JP2022530522A

JP2022530522A - Ｂ型肝炎ウイルス（ｈｂｖ）に対し活性な新規のインドール－２－カルボキサミド

Info

Publication number: JP2022530522A
Application number: JP2021564278A
Authority: JP
Inventors: ボンスマンズザネ; ドナルドアラスタイア; ウルバンアンドレアス; クレンケブルクハルト; シュプリンガーヤスペル
Original assignee: アイクリスゲゼルシャフトミットベシュレンクテルハフツングウントコンパニーコマンディトゲゼルシャフト
Priority date: 2019-04-30
Filing date: 2020-04-29
Publication date: 2022-06-29
Also published as: US20220306647A1; TW202106687A; ECSP21079317A; BR112021021564A2; CL2021002799A1; CU20210088A7; TWI770501B; CA3138643A1; EP3962914A1; SG11202111236UA; KR20220004131A; WO2020221826A1; AU2020267015A1; IL287278A; MX2021013085A; UY38682A; CN113767101A

Abstract

本発明は、概して、新規の抗ウイルス剤に関する。具体的には、本発明は、Ｂ型肝炎ウイルス（HBV）によってコードされるタンパク質を阻害するか、又はHBV複製サイクルの機能を阻害することができる化合物、かかる化合物を含む組成物、HBVウイルス複製を阻害するための方法、HBV感染を治療または予防するための方法、並びにかかる化合物を製造するためのプロセス及び中間体に関する。

Description

本発明は、概して、新規の抗ウイルス剤に関する。具体的には、本発明は、Ｂ型肝炎ウイルス（HBV）によってコードされるタンパク質を阻害するか又はHBV複製サイクルの機能を阻害することができる化合物、かかる化合物を含む組成物、HBVウイルス複製を阻害するための方法、HBV感染を治療または予防するための方法、並びにかかる化合物を製造するためのプロセスに関する。

慢性HBV感染症は世界全体での大きな健康問題であり、世界人口の5％超が罹患している（世界全体で3億5000万人、アメリカ合衆国では125万人を超える）。HBV予防ワクチンが利用できるにもかかわらず、治療の選択肢が最適ではないことと、開発途上国の大半の地域で新規感染の割合が維持されていることが原因で、慢性HBV感染症の負荷は世界全体における未解決の大きな医学的問題であり続けている。現在の治療法は治癒をもたらさず、しかもわずかに2つのクラスの薬剤に限定されている（インターフェロンアルファと、ウイルスポリメラーゼのヌクレオシド類似体／阻害剤）；薬剤耐性、低い効果、及び寛容問題が、これら薬剤の効果を制限している。

低いHBV治癒率の少なくとも一部は、単一の抗ウイルス剤でウイルス産生の完全な抑制を達成することが難しいという事実と、感染した肝細胞の核の中に共有結合で閉じ込められた環状DNA（cccDNA）の存在と持続性に帰される。しかしHBV DNAを継続的に抑制すると、肝疾患の進行が遅延し、肝細胞癌（HCC）の阻止が助けられる。

HBVに感染した患者にとっての現在の治療のゴールは、血清HBV DNAを低いレベル又は検出不能なレベルに低下させ、最終的には肝硬変とHCCの進展を減らすか阻止することに向けられている。

HBVはヘパダナウイルス科（Hepadnaviridae）のエンベロープ付き部分的二本鎖DNA（dsDNA）ウイルスである。HBVカプシドタンパク質（HBV-CP）は、HBVの複製において重要な役割を果たす。HBV-CPの主要な生物学的機能は、プレゲノムRNAをカプシド化するための構造タンパク質として機能し、未熟なカプシド粒子を形成することである。これらの未熟なカプシド粒子は、細胞質の中でカプシドタンパク質二量体の多数のコピーから自発的に自己集合する。

HBV-CPは、そのC末端リン酸化部位のリン酸化状態の違いを通じてウイルスDNAの合成を調節する。HBV-CPはまた、HBV-CPのC末端領域のアルギニンが豊富なドメインに位置する核局在化シグナルにより、ウイルスが緩めた環状ゲノムの核転移を容易にする可能性がある。

核の中では、HBV-CPは、ウイルスcccDNAミニ染色体の1つの構成要素として、cccDNAミニ染色体が機能する際に構造と調節の役割を果たすことができよう。HBV-CPはまた、小胞体（ER）の中でウイルスの大きなエンベロープタンパク質と相互作用し、肝細胞から完全なウイルス粒子が放出される引き金を引く。

HBV-CPに関連する抗HBV化合物が報告されている。例えばフェニルプロペンアミド誘導体（AT-61及びAT-130と名づけられた化合物（Feld J.他、Antiviral Res. 2007年、第76巻、168ページ）が含まれる）と、Valeant社からのチアゾリジン-4-オンの1つのクラス（WO2006/033995）は、プレゲノムRNA（pgRNA）パッケージングを抑制することが示されている。

F. Hoffmann-La Roche AG社は、HBVを治療するための一連の3-置換テトラヒドロ-ピラゾロ[1,5-a]ピラジンを開示している（WO2016/113273、WO2017/198744、WO2018/011162、WO2018/011160、WO2018/011163）。

Shanghai Hengrui Pharma社は、HBVを治療するための一連のヘテロアリールピペラジンを開示している（WO2019/020070）。Shanghai Longwood Biopharmaceuticals社は、HBVに対して活性な一連の二環複素環を開示している（WO2018/202155）。

Zhimeng Biopharma社は、ピラゾール-オキサゾリジノン化合物がHBVに対して活性であることを開示している（WO2017/173999）。

ヘテロアリールジヒドロピリミジン（HAP）は、組織培養に基づくスクリーニングにおいて発見された（Weber他、Antiviral Res. 2002年、第54巻、69ページ）。これらのHAP類似体は、合成アロステリックアクチベータとして作用して異常なカプシド形成を誘導し、HBV-CPの分解へと導くことができる（WO 99/54326、WO 00/58302、WO 01/45712、WO 01/6840）。更なるHAP類似体も記載されている（J. Med. Chem. 2016年、第59巻(16)、7651～7666ページ）。

F. Hoffman-La Roche社からのHAPの1つのサブクラスもHBVに対する活性を示す（WO2014/184328、WO2015/132276、及びWO2016/146598）。Sunshine Lake Pharma社からの同様の1つのサブクラスもHBVに対する活性を示す（WO2015/144093）。更なるHAPもHBVに対する活性を持つことが示されている（WO2013/102655、Bioorg. Med. Chem. 2017年、第25巻(3) 1042～1056ページ）ことに加え、Enanta Therapeutics社からの同様の1つのサブクラスが同様の活性を示す（WO2017/011552）。Medshine Discovery社からのからの更なる1つのサブクラスが同様の活性を示す（WO2017/076286）。更なる1つのサブクラス（Janssen Pharma社）が同様の活性を示す（WO2013/102655）。

ピリダゾンとトリアジノンの1つのサブクラス（F. Hoffman-La Roche社）もHBVに対する活性を示す（WO2016/023877）のは、テトラヒドロピリドピリジンのサブクラスと同様である（WO2016/177655）。Roche社からの三環4-ピリドン-3-カルボン酸誘導体の1つのサブクラスも同様の抗HBV活性を示す（WO2017/013046）。

Novira Therapeutics社（現在はJohnson & Johnson Inc.社の一部）からのスルファモイル-アリールアミドの1つのサブクラスもHBVに対する活性を示す（WO2013/006394、WO2013/096744、WO2014/165128、WO2014/184365、WO2015/109130、WO2016/089990、WO2016/109663、WO2016/109684、WO2016/109689、WO2017/059059）。（やはりNovira Therapeutics社からの）チオエーテル-アリールアミドの同様の1つのサブクラスがHBVに対する活性を示す（WO2016/089990）。それに加え、（やはりNovira Therapeutics社からの）アリール-アゼパンの1つのサブクラスがHBVに対する活性を示す（WO2015/073774）。Enanta Therapeutics社からのアリールアミドの同様の1つのサブクラスがHBVに対する活性を示す（WO2017/015451）。

Janssen Pharma社からのスルファモイル誘導体もHBVに対する活性を示すことが示されている（WO2014/033167、WO2014/033170、WO2017/001655、J. Med. Chem、2018年、第61巻(14) 6247～6260ページ）。

Janssen Pharma社からのグリオキサミド置換ピロールアミド誘導体の1つのサブクラスもHBVに対する活性を持つことが示されている（WO2015/011281）。グリオキサミド置換ピロールアミドの同様の1つのクラス（Gilead Sciences社）も記載されている（WO2018/039531。

Enanta Therapeutics社からのスルファモイル-ヘテロビアリールとオキサリル-ヘテロビアリールの1つのサブクラスもHBVに対する活性を示す（WO2016/161268、WO2016/183266、WO2017/015451、WO2017/136403、及びUS20170253609）。

Assembly Biosciences社からのアニリン-ピリ微塵の1つのサブクラスもHBVに対する活性を示す（WO2015/057945、WO2015/172128）。Assembly Biosciences社からの縮合した三環（ジベンゾ-チアゼピノン、ジベンゾ-ジアゼピノン、ジベンゾ-オキサゼピノン）の1つのサブクラスがHBVに対する活性を示す（WO2015/138895、WO2017/048950）。Assembly Biosciences社からの更なる一連の化合物（WO2016/168619）も抗HBV活性を示す。

一連の環状スルファミドがAssembly Biosciences社によってHBV-CP機能のモジュレータとして記載されている（WO2018/160878）。

Arbutus Biopharma社はHBVの治療のための一連のベンズアミドを開示している（WO2018/052967、WO2018/172852）。CYP3A阻害剤と組み合わされる同様の化合物の組成物と利用も開示されている（WO2019/046287）。

ミズーリ大学由来の一連のチオフェン-2-カルボキサミドが、HBV阻害剤として記載されている(US2019/0092742)。

小分子ビス-ANSが分子「楔」として作用し、正常なカプシド-タンパク質の配置とカプシド形成に干渉することも示された（Zlotnick A他、J. Virol. 2002年、4848ページ）。

HBV直接作用型抗ウイルス剤が遭遇する可能性のある問題は、毒性、変異原性、選択性の欠如、乏しい効果、低い生物学的利用能、低い溶解性、及び合成の難しさである。したがって、HBVの治療、改善、予防のため、これらの欠点の少なくとも1つを克服することのできる可能性のある、又は追加の利点（増大した効力、又は増大した安全ウインドウなど）を持つ可能性のある追加の阻害剤が必要とされている。

HBVに感染した患者にこのような治療剤を単剤療法として投与するか、他のHBV治療法又は補助的療法との組み合わせで投与すると、ウイルス負荷が有意に低下する、予後が改善される、この疾患の進行が少なくなる、及び／又は抗体陽転率が増大するであろう。

それを必要とする対象におけるHBV感染の予防又は治療に有用な化合物、及びそれらの調製に有用な中間体を提供する。本発明の主題は式Iの化合物であり、

式中、
R3、R4、R5、及びR6は各位置について独立してH、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、シアノ、及びニトロからなる群から選択され、
Yは、以下からなる群から選択され、

R7はH、D、及びC1-C6-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、CD₃エチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、CH₂CH₂-O-CH₂-C6-アリール、CH₂CH₂-O-C1-C3-アルキル、CH₂CH₂-N-(C1-C3-アルキル)₂、CH₂CH₂OCF₃、CH₂-C(O)-O-C1-C3-アルキル、2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル、2-(モルホリン-4-イル)エチル及びシクロプロピルからなる群から選択され、
R9はH、C1-C6-アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、1,3-ジオキサニル、CH₂OH、CH₂-O-C6-アリール、CH₂CH₂OH、CH₂-O-CH₂CH₂CH₂OH、CH₂-O-CH₂CH₂OH、CH₂OCHF₂、CH₂-O-C3-C5-シクロアルキル、CH₂-O-C(O)-C6-アリール、及びCH₂-O-C1-C3-アルキル（場合によりC1-C4-アルキル、OH、OCHF₂、OCF₃、カルボキシ、アミノ、及びハロから選択される1、2、又は3個の基で置換される）からなる群から選択され、
R8及びR9は場合により結合し2または3個のC3-C7環からなるスピロ環系（場合によりOH、OCHF₂、OCF₃、カルボキシ、及びハロから選択される1、2、又は3個の基で置換される）を形成し、
R13はCH₂-O-CH₂CH₂CH₂OH、CH₂-O-CH₂CH₂OH、CH₂-O-C6-アリール、CH₂-O-カルボキシフェニル、CH₂-カルボキシフェニル、カルボキシフェニル、カルボキシピリジル、カルボキシピリミジニル、カルボキシピラジニル、カルボキシピリダジニル、カルボキシトリアジニル、カルボキシオキサゾリル、カルボキシイミダゾリル、カルボキシピラゾリル、又はカルボキシイソキサゾリル（場合によりC1-C4-アルキル及びハロからそれぞれ独立して選択される1、2、又は3個の基で置換される）からなる群から選択され、
R14はH又はFであり、
mは0又は1であり、
nは0、1、又は2であり、
qは0又は1であり、
ここで、破線はC(O)とYの間の共有結合である。

本発明の一実施形態では、本発明の主題は式Iの化合物であり、
式中、
R3、R4、R5、及びR6は各位置について独立してH、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、シアノ、及びニトロからなる群から選択され、
Yは、以下からなる群から選択され、

R7はH、D、及びC1-C6-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、CD₃、エチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、及びシクロプロピルからなる群から選択され、
R9はH、C1-C6-アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、CH₂OH、CH₂-O-C6-アリール、CH₂CH₂OH、CH₂-O-CH₂CH₂CH₂OH、CH₂-O-CH₂CH₂OH、CH₂OCHF₂、CH₂-O-C3-C5-シクロアルキル、CH₂-O-C(O)-C6-アリール、及びCH₂-O-C1-C3-アルキル（場合によりC1-C4-アルキル、OH、OCHF₂、OCF₃、カルボキシ、及びハロからそれぞれ独立して選択される1、2、又は3個の基で置換される）からなる群から選択され、
R8及びR9は場合により結合し2または3個のC3-C7環からなるスピロ環系（場合によりOH、OCHF₂、OCF₃、カルボキシ、及びハロから選択される1、2、又は3個の基で置換される）を形成し、
R13はCH₂-O-CH₂CH₂CH₂OH、CH₂-O-CH₂CH₂OH、CH₂-O-C6-アリール、CH₂-O-カルボキシフェニル、カルボキシフェニル、カルボキシピリジル、カルボキシピリミジニル、カルボキシピラジニル、カルボキシピリダジニル、カルボキシトリアジニル、カルボキシオキサゾリル、カルボキシイミダゾリル、カルボキシピラゾリル、又はカルボキシイソキサゾリル（場合によりC1-C4-アルキル及びハロからそれぞれ独立して選択される1、2、又は3個の基で置換される）からなる群から選択され、
mは0又は1であり、
nは0、1、又は2であり、
qは0又は1であり、
ここで、破線はC(O)とYの間の共有結合である。

R7はH、D、及びC1-C6-アルキルからなる群から選択され、
R14はH又はFであり、
ここで、破線はC(O)とYの間の共有結合である。

本発明の一実施形態では、本発明の主題は式Iの化合物の立体異性体であり、
式中、
R3、R4、R5、及びR6は各位置について独立してH、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、シアノ、及びニトロからなる群から選択され、
Yは、以下からなる群から選択され、

R7はC1-C6-アルキルであり、
R8はH、メチル、CD₃エチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、CH₂CH₂-O-CH₂-C6-アリール、CH₂CH₂-O-C1-C3-アルキル、CH₂CH₂-N-(C1-C3-アルキル)₂、CH₂CH₂OCF₃、CH₂-C(O)-O-C1-C3-アルキル、2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル、2-(モルホリン-4-イル)エチル及びシクロプロピルからなる群から選択され、
R9はH、C1-C6-アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、1,3-ジオキサニル、CH₂OH、CH₂-O-C6-アリール、CH₂CH₂OH、CH₂-O-CH₂CH₂CH₂OH、CH₂-O-CH₂CH₂OH、CH₂OCHF₂、CH₂-O-C3-C5-シクロアルキル、CH₂-O-C(O)-C6-アリール、及びCH₂-O-C1-C3-アルキル（場合によりC1-C4-アルキル、OH、OCHF₂、OCF₃、カルボキシ、アミノ、及びハロから選択される1、2、又は3個の基で置換される）からなる群から選択され、
R8及びR9は場合により結合し2または3個のC3-C7環からなるスピロ環系（場合によりOH、OCHF₂、OCF₃、カルボキシ、及びハロから選択される1、2、又は3個の基で置換される）を形成し、
R13はCH₂-O-CH₂CH₂CH₂OH、CH₂-O-CH₂CH₂OH、CH₂-O-C6-アリール、CH₂-O-カルボキシフェニル、CH₂-カルボキシフェニル、カルボキシフェニル、カルボキシピリジル、カルボキシピリミジニル、カルボキシピラジニル、カルボキシピリダジニル、カルボキシトリアジニル、カルボキシオキサゾリル、カルボキシイミダゾリル、カルボキシピラゾリル、又はカルボキシイソキサゾリル（場合によりC1-C4-アルキル及びハロからそれぞれ独立して選択される1、2、又は3個の基で置換される）からなる群から選択され、
R14はH又はFであり、
mは0又は1であり、
nは0、1、又は2であり、
qは0又は1であり、
ここで、破線はC(O)とYの間の共有結合である。

R7はC1-C6-アルキルであり、
R8はH、メチル、CD₃、エチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、及びシクロプロピルからなる群から選択され、
R9はH、C1-C6-アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、CH₂OH、CH₂-O-C6-アリール、CH₂CH₂OH、CH₂-O-CH₂CH₂CH₂OH、CH₂-O-CH₂CH₂OH、CH₂OCHF₂、CH₂-O-C3-C5-シクロアルキル、CH₂-O-C(O)-C6-アリール、及びCH₂-O-C1-C3-アルキル（場合によりC1-C4-アルキル、OH、OCHF₂、OCF₃、カルボキシ、及びハロからそれぞれ独立して選択される1、2、又は3個の基で置換される）からなる群から選択され、
R8及びR9は場合により結合し2または3個のC3-C7環からなるスピロ環系（場合によりOH、OCHF₂、OCF₃、カルボキシ、及びハロから選択される1、2、又は3個の基で置換される）を形成し、
R13はCH₂-O-CH₂CH₂CH₂OH、CH₂-O-CH₂CH₂OH、CH₂-O-C6-アリール、CH₂-O-カルボキシフェニル、カルボキシフェニル、カルボキシピリジル、カルボキシピリミジニル、カルボキシピラジニル、カルボキシピリダジニル、カルボキシトリアジニル、カルボキシオキサゾリル、カルボキシイミダゾリル、カルボキシピラゾリル、又はカルボキシイソキサゾリル（場合によりC1-C4-アルキル及びハロからそれぞれ独立して選択される1、2、又は3個の基で置換される）からなる群から選択され、
mは0又は1であり、
nは0、1、又は2であり、
qは0又は1であり、
ここで、破線はC(O)とYの間の共有結合である。

R7はC1-C6-アルキルであり、
R14はH又はFであり、
ここで、破線はC(O)とYの間の共有結合である。

本発明の一実施形態は、対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩である。

本発明の一実施形態は、本発明に係る式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される担体と共に含む医薬組成物である。

本発明の一実施形態は、それを必要とする個人におけるHBV感染を治療するためのであって、本発明に係る式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩の治療有効量を個人に投与することを含む方法である。

本発明の更なる一実施形態は、それを必要とする対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩である。

本発明の更なる一実施形態は、それを必要とする対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式IIaの化合物又はその医薬的に許容される塩である。

式中、
R3、R4、R5、及びR6は各位置について独立してH、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、シアノ、及びニトロからなる群から選択され、
R7はH、D及びC1-C6-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、CD₃、エチル、2,2-ジフルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、シクロプロピル、及び2,2,2-トリフルオロエチルからなる群から選択される。

本発明の一実施形態では、本発明の主題は式IIaの化合物であり、
式中、
R3、R4、R5、及びR6は各位置について独立してH、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、シアノ、及びニトロからなる群から選択され、
R7はH、D及びC1-C6-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、CD₃、エチル、2,2-ジフルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、シクロプロピル、及び2,2,2-トリフルオロエチルからなる群から選択される。

本発明の一実施形態は、対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式IIaの化合物又はその医薬的に許容される塩である。

本発明の一実施形態は、本発明に係る式IIaの化合物又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される担体と共に含む医薬組成物である。

本発明の一実施形態は、それを必要とする個人におけるHBV感染を治療するためのであって、本発明に係る式IIaの化合物又はその医薬的に許容される塩の治療有効量を個人に投与することを含む方法である。

本発明の更なる一実施形態は、それを必要とする対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式IIbの化合物又はその医薬的に許容される塩であり、

式中、
R3、R4、R5、及びR6は各位置について独立してH、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、シアノ、及びニトロからなる群から選択され、
R7はH、D及びC1-C6-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、CD₃、エチル、2,2-ジフルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、シクロプロピル、及び2,2,2-トリフルオロエチルからなる群から選択され、
X¹及びY¹は各位置について独立してCH及びNから選択される。

本発明の一実施形態では、本発明の主題は式IIbの化合物であり、
式中、
R3、R4、R5、及びR6は各位置について独立してH、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、シアノ、及びニトロからなる群から選択され、
R7はH、D及びC1-C6-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、CD₃、エチル、2,2-ジフルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、シクロプロピル、及び2,2,2-トリフルオロエチルからなる群から選択され、
X¹及びY¹は各位置について独立してCH及びNから選択される。

本発明の一実施形態は、対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式IIbの化合物又はその医薬的に許容される塩である。

本発明の一実施形態は、本発明に係る式IIbの化合物又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される担体と共に含む医薬組成物である。

本発明の一実施形態は、それを必要とする個人におけるHBV感染を治療するためのであって、本発明に係る式IIbの化合物又はその医薬的に許容される塩の治療有効量を個人に投与することを含む方法である。

本発明の更なる一実施形態は、それを必要とする対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式IIbの化合物又はその医薬的に許容される塩である。

本発明の更なる一実施形態は、それを必要とする対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式IIcの化合物又はその医薬的に許容される塩であり、

式中、
R3、R4、R5、及びR6は各位置について独立してH、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、シアノ、及びニトロからなる群から選択され、
R7はH、D及びC1-C6-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、CD₃、エチル、2,2-ジフルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、シクロプロピル、及び2,2,2-トリフルオロエチルからなる群から選択され、
X²及びY²は各位置について独立してCH及びNから選択される。

位置1
本発明の一実施形態では、本発明の主題は式IIIcの化合物であり、
式中、
R3、R4、R5、及びR6は各位置について独立してH、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、シアノ、及びニトロからなる群から選択され、
R7はH、D及びC1-C6-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、CD₃、エチル、2,2-ジフルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、シクロプロピル、及び2,2,2-トリフルオロエチルからなる群から選択され、
X²及びY²は各位置について独立してCH及びNから選択される。

本発明の一実施形態は、対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式IIcの化合物又はその医薬的に許容される塩である。

本発明の一実施形態は、本発明に係る式IIcの化合物又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される担体と共に含む医薬組成物である。

本発明の一実施形態は、それを必要とする個人におけるHBV感染を治療するためのであって、本発明に係る式IIcの化合物又はその医薬的に許容される塩の治療有効量を個人に投与することを含む方法である。

本発明の更なる一実施形態は、それを必要とする対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式IIcの化合物又はその医薬的に許容される塩である。

本発明の更なる一実施形態は、それを必要とする対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式IIIaの化合物又はその医薬的に許容される塩であり、

本発明の一実施形態では、本発明の主題は式IIIaの化合物であり、
式中、
R3、R4、R5、及びR6は各位置について独立してH、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、シアノ、及びニトロからなる群から選択され、
R7はH、D及びC1-C6-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、CD₃、エチル、2,2-ジフルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、シクロプロピル、及び2,2,2-トリフルオロエチルからなる群から選択される。

本発明の一実施形態は、対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式IIIaの化合物又はその医薬的に許容される塩である。

本発明の一実施形態は、本発明に係る式IIIaの化合物又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される担体と共に含む医薬組成物である。

本発明の一実施形態は、それを必要とする個人におけるHBV感染を治療するためのであって、本発明に係る式IIIaの化合物又はその医薬的に許容される塩の治療有効量を個人に投与することを含む方法である。

本発明の更なる一実施形態は、それを必要とする対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式IIIaの化合物又はその医薬的に許容される塩である。

本発明の更なる一実施形態は、それを必要とする対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式IIIbの化合物又はその医薬的に許容される塩であり、

式中、
R3、R4、R5、及びR6は各位置について独立してH、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、シアノ、及びニトロからなる群から選択され、
R7はH、D及びC1-C6-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、CD₃、エチル、2,2-ジフルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、シクロプロピル、及び2,2,2-トリフルオロエチルからなる群から選択され、
X³及びY³は各位置について独立してCH及びNから選択される。

本発明の一実施形態では、本発明の主題は式IIIbの化合物であり、
式中、
R3、R4、R5、及びR6は各位置について独立してH、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、シアノ、及びニトロからなる群から選択され、
R7はH、D及びC1-C6-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、CD₃、エチル、2,2-ジフルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、シクロプロピル、及び2,2,2-トリフルオロエチルからなる群から選択され、
X³及びY³は各位置について独立してCH及びNから選択される。

本発明の一実施形態は、対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式IIIbの化合物又はその医薬的に許容される塩である。

本発明の一実施形態は、本発明に係る式IIIbの化合物又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される担体と共に含む医薬組成物である。

本発明の一実施形態は、それを必要とする個人におけるHBV感染を治療するためのであって、本発明に係る式IIIbの化合物又はその医薬的に許容される塩の治療有効量を個人に投与することを含む方法である。

本発明の更なる一実施形態は、それを必要とする対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式IIIbの化合物又はその医薬的に許容される塩である。

本発明の更なる一実施形態は、それを必要とする対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式IIIcの化合物又はその医薬的に許容される塩であり、

式中、
R3、R4、R5、及びR6は各位置について独立してH、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、シアノ、及びニトロからなる群から選択され、
R7はH、D及びC1-C6-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、CD₃、エチル、2,2-ジフルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、シクロプロピル、及び2,2,2-トリフルオロエチルからなる群から選択され、
X⁴及びY⁴は各位置について独立してCH及びNから選択される。

本発明の一実施形態では、本発明の主題は式IIIcの化合物であり、
式中、
R3、R4、R5、及びR6は各位置について独立してH、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、シアノ、及びニトロからなる群から選択され、
R7はH、D及びC1-C6-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、CD₃、エチル、2,2-ジフルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、シクロプロピル、及び2,2,2-トリフルオロエチルからなる群から選択され、
X⁴及びY⁴は各位置について独立してCH及びNから選択される。

本発明の一実施形態は、対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式IIIcの化合物又はその医薬的に許容される塩である。

本発明の一実施形態は、本発明に係る式IIIcの化合物又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される担体と共に含む医薬組成物である。

本発明の一実施形態は、それを必要とする個人におけるHBV感染を治療するためのであって、本発明に係る式IIIcの化合物又はその医薬的に許容される塩の治療有効量を個人に投与することを含む方法である。

本発明の更なる一実施形態は、それを必要とする対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式IIIcの化合物又はその医薬的に許容される塩である。

本発明の更なる一実施形態は、それを必要とする対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式IVaの化合物又はその医薬的に許容される塩であり、

本発明の一実施形態では、本発明の主題は式IVaの化合物であり、
式中、
R3、R4、R5、及びR6は各位置について独立してH、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、シアノ、及びニトロからなる群から選択され、
R7はH、D及びC1-C6-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、CD₃、エチル、2,2-ジフルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、シクロプロピル、及び2,2,2-トリフルオロエチルからなる群から選択される。

本発明の一実施形態は、対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式IVaの化合物又はその医薬的に許容される塩である。

本発明の一実施形態は、本発明に係る式IVaの化合物又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される担体と共に含む医薬組成物である。

本発明の一実施形態は、それを必要とする個人におけるHBV感染を治療するためのであって、本発明に係る式IVaの化合物又はその医薬的に許容される塩の治療有効量を個人に投与することを含む方法である。

本発明の更なる一実施形態は、それを必要とする対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式IVaの化合物又はその医薬的に許容される塩である。

本発明の更なる一実施形態は、それを必要とする対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式IVbの化合物又はその医薬的に許容される塩であり、

式中、
R3、R4、R5、及びR6は各位置について独立してH、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、シアノ、及びニトロからなる群から選択され、
R7はH、D及びC1-C6-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、CD₃、エチル、2,2-ジフルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、シクロプロピル、及び2,2,2-トリフルオロエチルからなる群から選択され、
X⁵及びY⁵は各位置について独立してCH及びNから選択される。

本発明の一実施形態では、本発明の主題は式IVbの化合物であり、
式中、
R3、R4、R5、及びR6は各位置について独立してH、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、シアノ、及びニトロからなる群から選択され、
R7はH、D及びC1-C6-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、CD₃、エチル、2,2-ジフルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、シクロプロピル、及び2,2,2-トリフルオロエチルからなる群から選択され、
X⁵及びY⁵は各位置について独立してCH及びNから選択される。

本発明の一実施形態は、対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式IVbの化合物又はその医薬的に許容される塩である。

本発明の一実施形態は、本発明に係る式IVbの化合物又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される担体と共に含む医薬組成物である。

本発明の一実施形態は、それを必要とする個人におけるHBV感染を治療するためのであって、本発明に係る式IVbの化合物又はその医薬的に許容される塩の治療有効量を個人に投与することを含む方法である。

本発明の更なる一実施形態は、それを必要とする対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式IVbの化合物又はその医薬的に許容される塩である。

本発明の更なる一実施形態は、それを必要とする対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式IVcの化合物又はその医薬的に許容される塩であり、

式中、
R3、R4、R5、及びR6は各位置について独立してH、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、シアノ、及びニトロからなる群から選択され、
R7はH、D及びC1-C6-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、CD₃、エチル、2,2-ジフルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、シクロプロピル、及び2,2,2-トリフルオロエチルからなる群から選択され、
X⁶及びY⁶は各位置について独立してCH及びNから選択される。

本発明の一実施形態では、本発明の主題は式IVcの化合物であり、
式中、
R3、R4、R5、及びR6は各位置について独立してH、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、シアノ、及びニトロからなる群から選択され、
R7はH、D及びC1-C6-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、CD₃、エチル、2,2-ジフルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、シクロプロピル、及び2,2,2-トリフルオロエチルからなる群から選択され、
X⁶及びY⁶は各位置について独立してCH及びNから選択される。

本発明の一実施形態は、対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式IVcの化合物又はその医薬的に許容される塩である。

本発明の一実施形態は、本発明に係る式IVcの化合物又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される担体と共に含む医薬組成物である。

本発明の一実施形態は、それを必要とする個人におけるHBV感染を治療するためのであって、本発明に係る式IVcの化合物又はその医薬的に許容される塩の治療有効量を個人に投与することを含む方法である。

本発明の更なる一実施形態は、それを必要とする対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式IVcの化合物又はその医薬的に許容される塩である。

本発明の更なる一実施形態は、それを必要とする対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式Vaの化合物又はその医薬的に許容される塩であり、

本発明の一実施形態では、本発明の主題は式Vaの化合物であり、
式中、
R3、R4、R5、及びR6は各位置について独立してH、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、シアノ、及びニトロからなる群から選択され、
R7はH、D及びC1-C6-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、CD₃、エチル、2,2-ジフルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、シクロプロピル、及び2,2,2-トリフルオロエチルからなる群から選択される。

本発明の一実施形態は、対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式Vaの化合物又はその医薬的に許容される塩である。

本発明の一実施形態は、本発明に係る式Vaの化合物又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される担体と共に含む医薬組成物である。

本発明の一実施形態は、それを必要とする個人におけるHBV感染を治療するためのであって、本発明に係る式Vaの化合物又はその医薬的に許容される塩の治療有効量を個人に投与することを含む方法である。

本発明の更なる一実施形態は、それを必要とする対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式Vaの化合物又はその医薬的に許容される塩である。

本発明の更なる一実施形態は、それを必要とする対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式Vbの化合物又はその医薬的に許容される塩であり、

式中、
R3、R4、R5、及びR6は各位置について独立してH、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、シアノ、及びニトロからなる群から選択され、
R7はH、D及びC1-C6-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、CD₃、エチル、2,2-ジフルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、シクロプロピル、及び2,2,2-トリフルオロエチルからなる群から選択され、
X⁷及びY⁷は各位置について独立してCH及びNから選択される。

本発明の一実施形態では、本発明の主題は式Vbの化合物であり、
式中、
R3、R4、R5、及びR6は各位置について独立してH、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、シアノ、及びニトロからなる群から選択され、
R7はH、D及びC1-C6-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、CD₃、エチル、2,2-ジフルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、シクロプロピル、及び2,2,2-トリフルオロエチルからなる群から選択され、
X⁷及びY⁷は各位置について独立してCH及びNから選択される。

本発明の一実施形態は、対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式Vbの化合物又はその医薬的に許容される塩である。

本発明の一実施形態は、本発明に係る式Vbの化合物又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される担体と共に含む医薬組成物である。

本発明の一実施形態は、それを必要とする個人におけるHBV感染を治療するためのであって、本発明に係る式Vbの化合物又はその医薬的に許容される塩の治療有効量を個人に投与することを含む方法である。

本発明の更なる一実施形態は、それを必要とする対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式Vbの化合物又はその医薬的に許容される塩である。

本発明の更なる一実施形態は、それを必要とする対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式Vcの化合物又はその医薬的に許容される塩であり、

式中、
R3、R4、R5、及びR6は各位置について独立してH、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、シアノ、及びニトロからなる群から選択され、
R7はH、D及びC1-C6-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、CD₃、エチル、2,2-ジフルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、シクロプロピル、及び2,2,2-トリフルオロエチルからなる群から選択され、
X⁸及びY⁸は各位置について独立してCH及びNから選択される。

本発明の一実施形態では、本発明の主題は式Vcの化合物であり、
式中、
R3、R4、R5、及びR6は各位置について独立してH、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、シアノ、及びニトロからなる群から選択され、
R7はH、D及びC1-C6-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、CD₃、エチル、2,2-ジフルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、シクロプロピル、及び2,2,2-トリフルオロエチルからなる群から選択され、
X⁸及びY⁸は各位置について独立してCH及びNから選択される。

本発明の一実施形態は、対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式Vcの化合物又はその医薬的に許容される塩である。

本発明の一実施形態は、本発明に係る式Vcの化合物又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される担体と共に含む医薬組成物である。

本発明の一実施形態は、それを必要とする個人におけるHBV感染を治療するためのであって、本発明に係る式Vcの化合物又はその医薬的に許容される塩の治療有効量を個人に投与することを含む方法である。

本発明の更なる一実施形態は、それを必要とする対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式Vcの化合物又はその医薬的に許容される塩である。

本発明の更なる一実施形態は、それを必要とする対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式VIaの化合物又はその医薬的に許容される塩であり、

本発明の一実施形態では、本発明の主題は式VIaの化合物であり、
式中、
R3、R4、R5、及びR6は各位置について独立してH、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、シアノ、及びニトロからなる群から選択され、
R7はH、D及びC1-C6-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、CD₃、エチル、2,2-ジフルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、シクロプロピル、及び2,2,2-トリフルオロエチルからなる群から選択される。

本発明の一実施形態は、対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式VIaの化合物又はその医薬的に許容される塩である。

本発明の一実施形態は、本発明に係る式VIaの化合物又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される担体と共に含む医薬組成物である。

本発明の一実施形態は、それを必要とする個人におけるHBV感染を治療するためのであって、本発明に係る式VIaの化合物又はその医薬的に許容される塩の治療有効量を個人に投与することを含む方法である。

本発明の更なる一実施形態は、それを必要とする対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式VIaの化合物又はその医薬的に許容される塩である。

本発明の更なる一実施形態は、それを必要とする対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式VIbの化合物又はその医薬的に許容される塩であり、

式中、
R3、R4、R5、及びR6は各位置について独立してH、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、シアノ、及びニトロからなる群から選択され、
R7はH、D及びC1-C6-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、CD₃、エチル、2,2-ジフルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、シクロプロピル、及び2,2,2-トリフルオロエチルからなる群から選択され、
X⁹及びY⁹は各位置について独立してCH及びNから選択される。

本発明の一実施形態では、本発明の主題は式VIbの化合物であり、
式中、
R3、R4、R5、及びR6は各位置について独立してH、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、シアノ、及びニトロからなる群から選択され、
R7はH、D及びC1-C6-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、CD₃、エチル、2,2-ジフルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、シクロプロピル、及び2,2,2-トリフルオロエチルからなる群から選択され、
X⁹及びY⁹は各位置について独立してCH及びNから選択される。

本発明の一実施形態は、対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式VIbの化合物又はその医薬的に許容される塩である。

本発明の一実施形態は、本発明に係る式VIbの化合物又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される担体と共に含む医薬組成物である。

本発明の一実施形態は、それを必要とする個人におけるHBV感染を治療するためのであって、本発明に係る式VIbの化合物又はその医薬的に許容される塩の治療有効量を個人に投与することを含む方法である。

本発明の更なる一実施形態は、それを必要とする対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式VIbの化合物又はその医薬的に許容される塩である。

本発明の更なる一実施形態は、それを必要とする対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式VIcの化合物又はその医薬的に許容される塩であり、

式中、
R3、R4、R5、及びR6は各位置について独立してH、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、シアノ、及びニトロからなる群から選択され、
R7はH、D及びC1-C6-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、CD₃、エチル、2,2-ジフルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、シクロプロピル、及び2,2,2-トリフルオロエチルからなる群から選択され、
X¹⁰及びY¹⁰は各位置について独立してCH及びNから選択される。

本発明の一実施形態では、本発明の主題は式VIcの化合物であり、
式中、
R3、R4、R5、及びR6は各位置について独立してH、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、シアノ、及びニトロからなる群から選択され、
R7はH、D及びC1-C6-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、CD₃、エチル、2,2-ジフルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、シクロプロピル、及び2,2,2-トリフルオロエチルからなる群から選択され、
X¹⁰及びY¹⁰は各位置について独立してCH及びNから選択される。

本発明の一実施形態は、対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式VIcの化合物又はその医薬的に許容される塩である。

本発明の一実施形態は、本発明に係る式VIcの化合物又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される担体と共に含む医薬組成物である。

本発明の一実施形態は、それを必要とする個人におけるHBV感染を治療するためのであって、本発明に係る式VIcの化合物又はその医薬的に許容される塩の治療有効量を個人に投与することを含む方法である。

本発明の更なる一実施形態は、それを必要とする対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式VIcの化合物又はその医薬的に許容される塩である。

本発明の更なる一実施形態は、それを必要とする対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式VIIの化合物又はその医薬的に許容される塩であり、

式中、
R3、R4、R5、及びR6は各位置について独立してH、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、シアノ、及びニトロからなる群から選択され、
R7はH、D及びC1-C6-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、CD₃、エチル、2,2-ジフルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、シクロプロピル、及び2,2,2-トリフルオロエチルからなる群から選択され、
qは0,又は1であり、
nは0、1、又は2である。

本発明の一実施形態では、本発明の主題は式VIIの化合物であり、
式中、
R3、R4、R5、及びR6は各位置について独立してH、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、シアノ、及びニトロからなる群から選択され、
R7はH、D及びC1-C6-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、CD₃、エチル、2,2-ジフルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、シクロプロピル、及び2,2,2-トリフルオロエチルからなる群から選択され、
mは0, 1,又は2であり、
nは0、1、又は2である。

本発明の一実施形態は、対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式VIIの化合物又はその医薬的に許容される塩である。

本発明の一実施形態は、本発明に係る式VIIの化合物又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される担体と共に含む医薬組成物である。

本発明の一実施形態は、それを必要とする個人におけるHBV感染を治療するためのであって、本発明に係る式VIIの化合物又はその医薬的に許容される塩の治療有効量を個人に投与することを含む方法である。

本発明の更なる一実施形態は、それを必要とする対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式VIIの化合物又はその医薬的に許容される塩である。

本発明の更なる一実施形態は、それを必要とする対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式IXの化合物又はその医薬的に許容される塩であり、

式中、
R3、R4、R5、及びR6は各位置について独立してH、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、シアノ、及びニトロからなる群から選択され、
R7はH、D、及びC1-C6-アルキルからなる群から選択され、
R14はH又はFである。

本発明の一実施形態では、本発明の主題は式IXの化合物であり、
式中、
R3、R4、R5、及びR6は各位置について独立してH、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、シアノ、及びニトロからなる群から選択され、
R7はH、D、及びC1-C6-アルキルからなる群から選択され、
R14はH又はFである。

本発明の一実施形態は、対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式IXの化合物又はその医薬的に許容される塩である。

本発明の一実施形態は、本発明に係る式IXの化合物又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される担体と共に含む医薬組成物である。

本発明の一実施形態は、それを必要とする個人におけるHBV感染を治療するためのであって、本発明に係る式IXの化合物又はその医薬的に許容される塩の治療有効量を個人に投与することを含む方法である。

本発明の更なる一実施形態は、それを必要とする対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式IXの化合物又はその医薬的に許容される塩である。

本発明の更なる一実施形態は、それを必要とする対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式Xの化合物又はその医薬的に許容される塩であり、

本発明の一実施形態では、本発明の主題は式Xの化合物であり、
式中、
R3、R4、R5、及びR6は各位置について独立してH、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、シアノ、及びニトロからなる群から選択され、
R7はH、D、及びC1-C6-アルキルからなる群から選択され、
R14はH又はFである。

本発明の一実施形態は、対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式Xの化合物又はその医薬的に許容される塩である。

本発明の一実施形態は、本発明に係る式Xの化合物又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される担体と共に含む医薬組成物である。

本発明の一実施形態は、それを必要とする個人におけるHBV感染を治療するためのであって、本発明に係る式Xの化合物又はその医薬的に許容される塩の治療有効量を個人に投与することを含む方法である。

本発明の更なる一実施形態は、それを必要とする対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための本発明に係る式Xの化合物又はその医薬的に許容される塩である。

いくつかの実施形態では、本発明の化合物の用量は、約1mg～約2,500mgである。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物において使用される本発明の化合物の用量は、約10,000mg未満、又は約8,000mg未満、又は約6,000mg未満、又は約5,000mg未満、又は約3,000mg未満、又は約2,000mg未満、又は約1,000mg未満、又は約500mg未満、又は約200mg未満、又は約50mg未満である。同様に、いくつかの実施形態では、本明細書に記載の第２の化合物(つまり、HBV治療のための別の薬剤)の用量は、約1,000mg未満、又は約800mg未満、又は約600mg未満、又は約500mg未満、又は約400mg未満、又は約300mg未満、又は約200mg未満、又は約100mg未満、又は約50mg未満、又は約40mg未満、又は約30mg未満、又は約25mg未満、又は約20mg未満、又は約15mg未満、又は約10mg未満、又は約5mg未満、又は約2mg未満、又は約1mg未満、又は約0.5mg未満、およびそれらの任意かつ全て又は部分的な加算分を含む。前述のすべての用量は、患者あたりの1日量を指す。

一般に、抗ウイルス剤の有効な１日量は、約0.01～約50mg/kg、又は約約0.01～約30mg/kg体重であると考えられる。必要な用量を、1日を通して適切な間隔で2回、3回、4回、またはそれ以上の回数に分けて少量ずつ投与することが適切な場合もある。かかる少量ずつの用量を単位剤形として製剤化してもよく、例えば、単位剤形あたりの有効成分として約1～約500mg、又は約1～約300mg、又は約1～約100mg、又は約2～約50mg含むものとしてもよい。

本発明の化合物は、それらの構造に応じて、塩、溶媒和物又は水和物として存在してもよい。したがって、本発明は、塩、溶媒和物又は水和物、及びそれらのそれぞれの混合物も包含する。

本発明の化合物は、それらの構造に応じて、互変異性体又は立体異性体の形態（エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在してもよい。したがって、本発明は、互変異性体、エナンチオマー又はジアステレオマー、及びそれらのそれぞれの混合物も包含する。立体異性体的に均一な成分は、エナンチオマー及び/又はジアステレオマーのそのような混合物から既知の方法で単離することができる。

本発明の主題は、式I、IIa、IIb、IIc、IIIa、IIIb、IIIc、IVa、IVb、IVc、Va、Vb、Vc、VIa、VIb、VIc、VII、IX、Xの化合物又はその医薬的に許容される塩又は前記化合物の溶媒和物又は水和物又は前記溶媒和物又は水和物の医薬的に許容される塩又は前記化合物のプロドラッグ又は前記プロドラッグの医薬的に許容される塩又は前記プロドラッグの溶媒和物又は水和物又は前記プロドラッグの前記溶媒和物又は水和物の医薬的に許容される塩を包含する。

本発明の主題は、対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための式I、IIa、IIb、IIc、IIIa、IIIb、IIIc、IVa、IVb、IVc、Va、Vb、Vc、VIa、VIb、VIc、VII、IX、Xの化合物又はその医薬的に許容される塩又は前記化合物の溶媒和物又は水和物又は前記溶媒和物又は水和物の医薬的に許容される塩又は前記化合物のプロドラッグ又は前記プロドラッグの医薬的に許容される塩又は前記プロドラッグの溶媒和物又は水和物又は前記プロドラッグの前記溶媒和物又は水和物の医薬的に許容される塩である。

また、本発明の主題は、式I、IIa、IIb、IIc、IIIa、IIIb、IIIc、IVa、IVb、IVc、Va、Vb、Vc、VIa、VIb、VIc、VII、IX、Xの化合物又はその医薬的に許容される塩又は前記化合物の溶媒和物又は水和物又は前記溶媒和物又は水和物の医薬的に許容される塩又は前記化合物のプロドラッグ又は前記プロドラッグの医薬的に許容される塩又は前記プロドラッグの溶媒和物又は水和物又は前記プロドラッグの前記溶媒和物又は水和物の医薬的に許容される塩を、医薬的に許容される担体と共にを含む医薬組成物である。

また、本発明の主題は、それを必要とする個人におけるHBV感染を治療するための方法であって、該個人に治療有効量の式I、IIa、IIb、IIc、IIIa、IIIb、IIIc、IVa、IVb、IVc、Va、Vb、Vc、VIa、VIb、VIc、VII、IX、Xの化合物又はその医薬的に許容される塩又は前記化合物の溶媒和物又は水和物又は前記溶媒和物又は水和物の医薬的に許容される塩又は前記化合物のプロドラッグ又は前記プロドラッグの医薬的に許容される塩又は前記プロドラッグの溶媒和物又は水和物又は前記プロドラッグの前記溶媒和物又は水和物の医薬的に許容される塩を投与することを含む方法である。

また、本発明の主題は、本発明の化合物を調製する方法である。したがって、本発明の主題は、式VIIIの化合物

（式中、R3、R4、R5及びR6は各位置について独立してH、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、シアノ、及びニトロから選択される）を、

から選択される化合物
(式中、
R7はH、D、及びC1-C6-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、CD₃エチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、CH₂CH₂-O-CH₂-C6-アリール、CH₂CH₂-O-C1-C3-アルキル、CH₂CH₂-N-(C1-C3-アルキル)₂、CH₂CH₂OCF₃、CH₂-C(O)-O-C1-C3-アルキル、2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル、2-(モルホリン-4-イル)エチル及びシクロプロピルからなる群から選択され、
R9はH、C1-C6-アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、1,3-ジオキサニル、CH₂OH、CH₂-O-C6-アリール、CH₂CH₂OH、CH₂-O-CH₂CH₂CH₂OH、CH₂-O-CH₂CH₂OH、CH₂OCHF₂、CH₂-O-C3-C5-シクロアルキル、CH₂-O-C(O)-C6-アリール、及びCH₂-O-C1-C3-アルキル（場合によりC1-C4-アルキル、OH、OCHF₂、OCF₃、カルボキシ、アミノ、及びハロから選択される1、2、又は3個の基で置換される）からなる群から選択され、
R8及びR9は場合により結合し2または3個のC3-C7環からなるスピロ環系（場合によりOH、OCHF₂、OCF₃、カルボキシ、及びハロから選択される1、2、又は3個の基で置換される）を形成し、
R13はCH₂-O-CH₂CH₂CH₂OH、CH₂-O-CH₂CH₂OH、CH₂-O-C6-アリール、CH₂-O-カルボキシフェニル、CH₂-カルボキシフェニル、カルボキシフェニル、カルボキシピリジル、カルボキシピリミジニル、カルボキシピラジニル、カルボキシピリダジニル、カルボキシトリアジニル、カルボキシオキサゾリル、カルボキシイミダゾリル、カルボキシピラゾリル、又はカルボキシイソキサゾリル（場合によりC1-C4-アルキル及びハロからそれぞれ独立して選択される1、2、又は3個の基で置換される）からなる群から選択され、
R14はH又はFであり、
mは0又は1であり、
nは0、1、又は2であり、
qは0又は1である）
と反応させることにより本発明に係る式Iの化合物を調製するための方法である。

一実施形態では、本発明に係る式Iの化合物の調製のための方法は、式VIIIの化合物

から選択される化合物
(式中、
R7はH、D、及びC1-C6-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、CD₃エチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2--ヒドロキシエチル、及びシクロプロピルからなる群から選択され、
R9はH、C1-C6-アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、CH₂OH、CH₂-O-C6-アリール、CH₂CH₂OH、CH₂-O-CH₂CH₂CH₂OH、CH₂-O-CH₂CH₂OH、CH₂OCHF₂、CH₂-O-C3-C5-シクロアルキル、CH₂-O-C(O)-C6-アリール、及びCH₂-O-C1-C3-アルキル（場合によりC1-C4-アルキル、OH、OCHF₂、OCF₃、カルボキシ、及びハロからそれぞれ独立して選択される1、2、又は3個の基で置換される）からなる群から選択され、
R8及びR9は場合により結合し2または3個のC3-C7環からなるスピロ環系（場合によりOH、OCHF₂、OCF₃、カルボキシ、及びハロから選択される1、2、又は3個の基で置換される）を形成し、
R13はCH₂-O-CH₂CH₂CH₂OH、CH₂-O-CH₂CH₂OH、CH₂-O-C6-アリール、CH₂-O-カルボキシフェニル、カルボキシフェニル、カルボキシピリジル、カルボキシピリミジニル、カルボキシピラジニル、カルボキシピリダジニル、カルボキシトリアジニル、カルボキシオキサゾリル、カルボキシイミダゾリル、カルボキシピラゾリル、又はカルボキシイソキサゾリル（場合によりC1-C4-アルキル及びハロからそれぞれ独立して選択される1、2、又は3個の基で置換される）からなる群から選択され、
mは0又は1であり、
nは0、1、又は2であり、
qは0又は1である）
と反応させることにより本発明に係る式Iの化合物を調製するための方法である。

定義
以下に、本発明を記述するのに用いられるさまざまな用語の定義を列挙する。これらの定義は、本明細書と請求項の全体を通じて用いられている用語に適用されるが、特定の場合に、個別の、又はより大きな群の一部としての制限がある場合は別である。

特に断わらない限り、本明細書で用いられているあらゆる科学技術用語は、一般に、本発明が属する分野の当業者が共通して理解するのと同じ意味を持つ。一般に、本明細書で用いられている命名法と、細胞培養、分子遺伝学、有機化学、及びペプチド化学における実験室の手続きは、本分野で周知かつ共通に利用されているものである。

本明細書では、「1つの」という品詞は、物品の文法的対象が1つ、又は1つを超える（すなわち少なくとも1つである）ことを意味する。例えば「1つのエレメント」は、1つのエレメント、又は1つを超えるエレメントを意味する。更に、「含んでいる」のほか、他の形態、「含む」、「含まれる」などの用語は、限定的ではない。

本明細書では、「カプシド組み立てモジュレータ」という用語は、正常なカプシドの組み立て（例えば成熟している間）又は正常なカプシドの分解（例えば感染力のある間）を中断させる、又は加速する、又は抑制する、又は邪魔する、又は遅延させる、又は低下させる、又は改変するか、カプシドの安定性を乱し、そのことによって異常なカプシドの形態又は異常なカプシドの機能を誘導する化合物を意味する。一実施形態では、カプシド組み立てモジュレータはカプシドの組み立て又は分解を加速し、そのことによって異常なカプシドの形態を誘導する。別の一実施形態では、カプシド組み立てモジュレータは、上記の主要なカプシド組み立てタンパク質（HBV-CP）と相互作用する（例えば活性な部位に結合する、アロステリック部位に結合する、及び／又は折り畳みを隠すなどする）ことにより、カプシドの組み立て又は分解を中断させる。更に別の一実施形態では、カプシド組み立てモジュレータは、HBV-CPの構造又は機能の擾乱を引き起こす（例えば組み立て、分解、基質への結合、適切な立体配座への折り畳みなどに関するHBV-CPの能力の擾乱であり、それは、ウイルスの感染性を減弱させる、及び／又はウイルスにとって致死的である）。

本明細書では、「治療」又は「治療している」という用語は、HBV感染症、HBV感染症の症状、又はHBV感染症が進展する可能性を治癒させる、癒す、軽減する、緩和する、変化させる、除去する、改善する、向上させる、又はこれらに影響を与えることを目的として、患者に治療剤、すなわち本発明の化合物を（単独で、又は別の医薬剤と組み合わせて）適用又は投与すること、又は（例えば診断又は生体外適用のため）HBV感染症、HBV感染症の症状を持つ、又はHBV感染症が進展する可能性のある患者から単離された組織又は細胞系に治療剤を適用又は投与することと定義される。このような治療は、ゲノム薬理学の分野から得られた知識に基づいて特別に適応させる、又は改変することができる。

本明細書では、「予防する」又は「予防」という用語は、障害又は疾患の進行がないこと（どちらも起こらなかった場合）、又は障害又は疾患の更なる進行がないこと（その障害又は疾患がすでに進行していた場合）を意味する。個体がその障害又は疾患に付随する症状のいくつか又はすべてを予防する能力も考慮される。

本明細書では、「患者」、「個体」、又は「対象」という用語は、ヒト又は非ヒト哺乳動物を意味する。非ヒト哺乳動物に含まれるのは、例えば家畜とペット、ヒツジ、ウシ、ブタ、ネコ、及びマウスという哺乳動物である。患者、対象、又は個体はヒトであることが好ましい。

本明細書では、「有効量」、「医薬として有効な量」、及び「治療有効量」という用語は、ある薬剤が、非毒性だが、望む生物学的結果を提供するのに十分な量を意味する。その結果は、ある疾患の徴候、症状、又は原因の低減及び／又は緩和、又は生体系の他の望ましい任意の変化である可能性がある。任意の個々のケースにおける治療に適した量は、当業者が定型的な実験を利用して決定することができる。

本明細書では、「医薬的に許容される」という表現は、化合物の生物活性又は特性を損なわず、しかも比較的非毒性である材料（担体又は希釈剤など）を意味する。すなわちその材料は、望まない生物学的効果を生じさせることなしに、又はその材料が含まれている組成物の成分のいずれとも有害なやり方で相互作用することなしに、個体に投与することができる。

本明細書では、「医薬的に許容される塩」という用語は、開示されている化合物の誘導体を意味し、ここでは親化合物が、既存の酸部分又は塩基部分からその塩形態への変換によって改変される。医薬的に許容される塩の非限定的な例に含まれるのは、塩基性残基（アミンなど）の無機酸塩又は有機酸塩；酸性残基（カルボン酸など）のアルカリ塩又は有機塩などである。医薬的に許容される本発明の塩に含まれるのは、例えば非毒性の無機酸又は有機酸から形成された、親化合物の従来の非毒性塩である。医薬的に許容される本発明の塩は、塩基性部分又は酸性部分を含有する親化合物から従来の化学的方法によって合成することができる。一般に、このような塩は、水の中で、又は有機溶媒の中で、又はこれら2つの混合物の中で、これら化合物の遊離酸形態又は遊離塩基形態を化学量論的量の適切な塩基又は酸と反応させることによって調製することができる。一般に、非水性媒体であるエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルなどが好ましい。適切な塩のリストは、『Remington's Pharmaceutical Sciences』、第17版Mack Publishing Company社、イーストン、ペンシルヴェニア州、1985年 1418ページと、Journal of Pharmaceutical Science、第66巻、2ページ（1977年）に見いだされる（それぞれの全体が、参照によって本明細書に組み込まれている）。本発明による化合物の医薬的に許容される塩に含まれるのは酸添加塩であり、その非限定的な例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、及び安息香酸の塩である。本発明による化合物の医薬的に許容される塩には、一般的な塩基の塩も含まれ、その非限定的な例は、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩とカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩とマグネシウム塩）、及びアンモニア又は1～16個の炭素原子を持つ有機アミンに由来するアンモニウム塩（例えばエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジクロロへキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、N-メチルモルホリン、アルギニン、リシン、エチレンジアミン、及びN-メチルピペリジン）である。

本明細書では、「溶媒和物」という用語は、溶媒分子と配位することによって固体状態又は液体状態の複合体を形成する化合物を意味する。適切な溶媒の非限定的な例に含まれるのは、メタノール、エタノール、酢酸、及び水である。水和物は溶媒和物の特殊な形態であり、その中では水との配位結合が起こる。

本明細書では、「組成物」又は「医薬組成物」という用語は、本発明において有用な少なくとも1つの化合物と、医薬的に許容される担体との混合物を意味する。医薬組成物は、その化合物を患者又は対象に投与するのを容易にする。ある化合物を投与する多数の技術が本分野には存在しており、その非限定的な例に含まれるのは、静脈内投与、経口投与、エアロゾル投与、直腸投与、非経口投与、眼投与、肺投与、及び局所投与である。

本明細書では、「医薬的に許容される担体」という用語は、医薬的に許容される材料、組成物、又は担体を意味する（例えば、本発明において有用な化合物を患者の体内で、又は患者に運搬又は輸送し、その化合物がその意図する機能を発揮できるようにすることに関与する液体又は固体の充填剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、希釈剤、賦形剤、増粘剤、溶媒、又は封止材料）。典型的には、このような構成物は、身体の1つの臓器又は一部から身体の別の1つの臓器又は一部へと運搬又は輸送される。それぞれの担体は、製剤（本発明で用いる化合物が含まれる）の他の成分と適合していて、しかも患者にとって有害ではないという意味で「許容可能」でなければならない。医薬的に許容される担体として使用できる材料のいくつかの例に含まれるのは、糖類（ラクトース、グルコース、及びスクロースなど）；デンプン（コーンスターチ、ジャガイモのデンプンなど）；セルロースとその誘導体（カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、及び酢酸セルロースなど）；粉末にされたトラガカントゴム；麦芽、ゼラチン、タルク；賦形剤（カカオバター及び座薬用蝋など）；油脂（ピーナツ油、綿実油、サフラワー油、ごま油、オリーブ油、トウモロコシ油、及びダイズ油など）；グリコール（プロピレングリコールなど）；ポリオール（グリセリン、ソルビトール、マンニトール、及びポリエチレングリコールなど）；エステル（オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルなど）；寒天；緩衝剤（水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなど）；表面活性剤；アルギン酸；発熱材料を含まない水；等張生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコール；リン酸塩緩衝溶液、及び医薬製剤で使用される他の非毒性の適合物質である。

本明細書では、「医薬的に許容される担体」という用語に、本発明で有用な化合物の活性と適合していて、しかも患者にとって生理学的に許容可能なコーティング、抗菌剤と抗真菌剤、及び吸収遅延剤などのすべても含まれる。補助活性化合物も組成物の中に組み込むことができる。「医薬的に許容される担体」には更に、本発明において有用な化合物の医薬的に許容される塩を含めることができる。本発明の実施に用いられる医薬組成物に含めることのできる他の追加成分が本分野で知られており、例えば『Remington's Pharmaceutical Sciences』（Genaro編、Mack Publishing Company社、イーストン、ペンシルヴェニア州、1985年）に記載されている（参照によって本明細書に組み込まれている）。

本明細書では、「置換された」又は「置換」という用語は、1個の原子又は一群の原子が水素と置き換わり、置換基として別の基に結合していることを意味する。

本明細書では、「含んでいる」という用語は、「からなる」というオプションも包含する。

本明細書では、単独での、又は別の置換基の一部としての「アルキル」という用語は、特に断わらない限り、指定された数の炭素原子を持つ直鎖又は分岐鎖の炭化水素を意味し（すなわちC1-C6-アルキルは、1～6個の炭素原子を意味する）、直鎖と分岐鎖を含んでいる。例に含まれるのは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t-ブチル、ペンチル、ネオペンチル、及びヘキシルである。それに加え、単独での、又は別の置換基の一部としての「アルキル」という用語は、C3-C5-炭素環で置換されたC1-C3直鎖炭化水素も意味することができる。例に含まれるのは、(シクロプロピル)メチル、(シクロブチル)メチル、及び(シクロペンチル)メチルである。疑問を回避するため、2つのアルキル部分が1つの基の中に存在する場合には、それらアルキル部分は同じでも異なっていてもよい。

本明細書では、「アルケニル」という用語は、少なくとも2個の炭素原子とE立体化学又はZ立体化学の少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を含有する炭化水素部分に由来する 1価の基を表わす。二重結合は、別の基への結合点であってもなくてもよい。アルケニル基（例えばC2-C8-アルケニル）の非限定的な例に含まれるのは、例えばエテニル、プロペニル、プロプ-1-エン-2-イル、ブテニル、メチル-2-ブテン-1-イル、ヘプテニル、及びオクテニルである。疑問を回避するため、2つのアルケニル部分が1つの基の中に存在する場合には、それらアルキル部分は同じでも異なっていてもよい。

本明細書では、「C2-C6-アルキニル基又は部分は、2～6個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐鎖のアルキニル基又は部分（例えば2～4個の炭素原子を含有するC2-C4アルキニル基又は部分）である。代表的なアルキニル基に含まれるのは、-C≡CH又はCH₂-C≡Cのほか、1-ブチニルと2-ブチニル、2-ペンチニル、3-ペンチニル、4-ペンチニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、4-ヘキシニル、及び5-ヘキシニルである。疑問を回避するため、2つのアルキニル部分が1つの基の中に存在する場合には、それらは同じでも異なっていてもよい。

本明細書では、単独での、又は別の置換基の一部としての「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、特に断わらない限り、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素原子を意味し、好ましくはフッ素、塩素、又は臭素、より好ましくはフッ素又は塩素を意味する。疑問を回避するため、2つのハロ部分が1つの基の中に存在する場合には、それらは同じでも異なっていてもよい。

本明細書では、C1-C6-アルコキシ基又はC2-C6-アルケニルオキシ基は、典型的には、それぞれ、酸素原子に結合している前記C1-C6-アルキル（例えばC1-C4アルキル）基又は前記C2-C6-アルケニル（例えばC2-C4アルケニル）基である。

本明細書では、単独で、又は他の用語と組み合わせて用いられる「アリール」という用語は、特に断わらない限り、1つ以上の環（典型的には1つ、2つ、又は3つの環）を含有する炭素環芳香族系を意味する（このような環は、ビフェニルのようにまとめて懸垂状態で結合しているか、ナフタレンのように融合されていることが可能である）。アリール基の例に含まれるのは、フェニル、アントラシル、及びナフチルである。好ましい例は、フェニル（例えばC6-アリール）とビフェニル（例えばC12-アリール）である。いくつかの実施形態では、アリール基は6～16個の炭素原子を持つ。いくつかの実施形態では、アリール基は6～12個の炭素原子を持つ（例えばC6-C12-アリール）。いくつかの実施形態では、アリール基は6個の炭素原子を持つ（例えばC6-アリール）。

本明細書では、「ヘテロアリール」と「複素芳香族」という用語は、1つ以上の環（典型的には1つ、2つ、又は3つの環）を含有していて芳香族の特徴を持つ複素環を意味する。ヘテロアリール置換基は、炭素原子の数によって定義することができる。例えばCl-C9-ヘテロアリールは、ヘテロアリール基の中に含まれる炭素原子の数を示しており、そこにヘテロ原子の数は含まれない。例えばC1-C9-ヘテロアリールは、追加の1～4個のヘテロ原子を含むことになろう。多環ヘテロアリールは、一部が飽和した1つ以上の環を含むことができる。ヘテロアリールの非限定的な例に含まれるのは、

である。

ヘテロアリール基の追加の非限定的な例に含まれるのは、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル（例えば2-ピリミジニルと4-ピリミジニルが含まれる）、ピリダジニル、チエニル、フリル、ピロリル（例えば2-ピロリルが含まれる）、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル（例えば3-ピラゾリルと5-ピラゾリルが含まれる）、イソチアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、l,2,4-トリアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、テトラゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、及び1,3,4-オキサジアゾリルである。多環の複素環とヘテロアリールの非限定的な例に含まれるのは、インドリル（3-、4-、5-、6-、及び7-インドリルが含まれる）、インドリニル、キノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル（例えば1-イソキノリルと5-イソキノリルが含まれる）、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリル、シンノリニル、キノキサリニル（例えば2-キノキサリニルと5-キノキサリニルが含まれる）、キナゾリニル、フタラジニル、1,8-ナフチリジニル、1,4-ベンゾジオキサニル、クマリン、ジヒドロクマリン、1,5-ナフチリジニル、ベンゾフリル（例えば3-、4-、5-、6-、及び7-ベンゾフリルが含まれる）、2,3-ジヒドロベンゾフリル、1,2-ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチエニル（例えば3-、4-、5-、6-、及び7-ベンゾチエニルが含まれる）、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル（例えば2-ベンゾチアゾリルと5-ベンゾチアゾリルが含まれる）、プリニル、ベンズイミダゾリル（例えば2-ベンズイミダゾリルが含まれる）、ベンゾトリアゾリル、チオキサンチニル、カルバゾリル、カルボリニル、アクリジニル、ピロリジジニル、及びキノリジニルである。

本明細書では、「ハロアルキル」という用語は、典型的には、前記のアルキル基、アルケニル基、アルコキシ基、又はアルケノキシ基であり、それぞれ、任意の1個以上の炭素原子が、上に定義した1個以上の前記ハロ原子で置換されている。ハロアルキルには、モノハロアルキル、ジハロアルキル、及びポリハロアルキル基が包含される。「ハロアルキル」という用語の非限定的な例に含まれるのは、フルオロメチル、1-フルオロエチル、ジフルオロメチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2-ジフルオロプロピル、2,2,2-トリフルオロエチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ジフルオロメトキシ、及びトリフルオロメトキシである。

本明細書では、C1-C6-ヒドロキシアルキル基は、1個以上のヒドロキシ基で置換された前記C1-C6アルキル基である。典型的には、それは、1個、2個、又は3個のヒドロキシ基で置換される。それは、単一のヒドロキシ基によって置換されることが好ましい。

本明細書では、C1-C6-アミノアルキル基は、1個以上のアミノ基で置換された前記C1-C6アルキル基である。典型的には、それは、1個、2個、又は3個のアミノ基で置換される。それは、単一のアミノ基で置換されることが好ましい。

本明細書では、C1-C4-カルボキシアルキル基は、カルボキシ基で置換された前記C1-C4アルキル基である。

本明細書では、C1-C4-カルボキサミドアルキル基は、置換カルボキサミド基又は非置換のカルボキサミド基で置換された前記C1-C4アルキル基である。

本明細書では、C1-C4-アシルスルホンアミド-アルキル基は、一般式C(=O)NHSO₂CH₃又はC(=O)NHSO₂-c-Prのアシルスルホンアミド基で置換された前記C1-C4アルキル基である。

本明細書では、単独で、又は別の置換基の一部として「カルボキシ」という用語は、特に断わらない限り、式C(=O)OHの基を意味する。

本明細書では、単独で、又は他の用語と組み合わせて用いられる「シアノ」という用語は、特に断わらない限り、炭素原子に三重結合した窒素原子を意味し（-C≡N）、その炭素原子は更に別の原子に結合している。

本明細書では、単独で、又は他の用語と組み合わせて用いられる「ニトロ「という用語は、特に断わらない限り、2個の酸素原子に三重結合した窒素原子を意味し（-NO₂）、その窒素原子は更に別の原子に結合している

本明細書では、単独での、又は別の置換基の一部としての「カルボキシルエステル」という用語は、特に断わらない限り、式C(=O)OXの基（ただしXは、C1-C6-アルキル、C3-C7-シクロアルキル、及びアリールからなる群から選択される）を意味する。

本明細書では、カルボキシフェニル基はカルボキシ基で置換されたフェニル基である。

本明細書では、カルボキシピリジル基はカルボキシ基で置換されたピリジル基である。

本明細書では、カルボキシピリミジニル基はカルボキシ基で置換されたピリミジニル基である。

本明細書では、カルボキシピラジニル基はカルボキシ基で置換されたピラジニル基である。

本明細書では、カルボキシピリダジニル基はカルボキシ基で置換されたピリダジニル基である。

本明細書では、カルボキシトリアジニル基はカルボキシ基で置換されたトリアジニル基である。

本明細書では、カルボキシオキサゾリル基はカルボキシ基で置換されたオキサゾリル基である。

本明細書では、カルボキシイソキサゾリル基はカルボキシ基で置換されたイソキサゾリル基である。

本明細書では、カルボキシイミダゾリル基はカルボキシ基で置換されたイミダゾリル基である。

本明細書では、カルボキシピラゾリル基はカルボキシ基で置換されたピラゾリル基である。

本明細書では、「ピリジル」、「ピリミジニル」、「ピラジニル」、「ピリダジニル」、「トリアジニル」、「オキサゾリル」、「イソオキサゾリル」、「イミダゾリル」、及び「ピラゾリル」という用語は、単独で、又は1つ以上の他の用語と組み合わせて用いられるとき、特に断わらない限り、これらの位置異性体を包含する。

本明細書では、非置換の前記ピリジルに、2-ピリジル、3-ピリジル、及び4-ピリジルが含まれる。置換ピリジルの例に含まれるのは、更なる置換が3位、4位、5位、又は6位に存在できる前記2-ピリジルである。置換ピリジルの更なる例には、更なる置換が2位、4位5位、又は6位に存在できる前記3-ピリジルと、更なる置換が2位、3位、5位、又は6位に存在できる前記4-ピリジルも含まれる。

本明細書では、非置換の前記ピリミジニルに含まれるのは、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、及び5-ピリミジニルである。置換ピリミジニルの例に含まれるのは、更なる置換が4位、5位、又は6位にある前記2-ピリミジニルである。置換ピリミジニルの例には、更なる置換が2位、5位、又は6位にある前記 4-ピリミジニルも含まれる。置換ピリミジニルの例には、更なる置換が2位、4位、又は6位にある前記5-ピリミジニルも含まれる。

本明細書では、1つの非置換の前記ピラジニルは2-ピラジニルである。置換ピラジニルの例に含まれるのは、更なる置換が3位、5位、又は6位にある前記2-ピリミジニルである。

本明細書では、1つの非置換の前記ピリダジニルは3-ピリダジニルである。置換ピラジニルの例に含まれるのは、更なる置換が4位、5位、又は6位にある前記 3-ピリミジニルである。

本明細書では、1つの非置換の前記トリアジニルは2-トリアジニルである。1つの置換トリアジニルは、更なる置換が4位又は6位にある前記2-トリアジニルである。

本明細書では、1つの非置換の前記オキサゾリルに、2-オキサゾリルと4-オキサゾリルが含まれる。1つの置換オキサゾリルは、更なる置換が4位又は5位にある前記2-オキサゾリル、又は更なる置換が2位又は5位にある前記4-オキサゾリルのどちらかである。

本明細書では、1つの非置換の前記イソオキサゾリルに、3-イソオキサゾリルと4-イソオキサゾリルが含まれる。1つの置換イソオキサゾリルは、更なる置換が4位又は5位にある前記3-オキサゾリル、又は更なる置換が3位又は5位にある前記4-オキサゾリルのどちらかである。

本明細書では、1つの非置換の前記イミダゾリルに、2-イミダゾリルと4-イミダゾリルが含まれる。1つの置換イミダゾリルは、更なる置換がN1位、N3位、4位、又は5位にある前記2-イミダゾリル（ただしN1位とN3位の1つだけが置換されていてもよい）、又は更なる置換がN1位、2位、N3位、又は5位にある前記4-イミダゾリル（ただしN1位とN3位の1つだけが置換されていてもよい）のどちらかである。

本明細書では、1つの非置換の前記ピラゾリルに、3-ピラゾリルと4-ピラゾリルが含まれる。置換ピラゾリルは、更なる置換がN1位、N2位、4位、又は5位にある前記3-ピラゾリル（ただしN1位とN2位の1つだけが置換されていてもよい）、又は更なる置換がN1位、N2位、3位、又は5位にある前記4-ピラゾリル（ただしN1位とN2位の1つだけが置換されていてもよい）のどちらかである。

本明細書では、「シクロアルキル」という用語は、環を形成する原子（すなわち骨格原子）のそれぞれが炭素原子である単環又は多環の非芳香族基を意味する。一実施形態では、シクロアルキル基は飽和しているか、部分的に不飽和である。別の一実施形態では、シクロアルキル基は芳香族環と縮合している。シクロアルキル基には、3～10個の環原子を持つ基（C3-C10-シクロアルキル）、3～8個の環原子を持つ基、（C3-C8-シクロアルキル）、3～7個の環原子を持つ基（C3-C7-シクロアルキル）、及び3～6個の環原子を持つ基（C3-C6-シクロアルキル）が含まれる。シクロアルキル基の代表的な非限定的な例に含まれるのは、以下の部分：

である。

単環シクロアルキルの非限定的な例に含まれるのは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルである。二環シクロアルキルの非限定的な例に含まれるのは、テトラヒドロナフチル、インダニル、及びテトラヒドロペンタレンである。多環シクロアルキルには、アダマンチンとノルボルナンが含まれる。シクロアルキルという用語には「不飽和非芳香族炭素環」又は「非芳香族不飽和炭素環」基が含まれ、その両方とも、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合、又は少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を含有する本明細書で定義されている非芳香族炭素環を意味する。

本明細書では、「ハロ-シクロアルキル」という用語は、典型的には、任意の1個以上の炭素原子が、上に定義した1個以上の前記ハロ原子で置換されている前記シクロアルキルである。ハロ-シクロアルキルには、モノハロアルキル基、ジハロアルキル基、及びポリハロアルキル基が包含される。ハロ-シクロアルキルには、3,3-ジフルオロ-シクロブチル、3-フルオロシクロブチル、2-フルオロシクロブチル、2,2-ジフルオロシクロブチル、及び2,2-ジフルオロシクロプロピルが包含される。

本明細書では、「ヘテロシクロアルキル」と「ヘテロシクリル」という用語は、1つ以上の環（典型的には1つ、2つ、又は3つの環）を含有する複素脂環で、1～4個の環ヘテロ原子（それぞれ、酸素、硫黄、及び窒素から選択される）を含有するものを意味する。一実施形態では、それぞれのヘテロシクリル基は、その環系の中に3～10個の原子を持つが、前記基の環は、2個の隣り合った酸素原子又は硫黄原子を持たない。一実施形態では、それぞれのヘテロシクリル基は、縮合した二環系を持ち、その環系の中には3～10個の原子があるが、ここでも前記基の環は、2個の隣り合った酸素原子又は硫黄原子を持たない。一実施形態では、それぞれのヘテロシクリル基は、架橋した二環系を持ち、その環系の中には3～10個の原子があるが、ここでも前記基の環は、2個の隣り合った酸素原子又は硫黄原子を持たない。一実施形態では、それぞれのヘテロシクリル基は、スピロ-二環系を持ち、その環系の中には3～10個の原子があるが、ここでも前記基の環は、2個の隣り合った酸素原子又は硫黄原子を持たない。ヘテロシクリル置換基は、代わりに炭素原子の数によって定義することができ、例えばC2-C8-ヘテロシクリルは、複素環基に含まれている炭素原子の数を示し、ヘテロ原子の数は含まれない。例えばC2-C8-ヘテロシクリルは、追加の1～4個のヘテロ原子を含むことになろう。別の一実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は芳香族環に縮合される。別の一実施形態では、ヘテロシクロアルキル基はヘテロアリール環に縮合される。一実施形態では、窒素と硫黄というヘテロ原子は、場合によっては酸化されていてもよく、窒素原子は、場合によっては四級化されていてもよい。複素環系は、特に断わらない限り、安定な構造を提供する任意のヘテロ原子又は炭素原子に結合させることができる。3員のヘテロシクロアルキル基の一例に含まれるのはアジリジンだが、これに限定されることはない。4員のヘテロシクロアルキル基の非限定的な例に含まれるのは、アゼチジンとベータ-ラクタムである。5員のヘテロシクロアルキル基の非限定的な例に含まれるのは、ピロリジン、オキサリジン、及びチアゾリジンジオンである。6員のヘテロシクロアルキルの非限定的な例に含まれるのは、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、N-アセチルピペラジン、及びN-アセチルモルホリンである。ヘテロシクリル基の他の非限定的な例は、

である。

複素環の例に含まれるのは、単環基、例えばアジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、ピロリン、ピラゾリジン、イミダゾリン、ジオキソラン、スルホラン、2,3-ジヒドロフラン、2,5-ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チオファン、ピペリジン、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、1,4-ジヒドロピリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、2,3-ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、1,4-ジオキサン、1,3-ジオキサン、1,3-ジオキソランジオキソラン、ホモピペラジン、ホモピペリジン、1,3-ジオキセパン、4,7-ジヒドロ-l,3-ジオキセピン、及びヘキサメチレンオキシドである。「C3-C7-ヘテロシクロアルキル」という用語の非限定的な例に含まれるのは、テトラヒドロフラン-2-イル、テトラヒドロフラン-3-イル、3-オキサビットシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル、テトラヒドロピラン-4-イル、テトラヒドロピラン-3-イル、テトラヒドロピラン-2-イル、1,3-ジオキサン-2-イル、1,4-ジオキサン-2-イル、及びアゼチジン-3-イルである。

本明細書では、「芳香族」という用語は、1つ以上の多不飽和環を持つと共に芳香族の特徴を持つ、すなわち（4n＋2）個の非局在化したπ（パイ）電子（ただしnは整数である）を持つ炭素環又は複素環を意味する。

本明細書では、単独で、又は他の用語と組み合わせて用いられる「アシル」という用語は、特に断わらない限り、カルボニル基を介して連結されたアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基を意味する。

本明細書では、単独で、又は他の用語と組み合わせて用いられる「カルバモイル」と「置換カルバモイル」と言う用語は、特に断わらない限り、アミノ基に連結されていて、場合によっては水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールで一置換又は二置換のカルボニル基を意味する。いくつかの実施形態では、窒素置換基が接続されて上に定義されているヘテロシクリル環を形成することになる。

「プロドラッグ」という用語は、患者に投与されたとき、活性な薬剤になる前に代謝プロセスによる化学的変換を受けねばならない化合物である薬の前駆体を意味する。式I の化合物の代表的なプロドラッグはエステルとアミドであり、好ましくは脂肪酸エステルのアルキルエステルである。プロドラッグ製剤は、ここでは、酵素、代謝、又は他の任意のやり方による単純な変換（加水分解、酸化、又は還元が含まれる）で形成されるあらゆる物質を含む。適切なプロドラッグは、酵素によって切断可能なリンカー（例えばカルバミン酸塩、リン酸塩、N-グリコシド、又はジスルフィド基）を介して溶解改善物質（例えばテトラエチレングリコール、糖類、ギ酸、又はグルクロン酸など）に結合した例えば一般式Iの物質を含有する。本発明の化合物のこのようなプロドラッグは患者に適用することができ、このプロドラッグを一般式Iの物質に変換して望む薬理学的効果を得ることができる。

以下の実施例を参照して本発明をこれから説明する。これらの実施例は説明だけを目的として提示されており、本発明がこれらの実施例に限定されることはなく、本発明はむしろ、本明細書に提示されている教示の結果として明らかになるあらゆるバリエーションを包含する。

必要とされる置換インドール-2-カルボン酸は、多くのやり方で調製することができる。用いられる主要な経路はスキーム1～3に概略が示されている。本分野の化学者にとって、これら中間体の調製を同様にして実現する他の方法が存在することは明らかであろう。

置換インドール-2-カルボン酸は、Hemetsberger-Knittel反応を介して調製することができる(Organic Letters, 2011, 13(8) pp. 2012-2014, Journal of the American Chemical Society, 2007, pp. 7500-7501, and Monatshefte fur Chemie, 103(1), pp. 194-204) (スキーム1)。

置換インドールは、フィッシャー法を用いて調製することもできる(Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft. 17 (1): 559-568) (スキーム2)。

置換インドールを調製するためのさらなる方法は、パラジウム触媒によるアルキン環化反応である(Journal of the American Chemical Society, 1991, pp. 6690-6692) (スキーム3)。

さらに、インドールは、スキーム4に示すように、他の適切に官能化された（ハロゲン化された）インドールから（例えば、パラジウム触媒クロスカップリングまたは求核置換反応を介して）調製することができる。

当業者は、適切に官能化されたインドール－２－カルボン酸およびその活性化エステルを合成するために他の方法が利用可能であることを理解するであろう。

好ましい実施形態では、式１の化合物は、スキーム5に示すように調製することができる。

スキーム5に記載の化合物1は、ステップ1で、文献（A. El-Faham, F. Albericio, Chem. Rev. 2011, 111, 6557-6602）で知られている方法、例えば、HATUを用いてアミド化され、式Iの化合物が得られる。

更なる一実施形態では、式IIaの化合物はスキーム6に示されているようにして調製することができる。

スキーム6に記載の化合物2は、ステップ1で、文献（A. El-Faham, F. Albericio, Chem. Rev. 2011, 111, 6557-6602）で知られている方法、例えば、HATUを用いてアミド化され、式IIaの化合物が得られる。

更なる一実施形態では、式IIaの化合物はスキーム7に示されているようにして調製することができる。

スキーム7に記載の化合物3は、ステップ1で、文献（A. El-Faham, F. Albericio, Chem. Rev. 2011, 111, 6557-6602）で知られている方法、例えば、HATUを用いてアミド化され、一般式4の化合物が得られる。次に、エステル（メチルとして記載されてるが、これに限定されない）が、ステップ２で、例えば、水酸化ナトリウム水溶液で加水分解され、式ＩＩａの化合物が得られる。

更なる一実施形態では、式IIbの化合物はスキーム8に示されているようにして調製することができる。

スキーム7に記載の化合物5は、ステップ1で、文献（A. El-Faham, F. Albericio, Chem. Rev. 2011, 111, 6557-6602）で知られている方法、例えば、HATUを用いてアミド化され、一般式6の化合物が得られる。次に、エステル（メチルとして記載されてるが、これに限定されない）が、ステップ２で、例えば、水酸化ナトリウム水溶液で加水分解され、式IIbの化合物が得られる。

更なる一実施形態では、式IIcの化合物はスキーム9に示されているようにして調製することができる。

スキーム9に記載の化合物2は、ステップ1で、文献（A. El-Faham, F. Albericio, Chem. Rev. 2011, 111, 6557-6602）で知られている方法、例えば、HATUを用いてアミド化され、一般式８の化合物が得られる。次に、エステル（メチルとして記載されてるが、これに限定されない）が、ステップ２で、例えば、水酸化ナトリウム水溶液で加水分解され、式IIcの化合物が得られる。

当業者は、スキーム６～９に示されるものと同様の方法が、式IIIa、IIIb、IIIc、IVa、IVb、IVc、Va、Vb、Vc、VIa,、VIb、及びVIcの化合物の合成に適していることを理解するであろう。

更なる一実施形態では、式VIIの化合物はスキーム10に示されているようにして調製することができる。

スキーム10に記載されている化合物9は、工程1において、文献で知られている方法（A. El-Faham、F. Albericio、Chem. Rev. 2011年、第111巻、6557～6602ページ）を用いて（例えばHATUを用いて）アミンとカップルされ、一般構造10を持つ化合物になる。その後、3つの保護基のうちの2つ（BocとSEMとして図示されているがそれらに限定されない）は、工程2において、例えばHClを用いて除去され、一般構造11の化合物になる。その後アミン基は、工程3において、アルコール保護基（ベンゾイルとして図示されているがそれに限定されない）と直交する保護基（例えばBoc基）を用いて再び保護され、一般構造12の化合物が得られる。アルコール保護基（ベンゾイルとして図示されているがそれに限定されない）を例えば水酸化ナトリウムを用いて除去すると、一般構造13の化合物が得られる。工程5において、アルコールとピラゾールNHの光延反応（WO2005/120516）により一般構造14の化合物が得られ、それがその後例えばHClを用いて保護（Bocとして図示されているがそれに限定されない）を外されると、一般構造15の化合物が得られる。その後15のアミン基は、文献（A. El-Faham、F. Albericio、Chem. Rev. 2011年、第111巻、6557～6602ページ）で知られている方法を用いて（例えばHATUを用いて）アシル化され、式VIIの化合物になる。

以下の実施例は、本発明のいくつかの具体的な化合物の調製と特性を示している。

以下の略号を使用する：
A - DNA核酸塩基アデニン
ACN - アセトニトリル
Ar - アルゴン
BODIPY-FL - 4,4-ジフルオロ-5,7-ジメチル-4-ボラ-3a,4a-ジアザ-s-インダセン-3-プロピオン酸（蛍光染料）
Boc - t-ブトキシカルボニル
BnOH - ベンジルアルコール
n-BuLi - n-ブチルリチウム
t-BuLi - t-ブチルリチウム
Bz -ベンゾイル
C - DNA核酸塩基シトシン
Cbz -ベンジルオキシカルボニル
CC₅₀ - 半数毒性濃度
CO₂ - 二酸化炭素
CuCN - シアン化銅(I)
DABCO - 1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン
DCE - ジクロロエタン
DCM - ジクロロメタン
デス・マーチンペリオジナン - 1,1,1-トリアセトキシ-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンジオドキソール-3(1H)-オン
DIAD -ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
DIPEA - ジイソプロピルエチルジイソプロピルエチルアミン
DIPE - ジ-イソプロピルエーテル
DMAP - 4-ジメチルアミノピリジン
DMF - N,N-ジメチルホルムアミド
DMP -デス・マーチンペリオジナン
DMSO - ジメチルスルホキシド
DNA - デオキシリボ核酸
DPPA - ジフェニルホスホリルアジド
DTT - ジチオトレイトール
EC₅₀ -半数有効濃度
EDCI - N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N′-エチルカルボジイミドヒドロクロリド
Et₂O - ジエチルエーテル
EtOAc - 酢酸エチル
EtOH - エタノール
FL- -フルオロセインで標識された5'末端
NEt₃ - トリエチルアミン
ELS - 蒸発光散乱
g - グラム
G - DNA核酸塩基グアニン
HBV - B型肝炎ウイルス
HATU - 2-(1H-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩
HCl - 塩酸
HEPES - 4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸
HOAt - 1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール
HOBt - 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC - 高性能液体クロマトグラフィ
IC₅₀ -半数阻害濃度
LC640- -蛍光染料LightCycler（登録商標）Red 640を用いた3'末端修飾
LC/MS - 液体クロマトグラフィ／質量分析
LiAlH₄ - 水素化アルミニウムリチウム
LiOH - 水酸化リチウム
Me - メチル
MeOH - メタノール
MeCN - アセトニトリル
MgSO₄ - 硫酸マグネシウム
mg - ミリグラム
min - 分
mol - モル
mmol - ミリモル
mL - ミリリットル
MTBE - メチルt-ブチルエーテル
N₂ - 窒素
Na₂CO₃ - 炭酸ナトリウム
NaHCO₃ -炭酸水素ナトリウム
Na₂SO₄ - 硫酸ナトリウム
NdeI - 制限酵素認識CATATG部位
NEt₃ - トリエチルアミン
NaH - 水素化ナトリウム
NaOH - 水酸化ナトリウム
NH₃ - アンモニア
NH₄Cl - 塩化アンモニウム
NMR - 核磁気共鳴
PAGE - ポリアクリルアミドゲル電気泳動
PCR - ポリメラーゼ連鎖反応
qPCR - 定量PCR
Pd/C - 炭素上のパラジウム
-PH - 3'末端リン酸塩修飾
pTSA - 4-トルエン-スルホン酸
Rt - 保持時間
室温 - 室温
sat. - 飽和水溶液
SDS - ドデシル硫酸ナトリウム
SI - 選択指数 (= CC₅₀/ EC₅₀)
STAB -トリアセトキシホウ水素ナトリウム
T - DNA核酸塩基チミン
TBAF - テトラブチルフッ化アンモニウム
TEA - トリエチルアミン
TFA - トリフルオロ酢酸
THF - テトラヒドロフラン
TLC - 薄層クロマトグラフィ
TPPO -トリフェニルホスフィンオキシド
Tris - トリス(ヒドロキシメチル)-アミノメタン
XhoI - 制限酵素認識CTCGAG部位

化合物の同定 - NMR
多数の化合物について、NMRスペクトルを、プロトンについては400 MHzで、炭素については100 MHzで作動する5 mmリバース三重共鳴プローブヘッドを備えたBruker DPX400分光器を用いて、又はプロトンについては500 MHzで、炭素については125 MHzで作動する5 mmリバース三重共鳴プローブヘッドを備えたBruker DRX500分光器を用いて記録した。重水素化溶媒は、クロロホルム-d（重水素化クロロホルム、CDCl₃）又はd6-DMSO（重水素化DMSO, d6-ジメチルスルホキシド）であった。化学シフトは、内部標準として使用したテトラメチルシラン（TMS）に対する百万分率（ppm）で報告する。

化合物の同定 - HPLC/MS
多数の化合物について、LC-MSスペクトルを以下の分析方法を利用して記録した。

方法A
カラム - 逆相Waters Xselect CSH C18（50×2.1mm、3.5ミクロン）
流速- 0.8 mL/分、25℃
溶離液A - 95％のアセトニトリル＋5％の10 mM炭酸アンモニウムを含む水（pH 9）
溶離液B - 10 mM炭酸アンモニウムを含む水（pH 9）
線形勾配t＝0分5％A、t＝3.5分98％A。t＝6分98％A

方法A2
カラム - 逆相Waters Xselect CSH C18（50×2.1mm、3.5ミクロン）
流速- 0.8 mL/分、25℃
溶離液A - 95％のアセトニトリル＋5％の10 mM炭酸アンモニウムを含む水（pH 9）
溶離液B - 10 mM炭酸アンモニウムを含む水（pH 9）
線形勾配t＝0分5％A、t＝4.5分98％A。t＝6分98％A

方法B
カラム - 逆相Waters Xselect CSH C18（50×2.1mm、3.5ミクロン）
流速- 0.8 mL/分、35℃
溶離液A - 0.1％のギ酸を含むアセトニトリル
溶離液B - 0.1％のギ酸を含む水
線形勾配t＝0分5％A、t＝3.5分98％A。t＝6分98％A

方法B2
カラム - 逆相Waters Xselect CSH C18（50×2.1mm、3.5ミクロン）
流速- 0.8 mL/分、40℃
溶離液A - 0.1％のギ酸を含むアセトニトリル
溶離液B - 0.1％のギ酸を含む水
線形勾配t＝0分5％A、t＝4.5分98％A。t＝6分98％A

方法C
カラム - 逆相Waters Xselect CSH C18（50×2.1mm、3.5ミクロン）
流速- 1 mL/分、35℃
溶離液A - 0.1％のギ酸を含むアセトニトリル
溶離液B - 0.1％のギ酸を含む水
線形勾配t＝0分5％A、t＝1.6分98％A。t＝3分98％A

方法D
カラム - Phenomenex Gemini NX C18（50×2.0 mm、3.0ミクロン）
流速- 0.8 mL/分、35℃
溶離液A - 95％のアセトニトリル＋5％の10mM重炭酸アンモニウムを含む水
溶離液B - 10 mM重炭酸アンモニウムを含む水 pH＝9.0
線形勾配t＝0分5％A、t＝3.5分98％A。t＝6分98％A

方法E
カラム - Phenomenex Gemini NX C18（50×2.0mm、3.0ミクロン）
流速- 0.8 mL/分、25℃
溶離液A - 95％のアセトニトリル＋5％の10 mM重炭酸アンモニウムを含む水
溶離液B - 10 mM重炭酸アンモニウムを含む水（pH 9）
線形勾配t＝0分5％A、t＝3.5分30％A。t＝7分98％A、t＝10分98％A

方法F
カラム - Waters XSelect HSS C18（150×4.6mm、3.5ミクロン）
流速- 1.0 mL/分、25℃
溶離液A - 0.1％のTFAを含むアセトニトリル
溶離液B - 0.1％のTFAを含む水
線形勾配t＝0分2％A、t＝1分2％A、t＝15分60％A、t＝20分60％A

方法G
カラム - Zorbax SB-C18 1.8μm 4.6×15 mm Rapid Re溶液カートリッジ（PN 821975-932）
流速- 3 mL/分
溶離液A - 0.1％のギ酸を含むアセトニトリル
溶離液B - 0.1％のギ酸を含む水
線形勾配t＝0分0％A、t＝1.8分100％A

方法H
カラム - Waters Xselect CSH C18（50×2.1mm、2.5ミクロン）
流速 - 0.6 mL/分
溶離液A - 0.1％のギ酸を含むアセトニトリル
溶離液B - 0.1％のギ酸を含む水
線形勾配t＝0分5％A、t＝2.0分98％A、t＝2.7分98％A

方法J
カラム - 逆相Waters Xselect CSH C18（50×2.1mm、2.5ミクロン）
流速- 0.6 mL/分
溶離液A - 100％のアセトニトリル
溶離液B - 10 mM重炭酸アンモニウムを含む水（pH 7.9）
線形勾配t＝0分 5％A、t＝2.0分 98％A、t＝2.7分 98％A

インドール-2-カルボン酸の合成
4‐クロロ‐7‐フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボン酸の調製

工程A: 化合物1（17.0 g, 86.2 mmol）、酢酸ナトリウム（7.10 g, 86.6 mmol）、及びピルビン酸エチル（10.0 g, 86.1 mmol）の混合物を含むエタノール（100 mL）を1時間還流させ、室温まで冷やし、水（100 mL）で希釈した。沈殿した固体を濾過によって回収し、乾燥させると、20.0 g (77.3 mmol, 90%)の化合物2がシス異性体とトランス異性体の混合物として得られた。

工程B：前工程で得られた化合物 2（20.0 g, 77.3 mmol）とBF₃・Et₂O（50.0 g, 352 mmol）の混合物を含む酢酸（25 mL）を18時間環流させ、減圧下で蒸発させた。残留物を水（100 mL）と混合し、MTBE（2×50 mL）で抽出した。1つにまとめた有機抽出液をNa₂SO₄上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製すると、3.00 g (12.4 mmol, 16%)の化合物3が得られた。

工程C：化合物 3（3.00 g, 12.4 mmol）とNaOH（0.500 g, 12.5 mmol）の混合物を含むエタノール（30 mL）を30分間還流させ、減圧下で蒸発させた。残留物を水（30 mL）と混合し、不溶性材料を濾過して除去した。濾液を濃塩酸（5 mL）で酸性化した。沈殿した固体を濾過によって回収し、水（3 mL）で洗浄し、乾燥させると、2.41 g (11.3 mmol, 91%)の4-クロロ‐7‐フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボン酸が得られた。

Rt (方法G) 1.24 mins, m/z 212 [M-H]^-

7‐フルオロ‐4‐メチル‐1H‐インドール‐2‐カルボン酸の調製

工程D:ナトリウムメトキシド（21.6g、400 mmol）をメタノール（300mL）中に含む溶液に、化合物4(26.4 g, 183 mmol)および化合物5(59.0 g, 457 mmol) をメタノール（100mL）中に含む溶液を-10℃で滴下して加えた。反応塊を５℃未満の温度を維持しながら３時間撹拌し、次に氷水でクエンチした。得られた混合物を１０分間撹拌し、濾過し、そして水で洗浄すると、３５．０ｇ(156 mmol, 72%)の化合物６が白色の固体として得られた。

工程E: 前の工程で得た化合物6(35.0 g, 156 mmol)をキシレン（250mL）中に含む溶液をアルゴン雰囲気下で1時間還流し、次に減圧下で蒸発させた。残留物をヘキサン－酢酸エチル混合物（６０：４０）で再結晶化すると、２１．０ｇ（１０３ミリモル、６０％）の化合物７が得られた。

工程F:の化合物7（21.0g、101mmol）をエタノール（200mL）中に含む溶液に、2N水酸化ナトリウム水溶液（47mL）を加えた。混合物を60℃で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を塩酸水溶液でpH5～6に酸性化した。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、そして乾燥すると、18.0 g (93.2 mmol, 92%)の7‐フルオロ‐4‐メチル‐1H‐インドール‐2‐カルボン酸が得られた。

Rt (方法G) 1.12 mins, m/z 192 [M-H]^-

6,7‐ジフルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボン酸の調製

工程G：化合物8（5.00 g、34.7 mmol）、酢酸（1 mL）、及びピルビン酸エチル（5.00 g、43.1 mmol）の混合物を含むエタノール（20 mL）を1時間還流させ、室温まで冷やし、水（20 mL）で希釈した。沈殿した固体を濾過によって回収し、乾燥させると、5.50 g（22.7 mmol、66％）の化合物9がシス異性体とトランス異性体の混合物として得られた。

工程H：前工程で得られた化合物 9（5.50 g、22.7 mmol）とBF₃・Et₂O（10.0 g、70.5 mmol）の混合物を含む酢酸（25 mL）を18時間環流させ、減圧下で蒸発させた。残留物を水（30 mL）と混合し、MTBE（2×30 mL）で抽出した。1つにまとめた有機抽出液をNa₂SO₄上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製すると、0.460 g（2.04 mmol、9％）の化合物10が得られた。

工程I：化合物 10（0.450 g、2.00 mmol）とNaOH（0.100 g、2.50 mmol）の混合物を含むエタノール（10 mL）を30分間還流させ、減圧下で蒸発させた。残留物を水（10 mL）と混合し、不溶性材料を濾過して除去した。濾液を濃塩酸（1 mL）で酸性化した。沈殿した固体を濾過によって回収し、水（3 mL）で洗浄し、乾燥させると、0.38 g（1.93 mmol、95％）の6,7‐ジフルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボン酸が得られた。

Rt（方法G）1.10分、m/z 196 [M-H]^-

4‐シアノ‐1H‐インドール‐2‐カルボン酸の調製

工程J：化合物 11（5.00 g、19.7 mmol）をDMF（50 mL）に溶かして攪拌した溶液にCuCN（3.00 g、33.5 mmol）を添加した。この混合物を150℃で4時間攪拌した。その後この混合物を室温まで冷やし、水（100 mL）を添加した。得られた混合物を酢酸エチル（4×100 mL）で抽出した。1つにまとめた有機抽出液を水（50 mL）と塩水（50 mL）で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、減圧下で蒸発させると、2.50 g（12.5 mmol、63％）の化合物12が得られ、それは次の工程に十分な純度であった。

工程K：化合物12（2.50 g、12.5 mmol）をエタノール（30 mL）に溶かした溶液にLiOH・H₂O（0.600 g、13.0 mmol）を添加した。この混合物を10時間還流させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を水（50 mL）で希釈した。水層を10％塩酸水溶液で酸性化してpHを6にし、沈殿した固体を濾過によって回収した。残留物を水で洗浄し、真空下で乾燥させると、1.20 g（6.45 mmol、52％）の4‐シアノ‐1H‐インドール‐2‐カルボン酸が白色の固体として得られた。

Rt（方法G）1.00分、m/z 197 [M+H]⁺

4‐シアノ‐7‐フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボン酸の調製

工程L：化合物13（5.00 g、18.4 mmol）をDMF（50 mL）に溶かして攪拌した溶液にCuCN（2.80 g、31.2 mmol）を添加した。この混合物を150℃で4時間攪拌した。その後この混合物を室温まで冷やし、水（100 mL）を添加した。得られた混合物を酢酸エチル（4×100 mL）で抽出した。1つにまとめた有機抽出液を水（50 mL）と塩水（50 mL）で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、減圧下で蒸発させると、1.50 g（6.87 mmol、37％）の化合物14が得られ、それは次の工程に十分な純度であった。

工程M：化合物14（1.50 g、6.87 mmol）をエタノール（20 mL）に溶かした溶液にLiOH・H₂O（0.400 g、9.53 mmol）を添加した。この混合物を10時間還流させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を水（40 mL）で希釈した。水層を10％塩酸水溶液で酸性化してpHを6.0にし、沈殿物を濾過によって回収した。残留物を水で洗浄し、真空下で乾燥させると、0.400 g（1.95 mmol、28％）の4‐シアノ‐7‐フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボン酸が白色の固体として得られた。

Rt（方法G）1.02分、m/z 203 [M-H]^-

4‐シアノ‐5‐フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボン酸の調製

工程N：化合物15（5.00 g、19.4 mmol）をDMF（50 mL）に溶かした溶液にNaHCO₃（1.59 g、18.9 mmol）とヨードメタン（3 mL）を添加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌した後、水（50 mL）で希釈し、ジエチルエーテル（3×50 mL）で抽出した。1つにまとめた有機抽出液をNa₂SO₄上で乾燥させ、減圧下で蒸発させると、4.90 g（18.0 mmol、90％）の化合物16が白色の固体として得られた。

工程O：化合物 16（4.80 g、17.6 mmol）をDMF（50 mL）に溶かして攪拌した溶液にCuCN（2.70 g、30.1 mmol）を添加した。この混合物を150℃で4時間攪拌した。その後この混合物を室温まで冷やし、水（100 mL）を添加した。得られた混合物を酢酸エチル（4×100 mL）で抽出した。1つにまとめた有機抽出液を水（50 mL）と塩水（50 mL）で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、減圧下で蒸発させると、1.40 g（6.42 mmol、36％）の化合物17が得られ、それは次の工程に十分な純度であった。

工程P：化合物17（1.40 g、6.42 mmol）をエタノール（20 mL）に溶かした溶液にLiOH・H₂O（0.350 g、8.34 mmol）を添加した。この混合物10時間還流させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を水（30 mL）で希釈した。水層を10％塩酸水溶液で酸性化してpHを6.0にし、沈殿物を濾過によって回収した。残留物を水で洗浄し、真空下で乾燥させると、0.500 g（2.45 mmol、38％）の4‐シアノ‐5‐フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボン酸が白色の固体として得られた。

Rt（方法G）1.10分、m/z 203 [M-H]^-

4,5,6‐トリフルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボン酸の調製

工程Q：ナトリウムメトキシド（23.0 g、426 mmol）をメタノール（200 mL）に-10℃で溶かした溶液に、化合物 18（15.0 g、93.7 mmol）と化合物 5（26.0 g、201 mmol）をメタノール（100 mL）に溶かした溶液を滴下した。この反応混合物を、温度を5℃未満に維持しながら3時間攪拌した後、氷水でクエンチした。得られた混合物を10分間攪拌し、沈殿物を濾過によって回収した。固体を水で洗浄し、乾燥させると、12.0 g（46.7 mmol、72％）の化合物19が白色の固体として得られた。

工程R：前工程で得られた化合物 19（12.0 g、46.7 mmol）をキシレン（250 mL）に溶かした溶液をアルゴン雰囲気下で1時間還流させた後、減圧下で蒸発させた。残留物をヘキサン-酢酸エチル（60：40）から再結晶させると、7.00 g（30.5 mmol、65％）の化合物20が得られた。

工程S：化合物 20（7.00 g、30.5 mmol）をエタノール（50 mL）に溶かした溶液に2 Nの水酸化ナトリウム水溶液（18 mL）を添加した。この混合物を60℃で2時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を塩酸水溶液で酸性化してpHを5～6にした。得られた沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し、乾燥させると、5.00 g（23.2 mmol、76％）の4,5,6-トリフルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボン酸が得られた。

1H NMR (400 MHz, d6-dmso) 7.17 (1H, s)、7.22 (1H, dd)、12.3 (1H, br s)、13.3 (1H, br s)

4,6,7‐トリフルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボン酸の調製

工程T：ナトリウムメトキシド（23.0 g、426 mmol）をメタノール（200 mL）に-10℃で溶かした溶液に、化合物 21（15.0 g、90.3 mmol）と化合物 5（26.0 g、201 mmol）をメタノール（100 mL）に溶かした溶液を滴下した。この反応混合物を、温度を5℃未満に維持しながら3時間攪拌した後、氷水でクエンチした。得られた混合物を10分間攪拌した。沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し、乾燥させると、10.0 g（38.0 mmol、42％）の化合物22が白色の固体として得られた。

工程U：前工程で得られた化合物 22（10.0 g、38.0 mmol）をキシレン（200 mL）に溶かした溶液をアルゴン雰囲気下で1時間還流させた後、減圧下で濃縮した。残留物をヘキサン-酢酸エチル（60：40）から再結晶させると、6.00 g（26.2 mmol、69％）の化合物 23が得られた。

工程V：化合物 23（7.00 g、30.5 mmol）をエタノール（40 mL）に溶かした溶液に2 Nの水酸化ナトリウム水溶液（16 mL）を添加した。この混合物を60℃で2時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を塩酸水溶液で酸性化してpHを5～6にした。得られた沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し、乾燥させると、4.10 g（19.1 mmol、62％）の4,6,7-トリフルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボン酸が得られた。

Rt（方法G）1.16分、m/z 214 [M-H]^-

4‐シアノ‐6‐フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボン酸の調製

工程W：ナトリウムメトキシド（65.0 g、1203 mmol）をメタノール（500 mL）に-10℃で溶かした溶液に、化合物 24（60.0 g、296 mmol）と化合物 5（85.0 g、658 mmol）をメタノール（200 mL）に溶かした溶液を滴下した。この反応混合物を、温度を5℃未満に維持しながら3時間攪拌した後、氷水でクエンチした。得られた混合物を10分間攪拌した。沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し、乾燥させると、45.0 g（143 mmol、48％）の化合物25が得られた。

工程X：前工程で得られた化合物 25（35.0 g、111 mmol）をキシレン（250 mL）に溶かした溶液をアルゴン雰囲気下で1時間還流させた後、減圧下で蒸発させた。残留物をヘキサン-酢酸エチル（60：40）から再結晶させると、11.0 g（38.4 mmol、35％）の化合物 26が得られた。

工程Y：化合物 26（11.0 g、38.4 mmol）をDMF（20 mL）に溶かして攪拌した溶液にCuCN（6.60 g、73.7 mmol）を添加した。この混合物を150℃で4時間攪拌した。その後この混合物を室温まで冷やし、水（70 mL）を添加した。この混合物を酢酸エチル（4×50 mL）で抽出した。1つにまとめた有機抽出液を水（50 mL）と塩水（50 mL）で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、減圧下で蒸発させると、2.40 g（10.3 mmol、27％）の化合物27が得られ、それは次の工程に十分な純度であった。

工程Z：化合物27（2.40 g、6.42 mmol）をエタノール（30 mL）に溶かした溶液にLiOH・H₂O（0.600 g、14.3 mmol）を添加した。この混合物を10時間還流させた。この混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水（50 mL）で希釈した。水層を10％塩酸水溶液で酸性化してpHを6にし、沈殿物を濾過によって回収した。固体を水で洗浄し、真空下で乾燥させると、1.20 g（5.88 mmol、57％）の4‐シアノ‐6‐フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボン酸が白色の固体として得られた。

Rt（方法G）1.06分、m/z 203 [M-H]^-

4‐エチル‐1H‐インドール‐2‐カルボン酸の調製

工程AA：化合物 28（70.0 g、466 mmol）を無水THF（500 mL）に溶かした溶液を、10 MのBH₃を含むTHF溶液（53 mL、53.0 mmolのBH₃）を用いて0℃で処理した。この反応質量を室温で24時間攪拌した後、メタノール（150 mL）をゆっくりとそこに添加した。得られた混合物を45分間攪拌し、減圧下で蒸発させると、55.0 g（404 mmol、87％）の化合物29が得られ、それは次の工程に十分な純度であった。

工程AB：化合物 29（55.0 g、404 mmol）をCH₂Cl₂（400 mL）に溶かして冷やした（0°C）溶液にDess-Martinペリオジナン（177 g、417 mmol）を少量ずつ添加した。室温で1時間攪拌した後、この反応混合物を飽和Na₂S₂O₃水溶液（300 mL）と飽和NaHCO₃水溶液（500 mL）でクエンチした。この混合物をCH₂Cl₂（3×300 mL）で抽出した。1つにまとめた有機抽出液を水と塩水で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、濃縮すると、51.0 gの粗化合物30が黄色の固体として得られた。

工程AC：ナトリウムメトキシド（107 g、1981 mmol）をメタノール（600 mL）に-10℃で溶かした溶液に、前工程で得られた化合物 30（51.0 g）と化合物 5（126 g、976 mmol）をメタノール（300 mL）に溶かした溶液を滴下した。この反応混合物を、温度を5℃未満に維持しながら4時間攪拌した後、氷水でクエンチした。得られた混合物を10分間攪拌し、沈殿物を濾過によって回収した。固体を水で洗浄し、乾燥させると、35.0 g（151 mmol、2 工程で37％）の化合物31が得られた。

工程AD：前工程で得られた化合物 31（35.0 g、151 mmol）をキシレン（500 mL）に溶かした溶液をアルゴン雰囲気下で1時間還流させた後、減圧下で濃縮した。残留物をヘキサン-酢酸エチル（60：40）から再結晶させると、21.0 g（103 mmol、68％）の化合物32が得られた。

工程AE：化合物 32（21.0 g、103 mmol）をエタノール（200 mL）に溶かした溶液に2 Nの水酸化ナトリウム水溶液（47 mL）を添加した。この混合物を60℃で2時間攪拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、残留物を塩酸水溶液で酸性化してpHを5～6にした。沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し、乾燥させると、19 g（100 mmol、97％）の4-エチル-1H-インドール‐2‐カルボン酸が得られた。

Rt（方法G）1.20分、m/z 188 [M-H]^-
1H NMR (400 MHz, d6-dmso) δ 1.25 (t, 3H)、2.88 (q, 2H)、6.86 (1H, d)、7.08-7.20 (2H, m)、7.26 (1H, d)、11.7 (1H, br s)、12.9 (1H, br s)

4‐シクロプロピル‐1H‐インドール‐2‐カルボン酸の調製

工程AF：化合物33（2.00 g、7.80 mmol）、シクロプロピルボロン酸（0.754 g、8.78 mmol）、K₃PO₄（5.02 g、23.6 mmol）、トリシクロヘキシルホスフィン（0.189 g、0.675 mmol）、及び水（2.0 mL）をトルエン（60.0 mL）に懸濁させて脱ガスした懸濁液に酢酸パラジウム(II)（0.076 g、0.340 mmol）を添加した。この反応混合物を100℃で4時間攪拌した。反応の進行を、この反応混合物のアリコートを水で希釈して酢酸エチルで抽出することによってモニタした。有機層を分析用シリカゲルTLCプレートの上に載せ、254 nmのUV光を用いて可視化した。反応は、極性スポットの形成とともに完了に向かって進行した。出発材料と生成物のR_f値は、それぞれ0.3と0.2であった。この反応混合物を放置して室温まで冷やし、セライトのパッドを通過させて濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を、230～400メッシュのシリカゲルを用いたフラッシュカラムによって精製し、10％の酢酸エチルを含む石油エーテルで溶離させると、1.10 g（5.11 mmol、63％）の化合物34が茶色の液体として得られた。TLCシステム：5％の酢酸エチルを含む石油エーテル。

工程AG：化合物 34（1.10 g、5.11 mmol）を含むエタノール（40 mL）と2 Nの水酸化ナトリウム水溶液（15 mL）の混合物を60℃で2時間攪拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、残留物を塩酸水溶液で酸性化してpHを5～6にした。沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し、乾燥させると、1.01 g（5.02 mmol、92％）の4‐シクロプロピル‐1H‐インドール‐2‐カルボン酸が得られた。

Rt（方法G）1.17分、m/z 200 [M-H]^-

4‐クロロ-5-フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボン酸の調製

工程AH：ナトリウムメトキシド（39.9 g、738 mmol）をメタノール（300 mL）に-10℃で溶かした溶液に、化合物 36（28.8 g、182 mmol）とアジド酢酸メチル（52.1 g、404 mmol）をメタノール（150 mL）に溶かした溶液を滴下した。この反応混合物を、温度を5℃未満に維持しながら3時間攪拌した後、氷水でクエンチした。得られた混合物を10分間攪拌した。沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し、乾燥させると、20.0 g（78.2 mmol、43％）の化合物37が得られた。

工程AI：化合物 37（19.4 g、76.0 mmol）をキシレン（250 mL）に溶かした溶液をアルゴン雰囲気下で1時間還流させた後、減圧下で濃縮した。残留物をヘキサン-酢酸エチル（50：50）から再結晶させると、9.00 g（39.5 mmol、52％）の化合物 38が得られた。

工程AJ：化合物 38（8.98 g、39.4 mmol）をエタノール（100 mL）に溶かした溶液に2 Nの水酸化ナトリウム水溶液（18 mL）を添加した。この混合物を60℃で2時間攪拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、残留物を塩酸水溶液で酸性化してpHを5～6にした。得られた沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し、乾燥させると、7.75 g（36.3 mmol、92％）の4-クロロ-5-フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボン酸が得られた。

Rt（方法G）1.15分、m/z 212 [M-H]^-
1H NMR (400 MHz, d6-dmso) 7.08 (1H, s)、7.28 (1H, dd) 7.42 (1H, dd)、12.2 (1H, br s)、13.2 (1H, br s)

5‐フルオロ‐4‐(1‐ヒドロキシエチル)‐1H‐インドール‐2‐カルボン酸の調製

工程AK：ナトリウムメトキシド（50.0 g、926 mmol）をメタノール（300 mL）に-10℃で溶かした溶液に、化合物39（45.0 g、222 mmol）とアジド酢酸メチル（59.0 g、457 mmol）をメタノール（100 mL）に溶かした溶液を滴下した。この反応混合物を、温度を5℃未満に維持しながら3時間攪拌した後、氷水でクエンチした。得られた混合物を10分間攪拌した。沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し、乾燥させると、35.0 g（133 mmol、60％）の化合物40が白色の固体として得られた。

工程AL：前工程で得られた化合物40（35.0 g、133 mmol）をキシレン（250 mL）に溶かした溶液をアルゴン雰囲気下で1時間還流させた後、減圧下で蒸発させた。残留物をヘキサン-酢酸エチル（60：40）から再結晶させると、21.0 g（77.2 mmol、58％）の化合物41が得られた。

工程AM：窒素下で化合物41（4.00 g、14.7 mmol）とトリブチル(1-エトキシビニル)スタンナン（5.50 g、15.2 mmol）をトルエン（50 mL）に溶かして脱ガスした溶液にビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド（1.16 g、1.65 mmol）を添加した。この反応混合物を60℃で20時間攪拌した。この反応混合物を室温まで冷やし、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製すると、2.50 g（9.50 mmol、65％）の化合物42が淡黄色の固体として得られた。

工程AN：化合物42（2.40 g、9.12 mmol）を1,4-ジオキサン（30 mL）に溶かした溶液に2Mの塩酸（15 mL）を添加した。得られた混合物を室温で30分間攪拌した。この混合物を真空中で濃縮し、残留物をを酢酸エチルと水に分けた。有機抽出液を水と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、5％エーテルを含むイソヘキサンとともに研和し、乾燥させると、1.80 g（7.65 mmol、84％）の化合物43が白色の固体として得られた。

工程AO：化合物43（1.70 g、7.23 mmol）とNaBH₄（2.50 g、66.1 mmol）をエタノール（13 mL）に懸濁させた懸濁液を2時間還流させた後、室温まで冷やし、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶かした。この溶液を1 Nの塩酸と塩水で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、減圧下で蒸発させると、1.60 g（6.74 mmol、93％）の化合物44が無色の油として得られた。

工程AP：化合物44（1.50 g、6.32 mmol）をメタノール（40 mL）に溶かした溶液に2NのNaOH水溶液（10 mL）を添加した。この混合物を60℃で2時間攪拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、残留物を10％塩酸で酸性化してpHを5～6にした。沈殿物を濾過によって回収し、水（3×15 mL）で洗浄し、乾燥させると、1.30 g（5.82 mmol、92％）の5‐フルオロ‐4‐(1‐ヒドロキシエチル)‐1H‐インドール‐2‐カルボン酸が得られた。

Rt（方法G）1.00分、m/z 222 [M-H]^-

4‐エチル‐5‐フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボン酸の調製

工程AQ：窒素下で化合物41（4.00 g、14.7 mmol）を無水DMF（10 mL）に溶かして加熱した（90℃）溶液に、トリ-n-ブチル(ビニル)スズ（3.60 g、11.4 mmol）とPd(PPh₃)₂Cl₂（0.301 g、0.757 mmol）を添加した。得られた混合物を90℃で1時間攪拌した。その後この混合物を室温まで冷やし、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（60～80％の酢酸エチルを含むヘキサン）によって精製すると、2.20 g（10.0 mmol、68％）の化合物45が黄色の固体として得られた。

工程AR：化合物45（1.50 g、6.84 mmol）とPd/C（0.300 g、10重量％）の混合物を含むメタノール（20 mL）を水素雰囲気下で室温にて16時間攪拌した。この混合物を濾過した後、減圧下で濃縮すると、1.45 g（6.55 mmol、96％）の化合物46が得られた。

工程AS：化合物46（1.40 g、6.33 mmol）をメタノール（40 mL）に溶かした溶液に2 NのNaOH水溶液（10 mL）を添加した。この混合物を60℃で2時間攪拌した。この混合物を真空下で濃縮した後、残留物を10％塩酸で酸性化してpHを5～6にした。沈殿物を濾過によって回収し、水（3×15 mL）で洗浄し、乾燥させると、1.20 g（5.79 mmol、91％）の標的化合物4‐エチル‐5‐フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボン酸が得られた。

Rt（方法G）1.33分、m/z 206 [M-H]^-

4‐エチル‐6‐フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボン酸の調製

工程AT：ナトリウムメトキシド（50.0 g、926 mmol）をメタノール（300 mL）に-10℃で溶かした溶液に、化合物47（45.0 g、202 mmol）とアジド酢酸メチル（59.0 g、457 mmol）をメタノール（100 mL）に溶かした溶液を滴下した。この反応混合物を、温度を5℃未満に維持しながら3時間攪拌した後、氷水でクエンチした。得られた混合物を10分間攪拌した。沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し、乾燥させると、38.5 g（128 mmol、63％）の化合物48が白色の固体として得られた。

工程AU：前工程で得られた化合物48（38.5 g、128 mmol）をキシレン（250 mL）に溶かした溶液をアルゴン雰囲気下で1時間還流させた後、減圧下で濃縮した。残留物をヘキサン-酢酸エチル（60：40）から再結晶させると、18.0 g（67.3 mmol、53％）の化合物49が得られた。

工程AV：窒素下で化合物49（4.00 g、14.7 mmol）を無水DMF（10 mL）に溶かして加熱した（90℃）溶液に、トリ-n-ブチル(ビニル)スズ（3.60 g、11.4 mmol）とPd(PPh₃)₂Cl₂（0.301 g、0.757 mmol）を添加した。得られた混合物を90℃で1時間攪拌した。その後この混合物室温まで冷やし、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（60～80％の酢酸エチルを含むヘキサン）によって精製すると、2.00 g（9.12 mmol、62％）の化合物50が黄色の固体として得られた。

工程AW：化合物50（1.50 g、6.84 mmol）とPd/C（0.300 g、10重量％）の混合物を含むメタノール（20 mL）を水素雰囲気下で室温にて16時間攪拌した。この混合物を濾過し、濃縮すると、1.40 g（6.33 mmol、93％）の化合物51が得られた。

工程AX：化合物51（1.10 g、4.97 mmol）をメタノール（40 mL）に溶かした溶液に2 NのNaOH水溶液（10 mL）を添加した。この混合物を60℃で2時間攪拌した。この混合物を減圧下で濃縮した後、10％塩酸で酸性化してpHを5～6にした。沈殿物を濾過によって回収し、水（3×15 mL）で洗浄し、乾燥させると、0.900 g（4.34 mmol、87％）の標的化合物 4‐エチル‐6‐フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボン酸が得られた。

Rt（方法G）1.29分、m/z 206 [M-H]^-

6‐フルオロ‐4‐(1‐ヒドロキシエチル)‐1H‐インドール‐2‐カルボン酸の調製

工程AY：窒素下で化合物49（4.00 g、14.7 mmol）とトリブチル(1-エトキシビニル)スタンナン（5.50 g、15.2 mmol）をトルエン（50 mL）に溶かして脱ガスした溶液にビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド（1.16 g、1.65 mmol）を添加した。この反応混合物を60℃で20時間攪拌した。この反応混合物を室温まで冷やし、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製すると、2.10 g（7.98 mmol、54％）の化合物52が淡黄色の固体として得られた。

工程AZ：化合物52（2.10 g、7.98 mmol）を1,4-ジオキサン（30 mL）に溶かした溶液に2 Mの塩酸（15 mL）を添加した。得られた混合物を室温で30分間攪拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルと水に分けた。有機抽出液を水と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、5％エーテルを含むイソヘキサンとともに研和し、乾燥させると、1.70 g（7.23 mmol、91％）の化合物53が白色の固体として得られた。

工程BA：化合物53（1.70 g、7.23 mmol）とNaBH₄（2.50 g、66.1 mmol）をエタノール（13 mL）に懸濁させた懸濁液を2時間還流させ、室温まで冷やし、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶かした。この溶液を1 Nの塩酸と塩水で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、1.60 g（6.74 mmol、93％）の化合物54が無色の油として得られた。

工程BB：化合物54（1.40 g、5.90 mmol）をメタノール（40 mL）に溶かした溶液に2 NのNaOH水溶液（10 mL）を添加した。この混合物を60℃で2時間攪拌した。この混合物を濃縮し、残留物を10％塩酸で酸性化してpHを5～6にした。沈殿物を濾過によって回収し、水（3×15 mL）で洗浄し、乾燥させると、1.10 g（4.93 mmol、48％）の標的化合物6‐フルオロ‐4‐(1‐ヒドロキシエチル)‐1H‐インドール‐2‐カルボン酸が得られた。

Rt（方法G）1.00分、m/z 222 [M-H]^-

4‐エチル‐7‐フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボン酸の調製

工程BC：ナトリウムメトキシド（50.0 g、926 mmol）をメタノール（300 mL）に-10℃で溶かした溶液に、化合物55（45.0 g、222 mmol）とアジド酢酸メチル（59.0 g、457 mmol）をメタノール（100 mL）に溶かした溶液を滴下した。この反応混合物を、温度を5℃未満に維持しながら3時間攪拌した後、氷水でクエンチした。得られた混合物を10分間攪拌した。沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し、乾燥させると、33.0 g（110 mmol、50％）の化合物56が白色の固体として得られた。

工程BD：前工程で得られた化合物56（33.0 g、110 mmol）をキシレン（250 mL）に溶かした溶液をアルゴン雰囲気下で1時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。残留物をヘキサン-酢酸エチル（60：40）から再結晶させると、21.5 g（79.0 mmol、72％）の化合物57が得られた。

工程BE：窒素下で化合物57（4.00 g、14.7 mmol）を無水DMF（10 mL）に溶かして加熱した（90℃）溶液に、トリ-n-ブチル(ビニル)スズ（3.60 g、11.4 mmol）とPd(PPh₃)₂Cl₂（0.301 g、0.757 mmol）を添加した。得られた混合物を90℃で1時間攪拌した。この混合物を室温まで冷やし、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（60～80％のEtOAcを含むヘキサン）によって精製した。生成物の1つにまとめた生成物分画を濃縮し、水（3×100 mL）で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、濃縮すると、1.80 g（8.21 mmol、56％）の化合物58が黄色の固体として得られた。

工程BF：化合物58（1.50 g、6.84 mmol）とPd/C（0.300 g、10重量％）の混合物を含むメタノール（20 mL）を水素雰囲気下で室温にて16時間攪拌した。この混合物を濾過し、濃縮すると、1.25 g（5.65 mmol、83％）の化合物59が得られた。

工程BG：化合物59（1.40 g、6.33 mmol）をメタノール（40 mL）に溶かした溶液に2 NのNaOH水溶液（10 mL）を添加した。この混合物を60℃で2時間攪拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、残留物を10％塩酸で酸性化してpHを5～6にした。沈殿物を濾過によって回収し、水（3×15 mL）で洗浄し、乾燥させると、1.25 g（6.03 mmol、95％）の標的化合物4‐エチル‐7‐フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボン酸が得られた。

Rt（方法G）1.27分、m/z 206 [M-H]^-

7‐フルオロ‐4‐(1‐ヒドロキシエチル)‐1H‐インドール‐2‐カルボン酸の調製

工程BH：窒素下で化合物57（4.00 g、14.7 mmol）とトリブチル(1-エトキシビニル)スタンナン（5.50 g、15.2 mmol）をトルエン（50 mL）に溶かして脱ガスした溶液にビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド（1.16 g、1.65 mmol）を添加した。この反応混合物を60℃で20時間攪拌した。この混合物を室温まで冷やし、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製すると、2.70 g（10.3 mmol、70％）の化合物60が淡黄色の固体として得られた。

工程BI：化合物60（2.40 g、9.12 mmol）を1,4-ジオキサン（30 mL）に溶かした溶液に2 Mの塩酸（15 mL）を添加した。この混合物を室温で30分間攪拌した。溶媒の大半を蒸発させ、残留物を酢酸エチルと水に分けた。1つにまとめた有機抽出液を水と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、5％エーテルを含むイソヘキサンとともに研和し、乾燥させると、1.90 g（8.08 mmol、86％）の化合物61が白色の固体として得られた。

工程BJ：化合物61（1.70 g、7.23 mmol）とNaBH₄（2.50 g、66.1 mmol）をエタノール（13 mL）に懸濁させた懸濁液を2時間還流させ、室温まで冷やし、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶かした。この溶液を1 Nの塩酸と塩水で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、減圧下で蒸発させると、1.50 g（6.32 mmol、87％）の化合物62が無色の油として得られた。

工程BK：化合物62（1.50 g、6.32 mmol）をメタノール（40 mL）に溶かした溶液に2 NのNaOH水溶液（10 mL）を添加した。この混合物を60℃で2時間攪拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、残留物を10％塩酸で酸性化してpHを5～6にした。沈殿物を濾過によって回収し、水（3×15 mL）で洗浄し、乾燥させると、1.35 g（6.05 mmol、96％）の標的化合物7‐フルオロ‐4‐(1‐ヒドロキシエチル)‐1H‐インドール‐2‐カルボン酸が得られた。

Rt（方法G）0.90分、m/z 222 [M-H]^-

4-(ヒドロキシメチル)‐1H‐インドール‐2‐カルボン酸の調製

工程BL：ジオキサン（200 mL）と水（50 mL）の混合物に化合物33（10.0 g、39.4 mmol）を溶かした溶液に、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（11.0 g、82.1 mmol）、トリエチルアミン（30 mL、248 mmol）、及びPd(dppf)Cl₂（1.0 g、1.37 mmol）を添加した。この混合物を80℃で48時間攪拌した。この混合物を真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶かした。この溶液を水で洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製すると、2.50 g（12.4 mmol、38％）の化合物63が得られた。

工程BM：化合物63（2.50 g、12.4 mmol）、アセトン（200 mL）、及び水（40 mL）の混合物に、OsO₄（0.100 g、0.393 mmol）とNaIO₄（13.4 g、62.6 mmol）を添加した。この反応物を室温で10時間攪拌した。アセトンを蒸留して除去し、残った水溶液をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和NaHCO₃溶液（2×50 mL）と塩水（2×50 mL）で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、1.50 g（7.40 mmol、60％）の化合物64が得られた。

工程BN：化合物64を1.50 g、7.38 mmol）をTHF／メタノール混合物（100 mL）に溶かして冷やした（0℃）溶液にNaBH₄（0.491 g、13.0 mmol）を添加した。この反応混合物を室温で12時間攪拌した。その後この混合物を0℃まで冷やし、2 Nの塩酸（40 mL）で処理し、濃縮した。残留物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を水で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、1.00 g（4.87 mmol、65％）の化合物65が得られ、それは次の工程に十分な純度であった。

工程BO：前工程で得られた化合物65（1.00 g、4.87 mmol）をTHF（50 mL）に溶かした溶液に1 NのLiOH水溶液（9 mL）を添加した。得られた混合物を室温で48時間攪拌した後、濃縮し、1 NのNaHSO₄水溶液（9 mL）で希釈した。この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液をNa₂SO₄上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をMTBEから再結晶させると、0.250 g（1.30 mmol、27％）の標的化合物4-(ヒドロキシメチル)‐1H‐インドール‐2‐カルボン酸が得られた。

Rt（方法G）0.98分、m/z 190 [M-H]^-

4‐(2‐ヒドロキシプロパン‐2-イル)‐1H‐インドール‐2‐カルボン酸の調製

工程BPとBQ：アルゴン下で化合物33（1.00 g、3.94 mmol）とトリブチル-(1-エトキシビニル)スタンナン（1.58 g、4.37 mmol）をDMF（25 mL）に溶かして脱ガスした溶液にビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド（0.100 g、0.142 mmol）を添加した。この反応混合物を、TLCが反応の完了を明らかにするまで室温で攪拌した（約7日間）。この混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルと水に分けた。有機層を、シリカゲルのプラグを通過させて濾過し、MgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた黒い油をメタノール（100 mL）に溶かし、5 Nの塩酸（100 mL）で処理し、室温で一晩攪拌した。この混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶かした。この溶液を水で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製すると、0.500 g（2.30 mmol、58％）の化合物67が得られた。

工程BR：化合物67（1.00 g、4.60 mmol）をTHF（50 mL）に溶かした溶液に1 NのLiOH（7 mL）水溶液を添加した。得られた混合物を室温で48時間攪拌した後、減圧下で濃縮し、1 NのNaHSO4水溶液（7 mL）で希釈した。この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液をMgSO₄上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をMTBEから再結晶させると、0.900 g（4.43 mmol、96％）の化合物68が得られた。

工程BS：アルゴン下で化合物68（0.900 g、4.43 mmol）をTHF（50 mL）に溶かして冷やした（0℃）溶液に、1 NのMeMgCl（16 mL）を含むヘキサンを添加した。得られた混合物を室温で48時間攪拌した。この混合物を1 NのNaHSO₄で注意深くクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液をNa₂SO₄上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をMTBEから再結晶させると、0.250 g（1.14 mmol、26％）の標的化合物4‐(2‐ヒドロキシプロパン‐2-イル)‐1H‐インドール‐2‐カルボン酸が得られた。

Rt（方法G）0.99分、m/z 202 [M-H]^-

4‐(1‐ヒドロキシエチル)‐1H‐インドール‐2‐カルボン酸の調製

工程BS-2：化合物67（1.00 g、4.60 mmol）をTHF／メタノール混合物（50 mL）に溶かして冷やした（0°C）溶液にNaBH₄（0.385 g、10.2 mmol）を添加した。この反応混合物を室温で12時間攪拌した。この混合物を0℃まで冷やし、2 Nの塩酸（20 mL）で処理し、濃縮した。残留物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を水で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、減圧下で蒸発させると、0.800 g（3.65 mmol、79％）の化合物69が得られ、それは次の工程に十分な純度であった。

工程BT：前工程で得られた化合物69（0.800 g、3.65 mmol）をTHF（50 mL）に溶かした溶液に1 NのLiOH水溶液（6 mL）を添加した。得られた混合物を室温で48時間攪拌した後、濃縮し、1 NのNaHSO₄水溶液（6 mL）で希釈した。この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液をMgSO₄上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をMTBEから再結晶させると、0.300 g（1.46 mmol、40％）の標的化合物4‐(1‐ヒドロキシエチル)‐1H‐インドール‐2‐カルボン酸が得られた。

Rt（方法G）0.82分、m/z 204 [M-H]^-

4‐(プロパン‐2-イル)‐1H‐インドール‐2‐カルボン酸の調製

工程BU：ナトリウムメトキシド（10.0 g、185 mmol）をメタノール（150 mL）に-10℃で溶かした溶液に、化合物70（15.0 g、101 mmol）とアジド酢酸メチル（12.0 g、104 mmol）をメタノール（100 mL）に溶かした溶液を滴下した。この反応混合物を、温度を5℃未満に維持しながら3時間攪拌した後、氷水でクエンチした。得られた混合物を10分間攪拌した。その後沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し、乾燥させると、7.00 g（23.3 mmol、23％）の化合物71が白色の固体として得られた。

工程BV：前工程で得られた化合物71（7.00 g、23.3 mmol）をキシレン（200 mL）に溶かした溶液をアルゴン雰囲気下で1時間還流させた後、減圧下で濃縮した。残留物をヘキサン-酢酸エチル（60：40）から再結晶させると、3.50 g（16.1 mmol、69％）の化合物72が得られた。

工程BW：化合物72（3.50 g、16.1 mmol）をメタノール（100 mL）に溶かした溶液に2 NのNaOH水溶液（40 mL）を添加した。この混合物を60℃で2時間攪拌した。この混合物を減圧下で濃縮した後、残留物を10％塩酸で酸性化してpHを5～6にした。沈殿物を濾過によって回収し、水（3×50 mL）で洗浄し、乾燥させると、2.70 g（13.3 mmol、83％）の標的化合物4‐(プロパン‐2-イル)‐1H‐インドール‐2‐カルボン酸が得られた。

Rt（方法G）1.32分、m/z 202 [M-H]^-

4‐エテニル‐1H‐インドール‐2‐カルボン酸の調製

工程BX：化合物63（0.900 g、4.47 mmol）をTHF（50 mL）に溶かした溶液に1 NのLiOH水溶液（8 mL）を添加した。得られた混合物を室温で48時間攪拌した後、減圧下で濃縮し、1 NのNaHSO₄水溶液（8 mL）で希釈した。この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液をMgSO₄上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をMTBEから再結晶させると、0.500 g（2.67 mmol、59％）の標的化合物4‐エテニル‐1H‐インドール‐2‐カルボン酸が得られた。

Rt（方法G）1.14分、m/z 186 [M-H]^-

4‐エテニル‐1H‐インドール‐2‐カルボン酸の調製

工程BY：アルゴン下で化合物33（1.00 g、3.94 mmol）をTHF（50 mL）に溶かした溶液に、TMS-アセチレン（0.68 mL、4.80 mmol）、CuI（0.076 g、0.399 mmol）、トリエチルアミン（2.80 mL、20.0 mmol）、及びPd(dppf)Cl₂（0.100 g、0.137 mmol）を添加した。この混合物を、TLCが反応の完了を明らかにするまで60℃で攪拌した（約5日間）。この混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶かした。この溶液を水で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製すると、0.600 g（2.14 mmol、56％）の化合物73が得られた。

工程BZ：化合物73（0.840 g、3.10 mmol）をTHF（50 mL）に溶かした溶液に1 NのLiOH水溶液（7 mL）を添加した。得られた混合物を室温で48時間攪拌した後、減圧下で濃縮し、1 NのNaHSO₄水溶液（7 mL）で希釈した。この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液をMgSO₄上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をMTBEから再結晶させると、0.400 g（2.17 mmol、70％）の標的化合物4‐エチニル‐1H‐インドール‐2‐カルボン酸が得られた。

Rt（方法G）1.12分、m/z 184 [M-H]^-

4‐(1,1‐ジフルオロエチル)‐1H‐インドール‐2‐カルボン酸の調製

工程CA：2-ブロモアセトエフェノン（63.0 g、317 mmol）、水（0.5 mL）、及びジクロロメタン（100 mL）の混合物にMorph-DAST（121 mL、992 mmol）を添加した。得られた混合物を室温で28日間攪拌した。その後この反応混合物を飽和NaHCO₃水溶液（1000 mL）の中に注ぎ、酢酸エチル（2×500 mL）で抽出した。有機層をNa₂SO₄上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製すると、16.8 g（76.0 mmol、12％）の化合物74が得られた。

工程CB：Ar下で化合物74（16.8 g、76.0 mmol）をTHF（300 mL）に溶かして冷却した（-85℃）溶液に、2.5 Mのn-BuLiを含むヘキサン溶液（36.5 mL、91.5 mmol）を30分かけて添加した。得られた混合物を-85℃で1時間攪拌した。その後（温度を-80℃未満に維持しながら）DMF（8.80 mL、114 mmol）を添加し、この反応物をさらに45分間攪拌した。この反応物を飽和NH₄Cl水溶液（100 mL）でクエンチし、水（600 mL）で希釈した。得られた混合物を酢酸エチル（2×500 mL）で抽出した。1つにまとめた有機抽出液をNa₂SO₄上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、12.5 g（73.6 mmol、97％）の化合物75が得られた（次の工程に十分な純度）。

工程CC：化合物75（12.5 g、73.5 mmol）、エタノール（500 mL）、及びアジド酢酸エチル（28.5 g、221 mmol）の冷却した（-30℃）混合物に、（Na（5.00 g、217 mmol）とメタノール（100 mL）を混合することによって調製した）ナトリウムメトキシドの新たに調製した溶液をAr下で（温度を-25℃未満に維持しながら）少量ずつ添加した。この反応混合物を15℃まで温め、12時間攪拌した。得られた混合物を飽和NH₄Cl水溶液（2500 mL）の中に注ぎ、20分間攪拌した。沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し、乾燥させると、10.0 g（35.6 mmol、51％）の化合物76が得られた。

工程CD：化合物76（10.0 g、35.6 mmol）をキシレン（500 mL）に溶かした溶液を、ガスの発生が止まるまで還流させ（約2時間）、その後減圧下で濃縮した。得られたオレンジ色の油をヘキサン-酢酸エチル（5：1）とともに研和し、濾過によって回収し、乾燥させると、1.53 g（6.04 mmol、17％）の化合物77が得られた。

工程CE：化合物77（1.53 g、6.04 mmol）をTHF／水 9：1混合物（100 mL）に溶かした溶液にLiOH・H₂O（0.590 g、14.1 mmol）を添加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。揮発物を蒸発させ、残留物を水（50 mL）及び1 Nの塩酸（10 mL）と混合した。この混合物を酢酸エチル（2×100 mL）で抽出した。1つにまとめた有機抽出液をNa₂SO₄上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製すると、0.340 g（1.33 mmol、24％）の4‐(1,1‐ジフルオロエチル)‐1H‐インドール‐2‐カルボン酸が得られた。

Rt（方法G）1.16分、m/z 224 [M-H]^-

4‐(トリメチルシリル)‐1H‐インドール‐2‐カルボン酸の調製

工程CF：Ar下で4-ブロモ-1H-インドール（5.00 g、25.5 mmol）をTHF（100 mL）に溶かして冷却した（-78℃）溶液に、2.5 Mのn-BuLiを含むヘキサン溶液（23 mL、57.5 mmol）を添加した。得られた混合物を30分間攪拌した。TMSCl（16 mL、126 mmol）を添加し、この反応混合物を室温まで温めた。1時間後、この混合物をMTBE（250 mL）で希釈し、水（2×200 mL）と塩水（200 mL）で洗浄した後、Na₂SO₄上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をメタノール（100 mL）の中で1時間還流させた。その後溶媒を蒸留して除去すると、3.60 g（19.0 mmol、74％）の化合物78が得られた。

工程CG：Ar下で化合物78（1.50 g、7.92 mmol）をTHF（50 mL）に溶かして冷却した（-78℃）溶液に、2.5 Mのn-BuLiを含むヘキサン溶液（3.8 mL、9.5 mmol）を添加した。得られた混合物を20分間攪拌した。次いでCO₂（2 L）をこの混合物に10分間吹き込んだ後、この反応混合物を室温まで温めた。揮発物を蒸発させ、残留物をTHF（50 mL）に溶かした。この溶液を-78℃まで冷却し、1.7 Mのt-BuLiを含む溶液（5.6 mL、9.50 mmol）を添加した。この混合物を-30℃まで温めた後、再び-78℃まで冷却した。CO₂（2 L）をこの溶液に10分間吹き込んだ。得られた溶液を室温までゆっくりと温めた後、減圧下で濃縮した。残留物を水（50 mL）に溶かし、MTBE（2×50 mL）で洗浄した後、酸性化してpHを4にし、酢酸エチル（2×50 mL）で抽出した。有機抽出液を水（2×50 mL）と塩水（50 mL）で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物をヘキサンで洗浄し、乾燥させると、1.24 g（5.31 mmol、67％）の標的化合物4‐(トリメチルシリル)‐1H‐インドール‐2‐カルボン酸が得られた。

Rt（方法G）1.47分、m/z 232 [M-H]^-

6‐クロロ‐5‐フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボン酸の調製

工程CH：(3‐クロロ‐4‐フルオロフェニル)ヒドラジン（80.0 g、498 mmol）をエタノール（200 mL）に溶かした溶液にピルビン酸エチル（58.0 g、499 mmol）を添加した。この混合物を1時間還流させた後、減圧下で濃縮し、水（300 mL）で希釈した。固体を濾過によって回収した後、乾燥させると、122 g（472 mmol、95％）の化合物79が得られた。

工程CI：化合物79（122 g、472 mmol）とpTSA（81.5 g、473 mmol）をトルエン（500 mL）に懸濁させた懸濁液を48時間還流させた後、室温まで冷やした。沈殿物を濾過によって回収し、トルエンから分別晶析によって精製すると、4.00 g（16.6 mmol、4％）の化合物80が得られた。

工程CJ：化合物80（4.00 g、16.6 mmol）をエタノール（30 mL）に溶かして還流させている溶液にNaOH（0.660 g、16.5 mmol）を添加した。この混合物を1時間還流させた後、減圧下で濃縮した。残留物を温水（80℃、50 mL）とともに研和し、この溶液を濃塩酸で酸性化した（pH 2）。沈殿物を濾過によって回収し、水（2×10 mL）で洗浄し、乾燥させると、3.18 g（14.9 mmol、90％）の標的化合物6‐クロロ‐5‐フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボン酸が得られた。

Rt（方法G）1.23分、m/z 212 [M-H]^-

4-(ジフルオロメチル)-6-フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボン酸の調製

工程CK：ナトリウムメトキシド（50.0 g、926 mmol）をメタノール（300 mL）に-10°Cで溶かした溶液に、2-ブロモ-4-フルオロベンズアルデヒド（222 mmol）とアジド酢酸メチル（59.0 g、457 mmol）をメタノール（100 mL）に溶かした溶液を滴下した。この反応混合物を、温度を5℃未満に維持しながら3時間攪拌した後、氷水でクエンチした。得られた混合物を10分間攪拌し、固体を濾過によって回収した。この固体を水で洗浄すると、化合物81が白色の固体として得られた（62％の収率）。

工程CL：化合物81（133 mmol）をキシレン（250 mL）に溶かした溶液をアルゴン雰囲気下で1時間還流させた後、減圧下で濃縮した。残留物をヘキサン-酢酸エチル（60：40）から再結晶させると、化合物82（58％の収率）が得られた。

工程CM：化合物82（14.7 mmol）を無水DMF（10 mL）に溶かして加熱した（90℃）溶液に、トリ-n-ブチル(ビニル）スズ（3.60 g、11.4 mmol）とPd(PPh3)2Cl2（0.301 g、0.757 mmol）を窒素下で添加し、得られた混合物を90℃で1時間攪拌した。この混合物を室温まで冷やし、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（60～80％の酢酸エチルを含むヘキサン）によって精製した。1つにまとめた生成物分画を濃縮し、水（3×100 mL）で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、化合物83が黄色の固体として得られた（60％の収率）。

工程CN：化合物83（12.4 mmol）、アセトン（200 mL）、及び水（40 mL）の混合物にOsO₄（0.100 g、0.393 mmol）とNaIO₄（13.4 g、62.6 mmol）を添加し、この反応物を室温で10時間攪拌した。アセトンを蒸留によって除去し、水溶液をジクロロメタンで抽出した。1つにまとめた有機層を飽和NaHCO₃溶液（2×50 mL）と塩水（2×50 mL）で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、化合物84が得られた（33％の収率）。

工程CO：化合物84（11.0 mmol）をジクロロメタン（50 mL）に溶かした溶液にMorph-DAST（4.10 mL、33.6 mmol）を添加した。得られた混合物を、アリコートのNMRが反応の完了を明らかにするまで攪拌した（2～5日間）。この反応混合物を一滴ずつ、冷たい飽和NaHCO₃溶液（1000 mL）に添加した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO₄上で乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィによって精製すると、化合物85が黄色の固体として得られた（48％の収率）。

工程CP：化合物85（4.50 mmol）をTHF（50 mL）に溶かした溶液に1 NのLiOH水溶液（8 mL）を添加した。得られた混合物を室温で48時間攪拌した後、減圧下で濃縮し、1 NのNaHSO₄水溶液（8 mL）で希釈した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液をMgSO₄上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をMTBEから再結晶させると、4-(ジフルオロメチル)-6-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸が得られた（87％）。

Rt（方法G）1.22分、m/z 228 [M-H]^-

4-(ジフルオロメチル)-7-フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボン酸の調製

2-ブロモ-5-フルオロベンズアルデヒドから出発し、4-(ジフルオロメチル)-6-フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボン酸に関して記載されているようにして調製した（2.5％の全収率）。

Rt（方法G）1.13分、m/z 228 [M-H]^-

4-(ジフルオロメチル)‐1H‐インドール‐2‐カルボン酸の調製

4-ブロモ-1H-インドール-2-カルボン酸から出発し、4-(ジフルオロメチル)-6-フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボン酸に関して記載されているようにして調製した（11％の全収率）。

Rt（方法G） 1.17分、m/z 210 [M-H]^-

4-(1,1-ジフルオロエチル)-6-フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボン酸の調製

工程CQ：窒素下で2‐ブロモ‐5‐フルオロベンゾニトリル（10.0 g、48.5 mmol）を無水テトラヒドロフラン（100 mL）に溶かした溶液に、メチルマグネシウムブロミド（エーテルの中に3.2 M、19 mL、60.0 mmol）を添加した。得られた混合物を還流させながら4時間加熱した。その後この反応混合物を冷やし、2 Nの塩酸（100 mL）の中に注ぎ、メタノール（100 mL）で希釈した。この有機溶媒を除去し、粗生成物を沈殿させて除去した。この反応混合物を酢酸エチルで抽出し、MgSO₄上で乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィ（ヘプタン／ジクロロメタン）によって精製すると、4.88 g（21.9 mmol、45％）の化合物86がピンク色の油として得られた。

工程CR：化合物86（110 mmol）をジクロロメタン（50mL）に室温で溶かした溶液にMorph-DAST（41 mL、336 mmol）と数滴の水を添加した。得られた混合物を室温で48日間攪拌した。7日ごとに追加量のMorph-DAST（41 mL、336 mmol）を添加した。反応が完了した後、この混合物を一滴ずつ、冷たい飽和NaHCO₃水溶液に注意深く添加した。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機抽出液をMgSO₄上で乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィによって精製すると、87が無色の液体として得られた（37％の収率）。

工程CS：化合物87（21.0 mmol）をTHF（150 mL）に溶かして冷却した（-80℃）溶液に、2.5 Mのn-BuLiを含むヘキサン溶液（10.0 mL、25.0 mmolのn-BuLi）をゆっくりと添加した。この混合物を1時間攪拌した後、DMF（2.62 mL、33.8 mmol）を添加し、この混合物をさらに1時間攪拌した。この反応物を飽和NH₄Cl水溶液（250 mL）でクエンチし、Et₂O（3×150 mL）で抽出した。有機層をNa₂SO₄上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（酢酸エチル/ヘキサン 1：9）によって精製すると、化合物88が得られた（52％の収率）。

工程CT：ナトリウムメトキシド（50.0 g、926 mmol）をメタノール（300 mL）に-10℃で溶かした溶液に、化合物88（222 mmol）とアジド酢酸メチル（59.0 g、457 mmol）をメタノール（100 mL）に溶かした溶液を滴下した。この反応混合物を、温度を5℃未満に維持しながら3時間攪拌した後、氷水でクエンチした。得られた混合物を10分間攪拌した。得られた固体を濾過によって回収し、水で洗浄すると、化合物89が白色の固体として得られた（66％の収率）。

工程CU：化合物89（120 mmol）をキシレン（250 mL）に溶かした溶液をアルゴン雰囲気下で1時間還流させた後、減圧下で濃縮した。残留物をヘキサン-酢酸エチルから再結晶させると、化合物90が得られた（70％の収率）。

工程CV：化合物90（4.40 mmol）をTHF（50 mL）に溶かした溶液に1 NのLiOH（8 mL）水溶液を添加した。得られた混合物を室温で48時間攪拌した後、減圧下で濃縮し、1 NのNaHSO₄水溶液（8 mL）で希釈した。得られた残留物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液をMgSO₄上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をMTBEから再結晶させると、標的化合物4-(1,1-ジフルオロエチル)-6-フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボン酸が得られた（95％の収率）。

Rt（方法G）1.26分、m/z 242 [M-H]^-

4-(1,1-ジフルオロエチル)-7-フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボン酸の調製

2-ブロモ-4-フルオロアセトフェノンから出発し、4-(1,1-ジフルオロエチル)-6-フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボン酸に関して記載されているようにして調製した（3.6％の全収率）。

Rt（方法G）1.23分、m/z 242 [M-H]^-

5-[(t-ブトキシ)カルボニル]-6-メチル-1-｛[(2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H,4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボン酸の調製

工程A：6-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸（50.0 g、326.51 mmol）を三塩化ホスホリル（500.0 g、3.26 mol）の中に懸濁させ、95℃で16時間撹拌した。冷やした後、過剰なオキシ塩化リンを真空中での蒸留によって除去し、得られた残留物をトルエン（2×250 mL）と共に蒸発させると、5-(カルボキシ)-4-クロロ-2-メチルピリジン-1-イウムクロリドが得られた（73.3 g、95.0％の純度、307.46 mmol、94.2％の収率）。

工程B：5-(カルボキシ)-4-クロロ-2-メチルピリジン-1-イウムクロリド（73.3 g、323.64 mmol）をTHF（500 mL）に溶かし、MeOH（500 mL）を100℃で滴下した。この混合物を室温で2時間撹拌した。この混合物を濃縮すると残留物が得られ、それをCH₂Cl₂（700 mL）に溶かし、NaHCO₃の飽和溶液で洗浄した。1つにまとめた有機抽出液を真空中で濃縮するとオレンジ色の油が得られ、それをカラムクロマトグラフィ（MTBE-ヘキサン 2：1）（Rf＝0.8）によって精製すると、4-クロロ-6-メチルピリジン-3-カルボン酸メチルが黄色の油として得られ（57.7 g、98.0％の純度、304.65ミリモル、94.1％の収率）、それを放置して結晶化させると黄色の固体が得られた。

工程C：水素化アルミニウムリチウム（6 g）をTHF（500 mL）に懸濁させて冷却した（-25℃）懸濁液に、4-クロロ-6-メチルニコチン酸メチル（33.0 g、177.79 mmol）をテトラヒドロフラン（100 mL）に溶かした溶液を滴下した。この混合物を0℃で1.5時間撹拌した。水（50 mLのTHFの中に6 mL）、水酸化ナトリウムの15％水溶液（6 mL）、及び水（18 mL）を反応混合物に連続的に滴下した。この混合物を室温で30分間撹拌し、濾過し、フィルタケークをTHF（2×200 mL）で洗浄した。濾液を濃縮すると、標題の化合物 (4-クロロ-6-メチルピリジン-3-イル)メタノールが黄色の固体として得られ（26.3 g、95.0％の純度、158.54 mmol、89.2％の収率）、それを更に精製せずに使用した。

工程D：(4-クロロ-6-メチルピリジン-3-イル)メタノール（26.3 g、166.88 mmol）をDCM（777 mL）に溶かした溶液に、1,1,1-トリス(アセトキシ)-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンジオドキソール-3(1H)-オン（81.4 g、191.92 mmol）を少量に分けて添加し、水／氷冷浴を用いて温度を5℃未満に維持した。（1H NMRによってモニタする）反応が完了した後、その混合物を、炭酸水素ナトリウム（16.12 g、191.91 mmol）とNa₂S₂O₃の水溶液を攪拌している中に注ぎ、有機相が透明になるまで撹拌した（約2時間）。相を分離し、水相をDCM（3×300 mL）で抽出し、1つにまとめた有機抽出液を塩水で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、4-クロロ-6-メチルピリジン-3-カルバルデヒドが得られ（21.0 g、90.0％の純度、121.48 mmol、72.8％の収率）、それを更に精製せずに次の工程で使用した。

工程E：4-クロロ-6-メチルピリジン-3-カルバルデヒド（17.0 g、109.27 mmol）（1当量）をエチレングリコールジメチルエータル（300 mL）と1,4-ジオキサン（300ml）の中に懸濁させた懸濁液に、ヒドラジン水和物（191.45 g、3.82 mol）（98パーセント）（35.00当量）を添加した。この混合物を96時間還流させた（¹H NMR分析）。層を分離し、有機層を減圧下で濃縮した。水（200 mL）を残留物に添加し、この混合物を室温で1時間撹拌した。生成物を濾過によって回収し、水（100 mL）で洗浄した後、乾燥させると、6-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジンが黄色の固体として得られた（3.42 g、98.0％の純度、25.17 mmol、23％の収率）。

工程F：6-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン（1.91 g、14.34 mmol）（1.00当量）、ヨウ素（7.28 g、28.69 mmol）（2.00当量）、及び水酸化カリウム（2.9 g、51.63 mmol）（3.60当量）をDMF（40 mL）に懸濁させた懸濁液を室温で12時間攪拌した。飽和Na₂S₂O₃水溶液を添加することによって反応を停止させ、酢酸エチル（3×200 mL）で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、3-ヨード-6-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジンが黄色の固体として得られた（3.1 g、98.0％の純度、11.73 mmol、81.8％の収率）。

工程G：3-ヨード-6-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン（5.05 g、19.49 mmol）、トリエチルアミン（2.37 g、23.39 mmol、3.26 ml）、及びPd(dppf)Cl₂（3モル％）をエタノール（96％、200ml）に溶かした。この反応混合物を高圧容器の中で40気圧のCO にて18時間にわたって120℃に加熱した。その後この混合物を濃縮し、得られた残留物に水（100ml）を添加した。この混合物を室温で1時間攪拌し、生成物を濾過によって回収した。その固体を水（100 mL）で洗浄した後、乾燥させると、6-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボン酸エチルがオレンジ色の固体として得られた（2.7 g、95.0％の純度、12.5ミリモル、64.1％の収率）。

工程H：6-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボン酸エチル（620.23 mg、3.02 mmol）とジカルボン酸ジ-t-ブチル（692.6 mg、3.17 mmol）をメタノール（133 mL）（＋5滴のEt₃N）に懸濁させた懸濁液に炭素上の20％Pd(OH)₂を添加した。この混合物をオートクレーブの中で40バールにて水素化した後、室温で18時間攪拌した。この反応混合物をシリカ製の薄いパッドを通過させて濾過し、このパッドをCH₃OH（30 mL）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮すると、6-メチル-1H,4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3,5-ジカルボン酸5-t-ブチル 3-エチルが油として得られた（888.89 mg、98.0％の純度、2.82 mmol、93.2％の収率）。

工程I：6-メチル-1H,4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3,5-ジカルボン酸5-t-ブチル3-エチル（1.1 g、3.56 mmol）（1当量）をTHF（75ml）に溶かして冷却した（0℃）溶液に水素化ナトリウム（60％、1.33当量）を少量ずつ添加した。この混合物を室温で0.5時間攪拌した。[2-(クロロメトキシ)エチル]トリメチルシラン（788.36 mg、4.73 mmol）を滴下し、この混合物を室温で更に16時間攪拌した。この混合物を水でクエンチし、EtOAc（3×30 mL）で抽出した。1つにまとめた有機抽出液を無水Na₂SO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、6-メチル-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H,4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3,5-ジカルボン酸5-t-ブチル 3-エチルが黄色の油として得られ（1.56 g、64.0％の純度、2.26 mmol、63.7％の収率）、それを更に精製せずに次の工程で使用した。

工程J：6-メチル-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H,4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3,5-ジカルボン酸5-t-ブチル 3-エチル（808.0 mg、1.84 mmol）と水酸化リチウム一水和物（231.25 mg、5.51 mmol）をTHF：H₂O：CH₃OHの混合物（v/v 3：1：1、50 mL）の中で25℃にて18時間にわたって攪拌した。次いでこの反応混合物を減圧下で濃縮した後、クエン酸の飽和水溶液で酸性化してpHを4にした。この混合物をEtOAc（3×30 mL）で抽出した。1つにまとめた有機抽出液を無水Na₂SO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をHPLCによって精製すると、5-[(t-ブトキシ)カルボニル]-6-メチル-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H,4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボン酸が白色の固体として得られた（505.0 mg、99.0％の純度、1.21 mmol、66.1％の収率）。

Rt（方法G）1.57分、m/z 412 [M+H]⁺
¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ -0.07 (s, 9H)、0.80 (t, J = 7.9 Hz, 2H)、1.02 (d, J = 6.9 Hz, 3H)、1.41 (s, 9H)、2.69 (d, J = 16.4 Hz, 1H)、2.83 (dd, J = 16.3, 6.1 Hz, 1H)、3.48 (m, 2H)、3.98 (d, J = 17.5 Hz, 1H)、4.71 (br.s, 1H)、4.88 (d, J = 17.1 Hz, 1H)、5.39 (AB-システム, 2H)、12.77 (br.s, 1H)。

5-[(t-ブトキシ)カルボニル]-1-｛[(2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H,4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボン酸の調製

工程A：リチウムビス(トリメチルシリル)アミド（8.4 g、50.21 mmol、50.21 ml）を無水Et₂O（50 mL）に溶かし、-78℃（ドライアイス／アセトン）に冷却した。冷やしたこの混合物を、4-オキソピペリジン-1-カルボン酸t-ブチル（10.0 g、50.21 mmol）を無水Et₂O／THF（3：1）（60 mL）に溶かした溶液に添加した。添加が完了すると、この混合物を30分間攪拌した。シュウ酸ジエチル（7.34 g、50.21 mmol、6.82 ml）を無水Et₂O（20 mL）に溶かした溶液を10分間かけて添加した。この混合物を-78℃で15分間攪拌した後、冷却剤を除去した。この反応混合物を20℃で一晩攪拌した。この混合物を1 MのKHSO₄（200 mL）の中に注ぎ、層を分離した。水相をEtOAc（2×100 mL）で抽出した。1つにまとめた有機相を分離し、水で洗浄し、乾燥させ（Na₂SO₄）、濾過し、濃縮すると、3-(2-エトキシ-2-オキソアセチル)-4-オキソピペリジン-1-カルボン酸t-ブチルがオレンジ色の油として得られ（14.1 g、47.11 mmol、93.8％の収率）、それを更に精製せずに次の工程で使用した。

工程B：3-(2-エトキシ-2-オキソアセチル)-4-オキソピペリジン-1-カルボン酸t-ブチル（14.11 g、47.14 mmol）を無水EtOH（150 mL）に溶かした溶液を攪拌している中に酢酸 (4.53 g、75.43 mmol、4.32 ml）を添加し、次いでヒドラジン水和物（2.36 g、47.14 mmol、3.93 ml）を少量ずつ添加した。この混合物を5時間攪拌した後、濃縮し、得られた残留物を飽和NaHCO₃で希釈した。生成物をEtOAc（2×100 mL）で抽出した。1つにまとめた有機抽出液をNa₂SO₄上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、1H,4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3,5-ジカルボン酸5-t-ブチル3-エチルが黄色の泡として得られ（11.2 g、37.92 mmol、80.4％の収率）、それを放置すると結晶化した。

工程C：アルゴン下で水素化ナトリウム（1.82 g、0.045 mol、鉱物油の中の60％分散液）を無水THF（250 mL）に懸濁させて冷却した（0℃）懸濁液に、1H,4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3,5-ジカルボン酸5-t-ブチル 3-エチル（11.2 g、37.92 mmol）を無水THF（50 mL）に溶かした溶液を滴下した。この混合物を0℃で30分間攪拌した後、 [2-(クロロメトキシ)エチル]トリメチルシラン（7.59 g、45.51 mmol）を滴下した。得られた混合物を0℃で30分間攪拌した後、室温まで温めた。この混合物を水（250 mL）の中に注ぎ、生成物をEtOAc（2×200 mL）で抽出した。1つにまとめた有機抽出液を塩水で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、濃縮すると、粗1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H,4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3,5-ジカルボン酸5-t-ブチル 3-エチルが黄色の油として得られ（15.3 g、35.95 mmol、94.8％の収率）、それを更に精製せずに次の工程で使用した。

工程D：1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H,4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3,5-ジカルボン酸5-t-ブチル 3-エチル（15.3 g、35.95 mmol）をTHF（100 mL）／水（50 mL）に溶かした溶液に水酸化リチウム一水和物（5.28 g、125.82 mmol）を添加した。この反応混合物を50℃で3時間攪拌した後、濃縮した。残留物をKHSO₄の飽和水溶液で注意深く酸性化してpHを4～5にし、生成物をEtOAc（2×200 mL）で抽出した。1つにまとめた有機抽出液をNa₂SO₄で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。固体残留物をヘキサンと共に研和した。生成物を濾過によって回収し、乾燥させると、5-[(t-ブトキシ)カルボニル]-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H,4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボン酸が黄色の固体として得られた（7.5 g、18.87 mmol、52.5％の収率）。

Rt（方法G）1.52分、m/z 398 [M+H]⁺
1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ -0.05 (s, 9H)、0.87 (t, J = 8.2 Hz, 2H)、1.47 (s, 9H)、2.78 (m, 2H)、3.55 (m, 2H)、3.71 (m, 2H)、4.62 (br.s, 2H)、5.43 (s, 2H)、COOHは観察されなかった。

6,6-ジフルオロ-4-アザスピロ[2,4]ヘプタンの調製

工程A：無水コハク酸（100 g、1000 mmol）をトルエン（3000 mL）に溶かした溶液にベンジルアミン（107 g、1000 mmol）を添加した。この溶液を室温で24時間攪拌した後、Dean-Stark装置で環流させながら16時間加熱した。この混合物を減圧下で濃縮すると、1-ベンジルピロリジン-2,5-ジオンが得られた（170 g、900 mmol、90％の収率）。

工程B：アルゴン雰囲気下で無水THF（2000 mL）の中の1-ベンジルピロリジン-2,5-ジオン（114 g、600 mmol)とTi(Oi-Pr)₄（170.5 g、600 mmol）の冷却（0℃）混合物に、THF（1200 mmol）の中に3.4 Mのエチルマグネシウムブロミドを含む溶液を滴下した。この混合物を室温まで温め、4時間にわたって攪拌した。その後BF₃・Et₂O（170 g、1200 mmol）を滴下し、溶液を6時間攪拌した。この混合物を冷却し（0℃）、3Nの塩酸（500 mL）を添加した。この混合物をEt₂Oで2回抽出し、1つにまとめた有機抽出液を塩水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮すると、4-ベンジル-4-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-オンが得られた（30.2 g、150 mmol、25％の収率）。

工程C：アルゴン下で無水THF（1000 mL）に4-ベンジル-4-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-オン（34.2 g、170 mmol）を溶かして冷却した（-78℃）溶液に、LiHMDSを含むTHF（1.1 M溶液、240 mmol）を添加した。この混合物を1時間攪拌した後、N-フルオロベンゼンスルホンアミド（75.7 g、240 mmol）をTHF（200 mL）に溶かした溶液を滴下した。この混合物を室温まで温め、6時間攪拌した。次にこの混合物を再度冷却し（-78℃）、LiHMDSを添加した（THFの中の1.1M溶液、240 mmol）。

この溶液を1時間攪拌した後、N-フルオロベンゼンスルホンイミド（75.7 g、240 mmol）を含むTHF（200 mL）を滴下した。この混合物を室温まで温め、6時間攪拌した。この混合物をNH₄Clの飽和溶液（300 mL）の中に注ぎ、Et₂Oで2回抽出した。1つにまとめた有機抽出液を塩水で洗浄し、減圧下で濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィによって精製すると、4-ベンジル-6,6-ジフルオロ-4-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-オンが得られた（18 g、75.9ミリモル、45％の収率）。

工程D：BH₃・Me₂S（3.42 g、45 mmol）をTHF（200 mL）に溶かして温めた（40℃）溶液に、4-ベンジル-6,6-ジフルオロ-4-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-オン（11.9 g、50 mmol）を滴下した。この混合物を40℃で24時間攪拌した後、室温まで冷やした。水（50 mL）を滴下し、この混合物をEt₂O（2×200 mL）で抽出した。1つにまとめた有機抽出液を塩水で洗浄し、ジオキサンに10％のHClが含まれた溶液（50 mL）で希釈し、減圧下で蒸発させると、4-ベンジル-6,6-ジフルオロ-4-アザスピロ[2.4]ヘプタンが得られた（3 g、13.4 mmol、27％の収率）。

工程E：4-ベンジル-6,6-ジフルオロ-4-アザスピロ[2.4]ヘプタン（2.68 g、12 mmol）と水酸化パラジウム（0.5 g）を含むメタノール（500 mL）を室温にてH₂雰囲気下で24時間攪拌した。この混合物を濾過した後、濾液を減圧下で濃縮すると6,6-ジフルオロ-4-アザスピロ[2.4]ヘプタンが得られた（0.8 g、6.01 mmol、50％の収率）。

1-[(ジフルオロメトキシ)メチル]-N-メチルシクロプロパン-1-アミンの合成

工程1：水素化ナトリウム（0.596 g、14.91 mmol）を、1-((t-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロパン-1-カルボン酸（1 g、4.97 mmol）を無水N,N-ジメチルホルムアミド（15 ml）に溶かして冷却した（0℃）溶液に添加した。ガスの発生が止まったとき、ヨードメタン（0.932 ml、14.91 mmol）を添加した。冷浴を除去し、この混合物を2時間攪拌した。その後この混合物を0℃まで冷却し、水の添加によってクエンチした。この混合物を水と酢酸エチルに分け、有機層を塩水で洗浄し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ（（24 gシリカゲル）、流速30 ml/分、15～50％酢酸エチルを含むヘプタン）によって15分間かけて精製すると、望む生成物が無色の油として得られた（1.056g、93％の収率）。

工程2：N₂下で1-((t-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)シクロプロパン-1-カルボン酸メチル（1.05 g、4.58 mmol）を無水THF（5 ml）に溶かした溶液にホウ水素化リチウム（1.259 mL、THFの中に4M、5.04 mmol）を添加した。この混合物を室温で4日間攪拌した。硫酸ナトリウムと水を添加し、この混合物を硫酸ナトリウムのパッド上で濾過し、ジクロロメタンでリンスした。濾液を濃縮すると、(1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)(メチル)カルバミン酸t-ブチルが白色の固体として得られた（0.904 g、95％の収率）。

工程3：(1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)(メチル)カルバミン酸t-ブチル（0.100 g、0.497 mmol）と(ブロモジフルオロメチル)トリメチルシラン（0.155 ml、0.994 mmol）をジクロロメタン（0.5 ml）に溶かした溶液に、酢酸カリウム（0.195 g、1.987 mmol）を水（0.5 ml）に溶かした溶液を1滴添加した。この混合物を40時間攪拌した。この混合物をジクロロメタンと水で希釈し、有機層を分離して濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（20％酢酸エチルを含むヘプタン）による精製でN-｛1[(ジフルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル｝-N-メチルカルバミン酸t-ブチルが無色の油として得られた（0.058 g、46％の収率）。

工程4：(1-((メトキシメトキシ)メチル)シクロプロピル)(メチル)カルバミン酸t-ブチル（0.058 g、0.231 mmol）に、HClを含むジオキサン（4Mの溶液、2 mL、8.00 mmol）を添加した。この混合物をrtで30分間攪拌した後に濃縮すると望む生成物が得られ、それを更に精製せずに使用した。
LC-MS：m/z 152.2 (M+H)+

6,6‐ジフルオロ‐4‐アザスピロ[2.4]ヘプタンの調製

工程A：コハク酸無水物（100 g、1000 mmol）をトルエン（3000 mL）に溶かした溶液にベンジルアミン（107 g、1000 mmol）を添加した。この溶液を室温で24時間攪拌した後、Dean-Stark装置で還流させながら16時間にわたって加熱した。その後この混合物を減圧下で濃縮すると、1‐ベンジルピロリジン‐2,5‐ジオンが得られた（170 g、900 mmol、90％の収率）。

工程B：アルゴン雰囲気下で1‐ベンジルピロリジン‐2,5‐ジオン（114 g、600 mmol）とTi(Oi-Pr)₄（170.5 g、600 mmol）の冷やした（0℃）混合物を含む無水THF（2000 mL）に、3.4 Mのエチルマグネシウムブロミドを含むTHF溶液（1200 mmol）を滴下した。この混合物を室温まで温め、4時間攪拌した。その後BF₃・Et₂O（170 g、1200 mmol）を滴下し、この溶液を6時間攪拌した。この混合物を冷やし（0℃）、3 Nの塩酸（500 mL）を添加した。この混合物をEt₂Oで2回抽出し、1つにまとめた有機抽出液を塩水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮すると、4‐ベンジル‐4‐アザスピロ[2.4]ヘプタン‐5‐オンが得られた（30.2 g、150 mmol、25％の収率）。

工程C：アルゴン下で4‐ベンジル‐4‐アザスピロ[2.4]ヘプタン‐5‐オン（34.2 g、170 mmol）を無水THF（1000 mL）に溶かして冷却した（-78℃）溶液に、LiHMDSを含むTHF（1.1 M溶液、240 mmol）を添加した。この混合物を1時間攪拌した後、N-フルオロベンゼンスルホンイミド（75.7 g、240 mmol）をTHF（200 mL）に溶かした溶液を滴下した。この混合物を室温まで温め、6時間攪拌した。その後この混合物を再び冷却し（-78℃）、LiHMDSを添加した（THFの中の1.1 M溶液、240 mmol）。

この溶液を1時間攪拌した後、N-フルオロベンゼンスルホンイミド（75.7 g、240 mmol）を含むTHF（200 mL）を滴下した。この混合物を室温まで温め、6時間攪拌した。この混合物をNH₄Clの飽和溶液（300 mL）の中に注ぎ、Et₂Oで2回抽出した。1つにまとめた有機抽出液を塩水で洗浄し、減圧下で濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィによって精製すると、4‐ベンジル‐6,6‐ジフルオロ‐4‐アザスピロ[2.4]ヘプタン‐5‐オンが得られた（18 g、75.9 mmol、45％の収率）。

工程 D：BH₃・Me₂S（3.42 g、45 mmol）をTHF（200 mL）に溶かして温めた（40℃）溶液に、4‐ベンジル‐6,6‐ジフルオロ‐4‐アザスピロ[2.4]ヘプタン‐5‐オン（11.9 g、50 mmol）を滴下した。この混合物を40℃で24時間攪拌した後、室温まで冷やした。水（50 mL）を滴下し、この混合物をEt₂O（2×200 mL）で抽出した。1つにまとめた有機抽出液を塩水で洗浄し、10％のHClを含むジオキサン溶液（50 mL）で希釈し、減圧下で蒸発させると、4‐ベンジル‐6,6‐ジフルオロ‐4‐アザスピロ[2.4]ヘプタンが得られた（3 g、13.4 mmol、27％の収率）。

工程E：4‐ベンジル‐6,6‐ジフルオロ‐4‐アザスピロ[2.4]ヘプタン（2.68 g、12 mmol）と水酸化パラジウム（0.5 g）を含むメタノール（500 mL）をH₂雰囲気下で室温にて24時間攪拌した。この混合物を濾過した後、濾液を減圧下で濃縮すると、6,6‐ジフルオロ‐4‐アザスピロ[2.4]ヘプタンが得られた（0.8 g、6.01 mmol、50％の収率）。

7,7‐ジフルオロ‐4‐アザスピロ[2.4]ヘプタンの調製

工程A：1‐ベンジルピロリジン‐2,3‐ジオン（8 g、42.3 mmol）をDCM（100 mL）に溶かして冷やした（0℃）溶液に、DAST（20.4 g、127 mmol）を一滴ずつ30分間かけて添加した。この混合物を室温で一晩攪拌した後、飽和NaHCO₃を滴下することによってクエンチした。有機層を分離し、水分画をDCM（2×50 mL）で2回抽出した。1つにまとめた有機層をNa₂SO₄上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、1‐ベンジル‐3,3‐ジフルオロピロリジン‐2‐オンが得られ（26.0 mmol、61％の収率）、それをさらに精製せずに次の工程で使用した。

工程B：粗1‐ベンジル‐3,3‐ジフルオロピロリジン‐2‐オン（5.5 g、26 mmol）とTi(Oi-Pr)₄（23.4 mL、78 mmol）をTHF（300 mL）に溶かした溶液に、アルゴン雰囲気下で3.4 MのEtMgBrを含む2-MeTHF溶液（45.8 mL、156 mmol）を滴下した。12時間攪拌した後、水（10 mL）を添加すると、白色の沈殿物が得られた。沈殿物をMTBE（3×50 mL）で洗浄した。1つにまとめた有機分画をNa₂SO₄上で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン-EtOAc 9：1）によって精製すると、4‐ベンジル‐7,7‐ジフルオロ‐4‐アザスピロ[2.4]ヘプタンが淡黄色の油として得られた（1.3 g、5.82 mmol、22％の収率）。

工程C：4‐ベンジル‐7,7‐ジフルオロ‐4‐アザスピロ[2.4]ヘプタン（0.55 g、2.46 mmol）を、CHCl₃（1 mL）とMeOH（20 mL）の溶液に溶かし、Pd/C（0.2 g、10％）を添加した。この混合物をH₂雰囲気下で5時間攪拌した後、濾過した。濾液を濃縮すると、7,7‐ジフルオロ‐4‐アザスピロ[2.4]ヘプタンが得られた（0.164 g、1.23 mmol、50％の収率）。

N-メチル-1-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)シクロプロパン-1-アミンの合成

工程1：1-アミノシクロプロパン-1-カルボン酸（6.0 g、59.34 mmol）と炭酸水素ナトリウム（19.94 g、237.38 mmol）を蒸留水（50mL）に溶かし、得られた混合物をTHF（50 mL）で希釈した。この混合物を氷／水浴で0℃まで冷やし、クロロギ酸ベンジル（11.14 g、65.28 mmol、9.28 mL）をTHF（10mL）に溶かした溶液を滴下した。得られた混合物を一晩攪拌した後、EtOAcで洗浄した。水層を分離し、濃塩酸で酸性化してpH＝1にし、EtOAc（2×20mL）で抽出した。1つにまとめた有機抽出液を乾燥させ（Na₂SO₄）、減圧下で濃縮すると、1-[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノシクロプロパン-1-カルボン酸が得られ（6.0 g、25.51 mmol、43％の収率）、それをさらに精製せずに次の工程で使用した。

工程2：1-[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノシクロプロパン-1-カルボン酸（6.0 g、25.5 mmol）をDCM（100 mL）に室温で溶かした溶液に、1-(1H-イミダゾール-1-カルボニル)-1H-イミダゾール（6.2 g、38.3 mmol）を一度に添加した。ガスの発生が完了すると（約20分間）、アセトヒドラジド（3.78 g、51.01 mmol）を添加し、この反応混合物を一晩攪拌した。形成された沈殿物を濾過によって回収し、DCMで洗浄し、乾燥させると、N-[1-(N'-アセチルヒドラジンカルボニル)シクロプロピル]カルバミン酸ベンジルが得られた（4.0 g）。

濾液を減圧下で濃縮した。残留物をEtOAc（100 mL）と硫酸水素ナトリウム水溶液（100mL）に分けた。有機相を水と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、生成物の第2の部分が得られた（2.5 g）。部分を1つにまとめると、N-[1-(N'-アセチルヒドラジンカルボニル)シクロプロピル]カルバミン酸ベンジルが白色の固体として得られた（6.5 g、22.31 mmol、87.5％の収率）。

工程3：N-[1-(N'-アセチルヒドラジンカルボニル)シクロプロピル]カルバミン酸ベンジル（6.5 g、22.3 mmol）をDCM（100 mL）に懸濁させた。トリエチルアミン（4.97 g、49.09 mmol、6.84 mL）を一度に添加し、得られた混合物を氷／水浴で0℃まで冷やした。4-メチルベンゼン-1-スルホニルクロリド（4.47 g、23.4 mmol）をDCM（50 mL）に溶かした溶液を添加した。その後、得られた混合物を温め、次いで還流させて加熱した。得られた混合物を水（2×10 mL）、飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィ（初回：Interchim、220 gのSiO2、メタノールを0～10％含むMTBE／メタノール、流速＝100 mL/分、Rv＝6CV；2回目：Interchim、80 gのSiO2、アセトニトリルを0～50％含むクロロホルム／アセトニトリル、流速＝60 mL/分、Rv＝10CV）によって精製すると、N-[1-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)シクロプロピル]カルバミン酸ベンジルが黄色の固体として得られた（2.69 g、9.82 mmol、44％の収率）。

工程4：水素化ナトリウム（126.49 mg、5.27 mmol）を無水THF（30 mL）に懸濁させた。N-[1-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)シクロプロピル]カルバミン酸ベンジル（1.2 g、4.39 mmol）を無水THF（10 mL）に溶かした溶液を15℃（水浴）で滴下した。得られた混合物を、ガスの発生が完了するまで攪拌した後、0℃まで冷やした。ヨードメタン（748 mg、5.27 mmol、330μl）を滴下し、得られた混合物を室温まで温め、一晩攪拌した。その後この混合物をEtOAc（2×20 mL）で抽出し、1つにまとめた有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、減圧下で濃縮すると、粗N-メチル-N-[1-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)シクロプロピル]カルバミン酸ベンジルが得られ（1.33 g、4.62 mmol、105.2％の収率）、それをさらに精製せずに次の工程で使用した。

工程5：N-メチル-N-[1-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)シクロプロピル]カルバミン酸ベンジル（1.33 g、4.62 mmol）を無水メタノール（20 mL）に溶かした溶液に10％Pd/C（100 mg）を添加した。得られた混合物をH₂雰囲気下で攪拌した。反応が完了したとき（反応混合物の1H NMRによる）、この混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をHPLCによって精製すると、N-メチル-1-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾル-2-イル)シクロプロパン-1-アミンが得られた（140 mg、913 μmol、19.7％の収率）。

N-メチル-1-(1,3-オキサゾル-2-イル)シクロプロパン-1-アミンの合成

工程1：1-アミノシクロプロパン-1-カルボン酸（4.85 g、48.0 mmol）を氷酢酸（50 mL）に懸濁させた。フタル酸無水物（7.11 g、48.0 mmol）を添加し、得られた混合物を110℃で一晩攪拌した。110℃で一晩攪拌した。この混合物を室温まで冷やし、水（200 mL）とともに研和した。沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し、乾燥させると、1-(1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドル-2-イル)シクロプロパン-1-カルボン酸が白色の固体として得られた（8.8 g、38.1 mmol、79.3％の収率）。

工程2：1-(1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドル-2-イル)シクロプロパン-1-カルボン酸（8.8 g、38.1 mmol）をDCM（100 mL）とTHF（10 mL）に室温で溶かした溶液に、1-(1H-イミダゾール-1-カルボニル)-1H-イミダゾール（6.79 g、41.9 mmol）を添加した。（NMRによってモニタする）反応の完了後、2,2-ジメトキシエタン-1-アミン（4.4 g、41.9 mmol、4.56 mL）を室温で添加し、この混合物を一晩攪拌した。その後この混合物を減圧下で濃縮し、残留物を蒸留水（15 mL）とともに研和した。得られた沈殿物を濾過によって回収し、水（2 × 15 mL）で洗浄し、DCMに溶かした。有機層を回収し、乾燥させ（Na₂SO₄）、減圧下で濃縮すると、N-(2,2-ジメトキシエチル)-1-(1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドル-2-イル)シクロプロパン-1-カルボキサミドが得られた（6.0 g、18.9 mmol、49.5％の収率）。

工程3：N-(2,2-ジメトキシエチル)-1-(1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドル-2-イル)シクロプロパン-1-カルボキサミド（10.5 g、33.0 mmol）をメタンスルホン酸（約100 g）に添加した後、五酸化リン（7.7 g）を添加し、この混合物を140℃で一晩攪拌した。得られた濃い色の溶液を室温まで冷やし、氷の中に注ぎ、得られた混合物のpHを飽和NaHCO₃溶液で8に調節した。生成物を酢酸エチル（2×200 mL）で抽出した。1つにまとめた有機抽出液を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。

得られた残留物をEt₂Oとともに研和し、生成物を濾過によって回収した。得られた白色の固体を乾燥させると、2-[1-(1,3-オキサゾル-2-イル)シクロプロピル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオンが得られた（2.3 g、9.05 mmol、27.4％の収率）。

工程4：2-[1-(1,3-オキサゾル-2-イル)シクロプロピル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1,3-ジオン（2.3 g、9.05 mmol）をエタノール（50 mL）に溶かした溶液にヒドラジン水和物（2.26 g、45.23 mmol、2.26 mL）を添加した。得られた混合物を50℃で一晩攪拌した。得られた混合物を室温まで冷やし、真空中で濃縮した。得られた残留物をDCMとともに研和した。得られた沈殿物を濾過して除去し、濾液を減圧下で濃縮すると、粗1-(1,3-オキサゾル-2-イル)シクロプロパン-1-アミンが無色の油として得られ（1.24 g、10.0 mmol）、それをさらに精製せずに次の工程で使用した。

工程5：ジカルボン酸ジ-t-ブチル（2.18 g、10.0 mmol、2.3 mL）を一滴ずつ、1-(1,3-オキサゾル-2-イル)シクロプロパン-1-アミン（1.24 g、10.0 mmol）を無水DCM（10 mL）に溶かした溶液に添加した。得られた混合物を、完了（1H NMR）まで攪拌し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（80 gのSiO2、MTBEを0～40％含む石油エーテル／MTBE、流速＝60 mL/分、Rv＝8 CV）によって精製すると、N-[1-(1,3-オキサゾル-2-イル)シクロプロピル]カルバミン酸t-ブチルが黄色の油として得られた（400 mg、1.78 mmol、17.8％の収率）。

工程6：水素化ナトリウム（51.36 mg、2.14 mmol）を10 mLの無水THFに懸濁させた。N-[1-(1,3-オキサゾル-2-イル)シクロプロピル]カルバミン酸t-ブチル（400 mg、1.78 mmol）を無水THF（2 mL）に溶かした溶液を滴下した（水浴冷却）。得られた混合物を、ガスの発生が止まるまで攪拌した後、冷やした（0℃）。ヨードメタン（304 mg、2.14 mmol、130 μL）を滴下し、得られた混合物を室温まで温め、一晩攪拌した。この反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液の中に注いだ。得られた混合物をEtOAc（2×10 mL）で抽出し、1つにまとめた有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、減圧下で濃縮した。残留物をHPLC（カラム：Waters SunFire C18、5 mkm、19 mm×100 mm；移動相：水-アセトニトリル、30 mL/分）によって精製すると、N-メチル-N-[1-(1,3-オキサゾル-2-イル)シクロプロピル]カルバミン酸t-ブチルが得られた（29 mg、122 μmol、6.8％の収率）。

工程7：N-メチル-N-[1-(1,3-オキサゾル-2-イル)シクロプロピル]カルバミン酸t-ブチル（29.0 mg、121.7 μmol）を4 MのHCl／ジオキサン（2 mL）に室温で溶かし、得られた混合物を一晩攪拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮すると、N-メチル-1-(1,3-オキサゾル-2-イル)シクロプロパン-1-アミンヒドロクロリドが得られた（14 mg、80.17 μmol、83.3％の収率）。

N-メチル-1-(1,3-オキサゾル-5-イル)シクロプロパン-1-アミンの合成

工程1：ジカルボン酸ジ-t-ブチル（1.75 g、8.0 mmol）を少量ずつ、(1-(メチルアミノ)シクロプロピル)メタノールヒドロクロリド（1.0 g、7.27 mmol）とトリエチルアミン（957 mg、9.46 mmol）の混合物を含むDCM（20 mL）に添加し、室温で一晩攪拌を継続した。（1H NMRによってモニタする）反応が完了した後、この混合物を水（10 mL）で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、N-[1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]-N-メチルカルバミン酸t-ブチルが得られた（1.2 g、5.97 mmol、82％の収率）。

工程2：N-[1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]-N-メチルカルバミン酸t-ブチル（500.01 mg、2.48 mmol）をDCM（50 mL）に溶かして冷やした（0℃）溶液に1,1,1-トリス(アセトオキシ)-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンズヨードキソール-3(1H)-オン（1.16 g、2.73 mmol）を添加した。（1H NMRによってモニタする）反応が完了したとき、この混合物をNaHCO₃とNa₂S₂O₃の水溶液の中に注いだ後、有機相が透明になるまで攪拌した（約1時間）。層を分離し、水層をDCM（3×50 mL）で抽出した。1つにまとめた有機抽出液を塩水で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、粗N-(1-ホルミルシクロプロピル)-N-メチルカルバミン酸t-ブチルが得られ（620 mg、3.11 mmol）、それをさらに精製せずに次の工程で使用した。

工程3：N-(1-ホルミルシクロプロピル)-N-メチルカルバミン酸t-ブチル（477 mg、2.39 mmol）を、1-イソシアノメタンスルホニル-4-メチルベンゼン（514 mg、2.63 mmol）を含む無水メタノール（50 mL）と混合した後、炭酸カリウム（695 mg、5.03 mmol）を添加した。得られた混合物を2時間還流させた。その後蒸留水（20 mL）をこの熱い反応混合物に添加し、得られた溶液をEtOAc（2×15 mL）で抽出した。1つにまとめた有機抽出液を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィ（40 gのSiO2、アセトニトリルを0～20％含むクロロホルム／アセトニトリル、流速＝40 mL/分）によって精製すると、N-メチル-N-[1-(1,3-オキサゾル-5-イル)シクロプロピル]カルバミン酸t-ブチルが得られた（400.0 mg、1.68 mmol、70.1％の収率）。

工程4：N-メチル-N-[1-(1,3-オキサゾル-5-イル)シクロプロピル]カルバミン酸t-ブチル（370 mg、1.55 mmol）をTFA（5 mL）に溶かし、得られた混合物を室温で一晩攪拌し続けた。（反応混合物のLCMSによってモニタする）反応が完了したとき、過剰なTFAを蒸発させると、トリフルオロ酢酸N-メチル-1-(1,3-オキサゾル-5-イル)シクロプロパン-1-アミンが得られた（360 mg、2.1 mmol、100％の収率）。

N-メチル-1-(1,3-オキサゾル-4-イル)シクロプロパン-1-アミンの合成

工程1：1,3-オキサゾール-4-カルボニトリル（4.0 g、42.52 mmol）とチタンテトライソプロポキシド（13.29 g、46.77 mmol）をEt₂O（220 mL）に溶かして冷却した（-70℃）溶液にエチルマグネシウムブロミド（11.9 g、89.29 mmol）を添加した。得られた黄色の溶液を10分間攪拌した。この溶液を室温まで温めて1時間攪拌した。三フッ化ホウ素-ジエチルエーテル（12.07 g、85.04 mmol、10.73 mL）を添加し、この混合物をさらに1時間攪拌した。1 NのHCl（100 mL）とエーテル（200 mL）を添加した。NaOH（10％水溶液、200 mL）を得られた2つの透明な相に添加した後、ジ炭酸ジ-t-ブチル（46.4 g、212.59 mmol、48.84 mL）を添加した。得られた2相混合物を一晩激しく攪拌した。層を分離し、水相を300 mLのジエチルエーテルで抽出した。1つにまとめた有機抽出液をNa₂SO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮するとネバネバした黄色の油が得られ、それは主に望む生成物とBoc₂Oで構成されていた（1H NMRによって示された）。この油を100 mLのジオキサンに溶かし、得られた溶液を一滴ずつ、2-アミノ酢酸（15.96 g、212.59 mmol）と炭酸ナトリウム（22.53 g、212.59 mmol）を200 mLの水に室温で溶かした溶液に添加した。得られた混合物を一晩攪拌し続けた後、すべての揮発物を真空下で除去した。残留物を300 mLの水と150 mLのMTBEに分けた。有機相を50 mLの水と塩水で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、N-[1-(1,3-オキサゾル-4-イル)シクロプロピル]カルバミン酸t-ブチルが淡黄色の結晶性固体として得られた（7.2 g、32.11 mmol、75.5％の収率）。

工程2：N-[1-(1,3-オキサゾル-4-イル)シクロプロピル]カルバミン酸t-ブチル（2.0 g、8.92 mmol）を50 mLのDMFに溶かした溶液に水素化ナトリウム（60％、321.02 mg、13.38 mmol）を少量ずつ、温度を25℃未満に維持しながら（水冷浴）添加した。ガスの発生が完了した後、ヨードメタン（3.16 g、22.29 mmol、1.39 mL）を滴下し、得られた混合物を室温.で一晩攪拌し続けた。この反応混合物を500 mLの水の中に注ぎ、150 mLの酢酸エチルで抽出した。有機相を水（2×100 mL）と塩水で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、N-メチル-N-[1-(1,3-オキサゾル-4-イル)シクロプロピル]カルバミン酸t-ブチルが黄色の結晶性固体として得られた（2.15 g、90.0％の純度、8.12 mmol、91.1％の収率）。

工程3：N-メチル-N-[1-(1,3-オキサゾル-4-イル)シクロプロピル]カルバミン酸t-ブチル（2.15 g、9.02 mmol）を50 mLの4 MのHCl／ジオキサンに室温で溶かし、得られた混合物を一晩攪拌した。得られた混合物を50 mLのジエチルエーテルで希釈し、生成物を濾過によって回収した。固体を20 mLのエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させると、N-メチル-1-(1,3-オキサゾル-4-イル)シクロプロパン-1-アミンヒドロクロリドが淡黄色の粉末として得られた（1.32 g、7.56 mmol、83.8％の収率）。

N-メチル-1-(1,2-オキサゾル-5-イル)シクロプロパン-1-アミンの合成

工程1：1-[(t-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノシクロプロパン-1-カルボン酸（6.0 g、27.88 mmol）を無水DCM（300 mL）に室温で溶かした溶液に1-(1H-イミダゾール-1-カルボニル)-1H-イミダゾール（6.78 g、41.82 mmol）を添加した。ガスの発生が完了したとき（約20分間）、メトキシ(メチル)アミンヒドロクロリド（6.8 g、69.7 mmol）を添加し、得られた混合物を一晩攪拌した。この反応混合物を石油エーテル（300 mL）で希釈し、水（3×300 mL）で洗浄した。有機相を分離し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、N-1-[メトキシ(メチル)カルバモイル]シクロプロピル-N-メチルカルバミン酸t-ブチルが無色の油として得られた（3.95 g、96.0％の純度、14.7 mmol、52.7％の収率）。

工程2：アルゴン下でN-1-[メトキシ(メチル)カルバモイル]シクロプロピル-N-メチルカルバミン酸t-ブチル（3.77 g、14.6 mmol）を100 mLのTHFに室温で溶かした溶液にメチルマグネシウムブロミド（5.22 g、43.8 mmol、13.7 mL）を添加した。この混合物を室温で一晩攪拌し、飽和NH₄Cl水溶液（50 mL）の添加によってクエンチし、減圧下で濃縮した。残留物を200 mLの水と200 mLのMTBEに分けた。有機層を100 mLの水と塩水で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、N-(1-アセチルシクロプロピル)-N-メチルカルバミン酸t-ブチルが淡黄色の液体として得られた（2.71 g、96.0％の純度、12.2 mmol、83.6％の収率）。

工程3：N-(1-アセチルシクロプロピル)-N-メチルカルバミン酸t-ブチル（2.71 g、12.71 mmol）をt-ブトキシビス(ジメチルアミノ)メタン（50 mL）に溶かし、75℃に一晩加熱した。この反応混合物を減圧下で濃縮すると、6.65 gのオレンジ色の油が得られた。2 gのこの油をフラッシュクロマトグラフィ（40gのSiO₂、MTBEを15～100％含む石油エーテル/MTBEと、メタノールを0～15％含むMTBE／メタノール、流速＝40 mL/分、Rv＝21.5CV）によって精製すると、N-1-[(2E)-3-(ジメチルアミノ)プロプ-2-エノイル]シクロプロピル-N-メチルカルバミン酸t-ブチルが無色の液体として得られた（580 mg、2.16 mmol）。

工程4：N-1-[(2E)-3-(ジメチルアミノ)プロプ-2-エノイル]シクロプロピル-N-メチルカルバミン酸t-ブチル（580.0 mg、2.16 mmol）とヒドロキシルアミンヒドロクロリド（165 mg、2.38 mmol）の混合物を含む無水メタノール（20 mL）をアルゴン雰囲気下で50℃に20時間加熱した。その後この反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（20 mL）と水（50 mL）に分けた。有機層を水と塩水で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、N-メチル-N-[1-(1,2-オキサゾル-5-イル)シクロプロピル]カルバミン酸t-ブチルが淡黄色の油として得られた（455 mg、1.91 mmol、88.3％の収率）。

工程5：N-メチル-N-[1-(1,2-オキサゾル-5-イル)シクロプロピル]カルバミン酸t-ブチル（455 mg、1.91 mmol）を10 mLの4 MのHCl／ジオキサンに室温で溶かし、得られた混合物を一晩攪拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル（10 mL）とともに研和した。得られた淡茶色の固体を濾過によって回収し、真空下で乾燥させると、N-メチル-1-(1,2-オキサゾル-5-イル)シクロプロパン-1-アミンヒドロクロリドが結晶性固体として得られた（210.0 mg、1.2 mmol、63.1％の収率）。

N-メチル-1-(1,2-オキサゾル-3-イル)シクロプロパン-1-アミンの合成

工程1：1,2-オキサゾール-3-カルボニトリル（4.0 g、42.5 mmol）とチタンテトライソプロポキシド（13.3 g、46.8 mmol）をEt2O（200 mL）に溶かして冷却した（-70℃）溶液にエチルマグネシウムブロミド（11.9 g、89.3 mmol、26.3 mL）を添加した。得られた黄色の溶液を-70℃で10分間攪拌した後、室温までゆっくりと温めた。その後三フッ化ホウ素-ジエチルエーテル（12.1 g、85.1 mmol、10.7 mL）を添加した。1時間攪拌した後、1 NのHCl（100 mL）とジエチルエーテル（200 mL）を添加した。NaOH（10％水溶液、200 mL）を得られた混合物に添加した後、ジカルボン酸ジ-t-ブチル（46.4 g、212 mmol、48.9 mL）を添加した。得られた二相混合物を一晩激しく攪拌した。相を分離し、水相をジエチルエーテル（3×100 mL）で抽出した。1つにまとめた有機抽出液をNa₂SO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮するとネバネバした黄色の油が得られ、それは主に望む生成物とBoc₂Oで構成されていた。この油を50 mLのジオキサンに溶かした。この溶液に、2-アミノ酢酸（15.96 g、212.66 mmol）と炭酸ナトリウム（22.54 g、212.66 mmol）を含む100 mLの水を滴下した。この混合物を一晩攪拌し続けた後、減圧下で濃縮した。残留物を300 mLの水と150 mLのMTBEに分けた。有機相を5 mLの水と塩水で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、N-[1-(1,2-オキサゾル-3-イル)シクロプロピル]カルバミン酸t-ブチルが淡黄色の油として得られた（6.0 g、26.8 mmol、62.9％の収率）。

工程2：水素化ナトリウム（67 mg、2.81 mmol）を10 mLの無水THFに懸濁させた。その後、N-[1-(1,2-オキサゾル-3-イル)シクロプロピル]カルバミン酸t-ブチル（524 mg、2.34 mmol）を2 mLの無水THFに溶かした溶液を滴下した（水浴冷却）。得られた混合物を、ガスの発生が止まるまで攪拌した後、0℃に冷やした。ヨードメタン（498 mg、3.51 mmol、220 μL）を滴下し、得られた混合物を室温まで温めた後、一晩攪拌した。この反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液の中に注いだ。得られた混合物をEtOAc（2×10 mL）で抽出した。1つにまとめた有機抽出液を1つにまとめ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、粗N-メチル-N-[1-(1,2-オキサゾル-3-イル)シクロプロピル]カルバミン酸t-ブチルが得られ（537 mg、2.25 mmol、96.4％の収率）、それをさらに精製せずに次の工程で使用した。

工程3：N-メチル-N-[1-(1,2-オキサゾル-3-イル)シクロプロピル]カルバミン酸t-ブチル（536 mg、2.25 mmol）を50mlの無水DCMに溶かした。2,2,2-トリフルオロ酢酸（770 mg、6.75 mmol、520 μl）を一度に添加し、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮すると、N-メチル-1-(1,2-オキサゾル-3-イル)シクロプロパン-1-アミンが得られた（64 mg、463 μmol、20.6％の収率）。

N-メチル-1-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)シクロプロパン-1-アミンの合成

工程1：1-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)シクロプロパン-1-アミンヒドロクロリド（1.5 g、8.54 mmol）とジカルボン酸ジ-t-ブチル（2.05 g、9.39 mmol、2.16 mL）をジクロロメタン（50 mL）の中で混合し、トリエチルアミン（949.0 mg、9.38 mmol、1.31 mL）を0℃で滴下した。この反応混合物を周囲温度で一晩攪拌した後、水（2×10 mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で蒸発させると、N-[1-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)シクロプロピル]カルバミン酸t-ブチルが得られた（1.61 g、6.72 mmol、78.9％の収率）。

工程2：水素化ナトリウム（209.7 mg、8.74 mmol）を無水THF（10 mL）に懸濁させた。N-[1-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)シクロプロピル]カルバミン酸t-ブチル（1.61 g、6.72 mmol）を無水THF（10 mL）に溶かした溶液を滴下した（水浴冷却）。得られた混合物を、ガスの放出が完了するまで攪拌した後、0°Cまで冷やした。ヨードメタン（1.05 g、7.4 mmol、460.0 μL）を滴下した。得られた混合物を室温まで温めた後、一晩攪拌した。この反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液の中に注ぎ、20 mLのCH₂Cl₂で2回抽出した。1つにまとめた有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物（1.56 g）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィによって溶離液としてヘキサン／MTBE（勾配100/0～50/50）を用いて精製すると、N-メチル-N-[1-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)シクロプロピル]カルバミン酸t-ブチルが無色の油として得られた（914.0 mg、3.61 mmol、53.7％の収率）。

工程3：N-メチル-N-[1-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)シクロプロピル]カルバミン酸t-ブチル（914.0 mg、3.61 mmol）を50 mLの無水DCMに溶かした。2,2,2-トリフルオロ酢酸（2.06 g、18.04 mmol、1.39 mL）を一度に添加し、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。この反応混合物を濃縮すると、トリフルオロ酢酸N-メチル-1-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾル-5-イル)シクロプロパン-1-アミンが得られた（522.0 mg、1.95 mmol、54.1％の収率）。

1-アミノ-N-メチルシクロプロパン-1-カルボキサミドの合成

工程1：1-(1H-イミダゾール-1-カルボニル)-1H-イミダゾール（2.42 g、14.9 mmol）を、1-((t-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロパンカルボン酸（2.0 g、9.94 mmol）を10 mLの無水THFに室温で溶かした溶液に添加した。ガスの発生が完了したとき（約20分間）、メタナミンの溶液（50 mL、メタノールの中の20％溶液）を滴下した。得られた溶液を一晩攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物をDCM（30 mL）と水（10 mL）に分けた。有機相を分離し、水と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、N-[1-(メチルカルバモイル)シクロプロピル]カルバミン酸t-ブチルが白色の固体として得られた（1.9 g、8.89 mmol、89.4％の収率）。

工程2：N-[1-(メチルカルバモイル)シクロプロピル]カルバミン酸t-ブチル（1.9 g、8.89 mmol）を、25 mLの4 MのHClを含むジオキサンに溶かし、得られた混合物を一晩攪拌した。この混合物を減圧下で濃縮すると、1-アミノ-N-メチルシクロプロパン-1-カルボキサミドヒドロクロリドが白色の固体として得られた（1.29 g、8.58 mmol、96.4％の収率）。

3-(1-[3-(メトキシカルボニル)フェニル]シクロプロピル(メチル)カルバモイル)-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5-カルボン酸t-ブチルの合成

工程1：1-(3-ブロモフェニル)シクロプロパン-1-アミンヒドロクロリド（1.01 g、4.05 mmol）を無水DCM（10 mL）に懸濁させて冷やした（0℃）懸濁液に、ジカルボン酸ジ-t-ブチル（882.91 mg、4.05 mmol）とトリエチルアミン（450.12 mg、4.45 mmol、620.0 μl）を添加した。この反応混合物を室温で一晩攪拌した後、水（5 mL）で希釈した。有機相を分離し、10％H₃PO₄水溶液と水で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、N-[1-(3-ブロモフェニル)シクロプロピル]カルバミン酸t-ブチルが茶色の油として得られた（1.1 g、3.52 mmol、87.1％の収率）。

工程2：Ar下で水素化ナトリウム（212.04 mg、8.84 mmol、l）を無水THF（5ml）に懸濁させて冷やした（0℃）懸濁液に、N-[1-(3-ブロモフェニル)シクロプロピル]カルバミン酸t-ブチル（1.1 g、3.53 mmol）をTHF（2 ml）に溶かした溶液を滴下した。この反応混合物を室温で1時間攪拌した後、0℃まで冷やした。ヨードメタン（752.4 mg、5.3 mmol、330.0 μl）を滴下し、この反応混合物を室温で一晩攪拌した。この混合物を塩水（10 mL）で希釈し、EtOAc（2×10 mL）で抽出した。1つにまとめた有機層を塩水で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、N-[1-(3-ブロモフェニル)シクロプロピル]-N-メチルカルバミン酸t-ブチルが黄色の油として得られた（700.0 mg、2.15 mmol、60.7％の収率）。

工程3：N-[1-(3-ブロモフェニル)シクロプロピル]-N-メチルカルバミン酸t-ブチル（701.88 mg、2.15 mmol）をMeOH（30 mL）に溶かした溶液に、ジクロロメタン（175.7 mg、215.15 μmol）及びトリエチルアミン（261.36 mg、2.58 mmol、360.0 μl）との複合体になった[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)を添加した。この反応混合物を135℃かつ40気圧の圧力で一晩かけてカルボニル化した（CO雰囲気）。この混合物を冷やし、濃縮して乾燥させた。残留物をシリカ上のカラムクロマトグラフィ（溶離液としてヘキサン-EtOAc 3：1）によって精製すると、3-(1-[(t-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノシクロプロピル)安息香酸メチルが無色の油として得られた（380.0 mg、1.24 mmol、57.8％の収率）。

工程4：3-(1-[(t-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノシクロプロピル)安息香酸メチル（380.0 mg、1.24 mmol）を無水DCM（5 mL）に溶かして攪拌した溶液にジオキサン／HCl（2 mL、4 M）を添加した。この反応混合物を室温で5時間攪拌した。この混合物を濃縮し、残留物をヘキサンとともに研和し、生成物を濾過によって回収すると、3-[1-(メチルアミノ)シクロプロピル]安息香酸メチルヒドロクロリドが白色の固体として得られた（290.0 mg、1.2 mmol、96.4％の収率）。

工程5：5-[(t-ブトキシ)カルボニル]-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボン酸（210.94 mg、789.21 μmol）と[(ジメチルアミノ)(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イルオキシ)メチリデン]ジメチルアザニウム；ヘキサフルオロ-ラムダ5-ホスファヌイド（300.08 mg、789.21 μmol）をDMF（0.8 mL）に溶かして冷やした（0℃）溶液に、3-[1-(メチルアミノ)シクロプロピル]安息香酸メチルヒドロクロリド（190.76 mg、789.21 μmol）とトリエチルアミン（319.44 mg、3.16 mmol、440.0 μl）を次々に添加した。この反応混合物を室温で一晩攪拌し、塩水で希釈した。この混合物をEtOAc（2×20 mL）で抽出した。1つにまとめた有機相を塩水で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、3-(1-[3-(メトキシカルボニル)フェニル]シクロプロピル(メチル)カルバモイル)-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5-カルボン酸t-ブチルが茶色の油として得られた（270.0 mg、594.03 μmol、75.3％の収率）。

工程6：3-(1-[3-(メトキシカルボニル)フェニル]シクロプロピル(メチル)カルバモイル)-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5-カルボン酸t-ブチル（270.34 mg、594.79 μmol）をTHF／水／MeOH（2 mL/2 mL/1 mL）に溶かした溶液に水酸化リチウム一水和物（74.88 mg、1.78 mmol）を添加し、この反応混合物を室温で一晩攪拌した。この混合物を濃縮し、残留物を水（5 mL）に溶かし、この混合物をMTBE（3 mL）で抽出した。水相を分離し、5％HCl水溶液で酸性化してpHを4にした。生成物をEtOAc（2×5 mL）で抽出した。1つにまとめた有機相Na₂SO₄上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、3-(1-N-メチル-5-[(t-ブトキシ)カルボニル]-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-アミドシクロプロピル)安息香酸（220.0 mg、499.44 μmol、84％の収率）が黄色の固体として得られた。

Rt（方法G）1.23分、m/z 441 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.99 (br.s, 1H)、δ 7.81 (d, J = 7.0 Hz, 1H)、7.63 (s, 1H)、7.50 (m, 1H)、7.30 (d, J = 7.9 Hz, 1H)、6.94 (s, 1H)、4.75 (m, 2H)、4.05 (s, 2H)、3.78 (m, 2H)、3.06 (s, 3H)、1.58 (m, 2H)、1.44 (m, 11H)。

4-(1-N-メチル-5-[(t-ブトキシ)カルボニル]-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-アミドシクロプロピル)安息香酸の合成

工程1：水素化ナトリウム（123.54 mg、5.15 mmol）を無水DMF（10 mL）に懸濁させた。4-(1-[(t-ブトキシ)カルボニル]アミノシクロプロピル)安息香酸メチル（999.86 mg、3.43 mmol）を無水DMF（1 mL）に溶かした溶液を滴下した（水浴冷却）。得られた混合物を、ガスの発生が止まるまで攪拌した後、0℃まで冷やした。ヨードメタン（2.44 g、17.16 mmol）をその温度で滴下した。得られた混合物を室温まで温めた後、一晩攪拌した、この反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液の中に注いだ。得られた混合物をEtOAc（2×10 mL）で2回抽出した。1つにまとめた有機抽出液をNa₂SO₄上で乾燥させ、濃縮すると、4-(1-[(t-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノシクロプロピル)安息香酸メチルが得られた（900.0 mg、2.95 mmol、85.9％の収率）。

工程2：4-(1-[(t-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノシクロプロピル)安息香酸メチル（800.0 mg、2.62 mmol）をジオキサン／HCl（10 mL、4 M溶液）に溶かし、得られた混合物を室温で攪拌した。出発材料が消費された後、得られた溶液を蒸発させて乾燥させると、粗4-[1-(メチルアミノ)シクロプロピル]安息香酸メチルヒドロクロリドが得られ（600.0 mg、2.48 mmol、94.8％の収率）、それをさらに精製せずに次の工程で使用した。

工程3：4-[1-(メチルアミノ)シクロプロピル]安息香酸メチルヒドロクロリド（650.0 mg、2.69 mmol）、[(ジメチルアミノ)(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イルオキシ)メチリデン]ジメチルアザニウム；ヘキサフルオロ-ラムダ5-ホスファヌイド（1.12 g、2.96 mmol）、及びトリエチルアミン（680.14 mg、6.72 mmol、940.0 μl）を無水DMF（5 mL）に溶かし、得られた混合物を10分間攪拌した。5-[(t-ブトキシ)カルボニル]-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボン酸（718.6 mg、2.69 mmol）をそこに添加し、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。得られた混合物を水（50 mL）で希釈した。得られた沈殿物を濾過によって回収した。フィルタケークをEtOAc（20 mL）に再び溶かし、Na₂SO₄上で乾燥させ、濃縮すると、3-(1-[4-(メトキシカルボニル)フェニル]シクロプロピル(メチル)カルバモイル)-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5-カルボン酸t-ブチルが得られ（1.0 g、2.2 mmol、81.8％の収率）、それをさらに精製せずに次の工程で使用した。

工程4：3-(1-[4-(メトキシカルボニル)フェニル]シクロプロピル(メチル)カルバモイル)-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5-カルボン酸t-ブチル（899.77 mg、1.98 mmol）をメタノール（10 mL）の中で水酸化ナトリウム（237.54 mg、5.94 mmol）と混合し、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。出発材料が消費された（1H NMRで管理）後、得られた混合物を蒸発させて乾燥させた。残留物を水（5 mL）とEtOAc（5 mL）に分けた。水層を回収し、硫酸水素ナトリウム（713.02 mg、5.94 mmol）を5 mLの水に溶かした溶液で酸性化した。沈殿物を濾過によって回収した後、EtOAc（10 mL）に再び溶かし、Na₂SO₄上で乾燥させ、蒸発させて乾燥させた。残留物をHPLCによって精製すると、4-(1-N-メチル-5-[(t-ブトキシ)カルボニル]-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-アミドシクロプロピル)安息香酸が得られた（366.0 mg、830.89 μmol、42％の収率）。

Rt（方法G）1.23分、m/z 441 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.88 (br.s, 1H)、7.92 (d, J = 7.9 Hz, 2H)、7.17 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.93 (s, 1H), 4.76 (m, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.77 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 1.64 (m, 2H), 1.43 (m, 11H)。

2-(1-｛N-メチル-5-[(t-ブトキシ)カルボニル]-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-アミド｝シクロプロピル)ピリミジン-5-カルボン酸の合成

工程1：水素化ナトリウム（278.12 mg、11.59 mmol）を無水DMF（20 mL）に懸濁させて冷やした（0℃）懸濁液に2-(1-[(t-ブトキシ)カルボニル]アミノシクロプロピル)ピリミジン-5-カルボン酸メチル（1.7 g、5.8 mmol）を滴下した。この混合物を、ガスの発生が止まるまで攪拌した。その後ヨードメタン（1.07 g、7.53 mmol）を滴下した。得られた混合物を室温まで温め、一晩攪拌した後、水の中に注いだ。得られた混合物をEtOAc（2×50 mL）で抽出した。有機相を1つにまとめ、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、2-(1-[(t-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノシクロプロピル)ピリミジン-5-カルボン酸メチルが得られ（700.0 mg、99.0％の純度、2.25 mmol、38.9％の収率）、それをさらに精製せずに次の工程で使用した。

工程2：2-(1-[(t-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノシクロプロピル)ピリミジン-5-カルボン酸メチル（700.0 mg、2.28 mmol）を、4 MのHClを含むジオキサン（30 mL）に溶かした。得られた混合物を一晩攪拌した後、蒸発させて乾燥させると、1-[5-(メトキシカルボニル)ピリミジン-2-イル]-N-メチルシクロプロパン-1-アミニウムクロリドが固体として得られ（440.0 mg、95.0％の純度、1.72 mmol、75.3％の収率）、それをさらに精製せずに次の工程で使用した。

工程3：2-[1-(メチルアミノ)シクロプロピル]ピリミジン-5-カルボン酸メチルヒドロクロリド（439.34 mg、1.8 mmol）と5-[(t-ブトキシ)カルボニル]-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボン酸（481.87 mg、1.8 mmol）を無水DMF（7 mL）に溶かして攪拌した溶液に、[(ジメチルアミノ)(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イルオキシ)メチリデン]ジメチルアザニウム；ヘキサフルオロ-ラムダ5-ホスファヌイド（891.16 mg、2.34 mmol）とトリエチルアミン（638.88 mg、6.31 mmol、880.0 μL、3.5当量）を添加した。この混合物を一晩攪拌した後、水（50 mL）の中に注ぎ、EtOAc（2×50 mL）で抽出した。1つにまとめた有機抽出液を水（3×20 mL）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮した。残留物をHPLCによって精製すると、2-(1-N-メチル-5-[(t-ブトキシ)カルボニル]-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-アミドシクロプロピル)ピリミジン-5-カルボン酸メチルが白色の半固体として得られた（111.0 mg、98.0％の純度、238.29 μmol、13.2％の収率）。

6-(1-｛5-[(t-ブトキシ)カルボニル]-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-アミド｝シクロプロピル)ピリジン-3-カルボン酸の合成

工程1：1-(5-ブロモピリジン-2-イル)シクロプロパン-1-アミンジヒドロクロリド（600.65 mg、2.1 mmol）をDMF（5 mL）に溶かした溶液に、5-[(t-ブトキシ)カルボニル]-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボン酸（561.34 mg、2.1 mmol）、HATU（798.55 mg、2.1 mmol）、及びDIPEA（1.36 g、10.51 mmol、1.83 mL、5.0当量）を添加した。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。得られた混合物を水（10 mL）で希釈し、EtOAc（3×20 mL）で抽出した。1つにまとめた有機抽出液を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をHPLCによって精製すると、3-[1-(5-ブロモピリジン-2-イル)シクロプロピル]カルバモイル-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5-カルボン酸t-ブチルが白色の固体として得られた（400.0 mg、865.16 μmol、41.2％の収率）。

工程2：3-[1-(5-ブロモピリジン-2-イル)シクロプロピル]カルバモイル-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5-カルボン酸t-ブチル（400.0 mg、865.16 μmol）をMeOH（20 mL）に溶かした溶液に、Pd(dppf)Cl₂・DCM複合体（35.33 mg、43.26 μmol）とトリエチルアミン（105.07 mg、1.04 mmol、140.0 μL、1.2当量）を添加した。この混合物を125℃かつ40気圧で一晩かけてカルボニル化した。この混合物を室温まで冷やし、濃縮して乾燥させた。残留物をEtOAc（10 mL）に溶かし、水（5 mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、6-(1-5-[(t-ブトキシ)カルボニル]-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-アミドシクロプロピル)ピリジン-3-カルボン酸メチルが茶色の固体として得られ（390.0 mg、70.0％の純度、618.37 μmol、71.5％の収率）、それをさらに精製せずに次の工程で使用した

工程3：6-(1-5-[(t-ブトキシ)カルボニル]-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-アミドシクロプロピル)ピリジン-3-カルボン酸メチル（390.0 mg、883.39 μmol）をTHF／水／MeOH（2 mL/2 mL/1 mL）に溶かした溶液に水酸化リチウム一水和物（148.43 mg、3.54 mmol）を添加した。この反応混合物を室温で一晩攪拌した後、減圧下で濃縮した。残留物をHPLCによって精製すると、6-(1-｛5-[(t-ブトキシ)カルボニル]-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-アミド｝シクロプロピル)ピリジン-3-カルボン酸が得られた。

2-(1-｛5-[(t-ブトキシ)カルボニル]-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-アミド｝シクロプロピル)ピリミジン-5-カルボン酸の合成

工程1：N-[1-(5-ブロモピリミジン-2-イル)シクロプロピル]カルバミン酸t-ブチル（3.0 g、9.55 mmol）、トリエチルアミン（1.16 g、11.46 mmol）、及びPd(dppf)Cl₂・DCM複合体（3 mol％）をメタノール（100 mL）に溶かした。この反応混合物を高圧容器の中で40気圧のCO圧にて120℃に18時間加熱した後、室温まで冷やした。溶媒を真空中で除去し、水（100 mL）を添加した。この混合物を室温で1時間攪拌し、生成物を濾過によって回収した。固体を水（100 mL）で洗浄し、空気乾燥させると、2-(1-[(t-ブトキシ)カルボニル]アミノシクロプロピル)ピリミジン-5-カルボン酸メチルがオレンジ色の固体として得られた（2.5 g、98.0％の純度、8.35 mmol、87.5％の収率）。

工程2：2-(1-[(t-ブトキシ)カルボニル]アミノシクロプロピル)ピリミジン-5-カルボン酸メチル（800.0 mg、2.73 mmol）に、4 MのHClを含むジオキサン（40 mL、160 mmol）を添加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。生成物を濾過によって回収し、MTBE（20 mL）で洗浄し、空気乾燥させると、1-[5-(メトキシカルボニル)ピリミジン-2-イル]シクロプロパン-1-アミニウムクロリドが白色の固体として得られた（400.0 mg、98.0％の純度、1.71 mmol、62.6％の収率）。

工程3：2-(1-アミノシクロプロピル)ピリミジン-5-カルボン酸メチルヒドロクロリド（400.19 mg、1.74 mmol）と5-[(t-ブトキシ)カルボニル]-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボン酸（465.74 mg、1.74 mmol）をDMF（7 mL）に溶かして攪拌した溶液に、 [(ジメチルアミノ)(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イルオキシ)メチリデン]ジメチルアザニウム；ヘキサフルオロ-ラムダ5-ホスファヌイド（861.31 mg、2.27 mmol）とトリエチルアミン（617.1 mg、6.1 mmol、850.0 μL、3.5当量）を添加した。この混合物を室温で一晩攪拌した後、水（50 mL）の中に注ぎ、MTBE（2×50 mL）で抽出した。1つにまとめた有機抽出液を水（3×20 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を真空下で除去すると、2-(1-5-[(t-ブトキシ)カルボニル]-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-アミドシクロプロピル)ピリミジン-5-カルボン酸メチルが得られた（700.0 mg、91.0％の純度、1.44 mmol、82.6％の収率）

工程4：2-(1-5-[(t-ブトキシ)カルボニル]-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-アミドシクロプロピル)ピリミジン-5-カルボン酸メチル（700.2 mg、1.58 mmol）をMeOH/THF/H₂O（4：4：1）（27 mL）に溶かした溶液に水酸化リチウム一水和物（265.63 mg、6.33 mmol）を添加した。この混合物を18時間攪拌した後、濃縮した。水（200 mL）を添加し、得られた溶液を（0～5℃）まで冷やし、1 MのNaHSO₄を用いてpH を3~4に調節した。この懸濁液を30分間攪拌し、生成物を濾過によって回収した。フィルタケークを水で洗浄した後、乾燥させると、2-(1-｛5-[(t-ブトキシ)カルボニル]-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-アミド｝シクロプロピル)ピリミジン-5-カルボン酸が淡黄色の固体として得られた（310.0 mg、98.0％の純度、709.08 μmol、44.8％の収率）。

3-((1-(5-ヒドロキシピリジン-2-イル)シクロプロピル)(メチル)カルバモイル)-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(4H)-カルボン酸t-ブチルの合成

工程1：1-(5-ブロモピリジン-2-イル)シクロプロパン-1-アミンジヒドロクロリド（4.0 g、13.98 mmol）をDCM（50 mL）に溶かした溶液にジカルボン酸ジ-t-ブチル（3.2 g、14.67 mmol、3.37 mL、1.05当量）を添加した。得られた混合物を5分間攪拌した後、トリエチルアミン（3.54 g、34.94 mmol、4.87 mL、2.5当量）を滴下した。得られた混合物を室温で12時間攪拌した後、分液漏斗に移した。有機相を水（20 mL）と塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウム上で乾燥させると、N-[1-(5-ブロモピリジン-2-イル)シクロプロピル]カルバミン酸t-ブチルが得られた（4.2 g、13.41 mmol、96％の収率）。

工程2：触媒としてPd(dppf)Cl₂・DCM複合体を用い、(1-(5-ブロモピリジン-2-イル)シクロプロピル)カルバミン酸t-ブチル（4.2 g、13.41 mmol）をMeOH（100 mL）の中で130℃かつ50気圧のCO圧にてカルボニル化した。反応が完了すると、この混合物を濃縮し、残留物を水（100 mL）とEtOAc（100 mL）に分けた。有機層を回収し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、6-(1-[(t-ブトキシ)カルボニル]アミノシクロプロピル)ピリジン-3-カルボン酸メチルが得られ（4.6 g、15.74 mmol、117.3％の収率）、それをさらに精製せずに次の工程で使用した

工程3：水素化ナトリウム（106.92 mg、4.46 mmol）を無水DMF（15 mL）に懸濁させて冷やした（水浴）懸濁液に、6-(1-[(t-ブトキシ)カルボニル]アミノシクロプロピル)ピリジン-3-カルボン酸メチル（1.0 g、3.43 mmol）を無水DMF（5 mL）に溶かした溶液を滴下した。得られた混合物を、ガスの発生が止まるまで攪拌した。この混合物を0℃まで冷やした後、ヨードメタン（729.6 mg、5.14 mmol、320.0 μL、1.5当量）を滴下した。得られた混合物を室温まで温めた後、一晩攪拌した。この混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液の中に注ぎ、生成物をEtOAc（2×40 mL）で抽出した。有機相を1つにまとめ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、6-(1-[(t-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノシクロプロピル)ピリジン-3-カルボン酸メチルが得られた（800.0 mg、2.61 mmol、76.2％の収率）。

工程4：6-(1-[(t-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノシクロプロピル)ピリジン-3-カルボン酸メチル（800.0 mg、2.61 mmol）に、4 MのHClを含むジオキサン（50 mL、200 mmol）を添加した。得られた混合物を室温で12時間攪拌した後、蒸発させて乾燥させると、6-[1-(メチルアミノ)シクロプロピル]ピリジン-3-カルボン酸メチルジヒドロクロリドが得られ（700.0 mg、2.51 mmol、96％の収率）、それをさらに精製せずに次の工程で使用した。

工程5：5-[(t-ブトキシ)カルボニル]-1H,4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボン酸(670.1 mg、2.51 mmol）、[(ジメチルアミノ)(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イルオキシ)メチリデン]ジメチルアザニウム；ヘキサフルオロ-ラムダ5-ホスファヌイド（1.05 g、2.76 mmol）、及びトリエチルアミン（887.93 mg、8.77 mmol）を無水DMF（10 mL）の中で混合した。得られた混合物を室温で10分間攪拌した後、6-[1-(メチルアミノ)シクロプロピル]ピリジン-3-カルボン酸メチルジヒドロクロリド（700.0 mg、2.51 mmol）を添加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。その後この反応混合物をH₂O（60 mL）の中に注いだ。生成物を濾過によって回収し、H₂O（2×10 mL）で洗浄し、空気乾燥させると、6-(1-N-メチル-5-[(t-ブトキシ)カルボニル]-1H,4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-アミドシクロプロピル)ピリジン-3-カルボン酸メチルが得られ（350.0 mg、768.37 μmol、30.6％の収率）、それをさらに精製せずに次の工程で使用した。

工程6：6-(1-N-メチル-5-[(t-ブトキシ)カルボニル]-1H,4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-アミドシクロプロピル)ピリジン-3-カルボン酸メチル（349.77 mg、767.87 μmol）をMeOH（20 mL）に溶かした溶液に水酸化リチウム一水和物（322.23 mg、7.68 mmol）を添加した。この反応混合物を50℃で一晩攪拌した後、濃縮し、水（10 mL）とEtOAc（10 mL）に分けた。水層を回収し、NaHSO₄（15％水溶液）で酸性化した。得られた混合物をEtOAc（2×20 mL）で抽出した。1つにまとめた有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、3-((1-(5-ヒドロキシピリジン-2-イル)シクロプロピル)(メチル)カルバモイル)-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5(4H)-カルボン酸t-ブチルが得られた。

6-(1-｛5-[(t-ブトキシ)カルボニル]-1H,4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-アミド｝シクロプロピル)ピリジン-3-カルボン酸の合成

工程1：6-(1-[(t-ブトキシ)カルボニル]アミノシクロプロピル)ピリジン-3-カルボン酸メチル（2.0 g、6.84 mmol）に、4 MのHClを含むジオキサン（50 mL、200 mmol）を添加した。得られた混合物を室温で12時間攪拌した後、濃縮して乾燥させると、6-(1-アミノシクロプロピル)ピリジン-3-カルボン酸メチルジヒドロクロリドが得られ（2.0 g、7.54 mmol、110.3％の収率）、それをさらに精製せずに次の工程で使用した。

工程2：5-[(t-ブトキシ)カルボニル]-1H,4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボン酸（1.01 g、3.77 mmol）、[(ジメチルアミノ)(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イルオキシ)メチリデン]ジメチルアザニウム；ヘキサフルオロ-ラムダ-5-ホスファヌイド（1.58 g、4.15 mmol）、及びトリエチルアミン（1.34 g、13.2 mmol、1.84 mL、3.5当量）を無水DMF（10 mL）の中で混合した。得られた混合物を室温で10分間攪拌した後、6-(1-アミノシクロプロピル)ピリジン-3-カルボン酸メチルジヒドロクロリド（999.94 mg、3.77 mmol）を添加した。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。その後この混合物を水（60 mL）の中に注いだ。沈殿物を濾過によって回収し、水（2×10 mL）で洗浄し、乾燥させると、粗6-(1-5-[(t-ブトキシ)カルボニル]-1H,4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-アミドシクロプロピル)ピリジン-3-カルボン酸メチルが得られ（1.1 g、2.49 mmol、66.1％の収率）、それをさらに精製せずに次の工程で使用した。

工程3：6-(1-5-[(t-ブトキシ)カルボニル]-1H,4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-アミドシクロプロピル)ピリジン-3-カルボン酸メチル（500.0 mg、1.13 mmol）をMeOH（20 mL）に溶かした溶液に水酸化リチウム一水和物（475.15 mg、11.32 mmol）を添加した。この反応混合物を50℃に一晩加熱した。得られた混合物を冷やし、減圧下で濃縮した。残留物を水（10 mL）とEtOAc（10 mL）に分けた。水層を回収し、NaHSO₄（15％水溶液）で酸性化した。得られた混合物をEtOAc（2×20 mL）で抽出した。1つにまとめた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、6-(1-｛5-[(t-ブトキシ)カルボニル]-1H,4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-アミド｝シクロプロピル)ピリジン-3-カルボン酸が得られた。

2-(1-｛N-メチル-5-[(t-ブトキシ)カルボニル]-1H,4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-アミド｝シクロプロピル)ピリミジン-5-カルボン酸の合成

工程1：N-[1-(5-ブロモピリミジン-2-イル)シクロプロピル]カルバミン酸t-ブチル（3.0 g、9.55 mmol）、Pd(dppf)Cl₂・DCM複合体（139.75 mg、190.99 μmol）、及びトリエチルアミン（2.9 g、28.65 mmol）をMeOH（100 mL）に溶かした溶液を鋼鉄製ボンベの中で25バールのCO圧にて120℃に一晩加熱した。室温まで冷やした後、溶液を濃縮し、残留物をHPLCによって精製すると、2-(1-[(t-ブトキシ)カルボニル]アミノシクロプロピル)ピリミジン-5-カルボン酸メチルが得られた（2.6 g、8.86 mmol、92.8％の収率）。

工程2：2-(1-[(t-ブトキシ)カルボニル]アミノシクロプロピル)ピリミジン-5-カルボン酸メチル（725.0 mg、2.47 mmol）をDMF（50 mL）に溶かして冷やした（水浴）溶液に、温度を25℃未満に維持しながら水素化ナトリウム（118.68 mg、4.95 mmol）を少量ずつ添加した。ガスの発生が止まった後、ヨードメタン（526.48 mg、3.71 mmol、230.0 μL、1.5当量）を滴下した。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。この反応混合物を水（400 mL）の中に注ぎ、EtOAc（200 mL）で抽出した。有機相を水（2×100 mL）と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、2-(1-[(t-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノシクロプロピル)ピリミジン-5-カルボン酸メチルが得られた（550.0 mg、1.79 mmol、72.4％の収率）

工程3：2-(1-[(t-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノシクロプロピル)ピリミジン-5-カルボン酸メチル（550.0 mg、1.79 mmol）に、4 MのHClを含むジオキサン（15 mL、60 mmol）を添加した。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。生成物を濾過によって回収し、MTBEで洗浄した後、乾燥させると、2-[1-(メチルアミノ)シクロプロピル]ピリミジン-5-カルボン酸メチルヒドロクロリドが得られた（200.0 mg、820.71 μmol、45.9％の収率）。

工程4：5-[(t-ブトキシ)カルボニル]-1H,4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボン酸（76.7 mg、286.97 μmol）とトリエチルアミン（87.12 mg、860.91 μmol、120.0 μL、3.0当量）を無水DMF（20 mL）に溶かした溶液に(1H-1,2,3-ベンゾトリアゾル-1-イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロリン酸（139.61 mg、315.67 μmol）を添加した。得られた混合物を10分間攪拌した後、2-[1-(メチルアミノ)シクロプロピル]ピリミジン-5-カルボン酸メチルヒドロクロリド（70.0 mg、287.25 μmol）を添加した。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。その後この混合物をEtOAc（100 mL）と水（200 mL）に分けた。有機相を水（50 mL）と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をHPLCによって精製すると、2-(1-N-メチル-5-[(t-ブトキシ)カルボニル]-1H,4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-アミドシクロプロピル)-ピリミジン-5-カルボン酸メチルが得られた（100.0 mg、219.06 μmol、76.3％の収率）。

工程5：2-(1-N-メチル-5-[(t-ブトキシ)カルボニル]-1H,4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-アミドシクロプロピル)ピリミジン-5-カルボン酸メチル（100.0 mg、219.06 μmol）をMeOH（3 mL）に溶かした溶液に、水酸化ナトリウム（19.27 mg、481.8 μmol）を水（0.5 mL）に溶かした溶液を添加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水（10 mL）に取り込んだ。得られた溶液をNaHSO₄で酸性化し、MTBE（2×10 mL）で抽出した。1つにまとめた有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、2-(1-N-メチル-5-[(t-ブトキシ)カルボニル]-1H,4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-アミドシクロプロピル)ピリミジン-5-カルボン酸が得られた（60.0 mg、135.6 μmol、61.9％の収率）。

2-(1-｛5-[(t-ブトキシ)カルボニル]-1H,4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-アミド｝シクロプロピル)ピリミジン-5-カルボン酸の合成

工程1：2-(1-[(t-ブトキシ)カルボニル]アミノシクロプロピル)ピリミジン-5-カルボン酸メチル（710.0 mg、2.42 mmol）に、4 MのHClを含むジオキサン（20 mL、80 mmol）を添加した。この混合物を室温で一晩攪拌した。沈殿物を濾過によって回収し、MTBEで洗浄した後、乾燥させると、2-(1-アミノシクロプロピル)ピリミジン-5-カルボン酸メチルヒドロクロリドが淡いピンク色の粉末として得られた（540.0 mg、2.35 mmol、97.1％の収率）。

工程2：5-[(t-ブトキシ)カルボニル]-1H,4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボン酸（628.21 mg、2.35 mmol）とトリエチルアミン（832.42 mg、8.23 mmol、1.15 mL、3.5当量）を無水DMF（20 mL）に溶かした溶液にヘキサフルオロリン酸(1H-1,2,3-ベンゾトリアゾル-1-イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム（1.14 g、2.59 mmol）を添加した。得られた混合物を10分間攪拌した後、2-(1-アミノシクロプロピル)ピリミジン-5-カルボン酸メチルヒドロクロリド（540.0 mg、2.35 mmol）を添加し、攪拌を一晩継続した。この反応混合物をEtOAc（50 mL）と水（50 mL）に分けた。有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した後、HPLCによって精製すると、2-(1-5-[(t-ブトキシ)カルボニル]-1H,4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-アミドシクロプロピル)ピリミジン-5-カルボン酸メチルが得られた（70.0 mg、158.2 μmol、7％の収率）。

工程3：2-(1-5-[(t-ブトキシ)カルボニル]-1H,4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-アミドシクロプロピル)ピリミジン-5-カルボン酸メチル（70.0 mg、158.2 μmol）をMeOH（3 mL）に溶かした溶液に、水酸化ナトリウム（22.15 mg、553.87 μmol）を水（0.2 mL）に溶かした溶液を添加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌した後、減圧下で濃縮した。残留物を水（15 mL）の中に取り込み、EtOAc（10 mL）で洗浄した後、HCl水溶液（1 N）で酸性化してpHを約3にし、EtOAc（2×50 mL）で抽出した。1つにまとめた有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、2-(1-｛5-[(t-ブトキシ)カルボニル]-1H,4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-アミド｝シクロプロピル)ピリミジン-5-カルボン酸が白色の粉末として得られた（36.0 mg、84.03 μmol、53.1％の収率）。

3-(1-[4-(メトキシカルボニル)フェニル]シクロプロピルカルバモイル)-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5-カルボン酸t-ブチルの合成

工程1：4-(1-アミノシクロプロピル)安息香酸ヒドロクロリド（490.78 mg、2.3 mmol）を無水メタノール（30 mL）に溶かした溶液に塩化チオニル（410.0 mg、3.45 mmol、250.0 μL、1.5当量）を添加した。この混合物を還流させて一晩加熱した後、室温まで冷やし、蒸発させて乾燥させると、4-(1-アミノシクロプロピル)安息香酸メチルヒドロクロリドが得られた（500.0 mg、2.2 mmol、95.6％の収率）。

工程2：5-[(t-ブトキシ)カルボニル]-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボン酸（254.85 mg、953.48 μmol）、HATU（398.8 mg、1.05 mmol）、及びトリエチルアミン（241.21 mg、2.38 mmol、330.0 μL、2.5当量）を室温にて無水DMF（5 mL）の中で混合した。得られた混合物を10分間攪拌した後、4-(1-アミノシクロプロピル)安息香酸メチル（182.33 mg、953.48 μmol）を添加した。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。得られた混合物を濃縮した後、HPLCによって直接精製すると、3-(1-[4-(メトキシカルボニル)フェニル]シクロプロピルカルバモイル)-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5-カルボン酸t-ブチルが得られた（527.0 mg、1.2 mmol、125.5％の収率）。

3-(1-[3-(メトキシカルボニル)フェニル]シクロプロピルカルバモイル)-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5-カルボン酸t-ブチルの合成

工程1：1-(3-ブロモフェニル)シクロプロパン-1-アミンヒドロクロリド（2.0 g、8.05 mmol）を無水DCM（15 mL）に懸濁させて冷やした（0℃）懸濁液に、ジカルボン酸ジ-t-ブチル（1.76 g、8.05 mmol）とトリエチルアミン（977.02 mg、9.66 mmol）を添加した。この反応混合物を室温で4時間攪拌した。水（5 mL）を添加し、有機相を分離し、5％HCl水溶液と水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、N-[1-(3-ブロモフェニル)シクロプロピル]カルバミン酸t-ブチルが白色の固体として得られた（2.2 g、7.05 mmol、87.6％の収率）。

工程2：N-[1-(3-ブロモフェニル)シクロプロピル]カルバミン酸t-ブチル（2.2 g、7.05 mmol）をMeOH（80 mL）に溶かした溶液に、Pd(dppf)Cl₂・DCM複合体（575.46 mg、704.67 μmol）とトリエチルアミン（855.67 mg、8.46 mmol）を添加した。この混合物を125℃かつ40気圧で20時間にわたってカルボニル化した。得られた混合物を冷やし、濃縮して乾燥させた。残留物をEtOAc（20 mL）に溶かし、この溶液を水（5 mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離液としてヘキサン-EtOAc 3：1）によって精製すると、3-(1-[(t-ブトキシ)カルボニル]アミノシクロプロピル)安息香酸メチルが茶色の油として得られた（1.3 g、4.46 mmol、63.3％の収率）。

工程3：3-(1-[(t-ブトキシ)カルボニル]アミノシクロプロピル)安息香酸メチル（1.3 g、4.46 mmol）をDCM（10 mL）に溶かした溶液に、4 MのHClを含むジオキサン（7.8 mL、31.2 mmol）を添加した。この反応混合物を室温で8時間攪拌した。沈殿物を濾過によって回収し、無水EtOAcで洗浄した後、空気乾燥させると、3-(1-アミノシクロプロピル)安息香酸メチルヒドロクロリドが白色の固体として得られた（900.0 mg、3.95 mmol、88.6％の収率）。

工程4：5-[(t-ブトキシ)カルボニル]-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボン酸（586.75 mg、2.2 mmol）を無水DMF（5 mL）に溶かした溶液にHATU（834.71 mg、2.2 mmol）を添加した。得られた混合物を10分間攪拌した後、3-(1-アミノシクロプロピル)安息香酸メチルヒドロクロリド（500.0 mg、2.2 mmol）とトリエチルアミン（888.56 mg、8.78 mmol）を添加した。この反応混合物を一晩攪拌した後、EtOAc（20 mL）と水（30 mL）に分けた。有機相を水（3×10 mL）、飽和NaHCO₃水溶液、及び塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、3-(1-[3-(メトキシカルボニル)フェニル]シクロプロピルカルバモイル)-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5-カルボン酸t-ブチルが無色の固体として得られた（710.0 mg、1.61 mmol、73.4％の収率）。

3-[(1-[4-(メトキシカルボニル)フェニル]メチルシクロプロピル)(メチル)カルバモイル]-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5-カルボン酸t-ブチルの合成

工程1：5-[(t-ブトキシ)カルボニル]-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボン酸（1.12 g、4.19 mmol）とトリエチルアミン（963.2 mg、9.52 mmol、1.33 mL、2.5当量）を無水DMF（40 mL）に溶かした溶液にヘキサフルオロリン酸(1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム（1.85 g、4.19 mmolを添加した。得られた混合物を10分間攪拌した後、1-[(4-ブロモフェニル)メチル]シクロプロパン-1-アミンヒドロクロリド（1.0 g、3.81 mmol）を添加し、攪拌を一晩継続した。この反応混合物をEtOAc（50 mL）と水（150 mL）に分けた。有機相を水（50 mL）と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、3-(1-[(4-ブロモフェニル)メチル]シクロプロピルカルバモイル)-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5-カルボン酸t-ブチルが得られた（2.0 g、90.0％の純度、3.79 mmol、99.4％の収率）。

工程2：3-(1-[(4-ブロモフェニル)メチル]シクロプロピルカルバモイル)-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5-カルボン酸t-ブチル（2.0 g、4.21 mmol）をDMF（50 mL）に溶かして冷やした（水浴）溶液に、水素化ナトリウム（201.92 mg、8.41 mmol）を、温度を25℃未満に維持しながら少量ずつ添加した。ガスの発生が止まった後、ヨードメタン（895.74 mg、6.31 mmol、390.0 μL、1.5当量）を滴下し、得られた混合物を室温で一晩攪拌し続けた。この反応混合物を水（400 mL）の中に注ぎ、EtOAc（200 mL）で抽出した。有機相を水（2×100 mL）と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、3-(1-[(4-ブロモフェニル)メチル]シクロプロピル(メチル)カルバモイル)-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5-カルボン酸t-ブチルが得られた（1.8 g、3.68 mmol、87.4％の収率）

工程3：3-(1-[(4-ブロモフェニル)メチル]シクロプロピル(メチル)カルバモイル)-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5-カルボン酸t-ブチル（1.5 g、3.06 mmol）、Pd(dppf)Cl₂・DCM複合体（44.85 mg、61.3 μmol）、及びトリエチルアミン（930.38 mg、9.19 mmol）をMeOH（100 mL）に溶かした溶液を鋼鉄製ボンベの中で25バールのCO圧下にて120℃に一晩加熱した。室温まで冷やした後、この溶液を濃縮し、残留物をHPLCによって精製すると、3-[(1-[4-(メトキシカルボニル)フェニル]メチルシクロプロピル)(メチル)カルバモイル]-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5-カルボン酸t-ブチルが得られた（245.0 mg、522.9 μmol、17.1％の収率）。

4-[(1-｛5-[(t-ブトキシ)カルボニル]-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-イル｝-N-メチルホルムアミド)メチル]安息香酸の合成

工程1：5-[(t-ブトキシ)カルボニル]-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボン酸（142.52 mg、533.23 μmol）、HATU（202.75 mg、533.23 μmol）、及びトリエチルアミン（188.76 mg、1.87 mmol、260.0 μL、3.5当量）を無水DMF（5 mL）の中で室温にて混合した。この混合物を10分間攪拌した後、4-[(メチルアミノ)メチル]安息香酸ヒドロクロリド（107.53 mg、533.23 μmol）を添加した。この反応混合物を室温で一晩攪拌した後、濃縮した。残留物をHPLCによって直接精製すると、4-[(1-5-[(t-ブトキシ)カルボニル]-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-イル-N-メチルホルムアミド)メチル]安息香酸が得られた（70.0 mg、168.9 μmol、31.7％の収率）。

6-(1-N-メチル-5-[(t-ブトキシ)カルボニル]-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-アミドシクロプロピル)ピリミジン-4-カルボン酸メチルの合成

工程1：プロプ-2-イオン酸エチル（2.43 g、24.75 mmol）を無水THF（50 mL）に溶かして冷却した（-78℃）溶液にN-ブチルリチウム（1.57 g、24.54 mmol、10.05 mL、1.19当量）を添加した。得られた溶液を1時間攪拌した後、N-(1-ホルミルシクロプロピル)-N-メチルカルバミン酸t-ブチル（4.11 g、20.62 mmol）を無水THF（20 mL）に溶かした溶液を20分間かけて滴下した。この反応混合物を-78℃で3時間攪拌した後、NH₄Cl溶液（飽和水溶液、150 mL）の添加によってクエンチした。得られた懸濁液を室温まで温め、層を分離した。水層を酢酸エチル（2×100 mL）で抽出した。1つにまとめた有機抽出液を塩水（100 mL）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮すると、粗4-(1-[(t-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノシクロプロピル)-4-ヒドロキシブト-2-イン酸エチルが黄色の油として得られ（5.5 g、18.5 mmol、89.7％の収率）、それをさらに精製せずに次の工程で使用した。

工程2：4-(1-[(t-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノシクロプロピル)-4-ヒドロキシブト-2-イン酸エチル（5.5 g、18.5 mmol）を無水DCM（80 mL）に溶かした溶液に酢酸1,1-ビス(アセチルオキシ)-3-オキソ-3H-1ラムダ5,2-ベンズヨーダオキソール-1-イル（7.85 g、18.5 mmol）を添加した。この反応混合物を室温で2時間攪拌した。この混合物を0℃まで冷やし、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液を滴下した。この混合物を1時間攪拌し、有機層を分離し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液と水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、4-(1-[(t-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノシクロプロピル)-4-オキソブト-2-イン酸エチルが黄色の油として得られ（4.67 g、15.81 mmol、85.5％の収率）、それをさらに精製せずに次の工程で使用した。

工程3：4-(1-[(t-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノシクロプロピル)-4-オキソブト-2-イン酸エチル（4.67 g、15.81 mmol）をアセトニトリル（50 mL）と水（触媒）に溶かした溶液に、メタンイミダミド酢酸塩（2.47 g、23.72 mmol）と炭酸ナトリウム（5.03 g、47.44 mmol）を添加した。この反応混合物を還流させて8時間加熱した。この混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をEtOAc（100 mL）に溶かした。この溶液を水（2×30 mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカ上のカラムクロマトグラフィ（溶離液としてEtOAc-ヘキサン 1：5）によって精製すると、6-(1-[(t-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノシクロプロピル)ピリミジン-4-カルボン酸エチルが黄色の固体として得られた（1.3 g、4.05 mmol、25.6％の収率）。

工程4：6-(1-[(t-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノシクロプロピル)ピリミジン-4-カルボン酸エチル（1.3 g、4.05 mmol）を無水DCM（10 mL）に溶かした溶液に、4 MのHClを含むジオキサン（7.15 mL）を添加した。この反応混合物を室温で8時間攪拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を真空下で乾燥させると、粗6-[1-(メチルアミノ)シクロプロピル]ピリミジン-4-カルボン酸エチルヒドロクロリドが茶色の固体として得られ（1.0g、3.88 mmol、95.9％の収率）、それをさらに精製せずに次の工程で使用した。

工程5：5-[(t-ブトキシ)カルボニル]-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボン酸（517.5 mg、1.94 mmol）を無水DMF（5 mL）に溶かした溶液にHATU（736.18 mg、1.94 mmol）を添加した。得られた混合物を10分間攪拌した後、6-[1-(メチルアミノ)シクロプロピル]ピリミジン-4-カルボン酸エチルヒドロクロリド（498.98 mg、1.94 mmol）とトリエチルアミン（784.08 mg、7.75 mmol、1.08 mL、4.0当量）を添加した。この混合物を一晩攪拌した後、EtOAc（50 mL）と水（50 mL）に分けた。有機相を水（3×10 mL）と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物をHPLCによって精製すると、粗6-(1-N-メチル-5-[(t-ブトキシ)カルボニル]-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-アミドシクロプロピル)ピリミジン-4-カルボン酸エチルが茶色の油として得られた（190.0 mg、92.0％の純度、371.5 μmol、19.2％の収率）。

工程6：6-(1-N-メチル-5-[(t-ブトキシ)カルボニル]-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-アミドシクロプロピル)ピリミジン-4-カルボン酸エチル（190.35 mg、404.55 μmol）をTHF／水（1 mL/1 mL）に溶かした溶液に水酸化リチウム一水和物（50.93 mg、1.21 mmol）を添加した。この反応混合物を室温で5時間攪拌した。この混合物を濃縮し、残留物を水（5 mL）に溶かし、この溶液をMTBE（2×2 mL）で抽出した。水相を濃縮して乾燥させた。残留物を真空中で乾燥させ、無水DMF（1 mL）に溶かした。この溶液を0℃まで冷やし、ヨードメタン（229.69 mg、1.62 mmol）を添加した。この混合物を室温で10時間攪拌し、濃縮して乾燥させた。残留物をHPLCによって直接精製すると、6-(1-N-メチル-5-[(t-ブトキシ)カルボニル]-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-アミドシクロプロピル)ピリミジン-4-カルボン酸メチルが淡黄色の固体として得られた（55.9 mg、122.45 μmol、31.2％の収率）。

2-(1-N-メチル-5-[(t-ブトキシ)カルボニル]-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-アミドシクロプロピル)ピリミジン-4-カルボン酸エチルの合成

工程1：水素化ナトリウム（170.42 mg、7.1 mmol）を無水DMF（20 mL）に懸濁させた懸濁液に、2-(1-[(t-ブトキシ)カルボニル]アミノシクロプロピル)ピリミジン-4-カルボン酸エチル（1.0 g、3.25 mmol）を一度に添加した。得られた混合物を、ガスの発生が止まるまで攪拌した（室温で約2時間）。この混合物を冷やし（10℃）、次いでヨードメタン（831.57 mg、5.86 mmol、360.0 μL、1.8当量）を滴下した。得られた混合物を室温まで温め、一晩攪拌した（18時間）。この反応混合物を水（100 mL）の中に注ぎ、生成物をEtOAc（2×100 mL）で抽出した。1つにまとめた有機抽出液を水（20 mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、2-(1-[(t-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノシクロプロピル)ピリミジン-4-カルボン酸エチルが得られ（800.0 mg、90.0％の純度、2.24 mmol、68.8％の収率）（メチルエステルとエチルエステルの混合物）、それをさらに精製せずに次の工程で使用した。

工程2：2-(1-[(t-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノシクロプロピル)ピリミジン-4-カルボン酸エチル（800.0 mg、2.49 mmol）に、4 MのHClを含むジオキサン（30 mL）を添加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌した後、蒸発させて乾燥させると、2‐[1‐(メチルアミノ)シクロプロピル]ピリミジン‐4‐カルボン酸エチルヒドロクロリドが固体として得られ（600.0 mg、90.0％の純度、2.1 mmol、84.1％の収率）、それをさらに精製せずに次の工程で使用した

工程3：5-[(t-ブトキシ)カルボニル]-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボン酸（622.02 mg、2.33 mmol）とHATU（1.06 g、2.79 mmol）をDMF（25 mL）に溶かした溶液にDIPEA（1.05 g、8.15 mmol、3.5当量）を添加した。この反応混合物を室温で15分間攪拌した後、2‐[1‐(メチルアミノ)シクロプロピル]ピリミジン‐4‐カルボン酸エチルヒドロクロリド（600.0 mg、2.33 mmol）を添加した。この混合物を一晩攪拌した後、この混合物を水（100 mL）の中に注ぎ、EtOAc（3×100 mL）で抽出した。1つにまとめた有機抽出液を水（3×30 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、粗生成物が得られ（800 mg）、それをHPLCによって精製すると、2-(1-N-メチル-5-[(t-ブトキシ)カルボニル]-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-アミドシクロプロピル)ピリミジン-4-カルボン酸エチルが半固体として得られた（297.0 mg、97.0％の純度、612.28 μmol、26.3％の収率）。

3-[1-(メチルアミノ)シクロプロピル]-1,2-オキサゾール-5-カルボン酸メチルヒドロクロリドの合成

工程1：N-(1-ホルミルシクロプロピル)カルバミン酸t-ブチル（1.03 g、5.56 mmol）とヒドロキシルアミンヒドロクロリド（773.22 mg、11.13 mmol）をEtOH（10 mL）に溶かして攪拌した溶液にピリジン（880.0 mg、11.13 mmol、900.0 μL、2.0当量）を添加した。この反応混合物を室温で18時間攪拌した後、真空中で濃縮した。残留物を水（20 mL）とMTBE（70 mL）に分けた。有機層を0.1 NのHCl（10 mL）、水（10 mL）、塩水（10 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮すると、N-1-[(E)-(ヒドロキシイミノ)メチル]シクロプロピルカルバミン酸t-ブチルが得られ（800.0 mg、95.0％の純度、3.8 mmol、68.2％の収率）、それをさらに精製せずに次の工程で使用した

工程2：N-1-[(1E)-(ヒドロキシイミノ)メチル]シクロプロピルカルバミン酸t-ブチル（800.33 mg、4.0 mmol）をDMF（8 mL）に溶かして冷やし（0℃）攪拌した溶液に1-クロロピロリジン-2,5-ジオン（560.41 mg、4.2 mmol）を添加した。この反応混合物を室温で18時間攪拌した。その後、得られた溶液を追加ワークアップなしに次の工程で使用した。

工程3：工程2で得られた溶液を冷やし（0℃）、次いで酢酸銅(II)水和物（79.14 mg、396.4 μmol）を添加した。この反応混合物を5分間攪拌した後、プロプ-2-イオン酸メチル（399.92 mg、4.76 mmol）と炭酸水素ナトリウム（499.5 mg、5.95 mmol）を添加した。この混合物を室温で24時間攪拌した後、真空中で濃縮した。得られた残留物を水（50 mL）の中に注ぎ、EtOAc（3×50 mL）で抽出した。1つにまとめた有機分画を水（30 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、3-(1-[(t-ブトキシ)カルボニル]アミノシクロプロピル)-1,2-オキサゾール-5-カルボン酸メチルが得られた（1.0 g、98.0％の純度、3.47 mmol、87.6％の収率）

工程4：水素化ナトリウム（185.53 mg、7.73 mmol）をDMF（8 mL）に懸濁させた懸濁液に、3-(1-[(t-ブトキシ)カルボニル]アミノシクロプロピル)-1,2-オキサゾール-5-カルボン酸メチル（1.0 g、3.54 mmol）をDMF（2 mL）に溶かした溶液を添加した。得られた混合物を、ガスの発生が止まるまで攪拌し（約2時間）、この溶液を冷やし（10℃）、次いでヨードメタン（855.03 mg、6.02 mmol）を添加した。この反応混合物を室温まで温めて一晩攪拌した。得られた混合物を水（50 mL）の中に注ぎ、生成物をMTBE（2×50 mL）で抽出した。有機相を1つにまとめ、水（2×30 mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカ、ヘキサン：MTBE 2：1）によって精製すると、3-(1-[(t-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノシクロプロピル)-1,2-オキサゾール-5-カルボン酸メチルが得られた（420.0 mg、96.0％の純度、1.36 mmol、38.4％の収率）。

工程5：3-(1-[(t-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノシクロプロピル)-1,2-オキサゾール-5-カルボン酸メチル（400.0 mg、1.35 mmol）に、4 MのHClを含むジオキサン（20 mL、80 mmol）を添加した。得られた混合物を一晩攪拌した後、蒸発させて乾燥させると、3-[1-(メチルアミノ)シクロプロピル]-1,2-オキサゾール-5-カルボン酸メチルヒドロクロリドが固体として得られた（270.0 mg、95.0％の純度、1.1 mmol、81.7％の収率）。

3-((1-(4-(メトキシカルボニル)フェニル)シクロプロピル)(メチル)カルバモイル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボン酸t-ブチルの合成

工程1：水素化ナトリウム（321.2 mg、13.38 mmol）を無水DMF（15 mL）に懸濁させて冷やした（0℃）懸濁液に、4-(1-[(t-ブトキシ)カルボニル]アミノシクロプロピル)安息香酸塩（3.0 g、10.3 mmol）を無水DMF（5 mL）に溶かした溶液を滴下した。得られた混合物を、ガスの発生が止まるまで攪拌した後、ヨードメタン（2.19 g、15.44 mmol）を滴下した。得られた混合物を室温まで温めた後、一晩攪拌した。この反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液の中に注ぎ、EtOAc（2×40 mL）で抽出した。有機相を1つにまとめ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、4-(1-[(t-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノシクロプロピル)安息香酸メチルが得られた（3.0 g、9.82 mmol、95.4％の収率）。

工程2：4-(1-[(t-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノシクロプロピル)安息香酸メチル（3.0 g、9.82 mmol）に、4 MのHClを含むジオキサン（50 mL）を添加した。この反応混合物を室温で12時間攪拌した後、蒸発させて乾燥させると、4-[1-(メチルアミノ)シクロプロピル]安息香酸メチルヒドロクロリドが得られた（1.5 g、6.21 mmol、63.2％の収率）。

工程3：4-[1-(メチルアミノ)シクロプロピル]安息香酸メチルヒドロクロリド（531.8 mg、2.2 mmol）、HATU（920.21 mg、2.42 mmol）、及びトリエチルアミン（556.58 mg、5.5 mmol）を無水DMF（5 mL）の中で混合した。この混合物を10分間攪拌した後、5-[(t-ブトキシ)カルボニル]-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボン酸（588.05 mg、2.2 mmol）を添加した。得られた混合物を一晩攪拌した後、水（50 mL）とEtOAc（50 mL）に分けた。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物をHPLCによって精製すると、3-(1-[4-(メトキシカルボニル)フェニル]シクロプロピル(メチル)カルバモイル)-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5-カルボン酸t-ブチルが白色の固体として得られた（158.5 mg、348.72 μmol、15.9％の収率）。

3-(｛1-[3-(メトキシカルボニル)フェニル]シクロプロピル｝(メチル)カルバモイル)-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5-カルボン酸t-ブチルの合成

工程1：5-[(t-ブトキシ)カルボニル]-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボン酸（1.61 g、6.03 mmol）を無水DMF（15 mL）に溶かした溶液にHATU（2.29 g、6.03 mmol）を添加した。得られた混合物を10分間攪拌した後、1-(3-ブロモフェニル)シクロプロパン-1-アミンヒドロクロリド（1.5 g、6.03 mmol）とトリエチルアミン（2.44 g、24.11 mmol、3.36 mL、4.0当量）を添加した。この反応混合物を室温で一晩攪拌した後、EtOAc（100 mL）と水（50 mL）に分けた。有機分画を水（3×50 mL）と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、3-[1-(3-ブロモフェニル)シクロプロピル]カルバモイル-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5-カルボン酸t-ブチルがベージュ色の固体として得られた（2.3 g、4.99 mmol、82.7％の収率）。

工程2：3-[1-(3-ブロモフェニル)シクロプロピル]カルバモイル-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5-カルボン酸t-ブチル（2.3 g、4.98 mmol）を無水DMF（20 mL）に溶かして冷やした（0℃）溶液に水素化ナトリウム（298.72 mg、12.45 mmol）を添加した。この混合物を30分間攪拌した後、ヨードメタン（1.41 g、9.96 mmol、620.0 μL、2.0当量）を滴下した。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。この混合物を塩水（50 mL）で希釈し、EtOAc（3×50 mL）で抽出した。1つにまとめた有機抽出液を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、3-[1-(3-ブロモフェニル)シクロプロピル](メチル)カルバモイル-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5-カルボン酸t-ブチルがベージュ色の泡として得られた（2.3 g、4.84 mmol、97.2％の収率）。

工程3：3-[1-(3-ブロモフェニル)シクロプロピル](メチル)カルバモイル-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5-カルボン酸t-ブチル（2.3 g、4.84 mmol）をMeOH（100 mL）に溶かした溶液に、Pd(dppf)Cl₂・DCM複合体（395.1 mg、483.81 μmol）とトリエチルアミン（587.48 mg、5.81 mmol）を添加した。この混合物を125℃かつ40気圧で20時間にわたってカルボニル化した。得られた混合物を冷やし、濃縮して乾燥させた。残留物をEtOAc（100 mL）に溶かし、この溶液を水（20 mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をクロロホルム（50 mL）に再び溶かし、ジカルボン酸ジ-t-ブチル（316.77 mg、1.45 mmol）を添加した。この反応混合物を室温で5時間攪拌し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィ（シリカ、EtOAc-ヘキサン 1：1からEtOAcへ）によって精製すると、3-(1-[3-(メトキシカルボニル)フェニル]シクロプロピル(メチル)カルバモイル)-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5-カルボン酸t-ブチルが黄色の固体として得られた（1.0 g、2.2 mmol、45.5％の収率）。

1-(｛1-[4-(メトキシカルボニル)フェニル]シクロプロピル｝(メチル)カルバモイル)-5H,6H,7H,8H-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-7-カルボン酸t-ブチルの合成

工程1：トリエチルアミン（4.48 g、44.27 mmol、6.17 mL、1.1当量）を少量ずつ、1-(4-ブロモフェニル)シクロプロパン-1-アミンヒドロクロリド（10.0 g、40.24 mmol）とジカルボン酸ジ-t-ブチル（9.66 g、44.27 mmol、10.18 mL、1.1当量）の混合物を含むDCM（100 mL）に添加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌した後、水（70 mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、N-[1-(4-ブロモフェニル)シクロプロピル]カルバミン酸t-ブチルが得られた（10.5 g、33.63 mmol、83.6％の収率）。

工程2：触媒としてPd(dppf)Cl₂・DCM複合体を用い、1-(N-boc-アミノ)-1-(4-ブロモフェニル)シクロプロパン（10.5 g、33.63 mmol）をMeOH（100 mL）の中で130℃かつ50気圧のCO圧にてカルボニル化した。出発材料が消費された後、得られた混合物を濃縮し、残留物を水（100 mL）とEtOAc（200 mL）に分けた。有機層を回収し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、4-(1-[(t-ブトキシ)カルボニル]アミノシクロプロピル)安息香酸メチルが得られ（9.5 g、32.61 mmol、97％の収率）、それをさらに精製せずに次の工程で使用した。

工程3：水素化ナトリウム（616.74 mg、25.7 mmol）を無水DMF（20 mL）に懸濁させて冷やした（0℃）懸濁液に、4-(1-[(t-ブトキシ)カルボニル]アミノシクロプロピル)安息香酸メチル（4.99 g、17.13 mmol）を無水DMF（20 mL）に溶かした溶液を滴下した。得られた混合物を、ガスの発生が止まるまで攪拌した後、ヨードメタン（3.65 g、25.7 mmol、1.6 mL、1.5当量）を滴下した。得られた混合物を室温まで温め、一晩攪拌した。この反応混合物を飽和NH₄Cl水溶液の中に注いだ。得られた混合物をEtOAc（2×50 mL）で抽出した。有機相を1つにまとめ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、4-(1-[(t-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノシクロプロピル)安息香酸メチルが得られた（3.0 g、9.82 mmol、57.3％の収率）。

工程4：4-(1-[(t-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノシクロプロピル)安息香酸メチル（3.0 g、9.82 mmol）に、4 MのHClを含むジオキサン（20 mL）を添加した。得られた混合物を一晩攪拌した後、蒸発させて乾燥させた。残留物をMTBEとともに研和し、濾過し、乾燥させると、4-[1-(メチルアミノ)シクロプロピル]安息香酸メチルヒドロクロリドが固体残留物として得られた（1.1 g、4.55 mmol、46.3％の収率）。

工程5：4-[1-(メチルアミノ)シクロプロピル]安息香酸メチルヒドロクロリド（200.0 mg、827.42 μmol）、HATU（346.0 mg、909.97 μmol）、及びトリエチルアミン（209.27 mg、2.07 mmol、290.0 μL、2.5当量）を室温にて無水DMF（5 mL）の中で混合した。得られた混合物を10分間攪拌した後、7-[(t-ブトキシ)カルボニル]-5H,6H,7H,8H-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-カルボン酸（221.11 mg、827.25 μmol）を添加した。この反応混合物を室温で一晩攪拌した後、水（50 mL）とEtOAc（50 mL）に分けた。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物をHPLCによって精製すると、1-(1-[4-(メトキシカルボニル)フェニル]シクロプロピル(メチル)カルバモイル)-5H,6H,7H,8H-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-7-カルボン酸t-ブチルが白色の固体として得られた（45.5 mg、100.11 μmol、12.1％の収率）。

1-(｛1-[3-(メトキシカルボニル)フェニル]シクロプロピル｝(メチル)カルバモイル)-5H,6H,7H,8H-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-7-カルボン酸t-ブチルの合成

工程1：7-[(t-ブトキシ)カルボニル]-5H,6H,7H,8H-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-カルボン酸（630.0 mg、2.36 mmol）を無水DMF（5 mL）に溶かした溶液にHATU（895.87 mg、2.36 mmol）を添加した。得られた混合物を30分間攪拌した後、1-(3-ブロモフェニル)シクロプロパン-1-アミンヒドロクロリド（585.61 mg、2.36 mmol）とトリエチルアミン（953.66 mg、9.42 mmol、1.31 mL、4.0当量）を添加した。この反応混合物を室温で一晩攪拌した後、EtOAc（50 mL）と水（30 mL）に分けた。有機相を水（2×20 mL）と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、粗1-[1-(3-ブロモフェニル)シクロプロピル]カルバモイル-5H,6H,7H,8H-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-7-カルボン酸t-ブチルが黄色の固体として得られ（1.0 g、85.0％の純度、1.84 mmol、78.2％の収率）、それをさらに精製せずに次の工程で使用した。

工程2：1-[1-(3-ブロモフェニル)シクロプロピル]カルバモイル-5H,6H,7H,8H-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-7-カルボン酸t-ブチル（1.0 g、2.17 mmol）を無水DMF（10 mL）に溶かして冷やした（0℃）溶液に水素化ナトリウム（130.12 mg、5.42 mmol）を添加した。この混合物を30分間攪拌した後、ヨードメタン（615.6 mg、4.34 mmol、270.0 μL、2.0当量）を滴下した。この反応混合物を室温で一晩攪拌した後、塩水（50 mL）で希釈し、EtOAc（3×30 mL）で抽出した。1つにまとめた有機抽出液を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、1-[1-(3-ブロモフェニル)シクロプロピル](メチル)カルバモイル-5H,6H,7H,8H-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-7-カルボン酸t-ブチルが得られた（1.0 g、2.1 mmol、97％の収率）。

工程3：1-[1-(3-ブロモフェニル)シクロプロピル](メチル)カルバモイル-5H,6H,7H,8H-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-7-カルボン酸t-ブチル（999.87 mg、2.1 mmol）をMeOH（50 mL）に溶かした溶液に、Pd(dppf)Cl₂・DCM複合体（171.77 mg、210.33 μmol）とトリエチルアミン（255.4 mg、2.52 mmol）を添加した。この混合物を120℃かつ40気圧で40時間にわたってカルボニル化した。この混合物を室温まで冷やし、濃縮して乾燥させた。残留物をEtOAc（50 mL）に再び溶かし、水（25 mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をHPLCによって精製すると、1-(1-[3-(メトキシカルボニル)フェニル]シクロプロピル(メチル)カルバモイル)-5H,6H,7H,8H-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-7-カルボン酸t-ブチルが茶色の固体として得られた（115.3 mg、253.67 μmol、12.1％の収率）。

3-(｛1-[4-(メトキシカルボニル)フェニル]シクロプロピル｝(メチル)カルバモイル)-6-メチル-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5-カルボン酸t-ブチルの合成

工程1：4-[1-(メチルアミノ)シクロプロピル]安息香酸メチルヒドロクロリド（200.0 mg、827.42 μmol）、HATU（346.35 mg、910.91 μmol）、及びトリエチルアミン（209.49 mg、2.07 mmol、290.0 μL、2.5当量）を室温にて無水DMF（5 mL）の中で混合した。得られた混合物を10分間攪拌した後、5-[(t-ブトキシ)カルボニル]-6-メチル-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボン酸（232.95 mg、828.1 μmol）を添加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌した後、水（50 mL）とEtOAc（50 mL）に分けた。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物をHPLCによって精製すると、3-(1-[4-(メトキシカルボニル)フェニル]シクロプロピル(メチル)カルバモイル)-6-メチル-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5-カルボン酸t-ブチルが白色の固体として得られた（206.5 mg、440.73 μmol、53.2％の収率）。

3-(｛1-[3-(メトキシカルボニル)フェニル]シクロプロピル｝(メチル)カルバモイル)-6-メチル-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5-カルボン酸t-ブチルの合成

工程1：5-[(t-ブトキシ)カルボニル]-6-メチル-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボン酸（690.0 mg、2.45 mmol）を無水DMF（5 mL）に溶かした溶液にHATU（932.62 mg、2.45 mmol）を添加した。得られた混合物を10分間攪拌した後、1-(3-ブロモフェニル)シクロプロパン-1-アミンヒドロクロリド（609.63 mg、2.45 mmol）とトリエチルアミン（992.79 mg、9.81 mmol）を添加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌した後、EtOAc（50 mL）と水（30 mL）に分けた。有機相を水（2×20 mL）と塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、3-[1-(3-ブロモフェニル)シクロプロピル]カルバモイル-6-メチル-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5-カルボン酸t-ブチルが茶色の固体として得られた（1.15 g、2.42 mmol、98.6％の収率）。

工程2：3-[1-(3-ブロモフェニル)シクロプロピル]カルバモイル-6-メチル-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5-カルボン酸t-ブチル（1.15 g、2.42 mmol）を無水DMF（10 mL）に溶かして冷やした（0℃）溶液に水素化ナトリウム（145.14 mg、6.05 mmol）を添加した。この混合物を30分間攪拌した後、ヨードメタン（686.78 mg、4.84 mmol）を滴下した。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。この混合物塩水（50 mL）で希釈し、EtOAc（3×30 mL）で抽出した。1つにまとめた有機抽出液を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、3-[1-(3-ブロモフェニル)シクロプロピル](メチル)カルバモイル-6-メチル-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5-カルボン酸t-ブチルが茶色の固体として得られた（1.0 g、2.04 mmol、84.5％の収率）。

工程3：3-[1-(3-ブロモフェニル)シクロプロピル](メチル)カルバモイル-6-メチル-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5-カルボン酸t-ブチル（994.38 mg、2.03 mmol）をMeOH（60 mL）に溶かした溶液に、Pd(dppf)Cl₂・DCM複合体（165.93 mg、203.18 μmol）とトリエチルアミン（246.84 mg、2.44 mmol、340.0 μL、1.2当量）を添加した。得られた混合物を125℃かつ40気圧で36時間にわたってカルボニル化した。この混合物を室温まで冷やし、濃縮して乾燥させた。残留物をEtOAc（50 mL）に溶かした。この溶液を水（20 mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をHPLCによって精製すると、3-(1-[3-(メトキシカルボニル)フェニル]シクロプロピル(メチル)カルバモイル)-6-メチル-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5-カルボン酸t-ブチルが茶色の固体として得られた（413.7 mg、882.95 μmol、43.5％の収率）。

4-[1-(メチルアミノ)シクロプロピル]安息香酸メチルヒドロクロリドの合成

工程1：水素化ナトリウム（98.83 mg、4.12 mmol）を無水DMF（10 mL）に懸濁させて冷やした（0℃）懸濁液に、4-(1-[(t-ブトキシ)カルボニル]アミノシクロプロピル)安息香酸メチル（1.0 g、3.43 mmol）を無水DMF（5 mL）に溶かした溶液を滴下した。得られた混合物を、ガスの発生が止まるまで攪拌した（約20分間）。ヨードメタン（730.68 mg、5.15 mmol）を滴下し、得られた混合物を室温まで温めて一晩攪拌した。この混合物を飽和NH₄Cl水溶液の中に注ぎ、EtOAc（2×50 mL）で抽出した。1つにまとめた有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、4-(1-[(t-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノシクロプロピル)安息香酸メチルが得られた（900.0 mg、2.95 mmol、85.9％の収率）。

工程2：4-(1-[(t-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノシクロプロピル)安息香酸メチル（900.0 mg、2.95 mmol）に、4 MのHClを含むジオキサン（20 mL、80 mmol）を添加した。この反応混合物を一晩攪拌した後、蒸発させて乾燥させた。残留物をMTBEとともに研和し、濾過し、空気乾燥させると、4-[1-(メチルアミノ)シクロプロピル]安息香酸メチルヒドロクロリドが固体として得られた（500.0 mg、2.07 mmol、70.2％の収率）。

3-[1-(メチルアミノ)シクロプロピル]安息香酸メチルヒドロクロリドの合成

工程1：1-(3-ブロモフェニル)シクロプロパン-1-アミンヒドロクロリド（4.4 g、17.7 mmol）をDCM（50 mL）に溶かして冷やした（0℃）溶液にジカルボン酸ジ-t-ブチル（3.86 g、17.7 mmol）を添加した。トリエチルアミン（2.15 g、21.24 mmol）を滴下し、この反応混合物を室温まで温めた後、5時間攪拌した。この混合物を水（25 mL）で希釈した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、N-[1-(3-ブロモフェニル)シクロプロピル]カルバミン酸t-ブチルが白色の固体として得られた（4.8 g、15.37 mmol、86.8％の収率）。

工程2：アルゴン雰囲気下でN-[1-(3-ブロモフェニル)シクロプロピル]カルバミン酸t-ブチル（4.8 g、15.38 mmol）を無水DMF（30 mL）に溶かして冷やした（0℃）溶液に水素化ナトリウム（922.45 mg、38.44 mmol）を少量ずつ添加した。この混合物を30分間攪拌した後、ヨードメタン（4.36 g、30.75 mmol）を滴下した。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。この混合物を塩水（50 mL）で希釈し、EtOAc（3×30 mL）で抽出した。1つにまとめた有機抽出液を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、N-[1-(3-ブロモフェニル)シクロプロピル]-N-メチルカルバミン酸t-ブチルが得られた（4.3 g、13.18 mmol、85.7％の収率）。

工程3：N-[1-(3-ブロモフェニル)シクロプロピル]-N-メチルカルバミン酸t-ブチル（4.3 g、13.18 mmol）をMeOH（150 mL）に溶かした溶液に、Pd(dppf)Cl₂・DCM複合体（1.08 g、1.32 mmol）とトリエチルアミン（1.6 g、15.82 mmol）を添加した。この混合物を135℃かつ40気圧で28時間にわたってカルボニル化した。得られた混合物を冷やし、蒸発させて乾燥させた。残留物をEtOAc（50 mL）に溶かした。この溶液を水（25 mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘキサン-EtOAc 4：1）によって精製すると、3-(1-[(t-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノシクロプロピル)安息香酸メチルが黄色の油として得られた（3.24 g、90.0％の純度、9.55 mmol、72.4％の収率）。

工程4：3-(1-[(t-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノシクロプロピル)安息香酸メチル（3.24 g、10.61 mmol）を無水DCM（20 mL）に溶かした溶液に、4 MのHClを含むジオキサン（18.7 mL）を添加した。この混合物を室温で10時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。残留物を無水EtOAcとともに研和した。固体を濾過によって回収し、空気乾燥させると、3-[1-(メチルアミノ)シクロプロピル]安息香酸メチルヒドロクロリドがピンク色の固体として得られた（2.1 g、8.69 mmol、81.9％の収率）。

3-(｛1-[4-(メトキシカルボニル)フェニル]シクロプロピル｝(メチル)カルバモイル)-1-｛[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル｝-1H,4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボン酸t-ブチルの合成

工程1：リチウムビス(トリメチルシリル)アザニド（27.72 g、165.66 mmol、165.66 mL、1.1当量）を無水ジエチルエーテル（150 mL）に溶かし、-78℃に冷却した（ドライアイス／アセトン）。冷却したこの混合物にアルゴン雰囲気下で、4-オキソピペリジン-1-カルボン酸t-ブチル（30.01 g、150.6 mmol）を無水ジエチルエーテル／無水THF（3：1）（200 mL）に溶かした溶液を（15分間かけて）添加した。この混合物を30分間攪拌した後、シュウ酸ジエチル（24.21 g、165.66 mmol、22.5 mL、1.1当量）を無水ジエチルエーテル（50 mL）に溶かした溶液を添加した。得られた混合物を-78℃で30分間攪拌した後、冷却を除去した。この混合物が0℃に達したとき、黄色の懸濁液が形成された。この混合物を1 MのKHSO₄（200 mL）の中に注ぎ、層を分離した。水相をEtOAc（2×100 mL）で抽出した。1つにまとめた有機抽出液を水で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮すると、粗5-(2-エトキシ-2-オキソアセチル)-4-ヒドロキシ-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-カルボン酸t-ブチルがオレンジ色の油として得られ（49.0 g、90.0％の純度、147.33 mmol、97.8％の収率）、それをさらに精製せずに次の工程で使用した。

工程2：3-(2-エトキシ-2-オキソアセチル)-4-オキソピペリジン-1-カルボン酸t-ブチル（49.02 g、163.76 mmol）を無水EtOH（250 mL）に溶かして攪拌した溶液に、酢酸（14.16 g、235.81 mmol、13.62 mL、1.6当量）とヒドラジン水和物（7.38 g、147.38 mmol、12.3 mL、1.0当量）を添加した。この混合物を5時間攪拌した後、この混合物を濃縮した。残留物を飽和NaHCO₃水溶液で希釈し、生成物をEtOAc（3×100 mL）で抽出した。1つにまとめた有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮した。残留物をヘキサンとともに研和し、得られた固体を濾過によって回収すると、1H,4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3,5-ジカルボン酸5-t-ブチル 3-エチルが淡黄色の固体として得られた（41.6 g、140.86 mmol、95.6％の収率）。

工程3：アルゴン雰囲気下で水素化ナトリウム（1.02 g、42.38 mmol）を無水THF（50 mL）に懸濁させて冷やした（0℃）溶液に、1H,4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3,5-ジカルボン酸5-t-ブチル 3-エチル（5.01 g、16.95 mmol）を無水THF（20 mL）に溶かした溶液を滴下した。得られた混合物を30分間攪拌した後、[2-(クロロメトキシ)エチル]トリメチルシラン（3.67 g、22.04 mmol、3.9 mL、1.3当量）を滴下した。この反応混合物を30分間攪拌した後、室温まで温めた。得られた混合物を水（100 mL）の中に注ぎ、生成物をEtOAc（3×50 mL）で抽出した。1つにまとめた有機抽出液を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H,4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3,5-ジカルボン酸5-t-ブチル 3-エチルが無色の固体として得られた（6.7 g、15.74 mmol、92.9％の収率）。

工程4：1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H,4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3,5-ジカルボン酸5-t-ブチル 3-エチル（6.7 g、15.74 mmol）をTHF（50 mL）と水（25 mL）に溶かして攪拌した溶液に水酸化リチウム一水和物（2.31 g、55.1 mmol）を添加した。この反応混合物を50℃で3時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。残留物を飽和KHSO₄水溶液で注意深く酸性化してpHを4～5にした。生成物をEtOAc（2×50 mL）で抽出した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をヘキサンとともに研和し、生成物を濾過によって回収し、乾燥させると、5-[(t-ブトキシ)カルボニル]-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H,4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボン酸が淡黄色の固体として得られた（4.6 g、11.57 mmol、73.5％の収率）。

工程5：5-[(t-ブトキシ)カルボニル]-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H,4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボン酸（600.0 mg、1.51 mmol）を無水DMF（5 mL）に溶かした溶液にHATU（574.14 mg、1.51 mmol）を添加した。得られた混合物を30分間攪拌した後、4-[1-(メチルアミノ)シクロプロピル]安息香酸メチルヒドロクロリド（364.98 mg、1.51 mmol）とトリエチルアミン（611.18 mg、6.04 mmol、840.0 μL、4.0当量）を添加した。得られた混合物を一晩攪拌した後、EtOAc（50 mL）と水（30 mL）に分けた。有機相を水（2×20 mL）と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をHPLCによって精製すると、3-(1-[4-(メトキシカルボニル)フェニル]シクロプロピル(メチル)カルバモイル)-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H,4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボン酸t-ブチルが茶色の固体として得られた（470.0 mg、803.72 μmol、53.2％の収率）。

3-(｛1-[4-(メトキシカルボニル)フェニル]シクロプロピル｝(メチル)カルバモイル)-6-メチル-1-｛[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル｝-1H,4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボン酸t-ブチルの合成

工程1：水素化リチウムアルミニウム（5.7g）をTHF（500 mL）に-25℃で懸濁させた懸濁液に、4-クロロ-6-メチルニコチン酸メチル（30.0 g、161.63 mmol）をテトラヒドロフラン（100 mL）に溶かした溶液を滴下した。得られた混合物を0℃で1.5時間攪拌した。その後、水（50mlのTHF中に6 mL）、NaOH（6 mL、15％水溶液）、及び水（18 mL）を次々とこの反応混合物に滴下した（0～5℃）。得られた混合物を室温で30分間攪拌した後、濾過した。フィルタケークをTHF（2×200 mL）で洗浄した。濾液を濃縮すると、(4-クロロ-6-メチルピリジン-3-イル)メタノールが黄色の固体として得られた（20.0 g、93.0％の純度、118.02 mmol、73％の収率）。この粗（93％の純度）生成物を精製せずに使用した。

工程2：(4-クロロ-6-メチルピリジン-3-イル)メタノール（42.5 g、269.67 mmol）をCH₂Cl₂（1300 mL）に溶かした溶液に、酢酸1,1-ビス(アセチルオキシ)-3-オキソ-3H-1ラムダ5,2-ベンズヨーダオキソール-1-イル（131.54 g、310.12 mmol）を、水／氷浴冷却で温度を5℃未満に維持しながら少数回で（約10分間かけて）添加した。反応が完了した後、この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（113.27 g、1.35 mol）とNa₂S₂O₃・5H₂O（100.39 g、0.404 mol）の中に注ぎ、有機相が透明になるまで攪拌した（10～20℃で約18時間）。層を分離し、水層をDCM（300 mL）で抽出した。1つにまとめた有機抽出液を塩水（200 mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、4-クロロ-6-メチルピリジン-3-カルバルデヒドが黄色の固体として得られた（37.0 g、98.0％の純度、233.06 mmol、86.4％の収率）。

工程3：窒素下で4-クロロ-6-メチルピリジン-3-カルバルデヒド（31.0 g、199.26 mmol）（1当量）を1,4-ジオキサン（1100 mL）に懸濁させた懸濁液にヒドラジン水和物（279.3 g、5.58 mol、279.3 mL、28.0当量）を添加した。この混合物48時間還流させた後、冷やした。層を分離し、有機層を減圧下で濃縮した。その後、得られた残留物に水（200 mL）を添加した。この懸濁液を室温で1時間攪拌し、濾過し、固体を水（100 mL）で洗浄し、空気乾燥させると、6-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジンが黄色の固体として得られた（3.7 g、95.0％の純度、26.4 mmol、13.2％の収率）。

工程4：6-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン（5.0 g、37.55 mmol）（1.00当量）と水酸化カリウム（7.58 g、135.19 mmol）（3.60当量）をDMF（80 mL）に懸濁させて冷やした（水浴）懸濁液にヨウ素（19.06 g、75.11 mmol）（2.00当量）を添加した。この反応混合物を1時間攪拌した後、この混合物をNa₂S₂O₃の飽和水溶液の添加によってクエンチし、酢酸エチル（3×200 mL）で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、3-ヨード-6-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジンが黄色の固体として得られた（5.2 g、98.0％の純度、19.67 mmol、52.4％の収率）。

工程5：3-ヨード-6-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン（5.2 g、20.07 mmol）、トリエチルアミン（2.44 g、24.09 mmol）、及びPd(dppf)Cl₂・DCM複合体（50 mg、3 mol％）をMeOH（200 mL）に溶かした。この反応混合物を高圧容器の中でCO雰囲気において40気圧で120℃に24時間加熱した。その後、溶媒を真空中で蒸発させた。残留物を水（100 mL）に再び溶かした。この混合物を室温で1時間攪拌し、濾過した。得られた固体を水（100 mL）で洗浄し、空気乾燥させると、粗生成物がオレンジ色の固体として得られた。得られた固体をフラッシュクロマトグラフィ（MeOH：DCM 1：30）によって精製すると、6-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボン酸メチルが得られた（1.2 g、98.0％の純度、6.15 mmol、30.6％の収率）。

工程6：6-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボン酸メチル（1.2 g、6.28 mmol）とジカルボン酸ジ-t-ブチル（2.81 g、12.87 mmol）をメタノール（50 mL）に懸濁させた懸濁液にPd(OH)₂（活性炭の表面に20％、0.1 mmol）を添加した。この混合物を、オートクレーブの中で、45気圧のH₂で室温にて48時間にわたって水素化した。その後この反応混合物をシリカのパッドを通過させて濾過し、このパッドをメタノール（50 mL）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮すると、6-メチル-1H,4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1,3,5-トリカルボン酸1,5-ジ-t-ブチル 3-メチルが油として得られ（2.2 g、90.0％の純度、5.01 mmol、79.8％の収率）（モノ-Boc生成物とジ-Boc生成物の混合物）、それをさらに精製せずに次の工程で使用した。

工程7：MeOH（70 mL）とNaHCO₃の飽和水溶液（15 mL）を6-メチル-1H,4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-1,3,5-トリカルボン酸1,5-ジ-t-ブチル 3-メチル（2.2 g、5.56 mmol）に添加した。この混合物を室温で18時間攪拌した後、溶媒を真空中で蒸発させた。残留物を水（25 mL）と混合した。得られた懸濁液をMTBE（2×50 mL）で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、粗6-メチル-1H,4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3,5-ジカルボン酸5-t-ブチル 3-メチルが黄色の半固体として得られ（1.7 g、90.0％の純度、5.18 mmol、93.1％の収率）、それをさらに精製せずに次の工程で使用した。

工程8：6-メチル-1H,4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3,5-ジカルボン酸5-t-ブチル 3-メチル（1.7 g、5.76 mmol）（1当量）をTHF（75 mL）に溶かして冷やした（0℃）溶液に、水素化ナトリウム（334.06 mg、13.92 mmol）を少量ずつ添加した。この混合物を室温で30分間攪拌した後、[2-(クロロメトキシ)エチル]トリメチルシラン（1.28 g、7.66 mmol）を滴下した。得られた混合物を室温でさらに16時間攪拌した後、水でクエンチし、EtOAc（3×50 mL）で抽出した。1つにまとめた有機抽出液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：MTBE 2：1）によって精製すると、6-メチル-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H,4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3,5-ジカルボン酸5-t-ブチル 3-メチルが黄色の油として得られた（1.6 g、97.0％の純度、3.65 mmol、63.3％の収率）。

工程9：6-メチル-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H,4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3,5-ジカルボン酸5-t-ブチル 3-メチル（1.6 g、3.76 mmol）と水酸化リチウム一水和物（473.2 mg、11.28 mmol）を、THF：H₂O：メタノールの混合物（v/v 3：1：1、50 mL）の中で25℃にて18時間攪拌した。その後、この反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をクエン酸の飽和溶液で酸性化してpHを4にした。この混合物をEtOAc（3×30 mL）で抽出した。1つにまとめた有機抽出液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をHPLCによって精製すると、5-[(t-ブトキシ)カルボニル]-6-メチル-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H,4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボン酸が白色の半固体として得られた（1.1 g、97.0％の純度、2.59 mmol、69％の収率）。

工程10：5-(t-ブトキシカルボニル)-6-メチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボン酸（402.77 mg、978.61 μmol）とHATU（427.91 mg、1.13 mmol）をDMF（5 mL）の中で混合した。得られた混合物を室温で15 分間攪拌した後、4-[1-(メチルアミノ)シクロプロピル]安息香酸メチルヒドロクロリド（236.54 mg、978.61 μmol）とトリエチルアミン（326.7 mg、3.23 mmol、450.0 μL、3.3当量）を添加した。この反応混合物を室温で一晩攪拌した（18時間）。その後この混合物を水（50 mL）の中に注ぎ、MTBE（3×50 mL）で抽出した。1つにまとめた有機抽出液を水（3×30 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：MTBE）によって精製すると、3-(1-[4-(メトキシカルボニル)フェニル]シクロプロピル(メチル)カルバモイル)-6-メチル-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル-1H,4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボン酸t-ブチルが半固体として得られた（265.0 mg、98.0％の純度、433.7 μmol、44.3％の収率）。

4H,5H,6H,7H-[1,2]オキサゾロ[4,3-c]ピリジン-3,5-ジカルボン酸5-t-ブチル 3-エチルの合成

工程1：ヒドロキシルアミンヒドロクロリド（10.7 g、153.95 mmol）をエタノール（100 mL）と水（25 mL）に溶かした溶液に、4-オキソピペリジン-1-カルボン酸t-ブチル（20.45 g、102.64 mmol）と酢酸カリウム（16.12 g、164.22 mmol）を添加した。この白色の懸濁液を還流下で3時間攪拌した後、冷やし、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を水（200 mL）とDCM（250 mL）に分けた。層を分離し、有機層をDCM（50 mL）で抽出した。1つにまとめた有機抽出液を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮すると、4-(ヒドロキシイミノ)ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチルがベージュ色の固体として得られた（20.2 g、94.28 mmol、91.9％の収率）。

工程2：アルゴン下で4-(ヒドロキシイミノ)ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチル（35.2 g、164.28 mmol）をTHF（300 mL）に溶かして冷却した（-78℃）溶液に、s-ブチルリチウム（31.57 g、492.85 mmol、352.04 mL、3.0当量）の溶液を滴下した。この混合物を1時間攪拌した後、シュウ酸ジエチル（33.61 g、230.0 mmol）を滴下した。この混合物を15分間攪拌した後、室温まで温め、さらに1時間攪拌した。この反応物を飽和NH₄Cl水溶液（1000 mL）の添加によってクエンチし、EtOAc（3×300 mL）で抽出した。1つにまとめた有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、粗3-ヒドロキシ-3H,3aH,4H,5H,6H,7H-[1,2]オキサゾロ[4,3-c]ピリジン-3,5-ジカルボン酸5-t-ブチル 3-エチルが茶色の油として得られ（43.2 g、137.43 mmol、83.7％の収率）、それをさらに精製せずに次の工程で使用した。

工程3：3-ヒドロキシ-3H,3aH,4H,5H,6H,7H-[1,2]オキサゾロ[4,3-c]ピリジン-3,5-ジカルボン酸5-t-ブチル 3-エチル（6.0 g、19.09 mmol）とトリエチルアミン（5.79 g、57.26 mmol、7.98 mL、3.0当量）をTHF（40 mL）に溶かして冷やした（0℃）溶液に塩化メタンスルホニル（2.84 g、24.81 mmol、1.92 mL、1.3当量）を添加した。冷浴を除去し、この混合物を1時間攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮した後、EtOAc（100 mL）で希釈し、飽和NH₄Cl水溶液（50 mL）で希釈した。水層をEtOAc（10 mL）で抽出した。1つにまとめた有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィ（シリカ、ヘキサン-EtOAc勾配）によって精製すると、4H,5H,6H,7H-[1,2]オキサゾロ[4,3-c]ピリジン-3,5-ジカルボン酸5-t-ブチル 3-エチルが黄色の油として得られた（1.0 g、3.37 mmol、17.7％の収率）。

4,6-ジクロロ-5-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸の合成

工程1：亜硝酸ナトリウム（2.49 g、36.11 mmol）をEtOH/H₂O（25 mL/25 mL）に溶かして冷やした（0℃）溶液に、3,5-ジクロロ-4-フルオロアニリン（5.0 g、27.78 mmol）をHCl （濃、11 mL）、H₂O（10 mL）、及びEtOH（25 mL）に溶かした溶液を滴下した。5分間0℃にした後、2-メチル-3-オキソブタン酸エチル（4.41 g、30.55 mmol）を一度に添加した。その後、得られた混合物を、冷却して（-10℃）攪拌したEtOH（100 mL）とKOH水溶液（50％、21 mL）の混合物に、内部温度を-10℃と-5℃の間に維持しながら3分間かけて添加した。添加が完了した後、この混合物を（約15分間かけて）5℃まで温め、その後、攪拌している飽和NH₄Cl水溶液（400 mL）の中に注いだ。沈殿物を濾過によって回収し、水（100 mL）で洗浄し、DCM（200 mL）に再び溶かした。得られた溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカ、石油エーテル／MTB勾配、MTBEが10～25％）によって精製すると、(2Z)-2-[2-(3,5-ジクロロ-4-フルオロフェニル)ヒドラジン-1-イリデン]プロパン酸エチルが得られた（1.2 g、4.09 mmol、14.7％の収率）。

工程2：(2Z)-2-[2-(3,5-ジクロロ-4-フルオロフェニル)ヒドラジン-1-イリデン]プロパン酸エチル（1.2 g、4.09 mmol）をベンゼン（70 mL）に溶かした溶液に4-メチルベンゼン-1-スルホン酸（1.76 g、10.23 mmol）を添加した。この混合物を一晩還流させた。室温まで冷やした後、この反応混合物をEtOAc（50 mL）で希釈し、水とNa₂CO₃水溶液で洗浄した。この混合物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製すると、4,6-ジクロロ-5-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸エチルが淡黄色の粉末として得られた（140.0 mg、507.08 μmol、12.4％の収率）。

工程3：4,6-ジクロロ-5-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸エチル（140.0 mg、507.08 μmol）をEtOH（3 mL）に溶かした溶液に、水酸化ナトリウム（60.95 mg、1.52 mmol）をH₂O（1 mL）に溶かした溶液を添加した。得られた溶液を一晩攪拌した後、濃縮した。残留物を水（20 mL）とEtOAc（10 mL）に分けた。水相を分離し、NaHSO₄で酸性化し、EtOAc（20 mL）で抽出した。有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、4,6-ジクロロ-5-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸が得られた（45.0 mg、181.42 μmol、35.7％の収率）。

2-(1-｛N-メチル-5-[(t-ブトキシ)カルボニル]-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-アミド｝シクロプロピル)安息香酸の合成

工程1：1-(2-ブロモフェニル)シクロプロパン-1-アミンヒドロクロリド（3.75 g、15.1 mmol）をDCM（50 mL）に懸濁させて冷やし（0℃）攪拌した懸濁液に、ジカルボン酸ジ-t-ブチル（3.3 g、15.1 mmol）とトリエチルアミン（1.76 g、17.36 mmol、2.42 mL、1.15当量）を添加した。この反応混合物を一晩攪拌し、水（10 mL）で希釈した。有機相を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、N-[1-(2-ブロモフェニル)シクロプロピル]カルバミン酸t-ブチルが黄色の油として得られた（3.8 g、12.17 mmol、80.6％の収率）。

工程2：水素化ナトリウム（730.28 mg、30.43 mmol）を無水DMF（20 mL）に懸濁させて冷やした（0℃）懸濁液に、N-[1-(2-ブロモフェニル)シクロプロピル]カルバミン酸t-ブチル（3.8 g、12.17 mmol）を無水DMF（10 mL）に溶かした溶液を滴下した。この反応混合物を室温で30分間攪拌した。得られた混合物を冷やし（0℃）、ヨードメタン（3.46 g、24.34 mmol、1.52 mL、2.0当量）を添加した。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。得られた懸濁液を氷水の上に注ぎ、生成物を酢酸エチル（3×20 mL）で抽出した。1つにまとめた有機抽出液を水と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、N-[1-(2-ブロモフェニル)シクロプロピル]-N-メチルカルバミン酸t-ブチルが黄色の油として得られた（3.03 g、9.29 mmol、76.3％の収率）。

工程3：N-[1-(2-ブロモフェニル)シクロプロピル]-N-メチルカルバミン酸t-ブチル（1.3 g、3.98 mmol）を無水DCM（10 mL）に溶かして攪拌した溶液に、4 MのHClを含むジオキサン（726.24 mg、19.92 mmol、6.05 mL、5.0当量）を添加した。この反応混合物を室温で10分間攪拌した後、減圧下で濃縮した。残留物をヘキサンとともに研和し、濾過し、乾燥させると、1-(2-ブロモフェニル)-N-メチルシクロプロパン-1-アミンヒドロクロリドが白色の固体として得られた（970.0 mg、3.69 mmol、92.7％の収率）。

工程4：HATU（1.4 g、3.69 mmol）と5-[(t-ブトキシ)カルボニル]-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボン酸（987.31 mg、3.69 mmol）をDMF（10 mL）に溶かして冷やし（0℃）攪拌した溶液に、1-(2-ブロモフェニル)-N-メチルシクロプロパン-1-アミンヒドロクロリド（969.92 mg、3.69 mmol）とトリエチルアミン（1.5 g、14.78 mmol）を添加した。この反応混合物を1時間攪拌し、室温まで温め、一晩攪拌した。この混合物を水（20 mL）の中に注ぎ、生成物をEtOAc（3×10 mL）で抽出した。1つにまとめた有機抽出液を水と重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、3-[1-(2-ブロモフェニル)シクロプロピル](メチル)カルバモイル-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5-カルボン酸t-ブチルが茶色の固体として得られた（1.8 g、89.0％の純度、3.37 mmol、91.2％の収率）。

工程5：3-[1-(2-ブロモフェニル)シクロプロピル](メチル)カルバモイル-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5-カルボン酸t-ブチル（1.8 g、3.79 mmol）をEtOH（20 mL）に溶かして脱ガスした溶液に、カリウムエテニルトリフルオロボラヌイド（1.02 g、7.58 mmol）、Pd(dppf)Cl₂・DCM複合体（309.44 mg、378.92 μmol）、及びトリエチルアミン（3.83 g、37.88 mmol、5.28 mL、10.0当量）を添加した。この反応混合物を85℃で30時間攪拌した。この混合物を室温まで冷やし、減圧下で濃縮した。残留物をEtOAc（10 mL）に溶かし、シリカパッドを通過させて濾過し、濃縮した。残留物をシリカ上のカラムクロマトグラフィ（溶離液としてMTBE-ヘキサン 1：3からMTBE-ヘキサン 9：1へ）によって精製すると、3-[1-(2-エテニルフェニル)シクロプロピル](メチル)カルバモイル-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5-カルボン酸t-ブチルが黄色の泡として得られた（900.0 mg、2.13 mmol、56.2％の収率）。

工程6：3-[1-(2-エテニルフェニル)シクロプロピル](メチル)カルバモイル-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5-カルボン酸t-ブチル（900.0 mg、2.13 mmol）をEtOAc（10 mL）と水（5 mL）に溶かした溶液に酸化ルテニウム(IV)（14.17 mg、106.48 μmol）を添加した。この反応混合物を30分間攪拌した後、過ヨウ素酸ナトリウム（1.82 g、8.52 mmol）を添加した。この反応混合物を20時間攪拌した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をHPLCによって精製すると、3-[1-(2-ホルミルフェニル)シクロプロピル](メチル)カルバモイル-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5-カルボン酸t-ブチルが黄色の固体として得られた（170.0 mg、400.48 μmol、18.8％の収率）。

工程7：3-[1-(2-ホルミルフェニル)シクロプロピル](メチル)カルバモイル-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5-カルボン酸t-ブチル（170.0 mg、400.48 μmol）をt-ブタノール（2 mL）と2-メチル-2-ブテン（1 mL）に溶かして冷やした（0℃）溶液に、亜塩素酸ナトリウム（46.98 mg、519.42 μmol）とリン酸二水素ナトリウム（95.87 mg、799.11 μmol）を水（2 mL）に溶かした溶液をゆっくりと添加した。この反応混合物を室温で一晩攪拌した後、濃縮した。残留物を水（5 mL）に溶かし、5％HCl水溶液で酸性化してpHを3にした。この混合物をEtOAc（2×5 mL）で抽出した。1つにまとめた有機抽出液を水（5 mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、2-(1-N-メチル-5-[(t-ブトキシ)カルボニル]-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-アミドシクロプロピル)安息香酸が白色の泡として得られた（157.0 mg、356.42 μmol、89.2％の収率）。

2-(1-｛N-メチル-5-[(t-ブトキシ)カルボニル]-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-アミド｝シクロプロピル)ピリジン-3-カルボン酸の合成

工程1：リチウムビス(トリメチルシリル)アザニド（29.47 g、176.14 mmol、176.14 mL、3.1当量）を一滴ずつ、3-ブロモ-2-フルオロピリジン（10.0 g、56.82 mmol）、シクロプロパンカルボニトリル（11.44 g、170.46 mmol、12.55 mL、3.0当量）、4オングストロームの分子篩、及びトルエン（100 mL）の冷やした（-5℃）混合物に添加した。この反応混合物を放置して室温まで温め、1時間攪拌した後、水の中に注ぎ、濾過した。この混合物をEtOAc（2×15 mL）で抽出した。1つにまとめた有機抽出液を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカ上のカラムクロマトグラフィ（溶離液としてヘキサン-MTBE 4：1）によって精製すると、1-(3-ブロモピリジン-2-イル)シクロプロパン-1-カルボニトリルが淡黄色の固体として得られた（6.5 g、29.14 mmol、51.3％の収率）。

工程2：1-(3-ブロモピリジン-2-イル)シクロプロパン-1-カルボニトリル（5.7 g、25.55 mmol）と硫酸（90％、12 mL）の混合物を室温で一晩攪拌した。この混合物をNH₃の冷たい水溶液（25％）の中に注ぎ、この混合物を濃縮して乾燥させた。残留物を無水MeOH（100 mL）とともに研和し、濾過した。濾液を濃縮し、残留物を真空中で乾燥させると、1-(3-ブロモピリジン-2-イル)シクロプロパン-1-カルボキサミドが黄色の固体として得られた（6.0 g、24.89 mmol、97.4％の収率）。

工程3：1-(3-ブロモピリジン-2-イル)シクロプロパン-1-カルボキサミド（1.5 g、6.22 mmol）を無水t-BuOH（20 mL/mmol）に数滴のピリジンとともに溶かし、アルゴンを流した。テトラ酢酸鉛（6.07 g、13.69 mmol）を添加し、この反応混合物を還流させながら2時間加熱した。この混合物を室温まで冷やし、減圧下で濃縮し、残留物を飽和NaHCO₃水溶液とEtOAc（30 mL）で希釈し（てpHを8にし）た。この2相混合物を濾過した。濾液を分液漏斗に移した。有機相を分離し、水相をEtOAc（2×15 mL）で抽出した。1つにまとめた有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィ（シリカ、EtOAc-ヘキサン 5：1）によって精製すると、N-[1-(3-ブロモピリジン-2-イル)シクロプロピル]カルバミン酸t-ブチルが黄色の固体として得られた（330.0 mg、1.05 mmol、16.9％の収率）。

工程4：アルゴン下でN-[1-(3-ブロモピリジン-2-イル)シクロプロピル]カルバミン酸t-ブチル（330.21 mg、1.05 mmol）を無水DMF（3 mL）に溶かして冷やし（0℃）攪拌した溶液に水素化ナトリウム（63.25 mg、2.64 mmol）を添加した。この混合物を1時間攪拌した後、ヨードメタン（224.48 mg、1.58 mmol）を添加した。この混合物を0℃で1時間攪拌し、室温まで温め、一晩攪拌した。この混合物を水（10 mL）の中に注ぎ、EtOAc（3×10 mL）で抽出した。1つにまとめた有機抽出液を水と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗N-[1-(3-ブロモピリジン-2-イル)シクロプロピル]-N-メチルカルバミン酸t-ブチルが黄色の油として得られた（240.0 mg、733.46 μmol、69.6％の収率）。得られた生成物をさらに精製せずに次の工程で使用した

工程5：N-[1-(3-ブロモピリジン-2-イル)シクロプロピル]-N-メチルカルバミン酸t-ブチル（239.94 mg、733.28 μmol）をMeOH（1 mL）に溶かした溶液に濃HCl（0.2 mL）を添加した。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。この混合物を減圧下で濃縮した。残留物を真空下で乾燥させると、1-(3-ブロモピリジン-2-イル)-N-メチルシクロプロパン-1-アミンジヒドロクロリドが茶色の固体として得られた（210.0 mg、699.95 μmol、95.5％の収率）。

工程6：5-[(t-ブトキシ)カルボニル]-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボン酸（186.84 mg、699.04 μmol）をDMF（1 mL）に溶かした溶液にHATU（265.8 mg、699.04 μmol）を添加した。この反応混合物を10分間攪拌した後、1-(3-ブロモピリジン-2-イル)-N-メチルシクロプロパン-1-アミンジヒドロクロリド（209.73 mg、699.04 μmol）とトリエチルアミン（353.68 mg、3.5 mmol）を添加した。得られた混合物を5時間攪拌した後、水（3 mL）の中に注ぎ、EtOAc（2×5 mL）で抽出した。1つにまとめた有機抽出液を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗3-[1-(3-ブロモピリジン-2-イル)シクロプロピル](メチル)カルバモイル-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5-カルボン酸t-ブチルが茶色の固体として得られた（300.0 mg、629.77 μmol、90.1％の収率）。得られた生成物をさらに精製せずに次の工程で使用した

工程7：アルゴン下で3-[1-(3-ブロモピリジン-2-イル)シクロプロピル](メチル)カルバモイル-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5-カルボン酸t-ブチル（300.0 mg、629.77 μmol）をEtOH（5 mL）に溶かした溶液に、カリウムエテニルトリフルオロボラヌイド（168.9 mg、1.26 mmol）、Pd(dppf)Cl₂・DCM複合体（51.48 mg、63.04 μmol）、及びトリエチルアミン（637.95 mg、6.3 mmol、880.0 μL、10.0当量）を添加した。この反応混合物を85℃で30時間攪拌した後、室温まで冷やし、減圧下で濃縮した。残留物をEtOAc（10 mL）に溶かし、シリカパッドを通過させて濾過し、濃縮した。残留物をシリカ上のカラムクロマトグラフィ（溶離液としてMTBE-ヘキサン 1：3からMTBE-ヘキサン 9：1へ）によって精製すると、3-[1-(3-エテニルピリジン-2-イル)シクロプロピル](メチル)カルバモイル-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5-カルボン酸t-ブチルが黄色の固体として得られた（160.0 mg、377.8 μmol、59.9％の収率）。

工程8：3-[1-(3-エテニルピリジン-2-イル)シクロプロピル](メチル)カルバモイル-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5-カルボン酸t-ブチル（160.0 mg、377.8 μmol）をEtOAc（1 mL）と水（1 mL）に溶かした溶液に、酸化ルテニウム(IV)（2.52 mg、18.92 μmol）と過ヨウ素酸ナトリウム（323.74 mg、1.51 mmol）を添加した。この混合物を室温で24時間攪拌した。有機相を分離し、水相をEtOAc（1 mL）で抽出した。1つにまとめた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をHPLCによって精製すると、3-[1-(3-ホルミルピリジン-2-イル)シクロプロピル](メチル)カルバモイル-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5-カルボン酸t-ブチルが無色の泡として得られた（43.0 mg、86.0％の純度、86.91 μmol、23％の収率）。

工程9：3-[1-(3-ホルミルピリジン-2-イル)シクロプロピル](メチル)カルバモイル-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5-カルボン酸t-ブチル（42.98 mg、101.02 μmol）をt-ブタノール（1 mL）と2-メチル-2-ブテン（0.5 mL）に溶かした。得られた混合物を0℃まで冷やし、亜塩素酸ナトリウム（11.88 mg、131.33 μmol）とリン酸二水素ナトリウム（24.24 mg、202.05 μmol）を水（1 mL）に溶かした溶液をゆっくりと添加した。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。この混合物を濃縮し、残留物を水（5 mL）に溶かし、5％HCl水溶液で酸性化してpHを3にした。この混合物をEtOAc（2×5 mL）で抽出した。1つにまとめた有機抽出液を水（5 mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をHPLCによって精製すると、2-(1-N-メチル-5-[(t-ブトキシ)カルボニル]-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-アミドシクロプロピル)ピリジン-3-カルボン酸が白色の泡として得られた（11.0 mg、24.92 μmol、24.7％の収率）。

2-[4-(1-｛N-メチル-5-[(t-ブトキシ)カルボニル]-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-アミド｝シクロプロピル)フェニル]酢酸の合成

工程1：4-(2-ヒドロキシエチル)ベンゾニトリル（7.5 g、50.96 mmol）、t-ブチル(クロロ)ジメチルシラン（9.99 g、66.25 mmol）、及びトリエチルアミン（10.31 g、101.92 mmol、14.21 mL、2.0当量）をDCM（100 mL）に溶かして攪拌した溶液にDMAP（124.52 mg、1.02 mmol）を添加した。この混合物を一晩攪拌した。この反応混合物を水（2×100 mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、4-2-[(t-ブチルジメチルシリル)オキシ]エチルベンゾニトリルが淡茶色の油として得られた（12.8 g、48.96 mmol、96.1％の収率）。

工程2：4-2-[(t-ブチルジメチルシリル)オキシ]エチルベンゾニトリル（999.99 mg、3.82 mmol）とテトラキス(プロパン-2-イルオキシ)チタン（1.2 g、4.21 mmol、1.25 mL、1.1当量）を無水Et₂O（30 mL）に溶かして冷却した（-70℃）溶液にエチルマグネシウムブロミド（1.07 g、8.03 mmol、2.36 mL、2.1当量）を添加した。この溶液を10分間攪拌し、室温まで温めた後、BF₃・OEt₂（1.09 g、7.65 mmol、970.0 μL、2.0当量）を添加した。この混合物を1時間攪拌した後、1 NのHCl（10 mL）とエーテル（20 mL）を添加した。Na₂CO₃（10％水溶液、20 mL）を得られた2つの透明な相に添加し、それに続けてMTBE（100 mL）を添加した。10分間激しく攪拌した後、有機相を分離し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（40 gのシリカ、メタノールを0～15％含むMTBE／メタノール）によって精製すると、1-(4-2-[(t-ブチルジメチルシリル)オキシ]エチルフェニル)シクロプロパン-1-アミンが淡黄色の油として得られた（370.0 mg、1.27 mmol、33.2％の収率）。

工程3：5-[(t-ブトキシ)カルボニル]-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボン酸（366.74 mg、1.37 mmol）とトリエチルアミン（277.69 mg、2.74 mmol、380.0 μL、2.0当量）を無水DMF（20 mL）に溶かした溶液にHATU（573.89 mg、1.51 mmol）を添加した。得られた混合物を10分間攪拌した後、1-(4-2-[(t-ブチルジメチルシリル)オキシ]エチルフェニル)シクロプロパン-1-アミン（200.0 mg、686.1 μmol）を添加した。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。この混合物をEtOAc（50 mL）と水（150 mL）に分けた。1つにまとめた有機抽出液を水（2×30 mL）と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をHPLCによって精製すると、3-[1-(4-2-[(t-ブチルジメチルシリル)オキシ]エチルフェニル)シクロプロピル]カルバモイル-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5-カルボン酸t-ブチルが得られた（150.0 mg、277.38 μmol、20.2％の収率）。

工程4：3-[1-(4-2-[(t-ブチルジメチルシリル)オキシ]エチルフェニル)シクロプロピル]カルバモイル-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5-カルボン酸t-ブチル（150.11 mg、277.58 μmol）を無水DMF（5 mL）に溶かした溶液に水素化ナトリウム（16.65 mg、693.95 μmol）を添加した。ガスの発生が止まった後、ヨードメタン（98.5 mg、693.95 μmol、40.0 μL、2.5当量）を滴下した。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。この反応混合物を水（50 mL）の中に注ぎ、EtOAc（30 mL）で抽出した。1つにまとめた有機抽出液を水（2×10 mL）と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、3-[1-(4-2-[(t-ブチルジメチルシリル)オキシ]エチルフェニル)シクロプロピル](メチル)カルバモイル-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5-カルボン酸t-ブチルが得られた（160.0 mg、90.0％の純度、259.55 μmol、93.5％の収率）。

工程5：3-[1-(4-2-[(t-ブチルジメチルシリル)オキシ]エチルフェニル)シクロプロピル](メチル)カルバモイル-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5-カルボン酸t-ブチル（150.0 mg、270.37 μmol）をTHF（10 mL）に溶かした溶液にテトラブチルアンモニウムフルオリド（141.26 mg、540.25 μmol、540.0 μL、2.0当量）を添加した。この混合物を室温で一晩攪拌した後、EtOAc（20 mL）と水（50 mL）に分けた。有機相を水（2×10 mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、3-(1-[4-(2-ヒドロキシエチル)フェニル]シクロプロピル(メチル)カルバモイル)-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5-カルボン酸t-ブチルが得られた（100.0 mg、227.0 μmol、84％の収率）。

工程6：3-(1-[4-(2-ヒドロキシエチル)フェニル]シクロプロピル(メチル)カルバモイル)-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5-カルボン酸t-ブチル（69.98 mg、158.85 μmol）、(2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-イル)オキシダニル（1.74 mg、11.12 μmol）、MeCN（20 mL）、リン酸二水素ナトリウム（76.23 mg、635.4 μmol）、水（15 mL）、及び水酸化ナトリウム（25.4 mg、635.05 μmol、250.0 μL、4.0当量）の混合物を35℃に加熱した。その後、亜塩素酸ナトリウム（28.73 mg、317.7 μmol）を含む水（2 mL）と希釈漂白剤（NaClO、1 mL、0.5％）を同時に2分間かけて添加した。この混合物を35℃で一晩攪拌した。この混合物を放置して室温まで冷やし、水（30 mL）を添加した。2 NのNaOH溶液でpHを8.0に調節した。この反応物を冷たい（0℃）Na₂SO₃溶液の中に注ぐことによってクエンチした。室温で30分間攪拌した後、MTBE（20 mL）を添加した。有機層を分離して廃棄した。より多くのMTBE（30 mL）を添加し、水層をNaHSO₄で酸性化した。有機層を分離し、水（10 mL）と塩水（150 mL）で洗浄した後、濃縮すると、粗生成物が得られ、それをHPLCによって精製すると、2-[4-(1-N-メチル-5-[(t-ブトキシ)カルボニル]-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-アミドシクロプロピル)フェニル]酢酸が白色の固体として得られた（15.0 mg、33.0 μmol、20.8％の収率）。

3-(1-[4-(メトキシカルボニル)フェニル]シクロプロピル(メチル)カルバモイル)-4H,5H,6H,7H-[1,2]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-5-カルボン酸t-ブチルの合成

工程1：1-(4-ブロモフェニル)シクロプロパン-1-アミンヒドロクロリド（2.0 g、8.05 mmol）とジカルボン酸ジ-t-ブチル（1.93 g、8.85 mmol）をDCM（50 mL）に溶かした溶液に、トリエチルアミン（895.6 mg、8.85 mmol）を滴下した。得られた混合物を室温で12時間攪拌した後、この混合物を分液漏斗に移した。有機相を水（20 mL）と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、N-[1-(4-ブロモフェニル)シクロプロピル]カルバミン酸t-ブチルが得られた（2.0 g、6.41 mmol、79.6％の収率）。

工程2：触媒としてPd(dppf)Cl₂・DCM複合体（100 mg）を用い、1-(N-boc-アミノ)-1-(4-ブロモフェニル)シクロプロパン（2.0 g、6.41 mmol）をMeOH（100 mL）の中で130℃かつ50気圧のCO圧にて18時間にわたってカルボニル化した。得られた混合物を冷やして濃縮し、残留物を水（100 mL）とEtOAc（100 mL）に分けた。有機層を回収し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、4-(1-[(t-ブトキシ)カルボニル]アミノシクロプロピル)安息香酸メチルが得られ（1.5 g、5.15 mmol、80.4％の収率）、それを追加精製することなく次の工程で使用した。

工程3：水素化ナトリウム（148.24 mg、6.18 mmol）を無水DMF（15 mL）に懸濁させて冷やした（0℃）懸濁液に、4-(1-[(t-ブトキシ)カルボニル]アミノシクロプロピル)安息香酸メチル（1.5 g、5.15 mmol）を無水DMF（5 mL）に溶かした溶液を滴下した。得られた混合物を、ガスの発生が止まるまで攪拌した後、ヨードメタン（1.1 g、7.72 mmol）を滴下した。得られた混合物を室温まで温めて一晩攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液の中に注いだ。生成物をEtOAc（2×40 mL）で抽出した。1つにまとめた有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、4-(1-[(t-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノシクロプロピル)安息香酸メチルが得られた（1.2 g、3.93 mmol、76.3％の収率）。

工程4：4-(1-[(t-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノシクロプロピル)安息香酸メチル（1.2 g、3.93 mmol）に、4 MのHClを含むジオキサン（20 mL、80 mmol）を添加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌した後、蒸発させて乾燥させると、4-[1-(メチルアミノ)シクロプロピル]安息香酸メチルヒドロクロリドが得られた（850.0 mg、3.52 mmol、89.5％の収率）。

工程5：5-[(t-ブトキシ)カルボニル]-4H,5H,6H,7H-[1,2]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-3-カルボン酸（500.6 mg、1.87 mmol）、HATU（780.49 mg、2.05 mmol）、及びトリエチルアミン（471.9 mg、4.66 mmol、650.0 μL、2.5当量）を無水DMF（5 mL）の中で室温にて混合した。得られた混合物を10分間攪拌した後、4-[1-(メチルアミノ)シクロプロピル]安息香酸メチルヒドロクロリド（451.05 mg、1.87 mmol）を添加した。この反応混合物を室温で一晩攪拌した後、水（50 mL）とEtOAc（50 mL）に分けた。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物をHPLCによって精製すると、3-(1-[4-(メトキシカルボニル)フェニル]シクロプロピル(メチル)カルバモイル)-4H,5H,6H,7H-[1,2]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-5-カルボン酸t-ブチルが白色の固体として得られた（486.0 mg、1.07 mmol、57.2％の収率）。

3-(1-｛N-メチル-5-[(t-ブトキシ)カルボニル]-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-アミド｝シクロプロピル)安息香酸の合成

工程1：1-(3-ブロモフェニル)シクロプロパン-1-アミンヒドロクロリド（1.01 g、4.05 mmol）を無水DCM（10 mL）に懸濁させて冷やした（0℃）懸濁液に、ジカルボン酸ジ-t-ブチル（882.91 mg、4.05 mmol）とトリエチルアミン（450.12 mg、4.45 mmol、620.0 μL、1.1当量）を添加した。この反応混合物を一晩攪拌した後、水（5 mL）で希釈した。有機相を分離し、10％H₃PO₄水溶液と水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、N-[1-(3-ブロモフェニル)シクロプロピル]カルバミン酸t-ブチルが茶色の油として得られた（1.1 g、3.52 mmol、87.1％の収率）。

工程2：アルゴン下で水素化ナトリウム（212.04 mg、8.84 mmol、1.5当量）を無水THF（5 mL）に懸濁させて冷やした（0℃）懸濁液に、N-[1-(3-ブロモフェニル)シクロプロピル]カルバミン酸t-ブチル（1.1 g、3.53 mmol）をTHF（2 mL）に溶かした溶液を滴下した。この反応混合物を室温まで温めて1時間攪拌した後、0℃まで再び冷やした。ヨードメタン（752.4 mg、5.3 mmol、330.0 μL、1.5当量）を滴下し、この反応混合物を室温で一晩攪拌した。この混合物を塩水（10 mL）で希釈し、EtOAc（2×10 mL）で抽出した。1つにまとめた有機抽出液を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、N-[1-(3-ブロモフェニル)シクロプロピル]-N-メチルカルバミン酸t-ブチルが黄色の油として得られた（700.0 mg、2.15 mmol、60.7％の収率）。

工程3：N-[1-(3-ブロモフェニル)シクロプロピル]-N-メチルカルバミン酸t-ブチル（701.88 mg、2.15 mmol）をMeOH（30 mL）に溶かした溶液に、Pd(dppf)Cl₂・DCM複合体（175.7 mg、215.15 μmol）とトリエチルアミン（261.36 mg、2.58 mmol、360.0 μL、1.2当量）を添加した。この反応混合物を135℃かつ40気圧で一晩カルボニル化した。得られた混合物を冷やし、濃縮して乾燥させた。残留物をシリカ上のカラムクロマトグラフィ（溶離液としてヘキサン：EtOAc 3：1）によって精製すると、3-(1-[(t-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノシクロプロピル)安息香酸メチルが無色の油として得られた（380.0 mg、1.24 mmol、57.8％の収率）。

工程4：3-(1-[(t-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノシクロプロピル)安息香酸メチル（380.0 mg、1.24 mmol）を無水DCM（5 mL）に溶かして攪拌した溶液に、4 MのHClを含むジオキサン（2 mL、8 mmol）を添加した。この反応混合物を室温で5時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。残留物をヘキサンとともに研和し、生成物を濾過によって回収し、空気乾燥させると、3-[1-(メチルアミノ)シクロプロピル]安息香酸メチルヒドロクロリドが白色の固体として得られた（290.0 mg、1.2 mmol、96.4％の収率）。

工程5：5-[(t-ブトキシ)カルボニル]-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボン酸（210.94 mg、789.21 μmol）をDMF（0.8 mL）に溶かして冷やした（0℃）溶液にHATU（300.08 mg、789.21 μmol）を添加した。得られた混合物を室温で5分間攪拌した後、3-[1-(メチルアミノ)シクロプロピル]安息香酸メチルヒドロクロリド（190.76 mg、789.21 μmol）とトリエチルアミン（319.44 mg、3.16 mmol、440.0 μL、4.0当量）を添加した。この反応混合物を室温で一晩攪拌した後、塩水で希釈した。この混合物をEtOAc（2×20 mL）で抽出した。1つにまとめた有機抽出液を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、3-(1-[3-(メトキシカルボニル)フェニル]シクロプロピル(メチル)カルバモイル)-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5-カルボン酸t-ブチルが茶色の油として得られた（270.0 mg、594.03 μmol、75.3％の収率）。

工程6：3-(1-[3-(メトキシカルボニル)フェニル]シクロプロピル(メチル)カルバモイル)-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5-カルボン酸t-ブチル（270.34 mg、594.79 μmol）をTHF／水／MeOH（2 mL/2 mL/1 mL）に溶かした溶液に水酸化リチウム一水和物（74.88 mg、1.78 mmol）を添加した。この反応混合物を室温で一晩攪拌した後、濃縮した。残留物を水（5 mL）に溶かし、この混合物をMTBE（3 mL）で抽出した。水相を分離し、5％HCl水溶液で酸性化してpHを4にした。生成物をEtOAc（2×5 mL）で抽出した。1つにまとめた有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、3-(1-N-メチル-5-[(t-ブトキシ)カルボニル]-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-アミドシクロプロピル)安息香酸が黄色の固体として得られた（220.0 mg、499.44 μmol、84％の収率）。

4-(1-｛N-メチル-5-[(t-ブトキシ)カルボニル]-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-アミド｝シクロプロピル)安息香酸の合成

工程1：水素化ナトリウム（123.54 mg、5.15 mmol）を無水DMF（10 mL）に懸濁させて冷やした（0℃）懸濁液に、4-(1-[(t-ブトキシ)カルボニル]アミノシクロプロピル)安息香酸メチル（999.86 mg、3.43 mmol）を無水DMF（1 mL）に溶かした溶液を滴下した。得られた混合物を、ガスの発生が止まるまで攪拌した。ヨードメタン（2.44 g、17.16 mmol）を滴下した。得られた混合物を室温まで温めて一晩攪拌した。その後この反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液の中に注いだ。生成物をEtOAc（10 mL）で2回抽出した。有機相を1つにまとめ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、4-(1-[(t-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノシクロプロピル)安息香酸メチルが得られた（900.0 mg、2.95 mmol、85.9％の収率）。

工程2：4-(1-[(t-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノシクロプロピル)安息香酸メチル（800.0 mg、2.62 mmol）に、4 MのHClを含むジオキサン（10 mL、40 mmol）を添加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌した後、濃縮すると、4-[1-(メチルアミノ)シクロプロピル]安息香酸メチルヒドロクロリドが得られ（600.0 mg、2.48 mmol、94.8％の収率）、それをさらに精製せずに次の工程で使用した。

工程3：4-[1-(メチルアミノ)シクロプロピル]安息香酸メチルヒドロクロリド（650.0 mg、2.69 mmol）、HATU（1.12 g、2.96 mmol）、及びトリエチルアミン（680.14 mg、6.72 mmol、940.0 μL、2.5当量）を無水DMF（5 mL）の中で室温にて混合した。得られた混合物を10分間攪拌した後、5-[(t-ブトキシ)カルボニル]-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボン酸（718.6 mg、2.69 mmol）を添加した。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。得られた混合物を水（50 mL）で希釈した。沈殿物を濾過によって回収した。フィルタケークをEtOAc（20 mL）に再び溶かし、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、3-(1-[4-(メトキシカルボニル)フェニル]シクロプロピル(メチル)カルバモイル)-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5-カルボン酸t-ブチルが得られ（1.0 g、2.2 mmol、81.8％の収率）、それをさらに精製せずに次の工程で使用した。

工程4：3-(1-[4-(メトキシカルボニル)フェニル]シクロプロピル(メチル)カルバモイル)-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5-カルボン酸t-ブチル（899.77 mg、1.98 mmol）をメタノール（10 mL）に溶かした溶液に水酸化ナトリウム（237.54 mg、5.94 mmol）を添加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌した後、蒸発させて乾燥させた。残留物を水（5 mL）とEtOAc（5 mL）に分けた。水層を、硫酸水素ナトリウム（713.02 mg、5.94 mmol）を水（5 mL）に溶かした溶液で酸性化した。沈殿物を濾過によって回収し、EtOAc（10 mL）に溶かし、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させた。残留物をHPLCによって精製すると、4-(1-N-メチル-5-[(t-ブトキシ)カルボニル]-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-アミドシクロプロピル)安息香酸が得られた（366.0 mg、830.89 μmol、42％の収率）。

6-(1-｛N-メチル-5-[(t-ブトキシ)カルボニル]-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-アミド｝シクロプロピル)ピリジン-3-カルボン酸の合成

工程1：1-(5-ブロモピリジン-2-イル)シクロプロパン-1-アミンジヒドロクロリド（1.0 g、3.5 mmol）をDCM（10 mL）に溶かして冷やした（0℃）溶液にジカルボン酸ジ-t-ブチル（763.05 mg、3.5 mmol）を添加した。トリエチルアミン（778.33 mg、7.69 mmol、1.07 mL、2.2当量）を滴下し、この混合物を室温で一晩攪拌した。得られた混合物を水で希釈し、有機相を分離した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、N-[1-(5-ブロモピリジン-2-イル)シクロプロピル]カルバミン酸t-ブチルが得られた（930.0 mg、2.97 mmol、84.9％の収率）。

工程2：(1-(5-ブロモピリジン-2-イル)シクロプロピル)カルバミン酸t-ブチル（930.0 mg、2.97 mmol）を無水DMF（5 mL）に溶かして冷やした（0℃）溶液に水素化ナトリウム（154.45 mg、6.44 mmol）を添加した。この混合物を30分間攪拌した後、ヨードメタン（632.45 mg、4.46 mmol）を滴下した。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。得られた混合物を塩水（10 mL）で希釈し、EtOAc（3×10 mL）で抽出した。1つにまとめた有機抽出液を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、N-[1-(5-ブロモピリジン-2-イル)シクロプロピル]-N-メチルカルバミン酸t-ブチルが黄色の固体として得られた（1.0 g、90.0％の純度、2.75 mmol、92.6％の収率）。

工程3：N-[1-(5-ブロモピリジン-2-イル)シクロプロピル]-N-メチルカルバミン酸t-ブチル（997.6 mg、3.05 mmol）をMeOH（50 mL）に溶かした溶液に、ジクロロメタン（248.97 mg、304.87 μmol）及びトリエチルアミン（370.26 mg、3.66 mmol、510.0 μL、1.2当量）との複合体になった[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)を添加した。この混合物を135℃かつ40気圧で20時間にわたってカルボニル化した。得られた混合物を冷やし、濃縮して乾燥させた。残留物をEtOAc（20 mL）に溶かし、この溶液を水（5 mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、6-(1-[(t-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノシクロプロピル)ピリジン-3-カルボン酸メチルが茶色の固体として得られ（800.0 mg、90.0％の純度、2.35 mmol、77.1％の収率）、それをさらに精製せずに次の工程で使用した。

工程4：6-(1-[(t-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノシクロプロピル)ピリジン-3-カルボン酸メチル（800.28 mg、2.61 mmol）を無水DCM（5 mL）に溶かした溶液に、4 MのHClを含むジオキサン（4.5ml、10 mmol）を添加した。この反応混合物を一晩攪拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた固体をさらに精製せずに次の工程で使用した。

工程5：5-[(t-ブトキシ)カルボニル]-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボン酸（606.14 mg、2.27 mmol）を無水DMF（3 mL）に溶かした溶液にHATU（948.52 mg、2.49 mmol）を添加した。得られた混合物を10分間攪拌した後、6-[1-(メチルアミノ)シクロプロピル]ピリジン-3-カルボン酸メチルヒドロクロリド（550.4 mg、2.27 mmol）とトリエチルアミン（252.43 mg、2.49 mmol、350.0 μL、1.1当量）を添加した。この反応混合物を一晩攪拌した。得られた混合物をEtOAc（30 mL）と水（10 mL）に分けた。有機相を水（2×10 mL）と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物をHPLCによって精製すると、6-(1-N-メチル-5-[(t-ブトキシ)カルボニル]-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-アミドシクロプロピル)ピリジン-3-カルボン酸メチルが茶色の泡として得られた（320.0 mg、702.51 μmol、31％の収率）。

工程6：6-(1-N-メチル-5-[(t-ブトキシ)カルボニル]-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-アミドシクロプロピル)ピリジン-3-カルボン酸メチル（320.0 mg、702.51 μmol）をTHF-水（5 mL/1 mL）に溶かした溶液に水酸化リチウム一水和物（117.86 mg、2.81 mmol）を添加した。この混合物を室温で一晩攪拌した後、減圧下で濃縮した。残留物を水（5 mL）に溶かし、5％HCl水溶液で酸性化してpHを3にした。得られた沈殿物を濾過によって回収し、空気乾燥させると、6-(1-N-メチル-5-[(t-ブトキシ)カルボニル]-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-アミドシクロプロピル)ピリジン-3-カルボン酸が淡茶色の固体として得られた（195.0 mg、441.7 μmol、62.9％の収率）。

その後濾液を減圧下で濃縮すると、6,6‐ジフルオロ‐4‐アザスピロ[2.4]ヘプタンが得られた（0.8 g、6.01 mmol、50％の収率）。

3‐｛[(2R)‐1,1,1‐トリフルオロプロパン‐2-イル]カルバモイル｝‐4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[1,5‐a]ピラジン‐5‐カルボン酸t-ブチルの合成

5-[(t-ブトキシ)カルボニル]-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボン酸（804.39 mg、3.01 mmol）とトリエチルアミン（609.07 mg、6.02 mmol、840.0 μL）を無水DMF（30 mL）に溶かした溶液にHATU（1.22 g、3.21 mmol）を添加した。得られた混合物を10分間攪拌した後、(2R)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-アミンヒドロクロリド（300.0 mg、2.01 mmol）を添加し、攪拌を一晩継続した。この反応混合物をEtOAc（50 mL）とH₂O（300 mL）に分けた。有機相をH₂O（2×50 mL）と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、ネバネバした茶色の残留物が得られ、それをHPLCによって精製すると、3-[(2R)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル]カルバモイル-4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5-カルボン酸t-ブチルが得られた（353.2 mg、974.76 μmol、48.6％の収率）。

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 1.40 (d, 3H)、1.50 (s, 9H)、3.86 (m, 1H)、3.94 (m, 1H)、4.19 (m, 2H)、4.92 (m, 3H)、5.85 (m, 1H)、7.70 (s, 1H)。
LCMS：m/z 363.4

実施例1
2‐(3‐｛4‐アザスピロ[2.4]ヘプタン‐4‐カルボニル｝‐4H,5H,6H,7H‐[1,2]オキサゾロ[4,5‐c]ピリジン‐5‐カルボニル)‐1H‐インドール

工程1：5-(t-ブトキシカルボニル)-4,5,6,7-テトラヒドロイソオキサゾロ[4,5-c]ピリジン-3-カルボン酸（25 mg、0.093 mmol）とHATU（42.5 mg、0.112 mmol）を無水N,N-ジメチルホルムアミド（1 mL）の中で10分間攪拌した。これを、4-アザスピロ[2.4]ヘプタンヒドロクロリド（12.45 mg、0.093 mmol）とトリエチルアミン（0.065 mL、0.466 mmol）を無水N,N-ジメチルホルムアミド（1 mL）に溶かした溶液に添加した。この混合物を室温で4時間攪拌した。この反応物を水（0.2 mL）の添加によってクエンチした。この混合物を水（35 mL）とEtOAc（35 mL）で希釈した。水層をEtOAc（1×35 mL）で抽出した。1つにまとめた有機層を水（2×20 mL）と塩水（20 mL）で洗浄した。この有機層をNa₂SO₄上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、3-(4-アザスピロ[2.4]ヘプタン-4-カルボニル)-6,7-ジヒドロイソオキサゾロ[4,5-c]ピリジン-5(4H)-カルボン酸t-ブチルが得られた（0.033 g、0.095 mmol、102 ％の収率）。

工程2：3-(4-アザスピロ[2.4]ヘプタン-4-カルボニル)-6,7-ジヒドロイソオキサゾロ[4,5-c]ピリジン-5(4H)-カルボン酸t-ブチル（0.033 g、0.095 mmol）を塩酸（ジオキサンの中に4 M、5 mL、20.00 mmol）の中で攪拌した。この混合物を室温で2時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をCH₂Cl₂で（2回）ストリッピングすると、(4-アザスピロ[2.4]ヘプタン-4-イル)(4,5,6,7-テトラヒドロイソオキサゾロ[4,5-c]ピリジン-3-イル)メタノンヒドロクロリドが得られた。

工程3：1H-インドール-2-カルボン酸（0.015 g、0.095 mmol）とHATU（0.043 g、0.114 mmol）を無水N,N-ジメチルホルムアミド（1 mL）の中で10分間攪拌した。別のバイアルの中で、 (4-アザスピロ[2.4]ヘプタン-4-イル)(4,5,6,7-テトラヒドロイソオキサゾロ[4,5-c]ピリジン-3-イル)メタノンヒドロクロリド（0.027 g、0.095 mmol）を無水N,N-ジメチルホルムアミド（1 mL）に溶かした。これに、トリエチルアミン（0.066 mL、0.476 mmol）を添加した。5分後、酸のこの溶液を添加した。この混合物は透明になる。この混合物を室温で16時間攪拌した。この反応物を水（0.25 mL）でクエンチし、ナイロン製フィルタ上で濾過し、直接精製すると、(5-(1H-インドール-2-カルボニル)-4,5,6,7-テトラヒドロイソオキサゾロ[4,5-c]ピリジン-3-イル)(4-アザスピロ[2.4]ヘプタン-4-イル)メタノンが白色の固体として得られた（0.022 g、0.056 mmol、59.2％の収率）。
Rt（方法A）3.51分、m/z 391 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.67 (s, 1H)、7.65 (d, J = 7.9 Hz, 1H)、7.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H)、7.25 - 7.17 (m, 1H)、7.07 (t, J = 7.5 Hz, 1H)、6.92 (s, 1H)、4.98 - 4.46 (m, 2H)、4.18 - 3.94 (m, 2H)、3.90 - 3.84 (m, 2H)、3.20 - 2.86 (m, 2H)、1.97 - 1.83 (m, 6H)、0.61 - 0.51 (m, 2H)。

実施例2
5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐N‐[1‐(1,3‐オキサゾル‐4-イル)シクロプロピル]‐4H,5H,6H,7H‐[1,2]オキサゾロ[4,5‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド

工程1：5-(t-ブトキシカルボニル)-4,5,6,7-テトラヒドロイソオキサゾロ[4,5-c]ピリジン-3-カルボン酸（25 mg、0.093 mmol）とHATU（42.5 mg、0.112 mmol）を無水N,N-ジメチルホルムアミド（1 mL）の中で10分間攪拌した。これを、N-メチル-1-(オキサゾル-4-イル)シクロプロパン-1-アミンヒドロクロリド（17.90 mg、0.103 mmol）とトリエチルアミン（0.065 mL、0.466 mmol）を無水N,N-ジメチルホルムアミド（1 mL）に溶かした溶液に添加した。この混合物を室温で16時間攪拌した。この反応物を水（0.2 mL）の添加によってクエンチし、水（35 mL）とEtOAc（35 mL）で希釈した。水層をEtOAc（35 mL）で抽出した。1つにまとめた有機抽出液を水（2×20mL）と塩水（20 mL）で洗浄した。有機層をNa₂SO₄上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、3-(メチル(1-(オキサゾル-4-イル)シクロプロピル)カルバモイル)-6,7-ジヒドロイソオキサゾロ[4,5-c]ピリジン-5(4H)-カルボン酸t-ブチルが得られた（0.035 g、0.090 mmol、97％の収率）。

工程2：3-(メチル(1-(オキサゾル-4-イル)シクロプロピル)カルバモイル)-6,7-ジヒドロイソオキサゾロ[4,5-c]ピリジン-5(4H)-カルボン酸t-ブチル（0.036 g、0.093 mmol）を塩酸（ジオキサンの中に4 M、5 mL、20.00 mmol）の中で攪拌した。この混合物を室温で2時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をCH₂Cl₂で（2回）ストリッピングすると、Nメチル-N-(1-(オキサゾル-4-イル)シクロプロピル)-4,5,6,7-テトラヒドロイソオキサゾロ[4,5-c]ピリジン-3-カルボキサミドヒドロクロリドが得られ、それをさらに精製せずに使用した。

工程3：バイアルの中で、1H-インドール-2-カルボン酸（0.015 g、0.092 mmol）とHATU（0.042 g、0.111 mmol）を無水N,N-ジメチルホルムアミド（1 mL）の中で10分間攪拌した。別のバイアルの中で、N-メチル-N-(1-(オキサゾル-4-イル)シクロプロピル)-4,5,6,7-テトラヒドロイソオキサゾロ[4,5-c]ピリジン-3-カルボキサミドヒドロクロリド（0.030 g、0.092 mmol）を無水N,N-ジメチルホルムアミド（1 mL）に溶かした。これに、トリエチルアミン（0.064 mL、0.462 mmol）を添加した。5分後、酸のこの溶液を添加した。この混合物は透明になる。この混合物を室温で16時間攪拌した。この反応物を水（0.25 mL）でクエンチし、ナイロン製フィルタ上で濾過し、HPLCによって精製すると、5-(1H-インドール-2-カルボニル)-N-メチル-N-(1-(オキサゾル-4-イル)シクロプロピル)-4,5,6,7-テトラヒドロイソオキサゾロ[4,5-c]ピリジン-3-カルボキサミドが白色の固体として得られた（0.035 g、0.081 mmol、88％の収率）。

Rt（方法A）3.17分、m/z 432 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.71 - 11.52 (m, 1H)、8.35 - 8.11 (m, 1H)、8.09 - 7.92 (m, 1H)、7.69 - 7.59 (m, 1H)、7.47 - 7.39 (m, 1H)、7.25 - 7.16 (m, 1H)、7.11 - 7.01 (m, 1H)、6.95 -6.86 (m, 1H)、5.15 - 4.33 (m, 2H)、4.22 - 3.86 (m, 2H)、3.32 - 3.28 (m, 1H)、3.20 - 2.90 (m, 4H)、1.41 - 1.12 (m, 4H)。

実施例3
2‐(3‐｛6,6‐ジフルオロ‐4‐アザスピロ[2.4]ヘプタン‐4‐カルボニル｝‐4H,5H,6H,7H‐[1,2]オキサゾロ[4,5‐c]ピリジン‐5‐カルボニル)‐1H‐インドール

工程1：5-(t-ブトキシカルボニル)-4,5,6,7-テトラヒドロイソオキサゾロ[4,5-c]ピリジン-3-カルボン酸（25 mg、0.093 mmol）とHATU（42.5 mg、0.112 mmol）を無水N,N-ジメチルホルムアミド（1 mL）の中で10分間攪拌した。その後、これを、6,6-ジフルオロ-4-アザスピロ[2.4]ヘプタンヒドロクロリド（17.39 mg、0.103 mmol）とトリエチルアミン（0.065 mL、0.466 mmol）を無水N,N-ジメチルホルムアミド（1 mL）に溶かした溶液に添加した。この混合物を室温で16時間攪拌した後、水（0.2 mL）の添加によってクエンチした。この混合物を水（35 mL）とEtOAc（35 mL）で希釈した。水層をEtOAc（35 mL）で抽出した。1つにまとめた有機抽出液を水（2×20mL）と塩水（20 mL）で洗浄した。有機層をNa₂SO₄上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、3-(6,6-ジフルオロ-4-アザスピロ[2.4]ヘプタン-4-カルボニル)-6,7-ジヒドロイソオキサゾロ[4,5-c]ピリジン-5(4H)-カルボン酸t-ブチルが得られた（0.034 g、0.089 mmol、95％の収率）。

工程2：3-(6,6-ジフルオロ-4-アザスピロ[2.4]ヘプタン-4-カルボニル)-6,7-ジヒドロイソオキサゾロ[4,5-c]ピリジン-5(4H)-カルボン酸t-ブチル（0.034 g、0.089 mmol）を塩酸（ジオキサンの中に4 M、5 mL、20.00 mmol）の中で攪拌した。この混合物を室温で2時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をCH₂Cl₂で（2回）ストリッピングすると、(6,6-ジフルオロ-4-アザスピロ[2.4]ヘプタン-4-イル)(4,5,6,7-テトラヒドロイソオキサゾロ[4,5-c]ピリジン-3-イル)メタノンヒドロクロリドが得られ、それをさらに精製せずに次の工程で使用した。

工程3：1H-インドール-2-カルボン酸（0.014 g、0.088 mmol）とHATU（0.040 g、0.105 mmol）を無水N,N-ジメチルホルムアミド（1 mL）の中で10分間攪拌した。別のバイアルの中で、 (6,6-ジフルオロ-4-アザスピロ[2.4]ヘプタン-4-イル)(4,5,6,7-テトラヒドロイソオキサゾロ[4,5-c]ピリジン-3-イル)メタノンヒドロクロリド（0.028 g、0.088 mmol）を無水N,N-ジメチルホルムアミド（1 mL）に溶かした。これにトリエチルアミン（0.061 mL、0.438 mmol）を添加した。5分後、酸のこの溶液を添加した。この混合物を室温で4時間攪拌した後、水（0.25 mL）でクエンチし、ナイロン製フィルタ上で濾過した。生成物をHPLCによって直接精製すると、(5-(1H-インドール-2-カルボニル)-4,5,6,7-テトラヒドロイソオキサゾロ[4,5-c]ピリジン-3-イル)(6,6-ジフルオロ-4-アザスピロ[2.4]ヘプタン-4-イル)メタノンが白色の固体として得られた（0.017 g、0.040 mmol、45.5％の収率）。

Rt（方法A）3.6分、m/z 427 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.66 (s, 1H)、7.65 (d, J = 7.8 Hz, 1H)、7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H)、7.20 (ddd, J = 8.1, 6.9, 1.2 Hz, 1H)、7.06 (dd, J = 8.0, 6.7 Hz, 1H)、6.92 (s, 1H)、4.93 - 4.56 (m, 2H)、4.36 (t, J = 12.9 Hz, 2H)、4.13 - 3.93 (m, 2H)、3.15 - 2.93 (m, 2H)、2.61 - 2.53 (m, 2H)、2.05 - 1.82 (m, 2H)、0.77 - 0.67 (m, 2H)。

実施例4
5‐(4‐エチル‐6‐フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐[1‐(メトキシメチル)シクロプロピル]‐N‐メチル‐4H,5H,6H,7H‐[1,2]オキサゾロ[4,5‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド

工程1：5-(t-ブトキシカルボニル)-4,5,6,7-テトラヒドロイソオキサゾロ[4,5-c]ピリジン-3-カルボン酸（0.2 g、0.746 mmol）とHATU（0.340 g、0.895 mmol）をN,N-無水ジメチルホルムアミド（1 mL）の中で10分間攪拌した。その後この混合物を、1-(メトキシメチル)-N-メチルシクロプロパン-1-アミンヒドロクロリド（0.124 g、0.820 mmol）とトリエチルアミン（0.520 mL、3.73 mmol）を無水N,N-ジメチルホルムアミド（1 mL）に溶かした溶液に添加した。この混合物を室温で16時間攪拌した後、水（0.2 mL）の添加によってクエンチした。生成物をHPLCによって直接精製すると、3-((1-(メトキシメチル)シクロプロピル)(メチル)カルバモイル)-6,7-ジヒドロイソオキサゾロ[4,5-c]ピリジン-5(4H)-カルボン酸t-ブチルが得られた（0.211 g、0.577 mmol、77％の収率）。

工程2：3-((1-(メトキシメチル)シクロプロピル)(メチル)カルバモイル)-6,7-ジヒドロイソオキサゾロ[4,5-c]ピリジン-5(4H)-カルボン酸t-ブチル（0.211 g、0.577 mmol）を、4 Nの塩酸を含むジオキサン（5 mL、20.00 mmol）の中で攪拌した。この混合物を室温で2時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をCH₂Cl₂で（2回）ストリッピングすると、N-(1-(メトキシメチル)シクロプロピル)-N-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロイソオキサゾロ[4,5-c]ピリジン-3-カルボキサミドヒドロクロリドが得られ、それをさらに精製せずに次の工程で使用した。

工程3：4-エチル-6-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸（0.024 g、0.116 mmol）とHATU dr（0.053 g、0.139 mmol）を無水N,N-ジメチルホルムアミド（1 mL）の中で10分間攪拌した。別のバイアルの中で、N-(1-(メトキシメチル)シクロプロピル)-N-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロイソオキサゾロ[4,5-c]ピリジン-3-カルボキサミドヒドロクロリド（0.035 g、0.116 mmol）を無水N,N-ジメチルホルムアミド（1 mL）に溶かした。これにトリエチルアミン（0.081 mL、0.580 mmol）を添加した。5分後、酸のこの溶液を添加した。この混合物を室温で2時間攪拌した。この反応物を水（0.25 mL）でクエンチした。生成物をHPLCによって直接精製すると、5-(4-エチル-6-フルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)-N-(1-(メトキシメチル)シクロプロピル)-N-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロイソオキサゾロ[4,5-c]ピリジン-3-カルボキサミドが得られた（0.029 g、0.064 mmol、55.0％の収率）。

Rt（方法A）3.61分、m/z 455 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.71 (s, 1H)、7.02 - 6.93 (m, 2H)、6.78 (dd, J = 10.8, 2.3 Hz, 1H)、4.97 - 4.35 (m, 2H)、4.17 - 3.79 (m, 2H)、3.28 - 3.15 (m, 4H)、3.12 - 2.99 (m, 4H)、2.89 (q, J = 7.5 Hz, 2H)、1.31 - 1.24 (m, 3H)、0.95 - 0.64 (m, 4H)。

実施例5
5‐(4‐クロロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐[1‐(メトキシメチル)シクロプロピル]‐N‐メチル‐4H,5H,6H,7H‐[1,2]オキサゾロ[4,5‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド

Rt（方法A）3.49分、m/z 443 / 445 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.06 (s, 1H)、7.41 (dd, J = 8.0, 2.7 Hz, 1H)、7.24 - 7.12 (m, 2H)、6.89 (s, 1H)、4.99 - 4.48 (m, 2H)、4.19 - 3.92 (m, 2H)、3.28 - 3.16 (m, 4H)、3.05 (s, 4H)、0.94 - 0.71 (m, 4H)。

4-クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸（0.023 g、0.116 mmol）とHATU（0.053 g、0.139 mmol）を無水N,N-ジメチルホルムアミド（1 mL）の中で10分間攪拌した。別のバイアルの中で、N-(1-(メトキシメチル)シクロプロピル)-N-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロイソオキサゾロ[4,5-c]ピリジン-3-カルボキサミドヒドロクロリド（0.035 g、0.116 mmol）を無水N,N-ジメチルホルムアミド（1 mL）に溶かした。これにトリエチルアミン（0.081 mL、0.580 mmol）を添加した。5分後、酸のこの溶液を添加した。この混合物を室温で2時間攪拌した。この反応物を水（0.25 mL）でクエンチし、HPLCによって直接精製すると、5-(4-クロロ-1H-インドール-2-カルボニル)-N-(1-(メトキシメチル)シクロプロピル)-N-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロイソオキサゾロ[4,5-c]ピリジン-3-カルボキサミドが得られた（0.031 g、0.070 mmol、60.3％の収率）。

実施例6
5‐(4,6‐ジフルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐[1‐(メトキシメチル)シクロプロピル]‐N‐メチル‐4H,5H,6H,7H‐[1,2]オキサゾロ[4,5‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド

4,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸（0.023 g、0.116 mmol）とHATU（0.053 g、0.139 mmol）を無水N,N-ジメチルホルムアミド（1 mL）の中で10分間攪拌した。別のバイアルの中で、N-(1-(メトキシメチル)シクロプロピル)-N-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロイソオキサゾロ[4,5-c]ピリジン-3-カルボキサミドヒドロクロリド（0.035 g、0.116 mmol）を無水N,N-ジメチルホルムアミド（1 mL）に溶かした。これにトリエチルアミン（0.081 mL、0.580 mmol）を添加した。5分後、酸のこの溶液を添加した。この混合物を室温で2時間攪拌した。この反応物を水（0.25 mL）でクエンチし、HPLCによって直接精製すると、5-(4,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)-N-(1-(メトキシメチル)シクロプロピル)-N-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロイソオキサゾロ[4,5-c]ピリジン-3-カルボキサミドが得られた（0.036 g、0.081 mmol、69.8％の収率）。

Rt（方法A）3.44分、m/z 445 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.02 (s, 1H)、7.07 - 6.97 (m, 2H)、6.92 (td, J = 10.4, 2.1 Hz, 1H)、5.06 - 4.32 (m, 2H)、4.27 - 3.81 (m, 2H)、3.28 - 3.17 (m, 4H)、3.12 - 2.96 (m, 4H)、1.02 - 0.64 (m, 4H)。

実施例7
5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐[1‐(メトキシメチル)シクロプロピル]‐N‐メチル‐4H,5H,6H,7H‐[1,2]オキサゾロ[4,5‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド

1H-インドール-2-カルボン酸（0.019 g、0.116 mmol）とHATU（0.053 g、0.139 mmol）を無水N,N-ジメチルホルムアミド（1 mL）の中で10分間攪拌した。別のバイアルの中で、N-(1-(メトキシメチル)シクロプロピル)-N-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロイソオキサゾロ[4,5-c]ピリジン-3-カルボキサミドヒドロクロリド（0.035 g、0.116 mmol）を無水N,N-ジメチルホルムアミド（1 mL）に溶かした。これにトリエチルアミン（0.081 mL、0.580 mmol）を添加した。5分後、酸のこの溶液を添加した。この混合物を室温で2時間攪拌した。この反応物を水（0.25 mL）でクエンチし、HPLCによって直接精製すると、5-(1H-インドール-2-カルボニル)-N-(1-(メトキシメチル)シクロプロピル)-N-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロイソオキサゾロ[4,5-c]ピリジン-3-カルボキサミドが得られた（0.037 g、0.091 mmol、78％の収率）。

Rt（方法A）3.28分、m/z 409 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.66 (s, 1H)、7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H)、7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H)、7.20 (t, J = 7.6 Hz, 1H)、7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H)、6.92 (s, 1H)、5.03 - 4.37 (m, 2H)、4.16 - 3.95 (m, 2H)、3.29 - 3.15 (m, 4H)、3.13 - 2.92 (m, 4H)、0.94 - 0.69 (m, 4H)。

実施例8
N‐[1‐(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]‐5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐4H,5H,6H,7H‐[1,2]オキサゾロ[4,5‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド

工程1：5-(t-ブトキシカルボニル)-4,5,6,7-テトラヒドロイソオキサゾロ[4,5-c]ピリジン-3-カルボン酸（40 mg、0.149 mmol）をジメチルスルホキシド（無水）（0.5 mL）に溶かし、HATU（62.4 mg、0.164 mmol）を添加した。この混合物を10間攪拌した。別のバイアルの中で、安息香酸(1-(メチルアミノ)シクロプロピル)メチルヒドロクロリド（36.0 mg、0.149 mmol）をジメチルスルホキシド（無水）（0.500 mL）に溶かし、トリエチルアミン（0.104 mL、0.746 mmol）を添加した。これらの混合物を1つにまとめ、1時間攪拌した。この反応混合物を10 mLのEtOAcと10 mLの水に分けた。NaClといくらかの塩水を添加して層を分離した。層を分離し、水層をEtOAc（10 mL）で抽出した。1つにまとめた有機層を塩水（4×10 mL）で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、濃縮すると、3-((1-((ベンゾイルオキシ)メチル)シクロプロピル)(メチル)カルバモイル)-6,7-ジヒドロイソオキサゾロ[4,5-c]ピリジン-5(4H)-カルボン酸t-ブチルが得られた（64 mg、0.124 mmol、83％の収率）。

工程2：3-((1-((ベンゾイルオキシ)メチル)シクロプロピル)(メチル)カルバモイル)-6,7-ジヒドロイソオキサゾロ[4,5-c]ピリジン-5(4H)-カルボン酸t-ブチル（64 mg、0.124 mmol）をHCl（ジオキサンの中に4 M）（1 mL、4.00 mmol）に溶かし、この混合物を1時間攪拌した。この反応混合物を濃縮し、DCMでストリッピングすると、安息香酸(1-(N-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロイソオキサゾロ[4,5-c]ピリジン-3-カルボキサミド)シクロプロピル)メチルヒドロクロリドが得られ、それをさらに精製せずに次の工程で使用した

工程3：インドール-2-カルボン酸（19.74 mg、0.122 mmol）をジメチルスルホキシド（無水）（0.5 mL）に溶かし、HATU（51.2 mg、0.135 mmol）を添加した。別のバイアルの中で、安息香酸(1-(N-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロイソオキサゾロ[4,5-c]ピリジン-3-カルボキサミド)シクロプロピル)メチルヒドロクロリド（48 mg、0.122 mmol）をジメチルスルホキシド（無水）（0.500 mL）に溶かし、トリエチルアミン（0.085 mL、0.612 mmol）を添加した。一滴の水を添加し、この混合物をHPLCによって精製すると、安息香酸(1-(5-(1H-インドール-2-カルボニル)-N-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロイソオキサゾロ[4,5-c]ピリジン-3-カルボキサミド)シクロプロピル)メチルが得られた（30 mg、0.060 mmol、49.1％の収率）。

工程4：安息香酸(1-(5-(1H-インドール-2-カルボニル)-N-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロイソオキサゾロ[4,5-c]ピリジン-3-カルボキサミド)シクロプロピル)メチル（20.5 mg、0.041 mmol）をテトラヒドロフラン（0.5 mL）に溶かし、水酸化リチウム一水和物（6.90 mg、0.164 mmol）を水（0.500 mL）に溶かした溶液を添加した。この混合物を60℃で2.5時間攪拌した。この反応混合物を1 MのHCl（0.15 mL）で中和し、HPLCによって精製すると、N-(1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-5-(1H-インドール-2-カルボニル)-N-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロイソオキサゾロ[4,5-c]ピリジン-3-カルボキサミドが得られた（4.1 mg、10.39 μmol、25.3％の収率）。
Rt（方法A） 2.94分、m/z 395 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.66 (s, 1H)、7.70 - 7.59 (m, 1H)、7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H)、7.21 (t, J = 7.6 Hz, 1H)、7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H)、6.98 - 6.89 (m, 1H)、5.06 - 3.51 (m, 7H)、3.24 - 3.18 (m, 1H)、3.16 - 2.94 (m, 4H)、0.92 - 0.62 (m, 4H)。

実施例9
安息香酸｛1‐[N‐メチル-5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐4H,5H,6H,7H‐[1,2]オキサゾロ[4,5‐c]ピリジン‐3‐アミド]シクロプロピル｝メチル

インドール-2-カルボン酸（19.74 mg、0.122 mmol）をジメチルスルホキシド（無水）（0.5 mL）に溶かし、HATU（51.2 mg、0.135 mmol）を添加した。別のバイアルの中で、安息香酸(1-(N-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロイソオキサゾロ[4,5-c]ピリジン-3-カルボキサミド)シクロプロピル)メチルヒドロクロリド（48 mg、0.122 mmol）をジメチルスルホキシド（無水）（0.500 mL）に溶かし、トリエチルアミン（0.085 mL、0.612 mmol）を添加した。一滴の水を添加し、この混合物をHPLCによって精製すると、安息香酸(1-(5-(1H-インドール-2-カルボニル)-N-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロイソオキサゾロ[4,5-c]ピリジン-3-カルボキサミド)シクロプロピル)メチルが得られた（30 mg、0.060 mmol、49.1％の収率）

Rt（方法A） 3.72 分、m/z 399 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.66 (s, 1H)、8.02 - 7.95 (m, 2H)、7.72 - 7.59 (m, 2H)、7.58 - 7.48 (m, 2H)、7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H)、7.24 - 7.17 (m, 1H)、7.10 - 7.03 (m, 1H)、6.96 - 6.85 (m, 1H)、5.28 - 3.85 (m, 6H)、3.27 - 3.24 (m, 1H)、3.17 - 2.95 (m, 4H)、1.16 - 0.85 (m, 4H)。

実施例10
N‐シクロプロピル‐5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐4H,5H,6H,7H‐[1,2]オキサゾロ[4,5‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド

工程1：5-(t-ブトキシカルボニル)-4,5,6,7-テトラヒドロイソオキサゾロ[4,5-c]ピリジン-3-カルボン酸（0.025 g、0.093 mmol）とHATU（0.043 g、0.112 mmol）を無水N,N-ジメチルホルムアミド（1 mL）の中で10分間攪拌した。その後この混合物を、シクロプロピルアミン（6.46 μL、0.093 mmol）とトリエチルアミン（0.065 mL、0.466 mmol）を無水N,N-ジメチルホルムアミド（1 mL）に溶かした溶液に添加した。この混合物を室温で16時間攪拌した。

追加のシクロプロピルアミン（5.32 mg、0.093 mmol）を添加した。この混合物をさらに1時間攪拌した。この反応物を水（0.2 mL）の添加によってクエンチし、HPLCによって直接精製すると、3-(シクロプロピルカルバモイル)-6,7-ジヒドロイソオキサゾロ[4,5-c]ピリジン-5(4H)-カルボン酸t-ブチルが得られた（0.028 g、0.091 mmol、98％の収率）。

工程2：3-(シクロプロピルカルバモイル)-6,7-ジヒドロイソオキサゾロ[4,5-c]ピリジン-5(4H)-カルボン酸t-ブチル（0.028 g、0.091 mmol）を塩酸（ジオキサンの中に4 M、5 mL、20.00 mmol）の中で攪拌した。この混合物を室温で2時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をCH₂Cl₂で（2回）ストリッピングすると、N-シクロプロピル-4,5,6,7-テトラヒドロイソオキサゾロ[4,5-c]ピリジン-3-カルボキサミドヒドロクロリドが得られ、それをさらに精製せずに次の工程で使用した。

工程3：1H-インドール-2-カルボン酸（0.015 g、0.090 mmol）とHATU（0.041 g、0.108mmol）を無水N,N-ジメチルホルムアミド（1 mL）の中で10分間攪拌した。別のバイアルの中で、N-シクロプロピル-4,5,6,7-テトラヒドロイソオキサゾロ[4,5-c]ピリジン-3-カルボキサミドヒドロクロリド（0.022 g、0.090 mmol）を無水N,N-ジメチルホルムアミド（1 mL）に溶かした。これにトリエチルアミン（0.063 mL、0.451 mmol）を添加した。5分後、酸のこの溶液を添加した。この混合物を室温で16時間攪拌した。この反応物を水（0.25 mL）でクエンチした。生成物をHPLCによって直接精製すると、N-シクロプロピル-5-(1H-インドール-2-カルボニル)-4,5,6,7-テトラヒドロイソオキサゾロ[4,5-c]ピリジン-3-カルボキサミドが得られた（0.013 g、0.037 mmol、41.1％の収率）。

Rt（方法A）3.1分、m/z 351 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.67 (s, 1H)、8.89 (d, J = 4.0 Hz, 1H)、7.65 (d, J = 7.8 Hz, 1H)、7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H)、7.21 (t, J = 7.6 Hz, 1H)、7.07 (t, J = 7.4 Hz, 1H)、6.93 (s, 1H)、5.04 - 4.67 (m, 2H)、4.20 - 3.89 (m, 2H)、3.18 - 2.76 (m, 3H)、0.88 - 0.44 (m, 4H)。

実施例11
N‐シクロプロピル‐5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐4H,5H,6H,7H‐[1,2]オキサゾロ[4,5‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド

工程1：5-(t-ブトキシカルボニル)-4,5,6,7-テトラヒドロイソオキサゾロ[4,5-c]ピリジン-3-カルボン酸（0.025 g、0.093 mmol）とHATU（0.043 g、0.112 mmol）を無水N,N-ジメチルホルムアミド（1 mL）の中で10分間攪拌した。その後この溶液を、N-シクロプロピル-メチルアミンヒドロクロリド（10.03 mg、0.093 mmol）とトリエチルアミン（0.065 mL、0.466 mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（無水）（1 mL）に溶かした溶液に添加した。この混合物を室温で16時間攪拌した後、水（0.2 mL）の添加によってクエンチした。生成物をHPLCによって直接精製すると、3-(シクロプロピル(メチル)カルバモイル)-6,7-ジヒドロイソオキサゾロ[4,5-c]ピリジン-5(4H)-カルボン酸t-ブチルが得られた（0.033 g、0.103 mmol、110 ％の収率）。

工程2：3-(シクロプロピル(メチル)カルバモイル)-6,7-ジヒドロイソオキサゾロ[4,5-c]ピリジン-5(4H)-カルボン酸t-ブチル（0.033 g、0.103 mmol）を塩酸（ジオキサンの中に4 M、5 mL、20.00 mmol）の中で攪拌した。この混合物を室温で2時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。残留物を CH₂Cl₂で（2回）ストリッピングすると、N-シクロプロピル-N-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロイソオキサゾロ[4,5-c]ピリジン-3-カルボキサミドヒドロクロリドが得られ、それをさらに精製せずに次の工程で使用した。

工程3：1H-インドール-2-カルボン酸（0.016 g、0.101 mmol）とHATU（0.046 g、0.121 mmol）を無水N,N-ジメチルホルムアミド（1 mL）の中で10分間攪拌した。別のバイアルの中で、N-シクロプロピル-N-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロイソオキサゾロ[4,5-c]ピリジン-3-カルボキサミドヒドロクロリド（0.026 g、0.101 mmol）を無水N,N-ジメチルホルムアミド（1 mL）に溶かした。これにトリエチルアミン（0.070 mL、0.504 mmol）を添加した。5分後、酸のこの溶液を添加した。この混合物を室温で16時間攪拌した後、水（0.25 mL）でクエンチした。生成物をHPLCによって直接精製すると、N-シクロプロピル-5-(1H-インドール-2-カルボニル)-N-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロイソオキサゾロ[4,5-c]ピリジン-3-カルボキサミドが得られた（0.029 g、0.080 mmol、79％の収率）。

Rt（方法A）3.16分、m/z 365 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.66 (s, 1H)、7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H)、7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H)、7.21 (t, J = 7.5 Hz, 1H)、7.07 (t, J = 7.4 Hz, 1H)、6.93 (s, 1H)、4.92 - 4.53 (m, 2H)、4.17 - 3.95 (m, 2H)、3.15 - 2.80 (m, 6H)、0.85 - 0.48 (m, 4H)。

実施例12
4‐｛1‐[N‐メチル-5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[1,5‐a]ピラジン‐3‐アミド]シクロプロピル｝安息香酸

工程1：4-(1-(5-(t-ブトキシカルボニル)-N-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド)シクロプロピル)安息香酸（100 mg、0.227 mmol）をHCl（ジオキサンの中に4 M）（1.419 mL、5.68 mmol）に溶かし、得られた淡茶色の溶液をrtで攪拌した。1時間後LCMS。さらなるジオキサン（0.3 mL）を添加し、この混合物をさらに1時間攪拌した。この反応混合物をジオキサン（6 mL）で希釈し、濃縮した。トルエン（2×6 mL）とともに蒸発させると、4-(1-(N-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド)シクロプロピル)安息香酸ヒドロクロリドが灰白色の固体として得られ、それをさらに精製せずに次の工程で使用した。

工程2：1H-インドール-2-カルボン酸（20.53 mg、0.127 mmol）をジメチルスルホキシド（0.6 mL）に溶かした溶液にHATU（53.3 mg、0.140 mmol）を添加した。得られた溶液を室温で45分間攪拌した。その後、4-(1-(N-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド)シクロプロピル)安息香酸ヒドロクロリド（48 mg、0.127 mmol）とトリエチルアミン（0.089 mL、0.637 mmol）の混合物を含むジメチルスルホキシド（0.6 mL）を添加し、この混合物を室温で5日間攪拌した。その後この反応混合物を濾過し、HPLCによって直接精製すると、4-(1-(5-(1H-インドール-2-カルボニル)-N-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド)シクロプロピル)安息香酸が白色の固体として得られた（0.015 g、24％の収率）。

Rt（方法A）2.45 分、m/z 484 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.70 (d, J = 2.2 Hz, 1H)、7.92 (d, J = 8.0 Hz, 2H)、7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H)、7.44 (d, J = 8.2 Hz, 1H)、7.26 - 7.19 (m, 1H)、7.15 (d, J = 8.1 Hz, 2H)、7.07 (t, J = 7.5 Hz, 1H)、6.95 (s, 2H)、5.22 (s, 2H)、4.27 (m, 3H)、4.09 (s, 1H)、3.57 (s, 1H)、3.04 (s, 2H)、1.62 (m, 2H)、1.42 (m,2H)。

実施例13
3‐｛1‐[N‐メチル-5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[1,5‐a]ピラジン‐3‐アミド]シクロプロピル｝安息香酸

工程1：3-(1-(5-(t-ブトキシカルボニル)-N-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド)シクロプロピル)安息香酸（112 mg、0.254 mmol）を、4 MのHClを含むジオキサン（1.6 mL、6.40 mmol）に溶かし、得られた溶液を室温で4時間攪拌した。この反応混合物をジオキサン（4 mL）で希釈し、濃縮した。残留物をトルエン（2×10 mL）とともに蒸発させると、3-(1-(N-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド)シクロプロピル)安息香酸ヒドロクロリドが灰白色の固体として得られた（0.085 g、89％の収率）。

工程2：1H-インドール-2-カルボン酸（18.18 mg、0.113 mmol）をジメチルスルホキシド（0.6 mL）に溶かした溶液にHATU（47.2 mg、0.124 mmol）を添加した。得られた溶液を室温で45分間攪拌した。3-(1-(N-メチル-4,5,6,7- テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド)シクロプロピル)安息香酸ヒドロクロリド（42.5 mg、0.113 mmol）をジメチルスルホキシド（0.7 mL）に溶かした溶液を滴下し、それに続けてトリエチルアミン（0.079 mL、0.564 mmol）を添加した。得られた混合物を室温で20時間攪拌した。この反応混合物を濾過し、HPLCによって直接精製すると、3-(1-(5-(1H-インドール-2-カルボニル)-N-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド)シクロプロピル)安息香酸が得られた（0.0105 g、19％の収率）。

Rt（方法A）2.5分、m/z 484 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.71 (s, 1H)、7.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H)、7.73 - 7.54 (m, 2H)、7.54 - 7.35 (m, 2H)、7.33 - 7.14 (m, 2H)、7.14 - 6.85 (m, 3H)、5.44 - 4.93 (m, 2H)、4.47 - 3.94 (m, 4H)、3.16 - 2.94 (m, 3H)、1.70 - 1.22 (m, 4H)。

実施例14
12'‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐4'‐メチル‐4',7',8',12'‐テトラアザスピロ[シクロプロパン‐1,5'‐トリシクロ[7.4.0.0^2,7]トリデカン]‐1',8'‐ジエン‐3'‐オン

工程1：(1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)(メチル)カルバミン酸t-ブチル（0.739 g、3.67 mmol）をジクロロメタン（25 mL）に溶かした。これにトリエチルアミン（0.768 mL、5.51 mmol）とDMAP（0.045 g、0.367 mmol）を添加した。この混合物を0℃まで冷やし、塩化ベンゾイル（0.511 mL、4.41 mmol）を添加した。この混合物を0℃で30分間、そして室温で1時間攪拌した。この混合物を飽和NH₄Cl水溶液でクエンチした。水層をCH₂Cl₂で抽出した。1つにまとめた有機抽出液を塩水で洗浄した。有機層をNa₂SO₄上で乾燥させ、真空中で濃縮した後、カラムクロマトグラフィによって精製すると、(1-((t-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)シクロプロピル)安息香酸メチルが得られた（0.982 g、3.22 mmol、88％の収率）。

工程2：(1-((t-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)シクロプロピル)安息香酸メチル（0.982 g、3.22 mmol）を無水1,4-ジオキサン（25 mL）に溶かした。これにHCl（ジオキサンの中に4 M、25 mL、100 mmol）を添加した。この混合物を室温で3時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をCH₂Cl₂、トルエン、及びCH₂Cl₂でストリッピングすると、(1-(メチルアミノ)シクロプロピル)安息香酸メチルヒドロクロリドが白色の固体として得られ（0.761 g、3.15 mmol、98％の収率）、それをさらに精製せずに次の工程で使用した。

工程3：5-(t-ブトキシカルボニル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1Hピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボン酸（1.252 g、3.15 mmol）と (1-(メチルアミノ)シクロプロピル) 安息香酸メチルヒドロクロリド（0.761 g、3.15 mmol）をピリジン（20 mL）に溶かした。この混合物を塩／氷浴で-12℃まで冷却した。これにPOCl3（0.587 mL、6.30 mmol）を添加した。この混合物を3時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をヘプタンで（2回）ストリッピングした。固体をCH₂Cl₂に溶かし、1 MのKHSO₄（2回）と塩水で洗浄した。有機層をNa₂SO₄上で乾燥させ、真空中で濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィによって精製すると、3-((1-((ベンゾイルオキシ)メチル)シクロプロピル)(メチル)カルバモイル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボン酸t-ブチルが無色の油として得られた（1.335 g、2.283 mmol、72.5％の収率）。

工程4：3-((1-((ベンゾイルオキシ)メチル)シクロプロピル)(メチル)カルバモイル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボン酸t-ブチル（1.335 g、2.283 mmol）を、4 MのHClを含むジオキサン（20 mL、80 mmol）に溶かし、16時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をCH₂Cl₂で（2回）ストリッピングすると、(1-(N-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボキサミド)シクロプロピル)安息香酸メチルジヒドロクロリドが得られ、それをさらに精製せずに次の工程で使用した。

工程5：(1-(N-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボキサミド)シクロプロピル)安息香酸メチルジヒドロクロリド（0.976 g、2.284 mmol）をジクロロメタン（30 mL）に懸濁させた。これにトリエチルアミン（0.700 mL、5.02 mmol）を添加した。これにBoc-無水物（0.583 mL、2.51 mmol）を添加した。この混合物を室温で1.5時間攪拌した。この反応物を飽和NH₄Cl水溶液でクエンチし、生成物をCH₂Cl₂で抽出した。1つにまとめた有機抽出液を塩水で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、真空中で濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィによって精製すると、3-((1-((ベンゾイルオキシ)メチル)シクロプロピル)(メチル)カルバモイル)-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボン酸t-ブチルが白色の泡として得られた（0.846 g、1.861 mmol、81％の収率）。

工程6：3-((1-((ベンゾイルオキシ)メチル)シクロプロピル)(メチル)カルバモイル)-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボン酸t-ブチル（0.846 g、1.861 mmol）をテトラヒドロフラン（15 mL）に溶かした。これに水（15 mL）を添加し、それに続けて水酸化リチウム一水和物（0.234 g、5.58 mmol）を添加した。この混合物を室温で16時間攪拌した。この混合物を1 MのHCl（5.58 mL、5.58 mmol）で酸性化した後、真空中で濃縮した。残留物をトルエンでストリッピングした後、HPLCによって精製すると、3-((1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)(メチル)カルバモイル)-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボン酸t-ブチルが得られた（0.523 g、1.492 mmol、80％の収率）。

工程7：3-((1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)(メチル)カルバモイル)-1,4,6,7-テトラヒドロ-5Hピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボン酸t-ブチル（0.523 g、1.492 mmol）を無水テトラヒドロフラン（60 mL）に溶かした。これにトリフェニルホスフィン（0.509 g、1.940 mmol）を添加した。DIAD（0.377 mL、1.940 mmol）を無水テトラヒドロフラン（20 mL）に溶かした溶液を滴下した。その後この混合物を80°Cで2時間攪拌した。この混合物を水（20 mL）の中に注ぎ、EtOAc（2×20 mL）で抽出した。1つにまとめた有機抽出液を塩水（30 mL）で洗浄した。有機層をNa₂SO₄上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、9'-メチル-10'-オキソ-3',4',9',10'-テトラヒドロ-7'Hスピロ[シクロプロパン-1,8'-ピリド[4',3':3,4]ピラゾロ[1,5-a]ピラジン]-2'(1'H)-カルボン酸t-ブチルが得られ、それをさらに精製せずに次の工程で使用した。

工程8：9'-メチル-10'-オキソ-3',4',9',10'-テトラヒドロ-7'H-スピロ[シクロプロパン-1,8'-ピリド[4',3'：3,4]ピラゾロ[1,5-a]ピラジン]-2'(1'H)-カルボン酸t-ブチル（0.496 g、1.492 mmol）を、4 MのHClを含むジオキサン（20 mL、80 mmol）に溶かした。この混合物を室温で16時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をCH₂Cl₂に懸濁させた。固体を濾過し、CH₂Cl₂（2回）とEtOAc（残ったTPPOの除去）で洗浄した。この固体を真空中で乾燥させると、9'-メチル-1',2',3',4'-テトラヒドロ-7'H-スピロ[シクロプロパン-1,8'-ピリド[4',3':3,4]ピラゾロ[1,5-a]ピラジン]-10'(9'H)-オンヒドロクロリドが白色の固体として得られた（0.366 g、1.362 mmol、91％の収率）。

工程9：9'-メチル-1',2',3',4'-テトラヒドロ-7'H-スピロ[シクロプロパン-1,8'-ピリド[4',3'：3,4]ピラゾロ[1,5-a]ピラジン]-10'(9'H)-オンヒドロクロリド（0.030 g、0.112 mmol）を無水N,N-ジメチルホルムアミド（1 mL）に溶かした。これにトリエチルアミン（0.078 mL、0.558 mmol）を添加した。別のバイアルの中で、HATU（0.051 g、0.134 mmol）と1H-インドール-2-カルボン酸（0.018 g、0.112 mmol）を無水N,N-ジメチルホルムアミド（1 mL）の中で10分間攪拌した。この溶液を前者の溶液に添加した。この混合物を室温で16時間攪拌した。この混合物を水（0.250 mL）でクエンチした。この溶液を濾過し、フィルタをDMSO（0.2 mL）でリンスした。生成物をHPLCによって精製すると、2'-(1H-インドール-2-カルボニル)-9'-メチル-1',2',3',4'-テトラヒドロ-7'H-スピロ[シクロプロパン-1,8'-ピリド[4',3':3,4]ピラゾロ[1,5-a]ピラジン]-10'(9'H)-オンが得られた（0.040 g、0.107 mmol、95％の収率）。

Rt（方法A）2.9分、m/z 376 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.60 (d, J = 2.2 Hz, 1H)、7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H)、7.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H)、7.19 (ddd, J = 8.1, 6.9, 1.2 Hz, 1H)、7.09 - 7.01 (m, 1H)、6.88 (s, 1H)、5.10 - 4.72 (m, 2H)、4.27 - 4.12 (m, 2H)、4.10 - 3.87 (m, 2H)、2.95 - 2.68 (m, 5H)、1.24 - 1.11 (m, 2H)、0.95 - 0.82 (m, 2H)。

実施例15
12'‐(6‐クロロ‐5‐フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐4'‐メチル‐4',7',8',12'‐テトラアザスピロ[シクロプロパン‐1,5'‐トリシクロ[7.4.0.0^2,7]トリデカン]‐1',8'‐ジエン‐3'‐オン

工程1：9'-メチル-10'-オキソ-3',4',9',10'-テトラヒドロ-7'H-スピロ[シクロプロパン-1,8'-ピリド[4',3'：3,4]ピラゾロ[1,5-a]ピラジン]-2'(1'H)-カルボン酸t-ブチル（0.020 g、0.060 mmol）を、4 MのHClを含むジオキサン（5 mL、20.00 mmol）に溶かした。この混合物を室温で2時間攪拌した。その後溶媒を真空中で除去した。残留物をCH₂Cl₂で（2回）ストリッピングすると、9'-メチル-1',2',3',4'-テトラヒドロ-7'H-スピロ[シクロプロパン-1,8'-ピリド[4',3':3,4]ピラゾロ[1,5-a]ピラジン]-10'(9'H)-オンヒドロクロリドが得られ、それをさらに精製せずに次の工程で使用した。

工程2：9'-メチル-1',2',3',4'-テトラヒドロ-7'H-スピロ[シクロプロパン-1,8'-ピリド[4',3'：3,4]ピラゾロ[1,5-a]ピラジン]-10'(9'H)-オンヒドロクロリド（0.016 g、0.060 mmol）を無水N,N-ジメチルホルムアミド（1 mL）に溶かした。これにトリエチルアミン（0.041 mL、0.298 mmol）を添加した。別のバイアルの中で、HATU（0.027 g、0.071 mmol）と6-クロロ-5-フルオロ-1Hインドール-2-カルボン酸（0.013 g、0.060 mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（無水）（1 mL）の中で10分間攪拌した。その後この溶液を前者の溶液に添加し、この混合物を室温で3時間攪拌した。この混合物を水（0.250 mL）でクエンチした。この溶液を濾過し、フィルタをDMSO（1 mL）でリンスした。生成物をHPLCによって直接精製すると、2'-(6-クロロ-5-フルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)-9'-メチル-1',2',3',4'-テトラヒドロ-7'H-スピロ[シクロプロパン-1,8'-ピリド[4',3':3,4]ピラゾロ[1,5-a]ピラジン]-10'(9'H)-オンが得られた（0.005 g、0.012 mmol、19.63％の収率）。

Rt（方法A）3.19分、m/z 428 / 430 [M+H]⁺

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.90 (s, 1H)、7.66 (d, J = 10.0 Hz, 1H)、7.55 (d, J = 6.5 Hz, 1H)、6.92 (s, 1H)、5.19 - 4.67 (m, 2H)、4.28 - 4.15 (m, 2H)、4.10 - 3.87 (m, 2H)、2.96 - 2.71 (m, 5H)、1.27 - 1.10 (m, 2H)、0.98 - 0.82 (m, 2H)。

実施例16
4'‐メチル‐12'‐(4‐メチル‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐4',7',8',12'‐テトラアザスピロ[シクロプロパン‐1,5'‐トリシクロ[7.4.0.0^2,7]トリデカン]‐1',8'‐ジエン‐3'‐オン

9'-メチル-1',2',3',4'-テトラヒドロ-7'H-スピロ[シクロプロパン-1,8'-ピリド[4',3':3,4]ピラゾロ[1,5-a]ピラジン]-10'(9'H)-オンヒドロクロリド（0.030 g、0.112 mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（無水）（1 mL）に溶かした。これにトリエチルアミン（0.078 mL、0.558 mmol）を添加した。別のバイアルの中で、HATU（0.051 g、0.134 mmol）と4-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸（0.020 g、0.112 mmol）を無水N,N-ジメチルホルムアミド（1 mL）の中で10分間攪拌した。その後この溶液を前者の溶液に添加した。この混合物を室温で16時間攪拌した後、水（0.250 mL）でクエンチした。DMSO（1 mL）を添加し、生成物をHPLCによって精製すると、9'-メチル-2'-(4-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)-1',2',3',4'-テトラヒドロ-7'H-スピロ[シクロプロパン-1,8'-ピリド[4',3':3,4]ピラゾロ[1,5-a]ピラジン]-10'(9'H)-オンが得られた（0.037 g、0.095 mmol、85％の収率）。

Rt（方法A） 3.02分、m/z 390 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.57 (d, J = 2.3 Hz, 1H)、7.24 (d, J = 8.3 Hz, 1H)、7.08 (dd, J = 8.3, 7.0 Hz, 1H)、6.91 - 6.81 (m, 2H)、5.05 - 4.81 (m, 2H)、4.24 - 4.16 (m, 2H)、4.07 - 3.93 (m, 2H)、2.94 - 2.69 (m, 5H)、1.23 - 1.12 (m, 2H)、0.94 - 0.85 (m, 2H)。1つのシグナル（3H）がDMSOと一致する。

実施例17
12'‐(4‐クロロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐4'‐メチル‐4',7',8',12'‐テトラアザスピロ[シクロプロパン‐1,5'‐トリシクロ[7.4.0.0^2,7]トリデカン]‐1',8'‐ジエン‐3'‐オン

9'-メチル-1',2',3',4'-テトラヒドロ-7'H-スピロ[シクロプロパン-1,8'-ピリド[4',3':3,4]ピラゾロ[1,5-a]ピラジン]-10'(9'H)-オンヒドロクロリド（0.030 g、0.112 mmol）を無水N,N-ジメチルホルムアミド（1 mL）に溶かした。これにトリエチルアミン（0.078 mL、0.558 mmol）を添加した。別のバイアルの中で、HATU（0.051 g、0.134 mmol）と4-クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸（0.022 g、0.112 mmol）を無水N,N-ジメチルホルムアミド（1 mL）の中で10分間攪拌した。その後この溶液を前者の溶液に添加した。この混合物を室温で16時間攪拌した後、水（0.250 mL）でクエンチした。この溶液を濾過し、DMSO（1 mL）でフラッシュ洗浄した。生成物をHPLCによって直接精製すると、2'-(4-クロロ-1H-インドール-2-カルボニル)-9'-メチル-1',2',3',4'-テトラヒドロ-7'H-スピロ[シクロプロパン-1,8'-ピリド[4',3':3,4]ピラゾロ[1,5-a]ピラジン]-10'(9'H)-オンが得られた（0.040 g、0.098 mmol、87％の収率）。

Rt（方法A）3.12 分、m/z 410 / 412 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.02 (s, 1H)、7.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H)、7.24 - 7.12 (m, 2H)、6.85 (s, 1H)、5.14 - 4.76 (m, 2H)、4.26 - 4.13 (m, 2H)、4.07 - 3.90 (m, 2H)、2.93 - 2.68 (m, 5H)、1.24 - 1.11 (m, 2H)、0.94 - 0.83 (m, 2H)。

実施例18
12'‐(5‐フルオロ‐4‐メチル‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐4'‐メチル‐4',7',8',12'‐テトラアザスピロ[シクロプロパン‐1,5'‐トリシクロ[7.4.0.0^2,7]トリデカン]‐1',8'‐ジエン‐3'‐オン

9'-メチル-1',2',3',4'-テトラヒドロ-7'H-スピロ[シクロプロパン-1,8'-ピリド[4',3':3,4]ピラゾロ[1,5-a]ピラジン]-10'(9'H)-オンヒドロクロリド（0.030 g、0.112 mmol）を無水N,N-ジメチルホルムアミド（1 mL）に溶かした。これにトリエチルアミン（0.078 mL、0.558 mmol）を添加した。別のバイアルの中で、HATU（0.051 g、0.134 mmol）と5-フルオロ-4-メチル-1Hインドール-2-カルボン酸（0.010 g、0.052 mmol）を無水N,N-ジメチルホルムアミド（1 mL）の中で10分間攪拌した。その後この溶液を前者の溶液に添加した。この混合物を室温で16時間攪拌した。その後この混合物を水（0.250 mL）でクエンチし、この溶液を濾過し、DMSO（1 mL）でフラッシュ洗浄した。生成物をHPLCによって直接精製すると、2'-(5-フルオロ-4-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)-9'-メチル-1',2',3',4'-テトラヒドロ-7'H-スピロ[シクロプロパン-1,8'ピリド[4',3':3,4]ピラゾロ[1,5-a]ピラジン]-10'(9'H)-オンが得られた（0.015 g、0.037 mmol、33.0％の収率）。

Rt（方法A）3.08 分、m/z 408 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、7.24 (dd, J = 8.8, 4.2 Hz, 1H)、7.01 (dd, J = 10.2, 8.9 Hz, 1H)、6.92 (d, J = 2.1 Hz, 1H)、5.01 - 4.82 (m, 2H)、4.24 - 4.15 (m, 2H)、4.05 - 3.94 (m, 2H)、2.92 - 2.69 (m, 5H)、2.43 - 2.37 (m, 3H)、1.23 - 1.14 (m, 2H)、0.93 - 0.84 (m, 2H)。

実施例19
6‐｛1‐[5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[1,5‐a]ピラジン‐3‐アミド]シクロプロピル｝ピリジン‐3‐カルボン酸

1H-インドール-2-カルボン酸（18.86 mg、0.117 mmol）とHATU（44.5 mg、0.117 mmol）をジメチルスルホキシド（0.6 mL）に溶かした溶液をrtで1時間攪拌した後、トリエチルアミン（0.082 mL、0.585 mmol）を添加し、それに続けて6-(1-(4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド)シクロプロピル)ニコチン酸ヒドロクロリド（42.6 mg、0.117 mmol）をジメチルスルホキシド（0.6 mL）に溶かした溶液を添加した。この反応混合物を一晩攪拌した後、濾過し、ベーシック分取HPLCによって直接精製すると、望む生成物が灰白色の綿毛状の固体として得られた（36 mg、65％の収率）。

Rt（方法A2）2.47分、m/z 471 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.70 (s, 1H)、8.98 (s, 1H)、8.89 (d, J = 2.1 Hz, 1H)、8.26 - 7.91 (m, 2H)、7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H)、7.54 - 7.32 (m, 2H)、7.20 (t, J = 7.6 Hz, 1H)、7.05 (t, J = 7.5 Hz, 1H)、6.94 (s, 1H)、5.39 - 4.96 (m, 2H)、4.43 - 4.08 (m, 4H)、1.67 - 1.49 (m, 2H)、1.37 - 1.18 (m, 2H)。

実施例20
2‐｛1‐[5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[1,5‐a]ピラジン‐3‐アミド]シクロプロピル｝ピリミジン‐5‐カルボン酸

工程1：3-((1-(5-(メトキシカルボニル)ピリミジン-2-イル)シクロプロピル)(メチル)カルバモイル)-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-5(4H)-カルボン酸t-ブチル（73 mg、0.160 mmol）をテトラヒドロフラン（1 mL）に懸濁させ、水酸化リチウム一水和物（42.0 mg、1 mmol）を水（1 mL）に溶かした溶液を添加し、この混合物を60℃で1時間攪拌した。室温まで冷やした後、1 MのHCl（2 mL）を添加し、それに続けて水（10 mL）を添加し、この混合物をEtOAcで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させると、2-(1-(5-(t-ブトキシカルボニル)-N-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド)シクロプロピル)ピリミジン-5-カルボン酸が白色の固体として得られた（60 mg、85％の収率）。

工程2：2-(1-(5-(t-ブトキシカルボニル)-N-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド)シクロプロピル)ピリミジン-5-カルボン酸（60 mg、0.136 mmol）を、4 MのHClを含むジオキサン（1 mL、4.00 mmol）に溶かし、この混合物を一晩攪拌した。この懸濁液を濃縮し、ジクロロメタンでストリッピングすると、2-(1-(N-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド)シクロプロピル)ピリミジン-5-カルボン酸ヒドロクロリドが灰白色の固体として得られた（43 mg、85％の収率）。

工程3：インドール-2-カルボン酸（11.93 mg、0.074 mmol）をDMSO（400 μL）に溶かし、Et₃N（25.8 μL、0.185 mmol）を添加し、それに続けてHATU（28.1 mg、0.074 mmol）を添加した。この混合物を1時間攪拌した。別のバイアルの中で、2-(1-(N-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド)シクロプロピル)ピリミジン-5-カルボン酸ヒドロクロリド（28.0 mg、0.074 mmol）をDMSO（400 μL）に溶かし、Et₃N（25.8 μL、0.185 mmol）を添加した。この反応混合物を一晩攪拌した後、濾過し、MeOHでフラッシュ洗浄し、分取HPLCを利用して精製すると、2-(1-(5-(1H-インドール-2-カルボニル)-N-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド)シクロプロピル)ピリミジン-5-カルボン酸が白色の固体として得られた（6.7 mg、18％の収率）。

Rt（方法A2） 2.45分、m/z 472 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.70 (s, 1H)、8.96 (d, J = 32.6 Hz, 3H)、8.12 (s, 1H)、7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H)、7.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H)、7.28 - 7.00 (m, 3H)、6.93 (s, 1H)、5.38 - 4.95 (m, 2H)、4.27 (d, J = 28.2 Hz, 4H)、1.73 - 1.55 (m, 2H)、1.41 - 1.27 (m, 2H)。

実施例21
5‐(4‐クロロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐(2‐ヒドロキシエチル)‐N‐メチル‐4H,5H,6H,7H‐[1,2]オキサゾロ[4,5‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド

Rt 3.00分（方法A） [M+H] = 403.1/405.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.06 (s, 1H)、7.41 (d, J = 7.9 Hz, 1H)、7.24 - 7.13 (m, 2H)、6.89 (s, 1H)、4.90 - 4.60 (m, 3H)、4.15 - 3.96 (m, 2H)、3.65 - 3.45 (m, 4H)、3.23 (s, 1H)、3.13 - 2.91 (m, 4H)。

実施例22
N‐(2‐ヒドロキシエチル)‐5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐4H,5H,6H,7H‐[1,2]オキサゾロ[4,5‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド

Rt 2.80分（方法A） [M+H] = 369.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.66 (s, 1H)、7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H)、7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H)、7.21 (t, J = 7.5 Hz, 1H)、7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H)、6.92 (s, 1H)、4.87 - 4.59 (m, 3H)、4.16 - 3.97 (m, 2H)、3.68 - 3.42 (m, 4H)、3.23 (s, 1H)、3.13 - 2.91 (m, 4H)。

実施例23
5‐(4,6‐ジフルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐(2‐ヒドロキシエチル)‐N‐メチル‐4H,5H,6H,7H‐[1,2]オキサゾロ[4,5‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド

Rt 2.96分（方法A） [M+H] = 405.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.10 (s, 1H)、7.08 - 6.85 (m, 3H)、4.91 - 4.55 (m, 3H)、4.17 - 3.92 (m, 2H)、3.69 - 3.42 (m, 4H)、3.23 (s, 1H)、3.15 - 2.87 (m, 4H)。

実施例24
2‐(｛1‐[5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3-イル]‐N‐メチルホルムアミド｝メチル)安息香酸

Rt 3.01分（方法B） [M+H] = 458.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.06 (m, 2H)、11.64 (s, 1H)、7.89 (d, J = 7.4 Hz, 1H)、7.63 (d, J = 8.9 Hz, 1H)、7.31 (m, 5H)、7.07 (m, 1H)、6.89 (s, 1H)、5.50 (m, 1H)、5.00 (m, 3H)、4.01 (m, 3H)、3.39 (m, 1H)、2.92 (m, 4H)。

実施例25
2‐[3‐(3,3‐ジフルオロピロリジン‐1‐カルボニル)‐4H,5H,6H,7H‐[1,2]オキサゾロ[4,5‐c]ピリジン‐5‐カルボニル]‐1H‐インドール

Rt 3.36分（方法A） [M+H] = 401.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.66 (s, 1H)、7.65 (d, J = 7.9 Hz, 1H)、7.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H)、7.21 (ddd, J = 8.0, 6.9, 1.2 Hz, 1H)、7.07 (ddd, J = 8.1, 7.0, 1.0 Hz, 1H)、6.92 (s, 1H)、5.13 - 4.51 (m, 2H)、4.32 - 3.65 (m, 6H)、3.19 - 2.94 (m, 2H)、2.49 - 2.36 (m, 2H)。

実施例26
5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐N‐[(ピリジン‐2-イル)メチル]‐4H,5H,6H,7H‐[1,2]オキサゾロ[4,5‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド

実施例27 - 意図的に空白
実施例28 - 意図的に空白
実施例29
2‐｛1‐[5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[1,5‐a]ピラジン‐3‐アミド]シクロプロピル｝ピリミジン‐5‐カルボン酸

Rt 2.45分（方法A2） [M+H]⁺ 472.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.70 (s, 1H)、8.96 (d, J = 32.6 Hz, 3H)、8.12 (s, 1H)、7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H)、7.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H)、7.28 - 7.00 (m, 3H)、6.93 (s, 1H)、5.38 - 4.95 (m, 2H)、4.27 (d, J = 28.2 Hz, 4H)、1.73 - 1.55 (m, 2H)、1.41 - 1.27 (m, 2H)。

実施例30
2‐｛1‐[N‐メチル-5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[1,5‐a]ピラジン‐3‐アミド]シクロプロピル｝安息香酸

Rt 2.54分（方法A2） [M+H]⁺ 484.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.70 (s, 1H)、8.07 -7.15 (m, 7H)、7.08 (t, J = 7.5 Hz, 1H)、6.95 (s, 1H)、5.37 -4.76 (m, 2H)、4.43 -4.05 (m, 4H)、3.19 (s, 3H)、1.64 -0.99 (m, 4H)。

実施例31
6‐｛1‐[N‐メチル-5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[1,5‐a]ピラジン‐3‐アミド]シクロプロピル｝ピリジン‐3‐カルボン酸

工程1：6-(1-(5-(t-ブトキシカルボニル)-N-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド)シクロプロピル)ニコチン酸（100 mg、0.227 mmol）を、4 MのHClを含むジオキサン（2 mL、8.00 mmol）に溶かし、得られた茶色の懸濁液を室温で1時間攪拌した。この反応混合物を蒸発させ、残留物をトルエン（2×10 mL）とともに蒸発させると、6-(1-(N-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド)シクロプロピル)ニコチン酸ヒドロクロリドが淡茶色の固体として得られた（86 mg、定量的収率）。

工程2：1H-インドール-2-カルボン酸（18 mg、0.114 mmol）をDMSO（0.5 mL）に溶かした溶液にHATU（43.3 mg、0.114 mmol）を添加し、得られた淡茶色の溶液を室温で攪拌した。1時間後、Et₃N（0.079 mL、0.569 mmol）を添加し、それに続けて6-(1-(N-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド)シクロプロピル)ニコチン酸ヒドロクロリド（43 mg、0.114 mmol）をDMSO（0.6 mL）に溶かした溶液を添加した。この反応混合物を1時間攪拌した後、マイクロフィルタを通過させて濾過し、分取HPLCを利用して直接精製すると、pMBATroductが固体として得られた（22 mg、40％の収率）。

Rt 2.57分（方法A2） [M+H]⁺ 485.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.72 (s, 1H)、9.06 -8.89 (m, 1H)、8.27 -8.03 (m, 1H)、7.74 -7.57 (m, 1H)、7.53 -7.14 (m, 3H)、7.08 (t, J = 7.5 Hz, 1H)、6.95 (s, 1H)、6.85 (s, 1H)、5.41 -4.93 (m, 2H)、4.44 -3.96 (m, 4H)、3.07 (s, 3H)、1.99 -1.77 (m, 1H)、1.77 -1.20 (m, 3H)。

実施例32
3‐｛1‐[5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[1,5‐a]ピラジン‐3‐アミド]シクロプロピル｝安息香酸

Rt 3.35分（方法B2） [M+H] = 470.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.69 (s, 1H)、8.91 (s, 1H)、8.12 (s, 1H)、7.77 (s, 1H)、7.74 - 7.67 (m, 1H)、7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H)、7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H)、7.39 - 7.26 (m, 2H)、7.24 - 7.16 (m, 1H)、7.05 (t, J = 7.5 Hz, 1H)、6.93 (s, 1H)、5.41 - 4.92 (m, 2H)、4.41 - 4.09 (m, 4H)、1.24 (s, 4H)。1つのシグナル（1H）が水のシグナルと一致する。

実施例33
3‐｛1‐[N‐メチル-5‐(6‐クロロ‐5‐フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[1,5‐a]ピラジン‐3‐アミド]シクロプロピル｝安息香酸

工程1：3-(1-(5-(t-ブトキシカルボニル)-N-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド)シクロプロピル)安息香酸（0.050 g、0.114 mmol）を、4 MのHClを含むジオキサン（1 mL、4.00 mmol）に懸濁させ、得られた白色の懸濁液を室温で一晩攪拌した。この反応混合物を濃縮し、MeOH（2×5 mL）及びジクロロメタン（2×5 mL）とともに蒸発させると、3-(1-(N-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド)シクロプロピル)安息香酸ヒドロクロリドが黄色の固体として得られた（45 mg、定量的収率）。

工程2：6-クロロ-5-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸（0.024 g、0.114 mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（0.75 mL）に溶かし、HATU（0.046 g、0.120 mmol）を添加した。この混合物を30分間攪拌した。得られた溶液を、3-(1-(N-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド)シクロプロピル)安息香酸ヒドロクロリド（0.043 g、0.114 mmol）とEt₃N（0.079 mL、0.570 mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（0.75 mL）に懸濁させた懸濁液に添加し、この混合物を室温で一晩攪拌した。この反応混合物をミクロフィルタを通過させて濾過し、分取HPLCによって精製すると、白色の綿毛状の固体が得られた（5 mg、7％の収率）。

Rt 2.91分（方法A2） [M+H]⁺ 536.0 / 538.0
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.94 (s, 1H)、7.83 - 7.75 (m, 1H)、7.74 - 7.64 (m, 1H)、7.62 (s, 1H)、7.57 (d, J = 6.4 Hz, 1H)、7.53 - 7.41 (m, 1H)、7.32 - 7.15 (m, 1H)、7.06 - 6.85 (m, 2H)、5.51 - 4.88 (m, 2H)、4.42 - 3.92 (m, 4H)、3.04 (s, 3H)、1.71 - 1.29 (m, 4H) - カルボン酸のプロトンは観測されない。

実施例34
4‐(｛1‐[N‐メチル-5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[1,5‐a]ピラジン‐3‐アミド]シクロプロピル｝メチル)安息香酸

Rt 2.66分（方法A2） [M+H]+ 498.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.74 (s, 1H)、7.94 - 7.59 (m, 4H)、7.45 (d, J = 8.2 Hz, 1H)、7.39 - 7.14 (m, 3H)、7.07 (t, J = 7.5 Hz, 1H)、6.96 (s, 1H)、5.39 - 4.85 (m, 2H)、4.42 - 4.05 (m, 4H)、2.98 - 2.54 (m, 5H)、1.30 - 0.64 (m, 4H)。

実施例35
3‐｛1‐[N‐メチル-5‐(5‐フルオロ‐4‐メチル‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[1,5‐a]ピラジン‐3‐アミド]シクロプロピル｝安息香酸

Rt 2.84分（方法A2） [M+H]+ 516.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.69 - 12.22 (m, 1H)、11.95 - 11.53 (m, 1H)、7.86 - 7.75 (m, 1H)、7.63 (s, 1H)、7.56 - 7.39 (m, 1H)、7.26 (dd, J = 8.9, 4.3 Hz, 2H)、7.13 - 6.85 (m, 3H)、5.41 - 4.93 (m, 2H)、4.45 - 3.98 (m, 4H)、3.04 (s, 3H)、2.42 (s, 3H)、1.67 - 1.30 (m, 4H) - カルボン酸のプロトンはほとんど観測されない。

実施例36
2‐｛1‐[N‐メチル-5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[1,5‐a]ピラジン‐3‐アミド]シクロプロピル｝ピリミジン‐4‐カルボン酸

Rt 2.49分（方法A2） [M+H]+ 486.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.48 (s, 1H)、8.73 (s, 1H)、7.72 - 7.36 (m, 3H)、7.28 - 6.78 (m, 4H)、5.24 - 5.06 (m, 2H)、4.35 - 3.93 (m, 4H)、1.92 - 1.39 (m, 4H) - 配座異性体の混合物が観測される。

実施例37
12'-(4-フルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)-4'-メチル-4',7',8',12'-テトラアザスピロ[シクロプロパン-1,5'-トリシクロ[7.4.0.0²,⁷]トリデカン]-1',8'-ジエン-3'-オン

Rt 3.34分（方法B2） [M+H]+ 394.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.01 (s, 1H)、7.27 (d, J = 8.2 Hz, 1H)、7.18 (td, J = 8.0, 5.2 Hz, 1H)、6.92 (s, 1H)、6.85 (dd, J = 10.8, 7.6 Hz, 1H)、5.31 - 4.62 (m, 2H)、4.29 - 4.15 (m, 2H)、4.11 - 3.88 (m, 2H)、3.00 - 2.71 (m, 5H)、1.25 - 1.15 (m, 2H)、0.94 - 0.86 (m, 2H)。

実施例38
5-(1H-インドール-2-カルボニル)-N-[1-(メトキシメチル)シクロプロピル]-N-メチル-4H,5H,6H,7H-[1,2]オキサゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボキサミド

Rt 3.54分（方法B2） [M+H]+ 409.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.67 (s, 1H)、7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H)、7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H)、7.24 - 7.16 (m, 1H)、7.10 - 7.02 (m, 1H)、6.96 - 6.88 (m, 1H)、5.25 - 4.64 (m, 2H)、4.26 - 3.79 (m, 3H)、3.57 - 3.39 (m, 1H)、3.30 - 3.20 (m, 4H)、3.09 - 2.95 (m, 4H)、1.02 - 0.73 (m, 4H)。

実施例39
N-シクロプロピル-5-(1H-インドール-2-カルボニル)-N-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロイソオキサゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボキサミド

工程1：5-(1H-インドール-2-カルボニル)-4,5,6,7-テトラヒドロイソオキサゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボン酸エチル（58 mg、0.171 mmol）をテトラヒドロフラン（1 mL）に懸濁させ、水酸化リチウム一水和物（42 mg、1.001 mmol）を水（1.000 mL）に溶かした溶液を添加した。この混合物を1時間攪拌した後、1 MのHCl（2 mL）と水（5 mL）を添加し、得られた懸濁液を30分間攪拌した。この懸濁液を濾過し、固体を水とEt₂Oで洗浄すると、5-(1H-インドール-2-カルボニル)-4,5,6,7-テトラヒドロイソオキサゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボン酸が灰白色の固体として得られた（41.6 mg、78％の収率）。

工程2：5-(1H-インドール-2-カルボニル)-4,5,6,7-テトラヒドロイソオキサゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボン酸（21 mg、0.067 mmol）をDMSO（400 μL）に溶かし、HATU（28.2 mg、0.074 mmol）を添加した。10分後、Et₃N（47.0 μL、0.337 mmol）を添加し、その直後にN-メチルシクロプロパンアミンヒドロクロリド（7.98 mg、0.074 mmol）をDMSO（400 μL）に溶かした溶液を添加し、この混合物を1時間攪拌した。一滴の水を添加し、この反応混合物を濾過し、アセトニトリルと水でフラッシュ洗浄し、分取HPLCを利用して精製すると、N-シクロプロピル-5-(1H-インドール-2-カルボニル)-N-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロイソオキサゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボキサミドが白色の固体として得られた（15.9 mg、64％の収率）。

Rt 3.46分（方法B2） [M+H]⁺ 365.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.67 (s, 1H)、7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H)、7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H)、7.24 - 7.17 (m, 1H)、7.10 - 7.03 (m, 1H)、6.92 (s, 1H)、5.22 - 4.63 (m, 2H)、4.15 - 3.88 (m, 2H)、3.17 - 2.86 (m, 6H)、0.79 - 0.54 (m, 4H)。

実施例40
5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐[(2R)‐1,1,1‐トリフルオロプロパン‐2-イル]‐4H,5H,6H,7H‐[1,2]オキサゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド

Rt 3.68分（方法B2） [M-H] 405.0
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.68 (s, 1H)、9.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H)、7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H)、7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H)、7.24 - 7.17 (m, 1H)、7.10 - 7.03 (m, 1H)、6.93 (s, 1H)、5.14 - 4.89 (m, 2H)、4.83 - 4.72 (m, 1H)、4.19 - 3.84 (m, 2H)、3.17 - 2.91 (m, 2H)、1.36 (d, J = 7.1 Hz, 3H)。

実施例41
3‐｛1‐[N‐メチル-7‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐6‐メチル‐5H,6H,7H,8H‐イミダゾ[1,5‐a]ピラジン‐1‐アミド]シクロプロピル｝安息香酸

工程1：1-((1-(3-(メトキシカルボニル)フェニル)シクロプロピル)(メチル)カルバモイル)-6-メチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(8H)-カルボン酸t-ブチル（100 mg、0.213 mmol）を、4 MのHClを含むジオキサン（2.03 mL、8.11 mmol）に懸濁させた。2時間攪拌した後、この反応混合物を真空中で濃縮し、ジクロロメタンでストリッピングすると、3-(1-(N,6-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-カルボキサミド)シクロプロピル)安息香酸メチルヒドロクロリドがベージュ色の固体として得られた（85.1 mg、98％の収率）。

工程2：1H-インドール-2-カルボン酸（16.72 mg、0.104 mmol）とHATU（41.4 mg、0.109 mmol）の混合物を含むジクロロメタン（0.5 mL）にEt₃N（0.101 mL、0.726 mmol）を添加した。室温で30分間攪拌した後、3-(1-(N,6-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-カルボキサミド)シクロプロピル)安息香酸メチルヒドロクロリド（42 mg、0.104 mmol）をジクロロメタン（0.500 mL）に溶かした溶液を添加した。得られた反応混合物を3日間攪拌した。この反応混合物に、1H-インドール-2-カルボン酸（8.36 mg、0.052 mmol）とHATU（19.72 mg、0.052 mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（0.5 mL）に溶かした溶液を添加した。一晩攪拌した後、この反応混合物を真空中で濃縮した。得られた固体をDMSOに溶かし、分取HPLCによって精製すると、3-(1-(7-(1H-インドール-2-カルボニル)-N,6-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-カルボキサミド)シクロプロピル)安息香酸メチルがベージュ色の固体として得られた（25.4 mg、48％の収率）。

工程3：3-(1-(7-(1H-インドール-2-カルボニル)-N,6-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-カルボキサミド)シクロプロピル)安息香酸メチル（24.6 mg、0.048 mmol）をテトラヒドロフラン（5.8 mL）に溶かした。これに水（0.58 mL）を添加し、それに続けて水酸化リチウム一水和物（12.11 mg、0.289 mmol）を添加した。この混合物を室温で3日間攪拌した。この反応混合物を水（3 mL）で希釈し、1 MのHCl溶液で酸性化してpHを3にした。生成物をEtOAc（3×4 mL）で抽出した。1つにまとめた有機層を塩水（4 mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた固体をDMSOに溶かし、分取HPLCによって精製すると、生成物が白色の固体として得られた（23.4 mg、98％の収率）。

Rt 3.02分（方法B2） [M+H]+ 498.4
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.10 (s, 1H)、11.70 (s, 1H)、7.81 (d, J = 7.4 Hz, 1H)、7.71 - 7.61 (m, 2H)、7.56 - 7.42 (m, 2H)、7.35 - 7.17 (m, 2H)、7.08 (t, J = 7.5 Hz, 1H)、7.04 - 6.90 (m, 2H)、5.84 - 5.47 (m, 1H)、5.40 - 5.21 (m, 1H)、5.08 - 4.59 (m, 1H)、4.49 - 4.02 (m, 2H)、3.05 (s, 3H)、1.70 - 1.18 (m, 7H)。

実施例42
3‐｛1‐[N‐メチル-5‐(4,5‐ジフルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[1,5‐a]ピラジン‐3‐アミド]シクロプロピル｝安息香酸

Rt 2.80分（方法A2） [M+H]+ 520.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.13 (bs, 1H)、7.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H)、7.62 (s, 1H)、7.54 - 7.38 (m, 1H)、7.33 - 7.19 (m, 3H)、7.07 (s, 1H)、6.97 (s, 1H)、5.50 - 4.84 (m, 2H)、4.43 - 3.96 (m, 4H)、3.16 - 2.99 (m, 3H)、1.68 - 1.28 (m, 4H) - カルボン酸のプロトンは観測されない

実施例43
12'-(1H-インドール-2-カルボニル)-4',7',8',12'-テトラアザスピロ[シクロプロパン-1,5'-トリシクロ[7.4.0.0²,⁷]トリデカン]-1',8'-ジエン-3'-オン

Rt 3.05分（方法A2） [M+H]+ 362.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.66 (s, 1H)、8.40 (s, 1H)、7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H)、7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H)、7.25 - 7.17 (m, 1H)、7.10 - 7.03 (m, 1H)、6.89 (s, 1H)、5.33 - 4.55 (m, 2H)、4.20 (s, 2H)、4.13 - 3.83 (m, 2H)、2.99 - 2.77 (m, 2H)、0.90 - 0.76 (m, 4H)。

実施例44
4‐｛1‐[N‐メチル-5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐アミド]シクロプロピル｝安息香酸

工程1：3-((1-(4-(メトキシカルボニル)フェニル)シクロプロピル)(メチル)カルバモイル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボン酸t-ブチル（0.050 g、0.086 mmol）に、4 MのHClを含むジオキサン（1 mL、4.00 mmol）を添加し、得られた透明な溶液を室温で一晩攪拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、ジクロロメタン（3×5 mL）とともに蒸発させると、4-(1-(N-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボキサミド)シクロプロピル)安息香酸メチルジヒドロクロリドが白色の固体として得られた（37 mg、定量的収率）。

工程2：1H-インドール-2-カルボン酸（0.014 g、0.087 mmol）とEt₃N（0.060 mL、0.433 mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（0.5 mL）に溶かし、HATU（0.035 g、0.091 mmol）を添加した。15分間攪拌した後、この反応混合物を、4-(1-(N-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボキサミド)シクロプロピル)安息香酸メチルジヒドロクロリド（0.037 g、0.087 mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（0.5 mL）に懸濁させた懸濁液に添加し、得られた反応混合物を1時間攪拌した。この反応混合物を水（30 mL）の中に注ぎ、EtOAc（3×30 mL）で抽出した。有機層を1つにまとめ、塩水（5×20 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、4-(1-(5-(1H-インドール-2-カルボニル)-N-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボキサミド)シクロプロピル)安息香酸メチルが茶色の油として得られた（43 mg、定量的収率）。

工程3：4-(1-(5-(1H-インドール-2-カルボニル)-N-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボキサミド)シクロプロピル)安息香酸メチル（0.043 g、0.086 mmol）をテトラヒドロフラン（2 mL）に溶かした。水酸化リチウム一水和物（0.084 g、2 mmol）を水（2 mL）に溶かした溶液を添加し、得られた透明な溶液を2時間攪拌した。この反応混合物を6 MのHCl水溶液（0.35 mL）で酸性化し、分取HPLCによって精製すると、4-(1-(5-(1H-インドール-2-カルボニル)-N-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボキサミド)シクロプロピル)安息香酸が白色の綿毛状の固体として得られた（42 mg、27％の収率）。

Rt 2.61分（方法A2） [M+H]+ 484.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.52 - 12.71 (m, 1H)、11.71 (s, 1H)、7.90 (d, J = 8.0 Hz, 2H)、7.70 (d, J = 7.9 Hz, 1H)、7.49 (d, J = 8.3 Hz, 1H)、7.25 (t, J = 7.7 Hz, 1H)、7.22 - 7.06 (m, 3H)、6.93 (s, 1H)、5.31 - 4.60 (m, 2H)、4.21 - 3.86 (m, 2H)、3.24 - 3.03 (m, 3H)、3.03 - 2.77 (m, 2H)、1.65 - 1.27 (m, 4H) - カルボン酸のプロトンは観測されない。

実施例45
2‐｛1‐[N‐メチル-5‐(4‐クロロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[1,5‐a]ピラジン‐3‐アミド]シクロプロピル｝ピリミジン‐5‐カルボン酸

Rt 3.44 分（方法B2） [M+H]+ 520.1/522.0
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.11 (s, 1H)、9.14 - 8.99 (m, 2H)、7.46 - 7.39 (m, 1H)、7.33 - 7.01 (m, 3H)、6.93 (s, 1H)、6.80 (s, 1H)、5.70 - 4.70 (m, 2H)、4.46 - 3.98 (m, 4H)、3.16 - 3.01 (m, 3H)、2.01 - 1.85 (m, 1H)、1.72 - 1.38 (m, 3H)。

実施例46
5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐[(2R)‐1,1,1‐トリフルオロプロパン‐2-イル]‐4H,5H,6H,7H‐[1,2]オキサゾロ[4,5‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド

Rt 3.65 分（方法A2） [M+H]+ 407.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.68 (s, 1H)、9.60 (d, J = 7.9 Hz, 1H)、7.65 (d, J = 7.9 Hz, 1H)、7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H)、7.25 - 7.18 (m, 1H)、7.07 (t, J = 7.4 Hz, 1H)、6.93 (s, 1H)、5.42 - 4.61 (m, 3H)、4.21 - 3.78 (m, 2H)、3.15 - 2.89 (m, 2H)、1.36 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。

実施例47
4‐(｛1‐[N‐メチル-5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[1,5‐a]ピラジン‐3‐アミド]シクロプロピル｝メトキシ)安息香酸

工程1：(1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)(メチル)カルバミン酸t-ブチル（50 mg、0.248 mmol）をテトラヒドロフラン（2 mL）に溶かして冷やした（0℃）溶液を窒素雰囲気下にし、4-ヒドロキシ安息香酸メチル（45.4 mg、0.298 mmol）とトリフェニルホスフィン（78 mg、0.298 mmol）を添加した。この混合物を5分間攪拌した後、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（0.058 mL、0.298 mmol）をテトラヒドロフラン（1 mL）に溶かした溶液を滴下した。この反応物を窒素雰囲気下で放置して室温まで温めた。一晩攪拌した後、この反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をEtOAc（5 mL）に取り込んだ。有機層を1 MのNaOH水溶液（5 mL）と塩水（5 mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を最少量のEtOAcとジクロロメタン（約1：1）に溶かし、カラムクロマトグラフィ（EtOAcがヘプタンの中に20％～50％）を利用して精製すると、4-((1-((t-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)シクロプロピル)メトキシ)安息香酸メチルがネバネバした油として得られた（83 mg、定量的収率）。

工程2：4-((1-((t-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)シクロプロピル)メトキシ)安息香酸メチル（83 mg、0.247 mmol）を、4 MのHClを含むジオキサン（2 mL、8.00 mmol）に溶かし、得られた透明な溶液を室温で一晩攪拌した。この反応混合物を蒸発させ、残留物をトルエン（2×10 mL）でストリッピングすると、4-((1-(メチルアミノ)シクロプロピル)メトキシ)安息香酸メチルが白色の固体として得られた（44 mg、76％の収率）。

工程3：5-(1H-インドール-2-カルボニル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボン酸（58.0 mg、0.187 mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（0.5 mL）に溶かした溶液にHATU（71.1 mg、0.187 mmol）を添加し、得られた懸濁液を室温で30分間攪拌した。その後Et₃N（0.130 mL、0.935 mmol）を添加し、それに続けて4-((1-(メチルアミノ)シクロプロピル)メトキシ)安息香酸メチル（44 mg、0.187 mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（0.6 mL）に溶かした溶液を添加した。この反応混合物をマイクロフィルタを通過させて濾過し、分取HPLCを利用して精製すると、4-((1-(5-(1H-インドール-2-カルボニル)-N-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド)シクロプロピル)メトキシ)安息香酸メチルが淡黄色の固体として得られた（58 mg、58％の収率）。

工程4：4-((1-(5-(1H-インドール-2-カルボニル)-N-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド)シクロプロピル)メトキシ)安息香酸メチル（58 mg、0.110 mmol）をテトラヒドロフラン（2 mL）に溶かした黄色の溶液に、0.5 Mの水酸化リチウムを含む水（2.199 mL、1.099 mmol）を添加し、得られた溶液を室温で一晩攪拌した。この反応混合物を1MのHCl水溶液（1 mL）の添加によって中性pHにし、真空中で濃縮し、残留物をMeCN（5 mL）とともに蒸発させると、4-((1-(N-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド)シクロプロピル)メトキシ)安息香酸が黄色の固体として得られた（40.7 mg、定量的収率）。

工程5：HATU（41.8 mg、0.110 mmol）を、1H-インドール-2-カルボン酸（17.73 mg、0.110 mmol）をDMSO（0.5 mL）に溶かした溶液に添加し、得られた茶色の溶液を室温で45分間攪拌した。その後、Et₃N（0.077 mL、0.550 mmol）を添加し、それに続けて4-((1-(N-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド)シクロプロピル)メトキシ)安息香酸（40.7 mg、0.110 mmol）をDMSO（1 mL）に溶かした溶液を添加し、この混合物を一晩攪拌した。この反応混合物をマイクロフィルタを通過させて濾過し、分取HPLCを利用して精製すると、生成物が固体として得られた（17 mg、30％の収率）。

Rt 2.68分（方法A2） [M+H]⁺ 514.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.70 (s, 1H)、8.28 - 7.75 (m, 3H)、7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H)、7.44 (d, J = 8.2 Hz, 1H)、7.21 (t, J = 7.6 Hz, 1H)、7.16 - 6.70 (m, 4H)、5.78 - 4.85 (m, 2H)、4.56 - 3.86 (m, 6H)、3.20 - 2.90 (m, 3H)、1.52 - 0.71 (m, 4H) - カルボン酸のプロトンは観測されない。

実施例48
4'-メチル-12'-[4-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-2-カルボニル]-4',7',8',12'-テトラアザスピロ[シクロプロパン-1,5'-トリシクロ[7.4.0.0²,⁷]トリデカン]-1',8'-ジエン-3'-オン

Rt 3.59分（方法A2） [M+H]+ 444.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.26 (s, 1H)、7.73 (d, J = 8.3 Hz, 1H)、7.47 (d, J = 7.5 Hz, 1H)、7.37 (t, J = 7.8 Hz, 1H)、6.87 (s, 1H)、5.17 - 4.66 (m, 2H)、4.22 (s, 2H)、4.07 - 3.91 (m, 2H)、2.91 - 2.70 (m, 5H)、1.21 - 1.12 (m, 2H)、0.94 - 0.85 (m, 2H)。

実施例49
4‐｛1‐[N‐メチル-5‐(4‐クロロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐アミド]シクロプロピル｝安息香酸

Rt 2.79分（方法A2） [M+H]+ 518.1/520.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.59 - 12.62 (m, 1H)、12.06 (s, 1H)、7.85 (d, J = 8.1 Hz, 2H)、7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H)、7.26 - 7.06 (m, 4H)、6.85 (s, 1H)、5.28 - 4.60 (m, 2H)、4.12 - 3.80 (m, 2H)、3.18 - 2.99 (m, 3H)、2.97 - 2.71 (m, 2H)、1.57 - 1.21 (m, 4H) - カルボン酸のプロトンは観測されない。

実施例50
4‐｛1‐[N‐メチル-5‐(6‐クロロ‐5‐フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[1,5‐a]ピラジン‐3‐アミド]シクロプロピル｝安息香酸

Rt 3.62分（方法B2） [M+H]+ 536.1/538.0

実施例51
4‐｛1‐[N‐メチル-5‐(4‐クロロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[1,5‐a]ピラジン‐3‐アミド]シクロプロピル｝安息香酸

Rt 3.57分（方法B2） [M+H]+ 518.1/520.1

実施例52
4‐｛1‐[N‐メチル-5‐(4,5‐ジフルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[1,5‐a]ピラジン‐3‐アミド]シクロプロピル｝安息香酸

Rt 3.51分（方法B2） [M+H]+ 520.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.76 - 12.31 (m, 1H)、12.15 (s, 1H)、8.00 - 7.77 (m, 2H)、7.32 - 7.23 (m, 2H)、7.20 - 7.11 (m, 2H)、7.07 (s, 1H)、6.96 (s, 1H)、5.62 - 4.76 (m, 2H)、4.51 - 3.95 (m, 4H)、3.04 (s, 3H)、1.75 - 1.27 (m, 4H)。

実施例53
4‐｛1‐[N‐メチル-5‐(5‐フルオロ‐4‐メチル‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[1,5‐a]ピラジン‐3‐アミド]シクロプロピル｝安息香酸

Rt 3.54分（方法B2） [M+H]+ 516.1

実施例54
4‐｛1‐[N‐メチル-5‐(6‐フルオロ‐4‐メチル‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[1,5‐a]ピラジン‐3‐アミド]シクロプロピル｝安息香酸

Rt 3.55分（方法B2） [M+H]+ 516.1

実施例55
4‐｛1‐[N‐メチル-5‐(6‐クロロ‐5‐フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐アミド]シクロプロピル｝安息香酸

Rt 3.59分（方法B2） [M+H]+ 536.1/538.0
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.32 - 12.77 (m, 1H)、11.89 (s, 1H)、7.83 (d, J = 7.8 Hz, 2H)、7.63 (d, J = 10.0 Hz, 1H)、7.54 (d, J = 6.4 Hz, 1H)、7.11 (s, 2H)、6.90 (s, 1H)、5.14 - 4.60 (m, 2H)、4.10 - 3.73 (m, 2H)、3.41 (s, 2H)、3.08 - 2.71 (m, 3H)、1.51 - 1.20 (m, 4H) - カルボン酸のプロトンは観測されない。

実施例56
2‐｛1‐[N‐メチル-5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐アミド]シクロプロピル｝ピリミジン‐5‐カルボン酸

Rt 2.52分（方法A2） [M+H]+ 486.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.93 (d, J = 154.7 Hz, 1H)、11.63 (s, 1H)、9.07 (s, 2H)、7.71 - 7.54 (m, 1H)、7.48 - 7.35 (m, 1H)、7.24 - 7.13 (m, 1H)、7.11 - 6.98 (m, 1H)、6.91 - 6.80 (m, 1H)、5.27 - 4.46 (m, 2H)、4.19 - 3.66 (m, 2H)、3.52 - 3.04 (m, 3H)、3.00 - 2.69 (m, 2H)、1.97 - 1.82 (m, 1H)、1.68 - 1.27 (m, 3H) - カルボン酸のプロトンは観測されない。

実施例57
2‐｛1‐[N‐メチル-5‐(6‐クロロ‐5‐フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[1,5‐a]ピラジン‐3‐アミド]シクロプロピル｝ピリミジン‐5‐カルボン酸

Rt 2.78分（方法A2） [M+H]+ 538.1/540.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.95 (s, 1H)、9.19 - 8.96 (m, 2H)、7.80 - 7.46 (m, 2H)、7.32 - 6.71 (m, 2H)、5.50 - 4.75 (m, 2H)、4.50 - 3.90 (m, 4H)、3.08 (s, 3H)、2.01 - 1.33 (m, 4H)。

実施例58
2‐｛1‐[N‐メチル-5‐(4,5‐ジフルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[1,5‐a]ピラジン‐3‐アミド]シクロプロピル｝ピリミジン‐5‐カルボン酸

Rt 2.68分（方法A2） [M+H]+ 522.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.14 (s, 1H)、9.20 - 8.74 (m, 2H)、7.34 - 6.93 (m, 3H)、6.80 (s, 1H)、5.43 - 4.77 (m, 2H)、4.52 - 3.89 (m, 4H)、3.08 (s, 3H)、2.03 - 1.29 (m, 4H)。

実施例59
2‐｛1‐[N‐メチル-5‐(5‐フルオロ‐4‐メチル‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[1,5‐a]ピラジン‐3‐アミド]シクロプロピル｝ピリミジン‐5‐カルボン酸

Rt 2.71分（方法A2） [M+H]+ 518.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.77 (d, J = 2.3 Hz, 1H)、9.07 (d, J = 28.3 Hz, 2H)、7.35 - 6.69 (m, 4H)、5.14 (s, 2H)、4.18 (d, J = 53.3 Hz, 4H)、3.08 (s, 3H)、2.45 - 2.29 (m, 3H)、2.02 - 1.37 (m, 4H)。

実施例60
2‐｛1‐[N‐メチル-5‐(6‐フルオロ‐4‐メチル‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[1,5‐a]ピラジン‐3‐アミド]シクロプロピル｝ピリミジン‐5‐カルボン酸

Rt 2.71分（方法A2） [M+H]+ 518.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ? 11.76 (d, J = 2.4 Hz, 1H)、9.20 - 8.95 (m, 2H)、7.30 - 6.67 (m, 4H)、5.40 - 4.80 (m, 2H)、4.46 - 3.97 (m, 4H)、3.08 (s, 3H)、2.52 (s, 3H)、2.02 - 1.84 (m, 1H)、1.78 - 1.39 (m, 3H)。

実施例61
2‐(｛1‐[N‐メチル-5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[1,5‐a]ピラジン‐3‐アミド]シクロプロピル｝メトキシ)安息香酸

Rt 2.56分（方法A2） [M+H]+ 514.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.70 (s, 1H)、8.05 - 7.71 (m, 1H)、7.69 - 7.49 (m, 2H)、7.49 - 7.30 (m, 2H)、7.29 - 6.76 (m, 5H)、5.42 - 4.88 (m, 2H)、4.67 - 3.81 (m, 6H)、3.25 - 2.95 (m, 3H)、1.48 - 0.79 (m, 4H)。

実施例62
3‐(｛1‐[N‐メチル-5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[1,5‐a]ピラジン‐3‐アミド]シクロプロピル｝メトキシ)安息香酸

Rt 2.70分（方法A2） [M+H]+ 514.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.72 (s, 1H)、8.31 - 7.73 (m, 1H)、7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H)、7.57 - 7.27 (m, 4H)、7.21 (t, J = 7.5 Hz, 1H)、7.17 - 7.00 (m, 2H)、6.94 (s, 1H)、5.45 - 4.89 (m, 2H)、4.53 - 3.97 (m, 6H)、3.10 (s, 3H)、1.56 - 0.63 (m, 4H)。

実施例63
4'-(1H-インドール-2-カルボニル)-13'-メチル-4',8',9',13'-テトラアザスピロ[シクロプロパン-1,12'-トリシクロ[7.5.0.0²,⁷]テトラデカン]-1',7'-ジエン-14'-オン

Rt 3.16分（方法A2） [M+H]+ 390.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.65 (s, 1H)、7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H)、7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H)、7.20 (t, J = 7.6 Hz, 1H)、7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H)、6.87 (s, 1H)、5.25 - 4.50 (m, 2H)、4.33 (t, J = 6.8 Hz, 2H)、4.15 - 3.83 (m, 2H)、3.09 - 2.72 (m, 5H)、2.12 (t, J = 7.1 Hz, 2H)、0.88 - 0.64 (m, 2H)、0.60 - 0.40 (m, 2H)。

実施例64
4'-(6-クロロ-5-フルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)-13'-メチル-4',8',9',13'-テトラアザスピロ[シクロプロパン-1,12'-トリシクロ[7.5.0.0²,⁷]テトラデカン]-1',7'-ジエン-14'-オン

Rt 3.48分（方法A2） [M+H]+ 442.1/444.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.90 (s, 1H)、7.64 (d, J = 10.1 Hz, 1H)、7.54 (d, J = 6.4 Hz, 1H)、6.90 (s, 1H)、5.14 - 4.52 (m, 2H)、4.38 - 4.27 (m, 2H)、4.10 - 3.86 (m, 2H)、2.99 - 2.71 (m, 5H)、2.18 - 2.07 (m, 2H)、0.89 - 0.64 (m, 2H)、0.58 - 0.41 (m, 2H)。

実施例65
4‐｛1‐[N‐メチル-5‐(4,5‐ジフルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐アミド]シクロプロピル｝安息香酸

Rt 3.46分（方法B2） [M+H]+ 520.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.35 - 12.72 (m, 1H)、12.07 (s, 1H)、7.83 (d, J = 7.8 Hz, 2H)、7.23 (d, J = 5.8 Hz, 2H)、7.11 (s, 2H)、6.97 (s, 1H)、5.21 - 4.59 (m, 2H)、4.13 - 3.75 (m, 2H)、3.41 (s, 2H)、3.08 - 2.73 (m, 3H)、1.54 - 1.22 (m, 4H)。

実施例66
4‐｛1‐[N‐メチル-5‐(5‐フルオロ‐4‐メチル‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐アミド]シクロプロピル｝安息香酸

Rt 3.48分（方法B2） [M+H]+ 516.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.35 - 12.73 (m, 1H)、11.70 (s, 1H)、7.83 (d, J = 8.0 Hz, 2H)、7.27 - 7.20 (m, 1H)、7.18 - 7.07 (m, 2H)、7.05 - 6.97 (m, 1H)、6.92 (s, 1H)、4.81 (s, 2H)、4.20 - 3.75 (m, 2H)、3.40 (s, 2H)、3.07 - 2.73 (m, 3H)、2.41 (s, 3H)、1.50 - 1.21 (m, 4H)。

実施例67
4‐｛1‐[N‐メチル-5‐(6‐フルオロ‐4‐メチル‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐アミド]シクロプロピル｝安息香酸

Rt 3.50分（方法B2） [M+H]+ 516.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.38 - 12.71 (m, 1H)、11.70 (s, 1H)、7.83 (d, J = 8.1 Hz, 2H)、7.19 - 7.04 (m, 2H)、7.00 - 6.86 (m, 2H)、6.81 - 6.70 (m, 1H)、4.83 (s, 2H)、4.10 - 3.79 (m, 2H)、3.50 - 3.39 (m, 4H)、3.11 - 2.98 (m, 2H)、2.96 - 2.72 (m, 2H)、1.55 - 1.20 (m, 4H)。

実施例68
4'-(4-クロロ-1H-インドール-2-カルボニル)-13'-メチル-4',8',9',13'-テトラアザスピロ[シクロプロパン-1,12'-トリシクロ[7.5.0.0²,⁷]テトラデカン]-1',7'-ジエン-14'-オン

Rt 3.41分（方法A2） [M+H]+ 424.1/426.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.05 (s, 1H)、7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H)、7.23 - 7.12 (m, 2H)、6.83 (s, 1H)、5.14 - 4.58 (m, 2H)、4.37 - 4.27 (m, 2H)、4.11 - 3.86 (m, 2H)、2.99 - 2.71 (m, 5H)、2.17 - 2.08 (m, 2H)、0.83 - 0.70 (m, 2H)、0.57 - 0.46 (m, 2H)。

実施例69
4‐｛1‐[N‐メチル-5‐(4,6‐ジクロロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[1,5‐a]ピラジン‐3‐アミド]シクロプロピル｝安息香酸

Rt 3.87分（方法B2） [M+H]+ 552.0/554.0
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.24 (s, 1H)、8.00 - 7.75 (m, 2H)、7.46 (s, 1H)、7.28 (s, 1H)、7.15 (d, J = 8.1 Hz, 2H)、7.02 - 6.89 (m, 2H)、5.51 - 4.88 (m, 2H)、4.45 - 3.93 (m, 4H)、3.04 (s, 3H)、1.74 - 1.29 (m, 4H) - カルボン酸のシグナルは観測されない。

実施例70
2‐｛1‐[N‐メチル-5‐(4‐クロロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐アミド]シクロプロピル｝ピリミジン‐5‐カルボン酸

Rt 3.40分（方法B2） [M+H]+ 520.0/522.0
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.32 - 12.51 (m, 1H)、12.04 (s, 1H)、9.03 (s, 2H)、7.43 - 7.37 (m, 1H)、7.23 - 7.10 (m, 2H)、6.83 (s, 1H)、5.20 - 4.48 (m, 2H)、4.21 - 3.59 (m, 2H)、3.53 - 3.47 (m, 1H)、3.21 - 3.05 (m, 2H)、3.00 - 2.59 (m, 2H)。2.01 - 1.19 (m, 4H) -カルボン酸のシグナルは観測されない。

実施例71
2‐｛1‐[N‐メチル-5‐(4,5‐ジフルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐アミド]シクロプロピル｝ピリミジン‐5‐カルボン酸

Rt 3.35分（方法B2） [M+H]+ 522.1

実施例72
2‐｛1‐[N‐メチル-5‐(5‐フルオロ‐4‐メチル‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐アミド]シクロプロピル｝ピリミジン‐5‐カルボン酸

Rt 3.38分（方法B2） [M+H]+ 518.1

実施例73
2‐｛1‐[N‐メチル-5‐(6‐フルオロ‐4‐メチル‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐アミド]シクロプロピル｝ピリミジン‐5‐カルボン酸

Rt 3.39分（方法B2） [M+H]⁺ 518.1

実施例74
4‐｛1‐[N‐メチル-5‐(4‐エチル‐6‐フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[1,5‐a]ピラジン‐3‐アミド]シクロプロピル｝安息香酸

Rt 3.73分（方法B2） [M+H]⁺ 530.1

実施例75
4‐｛1‐[N‐メチル-5‐(4,6‐ジフルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[1,5‐a]ピラジン‐3‐アミド]シクロプロピル｝安息香酸

Rt 3.55分（方法B2） [M+H]⁺ 520.1

実施例76
4‐｛1‐[N‐メチル-5‐(4,7‐ジフルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[1,5‐a]ピラジン‐3‐アミド]シクロプロピル｝安息香酸

Rt 3.48分（方法B2） [M+H]⁺ 520.1

実施例77
4‐｛1‐[N‐メチル-5‐(5,6‐ジフルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[1,5‐a]ピラジン‐3‐アミド]シクロプロピル｝安息香酸

Rt 3.49分（方法B2） [M+H]⁺ 520.2

実施例78
4‐｛1‐[N‐メチル-5‐(4,5,6‐トリフルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[1,5‐a]ピラジン‐3‐アミド]シクロプロピル｝安息香酸

Rt 3.62分（方法B2） [M+H]⁺ 538.1

実施例79
12'-(5-フルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)-4'-メチル-4',7',8',12'-テトラアザスピロ[シクロプロパン-1,5'-トリシクロ[7.4.0.0²,⁷]トリデカン]-1',8'-ジエン-3'-オン

Rt 3.28分（方法A2） [M+H]⁺ 394.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.77 (s, 1H)、7.41 (dt, J = 8.4, 4.0 Hz, 2H)、7.06 (td, J = 9.3, 2.6 Hz, 1H)、6.87 (s, 1H)、5.26- 4.57 (m, 2H)、4.28- 4.17 (m, 2H)、4.11- 3.86 (m, 2H)、2.97- 2.70 (m, 5H)、1.25- 1.14 (m, 2H)、0.95- 0.86 (m, 2H)。

実施例80
4‐｛1‐[N‐メチル-5‐(4‐クロロ‐5‐フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[1,5‐a]ピラジン‐3‐アミド]シクロプロピル｝安息香酸

Rt 3.64分（方法B2） [M+H]⁺ 536.1/538.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.49 - 11.91 (m, 1H)、8.02 - 7.74 (m, 2H)、7.44 (dd, J = 8.9, 4.0 Hz, 1H)、7.27 (t, J = 9.4 Hz, 1H)、7.15 (d, J = 8.1 Hz, 2H)、7.00 - 6.93 (m, 2H)、5.71 - 4.73 (m, 2H)、4.48 - 3.94 (m, 4H)、3.04 (s, 3H)、1.73 - 1.29 (m, 4H) - カルボン酸のシグナルは観測されない

実施例81
4‐｛1‐[N‐メチル-5‐(4‐クロロ‐6‐フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[1,5‐a]ピラジン‐3‐アミド]シクロプロピル｝安息香酸

Rt 3.68分（方法B2） [M+H]⁺ 536.1 / 538.2

実施例82
4‐｛1‐[N‐メチル-5‐(4‐メチル‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[1,5‐a]ピラジン‐3‐アミド]シクロプロピル｝安息香酸

Rt 3.49分（方法B2） [M+H]⁺ 498.1

実施例83
4‐｛1‐[N‐メチル-5‐(4‐エチル‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[1,5‐a]ピラジン‐3‐アミド]シクロプロピル｝安息香酸

Rt 3.65分（方法B2） [M+H]⁺ 512.2

実施例84
3‐｛1‐[5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[1,5‐a]ピラジン‐3‐アミド]シクロプロピル｝‐1,2‐オキサゾール‐5‐カルボン酸

Rt 2.53分（方法A2） [M+H]⁺ 475.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.71 (s, 1H)、7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H)、7.44 (d, J = 8.1 Hz, 1H)、7.37 - 6.81 (m, 4H)、6.39 (s, 1H)、5.42 - 4.91 (m, 2H)、4.45 - 3.95 (m, 4H)、3.04 (s, 3H)、1.74 - 1.19 (m, 4H)。

実施例85
12'-(4,5-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)-4'-メチル-4',7',8',12'-テトラアザスピロ[シクロプロパン-1,5'-トリシクロ[7.4.0.0²,⁷]トリデカン]-1',8'-ジエン-3'-オン

Rt 3.40分（方法A2） [M+H]⁺ 412.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.09 (s, 1H)、7.29 - 7.21 (m, 2H)、6.98 (s, 1H)、5.21 - 4.67 (m, 2H)、4.23 (s, 2H)、4.11 - 3.88 (m, 2H)、3.01 - 2.70 (m, 5H)、1.25 - 1.10 (m, 2H)、0.96 - 0.82 (m, 2H)。

実施例86
13'-エチル-4'-(1H-インドール-2-カルボニル)-4',8',9',13'-テトラアザスピロ[シクロプロパン-1,12'-トリシクロ[7.5.0.0²,⁷]テトラデカン]-1',7'-ジエン-14'-オン

Rt 3.32分（方法A2） [M+H]⁺ 404.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.65 (s, 1H)、7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H)、7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H)、7.19 (ddd, J = 8.2, 7.0, 1.2 Hz, 1H)、7.06 (ddd, J = 8.1, 7.1, 1.0 Hz, 1H)、6.87 (s, 1H)、5.17 - 4.46 (m, 2H)、4.34 (t, J = 6.8 Hz, 2H)、4.10 - 3.89 (m, 2H)、3.53 - 3.36 (m, 2H)、3.01 - 2.72 (m, 2H)、2.16 - 2.03 (m, 2H)、1.21 (t, J = 7.3 Hz, 3H)、0.84 - 0.68 (m, 2H)、0.62 - 0.47 (m, 2H)。

実施例87
12'-(4-クロロ-5-フルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)-4'-メチル-4',7',8',12'-テトラアザスピロ[シクロプロパン-1,5'-トリシクロ[7.4.0.0²,⁷]トリデカン]-1',8'-ジエン-3'-オン

Rt 3.52分（方法A2） [M+H]⁺ 428.1/430.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.15 (s, 1H)、7.41 (dd, J = 8.9, 3.9 Hz, 1H)、7.28 - 7.20 (m, 1H)、6.89 (s, 1H)、5.21 - 4.69 (m, 2H)、4.23 (s, 2H)、4.10 - 3.88 (m, 2H)、2.96 - 2.69 (m, 5H)、1.25 - 1.14 (m, 2H)、0.96 - 0.82 (m, 2H)。

実施例88
12'-(6-フルオロ-4-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)-4'-メチル-4',7',8',12'-テトラアザスピロ[シクロプロパン-1,5'-トリシクロ[7.4.0.0²,⁷]トリデカン]-1',8'-ジエン-3'-オン

Rt 3.44分（方法A2） [M+H]⁺ 408.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.71 (s, 1H)、6.99 - 6.90 (m, 2H)、6.76 (dd, J = 10.7, 2.3 Hz, 1H)、5.14 - 4.66 (m, 2H)、4.22 (s, 2H)、4.11 - 3.91 (m, 2H)、2.95 - 2.81 (m, 2H)、2.76 (s, 3H)、2.51 (s, 3H)、1.23 - 1.14 (m, 2H)、0.94 - 0.87 (m, 2H)。

実施例89
13'-(2-ヒドロキシエチル)-4'-(1H-インドール-2-カルボニル)-4',8',9',13'-テトラアザスピロ[シクロプロパン-1,12'-トリシクロ[7.5.0.0²,⁷]テトラデカン]-1',7'-ジエン-14'-オン

工程1：5-(t-ブトキシカルボニル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボン酸（0.272 g、0.684 mmol）と安息香酸2-(1-((2-(ベンジルオキシ)エチル)アミノ)シクロプロピル)エチルヒドロクロリド（0.257 g、0.684 mmol）をピリジン（5 mL）に溶かした。この混合物を-12℃に冷却し、塩化ホスホリル（0.127 mL、1.367 mmol）を添加し、この反応混合物を3時間攪拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をヘプタンでストリッピングし、ジクロロメタンに溶かした。有機層を1 MのKHSO₄と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた茶色の油をジクロロメタンに溶かし、カラムクロマトグラフィ（EtOAcを含むヘプタン、0％～100％）によって精製すると、3-((1-(2-(ベンゾイルオキシ)エチル)シクロプロピル)(2-(ベンジルオキシ)エチル)カルバモイル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボン酸t-ブチルが無色の油として得られた（0.388 g、79％の収率）。

工程2：3-((1-(2-(ベンゾイルオキシ)エチル)シクロプロピル)(2-(ベンジルオキシ)エチル)カルバモイル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボン酸t-ブチル（0.388 g、0.540 mmol）を、4 MのHClを含むジオキサン（10 mL、40.0 mmol）に溶かし、一晩攪拌した。この反応混合物を真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタンでストリッピングすると、安息香酸2-(1-(N-(2-(ベンジルオキシ)エチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボキサミド)シクロプロピル)エチルジヒドロクロリドが得られた（303 mg、定量的収率）。

工程3：安息香酸2-(1-(N-(2-(ベンジルオキシ)エチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボキサミド)シクロプロピル)エチルジヒドロクロリド（0.303 g、0.540 mmol）をジクロロメタン（10 mL）に懸濁させ、Et₃N（0.165 mL、1.187 mmol）を添加した。その後、boc-無水物（0.138 mL、0.594 mmol）を添加し、この混合物を室温で1.5時間攪拌した。この反応混合物を飽和NH₄Clでクエンチし、水層をジクロロメタンで抽出した。1つにまとめた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた油をジクロロメタンに溶かし、カラムクロマトグラフィ（EtOAcを含むヘプタン、0％～100％）によって精製すると、3-((1-(2-(ベンゾイルオキシ)エチル)シクロプロピル)(2-(ベンジルオキシ)エチル)カルバモイル)-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボン酸t-ブチルが白色の泡として得られた（0.165 g、51％の収率）。

工程4：3-((1-(2-(ベンゾイルオキシ)エチル)シクロプロピル)(2-(ベンジルオキシ)エチル)カルバモイル)-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボン酸t-ブチル（0.165 g、0.280 mmol）をテトラヒドロフラン（5 mL）に溶かした。これに水（5 mL）を添加し、それに続けて水酸化リチウム一水和物（0.035 g、0.841 mmol）を添加した。この混合物を室温で一晩攪拌した。追加の水酸化リチウム一水和物（0.035 g、0.841 mmol）を添加し、この混合物をさらに3時間攪拌した。この反応混合物を1 MのHCl（1.682 mL、1.682 mmol）で酸性化し、真空中で濃縮した。残留物をトルエンでストリッピングし、分取HPLCによって精製すると、3-((2-(ベンジルオキシ)エチル)(1-(2-ヒドロキシエチル)シクロプロピル)カルバモイル)-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボン酸t-ブチルが得られた（0.100 g、73％の収率）。

工程5：3-((2-(ベンジルオキシ)エチル)(1-(2-ヒドロキシエチル)シクロプロピル)カルバモイル)-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボン酸t-ブチル（0.100 g、0.206 mmol）をテトラヒドロフラン（15 mL）に溶かした。これにトリフェニルホスフィン（0.070 g、0.268 mmol）を添加した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（0.052 mL、0.268 mmol）をテトラヒドロフラン（5 mL）に溶かした溶液を滴下し、この混合物を80℃で攪拌した。2時間後、追加のアゾジカルボン酸ジイソプロピル（0.020 mL、0.103 mmol）とトリフェニルホスフィン（0.054 g、0.206 mmol）を添加した。この混合物を80℃で2時間攪拌した。この反応混合物を水（100 mL）の中に注ぎ、EtOAc（2×200 mL）で抽出した。1つにまとめた有機層を塩水（300 mL）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタンに取り込み、カラムクロマトグラフィ（EtOAcを含むヘプタン、10％～100％）によって精製すると、10'-(2-(ベンジルオキシ)エチル)-11'-オキソ-3',4',7',8',10',11'-ヘキサヒドロスピロ[シクロプロパン-1,9'-ピリド[4',3':3,4]ピラゾロ[1,5-a][1,4]ジアゼピン]-2'(1'H)-カルボン酸t-ブチルが得られた（0.098 g、62％の収率）。

工程6：10'-(2-(ベンジルオキシ)エチル)-11'-オキソ-3',4',7',8',10',11'-ヘキサヒドロスピロ[シクロプロパン-1,9'-ピリド[4',3':3,4]ピラゾロ[1,5-a][1,4]ジアゼピン]-2'(1'H)-カルボン酸t-ブチル（0.098 g、0.210 mmol）をEtOH（5 mL）に溶かした。これに、炭素上のパラジウム（0.050 g、0.047 mmol）を添加し、この混合物を水素雰囲気下に置き、室温で一晩攪拌した。この反応混合物をセライト上で濾過し、MeOHでフラッシュ洗浄し、真空中で濃縮した。残留物を分取HPLCによって精製すると、10'-(2-ヒドロキシエチル)-11'-オキソ-3',4',7',8',10',11'-ヘキサヒドロスピロ[シクロプロパン-1,9'-ピリド[4',3':3,4]ピラゾロ[1,5-a][1,4]ジアゼピン]-2'(1'H)-カルボン酸t-ブチルが得られた（0.030g、37％の収率）。

工程7：10'-(2-ヒドロキシエチル)-11'-オキソ-3',4',7',8',10',11'-ヘキサヒドロスピロ[シクロプロパン-1,9'-ピリド[4',3':3,4]ピラゾロ[1,5-a][1,4]ジアゼピン]-2'(1'H)-カルボン酸t-ブチル（0.030 g、0.080 mmol）を、4 MのHClを含むジオキサン（5 mL、20.00 mmol）に溶かした。この反応反応を2時間攪拌した後、それを真空中で濃縮し、残留物をジクロロメタンでストリッピングすると、10'-(2-ヒドロキシエチル)-1',2',3',4',7',8'-ヘキサヒドロスピロ[シクロプロパン-1,9'-ピリド[4',3':3,4]ピラゾロ[1,5-a][1,4]ジアゼピン]-11'(10'H)-オンヒドロクロリドが得られた（25 mg、定量的収率）。

工程8：10'-(2-ヒドロキシエチル)-1',2',3',4',7',8'-ヘキサヒドロスピロ[シクロプロパン-1,9'-ピリド[4',3':3,4]ピラゾロ[1,5-a][1,4]ジアゼピン]-11'(10'H)-オンヒドロクロリド（0.025 g、0.080 mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（1 mL）に溶かした。これにEt₃N（0.056 mL、0.400 mmol）を添加した。別のバイアルの中で、HATU（0.036 g、0.096 mmol）と1H-インドール-2-カルボン酸（0.013 g、0.080 mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（1 mL）の中で10分間攪拌した。この溶液を前者の溶液に添加し、この混合物を室温で一晩攪拌した。この混合物を水（0.250 mL）でクエンチし、この溶液を濾過し、DMSO（0.2 mL）でフラッシュ洗浄し、分取HPLCによって精製すると、10'-(2-ヒドロキシエチル)-2'-(1H-インドール-2-カルボニル)-1',2',3',4',7',8'-ヘキサヒドロスピロ[シクロプロパン-1,9'-ピリド[4',3'：3,4]ピラゾロ[1,5-a][1,4]ジアゼピン]-11'(10'H)-オンが白色の固体として得られた（0.020 g、59.7％の収率）。

Rt 2.98分（方法A2） [M+H]⁺ 420.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.65 (s, 1H)、7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H)、7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H)、7.19 (ddd, J = 8.1, 6.9, 1.2 Hz, 1H)、7.06 (ddd, J = 7.9, 6.8, 1.0 Hz, 1H)、6.87 (s, 1H)、5.12 - 4.55 (m, 3H)、4.36 (t, J = 6.6 Hz, 2H)、4.11 - 3.88 (m, 2H)、3.68 - 3.56 (m, 2H)、3.55 - 3.38 (m, 2H)、2.98 - 2.72 (m, 2H)、2.20 - 1.99 (m, 2H)、0.88 - 0.67 (m, 2H)、0.58 - 0.42 (m, 2H)。

実施例90
13'-[2-(ベンジルオキシ)エチル]-4'-(1H-インドール-2-カルボニル)-4',8',9',13'-テトラアザスピロ[シクロプロパン-1,12'-トリシクロ[7.5.0.0²,⁷]テトラデカン]-1',7'-ジエン-14'-オン

Rt 1.72分（方法J） [M+H]⁺ 510.4
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.65 (d, J = 2.2 Hz, 1H)、7.63 (d, J = 7.8 Hz, 1H)、7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H)、7.38 - 7.25 (m, 5H)、7.19 (ddd, J = 8.2, 6.9, 1.2 Hz, 1H)、7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H)、6.87 (s, 1H)、5.14 - 4.58 (m, 2H)、4.51 (s, 2H)、4.33 - 4.17 (m, 2H)、4.14 - 3.89 (m, 2H)、3.80 - 3.54 (m, 4H)、2.98 - 2.71 (m, 2H)、2.14 - 1.94 (m, 2H)、0.88 - 0.72 (m, 2H)、0.59 - 0.47 (m, 2H)。

実施例91
4‐[7‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐5H,6H,7H,8H‐イミダゾ[1,5‐a]ピラジン‐1‐カルボニル]‐8‐オキサ‐4‐アザスピロ[2.6]ノナン

Rt 1.20分（方法H） [M+H]⁺ 420.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.71 (s, 1H)、7.73 (s, 1H)、7.66 (d, J = 7.9 Hz, 1H)、7.44 (d, J = 8.2 Hz, 1H)、7.21 (t, J = 7.6 Hz, 1H)、7.07 (t, J = 7.4 Hz, 1H)、6.94 (s, 1H)、5.58 - 4.75 (m, 2H)、4.71 - 3.94 (m, 6H)、3.92 - 3.37 (m, 4H)、2.03 - 1.76 (m, 2H)、0.94 - 0.68 (m, 4H)。

実施例92
4‐[7‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐5H,6H,7H,8H‐イミダゾ[1,5‐a]ピラジン‐1‐カルボニル]‐4‐アザスピロ[2.5]オクタン‐7‐オール

Rt 1.04分（方法H） [M+H]⁺ 420.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.71 (s, 1H)、7.71 (s, 1H)、7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H)、7.44 (d, J = 8.2 Hz, 1H)、7.21 (t, J = 7.6 Hz, 1H)、7.07 (t, J = 7.5 Hz, 1H)、6.93 (s, 1H)、5.42 - 4.71 (m, 3H)、4.67 - 4.59 (m, 1H)、4.34 - 3.99 (m, 4H)、3.82 - 3.70 (m, 1H)、3.28 - 3.07 (m, 1H)、2.01 - 1.68 (m, 2H)、1.45 - 1.03 (m, 2H)、0.88 - 0.76 (m, 2H)、0.55 - 0.39 (m, 2H)。

実施例93
4‐｛1‐[N‐メチル-7‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐5H,6H,7H,8H‐イミダゾ[1,5‐a]ピラジン‐1‐アミド]シクロプロピル｝安息香酸

Rt 1.30分（方法H） [M+H]⁺ 484.4
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.71 (s, 1H)、7.90 - 7.74 (m, 3H)、7.70 - 7.60 (m, 1H)、7.52 - 7.38 (m, 1H)、7.25 - 7.17 (m, 1H)、7.16 - 7.00 (m, 3H)、6.97 - 6.89 (m, 1H)、5.51 - 4.82 (m, 2H)、4.43 - 3.86 (m, 4H)、3.55 - 3.47 (m, 2H)、3.03 - 2.90 (m, 1H)、1.54 - 1.17 (m, 4H) - カルボン酸のプロトンは観測されない。

実施例94
2‐｛1‐[N‐メチル-7‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐5H,6H,7H,8H‐イミダゾ[1,5‐a]ピラジン‐1‐アミド]シクロプロピル｝ピリミジン‐5‐カルボン酸

Rt 1.22分（方法H） [M+H]⁺ 486.4
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.70 (s, 1H)、9.05 (s, 2H)、7.82 - 7.34 (m, 3H)、7.25 - 7.16 (m, 1H)、7.11 - 7.01 (m, 1H)、6.95 - 6.87 (m, 1H)、5.44 - 4.84 (m, 2H)、4.37 - 3.86 (m, 4H)、3.64 - 3.59 (m, 1H)、3.15 - 3.02 (m, 2H)、2.01 - 1.87 (m, 1H)、1.63 - 1.30 (m, 3H) - カルボン酸のプロトンは観測されない。

実施例95
4‐[5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐4H,5H,6H,7H‐[1,2]オキサゾロ[4,5‐c]ピリジン‐3‐カルボニル]‐4‐アザスピロ[2.5]オクタン‐7‐オール

Rt 3.15分（方法A2） [M+H]⁺ 421.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.67 (s, 1H)、7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H)、7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H)、7.25 - 7.17 (m, 1H)、7.07 (t, J = 7.5 Hz, 1H)、6.92 (s, 1H)、5.31 - 4.63 (m, 3H)、4.49 - 3.62 (m, 4H)、3.16 - 2.76 (m, 3H)、2.06 - 1.77 (m, 2H)、1.57 - 1.18 (m, 2H)、1.09 - 0.43 (m, 4H)。

実施例96
4‐[5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐4H,5H,6H,7H‐[1,2]オキサゾロ[4,5‐c]ピリジン‐3‐カルボニル]‐8‐オキサ‐4‐アザスピロ[2.6]ノナン

Rt 3.39 分（方法A2） [M+H]⁺ 421.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.68 (s, 1H)、7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H)、7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H)、7.21 (t, J = 7.6 Hz, 1H)、7.07 (t, J = 7.4 Hz, 1H)、6.97 - 6.85 (m, 1H)、5.39 - 4.49 (m, 2H)、4.13 - 3.94 (m, 2H)、3.91 - 3.71 (m, 2H)、3.70 - 3.61 (m, 1H)、3.60 - 3.48 (m, 1H)、3.08 - 2.89 (m, 2H)、2.05 - 1.85 (m, 2H)、1.03 - 0.73 (m, 4H) - 1つのシグナル（2H）が水シグナルと一致する。

実施例97
4‐｛1‐[N‐メチル-5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐4H,5H,6H,7H‐[1,2]オキサゾロ[4,5‐c]ピリジン‐3‐アミド]シクロプロピル｝安息香酸

Rt 2.76 分（方法A2） [M+H]⁺ 485.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.68 (s, 1H)、7.94 - 7.80 (m, 2H)、7.69 - 7.61 (m, 1H)、7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H)、7.32 - 7.11 (m, 3H)、7.10 - 7.02 (m, 1H)、6.96 - 6.86 (m, 1H)、5.44 - 4.56 (m, 2H)、4.12 - 3.78 (m, 2H)、3.11 - 2.76 (m, 5H)、1.65 - 1.26 (m, 4H) - カルボン酸のプロトンは観測されない。

実施例98
2‐｛1‐[N‐メチル-5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐4H,5H,6H,7H‐[1,2]オキサゾロ[4,5‐c]ピリジン‐3‐アミド]シクロプロピル｝ピリミジン‐5‐カルボン酸

工程1：3-((1-(5-(メトキシカルボニル)ピリミジン-2-イル)シクロプロピル)(メチル)カルバモイル)-6,7-ジヒドロイソオキサゾロ[4,5-c]ピリジン-5(4H)-カルボン酸t-ブチル（0.030 g、0.066 mmol）を、4 MのHClを含むジオキサン（3 mL、12.00 mmol）に溶かし、この混合物を一晩攪拌した。この反応混合物を濃縮し、ジクロロメタン（2×5 mL）とともに蒸発させると、2-(1-(N-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロイソオキサゾロ[4,5-c]ピリジン-3-カルボキサミド)シクロプロピル)ピリミジン-5-カルボン酸メチルヒドロクロリドがベージュ色の固体として得られた（0.026 g、定量的収率）。

工程2：1H-インドール-2-カルボン酸（10.64 mg、0.066 mmol）、2-(1-(N-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロイソオキサゾロ[4,5-c]ピリジン-3-カルボキサミド)シクロプロピル)ピリミジン-5-カルボン酸メチルヒドロクロリド（0.026 g、0.066 mmol）、及びEt₃N（0.046 mL、0.330 mmol）の混合物を含むN,N-ジメチルホルムアミド（0.5 mL）にHATU（0.026 g、0.069 mmol）を添加した。この反応混合物を2時間攪拌した後、水酸化リチウム一水和物（0.042 g、1 mmol）を水（0.5 mL）に溶かした溶液を添加し、1時間攪拌した。この反応混合物を6 MのHCl水溶液（0.2 mL）でクエンチし、室温で一晩攪拌した。この反応混合物を濾過し、分取HPLC-MSによって精製すると、生成物が白色の綿毛状の固体として得られた（0.023 g、68％の収率）。

Rt 2.67 分（方法A2） [M+H]⁺ 487.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.67 (s, 1H)、9.22 - 8.92 (m, 2H)、7.72 - 7.58 (m, 1H)、7.48 - 7.39 (m, 1H)、7.26 - 7.15 (m, 1H)、7.11 - 7.01 (m, 1H)、6.95 - 6.85 (m, 1H)、5.24 - 4.66 (m, 2H)、4.14 - 3.82 (m, 2H)、3.14 - 2.89 (m, 5H)、1.97 - 1.81 (m, 1H)、1.72 - 1.48 (m, 3H) - カルボン酸のプロトンは観測されない。

実施例99
5‐(4,6‐ジクロロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐｛1‐[(ジフルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル｝‐4H,5H,6H,7H‐[1,2]オキサゾロ[4,5‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド

Rt 4.10分（方法A2）[M+H]⁺ 498.9 / 501.1
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.21 (s, 1H)、9.11 (s, 1H)、7.44 (s, 1H)、7.26 (s, 1H)、6.93 (s, 1H)、6.67 (t, J = 76.1 Hz, 1H)、5.18 - 4.51 (m, 2H)、4.22 - 3.84 (m, 4H)、3.20 - 2.85 (m, 2H)、0.98 - 0.71 (m, 4H)。

実施例100
5‐(4‐クロロ‐5‐フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐｛1‐[(ジフルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル｝‐4H,5H,6H,7H‐[1,2]オキサゾロ[4,5‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド

工程1：5-(t-ブトキシカルボニル)-4,5,6,7-テトラヒドロイソオキサゾロ[4,5-c]ピリジン-3-カルボン酸（120 mg、0.447 mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（0.6 mL）に溶かした溶液にHATU（170 mg、0.447 mmol）を添加した。得られた黄色の溶液を室温で20分間攪拌した後、1-((ジフルオロメトキシ)メチル)シクロプロパン-1-アミンヒドロクロリド（78 mg、0.447 mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（0.7 mL）に溶かした溶液を添加し、それに続けてEt₃N（0.312 mL、2.237 mmol）を添加した。30分間攪拌した後、この反応混合物を濾過し、分取HPLCによって精製すると、3-((1-((ジフルオロメトキシ)メチル)シクロプロピル)カルバモイル)-6,7-ジヒドロイソオキサゾロ[4,5-c]ピリジン-5(4H)-カルボン酸t-ブチルが灰白色の固体として得られた（173 mg、69％の収率）。

工程2：3-((1-((ジフルオロメトキシ)メチル)シクロプロピル)カルバモイル)-6,7-ジヒドロイソオキサゾロ[4,5-c]ピリジン-5(4H)-カルボン酸t-ブチル（78 mg、0.201 mmol）を、4 MのHClを含むジオキサン（1107 μL、4.43 mmol）に溶かし、得られた溶液を室温で攪拌した。2時間後、この反応混合物をジオキサン（5 mL）で希釈し、真空中で濃縮した。残留物をトルエン（2×5 mL）とともに蒸発させると、N-(1-((ジフルオロメトキシ)メチル)シクロプロピル)-4,5,6,7-テトラヒドロイソオキサゾロ[4,5-c]ピリジン-3-カルボキサミドヒドロクロリドが灰白色の固体として得られた（65 mg、定量的収率）。

工程3：4-クロロ-5-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸（14.2 mg、0.067 mmol）を含むN,N-ジメチルホルムアミド（0.5 mL）にHATU（0.025 g、0.067 mmol）を添加し、この反応混合物を室温で15分間攪拌した。その後、N-(1-((ジフルオロメトキシ)メチル)シクロプロピル)-4,5,6,7-テトラヒドロイソオキサゾロ[4,5-c]ピリジン-3-カルボキサミドヒドロクロリド（0.022 g、0.067 mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（0.8 mL）に溶かした溶液を添加し、それに続けてEt₃N（0.047 mL、0.335 mmol）を添加した。45分後、この反応混合物をマイクロフィルタを通過させて濾過し、分取HPLCによって精製すると、生成物が綿毛状の白色の固体として得られた（19 mg、59％の収率）。

Rt 3.94分(方法A2) [M+H]⁺ 483.1 / 485.1
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.16 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 7.42 (dd, J = 9.0, 3.9 Hz, 1H), 7.33 - 7.19 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.67 (t, J = 76.1 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.99 (d, J = 39.9 Hz, 4H), 3.06 (s, 2H), 0.86 (d, J = 13.5 Hz, 4H)。

実施例101
3‐クロロ‐4‐(｛1‐[N‐メチル-5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[1,5‐a]ピラジン‐3‐アミド]シクロプロピル｝メトキシ)安息香酸

Rt 2.76分(方法A2) [M+H]⁺ 548.2 / 550.1
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.70 (s, 1H), 8.21 - 7.72 (m, 3H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.07 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.37 - 4.91 (m, 2H), 4.64 - 4.03 (m, 6H), 1.45 - 0.78 (m, 4H)。

実施例102
4‐[5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐4H,5H,6H,7H‐[1,2]オキサゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボニル]‐4‐アザスピロ[2.5]オクタン‐7‐オール

Rt 1.33分(方法J) [M+H]⁺ 421.4
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.67 (s, 1H), 7.65 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.13 - 4.71 (m, 3H), 4.48 - 3.74 (m, 4H), 3.57 - 3.42 (m, 1H), 3.12 - 2.80 (m, 2H), 2.12 - 1.60 (m, 2H), 1.54 - 1.21 (m, 2H), 0.99 - 0.66 (m, 2H), 0.63 - 0.50 (m, 2H).

実施例103
5‐(6‐クロロ‐5‐フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐[(2R)‐1,1,1‐トリフルオロプロパン‐2‐イル]‐4H,5H,6H,7H‐[1,2]オキサゾロ[4,5‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド

Rt 1.71分(方法H) [M+H]⁺ 459.2 / 461.2
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.92 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 7.66 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.25 - 4.85 (m, 2H), 4.84 - 4.68 (m, 1H), 4.12 - 3.84 (m, 2H), 3.13 - 2.92 (m, 2H), 1.36 (d, J = 7.1 Hz, 3H)."
実施例104
5‐(4‐クロロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐[(2R)‐1,1,1‐トリフルオロプロパン‐2‐イル]‐4H,5H,6H,7H‐[1,2]オキサゾロ[4,5‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド

Rt 1.70分(方法H) [M+H]⁺ 441.2 / 443.2

実施例105
5‐(4,5‐ジフルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐[(2R)‐1,1,1‐トリフルオロプロパン‐2‐イル]‐4H,5H,6H,7H‐[1,2]オキサゾロ[4,5‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド

Rt 1.65分(方法H) [M+H]⁺ 443.2

実施例106
5‐(5‐フルオロ‐4‐メチル‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐[(2R)‐1,1,1‐トリフルオロプロパン‐2‐イル]‐4H,5H,6H,7H‐[1,2]オキサゾロ[4,5‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド

Rt 1.67分(方法H) [M+H]+ 439.2

実施例107
5‐(6‐フルオロ‐4‐メチル‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐[(2R)‐1,1,1‐トリフルオロプロパン‐2‐イル]‐4H,5H,6H,7H‐[1,2]オキサゾロ[4,5‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド

Rt 1.68分(方法H) [M+H]+ 439.2

実施例108
5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐メチル‐N‐｛1‐[(2r,5r)‐5‐アミノ‐1,3‐ジオキサン‐2‐イル]シクロプロピル｝‐4H,5H,6H,7H‐[1,2]オキサゾロ[4,5‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド

Rt 1.36分(方法J) [M+H]⁺ 466.4
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.68 (s, 1H), 7.69 - 7.60 (m, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 7.11 - 7.03 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.02 - 4.51 (m, 3H), 4.25 - 3.74 (m, 5H), 3.29 - 2.94 (m, 8H), 2.92 - 2.72 (m, 1H), 0.95 - 0.70 (m, 4H)。

実施例109
4‐｛1‐[N‐メチル-5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐4H,5H,6H,7H‐[1,2]オキサゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐アミド]シクロプロピル｝安息香酸

Rt 3.58分(方法B2) [M+H]⁺ 485.2
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.68 (s, 1H), 7.94 - 7.82 (m, 2H), 7.69 - 7.61 (m, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.25 - 7.12 (m, 3H), 7.11 - 7.03 (m, 1H), 6.96 - 6.88 (m, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.17 - 3.81 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 3.00 - 2.84 (m, 2H), 1.58 - 1.22 (m, 4H) - カルボン酸のプロトンは観察されなかった。

実施例110
4‐｛1‐[N‐メチル-5‐(4,6‐diクロロ‐5‐フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[1,5‐a]ピラジン‐3‐アミド]シクロプロピル｝安息香酸

Rt 3.85分(方法B2) [M+H]⁺ 570.1 / 572.1
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.27 (br s, 1H), 8.02 - 7.80 (m, 2H), 7.67 - 7.50 (m, 1H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.79 - 4.70 (m, 2H), 4.54 - 3.83 (m, 4H), 3.04 (s, 3H), 1.78 - 1.21 (m, 4H)。 - カルボン酸のプロトンは観察されなかった。

実施例111
5-(5,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)-N-[(2R)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル]-4H,5H,6H,7H-[1,2]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-3-カルボキサミド

工程1: (R)-3-((1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)カルバモイル)-6,7-ジヒドロイソオキサゾロ[4,5-c]ピリジン-5(4H)-カルボン酸-t-ブチル(0.120 g, 0.330 mmol)を、4M HClを含むジオキサンに溶かし(4 mL, 16.00 mmol)、この反応混合物を一晩攪拌した。この反応混合物を真空で濃縮し、ジクロロメタン(2 x 5 mL)と共に蒸発させると、(R)-N-(1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロイソオキサゾロ[4,5-c]ピリジン-3-カルボキサミドヒドロクロリドが単色ベージュ色の固体(0.099 g, 94%の収率)として得られた。

工程2: 5,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸(0.018, 0.083 mmol)を含むN,N-ジメチルホルムアミド(0.4 mL)にHATU(0.033 g, 0.087 mmol)を加え、この混合物を閉じたバイアル中で30分攪拌した。これに(R)-N-(1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロイソオキサゾロ[4,5-c]ピリジン-3-カルボキサミドヒドロクロリド(0.025 g, 0.083 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(0.4 mL)に溶かした溶液及びEt₃N (0.1 mL)加え、この混合物を3日間攪拌した。この反応混合物をろ過し、分取HPLC-MSで精製することで、ふわふわの白い固体として生成物を得た(0.016 g, 44%の収率)。

Rt 1.65分(方法J) [M+H]⁺ 443.2
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.17 - 11.59 (m, 1H), 9.83 - 9.38 (m, 1H), 7.67 (dd, J = 11.0, 8.0 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 11.0, 7.0 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.35 - 4.81 (m, 2H), 4.81 - 4.63 (m, 1H), 4.17 - 4.03 (m, 1H), 4.03 - 3.73 (m, 1H), 3.17 - 2.90 (m, 2H), 1.36 (d, J = 7.1 Hz, 3H).

実施例112
5-(4,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)-N-[(2R)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル]-4H,5H,6H,7H-[1,2]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-3-カルボキサミド

実施例111に記載のように調製。

Rt 1.68分(方法J) [M+H]⁺ 443.2
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.38 - 11.81 (m, 1H), 9.92 - 9.30 (m, 1H), 7.05 (dd, J = 9.4, 2.1 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.93 (td, J = 10.4, 2.1 Hz, 1H), 5.45 - 4.83 (m, 2H), 4.83 - 4.66 (m, 1H), 4.18 - 4.04 (m, 1H), 4.04 - 3.81 (m, 1H), 3.18 - 2.80 (m, 2H), 1.36 (d, J = 7.1 Hz, 3H).

実施例113
5-(4,6-diクロロ-1H-インドール-2-カルボニル)-N-[(2R)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル]-4H,5H,6H,7H-[1,2]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-3-カルボキサミド

実施例111に記載のように調製。

Rt 1.87分(方法J) [M+H]⁺ 475.2/477.2
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.22 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.29 - 7.22 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.46 - 4.83 (m, 2H), 4.83 - 4.67 (m, 1H), 4.20 - 4.03 (m, 1H), 4.03 - 3.72 (m, 1H), 3.19 - 2.79 (m, 2H), 1.36 (d, J = 7.0 Hz, 3H).

実施例114
5‐(6‐クロロ‐5‐フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐[(2R)‐1,1,1‐トリフルオロプロパン‐2‐イル]‐4H,5H,6H,7H‐[1,2]オキサゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド

Rt 4.14分(方法B2) [M+H]⁺ 459.1/461.1
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.93 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 7.66 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.20 - 4.85 (m, 2H), 4.84 - 4.67 (m, 1H), 4.13 - 3.85 (m, 2H), 3.13 - 2.92 (m, 2H), 1.36 (d, J = 7.1 Hz, 3H).

実施例115
5‐(5,6‐ジフルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐[(2R)‐1,1,1‐トリフルオロプロパン‐2‐イル]‐4H,5H,6H,7H‐[1,2]オキサゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド

Rt 3.98分(方法B2) [M+H]+ 443.1

実施例116
5‐(4‐クロロ‐5‐フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐[(2R)‐1,1,1‐トリフルオロプロパン‐2‐イル]‐4H,5H,6H,7H‐[1,2]オキサゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド

Rt 4.13分(方法B2) [M+H]⁺ 459.1/461.1

実施例117
5‐(4,5‐ジフルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐[(2R)‐1,1,1‐トリフルオロプロパン‐2‐イル]‐4H,5H,6H,7H‐[1,2]オキサゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド

Rt 4.01分(方法B2) [M+H]⁺ 443.1

実施例118
5‐(4‐クロロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐[(2R)‐1,1,1‐トリフルオロプロパン‐2‐イル]‐4H,5H,6H,7H‐[1,2]オキサゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド

Rt 4.10分(方法B2) [M+H]⁺ 441.1/443.1

実施例119
5‐(4‐クロロ‐5‐フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐[(2R)‐1,1,1‐トリフルオロプロパン‐2‐イル]‐4H,5H,6H,7H‐[1,2]オキサゾロ[4,5‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド

Rt 1.74分(方法J) [M+H]⁺ 459.2/461.2
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.56 - 11.63 (m, 1H), 10.33 - 9.10 (m, 1H), 7.43 (dd, J = 8.9, 4.0 Hz, 1H), 7.30 - 7.21 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.36 - 4.83 (m, 2H), 4.83 - 4.69 (m, 1H), 4.16 - 4.04 (m, 1H), 4.04 - 3.86 (m, 1H), 3.17 - 2.89 (m, 2H), 1.36 (d, J = 7.0 Hz, 3H).

実施例120
4'-(4,5-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)-13'-(2-ヒドロキシエチル)-4',8',9',13'-テトラアザスピロ[シクロプロパン-1,12'-トリシクロ[7.5.0.0²,⁷]テトラデカン]-1',7'-ジエン-14'-オン

Rt 1.33分(方法J) [M+H]⁺ 456.2
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.09 (s, 1H), 7.29 - 7.21 (m, 2H), 7.03 - 6.92 (m, 1H), 5.15 - 4.56 (m, 3H), 4.45 - 4.28 (m, 2H), 4.10 - 3.86 (m, 2H), 3.70 - 3.56 (m, 2H), 3.53 - 3.40 (m, 2H), 3.02 - 2.70 (m, 2H), 2.16 - 2.05 (m, 2H), 0.90 - 0.66 (m, 2H), 0.57 - 0.45 (m, 2H).

実施例121
4'-(5,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)-13'-(2-ヒドロキシエチル)-4',8',9',13'-テトラアザスピロ[シクロプロパン-1,12'-トリシクロ[7.5.0.0²,⁷]テトラデカン]-1',7'-ジエン-14'-オン

Rt 1.32分(方法J) [M+H]⁺ 456.4
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.86 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 11.0, 8.1 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 11.0, 7.0 Hz, 1H), 6.97 - 6.81 (m, 1H), 5.16 - 4.51 (m, 3H), 4.36 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.05 - 3.94 (m, 2H), 3.67 - 3.57 (m, 2H), 3.53 - 3.41 (m, 2H), 2.99 - 2.72 (m, 2H), 2.16 - 2.05 (m, 2H), 0.89 - 0.66 (m, 2H), 0.58 - 0.44 (m, 2H).

実施例122
4'-(6-クロロ-5-フルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)-13'-(2-ヒドロキシエチル)-4',8',9',13'-テトラアザスピロ[シクロプロパン-1,12'-トリシクロ[7.5.0.0²,⁷]テトラデカン]-1',7'-ジエン-14'-オン

Rt 1.39分(方法J) [M+H]⁺ 472.2/474.4
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.91 (s, 1H), 7.65 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.03 - 6.81 (m, 1H), 5.08 - 4.57 (m, 3H), 4.36 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.11 - 3.90 (m, 2H), 3.67 - 3.56 (m, 2H), 3.54 - 3.39 (m, 2H), 3.02 - 2.73 (m, 2H), 2.21 - 1.96 (m, 2H), 0.89 - 0.65 (m, 2H), 0.58 - 0.41 (m, 2H).

実施例123
4'-(1H-インドール-2-カルボニル)-13'-(2-メトキシエチル)-4',8',9',13'-テトラアザスピロ[シクロプロパン-1,12'-トリシクロ[7.5.0.0²,⁷]テトラデカン]-1',7'-ジエン-14'-オン

Rt 1.40分(方法H) [M+H]⁺ 434.4
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.65 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 1H), 6.93 - 6.82 (m, 1H), 5.15 - 4.50 (m, 2H), 4.32 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.12 - 3.89 (m, 2H), 3.66 - 3.45 (m, 4H), 3.28 (s, 3H), 2.99 - 2.70 (m, 2H), 2.17 - 1.96 (m, 2H), 0.88 - 0.68 (m, 2H), 0.62 - 0.44 (m, 2H).

実施例124
13'-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-4'-(1H-インドール-2-カルボニル)-4',8',9',13'-テトラアザスピロ[シクロプロパン-1,12'-トリシクロ[7.5.0.0²,⁷]テトラデカン]-1',7'-ジエン-14'-オン

Rt 2.50分(方法B2) [M+H]⁺ 447.2
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.65 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 7.10 - 7.02 (m, 1H), 6.93 - 6.80 (m, 1H), 5.26 - 4.52 (m, 2H), 4.42 - 4.33 (m, 2H), 4.07 - 3.94 (m, 2H), 3.65 - 3.40 (m, 2H), 3.02 - 2.72 (m, 2H), 2.48 - 2.41 (m, 2H), 2.30 - 1.95 (m, 8H), 0.91 - 0.66 (m, 2H), 0.63 - 0.41 (m, 2H).

実施例125
4'-(1H-インドール-2-カルボニル)-13'-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル]-4',8',9',13'-テトラアザスピロ[シクロプロパン-1,12'-トリシクロ[7.5.0.0²,⁷]テトラデカン]-1',7'-ジエン-14'-オン

工程1: 10'-(2-ヒドロキシエチル)-11'-オキソ-3',4',7',8',10',11'-ヘキサヒドロスピロ[シクロプロパン-1,9'-ピリド[4',3':3,4]ピラゾロ[1,5-a][1,4]ジアゼピン]-2'(1'H)-カルボン酸t-ブチル(60mg, 0.159 mmol) (実施例89参照)とジクロロメタン (3 mL)に溶解し、デス・マーチン超原子価ヨウ素(101mg, 0.239 mmol)を添加した。１時間撹拌した後、反応混合物をEtOAc（10mL）で希釈した。得られた白色懸濁液をNa₂S₂O₃ (10 mL)の飽和水溶液で洗浄した。層を分離し、水層をEtOAc (10 mL)で抽出した。合わせた有機層をNaHCO₃の飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮し、ジクロロメタンで剥離した。得られた固化油をジクロロメタン（1mL）に溶解し、カラムクロマトグラフィー(MeOHを含むジクロロメタン, 0%→10%)で精製することで、11'-オキソ-10'-(2-オキソエチル)-3',4',7',8',10',11'-ヘキサヒドロスピロ[シクロプロパン-1,9'-ピリド[4',3':3,4]ピラゾロ[1,5-a][1,4]ジアゼピン]-2'(1'H)-カルボン酸t-ブチルを固化油として得た(43mg, 72%の収率)。

工程2: 11'-オキソ-10'-(2-oxoエチル)-3',4',7',8',10',11'-ヘキサヒドロスピロ[シクロプロパン-1,9'-ピリド[4',3':3,4]ピラゾロ[1,5-a][1,4]ジアゼピン]-2'(1'H)-カルボン酸t-ブチル(21mg, 0.056 mmol)をジクロロメタン(0.5 mL)に溶解し、1-メチルピペラジン(9.33 μL, 0.084 mmol)、その後トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(17.83mg, 0.084 mmol) を添加し、この混合物を一晩攪拌した。この反応混合物をEtOAc（10mL）およびNaHCO₃の飽和水溶液に分取した。層を分離し、水層をEtOAc (10 mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水（10mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮し、ジクロロメタンで剥離した。残留物をジクロロメタン（2mL）に溶解し、カラムクロマトグラフィー(7M NH₃のMeOH溶解物を含むジクロロメタン, 0%→10%)により精製した。残留物をジクロロメタン（2mL）に溶解し、カラムクロマトグラフィーにより精製することで、10'-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)-11'-オキソ-3',4',7',8',10',11'-ヘキサヒドロスピロ[シクロプロパン-1,9'-ピリド[4',3':3,4]ピラゾロ[1,5-a][1,4]ジアゼピン]-2'(1'H)-カルボン酸t-ブチルを無色の油として得た(15mg, 58%の収率)。

工程3: 10'-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)-11'-オキソ-3',4',7',8',10',11'-ヘキサヒドロスピロ[シクロプロパン-1,9'-ピリド[4',3':3,4]ピラゾロ[1,5-a][1,4]ジアゼピン]-2'(1'H)-カルボン酸t-ブチル(15mg, 0.033 mmol)をジクロロメタン（0.1mL）に溶解し、4M HClを含むジオキサン（1mL、4.00mmol）を添加した。３時間後、反応混合物を濃縮し、ジクロロメタンで剥離することで、10'-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)-1',2',3',4',7',8'-ヘキサヒドロスピロ[シクロプロパン-1,9'-ピリド[4',3':3,4]ピラゾロ[1,5-a][1,4]ジアゼピン]-11'(10'H)-オンジヒドロクロリドを白色の固体として得た(14mg, 定量的収率).

工程4: インドール-2-カルボン酸(6.32mg, 0.039 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(400 μL)中に溶解し、その後Et₃N (10 μL, 0.072 mmol)及びHATU (13.67mg, 0.036 mmol)を加え、この混合物を10分間攪拌した。別のバイアルで、10'-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)-1',2',3',4',7',8'-ヘキサヒドロスピロ[シクロプロパン-1,9'-ピリド[4',3':3,4]ピラゾロ[1,5-a][1,4]ジアゼピン]-11'(10'H)-オンジヒドロクロリド(14.1mg, 0.033 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(400 μL)に懸濁し、Et₃N (20 μL, 0.143 mmol)を添加し、その後水滴を添加した。混合物を合わせ、一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、分取HPLCにより精製して、生成物を白色の固体として得た (12.5mg, 76%の収率)。

Rt 0.92分(方法H) [M+H]⁺ 502.4
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.65 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.94 - 6.79 (m, 1H), 5.20 - 4.55 (m, 2H), 4.53 - 4.33 (m, 2H), 4.16 - 3.89 (m, 2H), 3.77 - 3.38 (m, 2H), 2.97 - 2.71 (m, 2H), 2.61 - 2.52 (m, 2H), 2.49 - 1.85 (m, 13H), 0.91 - 0.63 (m, 2H), 0.61 - 0.41 (m, 2H).

実施例126
5‐(4‐クロロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐｛1‐[(ジフルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル｝‐4H,5H,6H,7H‐[1,2]オキサゾロ[4,5‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド

Rt 3.88分(方法A2) [M+H]⁺ 465.0/467.0
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.08 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 - 7.10 (m, 2H), 6.98 - 6.40 (m, 2H), 5.18 - 4.49 (m, 2H), 4.24 - 3.82 (m, 4H), 3.22 - 2.84 (m, 2H), 1.00 - 0.70 (m, 4H)。

実施例127
5‐(4,5‐ジフルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐｛1‐[(ジフルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル｝‐4H,5H,6H,7H‐[1,2]オキサゾロ[4,5‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド

Rt 3.79分(方法A2) [M+H]⁺ 467.0
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.11 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 7.33 - 7.17 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.67 (t, J = 76.0 Hz, 1H), 5.13 - 4.53 (m, 2H), 4.15 - 3.82 (m, 4H), 3.21 - 2.86 (m, 2H), 1.01 - 0.73 (m, 4H)。

実施例128
N‐｛1‐[(ジフルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル｝‐5‐(6‐フルオロ‐4‐メチル‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐4H,5H,6H,7H‐[1,2]オキサゾロ[4,5‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド

Rt 3.89分(方法A2) [M+H]⁺ 463.1
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.73 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 7.00 - 6.93 (m, 2H), 6.90 - 6.43 (m, 2H), 4.98 - 4.63 (m, 2H), 4.15 - 3.86 (m, 4H), 3.14 - 2.96 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 0.94 - 0.80 (m, 4H)。

実施例129
5‐(6‐クロロ‐5‐フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐｛1‐[(ジフルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル｝‐4H,5H,6H,7H‐[1,2]オキサゾロ[4,5‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド

Rt 3.91分(方法A2) [M+H]⁺ 483.0/485.0
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.92 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 7.66 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.67 (t, J = 76.1 Hz, 1H), 5.15 - 4.49 (m, 2H), 4.18 - 3.80 (m, 4H), 3.20 - 2.78 (m, 2H), 1.01 - 0.70 (m, 4H)。

実施例130
N‐｛1‐[(ジフルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル｝‐5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐4H,5H,6H,7H‐[1,2]オキサゾロ[4,5‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド

Rt 3.68分(方法A2) [M+H]⁺ 431.1
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.67 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.67 (t, J = 76.2 Hz, 1H), 5.04 - 4.64 (m, 2H), 4.14 - 3.86 (m, 4H), 3.15 - 2.94 (m, 2H), 0.92 - 0.80 (m, 4H)。

実施例131
5‐(5,6‐ジフルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐｛1‐[(ジフルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル｝‐4H,5H,6H,7H‐[1,2]オキサゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド

Rt 3.81分(方法A2) [M+H]⁺ 467.1
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.88 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 7.75 - 7.56 (m, 1H), 7.36 (dd, J = 11.0, 7.0 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.67 (t, J = 76.1 Hz, 1H), 5.18 - 4.55 (m, 2H), 4.16 - 3.84 (m, 4H), 3.17 - 2.89 (m, 2H), 0.93 - 0.79 (m, 4H)。

実施例132
N‐｛1‐[(ジフルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル｝‐5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐4H,5H,6H,7H‐[1,2]オキサゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド

Rt 1.53分(方法H) [M-H] 429.2
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.68 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 7.10 - 7.04 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.67 (t, J = 76.2 Hz, 1H), 5.25 - 4.77 (m, 2H), 4.11 - 3.87 (m, 4H), 3.12 - 2.92 (m, 2H), 0.93 - 0.74 (m, 4H)。

実施例133
5‐(4‐クロロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐｛1‐[(ジフルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル｝‐4H,5H,6H,7H‐[1,2]オキサゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド

Rt 1.65分(方法H) [M-H] 463.2/465.2
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.08 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 - 7.12 (m, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.67 (t, J = 76.1 Hz, 1H), 5.20 - 4.75 (m, 2H), 4.08 - 3.87 (m, 4H), 3.08 - 2.91 (m, 2H), 0.93 - 0.77 (m, 4H)。

実施例134
4'-(1H-インドール-2-カルボニル)-13'-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-4',8',9',13'-テトラアザスピロ[シクロプロパン-1,12'-トリシクロ[7.5.0.0²,⁷]テトラデカン]-1',7'-ジエン-14'-オン

Rt 0.91分(方法H) [M+H]⁺ 489.4
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.63 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.25 - 4.56 (m, 2H), 4.44 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.16 - 3.86 (m, 2H), 3.64 - 3.45 (m, 6H), 2.95 - 2.72 (m, 2H), 2.60 - 2.52 (m, 2H), 2.47 - 2.34 (m, 4H), 2.18 - 1.94 (m, 2H), 0.95 - 0.63 (m, 2H), 0.63 - 0.38 (m, 2H).

実施例135
5‐(4,6‐ジフルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐｛1‐n[(ジフルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル｝‐4H,5H,6H,7H‐[1,2]オキサゾロ[4,5‐c]ピリジン‐3‐カルボキサミド

実施例100に記載のように調製。

Rt 3.87分(方法A2) [M+H]⁺ 467.1
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.12 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 7.12 - 6.43 (m, 4H), 5.15 - 4.49 (m, 2H), 4.20 - 3.81 (m, 4H), 3.23 - 2.85 (m, 2H), 0.98 - 0.72 (m, 4H)。

実施例136
2‐｛1‐[N‐メチル-5‐(6‐クロロ‐5‐フルオロ‐1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐2H,4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[4,3‐c]ピリジン‐3‐アミド]シクロプロピル｝ピリミジン‐5‐カルボン酸

Rt 3.49分(方法B2) [M+H]⁺ 538.0/540.0

実施例137
4‐｛1‐[5‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐4H,5H,6H,7H‐ピラゾロ[1,5‐a]ピラジン‐3‐アミド]シクロプロピル｝安息香酸

Rt 3.30分(方法B2) [M+H] ⁺ 470.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.70 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.25 - 7.16 (m, 3H), 7.05 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.38 - 4.98 (m, 2H), 4.39 - 4.08 (m, 4H), 1.30 (d, J = 8.2 Hz, 4H)。1つのシグナル（1H）が水のシグナルと一致する。

実施例138
7‐(1H‐インドール‐2‐カルボニル)‐N‐[(2R)‐1,1,1‐トリフルオロプロパン‐2‐イル]‐5H,6H,7H,8H‐イミダゾ[1,5‐a]ピラジン‐1‐カルボキサミド

Rt 1.45分(方法H) [M+H]⁺ 406.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.71 (s, 1H), 8.33 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.54 - 4.86 (m, 2H), 4.82 - 4.69 (m, 1H), 4.38 - 3.97 (m, 4H), 1.33 (d, J = 7.1 Hz, 3H).

実施例139
4-(1H-インドール-2-カルボニル)-13-メチル-4,8,9,13-テトラアザトリシクロ[7.5.0.0²,⁷]テトラデカ-1,7-ジエン-14-オン

Rt 2.97分(方法A2) m/z 364 [M+H]⁺
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.16 - 4.60 (m, 2H), 4.39 - 4.17 (m, 2H), 4.13 - 3.83 (m, 2H), 3.43 - 3.34 (m, 2H), 3.14 - 2.70 (m, 5H), 2.24 - 2.09 (m, 2H).

実施例140
4'-(2-ヒドロキシエチル)-12'-(1H-インドール-2-カルボニル)-4',7',8',12'-テトラアザスピロ[シクロプロパン-1,5'-トリシクロ[7.4.0.0²,⁷]トリデカン]-1',8'-ジエン-3'-オン

Rt 1.22分(方法H) m/z 406 [M+H]⁺
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.65 (s, 1H), 7.65 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.21 - 4.79 (m, 2H), 4.79 - 4.66 (m, 1H), 4.17 (s, 2H), 4.09 - 3.91 (m, 2H), 3.50 - 3.35 (m, 4H), 2.97 - 2.74 (m, 2H), 1.18 - 0.89 (m, 4H)。

実施例141
5-(5,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)-N-｛1-[(ジフルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル｝-4H,5H,6H,7H-[1,2]オキサゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボキサミド

Rt 1.6分(方法H) m/z 465 [M+H]⁺
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.88 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 7.76 - 7.61 (m, 1H), 7.40 - 7.32 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.67 (t, J = 76.1 Hz, 1H), 5.20 - 4.77 (m, 2H), 4.12 - 3.83 (m, 4H), 3.12 - 2.89 (m, 2H), 0.96 - 0.78 (m, 4H)。

実施例142
5-(4-クロロ-5-フルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)-N-｛1-[(ジフルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル｝-4H,5H,6H,7H-[1,2]オキサゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボキサミド

Rt 1.67分(方法H) m/z 481 / 483 [M+H]⁺
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.16 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 7.50 - 7.36 (m, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.67 (t, J = 76.1 Hz, 1H), 5.33 - 4.73 (m, 2H), 3.97 (d, J = 23.4 Hz, 4H), 3.16 - 2.91 (m, 2H), 1.07 - 0.72 (m, 4H)。

実施例143
5-(4,5-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)-N-｛1-[(ジフルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル｝-4H,5H,6H,7H-[1,2]オキサゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボキサミド

Rt 1.61分(方法H) m/z 465 [M+H]⁺
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.10 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 7.31 - 7.15 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.67 (t, J = 76.2 Hz, 1H), 5.18 - 4.73 (m, 2H), 4.12 - 3.79 (m, 4H), 3.10 - 2.81 (m, 2H), 0.95 - 0.74 (m, 4H)。

実施例144
5-(6-クロロ-5-フルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)-N-｛1-[(ジフルオロメトキシ)メチル]シクロプロピル｝-4H,5H,6H,7H-[1,2]オキサゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボキサミド

Rt 1.67分(方法H) m/z 481 / 483 [M+H]⁺
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.92 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 7.69 - 7.62 (m, 1H), 7.59 - 7.50 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.58 (d, J = 76.1 Hz, 1H), 5.25 - 4.62 (m, 2H), 4.08 - 3.81 (m, 4H), 3.12 - 2.82 (m, 2H), 0.97 - 0.70 (m, 4H)。

実施例145
4-(1H-インドール-2-カルボニル)-12,13-ジメチル-4,8,9,13-テトラアザトリシクロ[7.5.0.0²,⁷]テトラデカ-1,7-ジエン-14-オン

Rt 1.31分(方法H) m/z 378 [M+H]⁺
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.64 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 7.10 - 7.02 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.26 - 4.52 (m, 2H), 4.40 - 4.31 (m, 1H), 4.31 - 4.18 (m, 1H), 4.13 - 3.82 (m, 2H), 3.78 - 3.66 (m, 1H), 3.04 - 2.91 (m, 3H), 2.89 - 2.72 (m, 2H), 2.31 - 2.18 (m, 1H), 2.18 - 2.04 (m, 1H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 3H).

実施例146
4'-(1H-インドール-2-カルボニル)-13'-[2-(トリフルオロメトキシ)エチル]-4',8',9',13'-テトラアザスピロ[シクロプロパン-1,12'-トリシクロ[7.5.0.0²,⁷]テトラデカン]-1',7'-ジエン-14'-オン

Rt 1.62分(方法H) m/z 488 [M+H]⁺
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.65 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 1H), 6.96 - 6.77 (m, 1H), 5.15 - 4.48 (m, 2H), 4.42 - 4.21 (m, 4H), 4.16 - 3.88 (m, 2H), 3.85 - 3.61 (m, 2H), 3.06 - 2.69 (m, 2H), 2.17 - 2.02 (m, 2H), 0.93 - 0.70 (m, 2H), 0.69 - 0.46 (m, 2H).

実施例147
13'-(2,2-ジフルオロエチル)-4'-(1H-インドール-2-カルボニル)-4',8',9',13'-テトラアザスピロ[シクロプロパン-1,12'-トリシクロ[7.5.0.0²,⁷]テトラデカン]-1',7'-ジエン-14'-オン

Rt 1.52分(方法J) m/z 440 [M+H]⁺
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.65 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.24 - 7.15 (m, 1H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.98 - 6.78 (m, 1H), 6.32 (t, J = 55.6 Hz, 1H), 5.16 - 4.50 (m, 2H), 4.43 - 4.27 (m, 2H), 4.12 - 3.93 (m, 2H), 3.93 - 3.72 (m, 2H), 3.04 - 2.74 (m, 2H), 2.20 - 2.01 (m, 2H), 0.96 - 0.74 (m, 2H), 0.66 - 0.46 (m, 2H).

実施例148
4'-(1H-インドール-2-カルボニル)-13'-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4',8',9',13'-テトラアザスピロ[シクロプロパン-1,12'-トリシクロ[7.5.0.0²,⁷]テトラデカン]-1',7'-ジエン-14'-オン

Rt 3.61分(方法A2) m/z 458.1 [M+H]+.

1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.65 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.24 - 4.54 (m, 2H), 4.48 - 4.14 (m, 4H), 4.02 (s, 2H), 3.03 - 2.73 (m, 2H), 2.23 - 1.94 (m, 2H), 0.92 (s, 2H), 0.61 (s, 2H).

実施例149
2-[4'-(1H-インドール-2-カルボニル)-14'-オキソ-4',8',9',13'-テトラアザスピロ[シクロプロパン-1,12'-トリシクロ[7.5.0.0²,⁷]テトラデカン]-1',7'-ジエン-13'-イル]酢酸メチル

Rt 3.25分(方法A2) m/z 448.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.65 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.11 - 4.55 (m, 2H), 4.55 - 4.33 (m, 2H), 4.33 - 3.81 (m, 4H), 3.67 (s, 3H), 3.03 - 2.73 (m, 2H), 2.24 - 2.01 (m, 2H), 0.94 - 0.66 (m, 2H), 0.66 - 0.41 (m, 2H).

実施例150
5-(4-クロロ-1H-インドール-2-カルボニル)-N-[(2R)-1,1-ジフルオロプロパン-2-イル]-4H,5H,6H,7H-[1,2]オキサゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボキサミド

Rt 1.63分(方法H) m/z 421 / 423 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.23 - 11.86 (m, 1H), 9.48 - 8.93 (m, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.20 - 5.80 (m, 1H), 5.28 - 4.70 (m, 2H), 4.46 - 4.22 (m, 1H), 4.17 - 3.87 (m, 2H), 3.17 - 2.88 (m, 2H), 1.22 (d, J = 7.0 Hz, 3H).

実施例151
5-(4,5-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)-N-[(2R)-1,1-ジフルオロプロパン-2-イル]-4H,5H,6H,7H-[1,2]オキサゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボキサミド

Rt 1.58分(方法H) m/z 423 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.31 - 11.91 (m, 1H), 9.50 - 9.03 (m, 1H), 7.26 - 7.17 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.20 - 5.77 (m, 1H), 5.38 - 4.63 (m, 2H), 4.45 - 4.21 (m, 1H), 4.21 - 3.90 (m, 2H), 3.21 - 2.84 (m, 2H), 1.22 (d, J = 7.0 Hz, 3H).

実施例152
5-(4-クロロ-5-フルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)-N-[(2R)-1,1-ジフルオロプロパン-2-イル]-4H,5H,6H,7H-[1,2]オキサゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボキサミド

Rt 1.64分(方法H) m/z 439 / 441 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.23 - 12.09 (m, 1H), 9.33 - 9.14 (m, 1H), 7.42 (dd, J = 8.9, 4.0 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.17 - 5.81 (m, 1H), 5.40 - 4.65 (m, 2H), 4.44 - 4.24 (m, 1H), 4.13 - 3.86 (m, 2H), 3.20 - 2.86 (m, 2H), 1.22 (d, J = 7.0 Hz, 3H).

実施例153
N-[(2R)-1,1-ジフルオロプロパン-2-イル]-5-(1H-インドール-2-カルボニル)-6-メチル-4H,5H,6H,7H-[1,2]オキサゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボキサミド

Rt 1.57分(方法H) m/z 401 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.09 - 11.12 (m, 1H), 9.64 - 8.92 (m, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.19 - 5.83 (m, 1H), 5.45 (dd, J = 18.0, 4.5 Hz, 1H), 5.30 - 5.19 (m, 1H), 4.76 - 4.16 (m, 2H), 3.25 - 3.01 (m, 1H), 2.92 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 1.27 - 1.16 (m, 6H).

実施例154
5-(1H-インドール-2-カルボニル)-6-メチル-N-[(2R)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル]-4H,5H,6H,7H-[1,2]オキサゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボキサミド

Rt 1.65分(方法H) m/z 419 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.66 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 7.11 - 7.03 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.45 (dd, J = 18.1, 5.0 Hz, 1H), 5.31 - 5.21 (m, 1H), 4.89 - 4.71 (m, 1H), 4.71 - 4.23 (m, 1H), 3.24 - 3.00 (m, 1H), 2.93 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 1.41 - 1.31 (m, 3H), 1.24 - 1.16 (m, 3H).

実施例155
5-(5,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)-N-[(2R)-1,1-ジフルオロプロパン-2-イル]-4H,5H,6H,7H-[1,2]オキサゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボキサミド

Rt 1.57分(方法H) m/z 423 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.45 - 11.25 (m, 1H), 9.86 - 8.72 (m, 1H), 7.72 - 7.59 (m, 1H), 7.35 (dd, J = 11.0, 7.0 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.18 - 5.82 (m, 1H), 5.26 - 4.71 (m, 2H), 4.44 - 4.24 (m, 1H), 4.14 - 3.89 (m, 2H), 3.15 - 2.85 (m, 2H), 1.22 (d, J = 7.0 Hz, 3H).

実施例156
5-(6-クロロ-5-フルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)-N-[(2R)-1,1-ジフルオロプロパン-2-イル]-4H,5H,6H,7H-[1,2]オキサゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボキサミド

Rt 1.65分(方法H) m/z 439 / 441 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.93 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 7.66 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.20 - 5.80 (m, 1H), 5.34 - 4.56 (m, 2H), 4.45 - 4.19 (m, 1H), 4.11 - 3.86 (m, 2H), 3.23 - 2.80 (m, 2H), 1.22 (d, J = 7.0 Hz, 3H).

選択された本発明の化合物を、下に記載されているようにしてカプシド組み立てアッセイとHBV複製アッセイで調べた。これらの活性な化合物の代表的なグループが、表1（カプシド組み立てアッセイ）と表2（HBV複製アッセイ）に示されている。

生化学的カプシド組み立てアッセイ
組み立てエフェクタ活性のスクリーニングを、Zlotnickら（2007年）によって公開されている蛍光クエンチングアッセイに基づいて実施した。150位に位置する独自のシステイン残基に融合したN末端組み立てドメインの149個のアミノ酸を含有するC末端切断型コアタンパク質とを、pET発現系（Merck Chemicals社、ダルムシュタット）を用いて大腸菌の中で発現させた。一連のサイズ排除クロマトグラフィ工程を利用してコア二量体タンパク質の精製を実施した。簡単に述べると、コアタンパク質のコード配列を発現する1 LのBL21 (DE3) Rosetta2培養物からの細胞ペレットを、NdeI/XhoIを組み込んだ発現プラスミドpET21bでクローニングし、氷の上で天然溶解バッファ（Qproteome Bacterial Protein Prep Kit；Qiagen社、ヒルデン）を用いて1時間処理した。遠心分離工程の後、上清を0.23 g/mlの固体硫酸アンモニウムと共に氷の上で2時間攪拌して沈殿させた。更なる遠心分離の後、得られたペレットをバッファA（100 mMのTris、pH 7.5；100 mMのNaCl；2 mMのDTT）に溶かし、次いでバッファAで平衡させたCaptoCore 700カラム（GE HealthCare社、フランクフルト）にロードした。組み立てられたHBVカプシドを含有するこのカラムのフロースルーをバッファN（50 mMのNaHCO3 pH 9.6；5 mMのDTT）に対して透析した後、氷の上で尿素を最終濃度が3Mになるまで1.5時間かけて添加してカプシドを解離させ、コア二量体の中に入れた。次いでタンパク質溶液を1 LのSephacryl S300カラムにロードした。バッファNを用いた溶離の後、コア二量体を含有する分画をSDS-PAGEによって同定し、次いでプールし、50mMのHEPES pH 7.5；5 mMのDTTに対して透析した。精製されたコア二量体の組み立て能力を向上させるため、5 MのNaClを添加することによって始まる2回目の組み立てと分解（上記のサイズ排除クロマトグラフィ工程が含まれる）を実施した。最後のクロマトグラフィ工程からコア二量体を含有する分画をプールし、1.5～2.0 mg/mlの濃度のアリコートにして-80℃で保管した。

標識する直前、コアタンパク質の還元を、新たに調製したDTTを最終濃度20 mMで添加することによって実施した。氷の上で40分間インキュベートした後、Sephadex G、25カラム（GE HealthCare社、フランクフルト）と50 mMのHEPES、pH 7.5を用いて保管バッファとDTTを除去した。標識するため、1.6 mg/mlのコアタンパク質を最終濃度1 mMのBODIPY-FLマレイミド（Invitrogen社、カールスルーエ）と共に4℃かつ暗所で一晩インキュベートした。標識後、Sephadex G、25カラムを用いた追加脱塩工程により、遊離している染料を除去した。標識されたコア二量体をアリコートにして4℃で保管した。標識されたコア二量体の蛍光シグナルは二量体状態では強く、コア二量体が高分子量カプシド構造へと組み立てられる間は消失する。スクリーニングアッセイを、黒い384ウエル微量滴定プレートの中で、50 mMのHEPES pH 7.5と1.0～2.0μMの標識されたコアタンパク質を用いて全アッセイ体積10μlで実施した。それぞれのスクリーニング化合物は、最終濃度100μM、31.6μM、又は10μMから出発する0.5対数単位段階希釈を利用して8通りの異なる濃度で添加し、どの場合でも、微量滴定プレート全体でのDMSOの濃度は0.5％であった。組み立てプロセスを誘導する最終濃度300μMまでNaClを注入することによって組み立て反応を開始させ、最大消失シグナルの約25％にした。反応を開始させてから6分後、蛍光シグナルを、Clariostarプレートリーダー（BMG Labtech社、オルテンベルク）を477 nmの励起と525 nmの発光で用いて測定した。100％及び0％として、2.5 Mと0 MのNaClを含有する組み立て対照HEPESバッファを使用した。実験は三連で3回実施した。EC₅₀値は、Graph Pad Prism 6ソフトウエア（GraphPad Software Inc.社、ラ・ジョラ、アメリカ合衆国）を用いて非線形回帰分析によって計算した。

HepAD38細胞の上清からのHBV DNAの測定
抗HBV活性を、安定に形質転換された細胞系HepAD38で分析した。この細胞系は、高レベルのHBVビリオン粒子を分泌することが記載されている（Ladner他、1997年）。簡単に述べると、HepAD38細胞を200μlの維持培地（ダルベッコ改変イーグル培地／Nutrient Mixture F-12（Gibco社、カールスルーエ）と10％ウシ胎仔血清（PAN Biotech Aidenbach社）に、50μg/mlのペニシリン／ストレプトマイシン（Gibco社、カールスルーエ）、2 mMのL-グルタミン（PAN Biotech社、アイデンバッハ）、400μg/mlのG418（AppliChem社、ダルムシュタット）、及び0.3μg/mlのテトラサイクリンを補足したもの）の中で37℃にて5％CO₂かつ湿度95％で培養した。細胞を1：5の比で週に1回継代培養したが、通常は10回を超えて継代させなかった。アッセイのため、60,000個の細胞を96ウエルのプレートの各ウエルの維持培地にテトラサイクリンなしで播種し、試験化合物の段階半対数希釈液で処理した。縁部効果を最少にするため、プレートの外側の36個のウエルは使用せず、アッセイ培地で満たした。それぞれのアッセイプレート上で、ウイルス対照（処理されていないHepAD38細胞）のための6つのウエルと、細胞対照（0.3μg/mlのテトラサイクリンで処理したHepAD38細胞）のための6つのウエルをそれぞれ割り当てた。それに加え、スクリーニング化合物の代わりに基準阻害剤（BAY 41-4109、エンテカビル、及びラミブジンなど）にした1つのプレートセットをそれぞれの実験で用意した。一般に、実験は三連で3回実施した。6日目、濾過された100μlの細胞培養物上清（AcroPrep Advance 96 Filter Plate、0.45μMのSupor membran、PALL GmbH社、ドライアイヒ）からのHBV DNAが、MagNA Pure 96 DNAとViral NA Small Volume Kit（Roche Diagnostics社、マンハイム）を製造者の指示に従って用いるとMagNa Pure LC装置で自動的に精製された。EC50値は、HBV DNAの相対コピー数から計算された。簡単に述べると、HBV DNAを含有する100μlの溶離液のうちの5μlに対し、PCR LC480 Probes Master Kit（Roche社）を、最終濃度12.5μlまでの1μMのアンチセンスプライマーtgcagaggtgaagcgaagtgcaca、0.5 μMのセンスプライマーgacgtcctttgtttacgtcccgtc、0.3μMのhybprobe acggggcgcacctctctttacgcgg-FL、及びLC640-ctccccgtctgtgccttctcatctgc-PH（TIBMolBiol社、ベルリン）と共に適用した。PCRは、Light Cycler 480リアルタイムシステム（Roche Diagnostics社、マンハイム）において以下のプロトコル、すなわち95℃で1分間の予備インキュベーション、増幅：40サイクル×（95℃で10秒間、60℃で50秒間、70℃で1秒間）、40℃で10秒間の冷却を利用して実施した。ウイルス負荷は、pCH-9/3091のHBVプラスミドDNAとLightCycler 480 SW 1.5ソフトウエア（Roche Diagnostics社、マンハイム）を用いて既知の基準（Nassal他、1990年、Cell 第63巻：1357～1363ページ）に対して定量し、EC₅₀値は、GraphPad Prism 6（GraphPad Software Inc.社、ラ・ジョラ、アメリカ合衆国）で非線形回帰を利用して計算した。

細胞生存アッセイ
AlamarBlue生存アッセイを利用し、細胞毒性を、HepAD38細胞の中で、HBVゲノムの発現を阻止する0.3μg/mlのテトラサイクリンの存在下にて評価した。アッセイの条件とプレートのレイアウトは抗HBVアッセイと同様であったが、別の対照を使用した。それぞれのアッセイプレート上で、処理されていないHepAD38細胞を含有する6つのウエルを100％生存対照として使用し、アッセイ媒体だけを満たした6つのウエルを0％生存対照として使用した。それに加え、最終アッセイ濃度60μMから始まるシクロヘキシミドの幾何級数濃度をそれぞれの実験における陽性対照として使用した。6日間のインキュベーション期間の後、Alamar Blue Presto細胞生存試薬（ThermoFisher社、ドライアイヒ）を1/11の希釈率でアッセイプレートの各ウエルに添加した。37℃で30～45分間インキュベートした後、蛍光シグナル（生きている細胞の数に比例する）を、Tecan Spectrafluor Plusプレートリーダーを用いてそれぞれ励起フィルタ550 nmと発光フィルタ595 nmで読み取った。データを処理されていない対照（生存率100％）とアッセイ培地（生存率0％）の割合に規格化した後、CC50値を、非線形回帰とGraphPad Prism 6.0（GraphPad Software社、ラ・ジョラ、アメリカ合衆国）を利用して計算した。EC₅₀とCC₅₀の平均値を用いてそれぞれの試験化合物の選択指数（SI＝CC₅₀/EC₅₀）を計算した。

生体内効果モデル
HBVの研究と抗ウイルス剤の臨床前試験は、ウイルスの狭い種屈性と組織屈性、利用できる感染モデルの欠如、及びチンパンジー（HBV感染症に対して十分な感受性のある唯一の動物）の使用に起因する制約によって制限される。代わりの動物モデルはHBV関連ヘパドナウイルスの使用に基づいており、さまざまな抗ウイルス化合物が、ウッドチャック肝炎ウイルス（WHV）に感染したウッドチャック、又はアヒルB型肝炎ウイルス（DHBV）に感染したアヒル、又はウーリーモンキーHBV（WM-HBV）に感染したツパイで試験されてきた（Dandri他、2017年、Best Pract Res Clin Gastroenterol第31巻、273～279ページに概説）。しかし代理ウイルスの使用にはいくつかの制約がある。例えばは最も離れた関係のあるDHBVとHBVの間の配列相同性はわずかに約40％であり、それが、HAPファミリーのコアタンパク質組み立て改変剤がDHBVとWHVに対しては不活性だがHBVを効果的に抑制する理由である（Campagna他、2013年、J. Virol. 第87巻、6931～6942ページ）。マウスはHBVを許容しないが、HBVの複製と感染のマウスモデルを開発すること（例えばヒトHBVに関してトランスジェニックであるマウス（HBV tgマウス）の作製、マウスへのHBVゲノムのハイドロダイナミック注入（HDI）、又はヒト化された肝臓及び／又はヒト化された免疫系を持つマウスの作製）と、HBVゲノムを含有するアデノウイルス（Ad-HBV）又はアデノ随伴ウイルス（AAV-HBV）に基づくウイルスベクターを免疫能力があるマウスに静脈内注射することが、多くの努力の焦点となってきた（Dandri他、2017年、Best Pract Res Clin Gastroenterol第31巻、273～279ページに概説）。完全なHBVゲノムに関してトランスジェニックなマウスを用いてマウス肝細胞が感染性HBVビリオンを産生する能力を実証することができた（Guidotti他、1995年、J. Virol.、第69巻：6158～6169ページ）。トランスジェニックマウスはウイルスタンパク質に対して免疫学的に寛容であり、HBV産生マウスでは肝臓の損傷が観察されなかったため、これらの研究は、HBVそれ自体は細胞変性性ではないことを実証した。HBVトランスジェニックマウスは、いくつかの抗HBV剤（ポリメラーゼ阻害剤やコアタンパク質組み立て改変剤など）の効果を調べるのに使用されてきており（Weber他、2002年、Antiviral Research 第54巻 69～78ページ；Julander他、2003年、Antivir. Res.、第59巻：155～161ページ）、したがってHBVトランスジェニックマウスは生体内での多くのタイプの臨床前抗ウイルス試験に適していることが証明された。

Paulsen他、2015年、PLOSone、第10巻：e0144383に記載されているように、2916/2917位にフレームシフト変異（GC）を持つHBV-トランスジェニックマウス（Tg [HBV1.3 fsX^-3’5’]）を用いてコアタンパク質組み立て改変剤の抗ウイルス活性を生体内で実証することができた。簡単に述べると、実験の前に、HBV-トランスジェニックマウスでqPCRによって血清の中のHBV特異的DNAを調べた（「HepAD38細胞の上清からのHBV DNAの測定」の項を参照されたい）。各治療群はほぼ10週齢の5匹の雄マウスと5匹の雌マウスからなり、血清1 ml当たり10⁷～10⁸ビリオンの力価であった。化合物を適切なビヒクル（例えば2％のDMSO／98％のチロース（0.5％のメチルセルロース／99.5％のPBS）又は50％のPEG400）の中の懸濁液として調製し、10日間の期間にわたって1日に1～3回マウスに経口投与した。ビヒクルは陰性対照として機能したのに対し、適切なビヒクルの中の1μg/kgのエンテカビルは陽性対照であった。血液を、イソフルラン気化器を用いた球後血液サンプリングによって取得した。末端心臓穿刺を回収するため、血液又は臓器を最後に処置してから6時間後、マウスをイソフルランで麻酔し、その後CO₂に曝露して安楽死させた。球後血液サンプル（100～150μl）と心臓穿刺血液サンプル（400～500μl）をそれぞれMicrovette 300 LH又はMicrovette 500 LHの中に回収した後、血漿を遠心分離（10分間、2000g、4℃）によって分離した。肝臓組織を採取し、液体N₂の中で瞬間凍結させた。すべてのサンプルを、後で使用するまで-80℃で保管した。ウイルスDNAを50μlの血漿又は25 mgの肝臓組織から抽出し、DNeasy 96 Blood & Tissue Kit（Qiagen社、ヒルデン）を製造者の指示に従って用いて50μlのAEバッファ（血漿）の中に、又はDNeasy Tissue Kit（Qiagen社、ヒルデン）を製造者の指示に従って用いて320μlのAEバッファ（肝臓組織）の中に溶離させた。溶離したウイルスDNAに対してLightCycler 480 Probes Master PCRキット（Roche社、マンハイム）を製造者の指示に従って用いてqPCRを実施し、HBVのコピー数を求めた。使用したHBV特異的プライマーに含まれていたのは、順方向プライマー5’-CTG TAC CAA ACC TTC GGA CGG-3’、逆方向プライマー5’-AGG AGA AAC GGG CTG AGG C-3’、及びFAMで標識したプローブFAM-CCA TCA TCC TGG GCT TTC GGA AAA TT-BBQである。全体積が20μlの1つのPCR反応サンプルは、5μlのDNA溶離液と15μlのマスターミックス（0.3μMの順方向プライマー、0.3μMの逆方向プライマー、0.15μMのFAMで標識したプローブを含む）を含有していた。qPCRを、Roche LightCycler1480を以下のプロトコル、すなわち予備インキュベーションを95℃で1分間、増幅：（95℃で10秒間、60℃で50秒間、70℃で1秒間）×45サイクル、40℃で10秒間の冷却を利用して実施した。標準曲線は上記のようにして作成した。すべてのサンプルを二連で調べた。アッセイの検出限界は、約50 HBV DNAコピーである（コピー数が250～2.5×10⁷の範囲の基準を用いる）。結果は、HBV DNAコピー／10μlの血漿、又はHBV DNAコピー／100 ng全肝臓DNAとして表わされる（天然の対照に規格化）。

トランスジェニックマウスが、新しい化合物の抗ウイルス活性を生体内で証明するのに適したモデルであることだけでなく、マウスへのHBVゲノムのハイドロダイナミック注入と、HBV陽性患者の血清に感染した免疫不全ヒト肝臓キメラマウスの使用も、HBVを標的とする薬のプロファイリングに頻繁に使用されてきたことが、多数の研究において示されている（Li他、2016年、Hepat. Mon. 第16巻e34420ページ；Qiu 他、2016年、J. Med. Chem. 第59巻：7651～7666ページ；Lutgehetmann 他、2011年、Gastroenterology、第140巻：2074～2083ページ）。それに加え、慢性HBV感染症を免疫能力のないマウスにおいて確立することも、HBVゲノムを含有する低用量のアデノウイルスベクター（Huang他、2012年、Gastroenterology第142巻：1447～1450ページ）又はアデノ随伴ウイルス（AAV）ベクター（Dion他、2013年、J Virol. 第87巻：5554～5563ページ）を接種することによって成功している。このモデルは、新規な抗HBV剤の生体内抗ウイルス活性を実証するのにも使用できる。

Claims

式Iの化合物：

式中、
R3、R4、R5、及びR6は各位置について独立してH、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、シアノ、及びニトロからなる群から選択され、
Yは、以下からなる群から選択され、

R7はH、D、及びC1-C6-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、CD₃エチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、CH₂CH₂-O-CH₂-C6-アリール、CH₂CH₂-O-C1-C3-アルキル、CH₂CH₂-N-(C1-C3-アルキル)₂、CH₂CH₂OCF₃、CH₂-C(O)-O-C1-C3-アルキル、2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル、2-(モルホリン-4-イル)エチル及びシクロプロピルからなる群から選択され、
R9はH、C1-C6-アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、1,3-ジオキサニル、CH₂OH、CH₂-O-C6-アリール、CH₂CH₂OH、CH₂-O-CH₂CH₂CH₂OH、CH₂-O-CH₂CH₂OH、CH₂OCHF₂、CH₂-O-C3-C5-シクロアルキル、CH₂-O-C(O)-C6-アリール、及びCH₂-O-C1-C3-アルキル（場合によりC1-C4-アルキル、OH、OCHF₂、OCF₃、カルボキシ、アミノ、及びハロから選択される1、2、又は3個の基で置換される）からなる群から選択され、
R8及びR9は場合により結合し2または3個のC3-C7環からなるスピロ環系（場合によりOH、OCHF₂、OCF₃、カルボキシ、及びハロから選択される1、2、又は3個の基で置換される）を形成し、
R13はCH₂-O-CH₂CH₂CH₂OH、CH₂-O-CH₂CH₂OH、CH₂-O-C6-アリール、CH₂-O-カルボキシフェニル、CH₂-カルボキシフェニル、カルボキシフェニル、カルボキシピリジル、カルボキシピリミジニル、カルボキシピラジニル、カルボキシピリダジニル、カルボキシトリアジニル、カルボキシオキサゾリル、カルボキシイミダゾリル、カルボキシピラゾリル、又はカルボキシイソキサゾリル（場合によりC1-C4-アルキル及びハロからそれぞれ独立して選択される1、2、又は3個の基で置換される）からなる群から選択され、
R14はH又はFであり、
mは0又は1であり、
nは0、1、又は2であり、
qは0又は1であり、
ここで、破線はC(O)とYの間の共有結合である；
又はその医薬的に許容される塩又は式Iの化合物の溶媒和物又はその医薬的に許容される塩又は式Iの化合物のプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物。
請求項1に記載の式Iの化合物：

式中、
R3、R4、R5、及びR6は各位置について独立してH、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、シアノ、及びニトロからなる群から選択され、
Yは、以下からなる群から選択され、

R7はH、D、及びC1-C6-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、CD₃エチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2--ヒドロキシエチル、及びシクロプロピルからなる群から選択され、
R9はH、C1-C6-アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、CH₂OH、CH₂-O-C6-アリール、CH₂CH₂OH、CH₂-O-CH₂CH₂CH₂OH、CH₂-O-CH₂CH₂OH、CH₂OCHF₂、CH₂-O-C3-C5-シクロアルキル、CH₂-O-C(O)-C6-アリール、及びCH₂-O-C1-C3-アルキル（場合によりC1-C4-アルキル、OH、OCHF₂、OCF₃、カルボキシ、及びハロからそれぞれ独立して選択される1、2、又は3個の基で置換される）からなる群から選択され、
R8及びR9は場合により結合し2または3個のC3-C7環からなるスピロ環系（場合によりOH、OCHF₂、OCF₃、カルボキシ、及びハロから選択される1、2、又は3個の基で置換される）を形成し、
R13はCH₂-O-CH₂CH₂CH₂OH、CH₂-O-CH₂CH₂OH、CH₂-O-C6-アリール、CH₂-O-カルボキシフェニル、カルボキシフェニル、カルボキシピリジル、カルボキシピリミジニル、カルボキシピラジニル、カルボキシピリダジニル、カルボキシトリアジニル、カルボキシオキサゾリル、カルボキシイミダゾリル、カルボキシピラゾリル、又はカルボキシイソキサゾリル（場合によりC1-C4-アルキル及びハロからそれぞれ独立して選択される1、2、又は3個の基で置換される）からなる群から選択され、
mは0又は1であり、
nは0、1、又は2であり、
qは0又は1であり、
ここで、破線はC(O)とYの間の共有結合である；
又はその医薬的に許容される塩又は式Iの化合物の溶媒和物又はその医薬的に許容される塩又は式Iの化合物のプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物。
請求項1に記載の式Iの化合物：

式中、
R3、R4、R5、及びR6は各位置について独立してH、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、シアノ、及びニトロからなる群から選択され、
Yは、以下からなる群から選択され、

R7はH、D、及びC1-C6-アルキルからなる群から選択され、
R14はH又はFであり、
ここで、破線はC(O)とYの間の共有結合である；
又はその医薬的に許容される塩又は式Iの化合物の溶媒和物又はその医薬的に許容される塩又は式Iの化合物のプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物。
式IIbの化合物である、請求項1又は2に記載の式Iの化合物：

式中、
R3、R4、R5、及びR6は各位置について独立してH、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、シアノ、及びニトロからなる群から選択され、
R7はH、D及びC1-C6-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、CD₃、エチル、2,2-ジフルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、シクロプロピル、及び2,2,2-トリフルオロエチルからなる群から選択され、
X¹及びY¹は各位置について独立してCH及びNから選択される；
又はその医薬的に許容される塩又は式IIbの化合物の溶媒和物又はその医薬的に許容される塩又は式IIbの化合物のプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物。
式IIcの化合物である、請求項1又は2に記載の式Iの化合物：

式中、
R3、R4、R5、及びR6は各位置について独立してH、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、シアノ、及びニトロからなる群から選択され、
R7はH、D及びC1-C6-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、CD₃、エチル、2,2-ジフルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、シクロプロピル、及び2,2,2-トリフルオロエチルからなる群から選択され、
X²及びY²は各位置について独立してCH及びNから選択される；
又はその医薬的に許容される塩又は式IIcの化合物の溶媒和物又はその医薬的に許容される塩又は式IIcの化合物のプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物。
式IIaの化合物である、請求項1、2、4及び5のいずれか一項に記載の式Iの化合物：

式中、
R3、R4、R5、及びR6は各位置について独立してH、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、シアノ、及びニトロからなる群から選択され、
R7はH、D及びC1-C6-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、CD₃、エチル、2,2-ジフルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、シクロプロピル、及び2,2,2-トリフルオロエチル,からなる群から選択される；
又はその医薬的に許容される塩又は式IIaの化合物の溶媒和物又はその医薬的に許容される塩又は式IIaの化合物のプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物。
式IIIbの化合物である、請求項1又は2に記載の式Iの化合物：

式中、
R3、R4、R5、及びR6は各位置について独立してH、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、シアノ、及びニトロからなる群から選択され、
R7はH、D及びC1-C6-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、CD₃、エチル、2,2-ジフルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、シクロプロピル、及び2,2,2-トリフルオロエチルからなる群から選択され、
X³及びY³は各位置について独立してCH及びNから選択される；
又はその医薬的に許容される塩又は式IIIbの化合物の溶媒和物又はその医薬的に許容される塩又は式IIIbの化合物のプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物。
式IIIcの化合物である、請求項1又は2に記載の式Iの化合物：

式中、
R3、R4、R5、及びR6は各位置について独立してH、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、シアノ、及びニトロからなる群から選択され、
R7はH、D及びC1-C6-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、CD₃、エチル、2,2-ジフルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、シクロプロピル、及び2,2,2-トリフルオロエチルからなる群から選択され、
X⁴及びY⁴は各位置について独立してCH及びNから選択される；
又はその医薬的に許容される塩又は式IIIcの化合物の溶媒和物又はその医薬的に許容される塩又は式IIIcの化合物のプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物。
式IIIaの化合物である、請求項1、2、7及び8のいずれか一項に記載の式Iの化合物：

式中、
R3、R4、R5、及びR6は各位置について独立してH、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、シアノ、及びニトロからなる群から選択され、
R7はH、D及びC1-C6-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、CD₃、エチル、2,2-ジフルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、シクロプロピル、及び2,2,2-トリフルオロエチル,からなる群から選択される；
又はその医薬的に許容される塩又は式IIIaの化合物の溶媒和物又はその医薬的に許容される塩又は式IIIaの化合物のプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物。
式IVbの化合物である、請求項1又は2に記載の式Iの化合物：

式中、
R3、R4、R5、及びR6は各位置について独立してH、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、シアノ、及びニトロからなる群から選択され、
R7はH、D及びC1-C6-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、CD₃、エチル、2,2-ジフルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、シクロプロピル、及び2,2,2-トリフルオロエチルからなる群から選択され、
X⁵及びY⁵は各位置について独立してCH及びNから選択される；
又はその医薬的に許容される塩又は式IVbの化合物の溶媒和物又はその医薬的に許容される塩又は式IVbの化合物のプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物。
式IVcの化合物である、請求項1又は2に記載の式Iの化合物：

式中、
R3、R4、R5、及びR6は各位置について独立してH、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、シアノ、及びニトロからなる群から選択され、
R7はH、D及びC1-C6-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、CD₃、エチル、2,2-ジフルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、シクロプロピル、及び2,2,2-トリフルオロエチルからなる群から選択され、
X⁶及びY⁶は各位置について独立してCH及びNから選択される：
又はその医薬的に許容される塩又は式IVcの化合物の溶媒和物又はその医薬的に許容される塩又は式IVcの化合物のプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物。
式IVaの化合物である、請求項1、2、10、及び11のいずれか一項に記載の式Iの化合物：

式中、
R3、R4、R5、及びR6は各位置について独立してH、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、シアノ、及びニトロからなる群から選択され、
R7はH、D及びC1-C6-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、CD₃、エチル、2,2-ジフルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、シクロプロピル、及び2,2,2-トリフルオロエチル,からなる群から選択される；
又はその医薬的に許容される塩又は式IVaの化合物の溶媒和物又はその医薬的に許容される塩又は式IVaの化合物のプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物。
式Vbの化合物である、請求項1又は2に記載の式Iの化合物：

式中、
R3、R4、R5、及びR6は各位置について独立してH、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、シアノ、及びニトロからなる群から選択され、
R7はH、D及びC1-C6-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、CD₃、エチル、2,2-ジフルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、シクロプロピル、及び2,2,2-トリフルオロエチルからなる群から選択され、
X⁷及びY⁷は各位置について独立してCH及びNから選択される；
又はその医薬的に許容される塩又は式Vbの化合物の溶媒和物又はその医薬的に許容される塩又は式Vbの化合物のプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物。
式Vcの化合物である、請求項1又は2に記載の式Iの化合物：

式中、
R3、R4、R5、及びR6は各位置について独立してH、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、シアノ、及びニトロからなる群から選択され、
R7はH、D及びC1-C6-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、CD₃、エチル、2,2-ジフルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、シクロプロピル、及び2,2,2-トリフルオロエチルからなる群から選択され、
X⁸及びY⁸は各位置について独立してCH及びNから選択される；
又はその医薬的に許容される塩又は式Vcの化合物の溶媒和物又はその医薬的に許容される塩又は式Vcの化合物のプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物。
式Vaの化合物である、請求項1、2、13、及び14のいずれか一項に記載の式Iの化合物：

式中、
R3、R4、R5、及びR6は各位置について独立してH、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、シアノ、及びニトロからなる群から選択され、
R7はH、D及びC1-C6-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、CD₃、エチル、2,2-ジフルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、シクロプロピル、及び2,2,2-トリフルオロエチル,からなる群から選択される；
又はその医薬的に許容される塩又は式Vaの化合物の溶媒和物又はその医薬的に許容される塩又は式Vaの化合物のプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物。
式VIbの化合物である、請求項1又は2に記載の式Iの化合物：

式中、
R3、R4、R5、及びR6は各位置について独立してH、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、シアノ、及びニトロからなる群から選択され、
R7はH、D及びC1-C6-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、CD₃、エチル、2,2-ジフルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、シクロプロピル、及び2,2,2-トリフルオロエチルからなる群から選択され、
X⁹及びY⁹は各位置について独立してCH及びNから選択される；
又はその医薬的に許容される塩又は式VIbの化合物の溶媒和物又はその医薬的に許容される塩又は式VIbの化合物のプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物。
式VIcの化合物である、請求項1又は2に記載の式Iの化合物：

式中、
R3、R4、R5、及びR6は各位置について独立してH、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、シアノ、及びニトロからなる群から選択され、
R7はH、D及びC1-C6-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、CD₃、エチル、2,2-ジフルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、シクロプロピル、及び2,2,2-トリフルオロエチルからなる群から選択され、
X¹⁰及びY¹⁰は各位置について独立してCH及びNから選択される；
又はその医薬的に許容される塩又は式VIcの化合物の溶媒和物又はその医薬的に許容される塩又は式VIcの化合物のプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物。
式VIaの化合物である、請求項1、2、16、及び17のいずれか一項に記載の式Iの化合物：

式中、
R3、R4、R5、及びR6は各位置について独立してH、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、シアノ、及びニトロからなる群から選択され、
R7はH、D及びC1-C6-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、CD₃、エチル、2,2-ジフルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、シクロプロピル、及び2,2,2-トリフルオロエチル,からなる群から選択される；
又はその医薬的に許容される塩又は式VIaの化合物の溶媒和物又はその医薬的に許容される塩又は式VIaの化合物のプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物。
式VIIの化合物である、請求項1又は2に記載の式Iの化合物：

式中、
R3、R4、R5、及びR6は各位置について独立してH、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、シアノ、及びニトロからなる群から選択され、
R7はH、D及びC1-C6-アルキルからなる群から選択され、
R8はH、メチル、CD₃、エチル、2,2-ジフルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、シクロプロピル、及び2,2,2-トリフルオロエチルからなる群から選択され、
qは0,又は1であり、
nは0、1、又は2である；
又はその医薬的に許容される塩又は式VIIの化合物の溶媒和物又はその医薬的に許容される塩又は式VIIの化合物のプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物。
式IXの化合物である、請求項1又は3に記載の式Iの化合物：

式中、
R3、R4、R5、及びR6は各位置について独立してH、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、シアノ、及びニトロからなる群から選択され、
R7はH、D、及びC1-C6-アルキルからなる群から選択され、
R14はH又はFである；
又はその医薬的に許容される塩又は式IXの化合物の溶媒和物又はその医薬的に許容される塩又は式IXの化合物のプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物。
式Xの化合物である、請求項1又は3に記載の式Iの化合物：

式中、
R3、R4、R5、及びR6は各位置について独立してH、F、Cl、Br、I、CF₃、CF₂H、C1-C4-アルキル、CF₂CH₃、シクロプロピル、シアノ、及びニトロからなる群から選択され、
R7はH、D、及びC1-C6-アルキルからなる群から選択され、
R14はH又はFである；
又はその医薬的に許容される塩又は式Xの化合物の溶媒和物又はその医薬的に許容される塩又は式Xの化合物のプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物。
前記プロドラッグは、エステルおよびアミド、好ましくは脂肪酸のアルキルエステルからなる群から選択される、請求項1～21のいずれか一項に記載の式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩又は式Iの化合物の溶媒和物又はその医薬的に許容される塩又は式Iの化合物のプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物,
対象におけるHBV感染の予防又は治療における使用のための、請求項1～21のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩又は前記化合物の溶媒和物又は水和物又はその医薬的に許容される塩又は前記化合物のプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物又は水和物。
請求項1～21のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩又は前記化合物の溶媒和物又は水和物又はその医薬的に許容される塩又は前記化合物のプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物又は水和物を、医薬的に許容される担体と共に含む医薬組成物。
それを必要とする個人におけるHBV感染を治療するための方法であって、該個人に治療有効量の請求項1～21のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩又は前記化合物の溶媒和物又は水和物又はその医薬的に許容される塩又は前記化合物のプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物又は水和物を投与することを含む方法。
式VIIIの化合物：

（式中、R3、R4、R5及びR6は請求項１で定義した通りである）を、

から選択される化合物（式中、R7, R8, R9, R13, R14, m, n及びqは請求項１で定義した通りである）と反応させることにより請求項１に記載の式Iの化合物を調製するための方法。
式VIIIの化合物：

（式中、R3、R4、R5及びR6は請求項2で定義した通りである）を、

から選択される化合物（式中、R7、R8、R9、R13、m、n及びqは請求項2で定義した通りである）と反応させることにより請求項26に記載の式Iの化合物を調製するための方法。