ES2308002T3 - Derivados de pirrolidin-2-ona como inhibidores de trombina y factor xa. - Google Patents

Derivados de pirrolidin-2-ona como inhibidores de trombina y factor xa. Download PDF

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Chuen Glaxosmithkline Chan
Henry Anderson GlaxoSmithKline KELLY
Simon GlaxoSmithKline PEACE
Stefan GlaxoSmithKline SENGER
Gita Punjabhai GlaxoSmithKline SHAH
Stephen Allan GlaxoSmithKline SMITH
Steven GlaxoSmithKline SMITH
Nigel Stephen GlaxoSmithKline WATSON
Robert Ian GlaxoSmithKline WEST
Robert John GlaxoSmithKline YOUNG
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I): (Ver fórmula) en la que: R 1 representa hidrógeno, alquiloC1 - 4, -CH2CO2H, -CH2CO2alquiloC1 - 2, o -CH2CONR 7 R 8 ; R 2 y R 3 representan independientemente hidrógeno, -alquiloC1 - 6, -alquiloC1 - 3CN, -alquiloC1 - 3CO2H, -alquiloC1 - 4OalquiloC1 - 4, -alquiloC1 - 4S(O)nalquiloC1 - 4, -alquiloC1 - 4NR 10 R 11 , -alquiloC1 - 3NCO2alquiloC1 - 4, -alquiloC1 - 3CONR 7 R 8 , -alquiloC1 - 3CO2alquiloC0 - 2R 9 , -alquiloC1 - 3COalquiloC0 - 2R 9 , -alquiloC1 - 3CON(R 8 ) alquiloC0 - 2R 9 , -alquiloC1 - 3NCO2alquiloC0 - 2R 9 , -alquiloC1 - 3NCOalquiloC0 - 2R 9 o -alquiloC0 - 2R 9 , con la condición de que uno de R 2 y R 3 es hidrógeno y el otro es un sustituyente distinto del hidrógeno; n es un número entero entre 0 y 2; R 4 y R 5 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo morfolino; R 6 representa un grupo seleccionado de: (Ver fórmula) En el que T1 y T2 representan independientemente CH2, NH, S o O con la condición de que cuando uno de T1 o T2 representa NH, S o O el otro representa CH2; M representa CH3, -OH o =O; V representa CH o N; W representa H, CH3, Cl o F; X representa Cl, Br, F o -CH3; Y representa CH3 o CF3; Z representa -CH3 o F; R 7 y R 8 son independientemente hidrógeno, alquiloC1 - 4 o junto con el átomo de N al que están unidos forman un anillo heterocíclico no aromático de 5 ó 6 miembros, que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, N o S; R 10 y R 11 representan independientemente alquiloC1 - 4 o junto con el átomo de N al que están unidos forman un anillo heterocíclico no aromático de 5 ó 6 miembros, que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, N o S; R 9 representa fenilo o un grupo heterocíclico aromático o no aromático de 5 ó 6 miembros, que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, N o S, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 0-2 grupos seleccionados de: alquiloC1 - 3 o halógeno; y derivados aceptables farmacéuticamente de éstos.

Description

Derivados de pirrolidin-2-ona como inhibidores de trombina y Factor Xa.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a una nueva clase de compuestos químicos, a procesos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en medicina, en particular a su uso en la mejora de una condición clínica para la que está indicado un inhibidor de la trombina.
Antecedentes de la invención
La trombina es una serina proteasa presente en el plasma. Es convertida de protrombina en trombina por el Factor Xa un miembro de la clase de enzimas serina proteasas semejantes a tripsina. La trombina cumple una función central en el mecanismo de coagulación de la sangre, convirtiendo la proteína plasmática soluble, el fibrinógeno, en fibrina insoluble. Se requiere la matriz de la fibrina insoluble para la estabilización del tapón hemostático primario. Muchos estados patológicos importantes están relacionados con la hemostasia anormal. Con respecto a la vasculatura arterial coronaria, la formación anormal de trombos debida a la ruptura de una placa aterosclerótica establecida es la causa principal de infarto de miocardio agudo y angina inestable. El tratamiento de un trombo coronario oclusivo tanto con terapia trombolítica como con angioplastia coronaria transluminal percutánea (PTCA) va acompañado a menudo por un cierre trombótico agudo del vaso afectado que requiere resolución inmediata. Con respecto a la vasculatura venosa, un porcentaje alto de pacientes que se someten a cirugía mayor en las extremidades inferiores o la zona abdominal padecen formación de trombos en la vasculatura venosa, que puede dar como resultado un menor flujo sanguíneo en la extremidad afectada y una predisposición a la embolia pulmonar. La coagulopatía intravascular diseminada comúnmente ocurre dentro de ambos sistemas vasculares durante el choque septicémico, ciertas infecciones víricas y cáncer y se caracteriza por el rápido consumo de los factores de coagulación y coagulación sistémica que produce la formación de trombos potencialmente mortales que ocurren en la vasculatura, dando lugar a una insuficiencia orgánica generalizada.
Más allá de su papel directo en la formación de coágulos sanguíneos ricos en fibrina, se ha indicado que la trombina tiene profundos efectos biorreguladores en una diversidad de componentes celulares en la vasculatura y la sangre, (Shuman, M.A., Ann. NY Acad. Sci., 405: 349 (1986)).
La inhibición de la trombina se ha implicado como un tratamiento potencial para varios estados patológicos. Un inhibidor de la trombina puede ser útil en el tratamiento de enfermedades vasculares agudas tales como síndromes coronarios agudos (por ejemplo prevención primaria y secundaria de infarto de miocardio y angina inestable y tratamiento de secuelas protrombóticas asociadas con infarto de miocardio o insuficiencia cardiaca), tromboembolia, cierre agudo de los vasos asociado con la terapia trombolítica y la angioplastia coronaria transluminal percutánea, ataques isquémicos temporales, embolia pulmonar, trombosis venosa profunda, oclusión arterial periférica, prevención del estrechamiento luminal de los vasos (restenosis) y la prevención de eventos tromboembólicos asociados con fibrilación atrial, por ejemplo ictus. Los inhibidores de la trombina también pueden ser útiles como agentes anticoagulantes tanto in vivo como ex vivo y en el edema y la inflamación. También pueden ser útiles en la prevención de trombosis y complicaciones en pacientes genéticamente predispuestos a trombosis arterial o trombosis venosa y pacientes que tienen una predisposición a trombosis asociada con una enfermedad (por ejemplo, diabéticos de tipo 2). Se ha indicado que la trombina contribuye a la proliferación de los fibroblastos pulmonares, por lo tanto, los inhibidores de la trombina podrían ser útiles para el tratamiento de algunas enfermedades fibróticas pulmonares. Los inhibidores de la trombina también podrían ser útiles en el tratamiento de metástasis tumorales, suprimiendo la coagulación y previniendo así la deposición de fibrina y su facilitación de metástasis concomitante. Un inhibidor del Factor Xa también puede ser útil como un agente antiinflamatorio a través de su inhibición de la activación mediada por FXa de los receptores activados por proteasa (PAR 1-4). Un inhibidor del Factor Xa puede ser también útil como agente antiaterosclerótico a través de la supresión de la activación plaquetaria. La trombina puede inducir la retracción de las neuritas y, por lo tanto, los inhibidores de la trombina pueden tener potencial en enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Alzheimer. También se han indicado para utilizarse junto con agentes trombolíticos, permitiendo así el uso de una dosis inferior del agente trombolítico. Los inhibidores de la trombina también pueden ser útiles como agentes anticoagulantes en relación con la preparación, almacenamiento, fraccionamiento o uso de sangre completa.
Las Solicitudes de Patente -WO02/100886 y WO02/100830, incorporadas en la presente memoria por referencia, describen determinados inhibidores de FXa incluyendo (E)-2-(4-clorofenil)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}etenosulfonamida y (E)-2-(5-clorotien-2-il)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}etenosulfonamida.
\newpage
Compendio de la invención
La presente invención proporciona compuestos de fórmula (I):
1
en la que:
R^{1} representa hidrógeno, alquiloC_{1-4}, -CH_{2}CO_{2}H, -CH_{2}CO_{2}alquiloC_{1-2}, o -CH_{2}CONR^{7}R^{8};
R^{2} y R^{3} representan independientemente hidrógeno, -alquiloC_{1-6}, -alquiloC_{1-3}CN, -alquiloC_{1-3}CO_{2}H,
-alquiloC_{1-4}OalquiloC_{1-4}, -alquiloC_{1-4}S(O)_{n}alquiloC_{1-4}, -alquiloC_{1-4}NR^{10}R^{11}, -alquiloC_{1-3}NCO_{2}alquiloC_{1-4}, -alquiloC_{1-3}CONR^{7}R^{8}, -alquiloC_{1-3}CO_{2}alquiloC_{0-2}R^{9}, -alquiloC_{1-3}COalquiloC_{0-2}R^{9}, -alquiloC_{1-3}CON(R^{8})alquiloC_{0-2}R^{9}, -alquiloC_{1-3}NCO_{2}alquiloC_{0-2}R^{9}, -alquiloC_{1-3}NCOalquiloC_{0-2}R^{9} o -alquiloC_{0-2}R^{9}, con la condición de que uno de R^{2} y R^{3} es hidrógeno y el otro es un sustituyente distinto del hidrógeno;
n es un número entero entre 0 y 2;
R^{4} y R^{5} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo morfolino;
R^{6} representa un grupo seleccionado de:
2 
\vskip1.000000\baselineskip
3
En el que T_{1} y T_{2} representan independientemente CH_{2}, NH, S o O con la condición de que cuando uno de T_{1} o T_{2} representa NH, S o O el otro representa CH_{2};
M representa CH_{3}, -OH o =O;
V representa CH o N;
W representa H, CH_{3}, Cl o F;
X representa Cl, Br, F o -CH_{3};
Y representa CH_{3} o CF_{3};
Z representa -CH_{3} o F;
R^{7} y R^{8} son independientemente hidrógeno, alquiloC_{1-4} o junto con el átomo de N al que están unidos forman un anillo heterocíclico no aromático de 5 ó 6 miembros, que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, N o S;
R^{10} y R^{11} representan independientemente alquiloC_{1-4} o junto con el átomo de N al que están unidos forman un anillo heterocíclico no aromático de 5 ó 6 miembros, que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, N o S;
R^{9} representa fenilo o un grupo heterocíclico aromático o no aromático de 5 ó 6 miembros, que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, N o S, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 0-2 grupos seleccionados de: alquiloC_{1-3} o halógeno;
y derivados aceptables farmacéuticamente de éstos.
\vskip1.000000\baselineskip
Otros aspectos de la invención son:
- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención junto con un vehículo y/o excipiente farmacéutico.
- Un compuesto de la invención para utilizarse en terapia.
- Utilización de un compuesto de la invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un paciente que padece una condición que puede mejorarse con un inhibidor de la trombina.
Los compuestos de la invención muestran propiedades ventajosas, debido a que muestran una actividad sorprendente frente a la trombina también pueden ser más eficaces, tener una acción más duradera, ser más biodisponibles por la ruta preferida, o tener otras propiedades más deseables que los compuestos conocidos similares.
Descripción detallada de la invención
Los compuestos de fórmula (I) contienen centros quirales (asimétricos). Los estereoisómeros individuales (enantiómeros y diastereoisómeros) y las mezclas de éstos están dentro del alcance de la presente invención. Preferiblemente, en la posición marcada "*" la estereoquímica es estereoquímica (S). Además, algunas de las formas cristalinas de los compuestos de estructura (I) pueden existir como polimorfos, que se incluyen en la presente invención.
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I):
4
en la que:
R^{1} representa hidrógeno, metilo, -CH_{2}CO_{2}H, -CH_{2}CO_{2}alquiloC_{1-2} o -CH_{2}CONR^{7}R^{8};
R^{2} representa -alquiloC_{1-4}, -CH_{2}CO_{2}H, -CH_{2}OCH_{3}, -CH(CH_{3})OCH_{3}, -CH_{2}CON(CH_{3})_{2}, bencilo, -CH_{2}CO_{2}-bencilo, -CH_{2}CO-morfolino o -CH_{2}-tiofeno;
R^{3} representa hidrógeno;
R^{4} y R^{5} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo morfolino;
R^{6} representa un grupo seleccionado de:
5 
\vskip1.000000\baselineskip
6
en el que
W representa H, Cl o F;
X representa Cl, Br, F o -CH_{3};
Y representa CH_{3} o CF_{3};
Z representa -CH_{3} o F;
R^{7} y R^{8} son independientemente hidrógeno o metilo;
y derivados aceptables farmacéuticamente de éstos.
\vskip1.000000\baselineskip
Preferiblemente, R^{1} representa hidrógeno, metilo, -CH_{2}CO_{2}alquiloC_{1-2} o -CH_{2}CONR^{7}R^{8}. Más preferiblemente, R^{1} representa hidrógeno, metilo o -CH_{2}CONR^{7}R^{8}. Lo más preferiblemente, R^{1} representa hidrógeno.
Preferiblemente, R^{2} y R^{3} representan independientemente -alquiloC_{1-6}, -alquiloC_{1-3}CN, -alquiloC_{1-4}OalquiloC_{1-4}, -alquiloC_{1-4}S(O)_{n}alquiloC_{1-4}, -alquiloC_{1-4}NR^{10}R^{11}, -alquiloC_{1-3}CONR^{7}R^{B}, -alquiloC_{1-3}CO_{2}alquiloC_{0-2}R^{9},
-alquiloC_{1-3}CON(R^{8})alquiloC_{0-2}R^{9} o -alquiloC_{0-2}R^{9}, con la condición de que uno de R^{2} y R^{3} es hidrógeno y el otro es un sustituyente distinto del hidrógeno. Más preferiblemente, R^{2} y R^{3} representan independientemente-alquiloC_{1-6}, -alquiloC_{1-4}OalquiloC_{1-4}, -alquiloC_{1-3}CO_{2}alquiloC_{0-2}R^{9}, o -alquiloC_{0-1}R^{9}, con la condición de que uno de R^{2} y R^{3} es hidrógeno y el otro es un sustituyente distinto del hidrógeno
Preferiblemente, R^{2} representa -alquiloC_{1-6}, -alquiloC_{1-3}CN, , -alquiloC_{1-3}CO_{2}H, -alquiloC_{1-4}OalquiloC_{1-4}, -alquiloC_{1-4}S(O)_{n}alquiloC_{1-4}, -alquiloC_{1-4}NR^{10}R^{11}, -alquiloC_{1-3}CONR^{7}R^{8}, -alquiloC_{1-3}CON(R^{8})alquiloC_{0-2}R^{9}, -alquiloC_{1-3}CO_{2}alquiloC_{0-2}R^{9} o -alquiloC_{0-2}R^{9}. Más preferiblemente, R^{2} representa alquilo-C_{1-6},
-alquiloC_{1-3}CN, -alquiloC_{1-3}CO_{2}H, -alquiloC_{1-4}OalquiloC_{1-4}, -alquiloC_{1-4}S(O)_{n}alquiloC_{1-4}, -alquiloC_{1-4}NR^{10}R^{11}, -alquiloC_{1-3}CONR^{7}R^{8}, -alquiloC_{1-3}CON(R^{8})alquiloC_{0-1}R^{9}, -alquiloC_{1-3}CO_{2}alquiloC_{0-2}R^{9} o -alquiloC_{0-2}R^{9}. Aún más preferiblemente, R^{2} representa alquilo-C_{2-6}, -alquiloC_{1-3}CN, -alquiloC_{1-3}CO_{2}H, -alquiloC_{1-4}OalquiloC_{1-4}, -alquiloC_{1-4}S(O)_{n}alquiloC_{1-4}, -alquiloC_{1-4}NR^{10}R^{11}, -alquiloC_{1-3}CONR^{7}R^{8}, -alquiloC_{1-3}CON(R^{8})alquiloC_{0-1}R^{9}, -alquiloC_{1-3}CO_{2}alquiloC_{0-2}R^{9} o -alquiloC_{0-2}R^{9}. Lo más preferiblemente, R^{2} representa etilo, 2-propilo, i-butilo, s-butilo, -CH_{2}CO_{2}H, -CH_{2}OCH_{3}, -CH(CH_{3})OCH_{3}, -CH_{2}CON(CH_{3})_{2}, bencilo, -CH_{2}CO_{2}-bencilo, -CH_{2}CO-morfolino en el que el grupo morfolino está unido por N al resto de la molécula, o -CH_{2}-tiofeno.
En otro aspecto preferido, R^{2} representa s-butilo, CH_{3}OCH_{2}-CH_{3}CH_{2}OCH_{2}-, (CH_{3})_{2}CHOCH_{2}-, CH_{3}OCH(CH_{3})-, (CH_{3})_{2}NCH_{2}CH_{2}-,
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En otro aspecto preferido, R^{2} representa metilo, etilo, 2-propilo, i-butilo, s-butilo, -CH_{2}CO_{2}H, -CH_{2}OCH_{3}, -CH(CH_{3})OCH_{3}, -CH_{2}CON(CH_{3})_{2}, bencilo, -CH_{2}CO_{2}-bencilo, -CH_{2}CO-morfolino, o -CH_{2}-tiofeno.
Preferiblemente, R^{3} representa hidrógeno.
Preferiblemente, T_{1} y T_{2} representan independientemente CH_{2} o O, con la condición de que cuando uno de T_{1} o T_{2} representa O el otro representa CH_{2}. Más preferiblemente, T_{1} representa CH_{2} y T_{2} representa CH_{2} o O.
Preferiblemente, M representa CH_{3}.
Preferiblemente, X representa Cl, Br o -CH_{3}. Más preferiblemente, X representa Cl o Br. Lo más preferiblemente, X representa Cl.
Preferiblemente, W representa H o Cl. Más preferiblemente, W representa H.
Preferiblemente, Y representa -CH_{3}.
Preferiblemente, Z representa -CH_{3}.
En un aspecto preferido de la invención R^{6} representa un grupo seleccionado de:
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En otro aspecto preferido de la invención, R^{6} representa un grupo seleccionado de:
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Más preferiblemente, R^{6} representa un grupo seleccionado de:
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Preferiblemente, R^{9} representa fenilo, tienilo, tiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, piridilo, piperidinilo o morfolinilo. Más preferiblemente, R^{9} representa fenilo, tienilo, tiazolilo, triazolilo, piridilo o morfolinilo. Lo más preferiblemente, R^{9} representa fenilo, tienilo o morfolinilo.
Preferiblemente, R^{10} y R^{11} representan independientemente alquiloC_{1-4}.
Debe entenderse que la presente invención incluye todas las combinaciones de los grupos preferidos descritos anteriormente en la presente memoria.
Tal y como se utiliza en la presente memoria, el término "inhibidor de la trombina" significa un compuesto que posee una actividad inhibidora de la trombina. Preferiblemente, el inhibidor de la trombina tiene un valor de Ki (nM) menor de 200, más preferiblemente menor de 100, aún más preferiblemente menor de 50, aún más preferiblemente menor de 25, lo más preferiblemente menor de 10 cuando se mide según el ensayo descrito más adelante en la presente memoria. En comparación, los compuestos de la técnica anterior (E)-2-(4-clorofenil)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}etenosulfonamida y (E)-2-(5-clorotien-2-il)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}etenosulfonamida tienen valores de Ki (nM) para la trombina mayores de 200. En un aspecto preferido de la invención, el inhibidor de la trombina es un "inhibidor dual de trombina-Factor Xa". En otro aspecto preferido de la invención, el inhibidor de la trombina es un "inhibidor selectivo de la trombina".
Tal y como se utiliza en la presente memoria, el término "inhibidor dual de trombina-Factor Xa" significa un compuesto que tiene una actividad inhibidora tanto de la trombina como del Factor Xa.
Tal y como se utiliza en la presente memoria, el término "inhibidor selectivo de la trombina" significa un compuesto que es selectivo para la trombina sobre el Factor Xa.
El término "alquilo" tal y como se utiliza en la presente memoria significa grupos hidrocarbonados saturados tanto de cadena lineal como ramificada. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo (-CH_{3}), etilo (-C_{2}H_{5}), propilo (-C_{3}H_{7}) y butilo (-C_{4}H_{9}).
Tal y como se utiliza en la presente memoria, el término "halógeno" significa un átomo seleccionado de flúor, cloro, bromo y yodo.
Tal y como se utiliza en la presente memoria, la expresión "grupo heterocíclico" significa anillos sustituidos opcionalmente que contienen uno o más heteroátomos seleccionados de: átomos de nitrógeno, azufre y oxígeno. El heterociclo puede ser aromático o no aromático, es decir, puede estar saturado, parcialmente o totalmente insaturado. Los ejemplos de grupos de 5 miembros incluyen tienilo, furanilo, pirrolidinilo, tiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo e imidazolilo. Los grupos preferidos de 5 miembros son tienilo, tiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo. Los ejemplos de grupos de 6 miembros incluyen piridilo, piperidinilo y morfolinilo. Los grupos preferidos de 6 miembros incluyen piridilo y morfolinilo. Determinados grupos heterocíclicos, por ejemplo, tienilo, tiazolilo y piridilo están unidos por C al resto de la molécula. Otros grupos heterocíclicos, por ejemplo, piperidinilo y morfolinilo pueden estar unidos por C o unidos por N al resto de la molécula.
Tal y como se utiliza en la presente memoria, la expresión "aceptable farmacéuticamente" significa un compuesto que es adecuado para uso farmacéutico.
Tal y como se utiliza en la presente memoria, la expresión "derivado aceptable farmacéuticamente" significa cualquier sal, solvato o profármaco aceptable farmacéuticamente, por ejemplo, éster o carbamato, o la sal o solvato de dicho profármaco, de un compuesto de fórmula (I) que, tras la administración al receptor es capaz de proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto de fórmula (I), o un metabolito o resto activo de éste. Tales derivados son evidentes para los expertos en la técnica, sin experimentación indebida y con referencia a las enseñanzas de Burger's Medicinal Chemistry And Drug Discovery, 5ª Edición, Vol 1: Principles And Practice, que se incorpora en la presente memoria por referencia. Los derivados aceptables farmacéuticamente preferidos son sales y solvatos.
Las sales adecuadas según la invención incluyen aquellas formadas con ácidos y bases tanto orgánicos como inorgánicos. Las sales de adición de ácido aceptables farmacéuticamente incluyen aquellas formadas a partir de ácidos minerales tales como: ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico; y ácidos orgánicos tales como: ácidos cítrico, tartárico, láctico, pirúvico, acético, trifluoroacético, succínico, oxálico, fórmico, fumárico, maleico, oxaloacético, metanosulfónico, etanosulfónico, p-toluenosulfónico, bencenosulfónico e isetiónico. Las sales de bases aceptables farmacéuticamente incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos tales como las de sodio y potasio, sales de metales alcalinotérreos tales como las de calcio y magnesio y sales con bases orgánicas, incluyendo sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, tales como isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetilamina, diciclohexilamina y N-metil-D-glucamina. Las sales aceptables farmacéuticamente particularmente preferidas incluyen aquellas formadas a partir de los ácidos clorhídrico, trifluoroacético y fórmico.
Los expertos en la técnica de la química orgánica apreciarán que muchos compuestos orgánicos pueden formar complejos con disolventes en los que se hacen reaccionar o en los cuales precipitan o cristalizan. Estos complejos se conocen como "solvatos". Por ejemplo, un complejo con agua se conoce como "hidrato". Los solvatos del compuesto de fórmula (I) están dentro del alcance de la invención.
Las sales y solvatos de los compuestos de fórmula (I) que son adecuados para utilizarse en medicina son aquellos en los que el contraión o disolvente asociado es aceptable farmacéuticamente. Sin embargo, las sales y solvatos que tienen contraiones o disolventes asociados que no son aceptables farmacéuticamente se encuentran dentro del alcance de la presente invención, por ejemplo, para utilizarse como intermedios en la preparación de otros compuestos de fórmula (I) y sus derivados aceptables farmacéuticamente.
Tal y como se utiliza en la presente memoria, el término "profármaco" significa un compuesto que se convierte dentro del organismo, por ejemplo, por hidrólisis en la sangre, en su forma activa que tiene efectos médicos. Se describen profármacos aceptables farmacéuticamente en T. Higuchi y V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 de A.C.S. Symposium Series, Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, y en D. Fleisher, S. Ramon y H. Barbra, "Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs", Advanced Drug Delivery Reviews (1996), 19(2), 115-130, incorporándose cada uno de ellos en la presente memoria por referencia.
Los profármacos son cualquier vehículo unido covalentemente que libera un compuesto de estructura (I) in vivo cuando dicho profármaco se administra a un paciente. Los profármacos se preparan en general modificando grupos funcionales de tal manera que se escinda la modificación, mediante una manipulación rutinaria o in vivo, produciendo el compuesto de origen. Los profármacos incluyen, por ejemplo, compuestos de esta invención en los que los grupos hidroxilo, amina o ácido carboxílico están unidos a cualquier grupo que, cuando se administra a un paciente, se escinde para formar los grupos hidroxilo, amina o ácido carboxílico.
Los compuestos preferidos de la invención incluyen:
2-(5-Clorotien-2-il)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}etanosulfonamida;
(1E)-2-(5-Clorotien-2-il)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}prop-1-eno-1-sulfonamida;
(1E)-2-(4-Clorofenil)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}prop-1-eno-1-sulfonamida;
2-(4-Clorofenil)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}etanosulfonamida;
2-(5-Clorotien-2-il)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-(morfolin-4-ilcarbonil)propil]-2-oxopirrolidin-3-il}etanosulfonamida;
2-(4-Clorofenil)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-(morfolin-4-ilcarbonil)propil]-2-oxopirrolidin-3-il}etanosulfonamida;
(1E)-2-(5-Clorotien-2-il)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-(morfolin-4-ilcarbonil)propil]-2-oxopirrolidin-3-il}prop-1-eno-1-sulfonamida;
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2-(5-Clorotien-2-il)-N-((3S)-1-[(1S)-2-metil-1-(morfolin-4-ilcarbonil)propil]-2-oxopirrolidin-3-il)etanosulfonamida;
(1E)-2-(5-Clorotien-2-il)-N-{(3S)-1-[(1S)-2-metil-1-(morfolin-4-ilcarbonil)propil]-2-oxopirrolidin-3-il}prop-1-eno-1-sulfonamida;
2-(5-Clorotien-2-il)-N-{(3S)-1-[(1S,2S)-2-metil-1-(morfolin-4-ilcarbonil)butil]-2-oxopirrolidin-3-il}etanosulfonamida;
(1E)-2-(5-Clorotien-2-il)-N-{(3S)-1-[(1S,2S)-2-metil-1-(morfolin-4-ilcarbonil)butil]-2-oxopirrolidin-3-il}prop-1-eno-1-sulfonamida;
2-(4-Bromofenil)-N-{(3S)-1-[(1S,2S)-2-metil-1-(morfolin-4-ilcarbonil)butil]-2-oxopirrolidin-3-il}etanosulfonamida;
N-{(3S)-1-[(1S)-1-Bencil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}-2-(5-clorotien-2-il)etanosulfonamida;
(1E)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-Bencil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}-2-(5-clorotien-2-il)prop-1-eno-1-sulfonamida;
2-(5-Clorotien-2-il)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-(metoximetil)-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}etanosulfonamida;
(1E)-2-(5-Clorotien-2-il)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-(metoximetil)-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}prop-1-eno-1-sulfonamida;
2-(5-Clorotien-2-il)-N-{(3S)-1-[(1S,2R)-2-metoxi-1-(morfolin-4-ilcarbonil)propil]-2-oxopirrolidin-3-il}etanosulfonamida;
(1E)-2-(5-Clorotien-2-il)-N-{(3S)-1-[(1S,2R)-2-metoxi-1-(morfolin-4-ilcarbonil)propil]-2-oxopirrolidin-3-il}prop-1-eno-1-sulfonamida;
2-(5-Clorotien-2-il)-N-metil-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}etanosulfonamida;
N^{2}-{[2-(5-Clorotien-2-il)etil]sulfonil}-N^{2}-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}glicinamida;
(3S)-3-[(3S)-3-({[2-(5-Clorotien-2-il)etil]sulfonil}amino)-2-oxopirrolidin-1-il]-4-morfolin-4-il-4-oxobutanoato de bencilo;
(3S)-3-[(3S)-3-({[(1E)-2-(5-Clorotien-2-il)prop-1-enil]sulfonil}amino)-2-oxopirrolidin-1-il]-4-morfolin-4-il-4-oxobutanoato de bencilo;
2-(5-Clorotien-2-il)-N-{(3S)-1-[(1S)-2-morfolin-4-il-2-oxo-1-(tien-2-ilmetil)etil]-2-oxopirrolidin-3-il}etanosulfonamida;
2-(4-Clorofenil)-N-{(3S)-1-[(1S)-2-morfolin-4-il-2-oxo-1-(tien-2-ilmetil)etil]-2-oxopirrolidin-3-il}etanosulfonamida;
2-(4-Cloro-2-fluorofenil)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}etanosulfonamida;
2-(4-Bromofenil)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-(morfolin-4-ilcarbonil)propil]-2-oxopirrolidin-3-il}etanosulfonamida;
2-(4-Clorofenil)-2,2-difluoro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}etanosulfonamida;
(Z)-2-(4-Clorofenil)-2-fluoro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}etenosulfonamida;
2-(4-Clorofenil)-2,2-difluoro-N-{(3S)-1-[(1S,2S)-2-metil-1-(morfolin-4-ilcarbonil)butil]-2-oxopirrolidin-3-il}etanosulfonamida;
(Z)-2-(4-Clorofenil)-2-fluoro-N-{(3S)-1-[(1S,2S)-2-metil-1-(morfolin-4-ilcarbonil)butil]-2-oxopirrolidin-3-il}etenosulfonamida;
\newpage
(1E)-2-(5-Clorotien-2-il)-N-{(3S)-1-[(1S)-3-morfolin-4-il-1-(morfolin-4-ilcarbonil)-3-oxopropil]-2-oxopirrolidin-3-il}prop-1-eno-1-sulfonamida;
(3S)-3-[(3S)-3-({[(1E)-2-(5-Clorotien-2-il)prop-1-enil]sulfonil}amino)-2-oxopirrolidin-1-il]-N,N-dimetil-4-morfolin-4-il-4-oxobutanamida;
2-(4-Bromofenil)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}etanosulfonamida;
N-{[2-(5-Clorotien-2-il)etil]sulfonil}-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}glicinato de etilo;
N-{[2-(5-Clorotien-2-il)etil]sulfonil}-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}glicinato de metilo;
N-{[2-(5-Clorotien-2-il)etil]sulfonil}-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}glicina;
2-(5-Clorotien-2-il)-N-{(3S)-1-[(1S)-3-metil-1-(morfolin-4-ilcarbonil)butil]-2-oxopirrolidin-3-il}etanosulfonamida;
2-(5-Clorotien-2-il)-N-metil-N-{(3S)-1-[(1S,2S)-2-metil-1-(morfolin-4-ilcarbonil)butil]-2-oxopirrolidin-3-il}etanosulfonamida;
N^{2}-{[2-(5-Clorotien-2-il)etil]sulfonil}-N^{1}-metil-N^{2}-{(3S)-1-[(1S,2S)-2-metil-1-(morfolin-4-ilcarbonil)butil]-2-oxopirrolidin-3-il}glicinamida;
N^{2}-{[2-(5-Clorotien-2-il)etil]sulfonil}-N^{1},N^{1}-dimetil-N^{2}-{(3S)-1-[(1S,2S)-2-metil-1-(morfolin-4-ilcarbonil)butil]-2-oxopirrolidin-3-il}glicinamida;
(1E)-2-(5-Clorotien-2-il)-3,3,3-trifluoro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}prop-1-eno-1-sulfonamida;
2-(2,4-Diclorofenil)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}etanosulfonamida;
2-(4-Fluorofenil)-N-{(3S)-1-[(S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}etanosulfonamida;
2-(4-Metilfenil)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}etanosulfonamida;
2-(4-Clorofenil)-N-{(3S)-1-[(1S)-2-metil-1-(morfolin-4-ilcarbonil)propil]-2-oxopirrolidin-3-il}etanosulfonamida;
Ácido (3S)-3-[(3S)-3-({[2-(5-Clorotien-2-etano]sulfonil}amino)-2-oxopirrolidin-1-il]-4-morfolin-4-il-4-oxobutanoico;
2-(5-Cloro-2-piridinil)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-(4-morfolinil)-2-oxoetil]-2-oxo-3-pirrolidinil}etanosulfonamida;
2-(5-Cloro-2-piridinil)-N-{(3S)-1-[(1S,2S)-2-metil-1-(4-morfolinilcarbonil)butil]-2-oxo-3-pirrolidinil}etanosulfonamida;
2-(5-Cloro-2-piridinil)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-[(etiloxi)metil]-2-(4-morfolinil)-2-oxoetil]-2-oxo-3-pirrolidinil}etanosulfonamida;
2-(5-Cloro-2-piridinil)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-[(metiloxi)metil]-2-(4-morfolinil)-2-oxoetil]-2-oxo-3-pirrolidinil}etanosulfonamida;
2-(4-Clorofenil)-N-{(3S)-1-[(1S,2S)-2-metil-1-(4-morfolinilcarbonil)butil]-2-oxo-3-pirrolidinil}-2-oxoetanosulfonamida;
2-(4-Clorofenil)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-(metiloxi)-2-(4-morfolinil)-2-oxoetil]-2-oxo-3-pirrolidinil}-2-oxoetanosulfonamida;
2-(4-Clorofenil)-2-hidroxi-N-{(3S)-1-[(1S,2S)-2-metil-1-(4-morfolinilcarbonil)butil]-2-oxo-3-pirrolidinil}etanosulfonamida;
2-(5-Cloro-2-tienil)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-(4-morfolinil)-2-oxoetil]-2-oxo-3-pirrolidinil}-1-propanosulfonamida;
(2R)-2-(5-Cloro-2-tienil)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-(4-morfolinil)-2-oxoetil]-2-oxo-3-pirrolidinil}-1-propanosulfonamida;
(2S)-2-(5-Cloro-2-tienil)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-(4-morfolinil)-2-oxoetil]-2-oxo-3-pirrolidinil}-1-propanosulfonamida;
2-(5-Cloro-2-tienil)-N-{(3S)-1-[(1S,2S)-2-metil-1-(4-morfolinilcarbonil)butil]-2-oxo-3-pirrolidinil}-1-propanosulfonamida;
2-(5-Cloro-2-tienil)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-[(metiloxi)metil]-2-(4-morfolinil)-2-oxoetil]-2-oxo-3-pirrolidinil}-1-propanosulfonamida;
2-(5-Cloro-2-tienil)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-[(etiloxi)metil]-2-(4-morfolinil)-2-oxoetil]-2-oxo-3-pirrolidinil}-1-propanosulfonamida;
2-(5-Cloro-2-tienil)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-[(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil]-2-(4-morfolinil)-2-oxoetil]-2-oxo-3-pirrolidinil}-1-propanosulfonamida;
1-(5-Cloro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-(4-morfolinil)-2-oxoetil]-2-oxo-3-pirrolidinil}metanosulfonamida;
1-(5-Cloro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-[(metiloxi)metil]-2-(4-morfolinil)-2-oxoetil]-2-oxo-3-pirrolidinil}metanosulfonamida;
1-(5-Cloro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-N-{(3S)-1-[(1S,2S)-2-metil-1-(4-morfolinilcarbonil)butil]-2-oxo-3-pirrolidinil}metanosulfonamida;
1-(6-Cloro-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-(4-morfolinil)-2-oxoetil]-2-oxo-3-pirrolidinil}metanosulfonamida;
1-(6-Cloro-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-[(metiloxi)metil]-2-(4-morfolinil)-2-oxoetil]-2-oxo-3-pirrolidinil}metanosulfonamida;
1-(5-Cloro-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-il)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-(4-morfolinil)-2-oxoetil]-2-oxo-3-pirrolidinil}metanosulfonamida;
2-(5-Cloro-2-tienil)-N-{(3S)-1-[2-(4-morfolinil)-2-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil]-2-oxo-3-pirrolidinil}etanosulfonamida;
1-[(1R)-5-Cloro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-[(metiloxi)metil]-2-(4-morfolinil)-2-oxoetil]-2-oxo-3-pirrolidinil}metanosulfonamida;
2-(5-Cloro-2-tienil)-N-{(3S)-1-[(1S)-2-(4-morfolinil)-2-oxo-1-feniletil]-2-oxo-3-pirrolidinil}etanosulfonamida;
2-(5-Cloro-2-tienil)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-[(4-fluorofenil)metil]-2-(4-morfolinil)-2-oxoetil]-2-oxo-3-pirrolidinil}etanosulfonamida;
2-(5-Cloro-2-tienil)-N-{(3S)-1-[(1S)-2-(4-morfolinil)-2-oxo-1-(1,3-tiazol-4-ilmetil)etil]-2-oxo-3-pirrolidinil}etanosulfonamida;
2-(4-Clorofenil)-N-{(3S)-1-[(1S)-2-(4-morfolinil)-2-oxo-1-(1,3-tiazol-4-ilmetil)etil]-2-oxo-3-pirrolidinil}etanosulfonamida;
2-(5-Cloro-2-tienil)-N-{(3S)-1-[(1R)-2-(4-morfolinil)-2-oxo-1-(2-tienil)etil]-2-oxo-3-pirrolidinil}etanosulfonamida;
2-(4-Clorofenil)-N-{(3S)-1-[(1R)-2-(4-morfolinil)-2-oxo-1-(2-tienil)etil]-2-oxo-3-pirrolidinil}etanosulfonamida;
2-(5-Cloro-2-tienil)-N-{(3S)-1-[(1R)-1-[(etiltio)metil]-2-(4-morfolinil)-2-oxoetil]-2-oxo-3-pirrolidinil}etanosulfonamida;
2-(5-Cloro-2-tienil)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-(cianometil)-2-(4-morfolinil)-2-oxoetil]-2-oxo-3-pirrolidinil}etanosulfonamida;
2-(5-Cloro-2-tienil)-N-{(3S)-1-[(1S)-2-(4-morfolinil)-1-(1,2,4-oxadiazol-5-ilmetil)-2-oxoetil]-2-oxo-3-pirrolidinil}etanosulfonamida;
\newpage
2-(5-Cloro-2-tienil)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-[(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil]-2-(4-morfolinil)-2-oxoetil]-2-oxo-3-pirrolidinil}etanosulfonamida;
2-(5-Cloro-2-tienil)-N-metil-N-{(3S)-1-[(1S)-1-[(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil]-2-(4-morfolinil)-2-oxoetil]-2-oxo-3-pirrolidinil}etanosulfonamida;
2-(5-Cloro-2-tienil)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-[(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)metil]-2-(4-morfolinil)-2-oxoetil]-2-oxo-3-pirrolidinil}etanosulfonamida;
2-(5-Cloro-2-tienil)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-[(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)metil]-2-(4-morfolinil)-2-oxoetil]-2-oxo-3-pirrolidinil}etanosulfonamida;
2-(4-Clorofenil)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-[(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil]-2-(4-morfolinil)-2-oxoetil]-2-oxo-3-pirrolidinil}etanosulfonamida;
(3S)-3-[(3S)-3-({[2-(5-Cloro-2-tienil)etil]sulfonil}amino)-2-oxo-1-pirrolidinil]-N-metil-4-(4-morfolinil)-4-oxo-N-(fenilmetil)butanamida;
2-(5-Cloro-2-tienil)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-{[(1-metiletil)oxi]metil}-2-(4-morfolinil)-2-oxoetil]-2-oxo-3-pirrolidinil}etanosulfonamida;
2-(5-Cloro-2-tienil)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-[(etiloxi)metil]-2-(4-morfolinil)-2-oxoetil]-2-oxo-3-pirrolidinil}etanosulfonamida;
2-(4-Clorofenil)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-[(etiloxi)metil]-2-(4-morfolinil)-2-oxoetil]-2-oxo-3-pirrolidinil}etanosulfonamida;
(1E)-2-(5-Cloro-2-tienil)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-[(etiloxi)metil]-2-(4-morfolinil)-2-oxoetil]-2-oxo-3-pirrolidinil}-1-propeno-1-sulfonamida;
2-(5-Cloro-2-tienil)-N-{(3S)-1-[(1S)-3-(metiloxi)-1-(4-morfolinilcarbonil)propil]-2-oxo-3-pirrolidinil}etanosulfonamida;
2-(4-Clorofenil)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-[(metiloxi)metil]-2-(4-morfolinil)-2-oxoetil]-2-oxo-3-pirrolidinil}etanosulfonamida;
2-(5-Cloro-2-tienil)-N-{(3S)-1-[(1S)-2-(4-morfolinil)-2-oxo-1-(4-piridinilmetil)etil]-2-oxo-3-pirrolidinil}etanosulfonamida;
2-(5-Cloro-2-tienil)-N-{(3S)-1-[(1S)-2-(4-morfolinil)-2-oxo-1-(3-piridinilmetil)etil]-2-oxo-3-pirrolidinil}etanosulfonamida;
2-(5-Cloro-2-tienil)-N-{(3S)-1-[2-(4-morfolinil)-2-oxo-1-(3-piridinil)etil]-2-oxo-3-pirrolidinil}etanosulfonamida;
2-(5-Cloro-2-tienil)-N-{(3S)-1-[(1S)-3-(dimetilamino)-1-(4-morfolinilcarbonil)propil]-2-oxo-3-pirrolidinil}etanosulfonamida;
2-(5-Cloro-2-tienil)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-(4-morfolinilcarbonil)-3-(1-piperidinil)propil]-2-oxo-3-pirrolidinil}etanosulfonamida;
2-(5-Cloro-2-tienil)-N-{(3S)-1-[(1S)-3-(4-morfolinil)-1-(4-morfolinilcarbonil)propil]-2-oxo-3-pirrolidinil}etanosulfonamida;
(1E)-2-(5-Cloro-2-tienil)-N-{(3S)-1-[(1S)-3-(4-morfolinil)-1-(4-morfolinilcarbonil)propil]-2-oxo-3-pirrolidinil}-1-propeno-1-sulfonamida;
N^{2}-{[2-(5-Cloro-2-tienil)etil]sulfonil}-N^{1},N^{1}-dimetil-N^{2}-{(3S)-1-[(1S)-1-[(metiloxi)metil]-2-(4-morfolinil)-2-oxoetil]-2-oxo-3-pirrolidinil}glicinamida;
N^{2}-{[2-(5-Cloro-2-tienil)etil]sulfonil}-N^{1}-metil-N^{2}-{(3S)-1-[(1S)-1-[(metiloxi)metil]-2-(4-morfolinil)-2-oxoetil]-2-oxo-3-pirrolidinil}glicinamida;
2-(4-Clorofenil)-N-{(3S)-1-[(1S)-3-(metilsulfonil)-1-(4-morfolinilcarbonil)propil]-2-oxo-3-pirrolidinil}etanosulfonamida;
y derivados aceptables farmacéuticamente de éstos.
\vskip1.000000\baselineskip
En los aspectos preferidos siguientes de la invención, los números de los Ejemplos corresponden a los números de los Ejemplos de la sección Experimental.
En un aspecto preferido, los compuestos de la invención son los Ejemplos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20,21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99. En un aspecto más preferido, los compuestos de la invención son los Ejemplos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20,21, 22, 23, 24, 26, 27, 28, 29, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 45, 47, 48, 49, 51, 52, 53, 54, 57, 58, 59, 60, 61, 63, 64, 65, 66, 68, 69, 70, 71, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98. En un aspecto aún más preferido, los compuestos de la invención son los Ejemplos 1, 2, 3, 4, 5, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20,21, 22, 23, 24, 27, 28, 29, 32, 33, 34, 35, 38, 39, 40, 45, 48, 49, 51, 52, 57, 59, 60, 63, 66, 68, 70, 71, 73, 75, 77, 78, 79, 80, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 96, 97, 98. En un aspecto aún más preferido, los compuestos de la invención son los Ejemplos 2, 3, 5, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 16, 17, 18, 20,21, 22, 23, 24, 27, 28, 29, 33, 34, 35, 38, 39, 40, 48, 49, 57, 59,77, 78, 84, 85, 86, 87, 88, 91, 98. En un aspecto más preferido, los compuestos de la invención son los Ejemplos 2, 7, 8, 9, 10, 11, 14, 16, 17, 18, 21, 22, 23, 38, 40, 77, 84, 85, 87, 91, 98.
En otro aspecto preferido de la invención, los compuestos de la invención son los Ejemplos 2, 3, 19, 20, 25, 28, 34, 35, 36, 41, 42, 47, 54, 61, 94, 96. En otro aspecto preferido de la invención, los compuestos de la invención son los Ejemplos 2, 20, 34, 35, 36, 41, 42, 94, 96.
La actividad inhibidora de la trombina se mide por la capacidad de inhibir la trombina \alpha humana en un ensayo cromogénico utilizando N-p-tosil-gly-pro-lys p-nitroanilida como el sustrato cromogénico o en un ensayo fluorogénico utilizando Rodamina 110, bis-(CBZ-L-valil-L-prolil-L-arginina amida) como el sustrato fluorogénico.
La actividad inhibidora del Factor Xa se mide por la capacidad de inhibir el Factor Xa humano en un ensayo cromogénico utilizando N-\alpha-benciloxicarbonil-D-Arg-Gly-Arg-p-nitroanilida como el sustrato cromogénico o en un ensayo fluorogénico utilizando Rodamina 110, bis-(CBZ-glicilglicil-L-arginina amida como el sustrato fluorogénico.
Además, los compuestos de fórmula (I) presentan actividad anticoagulante eficaz in vitro como indican los ensayos APTT descritos en los Ejemplos siguientes.
Así, los compuestos de fórmula (I) son útiles en el tratamiento de condiciones clínicas que pueden mejorarse por la administración de un inhibidor de la trombina. Dichas condiciones incluyen enfermedades vasculares agudas tales como trombosis coronaria (por ejemplo, infarto de miocardio y angina inestable), tromboembolia, cierre agudo de vasos asociado con terapia trombolítica y angioplastia coronaria transluminal percutánea (PTCA), ataques isquémicos transitorios, embolia pulmonar, trombosis venosa profunda, oclusión arterial periférica, prevención del estrechamiento luminal de vasos (restenosis), y la prevención de eventos tromboembólicos asociados con fibrilación atrial, por ejemplo, ictus; tratamiento de ictus isquémico; en el edema y enfermedades inflamatorias mediadas por PAF tales como síndrome de choque respiratorio del adulto, choque séptico y daño por reperfusión; el tratamiento de la fibrosis pulmonar; el tratamiento de metástasis tumorales; enfermedad neurodegenerativa tal como las enfermedades de Parkinson y Alzheimer; infección vírica; síndrome de Kasabach Merritt; síndrome urémico hemolítico; artritis; osteoporosis; como anticoagulantes para sangre extracorpórea, por ejemplo en diálisis, filtración de sangre, bypass y conservación de hemoderivados; y en el recubrimiento de dispositivos invasivos tales como prótesis, válvulas artificiales y catéteres para reducir el riesgo de la formación de trombos.
Por consiguiente, un aspecto de la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o un derivado aceptable fisiológicamente de éste para utilizarse en la terapia médica, particularmente para utilizarse en la mejora de una condición clínica en un mamífero, incluyendo un ser humano, para la cual está indicado un inhibidor de la trombina.
En otro aspecto, la invención proporciona un método para el tratamiento y/o la profilaxis de un mamífero, incluyendo un ser humano, que padece una condición que puede mejorarse con un inhibidor de la trombina, comprendiendo el método administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o un derivado aceptable farmacéuticamente de éste.
En otro aspecto, la presente invención proporciona la utilización de un compuesto de fórmula (I) o un derivado aceptable farmacéuticamente de éste, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de una condición que puede mejorarse con un inhibidor de la trombina.
Preferiblemente, la condición que puede mejorarse con un inhibidor de la trombina se selecciona del tratamiento de enfermedades vasculares agudas tales como síndromes coronarios agudos (por ejemplo, prevención primaria y secundaria de infarto de miocardio y angina inestable y tratamiento de secuelas protrombóticas asociadas con infarto de miocardio o insuficiencia cardiaca), tromboembolia, cierre agudo de los vasos asociado con la terapia trombolítica y angioplastia coronaria transluminal percutánea, ataques isquémicos temporales, embolia pulmonar, trombosis venosa profunda, oclusión arterial periférica, prevención de estrechamiento luminal de los vasos (restenosis), y la prevención de eventos tromboembólicos asociados con fibrilación atrial, por ejemplo ictus.
Más preferiblemente, la condición que puede mejorarse con un inhibidor de la trombina se selecciona de síndromes coronarios agudos (por ejemplo prevención primaria y secundaria de infarto de miocardio y angina inestable y tratamiento de secuelas protrombóticas asociadas con infarto de miocardio o insuficiencia cardiaca), embolia pulmonar, trombosis venosa profunda y la prevención de eventos tromboembólicos asociados con fibrilación atrial, por ejemplo ictus.
Las referencias en esta especificación al tratamiento incluyen tratamiento profiláctico así como el alivio de síntomas.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o un derivado aceptable farmacéuticamente de éste para utilizarse como un agente terapéutico en medicina, particularmente, en medicina humana.
Si bien es posible que, para utilizarse en terapia, un compuesto de la presente invención puede administrarse como el producto químico en bruto, es preferible presentar el principio activo como una formulación farmacéutica.
En un aspecto adicional, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula (I) o un derivado aceptable farmacéuticamente de éste en asociación con un vehículo y/o excipiente aceptable farmacéuticamente.
El vehículo y/o el excipiente deben ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los demás ingredientes de la formulación y no perjudiciales para el paciente que los recibe.
Por consiguiente, la presente invención también proporciona una formulación farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula (I) o un derivado aceptable farmacéuticamente de éste, en asociación con un vehículo y/o excipiente aceptable farmacéuticamente. El vehículo y/o el excipiente deben ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los demás ingredientes de la formulación y no perjudiciales para el paciente que los recibe.
En otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende, como ingrediente activo, al menos un compuesto de fórmula (I) o un derivado aceptable farmacéuticamente de éste en asociación con un vehículo y/o excipiente aceptable farmacéuticamente para utilizarse en terapia y, en particular, en el tratamiento de sujetos humanos o animales que padecen una condición que puede mejorarse con un inhibidor de la trombina.
La presente invención proporciona además un proceso para preparar una composición farmacéutica, comprendiendo dicho proceso mezclar al menos un compuesto de fórmula (I) o un derivado aceptable farmacéuticamente de éste, junto con un vehículo y/o excipiente aceptable farmacéuticamente.
Los compuestos para utilizarse según la presente invención se pueden formular para administración oral, bucal, parenteral, tópica, rectal o transdérmica o en una forma adecuada para administración por inhalación o insuflación (bien a través de la boca o la nariz).
Para la administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden tomar la forma, por ejemplo, de comprimidos o cápsulas preparados por medios convencionales con excipientes aceptables farmacéuticamente, tales como agentes ligantes (por ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropilmetilcelulosa); agentes de carga (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina o hidrógenofosfato de calcio); lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco o sílice); desintegrantes (por ejemplo, almidón de patata o glicolato sódico de almidón); o agentes humectantes (por ejemplo, laurilsulfato de sodio). Los comprimidos pueden recubrirse mediante métodos muy conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas para la administración oral pueden tener la forma, por ejemplo, de disoluciones, jarabes o suspensiones, o se pueden presentar como un producto seco para su constitución con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Dichas preparaciones líquidas pueden prepararse por medios convencionales con aditivos aceptables farmacéuticamente, tales como agentes de suspensión (por ejemplo, jarabe de sorbitol, derivados de celulosa o grasas comestibles hidrogenadas); agentes emulsionantes (por ejemplo, lecitina o goma arábiga); vehículos no acuosos (por ejemplo, aceite de almendras, ésteres oleosos, alcohol etílico o aceites vegetales fraccionados); y conservantes (por ejemplo, p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo o ácido sórbico). Las preparaciones también pueden contener sales de tamponamiento, agentes potenciadores del sabor, colorantes y edulcorantes según sea apropiado.
Las preparaciones para la administración oral se pueden formular adecuadamente para proporcionar una liberación controlada del compuesto activo.
Para la administración bucal, las composiciones pueden tener la forma de comprimidos o pastillas para chupar, formulados de manera convencional.
Los compuestos según la presente invención se pueden formular para administración parenteral por inyección, por ejemplo, por inyección de bolo o infusión continua. Las formulaciones para inyección se pueden presentar en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en ampollas, o en recipientes multidosis con un conservante añadido. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, disoluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para reconstitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril sin pirógenos, antes de su uso.
Los compuestos según la presente invención se pueden formular para administración tópica por insuflación e inhalación. Los ejemplos de tipos de preparación para administración tópica incluyen pulverizadores y aerosoles para utilizarse en un inhalador o insuflador o un polvo formulado para utilizarse en un inhalador.
Los polvos para aplicación externa pueden formarse mediante cualquier base de polvo adecuada, por ejemplo, lactosa, talco o almidón. Las composiciones para pulverización se pueden formular como suspensiones o disoluciones acuosas o como aerosoles suministrados desde envases presurizados, como inhaladores para dosis medidas, con el uso de un propelente adecuado.
Los compuestos según la presente invención también se pueden formular en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo, que contienen bases de supositorios convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos.
Además de las formulaciones descritas previamente, los compuestos también se pueden formular en forma de una preparación de liberación lenta. Tales formulaciones de acción prolongada se pueden administrar por implante (por ejemplo por vía subcutánea, transcutánea o intramuscular) o por inyección intramuscular. De esta manera, por ejemplo, los compuestos según la presente invención pueden formularse con materiales poliméricos o hidrofóbicos adecuados (por ejemplo, como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o como derivados poco solubles, por ejemplo, como una sal poco soluble.
Los compuestos de la presente invención pueden estar en la forma y/o pueden administrarse en la forma de una sal aceptable farmacéuticamente. Para revisar las sales adecuadas, véase Berge et al, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19.
Típicamente, una sal aceptable farmacéuticamente puede prepararse fácilmente usando un ácido o base deseada según sea apropiado. La sal puede precipitar en la disolución y recogerse por filtración o se puede recuperar por evaporación del disolvente.
Una dosis propuesta de los compuestos según la presente invención para administración a un ser humano (de aproximadamente 70 kg de peso corporal) es de 0,1 mg a 1 g, preferiblemente de 1 mg a 500 mg del ingrediente activo por dosis unitaria, expresado como el peso de la base libre. La dosis unitaria se puede administrar, por ejemplo, 1 a 4 veces al día. La dosis dependerá de la vía de administración. Se apreciará que puede ser necesario hacer variaciones rutinarias de la dosificación dependiendo de la edad y peso del paciente así como de la gravedad de la condición que se va a tratar. La dosis precisa y la vía de administración en última instancia dependerán del criterio del médico o veterinario que asista al sujeto.
Cuando un compuesto de la invención se administra en el intervalo de dosificación mencionado anteriormente, no se esperan efectos toxicológicos.
Los compuestos de fórmula (I) también se pueden utilizar en combinación con otros agentes terapéuticos. Así, la invención proporciona, en un aspecto adicional, una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) o un derivado aceptable farmacéuticamente de éste, junto con un agente terapéutico adicional.
Cuando un compuesto de fórmula (I) o un derivado aceptable farmacéuticamente de éste se usa en combinación con un segundo agente terapéutico activo frente al mismo estado patológico, la dosis de cada compuesto puede diferir de la que se administra cuando el compuesto se usa solo. Los compuestos de la presente invención se pueden usar en combinación con otros fármacos antitrombóticos tales como inhibidores de FXa, antagonistas del receptor de tromboxano, miméticos de prostaciclina, inhibidores de fosfodiesterasa, antagonistas de fibrinógeno, fármacos trombolíticos tales como el activador plasminógeno de tejido y estreptoquinasa, fármacos antiinflamatorios no esteroideos tales como aspirina y similares), agentes antihipertensores (tales como inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas de los receptores de angiotensina II, inhibidores de ACE/NEP, \beta-bloqueantes, antagonistas del canal de calcio, inhibidores de PDE, bloqueantes de aldosterona), agentes antiateroscleróticos/dislipidémicos (tales como inhibidores de HMG-CoA reductasa) y agentes antiarrítmicos.
Las combinaciones antes mencionadas pueden presentarse convenientemente para utilizarse en la forma de una formulación farmacéutica, y de esta manera las formulaciones farmacéuticas que comprenden una combinación tal como se ha definido anteriormente junto con un vehículo o excipiente aceptable farmacéuticamente comprenden un aspecto adicional de la invención. Los componentes individuales de dichas combinaciones se pueden administrar ya sea de forma secuencial o simultánea en formulaciones farmacéuticas separadas o combinadas mediante cualquier vía conveniente.
Cuando la administración es secuencial, se puede administrar primero el inhibidor de la trombina o el segundo agente terapéutico. Cuando la administración es simultánea, la combinación se puede administrar en la misma o en diferentes composiciones farmacéuticas.
\newpage
Cuando se combinan en la misma formulación, se apreciará que los dos compuestos deben ser estables y compatibles entre sí y con los demás componentes de la formulación. Cuando se formulan por separado, se pueden proporcionar en cualquier formulación conveniente, de forma conveniente de una manera que sea conocida en la técnica para tales compuestos.
Cuando un compuesto de fórmula (I) o un derivado aceptable farmacéuticamente de éste se usa en combinación con un segundo agente terapéutico frente al mismo estado patológico, la dosis de cada compuesto puede diferir de la que se administra cuando el compuesto se usa solo. Las dosis apropiadas se apreciarán fácilmente por los expertos en la técnica. Se apreciará que la cantidad de un compuesto de la invención requerida para utilizarse en un tratamiento variará dependiendo de la naturaleza de la condición que se está tratando y la edad y la afección del paciente y en última instancia dependerá del criterio del médico o veterinario que asista al sujeto.
Los compuestos de fórmula (I) y los derivados aceptables fisiológicamente de éstos pueden prepararse por los procesos descritos más adelante en la presente memoria, constituyendo dichos procesos un aspecto adicional de la invención. En la descripción siguiente, los grupos son tal como se han definido anteriormente para los compuestos de fórmula (I), a menos que se especifique lo contrario.
Según un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un proceso (A) para preparar un compuesto de fórmula (I), comprendiendo el proceso hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) con un compuesto de 3fórmula (III):
17 
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18
en la que T es un grupo saliente adecuado, tal como un haluro, preferiblemente cloruro. La reacción se lleva a cabo convenientemente en presencia de una base, por ejemplo piridina, y en un disolvente adecuado, por ejemplo acetonitrilo, adecuadamente a temperatura ambiente.
Un compuesto de fórmula (II) en la que R^{1} es hidrógeno puede prepararse a partir de un compuesto de fórmula (IV)
19
en la que P^{1} es un grupo protector de amino adecuado, por ejemplo Boc (t-butiloxicarbonilo) o Cbz (benciloxicarbonilo), por la eliminación del grupo protector en condiciones estándar. Por ejemplo, cuando P^{1} representa Boc, la eliminación del grupo protector puede realizarse en condiciones ácidas, utilizando por ejemplo HCl en un disolvente tal como dioxano. Por ejemplo, cuando P^{1} representa Cbz, el grupo protector puede eliminarse por reacción con hidrógeno en presencia de un catalizador metálico, por ejemplo paladio/carbón a presión atmosférica. Adecuadamente, la reacción se lleva a cabo en un disolvente alcohólico, por ejemplo, etanol, adecuadamente a temperatura ambiente.
Un compuesto de fórmula (IV) puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (V) con un compuesto de fórmula (VI):
20 
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21
en la que L^{1} es un grupo saliente adecuado, por ejemplo yoduro, en presencia de una base, por ejemplo, trietilamina y/o 4-(dimetilamino)piridina, en un disolvente adecuado, por ejemplo acetonitrilo, a temperatura elevada, preferiblemente a reflujo.
Un compuesto de fórmula (VI) en la que R^{2} es CH(CH_{3})OCH_{3} y R^{3} es hidrógeno, puede prepararse a partir de un compuesto de fórmula (VII)
22
en la que P^{2} es un grupo protector de amino adecuado, por ejemplo Boc, por eliminación del grupo protector en condiciones estándar. Por ejemplo, cuando P^{2} representa Boc, la eliminación del grupo protector puede realizarse en condiciones ácidas, utilizando por ejemplo HCl en un disolvente tal como dioxano.
Un compuesto de fórmula (VII) puede prepararse a partir de un compuesto de fórmula (VIII)
23
por reacción con tetrafluoroborato de trimetiloxonio en presencia de un disolvente adecuado, por ejemplo diclorometano, adecuadamente a temperatura ambiente.
Un compuesto de fórmula (VIII) puede prepararse a partir de un compuesto de fórmula (IX)
24
por reacción con TBTU (Tetrafluoroborato de benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio), N,N-diisopropil etilamina y morfolina en presencia de un disolvente adecuado, por ejemplo diclorometano o dimetilformamida, adecuadamente a temperatura ambiente.
Los expertos en la técnica apreciarán que los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse por interconversión, utilizando otros compuestos de fórmula (I) que están protegidos opcionalmente con grupos protectores estándar, como precursores. Por ejemplo, los compuestos de fórmula (I) en la que R^{2} es -CH_{2}CO_{2}-bencilo, pueden convertirse en compuestos de fórmula (I) que poseen sustituyentes alternativos en R^{2}, por ejemplo, -CH_{2}CO_{2}H, -CH_{2}CONR^{7}R^{8} y -CH_{2}CON(R^{8})alquiloC_{0-2}(R^{9}), por reacción, por ejemplo, con HBr en ácido acético, adecuadamente a temperatura ambiente, seguido opcionalmente por reacción con TBTU, N,N-diisopropil etilamina y una amina adecuada, en presencia de un disolvente adecuado, por ejemplo diclorometano o dimetilformamida, adecuadamente a temperatura ambiente.
Según un proceso (B), un compuesto de fórmula (IV) también puede prepararse a partir de un compuesto de fórmula (X)
25
por reacción con TBTU, N,N-diisopropil etilamina y morfolina en presencia de un disolvente adecuado, por ejemplo diclorometano o dimetilformamida, adecuadamente a temperatura ambiente.
Un compuesto de fórmula (X) puede prepararse a partir de un compuesto de fórmula (XI)
26
en la que P^{3} es un grupo protector de carboxilo adecuado, por ejemplo, t-Butilo o bencilo, por eliminación del grupo protector en condiciones estándar. Por ejemplo, cuando P^{3} representa t-Butilo, la eliminación del grupo protector se puede realizar en condiciones ácidas, utilizando por ejemplo ácido trifluoroacético en un disolvente tal como diclorometano. Por ejemplo, cuando P^{3} representa bencilo, el grupo protector puede eliminarse por reacción con hidrógeno en presencia de un catalizador metálico, por ejemplo paladio/carbón a presión atmosférica en un disolvente adecuado, por ejemplo etanol, adecuadamente a temperatura ambiente.
Un compuesto de fórmula (XI) puede prepararse a partir de un compuesto de fórmula (XII)
27
en la que L^{2} representa un grupo saliente potencial, por ejemplo SMe, por tratamiento con yoduro de metilo, seguido del cierre del anillo con resina Dowex 2 x 8 400 mesh OH^{-} en un disolvente adecuado, por ejemplo MeCN (acetonitrilo). Alternativamente, el cierre de anillo se puede llevar a cabo por tratamiento con carbonato de potasio en un disolvente adecuado, por ejemplo MeCN.
Un compuesto de fórmula (XII) puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XIII) con un compuesto de fórmula (XIV)
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por tratamiento con un agente de acoplamiento, por ejemplo hidrocloruro de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etil carbodiimida, HOBt (1-hidroxibenzotriazol), una base, por ejemplo Et_{3}N (trietilamina) y un disolvente orgánico, por ejemplo dimetilformamida o diclorometano, adecuadamente a temperatura ambiente.
Los diversos métodos generales descritos anteriormente pueden ser útiles para introducir los grupos deseados en cualquier etapa de la formación por etapas del compuesto requerido y se apreciará que estos métodos generales pueden combinarse de diferentes formas en dichos procesos en múltiples etapas. Por supuesto, la secuencia de las reacciones de los procesos en múltiples etapas debe elegirse de manera que las condiciones de reacción usadas no afecten a los grupos de la molécula que se desean en el producto final. Por ejemplo, los expertos en la técnica apreciarán que usando grupos protectores adecuados, el acoplamiento a cualquiera de los grupos-R^{1}, -SO_{2}R^{6} o -NR^{4}R^{5} puede ser la etapa final en la preparación de un compuesto de fórmula (I). Por lo tanto, en otro aspecto de la invención, la etapa final en la preparación de un compuesto de fórmula (I) puede comprender el acoplamiento al grupo -R^{1} haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XV) con un compuesto de fórmula (XVI):
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Adecuadamente, cuando X es un grupo saliente tal como un átomo de halógeno, por ejemplo bromo, la reacción se lleva a cabo en presencia de una base, por ejemplo LiHMDS (hexametildisililamiduro de litio), carbonato de potasio o carbonato de sodio. Preferiblemente, la reacción se realiza en un disolvente orgánico adecuado, por ejemplo tetrahidrofurano, dimetilformamida, a una temperatura de -78ºC a +50ºC, preferiblemente -78ºC a +20ºC.
Un compuesto de fórmula (XV) puede prepararse en las condiciones descritas anteriormente en la que R^{1} es hidrógeno.
En un aspecto adicional de la presente invención, la etapa final en la preparación de un compuesto de fórmula (I) puede comprender el acoplamiento al grupo -NR^{4}R^{5} haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XVII) con un compuesto de fórmula (XVIII):
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Adecuadamente, la reacción se puede llevar a cabo en presencia de un agente de acoplamiento, por ejemplo hidrocloruro de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etil carbodiimida, HOBt (1-hidroxibenzotriazol), una base, por ejemplo Et_{3}N (trietilamina) y un disolvente orgánico, por ejemplo diclorometano, adecuadamente a temperatura ambiente.
Un compuesto de fórmula (XVII) puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (X) en la que P^{1} es hidrógeno con un compuesto de fórmula (III) en las condiciones descritas anteriormente.
Según un proceso (C), un compuesto de fórmula (I) también puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XIX) con un compuesto de fórmula (XX):
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en un disolvente adecuado, por ejemplo acetonitrilo, en presencia de una base adecuada, por ejemplo N-metil morfolina, adecuadamente a temperatura elevada, preferiblemente a reflujo, seguido de tratamiento con una base fuerte, por ejemplo 4-dimetilaminopiridina, adecuadamente a temperatura elevada, preferiblemente a reflujo.
Un compuesto de fórmula (XX) puede prepararse a partir de un compuesto de fórmula (VII) en las condiciones descritas anteriormente.
Un compuesto de fórmula (I) en la que R^{2} representa -alquiloC_{1-2}R^{9} y R^{9} representa un grupo heteroaromático de 5 miembros que contiene al menos un átomo de N puede prepararse a partir de un compuesto de fórmula (I) en la que R^{2} representa -alquiloC_{1-2}CO_{2}H. Así, por ejemplo, un compuesto de fórmula (I) que tiene la estructura (XXI) puede prepararse a partir de un compuesto de fórmula (XXII):
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en la que R' representa hidrógeno o metilo, H^{1} representa O, N, NH o N-metilo y H^{2} representa N o N-metilo, por reacción con un bis nucleófilo adecuado por ejemplo hidracina o hidroxilamina, en un disolvente, por ejemplo ácido acético glacial, a temperatura elevada, preferiblemente entre 70ºC y 80ºC.
Un compuesto de fórmula (XXII) puede prepararse a partir de un compuesto de fórmula (XXIII):
38
por reacción con dimetilformamida dimetil acetal en un disolvente adecuado, por ejemplo dimetilformamida, adecuadamente a temperatura elevada, preferiblemente 50-70ºC.
Un compuesto de fórmula (XXIII) puede prepararse a partir de un compuesto de fórmula (I) en la que R^{2} representa -alquiloC_{1-2}CO_{2}H por reacción con amoniaco en presencia de un disolvente adecuado, por ejemplo dimetilformamida, y una base adecuada, por ejemplo N,N-diisopropiletilamina.
Alternativamente, un compuesto de fórmula (I) en la que R^{2} representa -alquiloC_{1-2}R^{9} y R^{9} representa un grupo heteroaromático de 5 miembros que contiene al menos un átomo de N puede prepararse a partir de un compuesto de fórmula (IV) en la que R^{2} representa -alquiloC_{1-2}CO_{2}H utilizando la metodología descrita anteriormente seguido de la eliminación del grupo protector en condiciones estándar seguido de la reacción con un compuesto de fórmula (III) como se ha descrito anteriormente.
Los compuestos de fórmula (III) son conocidos en la técnica o pueden prepararse a partir de un compuesto de fórmula (XXIV)
39 
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40
por tratamiento con un agente de cloración, por ejemplo POCl_{3}, preferiblemente a temperatura elevada, preferiblemente 100-150ºC. Los compuestos de fórmula (XXIV) son conocidos en la técnica o pueden prepararse a partir de un compuesto de fórmula (XXV)
41
Por tratamiento con sulfito de sodio en un disolvente adecuado, por ejemplo agua, adecuadamente a temperatura elevada, preferiblemente a reflujo. Los compuestos de fórmula (XXV) son conocidos en la técnica o pueden prepararse a partir de los compuestos de fórmula (XXVI)
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por tratamiento con agentes de bromación adecuados, por ejemplo trifenilfosfina y tetrabromuro de carbono, en un disolvente adecuado, por ejemplo tetrahidrofurano o diclorometano, entre -20ºC y temperatura ambiente, preferiblemente 0ºC a temperatura ambiente.
Los compuestos de fórmula (III) también pueden prepararse a partir de los compuestos de fórmula (XXVI) por tratamiento con un derivado del ácido tioacético, por ejemplo tioacetato de potasio, en un disolvente adecuado, por ejemplo dimetilformamida, a temperatura elevada, adecuadamente 80-120ºC, seguido de tratamiento con un oxidante adecuado, por ejemplo cloro, en una mezcla de disolventes adecuada, por ejemplo agua y cloroformo, a 0-20ºC.
Un compuesto de fórmula (IV) en la que R^{2} representa -alquiloC_{1-3}CN puede prepararse a partir de un compuesto de fórmula (IV) en la que R^{2} representa -alquiloC_{1-3}CONR^{7}R^{8}. Así, por ejemplo, un compuesto de fórmula (IV) que tiene la estructura (XXVII) puede prepararse a partir de un compuesto de fórmula (XXVIII):
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por tratamiento en un disolvente adecuado, por ejemplo tetrahidrofurano, con un electrófilo adecuado, por ejemplo anhídrido trifluoroacético, y una base adecuada, por ejemplo trietilamina, a 0-20ºC.
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Un compuesto de fórmula (IV), por ejemplo como se representa por un compuesto de fórmula (XXIX) puede prepararse, por ejemplo, a partir de un compuesto de fórmula (XXX):
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por reacción con una amina secundaria adecuada NHR^{10}R^{11}, por ejemplo dimetilamina, piperidina o morfolina, en presencia de un agente reductor adecuado, por ejemplo triacetoxiborohidruro de sodio, en un disolvente adecuado, por ejemplo diclorometano, adecuadamente a temperatura ambiente.
Como ejemplo, un compuesto de fórmula (XXX) puede prepararse a partir de un compuesto de fórmula (XXXI)
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por reacción con una mezcla oxidante adecuada, por ejemplo perrutenato de tetrapropilamonio y óxido de N-metilmorfolina en un disolvente adecuado, por ejemplo diclorometano, a una temperatura adecuada, por ejemplo 0-20ºC.
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Un compuesto de fórmula (XXXI) puede prepararse a partir de un compuesto de fórmula (XXXII):
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por reacción con un agente activador adecuado, por ejemplo cloroformato de isopropilo, en presencia de una base adecuada, por ejemplo N-metil morfolina, en un disolvente adecuado, por ejemplo tetrahidrofurano, a una temperatura entre -50ºC -0ºC, preferiblemente -15ºC -0ºC seguido de reacción con un agente reductor adecuado, por ejemplo borohidruro de sodio, preferiblemente a -15ºC -0ºC.
Un compuesto de fórmula (XXXII) se prepara a partir de un compuesto de fórmula (IV), en la que R^{2} es CH_{2}CO_{2}bencilo por eliminación del grupo protector de bencilo por reacción con hidrógeno en presencia de un catalizador metálico, por ejemplo paladio/carbón, a presión atmosférica en un disolvente adecuado, por ejemplo ácido acético, adecuadamente a temperatura ambiente.
Los expertos en la técnica apreciarán que en la preparación del compuesto de fórmula (I) o un solvato de éste puede ser necesario y/o deseable proteger uno o más grupos sensibles en la molécula para evitar reacciones secundarias indeseables. Los grupos protectores adecuados para utilizarse según la presente invención son muy conocidos por los expertos en la técnica y se pueden utilizar de manera convencional. Véase, por ejemplo, "Protective groups in organic synthesis," por T.W. Greene y P.G.M. Wuts (John Wiley & sons, 1991), o "Protecting Groups," por P.J. Kocienski (Georg Thieme Verlag, 1994). Los ejemplos de grupos protectores de amino adecuados incluyen grupos protectores de tipo acilo (por ejemplo, formilo, trifluoroacetilo, acetilo), grupos protectores de tipo uretano aromáticos (por ejemplo, benciloxicarbonilo (Cbz) y Cbz sustituido), grupos protectores de tipo uretano alifáticos (por ejemplo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc), t-butiloxicarbonilo (Boc), isopropiloxicarbonilo, ciclohexiloxicarbonilo) y grupos protectores de tipo alquilo (por ejemplo, bencilo, tritilo, clorotritilo). Los ejemplos de grupos protectores de oxígeno adecuados pueden incluir, por ejemplo, grupos alquilsililo, tales como trimetilsililo o terc-butildimetilsililo; éteres alquílicos, tales como tetrahidropiranilo o terc-butilo; o ésteres tales como acetato.
Los compuestos de fórmulas (III), (V), (IX), (XIII), (XIV), (XVI), (XVIII), (XIX), (XXIV), (XXV), (XXVI) son compuestos conocidos y/o pueden prepararse por procesos muy conocidos en la técnica.
Varios compuestos intermedios utilizados en los procesos mencionados anteriormente, incluyendo pero sin limitarse a determinados compuestos de fórmulas (II), (III), (IV), (VI), (VII), (VIII), (X), (XI), (XII), (XV), (XVII), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVII), (XXVIII), (XXIX), (XXX), (XXXI), (XXXII) son nuevos y consecuentemente constituyen un aspecto adicional de la presente invención.
La presente invención se ilustrará ahora adicionalmente por los ejemplos adjuntos.
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Ejemplos Abreviaturas
9-BBN
9-Borabiciclo[3.3.1]nonano
BAST
Trifluoruro de bis (2-metoxietil) azufre
DCM
Diclorometano
DIPEA
N,N-Di-isopropiletilamina
DMAP
4-(Dimetilamino)piridina
DMF
Dimetilformamida
HOBT
1-Hidroxibenzotriazol
MCPBA
Ácido m-cloroperbenzoico
SPE
Columna de extracción de fase sólida
TBAF
Fluoruro de tetrabutilamonio
TBTU
Tetrafluoroborato de benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio
THF
Tetrahidrofurano
TFA
Ácido trifluoroacético
TPAP
Perrutenato de tetrapropilamonio
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Métodos de purificación y analíticos generales Método LC/MS
Se realizó la HPLC analítica en una columna Supelcosil LCABZ+PLUS (3 \mum, 3,3 cm x 4,6 mm DI) eluyendo con 0,1% HCO_{2}H y acetato de amonio 0,01 M en agua (disolvente A), y 95% MeCN y 0,05% HCO_{2}H en agua (disolvente B), utilizando el siguiente gradiente de elución 0-0,7 minutos 0%B, 0,7-4,2 minutos 0\rightarrow100%B, 4,2-5,3 minutos 100%B, 5,3-5,5 minutos 100\rightarrow0%B a un caudal de 3 ml/minuto (Sistema 1). Los espectros de masas (MS) se registraron en un espectrómetro de masas Fisons VG Platform usando los modos de ionización positiva por electropulverización [(ES+ve para producir los iones moleculares MH^{+} y M(NH_{4})^{+}] o ionización negativa por electropulverización [(ES-ve para producir el ión molecular (M-H)^{-}].
Los espectros de ^{1}H rmn se registraron utilizando un espectrómetro Bruker DPX 400MHz utilizando tetrametilsilano como el estándar interno. Se utilizan las abreviaturas siguientes.
t
triplete
m
multiplete
d
doblete
s
singlete
br
ancho
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Cromatografía Biotage^{TM} se refiere a la purificación realizada usando un equipo comercializado por Dyax Corporation (bien Flash 40i o Flash 150i) y cartuchos pre-rellenados con KPSil.
La cromatografía líquida de alta resolución dirigida por masa se realizó en una columna HPLCABZ+ 5 \mum (5 cm x 10 mm d.i.) con 0,1% HCO_{2}H en agua y 95% MeCN, 5% agua (0,5% HCO_{2}H) utilizando las condiciones de elución en gradiente siguientes: 0-1,0 minutos 5% de B, 1,0-8,0 minutos 5\rightarrow30% de B, 8,0-8,9 minutos 30% de B, 8,9-9,0 minutos 30\rightarrow95% de B, 9,0-9,9 minutos 95% de B, 9,9-10 minutos 95\rightarrow0% de B con un caudal de 8 ml minutos^{-1} (Sistema 2). El colector de fracciones Gilson 202 estaba accionado por un espectrómetro de masas VG Platform para detectar la masa de interés.
La HPLC preparativa automatizada empleó las condiciones siguientes.
\bullet Columna: 10 cm x 21,2 mm DI, 5 um ABZ+PLUS
\bullet Caudal: 4 mL/min
\bullet Temp: RT
49
SPE (extracción en fase sólida) se refiere al uso de cartuchos comercializados por International Sorbent Technology Ltd.
SCX SPE (extracción en fase sólida) se refiere a la utilización de cartuchos de intercambio iónico ácidos comercializados por International Sorbent Technology Ltd.
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Intermedios 
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50 
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Intermedio 1a)
N-[(benciloxi)carbonil]-L-metionil-L-alaninato de terc-butilo
Se disolvió N-benciloxicarbonil metionina (10 g) en DMF (200 ml) y se añadió hidrocloruro de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (8,13 g) seguido de HOBT (5,72 g) y trietilamina (19,7 ml). La mezcla se agitó durante 1h, se añadió éster terc-butílico de L-alanina (7,7 g) y se continuó la agitación durante 18h. La mezcla se concentró bajo presión reducida y se repartió entre éter dietílico y agua. La fase orgánica separada se lavó con ácido clorhídrico (1N), disolución saturada de bicarbonato de sodio y disolución salina concentrada, se secó (sobre sulfato de magnesio) y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un aceite naranja que cristalizó al reposar.
RT 3,11 min, MH^{+} 410.
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Intermedio 1b)
(2S)-2({N-[(Benciloxi)carbonil]-L-metionil}amino)butanoato de terc-butilo
Una mezcla de éster terc-butílico del ácido (S)-2-aminobutírico (1,96 g) en DCM (50 ml) se trató con N-benciloxicarbonil metionina (2,98 g) y se enfrió hasta 10ºC. Se añadió N,N-diisopropiletilamina (3,85 ml) gota a gota lo que proporcionó una disolución transparente. Se añadió TBTU (3,37 g) por partes durante 2 minutos. La mezcla de reacción se agitó en el baño de hielo durante 5 minutos y se dejó que se calentara hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se agitó vigorosamente con hidrógeno carbonato de sodio acuoso saturado (70 ml) durante 5 minutos. Las capas se separaron y la capa orgánica se secó y se evaporó a sequedad. El resto se purificó por cromatografía Biotage^{TM} eluida con acetato de etilo:ciclohexano para proporcionar el compuesto del título.
RT 3,53 min, MH^{+} 425.
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Intermedio 1c)
N-[(Benciloxi)carbonil]-L-metionil-L-isoleucinato de terc-butilo
Se agitaron conjuntamente N-benciloxicarbonil metionina (2,83 g), hidrocloruro del éster terc-butílico de isoleucina (2,24 g), HOBT (1,35 g) e hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (1,92 g) en DMF (50 ml) a 0ºC. A la mezcla se añadió trietilamina (2,78 ml) y la agitación se continuó durante 3,5 horas, durante las cuales se permitió que la mezcla se calentara hasta temperatura ambiente. La mezcla se repartió entre agua (100 ml) y acetato de etilo (100 ml). La fase orgánica se diluyó con 50 ml adicionales de acetato de etilo y se lavó con hidrógeno carbonato de sodio acuoso al 5%, ácido cítrico acuoso al 10% y disolución salina concentrada (50 ml cada uno). El secado (sulfato de sodio) y la evaporación proporcionaron una goma incolora que se utilizó sin purificación adicional.
RT 3,72 min MH^{+} 453.
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Intermedio 1d)
N-[(Benciloxi)carbonil]-L-metionil-L-fenilalaninato de terc-butilo
Se mezclaron N-benciloxicarbonil metionina (14,16 g), hidrocloruro del éster terc-butílico de L-fenilalanina (12,88 g), HOBT (6,75 g), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (9,6 g) y trietilamina (13,9 ml) en DMF (600 ml) a 0ºC. La mezcla se agitó durante 3,5 horas, durante las cuales se dejó que la mezcla se calentara hasta temperatura ambiente. La mezcla se repartió entre agua (500 ml) y acetato de etilo (500 ml). La fase orgánica se diluyó con 50 ml adicionales de acetato de etilo y se lavó con hidrógeno carbonato de sodio acuoso al 5%, ácido cítrico acuoso al 10% y disolución salina concentrada (300 ml cada uno) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco.
RT 3,71 min, MH^{+} 487.
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Intermedio 1k)
N-[(Benciloxi)carbonil]-L-metionil-L-leucinato de terc-butilo
Preparado de la manera del intermedio 1d) a partir de N-Benciloxicarbonil metionina y éster terc-butílico de L-leucina.
RT 3,55 min, MH^{+} 453.
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Intermedio 2a)
(2S)-2-((3S)-3-{[(Benciloxi)carbonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)propanoato de terc-butilo
Una disolución del intermedio 1a) (11,9 g) en acetona (75 ml) se trató con yoduro de metilo (18 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para proporcionar un sólido naranja que se disolvió en acetonitrilo (200 ml). Se añadió resina Dowex (forma OH^{-}) (19,42 g) y la mezcla se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla se filtró y la resina se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró bajo presión reducida para rendir un aceite amarillo que se purificó por cromatografía Biotage^{TM} (sílice, eluyendo con ciclohexano:acetato de etilo 3:2) para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 363.
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Intermedio 2b)
(2S)-2-((3S)-3-{[(Benciloxi)carbonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)butanoato de terc-butilo
Una disolución del intermedio 1b) (4,5 g) en acetona (30 ml) se trató con yodometano (6,6 ml) gota a gota durante 5 minutos. No hubo un aumento de la temperatura. La reacción se agitó a temperatura ambiente, bajo nitrógeno durante 19 horas y se evaporó para proporcionar el yoduro de sulfonio como una espuma amarilla pegajosa (5,39 g, RT 2,48 min M^{+} 439). Se trató una disolución del yoduro de sulfonio (5,35 g) en acetonitrilo seco (80 ml) con resina Dowex (forma OH) (7,2 g) y se agitó a temperatura ambiente durante 19 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y la resina se lavó con acetonitrilo (50 ml) y acetato de etilo (50 ml). El filtrado se evaporó a sequedad y se purificó en 2x50 g SPE eluido con [3:2] a [2:1] ciclohexano:acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo claro que solidificó en reposo.
RT 3,34 min M^{+} 377.
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Intermedio 2c)
(2S,3S)-2-((3S)-3-{[(Benciloxi)carbonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)-3-metilpentanoato de terc-butilo
El intermedio 1c) (4,2 g) en acetona (25 ml) se agitó con yodometano (5,8 ml) a temperatura ambiente durante 18 horas. La evaporación del disolvente proporcionó la sal de sulfonio como una espuma que se utilizó sin purificación adicional. Ésta se agitó en acetonitrilo (80 ml) durante 18 horas con resina Dowex (forma OH) (7,5 g). La suspensión se filtró, la resina se lavó con acetonitrilo y los filtrados combinados se evaporaron. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (Biotage^{TM}, acetato de etilo:ciclohexano, 1:3) para rendir el compuesto del título como un aceite que se convirtió en un sólido blanco en reposo.
RT 3,60 min MH^{+} 405, M+NH_{4}^{+} 422.
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Intermedio 2d)
(2S)-2-((3S)-3-{[(Benciloxi)carbonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)-3-fenil-propanoato de terc-butilo
A una disolución del intermedio 1d) (12,15 g) en acetona (70 ml) se añadió yodometano (15,6 ml). Después de agitar toda la noche los disolventes se evaporaron proporcionando la sal de sulfonio cruda (15,7 g) como una espuma que se utilizó directamente. Ésta se agitó en acetonitrilo (200 ml) con resina Dowex (forma OH) (19,4 g) durante 18 horas. La resina se recuperó por filtración y se lavó con 3 partes de acetonitrilo. La evaporación seguida de cromatografía en gel de sílice (Biotage^{TM}, acetato de etilo:ciclohexano, 1:8 a 1:4) proporcionaron el compuesto del título como una goma incolora.
RT 3,61 min MH^{+} 439.
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Intermedio 2k)
(2S)-2-((3S)-3-{[(Benciloxi)carbonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)-4-metilpentanoato de terc-butilo
Preparado de la manera del intermedio 2d) a partir del intermedio 1k).
RT 3,42 min.
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Intermedio 3a)
Ácido (2S)-2-((3S)-3-{[(Benciloxi)carbonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il) propanoico
El intermedio 2a) (0,5 g) se disolvió en DCM (7 ml) y se añadió TFA (4,7 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro, que cristalizó después de añadir tolueno para formar un azeótropo.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 307.
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Intermedio 3b)
Ácido (2S)-2-((3S)-3-{[(Benciloxi)carbonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il) butanoico
Una disolución del intermedio 2b) (1,56 g) en DCM seco (5 ml) se enfrió en un baño de hielo y se trató con TFA (2,5 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente, bajo nitrógeno, durante 2 horas. Se añadieron 2,5 ml adicionales de TFA y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y se repartió entre acetato de etilo (25 ml) y disolución salina concentrada (20 ml). Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con disolución salina concentrada (10 ml). Se formó un precipitado que se disolvió mediante la adición de DCM (25 ml). La capa orgánica se separó y se secó (sulfato de sodio) y se evaporó a sequedad. El aceite se mezcló con éter dietílico (30 ml) y agua (50 ml) y se formó un precipitado espeso que se recogió por filtración y se secó para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro.
RT 2,73 min, MH^{+} 321.
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Intermedio 3c)
Ácido (2S,3S)-2-((3S)-3-{[(Benciloxi)carbonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)-3-metilpentanoico
El intermedio 2c) (2,05 g) se agitó en DCM seco (5 ml) a temperatura ambiente mientras se añadía TFA (5 ml). La mezcla se agitó durante 2 horas y los disolventes se evaporaron. Se añadió más DCM y se evaporó. Con el fin de eliminar el TFA residual, la goma se disolvió en acetato de etilo (30 ml) y se lavó dos veces con agua y con disolución salina concentrada. El secado sobre sulfato de sodio y la evaporación proporcionaron el ácido como un sólido blanco.
RT 3,02 min, MH^{+} 349.
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Intermedio 3d)
Ácido (2S)-2-((3S)-3-{[(Benciloxi)carbonil]amino}-2-oxopirrolidin-1-il)-3-fenil propanoico
El intermedio 2d) (8,84 g) en DCM (30 ml) se agitó con TFA (20 ml) durante 3,5 horas. El disolvente se evaporó y el resto se recogió con acetato de etilo y se lavó varias veces con agua. El secado y la evaporación proporcionaron el compuesto del título como una espuma blanca.
RT 3,07 min MH^{+} 383.
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Intermedio 4a)
(3S)-1-[(1S)-1-Metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-ilcarbamato de bencilo
El intermedio 3a) (84,5 g) se disolvió en DMF (2l) y se añadió TBTU (161 g), seguido de N,N-diisopropiletilamina (92 ml) y morfolina (46 ml). La mezcla se agitó bajo nitrógeno durante 2,5h y se añadió cloruro amónico acuoso saturado. La mezcla se agitó durante 15 min y se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica separada se lavó con cloruro de litio (10% en peso), seguido de bicarbonato de sodio saturado y disolución salina concentrada. La capa orgánica se secó (sobre sulfato de sodio) y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo.
Espectro de masas: Encontrado: MH^{+} 376.
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Intermedio 4b)
(3S)-1-[(1S)-1-morfolin-4-ilcarbonilpropil]-2-oxopirrolidin-3-ilcarbamato de bencilo
Una disolución del intermedio 3b) (1,14 g) en DMF seco (25 ml) se enfrió en un baño de hielo, bajo nitrógeno. Se añadió morfolina (0,62 ml) seguida de N,N-diisopropiletilamina (1,24 ml). Se añadió TBTU (2,28 g) por partes durante 5 minutos. La disolución amarilla clara se agitó en un baño de hielo durante 30 minutos y después a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió cloruro de amonio saturado (30 ml) y la mezcla se repartió entre agua (50 ml) y acetato de etilo (100 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se lavó con acetato de etilo (50 ml). Los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con 0,5N de disolución de carbonato de sodio, disolución de cloruro de litio acuosa al 10% (2x50 ml) y disolución salina concentrada, se secaron (sulfato de sodio) y se evaporaron hasta una goma que se purificó en una columna SPE de 10 g eluida con acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título como una espuma incolora.
RT 2,67 min M^{+} 390.
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Intermedio 4c)
(3S)-1-[(1S,2S)-2-Metil-1-(morfolin-4-ilcarbonil)butil]-2 oxopirrolidin-3-ilcarbamato de bencilo
Al intermedio 3c) (1,81 g) agitado en DMF (40 ml) a temperatura ambiente se añadieron TBTU (3,34 g), N,N-diisopropiletilamina (1,81 ml) y morfolina (0,95 ml). Después de 5 horas, la reacción se inactivó con cloruro de amonio acuoso saturado (50 ml) y se repartió entre acetato de etilo (150 ml) y agua (50 ml). La fase acuosa se extrajo con más EtOAc (50 ml) y los orgánicos combinados se lavaron con 2N carbonato de sodio (50 ml), cloruro de litio (10% ac., 2 x 50 ml), disolución salina concentrada (50 ml) y se secaron sobre sulfato de sodio. La eliminación del disolvente proporcionó una goma que cristalizó después de triturar con éter dietílico. El sólido se filtró, se lavó con éter y
se secó.
RT 2,95 min MH^{+} 418.
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Intermedio 4d)
(3S)-1-[(1S)-1-Bencil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-ilcarbamato de bencilo
Siguiendo un protocolo similar al utilizado para el intermedio 4c), se agitaron conjuntamente el intermedio 3d) (7 g), TBTU (11,75 g), N,N-diisopropiletilamina (6,37 ml) y morfolina (3,34 ml) en DMF (140 ml) durante 18 horas. Las operaciones seguidas como para el intermedio 4c) proporcionaron una goma que se purificó por cromatografía en gel de sílice (Biotage^{TM}, DCM después DCM:MeOH, 20:1) para rendir el compuesto del título.
RT 2,96 min MH^{+} 452.
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Intermedio 5a)
(3S)-3-Amino-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]pirrolidin-2-ona
Una mezcla del intermedio 4a) (20 g), paladio sobre carbón al 10% (2 g) y etanol (1,3l) se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró a través celite y el filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un aceite blanco pálido.
^{1}H RMN (D_{4} MeOH): \delta 5,05 (1H, dd), 3,59 (9H, m), 3,37 (2H, m), 2,42 (1H, m), 1,75 (1 H, m), 1,30 (3H, d)
ppm.
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Intermedio 5b)
(3S)-3-Amino-1-[(S)-1-(morfolin-4-ilcarbonil)propil]pirrolidin-2-ona
Una disolución del intermedio 4b) (1,14 g) en etanol (25 ml) se hidrogenó a temperatura ambiente y presión atmosférica en presencia de paladio sobre carbón al 10% (200 mg de catalizador húmedo al 50%) durante 24 horas. La mezcla se filtró a través de celite, se lavó bien con etanol (40 ml) y el filtrado se evaporó a sequedad. Al resto se añadió tolueno para formar un azeótropo y se evaporó hasta un aceite incoloro.
RT 1,14 min, M^{+} 256.
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Intermedio 5c)
(3S)-3-amino-1-[(1S,2S)-2-metil-1-(morfolin-4-ilcarbonil)butil]pirrolidin-2-ona
El intermedio 4c) (1,3 g) en etanol (25 ml) se hidrogenó sobre paladio sobre carbón al 10% (200 mg de catalizador húmedo al 50%) a presión atmosférica durante 18 horas. El catalizador se filtró utilizando celite y se lavó con etanol. Los filtrados se evaporaron proporcionando el compuesto del título.
RT 1,88 min, MH^{+} 284.
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Intermedio 5d)
(3S)-3-amino-1-[(1S)-1-bencil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]pirrolidin-2-ona
El intermedio 4d) (1,35 g) en etanol (35 ml) se hidrogenó sobre paladio sobre carbón al 10% (200 mg de catalizador húmedo al 50%) durante 18 horas. Después de 18 horas, la mezcla se trató con catalizador fresco (200 mg de catalizador húmedo al 50%) y se hidrogenó durante 18 horas adicionales. El catalizador se eliminó por filtración, el filtrado se evaporó, se redisolvió en tolueno y se evaporó (x2) para proporcionar el compuesto del título.
RT 1,89 min, MH^{+} 318.
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51 
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Intermedio 6
N-(terc-butoxicarbonil)-L-metionil-O-metil-L-serinato de bencilo
Una disolución de hidrocloruro del éster bencílico del ácido (S)-2-amino-3-metoxipropiónico (1,40 g) en DCM seco (20 ml) se enfrió en un baño de hielo bajo nitrógeno. Se añadió Boc-L-metionina (1,57 g) seguida de N,N-diisopropiletilamina (2,19 ml). Después de agitar durante 5 minutos, se añadió TBTU (2,02 g) por partes durante 5 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos en el baño de hielo y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se repartió entre DCM (25 ml) y disolución de bicarbonato de sodio saturada (40 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se lavó con DCM (25 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con disolución salina concentrada, se secaron (sulfato de sodio) y se evaporaron a sequedad. El aceite se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluida con ciclohexano:acetato de etilo (1:1) y trituración con éter dietílico/ciclohexano para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro.
RT 3,21 min M^{+} 441.
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Intermedio 7
(2S)-2-{(3S)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-oxopirrolidin-1-il}-3-metoxipropanoato de bencilo
Una suspensión del intermedio 6 (1,60 g) en acetona (17,5 ml) se trató con yodometano (2,3 ml) gota a gota durante 5 minutos. La disolución amarilla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y se añadió más yodometano (1,5 ml) y la reacción se agitó durante 3 horas y se evaporó hasta una espuma amarilla (2,22 g, RT 2,42 min M^{+} 455). Se trató una disolución del yoduro de sulfonio resultante (1,10 g, 1,89 mmoles) en acetonitrilo seco (15 ml) con resina Dowex (forma OH) (2,6 g) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadieron 1,5 g más de resina y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y la resina se lavó con acetonitrilo (50 ml) y acetato de etilo (50 ml). El filtrado se evaporó a sequedad y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluida con hexano:acetato de etilo (2:1) para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo claro como una mezcla de isómeros aproximadamente [2:1].
RT 3,01 min M^{+} 393.
\newpage
Intermedio 8
Ácido (2S)-2-{(3S)-3-[(terc-Butoxicarbonil)amino]-2-oxopirrolidin-1-il}-3-metoxipropanoico
Una disolución del intermedio 7 (0,449 g) en etanol (10 ml) se hidrogenó a temperatura ambiente y presión atmosférica en presencia de paladio sobre carbón al 10% (300 mg de catalizador húmedo al 50%) durante 18 horas. La mezcla se filtró a través de celite, se lavó bien con etanol (40 ml) y el filtrado se evaporó a sequedad. Al resto se añadieron tolueno y DCM para formar un azeótropo y se evaporó para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro como una mezcla de isómeros aproximadamente [2:1].
RT 2,21 min, M^{+} 303.
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Intermedio 9e)
(3S)-1-[(1S)-1-(Metoximetil)-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo
Una disolución del intermedio 8 (0,377 g) en DMF seco (10 ml) se enfrió en un baño de hielo, bajo nitrógeno. Se añadió morfolina (217 ul) seguida de DIPEA (0,435 ml). Se añadió TBTU (0,80 g) por partes durante 5 minutos. La disolución amarilla clara se agitó en el baño de hielo durante 30 minutos y después a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió cloruro de amonio saturado (10 ml) y la mezcla se repartió entre agua (10 ml) y acetato de etilo (40 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se lavó con acetato de etilo (2x20 ml). Los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con disolución saturada de bicarbonato sódico, agua (10 ml) y disolución salina concentrada (10 ml), se secaron (sulfato de sodio) y se evaporaron hasta una goma que se mezcló con éter dietílico y el compuesto del título se obtuvo por filtración como un sólido incoloro.
RT 2,20 min M^{+} 372.
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Intermedio 5e)
Hidrocloruro de (3S)-3-amino-1-[(1S)-1-(metoximetil)-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]pirrolidin-2-ona
Una disolución del intermedio 9e) (0,215 g) en DCM seco (3,5 ml) se trató con 4M HCl en dioxano (0,88 ml) y la disolución se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y se evaporó a sequedad. El resto se mezcló con diclorometano y se evaporó hasta una espuma incolora.
RT 0,38 min M^{+} 272.
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52 
\newpage
Intermedio 9f)
(3S)-1-[(1S)-2-Metil-1-(morfolin-4-ilcarbonil)propil]-2-oxopirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo
Una disolución de 2-(terc butiloxicarbonilamino)-4-yodo butanoato de 2(S) etilo* (392 mg), 2-(S)-2-amino-3-metil morfolinilbutanamida** (225 mg) y trietilamina (1,1 eq) en acetonitrilo (5,5 mL) se agitó a 80ºC durante 4 horas y se añadió DMAP (1,0 eq). La mezcla se agitó a 80ºC durante 24 horas, el disolvente se eliminó en vacío y el compuesto del título se aisló mediante cromatografía en gel de sílice y amino-propil SPE.
RT 2,44 min, MH^{+} 370.
* J. Med. Chem. 1994, 2950-2957.
** J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1975; 830-841.
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Intermedio 5f)
Hidrocloruro de (3S)-3-Amino-1-[(1S)-2-metil-1-(morfolin-4-ilcarbonil)propil]pirrolidin-2-ona
A una disolución del intermedio 9f) (0,23 g) en DCM (3 mL) se añadió disolución 4M de HCl/dioxano (6,0 eq) y la mezcla se agitó durante 4 horas. El sólido se redujo en vacío para proporcionar el compuesto del título. La amina se liberó de la sal de HCl inmediatamente antes de la siguiente etapa mediante retención en una columna SCX SPE (2x10 g), lavado con metanol y recuperación de la amina libre mediante elución con amoniaco metanólico (2M) y eliminación del disolvente bajo presión reducida.
RT 1,53 min, MH^{+} 270.
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53 
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Intermedio 11
[(1S,2R)-2-Hidroxi-1-(1-morfolin-4-il-metanoil)-propil]carbamato de terc-butilo
A una mezcla de N-terc-butoxicarbonil treonina (2,4 g, 11,2 mmoles), DIPEA (1,2 eq) y morfolina (1,0 eq) en DCM (40 mL) se añadió TBTU (1,1 eq) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadieron disolución saturada de bicarbonato de sodio y 40 mL de DCM, la mezcla se agitó vigorosamente durante 10 minutos y se separaron las capas. La reducción de la fase orgánica en vacío proporcionó el producto crudo que se purificó por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo:ciclohexano 3:1) para proporcionar el compuesto del título.
RT 2,04 min MH^{+} 289.
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Intermedio 12g)
[(1S,2R)-2-Metoxioxi-1-(1-morfolin-4-il-metanoil)-propil]carbamato de terc-butilo
Una disolución del intermedio 11 (1,15 g, 4,0 mmoles) en DCM (20 mL) se agitó vigorosamente a 0ºC en la oscuridad. A ésta se añadió Proton Sponge (1,3 eq), tetrafluoroborato de trimetiloxonio (1,3 eq) y se dejó que la mezcla se calentara hasta temperatura ambiente después de lo cual se agitó durante 8 horas. La disolución se filtró, se lavó con 2N HCl (20 mL) y se redujo en vacío. El resto resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para proporcionar el compuesto del título.
RT 2,31 min MH^{+} 303.
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Intermedio 13g)
(3R)-3-metoxi-1-morfolin-4-il-1-oxobutan-2-amina sal de HCl
Preparado de manera similar al intermedio 5f) a partir del intermedio 12h).
RT 0,46 min, MH^{+} 203.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 9g)
(3S)-1-[(1S,2R)-2-Metoxi-1-(morfolin-4-ilcarbonil)propil]-2-oxopirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo
Preparado de manera similar al intermedio 9f) a partir del intermedio 13g) + 2-(terc butiloxicarbonilamino)-4-yodo butanoato de 2(S) etilo*.
RT 2,31 min, MH^{+} 386.
* J. Med. Chem. 1994, 2950-2957.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 5g)
(3S)-3-amino-1-[(1S,2R)-2-metoxi-1-(morfolin-4-ilcarbonil)propil]pirrolidin-2-ona
Preparado de manera similar al Intermedio 5f) a partir del Intermedio 9g).
RT 1,3 min MH^{+} 286.
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Intermedio 12j)
((S)-2-Morfolin-4-il-2-oxo-1-tien-2-ilmetil-etil)carbamato de terc-butilo
A Boc-L-2-tienilalanina (360 mg) en DCM (10 ml) se añadieron DIPEA (0,28 ml), TBTU (0,47 g) y morfolina (0,13 ml). La mezcla se agitó durante dos horas, se añadió disolución saturada de bicarbonato de sodio (10 ml) y la mezcla se agitó durante 10 minutos. La capa orgánica se separó y se evaporó en vacío para proporcionar el compuesto del titulo.
RT 2,76 min, MH^{+} 341.
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Intermedio 13j)
(2S)-1-morfolin-4-il-1-oxo-3-tien-2-ilpropan-2-amina
El intermedio 12j) (470 mg) se recogió en DCM (7 ml). Se añadió 4M HCl en dioxano (2 ml) y la mezcla se agitó durante 2 horas. El disolvente se evaporó en vacío y el resto se purificó en una columna de intercambio de iones NH2 (eluyendo con metanol seguido de metanol/amoniaco) para proporcionar el compuesto del título como la base libre.
RT 1,47 min, MH^{+} 241.
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Intermedio 9j)
(3S)-1-[(1S)-2-morfolin-4-il-2-oxo-1-(tien-2-ilmetil)etil]-2-oxopirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo
El intermedio 13j) (316 mg) y 2-(terc-butiloxicarbonilamino)-4-yodo butanoato de 2(S) etilo* (420 mg) se agitaron en acetonitrilo (5 ml) con trietilamina (0,18 ml) y se calentaron hasta 85ºC. Después de 2 horas, se añadió DMAP (160 mg) y la mezcla se agitó toda la noche a 90ºC. El disolvente se evaporó en vacío y se purificó por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título.
RT 2,79 min, MH^{+} 424.
* J. Med. Chem. 1994, 2950-2957.
\newpage
Intermedio 5j)
Hidrocloruro de (3S)-3-amino-1-[(1S)-2-morfolin-4-il-2-oxo-1-(tien-2-ilmetil)etil]pirrolidin-2-ona
El intermedio 9j) (190 mg) se recogió en DCM (2 ml). Se añadió 4M HCl en dioxano (0,68 ml) y la mezcla se agitó durante 2 horas. El disolvente se evaporó bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como la sal hidrocloruro.
RT 1,74 min, MH^{+} 324.
54
Intermedio 10
(S)-3-((S)-2-terc-butoxicarbonilamino-4-metilsulfonil-butanoilamino)-4-morfolin-4-il-4-oxo)butanoato de bencilo
Se agitó L-Boc-metionina (3,79 g) en DMF a temperatura ambiente. Se añadió TBTU (9,77 g) seguido de di-isopropiletilamina (7,9 ml) y (3S)-3-amino-4-morfolin-4-il-4-oxobutanoato de (3S)-bencilo* (5 g como la sal hidrocloruro). Después de agitar durante 3 horas, la mezcla se inactivó con cloruro de amonio acuoso saturado (100 ml) y se repartió entre agua (100 ml) y acetato de etilo (100 ml). La capa orgánica se lavó con una disolución 2N de carbonato de sodio, disolución acuosa al 10% de cloruro de litio, se secó sobre sulfato de sodio y el disolvente se evaporó en vacío. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo:ciclohexano 1:1 a 2:1) proporcionó el compuesto del título.
RT 3,02 min, MH^{+} 524.
* Hilpert et al, J. Med. Chem., 1994, 37, 3889-3901.
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Intermedio 9h)
(3S)-3-{(3S)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-oxopirrolidin-1-il}-4-morfolin-4-il-4-oxobutanoato de bencilo
El intermedio 10 (6,0 g) se agitó en acetona (35 ml) y se añadió yodometano (7,2 ml) gota a gota a temperatura ambiente. Después de agitar toda la noche, el disolvente se evaporó en vacío para proporcionar el yoduro de sulfonio. La sal de sulfonio resultante (7,6 g) no se aisló sino que se agitó en acetonitrilo (100 ml). Se añadió resina DOWEX (forma OH) (8,3 g) y la mezcla se agitó toda la noche. Después de filtrar, el disolvente se evaporó bajo presión reducida para proporcionar una espuma incolora. La precipitación con acetato de etilo/ciclohexano proporcionó el compuesto del título.
RT 2,87 min, MH^{+} 476.
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Intermedio 5h)
Hidrocloruro de (3S)-3-[(3S)-3-amino-2-oxopirrolidin-1-il]-4-morfolin-4-il-4-oxobutanoato de bencilo
El intermedio 9h) (4 g) se agitó en una mezcla de 1,4-dioxano y 4M HCl en 1-4-dioxano durante 5 horas. Después de evaporar el disolvente bajo presión reducida, se añadió éter (30 ml) y la mezcla se trituró y el disolvente se volvió a evaporar. El tratamiento con éter se repitió tres veces más para proporcionar el compuesto del título como la sal hidrocloruro.
RT 1,93 min, MH^{+} 376.
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Intermedio 14
2-(2-bromoetil)-5-clorotiofeno
A una disolución de 2-(5-cloro-2-tienil)-etanol* (12,2 g) y trifenilfosfina (21,4 g) en THF anhidro (150 ml) a 0ºC se añadió tetrabromuro de carbono (27,5 g). La reacción se agitó a 5ºC durante 15 minutos y después a temperatura ambiente durante 2,5 horas. Se añadió éter y la reacción se filtró y el filtrado se concentró. El resto resultante de purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con 8:1 ciclohexano: DCM para proporcionar el compuesto del título.
RT 3,50 min* Schick et al., J. Amer. Chem. Soc., 70, 1948, 1646.
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Intermedio 15
Cloruro de 2-(5-clorotien-2-il)etanosulfonilo
A una disolución agitada del intermedio 14 (14 g) en acetona (125 ml) se añadió una disolución acuosa de sulfito de sodio (10,5 g en 125 ml de H_{2}O). La reacción se calentó a reflujo durante 18 horas y se concentró para rendir un sólido rosa perlado que se secó en vacío a 50ºC durante 18 horas. Una suspensión de la sal en POCl_{3} (90 ml) se calentó a 150ºC durante 2,5 horas. La reacción se concentró y se añadieron DCM y agua al resto resultante. La parte orgánica se recogió, se concentró y el aceite resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice (7:3 éter de petróleo: tolueno) para rendir un aceite marrón.
RT 3,33 min.
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Intermedio 16
1-(2-bromoetil)-4-clorobenceno
A una disolución de 2-(4-clorofenil)etanol (15 g, 95,8 mmoles) en éter dietílico (225 ml) se añadieron trifenilfosfina (31,2 g, 119 mmoles) y tetrabromuro de carbono (38,4 g, 116 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, se diluyó con éter de petróleo (pe 40-60ºC, 360 ml) y se filtró. La torta del filtro se lavó con una mezcla de éter dietílico/éter de petróleo (1:1, 250 ml). El filtrado se concentró y el resto se destiló en vacío hasta el compuesto del título como un aceite incoloro:
pe 104-105ºC (0,25 mbares); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 3,12 (t, 2H), 3,53 (t, 2H), 7,13 (d, 2H), 7,28 (d, 2H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 33,0, 39,0, 129,1 (2C), 130,4 (2C), 133,2, 137,7.
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Intermedio 17
2-(4-Clorofenil)etanosulfonato de sodio
El intermedio 16 (17,3 g) se disolvió en 1,4-dioxano (50 ml) y se añadió a una disolución de sulfito de sodio (13,5 g) en agua (170 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas y se evaporó a sequedad. El sólido residual se lavó con éter dietílico y se recristalizó desde agua para proporcionar el compuesto del título.
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Intermedio 18
Cloruro de 2-(4-clorofenil)etanosulfonilo
El intermedio 17 (13,74 g) se suspendió en una mezcla de tolueno (180 ml) y DMF (1,2 ml). Se añadió cloruro de tionilo (4,4 ml, 60,3 mmoles) y la mezcla se calentó a 85ºC durante 3 horas. La mezcla se enfrió y se filtró a través de celite. El filtrado se concentró a la mitad del volumen original y se cromatografió en gel de sílice utilizando tolueno como eluyente. La recristalización desde éter de petróleo proporcionó el compuesto del título como agujas
incoloras.
pf 87,0-87,5ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 3,30-3,34 (2H, m), 3,87-3,91 (2H, m), 7,19 (2H, d), 7,34 (2H, d); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 30,2, 66,3, 129,7, 130,3, 134,0, 134,4.
\newpage
Intermedio 19
2-(5-Clorotien-2-il)-2-hidroxipropano-1-sulfonato de etilo
Se añadió gota a gota una disolución de metanosulfonato de etilo (4,97 g) en THF (20 ml) a una disolución de hexametildisililamina de litio (42,0 ml de disolución 1M en THF más 20 ml de THF) a -78ºC bajo nitrógeno y la disolución se agitó durante 30 minutos. Se añadió una disolución de 2-acetil-5-clorotiofeno (6,75 g) en THF (70 ml) a esto durante quince minutos y la temperatura se mantuvo a -78ºC durante 90 minutos. La reacción se inactivó con 100 ml de cloruro de amonio acuoso saturado y la mezcla se extrajo con 2x200 ml de acetato de etilo. Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con disolución salina concentrada; se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron bajo presión reducida para rendir un aceite crudo que se purificó por cromatografía Biotage^{TM} (4 x 90 g) eluida con 1:3 éter:ciclohexano. El compuesto del título se obtuvo como un aceite incoloro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 6,79(1H, d), 6,73(1H, d), 4,26(2H, m), 4,14(1H, s), 3,32(1 H, d), 3,52(1 H, d), 1,8(3H, s), 1,36(3H, t) ppm.
RT 2,92 min, MH^{+}-H_{2}O 267 M+NH_{4}^{+} 302.
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Intermedio 20
2-(4-Clorofenil)-2-hidroxipropano-1-sulfonato de etilo
Preparado de manera similar al intermedio 19 a partir de metanosulfonato de etilo y 2-acetil-4-clorobenceno.
RT 2,88 min M+NH_{4}^{+} 296.
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Intermedio 21
(1E)-2-(5-Clorotien-2-il)prop-1-eno-1-sulfonato de etilo
Una disolución del intermedio 19 (10,9 g) en DCM (300 ml) se enfrió hasta 0ºC bajo nitrógeno, a la que se añadió ácido metanosulfónico (15,0 ml) gota a gota. Después de agitar durante 90 min, se añadieron 200 ml de bicarbonato de sodio acuoso saturado más 50 ml de agua y 50 ml de disolución salina concentrada. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo de nuevo con 100 ml de DCM; los orgánicos se combinaron, se lavaron con disolución salina concentrada y se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron. La mezcla cruda se cargó en una columna Biotage^{TM} de 800 g en 30 ml de cloroformo y se eluyó con éter terc-butilmetílico al 15% en ciclohexano. El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco cristalino (Rf 0,5 1:1 éter:ciclohexano) junto con el isómero inestable 2-(5-clorotien-2-il)prop-2-eno-1-sulfonato de etilo (Rf 0,45 1:1 éter:ciclohexano).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,16(1H, d), 6,92(1 H, d), 6,47(1H, d) 4,26(2H, q), 2,50(3H, d), 1,42 (3H, t) ppm.
RT 3,34 min MH^{+} 267 M+NH_{4}^{+} 284.
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Intermedio 22
(1E)-2-(4-Clorofenil)-prop-1-eno-1-sulfonato de etilo
Preparado de manera similar al intermedio 21 a partir del intermedio 20 y ácido metanosulfónico.
RT 3,31 min M+NH_{4}^{+} 278.
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Intermedio 23
Cloruro de (1E)-2-(5-clorotien-2-il)prop-1-eno-1-sulfonilo
Se añadió yoduro de tetrabutilamonio (4,03 g) a una disolución del Intermedio 21 (2,9 g) en acetona (180 ml) bajo nitrógeno y la disolución se calentó a reflujo durante 17 horas. La disolución se enfrió y se evaporó bajo presión reducida para producir un sólido amarillo-marrón. Éste se agitó en oxicloruro de fósforo (30 ml) a temperatura ambiente durante 3,5 horas, después de lo cual los volátiles se evaporaron y el resto se coevaporó dos veces con tolueno. El resto se aplicó, en 30 ml de cloroformo, a columnas de sílice 2 x 50 g condicionadas con cloroformo. Éstas se lavaron con 4x 40 ml de ciclohexano y se eluyeron con 2 x 40 ml de 1:1 éter:ciclohexano. Las fracciones de elución se evaporaron para rendir el compuesto del título como un sólido amarillo cristalino.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,31 (1 H, d), 6,99(1 H, d), 6,96(1H, q), 2,64(3H, d) ppm.
La LCMS de una muestra tratada con 0,1 ml de 2M dimetilamina en THF rindió la dimetil sulfonamida limpia.
RT 3,22 minutos, MH^{+} 266.
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Intermedio 24
Cloruro de (1E)-2-(4-clorofenil)prop-1-eno-1-sulfonilo
Preparado de manera similar a partir del intermedio 22. El tratamiento con dimetilamina proporcionó la dimetilsulfonamida.
MH^{+} 260.
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55 
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Intermedio 25
1-(2-bromo-1,1-difluoroetil)-4-clorobenceno
Se agitó 1-(2-bromoacetil)-4-clorobenceno (4,0 g) a 0ºC en DCM (35 ml). Se añadió BAST (5,0 ml) lentamente, la mezcla se agitó a 0ºC durante 1 hora, se dejó que se calentara hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas adicionales y se calentó hasta 40ºC durante 4 horas. La purificación por cromatografía en gel de sílice (ciclohexano:DCM 4:1) proporcionó el compuesto del título.
RT 3,44 min.
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Intermedio 26
S-[2-(4-clorofenil)-2,2-difluoroetil]etanodioato
Una disolución del intermedio 15 (1,5 g) en DMF (27 ml) se añadió a una disolución de tioacetato de potasio (1,3 g) en DMF (90 ml). La mezcla se agitó a 50ºC durante 18 horas. Se añadió DCM (200 ml) a la mezcla junto con agua (200 ml) y las capas se separaron. La evaporación de la capa orgánica bajo presión reducida proporcionó el compuesto del título.
RT 3,41 min.
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Intermedio 27
Cloruro de 2-(4-clorofenil)-2,2-difluoroetanosulfonilo
Se burbujeó cloro gas a través de agua (250 ml) en un baño de hielo para proporcionar una disolución amarilla verdosa. Se añadió el intermedio 26 (536 mg) como una disolución de cloroformo (3 ml). La reacción se agitó vigorosamente durante 10 minutos, se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 5 minutos adicionales. Después de purgar con nitrógeno, la mezcla de reacción se extrajo con cloroformo. La parte orgánica se evaporó en vacío para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido blanco.
Para confirmar la naturaleza del producto, una muestra se trató con un exceso de metilamina en THF, para proporcionar la sulfonamida esperada.
RT 2,88 min, M^{+} 270.
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Intermedio 28
2-(2,4-Diclorofenil)etanosulfonato de sodio
Se mezcló 1-(2-bromoetil)-2,4-clorobenceno * (6,8 g) con sulfito de sodio (3,36 g) en una mezcla 4:1 de agua:dioxano (50 ml) y se calentó hasta 140ºC toda la noche. Se añadieron 25 ml adicionales de dioxano y el reflujo continuó durante 24 horas adicionales. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró en vacío. El resto se trituró con éter dietílico y se secó para proporcionar el compuesto del título.
RT 3,68 min [M-Na]+ 253.
* Sharafian et al., J. Het. Chem. 1994, 31, 6, 1421.
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Intermedio 29
Cloruro de 2-(2,4-diclorofenil)etanosulfonilo
Una suspensión del Intermedio 28 en tolueno (90 ml). Se añadió DMF (0,58 ml) seguido de cloruro de tionilo (2 ml) durante 5 minutos. Después de agitar durante 4 horas, la mezcla se enfrió y se filtró a través de celite y se concentró bajo presión reducida. El resto se purificó por cromatografía en gel de sílice (tolueno) para proporcionar el compuesto del título.
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Intermedio 30
4-cloro-2-fluoroestireno
Una disolución de t-butóxido de potasio (3,55 g) se agitó en THF (40 ml) a 0ºC. Se añadió bromuro de metil trifenilfosfonio (11,4 g) y la mezcla se agitó durante 10 min a 0ºC y después a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de enfriar hasta 10ºC, se añadió 4-cloro-2-fluorobenzaldehído (4,2 g) en THF (30 ml) durante 10 minutos y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió tolueno (20 ml) y el volumen del disolvente se redujo a la mitad en vacío. Después de añadir éter de petróleo, la mezcla se filtró y el disolvente se eliminó en vacío. El resto se purificó por cromatografía en gel de sílice (tolueno:éter de petróleo 3:7) para proporcionar el compuesto del título.
RT 3,52 min.
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Intermedio 31
2-(4-cloro-2-fluorofenil)etanol
A una disolución 0,5M de 9-BBN en THF (50 ml) se añadió el intermedio 30 (3,2 g) en THF (30 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y se enfrió hasta 0ºC. Se añadió 10N NaOH (2,5 ml) seguido de peróxido de hidrógeno (30%, 7,7 ml) manteniendo la temperatura <15ºC. La mezcla se calentó cuidadosamente hasta 50ºC durante 2 horas, se enfrió hasta 10ºC y se añadió sulfito de sodio acuoso saturado (21 ml). La capa orgánica se separó y se lavó con una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, después disolución salina concentrada y se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente se evaporó bajo presión reducida y el resto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (DCM, después DCM:acetato de etilo 9:1) para proporcionar el compuesto del título.
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Intermedio 32
1-(2-bromoetil)-4-cloro-2-fluorobenceno
A una disolución del intermedio 31 (2,8 g) y 2,6-lutidina (0,44 g) en éter (40 ml) se añadió trifenilfosfina (5,2 g) y tetrabromuro de carbono (6,4 g) (enfriando hasta aproximadamente 15ºC). La mezcla se agitó toda la noche a temperatura ambiente, se diluyó con éter de petróleo (100 ml) y se filtró. El resto se concentró en vacío y se destiló bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título.
PtE 85-95ºC @0,19 mbares.
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Intermedio 33
2-(4-Cloro-2-fluorofenil)etanosulfonato de sodio
Preparado a partir del intermedio 32 según el procedimiento para el intermedio 28.
RT 3,48 min, [M-Na]^{+} 237
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Intermedio 34
Cloruro de 2-(4-cloro-2-fluorofenil)etanosulfonilo
Preparado a partir del intermedio 33 según el procedimiento para el intermedio 29.
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56 
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Intermedio 35
(E)-2-(5-Clorotien-2-il)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}etenosulfonamida
A una disolución del intermedio 5a) (14,9 g) en acetonitrilo anhidro (750 ml) se añadieron cloruro de (E)-2-(5-clorotien-2-il)etenosulfonilo (16,5 g) en acetonitrilo (250 ml) y piridina (11 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. Se añadió disolución saturada de cloruro amónico y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el resto se repartió entre cloroformo y 1 N HCl. La capa orgánica se lavó con una mezcla 1:1 de disolución saturada de bicarbonato de sodio y agua, y disolución salina concentrada. La capa orgánica se aisló, se secó (sobre sulfato de magnesio) y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco.
RT 2,71 min, MH^{+} 448.
57 
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Intermedio 36
(2S)-2-[(3S)-3-Amino-2-oxopirrolidin-1-il]-4-metilpentanoato de terc-butilo
Preparado según el proceso para el intermedio 5a), a partir del intermedio 2k).
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Intermedio 37
(2S)-2-[(3S)-3-({[(E)-2-(5-Clorotien-2-il)etenil]sulfonil}amino)-2-oxopirrolidin-1-il]-4-metilpentanoato de terc-butilo
Preparado según el proceso para el intermedio 35, a partir del intermedio 36 y cloruro de (E)-2-(5-clorotien-2-il)etenosulfonilo.
MH^{+} 477.
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Intermedio 38
Ácido (2S)-2-[(3S)-3-({[(E)-2-(5-clorotien-2-il)etenil]sulfonil}amino)-2-oxopirrolidin-1-il]-4-metilpentanoico
Preparado según el proceso para el intermedio 3a), a partir del intermedio 37.
RT 3,24 min, MH^{+} 421.
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Intermedio 39
(E)-2-(5-clorotien-2-il)-N-{(3S)-1-[(1S)-3-metil-1-(morfolin-4-ilcarbonil)butil]-2-oxopirrolidin-3-il}etenosul-fonamida
Preparado según el proceso para el intermedio 4a), a partir del intermedio 38 y morfolina.
RT 3,07, MH^{+} 490.
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Intermedio 40
(1E)-2-(5-Clorotien-2-il)-3,3,3-trifluoroprop-1-eno-1-sulfonato de etilo
Una disolución de (dietoxifosforil)metanosulfonato de etilo (606 mg) se agitó en THF a -78ºC. Se añadió n-butillitio (2,8 mmoles) como una disolución 1,6M en hexanos y la mezcla se agitó durante 20 minutos. Se añadió 2-Cloro-5-trifluoroacetiltiofeno como una disolución de 10 ml en THF. La mezcla se agitó durante 1 hora adicional y se dejó que se calentara hasta temperatura ambiente. Después de repartir entre acetato de etilo y agua, la parte orgánica se lavó con disolución salina concentrada, se secó (sulfato de sodio) y el disolvente se evaporó en vacío. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (ciclohexano;acetato de etilo 50:1 a 19:1) proporcionó el compuesto del título que eluyó independientemente del isómero geométrico.
RT 3,50 min, MH^{+} 338.
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Intermedio 41
(1E)-2-(5-Clorotien-2-il)-3,3,3-trifluoroprop-1-eno-1-sulfonato de tetra n-butilamonio
Una disolución del intermedio 40 (101 mg) se agitó en acetona y se trató con yoduro de tetra n-butilamonio (117 mg). La mezcla se calentó a reflujo toda la noche y el disolvente se evaporó en vacío para proporcionar el compuesto del título.
RT 3,50 min.
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Intermedio 42
Cloruro de (1E)-2-(5-clorotien-2-il)-3,3,3-trifluoroprop-1-eno-1-sulfonilo
El intermedio 41 (500 mg) se trató con oxicloruro de fósforo (3,6 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La reacción se evaporó en vacío y se añadió tolueno para formar un azeótropo (x3) en vacío. El producto crudo se purificó en cromatografía en gel de sílice (ciclohexano) para proporcionar el compuesto del título.
RT 3,83 min, MH^{+} 311.
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58 
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Intermedio 43
5-Cloro-2-(2-propen-1-il)piridina
Se mezclaron 2,5-Dicloropiridina (2,4 g), aliltributilestaño (6,03 ml) y dicloruro de bis trifenilfosfina paladio (0,46 g) en DMF (30 ml) y se calentó hasta 70ºC durante 1,5 horas y hasta 90ºC durante 2,5 horas. La mezcla se enfrió, se concentró para eliminar el disolvente y se repartió entre acetato de etilo y agua (+ 5 ml de disolución acuosa saturada de NaHCO_{3}) y se filtró a través de celite. La fase acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo, los orgánicos se combinaron y se lavaron con agua y disolución salina concentrada y se secaron sobre K_{2}CO_{3}. El disolvente se evaporó bajo presión reducida y el producto crudo se purificó mediante cromatografía en sílice (DCM) para proporcionar el compuesto del título.
RT 2,72 min, MH^{+} 154.
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Intermedio 44
3-(5-Cloro-2-piridinil)-1,2-propanodiol
El intermedio 43 (0,7 g) se recogió en acetona (30 ml), agua (15 ml) y t-BuOH (7,5 ml). Se añadió óxido de N-metil morfolina (1,12 g) seguido de tetróxido de osmio (0,5 ml de una disolución al 2,5% en t-BuOH). La mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Se añadió metabisulfito de sodio acuoso (disolución al 10%, 50 ml) (mezcla enfriada con un baño de agua fría externo) y la mezcla se agitó durante 30 minutos, seguido de extracción con DCM (1x100 ml, 1x50 ml). Las partes orgánicas se lavaron con disolución salina concentrada, se secaron sobre K_{2}CO_{3} y el disolvente se evaporó en vacío para proporcionar el compuesto del título.
RT 1,74 min.
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Intermedio 45
2-(5-Cloro-2-piridinil)etanol
El intermedio 44 (0,33 g) se recogió en THF (20 ml) y se añadió peryodato de sodio (0,75 g) como una disolución acuosa de 7 ml. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas, seguido de reparto de la mezcla entre agua y éter dietílico. La parte orgánica se lavó con disolución salina concentrada y se concentró hasta aproximadamente 10 ml. Se añadieron THF (10 ml) y agua (4 ml) seguido de borohidruro de sodio (0,132 g) durante 5 minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos, se diluyó con agua y éter dietílico y la mezcla se repartió. La parte orgánica se lavó con disolución salina concentrada, se secó sobre K_{2}CO_{3}, seguido de la evaporación del disolvente bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía en sílice (acetato de etilo) proporcionó el compuesto del título.
RT 1,83 min, MH^{+} 158.
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Intermedio 46
2-(2-Bromoetil)-5-cloropiridina
El intermedio 45 (0,25 g) se recogió en 20 ml de HBr acuoso concentrado y la mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas. La mezcla se enfrió y se concentró bajo presión reducida, el resto se repartió entre acetato de etilo y NaHCO_{3} acuoso saturado. La capa orgánica se lavó con disolución salina concentrada y se secó sobre K_{2}CO_{3}. La eliminación del disolvente bajo presión reducida proporcionó el compuesto del título.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 3,32 (t, 2H), 3,76 (t, 2H), 7,17 (d, 1 H), 7,62 (dd, 1H), 8,53 (d, 1H).
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Intermedio 47
Ácido 2-(5-Cloro-2-piridinil)etanosulfónico
El intermedio 46 (2,5 g) se recogió en dioxano (15 ml) y se añadió sulfito de sodio (1,95 g en 50 ml de agua). La mezcla se calentó a reflujo durante 1,5 horas. La mezcla se concentró a sequedad bajo presión reducida y el resto se repartió entre agua y éter dietílico. A la capa acuosa se añadió tampón de formato de amonio hasta 150 ml. La mezcla se cromatografió en una columna Sep-Pak de 10 g (agua:acetonitrilo 50:1 a 4:1). La eliminación del disolvente bajo presión reducida proporcionó el compuesto del título.
RT 2,20 min, MH^{+} 222.
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Intermedio 48
Cloruro de 2-(5-Cloro-2-piridinil)etanosulfonilo
El intermedio 47 (0,09 g) se suspendió en POCl_{3} (0,4 ml). Se añadió pentacloruro de fósforo (0,12 g) y la mezcla se agitó a 60ºC durante 2 horas. Después de enfriar, el disolvente se evaporó bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título que se utilizó sin purificación adicional.
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59 
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Intermedio 49
S-{[2-(4-Clorofenil)-1,3-dioxolan-2-il]metil}etanotioato
Se recogió 2-(Bromometil)-2-(4-clorofenil)-1,3-dioxolano (1,0 g) en DMF (15 ml) y se añadió a una disolución de tioacetato de potasio (774 mg) en DMF (45 ml). La reacción se agitó a 100ºC toda la noche y se concentró hasta la mitad de su volumen. Se añadieron DCM y disolución acuosa de LiCl y la capa orgánica se separó y se concentró. Purificación mediante cromatografía en sílice (ciclohexano:DCM 80:20 a 100% DCM) para proporcionar el compuesto del título.
RT 3,30 min, MH^{+} 273.
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Intermedio 50
Cloruro de [2-(4-Clorofenil)-1,3-dioxolan-2-il]metanosulfonilo
Se pasó cloro gas a través de agua (260 ml) a 0ºC para proporcionar una disolución verde. El intermedio 49 (660 mg) se suspendió en cloroformo (6 ml) y se añadió a la disolución de cloro. Después de agitar vigorosamente durante 10 minutos, se añadieron 100 ml de cloroformo y la mezcla se repartió. La evaporación del disolvente en vacío proporcionó el compuesto del título.
RT 3,29 min.
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Intermedio 51
1-[2-(4-Clorofenil)-1,3-dioxolan-2-il]-N-{(3S)-1-(1S,2S)-2-metil-1-(4-morfolinilcarbonil)butil]-2-oxo-3-pirrolidinil}metanosulfonamida
El intermedio 5c) (257 mg), DMAP (30 mg) y DIPEA (235 ul) se agitaron en acetonitrilo (3 ml) a 0ºC. El intermedio 50 (300 mg) se añadió en acetonitrilo (1 ml) y la mezcla se agitó durante 1 hora. El disolvente se evaporó en vacío, el resto se recogió en DCM y se purificó mediante cromatografía en sílice (acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título.
RT 3,05 min, MH^{+} 544.
Se preparó de una manera similar:
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Intermedio 52
1-[2-(4-Clorofenil)-1,3-dioxolan-2-il]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-(metiloxi)-2-(4-morfolinil)-2-oxoetil]-2-oxo-3-pirrolidinil}metanosulfonamida
A partir del Intermedio 5e) y del Intermedio 50.
RT 2,69 min, MH^{+} 532.
60
Intermedio 52
2-(5-Cloro-2-tienil)-1-propanol
Se añadió 2-Cloro-5-(1-metiletenil)tiofeno (2,29 g) como una disolución en THF (12 ml) a una disolución de 9-BBN (0,5M) en THF (38 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0ºC y se añadió NaOH acuosa (10N, 1,9 ml) seguida de la adición cuidadosa de H_{2}O_{2} (4,6 ml de 30% en peso en agua) (PELIGRO) en partes de 1 ml (manteniendo la temperatura por debajo de 20ºC). La mezcla de reacción se calentó cuidadosamente hasta 50ºC durante 2 horas, seguido de enfriamiento hasta 0ºC. La mezcla de reacción se inactivó cuidadosamente mediante la adición de Na_{2}SO_{3} acuoso (1,85 g en 15 ml). En esta etapa se obtuvo un ensayo negativo de peróxido. Se añadió acetato de etilo (30 ml) a la mezcla que se repartió y la capa orgánica se lavó con disolución salina concentrada, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía Biotage^{TM} (ciclohexano:acetato de etilo 1:1) proporcionó el compuesto del título.
RT 2,8 min.
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Intermedio 53
2-(2-Bromo-1-metiletil)-5-clorotiofeno
El intermedio 52 (1,0 g) y PPh_{3} (1,65 g) se recogieron en THF seco (12 ml) y la mezcla se enfrió hasta 0ºC bajo una atmósfera inerte. Se añadió por partes tetrabromuro de carbono (2,1 g), la mezcla se agitó durante 15 minutos adicionales, se dejó que se calentara hasta temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. Se añadió ciclohexano (30 ml) a la mezcla de reacción que se agitó durante 20 minutos y se filtró. El disolvente se evaporó bajo presión reducida y la purificación mediante cromatografía SPE (ciclohexano) proporcionó el compuesto del título.
RT 3,63 min.
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Intermedio 54
Cloruro de 2-(5-Cloro-2-tienil)-1-propanosulfonilo
El intermedio 53 (3,17 g) se recogió en dioxano (25 ml). Se añadió Na_{2}SO_{3} (22,25 g) en agua (40 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 18 horas. La reacción se enfrió y el disolvente se evaporó bajo presión reducida para rendir el sulfonato de sodio crudo. Este material se secó bajo presión reducida, se recogió en POCl_{3} (15 ml) y se calentó hasta 150ºC durante 2 horas. El disolvente se eliminó bajo presión reducida y el resto se repartió entre DCM y agua. La capa orgánica se redujo en vacío, se purificó mediante cromatografía en sílice (ciclohexano, seguido de DCM) para proporcionar el compuesto del título.
RT 3,43 min.
61
Intermedio 55
5-Cloro-1-metiliden-2,3-dihidro-1H-indeno
Se suspendió bromuro de metiltrifenilfosfonio (3,0 g) en éter (15 ml) a 20ºC. Se añadió t-butóxido de potasio (954 mg) seguido de 5-cloro-1-indanona (1,29 g). Después de agitar durante 24 horas, se añadieron éter (20 ml) y ciclohexano (50 ml) y la mezcla se filtró. El filtrado se redujo en vacío y se purificó (cromatografía Biotage^{TM}, DCM:ciclohexano 20:80 a 50:50) para proporcionar el compuesto del título.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 2,78 (m, 2H), 2,97 (m, 2H), 5,05 (t, 1 H), 5,43 (t, 1 H), 7,16 (m, 1H), 7,24 (br.s, 1 H), 7,40 (d, 1 H)
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Intermedio 56
(5-Cloro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)metanol
Al Intermedio 55 (510 mg) en THF (4 ml) se añadió 9-BBN (8 ml de una disolución 0,5M en hexano) gota a gota. La mezcla se agitó durante 18 horas, se enfrió hasta 0ºC y se añadió 10N NaOH (0,4 ml). Se añadió peróxido de hidrógeno (1,3 ml de una disolución acuosa al 30%) (manteniendo la temperatura <30ºC). Se dejó que la mezcla se calentara hasta temperatura ambiente y se calentó hasta 50ºC durante 2 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se inactivó con sulfito de sodio (1,5 g en 15 ml de agua) y se agitó durante 20 minutos. El reparto entre acetato de etilo y agua seguido de la eliminación del disolvente en vacío proporcionó el producto crudo. La purificación mediante cromatografía SPE (ciclohexano:acetato de etilo 4:1) proporcionó el compuesto del título.
RT 2,98.
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Intermedio 57
1-(Bromometil)-5-cloro-2,3-dihidro-1H-indeno
El intermedio 56 (518 mg) se agitó en DCM (14 ml) y se añadió trifenilfosfina (808 mg). La mezcla se enfrió hasta 0ºC y se añadió por partes tetrabromuro de carbono (1,02 g). Después de agitar durante 20 minutos a 0ºC, se dejó que la mezcla se calentara hasta temperatura ambiente y se agitó durante una hora adicional. El disolvente se eliminó en vacío y la purificación mediante cromatografía Biotage^{TM} (ciclohexano:DCM 4:1) proporcionó el compuesto del título.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 2,00 (m, 1 H), 2,40 (m, 1 H), 2,88 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 3,47 (m, 1 H), 3,55 (m, 1 H), 3,70 (dd, 1H), 7,20 (m, 3H).
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Intermedio 58
Cloruro de (5-Cloro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)metanosulfonilo
El intermedio 57 (522 mg) se agitó en dioxano (4,5 ml) y se añadió sulfito de sodio (350 mg en 6 ml de agua). La mezcla se calentó a reflujo durante 20 horas. El disolvente se eliminó en vacío para proporcionar el sulfonato de sodio crudo, utilizado sin purificación adicional. Éste se recogió en POCl_{3} (2,8 ml) y se calentó hasta 140ºC. Después de 3 horas, la mezcla se enfrió y el resto se repartió entre agua y DCM. La capa orgánica se eliminó y el disolvente se evaporó en vacío. La purificación mediante cromatografía Biotage^{TM} (ciclohexano:acetato de etilo 4:1) proporcionó el compuesto del título, que se utilizó directamente.
62
Intermedio 59
(6-Cloro-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)metanol
Se disolvió 2-(2-amino-4-clorofenil)-1,3-propanodiol (700 mg) en una mezcla 3:1 de agua y ácido sulfúrico concentrado (15 ml). La mezcla se agitó vigorosamente y se enfrió hasta 0-5ºC. Se añadió por partes nitrito de sodio (265 mg) durante un periodo de 10 minutos. La agitación se continuó durante 10 minutos, después durante 90 minutos calentando hasta temperatura ambiente. La temperatura se elevó hasta 50ºC durante 10 minutos y la mezcla se agitó durante 15 minutos adicionales. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se extrajo con DCM (2x 30 ml), las partes orgánicas se combinaron y se secaron (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía SPE (ciclohexano: acetato de etilo 2:1) proporcionó el compuesto del título.
RT 2,68 min.
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Intermedio 60
3-(Bromometil)-6-cloro-2,3-dihidro-1-benzofurano
Preparado según el proceso para el Intermedio 57, a partir del Intermedio 59. La purificación mediante cromatografía SPE (ciclohexano:DCM 4:1) proporcionó el compuesto del título.
RT 3,40 min.
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Intermedio 61
Cloruro de (6-Cloro-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)metanosulfonilo
El intermedio 60 (160 mg) se agitó en dioxano (3 ml). Se añadió una disolución de sulfito de sodio (107 mg) en agua (4 ml) y la mezcla se calentó a reflujo toda la noche. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el disolvente se evaporó bajo presión reducida y al resto se añadió dos veces dioxano para formar un azeótropo para proporcionar el sulfonato de sodio crudo. Este material se agitó en POCl_{3} (1 ml) a 140ºC durante 3 horas, se dejó que se enfriara y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. Se añadió hielo-agua (10 ml) y la mezcla se extrajo con DCM (2 x 15 ml). Las partes orgánicas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se evaporó bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título.
RT 3,35 min.
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63 
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Intermedio 62
4-Cloro-2-(clorometil)-1-yodobenceno
Se recogió (5-Cloro-2-yodofenil)metanol (2,9 g) en DCM seco (30 ml) y cloruro de tionilo (3 ml). Se añadió piridina (1 gota) y la mezcla se calentó a reflujo toda la noche. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se inactivó cuidadosamente con agua y se repartió entre agua (40 ml) y DCM (30 ml). La parte orgánica se separó y el disolvente se eliminó bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía Biotage^{TM} (ciclohexano:DCM 100:0 a 90:10) proporcionó el compuesto del título.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 4,62 (s, 2H), 7,02 (dd, 1H), 7,49 (d, 1 H), 7,78 (d, 1 H).
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Intermedio 63
{[(5-Cloro-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-il)metil]oxi}(1,1-dimetiletil)dimetilsilano
Se agitó 4-Cloro-2-(clorometil)-1-yodobenceno (100 mg) en THF seco (2 ml) a temperatura ambiente bajo una atmósfera inerte. Se añadió bromuro de isopropilmagnesio (1,15 equivalentes) como una disolución en THF y la agitación se continuó durante 2 horas. Se añadió {[(1,1-dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}acetaldehído (1,2 equivalentes) y la mezcla se calentó a reflujo toda la noche. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y NaCl acuoso saturado y la fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de evaporar el disolvente bajo presión reducida, la purificación mediante cromatografía SPE (ciclohexano, después ciclohexano: acetato de etilo 25:1) proporcionó el compuesto del título.
RT 4,04 MH^{+} 299.
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Intermedio 64
(5-Cloro-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-il)metanol
El intermedio 63 (160 mg) se recogió en THF seco (5 ml). Se añadió TBAF (1 ml de una disolución 1M en THF que contiene 5% de agua) y la mezcla se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua y la fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se eliminó en vacío. La purificación mediante cromatografía SPE (ciclohexano: acetato de etilo 1:2) proporcionó el compuesto del título.
RT 2,37 min.
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Intermedio 65
1-(Bromometil)-5-cloro-1,3-dihidro-2-benzofurano
Preparado según el proceso para el Intermedio 57, a partir del Intermedio 64. La purificación mediante cromatografía SPE (ciclohexano:DCM 3:1) proporcionó el compuesto del título.
RT 3,18 min.
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Intermedio 66
Cloruro de (5-Cloro-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-il)metanosulfonilo
Preparado según el procedimiento para el Intermedio 61 a partir del Intermedio 65. RT 3,28 min.
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64 
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Intermedio 12k)
[2-(4-Morfolinil)-2-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil]carbamato de 1,1-dimetiletilo
Preparado a partir del ácido ({[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}amino)(tetrahidro-2H-piran-4-il)acético según el método para el Intermedio 11. RT 2,23 min, MH^{+} 329.
También se prepararon de la misma manera:
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Intermedio 12j)
[(1R)-1-[(Etiltio)metil]-2-(4-morfolinil)-2-oxoetil]carbamato de 1,1-dimetiletilo
A partir de N-{[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}-S-etil-L-cisteína.
RT 2,62 min, MH^{+} 319.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 12l)
[(1S)-2-(4-Morfolinil)-2-oxo-1-feniletil]carbamato de 1,1-dimetiletilo
A partir del ácido (2S)-({[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}amino)(fenil)acético.
RT 2,73 min, MH^{+} 321.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 12m)
[(1S)-1-[(4-Fluorofenil)metil]-2-(4-morfolinil)-2-oxoetil]carbamato de 1,1-dimetiletilo
A partir de N-{[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}-4-fluoro-L-fenilalanina.
RT 2,85 min, MH^{+} 353.
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Intermedio 12n)
[(1S)-2-(4-Morfolinil)-2-oxo-1-(1,3-tiazol-4-ilmetil)etil]carbamato de 1,1-dimetiletilo
A partir de N-{[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}-3-(1,3-tiazol-4-il)-L-alanina.
RT 2,28 min, MH^{+} 342.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 12p)
[(1R)-2-(4-Morfolinil)-2-oxo-1-(2-tienil)etil]carbamato de 1,1-dimetiletilo
A partir del ácido (2R)-({[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}amino)(2-tienil)acético.
RT 2,75 min, MH^{+} 327.
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Intermedio 13k)
2-(4-Morfolinil)-2-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etanamina
Preparado a partir del Intermedio 12k) según el método para el Intermedio 5f).
RT 0,54 min, MH^{+} 229.
También se prepararon de la misma manera:
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Intermedio 13j)
(2R)-3-(Etiltio)-1-(4-morfolinil)-1-oxo-2-propanamina
A partir del Intermedio 12j).
RT 0,94 min, MH^{+} 219.
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Intermedio 13l)
(1S)-2-(4-Morfolinil)-2-oxo-1-feniletanamina
A partir del Intermedio 12l).
RT 1,18 min, MH^{+} 221.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 13m)
(2S)-3-(4-Fluorofenil)-1-(4-morfolinil)-1-oxo-2-propanamina
A partir del Intermedio 12m).
RT 1,66 min, MH^{+} 252.
\newpage
Intermedio 13n)
(2S)-1-(4-Morfolinil)-1-oxo-3-(1,3-tiazol-4-il)-2-propanamina
A partir del Intermedio 12n).
RT 0,68 min, MH^{+} 242.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 13p)
(1R)-2-(4-Morfolinil)-2-oxo-1-(2-tienil)etanamina
A partir del Intermedio 12p).
RT 0,90 min, MH^{+} 227.
640
Intermedio 67
(2S)-4-Cloro-2-({[2-(5-cloro-2-tienil)etil]sulfonil}amino)butanoato de etilo
Preparado a partir del hidrocloruro de (2S)-2-amino-4-clorobutanoato de etilo y del Intermedio 15 según el método para la preparación del Ejemplo 15.
RT 3,45 min, MH^{+} 375.
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Intermedio 68
(2S)-2-({[(E)-2-(5-Cloro-2-tienil)etil]sulfonil}amino)-4-yodobutanoato de etilo
El intermedio 67 (570 mg) se recogió en acetona (3 ml) y se añadió yoduro de sodio (900 mg) a la disolución. La mezcla se calentó hasta 80ºC durante 6 horas, se enfrió y se filtró, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (más aproximadamente 15% del material de partida).
RT 3,44 min, MH^{+} 465.
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Intermedio 9k)
{(3S)-1-[2-(4-Morfolinil)-2-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil]-2-oxo-3-pirrolidinil}carbamato de 1,1-dimetiletilo
Preparado de manera similar al Intermedio 9f) a partir del Intermedio 13k).
RT 2,40 min, MH^{+} 412.
También se prepararon de la misma manera:
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 9l)
{(3S)-1-[(1S)-2-(4-Morfolinil)-2-oxo-1-feniletil]-2-oxo-3-pirrolidinil}carbamato de 1,1-dimetiletilo
A partir del Intermedio 13l).
RT 2,64 min, MH^{+} 404.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 9m)
{(3S)-1-[(1S)-1-[(4-Fluorofenil)metil]-2-(4-morfolinil)-2-oxoetil]-2-oxo-3-pirrolidinil}carbamato de 1,1-dimetiletilo
A partir del Intermedio 13m).
RT 2,79 min, MH^{+} 436.
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Intermedio 9n)
{(3S)-1-[(1S)-2-(4-Morfolinil)-2-oxo-1-(1,3-tiazol-4-ilmetil)etil]-2-oxo-3-pirrolidinil}carbamato de 1,1-dimetiletilo
A partir del Intermedio 13n).
RT 2,30 min, MH^{+} 425.
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Intermedio 9p)
{(3S)-1-[(1R)-2-(4-Morfolinil)-2-oxo-1-(2-tienil)etil]-2-oxo-3-pirrolidinil}carbamato de 1,1-dimetiletilo
A partir del Intermedio 13p).
RT 2,60 min, MH^{+} 410.
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Intermedio 5k)
Hidrocloruro de (3S)-3-Amino-1-[2-(4-morfolinil)-2-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil]-2-pirrolidinona
Preparado según el procedimiento para el Intermedio 5f) a partir del Intermedio 9k).
RT 1,02 min, MH^{+} 312.
Se prepararon de manera similar:
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Intermedio 5l)
Hidrocloruro de (3S)-3-Amino-1-[(1S)-2-(4-morfolinil)-2-oxo-1-feniletil]-2-pirrolidinona
A partir del Intermedio 9l).
RT 1,83 min, MH^{+} 304.
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Intermedio 5m)
Hidrocloruro de (3S)-3-Amino-1-[(1S)-1-[(4-fluorofenil)metil]-2-(4-morfolinil)-2-oxoetil]-2-pirrolidinona
A partir del Intermedio 9m).
RT 1,97 min, MH^{+} 336.
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Intermedio 5n)
Hidrocloruro de (3S)-3-Amino-1-[(1S)-2-(4-morfolinil)-2-oxo-1-(1,3-tiazol-4-ilmetil)etil]-2-pirrolidinona
A partir del Intermedio 9n).
RT 1,50 min, MH^{+} 325.
\newpage
Intermedio 5p)
Hidrocloruro de (3S)-3-Amino-1-[(1R)-2-(4-morfolinil)-2-oxo-1-(2-tienil)etil]-2-pirrolidinona
A partir del Intermedio 9p).
RT 1,70 min, MH^{+} 310.
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65 
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Intermedio 69
Ácido (3S)-3-[(3S)-3-({[(1,1-Dimetiletil)oxi]carbonil}amino)-2-oxo-1-pirrolidinil]-4-(4-morfolinil)-4-oxobutanoico
El intermedio 9h) (5,0 g) se recogió en ácido acético (75 ml) y se hidrogenó a presión y temperatura atmosférica sobre 10% Pd/C (500 mg, 50% en peso H_{2}O) durante 2 horas. La mezcla se filtró a través de Celite, que se lavó con ácido acético. El filtrado se evaporó bajo presión reducida y se coevaporó tres veces con tolueno (50 ml) para proporcionar el compuesto del título.
RT 2,18 min, MH^{+} 386.
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Intermedio 70
{(3S)-1-[(1S)-3-Amino-1-(4-morfolinilcarbonil)-3-oxopropil]-2-oxo-3-pirrolidinil}carbamato de 1,1-dimetiletilo
El intermedio 69 (0,5 g), TBTU (0,5 g) y DIPEA (0,44 ml) se agitaron conjuntamente en DMF seco (8 ml) a temperatura ambiente. Después de 5 minutos, se añadió 2M NH_{3} metanólico (1 ml) y la mezcla se agitó durante 2 horas adicionales. Se añadieron secuencialmente 4 g de resina secuestradora MP-carbonato (Argonaut) y la mezcla se agitó durante 2 horas adicionales. La mezcla se filtró y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía SPE (DCM:MeOH 20:1 a 10:1) proporcionó el compuesto del título.
RT 2,06 min, MH^{+} 385.
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Intermedio 71
{(3S)-1-[(1S)-1-(Cianometil)-2-(4-morfolinil)-2-oxoetil]-2-oxo-3-pirrolidinil}carbamato de 1,1-dimetiletilo
El intermedio 70 (350 mg) se agitó en THF seco (3,5 ml) a 0ºC bajo atmósfera inerte. Se añadió trietilamina (0,38 ml) seguida de la adición gota a gota de anhídrido trifluoroacético (0,19 ml). Después de agitar durante 5 minutos, se dejó que la mezcla se calentara hasta temperatura ambiente y se agitó durante una hora adicional. Se añadieron una parte adicional de trietilamina (0,127 ml) y anhídrido trifluoroacético (0,064 ml) y la agitación continuó durante 1 hora. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y NaHCO_{3} acuoso saturado y la parte orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía SPE proporcionó el compuesto del titulo.
RT 2,28 min, MH^{+} 367.
\newpage
Intermedio 72
Hidrocloruro de (3S)-3-[(3S)-3-Amino-2-oxo-1-pirrolidinil]-4-(4-morfolinil)-4-oxobutanonitrilo
Preparado según el procedimiento para el Intermedio 5e) a partir del Intermedio 71. Esto proporcionó el compuesto del título como una mezcla 7:3 con la amida primaria correspondiente.
RT 0,38 min, MH^{+} 267 (más MH^{+} 285 coeluyendo, que representa el subproducto de la amida).
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66 
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Intermedio 73
(3S)-3-[(3S)-3-({[2-(5-Cloro-2-tienil)etil]sulfonil}amino)-2-oxo-1-pirrolidinil]-4-(4-morfolinil)-4-oxobutanamida
El Ejemplo 46 (850 mg) y TBTU (1,105 g) se agitaron en DMF seco (25 ml) a temperatura ambiente. Se añadió DIPEA (0,6 ml) seguido de 2M amoniaco en metanol y la mezcla se agitó durante 4 horas. Después de inactivar con una disolución acuosa saturada de NH_{4}Cl (25 ml), la mezcla se repartió entre acetato de etilo (50 ml) y agua (25 ml). La fase acuosa se extrajo adicionalmente con 3x de acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se lavaron secuencialmente con una disolución 2N de Na_{2}CO_{3}, disolución 1N de HCl y agua. La evaporación del disolvente orgánico en vacío proporcionó el producto crudo que se purificó mediante cromatografía SPE (DCM:MeOH 50:1 a 10:1) para proporcionar el compuesto del título.
RT 2,51 min, MH^{+} 493.
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Intermedio 74
(3S)-3-[(3S)-3-({[2-(5-Cloro-2-tienil)etil]sulfonil}amino)-2-oxo-1-pirrolidinil]-N-[(1E)-(dimetilamino)metiliden]-4-(4-morfolinil)-4-oxobutanamida
El intermedio 73 (100 mg) se agitó con dimetilformamida dimetil acetal (2 ml) y se calentó hasta 60ºC. Se añadió DMF (0,1 ml) para facilitar la disolución. Después de 3 horas, el disolvente se evaporó en vacío para proporcionar el compuesto del título.
RT 2,37 min, MH^{+} 548.
Se preparó de una manera similar:
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Intermedio 75
(3S)-3-[(3S)-3-({[2-(5-Cloro-2-tienil)etil]sulfonil}amino)-2-oxo-1-pirrolidinil]-N-[(1Z)-1-(dimetilamino)etiliden]-4-(4-morfolinil)-4-oxobutanamida
A partir del Intermedio 73 y de dimetilacetamida dimetil acetal. Aislada como una mezcla con (3S)-3-{(3S)-3-[{[2-(5-cloro-2-tienil)etil]sulfonil}(metil)amino]-2-oxo-1-pirrolidinil}-N-[(1E)-(dimetilamino)metiliden]-4-(4-morfolinil)-4-oxobutanamida
RT 2,33 min, MH^{+} 562 (+RT 2,46 min, MH^{+} 576).
67 
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Intermedio 76
{(3S)-1-[(1S)-3-{[(1E)-1-(Dimetilamino)etiliden]amino}-1-(4-morfolinilcarbonil)-3-oxopropil]-2-oxo-3-pirrolidinil}carbamato de 1,1-dimetiletilo
El intermedio 70 (500 mg) se recogió en 0,3 ml de DMF y se añadió N,N-dimetilacetamida dimetilacetal (3 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y se calentó hasta 40ºC durante 90 minutos. La evaporación del disolvente bajo presión reducida proporcionó el compuesto del título.
RT 1,99 min, MH^{+} 454.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 77
{(3S)-1-[(1S)-1-[(3-Metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil]-2-(4-morfolinil)-2-oxoetil]-2-oxo-3-pirrolidinil}carbamato de 1,1-dimetiletilo
Preparado según el procedimiento para el Ejemplo 79 a partir del Intermedio 76 y de hidrocloruro de hidroxilamina. La purificación mediante cromatografía SPE (DCM:MeOH 15:1) proporcionó el compuesto del título.
RT 2,36 min, MH^{+} 424.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 78
Hidrocloruro de (3S)-3-Amino-1-[(1S)-1-[(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil]-2-(4-morfolinil)-2-oxoetil]-2-pirrolidinona
Preparado según el procedimiento para 5e) a partir del Intermedio 77.
RT 1,10 min, MH^{+} 324.
\vskip1.000000\baselineskip
68 
\newpage
Intermedio 79
N-{[(1,1-Dimetiletil)oxi]carbonil}-O-(1-metiletil)-L-serinato de metilo
Se recogió (2S)-1,2-Aziridinadicarboxilato de 1-(1,1-dimetiletil) 2-metilo (2,0 g) en una mezcla de cloroformo (30 ml) e isopropanol (35 ml). Se añadió BF_{3} eterato (6 gotas) y la disolución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. El disolvente se evaporó en vacío y el producto crudo se purificó mediante cromatografía SPE (ciclohexano: acetato de etilo 6:1) para proporcionar el compuesto del título.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,12 (m, 6H), 1,45 (s, 9H), 3,55 (m, 1H), 3,63 (dd, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,83 (dd, 1 H), 4,4 (m, 1 H), 5,36 (ancho d, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 80
N-{[(1,1-Dimetiletil)oxi]carbonil}-O-(1-metiletil)-L-serina
El intermedio 79 (1,5 g) se recogió en THF (15 ml) y se trató con agua (7,5 ml) y 2N NaOH (3,45 ml). La mezcla resultante se agitó durante 2 horas y se acidificó hasta pH 1-2 con 2N HCl. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2x 25 ml), los orgánicos se combinaron y se lavaron con disolución salina concentrada (10 ml). El disolvente se evaporó en vacío para proporcionar el compuesto del título.
RT 2,62 min, MH^{+} 248.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 12q
[(1S)-1-{[(1-Metiletil)oxi]metil}-2-(4-morfolinil)-2-oxoetil]carbamato de 1,1-dimetiletilo
Preparado de manera similar al Intermedio 9e) a partir del Intermedio 80 y morfolina.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,12 (t, 6H), 1,43 (s, 9H), 3,45 (t, 1 H), 3,50-3,75 (m, 9H), 3,80 (br. d, 1 H), 4,75 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 13q)
(2S)-3-[(1-Metiletil)oxi]-1-(4-morfolinil)-1-oxo-2-propanamina
Preparado de manera similar al Intermedio 5e) a partir del Intermedio 12q). RT 1,02 min, MH^{+} 217.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 81
[(1S)-1-({[(1S)-1-{[(1-Metiletil)oxi]metil}-2-(4-morfolinil)-2-oxoetil]amino}carbonil)-3-(metiltio)propil]carbamato de 1,1-dimetiletilo
Preparado de manera similar al Intermedio 6 a partir del Intermedio 13q) y Boc-L-metionina.
RT 2,70 min, MH^{+} 448.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 9q)
{(3S)-1-[(1S)-1-{[(1-Metiletil)oxi]metil}-2-(4-morfolinil)-2-oxoetil]-2-oxo-3-pirrolidinil}carbamato de 1,1-dimetiletilo
Preparado de manera similar al Intermedio 7 a partir del Intermedio 81. RT 2,46 min, MH^{+} 400.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 5q)
(3S)-3-Amino-1-[(1S)-1-{[(1-metiletil)oxi]metil}-2-(4-morfolinil)-2-oxoetil]-2-pirrolidinona
Preparado de manera similar al Intermedio 5e) a partir del Intermedio 9q). La purificación mediante una columna SCX (eluyendo con amoniaco metanólico) proporcionó el compuesto del título como la base libre.
RT 1,63 min, MH^{+} 300.
69 
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 12r)
[(1S)-1-[(Etiloxi)metil]-2-(4-morfolinil)-2-oxoetil]carbamato de 1,1-dimetiletilo
Se enfrió N-{[(1,1-Dimetiletil)oxi]carbonil}-O-etilserina (3,89 g) en DCM seco (100 ml) hasta 4ºC bajo una atmósfera inerte. Se añadieron morfolina (2,61 ml) y DIPEA (5,21 ml) y la mezcla se agitó durante 5 minutos. Se añadió TBTU (9,64 g) por partes durante 10 minutos. Después de agitar durante 15 minutos adicionales, se dejó que la mezcla se calentara hasta temperatura ambiente y se agitó durante 12 horas adicionales. La reacción se extrajo con NaHCO_{3} acuoso saturado (75 ml) y la capa acuosa se lavó con DCM (50 ml). Los orgánicos se combinaron, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía SPE (acetato de etilo) proporcionó el compuesto del título.
RT 2,36 min, MH^{+} 303.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 12s)
[(1S)-3-(Metiloxi)-1-(4-morfolinilcarbonil)propil]carbamato de 1,1-dimetiletilo
Preparado según el procedimiento para el Intermedio 12r) a partir de N-{[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}-O-metilhomoserina.
RT 2,26 min, MH^{+} 203.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 13r)
[(1S)-1-[(Etiloxi)metil]-2-(4-morfolinil)-2-oxoetil]amina
Preparado a partir del Intermedio 12r) según el procedimiento para el Intermedio 5f).
RT 0,38 min, MH^{+} 203.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 13s)
(2S)-4-(Metiloxi)-1-(4-morfolinil)-1-oxo-2-butanamina
Preparado a partir del Intermedio 12s) según el procedimiento para el Intermedio 5f), utilizando acetato de etilo como disolvente.
RT 0,42 min, MH^{+} 203.
\newpage
Intermedio 83
[(1S)-1-({[(1S)-1-[(Etiloxi)metil]-2-(4-morfolinil)-2-oxoetil]amino}carbonil)-3-(metiltio)propil]carbamato de 1,1-dimetiletilo
Preparado de manera similar al Intermedio 6 partir del Intermedio 13r) y Boc-L-metionina.
RT 2,56 min, MH^{+} 434.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 84
[(1S)-1-({[(1S)-3-(Metiloxi)-1-(4-morfolinilcarbonil)propil]amino}carbonil)-3-(metiltio)propil]carbamato de 1,1-dimetiletilo
Preparado de manera similar al Intermedio 6 partir del Intermedio 13s) y Boc-L-metionina.
RT 2,46 min, MH^{+} 434.
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Intermedio 9r)
{(3S)-1-[(1S)-1-[(Etiloxi)metil]-2-(4-morfolinil)-2-oxoetil]-2-oxo-3-pirrolidinil}carbamato de 1,1-dimetiletilo
Preparado de manera similar al Intermedio 7 a partir del Intermedio 83. La purificación mediante cromatografía SPE (acetato de etilo) proporcionó el compuesto del título como un único isómero.
RT 2,35 min, MH^{+} 386.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 9s)
{(3S)-1-[(1S)-3-(Metiloxi)-1-(4-morfolinilcarbonil)propil]-2-oxo-3-pirrolidinil}carbamato de 1,1-dimetiletilo
Preparado de manera similar al Intermedio 7 a partir del Intermedio 84. La purificación mediante cromatografía SPE (acetato de etilo a acetato de etilo:MeOH 5:1) proporcionó el compuesto del título como un único isómero.
RT 2,26 min, MH^{+} 386.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 5r)
Hidrocloruro de (3S)-3-Amino-1-[(1S)-1-[(etiloxi)metil]-2-(4-morfolinil)-2-oxoetil]-2-pirrolidinona
Preparado de manera similar al Intermedio 5e) a partir del Intermedio 9r).
RT 1,26 min, MH^{+} 286.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 5s)
(3S)-3-Amino-1-[(1S)-3-(metiloxi)-1-(4-morfolinilcarbonil)propil]-2-pirrolidinona
Preparado de manera similar al Intermedio 5f) a partir del Intermedio 9s).
RT 0,98 min, MH^{+} 286.
70
Intermedio 12t)
[(1S)-2-(4-morfolinil)-2-oxo-1-(4-piridinilmetil)etil]carbamato de 1,1-dimetiletilo
A una suspensión de Boc-3-(4-piridil)-L-alanina (0,5 g) en DCM (20 ml) a 0ºC se añadieron morfolina (0,245 g) y DIPEA (0,49 ml). Se añadió TBTU (0,9 g) por partes durante 10 minutos. La mezcla se agitó durante 30 minutos a 0ºC, se dejó que se calentara hasta temperatura ambiente y se agitó toda la noche. El producto crudo se purificó mediante cromatografía SPE (acetato de etilo:MeOH 15:1). Después de la eliminación del disolvente en vacío, el resto se recogió en acetato de etilo (50 ml) y se lavó secuencialmente con NaHCO_{3} acuoso saturado, agua y disolución salina concentrada. La evaporación del disolvente en vacío proporcionó el compuesto del título.
RT 1,82 min, MH^{+} 336.
Se preparó de una manera similar:
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 12u)
[(1S)-2-(4-Morfolinil)-2-oxo-1-(3-piridinilmetil)etil]carbamato de 1,1-dimetiletilo
A partir de Boc-3-(3-piridil)-L-alanina y morfolina.
RT 1,95 min, MH^{+} 336.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 13t)
[(1S)-2-(4-Morfolinil)-2-oxo-1-(4-piridinilmetil)etil]amina
El Intermedio 12t) (0,54 g) en acetato de etilo (10 ml) se agitó a temperatura ambiente y se trató con 4M HCl en dioxano (2,4 ml). Se añadieron 10 ml de dioxano adicionales y 15 ml de metanol y la mezcla se agitó toda la noche. El disolvente se evaporó en vacío. El resto se recogió en 20 ml de metanol y se purificó mediante una columna SCX (eluyendo con metanol y después amoniaco 2M en metanol). La evaporación del disolvente en vacío proporcionó el compuesto del título.
RT 0,42 min, MH^{+} 236.
Se preparó de una manera similar:
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 13u)
[(1S)-2-(4-Morfolinil)-2-oxo-1-(3-piridinilmetil)etil]amina
A partir del Intermedio 12u).
RT 1,95 min, MH^{+} 336.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 9t)
{(3S)-1-[(1S)-2-(4-Morfolinil)-2-oxo-1-(4-piridinilmetil)etil]-2-oxo-3-pirrolidinil}carbamato de 1,1-dimetiletilo
El intermedio 13t) (84 mg) en DCM (2 ml) se trató con tamices moleculares 3A en polvo (200 mg) y una disolución de éster bencílico del ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-4-oxo-butírico (100 mg) en DCM (3 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 40 minutos, se añadió ácido acético (0,12 ml) seguido de triacetoxiborohidruro de sodio (90 mg). Después de agitar durante 4 días, la mezcla se purificó mediante cromatografía SPE (acetato de etilo:metanol 5:1) para proporcionar el compuesto del título.
RT 1,92 min, MH^{+} 419.
Se preparó de una manera similar:
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 9u)
{(3S)-1-[(1S)-2-(4-Morfolinil)-2-oxo-1-(3-piridinilmetil)etil]-2-oxo-3-pirrolidinil}carbamato de 1,1-dimetiletilo
A partir del Intermedio 13u) y éster bencílico del ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-4-oxo-butírico.
RT 1,98 min, MH^{+} 419.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 5t)
Dihidrocloruro de (3S)-3-Amino-1-[(1S)-2-(4-morfolinil)-2-oxo-1-(4-piridinilmetil)etil]-2-pirrolidinona
A una disolución del Intermedio 9t) (100 mg) en DCM (2 ml) se añadió 4M HCl en dioxano (0,36 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El disolvente se evaporó en vacío para proporcionar el compuesto del título.
RT 0,42 min, MH^{+} 319.
Se preparó de una manera similar:
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 5u)
Dihidrocloruro de (3S)-3-Amino-1-[(1S)-2-(4-morfolinil)-2-oxo-1-(3-piridinilmetil)etil]-2-pirrolidinona
A partir del Intermedio 9u).
RT 0,38 min, MH^{+} 319.
\vskip1.000000\baselineskip
71 
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Intermedio 12v)
[2-(4-Morfolinil)-2-oxo-1-(3-piridinil)etil]carbamato de 1,1-dimetiletilo
Se recogió 3-Piridilglicina (0,59 g) en DCM seco (10 ml) a temperatura ambiente y se trató con trietilamina (0,65 ml) y una disolución de dicarbonato de di-t-butilo (1,01 g) en DCM seco (10 ml). La mezcla se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. Se añadió una parte adicional de trietilamina (0,65 ml) seguido de DMF seco (20 ml). Después de 2,5 horas, se añadió morfolina (1,0 ml) y la mezcla de reacción se enfrió hasta 0ºC. Se añadió TBTU (2,5 g) por partes durante 5 minutos y la mezcla se agitó durante 30 minutos, se dejó que se calentara hasta temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. La mezcla se evaporó a sequedad bajo presión reducida y el resto se repartió entre acetato de etilo y NaHCO_{3} acuoso saturado. La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía SPE (acetato de etilo) proporcionó el compuesto del título.
RT 2,09 min, MH^{+} 322.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 13v)
2-(4-Morfolinil)-2-oxo-1-(3-piridinil)etanamina
Preparado según el procedimiento para 5e) a partir del Intermedio 12v).
RT 0,38 min, MH^{+} 222.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 9v)
{(3S)-1-[2-(4-Morfolinil)-2-oxo-1-(3-piridinil)etil]-2-oxo-3-pirrolidinil}carbamato de 1,1-dimetiletilo
Preparado según el procedimiento para el Intermedio 9t) a partir del Intermedio 13v) y éster bencílico del ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-4-oxo-butírico.
RT 2,14 min, MH^{+} 405.
72
Intermedio 85
Ácido (3S)-3-[(3S)-3-({[(1,1-Dimetiletil)oxi]carbonil}amino)-2-oxo-1-pirrolidinil]-4-(4-morfolinil)-4-oxobutanoico
El intermedio 9h) (5,0 g) se recogió en ácido acético glacial (75 ml) y se hidrogenó a temperatura ambiente y presión atmosférica sobre 10% Paladio/Carbón (500 mg de 50% p/p H_{2}O) durante 2 horas. El catalizador se eliminó por filtración a través de celite y el disolvente se evaporó en vacío. El resto se recogió en tolueno (50 ml) y se evaporó en vacío para proporcionar el compuesto del título.
RT 2,18 min, MH^{+} 386.
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Intermedio 86
{(3S)-1-[(1S)-3-Hidroxi-1-(4-morfolinilcarbonil)propil]-2-oxo-3-pirrolidinil}carbamato de 1,1-dimetiletilo
El intermedio 85 (193 mg) se agitó a -15ºC en THF seco (0,5 ml). Se añadió N-metilmorfolina (55 ul) seguido de la adición gota a gota de cloroformato de isobutilo (66 ul). La agitación se continuó a -15ºC durante 10 minutos. Se añadió THF seco (3 ml) seguido de una disolución de borohidruro de sodio (48 mg) en agua (0,5 ml). Después de agitar durante 20 minutos adicionales, se dejó que la mezcla se calentara hasta temperatura ambiente y se agitó durante 45 minutos adicionales. Después, la mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se saturó con cloruro sódico y se extrajo adicionalmente con acetato de etilo. Las partes orgánicas combinadas se lavaron con disolución acuosa de ácido cítrico al 10%, seguido de disolución acuosa saturada de NaHCO_{3}. La evaporación de la parte orgánica en vacío proporcionó el producto crudo. La purificación mediante cromatografía SPE (DCM:MeOH 20:1) proporcionó el compuesto del título.
RT 2,11 min, MH^{+} 372.
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Intermedio 87
{(3S)-1-[(1S)-1-(4-Morfolinilcarbonil)-3-oxopropil]-2-oxo-3-pirrolidinil}carbamato de 1,1-dimetiletilo
El intermedio 86 (928 mg) se disolvió en una mezcla de DCM seco (20 ml) y Acetonitrilo seco (30 ml). Se añadió 4-Metilmorfolina-óxido (439 mg) seguido de tamices moleculares en polvo secos (3A, 1,4 g) y TPAP (44 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y el disolvente se evaporó en vacío. El resto se purificó mediante cromatografía SPE (DCM:MeOH 20:1-10:1) para proporcionar el compuesto del título. Éste se utilizó sin caracterización adicional para preparar los intermedios 9w), 9x) y 9y).
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Intermedio 9w)
{(3S)-1-[(1S)-3-(Dimetilamino)-1-(4-morfolinilcarbonil)propil]-2-oxo-3-pirrolidinil}carbamato de 1,1-dimetiletilo
El Intermedio 87 (265 mg) se disolvió en DCM seco (8 ml). Se añadió dimetilamina (38 mg, 0,47 ml de una disolución 2M en THF) seguido de tamices moleculares secos (3A, 0,4 g). Después de agitar durante 1 hora, se añadieron ácido acético glacial (0,2 ml) y triacetoxiborohidruro de sodio (200 mg). Después de agitar durante 3 horas adicionales, la mezcla se filtró y el disolvente se redujo en vacío. El resto se recogió en metanol y se purificó mediante un cartucho de intercambio iónico SCX eluyendo con 2M amoniaco en metanol para proporcionar el compuesto del título.
RT 1,88 min, MH^{+} 399.
Se prepararon de una manera similar:
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Intermedio 9x)
{(3S)-1-[(1S)-1-(4-Morfolinilcarbonil)-3-(1-piperidinil)propil]-2-oxo-3-pirrolidinil}carbamato de 1,1-dimetiletilo
A partir del Intermedio 87 y piperidina.
RT 1,94 min, MH^{+} 439.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 9y)
{(3S)-1-[(1S)-3-(4-Morfolinil)-1-(4-morfolinilcarbonil)propil]-2-oxo-3-pirrolidinil}carbamato de 1,1-dimetiletilo
A partir del Intermedio 87 y morfolina.
RT 1,88 min, MH^{+} 441.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 5w)
Dihidrocloruro de (3S)-3-Amino-1-[(1S)-3-(dimetilamino)-1-(4-morfolinilcarbonil)propil]-2-pirrolidinona
El intermedio 9w) (176 mg) se disolvió en dioxano seco (2 ml). Se añadió 4M HCl en dioxano (4 ml) y la mezcla se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. El disolvente se eliminó en vacío, el resto se redisolvió en dioxano fresco (4 ml) y el disolvente se volvió a evaporar para proporcionar el compuesto del título.
RT 0,38 min, MH^{+} 341.
Se prepararon de una manera similar:
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 5x)
Dihidrocloruro de (3S)-3-Amino-1-[(1S)-1-(4-morfolinilcarbonil)-3-(1-piperidinil)propil]-2-pirrolidinona
RT 0,38 min, MH^{+} 339.
\newpage
Intermedio 5y)
Dihidrocloruro de (3S)-3-Amino-1l(1S)-3-(4-morfolinil)-1-(4-morfolinilcarbonil)propil]-2-pirrolidinona
RT 0,38 min, MH^{+} 299.
\vskip1.000000\baselineskip
73 
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Intermedio 88
[(1S)-3-(Metilsulfonil)-1-(4-morfolinilcarbonil)propil]carbamato de 1,1-dimetiletilo
Preparado a partir del ácido (2S)-2-({[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}amino)-4-(metilsulfonil)butanoico según el procedimiento para el Intermedio 11.
RT 2,14 min, MH^{+} 351.
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Intermedio 89
(2S)-4-(Metilsulfonil)-1-(4-morfolinil)-1-oxo-2-butanamina
Preparado a partir del Intermedio 88 según el procedimiento para el Intermedio 5f).
RT 0,39 min, MH^{+} 251.
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Intermedio 90
{(3S)-1-[(1S)-3-(Metilsulfonil)-1-(4-morfolinilcarbonil)propil]-2-oxo-3-pirrolidinil}carbamato de 1,1-dimetiletilo
Preparado a partir del Intermedio 89 según el procedimiento para el Intermedio 9f).
RT 2,24 min, MH^{+} 433.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 91
Hidrocloruro de (3S)-3-Amino-1-[(1S)-3-(metilsulfonil)-1-(4-morfolinilcarbonil)propil]-2-pirrolidinona
Preparado a partir del Intermedio 90 según el procedimiento para el Intermedio 5e)
RT 0,48 min, MH^{+} 333.
74
75
76
77
78
79
80
81
82
83
84
85
86
87
88
Ejemplos Ejemplo 1 2-(5-Clorotien-2-il)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}etanosulfonamida
Una disolución del Intermedio 35 (0,1 g) y clorotris(trifenilfosfina)rodio (1) (0,015 g) en ácido acético (2 ml) se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno (60 psi) a 60-70ºC durante 65 h. La mezcla de reacción enfriada se filtró a través de Celite y se concentró bajo presión reducida para proporcionar un aceite marrón que se purificó parcialmente por cromatografía en gel de sílice (eluyendo con DCM, éter dietílico, acetato de etilo) para proporcionar una muestra impura del producto deseado. Una purificación adicional utilizando HPLC preparativa dirigida por masa proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco.
RT 2,70 min MH^{+} 450.
Se preparó de una manera similar:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 37 2-(5-Clorotien-2-il)-N-{(3S)-1-[(1S)-3-metil-1-(morfolin-4-ilcarbonil)butil]-2-oxopirrolidin-3-il}etanosulfonamida
A partir del intermedio 39.
RT 3,16 min, MH^{+} 492.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2 (1E)-2-(5-Clorotien-2-il)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}prop-1-eno-1-sulfonamida
El intermedio 23 (190 mg) se agitó en acetonitrilo (15 ml) a 0ºC. Se añadieron el intermedio 5a) (120 mg) y piridina (166 mg) gota a gota como una disolución de acetonitrilo de 5 ml y se dejó que la mezcla se calentara hasta temperatura ambiente continuando la agitación toda la noche. El disolvente se evaporó en vacío y el resto se repartió entre cloroformo y 2N HCl/disolución salina concentrada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó en vacío. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo) seguida de una purificación adicional mediante HPLC proporcionó el compuesto del título.
RT 2,80 min, MH^{+} 462.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 9 (1E)-2-(5-Clorotien-2-il)-N-{(3S)-1-[(1S)-2-metil-1-(morfolin-4-ilcarbonil)propil]-2-oxopirrolidin-3-il}prop-1-eno-1-sulfonamida
El intermedio 5f) (60 mg) se disolvió en acetonitrilo (1 ml) a 0ºC. Se añadieron piridina (44 ul) y el intermedio 23 (56 mg). La reacción se agitó durante 10 minutos y después a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se evaporó en vacío y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo:ciclohexano 3:1) para proporcionar el compuesto del título.
RT 3,05 MH^{+} 491.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 7 (1E)-2-(5-Clorotien-2-il)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-(morfolin-4-ilcarbonil)propil]-2-oxopirrolidin-3-il}prop-1-eno-1-sulfonamida
El intermedio 5b) (33 mg) se disolvió en acetonitrilo (0,5 ml) a 0ºC. Se añadieron piridina (28 ul) y el intermedio 23 (30 mg). Después de agitar durante 15 minutos, la reacción se agitó durante 1 hora. La mezcla se repartió entre agua (5 ml) y acetato de etilo (10 ml). Después de lavar con 1N HCl y disolución salina concentrada (partes de 5 ml) los orgánicos se secaron (sulfato de magnesio) y el disolvente se evaporó en vacío. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo:ciclohexano 3:2) proporcionó el compuesto del título.
RT 3,02 min MH^{+} 476.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo 10 2-(5-Clorotien-2-il)-N-{(3S)-1-[(1S,2S)-2-metil-1-(morfolin-4-ilcarbonil)butil]-2-oxopirrolidin-3-il}etanosul-fonamida
El intermedio 5c) (100 mg) se agitó en acetonitrilo (2 ml) a 0ºC. Se añadieron piridina (86 ul) y el intermedio 15 (96 mg) en acetonitrilo (1 ml). La mezcla se agitó durante 30 minutos a 0ºC y después a temperatura ambiente durante 3 horas. El disolvente se evaporó en vacío. Después de lavar con 1N HCl y disolución salina concentrada (partes de 5 ml) los orgánicos se secaron (sulfato de magnesio) y el disolvente se evaporó en vacío. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo:ciclohexano 1:1) proporcionó el compuesto del título.
RT 3,5 min, MH^{+} 492.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 18 (1E)-2-(5-Clorotien-2-il)-N-{(3S)-1-[(1S,2R)-2-metoxi-1-(morfolin-4-ilcarbonil)propil]-2-oxopirrolidin-3-il}prop-1-eno-1-sulfonamida
El intermedio 5g) (37 mg) se agitó en acetonitrilo (1 ml) a 0ºC. Se añadieron piridina (28 ul) y el intermedio 23 (32 mg) y la mezcla se agitó durante 1 hora a 0ºC y después a temperatura ambiente durante 3 horas. La evaporación del disolvente en vacío seguida de purificación mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo:ciclohexano 1:1) proporcionó el compuesto del título.
RT 2,91 min, MH^{+} 506.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 11 (1E)-2-(5-Clorotien-2-il)-N-{(3S)-1-[(1S,2S)-2-metil-1-(morfolin-4-ilcarbonil)butil]-2-oxopirrolidin-3-il}prop-1-eno-1-sulfonamida
El intermedio 5c) (65 mg) se agitó en acetonitrilo (1,5 ml) a 0ºC. Se añadieron piridina (56 ul) y el intermedio 23 (60 mg) en acetonitrilo (1,5 ml). La mezcla se agitó durante 30 minutos a 0ºC y después a temperatura ambiente durante 3 horas. El disolvente se evaporó en vacío. Después de lavar con 1N HCl y disolución salina concentrada (partes de 5 ml) los orgánicos se secaron (sulfato de magnesio) y el disolvente se evaporó en vacío.
La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo:ciclohexano 1:1) proporcionó el compuesto del título.
RT 3,17 min, MH^{+} 504.
Los siguientes compuestos se prepararon de una manera similar:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5 2-(5-Clorotien-2-il)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-(morfolin-4-ilcarbonil)propil]-2-oxopirrolidin-3-il}etanosulfonamida
A partir del intermedio 5b) y del intermedio 15.
RT 3,17 min, MH^{+} 465.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 6 2-(4-Clorofenil)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-(morfolin-4-ilcarbonil)propil]-2-oxopirrolidin-3-il}etanosulfonamida
A partir del intermedio 5b) y del intermedio 18.
RT 3,01 min, MH^{+} 459.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4 2-(4-Clorofenil)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}etanosulfonamida
A partir del intermedio 5a) y del intermedio 18.
RT.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13 N-{(3S)-1-[(1S)-1-Bencil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}-2-(5-clorotien-2-il)etanosulfonamida
A partir del intermedio 5d) y del intermedio 15.
RT 3,28 min, MH^{+} 527.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 14 (1E)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-Bencil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}-2-(5-clorotien-2-il)prop-1-eno-1-sulfonamida
A partir del intermedio 5d) y del intermedio 23.
RT 3,20 min, MH^{+} 539.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 25 2-(4-Cloro-2-fluorofenil)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}etanosulfonamida
A partir del Intermedio 5a) y del intermedio 34.
RT 2,78 min, MH^{+} 462.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 42 2-(2,4-Diclorofenil)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}etanosulfonamida
A partir del intermedio 5a) y del intermedio 29.
RT 2,91 min, MH^{+} 478.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 43 2-(4-Fluorofenil)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}etanosulfonamida
A partir del intermedio 5a) y cloruro de 2-(4-fluorofenil)etanosulfonilo.
RT 2,59 min, MH^{+} 428.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 44 2-(4-Metilfenil)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}etanosulfonamida
A partir del intermedio 5a) y cloruro de 2-(4-metilfenil)etanosulfonilo.
RT.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3 (1E)-2-(4-Clorofenil)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}prop-1-eno-1-sulfonamida
A partir del intermedio 5a) y del intermedio 24.
RT 2,84 min, MH^{+} 455.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 12 2-(4-Bromofenil)-N-{(3S)-1-[(1S,2S)-2-metil-1-(morfolin-4-ilcarbonil)butil]-2-oxopirrolidin-3-il}etanosulfonamida
A partir del intermedio 5c) y cloruro de 2-(4-bromofenil)etanosulfonilo.
RT 3,19 min, MH^{+} 530/532.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 26 2-(4-Bromofenil)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-(morfolin-4-ilcarbonil)propil]-2-oxopirrolidin-3-il}etanosulfonamida
A partir del intermedio 5b) y cloruro de 2-(4-bromofenil)etanosulfonilo.
RT 2,92, MH^{+} 502/504.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 33 2-(4-Bromofenil)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}etanosulfonamida
A partir del intermedio 5a) y cloruro de 2-(4-bromofenil)etanosulfonilo.
RT 2,80, MH^{+} 488/490.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 41 (1E)-2-(5-Clorotien-2-il)-3,3,3-trifluoro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}prop-1-eno-1-sulfonamida
A partir del intermedio 5a) y del intermedio 42.
RT 3,09 min, MH^{+} 516.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 16 (1E)-2-(5-Clorotien-2-il)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-(metoximetil)-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}prop-1-eno-1-sulfonamida
El intermedio 5e) (50 mg como la sal hidrocloruro) se agitó en acetonitrilo (1,5 ml) a 0ºC. Se añadió N,N-diisopropiletilamina (28 ul) y la agitación continuó durante 10 minutos. Se añadió piridina (40 ul) seguido del intermedio 23 (50 mg) y la agitación continuó durante 15 minutos a 0ºC y toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla se repartió entre 1N HCl (10 ml) y acetato de etilo (25 ml). La capa orgánica se lavó con disolución salina concentrada (10 ml) y se secó (sulfato de magnesio). El disolvente se evaporó en vacío y la purificación mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo:ciclohexano 1:2) proporcionó el compuesto del título.
RT 2,80 min, MH^{+} 492.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 15 2-(5-Clorotien-2-il)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-(metoximetil)-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}etanosul-fonamida
Una disolución del intermedio 5e) (100 mg) se agitó en acetonitrilo (4 ml) a 0ºC.
Se añadió DIPEA (0,14 ml) seguido de DMAP (7,9 mg) y del intermedio 15 (100 mg). La mezcla se agitó durante 30 minutos y se dejó que se calentara hasta temperatura ambiente y se agitó durante 90 minutos adicionales. La mezcla se repartió entre acetato de etilo (20 ml) y 1N HCl (20 ml). La capa orgánica se lavó con una disolución saturada de bicarbonato de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y el disolvente se evaporó en vacío. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo) proporcionó el compuesto del título.
RT 2,76 min, MH^{+} 480.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 27
2-(4-Clorofenil)-2,2-difluoro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}etanosul-fonamida
y
Ejemplo 28 (Z)-2-(4-Clorofenil)-2-fluoro-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}etenosul-fonamida
El intermedio 5a) (79 mg) se agitó en acetonitrilo (1 ml). Se añadieron DMAP (7 mg) y N,N-diisopropiletilamina (0,1 ml), la mezcla se enfrió hasta 0ºC y se añadió el intermedio 27 (77 mg) como una disolución en acetonitrilo de 1 ml. Después de 10 minutos, se dejó que la mezcla se calentara hasta temperatura ambiente y se agitó toda la noche. El resto se repartió entre cloroformo y 2N HCl y la capa orgánica se pasó a través de una columna de intercambio iónico y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice.
La purificación adicional por HPLC proporcionó el Ejemplo 27 y el Ejemplo 28.
Ejemplo 27 RT 2,83 min, MH^{+} 480.
Ejemplo 28 RT 2,75 min, MH^{+} 460.
Los compuestos siguientes se prepararon de una manera similar.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 29 2-(4-Clorofenil)-2,2-difluoro-N-{(3S)-1-[(1S,2S)-2-metil-1-(morfolin-4-ilcarbonil)butil]-2-oxopirrolidin-3-il}etanosulfonamida
y
Ejemplo 30 (Z)-2-(4-Clorofenil)-2-fluoro-N-{(3S)-1-[(1S,2S)-2-metil-1-(morfolin-4-ilcarbonil)butil]-2-oxopirrolidin-3-il}etenosulfonamida
A partir del intermedio 5c) y del intermedio 27 después de purificación por HPLC.
Ej 29 RT 3,19 min, MH^{+} 522.
Ej 30 RT 3,13 min, MH^{+} 502.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 21 (3S)-3-[(3S)-3-({[2-(5-Clorotien-2-il)etano]sulfonil}amino)-2-oxopirrolidin-1-il]-4-morfolin-4-il-4-oxobutanoato de bencilo
El intermedio 5h) (3,11 g) se agitó en acetonitrilo (40 ml) y se enfrió hasta 0ºC. Se añadió DIPEA (4,6 ml) seguido de DMAP (300 mg) y una disolución del intermedio 15 (2,03 g) gota a gota en acetonitrilo. Después de agitar durante 45 minutos a 0ºC y 1 hora a temperatura ambiente, el disolvente se evaporó y el resto se repartió entre acetato de etilo (100 ml) y agua (80 ml). La capa orgánica se lavó con 1N HCl, una disolución saturada de bicarbonato de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y el disolvente se evaporó en vacío. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo:ciclohexano 2:1) proporcionó el compuesto del título.
RT 3,24 min, MH^{+} 584.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 17 2-(5-Clorotien-2-il)-N-{(3S)-1-[(1S,2R)-2-metoxi-1-(morfolin-4-ilcarbonil)propil]-2-oxopirrolidin-3-il}etanosul-fonamida
El intermedio 5g) (54 mg) se agitó en acetonitrilo (40 ml) y se enfrió hasta 0ºC. Se añadió DIPEA (70 ul) seguido de DMAP (5 mg) y una disolución del intermedio 15 (45 mg) gota a gota en acetonitrilo. La mezcla se agitó durante 1 hora a 0ºC y 1 hora a temperatura ambiente, el disolvente se evaporó en vacío y el resto se repartió entre cloroformo (10 ml) y agua (10 ml). La capa orgánica se lavó con 1N HCl, una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y el disolvente se evaporó en vacío. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo:ciclohexano 2:1) proporcionó el compuesto del título.
RT 2,88 min, MH^{+} 494.
Los compuestos siguientes se prepararon de una manera similar:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 23 2-(5-Clorotien-2-il)-N-{(3S)-1-[(1S)-2-morfolin-4-il-2-oxo-1-(tien-2-ilmetil)etil]-2-oxopirrolidin-3-il}etanosul-fonamida
A partir del intermedio 5j) y del intermedio 15.
RT 3,11 min, MH^{+} 532.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 24 2-(4-Clorofenil)-N-{(3S)-1-[(1S)-2-morfolin-4-il-2-oxo-1-(tien-2-ilmetil)etil]-2-oxopirrolidin-3-il}etanosulfonamida
A partir del intermedio 5j) y del intermedio 18.
RT 3,13 min, MH^{+} 526.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 8 2-(5-Clorotien-2-il)-N-{(3S)-1-[(1S)-2-metil-1-(morfolin-4-ilcarbonil)propil]-2-oxopirrolidin-3-il}etanosulfonamida
A partir del intermedio 5f) y del intermedio 15.
RT 3,06 min, MH^{+} 478.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 45 2-(4-Clorofenil)-N-{(3S)-1-[(1S)-2-metil-1-(morfolin-4-ilcarbonil)propil]-2-oxopirrolidin-3-il]etanosulfonamida
A partir del intermedio 5f) y del intermedio 18.
RT 3,01 min, MH^{+} 471.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 22 (3S)-3-[(3S)-3-({[(1E)-2-(5-Clorotien-2-il)prop-1-enil]sulfonil}amino)-2-oxopirrolidin-1-il]-4-morfolin-4-il-4-oxobutanoato de bencilo
El intermedio 5h) (100 mg) se agitó en acetonitrilo seco (1,5 ml) a 0ºC. Se añadió piridina (76 mg) seguido de una disolución del intermedio 23 (69 mg) gota a gota en acetonitrilo. La mezcla se agitó durante 20 minutos a 0ºC y después a temperatura ambiente durante 3 horas. El disolvente se evaporó y el resto se repartió entre acetato de etilo (5 ml) y agua (5 ml). La capa orgánica se lavó con 1N HCl, una disolución saturada de bicarbonato de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y el disolvente se evaporó en vacío. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo:ciclohexano 1:1 a 2:1) proporcionó el compuesto del título.
RT 3,28 min MH^{+} 596.
89 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 46 Ácido (3S)-3-[(3S)-3-({[2-(5-Clorotien-2-etano]sulfonil}amino)-2-oxopirrolidin-1-il]-4-morfolin-4-il-4-oxobutanoico
Al ejemplo 21 (100 mg) a 0ºC se añadió 45%p/v de HBr en ácido acético (2 ml). La mezcla se agitó durante 15 minutos y se dejó que se calentara hasta temperatura ambiente. Después de 1 hora (cuando se disolvió todo el material de partida) el disolvente se evaporó y el resto se repartió entre acetato de etilo y disolución saturada de bicarbonato de sodio. La fase acuosa se acidificó con 5N HCl y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. El disolvente se eliminó en vacío para proporcionar el compuesto del título.
RT 2,66 min MH^{+} 494.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 31 2-(5-Clorotien-2-il)-N-{(3S)-1-[(1S)-3-morfolin-4-il-1-(morfolin-4-ilcarbonil)-3-oxopropil]-2-oxopirrolidin-3-il}etanosulfonamida
Al ejemplo 46 (100 mg) en DMF (2 ml) se añadió TBTU (114 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Se añadió diisopropiletilamina (63 ul) seguido de morfolina (31 ul) en DMF (1 ml). Después de agitar durante 2 horas, la mezcla se inactivó con cloruro de amonio saturado y se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con una disolución 2N de carbonato de sodio y se secó sobre sulfato de sodio. El disolvente se evaporó para proporcionar el compuesto del título.
RT 2,64 min, MH+ 563.
El ejemplo siguiente se preparó de una manera similar:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 32 (3S)-3-[(3S)-3-({[2-(5-Clorotien-2-il)etano]sulfonil}amino)-2-oxopirrolidin-1-il]-N,N-dimetil-4-morfolin-4-il-4-oxobutanamida
A partir del ejemplo 46 + dimetilamina.
RT 2,61 min, MH^{+} 520.
\vskip1.000000\baselineskip
90
Ejemplo 19 2-(5-Clorotien-2-il)-N-metil-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}etanosul-fonamida
A una disolución del Ejemplo 1 (100 mg) en DMF (5 ml) a temperatura ambiente se añadió carbonato de potasio (64 mg) seguido de yoduro de metilo (97 mg). La mezcla se agitó durante 18 horas. La mezcla se inactivó mediante la adición de 2M NaOH metanólico (5 ml) y DCM (5 ml). La mezcla se recogió mediante una frita hidrofóbica y se concentró en vacío para rendir el compuesto del título.
RT 3,02 min, MH^{+} 464.
Se prepararon de una manera similar
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 20 N^{2}-{[2-(5-Clorotien-2-il)etil]sulfonil}-N^{2}-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}glicinamida
Ejemplo 1+ 2-bromoacetamida.
RT 2,62 min, MH^{+} 507.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 34 N-{[2-(5-Clorotien-2-il)etil]sulfonil}-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}glicinato de etilo
Ejemplo 1 + 2-bromoacetato de etilo.
RT 3,19 min, MH^{+} 536.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 35 N-{[2-(5-Clorotien-2-il)etil]sulfonil}-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}glicinato de metilo
A partir del Ejemplo 1 + bromoacetato de metilo.
RT 3,08 min, MH^{+} 522.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 38 2-(5-Clorotien-2-il)-N-metil-N-{(3S)-1-[(1S,2S)-2-metil-1-(morfolin-4-ilcarbonil)butil]-2-oxopirrolidin-3-il}etanosulfonamida
A partir del Ejemplo 10 + yoduro de metilo.
RT 3,27 min, MH^{+} 506.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 39 N^{2}-{[2-(5-Clorotien-2-il)etil]sulfonil}-N^{1}-metil-N^{2}-{(3S)-1-[(1S,2S)-2-metil-1-(morfolin-4-ilcarbonil)butil]-2-oxopirrolidin-3-il}glicinamida
A partir del Ejemplo 10 más N-metil 2-bromoacetamida.
RT 3,07 min, MH^{+} 563.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 40 N^{2}-{[2-(5-Clorotien-2-il)etil]sulfonil}-N^{1},N^{1}-dimetil-N^{2}-{(3S)-1-[(1S,2S)-2-metil-1-(morfolin-4-ilcarbonil)butil]-2-oxopirrolidin-3-il}glicinamida
A partir del Ejemplo 10 + N,N-dimetil 2-cloroacetamida.
RT 3,07 min M^{+} 577.
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Ejemplo 36 N-{[2-(5-Clorotien-2-il)etil]sulfonil}-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}glicina
El Ejemplo 35 (60 mg) se agitó en 1:1 THF:metanol (2 ml). Se añadió 2N NaOH (0,5 ml) y la reacción se agitó durante 1 hora. La reacción se acidificó hasta pH 3 con 2N HCl y se extrajo con DCM. La concentración de la capa orgánica proporcionó el compuesto del título como una mezcla de isómeros.
RT 2,88 y 2,94 min, ambos MH^{+} 508.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 47 2-(5-Cloro-2-piridinil)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-(4-morfolinil)-2-oxoetil]-2-oxo-3-pirrolidinil}etanosulfonamida
El intermedio 5a) (100 mg) se agitó en Acetonitrilo (10 ml) con piridina (0,5 ml) a 0ºC. Se añadió una disolución del Intermedio 48 en Acetonitrilo (5 ml) y la mezcla se agitó, calentando hasta temperatura ambiente, toda la noche. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el resto se repartió entre agua y DCM. La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo:MeOH 97,5:2,5-90:10) proporcionó el compuesto del título.
RT 2,35 min, MH^{+} 445.
Los compuestos siguientes se prepararon de una manera similar
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Ejemplo 48 2-(5-Cloro-2-piridinil)-N-{(3S)-1-[(1S,2S)-2-metil-1-(4-morfolinilcarbonil)butil]-2-oxo-3-pirrolidinil}etanosul-fonamida
A partir del Intermedio 5c) y del Intermedio 48.
RT 2,84 min, MH^{+} 487.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 49 2-(5-Cloro-2-piridinil)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-[(etiloxi)metil]-2-(4-morfolinil)-2-oxoetil]-2-oxo-3-pirrolidinil}etanosul-fonamida
A partir del Intermedio 5r) y del Intermedio 48.
RT 2,65 min, MH^{+} 489.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 50 2-(5-cloro-2-piridinil)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-[(metiloxi)metil]-2-(4-morfolinil)-2-oxoetil]-2-oxo-3-pirrolidinil}etanosulfonamida
A partir del Intermedio 5e) y del Intermedio 48.
RT 2,35 min, MH^{+} 475.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 51 2-(4-Clorofenil)-N-{(3S)-1-[(1S,2S)-2-metil-1-(4-morfolinilcarbonil)butil]-2-oxo-3-pirrolidinil}-2-oxoetanosulfonamida
A una disolución del Intermedio 51 (395 mg) en THF (4 ml) se añadió 2N HCl (3,6 ml). La reacción se agitó durante 10 horas a 40ºC y durante 72 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se repartió entre DCM y agua y la capa orgánica se concentró en vacío para proporcionar el compuesto del título.
RT 2,99 min, MH^{+} 500.
Se preparó de una manera similar:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 52 2-(4-Clorofenil)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-(metiloxi)-2-(4-morfolinil)-2-oxoetil]-2-oxo-3-pirrolidinil}-2-oxoetanosulfonamida
A partir del Intermedio 52.
RT 2,61 min, MH^{+} 488.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 53 2-(4-Clorofenil)-2-hidroxi-N-{(3S)-1-[(1S,2S)-2-metil-1-(4-morfolinilcarbonil)butil]-2-oxo-3-pirrolidinil}etanosul-fonamida
A una disolución del Ejemplo 51 (150 mg) en etanol seco (0,2 ml) a 0ºC se añadió borohidruro de sodio (18 mg), manteniendo la temperatura de la reacción por debajo de 10ºC. La reacción se agitó durante 2 horas a 0ºC. La reacción se inactivó mediante la adición de agua y se repartió con cloroformo. Después de evaporar la capa orgánica en vacío, el resto se purificó mediante cromatografía en sílice (50:50 ciclohexano: acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título como una mezcla de isómeros.
RT 2,92, 2,97 MH^{+} 502.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 54 2-(5-Cloro-2-tienil)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-(4-morfolinil)-2-oxoetil]-2-oxo-3-pirrolidinil}-1-propanosulfonamida
Preparado según el procedimiento para el Ejemplo 15 a partir del Intermedio 5a) y del Intermedio 54.
RT 2,81 MH^{+} 464.
La separación por HPLC Quiral (Chiralpak AD, 9:1 EtOH:Cicloheptano, 1 ml/min, @215 nm) del Ejemplo 54 rindió los dos isómeros.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 55 (2R)-2-(5-Cloro-2-tienil)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-(4-morfolinil)-2-oxoetil]-2-oxo-3-pirrolidinil}-1-propanosulfonamida
y
Ejemplo 56 (2S)-2-(5-Cloro-2-tienil)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-(4-morfolinil)-2-oxoetil]-2-oxo-3-pirrolidinil}-1-propanosulfonamida
Tiempos de retención Ejemplo 55: 20,2 minutos, Ejemplo 56: 9,4 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 57 2-(5-Cloro-2-tienil)-N-{(3S)-1-((1S,2S)-2-metil-1-(4-morfolinilcarbonil)butil]-2-oxo-3-pirrolidinil}-1-propanosulfonamida
Preparado según el procedimiento para el Ejemplo 15 a partir del Intermedio 5c) y del Intermedio 54.
RT 3,19 MH^{+} 506.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 58 2-(5-Cloro-2-tienil)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-[(metiloxi)metil]-2-(4-morfolinil)-2-oxoetil]-2-oxo-3-pirrolidinil}-1-propanosulfonamida
Preparado según el procedimiento para el Ejemplo 15 a partir del Intermedio 5e) y del Intermedio 54.
RT 2,83 MH^{+} 494.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 59 2-(5-Cloro-2-tienil)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-[(etiloxi)metil]-2-(4-morfolinil)-2-oxoetil]-2-oxo-3-pirrolidinil}-1-propanosulfonamida
Preparado según el procedimiento para el Ejemplo 15 a partir del Intermedio 5r) y del Intermedio 54.
RT 2,95 MH^{+} 508.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 60 2-(5-Cloro-2-tienil)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-[(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil]-2-(4-morfolinil)-2-oxoetil]-2-oxo-3-pirrolidinil}-1-propanosulfonamida
Preparado según el procedimiento para el Ejemplo 15 a partir del Intermedio 78 y del Intermedio 54.
RT 2,92 MH^{+} 546.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 61 1-(5-Cloro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-(4-morfolinil)-2-oxoetil]-2-oxo-3-pirrolidinil}metanosulfonamida
Se agitaron el Intermedio 5a) (66 mg), DIPEA (70 ul) y DMAP (5 mg) en Acetonitrilo a 0ºC. Se añadió el Intermedio 58 (86 mg) y se dejó que la mezcla se calentara hasta temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas adicionales. El disolvente se eliminó en vacío y el producto crudo se purificó mediante cromatografía en sílice.
RT 2,90 MH^{+} 470.
Se preparó de una manera similar:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 62 1-(5-Cloro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-[(metiloxi)metil]-2-(4-morfolinil)-2-oxoetil]-2-oxo-3-pirrolidinil}metanosulfonamida
A partir del Intermedio 58 y del Intermedio 5e).
RT 2,90 MH^{+} 500.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo 63 1-(5-Cloro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-N-{(3S)-1-[(1S,2S)-2-metil-1-(4-morfolinilcarbonil)butil]-2-oxo-3-pirrolidinil}metanosulfonamida
A partir del Intermedio 58 y del Intermedio 5c).
RT 3,35 MH^{+} 512.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 64 1-(6-Cloro-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-(4-morfolinil)-2-oxoetil]-2-oxo-3-pirrolidinil}metanosulfonamida
Preparado según el procedimiento para el Ejemplo 15, a partir del Intermedio 5a) y del Intermedio 61.
RT 2,80, 2,84 (diastereómeros) MH^{+} 472.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 65 1-(6-Cloro-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-[(metiloxi)metil]-2-(4-morfolinil)-2-oxoetil]-2-oxo-3-pirrolidinil}metanosulfonamida
Preparado según el procedimiento para el Ejemplo 15, a partir del intermedio 5e) y del Intermedio 61.
RT 2,82, 2,86 (diastereómeros) MH^{+} 502.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 66 1-(5-Cloro-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-il)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-(4-morfolinil)-2-oxoetil]-2-oxo-3-pirrolidinil}metanosulfonamida
Preparado según el procedimiento para el Ejemplo 15 a partir del Intermedio 5a) y del Intermedio 66.
RT 2,62 min, MH^{+} 472.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 67 2-(5-Cloro-2-tienil)-N-{(3S)-1-[2-(4-morfolinil)-2-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil]-2-oxo-3-pirrolidinil}etanosulfonamida
Preparado según el procedimiento para el Ejemplo 17 a partir del Intermedio 5k) y del Intermedio 15.
RT 2,84 min, MH^{+} 520.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 68 1-[(1R)-5-Cloro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-[(metiloxi)metil]-2-(4-morfolinil)-2-oxoetil]-2-oxo-3-pirrolidinil}metanosulfonamida
Aislado mediante resolución por HPLC Quiral del Ejemplo 62 (columna Chiralpak AD 25 cm, eluyendo con heptano:isopropanol 7:3, caudal 1 ml/min).
RT 16,6 min.
Se prepararon de una manera similar al Ejemplo 67:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 69 2-(5-Cloro-2-tienil)-N-{(3S)-1-[(1S)-2-(4-morfolinil)-2-oxo-1-feniletil]-2-oxo-3-pirrolidinil}etanosulfonamida
A partir del Intermedio 5l) y del Intermedio 15.
RT 3,07 min, MH^{+} 512.
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 70 2-(5-Cloro-2-tienil)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-[(4-fluorofenil)metil]-2-(4-morfolinil)-2-oxoetil]-2-oxo-3-pirrolidinil}etanosulfonamida
A partir del Intermedio 5m) y del Intermedio 15.
RT 3,17 min, MH^{+} 544.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 71 2-(5-Cloro-2-tienil)-N-{(3S)-1-[(1S)-2-(4-morfolinil)-2-oxo-1-(1,3-tiazol-4-ilmetil)etil]-2-oxo-3-pirrolidinil}etanosulfonamida
A partir del Intermedio 5n) y del Intermedio 15, seguido de purificación en una columna SCX (amoniaco metanólico como eluyente).
RT 2,88 min, MH^{+} 533.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 72 2-(4-Clorofenil)-N-{(3S)-1-[(1S)-2-(4-morfolinil)-2-oxo-1-(1,3-tiazol-4-ilmetil)etil]-2-oxo-3-pirrolidinil}etanosulfonamida
A partir del Intermedio 5n) y del Intermedio 18, seguido de purificación en una columna SCX (amoniaco metanólico como eluyente)
RT 2,90 min, MH^{+} 527.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 73 2-(5-Cloro-2-tienil)-N-{(3S)-1-[(1R)-2-(4-morfolinil)-2-oxo-1-(2-tienil)etil]-2-oxo-3-pirrolidinil}etanosulfonamida
A partir del Intermedio 5p) y del Intermedio 15.
RT 3,03 min, MH^{+} 518.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 74 2-(4-Clorofenil)-N-{(3S)-1-[(1R)-2-(4-morfolinil)-2-oxo-1-(2-tienil)etil]-2-oxo-3-pirrolidinil}etanosulfonamida
A partir del Intermedio 5p) y del Intermedio 18.
RT 3,06 min, MH^{+} 512.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 75 2-(5-Cloro-2-tienil)-N-{(3S)-1[(1R)-1-[(etiltio)metil]-2-(4-morfolinil)-2-oxoetil]-2-oxo-3-pirrolidinil}etanosul-fonamida
El Intermedio 13j) (42 mg) se recogió en Acetonitrilo (1 ml) y se añadió N-metil morfolina (108 mg) seguido del Intermedio 68. La mezcla se calentó a reflujo durante 5 horas. Se añadió DMAP (27 mg) y la mezcla se calentó a reflujo durante 24 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el disolvente se evaporó en vacío y el producto crudo se purificó mediante cromatografía SPE (ciclohexano:acetato de etilo 3:2 a 1:4) para proporcionar el compuesto del título.
RT 3,07 min, MH^{+} 510.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 76 2-(5-Cloro-2-tienil)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-(cianometil)-2-(4-morfolinil)-2-oxoetil]-2-oxo-3-pirrolidinil}etanosul-fonamida
El Intermedio 72 (80 mg) se recogió en acetonitrilo seco (2 ml) y se añadió DIPEA (0,173 ml). Se añadió DMAP (12 mg) y la mezcla se enfrió hasta 0ºC. Se añadió el Intermedio 15 (74 mg) como una disolución de acetonitrilo de 1 ml y la agitación se continuó durante 30 minutos, seguido de calentamiento hasta temperatura ambiente y agitación adicional durante 2 horas. El disolvente se evaporó bajo presión reducida y el resto se recogió en THF (3 ml) que contiene DIPEA (0,173 ml) y se enfrió hasta 0ºC. Se añadió anhídrido trifluoroacético (0,07 ml) y la mezcla se agitó durante 90 minutos, calentando hasta temperatura ambiente. El disolvente se evaporó de nuevo bajo presión reducida y el resto se repartió entre acetato de etilo y NaHCO_{3} acuoso saturado. La capa orgánica se separó y se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía SPE (ciclohexano: acetato de etilo 1:2) proporcionó el producto parcialmente purificado que se recristalizó (acetato de etilo/ciclohexano) para proporcionar el compuesto del título.
RT 2,78 min, MH^{+} 475.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 77 2-(5-Cloro-2-tienil)-N-{(3S)-1-[(1S)-2-(4-morfolinil)-1-(1,2,4-oxadiazol-5-ilmetil)-2-oxoetil]-2-oxo-3-pirrolidinil}etanosulfonamida
El Intermedio 74 (110 mg) se disolvió en dioxano (1 ml) y la disolución resultante se añadió a una mezcla de hidrocloruro de hidroxilamina (17 mg) y 5N NaOH (0,05 ml) en ácido acético al 70% (1 ml). La mezcla se calentó hasta 70ºC durante 3 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente y se repartió entre DCM (15 ml) y agua (5 ml). La fase orgánica se lavó secuencialmente con NaHCO_{3} acuoso saturado y disolución salina concentrada y el disolvente se evaporó en vacío. La purificación mediante Mass Directed Autoprep proporcionó el compuesto del título.
RT 2,89 min, MH^{+} 518.
Se prepararon de una manera similar:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 78 2-(5-Cloro-2-tienil)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-[(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil]-2-(4-morfolinil)-2-oxoetil]-2-oxo-3-pirrolidinil}etanosulfonamida
y
Ejemplo 79 2-(5-Cloro-2-tienil)-N-metil-N-{(3S)-1-[(1S)-1-[(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil]-2-(4-morfolinil)-2-oxoetil]-2-oxo-3-pirrolidinil}etanosulfonamida
A partir del Intermedio 75, con purificación mediante HPLC preparativa Dirigida por Masa.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 78
RT 2,85 min, MH^{+} 532.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 79
RT 2,99 min, MH^{+} 546.
\newpage
Ejemplo 80 2-(5-Cloro-2-tienil)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-[(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)metil]-2-(4-morfolinil)-2-oxoetil]-2-oxo-3-pirrolidinil}etanosulfonamida
y
Ejemplo 81 2-(5-Cloro-2-tienil)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-[(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)metil]-2-(4-morfolinil)-2-oxoetil]-2-oxo-3-pirrolidinil}etanosulfonamida
Al Intermedio 74 (144 mg) en ácido acético glacial (3 ml) se añadió metil hidracina (16 ul). La mezcla se calentó hasta 70ºC durante 2 horas y durante 3 horas a 80ºC. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se repartió entre DCM y disolución 2N de Na_{2}CO_{3}. La capa orgánica se evaporó en vacío para proporcionar el producto crudo. La purificación mediante HPLC preparativa (autoprep) proporcionó los dos compuestos del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 80
RT 2,56 min, MH^{+} 531.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 81
RT 2,60 min, MH^{+} 531.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 82 2-(4-Clorofenil)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-[(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil]-2-(4-morfolinil)-2-oxoetil]-2-oxo-3-pirrolidinil}etanosulfonamida
Preparado según el procedimiento para el Ejemplo 15 a partir del Intermedio 78 y del Intermedio 18.
RT 2,85 min, MH^{+} 526.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 83 (3S)-3-[(3S)-3-({[2-(5-Cloro-2-tienil)etil]sulfonil}amino)-2-oxo-1-pirrolidinil]-N-metil-4-(4-morfolinil)-4-oxo-N-(fenilmetil)butanamida
El Ejemplo 46 (R8446/143/2) (80 mg) y TBTU (91 mg) se agitaron conjuntamente en DMF seco (2 ml) a temperatura ambiente. Se añadió DIPEA (50 ul) seguido de N-bencilmetilamina (34 mg). La mezcla se agitó durante 3 horas y se inactivó con cloruro de amonio acuoso saturado. Se añadieron agua y acetato de etilo, la mezcla se repartió y la fase orgánica se lavó secuencialmente con disolución 2N de Na_{2}CO_{3}, disolución 1 N de HCl y disolución salina concentrada, se secó (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se evaporó en vacío. La purificación mediante cromatografía Biotage^{TM} (DCM:metanol 50:1) proporcionó el compuesto del título.
RT 3,06 min, MH^{+} 597.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 84 2-(5-Cloro-2-tienil)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-{[(1-metiletil)oxi]metil}-2-(4-morfolinil)-2-oxoetil]-2-oxo-3-pirrolidinil}etanosulfonamida
Preparado de manera similar al Ejemplo 15, a partir del Intermedio 5q) y del Intermedio 15.
RT 2,97 min, MH^{+} 504.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 85 2-(5-Cloro-2-tienil)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-[(etiloxi)metil]-2-(4-morfolinil)-2-oxoetil]-2-oxo-3-pirrolidinil}etanosul-fonamida
Preparado de manera similar al Ejemplo 15, a partir del Intermedio 5r) y del Intermedio 15.
RT 2,85 min, MH^{+} 494.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 86 2-(4-Clorofenil)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-[(etiloxi)metil]-2-(4-morfolinil)-2-oxoetil]-2-oxo-3-pirrolidinil}etanosulfonamida
Preparado de manera similar al Ejemplo 16, a partir del Intermedio 5r) y del Intermedio 18.
RT 2,87 min, MH^{+} 488.
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Ejemplo 87 (1E)-2-(5-Cloro-2-tienil)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-[(etiloxi)metil]-2-(4-morfolinil)-2-oxoetil]-2-oxo-3-pirrolidinil}-1-propeno-1-sulfonamida
Preparado de manera similar al Ejemplo 16, a partir del Intermedio 5r) y del Intermedio 23.
RT 2,91 min, MH^{+} 506.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 88 2-(5-Cloro-2-tienil)-N-{(3S)-1-[(1S)-3-(metiloxi)-1-(4-morfolinilcarbonil)propil]-2-oxo-3-pirrolidinil}etanosul-fonamida
Preparado de manera similar al Ejemplo 15, a partir del Intermedio 5s) y del Intermedio 15.
RT 2,78 min, MH^{+} 494.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 89 2-(4-Clorofenil)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-[(metiloxi)metil]-2-(4-morfolinil)-2-oxoetil]-2-oxo-3-pirrolidinil}etanosul-fonamida
Preparado según el procedimiento para el Ejemplo 15, a partir del Intermedio 5e) y del Intermedio 18.
RT 2,76 min, MH^{+} 474.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 90 2-(5-Cloro-2-tienil)-N-{(3S)-1-[(1S)-2-(4-morfolinil)-2-oxo-1-(4-piridinilmetil)etil]-2-oxo-3-pirrolidinil}etanosul-fonamida
Preparado según el procedimiento para el Ejemplo 15, a partir del Intermedio 5t) y del Intermedio 15.
RT 2,34 min, MH^{+} 527.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 91 2-(5-Cloro-2-tienil)-N-{(3S)-1-[(1S)-2-(4-morfolinil)-2-oxo-1-(3-piridinilmetil)etil]-2-oxo-3-pirrolidinil}etanosul-fonamida
Preparado según el procedimiento para el Ejemplo 15, a partir del Intermedio 5u) y del Intermedio 15.
RT 2,46 min, MH^{+} 527.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo 92 2-(5-Cloro-2-tienil)-N-{(3S)-1-[2-(4-morfolinil)-2-oxo-1-(3-piridinil)etil]-2-oxo-3-pirrolidinil}etanosulfonamida
El Intermedio 9v) (86 mg) se recogió en DCM seco (5 ml) y se trató con 4M HCl en dioxano (0,35 ml). La mezcla se agitó durante 24 horas y se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se recogió en acetonitrilo seco (3 ml), se trató con DIPEA (0,147 ml) y la mezcla se enfrió hasta 0ºC. Se añadió DMAP (3 mg) seguido del Intermedio 15 (74 mg). Después de agitar durante 30 minutos, se dejó que la mezcla se calentara hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se purificó directamente mediante cromatografía SPE (40:1 acetato de etilo:MeOH) para proporcionar el compuesto del título como una mezcla aproximadamente 1:1 de los isómeros de piridilglicina.
RT 2,67 min, MH^{+} 513.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 93 2-(5-Cloro-2-tienil)-N-{(3S)-1-[(1S)-3-(dimetilamino)-1-(4-morfolinilcarbonil)propil]-2-oxo-3-pirrolidinil}etanosulfonamida
El Intermedio 5w) (56 mg) se recogió en acetonitrilo seco (2 ml) y se añadió DIPEA (104 ul). Se añadió 4-Dimetilaminopiridina (6 mg) y la mezcla se enfrió hasta 0ºC. Se añadió el Intermedio 15 (33 mg) en acetonitrilo seco (0,5 ml). La agitación se continuó durante 2 horas, calentando hasta temperatura ambiente. El producto crudo se purificó en primer lugar mediante una columna SCX (eluyendo con 2M amoniaco metanólico) y después mediante HPLC preparativa dirigida por Masa para rendir el compuesto del título.
RT 2,19 min, MH^{+} 507.
Se prepararon de una manera similar:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 94 2-(5-Cloro-2-tienil)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-(4-morfolinilcarbonil)-3-(1-piperidinil)propil]-2-oxo-3-pirrolidinil}etanosul-fonamida
A partir del Intermedio 5x) y del Intermedio 15.
RT 2,28 min, MH^{+} 547.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 95 2-(5-Cloro-2-tienil)-N-{(3S)-1-[(1S)-3-(4-morfolinil)-1-(4-morfolinilcarbonil)propil]-2-oxo-3-pirrolidinil}etanosul-fonamida
A partir del Intermedio 5y) y del Intermedio 15.
RT 2,21 min, MH^{+} 549.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 96 (1E)-2-(5-Cloro-2-tienil)-N-{(3S)-1-[(1S)-3-(4-morfolinil)-1-(4-morfolinilcarbonil)propil]-2-oxo-3-pirrolidinil}-1-propeno-1-sulfonamida
A partir del Intermedio 5y) y del Intermedio 23.
RT 2,26 min, MH^{+} 560.
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Ejemplo 97 N^{2}-{[2-(5-Cloro-2-tienil)etil]sulfonil}-N^{1},N^{1}-dimetil-N^{2}-{(3S)-1-[(1S)-1-[(metiloxi)metil]-2-(4-morfolinil)-2-oxoetil]-2-oxo-3-pirrolidinil}glicinamida
Preparado según el procedimiento para el Ejemplo 19 a partir del Ejemplo 15 y de 2-cloro-N,N-dimetilacetamida. La purificación mediante cromatografía SPE proporcionó el compuesto del titulo.
RT 2,75 min, MH^{+} 565.
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 98 N^{2}-{[2-(5-Cloro-2-tienil)etil]sulfonil}-N^{1}-metil-N^{2}-{(3S)-1-[(1S)-1-[(metiloxi)metil]-2-(4-morfolinil)-2-oxoetil]-2-oxo-3-pirrolidinil}glicinamida
Preparado según el procedimiento para el Ejemplo 19 a partir del Ejemplo 15 y de 2-cloro-N,N-metilacetamida. La purificación mediante cromatografía SPE proporcionó el compuesto del titulo.
RT 2,68 min, MH^{+} 551.
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Ejemplo 99 2-(4-Clorofenil)-N-{(3S)-1-[(1S)-3-(metilsulfonil)-1-(4-morfolinilcarbonil)propil]-2-oxo-3-pirrolidinil}etanosul-fonamida
Preparado a partir del Intermedio 91 y del Intermedio 18 según el procedimiento para el Ejemplo 15.
RT 2,68 min, MH^{+} 536.
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Ensayos Biológicos I. Actividad inhibidora de la trombina Ensayo in vitro de la inhibición de la Trombina (A) Ensayo cromogénico
El Ejemplo 2 se ensayó para determinar su actividad inhibidora de la Trombina según se determina in vitro mediante su capacidad de inhibir la Trombina humana en un ensayo cromogénico, utilizando N-p-Tosil-Gly-Pro-Lys-p-nitroanilida como el sustrato cromogénico. El compuesto se diluyó a partir de una disolución madre 10 mM en dimetilsulfóxido a las concentraciones apropiadas. El ensayo se realizó a temperatura ambiente usando un tampón que consiste en: HEPES 50 mM, NaCl 150 mM, CaCl_{2} 5 mM, 0,1% PEG, pH 7,4, que contiene Trombina humana (conc. final de 1nM). El compuesto y la enzima se preincubaron durante 15 min antes de la adición del sustrato (conc. final de 100 \muM). La reacción se paró después de 30 min mediante la adición de inhibidor de tripsina de soja o H-D-PHE-PRO-ARG-Clorometilcetona. Se usaron los lectores de placa BioTek EL340 o Tecan Spectra Fluor Plus para el seguimiento de la absorbancia a 405 nM. Para obtener valores CI_{50}, los datos se analizaron usando ActivityBase® y XLfit®.
(B) Ensayo fluorogénico
Los compuestos de la presente invención (Ejemplos 1, 3-46) se ensayaron para determinar su actividad inhibidora de la Trombina según se determina in vitro mediante su capacidad de inhibir la Trombina humana en un ensayo fluorogénico, utilizando Rodamina 110, bis-(CBZ-L-valil-L-prolil-L-arginina amida) como el sustrato fluorogénico. Los compuestos se diluyeron a partir de una disolución madre 10 mM en dimetilsulfóxido a las concentraciones apropiadas. El ensayo se realizó a temperatura ambiente usando un tampón que consiste en: HEPES 50 mM, NaCl 150 mM, CaCl_{2} 5 mM, 0,1% PEG, pH 7,4, que contiene Trombina humana (conc. final de 0,2 nM). El compuesto y la enzima se preincubaron durante 15 min antes de la adición del sustrato (conc. final de 10 \muM). La reacción se paró después de 3 h mediante la adición de H-D-PHE-PRO-ARG-Clorometilcetona. Se utilizó un fluorímetro LJL-Analyst para evaluar la fluorescencia a 485 nm excitación/535 nm emisión. Para obtener valores CI_{50}, los datos se analizaron usando ActivityBase® y XLfit®.
Todos los Ejemplos 1-54, 57-59 mostraron una actividad inhibidora de la trombina. Todos los Ejemplos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20,21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 tienen valores de Ki (nM) para la inhibición de la trombina menores de 200. Todos los Ejemplos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20,21, 22, 23, 24, 26, 27, 28, 29, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 45, 47, 48, 49, 51, 52, 53, 54, 57, 58, 59, 60, 61, 63, 64, 65, 66, 68, 69, 70, 71, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 tienen valores de Ki (nM) para la inhibición de la trombina menores de 100. Todos los Ejemplos 1, 2, 3, 4, 5, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20,21, 22, 23, 24, 27, 28, 29, 32, 33, 34, 35, 38, 39, 40, 45, 48, 49, 51, 52, 57, 59, 60, 63, 66, 68, 70, 71, 73, 75, 77, 78, 79, 80, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 96, 97, 98 tienen valores de Ki (nM) para la inhibición de la trombina menores de 50. Todos los Ejemplos 2, 3, 5, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 16, 17, 18, 20,21, 22, 23, 24, 27, 28, 29, 33, 34, 35, 38, 39, 40, 48, 49, 57, 59,77, 78, 84, 85, 86, 87, 88, 91, 98 tienen Ki (nM) para la inhibición de la trombina menor de 25. Todos los Ejemplos 2, 7, 8, 9, 10, 11, 14, 16, 17, 18, 21, 22, 23, 38, 40, 77, 84, 85, 87, 91, 98 tienen valores de Ki (nM) para la inhibición de la trombina menores de 10.
II. Actividad inhibidora del Factor Xa (A) Ensayo cromogénico
El Ejemplo 2 se ensayó para determinar su actividad inhibidora del Factor Xa según se determina in vitro mediante su capacidad de inhibir el Factor Xa humano en un ensayo cromogénico, utilizando N-\alpha-benciloxicarbonil-D-Arg-Gly-Arg-p-nitroanilida como el sustrato cromogénico. Los compuestos se diluyeron a partir de una disolución madre 10 mM en dimetilsulfóxido a las concentraciones apropiadas. El ensayo se realizó a temperatura ambiente usando un tampón que consiste en: Tris-HCl 50 mM, NaCl 150 mM, CaCl_{2} 5 mM, pH 7,4, que contiene Factor Xa humano (conc. final de 0,0015 U. ml-1). El compuesto y la enzima se preincubaron durante 15 min antes de la adición del sustrato (conc. final de 200 \muM). La reacción se paró después de 30 min mediante la adición de inhibidor de tripsina de soja o H-D-PHE-PRO-ARG-Clorometilcetona. Se usaron los lectores de placa BioTek EL340 o Tecan Spectra Fluor Plus para el seguimiento de la absorbancia a 405 nM. Para obtener valores CI_{50}, los datos se analizaron usando ActivityBase® y XLfit®.
(B) Ensayo fluorogénico
Los compuestos de la presente invención (Ejemplos 1, 3-46) se ensayaron para determinar su actividad inhibidora del Factor Xa según se determina in vitro mediante su capacidad de inhibir el Factor Xa humano en un ensayo fluorogénico, utilizando Rodamina 110, bis-(CBZ-glicilglicil-L-arginina amida) como el sustrato fluorogénico. Los compuestos se diluyeron a partir de una disolución madre 10 mM en dimetilsulfóxido a las concentraciones apropiadas. El ensayo se realizó a temperatura ambiente usando tampón que consiste en: Tris-HCl 50 mM, NaCl 150 mM, CaCl_{2} 5 mM, pH 7,4, que contiene el Factor Xa humano (conc. final de 0,0003U. ml-1). El compuesto y la enzima se preincubaron durante 15 min antes de la adición del sustrato (conc. final de 10 \muM). La reacción se paró después de 3 h mediante la adición de H-D-PHE-PRO-ARG-Clorometilcetona. Se usó un fluorímetro LJL-Analyst para evaluar la fluorescencia a 485 nm excitación/535 nm emisión. Para obtener valores CI_{50}, los datos se analizaron usando ActivityBase® y XLfit®.
La proporción de la actividad inhibidora de la trombina comparada con el Factor Xa puede calcularse como Ki (nM) Factor Xa/Ki (nM)Trombina). Los Ejemplos 2, 20, 34, 35, 36, 41, 42, 94, 96 tienen una proporción de actividad inhibidora 0-2. Los Ejemplos 3, 19, 25, 28, 47, 54, 61 tienen una proporción de actividad inhibidora de 2-5. Los Ejemplos 7, 27, 95 tienen una proporción de actividad inhibidora de 5-10. Los Ejemplos 1, 4, 16, 33, 43, 44, 64, 66, 69, 92 tienen una proporción de actividad inhibidora de 10-25. Los Ejemplos 5, 6, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 17, 18, 21, 22, 23, 24, 26, 29, 30, 31, 32, 37, 38, 39, 40, 45, 46, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 57, 58, 59, 60, 62, 63, 65, 67, 68, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 93, 97, 98, 99 tienen una proporción de actividad inhibidora mayor de 25.
La proporción de actividad inhibidora para los compuestos de la técnica anterior (E)-2-(4-clorofenil)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}etenosulfonamida y (E)-2-(5-clorotien-2-il)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil]-2-oxopirrolidin-3-il}etenosulfonamida es menor de 0,04.
Método para medir el tiempo de protrombina parcial activada (aPTT)
Se recoge sangre en una disolución de citrato de sodio (proporción 9:1) para dar una concentración final de 0,38% de citrato. Se genera plasma por centrifugación de las muestras de sangre citradas a 1.200 x g durante 20 min a 4ºC y se almacena a -20ºC hasta el uso. El análisis APTT se realiza usando plasma combinado de 4 donantes independientes (2 hombres y 2 mujeres).
El ensayo aPTT se realiza usando un Analizador de Coagulación BCS (Dade Behring). Para el ensayo, se combinan 50 ul de plasma que contiene el compuesto de ensayo a concentraciones entre 0,03 y 100 uM (realizadas a partir de una disolución madre 100 uM que contiene DMSO al 10% en plasma) con 50 ul de Reactivo de Cefaloplastina Activada por Actina (extraído a partir de cerebro de conejo deshidratado; Dade Behring) y 50 ul de Cloruro de Calcio 0,025M (Dade Behring). Después de la adición de los reactivos, se evalúa la absorbancia a 405 nm y se determina el tiempo hasta la formación de coágulos (el intervalo normal para plasma humano es 24-32 segundos). Los resultados se expresan como la concentración requerida para ampliar el tiempo hasta la formación de coágulos un 50%.
Todos los Ejemplos ensayados (Ejemplos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 32, 33, 37, 38, 39, 40, 41, 45, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 57, 58, 59, 60, 61, 63, 67, 69, 70, 71, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99) tenían valores 1,5x APTT menores de 30 \muM. Los Ejemplos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 33, 37, 38, 39, 40, 45, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 57, 58, 59, 60, 67, 69, 70, 71, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 tenían valores 1,5x APTT menores de 10 \muM. Los Ejemplos 7, 11, 14, 15, 20, 22, 23, 28, 32, 38, 39, 40, 48, 49, 50, 51, 58, 59, 71, 77, 78, 80, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 93, 94, 96, 98 tenían valores 1,5x APTT menores de 2 \muM.

Claims (10)

1. Un compuesto de fórmula (I):
91
en la que:
R^{1} representa hidrógeno, alquiloC_{1-4}, -CH_{2}CO_{2}H, -CH_{2}CO_{2}alquiloC_{1-2}, o -CH_{2}CONR^{7}R^{8};
R^{2} y R^{3} representan independientemente hidrógeno, -alquiloC_{1-6}, -alquiloC_{1-3}CN, -alquiloC_{1-3}CO_{2}H,
-alquiloC_{1-4}OalquiloC_{1-4}, -alquiloC_{1-4}S(O)_{n}alquiloC_{1-4}, -alquiloC_{1-4}NR^{10}R^{11}, -alquiloC_{1-3}NCO_{2}alquiloC_{1-4}, -alquiloC_{1-3}CONR^{7}R^{8}, -alquiloC_{1-3}CO_{2}alquiloC_{0-2}R^{9}, -alquiloC_{1-3}COalquiloC_{0-2}R^{9}, -alquiloC_{1-3}CON(R^{8})alquiloC_{0-2}R^{9}, -alquiloC_{1-3}NCO_{2}alquiloC_{0-2}R^{9}, -alquiloC_{1-3}NCOalquiloC_{0-2}R^{9} o -alquiloC_{0-2}R^{9}, con la condición de que uno de R^{2} y R^{3} es hidrógeno y el otro es un sustituyente distinto del hidrógeno;
n es un número entero entre 0 y 2;
R^{4} y R^{5} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo morfolino;
R^{6} representa un grupo seleccionado de:
92 
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93 
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94
En el que T_{1} y T_{2} representan independientemente CH_{2}, NH, S o O con la condición de que cuando uno de T_{1} o T_{2} representa NH, S o O el otro representa CH_{2};
M representa CH_{3}, -OH o =O;
V representa CH o N;
W representa H, CH_{3}, Cl o F;
X representa Cl, Br, F o -CH_{3};
Y representa CH_{3} o CF_{3};
Z representa -CH_{3} o F;
R^{7} y R^{8} son independientemente hidrógeno, alquiloC_{1-4} o junto con el átomo de N al que están unidos forman un anillo heterocíclico no aromático de 5 ó 6 miembros, que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, N o S;
R^{10} y R^{11} representan independientemente alquiloC_{1-4} o junto con el átomo de N al que están unidos forman un anillo heterocíclico no aromático de 5 ó 6 miembros, que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, N o S;
R^{9} representa fenilo o un grupo heterocíclico aromático o no aromático de 5 ó 6 miembros, que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, N o S, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 0-2 grupos seleccionados de: alquiloC_{1-3} o halógeno;
y derivados aceptables farmacéuticamente de éstos.
2. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 en la que R^{1} representa hidrógeno, metilo,
-CH_{2}CO_{2}alquiloC_{1-2} o -CH_{2}CONR^{7}R^{8}.
3. Un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2 en la que R^{2} y R^{3} representan independientemente -alquiloC_{1-6}, -alquiloC_{1-3}CN, -alquiloC_{1-4}OalquiloC_{1-4},
-alquiloC_{1-4}S(O)_{n}alquiloC_{1-4}, alquilo-C_{1-4}NR^{10}R^{11}, -alquiloC_{1-3}CONR^{7}R^{8}, -alquiloC_{1-3}CO_{2}alquiloC_{0-2}R^{9},
-alquiloC_{1-3}CON(R^{8})alquiloC_{0-2}R^{9} o -alquiloC_{0-2}R^{9}, con la condición de que uno de R^{2} y R^{3} es hidrógeno y el otro es un sustituyente distinto del hidrógeno.
4. Un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1-3 en la que R^{3} representa hidrógeno.
5. Un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1-4 en la que R^{6} representa un grupo seleccionado de:
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95 
\vskip1.000000\baselineskip
96
6. Un compuesto según la reivindicación 1 en el que:
R^{1} representa hidrógeno, metilo, -CH_{2}CO_{2}H, -CH_{2}CO_{2}alquiloC_{1-2} o -CH_{2}CONR^{7}R^{8};
R^{2} representa -alquiloC_{1-4}, -CH_{2}CO_{2}H, -CH_{2}OCH_{3}, -CH(CH_{3})OCH_{3}, -CH_{2}CON(CH_{3})_{2}, bencilo, -CH_{2}CO_{2}-bencilo, -CH_{2}CO-morfolina o -CH_{2}-tiofeno;
R^{3} representa hidrógeno;
R^{4} y R^{5} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo morfolino;
R^{6} representa un grupo seleccionado de:
97 
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98
en el que
W representa H, Cl o F;
X representa Cl, Br, F o -CH_{3};
Y representa CH_{3} o CF_{3};
Z representa -CH_{3} o F;
R^{7} y R^{8} son independientemente hidrógeno o metilo.
7. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-6 para utilizarse en terapia.
8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-6 junto con un vehículo y/o excipiente farmacéutico.
9. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-6 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un paciente que padece una enfermedad que puede mejorarse con un inhibidor de la trombina.
10. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I) que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (III):
99 
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100
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