CN112358406A - 一种氯卡色林中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种氯卡色林中间体1‑[2‑(4‑氯苯基)‑乙基氨基]‑2‑丙醇的制备方法，具体包括，以对氯苯乙醇为起始物料，经溴代反应得到4‑氯苯基乙基溴，再与异丙醇胺缩合，得到目标产物。本发明以氢溴酸为溴代试剂，碳酸钾为缩合反应缚酸剂，碘化钾为缩合反应催化剂，工艺过程收率高、三废少、成本低、操作简单、安全性好，适合工业化生产要求。
Description
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及减肥药氯卡色林中间体1-[2-(4-氯苯基)-乙基氨基]-2-丙醇的制备方法。
背景技术
氯卡色林，化学名(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂卓盐酸盐半水合物，cas：856681-05-5，2012年经美国FDA批准上市，用于用于成人体质指数(BMI)≥27的肥胖或超重者，并且患者至少有一项与体重相关的疾病(如高血压、2型糖尿病或高脂血症)。
1-[2-(4-氯苯基)-乙基氨基]-2-丙醇(1)，cas：847063-13-2，为合成氯卡色林所需的重要中间体，文献报道的其合成路线大致如下：
路线一：对氯苯乙醇经氯化亚砜氯代，再与异丙醇胺缩合。
路线二：对氯苯乙醇经三溴化磷溴代，再与异丙醇胺缩合。
上述路线中，无论氯代或者溴代反应，使用的试剂如氯化亚砜或三溴化磷，都有较大腐蚀性，对反应设备腐蚀性大，而且反应过程中有大量酸性尾气产生，环保压力较大；第二步与异丙醇胺的缩合反应过程中，异丙醇胺既作为反应物又作为缚酸剂，反应投料需3～5倍，反应结束后无法回收，造成极大浪费，增加生产成本，且产生大量含氮废液。
发明内容
本发明旨在针对现有技术的不足，提供了一种1-[2-(4-氯苯基)-乙基氨基]-2-丙醇的制备方法，反应条件温和、收率高、绿色环保，反应路线如下：
步骤一：对氯苯乙醇与氢溴酸进行溴代反应，制备得到4-氯苯基乙基溴，对氯苯乙醇与氢溴酸的比例为1:5～1:10(w/v)，优选1:8；反应温度为80-100℃，优选90℃；反应时间为24-72h，优选48h。反应结束后，经静置分液得到4-氯苯基乙基溴。反应条件温和，没有酸性尾气生成，剩余氢溴酸母液还可用于下批反应投料，每次只需再补加10％的新氢溴酸，符合绿色化学生产理念。
步骤二：4-氯苯基乙基溴与异丙醇胺进行缩合反应，以碳酸钾为缚酸剂，碘化钾为催化剂，得到1-[2-(4-氯苯基)-乙基氨基]-2-丙醇。4-氯苯基乙基溴与异丙醇胺的摩尔比为1:1.05～1:1.5，优选1:1.1；4-氯苯基乙基溴与碳酸钾的摩尔比为1:1.1～1:2，优选1:1.5；4-氯苯基乙基溴与碘化钾的摩尔比为1:0.05～1:0.3，优选1:0.1；反应温度为60～100℃，优选85℃；反应时间为2～4h，优选3h。本步反应使用碳酸钾为缚酸剂，碘化钾为催化剂，异丙醇胺的投料比较以往文献报道大大降低，既降低生产成本，又减少三废排放。
本发明公开的氯卡色林中间体1-[2-(4-氯苯基)-乙基氨基]-2-丙醇的制备方法，工艺过程收率高、三废少、成本低、操作简单、安全性好，适合工业化生产要求。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步详细说明，但并不限制本发明的范围，凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
反应瓶中加入对氯苯乙醇(156.6g，1mol)，40％氢溴酸780ml，搅拌升温至80℃，反应72h。反应液冷却至室温，静置分液，有机相水洗至中性，得淡黄色油状物4-氯苯基乙基溴215g，收率98％。
实施例2
反应瓶中加入4-氯苯基乙基溴(215g，0.98mol)，无水碳酸钾(149g，1.08mol)，碘化钾(8.1g，0.049mol)，搅拌升温至60℃，向其中滴加异丙醇胺(77.3g，1.03mol)，滴毕，60℃反应4h。将反应液冷却至室温，向其中加水200ml，搅拌，过滤，得类白色固体1-[2-(4-氯苯基)-乙基氨基]-2-丙醇，50℃鼓风干燥，得178g，收率85％。
实施例3
反应瓶中加入对氯苯乙醇(156.6g，1mol)，40％氢溴酸1250ml，搅拌升温至90℃，反应48h。反应液冷却至室温，静置分液，有机相水洗至中性，得淡黄色油状物4-氯苯基乙基溴217g，收率99％。
实施例4
反应瓶中加入4-氯苯基乙基溴(217g，0.99mol)，无水碳酸钾(205g，1.48mol)，碘化钾(16.4g，0.099mol)，搅拌升温至85℃，向其中滴加异丙醇胺(81.8g，1.09mol)，滴毕，85℃反应3h。将反应液冷却至室温，向其中加水250ml，搅拌，过滤，得类白色固体1-[2-(4-氯苯基)-乙基氨基]-2-丙醇，50℃鼓风干燥，得190g，收率90％。
实施例5
反应瓶中加入对氯苯乙醇(156.6g，1mol)，40％氢溴酸1560ml，搅拌升温至100℃，反应24h。反应液冷却至室温，静置分液，有机相水洗至中性，得淡黄色油状物4-氯苯基乙基溴216g，收率98.5％。
实施例6
反应瓶中加入4-氯苯基乙基溴(216g，0.985mol)，无水碳酸钾(272g，1.97mol)，碘化钾(49g，0.3mol)，搅拌升温至100℃，向其中滴加异丙醇胺(111g，1.48mol)，滴毕，100℃反应2h。将反应液冷却至室温，向其中加水300ml，搅拌，过滤，得类白色固体1-[2-(4-氯苯基)-乙基氨基]-2-丙醇，50℃鼓风干燥，得185g，收率88％。
Claims (4)
1.一种氯卡色林中间体1-[2-(4-氯苯基)-乙基氨基]-2-丙醇的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤一：对氯苯乙醇为起始物料，与氢溴酸进行溴代反应，制备得到4-氯苯基乙基溴；
步骤二：4-氯苯基乙基溴与异丙醇胺进行缩合反应，以碳酸钾为缚酸剂，碘化钾为催化剂，得到目标产物。
2.根据权利要求1所述的一种氯卡色林中间体1-[2-(4-氯苯基)-乙基氨基]-2-丙醇的制备方法，其特征在于：步骤一中对氯苯乙醇与氢溴酸的比例为1:5～1:10(w/v)，反应温度为80～100℃，反应时间为24～72h。
3.根据权利要求1所述的一种氯卡色林中间体1-[2-(4-氯苯基)-乙基氨基]-2-丙醇的制备方法，其特征在于：步骤二中4-氯苯基乙基溴与异丙醇胺的摩尔比为1:1.05～1:1.5，4-氯苯基乙基溴与碳酸钾的摩尔比为1:1.1～1:2，4-氯苯基乙基溴与碘化钾的摩尔比为1:0.05～1:0.3，反应温度为60～100℃，反应时间为2～4h。
4.根据权利要求1所述的一种氯卡色林中间体1-[2-(4-氯苯基)-乙基氨基]-2-丙醇的制备方法，其特征在于：以对氯苯乙醇为起始物料，与氢溴酸进行溴代反应，制备得到4-氯苯基乙基溴，对氯苯乙醇与氢溴酸的比例为1:5～1:10(w/v)，反应温度为80～100℃，反应时间为24～72h；4-氯苯基乙基溴与异丙醇胺进行缩合反应得到目标产物，以碳酸钾为缚酸剂，碘化钾为催化剂，4-氯苯基乙基溴与异丙醇胺的摩尔比为1:1.05～1:1.5，4-氯苯基乙基溴与碳酸钾的摩尔比为1:1.1～1:2，4-氯苯基乙基溴与碘化钾的摩尔比为1:0.05～1:0.3，反应温度为60～100℃，反应时间为2～4h。
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