CN116023296B - 一种马来酸氟伏沙明的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备马来酸氟伏沙明的新方法,以4‑三氟甲基苯硼酸和5‑甲氧基‑1‑戊炔为原料生成新的中间体化合物1‑(5‑甲氧基戊‑1‑烯‑1‑基)‑4‑(三氟甲基)苯,避免了使用格式试剂,反应条件温和、成本低、安全性好、工艺路线短、整体收率高,符合绿色化工趋势,具有良好的工业生产应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成领域,具体涉及一种马来酸氟伏沙明的制备方法。
背景技术
马来酸氟伏沙明(fluvoxamine maleate),化学名为(E)-5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基)-1-戊酮O-(2-氨乙基)肟马来酸盐,是比利时Solvay公司研发的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,于1983年首次在瑞士上市,随后在德国等多国上市,2001年经FDA批准在美国上市,可用于治疗各种类型的抑郁症和强迫症,与传统的抗抑郁药物相比,马来酸氟伏沙明具有拟肾上腺素效能低,不易引起兴奋、多汗等优势,上市以来,在全球范围内得到了广泛的应用,其结构式为:
“抗抑郁新药马来酸氟伏沙明的合成,于冰等,中国药物化学杂志,第14卷第2期,第99-100页”公开了马来酸氟伏沙明的合成方法:4-甲氧基-1-溴丁烷的格氏试剂与对三氟甲基苯甲腈在四氢呋喃中回流反应,盐酸水解得到中间体(4-甲氧丁基)(4-三氟甲苯基)甲酮6。5和6在乙醇中缩合得到氟伏沙明7,7与马来酸成盐得到最终目标产物马来酸氟伏沙明(8),反应路线如下:
CN101654419A公开了马来酸氟伏沙明的制备方法,以对三氟甲基苯甲酸为原料,先在酰胺化体系中合成N-甲基-N-甲氧基对三氟甲基苯甲酰胺(Weinreb酰胺),再与4-甲氧基丁基卤化镁反应制备出5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮,进而制备马来酸氟伏沙明,反应如下:
然而现有技术公开的上述方法存在以下不足:1)制备关键性中间体化合物均使用了格式试剂,而格式试剂制备过程中用到的反应物、溶剂均为易燃易爆或者有毒物料,危险性较大,且要求无水、密闭、隔绝空气,一旦反应条件失控,极易导致超温超压泄漏,发生火灾、爆炸、人员中毒、环境污染等事故;2)工艺路线较长,导致副产物多,整体收率较低,不利于工业化生产。
针对现有技术存在的诸多问题,亟需开发一种适合工业化生产的新方法。
发明内容
本发明提供一种制备马来酸氟伏沙明的新方法,包括以下步骤:
(a)1-(5-甲氧基戊-1-烯-1-基)-4-(三氟甲基)苯的制备
以4-三氟甲基苯硼酸、5-甲氧基-1-戊炔为原料,在Ni催化剂、磷配体和Cs2CO3存在下反应生成1-(5-甲氧基戊-1-烯-1-基)-4-(三氟甲基)苯,反应式为:
(b)5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮肟的制备
1-(5-甲氧基戊-1-烯-1-基)-4-(三氟甲基)苯在Co(acac)2催化剂、还原剂存在下和NO反应生成5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮肟,反应式为:
(c)马来酸氟伏沙明的制备
5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮肟与碱、2-氯乙胺盐酸盐反应生成氟伏沙明,然后与马来酸反应生成马来酸氟伏沙明,反应式为:
在一些实施例中,步骤(a)中所述Ni催化剂与5-甲氧基-1-戊炔的摩尔比为(0.05~0.15):1,优选(0.1~0.12):1;所述磷配体与5-甲氧基-1-戊炔的摩尔比为(0.05~0.2):1,优选(0.1~0.11):1;所述和Cs2CO3与5-甲氧基-1-戊炔的摩尔比为(0.05~0.2):1,优选(0.15~0.2):1;4-三氟甲基苯硼酸与5-甲氧基-1-戊炔的摩尔比为(1~1.2):1,优选1:1。
在一些实施例中,步骤(a)所述反应温度为50~100℃,优选70~90℃;反应时间为4-10h,优选5-8h。
在一些实施例中,步骤(a)的反应溶剂选自水、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈、丙酮、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺和N,N-二甲基乙酰胺中的一种或多种,优选有机溶剂和水的混合溶剂,更优先为四氢呋喃和水、1,4-二氧六环和水的混溶溶剂。
在一些实施例中,步骤(a)反应结束后经萃取、干燥、浓缩、柱层析分离即可得到纯品,上述处理操作可以使用本领域常规的方法及条件。
在一些实施例中,步骤(b)所述还原剂选自KBH4和NaBH4。
在一些实施例中,步骤(b)中所述还原剂与1-(5-甲氧基戊-1-烯-1-基)-4-(三氟甲基)苯的摩尔比为(1.0-1.2):1;所述Co(acac)2催化剂与1-(5-甲氧基戊-1-烯-1-基)-4-(三氟甲基)苯的摩尔比为(0.05~0.15):1,优选0.1:1。
在一些实施例中,步骤(b)的反应温度为40~90℃,优选60~80℃;反应时间10-24h。
在一些实施例中,步骤(b)NO的加入方式可以为采用置换反应容器中的气体,或者使反应容器与装有NO的容器相连。
在一些实施例中,步骤(b)的反应溶剂选自乙二醇二甲醚、DCM、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈、丙酮、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种,优选乙二醇二甲醚。
在一些实施例中,步骤(b)反应结束后经萃取、干燥、浓缩、柱层析分离即可得到纯品,上述处理操作可以使用本领域常规的方法及条件。
在一些实施例中,步骤(c)所述碱选自KOH、NaOH、KH和NaH。
在一些实施例中,步骤(c)所述碱与5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮肟的摩尔比为(3~8):1,优选(5~7):1。
在一些实施例中,步骤(c)反应温度为25-60℃,优选30-40℃;反应时间3-10h。
在一些实施例中,步骤(c)是分步反应,5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮肟与KOH和2-氯乙胺盐酸盐先生成氟伏沙明,再与马来酸成盐生成马来酸氟伏沙明。
在一些实施例中,步骤(c)反应毕,冷却、重结晶即可得到纯品,上述处理操作可以使用本领域常规的方法及条件。重结晶使用的溶剂优选乙腈。
本发明取得了以下有益效果:
1)本发明以4-三氟甲基苯硼酸和5-甲氧基-1-戊炔为原料生成新的中间体化合物1-(5-甲氧基戊-1-烯-1-基)-4-(三氟甲基)苯,避免使用格式试剂,反应条件温和,成本低,安全性好,符合绿色化工趋势,具有良好的工业生产应用前景。
3)本发明制备马来酸氟伏沙明的工艺路线短,整体收率高,大大提升了工业化生产效率。
具体实施方式:
下面描述的实施例是示例性的,旨在用于解释本发明,而不能理解为对本发明的限制。
本发明所述的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值,这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说,各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间,以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围,这些数值范围应被视为在本文中具体公开。
实施例1
步骤1:1-(5-甲氧基戊-1-烯-1-基)-4-(三氟甲基)苯的合成
在氮气保护下,将4-三氟甲基苯硼酸(1065.9mg,5.61mmol),5-甲氧基-1-戊炔(500mg,5.1mmol)加入到四氢呋喃(100mL)和水(20mL)的混合溶剂中,随后加入双-(1,5-环辛二烯)镍(140.25mg,0.51mmol)、磷配体(266.22mg,0.51mmol)和Cs2CO3(248.63mg,0.765mmol),加热至85℃反应6h。反应毕,加水(50mL)稀释,用乙酸乙酯(200mL×2)萃取,合并有机相,用无水硫酸钠干燥,减压浓缩,经硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂EtOAc:PE(v/v)=1:5)得到白色固体1101.3mg,产率88.5%,纯度为99.1%。
LC-MS(ESI):[M+H]+=245.1
1HNMR(500MHz,DMSO-d6):δ=7.82(d,2H),7.31(d,2H),6.55-6.48(m,1H),6.24-6.11(m,1H),3.71-3.61(m,2H),3.42(s,3H),2.45–2.31(m,2H),1.81-1.60(m,2H)。
步骤2:5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮肟的合成
将1-(5-甲氧基戊-1-烯-1-基)-4-(三氟甲基)苯(444mg,1.82mmol)溶解在乙二醇二甲醚(100mL)中,然后依次加入硼氢化钠(69.16mg,1.82mmol)、Co(acac)2(64.08mg,0.18mmol),用NO置换反应容器中的气体3次,于80℃下反应过夜。反应毕,用二氯甲烷(50ml×3)萃取,合并有机相,用无水硫酸钠干燥,减压浓缩,硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂DCM:PE(v/v)=1:3)得淡黄色油状液体367.40mg,产率73.4%,纯度为99.0%。
LC-MS(ESI):[M+H]+=276.2;
1HNMR(500MHz,CDCl3):δ=10.3(s,1H),7.75(d,2H),7.60(d,2H),3.40(s,2H),3.30(s,3H),2.79-2.70(m,2H),1.65-1.60(m,4H)。
步骤3:马来酸氟伏沙明的合成
将5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮肟(302.5mg,1.1mmol)加入甲苯(100mL)中,搅拌下依次加入KOH(308.0mg,5.5mmol)和2-氯乙胺盐酸盐(127.6mg,1.1mmol),加热至30℃搅拌反应3h,然后再加入H2O(200mL)继续反应1h。向反应液中加入马来酸(127.6mg,1.1mmol),于35℃下搅拌反应3h。反应毕,冷却,析出马来酸氟伏沙明固体,用乙腈重结晶得白色晶体324.6mg,收率68.0%,纯度为99.2%。
1HNMR(500MHz,CDCl3):δ=7.80(d,2H),7.65(d,2H),6.34(s,2H),4.48(t,2H),3.55(t,2H),3.43(t,2H),3.35(s,3H),2.83-2.79(m,2H),1.66-1.61(m,4H)。
实施例2
步骤1:1-(5-甲氧基戊-1-烯-1-基)-4-(三氟甲基)苯的合成
在氮气保护下,将4-三氟甲基苯硼酸(1065.9mg,5.61mmol),5-甲氧基-1-戊炔(500mg,5.1mmol)加入到四氢呋喃(100mL)和水(20mL)的混合溶剂中,随后加入Ni(acac)2(131.07mg,0.51mmol)、磷配体(266.22mg,0.51mmol)和Cs2CO3(248.63mg,0.765mmol),加热至85℃反应6h。反应毕,加水(50mL)稀释,用乙酸乙酯(200mL×2)萃取,合并有机相,用无水硫酸钠干燥,减压浓缩,经硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂EtOAc:PE(v/v)=1:5)得到白色固体727.1mg,产率58.5%,纯度为98.7%。
LC-MS(ESI):[M+H]+=245.1
1HNMR(500MHz,DMSO-d6):δ=7.82(d,2H),7.31(d,2H),6.55-6.48(m,1H),6.24-6.11(m,1H),3.71-3.61(m,2H),3.42(s,3H),2.45-2.31(m,2H),1.81-1.60(m,2H)。
步骤2和步骤3同实施例1。
实施例3
步骤1:1-(5-甲氧基戊-1-烯-1-基)-4-(三氟甲基)苯的合成
在氮气保护下,将4-三氟甲基苯硼酸(1065.9mg,5.61mmol),5-甲氧基-1-戊炔(500mg,5.1mmol)加入到四氢呋喃(100mL)和水(20mL)的混合溶剂中,随后加入双-(1,5-环辛二烯)镍(140.25mg,0.51mmol)、配体PPh3(133.62mg,0.51mmol)和Cs2CO3(248.63mg,0.765mmol),加热至85℃反应6h。反应毕,加水(50mL)稀释,用乙酸乙酯(200mL×2)萃取,合并有机相,用无水硫酸钠干燥,减压浓缩,经硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂EtOAc:PE(v/v)=1:5)得到白色固体129.5mg,产率10.4%,纯度为98.5%。
LC-MS(ESI):[M+H]+=245.1
1HNMR(500MHz,DMSO-d6):δ=7.82(d,2H),7.31(d,2H),6.55-6.48(m,1H),6.24-6.11(m,1H),3.71-3.61(m,2H),3.42(s,3H),2.45-2.31(m,2H),1.81-1.60(m,2H)。
步骤2和步骤3同实施例1。
上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的实例,而并非对实施方式的限制。对于所属领域的普通技术人员来说,在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而因此所引申的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种马来酸氟伏沙明的制备方法,包括以下步骤:
(a)1-(5-甲氧基戊-1-烯-1-基)-4-(三氟甲基)苯的制备
以4-三氟甲基苯硼酸、5-甲氧基-1-戊炔为原料,在Ni催化剂、磷配体和Cs2CO3存在下反应生成1-(5-甲氧基戊-1-烯-1-基)-4-(三氟甲基)苯,反应式为:
(b)5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮肟的制备
1-(5-甲氧基戊-1-烯-1-基)-4-(三氟甲基)苯在Co(acac)2催化剂、还原剂存在下和NO反应生成5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮肟,反应式为:
(c)马来酸氟伏沙明的制备
5-甲氧基-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮肟与碱、2-氯乙胺盐酸盐反应生成氟伏沙明,然后与马来酸反应生成马来酸氟伏沙明,反应式为:
3.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:步骤(a)中,所述Ni催化剂与5-甲氧基-1-戊炔的摩尔比为(0.05~0.15):1;所述磷配体与5-甲氧基-1-戊炔的摩尔比为(0.05~0.2):1;所述和Cs2CO3与5-甲氧基-1-戊炔的摩尔比为(0.05~0.2):1。
4.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:步骤(a)中,反应温度为50~100℃。
5.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:步骤(b)中,所述还原剂选自KBH4和NaBH4。
6.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:步骤(b)中,所述还原剂与1-(5-甲氧基戊-1-烯-1-基)-4-(三氟甲基)苯的摩尔比为(1.0-1.2):1;所述Co(acac)2催化剂与1-(5-甲氧基戊-1-烯-1-基)-4-(三氟甲基)苯的摩尔比为(0.05~0.15):1。
7.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:步骤(b)中,反应温度为40~90℃。
8.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:步骤(c)中,所述碱选自KOH、NaOH、KH、NaH。
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