PT100865A

PT100865A - Isosteros de peptido contendo um heterociclo, processo de preparacao dos mesmos seus intermediarios, uso e composicoes farmaceuticas

Info

Publication number: PT100865A
Application number: PT100865A
Authority: PT
Inventors: John Gerald Gleason; Geoffrey Bainbridge Dreyer; Thomas Downing Meek; Scott Kevin Thompson
Original assignee: Smithkline Beckman Corp
Priority date: 1991-09-11
Filing date: 1992-09-11
Publication date: 1994-01-31
Also published as: JPH06510766A; AU2642492A; EP0603309A1; ZA926933B; WO1993005026A1; MX9205222A

Description

*3 *3

74 356 Ρ50031-1

CAMPO DO INVENTO O presente invento refere-se a inibidores de proteases codificadas em retrovírus, em particular, a inibidores da pro-tease viralmente codificada do Vírus da Imunodeficiência Humana.

ANTECEDENTES

Os retrovírus, isto é, os vírus da família Retroviri-dae, são uma classe de vírus que transportam o seu material genético como ácido ribonucleico em vez de ácido desoxirribonu-cleico. Sendo também conhecidos como vírus de tumor de ARN, a sua presença foi associada a uma grande variedade de doenças em humanos e animais. Pensa-se que eles são agentes causais em estados patológicos associados a infecção por vírus de sarcoma de Rous (RSV), vírus da leucemia de murino (MLV), vírus do tumor mamário de ratinho (MMTV), vírus da leucemia de felino (FeLV), vírus da leucemia de bovino (BLV), vírus de macaco Mason-Pfizer (MPMV), vírus do sarcoma de símio (SSV), síndroma da imunodeficiência adquirida de símio (SAIDS), vírus T-linfotrópico humano (HTLV-I, -II) e vírus da imunodeficiência humana (HIV-1, HIV-2), que é o agente etiológico da SIDA (síndroma da imunodeficiência adquirida) e complexos relacionados com a SIDA, e muitos outros. Embora os patogénios tenham sido, em muitos destes casos, isolados, não foi desenvolvido qualquer método eficaz para o tratamento deste tipo de infecção.

Os tratamentos actuais para doenças virais envolvem geralmente a administração de compostos que inibem a transcrip-tase inversa, tais como a 3'-azido-3'-desoxitimidina e a 2#,3'-didesoxicitidina. Estes tratamentos não provaram ser eficazes na paragem ou inversão da doença, eles podem ter efeitos secundários adversos e podem perder a sua eficácia ao longo do tempo. Por consequência, são necessários novos tratamentos para a doença virai.

As proteases viralmente codificadas actuam em muitos

74 356 Ρ50031-1 -5 Λ e destes vírus para hidrolisar os precursores de poliproteína virai e para dar proteínas virais funcionais. A actividade proteolítica proporcionada pela protease viralmente codificada no processamento de poliproteínas não pode ser proporcionada pelo hospedeiro e é essencial ao ciclo de vida do retrovírus. Demonstrou-se que os retrovírus que carecem de uma protease ou que contêm uma sua forma mutada carecem de infecciosidade. Ver Katoh et al.. Viroloqy. 145, 280-92 (1985), Crawford et al., J. Virol.. 53, 899-907 (1985) e Debouck et al. . Proc. Natl. Acad. Sei. USA. 84, 8903-6 (1987). Por consequência, a inibição da protease retroviral representa um processo de terapia para a doença retroviral.

Os processos para expressar proteases retrovirais em E. coli foram descritos por Debouck et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA. 8903-06 (1987) e Graves et al.. Proc. Natl Acad. Sei. USAf 85, 2449-53 (1988) para os vírus HIV-1. A estrutura cristalina de uma protease de HIV-1 foi descrita por Miller et al., Science. 246, 1149 (1989). 0 processo de substituição isostérica foi descrito como uma estratégia para o desenvolvimento de inibidores de protease para o HIV-1. São representativos os Pedidos de Patente Europeia publicados EP-A 337 714, EP-A 352 000 e EP-A 357 332, EP-A 346 847, EP-A 342 541 e EP-A 393 445. Foram descritas estratégias similares para a inibição da renina nas Patentes U.S. 4 713 445 e 4 661 473. Os outros inibidores da protease de HIV, que contêm um isóstero simétrico são descritos na EP-A 402 646. Há ainda necessidade de compostos inibidores da protease que tenham um equilíbrio favorável de potência e propriedades farmacocinéticas.

SUMÁRIO DO INVENTO 0 presente invento refere-se a compostos da fórmula (I), seguinte, que inibem a protease retroviral do HIV-1 e são úteis no tratamento da infecção pelo vírus da imunodeficiência humana e Sindroma da Imunodeficiência Adquirida (SIDA).

74 356 ρ50031-1 -6-

Este invento refere-se ainda ao processo de preparação de ima composição farmacêutica caracterizada por compreender um composto de fórmula (I) e um veículo farmaceuticamente aceitável.

Este invento compreende ainda um processo para o tratamento da doença retroviral, caracterizado por compreender a administração a um mamífero em sua necessidade de uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I).

DESCRICÃO DETALHADA DO INVENTO

Os compostos deste invento são representados pela fórmula (I): R2 U' N-V R' Q R3

Y na qual ' ' R1 é A-(B)t; A é R6, R6C(=E), R60C(=E)/ R6NR'C(=E), R6SC(=E), R17NR,C(=NR/), R6OCH(R7)CO, R6NHCH(R7)CO/ R6SCH(R7)CO, r6so2, R6SO; B é um aminoácido, SCH(R7)CO ou OCH(R7)CO; E é 0 ou S; R2 e R3 são independentemente um do outro Hf alquilo C^_gf alcenilo C2_6, cicloalquilo C3-7/ Ar, Het, T-alquilo C1_6, T-alcenilo C2_6 ou T-alcinilo c2_6, opcionalmente substituídos por R10; T é Ar, Het ou cicloalquilo C3_7; R5, R6 e R7 são independentemente uns dos outros H, alquilo cicloalquilo Ar, Het, T-alquilo C-j^g, T-(CH2)nCH(T)(CH2)n, opcionalmente substituídos por um ou dois de halogéneo, SR', OR7, NR72 ou alquilo Q é OH ou NH2; U7 e U7' são H ou OH; V é N ou C-Y7; W é NR11 ou S;

Y e Y7 são H, halogéneo, CF3, Ar, N02, alquilo CO-Z ou (CR8R9)n-R7, ou formam em conjunto um anel alquilo, arilo ou 74 356 ρ50031-1 -7-

heterocíclico de cinco ou seis membros substituído numa qualquer posição estável por R8 ou R9; Z é H, alquilo C-^g, OH, NR,R5, OR5 ou um aminoácido com um terminal carboxi bloqueado ou não bloqueado; R8 é independentemente H, OH, NR7R17, NR'C(=NR')NR'R17, NR7-NR72, alquilo 0^4/ (CH2)pAr ou (CH2)qHet; R 9 é independentemente H, alquilo 01-4, alcenilo C2_g, CO-Z, alquilo 01-4, (CH2)pAr ou (CH2)qHet, ou , quando tomados em conjunto, R8 e R9 são =0, =N-0R/ ou =N-NR#2; R7 é H, alquilo C1-4, Ar-alquilo C·^; r!° é -X7-(CH2)qNR12R13, X" [( (CH2)rO)s]R14, CH2X''[((CH2)r0)s]R14, ou benzofurilo, indolilo, azacicloalquilo, azabiciclocicloalquilo c7-n ou benzopiperidinilo, opcionalmente substituídos por alquilo 01-4; R11 é H, alquilo 01-4, Ar-alquilo C·^, ou em conjunto com Y forma um anel cicloalquilo, arilo ou heterocíclico de cinco ou seis membros substituído numa qualquer posição estável por R8 ou R9; R12 e R13 são i) alquilo C^.g, opcionalmente substituído por OH, alcoxi 01-3 ou N(R/)2, ii) iguais ou diferentes e ligados um ao outro para formar um heterociclo de 5-7 membros contendo até dois heteroátomos adicionais seleccionados a partir de NR77, 0, S, SO, S02, sendo o referido heterociclo opcionalmente substituído por alquilo 01-4, iii) heterociclo aromático, opcionalmente substituído por alquilo C1_4 ou N(R/7)2; R77 é H ou alquilo ^_4ί R14 é H, alquilo C±_A, C(=0)R15, C(=0)U777[(CH2)m0]nR', P(=0)(0M)2, C02R15, C(=0)NR15R16, onde M é um ião metálico mono ou divalente e U7 7 7 é NR7 ou 0? R15 é alquilo C1-6 ou Ar, opcionalmente substituído por um ou mais de hidroxi, carboxi, halo, alcoxi CONR72, NR72, C02R7, S02NR72, CH2NR2, NR7C0R7, NR7S02R7, X77[(CH2)r0]sR7 ou CH2X77[(CH2)r0]sR7; R16 é H, alquilo C-j^.g ou em conjunto com R15 forma um heterociclo de 5-7 membros ou um heterociclo de 6 membros contendo um heteroátomo seleccionado a partir de N, O e S; R17 é R6, R6C0 ou r6so2; X7 é CH2, O, S ou NH;

74 356 Ρ50031-1 -8- X" é CH2, NR', O, S, SO ou S02; m é 2-5; n é 1 a 6; p e q são 0 a 2; s é 1-6 e r é 1-3 em cada unidade de repetição s; e t é 0 ou 1; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Adequadamente W é S. De preferência W é N e V é C-Y.

Adequadamente R·*· é R8CO, R8OCO ou R6S02, ou Ala, Vai ou Thr substituídos no grupo amino por R6CO, R6OCO ou R6S02.

Adequadamente Y é H, alquilo C0-(CHR8)(h-ij-R'/ CO-Z, (CHR9)n-OH/ C(=NOH)-alquilo 0χ_6 ou CHOH(CHR8))-R'.

De preferência A é butiloxicarbonilo, carbobenziloxi, piridinilmetiloxicarbonilo.

Adequadamente R2 é CH2-T.

Adequadamente R3 é alquilo C1-4 ou CH2-T.

Adequadamente Z é H, NH2 ou Ph.

Adequadamente R9 é H, alquilo ou Phe.

De preferência R2 e R3 são benzilo.

De preferência U e U' são H e Q é OH.

Os compostos representativos deste invento são os seguintes: 2- [ (IR, 3S,4S) -l-benzil-4-t-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-5-f enil-pentil]-5-butiltiazol; 2-[(3S,4S)-l-benzil-4-t-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-5-fenilpen-til]tiazol? 2-[(3S,4S)-l-benzil-4-t-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-5-fenilpen-til]-5-etiltiazol; 2-[(3S,4S)-l-benzil-4-t-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-5-fenilpen-til]-5-propiltiazol? 2-[(3Sf4S)-l-benzil-4-t-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-5-fenilpen-til1-1,3,5-triazol; 2-[(IR,3S,4S)-l-benzil-4-t-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-5-fenil-pentil]-4(5)-acetilimidazol;

74 356 Ρ50031-1 2- [ (IR, 3S, 4S) -l-benzil-4-t-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-5-f enilpentil ]-4(5)-(1-hidroxieti1)imidazol; 2-[(1R,3S,4S)-l-benzil-4-t-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-5-fenil-pentil]-4(5)-formilimidazol; 2-[(IR,3S,4S)-l-benzil-4-t-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-5-fenil-pentil]-4(5)-propionilimidazol; 2- [ (IR, 3S,4S) -l-benzil-4-t-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-5-fenil-pentil]-4(5)-(2-metilpropionil)imidazol; 2-[(1R,3S,4S)-l-benzil-4-t-butoxicarbonilamino“3-hidroxi-5-fenil-pentil]-4(5)-(l-hidroxi-2-metilpropil)imidazol; 2-[(IR, 3S,4S)-1-benzi1-4-t-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-5-f eni1-pentil]-4(5)-(1-oxobutil)imidazol; 2-[(IR,3S,4S)-l-benzil-4-t-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-5-fenil-pentil]-4(5)-(2-metil-l-oxobutil)imidazol; 2-[(IR,3S,4S)-l-benzil-4-t-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-5-fenil-pentil]-4(5)-carbometoxi-imidazol; 2-[(IR,3S,4S)-l-benzil-4-t-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-5-fenil-pentil]-4(5)-(N-metilaminocarbonil)imidazol; 2—[(IR,3S,4S)-l-benzil-4-[N-(benziloxicarbonil)-L-valil]amino-3--hidroxi-5-fenilpentil]-4(5)-(2-metilpropionil)imidazol; 2-{(IR,3S,4S)-l-benzil-3-hidroxi-4-[N-(N'-isopropoxicarbo-nil)-L-valil]amino-5-fenilpentil)-4(5)-(2-metilpropionil)imidazol; 2-{(IR,3S,4S)-l-benzil-3-hidroxi-4-[N-(N#-(l-oxo-3-fenilpro-pil))-L-valil]amino-5-fenilpentil)-4(5)-(2-metilpropionil)imidazol? 2-{(IR, 3S/4S)-l-benzil-3-hidroxi-4-[N-(3-metil-l-oxobutil)]ami-ηο-5-fenilpentil)-4(5)-(2-metilpropionil)imidazol; 2-{(1R,3S,4S)-l-benzil-3-hidroxi-4-[N-(Ν'-acetil)-L-valil]-ami-ηο-5-fenilpentil)-4(5)-(2-metilpropionil)imidazol; 2-{(1R,3S,4S)-l-benzil-3-hidroxi-4-[N-(N'-acetil)-D-valil]-ami-ηο-5-fenilpentil)-4(5)-(2-metilpropionil)imidazol? 2-{(1R,3S,4S)-1-benz i1-3-hidroxi-4-[N-(N'-benz iloxicarboni1)-L--treonil]amino-5-fenilpentil)-4(5)-(2-metilpropionil)imidazol; 2-{(IR,3S,3'S,4S)-l-benzil-3-hidroxi-4-{1'-[5'-hidroxi-3'-(1-metiletil)-2·-oxo-1·-pirrolidinil])-5-fenilpentil)-4(5)-(2-metilpropionil)imidazol; 2-{(IR,3S,3'R,4S)-l-benzil-3-hidroxi-4-{l'-[5'-hidroxi-3'-

74 356 Ρ50031-1 -10- -(1-metiletil)-2'-oxo-1'-pirrolidinil]>-5-fenilpentil)-4(5)-(2--metilpropionil)imidazol; 2-[(IR, 3S,4S)-l-benzil-4-benzenossulfonilamino-3-hidroxi-5-fenil-pentil]-4(5)-(2-metilpropionil)imidazol? 2-{(IR,3S,4S)-l-benzil-3-hidroxi-4-[N-(Ν'-metanossulfonil)-L-valil]amino-5-fenilpentil)-4(5)-(2-metilpropionil)imidazol; 2-{(IR,3S,4S)-l-benzil-4-[N-(N'-terc-butoxicarbonil)-L-valil]ami-no-3-hidroxi-5-fenilpentil)-4(5)-(2-metilpropionil)imidazol; 2—[(1R,3S,4S)-l-benzil-4-t-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-5-fe-nilpentil)-4(5)-(2,2-dimetil-3-butenoil)imidazol; 2— [(1R,3S,4S)-l-benzil-4-t-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-5-fe-nilpentil]-4(5)-(2,2-dimetilbutanoil)imidazol; 3- [(1R,3S,4S)-l-benzil-4-t-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-5-fe-nilpentil]-6,6-dimetil-5-hidroxipirrolo-[1,2-c)imidazol-7-ona ? 2-[(1R,3S,4S)-l-benzil-4-terc-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-5--fenilpentil)-4(5)-(ciclopentilcarbonil)imidazol; 2-[(IR, 3S,4S)-l-benzil-4-terc-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-5--fenilpentil]-4(5)-benzoilimidazol; 2-[(1R,3S,4S)-l-benzil-4-terc-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-5--fenilpentil)-4(5)-(2-etilbutanoil)imidazol; 2-[(IR, 3S,4S)-l-benzil-4-terc-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-5--fenilpentil]-4(5)-(E)-l-(hidroxi-imino)-2-metilpropil)]imidazol; 2-[(3S,4S)-l-benzil-4-t-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-5-fenilpentil ]-5-benzoiltiazol; 2-[(3S,4S)-l-benzil-4-t-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-5-fenilpentil )-5-(α-hidroxibenzil)tiazol; 2-((33,43)-l-benzil-4-t-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-5-fenilpentil] -5-aminocarboniltiazol ; 2—[(3S,4S)-l-benzil-4-t-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-5-fenilpentil ]-5-hidroximetiltiazol; 2-((33,43)-l-benzil-4-t-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-5-fenilpentil] -5-f ormiltiazol; 2-((3S,4S)-l-benzil-4-t-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-5-fenilpentil )-5-(1-hidroxipropil)tiazol? 2-[(3S,4S)-l-benzil-4-t-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-5-fenilpentil ]-5-propiltiazol; 2-[(3S,4S)-l-benzil-4-t-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-5-fenil-

74 356 Ρ50031-1 -11- pentil]-5-(3-hidroxipropil)tiazol; 2-[(3S,4S)-l-benzil-4-t-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-5-fenilpentil 3-5-(1,2-di-hidroxietil)tiazol; 2-[(3S,4S)-l-benzil-4-(benziloxicarbonilalanil)amino-3-hidroxi--5-fenilpentil]-5-propiltiazol; 2-[(3S,4S)-l-benzil-4-(benziloxicarbonilvalil)amino-3-hidroxi--5-fenilpentilJ-5-propiltiazol; 2— [ (3S, 4S) -l-benzil-4-t-butoxicarbonilaiaino-3-hidroxi-5-f enilpentil ]-5-propioniltiazol; 2-[(3S,4S)-l-benzil-4-t-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-5-fenilpentil ] -5-carboxitiazol; 2-[(3S,4S)-l-benzil-4-t-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-5-fenilpentil ]-5-(2-metil-l-hidroxipropil)tiazol; 2—[(3S,4S)-l-benzil-4-t-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-5-fenilpentil ]-5-(N'-benziloxicarbonilguanidino)carboniltiazol; 2-[(3S,4S)-l-benzil-4-t-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-5-fenilpentil ]-5-(1-metoxicarbonil)propiltiazol; 2—[(3S,4S)-l-benzil-4-t-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-5-fenilpentil] -5- (1-metoxi) propiltiazol; e 2-[(3S,4S)-l-benzil-4-t-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-5-fenilpentil ]-5-(1-aminocarbonil)propiltiazol.

Os compostos preferidos são; 2-[(3S,4S)-l-benzil-4-t-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-5-fenilpentil ]-5-propiltiazol; 2-[(IR,3S,4S)-l-benzil-4-terc-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-5--fenilpentil]-4(5)-(ciclopentilcarbonil)imidazol; 2-[(IR, 3S,4S)-l-benzil-4-terc-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-5--fenilpentil]-4(5)-(E)-1-(hidroxi-imino)-2-metilpropil)]imidazol; 2-[(IR,3S,4S)-l-benzil-4-t-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-5-fe-nilpentil3 —4(5)-(2,2-dimetilbutanoil)imidazol; 2-[(IR, 3S,4S)-l-benzil-4-t-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-5-fe-nilpentil]-4(5)-(2,2-dimetil-3-butenoil)imidazol; 2-{(1R,3S,4S)-l-benzil-3-hidfoxi-4-[N-(N#-acetil)-D-valil]ami-ηο-5-fenilpentil)-4(5)-(2-metilpropionil)imidazol; 2-{(IR,3S,4S)-l-benzil-3-hidroxi-4-[N-(3-metil-l-oxobutil)]ami-ηο-5-fenilpentil)-4(5)-(2-metilpropionil)imidazol; 2-[(IR,3S,4S)-i-benzil-4-t-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-5-fe-

74 356 Ρ50031-1 -12- nilpentil]-4(5)-(2-metilpropionil)imidazol; 2-[(IR, 3S,4S)-l-benzil-4-t-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-5-fe-nilpentil]-4(5)-(1-oxobutil)imidazol; 2-[(IR,3S,4S)-l-benzil-4-t-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-5-fe-nilpentil]-4(5)-propionilimidazol; 2-[(IR,3S,4S)-l-benzil-4-t-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-5-fe-nilpentil]-4(5)-acetilimidazol? e 2-[(3S,4S)-l-benzil-4-t-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-5-fenil-pentil]-5-propiltiazol.

Os compostos mais preferidos são: 2-[(3S,4S)-l-benzil-4-(benziloxicarbonilvalil)amino-3-hidroxi--5-fenilpentil]-5-propiltiazol; 2-{(IR,3S,4S)-l-benzil-3-hidroxi-4-[N-(Ν'-metanossulfonil)-L-valil]amino-5-fenilpentil)-4(5)-(2-metilpropionil)imidazol; 2-[(1R,3S,4S)-l-benzil-4-t-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-5-fe-nilpentil]-4(5)-(2-etilbutanoil)imidazol; e 2-[(IR,3S,4S)-l-benzil-4-t-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-5-fe-nilpentil]-4(5)-(2-metil-l-oxobutil)imidazol.

Os compostos ainda mais preferidos são: 2-[(IR, 3S74S)-l-benzil-4-[N-(benziloxicarbonil)-L-valil]-amino--3-hidroxi-5-fenilpentil]-4(5)-(2-metilpropionil)imidazol; 2—{(IR/3S/4S)-l-benzil-3-hidroxi-4-[Ν-(Ν#-isopropoxicarbo-nil)-L-valil]amino-5-fenilpentil}-4(5)-(2-metilpropionil)imidazol; 2-{(IR,3S,4S)-l-benzil-3-hidroxi-4-[N-(N/-(l-oxo-3-fenilpro-pil))-L-valil]amino-5-fenilpentil)-4(5)-(2-metilpropionil)-imidazol ; 2-{(1R,3S,4S)-l-benzil-3-hidroxi-4-[N-(Ν'-acetil)-L-valil]-ami-ηο-5-fenilpentil)-4(5)-(2-metilpropionil)imidazol; e 2-{(lRf3S,4S)-l-benzil-3-hidroxi-4-[N-(Ν'-benziloxicarbonil)-L--treonil]amino-5-fenilpentil)-4(5)-(2-metilpropionil)imidazol.

De acordo com este invento, verificou-se que um imidazol, 1,3,5-triazol e 1,3-tiazol substituídos constituem porções adequadas para substituição da porção amida no aminoácido na posição Pl' numa imitação não hidrolisável de um substrato

74 356 ρ50031-1 -13- peptídico para a enzima protease de HIV-l. Os compostos deste invento possuem propriedades farmacocinéticas favoráveis e são úteis, em particular, no tratamento de infecções pelo vírus da imunodeficiência humana.

Estão também incluídos neste invento os sais de adição, complexos ou pró-drogas farmaceuticamente aceitáveis dos compostos deste invento. Consideram-se pró-drogas quaisquer veículos covalentemente ligados que libertam in vivo a droga de origem, activa, de acordo com a fórmula (I). A definição de uma qualquer porção substituinte que pode ocorrer mais do que uma vez na fórmula (I) é independente de qualquer outra ocorrência. A fórmula (I) destina-se a abranger todos os estereoisómeros não racémicos únicos que podem ocorrer devido à presença de átomos de carbono assimétricos na molécula.

Alquilo C1-4 como aqui utilizado destina-se a incluir metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo e t-butilo. Alquilo C^_g inclui adicionalmente pentilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo e hexilo e os seus isómeros alifáticos simples.

Alcenilo C2_g como aqui utilizado significa um grupo alquilo de 2 a 6 carbonos no qual uma ligação simples carbono-carbono é substituída por uma ligação dupla carbono-carbono. Alcenilo C2_g inclui etileno, 1-propeno, 2-propeno, l-buteno, 2-buteno, isobuteno e os vários pentenos e hexenos isoméricos. Estão também incluídos os isómeros cis e trans.

Alcinilo C2_6 significa um grupo alquilo de 2 a 6 carbonos no qual uma ligação simples carbono-carbono é substituída por uma ligação tripla carbono-carbono. Alcinilo C2_g inclui acetileno, 1-propino, 2-propino, 1-butino, 2-butino, 3-butino e os isómeros simples de pentino e hexino.

Um substituinte num alquilo alcenilo C2_g ou £5:· 74 356 Ρ50031-1

-14- alcinilo C2_g, tal como R11, pode estar em qualquer átomo de carbono que resulte numa estrutura estável e esteja disponível por técnicas sintéticas convencionais.

Halogéneo indica um átomo de flúor, cloro, bromo e iodo. T-alquilo <21-6 refere-se a um grupo alquilo C1-6 no qual, em qualquer posição, uma ligação carbono-hidrogénio é substituída por uma ligação carbono-T. T-alcenilo C2_g e T-alcinilo C2_g possuem um significado similar relativamente a alcenilo C2_g e alcinilo C2_g.

Cicloalquilo C3_7 refere-se a um sistema carbocíclico opcionalmente substituído de três a sete átomos de carbono, que pode conter até duas ligações carbono-carbono insaturadas. São típicos de cicloalquilo C3_7 ciclopropilo, ciclobutilo, ciclo-pentilo, ciclopentenilo, ciclo-hexilo, ciclo-hexenilo e ciclo-heptilo. Qualquer combinação até três substituintes no anel cicloalquilo que esteja disponível por síntese química convencional e seja estável, está no âmbito deste invento.

Cicloalquilo C3-11 indica um anel mono- ou bicíclico estável de 3 a 11 átomos de carbono, que pode ser saturado ou insaturado, e pode ser substituído por um a três grupos alquilo 01-4, alcoxi C1-4, alquilo Cj^^tio, trifluoroalquilo, guanidino, amidino, OH, NR'2, Cl, Br ou I. Cicloalquilo C3-11 inclui ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo e ciclo-heptilo, ciclooctilo, tetralinilo, indanilo, fenilo e naftilo. Azacicloalquilo indica um grupo cicloalquilo C3_7 no qual um átomo de carbono é substituído por um átomo de azoto, tal como aziridina, azetidina, pirrolidina, piperidina ou tetra-hidroazepina. Azabiciclo(cicloalquilo C7_1:L) indica um grupo cicloalquilo C7_1;L no qual um dos átomos de carbono é substituído por um átomo de azoto.

Ar, ou arilo, como aqui utilizado, significa fenilo ou naftilo, ou fenilo ou naftilo substituídos por um a três grupos alquilo C1-4, alcoxi Cx_4, alquilo C1-4tio, trifluoroalquilo, 74 356 Ρ50031-1 -15-

guanidino, amidino, Het-alcoxi Het-alquilo C1-4/ OH, Cl, Br ou I.

Het, ou heteroarilo, Indica um anel aromático de cinco ou seis membros, ou um anel aromático de nove ou dez membros, contendo um a três heteroátomos escolhidos a partir do grupo azoto, oxigénio e enxofre, que são estáveis e disponíveis por síntese química convencional. São heterociclos ilustrativos a morfolina, tetrazol, imidazol, benzimidazol, pirrol, indol, piridina, pirimidina, pirimidona, quinolina, benzofurano, furano, benzotiofeno ou tiofeno. 0 anel Het pode ser opcionalmente substituído no carbono ou heteroátomo por um a três de alquilo 01-4, alcenilo grupo hidroxialquilo C1-4, carboxilo, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo, carboxialquilo C1_6, aminocarbonilalquilo C1_6, alcoxicarbonilalquilo C-^g ou um grupo fenilalquilo C^-q substituído por um a três grupos alqui-1° Cl_4, alcoxi C1«4, alquilo C-^tio, trifluoroalquilo, OH, Cl, Br ou I.

Qualquer combinação acessível de até três substituintes no anel fenilo, naftilo ou Het que esteja disponível por síntese química e seja estável, está no âmbito deste invento. Ar-alquilo C-^g e Ar-alcenilo C2_6 significam alquilo C-^g ou alcenilo C2_6 nos quais uma ligação carbono-hidrogénio é substituída por uma ligação carbono-Ar. Het-alquilo C-^g e Het-alcenilo C2_6 significam alquilo C1_6 ou alcenilo C2_6 nos quais uma ligação carbono-hidrogénio é substituída por uma ligação carbono-Het.

Boc refere-se ao radical t-butiloxicarbonilo, Cbz refere-se ao radical benziloxicarbonilo, Bzl refere-se ao radical benzilo, Ac refere-se a acetilo, Ph refere-se a fenilo, tbs refere-se a t-butildimetilsililo, EDTA é ácido etilenodiaminotetraacético, BOP refere-se ao hexafluorofosfato de benzotriazol-1--iloxi-tris(dimetilamino)fosfónio, DIEA é diisopropiletilamina, DBU é 1,8-diazobiciclo[5.4.0]undec-7-eno, DMSO é dimetilsulfóxido, DMF é dimetilformamida, MeOH é metanol, pyr é piridina, DMAP é 4-dimetilaminopiridina, o reagente de Lawesson

74 356 Ρ50031-1 -16- é ο 2,4-dissulfureto de 2,4-bis(4-metoxifenil)-l,3-ditia--2#4-difosfetano e THF é tetra-hidrofurano.

Aminoácido significa o isómero D ou L da alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, glutamina, ácido glutâmi-co, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofano, tirosina ou valina. São tipicamente preferidos os aminoácidos lipofílicos. Em geral, as abreviatuuras de aminoácidos seguem a IUPAC-IUB Joint Commission on Biochemical Nomenclature como descrito em Eur. J. Biochem.. 158, 9 (1984).

Quando Y ou R9 são CO-Z e Z é um aminoácido, o aminoácido é unido por uma ligação amida através do seu terminal amino ao grupo carbonilo e o terminal carboxi do aminoácido é bloqueado ou não bloqueado. Um terminal carboxi não bloqueado é um grupo carboxilo livre. Os grupos de bloqueio típicos são os ésteres e as amidas, tais como NR'R5 ou OR5, em que R5 é como definido na fórmula (I).

Quando R1 é um aminoácido, o aminoácido é ligado através do seu terminal carboxi ao grupo amino e o terminal amino do aminoácido pode ser bloqueado ou não bloqueado. A valina e a alanina são aminoácidos úteis, Cbz-Val e 2-quinolinilcarbonil-Val são aminoácidos bloqueados ilustrativos. Um terminal amino não bloqueado é um grupo amino não substituído. Os grupos de bloqueio típicos para o terminal amino são R6, R6CO, R6OCO, R6OCH(R7)CO, R6NHCH(R7)CO, R6SCH(R7)CO, r6S02 ou R6SO, em que R6 e R7 são como definidos na fórmula (I). Os substituintes ilustrativos são o acetilo, Boc, Cbz, piridinilmetiloxicarbonilo e 3-quinolinilmetiloxicarbonilo.

Os compostos deste invento são preparados por processos convencionais de química orgânica.

Os compostos deste invento da fórmula (I): (segue fórmula)

74 356 Ρ50031-1 -17-

R' Q R3 (I) na qual Q é um grupo amino ou hidroxilo, podem ser preparados por desprotecção de um composto da fórmula:

R2 U* N-V

R' Q* U* (III) na qual Q* é um grupo amino ou hidroxilo protegido e U* é independentemente H ou um grupo hidroxilo protegido. Os grupos protectores adequados para o grupo amino e hidroxilo, e os reagentes de desprotecção destes grupos funcionais são descritos em Greene et al.. PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, Segunda Edição, John Wiley and Sons, New York, 1991. A desprotecção indica a remoção do grupo protector e a substituição por um átomo de hidrogénio. Os grupos acetilo e sililo adequadamente substituídos são úteis, em particular, na protecção do grupo hidroxilo. O grupo acetilo é geralmente removido por reacção do composto com uma base, tal como um hidróxido de metal alcalino, numa mistura de álcool e água. 0 grupo sililo, tal como o trime-tilsililo, o dimetil-t-butilsililo e o t-butildifenilsililo, pode ser removido por um reagente de flúor, tal como fluoreto de tetraalquilamónio, ou por hidrólise ácida.

Os compostos de fórmula (III), na qual W é S e V é CH são tiazóis e podem ser preparados de acordo com o Esquema 1 por reacção de uma tioamida da fórmula (IV), na qual

Esauema 1

(IV) (III)

74 356 Ρ50031-1 -18- R1 é um grupo protector de amino ou R1, com um composto da fórmula R-CH(X)-CHO# na qual X é um grupo deslocável adequado e R é Y ou um grupo que pode ser convertido, por processos sintéticos comuns, em Y. Os grupos deslocáveis adequados são aqueles que são deslocáveis por um nucleófilo de enxofre, tal como cloreto, brometo, iodeto, mesilato, p-toluenossulfonato e semelhantes. A introdução de substituintes na posição 4 do tiazol pode ser realizada por execução da reacção com uma cetona da fórmula X-CH2-C(0)R.

Os grupos protectores adequados para o grupo amino são aqueles descritos por Greene et al., como previamente indicado. Os grupos benziloxicarbonilo e t-butoxicarbonilo são grupos protectores de amino especialmente úteis. Se o grupo protector não for o grupo R-*- desejado, o grupo protector pode ser removido e o grupo amino pode ser alquilado ou acilado para ligar o grupo desejado como a seguir descrito.

Numa reacção típica, a tioamida (IV) é dissolvida em clorofórmio ou num outro solvente halocarboneto ou hidrocarboneto adequado e refluxada com cinco a dez equivalentes de um α-haloaldeído adequadamente substituído durante 12 a 24 horas. 0 produto é geralmente purificado por cromatografia.

É dado pelo Esquema 2 um processo alternativo para preparar compostos de fórmula (III), na qual W é S e Y é CO-Z, CO-(CR8R9)(n_x)-R', (CHR9)(η_χ)CR9R'-OH' OU CHOH-(CR8R9)(n-1j-R'. (segue Esquema 2) 74 356 Ρ50031-1 -19-

R2 S

(IV)

Esquema 2 (CH3)2NCH(OCH3)2

N-CHN(CH3)2 (V)

COR OAc R3 (III) x-ch2cor· +

Assim, a tioamida (IV) é feita reagir com dimetilacetal de Ν,Ν-dimetilformamida para dar o intermediário tioamidino (V). Este intermediário faz-se subsequentemente reagir com um reagente de halometilcarbonilo adequadamente substituído da fórmula, R"CO-CH2-X, para dar o 5-aciltiazol correspondente. Se R1 for um grupo protector (por exemplo, Boc, Cbz, Ac), mas não for o R1 substituinte desejado, o grupo protector pode ser removido e o substituinte R·*· desejado pode ser ligado por processos comuns de acilação, sulfonilação ou alquilação como a seguir descrito.

Os reagentes de halometilcarbonilo típicos são a 2-bromoacetofenona, cloroacetaldeído, iodoacetamida, 2-oxo-l-bromobutano, 3-bromopiruvato de metilo e semelhantes. O substituinte CO-R" do tiazol pode ser convertido por processos químicos comuns no grupo CO-Z ou C0-(CR8R9)(n_ij-R'. 0 substituinte R''CO pode ser convertido, por redução, no correspondente 5-hidroximetiltiazol(substituído), no qual Y é CHOH-(CR8R9)(n_±)-R#.

Os α-haloaldeídos, R-CH(X)-CHO, e os compostos de halometilcarbonilo, R''CO-C^-X, deste invento estão comercialmente disponíveis ou estão disponíveis por processos sintéticos comuns. Por exemplo, os α-haloaldeídos podem ser preparados por redução do correspondente α-haloéster, por exemplo, com hidreto de di-isobutil-litio-alumínio. 74 356 ρ50031-1

-20- Α tioamida de fórmula (IV) é preparada de acordo com o Esquema 3 a partir de vim éster, ácido ou correspondente Y —lactona de 5-amino-4-hidroxi-pentanoato-2,5-dissubstituído.

Esquema 3

R2 O Rz 0 reagente de Lawesson

(CH3C0)20 DMAP OH R3 piridtna CHzC^

h L L Q* R3 (VIII)

PhH, 80°C (VII)

(IV) Q' = OAc

Os compostos nos quais Q é amino são preparados a partir do correspondente intermediário 4-hidroxi por processos comuns na arte, por conversão de um grupo hidroxilo num grupo amino, tal como por oxidação do hidroxilo e subsequente aminação redutiva. Por exemplo, o álcool pode ser oxidado através do processo de Swern, com DMSO, anidrido trifluoroacético e trietilamina em solução de cloreto de metileno, e a correspondente cetona reduzida com cianoboro-hidreto de sódio e brometo de amónio numa solução de álcool/água.

Os processos de preparação de ésteres e ácidos de 5-amino-4-hidroxi-pentanoato-2,5-dissubstituído, protegidos, e das correspondentes 'Ç-lactonas, são bem conhecidos e são descritos, por exemplo, em Szelke et al. r Patente U.S. 4 713 455, Boger et al.. Patente U.S. 4 661 473, EP-A 0 352 000, Evans et al.. J. Oro. Chem.. 50, 4615 (1985), Kempf, J. Ora. Chem.. 51, 3921 (1986), Fray et al.. J. Orq. Chem.. 51, 4828 (1986), Halladav et al.. Tett. Lett.. 24, 4401 (1983), Wuts et al.. J. Orq. Chem.. 53, 4503 (1988) e Szelke et al.. WO

74 356 Ρ50031-1 -21-84/03044, os quais são aqui incorporados por referência.

Os compostos de fórmula (lll)f na qual W é N-R' e V é CH, são imidazóis e são preparados de acordo com o Esquema 4. A preparação da tioamida substituída (XI) prossegue de uma forma análoga à da tioamida (IV) do Esquema 3, onde R11 é um grupo protector ou um substituinte imidazol incipiente. A tioamida (XI) é tratada com um agente alquilante, tal como iodeto de metilo, para dar uma tioimida (XII), que se faz posteriormente reagir com acetato de amónio para dar a amidina substituída (XIII). A reacção da amidina com um composto da fórmula R-CH(X)-CH0, na qual X é um grupo deslocável adequado e R é Y ou um grupo que pode ser convertido por processos sintéticos comuns em Y, causa a ciclização dando o anel imidazol. O cloroacetaldeído é um reagente adequado para a produção do imidazol no qual Y é Η. A desprotecção do grupo hidroxilo com uma base suave, e a desprotecção opcional do imidazol dá um composto deste invento.

Esauema 4

CH2CI2 (VI) O (IX)

reagente de Lawesson - » PhH, Δ (X)

(XI)

Y

(xiii) (III) 74 356 ρ50031-1 -22-

É dado pelo Esquema 5 um processo alternativo para preparação de um imidazol.

Esauema 5 R2 0

Otbs R3 (VIII)

R2 0 h * L

NH

Otbs R3 (XIV) acoplar 1) H2, Pd/C -►- 2) NaOH, EtOH Δ

R2 N-^

Otbs R3 (III) ΒνΝ·^γ^γ^Ν^ h L. L h 0 produto acilo deste processo está sujeito a modificação por técnicas químicas de rotina, tais como oxidação, redução, adição nucleofílica, tal como por um reagente de Grignard ou outro reagente organometálico, alquilação, acilação e sulfonilação. 0 Esquema 6 é exemplificativo destas técnicas. (segue Esquema 6)

74 356 ρ50031-1

Esquema 6

Um composto da fórmula (III), na qual W é NH e V é N, é um triazol e é preparado de acordo com o Esquema 7. A carboximida (VIII), preparada como descrito no Esquema 3, é tratada com dimetilacetal de dimetilformamida para dar o carboximidato (XIV). 0 carboximidato (XIV) é subsequentemente tratado com hidrazina que, na presença de um ácido, cicliza para dar o anel triazina. A desprotecção do grupo hidroxilo dá o produto de triazina final. (segue Esquema 7) 74 356 ρ50031-1 -24- Escruema 7 % /c/

Ay R2 0rVí!A^YA^ (CH3)2NCH(0CH3)2 OAc R3 (VIII) R2 O fi1v N N*CHN(CH3)2 H OAc R3 (XV) H2NNH2 AcOH, Δ

R2 N-NΗ I. I, H

NaOH OAC R3 (III)

MeOH H20 R\

R2 N-N h JL., L H OH R3 (XVI)

Se for desejado para o substituinte R1 um grupo diferente do grupo protector, então o grupo protector é removido e faz-se reagir o grupo amino com um reagente alquilante ou acilante apropriado. São úteis para este fim os halogenetos de alquilo, halogenetos de acilo, halogenetos de sulfonilo, anidridos, ésteres activados e semelhantes, do grupo R1 apropriado. Alternativamente, pode também ser utilizado um ácido carboxílico adequado com um reagente de acoplamento apropriado. O Esquema 8 é exemplificativo destas técnicas. (segue Esquema 8)

74 356 Ρ50031-1 -25-

Esouema 8

Como é evidente a partir da descrição anterior, os compostos intermediários da fórmula (XVII) e (XVIII):

(XVII) (XVIII) nas quais R1, R2, R3 e R11 são como definidos para a fórmula (I); R20 é H ou alquilo C1-6; Q* é um grupo amino protegido ou um grupo hidroxilo protegido, 74 356 Ρ50031-1 -26-

são úteis na preparação dos compostos inibidores da protease deste invento.

Adequadamente R2 e R3 são benzilo ou alquilo 0±_6. Adequadamente R1 é R'0(C0) ou R'CO. De preferência R1 é t-butiloxi, benziloxicarbonilo ou acetilo. Adequadamente R11 é H. Adequadamente Q' é R'CO-NHf R'CO-0 ou (R')3Si-0. De preferência Q' é acetilo.

Se um composto final (I) deste invento tiver um grupo básico, pode-se preparar um sal de adição de ácido. Os sais de adição de ácido dos compostos são preparados de uma forma comum num solvente adequado, a partir do composto de origem e de um excesso de um ácido, tal como o clorídrico, bromídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, maleico, succínico ou metanossulfónico. É especialmente útil a forma de sal de acetato. Se o composto final tiver um grupo ácido, podem-se preparar sais catiónicos. O composto de origem é, tipicamente, tratado com um excesso de um reagente alcalino, tal como um hidróxido, carbonato ou alcóxido, contendo o catião apropriado. Os catiões tais como Na+, K+, Ca++ e NH4+ são exemplos de catiões presentes em sais farmaceuticamente aceitáveis. Alguns dos compostos formam sais internos ou zwiteriões que podem também ser aceitáveis.

Quando os compostos de fórmula (I) são administrados a um animal infectado ou potencialmente infectado com um vírus, que é dependente de uma protease viralmente codificada para processamento das poliproteínas virais, a replicação virai é inibida, e por conseguinte, a progressão da doença é retardada. Por consequência, os compostos de fórmula (I) são utilizados para induzir actividade antiviral em pacientes que estão infectados com vírus susceptíveis e que necessitem de tal tratamento. 0 processo de tratamento compreende a administração oral, parentérica, bucal, transdérmica, intra-vaginal, rectal ou por insuflação de uma quantidade eficaz do composto escolhido, preferivelmente disperso num veículo farmacêutico. As unidades de dosagem do ingrediente activo são geralmente seleccionadas a 74 356 Ρ50031-1 -27-

partir do intervalo de 0,1 a 25 mg/kgf mas podem ser facilmente determinadas por um perito na arte, dependendo da via de administração, idade e condição do paciente. Estas unidades de dosagem podem ser administradas de uma a dez vezes ao dia para a infecção aguda ou crónica. Os compostos deste invento são particularmente úteis no tratamento de HIV-1. Não se esperam quaisquer efeitos toxicológicos inaceitáveis quando os compostos do invento são administrados de acordo com o presente invento.

As composições farmacêuticas dos compostos deste invento, ou seus derivados, podem ser formuladas como soluções ou pós liofilizados para administração parentérica. Os pós podem ser reconstituídos por adição de um diluente adequado ou de um outro veículo farmaceuticamente aceitável, antes da utilização. A formulação líquida é geralmente uma solução aquosa, isotónica, tamponada. São exemplos de diluentes adequados a solução salina isotónica normal, a dextrose a 5% em água,padrão,ou a solução de acetato de sódio ou de amónio tamponada. Tal formulação é especialmente adequada para administração parentérica, mas pode também ser utilizada para administração oral ou contida num inalador ou nebulizador de dose medida para insuflação. Pode-se desejar adicionar excipientes tais como, polivinilpirrolidona, gelatina, hidroxicelulose, acácia, polietilenoglicol, manitol, cloreto de sódio ou citrato de sódio.

Estes compostos podem ser alternativamente encapsulados, comprimidos em comprimidos ou preparados numa emulsão ou xarope para administração oral. Os veículos sólidos ou líquidos farmaceuticamente aceitáveis podem ser adicionados para aumentar ou estabilizar a composição ou para facilitar a preparação da composição. Os veículos líquidos incluem xarope, óleo de amendoim, azeite, glicerina, solução salina, álcoois e água. Os veículos sólidos incluem o amido, lactose, sulfato de cálcio di-hidratado, terra alba, estearato de magnésio ou ácido esteárico, talco, pectina, acácia, ágar ou gelatina. O veículo pode também incluir um material de libertação prolongada tal como monoestearato de glicerilo ou diestearato de glicerilo, sozinho ou com uma cera. A quantidade de veículo sólido varia 74 356 ρ50031-1

-28- mas estará, preferivelmente, entre cerca de 20 mg a cerca de 1 g por unidade de dosagem. As preparações farmacêuticas são preparadas de acordo com as técnicas convencionais de Farmácia que envolvem trituração, mistura, granulação e compressão, quando necessário para as formas de comprimido; ou trituração, mistura e enchimento para as formas de cápsula de gelatina dura. Quando se utiliza um veículo líquido a preparação estará na forma de um xarope, élixir, emulsão ou de uma suspensão aquosa ou não aquosa. Uma tal formulação líquida pode ser administrada diretamente p.o. ou introduzida numa cápsula de gelatina mole.

Para administração intra-vaginal ou rectal, pode-se combinar um pó pulverizado dos compostos deste invento com exci-pientes tais como manteiga de cacau, glicerina, gelatina ou polietilenoglicóis e moldá-los num supositório. Os pós pulverizados podem também ser compostos por uma preparação oleosa, gel, creme ou emulsão tamponados ou não tamponados, e administrados através de um penso transdérmico. Estas e outras formulações farmaceuticamente aceitáveis encontram-se em REMINGT0N'S PHARMACEUTICAL SCIENCES, 18a Edição, Alfonso R. Gennaro (ed.), Mack Publishing company, Easton, Pennsylvania (1990).

Os efeitos benéficos podem ser realizados por co-administração individual ou em combinação, de outros agentes anti-virais com os compostos inibidores da protease deste invento . Os exemplos de agentes anti-virais incluem análogos nucleósido, fosfonofornato, rifabutina, ribavirano, oligodesoxi-nucleótidos de fosfonotionato, castanospermina, sulfato de dex-trano, interferão alfa e ampligénio. Os análogos nucleósido que incluem a 2',3'-didesoxicitidina (ddC), 2',3 '-didesoxiadenina (ddA) e 3'-azido-2',3'-didesoxitimida (AZT) são especialmente úteis. 0 AZT é um agente preferido. Adequadamente as composições farmacêuticas compreendem um agente anti-viral, um composto inibidor da protease deste invento e um veículo farmaceuticamente aceitável.

Os Exemplos que se seguem servem para ilustrar este

74 356 ρ50031-1 -29- invento. Os Exemplos destinam-se a não limitar de qualquer modo o âmbito deste invento, mas são fornecidos para mostrar como se preparam e utilizam os compostos deste invento.

ACTIVIDADE ENZIMÁTICA A capacidade dos compostos deste invento para inibir a enzima protease de HIV-1 pode ser demonstrada por utilização do ensaio descrito por Dreyer et al., Proc. Natl. Acad. Sei.. U.S.A.. 86, 9752 (1989), Grant et al., Biochemistrv. 30, 8441 (1992) e EP-A 352 000. O para os compostos deste invento está no intervalo de cerca de 0,001 μΜ a cerca de 50 μΜ. Os compostos preferidos têm um inferior a cerca de 0,5 μΜ. Os compostos mais preferidos têm um Kj^ inferior a cerca de 0,05 μΜ. Os compostos ainda mais preferidos têm um inferior a cerca de 0,01 μΜ.

INFECCIOSIDADE A capacidade dos compostos deste invento para conseguirem entrar nas células infectadas pelo vírus da imunodeficiência humana, e para inibir a replicação virai in vitro pode ser demonstrada utilizando o ensaio descrito por Meek et al., Na-ture. 343, 90 (1990), e Petteway et al.. Trends Pharmacol. Sei.. 12, 28 (1991).

Os Exemplos que se seguem servem para ilustrar adicionalmente este invento. Os Exemplos destinam-se a não limitar de qualquer modo o âmbito deste invento, mas são fornecidos para mostrar como se preparam e utilizam os compostos deste invento.

Nos Exemplos todas as temperaturas estão em graus Centígrados. Microsorl® refere-se a uma coluna de HPLC e ao enchimento preparado pela Rainin Instruments. FAB indica a espectro-metria de massa com bombardeamento de átomos rápidos. Os espectros de massa FAB foram realizados num espectrómetro de massa VG Zab utilizando-se bombardeamento de átomos rápidos. ESMS indica a espectrometria de massa com ionização em pulverização electrónica ("electrospray"). Os RMN foram registados a 250 MHz 74 356 ρ50031-1 -30-

utilizando um espectrómetro Bruker AM 250. As multiplicidades para os espectros de RMN são indicadas como: s=singuleto, d=dupleto, t=tripleto, q=quarteto, m=multipleto, dd=dupleto de dupletos, dt=dupleto de tripletos, etc. e br indica um sinal largo.

Preparação de a-haloaldeidos

Os α-haloaldeídos utilizados foram geralmente preparados através da redução dos correspondentes ésteres comercialmente disponíveis com um equivalente de hidreto de diisobutilalumínio, em solução de tetra-hidrofurano, a -78°C. 0 cloracetaldeído foi obtido comercialmente e purificado por destilação.

Exemplo 1

Preparação do 2-Γ(1R.3S. 4S)-l-benzil-4-t-butoxicarbonilami-no-3-hidroxi-5-fenilpentil1-5-butiltiazol 6 a) (5S,4S,2R) -6-fenil—5—t—butoxicarbonilamino—4—hidroxi—2—fenil— meti1-(1-oxo)hexilamida 2 A 5-[1-(t-Boc-amino)-2-feniletil]-3-(fenilmetil)di-hidrofu-rano-2(3H)-ona, 1., foi preparada de acordo com o processo descrito por Evans, et al.. J. Ora. Chem.. 50. 4615 (1985).

Arrefeceu-se a 0°C uma solução da benzil-lactona 1. (0,26 g, 0,67 mmole) em metanol (4 ml). Borbulhou-se directamente na solução uma corrente constante de amoníaco até se atingir a saturação. 0 balão de reacção foi selado com um septo de borracha e deixado aquecer até à temperatura ambiente, durante a noite. 0 balão foi purgado com uma agulha de seringa e concentrado in vacuo para dar a amida 2 como um sólido branco (0,27 g, 99%): RMN do 1H (CDC13) 61,35 (S, 9H), 1,75 (m, 1H), 2,6-3,3 (m, 6H), 3,55-3,8 (m, 3H), 4,75-4,85 (d, 1H), 5,2-5,4 (s br, 1H), 5,6-5,75 (s br, 1H), 7,05-7,35 (m, 10H); IV (película): 3400 (br), 2900-3080, 1650(s), 1525(m), 1170(m) cm-1; EM m/e 413 [M+H]+; TLC: Rf 0,56 (EtOAc a 100%); RMN do 13C (CDCI3) 628,3, 37,4, 38,8, 40,2, 46,2, 57,7, 70,8, 80,0, 127,1, 127,2, 129,3-130,4, 140,3, 140,9, 158,2, 180,5.

74 356 Ρ50031-1 -31- b) (5S,4S,2R)-6-fenil-5-t-butoxicarbonilamino-4-acetoxi-2-fenil-metil-(l-oxo)-hexilamida 3. A uma solução da amida 2 (0,27 g, 0,66 mmole) em cloreto de metileno (10 ml) adicionou-se anidrido acético (0,136 g, 1,33 mmole), trietilamina (0,135 g, 1,33 mmole) e 4-dimetilaminopiridina (0,008 g, 0,066 mmole). A mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A solução foi extinta com metanol (2,0 ml) e agitada durante 20 min. A mistura reaccional foi lavada com HC1 1,0 N (2 x), água, seca sobre MgS04, filtrada e concentrada in vacuo para dar o acetato .3 (0,26 g, 86%) como um sólido pegajoso branco: RMN do % (CDC13) 51,35 (S, 9H), 1,7-1,85 (m, 1H), 1,85-2,05 (m, 1H), 2,1 (s, 3H), 2.4- 2,55 (m br, 1H), 2,57-2,75 (m, 3H), 2,95-3,1 (m, 2H), 4.05- 4,2 (m, 1H), 4,6-4,75 (d, 1H), 4,85-4,95 (m br, 1H), 5.05- 5,15 (br, 1H), 7,05-7,35 (m, 10H); IV (película), cm-1: 3310 (br), 2910-3030, 1685 (s), 1500 (m), 1365 (m), 1235 (m), 1165 (m); EM m/e 477 (M+Na]+; TLC: Rf 0,6 (EtOAcihexano a 2:1); EMN do 13C (CDCI3) 521,0, 28,3, 3,50, 38,0, 39,0, 44,5, 53,5, 73.5, 80,0, 127,0, 127,5, 128,4-129,1, 138,0, 140,0, 156,0, 171,0, 177,0. c) (5S,4S,2R)-6-fenil-5-t-butoxicarbonilamino-4-acetoxi-2-fenil-metil-(l-tiono)-hexilamida 4.

A uma solução da amida 3. (0,25 g, 0,56 mmole) em benzeno (10 ml) adicionou-se Reagente de Lawesson (0,113 g, 0,28 mmole). Agueceu-se a 80°C durante 1,0 h. Dilui-se com éter, lavou-se com NaHCC>3 a 5%, H20 e salmoura saturada, secou-se sobre MgS04, filtrou-se e concentrou-se num sólido branco em bruto. Este material foi cromatografado (sílica gel, EtOAc a 40%:hexano) para dar a tioamida 4. como um sólido pegajoso branco (0,142 g, 54%): RMN do ΧΗ (CDC13) 51,35 (S, 9H), 1,8-2,05 (m, 2H), 2,1 (s, 3H), 2,65-2,95 (m, 4H), 3,15-3,3 (m, 1H), 4,05-4,20 (m br, 1H), 4,65 (d, 1H), 4,8-4,95 (m, 1H), 7,1-7,35 (m, 10H); IV (película), 3300 (br), 2910-3010, 1700(s), 1260, 1130 cm-1; EM m/e 471 [M+H]+; TLC Rf 0,42 (hexano:EtOAc a 1:1), componente Único? RMN do 13C (CDCI3) 522,5, 28,3, 37,0, 38,0, 42,0, 53,0, 57.5, 61,0, 127,0, 129,0, 138,0, 167,0.

74 356 Ρ50031-1 -32- d) 2-[(3S,4S)-l-benzil-4-t-butoxicarbonilamino-3-acetoxi-5-fe-nilpentil]-5-butiltiazol 5. A tioamida 4. (60,5 mg, 0,13 mmole) foi dissolvida em CHC13 (10 ml) e a esta mistura adicionou-se 2-bromo-hexanal recentemente preparado (115,0 mg, 0,65 mmole, 5,0 eq.)· A mistura foi refluxada, com agitação, sob Ar durante 22,0 h. A TLC (hexano:EtOAc a 1:1) não indicou qualquer tioamida remanescente. A mistura reaccional foi concentrada in vacuo e o resíduo oleoso castanho foi cromatografado (sílica gel, hexano a 60%:EtOAc). Os diastereómeros de acetato de 5-butiltiazol foram isolados como um óleo amarelo (28,6 mg, 40%): RMN do (CDCI3) indicou duas absorções para Boc (51,35 e 1,40) e para OAc (52,0 e 2,05) e um pico a 57,0 correspondendo ao 4-H-tiazol; TLC Rf 0,6 (hexano:EtOAc a 1:1). e) 2—[(3S,4S)-l-benzil-4-t-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-5-fe-nilpentil ] -5-butiltiazol 6.

Os isómeros de acetato (28,6 mg, 0,052 mmole) foram dissolvidos em metanol (3,0 ml) e a esta mistura adicionaram-se 3 gotas de NaOH 2,5 N. A mistura foi agitada durante 2,0 h à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi concentrada in vacuo e o resíduo foi cromatografado (sílica gel, Hexano:EtOAc a 2:1). Os álcoois isoméricos foram isolados como um sólido branco (18,0 mg, 68%): RMN do 1H (CDCI3) 50,9-1,0 (t, 3H), 1,35 + 1,4 (2S, 9H), 1,55-1,75 (m, 4H), 1,8-2,15 (m, 2H), 2,7-3,2 (m, 6H), 3,35-3,8 (m, 3H), 4,25 (S br, 1H), 4,95 (m br, 1H), 6,9 + 7,05 (2m, 1H), 7,1-7,4 (m, 10H); TLC Rf 0,56, 0,51 (hexano:acetato de etilo a 1:1); EM m/e 509 [M+H]+; HPLC RT 4,24 min (46%), 5,95 min (54%) (coluna 4,6 x 250 mm MicrosorbR, CH2Cl2:hexa-no:isopropanol a 50:48:2, 2,0 ml/min).

Exemplo 2

Preparação do 2-Γ(3S.4S)-l-benzil-4-t-butoxicarbonilamino--3-hidroxi-5-fenilpentintiazol 7 A utilização do procedimento do Exemplo 1, com excepção da substituição do 2-bromo-hexanal do Exemplo l(d) pelo cloroacetaldeído, proporcionou o composto do título: RMN do 74 356 Ρ50031-1 -33-

(CDC13) 51,35 + 1,4 (2s, 9H), 1,55-1,7 (m, 1H) , 1,8-1,95 (m, 1H), 1,95-2,2 (m, 1H) , 2,7-2,9 (m, 2H), 2,92-3,15 (m, 2H), 3,45-3,65 (m, 2H), 3,7-3,85 (m, 1H), 4,85-4,95 1H), 6,95 + 7,05 (2m, 1H), 7,1-7,35 (m, 10H), 7,65 (d, 1H); TLC Rf 0,42, 0,36 (hexano:acetato de etilo a 1:1); EM m/e 453 [M+H]+; HPLC RT 6,52 min (44%), 10,5 min (56,4%) (coluna 4,6 x 250 mm Microsor»^, CH2C12:hexano:isopropanol a 50:48:2, 2,0 ml/min).

Exemolo 3

Preparação do 2— Γ (3S . 4S) —1—benzil—4—t—butovi carbonilami — no-3-hidroxi-5-feniloentil1-5-etiltiazol 8 A utilização do procedimento do Exemplo 1, com excepção da substituição do 2-bromo-hexanal do Exemplo l(d) pelo 2-bromobutanal, proporcionou o composto do título: RMN do -*-H (CDC13) 51,25 (t, 3H), 1,35 + 1,4 (2s, 9H), 1,75-1,95 (m, 2H), 1,95-2,15 (m, 1H), 2,6-3,2 (m, 6H), 3,55—3,85 (m, 3H), 4,8-5,0 (s br, 1H), 6,95 + 7,05 (2m, 1H), 7,1-7,4 (m, 10H); TLC Rf 0,58, 0,53 (hexano:acetato de etilo a 1:1); EM m/e 481 [M+H]+; HPLC RT 4,8 min (45,6%), 7,0 min (54,4%) (coluna 4,6 x 250 mm

Microsorb®, CH2C12:hexano:isopropanol a 50:48:2, 2,0 ml/min).

Exemplo 4

Preparação do 2-Γ(3S,4S)-l-benzil-4-t-butoxicarbonilami-no-3-hidroxi-5-feniloentil1-5-propiltiazol 9 A utilização do procedimento do Exemplo 1, com excepção da substituição do 2-bromo-hexanal do Exemplo l(d) pelo 2-bromopentanal, proporcionou o composto do título: RMN do 1H (CDCI3) 50,95 (2t, 3H), 1,4 + 1,45 (2s, 9H), 1,55-1,75 (m, 4H), 1,8-1,95 (m, 1H), 1,95-2,15 (m, 1H), 2,65-3,25 (m, 6H), 3,35-3,8 (m, 2H), 4,85-5,0 (m br, 1H), 6,95 + 7,05 (2m, 1H), 7,1-7,4 (m, 10H); TLC Rf 0,55, 0,50 (hexano:EtOAc a 1:1); EM m/e 495 [M+H]+; HPLC RT 3,9 min (46%), 5,6 min (54%) (coluna 4,6 x 250 mm Microsortí§) CH2C12:hexano:isopropanol a 50:48:2, 2,0 ml/min).

Os tiazóis diastereoméricos foram separados por croma-tografia (coluna 10 x 250 mm Microsorkíê), 5 ml/min) para dar os

74 356 Ρ50031-1 -34- enantiómeros puros seguintes: 2-[(IR ou 1S,3S,4S)-l-benzil-4-t-butoxicarbonilamino-3-hidroxi--5-fenilpentil]-5-propiltiazol 10 EMN do 1H (CDCI3) 60,95 (t, 3H), 1,27 (m, 2H), 1,35 (s, 9H) , 1,58-1,7 (m, 2H), 2,02 (t, 1H), 2,7 (t, 2H), 2,85-3,08 (m, 4H), 3,58 (m, 3H), 4,92 (d, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,1-7,3 (m, 10H); TLC Rf 0,55 (hexano:EtOAc a 1:1); HPLC RT 3,9 min (coluna 4,6 x 250 mm Microsorb^, CH2Cl2:hexano:isopropanol a 50:48:2, 2,0 ml/min). 2-[(IR ou IS,3S,4S)-l-benzil-4-t-butoxicarbonilamino-3-hidroxi--5-fenilpentil]-5-propiltiazol 11 RMN do XH (CDCI3) «0,95 (t, 3H), 1,28 (m, 2H), 1,36 (S, 9H), 1,62 (m, 2H), 1,75-2,15 (2m, 1H), 2,7 (t, 2H), 2,75-3,15 (m, 4H), 3,4 (m br, 1H), 3,55 (m br, 1H), 3,75 (m br, 1H), 4,9 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,1-7,3 (m, 10H); TLC Rf 0,50 (hexano:EtOAc a 1:1); HPLC RT 5,6 min (coluna 4,6 x 250 mm Microsorií!*, CH2Cl2:hexano:isopropanol a 50:48:2, 2,0 ml/min).

Exemplo 5

Preparação do 2-Γ(3S . 4S)-l-benzil-4-t-butoxicarbonil-amino-3-hidroxi-5-fenilpentin-l.3.5-triazol 14 a) N-2-[(5S,4S,2R)-6-fenil-5-t-butoxicarbonilamino-4-ace- toxi-2-fenilmetil-( 1-oxo )hexil]-(Ν' ,Ν'-dimetil) formamidina 12

Uma solução do composto do Exemplo l(b) (50 mg, 0,11 mmole) em dimetilacetal de dimetilformamida (2 ml) foi deixada agitar a 25°C durante 2 h. Os voláteis foram removidos in vacuo para deixar um óleo ligeiramente amarelo. 0 material em bruto foi utilizado sem posterior purificação. b) 2-[(IR,3S,4S)-l-benzil-4-t-butoxicarbonilamino-3-acetoxi-5- -f enilpentil] -1,3,5-triazol 13. 0 composto 12. foi dissolvido em ácido acético glacial (0,5 ml) e adicionou-se hidrazina mono-hidratada (6,1 mg, 0,12 mmole, 5,9 /zl). A mistura foi aquecida a 90°C durante 1,5 h. A solução ligeiramente rosa foi arrefecida, diluída com acetato de etilo e adicionou-se hidróxido de sódio aquoso a 15% até a camada aquosa atingir pH 11. A camada orgânica foi seca (sulfato de magnésio), 74 356 Ρ50031-1 -35-

material em bruto foi purificado por cromatografia (sílica gel, acetato de etilo a 2:1) para proporcionar o composto do título como um óleo incolor (38#2 mg, 73%). c) 2-[(IR,3S,4S)-l-benzil-4-t-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-5--fenilpentil]-l,3,5-triazol 14 A uma solução agitada do éster de acetato 13. (28,9 mg, 60 μιαοΐβ) em metanol (400 μΐ) adicionou-se hidróxido de potássio aquoso 3N (400 μΐ). Após agitação durante 1 h, a solução foi diluída com água (2 ml), saturada com cloreto de sódio sólido e extractada com acetato de etilo (10 ml). 0 extracto foi seco (sulfato de magnésio), filtrado e os voláteis foram removidos in vacuo para dar o composto do título como um sólido branco (23,6 mg, 90%); p.f. 187-188,5°C; RMN do % (CDC13, 250 MHz) 61,36 (s, 9H), 1,84-2,05 (m, 2H), 2,82 (d, 2H, J=7,5 Hz), 2,95 (dd, 1H, J=6,8, 13,5 Hz), 3,09 (dd, 1H, J=8,6, 13,5 Hz), 3,48 (m, 3H), 4,88 (d, 1H, J=9,7 Hz), 6,97 (d, 2H, J=7,5 Hz), 7,12-7,24 (m, 8H), 7,91 (S, 1H).

Exemplo 6

Preparação do 2-Γ(1R.3S.4SΪ-l-benzil-4-t-butoxicarbonilami-no-3-hidroxi-5-f eniloentil ~| -4(5) -acetilimidazol a) (2R,4S,5S)-2-benzil-5-t-butoxicarbonilamino-4-t-butildimetil-siloxi-N-(5-metilisoxazol-4-il)-6-fenil-hexanamida A uma mistura contendo o ácido (2R,4S,5S)-2-benzil-5-t--butoxicarbonilamino-4-t-butildimetilsiloxi-6-fenil-hexanóico (270 mg, 0,51 mmole), 1-hidroxibenzotriazol hidratado (13,8 mg, 0,10 mmole) e hidrocloreto de 1-(3-dimetilaminopro-pil)-3-etilcarbodiimida (107,9 mg, 0,56 mmole) em DMF adicionou-se o 4-amino-5-metilisoxazol (55 mg, 0,56 mmole). A solução amarela resultante foi deixada agitar à temperatura ambiente durante 24 h, depois foi deitada em H20 (25 ml) e extractada com EtOAc (25 ml). O extracto orgânico foi sucessivamente lavado com HC1 0,1 N, NaHC03 aquoso saturado e NaCl aquoso saturado e seco sobre MgS04. 0 solvente foi removido

74 356 Ρ50031-1 -36-in vacuo e o resíduo foi purificado por cromatografia flash (sílica gel, EtOAc:hexanos a 1:4) para proporcionar o composto do título (185,8 mg, 60%) como um sólido branco. P.f. 58-60”C; RMN (CDCI3) 68,37 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,38-7,19 (m, 8H), 4,75 (d, 1H), 4,12-4,03 (m, 1H), 3,68 (dd, 1H), 3,08 (dd, 1H) , 2,82-2,50 (m, 4H), 2,23 (S, 3H), 1,87-1,69 (m, 2H), 1,25 (s, 9H), 0,95 (s, 9H), 0,12 (s, 3H), 0,10 (s, 1H). b) 2-[(IR, 3S,4S)-l-benzil-4-t-butoxicarbonilamino-3-t-butil-dimetilsiloxi-5-fenilpentil]-4(5)-acetilimidazol

Uma mistura contendo o composto do Exemplo 6(a) (185,8 mg, 0,31 mmole) e paládio a 10% em carbono activado (93 mg) em EtOH (3 ml) foi agitada sob uma atmosfera de hidrogénio durante 5 h. A mistura foi filtrada através de uma almofada de Celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Ao resíduo em EtOH (2,7 ml) adicionou-se NaOH 1M (0,4 ml em EtOH, 0,4 mmole). A mistura resultante foi aquecida em refluxo durante a noite, depois foi submetida a partição entre EtOAc e NH4C1 aquoso. O extracto orgânico foi lavado com NaCl aquoso saturado e seco sobre MgS04. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo oleoso foi purificado por cromatografia flash (sílica gel, EtOAc:hexanos a 1:2) para proporcionar o composto do título (136,8 mg, 76%) como um sólido amarelo. P.f. 74-76°C; RMN (CDCI3) 6 (tautómeros) 7,58 (s, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,34-7,07 (m, 18H), 7,00 (d, 2H), 4,78 (d, 1H), 4,67 (d, 1H), 4,08 (m, 2H), 3,65-3,59 (m, 1H), 3,49-3,40 (m, 2H) , 3,30· -3,22 (m, 2H), 3,06 (m, 1H), 2,86-2,78 (m, 2H), 2,71-2,64 (m, 4H), 2,53 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 1,84-1,61 (m, 4H), 1,36 (s, 9H), 1,35 (s, 9H), 0,91 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 0,05 (S, 6H), 0,00 (S, 6H). c) 2-[(IR,3S,4S)-l-benzil-4-t-butoxicarbonilamino-3-hidroxi--5-fenilpentil]-4(5)-acetilimidazol

Uma solução contendo o composto do Exemplo 6(b) (61,6 mg, 0,10 mmole), em fluoreto de tetra-n-butilamónio 1M (1,25 ml em THF, 1,25 mmole) foi aquecida a 50 °C durante 5 h. A solução foi então deitada em EtOAc, sucessivamente lavada com H20 (2X) e NaCl aquoso saturado e seca sobre MgS04. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por

74 356 Ρ50031-1 -37-cromatografia flash (sílica gel, EtOAcrhexanos a 2:1) para proporcionar o composto do título (41,7 mg, 84%) como um sólido branco. RMN (CDC13) 67,60 (s br, 1H), 7,24-7,13 (m, 8H), 6,92 (m, 2H), 4,92 (m, 1H), 3,61 (d, 2H), 3,37 (m, 1H), 3,10-3,02 (m, 1H), 2,91-2,84 (m, 3H), 2,42 (s, 3H), 1,98-1,81 (m, 2H), 1,36 (s, 9H); EM(ES) m/e 478,2 [M+H]+; IV(CHC13) 3430, 3220, 3000-2860, 1700, 1660, 1500 cm-1.

Exemplo 7

Preparação do 2-rflR.3S.4S}-l-benzil-4-t-butoxicarbonilami-no-3-hidroxi-5-fenilpentin-4(5 W1-hidroxietil)imidazol A uma solução de 2-[(IR,3S,4S)-l-benzil-4-t-butoxi-carbonilamino-3-hidroxi-5-fenilpentil]-4(5)acetilimidazol (20,8 mg, 0,044 mmole) em EtOH (0,5 ml) adicionou-se NaBH4 em excesso. Após agitação durante 15 min, a reacção foi interrompida pela adição de NH4C1 aquoso e a mistura foi extractada com EtOAc. O extracto orgânico foi lavado com NaCl aquoso saturado e seco sobre MgS04. 0 solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi purificado por cromatografia flash eluindo com EtOAc para proporcionar o composto do título (16,3 mg, 78%) como um sólido branco. P.f. 85-87°C; RMN (CDCI3) δ (diastereómeros) 7,31-7,17 (m, 16H), 6,90-6,88 (m, 4H), 6,66 (s, 2H), 5,01 (d, 2H), 4,84 (m, 2H), 3,62 (m, 4H), 3,24 (m, 2H), 3,01-2,86 (m, 8H), 1,97 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,51 (d, 3H), 1,48 (d, 3H), 1,36 (s, 18H); EM(ES) m/e 480,4 [M+H]+; Anal. Cale. para C28H37N304«l/2 H20: C, 66,83; H, 7,84; N, 8,60. Encontrado: C, 68,89; H, 7,61; N, 8,46.

Exemplo 8

Preparação do 2-f(IR.3S.4S^-l-benzil-4-t-butoxicarbonilami-no-3-hidroxi-5-fenilpentil1-4(5)-formilimidazol a) (2R,4S,5S)-2-benzil-5-t-butoxicarbonilamino-4-t-butildimetil-siloxi-N-(isoxazol-4-il)-6-fenil-hexanamida 0 composto do título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 6, passo (a), utilizando o -38-

74 356 Ρ50031-1 4-amÍno-isoxazol. P.f. 59-61°C; RMN (CDC13) 58,91 (s, 1H), 8,34 (s br, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,37-7,18 (m, 8H), 7,02 (d, 2H), 4,75 (d, 1H), 4,11-4,01 (m, 1H) , 3,64 (dd, 1H) , 3,16 (dd, 1H) , 2,81-2,50 (m, 4H), 1,85-1,65 (m, 4H), 1,32 (s, 9H), 0,93 (S, 9H), 0,10 (s, 3H), 0,09 (s, 3H). b) 2-[(1R,3S,4S)-l-benzil-4-t-butoxicarbonilamino-3-t-butildime-tilsiloxi-5-fenilpentil]-4(5)-formilimidazol O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 6, passo (b), utilizando o composto do Exemplo 8(a). P.f. 70-72eC; RMN (CDCI3) δ (tautómeros) 10,71 (s br, 1H), 10,47 (S br, 1H), 9,86 (s, 1H), 9,56 (S, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,36-6,99 (m, 20H), 4,77 (d, 1H), 4,70 (d, 1H), 4,14-4,04 (m, 2H), 3,60 (t, 1H), 3,49-3,41 (m, 1H) , 3,35-3,08 (m, 2H), 2,90-2,62 (m, 6H), 1,83-1,75 (m, 4H), 1,36 (s, 9H), 1,35 (S, 9H), 0,91 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 0,05-0,02 (m, 12H). c) 2-[(IR,3S,4S)-l-benzil-4-t-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-5--fenilpentil]-4(5)-formilpropionil)imidazol O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 6, passo (c), utilizando o composto do Exemplo 8(b). P.f. 90-92°C; RMN (CDCI3) δ (tautómeros) 9,85 (s, 1H), 9,54 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,35-7,16 (m, 16H), 6,99-6,91 (m, 4H), 4,86-4,82 (m, 2H), 4,47 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,61 (m, 4H), 3,36 (m, 2H), 3,08 (dd, 2H), 2,92-2,83 (m, 4H), 1,89-1,81 (m, 4H), 1,37 (m, 18H). EM(ES) m/e 464,2 [M+H]+? Anal. Cale. para C27H33N304«l/2 H20: C, 68,62; H, 7,25; N, 8,89. Encontrado; C, 68,63; H, 7,15; N, 8,76.

Exemplo 9

Preparação do 2-f(lRf3Sf4S)-l-benzil-4-t-butoxicarbonilami-no-3-hidroxi-5-fenilpentil]-4(5)-propionilimidazol O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 6, passo (c), utilizando o 2-[(IR,3S,4S)-l-benzil-4-t-butoxicarbonilamino-3-t-butildime-tilsiloxi-5-fenilpentil]-4(5)-propionilimidazol. P.f. 80-82°C; 74 356 Ρ50031-1 -39-

RMN (CDC13) 67,60 (s, 1H), 7,21-6,90 (m, 10H), 5,07-4,87 (m, 2H), 3,60-3,40 (m, 3H), 2,83-2,76 (m, 5H), 1,97-1,75 (m, 2H), 1,35-1,19 (m, 12H); EM(ES) m/e 492,2 [M+H]+.

Exemplo 10

Preparação do 2-f(1R.3S.4S)-l-benzil-4-t-butoxicarbonilami-no-3-hidroxi-5-fenilpentil^) -4 (5)-(2-metilpropionil)imidazol a) 2-[(IR,3S,4S)-l-benzil-4-t-butoxicarbonilamino-3-t-butildime-tilsiloxi-5-fenilpentil]-4(5)-(l-hidroxi-2-metilpropil)imidazol A uma solução de 2-[(lR,3S,4S)-l-benzil-4-t-butoxicarbo-nilamino-3-t-butildimetilsiloxi-5-fenilpentil]-4(5)formilimidazol (138,4 mg, 0,24 mmole) em Et20:THF a 1:1 (0,5 ml) adicionou-se brometo de isopropilmagnésio 3N (0,48 ml em THF, 1,44 mmole). Após agitação durante 15 min, a reacção foi interrompida pela adição de NH4CI aquoso e a mistura foi extractada com EtOAc. O extracto orgânico foi lavado com NaCl aquoso saturado e seco sobre MgSO^. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi purificado por cromatografia flash (sílica gel, EtOAc:hexanos a 1:1) para proporcionar o composto do título como um sólido branco. RMN (CDC13) 6 (diastereómeros) 7,28-6,58 (m, 11H), 4,80-4,54 (m, 1H), 4,29 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,64-3,55 (m, 2H), 3,25 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,72-2,54 (m, 3H), 1,77 (m, 2H), 1,35-1,23 (m, 9H), 1,00-0,81 (m, 15H), 0,10-0,00 (m, 6H). b) 2-[(IR, 3S,4S)-l-benzil-4-t-butoxicarbonilamino-3-t-butildime-tilsiloxi-5-fenilpentil]-4(5)-(2-metilpropionil)imidazol A uma solução do composto do Exemplo 10(a) (77,6 mg, 0,12 mmole) em CH2C12 (1 ml) adicionou-se Mn02 (775 mg) e a suspensão resultante foi deixada agitar à temperatura ambiente durante 5 h. A mistura reaccional foi filtrada através de uma almofada de Celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia flash (sílica gel, EtOAc:hexanos a 1:2) para proporcionar o composto do título (70 mg, 90%) como uma espuma branca. RMN (CDC13) 6 (tautómeros) 7,60 (S, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,34-6,98 (m, 20H), 4,77-4,66 (m, 2H), 4,10-4,03 (m, 2H), 3,64-3,59 (m, 3H), 3,23-3,04 (m, 5H),

74 356 Ρ50031-1 -40- 2,87-2/60 (m, 6H), 1,84-1,75 (m, 4H), 1,36 (s, 9H), 1,33 (s, 9H), 1,24-1,14 (m, 12H), 0,91 (s, 18H), 0,05-0,00 (m, 12H). c) 2-[(lR,3S,4S)-l-benzil-4-t-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-5--fenilpentil]-4(5)-(2-metilpropionil)imidazol 0 composto do título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 6, passo (c), utilizando o composto do

Exemplo 10(b) . P.f. 76-78 ° C ? RMN (CDC13) 67,62 (S, 1H), 7,34-7,04 (m, 8H), 6,91-6,88 (m, 2H), 5,11-4,91 (m, 2H) , 3,61-3,52 (m, 2H), 3,43-3,40 (m, 1H), 3,19 (septeto, 1H), 3,10-3,02 (m, 1H), 3,07-2,83 (m, 3H), 1,98-1,94 (m, 1H), H 00 H 1 H ·* O UI (m, 1H), 1,35 (S, 9H) , 1/ 21 (d, 3H), 1,19 (d# 3H) 7 EM(ES) m/e 506,2 [M+H]+; Anal. Cale. para Ο30Η39Ν3Ο4·1/2 Η20ϊ C, 70,01? H, 7,83; N, 8,16. Encontrado: C, 69,64; H, 7,77; N, 7,78.

Exemplo 11

Preparação do 2-r(lRr3S,4S^-l-benzil-4-t-butoxicarbonilami-no-S-hidroxi-S-feniloentill^f5)-(2-metilpropionil)imidazol, sal hidrocloreto A uma solução de 2-[(IR,3S,4S)-l-benzil-4-t-butoxi-carbonilamino-3-hidroxi-5-fenilpentil]-4(5)-(2-metilpropionil)-imidazol (36,9 mg, 73 μιαοΐβ) em Et20 (2,5 ml) adicionou-se HC1 1M (80 μΐ em Et20, 80 μιηοΐβ). A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título (39,6 mg, 100%) como um sólido branco. P.f. 122-124“C; RMN (MeOH-d4) 58,20 (S, 1H), 7,14-7,09 (m, 8H), 6,95 (d, 2H), 3,62-3,49 (m, 2H), 3,20-3,11 (m, 2H), 3,03 (dd, 1H), 2,91 (dd, 1H), 2,69 (dd, 1H), 2,57 (dd, 1H), 1,97-1,82 (m, 2H), 1,23 (s, 9H), 1,09 (d, 6H); Anal. Cale. para C30H40ClN3O4«l/2 H20: C, 65,38; H, 7,50; N, 7,62. Encontrado: C, 65,43; H, 7,34; N, 7,75.

Exemplo 12 /

Preparação do 2-f(lR.3S.4S)-l-benzil-4-t-butoxicarbonilami-no-3-hidroxi-5-fenilpentill -4 (5 W l-hidroxi-2-metilpropil) imidazol 0 composto do título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 6, passo (c), utilizando o

74 356 Ρ50031-1 -41- 2-[(IR, 3S ,4S)-l-benzil-4-t-butoxicarbonilamino-3-t-butildime-tilsiloxi-5-fenilpentil]-4(5)-(l-hidroxi-2-metilpropil)imidazol. P.f. 82-84eC; RMN (CDCI3) 67,26-7,15 (m, 8H), 6,90 (m, 2H), 6,63 (m, 1H), 5,04 (m, 1H), 4,34 (m, 1H), 3,61 (m, 2H), 3,27 (m, 1H), 2,85 (Hl, 4H) , 1,96 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,35 (s, 9H), 0,99-0,80 (m, 6H); EM(ES) m/e 508,2 [M+H]+; Anal. Cale. para C30H41N3°4’h20: C' 68/54' H, 8,24; N, 7,99. Encontrado: C, 68,50; H, 7,90; N, 7,55.

Exemplo 13

Preparação do 2-Γ(lR.3S.4S)-l-benzil-4-t-butoxicarbonilami-no-3-hidroxi-5-fenilpentill-4(5)-(1-oxobutil)imidazol 0 composto do titulo foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 6, passo (c), utilizando o 2-[(IR, 3S,4S)-l-benzil-4-t-butoxicarbonilamino-3-t-butildime-tilsiloxi-5-fenilpentil]-4(5)-(1-oxobutil)imidazol. P.f. 70-72eC; RMN (CDCI3) 67,60 (s, 1H), 7,20-7,12 (m, 8H), 6,90 (s, 2H), 4,96 (m, 2H), 3,59-3,41 (m, 3H), 3,05-2,70 (m, 5H) , 1,96-1,74 (m, 4H), 1,35 (S, 9H), 0,98 (m, 3H); EM(ES) m/e 506,2 [M+H]+; Anal. Cale. para C30H39N3O4«l/2 H20: C, 70,01; H, 7,83; N, 8,16. Encontrado: C, 69,68; H, 7,65; N, 8,05.

Exemplo 14

Preparação do 2-r(lR.3S.4S)-l-benzil-4-t-butoxicarbonilami_-no-3-hidroxi-5-fenilpentill-4(5)-(2-metil-l-oxobutil)imidazol 0 composto do título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 6, passo (c), utilizando o 2-[(IR, 3S,4S)-l-benzil-4-t-butoxicarbonilamino-3-t-butildime-tilsiloxi-5-fenilpentil]-4(5)-(2-metil-l-oxobutil)imidazol. P.f. 79-84eC; RMN (CDCI3) 67,61 (s, 1H), 7,26-7,12 (m, 8H), 6,89 (m, 2H), 4,96 (m, 1H), 3,62-3,42 (m, 3H), 3,06-2,84 (m, 4H) , 1,98-1,71 (m, 3H), 1,52-1,15 (m, 14H), 0,90 (t, 3H); EM(ES) m/e 520,2 [M+H]+; Anal. Cale. para C31H41N304·3/4 H20: C, 69,83; H, 8,03; N, 7,88. Encontrado: C, 70,02; H, 7,67; N, 7,97.

74 356 Ρ50031-1 -42-

Exemplo 15

Preparação do 2-r(lR.3S.4S)-l-benzil-4-t-butoxicarbonilami-no-3-hidroxi-5-fenilpentil1-4(5)-carbometoxi-imidazol a) 2-[(IR,3S,4S)-l-benzil-4-t-butoxicarbonilamino-3-t-butildi-metilsiloxi-5-fenilpentil]-4(5)-carbometoxi-imidazol A uma solução de 2-[(IR,3S,4S)-l-benzil-4-t-butoxicar-bonilamino-3-t-butildimetilsiloxi-5-fenilpentil]-4(5)-formilimi-dazol (10 mgf 17 /imole) em MeOH (0,3 ml) adicionou-se cianeto de potássio (5,6 mmole, 87 /mole) e Mn02 (30,1 mg, 0,35 mmole). A mistura resultante foi deixada agitar à temperatura ambiente durante 2 h, altura em que se adicionou mais Mn02 (70 mg, 0,80 mmole) e cianeto de potássio (13 mg, 0,20 mmole). Após agitação à temperatura ambiente durante 20 h, a mistura foi filtrada através de uma almofada de Celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo oleoso incolor foi cromatografado (sílica gel, EtOAc:hexanos a 1:2) para proporcionar o composto do título (10,1 mg, 96%) como um óleo incolor. RMN (CDCI3) 57,55 (s, 1H), 7,34-7,04 (s, 10H), 4,73 (d, 1H) , 4,05-3,98 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,41 (m, 2H), 3,16 (m, 1H), 2,86 (dd, 1H), 2,67-2,64 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,34 (s, 9H) , 0,88 (S, 9H), 0,00 (S, 6H). b) 2-[(IR,3S,4S)-l-benzil“4“t-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-5--fenilpentil]-4(5)-carbometoxi-imidazol 0 composto do título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 6, passo (c), utilizando o composto do Exemplo 15(a). P.f. 91-93°C; RMN (CDCI3) 57,52 (s, 1H), 7,26-7,16 (m, 8H), 6,96-6,93 (m, 2H), 4,89 (d, 1H), 3,85 (S, 3H), 3,56 (m, 2H), 3,35 (m, 1H), 3,15-3,06 (m, 1H), 2,92-2,83 (m, 3H), 1,85 (m, 2H), 1,36 (s, 9H)? EM(ES) m/e 494,2 [M+H]+. 74 356 Ρ50031-1

-43-

Exemplo 16

Preparação do 2-rf lR.3S.4S)-l-benzil-4-t-butoxicarbonilami-no-3-hidroxi-5-fenilpentil1-4(5)-(N-mefcllaminocarbonil)imidazol a) 2-[(IR,3S,4S)-l-benzil-4-t-butoxicarbonilamino-3-t-butildime-tilsiloxi-5-fenilpentil]-4(5)-(N-metilaminocarbonil)-imidazol

Numa solução de 2-[(IR,3S,4S)-l-benzil-4-t--butoxicarbonilamino-3-t-butildimetilsiloxi-5-fenilpentil]-4(5) --carbometoxi-imidazol (10,2 mg, 17 jraole) em MeOH (1 ml), a 0°C, borbulhou-se metilamina. Após 15 min, a mistura reaccional foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante 6 d. A mistura foi então concentrada sob pressão reduzida e utilizada sem posterior purificação. RMN (CDC13) 67,40 (s, 1H), 7,33-7,14 (m, 8H), 7,01 (d, 2H), 4,78 (d, 1H), 4,11-4,07 (m, 1H), 3,49-3,47 (m, 1H), 3,30 (dd, 1H), 3,03 (m, 1H), 2,97 (d, 3H), 2,88-2,50 (m, 3H), 2,20-1,97 (m, 1H), 1,86-1,70 (m, 2H), 1,35 (S, 9H), 0,90 (s, 9H), 0,00 (s, 6H). b) 2-[(IR,3S,4S)-l-benzil-4-t-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-5--fenilpentil]-4(5)-(N-metilaminocarbonil)imidazol O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 6, passo (c), utilizando o composto do Exemplo 16(a). P.f. 101-103°C; RMN (CDC13) 67,26-6,93 (m, 11H), 4,90 (d, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,52 (m, 1H), 3,29 (m, 1H), 3,15-3,06 (m, 1H), 2,99 (d, 3H), 2,89-2,81 (m, 3H), 1,80 (m, 2H), 1,36 (s, 9H); EM(ES) m/e 493,2 [M+H]+.

Exemplo 17

Preparação do 2-Γ(IR.3S.4S)-l-benzil-4-ΓΝ-fbenziloxicarbo-nil) -L-valil ] amino-3-hidroxi-5-fenilpentil] -4(5)-( 2-metilpropio-nil)imidazol a) 2-[(IR,3S,4S)-4-amino-l-benzil-3-hidroxi-5-fenilpentil]-4(5)--(2-metilpropionil)imidazol

Uma solução contendo 2-[(lR,3S,4S)-l-benzil-4-t-butoxi-carbonilamino-3-hidroxi-5-fenilpentil]-4(5)-(2-metilpropionil)- 74 356 Ρ50031-1

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imidazol (200,4 mg, 0,40 mmole) em TFA (1 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 5 min e depois foi concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi submetido a partição entre EtOAc e NaOH aquoso a 10% e a fase aquosa foi extractada com EtOAc. Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre MgS04 e concentrados in vacuo para dar o composto do título (160,5 mg, 100%) como um sólido branco. P.f. 80-82eC; RMN (CDC13) 57,61 (s, 1H), 7,26-7,05 (m, 10H), 3,45 (m, 1H), 3,18 (m, 3H), 2,89-2,82 (m, 3H), 2,44 (m, 1H), 2,06 (m, 1H), 1,83 (m, 1H), 1,16 (d, 6H). b) 2-[(1R,3S,4S)-l-benzil-4-[N-(benziloxicarbonil)-L-valil]ami-no-3-hidroxi-5-fenilpentil]-4(5)-(2-metilpropionil)imidazol

Uma mistura contendo o 2-[(lR,3S,4S)-4-amino-l-benzil-3-hidroxi-5-fenilpentil]-4(5)-(2-metilpropionil)imidazol (3,7 mg, 9 Mmole), carbobenziloxi-L-valina (2,3 mg, 9 Mmole), 1-hidroxibenzotriazol hidratado (0,2 mg, 2 Mmole) e hidrocloreto de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (1,9 mg, 10 Mmole) em DMF (0,2 ml) foi deixada agitar à temperatura ambiente durante a noite. A mistura reaccional foi deitada em EtOAc e sucessivamente lavada com H2O, HC1 0,1N, NaHC03 aquoso saturado e NaCl aquoso saturado e seca sobre MgS04. 0 solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi purificado por cromatografia flash (sílica gel, MeOH a 4%/CH2Cl2) para proporcionar o composto do título (5,5 mg, 94%) como um sólido branco. P.f. 89-91eC; RMN (CDCI3) 57,55 (s, 1H), 7,31-6,68 (m, 16H), 5,44 (d, 1H), 5,18-5,04 (m, 2H), 4,01-3,92 (m, 2H), 3,60 (d, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,18-3,02 (m, 2H), 2,85 (m, 3H), 2,03-1,74 (m, 3H), 1,18 (d, 6H), 0,81 (d, 3H), 0,74 (d, 3H); EM(ES) m/e 639,4 [M+H]+; Anal. Cale. para C38H46N405-l/4 H20: C, 70,95; H, 7,29; N, 8,71. Encontrado: C, 70,93; H, 7,15; N, 8,63.

Exemplo 18

Preparação do 2-í(IR.3S.4S)-l-benzil-3-hidroxi-4-ΓΝ-(N*--isopropoxicarbonil)-L-valil]amino-5-fenilpentil)-4(5^-(2-metil-propionil)imidazol a) (S)-N-(isopropoxicarbonil)valina 74 356 Ρ50031-1 -45-

A uma solução de (+)-valina (lf76 g, 2,02 mmole) em NaOH 2N (15,75 ml, 31,5 mmole), a 10°C, adicionou-se cloroformato de isopropilo (16,5 ml de solução 1M em tolueno, 16,5 mmoles). Após agitação durante 30 min, o pH foi ajustado a pH 10 e as fases foram separadas. A fase aquosa foi lavada com Et20. 0 pH foi então ajustado a pH 2 pela adição de HCl 3N e a fase aquosa foi extractada com Et20 (3x). Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre MgS04 e o solvente foi removido in vacuo. Obteve-se o composto do título (2,73 g, 89%) que se utilizou sem posterior purificação. RMN (CDC13) 55,13 (d, 1H), 4,94-4,89 (m, 1H), 4,32 (dd, 1H), 2,23 (m, 1H), 1,24 (d, 6H), 1,01 (d, 3H)# 0,94 (d, 3H). b) 2-{(IR,3S,4S)-l-benzil-3-hidroxi-4-[N-(N/-isopropoxicar- bonil) -L-valil ] amino-5-f enilpentil )-4(5)-( 2-metilpropionil) imi-dazol O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 17, passo (b), utilizando o 2-[(IR,3S,4S)-4-amino-l-benzil-3-hidroxi-5-fenilpentil]-4(5)-(2--metilpropionil)imidazol, 1-hidroxibenzotriazol hidratado, hidrocloreto de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida e (S)-N-(isopropoxicarbonil)valina. P.f. 90-92eC; RMN (CDC13) 57,57 (s, 1H), 7,18-6,91 (m, 10H), 5,23 (m, 1H), 4,85 (m, 1H), 4,02-3,90 (m, 2H), 3,58 (d, 1H), 3,44 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 3,12-3,03 (m, 1H), 2,86 (m, 3H), 1,99-1,74 (m, 3H), 1,21 (d, 12H), 0,81 (d, 3H), 0,75 (d, 3H); EM (CI/NH3) m/e 591,5 [M+H]+;

Anal. Cale. para C34H46N405»l/2 H20: C, 68,09; H, 7,90; N, 9,34. Encontrado: C, 68,25; H, 7,84; N, 9,18.

Exemplo 19

Preparação do 2-f(IR.3S.4S)-l-benzil-3-hidroxi-4-ΓΝ-(Ν#--(l-oxo-3-fenilpropil))-L-valil)amino-5-fenilpentil)-4(5)-(2-metil-propionil)imidazol a) (S)-N-feniletilcarbonilvalina A uma solução de (S)-valina (1,76 g, 15 mmole) em Et20:Na0H 2N a 1:1 (31,5 ml) adicionou-se, gota-a-gota, durante 5 min 74 356 Ρ50031-1 -46-

cloreto de fenilpropanoilo (2,45 ml, 16,5 mmoles). A temperatura foi mantida a 10eC durante a adição, depois deixou-se aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se durante 30 min. A fase aquosa foi ajustada a pH 10 e depois extractada com Et20 (4x8 ml). A camada aquosa foi ajustada a pH 2 pela adição de HCl 3N e o sólido que se formou foi recolhido por filtração e seco in vacuo para dar o composto do título como um sólido branco (3,66 g, 98%). RMN (CDC13) 67,16 (m, 5H), 4,29 (d, 1H), 2,92 (t aparente, 2H), 2,58 (dt aparente, 2H), 2,09 (m, 1H), 0,88 (d, 6H). b) 2-{(lR,3S,4S)-l-benzil-3-hidroxi-4-[N-(N,-(l-oxo-3-fenilpro-pil)-L-valil]amino-5-fenilpentil)-4(5)-(2-metilpropionil)imidazol 0 composto do título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 17, passo (b), utilizando o 2-[(IR,3S,4S)-4-amino-l-benzil-3-hidroxi-5-fenilpentil]-4(5)-(2--metilpropionil)imidazol, l-hidroxibenzotriazol hidratado, hidrocloreto de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida e (S)-N-feniletilcarbonilvalina. P.f. 99-101°C; RMN (CDC13) δ (diastereómeros) 7,64 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,18-6,96 (m, 15H), 4,58-4,06 (m, 2H), 3,44-2,44 (m, 11H), 1,82 (m, 3H), 1,23-1,10 (m, 6H), 0,72-0,59 (m, 6H); EM(ES) m/e 637,2 [M+H]+; Anal. Cale. para C39H48N404»l/2 H20: C, 72,53; H, 7,65; N, 8,68. Encontrado: C, 72,20; H, 7,34; N, 8,56.

Exemplo 20

Preparação do 2-í(lR.3S.4S)-l-benzil-3-hidroxi-4-rN-(3-metil--1-oxobutil)1amino-5-fenilpentil1-4(5W2-metilpropionil)imidazol 0 composto do título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 17, passo (b), com excepção da utilização do 2-[(IR,3S,4S)-4-amino-l-benzil-3-hidroxi--5-fenilpentil]-4(5)-(2-metilpropionil)imidazol, 1-hidroxibenzo-triazol hidratado, hidrocloreto de 1-(3-dimetil-aminopropil)-3-etilcarbodiimida e ácido 3-metilbutanóico. P.f. 74 — 7 60 C; RMN (CDCI3) S7,57 (s, 1H), 7,20-6,93 (m, 10H) , 4,08-4,05 (m, 1H), 3,52 (m, 2H), 3,18-3,09 (m, 2H), 2,88 (m, 3H), 1,97 (m, 5H), 1,23 (d, 3H), 1,21 (d, 3H), 0,75 (m, 6H);

74 356 ρ50031—1 -47- EM(ES) m/e 490,2 [M+H] + ? Anal. Cale. para C30H39N303-l/2 H20: C, 72,26; H, 8,08; N, 8,43. Encontrado; C, 71,88; H, 7,87; N, 8,28.

Exemplo 21

Preparação do 2-((lR.3S,4S)-l-benzil-3-hidroxi-4-rN-fN*--acetil Ϊ -Ii-valil) amino-5-f enilpentil)-4 (5)-( 2-metilpropionil) -imidazol A uma solução contendo 2-[(lR,3S,4S)-4-amino-l-benzil--3-hidroxi-5-fenilpentil]-4(5)-(2-metilpropionil)imidazol (30,0 mg, 74 jumole), (S)-N-acetilvalina (13,0 mg, 81 /mole) e reagente BOP (36,0 mg, 81 /imole) em CH2C12 (37 μΐ) adicionou-se Et3N (11,3 μΐ, 81 μιηοΐβ). A solução resultante foi deixada agitar à temperatura ambiente durante 24 h, depois foi diluída com EtOAc e sucessivamente lavada com H20 e HC1 0,1N. A lavagem ácida foi tornada básica pela adição de NaHC03 aquoso saturado e extractada com EtOAc. Os extractos orgânicos combinados foram sucessivamente lavados com NaHC03 aquoso saturado e NaCl aquoso saturado e secos sobre MgS04. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi purificado por cromatografia flash (sílica gel, MeOH a 6%/CH2Cl2) para dar um sólido branco (30,8 mg, 76%). Este material foi adicionalmente purificado por HPLC preparativa (R.P., Me0H:H20 a 70:30) para dar o composto do título (15,6 mg, 39%). P.f. 122-124°C; RMN (CDC13) 67,68 (s, 1H), 7,14-6,89 (m, 10H) , 4,11-4,02 (m, 2H), 3,44 (d, 2H), 3,22-3,17 (m, 2H) , 2,96-2,82 (m, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,90-1,82 (m, 3H), 1,23 (d, 3H), 1,22 (d, 3H), 0,87 (d, 3H), 0,75 (d, 3H); EM(ES) m/e 547,2 [M+H]+; Anal. Cale. para C32H42N404*3/4 H20: C, 68,61; H, 7,83; N, 10,00. Encontrado; C, 68,66; H, 7,59; N, 9,87.

Exemplo 22

Preparação do 2 -f f IR. 3S . 4S)-l-benzil-3-hidroxi-4-[N-f N* --acetil)-D-valil1amino-5-fenilpentil1-4(5)-(2-metilpropionilΪ-imidazol 0 composto do título foi obtido a partir da separação por HPLC preparativa do Exemplo 21 (4,8 mg, 12%). P.f. 123-125°C; 74 356 ρ50031-1 -48-

RMN (CDC13) Ô7f62 (s, 1H), 7,20-6,97 (m, 10H), 4,25 (m, 2H) , 3,46 (m, 2H), 3,19 (m, 2H), 2,82 (m, 3H), 1,82 (m, 6H), 1,19 (m, 6H), 0,77 (d, 3H), 0,62 (d, 3H); EM(ES) m/e 547,2 [M+H]+.

Exemplo 23

Preparação do 2-í(1R.3S.4S)-l-benzil-3-hidroxi-4-ΓN-fN,-benzi loxicarbonil)-L-treonil]amino-5-fenilpentil1-4(5^-(2-metilpro-pionil)imidazol 0 composto do título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 17, passo (b), utilizando o 2-[(IR,3S,4S)-4-amino-l-benzil-3-hidroxi-5-fenilpentil]-4(5)-(2--metilpropionil)imidazol, 1-hidroxibenzotriazol hidratado, hidrocloreto de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida e N-benziloxicarbonil-L-treonina. P.f. 89-91°C; RMN (CDCI3) 67,56 (S, 1H), 7,31-7,13 (m, 12H), 6,93 (m, 3H), 5,81 (d, 1H), 5,06 (d, 1H), 5,04 (d, 1H), 4,14-4,04 (m, 3H), 3,60 (m, 1H), 3,43 (m, 1H), 3,15-3,07 (m, 2H), 2,88-2,79 (m, 3H), 1,84 (m, 2H), 1,16 (d, 3H), 1,15 (d, 3H), 1,07 (d, 3H)? EM(ES) m/e 641,4 [M+H]+; Anal. Cale. para C37H44N4Og·Η20: C, 67,46; H, 7,04; N, 8,50. Encontrado: C, 67,53; H, 6,98; N, 8,31.

Exemplo 24

Preparação do 2-ΠIR.3S.3'S.4S)-l-benzil-3-hidroxi--hidroxi-3·-(l-metiletil)-2·-oxo-l·-pirrolidinil11-5--fenilpentil)-4(5)-(2-metilpropionil)imidazol O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 21, utilizando o 2-[(IR,3S,4S)-4-amino-l-benzil-3-hidroxi-5-fenilpentil]-4(5)-(2--metilpropionil)imidazol, reagente BOP, trietilamina e ácido (2S)-2-(l-metiletil)-4-oxobutanóico. 0 resíduo foi purificado por cromatografia flash (sílica-gel, acetato de etilo:hexanos a 1:1), depois com (acetato de etilo:hexanos a 2:1) para dar o composto do título. RMN (CDC13) 67,60 (s, 1H), 7,26-7,16 (m, 6H), 7,05 (d, 2H), 6,97 (d, 2H), 5,14 (t, 1H), 4,05 (dd, 1H), -49-

74 356 Ρ50031-1 3,80 (m, 1H), 3,44 (m, 1H), 3,23 (m, 2H), 2,99 (m, 1H), 2,80 (dd, 1H), 2,68 (rn, 1H), 2,42 (dd, 1H), 2,27-2,23 (m, 2H), 1,84-1,81 (m, 1H), 1,68 (m, 2H), 1,43 (m, 1H), 1,24 (d, 3H), 1,22 (d, 3H), 0,96 (d, 3H), 0,86 (d, 3H); EM(ES) m/e 514,2 (M-H20+H)+.

Exemplo 25

Preparação do 2-f(lR.3S.3/R.4S)-l-benzil-3-hidroxi-4-íl/-f5/--hidroxi-3'-(1-metiletil)-2·-oxo-1·-pirrolidinil])-5-fenil-pen-til)-4(5)-(2-metilpropionil)imidazol 0 composto do título foi obtido a partir da separação cromatográfica do Exemplo 24. RMN (CDC13) 67,69 (s, 1H) , 7,23-7,19 (m, 7H), 7,02 (m, 3H), 4,76 (m, 1H), 3,82 (q, 1H), 3,64 (m, 1H), 3,29 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 3,07 (m, 1H), 2,89-2,75 (m, 3H), 2,52 (m, 1H), 2,05-2,00 (m, 4H), 1,72 (m, 2H), 1,23 (d, 3H), 1,22 (d, 3H), 0,94 (d, 3H), 0,87 (d, 3H); EM(ES) m/e 514,2 (M-H20+H)+.

Exemplo 26

Preparação do 2-r(lR.3S.4S)-l-benzil-4-benzenossulfonilami-no-3-hidroxi-5-fenilpentil') -4 (5) -(2-metilpropionil) imidazol A uma solução agitada de 2-[(IR,3S,4S)-4-amino-l-ben-zil-3-hidroxi-5-fenilpentil]-4(5)-(2-metilpropionil)imidazol (10,0 mg, 0,025 mmole) e trietilamina (3,0 mg, 0,03 mmole, 4,2 μΐ) em CH2C12 (0,125 ml) adicionou-se cloreto de benzenossulfonilo (4,8 mg, 0,027 mmole, 3,5 μΐ). Após agitação à temperatura ambiente durante 1 h, a solução foi diluída com CH2C12, lavada com NaHC03 aquoso saturado, seca (MgS04), filtrada e concentrada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia flash (sílica gel, acetato de etilo:hexanos a 1:1) para dar o composto do título (4,7 mg, 25%). P.f. 108-110°C; RMN (CDCI3) 67,74 (d, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,41 (t, 2H), 7,15 (m, 6H), 7,01 (d, 2H), 6,83 (m, 2H), 5,35 (d, 1H), 3,68 (d, 1H), 3,30 (m, 2H), 3,21 (m, 1H), 2,95 (dd, 1H), 2,81 (m, 2H), 74 356 ρ50031-1 -50-

2,55 (dd, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,67 (m, 1H), 1,22 (d, 3H), 1,20 (d, 3H) ,* EM(ES) 546,0 [M+H] + .

Exemplo 27

Preparação do 2-f(IR. 3S.4S)-l-benzil-3-hidroxi-4-ΓΝ-- (N/ -metanossulfonil) -L-valil ~[ amino-5-fenilpentil) -4 (5) - (2-metil-propionil)imidazol 0 composto do título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 26, utilizando o 2-[(IR, 3S,4S)-4-amino-l-benzil-3-hidroxi-5-fenilpentil]-4(5)-(2--metilpropionil)imidazol, cloreto de (2S)-2-metanos-sulfonilamino-3-metilbutanoilo e trietilamina, durante 22 h. P.f. 248-250 °C; RMN (CDCI3/CD3OD) 67,60 (m, 2H) , 7,22-7,15 (m, 8H), 7,03 (d, 2H), 4,08 (m, 1H), 3,55 (d, 1H), 3,35-3,30 (m, 4H), 3,06 (dd, 1H), 2,90-2,87 (m, 2H), 2,72 (dd, 1H), 2,34 (s, 3H), 1,82 (m, 3H), 1,20 (d, 3H), 1,18 (d, 3H), 0,88 (d, 3H) , 0,73 (d, 3H); EM(ES) 583,2 [M+H] + .

Exemplo 28

Preparação do 2-fflR.3S.4S)-1-benzi1-4-fN-(Ν'-terc-bu-toxicarbonil)-L-valil1amino-3-hidroxi-5-fenilpentil)-4(5)-( 2-metil-propionil)imidazol 0 composto do título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 17, passo (b), utilizando o 2-[(IR,3S,4S)-4-amino-l-benzil-3-hidroxi-5-fenilpentil]—4(5)—(2— -metilpropionil)imidazol, l-hidroxibenzotriazol hidratado, hidrocloreto de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida e N-terc-butoxicarbonil-L-valina. P.f. 101,5-104,5°C; RMN (CDC13) 67,57 (S, 1H), 7,23-7,12 (m, 8H), 6,90 (d, 2H), 6,63 (bs, 1H), 5,06 (S, 1H), 3,99 (q, 1H), 3,85 (dd, 1H), 3,62 (d, 1H), 3,44 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 3,06 (dd, 1H), 2,89-2,84 (m, 3H), 2,03 (m, 1H), 1,93 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,38 (s, 9H), 1,21 (d, 3H), 1,19 (d, 3H), 0,82 (d, 3H), 0,74 (d, 3H); Anal. Cale. para c35H48N405*3/4 H20: C, 67,99? H, 8,07? N, 9,06. Encontrado: C,

74 356 p50031-l -51- 67,73; Η, 7,92; Ν, 9,39.

Exemplo 29

Preparação do 2-r(lR.3S.4S)-l-benzil-4-t-butoxicarbonilami-no-3-hidroxi-5-fenilpentill-4(5)-(2.2-dimetil-3-butenoil)imidazol 0 composto do título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 6, passo (c), utilizando o 2-[(IR, 3S,4S)-l-benzil-4-t-butoxicarbonilamino-3-t-butildime-tilsiloxi-5-fenilpentil]-4(5)-(2,2-dimetil-3-butenoil)imidazol. P.f. 73-75 °C; RMN (CDC13) £7,65 (S, 1H), 7,25-7,14 (m, 8H), 6,89 (bS, 2H), 6,12 (m, 1H), 5,26 (d, 1H), 5,21 (d, 1H), 4,95 (d, 1H), 3,63 (m, 2H), 3,38 (m, 1H), 3,00 (m, 1H), 2,85 (m, 3H), 2,05 (m, 1H), 1,78 (m, 1H), 1,35 (s, 6H); EM(ES) 532,4 [M+H]+; Anal. Cale. para C32H41N304*l/2 H20: C, 71,08; H, 7,83; N, 7,77. Encontrado; C, 71,30; H, 7,75; N, 7,74.

Exemplo 30

Preparação do 2-fflR.3S.4S^-l-benzil-4-t-butoxicarbonilami-no-3-hidroxi-5-fenilpentil1-4(5)-(2.2-dimetilbutanoil)imidazol a) 2-[(IR,3S,4S)-l-benzil-4-t-butoxicarbonilamino-3-t-butildime-tilsiloxi-5-fenilpentil]-4(5)-(2,2-dimetil-3-butanoil)imidazol A uma solução de 2-[(IR,3S,4S)-l-benzil-4-t-butoxi-carbonilamino-3-t-butildimetilsiloxi-5-fenilpentil]-4(5)-(2,2--dimetil-3-butenoil)imidazol (26 mg, 0,04 mmole) em etanol (0,4 ml) adicionou-se paládio a 5% em carbono (6,5 mg). A suspensão foi fortemente agitada sob um balão de hidrogénio durante 16 h. A suspensão foi filtrada através de um leito de celite e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (sílica gel, acetato de etilo;hexanos a 1:4) para dar o composto do título (13,8 mg, 53%). RMN (cdci3) 57,60 (s, 1H), 7,31-7,15 (m, 8H), 6,97 (d, 2H), 4,69 (d, 1H), 4,01 (m, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,17 (m, 1H), 2,81 (m, 1H), 2,69 (m, 1H), 1,85 (m, 2H), 1,74 (q, 2H), 1,32 (m, 9H), 1,26 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 0,91 (s, 9H), 0,75 (t, 3H), 0,05 (S, 6H).

74 356 ρ50031-1 -52-b) O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 6, passo (c), utilizando o 2-[(IR,3S,4S)-l-benzil-4-t-butoxicarbonilamino-3-t-butildime-tilsiloxi-5-fenilpentil]-4(5)-(2,2-dimetil-3-butanoil)imidazol. P.f. 78-80"C; RMN (CDC13) 67,59 (s, 1H) , 7,26-7,15 (m, 8H), 6,89 (bs, 2H), 4,94 (d, 1H), 3,67 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,38 (m, 1H), 3,01 (m, 1H), 2,87 (m, 3H), 1,99 (m, 1H), 1,79 (m, 3H) , 1,35 (S, 9H), 1,27 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 0,77 (t, 3H); EM(ES) 534,4 [M+H]+.

Exemplo 31

Preparação do 3-f(1R.3S.4S)-l-benzil-4-t-butoxicarbonilami-no-3-hidroxi-5-fenilpentil1-6.6-dimetil-5-hidroxipirrolo-Γ1.2-cl-imidazol-7-ona

Uma solução de 2-[(IR,3S,4S)-l-benzil-4-t-butoxicar-bonilamino-3-hidroxi-5-fenilpentil]-4(5)-(2,2-dimetil-3-buten-oil)imidazol (5,0 mg, 9,4 /mole) e periodato de sódio (4,4 mg, 0,02 mmole) em dioxano:H20 a 1:1 (0,34 ml), contendo 7,9 μΐ de uma solução aquosa a 1% de tetróxido de ósmio, foi deixada agitar à temperatura ambiente durante 6 h. A mistura foi diluída com acetato de etilo, sequencialmente lavada com água e salmoura saturada, seca (MgSO^), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por TLC preparativa, desenvolvido com acetato de etilo:hexanos a 2:1 para proporcionar o composto do título (3,4 mg, 68%). P.f. 88-90 °C; RMN (CDCI3) 67,52 (S, 1H), 7,26-7,13 (m, 8H), 6,96 (d, 2H), 6,31 (bs, 1H), 4,90 (bs, 1H), 4,79 (d, 1H), 3,51 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,31 (m, 1H), 3,14 (m, 1H), 2,99 (m, 2H), 2,83 (dd, 1H), 2,14 (m, 2H), 1,39 (s, 9H), 1,17 (S, 3H), 0,70 (S, 3H) ,* EM(ES) 534,2 [M+H] + .

Exemplo 32

Preparação do 2-f(IR.3S.4S)-l-benzil-4-terc-butoxicarbonil-amino-3-hidroxi-5-f enilpentil 1 -4(5)-( ciclopentilcarbonil) imidazol 0 composto do título foi preparado de acordo com o η //

74 356 Ρ50031-1 -53-procedimento do Exemplo 6, passo (c) , utilizando o 2-[(IR,3S/4S)-l-benzil-4-t-butoxicarbonilamino-3-terc-butil-dime tilsiloxi-5-fenilpentil]-4(5)-(ciclopentanocarbonil)imidazol. RMN (CDCI3) 87,58 (s, 1H), 7,20 (m, 9H), 6,91 (m, 2H), 4,97 (d, 1H), 3,61 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 3,06 (m, 1H), 2,89 (m, 1H) , 2,86 (d, 2H), 1,80 (m, 11H), 1,37 (s, 9H); EM(ES) 532,4 [M+H]+.

Exemolo 33

Preparação do 2-Γ(IR.3S.4S)-l-benzil-4-terc-butoxicar-bonilamino-3-hidroxi-5-fenilpentil1-4(5)-benzoilimidazol 0 composto do título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 6, passo (c), utilizando o 2-[(IR, 3S,4S)-l-benzil-4-t-butoxicarbonilamino-3-t-butildime-tilsiloxi-5-fenilpentil]-4(5)-benzoilimidazol. RMN (CDCI3) 87,89 (d, 2H), 7,62 (t, 1H), 7,58 (S, 1H), 7,52 (t, 2H), 7,20 (m, 8H), 6,93 (d, 2H), 4,97 (d, 1H), 3,64 (m, 2H), 3,53 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 2,93 (m, 1H), 2,86 (d, 2H), 2,02 (d, 1H), 1,87 (d, 1H) , 1,40 (S, 9H); EM(ES) 540,2 [M+HJ+.

Exemplo 34

Preparação do 2~[(1R.3S.4S)-1-benzi1-4-terc-butoxicar-bonilamino-3-hidroxi-5-fenilpentill-4(5)-(2-etilbutanoil)imidazol 0 composto do título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 6, passo (c), utilizando o 2-[(IR, 3S,4S)-l-benzil-4-t-butoxicarbonilamino-3-t-butildimetil-siloxi-5-fenilpentil]-4(5)-(2-etilbutanoil)imidazol. RMN (CDC13) 87,60 (S, 1H), 7,22 (m, 9H), 6,90 (d, 2H), 4,94 (d, 1H), 3,67 (d, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,07 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 2,88 (d, 2H), 2,00 (m, 1H), 1,83 (m, 1H), 1,72 (m, 2H), 1,57 (m, 2H), 1,36 (S, 9H), 0,83 (t, 6H); EM(ES) 534,2 [M+H]+. 74 356 Ρ50031-1 -54-

Exemplo 35

Preparação do 2-|~ (IR, 3S , 4S )-l-benzil-4-terc-butoxi-carbonilamino-3-hidroxi-5-fenilpentil1-4(5)-(E)-1-(hidroxi-imino)--2-metilpropil)1imidazol A uma solução agitada de hidrocloreto de hidroxilamina (25 mg, 0,36 mmole) em etanol (0,5 ml), a 0eC, adicionou-se carbonato de potássio (25 mg, 0,18 mmole) em água (0,5 ml). A solução foi agitada durante 10 minutos e adicionada a uma solução de 2-[(IR,3S,4S)-l-benzil-4-terc-butoxicarbonil-amino-3-hidroxi-5-fenilpentil]-4(5)-(2-metilpropionil)imidazol em etanol (1 ml), a 55-60°C. Após agitação durante 24 horas, a mistura reaccional foi diluída com água e acetato de etilo, extractada com acetato de etilo (2X). Os extractos combinados foram lavados com salmoura saturada, secos (MgS04), filtrados e concentrados. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em 230-400 mesh (sílica gel, acetato de etilo:hexanos a 3:2) para proporcionar o composto do título. RMN (CDC13) 57,23 (m, 10H), 6,96 (d, 2H), 5,01 (d, 1H), 3,63 (m, 2H), 3,42 (m, 1H), 3,00 (m, 2H), 2,90 (m, 1H), 2,87 (d, 2H) , 2,00 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 1,38 (s, 9H), 1,27 (m, 6H); EM(ES) 521,2 [M+H]+.

Os compostos seguintes foram preparados de acordo com os procedimentos descritos acima e utilizando-se modificações de química sintética de rotina: 36. 2-[(3S,4S)-l-benzil-4-t-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-5-fe-nilpentil]-5-benzoiltiazol; 37. 2-[(3S,4S)-l-benzil-4-t-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-5-fe-nilpentil]-5-(α-hidroxibenzil)tiazol; 38. 2—[(3S,4S)-l-benzil-4-t-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-5-fe-nilpentil]-5-aminocarboniltiazol; 39. 2-[(3S,4S)-l-benzil-4-t-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-5-fe-nilpentil]-5-hidroximetiltiazol; 74 356 Ρ50031-1 -55-

40. 2—[ (3S,4S) -l-benzil-4-t-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-5-fe-nilpentil]-5-formiltiazol; 41. 2—[(3S,4S)-l-benzil-4-t-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-5-fe-nilpentil]-5-(1-hidroxipropil)tiazol; 42. 2-[(3S,4S)-l-benzil-4-t-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-5-fe-nilpentil]-5-propiltiazol; 43. 2-[(3S,4S)-l-benzil-4-t-butoxicarbonilamino-3-tiidroxi-5-fe-nilpentil]-5-(3-hidroxipropil)tiazol? 44. 2-[(3S,4S)-l-benzil-4-t-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-5-fe-nilpentil]-5-(1,2-di-hidroxietil)tiazol; 45. 2-[(3S,4S)-l-benzil-4-(benziloxicarbonilalanil)amino-3-hi-droxi-5-fenilpentil]-5-propiltiazol; 46. 2-[(3S,4S)-l-benzil-4-(benziloxicarbonilvalil)amino-3-hi-droxi-5-fenilpentil]-5-propiltiazol; 47. 2-[(3S,4S)-l-benzil-4-t-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-5-fe-nilpentil]-5-propioniltiazol; 48. 2-[(3S,4S)-l-benzil-4-t-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-5-fe-nilpentil]-5-carboxitiazol; 49. 2-[(3S,4S)-l-benzil-4-t-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-5-fe-nilpentil]-5-(2-metil-l-hidroxipropil)tiazol; 50. 2-[(3S,4S)-l-benzil-4-t-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-5-fe-nilpentil]-5-(N7-benziloxicarbonilguanidino)carboniltiazol; 51. 2-[(3S,4S)-l-benzil-4-t-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-5-fe-nilpentil]-5-(1-metoxicarbonil)propiltiazol; 52. 2-[(3S,4S)-l-benzil-4-t-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-5-fe-nilpentil]-5-(l-metoxi)propiltiazol; e

74 356 ρ50031-1 -56- 53. 2-[(3S,4S)-l-benzil-4-t-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-5-fe- nilpentil]-5-(1-aminocarbonil)propiltiazol.

Exemplo 54

Composição Parentérica em Dose Unitária

Uma forma de dosagem adequada para administração intravenosa é preparada por dissolução do composto do Exemplo l (25 mg) em dimetilsulfóxido ou formamida (1 ml), diluição até 20 ml com uma solução de propilenoglicol a 70%/etanol a 30% e filtração da solução resultante sob condições estéreis. Esta solução é também adequada para utilização noutros processos de administração, tal como adição a uma garrafa ou saco para infusão IV gota-a-gota.

Exemplo 55

Composição Oral em Dosagem Unitária

Prepara-se uma cápsula para administração oral por mistura e trituração de 200 mg do composto com 450 mg de lactose e 30 mg de estearato de magnésio. 0 pó resultante é peneirado e introduzido numa cápsula de gelatina dura. A descrição acima descreve integralmente a preparação e utilização deste invento. Contudo, este invento não está limitado às concretizações precisas aqui descritas, mas abrange todas as modificações no âmbito das reivindicações que se seguem.

Claims

74 356 ρ50031-1 -57-

REIVINDICACÕES 1 - Composto caracterizado por possuir a fórmula:

R* Q R3 (I) na qual R1 é A-(B)t; A é R6, R6C(=E), R6OC(=E), R6NR'C(=E), R6SC(=E)# R17NR/C(=NR/)/ R6OCH(R7)CO, R6NHCH(R7)CO# R6SCH(R7)CO/ r6so2, R6S0; B é um aminoácido, SCH(R7)CO ou OCH(R7)CO; E é 0 ou S; R2 e R3 são, independentemente um do outro, H, alquilo _6, alcenilo C2_g, cicloalquilo C3_7, Ar, Het, T-alquilo _6, T-alcenilo C2_g ou T-alcinilo C2_6, opcionalmente substituídos por R10; T é Ar, Het ou cicloalquilo C3_7; R5, R6 e R7 são, independentemente uns dos outros H, alquilo C-^.g, cicloalquilo C3_^]_, Ar, Het, T-alquilo C^„g, T-(CH2)nCH(T)(CH2)n, opcionalmente substituídos por um ou dois halogéneos, SR', OR', NR'2 ou alquilo 01-4; Q é OH ou NH2; U' e ϋ" são H ou OH; V é N ou C-Y'; W é NR11 ou S? Y e Y' são H, halogéneo, CF3, Ar, N02/ alquilo C^.g, CO-Z ou (CR8R9)n-R#, ou formam em conjunto um anel alquilo, um arilo ou um heterocíclico, de cinco ou seis membros, substituído numa qualquer posição estável por R8 ou R9; Z é H, alquilo C-^g, OH, NR'R5, OR5 ou um aminoácido com um terminal carboxi bloqueado ou não bloqueado; R8 é, independentemente dos outros, H, OH, NR'R·*·7, NR,C(=NR,)-NR/R17, NR'-NR'2, alquilo (CH2)pAr OU (CH2)qHet; R9 é, independentemente dos outros, H, alquilo 01-4, alcenilo C2_6, CO-Z, alquilo 0χ_4, (CH2)pAr ou (CH2)qHet, ou,

74 356 Ρ50031-1 quando tomados em conjunto, R8 e R9 são =0, =N-OR7 ou =N-NR'2? R7 é H, alquilo 01-4, Ar-alquilo C·^; r!° é -X7-(CH2)qNR12R13, X77[((CH2)rO)s]R14, CH2X77 [ ((CH2) rO) s ] R-*-4, ou benzof urilo, indolilo, azacicloalqui-lo, azabiciclo-cicloalquilo C7_1:L ou benzopiperidinilo, opcionalmente substituído por alquilo R11 é H, alquilo 01-4, Ar-alquilo 01-4, ou em conjunto com Y formam um anel cicloalquilo, arilo ou heterocíclico, de cinco ou seis membros, substituído numa qualquer posição estável por R8 ou R9; r!2 e Rl3 são i) alquilo opcionalmente substituído por OH, alcoxi θ!_3 ou Ν(Η')2/ ii) iguais ou diferentes e ligados um ao outro para formar um heterociclo de 5-7 membros contendo até dois heteroátomos adicionais seleccionados a partir de NR77, 0, S, SO, S02, sendo o referido heterociclo opcionalmente substituído por alquilo C^_4, iii) heterociclo aromático, opcionalmente substituído por alquilo C1-4 ou N(R77)2; R77 é H ou alquilo 01-4; R14 é H, alquilo C·^, C(=0)R15, C(=0)U7 7 7 [ (CH2)m0]nR# , P(=0)(0M)2, C02R15, C(=0)NR-*-5R16, onde M é um ião metálico mono ou divalente e U777 é NR' ou 0; R15 é alquilo C-^_q ou Ar, opcionalmente substituído por um ou mais de hidroxi, carboxi, halo, alcoxi C1_3, CONR/2, NR72, C02R', S02NR72, CH2NR2/ NR7COR7, NR7S02R7, X" [(CH2)r0]sR' ou CH2X77[(CH2)rO]sR7? R16 é H, alquilo C1-6 ou em conjunto com R15 forma um heterociclo de 5-7 membros ou um heterociclo de 6 membros contendo um heteroátomo seleccionado a partir de N, O e S; R17 é R6, R6C0 OU R6S02; X' é CH2, 0, S ou NH; X" é CH2, NR7, 0, S, SO ou S02; m é 2-5; n é 1 a 6; p e q são 0 a 2; s é 1-6 e r é 1-3 em cada unidade de repetição s; e t é 0 ou 1; ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis. 74 356 ρ50031-1 -59-
2 - Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por U e U' serem H.
3 - Composto de acordo a reivindicação 2, caracterizado por W ser S.
4 - Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por W ser N e V ser C-Y.
5 - Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4f caracterizado por R2 ser CH2-T.
6 - Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por R3 ser alquilo C1-6 ou CH2~T, opcionalmente substituídos por R1.
7 - Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por R-®- ser R8CO, R^OCO ou R8S02, ou Ala, Vai ou Thr substituídos no grupo amino por R6C0, R6OCO ou R6S02.
8 - Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado por Y ser H, alquilo CO-(CHR8)(n-ij-R', CO-Z, (CHR2)n“OH, C(=NOH)-alquilo C-^g ou CHOH(CHR8)(n-ij-R7· 1 2-[(IR, 3S,4S)-l-benzil-4-terc-butoxicarbonilamino-3-hidroxi--5-fenilpentil]-4(5)-(ciclopentilcarbonil)imidazol; 2-[(IR,3S,4S)-l-benzil-4-terc-butoxicarbonilamino-3-hidroxi--5-fenilpentil]-4(5)-(E)-1-(hidroxiimino)-2-metilpropil)]imidazol; 2-[(IR,3S,4S)-l-benzil-4-t-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-5--fenilpentil]-4(5)-(2,2-dimetilbutanoil)imidazol; 2-[(IR, 3S,4S)-l-benzil-4-t-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-5--fenilpentil]-4(5)-(2,2-dimetil-3-butenoil)imidazol; 2-{(IR, 3S,4S)-l-benzil-3-hidroxi-4-[N-(N/-acetil)-D-valil]- 2 - Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser: 2-[(3S,4S)-l-benzil-4-t-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-5-fe-nilpentil]-5-propiltiazol;

74 356 ρ50031-1 -60-amino-5-fenilpentil)-4(5)-(2-metilpropionil)imidazol; 2—{(1R,3S,4S)—1—benzil-3-hidroxi—4—[N—(3—metil—1—oxobutil)] — amino-5-fenilpentil]-4(5)-(2-metilpropionil)imidazol; 2- [ (IR, 3S,4S) -l-benzil-4-t-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-5--fenilpentil]-4(5)-(1-oxobutil)imidazol; 2-[(1R,3S,4S)-l-benzil-4-t-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-5--fenilpentil]-4(5)-(2-metilpropionil)imidazol; 2-[(IR, 3S,4S)-1-benzi1-4-t-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-5--fenilpentil]-4(5)-propionilimidazol; 2-[(1R,3S,4S)-l-benzil-4-t-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-5--fenilpentil]-4(5)-acetilimidazol; 2-[(3S,4S)-l-benzil-4-t-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-5-fe-nilpentil]-5-propiltiazol; 2—[(3S,4S)-l-benzil-4-(benziloxicarbonilvalil)amino-3-hidro-xi-5-fenilpentil]-5-propiltiazol; 2-{(1R,3S,4S)-l-benzil-3-hidroxi-4-[N-(N/-metanossulfonil)--L-valil]amino-5-fenilpentil)-4(5)-(2-metilpropionil)imidazol? 2-[(1R,3S,4S)-l-benzil-4-t-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-5--fenilpentil]-4(5)-(2-etilbutanoil)imidazol; 2-[(IR, 3S,4S)-l-benzil-4-t-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-5--fenilpentil]-4(5)-(2-metil-l-oxobutil)imidazol; 2-[(IR,3S,4S)-i-benzil-4-[N-(benziloxicarbonil)-L-valil]-amino-3-hidroxi-5-fenilpentil]-4(5)-(2-metilpropionil)imidazol; 2-{(lR ,38,48)-l-benzi1-3-hidroxi-4-[N-(N'-isopropoxicarbo-nil)-L-valil]amino-5-fenilpentil)-4(5)-(2-metilpropionil)imidazol; 2-{(1R,3S,4S)-l-benzil-3-hidroxi-4-[N-(N#-(l-oxo-3-fenilpro-pil))-L-valil]amino-5-fenilpentil)-4(5)-(2-metilpropionil)imidazol; 2-{(lR,3S,4S)-l-benzil-3-hidroxi-4-[N-(N'-acetil)-L-valil]-amino-5-fenilpentil)-4(5)-(2-metilpropionil)imidazol; ou 2-{(lR,3S,4S)-l-benzil-3-hidroxi-4-[N-(N *-benziloxicarbonil )-L-treonil]amino-5-fenilpentil)-4(5)-(2-metilpropionil)imidazol.
10 - Uso de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9 caracterizado por o referido composto ser usado no fabrico de um medicamento.

74 356 Ρ50031-1 -61-
11 - Composição farmacêutica caracterizada por compreender um composto de acordo com a reivindicação 1 e um veículo farmaceuticamente aceitável.
12 - Uso de um composto de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por o referido composto ser usado no fabrico de um medicamento para tratamento de estados de doença associados a infecção por um retrovírus.
13 - Uso de um composto de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por o referido composto ser usado no fabrico de um medicamento para tratamento de estados de doença associados a infecção por HIV.
14 - Uso de um composto de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por o referido composto ser usado, em associação com 3/~azido-2',3'-didesoxitimida (AZT), no fabrico de um medicamento para tratamento de estados de doença associados a infecção por HIV.
15 - Processo de preparação de um composto da fórmula: -VYfV1" R· Q R3 r2 u* N-V Q R3 (II) por na qual Q é um grupo amino ou hidroxilo, caracterizado compreender a desprotecção de um composto da fórmula: R1. R2 U* N-V '?ΛΐΛ/ R' Q* U* (III) w K. na qual R1, R2, R3 e R11 são como definidos na reivindicação 1; e Q' é um grupo amino protegido ou um grupo hidroxilo protegi do. -62- 74 356 Ρ50031-1
16 - Composto caracterizado por possuir a fórmula: R2 S

(XVII) na qual rI, R2, r3 e R·*·1 são como definidos na reivindicação 1; e Q* é um grupo amino protegido ou um grupo hidroxilo protegido.
17 - Composto caracterizado por possuir a fórmula:

(XVIII) na qual R1, R2, R·* e R11 são como definidos na reivindicação 1; R20 é H ou alquilo C^g; e Q* é um grupo amino protegido ou um grupo hidroxilo protegido. Lisboa, n-SET1»2 Por SMITHKLINE BEECHAM CORPORATION =0 AGENTE 0FICIAL=