JPH05503703A

JPH05503703A - Ｈｉｖプロテアーゼ抑制剤

Info

Publication number: JPH05503703A
Application number: JP3503872A
Authority: JP
Inventors: ドレイヤー，ジェフリー・ベインブリッジ; カール，トーマス・ジョゼフ
Original assignee: スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション
Priority date: 1990-01-09
Filing date: 1991-01-09
Publication date: 1993-06-17
Also published as: EP0594586A4; EP0594586A1; WO1991010442A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】ＨＩＶプロテアーゼ抑制剤発明の背景レトロウィルス、すなわち、レトロウィルス科のウィルスは、その遺伝物質をデオキシリポ核酸よりもリボ核酸として輸送する一連のウィルスである。また、ＲＮＡ−腫瘍ウィルスとしても知られ、その存在はヒトおよび動物の広範な疾患に付随している。それらは、ラウス肉種ウィルス（ＲＳＶ）、マウス白血病ウィルス（ＭＬＶ）、マウス乳膿瘍ウィルス（ＭＭＴＶ）　、ネコ白血病ウィルス（ＦｅＬＶ）、ウシ白血病ウィルス（ＢＬＶ）、マソンーファイザー・モンキーウィルス（Ｍａｓｏｎ−Ｐｆｉｚｅｒ　ａ＋ｏｎｋｅｙ　ｖｉｒｕｓ）　（ＭＰＭＶ）　、サル肉種ウィルス（ＳＳＶ）、サル後天性免疫不全症候群（ＳＡＩＤＳ）、ヒトＴ−リンパ球性ウィルス（ＨＴＬＶ−１，−１１）およびエイズ（Ａ＋ＤＳ）（後天性免疫不全症候群）の病因物質であるヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ −１、ＨＩＶ−２）による感染に伴う病理学的症状、ならびにエイズ関連合併症およびその他の疾患の病因因子であると考えられている。これるの多くの症状において、病原体が単離されているが、このタイプの感染を治療する有効な方法は未だ開発されていない。これらのウィルスのうち、ＨＴＬＶおよびＨｒＶが特によく特徴付けろれている。

細部では異なるが、すべてのレトロウィルスはその全体構造がかなり類似している。′＠胞外ウつルス粒子は、ウィルス糖タンパクか点在する外部膜、構造タンパクの核およびリボ核酸の一本鎖ゲツムから構成される。該レトロウィルスゲノムは５’　ｇａｇ−ｐｏｔ−ｅｎｖ−３°構造と称される特有の局所構成を有し、ここで該ｇａｇ領域はコア構造タンパクをコードし、ｐＯ１領域は逆トランスクリプターゼ、インテグラーゼおよびプロテアーゼのようなある種の臨界的ウィルス酵素をコードし、ｅｎＶ領域はエンベロープ糖タンパクをコードする。ウィルスの複製はホスト細胞内でのみ起こり、ホスト細胞の機能に依存している。この複製に対して臨界的なことは機能性ウィルスタンパクの産生である。タンパク合成：ま、オーブン・リーディング・フレームのｇａｇＳｐｏｔおよびｅｎｖリーディング・フレームに対応するポリタンパク構造への翻訳により達成され、これは少なくとも一部でウィルスプロテアーゼにより機能性タンパクに加工される。該ポリタンパクの加工におけるウィルスプロテアーゼにより与えられるタンパク分解活性は、ホストによっては与えることができず、レトロウィルスのライフサイクルに本質的なものである。事実、プロテアーゼを欠くかまたはその変異形を有するレトロウィルスは感染力を欠くことが証明されている。カトウ（Ｋ　ａｔｏｈ）らのバイ００ジー（Ｖｉｒｏｌｏｇｙ）　、　１４５．２８０〜９２（１９８５）、クローフｔ−ド（Ｃｒａｗｆｏｒｄ）らのジャーナル・オフ・パイロロノー（Ｊ、Ｖｉｒｏｌ、）、５３，８９９〜９０７　（１９８５）およびデボラフ（Ｄ　ｅｂｏｕｋ）らのプロシーディンゲス・オフ・ナソヨナル・アカデミ−・オフ・サイエンシス・ＵＳＡ（Ｐｒｏｃ。

Ｎａｔｌ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　ＵＳＡ）　、８４．８９０３〜６　（１９８７）参照。したがって、レトロウィルスプロテアーゼの抑制は、レトロウィルス疾もの治療方法を提供する。

イー・コリ（Ｅ、　ｅｏｌｉ）にてレトロウィルスプロテアーゼを発現する方法が、ＨｒＶ−］ウィルスについて、デボラフらのプロシーディンゲス・オフ・す／ヨナル・アカデミ−・オフ・サイエンシス・ＵＳＡ、８９０３〜０６　（１９８７）およびグレイゲス（Ｇｒａｖｅｓ）らのブ０／−ティンゲス・オフ・ナショナル・アカデミ−・オフ・サイエンシス・ＵＳＡ、８５．２４４９〜５３　（１９８８）に開示されている。ＨＩＶ−１プロテアーゼの結晶構造がミラー（Ｍｉｌｌｅｒ）らのサイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）、２４６．１１４９　（１９８９）に開示されている。

ＨＩＶ−１用のプロテアーゼ抑制剤の開発手段として、同配体をＷ損する方法が開示されている。公開された欧州特許６願ＥＰ’−Ａ３３７７１４、ＥＰ−Ａ３５２０００およびＥＰ−Ａ３．５７３３２！、ＥＰ−Ａ３４６８４７、ＥＰ−Ａ３４２５４１およびＥＰ−Ａ３９３４４５か代表的なものである。さらに、米国特許第４，７１３，４４５号および第４．６６１．．４７３号において、同様の手段かレニン抑制について開示されている。強変と薬物動力学特性との好ましいバランスを有するプロテアーゼ抑制化合物に対する要求がなお存在する。

発明の概要本発明は、後記する式（Ｌ）で示される、ＨＩＶ−、ｌのレトロウィルスプロテアーゼを抑制し後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の治療に有用である化合物からなる。

本発明はまた式（Ｉ）の化合物と、医薬上許容される担体とからなる医薬組成物を提供する。

本発明は、さらに、有効量の式（１）の化合物をレトロウィルス疾１患の治療を必要とする哺乳動物に投与することかろなるレトロウィルス疾患の治療方法を提供する。

発明の詳細な記載本発明のペプチドは、式（１）：％式％二式中、ＡはＢｏｃＮＨ，ＣｂｚＮＨ，Ｈ，Ｒ’Ｒ″ＮＳＲ″Ｃ０ＮＲ’、またはｂおよびＣか○で、Ｙが共有結合である場合、ＡはＨ，Ｂｏａ、ＣｂｚＳＲ″またはＲ ″Ｃ○であり：ＣおよびＤは、同一または異なり、Ａｌａ、β−ＡｌａＳＤ−Ａｌａ、Ｐｈｅ、、ＰｈｇまたはＶａｔ；ＸはＡｌａ、Ｉｌｅ、ＬｅｕまたはＶａｔ：Ｙは、Ａｌａ、Ｉ　ｌｅ、Ｌｅｕ、Ｖａ　ｌまたは共有結合；ＺはＣＯ，Ｒ″”、Ｃ０ＮＲ ’Ｒ”、ＣＯＲ’、ＣＨ、ＯＲ”、ＣＨ、ＯＣ（○）Ｒ”またはＨあるいはｅがＯで、Ｙが共有結合である場合、Ｚは○Ｒ″′またはＮＲ’Ｒ”であり；ｂ、ｃおよびｅは、各々、独立してＯまたは１である（ただし、Ｃとｅが同時にＯであることはない）：（式中、Ｒ３は、独立して、Ｃ０−５Ａｌ　ｋ、Ｃ３−ｓアルケニルま几はベンジルを意味する）て示される基。

Ｒ“およびＲ″はＨまたはＣ＋−５Ａ　１　ｋ　：Ｒ″”はＨ，Ｃ１−５ＡＩ　ｋ、Ｃｓ−＊シクロアルキル、（ＣＨ−）ｎＣ−Ｈ、、（ＣＬ）ｎＣｓＨ４Ｎ、（ＣＨｔ）ｎＯＨ，（ＣＨｔ）ｎＮＨｔまたは（ＣＨｔ　）　ｎ　Ｎ　ＨＣ（ＮＨ）　ＮＨ！を意味する；ただし、ｂおよびｅがＯで、Ｙが共有結合であってＤがＶａｌである場合、Ｒ３はイソブチル以外である］で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。

本発明の化合物は、以前に報告されているものよりも強力であり、好ましい医薬特性を有する。

本発明はまた、本発明の化合物の医薬上許容される付加塩、複合体またはプロドラッグも包含する。プロドラッグは、イン・ビボにて式（＋）の活性な親薬剤を放出するいずれかの共有的に結合した担体と考えられる。従来の表示と異なる場合、式（１）におけるＡはペプチドの末端アミノ基を有し、２はペプチドの末端カルポキ／ル基を有することに注意すべきである。すなわち、ＡおよびＺがＨである場合、ペプチドの末端残基は、各々、「デス−アミ７−および「デスカルボキシ」アミノ酸である。

この表現を用いると、Ａは残基Ｃの末端アミ７基を有するが、またはｂが０である場合、Ｄに対応する末端アミ７基を有する。ｂおよびＣが共にＯである場合、Ｍのアミ７基は、式（Ｉ）のＡにより特別に与えられるアシルまたはアルキル基によって置換される。同様に、２はＹに対応するアミノ酸残基の末端カルボキシル基を有するか、またはＹが共有結合である場合、Ｘに対する末端カルボキシル基を有する。Ｙが共有結合で、ｄおよびｅが０である場合、Ｍの末端カルボキシル基は、式（＋）にて特別に与えられているＺによって置換される。

本明細書において、ペプチドを記載するのに用いる他の略号および符号は、その分野において通常用いろれるものである。

アミノ酸　３文字コード　１文字コードアラニン　Ａ　Ｉ　ａ　Ａアルギニン　Ａｒｇ　Ｒアスパラギン　Ａ　ｓ　ｎ　Ｎアスパラギン酸　Ａ　ｓ　ｐ　Ｄシスティン　Ｃｙｓ　Ｃグルタミン　Ｇｌｎ　Ｑグルタミン酸　Ｇｌｕ　Ｅグリシン　ＧＩｙ　Ｇヒスチジン　Ｈｉｓ　Ｈイソロイシン　ｌｉｅ　Ｉメチオニン　Ｍｅｔ　Ｍフェニルアラニン　Ｐｈｅ　Ｆスレオニン　Ｔｈｒ　Ｔトリプトファン　Ｔ　ｒ　Ｉ）　Ｗアスパラギンまたは　Ａｓｘ　Ｂアスパラギン酸グルタミンまたは　Ｇｌｘ　Ｚグルタミン酸従来の表現法に従って、アミノ末端はε側に、カルボ牛ン末端は右側にある。特に断らない限り、すべてのキラルアミノ酸（ＡＡ）はＬ絶対配置のものとする。

（４’Ｒａ）Ｐｈｅは、フェニル環の４位にてＲａ’ｉＣ’！換されているフェニルアラニンをいう。Ｂｏｃはｔ−プチルオキシカルボニル基をいい、Ｃｂｚはカルボベンジルオキシ基をいい、ＢｒＺＩ！ｏ−ブロモベンジルオキシカルボニル基をいい、Ｃ１ｚｌｔｐ−クロロカルボベンジルオキシ基をいい、ＣＩ、Ｚは２゜４−ジクロロ力ルホベンジルオキシ基をいい、Ｂｚｌはベンジル基をいい、ＡＣはアセ千ルをいい、Ａ　ｌ　ｋまたはＣ１−５ＡＩｋはＣ３−。

アルキルをいい、Ｐｈはフェニルをいい、ＤＣＣはノンクロヘキシルカルボッイミドをいい、ＤＭＡＰはジメチルアミノピリジンをいい、ＨＯＢＴは１−ヒドロ牛／ベンゾトリアゾールをいい、ＮＭＭはＮ−メチルモルホリンであり、ＤＴＴはジチオトレイトールであり、Ｅ　Ｄ　Ｔ　Ａはエチレンジアミン四酢酸であり、Ｄ　Ｉ　Ｅ　Ａはジイソプロピルエチルアミンであり、ＤＢＵは１，８−ジアゾビンクロ［５゜４０コウンデカ−７−エンであり、ＤＭＳＯはジメチルスルホ牛シ。

ドであり、ＤＭＦはジメチルホルムアミドであって、ＴＨＦはテトラヒドロフランである。ＨＦはフッ化水素酸をいい、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸をいう。本明細書で用いるＣ１−、アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、　５ｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルおよびインペンチルを包含する意図である。本発明の化合物においては、この記載に従って用いる。

本発明の特に好ましい化合物は、Ａ−Ｃ−Ｄ−Ｍ−Ｘ−Ｙ−Ｚ、Ａ−Ｃ−Ｄ−Ｍ −Ｘ−Ｚ、Ａ−Ｃ−Ｄ−Ｍ−Ｚ、Ａ−Ｄ−Ｍ−Ｘ−Ｙ−Ｚ、　Ａ−Ｄ　−Ｍ−Ｘ −Ｚ、　Ａ−Ｄ−Ｍ−ＺおよびＡ−Ｍ−Ｘ−Ｙ−Ｚのようなノー、トリーおよびテトラ−ペプチドである。

ＸおよびＹは適当にはバリンである。

ＣおよびＤは適当にはアラニンである。

好適には、ＣはＡｌａで、ＸはＶａｌである。

好適には、Ｒ５はＨ，、Ｃ３−ｓアルキル、アリルまたはベンジルである。

好ましい１つの具体例において、Ｒ３はＨ，Ｃ，、アルキル、アリルまたはベンジルである。適当には、Ｒ，はプロピルである。適当には、ＺはＣｏ、ＣＨ，、Ｃ０ＮＨ，、ＣＨ，ＯＨまたはＣＨｔ　ＯＡ　ｃである。ＺがＣＨ，ＣＨまたはＣＨ，ＯＡｃである場合、好ましい薬物動力学特性か得られる。

ウィルスに感染したまたは潜在的に感染した動物に投与する場合、ウィルスポリタンパクの加工用にウィルスがコードするプロテアーゼに依存するか、ウィルスの複製が抑制され、そのため疾患の進行が妨げられる。

本発明の代表的化合物は（２Ｒ，４Ｓ、５Ｓ）−２−メチル−４−ヒドロキシ−５−（ベンジルオキシカルボニル−アラニルアラニル）アミ／−６−フェニルヘキサライルーバリルバリンメチルエステル：（２Ｒ，４Ｓ、５Ｓ）−２〜プロピル−４−ヒドロキシ−５ −（ベンジルオキシカルボニル−アラニルアラニル）アミノ−６−フェニルヘキサ／イル−バリルバリンメチルエステル；（２Ｒ，４Ｓ、５Ｓ）−５−（カルホベンジルオキシーアラニルアラニル）アミノ−６−フェニル−４−ヒドロキシ− ２−ベンジル−（１−オキシ）ヘキシルーバ２ノンメチルエステル；（２Ｒ，４Ｓ、５Ｓ）−２−プロピル−４−ヒドロキシ−５−（ペンジルオキシカルボニルーアラニル）アミノ−６−フェニルヘキサライルーバリル−バリンメチルエステル。

（２Ｒ，４Ｓ、５Ｓ）−２−メチル−４−ヒドロキシー５−（ベンジルオキシカルポニルーアラニル）アミノ−６−フェニルへ牛すノイ）’ｖ　−バリルバリンメチルエステル：（２Ｒ，４Ｓ、３Ｓ）−５（ｔｅｒＬ−７゛チルオキ７カルポニル）アミノ−６−７二二ルー４−ヒトＣ！４／　’ｌ−ヘンシル〜（ｌ−オキソ）ヘキシルーバリルバリンメチルエステル：（２Ｒ，４Ｓ、３Ｓ）　−５−（ｔｅｒｔ−ブチルオキ／カルボニル）アミノ−６−フェニル−４−ヒドロキシ− ２−０−プロピル）−（１−オキソ）へキンルーバリルバリンメチルエステル；（２Ｒ，４，Ｓ、５Ｓ）−５−カルボベンジルオキノーアラニルアラニル）アミノ−６−フェニル−４−ヒドロキシ−２−インブチル−（１−オキソ）へキンルーバリルバリンメチルエステル；（２Ｒ，４Ｓ、５Ｓ）−５−（カルボベンジルオキシ−アラニル）アミノ−６−フェニル−４−ヒドロキシ−２−インブチル− （１−オキソンヘキシル−バリルバリンメチルエステル；（２Ｒ，４Ｓ、５Ｓ） −５−（アラニルアラニル）アミ／−６−フェニル−４−ヒドロキシ−２−ベンジル−（１−オキソ）へキンルーバリルバリンメチルエステル。

（２Ｒ，４Ｓ、５Ｓ）−２−メチル−４−ヒドロキシー５−（ベンジルオー８ノカルポニルーアラニルアラニル）アミノ−６−フェニル−ヘキサライルーハリノール。

（２Ｒ，４Ｓ、５Ｓ）−２−メチル−４−ヒドロキ’ｙ−５−（ペンジルオキシカルボニルーアラニルアラニル）アミノ−６−フェニルヘキサノイル−（０−アセチル）バリノール：（２Ｒ，４Ｓ、５Ｓン−２−メチル−４−ヒドロキシー５ −（ベンジルオキシカルボニル−アラニル）アミノ−６−フェニルヘキサライルーバリルバリノール；（２Ｒ，４Ｓ、３Ｓ）−２−メチル−４−ヒドロキシー５−（メトキシカルボニルーアラニル）−アミノ−６−フェニルヘキサライルーバリルバリノール；（２Ｒ，４Ｓ、５Ｓ）−２−メチル−４−ヒドロキシ−５−（メトキシカルボニル−アラニル）アミ／−６−フェニルヘ牛サフイルーバリルー（０−アセチル）バリノール：（２Ｒ，４Ｓ、５Ｓ）−２−メチル−４−ヒドロキシ−５−（ベンジルオキシカルボニルーアラニル）アミノ−６−フェニルヘキサ／イル−バリル−（○−アセチル）バリノール。

（２Ｒ，４３，，５Ｓ）−５−（カルボベンジルオキシ−アラニル）アミノ−６ −フェニル−４−ヒドロキシ−２−ベンジル−（１−オキソ）へキジルーバリノール：（２Ｒ，４Ｓ、５Ｓ）　２−メチル−４−ヒドロキシ−５−（ベンジルオキシカルボニル−アラニル）アミノ−６−フエニルヘキサツイルーバソ／−ル（２Ｒ，４Ｓ、５Ｓ）−２−メチル−４−ヒドロキシ−５−（ベンジルオキシカルボニル−アラニル）アミノ−６−フェニルヘキサノイル−（○−ア七チル）バリノール：（２Ｒ，４Ｓ、５Ｓ）−５−（カルボベンジルオキシーフェニルアラニル）アミノ−６−フェニル−４−ヒドロキシ−２−ベンジル〜（１−オキソ）へキ／ルーバリルバＩＪ　／−ル：（２Ｒ，４Ｓ、５Ｓ）　５−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミ／−５−フェニル−４−ヒドロキシ−２−ベンジル−（１−オキソ）へ牛ンルーバリルバリノール：（２Ｒ，４Ｓ、５Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−２チルオキ７カルポニル）アミ／−６ −フェニル−４−ヒドロキシ−２−ベンジル−（１−オキソ）ヘキシル−バリノール：（２Ｒ，４Ｓ、５Ｓ）−５−（カルボベンジルオキシ−アラニルアラニル）アミノ−６−フェニル−４−ヒドロキシ−２−ベンジル−（１−オキソ）ヘキシル− バリンアミド；（２Ｒ，４Ｓ、５Ｓ）−２−メチル−４−ヒドロキシ−５−（ベンジル第１キシカルボニル−アラニルアラニル）アミノ−６−フェニルヘキサライルーバリルアミド；（２Ｒ，４Ｓ、５Ｓ）−２−メチル−４−ヒドロキシ−５〜プロパノイルアミノ −６−フェニルヘキサノイル−バリルバリンメチルエステル；（２Ｒ，４Ｓ、５Ｓ）−５−（カルボベンジルオキシ−アラニル）アミノ−６− フェニル−４−ヒドロキシ−２−ベンジル−（１−オキソ）ヘキシル−バリンメチルエステル：（２Ｒ，４Ｓ、３３）−２〜メチル−４−ヒドロキシ−５−（ペンジルオキシカルボニルーアラニル）アミノ−６−フェニルヘキサライルーバリルメチルエステル。

（２Ｒ，４Ｓ、５５）　−２−プロピル−４−ヒドロキシ−５−（（ベンジルオキシカルボニル）アラニル）アミノ−６−フェニルへ牛すノイルーバリルアミド；（２Ｒ，４Ｓ、３Ｓ）−２−アリル−４−ヒドロキシ−５−（ベンジルオキシカルボニル−アラニル）アミノ−６−フェニルヘキサライルーバゾルアミド：（２Ｒ，４Ｓ、５Ｓ）−２−メチル−４−ヒドロキシ−５−（ペンジルオキシカルボニル−アラニル）アミノ−６−フェニルヘキサライ（２Ｒ，４Ｓ、５Ｓ）− ５−（カルボベンジルオキシ−アラニル）アミノ−６−フェニル−４−ヒドロキシ−２−ベンジル−（１−オキシ）ヘキシルーバリンアミド。

（２Ｒ，４Ｓ、５Ｓ）　５−（ｔｅｒｔ−７゛チルオ牛ンカルボニル）アミ／− ６−フェニル−４−ヒドロキシ−２−ベシンルー（１−オキソ）ヘキシル−バリンアミド：（２Ｒ，４Ｓ、５ｓ）−５−（カルボベンジルオキシーアラニルアラニル）アミ／−５−フェニル−４−ヒドロキシ−２−ベンジル−（１−オキソ）ヘキシル− バリン：（２Ｒ，４Ｓ、、５Ｓ）−５−（カルボベンジルオキシ−アラニル）アミノ−６ −フェニル−４−ヒドロキシ−２−ベンジル−（１−オキソ）へ牛シル−（ベンジル）アミド。

（２Ｒ，４Ｓ、５Ｓ）　５　（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミ／−６ −フェニル−４−ヒドロキシー２−アリル−（１−オキシ）ヘキシル−バリンアミド：（２Ｒ，４Ｓ、５Ｓ）−５−（カルボベンジルオキシアラニル）アミノ−６−フェニル−４−ヒドロキシ−２−インブチル−（１−オキソ）ヘキシル−バリンアミド；（２Ｒ，４Ｓ、５Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ−６ −フェニル−４−ヒドロキシ−２−インブチル−（１−オキソ）ヘキシル−バリンアミド；（２Ｒ，４Ｓ、５Ｓ）−５−（カルボベンジルオキ／−１）−アラニル−Ｌ−アラニル）アミノ−６−フェニル−４−ヒドロキシ−２−ベンジル−（１−オキソ）へキシル−（ベンジル）アミド：および（２Ｒ，４，Ｓ、５Ｓ）　−５−（カルボベンジルオキシ−フェニルグリシル−アラニル）アミノ−６−フェニル−４ −ヒドロキシ−２−ベンジル−（１−オキシ）ベキ／ルー（ベンジル）アミドである。

確かに好ましい化合物は：（２Ｒ，４，Ｓ、５Ｓ）−２−プロピル−４−ヒドロキ’１−５−（ペンジルオキシ力ルポニルーアラニル）アミノ−６−フェニルヘキサライルーバリルーバ１ノンメチルエステル、（２Ｒ，４Ｓ、５Ｓ）−２−プロピル−４−ヒドロキシ− ５−（ペンジルオキシカルボニルーアラニルアラニル）アミ／−５−フェニルへ＋＋フィルーバリルバリンメチルエステル、（２Ｒ，４Ｓ、５Ｓ）−５−（カル士ペンジルオキ／〜アラニル）アミノ−６−フェニル−４−ヒドロキシ−２−ベンジル−（１−オキソ）へキシル−バリンアミド、および（２Ｒ，４Ｓ、５Ｓ）−５−（カルポベンジルオキシーフェニルアラニル）アミノ−６−フェニル−４−とドロキシ−２−ベンジル−（１−オキソ）へキンルーバリルパリノール膳ある。

本発明の化合物は、従来のペプチド合成法に従って製造される。

Ｍで示される残基は、米国特許第４，６６１，４７３号および第４゜７１３．４４５号ならびに公開された欧州特許出願ＥＰ−Ａ３５２０００および３３４７１４に開示された、当該分野においてよく知られた方法により製造される。該文献はすへて参考のためにここに挙げる。他の方法が、ホラディ（Ｈｏｌｌａｄａｙ）らのジャーナル・オフ・メゾインナル・ケミストリー（Ｊ　、’　Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、ン、　３０．３７’４〜８３　（１９８７）およびケンフ・ディー　（Ｋｅｍｐｈ、　Ｄ、）のジャーナル・オフ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ、　Ｏｒｇ、Ｃｈｅｗ、）　。

５１．２１．３９２１〜２６　（１９８６）に開示されている。本発明のアミノ酸または修飾アミノ酸は、一般に、商業上入手可能であるか、または有機化学の分野における常法に従って製造される。

ペプチドの溶液合成は、適当なアミノ酸残基をカップリングし、所望によりいずれの保護基も除去することかできる常法に従って行なわれる。典型的には、遊離カルボキシル基を有する保護Ｂｏｃ−アミノ酸を、Ｎ、　Ｎ’−シンクロへキシル力ルポジイミド（ＤＣＣ）のような適当なカルボジイミドカップリング剤を用い、所望により、１−ヒドロキシベンゾトリアブール（ＨＯＢＴ）およびジメチルアミ／ピリジン（ＤＭＡＰ）のような触媒の存在下で遊離アミノ酸基を有する保護アミノ酸とカップリングする。アミノ酸および中間体用の適当な保護基は、グリーン（Ｇ　ｒｅｅｎｅ）らのプロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・ケミストリー（Ｐ　ｒｏｔｅｃｔ　１ｖｅＧｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）　、ジョン８ウイリー１アンド０サンズ（Ｊ　ｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　Ｓ　ｏｎｓ）　、ニューヨーク（Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ）　＋１９８１に開示されている。さらに、所望により、塩基の存在下で、保１ＪＢｏｃ−アミノ酸の遊離カルボキシルの活性エステル、無水物または酸ハロゲン化物の形成のようなペプチド結合を形成し、その後、保護アミノ酸のｉｌ離アミンと反応させる他の方法も適当である。

例えば、保護Ｂｏｃ−アミノ酸またはペプチドを、塩化メチレンまたはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のような無水溶媒中、Ｎ−メチルモルホリン、ＤＭＡＰまたはトリアル本ルアミンのような塩基の存在下で、インブチルクロロホルメートで処理して「活性無水物」を形成させ、その後、それを第２の保護アミノ酸またはペプチドの遊離アミンと反応させる。これるの方法により製造されるペプチドは、常法に従って、アミノまたはカルボキシ末端で選択的に脱保護され、同様の方法を用いて他のペプチドまたはアミノ酸にカップリングすることができる。ペプチドが完成した後、保護基を、前記のように、例えば、パラジウムまたはプラチナ触媒の存在下で、液体アンモニア中のナトリウム、フッ化水素またはアルカリで処理し、水素化することにより除去してもよい。

溶液合成において、ペプチドの末端カルボキシル基を保Ｍするのにエステルがしばしば用いられる。それらは、水性アルコール溶液中、水酸化カリウムまたは炭酸ナトリウムのようなアルカリ金属の水酸化物または炭酸塩で処理することによってカルボン酸に変えることができる。該酸は、前記のように活性アンル中間体を介して他のエステルに変えることができる。

本発明のアミドおよび置換アミドは、はとんど同様の方法にて、本発明のペプチドのカルボン酸から製造される。すなわち、アンモニアまたは置換アミンを活性アシル中間体と反応させてアミドを生成することができる。ＤＣＣのようなカップリング剤の使用が、カルボン酸それ自体と適当なアミンから置換アミドを形成するのに都合がよい。

加えて、本発明のメチルエステルは、メタノール溶液中、アンモニアまたは置換アミンで処理することにより直接的にアミドまたは置換アミドに変えることができる。該ペプチドのメチルエステルのメタノール溶液を加圧反応器中にてアンモニアで飽和し、撹拌して該ペプチドの簡単なカルボキシアミドを得る。エステルと比べて安定性があるため、カルボキンアミドが本発明の好ましい具体例である。

脱保護した後、最終ペプチドが塩基性基を有する場合、酸付加塩を製造することができる。ペプチドの酸付加塩は、適当な溶媒中、親化合物と、過剰の塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、マレイン酸、コハク酸またはメタンスルホン酸のような酸から標準方法にて製造する。特に、酢酸塩形が有用である。最終ペプチドが酸性基を有する場合、カチオン性塩を製造してもよい。典型的には、親化合物を、適当なカチオンを有するヒドロキッド、カルボネートまたはアルフキシトのような過剰のアルカリ性試薬で処理する。

Ｎａ＋、Ｋ二、Ｃａ＋−およびＮＨ，−のようなカチオンが、医薬上許容される塩中に存在するカチオンの例である。ある種の化合物は、さらに許容される分子内塩または双性イオンを形成する。

Ｍが−）（Ｎ　ＣＨＲ１Ｒｔ−である式（ｒ）の化合物は、感受性ウィルスで感染し、その治啜を必要とする患者に抗−ウィルス活性を誘発するのに用いられる。該治療方法は、有効量の選択された、好ましくは、医薬担体に分散させた化合物を、経口的、非経口的、口内的、経皮的、直腸的または吸入的に投与することからなる。活性成分の投与単位は、投与経路、患者の年令および症状に依存して当業者により容易に決定されるが、一般に、０１〜２．５ｍｇ／ｋｇの範囲から選択される。これらの投与態位は、急性または慢性感染について一日に１〜１０回投与してもよい。

本発明のペプチドのプロテアーゼ抑制特性は、約Ｑ、ｌｎＭ〜約１．０μＭの範囲で、ｒＨＩＶプロテアーゼによるペプチド基質の加水分解を抑制する能力によって測定される。つぎの表：よ、これらペプチドの抑制定数の例示である。

表１ｒＨＩＶプロテアーゼの抑制化合物の実施例番号　Ｋｉ（μＭ）９（ｂ）　０．００２２表１（つつき）９（ｄ）　０．１４５９（ｅ）　０．０５９（ｆ）　○、ｏ２１９（ｇ）　１．６０９（ｈ）０．３２０９（ｊ）　３．８９（ｋ）　０．９５１０（ｄ）　０．○００７１０（ｇ）　０．００１２１０（ｈ）　０．００１７１０（ｉ）　０．００２１０（ｊ）　０．０２１０（ｋ）　０．０７７表１（つづき）本発明のペプチドまたはその誘導体の医薬組成物は、非経口投与用の１＠液または凍結乾燥粉末として処方してもよい。粉末は使用前に適当な希釈剤または他の医薬上許容される担体を添加することにより復元することができる。液体処方は、一般に、緩衝溶液、等張溶液、水溶液である。適当な希釈剤の例は、等張生理食塩溶液、標１！５％デキストロース水溶液または緩衝酢酸ナトリウムまたはアンモニウム溶液である。かかる処方は、特に、非経口投与用に適しているが、さらに経口投与用に用い、または吸入用の計量吸入器または噴霧器に充填してもよい。ポリビニルピロリドン、ゼラチン、ヒドロキノセルロース、アカノア、ポリエチレングリコール、マンニトール、塩化ナトリウムまたはクエン酸ナトリウムのような賦形剤を添加することが望ましい。

加えて、非経口投与用の好ましい組成物は、リポソーム担体中にカプセル化された一定量の該化合物かろなる。リポソームは、ペプチドをリン脂質と共に、コレステロールを用い、または用いることなく、通常のハンドンエイキング法、高圧押出法、逆相蒸発法およびマイクロフルイダイゼーション法を包含する種々の技法を用いて水相に分散させることで形成される。かかる組成物の適当な製造方法が、参考のためここに挙げる、継続している出願番号第Ｏ６／７６３．４８４号にさらに詳しく開示されている。かかる担体は、所望により、ウィルス粒子または感染細胞と反応性のイム／グロブリンまたはタンパクによるその活性部位に向けられる。かかるタンパクの選択は、もちろん、感染ウィルスの抗原決定因子に依存する。

かかるタンパクの例は、ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩ　Ｖ）の糖タンパクコートに対して反応性である、ＣＤ−４７−細胞糖タンパク、または５ＣＤ−４（可溶性ＣＤ−４）のようなその誘導体である。

かかるタンパクは、参考のためここに挙げる、継続している巳願番号第０７／１．６０，４６３号に開示されている。他のウィルスに対する同様な襟的タンパクもその分野に公知な方法によって考え出され、本発明の範囲内である。

別法として、これらのペプチドを、経口投与用に、カプセル化し、錠剤とし、またはエマルジョンまたはシロップを製造してもよい。

医薬上許容される固体または液体担体を、組成物を増強するかまたは安定化するのに、または組成物の製造を容易にするのに加えてもよい。液体担体は、シロップ、落花生油、オリーブ油、グリセリン、食塩水および水を包含する。固体担体は、スターチ、ラクトース、硫酸カルシウムニ水和物、白陶土、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸、タルク、ペクチン、アカシア、寒天またはゼラチンを包含する。さろに、担体には、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートの単独またはワックスとの併用のような徐放性物質を包含することができる。固体担体の量：！一定しないが、好ましくは、投与単位当たり約２０ｍｇ〜約１ｇである。医薬製剤は、錠剤形では、要すれば、粉砕し、混合し、造呟して打錠するか、またはハードゼラチンカプセル形では、粉砕し、混合して充填することを包含する製薬における通常の技法に従って製造される。液体担体を用いる場合、製剤は、シロップ、エリキシル、エマルジョンまたは水性もしくは非水性懸濁液とすることができる。かかる液体処方は、直接経口的に、またはソフトゼラチンカプセルに充填して投与することができる。

直腸投与の場合、本発明のペプチドの微粉末をカカオ脂、グリセリン、ゼラチンまたはポリエチレングリコールのような賦形剤と合し、串刺に成型することができる。さらに該微粉末を緩衝または非緩衝の油性製剤、ゲル、クリームまたはエマルジョンと混ぜ合わせ、経皮パンチを介して投与することもできる。

有利な効果は、本発明のプロテアーゼ抑制化合物と他の抗−ウィルス剤を個々に、または組み合わせて共同投与することにより得られる。抗−ウィルス剤の例は、ヌクレオシド類似体、ホスホ／ホルメート、リファブチン、リバビラン、ホスホノチオエートオリゴデオキ／ヌクレオチド、カスタノスペルミン、デ牛ストランサルフェート、α−インターフェロンおよびアンブリゲンを包含する。２゛。

３゛−ジデオキシンチジン（ｄｄｅ）、２“、３′−ジデオキシアテ′二ン（ｄｄＡ）および３゛−アジド−２′、３“−ジデオキシチミド（Ａ　Ｚ　Ｔ）を包含するヌクレオチド類似体が、特に、有用である。

Ａ　Ｚ　Ｔは１つの好ましい薬剤である。適当には、医薬組成物は、抗−ウィルス剤、本発明のプロテアーゼ抑制ペプチドおよび医薬上許容される担体からなる。

以下の実施例を本発明を説明するのに供する。これらの実施例は、本発明の範囲を何ら制限するものではなく、本発明の化合物の製造および使用方法を示すものである。

組換体ＨＩＶプロテアーゼの精製イー・コリ（Ｅ、ｃｏｌｉ）にて組換体ＨＩＶプロテアーゼを発現する方法が、デホウク（Ｄ　ｅｂｏｕｃｋ）らのプロシーディンゲス・オフ・ナショナル・アカデミ−・オフ・サイエンシス（Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ。

、へｃａｄ、Ｓｃｉ、）ＵＳＡ、８４．８９０３〜６　（１９８７）により記載されている。本発明のペプチドを検定するのに用いる酵素はこのように生成し、以下のように細胞ベレットから精製した。イー・コリの細胞ベレットを、５０ｍＭのトリｘ−ＨＣＩ　（ｐＨ７，５）：各々１、ＱｍＭのＤＴＴ、ＥＤＴＡおよびＰＭＳＦ（フェニルメチルスルホニルフルオリド）からなる緩衝液に再懸濁した。該細胞を超音波処理に付して溶解させ、不溶性物質を１５，０００ｘｇ　ａｙで１５分間遠心分離に付して除去した。ついて、清澄な上澄液を硫酸アンモニウムで４０％まで飽和させた。この懸濁液を室温にて３０分間撹拌し、ついて前記のように遠心分離に付した。得られた沈澱物を最小容量の２０ｍＭのトリス− ＨＣｌ　（ｐＨ７，５）；　２００ｍＭのＮａＣ１：各々０．１ｍＭのＤＴＴおよびＥＤＴＡに再溶解／再懸濁させた。ベックマン（Ｂｅｃｋｉａｎ）　Ｔ　Ｓ　Ｋ　Ｇ　２０００　ＳＷの分取用ＨＰＬＣゲル濾過カラム（２，１ｃｍＸ６０ｃｍ）（５ｍｌアリコート）に適用する前に、該試料を再度遠心分離に付した。

該カラムを同じ緩衝液にて４ｍ１／分の流速で平衡させた。該カラムの溶出液を２８０ｎｍでモニターし察し、１分づつのフラクションを収集した。典型的には、ｒＨＭ／ＰＲＴ　（組換体ＨＩＶブロテアーセ）は、実験中、４５〜４６分で溶出した。この段階で、該プロテアーゼはＮ８５〜９５％純粋であった。イムノプロット分析によれば、免疫反応物質の９０％以上が該硫酸アンモニウム工程で沈澱した。

活性検定によれば、最高の活性ピークが４５および４６分に収集したフラグ／− ｉンに認めらｎた。さろに、ＲＰ−ＨＰＬＣおよびＳＤＳ　−Ｐ　Ａ　Ｇ　ＥによるＴＳＫカラムフラクションの分析も、１１，０００Ｍｒタンパクの大部分がフラクション４５および４６に見られることを示した。活性自体を用いて信頼できる回収データを得ることはできない、というのは該活性は高濃度の塩の影響を受けるので、すなりち、塩が増えれば、活性レベルが増加するからである。したがって、精製の各工程で、開始時と比較してより大きな活性が回収された。ｒＨＩＶＰＲＴの全収量は、イー・コリの細胞ベレット５０ｇｍからＮ１ｍｇであった。

ＨＩ　Ｖプロテアーゼ活性に対する基質動態オリゴペプチドの初発速度データをｐＨ６，０，３７°Ｃて測定した。反応混合物（０，０１〜Ｏ，１ｍ　ｌ）は５ＱｍＭのＭｅｓ　（２−Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸、１ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのＤＴＴ、０．２ＭのＮａＣＩＳｏ、１％（ｖ／Ｖ）のトリドアＸ−１００（ｐＨ６，０）　、１０％のＤＭＳＯおよび種々の濃度のペプチドを含有した。３７°Ｃて数分間インキュベートした後、精製したＨＩＶプロテアーゼ（Ｏ０１〜２ｍｇ）を添加して反応を開始させ、１０−３０分後、反応物を等容の水冷０．６Ｎ）！ｊジクロロ酸または０．２％トリフルオロ酢酸のいずれかでクエンチした。試料を１７、ＯＯＯｒｐｍで５分間遠心分離し、ペプチド基質および生成物を逆相ＨＰＬＣて分離し、定量した（ピーク積分）。初発速度は、所定の基質濃度に対する基質の生成物への変換％に基づき（形成したペプチド生成物ｍＭ）７分で決定した。典型的には、反応速度は反応時間の経過に対して直線的であり、反応終了点で１５〜２０％以下の基質が生成物に変換した。動態定数（ミカエリス定数、最高速度）は、初発速度データをフレランド（Ｃ１ｅｌａｎｄ）のフォートランプログラム（ダブリュ・ダブリュ・フレランド（Ｗ、　Ｗ−Ｃ１ｅｌａｎｄ）　、Ａｄｖ、Ｅｎｚｙｍｏｌ、　、２９．　１．　（１９６７）　）を用い、ミカエリス−メンテン式（Ｖ　＝Ｖｍａｘ　（Ｓ）　／　（Ｋｍ＋　（Ｓ）　）　）　ｌこ代入して決定した。ターンオーバ数（ｋ　ｃａｔ）を、ＨＩ　Ｖプロテアーゼの２２−ｋＤダイマー当たりに１個の活性部位が存在すると仮定し、ｋ　ｃａｔ　＝　Ｖ　ｍａＸ／　Ｅ　ｔとして得た。

基質パイアビリティ−の評価は、相対初発速度（ｒｅｌＶｏ）を測定することにより決定した。この検定は、同様にインキュベートした後、１０−２０分後の基質の加水分解％をＡｃ−Ａｒｇ−Ａｌａ−３ｅ　ｒ−Ｇｉｎ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ− Ｐｒｏ−Ｖａ　１−Ｖａ　ｌ　−Ｎ　Ｈ！　（対照）の加水分解％と比較する以外、同様にして行った。

これにより、対照ペプチドに対する１つの時点での初発反応速度の比較が確立された。

ＨＩＶプロテアーゼ活性の抑制典型的な検定では、１０ｍ１のＭＥＮＤＴ緩衝液（５０ｍＭのＭｅｓ　（ｐＨ６，０：　２−　（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸）、］ｍＭのＥ　Ｄ　Ｔ　Ａ　、１　ｍ　Ｍのジチオトレイトール、２００ｍＭのＮａＣＬ　０．１％トリトンＸ−１００）、２．３または６ｍＭのＮ−アセチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ− アラニル−Ｌ−セリル−し−グルタミニルーし一アスパラギニルーし一チロシルーＬ−７’ロリルーし一バリルーＬ−バリンアミド（Ａｃ−Ａｒｇ−Ａｈａ−８ｅｒ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｖａ　１−Ｖａ　１−ＮＨ，、Ｋａ＋＝７ｍＭ）およびマイクロモルおよびマイクロモル未満の濃度の合成化合物を有した。３７°Ｃで数分間インキュベートした後、精製した０、０１〜１ｍｇのＨＩＶプロテアーゼを用いて反応を開始させた。

１０−２０分後、反応混合液（３７℃）を等容量の冷却０．６Ｎトリクロロ酢酸でクエンチし、つづいて遠心分離して沈澱物を除去し、ペプチド分解物を逆相ＨＰＬＣ（べ／クマン・ウルトラスフェア−（Ｂｅｃｋｍａｎ　Ｕｌｔｒａｓｐｂｅｒｅ）　ＯＤＳ、　４．５ｍｍｘ２５ｍｍ、移動相：５−２０％アセトニトリル／Ｈ，Ｏ−０．１％ＴＦＡ（１５分）、２０％アセトニトリル／Ｈ，Ｏ−０．１％ＴＦＡ　（５分）、１．５ｍｌ／分、検出２２０ｎｍ）で分析した。Ａｃ− Ａｒｇ−Ａｌａ−３ｅ　ｒ−Ｇｉｎ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｖａ　１−Ｖａ　Ｉ　−ＮＨ，（１７〜１．８分）およびＡｃ−Ａｒｇ−Ａｌａ−５ｅｒ−Ｇｌｎ−Ａ、５ｎ−Ｔｙｒ　（１０〜１１分）の溶出位置を襟準品で確認した。Ａｃ −Ａｒｇ−Ａｌａ−３ｅｒ−Ｇｉｎ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ形成の初発速度をこれらのピークの積分から測定し、典型的には、合成化合物の抑制特性を１／Ｖ対（抑制剤）のプロットのスロープ／インターセプト分析（Ｄｉｘｏｎ分析）から決定した。このタイプの一次分析から得られるＫｉ値は、競合抑制剤について、かつ用いた基質のミカエリス定数が良く知られている条件下でのみ正確である。

以下の実施例は本発明を説明するのに供する。該実施例は何ら本発明の範囲を限定するものではなく、本発明の化合物の製造および使用方法を示すものである。

実施例中、すべての温度は℃である。アミノ酸分析はグイオネックス・オートイオフ　（Ｄｉｏｎｅｘ　Ａｕｔｏｉｏｎ）　１００で行った。ペプチド含量の分析はアミノ酸分析に基づく。ＦＡＢマス・スペクトルはファスト・アトム・ボンバードメントを用いるＶＧＺａｂマス・スペクトロメーターで行った。薄層クロマトグラフィーおよび向流分配の溶出組成を表す略号は、Ｂ、ｎ−ブタノール、Ａ：酢酸、Ｗ゛水、Ｅ二酢酸エチルおよびＩＰ：イソプロパノールである。ＮＭＲはプルカー（Ｂ　ｒｕｋｅｒ）　ＡＭ　２５０スペクトロメーターを用い、２５０ＭＨｚで記録した。多重性は、Ｓニー重線、ｄ・二重線、ｔコ三重線、ｑ：四重線、ｍ　多重線およびｂｒニブロード・シグナル（２Ｒ，４Ｓ、５Ｓ）−２ −プロピル−４−（ｔ−ブチルジメチル）シロキシ−５−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ−６−フェニルヘキサン酸の製造ａ）ｔ−ブチルオキ７カルボニルーフエニルアラニンＮ、Ｏ−ジメチルヒドロキンルアミドＮ−メチルピペリジン２４．４ｍｌ　（０，２０６モル）を、滴下漏斗を介して、０°Ｃでの塩化メチレン１１８ｍ１中、Ｎ、Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩１９．５６ｇ　（０，２モル）の撹拌懸濁液に加え、清澄溶液Ａを形成した。Ｂｏａ−フェニルアラニン５３ｇ（０，２モル）、ＴＨＦ２３０ｍｌおよび塩化メチレン９００ｍ１を合し、−２０°Ｃに冷却し、Ｎ−メチルピペリジン２４．４ｍｌを撹拌しながら滴下した。ついで、クロロギ酸メチル１５．．５ｍ１（ｏ、２モル）を、滴下漏斗を介し、充分に撹拌し、温度を一１０°Ｃ以下に維持しながら速やかに添加した。２分後、溶液Ａを加えた。

該溶液を一夜撹拌しなから室温まで加温した。混合物を５°Ｃに冷却し、０．２Ｎの冷却ＨＣＩ　（２Ｘ２５０ｍ１部）で、０．５ＮのＮａＯＨ（２Ｘ２５０ｍ１部）およびブライン（２５０ｍｌ）で抽出し、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥させ、濃縮して標記化合物６０．３７ｇを得た。

［α３　、、、、＝３１°　（ｃ＝０．９５８、エタノール；２０’Ｃ）ｔ））ｔ−７−チルオキ７カルボニルーフエニルアラニンアルコン下、−４５℃でのエーテル８０ｍ１中、ＬｉＡＩＨ，０，９１２ｇ　（２４，０ミリモル）の細かい懸濁液に、定常流、二で、ニーチル２０ｍ１中、実施例１　（ａ）のアミド６．１６ｇ　（２０，０ミリモル）の溶液を加えた。５分後、混合物を３０分間にわにって＋１０″Ｃまで加温し、ついで−４５°Ｃに再度冷却し、水１５ｍ１中、ＫＨ３Ｏ４５，３０ｇ（３９ミリモル）の溶液を、撹拌しながら注意して加えた。冷却浴を取り外し、濁った混合物を３０分間撹拌した。

エーテル１００ｍ１および塩化メチレン１００ｍ１を加え、該混合物をセライト（Ｃｅｌ　１ｔｅ）　（登録商標）を介して濾過し、濾過ケーキをエーテルおよび塩化メチレン各ＩＱＱｒｎｌでリンスした。濾液を水冷したＩＮのＨＣＩ　（３Ｘ５０ｍ１部）、水冷した５％のＮａｔＣＯｓ　（２Ｘ　５０ｍ　１部）およびブライン１００ｍ１部で抽出し、ついでＭｇ５Ｏ，で乾燥し、濾過し、３０’ Ｃにてロータリーエバポレーターで濃縮し、白色固体の標記化合物４．１８ｇ　（１６，８ミリモル、収率８４％）を得た。

融点：８２〜８３．５℃ Ｅ（Ｘ’ｌｏ＝　３５．３°　（Ｃ＝１．ＯＯ，ＣＨ７ＣＩ、、２５°Ｃ）ＮＭＲ（ＣＤＣｌ、）　６９．６２　（ＩＨ，ｓ）　、７．３３〜７．１７　（５Ｈ，ｍ）、５．０７　（Ｉ）Ｉ、ｂｒ）　、４．４２　（ＩＨ，ｑ）　、３．１２　（２Ｈ，ｄ）　、１．４５　（９Ｈ，５）ｃ）（５Ｒ３，６Ｓ）−７−フェニル−６（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−５−ヒドロキシヘプト− １−エンアルコン下、還流コンデンサーを備え付けた２００ｍ１フラスコに乾燥エーテル３５ｍ１およびマグネシウム削り（ｆ２．１６ｇ　（９０ミリモル）を入れた。激しい還流が生じているマグネシウムの撹拌懸濁液に、４−ブロモ−１ −ブテン７．６１ｍ１　（７３ミリモル）を２５分間にわたって加えた。還流が静まってから、該混合物を加熱し、さらに２０分間静かに還流させ、ついで０° Ｃに冷却した。（グリニヤール試薬の収率は一般に６５〜７０％であった。）乾燥トルエン４０ｍ１中、実施例１（ｂ）のアルデヒド５．２６ｇ　（２１，１ミリモル）の溶液を１０分間にわたって加えた。０°Ｃで１５時間後、該清澄な均質の反応混合物を３ＮのＨＣＩで注意してクエンチした。エーテル層を分離し、水層を酢酸エチルで１回抽出し、合した有機層を水で洗浄して濃縮した。得られた黄色固体をメタノール５Ｑｍｌに再Ｋｍかし、ＮａＢ８．２００ｍｇと共に１０分間撹拌した。該混合物を３ＮのＨＣＩおよび水で希釈し、塩化メチレンで抽出して濃縮した。残渣を少量の塩化メチレンに溶かし、フラッシュクロマトグラフイ−（シリカ１５０ｇ、グラジェント溶出；２０％〜４０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、白色固体の標記生成物５．０３ｇ　（１６，５ミリモル、収率７８％）を得た。分析ＨＰＬＣ（ライエン・グイナマノクス（登録商標）　（Ｒａｉｎｉｎ　Ｄｙｎａｍａｘ）シリカ、１５％酢酸エチル／ヘキサン）は、ジアステレオマー比の（５Ｓ）：　（５Ｒ）が７．２０　：　１．００であることを示した。

ｄ）（５Ｓ）−（（１’５）−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ−２°− フェニルエチル）−テトラヒドロフラン−２−オン酢酸エチル５０ｍ１中、実施例１（Ｃ）のアルコール５．００ｇ（１６，４ミリモル）の溶液に、トリエチルアミン４．．５６ｍ１　（３２，８ミリモル）、無水酢酸３．０９ｍ１　（３２，８ミリモル）および４−ジメチルアミノビリジン５０ｍｇ　（０，４１ミリモル）を加えた。３時間後、過剰のエタノールを加え、数分後、該混合物を３ＮのＨＣＩで３回、５％のＮａＨＣ○、で１回、および水で１回洗浄し、濃厚な残渣まで濃縮した。該粗製アセテートをベンゼン３５ｍ１に溶かし、０°Ｃにて水３５ｍ１と酢酸７ｍｌと共に速やかに撹拌した。テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムプロミド１６０ｍｇ　（０゜５ミリモル）およびＫＭｎ○ａ７．９ｇ　（ｓｏミリモル）を加えた。

該ａ合物を激しく撹拌し、断続的に冷却しながら室温に加温した。

２時間後、濃厚な黒色Ｉｉ！合物をＯ′Ｃに冷却し、飽和水性Ｎ　ａＨＣＯ５７５ｍ１を加えた。１５分間撹拌してから、得られた白色混合物をセライト（登録商標）を介して濾過し、水層を分離し、エーテルで抽出した。合した有機層を水で洗浄し、泡沫物６．９ｇまで濃縮した。得られた粗４−アセトキン酸をメタノール１００ｍ１に溶かし、ナトリウムメトキ／ド（約１０ｇ）を加えた。該ａｅ物を２５°Ｃで２日間、ついて６０’Ｃで１８時間撹拌した。濃厚な混合物を濃縮し、塩化メチレンで希釈し、１０％のＨＣＩで抽出した。水層を塩化メチレンて２回抽出し１こ。合した有；ｆｆｉを水で洗浄し、Ｎ４ｇＳＯ４て乾燥して濾過した。得られた４−ヒドロキシ酸の溶液をｐ−１−ルエンスルホン酸８０ｍｇおよび３人のモレキュラーシーブと共に２４時間撹拌した。該混合物をセライト（登録商標）を介して濾過し、濃厚な油まで濃縮した。シリカ１００ｇを用いるフラノシニクロマトグラフィーぐグラジェント溶出＝２０％〜３ｏ％酢酸エチル／ヘキサン）により標記ラクトン２．５９ｇ　（８，４９ミリモル、収率５２％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＬ）：δ　７．２５　（＋Ｈ，ｌ１１）　、４．６８　（ＩＨ，ｄ；Ｊ＝９．７Ｈｚ）、４．４７　（ＩＨ，ｄｔ）　、４．０１　（ＩＨ，ｑ）　、２．９１　（２Ｈ，ｍ）　、２．５１　（２Ｈ，ｉ）、２．１４　（２Ｈ，ｍ）　、１．３８　（９Ｂ、５）ｅ）（３Ｒ，５Ｓ）−（（１’５）−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミ／−２’−フェニルエチル）−３−アリル−テトラヒドロフラン−２−オンテトラヒドロフラン１ｍｌ中、リチウムジイソプロピルアミド１゜２ｍｌ　（１５Ｍ：容液）ので容ｉ＆に、−７８℃で、無ｉＴＨＦ２ｍｌ中、実施例１　（ｄ）のラクトン０．２５０ｇ　（０，８２ミ！フモル）を加えた。−７８°Ｃて１５分間撹拌した後、ヘキサメチルホスホルアミドを数分間撹拌し、了りルブロミド０．１４２ｍｌ　（１．８ミ’Ｊモル）を加えた。２時間後、該反応混合物を１０％のＨＣＩ溶液てクエンチし、ジエチルエーテル（３×）で抽出した。有機抽出液を合し、ｉ’ｌｌ　澄な油まで蒸発させた。杉油をクロマトグラフィー（／リカゲル、４　１のヘキサン、酢酸エチル）に付し、白色泡沫物としてｌｉ己己巳化合物０１７５ｇ（収率６２％）を得た。

ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ２）：６　７．　３５〜７．　１０　（５Ｈ．　ｍ）　、　５．　８０〜５．　５５　（１Ｂ。

ｎｌ）　、５．０９　（１）１，ｄ）　、５．００　（ＩＨ，ｓ）　、４．６２　（ＬＨ．ｄ（ｂｒ））　、４．４５　（１８。

ｄｄ）　、３．９５　（ＩＨ．ｄｄ）　、２．８７　（２Ｈ，ｄ）　、２．７０　（ＩＨ，ｎ）　、２．４６　（ＩＨ，ｍ）、２、２１　（２Ｈ，ｍ）　、１．９０　（ＩＬｍ）　、１．、３１　（９１１，ｓ）ＭＳ　（ＤＣｒ／ＮＨ３）：ｍ／ｚ　：　（Ｍ＋ＮＨ４）３６３．３；３０７．２；２９０、　２　；　２４６．　２　：　１５４．　１　；　１２０．　１ｆ）（３Ｒ，５Ｓ）−（（１’ Ｓ）−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ−２゛−フェニルエチル）−３− プロピル−テトラヒドロフラン−２ーオンメタノール５ｍｌ中、実施例１（ｅ）のラクトン０．１７５ｇ（０。

５０７ミリモル）の溶液に、１０％Ｐｄ／活性炭０．０２０ｇを導入した。水素ガスを該溶液を通して１時間バブルし、ついで該溶液を水素雰囲気下で１２時間維持した。該混合物をセライト床を介してメタノールで濾過し、溶媒を蒸発させ、白色固体として標記化合物０．１６６ｇ　（収率９４％）を得た。

ＮＭＲ　（ＣＤＣ　Ｉ　１）　：６　７．２０〜７．０５　（５Ｈ，ｍ）　、５．３７　（１１１１，ｄ）、４、３５　（ＬＨ．ｄｄ）　、３．７０　（ＬＨ，ｄｄ）　、２．７３　（２Ｈ．ｄ）　、２．４８　（ＬＨ，ｍ）、２、１５　（ＬＨ，ｍ）　、１．７６　（ＩＨ，ｍ）　、１．５８　（ＩＨ，ｍ）　、１．４１〜１．０５　（１２Ｈ，ｍ）、０、　７２　（３）１，　ｔ）ｇ）（２Ｒ．４Ｓ，５Ｓ）−２−プロピル−４−（ｔ−ブチルジメチル）／フキシー５−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノー６−フエニルヘキサン酸実施例１　（ｆ）のラクトン０．１６６ｇ　（４，５ミリモル）を１，４−ジオキサン２ｍｌおよび蒸留水１ｍｌに溶かした。この混濁溶液に、ＩＮのＮａ０８０．５２３ｍ１　（１，１当４１）を５分間にわたって滴下した。滴下後、該溶液は清澄となり、３０分後に該反応物を１０％クエン酸溶液でクエンチした。該溶液をジエチルエーテル（３Ｘ）で抽出し、合した有機抽出液を水で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、白色泡沫物０．１９７ｇまで蒸発させた。

該白色泡沫物を２５°Ｃにてジメチルホルムアミド１．．５ｍｌ中に撹拌し、この溶液にｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド０．４０７ｇ（５当ｊＩ）およびイミダゾール０．３６７ｇ　（１０当ｊｌ）を加えた。該混合物をアルゴン下で１６時間撹拌し、１０％水性クエン酸で希釈し、ジエチルエーテル（３×）で抽出した。合しに有機抽出液を水で洗浄し、硫酸マグネ／ラムで乾燥し、濾過し、油まて蒸発させた。

得られた油を、テトラヒドロフラン９ｍｌ、酢酸９ｍｌおよび水３ｍｌ中に３時間撹拌した。ＴＨＦを真空下にて蒸発させ、残りの溶液を水で希釈し、ジエチルエーテル（３×）で抽出した。合した有機抽已液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて白色泡沫物を得、それをクロマトグラフィー（シリカゲル、５０：１のジクロロメタン：メタノール）に付した。標記化合物を白色固体０゜１３５ｇ　（，５９％）として単離した。

ＮＭＲ（ＣＤＣ］　ｓ）　：　６　７．３５〜７．０８　（５Ｈ，ｍ）　、　４．７０　（ＩＨ，ｄ）　、３．９１　（ＩＨ，ｄｄ）　、３．７０　（２Ｂ、ｍ）　、２．９５〜２．６０　（２Ｈ，ｍ）　、２．４２　（２Ｈ，ｍ）、１．７０　（ＩＨ，１１）　、１．５１　（２Ｈ，＋ｎ）　、ＩＪ５〜１．１０　（１２Ｈ，ｍ）　、０．９０　（９Ｈ，ｓ）、０、７９　（３Ｈ，ｔ）　、０．０７　（６Ｈ，ｄ）ＭＳ　（ＤＣＩ／ＮＨり　：　（Ｍ−？−Ｈ）　＋　４８０．４；４４１．３；４２４．３＋３８０、３　；　３６２．３　：　３２２．２　、２４８．２実施例２工程１　（ｅ）におけるアワルブロミドの代わりに、（ａ）メチルヨード、　（ｂ）ヘンンルブロミト、　（Ｃ）メタ７リルブロミトまたは（ｄ）イソブチルプロミドのいずれかを用いる以外、実施例１に記載されている操作に従って、以下の化合物を製造した：（ａ）（２Ｒ，４Ｓ、５Ｓ）−２−メチル−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）　−５−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ−６−フェニルヘキサン酸。

（ｂ）（２Ｒ，４Ｓ、、５Ｓ）−２−フェニルメチル−４（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）　−５−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ− ６−フェニルヘキサン酸；（ｃ）（２Ｒ，４Ｓ、５Ｓ）−２−メタアリル−４（ｔｅｒｔ−プチルジメチルンリルオキシ）　−５−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ−６−フェニルヘキサン酸；および（ｄ）（２Ｒ，４Ｓ、、５Ｓ）−２−インブチル−４ −（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）　５　（ｔｅｒｔ−ブチルオキ７カルボニル）アミノ−６−フェニルヘキサン酸実施例３（２Ｒ，４Ｓ、３Ｓ）−２−アリル−４−（ｔ−プチルジメチルン「ノルレオキシ）−５−（ｔ−）゛チルオキシーカルボニル）アミン−６−フェニルヘキサン酸の製造工程１　（ｆ）の水素化を省略する以外、実施例１の操作に従って標記化合物を製造した。

実施例４（２Ｒ，４Ｓ、５Ｓ）−２−プロピル−４−ヒドロキシ−５−（ペンジルオキシカルボニルーアラニル）アミノ−６−フェニルヘキサライルーバリル−バリンメチルエステルの製造ａ）（２Ｒ，４Ｓ、５Ｓ）−２−プロピル−４−（ｊ−ブチルジメチルシリルオキ／）−５−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ−６− フェニルヘキサ／イル−バリル−バリンメチルエステルアルゴン下、−４０℃でテトラヒドロフラン１ｍｌ中、実施例１（ｇ）の酸０．０８０ｇ　（０，１ロアミリモル）の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン０．０２７ｍ１　（０，２，５ミリモル）およびインブチルクロロホルメート００２２ｍ１　（０，１ロアミリモル）を加えた。

−４０°Ｃで１５分間撹拌した後、Ｎ−メチルモルホリン０，０２７ｍ１　（０，０００２５モル）およびバリンバリンメチルエステル塩酸塩０．０４９ｇ　（０，１８３ミリモル）を加えた。該混合物を２５℃に加温し、アルゴン下で１４時間撹拌した。

該混合物を酢酸エチルで希釈し、５％のＨＣＩ、５％の水性炭酸水素ナトリウムおよび飽和水性塩化ナトリウムで連続的に洗浄した。

有機層を硫酸マグネ／ラムで乾燥し、濾過し、白色の半固体残渣まで蒸発させた。

該残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、２ｏ：１のジクロロメタン：メタノール）に付し、白色泡沫物として標記化合物０．０７３ｇ　（６３％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　ｓ）　：６７，３２〜７．０５　（５Ｈ，ｍ）　、　６．６８　（２Ｈ，ｄ）、６．２９　（ＩＨ，ｄ）　、５．３０　（１Ｂ、ｄ）　、４．７３　（ＩＨ，ｄ）　、４．５０　（２Ｂ、ｍ）　、４．１５〜３．７２　（５Ｈ，ｍ）　、３．６３　（３Ｈ，ｓ）　、２．７１　（ｌｌ’ｌ、ｍ）　、２．３０〜［１，６５（３８Ｈ。

ｍ）　、０．１０　（６Ｈ，ｄ）ＭＳ　（ＤＣＩ／ＮＨ３）：　（Ｍ−Ｈ）　６９２．７：５９２．５：５７ｇ、５：３３１、２　；　２５７．２　；　２３１．２　；　２１６．２　：　１２０．１　；　７２．１ｂ）（２Ｒ，４Ｓ、５Ｓ）−２−プロピル−４−（ｔ−ブチルジメチル）シロキシ−５−（（ペンジルオキジーカルボニル）アラニル）アミノ−６−フェニルヘ牛す／イルーバリルーバリンメチルエステル実施例４（ａ）の化合物０．０７３ｇ　（０，１０６ミリモル）を、トリフルオロ酢酸（ニー））１ｍｌ中で５分間撹拌し、メタノールで希釈し、２ｍ１７）′ａ塩酸で処理した。溶媒を真空下で除去し、白色泡沫物としてその塩酸塩０．０７１ｇを得た。

−４０℃でテトラヒドロフラン２ｍｌ中、ＣｂＺ−アラニン０゜０１４ｇ　（０，０６１３ミリモル）の溶液に、Ｎ−メチルモルホリフ０．００９ｍ１　（１，５当量）およびインブチルクロロホルメート０．００８ｍ１　（１当量）を加えた。該混合物を一４ｏ″Ｃにて１５分間撹拌し、ついてＮ−メチルモルホリン０．００９ｍ１　（１，５当量）および前に製造した塩酸塩０．０３５ｇ　（０，ｇ当量）を添加した。該混合物を２５°Ｃに加温し、アルゴン下で１４時間撹拌した。

該反応物を酢酸エチルで希釈し、５％のＨＣＩ、５％の水性炭酸水素ナトリウムおよび飽和水性塩化ナトリウムで連続的に洗浄した。

有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、白色固体まで蒸発させ、それをクロマトグラフィー（シリカゲル、４０：１のジクロロメタン　メタノール）に付し、白色固体として標記化合物０．０２０ｇ（４５％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＬ）：δ　７．４０〜７．１２　（ＩＯＨ，ｍ）　、６．６１〜６．４０　（２Ｈ。

ｍ）　、５．１５　（２Ｈ，ｃ）　、４．５２〜３．７３　（３Ｈ，ｍ）　、３．６２　（３Ｈ，ｄ）　、２．８０（ＩＬｍ）　、２．１２　（２Ｈ，ｍ）　、１．５５　（２Ｈ，ｍ）　、１．２１　（ＩＨ，ｄ）　、０．９８〜０．６５　（３２Ｈ，ｍ）　、０．１０　（６）１．ｄ）ＭＳ　（ＦＡＢ）：　（Ｍ−ＬＨ）÷　７９７．８ｃ）（２Ｒ，４Ｓ、５Ｓ）−２−プロピル−４−ヒドロキシー５−（（ベンジルオキシカルボニル）アラニル）アミノ−６−フェニルヘキサライルーバリル−バリンメチルエステル実施例４（ｂ）の化合物０．０２０ｇ　（０，０２５１ミ’）モル）ｆｅトリフルオロ酢酸に−ト）１ｍｌに溶かし、１０分間撹拌した。

該溶液をジクロロメタンで希釈し、５％の水性炭酸水素ナトリウムと共に振盪した。有機層を除去し、水で洗浄した。溶媒を真空下で除去し、得られた白色固体をジエチルエーテルでトリチユレートし、白色泡沫物として標記化合物０．０１３ｇ（７６％）を得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）：δ　８．１８　（１１（、ｄ）　、７．６１　（ＬＨ，ｄ）、７．５３　（ＩＨ，ｄ）　、７．３８　（５Ｆ１．ｍ）　、７．１９　（５Ｈ，ｍ）　、５．０４　（２Ｈ，ｓ）　、４．８８（ＩＨ，ｄ）　、４．３０〜４．０４　（３Ｈ，ｍ）　、３．８１　（ＩＨ，ｄ）　１．３．６０　（３Ｈ，ｓ）、２．８２　（ＬＨ，ｍ）　、２．０５　（ＩＨ，ｍ）　、　１．８９　（ＬＨ，ｍ）　、１．５５〜１．２０　（３Ｈ，ｍ）、１、２０〜１．０５　（３１ｍ）　、０．９５〜０．７１　（１６Ｈ，ａ＋）ＭＳ　（ＤＣＩ／ＮＨ，）：　（Ｍ÷Ｈ）÷６８３．６．６６５．６．５７５．５．５４９、５．５３１．４．４６１．３．３５７．３．３３９３．３２７２．２５７．２．２３１．２．２１６．２．１３２．１実施例５（２Ｒ，４Ｓ、５Ｓ）　５　（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ−６ −フェニル−４−ヒドロキシ−２−（１−プロピル）−（１−オキソ）へ４−ンルーバリルーバリンメチルエステル（７）ｆＪ　４Ｊ施例４　（ａ　）の操作に従って、バリルバリンメチルエステルを実施例１　（ｇ）の化合物でアシル化する。得られた生成物を、テトラヒドロフラン中、テトラブチルアンモニウムフルオリドで処理し、標記化合物を得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）：６７．１８　（５Ｅ、ｍ）　、６．３１　（ＬＨ，ｄ）　、６．２６（ＩＨ，ｄ）　、４．８３　（ＩＨ，ｑ）　、４．５１　（ＩＬｍ）　、４．１６　（ＩＨ，ｍ）　、３．６９　（３Ｈ。

ｓ）　、２．８４　（２Ｈ，ｄ）　、２．４８　（ＩＨ，ｍ）　、２．１６　（２Ｈ，ｍ）　、１．６３　（４Ｌｍ）、１．３１　（９Ｈ，ｓ）　、１．２８− １，１４　（７Ｈ，０１）　、０．８３　（１２Ｈ，＋ｎ）ＭＳ　（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ　５７８．２（Ｍ＋Ｈ）”、４７８．２．３９１．　ｌ。

３４５、１．２３１．１．１３２．０．９１．０．７２．１．５７．１実施例６前記の詳細な操作により、特に実施例４に従って、実施例１　（ｇ）の化合物のカルボキシル基を、バリルバリンメチルエステルまたはバリンアミドの適当な塩酸塩と反応させ、アミ７基を脱保護し、Ｃｂｚ−アラニンまたはＣｂｚ−アラニルアラニンでア／ル化し、ｔ−ブチル／メチルノリル−保護基を除去し、以下の個々の化合物を得た。

ａ）（２Ｒ，４Ｓ、５Ｓ）−２−プロピル−４−ヒドロキシ−５−（ベンジルオキ７カルポニルーアラニルーアラニル）アミノ−６−フェニルヘキサライルーバリルバリンメチルエステルＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）：６８．［１４（ＩＨ，ｄ）　、７．８８　（ＩＬｄ）、７．５７　（２）１．ｄｄ）　、７．４５　（ｌＨ，ｄ）　、７．２８　（５Ｈ，ｎ）　、７．１６　（５Ｌｍ）、５．０２　、（２Ｈ，ｓ）　、’　４．８５　（ＬＨ，ｄ）　、　４．３０〜３．９９　（４Ｈ，ｍ）　、　３．８３　（ＩＨ，ｍ）　、３．５９　（３Ｈ，ｓ）　、２．８２　（２Ｅ、ｄｄ）　、２．６１　（２Ｈ，ｍ）　、２．０４　（１１１１，ｍ）、Ｌ８７　（ＩＨ，ｒａ）　、１．３　（２Ｌｑ）　、１．１５　（１０Ｈ，ｍ）　、０．８２　（１６Ｂ、Ｉｌｌ）ＭＳ　（Ｆ　ＡＢ）　：　ｍ／　ｚ　７５４．７　（Ｍ’−、Ｈ）　’、７３６７．６２３．６．５２４、５．４８９．５．３９０．４．３０９．２．２４Ｂ、３．２３１．３．１５５１ｂ）（２Ｒ，４，Ｓ、５Ｓ）−２−プロピル−４−ヒドロキシ−５−（ベンジルオキシカルボニル−アラニル）アミノ−６−フェニルヘキサライルーバリルアミドＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｃｌ、）：　６７．５０　（２Ｈ，ｄｄ）　、７．３４　（５Ｈ，ｍ）、７．１６　（５Ｈ，ｍ）　、６．９６　（１）（、ｍ）　、５．０２　（２Ｈ，ｓ）　、４．８９　（ＩＨ，ｄ）　、４．０４（２Ｈ，ｍ）　、３．８２　（ＩＨ，ｍ）　、２．８１　（ＩＨ，ｍ）　、２．６３　（ＩＨ，ｍ）　、１４５　（ＩＨ。

ｍ）　、１．４９〜１．２１　（３Ｈ，ｍ）　、１．１４　（７Ｈ，ｍ）　、０．７９　（３Ｈ，ｔ）　、０．７２（２Ｒ，４Ｓ、５Ｓ）　−２−アリル−４− ヒドロキシ−５−（ベンジルオキシカルボニル−アラニル）アミノ−６−フェニルヘキサライルーバリルアミドの製造実施例４の操作に従い、実施例３の化合物のカルボキシル基をバリンアミドの塩酸塩と反応させ、アミ７基を脱保護し、Ｃｂｚ−アラニンでアシル化し、ｔ−ブチルジメチルシリル−保護基を除去し、標記化合物を得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ８）：６７．５６　（２Ｂ、ｄｄ）　、７．３７　（６Ｈ，ｍ）、７．２０　（５Ｈ，ｍ）　、　６．９８　（ＩＨ，ｓ）　、５．６７　（ＩＬｍ）　、５．０５〜４．８８　（４Ｈ，ｒａ）、４．０９　（２Ｈ，ｄｄ）　、３．８６　（ＩＨ，ｍ）　、２．８４　（ｌＬｄｄ）　、２．６１　（２Ｈ，ｍ）、２、２０　（ＩＨ，ｍ）　、２．０３〜１．７８　（２Ｈ，ｍ）　、１．４０　（２Ｂ、ｍ）　、１．１＋　（３Ｈ，ｓ）、０．８４　（２）（、ｍ）　、０．７２　（８Ｈ，ｍ）実施例４　（ａ）の操作に従って、バリンアミドまたはバリルバリンメチルエステルを実施例３の化合物でアシル化した。得ちれた生成物を、テトラヒドロフラン中、テトラブチルアンモニウムフルオリドで処理し、標記化合物を得る：ａ）（２Ｒ，４Ｓ、５Ｓ）−５（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミン− ６−フェニル−４−ヒドロキシ−２−（アリル）−（１−オキソ）ヘキシル−バリンアミドＮＭＲ（ＣＤＣ１，）：６７．１６　（５Ｈ，ｍ）　、５．６２　（ｌ）Ｉ、ｍ）　、５．１１（ＩＨ，ｄ）　、４．８９　（２Ｈ，ｍ）　、４．０６　（ＩＨ，ｄｄ）　、３．５４　（２Ｈ，ｍ）　、２．９１（ＩＨ，ｍ）　、２．７９　（２ＦＩ、ｄ）　、２．２８　（ＩＨ，ａ＋）　、２．０４　（ＩＨ，ｍ）　、１．５９　（２Ｌｄｄ）　、１．３１　（９）１．　ｓ）　、０．８４　（６Ｈ，ｄｄ）ＭＳ　（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ　３６２．０（Ｍ’−Ｈ）’、２４６．０１２２８０．１ｇ６．１．１４８．０．１１７．０５１０２．９．９１．０．７２．０．５７．０ｂ）（２Ｒ，４Ｓ、５Ｓ）　５−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ−６−フェニル−４−ヒドロキシ−２−（アリル）−（１−オキソ）へキンルーバリルバリンメチルエステル実施例９前記の詳細な操作により、特に実施例４に従って、実施例２（ａ）の化合物のカルボキシル基を、バリンメチルエステル、バリル−バリンメチルエステル、バリンアミド、バリル−バリンアミド、バリノールまたはパリルーバリノールの塩酸塩と反応させ、アミノ基を脱保護し、Ｃｂｚ−アラニン、ＣｂＺ−アラニルアラニン、Ｃｂｍ−アラニンまたはプロパン酸でアンル化し、ｔ−ブチルジメチルシリル−保護基を除去し、以下の個々の化合物を得た。バゾ／−ルはトリエチルアミンおよび無水酢酸で処理することにより常法にてアセチル化され、酸は対応するメチルエステルをメタ／−ル性水酸化カリウム水溶液で加水分解することにより生成される。カルボベンジルオキシ基は５％パラジウム／炭素を用いる通常の水素化分解により除去される。

ａ）（２Ｒ，４Ｓ、５Ｓ）−２−メチル−４−ヒドロキシ−５−（７ラニルアラニル）アミノ−６−フエニルヘキサツイルーハリルハリンメチルエステルｂ）（２Ｒ，４Ｓ、５Ｓ）−２−メチル−４−ヒドロキシ−５−（ベンジルオキシカルボニル−アラニル）アミノ−６−フェニルヘキサライルーバリルバリンメチルエステルＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤ／ＣＤＣｌ：δ　７．１２　（ＩＯＨ，ｍ）　、４．９３　（２Ｈ。

ｓ）　、４．２８　（ＬＨ，ｄ）　、３．９７　（２Ｈ，ｍ）　、３．８０　（２Ｈ，ｍ）　、３．５９　（３Ｈ，ｓ）、３．４２　（ＩＨ，ｍ）　、２．７２　（２Ｈ，ｎ）　、２．４３　（ｌＨ，ｄｄ）　、２．１０〜１．７９　（２［１，ｍ）、１．６１〜ｌ、２７　（２Ｈ，ｍ）　、１．１３　（３Ｈ，ｄ）　、０．９３　（３■、ｄ）　、Ｑ、７ｇ（１２Ｌｄ）ｃ）（２Ｒ，４Ｓ、５ｓ）− ２−メチル−４−ヒドロキシ−５−（ベンジルオキシカルボニル−アラニル）アミノ−６−フェニルヘキサライルーバリルメチルエステルＮＭＲ（ＣＤＣＩ　ｓ）　：δ　７．３４〜７．１４　＜ＬＱＨ，ｍ）、６．３９　（ＩＬ　ｄ）、６．４３　（ＬＨ，ｄ）　、５．３７　（ＩＨ，ｄ）　、　５．０８　（２ＥＩ、ｓ）　、４．４８　（ｌＨ，ｄｄ）、４．１９　（２Ｈ，ｍ）　、４．００　（ＬＨ，ａ＋）　、３．７５　（１Ｂ、ｍ）　、３．７１　（３１１，ｓ）　、２．９０（２）１．ｄ）　、２．６４　（１）１．ｍ）　、２．１１　（ＩＨ，ｍ）　、１：８７　（ＬＨ，ｍ）　、１．６５　（２Ｈ。

ｍ）　、１．２８　（３Ｈ，ｄ　；　Ｊ＝７．０Ｈｚ）　、１．１０　（３Ｈ，ｄ　：　Ｊ＝７．０Ｅｚ）　、０．８８　（６Ｈ。

ｄｄ）ＭＳ　（ＤＣＩ／ＮＨ３）：ｍ／ｚ　５５６（＼１−Ｈ）’：ｄ）（２Ｒ，４Ｓ、５Ｓ）−２−メチル−４−ヒドロキシ−５−プロパノイルアミノ−６−フェニルヘキサノイル−バリルバリンメチルエステルＮＭＲ（ＣＤ、○Ｄ／ＣＤＣｌ、）：６７．２４　（５Ｈ，ａ）　、４Ｊ９　（ＩＨ，ｄ：　Ｊ＝５．６３）１ｚ）　、４．１４　（ＩＨ，ｄ　：　Ｊ＝７．９Ｈｚ）　、４．０３　（ＬＨ，ｍ）　、３．７４　（３Ｈ。

ｓ）　、３．５７　（ＩＨ，ｍ）　、２．９２　（ＬＨ，ｄｄ）　、２．８０　（ＩＨ，ｄｄ）　、２．６２　（ＩＨ，ｍ）、２．１７　（３Ｈ，ｍ）　、２．０４　（ＩＨ，ｍ）　、１．７１　（ＩＨ，ｍ）　、１．４９　（ＬＨ，ｍ）、１．０８　（６１ｍ）　、０１９４　（１２Ｈ，ｍ）ＭＳ　（ＤＣＩ／ＮＨ３）：ｍ／ｚ　５０６（Ｍ÷Ｈ）；ｅ）（２Ｒ，４Ｓ、５Ｓ）　２−メチル−４−ヒドロキシ−５−（ベンジルオキ７カルボニルーアラニル）アミノ−６−フェニルヘキサライルーバリルアミドＮＭＲ（ＣＤ、○Ｄ／ＣＤＣｌ、）：６７．３４〜７．１５　（ＩＯＨ，耐、５．０６　（２Ｂ、ｓ）　、４．１３〜３．９４　（３Ｈ，ｏ＋）　、３．５４　（ＩＨ，＋ｎ）　、２．８２　（２Ｈ，ｍ）、２．５８（ＬＨ，ｍ）　、１．９７　（ＩＨ，ｍ）　、１．５５　（ＬＨ，ｍ）　、１．４６　（ＩＦｉ、ｍ）　、１．２２（３Ｈ，ｄ　：　Ｊ＝７．２）１ｚ）　、１．０２　（３）１．ｄ　：　Ｊ＝７．１Ｈｚ＞　、０．８６　（６Ｂ、ｔ）ＭＳ　（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ　５４１．４（Ｍ−Ｈ）”：ｆ）（２Ｒ，４Ｓ、５Ｓ）−２−メチル−４−ヒドロキシ−５−（ベンジルオキシカルボニル−アラニルアラニル）アミノ−６−フェニルヘキサライルーバリルアミドＭＳ　（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ　６１２．３（Ｍ＋Ｈ）”ＮＭＲ（ＤＭＳ○−ｄｓ）　：　６　７Ｊ８〜７．１７　（ＩＯＨ，ｍ）　、５．０２（２Ｌｓ）、４．２４　（ｙａ＞　、４．０４　（ｍ）　、２．８０　（ｍ）　、２．６０　（ｍ）　、１．４８（ＬＨ，ｉ）　、１゜１９　（ｌｉＨ，ｍ）　、０．９１　（３Ｈ，ｄ）　、０．７４　（６Ｈ，ｄｄ）ｇ）（２Ｒ，４Ｓ、５Ｓ）−２−メチル− ４−ヒドロキシ−５−（ベンジルオキ７カルボニルーアラニル）アミノ−６−フェニルヘキサ／イル−バリノールＮＭＲ（ＣＤ、○Ｄ／ＣＤＣｌ、）：δ　７．３５〜７．２１　（ＩＯＨ，ｍ）、５．０９　（２Ｈ，ｓ）　、４．１４　（ＩＨ，ｍ）　、３．９８　（ＩＨ，ｍ）　、３．５７　（４Ｈ，ｍ）　、２．８９（２Ｈ，ｉ）　、２．５５　（ＩＨ，ｍ）　、１．８３　（ｉｆ（、Ｉ＋＋）　、１．６９〜１．４４　（２１ｍ）、１、２５　（３８，ｄ　；　Ｊ＝７．０Ｈｚ）　、１．０７　（３Ｈ，ｄ　：　Ｊ＝６．９Ｈｚ）　、０．８８　（６Ｈ，ｍ）ＭＳ　（Ｆ、ＡＢ）　：ｍ／ｚ　５２８．３（Ｍ−Ｈ）’；ｈ）（２Ｒ，４Ｓ、５Ｓ）−２−メチル−４−ヒドロキシー５−（ペンジルオキシ力ルポニルーアラニルーアラニル）アミノ−６ −フェニルヘキサライルーバリノールＭＳ　（ＦＡＢ）’：ｍ／ｚ　５９９．３（Ｍ−Ｈ）”ＮＭＲ（ＣＤ　ｓｏ　Ｄ／　ＣＤ　Ｃｌ　ｓ）　：　６　７．３５”−７，２１（１０）！１ｍ）、５、１２　（２Ｈ，ｓ）　、４．２７　（ＩＨ，ｍ）　、４．１６〜４．００　（２Ｂ、ｍ）　、３．５８　（４Ｂ、ｍ）、２．９３　（ｌ）ｌ、ｄｄ）　、２．８１　（ＩＨ，ｄｄ、）　、２．５６　（１１１］、ｍ）　、１．８４　（ＬＨ，ｍ）、１．６７　（ＬＨ，ｍ）　、１．５５　（ＩＨ，ｍ）　、ＩＩ４　（３Ｈ，ｄ　：　Ｊ＝７．１Ｈｚ）　、１．２６　（３１（。

ｄ：　Ｊ＝７．１Ｈｚ）　、０．９１　（３８，ｄ　：　Ｊ＝８．７Ｈｚ）　、０．８６　（３Ｈ，ｄ　：　Ｊ＝６．８１（ｚ）ｉ）（２Ｒ，４Ｓ、５Ｓ）−２ −メチル−４−ヒドロキシ−５−（（メトキシカルボニル−アラニル）アミノ− ６−フェニルヘキサライルーバリルバリノールＮＭＲ（ＣＤ、○Ｄ／ＣＤＣｌ　：δ　７．１５　（５Ｈ，ｍ）　、３．９０（３Ｈ，ｍ）、３．６２〜３．４８　（４Ｈ，ｍ）　、３．５９　（３Ｈ，ｓ）　、　２．８４（ｌ）ｌ、ｄｄ）　、２．７１（１ｉ１．ｄｄ）、２．５４　（１，Ｈ，ｍ）　、１．９３　（ｌ）１．ｍ）　、１．８０　（ＩＨ，ｍ）　、１．６２　（ＩＨ，ｍ）　、１．３９（１Ｂ、＋ｎ）　、ｉ、１５　（３Ｈ，ｄ）　、０．９８　（３Ｈ，ｄ）　、　０．８３　（１２Ｈ，ｍ）ｊ）（２Ｒ，４Ｓ、５Ｓ）−２−メチル−４−ヒドロキシ−５−（ベンジルオキシカルボニル−アラニル）アミノ−６−フェニルヘキサノイル−（０−アセチル）バリノールＮＭＲ（ＣＤＣ］３）：６７．３３〜７．１７　（１０Ｂ、ｍ）　、６．７１　（ＩＢ；ｄ）、６．１１　（ＩＨ，ｄ）　、５．５０　（ＩＨ，ｄ）　、５．０７　（２Ｈ，ｓ）　、４．３０〜３．９０　（６ＦＩ、ｍ）、３．６８　（１）！、ｍ）　、２．４１０　（２ｔ（、ｍ）　、２．５８　（ＩＬｍ）　、２．’ ０１　（３Ｈ，ｓ）　、１．７８（ＩＨ，ｍ）　、　１．６２　（２）］、ｍ）　、　１．２７　（３Ｈ，ｄ　：　Ｊ□６．９Ｈｚ）　、　１．０７　（３）１．ｄ；Ｊ＝６．９Ｅｌｚ）　、０．８８　（６Ｈ，ｔ）ｋ）（２Ｒ，４Ｓ、５Ｓ）−２−メチル−４−ヒドロキシー５−（ベンジルオキ７カルボニルーアラニルアラニル）アミノ−６−フェニルヘキサノイル−（０−アセチル）バリノールＭＳ　（ＦＡＢ）　：ｍ／ｚ　６４１．４　（Ｍ−Ｌ−Ｈ）　”ＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤ／ＣＤＣｌ、）：６７．３３〜７．１２　（１０Ｌｍ）、５．１０　（２Ｈ，ｓ）　、４．１’７−３．９５　（５Ｈ，ｍ）　、３．８７　（ＩＨ，ｍ）　、３．５３　（ＬＨ，ｍ）、２．９０　（ＩＬｄｄ）　、２．７９　（ＩＨ，ｄｄ）　、２．０２　（３Ｈ，ｓ）　、１，８３〜１．６１（２）１．ｍ）、１．４９　（１Ｂ、ｍ）　、　］、５７　（３Ｂ、ｄ　：　Ｊ＝７．１）Ｉｚ）　、　１．０９　（３Ｈ，ｄ　：　Ｊ＝７．１Ｈｚ）　、０１３８　（３Ｈ，ｄ；　Ｊ＝６．９Ｈｚ）　、０．７１　（６Ｈ，ｔ）１）（２Ｒ，４Ｓ、５Ｓ）−２−メチル−４−ヒドロキシー５−（（メトキンカルボニルーアラニル）アミ／−６− フェニルヘキサライルーバリル−（Ｏ−アセチル）バリノールＮＭＲ（ＣＤ、○ Ｄ／ＣＤＣｌ、）　６７．０８　（５Ｌ　ｍ）　、４．０７〜３．８３（５Ｌｍ）　、３．５２　’（３）１．ｓ）　、３．４３　（ＬＨ，ｍ）　、２．７４　（２Ｈ，ｍ）　、２．４６　（ＩＨ。

＠）　、ｉ、９］　（３Ｈ，ｓ）　、１．８３　（１１（、ｌ１１）　、　１．６７　（１）！、ｍ）　、１．５５（ＩＬｍ）、１．３３（１）１．ｍ）、　１．１３　（３Ｈ，ｄ；　Ｊ＝７．０Ｈｚ）　、　０．９１　（３Ｈ，ｄ；　Ｊ＝６．９０２）　、ンジルオキシカルポニルーアラニル）アミノ−６−フェニルヘキサライルーバリル−（０−アセチル）バリノールＮＭＲ（ＣＤ、○　Ｄ／ＣＤＣｌ、）　：　６　７．３５〜７．１０　（ＩｏＨ，＋ｏ）　、５、ａ５　（２Ｆ１．ｓ）　、　４．１７〜３．１３５　（６Ｂ、＋ｎ）　、　３．５２　（ＩＨ，ｎ）　、２．８３　（２Ｈ，１１）、２．５５　（１）１．ｍ）　、２．００　（３Ｈ，ｓ）　、２，００１．７４　（２Ｈ，ｍ）　、１．６．１　（１Ｂ、１１）、１．４６　（ＩＩ（、ｍ）　、ｌ　２２　（３Ｈ，ｄ　；　、ｈ６．７４Ｅｚ）　、　１．００　（３）１．ｄ　：　Ｊ＝６．９０Ｈｚ）　A ０、８８　（１２Ｈ，ｍ）ｎ）　（２Ｒ，４Ｓ、５Ｓ）−５−（カルボベンジルオキシ−アラニルアラニル）アミ／−６〜フェニル−４−ヒドロキシ−２−メチル−（１−オキソ）ヘキシルーバリン実施例１０（２Ｒ，４Ｓ、５Ｓ）−２−ベンジル−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル）−ンロキシー３　（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ−６−フェニルヘキサン酸、実施例２（ｂ）の化合物を用い、実施例４および９に記載の一般操作に従って、以下の個々の化合物を製造した：ａ）（２Ｒ，４Ｓ、５Ｓ）−５−（カルボヘンシルオキシ−７５ニー　ルアラニル）アミノ−６−フェニル−４−ヒドロキシ−２−ベンジル−（１−オキソ）ヘキシル−バリンメチルエステル：ｂ）（２Ｒ，４Ｓ、５Ｓ）−５−（カルボベンジルオキシ−アラニル）アミ７〜６− フェニル−４−ヒドロキシ−２−ベンジル−（］−オキソ）ヘキシル−バリンメチルエステル：ｃ）（２Ｒ，４Ｓ、５Ｓ）−５−（カルボベンジルオキシ−アラニルアラニル）アミ７−６−フェニル−４−ヒドロキシ−２−ベンジル−（１− オキシ）へ牛シルーバリンアミド；ｄ）（２Ｒ，４Ｓ、５Ｓ）−５−（カルポベンジルオキシーアラニルンアミ／−６−フェニル−４−ヒドロキシ−２−ベンジル−（１−オキソ）ヘキフルーバリン了ミドＮＭＲ（ＤＭＦ−ｄ、）：δ　７．３１　（ＩＨ，ｄｄ）　、６．９８（１５）！、ｍ）、６．５９　（ＩＨ，ｂｒｓ）　、４．８１　（２）１．ｄ）　、３．９２　（ＬＨ，ｍ）　、３．７１　（ＩＨ，ｑ）、３．４２　（ＩＬｍ）　、２．２９　（２Ｈ，ｍ）　、　１．７１　（ＩＢ、ｍ）　、１．３２　（２）１．ｓ）　、０．９７（３Ｈ，ｄ）　、０．５２　（６Ｈ，ｍ）ＭＳ　（ＦＡＢ）　：ｍ／ｚ　６１フ、５　（Ｍ−”Ｈ）　”、　６００．５、５５０．８．５２２、８．４９２．５．３８５゜ｌ、　３５５．２．３３Ｐｉ、　５．３２９１．３０９．１．２１＋１．２．２５１、３．２３３．１．１７７、１．１５７．１　：ｅ）（２Ｒ，４Ｓ、、５Ｓ）　５　（カルボヘンシルオキシーアラニル）アミノ−６−フェニル−４−ヒドロキソ−２−ヘンシル−（１−オキ゛／）へキシルーバリ／−ル。

ｆ）（２Ｒ，４３，５Ｓ）−５−（カルボベンジルオキシ−アラニルアラニル）アミノ−６−フェニル−４−ヒドロキシ−２−ベンジル−（１−オキシ）へ牛シルーバリン；ｇ）（２Ｒ，４Ｓ、５Ｓ）　−５−（ｔｅｒｔ−プチルオキシ力ルポニノリアミノ−６−フェニルー４−ヒドロキシ−２−ベンジル−（１−オキソ）ヘキシル− バリルバリンメチルエステルＮＭＲ（ＣＤＣ１，／ＣＤ、ＯＤ）：δ　７．１６　（ｌＯＬｍ）　、５．０７　（ＩＨ。

ｄ）　、４．２７　（ＩＨ，ｄ）　、３．９２　（ＩＬｄ）　、３．６８　（３Ｈ，ｓ）　、３．：１３　（２Ｌ＋ｅ）、２、７３　（ｏｂｓｃ、水）　、１．９６　（２Ｌｍ）　、１．６３　（２Ｈ，ｌ１１）　、　１．２８　（９Ｅ、ｓ）、０、７９　（１２Ｈ，ｍ）ＭＳ　（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ　６２６Ｊ（Ｍ＋Ｈ）”、５２６．３．４３９．２．２３１、１．１５５．０．１３２．０．１１９．０．１０３．０．９１．０．７２．１．５７．１ｈ）（２Ｒ，４Ｓ、　５Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ−６−フェニル−４−ヒドロキシ−２−ベンジル−（１−オキソ）へ牛シルーバリンアミドＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤ）：δ　７Ｊ７　（ＩＨ，ｄ）　、　７．１２　（ｌＯＬｍ）　、５．８１（ＩＨ，ｄ）　、　３．９８　（ＩＨ，ｍ）　、　３．５７　（ＩＨ，ｑ）　、　２．６９　（５Ｈ，ｍン　、　１．８９　（１）１゜ｍ）　、１．５８　（３Ｈ，ｍ）　、１．２６　（９）１．ｓ）　、０．７１　（６Ｈ，ｄｄ）ＭＳ　（Ｆ　Ａ　Ｂ）　：　ｍ／　ｚ　５１２．３　（Ｍ＝Ｈ）’、４９４．３．４５６．２．４１２．２．３５７、２．２９１．１．２７３１．２５５．１．１Ｂ１．１．１２０１．１０２１．７２．１：１）（２Ｒ，４Ｓ、５Ｓ） −５−（カルボベンジルオキシ−フェニルアラニル）アミノ−６−フェニル−４ −ヒドロキシ−２−ベンジル−（１−オキソ）へキンルーバリルバソ／−ルＭＳ　（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ　７７９．４（Ｍ−Ｈ）”、７ｉ５１．４．８７１３．５７７２．３ｇ６．２．２９６．１．２７８．　ｌ、２４２．３．２０３．２　：Ｄ　（２Ｒ，４Ｓ、５Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アＮＭＲＣＣＤｓ○Ｄ）：δ　７．２０　（１０Ｈ，ｍ）　、６．４６　（ＩＢ、ｄ）　、６．２０ぐ１［（、ｄ）　、　４．７１　（ＩＬｄ）　、　３．９４　（２Ｈ，ｍ＞　、　３．５５　（４Ｈ，ｍ）　、３．１７　（１８゜ｄｅｌ）　、２．６１　（４Ｉ（、ｌ１１）　、２．０３　（ｉｔ（、ｎ＋）　、１．８８　（，３Ｈ，ｍ）、１．２１３（９Ｈ，ｓ）、０、８３　（１２Ｈ，１１）ＭＳ　（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ　５９ｇ、３（Ｍ−Ｈ）”、４９Ｂ、　２．２９６、ｌ、２７８．１．２０３、１．１４６．０１１１７．ｆｌ、１０４．０．９１．０．７２．１．５γ、ｏ：ｋ）　（２Ｒ，４３，５５）−５−（カルボベンジルオキシーアラニル）アミン−６−フェニル−４−ヒドロキシ−２−ベンジル−（１−オキソ）ヘキシル−（ベンジル）アミドＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）：６８．１４　（ＩＬｂｒｓ）　、７．５４　（ＩＨ，ｄ）、７、２０　（２ＤＨ，ｍ）、６．９３　（２Ｌ　ｂｒ　ｄｄ）　、４．９９　（２１５）　、４．８４　（ＩＢ、ｍ）、４．２３　（ＩＨ，ｍ）　、４．０１　（２１ｍ）　、３．７８　（１ｆ１．ｍ）　、３．４４　（２Ｈ，ｍ）　、２．７３（３Ｆｌ、ｍ）　、１．５２　（１［Ｔ、ｍ）　、１．３０　（２Ｈ，ｍ）　、１．０８　（３Ｈ，ｄ）ＭＳ　（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ　６０１２（Ｍ＋Ｈ）’、５９０．２．４５６．１．４０３．１．３８Ｌ　１．３６８．１．３０８９．２９６．０．２７８．０．２４２．２　：１）（２Ｒ，４Ｓ、５Ｓ）− ５−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ−６−フェニル−４−ヒドロキシ−２−ベンジル−（１−オキソ）へ半シルーバυノールＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）　：　６　７．３８　（１）１．ｄ）　、７．１９　（ＩＤＬｍ）　、６．１８（ＩＨ，ｄ）　、３．６２　（ＩＬｑ）　、３．５５　（２）１．ｍ）　、３．２０　（２Ｌａ＋）　、２．７９　（２）１゜ｓ）　、２．６１　（２Ｈ，ｍ）　、１．７４　（３Ｈ，ｍ）　、１．５６　（ｌＨ，ａ）　、１．２９　（９Ｈ，ｓ）、０．７６　（６Ｈ，ｃｌｄ）ＭＳ　（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ　４９９Ｊ（Ｍ÷Ｈ）゛、４ｇ１．３．４４３．３．４２５Ｊ、４０ｇ、　３．３９９３．３５１．２．２７Ｂ、　２．２６０．２．１ｇ３．１．１．２０．１．９１１．７２１゜ｍ）（２Ｒ，４Ｓ、、５Ｓ）−５ −（アラニルアラニル）アミノ−６−フェニル−４−ヒドロキシ−２−ベンジル −（１−オキソ）へキシル−バリルバリンメチルエステルＮＭＲ（ＣＤ、ＣＤ）、６７．１５　（１０Ｂ、ｍ）　、：　４．３０　（ＬＨ，ｑ）　、４．１９（ＩＨ，ｄ）　、４．１２　（ＩＨ，ｄ）　、３．９８（ＩＬｑ）　、３．６３　（３Ｈ，ｓ）　、２．８４　（４）（。

ｍ）　、２．５３　（ＩＨ，ｍ）　、２．０１　（２Ｈ，ｍ）　、１．５８　（２Ｈ，ｍ）　、１．２２　（６Ｈ，ｄｄ）、０８６　（１２Ｈ，ｍ）ＭＳ　（Ｆ、ＡＢ）：ｍ／ｚ　６８２．５（Ｍ”−Ｈ）”、６６ｇ、　４．６１３．２．５３７．４．４６０、２．４４３．２．３２９．１．３０８．２．２９０．１．２７３．２　＋ｎ）（２Ｒ，４Ｓ、、５Ｓ）−５−（カルボヘンシルオキシ−Ｄ−７ラニルーし一アラニル）アミノ−６−フェニル−４−ヒドロキシ− ２−ベンジル−（１−オキソ）へ半シル−（ベンジル）アミドＮＭＲ（ＤＭＳＯ −ｄ、）　：　６　８．０６　（ＩＨ，ｄｄ）　、７．７０　（ＩＨ，ｄ）、７．６２　（１Ｍ、ｄ）　、７．４８　（ＩＨ，ｄ）　、７４１〜６．８６　（２０Ｈ，ｍ）　、４．９９　（２Ｌｑ）、４、２０　（２Ｈ，ｍ）　１．４．０５　（２Ｈ，ｍ）　、３．７３　（ＩＩ（、ｍ）　、３．４８　（ＩＨ，ｄ）、３．３０　（ＬＨ，ｍ）　、２．７９　（２Ｈ，ｍ）　、２．５８　（２Ｈ，ｍ）　、１．６３　（２Ｈ，ｍ）　、１．１６（３１ｄ）　、０．９８　（３Ｌ　ｄ）ＭＳ　（ＦＡＢ）　：ｍ／ｚ　６７９．１（Ｍ＋Ｈ）”　、　６６１．１　、５２７．２　、４５６．１．４０３、１．３８６．１．３ｆ＋８．１．２９６．１．２７８．１　＋ｏ）（２Ｒ，４Ｓ、、５Ｓ）−５−（カルボベンジルオキシ −フェニルグリシル−アラニル）アミノ−６−フェニル−４−ヒドロキシ−２− ベンジル−（１−オキソ）へキシル−（ベンジル）アミドＮＭＲ（ＣＤＣＩ３／ＣＤ、ＯＤ）：６７．６５　（ＩＨ，ｄ）　、７．４１〜７．０１（２５Ｈ，ｍ）　、６．９１　（ＬＨ，ｄ）　、６．９０　（ＩＨ，ｄ）　、６．５４　（１，ＥＩ、ｄ）　、５．１１（ＩＨ，ｄ）　、５．０８　（２Ｈ，ｓ）　、４．４１〜４．２９　（ＬＨ，ｍ）　、４．２５〜４．１７（ＩＨ，ｔ）、４．１５〜３．９２　（２Ｈ，ｍ）　、　３．６２　（ＩＨ，ｍ）　、　３．００〜２．８０　（３Ｂ、ｍ）　、　２．７９〜２．５８　（３Ｈ，ｍ）　、１．８６〜１．５１　（２Ｈ，ｍ）　、１．．１１　（３Ｈ，ｄ）ＭＳ　（Ｆ　Ａ　Ｂ）　：　ｍ／　ｚ　７４１．４　（Ｍ−Ｈ）”、７２３．４．２９６２．２７ｇ、　２．２３５１．１５７．１．１４６１．１１９．０．１．０６．１．９１．１．７９．０．５９．　Ｏ；寒皇■土ユ本明細書に記載の詳細な操作を用い、特に実施例４に従って、実施例２（ｄ）の化合物を用いて以下の化合物を製造した：ａ）（２Ｒ，４Ｓ、５Ｓ）−５−（カルボヘンシルオキシアラニル）アミノ−６−フェニル−４−ヒドロキシ−２−インブチル−（１−ｒキソ）ヘキシル−バリンアミドＮＭＲ（ＤＭＳＯｄＪ　：δ　７．４９　（２Ｈ，ｄｄ）　、７．３４〜７．１０　（１０）１゜ｍ）　、６．９２　（ＬＨ，ｓ）　、４．９８　（２ＦＩ、ｓ）　、　４．０４　（２Ｈ，ｍ）　、３．３７　（２Ｂ、ｍ）、２．７４　（ＩＨ，＋ａ）　、１．６９　（３Ｈ，ｍ）　、１．３７　（４Ｂ、ｍ）　、１．１４　（３Ｈ，ｄ）　、０．７６（１２Ｈ，ａ＋）ＭＳ　（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ　５８３．１　（Ｍ＝Ｈ）’；ｂ）（２Ｒ，４３，，５Ｓ）　５−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ−６−フェニル−４ −ヒドロキシ−２−イソブチル−（１−オキソ）ヘキシルーバリンアミドＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）：δ　７．７１　（ＩＨ，ｄ）　、７．１８　（５Ｈ，ｓ）　、６．１９（ＩＨ，ｄ）　、４．１２　（ＩＨ，ｍ）　、３．６４　（ＩＨ，ｑ）　、３．４９　（ＩＨ，ｄ）　、２．８１　（１［１゜ｍ）　、２．６３　（２Ｈ，ｍ）　、１．９５　（ＩＨ，ｍ）　、１．６８　（２１（、ｍ）　、０．９７〜０．７４（１２Ｈ，ｍ）　、１．２６　（９Ｈ，ｓ）ＭＳ　（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ　４７８．４（Ｍ”Ｈ）”、４６０．４．４２２．３．４０４．３．３ｇ？、　３．３２３．２．３０５．２．２６２．２．２３９．２．１ｇ６．２．１１７．１．１１１６．１　；ｃ）（２Ｒ，４Ｓ、５Ｓ）−５（カルボベンジルオキシーアラニルアラニル）アミノ−６−フェニル−４−ヒドロキシ−２−イソブチル−（１−オキソ）へキシル−バリルバリンメチルエステルＮＭＲ（ＣＤＣ１，／ＣＤ、ＯＤ）：６７．５９　（ＩＬｄ）　、７．５０（ＩＨ，ｄ）、７．２１〜６．９０　（１０Ｈ，ｍ）　、４．８８　（２Ｈ，ｓ）　、３．８６　（２Ｌｍ）　、３．７４　（ＩＨ，ｍ）、３．４９　（３Ｈ，ｓ）　、２．６０　（ＩＨ，ｍ）　、ＩＪ３　（３Ｂ、ｍ）　、１．０６　（６Ｈ，ｄｄ）　、０．６１　（１８Ｈ，ｍ）ＭＳ　（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ　７６８．６（ＭＬＨ）”、７５０６．６３７ｙ５．５５３．４．４６１！、２７７、２．２３９．０１１８５．１．９３．１；ｄ）（２Ｒ，４Ｓ、、５Ｓ）−５−（カルボベンジルオキシーアラニル）アミノ−６ −フェニル−４−ヒドロキシ−２−インブチル−（１−オキソ）へキシル−バリルバリンメチルエステルＮＭＲ（ＣＤＣＩ、／ＣＤ、ＯＤ）：δ　７．５１　（ＩＦｌ、ｄ）　、７．２８〜６．９４（１０１ｍ）　、４．９２　（２１（、ｂｒｓ）　、４．２４　（ＬＨ，ａ＋）　、３．７６　（ＩＨ，ｍ）　、３．５４（３Ｈ，ｓ）　、　３．３８　（ＩＨ，ｂｒｄ）　、２．６３　（２１１１，１１１）　、２．３６　（ＩＦＩ、ｍ）　、２．０４〜１．７０　（２Ｈ，ｍ）　、１．４８−１．２０　（２Ｈ，ｍ）　、１．０９　（３Ｈ，ｄ）　、０．７２〜０．５１（１８Ｈ，ｍ）ＭＳ　（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ　６９７．５（Ｍ＋Ｈ）”、６７９．５．５６６、４．４９２．４．４６７、３．４３２．３実施例１２リポソーム投与単位組成物ホスファチジルフリン（１，４ｇ）およびホスファチジルり゛リセロール（０，６ｇ）を３００ｍ１の２０％メタノール／クロロホルム溶媒に溶かして蒸発乾固する。ペプチドの溶液（リン酸化緩衝生理食塩水２００ｍ１中、３０ｍｇ）を該乾燥リン脂質フィルム（こ加え、室温で１〜２時間平衡にする。つ（′Ｉで、生成した１ノボ・ノーム分散液をかきまぜ、均一に混合する。得ちれた懸濁液を０，２μポリカーボネートフイルターを５回通して押し出し、均一なサイズ分布を得る。要すれば、該懸濁液を透析または超遠心して非カプセル化ペプチドを除去することができる。

Ｋ樵呵土ｌリポソーム投与単位組成物ビーカー中、コレステロール（４９ｍｇ）およびオレイン酸（０゜３５８　ｇ）を２ｏ〜３０分間で６５°Ｃに加温する。この温度を保持しながら、リン脂質（１ｇ）をゆっくりと加え、オレイン酸によるウェアティングを確実にする。４０ ℃でアルギニン溶液（水３．３７ｇ中に０．２２ｇ）を少しずつ加え、十分に混合してスラリーとする。４０’Ｃで混合を続ける。１週間平衡にした後、ペプチド（１５０ｍｇ）を十分に混合してゲルとする。要すれば、酢酸でｐＨを７．０に調整する。リン酸化緩衝生理食塩水（ｐＨ７，４）を撹拌しながろ少しずつ加え、リポソームゲルの濃度を２００ｍｇ／ｍ　Ｉとする。リポソームが自然に形成する。この方法により５ｇのリポソーム懸濁液を得る。ｔ＝＊投与単位はリポソーム懸濁液１ｇである。

実施例１４非経口用投与単位組成物本発明のペプチド２５ｍｇを有する製剤を以下のようにして製造する。

ペプチド２５ｍｇを蒸留水１５ｍ１に溶かす。該溶液を、無菌条件下、２５ｍ１のマルチ用量アンプルに濾過して凍結乾燥する。静脈内または筋肉的注射では、該粉末を５％デキストロース水溶液（Ｄ１５Ｗ）２０ｍｌを添加して復元する。

投与量は注射量によって決定される。さらに、この溶液は、１ｖ点滴用に瓶またはバッグに入れるような他の投与方法にて用いるのにも適している。

夫産豊ユ五経口用投与単位組成物経口投与用カプセルは、ペプチド３５ｍｇを乳糖７，５ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム５ｍｇと混合し、粉砕することにより製造する。得られた粉末をスクリーニングに付し、ノ＼−ドゼラチンカプセルに充填する。

以上、本発明の製造および使用方法を十分に開示した。しかじながろ、本発明は本明細書に記載の具体例に限定されるものではなく、これらの全ての修飾も本発明の範囲内である。

要約書ＨＪＶプロテアーゼ抑制剤式：％式％こ式中、ＡはＢ、ｏｃＮＨＳＣｂ＋ｚＮＨＳＨ，Ｒ’Ｒ″ＮＳＲ’Ｃ０ＮＲ’、またはｂおよびＣが０で、Ｙが共有結合である場合、ＡはＨ，Ｂｏｃ。

Ｃｂｚ、Ｒ″またはＲ″ＣＯであり：ＣおよびＤは、同一または異なり、Ａｌａ、β−Ａｊａ、、Ｄ−Ａｌａ、Ｐｈｅ、ＰｈｇまたはＶａｌ；Ｘは、へ１ａ、Ｉｌｅ、ＬｅｕまたはＶａｎ；ＹはＡ　ｌ　ａ、ｌｉｅ、、Ｌｅｕ、Ｖ、ａｌまたは共有結合であり：ＺはＣｏ、Ｒ”、Ｃ０ＮＲ’Ｒ″”、ＣＯＲ’、ＣＨ，ＯＲ”、ＣＨ，ＱＣ（０）Ｒ”また；よＨあるいはｅが○で、Ｙが共有結合である場合、Ｚは○Ｒ″”またはＮＲ’Ｒ″” であり；ｂＳｃおよびｅは、各々、独立して。または１である（ただし、Ｃとｅが同時に０であることはない）：（式中、Ｒ１は、独立して、Ｃ＋−ｓＡ］　ｋ、Ｃｓ−５フル’７　二Ａ＊たＬｔベンジルを意味する）で示される基。

Ｒ’おＪ：びＲ”ハＨ；ｌ：ハｃ＋−ｓＡ　ｌ　ｋ　：Ｒ”はＨ，Ｃ＋−ｓＡ　Ｉ　ｋＳＣｓ−ｍ’／りｌ’フルキル、（ＣＨりｎＣａＨｓ、（ＣＨりｎＣ，Ｈ，Ｎ、（ＣＨ２）ｎ０Ｈ−（ＣＨｌ）ｎＮＨ，または（ＣＨ’ｔ　）　ｎ　Ｎ　ＨＣ（Ｎ　Ｈ）　Ｎ　Ｈｔを意味するコで示される化合物は、ＨＩＶ−１プロテアーゼを抑制し、ＡＪＤｓの治療において有用である。

国際調査報告

Claims

【特許請求の範囲】

１．式（Ｉ）：Ａ−（Ｃ）ｂ−（Ｄ）ｃ−Ｍ−（Ｘ）ｅ−Ｙ−Ｚ（Ｉ）［式中、ＡはＢｏｃＮＨ、ＣｂｚＮＨ、Ｈ、Ｒ′Ｒ′′Ｎ、Ｒ′′ＣＯＮＲ′、またはａ、ｂおよびｃがＯで、Ｙが共有結合である場合、ＡはＨ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｒ′ ′またはＲ′′ＣＯであり；ＣおよびＤは、同一または異なり、Ａｌａ、β−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ、Ｐｈｅ、ＰｈｇまたはＶａｌ；ＸはＡｌａ、Ｉｌｅ、ＬｅｕまたはＶａｌ；ＹはＡＩａ、１１ｅ，、Ｌｅｕ、ＶａＩまたは共有結合であり；ＺはＣＯ２Ｒ′′′′、ＣＯＮＲ′Ｒ′′′′、ＣＯＲ′、ＣＨ２ＯＲ′′′′ 、ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ′′またはＨあるいはｅがＯで、Ｙが共有結合である場合、ＺはＯＲ′′′′またはＮＲ′Ｒ′′′′であり；ｂ、ｃおよびｅは、各々、独立して０または１である（ただし、ｃとｅが同時にＯであることはない）；Ｍは式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ１は、独立して、Ｃ１−５Ａｌｋ、Ｃ３−５ルケニルまたはベンジルを意味する）で示される基；Ｒ１およびＲ′′はＨまたはＣ１−５Ａ１ｋ；Ｒ′′′′はＨ、Ｃ１−５Ａｌｋ、Ｃ３−６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎＣ８Ｈ５、（ＣＨ２）ｎＣ５Ｈ４Ｎ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２または（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２を意味する；ただし、ｂおよびｅがＯで、Ｙが共有結合であってＤがＶａｌである場合、Ｒ１はイソブチル以外である」で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
２．ＸおよびＹがＶａＩである請求項１記載のペプチド。
３．ＣおよびＤがＡｌａである請求項１記載のベプチド。
４．Ｒ′がＨ、Ｃ１−えアルキル、アリルまたはベンジルである請求項１記載のペプチド。
５．Ｒ１がプロピルである請求項１記載のペプチド。
６．ＺがＣＨ２ＯＨまたはＣＨ２ＯＡｃである請求項４記載のベプチド。
７．ＤがＡｌａで、ＸがＶａｌである請求項６記載のベプチド。
８．化合物が：（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−メチ−４−ヒドロキシ−５−（ベンジルオキシカルボニル−アラニルアラニル）アミノ−６−フェニルヘキサノイル−バリルバリンメチルエステル；（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−プロピル−４−ヒドロキシ−５− （ベンジルオキシカルボニル−アラニルアラニル）アミノ−６−フユニルヘキサノイル−バリルバリンメチルエステル；（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−（カルボベンジルオキシ−アラニルアラニル）アミノ−６−フェニル−４−ヒドロキシ−２ −ベンジル−（１ーオキソ）ヘキシル−バリンメチルエステル；（２Ｒ，４Ｓ．５Ｓ）−２−プロピル−４−ヒドロキシ−５−（ベンジルオキシカルボニル−アラニル）アミノ−６−フェニルヘキサノイル−バリル−バリンメチルエステル；（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−メチル−４−ヒドロキシ−５−（ベンジルオキシカルボニル−アラニル）アミノ−６−フェニルヘキサノイル−バリルバリンメチルエステル；（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−（カルボベンジルオキシ−アラニルアラニル）アミノ−６−フェニル−４−ヒドロ牛シ−２−ベンジル−（１−オキソ）ヘキシル− バリンメチルエステル；（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−メチル−４−ヒドロキシ− ５−（ベンジルオキシカルボニル−アラニルアラニル）アミノ−６−フェニルへ牛サノイル−バリ／ール；（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−メチル−４−ヒドロキシ−５−（ベンジルオキシカルボニル−アラニルアラニル）アミノ−６−フェニルへキサノイル−（Ｏ−アセチル）バリノール：（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−メチル−４−ヒドロキシ−５− （ベンジルオキシカルボニル−アラニル）アミノ−６−フユニルヘキサノイル− バリルバリノール；（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−メチル−４−ヒドロキシ−５−（メトキシカルボニル−アラニル）アミノ−６−フェニルヘキサノイル−バリルバリノール；（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−メチル−４−ヒドロキシ−５−（メトキシカルボニル−アラニル）アミノ−６−フェニルヘキサノイル−バリル−（Ｏ−アセチル）バリノール；（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−メチル−４−ヒドロキシ−５−（ベンジルオキシカルボニル−アラニル）アミノ−６−フェニルヘキサノイル−バリル−（Ｏ−アセチル）バリノール；（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−（カルボベンジルオキシ−アラニル）アミノ−６−フェニル−４−ヒドロキシ−２−ベンジル−（１−オキソ）ヘキシル−バリノール；（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−メチル−４−ヒドロキシ−５−（ベンジルオキシカルボニル−アラニル）アミノ−６−フェニルヘキサノイル−バリノール；（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−メチル−４−ヒドロキシ−５−（べンジルオキシカルボニル−アラニル）アミノ−６−フェニルヘキサノイル−（Ｏ−アセチル）バリノール；（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−（カルボベンジルオキシ−アラニルアラニル）アミノ−６−フユニル−４−ヒドロキシ−２−ベンジル−（１ーオキソ）ヘキシル− バリンアミド；（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−メチル−４−ヒドロキシ−５−（ベンジルオキシカルボニル−アラニルアラニル）アミノ−６−フユニルヘキサノイル−バリルアミド；（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−メチル−４−ヒドロキシ−５−プロバノイルアミノ −６−フェニルヘキサノイル−バリルバリンメチルエステル；（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−（カルボベンジルオキシ−アラニル）アミノ−６− フェル−４−ヒドロキシ−２−ベンジル−（１−オキソ）ヘキシル−バリンメチルエステル；（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−メチル−４−ヒドロキシ−５−（ベンジルオキシカルボニル−アラニル）アミノ−６−フェニルヘキサノイル−バリルメチルエステル；（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−プロピル−４−ヒドロキシ−５−（ベンジルオキシカルボニル−アラニル）アミノ−６−フェニルヘキサノイル−バリルアミド；（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−アリル−４−ヒドロキシ−５−（ベンジルオキシカルボニル−アラニル）アミノ−６−フェニルヘキサノイル−バリルアミド；（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−メチル−４−ヒドロキシ−５−（ベンジルオキシカルボニル−アラニル）アミノ−６−フェニルヘキサノイル−バリルアミド；（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−（カルボベンジルオキシ−アラニル）アミノ−６− フェニル−４−ヒドロキシ−２−ベンジル−（１−オキソ）ヘキシル−バリンアミド；または（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−（カルボベンジルオキシ−アラニルアラニル）アミノ−６−フェニル−４−ヒドロキシ−２−ベンジル−（１ーオキソ）ヘキシル− バリンである請求項１記載のペプチド。
９．化合物が：（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ−６ −フェニル−４−ヒドロキシ−２−ベンジル−（１−オキソ）ヘキシル−バリルバリンメチルエステル；（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ−６−フェニル−４−ヒドロキシ−２−（１−プロピル）− （１−オキソ）ヘキシル−バリルバリンメチルエステル；（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ） −５−（カルボベンジルオキシ−アラニルアラニル）アミノ−６−フェニル−４ −ヒドロキシ−２−イソブチル−（１ーオキソ）ヘキシル−バリルバリンメチルエステル；（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−（カルボベンジルオキシ−アラニル）アミノ−６−フェニル−４−ヒドロキシ−２−イソブチル−（１−オキソ）ヘキシル−バリルバリンメチルエステル；（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−（アラニルアラニル）アミノ−６−フェニル−４−ヒドロキシ−２−ベンジル−（１−オキソ）ヘキシル−バリルバリンメチルエステル：（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−（カルボベンジルオキシ−フェニルアラニル）アミノ−６−フェニル−４−ヒドロキシ−２−ベンジル−（１−オキソ）ヘキシル− バリルバリノール；（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ−６−フェニル−４−ヒドロキシ−２−ベンジル−（１−オキソ）ヘキシル−バリルバリノール；（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボエル）アミノ−６ −フェニル−４−ヒドロキシ−２−ベンジル−（１−オキソ）ヘキシル−バリノール；（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ−６ −フェニル−４−ヒドロキシ−２−ベンジル−（１−オキソ）ヘキシル−バリンアミド；（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−（カルボベンジルオキシ−アラニル）アミノ−６− フェニル−４−ヒドロキシ−２−ベンジル−（１−オキソ）ヘキシル−（ベンジル〉アミド；（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ−６ −フェニル−４−ヒドロキシ−２−（プロプ−２−エン）−（１−オキソ）ヘキシル−バリンアミド；（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−（カルボベンジルオキシアラニル）アミノ−６−フェニル−４−ヒドロキシ−２−イソブチル−（１−オキソ）ヘキシル−バリンアミド；（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ−６ −フェニル−４−ヒドロキシ−２−イソブチル−（１−オキソ）ヘキシル−バリンアミド；（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−（カルボベンジルオキシ−Ｄ−アラニル−Ｌ−アラニル）アミノ−６−フェニル−４−ヒドロキシ−２−ベンジル−（１−オキソ）ヘキシル−（ベンジル）アミド；または（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−（カルボベンジルオキシ−フェニルグリシル−アラニル）アミノ−６−フェニル−４−ヒドロキシ−２−ベンジル−（１−オキソ）ヘキシル−（ベンジル）アミドである請求項１記載のペプチド。
１０．請求項１記載のペプチドと、医薬上許容される担体とからなる医薬組成物。
１１．有効量の請求項１記載のペプチドを投与することからなるＨＩＶ感染を伴う疾患の治療方法。
１２．有効量の請求項１記載のペプチドとアジドチミジンを投与することからなるＨＩＶ感染を伴う疾患の治療方法。