JPH04275263A - キラルα−アミノアルデヒドからの、ヒドロキシエステル、ヒドロキシアミド及びラクトン化合物の立体制御された製造法 - Google Patents

キラルα−アミノアルデヒドからの、ヒドロキシエステル、ヒドロキシアミド及びラクトン化合物の立体制御された製造法

Info

Publication number
JPH04275263A
JPH04275263A JP3332374A JP33237491A JPH04275263A JP H04275263 A JPH04275263 A JP H04275263A JP 3332374 A JP3332374 A JP 3332374A JP 33237491 A JP33237491 A JP 33237491A JP H04275263 A JPH04275263 A JP H04275263A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
benzyl
formula
structural formula
lower alkyl
hydrogen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP3332374A
Other languages
English (en)
Inventor
Ann E Decamp
アン　イー．デキャンプ
Alan T Kawaguchi
アラン　テー．カワグチ
Ralph P Volante
ラルフ　ピー．ヴォランテ
Ichiro Shinkai
新開　一朗
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck and Co Inc
Original Assignee
Merck and Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck and Co Inc filed Critical Merck and Co Inc
Publication of JPH04275263A publication Critical patent/JPH04275263A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】保護したα−アミノアルデヒドをジアステ
レオ撰択的にホモログ化して４Ｓ、５Ｓ−ヒドロキシエ
ステル生成物を得ることは、ペプチド化学の分野で久し
く追求されてきた目標である［Ｊｕｒｃｚａｋ，Ｊ．，
及びＧｏｌｂｉｏｗｓｋｉ，Ａ．，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．
，８９，１４９（１９８９）］。これらのヒドロキシエ
ステルは、ヒドロキシエチレンジペプチド等量単位（ｉ
ｓｏｓｔｅｒｅ　ｕｎｉｔ）　を組み込んだ、医学的に
重要な酵素（レニンとＨＩＶプロテアーゼ）の阻害物質
の合成における中間体である［Ｍｅｌｎｉｃｋ，Ｍ．Ｊ
．　ら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ，　３１，
９６１及びその参考文献；Ｐｒａｓａｄ，Ｊ，Ｖ．Ｎ．
Ｖ．，及びＲｉｃｈ，Ｄ．Ｈ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏ
ｎ　ｌｅｔｔ．，３１，１８０３（１９９０）；Ｂｒａ
ｄｂｕｒｙ，Ｒ．Ｈ．　ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　
Ｌｅｔｔ．　３０，３８４５（１９８９）；Ｃｈａｋｒ
ａｖａｒｔｙ，Ｐ．Ｋ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　
Ｌｅｔｔ．，３０，４１５（１９８９）；Ｋｅｍｐｆ，
Ｄ．Ｊ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，　５１，３９２１
（１９８６）；Ｆｒａｙ，Ａ．Ｈ．　ら、Ｊ．Ｏｒｇ．
Ｃｈｅｍ．，５１，４８２８（１９８６）；Ｅｖａｎｓ
，Ｂ．Ｅ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５０，４６１
５（１９８５）；Ｋｌｕｔｃｈｋｏ，Ｓ．　ら、Ｓｙｎ
ｔｈｅｔｉｃ　Ｃｏｍｍｕｎ．，１９，２５７３，及び
その参考文献（１９８９）；Ａｎｄｒｅｗ，Ｒ．Ｇ．ら
、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ．，２８，６５３
５（１９８７）；Ｍｉｋａｍｉ，Ｋ．　ら、Ｔｅｔｒａ
ｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ．，３１，３９０９（１９９０
）；Ｎｉｓｈｉ，Ｔ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌ
ｅｔｔ．，２９，６３２７（１９８８）；Ｔａｋｅｍｏ
ｔｏ，Ｙ．　ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ．
，３１，２１７（１９９０）］。これらの４Ｓ、５Ｓ−
ヒドロキシエステル及びそれらに対応するラクトンの効
果的で立体制御された製造のために、多くの合成方法が
試みられた。しかし、所望のヒドロキシエステルの酸化
状態への１段階のホモログ化は報告されていない。通常
、４Ｓ−立体中心の制御が問題であった。
【０００２】本発明は、メタロホモエノラート法による
ラクトン、ヒドロキシアミド及びヒドロキシエステルへ
の直接的で収率の高い立体撰択的な合成経路を提供する
［Ｆｕｋｕｚａｗａ，Ｓ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．
，５５，１６２８（１９９０）及びその参考文献；Ｖｅ
ｒｌｈａｃ，Ｊ，とＰｅｒｅｙｒｅ，Ｍ．，　Ｔｅｔｒ
ａｈｅｄｒｏｎ，４６，６３９９（１９９０）；Ｆｕｒ
ｓｔｎｅｒ，Ａ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，　５７１，（
１９８９）；Ｎａｋａｍｕｒａ，Ｅ．　ら、Ｊ．Ａｍ．
Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，　１０９，８０５６（１９８７）
；Ｎａｋａｍｕｒａ，Ｅ，　ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．
Ｓｏｃ．，　８０５６（１９８７）；Ｎａｋａｍｕｒａ
，Ｅ．　ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，　１０８
，３７４５（１９８６）；Ｎａｋａｍｕｒａ，Ｅ，　ら
、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ．，２８，３３７
（１９８７）］。この製法の重要な有用性は、レニンを
含めたある種のタンパク質分解酵素を阻害［米国特許第
４，６６１，４７３号；Ｅｖａｎｓ，Ｂ．Ｅ．ら、Ｊ．
Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５０，４６１５（１９８５）；Ｅ
ｖａｎｓ，Ｂ．Ｅ．ら、「ヒドロキシエチレンジペプチ
ド等量体（ｉｓｏｓｔｅｒｅ）の立体制御された合成」
Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ｐｅｐ．Ｓｙｍｐ．，９，７４３，（
１９８５）］及びヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）のプ
ロテアーゼを阻害できるジアステレオマー化合物の製造
にある。プロテアーゼによるウイルスの構造タンパク質
プロセシングを中断することは感染性のウイルスが造ら
れることを阻害するので［Ｃｒａｗｆｏｒｄ，Ｓ．ら、
Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．５３，８９９（１９８５）；Ｔｏｈ，
Ｈ．ら、ＥＭＢＯ．Ｊ．　４，１２６７（１９８５）；
Ｐｏｗｅｒ，Ｍ．Ｄ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２３１，１
５６７（１９８６）；Ｐｅａｒｌ，Ｌ．Ｈ．ら、Ｎａｔ
ｕｒｅ３２９，３５１（１９８７）．又、以下をそれぞ
れ参照、Ｕ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．２３６，４９５、３２８，６
４５、２３５，８４１、３２８，６４４、１８０，５０
７、２３６，０８４、３２８，６４３、５９７，２８６
、５９５，９１３、Ｍｅｒｃｋ　ｃａｓｅ　　＃１７７
６３，１７７６３ＩＡ，１７７６４，１７７６４ＩＡ，
１７７１８，１７７１８ＩＡ，１７７１８ＩＢ，１８０
２５及び１８２３６］、ＨＩＶプロテアーゼは、ＨＩＶ
感染の予防又は処置を目的とする治療にとって、ターゲ
ットとなり得ると考えられてきた。
【０００３】要約すると、本発明の新規な製法は、スキ
ーム１：
【化２６】 のようにまとめられるが、ここでは、構造式Ｉのメタロ
ホモエノラートは、構造式ＩＩのα−アミノアルデヒド
と反応してヒドロキシエステル、ヒドロキシアミド又は
ラクトンを生成する。反応は１段階で行なうことができ
て、主に構造式ＩＩＩを有する、４Ｓあるいは４Ｒのジ
アステレオマーを生成するようにできる。構造式ＩＩＩ
　で表わされる化合物は、タンパク質分解酵素、とくに
ＨＩＶプロテアーゼ及びレニンの阻害物質の製造に有用
であり、又、式ＩＩＩ　の化合物にはそれ自身でＨＩＶ
プロテアーゼの阻害物質として有用なものもある。
【０００４】本発明を以下に詳細に説明する。本発明は
、メタロホモエノラート法によるラクトン、ヒドロキシ
アミド又はヒドロキシエステル化合物への直接的で高収
率な立体撰択的合成経路を提供する。この製法はスキー
ムＩで表わすように、メタロホモエノラートＩをキラル
α−アミノアルデヒドＩＩに加えてヒドロキシエステル
、ヒドロキシアミド又はラクトンＩＩＩ　を生成するも
のであり、４Ｓ、５Ｓ及び４Ｒ、５Ｓ生成物の比は、ア
ルデヒドのα−アミノ保護基Ｒ１　及びＲ２　の性質と
メタロホモエノラートＩの性質によって制御される。 スキームＩ
【化２７】
【０００５】反応温度は約−５０℃ないし室温であり、
溶媒はＣＨ２　Ｃｌ２　、トルエン、メチル−ｔ−ブチ
ルエーテル、ジエチルエーテル、ヘキサン及びＣＣｌ４
　、あるいはこれらの組み合わせのうちから選択する。 Ｒ１　とＲ２　はそれぞれ独立に、 ａ）水素（ただしＲ１　とＲ２　の両方がＨであっては
ならない） ｂ）ｔ−Ｂｏｃ、Ａｏｃ、Ａｄｃ、Ｍｃｂ、Ｍｃｈ、Ｃ
ｂｚ、Ａｌｌｏｃ、又はＦｍｏｃ、 ｃ）ベンジル、 ｄ）低級アルキル、 ｅ）ＣＨ３　Ｏ（ＣＨ２　ＣＨ２　Ｏ）ｎ　ＣＯ−、式
中のｎは１ないし１０、 ｆ）テトラヒドロフラニルオキシ−ＣＯ−、又はｇ）Ｒ
−ＣＯ−、式中Ｒはアミノ酸又は５個までのアミノ酸か
ら成るペプチドである。 Ｒ３　は ａ）ベンジル、 ｂ）シクロヘキシル−ＣＨ２　−、 ｃ）イソブチル、 ｄ）ベンジル−Ｏ−ベンジル−、又は ｅ）シンナミル−；である。 Ｒ４　は ａ）水素、 ｂ）Ｒ６　がカルボニルの場合にはＲ６　への結合、又
はｃ）（低級アルキル）３　Ｓｉ−、ｔ−ブチル（低級
アルキル）２　Ｓｉ−である。 Ｒ５　は ａ）水素、 ｂ）低級アルキル、 ｃ）ベンジル、 ｄ）−ＣＨ２　−フェニル−Ｏ−Ｒ９　、又はｅ）−Ｃ
Ｈ２　−ＣＨ＝ＣＨ−フェニル−Ｏ−Ｒ９　；である。 Ｒ９　は ａ）ベンジル、 ｂ）−ＣＨ２　ＣＨ２　−Ｏ−Ｒ１４、又はｃ）
【化２８】 である。 Ｒ６　は ａ）−ＣＯＯＲ７　、 ｂ）Ｒ４　に結合してラクトンを形成する場合には、−
ＣＯ−、 ｃ）
【化２９】 ｄ）
【化３０】 式中、Ｒ１２は−Ｈ又は−ＯＨ；Ｒ１３は−ＣＨ２−Ｏ
−又は−ＣＨ２　−Ｓ（Ｏ）ｎ　−；ただしｎ＝０、１
、又は２ｅ）
【化３１】 ｆ）
【化３２】 ｇ）
【化３３】 ｈ）
【化３４】 ｉ）
【化３５】 ｊ）
【化３６】 である。 Ｒ７　は ａ）低級アルキル、又は ｂ）ベンジル、である。 Ｒ１４は ａ）ｔ−Ｂｏｃ、Ａｏｃ、Ａｄｃ、Ｍｃｂ、Ｍｃｈ、Ｃ
ｂｚ、Ａｌｌｏｃ、又はＦｍｏｃ、あるいはｂ）ベンジ
ル の中から選ばれた、とりのぞくことのできる保護基であ
る。 Ｍは、 ａ）ＴｉＲ８ ｂ）Ｓｎ（Ｒ１０）３ ｃ）ＺｎＲ１１ ｄ）ＳｍＲ１１又は、 ｅ）Ｃｅ（Ｒ１１）２ である。 Ｒ８　　は ａ）Ｃｌｘ（ＯｉＰｒ）３　−ｘ、又はｂ）Ｂｒｘ（Ｏ
ｉＰｒ）３−ｘ であり、Ｘは０〜３の整数である。 Ｒ１０は低級アルキルであり、Ｒ１１はＩ、Ｂｒ又はＣ
ｌである。
【０００６】前記定義において規定した窒素と酵素の保
護基は、遊離アミノ及びヒドロキシル化合物を生成する
ためにとりのぞくことができる。したがって、Ｒ１４基
が存在する場合にはいつでも、この分野に周知の方法に
よってとりのぞくことができる。さらに、環状アミナー
ル保護アセトニド（イソプロピリデンとも呼ばれる）が
Ｒ６　（ｃ）に存在する場合にも同様にしてとりのぞく
ことができる。
【０００７】本出願書に用いた「低級アルキル」は、１
ないし５個の炭素原子から成る直鎖又は分岐状アルキル
鎖を意味する。１分子内に２度以上、同じ可変部分があ
る場合はいつでも、それぞれ独立して定義される。フェ
ニルを表わすＰｈ、エチルを表わすＥｔ、その他Ａｏｃ
、ｔ−Ｂｏｃ等は、この分野で知られるアミノ又はウレ
タン保護基である（ｔ−Ｂｏｃは、おだやかな条件下に
容易にとりのぞけるので好ましい）。ＰｈＭｅはトルエ
ン、ＡｃＯＨは酢酸そしてＯｉＰｒはイソプロポキシで
ある。
【０００８】この新規な製法の好適な実施例において用
いる金属は、後述のスキームＩＩに示すようにチタンで
ある。チタンホモエノラートＩＶは、たとえば、市販の
エチル−３−臭化プロピオネートＶから、Ｙｏｓｈｉｄ
ａ　らの製法の変法によって製造する［Ｏｃｈｉａｉ，
Ｈ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．　５３，１３４３（１
９８８）；Ｔａｍａｒｕ，Ｙ．　ら、Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．
６７，９８（１９８８）］。臭化物をヨウ化ナトリウム
と反応させて、エチル−３−ヨウ化プロピオネートＶＩ
に変える。このヨウ化物を、トルエン中で室温で１時間
、Ｚｎ−Ｃｕ結合剤を用いてメタル化し［Ｓｍｉｔｈ，
Ｒ．Ｄ．　とＳｉｍｍｏｕｓ，Ｈ．Ｅ．，Ｏｒｇ．Ｓｙ
ｎ．Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｖｏｌ　５，８５５（１９７３）
］、つづいて、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの存在下
に８０℃で３時間おいて、ヨウ素亜鉛ホモエノラート類
ＶＩＩ　を得る。反応性ホモエノラートアニオンＩＶは
、ヨウ素亜鉛ホモエノラートをＲｅｅｔｚ．Ｍ．Ｔ．ら
［Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｓｕｐｐｌ．，　１８９９（
１９８２）］の製法の変法によって、数種の塩化チタン
イソプロポキシのうちの１つとトランスメタル化して製
造する。 スキームＩＩ
【化３７】
【０００９】スキームＩＩのＩＶとスキームＩのＩＩを
反応させるとジアステレオマー混合物のＩＩＩ　が得ら
れるが、これを有機溶媒中の酸、好ましくはトルエン中
の酢酸で処理して、ラクトン化してもよい。
【００１０】ホモエノラート付加の立体撰択性は、トラ
ンスメタル化の段階でどのチタン種を用いるかに大きく
左右される。反応物の４Ｓ、５Ｓジアステレオマー撰択
性は、チタンホモエノラートアニオン上の塩素数がふえ
るにつれて増大した［Ｒｅｅｔｚ，Ｍ．ｔ．　ら、Ａｎ
ｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．２６，
１１４１（１９８７）］。たとえば、一連のホモエノラ
ートＶＩＩＩ、ＩＸ及びＸに関して、４Ｓ、５Ｓと４Ｒ
、５Ｓの比は、２．８：１、９：１及び１６：１であっ
た。しかし、この方法により製造したＸＩをホモエノラ
ートとして用いたところ、比は３．６：１で収率は１８
％まで減少した。したがって、４Ｓ、５Ｓ：４Ｒ、５Ｓ
の比を高めるためには、前記スキームＩＩのｘ　は２が
好ましい。亜鉛ホモエノラート中間体を用いないＮａｋ
ａｍｕｒａとＫｕｗａｊｉｍａの方法［Ｊ．Ａｍ．Ｃｈ
ｅｍ．Ｓｏｃ．，１０８，３７４５（１９８６）］によ
って製造したホモエノラートＸＩの生成物は、１：５の
比で３２％の収率のヒドロキシエステルであった。
【化３８】 以下のスキームＩＩＩ　に示すこの製法の好適な実施例
では、ｔ−Ｂｏｃ保護したアルデヒドＸＩＩ　をジクロ
ロイソプロポキシチタンホモエノラートＸＩＩＩと反応
させるが、そのあとヒドロキシエステル化合物ＸＩＶ　
をＸＶへとラクトン化できる。 スキームＩＩＩ
【化３９】
【００１１】ヒドロキシエステルＸＩＶ　及びラクトン
ＸＶは、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物の製造における
有用な中間体である（米国出願通し番号２３６，４９５
、３２８，６４５、２３５，８４１、３２８，６４４、
１８０，５０７、２３６，０８４、３２８，６４３、５
９７，２８６、５９５，９１３；Ｍｅｒｃｋ　ケース番
号１７７６３、１７７６３ＩＡ、１７７６４、１７７６
４ＩＡ、１７７１８、１７７１８ＩＡ、１７７１８ＩＢ
、１８０２５及び１８２３６をそれぞれ参照）。
【００１２】アルデヒドＩＩに対しホモエノラートＩア
ニオンを２倍当量用いると、最も高いジアステレオ撰択
性が得られる。ホモエノラートアニオンの量を２倍から
６倍当量に増加させるにつれて、アイソマーの比は９：
１から６：１へと減少する。［Ｋｉｙｏｏｋａ，Ｓ．　
ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．　５４，５４０９（１９８
９）］。２倍当量未満ではアルデヒドが不完全に消費さ
れる結果となる。したがって、アルデヒドに対するホモ
エノラートの好ましい比は、約６：１から１：１の範囲
であり、もっとも好ましくは約２：１である。
【００１３】Ｒｅｅｔｚ　は、窒素保護基がα−アミノ
アルデヒドへの求核付加のジアステレオ撰択性に影響す
ることを示した［Ｒｅｅｔｚ，Ｍ．Ｔ．　ら、Ａｎｇｅ
ｗ．Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．２６，１１
４１（１９８７）；Ｒｅｅｔｚ，Ｍ．Ｔ．ら、Ｔｅｔｒ
ａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，１，３７５（１
９９０）］。本発明の他の好適な実施例では、スキーム
ＩＶのＮ，Ｎ−ジベンジルα−アミノアルデヒドＸＶＩ
　をホモエノラートアニオンＸと反応させるが、これは
キレート化しないように制御された生成物ＸＶＩＩの非
常に好適な形成法である（４Ｒ，５Ｓ：４Ｓ，５Ｓ＞２
０：１）。したがって、大きくて、立体的障害となる窒
素保護基が４Ｒ，５Ｓジアステレオマー生成物の生成に
好ましく、また、より障害の少ない保護基が４Ｓ，５Ｓ
生成物の形成に好ましいと思われる。アルデヒドＸＶＩ
　は、ｔ−Ｂｏｃで保護したアルデヒドよりずっと反応
性が低かった［Ｃｈｅｍ，Ｘ．，Ｈｏｒｔｅｌａｎｏ，
Ｅ，Ｒ．，Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ
．Ｓｏｃ．，１１２，６１３０（１９９０）］。−２０
℃ではほとんど反応は起こらなかった。反応は０℃では
２４時間で完了した。 スキームＩＶ
【化４０】 ここに詳述した反応条件は、反応性のあるアルデヒド出
発物質のラセミ化を全く生じない。ヒドロキシエステル
又はラクトン生成物のキラルＨＰＬＣアッセイ（Ｐｉｒ
ｋｌｅ　　カラム）によって、全く５Ｒアイソマーを検
出しなかった。本発明の新規な製法によって製造した化
合物は、すでに定義した立体構造を有するペプチドの製
造における中間体として有用である。さらに、インビト
ロ又はインビボにおいてレニン又はＨＩＶプロテアーゼ
の阻害作用を有する化合物を、開示した製法によって直
接に製造できる。したがって、本発明の他の好適な実施
例では、ＨＩＶプロテアーゼ阻害物質として有用な構造
式ＸＶＩＩＩ　：
【化４１】 を有する化合物は、構造式ＸＩＸ　：
【化４２】 のアルデヒドと構造式ＸＸ：
【化４３】 のホモエノラートを反応させて製造した後に、脱保護し
て、化合物ＸＶＩＩＩを含むアミド及びヒドロキシルと
する（実施例３参照）。反応剤ＸＸは、スキームＶ及び
実施例３にしたがって製造する。 スキームＶ
【化４４】
【００１４】前記のＸＶＩＩＩ　等の化合物は、本発明
の新規な製法によって、高収率に、高い立体化学的純度
で製造することができる。したがって、前記のように定
義した異なったＲ６　基を有することをのぞけばＸＶＩ
ＩＩ　と同じ化合物を、この製法で製造できる。この製
法は、ＨＩＶプロテアーゼ、レニン又は他の注目するプ
ロテアーゼの阻害物質として、インビトロのテスト用の
ジアステレオマー化合物を製造するのに有用である。こ
れらの化合物の有効性をテストするためのアッセイは、
この分野で既知である。ＨＩＶプロテアーゼの場合、た
とえばＶａｌ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｐｒ
ｏ−Ｉｌｅ−Ｖａｌ又はＶａｌ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ａｓ
ｎ−（β−ナフチル）Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｖａｌ
等のプロテアーゼ基質を、阻害性化合物の存在下又は非
存在下に、調製したプロテアーゼ（ウイルスから精製す
るか、合成するか又は組み換え発現で製造したもの）と
インキュベートする。切断の阻害を、たとえばＨＰＬＣ
でモニターする。こうして、本製法は、タンパク質分離
とその阻害を研究するための実験室用の道具として有用
な化合物を提供する（実施例４参照）。ＸＶＩＩＩ　は
、脱保護（遊離アミノ及びヒドロキシル）の形態で、Ｈ
ＩＶプロテアーゼの阻害の測定をするアッセイで活性を
示す。
【００１５】さらに、本製法により製造されたＨＩＶプ
ロテアーゼ又はレニン阻害化合物は、薬剤用担体及び治
療効果のある量の化合物又はその薬剤用の塩から成る医
薬組成物として、このような治療を必要とする患者に投
与できる。これらの医薬組成物は、経口用懸濁剤又は錠
剤、鼻吸入スプレイ、滅菌した注射用処方、たとえば滅
菌した注射用水性又は油性懸濁剤又は坐薬の形態をとる
ことができ。この組成物は、活性のあるＨＩＶプロテア
ーゼ阻害物質と他のあらゆる不活性担体物質に加えて、
ＨＩＶ疾患の治療又は予防に有用と考えられる抗ウイル
ス物質、免疫増強因子、抗生物質又はワクチンを含んで
よい。［Ｍａｒｋｅｔｌｅｔｔｅｒ，Ｎｏｖ．３０，１
９８７，２６−２７；Ｇｅｎｅｔｉｃ　Ｅｎｇｉｎｅｅ
ｒｉｎｇ　Ｎｅｗｓ，Ｊａｎ．　１９８８，Ｖｏｌ，８
，２３］。前記組成物は、０．０１ないし１グラムの活
性化合物と、同様の量の活性又は不活性の添加化合物を
含んでよい。
【００１６】１日あたり０．０２ないし１０グラム程度
の服用量が、ＨＩＶプロテアーゼの阻害、ＨＩＶによる
感染の予防又は治療、あるいはエイズ又はエイズ関連症
候群（ＡＲＣ）の治療に有用である。好ましい投与法と
しては、体重１ｋｇあたり１０ないし５０ｍｇの服用量
で１日に１回ないし３回、あるいは極端な場合には、連
続的静脈内注入が含まれる。この新規な製法を利用する
代表的な実験的工程が以下に説明される。これらの工程
は説明のためだけのものであり、本発明の新規な製法を
制限するものと考えてはならない。
【００１７】実施例１ （５Ｓ）−５−［（１Ｓ）−１−（ｔ−Ｂｏｃ−アミノ
）−２−フェニルエチル］−ジヒドロフラン−２（３Ｈ
）−オン ヨウ素亜鉛ホモエノラートを、エチル３−ヨードプロピ
オネート（１．０６ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）　、製造し
たばかりの亜鉛−銅結合剤（０．４９ｇ、７．５３ｍｍ
ｏｌ）　、無水トルエン（７．９ｍｌ）　及びジメチル
アセトアミド（０．７９ｍｌ）　を１時間室温にした後
に８０℃で３時間加熱して製造した。混合物を２２℃に
冷却して、過剰な亜鉛−銅結合剤を沈殿させた。メカニ
カルスターラーを入れたフラスコに、無水トルエン（１
．０ｍｌ）　、無水ＣＨ２　Ｃｌ２　（５．６ｍｌ）　
及びＴｉ（ＯｉＰｒ）４　（０．３４ｍｌ、１．１ｍｍ
ｏｌ）　を加えた。この溶液を１７℃に冷却して、Ｔｉ
Ｃｌ４　（０．３６ｍｌ、３．３ｍｍｏｌ）　を（２５
℃以下で）滴下して加えた。淡黄色の溶液を室温で１５
分間攪拌した後、−４０℃に冷却した（これより低温で
はうすい白色のスラリーとなる）。ヨウ素亜鉛ホモエノ
ラートの上澄みをカニューレによって（金属固体は吸い
上げずに）Ｃｌ３　Ｔｉ（ＯｉＰｒ）反応混合物に加え
た（＜−２０℃、暗赤色の溶液を形成した）。この結果
得られたジクロロイソプロポキシチタンホモエノラート
溶液を、−２５℃で５分間攪拌した後、−４０℃に冷却
した。ＣＨ２　Ｃｌ２　中のｔ−Ｂｏｃ−（Ｓ）−フェ
ニルアラニナール（０．５５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）　溶
液をカニューレによってホモエノラート溶液に（＜−３
５℃で）加えた。反応混合物を−２０℃で１８〜２４時
間はげしく攪拌した（ＴＬＣ、３０ｖ／ｖ　％、ヘキサ
ン中のＥｔＯＡｃで、ｃｅｒｒｉｃモリブデン酸アンモ
ニウム可視化）。水（２５ｍｌ）とｔ−ブチルメチルエ
ーテル（３５ｍｌ）　の攪拌した混合物を０℃で加えて
反応を停止させた（多量の残渣が残った反応フラスコは
すべてジクロロメタンを用いてすすいだ）。混合物を（
無色の２相混合物が観察されるまで）７分間攪拌した。 水性相をｔ−ブチルメチルエーテル（２５ｍｌ）　で抽
出し、有機相を合して２５ｍｌの水、（その２倍量の）
飽和ＮａＨＣＯ３　、水及び塩水で洗浄した。有機相を
（ＭｇＳＯ４　で）乾燥させて、減圧下に蒸発させて、
白色固体のヒドロキシエステル（４Ｓ、５Ｓが主）を得
た。未精製ヒドロキシエステル混合物をトルエン（１８
ｍｌ）　と氷酢酸（０．５５ｍｌ）　に溶解し、２．５
時間還流加熱した。混合物を室温に冷却して、イソプロ
ピルアセテートで希釈して２５ｍｌの水、飽和ＮａＨＣ
Ｏ３　、水及び塩水で洗浄した。有機相を（ＭｇＳＯ４
　で）乾燥し、減圧下に蒸発させて油状物質を得て、こ
れをヘキサンから結晶化すると、クリーム色の固体の標
題化合物を得た（収率８２％）。４Ｓ、５Ｓと４Ｒ、５
Ｓジアステレオマーの比を、ＨＰＬＣ（Ｚｏｒｂａｘ　
シリカゲル、順相カラム、移動相９０：１０ヘキサン：
イソプロパノール；Ｕ．Ｖ．検出２５４ｎｍ）　で決定
すると１６：１であった。 １Ｈ　　ＮＭＲ：（３００　　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３　）
δ７．２６（ｍ，５Ｈ），４．６８（ｄ，９．８Ｈｚ，
ＮＨ），４．４８（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ，Ｃ
４−Ｈ），４．０１（ｍ，Ｃ５−Ｈ），２．８２−３．
０２（ｍ，Ｃ６−Ｈ２），２．５１（ｍ，Ｃ２−Ｈ２）
，２．１２（ｍ，Ｃ３−Ｈ２），１．３７（ｓ，Ｍｅ３
Ｃ）． １３Ｃ　　ＮＭＲ：δ１７７．３（Ｃｌ），１５５．９
（Ｎ−Ｃ＝Ｏ），１３７．２（ｉｐｓｏ），１２９．４
，１２８．７，１２６．８，８０．０（Ｍｅ３Ｃ），７
９．９（Ｃ４），５４．１（Ｃ５），３９．４（Ｃ６）
，２８．８（Ｃ２），２８．３（Ｍｅ３Ｃ），２４．２
（Ｃ３）．
【００１８】実施例２ （５Ｒ）−５−［（１Ｓ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジベンジル
アミノ）−２−フェニルエチル］−ジヒドロフラン−２
（３Ｈ）−オン： ｔ−Ｂｏｃ−（Ｓ）−フェニルアラニナールをＮ，Ｎ−
ジベンジル類似体に変えたことをのぞいて、実施例１で
用いたのと基本的に同様な工程を用いて、４Ｒ、５Ｓ：
４Ｓ，５Ｓジアステレオマーの比が２０：１より大きい
標題化合物を得た。 １Ｈ　　ＮＭＲ：δ（３００　　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３　
）δ７．０３−７．４３（ｍ，１５Ｈ），４．７１（ｍ
，Ｃ４−Ｈ），３．６７（ｓ，Ｎ−ＣＨ２　−Ｐｈ），
２．９１−３．１５（ｍ，Ｃ６−Ｈ２，Ｃ５−Ｈ），２
．１８−２．５２（オーバーラップするｍ，Ｃ２−Ｈ２
，Ｃ３−Ｈ），１．７５−１．９１（ｍ，Ｃ３−Ｈ）．
１３Ｃ　　ＮＭＲ：δ１７７．２（Ｃｌ），１４０．０
　　および１３９．３（ｉｐｓｏ），１２９．６，１２
８．７，１２８．４，１２８．２，１２７．０　　およ
び　　１２６．２（ｐａｒａ），８０．８（Ｃ４），６
２．５（Ｃ５），５４．４（ＣＨ２　−Ｎ），３２．５
，２８．２，２６．５．
【００１９】実施例３ Ｎ−（シス−（−）−ヒドロキシ−１−インダニル）−
５（Ｓ）−（１，１−ジメチル−エトキシカルボニルア
ミノ）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ
）−フェニルメチルヘキサンアミド（前記スキームＶ参
照） トルエン（２０ｍｌ）中のジメチル−２−ベンジルマロ
ネート１（２．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）　と、保護したイ
ンダノール２（２．０１ｇ、１０ｍｍｏｌ）　の溶液を
、還流加熱して３を得る。混合物を室温に冷却して、蒸
発乾固して、シリカゲル上でクロマトグラフィーを行い
、ジアステレオマーを分離する。ＴＨＦ（５０ｍｌ）　
中のエステル３（３．４１ｇ、０．９ｍｍｏｌ）　の溶
液を、０℃に冷却する。リチウムボロヒドリド（０．３
９ｇ、１．８ｍｍｏｌ）　を加えて、反応が完了するま
で混合物を０℃〜２５℃で攪拌する。混合物を飽和塩化
アンモニウム水溶液にそそいで、酢酸エチル（３×５０
ｍｌ）　で抽出し、無水ＭｇＳＯ４　上で乾燥して、濾
過し、蒸発させると、粗生成物を得る。純粋なアルコー
ル４をシリカゲルクロマトグラフィーで単離する。ジク
ロロメタン（５０ｍｌ）　中のアルコール４（２．８１
ｇ、０．８ｍｍｏｌ）　の溶液を、トリフェニルホスフ
ィン（２．１ｇ、０．８ｍｍｏｌ）　と四臭化炭素（２
．６５ｇ、０．８ｍｍｏｌ）　で処理する。混合物を、
反応が完了するまで室温で攪拌した後、水（５０ｍｌ）
　にそそぐ。有機相を分離し、重亜硫酸ナトリウム水溶
液（５０ｍｌ、１０％溶液）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ６
　上で乾燥し、濾過して蒸発させ、粗残渣を得て、これ
をシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると臭化物５
を得る。アセトン（５０ｍｌ）　中の臭化物５（２．８
９ｇ、０．７ｍｍｏｌ）　の溶液を、ヨウ化ナトリウム
（１．０５ｇ、０．７ｍｍｏｌ）　で処理して、反応が
完了するまで攪拌する。混合物を水（５０ｍｌ）　にそ
そぎ、ジエチルエーテル（３×２５ｍｌ）　で抽出する
。有機相を合して重亜硫酸ナトリウム水溶液（５０ｍｌ
、１０％水溶液）及び飽和ＮａＣｌ溶液（５０ｍｌ）　
で洗浄する。有機相を無水ＭｇＳＯ４　上で乾燥し、濾
過して蒸発させようと、ヨウ化物６を得る。６を、スキ
ームＩＩに示すように、亜鉛−銅結合剤で処理した後、
トリクロロチタンイソプロポキシドでトランスメタル化
してＸＸを得る。その後ＸＸをＸＩＸ　と反応させて、
スキームＩＩＩ　（ここではＸＩＩＩはＸＩＶ　に変わ
る）及び実施例１に示すように、保護した形態のＸＶＩ
ＩＩ　を得る。メタノール（１０ｍｌ）　中の保護した
ＸＶＩＩＩ　アミノアルコール（０．５４５ｇ、１ｍｍ
ｏｌ）　の溶液を、室温でカンファースルホン酸（０．
０２３ｇ、０．１ｍｍｏｌ）で処理する。 混合物を、反応が完了するまで室温で攪拌した後、ジメ
チルエーテル（４０ｍｌ）　にそそぐ。混合物を炭酸水
素ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）　と水（２５ｍｌ）　
で洗浄する。 有機相を無水ＭｇＳＯ４　上で乾燥して、濾過して蒸発
させると、粗生成物を得て、これをシリカゲルクロマト
グラフィーで精製すると、標題化合物ＸＶＩＩＩ　を得
る。
【００２０】実施例４ ＨＩＶプロテアーゼ阻害アッセイ 大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ　ｃｏｌｉ）中で発現
したプロテアーゼとペプチド基質［Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｇ
ｌｎ−Ａｓｎ−（β−ナフチル）Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｉｌ
ｅ−Ｖａｌ、反応開始時に０．５ｍｇ／ｍｌ］を、５０
ｍＭ酢酸ナトリウム中で、ｐＨ．５．５で３０℃で１時
間反応させて、阻害を調べた。１．０μΛ　　ＤＭＳＯ
中の様々の濃度の阻害物質を２５μΛのペプチド水溶液
に加えた。０．１３３Ｍ酢酸ナトリウムｐＨ５．５及び
０．２６％ウシ血清アルブミンに溶かした０．３３ｎＭ
プロテアーゼ（０．１１ｎｇ）　１５μΛを加えて反応
を開始した。反応は、１６０μΛの５％リン酸で停止さ
せた。反応生成物をＨＰＬＣ（ＶＹＤＡＣワイドポア５
ｃｍ、Ｃ−１８逆相、アセトニトリル勾配、０．１％リ
ン酸）で分離した。反応の阻害の程度を、生成物のピー
クの高さから決定した。生成化合物の定量的標準品及び
生成物組成の確認は別々に合成した生成物のＨＰＬＣで
行った。

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】　　構造式： 【化１】 を有する約１当量のＮ−保護−α−アミノ−アルデヒド
    を構造式： 【化２】 を有する１ないし６当量のホモエノラートと、約−５０
    ℃から室温の範囲の温度で、ＣＨ２　Ｃｌ２　、トルエ
    ン、メチル−ｔ−ブチルエーテル、ジエチルエーテル、
    ヘキサン及びＣＣｌ４　、あるいはこれらのどれかの組
    み合わせから選択した溶媒中で反応させることからなる
    、構造式： 【化３】 を有する化合物を製造する製法［式中Ｒ１　とＲ２　は
    それぞれ独立に ａ）Ｒ１　とＲ２　の両方がＨでないという条件で水素
    、ｂ）ｔ−Ｂｏｃ、Ａｏｃ、Ａｄｃ、Ｍｃｂ、Ｍｃｈ、
    Ｃｂｚ、Ａｌｌｏｃ又はＦｍｏｃ、 ｃ）ベンジル、 ｄ）低級アルキル、 ｅ）ＣＨ３　Ｏ（ＣＨ２　ＣＨ２　Ｏ）ｎ　ＣＯ−、た
    だしｎは１ないし１０、 ｆ）テトラヒドロフリル−ＣＯ−；またはｇ）Ｒ−ＣＯ
    −、ただしＲはアミノ酸又は５個までのアミノ酸から成
    るペプチド Ｒ３　は ａ）ベンジル、 ｂ）シクロヘキシル−ＣＨ２　−、 ｃ）イソブチル、 ｄ）ベンジル−Ｏ−ベンジル−、又は ｅ）シンナミル−； Ｒ４　は ａ）水素、 ｂ）Ｒ６　がカルボニルの場合にはＲ６　への結合、又
    はｃ）（低級アルキル）３　Ｓｉ−、ｔ−ブチル（低級
    アルキル）２　Ｓｉ； Ｒ５　は ａ）水素、 ｂ）低級アルキル、 ｃ）ベンジル、 ｄ）−ＣＨ２　−フェニル−Ｏ−Ｒ９　、又はｅ）−Ｃ
    Ｈ２　−ＣＨ＝ＣＨ−フェニル−Ｏ−Ｒ９　；Ｒ９　は ａ）ベンジル、 ｂ） 【化４】 又は、 ｃ）−ＣＨ２　ＣＨ２　−ＯＲ１４； Ｒ６　は ａ）−ＣＯＯＲ７　、 ｂ）Ｒ４　に結合してラクトンを形成する場合には−Ｃ
    Ｏ− ｃ） 【化５】 ｄ） 【化６】 ｅ） 【化７】 ｆ） 【化８】 ｇ） 【化９】 ｈ） 【化１０】 ｉ） 【化１１】 ｊ） 【化１２】 Ｒ７　は ａ）低級アルキル、又は ｂ）ベンジル、 Ｒ１４は ａ）ｔ−Ｂｏｃ、Ａｏｃ、Ａｄｃ、Ｍｃｂ、Ｍｃｈ、Ｃ
    ｂｚ、Ａｌｌｏｃ、又はＦｍｏｃ、あるいはｂ）ベンジ
    ル から選択したとりのぞくことのできる保護基、Ｍは、ａ
    ）ＴｉＲ８ ｂ）Ｓｎ（Ｒ１０）３ ｃ）ＺｎＲ１１ ｄ）ＳｍＲ１１、又は ｅ）Ｃｅ（Ｒ１１）２　、 Ｒ８　は ａ）Ｃｌｘ（ＯｉＰｒ）３　−ｘ、又はｂ）Ｂｒｘ（Ｏ
    ｉＰｒ）３−ｘ　、 Ｘは０〜３の整数、Ｒ１０は低級アルキル、およびＲ１
    １はＩ、Ｂｒ又はＣｌ］。
  2. 【請求項２】Ｒ１　は水素又はベンジルＲ２　はｔ−Ｂ
    ｏｃ、ベンジル、又はｎが１〜１０であるＣＨ３　Ｏ（
    ＣＨ２　ＣＨ２Ｏ）ｎ　Ｃｏ−、又はテトラヒドロフリ
    ル−ＣＯ−、Ｒ４　は水素又は、Ｒ６　がカルボニルの
    場合にはＲ６　への結合、そしてＭはＴｉＲ８　、であ
    る請求項１の製造法。
  3. 【請求項３】Ｒ１　は水素、Ｒ２　はｔ−Ｂｏｃ、Ｒ３
    　とＲ５　はベンジル、Ｒ４　は水素、そしてＲ８　は
    Ｃｌ２　（ＯｉＰｒ）、である請求項２の製造法。
  4. 【請求項４】　　構造式： 【化１３】 を有するα−アミノアルデヒドと構造式：【化１４】 を有するプロピオナートホモエノラートを反応させた後
    、得られた構造式： 【化１５】 を有するヒドロキシエステルをラクトン化することから
    成る、構造式： 【化１６】 を有する化合物を作るための請求項１の製法［式中、Ｒ
    ３　は ａ）ベンジル、 ｂ）シクロヘキシル−ＣＨ２　−、 ｃ）イソブチル、 ｄ）ベンジル−Ｏ−ベンジル−、又は、ｅ）シンナミル
    、 Ｒ５　は ａ）水素、 ｂ）低級アルキル、 ｃ）ベンジル、 ｄ）−ＣＨ２　−フェニル−Ｏ−Ｒ９　、又はｅ）−Ｃ
    Ｈ２　−ＣＨ＝ＣＨ−フェニル−Ｏ−Ｒ９　、および Ｒ９　は ａ）ベンジル、 ｂ） 【化１７】 又は、 ｃ）−ＣＨ２　ＣＨ２　−ＯＲ１４］。
  5. 【請求項５】　　構造式： 【化１８】 を有するα−アミノアルデヒドと構造式：【化１９】 を有するプロピオナートホモエノラートを反応させた後
    、得られた構造式： 【化２０】 を有するヒドロキシエステルをラクトン化することから
    成る、構造式： 【化２１】 を有する化合物を作るための請求項１の製法［式中、Ｒ
    ３　は ａ）ベンジル、 ｂ）シクロヘキシル−ＣＨ２　−、 ｃ）イソブチル、 ｄ）ベンジル−Ｏ−ベンジル−、又は ｅ）シンナミル、 Ｒ５　は、 ａ）水素、 ｂ）低級アルキル、 ｃ）ベンジル、 ｄ）−ＣＨ２　−フェニル−Ｏ−Ｒ９　、又はｅ）−Ｃ
    Ｈ２　−ＣＨ＝ＣＨ−フェニル−Ｏ−Ｒ９　、および、 Ｒ９　は ａ）ベンジル、 ｂ） 【化２２】 又は、 ｃ）−ＣＨ２　ＣＨ２　−ＯＲ１４］。
  6. 【請求項６】　　構造式： 【化２３】 を有するα−アミノアルデヒドを構造式：【化２４】 を有するホモエノラートと反応させた後、脱保護して遊
    離アミノアルコールにすることから成る、構造式：【化
    ２５】 を有する化合物を作るための請求項１の製法。
JP3332374A 1990-12-17 1991-12-17 キラルα−アミノアルデヒドからの、ヒドロキシエステル、ヒドロキシアミド及びラクトン化合物の立体制御された製造法 Pending JPH04275263A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US62804590A 1990-12-17 1990-12-17
US628045 1990-12-17

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH04275263A true JPH04275263A (ja) 1992-09-30

Family

ID=24517210

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP3332374A Pending JPH04275263A (ja) 1990-12-17 1991-12-17 キラルα−アミノアルデヒドからの、ヒドロキシエステル、ヒドロキシアミド及びラクトン化合物の立体制御された製造法

Country Status (3)

Country Link
EP (1) EP0491538A1 (ja)
JP (1) JPH04275263A (ja)
CA (1) CA2057369A1 (ja)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5753652A (en) * 1991-07-03 1998-05-19 Novartis Corporation Antiretroviral hydrazine derivatives
MX9205222A (es) * 1991-09-11 1993-03-01 Smithkline Beecham Corp Isoesteres de peptido que contienen un heterociclo
RU2126794C1 (ru) 1992-03-11 1999-02-27 Нархекс Лимитед Аминопроизводные оксо- или гидроксизамещенных гидразинов, способ их получения и фармацевтические композиции для ингибирования ретровирусной протеазы
US5888992A (en) 1992-03-11 1999-03-30 Narhex Limited Polar substituted hydrocarbons
US6071895A (en) 1992-03-11 2000-06-06 Narhex Limited Polar-substituted hydrocarbons
DK0604368T3 (ja) * 1992-12-23 1997-02-24 Ciba Geigy Ag
US5728840A (en) * 1994-03-04 1998-03-17 Merck & Co., Inc. Process for making an epoxide
US11008500B2 (en) * 2018-07-12 2021-05-18 Championx Usa Inc. Alkyl lactone-derived corrosion inhibitors
EP3820837A1 (en) 2018-07-12 2021-05-19 ChampionX USA Inc. Alkyl lactone-derived hydroxyamides and alkyl lactone-derived hydroxyesters for the control of natural gas hydrates

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL91307A0 (en) * 1988-08-24 1990-03-19 Merck & Co Inc Hiv protease inhibitors and pharmaceutical compositions for the treatment of aids containing them

Also Published As

Publication number Publication date
CA2057369A1 (en) 1992-06-18
EP0491538A1 (en) 1992-06-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5462939A (en) Peptidic ketones as interleukin-1β-converting enzyme inhibitors
KR900006545B1 (ko) 트란스글루타미나제 억제제
EP0434365A2 (en) HIV protease inhibitors useful for the treatment of aids
NZ260675A (en) Phosphinyloxymethyl ketones containing 1-3 amino acids as enzyme inhibitors; medicaments
HUT66959A (en) New lupane derivatives, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
KR900007216B1 (ko) 이치환된 프롤린 유도체의 제조방법
JPS61194097A (ja) 新規ペプチドおよびペプチド誘導体、その製法およびこれらを含有する医薬組成物
JPS6323897A (ja) タフトシン類似体、その製法及び医薬組成物
JP3565878B2 (ja) シクロペンタン−および−ペンテン−β−アミノ酸
JPH04275263A (ja) キラルα−アミノアルデヒドからの、ヒドロキシエステル、ヒドロキシアミド及びラクトン化合物の立体制御された製造法
IE913572A1 (en) Novel compounds
AU677654B2 (en) New phosphonic acid compounds, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
JP3576193B2 (ja) ビフェニルメチル置換バレリルアミド誘導体
HU206194B (en) Process for producing cyclomethylene-1,2-dicarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
JPH0753724B2 (ja) アミノ酸エステル、その調製方法およびこれを含有する薬学的製剤
EP0521686A1 (en) Stereoselective production of hydroxyamide compounds from chiral a-amino epoxides
WO1994017096A1 (en) Peptides having anti-hiv activity
EP1156999B1 (en) Method for the preparation of a chiral-beta-amino ester
JPH02501735A (ja) 新規化合物
JPH09512012A (ja) グリシンカチオン均等体への有機ハライドの亜鉛介在付加によるＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−プロパルギルグリシンの合成
JP3178070B2 (ja) ラクトンおよびラクタム化合物
KR890000769B1 (ko) 프롤린 유도체의 제법
JPH01172365A (ja) 光学活性な３−アミノ−４−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ酪酸塩酸塩およびその製造方法
JPH0548237B2 (ja)
WO1992015319A1 (en) Hiv protease inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 19950412