JPH06510766A - Ｈ．ｉ．ｖ．阻害剤としてのヘテロ環含有ペプチド同配体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 Ｈ，Ｉ、Ｖ阻害剤としてのへテロ環含有ペプチド同配体発明の分野 本発明は、レトロウィルスにおいてコードされたプロテアーゼの阻害剤、特に、 ヒト免疫不全ウィルスのウィルス的フード化プロテアーゼの阻害剤に関する。

背景 レトロウィルス、すなわち、レトロヴイリデ（Ｒｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅ）科内 のウィルスは、それらの遺伝物質を、デオキシリポ核酸よりもリポ核酸として輸 送するウィルスの類である。ＲＮＡ−腫瘍ウィルスとしても知られているそれら の存在は、ヒトおよび動物における広範囲の疾患に関連していた。それらは、ラ ウス肉腫ウィルス（Ｒ３Ｖ）、マウス白血病ウィルス（ＭＬＶ）、マウス乳癌ウ ィルス（ＭＭＴＶ）、ネコ白血病ウィルス（ＦｅＬＶ）、つ／白血病ウィルス（ ＢＬＶ）、メーソシーフィッツ−ｒ　−（Ｍａｓｏｎ　−Ｐ　ｆｉｚｅｒ）サル ウィルス（ＭＰＭＶ）、サル肉腫ウィルス（ＳＳＶ）、サル後天性免疫不全症候 群（ＳＡＩＤＳ）、ヒトＴリンパ球ウィルス（ＨＴＬＶ−１、−ｎ）ならびにＡ ＩＤＳ（後天性免疫不全症候群）およびＡＩＤＳ症候群などの病因因子であるヒ ト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ−１、Ｈｌｖ−２）による感染に関連する病理状態 において原因因子であると思われる。病原（組これらの多くの場合、単離されて るいが、この種の感染の有効な処置方法は開発されていない。

ウィルス性病、轡に関する現在の処置は、一般に、３゛−アンド−３゛−デオキ シチミジンおよび２′、３°−ジデオキシノチジンのようなリバーストランスク リブターゼを阻害する化合物の投与を含む。これらの処置は、疾患を停止させる かまたは逆転させるのに有効なことが証明されておらず、それらは、副作用を有 しているかもしれず、それらは、時間とともにそれらの効力を失うかもしれない 。したがって、ウィルス性疾患の新しい処置が必要とされている。

ウィルスによりコードされるプロテアーゼは、これらのウィルスの多くにおいて 、ウィルス性ポリタンパク前駆体を加水分解するように、および機能性ウィルス タンパクを生じるように機能する。ポリタンパクをブロセッンングする際にウィ ルスによりコードされたプロテアーゼによって提供されるタンパク分解活性は、 宿主によって提供され得ず、レトロウィルスの生活環に対して必須である。プロ テアーゼを欠（か、またはその突然変異形態を含有するレトロウィルスが感染力 を欠くことが示された。カド−（Ｋａｔｏｈ）ら、バイｏｏジー（Ｖ　ｉｒｏｌ ｏｇｙ）、１４５．２８０−９２　（１９８５）、クローフォード（Ｃｒａｖｆ ｏｒｄ）ら、ジャーナル・オブ・パイロロノー（Ｊ、Ｖｉｒｏｌ、）、５３．８ ９９−９０７　（１９８５）およびデボラフ（［）ｅｂｏｕｃｋ）ら、プロノー ディングズ・オブ・ナショナル・アカデミ−・オブ・サイエンシズ・ニー・ニス ・エイ（Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、、　ＵＳＡ）、８４． ８９０３−６　（１９８７）を参照。したがって、レトロウィルスプロテアーゼ の阻害は、レトロウィルス疾、轡治療方法を提供する。

イー・コリ（Ｅ、ｃｏｌｉ）におけるレトロウィルスプロテアーゼ発現方法は、 デボラフら、ブロノーディングズ・オブ・ナショナル・アカデミ−・オブ・サイ エノノズ・ニー・ニス・エイ、８９０３−０６　（１９８７）に開示されており 、ＨＩＶ−１ウイルスについては、グレイブズ（Ｇｒａｖｅｓ）ら、ブロソーデ ィングズ・オブ・ナショナル・アカデミ−・オブ・サイエンシズ・ニー・ニス・ エイ、８５．２４４９−５３　（１９８８）に開示された。ＨＩＶ−１プロテア ーゼの結晶構造は、ミラー（Ｍｉｌｌｅｒ）ら、サイエンス（Ｓ　ｃｉｅｎｃｅ ）、２４６．１１４９　（１９８９）によって開示された。

「・・ペプチド」同配体置換（ｉｓｏｓｔｅｒｉｃ　ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ） は、ＨＩＶ−１に対するプロテアーゼ阻害剤の開発についてのストラテン−とし て開示された。公開された欧州特許出願ＥＰ−Ａ　３３７７１４、ＥＰ−Ａ　３ ５２０００およびＥＰ−Ａ　３５７３３２、ＥＰ−Ａ　３４６８４７、ＥＰ−Ａ 　３４２５４１およびＥＰ−Ａ　３９３　４４５が代表的である。デゾルムズ（ ＤｅＳｏｌａｓ）ら、ジャーナル・オブ・メゾイノナル・ケミストリー（Ｊ　、 　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｗ、　）、３４．２８５２（１９９１）には、かかる同配体 （ｉｓｏｓｔｅｒｅ）を使用する化合物が開示されている。同様のストラテジー は、Ｕ、Ｓ、Ｐ　４．７１３．４４５および４，６６１．４７３において、レニ ンの阻害について報告されている。対称同配体を含有する旧■プロテアーゼの他 の阻害剤は、ＥＰ−Ａ　４０２６４６に報告されている。効力および薬動力学的 性質の好ましいバランスを有するプロテアーゼ阻害化合物が必要とされたままで ある。

発明の概要 本発明は、ＨＩＶ−１のレトロウィルスプロテアーゼを阻害し、ヒト免疫不全ウ ィルスによる感染および後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の処置に有用な下記 式（１）で示される化合物からなる。

とを特徴とする医薬組成物でもある。

本発明は、さらに、必要とする哺乳動物に式（Ｉ）で示される化合物の有効量を 投与することを特徴とする、レトロウィルス疾患処置方法からなる。

発明の詳細な説明 本発明化合物は、式（■）。

（Ｉｌ ［式中、 Ｒ１は、Ａ−（Ｂ）、であり。

Ａは、Ｒ６、Ｒ’Ｃ（＝Ｅ）、Ｒ’０Ｃ（＝Ｅ）、Ｒ１ＮＲ’Ｃ（＝Ｅ）、Ｒ’ ５Ｃ（＝Ｅ）、Ｒ１７ＮＲ’　Ｃ（＝ＮＲ’）、Ｒ６０ＣＨ（Ｒ’）ＣｏＳＲ８ ＮＨＣＨ（Ｒ’）Ｃｏ。

Ｒ’　Ｓ　ＣＨ（Ｒ７）　ＣＯ、Ｒ’　Ｓ　Ｏ２、またはＲ’ｓＯでｔ：＋す； Ｂ１１．７Ｅ／ａ、５ＣＨ（Ｒ’）ＣＯ７たは０ＣＨ（Ｒ’）ＣＯであり：Ｅは 、○またはＳてあり。

Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈｌまたは、所望によりＲ■によって置換されて いてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ＣＩ−、ンクロアルキル、 Ａｒ、　Ｈｅｔ。

Ｔ−Ｃ，、アルキル、Ｔ−Ｃ，−、アルケニルもしくはＴ−Ｃ２−、アルキニル であり：Ｔは、Ａｒ５ＨｅｔまたはＣ３−７ンクロアルキルであり：Ｒ１，Ｒ６ およびＲ７は、独立して、Ｈｌあるいは、所望により１または２つのハロゲン、 ＳＲ’、○Ｒ′、ＮＲ’２、Ｃ（＝ＮＲ’）ＮＲ’Ｒ”、ＮＲ’Ｃ（＝ＮＲ’） ＮＲ’Ｒ１７またはＣ１−、アルキルによって置換されていてもよいＣｌ−６７ ／ｌ／キル、Ｃ５−ｎノクロアルキル、Ａｒ５Ｈｅｔ、Ｔ　ＣＩ−ｓアルキル、 Ｔ　（ＣＨｚ）−ＣＨ（ＴＸＣＨｔ）−であり。

Ｑは、ＣＨまたはＮＨ２であり。

Ｕ゛およびＵ”は、ＨまたはＯＨてあり。

■は、ＮまたはＣ−Ｙ’であり。

Ｗは、Ｎ　Ｒｌ　＋またはＳであり。

ＹおよびＹｏは、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、Ａｒ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ ０−Ｚまたｌ；！（ＣＲ’Ｒ’）、−Ｒ’であるか、または、ＹおよびＹｏは、 −緒になって、Ｒ８またはＲ９によって安定な位置で置換されている５員または ６員のアルキル、アリールまたはへテロ環式環を形成し。

Ｚは、■（、ＣＩ−６フルキル、０ＨＳＮＲ’Ｒ５、ＯＲ５、アルイハブロック サレテいるか、またはブロックされていないカルボキノ末端を有するアミノ酸で あり。

Ｒ８は、独立して、Ｈ，ＯＨ，ＮＲ’Ｒ’）、ＮＲ’　Ｃ（＝ＮＲ’）ＮＲ’　 Ｒｏ７、ＮＲ，’　ＮＲ’２、ＣＩ−ｔアルキル、（ＣＨ２）、Ａｒまたは（Ｃ Ｈ２）、Ｈｅｔであり。

Ｒ９は、独立して、Ｉ」、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２，６アルケニル、Ｃ０−Ｚ。

（ＣＨ：）ｐへｒまたは（ＣＨ２）。Ｈｅｔであるか、あるいは、−緒になって 、Ｒ８およびＲ９は、−〇、二＼−ＯＲ’または＝Ｎ−ＮＲ’２を表し。

Ｒは、Ｈ，Ｃ１，４アルキル、Ａｒ　ＣＩ−ｔアルキルであり。

ＲＩＯは、−Ｘ−（ＣＨ２）。Ｎ　Ｒｌ　２　Ｒｌ　３、Ｘ”［（（ＣＨ２）、 ○）、］Ｒ１４、ＣＨ２Ｘ”［（（Ｃ）（２）、０’）、］Ｒ”、または所望に よりＣ１−４アルキルで置換されていてもよいベンゾフリル、インドリル、アザ ノクロアルキル、アサピノクロＣ？−１１７クロアルキルもしくはベンゾピペリ ジニルであり。

Ｒ”は、Ｈ，Ｃ１−＋アルキル、Ａｒ　ｃ＋−１アルキルテあるか、あるいは、 Ｙと一緒になって、Ｒ８またはＲ９によって安定な位置で置換されている５員ま たは６員のンクロアルキル、アリールまたはへテロ環式環を形成し：Ｒ＋ｚおよ びＲｏ３は、１）所望によりＯＨ，Ｃｌ−３アルコキンまたはＮ（Ｒ’）ｔによ って置換されていてもよいＣ１−６アルキル、ｉ）同一または異なっていてもよ く、−緒になって、ＮＲ”、○、ｓ、ｓｏ、Ｓｏｌから選択される２つまでのさ らなるヘテロ原子を含有する５〜７員へテロ環を形成し、該ヘテロ環は、所望に より、Ｃｌ−４アルキルによって置換されていてもよいか、ｉ）所望によりＣ１ −４アルキルまたはＮ（Ｒ”）２で置換されていてもよい芳香族へテロ環であり 。

Ｒ”は、ＨまたはＣＩ−、アルキルであり；Ｒｌ　１は、Ｈ，Ｃ，−、アルキル 、Ｃ（＝○）Ｒ１５、Ｃ（＝○）Ｕ”’［（ＣＨｔ）−〇］、Ｒ゛、Ｐ（＝ＯＸ ＯＭ）２、Ｃ０２Ｒ１５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＩＳＲ”であり、ココテ、Ｍは、−価 または二価金属イオンであり、Ｕ”′は、ＮＲ’またはＯであり。

Ｒ１５は、所望により１以上のヒドロキシ、カルボキノ、ハロ、Ｃｌ−３アルコ キノ、Ｃ０ＮＲ’２、ＮＲ’、、Ｃ０２Ｒ’、５Ｏ２ＮＲ’、、ＣＨ２ＮＨ２、 ＮＲ’ＣＯＲ’、ＮＲ’５０２Ｒ’、Ｘ”［（ＣＨ２）、Ｏ］、Ｒ’、またはＣ Ｈ２Ｘ−［（ＣＨ２）、０］、Ｒｏで置換されていてもよいＣ１−６アルキルま たはＡｒであり。

Ｒｌ　６は、Ｈ，ＣＩ−６アルキルであるか、または、Ｒｌ　１と一緒になつて 、ＮＳＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含有する５〜７員へテロ環または ６員ヘテロ環を形成し。

Ｒ１７は、Ｒ６、Ｒ６Ｃ０またはＲ’Ｓ○２であり。

Ｘ゛は、ＣＨ２、ＯｌＳまたはＮＨであり：Ｘ”は、ＣＨ２、ＮＲ’、０、Ｓ、 ＳＯまたはＳ０２であり。

ｍは、２〜５であり。

ｎは、１〜６であり。

ｐおよびｑは、０〜２であり。

Ｓは、１〜６であり、ｒは、各繰り返し単位Ｓ内で１〜３であり。

ｔは、０または１である］ で示される化合物またはその医薬的に許容される塩である。

好適には、Ｗは、Ｓである。好ましくは、Ｗは、Ｎであり、■は、Ｃ−Ｙであ好 適には、Ｒ１は、Ｒ”ＣＯ，Ｒ＠ＯＣＯもしくはＲ＠Ｓｏｌ、またはＲ＠Ｃ０１ Ｒ・ＯＣＯもしくはＲ’ＳＯｔによってアミノ基上で置換されているＡｌａ、Ｖ ａｌまたはＴｈｒである。

好適には、Ｙは、Ｈ，Ｃ，、アルキル、Ｃｏ−（ＣＨＲす。−、、−Ｒ’、Ｃ０ −Ｚ。

（ＣＨＲ’　）　−０８、Ｃ（＝　Ｎ　ＯＨ）　−Ｃ＋　−ｓアルキルまたはＣ ＨＯＨ（ＣＨＲ”）＋−−ｕ　Ｒ””Ｃある。

好ましくは、Ａは、ブチルオキ７カルボニル、カルボベンジルオキシ、ピリジニ ルメチルオキシカルボニルである。

好適には、Ｒ２は、ＣＨ２−Ｔである。

好適には、Ｒ３は、Ｃｌ−４アルキルまたはＣＨｔ−Ｔである。

好適には、Ｚは、Ｈ，ＮＨ！またはＰｈである。

好適には、Ｒ９は、ＨＳＣ，、アルキルまたはｐｈである。

好ましくは、Ｒ２およびＲ３は、ベンジルである。

好ましくは、ＵおよびＵ′は、Ｈであり、Ｑは、ＯＨである。

代表的な本発明化合物は、 ２−［（ＩＲ，３Ｓ、４Ｓ）−１−ベンツルー４−ｔ−ブトキンカルボニルアミ ノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−５−ブチル−チアゾール。

２−［（３Ｓ、４Ｓ）−１−ベンツルー４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３ −ヒドロキシ−５−フェニルペンチルコーチアゾール。

２−［（３Ｓ、　４５）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキンカルボニルアミノ− ３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−５−エチル−チアゾール。

２−［（３Ｓ、　４　Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキンカルボニルアミノ −３＝ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−５−プロピル−チアゾール。

２−［（３Ｓ、　４５）−１−ベンツルー４−ｔ−ブトキンカルボニルアミノ− ３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−１，３，５−）リアゾール。

２−［（Ｉ　Ｒ，３Ｓ、　４　Ｓ）−１−ベンジル−４−１−ブトキンカルボニ ル−アミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−アセチルイ ミダゾール：２−［（ＩＲ，３Ｓ、４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカ ルボニル−アミノ−３〜ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−（１ −ヒドロキシエチル）−イミダゾール： ２−［（ＩＲ，３Ｓ、４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニル−ア ミノ−３〜ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−ホルミルイミダゾ ール；２−［（ＩＲ，３３，４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニ ル−アミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−プロピオニ ルイミダゾール。

２−［（Ｉ　Ｒ，３Ｓ、　４５）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキンカルボニル −アミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−（２−メチル プロピルオニル）−イミダゾール： ２−［（Ｉ　Ｒ，３Ｓ、　４５）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキノカルボニル −アミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−（１−ヒドロ キシ−２−メチルプロピル）イミダゾール； ２−［（ＩＲ，３Ｓ、４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキノカルボニル−ア ミノ−３−ヒドロキソ−５−フェニルペンチル］−４（５）−（１−オキツブチ ル）イミダゾール。

２−［（Ｉ　Ｒ，３Ｓ、　４５）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキノカルボニル −アミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−（２−メチル −１−オキソブチル）イミダゾール。

２−［（Ｉ　Ｒ，３Ｓ、　４５）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキンカルボニル −アミノ−３〜ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］〜４（５）−力ルポメトキ シイミダゾール。

２−［（ＩＲ，３Ｓ、４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキノカルボニル−ア ミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−（Ｎ−メチルアミ ノカルボニル）−イミダゾール。

２−［（Ｉ　Ｒ，３８，４Ｓ）−１−ベンジル−４−［Ｎ−（ベンジルオキシカ ルボニル）−Ｌ−バリル〕アミノー３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］− ４（５）−（２−メチルプロピオニル）イミダゾール。

２−ｉ（ＩＲ，３Ｓ、４Ｓ）−１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−［Ｎ−（Ｎ “−イソプロポキシカルボニル）−Ｌ−バリルコアミノ−５−フェニルペンチル ｌ−４（５）＝（２−メチルプロピオニル）イミダゾール：２−１（ＩＲ，３Ｓ 、４Ｓ）−１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−４Ｎ−（Ｎ’−（１−オキソ− ３−フェニルプロピル））−Ｌ−バリルコアミノ−５−フェニルペンチルｌ−４ （５）−（２−メチルプロピオニル）イミダゾール；２−（（ＩＲ，３Ｓ、４Ｓ ）−１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−［Ｎ−（３−メチル−１−オキソブチ ル）コアミノ−５−フェニルペンチルｌ−４（５）−（２−メチルプロピオニル ）イミダゾール。

２−ｉ（ＩＲ，３Ｓ、４Ｓ）−１−ベンツルー３−ヒドロキシ−４−［Ｎ−（Ｎ ’−アセチル）−Ｌ−バリルコアミノ−５−フェニルペンチルｌ−４（５）−（ ２−メチルプロピオニル）イミダゾール。

２−１（Ｉ　Ｒ，３５，４５）−１−ヘンシル−３−ヒドロキシ−４−ＣＮ−（ Ｎ’−アセチル）−Ｄ−バリルコアミノ−５−フェニルペンチルｌ−４（５）− （２−メチルプロピオニル）イミダゾール。

２１（ＩＲ，３Ｓ、４Ｓ）−１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−ＣＮ−（Ｎ’ −ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−トレオニル］アミノー５−フェニルペンチ ル）−４（５）−（２−メチルプロピオニル）イミダゾール：２−１（ＩＲ，３ Ｓ、３°Ｓ、　４５）−１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−ｆｌ’−１５“− ヒドロキシ−３°−（１−メチルエチル）−２°−オキソ−１°ピロリジニル］ １−５−フェニルペンチルｌ−４（５）−（２−メチルプロピオニル）イミダゾ ール。

２−ｉ（ＩＲ，３Ｓ、３°Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−〇 ’−［５′−ヒドロキシ−３°−（１−メチルエチル）−２°−オキソ−１′ピ ロリジニル］）−５−フェニルペンチルｌ−４（５）−（２−メチルプロピオニ ル）イミダゾール。

２−［（Ｉ　Ｒ，３Ｓ、　４　Ｓ）−１−ベンノル−４−ベンゼンスルホニルア ミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−（２−メチルプロ ピオニル）イミダゾール ２−（（ＩＲ，３Ｓ、４Ｓ）−１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−［Ｎ−（Ｎ ’−メタンスルホニル）−Ｌ−バリルコアミノ−５−フェニルペンチルｌ−’４ （５）−（２−メチルプロピオニル）イミダゾール； ２−ｉ（ＩＲ，３Ｓ、４Ｓ）−１−ベンジル−４−［Ｎ−（Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブ トキシカルボニル）−Ｌ−バリルコアミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペン チルｌ−４（５）−（２−メチルプロピオニル）イミダゾール：２−［（ＩＲ， ３Ｓ、４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−３−ヒド ロキシ−５−フェニルペンチルコ−４（５）−（２，２−ジメチル−３＝ブテノ イル）イミダゾール。

２−［（ＩＲ，３Ｓ、４Ｓ）−１−ベンジル−４へｔ−ブトキシカルボニル−ア ミノ−３〜ヒトａキン−５−フェニルペンチル］−４（５）−（２，２−ツメチ ルブタノイル）−イミダゾール： ３−［（Ｉ　Ｒ，３Ｓ、　４５）−１−ベンツルー４−ｔ−ブトキシカルボニル −アミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−６．６−シメチルー５− ヒドロキシ−ピロロ−［１，２−ｃｌ−イミダゾール−７−オン；２−［（Ｉ　 Ｒ，３Ｓ、　４５）−１−ベンジル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミ ノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−（ンクロベンチル力 ルボニル）−イミダゾール。

２−［（ＩＲ，３Ｓ、４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ ル−アミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−ベンゾイル イミダゾール： ２−［（Ｉ　Ｒ，３Ｓ、　４５）−１−ベンジル−４−ｔｅｒｔ−ブトキンカル ボニル−アミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−（２− 二チルブタノイル）−イミダゾール。

２−［（ＩＲ，３Ｓ、４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔｅｒｔ−ブトキンカルボニ ル−アミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−（Ｅ）−１ −（ヒドロキシイミノ）−２−メチルプロピル）］イミダゾール。

２−［（３８，４Ｓ）−１−ペンシル−４−ｔ−ブトキンカルボニルアミノ−３ −ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−５−ベンゾイル−チアゾール。

２−［（３Ｓ、　４５）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ− ３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−５−（α−ヒドロキシベンジル）− チアゾール。

２−［（３Ｓ、　４５）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ− ３−ヒドロキシ−５−フェニルベンチルコー５−アミノカルボニル−チアゾール ：２−［（３Ｓ、４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ− ３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−５−ヒドロキシメチル−チアゾール ：２−［（３Ｓ、４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキノカルボニルアミノ− ３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチルコー５−ホルミル−チアゾール：２−［ （３Ｓ、　４５）−１−ベンツルー４−ｔ−ブトキノカルボニルアミノ−３−ヒ ドロキシ−５−フェニルペンチル］−５−（１−ヒドロキシプロピル）−チアゾ ール。

２−［（３Ｓ、　４５）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキノカルボニルアミノ− ３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチルロー５−プロピル−チアゾール。

２−［（３Ｓ、　４　Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキンカルボニルアミノ −３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−５−（３−ヒドロキシプロピル） −チアゾール１ ２−［（３Ｓ、　４５）−１−ベンツルー４−ｔ−ブトキソ力ルポニルアミノー ３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−５−（１，２−ジヒドロキシエチル ）−チアゾール。

２−［（３Ｓ、　４５）−１−ペンシル−４−（ペンジルオキシカルボニルーア ラニル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチルロー５−プロピル−チ アゾール。

２−［（３Ｓ、４Ｓ）−１−ベンジル−４−（ペンジルオキシカルポニルーノく リル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチルロー５−プロピル−チア ゾール；２−［（３Ｓ、　４５）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキノカルボニル アミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチルジ−５−プロピオニル−チアゾ ール：２−［（３Ｓ、４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミ ノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−５−カルボキシ−チアゾール； ２−［（３Ｓ、　４５）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ− ３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−５−（２−メチル−１−ヒドロキシ −プロピル）−チアゾール： ２−［（３Ｓ、　４５）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ− ３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−５−（Ｎ’−ベンジルオキシカルボ ニル−グアニジノ）カルボニル−チアゾール：２−［（３３，４５）−１−ベン ジル−４−ｔ−ブトキンカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペン チル］−５−（１−メトキシカルボニル）プロピル−チアゾール。

２−［（３３，４５）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３ −ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−５−（１−メトキシ）プロピル−チア ゾール、および ２−［（３３，４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３ −ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−５−（１−アミノカルボニル）プロピ ル−チアゾールである。

好ましい化合物は、 ２−［（３３，４５）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキノカルボニルアミノ−３ −ヒドロキシ−５−フェニルペンチルロー５−プロピル−チアゾール。

２−［（Ｉ　Ｒ，３Ｓ、　４５）−１−ベンジル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカル ボニル−アミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−（シク ロペンチルカルボニル）−イミダゾール。

２−［（ＩＲ，３Ｓ、４Ｓ）−１−ベンツルー４−ｔｅｒｔ−ブトキンカルボニ ル−アミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチルコー４（５）−（Ｅ）−１ −（ヒドロキシイミノ）−２−メチルプロピル）］イミダゾール。

２−［（ＩＲ，３Ｓ、４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキンカルボニル−ア ミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−（２，２−ジメチ ルブタノイル）−イミダゾール。

２−［（ＩＲ，３Ｓ、４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニル−ア ミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−（２，２−ジメチ ル−３−ブテノイル）イミダゾール。

２−＋（ＩＲ，３Ｓ、４Ｓ）−１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−［Ｎ−（Ｎ ’−アセチル）−Ｄ−バリルコアミノ−５−フェニルペンチルｌ−４（５）−（ ２−メチルプロピオニル）−イミダゾール： ２−［（ＩＲ，３Ｓ、４Ｓ）−１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−［Ｎ−（３ −メチル−１−オキソブチル）］］アミノー５−フェニルペンチルｌ４（５）− （２−メチルプロピオニル）イミダゾール。

２−［（ＩＲ，３Ｓ、４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキンカルボニル−ア ミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−（２−メチルプロ ピオニル）−イミダゾール。

２−［（Ｉ　Ｒ，３Ｓ、　４５）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキンカルボニル −アミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−（１−オキソ ブチル）イミダゾール； ２−［（ＩＲ，３Ｓ、４Ｓ）−１−ペンシル−４−ｔ−ブトキノカルボニル−ア ミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−プロピオニルイミ ダゾール。

２−［（Ｉ　Ｒ，３Ｓ、　４　Ｓ）−１−ベンツルー４−ｔ−ブトキノカルボニ ル−アミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−アセチルイ ミダゾール。

および ２−［（３３，４Ｓ）−１−ヘンシル−４−ｔ−ブトキノカルボニルアミノ−３ −ヒ１−′ｏキ／−５−フェニルペンチル］−５−プロピル−チアゾールである 。

より好ましい化合物は、 ２−［（３Ｓ、　４　Ｓ）−１−ベンジル−４−（ベンジルオキ／カルボニル− バリル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチルロー５−プロピル−チ アゾール。

２−１（ＩＲ，３Ｓ、４Ｓ）−１−ベンツルー３−ヒドロキシ−４−［Ｎ−（Ｎ ’−メタンスルボニル）−Ｌ−バリルコアミノ−５−フェニルペンチルｌ−４（ ５）−（２−メチルプロピオニル）−イミダゾール；２−［（Ｉ　Ｒ，３Ｓ、　 ４５）−１−ベンジル−４−１−ブトキシカルボニル−アミノ−３−ヒドロキシ −５−フェニルペンチル］−４（５）−（２−エチルブタノイル）−イミダゾー ル；および ２−［（ＩＲ，３Ｓ、４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニル−ア ミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−（２−メチル−１ −オキソブチル）イミダゾールである。

最も好ましい化合物は、 ２−［（ＩＲ，３Ｓ、４Ｓ）−１−ベンジル−４−Ｎ−（ベンジルオキシカルボ ニル）−Ｌ−バリルコアミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−４（ ５）−（２−メチルプロピオニル）イミダゾール。

２−ｔ（ＩＲ，３Ｓ、４Ｓ）−１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−［Ｎ−（Ｎ ’−イソプロポキンカルボニル）−Ｌ−バリルコアミノ−５−フェニルペンチル ｌ−４（５）−（２−メチルプロピオニル）イミダゾール。

２−ｉ（ＩＲ，３Ｓ、４Ｓ）−１−ベンツルー３−ヒドロキシ−４−［Ｎ−（Ｎ ’　−（１−オキソ−３−フェニルプロピル））−Ｌ−バリルコアミノ−５−フ ェニルペンチルｌ−４（５）−（２−メチルプロピオニル）イミダゾール：２− ｉ（ＩＲ，３Ｓ、４Ｓ）−１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−［Ｎ−（Ｎ’− アセチル）−Ｌ−バリルコアミノ−５−フェニルペンチルｌ−４（５）−（２− メチル−プロピオニル）イミダゾール９および ２−１（ＩＲ，３Ｓ、４Ｓ）−１−ベンツルー３−ヒドロキシ−４−［Ｎ−（Ｎ ’−ベンジルオキ／カルボニル）−Ｌ−トレオニル］アミノー５−フェニルペン チル）−４（５）−（２−メチルプロピオニル）イミダゾールである。

本発明にしたがって、置換イミダゾール、Ｌ３．５−トリアゾールおよび１゜３ −チアゾールがＨＩＶ−１プロテアーゼ酵素に対するペプチド基質の非加水分解 疑似においてＰｌ’位においてアミノ酸をアミド基に置換するのに好適な基から なることが判明した。本発明化合物は、好ましい薬動力学的性質を有しており、 かつ、特に、ヒト免疫不全ウィルスによる感染の処置に有用である。

本発明は、また、本発明化合物の医薬的に許容される付加塩、複合物またはプロ ドラッグである。プロドラッグは、１ｎＶｉＶＯで式（１）で示される活性親薬 物を放出する共有結合担体であると思われる。

式（１）において、２回以上生じる置換基の定義は、他の事がら独立している。

式（１）は、分子中の不斉炭素原子の存在によって生じるすべての固有の非ラセ ミ立体異性体を包含すると思われる。

本明細書で使用する場合、Ｃ１−４アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル 、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチルを含むと意味される 。

Ｃ１−６アルキルは、さらに、ペンチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペ ンチルおよびヘキシルならびにその単純脂肪族異性体を含む。

本明細書て使用する場合、Ｃ２−６アルケニルは、炭素−炭素単結合が炭素−炭 素二重結合に代わっている炭素２〜６個のアルキル基を意味する。Ｃ！−、アル キルとしては、エチレン、１−プロペン、２−プロペン、１−ブテン、２−ブテ ン、イソブチンおよびいくつかの異性体ペンテンおよびヘキセンが挙げられる。

ｃｉｓおよびｔｒａｎｓの両翼性体が含まれる。

Ｃ２−６アルキニルは、１つの炭素−炭素単結合が炭素−炭素三重結合に代わっ ている２〜６個の炭素のアルキル基を意味する。Ｃ３−。アルキニルとしては、 アセチレン、ｌ−プロピン、２−プロピン、ｌ−ブチン、２−ブチン、３−ブチ ンならびにペンチンおよびヘキノンの単純異性体が挙げられる。

Ｒ８、Ｒ９またはＲＩＯのようなＣ４−、アルキル、ｃ　ｔ−ｅアルケニルまた はＣｔ−Ｓアルキニル上の置換基は、安定な構造を生じるいずれの炭素原子上に あってもよく、慣用の合成技術によって入手可能である。

ハロゲンは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子を示す。

Ｍは、カリウム、ナトリウム、リチウム、カルシウムまたはマグネシウムのよう な一価または二価のアルカリまたは土類金属イオンを示す。

Ｔ−Ｃ，−６アルキルは、いずれかの位置で、炭素−炭素結合が炭素−′「結合 に代わっているＣ１−６アルキル基を表す。Ｔ−Ｃｚ−ａアルケニルおよびＴ　 −Ｃ、−、アルキニルは、ＣＩ−＠アルケニルおよびＣ！４．アルキニルに関す ると同様の意味を有する。

Ｃ３−７７クロアルキルは、所望により置換されていてもよい３ニア個の炭素原 子の炭素環式系を表し、これは、２つまでの不飽和炭素−炭素結合を含有しても よい。典型的なＣ３−７ンクロアルキルは、シクロプロビル、シクロブチル、シ クロペンチル、シクロベンテニル、シクロヘキシル、シクロへキセニルおよびシ クロへブチルである。慣用の化学合成によって入手可能であり、かつ、安定であ るシクロアルキル環上の３つまでの置換基の組合せは、本発明の範囲内である。

Ｃ８−、ツクロブルキルは、飽和であってもまたは不飽和であってもよく、１〜 ３つまでのＣｌ−４アルキル、Ｃｌ−１アルコキン、Ｃトｆアルキルチオ、トリ フルオロアルキル、グアニジノ、アミジ／、ＯＨ，ＮＲ’！、ＣＩ、Ｂｒまたは ■基で置換されていてもよい、３〜１１個の炭素原子の安定な単環式または二環 式環を示す。

Ｃ３−Ｉ＋７クロアルキルとしては、ノクロブロビル、ツクロブチル、シクロペ ンチル、ノクロヘキシルおよびノクロヘブチル、シクロオクチル、テトラリニル 、インダニル、フェニルおよびナフチルが挙げられる。アザノクロアルキルは、 アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリノンまたはテトラヒドロアゼピン のような炭素原子が窒素原子に代わっているＣ３−７７クロアルキル基を示す。

アザピノクローＣ７−１１７クロアルキルは、炭素原子の１つが窒素原子に代わ っているｃｌ−１１”クロアルキル基を示す。

Ａｒまたはアリールは、フェニルまたはナフチル、または１〜３つのｃｌ、□４ アルキル、Ｃ２−、アルコキノ、ＣＩ−イアルキルチオ、トリフルオロアルキル 、グアニジノ、アミジノ、ＨｅｔＣ＋−ｔアルコキノ、ＨｅｔＣ＋−＜アルキル 、ＯＨ，Ｃｌ５Ｂｒまたはｌによって置換されているフェニルまたはナフチルを 意味する。

Ｈｅｔ、またはへテロアリールは、安定であり、かつ、慣用の化学合成によって 入手可能な、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１〜３つのへテロ 原子を含有する５または６員芳香族環、または９または１０員芳香族環を示す。

ヘテロ環としては、モルホリフ、テトラゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾ ール、ビロール、ピランニル、ピラゾリル、ピラゾリノニル、ピラゾリニル、イ ンドール、ピリジン、ピリミジン、ピリミドン、キノリン、ベンゾフラン、フラ ン、ベンゾチオフェニンまたはチオフェンが挙げられる。Ｈｅｔ環は、所望によ り、１〜３つの０１−４アルキル、Ｃ１，４アルケニル、ヒドロキシＣ＋−４ア ルキル基、カルボキシル、アミノカルボニル、アルコキンカルボニル、カルボキ シＣ３−。アルキル、アミノカルボニルＣ１，６アルキル、アルコキンカルボニ ルＣ３−６アルキル、または１〜３つの０１−、アルキル、Ｃｌ−４アルコキン 、Ｃｌ−１アルクチオ、トリフルオロアルキル、ＯＨ，Ｃ１，Ｂｒもしくは■基 によって置換されているフェニルＣ１−６アルキル基によって炭素またはへテロ 原子上で１換されていてもよい。

化学合成によって入手可能であり、かつ安定であるフェニル、ナフチルまたはＨ ｅｔＨＩ上の３つまでの置換基の可能な組合せは、本発明の範囲内である。Ａｒ −Ｃ１，□。アルキルおよびＡｒ−ＣＨ−。アルケニルは、炭素−水素結合が炭 素−Ａｒ結合に代わっているｃｌ−ｇアルキルまたはＣ２−６アルケニルを意味 する。）（ｅｔ　ＣＩ−６アルキルおよびＨｅｔ　Ｃ２−＠アルケニルは、炭素 −水素結合が炭素−Ｈｅｔ結合に代わっているＣ１−６アルキルまたはＣ２−、 アルケニルを意味する。

Ｂｏｃは、ｔ−ブチルオキ７カルポニル基を表し、Ｃｂｚは、ペンジルオキシ力 ルボニル基を表し、Ｂｚｌは、ベンジル基を表し、Ａｃは、アセチルを表し、Ｐ ｈは、フェニルを表し、ｔｂｓは、ｔ−ブチルンメチルシリルを表し、ＥＤＴＡ は、エチレンジアミン四酢酸を表し、ＢＯＰは、ベンゾトリアゾール−１−イル オキシートリス（ツメチルアミノ）ホスホニウム＝ヘキサフルオロホスファ−ト を表し、ＤＩＥＡは、ジイソプロピルエチルアミンであり、ＤＢＵは、１．８ジ アザビシクロＥ５．４．ＯＦウウソカ−７−エンであり、ＤＭＳＯは、ノメルス ルホキシドであり、ＤＭＦは、／メチルポルムアミドであり、ＭｅＯＨは、メタ ノールであり、ｐｙｒは、ピリノンであり、ＤＭＡＰは、４−ツメチルアミノピ リジンであり、ローソン試薬は、２．４−ビス（４−メトキンフェニル’）”　 １．３−ジチア−２，４−ノボスフエタン−２，４−ノスルフイドであり、ＴＨ Ｆは、テトラヒドロフランである。

アミノ酸は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、ノステイ ン、グルタミン、グルタミン酸、グリノン、ヒスチジン、イソロイノン、ロイノ ン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、 トリプトファン、チロノンまたはバリンのＤ−またはＬ−異性体を意味する。典 型的には、親油性アミノ酸が好ましい。一般に、アミノ酸の略語は、ユーロピア ン・ジャーナル・オブ・バイオケミストリー（Ｅ　ｕｒ、　Ｊ　、　Ｂ　１ｏｃ ｈｅ腸）、１５８．９（１９８４）に記載されているように生化学命名法につい てのＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ共同委員会（ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ　Ｊｏｉｎｔ　Ｃｏｍ ｍ１ｓｓｉｏｎ　ｏｎ　ＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌＮｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ）　 Ｉこ従う。

ＹまたはＲｇがＣＯ〜Ｚである場合、Ｚは、アミノ酸であり、該アミノ酸は、そ のアミノ末端を介してアミド結合によってカルボニル基に結合されており、アミ ノ酸のカルボキン末端は、ブロックされているか、またはブロックされていない 。ブロックされていないカルボキン末端は、遊離カルボキシル基である。典型的 なブロッキング基は、ＮＲ’Ｒ’または○Ｒ５（ここで、Ｒ４は、式（Ｉ）にお ける定義と同じ）のようなエステルおよびアミドである。

ｔが１であり、Ｂがアミノ酸である場合、該アミノ酸は、そのカルボキシ末端を 介して同配体のアミノ基に結合し、該アミノ末端は、Ａによって置換される。

Ｒ４がＮＲ’Ｒ１８であり　Ｒｌ　８がアミノ酸である場合、アミノ酸は、その カルボニル基を介して窒素原子に結合し、アミノ酸のアミノ末端は、ブロックさ れていても、ブロックされていなくてもよい。バリン、トレオニンおよびアラニ ンは、有用なアミノ酸である。Ｃｂｚ−Ｖａｌおよび２−キノリニルカルボニル −Ｖａｌは、ブロックされたアミノ酸の例示である。ブロックされていないアミ ノ末端は、非置換アミノ酸である。アミノ末端についての典型的なブロッキング 基は、Ｒ６、Ｒ’ＣＯ，Ｒ’ＯＣＯ，Ｒ’０ＣＨ（Ｒ’）Ｃｏ、Ｒ’ＮＨＣＨ（ Ｒ’）Ｃｏ、Ｒ’５ＣＨ（Ｒ’）Ｃｏ、Ｒ’５Ｏ２ｔたはＲ’ｓＯであり、ココ テ、Ｒ’！６よＵＲ”は、式（Ｉ）における定義と同じである。アセチル、Ｂ　 ｏｃＳ’　Ｃｂｚ、ビリノニルメチルγキノカルボニルおよび３−キノリニルメ チルオキシ力ルボニルは、アミン末端についてのＡ置換基およびブロッキング基 の例示である。

本発明化合物は、有機化学の慣用の方法によって製造される。

式（Ｉ） ＋１１ ［式中、Ｒ１、Ｒｔ、Ｒｓ、ＲＩ　Ｉ、Ｒ′、ＱＳＵ’、Ｕｏ、Ｖ、ＷおよびＹ は式（Ｉ）における定義と同じである］ で示される本発明化合物は、式・ （エエエ） ［式中、Ｑ寡は、保護アミノまたはヒドロキシル基であり、Ｕｘは、独立して、 Ｈまたは保護ヒドロキシル基である］ で示される化合物を脱保護することによって製造される。アミノおよびヒドロキ シル基について好適な保護基およびこれらの官能基を脱保護するための試薬は、 グリーン（Ｇ　ｒｅｅｎｅ）ら、ブロテクティブ・グループズ・イン・オーガニ ック・ノンセンス（ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ　ＧＲＯＵＰ　ＩＮ　０ＲＧＡＮＩＣ ３’）’ＮＴＨＥＳＩＳ）、第２版、ブタン・ウィリイ・アンド・サンズ（Ｊ　 ｏｈｎＷｉｌｅｙ　ａｎｄ　５ｏｎｓ）、ニューヨーク、１９９１に開示されて いる。脱保護は、保護基の除去および水素原子との置換を示す。特に、好適に置 換されたアセチルおよびノリル基はヒドロキシル基を保護するのに有用である。

アセチル基は、一般に、アルコールおよび水の混合物中、化合物を、アルカリ金 属の水酸化物のような塩基と反応させることによって除去される。トリメチルシ リル、ジメチル−ｔ−ブチルノリル、およびｔ−ブチルーツフェニルノリルのよ うなノリル基は、テトラーアルキルアンモニウムフルオリドのようなフルオリド 試薬によって、または酸加水分解によって除去される。

ＷがＳであり、■がＣＨである式（Ｉｌｌ）で示される化合物は、チアゾールで あり、反応式１に従って、式（■）［式中、Ｒ１は、アミノ保護基またはＲ１で ある〕で示されるチオアミドを、式Ｒ−ＣＨ（Ｘ）−ＣＨＯ［式中、Ｘは、好適 な離脱基であり、Ｒは、Ｙまたは一般的な合成方法によってＹに変換される基で ある］で示される化合物と反応させることによって製造される：好適な離脱基は 、クロリド、プロミド、ヨーシト、メジラード、ｐ−トルエンスルホナートなど の硫黄求核試薬によって置換されるものである。チアゾールの４位での置換基の 導入は、式Ｘ　ＣＨｔ　Ｃ（０）Ｒで示されるケトンと反応させることによって 行われる。

ＷがＯであり、ＶがＣＹ′であるオキサゾールは、対応するカルボキシアミド（ 例えば、（■））をα−ハロケトンまたはアルデヒドと反応させることによって 、同様の方法で製造される。

アミノ基について好適な保護基は、前記したように、グリーンらによって開示さ れたものである。ベンジルオキシカルボニルおよびｔ−ブトキンカルボニル基は 、特に有用なアミノ保護基である。保護基が望ましい基Ｒ１ではない場合、保護 基は、除去され、アミノ基は、アルキル化またはアンル化されて、後記のように 所望の基が付加される。

典型的な反応では、チオアミド（ＩＶ）をクロロホルムに溶解し、５〜１０当量 の好適に置換されたα−ハローアルデヒドと一緒に１２〜２４時間還流する。該 生成物は、一般に、クロマトグラフィーによって精製される。

ＷがＳであり、ＹがＣｏ　ＺｌＣｏ　（ＣＲ”Ｒ’）＋；−Ｉ＋　Ｒ’、（ＣＨ Ｒ’）、−ｎｃＲ＠Ｒ’−ＯＨ’またはＣＨＯＨ−（ＣＲ”Ｒ書）＋−ｕ　Ｒ’ である式ＣＩ＋［）で示される化合物の別の製造方法は、反応式２によって得ら れる：反応式２ したがって、チオアミド（ＩＶ）を、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルア セタールと反応させて、チオアミンノ中間体（Ｖ）を得る。次いで、この中間体 を、式Ｒ″Ｃｏ−ＣＨ２−Ｘで示される好適に置換されたハロメチルカルボニル 試薬と反応させて、対応する５−ア／ルチアゾールを得る。Ｒ１が保護基（例え ば、Ｂｏｃ。

Ｃｂｚ、　Ａｃ）であるが、所望の置換基Ｒ１ではない場合、保護基は除去され 、後記するようなアンル化、スルホニル化、またはアルキル化の一般的な方法に よって所望の置換基Ｒ１を付加する。

典型的なハロメチルカルボニル試薬は、２−プロモーアセトフェノン、クロロア セトアルデヒド、ヨードアセトアミド、２−オキソ−１−プロモーブタン、３− ブロモピルビン酸メチルなどである。チアゾールのＣｏ−Ｒ”置換基は、化学の 一般的な方法１：よってｉＣＯＺｔたはＣＯ（ＣＲ＠Ｒ’）＋−ｎ　Ｒ’１ｍ変 換さｔＬル。Ｒ”　ＣＣ）ｆｉ基ハ、還元ニよッテ、ＹがＣＨＯＨ−（ＣＲ’Ｒ ・）、−ｕ　Ｒ’である対応する５−（置換）ヒドロキシメチル−チアゾールに 変換される。

本発明のα−ハロアルデヒド、Ｒ−ＣＨ（Ｘ）−ＣＨＯおよび７１０メチル力ル ボニル化合物、Ｒ″Ｃ０−ＣＨ，−Ｘは、商業的に入手可能であるか、または、 一般的な合成方法によって入手可能である。例えば、α−ノ＼ロアルデヒドは、 対応するα−ハロエステルの、例えば、ジイソブチルリチウムアルミニウムヒド リドとの反応によって製造される。

式（ｒＶ）で示される中間チオアミドは、反応式３に従って、５−アミノ−４− ヒドロキシ−２，５−ジ置換−ペンタン酸エステル、酸または対応するγ−ラク トンから製造される ＷがＮＨであり、ＶがＮである式（Ｉｌｌ）で示される化合物は、トリアゾール であり、反応式４に従って製造される。反応式３の記載に従って製造されたカル ボキシイミド（■）をジメチルホルムアミドジメチルアセクールで処理して、カ ルボキシイミダート（ＸｒＶ）を得る。次いで、このカルボキシアミダート（Ｘ ＩＶ）をヒドラノンで処理し、酸の存在下、環化して、トリアジン環を得る。ヒ ドロキシル基の脱保護によって最終トリアジン生成物を得る。

反応式４ （Ｖエエエ）　（Ｗ） （工ＸＸ） （ＸＶ工） ＷがＯであり、■がＮである式（Ｉ［＋）で示される化合物は、１．３．４オキ サジアゾールであり、式（Ｍｌ）で示されるラクトンをヒドラジンと反応させ、 得られたヒドラジドを化合物（ＲＣＯ）２でアシル化して、ジアンルヒドラジド を形成し、次いで、酸触媒によって環化することによって製造される。所望によ り、次いで、慣用技術によって、基Ｒを所望の置換基Ｙに変換する。

ＷがＮ−Ｒ’であり、■がＣＨである式（ｍ）で示される化合物は、イミダゾー ルであり、反応式５に従って製造される。置換チオアミド（Ｘ［）の製造は、Ｒ Ｉ　＋が保護基または初期のイミダゾール置換基である反応式３のチオアミド（ ＩＶ）と同様の方法で行われる。チオアミド（ｘｌ）を、ヨウ化メチルのような アルキル化剤で処理して、チオイミド（Ｘｌｌ）を得、さらに、酢酸アンモニウ ムと反応させて、置換アミジン（ＸＩ［［）を得る。アミジンの、Ｘが好適な離 脱基であり、ＲがＹまたは一般的な合成方法によってＹに変換される基である式 Ｒ−ＣＨ（Ｘ）−ＣＨＯで示される化合物との反応によって、環化が生じて、イ ミダゾール環を得る。クロロアセトアルデヒドは、ＹがＨであるイミダゾールを 製造するための好適な試薬である。

緩塩基によるヒドロキシル基の脱保護、および、所望により、イミダゾールの脱 保護によって、本発明の化合物を得る。

（Ｘｌｌ） イミダゾールの別の製造方法は、反応式６によって得られる。

（エエエ） この方法のア／ル生成物は、酸化、還元、グリニヤール試薬または他の有機金属 試薬によるような核付加、アルキル化、アシル化およびスルホニル化の如き慣用 の化学技術による変形例に修正される。一般に、置換基Ｙは、当該技術分野にお いて一般的な方法によって修正される。例えば、アルコールは、アルデヒドまた はケトンのホウ水素化ナトリウムとの反応によるような、カルボニル基の還元に よって製造される。別法としては、アルコールは、ＬｉＡｊ’Ｈ４によるような エステルの還元またはジポランによるような酸の還元によって製造される。ジオ ールは、オスミウムテトロキンドによるアルキレン置換基における二重結合の酸 化によって製造される。

カルボニル基は、酸化マクネンウムとの酸化によって、または、ズワーン（Ｓ　 ｗｅｒｎ）法（ＤＭＳＯ，ＴＦＡＡおよびトリエチルアミン）によってアルコー ルから製造される。別法としては、アルデヒドまはたケトンは、エーテル−水溶 液中、アルキレン基における二重結合の、例えば、オスミウムテトロキンドおよ び過ヨウ化ナトリウムとの酸化によって製造される（レミューージョンソン反応 ）。

ブロモまたはクロロ基は、塩化チオニルまたは臭化チオニルとの反応によってア ルコールから製造される。

アルキルもしくはアルキレン基または置換アルキルもしくはアルキレン基は、反 応官能基が保護されている場合、グリニヤール試薬（または他の好適な有機金属 試薬）のカルボニル化合物への添加によるような請求核付加反応によって製造さ れる。これは、アルコールの製造方法をも構成する。

エステルは、ノアン化アルカリ金属による処理、次いで、メタノールのようなア ルコールの存在下、例えば、酸化マグネシウムとの酸化によってアルデヒドから 製造される。

カルボキノアミドは、アンモニアまたは有機アミンによる処理によってエステル から製造される。

カルボン酸は、メタノール中のＨＣｌまたは水酸化ナトリウムのような酸または 塩基によるエステルの加水分解によって、あるいは、過マンガン酸またはシクロ マートによるアルデヒドの酸化によって製造される。

オキシムは、アルコール溶媒中、ヒドロキシルアミンおよび炭酸す７トリウムの ような塩基による処理によって、アルデヒドまたはケトンから製造される。

アミンは、塩化アンモニウムまたは臭化アンモニウムおよびシアノホウ水素化ナ トリウムによる還元アミノ化によって、カルボニル化ｉ物から製造される。別法 としては、アミンは、触媒によるか、またはＬｉＡｊＨ４によるオキシムの還元 によって製造される。

これらの方法および他の慣用反応の組合せおよび変形は、当業者に明らかである 。

［すなわち、８竃Ｃ１−１（ＣＨ−一 置換基Ｒ１について保護基以外の基が望ましい場合、保護基を除去し、アミノ基 を適当なアルキル化剤またはアンル化剤と反応させる。適当な基Ｒ１のハロゲン 化アルキル、ハロゲン化アンル、ハロゲン化スルホニル、無水物、活性化エステ ルなどは、このために有用である。

例えば、カルバメートは、アミノ基の、Ｒ・０ＣＯ−ＣＩのような適当なりロロ ーまたはプロモーホルメートあるいは活性化カルボナートとの反応によりて製造 される。ハロホルメートは、適当なアルコールのホスゲンまたはカルボニルジブ ロミドとの反応によって製造される。活性化カルボナートは、適当なアルコール の、ビス（４−ニトロフェニル）カルボナートのような好適なカルボナートとの 反応によって製造される。

スルホンアミドは、アミン基の、対応するスルホン酸から製造されるＲ’ＳＯ， −ＣＩのようなハロゲン化スルホニルとの反応によって製造される。

尿素は、アミノ基の、Ｒ’ＮＧＯのようなイソノアナートとの反応によって製造 される。イソノアナートは、対応するアミン、Ｒ’ＮＨｔのホスゲンとの反応か ら製造される。

チオ尿素は、アミン基の、Ｒ’ＮＣＳのようなチオシアナートとの反応によって 製造される。イソチオノアナートは、対応するアミン、Ｒ’ＮＨ，のチオホスゲ ンとの反応によって製造される。

チオカルバメートは、アミノ基の、ホスゲンとの、次いで、Ｒ’−３Ｈのような チオールとの反応によって製造される。

グアニジノは、塩基の存在下、アミノ基の、硫酸水素Ｏ−メチルイソ尿素または 硫酸水素Ｓ−メチルノユードチオ尿素との反応によって、所望により、次いで、 アルキル化またはアンル化によって製造される。別法としては、アミノ基は、Ｒ ＡＮＣＮのようなノアナミド試薬と反応させ、次いで、対応するアミンＲ＠ＮＨ ！および臭化ホスゲンから製造される。

アシル基は、アミン基の、Ｒ’Ｃ０−Ｃｌのようなハロゲン化アノル、または活 性化無水物との反応、あるいは、カップリング剤の存在下、対応する酸との反応 によって付加される。

反応式８はかかる技術の例示である。

保護５−アミノ−４−ヒドロキシ−２，５−ジ置換−ペンタン酸エステルおよび 酸、ならびに対応するγ−ラクトンおよびアミド（Ｖｌ）、（■）および（■） の製造方法は、よく知られており、例えば、ゼルヶ（Ｓｚｅｌｋｅ）ら、Ｕ、Ｓ 、Ｐ　４．７１３．４５５、ボガー（Ｂ　ｏｇｅｒ）ら、Ｕ、Ｓ、Ｐ　４．６６ １．４７３、ＥＰ−Ａ　Ｏ３５２０００、エバンズ（Ｅ　ｖａｎｓ）ら、ジャー ナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ　、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｗ、　） 、５ｏ、４６１５　（１９８５）、ケンプ（Ｋｅｓｐｆ）、ジャーナル・オブ・ オーガニック・ケミストリー、５１．３９２１　（１９８６）、プレイ（Ｆ　ｒ ａｙ）ら、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー、５１．４８２８　 （１９８６）、ハラディ（ＨａｌｌａｄａＹ）ら、テトラヘドロン・レターズ（ Ｔｅｔｔ、　Ｌｅｔｔ、　）、２４．４４０１　（１９８３）、ウッツ（Ｗｕｔ ｓ）ら、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー、５３．４５０３　（ １９８８）およびゼルケらＷｏ　８４１０３０４４に開示されている。

Ｑがアミノである化合物は、ヒドロキシル基をアミノ基に変換するための技術分 野で一般的な方法によって、例えば、ヒドロキシルの酸化、次いで、還元アミド 化によって、対応する４−ヒドロキシ中間体から製造される。例えば、アルコー ルは、ズワーン法によって、塩化メチレン溶液中、ＤＭＳＯ，無水トリフルオロ 酢酸およびトリエチルアミンによる酸化によって酸化され、対応するケトンは、 アルコール／水溶液中、ノアノホウ水素化ナトリウムおよび臭化アンモニウムに よって還元される。

Ｕ′またはＵ”がＯＨである式（１）で示される化合物もまた、例えば、Ｕ、　 Ｓ、　Ｒ４、８６４，０１７、タイスリボングズ（Ｔｈａｉｓｒｉｖｏｎｇｓ） ら、ジャーナル・オブ・メゾイノナル・ケミストリー（Ｊ　、　Ｍｅｄ、　Ｃｈ ｅｔ　）、３０，９７６　（１９８７）、デラリア（Ｄｅｌ　１ａｒｉａ）呟Ｗ ｏ　８７１０４３４９およびデラリアら、ジャーナル・オブ・メゾイノナル・ケ ミストリー、３０．１９７８　（１９８７）に開示されている方法のような、当 該技術分野で一般的な方法によって製造される。

前記から明らかなように、式（Ｘ■）および（Ｘ■）［式中、 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ”は、式（１）における定義と同じであり。

Ｒ２Ｊは、Ｈまｔ：はＣ４−６アルキルであり：Ｑ寡は、保護アミノ基または保 護ヒドロキシル基であるコで示される中間化合物は、本発明のプロテアーゼ阻害 化合物の製造において有用である。

好適には、Ｒ２およびＲ３は、イノジルまたはＣ１−６アルキルである。好適に は、Ｒ１は、Ｒ’０（Ｃｏ）またはＲ’ＣＯである。好ましくは、Ｒ１は、ｔ− プチルオキシ、ベンジルオキシカルボニルまたはアセチルである。好適には、Ｒ １＋は、Ｈでアル。好適ニハ、Ｑ’ｌｔ、Ｒ’Ｃｏ　ＮＨ，Ｒ’Ｃｏ−０１たは （Ｒ’）ｓＳｉ　ｏｒある。好ましくは、Ｑ′は、アセチルである。

本発明の最終化合物（Ｉ）が塩基性基を含有する場合、酸付加塩が製造される。

当該化合物の酸付加塩は、好適な溶媒中、標準的な方法で、親化合物および塩酸 、臭化水素酸、硫酸、リン駿、酢酸、マレイン酸、コハク酸またはメタンスルホ ン酸のような過剰の酸から製造される。酢酸塩形態は、特に有用である。最終化 合物が酸性基を含有する場合、カチオン塩が製造される。典型的には、親化合物 を、適当なカチオンを含有するヒドロキシド、カルボナートまたはアルコキシド のような過剰のアルカリ試薬で処理する。Ｎａ“、Ｒ４、Ｃａ”およびＮＨ，＋ のようなカチオンは、医薬的に許容される塩中に存在するカチオンの例である。

ある種の当該化合物は、内部塩または両性イオンを形成し、これも許容される。

ウィルス性ポリタンパクのプロセッノングについてウィルスによりコードされた プロテアーゼに依存するウィルスに感染したかまたは感染する可能性のある動物 に式（Ｉ）で示される化合物を投与する場合、ウィルス性複製が阻害され、結果 として、疾患の進行が遅延する。したがって、式（Ｉ）で示される化合物は、感 受性ウィルスに感染し、かかる処置を必要とする患者における抗ウィルス活性を 誘発するために使用される。処置方法は、好ましくは医薬担体に分散された、選 択された化合物の有効量の経口、直腸投与、または注入による投与からなる。有 効成分の投与単位は、一般に、０１〜２５ｍｇ／＆９の範囲から選択されるが、 投与経路、患者の年齢および状懸に依存して、当業者によって容易に決定される 。これらの投与単位は、急性または慢性感染については、１日１〜１０回投与さ れる。

本発明化合物は、特に、ＨＩＶ−１の処置に有用である。本発明に従って、本発 明化合物を投与する場合、許容されない毒性効果は全く予想されない。

本発明の化合物またはその誘導体の医薬組成物は、非経口投与のために、溶液剤 または凍結乾燥粉末剤として製剤化される。粉末剤は、使用前の、好適な希釈剤 または他の医薬的に許容される担体の添加によって再構成される。液体製剤は、 一般に、緩衝化された４張性水溶液である。好適な希釈剤の例は、通常等強性生 理食塩水、水中標準５％デキストロース、または緩衝化酢酸ナトリウムまたはア ンモニウム溶液である。かかる製剤化は、特に、非経口投与のために好適である が、経口投与のためにも使用されるか、または注入のための計量された投与量の 吸入器または噴霧器に含有されてもよい。ポリビニルピロリドン、ゼラチン、ヒ ドロキシセルロース、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、マンニトール、 塩化ナトリウムまたはクエン酸ナトリウムのような賦形剤を添加するのも望まし い。

別法としては、これらの化合物は、経口投与のために、被包化、錠剤化されるか 、または乳濁液またはノロツブ中に調製される。医薬的に許容される固体または 液体担体を添加して、組成物を増強または安定化してもよく、あるいは、組成物 の調製を容易にしてもよい。液体担体としては、７０ツブ、落花生油、オリーブ 油、グリセリン、生理食塩水、アルコールおよび水が挙げられる。固体担体とし ては、デンプン、ラクトース、硫酸カルシウム・二水和物、白土、ステアリン酸 マグネシウムまたはステアリン酸、タルク、ペクチン、アラビアゴム、寒天また はゼラチンが挙げられる。担体としては、単独またはワックスと一緒の、モノス テアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルのような徐放性物質も挙 げられる。固体担体の量は、変化するが、好ましくは、投与単位当たり約２０璽 ９〜約１ｇである。医薬調製物は、錠剤形態のために、粉砕し、混合し、顆粒化 し、および、所望により圧縮すること含むか、あるいは、ゼラチン硬カプセル形 態のために、粉砕し、混合し、次いで、充填することを含む。液体担体を使用す る場合、調製物は、７０ツブ、エリキシル、乳濁液、または水性もしくは非水性 Ｗｆ！濁液の形態である。かかる液体製剤は、直接軽口投与されるか、またはゼ ラチン軟カプセル中に充填される。

膣内または腸内投与のためには、本発明化合物の粉末剤をココアバター、グリセ リン、ゼラチンまたはポリエチレングリコールのような賦形剤と混合し、次いで 、坐剤に成型する。粉末剤は、油状調製物、ゲル、クリームまたはエマルジョン と化合し、緩衝化するか、または緩衝化せず、経皮パッチを介して投与されても よい。これらおよび他の医薬的に許容される製剤は、リミングトンズ・ファーマ ンニーティカル・サイエンシズ（ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ’ＳＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴ ＩＣＡＬ　５ＣＩＥＮＣＥＳ）、第１８版、アルフォンソ・アール・ンナロ（Ａ ｌｆｏｎｓｏ　Ｒ，Ｇｅｎｎａｒｏ）編、マッグ・パブリッシング・カンパニー 　−（Ｍａｃｋ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｃｏｍｐａｎｙ）、ペンシルベニア州 イーストン（１９９０）に記載されている。

有益な効果は、本発明のプロテアーゼ阻害化合物と他の抗ウィルス剤を同時投与 によって、別々に、または混合して明確に理解される。抗ウィルス剤の例として は、ヌクレオノド類似体、ホスホノホルメート、リファブチン、リバビラン、ホ スホノチオエート、オリゴチオキンヌクレオチド、カスタノスペルミン、デキス トランスルフアート、アルファインターフェロンおよびアンプリゲンが挙げられ る。ヌクレオノド類似体としては、２゛、３°−ノデオキシシヂジン（ｄｄ　ｅ 　）、２’、３’−ジデオキシアデニン（ｄｄＡ）および３°−アジド−２’、 　３’〜ジデオキシチミジン（ＡＺＴ）が挙げられ、これらは、特に有用である 。ＡＺＴは、１つの好ましい薬物である。好適な医薬組成物は、抗ウィルス剤、 本発明のプロテアーゼ阻害化合物および医薬的に許容される担体からなる。

以下の実施例は、本発明を例示する。該実施例は、本発明の範囲を限定するもの ではないが、本発明化合物の製造方法および使用方法を示す。

酵素活性 本発明化合物のＨＩＶ−１プロテアーゼ酵素阻害能は、ドレイヤ−（Ｄ　ｒｅｙ ｅｒ）ら、プロ／−ディングズ・オン・ナショナル・アカデミ−・オン・サイエ ンシズ・ニー−ニス・エイ（Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　 、　Ｕ　Ｓ　Ａ）、８６．９７５２　（１９８９）、グランド（Ｇｒａｎｔ）ら 、バイオケミストリー（Ｂ　ｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、３ｏ　８４４１　（１ ９９２）　およびＥＰ−Ａ　３５２０００１：よっｔＪＭ示されタアノセイを使 用することによって示される。本発明化合物のに、は、約０．００１ＭＭ〜約５ ０μＭの範囲である。好ましい化合物は、０５ＲＭ未満のに１を有する。より好 ましい化合物は、０００５ＭＭ未満のに、を有する。最も好ましい化合物は、０ ０１ＭＭ未満のに、を有する。

感染性 本発明化合物のヒト免疫不全ウィルス感染細胞への進入能およびｉｎ　Ｖｉｔｒ Ｏウィルス性複製阻性能製阻害能タ（Ｍｅｅｋ）ら、ネイチ＋　−（Ｎａｔｕｒ ｅ）、３４３．９０　（１９９０）およびピットウェイ（Ｐ　ｅｔｔｅｗａｙ） ら、トレンズ・イン・ファー７コｏジカル・サイエンス（Ｔｒｅｎｄｓ　Ｐｈａ ｒｍａｃｏｌ、Ｓｅｔ、　）、１２．２８　（１９９１）によって開示されたア ッセイを使用して示される。

以下の実施例は、本発明を例示する。該実施例は、本発明の範囲を限定するもの ではないが、本発明化合物の製造方法および使用方法を示す。

実施例において、すべての温度は、摂氏である。Ｍｉｃｒｏｓｏｒｂ”　５ｉ０ ２は、マサチューセッツ州つ−バーンのレイニン・インストウルメンツ・カンノ くニー（Ｒａｉｎｉｎ　ｌｎｓｔｒｕｍｅｔｓ　Ｃｏ、）、によって製造された ノリカゲルクロマトグラフイー支持体を表す。ＦＡＢは、高速原子衝撃質量分析 を示す。Ｆ、ＡＢ質量分析は、高速原子衝撃を使用してＶＧ　Ｚａｂ質量分析器 によって行った。ＥＳＭＳは、電子スプレィイオン化質量分析を示す。ＮＭＲは 、プルカー（Ｂｒｕｋｅｒ）　ＡＭ　２５０分光計を使用して２５０Ｍ）（Ｚて 記録した。ＮＭＲスペクトルの多重性：よ、ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット 、ｔ＝ニトリプレットｑ；カルテ・ノド、ｍ＝マルチプレット、ｄｄ＝パブリッ シングブレット、ｄｔ＝）リブレ・ントのダブリ・ソトなどを示し、ｂｒは、幅 広いソゲナルを示す。

α−ハローアルデヒドの調製 ７８℃で、テトラヒドロフラン溶液中、商業的に入手可能な対応するエステルの 、１当量のンイソブチルアルミニウムヒドリドによる還元によって、一般的に、 使用するα−ハローアルデヒドを製造した。クロロアセトアルデヒドは、商業的 に入手し、蒸留によって精製した。

ａ）（５Ｓ、４Ｓ、２Ｒ）６−フェニル−５−ｔ−ブトキンカルボニルアミノ− ４−ヒドロキシ−２−フェニルメチル−（１−オキソ）へキノルーアミド実施例 ズ（Ｅ　ｖａｎｓ）ら、ジャーナル・オン・オーガニック・ケミストリー、５０ ．４６１５　（１９８５）によって開示された方法に従って、５−［１−（ｔ− Ｂｏｃ−アミノ）−２−フェニルエチル］−３−（フェニルメチル）−ジヒドロ フラン−２（３Ｈ）−オン（１）を製造した。

ベンジルラクトン１　（０，２６９，０，６７＋ｍｏｌ）のメタノール（４ｍｌ ）中溶液を０℃に冷却した。飽和が達成されるまで、該溶液中に一定のアンモニ ア流を直接吹き込んだ。反応フラスコをゴム栓で密封し、室温に一晩加温した。

該フラスコを注射針でガス抜きし、真空濃縮して、白色固体として標記化合物（ ０，２７９，９９％）を得た。’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ／ｓ）δ　１．３５（ｓ、　 ９Ｈ）、１．７５（ｍ、ＩＨ）、２．６−３．３（ｍ、　６Ｈ）、３，５５　３ ．８（ｍ、３Ｈ）、４．７５−４．８５（ｄ。

ＩＨ）、５．２−５．４（ｂｒ　ｓ、ＬＨ）、５．６−５．７５（ｂｒ　ｓ、Ｉ Ｈ）、７．０５−７．３５（ｍ、１０Ｈ）、ＩＲ（フィルム）：　３４００（ｂ ｒ）、２９００−３０８０．１６５０（ｓ）、１５２５（ｍ）、１１７０（ｍ） ｃｍ−’：ＭＳ　ｍ／ｅ　４１３　［Ｍ＋Ｈ］’；ＴＬＣ：Ｒ，０，５６（１０ ０％ＥｔＯＡｃ）；”ＣＮＭＲ（ＣＤＣ４）δ２８３．３７４．３８８．４０２ ．４６．２．５７７．７０．８．８ｏ、０．１２７１．１２７２．１２９．３− １３０．４．１４０３．１４０．９．１５８２．１８０５゜ ｂ）（５Ｓ、４Ｓ、２Ｒ）６−フェニル−５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ− ４−アセトキノ−２−フェニルメチル−（１−オキソ）へキノルーアミド実施例 １（ａ）の化合物（０，２７９，０，６６＋＋ｍｏｌ）の塩化メチレン（１０＊ ｌ）中溶液に無水酢酸（０，１３６ｇ、１．３３ｍａｏｌ）、トリエチルアミン （０，１３５９，１、３３ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリノン（０， ＯＯ８ｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を室温で一晩撹拌した。

該溶液をメタノール（２０＊ｌ）で急冷し、２０分間撹拌した。反応混合物を１ ．０ＮＨＣ１、水で洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥し、！ｌ濾過し、次いで、真空濃 縮して、白色粘性固体として標記化合物を得た（０．２６９．８６％）。’ＨＮ ＭＲ（ＣＤ（Ｊり６１．３５（ｓ、　９Ｈ）、１．７−１．８５（ｍ、ＬＨ）、 １．８５−２．０５（ｍ、ＩＨ）、２．０ｓ、３Ｈ）、２゜４−２．５５（ｂｒ 　ｍ、ＩＨ）、２．５７−２．７５（ｍ、３Ｈ）、２．９５−３．１（ｍ。

２Ｈ）、４．０５−４．２（ｍ、ＬＨ）、４．６−４．７５（ｄ、ＩＨ）、４． ８５−４．９５（ｂｒｍ、ＩＨ）、５．０５−５．１５（ｂ　ｒ、　ＩＨ）、７ ．０５−７．３５（ｍ、１０Ｈ）＋ＩＲ（フィルム、ｃｌｌ）：　３３１０（ｂ 　ｒ）、２９１０−３０３０．１６８５（ｓ）、１５００（ｍ）、１３６５（ｍ ）、１２３５（ｍ）、１１６５（ｍ）；ＭＳ　ｍ／ｅ　４７７［Ｍ＋Ｎａ］”； ＴＬＣＲ＋　０．６（２：　Ｉ　ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）、ＩＳＣＮＭＲ（Ｃ’ Ｄ　Ｃ１１）δ２１，０．２８，３．３，５０．３８，０．３９，０．４４．５ ．５３．５．７３．５．８００．１２７０．１２７．５．１２８．４−１２９． １．１３８０．１４００．１５６．０．１７１．０．１７７０゜ｃ）（５Ｓ、４ Ｓ、２Ｒ）５−７二二ルー５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−アセトキシ −２−フェニルメチル−（１−チオノ）へキンルーアミド実施例１（ｂ）の化合 物（０，２５ｇ、０．５６關ｏ１）のベンゼン（１０冒ｌ）中溶液にローソン試 薬（０，１１３ｇ、０２８１■０１）を添加した。８０℃で１．０時間加温した 。エーテルで希釈し、５％ＮａＨＣＯｘ、Ｈ，Ｏおよび飽和食塩水で洗浄し、Ｍ ｇＳ○、で乾燥し、濾過し、次いで、粗製白色固体に濃縮した。この物質をクロ マトグラフィーに付して（シリカゲル、４０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）、粘性白 色固体として標記化合物を得た（０．１４２ｇ、５４％）。’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ ４ｇ）６１．３５（ｓ、９Ｈ）、１．８−２．０５（ｍ、　２Ｈ）、２．１（ｓ 、３Ｈ）、２．６５−２．９５（ｍ、４Ｈ）、３．１５−３．３（ｍ、　Ｉ　Ｈ ）、４．０５−４．２０（ｂ　ｒ　ｍ、　Ｌ　Ｈ）、４．６５（ｄ、ＩＨ）、４ ．８−４．９５（ｍ、　ＩＨ）、７．１−７．３５（ｍ、１０Ｈ）；　ＩＲ（フ ィルム）３３００（ｂｒ）、２９１０−３０１０．１７００（Ｓ）、１２６０． １１３０ｃｍ−’　：ＭＳ　ｍ／ｅ　４７１［Ｍ＋Ｈ］’″、ＴＬＣＲ，０，４ ２（１：　１ヘキサン　ＥｔＯＡｃ）、単一成分：”ＣＮＭＲ（ＣＤＣＪ３）δ 　２２．５．２８３．３７０．３８０．４２，０．５３０．５７５．６１０．１ ２７．０−１２９０．１３８０．１６７．　Ｏ。

ｄ）２−［（３Ｓ、４Ｓ）−１−ベンツルー４−ｔ−ブトキンカルボニルアミノ −３−アセトキノ−５−フェニルペンチル］−５−ブチルーチアゾール実施例１ （ｃ）の化合物（６０，５１＋９．０．１３＋５ｏｌ）をＣＨＣｌ５　（１０ｓ １＞に溶解し、これに新しく製造した２−ブロモヘキサナール（１１５，０１９ ，０，６５龍ｏ１．５．０当量）を添加した。該混合物を、Ａｒ下で撹拌しつつ 、２２．０時間還流した。ＴＬＣ（シリカゲル、１：１ヘキサン・ＥｔＯＡｃ） は、チオアミドが残存していないことを示した。該反応を真空濃縮し、茶色の油 状残留物をクロマトグラフィーに付した（シリカゲル、６０％ヘキサン：ＥｔＯ Ａｃ）。酢酸５−ブチル−チアゾールジアステレオマーを黄色油状物として単離 した（２８．６ｍｅ、４０％）。’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ４）は、Ｂｏａについて（ ６１，３５および１．４０）およびＯＡｃについて（δ２０および２．０５）２ つの吸収を示し、４−Ｈチアゾールに相当するδ７．０でピークを示した；ＴＬ ＣＲ，０，６（シリカゲル、１・１ヘキサン・ＥｔＯＡｃ）。

ｅ）２−［（３Ｓ、４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ −３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−５−ブチルーチアゾール実施例１ （ｄ）のノアステレオマ−（２８，６■す、０．０５２−ｓｏｌ）をメタノール （３，Ｃｂｔ’）に溶解し、次いで、２．５Ｎ　ＮａＯＨを３滴添加した。該混 合物を室温で２０時間撹拌した。該反応を真空濃縮し、残留物をクロマトグラフ ィーに付した（シリカゲル、２１ヘキサン：　ＥｔＯＡｃ）。標記異性体アルコ ールを白色固体として単離した（１８０諺９．６８％）。’ＨＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ 婁）δ　０．９−１．０（ｔ、３Ｈ）、１．３５＋１．４（２ｓ、９Ｈ）、１． ５５−１．７５（ｍ、４Ｈ）、１、８−２．１５（ｍ、　２Ｈ）、２．７−３． ２（ｍ、　６Ｈ）、３．３５−３．８（ｍ、３Ｈ）、４、２５（ｂ　ｒ　ｓ、　 ＬＨ）、４．９５（ｂ　ｒ　ｍ、　ＬＨ）、６．９＋　７．０５（２ｍ、　Ｉ　 Ｈ）、７．１−７．４（ｍ、１０Ｈ）：ＴＬＣＲ，０，５６，０，５１（１：１ ヘキサン：酢酸エチル）；ＭＳ　ｍ／ｅ　５０９［Ｍ＋Ｈ］”；ＨＰＬＣＲＴ　 ４．２４分（４６％）、５９５分（５４％）　（Ｍｉｃｒｏｓｏｒｂ”　Ｓｉｎ 、、４４−６Ｘ２５Ｏｓカラム、５０　：　４８　：　２　ＣＨ，Ｃ／、ヘキサ ン・イソプロパツール、２０厘ｌ／分）。

実施例２ ２−［（３Ｓ、　４５）−１−ベンツルー４−ｔ−ブトキンカルボニル了ミノー ３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチルコーチアゾールの製造実施例１（ｄ）に おいて２−ブロモヘキサナールの代わりにクロロアセトアルデヒドを使用する以 外は、実施例１の方法を使用して、標記化合物を製造した。

’ＨＮＭＲＣＣＤＣＩｓ）６１．３５＋１．４（２ｓ、９Ｈ）、１．５５−１． ７（ｍ、　ＬＨ）、１．８−１．９５（ｍ、　Ｉ　Ｈ）、１．９５−２．２（ｍ 、ＩＨ）、２．７−２．９（ｍ。

２Ｈ）、２．９２−３．１５（ｍ、　２Ｈ）、３．４５−３．６５（ｍ、２Ｈ） 、３．７−３゜８５（ｍ、ＩＨ）、４．８５−４．９５（ｄ、ＬＨ）、６．９５ ＋７．０５（２ｍ、ＩＨ）、７、１−７．３５（ｍ、　１０Ｈ）、７．６５（ｄ 、ＩＨ）；ＴＬＣＲ，０，４２，０，３６（１１ヘキサン　酢酸エチル）；ＭＳ 　ｍ／ｅ　４５３［Ｍ＋Ｈ］”、ＨＰＬＣＲ１６５２分（４４％）、１０５分（ ５６％）　（Ｍｉｃｒｏｓｏｒｂ″″ＳｉＯ＊、４，６×２５０□カラム、５０ ：４８：２　ＣＨ２Ｃｂ　ヘキサン　イソプロパツール、２゜ヒドロキシ−５− フェニルペンチル］−５−エチル−チアゾールの製造実施例１（ｄ）において２ −ブロモヘキサナールの代わりに２−ブロモブタナールを使用する以外は、実施 例１の方法を使用して、標記化合物を製造した。′ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌｓ）６１ ．２５（ｔ、　３Ｈ）、１．３５＋１．４（２ｓ、９Ｈ）、１．７５−１．９５ （ｍ、２Ｈ）、１．９５−２．１５（ｍ、ＩＨ）、２．６−３．２（ｍ、　６Ｈ ）、３゜５５−３．８５（ｍ、　３Ｈ）、４．８−５．０（ｂｒ　ｓ、ＩＨ）、 ６．９５＋７．０５（２ｍ、ＩＨ／）、７．１−７．４（ｍ、１０Ｈ）：ＴＬＣ ＲＩＯ，５８，０，５３（１：　１ヘキサン　酢酸エチル）：ＭＳ　ｍ／ｅ　４ ８１［Ｍ＋Ｈ］”：ＨＰＬＣＲＴ　４．８分（４６％）、７０分（５４％）　（ Ｍｉｃｒｏｓｏｒｂ”　５ｉ０２．４６Ｘ２５Ｏｍｓカラム、５０　：　４８　 ：　２　ＣＨＩＣ１２ヘキサン・イソプロパツール、２０諺ｌ／分）。

実施例４ に偲ｙヨ径とに乏あ二肚ユゴひ５値±拍酉ぢヱ５ヒピドロキ／−５−フェニルペ ンチル］−５−プロピル−チアゾールの製造実施例１（ｄ）において２−ブロモ ブタナールの代わりに２−ブロモペンタナールを使用する以外は、実施例１の方 法を使用して、標記化合物を製造した。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩり６０．９５（２ ｔ、　３Ｈ）、１．４＋１．４５（２ｓ、９Ｈ）、１５５−１．７５（ｍ、４Ｈ ）、１．８−１．９５（ｍ、　ＩＨ）、１．９５−２．１５（ｍ、ＩＨ）、２、 ６５−３．２５（ｍ、　６Ｈ）、３．３５−３．８（ｍ、２Ｈ）、４．８５−５ ．０（ｂｒｍ、ＩＨ）、６．９５＋７．０５（２ｍ、ＩＨ）、７．１−７．４（ ｍ、１０Ｈ）；ＴＬＣＲ，０，５５，０，５０（１：　１　ヘキサン：ＥｔＯＡ ｃ）；ＭＳ　ｍ／ｅ　４９５［Ｍ＋Ｈ］”：ＨＰＬＣＲＴ　３．９分（４６％） 、５．６分（５４％）　（Ｍｉｃｒｏｓｏｒｂ’５ｉ０２．４．６Ｘ２５０諷冒 カラム、５０　：　４８　：　２　ＣＨ！（Ｊ！・ヘキサン：イソプロパツール 、２．０１ｆ／分）。

実施例５ ２−［（３Ｓ、　４５）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ− ３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−１，３，５−トリアゾールの製造ａ ）　Ｎ　２　［（５Ｓ、　４　Ｓ、　２Ｒ）　６　Ｖユニルー５−ｔ−ブトキシ 力ルボニ（Ｎ’、Ｎ’−ジメチル）−ホルムアミド実施例１（ｂ）の化合物（５ ０諺ζ、０１１龍ｏ１）のジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２社）中 溶液を２５℃で２時間撹拌した。揮発性物質を真空除去して、わずかに黄色の油 状物を得た。該粗製物質をさらには精製せずに使用した。

ｂ）２−［（ＩＲ，３Ｓ、４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキンカルボニル アミノ−３−アセトキシ−５−フェニルペンチル］−１，３，５−）リアゾール 実施例５（ａ）の化合物を水性酸（０，５ｍ７）に溶解し、ヒドラジン・−水和 物（６，１ｕ、０．１２ｍｍｏ１．５．９ｕｌ）を添加した。該混合物を９０℃ で１．５時間加熱した。わずかにピンク色の溶液を冷却し、酢酸エチルで希釈し 、次いで、水性層がｐＨ１１に達するまで、１５％水酸化ナトリウム水溶液を添 加した。有機層を乾燥しく硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮して、わずかに黄 色の油状物を得た。粗製物質をクロマトグラフィー（シリカゲル、２１酢酸）に 付して精製して、蛾急曲秋物として標記化合物を得た（３８．２ｕ、７３％）。

ｃ）２−［（ＩＲ，３Ｓ、４Ｓ）　−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキンカルボニ ルアミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−１．３．５−トリアゾー ル実施例５（ｂ）の化合物（２８，９−９，６０μＩＩｏ１）のメタノール（４ ００μｌ）中溶液に３Ｎ水酸化カリウム水溶液（４００μりを添加した。１時間 撹拌した後、該溶液を水（２ｍｌ＞で希釈し、固形塩化ナトリウムで飽和させ、 次いで、酢酸エチル（１０，ｌ）で抽出した。抽出物を乾燥しく硫酸マグネシウ ム）、濾過し、次いで、揮発性物質を真空除去して、白色固体として標記化合物 を得た（２３゜６露９．９０％）。融点１８７−１８８．５℃；’ＨＮＭＲ（Ｃ ＤＣ４，２５０ＭＨｚ）６１．３６（ｓ、９Ｈ）、１．８４−２．０５（ｍ、　 ２Ｈ）、２．８２（ｄ、　２Ｈ，Ｊ　＝７゜５Ｈｚ）、２．９５（ｄｄ、ＩＨ， Ｊ＝６．８，１３．５Ｈｚ）、３．０９（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝８、６．１３．５　 Ｈｚ）、３．４８（ｍ、　３Ｈ）、４．８８（ｄ、ＩＨｌＪ　＝９．７Ｈｚ）、 ６゜９７（ｄ、２Ｈｊ＝７．５Ｈｚ）、７．１２−７．２４Ｇｍ、　８Ｈ）、７ ．９１（ｓ、ＩＨ）。

実施列６ ２−［（ＩＲ，３Ｓ、４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミ ノａ）（２Ｒ，４Ｓ、５Ｓ）　−２−ベンジル−５−ｔ−ブトキシカルボニルア ミノ−４−ｔ−プチルジメチルンリルオキシーＮ−（５−メチルイソキサゾール −４−イル）−６−フェニルヘキサンアミド ＤＭＦ中に（２Ｒ，４Ｓ、５Ｓ）−２−ベンジル−５−ｔ−ブトキシカルボニル アミノ−４−ｔ−プチルジメチルンリルオキシー６−フェニルヘキサン酸（２７ ０纜９．０　、５１　ｓｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物 （１３，８■９．０、１０＋ｕｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル ）−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（１０７，９ｕ、０５６關ｏ１）を含有 する混合物に、４−アミノ−５−メチルイソキサゾール（５５ｕ、０．５６鋤釦 １）を添加した。得られた黄色溶液を室温で２４時間撹拌し、次いで、ＨｌＯ（ ２５■ｌ）中に注ぎ、次いで、ＥｔＯＡｃ　（２５票Ｊ）で抽出した。有機抽出 物を連続して領ＩＮＨＣ７！、ＮａＨＣＯｓ飽和水溶液およびＮａＣ１飽和水溶 液で洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥した。

溶媒を真空除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィ−（シリカゲル、１・ ４　ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）に付して精製して、白色固体として標記化合物を得 た（１８５．８禦９．６０％）。融点５８−６０℃；ＮＭＲ（ＣＤＣ／ｓ）δ　 ８．３７（ｓ。

ＩＨ）、７．６０（ｓ、ＩＨ）、７．３８−７．１９（ｍ、８Ｈ）、４．７５（ ｄ、　ＩＨ）、４゜１２−４．０３（ｍ、　ＩＨ）、３．６８（ｄｄ、ＩＨ）、 ３．０８（ｄｄ、ＩＨ）、２．８２−２．５０（ｍ、　４Ｈ）、２．２３（ｓ、 ３Ｈ）、１．８７−１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．２５（ｓ、９Ｈ）、０．９５（ ｓ、　９Ｈ）、０．１２（ｓ、　３Ｈ）、０．１０（ｓ、　ＩＨ）。

ｂ）２−［（ＩＲ，３Ｓ、４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニル アミノ−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−５−フェニルペンチル）−４（ ５）−アセチルイミダゾール ＥｔＯＨ（３ｍ／）中に実施例６（ａ）の化合物（１８５，８ｕ、０．３１ｍ５ ｏｌ）および１０％パラジウム−活性炭（９３Ｑ）を含有する混合物を、水素雰 囲気下で５時間、撹拌した。該混合物をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）パッドを介し て濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。ＥｔＯＨ（２，７ｄ）中の残留物にＩＭＮ ａＯＨ（ＥｔＯＨ中０．４ｍＬ　Ｏ，４−−ｏｌ）を添加した。得られた混合物 を還流させながら一晩加熱し、次いで、ＥｔＯＡｃおよびＮＨ４Ｃ１に分配した 。有機抽出物をＮａＣ１飽和水溶液で洗浄し、次いで、Ｍｇ５Ｏａで乾燥した。

溶媒を減圧下で除去し、油状残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲ ル、１：２　ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）に付して精製して、黄色固体として標記化 合物を得た（１３６．８冒９．７６％）。融点７４−７６℃；ＮＭＲ（ＣＤＣ４ ｇ）６　Ｃ互ＲＲ検体＞７．５８（ｓ、　Ｉ　Ｈ）、７．４７（ｄ、　ＩＨ）、 ７．３４−７．０７（ｍ、１８Ｈ）、７．００（ｄ、２Ｈ）、４．７８（ｄ、Ｉ Ｈ）、４．６７（ｄ、ＩＨ）、４．０８（ｍ、　２Ｈ）、３．６６５−３５９（ 、ＩＨ）、３．４９−３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．３０−３．２２（ｍ、　２Ｈ ）、３゜０６（ｍ、ＬＨ）、２．８６−２．７８（ｍ、２Ｈ）、２．７１−２． ６４（ｍ、４Ｈ）、２゜５３（ｓ、３Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、１．８４− １．６１（ｍ、４Ｈ）、１．３６（ｓ。

９Ｈ）、１．３５（ｓ、　９Ｈ）、０．９１（ｓ、９Ｈ）、０．８９（ｓ、　９ Ｈ）、０．０５（ｓ。

６Ｈ）、０．００（ｓ、６Ｈ）。

ｃ）　２−［（Ｉ　Ｒ，３Ｓ、　４５）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカル ボニルアミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−アセチル イミダゾ−１Ｍテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１．２５ ｍｊ、１．２５ａ＋＋ｍｏｌ）中に実施例６（ｂ）の化合物（６１，６岬、０　 、１０　ｍ５ｏｌ）を含有する溶液を５０℃で５時間加熱した。次いで、該溶液 をＥｔＯＡｃ中に注ぎ、連続してＨｌＯ（２Ｘ）およびＮａＣ１飽和水溶液で洗 浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥した。

溶媒を減圧下で除去し、次いで、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリ カゲル、２　：　Ｉ　ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）に付して精製して、白色固体とし て標記化合物を得た（４１．７ｍｇ、８４％）。ＮＭＲ（ＣＤＣ７，）６７．６ ０（ｂｒ　ｓ。

ＩＨ）、７．２４−７．１３（ｍ、８Ｈ）、６．９２（ｍ、　２Ｈ）、４．９２ （ｍ、　Ｉ　Ｈ）、３゜６０ｄ、２Ｈ）、３．３７（ｍ、　ＩＨ）、３．１０− ３．０２（ｍ、ＩＨ）、２．９１−２゜８４（ｍ、３Ｈ）、２．４２（ｓ、　３ Ｈ）、１．９８−１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．３６（Ｓ。

９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ　４７８．２［Ｍ十Ｈ］”；　ＩＲ（ＣＨＣ４）３ ４３０．３２２０．３０００−２８６０．１７００．１６６０．１５００ｃ諺− １゜実施例７ ２−［（Ｉ　Ｒ，３Ｓ、　４５）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニル アミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−（１−ヒドロキ シエチル）イミダゾールの製造 ２−［（ＩＲ，３３，４Ｓ）−１−ベンツルー４−ｔ−ブトキシカルボニルアミ ノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル：ｌ−４（５）−アセチルイミダゾ ール（２０，８１９，０，０４４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（０，５ｍ１）中溶液に 過剰のＮａＢＨ＜を添加した。１５分間撹拌した後、ＮＨ，ＣＭ溶液の添加によ って、反応を急冷し、次いで、該混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を ＮａＣｊ’飽和水溶液で洗浄し、次いで、Ｍｇ５Ｏ＜で乾燥した。溶媒を真空除 去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーに付してＥｔＯＡｃで溶離して精 製し、白色固体として標記化合物を得た（１６．３−９．７８％）。融点８５− ８７℃；ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ’ｘ）δ（ンア７、テレオマー）　７．３１−７．１ ７（ｍ、　１６Ｈ）、６．９０−６．８８（ｍ、４Ｈ）、６６６（ｓ、２Ｈ）、 ５．　ＯＨｄ、　２Ｈ）、４．８４（ｍ、２Ｈ）、３．６２（ｍ、４Ｈ）、３２ ４（ｍ、２Ｈ）、３．０１−２．８６（ｍ、８Ｈ）、１．９７（ｍ、　２Ｈ）、 １．７５（ｍ。

２Ｈ）、１．５１（ｄ、３Ｈ）、１．４８（ｄ、　３Ｈ）、１．３６（ｓ、１８ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ　４８０．４［Ｍ＋Ｈ］”：元素分析（ＣｚａＨｓ７ ＮｓＯ４・’ＡＨｚ○）・理論値。

Ｃ，６６，８３；Ｈ，７，８４；Ｎ、８．６０．　測定４１：　Ｃ，６８，８９ ；Ｈ，７，６１；２−［（ＩＲ，３Ｓ、４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキ シカルボニルアミノ二重：よ」夕！ゴに」上ゴム１駕とｉと１妃ヒ」」互と＝枳 とし翌＜＝乙区二四ｐ製勇 ａ）　（２Ｒ，４Ｓ、　５５）−２−ベンジル−５−ｔ−ブトキシカルボ二ノげ ミノ−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシーＮ−（イソキサゾール−４−イル ）−６−フェニルヘキサンアミド ４−アミノイソキサゾールを使用する以外は、実施例６の工程（ａ）における方 法に従って、標記化合物を製造した。融点５９−６１℃：ＮＭＲ（ＣＤＣ／ｓ） δ８．９１（ｓ、ＩＨ）、８．３４（ｂｒ　ｓ、ＩＨ）、８．２４（ｓ、ＩＨ） 、７．３３７−７１８（，８Ｈ）、７．０２（ｄ、　２Ｈ）、４．７５（ｄ、Ｉ Ｈ）、４．１１−４．０１（ｍ。

ＩＨ）、３．６４（ｄｄ、ＬＨ）、３．１６（ｄ　ｄ、　Ｉ　Ｈ）、２．８１− ２．５０（ｍ、４Ｈ）、１．８５−１．６５（ｍ、４Ｈ）、１．３２（ｓ、　９ Ｈ）、０．９３（ｓ、　９Ｈ）、０．１０（ｓ、３Ｈ）、０．０９（ｓ、　３Ｈ ）。

ｂ）２−［（ＩＲ，３Ｓ、４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキ／カルポニノ げミノ−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−５−フェニルペンチル］−４（ ５）−ホルミルイミダゾール 実施例８（ａ）の化合物を使用する以外は、実施例６の工１１Ｃｂ＞における方 法に従って、標記化合物を製造した。融点７０−７２℃；ＮＭＲ（ＣＤＣ／ｓ） δ（互変異性体）１０．７１（ｂｒ　ｓ、ＩＨ）、１０．４７（ｂｒ　ｓ、ＩＨ ）、９．８６（Ｓ。

ＩＨ）、９．５６（ｓ、ＩＨ）、７．６６（ｓ、ＩＨ）、７．５１（ｄ、ＩＨ） 、７．３６−６゜９９（ｍ、２０Ｈ）、４．７７（ｄ、ＩＨ）、４．７０（ｄ、 ＬＨ）、４．１４−４．０４（ｍ。

２Ｈ）、３．６０（ｔ、ＬＨ）、３．４９−３．４１（ｍ、ＬＨ）、３．３５− ３．０８（ｍ。

２Ｈ）、２．９０−２．６２（ｍ、６Ｈ）、１．８３−１．７５（ｍ、４Ｈ）、 １．３６（Ｓ。

９Ｈ）、１．３５（ｓ、９Ｈ）、０．９１（ｓ、　９Ｈ）、０．８９（ｓ、　９ Ｈ）、０．０５−００２（ｍ、　１２　Ｈ）。

ｃ）２−［（ＩＲ，３Ｓ、４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニル アミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−ホルミルイミダ ゾール 実施例８（ｂ）の化合物を使用する以外は、実施例６の工程（Ｃ）における方法 に従って、標記化合物を製造した。融点９０−９２℃；ＮＭＲ（ＣＤＣ４）δ（ 互変異性体）９．８５（ｓ、ＩＨ）、９．５４（ｓ、　Ｉ　Ｈ）、７．６８（ｓ 、ＩＨ）、７４７（ｓ、ＩＨ）、７．３５−７．１６（ｍ、１６Ｈ）、６．９９ −６．９１（ｍ、４Ｈ）、４．８６−４．８２（ｍ、　２Ｈ）、４．４７（ｍ、 　ＬＨ）、４．０２（ｍ、ＩＨ）、３．６１（ｍ、４Ｈ）、３．３６（ｍ、　２ Ｈ）、３．０８（ｄｄ、２Ｈ）、２．９２−２．８３（ｍ、４Ｈ）、１゜８９− １．８１（ｍ、４Ｈ）、１．３７（ｍ、　１８Ｈ）　；ＭＳ（ＥＳ）　ｍ／ｅ　 ４６４．２［Ｍ＋Ｈ］’＋元素分析（ＣｔｔＨｘｓＮｓＯ４・！／ＫＨｚＯ）： 理論値：Ｃ，６８，６２，Ｈ。

７．２５＋Ｎ、８．８９、測定値：Ｃ，６８，６３；Ｈ，７，１５；Ｎ、８．７ ６゜実施例９ ２−［（ＩＲ，３Ｓ、４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミ ノ−３−ヒドロキソ−５−フェニルペンチル］−４（５）−（２−メチルプロピ オニル）−イミダゾールの製造 ａ）２−４（ＩＲ，３Ｓ、４Ｓ）−１−ベンツルー４−１−ブトキノカルボニル アミノ−３−ｔ−プチルジメチルノリルオキシー５−フェニルペンチル］−４（ ５）−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）イミダゾール２−［（ＩＲ，３ Ｓ、４Ｓ）−１−ベンジル−４−１−ブトキンカルボニルアミノ−３−ｔ−プチ ルノメチルノリルオキシー５−フェニルペンチル］−４（５）−ホルミルイミダ ゾール（１３８，４−ｙ、０　、２４　ｍｅａｌ）の１　：　Ｉ　ＥｔｚＯ：　 ＴＨＦ（０，５，１）中溶液に３Ｎイソプロビルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ 中の０．４８諺ｌ、１４４闘ｏ１）を添加した。１５分間撹拌した後、ＮＨ４Ｃ ｌ水溶液の添加によって、反応を急冷し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機 抽出物をＮａＣ１飽和水溶液で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を 真空除去し、残留物をフラノツユクロマトグラフィー（／リカゲル、１　：　Ｉ 　ＥｔＯＡｃ　ヘキサン）に付して精製して、白色固体として標記化合物を得た 。ＮＭＲ（ＣＤＣ／ｓ）δ（ジアステレオｖ−）７．２８−６．５８（ｍ、ＩＩ Ｈ）、４．８０−４．５４（ｍ、ＩＨ）、４、２９（ｍ、　ＬＨ）、４．０２（ ｍ、　］、Ｈ）、３．６４−３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．２５（ｍ、　Ｉ　Ｈ） 、３．０２（ｍ、　Ｌ　Ｈ）、２．７２−２．５４（ｍ、　３Ｈ）、１．７７（ ｍ、２Ｈ）、１．３５−１．２３（ｍ、９Ｈ）、１．００−０．８１（ｍ、１５ Ｈ）、０．１０−０．　ＯＯ（ｍ、６Ｈ）。

ｂ）２−［（ＩＲ，３Ｓ、４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニル アミノ−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−５−フェニルペンチル１７４（ ５）＝（２−メチルプロピオニル）イミダゾール実施例１０（ａ）の化合物（７ ７，６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＣＨｔ（Ｊ’ｓ　（１ｍ／）中溶液に、Ｍｎ ０２（７７５１ｇ）を添加し、得られた懸濁液を室温で５時間撹拌した。

反応混合物をセライトパッドを介して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物 をフラノツユクロマトグラフィ−（シリカゲル、１　：　２　ＥｔＯＡｃ：ヘキ サン）に付して精製して、白色泡状物として標記化合物を得た（７０Ｍ＋９．９ ０％）。ＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ４３）δ（互変異性体）７．６０（ｓ、ＩＨ）、７． ４８（ｄ、ＬＨ）、７．３４−６．９８（ｍ、２０Ｈ）、４．７７−４．６６（ ｍ、２Ｈ）、４．１０−４．０３（ｍ。

２Ｈ）、３．６４−３．５９（ｍ、３Ｈ）、３．２３−３．０４（ｍ、５Ｈ）、 ２．８７−２゜６０（ｍ、６Ｈ）、１．８４−１．７５（ｍ、４Ｈ）、１．３６ （ｓ、　９Ｈ）、１．３３（ｓ。

９Ｈ）、１．２４−１．１４（ｍ、１２Ｈ）、０．９１（ｓ、１８Ｈ）、０．５ ０−０．００（ｍ、　１２Ｈ）。

ｃ）　２−［（Ｉ　Ｒ，３Ｓ、　４５）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカル ボニルアミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−（２−メ チルプロピオニル）イミダゾール 実施例１０（ｂ）の化合物を使用する以外は、実施例６の工程（Ｃ）における方 法に従って、標記化合物を製造した。融点７６−７８℃；ＮＭＲ（ＣＤＣｊ’ｓ ）δ７６２（ｓ、ＩＨ）、７．３４−７．０４（ｍ、８Ｈ）、６．９１−６．８ ８（ｍ、　２Ｈ）、５゜１１−４．９１（ｍ、　２Ｈ）、３．６１−３．５２（ ｍ、　２Ｈ）、３．４３−３．４０（ｍ。

ＩＨ）、３１９（セブテソトＩＨ）、３．１０−３．０２（ｍ、ＩＨ）、３．０ ７−２゜８３（ｍ、３Ｈ）、１．９８−１．９４（ｍ、ＬＨ）、１．８１−１． ７５（ｍ、ＩＨ）、１゜３５（ｓ、９Ｈ）、１．２１（ｄ、３Ｈ）、１．１９（ ｄ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ　５０６、２　［Ｍ＋Ｈ］’　；元素分析（Ｃ ，。Ｈｓ　＠Ｎ　ｓ　Ｏｓ・ＶｔＨｔｏ）：理論値＋Ｃ，７０，０１＋Ｈ，７， ８３＋Ｎ、８．１６、測定値：Ｃ，６９，６４；Ｈ，７，７７、Ｎ、７．７８゜ 工程（ａ）において２−［（ＩＲ，３Ｓ、４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブト キンカルボニルアミノ−３−ｔ−プチルジメチルンリルオキシー５−フェニルペ ンチル］−４（５）−ホルミルイミダゾールおよびエチルマグネシウムブロミド を使用する以外は、実施例９の工程（ａ−Ｃ）における方法に従って、標記化合 物を製造した。融点８０−８２℃：　ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｇ）δ　７．６０（ｓ、 ＩＨ）、７２１−６．９０（ｍ、１０Ｈ）、５．０７−４．８７（ｍ、　２Ｈ） 、３．６０−３．４０（ｍ、３Ｈ）、２．８３−３．７６（ｍ、５Ｈ）、１．９ ７−１．７５（ｍ、　２Ｈ）、１．３５−１．１９（ｍ、１２Ｈ）：ＭＳ（ＥＳ ）ｍ／ｅ　４９２．２［Ｍ＋Ｈ］”。

実施例１１ ２−［（Ｉ　Ｒ，３Ｓ、　４５）−１−ベンツルー４−１−ブトキソカルポニル アミノー３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−（２−メチルプ ロピオニル）イミダゾール・塩酸塩の製造 ２−［（ＩＲ，３Ｓ、４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキノカルボニルアミ ノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−（２−メチルプロピ オニル）イミダゾール（３６，９１９，７３μｍｏｌ）のＥｈＯ（２，５ｍ１） 中溶液にＩＭＨＣ４（Ｅｔ２０中８０μｌ、８０μｍｏｌ）を添加した。混合物 を減圧下で濃縮して、白色固体としてｔｌｆｌ紀化合物化合物（３９，６１９， １００％）。融点１２２−１２４℃：ＮＭＲ（ＭｅＯＨｄｔ）６８．２０（ｓ、 　Ｉ　Ｈ）、７．１４−７．０９（ｍ、８Ｈ）、６、９５（ｄ、　２Ｈ）、３． ６２−３．４９（ｍ、　２Ｈ）、３．２０−３．１１（ｍ、　２Ｈ）、３、０３ （ｄ　ｄ、　Ｌ　Ｈ）、２．９１（ｄｄ、ＩＨ）、２．６９（ｄ　ｄ、　Ｉ　Ｈ ）、２．５７（ｄ　ｄ。

ＩＨ）、１．９７−１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．２３（ｓ、　９Ｈ）、１．０９ （ｄ、　６Ｈ）　；元素分析（ＣｓｓＨ４＠（ＪＮｓＯ４・ｙｔＨｔＯ）：理論 値：　Ｃ，６５，３８：Ｈ，７，５０；Ｎ、　７．６２、測定値：Ｃ，６５，４ ３：Ｈ，７，３４：Ｎ、７．７５゜実施例１２ ２−［（ＩＲ，３Ｓ、４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミ ノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−（１−ヒドロキシ− ２−メチルプロピル）イミダゾールの製造 ２−［（ＩＲ，３Ｓ、４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミ ノ−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−５−フェニルペンチル］−４（５） −（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）イミダゾールを使用する以外は、実 施例６の工程（Ｃ）における方法に従って、標記化合物を製造した。融点８２− ８４℃；ＮＭＲ（ＣＤＣ４）δ７．２６−７、１５（ｍ、　８Ｈ）、６．９０（ ｍ、　２Ｈ）、６．６３（ｍ、ＩＨ）、５．０４（ｍ、ＩＨ）、４．３４（ｍ、 ＬＨ）、３．６１（ｍ、２Ｈ）、３．２７（ｍ、ＩＨ）、２．８５（ｍ、４Ｈ） 、１．９６（ｍ、　２Ｈ）、１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．３５（ｓ、９Ｈ）、０ ．９９−０．８０（ｍ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５０８．２［Ｍ＋Ｈ］”： 元素分析（Ｃｓ。Ｈ４１Ｎ　ｓ　Ｏ４・Ｈ，Ｏ）　理論値：Ｃ，６８，５４：Ｈ ，８，２４；Ｎ。

７．９９、測定値：Ｃ，６８，５０；Ｈ，７，９０：Ｎ、７．５５゜−３−ヒド ロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−（１−オキソブチル）イミダゾー ルの製造 工程（ａ）１ｍおいて、２−”［（Ｉ　Ｒ，３Ｓ、　４　Ｓ）−１−ベンジル− ４−ｔ−ブトキンカルボニルアミノ−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−５ −フェニルペンチル］−４（５）−ホルミルイミダゾールおよび１−プロピルマ グネシウムブロミドを使用する以外は、実施例９の工程（ａ−Ｃ）における方法 に従って、標記化合物を製造した。融点７０−７２℃；　ＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ１５ ）６７．６０（ｓ、ＩＨ）、７゜２０−７．１２（ｍ、８Ｈ）、６．９０（ｓ、 −２Ｈ）、４．９６（ｍ、　２Ｈ）、３．５９−３゜４１（ｍ、３Ｈ）、３．０ ５−２．７０（ｍ、５Ｈ）、１．９６−１．７４（ｍ、４Ｈ）、１゜３５（ｓ、 ９Ｈ）、領９８（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）　ｍ／ｅ　５０６．２［Ｍ＋Ｈ］” ；元素分析（Ｃｓ＊Ｈｓ＊Ｎ５Ｏ４・％ＨＩＯ）：理論値：Ｃ，７０，０１；Ｈ ，７，８３、Ｎ。

８．１６、測定値：Ｃ，６９，６８；Ｈ，７，６５；Ｎ、８．０５゜実施例１４ ２−［（ＩＲ，３３，４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミ ノ工程（ａ）において、２−［（ＩＲ，３Ｓ、４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ− ブトキシカルボニルアミノ−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−５−フェニ ルペンチル］−４（５）−ホルミルイミダゾールおよび２−ブチルマグネシウム プロミドを使用する以外は、実施例９の工程（ａ−Ｃ）における方法に従って、 標記化合物を製造した。融点７９−８４℃；ＮＭＲ（ＣＤＣ７ｓ）６７．６１（ ｓ、ＩＨ）、７゜２６−７．１２（ｍ、８Ｈ）、６．８９（ｍ、　２Ｈ）、４． ９６（ｍ、　Ｌ　Ｈ）、３．６２−３゜４２（ｍ、３Ｈ）、３．０６−２．８４ （ｍ、４Ｈ）、１．９８−１．７１（ｍ、３Ｈ）、１゜５２−１．１５（ｍ、　 １４Ｈ）、０．９０（ｔ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ　５２０．２［Ｍ＋Ｈ］ ’；　元素分析（Ｃｓ＋Ｈ４ｌＮ５０４・ｓ／４Ｈ＊Ｏ）　：　ＴＭ理論値　Ｃ ，６９，８３：　Ｈ。

８．０３；Ｎ、７．８８、測定値：Ｃ，７０，０２；Ｈ，７，６７；Ｎ、７．９ ７゜ａ）２−［（ＩＲ，３Ｓ、４Ｓ）　１−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボ ニルアミノ−３−ｔ−ブチルツメチルノリルオキシ−５−フェニルペンチル］− ４（５）−カルボメトキシイミダゾール ２−［（ＩＲ，３Ｓ、４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキンカルボニルアミ ノ−３−ｔ−ブチルジメチルノリルオキシー５−フェニルペンチル］−４（５） −ホルミルイミダゾール（Ｉｏｎ、１７　μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（０，３ｍｇ＞ 中溶液ニノアン化カリウム（５，５ｕ＋ｏｌ、８７　μｍｏｌ）およびＭｎＯ！ （３０，１ｍｇ、Ｑ、　３５＠３ｏ１）を添加した。得られた混合物を室温で２ 時間撹拌し、次いで、さらなるＭｎＯ。

（７０１９，０，８０ｍｍｏｌ）およびシアン化カリウム（１３ｖｅ、０　、２ ０　ｍ５ｏｌ）を添加した。室温で２０時間撹拌した後、混合物をセライトパッ ドを介して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。無色油状残留物をクロマトグラフ ィー（シリカゲル、１　：　２　ＥｔＯＡｃ＋ヘキサン）に付して、無色油状物 として標記化合物を得た（１０．１ｍｇ、９６％）。ＮＭＲ（ＣＤＣｌｓ）６７ 、５５（ｓ、　ＩＨ）、７．３４−７．０４（ｓ、１０Ｈ）、４．７３（ｄ、Ｉ Ｈ）、４．０５−３．９８（ｍ、ＩＨ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．４１（ｍ 、２Ｈ）、３．１６（ｍ、　Ｉ　Ｈ）、２．８６（ｄｄ、ＩＨ）、２．６７−２ ゜６４（ｍ、２Ｈ）、１．８０（ｍ、　２Ｈ）、１．３４（ｓ、９Ｈ）、０．８ ８（ｓ、　９Ｈ）、０゜００（ｓ、６Ｈ）。

ｂ）２−［（ＩＲ，３Ｓ、４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニル アミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−カルボメトキン イミダゾール 実施例１５（ａ）の化合物を使用する以外は、実施例６の工程（Ｃ）における方 法に従って、標記化合物を製造した。融点９１−９３℃：ＮＭＲ（ＣＤＣｊｓ） δ７゜５２（ｓ、ＩＨ）、７．２６−７．１６（ｍ、８Ｈ）、６．９６−６．９ ３（ｍ、２Ｈ）、４゜８９（ｄ、ＩＨ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．５６（ｍ 、　２Ｈ）、３．３５（ｍ、　Ｉ　Ｈ）、３゜１５−３．０６（ｍ、ＬＨ）、２ ．９２−２．８３（ｍ、３Ｈ）、１．８５（ｍ、　２Ｈ）、１゜３６（ｓ、９Ｈ ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ　４９４．２［Ｍ＋Ｈ］’。

ａ）２−［（ＩＲ，３Ｓ、４Ｓ）　−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニ ルアミノ−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキソ−５−フェニルペンチル］−４ （５）−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）イミダゾール０℃で、２−［（ＩＲ， ３Ｓ、４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキンカルボニルアミノ−３−ｔ−プ チルジメチルンリルオキシー５−フェニルペンチル］−４（５）−カルボメトキ ンイミダゾール（１０，２ｍｇ、１７　μａｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍｌ）中溶液 にメチルアミンを吹き込んだ。１５分後、反応混合物を室温に加温し、６日間撹 拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、さらには精製せずに使用した。

ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊｓ）６７．４０（ｓ、　Ｉ　Ｈ）、７．３３−７．１４（ｍ、 ８Ｈ）、７．０１（ｄ、２Ｈ）、４．７８（ｄ、ＩＨ）、４．１１−４．０７（ ｍ、ＩＨ）、３．４９−３．４７（ｍ、ＬＨ）、３．３０（ｄｄ、ＬＨ）、３． ０３（ｍ、　Ｉ　Ｈ）、２．９７（ｄ、　３Ｈ）、２．８８−２．５０（ｍ、３ Ｈ）、２．２０−１．９７（ｍ、ＩＨ）、１．８６−１．７０（ｍ、２Ｈ）、１ ．３５（ｓ、　９Ｈ）、０．９０（ｓ、９Ｈ）、０．００（ｓ、６Ｈ）。

ｂ）２−［（ＩＲ，３３，４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキンカルボニル アミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−（Ｎ−メチルア ミノカルボニル）イミダゾール 実施例１６（ａ）の化合物を使用する以外は、実施例６の工程（Ｃ）における方 法に従って、標記化合物を製造した。融点１０１−１０３℃；ＮＭＲ（ＣＤＣＪ ｓ）δ　７．２６−６、９３（ｍ、　１１Ｈ）、４．９０（ｄ、ＩＨ）、３．６ ５（ｍ、　Ｉ　Ｈ）、３５２（ｍ、ＬＨ）、３．２９（ｍ、　Ｌ　Ｈ）、３．１ ５−３．０６（ｍ、ＩＨ）、２．９９（ｄ。

３Ｈ）、２．８９−２．８１（ｍ、３Ｈ）、１．８０（ｍ、　２Ｈ）、１．３６ （ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ　４９３．２［Ｍ＋Ｈ］’。

実施例１７ ２−［（ＩＲ，３Ｓ、４Ｓ）−１−ベンジル−４−［Ｎ−（ベンジルオキシカル ボニル）−Ｌ−バリルコアミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−４ （５）−（２−メチルプロピオニル）イミダゾールの製造ａ）２−［（ＩＲ，３ Ｓ、４Ｓ）−４−アミノ−１−ベンジル−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチ ル］−４（５）−（２−メチルプロピオニル）イミダゾールＴＦＡ（１＋＋４） 中に２−［（ＩＲ，３Ｓ、４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキノカルボニル アミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−（２−メチルプ ロピオニル）イミダゾール（２００，４１９，０４０龍ｏ１）を含有する溶液を 室温で５分間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃおよび１ ０％ＮａＯＨ水溶液に分配し、水性相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽 出物をＩｘｊｇＳ○、て乾燥し、真空濃縮して、白色固体として標記化合物を得 た（１６０．５ｍｇ、１００％）。融点８０−８２℃；ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）６ ７．６１（ｓ。

ＩＨ）、７．２６−７．０５（ｍ、１０Ｈ）、３．４５（ｍ、　ＩＨ）、３．１ ８（ｍ、　３Ｈ）、２．８９−２．８２（ｍ、３Ｈ）、２．４４（ｍ、　ＩＨ） 、２．０６（ｍ、ＩＨ）、１．８３（ｍ、　Ｉ　Ｈ）、１．１６（ｄ、　６Ｈ） 。

ｂ）　２−［（Ｉ　Ｒ，３３，４５）−１−ベンジル−４−［Ｎ−（ベンジルオ キシカルボニル）−Ｌ−バリルげミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル ］−４（５）−（２−メチルプロピオニル）イミダゾールＤＭＦ　（０，２ｍ１ ）中＋、ニー２−［（ＩＲ，３Ｓ、４Ｓ）−４−アミノ−１−ベンジル−イミダ ゾール（３，７厘９．９μｍｏｌ）、カルポベンジルオキシーし一バリン（２３ 讃９．９μ＋＊ｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物（０，２＠ ｖ、２μｍｏ１）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカル ボジイミド・塩酸塩（１，９ｕ、１０μ−０１）を含有する混合物を室温で一晩 撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（Ｈ：注ｆ、連続してＨｔｏ、０．１Ｎ　Ｈ ＣＬ　ＮａＨＣＯｓ飽和水溶液およびＮａＣ１飽和水溶液で洗浄し、次いで、Ｍ ｇ５Ｏ，で乾燥した。溶媒を真空除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィ ー（シリカゲル、４％ＭｅＯＨ／ＣＨｔＣｒｔ）に付して精製して、白色固体と して標記化合物を得た（５．５ｍｇ、９４％）。融点８９−９１℃＋　ＮＭＲ（ ＣＤＣ４）６７．５５（ｓ、　Ｉ　Ｈ）、７．３１−６．６８（ｍ。

１６Ｈ）、５．４４（ｄ、　ＩＨ入５．１８−５．０４（ｍ、２Ｈ）、４．０１ −３．９２（ｍ、２Ｈ）、３．６０（ｄ、ＬＨ）、３．４２（ｍ、　Ｌ　Ｈ）、 ３．１８−３．０２（ｍ、　２Ｈ）、２、８５（ｍ、　３Ｈ）、２．０３−１． ７４（ｍ、３Ｈ）、１．１８（ｄ、　６Ｈ）、０．８１（ｄ、３Ｈ）、０．７４ （ｄ、３Ｈ）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ　６３９．４［Ｍ十Ｈ］”；元素分析（Ｃｓ ａＨ−ａＮａｏｓ　・ｙ４Ｈｚ○）理Ｌｔ値・Ｃ，７０，９５；Ｈ，７，２９； Ｎ、８７１、測定値　Ｃ，７０，９３：Ｈ，７，１５；Ｎ、８．６３゜実施例１ ８ ２１（ＩＲ，３Ｓ、４Ｓ）−１−ベンツルー３−ヒドロキシ−４−［Ｎ−（Ｎ’ −イソプクポキンカルボニル）−Ｌ−バリルコアミノ−５−フェニルペンチルｌ −４（５）−（２−メチルプロピオニル）イミダゾールの製造ａ）（Ｓ）−Ｎ− （イソプロポキシルカルボニル）バリン１０℃で、（＋）−バリン（１，７６９ ，２，０２ｘｍｏｌ）の２Ｎ　ＮａＯＨ（１５，７５諷７，３１．５謹−０１） 中溶液にクロロギ酸イソプロピル（トルエン中１　？ｎ液１５．５富ｊ、１６． ５ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間撹拌した後、ｐＨをｐＨＩＱｌ：調節し、相 を分離した。水性相をＥｔ、Ｏで洗浄した。次いで、３Ｎ　ＨＣＩの添加によっ て、ｐＨをｐＨ２に調節し、水性相をＥｔｔｏ　（３ｘ）で抽出した。合わせた 有機抽出物をＭｇ５Ｏ，で乾燥し、溶媒を真空除去した。標記化合物を得（２， ７３９，８９％）、さらには精製せずに使用した。ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊり６５．１ ３（ｄ、　ＩＨ）、４．９４−４．８９（ｍ、ＬＨ）、４．３２（ｄ　ｄ、　Ｉ 　Ｈ）、２．２３（ｍ、　Ｉ　Ｈ）、１２４（ｄ、６Ｈ）、１．０１（ｄ、　３ Ｈ）、０．９４（ｄ、　３Ｈ）。

ｂ）２１（ＩＲ，３Ｓ、４Ｓ）−１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−［Ｎ−（ Ｎ”−イソプロポキンカルボニル）−Ｌ−バリルコアミノ−５−フェニルペンチ ル）−４（５）−（２−メチルプロピオニル）イミダゾール２−［（ＩＲ，３Ｓ 、４Ｓ）−４−アミノ−１−ベンジル−３−ヒドロキソ−５−フエニルベンチル ］−４（５）−（２−メチルプロピオニル）イミダゾール、１−ヒドロキシベン ゾトリアゾール・水和物、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカ ルボジイミド・塩酸塩および（Ｓ）−Ｎ−（イソプロポキンカルボニル）バリン を使用する以外は、実施例１７の工程（ｂ）における方法に従って、標記化合物 を製造した。融点９０−９２℃＋ＮＭＲ（ＣＤＣＪ’、）６７．５７（ｓ、ＬＨ ）、７、１８−６．９１（ｍ、　１０Ｈ）、５．２３（ｍ、　ＬＨ）、４．８５ （ｍ、　Ｉ　Ｈ）、４０２−３．９０（ｍ、２Ｈ）、３．５８（ｄ、　Ｉ　Ｈ） 、３．４４（ｍ、　Ｉ　Ｈ）、３．２０（ｍ、ＩＨ）、３．１２−３．０３（ｍ 、ＩＨ）、２．８６（ｍ、３Ｈ）、１．９９−１．７４（ｍ、３Ｈ）、１、２１ （ｄ、　１２Ｈ）、０．８１（ｄ、　３Ｈ）、０．７５（ｄ、３Ｈ）；ＭＳ（Ｃ ｌ／ＮＨ３）ｍ／ｅ　５９１．５［Ｍ＋Ｈ］”；元素分析（Ｃｓ＜Ｈ＜ａ！’Ｌ Ｏｓ　・！４ＨｔＯ）：理論値；Ｃ，６８，０９：Ｈ，７，９０：Ｎ、９．３４ 、測定値：Ｃ，６８，２５；８．７．８４　＋２−１（ＩＲ，３Ｓ、４Ｓ）−１ −ベンジル−３−ヒドロキシ−４−［Ｎ−（Ｎ’−（１−オキソ−３−フェニル プロピル））−Ｌ−バリルコアミノ−５−フェニルペンａ）（Ｓ）−Ｎ−フェニ ルエチルカルボニルバリン（Ｓ）−バリン（１，７６９，１５ｍｍｏｌ）　ノ１ 　：　Ｉ　ＥｔｔＯ：　２Ｎ　ＮａＯＨ（３１゜５ｍ１）中溶液（こフェニルプ ロパノイルクロリド分間かけて滴下した。添加の間、温度を１０”Ｃに維持し、 次いで、室温に加温し、３０分間撹拌した。水性相をｐＨ１０に調節し、次いで 、ＥｔｌＯ　（４　Ｘ　８ｍｌ）で抽出した。３Ｎ　Ｈ（Ｊの添加によって水性 層をｐＨ２に調節し、形成された固体を一過によって収集し、真空乾燥して、白 色固体として標記化合物を得た（３。

６６９、９８％）。ＮＭＲ（ＣＤＣＡＩ３）６　７．　１　６（ｍ．　５Ｈ）、 ４．２９（ｄ．ＩＨ）、２、９２（見かけｔ．２Ｈ）、２　５８（見かけｄｔ． ２Ｈ）、２．　０　９　（ｍ，　Ｌ　Ｈ）、領８８（ｄ．６Ｈ）。

ｂ）２−１（ＩＲ．３Ｓ．４Ｓ）−１−ベンノル−３−ヒドロキシ−４−［Ｎ− （Ｎ。

−（１−オキソ−３−フェニルプロピル））−Ｌ−バリルコアミノ−５−フェニ ルペンチルｌ−４（５）−（２−メチルプロピオニル）イミダゾール２−［（Ｉ Ｒ．３Ｓ．４Ｓ）−４−アミノ−１−ベンジル−３−ヒドロキシ−５−フェニル ペンチル］−４（５）−（２−メチルプロピオニル）イミダゾール、１−ヒドロ キシベンゾトリアゾール・水和物、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３〜 エチルカルボジイミド・塩酸塩および（Ｓ）−Ｎ−フェニルエチルカルボニルバ リンを使用する以外は、実施例１７の工程（ｂ）における方法に従って、標記化 合物を製造した。融点９９−１０１℃；ＮＭＲ（ＣＤＣｌｓ）δ（ジアステレオ マー）７、６４（ｓ．ＩＨ）、７．　５　９（ｓ．　Ｉ　Ｈ）、７．　１８−６ ．　９　６（ｍ．　１　５Ｈ）、４５８−４．０６（ｍ．２Ｈ）、３．４４−２ ．４４（ｍ．１１Ｈ）、１．　８　２（ｍ．　３Ｈ）、１。

２３−１．１０（ｍ．６Ｈ）、０．　７　２−０．　５　９（ｍ．　６Ｈ）　； 　ＭＳ（ＥＳ）　ｍ／ｅ　６３７、２［Ｍ＋Ｈ］’：　元素分析（Ｃｓ＊Ｈ＋ｓ Ｎ４０４・ｚＨｚＯ）：　理論ｔｃ．７２．５３　：Ｈ．７．６５　：Ｎ．８． ６８、測定値：Ｃ．７２．２０；Ｈ．７．３４　；Ｎ．８．５６。

実施例２０ ２−（（ＩＲ．３Ｓ．４Ｓ）−１−ベンジル−３−ヒトａキシ−４−ＥＮ−（３ −メチル−１−オキツブチル）コアミノ−５−フェニルペンチルｌ−４（５）− （２−メチルプロピオニル）イミダゾールの製造 ２−［（ＩＲ．３Ｓ．４Ｓ）−４−アミノ−１−ベンジル−３−ヒドロキシ−５ −フェニルペンチル］−４（５）−（２−メチルプロピオニル）イミダゾール、 １−ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物、１−（３−ジメチルアミノプロピ ル）−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩および３−メチルブタン酸を使用する 以外は、実施例１７の工程（ｂ）における方法に従って、標記化合物を製造した 。融点７４−７６℃＋ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ７．５７（ｓ，ＩＨ）、７．２０ −６．９３（ｍ．１０Ｈ）、４．０８−４．０５（ｍ．ＩＨ）、３．　５　２（ ｍ．　２Ｈ）、３．１８−３．０９（ｍ，２Ｈ）、２．８８（ｍ，３Ｈ）、１． 　９　７（ｍ．　５Ｈ）、１．　２　３（ｄ，　３Ｈ）、１．　２　Ｈｄ．　３ Ｈ）、０．７５（ｍ．６Ｈ）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ　４９０．２［Ｍ＋Ｈ］”； 元素分析（　Ｃ　ｓ。Ｈ　３９　Ｎ　３　０　３・ｙ２Ｈ２０）　理論値　Ｃ． ７２．２６：Ｈ．８．０８：Ｎ．８．４３、測定値　Ｃ．７１．８８　；Ｈ．７ ．８７　；Ｎ．８．２８。

実施例２１ ２−ｉ（ＩＲ．３Ｓ．４Ｓ）−１−ベンツルー３−ヒドロキシ−４−［Ｎ−（Ｎ ’−アセチル）−Ｌ−バリルコアミノ−５−フェニルペンチルｌ−４（５）−（ ２−メチルプロピオニル）イミダゾールの製造 ＣＨ２Ｃｂ　（３７μｌ）中に２−［（ＩＲ．３Ｓ．４Ｓ）−４−アミノ−１− ベンジル−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−（２−メチル プロピオニル）イミダゾール（３０．（ｂ９、？　４　μｍｏｌ）、（Ｓ）−Ｎ −アセチルバリン（１３０冒９、８　１　μｍｏ１）およびＢＯＰ試薬（３６． Ｏｍｖ、８１μ■ｏｌ）を含有する溶液にＥｂＮ　（１　１．　３μｌ、８１μ ＩＩｏ１）を添加した。得られた溶液を室温で２４時間撹拌し、ＥｔＯＡＣで希 釈し、次いで、連続してＨ，Ｏおよび０．１ＮＨＣｌで洗浄した。酸性洗液を、 ＮａＨＣＯ３飽和水溶液の添加によって塩基性にし、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出 した。合わせた有機抽出物を連続してＮａＨＣＯｓ飽和水溶液およびＮａＣｌ飽 和水溶液で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ．で乾燥した。溶媒を真空除去し、残留物 をフランツユクロマトグラフィー（シリカゲル、６％ＭｅＯＨ／ＣＨ，ＣＩ２） に付して精製して、白色固体を得た（３０．８ｕ、７６％）。この物質をさらに 分取ＨＰＬＣ　（Ｒ．Ｐ．、７　０　：　３　０　ＭｅＯＨ　：　ＨｔＯ）　１ ．１：付して精製シテ、標記化合物を得た（１５．６１９、３９％）。融点１２ ２−２４℃：ＮＭＲ（ＣＤＣ４）　δ７、６８（ｓ．ＩＨ）、７．１４−６．８ ９（ｍ．１０Ｈ）、４．１１−４．０２（ｍ．２Ｈ）、３、　４　４（ｄ，　２ Ｈ）、３．２２−３．１７（ｍ．２Ｈ）、２．　９　６−２．　８　２（ｍ．　 ３Ｈ）、２、　１　２（ｓ．　３Ｈ）、１．９０−１．８２（ｍ．３Ｈ）、１． ２３（ｄ．３Ｈ）、１．２２（ｄ、３Ｈ）、０．　８　７（ｄ．　３Ｈ）、０． 　７　５（ｄ，　３Ｈ）　；　ＭＳ（ＥＳ）　ｍ／ｅ　５　４　７．　２［Ｍ十 Ｈ］”；　元素分析（ＣｓｚＨ４２ＮＬＯ４・Ｖ′４ＨｔＯ）：　理論値：Ｃ． ６８．６１；Ｈ．７８３；Ｎ．１０．ＯＯ、測定値　Ｃ．６８．６６　：Ｈ．７ ．５９　；Ｎ．９．８７。

実施例２２ ２−（（ＩＲ．３Ｓ．４Ｓ）−１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−ＩＮ−（Ｎ ”−ア竺５≦ヒゲ囮二ヱづ二戸９ヘゲＭヨ旦と遺シ士グロピオニル）イミダゾー ルの製造 実施例２１において分取ＨＰＬＣ分離がら標記化合物を得た（４．８Ｗ９、１２ ％）。融点１２３−２５℃；ＮＭＲ（ＣＤＣｌｓ）６　７．６２（ｓ．ＬＨ）、 ７．２０−６、　９　７（ｍ．　１　０Ｈ）、４．　２　５（ｍ．　２Ｈ）、３ ．　４　６（ｍ．　２Ｈ）、３．　１　９（ｍ．　２Ｈ）、２、　８　２（ｍ． 　３Ｈ）、１．　８　２（ｍ．　６Ｈ）、１．　１　９（ｍ．　６Ｈ）、０．　 ７　７（ｄ．　３Ｈ）、０、６２（ｄ．３Ｈ）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ　５４７． ２［Ｍ＋Ｈ］’。

実施例２３ ２−ｆ（Ｉ　Ｒ．　３　Ｓ．　４　Ｓ）−１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４− ＣＮ−（Ｎ’−べ３長１し互酌ミ搬二に上り三望二逍ヱとｌ鼾チベ２ｐヒ４（５ ）−（２−メチルプロピオニル）イミダゾールの製造２−［（ＩＲ．３Ｓ．４Ｓ ）−４−アミノ−１−ベンジル−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−４ （５）−（２−メチルプロピオニル）イミダゾール、１−ヒドロキシベンゾトリ アゾール・水和物、１−（３−）メチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジ イミド・塩酸塩およびＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−トレオニンを使用す る以外は、実施例１７の工程（ｂ）における方法に従って、標記化合物を製造シ タ。融点８９−９１°Ｃ　：　ＮＭＲ（ＣＤＣｌｓ）　６　７．　５　６（ｓ， 　Ｉ　Ｈ）、７、３１−７．１３（ｍ．１２Ｈ）、６．９３（ｍ．３Ｈ）、５． ８１（ｄ．ＩＨ）、５，ｏ６（ｄ、ＩＨ）、５．０４（ｄ、ＩＨ）、４．１４− ４．０４（ｍ、３Ｈ）、３．６０（ｍ、ＩＨ）、３．４３（ｍ、ＬＨ）、３．１ ５−３．０７（ｍ、２Ｈ）、２．８８−２．７９（ｍ、３Ｈ）、１、８４（ｍ、 　２Ｈ）、１．１６（ｄ、　３Ｈ）、１．１５（ｄ、　３Ｈ）、１．０７（ｄ、 ３Ｈ）：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ　６４１．４［Ｍ＋Ｈ］”；元素分析（ＣｓｔＨａ ａＮ４０ｓ　・ＨｔＯ）：理論値：Ｃ，６７，４６＋Ｈ，７，０４；Ｎ、８．５ ０、測定値：Ｃ，６７，５３；Ｈ。

６．９８；Ｎ、８．３１゜ ２−［（ＩＲ，３Ｓ、４Ｓ）−４−アミノ−１−ベンジル−３−ヒドロキシ−５ −フェニルペンチル］−４（５）−（２−メチルプロピオニル）イミダゾール、 ＢＯＰ試薬、トリエチルアミンおよび（２Ｓ）−２−（１−メチルエチル）−４ −オキソブタン酸を使用する以外は、実施例２１における方法に従って、標記化 合物を製造した。残留物をフラッノユクロマトグラフィ−（シリカゲル、１：１ 酢酸エチル・ヘキサン、次いで、２１酢酸エチル　ヘキサン）に付して精製して 、標記化合物を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｊ’３）δ　７．６０（ｓ、　Ｉ　Ｈ）、 ７．２６−７．１６（ｍ。

６Ｈ）、７．０５（ｄ、　２Ｈ）、６．９７（ｄ、　２Ｈ）、５．１４（ｔ、　 Ｉ　Ｈ）、４．０５（ｄｄ、ＬＨ）、３．８０（ｍ、　Ｉ　Ｈ）、３．４４（ｍ 、ＩＨ）、３．２３（ｍ、　２Ｈ）、２９９（ｍ、　Ｌ　Ｈ）、２．８０（ｄｄ 、ＩＨ）、２．６８（ｍ、　Ｉ　Ｈ）、２．４２（ｄ　ｄ、　Ｉ　Ｈ）、２゜２ ７−２．２３（ｍ、　２Ｈ）、１，８４　１．８１（ｍ、ＬＨ）、１．６８（ｍ 、　２Ｈ）、１゜４３（ｍ、ＩＨ）、１．２４（ｄ、　３Ｈ）、１．２２（ｄ、 ３Ｈ）、０．９６（ｄ、　３Ｈ）、０゜８６（ｄ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ 　５１４．２（Ｍ−ＨｚＯ＋Ｈ）’。

［５゛−ヒドロキシ−３°−（１−メチルエチル）−２°−オキソ−１゛ピロリ ジニル］１−５−フェニルペンチルｌ−４（５）−（２−メチルプロピオニル） イミダゾールの！潰 実施例２４においてクロマトグラフィー分離から標記化合物を得た。ＮＭＲ（Ｃ ＤＣｌｓ）δ７．６９（ｓ、　Ｉ　Ｈ）、７．２３−７．１９（ｍ、７Ｈ）、７ ．０２（ｍ、　３Ｈ）、４．７６（ｍ、ＬＨ）、３．８２（ｑ、　Ｉ　Ｈ）、３ ．６４（ｍ、　Ｉ　Ｈ）、３．２９（ｍ、ＬＨ）、３．２０（ｍ、ＩＨ）、３． ０７（ｍ、　ＩＨ）、２．８９−２．７５（ｍ、　３Ｈ）、２゜５２（ｍ、　Ｉ 　Ｈ）、２．０５−２．００（ｍ、４Ｈ）、１．７２（ｍ、　２Ｈ）、１．２３ （ｄ。

３Ｈ）、１．２２（ｄ、　３Ｈ）、０．９４（ｄ、　３Ｈ）、０．８７（ｄ、３ Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ　５１４．２（Ｍ−Ｈ１Ｏ＋Ｈ）”。

実施例２６ ２−［（ＩＲ，３Ｓ、４Ｓ）−１−ベンジル−４−ベンゼンスルホニルアミノ− ３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−（２−メチルプロピオニ ル）イミダゾールの製造 ２−［（ＩＲ，３Ｓ、４Ｓ）−４−アミノ−１−ベンジル−３−ヒドロキシ−５ −フェニルペンチル］−４（５）−（２−メチルプロピオニル）イミダゾール（ １０゜０ｍ９．０゜Ｏ２５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３０ｍｇ、０． ０３ｍ＠ｏｌ、　４．２μｌ）　（ＤＣＨ２Ｃ１２（０，１２５＋＋／）中撹拌 溶液にベンゼンスルホニルクロリド（４８■９．００２７市０１．３５μｌ）を 添加した。室温で１時間撹拌した後、溶液ヲＣＨ２Ｃｌ　２　テ希釈Ｌ、ＮａＨ ＣＯｓ飽和水溶液で洗浄し、乾燥しくＭｇ５０４）、濾過し、次いで、濃縮した 。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１１酢酸エチル　ヘキ サン）に付して精製して、標記化合物を得た（４７吋、２５％）。融点１０８− １１０℃：　ＮＭＲ（ＣＤ　Ｃｊ’ｓ）δ７．７４（ｄ、　２Ｈ）、７．５６（ ｓ、ＬＨ）、７．５０（ｔ、ＩＨ）、７．４１（ｔ、２Ｈ）、７．１５（ｍ、　 ６Ｈ）、７、０１（ｄ、　２Ｈ）、６．８３（ｍ、　２Ｈ）、５．３５（ｄ、　 ＬＨ）、３．６８（ｄ、ＩＨ）、３、３０（ｍ、　２Ｈ）、３．２１（ｍ、ＩＨ ）、２．９５（ｄｄ、ＩＨ）、２．８１（ｍ、２Ｈ）、２、５５（ｄ　ｄ、　Ｌ Ｈ）、１．９５（ｍ、　Ｉ　Ｈ）、１．６７（ｍ、　Ｉ　Ｈ）、１．２２（ｄ、 　３Ｈ）、１２０（ｄ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）５４６．０［Ｍ＋Ｈ］’″。

実施例２７ ２−（（ＩＲ，３Ｓ、４Ｓ）−１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−［Ｎ−（Ｎ ’−メタンスルホニル）−Ｌ−バリルコアミノ−５−フェニルペンチルｌ−４（ ５）−（２−メチルプロピオニル）イミダゾールの製造２２時間、２−［（ＩＲ ，３Ｓ、４Ｓ）−４−アミノ−１−ベンジル−３−ヒドロキシ−５−フェニルペ ンチル］−４（５）−（２−メチルプロピオニル）イミダゾール、（２Ｓ）−２ −メタンスルホニルアミノ−３−メチルブタノイルクロリドおよびトリエチルア ミンを使用する以外は、実施例２６における方法に従って、標記化合物を製造し た。融点２４８−２５０℃、ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ３／ＣＤ５ＯＤ）δ７．６０（ｍ 、２Ｈ）、７．２２−７．１５（ｍ、８Ｈ）、７．０３（ｄ、　２Ｈ）、４．０ ８（ｍ、　Ｌ　Ｈ）、３．５５（ｄ、ＩＨ）、３．３５−３．３０（ｍ、４Ｈ） 、３．０６（ｄ　ｄ、　ＩＨ）、２．９０−２．８７（ｍ、　２Ｈ）、２．７２ （ｄ　ｄ、　Ｌ　Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、１゜８２（ｍ、３Ｈ）、１．２ ０（ｄ、　３Ｈ）、１．１８（ｄ、　３Ｈ）、領８８（ｄ、　３Ｈ）、０７３（ ｄ、３Ｈ）＋Ｍｓ（ＥＳ）５８３．２［Ｍ＋Ｈ］”。

実施例２８ ２−ｆ（ＩＲ，３Ｓ、４Ｓ）−１−ベンツルー４−　［Ｎ　−（Ｎ’　−ｔｅｒ ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリルコアミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニ ルペンチルｌ−４（５）−（２−メチルプロピオニル）イミダゾールの製造２− ［（ＩＲ，３Ｓ、４Ｓ）−４−アミノ−１−ベンジル−３−ヒドロキシ−５−フ ェニルペンチル］−４（５）　−（２−メチルプロピオニル）イミダゾール、１ −ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物、１−（３−ツメチルアミノプロピル ）−３−エチルカルボンイミド・塩酸塩およびＮ　−ｔｅｒｔ−ブトキンカルボ ニル−し−バリンを使用する以外は、実施例１７の工程（ｂ）における方法に従 って、標記化合物を製造した。融点１０１．５−１０４．５℃；ＮＭＲ（ＣＤＣ ｊ’ｓ）６７．５７（ｓ。

ＩＨ）、７．２３−７．１２（ｍ、８Ｈ）、６．９０（ｄ、２Ｈ）、６．６３（ ｂ　ｓ、　Ｉ　Ｈ）、５、０６（ｓ、　Ｉ　Ｈ）、３．９９（ｑ、ＩＨ）、３． ８５（ｄ　ｄ、　Ｉ　Ｈ）、３．６２（ｄ、ＬＨ）、３、４４　（ｍ、　Ｌ　Ｈ ）、３．２２（ｍ、ＩＨ）、３．０６（ｄｄ、ＩＨ）、２，８１２．８４（ｍ、 ３Ｈ）、２．０３（ｍ、　Ｉ　Ｈ）、１．９３（ｍ、　Ｉ　Ｈ）、１．７５（ｍ 、　Ｉ　Ｈ）、１３８（ｓ、９Ｈ）、１．２１（ｄ、　３Ｈ）、１．１９（６， ３Ｈ）、０．８２（ｄ、　３Ｈ）、０７４（ｄ、３Ｈ）；元素分析（Ｃ３ｓ　Ｈ ＋　ｇ　Ｎ　４０．・気Ｈ，０）　理論値　Ｃ，６７，９９；Ｈ。

８．０７；Ｎ、９．０６、測定値・Ｃ，６７，７３；Ｈ，７，９２；Ｎ、９．３ ９゜−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−（２，２−ジメチ ル−３−ブテノイル）イミダゾールの製造 工程（ａ）において２−［（ＩＲ，３Ｓ、４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブト キシカルボニルアミノ−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−５−フェニルペ ンチル］−４（５）−ホルミルイミダゾールおよび３−メチル−２−ブテニルマ グネシウムプロミドを使用する以外は、実施例９の工ｆｌ（ａ−ｃ）における方 法に従りて、標記化合物を製造した。融点７３−７５℃。ＮＭＲ（ＣＤＣ／４） δ　７．６５（ｓ。

ＩＨ）、７．２５−７゜１４（ｍ、８Ｈ）、６．８９（ｂ　ｓ、　２Ｈ）、６． １２（ｍ、　Ｌ　Ｈ）、５．２６（ｄ、ＩＨ）、５．２１（ｄ、　ＩＨ）、４． ９５（ｄ、ＩＨ）、３．６３（ｍ、　２Ｈ）、３、３８（ｍ、　Ｉ　Ｈ）、３． ００（ｍ、ＩＨ）、２．８５（ｍ、　３Ｈ）、２．０５（ｍ、　Ｉ　Ｈ）、１、 ７８（ｍ、　ＩＨ）、１．３５（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）５３２．４　［Ｍ＋ Ｈ］’″：元素分析（Ｃｓ　！　Ｈ４＋　Ｎ　３０　ｓ・各ＨｔＯ）・理論値＋ Ｃ，７１，０８：Ｈ，７，８３；Ｎ、７゜７７、測定値　Ｃ，７１，３０；Ｈ， ７，７５；Ｎ、７．７４゜ａ）２−［（ＩＲ，３Ｓ、４Ｓ）−１−ベンジル−４ −ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ｔ−プチルジメチルンリルオキシー５− フェニルペンチル］−４（５）−（２，２−ツメチル−３−ブタノイル）イミダ ゾール２−［（ＩＲ，３Ｓ、４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキンカルボニ ルアミノ−３−ｔ−ブチルジメチルノリルオキシー５−フェニルペンチル］−４ （５）−（２゜２−ジメチル−３−ブテノイル）イミダゾール（２６＠ｇ、０　 、０４　ｗｏｏｌ）のエタノール（０，４ｍ１）中溶液に５％パラ／ウムー炭（ ６，５−９）を添加した。該懸濁液を、水素バルーン下で１６時間、強く撹拌し た。該楚濁液をセライトパッドを介して濾過し、濾液を濃縮した。残留物をフラ ッシュクロマトグラフィ−（シリカゲル、ｌ　４酢酸エチル：ヘキサン）に付し て精製して、標記化合物を得た（１３．８ｍ９．５３％）。ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊｓ ）δ７．６０（ｓ、ＩＨ）、７．３１−７゜１５（ｍ、８Ｈ）、６．９７（ｄ、 　２Ｈ）、４．６９（ｄ、ＩＨ）、４．０１（ｍ、　Ｌ　Ｈ）、３゜６１（ｍ、 ＩＨ）、３．１７（ｍ、　ＩＨ）、２．８１（ｍ、　Ｉ　Ｈ）、２．６９（ｍ、 　Ｉ　Ｈ）、１゜８５（ｍ、２Ｈ）、１．７４（ｑ、　２Ｈ）、１．３２（ｍ、 　９Ｈ）、１．２６（ｓ、３Ｈ）、１゜２４（ｓ、３Ｈ）、０．９１（ｓ、９Ｈ ）、０．７５（ｔ、　３Ｈ）、０．０５（ｓ、６Ｈ）。

ｂ）　２−［（Ｉ　Ｒ，３８，４５）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキンカルボ ニル−アミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−（２，２ −ジメチルブタノイル）−イミダゾール ２−［（ＩＲ，３Ｓ、４Ｓ）−１−ベンジル−４−１−ブトキシカルボニルアミ ノ−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシー５−フェニルペンチル］−４（５） −（２゜２−ジメチル−３−ブタノイル）イミダゾールを使用する以外は、実施 例６の工程（Ｃ）における方法に従って、標記化合物を製造した。融点７８−８ ０℃、ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）δ　７．５９（ｓ、　Ｉ　Ｈ）、７．２６−７．１ ５（ｍ、８Ｈ）、６．８９（ｂｓ、２Ｈ）、４．９４（ｄ、　ＬＨ）、３．６７ （ｍ、　Ｉ　Ｈ）、３．６０（ｍ、　Ｌ　Ｈ）、３．３８（ｍ、　Ｉ　Ｈ）、３ ．０１（ｍ、　ＩＨ）、２．８７（ｍ、　３Ｈ）、１．９９（ｍ、ＩＨ）、１７ ９（ｍ、３Ｈ）、１．３５（ｓ、　９Ｈ）、１．２７（ｓ、３Ｈ）、１．２６（ ｓ、３Ｈ）、０．７７（ｔ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）５３４．４［Ｍ＋Ｈ］”。

実施例３１ ３−［（ＩＲ，３Ｓ、４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキンカルボニルアミ ノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−６．６−シメチルー５−ヒドロ キシ−ピロロ−［１，２−ｃ］−イミダゾール−７−オンの製造オスミウムテト ロキッドの１％水溶液７９μｌを含有する２−［（Ｉ　Ｒ，３Ｓ、　４Ｓ）−１ −ベンツルー４−ｔ−ブトキノカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニ ルペンチル］　−４（５）−（２，２−ツメチル−３−ブテノイル）イミダゾー ル（５，０ｍ９．９．４　μｍｏ１）および過ヨウ素酸ナトリウム（４，４１＋ ９．０．０２ｕｏｌ）の１・１　ジオキサン　ＨｚＯ（０，３’ｂ／）中溶液を 室温で６時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、連続して水および飽和食 塩水で洗浄し、乾燥しくＭｇ５Ｏ＋）、濾過し、次いで、濃縮した。残留物を、 分取ＴＬＣに付して２１酢酸エチル：ヘキサンで展開して精製して、標記化合物 を得た（３．４ｍす、６８％）。融点８８−９０℃；　ＮＭＲ（ＣＤ　Ｃｐｓ） δ　７．５２（ｓ、ＬＨ）、７．２６−７、１３（ｍ、　８Ｈ）、６．９６（ｄ 、　２Ｈ）、６．３１（ｂｓ、ＩＨ）、４．９０（ｂｓ。

ＬＨ）、４．７９（ｄ、ＩＨ）、３．５１（ｍ、　ＬＨ）、３．４０（ｍ、　Ｌ 　Ｈ）、３．３０ｍ。

ＩＨ）、３．１４（ｍ、　ＩＨ）、２．９９（ｍ、　２Ｈ）、２．８３（ｄｄ、 ＩＨ）、２．１４（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｓ、　９Ｈ）、１．１７（ｓ、　３ Ｈ）、０．７０（ｓ、３Ｈ）：ＭＳ（ＥＳ）５３４．２［Ｍ十Ｈ］”。

工程（ａ）において２−［（Ｉ　Ｒ，３Ｓ、　４５）−１−ベンジル−４−ｔ− ブトキシカルボニルアミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチルツメチルシリルオキシ−５− フェニルペンチル］−４（５）−ホルミルイミダゾールおよびシクロペンチルマ グネシウムブロミドを使用する以外は、実施例９の工程（ａ−Ｃ）における方法 に従って、標記化合物を製造した。ＮＭＲ（ＣＤＣｆ３）δ　７．５８（ｓ、　 Ｉ　Ｈ）、７．２０（ｍ、　９Ｈ）、６、９０ｍ、　２Ｈ）、４．９７（ｄ、Ｉ Ｈ）、３．６１（ｍ、２Ｈ）、３．４１（ｍ、２Ｈ）、３、０６（ｍ、　Ｌ　Ｈ ）、２．８９（ｍ、　Ｌ　Ｈ）、２．８６（ｄ、　２Ｈ）、１．８０（ｍ、１１ Ｈ）、１．３７（ｓ、９Ｈ）：ＭＳ（ＥＳ）５３２．４［Ｍ十Ｈ］”。

ノー３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−ベンゾイルイミダゾ ールの製造 工程（ａ）において２−［（ＩＲ，３Ｓ、４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブト キシカルボニルアミノ−３−ｔ−ブチルジメチルノリルオキシ−５−フェニルペ ンチル］−４（５）−ホルミルイミダゾールおよびフェニルマグネシウムクロリ ドを使用する以外は、実施例９の工程（ａ−ｃ）における方法に従って、標記化 合物を製造した。ＮＭＲ（ＣＤＣ７ｇ）δ　７．８９（ｄ、　２Ｈ）、７．６２ （ｉ、ＩＨ）、７．５８（ｓ、ＩＨ）、７．５２（ｔ、　２Ｈ）、７．２０（ｍ 、　８Ｈ）、６．９３（ｄ、　２Ｈ）、４．９７（ｄ、ＩＨ）、３．６４（ｍ、 　２Ｈ）、３．５３（ｍ、ＩＨ）、３．１２（ｍ、　ＩＨ）、２．９３（ｍ、　 Ｉ　Ｈ）、２．８６（ｄ、　２Ｈ）、２．０２（ｄ、ＩＨ）、１．８７（ｄ、　 ＩＨ）、１，４０（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）５４０．２［Ｍ＋Ｈ］”。

実施例３４ ２−［（Ｉ　Ｒ，３Ｓ、　４５）−１−ベンジル−４−ｔｅｒｔ−ブトキンカル ボニルアミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−（２−二 チルブタノイル）イミダゾールの製造 工程（ａ）において２−［（ＩＲ，３Ｓ、４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブト キシカルボニルアミノ−３−ｔ−プチルジメチルンリルオキシー５−フェニルペ ンチル］−４（５）−ホルミルイミダゾールおよび３−ペンチルマグネシウムプ ロミドを使用する以外は、実施例９の工程（ａ−ｃ）における方法に従って、標 記化合物を製造した。ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊｓ）δ　７．６０（ｓ、ＩＨ）、７．２ ２（ｍ、９Ｈ）、６゜９０（ｄ、２Ｈ）、４．９４（ｄ、　ＬＨ）、３．６７（ ｄ、　ＬＨ）、３．６２（ｍ、　Ｌ　Ｈ）、３゜４２（ｍ、ＩＨ）、３．０７（ ｍ、　ＩＨ）、２．９０（ｍ、　Ｉ　Ｈ）、２．８８（ｄ、　２Ｈ）、２００（ ｍ、ＩＨ）、１．８３（ｍ、ＩＨ）、１．７２（ｍ、　２Ｈ）、１．５７（ｍ、 　２Ｈ）、１゜３６（ｓ、９Ｈ）、０．８３（ｔ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）５３４ ．２［Ｍ＋Ｈ］’。

実施例３５ ２−［（ＩＲ，３Ｓ、４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ ルアミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−（Ｅ）−１− （ヒドロキシイミノ）−２−メチルプロピルコイミダゾールの製造０℃で、ヒド ロキシイミノ・塩酸塩（２５１９，０３６−嘗ｏ１）のエタノール（０５震ｌ） 中撹拌溶液に、水（０，５ｍｆｆ）中の炭酸カリウム（２５１＋９．０１８ｍｍ ｏ１）を添加しこ。溶液を１０分間撹拌し、次いで、５５−６０℃で、２〜［（ ＩＲ，３Ｓ、４Ｓ）−１−ベンツルー４−ｔｅｒｔ−ブトキンカルボニルアミノ −３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−（２−メチルプロピオ ニル）イミダゾールのエタノール（１ｍｌ）中溶液に添加した。２４時間撹拌し た後、反応混合物を水および酢酸エチルで希釈し、酢酸エチルで抽出した（２ｘ ）。合わせた抽出物を飽和食塩水で洗浄し、乾燥しくＭｇ５Ｏ４）、濾過し、次 いで、濃縮した。

粗製生成物を、２３０−４００メツンユ上のフラッシュクロマトグラフィ−（シ リカゲル、３・２酢酸エチル：ヘキサン）に付して精製して、標記化合物を得た 。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）６７．２３（ｍ、　１０Ｈ）、６．９６（ｄ、　２Ｈ）、 ５．０１（ｄ、　ＩＨ）、３．６３（ｍ、　２Ｈ）、３．４２（ｍ、　Ｉ　Ｈ） 、３．　ＯＯ（ｍ、　２Ｈ）、２．９０（ｍ、　ＩＨ）、２．８７（ｄ、　２Ｈ ）、２．００（ｍ、　Ｉ　Ｈ）、１．８０（ｍ、　Ｉ　Ｈ）、１．３８（ｓ、９ Ｈ）、１．２７（ｍ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）５２１．２［Ｍ＋Ｈ］’。

ａ）Ｎ−ジメチルアミノメチリデン−（２Ｒ，４Ｓ、５Ｓ）−２−フェニルメチ ル−４−アセトキシ−５−ｔ−ブトキ／カルボニルアミノ−６−フェニルヘキサ ンチオアミド 実施例１（ｃ）の化合物（１３４−９，０，２９ａｎｏｌ）のＣＨＣ１３（ｌ　 ｍｌ）中溶液をジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１２当量）および活 性４Ａモレキユラーンーブで処理し、３０分間撹拌した。該反応を濾過し、溶媒 を完全に蒸発させ、残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、７５％ＥｔＯＡ ｃ／ヘキサン）に付して、標記化合物を得た（１３３ｍｇ、８９％）。ＮＭＲ（ ＣＤ（Ｊｓ）６８．３２（ＬＨ，ｓ）、７．０６−７．３２（１０Ｈ，ｍ）、５ ．００（ＩＨ，ｍ）、４．５８（ＬＨ。

ｄ）、３．９２（ＬＨ，ｍ）、３．１２（３Ｈ，ｓ）、２．９６（３Ｈ，ｓ）、 ２．５０−３゜３４（４）（、ｍ）、２．０２（３Ｈ，ｓ）、１．７６−２．３ ２（３Ｈ，ｍ）、１．３５（９Ｈ。

Ｓ）。

ｂ）（ＩＲ，３Ｓ、４Ｓ）−２’−（１−フェニルメチル−３−７セトキノー４ −ｔ−ブトキノカルボニルアミノ−５−フェニルペンチル）−５°〜ベンゾイル チアゾール 実施例３６（ａ）の化合物（ｌｌｌｕ、０　、２１　＋ｎｏｌ）、フェナシルプ ロミド（６５１ｇ、０　、３３　ｍｅａｌ）およびＥｔｓＮ　（４５ｍｙ、０　 、４５　ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ　（３ｍｌ）中混合物を９０℃に３０分間加熱し た。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃに取った。抽出物を０．０５Ｎ　ＨＣ ｌおよび水で洗浄し、乾燥し、次いで、溶媒を除去した。残留物をクロマトグラ フィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ＣＨ才Ｃ１Ｎ）に付して、標記化 合物を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣＡ’５）６８．１０（ＩＨ。

Ｓ）、７．８２（２Ｈ，ｄ）、７．４８−７．６６（３Ｈ，ｍ）、７．００−７ ．３０（１０Ｈ，ｍ）、４．９２（］、Ｈ，ｍ）、４．６５（ＩＨ，ｄ）、３． ９８（ＬＨ，ｍ）、３．４８（ＬＨ，ｍ）、２．４０−３．１２（２Ｈ，ｍ）、 ２．５６−２．７５（２Ｈ，ｍ）、１．９４−２．３４（２Ｈ，ｍ）、２．０８ （３Ｈ，ｓ）、１．３８（９Ｈ，ｓ）。

ｃ）（ＩＲ，３Ｓ、４Ｓ）−２°−（１−フェールメチル−３−ヒドロキシ−４ −ｔ−ブトキノカルボニルアミノ−５−フェニルペンチル）−５′−ベンゾイル −チアゾール 室温で４時間、実施例３６（ｂ）の化合物（２５−ｗ）のＭｅＯＨ（３ｍ／）中 溶液をＫ　ｔ　ＣＯｓ水溶液で処理した。溶液を８２０で希釈し、濾過した。濾 液を酸性化し、Ｅｔ、Ｏで抽出した。抽出物をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥し、溶媒を 除去して、標記化合物を得た（１３，２１９．５９％）。ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ３） δ８．０６（ＬＨ，ｓ）、７．８０（２Ｈ，ｄｄ）、７．６２（ＬＨ，ｍ）、７ ．５２（２Ｈ，ｍ）、７．００−７．２６（１０Ｈ，ｍ）、４．８０（ＩＨ，ｄ ）、３．７６（ＩＨ，ｍ）、３．６０（ＬＨ，ｍ）、３．５２（ＬＨ，ｍ）、３ ．０５（２Ｈ，ｍ）、２．８２（２Ｈ，ｍ）、２．０６（ＩＨ，ｍ）、１，８２ （ＩＨ，ｍ）、１．７０（ＬＨ，ｂｒｏａｄ　ｓ）、１．４０（９Ｈ，ｓ）。

実施例３７ （ＩＲ，３Ｓ、４Ｓ）−２’−（１−フエニメチルー３−ヒドロキシ−４−ｔ− ブト実施例３６の化合物（８６窮９．０１４關０１）の、ＴＨＦ　（８■ｌ）お よびＥｔ、Ｏ（８ｍｌ）の混合物中溶液を０℃に冷却し、ＬｉＡＩＨｌ（１ｍｍ ｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ’）中溶液で処理しこ。反応を０℃で３０分間、次いで 、室温で４０分間撹拌し、冷たい希ＨＣ／で急冷した。混合物をＥｔ！Ｏで抽出 し、抽出物を水で洗浄し、乾燥し、溶媒を除去した。残留物をクロマトグラフィ ー（フロリジル（Ｆ　１ｏｒｉｓｉｌ）、ＥｔｏＡｃ／ヘキサン／ＭｅＯＨ）に 付して、標記化合物を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ４／ＣＤ５ＯＤ）δ６．９２−７．４２（１６Ｈ，ｍ）、６．　 Ｏ０（ＬＨ，ｓ）、４．９０（ＩＨ，ｄ）、３．５０−３．７０（２Ｈ，ｍ）、 ３．２０−３．３０（ＩＨ，ｍ）、２．７４−３．０８（４Ｈ，ｍ）、２．００ （ＩＨ，ｍ）、１．６８（ＬＨ，ｍ）、１、４０（９Ｈ１ｓ）。

実施例３９（ａ）の化合物（２０１９）のＭｅＯＨ（４＋＋ｌ）中溶液を０℃に 冷却し、ＮＨ３で飽和させた。反応をベント式キャップで密封し、室温にし、− 晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ中に取り、水で洗浄し、乾燥 し、溶媒を蒸発させた。残留物を、アセトンおよびヘキサンの混合物から結晶化 して、標記化合物を得た（９３財、４６％）。ＮＭＲＣＣＤＣＩｓ／ＭｅｖＣＯ Ｄ６／ＣＤ５ＯＤ）６８．１２（ＩＨ，ｓ）、７．０２−７．２８（１０Ｈ，ｍ ）、５．３５（ＩＨ，ｄ）、３．３０−３．７３（３Ｈ，ｍ）、３．０６（２Ｈ ，ｍ）、２．７８（２Ｈ，ｍ）、１．８０−２．１０（２Ｈ，ｍ）、１．３８（ ９Ｈ，ｓ）。

ａ）（ＩＲ，３Ｓ、４Ｓ）−２°−（１−フェニルメチル−３−アセトキン−４ −ｔ−ブトキンカルボニルアミノ−５−フェニルペンチル）−５’−カルボメト キンチアゾール フェナシルプロミドの代わりにブロモ酢酸エチルを使用する以外は、実施例３６ （ｂ）の方法を使用して、標記化合物を製造した。ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ）δ　８ ２８（ＩＨ，ｓ）、６．９５−７．３０（１０Ｈ，ｍ）、４．８８（ＩＨ，ｍ） 、４．６０（ＩＨ。

ｄ）、３．９６（ＩＨ，ｍ）、３．８６（ＩＨ，ｍ）、３．４０（ＩＨ，ｍ）、 ２．８８−３゜０８（２Ｈ，ｍ）、２．５５−２．７４（２Ｈ，ｍ）、２．０８ −２．３０（２Ｈ，ｍ）、２゜０６（３Ｈ，ｓ）、１．４０（９Ｈ，ｓ）。

ｂ）　（１，Ｒ，３Ｓ、４Ｓ）−２′−（１−フェニルメチル−３−ヒドロキシ −４−ｔ−ブトキノカルボニルアミノ−５−フェニルペンチル）−５゛−ヒドロ キシメチルチアゾール 実施例３９（ａ）の化合物を代わりに使用する以外は、実施例３７の方法を使用 シテ、＄１１１１ｅ化合物１ｉ！造Ｌり。ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ３／ＣＤ３０Ｄ）６ ７．４２（ＩＨ。

Ｓ）、７．００−７．２８（１０Ｈ，ｍ）、５．３０（ＬＨ，ｄ）、４．７０（ ２Ｈ，ｓ）、３５０−３．６８（２Ｈ，ｍ）、３．４１　（Ｉ　Ｈ，ｄ）、２． ９０−３．０８（２Ｈ，ｍ）、２３８（２Ｈ，ｄ）、１．９８（ＩＨ，ｍ）、］ 、、８６（ＩＨ，ｍ）、１．３４（９Ｈ，ｓ）。

実施例３９（ｂ）の化合物（６５ｕ、０．１２５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃ１’、（ ３＋＋ｌ）およびＣＨ３ＣＮ　（３１１？）中溶液を過剰のＭｎＯ２で処理し、 室温で２２時間撹拌した。

反応を濾過し、溶媒を蒸発させて、標記化合物を得た（５９ｕ、９１％）。ＮＭ ＲＣＣＤＣ１３）δ　９．９２（Ｌ　Ｈ，ｓ）、８．２６（ＩＨ，ｓ）、７．０ ０−７．２８（１０Ｈ，ｍ）、４．８０（ＩＨ，ｄ）、３．７６（ＩＨ，ｍ）、 ３．５８（ＩＨ，ｍ）、３４８（Ｈ（、ｍ）、３．０２（２Ｈ，ｍ）、２．８０ （２Ｈ，ｍ）、２．０６（ＩＨ，ｍ）、１．８８（ＩＨ，ｍ）、１．７９（Ｉ　 Ｈ，ｓ、ｂｒｏａｄ）、１．４０（９Ｈ，ｓ）。

２３℃で、エチルマグネシウムブロミド（２１１１１００１）のＥｔ２０　（５ ｍｌ）中懸濁液を実施例４０の化合物（５０−ｖ、領１龍ｏ１）の、Ｅｔｔｏ　 （５寵りおよびＴＨＦ（０，５１７）中溶液で処理した。濃い沈殿物が形成され 、５分後、該反応を、ＮＨ，ＣＩ水溶液の添加によって急冷した。層を分離し、 有機層を乾燥し、溶媒を蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（フロリジル 、４９％ＥｔＯＡｃ／４９％ヘキサン／２％ＭｅＯＨ）、標記化合物を得た（４ １叶、７７％）。ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）６６、９２−７．３８（１１Ｈ，ｍ）、 ４．９２（ＩＨ，ｄ）、４．７６（２Ｈ，ｍ）、３．４８−３．６８（３Ｈ，ｍ ）、２．８８−３．０８（２Ｈ，ｍ）、２．８２（２Ｈ，ｄ）、２．０２（ＩＨ ，ｍ）、１．６２−１．９２（４Ｈ，ｍ）、１．３８（９Ｈ，ｓ）、０、９２（ ３Ｈ，ｑ）。

−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−５−プロピル−チアゾールおよび ２−［（ＩＲ，３Ｓ、４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキンカルボニルアミ ノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−５−プロピル−チアゾールの製 造実施例４のジアステレオマーチアゾールをクロマトグラフィー（Ｍ　１ｃｒｏ ｓｏｒｂ”５ｉ０２．１０Ｘ２５０■冨カラム、５ｍｌ／分）に付して分離して 、以下の純粋な鏡像異性体を得た ２−［（ＩＲまたはＩ　Ｓ、　３　Ｓ、　４　Ｓ）−］−］ベンジルー４−ｔ− ブトキシカルボニルアミノ３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−５−プロ ピル−チアゾール（異性体Ａ）’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ｇ）δ０．９５（ｔ、３Ｈ ）、１．２７（ｍ、　２Ｈ）、］、、３５（ｓ、９Ｈ）、１．５８−１．７（ｍ 、２Ｈ）、２．０２（ｔ、ＩＨ）、２．７（ｔ、２Ｈ）、２．８５−３．０８（ ｍ、４Ｈ）、３．５８（ｍ、　３Ｈ）、４．９２（ｄ、　ＩＨ）、６．９５（ｍ 、ＬＨ）、７．１−７．３（ｍ、　ｌ０Ｈ）；　ＴＬＣＲ，０，５５（ｌ　：　 １ヘキサン：　ＥｔＯＡｃ）：ＨＰＬＣＲＴ　３．９分（Ｍｉｃｒｏｓｏｒｂ’ 　５ｉ０２．４．６Ｘ２５０冒１カラム、５０　：　４８　：　２　ＣＨ２Ｃ４ ヘキサン　イソプロパツール、２０　＠ｌ／分）。

２−［（ＩＲまたはＩＳ、３Ｓ、４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキンカル ボニルアミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチルコー５−プロピルーチア ゾ−ル（異性体Ｂ）ＩＨＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ３）δ０．９５（ｔ、　３Ｈ）、１． ２８（ｍ、　２Ｈ）、１．３６（ｓ、　９Ｈ）、１．６２（ｍ、　２Ｈ）、１． ７５−２．１５（２ｍ、　ＩＨ）、２゜７（ｔ、２Ｈ）、２．７５−３．１５（ ｍ、　４Ｈ）、３．４（ｂ　ｒ　ｍ、　ＬＨ）、３．５５（ｂｒｍ、ＬＨ）、３ ．７５（ｂｒ　ｍ、ＩＨ）、４．９（ｄ、　Ｉ　Ｈ）、７．０５（ｄ、ＬＨ）、 ７１−７３（ｍ、１０Ｈ）；ＴＬＣＲ，０，５０（１：　１ヘキサン：　ＥｔＯ Ａｃ）；ＨＰＬＣＲＴ　５．６分（Ｍｉｃｒｏｓｏｒｂ”　５ｉ０２．４．６Ｘ ２５Ｑｍｓ＋カラム、５０：４８　：　２　ｃＨ２ｃｌｔ　ヘキサン、イソプロ パツール、２０纏ｌ／分）。

ａ）（ＩＲ，３Ｓ、４Ｓ）−２’−（１−フェニルメチル−３−ヒドロキシ−４ −ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−フェニルペンチル）−５°−（２−カル ボエトキノエチニル）−チアゾール ０℃で、トリエチルホスホノアセタート（２２４ｍｐ、Ｉｍｓｏｌ）のジメトキ シエタン（１（ｂｌ）中溶液をＮａＨ（６０％分散物４０１９）で処理した。０ ℃で、この溶液１．７ｍ／　（０，１７關ｏ１）を、（Ｉ　Ｒ，３Ｓ、　４　Ｓ ）−２’−（１−フェニルメチル−３−ヒドロキシ−４−ｔ−ブトキンカルボニ ルアミノ−５−フェニルペンチル）−５゛−ホルミルチアゾール（２９ｍ９．０ ．０５６ｕ＋ｏｌ）のジメトキシエタン（２ｍＯ中溶液に添加した。１時間後、 水および希ＨＣ１の混合物を添加し、混合物をＥｔ、Ｏで抽出した。抽出物を水 で洗浄し、乾燥し、溶媒を除去した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル 、２５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃ／２）に付して、標記化合物を得た（３５１９． ５３％）。ＮＭＲ（ＣＤＣ１’３）δ　７．７０（ＩＨ，ｄ）、７．６８（ＩＨ ，ｄ）、７．１０−７．２８（８Ｈ，ｍ）、７．００（２Ｈ，ｍ）、６．０６（ ＬＨ，ｄ）、４．８８（ＩＨ，ｄ）、４．２６（２Ｈ，ｑ）、４．０６（ＩＨ， ｍ）、３．４６３．７５（３Ｈ，ｍ）、３．００（２Ｈ，ｍ）、２．８２（２Ｈ ，ｍ）、２．０４（ＩＨ，ｍ）、１、８０（Ｌ　Ｈ，ｍ）、１．４０（９Ｈ，ｓ ）、１．３２（３Ｈ，ｔ）。

ｂ）（ＩＲ，３Ｓ、４Ｓ）−２°−（１−フェニルメチル−３−ヒドロキシ−４ −を−ブトキシカルボニルアミノ−５−フェニルペンチル）−５’−（３−ヒド ロキシプロピル）−チアゾール ０℃で、ＬｉＡ／Ｈ，（０，６ｍｍｏｌ）　ノＴＨＦ　（２，５ｍ／）中溶液を 、（ＩＲ，３Ｓ。

４Ｓ）−２’−（１−フェニルメチル−３−ヒドロキシ−４−ｔ−ブトキシカル ボニルアミノ−５−フェニルペンチル）−５°−（２−カルボエトキシエチニル ）−チアゾール（３５ｍ９．０．０６＋ｕ＋ｏｌ）　ノＴＨＦ　（２，５ｍ／） 中溶液で処理した。０℃で１時間後、さらなるＬｉＡ／Ｈ４（０，６■ｌｌ０１ ）を添加し、室温で２０分間撹拌し続けた。水を添加し、全ての固体を溶解する のに充分なＨＣＩを添加した。混合物をＥｔ、Ｏで抽出し、Ｈ，Ｏで洗浄し、乾 燥し、溶媒を除去した。得られた黄色固体をＥｔ、Ｏと一緒に粉砕して、標記化 合物を得た（１０．５−ｖ、３２％）。ＮＭＲ（ＣＤＣ１’３／ＣＤ、０Ｄ）６ 　７．１０　７．２８（９Ｈ，ｍ）、７．００（２Ｈ，ｍ）、５．１０（ＬＨ， ｄ）、３．６０（４Ｈ，ｍ）、３．４２（Ｉ　Ｈ，ｍ）、３．００（２Ｈ，ｍ） 、２．９０（４Ｈ，ｍ）、２．００（ＩＨ，ｍ）、１．８２（２Ｈ，フィンチッ ト）、１６８（Ｉ　Ｈ，ｍ）、１．３６（９Ｈ，ｓ）。

実施例４４ （ＩＲ１３Ｓ、４Ｓ）−２’−（１−フェニルメチル−３−ヒドロキシ−４−ｔ −ブトキンカルボニルアミノー５−フェニルペンチル）−５°−（１，２−ジヒ ドロキシエチル）−チアゾールの製造 ａ）（ＩＲ，３Ｓ、４Ｓ）−２’−（１−フェニルメチル−３−アセトキン−４ −ｔ−ブトキンカルボニルアミノ−５−フェニルペンチル）−５°−ケトカルボ エトキノチアゾール 実施例３６（ｂ）の化合物（１１１１９、ｏ、２１關ｏ１）、ブロモピルビン酸 エチル（６４１９，０，３３１１１０１）およびＥｔ３Ｎ　（４５ｓｙ、０．４ ５ｍｏｌ）　１７）ＣＨｓＣＮ（３１ｒ）中温合物を９０℃に３０分間加熱した 。溶媒を蒸発させて、残留物をＥｔＯＡｃ中に取った。抽出物を０．０５Ｎ　Ｈ Ｃｌ、次いで、水で洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発させた。残留物をクロマトグラ フィー（シリカゲル、３ｏ％ＥｔＯＡｃ／６８％ヘキサン／２％ＣＨ２ＣＡ’２ ）に付して、標記化合物を得た（８６鳳９．６８％）。ＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ１５） δ　８．６５（Ｉ　Ｈ，ｓ）、６．９６−７．２８（ＩＯＨ，ｍ）、４．８８（ ＩＨ，ｍ）、４．６０（ＩＨ，ｄ）、４．４２（２Ｈ，Ｑ）、３．９８（ＩＨ， ｍ）、３．４０（ＩＨ，ｍ）、３．０２（２Ｈ，ｍ）、２．６５（２Ｈ，ｍ）、 ２．１０−２．３０（２Ｈ，ｍ）、２．０５（３Ｈ，ｓ）、１．４５（３Ｈ，ｔ ）、１．３８（９Ｈ，ｓ）。

ｂ）（ＩＲ，３Ｓ、４Ｓ）−２’−（１−フェニルメチル−３−ヒドロキシ−４ −ｔ−ブトキンカルボニルアミノ−５−フェニルペンチル）−５’−（１，２− ジヒドロキシエチル）−チアゾール 実施例４４（ａ）の化合物（８６１９，０，１４ｍ５ｏｌ）の、ＴＨＦ　（８ｍ ｌ）およびＥｈＯ（８諺１）ｆ）６合物中溶液を０℃ニ冷却し、ＬｉＡ／Ｈ４（ Ｉｍｓｏｌ）（ＤＴＨＦ（１ｍｌ＞中溶液で処理した。反応を０℃で３０分間、 次いで、室温で４０分間撹拌し、次いで、冷たい希ＨＣ６で急冷した。混合物を Ｅｔ、Ｏで抽出し、抽出物を水で洗浄し、乾燥し、溶媒を除去した。残留物をク ロマトグラフィー（フロリジル、４０％ＥｔＯＡｃ１５８％ヘキサン／２％Ｍｅ ＯＨ）に付して、標記化合物を得た（２２冨９．３１％）。ＮＭＲ（ＣＤＣｊｓ ／ＣＤ３０Ｄ）δ　７．４０（ＩＨ，ｄ）、６．９６−７．２８（１０Ｈ，ｍ） 、４．９８（ＩＨ，ｍ）、３．４６−３．８２（５Ｈ，ｍ）、２．８８−３．０ ８（２Ｈ，ｍ）、２．８０（２Ｈ，ｄ）、２．００（ＩＨ，ｍ）、１．７５（Ｉ Ｈ，ｍ）、１．４０（９Ｈ，ｓ）。

実施例４５ （３Ｓ、　４　Ｓ）−２’−（１−フェニルメチル−３−ヒドロキシ−４−（ペ ンジルオキシカルボニルーし一アラニル）アミノ−５−フェニルペンチル）−５ °−プロピルチアゾールの製造 実施例４の化合物（１７１＋＋ｅ、０３４關ｏ１）の５０％トリフルオロ酢酸／ 塩化メチレン（１０，ｒ）中溶液を、アルゴン下、室温で３５時間撹拌し、次い で、減圧下で濃縮して、白色固体として（３Ｓ、４Ｓ）−２°−（１−フェニル メチル−３−ヒドロキシ−４−アミノ−５−フェニルペンチル）−５°−プロピ ル−チアゾールのＴＦＡ塩を得た（１７６禦９．１００％）。

ＴＦＡ塩（９０，４１９，０，１７８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ　（１（ｂｊ）で希釈 し、０℃に冷却し、ジイソプロピルアミン（２３纜９．０．１７８ｍｍｏｌ）、 １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（３ ７，６ｕ、０．１９６龍ｏ１）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２８９鹿 す、０．２１４−ｓｏｌ）およびカルポベンジルオキシーＬ−アラニン（４３， ８ｓｙ、０．１９６＃ゎ１）を添加した。反応混合物を撹拌し、室温に一晩加温 した。ＤＭＦを蒸発させ、得られた油状物をＥｔＯＡｃで希釈し、連続ＬＴ１． ＯＮ　ＨＣ＆’、ＨｔＯ１５９ｆｉＮａＨＣＯ１，食塩水で洗浄し、次いで、乾 燥した（ＭｇＳＯ４）。濾過し１．ｗｍを蒸発させ、フラッシュクロマトグラフ ィー（シリカゲル、３３％ヘキサン／酢酸エチル）に付して、白色固体として標 記化合物を得た（２７ｍｆ、２５％）。

ノアステレオマ−混合物をクロマトグラフィー（Ｍｉｃｒｏｓｏｒｂ”　５ｉｆ ｔ、５ｏ・４８　：　２　ＣＨ２Ｃ１ｘ　ヘキサン・イソプロパツール）に付し て、純粋な鏡像異性体を得た。

（Ｉ　Ｒマｆ：ハｌ　Ｓ、　３　Ｓ、　４５）−２’−（１−−ｙｚ＝ルメチル −３−ヒドロキシ−４−（ペンジルオキシヵルボニルーし一アラニル）アミノ− ５〜フエニルペンチル）−５’−プロピル−＋７ゾール（ｊｔ性鉢体１ＮＭＲ（ ＣＤＣＪ３Ｘ２５０ＭＨｚ）６７、４−７．０ｍ、　１５Ｈ）、６．９５（ｄ、 ＬＨ）、６．３（ｄ、ＩＨ）、５．２５（ｄ、　ＩＨ）、５．０５（ｓ、　２Ｈ ）、４．１（ｍ、２Ｈ）、３．９（ｍ、ＩＨ）、３．６５（ｍ、　２Ｈ）、３． ０（ｍ、ＬＨ）、２．８５（ｍ、　２Ｈ）、２．７（ｍ、２Ｈ）、１．９−１． ６（ｍ、５Ｈ）、１、３５（ｍ、　ＩＨ）、１．２（ｄ、３Ｈ）、０．９（ｔ、 ３Ｈ）、０．７５（ｄ、　３Ｈ）　；　ＴＬＣＲｆ　Ｏ，３５（２＋　Ｉ　Ｅｔ ＯＡｃ：ヘキサン）；ＨＰＬＣＲＴ　１０．２分（Ｍｉｃｒｏｓｏｒｂ”　５ｉ ０２．５０　：　４８　：　２　ＣＨ２Ｃｌ２　ヘキサン　イソプロパツール、 ２．０＊ｌ／分）：ＭＳ　ｍ／ｅ　６００［Ｍ＋Ｈ］’。

（ＩＲまりＩ；！ＩＳ、３Ｓ、４Ｓ）−２’−（１−７エ＝ルメ＋ルー３−ヒド ロキシ−４−（ペンジルオキシヵルボニルーし一アラニル）アミノ−５−フェニ ルペンチル）−５°−７０ピル＋７ゾール（異性体２）ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｇ、２ ５０ＭＨｚ）δ　７４−７．１（ｍ、　１５Ｈ）、７．０５（ｄ、ＩＨ）、６． ３（ｄ、ＩＨ）、５．２５（ｄ、ＩＨ）、５．０５（ｓ、２Ｈ）、４．１５（ｍ 、　ＩＨ）、４．０５（ｍ、　Ｉ　Ｈ）、３．６（ｍ、　Ｌ　Ｈ）、３４５（ｍ 、ＬＨ）、３．０（ｍ、　Ｉ　Ｈ）、２．８（ｍ、２Ｈ）、２．７（ｍ、２Ｈ） 、２．０（ｍ。

２Ｈ）、１．８（ｍ、ＬＨ）、１．５５（ｍ、　２Ｈ）、１．２５（ｍ、４Ｈ） 、０．９（ｔ、３Ｈ）：ＴＬＣＲｆ　Ｏ，３２（２：　Ｉ　ＥｔＯＡｃ：ヘキサ ン）；ＨＰＬＣＲＴ　１５．７分（Ｍｉｃｒｏｓｏｒｂ’　５ｉ０２．５０　： 　４８　：　２　ＣＨｘＣｌＮ：ヘキサン・イソプロパツール、２．０ｍｌ／分 ）；ＭＳ　ｍ／ｅ　６００［Ｍ＋Ｈ］’。

実施例４６ （３Ｓ、　４　Ｓ）−２’−（１−フェニルメチル−３−ヒドロキシ−４−（ペ ンジルオキシカルポニルーし一バリニル）アミノ−５−フェニルペンチル）−５ ゛−プロピルチアゾールの製造 ペンンルオキシカルボニルーＬ−アラニンの代わりにベンジルオキシカルボニル −し−バリンを使用する以外は、実施例４５の方法に従って、標記化合物を製造 した。

ノアステレオマ−チアゾールをクロマトグラフィー（Ｚｏｒｂａｘ”　５ｉＯｚ ）に付して、純粋な鏡像異性体を得た （ＩＲまたはＩＳ、３Ｓ、４Ｓ）−２’−（１−フェニルメチル−３−ヒドロキ シ−４−（ペンノルオキシカルボニルーし一バリニル）アミノ−５−フェニルペ ンチル）−５’−−プロピル−チアゾ−／ｌ／　（Ｊ検体１　）　ＮＭＲ（ＣＤ 　ＣＬ、　２５０　ＭＨｚ）６７゜４−７．１（ｍ、　１５Ｈ）、６．９５（ｄ 、ＩＨ）、６．２５（ｄ、　Ｉ　Ｈ）、５．２５（ｄ、　ＩＨ）、５．０５（ｓ 、２Ｈ）、３．９（ｍ、２Ｈ）、３．６５（ｍ、　Ｌ　Ｈ）、３．６（ｍ、ＩＨ ）、３、０（ｍ、　］、　Ｈ）、２．８（ｍ、２Ｈ）、２．７（ｍ、２Ｈ）、２ ．０５−１．７５（ｍ、３Ｈ）、１．７−１．４５（ｍ、４Ｈ）、０．９５（ｔ 、３Ｈ）、０．８５（ｄ、　３Ｈ）、０７５（ｄ、３Ｈ）：ＴＬＣＲｆ　Ｏ，５ ５（２：　Ｉ　ＥｔＯＡｃ　ヘキサン）：ＭＳｍ／ｅ６２８［Ｍ＋Ｈド。

（ＩＲまたはＩＳ、３Ｓ、４Ｓ）−２°−（１−フェニルメチル−３−ヒドロキ シ−４−（ペンノルオキシ力ルポニルーし一バリニル）アミノ−５−フェニルペ ンチル）−５°−プロピル−チアゾール（異性体２）ＮＭＲ（ＣＤＣ／３．２５ ０ＭＨｚ）６７．４−７．１（ｍ、１５Ｈ）、７．０５（ｄ、ＩＨ）、６．２５ （ｄ、　Ｉ　Ｈ）、５．２５（ｄ。

ＩＨ）、５．１（ｓ、２Ｈ）、４．０５（ｍ、　Ｉ　Ｈ）、３．９５（ｍ、　２ Ｈ）、３．６（ｍ、　ＬＨ）、３．４（ｍ、ＩＨ）、３．０５（ｍ、　］、　Ｈ ）、２．８（ｍ、２Ｈ）、２．７（ｍ、２Ｈ）、　−２、１−１，９（ｍ、　３ Ｈ）、１．８−１．５（ｍ、　４Ｈ）、１．０−０．８５（ｄ　ｔ、３Ｈ）、０ ．７（ｄ、３Ｈ）：ＴＬＣＲｆ　０．５０（２：　Ｉ　ＥｔＯＡｃ　ヘキサン） ；ＭＳｍ／ｅ　６２８［Ｍ＋Ｈ］”。

実施例４７ （ＩＲ，３Ｓ、４Ｓ）−２’−（１−フェニルメチル−３−ヒドロキシ−４−ｔ −ブトキシカルボニルアミノ−５−フェニルペンチル）−５°−（１−オキソ− プロピル）−チアゾールの製造 実施例４１の化合物に代える以外は、実施例４０の方法を使用して、標記化合物 を製造した。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）６８．１４（ＬＨ，ｓ）、７．００−７．３ ０（ＩＱ　Ｈ，ｍ）、４．８２（ＩＨ，ｄ）、３．４６−３．８２（３Ｈ，ｍ） 、２．９８−３．１０（２Ｈ，ｍ）、２．７６−２．９２（４Ｈ，ｍ）、２．０ ６（Ｌ　Ｈ，ｍ）、１．８０（Ｌ　Ｈ，ｍ）、１、３８（９Ｈ，ｓ）、１．２２ （３Ｈ，ｔ）。

実施例４８ （ＩＲ，３Ｓ、４Ｓ）−２°−（１−フェニルメチル−３−ヒドロキシ−４−ｔ −ブトキンカルボニルアミノ−５−フェニルペンチル）−５°−カルボキノチア ゾールの製造 室温で４時間、実施例３９（ａ）の化合物（２５ｕ、０．０４５１１１１０１） のＭｅＯＨ（３＋＋ｌ）中溶液をに２ＣＯ，水溶液で処理した。該溶液をＨ，Ｏ で希釈し、濾過した。濾液を酸性化し、Ｅｔ２０で抽出した。抽出物をＨ，Ｏで 洗浄し、乾燥し、溶媒を除去して、標記化合物を得た（１３２畔、５９％）。Ｎ ＭＲ（ＣＤ　Ｃ１５）δ８．２２（］、Ｈ，ｓ）、６．８８−７．３０（１０Ｈ ，ｍ）、４．８５（ＩＨｌｄ）、３７２（Ｌ　Ｈ，ｍ）、３．４２−３．６５（ ３Ｈ，ｍ）、３．０２（２Ｈ，ｍ）、２．８０（２Ｈ，ｍ）、２．０２（ＩＨ， ｍ）、１．８５（ＬＨ，ｍ）、１．３０（９Ｈ，ｓ）。

エチルマグネシウムブロミドに代えてイソプロピルマグネシウムブロミドを使用 する以外は、実施例４１の方法を使用して、標記化合物を製造した。ＮＭＲ（Ｃ Ｄ３０Ｄ）６７．３２（ＬＨ，ｄ）、６．９０−７．１５（１０Ｈ，ｍ）、６． １０（１Ｈ，ｄ）、４．４２（ＩＨ，ｄｄ）、３．５２（２Ｈ，ｍ）、３．３２ （ＩＨ，ｍ）、２．８８（２Ｈ，ｍ）、２．７０（Ｉ　Ｈ，ｄ　ｄ）、２．５５ （ＩＨ，ｄｄ）、１．６２−１．９０（３Ｈ。

ｍ）、１．２５（９Ｈ，ｓ）、０．８６（３Ｈ，ｄ）、０．６８（３Ｈ，ｄ　ｄ ）。

実施例５０ （ＩＲ，３Ｓ、４Ｓ）−２’−（１−フェニルメチル−３−ヒドロキシ−４−ｔ −ブトキ／カルボニルアミノ−５−フェニルペンチル）−５°−（Ｎｏ−ベンジ ルオキシ力ルポニルグアニノノ）カルボニルチアゾールの製造実施例４８の化合 物（７０ｍｅ、Ｑ、　ｌ　３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃ１ｔ　Ｃ４ｍ１）中溶ＭヲＮ ＝ヒドロキシベンゾトリアゾール（１８真９、Ｑ、　ｌ　３ｍｍｏｌ）、１−（ ３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドメチオンド（３９Ｑ 、０．１３關０１）およびカルボベンノルオキ／グアニジン（２５１９，０，１ ３ｍｍｏｌ）で処理した。

室温で２時間後、溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔ２０中に取った。抽出物をｏ、 ０５Ｎ　ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３水溶液およびＮａＨ８Ｏｓ水溶液で洗浄した。抽 出物を乾燥させ、溶媒を蒸発させ、残留物をクロマトグラフィー（ノリカゲル、 ７４％ＥｔＯＡｃ／２５％ヘキサン／１％ＭｅＯＨ）に付して、標記化合物を得 た（５８吋）。ＮＭＲ（ＣＤＣＪ！り６８．８８（ＩＨ，ｂｒｏａｄ　ｓ）、８ ．４２（ＩＨ，ｂｒｏａｄ　ｓ）、８、１６（Ｉ　Ｈ，ｓ）、７．３５（５Ｈ， ｓ）、７．１０−７．３０（８Ｈ，ｍ）、６９６（２］（、ｄｄ）、５．２０（ ２Ｈ，ｓ）、４．８４（ＩＨ，ｄ）、４．２６（ＩＨ，ｂｒｏａｄ　ｓ）、３． ６３（２Ｈ，ｍ）、３．５２（ＬＨ，ｄ）、３．０６（ＬＨ，ｄｄ）、２．９２ （Ｉ　Ｈ，ｄｄ）、２．８０（２Ｈ，ｄ）、２．０２（ＩＨ，ｍ）、１．７２（ ＩＨ，ｍ）、１．６２（Ｈ（。

ｂｒｏａｄ　Ｓ　）、１．３８（９Ｈ，ｓ）。

ａ）（ＩＲ，３Ｓ、４Ｓ）　２’　（１フェニルメチル−３−アセトキシ−４− ｔ−ブトキノカルボニルアミノ−５−フェニルペンチル）−５’−（１−クロロ プロピル）−チアゾール ０℃で、（ＩＲ，３Ｓ、４Ｓ）−２’−（１−フェニルメチル−３−アセトキシ −４−１−ブトキシカルボニルアミノ−５−フェニルペンチル）−５’−（１− ヒドロキシプロピル）−チアゾール（４９ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）　（１） ＣＨｘＣ４（５＊ｊ）　中溶液をＥｔ３Ｎ　（９ｕ、０．０８９ｍｍｏ１）およ び塩化チオニル（１１ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）で処理した。０℃で３０分後 、水を添加し、層を分離した。有機層を冷たい希ＨＣＩおよび水で洗浄し、抽出 物を乾燥し、溶媒を除去した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、５％ ＥｔＯＡｃ／ＣＨｚＣ４）に付して、標記化合物’Ｅ−４たＣ２Ｃｈｑ、４１％ ）。ＮＭＲ（ＣＤＣＡ’ｓ）６　７．５２（ＩＨ，ｄ）、７．０８−７．３０（ ８Ｈ，ｍ）、６．９８（２Ｈ，ｍ）、５．００（ＩＨ，ｔ）、４．９０（ＬＨ。

ｍ）、４．５８（Ｉ　Ｈ，ｄ　ｄ）、３．９８（Ｉ　Ｈ，ｍ）、３．３４（Ｌ　 Ｈ，ｍ）、３．０４（ＩＨ，ｄｄ）、２．９０（Ｉ　Ｈ，ｄ　ｄ）、２．６２（ ２Ｈ，ｔ）、２．１０（４Ｈ，ｍ）、２．００（３Ｈ，ｓ）、１．３８（９Ｈ， ｓ）、１．００（３Ｈ，ｑ）。

ｂ）（ＩＲ，３Ｓ、４Ｓ）−２’−（１−フェニルメチル−３−アセトキン−４ −ｔ−ブトキンカルボニルアミノ−５−フェニルペンチル）−５’−（１−カル ポメトキ／−プロピル）−チアゾール 実施例５Ｈａ）の化合物（ｉ３５−ｐ、０．２４ｍ＋ａｏｌ）のＤＭＦ　（３＊ ｊりおよびＭｅＯＨ（２ｍｌ）中溶液をＰｄ（ＯＡｃ）ｚ　（１４ｍ９．０．０ ６２５ｗ＋ｗｏｌ）、ｐｈ、ｐ　（３３貫９．０．１２５ｍｍｏｌ）およびＥｔ 、Ｎ　（４８＋＋ｖ、０．４８ｍｍｏｌ）で処理した。該反応に一酸化炭素を３ ０分間吹き込み、容器を密封し、４５℃で一晩加熱した。混合物を冷却し、水で 希釈し、希ＨＣＩで酸性化し、Ｅｔ２０で抽出した。抽出物を水で洗浄し、乾燥 し、溶媒を除去した。残留物をクロマトグラフィー（ノリ力ゲル、１０％ＥｔＯ Ａｃ／ＣＨＣｆｆｓ）に付して、標記化合物を得た（４５禦９．３２％）。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ）δ　７．７５（ＬＨ，ｍ）、７．４５（ＬＨ，ｄ）、７． ０４−７．４０（７Ｈ，ｍ）、６．９６（２Ｈ，ｍ）、４．９０（ＩＨ，ｍ）、 ４．５６（ＩＨ，ｄ）、３９６（ＩＨ，ｍ）、３．６９（３Ｈ，ｓ）、３．３２ （ＩＨ，ｍ）、３．０２（ＩＨ，ｄｄ）、２９０（ＩＨ，ｄｄ）、２．６２（２ Ｈ，ｍ）、２．００（３Ｈ，ｓ）、１．６８−２．１０（４Ｈ。

ｍ）、１．３２（９Ｈ，ｓ）、０．８８（３Ｈ，ｍ）。

さらに、この反応から単離し、クロマトグラフィーに付して、（ＩＲ，３３，４ ５）−２°−（１−フェニルメチル−３−アセトキシ−４−ｔ−ブトキシカルボ ニルアミノ−５−フェニルペンチル）−５’−（１−メトキンプロピル）−チア ゾールを得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ、）６７．５０（Ｉ　Ｈ，ｓ）、７．０８−７ ．３０（８Ｈ，ｍ）、６、９４（２Ｈ，ｄ）、４．９０（ＩＨ，ｍ）、４．５８ （ＩＨ，ｄ）、４．２０（ＩＨ，ｔ）、３．９６（ＩＨ，ｍ）、３．３５（ＩＨ ，ｍ）、３．１８（１，５Ｈ，ｓ）、３．１２（１，５Ｈ。

Ｓ）、３．００（ＬＨ，ｄｄ）、２．９０（ＩＨ，ｄｄ）、２．６９（ＩＨ，ｄ ｄ）、２．５８（ＩＨ，ｄｄ）、２．１８（ＬＨ，ｍ）、２．１０（ＬＨ，ｍ） 、２．０２（３Ｈ，ｓ）、１．８５（ＩＨ，ｍ）、１．６０（Ｉ　Ｈ，ｍ）、１ ．３２（９Ｈ，ｓ）、０．８４（３Ｈ，ｑ）。

ｃ）（ＩＲ，３３，４Ｓ）−２’　（１−７エー’−ルメチルー３−ヒドロキシ −４−ｔ−ブトキノカルボニルアミノ−５−フェニルペンチル）−５゛〜（１− カルボキンプロピル）−チアゾール 実施例４８の方法に従って、実施例５１（ｂ）の化合物を加水分解して、標記化 合物を得た。

ｄ）（ＩＲ，３Ｓ、４Ｓ）−２°−（１−フェニルメチル−３−ヒドロキシ−４ −ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−フェニルペンチル）−５°−（１−カル ボメトキンプロピル）−チアゾール （ＩＲ，３Ｓ、４Ｓ）−２’−（１−フェニルメチル−３−ヒドロキシ−４−ｔ −ブトキノカルボニルアミノ−５−フェニルペンチル）−５’−（１−カルボキ ンプロピル）−チアゾールのＥｔ、Ｏ中温液を過剰のＣＨ２Ｎ、のエーテル性溶 液で処理した。溶媒を蒸発させて、標記化合物を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）６ ７．４２（ＩＨ。

Ｓ）、７．１２−７．２８（８Ｈ，ｍ）、６．９０（２Ｈ，ｄ）、４．９０（Ｌ Ｈ，ｄ）、３゜７２（３Ｈ，ｓ）、３．５８（４Ｈ，ｍ）、３．０２（Ｉ　Ｈ， ｄ　ｄ）、２．９０（Ｉ　Ｈ，ａ　ｄ）、２、８５（２Ｈ，ｍ）、２．００（２ Ｈ，ｍ）、１．６２−１．８０（２Ｈ，ｍ）、１３２（９Ｈ，ｓ）、０．８８（ ３Ｈ，ｍ）。

実施例５２ 実施例５１（ｂ）の反応から単離した（ＩＲ，３Ｓ、４Ｓ）−２’−（１−フェ ニルメチル−３−アセトキシ−４−ｔ−ブトキノカルボニルアミノ−５−フェニ ルペンチル）−５’−（１−メトキノプロピル）−チアゾールを、実施例４８の 方法に従って加水分解して、標記化合物を得た。ＮＭＲ（ＣＤ　Ｃｄ５）６７． ４２（ＩＨ，ｓ）、７．１０−７．２８（８Ｈ，ｍ）、６．９２（２Ｈ，ｄ）、 ４．９０（ＩＨ，ｄ）、４，２゜（ＩＨ，ｔ）、３．５８（３Ｈ，ｍ）、３．２ ０（１，５Ｈ，ｓ）、３．１４（１，５Ｈ，ｓ）、３．０２（ＩＨ，ｄｄ）、２ ．９０（Ｌ　Ｈ，ｄ　ｄ）、２．８５（２Ｈ，ｍ）、２．０４（ＩＨ。

ｍ）、１．８６（ＬＨ，ｍ）、１．６８（ＩＨ，ｄｄ）、１．６０（ＩＨ，ｄ　 ｄ）、１．３５（９Ｈ，ｓ）、０．８６（１，５Ｈ，Ｄ、０．８２（１，５Ｈ， ｔ）。

実施例５３ （ＩＲ，３Ｓ、４Ｓ）−２°−（１−フェニルメチル−３−ヒドロキシ−４−ｔ −ブトキシカルボニルアミノ−５−フェニルペンチル）−５°−（１−アミノカ ルボニルプロピル）−チアゾールの製造 実施例５１（ｂ）の化合物（３０１９，０、０５＋ｕ＋ｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍ ７）中温液を水浴中で冷却し、ＮＨｓガスで飽和させた。反応容器をベント式キ ャップで密封し、室温にし、１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔ ＯＡｃ中に取った。抽出物を水および希ＨＣＩで洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発さ せた。残留物をＥｔ、Ｏと一緒に粉砕して、標記化合物を得た（７．２講９．２ ７％）。ＮＭＲ（ＣＤＣＩり６７．４２（ＩＨ，ｓ）、７．１０−７．３０（８ Ｈ，ｍ）、６．９２（２Ｈ。

ｍ）、５．６０（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）、５．５０（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）、５．４２（ ＬＨ，ｂｒｏａｄＳ）、４．９２（ＩＨ，ｄ）、３．６８（ＩＨ，ｍ）、３．４ ２−３．６０（３Ｈ，ｍ）、３゜００（ＬＨ，ｄｄ）、２．９０（Ｉ　Ｈ，ｄ　 ｄ）、２．８０（２Ｈ，ｄ）、１．９２−２．１４（２Ｈ，ｍ）、１．５８−１ ．８０（２Ｈ，ｍ）、１．３２（９Ｈ，ｓ）、０．９０（３Ｈ，ｍ）。

実施例５４ 非経口投与単位組成物 実施例１の化合物（２５冒ｇ）をジメチルスルホキシドまたはホルムアミド（１ ■ｌ）に溶解し、７０％プロピレングリコール７３０％エタノール溶液で２０厘 ｌに希釈し、無菌条件下、得られた溶液を濾過することによって、静脈内投与用 の好適な投与形懸を調製する。この溶液は、■ドリップ輸液用の瓶またはバッグ への添加のように、他の投与方法での使用にも好適である。

経口投与単位組成物 化合物２００箇９をラクトース４５０■９およびステアリン酸マグネシウム３０ １９と混合し、粉砕することによって、経口投与用カプセルを調製する。得られ た粉末をスクリーニングし、ゼラチン硬カプセル中に充填する。

前記記載は、本発明の製造方法および使用方法を充分に記載する。しかしながら 、本発明は、本明細書に記載された正確な具体例に限定されないが、以下の請求 の範囲の範囲内の全ての変形例を含む。

国ｌ！５珈香協失 、　、　Ｍ＋　ＰＣＴＡＩＳ　９２１０７７４７フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号ＣＯ７Ｄ　２３３／９０　 ９３６０−４Ｃ２４９１０８５３５７１６７−４Ｃ ２７７／２２　９０５１−４Ｃ ２７７／３２　９０５１−４Ｃ Ｃ０７Ｋ　５１０６　８３１８−４Ｈ Ｃ１２Ｎ　９／９９　９３５９−４Ｂ （７２）発明者　グリーソン、ジョン・ジェラルドアメリカ合衆国ペンシルベニ ア州１９３３５、ダウニングタウン、ヘロン・ヒル・ドライブ８番 Ｉ （７２）発明者　ミーク、トーマス・ダウニングアメリカ合衆国ペンシルベニア 州１９０８７、セント・デイビッズ、イースト・ランカスター・アベニュー５０ ０番 （７２）発明者　トンプソン、スコツト・ケビンアメリカ合衆国ペンシルベニア 州１９４６０、フェニックスビル、ギルフォード・サークル７幡

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、 Ｒ１は、Ａ−（Ｂ）ｔであり： Ａは、Ｒ６、Ｒ５Ｃ（＝Ｅ）、Ｒ６ＯＣ（＝Ｅ）、Ｒ６ＮＲ′Ｃ（＝Ｅ）、Ｒ６ ＳＣ（＝Ｅ）、Ｒ１７ＮＲ′Ｃ（＝ＮＲ′）、Ｒ６ＯＣＨ（Ｒ７）ＣＯ、Ｒ６Ｎ ＨＣＨ（Ｒ７）ＣＯ、Ｒ６ＳＣＨ（Ｒ７）ＣＯ、Ｒ６ＳＯ２、またはＲ６ＳＯで あり；Ｂは、アミノ酸、ＳＣＨ（Ｒ７）ＣＯまたはＯＣＨ（Ｒ７）ＣＯであり： Ｅは、ＯまたはＳであり； Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈ、または、所望によりＲ１０によって置換され ていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル 、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ｔ−Ｃ１−６アルキル、Ｔ−Ｃ２−６アルケニルもしくはＴ− Ｃ２−６アルキニルであり；Ｔは、Ａｒ、ＨｅｔまたはＣ３−７シクロアルキル であり：Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｈ、あるいは、所望により１また は２つのハロゲン、ＳＲ′、ＯＲ′、ＮＲ′２、Ｃ（＝ＮＲ′）ＮＲ′Ｒ１７、 ＮＲ′Ｃ（＝ＮＲ′）ＮＲ′Ｒ１７もしくはＣ１−４アルキルによって置換され ていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ３−１１シクロアルキル、Ａｒ、Ｈｅｔ、ト Ｃ１−６アルキル、Ｔ−（ＣＨ２）ｎＣＨ（Ｔ）（ＣＨ２）ｎであり；Ｑは、Ｏ ＨまたはＮＨ２であり； Ｕ′およびＵ′′は、ＨまたはＯＨであり：Ｖは、ＮまたはＣ−Ｙ′であり； Ｗは、ＮＲ１１、ＯまたはＳであり； ＹおよびＹ′は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、Ａｒ、Ｈｅｔ、ＮＯ２、ＣＯ−Ｚ、（ ＣＲ８Ｒ９）ｎ−Ｒ′またはＲ８もしくはＲ９によって置換されているＣ２−６ アルキレンであるか、あるいは、ＹおよびＹ′は、一緒になって、Ｒ８またはＲ ９によって安定な位置で置換されている５員または６員のアルキル、アリールま たはヘテロ環式環を形成し； Ｚは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、ＮＲ′Ｒ５、ＯＲ５、あるいはブロックさ れているか、またはブロックされていないカルボキシ末端を有するアミノ酸であ り；Ｒ８は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＮＲ′Ｒ１８、ＮＲ′Ｃ（＝ＮＲ′）ＮＲ′ Ｒ１７、ＮＲ′−ＮＲ′２、Ｃ１−４アルキル、（ＣＨ２）ｐＡｒまたは（ＣＨ ２）ｑＨｅｔであり；Ｒ９は、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アル ケニル、ＣＯ−Ｚ、（ＣＨ２）ｐＡｒまたは（ＣＨ２）ｑＨｅｔであるか、また は、一緒になって、Ｒ８およびＲ９は、＝Ｏ、＝Ｎ−ＯＲ′または＝Ｎ−ＮＲ′ ２を表し；Ｒ′は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ａｒ−Ｃ１−４アルキルであり；Ｒ １０は、−Ｘ′−（ＣＨ２）ｑＮＲ１２Ｒ１３、Ｘ′′［（（ＣＨ２）ｒＯ）■ ］Ｒ１４、ＣＨ２Ｘ′′［（（ＣＨ２）ｒＯ）８］Ｒ１４、または所望によりＣ １−４アルキルで置換されていてもよいベンゾフリル、インドリル、アザシクロ アルキル、アザビシクロＣ７−１１シクロアルキルもしくはベンゾピペリジニル であり；Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ａｒ−Ｃ１−４アルキルであるか、 あるいは、Ｙと一緒になって、Ｒ８またはＲ９によって安定な位置で置換されて いる５員または６員のシクロアルキル、アリールまたはヘテロ環式環を形成し； Ｒ１２およびＲ１３は、ｉ）所望によりＯＨ、Ｃ１−３アルコキシまたはＮ（Ｒ ′）２によって置換されていてもよいＣ１−６アルキル、ｉｉ）同一または異な っていてもよく、一緒になって、ＮＲ′′、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２から選択され る２つまでのさらなるヘテロ原子を含有する５−７員ヘテロ環を形成し、該ヘテ ロ環は、所望により、Ｃ１−４アルキルによって置換されていてもよいか、ｉｉ ｉ）所望によりＣ１−４アルキルまたはＮ（Ｒ′′）２で置換されていてもよい 芳香族ヘテロ環であり；Ｒ′′は、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；Ｒ１４は 、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、Ｃ（＝Ｏ）Ｕ′′′［（ＣＨ２） ｍＯ］ｎＲ′、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＭ）２、ＣＯ２Ｒ１５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１ ６であり、ここで、Ｍは、一価または二価金属イオンであり、Ｕ′′′は、ＮＲ ′またはＯであり；Ｒ１５は、所望により１以上のヒドロキシ、カルボキシ、ハ ロ、Ｃ１−３アルコキシ、ＣＯＮＲ′２、ＮＲ′２、Ｃ０２Ｒ′、ＳＯ２ＮＲ′ ２、ＣＨ２ＮＲ２、ＮＲ′ＣＯＲ′、ＮＲ′ＳＯ２Ｒ′、Ｘ′′（ＣＨ２）■Ｏ ］■Ｒ′またはＣＨ２Ｘ′′［（ＣＨ２）■Ｏ］■Ｒ′で置換されていてもよい Ｃ１−６アルキルまたはＡｒであり；Ｒ１６は、Ｈ、Ｃ１−６アルキルであるか 、または、Ｒ１５と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を 含有する５−７員ヘテロ環または６員ヘテロ環を形成し； Ｒ１７は、Ｒ６、Ｒ６ＣＯまたはＲＯＳＯ２であり；Ｒ１８は、Ｒ１７、あるい はブロックされているか、またはブロックされていないアミノ末端を有するアミ ノ基であり； Ｘ′は、ＣＨ２、Ｏ、ＳまたはＮＨであり：Ｘ′′は、ＣＨ２、ＮＲ′、Ｏ、Ｓ 、ＳＯまたはＳＯ２であり；ｍは、２〜５であり； ｎは、１〜６であり； ｐおよびｑは、０〜２であり； ｓは、１〜６であり、ｒは、各操り返し単位ｓ内で１〜３であり；ｔは、０また は１である］ で示される化合物またはその医薬的に許容される塩。 ２．ＵおよびＵ′がＨである請求項１記載の化合物。 ３．ＷがＳである請求項２記載の化合物。 ４．ＷがＮてあり、ＶがＣ−Ｙである請求項２記載の化合物。 ５．Ｒ２がＣＨ２−Ｔである請求項４記載の化合物。 ６．Ｒ３が所望によりＲ１０で置換されていてもよいＣ１−６アルキルまたはＣ Ｈ２−Ｔである請求項５記載の化合物。 ７．Ｒ１がＲ６ＣＯ、Ｒ６ＯＣＯまたはＲ５ＳＯ２、あるいはＲ６ＣＯ、Ｒ６Ｏ ＣＯまたはＲ６ＳＯ２によってアミノ基上で置換されているＡｌａ、Ｖａ１また はＴｈｒである請求項６記載の化合物。 ８．ＹがＨ、Ｃ１−６アルキル、ＣＯ−（ＣＨＲ８）（ｐ−１）−Ｒ′、ＣＯ− Ｚ、（ＣＨＲ９）ｎ−ＯＨ、Ｃ（＝ＮＯＨ）−Ｃ１−６アルキルまたはＣＨＯＨ （ＣＨＲ８）（ｎ−１）−Ｒ′である請求項７記載の化合物。 ９．２−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ −３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−５−プロピル−チアゾール；２− ［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル− アミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−（シクロペンチ ルカルボニル）−イミダゾール： ２−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ ル−アミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−（Ｅ）−１ −（ヒドロキシイミノ）−２−メチルプロピル）］イミダゾール；２−［（１Ｒ ，３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−３−ヒ ドロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−（２，２−ジメチルブタノイル ）−イミダゾール； ２−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニル−ア ミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−（２，２−ジメチ ル−３−ブテノイル）イミダゾール； ２−｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−［Ｎ−（Ｎ ′−アセチル）−Ｄ−バリル］アミノ−５−フェニルペンチル｝−４（５）−（ ２−メチルプロピオニル）−イミダゾール： ２−１（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−［Ｎ−（３ −メチル−１−オキソブチル）］アミノ−５−フェニルペンチル１−４（５）− （２−メチルプロピオニル）イミダゾール： ２−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニル−ア ミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−（１−オキソブチ ル）イミダゾール； ２｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−レ−ブトキトシカルボニル−ア ミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−（２−メチルプロ ピオニル）−イミダゾール； ２−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニル−ア ミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−プロピオニルイミ ダゾール： ２−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニル−ア ミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−アセチルイミダゾ ール；２−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミ ノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−５−プロピル−チアゾール：２ −［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（ベンジルオキシカルボニル−バリル ）アミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−５−プロピル−チアゾー ル；２−１（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−［Ｎ− （Ｎ′−メタンスルホニル）−Ｌ−バリル］アミノ−５−フェニルペンチル１− ４（５）−（２−メチルプロピオニル）−イミダゾール；２−［（１Ｒ，３Ｓ， ４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−３−ヒドロキシ −５−フェニルペンチル］−４（５）−（２−エチルブタノイル）−イミダゾー ル： ２−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニル−ア ミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−４（５）−（２−メチル−１ −オキソブチル）イミダゾール： ２−［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−［Ｎ−（ベンジルオキシカル ボニル）−Ｌ−バリル］アミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−４ （５）−（２−メチルプロピオニル）イミダゾール；２−１｛（１Ｒ，３Ｓ，４ Ｓ）−１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−［Ｎ−（Ｎ′−イソプロポキシカル ボニル）−Ｌ−バリル］アミノ−５−フェニルペンチル｝−４（５）−（２−メ チルプロピオニル）イミダゾール：２−｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル −３−ヒトロキシ−４−［Ｎ−（Ｎ′′−（１−オキソ−３−フェニルプロピル ））−Ｌ−バリル］アミノ−５−フェニルペンチル｝−４（５）−（２−メチル プロピオニル）イミダゾール；２−｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−３ −ヒドロキシ−４−［Ｎ−（Ｎ′−アセチル）−Ｌ−バリル］アミノ−５−フェ ニルペンチル｝−４（５）−（２−メチルプロピオニル）イミダゾール：または ２−｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−［Ｎ−（Ｎ ′−ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−トレオニル］アミノ−５−フェニルペン チル｝−４（５）−（２−メチルプロピオニル）イミダゾールである請求項１記 載の化合物。 １０．薬物の製造における請求項１記載の化合物の使用。 １１．請求項１記載の化合物および医薬的に許容される担体からなることを特徴 とする医薬組成物。 １２．請求項１記載の化合物の有効量を投与することを特徴とするレトロウイル スによる感染に関連する疾患状態の治療方法。 １３．請求項１記載の化合物の有効量を投与することを特徴とするＨＩＶ感染に 関連する疾患状態の治療方法。 １４．請求項１記載の化合物の有効量およびＡＺＴを投与することを特徴とする ＨＩＶ感染に関連する疾患状態の治療方法。 １５．式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）［式中、 Ｑ＊は、保護アミノ基または保護ヒドロキシル基であり、Ｕ＊は、独立して、Ｈ または保護ヒドロキシル基である］で示される化合物を脱保護することを特徴と する、式：▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ ３、Ｒ１１、Ｒ′、Ｑ、Ｕ′、Ｕ′′、Ｖ、ＷおよびＹは、請求項１の定義と同 じである］ で示される化合物の製造方法。 １６．式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＶＩＩ）［式中、 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ１１は、請求項１の定義と同じであり、Ｑ＊は、保護 アミノ基または保護ヒドロキシル基である］で示される化合物。 １７．式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＶＩＩＩ）［式中、 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ１１は、請求項１の定義と同じであり、Ｒ２０は、Ｈ またはＣ１−６アルキルであり、Ｑ＊は、保護アミノ基または保護ヒドロキシル 基である］で示される化合物。