MXPA06006609A - Compuestos inhibidores de proteasa de vih. - Google Patents
Compuestos inhibidores de proteasa de vih.Info
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Abstract
Se describe un compuesto de la formula (I) como un inhibidor de proteasa de VIH. Tambien se describen metodos y composiciones para inhibir una infeccion de VIH.
Description
COMPUESTOS INHIBIDORES DE PROTEASA DE VIH
Campo Técnico La presente ¡nvención se refiere a compuestos novedosos y a una composición y un método para inhibir la proteasa del virus de inmunodeficiencia humana (VIH), una composición y método para inhibir o tratar una infección por VIH, procesos para elaborar los compuestos e intermediarios sintéticos empleados en los procesos.
Antecedentes de la Invención El genoma del virus de inmunodeficiencia humana (VIH) codifica una proteasa que es responsable del procesamiento proteolítico de una o más poliproteínas precursoras tales como los productos de los genes pol y gag. La proteasa de VIH procesa el precursor gag en proteínas de la nucleocápside y también procesa el precursor pol en la transcriptasa inversa y la proteasa. El procesamiento correcto de las poliproteínas precursoras por la proteasa de VIH es necesario para el ensamblaje de los viriones infecciosos. De esta manera, la inhibición de la proteasa de VIH proporciona un blanco útil para el desarrollo de agentes terapéuticos para el tratamiento de infección por VIH. En años recientes, los inhibidores de la proteasa de VIH han llegado a ser una importante clase de agentes terapéuticos para la inhibición y el tratamiento de la infección por VIH en humanos. Los inhibidores de proteasa de VIH son especialmente efectivos cuando se administran en combinación con otras clases de agentes terapéuticos de VIH, especialmente inhibidores de la transcriptasa inversa de VIH, en "cócteles" de agentes terapéuticos de VIH. En la época actual, los inhibidores de la proteasa de VIH saquinavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir, amprenavir, lopinavir/ritonavir, fosamprenavir y atazanavir se han aprobado en los Estados Unidos para el tratamiento de la infección por VIH. Existe una necesidad continua para mejorar los inhibidores de proteasa de VIH que son muy potentes, que tiene efectos laterales reducidos y que son efectivos contra cepas resistentes de VIH.
Breve Descripción de la Invención
La presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I):
o una forma de sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero, éster, sal de un éster, profármaco, sal de un profármaco o una combinación de ios mismos, en donde: A es:
X es O, S o NH; Y es O, S o NH; R-, es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o cícloalquenilalquilo; en donde cada R-, está substituido con 0, 1 o 2 substituyentes independientemente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, haloalquilo, alquilo, alquenilo, ciano, nitro, -ORa, -OalquilC(=O)NRaRb, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -S02NRaRb, -C( = O)Ra, -NRaRb, -N(Rb)C( = O)Ra, -N(Rb)C( = O) ORa, -N(Rb)SO2Ra, -N(Rb)SO2NRaRb, -N(Rb)C( = NH)NRaRb, -N(Rb) C( = O)NRaRb,
-C(=O)NRaRb y -C(=O)ORa; R2 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, arilal.quilo, heterociclo, heterocicloalquilo o heteroarilalquilo; en donde cada R2 está substituido con 0, 1, o 2 substituyentes independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, halógeno, formilo, nitro, hidroxi, alcoxi, -NH2, -N(H)alquilo, -N(alquilo)2, -N(H)C( = O)Oalquilo, -N(alquilo)C( = O)Oalquilo,
-C( = O)OH, -C( = O)Oalquilo, -C( = O)NH2, C( = O)N(H) (alquilo), -C( = O)N(alquilo)2, -C( = O)alquilo, cianoalquilo, nitro alquilo, formilalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -alquiloNH2, -alquilN(H)alquilo, -alquil N(alquilo)2) -alquilN(H)C( = O)Oalquilo,
-alqu¡IN(alquilo)C( = O) Oalquilo, -alquilC(=O)OH,
-alquilC( = O)Oalquilo, alquilC(=O)NH2, -alquile ( = O)N(H)(alquilo), -alquiIC( = O)N(alquilo)2 y -alquilC( = O)alquilo;
R3 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilalquilo, arilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -alquilSRa, -alquilSORa, -alquilo SO2Ra, -alquilNRaRb, -alqu¡IC(=O)ORa, -alquilN(Rb)C( = O)ORa, -alqu¡IN(Rb)C(=O)Ra, -alquilN(Rb)SO2Ra o -alquilN(R )SO2NRaRb; en donde la porción cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo de la porción de cicloalquilalquilo, de la porción de cicloalquenilo del cicloalquenilalquilo, de la porción heterociclo del heterocicloalquilo, de la porción heteroarilo del heteroarilalquilo y de la porción arilo del arilalquilo están independientemente substituidos con 0, 1, 2 o 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, nitro, ciano, formilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, alcoxi, -SH, -S(alquilo), -S(haloalquilo), -SO2(alquilo), -SO2(haloalquilo), -NH2, -N(H)(alquilo), -N(alquilo)2, -N(H)C( = O)alquilo, -N(alquilo)C(=O)alquilo, -C( = O)OH,
-C( = O)O(alquilo), -C( = O)NH2, -C(=O)N (H)(alquilo),
-C( = O)N(alquilo)2, -C( = O)alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cianoalquilo, formilalquilo, nitro alquilo, -alquilSH, -alquilS(alquilo), -alquilSO2(aIquilo), -alquilNH2, -alquilN(H)(alquilo), -alquilN(alquilo)2, -alquil N(H)C( = O)alquilo,
-alquilN(alquilo)C( = O)alquilo, -alquilC( = O)OH, -alquilC
( = O)O(alquilo), -alquilC( = O)NH2, -alquilC( = O)N(H)(alquilo), -alquilC( = O)N (alquilo)2, -alqu¡IC(=O)alquilo y R3a;
R3a es cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterocíclo, ariloxi, heteroariloxí o heterociclooxi, en donde cada R3a está independientemente substituido con 0, 1, 2 o 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, nitro, ciano, formilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxilo, alcoxi, -SH, -S(alquilo), -SO2(alquilo), -NH2, -N(H)(aiquilo), -N(alquilo)2, -N(H)C( = O)aIquilo, -N(alquilo)C( = O)aIquilo, -C(=O)OH, -C(=O)O(alquilo), -C( = O)NH2, -C( = O)N(H)(alquilo), -C(O)N(alquilo)2, -C( = O)alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cianoalquilo, formilalquilo, nitroalquilo, -alquilSH, -alquilS(alquilo),
-alquilSO2(alquilo), -alquilNH2, -alquilN(H)(alquilo), -alquilN(alquilo)2, -alquilN(H)C( = O)alquilo, -alquilN(alquilo)C( = O)alquilo,
-alquilC( = O)OH, -alqu¡IC(=O)O(alquilo), -alquilC(=O)NH2,
-alqu¡IC(-O)N(H)(alquilo), -alquilC( = O)N(alquilo)2 y -alquilC( = O)alquilo; R4 es a) -C(O)CH(R8)NHC(O)R9, b) -C(O)R9, c) -C(O)CH2-O-arilo, substituidos con 0, 1, 2 o 3 substituyentes seleccionados de I grupo que consiste de alquilo, alquenilo, halógeno, ciano, nitro, formilo, oxo, hidroxilo, alcoxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, halógeno alquilo, cianoalquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, nitroalquilo, -NH2,
-N(H)alquilo, -N(alquilo)2, -C( = O)alquilo, -C( = O)OH, -C( = O)Oalquilo, -C( = O)NH2, -C( = O)N(H)(alquilo) y -C( = O)N(alquilo)2, d) -C(O)CH2-O-heteroarilo, substituidos con 0, 1, 2 o 3 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, halógeno, ciano, nitro, formilo, oxo, hidroxilo, alcoxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, halógeno alquilo, cianoalquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, nitroalquilo, -NH2, -N(H)alquilo, -N(alquilo)2, -C( = O)alquilo, -C( = O)OH, -C( = O)Oalquilo, -C(=O)NH2, -C( = O)N(H)(alquilo), y -C( = O)N(alquilo)2,
i)
1) — SO2R14; R5 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo o heterociclo; en donde cada R5 está substituido con 0, 1, 2 o 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, halógeno, nitro, oxo, -ORa, -OC( = O)Ra, -SRa, SORa, -SO2Ra,-SO2NRa, -SO2ORa, -NRaRb, -N(Rb)NRaRb, -N(Rb)C( = O)Ra, -N(Rb)SO2Ra, -N(Rb)C( = O)ORa, -N(Rb)C( = O)NRaRb, -N(Rb)SO2NRaRb, -C( = O)Ra, -C( = O)NRaRb, -C( = O)ORa, azidoalquilo, haloalquilo, nitroalquilo, cianoalquilo, -alquilORa, -alquilOC( = O)Ra, -alquilSRa, -alquilSORa, -alquiISO2Ra, -alquilSO2NRa, -alquilSO2ORa, -alquilNRaRb, -C(H) = N(ORa),
-C(alquilo) N(ORa), -C(H) = NNRaRb, -C(alquilo) = NNRaRb,
-C(H)(=NORa)NRaRb, -C(alquilo)( = NORa)NRaRb, -alquilN(Rb)NRaRb, -alquilN(Rb)C( = O)Ra, -alquilN(Rb)C( = O)ORa, -alqu¡IN(Rb)C( = O)NRaRb, -alquilN(Rb)SO2NRaRb, -alquilN(Rb)SO2Ra, -alquilC(=O)Ra, -alquilC( = O)ORa, -alquilC( = O)NRaRb y R5a;
R5a es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo o heteroarilo; en donde cada R5a está substituido con 0, 1, 2, 3 o 4 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de ciano, halógeno, nitro, oxo, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, alcoxi, -NH2, -N(H)(alquilo), N(alquilo)2, -SH, -S(alquilo), -SO2(alquilo), -N(H)C( = O)alquilo, -N(alquilo)C( = O)alquilo,
-N(H)C( = O)NH2, -N(H)C(=O)N(H)(alqui!o), -N(H)C(=O)N(alquilo)2, -C( = O)OH, -C(=O)Oalquilo, -C(=O)NH2, -C( = O)N(H)(alquilo),
-C( = O)N(alquilo)2, cianoalquilo, formilalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -alquilNH2, -alquilN(H)(alquilo), -alquilN(alquilo)2, -alqu?'IN(H)C( = O)alquilo,
-alquilN(alquilo)C( = O)a!quilo, -alquiIN(H)C( = O)NH2,
-alquilN(H)C( = O)N(H)(alquilo), -alqui I N(H)C( = O)N (alquilo).,
-alquilC( = O)OH. -alquilC( = O)Oalquilo, -alquilC( = O)NH2, -alquilC( = O)N(H)(alqui!o) y -alquilC( = O)N(alquilo)2; R6 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo o heterociclo; en donde cada R6 está substituido con 0, 1, 2 o 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, halógeno, nitro, oxo, -ORa, -OC( = O)Ra, -SRa, -SORa, -SO2Ra,-SO2NRa, -SO2ORa, -NRaRb, -N(Rb)NRaRb, -N(Rb)C( = O)Ra, -N(Rb)SO2Ra, -N(Rb)C( = O)ORa, -N(Rb)C(=O)NRaRb, -N(Rb)SO2NRaRb, -C( = O)Ra, -C(=O)NRaRb, -C( = O)ORa, azidoalquilo, haloalquilo, nitroalquilo, cianoalquilo, -alquilORa, -alquilOC( = O)Ra, -alquilSRa, -alquilSORa, -alquilSO2Ra, -a!quilSO2NRa, -alquilSO2ORa, -alquilNRaRb, -C(H) N(ORa), -C(alquilo) = N(ORa), -C(H) = NNRaRb, -C(aIquilo) = NNRaRb,
-C(H)( = NORa)NRaRb, -C(alquilo)(=NORa)NRaRb, -alquilN(Rb)NRaRb, -alqu¡IN(Rb)C( = O)Ra, -alquilN(Rb)C( = O)ORa, -alquilN(Rb)C( = O)NRaRb, -alquilN(Rb)SO2NRaRb, -alquilN(Rb)SO2Ra, -alqu¡IC( = O)Ra, -alquilC( = O)ORa, -alquilC(=O)NRaRb y R6a; R6a es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo o heteroarilo; en donde cada R6a está substituido con 0, 1, 2, 3 o 4 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de ciano, halógeno, nitro, oxo, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, alcoxi, -NH2, -N(H)(alquilo), N(alquilo)2, -SH, -S(alquilo), -SO2(alquilo), -N(H)C( = O)alquilo, -N(alquilo)C( = O)alquilo,
N(H)C( = O)NH2, -N(H)C( = O)N(H)(alquilo), -N(H)C(=O)N(alquilo)2, -C(=O)OH, -C( = O)Oalquilo, -C(=O)NH2, -C( = O)N(H)(alquilo),
-C(=O)N(alquilo)2, cianoalquilo, formilalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -alquilNH2, -alquilN(H)(alquilo), -alquilN(alquilo)2, alquilN(H)C( = O)alquilo,
-alquilN(alquiIo)C( = O)alquilo, -alquil N(H)C( = O)NH2,
-alquilN(H)C( = O)N(H)(alquilo), -alquilN(H)C( = O)N(alquilo)2,
-alquilC( = O)OH, alquilC( = O)Oalquilo, -alquilC(=O)NH2, -alquilC( = O)N(H)(alquilo) y -alquilC( = O)N(alquilo)2; R7 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo o heterociclo; en donde cada R7 está substituido con 0, 1, 2 o 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, halógeno, nitro, oxo, -ORa, -OC( = O)Ra, -SRa, -SORa, -SO2Ra,-SO2NRa, -SO2ORa, -NRaRb, -N(Rb)NRaRb, -N(Rb)C( = O)Ra, -N(Rb)SO2Ra, -N(Rb)C( = O)ORa, -N(Rb)C( = O)NRaRb, -N(Rb)SO2NRaRb, -C( = O)Ra, -C(=O)NRaRb, C( = O)ORa, azidoalquilo, haloalquilo, nitroalquilo, cianoalquilo, -alquilORa, -alquilOC( = O)Ra, alqu¡ISRa, -alqu¡ISORa, -alquilSO2Ra,-alquilSO2NRa, -alquilSO2ORa, -alquilNRaRb,
C(H) = N(ORa), -C(alquílo) = N(ORa), -C(H) NNRaRb,
-C(alquilo) = NNRaRb, -C(H)( = NORa)NRaRb, -C(alquilo)( = NORa)NRaRb, -alquilN(Rb)NRaRb, -alquilN(Rb)C(=O)Ra, -alquilN(Rb)C( = O)ORa,
-alquil N(Rb)C( = O)NRaRb, -alquil N(Rb)SO2NRaRb, -alquilN(Rb)SO2Ra, -alquilC(=O)Ra, -alquilC(=O)ORa, -alquilC(=O)NRaRb y R7a; R7a es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo o heteroarilo; en donde cada R7a está substituido con 0, 1, 2, 3 o 4 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de ciano, halógeno, nitro, oxo, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, alcoxi, -NH2, -N(H)(alquilo), -N(alquilo)2, -SH, -S(alquilo), -SO2(alquilo), -N(H)C( = O)aIquilo, -N(alquilo)C( = O)alquilo,
-N(R)C(=O)NH2, -N(H)C( = O)N(H)(alquilo), -N(H)C( = O)N(alquilo)2, -C( = O)OH, C(=O)Oalquilo, -C( = O)NH2, -C( = O)N(H)(alquilo),
-C( = O)N(alquilo)2, cíanoalquilo, formilalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquílo, -alqu?'INH2, -alquilN(H)(alquilo), -alquil N(alqullo)2, -alquilN(H)C( = O)alquilo,
-aIquilN(alquilo)C( = O)alquilo, -alquilN(H)C( = O)NH2, alquilN(H)C( = O)N(H)(alquilo), -alquilN(H)C(=O)N(alquilo)2,
-alquilC(=O)OH, -alquilC( = O)Oalquilo, -alquilC( = O)NH2, -alquilC(=O)N(H)(alquilo) y -alquilC( = O)N(alquilo)2;
R8 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo o arilalquilo; en donde cada R8 está substituido con 0, 1 o 2 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, ciano, formilo, nitro, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, alcoxi, -NH2, -N(H)alquilo, -N(alquilo)2, -C( = O)alquilo, -C(=O)OH, -C( = O)Oalquilo, -C( = O)NH2, -C(=O)N(H)(alquilo), -C(=O)N(alquilo)2, -C(=O)alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -alquilNH2, -alquilN(H)aiquilo, -aIquilN(alquilo)2, -alquilC( = O)OH, -alqu?'IC( = O)OaIquilo, -alquilC(=O)NH2, -alquilC(=O)N(H)(alquilo) y -alquilC( = O)N(alquilo)2; R9 es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heterociclo, heteroarilo o OR9a, en donde cada Rg está substituido con 0, 1, 2 o 3 substituyentes seleccionados dei grupo que consiste de hidroxi, alcoxi, halógeno, ciano, nitro, formilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, -NH2, -N(H)alquilo, -N(alquilo)2, C( = O)alquiIo, -C(=O)OH,
-C(-O)Oalquilo, -C( = O)NH2, -C(=O)N(H)(alquilo), y C(=O)N(alqu¡lo)2;
R9a es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclo, heteroarilo, hetersarilalquilo o heterocicloalquilo; en donde cada R9a está substituido con 0, 1, 2 o 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, alcoxi, halógeno, ciano, nitro, formilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, -NH2, -N(H)alquilo, -N(alquilo)2, -C( = O)alquilo, C( = O)OH, -C(=O)Oalquilo, -C(=O)NH2, -C(=O)N(H)(alquilo) y -C( = O)N(alquilo)2; R10 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo o cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo o heteroarilalquilo; en donde cada R10 está substituido con 0, 1, 2 o 3 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, ciano, nitro, formilo, alquilo, alquenilo, hidroxi, alcoxi, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -C( = O)Ra, -NRaRb, -N(Rb)C( = O)Ra, N(Rb)C( = O)ORa, -N(Rb)SO2Ra, -N(Rb)SO2NRaRb, -N(Rb)C( = NH)NRaRb,
-N(Rb)C( = O)NRaRb, -C( = O)NRaRb y -C( = O)ORa; R-p es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo o alcoxialquilo; R-?2 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo o alcoxialquilo; R13 es alquilo o haloalquilo; R14 es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclo; en donde cada R14 está substituido con 0, 1, 2 o 3 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, ciano, nitro, formilo, alquilo, alquenilo, hidroxi, alcoxi, haloalquilo, -NH2, -N(H)alquilo, -N(alquilo)2, C( = O)OH, -C( = O)Oalquilo, -C( = O)NH2, -C( = O)N(H)(alquiIo), y -C(=O)N(alquilo)2; Z es -CH2-, -NH-, -O- o -S-; Z' es -CH2-, -NH-, -O- o -S-; Ra y Rb en cada ocurrencia se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, halógeno alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo y heteroarilalquilo; en donde cada Ra y Rb, en cada ocurrencia, está independientemente substituido con 0, 1, 2 o 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, formilo, nitro, halógeno, oxo, hidroxi, aicoxi, -NH2, -N(H)(alquilo), N(alquilo)2, -SH, -S(alquilo), -SO2(alquiio), -N(H)C( = O)alquilo,
-N(alquilo)C( = O)alquilo, N(H)C( = O)NH2, -N(H)C(=O)N(H)(alquilo), -N(H)C( = O)N(alquilo)2, -C( = O)OH, -C( = O)Oalquilo, -C(=0)NH2, -C(=O)N(H)(alquilo), -C(=O)N(alquilo)2, -C( = O)alquilo, cianoalquilo, formilalquilo, nitro alquilo, halógeno alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -alquilNH2, -alquilN(H)(alquilo), alquilN(alquilo)2, -alquilN(H)C(=O)NH2, -alquilN(H)C( = O)N(H)(alquilo), -alquilN(H)C( = O)N(alquilo)2, -alquilC( = O)OH, -alqu¡IC( = O)Oalquilo, -alquilC( = O)NH2, alquilC(=O)N(H)(alquilo), -alquilC( = O)N(alquilo)2 y -alquilC( = O)alquilo; y n es 1 o 2. La presente 'invención también proporciona procesos para elaborar un compuesto de la presente invención e intermediarios empleados en los procesos. La presente invención además proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o combinación de compuestos de la presente invención, o una forma de sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero, éster, sal de un éster, profármaco, sal de un profármaco, o combinación de los mismos, y un portador farmacéuticamente aceptable. La presente invención aún adicionalmente proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o combinación de compuestos de la presente invención, o una forma de sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero, éster, sal de un éster, profármaco, sal de un profármaco, o combinación de los mismos y uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis agentes seleccionados del grupo que consiste de un segundo inhibidor de proteasa de VIH, un inhibidor de transcriptasa inversa de VIH, un inhibidor de entrada/fusión de VIH, un inhibidor de integrasa de VIH y un inhibidor de brote/maduración de VIH, y un portador farmacéuticamente aceptable. La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o combinación de compuestos de la presente invención, o una forma de sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero, éster, sal de un éster, profármaco, sal de un profármaco, o una combinación de los mismos, ritonavir, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención aún adicionalmente proporciona un método de inhibición de la replicación de un virus de VIH que comprende poner en contacto el virus con una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o combinación de compuestos de la presente invención, o una forma de sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero, éster, sal de un éster, profármaco, sal de un profármaco, o combinación de los mismos y un portador farmacéuticamente aceptable.
La presente invención aún adicionalmente proporciona un método de inhibición de la replicación de un virus de VIH que comprende poner en contacto el virus con la composición farmacéutica de la presente invención. La presente invención además proporciona un método para inhibir la proteasa de VIH que comprende poner en contacto la proteasa de VIH con una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o combinación de compuestos de la presente invención, o una forma de sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero, éster, sal de un éster, profármaco, sal de un profármaco, o combinación de los mismos y un portador farmacéuticamente aceptable. La presente invención además proporciona un método para inhibir la proteasa de VIH que comprende poner en contacto la proteasa de VIH con la composición farmacéutica de la presente invención. La presente invención también proporciona un método para tratar o prevenir una infección por VIH que comprende administrar a un paciente con necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o combinación de compuestos de la presente invención, o una forma de sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero, éster, sal de un'éster, profármaco, sal de un profármaco, o combinación de los mismos y un portador farmacéuticamente aceptable. La presente ¡nvención también proporciona un método para tratar o prevenir una Infección por VIH que comprende administrar a un paciente con necesidad de tal tratamiento la composición farmacéutica de la presente invención.
Descripción detallada de la invención Como se utiliza en la presente especificación los siguientes términos tienen los significados indicados: Como se utiliza en la presente, las formas singulares "un", "uno(a)" y "el/la" pueden incluir referencia plural a menos que el contexto claramente lo dicte de otro modo. El término "grupo ácido carboxílico activado" como se utiliza en la presente se refiere a haluros ácidos tales como cloruros ácidos y también se refiere a derivados de éster activados que incluyen, pero no se limitan a, derivados anhídridos de ácido fórmico y acético, anhídridos derivados de haluros de alcoxicarbonilo tales como cloruro de isobutiloxicarbonilo y similares, anhídridos derivados de la reacción de ácido carboxílico con N,N'-carbonilimidazol y similares, esteres derivados de N-hidroxisuccinimida, esteres derivados de N-hidroxiftalimida, esteres derivados de N-hidroxibenzotriazol, esteres derivados de N-hidroxi-5-norbornen-2,3-dicarboximida, esteres derivados de 2,4,5-triclorofenol, esteres derivados de p-nitrofenol, esteres derivados de fenol, esteres derivados pentaclorofenol, esteres derivados de 8-hidroxiquinolina y similares. El término "alcanoilo" como se utiliza en la presente se refiere a un grupo alquilo, como se define aquí, unido a la porción molecular progenitora a través de un grupo carbonilo. Ejemplos representativos de alcanoilo incluyen, pero no se limitan a, metilcarbonilo, etilcarbonilo y ter-butilcarbonilo. El término "alquilo" como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo derivado de una cadena recta o ramificada de hidrocarburos saturados que contiene 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de carbono.
Ejemplos representativos de grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a, butilo, metilo, 1-metilpropilo, 1-metilbutilo, isopropilo (1-metiletilo), 2-metilbutilo, 1 ,3-dimeti Ibutilo, 2-etil butilo, 3-metilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, ter-butilo, e isopropilo (1-metiletilo). El término "alquilamino" como se utiliza en la presente se refiere a -N(H)(alquilo). El término "alquilaminocarbonilo" como se utiliza en la presente se refiere a un grupo alquilamino, como se define aquí, unido a la porción molecular progenitora a través de un grupo carbonilo. Un ejemplo representativo del alquilaminocarbonilo incluye, pero no se limita a, acetilamino. El término "alquenilo" como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo de cadena recta o ramificada de 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de carbono que contiene al menos un enlace doble un carbono-carbono. Ejemplos representativos de grupos alquenilo incluyen, pero no se limitan a, alilo, propenilo, 3-metil-2-butenilo y
3,7-dimetil-6-octenilo. El término "alquinilo" como se utiliza en la presente, se refiere a un hidrocarburo de cadena recta o ramificada de 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de carbono que contiene al menos un enlace triple de carbono-carbono. Ejemplos representativos de grupos alquinilo incluyen, pero no se limitan a, etinilo, 2-metil-3-butinilo, 3-pentinilo y 2-octinilo. El término "alcoxi" como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquilo, como se define aquí, unido a la porción molecular progenitora a través de un átomo de oxígeno. Ejemplos representativos de grupos alcoxi incluyen, pero no se limitan a, ter-butoxi, metoxi e isopropoxi. El término "alcoxialquilo" como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquilo sustituido por al menos un grupo alcoxi. Ejemplos representativos de alcoxialquilo incluyen, pero no se limitan a, metoximetilo y 1-metoxietilo. El término "alcoxicarbonilo" como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alcoxi unido a la porción molecular progenitora a través de un grupo carbonilo. Ejemplos representativos de grupos alcoxicarbonilo incluyen, pero no se limitan a, ter-butoxicarbonilo, etoxicarbonilo y metoxicarbonilo. El término "amino" como se utiliza aquí, se refiere a -NH2. El término "aminoalquilo" como se utiliza aquí, se refiere a un grupo amino anexado a la porción molecular de origen a través de un grupo alquilo como se define aquí. El término "arilo" como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo fenilo o a sistemas de anillos de hidrocarburo fusionados bicíclicos o tricíclicos en donde uno o más de los anillos es un grupo fenilo. Los sistemas de anillo fusionados bicíclicos tienen un grupo fenilo fusionado a un grupo cicloalquenilo monocíclico, como se define en la presente, un grupo cicloalquilo monocíclico, como se define en la presente, u otro grupo fenilo. Los sistemas de anillo fusionados tricíclicos se ejemplifican por un sistema de anillo fusionado bicíclico fusionado a un grupo cicloalquenilo monocíclico, como se define en la presente, un grupo cicloalquilo monocíclico, como se define en la presente, u otro grupo fenilo. Ejemplos representativos de grupos arilo incluyen, pero no se limitan a, antracenilo, azulenilo, fluorenilo, indanilo, indenilo, naftilo, fenilo y tetrahidronaftilo. Los grupos arilo de la presente invención pueden ser conectados a la porción molecular de origen a través de cualquier átomo de carbono que se pueda substituir del grupo. Ei término "arilalquilo" como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo arilo unido a la porción molecular progenitora a través de un grupo alquilo. Ejemplos representativos de grupos arilalquilo incluyen, pero no se limitan a, fenilmetilo, feniletilo, y naftilmetilo. El término "ariloxi" como se utiliza aquí, se refiere a un grupo arilo, como se define aquí, anexado a la porción molecular de origen a través de un átomo de oxígeno. Ejemplos representativos de ariloxi incluyen, pero no se limitan a, fenoxi, naftiloxi, 3-bromofenoxi, 4- clorofenoxi, 4-metilfenoxi, 3,5-dimetoxifenoxi, 4-metoxifenoxi y 4- metilfenoxi. El término "carbonilo" como se utiliza en la presente, se refiere a C(=O). El término "ciano" como se utiliza en la presente, se refiere a -CN. El término "cianoalquilo" como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo ciano unido a la porción molecular progenitora a través de un grupo alquilo. El término "cicloalquenilo" como se utiliza en la presente, se refiere a un sistema de anillo de hidrocarburo no aromático, parcialmente insaturado, monocíclico, bicíclico o tricíclico, que tiene tres a catorce átomos de carbono, cero átomos heterogéneos. Ejemplos representativos de grupos cicloalquenilo incluyen, pero no se limitan a, ciciohexenilo, octahidronaftalenilo y norbornilenilo. Los grupos cicloalquenilo de la presente invención pueden ser no sustituidos o sustituidos. El término "cicloalquenilalquilo" como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo cicloalquenilo unido a la porción molecular progenitora a través de un grupo alquilo, como se define aquí. El término "cicloalquilo" como se utiliza en la presente, se refiere a un sistema de anillo de hidrocarburo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico que tiene tres a catorce átomos de carbono y cero átomos heterogéneos. Ejemplos representativos de grupos cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, biciclo[3.1.1]heptilo, 6,6- dimetilbiciclo[3.1.1 ] heptilo y similares de adamantilo. Los grupos cicloalquilo de la presente invención pueden ser no sustituidos o sustituidos. El término "cicloalquilalquilo" como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo cicloalquilo unido a la porción molecular progenitora a través de un grupo alquilo, como se define aquí. El término "dialquilamino" como se utiliza en la presente, se refiere a -NR9O-R90 en donde R90 y R91 son alquilos. El término "dialquilaminocarbonilo" como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo dialquilamino como se define en la presente, anexo a la porción molecular progenitora a través de un grupo carbonilo. El término "formilo" como se utiliza aquí, se refiere a un grupo -C(O)H. El término "formilalquilo" como se utiliza aquí, se refiere a un grupo formilo anexado a la porción molecular de origen a través de un grupo alquilo. Los términos "halo" y "halógeno" como se utilizan en la presente, se refieren a F, Cl, Br, e I. El término "haloalquenilo" como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquenilo sustituido por uno, dos, tres o cuatro átomos de halógeno. El término "haloalcoxi" como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo haloalquilo unido a la porción molecular progenitora a través de un átomo de oxígeno. El término "haloalquilo" como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquilo sustituido por uno, dos, tres o cuatro átomos de halógeno. El término "haloalquinilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquinilo, como se define aquí, substituido por uno, dos, tres, o cuatro átomos de halógeno. El término "heteroarilo" como se utiliza en la presente, se refiere a un anillo aromático de cinco o seis miembros en donde al menos un átomo se selecciona del grupo que consiste de N, O, y S y los átomos restantes son carbono. El término "heteroarilo" también incluye sistemas bicíclicos en donde un anillo heteroarilo se fusiona a un grupo fenilo, un grupo cicloalquilo monocíclico, un grupo heterociclo monocíclico, como se define en la presente, o un grupo heteroarilo monocíclico adicional. El término "heteroarilo" también incluye sistemas tricíclicos en donde un sistema bicíclico se fusiona a un grupo fenilo, un grupo cicloalquilo monocíclico, como se define en la presente, un grupo heterociclo monocíclico, como se define en la presente, o un grupo heteroarilo monocíclico adicional. Los grupos heteroarilo están conectados a la porción molecular progenitora a través de cualquier átomo de carbono o nitrógeno substituible en los grupos. Ejemplos representativos de grupos heteroarilo incluyen benzotienilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, benzoxadiazolilo, dihidrobenzotiazolilo, furanilo (furilo), imidazolilo, imidazopiridinilo, indazolilo, indolilo, isoindolilo, isoxazolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tienopiridinilo, tienilo, triazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, piridoimidazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirazolilo, pirrolilo, quinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidropiranilo y triazinilo. Los grupos heteroarilo de la presente invención pueden ser sustituidos o no sustituidos. Además, los átomos heterogéneos de nitrógeno pueden ser o no cuaternizados u oxidados al N-óxido. También, los anillos que contienen nitrógeno pueden estar o no N-protegidos. El término "heteroariloxi" como se utiliza aquí, se refiere a un grupo heteroarilo, como se define aquí, anexado a la porción molecular de origen a través de un átomo de oxígeno. Ejemplos representativos de heteroariloxi incluyen, pero no se limitan a, piridin-3-iloxi y quinolin-3-iloxi. El término "heteroarilalquilo" como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo heteroarilo como se define en la presente, anexo a la porción molecular progenitora a través de un grupo alquilo como se define en la presente. Ejemplos representativos de grupos heteroarilalquilo incluyen, pero no se limitan a, tiazolilmetilo, tienilmetilo, furilmetilo, imidazolilmetilo y piridilmetilo. El término "heterociclo" como se utiliza en la presente, se refiere a anillos cíclicos, no aromáticos, saturados o parcialmente insaturados, de tres, cuatro, cinco, seis o siete miembros que contienen al menos un átomo seleccionado del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre. El término "heterociclo" también incluye sistemas bicíclicos, en donde un anillo heterociclo se fusiona a un grupo fenilo, un grupo cicloalquenilo monocíclico, como se define en la presente, un grupo cicloalquilo monocíclico, como se define en la presente, o un grupo heterociclo monocíclico adicional. El término "heterociclo" también incluye sistemas tricíclicos en donde un sistema bicíclico se fusiona a un grupo fenilo, un grupo cicloalquenilo monocíclico, como se define en la presente, un grupo cicloalquilo monocíclico, como se define en la presente, o un grupo heterociclo monocíclico adicional. Los grupos heterociclo de la invención se conectan a la porción molecular progenitora a través de cualquier átomo de carbono o nitrógeno sustituible en el grupo. Ejemplos representativos de grupos heterociclo incluyen, pero no se limitan a, benzoxazinilo, dihidroindolilo, dihidropiridinilo, 1,3-dioxanilo, 1 ,4-dioxanilo, 3-dioxolanilo, 1 ,3-benzodioxolilo, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxinilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, hexahidrofurofuranilo, isoindolinilo, morfolinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, tetrahidropiridinílo, piperidinilo, tiomorfolinilo y tetrahidropiranilo. Los grupos heterociclo de la presente invención pueden estar sustituidos o no sustituidos. Además, los átomos heterogéneos de nitrógeno pueden o no estar cuaternizados u oxidados al N-óxido. También, los anillos heterocíclicos que contienen nitrógeno pueden N-protegidos. El término "heterociclooxi", como se utiliza aquí, se refiere a un grupo heterociclo, como se define aquí, unido a la porción molecular progenitora a través de un átomo de oxígeno. El término "heterocicloalquilo" como se utiliza aquí, se refiere a un grupo heterociclo unido a la porción molecular progenitora a través de un grupo alquilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de grupos heterocicloalquilo incluyen 1 ,3-dioxolanilo, 1 ,3-benzodioxolilmetilo, 2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxinilmetilo y 2,3-dihidro benzof uranilmetilo. El término "hidroxi" como se utiliza en la presente, se refiere a -OH. El término "hidroxialquilo" como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquilo sustituido por al menos un grupo hidroxi. Ejemplos representativos de hidroxialquilo incluyen, pero no se limitan a 1-hidroxi-1-metiletilo y 2-hidroxi-1 ,1-dimetiletilo. El término "nitro" como se utiliza en la presente, se refiere a -NO2. El término "nitroalquilo" como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquilo sustituido por al menos un grupo nitro. El término "oxo", como se utiliza en la presente, se refiere a = O. El término "tioalcoxi" como se utiliza aquí, se refiere a un grupo alquilo como se define aquí, anexado a la porción molecular de origen a través de un átomo de azufre. El término "tioalcoxialquilo" como se utiliza aquí, se refiere a un grupo tioalcoxi como se define aquí, anexado a la porción molecular de origen a través de un grupo alquilo como se define aquí. Se entiende que cada uno de los términos como se define previamente en la presente: alcanoilo, alquenilo, alcoxi, alcoxialquílo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilamino, alquilaminocarbonilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, cianoalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, dialquilamino, dialquilaminocarbonilo, formilalquilo, haioalquenilo, haloalcoxi, haloalquilo, haloalquinilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroariloxi, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclooxi, hidroxialquilo, nitroalquilo, tioalcoxi y tioalcoxialquilo, como se utiliza aquí, pueden ser no sustituidos o sustituidos. En una primera modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I),
o una forma de sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero, éster, sal de un éster, profármaco, sal de un profármaco o una combinación de los mismos, en donde: A es:
X es O, S o NH; Y es O, S o NH; Ri es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o cicloalquenilalquilo; en donde cada R-i está substituido con 0, 1 o 2 substituyentes independientemente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, haloalquilo, alquilo, alquenilo, ciano, nitro, -ORa, -OalquilC( = O)NRaRb, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -C( = O)Ra, -NRaRb, -N(Rb)C( = O)Ra, -N(Rb)C( = O) ORa, -N(Rb)SO2Ra, -N(Rb)SO2NRaRb, -N(Rb)C(=NH)NRaRb, -N(Rb) C( = O)NRaRb,
-C(=O)NRaRb y -C( = O)ORa; R2 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, arilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo o heteroarilalquilo; en donde cada R2 está substituido con 0, 1, o 2 substituyentes independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, halógeno, formilo, nitro, hidroxi, alcoxi, -NH2, -N(H)alquilo, -N(alquilo)2, -N(H)C( = O)Oalquilo, -N(alquilo)C( = O)Oalquilo,
-C( = O)OH, -C( = O)Oalquilo, -C( = O)NH2, C( = O)N(H) (alquilo), -C( = O)N(alquilo)2, -C( = O)alquilo, cianoalquilo, nitro alquilo, formilalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -alquiloNH2, -alquilN(H)alquilo, -alquilN(alquilo)2, -alquilN(H)C( = O)Oalquilo,
-alquilN(alquilo)C( = O) Oalquilo, -alquilC( = O)OH.
-alquilC(=O)Oalquilo, alquilC( = O)NH2, -alquilC ( = O)N(H)(alquilo), -alquilC( = O)N(alquilo)2 y -alquilC( = O)alquilo; R3 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilalquilo, arilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -alquilSRa, -alquilSORa, -alquilo SO2Ra, -alquilNRaRb, -alquilC( = O)ORa, -a!quilN(Rb)C( = O)ORa, -alquilN(Rb)C( = O)Ra, -alquilN(Rb)SO2Ra o -alquilN(Rb)SO2NRaRb; en donde la porción cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo de la porción de cicloalquilalquilo, de la porción de cicloalquenilo del cicloalquenilalquilo, de la porción heterociclo del heterocicloalquilo, de la porción heteroarilo del heteroarilalquilo y de la porción arilo del arilalquilo están independientemente substituidos con 0, 1, 2 o 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, nitro, ciano, formilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, alcoxi, -SH, -S(alquilo), -S(haloalquilo), -SO2(a!quilo), -SO2(haloalquilo), -NH2, -N(H)(alquilo), -N(alquilo)2, -N(H)C( = O)alquilo, -N(alquilo)C( = O)alquilo, -C( = O)OH,
-C( = O)O(alquilo). -C( = O)NH2, -C( = O)N (H)(alquilo),
-C(=O)N(alquilo)2, -C( = O)alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cianoalquilo, formilalquilo, nitro alquilo, -alquilSH, -alquilS(alquilo), -a!quilSO2(alquilo), -alquilN H2, -alquilN(H)(alquilo), -alquilN(alquilo)2, -alquilN(H)C(=O)alquilo,
-alquilN(alquilo)C( = O)alquilo, -alquilC( = O)OH, -alquilC
( = O)O(alquilo), -alquilC( = O)NH2, -alquilC( = O)N(H)(alquilo), -alquilC( = O)N (alquilo)2, -alquilC( = O)alquilo y R3a; R3a es cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, ariloxi, heteroariloxi o heterociclooxi, en donde cada R3a está independientemente substituido con 0, 1, 2 o 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, nitro, ciano, formilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxilo, alcoxi, -SH, -S(alquilo), -SO2(alquilo), -NH2, -N(H)(alquilo), -N(alquilo)2, -N(H)C( = O)alquilo, -N(alquilo)C( = O)alquilo, -C( = O)OH, -C( = O)O(alquilo), -C( = O)NH2, -C(=O)N(H)(alquilo), -C(O)N(aIquilo)2, -C( = O)alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cianoalqullo, formilalquilo, nitroalquilo, -alquilSH, -alquilS(alquilo),
-alquilSO2(alquilo), -alquilNH2, -alquilN(H)(alquilo), -alquilN(alquilo)2, -alquil N(H)C( = O)alqu ilo, -alquilN(alquiio)C(=O)alquilo,
-alquilC( = O)OH, -alquilC( = O)O(alquilo), -alqu¡IC( = O)NH2,
-alquilC( = O)N(H)(alquilo), -alquilC(=O)N(alquilo)2 y -alquilC( = O)alquilo; R4 es a) -C(O)CH(R8)NHC(O)R9, b) -C(O)R9, c) -C(O)CH2-O-arilo, substituidos con 0, 1, 2 o 3 substituyentes seleccionados de I grupo que consiste de alquilo, alquenilo, halógeno, ciano, nitro, formilo, oxo, hidroxilo, alcoxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, halógeno alquilo, cianoalquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, nitroalquilo, -NH2,
-N(H)alquilo, -N(alquilo)2, -C(=O)alquilo, -C( = O)OH, -C( = O)Oalquilo, -C( = O)NH2, -C( = O)N(H)(alquilo) y -C( = O)N(alquilo)2, d) -C(O)CH2-O-heteroarilo, substituidos con 0, 1, 2 o 3 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, halógeno, ciano, nitro, formilo, oxo, hidroxilo, alcoxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, halógeno alquilo, cianoalquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, nitroalquilo, -NH2, -N(H)alquilo, -N(alquiIo)2, -C(=O)alquilo, -C(=O)OH, -C(=O)Oalquilo, -C( = O)NH2, -C( = O)N(H)(alquilo), y -C( = O)N(alquilo)2,
I) — SO2R14; R5 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo o heterociclo; en donde cada R5 está substituido con 0, 1, 2 o 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, halógeno, nitro, oxo, -ORa, -OC( = O)Ra, -SRa, SORa, -SO2Ra,-SO2NRa, -SO2ORa, -NRaRb, -N(Rb)NRaRb, -N(Rb)C( = O)Ra, -N(Rb)SO2Ra, -N(Rb)C( = 0)ORa, -N(Rb)C( = O)NRaRb, -N(Rb)SO2NRaRb, -C( = O)Ra, -C( = O)NRaRb, -C(=O)ORa, azidoalquilo, haloalquilo, nitroalquilo, cianoalquilo, -alquilORa, -alqu¡IOC( = O)Ra, -alquilSRa, -alquilSORa, -alquilSO2Ra, -alquilSO2NRa, -alquilSO2ORa, -alquilNRaRb, -C(H) = N(ORa),
-C(alquilo) N(ORa), -C(H) = NNRaRb, -C(alquilo) = NNRaRb,
-C(H)( = NORa)NRaRb, -C(alquilo)( = NORa)NRaRb, -alquilN(Rb)NRaRb, -alquilN(Rb)C( = O)Ra, -a!quilN(Rb)C( = O)ORa, -alquilN(Rb)C( = O)NRaRb, -alquilN(Rb)SO2NRaRb, -alquilN(Rb)SO2Ra, -alqu¡IC( = O)Ra,
-alquilC( = O)ORa, -alquilC( = O)NRaRb y R5a; R5a es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo o heteroarilo; en donde cada R5a está substituido con 0, 1, 2, 3 o 4 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de ciano, halógeno, nitro, oxo, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, alcoxi, -NH2, -N(H)(alquilo), N(alquilo)2, -SH, -S(alquilo), -SO2(alquilo), -N(H)C( = O)alquilo, -N(alquilo)C( = O)alquilo,
-N(H)C( = O)NH2, -N(H)C( = O)N(H)(alquilo), -N(H)C( = O)N(alquilo)2, -C( = O)OH, -C( = O)OalquÍlo, -C( = O)NH2, -C( = O)N(H)(alquilo), -C(=O)N(alquilo)2, cianoalquilo, formilalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -alquilNH2, -alquilN(H)(a!quilo), -alquilN(a!quilo)2, -alquilN(H)C( = O)alquilo,
-alquilN(alquilo)C( = O)alquiIo, -alquilN(H)C( = O)NH2,
-alquilN(H)C( = O)N(H)(alquilo), -alquilN(H)C( = O)N(alquilo)2, -alquilC(=O)OH, -alquilC( = O)Oalquilo, -alqu¡IC( = O)NH2,
-alquilC(=O)N(H)(alquilo) y -alqu¡IC( = O)N(alquilo)2; R6 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo o heterociclo; en donde cada R6 está substituido con 0, 1, 2 o 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, halógeno, nitro, oxo, -ORa, -OC( = O)Ra, -SRa, -SORa, -SO2Ra,-SO2NRa, -SO2ORa, -NRaRb, -N(Rb)NRaRb, -N(Rb)C( = O)Ra, -N(Rb)SO2Ra, -N(Rb)C( = O)ORa, -N(Rb)C( = O)NRaRb, -N(Rb)SO2NRaRb, -C( = O)Ra, -C(=O)NRaRb, -C( = O)ORa, azidoalquilo, haloalquilo, nitroalquilo, cianoalquilo, -alquilORa, -alquilOC( = O)Ra, -alquilSRa, -alquilSORa, -alqu¡ISO2Ra, -alquilSO2NRa, -alquilSO2ORa, -alquilNRaRb, -C(H) N(ORa), -C(alquilo) = N(ORa), -C(H) = NNRaRb, -C(alquilo) = NNRaRb,
-C(H)( = NORa)NRaRb, -C(alquilo)( = NORa)NRaRb, -alquilN(Rb)NRaRb, -alquilN(Rb)C( = O)Ra, -alquilN(Rb)C( = O)ORa, -alquil N(Rb)C( = O)NRaRb, -alquilN(Rb)SO2NRaRb, -alquilN(Rb)SO2Ra, -alqu¡IC( = O)Ra, -alquilC(=O)ORa, -alquilC(=O)NRaRb y R6a; R6a es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo o heteroarilo; en donde cada R6a está substituido con 0, 1, 2, 3 o 4 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de ciano, halógeno, nitro, oxo, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, alcoxi, -NH2l. -N(H)(alquilo), N(alquilo)2, -SH, -S(alquilo), -SO2(alquilo), -N(H)C( = O)alquilo, -N(alquilo)C(=O)alquilo,
N(H)C(=O)NH2, -N(H)C( = O)N(H)(alquilo), -N(H)C(=O)N(alquilo)2, -C( = O)OH, -C( = O)Oalquilo, -C( = O)NH2, -C(=O)N(H)(alquilo), -C( = O)N(alquilo)2, cianoalquilo, formilalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -alq uilN H2, -alquilN(H)(alquilo), -alquilN(alquilo)2, alquilN(H)C( = O)alquilo,
-alqu¡IN(alquilo)C( = O)alqui!o, -alquilN(H)C( = O)NH2,
-alquilN(H)C(=O)N(H)(alquilo), -alquilN(H)C( = O)N(alquilo)2, -alquilC( = O)OH, alquilC( = O)Oalquilo, -alquilC( = O)NH2,
-alquilC( = O)N(H)(alquilo) y -alquilC( = O)N(alquilo)2; R7 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo o heterociclo; en donde cada R7 está substituido con 0, 1, 2 o 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, halógeno, nitro, oxo, -ORa, -OC( = O)Ra, -SRa, -SORa, -SO2Ra,-SO2NRa, -SO2ORa, -NRaRb, -N(Rb)NRaRb, -N(Rb)C( = O)Ra, -N(Rb)SO2Ra, -N(Rb)C( = O)ORa, -N(Rb)C( = O)NRaRb, -N(Rb)SO2NRaRb, -C( = O)Ra, -C(=O)NRaRb, C( = O)ORa, azidoalquilo, haloalquilo, nitroalquilo, cianoalquilo, -alquilORa, -alquilOC( = O)Ra, alquilSRa, -alquilSORa, -alquilSO2Ra,-alquilSO2NRa, -alquilSO2ORa, -alqu?'INRaRb,
C(H) = N(ORa), -C(alquilo) = N(ORa), -C(H) NNRaRb,
-C(alquilo) = NNRaRb, -C(H)( = NORa)NRaRb, -C(alquilo)(=NORa)NRaRb, -alquilN(Rb)NRaRb, -alquilN(Rb)C( = O)Ra, -alquilN(Rb)C( = O)ORa, -alquilN(Rb)C( = O)NRaRb, -alquilN(Rb)SO2NRaRb, -alquilN(Rb)SO2Ra, -alqu¡IC( = O)Ra, -alquilC( = O)ORa, -alquilC(=O)NRaRb y R7a; R7a es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arílo o heteroarilo; en donde cada R7a está substituido con 0, 1, 2, 3 o 4 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de ciano, halógeno, nitro, oxo, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, alcoxi, -NH2, -N(H)(alquiIo), -N(alquilo)2, -SH, -S(alquilo), -SO2(alquilo), -N(H)C( = O)alquilo, -N(alquilo)C( = O)alqullo,
-N(R)C( = O)NH2, -N(H)C( = O)N(H)(alquilo), -N(H)C( = O)N(alquilo)2, -C( = O)OH, C( = O)Oalquilo, -C( = O)NH2, -C(=O)N(H)(alquilo), -C( = O)N(alquilo)2, cianoalquilo, formilalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -alquilNH2, -alquilN(H)(alqullo), -alquilN(alquilo)2, -alquilN(H)C( = O)alquilo,
-alquilN(alquilo)C( = O)alquilo, -alquilN(H)C(=O)NH2, alquilN(H)C( = O)N(H)(alquilo), -alquilN(H)C(=O)N(alquilo)2, -alquilC( = O)OH, -alquilC(=O)Oalquilo, -alquilC( = O)NH2,
-alquilC( = O)N(H)(alquilo) y -alquilC( = O)N(alquilo)2; R8 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo o arilalquilo; en donde cada R8 está substituido con 0, 1 o 2 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, ciano, formilo, nitro, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, alcoxi, -NH2, -N(H)alquilo, -N(alquilo)2, -C( = O)alquilo, -C( = O)OH, -C( = O)Oalquilo, -C( = O)NH2, -C( = O)N(H)(alquilo), -C( = O)N(alquilo)2, -C( = O)alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -alquilNH2, -alquilN (H)alq uilo, -alquilN(alquilo)2, -alquilC( = O)OH, -alqu?'IC( = O)Oalquilo, -alquilC(=O)NH2,
-alquilC( = O)N(H)(alquilo) y -alquilC( = 0)N(alquilo)2; R9 es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heterociclo, heteroarilo o OR9a, en donde cada Rg está substituido con 0, 1, 2 o 3 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, alcoxi, halógeno, ciano, nitro, formilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, -NH2, -N(H)alquilo, -N(alquilo)2, C(=O)alquilo, -C( = O)OH, -C( = O)Oalquilo, -C( = O)NH2, -C( = O)N(H)(alquilo), y C( = O)N(alquilo)2;
R9a es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclo, heteroarilo, heteroarilalquilo o heterocicloalquilo; en donde cada Rga está substituido con 0, 1, 2 o 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, alcoxi, halógeno, ciano, nitro, formilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, -NH2, -N(H)alquilo, -N(alquilo)2, -C( = O)alqu¡lo, C( = O)OH, -C(=O)Oalquilo, -C( = O)NH2, -C(=O)N(H)(alquilo) y -C( = O)N(alquilo)2; R10 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo o cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo o heteroarilalquilo; en donde cada R10 está substituido con 0, 1, 2 o 3 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, ciano, nitro, formilo, alquilo, alquenílo, hidroxi, alcoxí, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -C( = O)Ra, -NRaRb, -N(Rb)C( = O)Ra, N(Rb)C(=O)ORa, -N(Rb)SO2Ra, -N(Rb)SO2NRaRb, -N(Rb)C(=NH)NRaRb,
-N(Rb)C( = O)NRaRb, -C( = O)NRaRb y -C(=0)0Ra; R-n es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo o alcoxialquilo; R12 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo o alcoxialquilo; R13 es alquilo o haloalquilo; R14 es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclo; en donde cada R14 está substituido con 0, 1, 2 o 3 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, ciano, nitro, formilo, alquilo, alquenilo, hidroxi, alcoxi, haloalquilo, -NH2, -N(H)alquilo, -N(alquilo)2, C( = O)OH, -C( = O)Oalquilo, -C(=O)NH2, -C(=O)N(H)(alquilo), y -C( = O)N(alquilo)2; Z es -CH2-, -NH-, -O- o -S-; Z' es -CH2-, -NH-, -O- o -S-; a y b en cada ocurrencia se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, halógeno alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo y heteroarilalquilo; en donde cada Ra y R , en cada ocurrencia, está independientemente substituido con 0, 1, 2 o 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, formilo, nitro, halógeno, oxo, hidroxi, alcoxi, -NH2, -N(H)(alquilo), N(alquilo)2, -SH, -S(alquilo), -SO2(alquilo), -N(H)C( = O)alquilo, -N(alquilo)C( = O)alquilo, N(H)C( = O)NH2, -N(H)C( = O)N(H)(alquilo), -N(H)C( = O)N(alquilo)2, -C( = O)OH, -C(=O)Oalquilo, -C(=O)NH2, -C( = O)N(H)(alquilo), -C(=O)N(alquilo)2, -C( = O)alquilo, cianoalquilo, formilalquilo, nitro alquilo, halógeno alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -alquilNH2, -alquilN(H)(alquilo), alquilN(alquilo)2, -alquilN(H)C(=O)NH2, -alquilN(H)C(=O)N(H)(alquilo),
-alquilN(H)C( = O)N(alquilo)2, -alquiIC( = O)OH, -alquilC( = O)Oalquilo, -alquilC( = O)NH2, alquilC( = O)N(H)(alqullo), -alquilC( = O)N(alquilo)2 y -alquilC(=O)alquilo; y n es 1 o 2. Por ejemplo, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde RT es alquilo. Por ejemplo, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde R es alquilo y R es -C(O)C(H)(R8)NHC(O)R9. Por ejemplo, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde R-, es alquilo, R4 es -C(O)C(H)(R8)NHC(O)R9 y R9 es -OR9a. Por ejemplo, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde R^ es alquilo, R4 es -C(O)C(H)(R8)NHC(O)R9, R8 es alquilo y R9 es -OR9a. Por ejemplo, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde R-i es alquilo, R3 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo o heterocicloalquilo, R4 es -C(O)C(H)(R8)NHC(O)R9, R8 es alquilo y R9 es -OR9a.
Por ejemplo, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde R-i es alquilo, R3 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo o heterocicloalquilo, R4 es -C(O)C(H)(R8)NHC(O)R9, R8 es alquilo, R9 es -OR9a y R2 es arilalquilo. Por ejemplo, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde R-¡ es alquilo; R3 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo o heterocicloalquilo, R4 es -C(O)C(H)(R8)NHC(O)R9, R8 es alquilo, R9 es -OR9a, R9a es alquilo y R2 es arilalquilo. Por ejemplo, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde R-¡ es alquilo; R3 es alquilo, alquenllo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo o heterocicloalquilo, R4 es -C(O)C(H)(R8)NHC(O)R9, R8 es alquilo, R9 es -OR9a, R9a es alquilo, R2 es arilalquilo, y R5, R6 y R7 son heteroarilo. Por ejemplo, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde X es O, Y es O, R es alquilo; R3 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, arilalquilo, heteroarllalquilo o heterocicloalquilo, R4 es -C(O)C(H)(R8)NHC(O)R9, R8 es alquilo, R9 es -OR9a, R9a es alquilo, R2 es arilalquilo, y R5, R6 y R7 son heteroarilo.
Por ejemplo, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde X es O, Y es 0, R-, es alquilo de C3, alquilo de C4 o alquilo de C5; R3 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo o heterocicloalquilo, R4 es -C(O)C(H)(R8)NHC(O)R9, R8 es alquilo de C3, alquilo de C4 o alquilo de C5, Rg es -OR9a, Rga es alquilo, R2 es arilalquilo, y R5, R6 y R7 son heteroarilo. Por ejemplo, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde X es O, Y es O, R-i es alquilo de C3, alquilo de C4 o alquilo de C5; R3 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialqullo, arilalquilo, heteroarilalquilo o heterocicloalquilo, R4 es -C(O)C(H)(R8)NHC(O)R9, R8 es alquilo de C3, alquilo de C4 o alquilo de C5, Rg es -OR9a, R9a es metilo, R2 es arilalquilo, y R5, R6 y R7 son heteroarilo. Por ejemplo, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde X es O, Y es O, R-i es alquilo de C3, alquilo de C4 o alquilo de C5; R3 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo o heterocicloalquilo, R es -C(O)C(H)(R8)NHC(O)R9, R8 es alquilo de C3, alquilo de C4 o alquilo de C5, R9 es -ORga, Rga es metilo, R2 es arilalquilo, y R5, R6 y R7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de tienilo, furilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridilo, piridazinilo, indazolilo, imidazopiridinilo, indolilo, bencimidazolilo, isoquinolinilo y quinolinilo. Por ejemplo, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde X es O, Y es O, R-¡ es alquilo de C3, alquilo de C4 o alquilo de C5; R3 es arilalquilo, R4 es -C(O)C(H)(R8)NHC(O)R9, R8 es alquilo de C3, alquilo de C4 o alquilo de C5, Rg es -OR9a, R9a es metilo, R2 es fenilmetilo, y R5, R6 y R se seleccionan independientemente del grupo que consiste de tienilo, furilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridilo, piridazinilo, indazolilo, imidazopiridinilo, indolilo, bencimidazolilo, isoquinolinilo y quinolinilo. Por ejemplo, la presente invención proporciona un compuesto de-la fórmula (I) en donde X es O, Y es O, R^ es alquilo de C3, alquilo de C4 o alquilo de C5; R3 es arilalquilo sustituido con R3a, R4 es -C(O)C(H)(R8)NHC(O)R9, R8 es alquilo de C3, alquilo de C4 o alquilo de C5, Rg es -OR9a, R9a es metilo, R2 es fenilmetilo, R5, R6 y R7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de tienilo, furilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridilo, piridazinilo, indazolilo, imidazopiridinilo, indolilo, bencimidazolilo, isoquinolinilo y quinolinilo, y R3a es heteroarilo. Por ejemplo, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (1) en donde X es O, Y es O, R-¡ es alquilo de C3, alquilo de C4 o alquilo de C5; R3 es fenilmetilo sustituido con R3a, R4 es -C(O)C(H)(R8)NHC(O)R9, R8 es alquilo de C3, alquilo de C4 o alquilo de C5, R9 es -OR9a, R9a es metilo, R2 es fenilmetilo, y R5, R6 y R7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de tienilo, furilo, oxazolllo, isoxazolilo, tiazolilo, piridilo, piridazinilo, indazolilo, imidazopiridinilo, indolilo, bencimidazolilo, isoquinolinilo y quinolinilo, y R3a es piridilo, oxazolilo o tiazolilo. Por ejemplo, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde X es O, Y es O, Rt es alquilo de C3, alquilo de C4 o alquilo de C5; R3 es fenilmetilo sustituido con R3a, R4 es -C(O)C(H)(R8)NHC(O)R9, R8 es alquilo de C3, alquilo de C4 o alquilo de C5, R9 es -OR9a, R9a es metilo, R2 es fenilmetilo, y R5, R6 y R se seleccionan independientemente del grupo que consiste de tienilo, furilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridilo, piridazinilo, ¡ndazolilo, imidazopiridinilo, indolilo, bencimidazolilo, isoquinolinilo y quinolinilo, y R3a es piridilo. Por ejemplo, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde X es O, Y es O, R-i es alquilo de C3, alquilo de C4 o alquilo de C5; R3 es fenilmetilo sustituido con R3a, R4 es -C(O)C(H)(R8)NHC(O)R9, R8 es alquilo de C3, alquilo de C4 o alquilo de C5, R9 es -OR9a, R9a es metilo, R2 es fenilmetilo, y R5, R6 y R7 are piridilo, y R3a es 2-piridilo. Por ejemplo, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde X es O, Y es O, R^ es alquilo de C3, alquilo de C4 o alquilo de C5; R3 es fenilmetilo sustituido con R3a, R es -C(O)C(H)(R8)NHC(O)R9, R8 es alquilo de C3, alquilo de C4 o alquilo de C5, R9 es -OR9a, R9a es metilo, R2 es feniimetilo, y R5, R6 y R7 son 2-piridilo sustituido con un sustituyente alquilo, y R3a es 2- piridilo. Por ejemplo, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (-1) en donde X es O, Y es O, R-, es alquilo de C3, alquilo de C4 o alquilo de C5; R3 es fenilmetilo sustituido con R3a, R4 es -C(O)C(H)(R8)NHC(O)R9, R8 es alquilo de C3, alquilo de C4 o alquilo de C5, R9 es -OR9a, R9a es metilo, R2 es fenilmetilo, y R5, R6 y R7 son 2-piridilo sustituido con un sustituyente metilo, y R3a es 2-piridilo. Compuestos ilustrativos de la presente invención de la fórmula (I) incluyen, pero no se limitan a, lo siguiente: 1-({2-{2-hidroxi-3-[(3-metil-2-{3-[2-(6-metil-2-piridinil)etil]-2-oxo-1 -imidazol id ¡ni l}pentanoil)amino]-4-fenilbutil}-2-[4-(2-piridinil) ben ci I] h id razino}carbon i I )-2, 2-d ¡metil propi I carbamato de metilo; 1 -({2-{3-[(3, 3-d imetil-2-{3-[(1 -metil-1 H-bencimidazol-2-il) metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}butanoil)amino]-2-hidroxi-4-fenilbutil}-2-[4-(2-piridinil)bencil]hidrazino}carbonil)-2,2-dimetilpro pilca rb amato de metilo; 1-({2-[2-hidroxi-3-({3-metil-2-[2-oxo-3-(3-piridinilmetil)-1-imidazolidinil]pentanoil}amin.o)-4-fenilbutil]-2-[4-(2-piridinil)- bencll]hidrazino}carbonil)-2,2-dímetilpropilcarbamato de metilo; 1-({2-{-2-hidroxi-3-[(3-metil-2-{3-[(6-metil-2-piridinil)metil]-2- oxo-1-imidazolidinil}pentanoil)amino]-4-fenilbutil}-2-[4-(2-piridinil)- bencil]hidrazino}carbonil)-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; 1-({2-(2-hidroxi-3-{[2-(3-{[2-(metoximetil)-1,3-tiazol-4-il]metil}- 2-oxo-l -imidazolidinil)-3-metilpentanoil]amino}-4-fenilbutil)-2-[4-(2- piridinil)bencil]hidrazino}carbonil)-2-metilbutilcarbamato de metilo; 2-[2-hidroxi-3-({3-metil-2-[2-oxo-3-(4-quinolinilmetil)-1-imidazolidinil]pentanoil}amino)-4-fenilbutil]-2-[4-(2-piridinil) benci I] hidra zin carboxilato ter-butilo; 1 -({2-{3-[(3, 3-d imetil-2-{3-[( 1-metil- 1 H-bencimidazol-2-il)meti I]- 2-oxo-1 -imidazolidinil}butanoil)amino]-2-hidroxi-4-f eni lbutil}-2- [4-(2-piridinil)bencil]hidrazino}carbonil)-2-metilbutilcarbamato de metilo; 1-({2-(2-hidroxi-3-{[2-(3-{[2-(metoximetil)-1,3-tiazol-4-il] metil}-2-oxo-1-imidazolidinil)-3,3-dimetilbutanoil]amino}-4-fenilbutil)-2-[4-(2-piridinil)bencil]hidrazino}carbonil)-2-metilbutilcarbamato de metilo; 1-({2-(2-hidroxi-3-{[2-(3-{[2-(metoximetil)-1,3-tiazol-4-il] metil}-2-oxo-1 -imidazolidinil)-3,3-d imetilbutanoil]amino}-4-f enilbutil)-2-[4-(2-piridinil)bencil]hldrazino}carbonil)-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; 1-({2-(4-bromobencil)-2-[2-hidroxi-3-({3-metil-2-[2-oxo-3-(4-quinolinilmetil)-1-imidazolidinil]pentanoil}amino)-4-fenilbutil] hidrazino}carbonil)-2-metilbutilcarbamato de metilo; 1-({2-bencil-2-[2-hidroxi-3-({3-metil-2-[2-oxo-3-(3-piridinilmetil)-1-imidazolidinil]pentanoil}am¡no)-4-fenilbutil] hidra zin o} carbonil) -2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; 1-[(2-bencil-2-{2-hidroxi-3-[(3-metil-2-{3-[(6-metil-2-piridinil) m etil]-2-oxo-1 -imida zolidinil}pentanoil)amino]-4-fenilbutil} hidra zino) carbonil]-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; 1-({2-bencil-2-[2-hidroxi-3-({3-de metilo-2-[2-oxo-3-(3- pirid in ilmeti l)-1 -imidazol id inil]pentanoil}amino)-4-fenilbutil] hidrazino}carbonil)-2-metilbutilcarbamato de metilo; 1-({2-(3-{[3,3-dimetil-2-(3-{[2-(5-de metilo-3-isoxazolil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}-2-oxo-1 -imidazol id i nil)butanoi l]amino}-2-hid roxi-4-fenilbutil)-2-[4-(2-piridinil)bencil]hidrazino}carbonil)-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; 1-{[2-{2-hidroxi-3-[(3-metil-2-{3-[(6-metil-2-piridinil)metil]-2-oxo-1 -imidazol ¡din il}pentanoil)amino]-4-f eni lbutil}-2-(4-metoxibencil)hidrazino]carbonil}-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; 1-({2-(3-{[3,3-dimetil-2-(2-oxo-3-{[2-(3-piridinil)-1,3-tiazol-4-il]metil}-1-imidazolidinil)butanoil]amino}-2-hidroxi-4-fenilbutil)-2-[4- (2-piridinil)bencil]hidrazino}carbonil)-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; 1-({2-(2-hidroxi-3-{[2-(3-{[6-(hidroximetil)-2-piridinil] metil}-2-oxo-1-imidazolidinil)-3, 3-dimetilbutanoil]amino}-4-fenilbutil)-2-[4-(2-piridinil)benci I] hidra zino}carbonil)-2,2-dimetilpro pilca rb amato de metilo; 1-({2-[2-hidroxi-3-({3-metil-2-[2-oxo-3-((2-metil-1,3-tiazol-4- il)1,3-tiazol-4-ilmetil)-1-imidazolidinil]pentanoil}amino)-4-fenilbutil]- 2-[4-(2-piridinil)bencil]hidrazin o} carbonil)-2, 2-d i met ilpropil carbamato de metilo; 1-({2-{3-[(3,3-dimetil-2-{3-[(6-metil-3-piridinil)metil]-2-oxo-1- imidazolidinil}butanoil)amino]-2-hidroxi-4-fenilbutil}-2-[4-(2- piridinil)bencil]hidrazino} carbón i l)-2,2-dimet ilpropil carbamato de metilo;
1-({2-(2-hidroxi-3-{[2-(3-{[6-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-piridinil] metil}-2-oxo-1-imidazolidinil)-3,3-dimetilbutanoil]amino}-4-fenilbutil)-2-[4-(2-piridinil)bencil]hidrazino}carbonil)-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; 1-({2-(3-{[2-(3-{[2-(2-etil-4-piridinil)-1,3-tiazol-4-il]metil}-2-oxo- 1-imidazolidinil)-3-metilpentanoil]amino}-2-hidroxi-4-fenilbutil)-2-[4-(2-piridinil)bencil]hidrazino}carbonil)-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; 1-({2-[2-hidroxi-3-({3-metil-2-[2-oxo-3-(2-piridinilmetil)-1-imida zolidinil]pentanoil}amino)-4-fenilbutilJ-2-[4-(2-pir¡dinil)benciI] hidrazino}carbonil)-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; 1 -({2-[3-({2-[2, 4-d ioxo-3-(2-piridin ilmetil)- 1 -imidazo I id inil]-3-metilpentanoil}amino)-2-hidroxi-4-fenilbutil]-2-[4-(2-piridinil)bencil] hidrazino}carbonil)-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; 1-({2-{2-hidroxi-3-[(3-metil-2-{3-[(4-metil-3-piridinil)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}p.entanoil)amino]-4-fenilbutil}-2-[4-(2-piridinil) bencil]hidrazino}carbonil)-2,2-dimetilpropilcarb amato de metilo; 1-({2-{3-[(3,3-dimetiI-2-{3-[(4-metil-3-piridinil)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}butanoil)amino]-2-hidroxi-4-fenilbutil}-2-[4-(2-piridinil) bencil]hidrazino}carbonil)-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; 1-({2-[3-({3,3-dimetil-2-[2-oxo-3-(4-quinolinilmetil)-1- imidazolidinil]butanoil}amino)-2-hidroxi-4-fenilbutil]-2-[4-(2-piridinil) bencil]hidrazino}carbonil)-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; 1-({2-(2-hidroxi-3-{[3-metil-2-(2-oxo-3-{[2-(3-piridinil)-1,3- tiazol-4-il]metil}-1-imidazolidinil)pentanoil]amino}-4-fenilbutil)-2-[4- (2-piridinil)bencil]hidrazino}carbonil)-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; 1 -{[2-(2-h id roxi-3-9-(3-{[2-(metoxi metil )-1,3-tiazo l-4-il] metí l}-2-oxo-1 -imidazol id i nil)-3, 3-d ¡metil butanoiljami no}-4~fenilbuti l)-2-(4-metoxibencil)hidrazino]carbonil}-2,2-dimetilpropílcarbamato de metilo; 1-({2-[2-hidroxi-3-({3-met¡l-2-[2-oxo-3-(4-piridazinilmetíl)-1-imidazolidinil]pentanoil}amino)-4-fenilbutil]-2-[4-(2-piridinil)bencil] hidrazino}carbonil)-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; 1-({2-(2-hidroxi-3-{[3-metil-2-(2-oxo-3-{[2-(trifluorometil)-1,3-tiazol-4-il]metil}-1-imidazolidinil)pentanoil]amino}-4-fenilbutil)-2-[4- (2-piridinil)bencil]hidrazino}carbonil)-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; 1-({2-{2-hidroxi-3-[(2-{3-[(2-isopropil-1,3-tiazol-4-il)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}-3,3-dimetilbutanoil)amino}-4-fenilbutiI}-2-[4-(2-piridinil)bencil]hidrazino}carbonil)-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; 1-[(2-{2-hidroxi-3-[(3-metil-2-{3-[(6-metil-2-piridinil)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}pentanoil)amino]-4-fenilbutil}-2-{[2-(5-de metilo-3-isoxazolil)-1 ,3-tiazol-4-il]de metilo}hidrazino)carbonil]-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; 1-({2-{2-hidroxi-3-[(3-metil-2-{3-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il) metil]- 2-oxo-1-imidazolidinil}butanoil)amino]-4-fenilbutil}-2-[4-(2- piridinil)bencil]hidrazino}carbonil)-2-metilbutilcarbamato de metilo; 1-({2-{3-[(3,3-dimetil-2-{3-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]-2-oxo-1 -imidazol id in i l}butanoil)amino]-2-h id roxi-4-fen ilb util}-2-[4-(2-piridinil)bencil]hidrazino}carbonil)-2-metilbutilcarbamato de metilo; 1-[(2-{2-hidroxi-3-[(3-metil-2-{3-[(6-metil-2-p¡ridinil)metil]-2-oxo-1 -imidazol id i nil}pentanoil)amino]-4-fenilbutil}-2-{[2-(2-piridinil)-1 ,3-tiazol-4-il]de metilo}hidrazino)carbonil]-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; 1-({2-{2-hidroxi-3-[(3-metil-2-{3-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il) metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}butanoil)amino]-4-fenilbutil}-2-[4-(2-piridinil)bencil]hidrazino}carboniI)-2-metiIprop¡lcarb amato de metilo; 1-({2-{3-[(3,3-dimetil-2-{3-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]-2-oxo- 1-imidazolidinil}butanoil)amino]-2-hidroxi-4-fenilbut¡l}-2-[4-(2-piridinil)bencil]hidrazino}carbonil)-2- met ilpropil carbamato de metilo;
1-({2-{2-hidroxi-3-[(3-metil-2-{3-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}pentanoil)amino]-4-fenilbutil}-2-[4-(2-piridinil) bencil]hidrazino}carbonil)-2-metilbutilcarbamato de metilo; 1-({2-{2-hidroxi-3-[(3-metil-2-{3-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}pentanoil)amino]-4-fenilbutil}-2-[4-(2-piridinil)bencil]hidrazino}carbonil)-2, 2- dimet ilpro pilca rb amato de metilo; 1 -({2-{3-[(3, 3-di metil-2-{3-[(2-metil-1,3-ti azo l-4-il)meti l]-2-oxo-1-imidazolidinil}butanoil)amino]-2-hidroxi-4-fenilbut¡l}-2-[4-(2-piridinil)bencil]hidrazino}carbonil)-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; 1-{[2-(2-hidroxi-3-{[2-(3-{[2-(metoximetil)-1,3-tiazol-4-il jmetil}- 2-oxo- 1 -imidazol id inil)-3-metilpentanoil]amino}-4-f eni I butil )-2-(4-metoxibencil)h id razi no] carbón i l}-2, 2-dimetil propi I carbamato de metilo; 1-{[2-[2-hidroxi-3-({3-metil-2-[2-oxo-3-(4-quinolinilmetil)-1-imidazolidinil]pentanoil}amino)-4-fenilbutil]-2-(4-metoxibencil) hidrazino]carbonil}-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; N-(1 -benci l-2-hidroxi-3-{2-[3-metil-2-(2-oxo-1 -pirrolidinil) butanoil]-1-[4-(2-piridinil)bencil]hidrazino}propil)-3-metil-2-{3-[(6-metil-2-piridinil)metil]-2-oxo-1 -imidazol id inil}pentanamida; 1-({2-[2-hidroxi-3-({3-metil-2-[2-oxo-3-(3-piridazinilmetil)-1- ¡midazolidinil]pentanoil}amino)-4-fenilbutil]-2-[4-(2-piridinil)bencil] hidrazino}carbonil)-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; 1-({2-{3-[(2-{3-[(6-acetil-2-piridinil)metil]-2-oxo-1-imidazoIidinil}-3,3-dimetilbutanoil)amino ]-2-hidroxi-4-fenilbutil}-2-[4-(2-piridinil)bencil]hidrazino}carbonil)-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; 6-[(3-{4-benci 1-1,10-diter-butil-5-hidroxi-2, 9,12-trioxo-7-[4-(2-piridinil)bencil]-13-oxa-3,7,8, 1 1 -tetra aza tetra de c-1 -il}-2-oxo-1-imidazolidinil)metil]-2-piridincarboxilato de metilo; 1-({2-{2-hidroxi-3-[(3-metil-2-{3-[(6-metil-2-piridinil)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}pentanoil)amino]-4-fenilbutil}-2-[4-(2-piridinil) bencil]hidrazino}carbonil)-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; N-(1-bencil-2-hidroxi-3-{2-[3-metil-2-(2-oxo-1-imidazolidinil) pentanoil]-1-[4-(2-piridinil)bencil]hidrazino}propil)-3-met¡l-2-{3-[(6- metil-2-piridinil)metil] -2-oxo-1 -imida zolidiniljpentanamida;
1-{[2-(2-hidroxi-3-{[2-(3-{[6-(1-hidroxi-1-metiIetil)-2- piridinil] metil}-2-oxo-1-imidazolidinil)-3, 3-dimetilbutanoil]amino}-4-fenilbutil)-2-(4-metoxibencil)hidrazino]carbonil}-2, 2-d i metil propi I carb a mato de metilo; 1-{[2-(2-hidroxi-3-{[2-(3-{[6-(1-hidroxi-1-metiletil)-2- piridinil] metil}-2-oxo- 1 -imidazol idinil)-3-meti Ipentanoi l]amino}-4-fenilbutil)-2-(4-metoxibencil)hidrazino]carbonil}-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; 1-{[2-(2-hidroxí-3-{[2-(3-{[6-(hidroximetil)-2-piridinil]metil}-2-oxo-1-imidazolidinil)-3,3-dimetilbutanoil]amino}-4-fenilbutil)-2-(4-metoxibencil)hidrazino]carbonil}-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; 1-{[2-(2-hidroxi-3-{[2-(3-{[6-(hidroximetil)-2-piridinil] metil}-2-oxo-1-imidazolidinil)-3-metilpentanoil]amino}-4-fenilbutil)-2-(4-metoxibencil)hidrazin o] carbonil}-2,2-dimetilpropil carbamato de metilo; 1-{[2-[2-hidroxi-3-({3-metil-2-[2-oxo-3-(8-quinolinilmetil)-1-imidazolidinil]pentanoil}amino)-4-fenilbutil]-2-(4-metoxibencil) hidrazino]carbonil}-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; 1-{[2-{2-hidroxi-3-[(3-metil-2-{3-[(2-metil-4-quinolinil) metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}pentanoil)amino]-4-fenilbutil}-2-(4-metoxibencil)hidrazino]carbonil}-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; 1-{[2-{2-hidroxi-3-[(3-metil-2-{3-[(3-metil-3H-imidazo[4,5- b]piridin-2-il)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}pentanoil)amino]-4- fenilbutil}-2-(4-metoxibencií)hidrazino]carbonil}-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; 1-{[2-[2-hidroxi-3-({3-metil-2-[2-oxo-3-(3-piridazinilmetiI)-1-imidazolidinil]pentanoil}amino)-4-fenilbutil]-2-(4-metoxibencil) hidrazino]carbonil}-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; 1-({2-{2-hidroxi-3-[(3-metil-2-{3-[(5-metil-2-tienil)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}pentanoil)amino]-4-fenilbutil}-2-[4-(2-piridinil) bencil]hidrazino}carbonil)-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; 1-[(2-bencil-2-{2-hidroxi-3-[(3-metil-2-{3-[(6-metil-2-piridinil) metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}pentanoil)amino]-4-fenilbutil} hidrazino) carbonil]-2-metilbutilcarbamato de metilo; 1-({2-[3-({2-[3-({2-[1-(acetilamino)etil]-1,3-tiazol-4-il} metil)-2-oxo-1 -imidazolidin¡l]-3-met¡lpentanoil}amino)-2-hidroxi-4-fenilbutil]-2-[4-(2-piridinil)bencil]hidrazino}carbonil)-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; N-(1 -be ncil-2-h id roxi-3-{2-{[5-meti 1-2-oxo- 1,3-oxazol id in-4-il] carbón i I}- 1 -[4- (2- pirid inil)bencil]h idrazino}propi l)-3-meti l-2-{3-[(6-metil-2-piridinil)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}pentanamida; 1-{[2-(2-hidroxi-3-{[2-(3-{[6-(1 -hidroxi- 1-metiletil)-2-piridinil] metil}-2-oxo-1-imidazolidinil)-3,3-dimetilbutanoil]amino}-4-fenilbutil)-2-isopentilhidrazino]carbonil}-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo;
1-{[2-(2-hidroxi-3-{[2-(3-{[6-(1-hidroxi-1-metiletil)-2- piridinil] etil}-2-oxo-1-imidazoIidinil)-3-metilpentanoil]amino}-4-fenilbutil)-2- isopentilhidrazino]carbonil}-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; 1-{[2-(2-hidroxi-3-{[2-(3-{[6-(hidroximetil)-2-piridinil]metil}-2- oxo- 1 -imidazol id inil)-3, 3-d i me ti I butanoil]amino}-4-f eni lbutil)-2-isopentilhidrazino]carbonil}-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; 1-{[2-(2-hidroxi-3-{[2-(3-{[6-(hidroximetil)-2-piridinil]metil}-2-oxo-1-imidazolidinil)-3-metilpentanoil]amino}-4-fen¡lbutil)-2-isopentilhidrazino]carbonil}-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; N-(1 -benci l-3-{2-[(2,2-dimetil-5-oxotetrahidro-3-furanil) carbón il]-1-[4-(2-pirid inil)bencil]hidrazino}-2-hidroxipropil)-3-metil-2-{3-[(6-metil-2-piridinil)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}pentanamida; 1-{[2-[2-hidroxi-3-({2-[3-(imidazo [1 ,5-a]piridin-3-ilmetil)-2-oxo-1 -imidazol ¡din ¡l]-3-meti I pentanoil}am ino)-4~fen¡ I buti l]-2-(4-metoxibencil)hidrazino]carbonil}-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; N-(1-bencil-2-hidroxi-3-{2-{[5-oxopirrolidinil]carbonil}-1-[4-(2-piridinil)bencil]hidrazino}propil)-3-metil-2-{3-[(6-metil-2-piridinil) m etil] -2-oxo-1 -imidazo lidinil}pentanamida; 2-{2-hidroxi-3-[(3-metil-2-{3-[(6-metil-2-piridinil)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}pentanoil)amino]-4-fenilbutil}-2-[4-(2-piridinil)-bencil]hidrazincarboxilato de 4,4-dimetil-2-oxotetrahidro-3-furanilo;
2-{2-hidroxi-3-[(3-metil-2-{3-[(6-metil-2-piridinil)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}pentanoil)amino]-4-fenilbutil}-2-[4-(2-piridinil)-bencil]hidrazincarboxilato de 4,4-dimetil-2-oxotetrahidro-3-furanil; 1-({2-{3-[(3,3-dimetil-2-{3-[(6-metil-2-piridinil)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}butanoil)amlno]-2-hidroxi-4-fenilbutil}-2-[4-(2-piridinil)-bencil]hidrazino}carbonil)-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; 1-{[2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilmetil)-2-(2-hidroxi-3-{[2- (3-{[2-(metoximetil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}-2-oxo-1-lmidazolidinil)-3-metilpentanoil]amino}-4-fenilbutil)hidrazino]carbon¡l}-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; 1-{[2-(3, 3-d i metil butil )-2-(2-h id roxi-3-{[2-(3-{[2-(metoxi metil )-1 ,3-tiazol-4-il]metil}-2-oxo-1-lmidazolidinil)-3-metilpentanoil]am¡no}-4-fenilbutil)hldraz¡no]carbonil}-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; 2-{2-hidroxi-3-[(3-metil-2-{3-[(6-metil-2-piridinil)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}pentanoil)amino]-4-fenilbutil}-2-[4-(2-piridinil)benciI]-hidrazincarboxilato de (3R)-2-oxotetrahidro-3-furanilo; 2-{2-hidroxi-3-[(3-metil-2-{3-[(6-metil-2-piridinil)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}pentanoil)amino]-4-fenilbutil}-2-[4-(2-piridinil)bencil]hidrazincarboxilato de 2-oxotetrahidro-3-furanilo; 1-[(2-[4-(dietilamino)bencil]-2-{2-hidroxi-3-[(3-metiI-2-{3-[(6-metil-2-piridinil)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}pentanoil)amino]-4-fenilbutil}hidrazino)carbonil]-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; N-(1-bencil-3-{2-[3,3-dimetil-2-(2-oxo-1-imidazolidinil)butanoil]-1-[4-(2-piridinil)bencil]hidrazino}-2-hidroxipropil)-3-metil-2-{3-[(6-metil-2-piridinil)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}pentanamida; 1-{[2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilmetil)-2-(2-hidroxi-3-{[2-(3-{[6-( 1 -hidroxi- 1-meti letil)-2-piridinil]metil}-2-oxo- 1-lmidazolid inil)-3,3-dimetilbutanoil]amino}-4-fenilbutil)hidrazino] ca rbonil }-2, 2-dimetilpropilcarbamato de metilo; 1-{[2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilmetil)-2-(2-hidroxi-3-{[2- (3-{[6-(1 -hidroxi- 1-metiletil)-2-piridinil]metil}-2-oxo-1-imidazolidinil)- 3-metilpentanoil]amino}-4-fenilbutil)hidrazino] carbonil}-2,2- dimetilpropilcarbamato de metilo; 1 -{[2-(2, 3-d ¡hidro- 1,4-benzod ¡oxi n-6-i I metil )~2-(2-h id roxi-3-{[2-(3-{[6-(hidroximetil)-2-piridin¡l]metil}-2-oxo-1-¡midazolidinil)-3,3-dimet¡lbutanoil]amino}-4-fenilbutil)hidrazino]carbonil}-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; 1-{[2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilmetil)-2-(2-hidroxi-3-{[2-(3-{[6-(hidroximetil)-2-piridinil]metil}-2-oxo-1-imidazolidinil)-3-metilpentanoil]amino}-4-fenilbutil)hidrazino]carbonil}-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; N-(1 -benci l-3-{2-[(4,4-dimetil-2-oxotetrahidro-3-furanil) carbón i l]-1-[4-(2-piridiniI)bencil]hidrazino}-2-hidroxi propi l)-3-metil-2-{3-[(6-de metilo-2-piridinil)de metilo]-2-oxo-1-imidazolidinil} pentanamida; 1-[(2-bencil-2-{3-[(3,3-dimetil-2-{3-[(4-metil-3-piridinil)metil]-2-oxo 1-¡midazolidinil}butanoil)amino]-2-hidroxi-4-fenilbutil} hidrazino) carbonil]-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; 1-{[2-(3,3-dimetilbutil)-2-(2-hidroxi-3-{[2-(3-{[6-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-piridinil]metil}-2-oxo-1-imidazolidinil)-3,3-dimetilbutanoil amino}-4-fenilbutil)hidrazino]carbonil}-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; 1-{[2-(3,3-dimetilbutil)-2-(2-hidroxi-3-{[2-(3-{[6-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-piridinil]metil}-2-oxo-1-imidazolidinil)-3-metilpentanoil] amino}-4-fenilbutil)hidrazino]carbonil}-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; 1-{[2-(3, 3-dimetilbutil)-2-(2-hidroxi-3-{[2-(3-{[6-(hidroximetil)- 2-piridinil]metil}-2-oxo-1-imidazolidinil)-3, 3-dimetilbutanoil]amino}-4-fenilbutil)hidrazino]carbonil}-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; 1-{[2-(3,3-dimetilbutil)-2-(2-hidroxi-3-{[2-(3-{[6-(hidroximetil)-2-piridinil]metil}-2-oxo-1 -imidazol id inil)-3-metilpentanoil]amino}-4-fenilbutil)hidrazino]carboniI}-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; 1 -{[2-(ci cío propi l metil )-2-(2-h id roxi-3-{[2-(3-{[6-(1 -hidroxi- 1 -metiletil)-2-piridinil] metil}-2-oxo-1 -imidazolidinil)-3,3-dimetilbutanoil]amino}-4-fenilbutil)hidrazino] carbón i l}-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; 1-{[2-(ciclopropilmetil)-2-(2-hidroxi-3-{[2-(3-{[6-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-piridinil]metil}-2-oxo-1-imidazolidinil)-3-metilpentanoil] amin o}-4-fenilbutil)hidrazin o] carbonil}-2,2-dimetilpropil carbamato de metilo; 1-{[2-(ciclopropilmetil)-2-(2-hidroxi-3-{[2-(3-{[6-(hidroximetil)-2-piridinil]metil}-2-oxo-1-imidazolidinil)-3,3-dimetilbutanoii]amino}-4-fenilbutiI)hidrazino]carbonil}-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; 1-{[2-(ciclopropilmetil)-2-(2-hidroxi-3-{[2-(3-{[6-(hidroximetil)-2-piridinil]metil}-2-oxo-1-imidazolidinil)-3-metilpentanoil] amino}-4-fenilbutil)hidrazino]carbonil}-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; 1-[(2-bencil-2-{2-hidroxi-3-[(3-de metilo-2-{3-[(2-de metilo-1,3-tiazol-4-il)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}pentanoil)amino]-4-fenilbutil} hidrazino)carbonil]-2-metilbutilcarbamato de metilo; 1-{[2-[2-hidroxi-3-({3-metil-2-[2-oxo-3-(3-quinolinilmetil)-1-imidazolidinil]pentanoil}amino)-4-fenilbutil]-2-(4-metoxibencil) hidrazino]carbonil}-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo;
1-{[2-[2-hidroxi-3-({3-metil-2-[2-oxo-3-(2-quinolinilmetil)-1-imidazolidinil]pentanoil}amino)-4-fenilbutil]-2-(4-metoxi bencil) hidrazino]carbonil}-2,2~dimetilpropilcarbamato de metilo; 1-{[2-{2-hidroxi-3-[(4-(metilamino)-2-{3-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]-2-oxo-1-imidazolidin¡l}-4-oxobutanoil)amino]-4-fenilbutiI}-2-[4-metoxibencil)hidra zin o] carbonil}-2,2-dimetilpro pilca rb amato de metilo; 1-{[2-{3-[(4-(etilamino)-2-{3-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}-4-oxobutanoil)amino]-2-hidroxi-4-fenilbutil}-2-(4-metoxibencil)hidrazino]carbonil}-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; 1-[(2-bencil-2-{3-[(3,3-dimetil-2-{3-[(6-metil-2-piridinil)metil]-2-oxo-1-imidazolidiniI}butanoil)amino]-2-hidroxi-4-fenilbutil} hidrazino)carbonil]-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; 1-[(2-{3-[(3I3-dimetil-2-{3-[(6-metil-2-piridinil)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}butanoil)amino]-2-hidroxi-4-fenilbutil}-2-{[2-(3-piridinil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}hidrazino)carbonil]-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; 1-{[2-bencil-2-(2-hidroxi-3-{[3-metil-2-(2-oxo-3-{[2-(3-piridinil)-1 , 3-tiazol-4-il]metil}-1 -imidazol id i nil)pentanoi l]amino}-4-fenilbutil)hidrazino]carbonil}-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; 1-({2-(3,3-dimetilbutil)-2-[2-hidroxi-3-({2-[3-(imidazo[1,5-a] piridin-3-ilmetil)-2-oxo-1-imidazolidinil]-3-metilpentanoil}amino)-4-fe ni Ibuti I] h id ra zin o}carbonil)-2,2-dimetilprop i Ica rb amato de metilo; 1-({2-(3,3-dimetilbutil)-2-[2-hidroxi-3-({2-[3-(imidazo[1,5- a] pirid in-3-ilmetil)-2-oxo-1 -imidazol id in i I] -3, 3-d ¡metilbutanoil}amino)-4-fenilbutil]hidrazino}carbonil)-2,2-dimetilpropilcarbamato de m.etilo; 1-{[2-[2-hidroxi-3-({2-[3-(imidazo [1 ,5-a]piridin-3-ilmetil)-2-oxo-1-¡midazolidinil]-3,3-dimetilbutanoil}amino)-4-fenilbutil]-2-(4-me toxibencil)hidra zin o] carbonil}-2,2-dimetilpropil carbamato de metilo; 1-({2-(3,3-dimetilbutil)-2-[2-hidroxi-3-({3-metil-2-[2-oxo-3-(4-quinolinilmetil)-1-imidazolidinil]pentanoil}amino)-4-fenilbutil] hidrazino}carboniI)-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; 1-{[2-{2-hidroxi-3-[(3-metil-2-{3-[(2-de metilo-1 ,3-tiazol-4-il) metil]-2-oxo- 1 -imidazol id i ni l}pentanoil)ami no]-4-fenilbuti l}-2-(4-me toxibencil)hid ra zin o] carb onil }-2-metilbutil carbamato de metilo; 1-({2-bencil-2-[2-hidroxi-3-({3-metil-2-[2-oxo-3-(4-quinolinilmetil)-1-imidazolidinil]pentanoil}amino)-4-fenilbutil] hidrazino}carbonil)-2-metilbutilcarbamato de metilo; 1 -[(2-(3, 3-d i metil butil )-2-{2-h id roxi-3-[(2-{3-[(2-iso propi 1-1, 3-tiazol-4-il)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}-3-metilpentanoil)amino]-4-fenilbutil}hidrazino)carbonil]-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; 1-[(2-(3,3-dimetilbutil)-2-{3-[(3,3-dimetil-2-{3-[(6-metil-2-pirid inil)metil]-2-oxo-1-imidazolid ¡ni l}butanoil)amino]-2-hid rox¡-4-fenilbutil}hidrazino)carbon¡ I] -2, 2-dimetilpro pilca rb amato de metilo; 1-{[2-{2-hidroxi-3-[(2-{3-[(2-isopropil-1,3-tiazol-4-il)metil]-2- oxo-1-imidazolidinil}-3-metilpentanoil)amino]-4-fenilbutil}-2-(4- metoxibencil)hidrazin o] carbonil}-2,2-dimetilpropil carbamato de metilo;
1-({2-{2-hidroxi-3-[(2-{3-[(2-isopropil-1,3-tiazol-4-il) metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}-3-metilpentanoil)amino]-4-fenilbutil}-2-[4-(2-piridinil)benci I] hidra zin o} carbonil)-2,2-dimetilpropil carbamato de metilo; 1-({2-{2-hldroxi-3-[(3-metil-2-{3-[(6-de meti lo-3-pi rid ini I) metil]- 2-oxo-1 -imidazolidi ni l}pentanoil)amino]-4-f eni I butil}-2-[4-(2-piridinil)bencil]hidrazino}carbonil)-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; 1-{[2-(2-hidroxi-3-{[3-metil-2-(2-oxo-3-{[2-(3-piridinil)-1,3-tiazol-4-i I] metil}- 1 -i m id azo I id i ni I) penta no i I] a mi no}-4-f enilbutil)-2-(4-metoxibencil)hidrazino]carbonil}-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; 1-{[2-(2-hidroxi-3-{[3-de metilo-2-(2-oxo-3-{[2-(3-piridinil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}-1-imidazolidinil)pentanoil]amino}-4-fenilbutil)-2-isopentilhidrazino]carbonil}-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; 1-{[2-(3,3-dimetilbutil)-2-(2-hidroxi-3-{[3-metil-2-(2-oxo-3-{[2-(3-p i ri d i n i I )- 1 ,3-tiazol-4-il]metil}-1 -imidazol id inil)pentanoil]amino}-4-fenilbutil)hidrazino]carbonil}-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; 1-{[2-{3-[(3, 3-d ¡meti l-2-{3-[(3-metilimidazo[1 , 5-a] pirid in-1-il) metil]-2-oxo-1 -imidazolidi ni l}butanoil)ami no]-2-hidroxi-4-feni Ib uti l}-2-(4-metoxibencil)hidrazino]carbonil}-2,2-dimetilpropiicarbamato de metilo; 1-[(2-(3,3-dimetilbutil)-2-{3-[(3,3-dimetil-2-{3-[(3-metilimidazo[[1 ,5-a]piridin-1 -i l)metil-2-oxo-1 -imidazolidi ni l}butanoil) amino]-2-hidroxi-4-fenilbutil}hidrazino)carbonil]-2,2- dimetilpropilcarbamato de metilo; 1-{[2-[2-hidroxi-3-({2-[3-(1H-indazol-3-ilmetil)-2-oxo-1~ imidazolidinil]-3,3-dimetilbutanoil}amino)-4-fenilbutil]-2-(4-me toxibencil)hidrazin o] carbonil}-2,2-dimetilpropil carbamato de metilo; 1-({2-(3,3-dimetilbutil)-2-[2-hidroxi-3-({2-[3-(1 H-indazol-3-ilmetiI)-2-oxo-1-imidazolidinil]-3,3-dimetilbutanoil}amino)-4-feniIbutil]hidrazino}carbonil)-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; 1-({2-{2-hidroxi-3-[(2-{3-[(6-isoprop¡]-2-p¡ridinii)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}-3-metilpentanoil)amino]-4-fenilbutil}-2-[4-(2-piridinil)-bencil]hidrazino}carbonil)-2,2'-dimet¡lpropilcarbamato de metilo; 1 -{[2-{3-[(3, 3-d imetil-2-{3-[(1 -metil-1 H-indazol-3-il)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}butanoil)amino]-2-hidroxi-4-fenilbutil}-2-(4-me toxibencil)hidra zin o] carbonil}-2, 2- dimet ilpropil carbamato de metilo; 1 -[(2-(3, 3-d imetilbuti I )-2-{3-[(3, 3-dimeti l-2-{3-[( 1 -metil-1 H-indazol-3-ii)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}butanoil)amino]-2-hidroxi-4-fenilbutil}hidrazino)carbonil]-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; 1-[(2-(3,3-dimetilbutil)-2-{3-[(3,3-dimetil-2-{3-[(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)meti l]-2-oxo-1 -imidazol id inil}butanoil)ami no]-2-hidroxi -4-f enilbutil}hidrazino)carbonil]-2,2-dimetilpropll carbamato de metilo; 1-({2-{3-[(2-{3-[(6-ter-butil-2-piridinil)metil]-2-oxo-1- imidazolidin¡l}-3,3-dimetilbutanoil)amino]-2-hidroxi-4-fen¡lbutil}-244- (2-piridinil)bencil]hidrazino}carbonil)-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; 1-({2-(2-hidroxi-3-{[2-(3-{[2-(metoximetil)-1,3-tiazol-4-il]metil}-2-oxo-1 -imidazol id inil)-3-meti I pentanoil]amino}-4-f eni Ibuti I )-2-[4-(2-pirid inil)benci I] hldrazino}carbonil)-2,2-dimetil propilca rbamato de metilo; 1-({2-(2-hidroxi-3-{[2-(3-{[2-(metoximetil)-1,3-tiazol-4-il] metil}-2-oxo-1-imidazolidinil)-3-met¡lpentanoil]amino}-4-fenilbutil)-2-[4-(2-piridinil)bencil]hidrazino}carbonil)-2-met ilpropil carbamato de met ¡lo; 4-hidroxi-2-({2-(2-hidroxi-3-{[2-(3-{[2-(metoximetil)-1,3-tiazol-4-il] meti l}-2-oxo-1 -imidazol id ¡nil)-3-meti Ipentanoi l]amino}-4-f enilbutil)-2-[4-(2-piridinil)bencil]hidrazino}carbonil)-1-pirrolidincarboxilato de metilo; (1 S,2R)-2-hidroxi-1-({2-(2-hidroxi-3-{[2-(3-{[2-(metoximetil)-1,3-tiazol-4-il]metil}-2-oxo-1-imidazolidínil)-3-metilpentanoil]amino}-4-fen ¡I butil)-2-[4-(2-piridinil)bencil] hidrazino} carbonil)propilcarbamato de metilo; 1 -ciclo hexil-2-{2-(2-h id roxi-3-{[2-(3-{[2-(metoximeti l)-1, 3-tiazol-4-il]metil}-2-oxo-1-imidazolidinil)-3-metilpentanoil]amino}-4-fenilbutil)-2-[4-(2-piridinil)bencil]hidrazino}-2-oxoetilcarbamato de metilo; 1-bencil-2-{2-(2-hidroxi-3-{[2-(3-{[2-(metoximetil)-1,3-tiazol-4-il]metil}-2-oxo-1-imidazolidinil)-3-metilpentanoil]amino}-4-fen¡Ibutil)-2- [4-(2-p i ridinil)bencil]hidra zin o}-2-oxoetilca rbamato de metilo; 1-(ciciohexilmetil)-2-{2-(2-hidroxi-3-{[2-(3-{[2-(metoximetil)-1,3-tiazol-4-il]metil}-2-oxo-1-imidazolidinil)-3-metilpentanoil]amino}-4- fenilbutil)-2-[4-(2-piridinil)bencil]hidrazino}-2-oxoetilcarbamato de metilo; 1-({2-{2-hidroxi-3-[(3-metil-2-{3-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}butanoil)amino]-4-fenilbutil}-2-[4-(2-piridinil)-bencil]hidrazino}carbonil)-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; 1-({2-[2-hidroxi-3-({3-metil-2-[2-oxo-3-(4-quinolinilmetil)-1-imidazolidinil]pentanoil}amino)-4-feniIbutil]-2-[4-(2-piridinil)-benci I] hidra zino}carbonil)-2, 2- dimetilpropilcarbamato de ter- butilo; 1-({2-[2-hidroxi-3-({3-metil-2-[2-oxo-3-(4-quinolinilmetil)-1-imidazo iidinil]pentanoil}amino) -4-f enilbutil]-2- [4 -(2-piridinil)bencil] hidrazino}carbonil)-2,2-dimetiIpropilcarbamato de metilo; 2-[2-hidroxi-3-({3-metil-2-[2-oxo-3-(4-quinol¡nilmetil)-1-imidazolidinil]pentanoil}amino)-4-fenilbutil]-2-[4-(2-piridinil)-bencil]hidrazincarboxilato de tetrahidro-3-furanilo; N-( 1 -benci l-3-{2-[3, 3-d i meti l-2-(2-oxo-1 -imidazol id i ni l)butano¡ I]- 1-[4-(2-piridinil)bencil]hidrazino}-2-hidroxipropil)-3-metil-2-[2-oxo"-3-(4-quinolinilmetil)-1-imidazolidinil]pentanamida; N-(1 -benci l-3-{2-[(2,6-dimetílf enoxi )acetil]-1-[4-(2-piridiniI) bencil]hidrazino}-2-hidroxipropil)-3-metil-2-[2-oxo-3-(4-quinolinilmetil)-1-imidazolidinil]pentanamida; N-( 1 -benci l-2-h id roxi-3-{2-[(2-metilf enoxi )acet¡ I]- 1-[4-(2- piridinil)bencil]hidrazino}propil)-3-metilo-2-[2-oxo-3-(4- quinolinilmetil)-1-lmidazolidinil']pentanamida; N-( 1 -benci l-2-h id roxi-3-{2-(3-h id roxi -2-metil benzo i I)- 1-[4-(2- pirid inil)bencil]h id razino}propil)-3-metil-2-[2-oxo-3-(4-quinolinilmetil)-1-¡midazolidinil]pentanamida; N-(1-bencil-2-hidroxi-3-{2-[3-de metilo-2-(2-oxo-1 -imidazo I ¡din i I) pentanoil]-1-[4-(2-piridinil)bencil]hidrazino}propil)-3-metil-2-[2-oxo-3-(4-quinolinilmetil)-1-imidazolidinil]pentanamida; N-( 1 -benci l-3-{2-[2-(2, 4-d ioxo-1 -imidazol id i n i l >- 3 -metilpentanoil]-1-[4-(2-piridinil)bencil]hidrazino}-2-hidroxipropiI)-3-metil-2- [2-oxo-3- (4-quinolinilmetil)-1-imidazolid i nil]pentanamida; 2-[2-hidroxi-3-({3-metil-2-[2-oxo-3-(4-quinoIinilmetil)-1-imidazolidinil]pentanoil}amino)-4-fenilbutil]-2-[4-(2-piridinil)bencil] hidrazincarboxilato de bencilo; 1-({2-[2-hidroxi-3-({3-metil-2-[2-oxo-3-(4-quinoliniImetil)-1-imidazolidinil]pentanoil}amino)-4-fenilbutil]-2-[4-(2-piridinil)bencil] hidrazino}carbonil)-2,2-dimetiIpropilcarbamato de etilo; N-(3-{2-[2-(acetilamino)-3,3-dimetilbutanoil]-1-[4-(2-piridinil) bencil]hidrazino}-1-bencil-2-hidroxipropil)-3-metil-2-[2-oxo-3-(4-quinolin¡lmetil)-1-imidazolidinil]pentanamida; 1-({2-[2-hidroxi-3-({3-metil-2-[2-oxo-3-(4-quinolinilmetil)-1-imidazolidinil]pentanoil}amino)-4-fenilbutil]-2-[4-(3-piridinil) bencil] hidrazino}carbonil)-2-metilbutilcarbamato de metilo; 1-({2-[4-(1,3-benzodioxol-5-il)bencil]-2-[2-hidroxi-3-({3-metil-2- [2-oxo-3- (4-q u i n oli n i I meti I )- 1 -imidazolidi ni I] pentanoil}amino)-4-fenilbutil]hidrazino}carbonil)-2-metilbutilcarbamato de metilo; 1-({2-[4-(3, 5-dimetil-4-isoxazolil)bencil]-2-[2-hidroxi-3-({3-metil-2-[2-oxo-3-(4-quinolinilmetil)-1-imidazolidinil]pentanoil} amino)-4-fenilbutil]hidrazino}carbonil)-2-metilbutilcarbamato de metilo;
1-({2-[2-hidroxi-3-({3-metil-2-[2-oxo-3-(4-quinolinilmetil)-1-imidazolidinil]pentanoil}amino)-4-fenilbutil]-2-[4-(4-piridinil)bencil] hidrazino}carbonil)-2-metilbutilcarbamato de metilo; 1-[(2-{2-hidroxi-3-[(3-metil-2-{3-[(6-de metilo-2-piridinil)metil]-2-oxo-l -imidazolidinil}pentanoil)amino]-4-fenilbutil}h id razino) carbon¡l]-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; 1-[(2-{2-hidroxi-3-[(3-metil-2-{3-[2-(6-metil-2-piridinil)etil]-2-oxo- 1 -imidazol id in il}pentanoil)amino]-4-fen ilbutil}-2-isopentilhidrazino)carbonil]-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; 1-{[2-{2-hidroxi-3-[(3-metil-2-{3-[(6-metil-2-piridinil)met¡l]-2-oxo-1-imidazolidinil}pentanoil)amino]-4-fenilbutil}-2-(4-metilbencil) hidrazino]carbonil}-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; 1-[(2-(ciclohexilmetil)-2-{2-hidroxi-3-[(3-metil-2-{3-[(6-metil-2-piridinil)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}pentanoil)amino]-4-fenilbutil}hidrazino)carbonil]-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; 1-[(2-{2-hidroxi-3-[(3-metil-2-{3-[(6-metil-2-piridinil)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}pentanoil)amino]-4-fenilbutil}-2-isobutilhidrazino)carbonil]-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; 1-{[2-{2-hidroxi-3-[(3-metii-2-{3-[(6-metil-2-piridinil)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}pentanoil)amino]-4-fenilbutil}-2-(2-feniletil) hidrazino]carbonil}-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; 1-{[2-{2-hidroxi-3-[(3-metil-2-{3-[(6-metil-2-piridinil)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}pentanoil)amino]-4-fenilbutil}-2-(2-tienilmetil) hidrazino]carbonil}-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; 1-{[2-{2-hidroxi-3-[(3-metil-2-{3-[(6-metil-2-piridinil)metil]-2- oxo-1-imidazolidinil}pentanoil)amino]-4-fenilbutil}-2-(2-naft¡lmetil) hidrazino]carbonil}-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; 1-{[2-{2-hidroxi-3-[(3-metil-2-{3-[(6-metil-2-piridinil)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}pentanoil)amino]-4-fenilbutil}-2-(4-isopropilbencil)hidrazino]carbon i l}-2, 2-dimetil propi Ica rbamato de metilo; 1-{[2-{2-hidroxi-3-[(3-metil-2-{3-[(6-metil-2-piridinil)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}pentanoil)amino]-4-fenilbutil}-2-(4-isopropoxibencil)hidraz¡no]carbonil}-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; 1-[(2-(3,4-dimetilbencil)-2-{2-hidroxi-3-[(3-metll-2-{3-[(6-metil-2-piridinil)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}pentanoil)amino]-4-fenilbutil}hidrazino)carbonil]-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; 1-{[2-{2-hidroxi-3-[(3-metil-2-{3-[(6-metil-2-piridinii)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}pentanoil)amino]-4-fenilbutil}-2-(3-metoxibencil) hidrazino]carbonil}-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; 1-[(2-(2-etilbutil)-2-{2-hidroxi-3-[(3-metil-2-{3-[(6-metil-2-piridinil)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}pentanoil)amino]-4-fenilbutil} hldrazino)carbonil]-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; 1-[(2-(4-etilbencil)-2-{2-hidroxi-3-[(3-metil-2-{3-[(6-metil-2- piridinil)metil]-2-oxo-1-imidazoIidinil}pentanoil)amino]-4-fenilbutil} hidrazino]carbonil]-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; 1-{[2-{2-hidroxi-3-[(3-metil-2-{3-[(6-metil-2-piridinil)metil]-2- oxo-1-imidazolidinil}pentanoil)amino]-4-fenilbutil}-2-(3-metilbencil) hidrazino]carbonil}-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo;
1-({2-{2-hidroxi-3-[(3-metil-2-{3-[(6-metil-2-piridinil)metil]-2-oxo-1 -imidazol id inil}pentanoil)amino]-4-fen i Ibuti l}-2-[4-(trifluorometil)bencil]hidrazino}carbonil)-2,2-dimet i Ipro pilca rbamato de metilo; 1-[(2-(4-hidroxibencil)-2-{2-hidroxi-3-[(3-metil-2-{3-[(6-metil-2-piridinil)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}pentanoil)amino]-4-fenilbutil}hidrazino)carbonil]-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; 1-[(2-(4-fluorobenciI)-2-{2-hidroxi-3-[(3-metil-2-{3-[(6-metil-2-piridinil)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}pentanoil)amíno]-4-fenilbutil}hidrazino)carbonil]-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; 1-({2-{2-hidroxi-3-[(3-metil-2-{3-[(6-metil-2-piridinil)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}pentanoil)amino]-4-fenilbutil}-2-[3-(4-m et il fe noxi)bencil]hidra zin o} carbonil)-2, 2 -dimet ilpropil carb amato de metilo; 1-[(2-[3-(4-clorof enoxi )bencil]-2-{2-h id roxi-3-[(3-meti l-2-{3-[(6-metil-2-piridinil)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}pentanoil)amino]-4-fenilbutil}hidrazino)carbonil]-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo;
1-{[2-{2-hidroxi-3-[(3-met¡l-2-{3-[(6-metil-2-piridiniI)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}pentanoil)amino]-4-fenilbutil}-2-(2-quinolinilmetil)hidrazino]carbonil}-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; 1-[(2-[(5-etil-2-tienil)metil]-2-{2-hidroxi-3-[(3-metil-2-{3-[(6- meti l-2-piridinil)metil]-2-oxo-1 -imidazol id inil}pentanoi l)amino]-4-fenilbutil}hidrazino)carbonil]-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; 1-{[2-{2-hidroxi-3-[(3-metil-2-{3-[(6-metil-2-piridinil)metil]-2- oxo-1-imidazolidinil}pentanoil)amino]-4-fenilbut¡l}-2-(2-octinil) hidrazino]carbonil}-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; 6-(1-{2-hidroxi-3-[(3-metil-2-{3-[(6-metil-2-piridinil)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}pentanoil)amino]-4-fenilbutil}-2-{2-[(metoxicarbonil) amino]-3,3-dimetilbutanoil}hidrazino)hexanoato de metilo; 1-[(2-[(5-etil-2-fur¡l)metil]-2-{2-hidroxi-3-[(3-metil-2-{3-[(6-metil-2-piridinil)de metil o] -2-oxo-1 -imidazo lidinil}pentanoil)amin o] -4-fenilbutil} hidrazino)carbonil]-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; 1-({2-{2-hidroxi-3-[(3-metil-2-{3-[(6-metil-2-piridinil)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}pentanoil)amino]-4-fenilbutil}-2-[4-(1 H-imidazol-1-il)bencil]hidrazino}carbonil)-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo;
1-[(2-(3,3-dimetilbutil)-2-{2-hidroxi-3-[(3-metil-2-{3-[(6-met¡l-2-piridinil)met¡l]-2-oxo-1-imidazolidinil}pentanoil)amino]-4-fenilbutil}-hidrazino)carbonil]-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; 1-[(2-[4-(aceti la mino) benci l]-2-{2-h id roxi-3-[(3-metil-2-{3-[(6-de metilo-2-piridinil)metil]-2-oxo-1-imidazolidin¡l}pentanoil)amino]-4-fenilbutil}hidrazino)carbonil]-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; 4-[(1-{2-hidroxi-3-[(3-metil-2-{3-[(6-metil-2-piridinil)metil]-2-oxo-1 -imidazol id inil}pentanoil)amino]-4-fenilbutil}-2-{2-[(metoxicarbonil)amino]-3,3-dimetilbutanoil}hidrazino)metil]benzoato de metilo; 1-{[2-{2-hidroxi-3-[(3-metil-2-{3-[(6-metil-2-piridinil)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}pentanoil)amino]-4-fenilbutil}-2-(3-fenoxibencil)-hidrazino]carbonil}-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; 1-({2-{2-hidroxi-3-[(3-metil-2-{3-[(6-metil-2-piridinil)metil]-2- oxo-1 -imidazol ¡din il}pentanoil)amino]-4-fen i lbutil}-2-[3-(4-metoxifenoxi)bencil]hidrazino}carbonil)-2,2-dimetil propi Icarbamato de metilo; 1-[(2-(4-ter-butilbencil)-2-{2- idroxi-3-[(3-metil-2-{3-[(6-metil-2-pi rid i n i l)m etil]-2-oxo-1 -imida zolidinil} penta noíl)amin o] -4-f enilbutil}-hidrazino)carbonil]-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; 1-[(2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilmetil)-2-{2-hidroxi-3-[(3-metil-2-{3-[(6-metil-2-piridinil)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil} pentanoil) amino]-4-fenilbutil}hidrazino)carboniI]-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; 1-[(2-{2-hidroxi-3-[(3-metil-2-{3-[(6-meti!-2-piridinil)metil]-2-oxo-1 -imidazolidi nil}pentanoii)amino]-4-fen i I butil}-2-{4-[ (trifluoro met il)sulfa ni I] bencil}hidrazino) carb onil]-2, 2-dimetilpropilcarbamato de metilo; 1-[(2-(3,7-dimetil-6-octenil)-2-{2-hidroxi-3-[(3-metil-2-{3-[(6-metil-2-piridinil)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}pentanoil)amino]-4-fenilbutil}hidrazino)carbonil]-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; 1-[(2-(ciclopropiimetil)-2-{2-hidroxi-3-[(3-metil-2-{3-[(6-metil-2-p¡ridinil)meti I] -2-oxo-1 -imidazol id inil}pentanoil)amino]-4-fenilbutil}-hidrazino)carbonil]-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; 1-[(2-[(2-etil-1H-imidazol-5-il)metil]-2-{2-hidroxi-3-[(3-metil-2-{3-[(6-de metilo-2-piridinil)de metilo]-2-oxo-1-imidazolidinil}- pentanoil) amino]-4-fenilbutil}hidrazino)carbonil]-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; 1-[(2-(2,3-dihidro-1-benzofuran-5-ilmetil)-2-{2-hidroxi-3-[(3- metil-2-{3-[(6-metil-2-piridinil)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil} pentanoil)amino]-4-fenilbutil}hidrazino)carbonil]-2,2-dimetilpropílcarbamato de metilo; 1-[(2-(4-clorobencil)-2-{2-hidroxi-3-[(3-metil-2-{3-[(6-metil-2-pirid inil)metil]-2-oxo-1 -imidazol id inil}pentanoil)amino]-4-fenilbutil}-hidrazino)carbonil]-2,2-dimetiipropilcarbamato de metilo; 1-[(2-(3,4-dimetoxibencil)-2-{2-hidroxi-3-[(3- metil-2-{3-[(6-metii-2-piridinil) metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}pentanoil)amino]-4-fenilbutil}hidrazino)carbonil]-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; 1-[(2-(3-fluoro-4-metoxibencil)-2-{2-hidroxi-3-[(3-metil-2-{3-[(6-de metilo-2-piridinil)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}pentanoil)-amino]-4-fenilbutil}hidrazino)carbonil]-2,2-dimetilpropiIcarbamato de metilo; 1-[(2-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-2-{2-hidroxi-3-[(3-de metilo-2-{3-[(6-de metilo-2-piridinil)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}pentanoil)-amino]-4-fenilbutil}hidrazino)carbonil]-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; 1-{[2-{2-hidroxi-3-[(3-metil-2-{3-[(6-metii-2-piridinil)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}pentanoil)amino]-4-fenilbutil}-2-(4-metox¡-3-metilbencil)hidrazin o] carbonil}-2,2-dimetilpro pilca rbamato de met ilo; 1-[(2-(4-hidroxi-3-metoxibencil)-2-{2-hidroxi-3-[(3-metil-2-{3- [(6- metil -2- piridinil) metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}pentanoil)amino]-4-fenilbutil}hidrazino)carbonil]-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo;
1-({2-{2-hidroxi-3-[(3-metil-2-{3-[(6-metiI-2-piridinil)metil]-2- oxo-1-imidazolidinil}pentanoil)amino ]-4-fenilbutil}-2-[4-metilsulfonil)- bencil]hidrazino}carbonil)-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo;
1-{[2-{2-hidroxi-3-[(3-metil-2-{3-[(6-metil-2-piridinil)metiI]-2-oxo-1-imidazolidinil}pentanoil)amino]-4-fenilbutiI}-2-(1H-imidazol-2-ilmetil)hidrazino]carbonil}-2,2-dimetilpropi Icarbamato de metilo; 1-{[2-{2-hidroxi-3-[(3-metil-2-{3-[(6-metil-2-piridinil)metil]-2-oxo- 1 -imidazo lid i nil}pentanoil)amino]-4-f enil butil}-2-(5-h id roxi pentil )-hidrazino]carbonil}-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; 1-[(2-[(4,5-dimetil-2-furil)metil]-2-{2-hidroxi-3-[(3-metil-2-{3-[(6-de metilo-2-piridinil)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}pentanoil)amino]-4-fenilbutil}hidrazino)carbonil]-2,2-dimetilpro pilca rbamato de metilo; 1-[(2-(3-clorobencil)-2-{2-hidroxi-3-[(3-metil-2-{3-[(6-metil-2-piridinil)metil]-2-oxo-1-imidazolldinil}pentanoiI)amino]-4-fenilbutil}-hidrazino)carbonil]-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; 1-[(2-(3,5-dimetilbencil)-2-{2-hidroxi-3-[(3-metil-2-{3-[(6-metil-2-pirid i ni l)metil]-2-oxo-1 -imidazolidi nil}-pentanoil)amino]-4-fenilbutil}-hidrazino)carbonil]-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; 1-[(2-{2-hidroxi-3-[(3-metil-2-{3-[(6-metil-2-piridinil)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}pentanoil)amino]-4-fenilbutil}-2-neopentilhidrazino)carbonil]-2,2-dimetilpro pilca rbamato de met ilo; 1-[(2-( 1,3-di meti I butil )-2-{2-h id roxi-3-[(3-metil-2-{3-[(6-metil-2-piridinil)metil]-2-oxo-1-imidazolid¡nil}pentanoil)amino]-4-fenilbutil}hidrazino)carbonil]-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; 1-[(2-(4-cianobencil)-2-{2-hidroxi-3-[(3-metil-2-{3-[(6-metil -2-piridinil)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}pentanoil)-amino]-4-fenilbutil}hidrazino)carbonil]-2,2-dimetilpro pilca rbamato de met ilo; 1-[(2-ciclohexil-2-{2-hidroxi-3-[(3-metil-2-{3-[(6-metil-2-piridinil) metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}pentanoil)amino]-4-fenilbutil} hidrazino) carbonil]-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; 1-[(2-(3, 4-d i clorobencil )-2-{2-h id roxi-3-[(3-metil-2-{3-[(6-metil-2-piridinil) metil]-2-oxo-1 -imidazol id i ni l}pentanoil)-amino]-4-fenilbutil}hidrazino)carbonil]-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; 1-[(2-(2-hidroxi-3-{[2-(3-{[2-(metoximetil)-1,3-tiazol-4-il]metil}-2-oxo-1 -imidazol id inil)-3, 3-d imetilbutanoil]amino}-4-feni Ib util)-2-{[2-(4-piridinil)-1 , 3-tiazo l-4-i í] metil}hidrazino)carbonil]-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; 1-({2-(2-hidroxi-3-{[2-(3-{[2-(metoximetil)-1,3-tiazol-4-il] metil}- 2-oxo-1-imidazolidinil)-3,3-dimetilbutanoil]amino}-4-fenilbutil)-2-[3-(5-pirimidinil)bencll]hidrazino}carbonil)- 2, 2-dimetiIpro pilca rbamato de metilo; 1-[(2-(2-hidroxi-3-{[2-(3-{[2-(metoxi metil)- 1 ,3-tiazol-4-il] metil}-2-oxo-1 -imidazolidinil)-3, 3-dimet ilbutanoil]amin o}-4-fe nilbutil)-2-{[2-(5- metil-3-isoxazolil)-1,3-tiazol-4-il] metil}hidrazino)carbonil]-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; 1-[(2-(2-hidroxi-3-{[2-(3-{[2-(metoximetil)-1,3-tiazol-4-il] metil}-2-oxo-1-imidazolidinil)-3, 3-dimetilbutanoil]amino}-4-fenilbutil)-2-{[2-(2-piridinil)-1, 3-tiazol-4-il] metil}hidrazino)carboni]]-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; 1-({2-(2-hidroxi-3-{[2-(3-{[2-(metoxi metil)- 1 ,3-tlazol-4-il] metil}-2-oxo-1-imidazolidinil)-3,3-dimetilbutanoil]amino}-4-fen¡lbutil)-2-[(2- isopropil-1, 3-tiazol-4-il) metil]hidrazino}carbonil)-2,2- dimetilpropilcarbamato de metilo;
1-{[2-(2-hidroxi-3-{[2-(3-{[2-(metoximetil)-1,3-tiazol-4-il] metil}-2-oxo- 1 -imidazolidi n il)-3-metilpentanoil]amino}-4-f eni I butil )-2-isopenti I hidrazino] carbón i l}-2, 2-d i meti I propi I carbamato de metilo; 1-{[2-(3,4-dimetoxibencil)-2-(2-hidroxi-3-{[2-(3-{[2-(metoximetil)-1,3-tiazol-4-il] met¡I}-2-oxo-1-ímídazolídinil)-3-metilpentanoil]amino}-4-fenilbutil)hidrazino]carbonil}-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; 1-{[2-(3,4-dimetilbencil)-2-(2-hidroxi-3-{[2-(3-{[2-(metoximetil)-1,3 -tiazol -4-il] metil}-2-oxo-1-imidazolidinil)-3-metilpentanoil]amino}-4-fenílbutil)hidrazino]carbonil}-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; 1-{[2-{2-hidroxi-3-[(3- meti)-2-{3-[(6-metil-2-piridiniI) meti] -2-oxo-1-imidazoiidinil}pentanoil)amino]-4-fenilbutil}-2-(4-metoxibencil) hidrazino]carbonil}-2-metiIbutilcarbamato de metilo; 1-[(2-{2-hidroxi-3-[(3- metil-2-{3-[(6- meti l-2-p i rid i n il ) meti]-2-oxo-1-imidazolidinil}pentanoil)amino]-4-fenilbutil}-2-isopentilhidrazino)carbonil]-2-metilbutilcarbamato de metilo; 1-({2-{2-hidroxi-3-[(3- metil-2-{3-[(6-met¡ i-2-pi rid ini I) metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}pentanoil)amino]-4-fenilbutil}-2-[4-(2-piridinil)-bencil]hidrazino}carbonil)-2-metilbutilcarbamato de metilo; 1-{[2-{3-[(3,3-dimetil-2-{3-[2-(6-metil-2-piridinil)etil]-2-oxo-1-imidazolldin¡l}butanoil)amino]-2-hidroxi-4-fenilbutil}-2-(4-metoxibenci I )hidrazino]carbon i l}-2, 2-dimetil propi I carbamato de metilo; 1-[(2-{3-[(3,3-dimetil-2-{3-[2-(6-metil-2-piridinil)etil]-2-oxo-1- imidazolidinil}bútanoil)amino]-2-hidroxi-4-fenilbutil}-2- isopentilhidrazino)carbonil]-2, 2- dimetilpropilcarbamato de met ilo; 1-{[2-{3-[(3,3-dimetil-2-{3-[(4-metil-3-piridinil)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}butanoil)amino]-2-hidroxi-4-fenilbutil}-2-(4-metoxibencil)hidrazino]carbonil}-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; 1-[(2-{3-[(3,3-dimetil-2-{3-[(4-metil-3-piridiniI) metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}butanoll)amino]-2-hidroxi-4-fenilbutil}-2-isopentilhidrazino)carbonil]-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; y 1-{[2-{2-hidroxi-3-[(3-metíl-2-{3-[2-(6-met¡l-2-piridinil)etil]-2-oxo-1-imidazolidinil}pentanoil)amino]-4-fenilbutil}-2-(4-piridinilmetil)-hidrazino]carbonil}-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; o una forma de sal farmacéuticamente aceptable, éster, sal de un éster, estereoisómero, profármaco, sal de un profármaco, o una combinación de los mismos. En una segunda modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (II)
(p)
o una forma de sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero, éster, sal de un éster, profármaco, sal de un profármaco o combinación de los mismos, en donde: X es O, S o NH;
R-i es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o cicloalquenilalquilo; en donde cada R-¡ se sustituye con 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halo, haloalquilo, alquilo, alquenilo, ciano, nitro, -ORa, -OaiquilC( = O)NRaRb, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -C( = O)Ra, -NRaRb, -N(Rb)C( = O)Ra, -N(Rb)C( = O)ORa, -N(Rb)SO2Ra,
-N(Rb)SO2NRaRb, -N(Rb)C( = NH)NRaRb, -N(Rb)C( = O)NRaRb,
-C(=O)NRaRb y -C( = O)ORa; R2 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, arilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo o heteroarilalquilo; en donde cada R2 se sustituye con 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, halo, formilo, nitro, hidroxi, alcoxi, -NH2,
-N(H)alquilo, -N(alquil)2, -N(H)C( = O)Oalqullo,
-N(alquil)C( = O)Oalquilo,' -C( = O)OH, -C( = O)Oalquilo, -C( = O)NH2, -C( = O)N(H)(alquil), -C( = O)N(alquil)2, -C( = O)alquilo, cianoalquilo, nitroalquilo, formilalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -alquilNH2, -alquilN (H)alquilo, -alquilN(alquil)2,
-alquilN(H)C( = O)Oalquilo, -alquilN(alquil)C( = O)Oalquilo,
-alquilC( = O)OH, -alquilC( = O)Oalquilo, -alquilC( = O)NH2,
-alquilC( = O)N(H)(alquil), -alquilC(=O)N(alquil)2 y
-alquilC(=O)alquilo; R3 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo, heteroarllo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilalquilo, arilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -alqu¡ISRa, -alquilSORa, -alquilSO2Ra, -alquilNRaR , -alquilC( = O)ORa, -alquilN(Rb)C(=O)ORa, -aiquilN(Rb)C( = O)Ra, -alquilN(Rb)SO2Ra o -alquilN(R )SO2NRaR ; en donde el cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo, heteroarllo, la porción cicloalquilo del cicloalquilalquilo, la porción cicloalquenilo del cicloalquenilalquilo, la porción heterociclo del heterocicloalquilo, la porción heteroarilo del heteroarilalquilo y la porción arilo del arilalquilo se sustituyen independientemente con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halo, nitro, ciano, formilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, alcoxi, -SH, -S(alquil), -S(haloalquil), -SO2(alquil), -SO2(haIoalquil), -NH2, -N(H)(alquil), -N(alquil)2, -N(H)C( = O)alquilo,
-N(alquil)C( = O)alquilo, -C( = O)OH, -C( = O)O(alquil), -C( = O)NH2, -C(=O)N(H)(alquil), -C(=O)N(alquil)2, -C( = O)alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialqullo, cianoalquilo, formilalquilo, nitroalquilo, -alquiiSH, -alquilS(alquil), -alquilSO2(alquil), -alquilNH2, -alquilN(H)(alquil), -alquilN(alquil)2,
-alquilN(H)C( = O)alquilo, -alquilN(alquil)C(=O)alquilo,
-alquilC( = O)OH, -alqu¡IC( = O)O(alquil), -alquilC(=O)NH2,
-alquilC( = O)N(H)(alquil), -alquilC=O)N(alquil)2, -alqu¡IC( = O)alqullo y
R3a es cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, ariloxi, heteroariloxi o heterociclooxi, en donde cada R3a se sustituye independientemente con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halo, nitro, ciano, formilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxilo, alcoxi, -SH, -S(alquil), -SO2(alquil), -NH2, -N(H)(alquil),
-N(alquil)2, -N(H)C( = O)alquilo, -N(alquil)C( = O)alquilo,
-C( = O)OH, -C(=O)O(alquil), -C( = O)NH2, -C( = O)N(H)(alquil),
-C(O)N(alquil)2, -C( = O)alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cianoalquilo, formilalquilo, nitroalquilo, -alquilSH, -alquilS(alquil), -alquilSO2(alquil), -alquilNH2,
-a IquilN(H) (alquil), -alq u il N (alqui l)2. -alquilN(H)C(=O)alquilo,
-alquilN(alquil)C(=O)alquilo, -alquilC(=O)OH, -alq uilC( = O)O (alquil), -alquilC( = O)NH2, -alquilC( = O)N(H)(alqull), -alquilC( = O)N(alquil)2 y -alq ui I C(=0 )alq ui I ; R4 es a) -C(O)CH(R8)NHC(O)R9, b) -C(O)R9, c) -C(O)CH2-O-arilo, sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenllo, halo, ciano, nitro, formilo, oxo, hidroxilo, alcoxi, hidroxialqullo, alcoxialquilo, haloalquilo, cianoalquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, nitroalquilo, -NH2, N(H)alquilo, -N(alquil)2, . -C(=O)alquilo,
-C( = O)OH, -C( = O)Oalquilo, -C( = O)NH2, -C( = O)N(H)(alquil) y -C( = O)N(alquil)2, d) -C(O)CH2-O-heteroarilo, sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, halo, ciano, nitro, formilo, oxo, hidroxilo, alcoxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, haloalquilo, cianoalquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalqui!o¡ nitroalquilo, -NH2,
-N(H)alquilo, -N(alquil)2, -C( = O)alquilo,
-C( = O)OH, -C( = O)Oalquilo, -C( = O)NH2, -C( = O)N(H)(alquil), y -C( = O)N(alquil)2,
i)
I) -SO2R14; R5 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo o heterociclo; en donde cada R5 se sustituye con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, halo, nitro, oxo, -ORa, -OC( = O)Ra, -SRa, -SORa,
-SO2Ra,-SO2NRa, -SO2ORa, -NRaRb, -N(Rb)NRaRb, -N(Rb)C( = O)Ra, -N(Rb)SO2Ra, -N(Rb)C( = O)ORa, -N(Rb)C( = O)NRaRb,
-N(Rb)SO2NRaRb, -C( = O)Ra, -C(=O)NRaRb, -C( = O)ORa, azidoalquilo, haloalquilo, nitroalquilo, cianoalquilo, -alquilORa, -alquilOC( = O)Ra, -alquilSRa, -alquilSORa, -alquilSO2Ra,
-alquilSO2NR,, -alquilSO2ORa, -alquilNRaRb, -C(H) = N(ORa),
-C(alquil) = N(ORa), -C(H) = NNRaRb, -C(alquil)=NNRaRb,
-C(H)( = NORJNRaRb, -C(alquil)( = NORa)NRaRb, -alquilN(Rb)NRaRb, -alquil N(Rb)C(=O)Ra, -alquilN(Rb)C(=O)ORa, -alquilN(Rb)C( = O)NRaRb, -alquilN(Rb)SO2NRaRb, -alquilN(Rb)SO2Ra, -alquilC( = O)Ra, -a!quilC(=O)ORa,
-alquilC( = O)NRaRb y R5a; R5a, es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo o heteroarilo; en donde cada R5a se sustituye con 0, 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de ciano, halo, nitro, oxo, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, alcoxi, -NH2, -N(H)(aIquil), -N(alquil)2, -SH, -S(alquil), -SO2(alquil), -N(H)C( = O)alquilo, -N(alquil)C( = O)alquilo,
-N(H)C( = O)NH2, -N(H)C( = O)N(H)(alquil), -N(H)C(=O)N(alquil)2, -C( = O)OH, -C( = O)Oalquilo, -C( = O)NH2, -C( = O)N(H)(alquil),
-C(=O)N(alquil)2, cianoalquilo, formilalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -alquilNH2, -alquilN(H)(alquil),
-alquilN(alquil)2, -alquilN(H)C(=O)alquilo,
-alquilN(alquil)C( = O)alquilo, -alquilN(H)C( = O)NH2, -alquilN(H)C(=O)N(H)(alquii), -alquilN(H)C( = O)N(alquil)2,
-alquilC( = O)OH, -alqu¡IC( = O)Oalquilo, -alquilC( = O)NH2,
-alquilC( = O)N(H)(alquil) y -alquilC( = O)N(alquil)2; R8 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo o arilalquilo; en donde cada R8 se sustituye con 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halo, ciano, formilo, nitro, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, alcoxi, -NH2, -N(H)alquilo, -N(alquil)2, -C( = O)alquilo, -C( = O)OH,
-C( = O)Oalquilo, -C(=O)NH2, -C( = O)N(H)(alquil), -C( = O)N(alquil)2, -C( = O)alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -alquilNH2, -alquilN(H)alquilo, -alquilN(alquil)2, -alqu?'IC(=O)OH, -alqu¡IC( = O)Oalquilo, -alqu¡IC( = O)NH2, -alquilC( = O)N(H)(alquil) y -alquilC( = O)N(alquil)2; R9 es alquilo, cicloalquílo, cicloalquilalquilo, arilo, heterociclo, heteroarilo u OR9a, en donde cada R9 se sustituye con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, alcoxi, halo, ciano, nitro, formilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, -NH2, -N(H)alquilo, -N(alquil)2, -C( = O)alquilo, -C( = O)OH, -C( = O)Oalquilo, -C( = O)NH2, -C( = O)N(H)(alquil), y -C( = O)N(alquil)2; R9a es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclo, heteroarilo, heteroarilalquilo o heterocicloalquilo; en donde cada R9a se sustituye con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidroxi, alcoxi, halo, ciano, nitro, formilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, -NH2, -N(H)alquilo, -N(alquil)2, -C(=O)alquilo, -C( = O)OH, -C( = O)Oalquilo, -C(=O)NH2, -C( = O)N(H)(alquil) y -C( = O)N(alquil)2; R10 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo o cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo o heteroarilalquilo; en donde cada R10 se sustituye con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, ciano, nitro, formilo, alquilo, alquenilo, hidroxi, alcoxi, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -C( = O)Ra, -NRaRb,
-N(Rb)C(=O)Ra, -N(Rb)C( = O)ORa, -N(Rb)SO2Ra,
-N(Rb)SO2NRaRb, -N(Rb)C( = NH)NRaRb, -N(Rb)C(=O)NRaRb, -C(=O)NRaRb y -C( = O)ORa;
R-p es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo o alcoxialquilo; R?2 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo o alcoxialquilo; R13 es alquilo o haloalquilo; R1 es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclo; en donde cada R14 se sustituye con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, ciano, nitro, formilo, alquilo, alquenilo, hidroxi, alcoxi, haloalquilo, -NH2, -N(H)alquilo, -N(alquil)2, -C( = O)OH, -C( = O)Oalquilo, -C(=O)NH2, -C( = O)N(H)(alquil), y -C( = O)N(alquil)2, Z es -CH2-, -NH-, -O- o -S-; Z' es -CH2-, -NH-, -O- o -S-; Ra y Rb en cada caso se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo y heteroarilalquilo; en donde cada Ra y R , en cada caso, se sustituye independientemente con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, formilo, nitro, halo, oxo, hidroxi, alcoxi, -NH2, -N(H)(alquil), -N(alquil)2, -SH,
-S(alquil), -SO2(alquil), -N(H)C(=O)aiquilo,
-N(alqull)C( = O)alquilo, -N(H)C( = O)NH2, -N(H)C( = O)N(H)(alquil),
-N(H)C( = O)N(alquil)2, -C( = O)OH, -C( = O)Oalquilo, -C( = O)NH2,
-C(=O)N(H)(alquil), -C( = O)N(alquil)2, -C( = O)alquilo, cianoalquilo, formilalquilo, nitroalquilo, haloalqullo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -alquilNH2, -aIquilN(H)(alqu¡l), -alqu¡IN(alquil)2,
-alquil N(H)C( = O)NH2, -alquilN(H)C( = O)N(H)(alquil),
-alqu¡IN(H)C( = O)N(alquil)2, -alquilC( = O)OH, -alquilC( = O)Oalquilo, -alquilC( = O)NH2, -alquilC( = O)N(H)(alquil), -alquilC( = O)N(alquil)2 y -alquilC(=O)alquilo; y n es 1 ó 2. Por ejemplo, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (II) en donde X es O. Por ejemplo, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (II) en donde X es O y R, es alquilo. Por ejemplo, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (II) en donde X es O, R-i es alquilo y R4 es -C(O)C(H)(R8)NHC(O)R9. Por ejemplo, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (II) en donde X es O, R- es alquilo, R4 es -C(O)C(H)(R8)NHC(O)R9 y R9 es -OR9a. Por ejemplo, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (II) en donde X es O, R-i es alquilo, R es -C(O)C(H)(R8)NHC(O)R9, R8 es alquilo y R9 es -OR9a. Por ejemplo, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (II) en donde X esO, R-i es alquilo, R3 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo o heterocicloalquilo, R4 es
-C(O)C(H)(R8)NHC(O)R9, R8 es alquilo y R9 es -ORg. Por ejemplo, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (II) en donde X es O, R^ es alquilo, R3 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo o heterocicloalqullo, R4 es -C(O)C(H)(R8)NHC(O)R9, R8 es alquilo, R9 es -OR9a y R2 es arilalquilo. Por ejemplo, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (II) en donde X es O, R-¡ es alquilo; R3 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxialqullo, alcoxialquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo o heterocicloalquilo, R4 es -C(O)C(H)(R8)NHC(O)R9, R8 es alquilo, R9 es -OR9a, R9a es alquilo y R2 es arilalquilo. Por ejemplo, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (II) en donde X es O, R^ es alquilo; R3 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo o heterocicloalquilo, R4 es -C(O)C(H)(R8)NHC(O)R9, R8 es alquilo, Rg es -OR9a, R9a es alquilo, R2 es arilalquilo y R5 es heteroarilo. Por ejemplo, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (11) en donde X es O, R^ es alquilo de C3, alquilo de C4 o alquilo de C5; R3 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo o heterocicloalquilo, R4 es -C(O)C(H)(R8)NHC(O)R9, R8 es alquilo de C3, alquilo de C4 o alquilo de C5, R9 es -OR9a, R9a es alquilo, R2 es arilalquilo, y R5 es heteroarilo. Por ejemplo, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (II) en donde X es O, R-, es alquilo de C3, alquilo de C4 o alquilo de C5; R3 es alquilo, alquenilo, alquiniío, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo o heterocicloalquilo, R4 es
-C(O)C(H)(R8)NHC(O)R9, R8 es alquilo de C3, alquilo de C4 o alquilo de C5, R9 es -OR9a, R9a es metilo, R2 es arilalquilo, y R5 es heteroarilo. Por ejemplo, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (II) en donde X es O, R^ es alquilo de C3, alquilo de C4 o alquilo de C5; R3 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo o heterocicloalquilo, R4 es
-C(O)C(H)(R8)NHC(O)R9, R9 es alquilo de C3, alquilo de C4 o alquilo de C5, R9 es -OR9a, R9a es metilo, R2 es fenllmetilo, y R5 es heteroarilo. Por ejemplo, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (II) en donde X es O, R-¡ es alquilo de C3, alquilo de C4 o alquilo de C5; R3 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo o heterocicloalquilo, R4 es -C(O)C(H)(R8)NHC(O)R9, R8 es alquilo de C3, alquilo de C4 o alquilo de C5, R9 es -OR9a, R9a es metilo, R2 es fenilmetilo, y R5 es tienilo, furilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridilo, piridazinilo, indazolilo, imidazopiridinilo, indolilo, bencimidazolilo, isoquinolinilo o quinolinilo. Por ejemplo, la presente invención proporciona a compuesto de la fórmula (II) en donde X es O, Ri es alquilo de C3, alquilo de C4 o alquilo de C5; R3 es arilalquilo, R4 es
-C(O)C(H)(R8)NHC(O)R9, R8 es alquilo de C3, alquilo de C4 o alquilo de C5, R9 es -OR9a, R9a es metilo, R2 es fenilmetilo, y R5 es tienilo, furilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridilo, piridazinilo, indazolilo, imidazopiridinilo, indolilo, bencimidazolilo, isoquinolinilo o quinolinilo. Por ejemplo, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (ll) en donde X es O, R-i es alquilo de C3, alquilo de C4 o alquilo de C5; R3 es arilalquilo sustituido con R3a, R4 es -C(O)C(H)(R8)NHC(O)R9, R8 es alquilo de C3, alquilo de C4 o alquilo de C5, R9 es -OR9a, R9a es metilo, R2 es fenilmetilo, y R5 es tienilo, furilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridilo, piridazinilo, indazolilo, imidazopiridinilo, indolilo, bencimidazolilo, isoquinolinilo o quinolinilo. Por ejemplo, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (11) en donde X es O, R-, es alquilo de C3, alquilo de C4 o alquilo de C5; R3 es arilalquilo sustituido con R3a, R4 es -C(O)C(H)(R8)NHC(O)R9, R8 es alquilo de C3, alquiló de C4 o alquilo de C5, R9 es -OR9a, R9a es metilo, R2 es fenilmetilo, R5 es tienilo, furilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridilo, piridazinilo, indazolilo, imidazopiridinilo, indolilo, bencimidazolilo, isoquinolinilo o quinolinilo, y R3a es heteroarilo. Por ejemplo, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (II) en donde X es O, R^ es alquilo de C3, alquilo de C4 o alquilo de C5; R3 es fenilmetilo sustituido con R3a, R4 es -C(O)C(H)(R8)NHC(O)R9, R8 es alquilo de C3, alquilo de C4 o alquilo de 05, R9 es -OR9a, R9a es metilo, R2 es fenilmetilo, R5 es tienilo, furilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridilo, piridazinilo, indazolilo, imidazopiridinilo, indolilo, bencimidazolilo, isoquinolinilo o quinolinilo, y R a es piridilo, tiazolilo o isoxaolilo. Por ejemplo, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (II) en donde X es O, R-i es alquilo de 03, alquilo de 04 o alquilo de 05; R3 es fenilmetilo sustituido con R3a, R es -C(O)C(H)(R8)NHC(O)R9, R8 es alquilo de 03, alquilo de 04 o alquilo de 05, R9 es -OR9a, R9a es metilo, R2 es fenilmetilo, R5 es piridilo, y R3a es piridilo. Por ejemplo, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (II) en donde X es O, R^ es alquilo de 03, alquilo de 04 o alquilo de 05; R3 es fenilmetilo sustituido con R3a, R es -C(O)C(H)(R8)NHC(O)R9, R8 es alquilo de 03, alquilo de 04 o alquilo de 05, R9 es -OR9a, R9a es metilo, R2 es fenilmetilo, R5 es piridilo sustituido con un sustituyente alquilo, y R3a es piridilo. Por ejemplo, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (II) en donde X es O, R^ es alquilo de 03, alquilo de 04 o alquilo de 05; R3 es fenilmetilo sustituido con R3a, R4 es -C(O)C(H)(R8)NHC(O)R9, R8 es alquilo de 03, alquilo de 04 o alquilo de 05, R9 es -OR9a, R9a es metilo, R2 es fenilmetilo, R5 es piridilo sustituido con un sustituyente metilo, y R3a es piridilo. Por ejemplo, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (II) en donde X es O, R^ es alquilo de C3, alquilo de 04 o alquilo de 05; R3 es fenilmetilo sustituido con R3a, R4 es -C(O)C(H)(R8)NHC(O)R9, R8 es alquilo de 03, alquilo de 04 o alquilo de 05, R9 es -OR9a, R9a es metilo, R2 es fenilmetilo, R5 es 2-piridilo sustituido con un sustituyente metilo, y R3a es 2-piridilo. Compuestos ilustrativos de la presente invención de la fórmula (II) incluyen, pero no se limitan a, los siguientes: (1S)-1-({2-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[((2S,3S)-3-metil-2-{3-[2-(6-metil-2-piridinil)etil]-2-oxo-1-imidazolidinil}pentanoiI)amino]-4-fenilbutil}-2-[4-(2-piridinil)bencil]hidrazino}carbonil)-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; ( 1S)-1-({2-{(2S, 3S)-3-[((2S)-3,3-dimetil-2-{3-[(1 -metil-1 H-benzimidazol-2-il)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}butanoil)amino]-2-hidroxi-4-fenilbutil}-2-[4-(2-piridinil)bencil]hidrazino}carbonil)-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; (1S)-1-({2-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-({(2S,3S)-3-metil-2-[2-oxo-3-(3-pirid inil meti I)-1-imidazolidinil]pentanoil}amino)-4-f enil butil]-2-[4-(2-p i ridinil)bencil]hidra zin o} carbonil)-2,2-dimetilpro pilca rbamato de metilo; (1S)-1-({2-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[((2S,3S)-3-metil-2-{3-[(6-metil- 2-pirid inil)meti I] -2-oxo-1 -imidazol id inil}pentanoil)amino]-4-fenilbutil}-2-[4-(2-piridinil)bencil]hidrazino}carbonil)-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; (1S,2S)-1-({2-((2S,3S)-2-hidroxi-3-{[(2S,3S)-2-(3-{[2-(me toxi met i I )-1 ,3-tiazol-4-il]metil}-2-oxo-1-imidazolidinil)-3- metilpentanoil]amino}-4-fenilbutil)-2-[4-(2-piridinil)bencil]hidrazino} carbonil)-2-metilbutilcarbamato de metilo; 2-[(2S,3S)-2-hidroxi~3-({(2S)-3-metil-2-[2-oxo-3-(4-quinoIinilmetil)-1-imidazolidinil]pentanoil}amino)-4-fenilbutil]-2-[4-(2-piridinil)bencil]hidrazincarboxilato de ter-butilo; ( 1S,2S)-1-({2-{(2S, 3S)-3-[((2S)-3, 3-d i meti l-2-{3-[( 1-metil- 1 H-benzimidazoI-2-il)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}butanoil)amino]-2-hidroxi-4-fenilbutil}-2-[4-(2-plridinil)bencil]hidrazino}carbonil)-2-metilbutilcarbamato de metilo; (1S,2S)-1-({2-((2S,3S)-2-hidroxi-3-{[(2S)-2-(3-{[2-(metoximetil)- 1,3-tiazol-4-il]metil}- 2-oxo-1 -imidazolidinil)-3,3-dimetilbutanoil] amino}-4-fenilbutil)-2-[4-(2-piridinil)bencil]hidrazino} carbonil)-2-metilbutilcarbamato de metilo; (1S)-1-({2-((2S,3S)-2-hidroxi-3'-{[(2S)-2-(3-{[2-(metoximetil)-1,3-tiazol-4-il]metil}-2~oxo-1~imidazoIidinil)-3,3-dimetilbutanoil]amino}-4-fenilbutil)-2-[4-(2-piridinil)bencil]hidrazino} carbonil)-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; (1S,2S)-1-({2-(4-bromobencil)-2-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-({(2S,3S)- 3-metil-2-[2-oxo-3-(4-quinolinilmetil)-1-imidazolidinil] pentanoil}-amino)-4-fenilbutil]hidrazino}carbonil)-2-metilbutilcarbamato de metilo; (1S)-1-({2-bencil-2-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-({(2S,3S)-3-metil-2-[2-oxo-3-(3-piridinilmetil)-1-imidazolidinil]pentanoil}amino)-4-fenilbutil]hidrazino}carbonil)-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; (1S)-1-[(2-bencil-2-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[((2S,3S)-3-metil-2-{3- [(6-metil-2-piridinil)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}pentanoil) amin o] -4-fenilbutil}hidrazino)carbonil]-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; (1S,2S)-1-({2-bencil-2-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-({(2S,3S)-3-metil-2-[2-oxo-3-(3-piridinilmetil)-1-imidazolidinil]pentanoil}amino)-4-fenilbutil]hidrazino}carbonil)-2-metilbutilcarbamato de metilo; (1S)-1-[(2-[4-(dietilamino)bencil]-2-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[((2Sf3S)-3-metil-2-{3-[(6-metil-2-piridinil)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}pentanoil)amino]-4-fenilbutil}hidrazino)carbonil]-2,2-dlmetiipropilcarbamato de metilo; (2S,3S)-N-((1 S,2S)-1 -benci l-3-{2-[(2S)-3, 3-dimetil-2-(2-oxo-1 -imidazolidinil)butanoil]-1-[4-(2-piridinil)bencil]hidrazino}-2-hidroxipropil)-3-metil-2-{3-[(6-metil-2-piridinil)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}pentanamida; (1S)-1-{[2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilmetil)-2-((2S,3S)-2-hidroxi-3-{[(2S)-2-(3-{[6-(1 -hidroxi- 1 -metiletil)-2-piridinil] metil}-2-oxo-1-imidazolidinil)-3, 3-d ¡meti lbutanoil]amino}-4-fenilbutil) hidrazino]carbonil}-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; (1S)-1-{[2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilmetil)-2-((2S,3S)-2-hidroxi-3-{[(2S,3S)-2-(3-{[6-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-piridinil]metil}-2-oxo-1-imidazolidinil)-3-metilpentanoil]amino}-4-fenilbutil)hidrazino]-carbonii}-2,2-dimetilpropllcarbamato de metilo; (1S)-1-{[2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilmetll)-2-((2S,3S)-2- hidroxi-3-{[(2S)-2-(3-{[6-(hidroximetil)-2-piridinil]metil}-2-oxo-1- imidazolidinil)-3,3-dimetilbutanoil]amino}-4-fenilbutil)hidrazino] carbonil}-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo;
(1S)-1-{[2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilmetil)-2-((2S,3S)-2-hidroxi-3-{[(2S,3S)-2-(3-{[6-(hidroximetiI)-2-piridinil] metil}-2-oxo-1-imidazolidinil)-3-metilpentanoil]amino}-4-fenilbutil) hidrazino]-carbonil}-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; (2S,3S)-N-((1S,2S)-1-bencil-3-{2-[(4,4-dimetil-2-oxotetrahidro- 3-furanil)carbonil]-1-[4-(2-piridinil)bencil]hidrazino}-2-hidroxipropil)-3-metil-2-{3-[(6-metil-2-piridinil)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil} pentanamida; (1S)-1-[(2-bencil-2-{(2S,3S)-3-[((2S)-3,3-dimetil-2-{3-[(4-metil-3-piridinil)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}butanoil)amino]-2-hidroxi- 4-fenilbutil}hidrazino)carbonil]-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; (1S)-1-{[2-(3,3-dimetilbutil)-2-((2S,3S)-2-hldroxi-3-{[(2S)-2-(3-{[6-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-piridinil]metii}-2-oxo-1-imidazolidinil)-3,3-dimetilbutanoil]amino}-4-fenilbutil)hidraz¡no] carbonil}-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; (1S)-1-{[2-(3,3-dimetilbutil)-2-((2S,3S)-2-hidroxi-3-{[(2S,3S)-2-(3-{[6-(1 -hidroxi- 1 -metiletil)-2-piridinil]metil}-2-oxo-1 -imidazo I Id inil)-3-metilpentanoil]amino}-4-fenilbutil)hidrazino]carbonil}-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; (1S)-1-{[243,3-dimetiIbutil)-2-((2S,3S)-2-hidroxi-3-{[(2S)-2-(3- {[6-(hidroximetil)-2-piridinil]metil}-2-oxo-1-imidazolidinil)-3,3-dimetilbutanoil]amino}-4-fenilbutil)hidrazino]carbonil}-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; (1S)-1-{[2-(3,3-dimetilbutil)-2-((2S,3S)-2-hidroxi-3-{[(2S,3S)-2- (3-{[6-(hidroximetil)-2-piridinil]metil}-2-oxo-1-imidazolidinil)-3- metilpentanoil]amino}-4-fenilbutil)hidrazino] ca rbonil }-2, 2-dimetilpropilcarbamato de metilo; (1S)-1-{[2-(ciclopropilmetil)-2-((2S,3S)-2-hidroxi-3-{[(2S)-2-(3- {[6-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-piridinil]metil}-2-oxo-1-imidazolidinil)-3,3-dimetil butanoil] amino}-4-fenilbu til) hidrazino] carbonil}-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; (1S)-1-{[2-(ciclopropilmetil)-2-((2S,3S)-2-hidroxi-3-{[(2S,3S)-2- (3-{[6-( 1 -hidroxi- 1-metiletil)-2-piridi ni I]metil}-2-oxo- 1 -imidazol id inil)- 3-metilpentanoll]amino}-4-fenilbutil)hidrazino] carbonil}-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; (1S)-1-{[2-(ciclopropilmetil)-2-((2S,3S)-2-hidroxi-3-{[(2S)-2-(3- {[6-(hidroximetil)-2-piridinil]metil}-2-oxo-1-im¡dazolidinil)-3,3-dimetilbutanoil]amino}-4-fenilbutil)hidrazin o] carbonil }-2, 2-dimetilpropilcarbamato de metilo; (1S)-1-{[2-(ciclopropilmetil)-2-((2S,3S)-2-hidroxi-3-{[(2S,3S)-2- (3-{[6-( hidroxi meti I )-2-piridinil]metil}-2-oxo-1 -imidazol id in il)-3-metilpentanoil]amino}-4-fenilbutil)hidrazino] ca rbonil }- 2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; (1S,2S)-1-[(2-bencil-2-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[((2S,3S)-3-metil-2-{3-[(2-metil-1 ,3-tiazol-4-ll)metil]-2-oxo-1 -imidazolidinil} pentanoil)-amino]-4-fenilbutil}hidrazino)carbonil]-2-metllbutilcarbamato de metilo; (1S)-1-{[2-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-({(2S,3S)-3-metil-2-[2-oxo-3-(3-quinolinilmetil)-1-imidazolidinil]pentanoil}amino)-4-fenilbutil]-2-(4- metoxibencil)hidrazi no] carbonil}- 2, 2-dimetiIprop i Icarbamato de metilo; (1S)-1-{[2-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-({(2S,3S)-3-metil-2-[2-oxo-3-(2-quinolinilmetil)-1-imidazolidinil]pentanoil}amino)-4-fenilbutil]-2-(4-metoxibenciI)hidrazino]carbonil}-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; (1S)-1-{[2-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[((2S)-4-(metilamino)-2-{3-[(2-metil-1 ,3-tiazol-4-il)metil]-2-oxo-1-¡midazolid¡nil}-4-oxobutanoil) amin o] -4-f enilbutil}-2-(4-m etoxibencil)hldra zin o] carbonil}- 2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; (1S)-1-{[2-{(2S,3S)-3-[((2S)-4-(etilamino)-2-{3-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}-4-oxobutanoil)amino]-2-hidroxi-4-fenilbutil}-2-(4-metoxibenciI)hidrazino]carbonil}-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; (1S)-1-[(2-bencil-2-{(2S,3S)-3-[((2S)-3,3-dimetil-2-{3-[(6-met¡l-2-piridinil)metii]-2-oxo-1-imidazolidinil}butanoil)amino]-2-hidroxi- 4 -fenilbutil}hidrazino)carbonil]-2,2-dimetilpro pilca rbamato de met ilo;
(1S)-1-[(2-{(2S,3S)-3-[((2S)-3,3-dimetil-2-{3-I(6-metil-2-piridinil)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}butanoil)amino]-2-hidroxi-4-fenilbutil}-2-{[2-(3-piridinil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}hidrazino)carbonil]-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; (1S)-1-{[2-bencil-2-((2S,3S)-2-hidroxi-3-{[(2S,3S)-3-metil-2-(2-oxo-3-{[2-(3-piridinil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}-1-imidazolidinil) pentanoil]amino}-4-fenilbutil)hidrazino]carbonil}-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; (1S)-1-({2-(3.3-dimetilbutil)-2-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-({(2S.3S)-2- [3-(imidazo[1,5-a]piridin-3-ilmetil)-2-oxo-1-imidazolidinil]-3-metilpentanoil}amino)-4-fenílbutil]hidrazino}carbonil)-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; (1S)-1-({2-(3,3-dimeti)butil)-2-[(2S,3S)-.2-hidroxí-3-({(2S)-2-[3-(imidazo[1 ,5-a]piridin-3-ilmetil)-2-oxo-1-imidazolidinil]-3,3-dimetilbutanoil}amino)-4-fenilbutil]hidrazino}carbonil)-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; (1S)-1-{[2-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-({(2S)-2-[3-(imidazo[1,5-a]piridin-3-ilmetil)-2-oxo-1-imidazolidinil]-3,3-dimetilbutanoll}am¡no)-4-f enilbutil]-2-(4-metoxibencil)h id razin o] carbonil}- 2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; (1S)-1-({2-(3,3-dimetilbutil)-2-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-({(2S,3S)-3-metil-2-[2-oxo-3-(4-quinolinilmetil)-1-imidazolidinil] penta noil}amino)-4 -fenilbutil]hidrazino}carbonil)- 2, 2-dimetiipro pilca rbamato de metilo; (1S,2S)-1-{[2-{(2SI3S)-2-hidroxi-3-[((2S,3S)-3-metil-2-{3-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}pentanoil)amino]-4-fen i lbutil}-2-(4-metoxi benci I) h id razin o] ca rbon i l}-2-meti I butil carbamato de metilo; (1S,2S)-1-({2-bencil-2-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-({(2S,3S)-3-metil-2-[2-oxo-3-(4-quinolinilmetil)-1-imidazolidinil]pentanoil}amino)-4-fenilbutil]hidrazino}carbonil)-2-metilbutilcarbamato de metilo; (1S)-1-[(2-(3,3-dimetilbutil)-2-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[((2S, 3S)-2-{3-[(2-isopropil-1,3-tiazol-4-il)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}-3-metilpentanoil)amin o] -4-f enilbutil}hidrazino)ca rbonil] -2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo;
(1S)-1-[(2-(3,3-dimetilbutil)-2-{(2S,3S)-3-[((2S)-3,3-dimetil-2-{3-[(6-metil-2-piridinil)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil} butanoil)amino]-2-hidroxi-4-fenilbutil}hidrazino)carbonil]-2,2-dimetilpro pilca rbamato de metilo; (1S)-1-{[2-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[((2S,3S)-2-{3-[(2-isopropil-1,3-tiazol-4-il)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}-3-metiIpentanoil)amino]-4-fenilbutil}-2-(4-metoxibencil)hidrazino] carbonil}-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; (1S)-1-({2-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[((2S,3S)-2-{3-[(2-isopropil-1,3-tiazol -4 -il)metil] -2-oxo-1 -imida zolidinil}-3-metilpentanoil)amin o] -4-fenilbutil}-2-[4-(2-piridinil)bencil]hidrazino}carbonil)-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; (1S)-1-({2-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[((2S,3S)-3-metil-2-{3-[(6-metil-3-piridinii)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}pentanoil)amino]-4-fenilbutil}-2-[4-(2-piridinil)bencil]hidrazino}carbonil)-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; (1S)-1-{[2-((2S,3S)-2-hidroxi-3-{[(2S,3S)-3-metil-2-(2-oxo-3-{[2-(3-piridinil)-1,3-tiazol-4-il]metil}-1-imidazolidinil)pentanoil] amino}-4-fenilbutil)-2-(4-metoxibencil)hidrazino]carbonil}-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; (1S)-1-{[2-((2S,3S)-2-hidroxi-3-{[(2S,3S)-3-metil-2-(2-oxo-3-{[2-(3-piridinil)-1 ,3-tiazol-4-il]metll}-1-imidazolidinil)pentanoil] amino}-4-fenllbutil)-2-isopentilhidrazino]carbonil}-2,2-dimetilpro pilca rbamato de metilo; (1S)-1-{[2-(3,3-dimetilbutil)-2-((2S,3S)-2-hidroxi-3-{[(2S,3S)-3- metil-2-(2-oxo-3-{[2-(3-piridinil)-1,3-tiazol-4-il]metil}-1-imidazolidinil)pentanoil]amino}-4-fenilbutil)hidrazino]carbonil}-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; (1S)-1-{[2-{(2S,3S)-3-[((2S)-3,3-dimetil-2-{3-[(3-metil i mida zo[1, 5-a] piridin-1-il)metil]-2-oxo-1-lmidazolidinil}butanoil) amino]-2- hidro x i -4-f en ilbutil}-2- (4- metoxi bencll)hidrazino]carb onil }-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; (1S)-1-[(2-(3,3-dimetilbutil)-2-{(2S,3S)-3-[((2S)-3,3-dimetil-2-{3-[(3-metilimidazo[1,5-a]piridin-1-il)metiI]-2-oxo-1-imidazolidinil}butanoil)amino]-2-hidroxi-4-fenilbutil}hidrazino) carbonil]-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; (1S)-1-{[2-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-({(2S)-2-[3-(1H-indazol-3-ilmetil)-2-oxo-1-imidazolidinil]-3,3-dimetilbutanoil}amino)-4-fenilbutil]-2-(4-metoxibencil)hidrazino]carbonil}-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; (1S)-1-({2-(3,3-dimetilbutil)-2-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-({(2S)-2-[3-(1H-indazol-3-ilmetil)-2-oxo-1-imidazolidiniI]-3,3-dimetilbutanoil} amlno)-4-fenilbutil]hidrazino}carbonil)-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; (1S)-1-({2-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[((2S,3S)-2-{3-[(6-isopropil-2-piridinil)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}-3-metiIpentanoil)amino]-4-fenilbutll}-2-[4-(2-piridinil)benc¡l]hidrazino} carbonil)-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; (1S)-1-{[2-{(2S,3S)-3-[((2S)-3, 3-d imetil-2-{3-[( 1-metil- 1 H- indazol-3-il)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}butanoil)amino]-2-hidroxi-4- fenilbutll}-2-(4-metoxibencil)hidrazino]carbonil}-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; (1S)-1-[(2-(3,3-dlmetilbutil)-2-{(2S,3S)-3-[((2S)-3,3-dimetil-2- {3-[( 1-metil- 1H-ind azo l-3-i I) meti l]-2-oxo-1-imidazoIidinil}butanoil)amino]-2-hidroxi-4-fenilbutil}hidrazino) carbonil]-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; (1S)-1-[(2-(3,3-dimetilbutil)-2-{(2S,3S)-3-[((2S)-3,3-dimetil-2- {3-[(2-metil-1 H-benzimidazol-5-il)metil]-2-oxo'-1-imidazolidinil}butanoil)amino]-2-hidroxi-4-fenilbutil}h¡drazino) carbonil]-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; (1S)-1-({2-{(2S,3S)-3'-[((2S)-2-{3-[(6-ter-butil-2-piridinil)metil]- 2-oxo-1-imidazolidinil}-3,3-dimetilbutanoil)amino]-2-hidroxi-4-fenilbutil}-2-[4-(2-piridinil)bencil]hidrazino}carbonil)-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; (1S)-1-({2-((2S,3S)-2-hidroxi-3-{[(2S,3S)-2-(3-{[2-(metoximetil)- 1 ,3-tiazol-4-il]metil}-2-oxo-1-imidazolidinil)-3-metilpentanoil]amino}- 4-fenilbutil)-2-[4-(2-piridinil)bencil] hidrazino} carbonil)-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; (1S)-1-({2-((2S,3S)-2-hidroxi-3-{[(2S,3S)-2-(3-{[2-(metoximetil)- 1 ,3-tiazol-4-il]metil}-2-oxo-1-lmidazolidinil)-3-metilpentanoil]amlno}- 4-fenilbutil)-2-[4-(2-piridinil)bencil]hídrazino} carbonil)-2- metilpropilcarbamato de metilo; 4-hidroxi-2-({2-((2S,3S)-2-hidroxi-3-{{(2S,3S)-2-(3-{[2- (metoximetil)-l, 3 -tiazol -4-il]metil}-2-oxo-1 -imida zolidinil)-3- metilpentanoil]am¡no}-4-fenilbutil)-2-[4-(2-piridinil)bencil]hidrazino} carbonil)-1 -pirrolidincarboxilato de metilo; (1S,2R)-2-hidroxi-1-({2-((2S,3S)-2-hidroxi-3-{[(2S,3S)-2-(3-{[2-(metoximetil)-l ,3-tiazol-4-il]metil}-2-oxo-1-imidazolidinil)-3-metilpentanoii]amino}-4-fenilbutil)-2-[4-(2-piridinil)bencil]hidrazino} carbonil)propilcarbamato de metilo; (1S)-1-ciclohexil-2-{2-((2S,3S)-2-hidroxi-3-{[(2S,3S)-2-(3-{[2-(metoximetil)-l ,3-tiazol-4-il]metil}-2-oxo-1-imidazolidinil)-3-metilpentanoil]amino}-4-fenilbutil)-2-[4-(2-piridinil)bencil]hidrazino}-2-oxoetilcarbamato de metilo; (1S)-1-bencil-2-{2-((2S,3S)-2-hidroxi-3-{[(2S.3S)-2-(3-{[2- (metoxlmetil)-l, 3 -tiazol-4-il]m eti I}- 2-oxo-1 -imida zo lidinil)-3-metilpentanoil]amino}-4-fenilbutil)-2-[4-(2-piridinil)bencll] hidrazino}-2-oxoetilcarbamato de metilo; (1S)-1-(ciclohexilmetil)-2-{2-((2S,35)-2-hidroxi-3-{[(2S,3S)-2-(3-{[2- (metoxi meti I )-1 ,3-tiazol-4-il]metil}-2-oxo-1-imidazolidinil)-3-metilpentanoil]amino}-4-fenilbutil)-2-[4-(2-piridínil)bencil]hidrazino}-2-oxoetilcarbamato de metilo; (1S)-1-({2-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[((25)-3-metil-2-{3-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metll]-2-oxo-1 -imidazol ¡din il}butanoil)ami no]-4-fenilbutil}-2-[4-(2-pirid in i I )bencil]h id razino}carbo ni l)-2, 2-dimetil propi Ica rbamato de metilo; (1S)-1-({2-[(2S,3S)-2-hidroxl-3-({(2S,3S)-3-metil-2-[2-oxo-3-(4-quinolinilmetil)-1-imidazolidinil]pentanoil}amino)-4-fenilbutil]-2-[4-(2- piridin ?i)benci I] hidrazino}carbonil)-2,2-dimetilpro pilca rbamato de ter- butilo;
(1S)-1-({2-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-({(2S,3S)-3-metil-2-[2-oxo-3-(4-quinolinilmetil)-1-imidazolidinil]pentanoil}amino)-4-fenilbutil]-2-[4-(2-piridinil)bencil]hidrazino}carbonil)-2,2-dimet ilpropil carbamato de metilo; 2-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-({(2S,3S)-3-metil-2-[2-oxo-3-(4-quinolinilmetil)-1-imidazolidiniI]pentanoil}amino)-4-fenilbutil]-2-[4-(2-piridinll)bencil]hid razin carboxilato de (3S)-tetrahidro-3 -fura nilo; (2S,3S)-N-((1S,2S)-1-bencil-3-{2-[(25)-3,3-dimetil-2-(2-oxo-1-imidazolidinil)butanoil]-1-[4-(2-piridinil)bencil]hidrazino}-2-hid roxipropil)-3-metil-2- [2-o xo-3-(4-quinolinilmetil)-1 -imidazo lidinil] pentanamida; (2S, 3S)-N-((1S,2S)-1 -benci l-3-{2-[(2, 6-dimetilf enoxi)acetil]-1 - [4-(2-piridinil)bencil]hidrazino}-2-hidroxipropil)-3-metil-2-[2-oxo-3-(4-quinolinilmetil)-1-imidazolidinil]pentanamida; (2S,3S)-N-((1S,2S)-1 -benci l-2-hidroxi-3-{2-[(2-metilf enoxi) acetil]-1-[4-(2-piridinil)bencil]hidrazino}propil)-3-metil-2-[2-oxo-3-(4-quinolinilmetil)-1-imidazo lidinil] pentanamida; (2S,3S)-N-((1S,2S)-1-bencil-2-hidroxi-3-{2-(3-hidroxi-2-metilbenzoil)-1-[4-(2-piridinil)bencil]hidrazino}propil)-3-metil-2-[2-oxo-3-(4-q uinolin i lmetil)-1-imidazo lidinil] pentanamida; (2S,3S)-N-((1S,2S)-1-bencil-2-hidroxi-3-{2-[(2S,3S)-3-metil-2- (2-oxo-1 -imid azol idinil)pentanoil]-1-[4-(2-piridinil)bencil] hidrazino} propi l)-3-metil-2-[2-oxo-3-(4-q uinolin ilmetil)- 1-imidazolidinil] pentanamida; (2S,3S)-N-((1S,25)-1 -benci l-3-{2-[(2S,35)-2-(2,4-dloxo-1- imidazolidinil)-3-metilpentanoil]-1-[4-(2-piridinil)bencil]hidrazino}-2-hidroxipropil)-3-metil-2-[2-oxo-3-(4-quinolinilmetil)-1-imidazolidinil] pentanamida; 2-[(2S,35)-2-hidroxi-3-({(2S,3S)-3-metil-2-[2-oxo-3-(4-quinolinilmetil)-1-imidazolidinil]pentanoil}am¡no)-4-feniIbutil]-2-[4-(2-piridinil)bencil]hidrazincarboxilato de bencilo; (1S)-1-({2-[(2S,35)-2-hidroxi-3-({(2S,3S)-3-metil-2-[2-oxo-3-(4-quinolinilmeti I)- 1 -imidazol ¡din ¡I] pentanoil}amino)-4-feni lbutil]-2-[4-(2-piridinil)bencil]hidrazino}carbonil)-2,2-dimetilpropilcarbamato de etilo; (2S,3S)-N-((1S,25)-3-{2-[(2S)-2-(acetilamino)-3,3-d imetilbutanoil]-1-[4-(2-piridinil)benciI] hidrazino}- 1 -bencil-2-hidroxipropil)-3-metil-2-[2-oxo-3-(4-quinolinilmetil)-1-imidazolidinil] pentanamida; (1S,2S)-1-({2-[(2S,35)-2-hidroxi-3-({(2S,3S)-3-metil-2-[2-oxo-3- (4-quinolinilmetil)-1-imidazolidinil]pentanoil}amino)-4-fenilbutil]-2-[4-(3-piridinil)bencil]hldrazino}carbonil)-2-metilbutilcarbamato de metilo;
(1S,2S)-1-({2-[4-(1,3-benzodioxoI-5-ii)bencil]-2-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-({(2S,3S)-3-metil-2-[2-oxo-3-(4-quinolinilmetil)-1-imidazo lidinil] pentanoil}amino) -4-f enilbutil]hidrazin o} carbonil)-2-metilbutilcarbamato de metilo; (1S,2S)-1-({2-[4-(3,5-dimetil-4-isoxazolil)bencil]-2-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-({(2S,3S)-3-metil-2-[2-oxo-3-(4-quinolinilmetil)-1- imidazo lidinil] penta noil}amino) -4-f enil butil]hid ra zino}carbonil)-2- metilbutilcarbamato de metilo;
(1S,2S)-1-({2-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-({(2S,3S)-3-metil-2-[2-oxo-3-(4-quinolinilmetil)-1-imidazolidinil]pentanoil}amino)-4-fenilbutil]-2-[4-(4-piridinil)bencil]hid razin o} carbonil)-2-metilbutil carbamato de metilo; (1S)-1-[(2-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[((2S,3S)-3-metil-2-{3-[(6-metll-2-piridinil)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}pentanoil)amino]-4-fenilbutiI}hidrazino)carbonil]-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; (1S)-1-[(2-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[((2S,3S)-3-metil-2-{3-[2-(6-metil-2-piridinil)etil]-2-oxo-1-imidazolidinil}pentanoil)amino]-4-fenilbutil}-2-isopentilhidrazino)carbonil]-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; (1S)-1-{[2-{(2S,35)-2-hidroxi-3-[((2S,3S)-3-metil-2-{3-[(6-metil-2-piridinil)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}pentanoii)amino]-4-fenllbutil}-2-(4-metilbencil)hidrazino]carboniI}-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; (1S)-1-[(2-(cicIohexilmetil)-2-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[((2S,3S)-3-metil-2-{3-[(6-metil-2-piridinil)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}pentanoil)amino]-4-fenilbutil}hidrazino)carbonil]-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; (1S)-1-[(2-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[((2S,3S)-3-metil-2-{3-[(6-metil-2-piridinil)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}pentanoil)amino]-4-fenilbutil}-2-¡sobutilhidrazino)carbonil]-2, 2- dimetilpropilcarbamato; (1S)-1-{[2-{(2S,35)-2-hidroxi-3-[((2S,3S)-3-metil-2-{3-[(6-metil-2-pirid¡nil)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}pentanoil)amino]-4-fenilbutil}-2-(2-feniletil)hid razin o] carbón i l}-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo;
(1S)-1-{[2-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[((2S,3S)-3-metil-2-{3-[(6-metil- 2-piridinil)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}pentanoil)amino]-4-fenilbutil}- 2-(2-tienilmetil)hidrazino]carbonil}-2,2-dimetil ropilcarbamato de metilo; (1S)-1-{[2-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[((2S,3S)-3-metil-2-{3-[(6-metil- 2-piridinil)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}pentanoil)amino]-4-fenilbutil}- 2-(2-naftilmetil)hidrazino]carbonil}-2,2-imetilpropilcarbamato de metilo; (1S)-1-{[2-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[((2S,3S)-3-metil-2-{3-[(6-metil-2-p¡ridinll)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}pentanoil)am¡no]-4-fen¡lbutil}- 2-(4-isopropilbencil)hidrazino]carbonil}-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; (1S)-1-{[2-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[((2S,3S)-3-metil-2-{3-[(6-metil- 2-piridinil)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}pentanoil)amino]-4-fenilbutil}-2- (4- i so propoxi benci I )h id razin o] carbón i l}-2,2-dimeti I propi I carbamato de metilo; (1S)-1-[(2-(3,4-dimetilbencil)-2-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[((2S,3S)- 3-metil-2-{3-[(6-metil-2-piridinil)metil]-2-oxo-1- ¡midazolidinil}pentanoil)amino]-4-fenilbutil}hidrazino)carbonil]-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; (1S)-1-{[2-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[((2S,3S)-3-metil-2-{3-[(6-metil- 2-piridinil)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}pentanoil)amino]-4-fenilbut¡l}- 2-(3-metoxibencil)hid razin o] carbonil}-2,2-dimet ilpropil carbamato de metilo; (1S)-1-[(2-(2-etilbutil)-2-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[((2S,3S)-3-metil-2-{3-[(6-metil-2-piridinil)metil]-2-oxo-1 -imidazol ¡din i l}pentanoi I ) amin o] -4 -fenilbutil}hidrazino)carbonil]-2,2-dimetilpro pilca rbamato de metilo; (1S)-1-[(2-(4-etilbencil)-2-{(2S,35)-2-hidroxi-3-[((2S,3S)-3-metil-2-{3-[(6-metil-2-piridin i l)metil]-2-oxo-1 -imidazo lidinil} pentanoil)amino]-4-fenilbutil}hidrazino)carbonil]-2,2-dlmetilpropilcarbamato de metilo; (1S)-1-{[2-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[((2S,3S)-3-metil-2-{3-[(6-metil- 2-piridinil)met¡l]-2-oxo-1-imidazolidinil}pentanoil)am¡no]-4-fenilbutil}-2-(3-metilbencil)hid razin o] carbonil}-2, 2- dimetilpropilcarbamato de metilo; (1S)-1-({2-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[((2S,3S)-3-metil-2-{3-[(6-metil- 2-piridinil)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}pentanoil)amino]-4-fenilbutil}- 2-[4-(trifluorometil)bencil]hidrazino}carbonll)-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; (1S)-1-[(2-(4-hidroxibencil)-2-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[((2S,3S)-3-metil-2-{3-[(6-metil-2-piridinil)metil]-2-oxo-1-imidazolidinll}pentanoil)am¡no]-4-fenilbutil}h¡drazino)carbonil]-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; (1S)-1-[(2-(4-fluorobencil)-2-{(2S,35)-2-hidroxi-3-[((2S,35)-3-metil-2-{3-[(6-metil-2-piridinil)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}pentanoil)-amino]-4-fenilbutil}hidrazino)carbonil]-2,2-dimetilpropllcarbamato; (1S)-1-({2-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[((2S,3S)-3-metil-2-{3-[(6-metil- 2-pirid i ni l)metll]-2-oxo-1 -imidazolidi nil}pentanoiI)amino]-4-fenilbutil}- 2-[3-(4-metilfenoxi)bencil]hidrazino}carbonil)-2,2- dimetilpropilcarbamato de metilo; (1S)-1-[(2-[3-(4-clorofenoxi)bencil]-2-{(2S,35)-2-hidroxi-3-[((2S,3S)-3-metil-2-{3-[(6-metil-2-pirid¡nil)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}pentanoil)amino]-4-fenilbutil}hidrazíno)carbonil]-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; (1S)-1-{[2-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[((2S,3S)-3-metil-2-{3-[(6-metil-2-piridinil)metil]-2-oxo-1-imidazoIidinil}pentanoil)amino]-4-fenilbutil}-2-(2-quinolinilmetil)hidrazino]carbonil}-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; (1S)-1-[(2-[(5-etil-2-tienil)metil]-2-{(2S,3S)-2-hidroxi-3- [((2S,35)-3-metil-2-{3-[(6-metil-2-piridinil)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}pentanoil)amino]-4-fenilbutil}hidrazino)carbonil]-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; (1S)-1-{[2-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[((2S,3S)-3-metil-2-{3-[(6-metil-2-piridinil)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}pentanoil)amino]-4-fenilbutil}-2-(2-octinil)h id razino]carbonil}-2,2-dimeti I propi Icarbamato de metilo;
6-(1-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[((2S,3S)-3-metil-2-{3-[(6-metil-2-piridinil)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}pentanoil)amino]-4-fenilbutil}-2-{(25)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3,3-dimetilbutanoil}hidrazino) hexanoato de metilo; (1S)-1-[(2-[(5-etil-2-furil)metil]-2-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[((2S,3S)-3-metil-2-{3-[(6-metil-2-piridinil)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}-pentanoil)amino]-4-fenilbutil}hidrazino)carbonil]-2,2-dimetilpropllcarbamato de metilo; (1S)-1-({2-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[((2S,3S)-3-metil-2-{3-[(6-metil- 2-piridinil)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}pentanoil)amino]-4-fenilbutil}-2-[4-(1-[1-imidazol-1-il)bencil]hidrazino}carbonil)-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; (1S)-1-[(2-(3,3-dimetilbutil)-2-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[((2S,3S)-3-metil-2-{3-[(6-metil-2-piridinil)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}pentanoil)amino]-4-fenilbutil}hidrazino)carbonil]-2,2-dimetilpropllcarbamato de metilo; (1S)-1-[(2-[4-(acetilamino)bencil]-2-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[((2S,3S)-3-metil-2-{3-[(6-metil-2-piridinil)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}pentanoil)amino]-4-fenilbutil}hidrazino)carbonil]-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; 4-[(1-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[((2S,3S)-3-metil-2-{3-[(6-metil-2-piridin¡l)metil]-2-oxo-1-¡midazolidinil}pentanoil)amino]-4-fenilbutil}-2-{(25)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3,3-dimetilbutanoil}hidrazino)metil] benzoato de metilo; (1S)-1-{[2-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[((2S,3S)-3-metil-2-{3-[(6-metil-2-piridinil)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}pentanoil)amino]-4-fenilbutil}-2-(3-fenoxibencil)hidrazino]carbonil}-2,2-dlmetilpropilcarbamato de metilo; (1S)-1-({2-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[((2S,3S)-3-metil-2-{3-[(6-metll- 2-pirid ¡nil)m etil] -2-oxo-1 -imidazol ¡din il}pentano¡ l)amino]-4-fenilbutil}-2-[3-(4-metoxifenoxi)bencil]hidrazino}carbonil)-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; (1S)-1-[(2-(4-ter-butllbencil)-2-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[((2S,3S)-3-metil-2-{3-[(6-metil-2-piridinil)metil]-2-oxo-1- imida zolldinll}penta noil)amin o] -4-f en ilbutil}h idra zino) carb onil] -2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; (1S)-1-[(2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilmetil)-2-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[((2S,3S)-3-metil-2-{3-[(6-metil-2-piridinil)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}pentanoil)amino]-4-fenilbutil}hidrazino) carbonil]-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; (1S)-1-[(2-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[((2S,3S)-3-metil-2-{3-[(6-metil-2-pirid inil)metil]-2-oxo-1 -imidazol ¡din il}pentanoil)amino]-4-fen ilbutil}-2-{4-[(trif luorometil )sulf añil] benci l}hid razin o)ca rbon i I] -2, 2-dimetilpropilcarbamato de metilo; (1S)-1-[(2-(3,7-dimetil-6-octenil)-2-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[((2S,3S)-3-metil-2-{3-[(6-metil-2-piridinil)metil]-2-oxo-1-imidazolid¡nil}pentano¡l)amino]-4-fenilbutil}h¡drazino)carbonil]-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; (1S)-1-[(2-(ciclopropilmetil)-2-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[((2S,3S)-3-metil-2-{3-[(6-metil-2-piridinil)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}pentanoil)amin o] -4-f enil buti l}hid ra zino)ca rbonil] -2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; (1S)-1-[(2-[(2-etil-1H-imidazol-5-il)metil]-2-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[((2S,35)-3-metil-2-{3-[(6-metil-2-piridinil)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}pentanoil)amino]-4-fenilbutil}hidrazino)carbonil]-2,2-dlmetilpropilcarbamato de metilo; ( 1S)-1-[(2-(2, 3-d ihidro-1 -benzof uran-5-ilmeti l)-2-{(2S, 3S)-2-hidroxi-3-[((2S,3S)-3-metil-2-{3-[(6-metil-2-piridinil)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}pentanoil)amino]-4-fenilbutil}hidrazino)carbonil]-2,2- dimetilpropilcarbamato de metilo; (1S)-1-[(2-(4-clorobencil)-2-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[((2S,3S)-3-metil-2-{3-[(6-metil-2-pirldinil)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}pentanoil)amino]-4-fenilbutil}hidrazino)carbonil]-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; (1S)-1-[(2-(3,4-dimetoxibencil)-2-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[((2S,3S)- 3-metil-2-{3-[(6-metil-2-piridinil)metil]-2-oxo-1-¡m¡dazolidinil}-pentanoil)amino]-4-fenilbutil}hidrazino)carbonil]-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; (1S)-1-[(2-(3-fluoro-4-metoxibencil)-2-{(2S,3S)-2-hidroxi-3- [((2S,3S)-3-metil-2-{3-[(6-metil-2-piridinil)metil]-2-oxo-1-imidazol¡dinil}pentanoil)amino]-4-fenilbut¡l}hidrazino)carbonil]-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; (1S)-1-[(2-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-2-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[((2S,3S)-3-metil-2-{3-[(6-metil-2-piridinil)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}pentanoil)aminol -4-f enil buti l}hid ra zino) carb onil] -2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; (1S)-1-{[2-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[((2S,3S)-3-metil-2-{3-[(6-metil- 2-pirid i ni l)metil]-2-oxo-1 -imidazol ¡din il}pentanoil)amino]-4-f en ilbutil}-2-(4-metoxi-3-metilbencil)hidrazino]carbonil}-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; (1S)-1-[(2-(4-hidroxi-3-metoxibencil)-2-{(2S,3S)-2-hidroxi-3- [((2S,3S)-3-metil-2-{3-[(6-metil-2-piridinil)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}pentanoil)amino]-4-fenilbutil}hidrazino)carbonil]-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo;
(1S)-1-({2-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[((2S,3S)-3-metil-2-{3-[(6-met¡l- 2-piridinil)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}pentanoil)amino]-4-fenilbutil}- 2-[4-(metilsulfonil)bencil]hidrazino}carbonil)-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; (1S)-1-{[2-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[((2S,3S)-3-metil-2-{3-[(6-metil- 2-piridinil)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}pentanoil)am¡no]-4-fenilbutil}- 2-(1H-imidazol-2-ilmetll)hidrazino]carbonil}-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; (1S)-1-{[2-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[((2S,3S)-3-metil-2-{3-[(6-metil-2-piridinil)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}pentanoil)amino]-4-fenilbutil}- 2-(5-hidroxipentil)hidrazino]carbonil}-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; (1S)-1-[(2-[(4,5-dimetil-2-furil)metil]-2-{(2S,3S)-2-hidroxi-3- [((2S,3S)-3-metil-2-{3-[(6-metil-2-piridinil)metil]-2-oxo-1-imidazo lidinil}pentanoil)amin o] -4-f enil butil}h id ra zino)carbonil] -2,2-dimetilpropllcarbamato de metilo; (1S)-1-[(2-(3-clorobencil)-2-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[((2S,3S)-3-metil-2-{3-[(6-metiI-2-piridiniI)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}pentanoil)amino]-4-fenilbutil}hidrazino)carbonil]-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; (1S)-1-[(2-(3,5-dimetilbencil)-2-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[((2S,3S)- 3-metil-2-{3-[(6-metil-2-piridinil)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}-pentan?il)amino]-4-fenilbutil}hidrazino)carboniI]-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; (1S)-1-[(2-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[((2S,35)-3-metil-2-{3-[(6-metil- 2-plridinil)metil]-2-oxo-1-imidazolidiniI}pentanoil)amino]-4-fenilbutil}-2-neopentilhidrazino)carbonil]-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; (1S)-1-[(2-(1,3-dimetilbutil)-2-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[((2S,3S)-3-metil-2-{3-[(6-metll-2-piridinil)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}pentanoil)amino]-4-fenilbutiI}hidrazino)carbonil]-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; (1S)-1-[(2-(4-cianobencil)-2-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[((2S,3S)-3-metil-2-{3-[(6-metil-2-piridinil)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}-pentanoil)amino]-4-fenilbutil}hidrazino)carbonil]-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; (1S)-1-[(2-ciclohexil-2-{(2SI3S)-2-hidroxi-3-[((2S,3S)-3-metil-2-{3-[(6-metil-2-piridinil)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}pentanoil) amin o] -4-fenilbutil}hldrazino)carbonil]-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; (1S)-1-[(2-(3,4-diclorobencil)-2-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[((2S,35)-3-metil-2-{3-[(6-metil-2-piridinil)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}pentanoil)amino]-4-fenilbutil}hidrazino)carbonil]-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; (1S)-1-[(2-((2S,3S)-2-hidroxi-3-{[(2S)-2-(3-{[2-(metoximetil)-1, 3 -tiazol -4-il] met il}-2-oxo-1 -imida zoiid i n i l)-3 , 3-dimetilbutanoil]amino}-4-fenilbutil)-2-{[2-(4-piridinil)-1,3-tiazol-4-il]metil}hidrazino)carbonil]-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; (1S)-14{2-((2S,3S)-2-hidroxi-3-{[(2S)-2-(3-{[2-(metoximetil)-1,3-tiazol-4-il]metil}-2-oxo-1-imidazolidinil)-3,3-dlmetilbutanoil]amino}-4-fenilbutil)-2-[3-(5-pirimidinil)bencil] hidrazino}carbonil)-2,2- dimetilpropilcarbamato de metilo;
(1S)-1-[(2-((2S,3S)-2-hidroxi-3-{[(2S)-2-(3-{[2-(metoximetil)-1,3-tiazol-4-il]metil}-2-oxo-1-imidazolidinil)-3,3-dimetilbutanoil]-amino}-4-fenilbutil)-2-{[2-(5-metil-3-isoxazolil)-1,3-tiazol-4-il]metil}hidrazino)carbonil]-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; (1S)-1-[(2-((2S,3S)-2-hidroxi-3-{[(2S)-2-(3-{[2-(metoximetil)- 1 ,3-tiazol-4-i I] meti l}-2-oxo-1 -imidazolidi nil)-3, 3-d imeti I butanoil]-amino}-4-fenilbutil)-2-{[2-(2-pir¡dinil)-1,3-tiazol-4-¡I]metil}~ hidrazino)carbonil]-2,2-dimetilpropiicarbamato de metilo; (1S)-1-({2-((2S,3S)-2-hidroxi-3-{[(2S)-2-(3-{[2-(metoximetil)-1 ,3-tlazol-4-il]metil}-2-oxo-1-imidazolidinil)-3,3-dimetilbutanoil]-amino}-4-fenilbutil)-2-[(2-isopropil-1,3-tiazol-4-il)metil]hidrazino}-carbonil)-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; (1S)-1-{[2-((2S,3S)-2-hidroxi-3-{[(2S,3S)-2-(3-{[2-(metoximetil)-1,3-tiazol-4-il]metil}-2-oxo-1-imidazolidinil)-3-metilpentanoil]am¡no}-4 -fenilbutil)-2-isopentilhid razin o] carbonil }-2,2-dimetilpropllcarbamato de metilo; (1S)-1-{[2-(3,4-dimetoxibencil)-2-((2S,3S)-2-hidroxi-3-{[(2S,3S)-2-(3-{[2-(metoximetil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}-2-oxo-1-imidazolidinil)-3-metllpentanoil]amino}-4-fenilbutil)hidrazino]carbonil}-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; (1S)-1-{[2-(3,4-disnetilbencil)-2-((2S,3S)-2-hidroxi-3-{[(2S,3S)-2-(3-{[2-(metoximetil)-1 , 3-tiazol-4-i I] meti l}-2-oxo-1 -imidazo lidinil )-3-metilpentanoil]amino}-4-fenilbutil)hidrazino] carbonil}-2,2-dlmetilpropilcarbamato de metilo; (1S)-1-{[2-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[((2S,3S)-3-metil-2-{3-[(6-metil- 2-piridinll)met¡l]-2-oxo-1-imidazolidinil}pentanoil)amino]-4-fenilbutil}- 2-(4-metoxibencil)hidrazino]carbonil}-2-metilbutilcarbamato de metilo; (1S,2S)-1-[(2-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[((2S,3S)-3-metil-2-{3-[(6-metil-2-plridinil)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}pentano¡l)amino]-4-fenilbutil}-2-isopentilhidrazino)carbonil]-2-metilbutilcarbamato de metilo; (1S,2S)-1-({2-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[((2S,3S)-3-metil-2-{3-[(6-metil-2-piridinil)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}pentanoil)amino]-4-fenilbutii}-2-[4-(2-piridinil)bencil]hldrazino}carbonil)-2-metilbutilcarbamato de metilo; (1 S)-1-{[2-{(2S, 3S)-3-[((2S)-3, 3-d ¡meti l-2-{3-[2-(6-meti 1-2-piridinil)etil]-2-oxo-1-imidazolidinil}butanoil)amino]-2-hidroxi-4-fenilbutil}-2-(4-metoxibencil)hidrazino]carbonil}-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; (1S)-1-[(2-{(2S,3)S)-3-[((2S)-3,3-dimetil-2-{3-[2-(6-metil-2-piridinil)etil]-2-oxo-1-imidazolidinil}butanoil)amino]-2-hidroxi-4-fenilbutil}-2-isopentilhidrazino)carbonil]-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; (1S)-1-{[2-{(2S,35)-3-[((2S)-3,3-dimetil-2-{3-[(4-metil- 3piridinil)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}butanoil)amino]-2-hidroxi-4-fenilbutil}-2-(4-metoxi benci l)hidrazino]carbonil}-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; (1S)-1-[(2-{(2S,3S)-3-[((25)-3,3-dimetil-2-{3-[(4-metil-3- pirid inil)metil] -2-0X0-1- imidazo lidinil}bu tan oil) a min o]-2-h i droxi-4- fe nilbutil}-2-isopent¡lhidrazino)carbonil] -2, 2-d ¡met i Ipro pilca rbamato de metilo; y (1S)-1-{[2-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[((2S,3S)-3-metil-2-{3-[2-(6-met¡l-2-piridinil)etil]-2-oxo-1-im¡dazol¡din¡l}pentanoil)amino]-4-fenilbutil}-2-(4-piridinilmet¡l)hidrazino]carbonil}-2,2-dlmetilpropilcarbamato de metilo; o una forma de sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero, éster, sal de un éster, profármaco, sal de un profármaco o combinación de los mismos. En una tercera modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (III),
(HI)'
o una forma de sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero, éster, sal de un éster, profármaco, sal de un profármaco o combinación de los mismos, en donde: X es O, S o NH; R-[ es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o cicloalquenllalquilo; en donde cada R se sustituye con 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halo, haloalquilo, alquilo, alquenilo, ciano, nitro, -ORa, - OalquilC( = O)NRaRb, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -C( = O)Ra, -NRaRb, -N(Rb)C( = O)Ra, -N(Rb)C( = O)ORa, -N(Rb)SO2Ra,
-N(Rb)SO2NRaRb, -N(Rb)C(=NH)NRaRb, -N(Rb)C( = O)NRaRb,
-C(=O)NRaRb y -C( = O)ORa; R2 es alquilo, .alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, arilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo o heteroarilalquilo; en donde cada R2 se sustituye con 0, 1, ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, halo, formilo, nitro, hidroxi, alcoxi, -NH2, -N(H)alquilo, -N(alquil)2, -N(H)C( = O)Oalquilo,
-N(alquil)C(=O)Oalquilo, -C( = O)OH, -C( = O)Oalquilo, -C( = O)NH2, -C(=O)N(H)(alquii), -C(=O)N(alquil)2, -C( = O)alquilo, cianoalquilo, nitroalquilo, formilalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -alquilNH2, -alqu¡IN(H)alquilo, -alqu¡IN(alquil)2, -alquilN(H)C( = O)Oalquilo, -aIquilN(alquil)C( = O)Oalquilo,
-alquilC( = O)OH, -alquilC( = O)Oalquilo, -alquilC( = O)NH2,
-alquilC(=O)N(H)(alquil), -alquilC( = O)N(alquil)2 y
-alquilC(=O)alquil; R3 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilalquilo, arilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -alquilSRa, -alquilSORa, -alquilSO2Ra, -alquilNRaRb, -alquilC( = O)ORa,
-alquilN(Rb)C(=O)ORa, -alquilN(Rb)C( = O)Ra, -alquilN(Rb)SO2Ra o -alquilN(Rb)SO2NRaRb; en donde el cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, la porción cicloalquilo del cicloalquilalquilo, la porción cicloalquenilo del cicloalquenilalquilo, la porción heterociclo del heterocicloalquilo, la porción heteroarilo del heteroarilalquilo y la porción arilo del arilalquilo se sustituyen independientemente con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halo, nitro, ciano, formilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, alcoxi, -SH, -S(alquil), -S(haloalquil), -SO2(alquil), -SO2(haloalquiI), -NH2,
-N(H)(alquil), -N(alquil)2, -N(H)C( = O)alquilo, -N(alquil)C( = O)alquilo, -C( = O)OH, -C( = O)O(alquil), -C( = O)NH2, -C(=O)N(H)(alquil), -C( = O)N(alquil)2, -C(=O)alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cianoalquilo, formilalquilo, nitroalquilo, -alquilSH, -alquilS(alquil), -alquilSO2(alquil),
-alqu¡INH2, -alqu¡IN(H)(alquil), -alquilN(alquil)2, -alquilN(H)C( = O)alquilo, -alqu¡IN(alquil)C(=O)alquilo,
-alquilC( = O)OH, -alquilC( = O)O(alquil), -alquilC( = O)NH2,
-alquilC( = O)N(H)(alquil), -alquil C( = O)N (alq uil)2,
-alqu¡IC( = O)alquilo y R3a; R3a es cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, ariloxi, heteroariloxi o heterociclooxi, en donde cada R3a se sustituye Independientemente con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halo, nitro, ciano, formilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxilo, alcoxi, -SH, -S(alquil), -SO2(alquil), -NH2, -N(H)(alquil), -N(alquil)2, -N(H)C( = O)alquilo, -N(alquil)C( = O)alquilo, -C(=0)OH, -C( = O)O(alquil), -C( = O)NH2, -C( = O)N(H)(alquil), -C(O)N(alqu?'l)2, -C( = O)alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cianoalquilo, formilalquilo, nitroalquilo, -alquilSH, -alquilS(alquiI),
-alquilSO2(alquil), -alquilNH2, -alquilN(H)(alquil), -alquilN(alquil)2, -alquilN(H)C( = O)alquilo, -alquilN(alquil)C( = O)alquilo,
-alquilC( = O)OH, -alquilC( = O)O(alquil), -alquilC( = O)NH2,
-alquilC( = O)N(H)(alquil), -alq u ilC( = 0) N (alq uil)2 y
-alquilC( = O)alquilo; R es a)-C(O)CH(R8)NHC(O)R9, b)-C(O)R9, c)-C(O)CH2-O-arilo, sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, halo, ciano, nitro, formilo, oxo, hidroxilo, alcoxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, haloalquilo, cianoalquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, nitroalquilo, -NH2,
-N(H)alquilo, -N(alquil)2, -C(=O)alquilo,
-C( = O)OH, -C(-O)Oalquilo, -C( = O)NH2, -C( = O)N(H)(alquil) y
-C( = O)N(alquil)2, d)-C(O)CH2-O-heteroarilo, sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, halo, ciano, nitro, formilo, oxo, hidroxilo, alcoxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, haloalquilo, cianoalquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialqullaminoalquilo, nitroalquilo, -NH2,
-N(H)alquilo, -N(alquil)2, -C(=O)alquilo,
-C( = O)OH, -C( = O)Oalquilo, -C( = O)NH2, -C( = O)N(H)(alqull), y -C( = O)N(alquil)2,
i)
I) -SO2R14; R6 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo o heterociclo; en donde cada R6 se sustituye con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, halo, nitro, oxo, -ORa, -OC( = O)Ra, -SRa. -SORa, -SO2Ra, -SO2NRa, -SO2ORa, -NRaRb, -N(Rb)NRaRb, -N(Rb)C( = O)Ra, -N(Rb)SO2Ra, -N(Rb)C( = O)ORa,
-N(Rb)C( = O)NRaRb, -N(Rb)SO2NRaRb, -C( = O)Ra, -C( = O)NRaRb, -C( = O)ORa, azidoalquilo, haloalquilo, nitroalquilo, cianoalquilo, -alquilORa, -alquilOC( = O)Ra, -alquilSRa,
-alquilSORa, -alqu¡ISO2Ra, -alquilSO2NRa, -alquilSO2ORa,
-alquilNRaRb, -C(H) = N(ORa), -C(alquil) = N(ORa),
-C(H) = NNRaRb, -C(alquil) = NNRaRb, -C(H)( = NORa)NRaRb,
-C(alquil)( = NORa)NRaRb, -alquilN(Rb)NRaRb, -alquilN(Rb)C( = O)Ra, -alquilN(Rb)C( = O)ORa, -alquilN(Rb)C(=O)NRaRb,
-alquilN(Rb)SO2NRaRb, -alquilN(Rb)SO2Ra, -alquilC( = O)Ra,
-alquilC( = O)ORa, -alquilC( = O)NRaRb y R6a; R6a es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo o heteroarilo; en donde cada R6a se sustituye con 0, 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de ciano, halo, nitro, oxo, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, alcoxi, -NH2, -N(H)(alquil), -N(alquil)2, -SH, -S(alquil), -SO2(alquil), -N(H)C( = O)alquilo, -N(alquil)C( = O)alquilo,
-N(H)C( = O)NH2, -N(H)C( = O)N(H)(alquil), -N(H)C( = O)N(alquil)2, -C(=O)OH, -C( = O)Oalquilo, -C(=O)NH2, -C( = O)N(H)(alquil),
-C( = O)N(alquil)2, clanoalquilo, formilalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -alquilNH2, -alquilN(H)(alquil),
-alquilN(alquil)2, -alquilN(H)C( = O)alquilo,
-alquilN(alquil)C( = O)alquilo, -alquilN(H)C( = O)NH2, -alquilN(H)C( = O)N(H)(alquil), -alquilN(H)C(=O)N(alquil)2,
-alquilC( = O)OH, -alquilC( = O)Oalquilo, -alquilC(=O)NH2,
-alquilC( = O)N(H)(alquil) y -alq u il C(=0)N (alq u il)2; R8 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo o arilalquilo; en donde cada R8 se sustituye con 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halo, ciano, formilo, nitro, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, alcoxi, -NH2, -N(H)alquilo, -N(alquil)2, -C(=O)alquilo, -C(=O)OH,
-C( = O)Oalquilo, -C( = O)NH2, -C(=O)N(H)(alquil), -C( = O)N(alquil)2, -C( = O)alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -alquilNH2,
-alquilN(H)alquilo, -alquilN(alquil)2, -alquilC( = O)OH,
-alquilC( = O)Oalquilo, -alquilC(=O)NH2, -alquilC( = O)N(H)(alquil) y -alquilC(=O)N(alquil)2; R9 es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heterociclo, heteroarilo o OR9a, en donde cada R9 se sustituye con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, alcoxi, halo, ciano, nitro, formilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, -NH2, -N(H)alquilo, -N(alquil)2, -C( = O)alquílo, -C( = O)OH, -C( = O)Oalquilo, -C(=O)NH2, -C( = O)N(H)(alquil), y -C(=O)N(alquil)2; R9a es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclo, heteroarilo, heteroarilalquilo o heterocicloalquilo; en donde cada R9a se sustituye con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidroxi, alcoxi, halo, ciano, nitro, formilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, -NH2, -N(H)alquilo, -N(alquil)2, -C(=O)alquilo, -C( = O)OH, -C( = O)Oalquilo, -C(=O)NH2, -C(=O)N(H)(alquil) y -C( = O)N(alquil)2; Río es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo o cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo o heteroariialquilo; en donde cada R10 se sustituye con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, ciano, nitro, formilo, alquilo, alquenilo, hidroxi, alcoxi, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -C( = O)Ra, -NRaRb, -N(Rb)C( = O)Ra,
-N(Rb)C( = O)ORa, -N(Rb)SO2Ra, -N(Rb)SO2NRaRb,
-N(Rb)C(=NH)NRaRb, -N(Rb)C( = O)NRaRb, -C( = O)NRaRb y -C(=O)ORa; Rn es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo o alcoxialquilo; R12 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo o alcoxialquilo; R-|3 es alquilo o haloalquilo;
R14 es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclo; en donde cada R14 se sustituye con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, ciano, nitro, formllo, alquilo, alquenilo, hidroxi, alcoxi, haloalquilo, -NH2, -N(H)alquilo, -N(alquil)2, -C( = O)OH, -C( = O)Oalquilo, -C( = O)NH2, -C(=O)N(H)(alquil), y -C(=O)N(alquil)2; Z es -CH2-, -NH-, -O- o -S-; Z' es -CH2-, -NH-, -O- o -S-; y Ra y R en cada caso se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo y heteroarilalquilo; en donde cada uno de Ra y Rb, en cada caso, se sustituye independientemente con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, formilo, nitro, halo, oxo, hidroxi, alcoxi, -NH2, -N(H)(alquil), -N(alquil)2, -SH, -S(alquil), -SO2(alquil), -N(H)C( = O)alquilo, -N(alquil)C( = O)alquilo, -N(H)C( = O)NH2,
-N(H)C( = O)N(H)(alquil), -N(H)C( = O)N(alquil)2, -C( = O)OH,
-C(=O)Oalquilo, -C( = O)NH2, -C( = O)N(H)(alquil), -C( = O)N(alquil)2, -C( = O)alquilo, cianoalquilo, formilalquilo, nitroalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -alquil NH2, -alquilN(H)(alquii),
-alquilN(alquil)2, -alquilN(H)C( = O)NH2, -alq uilN(H)C( = O)N(H) (alquil), -alquilN(H)C( = O)N(alquil)2, -alquilC( = O)OH, -alquilC( = O)Oalqullo, -alquilC( = O)NH2, -alquilC( = O)N(H)(alquil), -alquilC( = O)N(alquil)2 y -alquilC( = O)alquilo.
Por ejemplo, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (lll) en donde X es O. Por ejemplo, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (III) en donde X es O y Ri es alquilo. Por ejemplo, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (lll) en donde X es O, R-\ es alquilo y R4 es -C(O)C(H)(R8)NHC(O)R9. Por ejemplo, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (lll) en donde X es O, R-i es alquilo, R4 es -C(O)C(H)(R8)NHC(O)R9 y R9 es -OR9a. Por ejemplo, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (lll) en donde X es O, RT es alquilo, R4 es -C(O)C(H)(R8)NHC(O)R9, R8 es alquilo y R9 es -OR9a. Por ejemplo, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (III) en donde X es O, R^ es alquilo, R3 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxialqullo, alcoxialquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo o heterocicloalquilo, R4 es
-C(O)C(H)(R8)NHC(O)R9, R8 es alquilo y R9 es -OR9a. Por ejemplo, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (lll) en donde X es O, R-i es alquilo, R3 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalqullo, cicloalquilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo o heterocicloalquilo, R4 es -C(O)C(H)(R8)NHC(O)R9, R8 es alquilo, R9 es -OR9a y R2 es arilalquilo. Por ejemplo, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (lll) en donde X es O, R^ es alquilo; R3 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo o heterocicloalquilo, R4 es -C(O)C(H)(R8)NHC(O)R9, R8 es alquilo, R9 es -OR9a, R9a es alquilo y R2 es arilalquilo. Por ejemplo, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (lll) en donde X es O, R^ es alquilo; R3 es alquilo, alqueniio, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquiialquilo, hidroxialqullo, alcoxialquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo o heterocicloalquilo, R4 es -C(O)C(H)(R8)NHC(O)R9, R8 es alquilo, R9 es -OR9a, R9a es alquilo, R2 es arilalquilo y R6 es heteroarilo. Por ejemplo, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (lll) en donde X es O, R-i es alquilo de C3, alquilo de C4 o alquilo de 05; R3 es alquilo, alquenilo, alqulnilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo o heterocicloalquilo, R4 es -C(O)C(H)(R8)NHC(O)R9, R8 es alquilo de 03, alquilo de 04 o alquilo de 05, R9 es -OR9a, R9a es alquilo, R2 es arilalquilo, y R6 es heteroarilo. Por ejemplo, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (III) en donde X es O, R-, es alquilo de 03, alquilo de 04 o alquilo de 05; R3 es alquilo, alquenilo, aiquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo o heterocicloalquilo, R4 es -C(O)C(H)(R8)NHC(O)R9, R8 es alquilo de 03, alquilo de 04 o alquilo de 05, R9 es -OR9a, R9a es metilo, R2 es arilalquilo, y R6 es heteroarilo.
Por ejemplo, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (lll) en donde X es O, en donde R^ es alquilo de 03, alquilo de C4 o alquilo de 05; R3 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, arilalqullo, heteroarilalquilo o heterocicloalquilo, R4 es -C(O)C(H)(R8)NHC(O)R9, R8 es alquilo de 03, alquilo de 04 o alquilo de 05, Rg es -OR9a, Rga es metilo, R2 es fenilmetilo, y R6 es heteroarilo. Por ejemplo, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (III) en donde X es O, R-i es alquilo de 03, alquilo de 04 o alquilo de 05; R3 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo o heterocicloalquilo, R4 es -C(O)C(H)(R8)NHC(O)R9, R8 es alquilo de 03, alquilo de 04 o alquilo de 05, R9 es -OR9a, R9a es metilo, R2 es fenilmetilo, y R6 es tienilo, furilo, oxazolilo, isoxazolllo, tiazolilo, piridilo, piridazinilo, indazolilo, imidazopiridinilo, indolilo, bencimidazolilo, isoquinolinilo o quinolinilo. Por ejemplo, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (lll) en donde X es O, R^ es alquilo de 03, alquilo de 04 o alquilo de 05; R3 es arilalquilo, R4 es -C(O)C(H)(R8)NHC(O)R9, R8 es alquilo de 03, alquilo de 04 o alquilo de 05, R9 es -OR9a, R9a es metilo, R2 es fenilmetilo, y R6 es tienilo, furilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridilo, piridazinilo, indazolilo, imidazopiridinilo, indolilo, bencimidazolilo, isoquinolinilo o quinolinilo. Por ejemplo, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (lll) en donde X es O, R-i es alquilo de C3, alquilo de 04 o alquilo de 05; R3 es arilalquilo sustituido con R3a, R4 es -C(O)C(H)(R8)NHC(O)R9, R8 es alquilo de 03, alquilo de 04 o alquilo de 05, R9 es -OR9a, R9a es metilo, R2 es fenilmetilo, y R5 es tienilo, furilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridilo, piridazinilo, ¡ndazolilo, imidazopiridinilo, indolilo, bencimidazoiilo, isoquinolinilo o quinolinilo. Por ejemplo, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (III) en donde X es O, R-, es alquilo de 03, alquilo de 04 o alquilo de 05; R3 es arilalquilo sustituido con R3a, R4 es -C(O)C(H)(R8)NHC(O)R9, R8 es alquilo de 03, alquilo de 04 o alquilo de 05, R9 es -OR9a, R9a es metilo, R2 es fenilmetilo, R6 es tienilo, furilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridilo, piridazinilo, indazolilo, imidazopiridinilo, indolilo, bencimidazolilo, isoquinolinilo o quinolinilo, y R3a es heteroarilo. Por ejemplo, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (lll) en donde X es O, RT es alquilo de 03, alquilo de 04 o alquilo de 05; R3 es fenilmetilo sustituido con R3a, R4 es -C(O)C(H)(R8)NHC(O)R9, R8 es alquilo de 03, alquilo de 04 o alquilo de 05, R9 es -OR9a, R9a es metilo, R2 es fenilmetilo, R6 es tienilo, furilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridilo, piridazinilo, indazolilo, imidazopiridinilo, indolilo, bencimidazolilo, isoquinolinilo o quinolinilo, y R3a es piridilo, tiazolilo o isoxaolilo.
Por ejemplo, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (lll) en donde X es O, R-¡ es alquilo de C3, alquilo de 04 o alquilo de 05; R3 es fenilmetilo sustituido con R3a, R4 es -C(O)C(H)(R8)NHC(O)R9, R8 es alquilo de 03, alquilo de 04 o alquilo de 05, R9 es -OR9a, R9a es metilo, R2 es fenilmetilo, R6 es piridilo, y R3a es piridilo. Por ejemplo, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (lll) en donde X es O, RT es alquilo de 03, alquilo de 04 o alquilo de 05; R3 es fenilmetilo sustituido con R3a, R4 es -C(O)C(H)(R8)NHC(O)R9, R8 es alquilo de 03, alquilo de 04 o alquilo de 05, R9 es -OR9a, R9a es metilo, R2 es fenilmetilo, R6 es piridilo sustituido con un sustituyente alquilo, y R3a es piridilo. Por ejemplo, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (III) en donde X es O, R^ es alquilo de 03, alquilo de 04 o alquilo de 05; R3 es fenilmetilo sustituido con R3a, R4 es -C(O)C(H)(R8)NHC(O)R9, R8 es alquilo de 03, alquilo de 04 o alquilo de 05, R9 es -OR9a, R9a es metilo, R2 es fenilmetilo, R6 es piridilo sustituido con un sustituyente metilo, y R3a es piridilo. Por ejemplo, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (III) en donde X es O, R^ es alquilo de 03, alquilo de 04 o alquilo de 05; R3 es fenilmetilo sustituido con R3a, R4 es -C(O)C(H)(R8)NHC(O)R9, R8 es alquilo de 03, alquilo de 04 o alquilo de 05, R9 es -OR9a, R9a es metilo, R2 es fenllmetilo, R6 es 2-piridilo sustituido con un sustituyente metilo, y R3a es 2-piridilo. En una cuarta modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (IV),
(TV)
o una forma de sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero, éster, sal de un éster, profármaco, sal de un profármaco o combinación de los mismos, en donde: X es O, S o NH; Y es O, S o NH; RT es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o cicloalquenilalquilo; en donde cada Ri se sustituye con 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halo, haloalquilo, alquilo alquenilo, ciano, nitro, -ORa, -OalquilC( = O)NRaRb, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -C(=O)Ra, -NRaRb, -N(Rb)C( = O)Ra, -N(Rb)C( = O)ORa, -N(Rb)SO2Ra,
-N(Rb)SO2NRaRb, -N(Rb)C( = NH)NRaRb, -N(Rb)C( = O)NRaRb, -C( = O)NRaRb y -C( = O)ORa; R2 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, arilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo o heteroarilalquilo; en donde cada R2 se sustituye con 0, 1, ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, halo, formilo, nitro, hidroxi, alcoxi, -NH2,
-N(H)alquilo, -N(alquil)2, -N(H)C(=O)Oalq?ilo,
-N(alquil)C( = O)Oalquilo, -C( = 0)OH, -C( = O)Oalquilo, -C(=O)NH2, -C(=O)N(H)(alquil), -C( = O)N(alquil)2, -C(=O)alquilo, cianoalquilo, nitroalquilo, formilalquilo, haloalquilo, hidroxialqullo, alcoxlalquilo, -alquilNH2, -alquilN(H)alquilo, -alquilN(alquil)2
-alqu¡IN(H)C( = O)Oalquilo, -alquilN(alquil)C(=O)Oalquilo,
-alquilC(=O)OH, -alquilC(=O)Oalquilo, -alquilC( = O)NH2,
-alquilC( = O)N(H)(alquil), -alquilC( = O)N(alquil)2 y -alquilC( = O)alquii; R3 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilalquilo, arilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -alqu¡ISRa, -alquilSORa, -alquilSO2Ra, -alqu?'INRaR , -alquilC( = 0)ORa,
-alquilN(Rb)C( = O)ORa, -alquilN(Rb)C( = O)Ra, -alquilN(Rb)SO2Ra o -alquilN(Rb)SO2NRaR ; en donde el cicloaiquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, la porción cicloalquilo del cicloalquilalquilo, la porción cicloalquenilo del cicloalquenilalquilo, la porción heterociclo del heterocicloalquilo, la porción heteroarilo del heteroarilalquilo y la porción arilo del arilalquilo se sustituyen independientemente con 0, 1 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halo, nitro, ciano, formilo, alquilo, alquenilo, alquinllo, hidroxi, alcoxi, -SH, -S(alquil), -S(haloalquil), -SO2(alquil), -SO2(haloalquil), -NH2, -N(H)(alquiI), -N(alquil)2, -N(H)C(=0)alquilo,
-N(alquil)C( = O)alquilo, -C(=O)OH, -C( = O)O(aIquil), -C( = 0)NH2, -C(=O)N(H)(alquil), -C( = O)N(alquil)2, -C( = O)alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cianoalquilo, formilalquilo, nitroalquilo, -alquilSH, -alquilS(alquil), -alquilSO2(alqull),
-alqu¡INH2, -alquilN(H)(alquil), -alquilN(alquil)2,
-alquil N(H)C(=O)alquilo, -alquilN(alquil)C( = O)alquilo,
-alquilC( = O)OH, -alquilC( = O)O(alquil), -alquilC(=O)NH2,
-alquilC( = O)N(H)(alquil), -alquilC( = O)N(alquil)2, -alquilC( = O)alquilo y R3a; R3a es cianoalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, ariloxi, heteroariloxi o heterociclooxi, en donde cada R3a se sustituye independientemente con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halo, nitro, ciano, formilo, alquil, alquenilo, alquinilo, hidroxilo, alcoxi, -SH, -S(alquil), -SO2(alquil), -NH2, -N(H)(alquil), -N(alquil)2, -N(H)C( = O)alquilo, -N(alquil)C(=O)alqullo, -C( = O)OH,
-C( = O)O(alquil), -C( = O)NH2 -C( = O)N(H)(alquil), -C(O)N(aIquil)2, -C(=O)alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cianoalquilo, formilalquilo, nitroalquilo, -alquilSH, -alquiIS(alquil),
-alquilSO2(alquil), -alquilNH2, -alquilN(H)(alquil), -alquilN(alqull)2, -alquilN(H)C( = O)alquilo, -alquilN(alquil)C(=O)alqullo,
-alquilC( = O)OH, -alquilC( = O)O(alquil), -alquilC( = O)NH2,
-alquilC( = O)N(H)(alquil), -alquilC( = O)N(alqull)2 y -aIquilC(=O)alquilo; R4 es a)-C(O)CH(R8)NHC(O)R9, b)-C(O)R9, c)-C(O)CH2-O-arilo, sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenllo, halo, ciano, nitro, formilo, oxo, hidroxilo, alcoxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, haloalquilo, cianoalquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, nitroalquilo, -NH2,
-N(H)alquilo, -N(alquil)2, -C( = O)alquilo, -C( = 0)OH,
-C( = O)Oalquilo, -C( = O)NH2, -C( = O)N(H)(alquil) y -C( = O)N(alquil)2, d)-C(O)CH2-O-heteroarilo, sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, halo, ciano, nitro, formilo, oxo, hidroxilo, alcoxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, haloalquilo, cianoalquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, nitroalquilo, -NH2, -N(H)alquilo, -N(alquil)2, -C( = O)alqullo, -C(=O)OH,
-C( = O)Oalquilo, -C( = O)NH2, -C( = O)N(H)(alquil), y
-C( = O)N(alquil)2,
I) -SO2R14; R7 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo o heterociclo; en donde cada R7 se sustituye con 0, 1, 2 6 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, halo, nitro, oxo, -ORa, -OC(=O)Ra, -SRa, -SORa,
-S02Ra, -SO2NRa, -SO2ORa, -NRaRb, -N(Rb)NRaRb, -N(Rb)C( = 0)Ra, -N(Rb)SO2Ra, -N(Rb)C( = O)ORa, -N(Rb)C( = O)NRaRb,
-N(Rb)SO2NRaRb, -C(=O)Ra, -C(=O)NRaRb, -C(=O)ORa, azidoalquilo, haloalquilo, nitroalquilo, cianoalquilo, -alquilORa,
-alquilOC( = O)Ra, -alquilSRa, -alquilSORa, -alqu¡ISO2Ra,
-alquilSO2NRa, -alquilSO2ORa, -alquilNRaRb, -C(H) = N(ORa), -C(alquil) = N(ORa), -C(H) = NNRaRb, -C(alquil) = NNRaR ,
-C(H)( = NORa)NRaRb, -C(alquil)( = NORa)NRaRb, -alquilN(Rb)NRaRb, -alquilN(Rb)C( = O)Ra, -alquilN(Rb)C( = O)ORa,
-alquilN(Rb)C( = O)NRaRb, -alquilN(Rb)SO2NRaRb, -alquilN(Rb)S02Ra, -alquilC(=O)Ra, -alqullC( = O)ORa, -alquilC( = O)NRaRb y R7a; R7a es clcloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo o heteroarilo; en donde cada R7a se sustituye con 0, 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de ciano, halo, nitro, oxo, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, alcoxi, -NH2, -N(H)(alquil), -N(alquil)2, -SH, -S(alquil), -SO2(alquil), -N(H)C( = O)alquilo, -N(alquil)C( = O)alquilo,
-N(H)C( = O)NH2, -N(H)C( = O)N(H)(alquil), -N(H)C( = O)N(alquil)2,
-C( = O)OH, -C( = O)Oalquilo, -C( = O)NH2, -C( = O)N(H)(alqull),
-C( = O)N(alquil)2, cianoalquilo, formilalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -alq ui IN H2, -alquilN(H)(alquil), -aIqu¡IN(alquil)2, -alquilN(H)C(=O)alquilo, -alqu¡IN(alquil)C(=0)alquilo, -alquilN(H)C( = 0)NH2,
-alqu¡IN(H)C( = O)N(H)(alquiI), -alquilN(H)C( = 0)N(alquil)2l
-alquilC(=O)OH, -alquilC( = O)OalquiIo, -aIquilC( = O)NH2,
-alquilC( = O)N(H)(alquil) y -alquilC( = O)N(alquil)2; R8 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo o arilalquilo; en donde cada R8 se sustituye con 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halo, ciano, formilo, nitro, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, alcoxi, -NH2, -N(H)alquiIo, -N(alquil)2, -C( = O)alquilo, -C( = O)OH, -C( = O)Oalquilo, -C( = O)NH2, -C( = O)N(H)(alquil), -C( = O)N(alquil)2, -C( = O)alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -alquilNH2, -alquilN(H)alquilo, -al q u i I N (alq u il )2, -alquilC( = O)OH, -alqu¡IC( = O)Oalquilo, -alquilC(=0)NH2,
-alqu¡IC(=O)N(H)(alquil) y -alqu¡IC( = O)N(alquil)2; R9 es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heterociclo, heteroarilo o OR9a, en donde cada R9 se sustituye con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, alcoxi, halo, ciano, nitro, formilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, -NH2, -N(H)alquilo, -N(alquil)2, -C( = O)alquilo, -C( = O)OH, -C(=O)Oalquilo, -C(=O)NH2, -C( = O)N(H)(alquil), y -C( = O)N(alquiI)2; Rga es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclo, heteroarilo, heteroarilalquilo o heterocicloalquilo; en donde cada Rga se sustituye con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidroxi, alcoxi, halo, ciano, nitro, formilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, -NH2, -N(H)alquilo, -N(alquil)2, -C( = O)alquilo, -C(=O)OH, -C(=0)Oalquilo, -C( = O)NH2, -C( = O)N(H)(alquil) y -C( = O)N(alquil)2; R-io es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo o cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo o heteroarilalquilo; en donde cada R10 se sustituye con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, ciano, nitro, formilo, alquilo, alquenilo, hidroxi, alcoxi, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -C( = O)Ra, -NRaRb, -N(R_)C(=O)Ra>
-N(Rb)C( = O)ORa, -N(Rb)SO2Ra, -N(Rb)SO2NRaRb, -N(Rb)C( = NH)NRaR , -N(Rb)C( = O)NRaRb, -C( = O)NRaRb y
-C(=O)ORa; Rn es hidrógeno, alquilo, haloalqullo, hidroxialquilo o alcoxialquilo; R12 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo o alcoxialquilo; R-?3 es alquilo o haloalquilo; R-?4 es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclo; en donde cada R14 se sustituye con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, ciano, nitro, formilo, alquilo, alquenilo, hidroxi, alcoxi, haloalquilo, -NH2, -N(H)alquilo, -N(alquil)2, -C( = O)OH, -C( = O)Oalquilo,
-C( = O)NH2, -C( = O)N(H)(alquil), y -C( = O)N(alquil)2; Z es -CH2-, -NH-, -0- o -S-; Z' es -CH2-, -NH-, -O- o -S-; Ra y Rb en cada caso se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo y heteroarilalquilo; en donde cada Ra y Rb, en cada caso, se sustituye independientemente con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, formilo, nitro, halo, oxo, hidroxi, alcoxi, -NH2, -N(H)(alquil), -N(alquil)2, -SH,
-S(alquil), -SO2(alquil), -N(H)C( = O)alquilo, -N(alqull)C( = O)alquilo, -N(H)C( = O)NH2, -N(H)C( = O)N(H)(alquil), -N(H)C(=O)N(alquil)2, -C(=O)OH, -C( = O)Oalquilo, -C(=O)NH2, -C(=O)N(H)(alquil),
-C( = O)N(alquil)2, -C( = O)alquilo, cianoalquilo, formilalquilo, nitroalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -alqu¡INH2, -alquilN(H)(alquil), -alquil N (alq uil)2, -alquilN(H)C( = 0)NH2,
-alquilN(H)C( = O)N(H)(alqull), -alquilN(H)C( = O)N(alquil)2, -alquilC( = O)OH, -alquilC( = O)Oalquilo, -alquilC( = O)NH2,
-alquilC(=O)N(H)(alquil), -alquilC( = O)N(alquil)2 y
-alquilC(=O)alquilo; y n es 1 ó 2. Por ejemplo, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (IV) en donde X es O y Y es O. Por ejemplo, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (IV) en donde X es O, Y es O y R-, es alquilo. Por ejemplo, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (IV) en donde X es O, Y es O, Ri es alquilo y R4 es -C(O)C(H)(R8)NHC(O)Rg.
Por ejemplo, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (IV) en donde X es O, Y es O, R-i es alquilo, R4 es -C(O)C(H)(R8)NHC(O)R9 y R9 es -OR9a. Por ejemplo, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (IV) en donde X es O, Y es O, R-¡ es alquilo, R4 es -C(0)C(H)(R8)NHC(O)R9, R8 es alquilo y Rg es -OR9a. Por ejemplo, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (IV) en donde X es O, Y es O, R-, es alquilo, R3 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxialquilo, alcoxlalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo o heterocicloaiqullo, R4 es -C(O)C(H)(R8)NHC(O)R9, R8 es alquilo y R9 es -OR9a. Por ejemplo, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (IV) en donde X es O, Y es O, R-¡ es alquilo, R3 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, arilalquilo, heteroarllalquilo o heterocicloalquilo, R4 es -C(O)C(H)(R8)NHC(O)R9, R8 es alquilo, R9 es -OR9a y R2 es arilalquilo. Por ejemplo, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (IV) en donde X es O, Y es O, R-, es alquilo; R3 es alquil, alquenilo, alquinilo, cicloalqullo, cicloalquilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, arilalquilo, heteroarilalqullo o heterocicloalquilo, R4 es -C(O)C(H)(R8)NHC(O)R9, R8 es alquilo, R9 es -ORga, R9a es alquilo y R2 es arilalquilo. Por ejemplo, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (IV) en donde X es O, Y es O, R-, es alquilo; R3 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo o heterocicloalquilo, R4 es -C(O)C(H)(R8)NHC(O)R9, R8 es alquilo, R9 es -OR9a, R9a es alquilo, R2 es arilalquilo y R7 es heteroarilo. Por ejemplo, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (IV) en donde X es O, Y es O, R- es alquilo de C3, alquilo de 04 o alquilo de 05; R3 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo o heterocicloalqullo, R4 es -C(O)C(H)(R8)NHC(O)R9, R8 es alquilo de 03, alquilo de 04 o alquilo de 05, R9 es -OR9a, Ra9, es alquilo, R2 es arilalquilo, y R7 es heteroarilo. Por ejemplo, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (IV) en donde X es O, Y es O, R^ es alquilo de 03, alquilo de 04 o alquilo de 05; R3 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo o heterocicloalquilo, R4 es -C(O)C(H)(R8)NHC(O)R9, R8 es alquilo de 03, alquilo de 04 o alquilo de 05, Rg es -OR9a, R9a es metilo, R2 es arilalquilo, y R7 es heteroarilo. Por ejemplo, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (IV) en donde X es O, Y es O, en donde R^ es alquilo de 03, alquilo de 04 o alquilo de 05; R3 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo o heterocicloalquilo, R4 es -C(O)C(H)(R8)NHC(O)R9, R8 es alquilo de 03, alquilo de 04 o alquilo de 05, Rg es -ORga, R a es metilo, R2 es fenilmetilo, y R7 es heteroarilo. Por ejemplo, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (IV) en donde X es O, Y es O, R^ es alquilo de 03, alquilo de 04 o alquilo de 05; R3 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, arilalquilo, heteroarllalquilo o heterocicloalquilo, R4 es -C(O)C(H)(R8)NHC(O)R9, R8 es alquilo de 03, alquilo de 04 o alquilo de 05, R9 es -OR9a, R9a es metilo, R2 es fenilmetilo, y R7 es tienilo, furilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridilo, piridazinilo, indazolilo, imidazopiridinilo, indolilo, bencimidazolilo, isoquinolinilo o quinolinilo. Por ejemplo, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (IV) en donde X es O, Y es O, R-, es alquilo de 03, alquilo de 04 o alquilo de 05; R3 es arilalquilo, R4 es -C(O)C(H)(R8)NHC(O)R9, R8 es alquilo de 03, alquilo de 04 o alquilo de 05, R9 es -OR9a, R9a es metilo, R2 es fenilmetilo, y R7 es tienilo, furilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridilo, piridazinilo, indazolilo, imidazopiridinilo, indolilo, bencimidazolilo, isoquinolinilo o quinolinilo. Por ejemplo, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (IV) en donde X es O, Y es O, R-, es alquilo de 03, alquilo de 04 o alquilo de 05; R3 es arilalquilo sustituido con R3a, R4 es -C(O)C(H)(R8)NHC(O)R9, R8 es alquilo de C3, alquilo de 04 o alquilo de 05, R9 es -OR9a, R9a es metilo, R2 es fenilmetilo, y R7 es tienilo, furilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridilo, piridazinilo, indazolilo, imidazoplridinilo, indolilo, bencimidazolilo, isoquinolinilo o quinolinilo. Por ejemplo, la presente invención proporciona un' compuesto de la fórmula (IV) en donde X es O, Y es O, R^ es alquilo de 03, alquilo de 04 o alquilo de 05; R3 es arilalquilo sustituido con R3a, R4 es -C(O)C(H)(R8)NHC(O)R9, R8 es alquilo de 03, alquilo de 04 o alquilo de 05, R9 es -OR9a, R9a es metilo, R2 es fenilmetilo, R5 es tienilo, furilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridilo, piridazinilo, indazolilo, imidazopiridinilo, indolilo, bencimidazolilo, isoquinolinilo o quinolinilo, y R3a es heteroarilo. Por ejemplo, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (IV) en donde X es O, Y es O, R-¡ es alquilo de 03, alquilo de 04 o alquilo de 05; R3 es fenilmetilo sustituido con R3a, R4 es -C(O)C(H)(R8)NHC(O)R9, R8 es alquilo de 03, alquilo de 04 o alquilo de 05, R9 es -OR9a, R9a es metilo, R2 es fenilmetilo, R7 es tienilo, furilo, oxazolilo, isoxazolilo, tlazolilo, piridilo, piridazinilo, indazolilo, imidazopiridinilo, indolilo, bencimidazolilo, isoquinolinilo o quinolinilo, y R3a es piridilo, tiazolilo o isoxaolilo. Por ejemplo, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (IV) en donde X es O, Y es O, R. es alquilo de 03, alquilo de 04 o alquilo de 05; R3 es fenllmetilo sustituido con R3a, R4 es -C(O)C(H)(R8)NHC(O)R9, R8 es alquilo de 03, alquilo de 04 o alquilo de 05, R9 es -OR9a, R9a es metilo, R2 es fenilmetilo, R7 es piridilo, y R3a es piridilo. Por ejemplo, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (IV) en donde X es O, Y es O, R-¡ es alquilo de 03, alquilo de 04 o alquilo de 05; R3 es fenilmetilo sustituido con R3a, R4 es -C(O)C(H)(R8)NHC(O)R9, R8 es alquilo de 03, alquilo de 04 o alquilo de 05, R9 es -OR9a, R9a es metilo, R2 es fenilmetilo, R7 es piridilo sustituido con un sustituyente alquilo, y R3a es piridilo. Por ejemplo, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (IV) en donde X es O, Y es O, R-i es alquilo de 03, alquilo de 04 o alquilo de 05; R3 es fenilmetilo sustituido con R3a, R4 es -C(O)C(H)(R8)NHC(O)R9, R8 es alquilo de 03, alquilo de 04 o alquilo de 05, R9 es -OR9a, R9a es metilo, R2 es fenilmetilo, R7 es piridilo sustituido con un sustituyente metilo, y R3a es piridilo. Por ejemplo, la presente ¡nvención proporciona un compuesto de la fórmula (IV) en donde X es O, Y es O, R-i es alquilo de 03, alquilo de 04 o alquilo de 05; R3 es fenilmetilo sustituido con R3a, R4 es -C(O)C(H)(R8)NHC(O)R9, R8 es alquilo de 03, alquilo de 04 o alquilo de 05, R9 es -OR9a, R9a es metilo, R2 es fenilmetllo, R7 es 2-piridilo sustituido con un sustituyente metilo, y R3a es 2-piridilo. El compuesto ilustrativo de la presente invención de la fórmula (IV) incluye, pero no se limitan a, (1 S)-1-({2-[(2S,3S)-3- ({(2S,3S)-2-[2,4-dloxo-3-(2-piridinilmetil)-1-imidazolidinil]-3- metlilpentanoil}amino)-2-hidroxi-4-fenilbutil]-2-[4-(2-piridinil)bencil]- hidrazino}carbonil)-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo, o una forma de sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero, éster, sal de un éster, profármaco, sal de un profármaco combinación de los mismos.
En una quinta modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (V),
o una forma de sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero, éster, sal de un éster, profármaco, sal de un profármaco o combinación de los mismos, en donde: A es
X es O, S o NH; Y es O, S o NH; R-, es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, ariialquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalqullo o cicloalquenilalquilo; en donde cada R^ se sustituye con 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halo, haloalqullo, alquilo, alquenilo, ciano, nitro, -ORa, -OalquilC( = O)NRaRb, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -C( = O)Ra, -NRaRb, -N(Rb)C( = O)Ra, -N(Rb)C( = O)ORa, -N(Rb)SO2Ra, -N(Rb)SO2NRaRb, -N(Rb)C(=NH)NRaRb, -N(Rb)C( = O)NRaRb,
-C( = O)NRaRb y -C( = O)ORa; R2 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, arilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo o heteroarilalquilo; en donde cada R2 se sustituye con 0, 1, ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, halo, formilo, nitro, hidroxi, alcoxi, -NH2,
-N(H)alquilo, -N(alquil)2, -N(H)C( = O)Oalquilo, -N(alquil)C( = O)Oalquilo, -C( = O)OH, -C( = O)Oalquilo, -C( = O)NH2, -C( = O)N(H)(alquil), -C( = O)N(alquil)2, -C(=O)alquilo, cianoalquilo, nitroalqullo, formilalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxlalquilo, -alquilNH2, -alquilN(H)alquilo, -a Iq u i I N (alq u i l)2,
-alqu¡IN(H)C(=O)Oalquilo, -alquilN(alquil)C(=O)Oalquilo, -alqu¡IC( = O)OH, -alquilC( = O)Oalquilo, -alquilC( = O)NH2,
-alquilC( = O)N(H)(alquil), -alqu¡IC( = O)N(alquil)2 y
-alquilC( = O)alquilo; R3 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alqulnilo, haloalquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilalquilo, arilalquilo, hidroxialquilo, alcoxlalquilo, -alquilSRa, -alquilSORa, -alquilSO2Ra, -alquilNRaRb, -alquilC( = O)ORa,
-alquilN(Rb)C( = O)ORa, -alquiIN(Rb)C( = O)Ra, -alqu¡IN(Rb)SO2Ra o -alquilN(Rb)SO2NRaR ; en donde el cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, la porción cicloalquilo del cicloalquilalquilo, la porción cicloalquenilo del cicloalquenilalquilo, la porción heterociclo del heterocicloalquilo, la porción heteroarilo del heteroarilalquilo y la porción arilo del arilalquilo se sustituyen independientemente con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halo, nitro, ciano, formilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, alcoxi, -SH, -S(alquil), -S(haloalquil), -SO2(alquil), -SO2(haloalquil), -NH2, -N(H)(alquil), -N(alquil)2, -N(H)C( = O)alquilo,
-N(alquil)C( = O)aIquilo -C( = O)OH, -C( = O)O(alquil), -C( = O)NH2, -C(=O)N(H)(alquil), -C( = O)N(alquil)2, -C(=O)alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cianoalquilo, formilalquilo, nitroalquilo, -alquilSH, -alquilS(alquil), -alquilSO2(alquil),
-alquilNH2, -alquilN(H)(alquil), -alquilN(alquil)2,
-alquilN(H)C( = O)alquilo, -alqu¡IN(alquil)C( = O)aIquilo, -alquilC( = O)OH, -alquilC(=0)0(aIquil), -alquilC(=O)NH2,
-alquilC( = O)N(H)(alquil), -alquilC(=O)N(alquil)2,
-alquilC(=O)alquilo y R3a; R3a es cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, ariloxi, heteroariloxi o heterociclooxi, en donde cada R3a se sustituye independientemente con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halo, nitro, ciano, formilo, alquilo, alquenilo, alquinllo, hidroxilo, alcoxl, -SH, -S(alquil), -SO2(alqull), -NH2, -N(H)(alquil), -N(alquil)2,
-N(H)C( = O)alquilo, -N(alquil)C( = O)alquilo, -C( = O)OH, -C( = O)O(alquil), -C(=O)NH2, -C( = O)N(H)(alquil), -C(O)N(alquil)2, -C( = O)alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cianoalquilo, formilalquilo, nitroalquílo, -alquilSH, -alquilS(alquíl),
-alquilSO2(alquil), -alquilNH2, -alquilN(H)(alquil), -alq uil N (alq u i l)2, -alquilN(H)C( = O)alquilo, -alquilN(alquil)C(=0)alquilo, -alqu¡IC( = O)OH, -alquilC(=0)O(alquil), -alquilC( = O)NH2,
-alquilC( = O)N(H)(alquil), -alquilC( = O)N(alquil)2 y
-alqu¡IC( = O)alquilo; R4 es -a)-C(O)CH(R8)NHC(O)R9, b)-C(O)R9, c)-C(O)CH2-O-arilo, sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo que" consiste de alquilo, alquenilo, halo, ciano, nitro, formilo, oxo, hidroxilo, alcoxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, haloalquilo, cianoalquilo, aminoalquilo, alquilaminoalqullo, dialquilaminoalquilo, nitroalquilo, -NH2,
-N(H)alquilo, -N(alquil)2, -C( = O)alquilo, -C(=O)OH,
-C(=O)Oalquilo, -C( = O)NH2, -C( = O)N(H)(alquil) y -C(=O)N(alquil)2, d)-C(O)CH2-O-heteroarilo, sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, halo, ciano, nitro, formilo, oxo, hidroxilo, alcoxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, haloalquilo, clanoalquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, nltroalquilo, -NH2,
-N(H)alquilo, -N(alquil)2, -C( = O)alquilo, -C( = 0)OH,
-C( = O)Oalquilo, -C( = O)NH2, -C( = O)N(H)(alquil), y -C( = O)N(alquil)2,
l)-SO2R14; R5 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo o heterociclo; en donde cada R5 se sustituye con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, halo, nitro, oxo,
-OR, -OC( = 0)Re -SRf •SORa,
-SO2Ra,-SO2NRa, -SO2ORa, -NRaR , -N(Rb)NRaRb, -N(Rb)C(=O)Ra, -N(Rb)SO2Ra, -N(Rb)C( = O)ORa, -N(Rb)C( = O)NRaRb,
-N(Rb)SO2NRaRb, -C( = O)Ra, -C( = O)NRaRb, -C( = O)ORa, azidoalquilo, haloalquilo, nitroalquilo, cianoalquilo, -alquilORa,
-alquilOC( = O)Ra, -alquilSRa, -alquilSORa, -alquilSO2Ra,
-alquilSO2NRa, -alquilSO2ORa, -alquilNRaRb, -C(H) = N(ORa),
-C(alquil) = N(ORa), -C(H) = NNRaRb, -C(alquil) = NNRaRb,
-C(H)( = NORa)NRaRb, -C(alqull)( = NORa)NRaRb, -alquilN(Rb)NRaRb, -alquilN(Rb)C( = O)Ra, -alquilN(Rb)C( = O)ORa,
-alqu¡IN(Rb)C( = O)NRaRb, -alquilN(Rb)SO2NRaRb,
-alquilN(Rb)SO2Ra, -alquilC( = O)Ra, -alquilC( = O)ORa,
-alquilC( = O)NRaRb y R5a; R5a es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arllo o heteroarilo; en donde cada R a se sustituye con 0, 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de ciano, halo, nitro, oxo, alquilo, alquenilo, alquinilo, hldroxi, alcoxi, -NH2, -N(H)(alquil), -N(alquil)2, -SH, -S(alquil), -SO2(alquil), -N(H)C( = O)alquilo, -N(alquil)C( = O)alquilo, -N(H)C( = O)NH2, -N(H)C( = O)N(H)(alquil), -N(H)C( = O)N(alquil)2,
-C( = O)OH, -C( = O)Oalquilo, -C( = O)NH2, -C( = O)N(H)(alquil),
-C(=O)N(alquil)2, cianoalquilo, formilalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -alquilNH2, -alquilN(H)(alqull),
-alquilN(alquil)2, -~alquilN(H)C( = O)alquilo, -alquilN(alquil)C( = O)alquilo, -alquilN(H)C( = O)NH2,
-alquilN(H)C( = O)N(H)(alquil), -alquilN(H)C(=O)N(alquil)2,
-alquilC(=O)OH, -alquilC( = O)Oalqullo, -alquilC( = O)NH2,
-alquilC(=O)N(H)(alquil) y -alquilC( = O)N(alquil)2; R6 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo o heterociclo; en donde cada R6 se sustituye con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, halo, nitro, oxo, -ORa, -OC( = O)Ra, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRa, -SO2ORa, -NRaRb, -N(Rb)NRaRb, -N(Rb)C( = O)Ra, -N(Rb)SO2Ra, -N(Rb)C( = O)ORa, -N(Rb)C( = O)NRaRb, -N(Rb)SO2NRaRb, -C( = O)Ra, -C( = O)NRaRb, -C( = O)ORa, azidoalquilo, haloalquilo, nitroalquilo, cianoalquilo, -alquilORa, -alquilOC(=O)Ra, -alquilSRa, -alquilSORa, -alquilSO2Ra, -alqu¡ISO2NRa, -alquilSO2ORa, -alquMNRaR , -C(H) = N(ORa),
-C(alquil) = N(ORa), -C(H) = NNRaRb, -C(alquil) = NNRaRb, -C(H)( = NORa)NRaRb, -C(alquil)(=NORa)NRaRb, -alquilN(Rb)NRaRb, -alquilN(Rb)C(=O)Ra, -alquilN(Rb)C(=0)0Ra, -alquilN(Rb)C( = O)NRaRb, -alquilN(Rb)SO2NRaRb, -alquilN(R )SO2Ra, -alquilC( = O)R£ -alquilC( = O)ORa, -alquilC( = O)NRaRb y R6a; R6a es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo o heteroarilo; en donde cada R6a se sustituye con 0, 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de ciano, halo, nitro, oxo, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, alcoxi, -NH2, -N(H)(alquil), -N(alquil)2, -SH, -S(alquil), -SO2(alquil), -N(H)C( = O)alquilo, -N(alquil)C( = O)alquilo,
-N(H)C( = O)NH2, -N(H)C( = O)N(H)(alquil), -N(H)C( = O)N(alquil)2,
-C( = O)OH, -C( = O)Oalquilo, -C( = O)NH2, -C( = O)N(H)(alquil),
-C( = O)N(alquil)2, cianoalquilo, formilalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -alquilNH2, -alqu¡IN(H)(alquiI), -alquilN(alquil)2, -alquilN(H)C(=O)alquilo,
-alquilN(alquil)C( = O)alquilo, -alquilN(H)C( = O) H2,
-alqu¡IN(H)C( = O)N(H)(alquil), -alquilN(H)C(=O)N(alquil)2,
-alquilC(=O)OH, -alquilC( = O)Oalquilo, -alquilC(=O)NH2,
-alquilC( = O)N(H)(alquil) y -alquilC(=O)N(alquil)2; R7 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo o heterociclo; en donde cada R7 se sustituye con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, halo, nitro, oxo, -ORa, -OC( = O)Ra, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRa, -SO2ORa, -NRaRb, -N(Rb)NRaRb, -N(Rb)C( = O)Ra, -N(Rb)SO2Ra, -N(Rb)C( = 0)ORa, -N(Rb)C( = O)NRaRb, -N(Ra)S02NRaRb, -C( = O)Ra, -C( = 0)NRaRb, -C( = O)ORa, azidoalquilo, haloalquilo, nitroalquilo, cianoalquilo, -alqullORa, -alquilOC( = O)Ra, -alquilSRa, -alquilSORa, -alquilS02Ra, -alquilSO2NRa, -alquilSO2ORa, -alquilNRaRb, -C(H) = N(ORa), -C(alquil) = N(ORa), -C(H) = NNRaRb, -C(alquil) = NNRaRb,
-C(H)( = NORa)NRaRb, -C(alquil)( = NORa)NRaRb, -alquilN(Rb)NRaRb, -alquilN(Rb)C( = O)Ra, -alquilN(Rb)C( = O)ORa,
-alquil N(Rb)C( = O)NRaRb, -alquilN(Rb)SO2 RaRb,
-alquilN(Rb)SO2Ra, -alquilC( = O)Ra, -alquilC( = O)ORa, -alquilC( = O)NRaRb y R7a; R7a es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo o heteroarilo; en donde cada R7a se sustituye con 0, 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de ciano, halo, nitro, oxo, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, alcoxi, -NH2, -N(H)(alquil), -N(aiquil)2, -SH, -S(alquil), -SO2(alquil), -N(H)C( = O)alquilo, -N(alquil)C( = O)alquilo,
-N(H)C( = O)NH2, -N(H)C( = 0)N(H)(alquÍI), -N(H)C( = O)N(alquil)2,
-C( = O)OH, -C( = O)Oalquilo, -C( = 0)NH2, -C(=O)N(H)(alquil),
-C( = O)N(alquil)2, cianoalquilo, formilalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -alquilNH2, -alquilN(H)(alquil),
-alquilN(alquil)2, -alquilN(H)C(=O)alquilo,
-alquilN(alquil)C( = O)alquilo, -alquilN(H)C( = O)NH2,
-alquilN(H)C( = O)N(H)(alquil), -alquil N(H)C( = O)N (alq uil)2,
-alqu¡IC( = O)OH, -alquilC( = O)Oalquilo, -alquilC( = O)NH2, -alquilC( = O)N(H)(alquil) y -alq ui I C( = 0) N (alq ui l)2;
R8 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo o arilalquilo; en donde cada R8 se sustituye con 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halo, ciano, formilo, nitro, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, alcoxi, -NH2, -N(H)alquilo, -N(alquil)2, -C( = O)alquilo, -C( = O)OH,
-C( = O)Oalquilo, -C( = O)NH2, -C( = O)N(H)(alquil), -C( = O)N(aIquil)2, -C( = O)alquilo, hldroxialquilo, alcoxialquilo, -alquilN H2,
-alquilN(H)alqullo, -a Iq u il N (a Iq u i I )2) -alquilC(=O)OH, -alquilC( = O)Oalquilo, -alqu¡IC(=O)NH2, -alquilC( = O)N(H)(alquil) y -alquilC(=O)N(alquil)2, R9 es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heterociclo, heteroarilo o OR9a, en donde cada R9 se sustituye con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, alcoxi, halo, ciano, nitro, formilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, -NH2, -N(H)alquilo, -N(alquil)2, -C( = O)alquilo, -C( = O)OH, -C( = O)Oalquilo, -C( = O)NH2, -C( = O)N(H)(alquil), y -C( = O)N(alquil)2; R9a es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclo, heteroarilo, heteroarilalquilo o heterocicloalquilo; en donde cada R9a se sustituye con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidroxi, alcoxi, halo, ciano, nitro, formilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, -NH2, -N(H)alquilo, -N(alquil)2, -C( = O)alquilo, -C( = O)OH, -C( = O)Oalquilo, -C( = O)NH2, -C( = O)N(H)(alquil) y -C( = O)N(alquil)2; R10 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo o cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo o heteroarilalquilo; en donde cada R10 se sustituye con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, ciano, nitro, formilo, alquilo, alquenilo, hidroxi, alcoxi, -SRa, -SORa, -S02Ra, -SO2NRaRb, -C( = O)Ra, -NRaRb, -N(Rb)C( = O)Ra, -N(Rb)C( = O)ORa, -N(Rb)SO2Ra, -N(Rb)SO2NRaRb, -N(Rb)C( = NH)NRaRb, -N(Rb)C( = O)NRaRb, -C( = O)NRaRb y
-C( = O)ORa; R es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo o alcoxialquilo; R12 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo o alcoxialqullo; R13 es alquilo o haloalquilo; R14 es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclo; en donde cada R14 se sustituye con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, ciano, nitro, formilo, alquilo, alquenilo, hidroxi, alcoxi, haloalqullo, -NH2, -N(H)alquilo, -N(alquil)2, -C( = O)OH, -C( = O)Oalquilo,
-C( = O)NH2, -C( = O)N(H)(alquil), y -C( = O)N(alquil)2; Z es -CH2-, -NH-, -O- o -S-; Z' es -CH2-, -NH-, -O- o -S-; Ra y R en cada caso se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo y heteroarilalquilo; en donde cada Ra y Rb, en cada caso, se sustituye independientemente con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, formilo, nitro, halo, oxo, hidroxi, alcoxi, -NH2, -N(H)(alquil), -N(alquil)2, -SH,
-S(alquil), -SO2(alquil), -N(H)C(=O)alquilo, N(alquil)C( = O)aIquilo, -N(H)C( = O)NH2, -N(H)C( = O)N(H)(alquil), -N(H)C( = O)N(alquil)2,
-C( = O)OH, -C(=O)Oalquilo, -C( = O)NH2, -C(=O)N(H)(alquil),
-C( = O)N(alquil)2, -C( = O)alquilo, cianoalquilo, formilalquilo, nitroalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -alquilNH2, -alquilN(H)(alquil), -alq u i IN (a iqu i I )2, -alquilN(H)C( = O)NH2, -alquilN(H)C( = O)N(H)(alquil), -alquilN(H)C( = O)N(alquil)2,
-alquilC( = O)OH, -alquilC(=O)Oalquilo, -alquilC( = O)NH2,
-alqu¡IC(=O)N(H)(aiquil), -alquilC( = O)N(alquil)2 y
-alquilC(=O)alquilo; y n es 1 ó 2. Por ejemplo, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (V) en donde R^ es alquilo. Por ejemplo, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (V) en donde R-i es alquilo y R4 es -C(O)C(H)(R8)NHC(O)R9. Por ejemplo, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (V) en donde R1 es alquilo, R es -C(O)C(H)(R8)NHC(O)R9 y R9 es -OR9a. Por ejemplo, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (V) en donde R-i es alquilo, R4 es -C(O)C(H)(R8)NHC(O)R9, R8 es alquilo y R9 es -OR9a.
Por ejemplo, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (V) en donde R-i es alquilo, R3 es alquilo, alquenllo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, arilalqui lo, heteroarilalquilo o heterocicloalquilo, R4 es -C(O)C(H)(R8)NHC(O)R9, R8 es alquilo y R9 es -OR9a. Por ejemplo, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (V) en donde R-i es alquilo, R3 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo o heterocicloalquilo, R4 es -C(O)C(H)(R8)NHC(O)R9, R8 es alquilo, R9 es -OR9a y R2 es arilalquilo. Por ejemplo, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (V) en donde R^ es alquilo; R3 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo o heterocicloalquilo, R4 es -C(O)C(H)(R8)NHC(O)R9, R8 es alquilo, R9 es -OR9a, R9a es alquilo y R2 es arilalquilo. Por ejemplo, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (V) en donde R es alquilo; R3 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo o heterocicloalquilo, R es -C(O)C(H)(R8)NHC(O)R9, R8 es alquilo, R9 es -OR9a, R9a es alquilo, R2 es ariialquilo, y R5, R6 y R7 son heteroarilo. Por ejemplo, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (V) en donde X es O, Y es O, R-i es alquilo; R3 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hldroxlalqullo, alcoxlalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo o heterocicloalquilo, R4 es -C(O)C(H)(R8)NHC(O)R9, R8 es alquilo, R9 es -OR9a, R9a es alquilo, R2 es arilalquilo, y R5, R6 y R7 son heteroarilo. Por ejemplo, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (V) en donde X es O, Y es O, Ri es alquilo de C3, alquilo de 04 o alquilo de 05; R3 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo o heterocicloalquilo, R es -C(O)C(H)(R8)NHC(O)R9, R8 es alquilo de 03, alquilo de 04 o alquilo de 05, R9 es -OR9a, R9a es alquilo, R2 es arilalquilo, y R5, R6 y R7 son heteroarilo. Por ejemplo, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (V) en donde X es O, Y es O, R-i es alquilo de 03, alquilo de 04 o alquilo de 05; R3 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo o heterocicloalquilo, R4 es -C(O)C(H)(R8)NHC(O)R9, R8 es alquilo de 03, alquilo de 04 o alquilo de 05, R9 es -OR9a, Rga es metilo, R2 es arilalquilo, y R5, R6 y R7 son heteroarilo. Por ejemplo, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (V) en donde X es O, Y es O, Ri es alquilo de 03, alquilo de 04 o alquilo de 05; R3 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo o heterocicloalquilo, R4 es -C(O)C(H)(R8)NHC(O)Rg, R8 es alquilo de C3, alquilo de 04 o alquilo de 05, R9 es -OR a, R9a es metilo, R2 es arilalquilo, y R5, R6 y R7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de tienilo, furilo, oxazolilo, isoxazolilo, tlazolilo, piridilo, piridazinilo, indazolilo, imidazopiridinilo, indolilo, bencimidazolilo, isoquinolinilo y quinoiinilo. Por ejemplo, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (V) en donde X es O, Y es O, R^ es alquilo de 03, alquilo de 04 o alquilo de 05; R3 es arilalquilo, R4 es -C(O)C(H)(R8)NHC(O)R9, R8 es alquilo de 03, alquilo de 04 o alquilo de 05, R9 es -OR9a, R9a es metilo, R2 es fenilmetilo, y R5, R6 y R7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de tienilo, furilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridilo, piridazinilo, indazolilo, imidazopiridinilo, indolilo, bencimidazolilo, isoquinolinilo y quinoliniio. Por ejemplo, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (V) en donde X es O, Y es O, Ri es alquilo de 03, alquilo de 04 o alquilo de 05; R3 es arilalquilo sustituido con R3a, R4 es -C(O)C(H)(R8)NHC(O)R9, R8 es alquilo de 03, alquilo de 04 o alquilo de 05, R9 es -OR9a, R9a es metilo, R2 es fenilmetilo, R5, R6 y R7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de tienilo, furilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridilo, piridazinilo, indazolilo, innidazopipdinilo, indolllo, bencimidazolilo, isoquinolinilo y quinolinilo, y R3a es heteroarilo.
Por ejemplo, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (V) en donde X es O, Y es O, R^ es alquilo de C3, alquilo de 04 o alquilo de 05; R3 es fenilmetilo sustituido con R3a, R4 es -C(O)C(H)(R8)NHC(O)R9, R8 es alquilo de 03, alquilo de 04 o alquilo de 05, Rg es -0R9a, Rga es metilo, R2 es fenilmetilo, y R5, R6 y R7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de tienilo, furilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridilo, piridazinilo, indazolilo, imidazopiridinilo, indolilo, bencimidazolilo, isoquinolinilo y quinolinilo, y R3a es piridilo, oxazolilo o tiazolilo. Por ejemplo, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (V) en donde X es O, Y es O, R- es alquilo de 03, alquilo de 04 o alquilo de 05; R3 es fenilmetilo sustituido con R3a, R4 es -C(O)C(H)(R8)NHC(O)R9, R8 es alquilo de 03, alquilo de 04 o alquilo de 05, Rg es -OR9a, R9a es metilo, R2 es fenilmetilo, y R5, R6 y R7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de tienilo, furilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridilo, piridazinilo, indazolilo, imidazopiridinilo, indolilo, bencimidazolilo, isoquinollnilo y quinolinilo, y R3a es piridilo. Por ejemplo, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (V) en donde X es O, Y es O, R-, es alquilo de 03, alquilo de 04 o alquilo de 05; R3 es fenilmetilo sustituido con R3a, R4 es -C(O)C(H)(R8)NHC(O)R9, R8 es alquilo de 03, alquilo de 04 o alquilo de 05, R9 es -OR9a, R9a es metilo, R2 es fenilmetilo, y R5, R6 y R7 son piridilo, y R3a es 2-piridilo. Por ejemplo, la presente ¡nvención proporciona un compuesto de la fórmula (V) en donde X es O, Y es O, R-, es alquilo de 03, alquilo de 04 o alquilo de 05; R3 es fenilmetilo sustituido con R3a, R4 es -C(O)C(H)(R8)NHC(O)Rg, R8 es alquilo de 03, alquilo de 04 o alquilo de 05, R9 es -0R9a, R9a es metilo, R2 es fenilmetilo, y R5, R6 y R7 son 2-piríd ílo sustituido con un sustituyente alquilo, y R3a es 2-piridilo. Por ejemplo, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (V) en donde X es O, Y es O, R-i es alquilo de- 03, alquilo de 04 o alquilo de 05; R3 es fenilmetilo sustituido con R3a, R4 es -C(O)C(H)(R8)NHC(O)R9, R8 es alquilo de 03, alquilo de 04 o alquilo de 05, R9 es -OR9a, Rga es metilo, R2 es fenilmetilo, y R5, R6 y R7 son 2-piridilo sustituido con un sustituyente metilo, y R3a es 2-piridilo. En una sexta modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o combinación de compuestos de la fórmula (I), (II), (lll), (IV) o (V), o una forma de sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero, éster, sal de un éster, profármaco, sal de un profármaco, o combinación de los mismos, y un portador farmacéuticamente aceptable. En una séptima modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o combinación de compuestos de la fórmula (I), (II), (lll), (IV) o (V), o una forma de sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero, éster, sal de un éster, profármaco, sal de un profármaco, o combinación de (os mismos, y uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis segundos inhibidores de proteasa de VIH, y un portador farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o combinación de compuestos de la fórmula (I), (11), (lll), (IV) o (V), o una forma de sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero, éster, sal de un éster, profármaco, sal de un profármaco, o combinación de los mismos, y uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis segundos inhibidores de proteasa de VIH seleccionados del grupo que consiste de ritonavir, lopinavir, saquinavir, amprenavir, fosamprenavir, nelfinavir, tipranavir, indinavir, atazanavir, TMC-126, TMC-114, mozenavir (DMP-450), JE-2147 (AG1776), L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684 y GW640385X, y un portador farmacéuticamente aceptable. En una octava modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o combinación de compuestos de la fórmula (I), (11), (lll), (IV) o (V), o una forma de sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero, éster, sal de un éster, profármaco, sal de un profármaco, o combinación de los mismos, y uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis inhibidores de trascriptasa inversa de VIH, y un portador farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o una combinación de compuestos de la fórmula (I), (II), (lll), (IV) o (V), o una forma de sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero, éster, sal de un éster, profármaco, sal de un profármaco, o combinación de los mismos, y uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis inhibidores de transcriptasa inversa de VIH seleccionados del grupo que consiste de lamivudina, estavudina, zidovudina, abacavir, zalcitabina, didanosina, tenofovir, emtricitabina, amdoxovir, elvucitabina, alovudina, MIV-210, Racivir (±-FTC), D-D4FC (Reverset, DPC-817), SPD754, nevirapina, delavirdina, efavirenz, capravirina, emivirina, calanolida A, GW5634, BMS-56190 (DPC-083), DPC-961, MIV-150, TMC-120 y TMC-125, y un portador farmacéuticamente aceptable. En una novena modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o combinación de compuestos de la fórmula (1), (II), (lll), (IV) o (V), o una forma de sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero, éster, sal de un éster, profármaco, sal de un profármaco, o una combinación de los mismos, y uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis inhibidores de entrada/fusión de VIH, y un portador farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, ia presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o combinación de compuestos de la fórmula (I), (II), (lll), (IV) o (V), o una forma de sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero, éster, sal de un éster, profármaco, sal de un profármaco, o una combinación de los mismos, y uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis inhibidores de entrada/fusión de VIH seleccionados del grupo que consiste de enfuvirtida (T-20), T-1249, PRO 2000, PRO 542, PRO 140, AMD-3100, BMS-806, FP21399, GW873140, Schering C (SCH-C), Schering D (SCH-D), TNX-355 y UK-427857, y un portador farmacéuticamente aceptable. En una décima modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o combinación de compuestos de la fórmula (I), (II), (III), (IV) o (V), o una forma de sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero, éster, sal de un éster, profármaco, sal de un profármaco, o combinación de los mismos, y uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis inhibidores de integrasa de VIH, y un portador farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o combinación de compuestos de la fórmula (I), (II), (lll), (IV) o (V), o una forma de sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero, éster, sal de un éster, profármaco, sal de un profármaco, o combinación de los mismos, y uno, dos tres o cuatro inhibidores de integrasa de VIH seleccionados del grupo que consiste de S-1360, zintevir (AR-177), L-870812 y L-870810, y un portador farmacéuticamente aceptable. En una décimo primera modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o combinación de compuestos de la fórmula (I), (11), (III), (IV) o (V), o una forma de sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero, éster, sal de un éster, profármaco, sal de un profármaco, o combinación de los mismos, y uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis Inhibidores de brote/maduración de VIH, y un portador farmacéuticamente aceptable Por ejemplo, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o combinación de compuestos de la fórmula (I), (II), (lll), (IV) o (V), o una forma de sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero, éster, sal de un éster, profármaco, sal de un profármaco, o combinación de los mismos, PA-457, y un portador farmacéuticamente aceptable. En una décimo segunda modalidad la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o combinación de compuestos de la fórmula (I), (II), (lll), (IV) o (V), o una forma de sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero, éster, sal de un éster, profármaco, sal de un profármaco, o combinación de los mismos, uno, dos o tres segundos inhibidores de proteasa de VIH, uno, dos o tres inhibidores de transcriptasa inversa de VIH y un portador farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o combinación de compuestos de la fórmula (I), (II), (lll), (IV) o (V), o una forma de sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero, éster, sal de un éster, profármaco, sal de un profármaco, o combinación de los mismos, uno, dos o tres segundos inhibidores de proteasa de VIH seleccionado del grupo que consiste de ritonavir, lopinavir, saquinavir, amprenavir, fosamprenavir, nelfinavir, tipranavir, indinavir, atazanavir, TMC-126, TMC-114, mozenavir (DMP-450), JE-2147 (AG1776), L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684 y GW640385X, uno, dos o tres inhibidores de trascriptasa inversa de VIH seleccionado del grupo que consiste de lamivudina, estavudina, zidovudina, abacavir, zalcitabina, . didanoslna, tenofovir, emtricitabina, amdoxovir, elvucitabina, alovudina, MIV-210, Racivir (±-FTC), D-D4FC (Reverset, DPC-817), SPD754, nevirapina, delavirdina, efavirenz, capravirina, emivirina, calanolida A, GW5634, BMS-56190 (DPC-083), DPC-961, MIV-150, T C-120 y TMC-125, y un portador farmacéuticamente aceptable. En una décimo tercera modalidad la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o combinación de compuestos de la fórmula (I), (II), (lll), (IV) o (V), o una forma de sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero, éster, sal de un éster, profármaco, sal de un profármaco, o una combinación de los mismos, uno, dos o tres segundos inhibidores de proteasa de VIH, uno, dos o tres inhibidores de entrada/fusión de VIH, y un portador farmacéuticamente aceptable.
Por ejemplo, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o combinación de compuestos de la fórmula (I), (II), (lll), (IV) o (V), o una forma de sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero, éster, sal de un éster, profármaco, sal de un profármaco, o combinación de los mismos, uno, dos o tres segundos inhibidores de proteasa de VIH seleccionado del grupo que consiste de ritonavir, lopinavir, saquinavir, amprenavir, fosamprenavir, nelfinavir, tipranavir, indinavir, atazanavir, TMC-126, TMC-114, mozenavir (D P-450), JE-2147 (AG1776), L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684 y GW640385X, uno, dos o tres inhibidores de entrada/fusión de VIH seleccionado del grupo que consiste de enfuvirtida (T-20), T-1249, PRO 2000, PRO 542, PRO 140, AMD-3100, BMS-806, FP21399, GW873140, Schering C (SCH-C), Schering D (SCH-D), TNX-355 y UK-427857, y un portador farmacéuticamente aceptable. En una décimo cuarta modalidad la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o combinación de compuestos de la fórmula (I), (II), (lll), (IV) o (V), o una forma de sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero, éster, sal de un éster, profármaco, sal de un profármaco, o combinación de los mismos, uno, dos o tres segundos inhibidores de proteasa de VIH, uno, dos o tres Inhibidores de integrasa de VIH, y un portador farmacéuticamente aceptable.
Por ejemplo, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o combinación de compuestos de la fórmula (I), (II), (lll), (IV) o (V), o una forma de sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero, éster, sal de un éster, profármaco, sal de un profármaco, o combinación de los mismos, uno, dos o tres segundos inhibidores de proteasa de VIH seleccionado del grupo que consiste de ritonavir, lopinavir, saquinavir, amprenavir, fosamprenavir, nelflnavir, tipranavir, indinavir, atazanavir, TMC-126, TMC-114, mozenavir (DMP-450), JE-2147 (AG1776), L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684 y GW640385X, uno, dos o tres inhibidores de integrasa de VIH seleccionado del grupo que consiste de enfuvirtida S-1360, zintevir (AR-177), L-870812 y L-870810, y un portador farmacéuticamente aceptable. En una décimo quinta modalidad la presente ¡nvención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto, o combinación de compuestos de la fórmula (I), (II), (lll), (IV) o (V), o una forma de sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero, éster, sal de un éster, profármaco, sal de un profármaco, o combinación de los mismos, uno, dos o tres segundos inhibidores de proteasa de VIH, uno, dos o tres inhibidores de brote/maduración de VIH, y un portador farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o combinación de compuestos de la fórmula (I), (II), (III), (IV) o (V), o una forma de sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero, éster, sal de un éster, profármaco, sal de un profármaco, o combinación de los mismos, uno, dos o tres segundos inhibidores de proteasa de VIH seleccionado del grupo que consiste de ritonavir, lopinavir, saquinavir, amprenavir, fosamprenavir, nelfinavir, tipranavir, indinavir, atazanavir, TMC-126, TMC-114, mozenavir (DMP-450), JE-2147 (AG1776), L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684 y GW640385X, y PA-457, y un portador farmacéuticamente aceptable.
En una décimo sexta modalidad la presente invención proporciona un método para inhibir la replicación del virus de VIH que comprende poner en contacto el virus con una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto, o combinación de compuestos de la fórmula (I), (II), (lll), (IV) o (V), o una forma de sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero, éster, sai de un éster, profármaco, sal de un profármaco, o combinación de los mismos. En una décimo séptima modalidad, la presente invención proporciona un método para inhibir la replicación del virus de VIH, que comprende poner en contacto el virus con cualquiera de las composiciones farmacéuticas descritas aquí anteriormente. En una décimo octava modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar o prevenir una infección por VIH que comprende administra a un paciente en necesidad del tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto, o combinación de compuestos de la fórmula (I), (II), (lll), (IV) o (V), o una forma de sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero, éster, sal de un éster, profármaco, sal de un profármaco, o combinación de los mismos. En una décimo novena modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar o prevenir una infección por VIH que comprende administra a un paciente en necesidad del tratamiento cualquiera de las composiciones farmacéuticas descritas aquí anteriormente. En una vigésima modalidad, la presente invención proporciona un método para inhibir una proteasa de VIH que comprende poner en contacto la proteasa de VIH con una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o combinación de compuestos de la fórmula (I), (II), (lll), (IV) o (V), o una forma de sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero, éster, sal de un éster, profármaco, sal de un profármaco, o combinación de los mismos. En una vigésima primera modalidad, la presente invención proporciona un método para inhibir una proteasa de VIH que comprende poner en contacto la proteasa de VIH con cualquiera de las composiciones farmacéuticas descritas aquí anteriormente. El término "grupo N-protector", o "N-protegido" como se utilizan en la presente se refiere a aquellos grupos dirigidos a proteger la N-terminal de un aminoácido o péptido o a proteger un grupo amino contra reacciones no deseadas durante procedimientos sintéticos.
Grupos amino N-protectores comúnmente utilizados se describen en T.H. Greene and P.G.M. Wuts, Grupos Protectores en Síntesis Orgánica, 2a. edición, John Wiley & Sons, New York (1991). Grupos N-protectores comprenden grupos acilo como formilo, acetilo, propionilo, pivaloilo, t-butilacetilo, 2-cloroacetilo, 2-bromoacetilo, trifluoroacetilo, el trlcloroacetilo, ftalilo, o-nitro-fenoxiacetilo, benzoilo, 4-clorobenzoilo, 4-bromobenzoilo, 4-nitrobenzoilo, y similares; sulfonilo se agrupa como bencensulfonilo, p-toluenosulfonllo y similares; sulfenilo se agrupa como fenilsulfenilo (fenil-S-), trifenilmetilsulfenilo (tritil-S-) y similares; sulfinilo se agrupa como p-metilfenilsulfinilo (p-metilfenil-S(O)-), t-buti Isulf inilo (t-Bu-S(O)-) y similares; carbamato que forma los grupos como benciloxicarbonilo, p-clorobenciloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo, 2-nitrobenciloxicarbonilo, p-bromobenciloxicarbonilo, 3,4-dimetoxibenciloxicarbonilo, 3, 5-dimetoxibenciloxicarbonilo, 2,4-d I metoxi benc iloxi car bon i lo, 4-m etoxi benciloxi carbonilo, 2-nitro-4,5-dimetoxibenciloxicarbonilo, 3,4,5-trimetoxibenciloxicarbonilo, 1-(p-bifenilil)-1-metiletoxicarbonilo, dimetiI-3,5-dimetoxibenciloxicarbonilo, bencidriloxicarbonilo, t-butiloxicarbonilo, diisopropilmetoxicarbonilo, etoxicarbonilo, metoxicarbonilo, alliloxicarbonilo, 2,2,2-tricloro-etoxi-carbonilo, fenoxicarbonilo, 4- nitro-el fenoxicarbonilo, fluorenii-9-metoxicarbonilo, ciclopentiloxicarbonilo, adamantil-oxicarbonilo, ciclohexoiloxlcarbonilo, feniltiocarbonilo y similares; el alquilo se agrupa como bencilo, p-metoxibencilo, trifenilmetilo, benciloximetilo y similares; p-metoxifenilo y similares; y sililo se agrupa tal como trimeti Isil i lo y similares. Un preferido N-protege los grupos que incluya formilo, acetilo, benzoilo, pivaloilo, t-butilacetilo, fenilsulfonilo, bencilo, t-butiloxlcarbonilo (Boc) y benciloxicarbonilo (Cbz). Como se utiliza en la presente, los términos configuración "S" y "R" se definen por las recomendaciones de IUPAC de 19974 para la Sección E, Fundamental Stereochemlstry, Puré Appl. Chem. (1976) 45, 13-30. Los compuestos de la invención pueden comprender átomos de carbono sustituidos asimétricamente. Como resultado, significa que todos los estereoisómeros de los compuestos de la invención están incluidos en la invención, incluyendo mezclas racémicas, mezclas de diastereómeros, así como isómeros ópticos individuales, incluyendo, enantiómeros y diastereómeros únicos de los compuestos de la invención substancialmente libres de sus enantiómeros u otros diastereómeros. Por "substancialmente libre" significa mayor a aproximadamente 80% libre de otros enantiómeros o diastereómeros del compuesto, de mayor preferencia más de aproximadamente 90% libre de otros enantiómeros o diastereómeros del compuesto, más aun de mayor preferencia que aproximadamente 95% libre de otros enantiómeros o diastereómeros del compuesto, aun de mayor preferencia más de aproximadamente 98% libre de otros enantiómeros o diastereómeros del compuesto y de mayor preferencia mas de aproximadamente 99% libre de otros enantiómeros o diastereómeros del compuesto. Además, los compuestos que comprenden los posibles isómeros geométricos de dobles enlaces carbono-carbono y dobles carbono-nitrógeno también significan que son incluidos en esta invención. Los estereoisómeros individuales de los compuestos de esta invención se pueden preparar por cualquiera de un número de métodos ios cuales están dentro del conocimiento de alguien de experiencia ordinaria en la técnica. Estos métodos incluyen síntesis estereospecífica, separación cromatografica del diastereómeros, resolución cromatográfica de enantiomeros, conversión de enantiómeros en una mezcla enantiomérica a diastereómeros y después separación cromatográfica los diastereómeros y regeneración de los enantiómeros individuales, resolución enzimática y similares. La síntesis estereoespecífica, implica el uso de materiales quirales adecuados de inicio y reacciones de síntesis, los cuales no causan racemización o inversión de la estereoquímica a los centros quirales. Las mezclas diastereoméricas de los compuestos que resultan de la reacción de síntesis pueden a menudo separarse por técnicas cromatográficas las cuales son bien conocidas por aquellos de experiencia oridinaria en la técnica. La resolución cromatográfica de diastereómeros se puede lograr en resinas quirales de cromatografía. Las columnas de Cromatografía que contienen resinas quirales están comerciaimente disponibles. En la práctica, el racemato se coloca en solución y se corre en la columna que contiene la fase estacionaria quiral. Los enantiómeros después se separan por HPLC. La resolución de enantíómeros también puede ser lograda convirtiendo los enantiómeros en la mezcla de diastereómeros por reacción con auxiliares quirales. Los diastereómeros resultantes pueden después separarse por cromatografía en columna. Esta técnica es especialmente útil cuando los compuestos que se van a separar contienen un grupo carboxilo, amino o hidroxilo que va a formar una sal o un enlace covalente con el auxiliar quiral. Los aminoácidos puros quirales, los ácidos carboxilicos orgánicos o ácidos organosulfonicos son especialmente útiles como auxiliares quirales. Una vez que los diastereómeros se han separado por cromatografía, los enantiómeros individuales se pueden generar. Frecuentemente, el auxiliar quiral se puede recuperar y utilizar nuevamente. Las enzimas, tales como esterasas, fosfatasas y lipasas, pueden ser útiles para la resolución de derivados de enantiómeros en una mezcla enantiomérica. Por ejemplo, se puede preparar un éster derivado de un grupo carboxilo en el compuesto que se separa. Ciertas enzimas van a hidrolizar selectivamente solamente uno de los enantiómeros en la mezcla. Por lo tanto el ácido enantioméricamente puro resultante se puede separar del éster no hidrolizado.
Además, los esteres, amidas, solvatos e hidratos de los compuestos de la fórmula (I), (II), (lll), (IV) o (V), significa que van a incluirse en esta invención. Cuando cualquier variable (por ejemplo A, R,, R2, R3, R4, R5, Rß, R7, R8, R9, R-io, R??, ?2> R-I3, R-u, Ra. Rbi _> n, Z, Z', X, Y, etc.,) aparecen más de una vez en cualquier sustituyente o en el compuesto de la fórmula (I), (II), (lll), (IV) o (V), o cualquier otra fórmula de la presente, su definición en cada aparición es independiente de su definición en cualquier otra aparición. Además, combinaciones de sustituyentes se permiten solamente si tales combinaciones resultan en compuestos estables. Los compuestos estables son compuestos los cuales pueden ser aislados en un grado útil de pureza de una mezcla de reacción. Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse en la forma de sales derivadas de ácidos orgánicos e inorgánicos. Estas sales incluyen pero no se limitan a lo siguiente: 4-benzoato-acetamido, acetato, adipato, alginato, carbonato, 4-clorobencenesulfonato, citrato, aspartato, benzoato, bencenesulfonato, bisulfato, butirato, camforato, camforsulfonato, colato, digluconato, ciclopentanepropionato, dicloroacetato, dodecilsulfato, ethanedisulfonato, etiisuccinato, formato, fumarato, galactarato, D-gluconato, D-glucuronate, glucoheptanoato, glutarato, licerofosfato, glicolato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietansulfonato (isotionato), 3-hidroxi-2-naftoato, lactato, lactobionato, laurato, maleato, malonato, mandelato, nicotinato, 1, 5-nafta\eno-difu\fonato, 2-naftalenosulfonato, oleato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilproplonato, picrato, pivalato, propionato, L-piroglutamato, sebacato, estearato, succlnato, tartrato, tereftalato, tiocianato, undecanoato, undecilenoato y valerato. También, los grupos que contienen nitrógeno básico se pueden cuaternizar con agentes tales como haludros de alquilo inferior, tales como cloruro, bromuros, yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; sulfatos de dialquilo como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo, haluros de cadena larga tales como cloruros, bromuros y yoduros de bencilo, laurilo, miristilo y estearilo, haluros de aralquilo como bromuros de bencilo y fenetilo, y otros. Productos solubles en agua o en aceite o dispersables son obtenidos de esta manera. Ejemplos de ácidos que se pueden emplear para formar sales de adición farmacéuticamente aceptables incluyen los ácidos inorgánicos como ácido clorhídrico, ácido, sulfúrico y ácido fosfórico y ácidos orgánicos como ácido oxálico, ácido maleico, ácido succínico y ácido cítrico. Otras sales incluyen sales con metales alcalinos o los metales alcalinos térreos, tales como aluminio, sodio, litio, potasio, calcio, magnesio o zinc o con bases orgánicas como dietiletanolamina, dietanolamina, etilenediamina, guanidina, meglumina, olamina (etnolamina), piperazina, piperidina, trietilamina, trometamina, benzatina, bencenetamina adenina, citosina, dietilamlna, glucosamina, guanina nicotinamida, hidrabamina, tributilamina, deanol, epolamina o trietanolamina.
Sales representativas de los compuestos de la presente invención incluyen, pero no se limitaron a, cloridrato, bis cloridrato, mosodio, disodio, metansulfonato, sulfonato, fosfonato, isotionato y trifluoroacetato. Los compuestos de la presente invención también se pueden utilizar en la forma de profármacos. Ejemplos de tales profármacos incluyen compuestos en donde uno, dos o tres grupos hidroxi en el compuesto en esta invención se funcionalizan con R15 donde R15 es
en donde R103 es C(R105)2, O o -N(R105); R 04 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquiloaminocarbonilo o dialquiloaminocarbonilo, cada M se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, Li, Na, K, Mg, Ca, Ba, -N(R105). alquilo, alquenilo, y R-ioe! en donde 1 a 4 de los radicales -CH2 del alquilo o alquenilo, diferentes de los radicales -CH2 que están unidos a Z", se reemplazan opcionalmente por un grupo de átomos heterogéneos seleccionado del grupo que consiste de O, S, S(O), SO2 y N(R105); en donde cualquier hidrógeno en alquilo o alquenilo o R10ß se reemplaza opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de oxo, -OR105, R105. -N(R105)2, -CN, -C(O)OR105, - C(O)N(R105)2, -SO2N(R105), -N(R105)C(O)R105, -C(O)R105l SR105, -S(O)R105, -SO2R105, -OCF3, -SR.oß, -SOR106, -SO2R106, - N(R105)SO2R105, halo, -CF3, y NO2; Z" es CH2, O, S, -N(R105), o, en donde M está ausente, H; Q es O o S; W es P o S; en donde cuando W es S, Z" no son S; M' es H, alquilo, alquenilo o R10e; en donde 1 a 4 radicales -CH2 del alquilo o alquenilo se reemplazan opcionalmente por un grupo del átomos heterogéneos seleccionado de 0, S, S(O), S02, o N(R?od); y en donde cualquier hidrógeno en alquilo, alquenilo o R10e se reemplaza opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de oxo, -OR105, -R-105, -N(R10d)2, -CN, -C(O)OR105, -C(O)N(R105)2, -SO2N(R105), -N(R105)C(O)R105, -C(O)R105, -SR105, -S(O)R-|05, -SO2R-?o5? -OCF3, -SR1061 -SOR-ioß, -SO2R-?o6>
-N(R105)SO2R105, Halo, -CF3 y NO2; R106 es un sistema de anillo monocíclico o bicíclico seleccionado del grupo que consiste de arilo, cicloalqullo, cicloalquenil heteroarilo y heterociclo; en donde cualquiera de los sistemas de anillo heteroarilo y heterociclo contienen uno o más átomos heterogéneos seleccionados del grupo que consiste de O, N, S, SO, SO2 y R(R?os)". y en donde cualquiera de los sistemas de anillo se sustituye con 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, alquilo, alcoxi, y alquilo de -OC(O);
cada R105 se selecciona independientemente del grupo que consiste de H o alquilo; en donde el alquilo se sustituye opcionalmente con un sistema de anillo seleccionado del grupo que consiste de arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo y heterociclo; en donde cualquiera de los sistemas de anillo heteroarilo y heterociclo contienen uno o más de átomos heterogéneos seleccionados del grupo que consiste de O, N, S, SO, SO2, y N(R105); y en donde cualquiera de los sistema de anillos se sustituye con 0, 1, 2, 3, ó 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de oxo, -OR.05, -Ríos, -N(R105)2, -N(R.o6)C(O)R.o5, -CN, -C(O)OR105,
-C(O)N(R105)2, halo y -CF3; q es 0 ó 1 ; m es 0 ó 1 ; y t es 0 ó 1. Ejemplos representativos de R15 de la fórmula (VI) o (Vil) que se pueden utilizar para la funcionalización de los grupos hidroxi en el compuesto de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, los siguientes:
, -(L)-tirosina, , -PO3Mg, -PO3( H4)2, -CH2-OPO3Na. -(L)-serina,
-S03Na2, -S03Mg, -S03( H4)2
-CH2-OS03Na2 , -CH2-OS?3( H4)2,
-(L)- valina, ácido -(L)-glutámico, ácido -(L)-aspártico, ácido -(L)-?-ter-aspártico,
**-s •(1L)-(L)-3-piridilalanina, -(L)-histidina, -CHO. -C(O)CF3,
Será entendido por aquellos de experiencia en la técnica que el componente M o M' en las formulas establecidas en la presente tendrán una asociación covalente, covalente/zwitteriónica o iónica, ya sea con Z" o R103 dependiendo en elección actual de M o M'. Cuando M o M' es hidrógeno, alquilo, alquenilo o R-ioß, entonces M o M', se enlaza covalentemente a -R?03, o Z". Si M es un metal mono o bivalente u otra especie cargada (es decir, NH +), existe una interacción iónica entre M y Z^ o Z2 y el compuesto resultante es una sal. Estos profármacos del compuesto de la presente invención sirven para incrementar la estabilidad de los compuestos en el tracto gastrointestinal. Estos profármacos también sirven para incrementar la seguridad del compuesto para la administración intravenosa. Estos profármacos se pueden preparar utilizando técnicas sintéticas convencionales. Alguien con experiencia en la técnica puede conocer bien los reactivos sintéticos convencionales para convertir uno o más grupos hidroxi de los compuestos de la presente invención a un profármaco deseado, funcionalizado por los sustituyentes de la fórmula (VI) o (Vil) como se define previamente. Los profármacos de esta invención se metabolizan in vivo para proporcionar el compuesto de esta invención. Los compuestos de la invención son útiles para inhibir la proteasa retroviral, en particular la proteasa de VIH, ¡n vitro o in vivo (especialmente en mamíferos y en particular en humanos). Los compuestos de la presente invención también son útiles para la inhibición de retrovirus in vivo, especialmente el virus de inmunodeficiencia humana (VIH). Los compuestos de la presente invención también son útiles para el tratamiento o profilaxis de enfermedades causadas por retrovirus, especialmente el síndrome de inmunodeficiencia adquirida o una infección por VIH en un humano u otro mamífero. La dosis total diaria administrada a un humano u otro mamífero huésped en dosis únicas o divididas puede ser en cantidades, por ejemplo, de 0.001 a 300 mg/kg de peso corporal diariamente y más usualmente 0.1 a 20 mg/kg de peso corporal diariamente. Las composiciones de dosis unitaria pueden contener cantidades de submúltiplos de las mismas para construir la dosis diaria. La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con materiales portadores para producir una forma de dosificación única va a cambiar, dependiendo del huésped tratado y el modo de administración particular. Se va a entender, sin embargo, que los niveles específicos de dosis para cualquier paciente particular van a depender de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, salud general, sexo, dieta, tiempo de administración, ruta de administración, tasa de excreción, combinación de fármacos y la severidad de la enfermedad particular que padece en la terapia. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar de forma oral, parenteral, sublingüalmente, por Inhalación de rocío, rectal, o tópicamente en formulaciones de dosis unitaria que contienen los portadores farmacéuticamente aceptables convencionales no tóxicos, adyuvantes, y vehículos como se deseen. La administración tópica también puede implicar el uso de administración transdérmica tal como parches transdérmicos o dispositivos de iontoforesis. El término parenteral como se utiliza en la presente incluye técnicas de inyecciones subcutáneas, intravenosas, intramusculares, inyección intrasternal, infusión. Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones estériles inyectables acuosas u oleaginosas se pueden formular de acuerdo a la técnica conocida utilizando agentes adecuados sin la dispersión o humectantes o agentes de suspensión. Las preparaciones estériles inyectables también pueden ser una solución o suspensión inyectable en un diluyente solvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, una solución en 1,3-propanodiol. Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear están agua, solución de Ringer, y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, los aceites inertes, estériles, se emplean convenclonalmente como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito cualquier aceite inerte blando se puede emplear incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Además, ácidos grasos tales como oleico encuentran uso en la preparación de inyectables. Los supositorios para la administración rectal del fármaco se pueden prepara mezclando el fármacos con un excipiente no irritante tal como mantequilla de cacao y polietilenglicoles los cuales son sólidos a temperatura ordinaria pero se licúan a la temperatura rectal y por lo tanto se van a derretir en el recto y liberar el fármaco. Las formas de dosificación sólida para administración oral pueden incluir cápsulas, tabletas, pildoras, polvos y granulos. En las formas de dosificación sólida, el compuesto activo puede ser mezclado con al menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa o almidón. Estas formas de dosificación también pueden comprender, como en la práctica normal, substancias adicionales aparte de diluyentes inertes, por ejemplo, agentes lubricantes tales como estearato de magnesio. En el caso de cápsulas, tabletas y pildoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes de regulación de pH. Las tabletas y pildoras además se pueden preparar con recubiertas entéricas. Las formas de dosificación líquida para administración oral pueden incluir emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables que contienen diluyentes inertes comúnmente utilizados en la técnica, como agua. Las composiciones también pueden comprender adyuvantes, tales como agentes humectantes, agentes emulsificantes y de suspensión, y edulcorantes, saborizantes, y agentes aromatizantes. Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar en forma de liposomas. Como es conocido en la técnica, los liposomas generalmente son derivados de fosfolípidos u otras substancias lipídicas. Los liposomas se forman por cristales líquidos hidratados mono-o multi-lamelares que se dispersan en un medio. Cualquier lípido no-tóxico, fisiológicamente aceptable y metabolizable capaz de formar liposomas se puede utilizar. Las presentes composiciones en forma de liposoma pueden contribuir, además del compuesto de la presente invención, estabilizantes, conservadores, excipientes, y similares. Los lípidos preferidos son los fosfolípidos y fosfatidilcoilnas (lecitinas), ambos naturales y sintéticos. Los métodos para formar liposomas son conocen en la técnica. Véase por ejemplo, Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volumen XIV, Academic Press, New York, N. Y. (1976), p. 33. Mientras que el compuesto de la invención se puede administrar como el agente farmacéuticamente activo solo, también se puede utilizar en combinación con uno o más ¡nmunomoduladores, agentes antivirales, otros agentes antiinfecciosos o vacunas. Otros agentes antivirales que son administrados en combinación con un compuesto de la presente ¡nvención incluyen AL-721, interferon beta, polimannoacetato, inhibidores de la transcriptasa ¡nversa (por ejemplo, BCH-189, AzdU, carbovir, ddA, d4C, d4T (stavudina), 3TC (lamivudina) DP-AZT,FLT (fluorotimedina), BCH-189, 5-halo-3'-tia-dideoxicitidina, PMEA, bis-POMPMEA, zidovudina (AZT), MSA-300, trovirdina, R82193, L-697,661.BI-RG-587 (nevirapina), abacavir, zaicitabina, didanosina, tenofovir, emtricitabina, amdoxovir, elvucitabina, alovudina, MIV-210, Racivir (±-FTC),D-D4FC (Reverset, DPC-817),SPD754, nevirapina, delavirdina, efavirenz, capravirina, emivirina, calanolida A, GW5634, BMS-56190 (DPC-083), DPC-961, MIV-150, TMC-120 y TMC-125 y similares), inhibidores de proteasa retroviral (por ejemplo, inhibidores de proteasa de VIH como ritonavir, lopinavir, saquinavir, amprenavir (VX-478), fosamprenavir, nelfinavir (AG1343), tipranavir, indinavir, atazanavir, TMC-126, TMC-114, mozenavir (DMP-450), JE-2147 (AG1776), L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684, GW640385X, SC-52151, BMS 186,318, SC-55389a, BILA 1096 BS, DMP-323, KNI-227, y similares), compuestos HEPT, L, 697, 639, R82150, U-87201E y similares), inhibidores de integrasa de VIH (S-1360, zintevir (AR-177), L-870812 L-870810 y similares), inhibidores de TAT (por ejemplo, RO-24-7429 y similares), fosfonoformato de trisodio, HPA-23, eflonitina, Péptido T, Reticulosa (nucleofosfoproteina), ansamicin LM 427, trimetrexato, UA001, ribavirin, interferona alfa, oxetanocin, oxetanocin-G, ciclobut-G, ciclobut-A, ara-M, BW882C87, foscarnet, BW256U87, BW348U87, L-693,989, BV ara-U, CMV anticuerpos triclonales, FIAC, HOE-602, HPMPC, MSL-109, TI-23, trifluridina, vidarabina, famciclovir, penciclovir, aciclovir, ganciclor, castanosperminem rCD4/CD4-lgG, CD4-PE40, butil-DNJ, hipericina, acido oxamirístico, polisulfato de pentosano y sulfato de dextrano. Otros ejemplos que se pueden administrar en combinación con el compuesto de la presente invención incluyen inhibidores de la entrada/fusión de VIH (por ejemplo, enfuvirtida (T-20), T-1249, PRO 2000, PRO 542, PRO 140, AMD-3100, BSM-806, FP21399, GW873140, C de Schering C(SCH-C), Schering D(SCH-D), TNX-355, UK-427857, y similares) e inhibidores de brote/maduración del VIH tales como PA-457. Los inmunomoduladores que se pueden administrar en combinación con el compuesto de la presente invención incluyen biopiridina, Ampligen, anticuerpo contra interferon alfa de humano, factor estimulante de colonias, CL246,738, lmrag-1, lmrag-2, dietilditiocarbamato, interleucina-2, interferon alfa, inosina pranobex, metionina encefalina, muramil-tripéptido, TP-5, eritropoyetina, naltrexona, factor de necrosis tumoral, interferon beta, interferon gamma, interleucina-3, interleucina-4, infusión autóloga CD8 + , inmunoglobulina interferona alfa, IGF-1, anti-Leu-3A, autovacunación, bioestimulation, fotoforesis extracorporal, ciclosporina, rapamicina, FK-565, FK-506, G-CSF, GM-CSF, hipertemia, isopinosina, IVIG, HIVIG, inmunoterapia pasiva, e hiperinmunización por vacuna de polio. Otros agentes antiinfecciosos que se pueden administrar en combinación con el compuesto de la presente invención incluyen pentamidina isotionato. Cualquier variedad de vacunas de VIH o SIDA (por ejemplo, gpl20 (recombinante), Env 2-3 HIVAC-le (gp120), gp160 (recombinante), VaxSyn VIH-1 (gp160), Inmuno-Ag (gp160), HGP-30, VIH-Inmunogen, p24 (recombinante), VaxSyn VIH-1 (p24)) se pueden utilizar en combinación con el compuesto de la presente invención. Otros agentes que se pueden utilizar en combinación con el compuesto de esta invención son ansamicina LM 427, ácido, apurinico, ABPP, AI-721, carrisina, AS-101, avarol, azimexon, colchicina, compuesto Q, CS-85, cisteina de N-acetilo, D-penicilamina, difenilidatoina, (2-oxotiazolidina-4-carboxilato), EL-10, eritropoyetina, ácido fusídico, glucano, HPA-23, hormona humana de crecimiento, hidroxicloroquina, iscador, L-ofloxacin u otros antibióticos de quinolona, lentinan, carbonato de litio, MM-1, monolaurina, MTP-PE, naltrexona, neurotropina, ozono, PAl, ginseng, pentofilina, pentoxifilina, Péptido T, extracto de cono de pino, polimannoacetato, reticulosa, retrogena, ribavirina, ribozimes, RS-47, Sdc-28, silicotungstato, THA, factor tímico humoral, timopentina, fracción 5 de timosina, timosina alfa uno, timoestimulina, UA001, uridina, vitamina B12 y wobemugos. Otros agentes que se pueden utilizar en combinación con el compuesto de esta invención son antifungales tales como amfotericina B, clotrimazol, flucitosina, fluconazol, itraconazol, ketoconazol y nistatina y similares. Otros agentes que se pueden utilizar en combinación con el compuesto de esta invención son antibacteriales tales como sulfato, azitromicina, ciprofloxacina, tosufloxacina, claritromicina, clofazimina, etambutol, isoniazld, pirazinamida, -rifabutina, rífampina, estreptomicina y TLC G-65 y similares. Otros agentes que se pueden utilizar en combinación con el compuesto de esta invención son anti-neoplasaticos tales como interferón de alfa, COMP (ciclofosfamida, vincristina, metotrexato y prednisona), etoposida, mBACOD(metotrexato, bleomlcina, doxorubicina, ciclofosfamida, vincristina y dexametasona), PRO- MACE/MOPP (prednisona, metotrexato (rescate w/leucovln), doxorubicina, ciclofosfamida, taxol, etoposlda/mecloretamina, vincristina, prednisona, y procarbazina), vincristina, vinblastina, angioinhibinas, polisulfato de pentosan, factor 4 de plaqueta y SP-PG y similares. Otros agentes que se pueden utilizan en combinación con el compuesto de esta invención son los fármacos para tratar la enfermedad neurológica como péptido T, ritalin, litio, elavilo, fenitoina, carbamazepina, mexitetina, heparin y arabinosida de citosina y similares. Otros agentes que se pueden utilizar en combinación con el compuesto de esta invención son anti-protozoales tales como albendazol, claritromicina, clindamicina, corticosteroides, dapsona, DIMP, eflomitina, 566C80, fansidar, furazolidona, L, 671, 329, letrazurilo, metronidazol, paromicina, pefloxacin, pentamidina, piritrexima, primaquina, pirimetamina, somatostatina, espiramicina, sulfadiazina, trimetoprima, TMP/SMX, trimetrexato y WR 6026 y similares. Por ejemplo, un compuesto de esta invención se puede administrar en una combinación con ritonavir. Tal combinación es especialmente útil para inhibir la proteasa de VIH en un humano. Tal combinación también es especialmente útil para inhibir o tratar una infección por VIH en humano. Cuando se utiliza en una combinación, el compuesto de esta invención y ritonavir se puede administrar como agentes separados al mismo o diferentes tiempos o se pueden formular como una única composición farmacéutica que comprende ambos compuestos. Cuando se administra en combinación con un compuesto, o combinación de compuestos de esta invención, ritonavir causa una mejoría en la farmacocinética (es decir, incrementa la vida media, incrementa el tiempo de pico de concentración plasmática, incrementa los niveles sanguíneos) del compuesto de esta invención. Otra combinación puede consistir de un compuesto, o la combinación de compuestos de la presente invención con ritonavir y uno o más inhibidores de la transcriptasa inversa (por ejemplo, lamivudina, estavudina, zidovudina, abacavir, zalcitabina, didanosina, tenofovir, emtricitabina, amdoxovir, elvucitabina, alovudina, MIV-210, Racivir (±-FTC), D-D4FC (Reverset, DPC-817), SPD754, nevirapina, delavirdina, efavirenz, capravirina, emivirina, calanolida A, GW5634, BMS-56190 (DPC-083), DPC-961, MIV-150, TMC-120, TMC-125 y similares). Aún otra combinación puede consistir de un compuesto o combinación de compuestos de la presente invención con ritonavir y uno o más inhibidores de la entrada/fusión de VIH. Las combinaciones son usuales para inhibir o tratar la infección por VIH en humanos. Cuando se utiliza en esta combinación el compuesto o combinación de compuestos de la presente invención y ritonavir y uno o más inhibidores de la transcriptasa inversa o inhibidores de entrada/fusión de VIH se pue'den administrar como agentes separados al mismo o diferentes tiempos o se pueden formular como composiciones que comprenden dos o más de los compuestos. Será entendido que los agentes que se pueden combinar con el compuesto de la presente invención para la inhibición, tratamiento o profilaxis del SIDA o una infección de por VIH no se limitan a aquellos listados previamente, sino que incluyen en el principio cualquier agente útil para el tratamiento o profilaxis del SIDA o una infección por VIH. Cuando se administran como combinación, los agentes terapéuticos se pueden formular como composiciones separadas las cuales se dan al mismo o en diferentes tiempos, o los agentes terapéuticos se pueden dar como una composición única.
Actividad Antiviral Determinación de la Actividad contra el VIH de tipo silvestre o las Variantes de los Pasos Las células MT4 se infectaron con una multiplicidad de infección (MOI) de 0.003 de un V1H-1 tipo silvestre o las variantes mutantes de los pasos a 1 X 106 células/ml durante 1 hora, lavadas dos veces para remover el virus que no se absorbió y resuspendidas a 1 X 105 células/ml de medio, sembradas en una placa de 96 cavidades a 100 µL/cavidad, y tratadas con un volumen Igual de solución de inhibidor en una serie diluciones de medio logaritmo en medio RPMI 1640 (Rosewell Park Memorial Insitute) (Gibco) que contienen 10% suero bovino fetal (FBS), por triplicado. La concentración final de DMSO en las cavidades fue de 0.5%. El cultivo control de virus se trató de una manera idéntica excepto de que no se agregaron inhibidores al medio. La célula control se incubó en ausencia de inhibidor o virus. Las placas se incubaron durante 5 días en una incubadora de C02 a 37°C. En el día 5, la solución de reserva de bromuro de 3-[4,5-dimetiltiazol-2-il]-2,5-difeniltetrazolio (MTT) (4 mg/ml en PBS, Sigma. cat. # M 5655) se agregó a cada cavidad a 25 µL por cavidad. Las placas además se incubaron durante 4 hrs, después se trataron con dodecil sulfato de sodio (SDS) 20%. más HCl 0.02 N a 50 µL por cavidad para lisar las células. Después de incubar toda la noche, se midió la densidad óptica (O.D.) leyendo las placas a longitudes de onda de 570/650 nm en un lector de placas de microtítulo Bio-Tek. La reducción en el porcentaje de efecto citopático (CPE) se calculó de la fórmula siguiente: ((O.D. cavidad de prueba - O.D. de cavidad de control infectada)/(O.D. cavidad de control no Infectados - O.D. cavidad de control infectada)) X 100 Los valores de EC50 se determinaron de graficar ei logaritmo en (Fa/Fu) contra el logaritmo de (concentración del compuesto) utilizando la ecuación de efecto medio (Chou, 1975, Int. Cong. Pharmacol. pág. 6th p.619) en donde Fa es la fracción inhibida por el compuesto, y Fu es la fracción no inhibida (1-Fa). Cuando se probaron por el método previo, los compuestos de la presente invención exhibieron una EC50 en la escala de 1 nM a 100 nM.
Determinación de la Actividad anti-VIH en la Presencia de Suero Humano Los ensayos antivirales previos se llevaron a cabo en placas de cultivo de tejido de 96 cavidades que contienen 50% de suero humano (HS) (Sigma) más 10% de FBS (Gibco/BRL, Grand Island, NY). Los compuestos se disolvieron en DMSO, diluidos a una concentración de medio logaritmo en DMSO, después se transfirieron a medios sin suero a cuatro veces la concentración final. Estas soluciones se agregaron a las placas de 96 cavidades a 50 µL por cavidad, por triplicado. Las células se infectaron por. separado con una MOI de 0.003 de VIH-1 a 1x106 células/ml durante 1 hora, lavadas dos veces para remover el virus no absorbido y resuspendidas a 2 X 105 células/ml de medio sin suero. Esta suspensión celular (50 µL) se sembró a 1 X 104 células por cavidad. Las células incluyen células no infectadas como control. La concentración final de DMSO en ios cavidades fue de 0.5% incluyendo los cavidades no infectados e infectados control. Los cultivos se incubaron durante 5 días en una incubadora de C02 a 37°C. Los valores de EC50 se midieron utilizando la captura de MTT, como se describe previamente. Cuando se probaron por los métodos previos, los compuestos de la presente invención exhibieron una EC50 en la escala de 5 nM a 1 µM.
Generación de VIH-1 Resistentes a ABT-378/r(A17) por Pasos In Vitro Las células de MT4 (2x106) se infectaron con pNL4-3 a una MOI de 0.03 durante 2 h, lavadas, después cultivadas en presencia de ABT-378 y ritonavir a una relación de concentración de 5:1. La concentración de ABT-378 y ritonavir utilizada en el paso inicial fue de 1 nM y 0.2 nM respectivamente. La replicación viral se monitoreo por determinación de los niveles de antígeno p24 en el sobrenadante del cultivo (Abbott Laboratories), así como por observación de cualquier efecto citopático (CPE) presente en los cultivos. Cuando los niveles de antígeno de p24 fueron positivos, el sobrenadante viral se recogió para continuar con el paso. Siguiendo cada paso, las concentraciones de fármacos en el paso subsecuente se incrementaron gradualmente. Después de 5 meses de selección, se pueden utilizar 1.5 µM de ABT-378 en el paso final. El virus A17 se generó después de 17 pasos de pNL4-3 en presencia de ABT-378 y ritonavir a proporciones de concentración de 5:1. Cuando se probaron por el método previo, los compuestos de la presente invención inhibieron el virus de A17 con una EC50 en la escala de 1 nM a 1 µM.
Métodos Sintéticos Las abreviaciones utilizadas en la descripción de los esquemas y los ejemplos que siguen son: DMF es N,N-dimetilformamida, DMSO es sulfóxido de dimetilo, THF es tetrahidrofurano, TEA es trietilamina, NMMO es 4-metilmorfollna N-óxido, HOBT es 1 -hidrato hidroxibenzotriazol, DCC es 1 ,3-diciciohexilcarbodiimida, EDAC es clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropilo)-3-etilcarbodiimida, DMAP es 4-(dimetilamino) piridina, TFA es ácido trifluoroacetico, DEPBT es 3- (dietoxifosforiloxi)-l ,2,3-benzotriazin-4(3H)-ona, DPPA es azido difenilfosforilo, NMM es N-metilmorfolino, DIBAL es hidruro de diisobutil aluminio, EtOAc es acetato de etilo y TBAF es fluoruro de de tetrabutilamonio. Los compuestos y procesos de la presente invención serán mejor entendidos en conexión con los siguientes esquemas sintéticos los cuales ilustran los métodos por los que se pueden preparar los compuestos de la invención. Los materiales de inicio se pueden obtener de fuentes comerciales o preparar por métodos bien establecidos de la literatura conocidos por aquellos de experiencia ordinaria en la técnica. Los grupos A, R-i, R2, R3, R , R5, R6, R7, Rs, R9, R10, R11, R12, R?s> R14, X. Y. Z, Z', Ra, Rb, Rc y n son como se definieron previamente a menos que se advierta de otra manera enseguida. Esta invención pretende abarca los compuestos que tienen la fórmulas (l),(ll), (lll), (IV) o (V) cuando se preparan por procesos sintéticos o metabólicos. La preparación de los compuestos de la invención por procesos metabólicos incluye aquellos se suceden en el cuerpo humano o animal (in vivo) o procesos que suceden in vitro. Los compuestos de la invención se pueden preparar de acuerdo a métodos descritos en los Esquemas 1-3 como se muestra enseguida.
Esquema 1
7
Se pueden tratar esteres de amino ácido de la fórmula (I), en donde P2 es alquilo inferior (por ejemplo metilo, etilo, ter-butilo y similares), con un aldehido convenientemente protegido de la fórmula (2) (por ejemplo, P10 y P?n junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un grupo ftalimido) en la presencia de un agente reductor bajo condiciones acidas (por ejemplo, en la presencia de ácido acídico o ácido clorhídrico) en un solvente inerte, o mezclas de solventes, tal como DMSO, metanol, diclorometano, y similares, a una temperatura de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 50°C, para proporcionar compuestos de la fórmula (3). Ejemplos del agente reductor incluyen, pero no se limitan a, triacetoxiborohldruro de sodio, borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, y BH3-piridina. La remoción del grupo ftalimido puede lograrse utilizando hidrazina en un solvente adecuado tal como etanol y -similares, a una temperatura de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 100°C, para proporcionar los compuestos de la fórmula (4). Los compuestos de la fórmula (4) pueden ser convertidos a compuestos de la fórmula (5) (a) tratando los compuestos de la fórmula (4) con un aldehido que tiene la fórmula R5CHO, opcionalmente en la presencia de un agente de secado (por ejemplo, sulfato de magnesio, gel de sílice y similares) en un solvente inerte, o mezclas de solventes, tales como diclorometano, benceno, tolueno, metanol, etanol, DMSO, y similares, a una temperatura de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 100°C, y (b) la reacción del producto del paso (a) con un agente reductor a aproximadamente temperatura ambiente. Ejemplos del agente reductor incluyen, pero no se limitan a, triacetoxiborohidruro de sodio, borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, y BH3-piridina. La diamina de la fórmula (5) puede ser tratada con un agente de carbonilación en un solvente inerte, -o mezclas de solventes, tales como diclorometano, 1,2 dicloroetano, tolueno, acetonitrilo, y similares, a una temperatura de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 100°C, para proporcionar los compuestos de la fórmula (6). Ejemplos del agente de carbonilación incluyen, pero no se limitan a, carbonato de 4-nltrofenilo, fosfeno, difosgeno, trifosgeno, diimidazol carbonilo y carbonato disuccinimidilo. La conversión de los compuestos de la fórmula (6) a los ácidos correspondientes que tienen la fórmula (7) puede lograrse por hidrólisis acida (por ejemplo ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido toluensulfónico, ácido fórmico, ácido clorhídrico y similares) o hidrólisis mediante una base (por ejemplo hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, carbonato de cesio, y similares) en un solvente, o mezclas de solventes tales como DMF, tolueno, benceno, dlclorometano, acetato de etilo, agua, metanol y similares, a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 100°C.
Esquema 2
R7 X 11
Los esteres de aminoácido que tienen la fórmula (I), en donde P2 es alquilo ¡nferior (por ejemplo, metilo, etilo, ter-butilo y similares) pueden tratarse con los compuestos de la fórmula P-?OC(O)CH2X, en donde P-? es alquilo inferior y X es Br, Cl, o I, en un solvente Inerte, o mezclas de solventes, tales como DMF, diclorometano, 1 ,2-dicloroetano, acetonitrilo, tolueno, benceno, eterdietílico y similares, a una temperatura de aproximadamente una temperatura ambiente a aproximadamente 50°C, para proporcionar (8). Los compuestos de la fórmula (8) pueden convertirse a compuestos de la fórmula (9) (a) tratando con ¡socianato de clorosulfonilo (o los compuestos de la fórmula XSO2NCO, en donde X es Br, Cl, o I, y similares) en un solvente inerte, o mezclas de solventes, tales como diclorometano, 1 ,2-dicloroetano, dioxano, tolueno, DMF, THF eterdietílico y similares, a una temperatura de aproximadamente -10°C a aproximadamente temperatura ambiente, y (b) tratar el producto del paso (a) con agua a aproximadamente temperatura ambiente. Alternativamente, (8) puede hacerse reaccionar con un agente de carbonilación tal como, pero no limitándose a, carbonato de 4-nitrofenilo, fosfeno, difosgeno, trifosgeno, diimidazolcarbonilo, carbonato disuccinimidilo, seguido por la reacción con amoniaco. La ciclización de los compuestos de la fórmula (9) para proporcionar los compuestos de la fórmula (10) se puede lograr tratando con una base de amina orgánica tal como trietilamina, diisopropiletilamina, imidazol, piridina, N-metilmorfolina y similares, o una base inorgánica tal como bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, carbonato de cesio y similares, en un solvente inerte, o mezclas de solventes, tales como metanol, etanol, DMF, dioxano, xileno, THF y similares, a una temperatura de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 70QC. Las imidas de la fórmula (10) pueden convertirse a compuestos de la fórmula (12) (a) mediante la deprotonación con una base en un solvente inerte, o mezclas de solventes, tales como diclorometano, 1 ,2-dicloroetano, THF, eterdietílico, ter-butílico, etermetílico, y similares, a una temperatura de aproximadamente -78 a aproximadamente 0°C, y (b) tratando el producto del paso (a) con un alogenuro de alquilo de la fórmula (11), en donde X es Cl, Br o I, a una temperatura de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 100°C. Ejemplos de la base incluyen, pero no se limitan a, hidruro de sodio, hidruro de potasio, diisopropilamida de litio, bis(trimetilsilil)amlda de litio. Alternativamente, los compuestos de la fórmula (10) pueden convertirse a compuestos de la fórmula (12) tratados con un alcohol que tiene la fórmula R7CH2OH, en la presencia de trifenilfosfina y azodicarboxilato de dietilo, en un solvente inerte tal como diclorometano, THF, dioxano o DMF, a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 25°C. Los compuestos de la fórmula (12) pueden convertirse a compuestos de la fórmula (13) utilizando las condiciones de la transformación de los compuestos de la fórmula (6) a compuestos de la fórmula (7).
Esquema 3
23 2
Los compuestos de la fórmula (15) en donde R8 es un residuo de alquilo o alquilo sustituido se pueden tratar con una base de amina orgánica tal como, pero no limitándose a, trietilamina, diisobutiletilamina, piridina, 2-metilimidazol, pirrol y N- metilmorfolina, y un cloroformato de la fórmula R9aOC(O)CI (por ejemplo dicloroformiato de metilo y similares) para dar los compuestos de la fórmula (16). El compuestos (16) se trata con carbazato de ter-butilo en la presencia de un agente de activación que incluye, pero no se limitan a, 1 ,1 '-carbonildiimidazol (CDl), 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1 ,3-diisopropilcarbodlimida,
1-(3-dímetiiaminopropil)-3-etilcarbodiimida clorhidrato de (EDAC), DEPBT (3-(dietoxifosforiloxi)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-ona), PyBOP (benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidino-fosfoniohexafluorofosfato), y
1 ,3-di-ter-butilcarbodiimida para dar el compuesto de la fórmula (17). La desprotección del compuesto (17) con ácidos tales como, pero no limitándose a, ácido clorhídrico proporciona el compuesto (18). El tratamiento del compuesto (18) con un aldehido que tiene la fórmula R3CHO proporciona una hidrazona que a su vez se reduce con gas de hidrógeno utilizando un catalizador de metal tal como, pero no limitándose a, paladio, platino, o rodio sobre en carbón en presencia de un solvente alcohólico tal como metanol o etanol, para dar el compuesto (19). Los epóxidos de la fórmula (20) se pueden tratar con una hidrazina tal como el compuesto (19) en un solvente alcohólico tal como, pero no limitándose a, etanol o metanol a una temperatura de aproximadamente 25°C a aproximadamente 80°C, para dar los compuestos de " la fórmula (21). El compuesto (21) puede ser desprotegido utilizando ácidos tales como, pero no limitándose a, ácido clorhídrico para dar el compuesto (23). Alternativamente, los compuestos de la fórmula (21) se pueden tratar con gas de hidrógeno utilizando un catalizador de metal tal como, pero no limitándose a, paladio, platino, o rodio sobre carbón en presencia de un solvente alcohólico tal como metanol o etanol para dar el compuesto (22). Los compuestos de la fórmula (23) también se pueden obtener a partir de los compuestos de la fórmula (18), (a) tratando los compuestos de la fórmula (18) con compuestos de la fórmula (20) para dar los compuestos de la fórmula (22), utilizando las condiciones para la transformación de (19) a (21), (b) tratando los compuestos de la fórmula (22) con un aldehido de la fórmula R3CHO, opcionalmente en presencia de un agente de secado (por ejemplo, sulfato de magnesio, gel de sílice y similares) en un solvente inerte, o mezcla de solventes, tales como diclorometano, benceno, tolueno, metanol, etanol, sulfóxido de metilo, y similares, a una temperatura de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 100°C, y (c) haciendo reaccionar el producto del paso (b) con un agente de reducción a aproximadamente temperatura ambiente. Ejemplos del agente de reducción incluyen, pero no se limitan a, triacetoxiborohidruro de sodio, borohidruro de sodio, clanoborohidruro de sodio, y BH3-piridina. Se puede tratar el carbazato de ter-Butilo con aldehidos de la fórmula R3CHO para formar una hidrazona que a su vez se reduce con gas de hidrógeno utilizando un catalizador de metal tal como, pero no limitándose a, paladio, platino, o rodio sobre carbón en presencia de un solvente alcohólico tal como metanol o etanol, para dar los compuestos de la fórmula (25). Los compuestos de la fórmula (25) se pueden hacer reaccionar con epóxidos de ia fórmula (26) en un solvente inerte tal como, pero no limitándose a, diclorometano o dicloroetano, seguido por el tratamiento con bases tales como, pero no limitándose a, carbonato de potasio, para dar los compuestos de la fórmula (27). Los compuestos de la fórmula (23) se pueden tratar con ácidos carboxílicos que tienen la formula AC(O)OH (ejemplos de tales ácidos carboxílicos incluyen los compuestos de la fórmula (7), (13), y similares) o sus sales, y un agente de activación, opcionalmente en presencia de 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAT), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (HOBT), o 3-hidroxi-1 ,2,3-benzotriazin-4(3H)-ona (HOOBT), y opcionalmente en presencia de una base inorgánica (por ejemplo, NaHCO3, NaCO3, KHCO3, K2CO3, NaOH o KOH y similares) en un solvente inerte (por ejemplo, 1:1 acetato de etilo/agua o acetato de isopropilo/agua o tolueno/agua o THF/agua, y similares) a aproximadamente temperatura ambiente, o una base de amina orgánica (por ejemplo, imidazol, 1-metillmidazol, 2-metllimidazol, 2-isopropilimidazol, 4-metilimidazol, 4-nitroimidazol, piridina, N,N-dimetilaminopiridina, 1 ,2,4-triazol, pirrol, 3-metilpirrol, trietilamina o N-metilmorfolina y similares) en un solvente inerte (por ejemplo, acetato de etilo, acetato de isopropilo, THF, tolueno, acetonitrilo, DMF, diclorometano, y similares) a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 50°C para proporcionar los compuestos de la fórmula (24). Ejemplos de agente de activación incluyen, pero no se limitan a, 1 ,1 '-carbonildiimidazol (CDI), 1,3- diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1 ,3-diisopropilcarbodiimida, clorhidrato de 1-(3-dimetiIaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDAC), DEPBT (3-(dietoxifosforiloxi)-1 ,2,3-benzotriazin-4(3H)-inalámbrica), PyBOP ( be nzotriazo I- 1 -i l-oxi-tris-pi rrol id i no-fosfo nio hexafluorofosfato), y 1 ,3-di-ter-butilcarbodlimida. Alternativamente, una sal o un derivado de éster activado de ácidos de la fórmula (7) o (13) (por ejemplo, el cloruro ácido, preparado mediante la reacción del ácido carboxílico con cloruro de tionilo en acetato de etilo o THF o cloruro de oxalilo en tolueno/DMF) se puede hacer reaccionar con los compuestos de ia fórmula (23). Similarmente, los compuestos de la fórmula (27) pueden ser tratados con ácidos de la fórmula AC(O)OH (por ejemplo, los ácidos de la fórmula (7), (13), y similares) o sus sales correspondientes para proporcionar los compuestos de la fórmula (28). La presente invención ahora será descrita junto con ciertas modalidades preferidas que no pretenden limitar su alcance. De lo contrario, la presente invención cubre todas las alternativas, modificaciones, y equivalentes para que queden incluidas dentro del alcance de las reivindicaciones. De esta manera, los siguientes ejemplos, los cuales incluyen modalidades preferidas, ilustrarán la práctica preferida de la presente invención, entendiéndose que los ejemplos son sólo para propósitos de ilustración de ciertas modalidades preferidas y son presentados para proporcionar lo que se cree que es lo más útil y fácilmente entendible como la descripción de sus procedimientos y aspectos conceptuales.
Se entenderá que el término "purificación" utilizado más adelante, a menos que se indique otra cosa, significa cromatografía de columna utilizando una columna de gel de sílice y eiuyendo la columna con un sistema de solvente como se especifica en los detalles experimentales. Los compuestos de la invención fueron designados por ACD/ChemSketck versión 4.01 (desarrollado por Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, ON, Canadá) o se proporcionan nombres de acuerdo con la nomenclatura de ACD.
Ejemplo 1 (1S)-1-({2-[(2S,35)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil]-2-[4-(2- piridinil)bencil]hidrazino}carbonil)-2,2-dirnetilpropilcarbamato de metilo
Ejemplo 1A Acido (2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3,3-dimetilbutanoico Se disolvió (L)-ter-Leucina (10 g, 0.076 mol) en 1,4-dioxano (40 ml) y se trató con 2M NaOH (125 ml, 3.2 equivalentes) seguido por adición gota a gota de cloroformiato de metilo (11.2 ml, 1.9 equivalentes) a 25°C. La mezcla se calentó a 60°C durante 22 hrs, se enfrió, y se extrajo dos veces con diclorometano. La capa acuosa se separó, se enfrió en baño de hielo, y se acidificó con 4N HCl (60 mi). La mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo, y la capa orgánica se separó, se secó con sulfato de sodio, se filtró, y los solventes se evaporaron para dar 14.1 g (98%) del compuesto del título.
Ejemplo 1 B 2- {(25)-2-{(metoxicarbonil)amino]5-3,3-dimetilbutanoil} hidrazincarboxilato de ter-butilo El Ejemplo 1A (8 g, 42.3 mmoles) se disolvió en DMF (200 ml) y se trató con EDAC (11.96 g, 1.48 equivalentes) y HOBT (8.8 g, 1.54 equivalentes) a 25°C. Después de agitar esta mezcla durante 15 min, se agregó carbazato de t-butilo (6.1 g, 1.1 equivalentes), seguido por N-metil morfolina (8 ml, 1.72 equivalentes) y se continuó la agitación a 25 °C durante 16 h. La mezcla se extinguió con 1N bicarbonato de sodio y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los solventes se evaporaron, y el residuo se purificó utilizando 30% de acetato de etilo/hexanos para dar 11.5 g (90%) del compuesto del título.
Ejemplo 1C (1S)-1-(hidrazinocarbonil)-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo
El Ejemplo 1B (11.5 g, 0.037 mol) se disolvió en THF (200 mi) y 4N HCl (70 ml) a 60°C durante 5 hrs. Los solventes se evaporaron para dar 9.2 g (cuant.) del compuesto del título como la sal de clorhidrato.
Ejemplo 1 D (1S)-2,2-dimetil-1-({(2E)-2-[4-(2-piridinil)benziliden] hidrazino}carbonil)propilcarbamato de metilo El Ejemplo 10 (9.2 g, 0.045 moles) se disolvió en 2-propanol (90 ml) y se trató con 4-(2-piridil)benzaldehído (7 g, 1 equivalente) durante 10 min antes de calentar a 80°C durante 4 hrs. La mezcla se enfrió, se trató con hexanos (90 ml), y los sólidos se filtraron y se dividieron entre 1N bicarbonato de sodio y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó con sulfato de sodio, se filtró, y los solventes se evaporaron para dar 12.8 g (91%) del compuesto del título.
Ejemplo 1 E (1S)-2,2-dimetil-1-({2-[4-(2-piri din i I) benci I] hidrazino} carbonil)propilcarbamato de de metilo El Ejemplo 1D (6.4 g, 0.017 moles) se disolvió en metanol (64 ml) y se trató con 10% Pd/C (0.64 g) y un globo de hidrógeno a 25°C durante 16 hrs. El catalizador se filtró, y los solventes se evaporaron. Los sólidos se purificaron utilizando 80% de acetato de etilo/hexanos para dar 10.7 g (83%) el compuesto del título.
Ejemplo 1 F (1S,2S)-1-bencil-2-hidroxi-3-{2-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]- 3,3-dimetilbutanoil}-1-[4-(2-piridinil)bencil]hidrazino} propilcarbamato de de ter-butilo El Ejemplo IE (10.7 g, 0.029 mol) se disolvió en 2-propanol (30 ml) y hexanos (60 ml) y se combinó con (2S,3S)-3-N-ter-butoxicarbonilamlno-1 ,2-epoxi-4-fenilbutano (9.15 g, 1.2 equivalentes) a 65°C durante 2.5 días. Los solventes se evaporaron, y la mezcla se tituló con 40% acetato de etilo/hexanos (200 ml) y se calentó a 60°C durante 4 min. La mezcla se enfrió y se agitó a 25°C durante 30 min antes de filtrar los sólidos blancos. El licor madre se evaporó y se purificó utilizando 80% de acetato de etilo/hexanos para dar otro total en gramos de 12 g (65%) del compuesto del título.
Ejemplo 1G (1S)-1-({2-[(2S,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil]-2-[4-(2- piridinil)bencil]hidrazino}carbonil) -2, 2-dimetilprop i Icarbamato de metilo El Ejemplo 1F (12 g, 0.019 moles) se disolvió en THF (100 ml) y se trató con 4N HCl (33 ml), y la mezcla se calentó a 60°C durante 4 h. Los solventes se evaporaron, la mezcla se hizo alcalina con bicarbonato de sodio saturado (220 ml), y se extrajo dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica se secó con Na2SO y los solventes se evaporaron para dar 9.5 g (94%) del compuesto del título.
Ejemplo 2 (1S)-1-{[2-[(2S.3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil]-2- (4-metoxibencil)hidrazino]carbonil}-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo
Ejemplo 2A (1S)-1-{[(2E)-2-(4-metoxibenciliden)hidrazino]carbonil}- 2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo Se disolvió p-anisaldehído (0.34 g, 2.5 mmoles) en isopropanol (2 ml) y se trató con el Ejemplo 1C (0.1 g, 1 equivalente) a 80°C durante 4 h. La mezcla se dividió entre acetato de etilo e hidrosulfito de sodio saturado, la capa orgánica se separó, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y los solventes se evaporaron para dar 0.69 g (86%) del compuesto del título, usado directamente sin purificación. .
Ejemplo 2B (1 S)-1-{[2-(4-metoxibencil) hidrazino] carbo ni l}-2, 2- dimetilpropilcarbamato de metilo El Ejemplo 2A (0.68 g, 2.1 mmoles) se disolvió en dicloroetano
(0.2 ml) y se trató con trlacetoxiborohidruro de sodio (0.86 g, 2 equivalentes) y ácido trifluoroacético (25 uL, 1.5 equivalentes) a 25°C durante 4 hrs. Los solventes se evaporaron y el residuo crudo se purificó utilizando acetato de etilo:hexanos (2:1) - acetato de etilo para dar 0.4 g (57%) del compuesto del título.
Ejemplo 2C (1S,25)-1-bencil-2-hidroxi-3-(1-(4-metoxibencil)-2-{(2S)- 2-[(metoxicarbonil)amino]-3,3-dimetilbutanoil}hidrazino) propilcarbamato de ter-butilo El Ejemplo 2B (0.39 g, 1.23 mmoles) se disolvió en isopropanokhexanos (10 ml, 1:1) y se trató con (2S,3S)-3-N-ter-butoxicarbonilamino-1 ,2-epoxi-4-fenilbutano (0.39 g, 1.1 equivalentes) a 65°C durante 2 días. Los solventes se evaporaron, y el residuo crudo se cristalizó utilizando acetato de etilo:hexanos (1:1) para dar 0.58 g (82%) del compuesto del título.
Ejemplo 2D (1S)-1- {[2-[(2S,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutiI]-2-(4- metoxibencil)hidrazino]carbonil}-2,2-dimetilpropi Icarbamato de metilo El Ejemplo 2C (0.58 g, 0.99 mmoles) se disolvió en THF (4.5 ml) y se trató con 4N HCl (1.5 ml) a 60°C durante 3 h. Los solventes se evaporaron y el residuo crudo se dividió entre diclorometano y bicarbonato de sodio saturado. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y los solventes se evaporaron para dar 0.46 g (96%) del compuesto del título crudo.
Ejemplo 3 (1S.2S)-1-{[2-[(2S,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-feniIbutiI]-2-(4- bromobencil)hidrazino]carbonil}-2-metilbutilcarbamato de metilo
Ejemplo 3A Acido (3S,4S)-3-[(rnetoxicarbonil)amino]-4-metilhexanoico Se disolvió (L)-isoleucina (7.43 g, 57 mmoles) en dioxano (28 ml) y se trató con 2N hidróxido de sodio (93.5 ml, 3.3 equivalentes) y cloroformiato de metilo (8.75 ml, 2 equivalentes) a 60°C durante 16 hrs. La mezcla se extrajo con diclorometano (2x). La mezcla se hizo acida con 4N HCl, y se extrajo con acetato de etilo (3x), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y los solventes se evaporaron para dar 8.6 g (80%) del compuesto del título.
Ejemplo 3B 2-{(2S, 3S) -2 -[(metoxi carbón i I) ami no] -3 -meth i I pentanoil} hidrazincarboxilato de ter-butilo El Ejemplo 3A (0.54 g, 2.85 mmoles) se disolvió en acetato de etilo (14 ml) y se trató con EDAC (0.49 g, 1.1 equivalentes), HOBT (0.42 g, 1.1 equivalentes), NMM (0.48 mi, 1.2 equivalentes), y carbazato de t-butilo (0.45 g, 1.2 equivalentes) a 25°C durante 16 hrs. La mezcla se lavó con bicarbonato de sodio saturado, agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y los solventes se evaporaron. El residuo crudo se purificó utilizando diclorometano-7% de metanol/diclorometano para dar 0.77 g (89%) del compuesto del título.
Ejemplo 3C (1S,2S)-1-(hidrazinocarbonil)-2-metilbutilcarbamato de metilo El Ejemplo 3B (0.86 g, 2.85 mmoles) se disolvió en 4N HCl/dioxano (7.2 ml) a 25°C durante 2 hrs. La mezcla se extinguió con bicarbonato de sodio saturado, y se hizo básica con 1N hidróxido de sodio. La mezcla se extrajo con diclorometano, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y los solventes se evaporaron para dar 0.58 g (64%) del compuesto del título.
Ejemplo 3D ( 1S,2S)-1 -{[2-(4-bromobenci I) hidrazino] carbo ni l}-2- metilbutilcarbamato de metilo El Ejemplo 3C (0.32 g, 1.58 mmoles) se disolvió en isopropanol
(8 ml) y se trató con 4-bromobenzaldehído (0.29 g, 1 equivalente), y sulfato de magnesio (0.95 g, 5 equivalente) a 80°C durante 3 hrs. La mezcla se filtró, y los solventes se evaporaron para dar la imina cruda, que se disolvió en THF (8 ml) y se trató con cianoborohidruro de sodio (0.1 g, 1.05 equivalentes) seguido por ácido toluensulfónico (0.3 g, 1 equivalente) a 25°C durante 16 hrs. La mezcla se extinguió con bicarbonato de sodio saturado, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y los solventes se evaporaron para dar 0.36 g (61%) del compuesto del título.
Ejemplo 3E (1S,2S)-1-benciI-3-(1-(4-bromobenciI)-2-{(2S.3S)-2- [(metoxicarbonil)amino]-3-metilpentanoil}hidrazino)-2- hidroxipropilcarbamato de ter-butilo El Ejemplo 3D (0.36 g, 0.96 mmoles) se disolvió en isopropanol
(4.8 ml) y se trató con (2S,3S)-3-N-ter-butoxycarbonilamino-1 ,2-epoxi-4-fenilbutano (0.3 g, 1.2 equivalentes) a 65°C durante 1 h. La mezcla se calentó a 50°C durante 2 días y se enfrió a temperatura ambiente. Los solventes se evaporaron, y el residuo crudo se purificó utilizando cloroformo-3% metanol/cloroformo para dar 0.48 g (78%) del compuesto del título.
Ejemplo 3F (1S,2S)-1-{[2-[(2S,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil]-2-(4- bromobencil)hidrazino]carbonil}-2-metilbutilcarbamato de metilo
El Ejemplo 3E (0.48 g, 0.755 mmoles) se disolvió en THF (5 ml) y se trató con 2N HCl (3.8 ml) a 50°C durante 16 hrs y se enfrió a temperatura ambiente. Los solventes se concentraron, se titularon con etanol, y los sólidos se filtraron y ses ecaron para dar 0.4 g (97%) del compuesto del título.
Ejemplo 4 2-[(2S,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil]-2-[4-(2- piridinil)bencil]hidrazincarboxilato de ter-butilo Ejemplo 4A (2E)-2-[4-(2-piridinil)benciliden]hidrazincarboxilato de ter-butilo Se disolvió 4-(2-piridil)benzaldehído (15 g, 0.082 moles) en etanol (150 ml) y se trató con carbazato de t-butilo (10.3 g, 0.078 moles) a 80 °C durante 4h. La mezcla se combinó con agua (200 ml), los sólidos se filtraron, se lavaron con agua, y se secaron bajo vacío para dar 22.5 g (92%) del compuesto del título.
Ejemplo 4B 2-[4-(2-Piridinil)bencil]hidrazincarboxilato de ter-butilo El Ejemplo 4A (15 g, 0.05 mol) se disolvió en metanol (100 ml) y se trató con 10% Pd/C (1.5 g) y un globo de hidrógeno durante 4 h. El catalizador se filtró, y los solventes se evaporaron para dar 15 g (98%) del compuesto del título.
Ejemplo 4C (1S)-1-bencil-2-oxoetilcarbamato de ter-butilo Se disolvió (S)-N-Bocfenilalaninol (5 g, 0.019 moles) en dlclorometano (150 ml) y trietilamina (8.3 ml, 3 equivalentes) a 0°C y se trató con una solución de un complejo de piridina-trióxido de azufre (9.5 g, 3 equivalentes) en DMSO (30 ml) durante minutos.
Después de 1 h a 0°C, la mezcla se agregó a agua de hielo (200 ml).
El diclorometano se evaporó y la mezcla se extrajo con éter (100 ml, 4x). La capa orgánica se lavó con 10% ácido cítrico, agua, bicarbonato de sodio saturado, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y los solventes se evaporaron para dar 5.3 g del compuesto del título.
Ejemplo 4D (1 S)-1 -bencil-2-propenilcarbamato de ter-butilo Se suspendió bromuro de trifenil metilfosfonio (13.1 g, 0.037 moles) en tolueno (150 ml) y se trató con 1M ter-butóxido de potasio en THF (28.8 ml, 0.8 equivalentes) a 25°C durante 16 hrs. Esta solución se agregó gota a gota a una suspensión del Ejemplo 4C en tolueno (100 ml) a -78°C durante 15 min. Después de 1.5 h, la mezcla se calentó a 25°C y se dividió entre cloruro de amonio saturado (100 ml) y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y los solventes se evaporaron. El aceite se volvió a suspender en étephexanos (10 ml, 1:1) y se filtró para remover óxido de trifenilfosfina. El filtrado se evaporó y el residuo crudo se purificó utilizando acetato de etilo: hexanos (1:6) para dar 2.4 g (49%) del compuesto del título.
Ejemplo 4E (1S)-1-(2-oxiranil)-2-fenil-N-(trifluorometil)etanamina El Ejemplo 4D (2.4 g, 9.7 mmoles) se disolvió en 4N
HCl/dioxano (18 ml) a 25 °C durante 1 h. Los solventes se evaporaron. Este residuo se disolvió en diclorometano (15 ml) y se trató con piridina (8 ml, 10 equivalentes) y anhídrido trifluoroacético (3 g, 1.5 equivalentes) a 25°C durante 1 h. Los solventes se evaporaron y el residuo crudo se dividió entre diclorometano y bicarbonato de sodio saturado. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y los solventes se evaporaron para dar 2.63 g de olefina cruda, el cual se volvió a disolver en diclorometano (50 ml) y se trató con ácido m-cloroperbenzoico (8.36 g, 1.5 equivalentes, 70%) a 0°C. La mezcla se calentó a 25°C durante 16 hrs, se diluyó con éter (200 ml), y se lavó con 10% sulfito de sodio, bicarbonato de sodio saturado, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y los solventes se evaporaron. El residuo crudo se purificó utilizando cloroformo-2% metanol/cloroformo para dar 1.5 g (59%) del compuesto del título.
Ejemplo 4F 2-{(2S,3S)-2-hidroxi-4-fenil-3 -[(trif luorometil) ami no] bu ti l}-2-[4- (2-piridinil)bencil]hidrazincarboxilato de ter-butilo El Ejemplo 4E (1.5 g, 5.8 mmoles) se disolvió en isopropanol
(22 ml) y se trató con Ejemplo 4B (1.7 g, 1 equivalente) a 65°C durante 16 hrs. Los solventes se evaporaron y el residuo crudo se purificó utilizando 0-50% cloroformo en acetato de etilo para dar 0.86 g (28%) del compuesto del título.
Ejemplo 4G 2-[(2S,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil]-2-[4-(2- piridinil)bencil]hidrazincarboxilato de ter-butilo El Ejemplo 4F (0.2 g, 0.36 mmoles) se disolvió en metanol (3.7 ml) y se trató con 10% carbonato de potasio (1.5 ml) a 60°C durante 3 hrs. La mezcla se diluyó con cloroformo y se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y los solventes se evaporaron. El residuo crudo se purificó utilizando cloroformo -cloroformo/5% metanol/0.2% hldróxido de amonio para dar 0.17 g (100%) del compuesto del título.
Ejemplo 5 (1S)-1-({2-[(2S,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutiI]-2- bencilhidrazino}carbonil)-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo
Ejemplo 5A 1-({[2-(trimetilsilil)etoxi]carbonil}oxi)-2,5-pyrrolidinodiona Se disolvió trimetilsililetanoi (7.4 ml, 52 mmoles) en acetonitrilo (260 ml) y se trató con carbonato de disuccinimoilo (20 g, 1.5 equivalentes) y trietilamina (33 ml, 3 equivalentes) a 25°C durante 16 h. Los solventes se evaporaron, y el residuo se dividió entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio saturado, la capa orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo crudo se tituló con éter para formar un sólido, el cual se filtró y se secó para dar 11.12 g (82%) del compuesto del título.
Ejemplo 5B Hidrazincarboxilato de 2-(trimetilsil¡l)etilo Se disolvió hidrato de hidrazlna (1.87 ml, 38 mmoles) en THF
(16 ml) a 0°C y se trató con el Ejemplo 5A (2 g, 0.2 equivalentes) en THF (7 ml) durante 10 min. La mezcla se calentó a 25°C durante 16 hrs y se diluyó con acetato de etilo y bicarbonato de sodio saturado. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y los solventes se evaporaron para dar 1.31 g (99%) de un aceite crudo, el cual se volvió a disolver en etanol (14 ml) y se trató con benzaldehído (0.72 ml, 1 equivalente) a 25°C durante 2 días. Los solventes se evaporaron y el residuo crudo se dividió entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio saturado. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y los solventes se evaporaron. El aceite crudo se cristalizó a través del tratamiento con éter/hexano y se filtró para dar 1.85 g (99%) del compuesto del título.
Ejemplo 5C 2-Bencilhidrazincarboxilato de 2-(trimetilsilil)etilo El Ejemplo 5B (1.69 g, 6.4 mmoles) se disolvió en THF (25 ml) y se trató con cianoborohidruro de sodio (0.48 g, 1.2 equivalentes) seguido por la adición de una solución de ácido toluensulfónico (1.4 g, 1.2 equivalentes) en THF (12 ml) a 25°C durante 1 día. La mezcla se dividió entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio saturado, la capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y los solventes se evaporaron. El residuo crudo se disolvió en THF: metanol (10 ml, 5:1) y se trató con 1N hidróxido de sodio (35 ml) a 0°C durante 1 h. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y los solventes se evaporaron para dar 1.74 g (100%) del producto crudo.
Ejemplo 5D 2-Bencil-2-{(2S,3S)-3-[(ter-butoxicarbonil) amino]-2-hidroxi- 4-fenilbutil}hidrazincarboxilato de 2-(trimetilsilil)etilo El Ejemplo 5C (1.7 g, 6.4 mmoles) se disolvió en isopropanol (17 ml) y se trató con (2S,3S)-3-N-ter-butoxicarbonilamino-1 ,2-epoxi-4-fenilbutano (1.68 g, 1 equivalente) a 65°C durante 16 hrs. Los solventes se evaporaron, y el residuo crudo se purificó utilizando hexano - 8% acetona/hexano para dar 1.61 g (48%) del compuesto del título.
Ejemplo 5E (1S,2S)-1-bencil-3-(1-bencilhidrazino)-2-hidroxipropilcarbamato de ter-butiio El Ejemplo 5D (1.42 g, 2.68 mmoles) se disolvió en THF (26 ml) y se trató con 1M fluoruro de tetrabutilamonio en THF (8.4 ml, 3 equivalentes) a 25°C durante 1 h, seguido por 50°C durante 3 h. La mezcla se dividió entre cloroformo y agua, la capa orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y los solventes se evaporaron para dar 1.01 g (100%) del compuesto del título.
Ejemplo 5F (1 S.2S) -1 -benci I -3 -(1 -be ncil-2-{(28)-2-[(metoxi carbonil) amino]- 3,3-dimetilbutanoil}hidrazino)-2-hidroxipropilcarbamato de terbutilo Una solución de 0.2M del Ejemplo 5E (2 ml, 0.4 mmoles) en
THF se trató con Ejemplo 1A (79 mg, 1.1 equivalente), DEPBT (0.24 g, 2 equivalente), trietilamina (0.22 ml, 4 equivalentes) a 25°C durante 16 hrs. La mezcla se trató con 10% carbonato de sodio y diclorometano, la capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y los solventes se evaporaron.
Ejemplo 5G (1S)-1-({2-[(2S,35)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil]-2- bencilhydrazino}carbonil)-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo Una solución del Ejemplo 5F en THF (4 ml) se trató con 4N
HCl, y se agitó a 70°C durante 3 hrs. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se extinguió con bicarbonato de sodio saturado y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y los solventes se evaporaron para dar 83 mg (100%) del compuesto del título.
Ejemplo 6 (1S,2S)-1-({2-[(2S,35)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil]-2- bencilhidrazino}carbonil)-2-metilbutilcarbamato de metilo Una solución del Ejemplo 5E (1.38 ml, 0.2 M solución en THF, 0.275 mmoles) se trató con el Ejemplo 3A (57 mg, 1.2 equivalentes), DEPBT (99 mg, 1.2 equivalentes), y trietilamina (92 uL, 2.4 equivalentes) y se agitó a 25°C durante 4 hrs. La mezcla se trató con carbonato de sodio al 10% (2 ml) y diclorometano. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y los solventes se evaporaron. El residuo crudo se purificó utilizando acetato de etilo para dar 79 mg (51%) del producto crudo. Este material se disolvió en THF (4 ml) y se trató con 4N HCl (2 ml) a 70°C durante 3 hrs. La mezcla se extinguió con bicarbonato de sodio saturado y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y los solventes se evaporaron para dar 65 mg (100%) del compuesto del título.
Ejemplo 7A 2-{(2S,3S)-3-[(tert-butoxycarbonil)amino]-2-hidroxi-4-fenilbutil}-2- [4-(2-piridinil)bencil]hidrazin carboxilato de ter-butilo Una solución del Ejemplo 4B (0.84 g, 2.8 mmoles) en isopropanol (9 ml) se trató con (2S,3S)-3-N-ter-butoxicarbonilamino- 1 ,2-epoxi-4-fenilbutano (0.74 g, 1 equivalente), se agitó a 65°C durante 16 hrs y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se dividió entre agua y diclorometano. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y los solventes se concentraron. Se agregó éter para precipitar el sólido, el cual se filtró para dar 0.8 g (57%) del compuesto del título.
Ejemplo 7B (1S,2S)-1-bencil-2-hidroxi-3-{1-[4-(2-piridinil)bencil] hidrazino}propilcarbamato de ter-butilo Una solución del Ejemplo 7A (0.6 g, 1.1 mmoles) en THF (5.3 ml) se trató con 4N HCl (1.9 ml), se agitó a 60°C durante 3 hrs, y se enfrió temperatura ambiente. Los solventes se evaporaron, y el residuo se hizo azeotrópico con etanol dos veces para dar 0.6 g
(100%) de la sal de clorhidrato del compuesto del título. Esta sal se disolvió en THF (20 ml) y se trató con bicarbonato de sodio (0.43 g, 4 equivalentes) en agua (5 ml) y Boc2O (0.295 µL, 1 equivalente) a
°C durante 3 hrs. Los solventes se evaporaron, y el residuo crudo se dividió entre cloroformo y agua. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y los solventes se evaporaron. El residuo crudo se purificó utilizando 2% metanol/cloroformo para dar 0.357 g (72%) del compuesto del título.
Ejemplo 7C (1S,2S)-1-bencil-2-hidroxi-3-{2-{(2S,3S)-2- [(metoxicarbonil)amino]-3-methilpentanoil}-1-[4-(2-piridinil) bencil]hidrazino}propilcarbamato de ter-butilo Una solución del Ejemplo 7B (0.36 g, 0.77 mmoles) en diclorometano (5 ml) se trató con tetrafluoroborato de O-(1 ,2-dihidro- 2-oxo-1-piridil)-N,N,N,,N'-tetrametiluronio (TPTU) (0.344 g, 1.5 equivalente), y diisopropiletil amina (0.4 µL, 3 equivalentes) a 0°C durante 20 min. Se agregó una solución del Ejemplo 3A (0.22 g, 1.5 equivalentes) en dlclorometano (5 ml) a 0°C y la mezcla se agitó a
°C durante 16 hrs. La mezcla se lavó con agua, 10% bicarbonato de sodio, salmuera, la capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y los solventes se evaporaron. El residuo crudo se purificó utilizando 1% metanol/cloroformo para dar 0.37 g (76%) del compuesto del título.
Ejemplo 7D (1S.2S)-1-({2-[(2S,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil]-2-[4- (2 -pirid i ni I) benci I] hidrazino} carbo ni I) -2 -meti I butil carbamato de metilo Una solución del Ejemplo 7C (0/37 g, 0.59 mmoles) en THF (4 ml) se trató con 4N HCl (1 ml), se agitó a 60°C durante 3 hrs y se enfrió temperatura ambiente. Los solventes se evaporaron, y el residuo crudo se dividió entre acetato de etilo y 10% bicarbonato de sodio. La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y los solventes se evaporaron para dar 0.28 g (89%) del compuesto del título.
Ejemplo 8 (2S)-N'-[(2S,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil]-5-oxo-N'-[4-(2- piridinil)bencil]-2-pirrolidincarbohidrazida Se disolvió ácido (L)-piroglutámico (14 mg, 0.11 mmoles) en THF (1.1 ml) y se trató con el Ejemplo 7B (50 mg, 1 equivalente), trietilamina (0.11 ml, 7 equivalente), y DEPBT (48 mg, 1.5 equivalentes) a 25°C durante 16 hrs. La mezcla se dividió entre acetato de etilo y 10% carbonato de potasio, la capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y los solventes se evaporaron. El residuo crudo se purificó utilizando 0-10% metanol/cloroformo para dar 31 mg (48%) del compuesto del título. Este material (28 mg, 0.049 mmoles) se disolvió en diclorometano: ácido trifluoroacético (0.6 ml, 1:1) a 25°C durante 2 hrs, y los solventes se evaporaron para dar 23 mg (100%) dei compuesto del título como la sal de ácido trifluoroacético. Los compuestos lostados en el Cuadro 1, en donde X4 representa el punto de conexión a la estructura de núcleo (A), se prepararon a través de los procedimientos ilustrados en el Ejemplo 8, substituyendo los ácidos correspondientes por ácido (L)- piroglutámlco:
Ejemplo 14 (2-[(2S,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutM]-2-[4-(2-piridinil)-bencil]hidrazincarboxilato de 3R)-2-oxotetrahidro-3-furanilo
Ejemplo 14A 1-[({[(3R)-2-oxotetrahidro-3-furanil]oxi}carbonil)oxi]-2, 5- pirrolidinodiona Se disolvió (R)-alfa-hidroxibutirolactona (8 µL, 0.11 mmoles) en acetonitrilo (0.5 ml) y se trató con trietilamina (45 µL, 1.5 equivalentes), y carbonato de disuccinimidilo (42 mg, 1.5 equivalente) a 25°C durante 16 hrs. Los solventes se evaporaron y el residuo se dividió entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio saturado, la capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó.
Ejemplo 14B 2-[(2S,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil]-2-[4-(2-piridinil)- bencil]hidrazin carboxilato de (3R)-2-oxotetrahidro-3-furanilo Una solución del Ejemplo 7B (50 mg, 0.11 mmoles) en THF (1 ml) se trató con trietilamina (80 uL, 5 equivalente) y Ejemplo 14A (26 mg, 1 equivalente), se agitó a 50°C durante 2 h y se enfrió temperatura ambiente. La mezcla se evaporó y se purificó utilizando 20% cloroformo/acetato de etilo para dar 23 mg (35%) del compuesto del título. Este material se disolvió en diclorometano:ácido trifluoroacético (0.4 ml, 1:1), se agitó a 25°C durante 1 h, y los solventes se evaporaron para dar 23 mg (100%) del compuesto del título como la sal del ácido trifluoroacético.
Ejemplo 15 2-[(2S,3R)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil]-2-[4-(2-piridinil)- bencil]hidrazin carboxilato de(3S)-2-oxotetrahidro-3-furanilo El Ejemplo 15 se preparó utilizando los procedimie.ntos de los Ejemplos 14A y 14B, substituyendo (S)-alfa-hidroxibutirolactona por (R) -alfa-hidroxibutirolactona.
Ejemplo 16 2-[(2S,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil]-2-[4-(2- piridinil)bencil]hidrazincarboxilato de (3R)-4,4-dimetíl-2- oxotetrahidro-3-furanilo El Ejemplo 16 se preparó utilizando los procedimientos de lod Ejemplos 14A y 14B, substituyendo (R)-alfa-pantolactona por (R)-alaa-hidroxibutirolactona.
Ejemplo 17 2-[(2S,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil]-2-[4-(2- piridinil)bencil]hidrazin carboxilato de (3S)-4,4-dimetil-2- oxotetrahidro-3-furanilo El Ejemplo 17 se preparó utilizando los procedimientos de los Ejemplos 14A y 14B, substituyendo (S)-alfa-pantolactona por (R)-alfa-hidroxibutirolactona.
Ejemplo 18 (1S)-1-({2-[(2S,35)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil]-2- bencilhidrazino}carbonil)-2-metilpropilcarbamato de metilo
Ejemplo 18A Acido (2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoico Una solución de (L)-Valina (7.43 g, 57 mmoles) en dioxano (28 ml) se trató con 2N hidróxido de sodio (93.5 ml, 3.3 equivalentes) y cloroformiato de metilo (8.75 ml, 2 equivalentes), se agitó a 60°C durante 16 hrs y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con diclorometano (2x). La mezcla se acidificó con 4N HCl, y se extrajo con acetato de etilo (3x), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y los solventes se evaporaron para dar 8.6 g (80%) del compuesto del título.
Ejemplo 18B (1S)-2- etil-1-({2-[4-(2-piridinil)bencil] hidrazino} carbonil)propilcarbamato de metilo Una solución del Ejemplo 4B (0.18 g, 0.6 mmoles) en diclorometano:ácido trifluoroacético (4 ml, 1:1) se agitó a 25°C durante 1 h, y los solventes se evaporaron. Este material se disolvió en THF (1 ml) y se trató con diisopropiletil amina (0.31 ml, 3 equivalentes), DEPBT (0.36 g, 2 equivalentes), y Ejemplo 18A (0.105 g, 1 equivalente), se agitó a 25°C durante 3 h. La mezcla se dividió entre dlclorometano y 10% carbonato de sodio, la capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y los solventes se evaporaron. El residuo crudo se purificó utilizando 2% metanol/cloroformo para dar 0.1 g (47%) del compuesto del título.
Ejemplo 18C (1S,2S)-1-bencil-2-hidroxi-3-{2-{(25)-2-[(metoxicarbonil) amino]- 3-meti I butanoil}-1-[4-(2-pi rid i ni I) bencil] hidrazino} propilcarbamato de ter-butilo Una solución del Ejemplo 18B (0.1 g, 0.28 mmoles) en hexano:isopropanol (6 ml, 1:1) se trató con (2S,3S)-3-N-ter-butoxicarbonilamino-1 ,2-epoxi-4-feniIbutano (75 mg, 1 equivalente), se agitó a 70°C durante 2 días y se enfrió a temperatura ambiente. Los solventes se evaporaron, y el residuo crudo se purificó utilizando 2% metanol/cloroformo para dar 0.11 g (63%) del compuesto del título.
Ejemplo 18D (1S)-1-({2-[(2S,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil]-2-[4-(2- piridinil)bencil]hidrazino}carbonil)-2-metilpropilcarbamato de metilo Una solución del Ejemplo 18C (0.11 g, 0.18 mmoles) en THF (2 ml) se trató con 4N HCl (0.3 ml), se agitó a 60°C for 3 hrs y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se concentró, se neutralizó con 10% bicarbonato de sodio, y se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filteró y los solventes se evaporaron para dar 92 mg (100%) del compuesto del título.
Ejemplo 19 (1S)-1-[(2-[(2S,35)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil]-2-{[2-(5-metil- 3-isoxazolil)-1 ,3-thiazol-4-il]metil}hidrazino)carbonil]-2.2- dimetilpropilcarbamato de metilo
Ejemplo 19A (1 S,2S)-1 -benci I -2 -hidroxi -3 -(2- {(2S)-2-[(metoxicarbonii)amino]- 3,3-dimetilbutanoil}hidrazino) propilcarbamato de ter-butilo Una solución del Ejemplo 5F (0.115 g, 0.2 mmoles) en metanol (2 ml) se trató con Pd(OH)2 (38 mg) y 4N HCI(52 µL, 1 equivalente) y un globo de hidrógeno a 25°C durante 3.5 hrs. Los solventes se evaporaron, y el residuo crudo se dividió entre acetato de etilo y saturated bicarbonato de sodio. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y los solventes se evaporaron para dar 90 mg (93%) del compuesto del título.
Ejemplo 19B (1S,2S)-1 -benci I -2 -hidroxi -3 -(2 -{(2 S) -2 -[(metoxi carbo ni I) ami no] - 3,3-dimetilbutanoil}-1-{[2-(5-metil-3-isoxazolil)-1,3-tiazol- 4-il]metil}hidrazino)propilcarbamato de ter-butilo Una solución de Ejemplo 19A (0.4 g, 0.86 mmoles) en dicloroetano (5.7 ml) se trató con ácido acético (99 µL, 2 equivalentes), 2-(5-metil-3-isoxazolil)tiazol 4-carboxaldehído (0.199 g, 1.2 equivalentes), y triacetoxiborohidruro de sodio (0.545 g, 3 equivalentes) y se agitó a 25°C durante 16 hrs. La mezcla se diluyó con diclorometano y bicarbonato de sodio saturado. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se fitgró y los solventes se evaporaron. El residuo crudo se purificó a través de cromatografía de HPLC de fase inversa utilizando agua (0.1% ácido trifluoroacético):acetonitriIo (95:5) a acetonitrilo (100%) para dar 0.55 g (60%) del compuesto del título.
Ejemplo 19C (1S)-1-[(2-[(2S,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil]-2-{[2-(5-metiI- 3-isoxazolil)-1, 3 -tiazol -4-il]metil}hidr azino)carbonil] -2,2- dimetilpropilcarbamato de metilo Una solución del Ejemplo 19B (0.268 g, 0.42 mmoles) en THF
(2.1 ml) se trató con 4N HCl (0.7 ml), se agitó a 60°C durante 3 hrs y se enfrió temperatura ambiente. Los solventes se evaporaron para dar 0.2 g (100%) de la sal del ácido trifluoroacético del compuesto del título. Los compuestos listados en el Cuadro 2, en donde X3 representa el punto de conexión a la estructura de núcleo (B), se prepararon a través de los procedimientos ilustrados en los Ejemplos
19B y 19C, substituyendo los aldehidos correspondientes para 2-(5- metil-3-isoxazolil)tiazol 4-carboxaldehído:
(B) Cuadro 2
Ejemplo 26 (1S.2S)-1-({2-[(2S,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-feniIbutil]-2- bencilhidrazino}carbonil)-2-metilbutilcarbamato de metilo
Ejemplo 26A (1S,2S)-1 -[(2-benci I hidrazino) carbón i I] -2-metil but i Icarbamato de metilo Una solución del Ejemplo 3A (3.32 g, 17.5 mmoles) en THF (70 ml) se trató con la sal de di-HCI de bencllhidrazina (3.42 g, 1 equivalente), diisopropiletilamina (9.2 ml, 3 equivalentes), EDAC (6.05 g, 1.8 equivalentes), y HOBT (3.56 g, 1.5 equivalentes), y se agitó a 25°C durante 16 hrs. Los solventes se evaporaron, y el residuo crudo se dividió entre cloroformo y 10% bicarbonato de sodio. La capa orgánica se separó, se lavó con 10% bicarbonato de sodio, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y los solventes se evaporaron. El residuo crudo se purificó utilizando 1% metanol/cloroformo para dar 2.41 g (47%) del compuesto del título.
Ejemplo 26B (1 S,2S)-1-bencil-3-(1 -benci l-2-{(2S, 3S)-2- [(metoxicarbonil)amino]-3-metilpentanoil}hidrazino)-2- hidroxipropilcarbamato de ter-butilo Una solución del Ejemplo 26A (2.41 g, 8.2 mmoles) en isopropanohhexano (42 ml, 1:1) se trató con (25,35)-3-N-ter-butoxicarbonilamino-1 ,2-epoxi-4-fenilbutano (2.19 g, 1 equivalente), se agitó a 65°C durante 16 hrs y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se combinó con salmuera y se extrajo tres veces con cloroformo. Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtraron y los solventes se evaporaron. El residuo crudo se purificó utilizando 2% metanol/cloroformo para dar 4.57 g (100%) del compuesto del título.
Ejemplo 26C (1S.2S)-1-({2-[(2S,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutiI]-2- bencilhidrazino}carbonil)-2-metilbutilcarbamato de metilo Una solución del Ejemplo 26B (4.57 g, 8.2 mmoles) en THF (60 ml) se trató con 4N HCl (14.4 ml) stirred a 60°C durante 3 hrs, y se enfrió temperatura ambiente. Los solventes se evaporaron, y el residuo crudo se dividió entre acetato de etilo y 10% bicarbonato de sodio. La capa orgánica se separó, se lavó con 10% bicarbonato de sodio, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y los solventes se evaporaron para dar 3.41 g (89%) del compuesto del título.
Ejemplo 27 (1S,2S)-1-{[2-[(2S,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil]-2-(4- metoxibencil)hidrazino]carbonil}-2-metilbutilcarbarnato de metilo
Ejemplo 27A (1S,2S)-1-bencil-2-hidroxi-3-(1-(4-metoxibencil)-2- {(2S.3S)- 2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilpentanoiI}hidrazino)- propilcarbamato de ter-butilo Una solución del Ejemplo 26B (1.2 g, 2.2 mmoles) en metanol
(7 ml) se trató con Pd(OH)2 (0.24 g), 4N HCl (0.54 ml), se agitó bajo un globo de hidrógeno a 25°C durante 16 hrs. El catalizador se filtró, se lavó con metanol, y los solventes se evaporaron para dar 1 g (100%) del producto crudo se usó directamente par el siguiente paso. Este material (0.5 g, 1.1 mmoles) se disolvió en dicloroetano (4 ml) y se trató con ácido acético (0.12 ml, 2 equivalentes), triacetoxiborohidruro de sodio (0.57 g, 2.5 equivalentes), y p-anisaldehído (0.26 ml, 2 equivalentes) a 25°C durante 16 hrs. La mezcla se extinguió con 10% bicarbonato de sodio y cloroformo. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y los solventes se evaporaron. El residuo crudo se purificó utilizando 1% metanol/cloroformo para dar 0.38 g (60%) del compuesto del título.
Ejemplo 27B (15.25)-1-{[2-[(25,35)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil]-2-(4- metoxibencil)hidrazino]carbon i l}-2-metilbuti Icarbamato de metilo
El Ejemplo 27A (0.38 g, 0.6 mmoles) se disolvió en THF (5 ml) se trató con 4N HCl (1.1 ml), se agitó a 60°C durante 3 hrs y se enfrió a temperatura ambiente. Los solventes se evaporaron, y el residuo se tituló con etanol, se filtró y se secó para dar 0.29 g (100%) del compuesto del título.
Ejemplo 28 Ácido (2S, 3S)-3-metil-2-{3-[(6-metil-2-piridinil)metil]-2-oxo-1 imidazolidinil}pentanoico
Ejemplo 28A (1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol -2 -i I) acet aldehido A una solución de ftalimida dietilacetal (15 g) en tetrahidrofurano (THF) (30 ml) se agregó 10% HCl acuoso (18 ml). Después de calentar a 75°C durante 5 hrs, la solución se dejó enfriar a temperatura ambiente, y se separó el acetato de etilo y se secó sobre sulfato de magnesio (MgSO4). La solución se filtró y se evaporó para dar 11.2 g del compuesto del título.
Ejemplo 28B (2S,3S)-2-{[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-¡l)etil]arnino}- 3-metilpentanoato de ter-butilo A una solución del Ejemplo 28A (12.1 g) en metanol (20 ml) se agregó clorhidrato de éster ter-butílíco de L-isoleucina (13.0 g, 58 mmoles), cianoborohidruro de sodio (7.3 g, 116 mmoles), y ácido acético (2 ml). La solución resultante se agitó durante 3 hrs a 25°C y el metanol se removió bajo vacío, se agregó diclorometano (500 ml), y la solución se lavó con NaHCO3 acuoso (2 x 300 mi). La capa orgánica se concentró para dar 12.9 g del compuesto del título.
Ejemplo 28C (2S,3S)-2-[(2-aminoetil)amino]-3-metilpentanoato de ter-butilo A una solución de Ejemplo 28B (12.9 g) en etanol (400 ml) se agregó hidrato de hidrazina (11.2 ml). La solución después se calentó a 70°C durante 2 hrs. Después de enfriar a 25°C, el sólido resultante se disolvió en una solución 1N NaOH (200 ml) y agua (200 ml). La solución después se extrajo con diclorometano (3 x 200 ml), los extractos orgánicos se combinaron se secaron y se evaporaron para proporcionar 6.8g del compuesto del título.
Ejemplo 28D (2S.3S)-3-metil-2-[(2-{[(6-metil-2-piridinil)metil] amino}etil)amino]pentanoato de ter-butilo Se disolvió 6-metil-2-pyridincarboxaldehído (4.25 g) en diclorometano (80 m!) y se combinó con el Ejemplo 28C (8 g, 1 equivalente) y MgSO4 (15 g), y la mezcla se agitó a 25°C durante 2.5 hrs. La mezcla se filtró, se enjuagó con dlclorometano, y los solventes se evaporaron. El residuo se disolvió en metanol (80 ml) y se trató con NaBH a 0°C durante 0.5 h. Los solventes se evaporaron, y el residuo se dividió entre NaHCO3 saturadp y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO , se filtró y los solventes se evaporaron para dar 11 g del compuesto del título.
Ejemplo 28E (2S,3S)-3-metil-2-{3-[(6-metil-2-piridinil)metil]-2-oxo- 1-imidazolidinil}pentano ato ter-butilo Una solución del producto dei Ejemplo 28D en DMF (60 ml) se trató con carbonato de bis-(p-nitrofenilo) (12.6 g, 1.2 equivalentes) a 50°C durante 5 hrs. Los solventes se evaporaron, y el residuo se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO y los solventes se evaporaron, y el residuo se purificó utilizando acetato de etilo:hexanos (2:1) para dar 7.3 g (57%) del compuesto del título.
Ejemplo 28F Acido (2S.3S)-3-metil-2-{3-[(6-metil-2-piridinil)metil]-2-oxo-1- imidazolidinil}pentanoico Una solución del producto del Ejemplo 28E (7.3 g) en diclorometano (50 ml) y ácido trifluoroacético (50 ml) se agitó a 25°C durante 3.5 hrs. Los solventes se evaporaron y el ácido crudo se utilizó directamente sin purificación. Los compuestos listados en el Cuadro 3, en donde Xi y X5 representan los puntos de conexión a la estructura de núcleo (C), se prepararon a través de los procedimientos como los ilustrados en los
Ejemplos 28A-28F, substituyendo los aldehidos correspondientes para 6-metil-2-piridincarboxaldehído, y substituyendo el esteres de amino ácido correspondientes para clorhidrato de éster ter-butílico de L-isoleucina:
(C)
Cuadro 3
Ejemplo 61 Ácido (2S)-3-metil-2-{3-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]-2-oxo-1 imidazolidinil}butanoico
Ejemplo 61A 2- {[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]amino}etanol Se trató 2-metil-4-(cloromethil)tiazol (2.24 g) con etanolamina (11.6 ml, 10 equivalentes) en diclorometano a 25°C durante 16 hrs. El solvente se evaporó y el residuo se dividió entre acetato de etilo y salmuera. La capa orgánica se separó y se extrajo con acetato de etilo (5x). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO , y los solventes se evaporaron para dar 2.4 g (85%) del compuesto del título.
Ejemplo 61B 2-Hidroxietil[(2-metiI-1,3-tiazol-4-il)metil]carbamato de ter-butilo
El producto del Ejemplo 61A (2.4 g) se trató con dicarbonato de di-t-butilo (2.85 g, 1 equivalente) en tetrahidrofurano/1 M NaHCO3 (2:1) y se agitó a 25°C durante 16 hrs. Los solventes se evaporaron, y el residuo se acidificó con 10% ácido cítrico y se extrajo con acetato de etilo (3x). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó. El producto crudo se purificó utilizando 1% metanol/diclorometano para dar 1.91 g (52%) del compuesto del título.
Ejemplo 61C (2S)-3-metil-2-[(2-{[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]amino} eti))amino]butanoato metilo Una solución del producto del Ejemplo 61B (2.26 g) en dlclorometano (20 ml) se trató con cloruro de oxalilo (5.4 ml, 1.5 equivalentes) a -78°C, y se agitó durante 15 min. Se agregó gota a gota DMSO (1.02 ml, 2 equivalentes) a -78°C, se agitó durante 15 min, y se extinguió con trietilamlna (4 ml, 4 equivalentes) a medida que la mezcla se calentaba 0°C. La mezcla se extinguió con 20% KH2PO4, y se dividió entre diclorometano y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, y los solventes se evaporaron. A este producto se le agregó metanol/agua (7:2), éster metílico de (L)-valina (1.21 g, 1 equivalente), trihidrato-acetato de sodio (1.96 g, 2 equivalentes), y se agregó en porciones NaCNBH3 (0.95 g, 2 equivalentes) durante 30 min. Después de agitar durante 1 hora, la mezcla se dividió entre NaHCO3 saturado, y se extrajo con acetato de etilo (2x). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó con Na2SO4, se filtró, y se evaporó. El residuo se trató con diclorometano/ ácido trifluroacético (10 ml, 1:1), se agitó a 25°C durante 2 hrs y se concentró para dar del compuesto del título aislado como la sal de ácido trifluoroacético.
Ejemplo 61D Ácido (25)-3-metiI-2-{3-[(2-metil-1.3-tiazoI-4-il)metil]-2-oxo-1- i m i d a z o I i d i n i I } b u t a n o i c o Una solución del producto del Ejemplo 61C (5.4 g) en tetrahidrofurano (80 ml) se trató con carbonildiimidazol (6.1 g, 2 equivalentes) a 25°C durante 2 hrs. La mezcla se extinguió con 10% ácido cítrico, la capa orgánica se separó, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2SO4, y los solventes se evaporaron. Una solución del residuo (3.3 g) en dioxano (20 ml) se trató con 1M LiOH (20 ml) a 25°C durante 2 hrs. Los solventes se evaporaron, y el residuo se acidificó con 10% HCl, se extrajo con diclorometano/2-propanol (3:1), la capa orgánica se separó, se secó sobre Na2S04, se filtró, y los solventes se evaporaron para dar 1.5 g del compuesto del título. Los compuestos listados en el Cuadro 4, en donde X-) y X5 representan los puntos de conexión a la estructura de núcleo (C), se prepararon a través de los procedimientos ilustrados en los Ejemplos 61A-61D, substituyendo los halogenuros correspondientes para 6-metil-4-(clorometil)tiazol, y substituyendo los esteres de aminoácido correspondientes para éster metílico de L-valina:
Cuadro 4
Ejemplo 64 Acido (2S) -3, 3-d i meti I -2-{3-[(1 -meti I -1H -bencimidazol -2-il) metil] -2- oxo-1-imidazolidinil}butanoico
Ejemplo 64A 2, 2-Dimetoxi-N-[(1-metil-1H-bencimid azol -2 -il)m etil] etanamina Una solución de 1-metil-2-formilbenzimidazol (1 g) en metanol (27 ml) y ácido acético (0.54 ml) se trató con aminoacetaldehído dietilacetal (0.9 g, 1 equivalente) y NaCNBH3 (0.85 g, 2 equivalentes) a 25°C, se agitó durante 1 hora. La mezcla se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó secuenclalmente con NaHCO3 saturado y salmuera, y se concentró. El residuo se purificó eluyendo con 8% metanol/diclorometano para dar 1.2 g (64%) del compuesto del título.
Ejemplo 64B [(1-Metil-1H-bencimidazoI-2-il)metil]carbamato de 9H-fluoren-9- ilmetil 2,2-dimetoxietilo Una solución del producto del Ejemplo 64A (1.2 g) en diclorometano (30 ml) se trató con 9-fluorenilmetil succinimida (1.6 g, 1.05 eq.) a 0°C durante 16 horas. La mezcla se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó secuencialmente con 10% NaHCO3 y salmuera, se secó sobre
Na2SO , se filtró y se concentró. El residuo se purificó eluyendo con acetato de etilo: diclorometano (1:1) para dar 1.83 g (84%) del compuesto del título.
Ejemplo 64C (1- etil-1 H-bencimidazol-2-il)metil(2-oxoetil)carbamato de 9H- fluoren-9-ilmetilo Una solución del producto del Ejemplo 64B (0.2 g) en tetrahidrofurano (0.2 ml) se trató con 30% HCl (0.2 ml), se agitó a 75°C durante 6 horas, se enfrió 25°C y se concentró. El residuo se dividió entre 10% NaHCO3 y acetato de etilo, la capa orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar del compuesto del título (175 mg).
Ejemplo 64D (2S)-2-[(2-{[(9H-fluoren-9-ilmetoxi)carbonil][(1 -metil-1 H- bencimidazol -2 -il)metil]amino} etil)amino] -3, 3-dimetilbutano ato de metilo Una solución del producto del Ejemplo 64C (0.178 g) y clorhidrato de (L)-metil t-leucinato (76.1 mg, 1 equivalente) en metanol (1.7 ml) y ácido acético (17 µL) se trató con NaCNBH3 (54 mg, 2 equivalentes) a 25°C durante 3.5 horas. La mezcla se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó y se lavó con 1N NaHCO3 y salmuera, y se concentró. El residuo se purificó by acetato de etilo: diclorometano (3:1) para dar 0.19 g (83%) del compuesto del título.
Ejemplo 64E (25)-3,3-dimetil-2-{3-[(1-metil-1H-bencimidazol-2-il)metil]-2-oxo- 1 -imidazolidinil}butanoato de metilo Una solución del producto del Ejemplo 64D (0.19 g) en N,N-dimetilformamida (3.5 ml) se trató con dietilamlna (0.35 ml), se agitó a 25°C durante 1.5 horas y se concentró. Una solución del residuo en dicioroetano (7 ml) se trató con carbonato de bis-(p-nitrofenilo) (0.128 g, 1.2 eq.), se agitó a 60°C durante 16 horas y se concentró. El residuo se purificó mediante acetato de etilo: dlclorometano (3:2) para dar 80 mg (64%) del compuesto del título.
Ejemplo 64F Ácido (2S)-3, 3-dimetil-2-{3-[(1 -metil-1 H-bencimidazol-2-il) metil] -2- oxo-1-iinidazolidinil}butanoico Una solución del producto del Ejemplo 64E (37 mg) en tetrahidrofurano (0.26 ml) y agua (0.13 ml) se trató con LiOH (6.1 mg, 1.4 equivalentes), se agitó a 25°C durante 16 horas, se extinguió con 1N HCl (0.15 ml) a 0°C, y los solventes se evaporaron para dar del compuesto del título, para usarse sin purificación adicional. Los compuestos listados en el Cuadro 5, en donde X^ y X5 representan, respectivamente, los puntos de conexión a la estructura de núcleo (C), se prepararon a través de los procedimientos ilustrados en los Ejemplo 64A-64F, substituyendo el correspondiente para 1-metil-2-formilbencimidazol, y substituyendo los esteres de aminoácido correspondientes para (L)-metil-t-leucinato.
Cuadro 5
Ejemplo 70 (1S)-1-({2-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[((2S,35)-3-metil-2-{3-[2-(6-metiI- 2-piridinil)etil]-2-oxo-1-imidazolidinil}pentanoil)amino]-4- fenilbutil}-2-[4-(2-piridinil)bencil]hidrazino}carbonil)-2,2- dimetilpropilcarbamato de metilo El Ejemplo 28 (40 mg) se combinó con HOBT (23 mg, 1.5 equivalentes) y EDAC (32 mg, 1.5 equivalentes) en DMF (2 ml) y se agitó durante 1 hora a 25 °C. A esta mezcla se le agregó N-metilmorfolina (40 µL, 3 equivalentes) y Ejemplo 1 (65 mg, 1.1 equivalentes). La mezcla se agitó durante 16 hrs, se evaporó, y se purificó utilizando 2% metanol/CHCI3 para dar 78 mg (86%) del compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, CDCI3), ppm 0.78 (d,
J = 7.72Hz, 12H), 0.85 (m, 3H), 1.03 (m, 1H), 1.40 (m, 1H), 1.91 (s, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.61 (dd, JV2.32, 3.86Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 12.69, 10.11Hz, 1H), 2.92 (t, J = 8.09Hz, 3H), 3.11 (m, J = 4.04Hz, 1H), 3.17 (m, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.64 (m, 2H), 3.91 (m, 1H), 3.97 (d, J = 6.62Hz, 1H), 4.07 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.79 (s, 1H), 5.26 (d, J = 8.82Hz, 1H), 6.59 (d, J = 9.19Hz, 1H), 7.06 (dd, JV2.13, 7.35Hz, 2H), 7.19 (m, 6H), 7.42 (d, J = 8.09Hz, 2H), 7.54 (t, J = 7.72Hz, 1H), 7.74 (m, 2H), .94 (d, J = 8.09Hz, 2H), 8.68 (d, J = 4.78Hz, 1H). Los compuestos listados en el Cuadro 6, en donde X1f X3, X4, y X5 representan, respectivamente, los puntos de conexión a la estructura de núcleo (E), se prepararon a través del procedimiento del Ejemplo 70 (Método A), acoplando los ácidos correspondientes (Ejemplos 28-69) que tienen la fórmula (C), con las aminas correspondientes (Ejemplos 1-27) que tienen la fórmula (D); o a través del procedimiento ilustrado en el Ejemplo 192 (Método D), substituyendo las aminas correspondientes (Ejemplos 1-27) para el Ejemplo 19D, y substituyendo los esteres de aminoácido correspondientes (preparados de los aminoácidos correspondientes utilizando el procedimiento del Ejemplo 18A) para el Ejemplo 18A:
( (D) (E)
Ejemplo 191 (1S)-1-({2-((2S,3S)-2-hidroxi-3-{[(2S,35)-2-(3-{[2-(metoximethil)- 1,3-tiazol-4-il]metil}-2-oxo-1-imidazolidinil)-3- metilpentanoil]amino}-4-fenilbutil)-2-[4-(2-piridinil)bencil] hidrazino}carbonil)-2,2-dimetilpropilcarbamato de metil
Ejemplo 191A 2-{(2S,3S)-3-[(ter-butoxicarbonil)amino]-2-hidroxi-4-feniIbutiI}-2- [4-(2-piridinil)bencil]hidrazincarboxilato de ter-butilo Se combinó (2S,3S)-3-N-ter-butoxicarbonilamino-1 ,2-epoxi-4-fenilbutano (3 g, 0.011 mol) en isopropanol (50 ml) con el Ejemplo 4B (3.41 g, 1 equivalente), se agitó a 85°C durante 16 hrs. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se evaporó y se dividió entre CHCI3 y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó para dar un aceite que se cristalizó a través de titulación con éter dietílico, se filtró, y se secó al vacío para dar 2.27 g (35%) del compuesto del título.
Ejemplo 191B (2S,3S)-3 -amino-4-fenil-1-{1-[4-(2-piridinil)bencil]hidrazino}-2- butanol El Ejemplo 191A (2.27 g, 0.004 mol) se disolvió en THF (28 ml) y se trató con 4N HCl (7.1 ml, 7 equivalentes), se calentó a 60°C durante 3 hrs y se enfrió temperatura ambiente. La mezcla se evaporó y se hizo azeotrópica en etanol (30 ml) dos veces, y el residuo se disolvió en THF (32 ml), se trató con una solución de NaHCO3 (1.36 g, 4 equivalentes) en agua (8 ml). La mezcla se agitó vigorasamente durante 3 hrs a 25°C. Los solventes se evaporaron y el concentrado se dividió entre CHCI3 y agua. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó utilizando 1% metanol/CHCI3 para dar 1.14 g (61%) del compuesto del título.
Ejemplo 191C 2-[(2S,3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutil]-2- [4- (2-piridinil)bencil]hidrazincarboxilato de 9H-fluo ren -9 -ilmetilo El Ejemplo 191B (0.25 g, 0.69 mmoles) se disolvió en THF (3 ml) y se combinó con Fmoc-Osu (0.2 g, 1.1 equivalentes) y DCC (0.13 g, 1.2 equivalentes) y la mezcla se agitó a 25°C durante 16 hrs. La mezcla se filtró y se evaporó y el residuo se purificó utilizando 1% metanol/CHCI3 para dar 0.21 g (57%) del compuesto del título.
Ejemplo 191D (2S,3S)-N-((1S.2S)-1-benciI-2'-h¡droxi-3-{1-[4-(2-piridinil)bencil] hidrazino}propil)-2-(3-{[2-(metoximetil)-1,3-tiazol-4-il]metil}-2- oxo-1-imidazolidinil)-3-metilpentanamida El Ejemplo 191C (0.21 g, 0.36 mmoles) se disolvió en THF (2 ml) y se combinó con 4N HCl (0.5 ml, 7 equivalentes) y se calentó a 60°C durante 3 hrs. Los solventes se evaporaron, y el residuo se hizo azeotrópico con etanol (20 ml) dos veces. El residuo se disolvió en THF (2 ml) y se trató con el Ejemplo 29 (105 mg, 1 equivalente), DEPBT (184 mg, 2 equivalentes) y DIPEA (160 µL, 3 equivalentes). La mezcla se agitó a 25°C durante 2 h. Esta mezcla se trató con 10% Na2CO3 (10 mi) a 25 °C durante 20 min. y se extrajo con diclorometano. Los extractos se combinaron y se lavaron con 10% Na2CO3, salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. El residuo crudo se disolvió en THF (2 ml) y dietilamina (95 uL, 3 equivalentes) y se agitó a 25°C durante 16 hrs. Los solventes se evaporaron, y el residuo se purificó utilizando 2% metanol/CHCI3 para dar 80 mg (38%) del compuesto del título.
Ejemplo 191E (1S)-1-({2-((2S,3S)-2-hidroxi-3-{[(2S.3S)-2-(3-{[2-(metoximetil)- 1.3-tiazol-4-il]metil}-2-oxo-1-imidazolidinil)-3- metilpntanoil]amino}-4-fenilbutil)-2- [4-(2-piridinil)bencil] hidrazino}carbonil)-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo El Ejemplo 191D (26 mg, 0.037 mmoles) se disolvió en diclorometano (1 ml) y se trató con tetrafluoroborato de O-(1,2-dihidro-2-oxo-1-piridil)-N,N,N,,N'-tetrametiluronio (TPTU) (34 mg, 3 equivalentes), N,N-di-isopropiletilamina (40 uL, 6 equivalentes), seguido por el Ejemplo 1A (22 mg, 3 equivalentes) a 0 °C durante 0.5 h, después a 25°C durante 16 hrs. Los solventes se evaporaron, y el residuo se purificó utilizando 2% metanol/CHCI3 para dar 9 mg (28%) del compuesto del título.
Ejemplo 192 (1S)-1-({2-((2S.35)-2-hidroxi-3-{[(2S,35)-2-(3-{[2-(metoximetiI)- 1,3-tiazol-4-il]metil}-2-oxo-1-imidazolidiniI)-3- metilpentanoil]amino}-4-fenilbutil)-2-[4-(2-piridinil)bencil] hidrazino}carbonil)-2-metilpropilcarbamato de metil El Ejemplo 191D (20 mg, 0.029 mmoles) se disolvió en THF (1 ml) y se trató con DEPBT (17.5 mg, 2 equivalentes), Ejemplo 18A (5.1 mg, 1 equivalente), diisopropiletilamlna (15.3 µL, 3 equivalentes) a 25°C durante 16 hrs. La mezcla se combinó con 10% bicarbonato de sodio y diclorometano. La capa orgánica se separó y se lavó con 10% bicarbonato de sodio, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y los solventes se evaporaron. El residuo crudo se purificó utilizando 1% metanol/cloroformo para dar 13.6 mg (35%) del compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.70 (m, 6H), 0.79 (d, J = 6.62Hz, 3H), 0.84 (m, 3H), 0.99 (s, 1H), 1.39 (d, J = 25.00 Hz, 1H), 1.85 (dd, J = 13.79, 7.17Hz, 1H), 2.62 (s, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.94 (m, 5H), 3.12 (m, 1H), 3.21 (m, 3H), 3.48 (m, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.66 (dd, J = 8.82, 6.99Hz, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.97 (d, J = 19.85Hz, 1H), 4.05 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 5.06 (d, J = 8.46Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.09Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 7.18 (m, 7H), 7.41 (d, J = 8.46Hz, 2H), 7.73 (m, 2H), 7.94 (d, J = 8.46Hz, 2H), 8.68 (d, J=4.78Hz, 1H).
Los compuestos listados en el Cuadro 7, en donde X4 representa el punto de conexión a la estructura de núcleo (F), se prepararon a través del procedimiento ¡lustrado por el Ejemplo 192, substituyendo los ácidos correspondientes para el Ejemplo 18A:
(F) Cuadro 7
Ejemplo 198 (1S)-1-({2-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[((2S)-3-metil-2-{3-[(2-metil-1,3- tiazol-4-il)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}butanoil) amino] -4- fenilbutil}-2-[4-(2-piridinil)bencil]hidrazino}carbonil)-2,2- dimetilpropifcarbamato de metilo
Ejemplo 198A 2-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[((2S)-3-metil-2-{3-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)m etil]-2-oxo-1 -imidazolidi ni I} butanoil )a mi no]-4-fenilbu til} -2 -[4- (2-piridinil)bencil]hidrazincarboxilato de ter-butilo El Ejemplo 61 (64 mg, 0.22 mmoles) se disolvió en THF (3 ml) y DMF (0.5 ml) y se trató con HOBT (44 mg, 1.5 equivalentes), EDAC (75 mg, 1.8 equivalente), y N,N-di-isopropiletllamina (DIPEA) (38 µL, 1 equivalente) seguido por el Ejemplo 4G (100 mg, 1 equivalente). La mezcla se agitó a 25°C durante 16 hrs. Los solventes se evaporaron y se dividieron acetato de etilo y NaHCO3 saturado. La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El residuo se purificó utilizando 2% metanol/CHCI3 para dar 120 mg (75%) dei compuesto del título.
Ejemplo 198B (25)-N-((1S,2S)-1-bencil-2-hidroxi-3-{1-[4-(2-piridinil)bencil] hidrazino}propiI)-3-metil-2-{3-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]-2-oxo- 1-imidazolidinil}butanamida El Ejemplo 198A (120 mg, 0.16 mmoles) se disolvió en THF (1 ml) y 4N HCl (0.3 ml) y la mezcla se calentó a 60°C durante 3 hrs. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y los solventes se evaporaron. El residuo se hizo azeotrópico con etanol (5 ml) dos veces y del compuesto del título se usó directamente para el siguiente paso.
Ejemplo 198C (1S)-1-({2-{(2S,35)-2-hidroxi-3-[((2S)-3-metil-2-{3-[(2-metil-1,3- tiazol-4-il)metil]-2-oxo-1-imidazolid¡nil}butanoil) amino] -4- fenilbutil}-2-[4-(2-piridinil)bencil]hidrazino}carbonil)-2,2- dimetilpropilcarbamato de metilo El Ejemplo 198B (46 mg, 1.5 equivalente) se disolvió en diclorometano (3 ml) y se trató con tetrafluoroborato de O-(1,2-dihidro-2-oxo-1-piridil)-N,N,N',N,-tetrametiluronio (TPTU) (72 mg, 1.5 equivalentes) a 0°C seguido por DIPEA (85 uL, 3 equivalentes). La mezcla se agitó durante 20 min. y se combinó con una solución de
Ejemplo 1A, DIPEA (85 µL, 3 equivalentes) en diclorometano (2 ml), y se agitó a 25°C durante 16 horas. Los solventes se evaporaron y se dividieron entre CHCI3 y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y los solventes se evaporaron. El residuo se purificó utilizando 2% metanol/CHCI3 para dar 38 mg (29%) del compuesto del título.
Ejemplo 199 (1S)-1-({2-[(2S,35)-2-hidroxi-3-({(2S,35)-3-metil-2-[2-oxo-3- (4-quinolinilmetil)-1-imidazolidinil]pentanoil}amino)-4-fenilbutil]- 2-[4-(2-piridinil)bencil] hidrazino} carbonil) -2,2- dimetilpropilcarbamato de ter-butilo
Ejemplo 199A (2S,3S)-N-((1S,2S)-1-bencil-2-hidroxi-3-{1-[4-(2-piridinil) bencil] hidrazino}propil)-3-metil-2-[2-oxo-3-(4-quinolinilmetil)-1- imidazolidinil]pentanamida El Ejemplo 75 (185 mg) se disolvió en THF (5 ml) y 4N HCl (1.1 ml, 20 equivalentes) y se calentó a 60°C durante 2 hrs y se enfrió a temperatura ambiente. Los solventes se evaporaron y el residuo se hizo azeotrópico en etanol (10 ml) dos veces para dar 164 mg del compuesto del título.
Ejemplo 199B (1S)-1-({2-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-({(2S,3S)-3-metil-2-[2-oxo-3- (4-quinolinilmetil)-1-imidazolidinil]pentanoil}amino)-4-fenilbutil]- 2-[4-(2-piridinil)bencil]hidrazino}carbonil)-2,2- dimetilpropilcarbamato de ter-butilo El Ejemplo 199A (164 mg) se disolvió en THF: DMF (2.2 ml,
:1) junto con DEPBT (144 mg, 2 equivalentes), TEA (230 µL, 7 equivalentes) seguido por Ejemplo IA (61 mg, 1.1 equivalentes). La mezcla se agitó a 25°C durante 4 h. La mezcla se dividió entre acetato de etilo y 10% NaHCO3 y se agitó vigorosamente durante 30 min. La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo. La capa orgánica se combinó, se lavó con salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se purificó utilizando cloroformo: metanol (98:2) para dar 156 mg (72%) del compuesto del título. 1HNMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.75 (m, 3H), 0.82 (s, 9H), 0.93 (m, 3H), 1.33 (d, J = 5.52Hz, 1H), 1.43 (m, 9H), 1.89 (s, 1H), 2.85 (m, 8H), 3.57 (m, 1H), 3.61 (s, 1H), 3.91 (d, J-11.03HZ, 1H), 4.00 (m, 2H), 4.13 (d, J = 8.46Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 15.44, 6.99Hz, 1H), 4.80 (m, 2H), 5.09 (d, J = 9.19Hz, 1H), 6.48 (d, J = 9.56Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 7.05 (m, 3H), 7.20 (m, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.43 (d, J = 8.09Hz, 2H), 7.74 (m, 4H), 7.95 (d, J = 8.46Hz, 2H), 7.95 (m, 1H), 8.14 (d, J = 7.72Hz, 1H), 8.21 (d, J = 7.35Hz, 1H), 8.68 (d, J = 4.41Hz, 1H), 8.88 (d, J = 4.41Hz, 1H). Los compuestos listados en el Cuadro 8, en donde X4 representa el punto de conexión a la estructura de núcleo (G), se prepararon acoplando los ácidos correspondientes (Ejemplos 28-69) con la amina correspondiente (Ejemplo 199A), utilizando el procedimiento del Ejemplo 199B:
(G) Cuadro 8
Ejemplo 209 (1S)-1-({2-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-({(2S,3S)-3-metil-2-[2-oxo-3-(4-quinolinilmetil)-1-imidazolidinil]pentanoil}amino)-4-fenilbutil]-2- [4-(2-piridinil)bencil]hidrazino}carbonil)-2,2- dimetilpropilcarbamato de etilo Ejemplo 209A (2S.3S)-N-((1S,2S)-3- {2-[(2S)-2-amino-3,3-dimetilbutanoil]-1 -[4- (2-piridinil)bencil]hidrazino}-1-bencil -2 -hidroxipropil) -3 -meti l -2- [2-oxo-3-(4-quinolinilmetil)-1-imidazolidinil]pentanamida El Ejemplo 199B (150 mg, 0.17 mmoles) se disolvió en diclorometano (1 ml) y ácido trifluoroacético (1 ml) y se agitó a 25°C durante 1 h. Los solventes se evaporaron y el residuo se dividió entre acetato de etilo y NaHCO3 saturado, la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para dar del compuesto del título, usado directamente para el siguiente paso.
Ejemplo 209B (1S)-1-({2-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-({(2S,3S)-3-metil-2-[2-oxo-3-(4- quinolinilmetil)-1-imidazolidinil]pentanoil}amino)-4-fenilbutil]-2- [4-(2-piridinil)bencil]hidrazino}carbonil)-2,2- dimetilpropilcarbamato de etilo El Ejemplo 209A (20 mg, 0.025 mmoles) se disolvió en diclorometano (0.3 ml) y se trató con ácido trifluoroacético (8µL, 2.2 equivalentes) y cloroformiato de etilo ((3 µL, 1.1 equivalentes) a 25°C durante 16 horas. Los solventes se evaporaron, y el residuo crudo se purificó utilizando acetato de etilo: metanol (9:1) con 0.2% hidróxido de amonio para dar 9.2 mg (42%) del compuesto del título.
Ejemplo 210 (2S, 3S)-N-((1S,2S)-3-{2-[(25)-2-(aceti lamino) -3,3-dimeti Ibutanoi I]- 1-[4-(2-piridinil)bencil]hidrazino}-1 -bencil -2 -hidroxipropil) -3 - metil-2-[2-oxo-3-(4-quinolinilmetil)-1-imidazolidinil]pentanamida El Ejemplo 209A (20 mg, 0.025 mmoles) se disolvió en diclorometano (0.3 ml) y se trató con ácido trifluoroacético (8 µL, 2.2 equivalentes) y anhídrido acético (3 µL, 1.1 equivalentes) a 25°C durante 16 horas. Los solventes se evaporaron, y el residuo se purificó mediante TLC e preparación utilizando 0.5 mm de placas de gei sílice y CHCI3: metanol: NH4OH (90:9.8:0.2) para dar 3.5 mg (17%) del compuesto del título.
Ejemplo 211 (1S.2S)-1-({2-[(2S.35)-2-hidroxi-3-({(2S.3S)-3-metil-2-[2-oxo-3- (4-quinolinilmetil)-1-imidazolidinil]pentanoil}amino)-4-fenilbutil]- 2-[4-(3-piridinil) bencil] h id razino}carbo ni I) -2-meti I buti Icarbamato de metilo El Ejemplo 79 (22 mg, 0.025 mmoles) se disolvió en tolueno
(0.2 ml) y se trató con tetraquiis(trifenilfosfina)-paladio (0) (3 mg, 10 mol%, 0.1 equivalente) seguido por 2M Na2CO3 (26 µL, 2 equivalentes). La mezcla se agitó a 25°C durante 10 min. y se agregó una solución de ácido 3-piridin-borónico (6.3 mg, 2 equivalentes) en etanol (0.2 ml). La mezcla se calentó en microondas
(150°C, 30 min.). La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con diclorometano y se filtró. Los solventes se evaporaron, y el residuo se purificó mediante cromatografía de fase ¡nversa utilizando agua (0.1% ácido trifluoroacético): acetonitrilo (95:5) a acetonitrilo (100%) para dar 15 mg (68%) del compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.51 (d, J = 6.62Hz, 3H), 0.65 (m, 6H), 0.77 (t, J = 7.17Hz, 3H), 1.00 (m, 3H), 1.21 (d, J = 12.50 Hz, 3H), 1.50 (m, 1H), 1.78 (s, 1H), 2.68 (m, 4H), 3.06 (m, 3H), 3.48 (d, J = 11.03Hz, 3H), 3.63 (d, J = 7.72Hz, 2H), 3.98 (m, 2H), 4.46 (s, 4H), 4.87 (s, 2H), 7.08 (m, 5H), 7.52 (m, 3H), 7.69 (m, J = 8.46Hz, 3H), 7.87 (t, J = 6.99Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.09Hz, 1H), 8.29 (d, J = 7.72Hz, 1H), 8.37 (d, J = 7.72Hz, 1H), 8.66 (d, J = 5.15Hz, 1H), 8.99 (m, 2H), 9.12 (s, 1H). Los compuestos listados en el Cuadro 9, en donde X3a representa el punto de conexión a la estructura de núcleo (H), se prepararon a través del procedimiento ilustrado en el Ejemplo 211, acoplando el Ejemplo 79 con los ácidos borónicos correspondientes, comerciaimente disponibles:
(H) Cuadro 9
Ejemplo 215 (1S)-1-[(2-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[((2S,3S)-3-metil-2-{3-[(6-metil- 2-piridinil)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}pentanoil)amino]-4- fenilbutil}hidrazino)carbonil]-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo El Ejemplo 84 (0.26 g, 0.34 mmoles) se disolvió en ácido trifluoroacético:diclorometano (3:1) (10 ml) a 50°C durante 2 hrs. Los solventes se evaporaron, y la mezcla se dividió entre NaHCO3 saturado y diclorometano. La capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de sodio, se evaporó, y el residuo se purificó utilizando 5% metanol/CHCI3 para dar 140 mg (64%) del compuesto del título.
Ejemplo 216 (1S)-1-[(2-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[((2S.35)-3-metil-2-{3-[2-(6-metil- 2-piridinil)etil]-2-oxo-1-imidazolidinil}pentanoil)amino]-4- fenilbutil}-2-isopentilhidrazi no) carbón i I] -2,2- dimetilpropilcarbamato de metilo El Ejemplo 215 (60 mg, 0.091 mmoles) se disolvió en 1,2-dicioroetano (1 ml) y se trató con isovaleraldehído (10 mg, 1.2 equivalentes) y ácido acético (15 µL, 3 equivalentes) seguido por triacetoxi borohidruro de sodio (60 mg, 3 equivalentes) a 25°C durante 16 hrs. La mezcla se dividió entre NaHCO3 saturado y diclorometano, ia capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y los solventes se evaporaron. El residuo se purificó utilizando 3% metanol/CHCI3 para dar 36 mg (55%) del compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.82 (d, J = 6.25Hz, 6H), 0.87 (m, 6H), 1.00 (s, 9H), 1.07 (m, 1H), 1.34 (m, 2H), 1.45 (m, 1H), 1.55 (m, 1H), 1.94 (d, J = 11.03Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.65 (d, J = 9.19Hz, 1H), 2.71 (m, 3H), 2.93 (d, J = 7.72Hz, 2H), 3.07 (m, 1H), 3.17 (m, 4H), 3.58 (s, 3H), 3.77 (d, J = 9.56Hz, 1H), 3.96 (m, J = 11.03Hz. 2H), 4.48 (m, 2H), 5.35 (d, J = 9.56Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.46Hz, 1H), 6.88 (d, J = 18.02Hz, 1H), 7.06 (dd, JV0.85, 7.54Hz, 2H), 7.15 (m, 5H), 7.55 (t, J = 7.72Hz, 1H). Los compuestos listados en el Cuadro 10, en donde X3 representa el punto de conexión a la estructura de núcleo (J), se prepararon a través del procedimiento ilustrado en el Ejemplo 216, substituyendo los aldehidos comerciaimente disponibles por isovaleraldehído:
CQ Cuadro 10
Ejemplo 270 2-(4-piridinil)-1,3-tiazol-4-carbaldehído
Ejemplo 270A 2-(4-piridinil)-1 , 3 -tiazol-4-carboxilato de etilo Una suspensión de iso-tionicotlnamida (5 g, 36.2 mmoles) se disolvió en etanol (90 mi) y se trató con bromopiruvato de etilo (5 ml, 1 equivalente) y 20 g de tamices moleculares en polvo 3A. La reacción se agitó a 70°C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 48 h. La mezcla se filtró y se evaporó para dar 12.5 g del material crudo. Este material se disolvió en THF (200 ml) y se trató con 2,6-lutidina (17 ml, 4 equivalentes). La reacción se enfrió a 0° C seguido por la adición de ácido trifluoroacético (10.2 ml, 2 equivalentes). La agitación se continuó durante 2 hrs bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregó agua (200 ml) y la reacción se extrajo dos veces con acetato de etilo (600 ml, 150 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y el solvente se removió a través de evaporación. El material crudo se purificó utilizando cloroformo: acetato de etilo (1:1) para dar 4.70 g (56%) del compuesto del título.
Ejemplo 270B 2-(4-piridinil)-1,3-tiazol-4-carbaldehído El Ejemplo 270A (4.7 g, 20.1 mmoles) se disolvió en diclorometano (67 ml) y se trató con la lenta adición de una solución de 1 M de hidruro de diisobutilaluminio en diclorometano (38 ml, 1.9 equivalentes). La reacción se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno durante 1 h., seguido por la adición de ácido acético (3.8 ml). La reacción se calentó a 25°C, se extinguió con una solución al 10% de tartrato de sodio-potasio (200 ml), y se agitó durante 1 h. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y el solvente se removió a través de evaporación para dar 3.73 g del material crudo, el cual se purificó utilizando cloroformo:acetato de etilo (1:1) para dar 2.62 g (69%) del compuesto del título.
Ejemplo 271 4-(5-pirimidinil)benzaldehído Se disolvió 5-broinopirimidina (159 mg, 1 mmoles) en tolueno (5 ml) y se trató con tetraquis(tr¡fenilfosfina)-paladio(0) (116 mg, 0.1 equivalente) y una solución de 2 M de carbonato de sodio (1 ml, 2 equivalentes). La mezcla se agitó bajo una atmósfera de argón durante 20 min. seguido por la adición de ácido 3-formilfenil borónico (165 mg, 1.1 equivalentes) en etanol (1 ml). La reacción se calentó a 80°C y se agitó durante 16 hrs. La mezcla se filtró y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y el solvente se removió a través de evaporación. Este material se purificó utilizando hexanos:diclorometano (1:1) seguido por diclorometano:metanol (97:3) para dar 110 mg (60%) del compuesto del título.
Ejemplo 272 2-(5-metil-3-isoxazoIil)-1,3-tiazol-4-carbaldehído
Ejemplo 272A 2-(5-metil-3-isoxazolil)-1 ,3-tiazol-4-carboxilato de etilo Se disolvió 5-metil-lsoxazol-3-carbotioamida (1.0 g, 7.0 mmoles) en acetona (16 ml) y se trató con bromopiruvato de etilo (1 ml, 1 equivalente) y 3.9 g de tamices moleculares en polvo 3A. La reacción se agitó a 55°C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 18 h. La mezcla se filtró y se evaporó para dar 1.06 g del material crudo. Este material se disolvió en THF (25 ml), se enfrió 0°C, y se trató con 2,6-lutidina (1.5 ml, 3 equivalentes). Se agregó ácido trifluoroacético (0.9 ml, 1.5 equivalentes) y la agitación se continuó durante 2 hrs bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se vació en una solución de 1 M de bicarbonato de sodio y se extrajo dos veces con acetato de etilo (75 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y el solvente se removió a través de evaporación. El material crudo se purificó utilizando cloroformo:acetato de etilo (1:1) para dar 876 mg (53%) del compuesto del título.
Ejemplo 272B 2-(5-metil-3-isoxazolil)-1,3-tiazol-4-carbaldehído Ei Ejemplo 272A (870 mg, 3.7 mmoles) se disolvió en diclorometano (12 ml) y se trató con la adición gota a gota de una solución de 1 M de hidruro de diisobutilaluminio en diclorometano
(7.0 ml, 1.9 equivalentes). La reacción se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno durante 1 h. seguido por la adición de ácido acético
(0.7 ml). La reacción se calentó a 25°C, se extinguió con una solución de 10% de tartrato de sodio-potasio (45 ml), y se agitó durante 1 h. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo dos veces con cloroformo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y el solvente se removió a través de evaporación para dar 670 mg del material crudo, el cual se purificó utilizando cloroformo:hexanos (4:1) para dar 594 g (83%) del compuesto del título.
Ejemplo 273 2-(2-piridinil)-1,3-tiazol-4-carbaldehído
Ejemplo 273A 2-(2-p¡ridinil)-1,3-tiazol-4-carboxiIato de etilo Se disolvió 2-picolinamida (3.1 g, 25.4 mmoles) en tolueno (25 ml) y se trató con el reactivo de Lawesson (5.1 g, 0.5 equivalentes). La reacción se calentó a 85°C y se agitó durante 48 hrs. La reacción se extinguió con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y el solvente se removió a través de evaporación. Este material se disolvió en etanol (50 ml) y se trató con bromopiruvato de etilo (3 ml, alrededor 1 equivalente) y tamices moleculares en polvo 3A (10 g). La reacción se llevó a reflujo durante 16 hrs. La reacción después se filtró y el solvente se removió a través de evaporación. El material se disolvió en acetato de etilo, se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio, se lavó con salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio. La reacción se filtró y los solventes se removieron a través de evaporación. Este material se purificó utilizando diclorometano:acetato de etilo (3:1) para dar 1.98 g del compuesto del título (33%).
Ejemplo 273B 2-(2-piridinil)-1,3-tiazol-4-carbaldehído El Ejemplo 273A (910 mg, 3.9mmol) se disolvió en diclorometano (13 ml) y se trató con la adición gota a gota de una solución de 1 M de hidruro de diisobutilaluminio en diclorometano (7.4 ml, 1.9 equivalentes). La reacción se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno durante 1 h. seguido por la adición de ácido acético (0.8 ml). La reacción se calentó a 25°C, se extinguió con una solución al 10% de tartrato de sodio-potasio (45 ml), y se agitó durante 1 h. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo dos veces con cloroformo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y el solvente se removió a través de evaporación para dar 670 mg del material crudo. El material crudo se purificó utilizando cloroformo: hexanos (4:1) para dar 390 g (53%) del compuesto del título.
Ejemplo 274 2-isopropil-1,3-tiazol-4-carbaldehído El Ejemplo 274 se preparó utilizando los procedimientos como los descritos en Journal of Medicinal Chemistry, 41, 4; 602-617 (1998).
Ejemplo 275 (1S)-1-[(2-((2S,3S)-2-hidroxi-3-{[(2S)-2-(3-{[2-(metoximethil)-1,3- tiazol-4-il]metil}-2-oxo-1-imidazolidinil)-3,3-dimetilbutanoil] amino}-4-fenilbutil)-2-{[2-(4-piridinil)-1.3-tiazoi-4-il]metil}- hidrazino)carbonil]-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo
Ejemplo 275A 2-((2S, 3S)-3-{[(benciloxi)carbonil]amino}-2-hidroxi-4-fenilbutil)- 2-(4-nitrobencil)hidrazin-carboxilato de ter-butilo Se disolvió éster ter-butílico de ácido N'-(4-Nltro-bencil)-hidrazincarboxílico (1 g, 3.7 mmoles) en ¡sopropanol (30 ml) y se trató con (2S,3S)-3-N-benciloxicarbonilamino-1,2-epoxi-4-fenilbutano (1.2 g, 1.1 equivalentes) a 65°C durante 16 hrs. La mezcla se enfrió a 25°C, y los sólidos se filtraron y se secaron al vacío para dar 1.5 g (71%) del compuesto del título.
Ejemplo 275B (1S,2S)-1-bencil-2-hidroxi-3-[2-{(2S)-2-[(metoxicarbonil) amino]- 3,3-dimetilbutanoil}-1-(4-nitrobencil)hidrazino] pro pilcar b a mato de bencilo El Ejemplo 275A (0.355 g, 0.63 mmoles) se disolvió en THF
(6.3 ml) y se trató con 4N HCl (1.2 ml) a 60°C durante 16 hrs. Los solventes se evaporaron y el residuo crudo se disolvió en THF (3.2 ml) y se trató con DEPBT (0.28 g, 1.5 equivalentes), trietilamina (0.26 ml, 3 equivalentes) a 25°C durante 3 hrs. Los solventes se evaporaron, y el residuo crudo se purificó utilizando cromatografía de HPLC de fase inversa utilizando agua (0.1% ácido trifluoroacético):acetonitrilo (95:5) a acetonitrilo (100%) para dar 344 mg (86%) del compuesto del título.
Ejemplo 275C (1S)-1-{[2-((2S,3S)-2-hidroxi-3-{[(2S)-2-(3-{[2-(metoximetil)-1,3- tiazol-4-il]metil}-2-oxo-1-imidazolidinil)-3,3-dimetilbutanoil] am i no}-4-fen i I butil) hidrazino] carbonil} -2,2- dimetilpropilcarbamato de metilo Una solución del Ejemplo 275B (0.29 g, 0.456 mmoles) en metanol (4.6 ml) se trató con Pd/C (29 mg, 10%) agitada a 25°C bajo un globo de hidrógeno durante 2.5 hrs. El catalizador se filtró, se enjuagó con metanol, y los solventes se evaporaron para dar 0.17 g del producto crudo, el cual se utilizó para el siguiente paso. El material crudo se disolvió en DMF (3.6 ml) y se trató con EDAC (112 mg, 2 equivalentes), HOBT (97 mg, 2 equivalentes), N-metil morfolina (251 µL, 5 equivalentes) y Ejempio 32 (123 mg, 1 equivalente) a 25°C durante 16 hrs. Los solventes se evaporaron, y el residuo se dividió entre 1N NaHCO3 y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó con sulfato de magnesio, y los solventes se evaporaron para dar dos productos, uno siendo la amina del Ejemplo 275C y la otra, el compuesto para-aminobencilo. Esta mezcla se sometió a THF:4N HCl (1:2) a 50°C durante 3 hrs para dar 85 mg (27%) del compuesto del título.
Ejemplo 275D (1S)-1-[(2-((2S,3S)-2-hidroxi-3-{[(2S)-2-(3-{[2-(metoximetiI)-1.3- tiazol-4-il]metil}-2-oxo-1-imidazolidinil)-3.3-dimetilbutanoil]- amino}-4-fenilbutil)-2-{[2-(4-piridinil)-1,3-tiazol-4-il]metil}- hidrazino)carbonil]-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo Una solución del Ejemplo 275C (13.8 mg, 0.02 mmoles) en 1,2-dicloroetano (0.25 ml) se trató con 2-(4-piridil)tiazol 4-carboxaldehído (4.6 mg, 1.2 equivalentes), triacetoxi borohidruro de sodio (12.7 mg, 3 equivalentes), y ácido acético (2.3 µL), y se agitó a 25°C durante 16 hrs. La mezcla se dividió entre diclorometano y
NaHCO3 saturado. La capa orgánica se separó, se secó con sulfato de magnesio, se filtró, y los solventes se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía de HPLC de fase inversa utilizando agua (0.1% ácido trifluoroacético): acetonitrilo (95:5) a acetonitrilo (100%) para dar 3 mg (14%) del compuesto del título. 1H NMR (300
MHz, CD3OD) 8 ppm 0.87 (s, 9H), 0.91 (s, 9H), 2.36 (d, J = 8.82Hz,
1H), 2.85 (m, 5H), 3.07 (m, 1H), 3.14 (m, 1H), 3.28 (m, 3H), 3.46 (s,
3H), 3.61 (s, 3H), 3.76 (s, 1H), 3.85 (s, 1H), 4.05 (s, 1H), 4.16 (m,
3H), 4.46 (m, 2H), 4.71 (s, 2H), 7.08 (m, 3H), 7.16 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.95 (m, 2H), 8.64 (m, 2H). Los compuestos listados en el Cuadro 11, en donde X3 representa el punto de conexión a la estructura de núcleo (K), se prepararon a través del procedimiento ¡lustrado en el Ejemplo 275D, substituyendo los aldehidos comerciaimente disponibles correspondientes por 2-(4-pyridil)tiazol 4-carboxaldehído: (K) Cuadro 11
Ejemplo 280 (1S)-1-{[2-((2S,3S)-2-hidroxi-3-{[(2S,3S)-2-(3-{[2-(metoximetil). 1,3-tiazol-4-il]metil}-2-oxo-1-imidazolidinil)-3- meti I pentanoil] ami no}-4-fen¡ I butil)-2-isopenti I hidrazino] carbonil}-2,2-d¡metilpropilcarbamato de metilo
Ejemplo 280A (1S)-1-{[2-((2S,3S)-2-hidroxi-3-{[(2S.3S)-2-(3-{[2-(metoximetiI)- 1,3-tiazol-4-iI]metil}-2-oxo-1-imidazolidinil)-3-metilpentanoil] amino}-4-fenilbutil)hidrazino]carbonil} -2,2- dimetilpropilcarbamato de metilo Una solución del Ejemplo 19A (0.46 g, 0.987 mmoles) en diclorometano:ácldo trifluoroacético (9 ml, 2:1) se agitó a 25°C durante 4 hrs. Los solventes se evaporaron y el residuo crudo se disolvió en DMF (10 ml) y se trató con el Ejemplo 29 (0.37 g, 1.1 equivalentes), EDAC (0.338 g, 2 equivalentes), HOBT (0.29 g, 2 equivalentes), y N-metii morfolina (0.76 ml, 5 equivalente) a 25°C durante 16 hrs. Los solventes se evaporaron, y el residuo crudo se dividió entre acetato de etilo y 1N bicarbonato de sodio. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y los solventes se evaporaron para dar 0.475 g (70%) del compuesto del título.
Ejemplo 280B (1S)-1-{[2-((2S,3S)-2-hidroxi-3-{[(2S.35)-2-(3-{[2-(metoximetil)- 1.3-tiazol-4-il]metil}-2-oxo-1-imidazolidinil)-3- metilpentanoil]amino}-4-fenilbutil)-2-isopentilhidrazino] carbonil}-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo Una solución del Ejemplo 280A (20 mg, 0.029 mmoles) en 1,2-dicloroetano (0.3 ml) se trató con isovaleraldehído (6.2 µL, 2 equivalentes), ácido acético (3.3 µL, 2 equivalentes), y trlacetoxiborohidruro de sodio (18.5 mg, 3 equivalentes) a 25°C durante 16 hrs. La mezcla se dividió entre diclorometano y bicarbonato de sodio saturado. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y los solventes se evaporaron. El residuo se purificó a través de cromatografía de HPLC de fase inversa utilizando agua (0.1% TFA): acetonitrilo (95:5) a acetonitrilo (100%) para dar 8 mg (36%) del compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.78 (dd, J 13.79, 6.43Hz, 12H), 0.91 (m, 9H), 1.25 (m, 3H), 1.62 (m, 1H), 1.77 (d, J = 8.82Hz, 1H), 2.58 (m, 3H), 2.69 (m, 4H), 2.79 (m, 2H), 3.09 (m, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.81 (m, 2H), 3.95 (m, 2H), 4.10 (S,' 1H), 4.36 (m, 2H), 4.66 (s, 1H), 7.06 (m, 5H), 7.20 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 8.96 (s, 2H), 9.17 (s, 1H), 9.48 (s, 1H). Los compuestos listados en el Cuadro 12, en donde X3 representa el punto de conexión a la estructura de núcleo (L), se prepararon a través del procedimiento ¡lustrado en el Ejemplo 280B, substituyendo los aldehidos comerciaimente disponibles correspondientes por isovaleraldehído:
(L)
Ejemplo 283 (1S)-1-{[2-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[((2S,3S)-3-metil-2-{3-[(6-meti
2-piridinil)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}pentanoil)amino]-4- fenilbutil} -2-(4-metoxibencil)hidrazino]carbonil} -2- metilbutilcarbamato de metilo Ejemplo 283A (1S,2S)-1-[(2-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[((2S.3S)-3-metil-2-{3-[(6-metil- 2-piridinil)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}pentanoil) amin o] - 4-f en i I buti I} hidrazino)carbonil]-2-metilbutilcarbamato de metilo Una solución del Ejemplo 127 (0.74 g) en metanol (5 mi) se trató con 4N HCl (0.25 ml, 1 equivalente) y catalizador de Pearlman (150 mg, 20 wt %) y se agitó bajo un globo de hidrógeno a 25°C durante 4 hrs. La mezcla se filtró, se enjuagó con metanol (10 ml), y los solventes se evaporaron. El residuo se purificó utilizando 10% metanol/CHC!3 para dar 0.47 g (73%) del compuesto del título.
Ejemplo 283B (1S,2S)-1-{[2-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[((2S.3S)-3-met¡I-2-{3-[(6-metil- 2-piridinil)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}pentanoil) ami no] -4- fenilbutiI}-2-(4-metoxibencil)hidrazino]carbonil} -2- metilbutilcarbamato de metilo Una solución del Ejemplo 283A (50 mg, 0.45 mmoles) en 1,2-dlcloroetano (1 ml) y se trató con p-anisaldehído (16 mg, 1.5 equivalentes), ácido acético (5 µL, 2 equivalentes), y triacetoxi borohidruro de sodio (32 mg, 2 equivalentes) a 25°C durante 16 hrs. La mezcla se extinguió con 10% NaHCO3 (2 ml) y CHCI3. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y ios solventes se evaporaron. El residuo se purificó utilizando 5% metanol/CHCI3 para dar 53 mg (90%) del compuesto del título.
Ejemplo 284 (1S,2S)-1-[(2-{(2S.3S)-2-hidroxi-3-[((2S.3S)-3-metil-2-{3-[(6-metil- 2-piridinil)m etil] -2 -oxo-1-imidaz olidinil}pentanoil) amin ojoten i I butiI}-2-isopenti I hidrazino) carbo ni I] -2 -meti l buti Icarbamato de metilo Una solución del Ejemplo 283A (50 mg, 0.075 mmoles) en dlcloroetano (1 ml) se trató con isovaleraldehído (10 mg, 1.5 equivalentes), ácido acético (5 µL, 2 equivalentes), y triacetoxl borohidruro de sodio (32 mg, 2 equivalentes), se agito a 25°C durante 16 hrs. La mezcla se extinguió con 10% NaHCO3 (2 ml) y CHCI3. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, y los solventes se evaporaron. El residuo se purificó utilizando 5% metanol/CHCI3 para dar 49 mg (89%) del compuesto del título.
Ejemplo 285 (1S,2S)-1-({2-{(2S,35)-2-hidroxi-3-[((2S,3S)-3-metil-2- {3-[(6-metil- 2-piridinil)metil]-2-oxo-1-m¡dazolidinil}pentanoiI) amin o] -4- fenilbutil}-2-[4-(2-piridinil)bencil]hidrazino}carbonil)-2- metilbutilcarbamato de metilo El Ejemplo 283A (300 mg, 0.45 mmoles) se disolvió en dicloroetano (1 ml) y se trató con 4-(2-piridil)benzaldehído (0.125 g,
1.5 equivalentes), ácido acético (40 µL, 2 equivalente), y triacetoxi borohidruro de sodio (0.19 g, 2 equivalentes) a 25°C durante 16 hrs.
La mezcla se extinguió con 10% NaHC03 (2 ml) y CHCI3. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, y los solventes se evaporaron. El residuo se purificó utilizando 5% metanol/CHCI3 para dar 0.273 g (72%) del compuesto del título.
Ejemplo 286 (1S)-1-{[2-{(2S,3S)-3-[((25)-3,3-dimetil-2-{3-[2-(6-metil-2- piridi n i l) eti I] -2 -oxo -1 -imidazol ¡din i l}butanoil)am i no]-2-h idroxi-4- fenilbutil} -2 -(4 -met oxi benci I) hidrazino] carbo ni l}-2,2- dimetilpropilcarbamato de metilo
Ejemplo 286A (1S)-1-{[2-{(2S.35)-3-[((25)-3,3-dimetil-2-{3-[2-(6-metil-2- piridinil)etil]-2-oxo-1-imidazolidinil}butanoil)amino]-2-hidroxi-4- fenilbutil}-2-(4-metoxibencil)hidrazino]carbonil} -2,2- dimetilpropilcarbamato de metilo El Ejemplo 139 (0.122 g, 0.146 mmoles) se disolvió en metanol
(4 ml) y se trató con un catalizador de Pearlman (30 mg) y 4N HCl
(40 µL) con un globo de hidrógeno a 25°C durante 4 hrs. La mezcla se filtró, se enjuagó con metanol, y los solventes se evaporaron. El residuo se purificó utilizando 10% metanol/CHCI3 para dar 98 mg (100%) del compuesto del título.
Ejemplo 286B (1S)-1-{[2-{(2S.3R)-3-[((25)-3.3-dimetil-2-{3-[2-(6-metil-2- piridinil)etil]-2-oxo-1-imidazolidinil}butanoil)amino]-2-hidroxi-4- fenilbutil}-2-(4-metoxibencil)hidrazino]carboniI} -2,2- dimetilpropilcarbamato de metilo El Ejemplo 286A (45 mg, 0.067 mmoles) se disolvió en 1,2-dicloroetano (1 ml) y se trató con p-anisaldehído (15 mg, 1.2 equivalentes) y ácido acético (5 µL, 3 equivalentes) seguido por triacetoxi borohidruro de sodio (30 mg, 3 equivalentes) a 25°C durante 16 hrs. La mezcla se dividió entre NaHCO3 saturado y diclorometano, la capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y los solventes se evaporaron. El residuo se purificó utilizando 3% metanol/CHCI3 para dar 36 mg (55%) del compuesto del título.
Ejemplo 287 (1 S)-1-[(2-{(2S,3S)-3-[((25)-3, 3-di meti l-2-{3-[2-(6-meti 1-2- piridinil)etil]-2-oxo-1-imidazolidinil}butanoil)amino]-2-hidroxi-4- fenilbutil} -2-isopentilhidrazino)carbonil]-2,2- dimetilpropilcarbamato de metilo El Ejemplo 287 se preparó utilizando el procedimiento del
Ejemplo 286B, substituyendo isovaleraldehído por p-anisaldehído.
Ejemplo 288 (1S)-1-{[2-{(2S.35)-3-[((2S)-3,3-dimetil-2-{3-[(4-metil-3-piridinil)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}butanoil)amino]-2-hidroxi-4- fenilbutil} -2 -(4-metoxibencil)hidraz ino] carbonil} -2,2- dimetilpropilcarbamato de metilo
Ejemplo 288A (1S)-1-[(2-{(2S,3S)-3-[((2S)-3.3-dimetil-2-{3-[(4-metil-3-piridinil)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}butanoil)amino]-2-hidroxi-4- fenilbutil}hidrazino)carbonil]-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo El Ejemplo 94 (0.17 g, 0.2 mmoles) se disolvió en metanol (5 ml) y se trató con 4N HCl (52 µL, 1 equivalente) y Pd(OH)2 (34 mg, 20%/P) y a globo de hidrógeno a 25°C durante 16 hrs. La mezcla se filtró, se enjuagó con metanol (10 ml), y los solventes se evaporaron. El residuo se purificó utilizando 3% metanol/CHCI3 para dar 100 mg (74%) del compuesto del título.
Ejemplo 288B (1S)-1-{[2-{(2S.3S)-3-[((2S)-3,3-dimetil-2-{3-[(4-metil-3-piridinil)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}butanoil)amino]-2-hidroxi-4- fenilbutil}-2-(4-metoxibencil)hidrazino]carboniI} -2,2- dimetilpropilcarbamato de metilo El Ejemplo 288A (40 mg) se disolvió en dicioroetano (1 ml) y se trató con p-anisaldehído (12 µL, 1.5 equivalente), ácido acético (7 µL, 2 equivalentes), y triacetoxi borohidr'uro sodio a 25°C durante 16 hrs. La mezcla se extinguió con 10% NaHCO3 (2 ml) y CHCl3. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y los solventes se evaporaron. El residuo se purificó utilizando 5% metanol/CHCI3 para dar 22 mg (46%) del compuesto del título.
Ejemplo 289 (1 S)-1-[(2-{(2S, 3S)-3-[((2S)-3, 3-di meti l-2-{3-[(4-meti I-3-piridinil)metíl]-2-oxo-1-imidazolídinil}butanoil)amino]-2-hidroxi-4- fenilbutiI}-2-isopentiIhidrazino)carbonil]-2,2- dimetilpropilcarbamato de metilo El Ejemplo 289 se preparó utilizando el procedimiento del Ejemplo 288B, substituyendo isovaleraldehído por p-anisaldehído.
Ejemplo 290 (1S)-1-{[2-{(2S.3S)-2-hidroxi-3-[((2S,3S)-3-metil-2-{3-[2-(6-metil- 2-piridinil)etil]-2-oxo-1-imidazolidinil}pentanoil)amino]-4- fenilbutil}-2-(4-piridinilmethil)hidrazino]carbonil} -2,2- dimetilpropilcarbamato de metilo El Ejemplo 209 se disolvió en DMF (0.15 ml) y se trató con 4-bromometilpiridina (5 mg, 1.3 equivalentes) y N,N-diisopropiletilamina (8 µL, 3 equivalentes) a 25°C durante 1 h, seguido por 50°C durante 16 hrs. La mezcla se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y los solventes se evaporaron. El residuo se purificó utilizando 10% metanol/CHCI3 para dar 7 mg (61%) del compuesto del título.
Datos NMR Ejemplo 71 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.80 (s, 9H), 0.93 (m, 9H), 2.62 (dd, J = 12.13, 2.94Hz, 2H), 2.82 (m, 2H), 2.86 (d, J = 1.84Hz, 1H), 3.10 (m, 2H), 3.31 (m, J = 9.19Hz, 1H), 3.59 (d, J = 9.19Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.99 (s, 1H), 4.00 (m, 2H), 4.12 (m, 1H), 4.69 (d, J = 8.46Hz, 2H), 4.74 (s, 1H), 5.28 (d, J = 8.09Hz, 1H), 6.22 (d, J = 9.56Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 7.01 (m, 3H), 7.10 (m, 2H), 7.30 (m, 4H), 7.43 (d, J = 8.09Hz, 2H), 7.74 (m, 3H), 7.96 (d, J = 8.46Hz, 2H), 8.69 (d, J = 4.41Hz, 1H).
Ejemplo 72 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.75 (d, J = 6.25Hz, 3H), 0.82 (m, 9H), 0.98 (m, 1H), 1.32 (m, 1H), 1.90 (d, J = 6.99Hz, 1H), 2.63 (dd, J = 12.50, 2.94Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 12.50, 10.30 Hz, 2H), 2.91 (d, J = 6.62Hz, 3H), 3.01 (dd, J = 7.72, 3.31Hz, 2H), 3.06 (m, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.63 (d, J = 3.31Hz, 1H), 3.84 (d, J = 11.03Hz, 1H), 4.00 (m, 2H), 4.12 (m, 1H), 4.28 (d, J = 15.08Hz, 1H), 4.46 (d, J = 15.08Hz, 1H), 4.75 (s, 1H), 5.27 (d, J = 8.82Hz, 1H), 6.57 (d, J = 9.56Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 7.18 (rp, 7H), 7.43 (d, J = 8.46Hz, 2H), 7.63 (m, 2H), 7.74 (m, 2H), 7.95 (d, J = 8.09Hz, 2H), 8.53 (m, 2H).
Ejemplo 73 1H NMR (300 MHz, CDCi3) d ppm 0.78 (d, J = 7.72Hz, 12H), 0.85 (m, 3H), 1.03 (m, 1H), 1.40 (m, 1H), 1.91 (s, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.61 (dd, J = 12.32, 3.86Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 12.69, 10.11Hz, 1H), 2.92 (t, J = 8.09Hz, 3H), 3.11 (m, J = 4.04Hz, 1H), 3.17 (m, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.64 (m, 2H), 3.91 (m, 1H), 3.97 (d, J = 6.62Hz, 1H), 4.07 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.79 (s, 1H), 5.26 (d, J = 8.82Hz, 1H), 6.59 (d, J = 9.19Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 12.13, 7.35Hz, 2H), 7.19 (m, 6H), 7.42 (d, J = 8.09Hz, 2H), 7.54 (t, J = 7.72Hz, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.94 (d, J = 8.09Hz, 2H), 8.68 (d, J = 4.78Hz, 1H).
Ejemplo 74 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.64 (d, J = 6.62Hz, 3H), 0.75 (m, 3H), 0.78 (m, 3H), 0.84 (m, 3H), 0.96 (m, 2H), 1.63 (d, J = 3.31Hz, 2H), 2.62 (dd, J = 12.50, 3.68Hz, 1H), 2.88 (m, 5H), 3.10 (m, 1H), 3.22 (m, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.69 (m, 1H), 3.88 (d, J = 11.03Hz. 1H), 3.97 (d, J = 18.02Hz, 2H), 4.08 (m, 2H), 4.47 (s, 3H), 4.69 (s, 2H), 5.10 (d, J = 8.82Hz, 1H), 6.57 (d, J = 9.19Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.14 (m, 7H), 7.44 (d, J = 8.46Hz, 2H), 7.72 (d, J = 7.72 Hz, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.94 (d, J = 8.46Hz, 2H), 8.72 (d, J = 4.04Hz, 1H).
Ejemplo 75 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.76 (d, J = 6.62Hz, 3H), 0.81 (t, J = 7.35Hz, 3H), 1.00 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.92 (s, 1H), 2.52 (s, 1H), 2.71 (d, J = 11.03Hz. 1H), 2.80 (m, 1H), 2.86 (d, J = 7.72Hz, 1H), 2.92 (d, J = 7.72Hz, 1H), 3.04 (m, 2H), 3.08 (m, 1H), 3.66 (d, J = 12.50 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 11.03Hz, 1H), 3.98 (s, 2H), 4.09 (d, J = 9.93Hz, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.75 (d, J = 15.44Hz, 1H), 4.88 (m, 1H), 5.33 (s, 1H), 6.44 (d, J = 8.82Hz, 1H), 7.08 (m, 3H), 7.14 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.09Hz, 2H), 7.58 (m, 1H), 7.74 (m, 4H), 7.96 (d, J = 8.09Hz, 2H), 8.12 (d, J = 8.46Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.09Hz, 1H), 8.69 (d, J = 4.78Hz, 1H), 8.86 (d, J = 4.41Hz, 1H).
Ejemplo 76 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.65 (d, J = 6.99Hz, 3H), 0.75 (t, J = 7.17Hz, 3H), 0.95 (s, 9H), 1.28 (m, 2H), 1.68 (m, 1H), 2.62 (m, 2H), 2.83 (m, 3H), 3.11 (m, 2H), 3.32 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.68 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.93 (d, J = 13.60 Hz, 1H), 4.00 (s, 1H), 4.05 (m, 1H), 4.15 (q, J = 8.33Hz, 1H), 4.69 (m, 3H), 5.10 (d, J = 8.09Hz, 1H), 6.26 (d, J = 9.56Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 7.01 (m, 3H), 7.10 (m, 2H), 7.29 (m, 3H), 7.43 (d, J = 8.09Hz, 2H), 7.74 (m, 4H), 7.96 (d, J = 8.46Hz, 2H), 8.68 (d, J = 4.78Hz, 1H).
Ejemplo 77 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.65 (d, J = 6.62Hz, 3H), 0.74 (t, J = 7.17Hz, 3H), 0.88 (dd, J = 13.05, 3.86Hz, 1H), 0.96 (s, 9H), 1.30 (s, 1H), 1.64 (s, 1H), 2.65 (m, 3H), 2.85 (m, 4H), 3.14 (m, 2H), 3.35 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.68 (m, 1H), 3.92 (d, J = 13.60 Hz, 1H), 4.03 (s, 1H), 4.10 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.71 (s, 3H), 5.09 (d, J = 8.46Hz, 1H), 6.30 (d, J = 9.19Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 7.16 (m, 7H), 7.42 (d, J = 8.09Hz, 2H), 7.74 (m, 2H), 7.95 (d, J = 8.46Hz, 2H).
Ejemplo 78 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.80 (s, 9H), 0.95 (s,
9H), 2.61 (dd, J = 12.50, 2.94Hz, 2H), 2.84 (m, 4H), 3.14 (m, 2H), 3.34 (d, J = 4.04Hz, 1H), 3.48 (d, J = 2.57Hz, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.94 (d, J = 13.60 Hz, 1H), 4.02 (s, 2H), 4.09 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.71 (s, 3H), 5.27 (d, J = 8.46Hz, 1H), 6.27 (d, J = 9.56Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 7.10 (m, 6H), 7.23 (m, 1H), 7.43 (d, J = 8.09Hz, 2H), 7.74 (m, 2H), 7.95 (d, J = 8.46Hz, 2H), 8.69 (d, J = 4.78Hz, 1H).
Ejemplo 79 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.64 (d, J = 6.62Hz, 3H), 0.77 (q, J = 6.50 Hz, 9H), 0.88 (m, 4H), 1.04 (m, 1H), 1.35 (m, 2H), 1.90 (s, 1H), 2.59 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.88 (d, J = 6.99Hz, 3H), 3.08 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.67 (m, 1H), 3.84 (m, 2H), 3.94 (d, J-11.03Hz, 1H), 4.10 (d, J = 7.72Hz, 1H), 4.81 (m, 2H), 5.09 (d, J = 9.19Hz, 1H), 6.56 (d, J = 9.56Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 7.09 (m, 5H), 7.24 (m, 3H), 7.42 (d, J = 8.09Hz, 2H), 7.59 (m, 1H), 7.72 (t, J = 6.99Hz, 1H), 8.14 (d, J = 7.72Hz, 1H), 8.19 (d, J = 7.72Hz, 1H), 8.88 (d, J=4.04Hz, 1H).
Ejemplo 80 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.78 (d, J = 2.94Hz, 9H), 0.87 (m, 6H), 0.97 (d, J = 6.62Hz, 1H), 1.38 (m, 1H), 1.89 (s, 1H), 2.60 (dd, J-12.500 3.31Hz, 1H), 2.79 (m, 1H), 2.90 (d, J = 8.09Hz, 3H), 3.05 (m, 3H), 3.58 (s, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.87 (m, 2H), 3.99 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 4.29 (d, .15.08Hz, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.72 (s, 1H), 5.27 (d, .8.46Hz, 1H), 6.54 (d, J = 9.93Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 7.15 (m, 5H), 7.30 (m, 6H), 7.63 (m, 1H), 8.54 (m, 2H).
Ejemplo 81 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.79 (m, 12H), 0.87 (m, 3H), 1.02 (m, 1H), 1.27 (d, J = 3.68Hz, 1H), 1.41 (m, 1H), 1.89 (s, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.59 (m, 1H), 2.78 (dd, J = 12.50, 10.30 Hz, 1H), 2.91 (m, 2H), 3.16 (m, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.89 (s, 1H), 3.95 (m, 2H), 4.07 (q, J = 8.70 Hz, 1H), 4.47 (m, 2H), 4.75 (s, 1H), 5.26 (d, J = 9.93Hz, 1H), 6.54 (d, J = 9.93Hz, 2H), 7.06 (dd, J = 12.50, 7.72Hz, 2H), 7.12 (m, 1H), 7.19 (m, 4H), 7.29 (m, 5H), 7.54 (t, J = 7.72Hz, 1H).
Ejemplo 82 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.62 (t, J = 6.80 Hz, 3H), 0.77 (m, 6H), 0.86 (t, J = 7.35Hz, 3H), 1.02 (m, 1H), 1.37 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 2.60 (dd, J-12.32, 2.76Hz, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.93 (m, 4H), 3.06 (m, 4H), 3.58 (s, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.70 (m, 1H), 3.85 (m, 2H), 3.99 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 4.29 (d, J = 15.08Hz, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.73 (s, 1H), 5.10 (d, J = 8.09Hz, 1H), 6.57 (d, J = 9.19Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 7.14 (m, 5H), 7.29 (m, 6H), 7.63 (t, J = 7.54Hz, 1H), 8.53 (m, 2H).
Ejemplo 83 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.80 (s, 9H), 0.95 (s, 9H), 1.27 (d, J = 3.68Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.64 (d, J = 2.94Hz, 2H), 2.87 (m, 2H), 3.14 (m, 2H), 3.34 (s, 1H), 3.58 (s, 1H), 3.62 (s\ 3H), 3.99 (m, 2H), 4.02 (s, 1H), 4.11 (d, J = 6.62Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.73 (s, 1H), 5.27 (d, J = 9.19Hz, 1H), 6.27 (d, J = 9.56Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 7.10 (m, 5H), 7.22 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.46Hz, 2H), 7.74 (m, 2H), 7.95 (d, J = 8.46Hz, 2H), 8.69 (d, J = 4.04Hz, 1H).
Ejemplo 841H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.80 (d, J = 8.82Hz, 12H), 0.86 (m, 5H), 0.88 (m, 3H), 1.05 (m, 1H), 1.42 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.54 (dd, J = 12.32, 3.49Hz, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.89 (d, J = 6.62Hz, 2H), 3.14 (m, 2H), 3.54 (s, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.85 (d, J = 7.72Hz, 1H), 3.91 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 4.47 (m, 2H), 4.71 (d, J = 8.82Hz, 1H), 5.26 (d, J = 10.30 Hz, 1H), 6.54 (m, J = 9.56Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.82Hz, 2H), 7.08 (m, 2H), 7.16 (m, 3H), 7.20 (d, J = 8.82Hz, 2H), 7.54 (t, J = 7.54Hz, 1H).
Ejemplo 85 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.68 (s, 9H), 0.86 (s, 9H), 2.72 (-m, 4H), 2.72 (m, 3H), 3.09 (m, 1H), 3.24 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.67 (d, J = 9:19Hz, 2H), 3.98 (s, 1H), 4.04 (s, 1H), 4.12 (s, 1H), 4.42 (d, J = 15.44Hz, 1H), 4.53 (d, J = 15.08Hz, 1H), 4.85 (d, J = 3.31Hz, 1H), 6.98 (m, 1H), 7.09 (m, 5H), 7.32 (m, 1H), 7.45 (d, J = 8.09Hz, 2H), 7.53 (dd, J = 8.82, 4.78Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.65 (d, J = 9.19Hz, 1H), 7.87 (m, 2H), 7.98 (d, J = 8.46Hz, 2H), 8.29 (m, 1H), 8.66 (m, 2H), 9.13 (s, 2H).
Ejemplo 861H NMR (300 MHz, MeOH-d4) d ppm 0.78 (s, 9H), 0.91 (s, 9H), 0.98 (m, 1H), 2.42 (t, J = 9.01Hz, 1H), 2.82 (m, 5H), 3.06 (m, 1H), 3.16 (q, J = 9.19Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.73 (m, 1H), 3.83 (s, 1H), 3.99 (m, 2H), 4.07 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 4.47 (m, 2H), 4.55 (s, 3H), 4.69 (s, 2H), 7.09 (m, 4H), 7.18 (m, 3H), 7.23 (d, J = 7.35Hz, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.45 (d, J = 7.72Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.46Hz, 2H), 7.81 (m, 2H), 7.86 (d, J = 2.21Hz, 1H), 7.89 (d, J = 1.84Hz, 1H).
Ejemplo 87 1H NMR (500 MHz„DMSO-d6) d ppm 0.66 (m, 12H), 0.75 (t, J = 7.63Hz, 3H), 0.92 (m, 1H), 1.27 (m, 2H), 1.76 (m, 1H), 2.65 (dd, J-13.43, 9.77Hz, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.76 (m, 9H), 3.03 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.21 (q, J = 8.54Hz, 1H), 3.65 (m, 2H), 3.95 (m, 2H), 4.01 (m, 2H), 4.09 (s, 1H), 4.38 (d, J = 15.87Hz, 1H), 4.47 (d, J = 15.87Hz, 1H), 6.90 (d, J = 9.16Hz, 1H), 7.03 (t, J = 6.41Hz, 1H), 7.10 (m, 4H), 7.40 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.54Hz, 2H), 7.97 (d, J = 7.93Hz, 2H), 8.68 (d, J = 4.88Hz, 1H), 9.12 (s, 1H).
Ejempio 88 1H NMR (500 MHz, CDCI3) d ppm 0.80 (s, 9H), 0.94 (s, 9H), 1.63 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.65 (m, 2H), 2.81 (m, 1H), 2.90 (m, 3H), 2.99 (q, J = 8.95Hz, 1H), 3.32 (m, 1H), 4.00 (m, 4H), 4.12 (q, J = 7.93Hz, 1H), 4.31 (d, J = 15.26Hz, 1H), 4.38 (d, J = 15.26Hz, 1H), 4.72 (s, 1H), 5.29 (m, 1H), 6.29 (d, J = 9.16Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 7.09 (m, 3H), 7.16 (d, J = 6.10 Hz, 4H), 7.23 (m, 1H), 7.43 (d, J = 7.93Hz, 2H), 7.55 (dd, J = 7.93, 2.44Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.93Hz, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.95 (d, J = 8.54Hz, 2H), 8.40 (s, 1H), 8.69 (d, J = 3.66Hz, 1H).
Ejemplo 891H NMR (300 MHz, MeOH-d4) d ppm 0.78 (s, 9H), 0.91 (s, 9H), 1.35 (m, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 2.36 (m, 1H), 2.82 (m, 6H), 3.06 (m, 1H), 3.22 (dd, JV7.83, 8.64Hz, 1H), 3.29 (m, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.83 (m, 1H), 3.97 (d, J = 13.60 Hz, 1H), 4.04 (t, J = 5.33Hz, 2H), 4.20 (m, 1H), 4.41 (d, J = 15.81Hz, 1H), 4.59 (d, J = 15.44Hz, 1H), 7.09 (m, 2H), 7.18 (m, 3H), 7.35 (m, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.76 (d, J = 7.72Hz, 2H), 7.82 (m, 3H), 7.88 (m, 2H), 8.59 (d, J = 4.78Hz, 1H).
Ejemplo 90 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.66 (m, J = 8.09Hz, 12H), 0.74 (t, J = 7.17Hz, 3H), 0.89 (m, 3H), 1.25 (m, 5H), 1.75 (s, 1H), 2.76 (m, 5H), 3.04 (s, 1H), 3.19 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.67 (d, J = 9.93Hz, 2H), 3.96 (m, 2H), 4.03 (s, 1H), 4.15 (m, 1H), 4.48 (m, 2H), 4.95 (d, J = 3.31Hz, 1H), 7.04 (m, 5H), 7.32 (m, 1H), 7.45 (d, J = 8.46Hz, 3H), 7.67 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.86 (m, 2H), 7.99 (d, J = 8.09Hz, 2H), 8.57 (d, J = 5.15Hz, 1H), 8.64 (d, J = 4.04Hz, 1H), 9.13 (s, 1H).
Ejemplo 91 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.78 (d, J = 7.35Hz, 12H), 0.86 (m, 3H), 1.28 (m, 6H), 1.39 (m, 2H), 1.96 (d, J = 38.24Hz, 1H), 2.63 (d, J = 2.57Hz, 1H), 2.81 (m, 1H), 2.90 (m, 3H), 3.16 (m, 2H), 3.90 (d, J = 11.40 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 9.56Hz, 1H), 4.07 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.80 (s, 1H), 5.30 (m, 1H), 6.59 (m, 2H), 7.17 (m, 5H), 7.23 (m, 3H), 7.30 (d, J = 7.72Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.09Hz, 2H), 7.71 (m, 2H), 7.94 (d, J = 8.46Hz, 2H), 8.54 (m, 1H), 8.69 (d, J = 4.78Hz, 1H).
Ejemplo 92 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.72 (d, J = 6.62Hz, 3H), 0.81 (m, 3H), 0.81 (s, 9H), 0.94 (m, 1H), 1.26 (m, 1H), 1.84 (s, 1H), 2.60 (dd, J = 9.56, 2.94Hz, 1H), 2.76 (m, 1H), 2.90 (m, 2H), 3.35 (d, J = 18.02Hz, 1H), 3.61 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.99 (m, 4H), 4.16 (m, J = 6.62Hz, 1H), 4.81 (m, 3H), 5.26 (d, J = 8.46Hz, 1H), 6.29 (d, J = 9.56Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 7.14 (m, 6H), 7.22 (t, J = 3.31Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.09Hz, 2H), 7.64 (m, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.96 (d, J = 8.09Hz, 2H), 8.52 (d, J = 4.78Hz, 1H), 8.69 (d, J = 4.78Hz, 1H).
Ejemplo 93 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.75 (d, J = 6.62Hz, 3H), 0.82 (m, 12H), 0.97 (m, 1H), 1.34 (m, 1H), 1.88 (d, J = 10.30 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.62 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 2.88 (m, 3H), 3.02 (m, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.63 (s, 1H), 3.85 (d, J = 11.40 Hz, 1H), 4.00 (m, 2H), 4.09 (m, 1H), 4.24 (d, J = 15.08Hz, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.78 (s, 1H), 5.28 (d, J = 12.87Hz, 1H), 6.57 (d, J = 9.56Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.13 (m, 6H), 7.22 (m, 1H), 7.43 (d, J = 8.46Hz, 2H), 7.52 (dd, J = 7.91, 2.39Hz, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.95 (d, J = 8.09Hz, 2H), 8.38 (d, J = 1.84Hz, 1H), 8.69 (d, J = 4.78Hz, 1H).
Ejemplo 94 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.80 (s, 9H), 0.94 (s, 9H), 2.55 (s, 3H), 2.63 (m, 2H), 2.86 (m, 4H), 2.98 (m, 2H), 3.32 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 4.00 (m, 3H), 4.09 (d, J = 10.66Hz, 1H), 4.34 (m, 2H), 4.74 (s, 1H), 5.29 (d, J = 7.72Hz, 1H), 6.29 (d, J = 9.19Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 7.08 (m, 2H), 7.16 (m, 4H), 7.23 (dd, J = 6.80, 2.02Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.09Hz, 2H), 7.54 (dd, J = 7.72, 2.21Hz, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.95 (d, J = 8.46Hz, 2H), 8.39 (d, J = 1.84Hz, 1H), 8.69 (d, J = 4.78Hz, 1H).
Ejemplo 95 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) d ppm 0.78 (s, 9H), 0.90 (d, J = 5.52Hz, 9H), 2.31 (t, J = 9.38Hz, 1H), 2.81 (m, 8H), 2.95 (m, 1H), 3.07 (q, J = 8.82Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.72 (s, 1H), 3.84 (d, J = 8.82Hz, 1H), 3.99 (m, 2H), 4.08 (d, J = 3.68Hz, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.74 (d, J = 45.08Hz, 1H), 5.02 (d, J = 15.44Hz, 1H), 6.82 (t, J = 7.17Hz, 2H), 6.91 (t, J = 7.17Hz, 1H), 7.04 (d, J = 6.99Hz, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.49 (d, j=4.41Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.09Hz, 2H), 7.70 (m, 1H), 7.85 (m, 5H), 8.09 (d, J = 8.46Hz, 1H), 8.35 (d, J = 8.46Hz, 1H), 8.59 (d, J = 4.78Hz, 1H), 8.85 (d, J = 4.78Hz, 1H).
Ejemplo 96 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.79 (m, 12H), 0.83 (t, J = 7.35Hz, 3H), 1.00 (m, 1H), 1.26 (d, J = 2.94Hz, 1H), 1.39 (m, 1H), 1.92 (s, 1H), 2.68 (dd, J=13.05, 3.49Hz, 1H), 2.79 (d, J = 9.56Hz, 1H), 2.87 (m, 2H), 3.08 (t, J = 9.01Hz, 1H), 3.21 (m, 1H), 3.35 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.64 (m, 2H), 3.91 (d, J = 11.03Hz, 1H), 4.04 (m, 3H), 4.57 (m, 2H), 5.32 (d, J = 9.19Hz, 2H), 6.74 (d, J = 9.93Hz, 1H), 7.11 (m, 5H), 7.36 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.46Hz, 2H), 7.71 (m, 2H), 7.84 (d, J = 8.46Hz, 2H), 7.97 (d, J = 8.09Hz, 1H), 8.28 (m, 1H), 8.57 (d, J = 8.46Hz, 1H), 8.74 (dd, J = 5.52, 1.47Hz, 1H), 9.04 (d, J = 4.78Hz, 1H), 9.28 (d, J = 1.47Hz, 1H).
Ejemplo 97 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.82 (s, 9H), 0.97 (s, 9H), 2.54 (dd, J-12.32, 2.76Hz, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.86 (m, 2H), 3.11 (m, 2H), 3.35 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.58 (t, J = 9.19Hz, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3, .87 (m, 2H), 4.02 (s, 1H), 4.10 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.67 (s, 1H), 4.71 (s, 2H), 5.29 (d, J = 7.72Hz, 1H), 6.25 (d, J = 9.56Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.84 (m, 2H), 7.10 (m, 5H), 7.21 (d, J = 8.46Hz, 2H), 7.26 (s, 1H).
Ejemplo 98 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 6 ppm 0.78 (m, 15H), 0.98 ( , 2H), 1.32 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 2.62 (dd, J = 12.13, 2.94Hz, 2H), 2.81 (m, 2H), 2.92 (d, J = 7.72Hz, 3H), 3.14 (m, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.84 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 4.24 (d, J = 16.18Hz, 1H), 4.50 (d, J = 16.18Hz, 1H), 4.79 (s, 1H), 5.28 (d, J = 9.19Hz, 1H), 6.50 (d, J = 9.56Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 7.17 (m, 6H), 7.37 (dd, J = 5.15, 2.21Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.46Hz, 2H), 7.74 (m, 2H), 7.95 (d, .8.09Hz, 2H), 8.68 (d, J=4.78Hz, 1H), 9.11 (s, 1H), 9.15 (d, J = 5.15Hz, 1H).
Ejemplo 99 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.66 (m, 12H), 0.74 (t, J = 7.17Hz, 3H), 0.88 (m, 1H), 1.05 (dd, J = 20.22, 6.62Hz, 1H), 1.28 (m, 2H), 1.75 (s, 1H), 2.68 (m, 5H), 3.10 (m, 3H), 3.50 (s, 3H), 3.67 (d, J = 8.82Hz, 2H), 3.95 (m, 2H),, 4.03 (s, 1H), 4.49 (m, 2H), 4.93 (d, J = 2.94Hz, 1H), 6.93 (d, J = 9.56Hz, 1H), 7.10 (m, 3H), 7.32 (m, 1H), 7.43 (t, J = 8.64Hz, 3H), 7.86 (m, 2H), 7.97 (m, 3H), 8.65 (d, J = 4.41Hz, 1H), 9.12 (s, 1H).
Ejemplo 100 H NMR (300 MHz, CDCI3) 6 ppm 0.82 (s, 9H), 0.96 (s, 9H), 1.39 (d, J = 6.99Hz, 6H), 1.80 (s, 5H), 2.63 (s, 2H), 2.86 (d, J = 7.35Hz, 2H), 3.14 (m, 2H), 3.31 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 4.04 (s, 2H), 4.12 (m, 1H), 4.48 (t, J = 15.44Hz, 2H), 5.30 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.10 (m, 4H), 7.22 (m, 1H), 7.41 (d, J = 8.09Hz, 2H), 7.75 (m, 3H), 7.96 (d, J = 8.09Hz, 2H), 8.69 (d, J = 4.41Hz, 1H).
Ejemplo 101 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.82 (d, J = 6.62Hz, 3H), 0.87 (t, J = 7.35Hz, 3H), 0.96 (s, 9H), 1.07 (m, 3H), 1.43 (m, 1H), 1.71 (s, 3H), 1.91 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 2.90 (m, 2H), 3.11 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 3.57 (d, J = 1.47Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.76 (d, J = 9.19Hz, 1H), 3.93 (d, J = 11.03Hz, 1H), 4.06 (m, 2H), 4.13 (d, J-1.84HZ, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.46 (m, 2H), 4.79 (s, 1H), 5.39 (d, J = 9.93Hz, 1H), 6.52 (m, J = 7.72Hz, 2H), 7.03 (d, J = 7.72Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.35Hz, 1H), 7.15 (m, 5H), 7.27 (s, 1H), 7.54 (t, J = 7.72Hz, 1H), 7.97 (s, 1H).
Ejemplo 102 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.64 (d, J = 6.62Hz, 3H), 0.74 (t, J = 7.35Hz, 3H), 0.83 (dd, J = 6.62, 2.21Hz, 6H), 0.92 (m, 1H), 1.26 (d, J=4.04Hz, 1H), 2.10 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.80 (m, 1H), 2.88 (m, 4H), 3.12 (m, 1H), 3.23 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.69 (m, 1H), 3.79 (d, J = 10.66Hz, 1H), 3.97 (m, 2H), 4.10 (d, J = 8.09Hz, 1H), 4.44 (m, 2H), 5.07 (m, 1H), 6.58 (d, J = 9.19Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.11 (m, 6H), 7.22 (m, 1H), 7.42 (d, J = 8.46Hz, 2H), 7.74 (m, 2H), 7.94 (d, J = 8.09Hz, 2H), 8.68 (d, J = 4.78Hz, 1H).
Ejemplo 103 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.65 (d, J = 6.62Hz, 3H), 0.74 (t, J = 7.17Hz, 3H), 0.85 (m, 2H), 0.96 (s, 9H), 1.31 (m, 1H), 1.65 ( , 1H), 2.63 (d, J = 9.19Hz, 1H), 2.69 (d, J = 4.78Hz, 3H), 2.86 (m, 3H), 3.14 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.60 (d, J = 6.25Hz, 3H), 3.68 (m, 2H), 3.92 (d, J=13.97Hz, 1H), 4.03 (m, 2H), 4.11 (d, J = 8.46Hz, 1H), 4.46 (m, 2H), 4.71 (s, 1H), 5.10 (d, J = 7.72Hz, 1H), 6.31 (d, J = 9.56Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.97 (d, J = 2.94Hz, 1H), 7.15 (m, 6H), 7.42 (d, J = 8.09Hz, 2H), 7.74 (m, 2H), 7.95 (d, J = 8.09Hz, 2H), 8.68 (d, J=4.78Hz, 1H).
Ejemplo 104 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d ppm 0.83 (d, J = 6.62Hz, 3H), 0.87 (m, 3H), 1.00 (s, 9H), 1.07 (m, 2H), 1.42 (m, 2H), 1.91 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.64 (m, 2H), 2.88 (m, 1H), 3.15 (m, 2H), 3.59 (d, J = 11.40 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.81 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 4.09 (m, 2H), 4.26 (m, 1H), 4.47 (m, 2H), 4.80 (s, 1H), 5.40 (s, 1H), 6.48 (d, J = 9.56Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.72Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.72Hz, 2H), 7.16 (m, 5H), 7.23 (s, 1H), 7.35 (dd, J = 7.72, 4.78Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.54Hz, 1H), 7.84 (m, 1H), 8.10 (d, J = 8.09Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.63 (d, J = 4.04Hz, 1H).
Ejemplo 105 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.70 (m, 6H), 0.83 (dd, J = 6.62, 1.84Hz, 6H), 1.56 (s, 1H), 1.84 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.69 (m, 3H), 2.81 (dd, J-12.50, 10.30 Hz, 1H), 2.91 (m, 2H), 3.14 (m, 1H), 3.24 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.66 (dd, J = 8.64, 6.80 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 13.60 Hz, 1H), 4.02 (m, 1H), 4.09 (d, J = 8.46Hz, 1H), 4.45 (m, 2H), 4.74 (s, 1H), 5.06 (s, 1H), 6.59 (d, J = 8.82Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.95 (d, J = 8.46Hz, 1H), 7.12 (m, 6H), 7.21 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.46Hz, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.93 (t, J = 8.27Hz, 3H), 8.68 (d, J = 4.04Hz, 1H).
Ejemplo 106 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.71 (t, J=6.25Hz, 6H), 0.96 (d, J = 5.52Hz, 9H), 1.86 (m, 1H), 2.61 (dd, JV2.13, 2.94Hz, 1H), 2.70 (m, 3H), 2.80 (d, J = 10.30 Hz, 1H), 2.90 (m, 2H), 3.16 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.64 (m, 2H), 3.63 (m, 3H), 3.92 (d, J = 13.60 Hz, 1H), 4.05 (m, 2H), 4.09 (m, 1H), 4.47 (m, 2H), 4.70 (s, 1H), 5.09 (d, J = 9.56Hz, 1H), 6.32 (d, J = 9.56Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.11 (m, 6H), 7.22 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.09Hz, 2H), 7.74 (m, 2H), 7.95 (d, J = 8.09Hz, 2H), 8.68 (d, J = 4.04Hz, 1H).
Ejemplo 107 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.64 (d, J = 6.62Hz, 3H), 0.78 (m, 9H), 0.96 (m, 2H), 1.38 (m, 2H), 1.90 (s, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.66 (d, J = 11.77Hz, 3H), 2.86 (m, 3H), 3.11 (m, 1H), 3.23 (m, 2H), 3.61 (m, 3H), 3.70 (m, 1H), 3.88 (d, J = 11.03Hz, 1H), 3.97 (d, J = 17.28Hz, 1H), 4.04 (s, 1H), 4.44 (m, 2H), 4.76 (s, 1H), 5.12 (s, 1H), 6.60 (s, 2H), 6.79 (s, 2H), 6.94 (d, J = 15.81Hz, 1H), 7.16 (m, 7H), 7.42 (d, J = 8.46Hz, 2H), 7.74 (m, 2H), 7.95 (d, J = 8.46Hz, 2H), 8.68 (d, J = 4.04Hz, 1H).
Ejemplo 108 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.80 (m, 15H), 0.85 (m, 2H), 0.97 (m, 1H), 1.37 (m, 1H), 1.89 (s, 1H), 2.61 (dd, J = 12.69, 3.49Hz, 1H), 2.69 (m, 3H), 2.78 (d, J = 9.93Hz, 1H), 2.87 (m, 2H), 3.09 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 3.62 (m, 3H), 3.64 (m, 2H), 3.65 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.98 (d, J = 8.46Hz, 1H), 4.06 (m, 1H), 4.44 ( , 2H), 4.78 (s, 1H), 5.25 (s, 1H), 6.55 (d, J = 9.19Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.17 (m, 7H), 7.43 (d, J = 8.46Hz, 2H), 7.94 (d, J = 8.09Hz, 2H), 8.68 (d, J=4.78Hz, 1H).
Ejemplo 109 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.78 (d, J = 13.24Hz, 9H), 0.96 (m, 9H), 2.61 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.79 (d, J = 10.66Hz, 1H), 2.88 (m, 2H), 3.13 (m, 2H), 3.34 (m, 1H), 3.58 (s, 1H), 3.63 (m, 3H), 3.96 (m, 1H), 4.04 (m, 2H), 4.10 (m, 1H), 4.46 (m, 2H), 4.72 (s, 1H), 5.28 (d, J = 9.19Hz, 1H), 6.29 (d, J = 9.56Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.10 (m, 5H), 7.21 (m, 2H), 7.43 (d, J = 8.46Hz, 2H), 7.74 (m, 2H), 7.95 (d, J = 8.46Hz, 2H), 8.69 (d, J = 4.78Hz, 1H).
Ejemplo 110 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d ppm 0.79 (d, J = 6.62Hz, 3H), 0.81 (s, 9H), 0.86 (m, 3H), 1.01 (m, 1H), 1.38 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 2.54 (dd, J-12.32, 3.13Hz, 1H), 2.74 (m, 1H), 2.86 (t, J = 7.17Hz, 2H), 2.94 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 3.21 (m, 2H), 3.47 (s, 2H), 3.57 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.66 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.87 (m, 2H), 4.06 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 4.71 (s, 1H), 5.27 (d, J = 8.82Hz, 1H), 6.51 (m, 2H), 6.83 (d, J = 8.46Hz, 2H), 7.12 (m, 6H), 7.21 (d, J = 8.46Hz, 2H).
Ejemplo 111 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d ppm 0.78 (d, J=4.41Hz, 3H), 0.82 (s, 9H), 0.87 (m, 3H), 1.02 (m, 2H), 1.37 (m, 1H), 1.94 (m, 2H), 2.55 (dd, J = 12.13, 2.94Hz, 1H), 2.76 (m, 1H), 2.88 (t, J = 6.99Hz, 1H), 3.57 (d, J = 9.93Hz, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.66 (d, J=4.78Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.89 (d, J = 19.12Hz, 1H), 3.90 (s, 1H), 3.95 (d, J = 5.15Hz, 1H), 4.07 (m, 1H), 4.83 (m, 2H), 5.29 (d, J = 8.82Hz, 1H), 6.49 (m, 2H), 6.84 (d, J = 8.82Hz, 2H), 7.07 (m, 6H), 7.21 (d, J = 8.46Hz, 2H), 7.34 (d, J = 4.78Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.72Hz, 1H), 7.77 (m, 1H), 8.21 (t, J = 9.01Hz, 2H), 8.93 (d, J = 4.41Hz, 1H).
Ejemplo 112 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) d ppm 0.66 (d, J = 6.62Hz, 3H), 0.73 (d, J = 6.62Hz, 3H), 0.77 (d, J = 6.62Hz, 3H), 0.84 (t, J = 7.35Hz, 3H), 1.00 (m, 1H), 1.37 (m, 2H), 1.70 (s, 1H), 1.76 (s, 1H), 1.87 (m, 2H), 2.09 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.72 (m, 1H), 2.87 (m, 4H), 3.13 (m, 4H), 3.24 (m, 2H), 3.76 (s, 1H), 3.87 (d, J = 11.03Hz, 1H), 3.93 (d, J = 11.03Hz, 1H), 4.06 (d, J = 13.24Hz, 1H), 4.35 (m, J = 15.44Hz, 2H), 4.53 (m, 1H), 7.12 (m, 4H), 7.17 (s, 1H), 7.22 (m, 3H), 7.34 (m, 1H), 7.53 (d, J = 8.46Hz, 2H), 7.69 (t, J = 7.72Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.72Hz, 2H), 7.91 (d, J = 8.46Hz, 2H), 8.60 (d, J=4.41Hz, 1H).
Ejemplo 113 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.74 (d, J = 6.62Hz, 3H), 0.78 (s, 9H), 0.81 (m, 3H), 0.96 (m, 1H), 1.33 (m, 1H), 1.95 (m, 4H), 2.65 (dd, J = 12.50, 2.94Hz, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.92 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 3.64 (m, 3H), 3.65 (d, J = 9.56Hz, 2H), 3.83 (d, J = 11.03Hz, 1H), 4.00 (m, 2H), 4.12 (q, J = 8.46Hz, 1H), 4.68 (m, 2H), 5.36 (d, J = 9.19Hz, 1H), 6.63 (d, J = 9.56Hz, 1H), 7.15 (m, 6H), 7.45 (d, J = 8.09Hz, 2H), 7.49 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.72 (d, J = 8.09Hz, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.92 (d, J = 8.09Hz, 2H), 8.72 (d, J=4.04Hz, 1H), 9.12 (dd, J = 4.78, 1.84Hz, 1H).
Ejemplo 114 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) d ppm 0.78 (s, 9H), 0.91 (s, 9H), 2.44 (d, J = 8.09Hz, 1H), 2.66 (d, J = 3.31Hz, 3H), 2.78 ( , 2H), 2.86 (m, 3H), 3.11 (dd, J = 7.54, 2.39Hz, 1H), 3.35 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.72 (s, 1H), 3.85 (d, JV0.30 Hz, 1H), 4.01 (d, JV1.40 Hz, 2H), 4.07 (m, 2H), 4.16 (m, 1H), 4.49 (d, J = 16.18Hz, 1H), 4.69 (m, 1H), 7.09 (m, 3H), 7.18 (m, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.82 (d, J = 8.09Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.46Hz, 4H), 7.92 (m, 2H), 7.95 (m, 1H), 8.59 (m, 1H).
Ejemplo 115 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) d ppm 0.78 (s, 9H), 0.91 (s, 9H), 2.41 (d, J = 8.46Hz, 1H), 2.41 (d, J = 8.46Hz, 1H), 2.83 (m, 4H), 3.09 (t, J = 9.01Hz, 1H), 3.20 (t, J = 9.19Hz, 1H), 3.34 (s, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.72 (s, 1H), 3.83 (d, J = 1.47Hz, 1H), 3.97 (m, 3H), 4.01 (d, J = 11.03Hz, 1H), 4.03 (m, 3H), 4.20 (d, J = 7.35Hz, 1H), 4.56 (m, 2H), 7.11 (m, 3H), 7.16 (m, 2H), 7.3,5 (m, 1H), 7.56 (m, 3H), 7.87 (m, 4H), 8.03 (m, 2H), 8.60 (m, 1H).
Ejemplo 116 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) d ppm 0.59 (d, J = 6.25Hz, 3H), 0.75 (d, J = 6.62Hz, 3H), 0.83 (m, 6H), 0.97 (m, 3H), 1.34 (m, 3H), 1.87 (m, 2H), 2.52 (d, J = 5.88Hz, 3H), 2.66 (m, 1H), 2.85 (m, 4H), 3.09 (m, 4H), 3.21 (m, 2H), 3.34 (s, 1H), 3.74 ( , 2H), 3.89 (m, 2H), 4.03 (m, 1H), 4.34 (d, J = 15.81Hz, 1H), 4.54 (m, 1H), 7.12 (m, 4H), 7.21 (m, 3H), 7.35 (m, 1H), 7.54 (d, J = 8.46Hz, 2H), 7.70 (t, J = 7.72Hz, 1H), 7.85 (m, 3H), 7.90 (d, J = 8.09Hz, 2H), 8.59 (d, J=4.78Hz, 1H).
Ejemplo 117 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) d ppm 0.79 (s, 9H), 0.92 (s, 9H), 1.53 (d, J = 3.68Hz, 6H), 2.33 (t, J = 8.82Hz, 1H), 2.69 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.84 (s, 1H), 3.06 (m, 1H), 3.21 (t, J = 9.19Hz, 1H), 3.27 (d, J = 2.57Hz, 1H), 3.33 (s, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.72 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.81 (d, J = 13.24Hz, 2H), 3.89 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 4.41 (d, J = 15.44Hz, 1H), 4.59 (m, 1H), 6.82 (m, 2H), 7.08 (m, 3H), 7.15 (d, J = 1.84Hz, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.28 (m, 2H), 7.53 (d, J = 6.99Hz, 1H), 7.77 (t, J = 7.72Hz, 1H), 7.83 (s, 1H).
Ejemplo 118 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) d ppm 0.72 (d, J = 6.62Hz, 3H), 0.79 (s, 9H), 0.86 (t, J = 7.35Hz, 3H), 0.98 (m, 1H), 1.39 (m, 1H), 1.52 (d, J = 2.57Hz, 6H), 1.86 (m, 1H), 2.65 (d, J = 15.44Hz, 2H), 2.74 (m, 1H), 2.84 (m, 2H), 3.07 (dd, J = 9.74, 4.60 Hz, 1H), 3.13 (s, 1H), 3.18 (m, 1H), 3.26 (d, J = 7.72Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.71 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.79 (s, 1H), 3.87 (m, 3H), 4.16 (m, 1H), 4.37 (d, J = 15.81Hz, 1H), 4.61 (d, J = 15.44Hz, 1H), 6.82 (m, 2H), 7.09 (dd, J 6.62, 4.04Hz, 4H), 7.16 (m, 4H), 7.28 (m, 2H), 7.52 (d, J = 6.99Hz, 1H), 7.75 (t, J = 7.91Hz, 1H).
Ejemplo 119 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) d ppm 0.79 (s, 9H), 0.92 (s, 9H), 2.39 (d, J = 9.56Hz, 1H), 2.70 (m, 2H), 2.83 (m, 2H), 3.05 (m, 1H), 3.16 (q, J = 9.07Hz, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.72 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.85 (m, 3H), 4.05 (s, 1H), 4.12 (m, 1H), 4.47 (m, 2H), 4.69 (s, 2H), 6.82 (m, 2H), 7.08 (m, 4H), 7.15 (m, 3H), 7.23 (d, J = 7.72Hz, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.45 (d, J = 7.35Hz, 1H), 7.84 (m, 2H).
Ejemplo 120 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) d ppm 0.79 (s, 9H), 0.92 (s, 9H), 2.39 (d, J = 9.56Hz, 1H), 2.70 (m, 2H), 2.83 (m, 2H), 3.05 (m, 1H), 3.16 (q, J = 9.07Hz, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.72 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.85 (m, 3H), 4.05 (s, 1H), 4.12 (m, 1H), 4.47 (m, 2H), 4.69 (s, 2H), 6.82 (m, 2H), 7.08 (m, 4H), 7.15 (m, 3H), 7.23 (d, J = 7.72Hz, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.45 (d, J = 7.35Hz, 1H), 7.84 (m, 2H).
Ejemplo 121 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) d ppm 0.72 (d, J = 6.62Hz, 3H), 0.79 (s, 9H), 0.86 (t, J = 7.35Hz, 3H), 0.99 (m, 1H), 1.37 (m, 1H), 1.86 (s, 1H), 2.66 (dd, J = 12.13, 3.31Hz, 2H), 2.75 (m, 1H), 2.83 (dd, J-10.66, 4.04Hz, 2H), 3.13 (m, 3H), 3.24 (d, .9.19Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.72 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.79 (s, 1H), 3.87 (m, 3H), 3.91 (s, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.36 (d, J = 15.81Hz, 1H), 4.57 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 6.82 (d, J = 8.82Hz, 2H), 7.14 (m, 6H), 7.21 (d, J = 7.72Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.46Hz, 2H), 7.44 (d, J = 7.72Hz, 1H), 7.81 (t, J = 7.72Hz, 1H).
Ejemplo 122 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.82 (m, 12H), 0.89 (m, 3H), 1.04 (m, 2H), 1.44 (m, 2H), 1.93 (d, J = 10.30 Hz, 1H), 2.54 (m, 1H), 2.76 (m, 2H), 3.09 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 3.59 (m, 3H), 3.78 (m, 3H), 3.83 (m, 2H), 3.93 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 4.77 (s, 1H), 5.12 (m, 2H), 5.28 (d, J = 8.82Hz, 1H), 6.59 (s, 2H), 6.82 (d, J = 8.46Hz, 2H), 7.08 (m, 6H), 7.19 (m, 2H), 7.42 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.73 (m,,2H), 8.16 (dd, J = 8.46, 1.84Hz, 1H), 8.94 (dd, J=4.04, 1.84Hz, 1H).
Ejemplo 123 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.82 (m, 12H), 0.86 (t, J = 7.35Hz, 3H), 1.05 (m, 2H), 1.36 (m, 2H), 1.91 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 2.72 (d, J = 2.94Hz, 3H), 2.77 (d, J = 12.50 Hz, 1H), 2.87 (m, 2H), 3.03 (m, 2H), 3.57 (d, J = 13.97Hz, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.87 (d, J = 11.03Hz, 1H), 3.94 (m, 1H), 4.07 (m, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.77 (d, J = 2.94Hz, 2H), 5.28 (d, J = 9.93Hz, 1H), 6.48 (m, 2H), 6.84 (d, J = 8.82Hz, 2H), 7.06 (m, 3H), 7.10 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.52 (t, J = 6.99Hz, 1H), 7.67 (m, 1H), 8.04 (d, J = 7.72Hz, 1H), 8.13 (d, J = 7.35Hz, 1H).
Ejemplo 124 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.78 (d, J = 6.62Hz, 3H), 0.84 (m, 12H), 0.99 (m, 2H), 1.32 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 2.54 (dd, J-11.95, 2.39Hz, 1H), 2.74 (m, 1H), 2.87 (d, J=7.35Hz, 2H), 3.07 (m, 1H), 3.17 (m, 2H), 3.57 (t, J = 9.01Hz, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.79 (m, 3H), 3.89 (m, 3H), 3.88 (m, 2H), 4.11 (m, 1H), 4.60 (d, .15.44Hz, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.77 (m, 1H), 5.28 (d, J = 9.19Hz, 1H), 6.39 (m, 2H), 6.83 (m, 2H), 7.09 (m, 5H), 7.22 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.99 (dd, J = 8.09, 1.47Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 4.78, 1.47Hz, 1H).
Ejemplo 125 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.76 (m, 3H), 0.82 (s, 9H), 0.86 (m, 3H), 1.01 (m, 1H), 1.37 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 2.55 (dd, J-12.32, 2.76Hz, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.89 (t, J = 7.54Hz, 2H), 3.15 (m, 1H), 3.54 (s, 1H), 3.60 (d, J = 9.56Hz, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.71 (d, J = 5.52Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.86 (m, 3H), 4.09 (m, 1H), 4.70 (m, 3H), 5.27 (d, J = 9.19Hz, 1H), 6.48 (m, 2H), 6.84 (m, 2H), 7.15 (m, 5H), 7.20 (m, 2H), 7.47 (m, 1H), 7.57 (m, 1H), 9.13 (dd, J = 4.78, 1.47Hz, 1H).
Ejempio 126 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.77 (m, 3H), 0.82 (m,. 12H), 0.98 (m, 1H), 1.37 (m, 1H), 1.87 (s, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.60 (dd, J-12.69, 3.49Hz, 1H), 2.82 (m, 2H), 2.89 (t, J = 8.27Hz, 1H), 3.08 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.64 (d, J = 9.93Hz, 2H), 3.89 (d, J = 11.03Hz, 1H), 3.99 (d, J = 8.09Hz, 2H), 4.07 (m, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.80 (s, 1H), 5.25 (s, 1H), 6.58 (d, J = 2.21Hz, 2H), 6.66 (s, 1H), 6.73 (d, J = 3.31Hz, 1H), 7.12 (m, 6H), 7.22 (m, 2H), 7.44 (d, J = 8.09Hz, 2H), 7.74 (m, 3H), 7.95 (d, J = 8.09Hz, 2H), 8.69 (d, J = 4.78Hz, 1H).
Ejemplo 127 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.63 (d, J = 6.99Hz, 3H), 0.78 (dd, .13.05, 6.80 Hz, 6H), 0.87 (t, J = 7.35Hz, 3H), 1.04 (m, 1H), 1.30 (m, 1H), 1.40 (dd, J = 10.85, 2.76Hz, 1H), 1.63 (d, J=4.04Hz, 1H), 1.92 (s, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.59 (m, 1H), 2.80 (dd, J = 12.32, 10.11Hz, 1H), 2.90 (d, J = 7.72Hz, 2H), 2.94 (s, 1H), 3.14 (m, 2H), 3.22 (m, 1H), 3.57 (s, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.68 (m, 1H), 3.84 (d, J = 13.60 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 11.03Hz, 1H), 3.96 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 4.45 (m, 2H), 4.75 (s, 1H), 5.07 (s, 1H), 6.59 (d, J = 18.75Hz, 2H), 7.09 (m, 4H), 7.18 (m, 4H), 7.29 (m, 4H), 7.54 (t, J=7.72Hz, 1H).
Ejemplo 128 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.64 (m, 3H), 0.68
(s, 9H), 0.74 (t, J = 7.35Hz, 3H), 0.92 (m, 1H), 0.93 (m, 1H), 1.24 (m, 2H), 1.47 (m, 3H), 1.54 (dd, .8.64, 6.07Hz, 1H), 1.74 (s, 1H), 1.87 (s, 2H), 2.50 (m, 3H), 2.69 (m, 4H), 3.12 (m, 3H), 3.48 (d, J = 13.97Hz, 3H), 3.67 (d, J = 9.93Hz, 2H), 3.95 (m, 2H), 4.04 (dd, J = 9.38, 6.43Hz, 1H), 4.35 (m, 2H), 4.94 (d, J = 3.68Hz, 1H), 5.13 ( , 1H), 6.95 (d, J = 9.93Hz, 1H), 7.07 (m, 5H), 7.26 (s, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.45 (d, J = 8.09Hz, 2H), 7.87 (m, 1H), 7.99 (d, J = 8.09Hz, 1H), 8.63 (m, 1H), 9.12 (s, 1H).
Ejemplo 129 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.82 (m, 3H), 0.88 (m, 3H), 1.04 (m, 1H), 1.25 (m, 2H), 1.32 (d, J = 6.25Hz, 3H), 1.42 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 2.52 (d, J = 5.15Hz, 3H), 2.87 (m, 2H), 2.96 (m, 2H), 3.23 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 3.91 (d, J = 10.66Hz, 1H), 4.02 (m, 2H), 4.20 (d, J = 8.09Hz, 1H), 4.45 (m, 2H), 4.83 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.82Hz, 1H), 7.03 (m, 2H), 7.18 (m, 4H), 7.38 (d, J = 8.09Hz, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.73 (m, 3H), 7.90 (d, J = 8.09Hz, 2H), 7.95 (m, 1H), 8.66 (d, J=4.78Hz, 1H).
Ejemplo 130 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) d ppm 0.88 (d, J = 6.62Hz, 6H), 0.99 (s, 9H), 1.00 (s, 9H), 1.37 (q, J = 7.11Hz, 2H), 1.52 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.66 (m, 1H), 2.37 (d, J = 8.82Hz, 1H), 2.70 (m, 3H), 2.74 (m, 1H), 2.77 (d, J = 5.15Hz, 1H), 2.81 (t, J = 4.23Hz, 1H), 2.85 (s, 1H), 2.87 (s, 1H), 3.07 (m, 2H), 3.23 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.74 (s, 1H), 3.84 (s, 1H), 4.10 (s, 1H), 4.13 (s, 1H), 4.41 (d, J = 15.44Hz, 1H), 4.60 (m, 1H), 7.10 (m, 3H), 7.15 (d, J = 1.47Hz, 2H), 7.19 (d, J = 7.72Hz, 1H), 7.53 (d, J = 6.99Hz, 1H), 7.77 (t, J = 7.91Hz, 1H), 7.88 (d, J = 9.93Hz, 1H).
Ejemplo 131 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) d ppm 0.87 (m, 12H), 1.00 (s, 9H), 1.06 (m, 1H), 1.40 (m, 4H), 1.52 (d, J = 2.21Hz, 6H), 1.64 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 2.67 (d, J = 6.62Hz, 3H), 2.75 (m, 3H), 2.85 (m, 3H), 3.13 (m, 4H), 3.66 (s, 3H), 3.73 (s, 1H), 3.83 (s, 1H), 3.93 (d, J = 11.03Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 5.70, 3.86Hz, 1H), 4.37 (d, J = 15.81Hz, 1H), 4.62 (d, J = 15.81Hz, 1H), 7.10 (m, 3H), 7.16 (m, 3H), 7.52 (d, J = 6.99Hz, 1H), 7.76 (t, J = 7.72Hz, 1H).
Ejemplo 132 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) d ppm 0.88 (d, J = 6.62Hz, 6H), 0.99 (s, 9H), 1.01 (s, 9H), 1.37 (q, J = 7.35Hz, 2H), 1.66 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.69 (m, 3H), 2.76 (m, 2H), 2.84 (m, 3H), 3.05 (m, 2H), 3.17 (q, J = 9.07Hz, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.74 (s, 1H), 3.84 (s, 1H), 4.10 (s, 1H), 4.13 (m, 1H), 4.42 (d, J = 15.81Hz, 1H), 4.54 (m, 1H), 4.70 (s, 2H), 7.09 (m, 4H), 7.17 (m, 2H), 7.23 (d, J = 7.35Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.72Hz, 1H), 7.83 (t, J = 7.72Hz, 1H).
Ejemplo 133 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) d ppm 0.85 (m, 6H), 0.90 (m, 6H), 1.00 (s, 9H), 1.06 (m, 1H), 1.39 (m, 4H), 1.64 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 2.68 (m, 3H), 2.74 (m, 2H), 2.79 (m, 1H), 2.85 (m, 2H), 3.13 (m, 2H), 3.18 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.72 (d, J = 6.25Hz, 1H), 3.83 (s, 1H), 3.94 (d, J = 1.40 Hz, 1H), 4.15 (m, 1H), 4.37 (d, J = 15.81Hz, 1H), 4.57 (m, 1H), 4.69 (s, 2 H), 7.12 (m, 3H), 7.17 (m, 3H), 7.21 (d, J = 7.72Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.72Hz, 1H), 7.82 (t, J = 7.72Hz, 1H).
Ejemplo 134 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.72 (dd, J = 6.43, 2.76Hz, 3H), 0.84 (m, 6H), 1.20 (m, 5H), 1.31 (m, 2H), 1.83 (m, 1H), 2.45 (m, 3H), 2.64 (dd, J = 8.09, 3.68Hz, 2H), 2.80 (m, 3H), 3.14 (rn, 2H), 3.58 (m, 1H), 4.03 (m, 3H), 4.35 (s, 2H), 4.84 (m, 1H), 7.03 (d, J = 7.72Hz, 1H), 7.12 (m, 6H), 7.21 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.46 (m, 3H), 7.66 (m, 1H), 7.88 (m, 2H), 8.04 (m, 3H), 8.65 (d, J = 4.04Hz, 1H), 9.18 (d, J = 9.19Hz, 1H).
Ejemplo 135 1H NMR (300 MHz, CDCI3), d ppm 0.77 (d, J = 6.62Hz, 3H), 0.85 (m, 12H), 0.97 (m, 1H), 1.30 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 2.54 (d, J = 9.19Hz, 2H), 2.71 (d, J = 10.66Hz, 1H), 2.80 (m, 2H), 3.01 (m, 2H), 3.56 (dd, J = 17.46, 8.64Hz, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.85 (m, 2H), 3.94 (m, 1H), 4.11 (d, J = 7.72Hz, 1H), 4.69 (m, 2H), 4.88 (m, 1H), 5.26 (m, 1H), 6.33 (d, J = 9.93Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.61 (m, 1H), 6.72 (m, 1H), 6.86 (m, 2H), 6.92 (m, 2H), 7.01 (m, 3H), 7.22 (d, J = 8.46Hz, 2H), 7.37 (d, J = 6.99Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.82Hz, 1H), 8.32 (d, J = 7.35Hz, 1H).
Ejemplo 136 1H NMR (300 MHz, CF3COOD), d ppm 0.74 (d, J = 6.62Hz, 3H), 0.82 (t, J = 7.35Hz, 3H), 0.98 (m, 1H), 1.35 (m, 1H), 1.54 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 2.18 (m, 3H), 2.22 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.73 (m, 1H), 2.80 (dd, J = 13.60, 2.21Hz, 2H), 2.89 (m, 2H), 3.13 (m, 2H), 3.25 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 3.33 (m, 1H); 3.79 (m, 1H), 3.90 (d, J = 11.03Hz, 1H), 3.97 (m, 1H), 4.02 (d, J = 3.68Hz, 2H), 4.24 (m, 1H), 4.35 (d, J = 15.81Hz, 1H), 4.53 (m, 1H), 7.12 (m, 3H), 7.18 (m, 3H), 7.35 (m, 1H), 7.54 (d, J = 8.46Hz, 2H), 7.70 (t, J = 7.72Hz, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.91 (m, 2 H), 8.60 (d, J = 4.41Hz, 1H).
Ejemplo 137 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4), d ppm 0.41 (s, 2H), 0.70 (s, 2H), 0.82 (m, 6H), 1.00 (s, 3H), 1.33 (d, J = 25.37Hz, 1H), 1.88 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.73 (m, 1H), 2.84 (d, J = 18.75Hz, 2H), 3.11 (m, 2H), 3.21 (m, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.38 (m, 1H), 3.91 (m, 2H), 3.96 (m, 1H), 4.27 (d, J = 12.87Hz, 1H), 4.35 (d, J=15.81Hz, 1H), 4.47 (d, J = 8.09Hz, 1H), 4.54 (d, J = 15.81Hz, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.68 (s, 1H), 7.13 (d, J = 7.35Hz, 3H), 7.19 (d, J=7.72Hz, 3H), 7.35 (dd, J = 7.72, 5.52Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.72Hz, 2H), 7.73 (m, 1H), 7.85 (m, 4H), 8.59 (d, J = 5.15Hz, 1H).
Ejemplo 138 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4), d ppm 0.50 (s, 1H), 0.81 (s, 5H), 0.86 (d, J = 7.35Hz, 4H), 1.02 (d, J = 6.25Hz, 2H), 1.01 (s, 1H), 1.38 (s, 2H), 1.89 (s, 1H), 2.45 (m, 3H), 2.79 (m, 2H), 3.20 (m, 3H), 3.34 (s, 1H), 3.79 (d, J = 18.38Hz, 2H), 3.88 (d, J = 11.40 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 32.36Hz, 4H), 4.53 (m, 1H), 4.73 (s, 1H), 7.13 (d, J = 6.62Hz, 4H), 7.20 (m, 3H), 7.36 (m, 1H), 7.56 (d, J = 7.72Hz, 3H), 7.70 (t, J = 7.72Hz, 1H), 7.86 (m, 5H), 8.60 (d, J = 5.15Hz, 1H).
Ejemplo 139 1H NMR (300 MHz, CDCI3), d ppm 0.80 (m, 9H), 0.97 (m, 9H), 1.24 (t, J = 6.99Hz, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.62 (d, J = 9.56Hz, 2H), 2.80 (m, 1H), 2.88 (m, 2H), 3.13 (m, 2H), 3.34 (s, 1H), 3.60 (d, J = 10.30 Hz, 4H), 3.97 (m, 2H), 4.05 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.74 (s, 1H), 5.29 (m, 1H), 6.31 (d, J = 9.56Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 7.11 (m, 6H), 7.23 (m, 1H), 7.43 (d, J = 8.09Hz, 2H), 7.58 (m, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.95 (d, J = 8.09Hz, 2H), 8.69 (d, J = 4.04Hz, 1H).
Ejemplo 140 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6), d ppm 0.69 (m, 12H), 0.79 (t, J = 7.35Hz, 3H), 0.95 (m, 1H), 1.28 (s, 1H), 1.76 (s, 1H), 2.69 (m, 4H), 3.07 (m, 2H), 3.37 (m, 3H), 3.54 (s, 3H), 3.70 (m, 8H), 3.95 (d, J = 11.03Hz, 2H), 4.02 (s, 1H), 4.17 (m, 3H), 4.36 (m, 2H), 6.73 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.95 (d, J = 9.19Hz, 1H), 7.07 (m, 5H), 7.41 (d, J = 7.35Hz, 2H), 9.01 (s, 1H).
Ejemplo 141 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6), d ppm 0.79 (m, 15H), 0.94 (m, 9H), 1.31 (m, 3H), 1.77 (d, J = 11.40 Hz, 1H), 2.63 (m, 6H), 2.83 (m, 2H), 3.09 (m, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.57 (m, 4H), 3.78 (d, J = 9.19Hz, 2H), 4.00 (m, 5H), 4.36 (m, 2H), 7.07 (m, 5H), 7.43 (m, 1H), 8.98 (s, 1H).
Ejemplo 142 1H NMR (300 MHz, CF3COOD), d ppm 0.84 (m, 5H), 1.01 (s, 1H), 1.29 (s, 2H), 1.76 (s, 1H), 1.89 (s, 2H), 2.06 (s, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.70 (d, J = 8.82Hz, 2H), 2.85 (d, J = 6.25Hz, 2H), 2.99 (s, 1H), 3.14 (m, 4H), 3.45 (s, 1H), 3.68 (s, 1H), 3.83 (s, 2H), 4.36 (m, 2H), 4.54 (d, J = 15.44Hz, 2H), 4.87 (s, 2H), 7.12 (s, 3H), 7.20 (t, J = 7.17 Hz, 3H), 7.37 (d, J = 5.88Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.09Hz, 2H), 7.70 (t, J = 7.72Hz, 1H), 7.87 (m, 4H), 8.60 (d, J = 4.78Hz, 1H).
Ejemplo 143 1H NMR (300 MHz, BENZENO-d6), d ppm 0.80 (m, 3H), 0.85 (t, J = 7.35Hz, 3H), 1.01 (s, 1H), 1.29 (s, 3H), 1.89 (s, 2H), 2.05 (s, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.70 (d, J = 9.93Hz, 3H), 2.86 (s, 2H), 2.99 (s, 1H), 3.15 (m, 4H), 3.49 (s, 1H), 3.67 (s, 1H), 3.88 (d, J = 11.03Hz, 2H), 4.34 (d, J = 15.81Hz, 3H), 4.53 (m, 1H), 4.88 (s, 2H), 7.13 (m, 3H), 7.19 (m, 3H), 7.36 (m, 1H), 7.56 (s, 2H), 7.70 (t, J = 7.72Hz, 1H), 7.88 (m, 3H), 8.60 (d, J = 5.15Hz, 1H).
Ejemplo 144 1H NMR (300 MHz, CDCI3), d ppm 0.86 (m, 15H), 0.94 (s, 1H), 1.01 (m, 1H), 1.13 (m, 6H), 1.42 (m, 1H), 1.93 (s, 1H), 2.49 (d, J = 2.94Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.74 (m, 1H), 2.92 (m, 2H), 3.15 (m, 3H), 3.33 (m, 4H), 3.52 (d, J = 9.93Hz, 1H), 3.62 (m, 4H), 3.83 (m, 2H), 3.92 (d, J = 11.40 Hz, 1H), 4.06 (t, J = 8.27Hz, 1H), 4.46 (m, 2H), 4.75 (s, 1H), 5.31 (d, J = 9.19Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.52 (d, J = 9.56Hz, 1H), 6.59 (d, J = 8.46Hz, 2H), 7.05 (m, 3H), 7.11 (d, J = 2.21Hz, 1H), 7.17 (m, 4H), 7.55 (m, 1H).
Ejemplo 145 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4), d ppm 0.75 (d, J = 6.62Hz, 3H), 0.83 (t, J = 7.35Hz, 3H), 0.87 (s, 9H), 0.98 (dd, JV5.63, 6.07Hz, 1H), 1.35 (s, 1H), 1.84 (s, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.72 (m, 2H), 2.81 (d, J = 6.99Hz, 2H), 2.88 (m, 2H), 3.02 (s, 2H), 3.17 (m, 7H), 3.57 (s, 1H), 3.82 (d, J = 15.44Hz, 1H), 3.90 (m, 2H), 4.04 (m, 1H), 4.35 (d, J = 15.44Hz, 2H), 4.53 (m, 1H), 4.91 (s, 2H), 7.13 (m, 3H), 7.19 (m, 3H), 7.25 (m, 1H), 7.53 (d, J = 8.46Hz, 2H), 7.70 (t, J = 7.72Hz, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.90 (d, J = 8.46Hz, 2H).
Ejemplo 146 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4), d ppm 0.81 (s, 9H), 0.93 (s, 9H), 1.52 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 2.35 (d, J = 8.82Hz, 1H), 2.66 (dd, J-12.69, 2.76Hz, 1H), 2.76 (m, 1H), 2.82 (d, J = 3.68Hz, 2H), 2.86 (m, 2H), 3.06 (m, 1H), 3.21 (t, J = 9.19Hz, 1H), 3.27 (d, J = 2.57Hz, 1H), 3.33 (s, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.72 (s, 1H), 3.80 (m, 2H), 4.05 (s, 1H), 4.12 (dd, J = 5.88, 4.04Hz, 1H), 4.19 (s, 4H), 4.41 (d, J = 15.81Hz, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.91 (s, 2H), 6.71 (d, J = 8.46Hz, 1H), 6.81 (m, 1H), 6.89 (d, J = 1.84Hz, 1H), 7.09 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 7.19 (d, J = 8.82Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.09Hz, 1H), 7.77 (t, J = 7.72Hz, 1H), 7.82 (d, J = 9.56 Hz, 1H).
Ejemplo 147 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4), d ppm 0.74 (d, J = 6.62Hz, 3H), 0.80 (s, 9H), 0.87 (t, J = 7.35Hz, 3H), 1.01 (m, 1H), 1.37 (m, 1H), 1.88 (d, J = 8.09Hz, 1H), 2.64 (dd, J = 12.32, 3.13Hz, 2H), 2.71 (d, J = 6.62Hz, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.84 (m, 2H), 3.12 (m, 2H), 3.24 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.72 (s, 1H), 3.78 (m, 3H), 3.89 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 4.19 (s, 4H), 4.36 (d, J = 15.44Hz, 1H), 4.57 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.91 (s, 2H), 6.71 (d, J = 8.09Hz, 1H), 6.81 (m, 1H), 6.89 (d, J = 2.21Hz, 1H), 7.11 (m, 3H), 7.17 (m, 2H), 7.21 (d, J = 7.72Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.72Hz, 1H), 7.81 (t, J = 7.72Hz, 1H), 7.84 (d, J = 10.30 Hz, 1H).
Ejemplo 148 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4), d ppm 0.81 (s, 9H), 0.93
(s, 9H), 2.39 (q, J = 9.80 Hz, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.75 (d, J = 9.93Hz, 1H), 2.82 (d, J = 2.94Hz, 1H), 2.86 (m, 1H), 3.05 (m, 2H), 3.16 (q, J = 9.07Hz, 2H), 3.34 (s, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.72 (s, 1H), 3.80 (m, 3H), 4.05 (s, 1H), 4.13 (m, 1H), 4.19 (s, 4H), 4.41 (d, J = 15.81Hz, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.91 (s, 1H), 6.71 (d, J = 8.09Hz, 1H), 6.81 (m, 1H), 6.89 (d, J = 2.21Hz, 1H), 7.08 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 7.23 (d, J = 7.72Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.35Hz, 1H), 7.83 (m, 2H).
Ejemplo 149 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4), d ppm 0.74 (d, J = 6.62Hz, 3H), 0.80 (s, 9H), 0.86 (t, J = 7.35Hz, 3H), 1.01 (m, 1H), 1.39 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 2.64 (m, 4H), 2.75 (m, 1H), 2.83 (m, 3H), 3.14 (m, 2H), 3.27 (d, J = 7.72Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.72 (s, 1H), 3.75 (s, 1H), 3.80 (d, J = 4.04Hz, 2H), 3.88 (d, J = 11.40 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 5.52Hz, 1H), 4.18 (d, J = 7.35Hz, 4H), 4.37 (d, J = 15.81Hz, 1H), 4.61 (d, J=15.81Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 6.71 (d, J = 8.09Hz, 1H), 6.81 (m, 1H), 6.89 (d, J = 1.84Hz, 1H), 7.10 (m, 2H), 7.16 (m, 3H), 7.52 (d, J = 8.09Hz, 1H), 7.76 (t, J = 7.91Hz, 1H), 7.82 (s, 1H).
Ejemplo 150 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6), d ppm 0.71 (dd, J = 5.15, 2.94Hz, 6H), 0.79 (m, 3H), 0.86 (t, J = 7.91Hz, 1H), 0.93 (dd, J = 17.46, 8.27Hz, 3H), 1.15 (m, 1H), 1.22 (m, 2H), 1.80 (s, 1H), 2.45 (s, 2H), 2.54 (s, 1H), 2.76 (d, J = 30.89Hz, 3H), 2.96 (d, J = 2.94Hz, 1H), 3.14 (m, 3H), 3.32 (s, 2H), 3.64 (s, 1H), 3.96 (m, 4H), 4.34 (d, J = 11.03Hz, 2H), 4.82 (t, J = 4.04Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.35Hz, 1H), 7.17 (m, 5H), 7.35 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.65 (t, J = 7.72Hz, 1H), 7.87 (d, J = 6.99 Hz, 1H), 7.93 (m, 1H), 8.02 (d, J = 8.09Hz, 2H), 8.65 (d, J=4.78Hz, 1H), 9.28 (d, J = 15.08Hz, 1H).
Ejemplo 151 1H NMR (300 MHz, CDCI3), d ppm 0.75 (m, 9H), 0.94 (m, 10 H), 2.38 (s, 3H), 2.58 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.88 (t, J = 8.46Hz, 2H), 2.96 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 3.58 (d, J = 9.19Hz, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.88 (d, J = 13.97Hz, 1H), 4.00 (t, J = 6.99Hz, 2H), 4.13 (d, J = 8.82Hz, 1H), 4.30 (d, J = 15.08Hz, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.71 (s, 1H), 5.29 (d, J = 9.56Hz, 1H), 6.28 (d, J = 9.56Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 7.05 (m, 3 H), 7.15 (m, 3H), 7.30 (m, 5H), 8.39 (s, 1H), 8.43 (d, J=4.78Hz, 1H).
Ejemplo 152 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4), d ppm 0.89 (s, 6H), 0.99 (s, 9H), 1.01 (s, 9H), 1.24 (t, J = 7.17Hz, 1H), 1.43 (t, J = 8.27Hz, 3H), 1.53 (d, J = 3.68Hz, 6H), 2.37 (d, J = 8.82Hz, 1H), 2.68 (m, 2H), 2.76 (m, 2H), 2.83 (m, 2H), 3.07 (m, 1H), 3.23 (dd, J = 18.20, 8.64Hz, 2H), 3.34 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.73 (m, 1H), 3.84 (s, 1H), 4.11 (m, 2H), 4.13 (s, 1H), 4.41 (d, J = 15.81Hz, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.91 (s, 2H), 7.08 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.53 (d, J = 6.99Hz, 1H), 7.77 (t, J = 7.72Hz, 1H), 7.88 (d, J = 9.56Hz, 1H).
Ejemplo 153 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4), d ppm 0.87 (m, 21H), 1.00 (s, 9H), 1.06 (m, 1H), 1.41 (m, 2H), 1.89 (s, 1H), 2.67 (m, 4H), 2.74 (m, 4H), 2.85 (m, 2H), 3.15 (m, 2 H), 3.26 (s, 1H), 3.27 (s, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.72 (t, J = 6.07Hz, 1H), 3.83 (s, 1H), 3.94 (d, J = 11.03Hz, 1H), 4.12 (m, 1H), 4.37 (d, J = 15.81Hz, 1H), 4.62 (d, J = 15.81Hz, 1H), 7.10 (m, 2H), 7.17 (m, 3 H), 7.52 (d, J = 8.09Hz, 1H), 7.76 (t, J = 7.91Hz, 1H), 7.85 (d, J = 9.56Hz, 1H).
Ejemplo 154 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4), d ppm 0.89 (s, 6H), 0.99 (s, 9H), 1.01 (s, 9H), 1.43 (t, J = 8.27Hz, 2H), 2.42 (d, J = 9.56Hz, 1H), 2.68 (m, 3H), 2.76 (m, 2H), 2.82 (m, 2H), 3.05 (m, 1H), 3.17 (q, J = 9.19Hz, 2H), 3.34 (d, J = 2.94Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.74 (t, J = 6.43Hz, 1H), 3.84 (s, 1H), 4.10 (d, J = 6.62Hz, 2H), 4.42 (d, J = 15.81Hz, 1H), 4.54 (m, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.91 (s, 1H), 7.10 (q, J = 5.52Hz, 3H), 7.17 (m, 3H), 7.23 (d, J = 7.72Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.72Hz, 1H), 7.84 (t, J = 7.72Hz, 1H), 7.89 (d, J = 9.19Hz, 1H).
Ejemplo 155 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4), d ppm 0.85 (d, J = 6.62Hz, 3H), 0.90 (m, 12H), 0.98 (d, J = 11.77Hz, 9H), 1.04 (d, J = 1.47Hz, 1H), 1.42 (m, 3H), 1.87 (d, J = 10.66Hz, 1H), 2.69 (m, 2H), 2.77 (m, 3H), 2.85 (m, 2H), 3.12 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.73 (m, 1H), 3.84 (s, 1H), 3.94 (d, J = 11.40 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 1.84Hz, 1H), 4.37 (d, J = 15.81Hz, 1H), 4.57 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.87 (s, 2H), 7.12 (m, 3H), 7.17 (m, 2H), 7.22 (d, J = 7.72Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.35Hz, 1H), 7.82 (t, J = 7.72Hz, 1H).
Ejemplo 156 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4), d ppm 0.13 (m, 2H), 0.46 (m, 2H), 0.91 (s, 1H), 0.99 (s, 9H), 1.00 (s, 9H), 1.52 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 2.41 (d, J = 9.19Hz, 1H), 2.53 (dd, J = 12.87, 6.62Hz, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.75 (m, 2H), 2.84 (m, 3H), 3.08 (m, 1H), 3.24 (m, 2H), 3.34 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.76 (s, 1H), 3.87 (s, 1H), 4.10 (s, 1H), 4.14 (m, 1H), 4.41 (d, J = 15.44Hz, 1H), 4.60 (m, 1H), 7.09 (m, 3H), 7.16 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.53 (d, J = 6.99Hz, 1H), 7.77 (t, J = 7.91Hz, 1H), 7.86 (d, J = 9.19Hz, 1H).
Ejemplo 157 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4), d ppm 0.14 (m, 2H), 0.46 (m, 2H), 0.84 (d, J = 6.25Hz, 3H), 0.90 (m, 6H), 0.99 (s, 9H), 1.05 (m, 1H), 1.41 (m, 1H), 1.52 (d, J = 2.57Hz, 6H), 1.89 (s, 1H), 2.52 (dd, J-12.87, 6.99Hz, 1H), 2.71 (m, 3H), 2.86 (m, 2H), 3.14 (m, 3H), 3.26 (d, J = 3.31Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.76 (s, 1H), 3.87 (s, 1H), 3.93 (d, J-11.40 Hz, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.37 (d, J = 15.81Hz, 1H), 4.61 (d, J = 15.81Hz, 1H), 4.91 (s, 1H), 7.11 (m, 2H), 7.17 (m, 3H), 7.52 (d, J = 6.99Hz, 1H), 7.76 (t, J = 7.72Hz, 1H), 7.83 (d, J = 9.19Hz, 1H).
Ejemplo 158 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4), d ppm 0.15 (m, 2H), 0.47 (m, 2H), 0.90 (m, 1H), 0.99 (s, 9H), 1.00 (s, 9H), 2.45 (d, J = 9.56Hz, 1H), 2.53 (dd, J = 12.69, 6.80 Hz, 2H), 2.69 (m, 1H), 2.75 (m, 2H), 2.84 (m, 2H), 3.06 (m, 2H), 3.18 (q, J = 9.07Hz, 1H), 3.36 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.76 (s, 1H), 3.87 (s, 1H), 4.11 (s, 1H), 4.14 (m, 1H), 4.42 (d, J = 15.44Hz, 1H), 4.54 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 7.10 (m, 3H), 7.16 (m, 2H), 7.23 (d, J = 7.72Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.72Hz, 1H), 7.85 (m, 2H).
Ejemplo 159 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4), d ppm 0.84 (d, J = 6.62Hz, 3H), 0.89 (m, 3H), 0.97 (s, 1H), 0.98 (d, J = 6.62Hz, 9H), 1.06 (m, 1H), 1.40 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 2.52 (dd, J = 12.69, 6.80 Hz, 1H), 2.73 (m, 4H), 2.81 (m, 1H), 2.88 (m, 2H), 3.13 (m, 4H), 3.24 (t, J = 9.01Hz, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.77 (s, 1H), 3.87 (s, 1H), 3.94 (d, J = 11.03Hz, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.37 (d, J = 15.81Hz, 1H), 4.57 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.91 (s, 1H), 4.91 (s, 1H), 7.12 (m, 3H), 7.17 (m, 2H), 7.21 (d, J = 8.09Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.72Hz, 1H), 7.82 (t, J = 7.72Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.46Hz, 1H).
Ejemplo 160 1H NMR (300 MHz, CDCI3), d ppm 0.63 (d, J = 6.62Hz, 3H), 0.92 (m, 14H), 1.35 (m, 3H), 1.92 (m, 1H), 2.59 (dd, J = 12.32, 3.13Hz, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.84 (m, 3H), 3.10 (m, 1H), 3.22 (m, 2H), 3.64 (m, 3H), 3.95 (m, 4H), 4.43 (m, 2H), 4.74 (s, 1H), 5.11 (d, J = 8.09Hz, 1H), 6.58 (d, J = 9.56Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.18 (m, 5H), 7.30 (m, 5H).
Ejemplo 161 1H NMR (300 MHz, CDCI3), d ppm 0.79 (d, J = 6.25Hz, 3H), 0.82 (s, 9H), 0.87 (t, J = 7.35Hz, 3H), 1.04 (m, 1H), 1.38 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 2.58 (dd, J = 12.50, 2.94Hz, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.91 (m, 4H), 3.09 (m, 3H), 3.60 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.88 (m, 2H), 4.10 (m, 1H), 4.45 (d, J = 15.08Hz, 1H), 4.67 (d, J = 15.08Hz, 1H), 5.30 (br d, J = 7.54Hz ,1H), 6.59 (br d, J = 9.56Hz, 1H), 6.64 (br s, 1H), 6.83 (d, J = 8.82Hz, 2H), 7.08-7.22 (m, 7H), 7.54 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 8.06 (d, J = 1.84Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.46Hz, 1H), 8.85 (d, J = 2.21Hz, 1H).
Ejemplo 162 1H NMR (300 MHz, CDCl3), d ppm 0.80-0.82 (m, 12H),
0.88 (t, J = 7.35Hz, 3H), 1.05 (m, 1H), 1.44 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 2.55 (dd, J=12.32, 3.13Hz, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.93 (m, 4H), 3.16 (m, 3H), 3.60 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.86 (d, J = 8.46Hz, 1H), 3.94 (d, J-11.40 Hz, 1H), 4.09 (m, 1H), 4.64 (d, J = 15.44Hz, 1H), 4.73 (d, J = 15.44Hz, 1H), 5.29 (br d, J = 9.19Hz, 1H), 6.51 (br s, 1H), 6.58 (br d, J = 9.56Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.82Hz, 2H), 7.10-7.21 (m, 7H), 7.44 (d, J = 8.46Hz, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 8.06 (br d, J = 8.46Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.09Hz, 1H).
Ejemplo 163 1H NMR (300 MHz, CDCI3), d ppm 0.80 (s, 9H), 2.44 (dd, J-14.52, 6.80 Hz, 1H), 2.58 (dd, J = 12.69, 3.13Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.73 (m, 1H), 2.73 (d, J=4.78Hz, 3H), 2.87 (m, 4H), 3.12 (m, 1H), 3.23 (m, 2H), 3.60 (m, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.86 (d, J = 13.60 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 13.60 Hz, 1H), 4.12 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.66 (t, J = 7.35Hz, 1H), 5.30 (br d, J = 8.82Hz, 1H), 5.99 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.68 (br d, J = 9.19Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.46Hz, 2H), 7.02 (s, 1H), 7.14 (m, 5H), 7.26 (d, J = 8.46Hz, 2H).
Ejemplo 164 1H NMR (300 MHz, CDCI3), d ppm 0.80 (s, 9H), 1.07 (t, J = 7.17Hz, 3H), 2.43 (dd, JJ = 14.71, 6.99Hz, 1H), 2.58 (dd, J = 12.69, 3.13Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.74 (m, 1H), 2.87 (m, 4H), 3.13-3.29 (m, 5H), 3.58 (m, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.85 (d, J = 13.60 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 13.60 Hz, 1H), 4.13 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.67 (t, J = 7.54Hz, 1H), 5.30 (br d, J = 9.19Hz, 1H), 5.96 (m, 1H), 6.53 (br s, 1H), 6.68 (br d, J = 8.82Hz, 1H), 6.84 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 7.15 (m, 5H)7.26 (m, 1H).
Ejemplo 165 1H NMR (300 MHz, CDCI3), d ppm 0.80 (m, 9H), 0.96 (d, J = 13.97Hz, 9H), 1.62 (s, 3H), 2.60 (m, 1H), 2.83 (m, 4H), 3.10 (m, 2H), 3.34 (s, 1H), 3.60 (m, 4H), 3.98 (m, 4H), 4.49 (d, J = 2.57Hz, 3H), 4.71 (s, 1H), 5.29 (d, J = 9.19Hz, 1H), 6.28 (d, J = 9.56Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 7.10 (m, 7H), 7.28 (m, 5H), 7.56 (t, J = 7.72Hz, 1H).
Ejemplo 166 1H NMR (300MHz, CDCI3) d ppm 0.90-0.82(m, 6H), 0.99(s, 9H), 1.07-0.96(m, 1H), 1.45-1.39(m, 1H), 2.00-1.86(m, 1H), 2.54(s, 3H), 2.69-2.61 (m, 2H), 2.90-2.87 (m, 3H), 3.23-3.08 (m, 3H), 3.66-3.54 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.79-3.76 (m, 1H), 3.95-3.92 (d, J = 11.03, 1H), 4.16-4.03 (m, 1H), 4.28-4.07 (dd, J = 48.9, 15.44Hz, 2H), 4.49-4.47 (m, 2H), 4.82 (s, 1H), 5.40-5.37 (m, 1H), 6.53-6.49 (d, J = 9.56, 1H), 7.18-7.02 (m, 6H), 7.23 (s, 1H), 7.44-7.40 (m, 1H), 7.54 (t, J = 7.72, 1H), 8.20-8.15 (m, 2H), 8.70-8.68 (m, 1H), 9.14 (d, J = 1.84Hz, 1H).
Ejemplo 167 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.65 (s, 9H), 0.70-0.65 (m, 3H), 0.81-0.77 (m, 3H), 0.88-0.84 (m, 2H), 0.98-0.94 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 2.79-2.62 (m, 4H), 3.08-2.99 (m, 1H), 3.25-3.16 (m, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.67-3.55 (m, 2H), 3.98-3.84 (m, 2H), 3.99-3.96 (d, J = 10.67Hz, 1H), 4.05 (m, 1H), 4.54-4.41 (dd, J = 15.81, 21.7Hz, 2H), 4.93-4.92 (d, J = 3.31Hz, 1H), 6.96-6.93 (d, J = 9.56Hz, 1H), 7.01-7.10 (m, 5H), 7.28-7.19 (m, 3H), 7.35-7.32 (m, 2H), 7.45-7.42 (d, J = 9.56Hz, 1H), 7.54-7.50(dd, J = 8.82, 4.78Hz, 1H), 7.60(s, 1H), 8.30-8.26(ddd, J = 8.27, 2.02, 1.84Hz, 1H), 8.67-8.64(dd, J=4.78, 1.47Hz, 1H), 9.06(s, 1H) 9.13-9.12(d, J = 1.47Hz, 1H).
Ejemplo 168 1H NMR (300 MHz, CD3OD), d ppm 0.83 (m, 6H), 0.89 (s, 9H), 0.97 (m, 1H), 1.01 (s, 9H), 1.30 (m, 1H), 1.42 (t, J = 8.27Hz, 2H), 1.86 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.65-2.84 (m, 6H), 3.04 (m, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.72 (m, 1H), 3.83 (s, 1H), 3.93 (d, J = 11.03Hz, 1H), 4.14 (m, 1H), 4.73 (d, J = 15.44Hz, 1H), 4.86 (d, J = 15.44Hz, 1H), 6.74 (m, 1H), 6.83 (m, 3 H), 6.94 (br t, J = 7.35Hz, 1H), 7.01 (m, 2H), 7.41 (br s, 1H), 7.56 (m, 1H), 8.36 (br d, J = 7.35Hz, 1H).
Ejemplo 169 H NMR (300 MHz, CD3OD), d ppm 0.89 (s, 9H), 0.95 (s, 9H), 1.01 (s, 9H), 1.43 (t, J = 8.27Hz, 2H), 2.05 (m, 1H), 2.66-2.81 (m, 6 H), 2.96 (m, 2H), 3.20 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.73 (m, 1H), 3.84 (br s, 1H), 4.08 (br s, 1H), 4.11 (m, 1H), 4.64 (d, J = 15.81Hz, 1H), 4.95 (d, J = 15.81Hz, 1H), 6.69 (t, J = 7.54Hz, 2H), 6.76 (m, 1H), 6.86 (m, 2H), 6.98 (br d, J = 7.35Hz, 2H), 7.43 (br s, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.83 (br d, J = 9.93Hz, 1H), 8.38 (br d, J = 6.99Hz, 1H).
Ejemplo 170 1H NMR (300 MHz, CDCI3), d ppm 0.84 (s, 9 H), 0.93 (s, 9H), 2.14 (m, 1H), 2.55 (dd, J = 12.50, 2.21Hz, 1H), 2.74 (m, 4H), 2.97 (m, 2H), 3.18 (m, 1H), 3.59 (br d, J = 9.19Hz, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.84 (d, J = 13.60 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 13.60 Hz, 1H), 4.12 (m, 1H), 4.62 (d, J = 15.44Hz, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.99 (d, J = 15.44Hz, ?H), 5.28 (br d, J = 9.56Hz, 1H), 6.10 (br d, J = 9.56Hz, 1H), 6.32 (br s, 1H), 6.65 (m, 1H), 6.75 (m, 3H), 6.89 (m, 5H), 7.22 (d, J = 8.82Hz, 2H), 7.40 (br s, 1H), 7.45 (m, 1H), 8.35 (m, 1H).
Ejemplo 171 1H NMR (300MHz, CDCI3) d ppm 0.83(s, 9H), 0.90-0.83(m, 6H), 1.02(s, 9H), 1.11-1.00(m, 1H), 1.42-1.35(m, 2H), 1.99-1.89(m, 1H), 2.58-2.53(m, 1H), 2.78-2.64(m, 4H), 3.14-2.28(m, 4H), 3.61(s, 3H), 3.77-3.59(m, 3H), 4.09-3.96(m, 2H), 4.73(bs, 1H), 4.82(s, 2H), 5.37-5.34(m, 1H), 6.64-6.61(m, 1H), 6.71(bs, 1H), 7.13-7.05(m, 5H), 7.30-7.28(d, J = 4.41Hz, 1H), 7.63-7.57(t, J = 6.99Hz, 1H), 7.76-7.70(t, J = 6.99Hz, 1H), 8.15-8.12(d, J = 8.45Hz, 1H), 8.21-8.18(d, J = 8.45Hz, 1H), 8.89-8.88(d, J = 4.42Hz, 1H).
Ejemplo 172 1H NMR (300 MHz, CDCI3), d ppm 0.67 (d, J = 6.99Hz, 3H), 0.93 (m, 11H), 1.39 (m, 2H), 1.61 (m, 1H), 1.90 (s, 1H), 2.54 (dd, J 12.32, 3.13Hz, 1H), 2.81 (m, 8H), 3.10 (m, 1H), 3.22 (m, 2H), 3.77 (m, 11H), 4.08 (d, J = 8.09Hz, 1H), 4.44 (m, 2H), 4.70 (s, 1H), 5.08 (s, 1H), 6.56 (m, 2H), 6.85 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 7.14 (m, 6H).
Ejemplo 173 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.64-0.62(d, J = 6.61Hz, 3H), 0.89-0.75(m, 12H), 1.10-0.93(m, 1H), 1.99-1.89(m, 1H), 2.61-2.56(m, 1H), 2.89-2.76(m, 4H), 3.10-2.98(m, 3H), 3.70-3.57(m, 2H), 3.62(s, 3H), 4.01-3.83(m, 3H), 4.16-4.06(m, 1H), 4.89-4.74(dd, J = 15.44, 29.05Hz, 2H), 4.76(bs, 1H), 5.10-5.08(m, 1H), 6.54-6.51(d, J = 9.2Hz, 1H), 6.59(bs,1H), 7.12-7.04(m, 5H) 7.31-7.28(m, 6H), 7.63-7.58(ddd, J = 8.27, 6.99, 1.29Hz, 1H), 7.75-7.70(ddd, J = 8.36, 6.89, 1.29Hz, 1H), 8.15-8.12(d, J = 8.46, 1H), 8.22-8.19 (d, J = 8.45, 1H), 8.88-8.87(d, J = 4.41Hz, 1H).
Ejemplo 174 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.83(s, 9H), 0.89-0.83(m, 6H), 1.01(s, 9H), 1.12-0.97(m, 1H), 1.39-1.37(d, J = 6.62Hz, 6H), 1.48-1.36(m, 2H), 1.92(m, 1H), 2.58-2.52(m, 1H), 2.78-2.64(m, 3H), 2.93-2.90(d, J = 7.35Hz, 2H), 3.02-2.99(m, 1H), 3.16-3.09(m, 1H), 3.34-3.22(m, 3H), 3.57(s, 3H), 3.63-3.54(m, 1H), 3.80-3.77(d, J = 9.56Hz, 1H), 4.0-3.93(m, 2H)4.55-4.40, (dd, J = 15.84, 29.42Hz, 2H), 4.82(bs, 1H), 5.37-5.33(d, J = 9.56Hz, 1H), 6.70(m, 1H), 6.88(bs, 1H), 6.97(s, 1H), 7.18-7.08(m, 5H).
Ejemplo 175 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d ppm 0.89 (s, 9H), 0.99 (s, 9H), 1.01 (s, 9H), 1.24 (t, J = 8.30 Hz, 2H), 2.42 (m, 1H), 2.54(s, 3H), 2.75 (m, 6H), 3.04 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 3.66 (s, 3 H), 3.74 (m, 1H), 3.84 (s, 1H), 4.13 (m, 2H), 4.45 (dd, J = 15.8, 13.24Hz, 2 H), 7.14 (m, 7H), 7.72 (t, J = 7.72Hz, 1H).
Ejemplo 176 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.88-0.78(m, 15H), 1.07-0.95(m, 1H), 1.39-1.37(d, J = 6.99Hz, 6H), 1.93-1.89(m, 1H), 2.56-2.51(m, 1H), 2.89-2.71 (m, 4H), 3.12-3.05(m, 1H), 3.34-3.20(m, 3H), 3.62(s, 3H), 3.63-3.54(m, 2H), 3.79(s, 3H), 3.92-3.82(m, 3H), 4.10-4.02(m, 1H) 4.53-4.40(dd, J = 15.45, 23.54Hz, 2H), 4.72(bs, 1H), 5.30-5.20(m, 1H), 6.52-6.49(m, 2H), 6.86-6.81 (m, 2H), 6.97(s, 1H), 7.23-7.05(m, 7H).
Ejemplo 177 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.84-0.76(m, 15H), 1.03-0.91(171, 1H), 1.39-1.37(d, J = 6.99Hz, 6H), 1.92-1.86(m, 1H), 2.64-2.58(m, 1H), 2.90-2.76(m, 4H), 3.12-3.05(m, 1H), 3.34-3.20(m, 3H), 3.59(s, 3H), 3.64-3.59(m, 2H), 4.12-3.86(m, 4H), 4.53-4.40(dd, J = 15.81, 25.74Hz, 2H), 4.79(bs, 1H), 5.29-5.26(d, J = 8.83Hz, 1H), 6.56-6.53(d, J = 9.56Hz, 1H), 6.66(bs, 1H), 6.97(s, 1H), 7.25-7.05(m, 6H), 7.44-7.41(d, J = 8.45Hz, 2H), 7.78-7.69(m, 2H), 7.96-7.93(d, J = 8.45Hz, 2H), 8.70-8.67(m, 1H).
Ejemplo 178 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.68(s, 9H), 0.77-0.64(m, 6H), 0.96-0.84(m, 2H) 1.80-1.70(m, 1H), 2.44(s, 3H), 2.81-2.60(m, 5H), 3.03-2.93(m, 3H), 3.50(s, 3H), 3.69-3.63(m, 2H), 4.12-3.92(m, 4H), 4.29(s, 2H), 4.95-4.94(d, J = 3.31Hz, 1H), 6.98-6.95(d, J = 9.56Hz, 1H), 7.13-7.05(m, 5H), 7.24-7.21(m, 1H), 7.35-7.31(m, 1H), 7.46-7.44(d, J = 8.09Hz, 3H), 7.56-7.52(dd, J = 7.91, 2.39Hz, 1H), 7.93-7.83(m, 2H), 8.00-7.97(d, J = 8.46Hz, 2H), 8.36(d, J = 2.21Hz, 1H), 8.65(d, J = 4.78Hz, 1H), 9.13 (s, 1H).
Ejemplo 179 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.80 (d, J = 6.62Hz, 3 H), 0.82 (s, 9H), 0.87 (d, J = 7.35Hz, 3H), 1.00 (m, 2H), 2.52 (d, J = 3.31Hz, 1H), 2.56 (d, J = 2.94Hz, 1H), 2.75 (m, 2H), 2.87 (d, J = 8.09Hz, 3H), 2.94 (d, J = 12.87Hz, 1H), 3.12 (d, J=4.78Hz, 1H), 3.30 (m, 2 H), 3.62 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.86 (d, J = 7.35Hz, 1H), 3.91 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.72 (s, 1H), 5.28 (d, J = 8.82Hz, 1H), 6.50 (d, J = 9.93Hz, 2H), 6.82 (d, J = 2.94Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.18 (d, J = 6.25Hz, 2H), 7.22 (d, J = 2.21Hz, 3H), 7.34 (d, J = 5.15Hz, 1H), 7.37 (d, J = 4.78Hz, 1H), 8.21 (m, 2H), 8.64 (dd, J=4.78, 1.84Hz, 2H), 9.15 (d, J = 2.21Hz, 1H).
Ejemplo 180 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.86 (m, 12H), 1.03 (m, 9H), 1.31 (m, 2H), 1.44 (m, 1H), 1.91 (d, J = 6.99Hz, 1H), 2.53 (dd, J = 12.87, 4.04Hz, 1H), 2.71 (m, 2H), 2.90 (d, J = 7.35Hz, 2H), 3.02 (d, .9.19Hz, 1H), 3.16 (m, 2H), 3.31 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.76 (d, J = 9.56Hz, 1H), 3.94 (d, J = 11.03Hz, 1H), 4.02 (d, J = 7.72Hz, 1H), 4.56 (s, 3H), 4.77 (s, 1H), 5.35 (d, J = 9.19Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.09Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 7.11 (m, 1H), 7.17 (m, 5H), 7.21 (s, 1H), 7.35 (d, J = 4.78Hz, 1H), 7.38 (d, J = 4.78Hz, 1H), 8.22 (m, 2H), 8.65 (dd, J = 4.78, 1.84Hz, 2H), 9.15 (d, J = 1.47Hz, 1H).
Ejemplo 181 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.84 (s, 12H), 0.88 (m, 3H), 1.02 (s, 9H), 1.94 (d, J = 9.56Hz, 1H), 2.56 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 2.74 (m, 2H), 2.91 (d, J = 7.35Hz, 2H), 3.17 (m, 1H), 3.31 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.77 (d, 9.56Hz, 1H), 3.95 (d, 11.03Hz, 1H), 4.01 (d, J = 6.99Hz, 1H), 4.56 (s, 3H), 5.33 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 7.11 (m, 2H), 7.16 (m, 5H), 7.21 (s, 1H), 7.35 (d, J = 4.78Hz, 1H), 7.38 (d, J = 4.78Hz, 1H), 8.22 (m, 2H), 8.65 (dd, J = 4.96, 1.65Hz, 1H), 9.15 (d, J = 2.21Hz, 1H).
Ejemplo 182 1H NMR (300 MHz, CDCI3), d ppm 0.83 (s, 9H), 0.93 (s, 9H), 2.51 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.75 (m, 4H), 3.07 (m, 2H), 3.24 (m, 1H), 3.59 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.83 (d, J = 13.97Hz, 1H), 3.92 (d, J = 13.97Hz, 1H), 4.04 (m, 1H), 4.61 (d, J = 15.08Hz, 1H), 4.69 (d, J = 15.08Hz, 1H), 5.29 (br d, J = 8.82Hz, 1H), 6.21 (br d, J = 9.56Hz, 1H), 6.38 (br s, 1H), 6.54 (m, 1H), 6.66 (m, 1H), 6.85 (d, J = 8.82Hz, 2H),.7.00 (m, 5H), 7.21 (d, J = 8.46Hz, 2H), 7.60 (d, J = 7.35Hz, 1H), 7.67 (m, 1H).
Ejemplo 183 1H NMR (300 MHz, CDCI3), d ppm 0.86 (s, 9H), 0.98 (s, 9H), 1.02 (s, 9H), 1.39 (dd, JV0.30, 5.88Hz, 2H), 2.53 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.76 (m, 4H), 3.08 (dd, J = 9.38, 6.43Hz, 2H), 3.25 (m, 1H), 3.56 (br d, J = 9.19Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.73 (d, J = 9.56Hz, 1H), 4.03 (m, 1H), 4.56 (br s, 1H), 4.66 (m, 2H), 5.37 (br d, J = 9.19Hz, 1H), 6.30 (d, J = 9.56Hz, 1H), 6.55 (m, 2H), 6.66 (m, 1H), 7.01 (m, 5H), 7.60 (m, 1H), 7.67 (m, 1H).
Ejemplo 184 1H NMR (300 MHz, CDCI3), d ppm 0.82 (s, 9H), 1.00 (s, 9H), 2.40 (m, 1H), 2.62 (dd, J = 12.32, 2.39Hz, 1H), 2.77-2.92 (m, 4H), 3.07 (m, 2H), 3.24 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.82 (d, J = 14.71Hz, 1H), 3.95 (d, J = 14.71Hz, 1H), 4.17 (s, 1H), 4.25 (br q, J = 8.58Hz, 1H), 4.63 (d, J = 15.44Hz, 1H), 4.91 (m, 2H), 5.30 (br d, J = 8.82Hz, 1H), 6.42 (br s, 1H), 6.83 (m, 3H), 7.03 (s, 5H), 7.18 (m, 3H), 7.40 (m, 1H), 7.51 (d, J = 8.09Hz, 1H), 7.83 (d, .8.09Hz, 1H), 10.86 (br s, 1H).
Ejemplo 185 1H NMR (300 MHz, CDCI3), d ppm 0.83 (s, 9H), 1.02 (s, 18H), 1.37 (m, 2H), 2.46 (m, 1H), 2.61 (br dd, J=12.69, 3.13Hz, 1H), 2.75 (m, 3H), 2.90 (d, J = 8.09Hz, 2H), 3.10 (m, 2H), 3.24 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.76 (d, J = 9.19Hz, 1H), 4.19 (s, 1H), 4.24 (m, 1H), 4.65 (d, J = 15.44Hz, 1H), 4.84 (br s, 1H), 4.89 (d, J = 15.81Hz, 1H), 5.38 (br d, J = 8.82Hz, 1H), 6.53 (br s, 1H), 6.90 (m, 1H), 7.05 (s, 5H), 7.16 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.81 (d, J = 8.09Hz, 1H), 10.92 (br s, 1H).
Ejemplo 186 1H NMR (300 MHz, CDCI3), d ppm 0.81 (m, 15H), 1.00 (m, 1H), 1.27 (m, 7H), 1.41 (m, 1H), 1.57 (m, 2H), 1.80-2.00 (m, 1H), 2.60 (dd, J-12.32, 3.49Hz, 1H), 3.05 (m, 7H), 3.62 (m, 4H), 3.98 (m, 4H), 4.48 (m, '2H), 4.79 (br s, 1H), 5.26 (d, J = 8.46Hz, 1H), 6.59 (m, 2H), 7.18 (m, 8H), 7.42 (d, J = 8.09Hz, 2H), 7.57 (t, J = 7.72Hz, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.94 (d, J = 8.46Hz, 2H), 8.68 (d, J = 4.78Hz, 1H).
Ejemplo 187 1H NMR (300 MHz, CDCI3), d ppm 0.83 (s, 9H), 0.95 (s, 9H), 2.40 (m, 1H), 2.54 (dd, J = 12.50, 2.21Hz, 1H), 2.69- 2.80 (m, 4H), 2.92-3.00 (m, 2H), 3.23 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.59 (d, J = 9.19Hz, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.83 (d, 1H), 3.92 (d, 1H), 4.05 (s, 3H), 4.06- 4.12 (m, 1H), 4.66 (br s, 1H), 4.75 (s, 2H), 6.22 (br d, J = 9.56Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 6.85 (m, 2H), 6.99 (m, 5H), 7.14 (m, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.88 (m, 1H).
Ejemplo 188 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.86 (s, 9H), 0.99 (s, 9H), 1.03 (s, 9H), 1.39 (dd, J = 10.11, 6.07Hz, 2H), 2.47-2.57 (m, 2H), 2.61-2.70 (m, 1H), 2.72-2.83 (m, 4H), 2.92-3.01 (m, 2H), 3.23 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.73 (d, J = 9.56Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 4.01-4.07 (m, 1H), 4.10 (s, 1H), 4.58 (br s, 1H), 4.72 (d, 1H), 4.79 (d, 1H), 5.37 (m, 1H), 6.30 (br d, 1H), 6.51 (br s, 1H), 7.01 (m, 5H), 7.14 (m, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.88 (m, 1H).
Ejemplo 189 1H NMR (300 MHz, CDCI3), d ppm 0.88 (s, 9H), 0.94 (s, 9H), 1.04 (s, 9H), 2.23 (m, 1H), 2.50-2.58 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.62-2.69 (m, 1H), 2.71-2.80 (m, 4H), 2.89-3.04 (m, 2H), 3.20 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.71 (d, J = 9.19Hz, 1H), 4.04 (s, 1H), 4.13 (m, 1H), 4.37 (d, J = 14.71Hz, 1H), 4.59 (br s, 1H), 4.70 (br d, J = 14.71Hz, 1H), 5.37 (m, 1H), 6.10 (br d, 1H), 6.44 (br s, 1H), 6.90 (m, 5H), 7.01 (m, 2H), 7.15 (t, 1H), 7.65 (d, J = 8.09Hz, 1H).
Ejemplo 190 1H NMR (300 MHz, CDCI3), d ppm 0.76 (d, J = 19.85Hz, 9H), 0.96 (m, 9H), 1.35 (s, 9H), 1.60 (s, 3H), 2.61 (dd, J = 12.13, 2.94Hz, 2H), 2.84 (m, 4H), 3.11 (s, 1H), 3.30 (m, 2H), 4.03 (m, 5H), 4.48 (m, 2H), 4.73 (s, 1H), 5.29 (d, J = 9.19Hz, 1H), 6.31 (d, J = 9.56Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 7.14 (m, 8H), 7.43 (d, J = 8.09Hz, 2H), 7.57 (t, J = 7.72Hz, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.95 (d, J = 8.46Hz, 2H), 8.69 (d, J = 4.78Hz, 1H).
Ejemplo 191 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.80 (m, 15H), 0.93
(m, 2H), 1.04 (s, 2H), 1.91 (s, 1H), 2.04 (s, 1H), 2.63 (d, J = 4.07Hz, 1H), 2.78 (d, J = 11.19Hz, 1H), 2.89 (d, J = 7.46Hz, 2H), 3.08 (s, 1H), 3.21 (m, 2H), 3.35 (s, 1H), 3.48 (m, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 3.88 (d, J-11.19HZ, 1H), 3.98 (d, J = 9.49Hz, 1H), 4.04 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.70 (m, 2H), 5.27 (m, 1H), 6.58 (m, J = 7.12Hz, 2H), 7.17 (m, 5H), 7.43 (d, J = 8.48Hz, 2H), 7.74 (m, 2H), 7.95 (d, J = 8.48Hz, 2H), 8.68 (d, J = 4.75Hz, 1H).
Ejemplo 193 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.84 (m, 4H), 1.44 (d, J = 6.62Hz, 3H), 1.53 (m, 6H), 1.90 (s, 1H), 2.48 (s, 8H), 3.11 (m, 4H), 3.48 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 3.68 (m, 1H), 3.92 (d, J-11.40 Hz, 2H), 4.12 (s, 2H), 4.25 (s, 1H), 4.47 (m, 1H), 4.70 (s, 2H), 7.15 (m, 6H), 7.60 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.91 (d, J = 7.72Hz, 3H), 8.24 (s, 1H), 8.87 (s, 1H).
Ejemplo 194 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.85 (t, J = 7.17Hz, 3H), 1.04 (d, J = 4.41Hz, 1H), 1.39 (d, J = 6.62Hz, 3H), 1.45 (t, J = 6.62Hz, 6H), 1.95 (s, 1H), 2.46 (s, 7H), 2.90 (s, 2H), 2.90 (s, 1H), 3.12 (m, 2H), 3.22 (s, 2H), 3.45 (m, 3H), 3.71 (m, 2H), 3.92 (s, 1H), 4.06 (s, 2H), 4.48 (s, 1H), 4.68 (m, 2H), 5.65 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 7.15 (m, 7H), 7.41 (m, 2H), 7.80 (d, J = 8.09Hz, 1H), 7.92 (m, 3H), 8.81 (s, 1H).
Ejemplo 195 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.82 (m, 6H), 0.99 (s, 2H), 1.25 (s, 1H), 1.49 (s, 4H), 2.09 (s, 11H), 2.65 (s, 1H), 2.90 (d, J = 7.35Hz, 2H), 3.10 (s, 1H), 3.22 (t, J = 9.01Hz, 2H), 3.48 (m, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 3.89 (m, 2H), 4.09 (s, 1H), 4.47 (d, J=4.04Hz, 2H), 4.69 (d, J = 6.25Hz, 2H), 5.17 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 7.14 (m, 6H), 7.39 (d, J = 12.50 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.09Hz, 2H), 7.78 (d, J = 7.72Hz, 1H), 7.93 (m, 3H), 8.83 (d, J = 5.15Hz, 1H).
Ejemplo 196 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.75 (d, J = 6.62Hz, 3H), 0.81 (t, J = 7.35Hz, 3H), 1.00 (m, 1H), 1.38 (m, 1H), 1.90 (d, J = 6.99Hz, 1H), 2.42 (dd, JV2.50, 3.68Hz, 1H), 2.71 (dd, J = 12.32, 9.74Hz, 1H), 2.90 (d, J = 7.72Hz, 4H), 3.01 (d, J = 9.56Hz, 1H), 3.12 (m, 1H), 3.23 (m, 2H), 3.48 (m, 3H), 3.57 (m, 3H), 3.71 (d, J = 8.46Hz, 2H), 3.86 (d, J = 11.03Hz, 1H), 3.99 (s, 1H), 4.17 (d, J = 7.72Hz, 1H), 4.46 (s, 3H), 4.69 (m, 2H), 5.12 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.11 (m, 10 H), 7.22 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.73 (m, 2H), 7.90 (d, J = 8.46Hz, 2H), 8.67 (d, J = 3.68Hz, 1H).
Ejemplo 197 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.81 (m, 6H), 1.08 (d, J = 10.30 Hz, 6H), 1.32 (m, 5H), 1.59 (s, 3H), 1.91 (s, 1H), 2.58 (s, 1H), 2.82 (d, J = 9.56Hz, 1H), 2.92 (d, J = 7.72Hz, 2H), 3.01 (d, J = 8.82Hz, 1H), 3.13 (s, 1H), 3.22 (d, J = 8.09Hz, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 3.90 (m, 3H), 4.02 (m, J = 13.97Hz, 2H), 4.46 (m, 2H), 4.69 (s, 2H), 4.89 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.14 (m, 6H), 7.41 (d, J = 8.09Hz, 2H), 7.73 (m, 2H), 7.96 (d, J = 7.72Hz, 2H), 8.68 (d, J=4.41Hz, 1H).
Ejemplo 198 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.79 (m, 12H), 1.56 (s,
1H), 2.12 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.80 (dd, J = 12.50, 9.93Hz, 1H), 2.88 (t, J = 7.17Hz, 2H), 3.13 (m, 1H), 3.23 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.65 (m, 2H), 3.78 (d, J = 11.03Hz, 1H), 3.93 (d, J = 13.97Hz, 1H), 3.98 (d, J = 11.40 Hz, 2H), 4.07 (m, 2H), 4.45 (d, J=4.78Hz, 2H), 4.76 (s, 1H), 5.25 (d, J = 8.82Hz, 1H), 6.55 (m, J = 9.93Hz, 2H), 6.96 (s, 1H), 7.17 (m, 5H), 7.43 (d, J = 8.09Hz, 2H), 7.74 (m, 3H), 7.94 (d, J = 8.46Hz, 2H), 8.68 (d, J = 4.78Hz, 1H).
Ejempio 200 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.83 (m, 15H), 1.00 (m, 1H), 1.31 (s, 1H), 1.90 (s, 1H), 2.61 (dd, J = 12.32, 2.76Hz, 1H), 2.84 (m, 5H), 3.03 (m, 3H), 3.61 (m, 3H), 3.92 (m, 1H), 3.99 (d, J = 12.50 Hz, 2H), 4.09 (m, 1H), 4.81 (m, 3H), 5.26 (d, J = 9.93Hz, 1H), 6.51 (d, J = 9.56Hz, 2H), 7.08 (m, 5H), 7.24 (m, 2H), 7.43 (d, J = 8.09Hz, 2H), 7.60 (dd, J=7.72, 6.25Hz, 1H), 7.74 (m, 3H), 7.95 (d, J = 8.09Hz, 2H), 8.14 (d, J = 7.72Hz, 1H), 8.20 (d, J = 7.72Hz, 1H), 8.68 (d, J = 4.04Hz, 1H), 8.88 (d, J = 4.41Hz, 1H).
Ejemplo 201 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.81 (m, 6H), 1.27 (s, 3H), 1.92 (s, 2H), 2.08 (s, 1H),)2.58 (d, J=10.66Hz, 1H), 2.89 (m, 3H), 3.01 (s, 1H), 3.06 (d, J = 10.66Hz, 2H), 3.68 (d, J = 10.66Hz, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.84 (m, 1H), 3.91 (d, J = 11.03Hz, 1H), 3.99 (d, J = 9.19Hz, 1H), 4.13 (d, J = 8.82Hz, 1H), 4.26 (s, 1H), 4.76 (d, j = 15.44Hz, 1H), 4.87 (m, 1H), 5.21 (s, 1H), 5.53 (s, 1H), 6.42 (d, J = 9.93Hz, 1H), 7.10 (m, 5H), 7.23 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.09Hz, 2H), 7.59 (m, 1H), 7.74 (m, 3H), 7.97 (d, J = 8.09Hz, 2H), 8.13 (d, J = 7.72Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.46Hz, 1H), 8.69 (d, J = 4.41Hz, 1H), 8.87 (d, J = 4.04Hz, 1H).
Ejemplo 202 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.83 (dd, J = 11.95, 7.17Hz, 6H), 0.89 (s, 9H), 1.35 (s, 1H), 1.96 (s, 1H), 2.69 (s, 1H), 2.89 (d, J = 8.46Hz, 5H), 3.06 (dd, J = 6.62, 2.94Hz, 5H), 3.23 (s, 1H),
3.42 (s, 1H), 3.57 (s, 2H), 3.75 (s, 1H), 3.95 (m, 2H), 4.14 (m, 1H),
4.43 (s, 1H), 4.81 (d, J = 10.30 Hz, 1H), 4.88 (s, 1H), 6.56 (d, J = 9.93Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.10 (m, 5H), 7.22 (m, 2H), 7.44 (d, J = 8.09Hz, 2H), 7.60 (m, 1H), 7.72 (m, 3H), 7.93 (d, J = 8.09Hz, 2H), 8.14 (d, J = 8.46Hz, 1H), 8.19 (m, 1H), 8.68 (d, J = 4.04Hz, 1H), 8.88 (t, J = 3.68Hz, 1H).
Ejemplo 203 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.86 (m, 6H), 0.98 (m, 2H), 1.26 (s, 2H), 1.38 (m, 2H), 1.99 (m, 6H), 2.00 (m, 3H), 2.67 (dd, J-12.13, 2.21Hz, 1H), 2.91 (m, 2H), 3.08 (m, 1H), 3.69 (d, J = 9.19Hz, 1H), 3.96 (d, J = 11.03Hz, 1H), 4.05 (d, J = 13.97Hz, 1H), 4.12 (d, J = 10.66Hz, 1H), 4.18 (m, 2H), 4.75 (m, 1H), 4.89 (m, 1H), 6.52 (d, J = 9.56Hz, 1H), 6.93 (m, 2H), 7.10 (m, 3H), 7.16 (m, 2H), 7.23 (m, 1H), 7.28 (d, J = 4.41Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.09Hz, 2H), 7.59 (m, 1H), 7.74 (m, 3H), 7.97 (m, 2H), 8.13 (d, J = 7.72Hz, 1H), 8.20 (d, J = 7.72Hz, 1H), 8.69 (d, J = 4.78Hz, 1H), 8.87 (d, J=4.41Hz, 1H).
Ejemplo 204 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.84 (m, 6H), 1.01 (m, 2H), 1.35 (m, 2H), 1.92 (s, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.58 (dd, J = 12.50, 2.21Hz, 1H), 2.86 (m, 2H), 3.03 (m, 2H), 3.60 (s, 1H), 3.93 (d, J = 11.03Hz, 1H), 4.02 (d, J = 14.34Hz, 1H), 4.09 (s, 1H), 4.44 (m, 2H), 4.65 (s, 1H), 4.76 (d, J = 15.44Hz, 1H), 4.87 (m, 1H), 6.45 (d, J = 9.93Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.09Hz, 1H), 6.90 (t, J = 6.99Hz, 1H), 7.05 (m, 4H), 7.12 (m, 5H), 7.23 (dd, J = 6.80, 2.02Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.09Hz, 2H), 7.61 (m, 1H), 7.75 (m, 3H), 7.95 (m, 2H), 8.13 (d, J = 8.46Hz, 1H), 8.20 (d, J = 7.72Hz, 1H), 8.69 (d, J = 4.78Hz, 1H), 8.87 (d, J = 4.41Hz, 1H).
Ejemplo 205 1H NMR (300 MHz, CDCI3), d ppm 0.83 (d, J = 6.62Hz, 3H), 0.87 (m, 3H), 1.05 (s, 1H), 1.24 (m, 1H), 1.40 (s, 1H), 1.95 (s, 3H), 2.58 (d, J = 12.87Hz, 1H), 2.84 (s, 1H), 2.93 (m, 2H), 3.09 (m, 3H), 3.74 (d, J = 10.66Hz, 1H), 3.99 (m, 2H), 4.14 (m, 1H), 4.75 (d, j_15.44Hz, 1H), 4.91 (d, J = 15.08Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 6.32 (d, J = 6.99Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.61 (d, J = 9.19Hz, 1H), 6.78 (d, J = 7.72Hz, 1H), 6.90 (t, J = 7.72Hz, 1H), 7.13 (m, 3H), 7.20 (m, 3H), 7.23 (d, J = 1.84Hz, 1H), 7.28 (d, J = 4.41Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.09Hz, 2H), 7.59 (m, 1H), 7.73 (m, 3H), 7.97 (d, J = 8.09Hz, 2H), 8.12 (d, J = 8.46Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.46Hz, 1H), 8.67 (d, J = 4.78Hz, 1H), 8.86 (d, J=4.41Hz, 1H).
Ejemplo 206 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.55 (t, J = 6.43Hz, 3H), 0.82 (m, 9H), 0.88 (m, 2H), 0.97 (m, 1H), 1.38 (m, 2H), 1.54 (s, 2H), 1.94 (s, 1H), 2.71 (s, 1H), 2.84 (m, 3H), 2.97 (m, 1H), 3.07 (m, 2H), 3.12 (m, 1H), 3.24 (m, 2H), 3.33 (s, 1H), 3.51 (d, J = 11.40 Hz, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.95 (m, 2H), 4.15 (m, 1H), 4.42 (s, 1H), 4.82 (m, 3H), 6.55 (d, J = 9.56Hz, 1H), 7.09 (m, 5H), 7.22 (m, 2H), 7.46 (d, J = 8.09Hz, 2H), 7.61 (m, 1H), 7.74 (m, 3H), 7.93 (d, J = 8.46Hz, 2H),
8.14 (d, J = 8.46Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.82Hz, 1H), 8.67 (d, J = 4.78Hz, 1H), 8.88 (d, J = 4.04Hz, 1H).
Ejemplo 207 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.58 (d, J = 6.25Hz, 3H), 0.83 (d, J = 13.97Hz, 9H), 1.03 (s, 1H), 1.26 (s, 4H), 1.95 (s, 1H), 2.98 (d, J = 50.37Hz, 10 H), 3.70 (s, 2H), 3.95 (s, 2H), 4.11 (s, 2H), 4.51 (s, 1H), 4.80 (d, J=42.65Hz, 2H), 5.32 (m, 1H), 6.59 (d, J = 9.56Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.21Hz, 6H), 7.39 (d, J = 7.72Hz, 1H), 7.74 (d, J = 38.24Hz, 7H), 7.95 (s, 1H), 8.17 (m, 2H), 8.69 (s, 1H), 8.87 (s, 1H).
Ejemplo 208 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.78 (m, 6H), 0.90 (d, J = 4.78Hz, 2H), 1.38 (m, 1H), 1.90 (s, 1H), 2.61 (d, J = 2.57Hz, 2H), 2.87 (m, 1H), 3.02 (m, 2H), 3.68 (s, 1H), 3.89 (d, J = 11.03Hz, 1H), 4.00 (s, 2H), 4.12 (q, J = 6.99Hz, 2H), 4.53 (d, J = 13.24Hz, 1H), 4.77 (d, J = 15.08Hz, 1H), 4.85 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 5.62 (s, 1H), 6.40 (d, J-1.10 Hz, 1H), 7.09 (m, 7H), 7.23 (m, 2H), 7.28 (d, J = 4.41Hz, 3H), 7.39 (d, J = 8.09Hz, 2H), 7.60 (m, 1H), 7.75 (m, 3H), 7.95 (d, J = 8.09Hz, 2H), 8.14 (m, 1H), 8.20 (d, .7.72Hz, 1H), 8.69 (d, J = 4.78Hz, 1H), 8.88 (d, J = 4.04Hz, 1H).
Ejemplo 209 H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.76 (t, J = 6.43Hz, 3H),
0.85 (m, 12H), 0.99 (m, 1H), 1.22 (t, J = 6.99Hz, 2H), 1.29 (m, 2H), 1.89 (s, 1H), 2.63 (d, J = 3.31Hz, 1H), 2.84 (m, 4H), 3.02 (m, 3H), 3.02 ( , 2H), 3.61 (d, J = 9.56Hz, 2H), 3.95 (m, 2H), 4.09 (m, 2H), 4.81 (m, 2H), 5.22 (d, J = 8.09Hz, 1H), 6.50 (d, J = 9.56Hz, 2H), 7.08 (m, 5H), 7.22 (m, 2H), 7.43 (d, J = 8.09Hz, 2H), 7.60 (t, J = 6.99Hz, 1H), 7.73 (m, 3H), 7.95 (d, J = 8.46Hz, 2H), 8.14 (d, J = 7.72Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.09Hz, 1H), 8.68 (d, J = 4.41Hz, 1H), 8.88 (d, J = 4.41Hz, 1H).
Ejemplo 210 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.81 (m, 15H), 0.98 (m, 1H), 1.33 (m, 1H), 1.93 (s, 3H), 2.64 (dd, J=12.50, 2.94Hz, 1H), 2.84 (m, 5H), 3.04 (m, 3H), 3.58 (s, 1H), 3.96 (m, 4H), 4.09 (m, 1H), 4.81 (m, 2H), 6.04 (d, J = 9.19Hz, 1H), 6.55 (d, J = 9.19Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 7.09 (m, 5H), 7.22 (m, 1H), 7.43 (d, J = 8.09Hz, 2H), 7.60 (m, 1H), 7.73 (m, 4H), 7.94 (d, J = 8.46Hz, 2H), 8.14 (d, J = 7.35Hz, 1H), 8.19 (d, J = 7.72Hz, 1H), 8.68 (d, J=4.78Hz, 1H), 8.87 (d, J=4.41Hz, 1H).
Ejemplo 212 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) d ppm 0.65 (d, J = 6.62Hz, 3H), 0.70 (d, J = 6.62Hz, 3H), 0.76 (t, J = 7.35Hz, 3H), 0.82 (t, J = 7.35Hz, 3H), 0.96 (m, 2H), 1.32 (m, 2H), 1.59 (m, 1H), 1.84 (m, J-14.71, 14.71Hz, 1H), 2.76 (m, 8H), 3.08 (m, 4H), 3.62 (s, 3H), 3.73 (d, J = 7.72Hz, 1H), 3.83 (d, J = 8.09Hz, 1H), 3.95 (s, 2H), 4.20 (m, 1H), 4.88 (s, 2H), 5.97 (s, 2H), 6.86 (m, 1H), 6.95 (d, J = 7.35Hz, 1H), 7.06 (m, 4H), 7.43 (m, 5H), 7.47 (d, J = 4.41Hz, 2H), 7.67 (t, J = 7.72Hz, 1H), 7.80 (m, 1H), 8.08 (d, J = 7.72Hz, 1H), 8.32 (d, J = 7.72Hz, 1H), 8.83 (d, J = 4.41Hz, 1H).
Ejemplo 213 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) d ppm 0.60 (m, 3H), 0.77 (m, 6H), 0.87 (m, 3H), 1.03 (m, 2H), 1.33 (m, 2H), 1.54 (d, J = 17.65 Hz, 1H), 1.89 (s, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.81 (m, 8H), 3.19 (m, 2H), 3.63 (m, 3H), 3.70 (d, J = 8.09Hz, 1H), 3.85 (s, 1H), 3.95 (m, 3H), 4.25 (s, 1H), 5.05 (m, 2H), 7.05 (m, 3H), 7.15 (m, 2H), 7.26 (d, J = 8.09Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.09Hz, 2H), 7.78 (d, J = 5.15Hz, 1H), 7.89 (m, 2H), 8.05 (m, 1H), 8.19 (d, J = 8.46Hz, 1H), 8.52 (d, J = 8.46Hz, 1H), 9.05 (d, J = 5.15Hz, 1H).
Ejemplo 214 H NMR (300 MHz, MeOH-d4) d ppm 0.63 (d, J = 6.99Hz, 3H), 0.73 (m, 6H), 0.82 (m, 3H), 0.98 (s, 2H), 1.29 (s, 2H), 1.56 (s, 1H), 1.85 (s, 1H), 2.62 (s, 1H), 2.76 (m, 3H), 2.84 (m, 2H), 3.07 (m, 2H), 3.3.1 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.71 (d, J = 8.09Hz, 1H), 3.84 (s, 1H), 3.93 (d, J = 11.03Hz, 1H), 4.00 (s, 2H), 4.23 (s, 1H), 4.89 (s, 3H), 6.97 (m, 2H), 7.09 (d, J = 6.62Hz, 2H), 7.48 (d, J = 4.41Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.46Hz, 2H), 7.68 (m, 5H), 7.81 (m, 2H), 8.08 (d, J = 8.46Hz, 1H), 8.32 (d, J = 7.72Hz, 1H), 8.57 (d, J = 6.25Hz, 2H), 8.84 (d, J=4.41Hz, 1H).
Ejemplo 215 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.85 (m, 3H), 0.91 (m, J = 5.52Hz, 12H), 1.02 (m, 1H), 1.42 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.78 (m, 2H), 2.92 (d, J = 7.72Hz, 2H), 3.06 (q, J = 8.33Hz, 1H), 3.21 (m, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 3.78 (d, J = 8.82Hz, 1H), 4.00 (d, J = 11.40 Hz, 1H), 4.11 (m, 1H), 4.49 (m, 2H), 4.80 (s, 2H), 5.41 (d, J = 9.56Hz, 1H), 7.04 (m, 2H), 7.15 (m, 5H), 7.54 (t, J = 7.72Hz, 1H).
Ejemplo 217 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.78 (d, J = 6.44Hz, 3H), 0.82 (s, 9H), 0.86 (t, J = 7.12Hz, 3H), 1.01 (s, 1H), 1.03 (m, 4H), 1.43 (s, 1H), 1.93 (s, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.53 (d, J = 12.54Hz, 1H), 2.74 (s, 1H), 2.87 (d, J = 7.46Hz, 2H), 2.94 (s, 1H), 3.14 (s, 1H), 3.24 (s, 1H), 3.62 (m, 4H), 3.62 (s, 3H), 3.86 (m, 2H), 4.11 (m, 2H), 4.71 (s, 1H), 5.26 (d, J = 9.15Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 7.12 (m, 12H).
Ejemplo 218 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.85 (m, 3H), 0.89 (m, 3H), 0.95 (s, 1H), 1.00 (s, 9H), 1.06 (m, 2H), 1.13 (s, 3H), 1.26 (s, 1H), 1.70 (s, 4H), 1.89 (s, 1H), 1.93 1H), 2.49 (dd, J = 6.99, 3.68Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.63 (m, 1H), 2.90 (d, J = 7.72Hz, 3H), 3.15 (m, 4H), 3.55 (d, J = 9.19Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.70 (d, J = 9.19Hz, 1H), 3.93 (d, J = 11.03Hz, 1H), 4.06 (s, 1H), 4.47 (m, 2H), 4.65 (s, 1H), 5.35 (m, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.50 (d, J = 9.19Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 11.58, 7.54Hz, 2H), 7.12 (m, 1H), 7.17 (m, 4H), 7.53 (t, J = 7.72Hz, 1H).
Ejemplo 219 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.87 (m, 9H), 0.93 (d, J = 6.62Hz, 3H), 0.99 (s, 9H), 1.07 (m, 1H), 1.42 (m, 1H), 1.68 (d, J = 7.35Hz, 1H), 1.97 (s, 1H), 2.45 (m, 2H), 2.56 (m, 4H), 2.63 (m, 1H), 2.90 (d, J = 7.35Hz, 2H), 3.15 (m, 3H), 3.56 (d, J = 8.82Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.70 (d, J = 9.93Hz, 1H), 3.93 (d, J = 11.03Hz, 1H), 4.09 (d, J = 8.82Hz, 1H), 4.47 (m, 2H), 4.66 (s, 1H), 5.32 (d, J = 13.97Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.51 (d, J = 9.56Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 11.77, 7.72Hz, 2H), 7.14 (m, 5H), 7.53 (t, J = 7.72Hz, 1H).
Ejemplo 220 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.86 (m, 3H), 0.92 (d, J = 10.30 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 5.88Hz, 9H), 1.07 (m, 1H), 1.50 (s, 1H), 1.92 (s, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.72 (m, 5H), 2.96 (t, J = 7.91Hz, 4H), 3.23 (m, 4H), 3.55 (s, 3H), 3.66 (m, 1H), 3.80 (d, J = 8.46Hz, 1H), 3.93 (s, 1H), 3.98 (d, J = 11.40 Hz, 1H), 4.47 (m, 2H), 5.30 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.99 (d, J = 7.72Hz, 1H), 7.07 (m, 3H), 7.17 (m, 8H), 7.52 (m, 1H).
Ejemplo 221 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d ppm 0.87 (m, 6H), 0.92 (s, 9H), 1.44 (m, 1H), 1.94 (s, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.60 (dd, J = 12.32, 3.49Hz, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.90 (d, J = 7.72Hz, 2H), 2.96 (d, J = 8.82Hz, 1H), 3.16 (m, 3H), 3.55 (d, J = 8.09Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.66 (d, J = 9.19Hz, 1H), 3.94 (d, J = 11.03Hz, 1H), 4.07 (m, 1H), 4.16 (m, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.65 (s, 1H), 5.28 (d, J = 8.46Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.82Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.96 (m, 1H), 7.05 (dd, J = 11.95, 7.54Hz, 2H), 7.14 (m, 5H), 7.23 (d, J = 1.47Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.72Hz, 1H).
Ejemplo 222 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.65 (d, J = 6.62Hz, 3H), 0.73 (s, 9H), 0.81 (t, J = 7.35Hz, 3H), 0.98 (m, 1H), 1.38 (m, 1H), 1.87 (s, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.61 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.90 (m, 6H), 3.08 (m, 1H), 3.18 (m, 3H), 3.56 (s, 2H), 3.60 (d, J = 9.93Hz, 1H), 3.85 (d, J-11.03HZ, 1H), 4.06 (d, J = 5.52Hz, 2H), 4.47 (s, 1H), 5.24 (d, J = 6.99Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.09Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 7.06 (dd, J-10.30, 7.72Hz, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.15 (m, 5H), 7.46 (m, 2H), 7.51 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.79 (m, 2H).
Ejemplo 223 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.77 (s, 9H), 0.81 (d, J = 6.62Hz, 3H), 0.87 (t, J = 7.35Hz, 3H), 1.22 (m, 6H), 1.39 (m, 2H), 1.94 (s, 1H), 2.56 (m, 3H), 2.78 (dd, J = 12.50, 10.30 Hz, 1H), 2.88 (m, 4H), 3.16 (m, 3H), 3.58 (s, 2H), 3.62 (m, 3H), 3.81 (d, J = 13.60 Hz, 1H), 3.93 (m, 2H), 4.07 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.75 (s, 1H), 5.25 (m, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.52 (d, J = 9.56Hz, 1H), 7.14 (m, 11H), 7.55 (s, 1H).
Ejemplo 224 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.80 (m, 12H), 0.87 (t, J = 7.35Hz, 3H), 1.07 (m, 1H), 1.32 (dd, J = 5.88, 1.84Hz, 6H), 1.43 (m, 1H), 1.92 (s, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.56 (d, J = 3.31Hz, 1H), 2.76 (dd, J-12.13, 10.30 Hz, 1H), 2.89 (d, J = 7.72Hz, 5H), 3.15 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.84 (m, 2H), 3.91 (d, J = 11.03Hz, 1H), 4.07 (t, J = 6.62Hz, 1H), 4.48 ( , 3H), 4.73 (s, 1H), 5.28 (d, J = 13.24Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.53 (d, J = 9.19Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.82Hz, 2H), 7.06 (m, 2H), 7.19 (m, 5H), 7.54 (t, J = 7.72Hz, 1H).
Ejemplo 225 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.79 (d, J = 6.62Hz, 3H), 0.82 (s, 9H), 0.87 (t, J = 7.35Hz, 3H), 1.06 (m, 1H), 1.44 (m, 1H), 1.95 (s, 1H), 2.22 (s, 6H), 2.50 (d, J = 2.94Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.75 (m, 1H), 2.90 (t, J = 8.09Hz, 3H), 3.16 (m, 2H), 3.54 (d, JV0.30 Hz, 1H), 3.61 (d, J = 4.78Hz, 3H), 3.85 (d, J = 5.52Hz, 2H), 3.91 (m, 1H), 4.05 (d, J = 7.72Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.72 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 6.52 (m, J = 9.19Hz, 2H), 7.05 (m, 7H), 7.18 (m, 4H), 7.54 (t, J=7.72Hz, 1H).
Ejemplo 226 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.80 (m, 12H), 0.87 (t, J = 7.17Hz, 3H), 1.04 (m, 1H), 1.26 (s, 1H), 1.41 (m, 1H), 1.95 (s, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.58 (dd, J = 12.87, 2.94Hz, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.90 (d, J = 7.72Hz, 3H), 3.16 (m, 2H), 3.59 (s, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.83 (d, J = 13.97Hz, 1H), 3.91 (d, J = 7.72Hz, 1H), 3.95 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 4.47 (m, 2H), 4.78 (d, J = 1.47Hz, 1H), 5.28 (m, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.55 (d, J = 9.56Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 8.09, 2.57Hz, 1H), 6.84 (d, J = 7.72Hz, 1H), 6.92 (d, J = 5.52Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 12.50, 7.72Hz, 2H), 7.15 (m, 6H), 7.54 (t, J = 7.72Hz, 1H).
Ejemplo 227 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.83 (dd, J = 13.42, 6.80 Hz, 9H), 0.88 (m, 3H), 1.00 (s, 9H), 1.05 (m, 1H), 1.31 (m, 5H), 1.42 (s, 1H), 1.53 (s, 1H), 1.93 (s, 1H), 2.51 (s, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.62 (m, 1H), 2.90 (d, J = 7.72Hz, 2H), 3.17 (m, 3H), 3.55 (d, J = 8.09Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.71 (d, J = 9.56Hz, 1H), 3.92 (d, J = 11.40 Hz, 1H), 4.07 (s, 1H), 4.47 (m, 2H), 4.63 (s, 1H), 5.32 (d, J = 9.56Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.50 (d, J = 9.19Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 12.32, 7.54Hz, 2H), 7.14 (m, 5H), 7.54 (t, J = 7.72Hz, 1H).
Ejemplo 228 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.80 (m, 12H), 0.87 (t, J = 7.35Hz, 3H), 0.87 (t, J = 7.35Hz, 3 H), 1.02 (m, 1H), 1.21 (t, J = 7.72Hz, 3H), 1.42 (m, 1H), 1.91 (m, J = 6.25Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.90 (m, 3 H), 3.14 (m, 3H), 3.56 (d, J = 12.87Hz, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.83 (m, 1H), 3.90 (d, J = 5.15Hz, 1H), 3.94 (m, 1H), 4.07 (m, J = 8.09Hz, 1H), 4.47 (m, 2H), 4.73 (s, 1H), 5.26 (d, J = 8.46Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.52 (d, J = 9.56Hz, 1H), 7.06 (m, 2 H), 7.15 (m, 9H), 7.54 (t, J = 7.72Hz, 1H).s
Ejemplo 229 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.80 (m, 12H), 0.87 (t, J = 7.35Hz, 3H), 1.03 (m, 1H), 1.42 (m, 1H), 1.95 (s, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.54 (s, 3 H), 2.57 (d, J = 3.31Hz, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.89 (d, J = 7.72 Hz, 3H), 3.16 (m, 2H), 3.61 (d, J = 9.19Hz, 2H), 3.60 (d, J = 4.41Hz, 3H), 3.88 (m, 3H), 4.05 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.75 (s, 1H), 5.27 (d, J = 9.19Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.54 (d, J = 9.19Hz, 1H), 7.08 (m, 6H), 7.18 (m, 5H), 7.54 (t, J = 7.72Hz, 1H).
Ejemplo 230 H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.75 (m, 12H), 0.86 (t, J = 7.35Hz, 3H), 1.05 (m, 1H), 1.40 (m, 2H), 1.93 (d, J = 6.25Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.62 (dd, J = 12.69, 3.86Hz, 1H), 2.79 (m, 1H), 2.92 (m, 2H), 3.16 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.92 (t, J = 10.66Hz, 3H), 4.06 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.80 (s, 1H), 5.22 (d, J = 9.19Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.82Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 7.06 (t, J = 8.27Hz, 2H), 7.06 (t, J = 8.27Hz, 2H), 7.16 (m, 5H), 7.49 (t, J = 9.01Hz, 2H), 7.55 (m, 3H).
Ejemplo 231 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.77 (d, J = 6.25Hz, 3H), 0.87 (m, 12H), 1.02 (m, 2H), 1.39 (d, J = 24.27Hz, 1H), 1.91 (s, 1H), 2.47 (s, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.74 (dd, J = 12.50, 9.93Hz, 1H), 2.90 (d, J = 7.72Hz, 2H), 2.97 (s, 1H), 3.18 (m, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.66 (d, J = 9.19Hz, 1H), 3.85 (m, 3H), 3.89 (s, 1H), 4.01 (m, 1H), 4.48 (m, 2H), 4.87 (s, 1H), 5.31 (d, J = 9.93Hz, 1H), 6.68 (m, 2H), 6.80 (d, J = 8.82Hz, 2H), 7.07 (t, J = 6.80 Hz, 2H), 7.15 (m, 7H), 7.57 (t, J = 7.72Hz, 1H).
Ejemplo 232 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.79 (m, 12H), 0.87 (t, J = 7.35Hz, 3H), 1.05 (dd, J = 8.09, 5.88Hz, 1H), 1.26 (m, 1H), 1.42 (m, 1H), 1.93 (s, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.60 (m, J = 3.31Hz, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.90 (d, J = 7.72Hz, 2H), 2.95 (s, 1H), 3.16 (m, 2H), 3.57 (s, 1H), 3.62 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.89 (m, 2H), 4.07 (m, J = 7.72Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 5.24 (d, J = 8.82Hz, 1H), 6.57 (d, J = 4.41Hz, 2H), 6.97 (m, 2H), 7.11 (m, 1H), 7.17 (m, 4H), 7.30 (m, 4H), 7.55 (m, 1H).
Ejemplo 233 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.77 (m, 12H), 0.85 (t, J = 7.35Hz, 3H), 1.00 (m, 1H), 1.37 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.60 (dd, J = 12.69, 3.13Hz, 1H), 2.75 (d, J = 10.66Hz, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.87 (t, J = 7.17Hz, 2H), 3.07 (s, 1H), 3.23 (m, 3H), 3.59 (d, J = 9.19Hz, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.84 (m, 2H), 3.94 (m, 1H), 4.11 (m, J = 8.09Hz, 1H), 4.77 (s, 3H), 5.28 (d, J = 8.82Hz, 1H), 6.60 (d, J = 9.19Hz, 1H), 6.86 (m, 2H), 6.90 (s, 2H), 7.02 (d, J = 7.35Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.17 (s, 6H), 7.21 (d, J = 8.09Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.72Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.72Hz, 1H), 8.15 (t, J = 7.91Hz, 1H) Ejemplo 234 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.76 (d, J = 6.62Hz, 3H), 0.79 (s, 9H), 0.85 (t, J = 7.17Hz, 3H), 1.00 (m, 1H), 1.36 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 2.61 (dd, J = 12.50, 2.94Hz, 1H), 2.75 (d, J = 10.66Hz, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.88 (d, J = 6.99Hz, 2H), 3.04 (d, J = 8.46Hz, 1H), 3.23 (m, 4H), 3.58 (s, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.82 (m, 2H), 3.95 (m, 1H), 4.12 (m, J = 7.72Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 5.28 (d, J = 10.30 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 9.19Hz, 1H), 6.87 (m, 1H), 6.92 (m, 2H), 6.96 (s, 1H), 7.07 (d, J = 7.72Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.29 (m, 7H), 7.46 (d, J = 7.72Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.72Hz, 1H), 8.15 (t, J = 7.91Hz, 1H).
Ejemplo 235 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) d ppm 0.52 (d, J = 6.62Hz, 3H), 0.72 (s, 9H), 0.77 (t, J = 7.54Hz, 3H), 0.87 (s, 1H), 0.93 (m, 1H), 0.98 (d, J = 9.19Hz, 1H), 1.30 (m, 1H), 1.32 (m, 1H), 1.79 (s, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.71 (m, 1H), 2.85 (m, 3H), 3.11 (m, 2H), 3.20 (t, J = 9.01Hz, 1H), 3.23 (s, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.70 (s, 1H), 3.82 (m, J = 11.03Hz, 2H), 4.22 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.33 (d, J = 15.81Hz, 1H), 4.52 (m, 1H), 7.11 (m, 4H), 7.18 (m, 2H), 7.58 (t, J = 6.99Hz, 1H), 7.69 (m, 2H), 7.75 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.46Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.09Hz, 1H), 8.30 (d, J = 8.46Hz, 1H).
Ejemplo 236 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) d ppm 0.79 (d, J = 6.25Hz, 3H), 0.87 (m, 12H), 1.01 (m, 1H), 1.38 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.70 (m, 3H), 2.77 (d, J = 8.46Hz, 3H), 2.85 (m, 3H), 3.10 (m, 2H), 3.11 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 3.22 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.76 (s, 2H), 3.90 (d, J=11.03Hz, 1H), 4.04 (s, 2H), 4.15 (m, 1H), 4.35 (d, J = 15.81Hz, 1H), 4.53 (m, 1H), 6.59 (d, J = 3.68Hz, 1H), 6.75 (d, J = 3.31Hz, 1H), 7.14 (m, 7H), 7.70 (t, J = 7.72Hz, 1H).
Ejemplo 237 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) ß Ppm 0.86 (d, J = 6.62Hz, 3H), 0.91 (t, J = 7.72Hz, 3H), 0.97 (d, J = 2.94Hz, 1H), 1.01 (s, 9H), 1.06 (m, 1H), 1.36 (m, 4H), 1.42 (m, 1H), 1.49 (m, 2H), 1.91 (t, J = 14.52Hz, 1H), 2.18 (t, J = 6.99Hz, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.66 (dd, J-12.50, 9.56Hz, 1H), 2.76 (m, 1H), 2.86 (m, 4H), 3.11 (m, 2H), 3.18 (m, 1H), 3.24 (m, 1H), 3.55 (m, 2H), 3.64 (m, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.74 (d, J = 9.19Hz, 1H), 3.90 (s, 1H), 3.94 (d, J = 11.03Hz, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.35 (d, J = 15.81Hz, 1H), 4.53 (m, 1H), 7.11 (m, 3H), 7.17 (m, 4H), 7.70 (t, J = 7.72Hz, 1H).
Ejemplo 238 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) d ppm 0.84 (d, J = 6.62Hz, 3H), 0.89 (m, 3H), 1.00 (s, 9H), 1.06 (m, 1H), 1.33 (s, 1H), 1.37 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.88 (m, 1H), 2.31 (t, J = 7.54Hz, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.67 (m, 4H), 2.73 (m, 2H), 2.78 (m, 1H), 2.85 (m, 2H), 3.13 (m, 3H), 3.22 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.72 (m, J = 6.99Hz, 1H), 3.83 (s, 1H), 3.94 (d, J = 11.03Hz, 1H), 4.16 (m, 1H), 4.35 (d, J = 15.44Hz, 1H), 4.53 (m, 1H), 7.11 (m, 3H), 7.17 (m, 4H), 7.70 (t, J = 7.72Hz, 1H).
Ejemplo 239 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) d ppm 0.84 (d, J = 6.62Hz,
3H), 0.88 (m, 3H), 0.93 (s, 9H), 1.04 (m, 1H), 1.06 (m, 1H), 1.21 (m, 3 H), 1.40 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.59 (q, J=7.60 Hz, 2H), 2.75 (m, 4H), 2.84 (m, 3H), 3.13 (m, 2H), 3.24 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.74 (d, J = 9.93Hz, 1H), 3.80 (s, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.93 (d, J = 11.40 Hz, 1H), 4.14 (m, 1H), 4.35 (d, J = 15.81Hz, 1H), 4.53 (m, 1H), 5.91 (d, J = 3.31Hz, 1H), 6.15 (d, J = 2.94Hz, 1H), 7.14 (m, 7H), 7.70 (t, J = 7.72Hz, 1H).
Ejemplo 240 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) d ppm 0.71 (d, J = 6.62Hz, 3H), 0.79 (s, 9H), 0.84 (m, 3H), 0.90 (m, 2H), 0.98 (s, 1H), 1.01 (m, 1H), 1.36 (m, 1H), 1.88 (m, J = 14.34Hz, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.70 (m, 1H), 2.79 (m, 2H), 2.87 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 3.22 (t, J = 9.38Hz, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.67 (d, J = 15.08Hz, 1H), 3.85 (s, 1H), 3.89 (d, J = 11.40 Hz, 1H), 3.98 (m, 2H), 4.25 (s, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 7.12 (m, 4H), 7.19 (m, 3H), 7.48 (d, J = 8.46Hz, 2H), 7.56 (m, 3H), 7.69 (t, J = 7.72Hz, 1H), 7.80 (m, 1H), 8.10 (s, 1H).
Ejemplo 241 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) d ppm 0.85 (d, J = 6.62Hz, 3H), 0.89 (m, 12H), 1.00 (s, 9H), 1.07 (m, 1H), 1.41 (m, 3H), 1.91 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.69 (m, 4H), 2.77 (m, 3H), 2.84 (dd, J = 9.56, 4.04 Hz, 2H), 3.11 (m, 2H), 3.16 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.72 (s, 1H), 3.84 (s, 1H), 3.94 (d, J = 11.03Hz, 1H), 4.15 (m, 1H), 4.35 (d, J = 15.81Hz, 1H), 4.53 (m, 1H), 7.12 (m, 3H), 7.17 (m, 4H), 7.70 (t, J = 7.72Hz, 1H).
Ejemplo 242 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) d ppm 0.71 (d, J = 6.25Hz, 3H), 0.80 (s, 9H), 0.85 (t, J = 7.35Hz, 3H), 0.97 (d, J = 5.88Hz, 1H), 1.02 (m, 1H), 1.35 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.68 (m, 2H), 2.76 (m, 2H), 2.85 (m, 3H), 3.11 (m, 2H), 3.22 (t, J = 8.82Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.72 (s, 1H), 3.80 (d, J = 16.55Hz, 1H), 3.88 (m, 3H), 4.18 (m, 1H), 4.34 (d, J=15.81Hz, 1H), 4.53 (m, 1H), 7.11 (m, 4H), 7.17 (m, 4H), 7.32 (d, J = 8.82Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.46Hz, 2H), 7.70 (t, J = 7.72Hz, 1H).
Ejemplo 243 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) d ppm 0.70 (d, J = 6.62Hz, 3H), 0.76 (s, 9H), 0.85 (t, J = 7.35Hz, 3H), 0.99 (m, 1H), 1.36 (m, 1H), 1.85 ( , 1H), 2.53 (s, 3H), 2.71 (m, 1H), 2.78 (m, 2H), 2.83 (d, J=4.04Hz, 1H), 2.88 (m, 2H), 3.11 (m, 3H), 3.22 (t, J = 8.64Hz, 1H), 3.28 (s, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.68 (s, 1H), 3.82 (s, 1H), 3.86 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 4.01 (m, 2H), 4.22 (m, 1H), 4.34 (d, J = 15.44Hz, 1H), 4.53 (m, 1H), 7.11 (m, 3H), 7.18 (m, 4H), 7.53 (d, J = 8.46Hz, 2H), 7.70 (t, J = 7.72Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.09Hz, 2H).
Ejemplo 2441H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.82 (s, 12H), 0.88 (m, 3H), 1.03 (m, 1H), 1.44 (m, 1H), 2.04 (m, 4H), 2.54 (s, 3H), 2.61 (s, 1H), 2.89 (d, J = 6.99Hz, 4H), 3.17 (d, J = 6.62Hz, 3H), 3.65 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.10 (d, J = 7.35Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 5.26 (s, 1H), 6.64 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 7.02 (t, J = 8.46Hz, 2H), 7.13 (dd, J = 14.71, 7.35Hz, 10 H), 7.35 (m, 3H), 7.55 (t, J = 7.54Hz, 1H).
Ejemplo 245 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.82 (m, 12H), 0.88 (m, 3H), 1.03 (m, 1H), 1.42 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.58 (d, J = 2.57Hz, 1H), 2.75 (d, J = 4.78Hz, 1H), 2.91 (t, J = 8.09Hz, 3H), 3.16 (m, 3H), 3.62 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.81 (m, 3H), 3.88 (s, 1H), 3.92 (d, J = 11.03Hz, 1H), 4.05 ( , 1H), 4.47 (s, 3H), 4.75 (s, 1H*), 5.27 (d, J = 8.82Hz, 1H), 6.58 (s, 2H), 6.82 (d, J = 8.09Hz, 1H), 6.89 (m, 3H), 6.96 (m, 3H), 7.05 (m, 2H), 7.16 (d, J = 6.62Hz, 4H), 7.22 (m, 2H), 7.53 (t, J = 7.72Hz, 1H).
Ejemplo 246 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) d ppm 0.72 (d, J = 6.62Hz, 3H), 0.73 (s, 9H), 0.86 (t, J = 7.35Hz, 3H), 0.99 (m, 1H), 1.29 (s, 9H), 1.37 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.67 (dd, JV2.50, 3.31Hz, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 3.24 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.67 (m, 1H), 3.79 (d, J = 8.82Hz, 1H), 3.88 (d, J = 10.66Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 4.17 (m, 1H), 4.34 (d, J = 15.81Hz, 1H), 4.53 (d, J = 15.81Hz, 1H), 7.14 (m, 10H), 7.31 (m, 5H), 7.70 (t, J = 7.72Hz, 1H).
Ejemplo 247 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) d ppm 0.74 (d, J = 6.62Hz, 3H), 0.81 (s, 9H), 0.87 (t, J = 7.17Hz, 3H), 1.01 (m, 1H), 1.38 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.64 (dd, J = 12.32, 3.13Hz, 1H), 2.73 (m, 2H), 2.82 (m, 2H), 3.12 (m, 4H), 3.20 (d, J = 9.56Hz, 1H), 3.25 (s, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.73 (m, 1H), 3.75 (s, 1H), 3.80 (d, J = 4.04Hz, 2H), 3.89 (d, J = 11.03Hz, 1H), 4.15 (m, 4H), 4.34 (d, J = 15.81Hz, 1H), 4.53 (m, 1H), 6.71 (d, J = 8.46Hz, 1H), 6.81 (m, 1H), 6.89 (d, J = 2.21Hz, 1H), 7.14 (m, 7H), 7.70 (t, J = 7.72Hz, 1H).
Ejemplo 248 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) d ppm 0.71 (s, 9H), 0.74 (d, J = 6.62Hz, 3H), 0.86 (t, J = 7.17Hz, 3H), 1.01 (m, 1H), 1.37 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.73 (m, 1H), 2.80 ( , 2H), 2.87 (m, 2H), 3.11 (m, 3H), 3.22 (t, J = 9.01Hz, 1H), 3.26 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.67 (s, 1H), 3.82 (s, 1H), 3.89 (d, J=11.03Hz, 1H), 4.02 (m, 2H), 4.24 (m, 1H), 4.34 (d, J = 15.81Hz, 1H), 4.53 (m, 1H), 7.14 (m, 7 H), 7.58 (m, 4H), 7.70 (t, J = 7.72Hz, 1H).
Ejemplo 249 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) d ppm 0.87 (q, J = 6.86Hz, 9H), 1.00 (s, 9H), 1.11 (m, 1H), 1.28 (m, 2H), 1.33 (m, 2H), 1.39 (m, 1H), 1.43 (d, J = 2.94Hz, 1H), 1.53 (m, 2H), 1.60 (s, 3H), 1.68 (m, 3H), 1.88 (d, J = 14.34Hz, 2H), 1.94 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.67 (d, J = 6.99Hz, 2H), 2.75 (t, J = 7.35Hz, 3H), 2.85 (m, 2H), 3.14 (m, 2 H), 3.22 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.73 (s, 1H), 3.84 (s, 1H), 3.94 (d, J = 11.03Hz, 1H), 4.15 (m, 1H), 4.35 (d, J = 15.81Hz, 1H), 4.53 (m, 1H), 5.10 (m, 1H), 7.15 (m, 7H), 7.70 (t, J = 7.72Hz, 1H).
Ejemplo 250 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) d ppm 0.13 (m, 3H), 0.47 (m, 3H), 0.84 (d, J = 6.62Hz, 3H), 0.88 (m, 3H), 0.99 (s, 9H), 1.40 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 2.52 (d, J = 3.31Hz, 3H), 2.73 (m, 5H), 2.86 (m, 3H), 3.17 (m, 5H), 3.66 (s, 3H), 3.74 (s, 1H), 3.87 (s, 1H), 3.94 (d, J-11.40 Hz, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.35 (d, J = 15.44Hz, 1H), 4.53 (m, 1H), 7.14 (m, 7H), 7.70 (t, J = 7.72Hz, 1H).
Ejemplo 251 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) d ppm 0.75 (d, J = 6.62Hz, 3H), 0.86 (d, J = 10.66Hz, 12H), 1.00 (m, 1H), 1.27 (t, J = 7.72Hz, 3H), 1.36 (dd, J = 6.62, 3.68Hz, 1H), 1.86 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.67 (q, J = 7.72Hz, 5H), 2.82 (m, 3H), 2.87 (m, 1H), 3.13 (m, 3H), 3.22 (t, J = 9.01Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.76 (s, 1H), 3.79 (s, 1H), 3.89 (m, 3H), 4.20 (s, 1H), 4.34 (d, J=15.81Hz, 1H), 4.53 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 7.15 (m, 8H), 7.69 (t, J = 7.72Hz, 1H).
Ejemplo 252 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) d ppm 0.73 (d, J = 6.62Hz, 3H), 0.80 (s, 9H), 0.86 (t, J = 7.35Hz, 3H), 1.01 (m, 1H), 1.38 (m, 1H), 1.84 (d, J = 11.03Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.67 (m, 2H), 2.75 (dd, J-13.05, 3.49Hz, 2H), 2.84 (m, 2H), 3.12 (m, 4H), 3.22 (t, J = 8.82Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.72 (s, 1H), 3.78 (s, 1H), 3.83 (d, J = 7.35Hz, 2H), 3.89 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.34 (d, J = 15.81Hz, 1H), 4.49 (m, 3H), 4.54 (d, J = 9.19Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.09Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.09, 1.84Hz, 1H), 7.15 (m, 8H), 7.26 (s, 1H), 7.70 (t, J = 7.72Hz, 1H).
Ejemplo 253 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.77 (d, J = 6.62Hz, 3H), 0.78 (d, J = 2.94Hz, 9H), 0.85 (s, 1H), 0.87 (t, J = 7.35Hz, 3H), 1.05 (m, 1H), 1.43 (m, 1H), 1.94 (s, 1H), 2.53 (d, J = 4.78Hz, 3H), 2.57 (s, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 2.93 (m, 3H), 2.98 (m, 1H), 3.16 (m, 3H), 3.61 (m, 5H), 3.81 (m, 1H), 3.87 (m, 2H), 3.90 (d, J = 11.03 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 8.82Hz, 1H), 4.76 (s, 1H), 5.23 (d, J = 8.09Hz, 1H), 6.61 (s, 2H), 7.07 (m, 3H), 7.15 (m, 5H), 7.54 (t, J = 7.72Hz, 1H).
Ejemplo 254 H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.78 (s, 9H), 0.81 (d, J = 6.62Hz, 3H), 0.87 (t, J = 7.35Hz, 3H), 1.03 (m, 1H), 1.42 (m, 1H), 1.95 (s, 1H), 2.53 (d, J=4.78Hz, 3H), 2.59 (m, 2H), 2.78 (dd, J = 12.69, 10.11Hz, 1H), 2.90 (d, J = 7.35Hz, 3H), 3.16 (m, 3H), 3.59 (s, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.92 (m, 1H), 4.08 (d, J = 9.19 Hz, 1H), 4.47 (m, 2H), 4.81 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.56 (d, J = 9.56Hz, 1H), 6.76 (s, 2H), 6.97 (s, 1H), 7.04 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.11 (m, 2H), 7.18 (m, 4H), 7.54 (t, J = 7.72Hz, 1H).
Ejemplo 255 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d ppm 0.78 (m, 3H), 0.81 (s, 9H), 0.87 (t, J = 7.54Hz, 3H), 1.02 (m, 1H), 1.41 (m, 1H), 1.91 (s, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.59 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.93 (m, 2H), 3.18 (m, 3H), 3.56 (s, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.64 (s, 1H), 3.82 (d, J=4.41Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.91 (d, ,1 = 11.03Hz, 1H), 4.07 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.75 (s, 1H), 5.27 (m, 1H), 6.61 (s, 2H), 6.89 (m, 1H), 7.03 (m, 3H), 7.11 (m, 2H), 7.18 (m, 4H), 7.54 (t, J = 7.72Hz, 1H).
Ejemplo 256 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d ppm 0.85 (m, 15H), 1.07 (m, 1H), 1.42 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 2.55 (m, 2H), 2.54 (m, 3H), 2.75 (dd, J-12.32, 10.11Hz, 1H), 2.92 (m, 3H), 3.17 (m, 3H), 3.56 (d, J = 11.03Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.65 (s, 1H), 3.81 (d, J = 4.78Hz, 2H), 3.92 (d, J = 11.03Hz, 1H), 4.06 (d, J = 8.46Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.73 (s, 1H), 5.26 (d, J = 8.09Hz, 1H), 5.93 (m, 2H), 6.58 (d, J = 2.21Hz, 2H), 6.83 (s, 1H), 7.06 (dd, J = 11.40, 7.72Hz, 2H), 7.15 (m, 5H), 7.54 (t, J = 7.72Hz, 1H).
Ejemplo 257 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.80 (d, J = 6.25Hz, 3H), 0.83 (s, 9H), 0.89 (m, 3H), 1.02 (m, 1H), 1.43 (s, 1H), 1.96 (s, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.50 (s, 1H),,2.54 (s, 3H), 2.74 (m, 1H), 2.89 (d, J = 7.72Hz, 3H), 3.17 (m, 2H), 3.55 (d, J = 9.56Hz, 1H), 3.62 (m, 3H), 3.63 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.83 (d, J = 5.88Hz, 2H), 3.91 (d, J = 11.40 Hz, 1H), 4.05 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.73 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.75 (d, J = 8.46Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 13.97, 6.99Hz, 4H), 7.15 (m, 5H), 7.54 (t, J = 7.72Hz, 1H).
Ejemplo 258 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.78 (s, 9H), 0.81 (m, 3H), 0.87 (t, J = 7.35Hz, 3H), 1.03 (m, 1H), 1.41 (s, 1H), 1.91 (s, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.77 (dd, J 12.69, 10.11Hz, 1H), 2.90 (d, J = 7.72Hz, 2H), 3.14 (m, 2H), 3.22 (m, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.82 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.91 (m, 1H), 4.07 (d, J = 8.09Hz, 1H), 4.47 (d, J = 2.57Hz, 2H), 4.80 (s, 1H), 5.25 (d, J = 9.56Hz, 1H), 5.60 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.66 (dd, J = 8.09, 1.84Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.09Hz, 1H), 7.00 (d, J = 1.47Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.72Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.35Hz, 1H), 7.15 (m, 5H), 7.54 (t, J = 7.72Hz, 1H).
Ejemplo 259 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d ppm 0.73 (m, 3H), 0.75 (s, 9H), 0.86 (t, J = 7.17Hz, 3H), 1.06 (t, J = 7.17Hz, 1H), 1.36 (m, 1H), 1.87 (s, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.69 (m, 1H), 2.82 (m, 3H), 2.87 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 3.13 (m, 3H), 3.22 (t, J = 8.82Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.66 (d, J = 3.31Hz, 1H), 3.84 (d, J=4.04Hz, 1H), 3.90 (d, J = 11.03Hz, 1H), 4.05 (s, 2H), 4.27 (s, 1H), 4.34 (d, J = 15.81Hz, 1H), 4.53 (m, 1H), 7.11 (m, 4H), 7.15 (s, 1H), 7.19 (m, 3H), 7.70 (m, 3H), 7.86 (d, J = 8.46Hz, 2H).
Ejemplo 260 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d ppm 0.74 (d, J = 6.62Hz, 3H), 0.84 (s, 9H), 0.87 (m, 3H), 0.94 (s, 1H), 1.00 (m, 1H), 1.37 (m, 1H), 1.83 (d, J = 11.03Hz, 1H), 1.84 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.67 (m, 1H), 2.76 (dd, J = 9.93, 5.88Hz, 3H), 2.86 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.74 (s, 1H), 3.80 (s, 1H), 3.88 (d, J = 11.40Hz, 1H), 4.02 (s, 2H), 4.27 (d, J = 8.46Hz, 1H), 4.34 (d, J = 15.81Hz, 1H), 4.53 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.12 (m, 5H), 7.18 (m, 4H), 7.69 (t, J = 7.72Hz, 1H).
Ejemplo 261 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d ppm 0.87 (m, 6H), 1.00 (s, 9H), 1.05 (d, J = 8.82Hz, 1H), 1.29 (s, 1H), 1.40 (m, 4H), 1.50 (m, 5H), 1.90 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.71 (m, 3H), 2.80 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 3.13 (m, 2H), 3.22 (m, 1H), 3.53 (t, J = 6.43Hz, 1H), 3.65 (s, 1H), 3.65 (d, J = 4.04Hz, 3H), 3.75 (s, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.34 (m, 1H), 4.54 (m, 1H), 7.11 (dd, J=4.96, 2.02Hz, 5H), 7.17 (m, 3H), 7.70 (t, J = 7.72Hz, 1H), 7.86 (d, J = 9.56Hz, 1H).
Ejemplo 2621H NMR (300 MHz, CD3OD) d ppm 0.84 (m, 3H), 0.89 (m, 3H), 0.91 (s, 1H), 0.93 (s, 9H), 1.04 (m, 1H), 1.40 (m, 1H), 1.87 (s, 3 H), 1.92 (s, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.69 (m, 3H), 2.77 (s, 1H), 2.84 (m, 2H), 3.13 (m, 2H), 3.17 (m, 1H), 3.24 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.72 (s, 1H), 3.80 (m, 3H), 3.93 (d, J = 11.40 Hz, 1H), 4.15 (m, 1H), 4.35 (d, J = 15.44Hz, 1H), 4.53 (m, 1H), 6.02 (s, 1H), 7.11 (m, 6H), 7.18 (m, 1H), 7.70 (t, J = 7.72Hz, 1H).
Ejemplo 263 1H NMR (300 MHz, CDCI3), d ppm 0.84 (m, 15H), 1.03 (m, 2H), 1.35 (m, 2H), 1.91 (m, 1H), 2.61 (m, 3H), 2.77 (m, 1H), 2.91 (d, J = 7.72Hz, 2H), 2.98 (m, J = 9.19Hz, 1H), 3.19 (m, 3H), 3.62 ( , 4H), 3.89 (t, J = 11.03Hz, 3H), 4.06 (q, J = 7.72Hz, 1H), 4.53 (br s, 2H), 5.25 (d, J = 9.56Hz, 1H), 6.66 (s, 2H), 7.20 (m, 11H), 7.61 (s, 1H).
Ejemplo 264 1H NMR (300 MHz, CDCI3), d ppm 0.83 (m, 15 H), 1.03 (m, 2H), 1.36 (m, 2H), 1.96 (m, 1H), 2.27 (s, 6H), 2.53 (m, 4H), 2.76 (dd, J 12.50, 10.30 Hz, 1H), 2.91 (m, 3H), 3.16 (m, 3H), 3.59 (m, 4H), 3.86 (m, 3H), 4.06 (m, 1H), 4.50 (br s, 2H), 5.29 (d, J = 9.19Hz, 1H), 6.53 (m, 2H), 6.90 (m, 3H), 7.14 (m, 7H), 7.57 (m, 1H).
Ejemplo 265 1H NMR (300 MHz, CDCI3), d ppm 0.96 ( , 24H), 1.40 (m, 1H), 1.54 (m, 1H), 1.96 (s, 1H), 2.52 (m, 6H), 2.82 (m, 4H), 3.14 (m, 3H), 3.49 (d, J = 9.56Hz, 1H), 3.66 (m, 4H), 3.87 (d, J = 11.03Hz, 1H), 4.09 (m, 1H), 4.47 (m, 2H), 4.72 (s, 1H), 5.33 (d, J = 9.93Hz, 1H), 6.47 (d, J = 9.56Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 7.11 (m, 7H), 7.53 (t, J = 7.72Hz, 1H).
Ejemplo 266 1H NMR (300 MHz, CDCI3), d ppm 0.93 (m, 27H), 1.32
(m, 2H), 1.94 (m, J = 8.82Hz, 1H), 2.56 (m, 5H), 2.90 (m, 4H), 3.16 (m, 3H), 3.60 (m, J = 7.72Hz, 4H), 3.77 (dd, J = 9.74, 4.96Hz, 1H), 3.98 (m, 2H), 4.47 (m, 2H), 4.73 (s, 0.5H), 4.92 (s, 0.5H), 5.30 (s, 1H), 6.57 (m, 1H), 6.65 (s, 0.5H), 6.91 (s, 0.5H), 7.11 (m, 7H), 7.55 (t, J = 7.54Hz, 1H).
Ejemplo 267 1H NMR (300 MHz, CDCI3), d ppm 0.77 (m, 12H), 0.87 (t, J = 7.35Hz, 3H), 1.05 (m, 1H), 1.43 (m, 1H), 1.91 (s, 1H), '2.55 (s, 3H), 2.65 (dd, J-12.50, 4.04Hz, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.92 (d, J = 7.72Hz, 2H), 3.01 (t, J = 8.82Hz, 1H), 3.17 (m, 3H), 3.60 (m, 5H), 3.91 (m, 3H), 4.06 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.84 (br s, 1H), 5.21 (d, J = 8.82Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.82Hz, 1H), 6.82 (br s, 1H), 7.06 (m, 2H), 7.15 (m, 5H), 7.54 (m, 5H).
Ejemplo 268 1H NMR (300 MHz, CDCI3), d ppm 0.87 (m, 6H), 1.06 (m, 15H), 1.44 (m, 1H), 1.55 (m, 2H), 1.76 (m, 4H), 1.93 (m, 1H), 2.54 (m, 4H), 2.67 (m, 1H), 2.92 (m, 2H), 3.05 (m, 1H), 3.18 (m, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.80 (d, J = 9.56Hz, 1H), 3.96 (m, J=11.03Hz, 2H), 4.48 (m, 2H), 4.87 (s, 1H), 5.31 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.12 (m, 7H), 7.56 (t, J = 7.54Hz, 1H).
Ejemplo 269 1H NMR (300 MHz, CDCI3), d ppm 0.81 (m, 15H), 1.04 (m, 1H), 1.43 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 2.59 (m, 4H), 2.76 (m, 1H), 2.92 (d, J = 7.72Hz, 2H), 3.02 (t, J = 8.64Hz, 1H), 3.17 (m, 3H), 3.62 (m, 5H), 3.82 (s, 2H), 3.92 (d, J = 11.03Hz, 1H), 4.03 (q, J = 8.21Hz, 1H), 4.48 (m, 2H), 4.82 (s, 1H), 5.24 (d, J = 9.10 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 7.72Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 7.15 (m, 8H), 7.39 (m, 2H), 7.55 (t, J = 7.72Hz, 1H).
Ejemplo 276 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d ppm 0.73 (s, 9H), 0.79 (d, J = 8.82Hz, 2H), 0.89 (s, 9H), 0.98 (m, 1H), 2.34 (d, J = 9.56Hz, 1H), 2.83 (m, 5H), 3.11 (m, 2H), 3.26 (m, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.60 (s, 3H),
3.70 (s, 1H), 3.84 (s, 1H), 4.02 (m, 2H), 4.19 (s, 1H), 4.45 (m, 2H),
4.71 (s, 2H), 7.06 (m, 3H), 7.16 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.45 (d, J = 4.78Hz, 2H), 7.61 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 9.11 (s, 2H), 9.13 (d, J = 3.68Hz, 1H).
Ejemplo 277 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d ppm 0.86 (s, 9H), 0.92 (s, 9 H), 2.36 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.83 (m, 5H), 3.10 (m, 3H), 3.26 (d, J = 3.31Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.76 (s, 1H), 3.86 (s, 1H), 4.05 (s, 1H), 4.14 (m, 3H), 4.46 (m, 2H), 4.71 (s, 2H), 6.67 (s, 1H), 7.07 (m, 3H), 7.16 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.67 (s, 1H).
Ejemplo 278 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d ppm 0.87 (s, 9H), 0.93 (m, 9 H), 2.36 (d, J = 9.56Hz, 1H), 2.85 (m, 6H), 3.12 (m, 3H), 3.28 (m, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.78 (s, 1H), 3.86 (s, 1H), 4.05 (s, 1H), 4.15 (d, J = 16.18Hz, 2H), 4.46 (m, 2H), 4.71 (s, 2H), 7.07 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 6.62, 4.78Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.91 (m, 2H), 8.19 (d, J = 8.09Hz, 1H), 8.57 (d, J = 4.41Hz, 1H).
Ejemplo 279 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.95 (s, 9H), 0.86 (s, 9H), 1.30-1.27 (d, J = 6.62Hz, 6H), 2.46 (m, 1H), 2.77-2.63 (m, 4H), 3.26-2.96 (m, 5H), 3.38 (s, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.62 (m, 1H), 3.71-3.68 (d, J = 9.19Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 4.09 (s, 1H), 4.46-4.27 (dd, J-15.44, 40.08Hz, 2H), 4.68 (s, 2H), 4.79-4.78 (d, J = 3.31Hz, 1H), 7.13-7.01 (m, 5H), 7.31(s, 1H), 7.43(s, 1H), 7.65-7.62 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 9.19 (s, 1H).
Ejemplo 281 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6), d ppm 0.68 (m, 12H), 0.79 (t, J = 7.17Hz, 3H), 0.92 (m, 1H), 1.28 (s, 1H), 1.83 (m, 1H), 2.70 (m, 4H), 3.07 (m, 2H), 3.17 (s, 1H), 3.35 (m, 3H), 3.52 (d, J = 6.62Hz, 4H), 3.71 (m, 10 H), 3.89 (m, 2H), 3.95 (d, J = 11.03Hz, 1H), 4.07 (s, 1H), 4.36 (m, 2H), 6.78 (m, 2H), 6.95 (d, J = 9.56Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.82Hz, 1H), 7.09 (m, 4H), 7.19 (m, 1H), 7.38 (d, J = 9.19Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 9.02 (s, 1H).
Ejemplo 282 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6), d ppm 0.64 (d, J = 6.10 Hz, 3H), 0.68 (s, 9H), 0.76 (m, 3H), 0.89 (m, 2 H), 1.26 (m, 2H), 1.49 (s, 1H), 1.74 (m, 1H), 2.00 (d, J = 14.04Hz, 1H), 2.14 (d, J=4.88Hz, 6 H), 3.38 (m, 3H), 3.48 (s, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.56 (s, 1H), 3.68 (m, 2H), 3.81 (d, J = 6.10 Hz, 2H), 3.86 (m, 1H), 3.91 (d, J = 10.99Hz, 1H), 4.00 (d, J = 4.88Hz, 1H), 4.09 (s, 1H), 4.32 (d, J = 15.26Hz, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.63 (d, J = 16.48Hz, 2H), 6.89 (d, J = 9.77Hz, 1H), 6.99 (d, J = 5.49Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.09 (m, 5H), 7.15 (dd, J = 15.56, 7.02Hz, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.35 (d, J = 9.16Hz, 1H), 8.99 (s, 1H).
Ejemplo 283 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.67 (d, J = 6.62Hz, 3H), 0.79 (m, 6H), 0.87 (t, J = 7.35Hz, 3H), 0.93 (dd, J=7.17, 2.39Hz, 1H), 1.04 (m, 1H), 1.27 (m, 1H), 1.42 (m, 1H), 1.64 (m, 2H), 1.94 (d, J-11.40 Hz, 1H), 2.53 (m, 3H), 2.77 (m, 1H), 2.93 (m, 3H), 3.16 (m, 4H), 3.59 (s, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.77 (s, 1H), 3.78 (s, 3 H), 3.79 (m, 1H), 3.87 (t, J = 5.70 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 2.57Hz, 1H), 4.08 (d, J = 8.46Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.72 (s, 1H), 5.08 (s, 1H), 6.58 (d, J = 13.97Hz, 2H), 6.83 (m, 2H), 7.12 (m, 7H), 7.20 (d, J = 8.82Hz, 2H), 7.58 (m, 1H).
Ejemplo 284 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.82 (d, J = 6.62Hz, 6H), 0.89 (m, 12H), 1.09 (m, 2H), 1.30 (m, 2H), 1.45 (m,.2H), 1.82 (m, 1H), 1.97 (s, 1H), 2.51 (d, J=4.41Hz, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.69 (m, 3H), 2.93 (d, J = 7.72Hz, 2H), 3.08 (s, 1H), 3.19 (m, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.61 (s, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.95 (d, J = 11.03Hz, 1H), 4.01 (d, J = 8.09Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.82 (s, 1H), 5.16 (s, 1H), 6.76 (d, J = 8.46Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 7.05 (d, J = 8.09Hz, 1H), 7.10 (d, J = 3.68Hz, 1H), 7.17 (m, 5 H), 7.58 (m, 1H).
Ejemplo 285 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm 0.64 (d, J = 6.62Hz, 3H), 0.74 (t, J = 7.35Hz, 3H), 0.79 (d, J = 6.62Hz, 3H), 0.85 (m, 3H), 1.29 (s, 1H), 1.40 (s, 1H), 1.92 (s, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.61 (d, J = 13.97Hz, 1H), 2.81 (d, J = 9.93Hz, 1H), 2.91 (m, 3H), 3.16 (m, 4H), 3.59 (s, 3H), 3.62 (s, 1H), 3.70 (t, J = 8.09Hz, 1H), 3.93 (m, 3H), 4.09 (d, J = 8.82Hz, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.80 (s, 1H), 5.07 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 7.13 (m, 8H), 7.41 (d, J = 8.09Hz, 2H), 7.55 (t, J = 7.54Hz, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.94 (d, J = 8.09Hz, 2H), 8.68 (d, J = 4.78Hz, 1H).
Ejemplo 286 1H NMR (300 MHz, CDCI3), d ppm 0.82 (s, 9H), 0.99 (m, 9H), 2.54 (m, 4H), 2.61 (d, J = 9.19Hz, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.87 (m, 2H), 3.07 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 3.33 (dd, J = 8.82, 3.31Hz, 1H), 3.59 (d, J = 9.56Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.87 (q, J = 13.48Hz, 2H), 4.04 (s, 1H), 4.09 (d, J = 8.09Hz, 1H), 4.50 (m, 2H), 4.69 (s, 1H), 5.29 (d, J = 9.93Hz, 1H), 6.28 (d, J = 9.56Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.84 (m, 2H), 7.11 (m, 7H), 7.20 (m, 2H), 7.57 (t, J = 7.72Hz, 1H)
Ejemplo 287 1H NMR (300 MHz, CDCI3), d ppm 0.72 (m, 1H), 0.83 (t, J = 6.99Hz, 6H), 1.02 (m, 18H), 1.33 (m, 1H), 1.65 (m, 2H), 2.32 (s, 1H), 2.51 (d, J = 2.94Hz, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.63 (s, 1H), 2.71 (m, 3H), 2.89 (m, 2H), 3.07 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 3.36 (m, 1H), 3.61 (s, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.72 (d, J = 9.56Hz, 1H), 4.06 (d, J = 7.35Hz, 2H), 4.46 (d, J = 16.18Hz, 2H), 4.65 (s, 1H), 5.37 (d, J = 9.56Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.08 (m, 2H), 7.17 (m, 3H).
Ejemplo 288 1H NMR (300 MHz, CDCI3), d ppm 0.82 (s, 9H), 0.85 (s, 1H), 0.96 (s, 9H), 1.04 (m, 2H), 2.35 (d, J = 3.31Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.55 (dd, J = 12.13, 2.94Hz, 2H), 2.75 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3,87 (m, 2H), 4.02 (m, 1H), 4.11 (d, J = 9.56Hz, 1H), 4.30 (d, J = 15.08Hz, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.68 (s, 1H), 5.29 (d, J = 8.46Hz, 1H), 6.26 (d, J = 9.19Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.85 (m, 2H), 7.06 (m, 2H), 7.14 (m, 3H), 7.22 (d, J = 8.46Hz, 2H), 8.38 (s, 1H), 8.43 (d, J = 4.78Hz, 1H).
Ejempio 289 1H NMR (300 MHz, CDCI3), d ppm 0.85 (t, J=7.17Hz, 6H), 0.99 (m, 18H), 1.25 (s, 1H), 1.36 (m, 2H), 1.66 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.55 (d, J = 2.94Hz, 1H), 2.73 (m, 2H), 2.88 (t, J = 7.54Hz, 3H), 2.96 (m, 1H), 3.33 (d, J = 3.68Hz, 1H), 3.58 (d, J = 10.30 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.71 (d, J = 9.19Hz, 1H), 4.04 (s, 1H), 4.12 (m, 1H), 4.32 (d, J = 14.71Hz, 1H), 4.49 (m, 1H), 4.60 (s, 1H), 5.37 (d, J = 7.72Hz, 1H), 6.33 (d, J = 9.19Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 7.07 (m, 3H), 7.15 (m, 3H), 8.39 (s, 1H), 8.44 (d, J = 4.78Hz, 1H).
Ejemplo 290 1H NMR (300 MHz, CDCI3), d ppm 0.06 (d, J=4.04Hz, 1H), 0.75 (m, 9H), 0.87 (m, 6H), 0.94 (s, 1H), 1.04 (d, J = 5.15Hz, 2H), 1.24 (m, 2H), 1.37 (d, J = 14.34Hz, 2H), 1.75 (s, 8H), 2.70 (s, 2H), 2.79 (s, 2H), 2.92 (d, J = 7.72Hz, 2H), 3.04 (d, J = 8.82Hz, 1H), 3.19 (m, 1H), 3.28 (d, J = 9.19Hz, 1H), 3.57 (s, 1H), 3.61 (s, 1H), 3.64 (m, 2H), 3.69 (s, 1H), 3.87 (d, J = 11.03Hz, 1H), 4.00 (s, 1H), 4.08 (m, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.84 (s, 1H), 5.21 (s, 1H), 6.69 (d, J = 8.46Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 8.55 (d, J = 5.88Hz, 1H).
Lo anterior es meramente ilustrativo de la invención y no pretende limitar la invención a los compuestos descritos. Las variaciones y cambios que son obvios para un experto en la técnica pretenden estar dentro del alcance y naturaleza de la invención, los cuales se definen en las reivindicaciones anexas.
Claims (52)
1-{[2-(3,4-dimetoxibencil)-2-(2-hidroxi-3-{[2-(3-{[2-(metoximetil)-l ,3-t ¡azol-4-il]metil}-2-oxo-1 -imidazo I ¡dínil)-3-metilpentanoil]amino}-4-feniibutil)hidrazino]carbonll}-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; 1-{[2-(3,4-dimetilbencil)-2-(2-hldroxi-3-{[2-(3-{[2-(metoximetil)-1, 3-tiazol-4-il]metil}-2-oxo-1 -imidazol id i nil)-3-metilpentanoil]amino}-4-f en i I butil )h id razln o] carbonil}-2,2-dimetilpro pilca rbamato de metilo; 1-{[2-{2-hidroxi-3-[(3-metil-2-{3-[(6-metil-2-piridinil)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}pentanoil)amino]-4-fenilbutii}-2-(4-metoxlbencil)hid razin o] carbonil }-2-metllbutilcarbamato de metilo; 1-[(2-{2-hidroxi-3-[(3-metil-2-{3-[(6-metil-2-piridinil)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}pentanoil)amino]-4-fenilbutil}-2-isopentilhidrazino)carbonll]-2-metilbutilcarbamato de metilo; 1-({2-{2-hidroxi-3-[(3-metil-2-{3-[(6-metil-2-piridinil)metil]-2-oxo-1-imidazol¡din¡l}pentanoil)amino]-4-feniibutil}-2-[4-(2-piridinil)bencil]hidrazino}carbonil)-2-met¡lbuti Icarbamato de metilo; 1-{[2-{3-[(3,3-dimetil-2-{3-[2-(6-metil-2-piridinil)etll]-2-oxo-1-imidazolidlnil}butanoil)amino]-2-hidroxi-4-fenilbutil}-2-(4-metoxibenc¡l)h¡drazino]carbonil}-2,2-d ¡metil propilcarbamato de metilo; 1-[(2-{3-[(3,3-dimetii-2-{3-[2-(6-metil-2-piridinil)etil]-2-oxo-1-imidazolidinil}butanoil)amino]-2-hidroxi-4-fenilbutil}-2-isopentilhidrazino)carbonil]-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; 1-{[2-{3-[(3,3-dl.metil-2-{3-[(4-met¡l-3-piridin¡l)metil]-2-oxo-1-imidazolidlnil}butanoil)am¡no]-2-hidroxi-4-fenilbutil}-2-(4-metoxibencil)hidrazin o] carbonil}-2, 2- dimetilpropilcarbamato de metilo; 1-[(2-{3-[(3,3-dímetil-2-{3-[(4-metil-3-pirid¡nil)metil]-2-oxo-1-imidazolidi nil}butanoil)amino]-2-hidroxi-4-fenilbutil}-2-isopentilhidrazino)carbonil]-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; y 1-{[2-{2-hidroxi-3-[(3-metil-2-{3-[2-(6-metil-2-piridinil)etil]-2-oxo-1-imidazolidinil}pentanoil)amíno]-4-fenilbutil}-2-(4-piridinilmetil)-hidrazino]carbonil}-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo. 10.- Un compuesto de la fórmula (ll), (I!) o una forma de sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero, éster, sal de un éster, profármaco, sal de un profármaco o combinación de los mismos, en donde: X es O, S o NH; Ri es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o cicloalquenilalquilo; en donde cada Rn se sustituye con 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halo, haloalquilo, alquilo, alquenilo, ciano, nitro, -ORa, -OalquilC( = O)NRaRb, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -C( = O)Ra, -NRaRb, -N(Rb)C( = O)Ra, -N(Rb)C( = O)ORa, -N(Rb)SO2Ra, -N(Rb)SO2NRaRb, -N(Rb)C( = NH)NRaRb, -N(Rb)C(=O)NRaRb, -C( = O)NRaRb y -C( = O)ORa; R2 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, arilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo o heteroarilalquilo; en donde cada R2 se sustituye con 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, halo, formilo, nitro, hidroxi, alcoxi, -NH2, -N(H)alquilo, -N(alquil)2, -N(H)C(=O)Oalquilo, -N(alquil)C( = O)Oalquilo, -C( = O)OH, -C( = O)Oalquilo, -C(=O)NH2, -C( = O)N(H)(alquil), -C( = O)N(alqull)2, -C( = O)alquilo, cianoalqullo, nitroalquilo, formilalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -alquilNH2, -alquilN(H)alquilo, -alqu¡IN(alquil)2, -alqu¡IN(H)C( = O)Oalquilo, -alquilN(alquil)C( = O)Oaiqullo, -alquilC( = O)OH, -alqu¡IC(=O)Oalquilo, -alquilC( = O)NH2, -alqu¡IC(=O)N(H)(alquil), -alq uilC(=0)N (alqu il)2 y -alqu¡IC( = O)alquilo; R3 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, cicloalquilo, cicloalqueniio, heterociclo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, heterocicloalqullo, heteroarilalquilo, arilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -alquilSRa, -alquilSORa, -alquilSO2Ra, -alquilNRaR , -alquilC( = O)ORa, -alquilN(Rb)C(=O)ORa, -alquilN(Rb)C(=O)Ra, -alquilN(Rb)SO2Ra o -alqu¡IN(Rb)SO2NRaR ; en donde el cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, la porción cicloalquilo del cicloalquilalquilo, la porción cicloalquenilo del cicloalquenilalquilo, la porción heterociclo del heterocicloalquilo, la porción heteroarilo del heteroarilalqullo y la porción arilo del ariialquilo se sustituyen independientemente con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halo, nitro, clano, formilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, alcoxi, -SH, -S(alquil), -S(haloalquil), -SO2(alquil), -SO2(haloalquil), -NH2, -N(H)(alquil), -N(alquil)2, -N(H)C( = O)alquilo, -N(alquil)C( = O)alquilo, -C( = O)OH, -C(=O)O(alquil), -C( = O)NH2, -C( = O)N(H)(alquil), -C(=O)N(alquil)2, -C( = O)alquilo, haloalquilo, hldroxialquilo, alcoxialqullo, cianoalquilo, formilalquilo, nltroalquilo, -alquilSH, -alquilS(alquil), -alquilSO2(alquil), -alquilNH2, -alqu¡IN(H)(alquil), -a Iqu i IN (alq uil)2, -alquilN(H)C( = O)alquilo, -alqu¡IN(alqull)C(=O)alquilo, -alquilC( = O)OH, -alquilC( = O)O(alquil), -alquilC(=0)NH2, -alqu¡IC( = O)N(H)(alquil), -alqu¡IC = O)N(aIquil)2, -alquilC( = O)alqu¡Io y R3a es clcloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, ariloxl, heteroariloxi o heterociclooxi, en donde cada R3a se sustituye independientemente con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halo, nitro, ciano, formilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxilo, alcoxi, -SH, -S(alquil), -SO2(alquil), -NH2, -N(H)(alquil), -N(alquil)2, -N(H)C( = O)alquilo, -N(alquil)C( = O)alquilo, -C(=O)OH, -C( = O)O(alquil), -C( = O)NH2, -C( = O)N(H)(alquil), -C(O)N(alquil)2, -C( = O)alquilo, haloalquilo, hidroxialqullo, alcoxialquilo, cianoalquilo, formilalquilo, nitroalquilo, -alquilSH, -alquilS(alquil), -alquilSO2(alquil), -alquilNH2, -alquilN(H)(a!quil), -alqu¡IN(aiquil)2, -alqu¡IN(H)C(=0)aiquilo, -alquilN(alquil)C( = O)alquilo, -alquilC( = 0)OH, -alq uilC(=O)O (alquil), -alquilC(=O)NH2, -alquilC( = O)N(H)(alquil), -alquilC( = O)N(aiquil)2 y -alqu¡IC( = O)alquil; R4 es a) -C(O)CH(R8)NHC(O)R9, b) -C(O)R9, c) -C(O)CH2-O-arllo, sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, halo, ciano, nitro, formilo, oxo, hidroxilo, alcoxi, hidroxialquilo, alcoxlalqullo, haloalquilo, cianoalquilo, aminoalquilo, alquilamlnoalqullo, dialquilaminoalquilo, nitroalquilo, -NH2, N(H)alquilo, -N(alquil)2, -C( = O)alquilo, -C( = O)OH, -C( = O)Oalquilo, -C( = O)NH2, -C( = O)N(H)(alquil) y -C(=O)N(alquil)2, d) -C(O)CH2-O-heteroariio, sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, halo, ciano, nitro, formilo, oxo, hidroxilo, alcoxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, haloalquilo, cianoalquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, nitroalquilo, -NH2, -N(H)alquilo, -N(alquil)2, -C( = O)alquilo, -C( = O)OH, -C(=O)Oalquilo, -C(=O)NH2, -C( = O)N(H)(alqull), y -C( = O)N(alquil)2, I) -SO2R?4; R5 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo o heterociclo; en donde cada R5 se sustituye con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, halo, nitro, oxo, -0Ra, -OC( = O)Ra, -SRa, -SORa, -SO2Ra,-SO2NRa, -SO2ORa, -NRaRb, -N(Rb)NRaRb, -N(Rb)C( = O)Ra, -N(Rb)SO2Ra, -N(Rb)C( = O)ORa, -N(Rb)C( = 0)NRaRb, -N(Rb)SO2NRaRb, -C(=O)Ra, -C( = 0)NRaRb, -C( = O)ORa, azidoalquilo, haloalquilo, nitroalquilo, cianoalquilo, -aiquilORa, -alquilOC(=O)Ra, -alquilSRa, -alquilSORa, -alquilSO2Ra, -alquilSO2NR,, -alquilSO2ORa, -alqu¡INRaRb, -C(H) = N(ORa), -C(alquil) = N(ORa), -C(H)=NNRaRb, -C(alquil) = NNRaRb, -C(H)( = NORJNRaRb, -C(alquil)( = NORa)NRaRb, -alqu¡IN(Rb)NRaRb, -alqu¡IN(Rb)C( = O)Ra, -alquilN(Rb)C(=O)ORa, -alqu¡IN(Rb)C( = O)NRaRb, -alqu¡IN(Rb)SO2NRaRb, -alquilN(Rb)SO2Ra, -alqu¡IC( = O)Ra, -alquilC( = O)ORa, -alquilC( = O)NRaRb y R5a; R5a, es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo o heteroarllo; en donde cada R5a se sustituye con 0, 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de ciano, halo, nitro, oxo, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, alcoxi, -NH2, -N(H)(alquil), -N(alquil)2, -SH, -S(alquil), -SO2(alquil), -N(H)C(=O)alquilo, -N(alquil)C(=O)alquilo, -N(H)C( = O)NH2, -N(H)C(=O)N(H)(alquil), -N(H)C( = O)N(alquil)2, -C( = O)OH, -C(=O)Oalquilo, -C( = O)NH2, -C( = O)N(H)(alqull), -C( = O)N(alquil)2, clanoalquilo, formilalquilo, haloalqullo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -alquilNH2, -alquilN(H)(aIquil), -alquilN(alquil)2, -alqu¡IN(H)C( = 0)alquilo, -alquilN(aiquil)C( = O)alquilo, -alquilN(H)C( = O)NH2, -alquil N(H)C( = O)N(H)(alquil), -alqu¡IN(H)C( = O)N(alquil)2, -alquilC( = O)OH, -alquilC( = O)Oalquilo, -alquilC( = O)NH2, -alquilC( = O)N(H)(alquil) y -alquilC(=O)N(alquil)2; R8 es alquilo, alqueniio, alquinilo, cicloalqullo, arilo, heteroarilo, cicloalqullalquilo o arilalquilo; en donde cada R8 se sustituye con 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halo, ciano, formilo, nitro, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, alcoxi, -NH2, -N(H)alquilo, -N(alquil)2, -C( = O)alquilo, -C( = O)OH, -C( = O)Oalqullo, -C(=O)NH2, -C( = O)N(H)(alquil), -C( = O)N(alquil)2, -C( = O)alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -alqu¡INH2, -aiq ui I N (H )alq u ilo, -alqu¡IN(alquil)2, -alquilC( = O)OH, -alqu¡IC( = O)Oalquilo, -alquilC( = 0)NH2, -alquilC( = O)N(H)(alquil) y -alquilC( = O)N(alquil)2; R9 es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heterociclo, heteroarilo u OR9a, en donde cada R9 se sustituye con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, alcoxi, halo, ciano, nitro, formilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, -NH2, -N(H)alquilo, -N(alquil)2, -C( = O)alquilo, -C( = O)OH, -C( = O)Oalqullo, -C( = O)NH2, -C(=O)N(H)(alquil), y -C( = 0)N(alquii)2; R9a es alquilo, cicloalqullo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclo, heteroarilo, heteroarilalquilo o heterocicloalquilo; en donde cada R9a se sustituye con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hldroxi, alcoxi, halo, ciano, nitro, formilo, alquilo, alquenllo, alquinilo, -NH2, -N(H)alqullo, -N(alquil)2, -C( = O)alquilo, -C( = O)OH, -C(=O)Oalquilo, -C( = O)NH2, -C( = O)N(H)(alquil) y -C( = O)N(alquil)2; R o es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo o cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo o heteroarilalquilo; en donde cada Ri0 se sustituye con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, ciano, nitro, formilo, alquilo, alquenllo, hidroxi, alcoxi, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -C( = O)Ra, -NRaRb, -N(Rb)C( = O)Ra, -N(Rb)C( = 0)ORa, -N(Rb)S02Ra, -N(Rb)SO2NRaRb, -N(Rb)C( = NH)NRaRb, -N(Rb)C(=O)NRaRb, -C(=O)NRaRb y -C(=O)ORa; Rn es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo o alcoxialquilo; R?2 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo o alcoxialquilo; R?3 es alquilo o haloalquilo; R1 es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclo; en donde cada R?4 se sustituye con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, ciano, nitro, formilo, alquilo, alquenilo, hidroxi, alcoxi, haloalquilo, -NH2, -N(H)alquilo, -N(alquil)2, -C(=O)OH, -C(=O)Oalquilo, -C( = O)NH2, -C(-O)N(H)(alquil), y -C( = O)N(alquil)2, Z es -CH2-, -NH-, -O- o -S-; Z' es -CH2-, -NH-, -O- o -S-; Ra y Rb en cada caso se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alqueniio, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo y heteroarilalquilo; en donde cada Ra y R , en cada caso, se sustituye independientemente con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, formilo, nitro, halo, oxo, hidroxi, alcoxi, -NH2, -N(H)(alquil), -N(alquil)2, -SH, -S(alquil), -SO2(alquil), -N(H)C( = O)alquilo, -N(alquil)C( = O)alquilo, -N(H)C( = O)NH2, -N(H)C( = O)N(H)(alquil), -N(H)C( = O)N(alquil)2, -C(=O)OH, -C( = O)Oalquilo, -C( = 0)NH2, -C( = O)N(H)(alquil), -C( = O)N(alquil)2, -C( = O)alquilo, cianoalquilo, formilalquilo, nitroalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -alquilNH2, -alquilN(H)(alquil), -alquilN(alquil)2, -alquilN(H)C(=O)NH2, -alquilN(H)C(=O)N(H)(aiquil), -alqu¡IN(H)C( = O)N(alquil)2, -alquilC(=0)OH, -alquilC( = 0)Oalquilo, -alquiiC( = O)NH2, -alquilC( = O)N(H)(alquil), -alqu¡IC( = O)N(alquil)2 y -alquilC( = O)alquilo; y n es 1 ó 2. 11.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en donde X es O. 12.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en donde X es O y Ri es alquilo. 13.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en donde X es O, Ri es alquilo y R4 es -C(O)C(H)(R8)NHC(O)R9. 14.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en donde X es O, R^ es alquilo, R4 es -C(O)C(H)(R8)NHC(O)R9 y R9 es -OR9a. 15.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en donde X es O, Ri es alquilo, R4 es -C(O)C(H)(R8)NHC(O)R9, R8 es alquilo y R9 es -OR9a. 16.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en donde X es O, Ri es alquilo, R3 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxialqullo, alcoxialquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo o heterocicloalquilo, R es -C(O)C(H)(R8)NHC(O)R9, R8 es alquilo y R9 es -OR9a. 17.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en donde X es O, Ri es alquilo, R3 es alquilo, alquenllo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo o heterocicloalquilo, R4 es -C(O)C(H)(R8)NHC(O)R9, R8 es alquilo, R9 es -OR9a y R2 es arilaquilo. 18.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en donde X es O, Ri es alquilo, R3 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialqullo, arilalquilo, heteroarllalquilo o heterocicloalquiio, R4 es -C(O)C(H)(R8)NHC(O)R9, R8 es alquilo, R9 es -OR9a, R9a es alquilo y R2 es arilalquilo. 19.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en donde X es O, R-, es alquilo, R3 es alquilo, alquenilo, alquinllo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo o heterocicloalqullo, R es -C(O)C(H)(R8)NHC(O)R9, R8 es alquilo, R9 es -OR9a, R9a es alquilo, R2 es ariialquilo y R5 es heteroarilo. 20.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, o una forma de sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero, éster, sal de un éster, profármaco, sal de un profármaco, o combinación de los mismos, seleccionado del grupo que consiste de: ( 1S)-1-({2-{(2S, 3S)-3-[((2S)-3, 3-d i meti I-2-{3-[( 1 -metil-1 H-benzimidazol-2-il)metil]-2-oxo-1-imidazolldinil}butanoiI)amino]-2-h idroxi-4-f enil butil}-2-[4-(2-pirid ¡nil) benci l]h idrazi no}carbonil)-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; (1S)-1-({2-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-({(2S,3S)-3-metil-2-[2-oxo-3-(3-pir¡din¡lmetil)-1-imidazolidinil]pentanoil}amino)-4-fenilbutil]-2-[4-(2-piridinil)benci I] hidra zino}carbonil)-2,2-dimetilpro pilca rbamato de metilo; (1S)-1-({2-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[((2S,3S)-3-metil-2-{3-[(6-metil-2-piridinil)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}pentanoil)amino]-4-fenilbutil}-2-[4-(2-piridinil)bencil]hidrazino}carbonil)-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; (1S,2S)-1-({2-((2S,3S)-2-hidroxi-3-{[(2S,3S)-2-(3-{[2- (metoximetil)-l ,3-tiazol-4-il]metil}-2-oxo-1-imidazolidinil)-3-metllpentanoil]amino}-4-fenilbutil)-2-[4-(2-piridinil)benc¡l]hidrazino} carbonil)-2-metilbutilcarbamato de metilo; 2-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-({(2S)-3-metil-2-[2-oxo-3-(4-qu i nolinilmetil)-1-imidazolidinil]pentanoil}amino)-4-f enilbutil] -2- [4-(2-piridinil)bencil]hidrazincarboxilato de ter-butilo; (1 S,2S)-1-({2-{(2S, 3S)-3-[((2S)-3, 3-d imetil-2-{3-[( 1-metil- 1 H-benzimidazol-2-¡l)metil]-2-oxo-1-im¡dazolidinil}butanoil)amino]-2-hidroxi-4-fenilbutil}-2-[4-(2-piridinil)bencil]hldrazino}carbonil)-2-metilbutilcarbamato de metilo; (1S,2S)-1-({2-((2S,3S)-2-hidroxi-3-{[(2S)-2-(3-{[2-(metoximetil)-1,3-tiazol-4-il]metil}-2-oxo-1-imidazolidinil)-3,3-dimetilbutanoil]amino}-4-fenilbutil)-2-[4-(2-piridinll)bencil]hidrazino} carbonil)-2-metllbutiicarbamato de metilo; (1S)-1-({2-((2S,3S)-2-hldroxi-3-{[(2S)-2-(3-{[2-(metoximetil)- 1 ,3-tiazol-4-il]metil}-2-oxo-1 -imidazol id inil)-3, 3-dimetllbutanoil]amino}-4-fenilbut¡l)-2-[4-(2-piridinil)bencil]hidrazino} carbonll)-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; (1S,2S)-1-({2-(4-bromobencil)-2-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-({(2S,3S)-3-metil-2-[2-oxo-3-(4-quinolinilmetil)-1-imidazolidinil] pentanoil}amino)-4-f enilbutil] h id razino}carbo ni l)-2-metilbutilcarbamato de metilo; (1S)-1-({2-bencil-2-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-({(2S,3S)-3-metll-2-[2-oxo-3-(3-piridin ilmetil)- 1-imidazolidin il]pentanoil}amino)-4-fenilbutil]-hidrazino}carbonil)-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; (1S)-1-[(2-bencil-2-{(2S,3S)-2-hldroxi-3-[((2S,3S)-3-metil-2-{3-[(6-metil-2-piridinii)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}pentanoil)amino]-4-fenilbutil}hidrazino)carbonil]-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; (1S,2S)-1-({2-bencil-2-[(2S,3S)-2-hldroxi-3-({(2S,3S)-3-metil-2-[2-oxo-3-(3-piridinilmetll)-1-¡midazolidinil]pentanoil}amino)-4-fenilbutil]hidrazino}carbonil)-2-metilbutilcarbamato de metilo; (1S)-1-[(2-[4-(dietllamino)bencil]-2-{(2S,3S)-2-hldroxi-3-[((2S,3S)-3-metil-2-{3-[(6-metil-2-piridinil)metil]-2-oxo-1-imid azol idi ni l}pentanoil)amino]-4-f enil butil}hidrazi no) carboni l]-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; (2S, 3S)-N-((1S,2S)-1 -benci l-3-{2-[(2S)-3, 3-d imetil-2-(2-oxo-1 -imidazolidinil)butanoil]-1-[4-(2-piridinil)bencil]hidrazino}-2-hidroxipropil)-3-metil-2-{3-[(6-metil-2-piridinil)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}pentanamida; ( 1S)-1-{[2-(2, 3-d ¡hidro- 1,4-benzod ioxin-6-ilmetll)-2-((2S, 3S)-2-hldroxi-3-{[(2S)-2-(3-{[6-(1-h¡droxi-1-metiletil)-2-piridinil] metll}-2-oxo-1 -imidazol id i n i l ) - 3 , 3-d imetilbutanoil]amino}-4-fen i I butil) hidrazino]carbonil}-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; (1S)-1-{[2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilmetil)-2-((2S,3S)-2-hidroxl-3-{[(2S,3S)-2-(3-{[6-(1 -hidroxi- 1 -meti letil)-2-piridinil]metil}-2- oxo-1-imidazolid¡nil)-3-metilpentanoil]amino}-4-fenilbutil)hidrazino]carbonil}-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; (1S)-1-{[2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilmetil)-2-((2S,3S)-2-hidroxl-3-{[(2S)-2-(3-{[6-(hidroximetil)-2-piridin¡l]metil}-2-oxo-1-imidazolidi ni l)-3, 3-d i metil butanoil] amino}-4-f eni lbutil)hidrazino] carbonil}-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; ( 1S)-1-{[2-(2, 3-d ihidro-1,4-benzodioxin-6-il meti l)-2-((2S, 3S)-2-hidrox¡-3-{[(2S,3S)-2-(3-{[6-(hidroximetil)-2-piridin¡l] metil}-2-oxo-1-imidazolidinil)-3-metilpentano¡ I] amino}-4-f enilbutil) hldrazino]-carbonil}-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; (2S,3S)-N-((1S,2S)-1-bencil-3-{2-[(4,4- dimetil-2-oxotetrahidro-3-furanil)carbonil]-1-[4-(2-piridinil)bencil]hidrazino}-2-hidroxipropil)-3-metil-2-{3-[(6-metil-2-plridinil)metil]-2-oxo-1-imidazol¡dinil} pentanamida; (1S)-1-[(2-bencll-2-{(2S,3S)-3-[((2S)-3,3-dlmetii-2-{3-[(4-metil- 3-pirid i ni l)metil]-2-oxo-1 -imidazolidi nil}b uta noil)ami no]-2-hidrox¡-4-fenilbutil}hidrazino)carbonil]-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; (1S)-1-{[2-(3,3-dimetilbutil)-2-((2S,3S)-2-hidroxi-3-{[(2S)-2-(3-{[6-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-piridinil]metil}-2-oxo-1-imidazolidinil)-3,3-dimetilbutanoil]amino}-4-fenilbutil)hidrazino] carbonil}-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; (1S)-1-{[2-(3,3-dimetilbutil)-2-((2S,3S)-2-hidroxi-3-{[(2S,3S)-2-(3-{[6-( 1 -hidroxi- 1 -metiletil)-2-pirid i nil] meti l}-2-oxo-1 -imldazolidini I)-3-metilpentanoil]amino}-4-fenil butil )hidrazi no]carbonil}-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; (1S)-1-{[243,3-dimetilbutil)-2-((2S,3S)-2-hidroxi-3-{[(2S)-2-(3-{[6-(hidroximetil)-2-piridinil]metil}-2-oxo-1-lmidazol¡d¡nil)-3,3-dimetilbutanoil]amino}-4-fenilbutil)hidrazino]carbonil}-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; (1S)-1-{[2-(3,3-dimetilbutil)-2-((2S,3S)-2-hldroxi-3-{[(2S,3S)-2- (3-{[6-(hidroximetil)-2-piridinil]metll}-2-oxo-1-imidazolidinil)-3-metilpentanoil]amino}-4-fenllbutil)hidrazino] carbonil}-2,2-dimetilpropllcarbamato de metilo; (1S)-1-{[2-(ciclopropilmetil)-2-((2S,3S)-2-hidroxi-3-{[(2S)-2-(3-{[6-(1-hidrox¡-1-metiletil)-2-piridinil]metil}-2-oxo-1-imidazolidinil)-3,3-dimetilbutanoil]amino}-4-fenilbutil)hidrazino] carbonil}-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; (1S)-1-{[2-(ciclopropilmetil)-2-((2S,3S)-2-hidroxi-3-{[(2S,3S)-2-(3-{[6-(1-hi roxi-1-métiletil)-2-piri inil]metil}-2-oxo-1-imidazolidinil)-3-metilpentanoil]amlno}-4-fenilbutiI)h¡drazino] carbonil}-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; (1S)-1-{[2-(ciclopropllmetil)-2-((2S,3S)-2-hidroxi-3-{[(2S)-2-(3-{[6-(hidroximetil)-2-piridinil]metil}-2-oxo-1-imidazolidin¡l)-3,3-dimetilbutanoil]amino}-4-fenilbut¡l)hidrazlno]carbonil}-2,2-dimetiipropilcarbamato de metilo; (1S)-1-{[2-(ciclopropllmetil)-2-((2S,3S)-2-hidroxl-3-{[(2S,3S)-2-(3-{[6-(hidroximetll)-2-piridinil]metil}-2-oxo-1-imidazolidinil)-3-metilpentanoil]amino}-4-fenilbutil)hidrazino] carbonil}-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; (1S,2S)-1-[(2-bencil-2-{(2S,3S)-2-hldroxi-3-[((2S,3S)-3-metil-2- {3-[(2-meti I- 1,3-tiazo I-4-I I )metil]-2-oxo-1 -imidazo lidinil} pentanoll)amino]-4-fenilbutil}hidrazino)carbonil]-2-metilbutilcarbamato de metilo; (1S)-1-{[2-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-({(2S,3S)-3-metil-2-[2-oxo-3-(3-q uinolini Imeti l)-1 -imida zolidinil]penta noll}amino) -4-f enilbutil] -2- (4-metoxibencil)hid razin o] carbonii}-2,2-dimetilpro pilca rbamato de metilo; (1S)-1-{[2-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-({(2S,3S)-3-metil-2-[2-oxo-3-(2-q uinolin i lmetil)-1 -imidazol ¡din il]pentanoil}amino)-4-fenilbutil]-2-(4-metoxibencil)h¡drazino]carbonil}-2,2-dimetilpro pilca rbamato de metilo; (1S)-1-{[2-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[((2S)-4-(metilamino)-2-{3-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metll]-2-oxo-1-imidazolidinil}-4-oxobutanoíl) amino]-4-fenilbutil}-2-(4-metox¡bencil)hidraz¡no]carbonil}-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; (1S)-1-{[2-{(2S,3S)-3-[((2S)-4-(etilamino)-2-{3-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}-4-oxobutano¡l)amino]-2-hidroxi -4-f enilbutil}-2-(4-metoxibencii)hid razin o] carbonil }-2, 2-dimetilpropilcarbamato de metilo; (1S)-1-[(2-bencil-2-{(2S,3S)-3-[((2S)-3,3-dimetil-2-{3-[(6-metil- 2-pir¡din¡l)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}butanoil)amino]-2-h¡droxi-4-fenilbutil}hidrazino)carbonil]-2,2-dimetilpro pilca rbamato de met ilo; (1S)-1-[(2-{(2S,3S)-3-[((2S)-3,3-dimetil-2-{3-[(6-metil-2-piridinil)metil]-2-o xo-1 -imidazo lidinil}butano¡I)amin o] -2- hidroxi -4- . fenilbutll}-2-{[2-(3-piridin¡l)-1,3-t¡azol-4-il]met¡l}hidrazino)carbonil]- 2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; (1S)-1-{[2-bencil-2-((2S,3S)-2-hidroxi-3-{[(2S,3S)-3-metil-2-(2-oxo-3-{[2-(3-piridinil)-1,3-tiazol-4-il]metil}-1-imidazolidinil) pentanoil]amlno}-4-fenilbutil)hidrazino]carbonil}-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; (1S)-1-({2-(3,3-dimetilbutil)-2-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-({(2S,3S)-2-[3-(imidazo[1 ,5-a]piridin-3-ilmetil)-2-oxo-1 -imidazolidinil]-3-metilpentanoil}amino)-4-fenilbutil]hidrazino}carbonil)-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; (1S)-1-({2-(3,3-dimetilbutil)-2-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-({(2S)-2-[3- (imidazo[1,5-a]piridin-3-ilmetil)-2-oxo-1-imidazol¡dinil]-3,3-dimetilbutanoil}amino)-4-fenilbut¡i]hidrazino}carbonll)-2,2-dimetilpropllcarbamato de metilo; (1S)-1-{[2-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-({(2S)-2-[3-(imidazo[1,5-a]piridin-3-ilmetil)-2-oxo-1-imidazolidinil]-3,3-d¡metilbutanoil}amino)-4 -fenil butil] -2- (4 -me toxi benc i I )h id razin o] car bon i I }-2, 2-dimetilpropilcarbamato de metilo; (1S)-1-({2-(3,3-dimetilbutll)-2-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-({(2S,3S)-3-metil-2- [2-oxo-3- (4-quinolinilmetll)-1-imidazol¡din¡l] pentanoil}amino)-4-fenilbutil]hidrazino}carbonil)-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; (1S,2S)-1-{[2-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[((2S,3S)-3-metil-2-{3-[(2-metil-1 ,3-tiazol-4-il)metil]-2-oxo-1-imidazoildinil}pentanoil)amino]-4-fenilbutil}-2-(4-metoxibencil)hidrazino]carbon¡l}-2-metilbutilcarbamato de metilo; (1S,2S)-1-({2-bencil-2-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-({(2S,3S)-3-metil-2- [2-oxo-3-(4-quinolinilmetil)-1-imidazolidinil]pentanoil}amino)- 4-fenilbutil]hidrazino}carbonil)-2-metilbutilcarbamato de metilo; (1S)-1-[(2-(3,3-dimetilbutil)-2-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[((2S, 3S)- 2-{3-[(2-isopropil-1,3-tiazol-4-il)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}-3-metilpentanoil)amino]-4-fenilbutil}hidrazino)carbonil]-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; (1S)-1-[(2-(3,3-dimetilbutil)-2-{(2S,3S)-3-[((2S)-3,3-dimetil-2- {3-[(6-metil-2-piridinil)metil]-2-oxo-1-imidazolldinil} b uta noli )amln o]- 2-hidroxi-4-fenilbutil}hidrazino)carbonil]-2,2-d ¡metil p rop I Ica rbamato de metilo; (1S)-1-{[2-{(2S,3S)-2-hldroxi-3-[((2S,3S)-2-{3-[(2-¡sopropil-1,3-tiazol-4-il)metil]-2-oxo-1-imidazolid¡n¡l}-3-metilpentano¡l)am¡no]-4-fenilbutil}-2-(4-metoxibencii)hidrazino] carbonil}-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; (1S)-1-({2-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[((2S,3S)-2-{3-[(2-isopropil-1,3-tiazol-4-il)metil]-2-oxo-1-lm¡dazolid¡nil}-3-met¡lpentanoil)amino]-4-fenilbutll}-2-[4-(2-piridinil)bencil]hidrazino}carbonil)-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; (1S)-1-({2-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[((2S,3S)-3-metll-2-{3-[(6-metil-3-piridln¡l)metil]-2-oxo-1-im¡dazolidin¡l}pentanoil)amino]-4-fenilbutil}- 2- [4-(2-piridinil)bencil]hidrazln o} carbonil)-2,2-dimetilpro pilca rbamato de metilo; (1S)-1-{[2-((2S,3S)-2-hidroxi-3-{[(2S,3S)-3-metil-2-(2-oxo-3- {[2-(3-piridinil)-1 ,3-tiazoi-4-il]metil}-1 -imidazol id inil)pentanoil] amino}-4-fenilbutil)-2-(4-metoxibencil)hidrazino]carbonil}-2,2- dimetilpropilcarbamato de metilo; (1S)-1-{[2-((2S,3S)-2-hldroxi-3-{[(2S,3S)-3-metil-2-(2-oxo-3-{[2-(3-piridinil)-1, 3-t iazo I -4-il]metil}-1 -imidazo lidin il)pentanoi i] amino}-4-fenilbutil)-2-isopentilhidrazino]carbonil}-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; (1S)-1-{[2-(3,3-dimetilbutil)-2-((2S,3S)-2-hidroxi-3-{[(2S,3S)-3-metil-2-(2-oxo-3-{[2-(3-piridinil)-1,3-tiazol-4-il]metil}-1-imidazolidinil)pentanoil]am¡no}-4-fenilbutil)hidrazino]carbonil}-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; (1S)-1-{[2-{(2S,3S)-3-[((2S)-3.3-dimetil-2-{3-[(3-metil¡midazo [1 ,5-a]piridin-1-il)metil]-2-oxo-1 -imidazolidi nil}butanoil) amino]-2-hidroxi-4-fenilbutil}-2-(4-metoxibencil)hidrazino]carbonil}-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; (1S)-1-[(2-(3,3-dimetilbutil)-2-{(2S,3S)-3-[((2S)-3,3-dimetll-2-{3-[(3-metilimidazo[1,5-a]pirídin-1-il)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}-butanoil)amino]-2-hidroxi-4-fenilbutil}hidrazino) carbonil]-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; (1S)-1-{[2-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-({(2S)-2-[3-(1H-indazol-3-ilmetil)-2-oxo-1-imidazolidinil]-3,3-dimetilbutanoil}amino)-4-fenilbutil]-2-(4-metoxibencil)hidrazino]carbonil}-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; (1S)-1-({2-(3,3-dimetilbutil)-2-[(2S,3S)-2-hldroxi-3-({(2S)-2-[3-(1 H-indazol-3-ilmetil)-2-oxo-1-imidazolidinil]-3,3-dimetilbutanoil} amino)-4-fenil butil] h id razino}carbon i l)-2, 2-d i meti I propi Icarbamato de metilo; (1S)-1-({2-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[((2S,3S)-2-{3-[(6-isopropil-2-piridinil)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}-3-metilpentanoil)amino]-4-fenilbutil}-2-[4-(2-piridinil)bencil]hidrazino} carbonil)-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; (1 S)-1-{[2-{(2S, 3S)-3-[((2S)-3, 3-d imetil-2-{3-[( 1-metil- 1 H-indazol-3-il)metil]-2-oxo-1-imidazolídinil}butanoil)amino]-2-hidroxi-4-fenilbutil}-2-(4-metoxibencil)hidrazino]carbonll}-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; (1S)-1-[(2-(3,3-dimetilbutil)-2-{(2S,3S)-3-[((2S)-3,3-dimetil-2-{3-[(1 -metil- 1 H-indazol-3-ll)metil]-2-oxo-1 -imidazol idin i l}butanoil)amino]-2-hidroxi-4-fenilbutll}hidrazi no) carbonil]-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; ( 1S)-1-[(2-(3, 3-d ¡metil butil)-2-{(2S,3S)-3-[((2S)-3, 3-d imetil-2-{3-[(2-metil-1H-benz¡midazol-5-il)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}butanoil)amino]-2-hidroxi-4-fenilbut¡l}hidraz¡no) carbonil]-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; (1S)-1-({2-{(2S,3S)-3'-[((2S)-2-{3-[(6-ter-butil-2-piridin¡l)metil]-2-oxo-1-lmidazolidinil}-3,3-dimetilbutano¡l)amlno]-2-hidrox¡-4-fenilbutil}-2-[4-(2-pirldinil)bencil]hidrazino}carbon¡l)-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; (1S)-1-({2-((2S,3S)-2-hldroxi-3-{[(2S,3S)-2-(3-{[2-(metoximetil)-l , 3-tiazol-4-il] meti l}-2-oxo-1 -imidazo I id ¡nil )-3-metilpentanoil]amino}-4-fenilbut¡l)-2-[4-(2-piridin¡l)bencil]hidrazino} carbonil)-2,2-dimetilpropllcarbamato de metilo; (1S)-1-({2-((2S,3S)-2-hidroxi-3-{[(2S,3S)-2-(3-{[2- (metoxi metil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}-2-oxo-1-imidazolídinil)-3-metilpentanoil]amino}-4-fenilbutil)-2-[4-(2-piridinil)bencil] hidrazino} carbonil)-2-metilpropllcarbamato de metilo; 4-hidroxi-2-({2-((2S,3S)-2-hidroxi-3-{{(2S,3S)-2-(3-{[2-(m etoximetil)-1, 3 -tiazol -4-¡l]metil}-2-oxo-1 -imida zo lidinil)- 3-metilpentanoil]amino}-4-fenilbutil)-2-[4-(2-piridinil)bencil]hidrazino} carbonil)-1-pirrolid¡ncarboxilato de metilo; (1S,2R)-2-hidroxi-1-({2-((2S,3S)-2-hldroxi-3-{[(2S,3S)-2-(3-{[2-(metoxlmetil)-l ,3-tlazol-4-il]metil}-2-oxo-1-imidazolidin¡l)-3-metilpentanoil]amino}-4-fenilbutil)-2-[4-(2-pipdinil)bencil]hidrazino} carbonil)propilcarbamato de metilo; (1S)-1-ciclohexil-2-{2-((2S,3S)-2-hidroxi-3-{[(2S,3S)-2-(3-{[2-(m etoximetil)-1, 3-t iazol-4-il]m etil }-2-oxo-1 -imidazolidinil)-3-metilpentanoll]amino}-4-fenilbutil)-2-[4-(2-piridin¡l)bencii]hidrazino}-2-oxoetiIcarbamato de metilo; (1S)-1-bencíl-2-{2-((2S,3S)-2-hidroxi-3-{[(2S,3S)-2-(3-{[2-(metoximetil)-1,3-tiazol-4-il]metil}-2-oxo-1-imidazolidinil)-3-metiipentanoil]amlno}-4-fenilbutil)-2-[4-(2-pirid¡nil)bencil] hidrazino}-2-oxoetilcarbamato de metilo; (1S)-1-(ciclohexilmetil)-2-{2-((2S,35)-2-hldrox¡-3-{[(2S,3S)-2- (3-{ [2-(metoxlmet il)-1, 3 -tiazol -4-il] metil}-2 -oxo-1-imidazo I i d i n i l )-3-metilpentanoil]amino}-4-fenilbutil)-2-[4-(2-piridinil)bencil]hldrazino}-2-oxoetilcarbamato de metilo; (1S)-1-({2-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[((25)-3-metil-2-{3-[(2-metil-1 ,3-tiazol-4-ll)metil]-2-oxo-1-imidazoIidinil}butanoil)amino]-4- fenilbutil}-2-[4-(2-pir¡dinil)bencil]hidrazino}carbonil)-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; (1S)-1-({2-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-({(2S,3S)-3-metil-2-[2-oxo-3-(4-q uinolin ilmetil)- 1 -imidazol id in ¡I] pentanoil}amino)-4-fenilbutil]-2-[4-(2-piridinll)bencil]hidrazino}carbonil)-2,2-dimetilpropilcarbamato de terbutilo; (1S)-1-({2-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-({(2S,3S)-3-metil-2-[2-oxo-3-(4-q uinolin ilmeti l)-1 -imidazoí id in il] pentanoil}amino)-4-feni lbutil]-2-[4-(2-piridinil)bencil]hidrazino} carbón i l)-2,2-dimetilpro pilca rbamato de metilo; 2-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-({(2S,3S)-3-metil-2-[2-oxo-3-(4-qu¡nolinilmetil)-1-im¡dazolidinil]pentanoil}amino)-4-fenilbut¡l]-2-[4-(2-plridinil)benc¡l]hidrazincarboxilato de (3S)-tetrahidro-3-f uranilo; (2S,3S)-N-((1S,2S)-1-bencil-3-{2-[(25)-3,3-dimetil-2-(2-oxo-1-imidazo lidinil )buta noil]-1-[4-(2-p¡ rl dinil)bencil]hid ra zino}-2-hidroxipropil)-3-metil-2-[2-oxo-3-(4-quinolinilmetil)-1-imidazo lidinil] pentanamida; (2S, 3S)-N-((1S,2S)-1 -bencil-3-{2-[(2, 6-dimetilf enoxi)acetil]-1 -[4-(2-piridinil)bencil]hidrazino}-2-hidroxipropil)-3-metil-2-[2-oxo-3-(4-quinolinllmetil)-1-imidazolidini I] pentanamida; (2S,3S)-N-((1S,2S)-1-bencil-2-hidroxi-3-{2-[(2-metilfenoxi) acetll]-1-[4-(2-p¡ridinil)bencil]hidrazino}propil)-3-metll-2-[2-oxo-3-(4-quinolinilmetil)-1-imidazolidinil]pentanamida; (2S,3S)-N-((1S,2S)-1-bencil-2-hidroxi-3-{2-(3-hidroxi-2-metilbenzoil)-1-[4-(2-piridinil)bencil]hidrazino}propil)-3-metil-2-[2- oxo-3-(4-quinolinilmetil)-1-imidazolidinil] pentanamida; (2S,3S)-N-((1S,2S)-1-bencil-2-hidroxi-3-{2-[(2S,3S)-3-metil-2-(2-oxo-1-imidazolidinil)pentanoil]-1-[4-(2-piridinil)benci I] hidrazino} propil)-3-metil-2-[2-oxo-3-(4-quinollnilmetil)-1-imidazolidin¡l] pentanamida; (2S,3S)-N-((1S,25)-1-bencil-3-{2-[(2S,35)-2-(2,4-dioxo-1-imidazolidinil)-3-metilpentanoil]-1-[4-(2-piridinil)bencil]hidrazino}-2-h¡droxipropll)-3-metil-2-[2-oxo-3-(4-quinolinilmetil)-1-imidazol¡dinil] pentanamida; 2-[(2S,35)-2-hidroxi-3-({(2S,3S)-3-metll-2-[2-oxo-3-(4-q uinolini Imeti I)- 1 -imidazol id inil]pentanoil}amlno)-4-fenilbutil]-2-[4-(2-piridinil)bencil]hidrazincarboxilato de bencilo; (1S)-1-({2-[(2S,35)-2-hidroxi-3-({(2S,3S)-3-metil-2-[2-oxo-3-(4-q uinolin ilmetil)- 1 -imidazol i din i I] penta noil}a mi no)-4-fen i I buti l]-2-[4-(2-piridinil)bencil]hidrazino}carbonil)-2,2-dimetilpropilcarbamato de etilo; (2S,3S)-N-((1S,25)-3-{2-[(2S)-2-(acetilamlno)-3,3-dimetilbutanoil]-1-[4-(2-piridinil)bencil]hidrazino}-1-bencil-2-hidroxipropil)-3-metil-2-[2-oxo-3-(4-quinolinilmetil)-1-imidazolldinil] pentanamida; (1S,2S)-1-({2-[(2S,35)-2-hidroxi-3-({(2S,3S)-3-metil-2-[2-oxo-3-(4-quinollnilmetil)-1-imidazolidinil]pentanoil}amino)-4-fenilbutil]-2-[4-(3-piridinil)bencil]hid razin o} carbonil)-2-metilbutil carbamato de met ilo; (1S,2S)-1-({2-[4-(1,3-benzodioxol-5-il)bencil]-2-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-({(2S,3S)-3-metil-2-[2-oxo-3-(4-quinolinilmetil)-1- ¡midazolidinil]pentano¡l}amino)-4-fenilbutil]hidrazino}carbonil)-2-metilbutilcarbamato de metilo; (1S,2S)-1-({2-[4-(3,5-dimetil-4-isoxazolil)bencil]-2-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-({(2S,3S)-3-metil-2-[2-oxo-3-(4-quinolinilmetil)-1-imidazolidinil]pentanoil}amino)-4-fenilbut¡l]h¡drazino}carbonil)-2-metilbutilcarbamato de metilo; (1S,2S)-1-({2-[(2S,3S)-2-hidroxi-3-({(2S,3S)-3-metil-2-[2-oxo-3-(4-quinolinilmetil)-1-imidazolidinil]pentanoil}amino)-4-fenilbutil]-2-[4-(4-piridinil)bencil]hidrazino}carbonil)-2-metilbutilcarbamato de metilo; (1S)-1-[(2-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[((2S,3S)-3-metil-2-{3-[(6-metil-2-piridinil)metil]-2-oxo-1-imidazolidin¡l}pentanoil)amino]-4-fenilbutil}hidrazino)carbonil]-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; (1S)-1-[(2-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[((2S,3S)-3-metil-2-{3-[2-(6-metil-2-piridinil)etil]-2-oxo-1-imidazolidinil}pentanoil)amino]-4-fenilbut¡l}-2-isopentilhidrazino)carbonil]-2,2-d¡met¡lpropilcarbamato de metilo; (1S)-1-{[2-{(2S,35)-2-hidroxi-3-[((2S,3S)-3-metil-2-{3-[(6-metll-2-piridinil)metil]-2-oxo-1-lmidazolidinil}pentanoil)amino]-4-fenilbutil}-2- (4-metllbencil)hld razin o] carbonil}-2,2-dimetilpro pilca rbamato de metilo; (1S)-1-[(2-(ciclohexilmetil)-2-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[((2S,3S)-3-metil-2-{3-[(6-metil-2-piridinil)metil]-2-oxo-1-imidazolidln¡l}pentanoil)amino]-4-fenilbutil}hidrazino)carbonil]-2,2-dimetiipropilcarbamato de metilo; (1S)-1-[(2-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[((2S,3S)-3-metil-2-{3-[(6-metll-2-piridinil)metil]-2-oxo-1-imida zolidinil}pentanoil)amln o] -4-f enilbutil }-2-isobutilhidrazino)carbonii]-2,2-dlmetilpropilcarbamato de met¡lo; (1S)-1-{[2-{(2S,35)-2-hidroxi-3-[((2S,3S)-3-metll-2-{3-[(6-metil-2-piridinil)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}pentanoil)amin o] -4-f enilbutil }-2-(2-feniletil)hidrazino]carbonil}-2,2-dimetilpropi Icarbamato de metilo; (1S)-1-{[2-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[((2S,3S)-3-metil-2-{3-[(6-metil-2-piridinil)met¡l]-2-oxo-1-imldazolidinil}pentanoil)amino]-4-fenilbutil}-2-(2-tienilmetil)hidrazino]carbonil}-2,2-d ¡metil propi Icarbamato de metilo; (1S)-1-{[2-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[((2S,3S)-3-metll-2-{3-[(6-metil-2-piridinil)metil]-2-oxo-1-im¡dazol¡dinil}pentanoil)am¡no]-4-fenilbut¡l}-2-(2- n aftilmetii)hid razin o] carbonil}-2,2-imetilpro pilca rbamato de metilo; (1S)-1-{[2-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[((2S,3S)-3-met¡I-2-{3-[(6-metil-2-piridinil)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}pentanoil)amino]-4-fenilbutil}-2-(4-isopropilbencil)hidrazino]carbonil}-2,2-dlmetilpropilcarbamato de metilo; (1S)-1-{[2-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[((2S,3S)-3-metil-2-{3-[(6-metll- 2-plridinil)met¡l]-2-oxo-1-imidazolidin¡l}pentanoil)amino]-4-fenilbutil}-2-(4-¡s o propoxi benci I) hidrazino] carbón i l}-2, 2-d I meti I propi I carbamato de metilo; (1 S)-1-[(2-(3, 4-d ¡metil bencil)-2-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[((2S,3S)- 3-metil-2-{3-[(6-metil-2-piridinil)metil]-2-oxo-1- imidazolidinil}pentanoil)amino]-4-fen¡lbutii}hidrazino)carbonil]-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; (1S)-1-{[2-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[((2S,3S)-3-metil-2-{3-[(6-metil-2-piridinil)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}pentanoil)amino]-4-fenilbutil}-2-(3-metoxibencil)hidrazino]carbonil}-2,2-dlmetilpropilcarbamato de metilo; (1S)-1-[(2-(2-etllbut¡l)-2-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[((2S,3S)-3-metil-2-{3-[(6-metil-2-piridinil)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}pentanoil) ami no]-4-fenil butil} h id raz ino ) carbo ni I] -2, 2 -dimetilpropilcarbamato de metilo; (1S)-1-[(2-(4-etilbencil)-2-{(2S,35)-2-hidroxi-3-[((2S,3S)-3-metil-2-{3-[(6-metil-2-piridinil)metil]-2-oxo-1 -i idazolidi nil} pentanoil)amino]-4-fenilbutil}hidrazino)carbonil]-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; (1S)-1-{[2-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[((2S,3S)-3-metil-2-{3-[(6-metil
2-piridinil)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}pentanoil)amino]-4-fenilbutil}-2-(
3-metllbencil)h¡draz¡no]carbonil}-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; (1S)-1-({2-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[((2S,3S)-3-metil-2-{3-[(6-metll 2-piridinil)metil]-2-oxo-1-imidazolidínil}pentanoil)amino]-
4-fenilbutil}-2-[4-(trifluorometil)bencll]hidrazino}carbonil)-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; ( 1S)-1-[(2-(4-h Id roxi benci l)-2-{(2S, 3S)-2-h idroxi-3-[((2S, 3S)-3-metil-2-{3-[(6-metil-2-piridinil)metil]-2-oxo-1-imidazo lidinil}pentanoil)amino]-4-f enil butil}h id razino)carbonil]-2, 2- dimetilpropilcarbamato de metilo; (1S)-1-[(2-(4-fluorobencil)-2-{(2S,35)-2-hidroxi-3-[((2S,35)-3-metil-2-{3-[(6-metil-2-piridinil)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}pentanoil)amino]-4-fenilbutil}hldrazino)carbon¡l]-2,2-dimetilpropllcarbamato de metilo; (1S)-1-({2-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[((2S,3S)-3-metil-2-{3-[(6-metil-2-piridinil)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}pentanoil)amino]-4-fenilbutil}-2-[3-(4-metilfenoxi)bencil]hidrazino}carbonil)-2,2-dimetilpropllcarbamato de metilo; (1S)-1-[(2-[3-(4-clorofenoxi)bencil]-2-{(2S,35)-2-hidroxi-3- [((2S,3S)-3-metil-2-{3-[(6-metil-2-piridinil)metil]-2-oxo-1-¡midazolld¡nil}pentanoil)amino]-4-fenilbutil}hidraz¡no)carbonil]-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; (1S)-1-{[2-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[((2S,3S)-3-metil-2-{3-[(6-metil-2-piridinil)metll]-2-oxo-1 -imidazo lidinil}pentanoil)amin o] -4-f e nilbut il}-2-(2-quinollnilmetil)h¡drazino]carbonil}-2,2-dimetilpro pilca rbamato de metilo; (1S)-1-[(2-[(
5-etil-2-tienil)metli]-2-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[((2S,35)-3-metil-2-{3-[(
6-metil-2-piridinil)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}pentanoll)amino]-4-fenilbutil}hidrazino)carbonil]-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; (1S)-1-{[2-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[((2S,3S)-3-metil-2-{3-[(6-metll-2-pirid i nll)metil]-2-oxo-1 -imidazolidi nil}pentanoil)amino]-4-f enil butil}-2-(2-octi n i I) h id razin o] carbón i l}-2, 2-dimetil propi I carbamato de metilo; 6-(1-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[((2S,3S)-3-metil-2-{3-[(6-metil-2- piridinil)metil]-2-oxo-1-imidazolidinii}pentano¡l)amino]-4-fenilbutil}-2-{(25)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3,3-dimetilbutanoil}hidrazino) hexanoato de metilo; (1S)-1-[(2-[(5-etil-2-furil)metiI]-2-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[((2S,3S)-3-metil-2-{3-[(6-metil-2-piridinil)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}pentanoil)amino]-4-fenilbutil}hidrazino)carbonil]-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; (1S)-1-({2-{(2S,3S)-2-hldroxi-3-[((2S,3S)-3-metil-2-{3-[(6-metll-2-pirid¡nil)metil]-2-oxo-1-imidazolldinil}pentano¡l)amino]-4-fenilbut¡l}-2-[4-(1-[1-¡midazol-1-il)bencil]hidrazino}carbonil)-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; (1S)-1-[(2-(3,3-dimetilbutil)-2-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[((2S,3S)-3-metil-2-{3-[(6-metil-2-piridinil)metll]-2-oxo-1-imidazolidinil}pentanoil)amino]-4-fenilbutil}hidrazino)carbonil]-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; (1S)-1-[(2-[4-(acetilamino)bencil]-2-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[((2S,3S)-3-metil-2-{3-[(6-metil-2-piridinil)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}pentanoil)amino]-4-fenilbutil}hidrazino)carbonil]-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; 4-[(1-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[((2S,3S)-3-metil-2-{3-[(6-metil-2-piridinil)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}pentanoil)amino]-4-fenilbutil}-2-{(25)-2-[(metoxlcarbonil)amino]-3,3-dimetilbutanoil}hidrazino)metil] benzoato de metilo; (1S)-1-{[2-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[((2S,3S)-3-metil-2-{3-[(6-metil 2-piridinil)metil]-2-oxo-1-imidazolidinii}pentanoil)amin o] -4-f enilbutil}- 2-(3 -f e noxibencll)hid razin o] carb onil }-2,2-dimet ilpropil carb amato de metilo; (1S)-1-({2-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[((2S,3S)-3-metil-2-{3-[(6-metil-2-pir¡d¡n¡l)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}pentano¡l)am¡no]-4-fenilbutil}-2- [3 -(4- met oxi fenoxi )bencil]hid razin o} carb onil)-2, 2-dimetilpropllcarbamato de metilo; (1S)-1-[(2-(4-ter-butilbencil)-2-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[((2S,3S)-3-metil-2-{3-[(6-metil-2-piridinil)metil]-2-oxo-1-imidazolidinii}pentanoil)amino]-4-fenilbutil}hidrazino)carbonil]-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; (1S)-1-[(2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilmetil)-2-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[((2S,3S)-3-metil-2-{3-[(6-metil-2-piridinil)metil]-2-oxo-1-imidazoiidinil}pentanoil)am¡no]-4-fenilbutil}hidrazino) carbonil]-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; (1S)-1-[(2-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[((2S,3S)-3-metil-2-{3-[(6-metil- 2-piridinil)metil]-2-oxo-1-imidazolldinil}pentanoil)amino]-4-fenilbutil}-2-{4 -[(trifluoro metil)sulfanil]bencil}hidrazino)carbonil]-2, 2-dlmetilpropilcarbamato de metilo; (1S)-1-[(2-(3,
7-dimetil-6-octenil)-2-{(2S,3S)-2-hidrox¡-3-[((2S,3S)-3-metil-2-{3-[(6-metil-2-piridinil)metil]-2-oxo-1- ¡midazoI¡dinil}pentanoil)amino]-4-fenilbutil}hidrazino)carbonil]-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; (1S)-1-[(2-(ciclopropilmetil)-2-{(2S,3S)-2-hidroxl-3-[((2S,3S)-3-metil-2-{3-[(6-metil-2-piridinil)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}pentanoil)amino]-4-fenilbutil}hidrazino)carbonil]-2,2- dimetilpropilcarbamato de metilo; (1S)-1-[(2-[(2-etil-1H-imidazol-5-il)metil]-2-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[((2S,35)-3-metil-2-{3-[(6-metii-2-piridinil)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}pentanoil)amino]-4-fenilbutil}hldrazino)carbonil]-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; (1 S)-1-[(2-(2,3-d ihidro-1 -benzof uran-5-i lmetil)-2-{(2S, 3S)-2-hidroxi-3-[((2S,3S)-3-metil-2-{3-[(6-metil-2-plr¡dinil)metil]-2-oxo-1-¡midazolidinil}pentanoil)amino]-4-fenilbutil}hidrazino)carbonil]-2,2-dimetllpropllcarbamato de metilo; (1S)-1-[(2-(4-clorobencil)-2-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[((2S,3S)-3-metil-2-{3-[(6-metil-2-piridinil)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}pentanoil)amino]-4-fenilbutil}hidrazino)carbonil]-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; (1S)-1-[(2-(3,4-dimetoxibencil)-2-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[((2S,3S)-3-metil-2-{3-[(6-metil-2-piridinil)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}pentanoil)amino]-4-fenilbutil}hidrazino)carbonil]-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; (1S)-1-[(2-(3-fluoro-4-metoxibencil)-2-{(2S,3S)-2-hidrox¡-3-[((2S,3S)-3-metil-2-{3-[(6-metil-2-pir¡dinil)metil]-2-oxo-1-imldazol¡dinil}pentanoil)amino]-4-fen¡lbutil}hidrazino)carbonil]-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; (1S)-1-[(2-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-2-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[((2S,3S)-3-metil-2-{3-[(6-metil-2-piridlnil)metil]-2-oxo-1-imldazolidinil}pentanoil)aminol-4-fenilbutil}hidrazino)carbonil]-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; (1S)-1-{[2-{(2S,3S)-2-hidroxl-3-[((2S,3S)-3-metil-2-{3-[(6-metil-2-piridlnil)metil]-2-oxo-1-im¡dazolidinil}pentanoil)amin o] -4-f enilbutil }-2-(4-metoxi-3~metilbencil)hidrazino]carbonll}-2,2-dlmetilpropilcarbamato de metilo; (1S)-1-[(2-(4-hidroxi-3-metoxibencil)-2-{(2S,3S)-2-hidrox¡-3- [((2S,3S)-3-metll-2-{3-[(6-metil-2-piridinll)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}pentanoil)amino]-4-fenilbutil}hidrazino)carbonil]-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; (1S)-1-({2-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[((2S,3S)-3-metil-2-{3-[(6-metil-2-piridinil)metil]-2-oxo-1 -imidazol idinil}pentanoi l_)ami no]-4-fenil butil}-2-[4-(metilsulfonll)bencil]h¡drazino}carbonil)-2,2-dimetilpropllcarbamato de metilo; (1S)-1-{[2-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[((2S,3S)-3-metil-2-{3-[(6-metil-2-piridinil)metil]-2-oxo-1-¡midazolid¡nil}pentanoil)am¡no]-4-fenilbutil}-2-(1 H-imidazol-2-ilmetil)hidrazino]carbonil}-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; (1S)-1-{[2-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[((2S,3S)-3-metil-2-{3-[(6-metil-2-piridinil)metil]-2-oxo-1-¡midazolidinil}pentanoil)amino]-4-fenilbut¡l}-2-(5-hidroxipentil)hid razin o] carbonil}-2,2-dimetilpro pilca rbamato de metilo; (1S)-1-[(2-[(4,5-dimetil-2-furll)metil]-2-{(2S,3S)-2-hidrox¡-3-[((2S,3S)-3-metil-2-{3-[(6-metil-2-piridinil)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}pentanoil)amino]-4-fenilbutil}hidrazino)carbonil]-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; (1S)-1-[(2-(3-clorobencil)-2-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[((2S,3S)-3- metil-2-{3-[(6-metil-2-piridiniI)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}pentanoil)amino]-4-fen¡lbutil}hidrazino)carbonil]-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; (1S)-1-[(2-(3,5-dimetilbencil)-2-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[((2S,3S)-3-metii-2-{3-[(6-metll-2-piridinil)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}pentanoil)amino]-4-fenilbutil}hidrazlno)carbonil]-2,2-dimetllpropilcarbamato de metilo; (1S)-1-[(2-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[((2S,35)-3-metil-2-{3-[(6-metil-2-piridinil)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}pentanoil)amino]-4-fenilbutil}-2-neopentilhidrazino)carbonil]-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; (1S)-1-[(2-(1,3-dimetilbutll)-2-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[((2S,3S)-3-metll-2-{3-[(6-met¡l-2-piridinil)metil]-2-oxo-1- ¡midazolld¡nil}pentanoil)amino]-4-fenilbutil}hidrazino)carbonil]-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; (1S)-1-[(2-(4-cianobencil)-2-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[((2S,3S)-3-metil-2-{3-[(6-metil-2-piridinil)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}pentanoil)amino]-4-fenilbutil}hidrazino)carbonil]-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; (1S)-1-[(2-ciclohexil-2-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[((2S,3S)-3-metil-2-{3-[(6-metil-2-piridinil)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}pentanoil) ami no] -4-f en i I bu ti l}h id razin o) carbón i i] -2, 2-d i meti I propi I carb a mato de metilo; (1S)-1-[(2-(3,4-diclorobencil)-2-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[((2S,35)-3-metil-2-{3-[(6-metil-2-piridinil)metii]-2-oxo-1-imidazolidinil}pentanoil)amino]-4-fenilbutil}hidrazino)carbonil]-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; (1S)-1-[(2-((2S,3S)-2-hldroxi-3-{[(2S)-2-(3-{[2-(metoximetil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}-2-oxo-1-imidazolidinil)-3,3-dimetilbutanoil]amino}-4-fenilbutll)-2-{[2-(4-piridinil)-1 , 3-t iazo I-4-il]metil}hidrazino)carbon¡l]-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; (1S)-14{2-((2S,3S)-2-hidrox¡-3-{[(2S)-2-(3-{[2-(metoximetil)- 1,3-tiazol-4-il]metil}-2-oxo-1-imidazolidinil)-3,3-dimetilbutanoil]amino}-4-fenilbutil)-2-[3-(5-pirimidinil)bencil] hidrazino}carbonil)-2,2-dimetiIpropilcarbamato de metilo; (1S)-1-[(2-((2S,3S)-2-hidrox¡-3-{[(2S)-2-(3-{[2-(metoximetil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}-2-oxo-1 -imidazolidinil)-3,3-dimetilbutanoil]-amino}-4-fenilbutil)-2-{[2-(5-metil-3-isoxazolil)-1,3-tiazol-4-il]metil}hidrazino)carbonil]-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; (1S)-1-[(2-((2S,3S)-2-hidroxi-3-{[(2S)-2-(3-{[2-(metoximetil)-1,3-tiazol-4-il]metil}-2-oxo-1-imidazoIidinil)-3,3-dimetil butanoil]amino}-4-f enil butil)-2-{[2-(2-piridin i l)-1, 3-tiazol-4-il]metil}hidrazino)carbonil]-2,2-dimetilpro pilca rbamato de met ilo; (1S)-1-({2-((2S,3S)-2-hidroxi-3-{[(2S)-2-(3-{[2-(metoximetil)-1 ,3-tiazol-4-il]metil}-2-oxo-1 -Imidazolidini l)-3, 3-d ¡metil butanoil]-amino}-4-fenilbutil)-2-[(2-isopropil-1 , 3-t iazo I-4-¡l)metil]hidrazino}carbon¡l)-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; (1S)-1-{[2-((2S,3S)-2-hidroxi-3-{[(2S,3S)-2-(3-{[2-(metoximetil)-l ,3-tiazol-4-il]metil}-2-oxo-1-imldazolidinil)-3-metllpentanoil]amino}-4-fenilbutil)-2-isopentilhidrazino]carbonil}-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; (1S)-1-{[2-(3,4-dimetoxibenc¡l)-2-((2S,3S)-2-hidrox¡-3- {[(2S,3S)-2-(3-{[2-(metoximetil)-1,3-tiazol-4-il]metll}-2-oxo-1-¡midazolidinil)-3-metilpentanoil]amino}-4-fenilbutil)hidrazino]-carbonil}-2,2-dlmetilpropilcarbamato de metilo; (1S)-1-{[2-(3,4-dimetoxibencil)-2-((2S,3S)-2-hldroxi-3-{[(2S,3S)-2-(3-{[2-(metoximetil)-1,3-tiazol-4-il]metil}-2-oxo-1-¡midazolidinil)-3-metilpentanoil]amino}-4-feniibutil)hidrazino] carbonil}-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; (1S)-1-{[2-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[((2S,3S)-3-metil-2-{3-[(6-metil 2-p¡rid¡nil)metil]-2-oxo-1-imidazolidiniI}pentanoii)amino]-4-fenilbutil}-2-(4-metoxi be n ci I )h i drazi no] carbón i l}-2-meti I butil carbamato de metilo; (1S,2S)-1-[(2-{(2S,3S)-2-hidroxl-3-[((2S,3S)-3-metil-2-{3-[(6-metil-2-piridinil)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}pentanoil)amino]-4-fenilbutil}-2-isopentilhidrazino)carbonil]-2-metilbutllcarbamato de. metilo; (1S,2S)-1-({2-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[((2S,3S)-3-metil-2-{3-[(6-metll-2-piridin¡l)met¡l]-2-oxo-1-¡midazolidinii}pentanoil)amino]-4-fenilbutil}-2-[4-(2-piridinil)bencil]hidrazino}carbonil)-2-metilbutilcarbamato de metilo; (1S)-1-{[2-{(2S,3S)-3-[((2S)-3,3-dimetil-2-{3-[2-(6-metll-2-piridinil)etil]-2-oxo-1-imidazolldinil}butano¡l)amino]-2-hidroxi-4-fenilbutil}-2-(4-metoxibencil)hidrazino]carbonil}-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; (1S)-1-[(2-{(2S,3)S)-3-[((2S)-3,3-dimetil-2-{3-[2-(6-metil-2-piridinil)etil]-2-oxo-1-imidazolidinil}butanoil)amino]-2-hidrox¡-4- fe nilbutil}-2-isopentilhidrazino)carbonil]-2,2-dimetilpro pilca rbamato de metilo; (1S)-1-{[2-{(2S,35)-3-[((2S)-3,3-dimetil-2-{3-[(4-metil-3-piridinil)metil]-2-oxo-1-imidazol¡dinil}butanoil)am¡no]-2-hidroxi-4-fenilbutil}-2-(4-metoxlbenc¡l)hidrazino]carbonil}-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; (1S)-1-[(2-{(2S,3S)-3-[((25)-3,3-dimetil-2-{3-[(4-metil-3-p¡ridinil)metil]-2-oxo-1-imidazolidinil}butanoil)amino]-2-hidroxi-4-fenilbutil}-2-isopentilhidrazlno)carbonil]-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo; y (1S)-1-{[2-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[((2S,3S)-3-metil-2-{3-[2-(6-metil-2-piridinil)etil]-2-oxo-1-imidazolidinil}pentanoil)amino]-4-fenilbutil}-2-(4-piridinilmetil)hidrazino]carbonil}-2,2-dimetilpropilcarbamato de metilo. 21.- Un compuesto de la formula (lll), opy o una forma de sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero, éster, sal de un éster, profármaco, sal de un profármaco o combinación de los mismos, en donde: X es O, S o NH; Ri es alquilo, alquenllo, alquinilo, clcloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o cicloalquenilalquilo; en donde cada Ri se sustituye con 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halo, haloalquilo, alquilo, alquenilo, ciano, nitro, -ORa, -OalquilC( = O)NRaRb, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -C( = O)Ra, -NRaRb, -N(Rb)C( = O)Ra, -N(Rb)C( = O)ORa, -N(Rb)SO2Ra, -N(Rb)SO2NRaRb, -N(Rb)C(=NH)NRaRb, -N(Rb)C( = O)NRaRb, -C( = O)NRaRb y -C( = O)ORa; R2 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, clcloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, arilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo o heteroarilalquilo; en donde cada R2 se sustituye con 0, 1, ó 2 sustituyentes seleccionados Independientemente del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, halo, formiio, nitro, hidroxi, alcoxi, -NH2, -N(H)alquilo, -N(alquil)2, -N(H)C( = O)Oalquilo, -N(alquil)C( = O)Oalqullp, -C(=O)OH, -C(=O)Oalquilo, -C( = O)NH2, -C( = O)N(H)(alquil), -C( = O)N(alquil)2, -C( = O)alquilo, cianoalquilo, nitroalquilo, formilalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -alquilNH2, -alquilN(H)alquilo, -alq uil N (alq uil)2. -alquilN(H)C( = O)Oalquilo, -alqu¡IN(alquil)C( = O)Oalquilo, -alquilC(=O)OH, -alquilC(=0)Oalquilo, -alquilC( = O)NH2, -alquilC( = O)N(H)(alquil), -alq u ilC( = 0)N (alq ui l)2 y -alquilC( = O)alquil; R3 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilalquilo, arilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialqullo, -alquilSRa, -alquilSORg, -alquilSO2Ra, -alquilNRaRb, -alquilC(=O)ORa, -alquilN(Rb)C( = O)ORa, -alquilN(Rb)C( = O)Ra, -alquilN(Rb)SO2Ra o -alquilN(Rb)SO2NRaR ; en donde el cicloalquiio, cicloalquenilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, la porción cicloalquilo del cicloaiquilalqullo, la porción cicloalquenilo del cicloalquenilalquilo, la porción heterociclo del heterocicloalqullo, la porción heteroarilo del heteroariialquilo y la porción arilo del arilalquilo se sustituyen independientemente con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halo, nitro, ciano, formilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, alcoxi, -SH, -S(alquil), -S(haloalquil), -SO2(alquil), -SO2(haloalquil), -NH2, -N(H)(alquil), -N(alquil)2, -N(H)C( = 0)alquilo, -N(alquil)C( = O)alquilo, -C( = 0)OH, -C( = O)O(alquii), -C( = 0)NH2, -C( = O)N(H)(alqull), -C( = 0)N(alquil)2, -C(=O)alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxlalquilo, cianoalquilo, formilalquilo, nltroalquilo, -alquilSH, -alquilS(alquil), -alquilSO2(alquil), -alquilNH2, -alquilN(H)(alquil), -alquilN(alquil)2, -alqu¡IN(H)C( = O)alquilo, -alquilN(aIquil)C(=O)alquilo, -alquilC( = O)OH, -alq u ÜC( = 0)0 (alq ui I), -alquilC( = O)NH2, -alquilC( = O)N(H)(alquil), -alqu¡IC(=O)N(alqull)2, -alquilC( = O)alquiio y R3a; R3a es clcloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, ariloxi, heteroariloxi o heterociclooxi, en donde cada R3a se sustituye independientemente con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halo, nitro, ciano, formilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxilo, alcoxi, -SH, -S(alquil), -S02(alquil), -NH2, -N(H)(alquil), -N(alqull)2, -N(H)C( = O)alquilo, -N(alquil)C( = O)alquilo, -C( = 0)OH, -C(=O)O(alquil), -C( = O)NH2, -C( = O)N(H)(alquil), -C(O)N(aiquil)2, -C(=O)alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cianoalquilo, formilalquilo, nitroalqullo, -alquilSH, -alquilS(alquil), -alqu¡ISO2(alquil), -alquilNH2, -alquilN(H)(alquil), -alq u ilN (alq uil)2, -alquilN(H)C( = O)aiquilo, -alquilN(alquil)C(=O)alquilo, -alquilC(=O)OH, -alquilC( = 0)O(alquil), -aiquilC(=0)NH2, -alquilC( = O)N(H)(alquiI), -alquilC( = O)N(alquil)2 y -alquilC( = O)alquilo; R4 es a)-C(O)CH(R8)NHC(0)R9, b)-C(O)R9, c)-C(O)CH2-O-arilo, sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, halo, ciano, nitro, formilo, oxo, hidroxilo, alcoxi, hidroxlalquilo, alcoxlalquilo, haloalquilo, cianoalquilo, aminoalquilo, alquilaminoalqullo, dialqullaminoalquilo, nitroalquilo, -NH2, -N(H)alquilo, -N(alquil)2, -C( = O)alquilo, -C( = O)OH, -C( = O)Oalquilo, -C( = O)NH2, -C( = O)N(H)(alquil) y -C( = O)N(alquil)2, d)-C(O)CH2-O-heteroarilo, sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, halo, ciano, nitro, formilo, oxo, hidroxilo, alcoxi, hidroxialquilo, alcoxiaiquilo, haloalquilo, cianoalquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, nitroalquilo, -NH2, -N(H)alquilo, -N(alquil)2, -C( = O)alquilo, -C( = O)OH, -C( = O)Oalquilo, -C( = O)NH2, -C( = O)N(H)(alquil), y -C(=O)N(alquil)2, i) I) -SO2R?4; R6 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquiio, cicloalquenllo, arilo, heteroarilo o heterociclo; en donde cada R6 se sustituye con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, halo, nitro, oxo, -ORa, -OC( = O)Ra, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRa, -SO2ORa, -NRaR , -N(Rb)NRaRb, -N(Rb)C( = O)Ra, -N(Rb)SO2Ra, -N(Rb)C( = O)ORa, -N(Rb)C( = O)NRaRb, -N(Rb)SO2NRaRb, -C( = O)Ra, -C(=O)NRaRb, -C(=O)ORa, azidoalquilo, haloalquilo, nitroalquilo, cianoalquilo, -alquilORg, -alquilOC(=O)Ra, -alquilSRa, -alquilSORg, -alquilSO2Ra, -alquilSO2NRa, -alquilSO2ORa, -alquilNRaRb, -C(H) = N(ORa), -C(alquil) = N(ORa), -C(H) = NNRaRb, -C(alquil) = NNRaRb, -C(H)( = NORa)NRaRb, -C(alquil)( = NORa)NRaRb, -alquilN(Rb)NRaRb, -alqu¡IN(Rb)C( = O)Ra, -alquilN(Rb)C( = O)ORa, -alqu¡IN(Rb)C( = O)NRaRb, -alquilN(Rb)SO2NRaRb, -alqu¡IN(Rb)SO2Ra, -alquÍIC( = O)Ra, -alquilC( = O)ORa, -alquilC( = O)NRaRb y R6a; R6a es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arllo o heteroarilo; en donde cada R6a se sustituye con 0, 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de ciano, halo, nitro, oxo, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxl, alcoxi, -NH2, -N(H)(alquil), -N(alquil)2, -SH, -S(alquil), -SO2(alquil), -N(H)C( = O)alquilo, -N(aiquil)C( = 0)alquilo, -N(H)C( = O)NH2, -N(H)C( = 0)N(H)(alquil), -N(H)C( = O)N(alquil)2, -C(=O)OH, -C( = O)Oalquilo, -C( = O)NH2, -C( = O)N(H)(aiquil), -C( = O)N(alquil)2, cianoalquilo, formilalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -alquilNH2, -alquilN(H)(alquil), -alquilN(alquil)2, -alquilN(H)C( = O)alquilo, -alquilN(alquil)C( = O)alquilo, -alquilN(H)C( = O)NH2, -alquilN(H)C( = O)N(H)(alquil), -alquilN(H)C( = O)N(alquil)2, -alquilC( = O)OH, -alquilC( = O)Oalquilo, -alquilC( = O)NH2, -alquilC( = O)N(H)(alquil) y -alquilC(=O)N(alquil)2; R8 es alquilo, .alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo o arilaiqullo; en donde cada R8 se sustituye con 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halo, ciano, formilo, nitro, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, alcoxi, -NH2, -N(H)alquilo, -N(alquil)2, -C( = O)alquilo, -C( = O)OH, -C( = O)Oalquilo, -C( = O)NH2, -C( = O)N(H)(alquil), -C( = O)N(alquil)2, -C( = O)alquilo, hidroxialqullo, alcoxialquilo, -alqu¡INH2, -alquilN(H)alqu¡lo, -alquilN(alquil)2, -alquilC( = O)OH, -alquilC( = O)Oalquilo, -alquilC( = O)NH2, -aiquilC(=O)N(H)(alquil) y -alquilC( = O)N(alquil)2; R9 es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heterociclo, heteroarilo o OR9a, en donde cada R9 se sustituye con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, alcoxi, halo, ciano, nitro, formilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, -NH2, -N(H)alquilo, -N(alquil)2, -C( = O)alqullo, -C(=O)OH, -C( = O)Oalqullo, -C( = O)NH2, -C( = O)N(H)(alquil), y -C(=O)N(alquil)2; Rga es alquilo, clcloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclo, heteroarilo, heteroarilalquilo o heterocicloalquilo; en donde cada R9a se sustituye con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidroxi, alcoxi, halo, ciano, nitro, formilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, -NH2, -N(H)alqullo, -N(alquil)2, -C( = O)alquilo, -C(=O)OH, -C(=O)Oalquilo, -C( = O)NH2, -C(=O)N(H)(alquil) y -C( = O)N(alquil)2; Río es alquilo, alquenilo, alqulnilo, cicloalquilo o cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo o heteroarilalquilo; en donde cada R?0 se sustituye con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, ciano, nitro, formilo, alquilo, alquenilo, hidroxl, alcoxi, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -C( = O)Ra, -NRaRb, -N(Rb)C( = O)Ra, -N(Rb)C( = O)ORa, -N(Rb)SO2Ra, -N(Rb)SO2NRaRb, -N(Rb)C( = NH)NRaRb, -N(Rb)C(=O)NRaRb, -C(=O)NRaRb y -C( = O)ORa; Rn es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo o alcoxialquilo; R12 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxlalquilo o alcoxialquilo; R?3 es alquilo o haloalquilo; R14 es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalqullo, arilo, heteroarilo o heterociclo; en donde cada R? se sustituye con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, ciano, nitro, formilo, alquilo, alquenilo, hidroxi, alcoxi, haloalquilo, -NH2, -N(H)alquilo, -N(alquil)2, -C(=O)OH, -C(=O)Oalquilo, -C( = 0)NH2, -C(=O)N(H)(alquil), y -C( = O)N(aiquil)2; Z es -CH2-, -NH-, -O- o -S-; Z' es -CH2-, -NH-, -O- o -S-; y Ra y Rb en cada caso se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alquenllo, alquinílo, cicloalquilo, arilo, heteroarllo, heterociclo, arilalquilo y heteroarilalquilo; en donde cada uno de Ra y R , en cada caso, se sustituye independientemente con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados Independientemente del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, formilo, nitro, halo, oxo, hidroxi, alcoxi, -NH2, -N(H)(alqull), -N(alquil)2, -SH, -S(alquil), -SO2(alquil), -N(H)C(=O)alquilo, -N(alquil)C( = 0)alquilo, -N(H)C( = 0)NH2, -N(H)C( = O)N(H)(alquil), -N(H)C( = O)N(alquil)2, -C( = O)OH, -C( = O)Oalquilo, -C( = O)NH2, -C( = O)N(H)(alquil), -C( = O)N(alquil)2, -C( = O)alquilo, clanoalquilo, formilalquilo, nitroalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -alquilNH2, -alquilN(H)(alquil), -alquilN(alquil)2, -alquilN(H)C( = O)NH2, -alquilN(H)0( = 0)N(H)(alquii), -alqu¡IN(H)C(=O)N(alquil)2, -alquilC( = O)OH, -alquilC(=O)Oalquilo, -alquilC( = O)NH2, -alqu¡IC( = O)N(H)(alquil), -alquilC( = O)N(alqull)2 y -alquilC( = O)alquilo. 22.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 21, en donde X es O. 23.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 21, en donde X es O y R( es alquilo. 24.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 21, en donde X es O, R1 es alquilo y R4 es -C(O)C(H)(R8)NHC(O)R9. 25.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 21, en donde X es O, Ri es alquilo, R4 es -C(O)C(H)(R8)NHC(O)R9 y R9 es -OR9a. 26.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 21, en donde X es O, Ri es alquilo, R4 es -C(O)C(H)(R8)NHC(O)R9, R8 es alquilo y R9 es -OR9a. 27.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 21, en donde X es O, Ri es alquilo, R3 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo o heterocicloalquilo, R4 es -C(O)C(H)(R8)NHC(O)R9, R8 es alquilo y Rg es -OR9a. 28.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 21, en donde X es O, Ri es alquilo, R3 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, clcloalqullalquilo, hidroxialqullo, alcoxialquiio, arilalquilo, heteroarilalquilo o heterocicloalquilo, R es -C(O)C(H)(R8)NHC(O)R9, R8 es alquilo, R9 es -OR9a y R2 es arilaquilo. 29.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 21, en donde X es O, Ri es alquilo; R3 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo o heterocicioalquilo, R4 es -C(O)C(H)(R8)NHC(O)Rg, R8 es alquilo, R9 es -OR9a, R9a es alquilo y R2 es arilalquilo. 30.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 21, en donde X es O, Ri es alquilo; R3 es alquilo, alquenilo, alqulnilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo o heterocicloalquilo, R4 es -C(O)C(H)(R8)NHC(O)R9, R8 es alquilo, R9 es -OR9a, R9a es alquilo, R2 es arilalquilo y R6 es heteroarilo. 31.- Un compuesto de la fórmula (IV), o una forma de sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero, éster, sal de un éster, profármaco, sal de un profármaco o combinación de los mismos, en donde: X es O, S o NH; Y es O, S o NH; Ri es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o cicloalquenilalquilo; en donde cada Ri se sustituye con 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halo, haloalquilo, alquilo alquenilo, ciano, nitro, -0Ra, -OalquilC( = O)NRaRb, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -C( = O)Ra, -NRaRb, -N(Rb)C( = 0)Ra, -N(Rb)C( = O)ORa, -N(Rb)SO2Ra, -N(Rb)SO2NRaRb, -N(Rb)C(=NH)NRaRb, -N(Rb)C( = O)NRaRb, -C( = O)NRaRb y -C( = O)ORa; R2 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, arilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo o heteroarilalquilo; en donde cada R2 se sustituye con 0, 1, ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, halo, formilo, nitro, hidroxi, alcoxi, -NH2, -N(H)alquilo, -N(alquil)2, -N(H)C(=O)Oalqullo, -N(alquil)C( = O)Oalquilo, -C( = O)OH, -C( = O)Oalquilo, -C(=O)NH2, -C( = O)N(H)(alquil), -C( = O)N(alquil)2, -C( = O)alquilo, cianoalquilo, nltroalquilo, formilalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -alquilNH2, -alqu¡IN(H)alquilo, -alq ui I N (alq uil)2 -alquilN(H)C( = O)Oalquilo, -alquilN(alquil)C( = O)Oalquilo, -alquilC( = O)OH, -alquilC( = O)Oalquilo, -alquilC(=O)NH2, -alquilC( = O)N(H)(alquil), -alq u i IC(=0)N (alq u il)2 y -alqu¡IC( = O)alquil; R3 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo, heteroarllo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilalquilo, ariialquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -alquilSRa, -alquilSORa, -alqu?'ISO2Ra, -alqu¡INRaRb, -alqu¡IC( = O)ORa, -alquilN(Rb)C( = O)ORa, -alquilN(Rb)C( = O)Ra, -alquilN(Rb)SO2Ra o -alquilN(Rb)SO2NRaRb; en donde el cicloalquilo, cicloaiquenilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, la porción cicloalquilo del cicloalquilaiquilo, la porción cicloalquenilo del cicloalquenilalquilo, la porción heterociclo del heterocicloalquilo, la porción heteroarilo del heteroarilalquilo y la porción arilo dei arilalquilo se sustituyen independientemente con 0, 1 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halo, nitro, ciano, formilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, alcoxi, -SH, -S(alquil), -S(haloalquil), -S02(alquli), -SO2(haloaiquil), -NH2, -N(H)(alquil), -N(alquil)2, -N(H)C(=O)alquilo, -N(alquil)C( = O)alquilo, -C( = O)OH, -C(=O)O(alquil), -C(=O)NH2, -C( = O)N(H)(alquil), -C( = O)N(alquil)2, -C( = O)alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cianoalquilo, formilalquilo, nitroalquilo, -alquilSH, -alquilS (alquil), -alquiISO2(alquil), -alquilNH2, -a Iq u i I N (H ) (a lq u i I) , -alquilN(alquil)2, -alquilN(H)C(=O)alquilo, -alquilN(alquil)C( = O)alquilo, -alquilC( = O)OH, -alquilC( = O)O(alquil), -alquilC( = 0)NH2, -aiquilC( = O)N(H)(alquil), -alqu¡IC(=O)N(alquil)2, -alquilC(=O)alquilo y R3a; R3a es cianoalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, ariloxi, heteroariloxl o heterociclooxl, en donde cada R3a se sustituye independientemente con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halo, nitro, ciano, formilo, alquil, alquenilo, alquinilo, hidroxilo, alcoxi, -SH, -S(alquil), -SO2(alquil), -NH2, -N(H)(alquil), -N(a)quil)2. -N(H)C( = O)alquilo, -N(alquil)C( = O)alquilo, -C( = O)OH, -C( = O)O(alquil), -C( = O)NH2 -C( = O)N(H)(alquil), -C(O)N(alquii)2, -C(=O)alqullo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cianoalquilo, formilalquilo, nitroalquilo, -alquilSH, -alquilS(alquil), -alquilSO2(alquil), -alquilNH2, -a Iq u i I N ( H ) (alq u i I) , -a I q u i l N (alq u i I )2, -alquilN(H)C(=O)alqullo, -alquilN(alquil)C( = O)alquilo, -alqu¡IC( = O)OH, -alquilC( = O)O(alquil), -alqu¡IC( = O)NH2, -alquilC( = O)N(H)(alquil), -alquilC(=O)N(alquil)2 y -alquilC(=O)alquilo; R4 es a)-C(O)CH(R8)NHC(O)R9, b)-C(O)R9, c)-C(O)CH2-O-arilo, sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, halo, ciano, nitro, formilo, oxo, hidroxilo, alcoxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, haloalquilo, cianoalquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, nitroalquilo, -NH2, -N(H)alqullo, -N(alquil)2, -C( = O)alquilo, -C(=O)OH, -C(-O)Oalquilo, -C( = O)NH2, -C( = O)N(H)(alquil) y -C(=O)N(alquil)2, d)-C(O)CH2-O-heteroarilo, sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, halo, ciano, nitro, formilo, oxo, hidroxilo, alcoxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, haloalquilo, cianoalquilo, aminoalquilo, alquilaminoaiquilo, dialquilaminoalquilo, nitroalquilo, -NH2, -N(H)alquilo, -N(alquil)2, -C( = O)alquilo, -C( = O)OH, -C( = O)Oalquilo, -C( = O)NH2, -C( = O)N(H)(alquil), y -C(=O)N(alquil)2, i) i) -so2R14; R7 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo o heterociclo; en donde cada R7 se sustituye con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, halo, nitro, oxo, -ORa, -OC( = O)Ra, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRa, -SO2ORa, -NRaRb, -N(Rb)NRaRb, -N(Rb)C( = O)Ra, -N(Rb)SO2Ra, -N(Rb)C( = O)ORa, -N(Rb)C(=0)NRaRb, -N(Rb)SO2NRaRb, -C( = O)Ra, -C(=O)NRaRb, -C( = O)ORa, azidoalquilo, haloalquilo, nitroalquilo, cianoalquilo, -alquilORa, -alqu¡IOC( = O)Ra, -alquilSRa, -alquilSORa, -alquilSO2Ra, -alquilSO2NRa, -alquilSO2ORa, -alqu¡INRaRbl -C(H) = N(ORa), -C(alqull) = N(ORa), -C(H) = NNRaRb, -C(alquil) = NNRaRb, -C(H)( = NORa)NRaRb, -C(alquil)( = NORa)NRaRb, -alquilN(Rb)NRaR , -alquilN(Rb)C( = O)Ra, -alqu¡IN(Rb)C(=O)ORa, -alquilN(Rb)C( = O)NRaRb, -alquilN(Rb)SO2NRaRb, -alquil N(Rb)S02Ra, -alquilC( = O)Ra, -alqu¡IC( = O)ORa, -alquilC( = O)NRaRb y R7a; R7a es cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroclclo, arilo o heteroarilo; en donde cada R7a se sustituye con 0, 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo qué consiste de ciano, halo, nitro, oxo, alquilo, alquenilo, alqulnilo, hidroxi, alcoxi, -NH2, -N(H)(alquil), -N(alquil)2, -SH, -S(alquii), -SO2(alquil), -N(H)C( = 0)alquilo, -N(aiquii)C( = 0)alquilo, -N(H)C(=O)NH2, -N(H)C( = O)N(H)(alquil), -N(H)C( = O)N(alquil)2, -C(=O)OH, -C( = O)Oalquilo, -C(=O)NH2, -C( = O)N(H)(alquil), -C(=O)N(alquil)2, cianoalqullo, formilalquilo, haioalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -alquilNH2, -alquilN(H)(alquil), -alquilN(alquil)2, -alquilN(H)C( = O)aiquiio, -alquilN(alquil)C(=O)alquiio, -alqu¡IN(H)C(=O)NH2, -alquilN(H)C( = O)N(H)(alquil), -alquilN(H)C( = O)N(alquil)2, -alquilC( = O)OH, -aiquilC( = O)Oalquilo, -alquilC( = O)NH2, -alquilC(=O)N(H)(alquil) y -alquilC(=O)N(alquil)2; R8 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo o arilalquilo; en donde cada R8 se sustituye con 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halo, ciano, formilo, nitro, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, alcoxi, -NH2, -N(H)alquilo, -N(alquil)2, -C(=O)alquilo, -C( = O)OH, -C( = O)Oalquilo, -C(=O)NH2, -C(-O)N(H)(alquil), -C( = O)N(alquil)2, -C( = O)alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -alqu¡INH2, -alquilN(H)alquilo, -alquilN(alquil)2, -alquiiC(=O)OH, -alqu¡IC( = 0)Oalquilo, -alquiiC(=0)NH2, -alquilC( = O)N(H)(alquil) y -alquilC(=O)N(alquil)2; R9 es alquilo, cicloalqullo, cicloalquilalquilo, arilo, heterociclo, heteroarilo o OR9a, en donde cada Rg se sustituye con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, alcoxi, halo, ciano, nitro, formilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, -NH2, -N(H)alquilo, -N(alquil)2, -C(=O)alquilo, -C(=O)OH, -C(=O)Oalquilo, -C(=O)NH2, -C(=O)N(H)(alquil), y -C( = O)N(alqu¡!)2; R9a es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclo, heteroarilo, heteroariialquilo o heterocicloalquilo; en donde cada R9a se sustituye con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidroxi, alcoxi, halo, ciano, nitro, formilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, -NH2, -N(H)alquilo, -N(alquil)2, -C(=O)alquilo, -C(=O)OH, -C( = O)Oalquilo, -C(=O)NH2, -C( = O)N(H)(alquil) y -C(=O)N(alquil)2; R10 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo o cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, cicloalqullalqullo o heteroarilalquilo; en donde cada R10 se sustituye con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, ciano, nitro, formilo, alquilo, alquenilo, hidroxi, alcoxi, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -C(=O)Ra, -NRaRb, -N(Rb)C(=O)Ra, -N(Rb)C(=O)ORa, -N(Rb)SO2Ra, -N(Rb)SO2NRaRb, -N(Rb)C( = NH)NRaRb, -N(Rb)C( = O)NRaRb, -C(=O)NRaRb y -C( = O)ORa; Rn es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo o alcoxialquilo; R?2 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo o alcoxialquilo; R13 es alquilo o haloalquilo; R?4 es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclo; en donde cada R14 se sustituye con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, ciano, nitro, formilo, alquilo, alquenllo, hidroxi, alcoxi, haloalqullo, -NH2, -N(H)alquilo, -N(alquil)2, -C( = O)OH, -C( = O)Oalquilo, -C( = O)NH2, -C( = O)N(H)(alquil), y -C(=O)N(alquil)2; Z es -CH2-, -NH-, -0- o -S-; Z' es -CH2-, -NH-, -O- o -S-; Ra y Rb en cada caso se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalqullo, arilo, heteroarilo, heterociclo, arllalquilo y heteroarllaiquilo; en donde cada Ra y Rb, en cada caso, se sustituye independientemente con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, formilo, nitro, halo, oxo, hidroxi, alcoxi, -NH2, -N(H)(alquil), -N(alquil)2, -SH, -S(alquil), -SO2(alquil), -N(H)C( = O)alqullo, -N(alquil)C( = O)alquilo, -N(H)C( = O)NH2, -N(H)C( = O)N(H)(alquil), -N(H)C(=O)N(alquil)2, -C(=O)OH, -C( = O)Oalquilo, -C( = O)NH2, -C( = O)N(H)(alquil), -C( = O)N(alquii)2, -C( = O)alquilo, cianoalquilo, formilalquilo, nitroalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -alquilNH2, -alqu¡IN(H)(alquil), -alqu¡IN(alquil)2, -alquiiN(H)C( = 0)NH2, -alquilN(H)C( = O)N(H)(alquil), -alquil N(H)C( = O)N(alquil)2, -alquiIC( = O)OH, -alquilC( = O)Oalquilo, -alquilC( = O)NH2, -alquilC( = O)N(H)(alquil), -alquilC( = O)N(alquil)2 y -alquilC( = O)alquilo; y n es 1 ó 2. 32. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 31, en donde X es O e Y es O. 33. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 31, en donde X es O, Y es O y RT es alquilo. 34. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 31, en donde X es O, Y es O, Ri es alquilo y R4 es -C(O)C(H)(R8)NHC(O)R9. 35. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 31, en donde X es O, Y es O, Ri es alquilo, R4 es -C(O)C(H)(R8)NHC(O)R9 y R9 es -OR9a 36. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 31, en donde X es O, Y es O, Ri es alquilo, R4 es -C(O)C(H)(R8)NHC(O)R9, R8 es alquilo y R9 es -OR9a. 37. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 31, en donde X es O, Y es O, Ri es alquilo, R3 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, arilalquilo, heteroarilalqullo o heterocicloalquilo, R4 es -C(O)C(H)(R8)NHC(O)R9, R8 es alquilo y R9 es -OR9a. 38. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 31, en donde X es O, Y es O, Ri es alquilo, R3 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, arilalquilo, heteroarilalquiio o heterocicloalquilo, R4 es -C(O)C(H)(R8)NHC(O)R9, R8 es alquilo, R9 es -OR9a y R2 es arilalquilo. 39. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 31, en donde X es O, Y es O, R-i es alquilo; R3 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo o heterocicloalqullo, R4 es -C(O)C(H)(R8)NHC(O)R9, R8 es alquilo, R9 es -OR9a, R9a es alquilo y R2 es arilalquilo. 40. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 31, en donde X es O, Y es O, Ri es alquilo; R3 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo o heterocicloalquilo, R4 es -C(O)C(H)(R8)NHC(O)R9, R8 es alquilo, Rg es -OR9a, R9a es alquilo, R2 es arilalquilo y R7 es heteroarilo. 41. (1S)-1-({2-[(2S,3S)-3-({(2S,3S)-2-[2,4-dioxo-3-(2-plridinilmetil)-1-imidazolidinil]-3-metilpentanoil}amlno)-2-hidroxi-4-fenilbutil]-2-[4-(2-piridinil)bencil]hidrazino}carbonil)-2,2-dimetilpropi!carbamato de metilo o una forma de sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero, éster, sal de un éster, profármaco, sal de un profármaco, o combinación de los mismos. 42. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o combinación de compuestos de la reivindicación 1, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 43. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o combinación de compuestos de la reivindicación 1, y uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis agentes seleccionados del grupo que consiste de un segundo inhibidor de proteasa de VIH, un inhibidor de transcriptasa inversa de VIH, un inhibidor de entrada/fusión de VIH, un inhibidor de integrasa de VIH y un inhibidor de brote/maduración de VIH, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 44. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 43, en donde el segundo inhibidor de proteasa de VIH se selecciona del grupo que consiste de ritonavir, lopinavir, saquinavir, amprenavir, fosamprenavir, nelfinavir, tipranavir, indinavir, atazanavir, TMC-126, TMC-114, mozenavir (DMP-450), JE-2147 (AG1776), L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684 y GW640385X. 45. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 43, en donde el inhibidor de transcriptasa inversa de VIH se selecciona del grupo que consiste de iamivudina, estavudína, zidovudina, abacavir, zalcitabina, didanosina, tenofovir, emtricitabina, amdoxovir, elvucitabina, alovudina, MIV-210, Racivir (±-FTC), D-D4FC (Reverset, DPC-817), SPD754, nevirapina, delavirdina, efavlrenz, capravirina, emivirina, calanolida A, GW5634, BMS-56190 (DPC-083), DPC-961, M1V-150, TMC-120 y TMC-125. 46. La composición farmacéutica de acuerdo con ia reivindicación 43, en donde el inhibidor de entrada/fusión de VIH se selecciona del grupo que consiste de enfuvirtida (T-20), T-1249, PRO 2000, PRO 542, PRO 140, AMD-3100, BMS-806, FP21399, GW873140, Schering C (SCH-C), Schering D (SCH-D), TNX-355 y UK-427857. 47. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 43, en donde el inhibidor de integrasa de VIH se selecciona del grupo que consiste de S-1360, zintevir (AR-177), L-870812 y L-870810. 48. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 43, en donde el inhibidor de brote/maduración de VIH es PA-457. 49. Un método para inhibir la replicación de un virus de VIH, que comprende poner en contacto dicho virus con una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o combinación de compuestos de la reivindicación 1. 50. Un método para tratar o prevenir una infección por VIH, que comprende administrar a un paciente con necesidad de dicho tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de de un compuesto o combinación de compuestos de la reivindicación 1. 51. Un método para tratar o prevenir una infección por VIH, que comprende administrar a un paciente con necesidad de dicho tratamiento, una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 42, 43, 44, 45, 46, 47 y 48. 52. Un método para inhibir una proteasa de VIH, que comprende poner en contacto dicha proteasa de VIH con una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o combinación de compuestos de la reivindicación 1.
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