SK10882002A3 - Heterocyklické amidové deriváty - Google Patents

Heterocyklické amidové deriváty Download PDF

Info

Publication number
SK10882002A3
SK10882002A3 SK1088-2002A SK10882002A SK10882002A3 SK 10882002 A3 SK10882002 A3 SK 10882002A3 SK 10882002 A SK10882002 A SK 10882002A SK 10882002 A3 SK10882002 A3 SK 10882002A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alkyl
carbon atoms
moiety
moieties
optionally substituted
Prior art date
Application number
SK1088-2002A
Other languages
English (en)
Inventor
Matthew Frank Brown
Christopher Stanley Poss
Original Assignee
Pfizer Products Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc. filed Critical Pfizer Products Inc.
Publication of SK10882002A3 publication Critical patent/SK10882002A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka derivátov hexanových kyselín, spôsobov ich použitia a farmaceutických kompozícii na ich báze.
Doterajší stav techniky
Zlúčeniny podlá vynálezu sú účinnými a selektívnymi inhibítormi väzby MIP-Ioí pre svoj receptor CCR1, ktorý sa nachádza na zápalových a imunomodulačných bunkách (prednostne leukocytoch a lýmfocytoch). Receptor CCR1 je niekedy tiež označovaný ako receptor CC-CKR1. Tieto zlúčeniny tiež inhibujú chemotaxiu buniek THP-1 a ludských leukocytov indukovanú MIPla [a príbuznými chemokínmi, o ktorých sa ukázalo, že interagujú s CCR1 (napríklad RANTES a MCP-3)] a sú potenciálne užitočné pri liečení alebo prevencii autoimunitných chorôb [ako je reumatoidný artritis, diabetes typu I (skorý syndróm), zápalová choroba čriev, zápal zrakového nervu, psoriasis, roztrúsená skleróza, reumatická polymyalgia, uveitis a vasculitis], akútnych a chronických zápalových stavov (ako je osteoartritis, syndróm dychovej tiesni dospelých, syndróm dychovej tiesni detí, ischémia, reperfúzne poškodenie a glomerulonefritis), alergických stavov (ako je astma a atopická dermatitis), infekcií spojených so zápalmi (ako sú vírusové zápaly, vrátane chrípky a hepatitis, a syndróm Guillain-Barré), chronický bronchitis, xenotransplantácia, odmietnutie transplantovaného tkaniva (chronického a akútneho), odmietnutie orgánu (chronického a akútneho), aterosklerózy, restenózy, infekcie HIV (použitie koreceptora) a granulomatóznych chorôb (ako je sarkoidóza, lepra a tuberkulóza).
MIP-la a RANTES sú rozpustné chemotaktické peptidy (chemokíny) produkované· zápalovými bunkami, najmä lymfocytm'i CD8 + , polymorfonukleárnymi leukocytmi (PMN) a makrofágmi (J. Biol. Chem., 270 (30), 29671 až 29675 (1995)). Úloha týchto chemokínov spočíva v indukcii migrácie a aktivácie kľúčových zápalových a imunomodulačných buniek. Zvýšené hladiny chemokínov boli zistené v synoviálnej tekutine u pacientov s reumatoidnou artritis, u pacientov s chronickou a akútnou odmietavou reakciou na transplantované tkanivo a v nosnom sekréte pacientov postihnutých alergickou rinitis po expozícii alergénu (Teran et al., J. Immunol., 1806 až 1812 (1996) a Kuna et al. , J. Allergy Clin. Immunol. 321 (1994)). Protilátky, ktoré interferujú s interakciou chemokín-receptor prostredníctvom neutralizácie ΜΙΡΙα alebo prerušením génu, podali priamy dôkaz o úlohe, akú majú MIP-la a RANTES pre choroby, obmedzením vcestovania monocytov a lymfocytov CD8+ (Smith et al., J. Immunol. 153, 4704 (1994) a Cook et al., Science 269, 1583 (1995)). Tieto údaje spoločne ukazujú, že by antagonisti CCR1 mohli byť účinní pri liečení niekoľkých chorôb na imunologickom podklade. Zlúčeniny podľa vynálezu sú účinnými a selektívnymi antagonistami CCR1.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I
kde
R1 predstavuje heteroarylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná jedným nebo viacero substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru pozostávajúceho z vodíka, deutéria, halogénu, kyanoskupiny, alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovanej jedným alebo viacerými atómami fluóru, hydroxyskupiny, hydroxyalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovanej jedným alebo viacero atómami fluóru, alkoxyalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupiny HO-(C=O)-, alkyl-O-(C=0)s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti,
HO-(C=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-0-(C=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkyl-(C=0)-0- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(C=0)-0-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí,
H (0=0-, H(0=C)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(0=0- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(0=0-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí,
N02, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, skupiny (alkyl) 2amíno s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alky lových častí, amínoalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylamínoalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, skupiny (alkyl)2-amínoalkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, H2N-(C=O)-, alkyl-NH-(C=0)- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, (alkyl) 2-N-(C=0)- s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových časti,
H2N(C=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-NH(C=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, (alkyl) 2N-(C=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí,
H(O=C)-NH-, alkyl-(C=0)-NH- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(C=0)[NH]-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka každej z alkylových častí, alkyl(C=0)-[N-alkyl] -alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkyl-S- s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-(S=0)- s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-SO2- s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-S02-NH- s 1 až 6 atómami uhlíka, H2N-SO2-, H2N-SO2-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-HN-SO2-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, (alkyl) 2N-SO2-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí,
CF3SO3-, alkyl-SO3- s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylskupiny, cykloalkylskupiny s 3 až 10 atómami uhlíka, heterocykloalkylskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka a heteroarylskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka;.
R2 predstavuje skupinu fenyl-(CH2)m-, naftyl-(CH2)m-, cykloalkyl-(CH2)m- s 3 až 10 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo skupinu heteroaryl-(CH2) m- s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, kde m predstavuje celé číslo od 0 do 4, pričom každý fenyl, naftyl, cykloalkyl s 3 až 10 atómami uhlíka alebo heteroaryl s 2 až 9 atómami uhlíka uvedenej skupiny fenyl- (CH2)m- , naftyl-(CH2)m-, , cykloalkyl-(CH2)m- s 3 až 10 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a heteroaryl-(CH2)ms 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti je prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentami nezávisle zvolenými zo súboru pozostávajúceho z vodíka, deutéria, halogénu, kyanoskupiny, alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovanej jedným alebo viacerými atómami fluóru, hydroxyskupiny, hydroxyalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovanej jedným alebo viacerými atómami fluóru, alkoxyalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupiny H0-(C=0)-, alkyl-0-(C=0)- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, HO-(C=O)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-0-(C=O)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkyl-(C=0)-O- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(C=0)-O-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, H(O=C)-, H(0=C)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(0=0- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(0=C)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, N02, aminoskupiny, alkylamínoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, skupiny (alkyl)2amíno s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, amínoalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylamínoalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, skupiny (alkyl)2amínoalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, H2N-(C=O)-, alkyl-NH-(C=0)s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, (alkyl)2-N-(C=0)- s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, H2N(C=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-NH(C=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, (alkyl)2-N-(C=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, H(O=C)-NH-, alkyl-(C=0)-NH s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(C=0)[NH]-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka každej z alkylových častí, alkyl(C=0)-[N-alkyl]-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkyl-S- s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-(S=0)- s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-SO2s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-SO2-NH- s 1 až 6 atómami uhlíka, H2N-SO2-, H2N-SO2-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-HN-SO2-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, (alkyl) 2N-S02-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, CF3SO3-; alkyl-SO3s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylskupiny, fenoxyskupiny, benzyloxyskupiny, cykloalkylskupiny s 3 až 10 atómami uhlíka, heterocykloalkylskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka a heteroarylskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka;
R3 predstavuje vodík, deutérium, alkylskupinu s 1 až atómami uhlíka, skupinu cykloalkyl-(CH2)n- s 3 až 10 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, heterocykloalkyl-(CH2) n- s 2 až 9 atómami uhlíka v heterocykloalkylovej časti, heteroaryl-(CH2)n- s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti alebo aryl-(CH2), kde n predstavuje celé číslo od 0 do 6;
pričom uvedená alkylskupina s 1 až 10 atómami uhlíka vo význame R3 je prípadne substituovaná jedným alebo viacero substituentami nezávisle zvolenými zo súboru pozostávajúceho z vodíka, deutéria, halogénu, kyanoskupiny, alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovanej jedným alebo viacerými atómami fluóru, hydroxyskupiny, hydroxyalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovanej jedným alebo viacerými atómami fluóru, alkoxyalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupiny HO-(C=O)-, alkyl-O-(C=O)- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, HO-(C=O)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-O-(C=O)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkyl-(C=O)-O- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(C=0)-0-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, H (0=0-,
H(O=C)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(0=0 - s 1 až 6 atómami uhlíka v alky lovej časti, alkyl-(0=0-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, N02, aminoskupiny, alkylamínoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, skupiny (alkyl) 2amíno s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, amínoalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylamínoalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, skupiny (alkyl)2amínoalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, H2N-(C=O)-, alkyl-NH-(C=0)s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, (alkyl) 2-N-(C=0) - s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, H2N(C=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-NH(C=O)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových časti, (alkyl) 2-N-(C=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, H(O=C)-NH-, alkyl-(C=0)-NH s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(C=0)[NH]-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka každej z alkylových častí, alkyl(C=0)-[N-alkyl]-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkyl-S- s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-(S=0)- s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-SO2- s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-SO2-NH- s 1 až 6 atómami uhlíka, H2N-SO2-, H2N-SO2-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-HN-S02-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, (alkyl) 2N-SO2-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, CF3SO3-, alkyl-SO3s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylskupiny, cykloalkylskupiny s 3 až 10 atómami uhlíka, heterocykloalkylskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka a heteroarylskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka; a ktorákoľvek z jednoduchých väzieb uhlík-uhlík uvedenej alkylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka môže byť prípadne nahradená dvojnou väzbou uhlík-uhlík;
pričom cykloalkylová časť s 3 až 10 atómami uhlíka' skupiny cykloalkyl-(CH2)„- s 3 až 10 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, uvedenej v definícii R3, je prípadne substituovaná jedným až tromi substituentami nezávisle zvolenými zo súboru pozostávajúceho z vodíka, deutéria, halogénu, kyanoskupiny, alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovanej jedným alebo viacerými atómami fluóru, hydroxyskupiny, hydroxyalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovanej jedným alebo viacerými atómami fluóru, alkoxyalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupiny HO-(C=O)-, alkyl-0-(C=O)- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, HO-(C=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-O-(C=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkyl-(C=0)-O- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(C=0)-0-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, H(O=C)-, H(O=C)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(0=C)- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(0=0-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, N02, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až atómami uhlíka, skupiny (alkyl)2amíno s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, amínoalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylamínoalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, skupiny (alkyl)2amínoalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, H2N-(C=O)-, alkyl-NH-(C=0)- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, (alkyl)2-N-(C=0)- s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, H2N(C=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-NH(C=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, (alkyl)2-N-(C=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, H(O=C)-NH-, alkyl-(C=0)-NHs 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(C=0)[NH]-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka každej z alkylových častí, alkyl(C=0)-[N-alkyl]-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkyl-S- s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-(S=0)- s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-SO2- s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-SO2-NH- s 1 až 6 atómami uhlíka, H2N-SO2-, H2N-SO2-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-HN-SO2-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, (alkyl) 2N-SO2-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, CF3SO3-, alkyl-SO3s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylskupiny, cykloalkylskupiny s 3 až 10 atómami uhlíka, heterocykloalkylskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka a heteroarylskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka;
pričom heterocykloalkylová časť s 2 až 9 atómami uhlíka skupiny heterocykloalkyl-(CH2) n- s 2 až 9 atómami uhlíka v heterocykloalkylovej časti, uvedenej v definícii R3, môže obsahovať 1 až 3 heteroatómy nezávisle zvolené zo súboru pozostávajúceho z dusíka, síry, kyslíka, skupiny >S(=0), >S02 a >NR6; a heterocykloalkylová časť s 2 až 9 atómami uhlíka skupiny heterocykloalkyl-(CH2) n- s 2 až 9 atómami uhlíka v heterocykloalkylovej časti je na ktoromkolvek kruhovom atóme uhlíka schopnom tvoriť prídavnú väzbu prípadne substituovaná substituentom nezávisle zvoleným zo súboru pozostávajúceho z vodíka, deutéria, halogénu, kyanoskupiny, alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovanej jedným alebo viacerými atómami fluóru, hydroxyskupiny, hydroxyalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovanej jedným alebo viacerými atómami fluóru, alkoxyalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupiny HO-(C=O)-, alkyl-O-(C=0)- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, HO-(C=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-O-(C=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkyl-(C=0)-0- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(C=0)-0-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí,
H (0=C)-, H(Ó=O-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(0=0- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(0=0-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí,
N02, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, skupiny (alkyl)2amíno s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, amínoalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylamínoalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, skupiny (alkyl)2-amínoalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, H2N-(C=O)-, alkyl-NH-(C=0)s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, (alkyl)2-N-(C=0)- s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, H2N(C=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-NH(C=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, (alkyl)2-N-(C=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, H(O=C)-NH-, alkyl-(C=0)-NH s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(C=0)[NH]-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka každej z alkylových častí, alkyl(C=0)-[N-alkyl]-alkyl s 1 až · 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkyl-S- s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-(S=0)- s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-SO2- s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-SO2-NH- s 1 až 6 atómami uhlíka, H2N-SO2-, H2N-SO2-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-HN-SO2-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, (alkyl) 2N-SO2-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí,
CF3SO3-, alkyl-SO3s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylskupiny, eykloalkylskupiny s 3 až 10 atómami uhlíka, heterocykloalkylskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka a heteroarylskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka;
pričom heteroarylová časť s 2 až 9 atómami uhlíka skupiny heteroaryl-(CH2)„- s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, uvedenej v definícii R3, môže obsahovať 1 až 3 heteroatómy nezávisle zvolené zo súboru pozostávajúceho z dusíka, síry a kyslíka, .pričom ďalej heteroarylová časť s 2 až 9 atómami uhlíka skupiny heteroaryl-(CH2) n- s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti je na ktoromkoľvek kruhovom atóme uhlíka schopnom tvoriť prídavnú väzbu prípadne substituovaná substituentom nezávisle zvoleným zo súboru pozostávajúceho z vodíka, deutéria, halogénu, kyanoskupiny, alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovanej jedným alebo viacerými atómami fluóru, hydroxyskupiny, hydroxyalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovanej jedným alebo viacerými atómami fluóru, alkoxyalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupiny HO-(C=O)-, alkyl-O-(C=0)- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, HO-(C=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-O-(C=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkyl-(C=0)-0- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(C=0)-0-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, H(O=C)-,
H(0=C)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(0=0 - s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(0=C)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, N02, aminoskupiny, alkylamínoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, skupiny (alkyl)2amíno s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z aikylových častí, amínoalkylskupíny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylamínoalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z aikylových časti, skupiny (alkyl) 2-amínoalkylskupíny s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z aikylových častí, H2N-(C=O)-, alkyl-NH-(C=0)- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, (alkyl)2-N-(C=0)- s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z aikylových častí, H2N(C=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-NH(C=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z aikylových častí, (alkyl)2-N-(C=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z aikylových častí, H(O=C)-NH-, alkyl-(C=0)-NH s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(C=0)[NH]-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka každej z aikylových častí, alkyl(C=0)-[N-alkyl]-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z aikylových častí, alkyl-S- s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-(S=0)- s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-SO2- s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-SO2-NH- s 1 až 6 atómami uhlíka, H2N-SO2-, H2N-SO2-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-HN-SO2-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z aikylových častí, (alkyl) 2N-SO2-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z aikylových častí,
CF3SO3-, alkyl-SO3s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylskupiny, cykloalkylskupiny s 3 až 10 atómami uhlíka, heterocykloalkylskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka a heteroarylskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka; a pričom arylová časť skupiny aryl-(CH2)n-, uvedenej v definícii R3, predstavuje prípadne substituovanú fenylskupinu alebo naftylskupinu, pričom táto fenylskupina alebo naftylskupina je prípadne substituovaná jedným až tromi substituentami nezávisle zvolenými zo súboru pozostávajúceho z vodíka, deutéria, halogénu, kyanoskupiny, alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovanej jedným alebo viacerými atómami fluóru, hydroxyskupiny, hydroxyalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovanej jedným alebo viacerými atómami fluóru, alkoxyalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupiny HO-(C=O)-, alkyl-O-(C=0)- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, HO-(C=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-O-(C=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkyl-(C=0)-0- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(C=0)-0-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí,
H(0=C)-, H(0=0-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(0=0 - s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(0=0-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, N02, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, skupiny (alkyl)2amíno s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, amínoalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylamínoalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, skupiny (alkyl)2-amínoalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, H2N-(C=0)-, alkyl-NH-(C=0)- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, (alkyl)2-N-(OO) - s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, H2N(C=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v· alkylovej časti, alkyl-NH(C=0)alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, (alkyl) 2-N-(C=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, H(O=C)-NH-, alkyl-(C=0)-NH s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(C=0)[NH]-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka každej z alkylových častí, alkyl(C=0)-[N-alkyl]-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkyl-S- s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-(S=0)- s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-SO2- s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-SO2-NH- s 1 až 6 atómami uhlíka, H2N-SO2-, H2N-SO2-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-HN-SO2-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, (alkyl)2N-SO2-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí,
CF3SO3-, alkyl-S03- s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylskupiny, cykloalkylskupiny s 3 až 10 atómami uhlíka, heterocykloalkylskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka a heteroarylskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka; alebo
R3 a atóm uhlíka, ku ktorému je pripojený, tvorí päťaž sedemčlenný karbocyklický kruh, pričom ktorýkoľvek z atómov uhlíka tohto päť- až sedemčlenného karbocyklického kruhu môže byť prípadne substituovaný substituentom zvoleným zo súboru pozostávajúceho z vodíka, deutéria, halogénu, kyanoskupiny, alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovanej jedným alebo viacerými atómami fluóru, prednostne jedným až tromi atómami fluóru, hydroxyskupiny, hydroxyalkylskupirty s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovanej jedným alebo viacerými atómami fluóru, prednostne jedným až tromi atómami fluóru, alkoxyalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupiny HO-(C=O)-, alkyl-O-(C=0)- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, HO-(C=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-O-(C=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkyl-(C=0)-0- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(C=0)-O-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, H(O=C)-, H(O=C)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(0=C)- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(0=C)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, N02, aminoskupiny, alkylamínoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, skupiny (alkyl)2-amino s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových Častí, amínoalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylamínoalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, skupiny (alkyl) 2amínoalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, H2N-(C=0)-, alkyl-NH-(C=0)s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, (alkyl)2-N-(C=0)- s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, H2N (C=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-NH(C=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí,.· (alkyl) 2-N- ,(C=0) -alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, H(O=C)-NH-, alkyl-(C=0)-NH s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl- (C=0) [NH]-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka každej z alkylových častí, alkyl(C=0)-[N-alkyl]-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkyl-S- s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-(S=0)- s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-SO2- s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-SO2-NH- s 1 až 6 atómami uhlíka, H2N-SO2-, H2N-SO2-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-HN-SO2-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, (alkyl)2N-SO2-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, CF3SO3-, alkyl-SO3- s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylskupiny, cykloalkylskupiny s 3 až 10 atómami uhlíka, heterocykloalkylskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka a heteroarylskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka; pričom jedna z väzieb uhlík-uhlík uvedeného päť- až sedemčlenného karbocyklického kruhu môže byť prípadne anelovaná k prípadne substituovanému fenylovému kruhu, ktorého substituenty môžu byť nezávisle zvolené zo súboru pozostávajúceho z vodíka, deutéria, halogénu, kyanoskupiny, alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovanej jedným alebo viacerými atómami fluóru (prednostne jedným až tromi atómami fluóru) hydroxyskupiny, hydroxyalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovanej jedným alebo viacerými atómami fluóru (prednostne jedným až tromi atómami fluóru), alkoxyalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupiny HO-(C=O)-, alkyl-0-(C=0)- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, HO-(C=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-O-(C=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkyl-(C=0)-0- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(C=0)-0-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, H(0=C)-, H(0=C)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(0=C)- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(0=C)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, N02, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, skupiny (alkyl) 2amíno s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, aminoalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylamínoalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, skupiny (alkyl) 2aminoalkyískupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, H2N-(C=0)-, alkyl-NH-(C=0)- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, (alkyl) 2-N-(C=0)- s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, H2N(C=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-NH(C=0)-alkyl s 1 až e atómami uhlíka v každej z alkylových častí, (alkyl) j-N-(C=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, H(O=C)-NH-, alkyl-(C=O)-NH s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(C=0)[NH]-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka každej z alkylových častí, alkyl(C=0)- [N-alkyl]-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkyl-S- s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-(S=0)- s 1 až atómami uhlíka, alkyl-SO2- s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-SO2-NH- s 1 až 6 atómami uhlíka, HjN-SOj-, H2N-SO2-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-HN-S02-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, (alkyl) 2N-SO2-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí,
CF3SO3-, alkyl-SC>3s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylskupiny, cykloalkylskupiny s 3 až 10 atómami uhlíka, heterocykloalkylskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka a heteroarylskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka ,Η4 predstavuje heteroarylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka, heterocykloalkylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka alebo skupinu vzorca R5R6N-sulf onyl alebo
kde
R5 predstavuje vodík, deutérium, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu alkoxy(C=0)- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, cykloalkyl-(CH2) p- s 3 až 10 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, heterocykloalkyl-(CH2)p- s 2 až 9 atómami uhlíka v heterocykloalkylovej časti, heteroaryl-(CH2)p- s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, fenyl-(CH2)Palebo naftyl-(CH2) p-, kde p predstavuje celé číslo od 0 do 4; pričom heterocykloalkylová časť s 2 až 9 atómami uhlíka, heteroarylová časť s 2 až 9 atómami uhlíka, fenylová časť a naftylová časť uvedených skupín heterocykloalkyl-(CH2)p- s 2 až 9 atómami uhlíka v heterocykloalkylovej časti, heteroaryl-(CH2) p- s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, fenyl-(CH2)p- a naftyl-(CH2)p- môže byť prípadne substituovaná na ktoromkolvek kruhovom atóme schopnom niesť ďalšiu väzbu substituentom zvoleným zo súboru pozostávajúceho z vodíka, halogénu, kyanoskupiny, alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovanej jedným alebo viacerými atómami fluóru, hydroxyskupiny, hydroxyalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovanej jedným alebo viacerými atómami fluóru, alkoxyalkylskúpiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupiny H0-(C=0)-, alkyl-O-(C=0)- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, HO-(C=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-0-(C=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkyl-(C=0)-0- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(0=0)-0-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, H(0=0)-, H(0=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(0=C)- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(0=0-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, N02, aminoskupiny, alkylamínoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, skupiny (alkyl)2amíno s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, amínoalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylamínoalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových časti, skupiny (alkyl)2amínoalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, H2N-(C=O)-, alkyl-NH-(0=0)- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, (alkyl)2-N-(C=0)- s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, H2N(C=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-NH(C=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, (alkyl)2-N-(0=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, H(O=C)-NH-, alkyl-(0=0)-NH s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(0=0)[NH]-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka každej z alkylových častí, alkyl(0=0)-[N-alkyl]-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkyl-S- s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-(S=0)- s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-SO2- s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-SO2-NH- s 1 až 6 atómami uhlíka, H2N-SO2-,
H2N-SO2-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-HN-S02-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, (alkyl) 2N-SO2-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí,
CF3SO3-, alkyl-SO3s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylskupiny, cykloalkylskupiny s 3 až 10 atómami uhlíka, heterocykloalkylskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka a heteroarylskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka; alebo ,
R5 a R6 dohromady s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria heterocykloalkylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka, pričom ktorýkoľvek z kruhových atómov uvedenej heterocykloalkylskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka môže byť prípadne substituovaný substituentom zvoleným zo súboru pozostávajúceho z vodíka, halogénu, kyanoskupiny, alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovanej jedným alebo viacerými atómami fluóru, hydroxys kup i ny, hydroxyalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovanej jedným alebo viacerými atómami fluóru, alkoxyalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupiny HO-(C=O)-, alkyl-O-(C=O)- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, HO-(C=O)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-O-(C=O)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkyl-(C=0)-O- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(C=O)-0-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, H(O=C)-, H (0=0-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(O=C)- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(0=0-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, N02, aminoskupiny, alkylamí23 noskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, skupiny (alkyl) 2-amino s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, amínoalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylamínoalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, skupiny (alkyl) 2amínoalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, H2N-(C=0)-, alkyl-NH-(C=0)- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, (alkyl)2-N-(C=0)- s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, H2N(C=O)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-NH(C=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, (alkyl)2-N-(C=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, H(O=C)-NH-, alkyl-(C=0)-NH s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(C=0)[NH]-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka každej z alkylových častí, alkyl(C=0)-[N-alkyl]-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkyl-S- s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-(S=O)- s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-SO2- s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-SO2-NH- s 1 až 6 atómami uhlíka, H2N-SO2-, H2N-SO2-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-HN-SO2-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, (alkyl) 2N-SO2-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, CF3SO3-, alkyl-SO3- s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylskupiny, cykloalkylskupiny s 3 až 10 atómami uhlíka, heterocykloalkylskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka a heteroarylskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka;
R6 predstavuje vodík, deutérium, alkylskupinu s 1 až atómami uhlíka alebo aminoskupinu; a
X predstavuje skupinu NR7alebo síru, kde R7 má význam definovaný vyššie pre R4;
pričom keď R4 predstavuje päťčlennú heterocyklickú skupinu, potom buď zvyšok R2 alebo zvyšok R3 musí byť substituovaný funkčnou skupinou odlišnou od alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, skupiny alkyl-(C=0)-0s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(C=0)-0-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, aminoskupiny, alkylamínoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, (alkyl) 2amínoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, amínoalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, benzofurylskupiny, indolylskupiny, azacykloalkylskupiny, azabicykloalkylskupiny a benzopiperidinylskupiny;
a ich farmaceutický vhodné soli.
Predmetom vynálezu sú teda tiež farmaceutický vhodné adičné soli zlúčenín všeobecného vzorca I s kyselinami. Na prípravu farmaceutický vhodných adičných solí vyššie uvedených bázických zlúčenín podlá vynálezu s kyselinami sa používajú kyseliny, ktoré tvoria netoxické adičné soli, to je soli, ktoré obsahujú farmakologicky vhodné anióny. Ako príklady takých solí je možné uviesť hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, nitráty, sulfáty, hydrogensulfáty, fosfáty, hydrogenfosfáty, acetáty, laktáty, citráty, hydrogencitráty, tartráty, hydrogentartráty, sukcináty, maleáty, fumaráty, glukonáty, sacharáty, benzoáty, metansulfonáty, etansulfonáty, benzénsulfonáty, p-toluénsulfonáty a pamoáty (to je 1,1'metylénbis(2-hydroxy-3-naftoáty)).
Predmetom vynálezu sú tiež adičné soli zlúčenín všeobecného vzorca I s bázami. Na prípravu farmaceutický vhodných solí zlúčenín všeobecného vzorca I, ktoré majú kyslú povahu, s bázami, je možné ako reakčné činidlá použiť bázy, ktoré s týmito zlúčeninami tvoria netoxické soli. Ako neobmedzujúce príklady takých netoxických soli s bázami je možné uviesť soli odvodené od farmakologicky vhodných katiónov, ako katiónov alkalických kovov (napríklad draslíka a sodíka) a kovov alkalických zemín (napríklad vápnika alebo horčíka), amonné soli alebo vodorozpustné adičné soli s amínmi, ako je N-metylglukamín (meglumín) a nižšie alkanolamóniové soli a iné soli s farmaceutický vhodnými organickými amínmi, ako bázami.
Zlúčeniny podía vynálezu môžu obsahovať dvojné väzby olefínického typu. V prípade, že sú takéto väzby prítomné, vyskytujú sa zlúčeniny podľa vynálezu v cis a trans konfiguráciách a vo forme zmesí týchto konfigurácií.
Pokiaľ nie je uvedené inak, uvedené alkylové a alkenylové skupiny, ako aj alkylové zvyšky iných skupín (napríklad alkoxyskúpiny) môžu mať reťazec priamy alebo rozvetvený a môžu byť tiež cyklické (napríklad cyklopropylskupina, cyklobutylskupina, cyklopentylskupina, cyklohexylskupina alebo cykloheptylskupina) alebo môžu byť priamé alebo rozvetvené a obsahovať cyklické časti.
Pod pojmom halogén sa, pokiaľ nie je uvedené inak, rozumie fluór, chlór, bróm a jód.
Pod pojmom cykloalkyl s 3 až 10 atómami uhlíka sa rozumejú, pokiaľ nie je uvedené inak, cykloalkylskupiny obsahujúce 0 až 2 úrovne nenasýtenosti, ako cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklopentenyl, cyklohexyl, cyklohexenyl, 1,3-cyklohexadienyl, cykloheptyl, cykloheptenyl, bicyklo[3,2,1]oktyl, norbornanyl atď.
i ‘
Pod pojmom heterocykloalkyl s 2 až 9 atómami uhlíka sa rozumie pyrrolidinyl, tetrahydrofuryl, dihydrofuryl, tetrahydropyranyl, pyranyl, tiopyranyl, aziridinyl, oxiranyl, metyléndioxy, chromenyl, izoxazolidinyl, 1,3-oxazolidin-3-yl, izotiazolidinyl, 1,3-tiazolidin-3-yl, 1,2-pyrazolidín-2-yl, 1,3-pyrazolidin-l-yl, piperidyl, tiomorfolinyl, 1,2tetrahydrotiazin-2-yl, 1,3-tetrahydrotiazin-3-yl, tetrahydrotiadiazinyl, morfo- linyl, 1,2-tetrahydrodiazin-2yl, 1,3-tetrahydrodiazin-l-yl, tetrahydroazepinyl, piperazinyl, chromanyl atď. Odborníkovi v tomto odbore bude zrejmé, že spojenie heterocykloalkylových kruhov s 2 až 9 atómami uhlíka je realizované prostredníctvom atómu uhlíka alebo sp3 hybridizovaného dusíkového heteroatómu.
oxadiazolyl, tiadiazolyl,
Pod pojmom heteroaryl s 2 až 9 atómami uhlíka sa rozumie furyl, tienyl, tiazolyl, pyrazolyl, izotiazolyl, oxazolyl, izoxazolyl, pyrrolyl, triazolyl, tetrazolyl, imidazolyl, 1,3,5-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,2,31,3,5-tiadiazolyl, 1,2,3-tiadiazolyl, 1,2,4pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl,
1,2,4-triazinyl, 1,2,3-triazinyl, 1,3,5-triazinyl, pyrazolo[3,4-b]pyridyl, cinnolinyl, pteridinyl, purinyl, 6,7dihydro-5H-[1]pyrindinyl, benzo[b]tiofenyl, 5,6,7,8tetrahydrochinolin-3-yl, benzoxazolyl, benzotíazolyl, benzizotiazolyl, benzizoxazolyl, benzimidazolyl, tianaftenyl, izotianaftenyl, benzofuryl, izobenzofuryl, izoindolyl, indolyl, indolizinyl, indazolyl, izochinolyl, chinolyl, ftalazinyl, chinoxalinyl, chinazolinyl, benzoxazinyl atď.
Odborníkovi v tomto odbore bude zrejmé, že spojenie heteroarylových kruhov s 2 až 9 atómami uhlíka je realizované prostredníctvom atómu uhlíka alebo sp3 hybridizovaného dusíkového heteroatómu.
Pod pojmom aryl sa rozumie fenyl alebo naftyl.
Do rozsahu zlúčenín podlá vynálezu spadajú všetky konformačné izoméry (napríklad cis a trans izoméry) a všetky optické izoméry zlúčenín všeobecného vzorca I (napríklad enantioméry a diastereoméry), ako aj racemické, diastereomérne a iné zmesi takých izomérov.
Prednosť sa dáva zlúčeninám všeobecného vzorca I so stereochémiou znázornenou vo všeobecnom vzorci la
(la)
Prednosť sa dáva zlúčeninám všeobecného vzorca I, kde R1 predstavuje prípadne substituovanú pyrazolo[3,4-b]pyridyl-, cinnolinyl-, pyridyl-, 6,7-dihydro-5H-[1]pyrindinyl, benzotiazolyl-, indolyl-, pyrazinyl-, benzoimidazolyl-, benzofuryl-, izochinolyl-, chinolylskupinu, cinnolin-4-yl -, benzo[b]tiofenyl-, naftyl-, chinoxalinyl-, 5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3-yl- alebo výhodnejšie pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl-, pyridin-2-yl-, 6,7-dihydro-5H-[1]pyrindin-3yl-, benzotiazol-2-yl-, indol-2-yl-, pyrazin-2-yl-, benzoimidazol-2-yl-, benzofuran-2-yl-, benzo[b]tiofen-2-yl-, chinoxalin-2-yl -, izochinolin-3-yl-, naftalen-2-yl-, izochinolin-l-yl-, chinoxalin-6-yl-, izochinolin-4-yl-,
5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3-yl- , yl-, chinolin-4-yl- alebo najvýhodnejšie chinoxalin-6-yl-, chinolin-2-yl-, chinolin-3chinolin-6-ylskupinu, a chinolin-2-yl-, chinolin-3yl-, chinoxalin-2-yl-, ylskupinu.
chinolin-4-yl- alebo chinolin-6Ďalšími prednostnými zlúčeninami sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R2 predstavuje prípadne substituovanú fenyl-, benzyl-, naftyl-, cyklohexyl-, tienyl-, tiazolyl-, pyridyl-, oxazolyl-, furyl- alebo tiofenylskupinu; pričom substituenty sú nezávisle zvolené zo súboru pozostávajúceho z vodíka, halogénu, alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, trifluórmetylskupiny, trifluórmetoxyskupiny, hydroxyskupiny, skupiny -C(=O)-OH, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, skupiny alkoxy(C=0)- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, N02, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, skupiny (alkyl) 2amíno s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkyl-O-(C=0)- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, HO-(C=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-O-(C=0)-alkyl s 1 ž 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkyl-(C=0)-0- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(C=0)-O-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, H2N-(C=0)-, alkyl-NH(C=0)- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, (alkyl)2-N(C=0)- s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, H2N(C=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-NH(C=O)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, (alkyl) 2N- (C=0) -alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, H(0=C)-NH-, alkyl-(C=0)NH- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl(C=0)[NH]-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka každej z alkylových častí, alkyl(C=0)-[N-alkyl]-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, fenoxyskupiny a benzyloxyskupiny.
Ďalšími prednostnými zlúčeninami sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R3 predstavuje prípadne substituovanú alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, benzylskupinu, pyranylskupinu alebo skupinu cykloalkyl-(CH2) n- s 3'až'10 atómami uhlíka, pričom ktorákolvek z jednoduchých väzieb uhlík-uhlík v uvedenej alkylskupine s 1 až 10 atómami uhlíka môže byť prípadne nahradená dvojnou väzbou uhlík-uhlík; výhodnejšie prípadne substituovanou η-butyl-, izobutyl, npentyl-, 3-metylbutyl -, 2-metylpentyl-, allyl-, cyklopentyl-, cyklohexyl-, alebo cykloheptylskupinu, výhodnejšie, kde je substituentom fluór, alkylskupina s 1 až 6 atómami uhlíka alebo hydroxyskupina.
Ako príklady konkrétnych prednostných zlúčenín podlá vynálezu je možné uviesť:
[1(S) -(3-fluórbenzyl)-2 (S),7-dihydroxy-4(R)-(lH-imidazol-2-yl)-7-metyloktyl]amid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny;
[1 (S) -benzyl-2 (S) , 7-dihydroxy-4 (R) - (1H-imidazol-2-yl) -7-metyloktyl]amid chinoxalin-2-karboxylovej kyseliny;
[7-fluór-l(S)-(3-fluórbenzyl)-2(S)-hydroxy-4(R)-(lH-midazol-2-yl)-7-metyloktyl]amid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny; [1(S)-benzyl-7-fluór-2 (S)-hydroxy-4(R)-(lH-imidazol-2-yl)-7-metyloktyl]amid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny;
[1(S)-(3-fluórbenzyl)-2 (S),7-dihydroxy-7-metyl-4(R)-sulfamoyloktyl] amid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny;
(1 (S) -benzyl-2(S),7-dihydroxy-7-metyl-4(R)-sulfamoyloktyl)amid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny;
[7-fluór-l(S)-(3 - fluórbenzyl·)-2(S)-hydroxy-7-metyl-(4(R)sulfamoyloktyl]amid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny;
(1(S)-benzyl-7-fluór-2 (S)-hydroxy-7-metyl-4(R)-sulfamoyloktyl)amid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny;
[1(S)-(3-fluórbenzyl)- (2 (S),7-dihydroxy-7-metyl-4(R)-metylsulfamoyloktyl]amid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny;
(1(S)-benzyl-2(S),7-dihydroxy-7-metyl-4(R)-metylsulfamoyloktyl] amid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny;
[(S) -(3-fluórbenzyl)-2 (S),7-hydroxy-7-metyl-4(R)-metylsulf amoyloktyl] amid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny;
[1(S) -benzyl-7-fluór-2 (S)-hydroxy-7-metyl-4(R)-metylsulf amoyloktyl] amid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny;
[4 (R) -(4-chlór-lH-imidazol-2-yl)-1-(S)-(3-fluórbenzyl)-2(S) , -7-fluórbenzyl)-2 (S)-hydroxydihydroxy-7-metyloktyl] amid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny;
[1(S)-benzyl-4(R)- (4-chlór-lH-imidazol-2-yl)-2(S),-7-hydroxy-7-metyloktyl]amid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny;
[4(R)-(4-chlór-lH-imidazol-2-yl)-7-fluór-l(S)-(3-fluórbenzyl) -2(S)-hydroxy-7-metyloktyl]amid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny;
[1(S)-benzyl-4(R)- (4-chlór-lH-imidazol-2-yl)-7-fluór-2(S)-hydroxy-7-metyloktyl]amid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny;
[1(S)-(3-fluórbenzyl)-4(R)-(4-fluór-lH-imidazol-2-yl)- (S),Ί-dihydroxy-7-metyloktyl]amid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny; ' (1(S)-benzyl-4(R)-(4-fluór-1H-imidazol-2-yl)-2(S)-7-dihydroxy-7-metyloktyl]amid chinoxalin-2-karboxylovej kyseliny;
[7-fluór-1(S)-(3-fluórbenzyl)-4(R)-(4-fluór-lH-imidazol-2-yl)-2(S)-hydroxy-7-metyloktyl]amid chinoxalín-2karboxylovej kyseliny a [1(S)-benzyl-7-fluór-4(R)-(4 - fluór-1H-imidazol-2-yl)-2 (S)-hydroxy-7-metyloktyl]amid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny.
Predmetom vynálezu je tiež farmaceutická kompozícia na liečenie alebo prevenciu poruchy alebo stavu zvoleného zo súboru pozostávajúceho z autoimunitných chorôb [ako je reumatoidný arthritis, diabetes typu I (skorý syndróm), zápalová choroba čriev, zápal zrakového nervu, psoriasis, roztrúsená skleróza, reumatická polymyalgia, uveitis a vasculitis], akútnych a chronických zápalových stavov (ako je osteoartritis, syndróm dychovej tiesni dospelých, syndróm dychovej tiesni detí, ischémia, reperfuzné poškodenie a glomerulonefritis) , alergických stavov (ako je astma a atopická dermatitis), infekcií spojených so zápalmi (ako sú vírusové zápaly, vrátane chrípky a hepatitis, a syndróm Guillain-Barre), chronické bronchitis, xenotransplantácia, odmietnutie transplantovaného tkaniva, aterosklerózy, restenózy, infekcie HIV (použitie koreceptora) a granulomatóznych chorôb (ako je sarkoidóza, lepra a tuberkulóza) cicavcov, prednostne človeka, ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnú sol v množstve účinnom na liečenie alebo prevenciu takejto poruchy alebo stavu a farmaceutický vhodný nosič.
Ďalej je predmetom vynálezu farmaceutická kompozícia na liečenie alebo prevenciu porúch alebo stavov, ktoré je možné liečiť alebo ktorým je možné predchádzať inhibíciou väzby MIPla k receptora CCR1 cicavcov, prednostne človeka, ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnú soľ v množstve účinnom na liečenie alebo prevenciu takejto poruchy alebo stavu a farmaceutický vhodný nosič. Príklady porúch a stavov sú uvedené v predchádzajúcom odstavci.
Predmetom vynálezu je tiež spôsob liečenia alebo prevencie poruchy alebo stavu zvoleného zo súboru pozostávajúceho z autoimunitných chorôb [ako je reumatoidný artritis, diabetes typu I (skorý syndróm), zápalová choroba čriev, zápal zrakového nervu, psoriasis, roztrúsená skleróza, reumatická polymyalgia, uveitis a vasculitis], akútnych a chronických zápalových stavov (ako je osteoartritis, syndróm dychovej tiesni dospelých, syndróm dychovej tiesni detí, ischémia, reperfúzne poškodenie a glomerulonefritis), alergických stavov (ako je astma a atopická dermatitis), infekcií spojených so zápalmi (ako sú vírusové zápaly, vrátane chrípky a hepatitis, a syndróm Guillain-Barre), chronické bronchitis, xenotransplantácia, odmietnutie transplantovaného tkaniva, aterosklerózy, restenózy, infekcie HIV (použitie koreceptora) a granulomatóznych chorôb (ako je sarkoidóza, lepra a tuberkulóza) cicavcov, prednostne človeka, ktorého podstata spočíva v tom, že sa cicavcovi, ktorý takéto liečenie alebo prevenciu potrebuje, podáva zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodná soľ v množstve účinnom na liečenie alebo prevenciu takejto poruchy alebo stavu.
Predmetom vynálezu je tiež spôsob liečenia alebo prevencie porúch alebo stavov, ktoré je možné liečiť alebo ktorým je možné predchádzať antagonizáciou receptora CCR1 cicavcov, prednostne človeka, ktorého podstata spočíva v tom, že sa cicavcovi, ktorý takéto liečenie alebo prevenciu potrebuje, podáva zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodná sol v množstve účinnom na liečenie alebo prevenciu takejto poruchy alebo stavu.
Predmetom vynálezu je tiež farmaceutická kompozícia na liečenie alebo prevenciu poruchy alebo stavu zvoleného zo súboru pozostávajúceho z autoimunitných chorôb [ako je reumatoidný artritis, diabetes typu I (skorý syndróm), zápalová choroba čriev, zápal zrakového nervu, psoriasis, roztrúsená skleróza, reumatická polymyalgia, uveitis a vasculitis], akútnych a chronických zápalových stavov (ako je osteoartritis, syndróm dychovej tiesni dospelých, syndróm dychovej tiesni detí, ischémia, reperfúzne poškodenie a glomerulonefritis), alergických stavov (ako je astma a atopická dermatitis), infekcií spojených so zápalmi (ako sú vírusové zápaly, vrátane chrípky a hepatitis, a syndróm Guillain-Barre), chronické bronchitis, xenotransplantácia, odmietnutie transplantovaného tkaniva, aterosklerózy, restenózy, infekcie HIV (použitie koreceptora) a granulomatóznych chorôb (ako je sarkoidóza, lepra a tuberkulóza) cicavcov, prednostne človeka, ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnú soľ v množstve účinnom na antagonizáciu receptora CCR1 a farmaceutický vhodný nosič.
Ďalej je predmetom vynálezu farmaceutická kompozícia na liečenie alebo prevenciu * porúch alebo stavov, ktoré je možné liečiť alebo ktorým je možné predchádzať antagonizáciou receptora CCR1 cicavcov, prednostne človeka, ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnú soľ v množstve účinnom na antagonizáciu receptora CCR1 a farmaceutický vhodný nosič.
Predmetom vynálezu je tiež spôsob liečenia alebo prevencie poruchy alebo stavu zvoleného zo súboru pozostávajúceho z autoimunitných chorôb [ako je reumatoidný artritis, diabetes typu I (skorý syndróm), zápalová choroba čriev, zápal zrakového nervu, psoriasis, roztrúsená skleróza, reumatická polymyalgia, uveitis a vasculitis], akútnych a chronických zápalových stavov (ako je osteoartritis, syndróm dychovej tiesni dospelých, syndróm dychovej tiesni detí, ischémia, reperfúzne poškodenie a glomerulonefritis), alergických stavov (ako je astma a atopická dermatitis), infekcií spojených so zápalmi (ako sú vírusové zápaly, vrátane chrípky a hepatitis, a syndróm Guillain-Barre), chronické bronchitis, xenotransplantácia, odmietnutie transplantovaného tkaniva, aterosklerózy, restenózy, infekcie HIV (použitie koreceptora) a granulomatóznych chorôb (ako je sarkoidóza, lepra a tuberkulóza) cicavcov, prednostne človeka, ktorého podstata spočíva v tom, že sa cicavcovi, ktorý takéto liečenie alebo prevenciu potrebuje, podáva zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodná soľ v množstve účinnom na antagonizáciu receptora CCR1.
Nasleduje podrobnejší opis vynálezu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I je možné pripravovať spôsobom znázorneným v nasledujúcich schémach. V týchto reakčných schémach a nadväzujúcej diskusii majú všeobecné symboly R1, R2, 'R3 a R4 výše uvedený význam, pokiaľ nie je uvedené inak.
Schéma 1
XII
XI
IX
Schéma 2
Schéma
XVI It
XVII
Schéma
Schéma
XXIV
XXV
R2
XXIV
R1
N
H
ÓAc
S c h é τη a 6
XXXII
XXXI
XXVII
XXVIII
Schéma (pokračovanie)
XXIX
VII vili
Zlúčeniny všeobecného vzorca I je možné pripravovať spôsobmi opísanými v medzinárodnej patentovej prihláške WO 98/38167, ktorá je citovaná náhradou za prenesenie jej obsahu do tohto textu. ,
Pri reakcii 1 postupu podlá schémy 1 sa alkohol vzorca XII prevedie na zodpovedajúci acetát všeobecného vzorca XI tak, že sa zlúčenina vzorca XII nechá reagovať s acetanhydridom za prítomnosti 4-metylamínopyridínu (DMAP) a pyridínu. Reakčná zmes sa asi 1 hodinu až asi 3 hodiny, prednostne 2 hodiny mieša pri 0 °C až teplote miestnosti, prednostne pri asi 0 °C.
Pri reakcii 2 postupu podľa schémy 1 sa zlúčenina všeobecného vzorca XI prevedie na zlúčeninu všeobecného vzorca X tak, že sa nechá reagovať s dimetylacetalom Ν,Νdimetylformamidu za prítomnosti polárneho protického rozpúšťadla, ako metanolu. Reakčná zmes sa asi 3 0 minút, až asi 2 hodiny, prednostne asi 1 hodinu, mieša pri teplote od asi 40 do asi 60 ’C, prednostne pri asi 50 ’C.
Pri reakcii 3 postupu podlá schémy 1 sa zlúčenina všeobecného vzorca X prevedie na zodpovedajúcu triazolovú zlúčeninu všeobecného vzorca IX tak, že sa nechá reagovať s hydrazínom za prítomnosti kyseliny octovej. Reakčná zmes sa asi 30 minút až asi 2 hodiny, prednostne asi 1 hodinu, mieša pri asi 40 až asi 60 ’C, prednostne pri asi 50 ’C.
Pri reakcii 4 postupu podlá schémy 1 sa zlúčenina všeobecného vzorca IX prevedie na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca II tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca IX podrobí deprotekcii za použitia uhličitanu draselného za prítomnosti metanolu cez noc pri teplote miestnosti.
Pri reakcii 1 postupu podlá schémy 2 sa laktón všeobecného vzorca XIV prevedie na zodpovedajúci hydrazid všeobecného vzorca XIII tak, že sa zlúčenina vzorca XIV nechá reagovať s hydrazínom v polárnom protickom rozpúšťadle, ako metanole. Reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti.
Pri reakcii 2 postupu podľa schémy 2 sa hydrazínová zlúčenina všeobecného vzorca XIII prevedie na zodpovedajúcu 1,2,4-oxadiazolovú zlúčeninu všeobecného vzorca III tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca XIII nechá reagovať s brómkyanom za prítomnosti dioxanu a vody. Reakčná zmes sa asi 30 minút až asi 2 hodiny, prednostne asi 1 hodinu, zahrieva k spätnému toku.
Pri reakcii 3 postupu podlá schémy 2 sa hydrazid všeobecného vzorca XIII prevedie na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca IV tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca XIII nechá reagovať s CDI za prítomnosti bázy, ako trietylamínu, a polárneho aprotického rozpúšťadla, ako tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa asi 10 hodín až asi 2 0 hodín, prednostne cez noc, mieša pri teplote miestnosti.
Pri reakcii 1 postupu podľa schémy 3 sa laktón všeobecného vzorca XVIII prevedie na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca XVII tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca XVIII nechá reagovať s dimetylacetalom amínoacetaldehydu za prítomnosti dioxanu. Reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote od asi 30 do asi 70 °C, prednostne asi 50 °C.
Pri reakcii 2 postupu podía schémy 3 sa alkohol všeobecného vzorca XVII prevedie na zodpovedajúci acetát všeobecného vzorca XVI spôsobom opísaným vyššie v súvislosti s reakciou 1 postupu podľa schémy 1.
Pri reakcii 3 postupu podía schémy 3 sa zlúčenina všeobecného vzorca XVI prevedie na zodpovedajúcu imidazolovú zlúčeninu všeobecného vzorca XV tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca XVI nechá reagovať s octanom amónnym za prítomnosti kyseliny octovej. Reakčná zmes sa asi 3 hodiny až asi 5 hodín, prednostne asi 4 hodiny, mieša pri teplote od asi 105 do asi 125 °C, prednostne pri asi 115 ’C.
Pri reakcii 4 postupu podlá schémy 3 sa zlúčenina všeobecného vzorca XV prevedie na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca V spôsobom opísaným vyššie v súvislosti s reakciou 4 postupu podlá schémy 1.
Pri reakcii 1 postupu podlá schémy 4 sa epoxidová zlúčenina všeobecného vzorca XXI prevedie na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca XX tak, že sa zlúčenina všeobecného všeobecného butyllítia, vzorca vzorca a polárneho
XXI
CHR3R4 nechá reagovať so zlúčeninou za prítomnosti bázy, ako naprotického rozpúšťadla, ako tetrahydrofuranu. Reakčná zmes sa asi 1 hodinu až asi 4 hodiny, prednostne asi 2 hodiny mieša pri asi -78 až asi 0 ’C, prednostne pri asi -78 ’C.
Pri reakcii 2 postupu podlá schémy 4 sa zlúčenina všeobecného vzorca XX prevedie na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca XIX tak, že sa hydrogenáciou zlúčeniny všeobecného vzorca XX za prítomnosti palládia na uhlíku a polárneho protického rozpúšťadla, ako etanolu, odstráni benzyloxykarbonylová chrániča skupina. Reakcia sa uskutočňuje počas asi 1 hodiny až asi 24 hodín, prednostne asi 15 hodín, pri teplote od asi 0 °C približne do teploty miestnosti, prednostne približne pri teplote miestnosti.
Pri reakcii 3 postupu podía schémy 4 sa zlúčenina všeobecného vzorca XIX prevedie na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca I tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca XIX nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca R1-CO-C1 za prítomnosti bázy, ako trietylamínu, a polárneho aprotického rozpúšťadla, ako metylénchloridu. Reakcia sa uskutočňuje asi 1 hodinu až asi 24 hodín, prednostne asi 2 hodiny, pri teplote od asi -20 do asi 40 ’C, prednostne pri asi 0 °C. i
Pri reakcii 1 postupu podlá schémy 5 sa zlúčenina všeobecného vzorca XXVI prevedie na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca XXV spôsobom opísaným vyššie v súvislosti s reakciou 1 postupu podlá schémy 1.
Pri reakcií 2 postupu podlá schémy 5 sa amidová zlúčenina všeobecného vzorca XXV prevedie na tioacetamidovú zlúčeninu všeobecného vzorca XXIV tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca XXV nechá reagovať s Lawesonovým činidlom [2,4-bís(4metoxyfenyl)-1,3-ditia-2,4-difosfetan-2,4-disulfidom] za prítomnosti polárneho aprotického rozpúšťadla, ako tetrahydrofuranu. Reakcia sa uskutočňuje počas asi 1 hodiny až asi 24 hodín, prednostne asi 5 hodín, pri teplote od asi 0 do asi 60 ’C, prednostne pri asi 25 ’C.
Pri reakcii 3 postupu podlá schémy 5 sa tioacetamidová zlúčenina všeobecného vzorca XXIV prevedie na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca XXIII tak, že sa najprv zlúčenina všeobecného vzorca XXIV nechá reagovať s metyljodidom a výsledná zlúčenina sa nechá reagovať s amoniakom v metylalkohole. Reakcia sa uskutočňuje počas asi' 1 hodiny až asi 24 hodín, prednostne asi 15 hodín, pri teplote od asi 0 do asi 60 °C, prednostne pri asi 25 ’C.
Pri reakcii 4 postupu podľa schémy 5 sa zlúčenina všeobecného vzorca XXIII prevedie na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca XXII tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca XXII nechá reagovať (a) s R3 sulfonylchloridom, keď R7 predstavuje skupinu R8S(O)2; (b) brómkyanom, keď R7 predstavuje kyanoskupinu; (c) zlúčeninou vzorca L-N=C=O, keď R7 predstavuje amidovú skupinu a L predstavuje odstupujúcu skupinu; alebo (d) acylchloridom všeobecného vzorca R8-CO-C1, keď R7 predstavuje skupinu R8C(O). ,
Pri reakcii 5 postupu podľa schémy 5 sa zlúčenina všeobecného vzorca XXII prevedie na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca VI spôsobom opísaným vyššie v súvislosti s reakciou 1 postupu podľa schémy 1.
Pri reakcii 1 postupu podľa schémy 6 sa laktón všeobecného vzorca XXXII prevedie na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca XXXI tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca XXXII nechá reagovať s bázou, ako hydroxidom litným, za prítomnosti zmesi vody a polárneho aprotického rozpúšťadla, ako tetrahydrofuránu. Reakcia sa uskutočňuje asi 1 hodinu až asi 24 hodín, prednostne asi 2 hodiny, pri teplote od asi 0 do asi 60 °C, prednostne pri asi 25 °C.
Pri reakcii 2 postupu podľa schémy 6 sa zlúčenina všeobecného vzorca XXXI prevedie na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca XXX tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca XXXI nechá reagovať s terc-butyldimetylsilylchloridom za prítomnosti imidazolu a polárneho protického rozpúšťadla, ako dimetylformamidu. Reakcia sa uskutočňuje asi 1 deň až 7 dní, prednostne 1 deň, pri teplote od asi 0 do asi 60 ’C, prednostne pri asi 25 ’C.
Pri reakcii 3 postupu podľa schémy 6 sa zlúčenina všeobecného vzorca XXX prevedie na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca XXIX tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca XXX nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca
H2N
OH za prítomnosti hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu, 1-(3-dimetylamínopropyl)-3-etylkarbodiimidu a polárneho aprotického rozpúšťadla, ako metylénchloridu. Reakcia sa uskutočňuje pri asi 0 až asi 30 °C, prednostne pri asi 25 °C, počas asi 1 hodiny až asi 24 hodín, prednostne asi 25 hodín.
všeobecného všeobecného
Pri reakcii 4 postupu podľa schémy 6 sa zlúčenina všeobecného vzorca XXIX prevedie na zodpovedajúci oxazol vzorca XXVII tak, že sa najprv zlúčenina vzorca XXVII oxiduje Dess-Martinovým perjodinanovým oxidačným činidlom vzorca
a výsledná zlúčenina sa nechá reagovať s trifenylfosfínom, trietylamínom, hexachlóretanom a polárnym aprotickým rozpúšťadlom, ako metylénchloridom. Reakcia sa uskutočňuje počas asi 5 až asi 24 hodín, prednostne 15 hodín, pri teplote od asi 0 do asi 40 °C, prednostne pri asi 25 °C.
Pri reakcii 5 postupu podía schémy 6 sa zlúčenina všeobecného vzorca XXIX prevedie na zodpovedajúcu oxazolínovú zlúčeninu všeobecného vzorca XXVIII tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca XXIX nechá reagovať s trifenylfosfínom, hexachlóretanom, trietylamínom a polárnym aprotickým rozpúšťadlom, ako metylénchloridom. Reakcia sa uskutočňuje počas asi 5 hodín až asi 24 hodín, prednostne asi 15 hodín, pri teplote od asi 0 do asi 40 °C, prednostne pri asi 25 ’C.
Pri reakcii 6 postupu podlá schémy 6 sa zlúčenina všeobecného vzorca XXVII prevedie na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca VII tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca XXVII nechá reagovať s terc-butylamóniumfluoridom. Reakcia sa uskutočňuje počas asi 1 hodiny do asi 24 hodín, prednostne počas asi 2 hodín, pri teplote od asi 0 do asi 40 ’C, prednostne pri asi 25 °C.
Pri reakcii 7 postupu podľa schémy 6 sa zlúčenina všeobecného vzorca XXVIII prevedie na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca VIII spôsobom opísaným vyššie pre reakciu 6 postupu podľa schémy 6.
Tlak pri všetkých vyššie opísaných reakciách nepredstavuje kritickú veličinu, pokial nie je uvedené inak. Tieto reakcie sa obvykle uskutočňujú za tlaku asi 0,1 až asi 0,3 MPa, prednostne za tlaku okolia (asi 0,1 MPa).
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré majú bázickú povahu, sú schopné tvoriť rôzne soli s rôznymi anorganickými a organickými kyselinami. Aj keď takéto soli musia byť na podávanie cicavcom farmaceutický vhodné, v praxi je často žiadúce zlúčeninu všeobecného vzorca I z reakčnej zmesi izolovať najprv vo forme farmaceutický nevhodnej soli, ktorá sa potom reakciou s alkalickým činidlom jednoducho prevedie späť na voľnú bázu. Voľná báza sa nasledovne prevedie na farmaceutický vhodnú adičnú soľ s kyselinou. Adičné soli bázických zlúčenín podľa vynálezu s kyselinami je možné jednoducho pripravovať tak, že sa bázická zlúčenina nechá reagovať s v podstate ekvivalentným množstvom zvolenej minerálnej alebo organickej kyseliny vo vodnom rozpúšťadlovom médii alebo vhodnom organickom rozpúšťadle, ako metanolu alebo etanole. Po opatrnom odparení rozpúšťadla sa získa požadovaná pevná sol.
Na prípravu farmaceutický vhodných adičných solí vyššie uvedených bázických zlúčenín podľa vynálezu s kyselinami sa používajú kyseliny, ktoré tvoria netoxické adičné soli, to je soli, ktoré obsahujú farmakologicky vhodné anióny. Ako príklady takých solí je možné uviesť hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, nitráty, sulfáty, hydrogensulfáty, fosfáty, hydrogenfosfáty, acetáty, laktáty, citráty, hydrogencitráty, tartráty, hydrogentartráty, sukcináty, maleáty, fumaráty, glukonáty, sacharáty, benzoáty, metansulfonáty a pamoáty (to je 1,1'-metylénbis(2-hydroxy-3naftoáty).
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré majú kyslú povahu, sú schopné tvoriť soli s bázami obsahujúcimi rôzne farmaceutický vhodné katióny. Ako príklady solí s bázami je možné uviesť soli alkalických kovov a kovov alkalických zemín, najmä soli sodné a soli draselné. Všetky tieto soli sa pripravujú obvyklými postupmi. Chemické bázy, ktoré sa používajú ako činidlá pri príprave farmaceutický vhodných 'solí zlúčenín podľa vynálezu sú bázy, s ktorými kyslé zlúčeniny všeobecného vzorca I tvoria netoxické soli. Ako príklady netoxických solí s bázami je možné uviesť soli s farmakologicky vhodnými katiónmi, ako katióny sodíka, draslíka, vápnika a horčíka. Soli kyslých zlúčenín podía vynálezu s bázami je možné jednoducho pripravovať tak, že sa kyslá zlúčenina nechá reagovať s vodným roztokom obsahujúcim požadované farmakologicky vhodné katióny, hneď potom sa vzniknutý roztok odparí do sucha, prednostne za zníženého tlaku. Alternatívne je takéto soli tiež možné pripravovať tak, že sa zmieša roztok kyslej zlúčeniny v nižšom alkanole ' s roztokom požadovaného alkoxidu alkalického kovu a výsledný roztok sa vyššie opísaným spôsobom odparí do sucha. V obidvoch prípadoch sa reakčné činidlá prednostne používajú v stechiometrických množstvách, aby sa zaistila úplnosť reakcie a maximalizácia výťažkov požadovaného konečného produktu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich farmaceutický vhodné soli (tieto zlúčeniny sú tiež označované súhrnným označením účinné zlúčeniny) sú účinnými antagonistami receptorov CCR1. Účinné zlúčeniny sú užitočné pri liečení alebo prevencii autoimunitných chorôb [ako je reumatoidný artritis, diabetes typu I (skorý syndróm), zápalová choroba čriev, zápal zrakového nervu, psoriasis, roztrúsená skleróza, reumatická polymyalgia, uveitis a vasculitis], akútne a chronické zápalové stavy (ako je osteoartritis, syndróm dychovej tiesni dospelých, syndróm dychovej tiesni detí, ischémia, reperfúzne poškodenie a glomerulonefritis), alergických stavov (ako je astma a atopická dermatitis), infekcií spojených so zápalmi (ako sú vírusové zápaly, vrátane chrípky a hepatitis, a syndróm Guillain-Barré), chronické bronchitis, xenotransplantácia, odmietnutie transplantovaného tkaniva (chronického a akútneho), odmietnutie orgánu (chronického a akútneho), aterosklerózy, restenózy, infekcie HIV (použitie koreceptora) a granulomatóznych chorôb (ako je sarkoidóza, lepra a tuberkulóza).
Účinnosť zlúčenín podlá vynálezu je možné stanoviť za použitia postupov známych odborníkom v tomto odbore. Príklady uznávaných postupov stanovenia migrácie indukovanej CCR1 je možné nájsť v Coligan, J. E., Kruisbeek, A. M., Margulies, D. H., Shevach, E. M., Strober, W. ed., Current Protocols In Immunology, 6.12.1 až 6.12.3 (John Wiley and Sons, NY, 1991). Jeden konkrétny postup stanovenia aktivity zlúčeniny pri inhibícii migrácie je podrobne opísaný ďalej.
Stanovenie chemotaxie
Schopnosť zlúčenín inhibovať chemotaxiu k rôznym chemokínom je možné hodnotiť za použitia štandardných 48alebo 96-jamkových platní Boyden Chambers s 5mm polykarbonátovým filtrom. Všetky reakčné činidlá a bunky sa pripravia v štandardnom médii na kultiváciu tkanív RPMI (BioWhitikker Inc.) doplnenom 1 mg/ml hovädzieho sérového albumínu. Stanovenie je možné stručne opísať takto: ΜΙΡ-Ια (Peprotech, Inc., P.O.Box 275, Rocky Hill, NJ, USA) alebo iní skúšaní agonisti sa umiestnia do dolnej komory platne. Potom sa umiestni polykarbonátový filter a pripevní sa horná komora. Agonista sa použije v množstve, ktoré, ako sa stanoví, poskytne maximálny rozsah chemotaxie v tomto systéme (napríklad pre ΜΙΡ-Ια by mala byť adekvátna hodnota 1 nM).
Bunky THP-1 (ATCC TIB-202), primárne ľudské monocyty alebo primárne lymfocyty sa izolujú štandardnými postupmi. Izolované bunky je možné umiestniť do horných komôr (trojmo) spolu s rôznymi koncentráciami skúšanej zlúčeniny. Riedenie zlúčenín je možné uskutočňovať za použitia štandardných sérologických postupov a nariedené roztoky sa zmiešajú s bunkami predtým, ako sa umiestnia do komory.
Po vhodnej inkubačnej dobe pri 37 °C (napríklad 3,5 hodiny pre bunky THP-1, 90 minút pre primárne monocyty) sa komora vyberie, bunky v hornej komore sa odsajú a horná časť filtra sa otrie. Počet migrujúcich buniek je možné stanoviť nasledujúcim postupom:
V prípade buniek THP-1 je komoru (typ s 96 . jamkami vyrábaný firmou Neuroprobe) možné, centrifugovať, aby vytlačili bunky z dolnej komory. Počet buniek je možné kvantifikovať proti štandardnej krivke pomocou zmeny farby farbiva fluóresceín diacetátu.
V prípade primárnych ľudských monocytov alebo lymfocytov je možné filter farbiť farbivom Dif Quik(R) (American Scientific Products) a počet migrujúcich buniek stanoviť mikroskopicky.
Počet buniek migrujúcich za prítomnosti zlúčeniny sa delí počtom buniek migrujúcich v kontrolných jamkách (bez zlúčeniny). Podiel predstavuje % inhibície pre zlúčeninu, ktorého hodnotu je za použitia štandardných grafických postupov možné vyniesť do grafu proti hodnotám koncentrácie použitej zlúčeniny. Potom sa hodnotami získanými pre všetky koncentrácie preloží čiara a na ňu sa určí bod zodpovedajúci 50% inhibícii. Čiara preložená všetkými bodmi musí vykazovať korelačný koeficient (R2) vyšší ako 90 %, aby bolo stanovenie považované za platné.
Všetky zlúčeniny podlá vynálezu, ktoré boli skúšané, mali pri stanovení chemotaxie hodnotu ICS0 menej ako 25mM.
Kompozície podlá vynálezu je možné pripravovať obvyklým spôsobom za použitia jedného alebo viacero farmaceutický vhodných nosičov. Tak napríklad je možné účinné zlúčeniny podľa vynálezu spracovávať na farmaceutické kompozície, ktoré sa hodia na perorálne, bukálne, intranasálne, parenterálne (napríklad intravenózne, intramuskulárne alebo subkutánne) alebo rektálne podávanie alebo na prostriedky určené na podávanie inhaláciou alebo insufláciou. Účinné zlúčeniny podlá vynálezu je tiež možné spracovávať do podoby formulácií s predĺženým uvoľňovaním.
Na perorálne podávanie sú vhodné farmaceutické kompozície napríklad v podobe tabliet alebo toboliek. Pri ich výrobe, ktorá sa uskutočňuje konvenčnými spôsobmi, sa používajú farmaceutický vhodné excipienty, ako sú spojivá (napríklad predželatínovaný kukuričný škrob, polyvinylpyrrolidón alebo hydroxypropylmetylcelulóza); plnivá (napríklad laktóza, mikrokryštalická celulóza alebo fosforečnan vápenatý); lubrikačné činidlá (napríklad stearan horečnatý, mastenec alebo oxid kremičitý),· rozvoľňovadlá (napríklad zemiakový škrob alebo sodná soľ glykolátu škrobu); alebo zmáčadlá (napríklad laurylsulfát sodný). Tablety sa môžu poťahovať spôsobmi známymi v tomto odbore. Kvapalné kompozície na perorálne podávanie môžu mať napríklad podobu roztokov, sirupov alebo suspenzií alebo podobu suchého produktu určeného na rekonštitúciu pred aplikáciou za použitia vody alebo iných vhodných nosičov. Vyššie uvedené kvapalné kompozície je možné vyrábať obvyklými postupmi a pri tejto výrobe sa používajú také farmaceutický vhodné prísady, ako sú suspenzné činidlá (napríklad sorbitolový sirup, metylcelulóza alebo hydrogenované jedlé tuky); emulgátory (napríklad lecitín alebo živica); nevodné vehikulá (napríklad mandľový olej, olejovité estery alebo etanol); konzervačné činidlá (napríklad metylalebo propyl-p-hydroxybenzoát alebo kyselina sorbová).
Kompozície na bukálne podávanie môžu mať podobu tabliet alebo pastiliek, ktoré sa vyrábajú obvyklými postupmi.
Účinné zlúčeniny podlá vynálezu je tiež možné spracovávať na kompozície na parenterálne podávanie vo forme injekcií, vrátane konvenčných katétrizačných techník alebo infúzií. Prostriedky na injekčné podávanie môžu byť vyrábané v jednotkovej dávkovacej forme, napríklad vo forme ampulí 'alebo fľaštičiek obsahujúcich väčší počet dávok; v tomto prípade sa tiež pridávajú konzervačné činidlá. Takéto kompozície môžu mať podobu suspenzií, roztokov alebo emulzií v olejových alebo vodných nosičoch a môžu tiež obsahovať formulačné prísady, ako sú suspenzné činidlá, stabilizátory a/alebo dispergátory. Alternatívne môže byť účinná prísada v práškovej forme, a takéto prostriedky sú určené na rekonštitúciu pomocou vhodného vehikula, napríklad sterilnej apyrogénnej vody, ktorá sa uskutočňuje pred vlastným podávaním.
Účinné zlúčeniny podlá vynálezu je tiež možné spracovávať na rektálne kompozície, ako sú čapíky alebo retenčné nálevy pre črevá. Takéto kompozície obsahujú napríklad bežné čapíkové základy, ako je kakaové maslo alebo iné glyceridy.
Na intranasálne podávanie alebo na inhalačné podávanie sa účinné zlúčeniny podlá vynálezu účelne spracovávajú na roztoky alebo suspenzie, ktoré si pacient podáva tak, že uvedie do činnosti čerpadlo v rozprašovacej nádobe alebo ventil v aerosolovom tlakovom balení alebo rozprašovači. Ako vhodné hnacie plyny sa napríklad používajú dichlórdifluórmetan, trichlórfluórmetan, dichlórtetrafluóretan, oxid uhličitý alebo iné vhodné plyny. V prípade tlakového aerosolového balenia môže byť dávkovacia jednotka určená spustením ventilu uvoľňujúceho určitú dávku prostriedku. Tlakové balenia alebo rozprašovače môžu obsahovať roztok alebo suspenziu účinnej zlúčeniny. Tobolky a patróny (ktoré sú napríklad zhotovené zo želatíny) na použitie v inhalačnom zariadení alebo insuflátori môžu obsahovať práškovú zmes zlúčeniny podľa vynálezu s vhodným práškovým základom, ako je laktóza alebo škrob.
Navrhovaná dávka účinných zlúčenín podľa vynálezu na perorálne, parenterálne alebo hukálne podávanie priemernému dospelému človeku, v prípade liečby vyššie uvedených chorôb, (napríklad reumatoidný artritis), leží v rozmedzí od 0,1 do 1000 mg účinnej prísady (vztiahnuté na jednotkovú dávku). Túto dávku je možné podávať napríklad raz až štyrikrát denne.
Aerosólové prostriedky na liečbu vyššie uvedených chorôb (napríklad reumatoidný artritis) sú pre priemerného dospelého človeka prednostne upravené tak, aby jedna dávka odmeraná spustením ventilu obsahovala 20 až 1 000 mg zlúčeniny podľa vynálezu. Celková denná dávka za použitia aerosólu by potom mala ležať v rozmedzí od 0,1 do 1000 mg. Podávanie sa môže uskutočňovať niekolkokrát, napríklad 2, 3, 4 alebo 8 x denne, pričom vždy sa môžu podávať 1, 2 alebo 3 dávky.
Účinné zlúčeniny je možné spracovávať na formy s predĺženým uvoľňovaním za použitia postupov dobre známych odborníkom v tomto odbore. Príklady takých formulácií je možné nájsť napríklad v US patentoch č. 3 538 214, 4 060 598, 4 173 626, 3 119 742 a 3 492 397.
Zlúčeniny podlá vynálezu je tiež možné používať pri kombinačnej terapii spolu s ďalšími terapeutickými činidlami, ako T-bunkovými imunosupresívami, ako je cyklosporín A a FK506, činidlami šetriacimi steroidy, ako je Cellcept(R), alebo klasickými protizápalovými činidlami (napríklad inhibítormi cyklooxygenázy/lipoxygenázy) ako je tenidap, aspirín, acetamínofen, naproxen a piroxikam.
Vynález je bližšie objasnený v nasledujúcich príkladoch uskutočnenia, ktoré ilustrujú výrobu zlúčenín podía vynálezu. Uvádzané teploty tavenia nie sú korigované. Dáta NMR sú uvádzané v dieloch na milión dielov [ppm (d)] a sú vztiahnuté na zaklúčovaný signál deutéria z rozpúšťadla vzorky (deutériochlóroformu, pokial nie je uvedené inak). Obchodne dostupné reakčné činidlá boli použité bez ďalšieho čistenia. Pod skratkou THF sa rozumie tetrahydrofuran a pod zkratkou DMF Ν,Ν-dimetylformamid. Pod označením chromatografia sa rozumie stĺpcová chromatografia na silikagéli (32 až 63 mm), uskutočňovaná pod tlakom dusíka (mžiková chromatografia flash). Hmotnostné spektrá s nízkym rozlíšením (LRMS) boli zaznamenané na zariadení Hewlett Packard 5989<R) za použitia chemickej ionizácie (amónium) alebo zariadení Fisons (alebo Micro Mass) Atmospheric Pressure Chemical Ionization (APCI) za použitia zmesi acetonitrilu a vody v pomere 50 : 50 s obsahom 0,1 % kyseliny mravenčej, ako ionizačného činidla. Pod označením teplota miestnosti alebo teplota okolia sa rozumie teplota v rozmedzí od 20 do 25 °C. Všetky reakcie v nevodnom prostredí sa s výhodou uskutočňujú pod atmosférou dusíka, za účelom maximalizácie výťažkov. Koncentračné postupy za zníženého tlaku sa uskutočňujú v rotačnej odparke. Názvy zlúčenín podía vynálezu boli vytvorené za použitia systému Autonom 2.0 PC-batch version od firmy Beilstein Informationssysteme GmbH (ISBN 3-89536-976-4). Ďalej uvedené príklady majú výhradne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohlade neobmedzujú.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1 [1- (3-Fluórbenzyl)-2,7-dihydroxy-4-(lH-imidazol-2-yl)-758
-metyloktyl]amid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny
Do roztoku 3-(5-{2-(3-fluórfenyl)-1-[chinoxalín-2karbonyl)amino] etyl}-2-oxotetrahydrofuran-3-yl)-1,1-dimetylpropylesteru trifluóroctovej kyseliny (212 mg, 0,378 mmol) v metanole (4 ml) sa pridá dimetylacetal amínoacetalaldehydu (0,375 ml, 3,44 mmol). Reakčná zmes sa 14 dní mieša a potom skoncentruje. Získa sa surový produkt, ktorý sa prečistí chromatografiou na silikagéli. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (197 mg, 91 %).
3-(2,2-Dimetoxyetylkarbamoyl)-l-{2-(3-fluórfenyl)-1-[(chinoxalín-2-karbonyl)amino]etyl}-6-hydroxy-6-metylheptylester octovej kyseliny
Do roztoku [4-(2,2-dimetoxyetylkarbamoyl)-1-(3fluórbenzyl)-2,7-dihydroxy-7-metyloktyl]amidu chinoxalín-2karboxylovej kyseliny (192 mg, 0,336 mmol) v pyridíne (0,6 ml) sa pridá dimetylamínopyridín (DMAP) (10 mg, 0,082 mmol) a acetanhydrid (0,093 ml, 0,984 mmol). Výsledný roztok sa 3 hodiny mieša a potom zriedi metylénchloridom. Metylénchloridová zmes sa premyje IM kyselinou chlorovodíkovou. Organická vrstva sa vysuší síranom sodným, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej peny (198 mg, 96 %) l-{2-(3-Fluórfenyl)-1-[(chinoxalín-2-karbonyl)amino]etyl}-6-hydroxy-3-(lH-imidazol-2-yl)-6-metylheptylester octovej kyseliny
Do roztoku 3 -(2,2-dimetoxyetylkarbamoyl)-1-{2 -(3 fluórfenyl)-1-[(chinoxalín-2-karbonyl)amino]etyl}-6-hydroxy-6metylheptylesteru kyseliny octovej (150 mg, 0,245 mmol) v kyseline octovej (2 ml) sa pridá octan amónny (1,5 g, 19,5 mmol) . Výsledná zmes sa 3 hodiny zahrieva na 115 ’C, ochladí na teplotu okolia a zriedi etylacetátom. Etylacetátový roztok sa zneutralizuje nasýteným vodným hydrogénuhličitanom sodným. Organická vrstva sa vysuší síranom sodným, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje. Chromatografiou na silikagéli sa získa zlúčenina uvedená v nadpise (22,5 mg, 17 %) .
[1-(3-Fluórbenzyl)-2,7-dihydroxy-4-(lH-imidazol-2-yl) -7-metyloktyl]amid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny
Do roztoku 1-{2-(3-fluórfenyl)-1-[(chinoxalín-2karbonyl)amino]etyl}-6-hydroxy-3 -(lH-imidazol-2-yl)- 6 metylheptylesteru kyseliny octovej (32 mg, 0,058 mmol) v metanole (1 ml) sa pridá uhličitan draselný (100 mg, 0,274 mmol). Výsledný roztok sa 2 hodiny mieša a potom skoncentruje. Surový produkt sa rozpustí v zmesi metylénchloridu a vody. Organická vrstva sa vysuší síranom sodným, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje. Chromatografiou na silikagéli sa získa zlúčenina uvedená v nadpise (32 mg, >100 %) .
Zlúčeniny z príkladov 2 až 15 sa pripravia podobným spôsobom, aký je opísaný v príklade 1.
R
R1\
N
OH R
Príklad R1 R RJ R4
2 O F -Γθ c )H J? H
3 O F F (Γί C )H J? H
4 0 F ,0 —Jv/ c )H J? H
Príklad R’ R R3 R‘
5 /> — ( 9H 7? H
6 0 X- — F Y H
7 F i F H
8 A A —*|αΛγ F /> H
S ô F -f° F // H
10 X; 1 Y H
Príklad R' Rz RJ R*
11 aY Y Y? H
12 Y č Y? H
13 aY C )H H
14 αΥ F F Y? H
15 0 α/ f aY H
Príklad 16 [l-Benzyl-7-fluór-2-hydroxy-7-metyl-4-(4H-[1,2,4] triazol-3-yl)oktyl]amid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny
3-Karbamoyl-6-fluór-6-metyl-l-{2-fenyl-l-[(chinoxalín-2-karbonyl)amino]etylJheptylester octovej kyseliny
Do roztoku (l-benzyl-4-karbamoyl-7-fluór-2-hydroxy-7metyloktyl)amidu chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny (1,01 g, 2,14 mmol) v pyridíne (4 ml) sa pridá dimetylamínopyridin (DMAP) (65 mg, 0,533 mmol) a acetanhydrid (0,400 ml, 4,23 mmol). Výsledný roztok sa 2 . hodiny mieša. · Potom zriedi metylénchloridom a premyje IM kyselinou chlorovodíkovou. Organická vrstva sa vysuší síranom sodným, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej peny (1,16 g, >100 %).
3-(Dimetylaminometylénkarbamoyl)-6-fluór-6-metyl-l-{2-fenyl-1-[(chinoxalin-2-karbonyl)amino]etyljheptylester octovej kyseliny
Roztok 3-karbamoyl-6-fluór-6-metyl-l-{2-fenyl-l[ (chinoxalín-2-karbonyl)amino]etyljheptylesteru octovej kyseliny (522 mg, 1,03 mmol) v dimetylacetale N,Ndimetýlformamidu (2 ml) sa 2 hodiny zahrieva na 50 °C, potom ochladí na teplotu okolia a zriedi metylénchloridom a vodou. Organická vrstva sa premyje nasýteným vodným chloridom sodným, vysuší síranom sodným, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej peny (580 mg, 100 %) .
6-Fluór-6-metyl-l- [2-fenyl-l-[(chinoxalín-2-karbonyl)amino]etyl}-3-(4H-[1,2,4]triazol-3-yl)heptylester octovej kyseliny
Do roztoku 3 -(dimetylaminometylénkarbamoyl)-6-fluór-6metyl-l-{2-fenyl-l-[(chinoxalin-2-karbonyl)amino]etyl}heptylesteru octovej kyseliny (580 mg, 1,03 mmol) v kyseline octovej (2,5 ml) sa pridá hydrazín (35% hmotn. vo vode, 0,040 ml). Výsledný roztok sa 4 hodiny zahrieva na 50 °C, ochladí na teplotu okolia, zriedi etylacetátom a zneutralizuje nasýteným vodným hydrogén-uhličitanom sodným. Organická vrstva sa vysuší síranom sodným, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej peny (580 mg, >100 %).
[1-Benzyl-7-fluór-2-hydroxy-7-metyl-4 -(4H-[1,2,4]triazol-3-yl)oktyl]amid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny
Do roztoku 6-fluór-6-metyl-l-[2-fenyl-1-[(chinoxalín-2karbonyl)amino]etyl}-3-(4H-[1,2,4] triazol-3-yl)heptylesteru octovej kyseliny (575 mg, 1,08 mmol) v metanole (10 ml) sa pridá uhličitan draselný (276 mg, 2,00 mmol). Výsledná zmes sa 5 hodín mieša a potom skoncentruje. Surový produkt sa rozpustí v etylacetáte a vode. Organická vrstva sa premyje nasýteným vodným chloridom sodným, vysuší síranom sodným, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje. Chromatografiou na silikagéli sa získa zlúčenina uvedená v nadpise (459 mg, 87 %).
Zlúčeniny z príkladov 17 až 18 sa vyrobia podobným spôsobom, aký je opísaný v príklade 16.
R2
Príklad R' R' RJ R'
17 ó — OH N-N V? H
18 o ,í F N-N v? H
Príklad 19 [1-Benzyl-4 -(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)-7-fluór-2-hydroxy-7-metyloktyl]amid'chinoxalín-2-karboxylovéj kyseliny [l-Benzyl-4-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)-7-fluór-2-hydroxy-7-metyloktyl]amid chinoxalín-2-kakrboxylovej kyseliny
Do roztoku etyléndiamínu (0,040 ml, 0,598 mmol) v toluéne (2 ml) sa pri -10 °C pridá trimetylalumínium (2,0M v hexánoch, 0,300 ml, 0,600 mmol). Výsledná zmes sa 15 minút mieša, hneď potom sa do nej pridá {l-[4-(3-fluór-3-metylbutyl)-5oxotetrahydrofuran-2-yl]-2-fenyletyl}amid chinoxalín-2karboxylovej kyseliny (250 mg, 0,556 mmol) v toluéne (3 ml). Reakčná zmes sa zahreje na teplotu okolia, 3 hodiny zahrieva k spätnému toku, ochladí na teplotu miestnosti a rozloží opatrným pridaním vody (1 ml) . Výsledný roztok sa zriedi metylénchloridom a metanolom a prefiltruje. Filtrát sa premyje metanolom. Organická vrstva sa skoncentruje a surový produkt sa prečistí chromatografiou na silikagéli. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (74 mg, 17 %).
Zlúčeniny z príkladov 20 až 21 sa vyrobia podobným spôsobom, aký je opísaný v príklade 19.
Príklad 22 [4-(5-Amíno-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-l-benzyl-7-fluór-2-hydroxy-7-metyloktyl]amid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny (1-Benzyl- 7-fluór-4 -hydrazínokarbonyl-2-hydroxy-7-metyloktyl)amid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny
Do roztoku {l-[4-(3-fluór-3-metylbutyl)-5oxotetrahydrofuran-2-yl]-2-fenyletyl}amidu chinoxalín-2karboxylovej kyseliny (220 mg, 0,489 mmol) v metanole (5 ml) sa pridá nadbytok hydrazínu (0,500 ml). Výsledná zmes sa 18 hodín mieša a potom skoncentruje. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (222 mg, 94 %).
[4-(5-Amino-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-1-benzyl-7-fluór-2-hydroxy-7-metyloktyl]amid chinoxalin-2-karboxylovej kyseliny
Do roztoku (l-benzyl-7-fluór-4-hydrazínokarbonyl-2hydroxy-7-metyloktyl)amidu chinoxalín-2-karboxylovéj kyseliny (110 mg, 0,228 mmol) v dioxáne (0,5 ml) a vode (0,5 ml) sa pridá brómkyan (31 mg, 0,296 mmol) a hydrogénuhličitan draselný (31 mg, 0,310 mmol). Reakčná zmes sa 1 hodinu zahrieva k spätnému toku a ochladí na teplotu miestnosti.
Dioxan/voda sa z reakčnej zmesi odstráni tak, že sa do nej pridá benzén (5 ml) a výsledná zmes sa skoncentruje (2 x).
Pevný zvyšok sa rozpustí v etylacetáte a vode. Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom sodným a skoncentrujú. Surový produkt sa prekryštalizuje za použitia zmesi etylacetátu, hexánov a metanolu. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (64 mg, 55 %).
Zlúčeniny z príkladov 23 až 33 sa pripravia podobným spôsobom, aký je opísaný v príklade 22.
R'
R1\
OH R3
Príklad R‘ Rz RJ R4
23 F c )H N-N Xj·^
24 Ó F — C )H N-N
25 ď F Λ ( )H N-N V0\h,
26 Ď Á5 C ?H N-N
27 ó F — f l N-N í
Príklad R' R RJ R4
28 o F F N-N YX
29 Y° —jv^ T r N-N 4X
30 -* F N-N Y.X
31 Ý Y N-N YX
32 /·’ ô N-N YcX
33 0 C^CN^X^' Y· ô N-N VVx
Príklad 34 [1-Benzyl-7-fluór-2-hydroxy-7-metyl-4-(5-oxo-4,5-dihydro-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)oktyl]amid chinoxalin-2-karboxylovej kyseliny [l-Benzyl-7-fluór-2-hydroxy-7-metyl-4-(5-oxo-4,5-dihydro-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)oktyl]amid chinoxalin-2-karboxylovej kyseliny
Do roztoku (l-benzyl-7-fluór-4-hydrazínokarbonyl-2hydroxy-7-metyloktyl)amidu chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny (62 mg, 0,12 9 mmol) v tetrahydrofuráne (2 ml) sa pri 0 °C pridá trietylamín (0,018, 129 mmol) sa pridá karbonyldiimidazol (23 mg, 0,142 mmol). Reakčná zmes sa nechá zahriať na teplotu okolia, celkom 20 minút mieša a zriedi etylacetátom (10 ml) a hexánom (2 ml) . Výsledná zmes sa premyje nasýteným vodným chloridom amónnym, nasýteným vodným hydrogénuhličitanom sodným a nasýteným vodným chloridom sodným. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje. Chromatografiou na silikagéli sa získa zlúčenina uvedená v nadpise (54 mg, 82 %).
Zlúčeniny z príkladov 35 až 36 sa pripravia podobným spôsobom, aký je opísaný v príklade 34.
R2
Príklad R' R“ R*
35 o f- — OH N—NH
36 OH N—NH
Príklad 37 [1-Benzyl-4-(4,5-dihydrooxazol-2-yl)-7~fluór-2-hydroxy-7-metyloktyl] amid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny
2-(3-Fluór-3-metylbutyl)-4-hydroxy-6-fenyl-5-[(chinoxalín-2-karbonyl)amino]hexanová kyselina
Do roztoku {l-[4-(3-fluór-3-metylbutyl)-5oxotetrahydrofuran-2-yl]-2-fenyletyl)amidu chinoxalín-2karboxylovej kyseliny (4 g, 8,90 mmol) v tetrahydrofuráne sa pridá hydroxid litný (IM vo vode, 28 ml) . Výsledná zmes sa 2 hodiny mieša a potom dvakrát odparí s benzénom. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (4,2 g, 100 %) .
4-(terc-Butyldimetylsilanyloxy)-2-(3-fluór-3-metylbutyl)-6-fenyl-5-[(chinoxalín-2-karbonyl)amino]hexanová kyselina
Do roztoku 2-(3-fluór-3-metylbutyl)-4-hydroxy-6-fenyl-5[(chinoxalín-2-karbonyl)amino]hexanovej kyseliny (1,63 g, 3,49 mmol) v dimetylformamide (10 ml) sa pridá tercbutyldimetylsilylchlorid (3,2 g, 20,9 mmol) a imidazol (2,9 g, 41,9 mmol). Reakčná zmes sa 4 dni mieša, potom rozloží metanolom. Metanolická zmes sa mieša ďalšiu 0,5 hodinu. Výsledný roztok sa zriedi éterom a vodou. Organická vrstva sa premyje nasýteným vodným chloridom sodným, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje. Chromatografiou na silikagéli sa získa zlúčenina uvedená v nadpise (784 mg, 39 %).
[l-Benzyl-2-(terc-butyldimetylsilanyloxy)-7-fluór-4-(2-hydroxyetylkarbamoyl)-7-metyloktyl] amid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny
Do roztoku 4-(terc-butyldimetylsilanyloxy)-2-(3-fluór-3metylbutyl)-6-fenyl-5- [ (chinoxalín-2-karbonyl)amino]hexanovej kyseliny (515 mg, 0,885 mmol) v metylénchloride (9 ml) sa pridá etanolamín (0,080 ml, 1,33 mmol), 1-hydroxybenzotriazol (215 mg, 1,59 mmol), hydrochlorid 1-(3-dimetylamínopropyl)-3etylkarbodiimidu (288 mg, 1,50 mmol) a trietylamín (0,247 ml, 1,77 mmol). Výsledný roztok sa 17 hodín mieša a potom zriedi etylacetátom. Etylacetátová zmes sa premyje vodou a potom nasýteným vodným chloridom sodným. Organická vrstva sa vysuší síranom sodným, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje. Chromatografiou na silikagéli sa získa zlúčenina uvedená v nadpise (343 mg, 62 %).
[l-Benzyl-2-(terc-butyldimetylsilanyloxy)-4-(4,5-dihydrooxazol-2-yl)-7-fluór-7-metyloktyl]amid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny
Do roztoku [l-benzyl-2- (terc-butyldimetylsilanyloxy)-7fluór-4-(2-hydroxyetylkarbamoyl)-7-metyloktyl]amidu chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny (100 mg, 0,160 mmol) v
I metylénchloride (1,5 ml) sa pridá trifenylfosfín (63 mg, 0,240 mmol), hexachlóretan (57 mg, 0,240 mmol) a trietylamín (0,045 ml, 0,320 mmol). Reakčná zmes sa 2 hodiny mieša a potom priamo chromatografuje na silikagéli. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (72,5 mg, 75 %).
[l-Benzyl-4-(4,5-dihydrooxazol-2-yl)-7-fluór-2-hydroxy-7-metyloktyl]amid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny
Do roztoku [l-benzyl-2-(terc-butyldimetylsilanyloxy)-4(4,5-dihydrooxazol-2-yl)-7-fluór-7-metyloktyl]amidu chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny (41 mg, 0,068 mmol) v tetrahydrofuráne (0,70 ml) sa pridá tris(dimetylamino)sulfur(trimetylsilyl)difluorid (56 mg, 0,203 mmol). Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša, potom rozloží metanolom a skoncentruje. Chromatografiou na silikagéli sa získa zlúčenina uvedená v nadpise (27,8 mg, 84 %) .
Zlúčeniny z príkladov 38 až 49 sa pripravia podobným spôsobom, aký je opísaný v príklade 37.
R2
Príklad R' R2 RJ R«
38 0 F c )H T?
39 Ä . c ľ»H T?
40 0 F ( 9H p
Príklad 50 (l-Benzyl-7-f luór-2-hydroxy-7-metyl-4-oxazol-2-yloktyl) amid chinoxalin-2-karboxylovej kyseliny [l-Benzyl-2-(terc-butyldimetylsilanyloxy)-7-fluór-7-metyl-4-(2-oxoetylkarbamoyl)oktyl]amid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny
Do roztoku [l-benzyl-2-(terc-butyldimetylsilanyloxy)-7f luór-4-(2-hydroxyetylkarbamoyl)-7-metyloktyl]amidu chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny (250 mg, 0,400 mmol) v metylénchloride sa pridá l,l,l-triacetoxy-l,l-dihydro-l,2benzjodoxol-3(1H)-ón (Dess-Martinov perjodinan) (340 mg, 0,800 mmol). Reakčná zmes sa 2 hodiny mieša, zriedi éterom a rozloží zmesou nasýteného vodného tiosíranu sodného a hydrogénuhličitanu sodného v pomere 1:1. Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa premyjú v zmesi nasýteného vodného tiosíranu sodného a hydrogénuhličitanu sodného v pomere 1:1, vodou a nasýteným chloridom sodným, vysušia síranom sodným, prefiltrujú a skoncentrujú. Chromatografiou na silikagéli sa získa zlúčenina uvedená v nadpise (233 mg, 94 %) .
[l-Benzyl-2-(terc-butyldimetylsilanyloxy)-7-fluór-7-metyl-4-oxazol-2-yloktyl]amid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny
Do roztoku [l-benzyl-2-(terc-butyldimetylsilanyloxy)-7fluór-7-metyl-4-(2-oxoetylkarbamoyl)oktyl]amidu chinoxalín-2karboxylovej kyseliny (230 mg, 0,369 mmol) v metylénchloride (3,5 ml) sa pridá trifenylfosfín (145 mg, 0,554 mmol), hexachlóretan (131 mg, 0,554 mmol) a trietylamín (0,103 ml, 0,739 mmol). Reakčná zmes sa 16 hodín mieša a potom skoncentruje. Chromatografiou na silikagéli sa získa zlúčenina uvedená v nadpise (137 mg, 62 %) .
(l-Benzyl-7-fluór-2-hydroxy-7-metyl-4-oxazol-2-yloktyl)amid chinoxalín-2-karboxylovéj kyseliny
Do roztoku [l-benzyl-2-(terc-butyldimetylsilanyloxy)-7fluór-7-metyl-4-oxazol-2-yloktyl] amidu chinoxalín-2karboxylovej kyseliny (133 mg, 0,220 mmol) v tetrahydrofuráne (2 ml) sa pridá tri's (dimetylamíno) sulfur (trimetylsilyl) dif luorid (180 mg, 0,660 mmol). Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša, potom rozloží metanolom a skoncentruje. Chromatografiou na silikagéli sa získa zlúčenina uvedená v nadpise (73 mg, 68 %).
Zlúčeniny z príkladov 51 až 61 sa pripravia podobným spôsobom, aký je opísaný v príklade 50.
Príklad R’ R RJ R*
51 C )H
52 F c )H /7
53 Y — c >H
Príklad R1 Fť . RJ R'
54 P ( DH ď?
55 0 F fi F Λ0
56 Á —jv* F
57 Ô F fi F
58 pJx^C^^ • F fi3 -~^Vz F
59 O 1
Príklad R' R RJ R
60 a;ó t í) K
61 x ô ý?
Príklad 62 (4-Benzénsulfonyl-1-benzyl-2-hydroxy-7-metyloktyl)amid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny
Benzylester (4-benzénsulfonyl-1-benzyl-2-hydroxy-7-metyloktyl)karbamovej kyseliny
Do roztoku 3,0 ekvivalentov (4-metylpentan-1sulfonyl)benzénu (skôr opísaného v Gaoni, J. Org. Chem. 1982, 47, 2564) v tetrahydrofuráne ochladenému na -78 °C sa pridá
3,0 ekvivalentu n-butyllítia. Výsledná zmes sa 30 minút mieša, hneď potom sa do nej prikvapká 1 ekvivalent benzylesteru (1oxiranyl-2-fenyletyl)karbamovej kyseliny (skôr opísaného v Kaldor et al., J. Med. Chem. 1997, str. 3979) v tetrahydrofuráne. Reakčná zmes sa 1,5 hodiny mieša a potom rozloží nasýteným hydrogénuhličitanom sodným. Výsledná zmes sa zahreje na teplotu miestnosti. Po štandardnom spracovaní a extrakcii, skoncentrovaní a chromatografii na silikagéli sa získa zlúčenina uvedená v nadpise.
2-Amino-5-benzénsulfonyl- 8-metyl-1-fenylnonan-3-ol
Do roztoku benzylesteru (4-benzénsulfonyl-l-benzyl-2hydroxy-7-metyloktyl)karbamovej kyseliny v etanole sa pridá molárne 10% hydroxid palladnatý na uhlíku. Výsledná zmes sa asi 18 hodín trepe v Pánovom trepacom zariadení za tlaku vodíka 343,5 kPa. Katalyzátor sa odfiltruje a filtrát sa skoncentruje. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise.
(4-Benzénsulfonyl-1-benzyl-2-hydroxy-7-metyloktyl)amid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny
Do roztoku 1 ekvivalentu 2-amíno-5-benzénsulfonyl-8metyl-l-fenylnonan-3-olu v metylénchloride sa pridá vždy 1,05 ekvivalentu každej z nasledujúcich látok: 2-chinoxalín karboxylovej kyseliny, N-metylmorfolín a O-benzotriazol-l-ylΝ,Ν,Ν',N'-etrametyluroniumhexafluórfosfátu. Reakčná zmes sa 18 hodín mieša pri teplote okolia. Po štandardnom spracovaní a extrakcii a následnom skoncentrovaní a chromatografii na silikagéli sa získa zlúčenina uvedená v nadpise.
Zlúčeniny z príkladov 63 až 72 sa pripravia podobným spôsobom, aký je opísaný v príklade 62.
Príklad R' R RJ R’
63 ó F fi C 1H θχ ζθ S
64 ý — C )H Οχ ζθ s xt>
65 O F Á· -*j*v C >H θχ ζθ s xt)
66 P —jv* C )H Οχ ζθ s χυ
Príklad R’ R^ RJ R4
67 0 F F — I Οχ ,o ?s'
68 F F °X ,0 s χυ
69 0 F P . F °x x° sz xt>
70 P F Οχ x° s
71 0 / í Οχ z0 s xt>
72 0 F ífú 0, zo s xt>
Príklad 73 (1-Benzyl-7-fluór-2-hydroxy-7-metyl-4-tiokarbamoyloktyl)amid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny
6-Fluór-6-metyl-l-{2-fenyl-l-[(chinoxalín-2-karbonyl)amino] etyl}-3-tiokarbamoylheptylester octovej kyseliny
Do roztoku 1,0 ekvivalentu 3-karbamoyl-6-fluór-6-metyl-l{2-fenyl-l-[(chinoxalín-2-karbonyl)amino]etyljheptylesteru octovej kyseliny v tetrahydrofuráne ochladenému na -78 ’C sa prikvapká 0,5 ekvivalentu Lawessonovho činidla. Vzniknutá žltá suspenzia sa nechá zahriať na teplotu miestnosti a asi 5 hodín mieša. Reakčná zmes sa skoncentruje do sucha a prečisti chromatografiou na silikagéli. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise.
(1-Benzyl- 7-fluór-2-hydroxy-7-metyl-4 -1 iokarbamoyloktyl)amid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny
Do roztoku 1,0 ekvivalentu 6-fluór-6-metyl-l-{2-fenyl-l[ (chinoxalín-2-karbonyl)amino]etyl}-3-tiokarbamoylheptylesteru octovej kyseliny v metanole sa pridá 2,0 ekvivalentu uhličitanu draselného. Výsledná zmes sa asi 5 hodín mieša a potom skoncentruje. Surový produkt sa rozpustí v etylacetáte a vode. Organická vrstva sa premyje nasýteným vodným chloridom sodným, vysuší síranom sodným, prefiltruje a skoncentruje. Chromatografiou na silikagéli sa získa zlúčenina uvedená v nadpise.
Zlúčeniny z príkladov 74 až 76 sa pripravia podobným spôsobom, aký je opísaný v príklade 73.
R\
N
OH R
Príklad R’ R' RJ Rx
74 0 . F ífl OH S '•^nh2
75 0 ,0 OH s >^nh2
76 0 F — F s ^^nh2
Príklad 77 (1-Benzyl-4 -karbamimidoyl- 7-fluór-2-hydroxy-7-metyloktyl]amid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny
3-Karbamimidoyl-6-fluór-6-metyl-l-(2-fenyl-l-[(čhinoxalín-2-karbonyl)amino]etylJheptylester octovej kyseliny
Do roztoku 6-fluór-6-metyl-l-{2-fenyl-l-[(chinoxalín-2karbonyl)amino]etyl}- 3 -tiokarbamoylheptylesteru octovej kyseliny v acetóne sa pridá nadbytok metyljodidu. Reakčná zmes sa asi 2 hodiny zahrieva k spätnému toku, potom ochladí a skoncentruje. Surový produkt sa vyberie do nasýteného roztoku amoniaku v metanole. Výsledný roztok sa asi 15 hodín mieša a potom skoncentruje do sucha. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise.
(1-Benzyl-4-karbamimidoyl-7-fluór-2-hydroxy-7-metyloktyl]amid c hi noxa1í n-2 -karboxy1ovej kyseliny
Do roztoku 1,0 ekvivalentu 3-karbamimidoyl-6-fluór-6metyl-1-{2-fenyl-l-[(chinoxalin-2karbonyl)amino]etyl}heptylesteru octovej kyseliny v metanole sa pridá 2,0 ekvivalentu uhličitanu draselného. Výsledná zmes sa asi 5 hodín mieša a potom skoncentruje. Surový produkt sa rozpustí v etylacetáte a vode. Organická vrstva sa premyje nasýteným vodným chloridom sodným, vysuší síranom sodným, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje. Chromatografiou na silikagéli sa získa zlúčenina uvedená v nadpise.
Zlúčeniny z príkladov 78 až 80 sa pripravia podobným spôsobom, aký je opísaný v príklade 77.
Príklad 81 [4-(Acetyliminoamínometyl)-l-benzyl-7-fluór-2-hydroxy-7-metyloktyl] amid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny
Do roztoku 1,0 ekvivalentu (l-benzyl-4-karbamimidoyl-7fluór-2-hydroxy-7-metyloktyl)amidu chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny v metylénchloride sa pridá 1,0 ekvivalentu trietylamínu a potom 1,0 ekvivalentu acetylchloridu. Reakčná zmes sa asi 5 hodín mieša pri teplote okolia. Po štandardnom spracovaní a extrakcii a následnom skoncentrovaní a chromatografii na silikagéli sa získa zlúčenina uvedená v nadpise.
Zlúčeniny z príkladov 82 až 86 sa vyrobia podobným spôsobom, aký je opísaný v príklade 81.
Príklad R’ R^ RJ R*
82 0 fi ( 3H 0 U N^CHj a ^nh2
83 0 p F 0 U N CH3 a -^nh2
84 C )H 0 u NXH3 a nh2
85 ΓΎΝΥ^ Uv c )H 0 J] n^ch3 JV ^-nh2
Príklad R’ R RJ R’
86 0 j F 0 H n ch3 >A -^nh2
Príklad 87 [4- (Amínometansulfonyliminornetyl) -l-benzyl-7-fluór-2-hydroxy-7-metyloktyl]amid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny
Do roztoku 1,0 ekvivalentu (l-benzyl-4-karbamimidoyl-7fluór-2-hydroxy-7-metyloktyl)amidu chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny v metylénchloride sa pridá 1,0 ekvivalentu trietylamínu a potom 1,0 ekvivalentu metansulfonylchloridu. Reakčná zmes sa asi 5 hodín mieša pri teplote okolia. Po štandardnom spracovaní a extrakcii a následnom skoncentrovaní a chromatografii na silikagéli sa získa zlúčenina uvedená v nadpise.
Zlúčeniny z príkladov 88 až 94 sa vyrobia podobným spôsobom, aký je opísaný v príklade 87.
R1 R RJ R4
88 0 F /^7 — OH 0<z0 X N CH, Y nh2
Príklad 95 [4-(Kyanoiminoamínometyl)-l-benzyl-7-fluór-2-hydroxy-7-metyloktyl] amid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny
Do roztoku 1,0 ekvivalentu (l-benzyl-4-karbamimidoyl-7fluór-2-hydroxy-7-metyloktyl) amidu chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny v metylénchloride sa pridá 1,0 ekvivalentu brómkyanu. Reakčná zmes sa asi 15 hodín mieša pri teplote okolia. Po štandardnom spracovaní a extrakcii a následnom skoncentrovaní a chromatografii na silikagéli sa získa zlúčenina uvedená v nadpise.
Zlúčeniny z príkladov 96 až 98 sa vyrobia podobným spôsobom, aký je opísaný v príklade 95.
Príklad R1 R' RJ R’
96 F C )H N-CN dl nh2
97 0 ; 0 c DH A^nh2

Claims (38)

1. Zlúčeniny všeobecného vzorca I (I) kde
R1 predstavuje heteroarylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná jedným nebo viacero substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru pozostávajúceho z vodíka, deutéria, halogénu, kyanoskupiny, alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovanej jedným alebo viacerými atómami fluóru, hydroxyskupiny, hydroxyalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovanej jedným alebo viacero atómami fluóru, alkoxyalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupiny HO-(C=O)-, alkyl-O-(C=0)s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti,
HO-(C=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-O-(C=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkyl-(0=0)-0- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(C=0)-0-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí,
H(O=C)-, H(0=C)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(0=C) - s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(0=C)-alkyl s 1 až
6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí,
N02, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, skupiny (alkyl)2amíno s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alky lových častí, amínoalkylskupiny s 1 až 6 atómami' uhlíka, alkylamínoalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, skupiny (alkyl)2-amínoalkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, H2N-(C=O)-, alkyl-NH-(C=0)- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, (alkyl)2-N(C=0)- s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí,
H2N(C=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-NH(C=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, (alkyl) 2N-(C=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí,
H(O=C)-NH-, alkyl-(C=0)-NH- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(C=0)[NH]-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka každej z alkylových častí, alkyl(C=O)- [N-alkyl]-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkyl-S- s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-(S=0)- s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-SO2- s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-SO2-NH- s 1 až 6 atómami uhlíka, H2N-SO2-, H2N-SO2-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-HN-SO2-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, (alkyl)2N-SO2-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí,
CF3SO3-, alkyl-SO3- s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylskupiny, cykloalkylskupiny s 3 až 10 atómami uhlíka, heterocykloalkylskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka a heteroarylskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka;
R2 predstavuje skupinu fenyl-(CH2)m- , naftyl-(CH2)m-, cykloalkyl-(CH2) m- s 3 až 10 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, alkylskúpinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo skupinu heteroaryl-(CH2) m- s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, kde m predstavuje celé číslo od 0 do 4, pričom každý fenyl, naftyl, cykloalkyl s 3 až 10 atómami uhlíka alebo heteroaryl s 2 až 9 atómami uhlíka uvedenej skupiny fenyl-(CH2) m-, naf tyl-(CH2) m-, cykloalkyl-(CH2)m- s 3 až 10 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a heteroaryl-(CH2)ms 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti je prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentami nezávisle zvolenými zo súboru pozostávajúceho z vodíka, deutéria, halogénu, kyanoskupiny, alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovanej jedným alebo viacerými atómami fluóru, hydroxyskupiny, hydroxyalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovanej jedným alebo viacerými atómami fluóru, alkoxyalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupiny HO-(C=O)-, alkyl-O-(C=O)- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, HO-(C=O)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-O-(C=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkyl-(C=O)-O- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(C=0)-0-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z aikylových častí, H(O=C)-, H(O=C)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(0=C)- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(0=C)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z aikylových častí, N02, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, skupiny (alkyl) 2amíno s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z aikylových častí, amínoalkylskupíny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylamínoalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z aikylových častí, skupiny (alkyl)2amínoalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z aikylových časti, H2N-(C=O)-, alkyl-NH-(C=0)s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, (alkyl) 2-N-(C=0) - s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z aikylových častí, H2N(C=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-NH(C=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z aikylových častí, (alkyl) 2-N-(C=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z aikylových častí, H(O=C)-NH-, alkyl-(C=0)-NH s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(C=0)[NH]-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka každej z aikylových častí, alkyl(C=0)-[N-alkyl]-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z aikylových častí, alkyl-S- s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-(S=0)- s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-SO2s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-SO2-NH- s 1 až 6 atómami uhlíka, H2N-SO2-, H2N-SO2-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-HN-SO2-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z aikylových častí, (alkyl)2N97
-SO2-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, CF3SO3-, alkyl-S03s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylskupiny, fenoxyskupiny, benzyloxyskupiny, cykloalkylskupiny s 3 až 10 atómami uhlíka, heterocykloalkylskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka a heteroarylskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka;
R3 predstavuje vodík, deutérium, alkylskupinu s 1 až
10 atómami uhlíka, skupinu cykloalkyl-(CH2)n- s 3 až 10 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, heterocykloalkyl-(CH2) n- s 2 až 9 atómami uhlíka v heterocykloalkylovej časti, heteroaryl-(CH2)n- s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti alebo aryl-(CH2) n-, kde n predstavuje celé číslo od 0 do 6;
pričom uvedená alkylskupina s 1 až 10 atómami uhlíka vo význame R3 je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentami nezávisle zvolenými zo súboru pozostávajúceho z vodíka, deutéria, halogénu, kyanoskupiny, alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovanej jedným alebo viacerými atómami fluóru, hydroxyskupiny, hydroxyalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovanej jedným alebo viacerými atómami fluóru, alkoxyalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupiny HO-(C=O)-, alkyl-O-(C=O)- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, HO-(C=O)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-O98
-(C=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkyl-(C=O)-O- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(0=0)-O-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, H(O=C)-, H(O=C)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(0=0)- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(0=C)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, N02, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, skupiny (alkyl) 2amíno s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, amínoalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylamínoalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, skupiny (alkyl)2amínoalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, H2N-(C=O)-, alkyl-NH-(C=0)s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, (alkyl)2-N- (0=0) - s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, H2N(C=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-NH(C=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, (alkyl) 2-N-(C=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, H(0=C)-NH-, alkyl-(C=0)-NH s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(C=0)[NH]-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka každej z alkylových častí, alkyl(C=0)-[N-alkyl]-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkyl-S- s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-(S=O)- s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-SO2- s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-SO2-NH- s 1 až 6 atómami uhlíka, H2N-SO2-, H2N-SO2-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-HN-SO2-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, (alkyl)2N-SO2-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, CF3SO3-, alkyl-SO3s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylskupiny, cykloalkylskupiny s 3 až 10 atómami uhlíka, heterocykloalkylskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka a heteroarylskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka; a ktorákoľvek z jednoduchých väzieb uhlík-uhlík uvedenej alkylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka môže byť prípadne nahradená dvojnou väzbou uhlík-uhlík;
pričom cykloalkylová časť s 3 až 10 atómami uhlíka skupiny cykloalkyl-(CH2)„- s 3 až 10 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, uvedenej v definícii R3, je prípadne substituovaná jedným až tromi substituentami nezávisle zvolenými zo súboru pozostávajúceho z vodíka, deutéria, halogénu, kyanoskupiny, alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovanej jedným alebo viacerými atómami fluóru, hydroxyskupiny, hydroxyalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovanej jedným alebo viacerými atómami fluóru, alkoxyalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupiny HO-(C=O)-, alkyl-O-(C=0)- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, HO-(C=O)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-O-(C=O)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkyl-(C=O)-O- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(C=O)-O-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka
100 v každej z alkylových častí, H(O=C)-, H(O=C)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(0=C)- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(0=C)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, N02, aminoskupiny, alkylamínoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, skupiny (alkyl)2amino s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, amínoalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylamínoalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, skupiny (alkyl)2amínoalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, H2N-(C=O)-, alkyl-NH-(C=0)- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, (alkyl)2-N-(C=0)- s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, H2N(C=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-NH(C=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, (alkyl)2-N-(C=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, H(O=C)-NH-, alkyl-(C=0)-NHs 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(C=0)[NH]-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka každej z alkylových častí, alkyl(C=0)-[N-alkyl]-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkyl-S- s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-(S=0)- s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-SO2- s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-SO2-NH- s 1 až 6 atómami uhlíka, H2N-SO2-, H2N-SO2-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-HN-SO2-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, (alkyl) 2N-SO2-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, CF3SO3-, alkyl-SO3101 s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylskupiny, cykloalkylskupiny s 3 až 10 atómami uhlíka, heterocykloalkylskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka a heteroarylskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka;
pričom heterocykloalkylová časť s 2 až 9 atómami uhlíka skupiny heterocykloalkyl-(CH2) n- s 2 až 9 atómami uhlíka v heterocykloalkylovej časti, uvedenej v definícii R3, môže obsahovať 1 až 3 heteroatómy nezávisle zvolené zo súboru pozostávajúceho z dusíka, síry, kyslíka, skupiny >S(=0), >S02 a >NR6; a heterocykloalkylová časť s 2 až 9 atómami uhlíka skupiny heterocykloalkyl-(CH2) n- s 2 až 9 atómami uhlíka v heterocykloalkylovej časti je na ktoromkoľvek kruhovom atóme uhlíka schopnom tvoriť prídavnú väzbu prípadne substituovaná substituentom nezávisle zvoleným zo súboru pozostávajúceho z vodíka, deutéria, halogénu, kyanoskupiny, alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovanej jedným alebo viacerými atómami fluóru, hydroxyskupiny, hydroxyalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovanej jedným alebo viacerými atómami fluóru, alkoxyalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupiny HO-(C=O)-, alkyl-0-(C=0)- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, HO-<C=O)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-0-(C=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkyl-(C=0)-0- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(C=0)-0-alkyl s 1
102 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí,
H (0=0-, H(O=C)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(0=0- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(0=0-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí,
N02, aminoskupiny, alkylamínoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, skupiny (alkyl) 2amíno s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, amínoalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylamínoalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, skupiny (alkyl)2-amínoalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, H2N-(C=0)-, alkyl-NH-(C=0)s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, (alkyl) 2-N-(C=0) - s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, H2N(C=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-NH(C=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, (alkyl)2-N-(C=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, H(O=C)-NH-, alkyl-(C=0)-NH s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(C=0)[NH]-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka každej z alkylových častí, alkyl(C=0)-[N-alkyl]-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkyl-S- s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-(S=0)- s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-SO2- s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-SO2-NH- s 1 až 6 atómami uhlíka, H2N-S02-, H2N-S02-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-HN-SO2-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, (alkyl) 2N-SO2-alkyl s 1 až 6
103 atómami uhlíka v každej z alkylových častí,
CF3SO3-, alkyl-SO3s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylskupiny, cykloalkylskupiny s 3 až 10 atómami uhlíka, heterocykloalkylskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka a heteroarylskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka;
pričom heteroarylová časť s 2 až 9 atómami uhlíka skupiny heteroaryl-(CH2) n- s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, uvedenej v definícii R3, môže obsahovať 1 až 3 heteroatómy nezávisle zvolené zo súboru pozostávajúceho z dusíka, síry a kyslíka, pričom ďalej heteroarylová časť s 2 až 9 atómami uhlíka skupiny heteroaryl-(CH2)n- s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti je na ktoromkolvek kruhovom atóme uhlíka schopnom tvoriť prídavnú väzbu prípadne substituovaná substituentom nezávisle zvoleným zo súboru pozostávajúceho z vodíka, deutéria, halogénu, kyanoskupiny, alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovanej jedným alebo viacerými atómami fluóru, hydroxyskupiny, hydroxyalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovanej jedným alebo viacerými atómami fluóru, alkoxyalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupiny H0-(C=0)-, alkyl-O-(C=0)- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, HO-(C=O)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-0-(C=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkyl-(C=0)-O- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(C=0)-O-alkyl s 1
104 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, H(O=C) -,
H(0=C)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(0=C)- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(0=C)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, N02, aminoskupiny, alkylamínoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, skupiny (alkyl) 2amíno s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, amínoalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylamínoalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, skupiny (alkyl) 2-amínoalkylskupiny s 1 až S atómami uhlíka v každej z alkylových častí, H2N-(C=O)-, alkyl-NH-(C=0)- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, (alkyl)2-N-(C=0) - s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, H2N(C=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-NH(C=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, (alkyl) 2-N-(C=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, H(O=C)-NH-, alkyl-(C=0)-NH s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(C=0)[NH]-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka každej z alkylových častí, alkyl(C=0)-[N-alkyl]-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkyl-S- s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-(S=0)- s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-SO2- s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-SO2-NH- s 1 až 6 atómami uhlíka, H2N-SO2-,
H2N-SO2-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-HN-SO2-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, (alkyl) 2N-SO2-alkyl s 1 až 6
105 atómami uhlíka v každej z alkylových častí,
CF3S03-, alkyl-S03s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylskupiny, cykloalkylskupiny s 3 až 10 atómami uhlíka, heterocykloalkylskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka a heteroarylskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka,· a pričom arylová časť skupiny aryl-(CH2) n- , uvedenej v definícii R3, predstavuje prípadne substituovanú fenylskupinu alebo naftylskupinu, pričom táto fenylskupina alebo naftylskupina je prípadne substituovaná jedným až tromi substituentami nezávisle zvolenými zo súboru pozostávajúceho z vodíka, deutéria, halogénu, kyanoskupiny, alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovanej jedným alebo viacerými atómami fluóru, hydroxyskupiny, hydroxyalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovanej jedným alebo viacerými atómami fluóru, alkoxyalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupiny HO-(C=O)-, alkyl-O-(C=0)- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, HO-(C=O)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-O-(C=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkyl-(C=0)-O- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(C=O)-O-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí,
H(O=C)-, H(O=C)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(0=C)- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(0=C)-alkyl s 1 až
106
6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, N02, aminoskupiny, alkylamínoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, skupiny (alkyl)2amíno s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, amínoalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylamínoalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, skupiny (alkyl) 2-amínoalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, H2N-(C=O)-, alkyl-NH-(C=0)- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, (alkyl) 2-N-(C=0)- s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, H2N(C=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-NH(C=0)alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, (alkyl)2-N-(C=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, H(O=C)-NH-, alkyl-(C=0)-NH s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(C=0)[NH]-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka každej z alkylových častí, alkyl(C=0)-[N-alkyl]-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkyl-S- s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-(S=0)- s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-SO2- s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-SO2-NH- s 1 až 6 atómami uhlíka, H2N-SO2-, H2N-SO2-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-HN-SO2-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, (alkyl) 2N-SO2-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí,
CF3SO3-, alkyl-SCb- s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylskupiny, cykloalkylskupiny s 3 až 10 atómami uhlíka, heterocykloalkylskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka
107 a heteroarylskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka; alebo
R3 a atóm uhlíka, ku ktorému je pripojený, tvorí päťaž sedemčlenný karbocyklický kruh, pričom 1 : ktorýkoľvek z atómov uhlíka tohto päť- až sedemčlenného karbocyklického kruhu môže byť prípadne substituovaný substituentom zvoleným zo súboru pozostávajúceho z vodíka, deutéria, halogénu, kyanoskupiny, alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovanej jedným alebo viacerými atómami fluóru, prednostne jedným až tromi atómami fluóru, hydroxyskupiny, hydroxyalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovanej jedným alebo viacerými atómami fluóru, prednostne jedným až tromi atómami fluóru, alkoxyalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupiny HO-(C=O)-, alkyl-O-(C=0)- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, HO-(C=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-O-(C=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkyl-(C=0)-0- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(C=0)-0-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, H (0=0-, H (0=0-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(0=0- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(0=0-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, N02, aminoskupiny, alkylamínoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, skupiny
108 (alkyl)2-amíno s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, amínoalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylamínoalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, skupiny (alkyl) 2amínoalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, H2N-(C=O)-, alkyl-NH-(C=0)s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, (alkyl) 2-N-(C=0) - s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, H2N(C=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-NH(C=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, (alkyl)2-N-(C=O)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, H(O=C)-NH-, alkyl-(C=0)-NH s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-<C=0)[NH]-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka každej z alkylových častí, alkyl(C=0)-[N-alkyl]-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkyl-S- s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-(S=0)- s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-SO2- s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-SO2-NH- s 1 až 6 atómami uhlíka, H2N-SO2-, H2N-SO2-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-HN-SO2-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, (alkyl) 2N-SO2-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, CF3SO3-, alkyl-SO3- s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylskupiny, cykloalkylskupiny s 3 až 10 atómami uhlíka, heterocykloalkylskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka a heteroarylskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka; pričom jedna z väzieb uhlík-uhlík uvedeného päť- až
109 sedemčlenného karbocyklického kruhu môže byť prípadne anelovaná k prípadne substituovanému fenylovému kruhu, ktorého substituenty môžu byť nezávisle zvolené zo súboru pozostávajúceho z vodíka, deutéria, halogénu, kyanoskupiny, alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovanej jedným alebo viacerými atómami fluóru (prednostne jedným až tromi atómami fluóru) hydroxyskupiny, hydroxyalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovanej jedným alebo viacerými atómami fluóru (prednostne jedným až tromi atómami fluóru), alkoxyalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupiny HO-(C=O)-, alkyl-0-(C=0)- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, HO-(C=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-O-(C=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkyl-(C=0)-0- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(C=0)-O-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, H(0=C)-, H(0=C)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(0=0- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(0=0-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, N02, aminoskupiny, alkylamínoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, skupiny (alkyl)2amíno s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, amínoalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylamínoalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, skupiny
110 (alkyl) 2amínoalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, H2N-(C=O)-, alkyl-NH-(C=0)- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, (alkyl) 2-N-(C=0)- s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, H2N(C=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-NH(C=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, (alkyl) j-N-(C=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, H(O=C)-NH-, alkyl-(C=0)-NH s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(C=0)[NH]-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka každej z alkylových častí, alkyl(C=O)- [N-alkyl]-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkyl-S- s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-(S=0)- s 1 až
6 atómami uhlíka, alkyl-SO2- s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-SO2-NH- s 1 až 6 atómami uhlíka, H2N-SO2-, H2N-SO2-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-HN-SO2-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, (alkyl) 2N-SO2-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí,
CF3SO3-, alkyl-SO3s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylskupiny, cykloalkylskupiny s 3 až 10 atómami uhlíka, heterocykloalkylskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka a heteroarylskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka;
R4 predstavuje heteroarylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka, heterocykloalkylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka alebo skupinu vzorca R5R6N-suifonyl alebo
111 kde
R5 predstavuje vodík, deutérium, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu alkoxy(C=0)- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, cykloalkyl-(CH2)p- s 3 až 10 atómami uhlíka v cykloalkylové časti, heterocykloalkyl-(CH2) p- s 2 až 9 atómami uhlíka v heterocykloalkylovej časti, heteroaryl-(CH2)p- s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, f enyl-(CH2) palebo naftyl-(CH2)p-, kde p predstavuje celé číslo od 0 do 4,- pričom heterocykloalkylová časť s 2 až 9 atómami uhlíka, heteroarylová časť s 2 až 9 atómami uhlíka, fenylová časť a naftylová časť uvedených skupín heterocykloalkyl-(CH2)p- s 2 až 9 atómami uhlíka v heterocykloalkylovej časti, heteroaryl-(CH2)p- s 2 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, fenyl-(CH2)p- a naftyl-(CH2)p- môže byť prípadne substituovaná na ktoromkolvek kruhovom atóme schopnom niesť ďalšiu väzbu substituentom zvoleným zo súboru pozostávajúceho z vodíka, halogénu, kyanoskupiny, alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovanej jedným alebo viacerými atómami fluóru, hydroxyskupiny, hydroxyalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovanej jedným alebo
112 viacerými atómami fluóru, alkoxyalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupiny HO-(C=O)-, alkyl-O-(C=0)- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, HO-(C=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-O-(C=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkyl-(C=0)-0- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(C=0)-O-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, H(O=C)-, H(O=C)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(O=C)- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(0=0-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, N02, aminoskupiny, alkylamínoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, skupiny (alkyl)2amíno s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, amínoalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylamínoalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, skupiny (alkyl) 2amínoalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, H2N-(C=O)-, alkyl-NH-(C=0)- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, (alkyl)2-N-(C=0)- s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, H2N(C=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-NH(C=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, (alkyl)2-N-(C=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, H(O=C)-NH-, alkyl-(C=0)-NH s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(C=0)[NH]-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka každej z alkylových častí, alkyl(C=0)-[N-alkyl]-alkyl
113 s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkyl-S- s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-(S=0)- s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-SO2- s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-SO2-NH- s 1 až 6 atómami uhlíka, H2N-SO2-,
H2N-SO2-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-HN-S02-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, (alkyl) 2N-SO2-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí,
CF3SO3-, alkyl-SO3s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylskupiny, cykloalkylskupiny s 3 až 10 atómami uhlíka, heterocykloalkylskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka a heteroarylskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka; alebo
R5 a R6 dohromady s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria heterocykloalkylskupinu s 2 až 9 atómami uhlíka, pričom ktorýkoľvek z kruhových atómov uvedenej heterocykloalkylskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka môže byť prípadne substituovaný substituentom zvoleným zo súboru pozostávajúceho z vodíka, halogénu, kyanoskupiny, alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovanej jedným alebo viacerými atómami fluóru, hydroxyskupiny, hydroxyalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovanej jedným alebo viacerými atómami fluóru, alkoxyalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupiny HO-(C=O)-, alkyl-O-(Č=O)- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, HO-(C=O)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti,
114 alkyl-O-(C=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkyl-(C=0)-0- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(C=0)-0-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových časti, H(0=C)-, H(0=C)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(0=C)- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(0=C)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, N02, aminoskupiny, alkylamínoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, skupiny (alkyl) 2-amíno s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových časti, amínoalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylamínoalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, skupiny (alkyl)2amínoalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, H2N-(C=0)-, alkyl-NH-(C=0)- s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, (alkyl)2-N-(C=0) - s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, H2N(C=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-NH(0=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, (alkyl)2-N-(C=0)-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, H(0=C)-NH-, alkyl-(C=0)-NH s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(C=0)[NH]-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka každej z alkylových častí, alkyl(C=0)-[N-alkyl]-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alkyl-S- s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-(S=0)- s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-S02- s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-SO2-NH- s 1 až 6 atómami uhlíka, H2N-S02-,
H2N-SO2-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyl-HN115
-SO2-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, (alkyl) 2N-SO2-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, CF3SO3-, alkyl-SO3- s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylskupiny, cykloalkylskupiny s 3 až 10 atómami uhlíka, ' heterocykloalkylskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka a heteroarylskupiny s 2 až 9 atómami uhlíka;
R6 predstavuje vodík, deutérium, alkylskupinu s 1 až
6 atómami uhlíka alebo aminoskupinu; a
X predstavuje skupinu NR7alebo síru, kde R7 má význam definovaný vyššie pre R4;
pričom keď R4 predstavuje päťčlennú heterocyklickú skupinu, potom buď zvyšok R2 alebo zvyšok R3 musí byť substituovaný funkčnou skupinou odlišnou od alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, skupiny alkyl-(C=0)-0s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyl-(C=0)-0-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, (alkyl) 2amínoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových časti, amínoalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, benzofurylskupiny, indolylskupiny, azacykloalkylskupiny, azabicykloalkylskupiny a benzopiperidinylskupiny;
a ich farmaceutický vhodné soli.
2. Zlúčeniny podlá nároku 1 všeobecného vzorca I so stereochémiou znázornenou vo všeobecnom vzorci la
116 (Ia) kde R1, R2, R3, R4 a R5 majú význam uvedený v nároku 1; a ich farmaceutický vhodné soli
3. Zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde R1 predstavuje prípadne substituovanú pyrazolo[3,4-b]pyridyl-, cinnolinyl-, pyridyl-, 6,7-dihydro-5H-[1]pyrindinyl, benzotiazolyl-, indolyl-, pyrazinyl-, benzoimidazolyl-, benzofuryl-, benzo [b]tiofenyl-, naftyl-, chinoxalinyl-, izochinolyl-, 5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3-yl- alebo chinolylskupinu; a ich farmaceutický vhodné soli.
4. Zlúčeniny podía nároku 2 všeobecného vzorca I, kde R1 predstavuje prípadne substituovanú pyrazolo[3,4-b]pyridyl-, cinnolinyl-, pyridyl-, 6,7-dihydro-5H-[1]pyrindinyl, benzotiazolyl-, indolyl-, pyrazinyl-, benzoimidazolyl-, benzofuryl-, benzo [b]tiofenyl-, naftyl-, chinoxalinyl-, izochinolyl-, 5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3-yl- alebo chinolylskupinu; a ich farmaceutický vhodné soli.
5. Zlúčeniny podía nároku 1 všeobecného vzorca I, kde R1 predstavuje prípadne substituovanú pyrazolo[3,4-b]pyridin-5yl-, cinnolin-4-yl-, pyridin-2-yl-, '6,'7-dihydro-5H[1]pyrindin-3-yl-, benzotiazol-2-yl-, indol-2-yl-, pyrazin-2yl-, benzoimidazol-2-yl-, benzofuran-2-yl-, benzo [b]tiofen-2yl-, naftalen-2-yl-, chinoxalin-2-yl-, chinoxalin-6-yl-, izochinolin-1-yl-, izochinolin-3-yl-, izochinolin-4-yl-, 5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3-yl-, chinolin-2-yl-, chinolin-3117 yl-, chinolin-4-yl- alebo chinolín-6-ylskupinu; a ich farmaceutický vhodné soli.
6. Zlúčeniny podlá nároku 2 všeobecného vzorca I, kde R1 predstavuje prípadne substituovanú pyrazolo[3,4-b]pyridín-5yl-, cinnolin-4-yl-, pyridin-2-yl-, 6,7-dihydro-5H[l]pyrindin-3-yl-, benzotiazol-2-yl-, indol-2-yl-, pyrazin-2yl-, benzoimidazol-2-yl-, benzofuran-2-yl-, benzo[b]tiofen-2yl-, naftalen-2-yl-, chinoxalin-2-yl-, chinoxalin-6-yl-, izochinolin-l-yl-, izochinolin-3-yl-, izochinolin-4-yl-, 5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3-yl-, chinolin-2-yl-, chinolin-3yl-, chinolin-4-yl- alebo chinolin-6-ylskupinu; a ich farmaceutický vhodné soli.
7. Zlúčeniny podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, kde R1 predstavuje prípadne substituovanú chinoxalin-2-yl-, chinoxalin-6-yl-, chinolin-2-yl-, chinolin-3-yl-, chinolin-4yl- alebo chinolin-6-ylskupinu; a ich farmaceutický vhodné soli.
8. Zlúčeniny podlá nároku 2 všeobecného vzorca I, kde R1 predstavuje prípadne substituovanú chinoxalin-2-yl-, chinoxalin-6-yl-, chinolin-2-yl-, chinolin-3-yl-, chinolin-4yl- alebo chinolín-6-ylskupinu; a ich farmaceutický vhodné soli.
9. Zlúčeniny podía nároku 1 všeobecného vzorca I, kde R2 predstavuje prípadne substituovanú benzylskupinu; a ich farmaceutický vhodné soli.
10. Zlúčeniny podlá nároku 2 všeobecného vzorca I, kde R2 predstavuje prípadne substituovanú benzylskupinu; a ich farmaceutický vhodné soli.
118
11. Zlúčeniny podía nároku 3 všeobecného vzorca I, kde R2 predstavuje prípadne substituovanú benzylskupinu; a ich farmaceutický vhodné soli.
12. Zlúčeniny podľa nároku 4 všeobecného vzorca I, kde R2 predstavuje prípadne substituovanú benzylskupinu; a ich farmaceutický vhodné soli.
13. Zlúčeniny podľa nároku 5 všeobecného vzorca I, kde R2 predstavuje prípadne substituovanú benzylskupinu; a ich farmaceutický vhodné soli.
14. Zlúčeniny podľa nároku 6 všeobecného vzorca I, kde R2 predstavuje prípadne substituovanú benzylskupinu; a ich farmaceutický vhodné soli.
15. Zlúčeniny podľa nároku 7 všeobecného vzorca I, kde R2 predstavuje prípadne substituovanú benzylskupinu; a ich farmaceutický vhodné soli.
16. Zlúčeniny podľa nároku 8 všeobecného vzorca I, kde R2 predstavuje prípadne substituovanú benzylskupinu; a ich farmaceutický vhodné soli.
17. Zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde R3 predstavuje prípadne substituovanú alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka alebo skupinu cykloalkyl-(CH2) n- s 3 až 10 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti; a ich farmaceutický vhodné soli.
18. Zlúčeniny podľa nároku 2 všeobecného vzorca I, kde R3 predstavuje prípadne substituovanú alkylskupinu s 1 až 10
119 atómami uhlíka alebo skupinu eykloalkyl-(CH2) n- s 3 až 10 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti; a ich farmaceutický vhodné soli.
19. Zlúčeniny podľa nároku S všeobecného vzorca I, kde R1 predstavuje prípadne substituovanú alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka alebo skupinu eykloalkyl-(CH2) n- s 3 až 10 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti; a ich farmaceutický vhodné soli.
20. Zlúčeniny podľa nároku 8 všeobecného vzorca I, kde R3 predstavuje prípadne substituovanú alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka alebo skupinu eykloalkyl-(CH2) n- s 3 až 10 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti; a ich farmaceutický vhodné soli.
21. Zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde R3 predstavuje prípadne substituovanú η-butyl-, terc-butyl-, izobutyl-, η-pentyl-, 2-metylpentyl-, cyklopentyl- alebo cyklohexylskupinu; a ich farmaceutický vhodné soli.
22. Zlúčeniny podľa nároku 2 všeobecného vzorca I, kde R3 predstavuje prípadne substituovanú η-butyl-, terc-butyl-, izobutyl-, η-pentyl-, 2-metylpentyl-, cyklopentyl- alebo cyklohexylskupinu; a ich farmaceutický vhodné soli.
23. Zlúčeniny podľa nároku 6 všeobecného vzorca I, kde R3 predstavuje prípadne substituovanú η-butyl-, terc-butyl-, izobutyl-, η-pentyl-, 2-metylpentyl-, cyklopentyl- alebo cyklohexylskupinu; a ich farmaceutický vhodné soli.
24. Zlúčeniny podľa nároku 8 všeobecného vzorca I, kde R3 predstavuje prípadne substituovanú η-butyl-, terc-butyl-,
120 izobutyl-, n-pentyl-, 2-metylpentyl-, cyklopentyl- alebo cyklohexylskupinu; a ich farmaceutický vhodné soli.
25. Zlúčeniny podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, kde R3 je substituovaný fluórom' alebo hydroxyskupinou; a ich farmaceutický vhodné soli.
26. Zlúčeniny podlá nároku 2 všeobecného vzorca I, kde R3 je substituovaný fluórom alebo hydroxyskupinou; a ich farmaceutický vhodné soli.
27. Zlúčeniny podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, kde R3 predstavuje 4,4-difluórcyklohexylmetylskupinu, 2-fluór-2metylbutylskupinu, izobutylskúpinu alebo 1hydroxycyklohexylskupinu; a ich farmaceutický vhodné soli.
28. Zlúčeniny podlá nároku 2 všeobecného vzorca I, kde R3 predstavuje 4,4-difluórcyklohexylmetylskupinu, 2-fluór-2metylbutylskupinu, izobutylskupinu alebo 1hydroxycyklohexylskupinu; a ich farmaceutický vhodné soli.
29. Zlúčeniny podlá nároku 6 všeobecného vzorca I, kde R3 predstavuje 4,4-difluórcyklohexylmetylskupinu, 2-fluór-2metylbutylskupinu, izobutylskupinu alebo 1hydroxycyklohexylskupinu; a ich farmaceutický vhodné soli.
30. Zlúčeniny podlá nároku 8 všeobecného vzorca I, kde R3 predstavuje 4,4-difluórcyklohexylmetylskupinu, 2-fluór-2metylbutylskupinu, izobutylskupinu alebo 1hydroxycyklohexylskupinu; a ich farmaceutický vhodné soli.
31. Zlúčeniny podlá nároku 16 všeobecného vzorca I, kde R3 predstavuje 4,4-difluórcyklohexylmetylskupinu, 2-fluór-2121 metylbutylskupinu, izobutylskupinu alebo 1hydroxycyklohexylskupinu; a ich farmaceutický vhodné soli.
32. Zlúčeniny podľa nároku 1, ktorými sú [1(S)-(3-fluórbenzyl)-2 (S),7-dihydroxy-4(R)-(lH-imidazol-2-yl)-7-metyloktyl]amid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny;
[1(S) -benzyl-2(S),7-dihydroxy-4(R)-(lH-imidazol-2-yl) -7-metyloktyl]amid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny;
[7-fluór-l(S)-(3-fluórbenzyl)-2(S)-hydroxy-4(R)-(lH-imidazol-2-yl)-7-metyloktyl]amid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny;
[1(S) -benzyl-7-fluór-2(S)-hydroxy-4(R)-(lH-imidazol-2-yl)-7-metyloktyl]amid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny;
[1(S)-(3-fluórbenzyl)-2(S),7-dihydroxy-7-metyl-4(R) -sulfamoyloktyl]amid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny;
(1(S) -benzyl-2(S),7-dihydroxy-7-metyl-4(R)-sulfamoyloktyl)amid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny;
[7-fluór-l(S)-(3-fluórbenzyl)-2(S)-hydroxy-7-metyl-(4(R)sulfamoyloktyl]amid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny;
(1(S) -benzyl-7-fluór-2(S)-hydroxy-7-metyl-4(R)-sulfamoyloktyl) amid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny;
[1(S) -(3-fluórbenzyl)-(2(S),7-dihydroxy-7-metyl-4(R)-metylsulfamoyloktyl]amid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny;
122 (1(S)-benzyl-2(S),7-dihydroxy-7-metyl-4(R)-metylsulfamoyloktyl]amid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny;
[(S)-(3-fluórbenzyl)-2(S),7-hydroxy-7-metyl-4(R)-metylsulfamoyloktyl]amid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny;
[1(S) -benzyl-7-fluór-2(S)-hydroxy-7-metyl-4(R)-metylsul f amoyloktyl] amid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny,· [4(R)-(4-chlór-lH-imidazol-2-yl)-1-(S)-(3 - fluórbenzyl)-2(S) , - 7-fluórbenzyl)-2(S)-hydroxydihydroxy-7-metyloktyl] amid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny;
[1(S)-benzyl-4(R)-(4-chlór-lH-imidazol-2-yl)-2(S),-7-hydroxy-7-metyloktyl]amid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny;
[4(R)-(4-chlór-lH-imidazol-2-yl)-7-fluór-l(S)-(3-fluórbenzyl)-2(S)-hydroxy-7-metyloktyl]amid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny;
[1(S)-benzyl-4(R)-(4-chlór-lH-imidazol-2-yl)-7-fluór-2(S)-hydroxy-7-metyloktyl]amid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny;
[1(S)-(3-fluórbenzyl)-4(R)-(4-fluór-lH-imidazol-2-yl)-2(S),7 -dihydroxy-7-metyloktyl]amid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny;
[1 (S) -benzyl-4 (R) - (4- f luór-lH-imidazol-2-yl) - 2 (S)- 7-dihydroxy-7-metyloktyl] amid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny;
123 [7-fluór-l(S)-(3-fluórbenzyl)-4(R)-(4-fluór-1H-imidazol-2 -yl)-2(S)-hydroxy-7-metyloktyl]amid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny a [1(S)-benzyl-7-fluór-4 (R)-(4-fluór-lH-imidazol-2-yl)-2 (S) -hydroxy-7-metyloktyl]amid chinoxalín-2-karboxylovej kyseliny.
33. Farmaceutická kompozícia na liečenie alebo prevenciu poruchy alebo stavu zvoleného zo súboru pozostávajúceho z autoimunitných chorôb, akútnych a chronických zápalových stavov, alergických stavov, infekcií spojených so zápalmi, chronické bronchitis, xenotransplantácie, odmietnutie transplantovaného tkaniva, aterosklerózy, restenózy, infekcie HIV a granulomatóznych chorôb cicavcov, vyznačujúca sa tým, že obsahuje zlúčeninu podlá nároku 1 všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnú sol v množstve účinnom na liečenie alebo prevenciu takejto poruchy alebo stavu a farmaceutický vhodný nosič.
34. Farmaceutická kompozícia na liečenie alebo prevenciu porúch alebo stavov, ktoré je možné liečiť alebo ktorým je možné predchádzať inhibíciou väzby ΜΙΡ-Ια k receptora CCR1 cicavcov, vyznačujúca sa tým, že obsahuje zlúčeninu podlá nároku 1 všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnú sol v množstve účinnom na liečenie alebo prevenciu takejto poruchy alebo stavu a farmaceutický vhodný nosič.
35. Spôsob liečenia alebo prevencie poruchy alebo stavu zvoleného zo súboru pozostávajúceho z autoimunitných chorôb, akútnych a chronických zápalových stavov, alergických stavov, infekcií spojených so zápalmi, chronické bronchitis,
124 xenotransplantácie, odmietnutie transplantovaného tkaniva, aterosklerózy, restenózy, infekcie HIV a granulomatóznych chorôb cicavcov, vyznačujúci sa tým, že sa cicavcovi, ktorý takéto liečenie alebo prevenciu potrebuje, podáva zlúčenina podía nároku 1 všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodná sol v množstve účinnom na liečenie alebo prevenciu takejto poruchy alebo stavu.
36. Spôsob liečenia alebo prevencie porúch alebo stavov, ktoré je možné liečiť alebo ktorým je možné predchádzať antagonizáciou receptora CCR1 cicavcov, vyznačujúci sa tým, že sa cicavcovi, ktorý takéto liečenie alebo prevenciu potrebuje, podáva zlúčenina podía nároku 1 všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodná sol v množstve účinnom na liečenie alebo prevenciu takejto poruchy alebo stavu.
37. Farmaceutická kompozícia na liečenie alebo prevenciu poruchy alebo stavu zvoleného zo súboru pozostávajúceho z autoimunitných chorôb, akútnych a chronických zápalových stavov, alergických stavov, infekcií spojených so zápalmi, chronické bronchitis, xenotransplantácie, odmietnutie transplantovaného tkaniva, aterosklerózy, restenózy, infekcie HIV a granulomatóznych chorôb cicavcov, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu podía nároku 1 všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnú sol v množstve účinnom na antagonizáciu receptora CCR1 a farmaceutický vhodný nosič.
38. Farmaceutická kompozícia na liečenie alebo prevenciu porúch alebo stavov, ktoré je možné liečiť alebo ktorým je možné predchádzať antagonizáciou receptora CCR1 cicavcov, vyznačujúca sa tým, že obsahuje zlúčeninu
125 podía nároku 1 všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnú sol v množstve účinnom na antagonizáciu receptora CCR1 a farmaceutický vhodný nosič.
SK1088-2002A 2000-02-04 2001-01-26 Heterocyklické amidové deriváty SK10882002A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US18015900P 2000-02-04 2000-02-04
PCT/IB2001/000107 WO2001057023A1 (en) 2000-02-04 2001-01-26 Heterocyclic amide derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK10882002A3 true SK10882002A3 (sk) 2003-10-07

Family

ID=22659425

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1088-2002A SK10882002A3 (sk) 2000-02-04 2001-01-26 Heterocyklické amidové deriváty

Country Status (37)

Country Link
US (2) US6548671B2 (sk)
EP (1) EP1252154A1 (sk)
JP (1) JP2003522164A (sk)
KR (2) KR20020072304A (sk)
CN (1) CN1398265A (sk)
AP (1) AP2002002595A0 (sk)
AR (1) AR027349A1 (sk)
AU (1) AU2699701A (sk)
BG (1) BG106922A (sk)
BR (1) BR0108002A (sk)
CA (1) CA2399214A1 (sk)
CZ (1) CZ20022542A3 (sk)
EA (2) EA200401099A1 (sk)
EE (1) EE200200432A (sk)
GE (1) GEP20043301B (sk)
GT (1) GT200100021A (sk)
HK (1) HK1050006A1 (sk)
HN (1) HN2001000021A (sk)
HR (1) HRP20020638A2 (sk)
HU (1) HUP0204560A3 (sk)
IL (1) IL150862A0 (sk)
IS (1) IS6468A (sk)
MA (1) MA25653A1 (sk)
NO (1) NO20023675L (sk)
NZ (1) NZ520075A (sk)
OA (1) OA12174A (sk)
PA (1) PA8511401A1 (sk)
PE (1) PE20011057A1 (sk)
PL (1) PL357094A1 (sk)
SK (1) SK10882002A3 (sk)
SV (1) SV2002000302A (sk)
TN (1) TNSN01021A1 (sk)
TW (1) TW200804311A (sk)
UA (1) UA72789C2 (sk)
UY (1) UY26568A1 (sk)
WO (1) WO2001057023A1 (sk)
ZA (1) ZA200206140B (sk)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2002347985A1 (en) * 2001-11-15 2003-06-10 Eli Lilly And Company Peroxisome proliferator activated receptor alpha agonists
SE0201980D0 (sv) * 2002-06-24 2002-06-24 Astrazeneca Ab Novel compounds
US20040087571A1 (en) * 2002-10-30 2004-05-06 Pfizer Inc Methods of using CCR1 antagonists as immunomodulatory agents
US20040097554A1 (en) * 2002-10-30 2004-05-20 Pfizer Inc Heteroaryl-hexanoic acid amide derivatives as immonomodulatory agents
WO2007059219A1 (en) 2005-11-15 2007-05-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindazoles useful as inhibitors of kinases
CN1971279B (zh) * 2006-12-06 2011-05-18 华中农业大学 喹噁啉-2-羧酸残留的酶联免疫检测方法及试剂盒
LT3609868T (lt) 2017-03-13 2023-12-11 Raqualia Pharma Inc. Tetrahidrochinolino dariniai kaip p2x7 receptoriaus antagonistai

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL88619A0 (en) * 1987-12-15 1989-07-31 Pfizer Non-peptidic renin inhibitors
EP0374098A3 (de) * 1988-12-15 1991-05-02 Ciba-Geigy Ag Retrovirale Proteasehemmer
MX9205222A (es) 1991-09-11 1993-03-01 Smithkline Beecham Corp Isoesteres de peptido que contienen un heterociclo
AU3735793A (en) * 1992-02-26 1993-09-13 Smithkline Beecham Corporation Retroviral protease inhibitors
ES2180600T3 (es) * 1994-10-19 2003-02-16 Novartis Ag Eteres de isosteros substrato de aspartato proteasa antivirales.
KR100447553B1 (ko) * 1997-02-26 2004-09-08 화이자 인코포레이티드 헤테로아릴-헥사노산 아미드 유도체, 그의 제조 방법 및 ｍｉｐ-1 알파의 ｃｃｒ1 수용체로의 결합에 대한 선택적 저해제로서의 용도
CN1177834C (zh) * 1998-02-05 2004-12-01 辉瑞产品公司 二羟基己酸衍生物

Also Published As

Publication number Publication date
CZ20022542A3 (cs) 2003-08-13
GT200100021A (es) 2001-01-31
HUP0204560A3 (en) 2005-03-29
MA25653A1 (fr) 2002-12-31
NZ520075A (en) 2004-02-27
EA200200749A1 (ru) 2002-12-26
HK1050006A1 (zh) 2003-06-06
PA8511401A1 (es) 2002-09-17
AU2699701A (en) 2001-08-14
HRP20020638A2 (en) 2004-12-31
US20020132810A1 (en) 2002-09-19
HN2001000021A (es) 2001-07-08
GEP20043301B (en) 2004-02-10
CA2399214A1 (en) 2001-08-09
US20030204086A1 (en) 2003-10-30
TW200804311A (en) 2008-01-16
ZA200206140B (en) 2003-08-01
NO20023675D0 (no) 2002-08-02
AP2002002595A0 (en) 2002-09-30
CN1398265A (zh) 2003-02-19
EP1252154A1 (en) 2002-10-30
JP2003522164A (ja) 2003-07-22
BR0108002A (pt) 2002-10-29
EE200200432A (et) 2003-12-15
AR027349A1 (es) 2003-03-26
UA72789C2 (en) 2005-04-15
IS6468A (is) 2002-07-11
HUP0204560A2 (en) 2003-05-28
BG106922A (en) 2003-03-31
IL150862A0 (en) 2003-02-12
TNSN01021A1 (fr) 2005-11-10
EA200401099A1 (ru) 2005-02-24
US6548671B2 (en) 2003-04-15
PL357094A1 (en) 2004-07-12
US6689886B2 (en) 2004-02-10
KR20050009776A (ko) 2005-01-25
KR20020072304A (ko) 2002-09-14
WO2001057023A1 (en) 2001-08-09
UY26568A1 (es) 2001-08-27
NO20023675L (no) 2002-09-10
PE20011057A1 (es) 2001-10-22
OA12174A (en) 2006-05-09
EA005320B1 (ru) 2005-02-24
SV2002000302A (es) 2002-07-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5804588A (en) Quinoline carboxanides and their therapeutic use
US20060247439A1 (en) Mchir antagonists
US20050026916A1 (en) Heterocyclic compounds as P2X7 ion channel blockers
US20100317607A1 (en) Use of compounds for preparing anti-tuberculosis agents
SK112899A3 (en) Heteroaryl-hexanoic acid amide derivatives, their preparation and their use as selective inhibitors of mip-1-alpha binding to its ccr1 receptor
JP2002524512A (ja) ｃＧＭＰホスホジエステラーゼの縮合ピリジン阻害剤
JP2005537247A (ja) 置換されたキノリンｃｃｒ５受容体アンタゴニスト
US7176313B2 (en) Anti acid-fast bacterial agent containing pyridonecarboxylic acids as active ingredient
US6958349B2 (en) Heteroaryl alkylamide derivatives useful as bradykinin receptor modulators
CN107200734B (zh) 奎宁环衍生物及其制备方法和用途
SK11262000A3 (sk) Deriváty dihydroxyhexánovej kyseliny a farmaceutický prostriedok,ktorý ich obsahuje
SK10882002A3 (sk) Heterocyklické amidové deriváty
US5281613A (en) Heterocyclic compounds
WO2004103974A1 (ja) 置換２－オキソキノリン化合物およびその医薬用途
KR970005298B1 (ko) 퀴놀린계 유도체와 그의 제조방법
AU2007328889A1 (en) Antibacterial quinoline derivatives
DE10318610A1 (de) 7-Azaindole und deren Verwendung als Therapeutika
US20040087571A1 (en) Methods of using CCR1 antagonists as immunomodulatory agents
WO1995021831A1 (en) Pharmaceutical piperazine compounds
EP1498417A1 (en) Heterocyclic amide derivatives
CZ9902904A3 (cs) Deriváty amidů heteroarylhexanových kyselin, farmaceutické kompozice na jejich bázi a způsoby léčení nebo prevence
MXPA98009740A (en) Quinoline carboxamides as fnt inhibitors and as fde inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
FC9A Refused patent application