UA72789C2 - Heterocyclic amide derivatives - Google Patents
Heterocyclic amide derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- UA72789C2 UA72789C2 UA2002086471A UA2002086471A UA72789C2 UA 72789 C2 UA72789 C2 UA 72789C2 UA 2002086471 A UA2002086471 A UA 2002086471A UA 2002086471 A UA2002086471 A UA 2002086471A UA 72789 C2 UA72789 C2 UA 72789C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- alkyl
- optionally substituted
- hydroxy
- compound according
- differs
- Prior art date
Links
- -1 Heterocyclic amide Chemical class 0.000 title claims description 127
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 181
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 41
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims abstract description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 710
- UPUZGXILYFKSGE-UHFFFAOYSA-N quinoxaline-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C(=O)O)=CN=C21 UPUZGXILYFKSGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 64
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 57
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 51
- 229910002514 Co–Co Inorganic materials 0.000 claims description 48
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 43
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 41
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 37
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 35
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 34
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 34
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 30
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 30
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 29
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 29
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 claims description 26
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 24
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 23
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 23
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 19
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 17
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- 206010027654 Allergic conditions Diseases 0.000 claims description 9
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 9
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 9
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 claims description 9
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 claims description 9
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 claims description 9
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 claims description 9
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 claims description 9
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 claims description 9
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 9
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 claims description 9
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 9
- 238000002689 xenotransplantation Methods 0.000 claims description 9
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims description 8
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims description 8
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 7
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 7
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Substances [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims description 7
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 235000007715 potassium iodide Nutrition 0.000 claims description 6
- 125000004159 quinolin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C([H])C(*)=NC2=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000004549 quinolin-4-yl group Chemical group N1=CC=C(C2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 5
- 125000004262 quinoxalin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C2N=C1* 0.000 claims description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004548 quinolin-3-yl group Chemical group N1=CC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 4
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 4
- 101000794228 Homo sapiens Mitotic checkpoint serine/threonine-protein kinase BUB1 beta Proteins 0.000 claims description 3
- 102100030144 Mitotic checkpoint serine/threonine-protein kinase BUB1 beta Human genes 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 claims description 3
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000004190 benzothiazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N=C(*)SC2=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002249 indol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([*])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- CGJMVNVWQHPASW-UHFFFAOYSA-N quinoxaline-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C(=O)N)=CN=C21 CGJMVNVWQHPASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 25
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 4
- 208000038016 acute inflammation Diseases 0.000 claims 3
- 230000006022 acute inflammation Effects 0.000 claims 3
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 claims 3
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 claims 3
- 125000006713 (C5-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004244 benzofuran-2-yl group Chemical group [H]C1=C(*)OC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 claims 2
- 125000004552 isoquinolin-4-yl group Chemical group C1=NC=C(C2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 2
- 125000004550 quinolin-6-yl group Chemical group N1=CC=CC2=CC(=CC=C12)* 0.000 claims 2
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N benzopyrazine Natural products N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004254 isoquinolin-1-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C2C(*)=N1 0.000 claims 1
- 108091028606 miR-1 stem-loop Proteins 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 61
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 49
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 31
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 29
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 22
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 19
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 18
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 16
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 15
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 13
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 12
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 12
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 12
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 9
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 8
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 8
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 8
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 7
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 6
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 6
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 6
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000032571 Infant acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 6
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 6
- 206010024229 Leprosy Diseases 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 206010028974 Neonatal respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 6
- 208000003435 Optic Neuritis Diseases 0.000 description 6
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 6
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 6
- 201000011101 acute retrobulbar neuritis Diseases 0.000 description 6
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 6
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 6
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 6
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 6
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 6
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 6
- 201000002652 newborn respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 6
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 6
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 6
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 6
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 6
- 208000022670 retrobulbar neuritis Diseases 0.000 description 6
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 6
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 6
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 6
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 5
- 208000007048 Polymyalgia Rheumatica Diseases 0.000 description 5
- 101100061516 Schizosaccharomyces pombe (strain 972 / ATCC 24843) csk1 gene Proteins 0.000 description 5
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 5
- 230000035605 chemotaxis Effects 0.000 description 5
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 5
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical class CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000037906 ischaemic injury Diseases 0.000 description 5
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 4
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 4
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 4
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 4
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 4
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 4
- VHHHONWQHHHLTI-UHFFFAOYSA-N hexachloroethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(Cl)(Cl)Cl VHHHONWQHHHLTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 108091074848 miR-19 stem-loop Proteins 0.000 description 3
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 3
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 3
- SRLIJFQVJAPOAD-UHFFFAOYSA-N n-[8-fluoro-3-hydroxy-8-methyl-5-(1,3-oxazol-2-yl)-1-phenylnonan-2-yl]quinoxaline-2-carboxamide Chemical group N=1C=COC=1C(CCC(C)(F)C)CC(O)C(NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=NC=1)CC1=CC=CC=C1 SRLIJFQVJAPOAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAFCURYNZZAAGK-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-(benzenesulfonyl)-8-methyl-1-phenylnonan-3-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)C(CCC(C)C)CC(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 OAFCURYNZZAAGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N D-glucaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,3-diene Chemical compound C1CC=CC=C1 MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 2
- 210000000224 granular leucocyte Anatomy 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091057645 miR-15 stem-loop Proteins 0.000 description 2
- OWEFAOYAVWXVMK-UHFFFAOYSA-N n-[5-(benzenesulfonyl)-3-hydroxy-8-methyl-1-phenylnonan-2-yl]quinoxaline-2-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)C(CCC(C)C)CC(O)C(NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=NC=1)CC1=CC=CC=C1 OWEFAOYAVWXVMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 2
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- CHADEQDQBURGHL-UHFFFAOYSA-N (6'-acetyloxy-3-oxospiro[2-benzofuran-1,9'-xanthene]-3'-yl) acetate Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(OC(C)=O)C=C1OC1=CC(OC(=O)C)=CC=C21 CHADEQDQBURGHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N (z)-3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]-n'-pyrazin-2-ylprop-2-enehydrazide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C2=NN(\C=C/C(=O)NNC=3N=CC=NC=3)C=N2)=C1 DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N 0.000 description 1
- 125000004502 1,2,3-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004511 1,2,3-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004529 1,2,3-triazinyl group Chemical group N1=NN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004514 1,2,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004530 1,2,4-triazinyl group Chemical group N1=NC(=NC=C1)* 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003363 1,3,5-triazinyl group Chemical group N1=C(N=CN=C1)* 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYIIBVSRGJSHAV-UHFFFAOYSA-N 2-aminoacetaldehyde Chemical compound NCC=O LYIIBVSRGJSHAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFXKCBFBGDUFAM-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-amine;hydrofluoride Chemical compound [F-].CC(C)(C)[NH3+] AFXKCBFBGDUFAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFWWGMKXCYLZEG-UHFFFAOYSA-N 3-methylmorpholine Chemical compound CC1COCCN1 SFWWGMKXCYLZEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOJLGARMYUKWIE-UHFFFAOYSA-N 4-methylpentylsulfonylbenzene Chemical compound CC(C)CCCS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 UOJLGARMYUKWIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXBLBNBNPWKZMO-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2-(3-fluoro-3-methylbutyl)-4-hydroxy-6-phenylhexanamide Chemical compound CC(C)(F)CCC(C(N)=O)CC(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 NXBLBNBNPWKZMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000007075 ADULT syndrome Diseases 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQBPZOCARNHSIQ-UHFFFAOYSA-N CN(C)[S](N(C)C)N(C)C Chemical compound CN(C)[S](N(C)C)N(C)C AQBPZOCARNHSIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710091342 Chemotactic peptide Proteins 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000006646 Dess-Martin oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000867 Lipoxygenase Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241001024304 Mino Species 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- 230000010799 Receptor Interactions Effects 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 206010038687 Respiratory distress Diseases 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- YKKKRYQDJBXHPO-UHFFFAOYSA-N [1-(oxiran-2-yl)-2-phenylethyl]carbamic acid Chemical compound C1OC1C(NC(=O)O)CC1=CC=CC=C1 YKKKRYQDJBXHPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSVZGWAJIHWNQK-UHFFFAOYSA-N [3-(hydroxymethyl)-2-bicyclo[2.2.1]heptanyl]methanol Chemical compound C1CC2C(CO)C(CO)C1C2 YSVZGWAJIHWNQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWGJBBRZFIPXNZ-UHFFFAOYSA-N [C-]#N.Br Chemical compound [C-]#N.Br CWGJBBRZFIPXNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- ZCZSIDMEHXZRLG-UHFFFAOYSA-N acetic acid heptyl ester Natural products CCCCCCCOC(C)=O ZCZSIDMEHXZRLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N benzyl-alpha-carboxylic acid Natural products OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001743 benzylic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004424 carbon dioxide Drugs 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004230 chromenyl group Chemical group O1C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cis-cyclohexene Natural products C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 230000009429 distress Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000010855 food raising agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- JPXGPRBLTIYFQG-UHFFFAOYSA-N heptan-4-yl acetate Chemical compound CCCC(CCC)OC(C)=O JPXGPRBLTIYFQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 235000020256 human milk Nutrition 0.000 description 1
- 210000004251 human milk Anatomy 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFKYBJLFJOOKAE-UHFFFAOYSA-N imidazol-2-ylidenemethanone Chemical compound O=C=C1N=CC=N1 LFKYBJLFJOOKAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004628 isothiazolidinyl group Chemical group S1N(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- SFFRVUBFEXPFRF-UHFFFAOYSA-N n-(5-carbamimidoyl-8-fluoro-3-hydroxy-8-methyl-1-phenylnonan-2-yl)quinoxaline-2-carboxamide Chemical compound C=1N=C2C=CC=CC2=NC=1C(=O)NC(C(O)CC(CCC(C)(F)C)C(N)=N)CC1=CC=CC=C1 SFFRVUBFEXPFRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOBLTSQPHVGSFP-UHFFFAOYSA-N n-(5-carbamothioyl-8-fluoro-3-hydroxy-8-methyl-1-phenylnonan-2-yl)quinoxaline-2-carboxamide Chemical compound C=1N=C2C=CC=CC2=NC=1C(=O)NC(C(O)CC(CCC(C)(F)C)C(N)=S)CC1=CC=CC=C1 MOBLTSQPHVGSFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USIZMJQOFPCCQF-UHFFFAOYSA-N n-[1-(3-fluorophenyl)-3,8-dihydroxy-5-(1h-imidazol-2-yl)-8-methylnonan-2-yl]quinoxaline-2-carboxamide Chemical compound N=1C=CNC=1C(CCC(C)(O)C)CC(O)C(NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=NC=1)CC1=CC=CC(F)=C1 USIZMJQOFPCCQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSVGEUGVIMZJTD-UHFFFAOYSA-N n-[3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-8-fluoro-5-(2-hydroxyethylcarbamoyl)-8-methyl-1-phenylnonan-2-yl]quinoxaline-2-carboxamide Chemical compound C=1N=C2C=CC=CC2=NC=1C(=O)NC(C(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)CC(CCC(C)(F)C)C(=O)NCCO)CC1=CC=CC=C1 LSVGEUGVIMZJTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFCNXPBGDBBKGZ-UHFFFAOYSA-N n-[3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-8-fluoro-8-methyl-5-(1,3-oxazol-2-yl)-1-phenylnonan-2-yl]quinoxaline-2-carboxamide Chemical compound N=1C=COC=1C(CCC(C)(F)C)CC(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C(NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=NC=1)CC1=CC=CC=C1 JFCNXPBGDBBKGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAUMNHPAVZDZFG-UHFFFAOYSA-N n-[5-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)-8-fluoro-3-hydroxy-8-methyl-1-phenylnonan-2-yl]quinoxaline-2-carboxamide Chemical compound N=1CCOC=1C(CCC(C)(F)C)CC(O)C(NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=NC=1)CC1=CC=CC=C1 RAUMNHPAVZDZFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical class CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000000405 serological effect Effects 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- LXIKEPCNDFVJKC-QXMHVHEDSA-N tenidap Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N(C(=O)N)C(=O)\C1=C(/O)C1=CC=CS1 LXIKEPCNDFVJKC-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229960003676 tenidap Drugs 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Natural products CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N trimethylaluminium Chemical compound C[Al](C)C JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
- C07D241/40—Benzopyrazines
- C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Virology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
Опис винаходу
Даний винахід відноситься до нових похідних гексанової кислоти, способів їх використання і до 2 фармацевтичних композицій, які їх містять.
Сполуки відповідно до даного винаходу являють собою потужні і селективні інгібітори зв'язування МІР-1 5 з його рецептором ССКІ, виявленим на запальних і імуномодулюючих клітинах (переважно на лейкоцитах і лімфоцитах). Рецептор ССКТ іноді також позначають як рецептор ССО-СККІ1. Зазначені сполуки також інгібують
МІР-19, (і споріднені хемокіни, які, як було показано, взаємодіють із ССК1 (наприклад, КАМТЕЗ і МІР-1 9)), що то індукують хемотаксис клітин ТНР-1 і лейкоцитів людини, і є потенційно корисними для лікування або профілактики аутоїмунних захворювань (таких як ревматоїдний артрит, діабет типу | (з раннім початком), запальне захворювання кишечнику, ретробульбарний неврит, псоріаз, множинний склероз, ревматична поліміалгія, увеїт і васкуліт), гострих і хронічних запальних станів (таких як остеоартрит, респіраторний дистрес-синдром дорослих, респіраторний дистрес-синдром немовлят, ішемічне ушкодження при реперфузії і т гломерулонефрит), алергійних станів (таких як астма та атопічний дерматит), інфекцій, пов'язаних із запаленням (таких як вірусне запалення (включаючи грип і гепатит), і синдром Гійєна-Барре-Штроля), хронічного бронхіту, ксенотрансплантації, реакції відторгнення тканин при трансплантації (хронічної і гострої), реакції відторгнення органів (хронічної і гострої), атеросклерозу, рестенозу, ВІЛ-інфекції (при використанні корецептора) і гранулематозних захворювань (включаючи саркоїдоз, лепру і туберкульоз).
МІР-19, і КАМТЕЗ належать до розчинних хемотактичних пептидів (хемокінів), які продукуються запальними клітинами, зокрема, лімфоцитами СО8ж, поліморфноядерними лейкоцитами (ПМЯ) і макрофагами. |У. Віо).
Спет., 270 (30) 29671-29675 (1995)). Зазначені хемокіни діють за допомогою стимулювання міграції та активації ключових запальних і імуномодулюючих клітин. У пацієнтів із ревматоїдним артритом і у пацієнтів із хронічною сч ре реакцією відторгнення трансплантата тканини виявлені підвищені рівні хемокіну в синовіальній рідині, а у пацієнтів з алергійним ринітом після впливу алергену - у назальному секреті |Тегап, еї аї., У. Іттипої., (о) 1806-1812 (1996) і Кипа еї аї., 9. АйПегду Сіїп. Іттипої. 321 (1994)3). Наявність антитіл, які перешкоджають взаємодії хемокіну/рецептора за допомогою нейтралізації МІР-1у, або руйнування гена, безпосередньо свідчить на користь ролі МІР-1у, ії КАМТЕЗ у розвитку захворювання за допомогою обмеження мобілізації моноцитів і о зо лімфоцитів СОв- |Зтій еї аї., 9У. ІттипоїЇї. 153, 4704 (1994) і СооК еї аїЇ., Зсіепсе, 269, 1583 (19953). У сукупності зазначені дані показують, що антагоністи ССКІ можуть бути ефективними при лікуванні деяких со імунних захворювань. Наведені в даному описі сполуки являють собою потужні і селективні антагоністи ССК1. ї-
Даний винахід відноситься до сполук формули о є сч і - "кру
Н фнев або їх фармацевтично прийнятної солі, де «
В" позначає (Со-Со)гетероарил, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, незалежно ші с вибраними з групи, що складається з водню, дейтерію, галогену, СМ, (С.-Св)алкілу, необов'язково заміщеного м одним або декількома атомами фтору, гідрокси, гідрокси(С.--Св)алкілу, (С4-Св)алкокси, необов'язково заміщеного я одним або декількома атомами фтору, (Сі-Св)алкокси(С.--Св)алкілу, НО-(С-0)-, (С4-Св)алкіл-О-(С-0)-,
НО-(С-0)-(С4-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл-О-(С-0)-(С4-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл-(С-О)-О-, (С4-Св)алкіл-(С-О)-0-(С4-Св)алкілу, н(О-с)-, Н(О-С)-(С.4-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл(0-С)-, - (С4-Св)алкіл(0О-С)-(С4-Св)алкілу, МО», аміно, (С.4-Св)алкіламіно, МКС4-Св)алкіл|гаміно, аміно(С--Св)алкілу,
ГФ (С4-Св)алкіламіно(С 4-Сев)алкілу, КС4-Св)алкіл|лгаміно(С.-Св)алкілу, Но м-(С-0).-, (С4-Св)алкіл-МН-(С-О)-,
КС4-Св)алкіл|»М-(С-0)-, НьМм-(С-0)-(С 4-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл-НМ-(С-0)-(С4-Св)алкілу, -і КС4-Св)алкілІ,М-(С-0)-(С4-Св)алкілу,8ї Н(О-С)-МН-, (С4-Св)алкіл(С-О)-МН, (С4-Св)алкіл(С-О)-ІМНІ(С.-Св)алкілу, со 50 (С4-Св)алкіл(С-О)-ІМ(С4-Св)алкіл|(С.--Св)алкілу, (С4-Св)алкіл-5-, (С4-Св)алкіл-(5-0)-, (С4-Св)алкіл-5О»5-, (С4-Св)алкіл-502-МН-, НьМ-5О»5-, НоМ-5О2-(С.4-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл-НМ-5О»-(С.4-Св)алкілу,
Ме, КС4-Св)алкіл|,М-505-(С4-Св)алкілу, СЕз55ОЗ-, (С4-Св)алкіл-ЗОз3-, фенілу, (С5-С.0)циклоалкілу, (Со-Се)гетероциклоалкілу і (Со-Со)гетероарилу; в: позначає феніл-«СНао)т-, нафтил-(СНао)т-, (С3-С30)циклоалкіл-(СН 5) п-, (С4-Св)алкіл або (С.-Со)гетероарил-(СН»)т-, де т позначає ціле число від нуля до чотирьох, і кожна із зазначених фенільної,
ГФ) нафтильної, (Сз-Со0)циклоалкільної або (Со-Со)гетероарильної частин у зазначених феніл-«СНао)т-, нафтил-(СНао)т-, (Сз-С4о)циклоалкіл-«СНо)т- або (Со-Со)гетероарил-(СНо)»т- групах може бути необов'язково о заміщена одним або декількома замісниками, які необов'язково вибираються з водню, дейтерію, галогену, СМ, (Сі-Св)алкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома атомами фтору, гідрокси, 60 гідрокси-(С.4-Св)алкілу, (С--Св)алкокси, необов'язково заміщеного одним або декількома атомами фтору, (С4-Св)алкокси(С.-Св)алкілу, нОо-(с-9)-, (С4-Св)алкіл-О-(С-0)-, нОо-(С-0)-(С.4-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл-О-(С-0)-(С4-Св)алкілу, (С.4-Св)алкіл-(С-О)-0, (С4-Св)алкіл-(С-О)-0-(С4-Св)алкілу, н(О-с)-,
Н(О-С)-(С4-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл(0-С)-, (С4-Св)алкіл(О-С)-(С4-Св)алкілу, МО», аміно, (С.-Св)алкіламіно,
КС4-Св)алкіл|ламіно, аміно(Сі-Св)алкілу, (С4-Св)алкіламіно(С.і-Св)алкілу, ((С.4-Св)алкіл|Ілзаміно(С4-Св)алкілу, бо НьМ-(С-9)-, (С41-Св)алкіл-МН-(С-0)-, КС4-Св)алкіл|»2М-(С-0)-, НьМм-(С-0)-(С4-Св)алкілу,
(С4-Св)алкіл-НМ(С-О)-(С4-Св)алкілу, ((С4-Св)алкіл|»М-(С-0)-(С.-Св)алкілу,ї Н(О-С)-МН-, (С.4-Св)алкіл(С-О)-МН, (С4-Св)алкіл(С-О)-ІМНІС.-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл(С-О)-(ІМ(С4-Св)алкіл)(С4-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл-5-, (С4-Св)алкіл(З-:О)-, (С4-Св)алкіл-5О»5-, (С4-Св)алкіл-5БО2-МН-, НьМ-5О»5-, НоМм-505-(С4-Св)алкілу, 500 (С1-Св)алкілНМ-502-(С4-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл)2М-502-(С4-Св)алкілу, СРзЗОз-, (С--Св)алкіл-ЗОз-, фенілу, фенокси, бензилокси, (Сз-С40)циклоалкілу, (Со-Со)гетероциклоалкілу і (Со-Со)гетероарилу;
ВЗ позначає водень, дейтерій, (С4-Ср)алкіл, (Са-Со)циклоалкіл-(СНа)и-, (Со-Со)гетероциклоалкіл-(СН )р-, (С.-Се)гетероарил-(СН »)4- або арил-(СН»)у-, де п позначає ціле число від нуля до шести; де зазначена для К З (Сі-Сіо)алкільна група може бути необов'язково заміщена одним або декількома 70 замісниками, які незалежно вибираються з водню, дейтерію, галогену, СМ, (Со 4-Св)алкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома атомами фтору, гідрокси, гідрокси-(С4і-Св)алкілу, (С-і-Св)алкокси, необов'язково заміщеного одним або декількома атомами фтору, (С 4-Св)алкокси(С.--Св)алкілу, НО-(С-О)-, (С4-Св)алкіл-0О-(С-0)-,. НО-(С-0)-(С4-Св)алкілу, (С.і-Св)алкіл-О-(0-0)- (С.-Св)алкілу, (С.4-Св)алкіл-(С-О)-О-, (С4-Св)алкіл-(С-О)-0-(С4-Св)алкілу, н(О-с)-, Н(О-С)-(С.4-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл(0-С)-, 15. (С4-Св)алкіл(О-С)-(С4-Св)алкілу, МО», аміно, (С.--Св)алкіламіно, КС.4-Св)алкіл|ламіно, аміно(С-і-Св)алкілу, (С4-Св)алкіламіно(С 4-Сев)алкілу, КС4-Св)алкіл|лгаміно(С.-Св)алкілу, Но м-(С-0).-, (С4-Св)алкіл-МН-(С-О)-,
КС4-Св)алкіл|»М-(С-0)-, НьМм-(С-0)-(С4-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл-НМ(С-О)-(С4-Св)алкілу,
КС4-Св)алкілІ,М-(С-0)-(С4-Св)алкілу, Н(ОС)-МН-, (С.4-Св)алкіл(С-О)-МН, (С.-Св)алкіл(С-О)-ІМНІ(С.-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл(С-О)-(М(С4-Св)алкіл|(С--Св)алкілу, (С4-Св)алкіл-5-, (С4-Св)алкіл(З-:О)-, (С4-Св)алкіл-5О», 20. (С.-Св)алкіл-БО2-МН-, НьМ-5О»-, НоМм-505-(С4-Св)алкілу, (С4-Св)алкілнмМм-505-(С4-Св)алкілу,
КС4-Св)алкіл|,М-505-(С4-Св)алкілу, СЕз55ОЗ-, (С4-Св)алкіл-ЗОз3-, фенілу, (С5-С.0)циклоалкілу, (Со-Сео)гетероциклоалкілу і (Со-Со)гетероарилу; і де будь-який з вуглець-вуглецевих одинарних зв'язків у зазначеному (С4-С.д)алкілі може бути необов'язково замінений подвійним вуглець-вуглецевим зв'язком; де (Сз-Сіо)циклоалкільна частина в зазначеній для БК З (С5-Сіо)циклоалкіл-(СНо)д- групі може бути с необов'язково заміщена від одного до трьох замісниками, які незалежно вибираються з групи, що складається з о водню, дейтерію, галогену, СМ, (С4-Св)алкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома атомами фтору, гідрокси, гідрокси-(С4-Св)алкілу, (С--Св)алкокси, необов'язково заміщеного одним або декількома атомами фтору, (С4-Св)алкокси(С.-Св)алкілу, нОо-(с-9)-, (С4-Св)алкіл-0О-(С-0)-, нОо-(С-0)-(С.-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл-О-(С-0)-(С4-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл-(С-О)-О-, (С4-Св)алкіл-(С-О)-0-(С.4-Св)алкілу, н(О-с)-, Ме н(О-С)-(С.-Св)алкілу, (С.4-Св)алкіл(О-С)-, (С4-Св)алкіл(О-С)-(С4-Св)алкілу, МО», аміно, (С.-Св)алкіламіно, со
КС.4-Св)алкіл|лсаміно, аміно(С.--Св)алкілу, (С4-Св)алкіламіно(С.--Св)алкілу, (С4-Св)алкіл|Ілзаміно(С.4-Св)алкілу,
НьМ-(С-9)-, (С4-Св)алкіл-МН-(С-О)-, КС4-Св)алкіл|»М-(СО)-, НьМм-(С-0)-(С4-Св)алкілу, - (С1-Св)алкіл-НЩС-О)-(С1-Св)алкілу, КС4-Св)алкіл|2мМ-(С-0)-(С4-Св)алкілу, Н(О-С)-МН-, (С4-Св)алкіл(С-О)-МН, сч (С4-Св)алкіл(С-О)-ІМНІС.-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл(С-О)-(ІМ(С4-Св)алкіл)(С4-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл-5-,
Зо (С.4-Св)алкіл(З2:О)-, (С4-Св)алкіл-5О»5-, (С4-Св)алкіл-5БО2-МН-, НьМ-5О»5-, НоМм-505-(С4-Св)алкілу, - (С4-Св)алкілНМ-505-(С4-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл|2М-5О02-(С4-Св)алкілу, СЕз5Оз3-, (С.4-Св)алкіл-ЗО3-, фенілу, (С3-С10)циклоалкілу, (Со-Со)гетероциклоалкілу і (Со-Со)гетероарилу; де (С.і-Св)гетероциклоалкільна частина в зазначеній для К З (Со-Со)гетероциклоалкіл-(СН о)п-групі може « містити від одного до трьох гетероатомів, незалежно вибраних з азоту, сірки, кисню, 25(-0), 250» або УМА де з 70 зазначена (Со-Со)гетероциклоалкільна частина в зазначеній (Со-Со)гетероциклоалкіл-«СН о)0-групі може бути с необов'язково заміщена за будь-яким з атомів вуглецю кільця, здатним до утворення додаткового зв'язку, :з» замісником, який незалежно вибирається із групи, що складається з водню, дейтерію, галогену, СМ, (С4-Св)алкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома атомами фтору, гідрокси, гідрокси(С 1-Св)алкілу, (С4-Св)алкокси, необов'язково заміщеного одним або декількома атомами фтору, (С 4-Св)алкокси(С.4-Св)алкілу, - 15 нОо-(с-9)-, (С4-Св)алкіл-О-(С-0)-, нОо-(С-0)-(С.-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл-О-(С-0)-(С4-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл-(С-О)-0-, (С4-Св)алкіл-(С-О)-0-(С4-Св)алкілу, Н(ОС)-, Н(О-С)-(С4-Св)алкілу, (Сі-Св)алкіл(0-С)-, ко (С4-Св)алкіл(0-С)-(С4-Св)алкілу, МО», аміно, (С.--Св)алкіламіно, ((С.--Св)алкіл|Ілзаміно, аміно(С.--Св)алкілу, - (С4-Св)алкіламіно(С 4-Сев)алкілу, КС4-Св)алкіл|лгаміно(С.-Св)алкілу, Но м-(С-0).-, (С4-Св)алкіл-МН-(С-О)-,
КС4-Св)алкіл|»М-(С-0)-, НьМ(С-О)-(С 4-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл-НМ(С-О)-(С4-Св)алкілу, (ее) 20 КС4-Св)алкілІ,М-(С-0)-(С4-Св)алкілу,8ї Н(О-С)-МН-, (С4-Св)алкіл(С-О)-МН, (С4-Св)алкіл(С-О)-ІМНІ(С.-Св)алкілу, с (С4-Св)алкіл(С-О)-ІМ(С4-Св)алкіл|(С4-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл-5-, (С4-Св)алкіл(З-:О)-, (С4-Св)алкіл-5О»5-, (С4-Св)алкіл-502-МН-, НьМ-5О»-, НоМм-505-(С4-Св)алкілу, (С4-Св)алкілнмМм-505-(С4-Св)алкілу,
КС4-Св)алкіл|,М-505-(С4-Св)алкілу, СЕз55ОЗ-, (С4-Св)алкіл-ЗОз3-, фенілу, (С5-С.0)циклоалкілу, (Со-Се)гетероциклоалкілу і (Со-Со)гетероарилу; 25 де (Со-Со)гетероарильна частина в зазначеній для К З (Со-Со)гетероарил-(СНо)п-групі може містити від (Ф. одного до трьох гетероатомів, які незалежно вибираються з азоту, сірки або кисню, причому зазначена
ГІ (Со-Сео)гетероарильна частина в зазначеній (Со-Со)гетероарил-(СН о)п- групі може бути необов'язково заміщена за будь-яким з атомів вуглецю кільця, здатному до утворення додаткового зв'язку, замісником, які незалежно во вибираються із групи, що складається з водню, дейтерію, галогену, СМ, (С.4-Св)алкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома атомами фтору, гідрокси, гідрокси(С.--Св)алкілу, (С4-Св)алкокси, необов'язково заміщеного одним або декількома атомами фтору, (Сі-Св)алкокси(С.--Св)алкілу, НО-(С-0)-, (С4-Св)алкіл-О-(С-0)-,
НО-(С-0)-(С4-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл-О-(С-0)-(С4-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл-(С-О)-О-, (С4-Св)алкіл-(С-О)-0-(С4-Св)алкілу, н(О-с)-, Н(О-С)-(С.4-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл(0-С)-, 65 (С4-Св)алкіл(0О-С)-(С4-Св)алкілу, МО», аміно, (С.4-Св)алкіламіно, МКС4-Св)алкіл|гаміно, аміно(С--Св)алкілу, (С4-Св)алкіламіно(С 4-Сев)алкілу, КС4-Св)алкіл|лгаміно(С.-Св)алкілу, Но м-(С-0).-, (С4-Св)алкіл-МН-(С-О)-,
КС4-Св)алкіл|»М-(С-0)-, НьМм-(С-0)-(С4-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл-НМ(С-О)-(С4-Св)алкілу,
КС4-Св)алкілІ,М-(С-0)-(С4-Св)алкілу, Н(ОС)-МН-, (С.4-Св)алкіл(С-О)-МН, (С.-Св)алкіл(С-О)-ІМНІ(С.-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл(С-О)-(М(С4-Св)алкіл|(С--Св)алкілу, (С4-Св)алкіл-5-, (С4-Св)алкіл-(5-0)-, (С4-Св)алкіл-5О»5-, 500 (С1-Св)алкіл-502-МНУ-, НьМ-5О»-, НоМм-505-(С4-Св)алкілу, (С4-Св)алкілнмМм-505-(С4-Св)алкілу,
КС4-Св)алкіл|,М-505-(С4-Св)алкілу, СЕз55ОЗ-, (С4-Св)алкіл-ЗОз3-, фенілу, (С5-С.0)циклоалкілу, (Со-Се)гетероциклоалкілу і (Со-Со)гетероарилу; і де зазначена арильна частина в зазначеній для КЗ арил-«(СНо)-групі необов'язково заміщена фенілом або нафтилом, причому зазначений феніл і нафтил можуть бути необов'язково заміщені замісниками в кількості від 70 одного до трьох, незалежно вибраними з групи, що складається з водню, дейтерію, галогену, СМ, (С4-Св)алкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома атомами фтору, гідрокси, гідрокси(С 1-Св)алкілу, (С4-Св)алкокси, необов'язково заміщеного одним або декількома атомами фтору, (С 4-Св)алкокси(С.4-Св)алкілу, нОо-(с-9)-, (С4-Св)алкіл-О-(С-0)-, нОо-(С-0)-(С.-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл-О-(С-0)-(С4-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл-(С-О)-О, (С4-Св)алкіл-(С-О)-0-(С.4-Св)алкілу,ї Н(О-С)-, Н(О-С)-(С4-Св)алкілу, (Сі-Св)алкіл(0-С)-, 75. (Сі-Св)алкіл(О-С)-(С.-Св)алкілу, МО», аміно, (С.-Св)алкіламіно, ((С.--Св)алкіл|Ілзаміно, аміно(С.-Св)алкілу, (С4-Св)алкіламіно(С 4-Сев)алкілу, КС4-Св)алкіл|лгаміно(С.-Св)алкілу, Но м-(С-0).-, (С4-Св)алкіл-МН-(С-О)-,
КС4-Св)алкіл|»М-(С-0)-, НьМм-(С-0)-(С4-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл-НМ(С-О)-(С4-Св)алкілу,
КС4-Св)алкілІ,М-(С-0)-(С4-Св)алкілу,8ї Н(О-С)-МН-, (С4-Св)алкіл(С-О)-МН, (С4-Св)алкіл(С-О)-ІМНІ(С.-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл(С-О)-(М(С4-Св)алкіл|(С--Св)алкілу, (С4-Св)алкіл-5-, (С4-Св)алкіл-(5-0)-, (С4-Св)алкіл-5О»5-, (С4-Св)алкіл-5О2-МН-, НьМ-5О»-, НоМм-505-(С4-Св)алкілу, (С4-Св)алкілнмМм-505-(С4-Св)алкілу,
КС4-Св)алкіл|,М-505-(С4-Св)алкілу, СЕз55ОЗ-, (С4-Св)алкіл-ЗОз3-, фенілу, (С5-С.0)циклоалкілу, (Со-Се)гетероциклоалкілу і (Со-Со)гетероарилу; або КЗ ї атом вуглецю, до якого він приєднаний, утворюють п'яти-семи--ленне карбоциклічне кільце, причому будь-який атом вуглецю в зазначеному п'яти--ленному карбоциклічному кільці може бути необов'язково с заміщений замісником, який вибирається із групи, що складається з водню, дейтерію, галогену, СМ, о (С4-Св)алкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома атомами фтору (переважно від одного до трьох атомів фтору), гідрокси, гідрокси(С.--Св)алкілу, (С--Св)алкокси, необов'язково заміщеного одним або декількома атомами фтору (переважно від одного до трьох атомів фтору), (С4- Св)алкокси(С.--Св)алкілу,8 НО-(С-0)-, (С4-Св)алкіл-0О-(С0-0)-,. НО-(С-0)-(С4-Св)алкілу, (С.4-Св)алкіл-0О-(С-0)-(С4-Св)алкілу, (С--Св)алкіл-(С-О)-0-, Ф) (С4-Св)алкіл-(С-О)-0-(С4-Св)алкілу, н(О-с).-, Н(О-С)-(С.4-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл(0-С)-, (С4-Св)алкіл(0-С)-(С4-Св)алкілу, МО», аміно, (С.--Св)алкіламіно, ((С.--Св)алкіл|Ілзаміно, аміно(С.--Св)алкілу, со (С4-Св)алкіламіно(С 4-Св)алкілу, КС4-Св)алкіл|гаміно(С4-Св)алкілу, НьМ-(С-9)-, (С4-Св)алкіл-МН-(С-О)-, їче
КС.4-Св)алкіл|,М(С-О)-, НоМ-(С-0)-(С 4-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл-НМ(С-О)-(С4-Св)алкілу,
КС4-Св)алкілІ,М-(С-0)-(С4-Св)алкілу,8ї Н(О-С)-МН-, (С4-Св)алкіл(С-О)-МН, (С4-Св)алкіл(С-О)-ІМНІ(С.-Св)алкілу, см (С41-Св)алкіл(С-О)-ІМ(С4-Св)алкіл|(С.--Св)алкілу, (С.-Св)алкіл-5-, (С4-Св)алкіл(З-:О)-, (С4і-Св)алкіл-5О2-, їЇче (С4-Св)алкіл-502-МН-, НьМ-5О»-, НоМм-505-(С4-Св)алкілу, (С4-Св)алкілнмМм-505-(С4-Св)алкілу,
КС4-Св)алкіл|,М-505-(С4-Св)алкілу, СЕз55ОЗ-, (С4-Св)алкіл-ЗОз3-, фенілу, (С5-С.0)циклоалкілу, (Со-Се)гетероциклоалкілу і (Со-Со)гетероарилу; причому один з вуглець-вуглецевих зв'язків у зазначеному « п'яти-семи--ленному карбоциклічному кільці може бути необов'язково сконденсований з необов'язково заміщеним фенільним кільцем, де зазначені замісники можуть бути необов'язково вибрані з водню, дейтерію, - с галогену, СМ, (С4-Св)алкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома атомами фтору (переважно від а одного до трьох атомів фтору), гідрокси, гідрокси-(С.4-Св)алкілу, (С4-Св)алкокси, необов'язково заміщеного одним "» або декількома атомами фтору (переважно від одного до трьох атомів фтору), (С41-Св)алкокси(С.-Св)алкілу, нОо-(сС5о», (С4-Св)алкіл-0О-(С-0)-, нОо-(С-0)-(С.4-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл-О-(С-0)-(С4-Св)алкілу, (С1-Св)алкіл-(С-О)-0О-, (С.4-Св)алкіл-(С-О)-0-(С4-Св)алкілу, Н(О-С)-, Н(ОС)-(С4-Св)алкілу, (Сі-Св)алкіл(0О-С)-, -і (С4-Св)алкіл(0-С)-(С4-Св)алкілу, МО», аміно, (С.--Св)алкіламіно, ((С.--Св)алкіл|Ілзаміно, аміно(С.--Св)алкілу, т (С4-Св)алкіламіно(С 4-Сев)алкілу, КС4-Св)алкіл|лгаміно(С.-Св)алкілу, Но м-(С-0).-, (С4-Св)алкіл-МН-(С-О)-,
КС4-Св)алкіл|»М-(С-0)-, НьМм-(С-0)-(С4-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл-НМ(С-О)-(С4-Св)алкілу, -і КС4-Св)алкілІ,М-(С-0)-(С4-Св)алкілу, Н(ОС)-МН-, (С.4-Св)алкіл(С-О)-МН, (С.-Св)алкіл(С-О)-ІМНІ(С.-Св)алкілу, со 50. (С41-Св)алкіл(С-О)-ІМ(С4-Св)алкіл|(С.--Св)алкілу, (С.-Св)алкіл-5-, (С4-Св)алкіл(З-:О)-, (С4-Св)алкіл-5О»5-, (С4-Св)алкіл-502-МН-, НьМ-5О»-, НоМм-505-(С4-Св)алкілу, (С4-Св)алкілнмМм-505-(С4-Св)алкілу, іЧе) КС4-Св)алкіл|,М-505-(С4-Св)алкілу, СЕз55ОЗ-, (С4-Св)алкіл-ЗОз3-, фенілу, (С5-С.0)циклоалкілу, (Со-Се)гетероциклоалкілу і (Со-Со)гетероарилу; де В" позначає (Со-Со)гетероарил, (Со-Со)гетероциклоалкіл, ВВ М-сульфоніл або групу формули
Х о а ж м І р бо де В? позначає водень, дейтерій, (С.і-Св)алкіл, гідрокси, (С.4-Св)алкокси, гідрокси(С.-Сев)алкіл, (С.-Су)алкокси(С-О)-, (С3-С10)циклоалкіл-(СНо)р-, (Со-Со)гетероциклоалкіл-«СН 2)р-,. (Со-Со)гетероарил-(СН 2) р-, феніл-(СНо)р- або нафтил-(СНо)р-, де р позначає ціле число від нуля до чотирьох; і де зазначені (Со-Се)гетероциклоалкільна, (Со-Се)гетероарильна, фенільна і нафтильна групи в зазначених 65 (Со-Се)гетероциклоалкіл-(СН 2)р-,. (Со-Се)гетероарил-(СН»)р-, феніл-(СНо)р- або нафтил-(СНо)р- можуть бути необов'язково заміщені за будь-яким з атомів кільця, здатних до підтримання додаткового зв'язку, замісником,
який вибирається з групи, що складається з водню, галогену, СМ, (С4-Св)алкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома атомами фтору, гідрокси, гідрокси-(С--Св)алкілу, (Сі-Св)алкокси, необов'язково заміщеного одним або декількома атомами фтору, (Сі-Св)алкокси(С.--Св)алкілу, НО-(С-0)-, (С4-Св)алкіл-О-(С-0)-,
НО-(С-0)-(С4-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл-0О-(С-0)-(С4-Св)алкілу, (С.- Св)алкіл-(С-О)-О-, (С4-Св)алкіл-(С-О)-0-(С4-Св)алкілу, н(О-с)-, Н(О-С)-(С.4-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл(0-С)-, (С4-Св)алкіл(0-С)-(С4-Св)алкілу, МО», аміно, (С.--Св)алкіламіно, ((С.--Св)алкіл|Ілзаміно, аміно(С.--Св)алкілу, (С4-Св)алкіламіно(С 4-Сев)алкілу, КС4-Св)алкіл|лгаміно(С.-Св)алкілу, Но м-(С-0).-, (С4-Св)алкіл-МН-(С-О)-,
КС4-Св)алкіл|»М-(С-0)-, НЬМоС-О)-(С4-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл-НМ(С-О)-(С4-Св)алкілу, 70. ЩКС1-Св)алкіл)2м-(С-0)-(С4-Св)алкілу, Н(О-С)-МН, (Сі-Св)алкіл(С-О)-МН, (С4-Св)алкіл(С-О)-ІМНХС.-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл(С-О)-(М(С4-Св)алкіл|(С--Св)алкілу, (С.-Св)алкіл-5-, (С4-Св)алкіл(З-:О)-, (С4-Св)алкіл-5О»5-, (С4-Св)алкіл-502-МН-, НьМ-5О»-, НоМм-505-(С4-Св)алкілу, (С4-Св)алкілнмМм-505-(С4-Св)алкілу,
КС4-Св)алкіл|,М-505-(С4-Св)алкілу, СЕз55ОЗ-, (С4-Св)алкіл-ЗОз3-, фенілу, (С5-С.0)циклоалкілу, (Со-Со)гетероциклоалкілу і (Со-Со)гетероарилу; або 25 ії КЕ? разом з атомом азоту, до якого вони приєднуються, утворюють (С о-Со)гетероциклоалкільну групу, де будь-який з атомів кільця зазначеної (С 5-Со)гетероциклоалкільної групи може бути необов'язково заміщений замісником, який вибирається із групи, що складається з водню, галогену, СМ, (Со 4-Св)алкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома атомами фтору, гідрокси, гідрокси-(С п 4-Св)алкілу, (С4-Св)алкокси, необов'язково заміщеного одним або декількома атомами фтору, (С 4-Св)алкокси(С.4-Св)алкілу, 2го НО-(С-0)-, (С4-Св)алкіл-О-(С-0)-, нОо-(С-0)-(С.-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл-О-(С-0)-(С4-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл-(С-О)-0-, (С4-Св)алкіл-(С-О)-0-(С4-Св)алкілу, Н(ОС)-, Н(О-С)-(С4-Св)алкілу, (Сі-Св)алкіл(0-С)-, (С4-Св)алкіл(0-С)-(С4-Св)алкілу, МО», аміно, (С.--Св)алкіламіно, ((С.--Св)алкіл|Ілзаміно, аміно(С.--Св)алкілу, (С4-Св)алкіламіно(С 4-Св)алкілу, КС4-Св)алкіл|гаміно(С4-Св)алкілу, НьМ-(С-9)-, (С4-Св)алкіл-МН-(С-О)-,
КС4-Св)алкіл|»М-(С-0)-, НьМм-(С-0)-(С4-Св)алкілу, (С1-Св)алкіл-НМ(С-О)-(С.-Св)алкілу, с 250 ЩС4-Св)алкіл|»М-(С-0)-(С4-Св)алкілу,,ї Н(О-С)-МН-, (С4-Св)алкіл(С-О)-МН, (С4-Св)алкіл(С-О)-ІМНІ(С.-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл(С-О)-(М(С4-Св)алкіл|(С--Св)алкілу, (С4-Св)алкіл-5-, (С4-Св)алкіл-(5-0)-, (С4-Св)алкіл-5О»5-, і9) (С4-Св)алкіл-502-МН-, НьМ-5О»-, НоМм-505-(С4-Св)алкілу, (С4-Св)алкілнмМм-505-(С4-Св)алкілу,
КС4-Св)алкіл|,М-505-(С4-Св)алкілу, СЕз55ОЗ-, (С4-Св)алкіл-ЗОз3-, фенілу, (С5-С.0)циклоалкілу, (Со-Се)гетероциклоалкілу і (Со-Со)гетероарилу; Ге»! 25 позначає водень, дейтерій, (С4-Св)алкіл або аміно; со
Х позначає МЕ" або 5, де К" визначений так само, як КЕ" вище; і за умови, що коли КЕ" позначає п'яти--ленну гетероциклічну групу, то або К2, або ЕЗ повинен бути заміщений ї- функціональною групою, яка відрізняється від (С 1-Св)алкілу, гідрокси(С.--Св)алкілу, (С4-Св)алкокси, с (С4-Св)алкіл-(С-О)-О, (С4-Св)алкіл-(С-О)-0-(С4-Св)алкілу, аміно, (С--Св)алкіламіно, МКС.--Св)алкіл|»гаміно, 32 аміно(С.4-Св)алкілу, бензофурилу, індолілу, азациклоалкілу, азабіциклоалкілу або бензопіперидинілу. ї-
Даний винахід також відноситься до фармацевтично прийнятних кислотно-адитивних солей сполук формули
Ї. Кислоти, використовувані для одержання фармацевтично прийнятних кислотно-адитивних солей зазначених вище основних сполук відповідно до даного винаходу, відносяться до тих кислот, які утворюють нетоксичні « кислотно-адитивні солі, наприклад, солі, що містять фармакологічно прийнятні аніони, такі як гідрохлорид, гідробромід, гідройодид, нітрат, сульфат, бісульфат, фосфат, кислий фосфат, ацетат, лактат, цитрат, кислий о) с цитрат, тартрат, бітартрат, сукцинат, малеат, фумарат, глюконат, сахарат, бензоат, метансульфонат, "» етансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат і памоат (тобто, 1,Г-метилен-біс-(2-гідрокси-3-нафтоаті)). " Даний винахід також відноситься до основно-адитивних солей сполук формули І. Хімічні основи, які можуть використовуватися як реагенти для одержання фармацевтично прийнятних основно-адитивних солей сполук формули І, кислих за природою, відносяться до тих основ, які утворюють нетоксичні основні солі з такими - сполуками. Такі нетоксичні основні солі включають, не обмежуючись ними, ті з них, які одержують з таких ко фармакологічно прийнятних катіонів, як катіони лужного металу (наприклад, калію і натрію) і катіони лужноземельного металу (наприклад, кальцію і магнію), амонію або водорозчинні солі приєднання аміну, такого
Ш- як М-метилглюкамін-(меглумін) і нижчий алканоламоній, та інші основні солі з фармацевтично прийнятними бо 020 органічними амінами.
Сполуки відповідно до даного винаходу можуть містити олефіно-подібні подвійні зв'язки. У тому випадку, ср коли такі зв'язки присутні, сполуки відповідно до даного винаходу існують у цис- і транс-конфігураціях і у вигляді їхніх сумішей.
Якщо особливо не обговорене інше, алкільні та алкенільні групи, що розглядаються у даному винаході, а 22 також алкільні угруповання в інших групах, що розглядаються (наприклад, алкокси), можуть бути лінійними або
Ф! розгалуженими, а також вони можуть бути циклічними (наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил або циклогептил) або вони можуть бути лінійними або розгалуженими і містити циклічні о угруповання. Якщо особливо не обговорене інше, галоген включає фтор, хлор, бром і йод.
У контексті даного опису (С3-С40)циклоалкіл належить до циклоалкільних груп, що містять ненасиченість від 60 нульового до другого порядку, таких як циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклопентеніл, циклогексил, циклогексеніл, 1,3 -циклогексадієн, циклогептил, циклогептеніл, біцикло/3.2.1|октан, норборнаніл та ін. (Со-Се)гетероциклоалкіл у контексті даного опису відноситься до піролідинілу, тетрагідрофуранілу, дигідрофуранілу, тетрагідропіранілу, піранілу, тіопіранілу, азиридинілу, оксиранілу, метилендіоксилу, хроменілу, ізоксазолідинілу, 1,3-оксазолідин-З-ілу, ізотіазолідинілу, 1,3-тіазолідин-З-ілу, бо /1,2-піразолідин-2-ілу, 1,3-піразолідин-1-ілу, піперидинілу, тіоморфолінілу, 1,2-тетрагідротіазин-2-ілу,
1,3-тетрагідротіазин-З-ілу, тетрагідротіадіазинілу, морфолінілу, 1,2-тетрагідродіазин-2-ілу, 1,3-тетрагідродіазин-1-ілу, тетрагідроазепінілу, піперазинілу, хроманілу та ін. Для будь-якого фахівця із середнім рівнем знань у даній галузі зрозуміло, що зв'язування зазначених (С 5-Со)гетероциклоалкільних кілець здійснюється через вуглець або через зр? гібридизований гетероатом азоту. (Со-Се)гетероарил у контексті даного опису відноситься до фурилу, тієнілу, тіазолілу, піразолілу, ізотіазолілу, оксазолілу, ізоксазолілу, піролілу, триазолілу, тетразолілу, імідазолілу, 1,3,5-оксадіазолілу, 1,2,4-оксадіазолілу, 1,2,3-оксадіазолілу, 1,3,5-тіадіазолілу, 1,2,3-тіадіазолілу, 1,2,4-тіадіазолілу, піридилу, піримідилу, піразинілу, піридазинілу, 1,2,4-триазинілу, 1,2,3-триазинілу, 1,3,5-триазинілу, 70 піразоло|З,4-р|піридинілу, цинолінілу, птеридинілу, пуринілу, 6,7-дигідро-5Н-П|піридинілу, бензо|бІгіофенілу, 5,6,7,8-тетрагідрохінолін-З-ілу, бензоксазолілу, бензотіазолілу, бензізотіазолілу, бензізоксазолілу, бензімідазолілу, тіанафтенілу, ізотіанафтенілу, бензофуранілу, ізобензофуранілу, ізоіндолілу, індолілу, індолізинілу, індазолілу, ізохінолілу, хінолілу, фталазинілу, хіноксалінілу, хіназолінілу, бензоксазинілу та ін. Для будь-якого фахівця із середнім рівнем знань у даній галузі зрозуміло, 75 що зв'язування зазначених (Со-Со)гетероциклоалкільних кілець здійснюється через атом вуглецю або через вр3 гібридизований гетероатом азоту.
У випадку використання терміна "арил", він позначає феніл або нафтил.
Сполуки відповідно до даного винаходу включають усі конформаційні ізомери (тобто цис- і транси-ізомери) і всі оптичні ізомери сполук формули !/ (наприклад, енантіомери і діастереомери), а також рацемічні, діастереомерні та інші суміші таких ізомерів.
Кращі сполуки формули І включають ті з них, які характеризуються стереохімією, показаною у формулі Іа о є «КК Ід
М вн сч » Кращі сполуки формули ! включають ті з них, у яких К " позначає необов'язково заміщений (о) піразоло!|З,4-б|піридиніл, цинолініл, піридиніл, 6,7-дигідро-5Н-П|піридиніл, бензотіазоліл, індоліл, піразиніл, бензоімідазоліл, бензофураніл, бензо|бгіофеніл, нафталініл, хіноксалініл, ізохінолініл, 5,6,7,8-тетрагідрохінолін-З-іл або хінолініл, більш переважно, шразоло!|З3,4-б|Іпіридин-5-іл, цинолін-4-іл, Фо піридин-2-іл, 6,7-дигідро-5Н-І1|піридин-З-іл, бензотіазол-2-іл, індол-2-іл, піразин-2-іл, бензоімідазол-2-іл, бензофуран-2-іл, бензо||гіофен-2-іл, нафталін-2-іл, хіноксалін-2-іл, хіноксалін-б-іл, ізохінолін-1-іл, 00 ізохінолін-З-іл, ізохінолін-4-іл, 5,6,7,8-тетрагідрохінолін-З-іл, хінолін-2-іл, хінолін-3-іл, хінолін-4-іл їч- або хінолін-б-іл, і найбільш переважно, хіноксалін-б-іл, хінолін-2-іл, хінолін-З-іл, хіноксалін-2-іл, хінолін-4-іл або хінолін-б-іл. с
Інші кращі сполуки формули І включають ті з них, в яких 2 позначає необов'язково заміщені феніл, бензил, ї- нафтил, циклогексил, тієніл, тіазоліл, піридил, оксазоліл, фураніл або тіофеніл; де зазначені замісники вибирають незалежно з водню, галогену, (С4і-Св)алкілу, трифторметилу, трифторметокси, гідрокси, -С(-0)-ОН, (С4-Св)алкокси, (С4-Св)алкокси(С-О)-, МО», аміно, (С4-Св)алкіламіно, КС.4-Св)алкіл|гаміно, (С4-Св)алкіл-0О-(С0-0)-, НО-(С2О0)-(С.-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл-О-(С-0)-(С4-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл-(С-О)-О-, « 40. С1-Св)алкіл(С-0)-0О-(С.4-Св)алкілу, НьМ-(С-0)-, (С41-Св)алкіл-МН-(С-0)-, КС--Св)алкіл|»М-(С-0)-, шву с НьК-(С-0)-(С4-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл-НМЩ(С-О)-(С4-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл|2М-(С-0)-(С 4-Св)алкілу, Н(О-С)-МНУ-, . (С4-Св)алкіл(С-О)-МН, (С4-Св)алкіл(С-О)-ІМНІ(С.--Св)алкілу, (С4-Св)алкіл(С-О)-ІМ(С4-Св)алкіл)(С.4-Св)алкілу, а фенокси і бензилокси.
Інші кращі сполуки формули І включають ті з них, у яких БК З позначає необов'язково заміщений (С.-С.д)алкіл, бензил, піраніл або (Сз-Сіо)циклоалкіл-(СНо)л-, де будь-який з вуглець-вуглецевих одинарних -і зв'язків у зазначеному (С 4-С/о)алкілі може бути необов'язково заміщений подвійним вуглець-вуглецевим юю зв'язком; більш переважно, включають необов'язково заміщений н-бутил, ізобутил, н-пентил, З-метил-бутил, 2-метилпентил, аліл, циклопентил, циклогексил або циклогептил, більш переважно, при цьому замісник являє -і собою фтор, (С4-Св)алкіл або гідрокси. со 50 Приклади конкретних кращих сполук формули І включають такі сполуки: (1(5)-(З-фторбензил)-2(5),7-дигідрокси-(К)-(1Н-імідазол-2-іл)-7-метил-октиліамід хіноксалін-2-карбонової (Че) кислоти; (1(5)-бензил-2(5),7-дигідрокси-4(К)-(1Н-імідазол-2-іл)-7-метилоктиліамід хіноксалін-2-карбонової кислоти;
Г7-фтор-1(5)-(3З-фторбензил)-2(5)-гідрокси-4(К)-(1Н-імідазол-2-іл)-7-метилоктилі|амід
Ххіноксалін-2-карбонової кислоти; (1(5)-бензил-7-фтор-2(5)-гідрокси-(К)-(1Н-імідазол-2-іл)-7-метилоктиліамід хіноксалін-2-карбонової кислоти; о (1(5)-(З-фторбензил)-2(5),7-дигідрокси-7-метил-4(К)-сульфамоїлоктилі|амід хіноксалін-2-карбонової кислоти; іме) (1(5)-бензил-2(5),7-дигідрокси-7-метил-(К)-сульфамоїлоктиліамід хіноксалін-2-карбонової кислоти;
Г7-фтор-1(5)-(3З-фторбензил)-2(5)-гідрокси-7-метил-4(К)-сульфамоїл-октилІамід хіноксалін-2-карбонової 60 кислоти; (1(5)-бензил-7-фтор-2(5)-гідрокси-7-метил-4(К)-сульфамоїлоктил)амід хіноксалін-2-карбонової кислоти; (1(5)-(З-фторбензил)-(2(5),7-дигідрокси-7-метил-(К)-метилсульфамоїл-октиліІамід хіноксалін-2-карбонової кислоти; (1(5)-бензил-2(5)-7-дигідрокси-7-метил-(К)-метилсульфамоїлоктил)амід хіноксалін-2-карбонової кислоти; 65 ІК5)-(З-фторбензил)-2(5),7-гідрокси-7-метил-(К)-метилсульфамоїлоктилі|амід хіноксалін-2-карбонової кислоти;
(1(5)-бензил-7-фтор-2(5)-гідрокси-7-метил-4(К)-метилсульфамоїлоктиліІамід хіноксалін-2-карбонової кислоти;
І(К)-(4-хлор-1Н-імідазол-2-іл)-1(5)-(3-фторбензил)-2(5),-7-фторбензил)-2(5)-гідрокси-дигідрокси-7-метилок тиліамід хіноксалін-2-карбонової кислоти; (1(5)-бензил-(К)(4-хлор-1Н-імідазол-2-іл)-2(5),-7-гідрокси-7-метил-октилІ|амід хіноксалін-2-карбонової кислоти;
І(К)-(4-хлор-1Н-імідазол-2-іл)-7-фтор-1(5)-(3-фторбензил)-2(5)-гідрокси-7-метилоктилі|амід хіноксалін-2-карбонової кислоти; (1(5)-бензил-(К)(4-хлор-1Н-імідазол-2-іл)-7-фтор-2(5)-гідрокси-7-метил-октилі|амід 70 хіноксалін-2-карбонової кислоти; (1(5)-(З-фторбензил)-4(К)-(4-фтор-1Н-імідазол-2-іл)-2(5),7-дигідрокси-7-метилоктилі|амід хіноксалін-2-карбонової кислоти; (1(5)-бензил)-4(К)-(4-фтор-1Н-імідазол-2-іл)-2(5)-7-дигідрокси-7-метилоктиліамід хіноксалін-2-карбонової кислоти;
Г7-фтор-1(5)-(3-фторбензил)-4(К)-(4-фтор-1Н-імідазол-2-іл)-2(5)-гідрокси-7-метилоктилі|амід хіноксалін-2-карбонової кислоти і (1(5)-бензил-7-фтор-4(К)-(4-фтор-1Н-імідазол-2-іл)-2(5)-гідрокси-7-метилоктилі|амід хіноксалін-2-карбонової кислоти.
Даний винахід також відноситься до фармацевтичної композиції, призначеної для лікування або профілактики захворювання або стану, який вибирається з аутоїмунних захворювань (таких як ревматоїдний артрит, діабет типу І (з раннім початком), запальне захворювання кишечнику, ретробульбарний неврит, псоріаз, множинний склероз, ревматична поліміалгія, увеїт і васкуліт), гострих і хронічних запальних станів (таких як остеоартрит, респіраторний дистрес-синдром дорослих, респіраторний дистрес-синдром немовлят, ішемічне с ов ушкодження після реперфузії і гломерулонефрит), алергійних станів (таких як астма та атопічний дерматит), інфекцій, пов'язаних із запаленням (таких як вірусна інфекція (включаючи грип і гепатит) і синдром і)
Гійєна-Барре-Штроля), хронічного бронхіту, ксенотрансплантації, реакції відторгнення тканин при трансплантації, атеросклерозу, рестенозу, ВІЛ-інфекції (при використанні додаткового рецептора) і гранулематозних захворювань (включаючи саркоїдоз, лепру і туберкульоз) у ссавця, переважно у людини, що (ду
Зо Включає кількість сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі, ефективну для лікування або профілактики зазначеного захворювання або стану, і фармацевтично прийнятний носій. со
Даний винахід також відноситься до фармацевтичної композиції, призначеної для лікування або профілактики М захворювання або стану, лікування або профілактику якого можна проводити за допомогою інгібування зв'язування МІР-19у, з рецептором ССКІ1 у ссавця, переважно у людини, що включає визначену кількість сполуки с формули | або її фармацевтично прийнятної солі, ефективну для лікування або профілактики такого ї- захворювання або стану, і фармацевтично прийнятний носій. Приклади таких захворювань або станів перераховані в попередньому абзаці.
Даний винахід також відноситься до способу лікування або профілактики захворювання або стану, який вибирається з аутоїмунних захворювань (таких як ревматоїдний артрит, діабет типу І (з раннім початком), « запальне захворювання кишечнику, ретробульбарний неврит, псоріаз, множинний склероз, ревматична 8 с поліміалгия, увеїт і васкуліт), гострих і хронічних запальних станів (таких як остеоартрит, респіраторний й дистрес-синдром дорослих, респіраторний дистрес-синдром немовлят, ішемічне ушкодження після реперфузії і «» гломерулонефрит), алергійних станів (таких як астма та атонічний дерматит), інфекцій, пов'язаних із запаленням (таких як вірусна інфекція (включаючи грип і гепатит) і синдром Пиєна-Барре-Штроля), хронічного бронхіту, ксенотрансплантації, реакції відторгнення тканин при трансплантації, атеросклерозу, рестенозу, -і ВІЛ-інфекції (при використанні корецептора) і гранулематозних захворювань (включаючи саркоїдоз, лепру і туберкульоз) у ссавця, переважно у людини, що включає введення ссавцю, що потребує такого лікування або де такої профілактики, такої кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі, яка ефективна для -І лікування або профілактики такого захворювання або стану.
Даний винахід також відноситься до способу лікування або профілактики захворювання або стану, лікування бо або профілактику якого можна проводити за допомогою антагоністичного впливу на рецептор ССКІ1 у ссавця,
Ге) переважно у людини, що включає введення ссавцю, що потребує такого лікування або такої профілактики, такої кількості сполуки формули | або її фармацевтично прийнятної солі, яка ефективна для лікування або профілактики такого захворювання або стану.
Даний винахід також відноситься до фармацевтичної композиції для лікування або профілактики захворювання або стану, який вибирається з аутоїмунних захворювань (таких як ревматоїдний артрит, діабет іФ) типу І (з раннім початком), запальне захворювання кишечнику, ретробульбарний неврит, псоріаз, множинний ко склероз, ревматична поліміалгія, увеїт і васкуліт), гострих і хронічних запальних станів (таких як остеоартрит, респіраторний дистрес-синдром дорослих, респіраторний дистрес-синдром немовлят, ішемічне бо ушкодження після реперфузії і гломерулонефрит), алергійних станів (таких як астма та атопічний дерматит), інфекцій, пов'язаних із запаленням (таких як вірусна інфекція (включаючи грип і гепатит) і синдром
Гійєна-Барре-Штроля), хронічного бронхіту, ксенотрансплантації, реакції відторгнення тканин при трансплантації, атеросклерозу, рестенозу, ВІЛ-інфекції (при використанні корецептора) і гранулематозних захворювань (включаючи саркоїдоз, лепру і туберкульоз) у ссавця, переважно у людини, що включає ефективну 65 для антагоністичної дії на рецептор ССКІ1 кількість сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі і фармацевтично прийнятний носій.
Даний винахід також відноситься до фармацевтичної композиції для лікування або профілактики захворювання або стану, лікування і профілактику якого можна проводити за допомогою антагоністичного впливу на рецептор ССК1 у ссавця, переважно у людини, що включає ефективну в антагоністичному відношенні для
ССКІ рецептора кількість сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі і фармацевтично прийнятний носій.
Даний винахід також відноситься до способу лікування або профілактики захворювання або стану, який вибирається з аутоїмунних захворювань (таких як ревматоїдний артрит, діабет типу І (з раннім початком), запальне захворювання кишечнику, ретробульбарний неврит, псоріаз, множинний склероз, ревматична 7/0 Пполіміалгія, увеїт і васкуліт), гострих і хронічних запальних станів (таких як остеоартрит, респіраторний дистрес-синдром дорослих, респіраторний дистрес-синдром немовлят, ішемічне ушкодження після реперфузії і гломерулонефрит), алергійних станів (таких як астма і атопічний дерматит), інфекцій, пов'язаних із запаленням (таких як вірусна інфекція (включаючи грип і гепатит) і синдром Пиєна-Барре-Штроля), хронічного бронхіту, ксенотрансплантації, реакції відторгнення тканин після трансплантації, атеросклерозу, рестенозу, ВІЛ-інфекції /5 (при використанні корецептора) і гранулематозних захворювань (включаючи саркоїдоз, лепру і туберкульоз) у ссавця, переважно у людини, що включає введення ссавцю, який потребує такого лікування або такої профілактики, ефективної для антагоністичної дії на рецептор ССКІ кількості сполуки формули І! або її фармацевтично прийнятної солі.
Наведені нижче схеми ілюструють одержання сполуки відповідно до даного винаходу. Якщо особливо не обговорене інше, В", К?, КЗ ї КЕ" у реакційних схемах і в наведеному далі обговоренні визначені як зазначено вище.
Схема 1 о о
Ж сч к к Мн, хі о он є ' (о)
ХІІ Є
СУ пана хі -
Одо в Га і - 2 о є о «с
Д ох їх з0 Ве ме сен, - с м . г» з :
Ге) ее н -к і. А і вм М їх ко Н з де Кк -і 4 со й (че; ї в д-к
У бе А ЕН н "и он З (Ф. Схема 2 іме) 60 б5 о « є бер. З
Н в ХМ 9 о її о як (в) «лу, Хі н ін вол о «« М-х 2 ще "ит ве ХА» он а нн бно в - с
ПН М
(о)
Схема З рі і: з Ге») 20 го ХМ со г с
Кк в «КА лен й
В см М З ! Хуп т" оне жи « | - с і і й » ше " Е Осн.
Кк М З
Я бив и хм сн, -І ю ї - ов о 20 «иа ХУ с Но фдрд Н
В
» Ху ко акт А У
Н дна н 6о
Схема 4 65
ЛХ1 о кт ХХ й (9) ' ї В! в в) М хх он ке 2 в 4 ву хіх онов се о
З
Ге) о в со «бут . - он в ! се м-
Схема 5 « - с з -І ко -І о 50 (Че) (Ф. ко бо б5
ХІТ. в! пан ХХ
Вон
Ї
; ві
Б в «АК хху 70 Од в
І: й р ХА к
ВМ М
Н дде В з ХМ з
ХІІ ве кутя хх
Одес вк! т с ! у о ; В' о Гей М
І з «ую хх Ф
Од я (ге) ча в й и сі з Я "ДАХ й во
ІФ; 6 ч хема - с з -І ко -І бо (че) (Ф. ко 60 65 о «є ща в ХХХІ в; ге) ї 70 І во он є 2 2
Х в 9 в'я тм он ххх н ТВ дз з с
Й
(8) го зо н отв дз н В й с ра . 5 - ке с
ХХ ХХ і -
ХХІХ « 4 5 - с : ок в . о. Ї в о. "2 «ут си
М ВИМ
НО отв но бів М
ХХМЙ ХМ
-І 6 7 ю -І о т 0-8 : Кк о є
Со бр Аг АТ (че; не Н он мі мі
Сполуки формули | можуть бути отримані за допомогою способів, описаних у документі УУО98/38167, який повністю включений у даний опис як посилання.
ГФ) У реакції 1 на схемі 1 спиртову сполуку формули Хі! перетворюють на відповідний ацетат формули ХІ за 7 допомогою взаємодії Хі з оцтовим ангідридом у присутності 4-диметиламінопіридину (ДМАП) і піридину.
Реакційну суміш 1 перемішують при температурі від приблизно 02С до приблизно кімнатної температури, до / Переважно приблизно при 02С, протягом періоду часу від приблизно 1 години до приблизно З годин, переважно, приблизно 2 години.
У реакції 2 на схемі 1 сполуку формули ХІ перетворюють на відповідну сполуку формули Х за допомогою проведення реакції ХІІ з диметилацеталем М, М-диметилформаміду в присутності полярного протонного розчинника, такого як метанол. Реакційну суміш перемішують при температурі від приблизно 402С до приблизно 65 602С, переважно при температурі приблизно 502С, протягом періоду часу від приблизно 30 хвилин до приблизно 2 годин, переважно приблизно 1 годину.
У реакції З на схемі 1 сполуку формули Х перетворюють на відповідну триазольну сполуку формули ІХ за допомогою проведення реакції Х з гідразином у присутності оцтової кислоти. Реакційну суміш перемішують при температурі від приблизно 409С до приблизно 602, переважно при температурі приблизно 502С, протягом періоду часу від приблизно 30 хвилин до приблизно 2 годин, переважно приблизно 1 годину.
У реакції 4 на схемі 1 сполуку формули ЇХ перетворюють на відповідну сполуку формули ЇЇ за допомогою видалення захисної групи від сполуки ЇХ за допомогою карбонату калію в присутності метанолу при кімнатній температурі протягом ночі.
У реакції 1 на схемі 2 лактонову сполуку формули ХІМ перетворюють на відповідну гідразидну сполуку 70 формули ХІІ за допомогою проведення реакції ХІМ з гідразином у полярному протонному розчиннику, такому як метанол. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом ночі.
У реакції 2 на схемі 2 гідразинову сполуку формули ХІІ перетворюють на відповідну 1,2,4-оксадіазольну сполуку формули ІЇЇ за допомогою проведення реакції ХІІ з ціаногенбромідом у присутності діоксану і води.
Реакційну суміш нагрівають до температури кипіння зі зворотним холодильником протягом періоду часу від 7/5 приблизно 30 хвилин до приблизно 2 годин, переважно приблизно 1 годину.
У реакції З на схемі 2 гідразидну сполуку формули ХІІ! перетворюють на відповідну сполуку формули ІМ за допомогою проведення реакції Хі з карбонілдімідазолом у присутності основи, такої як триетиламін, і полярного апротонного розчинника, такого як тетрагідрофуран. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом періоду часу від приблизно 10 годин до приблизно 20 годин, переважно протягом ночі. 20 У реакції 1 на схемі З лактонову сполуку формули ХМІЇІЇ перетворюють на відповідну сполуку формули ХМІЇ за допомогою проведення реакції ХМ з диметилацеталем аміноацетальдегіду у присутності діоксану. Реакційну суміш перемішують протягом ночі при температурі від приблизно 302С до приблизно 702, переважно при температурі приблизно 5020.
У реакції 2 на схемі З спиртову сполуку формули ХМІЇ перетворюють на відповідну ацетатну сполуку формули СМ 25 ХМ за методикою, описаною вище для реакції 1 на схемі 1. о
У реакції З на схемі З сполуку формули ХМІ перетворюють на відповідну імідазольну сполуку формули ХМ за допомогою проведення реакції ХМІ з ацетатом амонію в присутності оцтової кислоти. Реакційну суміш перемішують при температурі від приблизно 10592С до приблизно 1252С, переважно при температурі приблизно 11590, протягом періоду часу від приблизно З годин до приблизно 5 годин, переважно протягом приблизно 4 (о) 30 годин. со
У реакції 4 на схемі З сполуку формули ХМ перетворюють на відповідну сполуку формули М за методикою, описаною вище для реакції 4 на схемі 1. -
У реакції 1 на схемі 4 епоксидну сполуку формули ХХІ! перетворюють на відповідну сполуку формули ХХ за сч допомогою проведення реакції ХХІ зі сполукою формули СНЕ ЗВ" у присутності основи, такої як н-бутиллітій,
Зо і полярного апротонного розчинника, такого як тетрагідрофуран. Реакцію проводять при температурі приблизно - від -782С до приблизно 02С, переважно приблизно при -782С, протягом періоду часу від приблизно 1 години до приблизно 4 годин, переважно приблизно 2 години.
У реакції 2 на схемі 4 сполуку формули ХХ перетворюють на відповідну сполуку формули ХІХ за допомогою « видалення захисної карбобензилоксигрупи через гідрування ХХ у присутності паладію на вугіллі і полярного 40 протонного розчинника, такого як етанол. Реакцію проводять при температурі від приблизно 0 2 до кімнатної не) с температури, переважно при кімнатній температурі протягом періоду часу від приблизно 1 години до приблизно "з 24 годин, переважно протягом приблизно 15 годин.
У реакції З на схемі 4 сполуку формули ХІХ перетворюють на відповідну сполуку формули І при проведенні реакції ХІХ зі сполукою формули К7-СО-СІ у присутності основи, такої як триетиламін, і полярного апротонного - розчинника, такого як метиленхлорид. Реакцію проводять при температурі від приблизно -20 «С до приблизно 402, переважно приблизно при 02С, протягом періоду часу від приблизно 1 години до приблизно 24 годин, де переважно протягом приблизно 2 годин. -1 У реакції 1 на схемі 5 сполуку формули ХХМІ перетворюють на відповідну сполуку формули ХХМ за 50р Методикою, описаною вище для реакції 1 на схемі 1. бо У реакції 2 на схемі 5 амідну сполуку формули ХХМ перетворюють на тісацетамідну сполуку формули ХХІМ за
Ге) допомогою проведення реакції хХХМ з реактивом Лавессона (2,4-біс(4-метоксифеніл)-1,3-дитіа-2,4-дифосфетан-2,4-дисульфід!) у присутності полярного апротонного розчинника, такого як тетрагідрофуран. Реакцію проводять при температурі від приблизно 09 до приблизно ов 802С, переважно при температурі 2523, протягом періоду часу від приблизно 1 години до приблизно 24 годин, переважно протягом приблизно 5 годин. іФ) У реакції З на схемі 5 тіосацетамідну сполуку формули ХХІМ перетворюють на відповідну сполуку формули ко ХХІ спочатку за допомогою обробки ХХІМ метилиодидом і потім при проведенні реакції утвореної сполуки з аміаком у метиловому спирті. Реакцію проводять при температурі від приблизно 029С до приблизно 602С, бо переважно при 252С, протягом періоду часу від приблизно 1 години до приблизно 24 годин, переважно протягом приблизно 15 годин.
У реакції 4 на схемі 5 сполуку формули ХХІ перетворюють на відповідну сполуку формули ХХІ! взаємодією
ХХ з (а) КЗ-сульфонілхлоридом, коли К'/ позначає К85(0)5; (Б) бромціаном, коли К/ позначає ціано; (с)
ІЇ-М-С-0О, коли К.; позначає амід і Ї позначає групу, що видаляється; або (д) адилхлоридною сполукою формули бо В8-СО-СІ, коли В" позначає ЕЗС(О).
У реакції 5 на схемі 5 сполуку формули ХХІ! перетворюють на відповідну сполуку формули МІ за методикою,
описаною вище для реакції 1 на схемі 1.
У реакції 1 на схемі б лактон формули ХХХІ! перетворюють на відповідну сполуку формули ХХХІ при проведенні реакції ХХХІ з основою, такою як гідроксид літію, у присутності суміші води і полярного апротонного розчинника, такого як тетрагідрофуран. Реакцію проводять при температурі від приблизно 02 до приблизно 602С, переважно при 252С, протягом періоду часу від приблизно 1 години до приблизно 24 годин, переважно протягом приблизно 2 годин.
У реакції 2 на схемі 6 сполуку формули ХХХІ перетворюють на відповідну сполуку формули ХХХ взаємодією
ХХХІ із трет-бутилдиметилсилілхлоридом у присутності імідазолу і полярного протонного розчинника, такого як 70 диметилформамід. Реакцію проводять при температурі від приблизно 02С до приблизно 602С, переважно при 252С, протягом періоду часу від приблизно 1 дня до приблизно 7 днів, переважно протягом 1 дня.
У реакції З на схемі 6 сполуку формули ХХХ перетворюють на відповідну сполуку формули ХХІХ взаємодією
ХХХ зі сполукою формули
ОН вт еЕ І- у присутності гідрату 1-гідроксибензотриазолу, 1-(З-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодіїміду і полярного апротонного розчинника, такого як метиленхлорид. Реакцію проводять при температурі від приблизно 02 до приблизно 302С, переважно при температурі приблизно 252С, протягом періоду часу від приблизно 1 години до приблизно 24 годин, переважно протягом приблизно 25 годин.
У реакції 4 на схемі 6 сполуку формули ХХІХ перетворюють на відповідну оксазольну сполуку формули ХХМІЇ, спочатку при окислюванні ХХІХ періодинановим окислювачем-реактивом Десса-Мартина формули
ОАс
АСОМ Одес сч
Що, ; і потім обробкою отриманої сполуки трифенілфосфіном, триетиламіном, гексахлоретаном і полярним Ф апротонним розчинником, таким як метиленхлорид. Реакцію проводять при температурі відп приблизно 0оС до со приблизно 402С, переважно приблизно при температурі 252С, протягом періоду часу від приблизно 5 годин до м приблизно 24 годин, переважно протягом приблизно 15 годин.
У реакції 5 на схемі б сполуку формули ХХІХ перетворюють на відповідну оксазолінову сполуку формули СМ
ХХМІП при обробці ХХІХ трифенілфосфіном, гексахлоретаном, триетиламіном і полярним апротонним М розчинником, таким як метиленхлорид. Реакцію проводять при температурі від приблизно 0 С до приблизно 402С, переважно при температурі приблизно 252С, протягом періоду часу від приблизно 5 годин до приблизно 24 годин, переважно протягом приблизно 15 годин.
У реакції 6 на схемі 6 сполуку формули ХХМІІ перетворюють на відповідну сполуку формули МІ! при обробці «
ХХМІ фторидом трет-бутиламонію. Реакцію проводять при температурі від приблизно 02С до приблизно 402С, з с переважно при температурі приблизно 252С, протягом періоду часу від приблизно 1 години до приблизно 24 ц годин, переважно протягом приблизно 2 годин. "» У реакції 7 на схемі б сполуку формули ХХМІИ перетворюють на відповідну сполуку формули МІ! за процедурою, описаною вище для реакції 6 на схемі 6.
Якщо особливо не обговорене інше, тиск у кожній із зазначених вище реакцій не є вирішальним чинником. В -І основному, реакції проводять при тиску від приблизно однієї до приблизно трьох атмосфер, переважно при тиску навколишнього середовища (приблизно одна атмосфера). о Сполуки формули І, які за своєю природою є основними, здатні до утворення великого числа різних солей з -І численними неорганічними та органічними кислотами. Хоча такі солі повинні бути фармацевтично прийнятними для введення тваринам, найчастіше на практиці буває бажано спочатку виділити сполуки формули І із реакційної со суміші у вигляді фармацевтично неприйнятної солі і потім просто перетворити отриману таким чином сіль знову (Че) у вільну основу обробкою лужним реагентом, а потім перетворити вільну основу у фармацевтично прийнятну кислотно-адитивну сіль. Кислотно-адитивні солі основних сполук відповідно до даного винаходу можна легко одержати при обробці основної сполуки практично еквівалентною кількістю вибраної мінеральної або органічної
Кислоти у середовищі водного розчинника або в підходящому органічному розчиннику, такому як метанол або етанол. При обережному випарюванні розчинника одержують бажану тверду сіль. і) Кислоти, які використовуються для одержання фармацевтично прийнятних кислотно-адитивних солей іме) основних сполук відповідно до даного винаходу, включають ті з них, які утворюють нетоксичні кислотно-адитивні солі, наприклад солі, що містять фармакологічно прийнятні аніони, такі як гідрохлорид, гідробромід, бо гідройодид, нітрат, сульфат або бісульфат, фосфат або кислий фосфат, ацетат, лактат, цитрат або кислий цитрат, тартрат або бітартрат, сукцинат, малеат, фумарат, глюконат, сахарат, бензоат, метансульфонат і памоат
Інаприклад, солі 1,1-метилен-біс-(2-гідрокси-3З-нафтоату))|.
Ті сполуки формули І, які також є кислими за своєю природою, здатні до утворення основних солей з різними фармакологічно прийнятними катіонами. Приклади таких солей включають солі лужного металу або 65 лужноземельного металу, і зокрема солі калію і натрію. Зазначені солі одержують за допомогою традиційних методик. Хімічні основи, які використовуються як реагенти для одержання фармацевтично прийнятних основно-адитивних солей відповідно до даного винаходу, являють собою ті основи, які утворюють нетоксичні основні солі з розглянутими кислими сполуками формули І. Зазначені нетоксичні основні солі включають ті з них, які отримані на основі фармакологічно прийнятних катіонів, таких як натрій, калій, кальцій, магній та ін. Зазначені солі можуть бути легко отримані при обробці відповідних кислих сполук водним розчином, що містить бажані фармакологічно прийнятні катіони, з наступним випарюванням насухо отриманого розчину, переважно під зниженим тиском. Альтернативно, вони можуть бути отримані при змішуванні розчинів кислотних сполук у нижчих спиртах з алкоксидом бажаного лужного металу, з наступним випарюванням отриманого розчину насухо тим же способом, що зазначений раніше. У будь-якому випадку краще використовувати 7/о стехіометричні кількості для гарантії повноти проходження реакції і досягнення максимального виходу продукту.
Сполуки формули І та їхні фармацевтично прийнятні солі (що позначаються в описі узагальнено як "активні сполуки") являють собою потужні антагоністи рецептора ССК1. Активні сполуки корисні при лікуванні або профілактиці аутоїмунних захворювань (таких як ревматоїдний артрит, діабет типу | (з раннім початком), запальне захворювання кишечнику, ретробульбарний неврит, псоріаз, множинний склероз, ревматична /5 Поліміалгія, увеїт і васкуліт), гострих і хронічних запальних станів (таких як остеоартрит, респіраторний дистрес-синдром дорослих, респіраторний дистрес-синдром немовлят, ішемічне ушкодження після реперфузії і гломерулонефрит), алергійних станів (таких як астма та атопічний дерматит), інфекцій, пов'язаних із запаленням (таких як вірусне запалення (включаючи грип і гепатит) і синдром Гійєна-Барре-Штроля), хронічного бронхіту, ксенотрансплантації, реакції відторгнення тканин при трансплантації, атеросклерозу, рестенозу,
ВІЛ-інфекції (при використанні додаткового рецептора) і гранулематозних захворювань (включаючи саркоїдоз, лепру і туберкульоз).
Активність сполук відповідно до даного винаходу може бути оцінена з використанням методик, відомих фахівцям у даній галузі техніки. Приклади відомих методів, використовуваних для визначення ССК1-індукованої міграції, містяться в літературі (Соїїдап, 9У.Е., Кгаіїзреек, А.М., Магоцшііез, О.Н., Зпемаси, Е.М., 5ігорег, МУ. сч ов Едіюге: Ситепі Ргоїосоїв п Іттипоіоду, 6.12.1-6.12.3 (допп УМпеу апа Зопв, МУ, 1991)). Нижче детально описаний один конкретний приклад визначення активності сполуки за інгібуванням міграції. і)
Тест з визначення хемотаксису
Здатність сполуки інгібувати хемотаксис різних хемокінів може бути оцінена з використанням стандартних 48- або 96-коміркових камер Бойдена з полікарбонатним фільтром 5 мікронів. Усі реагенти і суміші клітин Ге! зо приготовані у стандартному культуральному середовищі для тканин КРМІ (ВіоуУпйкКег Іпс.) з додаванням 1мг/мл бичачого сироваткового альбуміну. У загальних рисах МІР-15. (Рергоїесй, Іпс., Р.О. Вох 275, Коску со
НІЇ МО) або інші досліджувані агоністи поміщають у нижні камери апарата Бойдена. Потім вставляють ї- полікарбонатний фільтр і верхню камеру закріплюють. Кількість вибраного агоніста визначається таким чином, щоб вона давала максимальний рівень хемотаксису в даній системі (наприклад, для МІР-1у буде адекватною с концентрація ТНМ). ч-
Потім у верхні камери разом з різними концентраціями досліджуваної сполуки можуть бути введені в потрійній кількості клітини ТНР-1 (АТСС ТІВ-202), первинні моноцити людини або первинні лімфоцити, виділені за стандартними методиками. Роблять розведення сполуки за стандартною серологічною методикою і потім « змішують їх із клітинами перед введенням у камеру.
Після інкубування протягом підходящого періоду часу при 37 градусах Цельсія (наприклад, протягом 3,5 - с годин для клітин ТНР-1 і 90 хвилин для первинних моноцитів) камеру видаляють, клітини з верхньої камери ц відсмоктують, верхню частину фільтра промокають і визначають кількість клітин, що мігрували, за допомогою "» наступного методу.
Для клітин ТНР-1 камеру (96-комірковий варіант, вироблений компанією Меийгоргобе) центрифугують для виштовхування клітин у нижню камеру і підраховують кількість клітин по калібрувальній кривій за зміною -І кольору флуоресцеїндіацетатного барвника.
Для первинних моноцитів людини або лімфоцитів фільтр може бути пофарбований барвником Оії Оціке о (Атегісап Зсіепійіс Ргодисів), і кількість клітин, що мігрували, визначають за допомогою мікроскопа. -І Кількість клітин, що мігрували в присутності сполуки, ділять на кількість клітин, що мігрували в Контрольних осередках (без сполуки). Частка являє собою відсоток інгібування під дією сполуки, який со використовують для побудови графіка залежності від концентрації використаної сполуки за допомогою (Че) стандартної графічної методики. Потім визначають точку 5095-ого інгібування з використанням лінійної апроксимації для всіх досліджених концентрацій. Лінійна апроксимація всіх точок повинна характеризуватися коефіцієнтом кореляції (К квадрат) 29095 для того, щоб розглядатися як достовірна.
Усі сполуки відповідно до даного винаходу, які використовувалися для тестування, мають значення ІС 5о У тесті на хемотаксис менші, ніж 25мМкМ. о Композиції відповідно до даного винаходу можуть бути приготовані традиційним способом з використанням ко одного або декількох фармацевтично прийнятних носіїв. Так, активні сполуки відповідно до даного винаходу можуть бути введені в композицію, придатну для перорального, трансбукального, інтраназального, бо парентерального (наприклад, внутрішньовенного, внутрішньом'язового або підшкірного) або ректального введення, або у формі, прийнятній для введення інгаляцією або інсуфляцією. Активні сполуки відповідно до даного винаходу можуть бути також введені в композицію, придатну для пролонгованої доставки.
Для цілей перорального введення фармацевтичні композиції можуть мати вигляд, наприклад, таблеток або капсул, приготованих традиційними способами з використанням фармацевтично прийнятних наповнювачів, 65 таких як зв'язувальні речовини (наприклад, попередньо жельований кукурудзяний крохмаль, полівінілпіролідон або гідроксипропілметилцелюлоза), наповнювачі (наприклад, лактоза, мікрокристалічна целюлоза або фосфат кальцію), змащувальні агенти (наприклад, стеарат магнію, тальк або силікагель), розпушувачі (наприклад, картопляний крохмаль або натрій-гліколят-крохмаль) або змочувальні речовини (наприклад, лаурилсульфат натрію). Таблетки можуть бути покриті оболонкою з використанням відомих у техніці методів. Рідкі препарати для перорального введення можуть мати вигляд, наприклад, розчинів, сиропів або суспензій, або вони можуть бути представлені у вигляді сухого продукту для наступного розведення водою або іншим прийнятним носієм безпосередньо перед використанням. Такі рідкі препарати можуть бути приготовані традиційними способами з використанням фармацевтично прийнятних добавок, таких як суспендуючі агенти (наприклад, сироп сорбіту, метилцелюлоза або гідрогенізовані харчові жири), емульгатори (наприклад, лецитин або аравійська камедь), 7/0 Неводні носії (наприклад, мигдальна олія, складні ефіри жирних кислот або етиловий спирт) і консерванти (наприклад, метил- або пропіл-п-гідроксибензоати або сорбінова кислота).
Для цілей трансбукального введення композиція може мати вигляд таблеток або льодяників, приготованих традиційним способом.
Активні сполуки відповідно до даного винаходу можуть бути введені в композицію, придатну для /5 парентерального введення ін'єкцією, включаючи використання звичайних методик введення катетерів, або інфузією. Композиції для ін'єкцій можуть бути представлені у вигляді стандартної дозованої форми, наприклад, у вигляді ампул або контейнерів із множинною дозою, з додаванням консерванту. Композиції можуть мати такі форми, як суспензії, розчини або емульсії в масляних або водних носіях, і можуть містити засоби, що сприяють приготуванню композицій, такі як засоби, що сприяють суспендуванню, стабілізації і/або диспергуванню. Альтернативно, активний інгредієнт може мати форму порошку для наступного розведення відповідним носієм, наприклад, стерильною, вільною від пірогенів водою, безпосередньо перед використанням.
Активні сполуки відповідно до даного винаходу можуть бути також включені до складу ректальних композицій, таких як супозиторії або утримуючі клізми, що містять, наприклад, традиційні основи для супозиторію, такі як олія какао або інші гліцериди. сч
Для цілей інтраназального введення або введення інгаляцією активні сполуки відповідно до даного винаходу звичайно доставляються у вигляді розчину або суспензії з контейнера з розпилювальним насосом, з якого вміст і) видавлюється або виштовхується пацієнтом, або у вигляді аерозольного спрея з контейнера під тиском або з небулайзера при використанні відповідного пропеленту, наприклад, дихлордифторметану, трихлорфторметану, дихлортетрафторетану, двоокису вуглецю або іншого придатного газу. У випадку аерозольного контейнера під ду зо тиском, стандартна доза може визначатися за допомогою клапана, що дозволяє подавати відміряну кількість аерозолю. Контейнер під тиском або небулайзер можуть включати розчин або суспензію активної сполуки. со
Капсули і картриджі (зроблені, наприклад, з желатину), використовувані в інгаляторі або інсуфляторі, можуть М включати до складу композиції порошкову суміш сполуки відповідно до даного винаходу з відповідною порошковою основою, такою як лактоза або крохмаль. с
Пропонована доза активних сполук відповідно до даного винаходу для перорального, парентерального або ча трансбукального введення середній дорослій людині з метою лікування зазначених вище станів (наприклад, ревматоїдного артриту) складає від 0,1 до 100О0мг активного інгредієнта на стандартну дозу, що може бути введена, наприклад, при прийомі від 1 до 4 разів на день.
Аерозольні композиції для лікування зазначених вище станів (наприклад, ревматоїдного артриту) у середньої « дорослої людини переважно виготовляються таким чином, щоб кожна відмірювана доза або "впорскування" з с аерозолю містили від 20мкг до 100Омкг сполуки відповідно до даного винаходу. Загальна добова доза вживаного . аерозолю знаходиться в діапазоні від О,їмг до 100Омг. Введення може бути розподілене на кілька разів на день, и?» наприклад на 2, З, 4 або 8 разів, при цьому щоразу можуть вводитися 1, 2 або З дози.
Активні агенти можуть бути введені у композицію, яка дозволяє здійснювати пролонговану доставку з
Використанням відомих у техніці методів. Приклади таких композицій можуть бути знайдені в патентах США З -І 538 214, 4 060 598, 4 173 626, З 119 742 і З 492 397.
Сполуки відповідно до даного винаходу можуть також застосовуватися в сумісній терапії разом з іншими ю терапевтичними засобами, такими як засоби для імуносупресії Т-клітин, такими як циклоспорин А або ЕК-506, зі -І стероїдними агентами, такими як СеїЇсер(ф, або з класичними протизапальними засобами (наприклад, з інгібіторами циклооксигенази/ліпоксигенази), такими як тенідап, аспірин, ацетамінофен, напроксен і піроксикам. бо Наведені нижче приклади ілюструють способи одержання сполук відповідно до даного винаходу. Точки
Ге) плавлення не кореговані. Дані ЯМР наведені в частинах на мільйон (д) і відносяться до сигналу дейтерію від розчинника для зразка (до дейтерію хлороформу, якщо особливо не обговорене інше). Комерційні реагенти використовуються без додаткового очищення. ТГФ позначає тетрагідрофуран. ДМФ позначає дв Н.Н-диметилформамід. Хроматографія означає колонкову хроматографію, яку проводять на колонках із силікагелем 32-63мм під тиском азоту (флеш-хроматографія). Мас-спектри низького дозволу (І КМ5) записують
Ф) або на приладі НемлЛей РасКага 59899 з використанням хімічної іонізації (амонію), або на платформі з хімічною ка іонізацією при атмосферному тиску (АРСІ) типу Різопз (або Місго Мазз), яка використовує як іонізуючого агента суміш 50/50 ацетонітрилу і води з 0,195 мурашиною кислотою. Кімнатна температура або температура бо навколишнього середовища означає 20-252С. Усі неводні реакції проводять в атмосфері азоту з міркувань зручності і досягнення максимальних виходів. Концентрування при зниженому тиску означає використання роторного випарника. Назви сполук відповідно до даного винаходу вказуються згідно з комп'ютерною версією
Аціопот 2.0 раїсн-2 від виробника інформаційних систем Веївівїп Іптогтайопззузіете СтрнН (ІЗВМ 3-89536-976-4). 65 Приклад 1 (1-(З-фторбензил)-2,7-дигідрокси-4-(1Н-імідазол-2-іл)-7-метилоктилі|амід хіноксалін-2-карбонової кислоти
До розчину 3-(5-42-(3-фторфеніл)-1-(хіноксалін-2-карбоніл)аміно|)етил)-2-оксотетрагідрофуран-3-іл)-1,1-диметилпропілового ефіру трифтороцтової кислоти (212мг; 0,378ммоль) у метанолі (4мл) додають диметилацеталь аміноацетальальдегіду (0,375мл; 3,44мММ) і перемішують протягом 14 днів. Реакційну суміш концентрують з одержанням сирого продукту, який очищають хроматографією на силікагелі з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (197мг; 9190). 3-(2,2-диметоксіетилкарбамоїл)-1-12-(3-фторФеніл)-1-((хіноксалін-2-карбоніл)аміно|етил)-6б-гідрокси-б6-метил гептиловий ефір оцтової кислоти 70 До розчину І4-(2,2-диметоксіетилкарбамоїл)-1-(3-фторбензил-2,7-дигідрокси-7-метилоктил|аміду хіноксалін-2-карбонової кислоти (192мг; 0,33бммоль) у піридині (О,бмл) додають диметиламінопіридин (ДМАП) (1Омг; 0,082ммоль) і оцтовий ангідрид (0,09Змл; 0,984ммоль). Отриманий розчин перемішують протягом З годин, потім розбавляють метиленхлоридом і промивають 1М хлористоводневою кислотою. Органічний шар сушать над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують з одержанням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді білої 7/5 піни (198мг; 9696). (1--2-(3З-фторфенілі|-1-Кхіноксалін-2-карбоніл)аміно|етил)-6б-гідрокси-3-(1Н-імідазол-2-іл)-6-метилгептилови й ефір оцтової кислоти
До розчину 3-(2,2-диметоксіетилкарбамоїл)-1-12-(3-фторфеніл)-1-(хіноксалін-2-карбоніл)аміно|етил)-6б-гідрокси-б-метилгепт го Млового ефіру оцтової кислоти (150мг; 0,245ммМоль) в оцтовій кислоті (2мл) додають ацетат амонію (1,5г; 19,5ммоль). Отриману суміш нагрівають до 1159 протягом З годин, охолоджують до температури навколишнього середовища і розбавляють етилацетатом. Потім розчин нейтралізують насиченим водним розчином бікарбонату натрію. Органічний шар сушать над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують.
Хроматографія на силікагелі дає зазначену в заголовку сполуку (22,5мг; 17965). с (1-(З-фторбензил)-2,7-дигідрокси-4-(1Н-імідазол-2-іл)-7-метилоктиліІамід хіноксалін-2-карбонової кислоти
До розчину о 1-2-(3-фторфеніл)-1-((хіноксалін-2-карбоніл)аміно|етил)-6б-гідрокси-3-(1Н-імідазол-2-іл)-б-метилгептилового ефіру оцтової кислоти (32мг; 0,058ммоль) у метанолі (ї1мл) додають карбонат калію (10Омг; 0,724ммоль).
Отриманий розчин перемішують протягом 2 годин і потім концентрують. Сирий продукт розчиняють у суміші Ге») зо Метиленхлориду і води. Органічний шар сушать над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують.
Хроматографія на силікагелі дає зазначену в заголовку сполуку (З2мг; »10090). со
Сполуки, зазначені в заголовках прикладів 2-15, одержують за методикою, аналогічною наведеній у прикладі ї- 1.
Тк с
У пит тт в. он Кк пояютя | Ї 5 Е Ї ї фі ід « он шщ с ссу Ї ч й м ,» он п й Ї щи ро Б м -і Те н іме) -І о 50 3е)
Ф) іме) 60 б5 со ; беж А , | хо он б Я Е Й
З М
Ще а / Х
Й рі сій,
Е н 7 ї Е і " М и їх ! ) рі о;
Н
Й г 5
М
(А ув / н
ШИ
С
1 Бех Б. щ М й ОО І Х ую н
Е
7 ; 7 с зи І х
М ! н й Є 18 Ф зо со" В й щі ЖК в.
ПІ с т кл С м те іх
І У ну їх о ро У Й - с ОН . - ги «А ГУ " 7 5 ; / -І Е
Ге 15 щі -іж м
С І ух М -і й | н о 50 Е (Че) Приклад 16
П1-бензил-7-фтор-2-гідрокси-7-метил-4-(4Н-І11,2,А)гриазол-З3-іл)октиліІамід хіноксалін-2-карбонової кислоти
З-карбамоїл-6-фтор-6-метил-1-12-феніл-1-((хіноксалін-2-карбоніл)аміно)етилігептиловий ефір оцтової кислоти
До розчину (1-бензил-4-карбамоїл-7-фтор-2-гідрокси-7-метилоктил)аміду хіноксалін-2-карбонової кислоти о (1,01г; 2,14ммоль) у піридині (4мл) додають диметиламінопіридин (ДМАП) (б5мг; О0,53Зммоль) і оцтовий ангідрид (0,40Омл; 4,23ммоль). Отриманий розчин перемішують протягом 2 годин, потім розбавляють метиленхлоридом і іме) промивають ЇМ хлористоводневою кислотою. Органічний шар сушать над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують з одержанням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді білої піни (1,16г; 2100905). 60 3-«(диметиламінометиленкарбамоїл)-6-фтор-6-метил-1-(2-феніл-1-((хіноксалін-2-карбоніл)аміно)етил)гептилов ий ефір оцтової кислоти
Розчин З-карбамоїл-6-фтор-6-метил-1-2-феніл-1-((хіноксалін-2-карбоніл)-аміно|Іетил)гептилового ефіру оцтової кислоти (522мг; 1,03ммоль) у диметилацеталі М,М-диметилформаміду (2мл) нагрівають до 509С протягом двох годин, охолоджують до температури навколишнього середовища і розбавляють 65 метиленхлоридом і водою. Органічний шар промивають насиченим водним розчином хлориду натрію, сушать над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують з одержанням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді білої піни (580 мг; 10090). б-фтор-6б-метил-1-(2-феніл-1-(хіноксалін-2-карбоніл)аміно|етил)-3-(4Н-(1,2,4)гриазол-З-іл)гептиловий ефір оцтової кислоти
До розчину 3-(диметиламінометиленкарбамоїл)-6-фтор-6-метил-1-2-феніл-1-((хіноксалін-2-карбоніл)аміно|)етил)гептилового ефіру оцтової кислоти (580мг; 1,03ммоль) в оцтовій кислоті (2,5мл) додають гідразин (З5мас. 90 у воді; 0,04Омл). Отриманий розчин нагрівають до 502С протягом 4 годин, охолоджують до температури навколишнього середовища, розбавляють етилацетатом і нейтралізують насиченим водним розчином бікарбонату натрію. 7/0. Органічний шар сушать над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують з одержанням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді білої піни (58Омг, »100965).
П1-бензил-7-фтор-2-гідрокси-7-метил-4-(4Н-І11,2,А)гриазол-З3-іл)октиліІамід хіноксалін-2-карбонової кислоти
До розчину б-фтор-6б-метил-1-(2-феніл-1-(хіноксалін-2-карбоніл)аміно|-етил)-3-(4Н-І(1,2,4|)триазол-З-іл)угептилового ефіру 7/5 оцтової кислоти (575мг; 1,08ммоль) у метанолі (10мл) додають карбонат калію (27бмг; 2,00ммоль), перемішують протягом 5 годин і концентрують. Сирий продукт розчиняють у етилацетаті і воді. Потім органічний шар промивають насиченим водним розчином хлориду натрію, сушать над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують. Хроматографія на силікагелі дає зазначену в заголовку сполуку (459мг; 87905).
Сполуки відповідно до прикладів 17-18 одержують згідно з методикою, аналогічною тій, що описана в прикладі 16. я 1 бабу он є с
Іл ПО 16 0 20 3516 16 З о
Е -К
Бк со й ре р хі н он (22) 8 Е М (ге) ч хх - с
Е і -
Приклад 19 (1-бензил-4-(4,5-дигідро-1Н-імідазол-2-іл)-7-фтор-2-гідрокси-7-метилоктиліамід хіноксалін-2-карбонової кислоти « (1-бензил-4-(4,5-дигідро-1Н-імідазол-2-іл)-7-фтор-2-гідрокси-7-метилоктиліамід хіноксалін-2-карбонової шщ с кислоти й До розчину етилендіаміну (0,04Омл; 0,598ммоль) у толуолі (2мл) при -1093 додають триметилалюміній (2,0М "» у гексанах; 0,30Омл; 0,б0Оммоль) і перемішують протягом 15 хвилин. Потім додають розчин 11-(4-(3-фтор-3-метилбутил)-5-оксотетрагідрофуран-2-іл|-2-фенілетил)іаміду хіноксалін-2-карбонової кислоти (250мг; 0,55бммоль) у толуолі (Змл) і реакційну суміш нагрівають до температури навколишнього середовища, -І після чого кип'ятять зі зворотним холодильником протягом З годин. Далі реакційну суміш охолоджують до температури навколишнього середовища і реакцію гасять шляхом обережного додавання води (мл). Розчин о розбавляють метиленхлоридом і метанолом і потім фільтрують, промиваючи фільтрат метанолом. Органічний -І матеріал концентрують і сирий продукт очищають хроматографією на силікагелі з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (74мг; 1790). бо Сполуки, зазначені в заголовках прикладів 20-21, одержують, дотримуючись методики, аналогічної тій, що (Че) описана в прикладі 19.
Г- 1 вику 29 оно о Се (КО 22 5 6 0 1 « .« С ко ке | А Ї
Оу 60 он
Р - Е г ву к Н б5 Е
Приклад 22
І4-(5-аміно-(1,3,Доксадіазол-2-іл)-1-бензил-7-фтор-2-гідрокси-7-метилоктиліамід хіноксалін-2-карбонової кислоти (1-бензил-7-фтор-4-гідразинокарбоніл-2-гідрокси-7-метилоктилі|амідхіноксалін-2-карбонової кислоти
До розчину 11-(4-(3-фтор-3-метилбутил)-5-оксотетрагідрофуран-2-іл|-2-фенілетил)аміду хіноксалін-2- карбонової кислоти (220мг; 0,489ммоль) у метанолі (5мл) додають надлишок гідразину (0,500мл) і перемішують протягом 18 годин. Реакційну суміш концентрують з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (222мг, 9496).
І4-(5-аміно-(1,3,Доксадіазол-2-іл)-1-бензил-7-фтор-2-гідрокси-7-метилоктиліамід хіноксалін-2-карбонової 7/0 Кислоти
До розчину (1-бензил-7-фтор-4-гідразинокарбоніл-2-гідрокси-7-метилоктил|аміду хіноксалін-2-карбонової кислоти (110мг; 0,228ммоль) у діоксані (О,5мл) і воді (О,бмл) додають бромціан (З1мг; 0,296бммоль) і гідрокарбонат калію (Зімг; 0,31О0ммоль). Реакційну суміш нагрівають до кипіння зі зворотним холодильником протягом 1 години і потім охолоджують до температури навколишнього середовища. Суміш діоксан/вода /5 Видаляють за допомогою додавання бензолу (5мл) і наступного концентрування (2х). Твердий матеріал, що залишився, розчиняють у етилацетаті і воді. Шари розділяють і водний шар екстрагують етилацетатом. Об'єднані органічні фракції сушать над сульфатом натрію і концентрують. Перекристалізація сирого продукту з використанням суміші етилацетату, гексанів і метанолу дає зазначену в заголовку сполуку (б4мг; 55905).
Сполуки, зазначені в заголовках прикладів 23-33, одержують, дотримуючись методики, аналогічної тій, що описана в прикладі 22. в еру он є жо ж ШО 2 ОЗ А - ся со В о
Е Ж ж, он (22) 24 Е ! й жо, ч-
Он сч 5
Гу ї й г / г" Ж ж,
Он « 26 ї
С В М-м - є д М А, с ! о и Он а 57 б Е со" ні 2 з в й Хо, - Е іме) -І о 50 3е)
Ф) іме) 60 б5 до НІ
Кк ' Жов,
Е
(А М-ч
М
70 о
Р
30 ї р щ-м із - о
Е
Ка Е со? н й и Б ї
МУ Н р Ж он, ре г Е ! я ш- ' о М ХК ж о с й су я о
М
Хо ж
Приклад 34 Ге) (1-бензил-7-фтор-2-гідрокси-7-метил-4-(5-оксо-4,5-дигідро-І(1,3,Цоксадіазол-2-іл)іоктилІ|амід со хіноксалін-2-карбонової кислоти (1-бензил-7-фтор-2-гідрокси-7-метил-4-(5-оксо-4,5-дигідро-І(1,3,Цоксадіазол-2-іл)іоктилІ|амід - хіноксалін-2-карбонової кислоти сч
До розчину (1-бензил-7-фтор-4-гідразинокарбоніл-2-гідрокси-7-метилоктил| аміду хіноксалін-2-карбонової кислоти (62мг; 0,129ммоль) у тетрагідрофурані (2мл) додають триетиламін (0,018мл; 0,129ммоль) і при 0гС ї- додають карбонілдіїмідазол (23мг; 0,142ммоль). Реакційній суміші дозволяють нагрітися до температури навколишнього середовища і перемішують її протягом 20 годин, після чого розбавляють етилацетатом (1Омл) і гексаном (2мл). Суміш промивають насиченим водним розчином хлориду амонію, насиченим водним розчином « бікарбонату натрію і насиченим водним розчином хлориду натрію. Органічний шар сушать над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують. Хроматографія на силікагелі дає зазначену в заголовку сполуку (54мг; 8295). - с Сполуки, зазначені в заголовках прикладів 35-36, одержують, дотримуючись методики, аналогічної тій, що и описана в прикладі 34. и? в? его з он Кк -І о " ? Е 7 : МАМ й их - се" Ж о 50
Он 3е) 5
МН ой МА и оо он
Ф) ко Приклад 37 (1-бензил-4-(4,5-дигідрооксазол-2-іл)-7-фтор-2-гідрокси-7-метилоктиліамід хіноксалін-2-карбонової кислоти во 2-(3-фтор-3-метилбутил)-4-гідрокси-б6-феніл-5-(хіноксалін-2-карбоніл)-аміно|їгексанова кислота
До розчину 11-(4-(3-фтор-3-метилбутил)-5-оксотетрагідрофуран-2-іл|-2-фенілетил) аміду хіноксалін-2-карбонової кислоти (4г; 8,90ммоль) у тетрагідрофурані додають гідроксид літію (1М у воді, 28мл) і перемішують протягом 2 годин. Потім реакційну суміш концентрують і далі концентрують з бензолу (2хХ) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (4,2г; 100965). 65 4-(трет-бутилдиметилсиланілоксиУ2-(3-фтор-3-метилбутил)-6-феніл-5-|((хіноксалін-2-карбоніл)аміно|гексанова кислота
До розчину 2-(3-фтор-3-метилбутил)-4-гідрокси-б6-феніл-5-((хіноксалін-2-карбоніл)аміно|гексанової кислоти (1,63г; 3,49ммоль) у диметилформаміді (1Омл) додають т-бутилдиметилсилілхлорид (3,2г; 20,9ммоль) та імідазол (2,9г; 41,9ммоль). Реакційну суміш перемішують протягом 4 днів, після чого реакцію гасять метанолом і перемішують ще протягом 0,5 години. Розчин потім розбавляють діетиловим ефіром і водою. Органічний шар промивають насиченим водним розчином хлориду натрію, сушать над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують. Хроматографія на силікагелі дає зазначену в заголовку сполуку (784мг; 39965).
П1-бензил-2-(трет-бутилдиметилсиланілокси)-7-фтор-4-(2-гідроксіетил-карбамоїл)-7-метилоктиліамід хіноксалін-2-карбонової кислоти 70 До розчину 4-(трет-бутилдиметилсиланілокси)-2-(3-фтор-3-метилбутил)-6-феніл-5-((хіноксалін-2-карбоніл)аміно|)гексанової кислоти (515мг; 0,885бммоль) у метиленхлориді (Омл) додають етаноламін (0,08О0мл, 1,3Зммоль), 1-гідроксибензотриазол (215мг; 1,59ммоль), гідрохлорид 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодіїміду (288мг; 1,5б0ммоль) і триетиламін (0,247мл; 1,77ммоль). Отриманий розчин перемішують протягом 17 годин, потім /5 розбавляють етилацетатом і промивають водою і потім насиченим водним розчином хлориду натрію. Далі органічний шар сушать над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують. Хроматографія на силікагелі дає зазначену в заголовку сполуку (34Змг; 6296). (П1-бензил-2-(трет-бутилдиметилсиланілокси)-4-(4,5-дигідрооксазол-2-іл)-7-фтор-7-метилоктилі|амід хіноксалін-2-карбонової кислоти
До розчину (1-бензил-2-(трет-бутилдиметилсиланілокси)-7-фтор-4-(2-гідроксіетилкарбамоїл)-7-метилоктиліаміду хіноксалін-2-карбонової кислоти (100мг; 0,16бО0ммоль) у метиленхлориді (1,5мл) додають трифенілфосфін (бЗмг; 0,24О0ммоль), гексахлоретан (57мг; 0,240О0ммоль) і триетиламін (0,045мл; 0,320ммоль). Реакційну суміш перемішують протягом 2 годин і потім хроматографують на силікагелі з одержанням зазначеної в заголовку сч ов сполуки (72,5Ммг; 75790). (1-бензил-4-(4,5-дигідрооксазол-2-іл)-7-фтор-2-гідрокси-7-метилоктиліамід хіноксалін-2-карбонової кислоти і)
До розчину (1-бензил-2-(трет-бутилдиметилсиланілокси)-4-(4,5-дигідро-оксазол-2-іл)-7-фтор-7-метилоктиліаміду хіноксалін-2-карбонової кислоти (41мг; О,Ообвдммоль) у тетрагідрофурані (0,7Омл) додають ду зо трисідиметиламіно)сульфо-(триметилсилілудифторид (5бмг; 0,20Зммоль). Реакційну суміш перемішують протягом 1 години, після чого гасять реакцію метанолом і концентрують. Хроматографія на силікагелі дає со зазначену в заголовку сполуку (27 ,8мг; 84905). ч-
Сполуки, зазначені в заголовках прикладів 38-49, одержують, дотримуючись методики, аналогічної тій, що описана в прикладі 37. с в і - ву он є ля ТИ З 252 21 2 5 6 - «
Е ж-2 М с он 2» Й Ї во о У жо -і 5 тр й ю ще мо ж й т оо 50 м сок о Й
Ф жи он со АХ й 1 о
І а ре рі | хи о шк. де , 58 ? Й . , со хе 60 Н ро ' Ф
СЕ б5 лях ТЕО 0 216270 2 16 2
Б о
Е . 45 І | ; са но ї- и ро. У Ж
Е щі ;
Ш йв й
М і ; - ' 47 «Ж
М. а
С, о;
Е 6;
М. | й и й гі с
М Ге! дв ух ре ро З хни о
Приклад 50 (1-бензил-7-фтор-2-гідрокси-7-метил-4-оксазол-2-ілоктил)амід хіноксалін-2-карбонової кислоти (о)
П1-бензил-2-(трет-бутилдиметилсиланілокси)-7-фтор-7-метил-4-(2-оксоетилкарбамої!л)октил|амід со хіноксалін-2-карбонової кислоти
До розчину - (1-бензил-2-(трет-бутилдиметилсиланілокси)-7-фтор-4-(2-гідроксіетилкарбамоїл)-7-метилоктиліаміду сч хіноксалін-2-карбонової Кислоти (25Омг; О,40О0ммоль) у метиленхлориді додають 1,1,1-триацетокси-1,1-дигідро-1,2-бензіодоксол-3(13)-ОН Іперіодинан Десса-Мартина| (34Омг; 0,80О0ммоль). /Їч«
Реакційну суміш перемішують протягом 2 годин, після чого розбавляють діетиловим ефіром і гасять реакцію сумішшю (1:1) насиченого водного розчину тіосульфату натрію і бікарбонату натрію. Шари розділяють і водний шар екстрагують етилацетатом. Об'єднані органічні фракції промивають сумішшю (1:11) насиченого водного « розчину тіосульфату натрію і бікарбонату натрію, водою і насиченим водним розчином хлориду натрію.
Органічний шар потім сушать над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують. - с Хроматографія на силікагелі дає зазначену в заголовку сполуку (23Змг; 94905). "з (1-бензил-2-(трет-бутилдиметилсиланілокси)-7-фтор-7-метил-4-оксазол-2-ілоктиліамід " хіноксалін-2-карбонової кислоти
До розчину (|1-бензил-2-(трет-бутилдиметилсиланілокси)-7-фтор-7-метил-4-(2-оксоетилкарбамоїл)октил|аміду хіноксалін-2-карбонової кислоти (23Омг; 0,369ммоль) у метиленхлориді (3,5мл) додають трифенілфосфін (145мг; -і 0О,554ммоль), гексахлоретан (131мг; 0,554ммоль) і триетиламін (0,10Змл; 0,739ммоль). Реакційну суміш т перемішують протягом 16 годин і потім концентрують. Хроматографія на силікагелі дає зазначену в заголовку сполуку (137мг; 6296). -і (бензил-7-фтор-2-гідрокси-7-метил-4-оксазол-2-ілоктил)амід хіноксалін-2-карбонової кислоти
До розчину (1-бензил-2-(трет-бутилдиметилсиланілокси)-7-фтор-7-метил-4-оксазол-2-ілоктилІаміду хіноксалін-2-карбонової кислоти (13Змг; 0,220ммоль) у тетрагідрофурані (2мл) додають іЧе) (триметилсиліл)удифторид трис(диметил-аміно)сірки (18Омг; 0,6бОммоль). Реакційну суміш перемішують протягом 1 години, після чого гасять реакцію метанолом і суміш концентрують. Хроматографія на силікагелі дає зазначену в заголовку сполуку (7Змг; 68965).
Сполуки, зазначені в заголовках прикладів 51-61, одержують відповідно до методики, аналогічної тій, що описана в прикладі 50.
Ф) іме) 60 б5
Гзй ана оно ря бю
З о те Бі жи он 52 б Е
ЩІ о то ай Б ж он 53 9 а У ХА он ! 54 Ї т С й У Кк є М он
Ї Ї І ре; у ШК
М
Е
Й І: Е Й
Ж й (8) лика ГО
КІ т 5 Ф
Бе (в;
ХА Ї у Х | і У ху со
Е
5 - . о зі с м.
Е
58 у Е ноу
С й ре У м « - с я і й Х ТЕЛ: : . жирок - 45 вт , с о сить о: оо | м. ко Й | М -І
Приклад 62 со (4-бензолсульфоніл-1-бензил-2-гідрокси-7-метилоктил)амід хіноксалін-2-карбонової кислоти
Ге) Бензиловий складний ефір (4-бензолсульфоніл-1-бензил-2-гідрокси-7-метилоктил) карбамінової кислоти
До розчину 3,0 еквівалентів (4-метилпентан-1-сульфоніл)бензолу (попередньо приготованого за Гаоні |Саопі,
У. Огд. Спет. 1982, 47, 25641) в тетрагідрофурані, охолодженому до -789С, додають 3,0 еквіваленти Н-бутиллітію і перемішують суміш протягом 30 хвилин. Потім додають по краплях один еквівалент бензилового складного ефіру (1-оксираніл-2-фенілетил)карбамінової кислоти (попередньо приготованого за Калдором іФ) ІКаїдог, еї аї., /. Мед. Спет., 1997, р.39791) у ТГФ і перемішують реакційну суміш протягом 1,5 години. Після ко цього реакцію гасять насиченим водним розчином бікарбонату натрію і нагрівають реакційну суміш до температури навколишнього середовища. Після проведення стандартних процедур водної обробки та екстракції бо З наступними концентруванням і хроматографією на силікагелі одержують зазначену в заголовку сполуку. 2-аміно-5-бензолсульфоніл-8-метил-1-фенілнонан-3-ол
До розчину бензилового складного ефіру (4-бензолсульфоніл-1-бензил-2-гідрокси-7-метилоктил)карбамінової кислоти в етанолі додають 1Омольбо гідроксиду паладію на вугіллі. Суміш потім струшують на струшуючому пристрої Парра (Раїт зпакег) в атмосфері водню під тиском 50 фунтів/кв. дюйм протягом приблизно 18 годин. 65 Каталізатор видаляють фільтруванням і розчин концентрують з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. (4-бензолсульфоніл-1-бензил-2-гідрокси-7-метилоктил)амід хіноксалін-2-карбонової кислоти
До розчину одного еквівалента 2-аміно-5-бензолсульфоніл-8-метил-1-фенілнонан-3-олу в метиленхлориді додають по 1,05 еквівалента кожного з 2-хіноксалінкарбонової кислоти, М-метилморфоліну і гексафторфосфату
О-бензотриазол-1-іл-М,М,М',М'-тетраметилуронію. Реакційну суміш перемішують при температурі навколишнього
Середовища протягом 18 годин. Після проведення стандартних процедур водної обробки та екстракції з наступними концентруванням і хроматографією на силікагелі одержують зазначену в заголовку сполуку.
Сполуки, зазначені в заголовках прикладів 63-72, одержують, дотримуючись методики, аналогічної тій, що описана в прикладі 62. в й шин он
Прякльх | КЕ
Е дні 5 " | "о он м Ї Е бо
Ср З ! Е г Що,
І он 5 5
Зк 5 со" х
Ї с 7 он о 56 га ї 0, й: 87 ща не рі Ще і дк (о)
Зо : со щі КЕ 06 со" рі У ї-
М й с щ. ї5 я т 5-5 - . 5 тд" о р хо
Е « - . шини че 5-5 и"? с | з же» мого н - 7 ї 55 (и 8 ю во Ко. У хо 7 Е бо 70 Ї Е со 0,0 (2; | ме Що хе 7 ід; я 72 0 Е і. 99 со 0,0
Ф) й хо іме) во Приклад 73 1-бензил-7-фтор-2-гідрокси-7-метил-4-тіокарбамоїлоктил)амід хіноксалін-2-карбонової кислоти б-фтор-6б-метил-1-(2-феніл-1-(хіноксалін-2-карбоніл)аміно|етил)-З-тіокарбамоїлгептиловий ефір оцтової кислоти
До розчину 1,0 еквівалента 65 З-карбамоїл-б-фтор-б-метил-1-(2-феніл-1-|(хіноксалін-2-карбоніл)аміно|)етил)гептилового ефіру оцтової кислоти в тетрагідрофурані, охолодженому до 09С, по краплях додають 0,5 еквівалента реактиву Лавессона. Жовтій суспензії дають нагрітися до кімнатної температури і перемішують протягом приблизно 5 годин. Далі реакційну суміш концентрують насухо і потім очищають хроматографією на силікагелі з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. (1-бензил-7-фтор-2-гідрокси-7-метил-4-тіокарбамоїлоктил)амід хіноксалін-2-карбонової кислоти
До розчину 1,0 еквівалента б-фтор-6б-метил-1-(2-феніл-1-(хіноксалін-2-карбоніл)аміно|етил)-З-тіокарбамоїлгептилового ефіру оцтової кислоти в метанолі додають 2,0 еквіваленти карбонату калію, перемішують протягом приблизно 5 годин і концентрують. Неочищений продукт розчиняють у етилацетаті і воді. Органічний шар потім промивають /о насиченим водним розчином хлориду натрію, сушать над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують.
Хроматографія на силікагелі дає зазначену в заголовку сполуку.
Сполуки, зазначені в заголовках прикладів 74-76, одержують, дотримуючись методики, аналогічної тій, що описана в прикладі 73. ія во і: их он (пови ОТ 0016010 7 Е о 5 ві ух м
М
Мн, он пе ОО (020 2255460 см 5 5 о
Со ни га Мн, он 76 (г Е (22) к й
Со со (й Н, у
Е с
Приклад 77 ї- (1-бензил-4-карбамімідоїл-7-фтор-2-гідрокси-7-метилоктил)амід хіноксалін-2-карбонової кислоти
З-карбамімідоїл-б6-фтор-6-метил-1-12-феніл-1-К(хіноксалін-2-карбоніл)аміно|)етилігептиловий складний ефір оцтової кислоти
До розчину б-фтор-6б-метил-1-(2-феніл-1-(хіноксалін-2-карбоніл)аміно|-етил)-3-тіокарбамоїлгептилового « ефіру оцтової кислоти в ацетоні додають надлишок метилйиодиду. Потім реакційну суміш кип'ятять зі зворотним з с холодильником протягом приблизно 2 годин, після чого охолоджують і концентрують. Неочищений продукт поглинають насиченим розчином аміаку у метанолі і перемішують протягом приблизно 15 годин. Реакційну суміш а концентрують насухо і потім очищають хроматографією на силікагелі з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. (1-бензил-4-карбамімідоїл-7-фтор-2-гідрокси-7-метилоктил)амід хіноксалін-2-карбонової кислоти -І До розчину 1,0 еквівалента
З-карбамімідоїл-б6-фтор-6-метил-1-12-феніл-1-К(хіноксалін-2-карбоніл)аміно|етил)гептилового ефіру оцтової ю кислоти в метанолі додають 2,0 еквіваленти карбонату калію, перемішують протягом приблизно 5 годин і -І концентрують. Неочищений продукт розчиняють у етилацетаті і воді. Органічний шар потім промивають 5о насиченим водним розчином хлориду натрію, сушать над сульфатом натрію, фільтрують і концентрують. со Хроматографія на силікагелі дає зазначену в заголовку сполуку.
Ге) Сполуки, зазначені в заголовках прикладів 78-80, одержують, дотримуючись методики, аналогічної тій, що описана в прикладі 77. іме) 60 б5 їх туя он
Поякли (00004
В г МА щи он 78 МН не со ре рі Ж МН,
Он т «А Е МН се рі Ж,
М
Е
7 п 81 риклад (4-(ацетиліміноамінометил)-1-бензил-7-фтор-2-гідрокси-7-метилоктиліамід хіноксалін-2-карбонової кислоти (4-(ацетиліміноамінометил)-1-бензил-7-фтор-2-гідрокси-7-метилоктиліамід хіноксалін-2-карбонової кислоти
До розчину 1,0 еквівалента (1-бензил-4-карбамімідоїл-7-фтор-2-гідрокси-7-метилоктил)аміду сч хіноксалін-2-карбонової кислоти в метиленхлориді додають 1,0 еквівалента триетиламіну і потім 1,0 еквівалента ацетилхлориду. Реакційну суміш перемішують при температурі навколишнього середовища протягом приблизно і) 5 годин. Після проведення стандартних процедур водної обробки та екстракції з наступним концентруванням і хроматографією на силікагелі одержують зазначену в заголовку сполуку.
Сполуки, зазначені в заголовках прикладів 82-86, одержують, дотримуючись методики, аналогічної тій, що Ге! зо описана в прикладі 81. е (ее) вити їм он є с
Приклад | маш лини СИ
Зо 85 Ж Е о - се им, во; і й У ко, - їн Мн, « 83 й со й ї з
М с Ж сн, :» й че, 84 5 Е о се с а і: м сн, й І му -4 єтмн, і он ко щи Гі
С ви «сн, т І ж бо он Мн, ве Е в) й со А) Хі ! мон,
Ж
; ме,
Е
ІФ) Приклад 87 іме) (4-(амінометансульфонілімінометил)-1-бензил-7-фтор-2-гідрокси-7-метилоктиліІамід хіноксалін-2-карбонової кислоти 60 (4-(амінометансульфонілімінометил)-1-беюйил-7-фтор-2-гідрокси-7-метилоктиліамід хіноксалін-2-карбонової кислоти
До розчину 1,0 еквівалента (1-бензил-4-карбамімідоїл-7-фтор-2-гідрокси-7-метилоктил)аміду хіноксалін-2-карбонової кислоти у метиленхлориді додають 1,0 еквівалент триетиламіну і потім 1,0 еквівалент метансульфонілхлориду. Реакційну суміш перемішують при температурі навколишнього середовища протягом 65 приблизно 5 годин. Після проведення стандартних процедур водної обробки та екстракції з наступним концентруванням і хроматографією на силікагелі одержують зазначену в заголовку сполуку.
Сполуки, зазначені в заголовках прикладів 88-94, одержують за методикою, аналогічною тій, що описана в прикладі 87. ф вух он є 88 о Е н . й: 0,,0 бою ! м сн,
Он М, ля Є 72 1622 3516 2 20413
ВО соу ою г "сн,
Он Ме 86 Ї, Е о) зо
М сн,
Е Ж
МН, с 9 5
ХУ ем й зо 7 й Є й А
М Ссн,
КОЖ,
Н, (2) о Е но, 9.0 (ее) 2 ха к « "сн, у он Ж с
Я г; - ре 0,0
С ря -- м св, он Ж чн, ч а н Е - с С Б н нен, . а Е Ж кн, -І Приклад 95
І4-(ціаноїміноамінометил)-1-бензил-7-фтор-2-гідрокси-7-метилоктиліІамід хіноксалін-2-карбонової кислоти ю І4-(ціаноїміноамінометил)-1-бензил-7-фтор-2-гідрокси-7-метилоктиліІамід хіноксалін-2-карбонової кислоти -І До розчину 1,0 еквівалента (1-бензил-4-карбамімідоїл-7-фтор-2-гідрокси-7-метилоктил)аміду хіноксалін-2-карбонової кислоти в метиленхлориді додають 1,0 еквівалента бромціану. Реакційну суміш со перемішують при температурі навколишнього середовища протягом приблизно 15 годин. Після проведення
Ге) стандартних процедур водної обробки та екстракції з наступними концентруванням і хроматографією на силікагелі одержують зазначену в заголовку сполуку.
Сполуки, зазначені в заголовках прикладів 96-98, одержують, дотримуючись методики, аналогічної тій, що дв описана в прикладі 95. іме) 60 б5 в бу он є
Спи 67222012 316 и 5 І А Е Є що ре рі же
Он з ел
М со" Ж
Мн, он
Приклад І ї --- ' А«.Ж А - - « - я - со? М
М ї
Е с
Claims (1)
- Формула винаходу о1. Сполука формули о є Ж й б овВ'я тм й со Н з он г м. або її фармацевтично прийнятна сіль, де с В" означає (Со-Со)гетероарил, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з водню, дейтерію, галогену, СМ, (С.-Св)алкілу, необов'язково заміщеного - одним або декількома атомами фтору, гідрокси, гідроксі(С.--Св)алкілу, (С--Св)алкокси, необов'язково заміщеного одним або декількома атомами фтору, (С.4-Св)алкоксі(С--Св)алкілу, НО-(С-0)-, (С.4-Св)алкіл-0О-(С-0)-, НО-(С-0)-(С4-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл-О-(С-0)-(С4-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл-(С-О)-О-, « (С4-Св)алкіл-(С-О)-0-(С4-Св)алкілу, н(О-с)-, Н(О-С)-(С.4-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл(0-С)-, З т0 (С4-Св)алкіл(0-С)-(С4-Св)алкілу, МО», аміно, (С.--Св)алкіламіно, ((С.--Св)алкіл|Ілзаміно, аміно(С.--Св)алкілу, с (С4-Св)алкіламіно(С 4-Св)алкілу, КС4-Св)алкіл|гаміно(С4-Св)алкілу, НьМ-(С-9)-, (С4-Св)алкіл-МН-(С-О)-, ; з» КС4-Св)алкіл|»М-(С-0)-, НьМм-(С-0)-(С 4-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл-НМ-(С-0)-(С4-Св)алкілу, КС4-Св)алкілІ,М-(С-0)-(С4-Св)алкілу,8ї Н(О-С)-МН-, (С4-Св)алкіл(С-О)-МН, (С4-Св)алкіл(С-О)-ІМНІ(С.-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл(С-О)-(М(С4-Св)алкіл|(С--Св)алкілу, (С4-Св)алкіл-5-, (С4-Св)алкіл-(5-0)-, (С4-Св)алкіл-5О»5-, - 35 (С4-Св)алкіл-502-МН-, НьМ-5О»5-, НоМ-5О2-(С.4-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл-НМ-5О»-(С.4-Св)алкілу, КС4-Св)алкіл|,М-505-(С4-Св)алкілу, СЕз55ОЗ-, (С4-Св)алкіл-ЗОз3-, фенілу, (С5-С.0)циклоалкілу, ко (Со-Се)гетероциклоалкілу і (Со-Со)гетероарилу; -1 в: означає феніл-«СНо)т-, нафтил-(СНао)дт-, (С5-С10)циклоалкіл-(СН 2) п-, (С4-Св)алкіл або(С.-Со)гегероарил-(СН»)п-, де т означає ціле число від нуля до чотирьох, і кожна із зазначених фенільної, (ее) нафтильної, (Сз-Со0)циклоалкільної або (Со-Со)гетероарильної частин у зазначених феніл-«СНао)т-, Ге; нафтил-(СНо)т-, (Сз-С4о)циклоалкіл-(СНо)т- або (Со-Со)гетероарил-(СН»о)п-групах може бути необов'язково заміщена одним або декількома замісниками, які вибирають необов'язково з водню, дейтерію, галогену, СМ, (С4-Св)алкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома атомами фтору, гідрокси, гідроксі(С 1-Св)алкілу, (С4-Св)алкокси, необов'язково заміщеного одним або декількома атомами фтору, (С 41-Св)алкоксі(С4-Св)алкілу, нОо-(с-9)-, (С4-Св)алкіл-О-(С-0)-, нНОо-(С-0)-(С.4-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл-О-(С-0)-(С4-Св)алкілу, (Ф) (С4-Св)алкіл-(С-О)-О, (С4-Св)алкіл-(С-О)-0-(С.4-Св)алкілу,ї Н(О-С)-, Н(О-С)-(С4-Св)алкілу, (Сі-Св)алкіл(0-С)-, ГІ (С4-Св)алкіл(0-С)-(С4-Св)алкілу, МО», аміно, (С.--Св)алкіламіно, ((С.--Св)алкіл|Ілзаміно, аміно(С.--Св)алкілу, (С4-Св)алкіламіно(С 4-Сев)алкілу, КС4-Св)алкіл|лгаміно(С.-Св)алкілу, Но м-(С-0).-, (С4-Св)алкіл-МН-(С-О)-, во КС4-Св)алкіл|2М-(С-О)-, НьМ-(С-0)-(С 4-Св)алкілу, (С1-Св)алкіл-НМ(С-О)-(С4-Св)алкілу, КС4-Св)алкілІ,М-(С-0)-(С4-Св)алкілу,8ї Н(О-С)-МН-, (С4-Св)алкіл(С-О)-МН, (С4-Св)алкіл(С-О)-ІМНІ(С.-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл(С-О)-(М(С4-Св)алкіл|(С--Св)алкілу, (С.-Св)алкіл-5-, (С4-Св)алкіл(З-:О)-, (С4-Св)алкіл-5О»5-, (С4-Св)алкіл-502-МН-, НьМ-5О»-, НоМм-505-(С4-Св)алкілу, (С4-Св)алкілнмМм-505-(С4-Св)алкілу, КС4-Св)алкіл|,М-505-(С4-Св)алкілу, СЕз5ОЗ-, (С4-Св)алкіл-5О3-, фенілу, фенокси, бензилокси, 65 (С3-С40)циклоалкілу, (Со-Со)гетероциклоалкілу і (Со-Со)гетероарилу; ВЗ позначає водень, дейтерій, (С4-Ср)алкіл, (Са-Со)циклоалкіл-(СНа)и-, (Со-Со)гетероциклоалкіл-(СН )р-,(С.-Се)гетероарил-(СН »)4- або арил-(СН»)у-, де п позначає ціле число від нуля до шести; де зазначена для К З (С4-С.о)алкільна група може бути необов'язково заміщена одним або декількома замісниками, які незалежно вибирають з водню, дейтерію, галогену, СМ, (С 4-Св)алкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома атомами фтору, гідрокси, гідроксі(С.4-Св)алкілу, (С4--Св)алкокси, необов'язково заміщеного одним або декількома атомами фтору, (С4-Св)алкоксі(С.4-Св)алкілу, нОо-(с-9)-, (С4-Св)алкіл-0О-(С0-0)-,. НО-(С-0)-(С4-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл-0О-(С-0О)-(С4-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл-(С-О)-О-, (С4-Св)алкіл-(С-О)-0-(С4-Св)алкілу, н(О-с)-, Н(О-С)-(С.4-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл(0-С)-, (С4-Св)алкіл(0-С)-(С4-Св)алкілу, МО», аміно, (С.--Св)алкіламіно, ((С.--Св)алкіл|Ілзаміно, аміно(С.--Св)алкілу,70. («Сі-Св)алкіламіно(С 1-Св)алкілу, КС4-Св)алкіл|лгаміно(С.-Св)алкілу, Но м-(С-0).-, (С4-Св)алкіл-МН-(С-О)-, КС4-Св)алкіл|»М-(С-0)-, НьМм-(С-0)-(С4-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл-НМ(С-О)-(С4-Св)алкілу, КС4-Св)алкілІ,М-(С-0)-(С4-Св)алкілу,8ї Н(О-С)-МН-, (С4-Св)алкіл(С-О)-МН, (С4-Св)алкіл(С-О)-ІМНІ(С.-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл(С-О)-(М(С4-Св)алкіл|(С--Св)алкілу, (С.-Св)алкіл-5-, (С4-Св)алкіл(З-:О)-, (С4-Св)алкіл-5О»5-, (С4-Св)алкіл-502-МН-, НьМ-5О»-, НоМм-505-(С4-Св)алкілу, (С4-Св)алкілнмМм-505-(С4-Св)алкілу,15... ЩС4-Св)алкіл|,М-505-(С4-Св)алкілу, СЕз55ОЗ-, (С4-Св)алкіл-ЗОз3-, фенілу, (С5-С.0)циклоалкілу, (Со-Сео)гетероциклоалкілу і (Со-Со)гетероарилу; і де будь-який з вуглець-вуглецевих одинарних зв'язків у зазначеному (С4-С.д)алкілі може бути необов'язково замінений подвійним вуглець-вуглецевим зв'язком; де (Са-Сто)циклоалкільна частина в зазначеній для ЖК З (Са3-С4о)циклоалкіл-(СНо) -групі може бути необов'язково заміщена від одного до трьох замісниками, які незалежно вибирають з групи, що складається з водню, дейтерію, галогену, СМ, (С4-Св)алкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома атомами фтору, гідрокси, гідроксі(С.4-Св)алкілу, (С4-Св)алкокси, необов'язково заміщеного одним або декількома атомами фтору, (С4-Св)алкоксі(С.-Св)алкілу, нОо-(с-9)-, (С4-Св)алкіл-0О-(С-0)-, нОо-(С-0)-(С.-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл-О-(С-0)-(С4-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл-(С-О)-О-, (С4-Св)алкіл-(С-О)-0-(С.4-Св)алкілу, н(О-с)-, Н(ОО-С)-(С4-Св)алкілу, (С--Св)алкіл(0О-С)-, (С4-Св)алкіл(О-С)-(С4-Св)алкілу, МО», аміно, (С.4-Св)алкіламіно, с|(С.-Св)алкіл|ламіно, аміно(С--Св)алкілу, (С4-Св)алкіламіно(С.--Св)алкілу, (С4-Св)алкіл|Ілзаміно(С.4-Св)алкілу, о НьМ-(С-9)-, (С41-Св)алкіл-МН-(С-О)-, КС4-Свалкіл|»Мм-(С-0)-, НьМм-(С-0)-(С4-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл-НМ(С-О)-(С4-Св)алкілу, ((С4-Св)алкіл|»М-(С-0)-(С.-Св)алкілу,ї Н(О-С)-МН-, (С.4-Св)алкіл(С-О)-МН, (С4-Св)алкіл(С-О)-(МНІ(С4-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл(С-О)-ІМ(С4-Св)алкіл|(С.4-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл-5-, (С4-Св)алкіл(З-:О)-, (С4-Св)алкіл-5О»5-, (С4-Св)алкіл-5БО2-МН-, НьМ-5О»5-, НьМм-50-(С.-Св)алкілу, Ф (С4-Св)алкілнМ-505-(С4-Св)алкілу, | (С.4-Св)алкіл|2М-502-(С4-Св)алкілу, СЕз5Оз3-, (С.--Св)алкіл-5О3-, фенілу, со (С3-С40)циклоалкілу, (Со-Со)гетероциклоалкілу і (Со-Со)гетероарилу; де (Сі-Св)гетероциклоалкільна частина в зазначеній для К З (Со-Со)гетероциклоалкіл-«СНо)п-групі може ї- містити від одного до трьох гетероатомів, незалежно вибраних з азоту, сірки, кисню, 25(-0), 250» або »Ме, де с зазначена (Со-Со)гетероциклоалкільна частина в зазначеній (Со-Со)гетероциклоалкіл-«СН о)0-групі може бути необов'язково заміщена за будь-яким з атомів вуглецю кільця, здатних до утворення додаткового зв'язку, - замісником, який незалежно вибирають із групи, що складається з водню, дейтерію, галогену, СМ, (С4-Св)алкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома атомами фтору, гідрокси, гідроксі(С 1-Св)алкілу, (С4-Св)алкокси, необов'язково заміщеного одним або декількома атомами фтору, (С 41-Св)алкоксі(С4-Св)алкілу, « нОо-(с-9)-, (С4-Св)алкіл-О-(С-0)-, нОо-(С-0)-(С.-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл-О-(С-0)-(С4-Св)алкілу, - 70 (С4-Св)алкіл-(0-С)-0-, (С.4-Св)алкіл-(С-О)-0-(С.4-Св)алкілу, Н(О-С)-, Н(О-С)-(С4-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл(О-С)-, с (С4-Св)алкіл(0-С)-(С4-Св)алкілу, МО», аміно, (С.--Св)алкіламіно, ((С.--Св)алкіл|Ілзаміно, аміно(С.--Св)алкілу, : з» (С4-Св)алкіламіно(С 4-Св)алкілу, КС4-Св)алкіл|гаміно(С4-Св)алкілу, НьМ-(С-9)-, (С4-Св)алкіл-МН-(С-О)-, КС4-Св)алкіл|»М-(С-0)-, НьМм-(С-0)-(С4-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл-НМ(С-О)-(С4-Св)алкілу, КС4-Св)алкілІ,М-(С-0)-(С4-Св)алкілу,8ї Н(О-С)-МН-, (С4-Св)алкіл(С-О)-МН, (С4-Св)алкіл(С-О)-ІМНІ(С.-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл(С-О)-(М(С4-Св)алкіл|(С--Св)алкілу, (С.-Св)алкіл-5-, (С4-Св)алкіл(З-:О)-, (С4-Св)алкіл-5О»5-, і (С4-Св)алкіл-5025-МН-, НьМ-505-, НьМ-505-(С4-Св)алкілу, (С1-Св)алкілнМ-505-(С4-Св)алкілу, ко КС4-Св)алкіл|,М-505-(С4-Св)алкілу, СЕз55ОЗ-, (С4-Св)алкіл-ЗОз3-, фенілу, (С5-С.0)циклоалкілу, (Со-Се)гетероциклоалкілу і (Со-Со)гетероарилу; -і не з . . . де (Со-Со)гетероарильна частина в зазначеній для К 7 (Со-Со)гетероарил-«(СН о) -групі може містити від (ее) 50 одного до трьох гетероатомів, які незалежно вибирають з азоту, сірки або кисню, причому зазначена с (Со-Се)гетероарильна частина в зазначеній (Со-Со)гетероарил-(СНо)п-групі може бути необов'язково заміщена за будь-яким з атомів вуглецю кільця, здатних до утворення додаткового зв'язку, замісником, який незалежно вибирають із групи, що складається з водню, дейтерію, галогену, СМ, (С .4-Св)алкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома атомами фтору, гідрокси, гідроксі(С.--Св)алкілу, (С--Св)алкокси, необов'язково заміщеного одним або декількома атомами фтору, (С4-Св)алкоксі(С--Св)алкілу, НО-(С-0)-, (С.4-Св)алкіл-О-(С-0).-, ГФ) НО-(С-0)-(С4-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл-О-(С-0)-(С4-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл-(С-О)-О-, 7 (С4-Св)алкіл-(С-О)-0-(С4-Св)алкілу, н(О-с)-, Н(О-С)-(С.4-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл(0-С)-, (С4-Св)алкіл(0-С)-(С4-Св)алкілу, МО», аміно, (С.--Св)алкіламіно, ((С.--Св)алкіл|Ілзаміно, аміно(С.--Св)алкілу, (С4-Св)алкіламіно(С 4-Сев)алкілу, КС4-Св)алкіл|лгаміно(С.-Св)алкілу, Но м-(С-0).-, (С4-Св)алкіл-МН-(С-О)-, 60 КС4-Св)алкіл|»М-(С-0)-, НьМм-(С-0)-(С4-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл-НМ(С-О)-(С4-Св)алкілу, КС4-Св)алкілІ,М-(С-0)-(С4-Св)алкілу,8ї Н(О-С)-МН-, (С4-Св)алкіл(С-О)-МН, (С4-Св)алкіл(С-О)-ІМНІ(С.-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл(С-О)-(М(С4-Св)алкіл|(С--Св)алкілу, (С4-Св)алкіл-5-, (С4-Св)алкіл-(5-0)-, (С4-Св)алкіл-5О»5-, (С4-Св)алкіл-502-МН-, НьМ-5О»-, НоМм-505-(С4-Св)алкілу, (С4-Св)алкілнмМм-505-(С4-Св)алкілу, КС4-Св)алкіл|,М-505-(С4-Св)алкілу, СЕз55ОЗ-, (С4-Св)алкіл-ЗОз3-, фенілу, (С5-С.0)циклоалкілу, бо (Со-Се)гетероциклоалкілу і (Со-Со)гетероарилу; і де зазначена арильна частина в зазначеній для КЗ арил-(СНо)-групі являє собою необов'язково заміщений феніл або нафтил, причому зазначений феніл і нафтил можуть бути необов'язково заміщені замісниками в кількості від одного до трьох, незалежно вибраними з групи, що складається з водню, дейтерію, галогену, СМ, (С4-Св)алкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома атомами фтору, гідрокси, гідроксі(С 41-Св)алкілу, (С4-Св)алкокси, необов'язково заміщеного одним або декількома атомами фтору, (С 41-Св)алкоксі(С4-Св)алкілу, нОо-(с-9)-, (С4-Св)алкіл-О-(С-0)-, нОо-(С-0)-(С.-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл-О-(С-0)-(С4-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл-(С-О)-О-, (С.4-Св)алкіл-(С-О)-0-(С.4-Св)алкілу, Н(О-С)-, Н(О-С)-(С4-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл(О-С)-, (С4-Св)алкіл(0-С)-(С4-Св)алкілу, МО», аміно, (С.--Св)алкіламіно, ((С.--Св)алкіл|Ілзаміно, аміно(С.--Св)алкілу,70. (С1-Св)алкіламіно(С 1-Св)алкілу, КС4-Св)алкіл|гаміно(С4-Св)алкілу, НьМ-(С-9)-, (С4-Св)алкіл-МН-(С-О)-, КС4-Св)алкіл|»М-(С-0)-, НьМм-(С-0)-(С4-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл-НМ(С-О)-(С4-Св)алкілу, КС4-Св)алкілІ,М-(С-0)-(С4-Св)алкілу,8ї Н(О-С)-МН-, (С4-Св)алкіл(С-О)-МН, (С4-Св)алкіл(С-О)-ІМНІ(С.-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл(С-О)-(М(С4-Св)алкіл|(С--Св)алкілу, (С4-Св)алкіл-5-, (С4-Св)алкіл-(5-0)-, (С4-Св)алкіл-5О»5-, (С4-Св)алкіл-502-МН-, НьМ-5О»-, НоМм-505-(С4-Св)алкілу, (С4-Св)алкілнмМм-505-(С4-Св)алкілу,175. КС4-Св)алкіл|»,мМ-5О2-(С.4-Св)алкілу, СЕз55ОЗ-, (С4-Св)алкіл-ЗОз3-, фенілу, (С5-С.0)циклоалкілу, (Со-Се)гетероциклоалкілу і (Со-Со)гетероарилу; або ВЗ і атом вуглецю, до якого він приєднаний, утворюють п'яти-семичленне карбоциклічне кільце, причому будь-який атом вуглецю в зазначеному п'ятичленному карбоциклічному кільці може бути необов'язково заміщений замісником, який вибирають із групи, що складається з водню, дейтерію, галогену, СМ,(С.-Св)алкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома атомами фтору (переважно від одного до трьох атомів фтору), гідрокси, гідроксі(С.--Св)алкілу, (Сі-Св)алкокси, необов'язково заміщеного одним або декількома атомами фтору (переважно від одного до трьох атомів фтору), (С4-Св)алкоксі(С--Св)алкілу, НО-(С-0)-, (С4-Св)алкіл-0О-(С0-0)-,. НО-(С-0)-(С4-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл-0О-(С-0О)-(С4-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл-(С-О)-О-, (С4-Св)алкіл-(С-О)-0-(С4-Св)алкілу, н(О-с)-, Н(О-С)-(С.4-Св)алкілу, (Сі-Св)алкіл(0-С)-, СІ (СА-Св)алкіл(0О-С)-(С.-Св)алкілу, МО», аміно, (С.-Св)алкіламіно, МС.--Св)алкіл|Ігзаміно, аміно(С.--Св)алкілу, о (С4-Св)алкіламіно(С 4-Сев)алкілу, КС4-Св)алкіл|лгаміно(С.-Св)алкілу, Но м-(С-0).-, (С4-Св)алкіл-МН-(С-О)-, КС4-Св)алкіл|»М-(С-0)-, НьМм-(С-0)-(С4-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл-НМ(С-О)-(С4-Св)алкілу, КС4-Св)алкілІ,М-(С-0)-(С4-Св)алкілу,8ї Н(О-С)-МН-, (С4-Св)алкіл(С-О)-МН, (С4-Св)алкіл(С-О)-ІМНІ(С.-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл(С-О)-(М(С4-Св)алкіл|(С--Св)алкілу, (С4-Св)алкіл-5-, (С4-Св)алкіл-(5-0)-, (Сі-Св)алкіл-5О2-, Ф) (С4-Св)алкіл-5025-МН-, НьМ-5О»-, НоМм-505-(С4-Св)алкілу, (С4-Св)алкілнмМм-505-(С4-Св)алкілу, КС4-Св)алкіл|,М-505-(С4-Св)алкілу, СЕз55ОЗ-, (С4-Св)алкіл-ЗОз3-, фенілу, (С5-С.0)циклоалкілу, со (Со-Со)гетероциклоалкілу і (Со-Со)гетероарилу; причому один з вуглець-вуглецевих зв'язків у зазначеному - п'яти-семичленному карбоциклічному кільці може бути необов'язково сконденсований з необов'язково заміщеним фенільним кільцем, де зазначені замісники можуть бути необов'язково вибрані з водню, дейтерію, см з5 галогену, СМ, (С4і-Св)алкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома атомами фтору (переважно від - одного до трьох атомів фтору), гідрокси, гідроксі(С4-Св)алкілу, (С1-Св)алкокси, необов'язково заміщеного одним або декількома атомами фтору (переважно від одного до трьох атомів фтору), (С4-Св)алкоксі(С.4-Св)алкілу, нОо-с-9)-, (С4-Св)алкіл-О-(С-0)-, нОо-(С-0)-(С.-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл-О-(С-0)-(С4-Св)алкілу, « (С4-Св)алкіл-(С-О)-О-, (С.4-Св)алкіл-(С-О)-0-(С.4-Св)алкілу, Н(О-С)-, Н(О-С)-(С4-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл(О-С)-,40. (С4і-Св)алкіл(О-С)-(С4-Св)алкілу, МО», аміно, (С.--Св)алкіламіно, ((С.--Св)алкіл|Ілзаміно, аміно(С.--Св)алкілу, - с (С4-Св)алкіламіно(С 4-Сев)алкілу, КС4-Св)алкіл|лгаміно(С.-Св)алкілу, Но м-(С-0).-, (С4-Св)алкіл-МН-(С-О)-, а КС4-Св)алкіл|»М-(С-0)-, НьМм-(С-0)-(С4-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл-НМ(С-О)-(С4-Св)алкілу, ,» КС4-Св)алкілІ,М-(С-0)-(С4-Св)алкілу,8ї Н(О-С)-МН-, (С4-Св)алкіл(С-О)-МН, (С4-Св)алкіл(С-О)-ІМНІ(С.-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл(С-О)-(М(С4-Св)алкіл|(С--Св)алкілу, (С4-Св)алкіл-5-, (С4-Св)алкіл-(5-0)-, (С4-Св)алкіл-5О»5-, (С1-Св)алкіл-502-МН-, НьМ-5О»-, Н2аМм-505-(С4-Св)алкілу, (С4-Св)алкілнмМ-505-(С4-Св)алкілу, -і КС4-Св)алкіл|,М-505-(С4-Св)алкілу, СЕз55ОЗ-, (С4-Св)алкіл-ЗОз3-, фенілу, (С5-С.0)циклоалкілу, т (Со-Се)гетероциклоалкілу і (Со-Со)гетероарилу; де В" означає (Со-Со)гетероарил, (Со-Со)гетероциклоалкіл, К5РеМ-сульфоніл або групу формули т 50 Х бо 5 Ух Кк іЧе) М ре й ще й й й , й де В? означає водень, дейтерій, (С--Св)алкіл, гідрокси, (С.--Св)алкокси, гідроксі(С4-Св)алкіл, (Ф) (С.-С)алкокси(С-О)-, (С3-С0)циклоалкіл-«СНо)р-,. (Со-Се)гетероциклоалкіл-(СН 2)р-,. (Со-Се)гетероарил-(СН 2)р-, ка феніл-(СНо)р- або нафтил-(СНо)р-, де р означає ціле число від нуля до чотирьох; і де зазначені (Со-Се)гетероциклоалкільна, (Со-Се)гетероарильна, фенільна і нафтильна частина в зазначених групах бо 0 «Со-Се)гетероциклоалкіл-(СН)р-,. (Со-Се)гетероарил-(СНо)р-,. феніл-(СНо)р- або нафтил-(СНо)р- можуть бути необов'язково заміщені за будь-яким з атомів кільця, здатних до утворення додаткового зв'язку, замісником, який вибирають з групи, що складається з водню, галогену, СМ, (С4-Св)алкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома атомами фтору, гідрокси, гідроксі(С.4-Св)алкілу, (Сі-Св)алкокси, необов'язково заміщеного одним або декількома атомами фтору, (С4-Св)алкоксі(С.-Св)алкілу, нОо-(с-9)-, (С4-Св)алкіл-0О-(С-0)-, 65 НО-(С-0)-(С4-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл-О-(С-0)-(С4-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл-(С-О)-О-, (С4-Св)алкіл-(С-О)-0-(С4-Св)алкілу, н(О-с)-, Н(О-С)-(С.4-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл(0-С)-,(С4-Св)алкіл(0-С)-(С4-Св)алкілу, МО», аміно, (С.--Св)алкіламіно, ((С.--Св)алкіл|Ілзаміно, аміно(С.--Св)алкілу, (С4-Св)алкіламіно(С 4-Сев)алкілу, КС4-Св)алкіл|лгаміно(С.-Св)алкілу, Но м-(С-0).-, (С4-Св)алкіл-МН-(С-О)-, КС4-Св)алкіл|»М-(С-0)-, НьМм-(С-0)-(С4-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл-НМ(С-О)-(С4-Св)алкілу, КС4-Св)алкілІ,М-(С-0)-(С4-Св)алкілу,8ї Н(О-С)-МН-, (С4-Св)алкіл(С-О)-МН, (С4-Св)алкіл(С-О)-ІМНІ(С.-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл(С-О)-(М(С4-Св)алкіл|(С--Св)алкілу, (С4-Св)алкіл-5-, (С4-Св)алкіл-(5-0)-, (С4-Св)алкіл-5О»5-, (С4-Св)алкіл-502-МН-, НьМ-5О»-, НоМм-505-(С4-Св)алкілу, (С4-Св)алкілнмМм-505-(С4-Св)алкілу, КС4-Св)алкіл|,М-505-(С4-Св)алкілу, СЕз55ОЗ-, (С4-Св)алкіл-ЗОз3-, фенілу, (С5-С.0)циклоалкілу, (Со-Се)гетероциклоалкілу і (Со-Со)гетероарилу; 70 або В? ії Е9 разом з атомом азоту, до якого вони приєднуються, утворюють (С о-Со)гетероциклоалкільну групу, де будь-який з атомів кільця зазначеної (С 5-Со)гетероциклоалкільної групи може бути необов'язково заміщений замісником, який вибирають із групи, що складається з водню, галогену, СМ, (Со 4-Св)алкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома атомами фтору, сгідрокси, гідроксі(С 4-Св)алкілу, (С4-Св)алкокси, необов'язково заміщеного одним або декількома атомами фтору, (С 41-Св)алкоксі(С4-Св)алкілу, 75 НО-(С-0)-, (С4-Св)алкіл-О-(С-0)-, нОо-(С-0)-(С.-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл-О-(С-0)-(С4-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл-(С-О)-О-, (С.4-Св)алкіл-(С-О)-0-(С.4-Св)алкілу, Н(О-С)-, Н(О-С)-(С4-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл(О-С)-, (С4-Св)алкіл(0-С)-(С4-Св)алкілу, МО», аміно, (С.--Св)алкіламіно, ((С.--Св)алкіл|Ілзаміно, аміно(С.--Св)алкілу, (С4-Св)алкіламіно(С 4-Сев)алкілу, КС4-Св)алкіл|лгаміно(С.-Св)алкілу, Но м-(С-0).-, (С4-Св)алкіл-МН-(С-О)-, КС4-Св)алкіл|»М-(С-0)-, НьМм-(С-0)-(С4-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл-НМ(С-О)-(С4-Св)алкілу,20. ЩКС4-Св)алкіл|»М-(С-0)-(С4-Св)алкілу,,ї Н(О-С)-МН-, (С4-Св)алкіл(С-О)-МН, (С4-Св)алкіл(С-О)-ІМНІ(С.-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл(С-О)-(М(С4-Св)алкіл|(С--Св)алкілу, (С4-Св)алкіл-5-, (С4-Св)алкіл-(5-0)-, (С4-Св)алкіл-5О»5-, (С4-Св)алкіл-502-МН-, НьМ-5О»-, НоМм-505-(С4-Св)алкілу, (С4-Св)алкілнмМм-505-(С4-Св)алкілу, КС4-Св)алкіл|».М-505-(С4-Св)алкілу, СЕз5ОЗ-, (С4-Св)алкіл-5Оз-, фенілу, (С3-С.0)циклоалкілу, (Со-Се)гетероциклоалкілу і (Со-Со)гетероарилу; Га 25 означає водень, дейтерій, (С4-Св)алкіл або аміно; о Х означає МЕ або 5, де В" визначений так само, як зазначено вище для Ге за умови, що коли К7 означає п'ятичленну гетероциклічну групу, то або 2, або ЕЗ повинен бути заміщений функціональною групою, яка відрізняється від (С 1-Св)алкілу, гідроксі(С--Св)алкілу, (С.--Св)алкокси, (С4-Св)алкіл-(С-О)-О, (С4-Св)алкіл-(С-О)-0-(С4-Св)алкілу, аміно, (С--Св)алкіламіно, МКС.--Св)алкіл|»гаміно, Ме аміно(С.-Св)алкілу, бензофурилу, індолілу, азациклоалкілу, азабіциклоалкілу або бензопіперидинілу. со2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що зазначена сполука має в точності стереохімічну структуру, описувану формулою - , Іа сі о яв 4 і - АХ ХА Ав ОМ Он ч 70 де В", В2, ВЗ, в і 2 описані в п. 1. н-с 3. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що КЕ! означає необов'язково заміщений піразоло!|3,4-вІпіридиніл, :з» цинолініл, піридиніл, 6,7-дигідро-5Н-(1)піридиніл, бензотіазоліл, індоліл, піразиніл, бензоімідазоліл, бензофураніл, бензо|б)гіофеніл, нафталініл, хіноксалініл, ізохінолініл, 5,6,7 ,8-тетрагідрохінолін-3-іл або хінолініл.4. Сполука за п. 2, яка відрізняється тим, що В означає необов'язково заміщений піразоло!3,4-Бб|піридиніл, -І цинолініл, піридиніл, 6,7-дигідро-5Н-(1)піридиніл, бензотіазоліл, індоліл, піразиніл, бензоімідазоліл, бензофураніл, бензо|б)гіофеніл, нафталініл, хіноксалініл, ізохінолініл, 5,6,7 ,8-тетрагідрохінолін-3-іл або хінолініл. ді 5. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що ВК! означає необов'язково заміщений -І піразоло!|З,4-б|піридин-5-іл, цинолін-4-іл, піридин-2-іл, 6,7-дигідро-5Н-П|піридин-З-іл, бензотіазол-2-іл, індол-г-іл, піразин-2-іл, бензоімідазол-2-іл, бензофуран-2-іл, бензо||гіофен-2-іл, нафталін-2-іл, бо хіноксалін-2-іл, хіноксалін-б-іл, ізохінолін-1-іл, ізохінолін-З-іл, ізохінолін-4-іл, (Че) 5,6,7,8-тетрагідрохінолін-З-іл, хінолін-2-іл, хінолін-3-іл, хінолін-4-іл або хінолін-б-іл.б. Сполука за п. 2, яка відрізняється тим, що ВК! означає необов'язково заміщений піразоло!|З,4-б|піридин-5-іл, цинолін-4-іл, піридин-2-іл, 6,7-дигідро-5Н-П|піридин-З-іл, бензотіазол-2-іл, індол-2-іл, піразин-2-іл, бензоімідазол-2-іл, бензофуран-2-іл, бензо||гіофен-2-іл, нафталін-2-іл, хіноксалін-2-іл, хіноксалін-б-іл, ізохінолін-1-іл, ізохінолін-З-іл, ізохінолін-4-іл, ІФ) 5,6,7,8-тетрагідрохінолін-З-іл, хінолін-2-іл, хінолін-3-іл, хінолін-4-іл або хінолін-б-іл. ко 7. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що ВК! означає необов'язково заміщений хіноксалін-2-іл, хіноксалін-б-іл, хінолін-2-іл, хінолін-3-іл, хінолін-4-іл або хінолін-6-іл. 60 8. Сполука за п. 2, яка відрізняється тим, що ВК! означає необов'язково заміщений хіноксалін-2-іл, хіноксалін-б-іл, хінолін-2-іл, хінолін-3-іл, хінолін-4-іл або хінолін-6-іл.9. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що В? позначає необов'язково заміщений бензил.10. Сполука за п. 2, яка відрізняється тим, що КВ? означає необов'язково заміщений бензил. 65 11. Сполука за п. 3, яка відрізняється тим, що КВ? означає необов'язково заміщений бензил.12. Сполука за п. 4, яка відрізняється тим, що КВ? означає необов'язково заміщений бензил.13. Сполука за п. 5, яка відрізняється тим, що КВ? означає необов'язково заміщений бензил.14. Сполука за п. 6, яка відрізняється тим, що КВ? означає необов'язково заміщений бензил.15. Сполука за п. 7, яка відрізняється тим, що КВ? означає необов'язково заміщений бензил.16. Сполука за п. 8, яка відрізняється тим, що КВ? означає необов'язково заміщений бензил.17. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що КЗ означає необов'язково заміщений (С .-Сіо)алкіл. або (С4-С.д)циклоалкіл-(СН о) д-.18. Сполука за п. 2, яка відрізняється тим, що КЗ означає необов'язково заміщений (С .-Сіо)алкіл. або 70 (С4-С.д)циклоалкіл-(СН о) д-. 19, Сполука за п. 6, яка відрізняється тим, що КЕ? означає необов'язково заміщений (С .-С.ор)алкіл або (С4-С.д)циклоалкіл-(СН о) д-.20. Сполука за п. 8, яка відрізняється тим, що КЗ означає необов'язково заміщений (С .-Сіо)алкіл. або (С4-С.д)циклоалкіл-(СН о) д-. 19 21. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що КЗ означає необов'язково заміщений н-бутид, трет-бутил, ізобутил, н-пентил, 2-метилпентил, циклопентил або циклогексил.22. Сполука за п. 2, яка відрізняється тим, що ВЗ означає необов'язково заміщений н-бутил, трет-бутил, ізобутил, н-пентил, 2-метилпентил, циклопентил або циклогексил.23. Сполука за п. 6, яка відрізняється тим, що КЗ означає необов'язково заміщений н-бутил, трет-бутил, ізобутил, н-пентил, 2-метилпентил, циклопентил або циклогексил.24. Сполука за п. 8, яка відрізняється тим, що КЗ означає необов'язково заміщений н-бутил, трет-бутил, ізобутил, н-пентил, 2-метилпентил, циклопентил або циклогексил.25. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що ВЗ необов'язково заміщений фтором або гідроксигрупою. Га26. Сполука за п. 2, яка відрізняється тим, що КЗ необов'язково заміщений фтором або гідроксигрупою. о27. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що КЗ означає 4,4-дифторциклогексилметил, 2-фтор-2-метилбутил, ізобутил або 1-гідроксициклогексил.28. Сполука за п. 2, яка відрізняється тим, що КЗ означає 4,4-дифторциклогексилметил, 2-фтор-2-метилбутил, ізобутил або 1-гідроксициклогексил. Ме29. Сполука за п. 6, яка відрізняється тим, що КЗ означає 4,4-дифторциклогексилметил, ее) 2-фтор-2-метилбутил, ізобутил або 1-гідроксициклогексил.ЗО. Сполука за п. 8, яка відрізняється тим о КЗ означає 4,4-дифторциклогексилметил - У , др с щ а-Д рц , 2-фтор-2-метилбутил, ізобутил або 1-гідроксициклогексил. сЗ1. Сполука за п. 16, яка відрізняється тим, що ВЗ означає 4,4-дифторциклогексилметил, їч- 2-фтор-2-метилбутил, ізобутил або 1-гідроксициклогексил.32. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що зазначена сполука являє собою: (1(5)-(З-фторбензил)-2(5),7-дигідроксі-4(К)-(1Н-імідазол-2-іл)-7-метилоктиліІамід хіноксалін-2-карбонової кислоти; « 20 (1(5)-бензил-2(5),7-дигідроксі-4(К)-(1Н-імідазол-2-іл)-7-метилоктиліамід хіноксалін-2-карбонової кислоти; ш-в с Г7-фтор-1(5)-(3З-фторбензил)-2(5)-гідроксі-4(К)-(1Н-імідазол-2-іл)-7-метилоктиліамід хіноксалін-2-карбонової кислоти; :з» (1(5)-бензил-7-фтор-2(5)-гідроксі-4(К)-(1Н-імідазол-2-іл)-7-метилоктиліамід хіноксалін-2-карбонової кислоти; (1(5)-(З-фторбензил)-2(5),7-дигідрокси-7-метил-4(К)-сульфамоїлоктилі|амід хіноксалін-2-карбонової кислоти; (1(5)-бензил-2(5),7-дигідрокси-7-метил-(К)-сульфамоїлоктиліамід хіноксалін-2-карбонової кислоти; - Г7-фтор-1(5)-(3З-фторбензил)-2(5)-гідрокси-7-метил-4(К)-сульфамоїлоктиліамід хіноксалін-2-карбонової кислоти; їмо) (1(5)-бензил-7-фтор-2(5)-гідрокси-7-метил-4(К)-сульфамоїлоктил)амід хіноксалін-2-карбонової кислоти; - (1(5)-(З-фторбензил)-(2(5),7-дигідрокси-7-метил-(К)-метилсульфамоїлоктиліамід хіноксалін-2-карбонової 5р Кислоти; со (1(5)-бензил-2(5)-7-дигідрокси-7-метил-(К)-метилсульфамоїлоктил)амід хіноксалін-2-карбонової кислоти; Ге) ІК5)-(З-фторбензил)-2(5),7-гідрокси-7-метил-(К)-метилсульфамоїлоктилі|амід хіноксалін-2-карбонової кислоти; (1(5)-бензил-7-фтор-2(5)-гідрокси-7-метил-4(К)-метилсульфамоїлоктиліІамід хіноксалін-2-карбонової кислоти; І(КО-(4-хлор-1Н-імідазол-2-іл)-1(5)-(3-фторбензил)-2(5),-(7-фторбензил)-2(5)-гідрокси-дигідрокси-7-метило ктилі|амід хіноксалін-2-карбонової кислоти; (Ф) (1(5)-бензил-4(К)(4-хлор-1Н-імідазол-2-іл)-2(5),-7-гідрокси-7-метилоктиліамід хіноксалін-2-карбонової г кислоти; І(К)-(4-хлор-1Н-імідазол-2-іл)-7-фтор-1(5)-(3-фторбензил)-2(5)-гідрокси-7-метилоктилі|амід во хіноксалін-2-карбонової кислоти; (1(5)-бензил-(К)(4-хлор-1Н-імідазол-2-іл)-7-фтор-2(5)-гідрокси-7-метилоктиліІамід хіноксалін-2-карбонової кислоти; (1(5)-(З-фторбензил)-4(К)-(4-фтор-1Н-імідазол-2-іл)-2(5),7-дигідрокси-7-метилоктилі|амід хіноксалін-2-карбонової кислоти; 65 (1(5)-бензил)-4(К)-(4-фтор-1Н-імідазол-2-іл)-2(5)-7-дигідрокси-7-метилоктиліамід хіноксалін-2-карбонової кислоти;Г7-фтор-1(5)-(3-фторбензил)-4(К)-(4-фтор-1Н-імідазол-2-іл)-2(5)-гідрокси-7-метилоктилі|амід хіноксалін-2-карбонової кислоти і (1(5)-бензил-7-фтор-4(К)-(4-фтор-1Н-імідазол-2-іл)-2(5)-гідрокси-7-метилоктилі|амід хіноксалін-2-карбонової кислоти.33. Фармацевтична композиція, призначена для лікування або профілактики захворювання або стану, який вибирається з аутоїмунних захворювань, гострого і хронічного запалення, алергійних станів, інфекції, пов'язаної із запаленням, вірусної інфекції, хронічного бронхіту, ксенотрансплантації, реакції відторгнення 7/0 тканини трансплантата, атеросклерозу, рестенозу, ВІЛ-інфекції і гранулематозу у ссавця, що містить ефективну для лікування або профілактики такого захворювання або стану кількість сполуки за п. 1, і фармацевтично прийнятний носій.34. Фармацевтична композиція, призначена для лікування або профілактики захворювання або стану, лікування або профілактику якого можна здійснювати за допомогою інгібування зв'язування МІР-1 ш- З /5 рецептором ССКІ у ссавця, що містить ефективну для лікування або профілактики такого захворювання або стану кількість сполуки за п. 1 або її фармацевтично прийнятної солі, і фармацевтично прийнятний носій.35. Спосіб лікування або профілактики захворювання або стану, який вибирається з аутоімунних захворювань, гострого і хронічного запалення, алергійних станів, інфекції, пов'язаної із запаленням, вірусної інфекції, хронічного бронхіту, ксенотрансплантації, реакції відторгнення тканини трансплантата, 2о атеросклерозу, рестенозу, ВІЛ-інфекції і гранулематозу у ссавця, при якому вводять ссавцю, який потребує такого лікування або профілактики, кількість сполуки за п. 1 або її фармацевтично прийнятної солі, яка ефективна для лікування або профілактики такого захворювання або стану.36. Спосіб лікування або профілактики захворювання або стану, лікування або профілактику якого можна здійснювати за допомогою антагонізації рецептора ССКІ, у ссавця, при якому вводять ссавцю, який потребує сч ов такого лікування або профілактики, кількість сполуки за п. 1 або її фармацевтично прийнятної солі, яка ефективна для лікування або профілактики такого захворювання або стану. і)37. Фармацевтична композиція, призначена для лікування або профілактики захворювання або стану, який вибирається з аутоїмунних захворювань, гострого і хронічного запалення, алергійних станів, інфекції, пов'язаної із запаленням, вірусної інфекції, хронічного бронхіту, ксенотрансплантації, реакції відторгнення Ге! зр тканини трансплантата, атеросклерозу, рестенозу, ВІЛ-інфекції і гранулематозу у ссавця, яка відрізняється тим, що містить ефективну для антагонізації рецептора ССКІ1 кількість сполуки за п. 1 або її фармацевтично со прийнятної солі і фармацевтично прийнятний носій. ї-38. Фармацевтична композиція, призначена для лікування або профілактики захворювання або стану, лікування або профілактику якого можна здійснювати за допомогою антагонізації рецептора ССК!1 у ссавця, яка с відрізняється тим, що містить ефективну для антагонізації рецептора ССКІ1 кількість сполуки за п. 1 або її ї- фармацевтично прийнятної солі і фармацевтично прийнятний носій. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних « мікросхем", 2005, М 4, 15.04.2005. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і Науки України. з . и? -і іме) -і (ее) 3е) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US18015900P | 2000-02-04 | 2000-02-04 | |
| PCT/IB2001/000107 WO2001057023A1 (en) | 2000-02-04 | 2001-01-26 | Heterocyclic amide derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA72789C2 true UA72789C2 (en) | 2005-04-15 |
Family
ID=22659425
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2002086471A UA72789C2 (en) | 2000-02-04 | 2001-01-26 | Heterocyclic amide derivatives |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6548671B2 (uk) |
| EP (1) | EP1252154A1 (uk) |
| JP (1) | JP2003522164A (uk) |
| KR (2) | KR20050009776A (uk) |
| CN (1) | CN1398265A (uk) |
| AP (1) | AP2002002595A0 (uk) |
| AR (1) | AR027349A1 (uk) |
| AU (1) | AU2699701A (uk) |
| BG (1) | BG106922A (uk) |
| BR (1) | BR0108002A (uk) |
| CA (1) | CA2399214A1 (uk) |
| CZ (1) | CZ20022542A3 (uk) |
| EA (2) | EA005320B1 (uk) |
| EE (1) | EE200200432A (uk) |
| GE (1) | GEP20043301B (uk) |
| GT (1) | GT200100021A (uk) |
| HK (1) | HK1050006A1 (uk) |
| HN (1) | HN2001000021A (uk) |
| HR (1) | HRP20020638A2 (uk) |
| HU (1) | HUP0204560A3 (uk) |
| IL (1) | IL150862A0 (uk) |
| IS (1) | IS6468A (uk) |
| MA (1) | MA25653A1 (uk) |
| NO (1) | NO20023675L (uk) |
| NZ (1) | NZ520075A (uk) |
| OA (1) | OA12174A (uk) |
| PA (1) | PA8511401A1 (uk) |
| PE (1) | PE20011057A1 (uk) |
| PL (1) | PL357094A1 (uk) |
| SK (1) | SK10882002A3 (uk) |
| SV (1) | SV2002000302A (uk) |
| TN (1) | TNSN01021A1 (uk) |
| TW (1) | TW200804311A (uk) |
| UA (1) | UA72789C2 (uk) |
| UY (1) | UY26568A1 (uk) |
| WO (1) | WO2001057023A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA200206140B (uk) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003043997A1 (en) * | 2001-11-15 | 2003-05-30 | Eli Lilly And Company | Peroxisome proliferator activated receptor alpha agonists |
| SE0201980D0 (sv) * | 2002-06-24 | 2002-06-24 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| US20040087571A1 (en) * | 2002-10-30 | 2004-05-06 | Pfizer Inc | Methods of using CCR1 antagonists as immunomodulatory agents |
| US20040097554A1 (en) * | 2002-10-30 | 2004-05-20 | Pfizer Inc | Heteroaryl-hexanoic acid amide derivatives as immonomodulatory agents |
| EP1948657A1 (en) | 2005-11-15 | 2008-07-30 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Azaindazoles useful as inhibitors of kinases |
| CN1971279B (zh) * | 2006-12-06 | 2011-05-18 | 华中农业大学 | 喹噁啉-2-羧酸残留的酶联免疫检测方法及试剂盒 |
| PL3609868T3 (pl) | 2017-03-13 | 2024-04-02 | Raqualia Pharma Inc. | Pochodne tetrahydrochinoliny jako antagoniści receptora P2X7 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL88619A0 (en) * | 1987-12-15 | 1989-07-31 | Pfizer | Non-peptidic renin inhibitors |
| EP0374098A3 (de) * | 1988-12-15 | 1991-05-02 | Ciba-Geigy Ag | Retrovirale Proteasehemmer |
| JPH06510766A (ja) | 1991-09-11 | 1994-12-01 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | Ｈ．ｉ．ｖ．阻害剤としてのヘテロ環含有ペプチド同配体 |
| JPH07504417A (ja) * | 1992-02-26 | 1995-05-18 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | レトロウイルスプロテアーゼ拮抗薬 |
| EP0708085B1 (en) * | 1994-10-19 | 2002-07-17 | Novartis AG | Antiviral ethers of aspartate protease substrate isosteres |
| US6403587B1 (en) * | 1997-02-26 | 2002-06-11 | Pfizer Inc. | Heteroaryl-hexanoic acid amide derivatives, their preparation and their use as selective inhibitors of MIP-1-α binding to its CCR 1 receptor |
| SK11262000A3 (sk) * | 1998-02-05 | 2001-01-18 | Pfizer Products Inc. | Deriváty dihydroxyhexánovej kyseliny a farmaceutický prostriedok,ktorý ich obsahuje |
-
2001
- 2001-01-26 NZ NZ520075A patent/NZ520075A/en unknown
- 2001-01-26 AU AU26997/01A patent/AU2699701A/en not_active Abandoned
- 2001-01-26 KR KR10-2005-7000487A patent/KR20050009776A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-01-26 EA EA200200749A patent/EA005320B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-01-26 HU HU0204560A patent/HUP0204560A3/hu unknown
- 2001-01-26 WO PCT/IB2001/000107 patent/WO2001057023A1/en not_active Application Discontinuation
- 2001-01-26 GE GE4875A patent/GEP20043301B/en unknown
- 2001-01-26 EP EP01901328A patent/EP1252154A1/en not_active Withdrawn
- 2001-01-26 UA UA2002086471A patent/UA72789C2/uk unknown
- 2001-01-26 SK SK1088-2002A patent/SK10882002A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2001-01-26 BR BR0108002-4A patent/BR0108002A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-01-26 IL IL15086201A patent/IL150862A0/xx unknown
- 2001-01-26 CN CN01804508A patent/CN1398265A/zh active Pending
- 2001-01-26 JP JP2001557855A patent/JP2003522164A/ja not_active Withdrawn
- 2001-01-26 CA CA002399214A patent/CA2399214A1/en not_active Abandoned
- 2001-01-26 CZ CZ20022542A patent/CZ20022542A3/cs unknown
- 2001-01-26 OA OA1200200235A patent/OA12174A/en unknown
- 2001-01-26 AP APAP/P/2002/002595A patent/AP2002002595A0/en unknown
- 2001-01-26 EA EA200401099A patent/EA200401099A1/ru unknown
- 2001-01-26 KR KR1020027010005A patent/KR20020072304A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-01-26 EE EEP200200432A patent/EE200200432A/xx unknown
- 2001-01-26 PL PL01357094A patent/PL357094A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-01-30 TW TW093137061A patent/TW200804311A/zh unknown
- 2001-01-30 PE PE2001000102A patent/PE20011057A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-01-31 GT GT200100021A patent/GT200100021A/es unknown
- 2001-01-31 HN HN2001000021A patent/HN2001000021A/es unknown
- 2001-01-31 US US09/774,871 patent/US6548671B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-01-31 UY UY26568A patent/UY26568A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-02-01 AR ARP010100483A patent/AR027349A1/es unknown
- 2001-02-02 SV SV2001000302A patent/SV2002000302A/es not_active Application Discontinuation
- 2001-02-02 TN TNTNSN01021A patent/TNSN01021A1/fr unknown
- 2001-02-05 PA PA20018511401A patent/PA8511401A1/es unknown
-
2002
- 2002-07-11 IS IS6468A patent/IS6468A/is unknown
- 2002-07-15 BG BG106922A patent/BG106922A/xx unknown
- 2002-07-26 HR HRP20020638 patent/HRP20020638A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2002-08-01 MA MA26757A patent/MA25653A1/fr unknown
- 2002-08-01 ZA ZA200206140A patent/ZA200206140B/xx unknown
- 2002-08-02 NO NO20023675A patent/NO20023675L/no not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-02-06 US US10/360,059 patent/US6689886B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-03-28 HK HK03102236.7A patent/HK1050006A1/zh unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR102034618B1 (ko) | Dna 알킬화제 | |
| EP1758883B1 (en) | Substituted 2-quinolyl-oxazoles useful as PDE4 inhibitors | |
| JP4601293B2 (ja) | Ｉｍｐｄｈ酵素のヘテロ環アクリドンインヒビター | |
| TWI386402B (zh) | Ｎ-（雜芳基）-１-雜芳基烷基-１ｈ-吲哚-２-甲醯胺衍生物，其製備方法及其治療用途 | |
| DE60205974T2 (de) | Neue Benzotriazole mit entzündungshemmender Wirkung | |
| JP2006528677A (ja) | ジャイレース阻害剤およびその用途 | |
| JP2006528677A5 (uk) | ||
| US20230115107A1 (en) | Novel spiropyrrolidine derived antiviral agents | |
| US20230122228A1 (en) | Novel spiropyrrolidine derived antiviral agents | |
| US20230026909A1 (en) | 1,2,4-oxadiazole derivatives as histone deacetylase 6 inhibitors | |
| EP0702004A2 (de) | 2,9-Diamino- und 2-amino-8-carbamoyl-4-hydroxy-alkansäureamid-derivative | |
| DE60315826T2 (de) | Neue verbindungen | |
| EA003137B1 (ru) | Новые производные дигидроксигексановой кислоты | |
| CA1337072C (en) | 5-substituted [4,5-c] imidazopyridines | |
| JP2008542412A (ja) | リパーゼ及びホスホリパーゼ阻害剤としてのベンゾオキサゾール−２−オン誘導体 | |
| JP2008542410A (ja) | リパーゼ及びホスホリパーゼ阻害剤としてのアゾロピリジン−２−オン誘導体 | |
| UA72789C2 (en) | Heterocyclic amide derivatives | |
| JP2008542411A (ja) | リパーゼ及びホスホリパーゼ阻害剤としてのベンゾチアゾール−２−オン誘導体 | |
| WO2004020584A2 (en) | Antagonists of chemokine receptors | |
| CN109988157B (zh) | 新型小分子化合物、制备方法及在制备抗耐药结核分枝杆菌等分枝杆菌药物方面的用途 | |
| EP3876928B1 (en) | Inhibitors of histone deacetylase useful for the treatment or prevention of hiv infection | |
| CN114206868A (zh) | 作为hdac6抑制剂的3-(2-(杂芳基)-吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑衍生物 | |
| US20040087571A1 (en) | Methods of using CCR1 antagonists as immunomodulatory agents | |
| EP1498417A1 (en) | Heterocyclic amide derivatives | |
| JP2005527604A (ja) | ジヒドロフラン２オン誘導体の製造方法 |