JPH07504417A - レトロウイルスプロテアーゼ拮抗薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 レトロウィルスプロテアーゼ拮抗薬 発明の分野 本発明は、レトロウィルスプロテアーゼ阻害化合物、その医薬組成物、およびそ れによる、ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２）に関連する病状の 治療方法を含むレトロウィルス性疾患の治療方法に関する。

発明の背景 レトロウィルス、すなわち、レトロヴイリデ（Ｒｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅ）科内 のウィルスは、デオキシリボ核酸よりもむしろリボ核酸としてそれらの遺伝物質 を運搬するウィルスの分類である。ＲＮＡ−腫瘍ウィルスとしても知られている ように、それらの存在は、ヒトおよび動物における広範囲の疾患に関連している 。それらは、ラウス肉腫ウィルス（ＲＳ　Ｖ）、ネコ白血病ウィルス（ＭＬＶ） 、マウス乳腺癌ウィルス（ＭＭＴＶ）、ネコ白血病ウィルス（ＦｅＬＶ）、ウシ 白血病ウィル７、（ＢＬＶ）、メイソシーファイザ−（Ｍａｓｏｎ　−Ｐｆｉｚ ｅｒ）サルウィルス（ＭＰＭ■）、ンミアン肉腫ウィルス（ＳＳＶ）、シミアン 後天性免疫不全症候群（ＳＡＩＤＳ）、ヒトＴ−リンパ球性ｆｙイルｘ　（ＨＴ ＬＶ−Ｉ、−ＩＩ）、ナラびｉ：ＡＩＤｓ（後天性免疫不全症候群）およびＡＩ ＤＳ関連複合病などの病因因子であるヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ−１、ＨＩ Ｖ−２）による感染に関連する病状における原因因子であると思われる。これら の場合の多くは、病原が単離されているが、この種の感染の有効な治療方法は、 研究されていない。

レトロウィルス複製は、宿主細胞中だけで起こる。この複製の限界は、機能性ウ ィルスタンパクの生産である。タンパク合成は、適切なオーブンリーディングフ レームのポリタンパク構造への翻訳によって行われ、これは、少なくとも一部が 、ウィルスプロテアーゼによって機能性タンパクに処理される。ポリタンパクの 処理においてウィルスプロテアーゼによって与えられるタンパク分解活性は、宿 主によって与えられることはなく、レトロウィルスの生活環に必須である。事実 、プロテアーゼを欠損しているか、またはその突然変異形を含有するレトロウィ ルスが感染性を欠損していることが判明した。カド−（Ｋａｔｏｈ）ら、パイク ロジー（Ｖｉｒｏｌｏｇｙ）、１４５．２８０−９２　（１９８５）、クローフ ォード（Ｃｒａｖｆｏｒｄ）ら、ジャーナル・オブ・バイｏｏジー（Ｊ、Ｖｉｒ ｏｌ、）、５３．８９９−９０７　（１９８５）およびデボラフ（Ｄｅｂｏｕｋ ）ら、プロシーディングズ・オブ・ナショナル・アカデミ−・オブ・サイエンシ ズ・ニー・ニス・エイ（Ｐ　ｒｏｃ。

Ｎａｔｌ、Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、、ＵＳＡ）、８４．８９０３−６　（１９８７） を参照。したがって、レトロウィルスプロテアーゼの阻害は、レトロウィルス性 疾患の治療方法を提供する。

同配体的置換の使用は、ＨＩＶ−１についてのプロテアーゼ阻害剤の開発のため のストラテジーとして開示されている。欧州特許出願ＥＰ−Ａ　３３７　７１４ 、ＥＰ−Ａ　３５７３３２、ＥＰ−Ａ　３４６　８４７、ＥＰ−Ａ　３４２５４ １ＥＰ−Ａ　３５２０００、ＥＰ−Ａ　３９３４４５およびＥＰ−Ａ　４３４３ ６５は、代表的なものであり、出典明示により本明細書の一部とする。これらの 文献には、レトロウィルスプロテアーゼの天然ポリタンパク基質のジペプチド類 似体が開示されている。これらの文献に開示されているとおり、これらのジペプ チド類似体は、レトロウィルスプロテアーゼに選択的かつ競合的に結合している が、しかしながら、該プロテアーゼは、天然基質の切れやすいアミド結合の代わ りに提供された炭素−炭素結合を切断することができない。したがって、このよ うな化合物は、プロテアーゼの不活性化によってウィルス複製を阻害するのに有 用である。ジペプチド同配体を含有する化合物のＰ３°およびＰ４°基質部位に おける複素環原子の取込みは、デソルムズ（ｄｅｓｏｌ＋ｍｓ）ら、ジャーナル ・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ　、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｔ　）、３４ ．２８５２　（１９９１）によって開示されている。しかしながら、これらの化 合物は、哺乳動物において、特にヒトにおいて、最適なドラッグデリバリ−を得 るのにあまり望ましくないことがある。これらの化合物のいくつかは、比較的高 い割合でアミド結合を含有しており、その結果、代謝的分解、肝臓クリアランス 、または他の排除機構を起こしがちであるので、それらは、あまり望ましくない 血清半減期、したがって、作用期間を有しており、。

レトロウィルスプロテアーゼ活性を阻害する新規化合物が必要とされており、良 好なドラッグデリバリ−１代謝安定性、良好な血清半減期、作用期間および効力 などの望ましい薬動力学的性質を有する化合物が必要とされている。かかる医薬 的使用は、今まで治療が困難であった、哺乳動物における、特にヒトにおけるレ トロウィルス性疾患の治療を提供する。

発明の概要 本発明は、レトロウィルスプロテアーゼに結合する下記式（１）で示される化合 物を提供するものである。これらの化合物は、レトロウィルスプロテアーゼの阻 害剤であり、レトロウィルスによる感染に関連する疾患の治療に有用である。

本発明は、式（Ｉ）の化合物および医薬的に許容される担体からなる医薬組成物 を提供するものでもある。

また、本発明は、治療を必要とする哺乳動物に有効量の式（１）の化合物を投与 することを特徴とするレトロウィルス性疾患の治療方法を提供するものでもある 。

発明の詳細な説明 式（Ｉ）。

［式中、 Ｒ１およびＲ３は、各々独立して、ＱｌＱ−ＣＩ−ｉアルキル、Ｑ　ＣＩ−アル ケニル、Ｑ　Ｃｚ−ｇアルキニル、または１〜５個のフッ素原子で置換されてい るＣＩ−＠アルキルであり、各々、所望によりＲ２３によって置換されていても よく；Ｑは、Ｈ，Ｃ，−シクロアルキル、ＣＩ−６ンクロアルケニル、Ａｒまた はＨｅｔであり： Ｒ２は、ＨまたはＯＨであり； Ｒ４は、ＲＩ−ＮＲＩ＋−またはＣ０ＮＲＩＩＣＨＲ’Ｒ’であり；Ｒ’ｌｔ、 Ｒ・−ＮＲＩ＋−４たｌｔＲ”−ＮＲ１１−１’、ｌ　；Ｘは、Ｎ　Ｒｌ　ｌ、 Ｏ＊？＝ｌｉＳｔ’あ’）；Ｒ？は、Ｑ、ＱＣＩ−＠アルキルまたはＱ−ＣＩ− ｓアルケニルであり；Ｒ−は、Ｈ，ＯＨ，ハ０、ＮＣｈ、Ｃ０Ｒ１！、ＣＦ３． Ａｒ、ＣＩ−ａアルキル−ＲＨｌまたはＲ１７（ＲｌａＲｌ・Ｃ）、ＴＪす＋Ｒ ９およびＲ１１は、ＨまたはＣ５−４アルキルであり：Ｒｌ　１１は、Ａ−（Ｂ ）、−であり；Ｒ１２は、Ｒ７、ＯＲ’、ＮＲ”Ｒ”またはアミノ酸もしくはア ミノアルコールであり。

Ｂは、アミノ酸であり； Ａは、Ｈ，Ａｒ５Ｈｅｔ１ＲＩ７（Ｒ”Ｒ”Ｃ）ａ、Ａｒ−ＷＳＨｅｔ−Ｗもし くはＲ”（Ｒ”Ｒ”Ｃ）、−Ｗ、またはフタロイルであり、各々、所望によりＲ ”またはＣ２−６アルキルーＲ１６から選択される１〜３個の基によって置換さ れていてもよく。

Ｗは、Ｃ＝Ｏ，ＱＣ（＝Ｏ）、ＮＲＩＩＣ（＝Ｏ）、５Ｃ（＝Ｏ）、ＮＲＩＩＣ （＝Ｓ）、ＳＯ，、ＮＲ”ＳＯｚまたはＰ（＝ＯＸＯＲ１りでｔ’）：ＲＩ５は 、Ｈ、ニトロ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−、アルキルチオ、０（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１ １゜Ｃ＝ＯＲ”、ＣＯ２Ｒ２”　、　ＣＯＮ　（Ｒ”　）　２、Ｎ（Ｒ”す１、 ＮＨＣＣ＝Ｎ）ＮＨ−Ａ。

■、Ｂｒ、　Ｃ１，Ｆ、ＯＲ”％またはＯＨであり、ただし、ＲＩ５がＷに隣接 する炭素の１換基である場合、ＷがＱＣ（＝Ｏ）またはＮＨＣＯである場合には 、Ｒｌ　ｉは、ハロゲンまたはＯＨではなく： ＲＩ６は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；Ｒ１７、ＲＩｓお、［ＦＲ”＋！ 、独立シテ、ｉ）Ｈ，Ｒ”、まタハ、ＣＩ−ａフルキル、Ｃトロアルケニル、フ ェニル、ナフチル、Ｃト６ノクロアルキルまたはＨｅｔであり、各々、所望によ りＲＩ５またはＲＩＳ−Ｃ，−６アルキル基１〜３個によって置換されていても よいか、あるいは、■）Ｒ１？は、前記定義と同じであり、（ＲＩ”Ｒ１”Ｃ） は、−緒に結合してフェニル、ナフチル、Ｃ１−シクロアルキルまたはＨｅｔ環 を形成するか、あるいはｆｆ１）ＲＮは、前記定義と同じであり、Ｒ’ａおよび Ｒ１・は、−緒になって；０であり； Ｒｌｍは、Ｈ，ＣＩ−ｓアルキル、フェニルまたはフェニル−ＣＩ−４アルキル であり；Ｒ”は、　Ｘ’　（ＣＨり−ＮＲ”Ｒ”ＳＸ”［（（ＣＨＩ）、Ｏ）、 ＩＲ”。

ＣＨ２Ｘ”［（（ＣＨＩ）、Ｏ）、］ＩＲ、ｔたｌｔペン／７１Ｊル、インドリ ル、アサシクロアルキル、アザビシクロＣ７−１１シクロアルキルまたはベンゾ ピペリジニルであり、所望によりＣ１−、アルキルによって置換されていてもよ く；ｑは、２〜５であり： Ｓは、１〜６であり、ｒは、各繰り返し単位Ｓ内で１〜３であり：Ｘ′ハ、ＣＨ ，、Ｏ，ＳまたはＮＨ”ｌ’あり；Ｘ”は、ＣＨ，、ＮＲ’、Ｏ％Ｓ、ＳＯまた はＳＯ！であり；Ｒ１４およびＲｌＳは、ｉ）所望によりＯＨ，ＣＩ−ｓアルコ キシまたはＮ（Ｒ’）ｔによって置換されていてもよいＣ１−・アルキルである か、Ｈ）同一または異なっており、−緒に結合して、ＮＲ，Ｏ，Ｓ、Ｓｏ、Ｓｏ ！から選択されるさらなるヘテロ原子２個までを含有する５〜７員の複素環を形 成し、該複素環は、所望によりＣ１−４アルキルで置換されていてもよいか、あ るいは止）所望によりＣ３−４アルキルまたはＮＣＲ’）２で置換されていても よい芳香族複素環であり：Ｒ゛は、ＨまたはＣ８−４アルキルであり；Ｒ”ｌ； ！、ＨＳＣ＋−４フル＋ル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１’、Ｃ（＝Ｏ）Ｕ［（ＣＨｔ）−０ １，Ｒ’、Ｐ（ＯＸＯＭ）２、Ｃ０ｚＲ”、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１’Ｒ”であり、コ コテ、Ｍｌｔ、−価または二価の金属イオンであり、Ｕは、ＮＲ’またはＯであ り；Ｒ２？は所望により１個以上のヒドロキシ、カルボキシ、ハロ、Ｃト３アル コキシ、Ｃ０ＮＲ’、、ＮＲ’ｌ、Ｃｏ、Ｒ’、Ｓ○ＩＮＲ’！、ＣＨＩＮＲｚ 、ＮＲ：ＣＯＲ’、ＮＲ’ＳＯ，Ｒ”、Ｘ”［（ＣＨ２）、Ｏ］、Ｒ’　また１ ；ＩＣＨｔＸ”［（ＣＨ２）、○］、Ｒ’　テ置換されていてもよいＣ１−６ア ルキルまたはＡｒであり；Ｒｕは、Ｈ，Ｃ，−、アルキルであるか、または、Ｒ ２７と一緒になって、５〜７員の複素環またはＮ、ＯおよびＳから選択されるヘ テロ原子を含有する６員の複素環を形成し； ｍは、１〜４であり、 ｎは、０または１である］ で示されるか、または、その医薬的に許容される塩である。

本発明化合物の医薬的に許容される付加塩、複合物またはプロドラッグも本発明 に含まれる。プロドラッグは、ｉｎ　ｖｉｖｏで式（Ｉ）の活性親薬物を放出す る共有結合担体であると思われる。

式（Ｉ）は、分子中の不斉炭素原子の存在によって生じる全ての固有の非ラセミ 立体異性体を含むものとする。かかる化合物は、純粋な鏡像異性体もしくはジア ステレオマーとして、または個々の立体異性体の混合物として生じる。式（１） において−回置上使用される置換基部分の定義はいずれも、他で使用する場合と 無関係である。置換基および／または可変物の組合せは、かかる組合せによって 安定な化合物が得られる場合にのみ許される。

非環式二重結合を含む本発明化合物は、いずれか２つの置換基に関して、シス＜ ２＞またはトランス（Ｅ）のいずれの幾何学的配置で存在してもよい。テトラゾ ールおよびトリアゾールなどの複素環の全ての互変異性形態も本発明の範囲内で ある。

好適には、Ｒ１およびＲ３は、Ｃ１−、アルキル、Ａｒ−ＣＢ−６アルキル、Ａ ｒ−Ｃ４−６アルケニル、Ａｒ−Ｃ２４アルキニル、所望により１〜５個のフッ 素原子によって置換されていてもよいＣ１−６アルキル、またはＲ４３によって ４位で置換されているベンジルである。好ましくは、Ｒ１は、ベンジルであり、 Ｒ３は、フェニルプロペニルまたはベンジルである。

好適には、Ｒ２は、ＨまたはＯＨである。好ましくは、Ｒ２は、Ｈである。

好ましくは、Ｒ４は、Ｃ０ＮＲＩＩＣＨＲ＠Ｒ？である。

好適には、Ｒ５は、ＲＩ　ＯＮ　Ｒｌ　＋である。好ましくは、Ｒ５は、Ｃ１− ６アルキルオキシカルポニル、ピリジニルメチルオキツカルポニルまたはアリー ルオキシカルボニルである。さらに好ましくは、Ｒ５は、ｔ−プチルオキシ力ル ポ二ルアミノまたはイソプロピルオキシカルボニルアミノである。

好ましくは、Ｒ６は、トリアゾールである。

好ましくは　Ｒ？は、ｃＩ−８アルキルである。イソプロピルが最も好ましい。

好適には、Ｒ８は、Ｈ，Ｃ，、アルキル、ＮＨ，、ＮＯ！またはＣＯＲ”である 。

好ましくは、Ｒ３は、Ｈである。

好ましくは、Ｒ９は、Ｈである。

好適には、Ｂは、ＡｌａまたはＶａｌである。好ましくは、ｍは、０であり、Ｂ は、存在しない。

好ましくは、Ｗは、ＱＣ（＝Ｏ）である。

好適には、ＲＨは、ヒドロキシ−ＣＩ−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ １−４アルコキシ、または−〇（ＣＨり！ＮＲ１４Ｒ”であり、ここで、Ｒ１４ およびＲ”は、モルホリノなどの５員または６員の複素環である。

本発明の代表的な化合物は、 （２Ｒ，４Ｓ、５Ｓ、１°５）−６−フェニル−５−（ｔ−ブチルオキシカルボ ニル）アミノ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（１’−イソプロピル−１′−（１，２， ４−トリアゾール−３−イル））メチル−２−フェニルメチル−ヘキサンアミド ；（２Ｒ，４Ｓ、　５３．１’　５）−６−フェニル−５−（ｔ−ブチルオキシ −カルボニル）アミノ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（１’−イソプロピル−１°−（ ５−メチル−１゜２．４−トリアゾール−３−イル））メチル−２−フェニルメ チル−ヘキサンアミド；（２Ｒ，４Ｓ、５Ｓ、１°５）−６−フェニル−５−（ ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（１’−イソプロ ピル−１“−（１−メチル−１，２゜４−トリアゾール−３−イル））メチル− ２−フェニルメチル−ヘキサンアミド；（２Ｒ，４Ｓ、５Ｓ、１’５）−６−フ ェニル−５−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（ １’−イソプロピル−１°−（１，２，４−１−リアゾール−３−イル））メチ ル−２−（１−フェニルプロピン−３−イル）−ヘキサンアミド。

（２Ｒ，４Ｓ、　５　Ｓ、　１’　５）−６−フェニル−５−（ｔ−ブチルオキ シカルボニル）アミノ−４−（ｔ−ブチルジメチル）シロキシ−Ｎ−（１°−イ ソプロピル−１゛−（１，２，４−トリアゾール−３−イル））メチル−２−（ トランス−１−フェニルプロペン−３−イル）−ヘキサンアミド：（２Ｒ，４Ｓ 、　５　Ｓ、　１°５）−６−フェニル−５−（ｔ−ブチルオキシカルボニル） アミノ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（１’−イソプロピル−１′−（テトラゾール− ５−イル））メチル−２−フェニルメチル−ヘキサンアミド：（２Ｒ，４Ｓ、５ Ｓ、１’５）−６−フェニル−５−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ−４ −ヒドロキシ−Ｎ−（１°−イソプロピル−１′−（５−ニトロ−１，２゜４− トリアゾール−３−イル））メチル−２−フェニルメチル−ヘキサンアミド；（ ２Ｒ，４Ｓ、５Ｓ、１’５）−６−フェニル−５−（ｔ−ブチルオキシカルボニ ルアミノ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（１’−イソプロピル−１°−（５−アミノ− １．２。

４−トリアゾール−３−イル））メチル−２−フェニルメチル−ヘキサンアミド ；および （２Ｒ．４Ｓ、５Ｓ，１°Ｓ）−６−フェニル−５−（ｔ−ブチルオキシカルボ ニルアミノ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（１’−イソプロピル−１°−（１，２．４ −トリアゾール−３−イル））メチル−２−（４．　４．　４−トリフルオロブ チル）−ヘキサンアミドである。

好ましい化合物は、（２Ｒ．４Ｓ．５Ｓ．１’Ｓ）−６−フェニル−５−（ｔ− ブチルオキシカルボニル）アミノ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（１’−イソプロピル −１′−（１．２．４−）リアゾール−３−イル））メチル−２−フェニルメチ ル−ヘキサンアミドである。

本明細書で使用する「アルキル」なる語は、所定の数の炭素原子を有する直鎖状 または分枝鎖状のアルキル基を意味する。本明細書で使用するｒＣ＋−４アルキ ル」なる語は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル 、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルを含むことを意味し：　ｒＣ＋−ｓアルキ ルさらに、ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、１−メチルブチル、２ −エチルプロピル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、２．２−ジメチルブチル、２ −メチルペンチルなどが挙げられる。「アルコキン」なる語は、架橋酸素原子を 介して結合された所定の数の炭素原子を有するアルキル基を意味する。［アルキ ルチオ アルキル基を意味する。

「アルケニル」なる語は、エチニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、２− メチルプロペニル、ヘキセニルなどのような、鎖に沿っていずれかの安定な位置 で１個以上の炭素−炭素二重結合を含有する、所定の数の炭素原子を有する直鎮 状または分枝鎖状の炭化水素鎖を意味する。

「アルキニル」なる語は、エチニル、２−プロピニル、２−ブチニル、４−ペン チニル、２−メチル−３−プロピニル、ヘキシニルなどのような、鎖に沿ってい ずれかの安定な位置で炭素−炭素三重結合を含有する、所定の数の炭素原子を有 するｉ鎮状または分枝鎖状の炭化水素鎖を意味する。

「シクロアルキル」なる語は、所定の数の炭素原子を有する飽和環基を意味する 。ｒＣｓ−ｙシクロアルキル」としては、シクロプロピル、シクロブチル、シク ロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロへブチルが挙げられる。「シクロアル ケニル」なる語は、少なくとも１個の環内炭素−炭素二重結合を有する、所定の 数の炭素原子を有する飽和環基を意味する。「ｃｓ−ｔシクロアルケニル」とし ては、シクロペンテニル、シクロへキセニルおよびシクロへブテニルが挙げられ る。

Ａｒとして略記される「アリール」なる語は、所望により１〜３個のハロ、ＯＨ ，ＯＲ＋’、Ｃトロアルキル、ＣＩ−ｓフル＝＋キシ、Ｃ１１アルキルチオ、Ｃ １−アルキルアミ／，ＣＦ，、アミノ、ＮＯ，、カルボキシ、ＣＩ−４アルキル カルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルーＨａｔ，ＣＩ−ｓアルコキ シ−Ｈｅｔ，ＣＩ−ｓアルキル−フェニル、ＣＩ−６アルコキシーフエニル、自 −、アルキル−、Ｃ，−、アルコキシ−、ＨｅｔｃＨ−ｓアルキル−、Ｈｅｔ　 Ｃ　＋−ｓアルコキシ−、フェニルＣＩ−６アルキルー、フェニルＣ１−６アル コキシーまたはフェニルオキシによって置換されていてもよいフェニルまたはナ フチルを意味する。

本明細書で使用する場合、特記される場合を除き、「ＨｅｔＪとして略記される 「複素環」は、安定な５〜７員の単環式複素環または安定な７〜１０員の二環式 複素環を表し、これは、飽和または不飽和のいずれかであり、炭素原子ならびに Ｎ，ＯおよびＳからなる群から選択される１〜３個のへテロ原子からなり、ここ で、窒素および硫黄へテロ原子は、所望により酸化されていてもよく、窒素へテ ロ原子は、所望により４級化されていてもよく、前記定義の複素環のいずれかが ベンゼン環と縮合している二環式基を含む。複素環は、安定な構造を生じさせる いずれかのへテロ原子または炭素原子で結合されていてよく、所望により、１〜 ３個のハロ、ＯＨ，アルキル、アルコキシ、アルキル−Ｈｅｔ、アルコキシ−Ｈ ｅｔ。

アルキル−フェニル、アルコキシ−フェニルで置換されていてもよい。

「アミノ酸」なる語は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸 、システィン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシ ン、ロインン、リシン、メチオニン、フェニルアラン、プロリン、セリン、トレ オニン、トリプトファン、チロシン、バリンまたはトリフルオロアラニンのＤ− またはＬ−真性体を意味する。一般に、アミノ酸の略号は、ヨーロピアン・ジャ ーナル・オブ・バイオケミストリー（Ｅ　ｕｒ、　Ｊ　、　Ｂ　１ｏｃｈｅｔ　 ）、１５８．９（１９８４）に記載されている生化学命名法についてのＩＵＰＡ Ｃ−ＩＵＢ合同委員会（Ｉ　Ｕ　Ｐ　Ａ　Ｃ−Ｉ　Ｕ　Ｂ　Ｊ　ｏｉｎｔ　Ｃｏ ｖａｍｉｓｓｉｏｎ　ｏｎ　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｎｏ５ｅｎｃｌａｔｕｒ ｅj に従っている。通常、基Ｂについては、親油性アミノ酸、例えば、Ｖａｌ、Ａ　 ｌａ。

ＬｅｕおよびＩｌｅが好ましい。Ｂ−０連結基は、アミノ酸のカルボキシル基に 結合した酸素原子を表し、Ｂ−Ｎ連結基は、アミド結合におけるように、アミノ 酸のカルボキシル基に結合した窒素原子を示すと解される。「アミノアルコール 」は、カルボキシル基がメチレンヒドロキシ基に還元されたアミノ酸を表す。

ある種の化学的名称は、慣用によって略記される。Ｂｏｃは、ｔ−ブトキシカル ボニル基を意味する。Ｃｂｚは、カルボベンジルオキシ基を意味する。Ｂｚｌは 、ベンジル基を意味する。Ａｃは、アセチルを意味する。Ｐｈは、フェニルを意 味する。

ＢＯＰは、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホ スホニウム＝ヘキサフルオロホスファートを意味する。ＤＣＣは、ジシクロへキ シルカルボジイミドを意味する。ＤＭＡＰは、ジメチルアミノピリジンを意味す る。

ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドを意味する。ＨＯＢＴは、１−ヒドロキシベ ンゾトリアゾールを意味する。ＮＭＭは、Ｎ−メチルモルホリンである。ＤＴＴ は、ノチオトレイトールである。ＥＤＴＡは、エチレンジアミン四酢酸である。

ＤＩＥＡは、ジイソプロピルエチルアミンである。ＤＢＵは、１．８ジアザビシ クロ［５，４，ＯＦラウンカ−７−エンである。ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキ シドである。ＤＭＦは、ジメチルホルムアミドであり；ローソン試薬は、２．４ −ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタンー ２．４−ジスルフィドであり、ＴＨＦは、テトラヒドロフランである。ＨＦは、 フッ化水素酸を表し、ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸を表す。

［式中、Ｒ’は、Ｃｏ−ＮＲ’ＣＨＲ＠Ｒ７であ’）、Ｒ’は、Ｒ１・ＲＩＩＮ −Ｔあ’）、Ｒ１、Ｒ１、Ｒ３およびＲ６は、式（Ｉ）における定義と同じであ る］で示される化合物は、 １）（ａ）式（■）： ＣｘＩり で示される化合物を式（ｍ）： ＮＲ’Ｎ−ＣＨＲＩ’Ｒ７’ （Ｉ［［） Ｌ式中、Ｒｌｏ、Ｒ２°、Ｂｓ”、Ｒ８°、Ｒ６°およびＲフ′は、各々、式（ １）において定義したＲ１−Ｒ７であるが、いずれの反応性基も保護されており 、Ｐｒ’は、Ｈまたはヒドロキシル保護基であり、Ｌｏは、ＯＨまたは離脱基で ある〕で示される化合物と結合させるか；または（ｂ）式（■）。

（ＸＶ） で示される化合物を式（Ｖ）。

Ａ’　−（Ｂ’）、−Ｌ’ （Ｖ） ［式中、Ａ′およびＢ′は、式（１）における定義と同じであるが、いずれの反 応性基も保護されている］ で示される化合物と結合させるか、または（ｃ）式（■）： で示される化合物を式（■）： Ａ’−Ｌ’ （■） で示される化合物と結合させ、 ２）所望により結合剤：次いで、 ３）いずれの保護基も除去し： ４）その医薬的に許容される塩を形成することによって製造される。

結合反応は、アミノ基との反応性を有するように、ｉｎ　５ｉｔｕで、または、 結合反応の前に、基質を反応性官能基で活性化させることによって行ってもよい 。例えば、酸は、結合剤の添加によって、酸塩化物、臭素化物、活性エステルま たは無水物に転換される。結合剤は、ｉｎ　５ｊｔｕで官能基を活性化させるた めに当該技術分野においてよく知られている。かかる結合剤の例としては、ＤＣ Ｃおよび他のカルボジイミド、ＤＭＡＰＥＣ５ＢＯＰおよびＰＰＡが挙げられる 。これらの結合剤は、反応を促進させるＨＯＢＴＳＮＭＭおよびＤＭＡＰなどの 他の試薬と一緒に使用してもよい。

好適な離脱基Ｌ°は、ブロモ、クロロ、置換アシル（例えば、トリフルオロアセ チル、ブロモベンゾイル、ニトロベンゾイル）または置換フェノール（例えば、 ４−ニトロフェノール）などの、アミノ基によって置換可能なものである。Ｌｏ がＯＨであり、その結果、Ａ−ＯＨが酸である場合、前記のような結合剤を使用 するのが適切である。

例えば、 ＡがＲ１？（Ｒ１″Ｒ１＠Ｃ）、などの置換アルキル基である場合、Ｌｏは、ブ ロモ、クロロ、ヨードまたはアルキルもしくはアリールスロナート（ｓｕｌｏｎ ａｔｅ）である。

ＡがＲ１７（Ｒ”Ｒ”Ｃ）ｍ　Ｗ、Ａｒ　Ｗまた１ｔＨｅｔ　Ｗであ’）、Ｗが ｃ＝ｏである場合、Ａ−Ｌ’は、カルボン酸ハロゲニド、活性エステルもしくは 無水物、または結合剤の存在下のカルボン酸である。かかる化合物の製造方法は 、よく知られている。

Ｗが０Ｃ＝Ｏである場合、Ａ−Ｌ’は、クロロ−またはプロモーポーマートまた は活性カーボナートである。ハロホーマートは、適切なアルコールをホスゲンま たはカルボニルジブロミドと反応させることによって製造される。活性カーボナ ートは、適切なアルコールをビス（４−ニトロフェニル）カーボナートなどの好 適なカーボナートと反応させることによって製造される。

ＷがＳ０２である場合、Ａ−Ｌ’は、対応するスルホン酸から製造されるスルホ ニル＝ハロゲニドである。

Ｗが５Ｃ＝Ｏである場合、Ａ−Ｌ’は、ハロチオホーマートであり、これは、カ ルボン酸ハロゲニドおよび適切なメルカプタンがら製造される。

ＷがＰＯ（ＯＲ”）である場合、Ａ−Ｌ’は、ホスホニル＝ハロゲニドであり、 これは、対応するホスホン酸から製造される。

ＡがＲ１フ（Ｒ”Ｒ”Ｃ％−Ｗ、Ａｒ　ＷまタハＨｅｔ−Ｗテあり、ＷがＮＲ’ Ｃ＝Ｏである化合物は、尿素であり、所望により加熱しつつ、塩化メチレンなど の好適な溶媒中、式（■）の化合物を式Ｒ１７（Ｒ１８ＲＩＩＣ）、−ＮＧＯ。

Ａｒ−ＮＣ０またはＨｅｔ−ＮＣ０のイソシアナートと反応させることによって 製造される。

Ｒ−がトリアゾールである式（Ｉ［［）の化合物は、スキーム１（ここで、Ｐｒ ”は、Ｒ７およびＲ１と同じか、または、Ｒ１またはＲ１に転換される基であり 、いずれの反応性基も保護されている）に示されるような、常法に従って製造さ れる。

アミノカルボキンアミドは、一般に知られているが、または、当該技術分野でよ く知られている方法によって、例えば、好適な保護α−アミノ酸エステルをアン モニアで処理することによって製造される。α−アミノカルボキシアミドの、好 適なカルボキンアミドアセタールまたはケタールとの反応によって、アシルアミ ツノ中間体が得られ、これを、さらに、ｉｎ　５ｉｔｕで、酸の存在下、ヒドラ ジンまたは置換ヒドラジンと反応させて、所望のトリアゾールが得られる。例え ば、Ｎ−ペンジルオキシ力ルポニルーアラニンアミドをツメチルボルムアミドツ メチルアセクールと一緒に加熱して、Ｎ−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル） アラニル］−ホルムアミジンを得：さらに、ヒドラジンおよび酢酸と反応させて 、１−ベンノルオキシカルボニルアミノー１−（１，３，４−トリアゾール−２ −イル）エタンを得る。所望により、さらに、常法によって、該トリアゾールの アルキル化による変形を行ってもよい。例えば、該トリアゾールをアルキルハロ ゲニドで処理してもよい。次なるアミノ保護基の除去によって、式（ｍ）の化合 物が得られる。

Ｒ６がテトラゾールである式（Ｉ［［）の化合物は、スキーム２に示すように、 アジ化物を用いて、好適に保護されたα−アミノニトリルから製造される。

スキーム２ 例えば、無水ジメチルホルムアミド中、２−（ベンジルオキシカルボニル）アミ ノ−ブチロニトリルを塩化アンモニウムおよびアジ化ナトリウムと一緒に加熱し て、対応する１−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−１−（テトラゾール− ５−イル）プロパンが得られる。次なる保護基の除去、例えば、パラジウム触媒 での水素添加によるペンジルオキツカルポニル基の除去によって、式（Ｉ［［） のテトラゾール化合物が得られる。常法によって、α−アミノカルボキシアミド から、例えば、該カルボキシアミドの五塩化リンによる脱水によって、好適なα −アミノニトリルを製造することができる。

式（■）： ［式中、Ｐｒ２は、アミノ保護基であり、Ｒ６は、式（Ｉ）についての定義と同 じであり、Ｒ７°は、式（Ｉ）についての定義と同じであり、いずれの反応性基 も保護されている］ で示される中間化合物も本発明の一部である。好ましくは、Ｒ７°は、Ｃ１−６ アルキルであり、より好ましくは、Ｃ５−５アルキルである。好適には、Ｒ６は 、テトラゾール−５−イルまたは１．３．４−　トリアゾール−２−イルであり 、Ｐｒ”は、ＨまたはアリールメチルオキシカルボニルまたはＣ１−６アルキル オキシ基である。

フェニル基が所望により１〜３個のハロゲン、メトキシ、メチルチオまたはＣ１ −４アルキル基で置換されていてもよいベンジルオキシカルボニルは、アリール メチルオキシカルボニル基の代表例である。

Ｒ２がＨである式（ｎ）、（ＴＶ）および（Ｖｌ）の化合物は、置換５−アミノ −４−ヒドロキシペンタン酸から誘導され、これは、例えば、スキーム３に従っ て製造される。

保護５−アミノ−４−ヒドロキシ−２，５−二置換ベンタン酸のエステルおよび 酸、ならびに対応するγ−ラクトンの他の製造方法は、よく知られており、例え ば、セルフ（Ｓｚｅｌｋｅ）ら、Ｕ、Ｓ特許４．７１３．４５５、ボガー（Ｂ　 ｏｇｅｒ）ら、Ｕ、Ｓ特許４．６６１．４７３、ＥＰ−Ａ　Ｏ３５２０００、エ バンス（Ｅｖａｎｓ）ら、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ 、Ｏｒｇ。

Ｃｈｅｗ、）、５０．４６１５　（１９８５）、ケンブ（Ｋｅｍｐｆ）、ジャー ナル・オブ・オーガニック・ケミストリー、５１．３９２１　（１９８６）、フ ライ（Ｆ　ｒａｙ）ら、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー、５１ ．４８２８　（１９８６）、ハーラデイ（Ｈａｌｌａｄａｙ）ら、テトラヘドロ ン・レターズ（Ｔｅｔｔ、　Ｌｅｔｔ、　）、２４．４４０１　（１９８３）、 ウッツ（Ｗｕｔｓ）ら、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー、５３ ．４５０３　（１９８８）、デキャンプ（Ｄｅｃａｍｐ）ら、テトラヘドロン・ レターズ、３２．１８６７　（１９９１）、およびセルフら、ＷＯ８４１０３０ ４４に開示されている（これらは、全て、出典明示により本明細書の一部とする ）。次いで、所望により、置換５−アミノ−４−ヒドロキシペンクン酸をそれら のアミノまたはカルボキシル末端を介して結合させて、式（ＩＩ）、（ＩＶ）お よび（ＶＩ）の化合物が得られる。

Ｒ２がＯＨである式（１１）、（ｒＶ）および（Ｖｌ）の化合物も、Ｕ、　Ｓ、 特許４．８６４゜０１７およびタイスリボンゲス（Ｔ　ｈａｉｓｒｉｖｏｎｇｓ ）ら、ジャーナル・オブ・メデイシナル・ケミストリー（Ｊ　、　Ｍｅｄ、　Ｃ ｈｅ＠、　）、３０．９７６　（１９８７）に開示されているような、当該技術 分野で一般的な同様の方法によって誘導される。

アミノ、ヒドロキシル、カルボン酸、メルカプタン基について好適な保護基およ びこれらの官能基を脱保護するための試薬は、グリーン（Ｇ　ｒｅｅｎｅ）ら、 プロテクティブ・グループズ・イン・オーガニック・シンセシス（ＰＲＯＴＥＣ ＴＩＶＥ　ＧＲＯＵＰＳ　ＩＮ　０ＲＧＡＮＩＣ５ＹＮＴＨＥＳＩＳ）、第２版 、ジョン・ウイリイ・アンド・サンズ（Ｊ　ｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　５ｏ ｎｓ）、ニューヨーク、１９９１に開示されている。脱保護は、保護基の除去お よび水素原子との置換を示す。特に、好適に置換されたアセチル、ベンジルおよ びシリル基は、ヒドロキシル基を保護するのに有用である。アセチル基は、一般 に、アルコールと水との混合物中、該化合物をアルカリ金属の水酸化物などの塩 基と反応させることによって除去される。テトラアルキルアンモニウムフルオリ ドなどのフッ素化物試薬によって、または酸加水分解によって、トリメチルシリ ル、ジメチル−ｔ−プチルンリルおよびｔ−ブチル−ジフェニルシリルなどのシ リル基を除去してもよい。

ベンジル基は、接触水素添加によって除去されてもよい。

アミノ基について好適な保護基は、前記のグリーンらによって開示されたもので ある。ベンジルオキシカルボニルおよびｔ−ブトキシカルボニル基は、特に、有 用なアミノ保護基である。

本発明は、医薬的に許容される酸付加塩を含む。本発明化合物の酸付加塩は、好 適な溶媒中、標準的な方法で、親化合物および過剰の、塩酸、臭化水素酸、硫酸 、リン酸、酢駿、マレイン酸、コハク酸またはメタンスルホン酸などの酸から製 造される。酢酸塩形が特に有用である。最終化合物が酸の基を含有する場合、カ チオン性塩が製造される。典型的には、親化合物を、適切なカチオンを含有する 、過剰の、ヒドロキシド、カーポナートまたはアルコキシドなどのアルカリ試薬 で処理する。Ｎａ”、Ｋ’、Ｃａ←およびＮＨ，１などカチオンは、医薬的に許 容される塩中に存在するカチオンの例である。該化合物のあるものは、許容され る内部塩または双性イオンを形成する。

本発明化合物は、プロテアーゼのウィルスコード化天然基賀と同様の方法でレト ロウィルスプロテアーゼに選択的に結合し、プロテアーゼに対するこれらの基買 と競合する。この競合は、プロテアーゼによるポリタンパク前駆体からのきわめ て重大なウィルスタンパクの形成をブロックすることによってウィルス複製を阻 害し、その結果、ｉｎ　ｖｉｖｏで疾患進行を阻害する。

レトロウィルスに感染したか、あるいは潜在的に感染した動物に本発明の化合物 を投与すると、ウィルス複製は、阻害され、その結果、疾患の進行が遅延される 。プロテアーゼのアミノ酸配列のために、種々のレトロウィルスの結合およびペ プチド結合切断部位は、非常によく保存されていると思われ、阻害剤は、１種以 上のレトロウィルスに対して広（活性であると思われる。また、肝炎ウィルスな どのウィルスコード化プロテアーゼに依存するＤＮＡウィルスは、かかる治療に も敏感である。

式（Ｉ）の化合物は、レトロウィルス複製を阻害するために使用され、哺乳動物 、特に敏感なレトロウィルスに感染しており、かかる治療を必要とするヒト患者 を治療するのに有用である。哺乳動物、特にヒトにおけるレトロウィルス性疾患 の治療方法は、該哺乳動物に、好ましくは医薬的担体に分散させた、有効量の式 （Ｉ）の化合物を内部投与（例えば、経口、非経口、口腔内、経皮、直腸、また は吸入による）することからなる。活性成分の投与単位は、当業者に慣用の方法 によって選択され、一般に、０．Ｏｌｏｌ−５Ｏ／ｂｙの範囲である。これらの 投与単位は、急性または慢性の感染症に対して１日１〜１０回投与することがで きる。

好ましくは、該化合物は、１日２〜４回、１〜１０　Ｉｆ／６９のレベルで投与 される。

本発明化合物を前記投与範囲で投与する場合、許容されない毒物学的影響は、全 （示されない。

本発明は、好ましくは医薬的担体に分散させて、有効量の式（Ｉ）の化合物を投 与することを特徴とするＨＩＶ感染に関連する病状または後天性免疫不全症候群 （ＡＩＤＳ）の治療方法を提供するものでもある。

有効な効力は、本発明のプロテアーゼ阻害性化合物と一緒に他の抗ウィルス薬を 、別々に、または組み合わせて、共投与することによって実現する。抗ウィルス 薬の例としては、ヌクレオシド類似体、ホスホノホーマート、リファブチン、リ バビラン、ホスホノチオアート、オリゴデオキシヌクレオチド、カスタノスペル ミン、デキストランスルフアート、αインターフェロンおよびアンプリゲンが挙 げられる。２°、３゛−ジデオキシシチジン（ｄｄｅ）、２°、３゛−ジデオキ シアデニン（ｄｄＡ）および３°−アジド−２°、３°−ジデオキシチミド（Ａ ＺＴ）を含むヌクレオシド類似体が特に有用である。ＡＺＴは、好ましい薬物で ある。好適には、医薬組成物は、抗ウィルス薬、本発明のプロテアーゼ阻害性化 合物、および医薬的に許容される担体からなる。

本発明は、式（りの化合物および医薬的に許容される担体からなる医薬製剤でも ある。医薬的に許容される担体は、当該技術分野でよく知られており、例えば、 スブロウルズ・アメリカン・ファーマシ−（ＳＰＲＯＷＬ’Ｓ　ＡＭＥＲＩＣＡ ＮＰＨＡＲＭＡＣＹ）、ディッタート、エル（Ｄｉｔｔｅｒｔ、　Ｌ、）　ｉ！ 、ジェイ・ビー・リッピンコット・カンパニー（Ｊ、Ｂ、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ 　Ｃｏ、）、フィラデルフィア、１９７４およびリミントンズ・ファーマシュー ティカル・サイエンシズ（ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ’Ｓ　ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣ ＡＬ　５ＣＩＥＮＣＥＳ）、ゲナロ。

エイ（Ｇ　ｅｎｎａｒｏ、　Ａ、　）編、マッグ・パブリッシング・カンパニー （ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｃｏ、　）、ペンシルベニア州イーストン、 １９８５に開示されている。

本発明化合物またはその誘導体の医薬組成物は、非経口投与用溶液剤または凍結 乾燥粉末剤として製剤化される。粉末剤は、使用前に、好適な希釈剤または他の 医薬的に許容される担体の添加によって再構成される。液体製剤は、一般に、緩 衝化された等強性水溶液であるが、所望によりアルコールと一緒のプロピレング リコールなどの親油性担体は、本発明化合物に対して、より好適である。好適で ある。かかる製剤は、非経口投与に特に好適であるが、経口投与のために使用し てもよく、あるいは吸入用計量投薬吸入器またはネブライザー中に含有させても よい。エタノール、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、ヒドロキシセルロース、 アラビアガム、ポリエチレングリコール、マンニトール、塩化ナトリウムまたは クエン酸ナトリウムなどの賦形剤を添加するのが望ましい。

別法としては、これらの化合物は、経口投与のために、被包したり、錠剤化した り、あるいはエマルジョンまたはシロップに調製してもよい。医薬的に許容され る固体または液体担体を添加して、組成物を増強または安定化させるか、あるい は組成物を調製し易（する。液体担体としては、シロップ、ダイズ油、落花生油 、オリーブオイル、グリセリン、食塩水、エタノールおよび水が挙げられる。

ジメチルスルホキシド、エタノールまたはホルムアミドなどの可溶化剤を添加し てもよい。所望により可溶化賦形剤と一緒の、油などの担体は、特に好適である 。

油としては、天然もしくは合成非イオン型水不混和性液体、または親油性化合物 を溶かすことができる低融点固体が挙げられる。トリグリセリドなどの天然油が 代表的である。事実、本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物および油からなる 医薬組成物である。

固体担体としては、デンプン、ラクトース、硫酸二水素カルシウム、白土、ステ アリン酸マグネシウムまたはステアリン酸、タルク、ペクチン、アラビアガム、 寒天またはゼラチンが挙げられる。ジメチルスルホキシドまたはホルムアミドな どの可溶化剤を添加してもよい。該担体としては、単独で、またはワックスと一 緒の、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの徐放 性物質も挙げられる。固体担体の量は、変化するが、好ましくは、投与単位当た り約２０吋〜約１ｇである。医薬調製物は、錠剤形態については、粉砕、混合、 顆粒化、および所望により圧縮；あるいはゼラチン硬カプセル形態については、 粉砕、混合および充填を含む慣用の製剤技術に従って調製される。液体担体を使 用する場合、調製物は、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤または水性もしくは非 水性懸濁液剤の形態である。かかる液体製剤は、そのまま経口投与されてもよく 、あるいは、ゼラチン軟カプセル中に充填されてもよい。

直腸投与のためには、本発明化合物の粉末をココアバター、グリセリン、ゼラチ ンまたはポリエチレングリコールと混合し、坐剤に成型する。該粉末は、油性調 製物、ゲル、クリームまたはエマルジョンと調合し、緩衝化するか、または緩衝 化せず、経皮バッチを介して投与されてもよい。

本発明化合物の薬理活性は、酵素アッセイによりレトロウィルスプロテアーゼの 阻害活性を測定し、ｉｎ　ｖｉｔｒｏ細胞ペースアッセイにより化合物の細胞浸 透能およびウィルス複製阻害能を測定し、薬動力学的アッセイにより経口生物学 的利用能、薬物半減期およびクリアランスを測定することによって示される。こ れらのアッセイは、当該技術分野でよ（知られている。

酵素活性 ドレイヤ−（Ｄｒｅｙｅｒ）ら、プロシーディングズ・オブ・ナショナル・アカ デミ−・オブ・サイエンシズ・ニー・ニス・エイ（Ｐｒｏｃ、Ｎａｔｌ、Ａｃａ ｄ、Ｓｃｉ、、Ｕ、Ｓ。

Ａ、）、８６．９７５２　（１９８９）、グランド（Ｇ　ｒａｎｔ）ら、バイオ ケミストリー　（Ｂ　１ｏｃｈｅ＋１ｉｓｔｒｙ）、３０．８４４１　（１９９ ２）およびＥＰ−Ａ　３５２０００によって開示されているアッセイを使用して 、本発明化合物のＨＩＶ−１プロテアーゼ酵素阻害能を実証する。実施例７（ａ ）の化合物は、２μＭ未満のＫｉを示した。実施例３．７（ｂ）および７（ｃ） の化合物は、２５０ｎＭ未満のＫｉを示した。実施例２．４および６の化合物は 、８０ｎＭ未満のＫｉを示した。実施例１および５の化合物は、１０ｎＭ未満の Ｋｉを示した。

感染力 ミータ（Ｍｅｅｋ）ら、ネイチャー　（Ｎａｔｕｒｅ）、３４３．９０　（１９ ９，、Ｏ）およびペットウェイ（Ｐ　ｅｔｔｅｖａｙ）ら、トレンズ・イン・フ ァーマコロジカル・サイエンシズ（Ｔｒｅｎｄｓ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｓｃ ｉ、）、１２．２８　（１９９１）によって開示されているアッセイを使用して 、本発明化合物の、ヒト免疫不全ウィルスに感染した細胞中への進入能およびｉ ｎ　ｖｉｔｒｏウィルス復製阻害能を実証する。実施例１．４および５の化合物 は、２μＭ未満のＩＣ５０を示した。

細胞毒性 トリバンブルー染色細胞（Ｔ−リンパ球）の直接顕微鏡実験、および処理培養物 の、テトラゾリウム塩ＸＴＴ　（２，３−ビス［２−メトキシ−４−二トロー５ −スルホフェニル］−２Ｈ−テトラゾリウム−５−カルポキサニリドナトリウム 塩）をホルマザン色素に代謝させる能力によって、細胞毒性を評価する。ＸＴＴ アッセイは、使用した細胞／ウィルス系について５０％毒性濃度を決定させる。

以下の実施例によって本発明を説明する。実施例は、本発明の範囲を限定するも のではなく、本発明化合物の製造および使用方法を示すためものである。

実施例では、全ての温度は、摂氏である。買置分析は、高速原子衝撃（ＦＡＢ） またはエレクトロスプレィ（ＥＳ）イオン化を使用して行った。融点は、トーマ スーツ−バー・キャピラリー融点装置で測定し、非補正である。

ＮＭＲは、特記しない限り、プルカー（Ｂｒｕｋｅｒ）　ＡＭ　２５０分光計を 使用して２５０ＭＨｚで測定した。化学シフトは、テトラメチルシランからの低 磁場を１）ｐｌｌ　（δ）で測定する。ＮＭＲスペクトルの多重性は、Ｓ＝ニシ ンブレットｄ＝ダブレット、１＝＋−リプレット、ｑ＝カルチット、ｍ＝マルチ ブレット、ｄｄ＝ダブレットのダブレット、ｄｔ＝トリブレットのダブレットな どとして示され、ｂｒは、幅広いシグナルを示す。Ｊは、ＮＭＲ結合定数をヘル ツで示す。

セライト（Ｃｅｌｉｔｅ［Ｆ］）は、コロラド州デンバーのマンスヴイル・コー ポレイション（Ｍａｎｓｖｉｌｌｅ　Ｃｏｒｐ、　）によって製造されている酸 洗浄ケイソウ土シリカからなる濾過助剤である。フロリジル（Ｆｌｏｒｉｓｉｌ ＠）は、活性ケイ酸マグネシウムクロマトグラフィー支持体であり、ペンシルベ ニア州ビッッパーグのフロリドン・カンパニー（Ｆ　１ｏｒｉｃｌｏｎ　Ｃｏ、 　）の登録商標である。Ｓ　ａｔ、は、飽和溶液を示し、例えば、主要な反応物 に対して等モル量の試薬の割合を示す。

実施例１ （２Ｒ，４Ｓ、５８．１’５）−６−フェニル’５−（ｔ−ブチルオキシカルボ ニル）アミノ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（１’−イソプロピル−１°−（１，２， ４−）リアゾール−３−イル））メチル−２−フェニルメチル−ヘキサンアミド の製造ａ）　（Ｓ）　−１−（１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ベ ンジルオキシカルボニルアミノ−２−メチルプロパンＮ−ベンジルオキシカルボ ニル−バリンアミド（２，４０ｇ、９．６ミリモル）およびジメチルホルムアミ ド・ジメチル・アセタール（１，２５ｇ、１０．５ミリモル）を無水ＤＭＦ５ｍ ｌに懸濁させ、９０℃で１５分間加熱し、室温に放冷した。氷酢酸５ｍｌを加え 、室温で激しく撹拌した。無水ヒドラジン（３０７ｍｇ。

９．６ミリモル）を加えた。直ちにどろどろした沈殿物を形成した。反応混合物 を９０℃で２時間加熱し、室温に冷却した。該反応混合物を冷水１００ｍ１中に 注いだ。約２時間後、白色沈殿物を濾過し、減圧下で一夜乾燥し、標記化合物（ ２，４５ｇ、９３％）を得、それをメタノール−水から再結晶した。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ、　２５０ＭＨｚ）　０．９０　（ｄｄ、６Ｈ，Ｊ＝１ ４．６Ｈｚ）、２．２５　（ｍ、ＩＨ）　、４．８２　（ｔ、ＬＨ，Ｊ＝４Ｈｚ ）　、５．１２　（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）　、６．０２　（ｂｒｄ、ＩＨ，Ｊ ＝４Ｈｚ）　、７．２０−７．４５　（ｍ、５Ｈ）、８．０７　（ｓ、ＬＨ）； ＭＳ　（ＥＳ）２７５　（Ｍ＋Ｈ）＋、２３１．２１４　：　５４７．２　（２ Ｍ−Ｈ）−１２７３（Ｍ−Ｈ）−１１６５，１２２゜ｂ）（Ｓ）−１−（１，２ ，４−トリアゾール−３−イル）−１−アミノ−２−メチルプロパン 実施例１（ａ）の化合物（２５５ｍｇ、領９３ミリモル）および１０％パラジウ ム／炭素（１５ｍｇ）をメタノール２５ｍ１に懸濁させ、水素雰囲気下で１２時 間撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）　（Ｃｅｌｉｔｅ■）を介して 濾過し、蒸発させて標記化合物（１３０ｍｇ、１００％）を得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ、２５０ＭＨｚ）０．９０　（ｄｄ、６Ｈ，Ｊ＝６、Ｉ Ｈｚ）、２．１２　（ｍ、ＬＨ）　、３．９５　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝４Ｈｚ）　、 ５．１５　（ｂｒｓ、２Ｈ）、８．０５　（ｓ、　ＬＨ）　。

ｃ）　（２Ｒ，４Ｓ、５Ｓ、１°５）−６−フェニル−５−（ｔ−ブチルオキシ カルボニル ルー１’−　（１．２．４−）リアゾール−３−イル））メチル−２−フェニル メチル−ヘキサンアミド （２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）　−２−ベンジル−４−（ｔ−ブチルジメチル５−（ｔ− ブチルオキシカルボニル）アミノづ一フェニルヘキサン酸（１．０ｇ，１．８９ ミリモル）、ＢＯＰ試薬（８４０ｍｇ，１．９０ミ１ノモル）、実施Ｐ＋１（ｂ ）の化合物（２６５ｍｇ，１．８９ミリモル）、およびジイソプロピルエチルア ミン（５３８ｍｇ、４．１７ミリモル）を、ＣＨ２ＣｌｔｌＯｍｌ中で２４時間 撹拌した。反応混合物を１０％ＮａＨＣＯ３で洗浄し、分離し、乾燥（ＭｇＳＯ ４）し、蒸発させて無色油を得た。粗生成物を精製（シ１ツカゲル、ＣＨｚＣ１ ｉ／メタノール２％）して標記化合物（９４５ｍｇ、７７％）を得た。

’Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣＩｓ．　２　５　０ＭＨｚ）０．　０　５　（ｓ，　６ Ｈ）　、０．　７　５　（ｄ，　６Ｈ。

Ｊ＝３Ｈｚ）　、０．９０　（ｓ．９Ｈ）　、１．３５　（ｓ．９Ｈ）　、１． ５２−１．８０（ｍ．２Ｈ）　、２．２８　（ｍ．ＬＨ．Ｊ＝３Ｈｚ）　、２． ５０−２．９０　（ｍ．５Ｈ）、３、７２　（ｍ．ＩＨ）　、４．００　（ｍ． ＬＨ）　、４．６５　（ｔ，ＩＨ，Ｊ＝３Ｈｚ）、４、７３　（ｄ．ＬＨ，Ｊ＝ ４Ｈｚ）　、６．５０　（ｄ．ＩＨ，Ｊ＝３Ｈｚ）　、６．９０　−７、４０　 （ｒｎ．１０１（）　、７．８２　（ｓ．ＩＨ）　。

ｄ）　（２Ｒ．４Ｓ．５Ｓ．１°Ｓ）−６−フェニルー５−（ｔ−ブチルオキシ カルボニル トリアゾール−３−イル））メチル−２−フェニルメチル−ヘキサンアミド実施 例１（Ｃ）の化合物（９４５ｍｇ、１．４５ミＩノモル）を無水ＴＨＦＩＯｍ１ に溶かした。フッ化テトラブチルアンモニウムのＴＨＦ中１．０Ｍ溶液（８。

７４ｍｌ、８．７４ミリモル）を加え、反応混合物を一夜撹拌した。溶媒を蒸発 させ、残渣をＣ　Ｈ　２　Ｃ　１　ｔに溶かし、ブラインおよび水で洗浄し、分 離し、乾燥（＋ｔｇｓｏ．）　シ、蒸発させて無色油を得た。粗生成物を精製（ シ；ツカゲル）し、白色泡沫体として標記化合物（５５０ｍｇ、７１％）を得ｊ こ。

’Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤ３０Ｄ．　４　０　０ＭＨｚ）　０．　６　５　（ｄ．　 ３　）（、　Ｊ　＝　３Ｈｚ）　、０．　８５　（ｄ，３Ｈ．Ｊ＝３Ｈｚ）　、 １．３０　（ｓ．９Ｈ）　、１．５５　（ｔ，ＩＨ．Ｊ＝３Ｈｚ）、１、６２　 （ｔ，ＩＨ，Ｊ＝３Ｈｚ）　、１．９７　（ｍ．ＩＨ）　、２．５０−２．８３ 　（ｍ。

５Ｈ）　、３．４９　（ｄ，ＩＨ．Ｊ＝４Ｈｚ）　、３．６２　（ｔ，ＩＨ，Ｊ ＝２Ｈｚ）、４、７２　（ｄ．ＬＨ，Ｊ＝３Ｈｚ）　、６．２０　（ｄ，ＬＨ， Ｊ＝４Ｈｚ）　、６．９０　−７、４０　（ｍ．　ＩＯＨ）　、８．　１２　（ ｂｒ　ｓ，　ＩＨ）　；ＭＳ　（ＦＡＢ）　５５８（Ｍ＋Ｎａ）’″、５　３　 ６　（Ｍ＋Ｈ）”　；　５　８　０　（Ｍ＋ＨＣＯｚ）−、５　７　０　（Ｍ＋ Ｃ１）−、５　３　４　（Ｍ−Ｈ）−。

実施例２ （２Ｒ．　４　Ｓ，　５　Ｓ．　１″Ｓ）−６−フェニル−５−（ｔ−ブチルオ キシカルボニル）アミノ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（１°−イソプロピル−１’− 　（５−メチル−ａ）（Ｓ）−１−　（５−メチル−１．２．４−１−リアゾー ル−３−イル）−１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−メチルプロパンＮ ．Ｎージメチルアセトアミド（５７ｍｇ，０．６５ミリモル）を、テトラフルオ ロホウ酸トリメチルオキソニウム（１００ｍｇ，０．６８ミリモル）の塩化メチ レン（２＝＋）中溶液に加え、反応物を３０分間撹拌した。この時間の後、塩化 メチレンを減圧蒸留により除去し、無水ジメチルホルムアミド（３＝＋）を加え た。ついで、Ｚ−パルアミド（１６０ｍｇ，０．６５ミリモル）を加え、反応混 合物を９０℃で３０分間加熱し、室温に冷却し、氷酢酸（２＝＋）で、つづし） てヒドラジン（２１ｍｇ，０．６５ミリモル）で処理した。得られた溶液を９０ ℃に加熱した。２時間後、反応混合物を水（２５ｍｌ）中に注ぎ、クロロホルム （３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合した抽出液を乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過 し、濃縮して黄色油を得た。該油をクロマトグラフィー（シリカ；５％メタノー ル／塩化メチレン）に付し、白色固体として５−メチルトリアゾール（２３ｍｇ 。

１３％）を得た： ’Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣＩｓ．　２　５　０ＭＨｚ）６０．　８　５　（ｃｌ， 　３Ｈ，　Ｊ　＝２Ｈｚ）、０、８９　（ｄ．３Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）　、２．１４ 　（ｍ．　ＬＨ）　、２．４２　（ｓ，３Ｈ）、４．８５　（ｍ、ＩＨ）　、５ ．０２　（ｓ、２Ｈ）　、５．３８　（ｂｄ、ＩＨ，Ｊ＝７Ｈｚ）、７．３８　 （ｓ、５Ｈ）；ＭＳ　（ＥＳ／Ｎａ”ＣＨＯＯつｍ／ｅ３１２　（Ｍ＋Ｎａ）” 、２９０　（Ｍ＋Ｈ）４゜ ｂ）　（２Ｒ，４Ｓ、５Ｓ、１°５）−６−フェニル−５−（ｔ−ブチルオキシ カルボニル）アミノ−４−（ｔ−ブチルジメチル）シロキシ−Ｎ−（１°−イン プロピル−１°−（５−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル））メチ ル−２−フェニルメチル−ヘキサンアミド メタノール（５ｍｌ）中、実施例２ａのメチルトリアゾール（２３ｍｇ、０゜０ ８ミリモル）を、１０％パラジウム／炭素（１ｍｇ）の存在下、２５℃（ｌａｔ ｍ）で１時間水素添加した。この時間の経過後、混合物を濾過し、その溶液を減 圧濃縮して無色油を得、それを塩化メチレン（５ｍｌ）に溶かし、実施例１（Ｃ ）の操作に従って、（２Ｒ，４８，５Ｓ）−２−ベンジル−４−（ｔ−ブチルジ メチル）シロキシ−５−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ−６−フェニル ヘキサン酸（３１ｍｇ、０．０７１ミリモル）にカップリングして標記化合物（ ４３ｍｇ、８１％）を得た。

ｃ）　（２Ｒ，４Ｓ、５Ｓ、１°５）−６−フェニル−５−（ｔ−ブチルオキシ カルボニル）アミノ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（１°−イソプロピル−１’−（５ −メチル−１，２，４−）リアゾール−３−イル））メチル−２−フェニルメチ ル−ヘキサンアミド ＴＨＦ　（３ｍｌ）中、実施例２（ｂ）の化合物（４３ｍｇ、０．０６５ミリモ ル）をフッ化テトラブチルアンモニウム溶液（ＬＭ、２５０μｌ）と反応させた 。

該溶液を１２時間撹拌し、ついで減圧下で濃縮した。分取用ＨＰＬＣ（４％メタ ノール／塩化メチレン）に付し、標記化合物（５，５ｍｇ、１５％）を得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ、２５０ＭＨｚ）δ７゜１−７．３　（ｍ、１０Ｈ）　 、５．９５（ｂｒｄ、ＬＨ）　、４．９６　（ｍ、ＩＨ）　、４．６３　（ｂｒ ｄ、ＩＨ）　、３．７．１　（ｍ。

２Ｈ）　、２．９０　（ｍ、４Ｈ）　、２．６７　（ｄ、２Ｈ，Ｊ−７，５Ｈｚ ）　、２．４３　（ｓ。

３Ｈ）　、２．１１　（ｍ、ＩＨ）　、１．８１　（ｍ、２Ｈ）　、１．３８　 （ｓ、９Ｈ）　、１゜２１　（ｍ、ＩＨ）　、０．９１　（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝６Ｈ ｚ）　、０．８３　（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝６゜２Ｈｚ）；ＭＳ　（ＥＳ、Ｎａ”ＣＨ ＯＯつｍ／ｅ５５０　（Ｍ＋Ｈ）”、５４８（Ｍ−Ｈ）−１５９４（Ｍ＋ｃＨＯ Ｏ）一実施例３ （２Ｒ，４Ｓ、５Ｓ、１°５）−６−フェニル−５−（ｔ−ブチルオキシカルボ ニル）ａ）（Ｓ）−１−（５−メチル−１，２，４−１−リアゾール−３−イル ）−１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−メチルプロパンＮ、Ｎ−ジメチ ルホルムアミド・ジメチルアセクール（２４８ｍｇ、２．０ミリモル）をベンジ ルオキシカルボニル−バリンアミド（５２０ｍｇ、２．０ミリモル）の無水ジメ チルホルムアミド（３ｍｌ）中等液に加えた。反応混合物を９０℃で３０分間加 熱し、室温に冷却し、氷酢酸（２ｍｌ）と、つづいてＮ−メチルヒドラジン（９ ７ｍｇ、３．０ミリモル）と反応させた。得られた溶液を９０℃に再び加熱した 。２時間経過後、反応混合物を氷水（２５ｍｌ）中に注ぎ、実施例２ａと同様の 方法にて後処理し、白色固体として標記化合物（１０２ｍｇ、　２０％）を得た 二 ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ、２５０ＭＨｚ）δ　０．７５　（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝６． ９Ｈｚ）、０．９８　（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）　、２．１４　（ｍ、ＩＨ ）　、３．８７　（ｓ、３Ｈ）、４．６１　（ｍ、　ＩＨ）　、５．０２　（Ａ Ｂ、２Ｈ，Ｊ＝８．７）　、６．０６　（ｂｄ、　ＩＨ。

Ｊ＝７Ｈｚ）　、７．２６　（ｓ、５Ｈ）　、７．７６　（ｓ、ＬＨ）；ＭＳ　 （ＥＳ／Ｎａ”ＣＨＯＯつｍ／ｅ３１２　（Ｍ十Ｎａ）”、２９０　（Ｍ＋Ｈ） ”、ｂ）（２Ｒ，４Ｓ、５Ｓ、１’Ｓ）　６−フェニル−５−（ｔ−ブチルオキ シカルボニル）アミノ−４−（ｔ−ブチルジメチル）シロキシ−Ｎ−（１’−イ ソプロピル−１’−（１−メチル−１，２，４−）リアゾール−３−イル））メ チ／ｌ／−２−フェニルメチル−ヘキサンアミド メタノール（５ｍｌ）中、実施例３（ａ）の化合物（１００ｍｇ、０．３５ミリ モル）を、１０％パラジウム／炭素（６ｍｇ）の存在下、２５℃（ｌａｔｍ）で １．５時間水素添加した。この時間後、該混合物を濾過し、溶液を減圧下で濃縮 して無色油を得、それを塩化メチレン（５ｍｌ）に溶かし、実施例１（Ｃ）の操 作に従って（２Ｒ，４Ｓ、５Ｓ）−２−ベンジル−４−（ｔ−ブチルジメチル） シロキシ−５−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ−６−フェニルヘキサン 酸（１６６，５ｍｇ、０．３２ミリモル）にカップリングし、標記化合物（１８ ９ｍｇ、８９％）を得た。

ｃ）　（２Ｒ，４Ｓ、５Ｓ、１°Ｓ）　６−フｓ＝ルー５−（ｔ−ブチルオキシ カルボニル）アミノ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（１°−イソプロピル−１’−（１ −メチル−１，２，４−）リアゾール−３−イル））メチル−２−フェニルメチ ル−ヘキサンアミド ＴＨＦ　（３ｍｌ）中、実施例３（ｂ）の化合物（１８９ｍｇ、０．２８ミリモ ル）をフッ化テトラブチルアンモニウム溶液（ＩＭ、８００μｍ）と反応させた 。

該溶液を１２時間撹拌し、ついで減圧下で濃縮した。分取用ＨＰＬＣ（３％メタ ノール／塩化メチレン）に付し、標記化合物（９６ｍｇ、６２％）を得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ、２５０ＭＨｚ）６０．７３　（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝６）　 、０．９２（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝６）　、１．４６　（ｓ、９Ｈ）　、１．８２　（ ｍ、２Ｈ）　、２．１３　（ｍ。

ＩＨ）　、２．６８　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝７）　、２．８５　（ｍ、４Ｈ）　、３ ．７２　（ｍ、２Ｈ）、３．８８　（ｓ、３Ｈ）　、４．８４　（ｔ、ＩＨ，Ｊ ＝７）、５．０８　（ｄｂ、ＩＨ，Ｊ＝７）、６．８−７．４　（ｍ、１０Ｈ） 　、７．７８　（ｓ、ＩＨ）；ＭＳ　（ＥＳ／Ｎａ”ＣＨＯＯ→ｍ／　ｅ　５５ ０　（Ｍ＋Ｈ）”、５４８　（Ｍ−Ｈ）−１５９４（Ｍ＋ＣＨＯＯ）−。

実施例４ （２Ｒ，４Ｓ、　５　Ｓ、　１’　５）−６−フェニル−５−（ｔ−ブチルオキ シカルボニル）アミノ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（１°−イソプロピル−１’−（ １，２，４−トリアゾール−３−イル））メチル−２−（１−フェニルプロピン −３−イル）−ヘキサンアミドの製造 ａ）（３Ｒ，５Ｓ）　（（１°Ｓ）−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ− ２゛−フェニルエチル）　−３−（１’−フェニルプロピン−３°−イル）テト ラヒドロフラン−２−オン 一７８℃、アルゴン下、リチウムジイソプロピルアミドの溶液（３，６１ｍ１゜ ＴＨＦ中２．０Ｍ；２．２当量）に、（５Ｓ）−（（１°Ｓ）　−（ｔ−ブチル オキシカルボニル）アミノ−２゛−フェニルエチル）−テトラヒドロフラン−２ −オン（１，０ｇ、１．０当量）を加えた。１５分間撹拌した後、ＨＭＰＡ　（ １，１４ｍ１；２当量）を加えた。さらに１０分間経過した後、臭化フェニルプ ロパルギル（１，２８ｇ；２．０当量）を加え、混合物を一７８℃で２時間撹拌 した。反応混合物を３Ｎ水性ＭＣＩで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ！で抽出した。該有機 抽出液を油に濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、２０％酢酸エチル／ ヘキサン）に付し、白色固体として標記化合物（０，４５５ｇ、３３％）を得た 。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ、２５０ＭＨｚ）６７．１８　（ＩＯＨ，ｍ）　、４． ５０　（２Ｈ，ｍ）　、３．９３　（ＩＨ，ｑ）　、２．７９　（５Ｈ，ｍ）　 、２．２３　（２Ｈ，ｍ）、１．２４　（９Ｈ；ｓ）。

ｂ）（２Ｒ，４Ｓ、５Ｓ）−２−（１−フェニルプロピン−３−イル）−４−（ を−ブチルジメチル）シロキシ−５−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ− ６−フェニルヘキサン酸 標記化合物（０，４９６ｇ、８４％）を、エバンス・ビー・イー（Ｅｖａｎｓ、 　Ｂ、　Ｅ、　）ら、（１９８５）、ジャーナル・オン・オーガニック・ケミス トリー（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｗ、）　５０．　４６１５に記載の操作に従って、 実施例４（ａ）の化合物（０，４５ｇ）から製造した。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ、２５０ＭＨｚ）δ　７．４９−７．１０　（ＩＯＨ， ｍ）、４．７１　（ＩＨ，ｄ）　、３．９４　（３Ｈ，ｍ）　、２．６９　（４ Ｈ，ｍ）　、１．９０（２Ｈ，ｍ）、１．３１　（９Ｈ，ｓ）、０．８９　（９ Ｈ，ｓ）、０．１１　（６Ｈ，ｄ）。

ｃ）　（２Ｒ，４Ｓ、５Ｓ、１°５）−６−フェニル−５−（ｔ−ブチルオキシ カルボニル）アミノ−４−（ｔ−ブチルジメチル）シロキシ−Ｎ−（１’−イソ プロピル−１°−（１，２，４−トリアゾール−３−イル））メチル−２−（１ −フェニルプロピン−３−イル）−ヘキサンアミド標記化合物（０，１７７ｇ、 ５８％）を、実施例１（Ｃ）のカップリング操作を用いることで、（２Ｒ，４Ｓ 、５Ｓ）−２−（１−フェニルプロピン−３−イル）−４−（ｔ−ブチルジメチ ル）シロキシ−５−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ−６−フェニルヘキ サン酸（’０．２５　ｇ）と実施例１（ｂ）の化合物とから製造した。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ、　２５０ＭＨｚ）６７．１８　（１１Ｈ，ｍ）　、４ ．６１　（２Ｈ，ｍ）　、３．８４　（２Ｈ，ｍ）　、２．６０　（５Ｈ，ｍ） 　、１．６６　（２Ｈ，ｍ）、１．５２　（ＩＨ，ｍ）　、１．２０　（９Ｈ， ｓ）　、０．８４　（９Ｈ，ｓ）　、０２７７（６Ｈ，ｄｄ）　、０．０９　（ ６Ｈ，ｄ）。

ｄ）　（２Ｒ，４Ｓ、５Ｓ、１’５）−６−７エ＝ｚｌｚ　５　（ｔ−フチルオ ＊シｈルｙｔ：ニル）アミノ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（１′−イソプロピル−１ ’−（１，２，４−トリアゾール−３−イル））メチル−２−（１−フェニルプ ロピン−３−イル）−ヘキサンアミド 実施例４（ｃ）の化合物（０，１４４ｇ）を実施例１（ｄ）の記載に従って（ｎ 　Ｂｕ）４ＮＦＴ脱保護Ｌ、ｍ配化合物（０，１００ｇ）（収率８３％）を得た 。

’ＨＮＭＲ（ＣＤｓ○Ｄ、２５０ＭＨｚ）６７．７２　（ＬＨ，ｓ）　、７．１ ６　（１０Ｈ，ｍ）　、６．０４　（ＩＨ，ｄ）　、３．６１　（２Ｈ，ｍ）　 、３．１５　（ＬＨ，ｍ）、２、８８−２．３６　（５Ｈ，ｍ）　、２．０４　 （ＬＨ，ｍ）　、１．７６　（２Ｈ，ｍ）、１．２８　（９Ｈ，ｓ）　、０．９ ４　（ＩＨ，ｍ）　、０．７７　（６Ｈ，ｄｄ）；ＭＳ　：ｍ／　ｚ　５６０． ２　（Ｍ＋Ｈ）”、５０４．２．４８６．２．４６ｏ　２．４４２．２゜実施例 ５ （２Ｒ，４Ｓ、５Ｓ、１’５）−６−フェニル−５−（ｔ−ブチルオキシカルボ ニル）アミノ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イソプロピル−１°−（１，２，４ −トリアゾール−３−イル））メチル−２−（トランス−１−フェニルプロペン −３−イル）−ヘキサンアミドの製造 標記化合物を、実施例４の工程（ａ）において、臭化フェニルプロパルギルの代 わりに臭化３−フェニル−プロパー２−エニルを用いる以外、実施例４と同様に して製造した。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　０．７１　（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）　、０．８４ 　（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）　、１．３６　（ｓ、９Ｈ）　、１．７１　（ｍ、 ２Ｈ）　、２．０５　（ｍ、　ＩＨ）、２．１７　（ｍ、ＩＨ）　、２．３４　 （ｍ、ＩＨ）　、２．５８　（ｍ、ＬＨ）　、２．８２　（ｍ。

ＬＨ）　、２．９８　（ｍ、ＩＨ）　、３．２９　（ｍ、ＩＨ）　、３．３５　 （ｍ、ＩＨ）、５．９３　（ｍ、ＩＨ）　、６．２６　（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、Ｉ Ｈ）　、７．１５　（ｍ、１０Ｈ）、７．７０　（ｂｒｓ、ＩＨ）；ＭＳ　（Ｅ Ｓ）ｍ／ｚ５６２　（Ｍ＋Ｈ）”。

実施例６ （２Ｒ，４Ｓ、　５　Ｓ、　１’　５）−６−フェニル−５−（ｔ−ブチルオキ シカルボニル）アミノ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（１°−イソプロピル−１゛−（ テトラゾール−５−イル））メチル−２−フェニルメチル−ヘキサンアミドの製 造ａ）（Ｓ）−１−（テトラゾール−５−イル）−１−ベンジルオキシカルボニ ルアミノ−２−メチルプロパン ナトリウムアジド（２９０ｍｇ、４．５ミリモル）および塩化アンモニウム（２ ４０ｍｇ＜　４．５ミリモル）を、（Ｓ）−２−（カルボベンシルオキシ）アミ ノ−３−メチルブチロニトリル（９４０ｍｇ、４．１ミリモル）の無水ジメチル ホルムアミド（１５ｍｌ）中溶液に加えた。反応混合物を１２５℃で２８時間加 熱し、室温に冷却し、５％塩酸（５ｍｌ）で処理した。ジメチルホルムアミドを 減圧下で除去して樹脂状の固体を得、それを水（５ｍｌ）に溶かした。この溶液 のｐＨを５％ＮａＯＨでｐＨ９に調整し、この溶液をエーテルで抽出した。つい で、水溶液のｐＨを５％ＨＣＩでｐＨ２に調整し、その点でテトラゾールが沈殿 した。沈殿物を真空濾過により収集し、氷水で洗浄し、風乾して標記化合物（６ ９４ｍｇ、６５％）を得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１＊、２５０ＭＨｚ）δ　０．８９　（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝３Ｈ ｚ）　、１゜０３　（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）　、２．４１　（ｍ、ＬＨ）　、 ４．８９　（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）　、５．１０　（ｑ、２Ｈ，Ｊ＝９）　、 ５．８８　（ｂｒｄ、ＩＨ，Ｊ＝６）　、７．３３　（ｓ、５Ｈ）；ＭＳ　（Ｅ Ｓ／Ｎａ”ＣＨＯＯ−）ｍ／ｅ２９８　（Ｍ＋Ｎａ）″、２７６　（Ｍ＋Ｈ）“ 、２７４　（Ｍ−Ｈ）−。

ｂ）（２Ｒ，４Ｓ、５Ｓ、１’５）−６−フェニル−５−（ｔ−ブチルオキシカ ルボニル）アミノ−４−（ｔ−ブチルジメチル）ノロキン−Ｎ−（１°−イソプ ロピル−１゛−（テトラゾール−５−イル））メチル−２−フェニルメチル−ヘ キサンアミド メタノール（７，５ｍ１）中、実施例１ａのテトラゾール（１１０ｍｇ、０．３ ５ミリモル）を、１０％パラジウム／炭素（１２ｍｇ）の存在下、２５℃（ｌａ ｔｍ）で１時間水素添加した。この時間後、該混合物を濾過し、溶液を減圧下で 濃縮し、無電池として遊離アミン（５３ｍｇ、　０．４２　ミリモル、９９％） を得、それを塩化メチレン（５ｍｌ）に溶かし、実施例１（Ｃ）の操作を用いて （２Ｒ，４Ｓ、５Ｓ）−２−ベンジル−４−（ｔ−ブチルジメチル）シロキシ− ５−（１−ブチルカルボニル）アミノ−６−フェニルヘキサン酸（２００ｍｇ、 ０゜３８ミリモル）にカップリングした。クロマトグラフィー（シリカゲル、３ ％メタノール／塩化メチレン）に付し、標記化合物（１８７ｍｇ、７６％）を得 た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．２５０ＭＨｚ）６０．０８　（ｓ、３Ｈ）、０．１０ 　（ｓ。

３Ｈ）　、０．７３（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）　、０．８４　（ｄ、３Ｈ， Ｊ＝６．７）、０．９２　（ｓ、９Ｈ）　、１．３２　（ｓ、９Ｈ）　、１．７ ４　（ｍ、ＬＨ）　、２．４−２．９（ｍ、７Ｈ）　、３．４７　（ｑ、ＩＨｊ ＝７．１Ｈｚ）　、３．７１　（ｍ、ＬＨ）　、３．９６　（ｍ、ＩＨ）　、４ ．７６　（ｂｄ、ＩＨ，Ｊ＝９Ｈｚ）　、４．８８　（ｔ、ＬＨ，Ｊ−９）、６ ．７８　（ｂｄ、ＬＨ，Ｊ＝９Ｈｚ）　、６．９−７．４　（ｍ、１０Ｈ）　； ＭＳ　（ＥＳ／Ｎａ″ＣＨＯＯ’）ｍ／ｅ６７３　（Ｍ＋Ｎａ）’、６５１　（ Ｍ＋Ｈ）”、６４９　（Ｍ−Ｈ）−。

ｃ）　（２Ｒ，４Ｓ、５Ｓ、１°５）−６−フニールー５−（ｔ−ブチルオキシ カルボニル）アミノ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（１°−イソプロピル−１°−（テ トラゾール−５−イル））メチル−２−フェニルメチル−ヘキサンアミドＴＨＦ 　（２ｍｌ）中、実施例６（ｂ）の化合物（１６０ｍｇ、０．２５ミリモル）を 、フッ化テトラブチルアンモニウムの溶液（ＴＨＦ中ＩＭ、１．２５ｍ１）と反 応させた。該溶液を１２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。分取用ＨＰＬＣ（シリ カゲル、５％メタノール／塩化メチレン）に付し、標記化合物（２７ｍｇ。

２１％）を得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ、　２５０ＭＨｚ）δ０．５４　（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝５） 　、０．７３　（ｄ、３Ｈｊ＝５）　、１．２８　（ｓ、９Ｈ）　、１．５７　 （ｍ、２Ｈ）　、１．９５（ｍ、ＬＨ）　、２．３−２．７　（ｍ、６Ｈ）　、 ３．２２　（ｓ、ＩＨ）　、３．３８　（ｍ。

ＬＨ）　、３．５２　（ｍ、ＬＨ）　、４．７１　（ｍ、ＩＨ）　、５．２８　 （ｄｂ、ＬＨ。

Ｊ＝８）　、６．６−７．４　（ｍ、ｌ０Ｈ）；ＭＳ　（ＦＡＢ）ｍ／ｅ５３７ 　（Ｍ十Ｈ）”″、５５９　（Ｍ＋ＣＨＯＯ）−。

実施例７ 前記に開示した操作と同様の操作を用いて、以下の化合物を製造した：ａ）（２ Ｒ，４Ｓ、５Ｓ、１’５）−６−フェニル−５−（ｔ−ブチルオキシカルボニル ）アミノ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（１’−イソプロピル−１’−（５−ニトロ− １，２，４−トリアゾール−３−イル））メチル−２−フェニルメチル−ヘキサ ンアミド： ｂ）　（２Ｒ，４Ｓ、５Ｓ、１°５）−６−フェニル−５−（ｔ−ブチルオキシ カルボニル）アミノ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（１’−イソプロピル−１°−（５ −アミノ−１，２，４−トリアゾール−３−イル））メチル−２−フェニルメチ ル−ヘキサンアミド；および ｃ）（２Ｒ，４Ｓ、５Ｓ、１’５）−６−フェニル−５−（ｔ−ブチルオキシカ ルボニル）アミノ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（１°−イソプロピル−１°−（１， ２，４−トリアゾール−３−イル））メチル−２−（４，４，４−トリフルオロ ブチル）−経口投与するための適当な投与形を、実施例２のペプチド（３１２， ５ｍｇ）をジメチルスルホキシド（１ｍｌ）に溶かし、大豆油を用いて濃度１２ ．５ｍｇ／ｍｌに希釈することにより製造した。その液体を、投与用の適当な軟 ゼラチンカプセルにてカプセル化してもよい。

実施例９ 静脈内投与するための適当な投与形を、実施例１の化合物（０，０２，ｇ）をジ メチルスルホキシド（１ｍｌ）に溶かし、７０％プロピレングリコール／３０％ エタノール溶液で２０ｍ１に希釈することにより製造した。

フロントページの続き （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、　ＢＥ、　Ｃ，Ｈ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、　ＰＴ、　Ｓ Ｅ）、　ＡＵ、　ＣＡ、　ＪＰ、　ＫＲ，Ｕ

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. １．式（１）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、 Ｒ１およびＲ３は、各々独立して、Ｑ、Ｑ−Ｃ１−６アルキル、Ｑ−Ｃ２−６ア ルケニル、Ｑ−Ｃ２−６アルキニル、または１〜５個のフッ素原子で置換されて いるＣ１−６アルキルであり、各々、所望によりＲ２３によって置換されていて もよく：Ｑは、Ｈ、Ｃ２−６シクロアルキル、Ｃ５−６シクロアルケニル、Ａｒ またはＨｅｔであり： Ｒ２は、ＨまたはＯＨであり： Ｒ４は、Ｒ６−ＮＲ１１−またはＣＯＮＲ１１ＣＨＲ５Ｒ７であり：Ｒ５は、Ｒ ６−ＮＲ１１−またはＲ１０−ＮＲ１１−であり：Ｒ６は、▲数式、化学式、表 等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表 等があります▼であり：Ｘは、ＮＲ１１、ＯまたはＳであり： Ｒ７は、Ｑ、Ｑ−Ｃ１−６アルキルまたはＱ−Ｃ２−６アルケニルであり：Ｒ８ は、Ｈ、ＯＨ、ハロ、ＮＯ２、ＣＯＲ１２、ＣＦ３、Ａｒ、Ｃ１−６アルキル− Ｒ１５、またはＲ１７（Ｒ１８Ｒ１９Ｃ）ｍであり：Ｒ９およびＲ１１は、Ｈま たはＣ１−４アルキルであり：Ｒ１０は、Ａ−（Ｂ）ｍ−であり： Ｒ１２は、Ｒ７、ＯＲ７、ＮＲ７Ｒ１１またはアミノ酸もしくはアミノアルコー ルであり： Ｂは、アミノ酸であり： Ａは、Ｈ、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ｒ１７（Ｒ１８Ｒ１９Ｃ）ｍ、Ａｒ−Ｗ、Ｈｅｔ−Ｗ もしくはＲ１７（Ｒ１８Ｒ１９Ｃ）ｍ−Ｗ、またはフタロイルであり、各々、所 望によりＲ１５またはＣ１−６アルキル−Ｒ１５から選択される１〜３個の基に よって置換されていてもよく： Ｗは、Ｃ＝Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）、ＳＣ（＝Ｏ）、ＮＲ１ｌＣ （＝Ｓ）、Ｓ０２、ＮＲ１１ＳＯ２またはＰ（＝Ｏ）（ＯＲ２２）であり：Ｒ１ ５は、Ｈ、ニトロ、ＣＩ−６アルコキシ、ＣＩ−６アルキルチオ、Ｏ（Ｃ＝０） Ｒ１６、Ｃ＝ＯＲ２２、ＣＯ２Ｒ２２、ＣＯＮ（Ｒ１６）２、Ｎ（Ｒ２２）２、 ＮＨＣ（＝Ｎ）ＮＨ−Ａ、１、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＯＲ１０、またはＯＨであり、 ただし、Ｒ１５がＷに隣接する炭素の置換基である場合、ＷがＯＣ（＝Ｏ）また はＮＨＣＯである場合には、Ｒ１５は、ハロゲンまたはＯＨではなく： Ｒ１６は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり：Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、 独立して、ｉ）Ｈ、Ｒ１５、または、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、 フェニル、ナフチル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはＨｅｔであり、各々、所望 によりＲ１５またはＲ１５−Ｃ１−６アルキル基１〜３個によって置換されてい てもよいか、あるいは、ｉｉ）Ｒ１７は、前記定義と同じであり、（Ｒ１８Ｒ１ ９Ｃ）は、一緒に結合してフェニル、ナフチル、Ｃ３−６シクロアルキルまたは Ｈｅｔ環を形成するか、あるいは、ｉｉｉ）Ｒ１７は、前記定義と同じであり、 Ｒ１８およびＲ１９は、一緒になって＝Ｏであり： Ｒ２２は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、フェニルまたはフェニル−Ｃ１−４アルキル であり：Ｒ２３は、−Ｘ′−（ＣＨ２）ｑＮＲ２４Ｒ２５、Ｘ′′［（（ＣＨ２ ）ｒＯ）６］Ｒ２６、ＣＨ２Ｘ′′［（（ＣＨ２）ｒＯ）■］Ｒ２６、またはベ ンゾフリル、インドリル、アザシクロアルキル、アザビシクロＣ７−１１シクロ アルキルまたはベンゾピペリジニルであり、所望によりＣ１−４アルキルによっ て置換されていてもよく：ｑは、２〜５であり： ｓは、１〜６であり、ｒは、各繰り返し単位ｓ内で１〜３であり：Ｘ′は、ＣＨ ２、Ｏ、ＳまたはＮＨであり：Ｘ′′は、ＣＨ２、ＮＲ′、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたは ＳＯ２であり：Ｒ２４およびＲ２５は、ｉ）所望によりＯＨ、Ｃ１−３アルコキ シまたはＮ（Ｒ′）２によって置換されていてもよいＣ１−６アルキルであるか 、ｉｉ）同一または異なっており、一緒に結合して、ＮＲ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ ２から選択されるさらなるヘテロ原子２個までを含有する５〜７員の複素環を形 成し、該複素環は、所望によりＣ１−４アルキルで置換されていてもよいか、あ るいはｉｉｉ）所望によりＣ１−４アルキルまたはＮ（Ｒ′）２で置換されてい てもよい芳香族複素環であり：Ｒ′は、ＨまたはＣ１−４アルキルであり：Ｒ２ ６は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２７、Ｃ（＝Ｏ）Ｕ［（ＣＨ２）ｍ Ｏ］ｎＲ′、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＭ）２、ＣＯ２Ｒ２７、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２７Ｒ２８ であり、ここで、Ｍは、一価または二価の金属イオンであり、Ｕは、ＮＲ′また はＯであり：Ｒ２７は所望により１個以上のヒドロキシ、カルボキシ、ハロ、Ｃ １−３アルコキシ、ＣＯＮＲ′２、ＮＲ′２、ＣＯ２Ｒ′、ＳＯ２ＮＲ′２、Ｃ Ｈ２ＮＲ２、ＮＲ′ＣＯＲ′、ＮＲ′ＳＯ２Ｒ′、Ｘ′′［（ＣＨ２）ｒＯ］■ Ｒ′またはＣＨ２Ｘ′′［（ＣＨ２）ｒＯ］■Ｒ′で置換されていてもよいＣＩ −６アルキルまたはＡｒであり、Ｒ２８は、Ｈ、Ｃ１−６アルキルであるか、ま たは、Ｒ２７と一緒になって、５〜７員の複素環またはＮ、ＯおよびＳから選択 されるヘテロ原子を含有する６員の複素環を形成し： ｍは、１〜４であり、 ｎは、０または１である］ で示される化合物またはその医薬的に許容される塩。
2. ２．Ｒ１およびＲ３がＣＩ−６アルキル、Ａｒ−Ｃ１−６アルキル、Ａｒ−Ｃ２ −６アルケニル、Ａｒ−Ｃ２−６アルキニル、所望によりフッ素原子１〜５個に よって置換されていてもよいＣ１−６アルキルである請求項１記載の化合物。
3. ３．Ｒ４がＣＯＮＲ１１ＣＨＲ６Ｒ７である請求項１記載の化合物。
4. ４．Ｒ６がトリアゾールであり、Ｒ７がＣ１−６アルキルである請求項１記載の 化合物。
5. ５．ＡがＣ１−６アルキルＯＣ（＝Ｏ）、ピリジニルメチルオキシカルボニルま たはアリールメチルオキシカルボニルであり、Ｒ２、Ｒ９およびＲ１１がＨであ る請求項４記載の化合物。
6. ６．（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，１′Ｓ）−６−フェニル−５−（ｔ−ブチルオキシカ ルボニル）アミノ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（１′−イソプロピル−１′−（１， ２，４−トリアゾール−３−イル））メチル−２−フェニルメチル−ヘキサンア ミド：（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，１′Ｓ）−６−フェニル−５−（ｔ−ブチルオキシ −カルボニル）アミノ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（１′−イソプロピル−１′−（ ５−メチル−１，２，４−リアゾール−３−イル））メチル−２−フェニルメチ ル−ヘキサンアミド： （２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，１′Ｓ）−６−フェニル−５−（ｔ−ブチルオキシカルボ ニル）アミノ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（１′−イソプロピル−１′−（１−メチ ル−１，２，４−トリアゾール−３−イル））メチル−２−フェニルメチル−ヘ キサンアミド：（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，１′Ｓ）−６−フェニル−５−（ｔ−ブチ ルオキシカルボニル）アミノ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（１′−イソプロピル−１ ′−（１，２，４−トリアゾール−３−イル））メチル−２−（１−フェニルプ ロピン−３−イル）−ヘキサンアミド： （２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，１′Ｓ）−６−フェニル−５−（ｔ−ブチルオキシカルボ ニル）アミノ−４−（ｔ−ブチルジメチル）シロキシ−Ｎ−（１′−イソプロピ ル−１′−（１，２，４−トリアゾール−３−イル））メチル−２−（トランス −１−フェニルプロペン−３−イル）−ヘキサンアミド：（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ， １′Ｓ）−６−フェニル−５−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ−４−ヒ ドロキシ−Ｎ−（１′−イソプロピル−１′−（テトラゾール−５−イル））メ チル−２−フェニルメチル−ヘキサンアミド：（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，１′Ｓ）− ６−フェニル−５−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ−４−（ｔ−ブチル ジメチル）シロキシ−Ｎ−（１′−イソプロピル−１′−（５−ニトロ−１，２ ，４−トリアゾール−３−イル））メチル−２−フェニルメチル−ヘキサンアミ ド： ２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，１′Ｓ）−６−フェニル−５−（ｔ−ブチルオキシカルボニ ル）アミノ−４−（ｔ−ブチルジメチル）シロキシ−Ｎ−（１′−イソプロピル −１′−（５−アミノ−１，２，４−トリアゾール−３−イル））メチル−２− フェニルメチルーヘキサンアミド：または （２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，１′Ｓ）−６−フェニル−５−（ｔ−ブチルオキシカルボ ニル）アミノ−４−（ｔ−ブチルジメチル）シロキシ−Ｎ−（１′−イソプロピ ル−１′−（１，２，４−トリアゾール−３−イル））メチル−２−（４，４， ４−トリフルオロブチル）−ヘキサンアミド である請求項１記載の化合物。
7. ７．請求項１記載の化合物および医薬的に許容される担体からなることを特徴と する医薬組成物。
8. ８．請求項１記載の化合物の有効量を投与することを特徴とするレトロウイルス プロテアーゼの阻害方法。
9. ９．レトロウイルスによる感染を治療するための医薬の製造における請求項１記 載の化合物の使用。
10. １０．請求項１記載の化合物の有効量を投与することを特徴とするＨＩＶ感染に 関連する病状の治療方法。
11. １１．式（ＶＩＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 Ｐｒ２は、アミノ保護剤であり： Ｒ′は、ＨまたはＣ１−４アルキルであり：Ｒ６は、請求項１における定義と同 じであり：Ｒ７′は、請求項１における定義と同じであり、いずれの反応性基も 保護されている］ で示される化合物。
12. １２．１）（ａ）式（ＩＩ）： Ａ′−Ｌ′（ＶＩＩ） で示される化合物を式（ＩＩＩ）： Ｎ′ＲＮ−ＣＨＲ６′Ｒ７′（ＩＩＩ）［式中、Ｒ１′、Ｒ２′、Ｒ３′、Ｒ５ ′、Ｒ６′およびＲ７′は、式（Ｉ）における定義と同じであるが、いずれの反 応性基も保護されており、Ｐｒ１は、Ｈまたはヒドロキシル保護基であり、Ｌ′ は、ＯＨまたは離脱基である］で示される化合物と結合させるか：または（ｂ） 式（ＩＶ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）で示される化合物を式（Ｖ）： Ａ′−（Ｂ′）■−Ｌ′▼（Ｖ） ［式中、Ａ′およびＢ′は、式（Ｉ）における定義と同じであるが、いずれの反 応性基も保護されている］ で示される化合物と結合させるか：または（ｃ）式（ＶＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）で示される化合物を式（ＶＩＩ）： Ａ′−Ｌ′（ＶＩＩ） で示される化合物と結合させ、 ２）所望により結合剤：次いで、 ３）いずれの保護基も除去し： ４）その医薬的に許容される塩を形成することを特徴とする式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、Ｒ４は、ＣＯ−ＮＲ′ＣＨＲ ６Ｒ７であり、Ｒ５は、Ｒ１０Ｒ１１Ｎ−であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ６ は、式（Ｉ）における定義と同じである］で示される化合物の製造方法。