JP2003535022A6

JP2003535022A6 - セリンプロテアーゼ阻害剤としてのアルファー‐ケトオキサジアゾール含有ペプトイド及び非ペプトイド

Info

Publication number: JP2003535022A6
Application number: JP2000584907A
Authority: JP
Inventors: スプリュース，ライル; ギオルコス，アルバート; 和之(OHMOTO Kazuyuki) 大元; 和一十(KAWABATA Kazuhito) 川▲畔▼
Original assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1998-06-03
Filing date: 1999-06-03
Publication date: 2004-07-08

Abstract

本発明は、セリンプロテアーゼ、特にヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）の阻害剤として有用な、ある特定の置換オキサジアゾールペプトイド及び非ペプトイドに関するものである。本発明の化合物は、成人呼吸窮迫症候群、敗血症性ショック及び多臓器不全の治療及び改善に有用である。ＨＮＥにより媒介される過程は、関節炎、歯周病、腎炎及び嚢胞性線維症などの状態とも関連している。

Description

【０００１】
本出願は、１９９８年６月３日出願の米国特許出願番号０９／０９０，０４６、１９９８年６月３日出願の米国特許出願番号０９／０９０，２７４の一部継続出願であり、両者は、ここに参照のために記載される。
【０００２】
発明の背景
セリンプロテアーゼは、酵素の一種であり、エラスターゼ、キモトリプシン、カテプシンＧ、トリプシン及びトロンビンが挙げられる。これらのプロテアーゼは、共通して，セリン‐１９５、ヒスチジン‐５７及びアスパラギン酸‐１０２（キモトリプシンナンバーリング法）からなる触媒的三主徴（catalytic triad）を有している。ヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）は、種々の炎症性刺激に応答して多形核白血球（ＰＭＮ）により分泌される蛋白質分解酵素である。ＨＮＥのこの放出及びその細胞外蛋白質分解活性は、高度に制御されており、ＰＭＮの通常の有用な機能である。ＨＮＥの分解能は、通常の環境では、比較的高い血漿濃度のα_１‐プロテイナーゼ阻害剤（α‐ＰＩ）により変調される。しかし、ＰＭＮが刺激されると、活性酸素代謝産物が一気に生じ、その中のあるもの（例えば、次亜塩素酸）は、α‐ＰＩ中の臨界メチオニン残基を酸化することができる。酸化されたα‐ＰＩは、ＨＮＥ阻害剤として効力が限定されることが分かっており、このプロテアーゼ／抗プロテアーゼ平衡を変えることにより、局所的な制御された環境で、ＨＮＥがその分解機能を果たせるようにすることが提案されている。
このプロテアーゼ／抗プロテアーゼ活性の平衡にもかかわらず、この制御機構の破壊がその状態の病因に結びついているいくつかのヒトの病状がある。ＨＮＥ活性の不適当な変調が、成人呼吸窮迫症候群、敗血症性ショック及び多臓器不全に関連する要因として示唆されている。一連の研究から、心筋虚血‐再潅流障害にＰＭＮ及び好中球エラスターゼが深く関わっていることも分かっている。α_１‐ＰＩが通常の濃度よりも低いヒトは、肺気腫発病の可能性が高くなる。ＨＮＥ媒介過程は，関節炎、歯周病、腎炎、皮膚炎、乾癬、嚢胞性線維症、慢性気管支炎、アテローム性硬化症、アルツハイマー病、臓器移植、角膜潰瘍、悪性腫瘍の侵入挙動などの他の病状と関連している。エラスターゼが関与している病気の治療及び／又は予防用の治療剤及び予防剤として、ＨＮＥの有効な阻害剤が必要になっている。
【０００３】
発明の要約
１つの態様において、本発明は式Ｉの化合物を提供する。
【化３】

ここで、Ｘ及びＹは、独立にＯ又はＮであり、
Ｒ_１は、アルキル、α，α‐ジアルキルアルキルアリール又はシクロアルキル基が２つ以上のＯ原子で任意に置換されていてもよいα，α‐ジアルキルアルキル融合アリール‐シクロアルキルであり、
Ｒ_２及びＲ_３は、独立にＨ又はアルキルであるか，あるいは環の１つ以上の炭素原子が、Ｏ、Ｓ又はＮから選ばれるヘテロ原子で任意に置換されることができる、３〜５個の炭素からなる環を共に形成し、ＮはＨ又はアルキルで任意に置換されてもよく、好ましくは、Ｒ_２とＲ_３の一方がＨであり、他方がイソプロピルであり、
Ｒ_４は、アルキルオキシカルボニルである。
本発明の化合物は，好ましくは、１，３，４オキサジアゾール環（すなわち、ＸがＮであり、ＹがＯである）を含む。
本発明の１つの好ましい態様において、Ｒ_１は、ｔｅｒｔ‐ブチルなどのアルキルである。他の態様では、Ｒ_１は、α，α‐ジメチルベンジル基などのα，α‐ジアルキルアルキルアリールである。更に他の好ましい態様では、Ｒ_１は、α，α‐ジメチル‐（３，４‐メチレンジオキシ）ベンジル基などのシクロアルキル基が２個のＯ原子で置換されたα，α‐ジアルキルアルキル融合アリール‐シクロアルキルである。また別の好ましい態様では、Ｒ_２及びＲ_３は、独立に、イソプロピルなどのアルキル又はＨである。好ましくは、Ｒ_２がイソプロピルで、Ｒ_３がＨである。
他の態様において、本発明は、式ＩＩの化合物又はその薬理学的に許容されうる塩を提供する。
【化４】

ここで、Ｘ及びＹは、独立にＯ又はＮであり、
Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_３は上記の通りであり、
Ｒ′_２及びＲ′_３は、独立にＨ又はアルキルであるか，あるいは環の１つ以上の炭素原子が、Ｏ、Ｓ又はＮから選ばれるヘテロ原子で任意に置換されることができる、３〜５個の炭素からなる環を共に形成し、
ＮはＨ又はアルキルで任意に置換されてもよく、
Ａは、直接結合、‐ＮＨ‐又は‐ＯＣ（Ｏ）‐ＮＨ‐であり、
Ｒ_４は、Ｈ又はハロであり、
Ｒ_５は、Ｈ、アルキル又はアリールアルキルであり、
又はこれらの薬学的に許容しうる塩である。
本発明のこの態様の化合物は，好ましくは、１，３，４オキサジアゾール環（すなわち、ＸがＮであり、ＹがＯである）を含む。
本発明の１つの好ましい態様において、Ｒ_１は、ｔｅｒｔ‐ブチルなどのアルキルである。他の態様では、Ｒ_１は、α，α‐ジメチル‐（３，４‐メチレンジオキシ）ベンジル基などのα，α‐ジアルキルアルキル融合アリール‐シクロアルキルである。更に他の好ましい態様では、Ｒ_１は、α，α‐ジメチルベンジル基などのα，α‐ジアルキルアルキルアリールである。また別の好ましい態様では、Ｒ_２及びＲ_３は、独立に、イソプロピルなどのアルキル又はＨである。更に好ましい態様では、Ｒ_２がイソプロピル、Ｒ_３がＨ、Ｒ′_２及びＲ′_３が共にＨである。Ｒ_４がハロである場合、Ｒ_４はＣｌ、Ｆ、Ｉ又はＢｒでもよく、中でもＦであることが好ましい。
ここで用いられる場合、“任意に置換される”とは、置換される場合、１つから全てまでが置換されることを意味する。
ここで用いられる場合、“独立に”とは、置換基が同一であっても異なっていてもよいことを意味する。
ここで用いられる場合、“アルキル”とは、Ｃ_１〜Ｃ_１５、好ましくはＣ_１〜Ｃ_８を意味する。このアルキル基は、直線状でも、枝分かれしていてもよいものとする。
ここで用いられる場合、“α，α‐ジアルキルアルキルアリール”とは、オキサジアゾール環、アリール基又は両者に対しα位において、アルキル基が置換されていることを意味する。１つのこのような例は、α，α‐ジアルキルベンジルであり、α‐置換基は、メチル、エチル又はプロピルであることが好ましい。具体例は、α，α‐ジメチルベンジルである。“α，α‐ジアルキルアルキル融合アリール‐シクロアルキル”とは、オキサジアゾール環又はアリール基に対しα位においてアルキル基が置換され、シクロアルキルがアリール環に融合していることを意味するものと定義される。“α，α‐ジアルキルアルキル融合アリール‐シクロアルキル”の１つのこのような例は、α，α‐ジアルキル‐３，４‐メチレンジオキシベンジル基であり、α‐置換基は、メチル、エチル又はプロピルであることが好ましく、メチルが好ましい。具体例としては、α，α‐ジメチル‐３，４‐メチレンジオキシベンジル基が挙げられる。
ここで用いられる場合、アルキルオキシカルボニルとは、アルキル‐Ｏ‐Ｃ（Ｏ）‐を意味し、アルキルの意味は、上で定義されている。アルキルオキシカルボニルの１つのこのような例は、メチルオキシカルボニルであり、式ＣＨ_３‐Ｏ‐Ｃ（Ｏ）‐により定義される。
【０００４】
詳細な説明
本発明の化合物は、セリンプロテアーゼヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）の強力な阻害剤であることが分かった。これらは、活性部位セリン残基を有する中間の転移状態を形成すると考えられる可逆的阻害剤である。これらの化合物は、分子量が低く、ＨＮＥについての選択性が高く、生理的状態に関する安定性が良いという特徴がある。従って、これらの化合物は、ＨＮＥの存在に関連する分解作用によって媒介される病気を、予防し、緩和し及び／又はそうでなければ治療するために用いることができる。これらの使用は、種々のヒトの生体内治療に関連し、生体外診断手段として用いてもよいので、特に重要である。
本発明は、以下に述べるものの他に、実施例に記載されている具体的実施態様を提供するが、これらに限定されるものではない。
実施態様に関する命名法は、次の通りである（開示されている実施態様は、２‐メチルプロピル基の立体化学を、（Ｓ）立体配置を有するものとして示すが、鏡像異性的に純粋な（Ｒ）立体配置及びラセミ（Ｒ、Ｓ）立体配置の両者も本発明の範囲内にあるものとする）。
実施例１メチルオキシカルボニル‐Ｌ‐バリル‐Ｎ‐〔１‐（２‐〔５‐（ｔｅｒｔ‐ブチル）オキサジアゾリル〕カルボニル）‐２‐（Ｓ）‐メチルプロピル〕‐Ｌ‐プロリンアミド。
実施例２メチルオキシカルボニル‐Ｌ‐バリル‐Ｎ‐〔１‐（２‐〔５‐α，α‐ジメチルベンジル〕オキサジアゾリル）カルボニル）‐２‐（Ｓ）‐メチルプロピル〕‐Ｌ‐プロリンアミド。
実施例３メチルオキシカルボニル‐Ｌ‐バリル‐Ｎ‐〔１‐（２‐〔５‐（α，α‐ジメチル‐３，４‐メチレンジオキシベンジル）‐１，３，４‐オキサジアゾリル〕カルボニル）‐２‐（Ｓ）‐メチルプロピル〕‐Ｌ‐プロリンアミド。
実施例４２‐〔６‐オキソ‐２‐（４‐フルオロフェニル）‐１，６‐ジヒドロ‐１‐ピリミジニル〕‐Ｎ‐〔１‐（２‐〔５‐ｔｅｒｔ‐ブチル‐１，３，４‐オキサジアゾリル〕カルボニル）‐２‐（Ｓ）‐メチルプロピル〕アセトアミド。
実施例５２‐〔５‐ベンジルオキシカルボニルアミノ‐６‐オキソ‐２‐（４‐フルオロフェニル）‐１，６‐ジヒドロ‐１‐ピリミジニル〕‐Ｎ‐〔１‐（２‐〔５‐（α，α‐ジメチル‐３，４‐メチレンジオキシベンジル）‐１，３，４‐オキサジアゾリル〕カルボニル）‐２‐（Ｓ）‐メチルプロピル〕アセトアミド。
実施例６２‐〔５‐アミノ‐６‐オキソ‐２‐（４‐フルオロフェニル）‐１，６‐ジヒドロ‐１‐ピリミジニル〕‐Ｎ‐〔１‐（２‐〔５‐（α，α‐ジメチル‐３，４‐メチレンジオキシベンジル）‐１，３，４‐オキサジアゾリル〕カルボニル）‐２‐（Ｒ，Ｓ）‐メチルプロピル〕アセトアミド。
実施例７２‐〔５‐ベンジルオキシカルボニルアミノ‐６‐オキソ‐２‐フェニル‐１，６‐ジヒドロ‐１‐ピリミジニル〕‐Ｎ‐〔１‐（２‐〔５‐（α，α‐ジメチル‐３，４‐メチレンジオキシベンジル）‐１，３，４‐オキサジアゾリル〕カルボニル）‐２‐（Ｓ）‐メチルプロピル〕アセトアミド。
実施例８２‐〔５‐アミノ‐６‐オキソ‐２‐フェニル‐１，６‐ジヒドロ‐１‐ピリミジニル〕‐Ｎ‐〔１‐（２‐〔５‐（α，α‐ジメチル‐３，４‐メチレンジオキシベンジル）‐１，３，４‐オキサジアゾリル〕カルボニル）‐２‐（Ｒ，Ｓ）‐メチルプロピル〕アセトアミド。
実施例９２‐〔６‐オキソ‐２‐フェニル‐１，６‐ジヒドロ‐１‐ピリミジニル〕‐Ｎ‐〔１‐（２‐〔５‐（α，α‐ジメチル‐３，４‐メチレンジオキシベンジル）‐１，３，４‐オキサジアゾリル〕カルボニル）‐２‐（Ｒ，Ｓ）‐メチルプロピル〕アセトアミド。
実施例１０２‐〔６‐オキソ‐２‐（４‐フルオロフェニル）‐１，６‐ジヒドロ‐１‐ピリミジニル〕‐Ｎ‐〔１‐（２‐〔５‐（α，α‐ジメチル‐３，４‐メチレンジオキシベンジル）‐１，３，４‐オキサジアゾリル〕カルボニル）‐２‐（Ｒ，Ｓ）‐メチルプロピル〕アセトアミド。
実施例１１２‐〔６‐オキソ‐２‐（４‐フルオロフェニル）‐１，６‐ジヒドロ‐１‐ピリミジニル〕‐Ｎ‐〔１‐（２‐〔５‐（α，α‐ジメチルベンジル）‐１，３，４‐オキサジアゾリル〕カルボニル）‐２‐（Ｒ，Ｓ）‐メチルプロピル〕アセトアミド。
実施例１２２‐〔６‐オキソ‐２‐フェニル‐１，６‐ジヒドロ‐１‐ピリミジニル〕‐Ｎ‐〔１‐（２‐〔５‐（α，α‐ジメチルベンジル）‐１，３，４‐オキサジアゾリル〕カルボニル）‐２‐（Ｒ，Ｓ）‐メチルプロピル〕アセトアミド。
実施例１３２‐〔５‐メチルオキシカルボニルアミノ‐６‐オキソ‐２‐フェニル‐１，６‐ジヒドロ‐１‐ピリミジニル〕‐Ｎ‐〔１‐（２‐〔５‐（ｔｅｒｔ‐ブチル）‐１，３，４‐オキサジアゾリル〕カルボニル）‐２‐（Ｒ，Ｓ）‐メチルプロピル〕アセトアミド。
【０００５】
本発明の化合物は、ヒトエラスターゼ阻害の用途に限定されるものではない。エラスターゼは、セリンプロテアーゼとして知られている多くの種類の酵素である。この酵素の種類としては、例えば、キモトリプシン、カテプシンＧ、トリプシン及びトロンビンも挙げられる。これらのプロテアーゼは、共通して，セリン‐１９５、ヒスチジン‐５７及びアスパラギン酸‐１０２（キモトリプシンナンバーリング法）からなる触媒的三主徴（catalytic triad）を有している。これらのアミノ酸残基の間に存在する精密な水素結合網目構造により、セリン‐１９５のヒドロキシルが、アミド基質のカルボニルと四面体の中間体を形成する。この中間体が分解して、遊離アミンとアシル化酵素を放出することになる。その後の段階で、この新しく形成されたエステルが加水分解されて、未変性酵素とカルボン酸を生ずる。この酵素に対する特異性を特徴づけるのを助けるのがこのカルボキシル成分である。カルボキシル成分がペプチドである例においては、アミノ酸のアルファ置換基が、優先的に、酵素に対する特異性の原因となる。一般に認められているSchechter及びBerger（Biochem. Biophy. Res. Commun., 27, 157 (1967)及びBiochem. Biophys. Res. Commun., 32, 898 (1968)）による命名法を用いて、分解を受ける基質内のアミノ酸残基をＮ末端に向かってＰ_１・・・Ｐ_ｎ、Ｃ末端に向かってＰ_１′・・・Ｐ_ｎ′と定義する。従って、切断し易い結合は、ペプチドサブユニットのＰ_１残基とＰ_１′残基との間にある。基質のサブユニットを収容する結合ポケットを形成する酵素のアミノ酸残基についても、同様の命名法が用いられ、酵素に関する結合ポケットは、基質に関するＰ_１・・・Ｐ_ｎの代わりに、Ｓ_１・・・Ｓ_ｎで表される。
セリンプロテイナーゼ特異性を決めるＰ_１残基についての特性は、十分に証明されている。プロテイナーゼは、Ｐ_１残基のこれらの違いに基づいて、３つのサブクラス、すなわち、エラスターゼ、チマーゼ及びトリプターゼに分けることができる。エラスターゼは、バリンなどの小さい脂肪族の部分を選び、一方、チマーゼ及びトリプターゼは、それぞれ、大きい芳香族の疎水性残基及び正に帯電した残基を選ぶ。
これらの範疇のどれにも入らない１つの別のプロテイナーゼとして、プロピルエンドペプチダーゼがある。特異性を決めるＰ_１残基はプロリンである。この酵素は、アルツハイマー病患者の記憶喪失の進行に関連している。α‐ケト複素環からなる阻害剤がプロピルエンドペプチダーゼを阻害することが、最近分かってきている（Tsutsumi等、J. Med. Chem., 37, 3492-3502 (1994)）。更にこのことを敷衍すれば、ここに規定されるα‐ケト複素環は、酵素のＰ′領域の結合を増大させる。
【０００６】
【表１】

【０００７】
Ｐ_１残基が優先的に基質の特異性を決めるので、本発明は、Ｐ_１〜Ｐ_ｎ′修飾、具体的には、１，２，４‐オキサジアゾール及び１，３，４‐オキサジアゾールから構成されたある特定のアルファ置換ケト‐複素環に関するものである。アルファ置換基をケトンに、そして、ある程度、複素環の置換基に変えることにより、これらの化合物の特異性を、目的とするプロテイナーゼに向けることができる（例えば、エラスターゼについては小さい脂肪族基）。
種々の病気の治療についてのこれらの化合物の有効性は、当該技術分野において知られている科学的方法により測定することができる。ＨＮＥ媒介病状の例を次に述べる。
急性呼吸不全症候群については、ヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）モデルによる方法（AARD, 141, 227-677 (1990)）、ミニピッグにおけるエンドトキシン誘発急性肺障害モデル（AARD, 142, 782-788 (1990)）又はハムスターにおけるヒト多形核エラスターゼ誘発肺出血モデルによる方法（ヨーロッパ特許公開第０７６９４９８号）を用いてもよい。
虚血／再潅流においては、再潅流障害の犬のモデルによる方法（J. Clin. Invest., 81, 624-629 (1988)）を用いてもよい。
【０００８】
本発明の化合物、それらの塩及びそれらの中間体は、ここに述べるようにして、あるいは化学の技術分野に存在することが知られている種々の方法により、調製又は製造することができる（ＷＯ９６／１６０８０参照）。
これとは別に、本発明の化合物は、図１、２及び３に記載されているようにして調製してもよい。図１は、本発明で用いるＢｏｃ保護アミノアルコール中間体の合成に関するものである。図２及び３は、本発明の合成化合物のために中間体を使用することを示すものである。
２置換１，３，４‐オキサジアゾール（３）は、例えば、塩化チオニル及びメタノールを用い、次いで適当な溶剤中にてヒドラジンで処理してヒドラゾン酸（２）を生成し、対応する酸（１）からメチルエステルの形成を経て調製してもよい。これとは別に、エステルは、当該技術に習熟した者に知られている方法又はコンプリヘンシブオーガニックトランスフォーメーションズ（Comprehensive Organic Transformations）, 966-972,（R. Larock, VCH Publishers (1989)）に記載されている方法によっても調製することができる。（２）をオルトギ酸トリエチル又はオルトギ酸トリメチル及びＴｓＯＨと反応させることにより、必要とする２置換１，３，４‐オキサジアゾール（３）が得られる。
中間体（３′）は、標準条件（例えば、ブチルリチウム又は他の公知のアルキルリチウム試薬、極性非プロトン性溶剤中低温、もし必要であればＭｇＢｒ・ＯＥｔ_２と反応させる）を用いて形成することができ、次いでアルデヒド（４）に加えてアルコール（５）を得る。
アルデヒド（４）は、図１に示すような３つの方法のいずれかによって調製してもよい。一つの方法は、Ｂｏｃ‐Ｖａｌ‐ＯＨとクロロギ酸イソプロピルとの間で形成される中間体をホウ水素化ナトリウムで還元して、Ｂｏｃ‐バリノール（Valinol）（１２）を得る。次の工程で、Ｂｏｃ‐バリノールをＤＭＳＯ中にてＳＯ_３‐Ｐｙで酸化して、アルデヒド（４）を得る。他のこのような方法では、Ｂｏｃ‐Ｖａｌ‐ＯＨ（１１）から調製したワインレブ（Weinreb）アミド（１３）を取得し、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ）を用いて、それをアルデヒドに還元する。これとは別に、アミノ酸のエステル（１４）を作り、次いでＤＩＢＡＬで還元してアルデヒド（４）を得てもよい。
図２及び３に示すように、塩酸のジオキサン溶液を用いアミン（５）を脱保護して、アミノ塩酸塩（６）を得、次いで当該技術に習熟した者が用いうる方法によりそれを結合させて目的の酸（７）又は（７′）とし、中間体（８）又は（８′）を得る。スワーン（Swern）酸化、デス‐マーチンのペリオディナンス（Dess-Martin’s Periodinance）又はM. Hudlicky、有機化学における酸化（Oxidation in Organic Chemistry）, 186, ACS Monograph (1990)に記載されているような他の方法を用いた酸化により、目的とするケトン（９）又は（９′）が生成する。
化合物が、ピリミジノン基の５位置においてベンジルオキシカルボニルアミン基で置換されている場合は、図３に記載されているように脱保護工程を行うことができる。この工程では、アミンからの保護基の除去が必要であり、多くの方法で実施することができる。例えば<HAN>、</HAN>塩化アルミニウム、アニソール及びニトロメタンをジクロロメタンなどの適当な溶剤に溶かして用い、５‐アミノ化合物（１０′）を得てもよい。当該技術で使用できる脱保護の他の方法を用いてもよい。
【０００９】
ここに記載された化合物は<HAN>、</HAN>純粋な薬品として投与してもよいが<HAN>、</HAN>有効成分を医薬組成物として与えるのが好ましい。かくして、本発明は、更に、１つ以上の化合物を、その１つ以上の薬理学的に許容されうる担体並びに必要に応じて他の治療及び／又は予防成分と共に含む医薬組成物の使用を提供する。担体は、組成物の他の成分と両立しうるものであって、その受容者に対して有害でないという意味で、‘許容されうる’ものでなければならない。
医薬組成物としては、経口又は非経口（筋肉内、皮下及び静脈内を含む）投与に適したものが挙げられる。組成物は<HAN>、</HAN>適当である場合、分離した単位用量形態で提供されるのが好ましく、薬学の技術でよく知られている任意の方法により調製される。このような方法としては、活性化合物を液体担体、固体マトリックス、半固体担体、微粉末固体担体又はそれらの組み合わせと混合し<HAN>、</HAN>次いで<HAN>、</HAN>必要であれば生成物を所望の搬送系に成形する工程が挙げられる。
経口投与に適した医薬組成物は、所定量の有効成分をそれぞれ含む硬質又は軟質ゼラチンのカプセル剤、カシェ剤又は錠剤などのような分離した単位用量形態として、粉剤又は顆粒剤として<HAN>、</HAN>あるいは液剤<HAN>、</HAN>懸濁剤又は乳剤として提供されてもよい。有効成分は、巨丸剤、舐剤又は軟膏として提供されてもよい。経口投与用錠剤及びカプセル剤は、結合剤、増量剤、潤滑剤、崩壊剤（disintegrants）、湿潤剤などの通常の賦形剤を含んでいてもよい。錠剤は、当該技術においてよく知られている方法により、例えば、腸溶コーティングで被覆されていてもよい。経口液体製剤は、例えば、水性又は油性懸濁剤、液剤、乳剤、シロップ剤又はエリキシル剤の形態でもよく、使用前に水又はその他の適当な賦形剤で液体製剤を構成するための乾燥製品として提供されてもよい。このような液体製剤は、懸濁化剤、乳化剤、非水性賦形剤（食用油を含んでもよい）、防腐剤などの通常の添加剤を含んでいてもよい。
これらの化合物は、非経口投与用（例えば、大量注射や連続注入などの注射による）に製剤化されてもよく、アンプル、あらかじめ薬剤を入れた注射器、小さい大量注入容器にて単位用量形態で提供されてもよく、あるいは防腐剤を添加した多用量容器で提供されてもよい。これらの組成物は、油性又は水性賦形剤での懸濁剤、液剤又は乳剤のような形態をとってもよく、懸濁化剤、安定化剤及び／又は分散剤などの製剤化剤（formulatory agents）を含んでいてもよい。
一方、有効成分は、使用前に、例えば無菌で発熱性物質を含まない水などの適当な賦形剤で製剤を構成するための、無菌固体の無菌分離又は溶液からの凍結乾燥によって得られる粉末状であってもよい。
外皮への局所投与に関しては、これらの化合物を、軟膏、クリーム若しくはローションとして、又は経皮パッチの有効成分として製剤化してもよい。適当な経皮搬送系は、例えば、Fisher等（米国特許第４，７８８，６０３号）又はBawas等（米国特許第４，９３１，２７９号、４，６６８，５０４号及び４，７１３，２２４号）に記載されている。軟膏及びクリームは、例えば、適当な増粘剤及び／又はゲル化剤を添加した水性又は油性基剤で製剤化してもよい。ローションは、水性又は油性基剤で製剤化してもよく、一般に、１つ以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤又は着色剤を含むであろう。有効成分は、例えば米国特許第４，１４０，１２２号、４，３８３，５２９号又は４，０５１，８４２号に記載されているように、イオン電気導入法を介して搬送されることもできる。口内局所投与に適する組成物としては、風味づけした基剤、通常はスクロースとアラビアゴムに有効成分を含むトローチ剤、ゼラチンとグリシン又はスクロースとアラビアゴムなどの不活性基剤に有効成分を含む香錠、粘膜接着性ゲル剤及び適当な液体担体に有効成分を含むうがい薬などの単位用量形態が挙げられる。
所望される場合は、上記組成物を、例えば、天然ゲル、合成ポリマーゲル又はそれらの混合物を含むある特定の親水性ポリマーマトリックスと組み合わせることにより、用いられる有効成分を持続放出させるように適応させることができる。本発明による医薬組成物は、着香剤、着色剤、抗菌剤、防腐剤などの助剤を含んでいてもよい。
【００１０】
治療に使用するのに必要な、この化合物、その活性塩又はその誘導体の量は、選択された特定の塩だけでなく、投与の経路、治療される状態の性質並びに患者の年齢及び状態でも変わるであろうし、結局は、主治医又は臨床家の裁量に任されるであろうということが更に理解されるであろう。
しかし、一般に、適当な用量は、約０．５〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内であり、例えば、１日当たり受容者の体重１ｋｇ当たり約３〜約５０ｍｇのように、１日当たり約１〜約７５ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは、６〜９０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内、もっとも好ましくは、１５〜６０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内であろう。
この化合物は、例えば、単位用量形態当たり０．５〜１０００ｍｇ、便利には５〜７５０ｍｇ、最も便利には１０〜５００ｍｇを含む単位用量形態で投与されるのが好都合である。
理想的には、活性化合物のピーク血漿中濃度が約０．５〜約７５μＭ、より好ましくは約１〜約５０μＭ、最も好ましくは約２〜約３０μＭとなるように、有効成分を投与すべきである。これは、例えば、有効成分の０．０５〜５％溶液、必要に応じてその生理食塩水溶液の静脈注射、又は有効成分を約０．５〜５００ｍｇ含む巨丸剤の経口投与により達成してもよい。望ましい血中濃度は、約０．０１〜５．０ｍｇ／ｋｇ／時間を与える連続注入、又は有効成分を約０．４〜１５ｍｇ／ｋｇ含む間欠注入により維持されてもよい。
目的とする用量は、１回量又は適当な間隔で、例えば１日当たり２回、３回、４回又はそれ以上に分けて投与される分割量として与えられるのが便利である。分割量それ自体を、例えば、注入器からの多数回注入や複数滴の点眼などの、多くの分離したおおまかに間隔をおいての投与に更に分割してもよい。
本発明をその特定の実施態様について説明したが、更なる改変が可能であり、本出願は、一般に本発明の原理に従い、本発明が属する技術内の公知又は習慣的なプラクティスに入るような、先に述べた本質的特徴に適用されるような、そして添付されたクレームの範囲内にあるような本開示からの逸脱をも含む、本発明のいかなる変更、使用又は翻案をもカバーすることを意図するものであることが理解されるであろう。
次の実施例は、本発明を説明するために示されるもので、いかなる意味でも包括的（inclusive）であることを意図するものではない。
【００１１】
実施例
本発明の化合物、それらの塩及びそれらの中間体は、ここに述べるようにして、あるいは化学の技術分野に存在することが知られている種々の方法により、調製又は製造することができる。一例として、ここで規定されている方法の最終工程は、２°アルコールのケトンへの酸化である。アルコールからケトンへのこの変換は、ジメチルスルホキシドと塩化オキサリル、次いで塩基を用いて行われたもので、スワーン（Swern）酸化として知られている。しかし、スワーン酸化を改変したものも当該技術で知られており、本発明で使用可能である。塩化オキサリルを、ジシクロヘキシルカルボジイミド、無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸又は三酸化硫黄などの別の求電子分子に置換できることが知られている（Mancuso等、Synthesis, 165 (1981)）。これとは別に、本発明者等により米国特許第５，６１８，７９２号に記載されているように、Ｎ‐クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、次いで塩基を用いる方法、又はデス‐マーチン試薬などのペリオディナンスなどの他の酸化方法を用いることができる。有機化学における酸化（Oxidation in Organic Chemistry）（M. Hudlicky, 186, ACS Monograph (1990)）に記載されているような更に他の方法も適当であるかもしれない。
次に述べる方法の他に、置換オキサジアゾールノンペプチドを作るために、他の方法を用いることができる。ここに参照のために記載した米国特許第５，８０７，８２９号は、置換オキサジアゾールノンペプチドを作るいくつかの他の方法を教示している。
特定の鏡像異性体が述べられている場合、その鏡像の鏡像異性体又は鏡像異性体の混合物を使用できるということは、当業者であれば分かるであろう。
記号は、当該技術に習熟した者によく知られた標準的な意味を有するものであり、例として、次のものを使用した：ｍｌ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）、Ｒ_ｆ（ＴＬＣ板上で、同一時間中に、溶剤が前方に移動した距離に対する化合物により移動された距離の比）、^１ＨＮＭＲ（プロトン核磁気共鳴）、ＤＭＳＯ‐ｄ６（ジューテロジメチルスルホキシド）及びＣＤＣｌ_３（ジューテロクロロホルム）。
【００１２】
実施例１メチルオキシカルボニル‐Ｌ‐バリル‐Ｎ‐〔１‐（２‐〔５‐（ｔｅｒｔ‐ブチル）オキサジアゾリル〕カルボニル）‐２‐（Ｓ）‐メチルプロピル〕‐Ｌ‐プロリンアミド
スワーン酸化などの当該技術に習熟した者に知られている方法の１つを用いて、第二級アルコール、メチルオキシカルボニル‐Ｌ‐バリル‐Ｎ‐〔１‐（２‐〔５‐（ｔｅｒｔ‐ブチル）オキサジアゾリル〕ヒドロキシメチル）‐２‐（Ｓ）‐メチルプロピル〕‐Ｌ‐プロリンアミド、を酸化した。中間体、メチルオキシカルボニル‐Ｌ‐バリル‐Ｎ‐〔１‐（２‐〔５‐（ｔｅｒｔ‐ブチル）オキサジアゾリル〕ヒドロキシメチル）‐２‐（Ｓ）‐メチルプロピル〕‐Ｌ‐プロリンアミドは、次のようにして調製した。
Ａ．ｔｅｒｔ‐ブチルカルボヒドラゾン酸
トリメチル酢酸メチル（２３０ｍｌ）とヒドラジン一水和物（１７０ｍｌ）の混合物を２４時間還流した。反応を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をトルエンで数回共沸させ、塩化ナトリウムの飽和水溶液に溶解し、クロロホルムで抽出した（４ｘ）。該抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、下記の物理的データを有するｔｅｒｔ‐ブチルカルボヒドラゾン酸（１７６ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．５９、クロロホルム：メタノール（１０：１）。
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ_６）：δ８．７８（１Ｈ，ｂｒｓ），４．１５（２Ｈ，ｂｒｓ），１．０８（９Ｈ，ｓ）。
Ｂ．２‐ｔｅｒｔ‐ブチル‐１，３，４‐オキサジアゾール
ｔｅｒｔ‐ブチルカルボヒドラゾン酸（１７６ｇ）、オルトギ酸トリメチル（２５０ｍｌ）及びｐ‐トルエンスルホン酸一水和物（４．３ｇ）からなる混合物を加熱し、９０℃から１１０℃までの範囲の温度で蒸留することによりメタノールを除去した。オルトギ酸トリメチルを除去し（５０℃／４３ｍｍＨｇ）、残渣を１２０℃／２３ｍｍＨｇで蒸留して、下記の物理的データを有する２‐ｔｅｒｔ‐ブチル‐１，３，４‐オキサジアゾール（１３１ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．６８、クロロホルム：メタノール（１０：１）。
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ_６）：δ９．１２（１Ｈ，ｓ），１．３６（９Ｈ，ｓ）。
Ｃ．１‐〔２‐（５‐ｔｅｒｔ‐ブチル）‐１，３，４‐オキサジアゾリル〕‐２‐（Ｓ）‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニルアミノ）‐３‐メチルブタン‐１‐オール
２‐ｔｅｒｔ‐ブチル‐１，３，４‐オキサジアゾール（６２．１ｇ）のテトラヒドロフラン（１６５０ｍｌ）溶液に、ｎ‐ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．６Ｍ、３０７．８ｍｌ）を−７８℃でアルゴン雰囲気下にて滴下した。この混合物を−７８℃で４０分間攪拌し、臭化マグネシウムジエチルエーテレート（magnesium bromide diethyl etherate）（１２７．２ｇ）を加え、得られた混合物を−４５℃に温めた。１．５時間後、２‐（Ｓ）‐〔Ｎ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ〕‐３‐メチルブタナール（９０ｇ）のテトラヒドロフランBR（６０ｍｌ）溶液を−４５℃で滴下し、−１５℃に温めた。塩化アンモニウムの飽和水溶液を加えることによりこの反応混合物を冷却し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水（ｘ３）及び塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ７７３４）（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２０から１：１へ）で精製して、下記の物理的データを有する１‐〔２‐（５‐ｔｅｒｔ‐ブチル）‐１，３，４‐オキサジアゾリル〕‐２‐（Ｓ）‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニルアミノ）‐３‐メチルブタン‐１‐オール（７８．６ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．４２、ヘキサン：酢酸エチル（１：１）。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ５．１６−４．９０（２Ｈ，ｍ），４．６７（１Ｈ，ｍ），４．２３（１Ｈ，ｍ），３．９０（１Ｈ，ｍ），３．６６（１Ｈ，ｍ），１．９８（１Ｈ，ｍ），１．４２，１．４１及び１．３６（合計１８Ｈ，それぞれs）,１．１３−０．９０（６Ｈ，ｍ）。
Ｄ．１‐〔２‐（５‐ｔｅｒｔ‐ブチル）‐１，３，４‐オキサジアゾリル〕‐２‐（Ｓ）‐アミノ‐３‐メチルブタン‐１‐オール塩酸塩
１‐〔２‐（５‐ｔｅｒｔ‐ブチル）‐１，３，４‐オキサジアゾリル〕‐２‐（Ｓ）‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニルアミノ）‐３‐メチルブタン‐１‐オール（７６．３ｇ）のジオキサン（２００ｍｌ）溶液に、４Ｎ塩酸のジオキサン溶液（１０００ｍｌ）を０℃で滴下した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルで固化させた。この固体をベンゼンで数回共沸させて、下記の物理的データを有する１‐〔２‐（５‐ｔｅｒｔ‐ブチル）‐１，３，４‐オキサジアゾリル〕‐２‐（Ｓ）‐アミノ‐３‐メチルブタン‐１‐オール（６６．１ｇ）塩酸塩を得た。
ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．３０、クロロホルム：メタノール（１０：１）。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ８．５０−８．１０（２Ｈ，ｂｒ），７．１０−６．８０（１Ｈ，ｂｒ），５．５５−５．３５（１Ｈ，ｍ），３．９５−３．６０（２Ｈ，ｍ），２．１０（１Ｈ，ｍ），１．４１（９Ｈ，ｓ），１．２０−１．００（６Ｈ，ｍ）。
Ｅ．メチルオキシカルボニル‐Ｌ‐バリル‐Ｎ‐〔１‐（２‐〔５‐（ｔｅｒｔ‐ブチル）オキサジアゾリル〕ヒドロキシメチル）‐２‐（Ｓ）‐メチルプロピル〕‐Ｌ‐プロリンアミド
メチルオキシカルボニル‐Ｌ‐Ｖａｌ-Ｐｒｏ-ＯＨと１‐〔２‐（５‐ｔｅｒｔ‐ブチル）‐１，３，４‐オキサジアゾリル〕‐２‐（Ｓ）‐アミノ‐３‐メチルブタン‐１‐オール塩酸塩及び当該技術に習熟している者に知られているカップリング方法を用いて調製した。
生成物は、下記の物理的データを有していた。
ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．５８、酢酸エチル。
^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．５３（ｂｒｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），δ５．４５−５．２９（ｍ，２Ｈ，ＮＨ，及びＰ_１ＶａｌのαＣＨ），δ４．７９−４．６２（ｍ，１Ｈ，ＰｒｏのαＣＨ），４．３２（ｍ，１Ｈ，Ｐ_３‐ＶａｌのαＣＨ），３．８３−３．５１（ｍ，２Ｈ、ＰｒｏのＮＣＨ_２），３．６８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３Ｏ），２．５５−１．８０（ｍ，６Ｈ，ｉｓｏ‐ＰｒのＣＨｓ及びＰｒｏのＣＨ_２ＣＨ_２），１．４７（s，９Ｈ，ｔ‐ＢｕのＣＨ_３ｓ），１．１６−０．８６（ｍ，１２Ｈ，ｉｓｏ‐ＰｒのＣＨ_３ｓ）。
【００１３】
実施例２メチルオキシカルボニル‐Ｌ‐バリル‐Ｎ‐〔１‐（２‐〔５‐（α，α‐ジメチルベンジル）オキサジアゾリル〕カルボニル）‐２‐（Ｓ）‐メチルプロピル〕‐Ｌ‐プロリンアミド
スワーン酸化などの当該技術に習熟している者に知られている方法を用いて、メチルオキシカルボニル‐Ｌ‐バリル‐Ｎ‐〔１‐（２‐〔５‐（α，α‐ジメチルベンジル）オキサジアゾリル〕ヒドロキシメチル）‐２‐（Ｓ）‐メチルプロピル〕‐Ｌ‐プロリンアミドを酸化することにより、この化合物を調製した。
中間体、メチルオキシカルボニル‐Ｌ‐バリル‐Ｎ‐〔１‐（２‐〔５‐（α，α‐ジメチルベンジル）オキサジアゾリル〕ヒドロキシメチル）‐２‐（Ｓ）‐メチルプロピル〕‐Ｌ‐プロリンアミドは、メチルオキシカルボニル‐Ｌ‐Ｖａｌ‐Ｐｒｏ‐ＯＨ、１‐〔２‐（α，α‐ジメチルベンジル）‐１，３，４‐オキサジアゾリル〕‐２‐（Ｓ）‐アミノ‐３‐メチルブタン‐１‐オール塩酸塩を用い及び当該技術に習熟している者に知られているカップリング方法を用いて調製した。中間体、塩酸１‐〔２‐（α，α‐ジメチルベンジル）‐１，３，４‐オキサジアゾリル〕‐２‐（Ｓ）‐アミノ‐３‐メチルブタン‐１‐オールは、トリメチル酢酸メチルの代わりにフェニルイソ酪酸メチルを用いた以外は、実施例１に記載したのと同様の方法を用いて調製した。
生成物は、下記の物理的データを有していた。
ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．６４、酢酸エチル。
^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．８４及び７．４９（それぞれｂｒｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，全体で１Ｈ，ＮＨ），７．４０−７．２０（ｍ，５Ｈ，芳香族Ｈｓ），５．４６−５．２９（ｍ，２Ｈ，ＮＨ及びＰ_１ＶａｌのαＣＨ），４．７７−４．６０（ｍ，１Ｈ，ＰｒｏのαＣＨ），４．４０−４．２５（ｍ，１Ｈ，Ｐ_３ＶａｌのαＣＨ），３．８４−３．５５（ｍ，２Ｈ、ＰｒｏのＮＣＨ_２），３．６８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３Ｏ），２．５５−１．７６（ｍ，６Ｈ，ｉｓｏ‐ＰｒのＣＨｓ及びＰｒｏのＣＨ_２ＣＨ_２），１．８８（s，６Ｈ，ｈｅｔＣ（ＣＨ_３）_２Ｐｈ），１．１２−０．８２（ｍ，１２Ｈ，ｉｓｏ‐ＰｒのＣＨ_３ｓ）。
【００１４】
実施例３メチルオキシカルボニル‐Ｌ‐バリル‐Ｎ‐〔１‐（２‐〔５‐（α，α‐ジメチル‐３，４‐メチレンジオキシベンジル）‐１，３，４‐オキサジアゾリル〕カルボニル）‐２‐（Ｓ）‐メチルプロピル〕‐Ｌ‐プロリンアミドスワーン酸化などの当該技術に習熟している者に知られている方法を用いて、メチルオキシカルボニル‐Ｌ‐バリル‐Ｎ‐〔１‐（２‐〔５‐（α，α‐ジメチル‐３，４‐メチレンジオキシベンジル）オキサジアゾリル〕ヒドロキシメチル）‐２‐（Ｓ）‐メチルプロピル〕‐Ｌ‐プロリンアミドを酸化することにより、この化合物を調製した。
中間体、メチルオキシカルボニル‐Ｌ‐バリル‐Ｎ‐〔１‐（２‐〔５‐（α，α‐ジメチル‐３，４‐メチレンジオキシベンジル）オキサジアゾリル〕ヒドロキシメチル）‐２‐（Ｓ）‐メチルプロピル〕‐Ｌ‐プロリンアミドは、メチルオキシカルボニル‐Ｌ‐Ｖａｌ‐Ｐｒｏ‐ＯＨ、１‐〔２‐（α，α‐ジメチル‐３，４‐メチレンジオキシベンジル）‐１，３，４‐オキサジアゾリル〕‐２‐（Ｓ）‐アミノ‐３‐メチルブタン‐１‐オール塩酸塩を用い及び当該技術に習熟している者に知られているカップリング方法を用いて調製した。中間体、１‐〔２‐（α，α‐ジメチル‐３，４‐メチレンジオキシベンジル）‐１，３，４‐オキサジアゾリル〕‐２‐（Ｓ）‐アミノ‐３‐メチルブタン‐１‐オール塩酸塩は、トリメチル酢酸メチルの代わりに３，４‐メチレンジオキシフェニルイソ酪酸メチルを用いた以外は、実施例１に記載したのと同様の方法を用いて調製した。
生成物は、下記の物理的データを有していた。
ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．６３、酢酸エチル。
^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：７．４９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），６．８５−６．７３（ｍ，３Ｈ，芳香族Ｈｓ），５．９５（ｓ，２Ｈ，ＯＣＨ_２Ｏ），５．４６−５．２８（ｍ，１Ｈ，ＰｒｏのαＣＨ），４．３０（ｍ，１Ｈ，Ｐ_３‐ＶａｌのαＣＨ），３．８４−３．５４（ｍ，２Ｈ、ＰｒｏのＮＣＨ_２），３．６８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３Ｏ），２．５５−１．７８（ｍ，６Ｈ，ｉｓｏ‐ＰｒのＣＨｓ及びＰｒｏのＣＨ_２ＣＨ_２），１．８３（s，６Ｈ，ＨｅｔＣ（ＣＨ_３）_２Ｐｈ），１．１１−０．８５（ｍ，１２Ｈ，ｉｓｏ‐ＰｒのＣＨ_３ｓ）。
【００１５】
実施例４２‐〔６‐オキソ‐２‐（４‐フルオロフェニル）‐１，６‐ジヒドロ‐１‐ピリミジニル〕‐Ｎ‐〔１‐（２‐〔５‐ｔｅｒｔ‐ブチル‐１，３，４‐オキサジアゾリル〕カルボニル）‐２‐（Ｓ）‐メチルプロピル〕アセトアミド
塩化オキサリル（５．８０ｍｌ）のジクロロメタン（１６０ｍｌ）溶液に、ジメチルスルホキシド（９．４４ｍｌ）のジクロロメタン（１６ｍｌ）溶液を−７８℃でアルゴン雰囲気下にてゆっくり滴下した。この混合物を７８℃で３０分間攪拌した。この混合物に、２‐〔６‐オキソ‐２‐（４‐フルオロフェニル）‐１，６‐ジヒドロ‐１‐ピリミジニル〕‐Ｎ‐〔１‐（２‐〔５‐ｔｅｒｔ‐ブチル‐１，３，４‐オキサジアゾリル〕ヒドロキシメチル）‐２‐（Ｓ）‐メチルプロピル〕アセトアミド（１５．２ｇ）のジクロロメタン（１６０ｍｌ）溶液を−７８℃で滴下した。この混合物を、−７８℃で２時間攪拌した。得られた溶液に、トリエチルアミン（９７．２ｍｌ）を−７８℃で滴下した。反応混合物を室温まで温めて、同一温度で３４時間攪拌した。塩酸の２Ｎ水溶液を添加して、反応混合物を酸性にし、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を、塩酸の２Ｎ水溶液、水及び塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、６６〜１００％酢酸エチル／ヘキサンの勾配溶出を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーで精製して、下記の物理的データを有する２‐〔６‐オキソ‐２‐（４‐フルオロフェニル）‐１，６‐ジヒドロ‐１‐ピリミジニル〕‐Ｎ‐〔１‐（２‐〔５‐ｔｅｒｔ‐ブチル‐１，３，４‐オキサジアゾリル〕カルボニル）‐２‐（Ｓ）‐メチルプロピル〕アセトアミド（１０．９２ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．６３、クロロホルム：メタノール（１０：１）。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），７．６４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．４Ｈｚ），７．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），５．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．８Ｈｚ），４．６３及び４．５８（それぞれ１Ｈ，それぞれｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），２．５３（１Ｈ，ｍ），１．４８（９Ｈ，ｓ），１．０９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
中間体、２‐〔６‐オキソ‐２‐（４‐フルオロフェニル）‐１，６‐ジヒドロ‐１‐ピリミジニル〕‐Ｎ‐〔１‐（２‐〔５‐ｔｅｒｔ‐ブチル‐１，３，４‐オキサジアゾリル〕ヒドロキシメチル）‐２‐（Ｓ）‐メチルプロピル〕アセトアミドは、次のようにして調製した。
Ａ．ｔｅｒｔ‐ブチルカルボヒドラゾン酸
上記のようにして、ｔ‐ブチルカルボヒドラゾン酸を調製した。
ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．５９、クロロホルム：メタノール（１０：１）。
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ_６）：δ８．７８（１Ｈ，ｂｒｓ），４．１５（２Ｈ，ｂｒｓ），１．０８（９Ｈ，ｓ）。
Ｂ．２‐ｔｅｒｔ‐ブチル‐１，３，４‐オキサジアゾール
上記のようにして、２‐ｔｅｒｔ‐ブチル‐１，３，４‐オキサジアゾールを調製した。
Ｃ．１‐〔２‐（５‐ｔｅｒｔ‐ブチル）‐１，３，４‐オキサジアゾリル〕‐２‐（Ｓ）‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニルアミノ）‐３‐メチルブタン‐１‐オール
２‐ｔｅｒｔ‐ブチル‐１，３，４‐オキサジアゾール（６２．１ｇ）のテトラヒドロフラン（１６５０ｍｌ）溶液に、ｎ‐ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．６Ｍ、３０７．８ｍｌ）を−７８℃でアルゴン雰囲気下にて滴下した。この混合物を−７８℃で４０分間攪拌し、臭化マグネシウムジエチルエーテレート（magnesium bromide diethyl etherate）（１２７．２ｇ）を加え、得られた混合物を−４５℃に温めた。１．５時間後、２‐（Ｓ）‐〔Ｎ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ〕‐３‐メチルブタナール（９０ｇ）のテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）溶液を−４５℃で滴下し、−１５℃に温めた。塩化アンモニウムの飽和水溶液を加えることによりこの反応混合物を冷却し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水（ｘ３）及び塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ７７３４）（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２０→１：１）で精製して、下記の物理的データを有する１‐〔２‐（５‐ｔｅｒｔ‐ブチル）‐１，３，４‐オキサジアゾリル〕‐２‐（Ｓ）‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニルアミノ）‐３‐メチルブタン‐１‐オール（７８．６ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．４２、ヘキサン：酢酸エチル（１：１）。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ５．１６−４．９０（２Ｈ，ｍ），４．６７（１Ｈ，ｍ），４．２３（１Ｈ，ｍ），３．９０（１Ｈ，ｍ），３．６６（１Ｈ，ｍ），１．９８（１Ｈ，ｍ），１．４２，１．４１及び１．３６（合計１８Ｈ，それぞれs）,１．１３−０．９０（６Ｈ，ｍ）。
Ｄ．１‐〔２‐（５‐ｔｅｒｔ‐ブチル）‐１，３，４‐オキサジアゾリル〕‐２‐（Ｓ）‐アミノ‐３‐メチルブタン‐１‐オール塩酸塩
１‐〔２‐（５‐ｔｅｒｔ‐ブチル）‐１，３，４‐オキサジアゾリル〕‐２‐（Ｓ）‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニルアミノ）‐３‐メチルブタン‐１‐オール（７６．３ｇ）のジオキサン（２００ｍｌ）溶液に、４Ｎ塩酸のジオキサン溶液（１０００ｍｌ）を０℃で滴下した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルで固化させた。この固体をベンゼンで数回共沸させて、下記の物理的データを有する１‐〔２‐（５‐ｔｅｒｔ‐ブチル）‐１，３，４‐オキサジアゾリル〕‐２‐（Ｓ）‐アミノ‐３‐メチルブタン‐１‐オール（６６．１ｇ）塩酸塩を得た。
ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．３０、クロロホルム：メタノール（１０：１）。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ８．５０−８．１０（２Ｈ，ｂｒ），７．１０−６．８０（１Ｈ，ｂｒ），５．５５−５．３５（１Ｈ，ｍ），３．９５−３．６０（２Ｈ，ｍ），２．１０（１Ｈ，ｍ），１．４１（９Ｈ，ｓ），１．２０−１．００（６Ｈ，ｍ）。
Ｅ．２‐〔６‐オキソ‐２‐（４‐フルオロフェニル）‐１，６‐ジヒドロ‐１‐ピリミジニル〕‐Ｎ‐〔１‐（２‐〔５‐ｔｅｒｔ‐ブチル‐１，３，４‐オキサジアゾール〕ヒドロキシメチル）‐２‐（Ｓ）‐メチルプロピル〕アセトアミド
１‐〔２‐（５‐ｔｅｒｔ‐ブチル）‐１，３，４‐オキサジアゾリル〕‐２‐（Ｓ）‐アミノ‐３‐メチルブタン‐１‐オール（１０．７６ｇ）塩酸塩、〔６‐オキソ‐２‐（４‐フルオロフェニル）‐１，６‐ジヒドロ‐１‐ピリミジニル〕酢酸（８．６３ｇ）及び１‐ヒドロキシベンゾトリアゾール（５．８５ｇ）のジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）溶液に、１‐エチル‐３‐〔３‐（ジメチルアミノ）プロピル〕カルボジイミド（７．３３ｇ）を０℃で添加した。得られた混合物に、４‐メチルモルホリン（４．２１ｍｌ）を同一温度で添加した。反応混合物を、室温で１７時間攪拌した。水を加えることにより反応を冷却し、酢酸エチルで抽出した（ｘ３）。抽出物を、１０％クエン酸水溶液、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液、水及び塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、下記の物理的データを有する２‐〔６‐オキソ‐２‐（４‐フルオロフェニル）‐１，６‐ジヒドロ‐１‐ピリミジニル〕‐Ｎ‐〔１‐（２‐〔５‐ｔｅｒｔ‐ブチル‐１，３，４‐オキサジアゾリル〕ヒドロキシメチル）‐２‐（Ｓ）‐メチルプロピル〕アセトアミド（１４．６ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．４０、クロロホルム：メタノール（１０：１）。
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ_６）：δ８．００及び７．９４（それぞれ１Ｈ，それぞれｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．７１及び７．５５（それぞれ２Ｈ，それぞれｍ），７．１９及び７．１８（それぞれ２Ｈ，それぞれＪ＝６．６Ｈｚ），６．４３及び６．３８（それぞれ１Ｈ，それぞれｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），５．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），５．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），４．５４（２Ｈ，ｓ），４．４３（２Ｈ，ｍ），４．３１（１Ｈ，ｍ），４．０４（１Ｈ，ｍ），２．２０−１．５２（１Ｈ，ｍ），１．４１及び１．３７（それぞれ９Ｈ，それぞれｓ），１．０８，１．００，０．９４及び０．９２（それぞれ３Ｈ，それぞれｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
【００１６】
実施例５２‐〔５‐ベンジルオキシカルボニルアミノ‐６‐オキソ‐２‐（４‐フルオロフェニル）‐１，６‐ジヒドロ‐１‐ピリミジニル〕‐Ｎ‐〔１‐（２‐〔５‐（α，α‐ジメチル‐３，４‐メチレンジオキシベンジル）‐１，３，４‐オキサジアゾリル〕カルボニル）‐２‐（Ｓ）‐メチルプロピル〕アセトアミド
実施例１に記載したのと同様の酸化方法を用い、２°アルコールに２‐〔５‐ベンジルオキシカルボニルアミノ‐６‐オキソ‐２‐（４‐フルオロフェニル）‐１，６‐ジヒドロ‐１‐ピリミジニル〕‐Ｎ‐〔１‐（２‐〔５‐（α，α‐ジメチル‐３，４‐メチレンジオキシベンジル）‐１，３，４‐オキサジアゾリル〕ヒドロキシメチル）‐２‐（Ｓ）‐メチルプロピル〕アセトアミドを用い、この化合物を調製した。標題の化合物、２‐〔５‐ベンジルオキシカルボニルアミノ‐６‐オキソ‐２‐（４‐フルオロフェニル）‐１，６‐ジヒドロ‐１‐ピリミジニル〕‐Ｎ‐〔１‐（２‐〔５‐（α，α‐ジメチル‐３，４‐メチレンジオキシベンジル）‐１，３，４‐オキサジアゾリル〕カルボニル）‐２‐（Ｓ）‐メチルプロピル〕アセトアミドは、下記の物理的データを示した。
ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．６６、クロロホルム：メタノール（１０：１）。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ８．７６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６３−７．５２（２Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３８（５Ｈ，ｂｒｓ），７．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．８２−６．７４（３Ｈ，ｍ），６．７１（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．９４（２Ｈ，ｓ），５．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．０Ｈｚ），５．２２（２Ｈ，ｓ），４．５８（２Ｈ，ｂｒｓ），２．５０（１Ｈ，ｍ），１．８３（６Ｈ，ｓ），１．０５及び０．８６（それぞれ３Ｈ，それぞれｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
中間体、２‐〔５‐ベンジルオキシカルボニルアミノ‐６‐オキソ‐２‐（４‐フルオロフェニル）‐１，６‐ジヒドロ‐１‐ピリミジニル〕‐Ｎ‐〔１‐（２‐〔５‐（α，α‐ジメチル‐３，４‐メチレンジオキシベンジル）‐１，３，４‐オキサジアゾリル〕ヒドロキシメチル）‐２‐（Ｓ）‐メチルプロピル〕アセトアミドは、〔５‐ベンジルオキシカルボニルアミノ‐６‐オキソ‐２‐（４‐フルオロフェニル）‐１，６‐ジヒドロ‐１‐ピリミジニル〕酢酸と１‐〔２‐（α，α‐ジメチル‐３，４‐メチレンジオキシベンジル）‐１，３，４‐オキサジアゾリル〕‐２‐（Ｓ）‐アミノ‐３‐メチルブタン‐１‐オール塩酸塩とを用いて，実施例１に記載されたのと類似の方法で調製した。中間体、１‐〔２‐（α，α‐ジメチル‐３，４‐メチレンジオキシベンジル）‐１，３，４‐オキサジアゾリル〕‐２‐（Ｓ）‐アミノ‐３‐メチルブタン‐１‐オール塩酸塩は、実施例１Ｄに記載されたのと同様の方法を用いて調製した。複素環中間体、２‐（α，α‐ジメチル‐３，４‐メチレンジオキシベンジル）‐１，３，４‐オキサジアゾールは、下記の物理的データを示した。
ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．６９、クロロホルム：メタノール（１０：１）。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ８．３０（１Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｂｒｓ），６．７４（２Ｈ，ｂｒｓ），５．９４（２Ｈ，ｓ），１．８１（６Ｈ，ｓ）。
【００１７】
実施例６２‐〔５‐アミノ‐６‐オキソ‐２‐（４‐フルオロフェニル）‐１，６‐ジヒドロ‐１‐ピリミジニル〕‐Ｎ‐〔１‐（２‐〔５‐（α，α‐ジメチル‐３，４‐メチレンジオキシベンジル）‐１，３，４‐オキサジアゾリル〕カルボニル）‐２‐（Ｒ，Ｓ）‐メチルプロピル〕アセトアミド
２‐〔５‐（ベンジルオキシカルボニルアミノ）‐６‐オキソ‐２‐（４‐フルオロフェニル）‐１，６‐ジヒドロ‐１‐ピリミジニル〕‐Ｎ‐〔１‐（２‐〔５‐（α，α‐ジメチル‐３，４‐メチレンジオキシベンジル）‐１，３，４‐オキサジアゾリル〕カルボニル）‐２‐（Ｓ）‐メチルプロピル〕アセトアミド（１．４２ｇ）に、臭化水素酸の３０％酢酸溶液（５０ｍｌ）を加えた。反応混合物を、室温で１時間攪拌した。氷水を加えて反応混合物を冷却し、酢酸エチルで抽出した（ｘ２）。抽出物を合わせて、水（ｘ２）及び塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣を、５０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンの勾配溶出を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーで精製して、下記の物理的データを有する２‐〔５‐アミノ‐６‐オキソ‐２‐（４‐フルオロフェニル）‐１，６‐ジヒドロ‐１‐ピリミジニル〕‐Ｎ‐〔１‐（２‐〔５‐（α，α‐ジメチル‐３，４‐メチレンジオキシベンジル）‐１，３，４‐オキサジアゾリル〕カルボニル）‐２‐（Ｒ，Ｓ）‐メチルプロピル〕アセトアミド（４５７ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．３９、酢酸エチル。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ７．５３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．３Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｓ），７．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８４−６．７０（３Ｈ，ｍ），５．９５（２Ｈ，ｓ），５．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．８Ｈｚ），４．６３及び４．５４（それぞれ１Ｈ，Ａｂｑ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），４．０５（２Ｈ，ｂｒｓ），２．５１（１Ｈ，ｍ），１．８４（６Ｈ，ｓ），１．０６及び０．８７（それぞれ３Ｈ，それぞれｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
【００１８】
実施例７２‐〔５‐ベンジルオキシカルボニルアミノ‐６‐オキソ‐２‐フェニル‐１，６‐ジヒドロ‐１‐ピリミジニル〕‐Ｎ‐〔１‐（２‐〔５‐（α，α‐ジメチル‐３，４‐メチレンジオキシベンジル）‐１，３，４‐オキサジアゾリル〕カルボニル）‐２‐（Ｒ，Ｓ）‐メチルプロピル〕アセトアミド
実施例１に記載したのと同様の酸化方法を用い、２°アルコールに２‐〔５‐ベンジルオキシカルボニルアミノ‐６‐オキソ‐２‐フェニル‐１，６‐ジヒドロ‐１‐ピリミジニル〕‐Ｎ‐〔１‐（２‐〔５‐（α，α‐ジメチル‐３，４‐メチレンジオキシベンジル）‐１，３，４‐オキサジアゾリル〕ヒドロキシメチル）‐２‐（Ｓ）‐メチルプロピル〕アセトアミドを利用して、この化合物を調製した。標題の化合物、２‐〔５‐ベンジルオキシカルボニルアミノ‐６‐オキソ‐２‐フェニル‐１，６‐ジヒドロ‐１‐ピリミジニル〕‐Ｎ‐〔１‐（２‐〔５‐（α，α‐ジメチル‐３，４‐メチレンジオキシベンジル）‐１，３，４‐オキサジアゾリル〕カルボニル）‐２‐（Ｒ，Ｓ）‐メチルプロピル〕アセトアミドは、下記の物理的データを示した。
ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．３４、ヘキサン：酢酸エチル（１：１）。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ８．７８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６０−７．３０（１Ｈ，ｍ），６．７８（３Ｈ，ｍ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．９４（２Ｈ，ｓ），５．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．８Ｈｚ），５．２３（２Ｈ，ｓ），４．６５及び４．５７（２Ｈ，Ａｂｑ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），２．４９（１Ｈ，ｍ），１．８３（６Ｈ，ｓ），１．０４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），０．８４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）。
中間体、２‐〔５‐ベンジルオキシカルボニルアミノ‐６‐オキソ‐２‐フェニル‐１，６‐ジヒドロ‐１‐ピリミジニル〕‐Ｎ‐〔１‐（２‐〔５‐（α，α‐ジメチル‐３，４‐メチレンジオキシベンジル）‐１，３，４‐オキサジアゾリル〕ヒドロキシメチル）‐２‐（Ｓ）‐メチルプロピル〕アセトアミドは、５‐ベンジルオキシカルボニルアミノ‐６‐オキソ‐２‐フェニル‐１，６‐ジヒドロ‐１‐ピリミジニル酢酸と１‐〔２‐（α，α‐ジメチル‐３，４‐メチレンジオキシベンジル）‐１，３，４‐オキサジアゾリル〕‐２‐（Ｓ）‐アミノ‐３‐メチルブタン‐１‐オール塩酸塩とを用いて，実施例１に記載されたのと類似の方法で調製した。中間体、１‐〔２‐（α，α‐ジメチル‐３，４‐メチレンジオキシベンジル）‐１，３，４‐オキサジアゾリル〕‐２‐（Ｓ）‐アミノ‐３‐メチルブタン‐１‐オール塩酸塩は、実施例１Ｄに記載されたのと同様の方法を用いて調製した。複素環中間体、２‐（α，α‐ジメチル‐３，４‐メチレンジオキシベンジル）‐１，３，４‐オキサジアゾールは、下記の物理的データを示した。
ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．６９、クロロホルム：メタノール（１０：１）。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ８．３０（１Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｂｒｓ），６．７４（２Ｈ，ｂｒｓ），５．９４（２Ｈ，ｓ），１．８１（６Ｈ，ｓ）。
【００１９】
実施例８２‐〔５‐アミノ‐６‐オキソ‐２‐フェニル‐１，６‐ジヒドロ‐１‐ピリミジニル〕‐Ｎ‐〔１‐（２‐〔５‐（α，α‐ジメチル‐３，４‐メチレンジオキシベンジル）‐１，３，４‐オキサジアゾリル〕カルボニル）‐２‐（Ｒ，Ｓ）‐メチルプロピル〕アセトアミド
実施例３に記載したのと同様の方法を用い、２‐〔５‐ベンジルオキシカルボニルアミノ‐６‐オキソ‐２‐フェニル‐１，６‐ジヒドロ‐１‐ピリミジニル〕‐Ｎ‐〔１‐（２‐〔５‐（α，α‐ジメチル‐３，４‐メチレンジオキシベンジル）‐１，３，４‐オキサジアゾリル〕カルボニル）‐２‐（Ｓ）‐メチルプロピル〕アセトアミドを利用して、この化合物を調製した。
標題の化合物、２‐〔５‐アミノ‐６‐オキソ‐２‐フェニル‐１，６‐ジヒドロ‐１‐ピリミジニル〕‐Ｎ‐〔１‐（２‐〔５‐（α，α‐ジメチル‐３，４‐メチレンジオキシベンジル）‐１，３，４‐オキサジアゾリル〕カルボニル）‐２‐（Ｓ）‐メチルプロピル〕アセトアミドは、下記の物理的データを示した。
ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．４０、酢酸エチル。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ７．５９−７．３４（３Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｓ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．８６−６．７２（３Ｈ，ｍ），５．９５（２Ｈ，ｓ），５．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２及び４．８Ｈｚ），４．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），４．５６（２Ｈ，ｆ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），４．０５（２ｈ，ｂｒｓ），２．６２−２．３６（１Ｈ，ｍ），１．８４（６Ｈ，ｓ），１．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．８５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
【００２０】
実施例９２‐〔６‐オキソ‐２‐フェニル‐１，６‐ジヒドロ‐１‐ピリミジニル〕‐Ｎ‐〔１‐（２‐〔５‐（α，α‐ジメチル‐３，４‐メチレンジオキシベンジル）‐１，３，４‐オキサジアゾリル〕カルボニル）‐２‐（Ｒ，Ｓ）‐メチルプロピル〕アセトアミド
ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．４６、酢酸エチル。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．６５−７．３５（５Ｈ，ｍ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．８６−６．７０（３Ｈ，ｍ），６．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），５．９８（２Ｈ，ｓ），５．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６及び５．０Ｈｚ），４．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），４．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），２．６３−２．３７（１Ｈ，ｍ），１．８４（６Ｈ，ｓ），１．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．８５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【００２１】
実施例１０２‐〔６‐オキソ‐２‐（４‐フルオロフェニル）‐１，６‐ジヒドロ‐１‐ピリミジニル〕‐Ｎ‐〔１‐（２‐〔５‐（α，α‐ジメチル‐３，４‐メチレンジオキシベンジル）‐１，３，４‐オキサジアゾリル〕カルボニル）‐２‐（Ｒ，Ｓ）‐メチルプロピル〕アセトアミド
ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．４３、酢酸エチル。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．６３（２ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．２Ｈｚ），７．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．８４−６．７０（３Ｈ，ｍ），６．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），５．９５（２Ｈ，ｓ），５．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．０Ｈｚ），４．６４及び４．５３（それぞれ１Ｈ，Ａｂｑ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），２．５０（１Ｈ，ｍ），１．８４（６Ｈ，ｓ），１．０６及び０．８７（それぞれ３Ｈ，それぞれｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
【００２２】
実施例１１２‐〔６‐オキソ‐２‐（４‐フルオロフェニル）‐１，６‐ジヒドロ‐１‐ピリミジニル〕‐Ｎ‐〔１‐（２‐〔５‐（α，α‐ジメチルベンジル）‐１，３，４‐オキサジアゾリル〕カルボニル）‐２‐（Ｒ，Ｓ）‐メチルプロピル〕アセトアミド
実施例１に記載したのと同様の酸化方法を用い、２°アルコールに２‐〔６‐オキソ‐２‐（４‐フルオロフェニル）‐１，６‐ジヒドロ‐１‐ピリミジニル〕‐Ｎ‐〔１‐（２‐〔５‐（α，α‐ジメチルベンジル）‐１，３，４‐オキサジアゾリル〕ヒドロキシメチル）‐２‐（Ｓ）‐メチルプロピル〕アセトアミドを利用して、この化合物を調製した。標題の化合物、２‐〔６‐オキソ‐２‐（４‐フルオロフェニル）‐１，６‐ジヒドロ‐１‐ピリミジニル〕‐Ｎ‐〔１‐（２‐〔５‐（α，α‐ジメチルベンジル）‐１，３，４‐オキサジアゾリル〕カルボニル）‐２‐（Ｓ）‐メチルプロピル〕アセトアミドは、下記の物理的データを示した。
ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．４２、酢酸エチル。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．６２（２Ｈ，ｍ），７．４０−７．２０（５Ｈ，ｍ），７．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），５．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．０Ｈｚ），４．６１及び４．５４（それぞれ１Ｈ，それぞれｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），２．５０（１Ｈ，ｍ），１．８８（６Ｈ，ｓ），１．０６及び０．８６（それぞれ３Ｈ，それぞれｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）。
中間体、２‐〔６‐オキソ‐２‐（４‐フルオロフェニル）‐１，６‐ジヒドロ‐１‐ピリミジニル〕‐Ｎ‐〔１‐（２‐〔５‐（α，α‐ジメチルベンジル）‐１，３，４‐オキサジアゾリル〕ヒドロキシメチル）‐２‐（Ｓ）‐メチルプロピル〕アセトアミドは、〔６‐オキソ‐２‐（４‐フルオロフェニル）‐１，６‐ジヒドロ‐１‐ピリミジニル〕酢酸と１‐〔２‐（α，α‐ジメチルベンジル）‐１，３，４‐オキサジアゾリル〕‐２‐（Ｓ）‐アミノ‐３‐メチルブタン‐１‐オール塩酸塩とを用いて，実施例１Ｅに記載されたのと類似の方法で調製した。中間体、１‐〔２‐（α，α‐ジメチル‐３，４‐メチレンジオキシベンジル）‐１，３，４‐オキサジアゾリル〕‐２‐（Ｓ）‐アミノ‐３‐メチルブタン‐１‐オール塩酸塩は、実施例１Ｄに記載されたのと同様の方法を用いて調製した。複素環中間体、２‐（α，α‐ジメチルベンジル）‐１，３，４‐オキサジアゾールは、下記の物理的データを示した。
ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．４３、酢酸エチル：ヘキサン（１：２）。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ８．３１（１Ｈ，ｓ），７．４０−７．１４（５Ｈ，ｍ），１．８６（６Ｈ，ｓ）。
【００２３】
実施例１２２‐〔６‐オキソ‐２‐フェニル‐１，６‐ジヒドロ‐１‐ピリミジニル〕‐Ｎ‐〔１‐（２‐〔５‐（α，α‐ジメチルベンジル）‐１，３，４‐オキサジアゾリル〕カルボニル）‐２‐（Ｒ，Ｓ）‐メチルプロピル〕アセトアミド
実施例４に記載したのと同様の酸化方法を用い、２°アルコールに２‐〔６‐オキソ‐２‐フェニル‐１，６‐ジヒドロ‐１‐ピリミジニル〕‐Ｎ‐〔１‐（２‐〔５‐（α，α‐ジメチルベンジル）‐１，３，４‐オキサジアゾリル〕ヒドロキシメチル）‐２‐（Ｓ）‐メチルプロピル〕アセトアミドを利用して、この化合物を調製した。標題の化合物、２‐〔６‐オキソ‐２‐フェニル‐１，６‐ジヒドロ‐１‐ピリミジニル〕‐Ｎ‐〔１‐（２‐〔５‐（α，α‐ジメチルベンジル）‐１，３，４‐オキサジアゾリル〕カルボニル）‐２‐（Ｓ）‐メチルプロピル〕アセトアミドは、下記の物理的データを示した。
ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．４４、酢酸エチル。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．６４−７．２４（１０Ｈ，ｍ），６．８２（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），５．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．８Ｈｚ），４．６３及び４．５６（それぞれ１Ｈ，それぞれｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），２．５０（１Ｈ，ｍ），１．８９（６Ｈ，ｓ），１．０６及び０．８６（それぞれ３Ｈ，それぞれｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
中間体、２‐〔６‐オキソ‐２‐フェニル‐１，６‐ジヒドロ‐１‐ピリミジニル〕‐Ｎ‐〔１‐（２‐〔５‐（α，α‐ジメチルベンジル）‐１，３，４‐オキサジアゾリル〕ヒドロキシメチル）‐２‐（Ｓ）‐メチルプロピル〕アセトアミドは、〔６‐オキソ‐２‐フェニル‐１，６‐ジヒドロ‐１‐ピリミジニル〕酢酸と塩酸１‐〔２‐（α，α‐ジメチルベンジル）‐１，３，４‐オキサジアゾリル〕‐２‐（Ｓ）‐アミノ‐３‐メチルブタン‐１‐オールとを用いて，実施例１Ｅに記載されたのと類似の方法で調製した。
【００２４】
実施例１３２‐〔５‐メチルオキシカルボニルアミノ‐６‐オキソ‐２‐フェニル‐１，６‐ジヒドロ‐１‐ピリミジニル〕‐Ｎ‐〔１‐（２‐〔５‐（ｔｅｒｔ‐ブチル）‐１，３，４‐オキサジアゾリル〕カルボニル）‐２‐（Ｒ，Ｓ）‐メチルプロピル〕アセトアミド
実施例７の方法と類似の方法で調整した。生成物は、下記の物理的データを有していた。
ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．５７、メタノール：クロロホルム、１：１０。
^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：８．７８（ｂｒｓ，1Ｈ，ピリミジノンのＨ），７．６２−７．４０（ｍ，６Ｈ，ＮＨ及び芳香族Ｈｓ），６．７３（ｂｒｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，ＣＯＮＨ），５．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．０Ｈｚ，１Ｈ，ＶａｌのαＣＨ），４．６７及び４．６１（それぞれｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，それぞれ１Ｈ，ＧｌｙのＣＨ_２），３．８１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３Ｏ），２．５１（ｍ，１Ｈ，ｉｓｏ‐ＰｒのＣＨ），１．４８（s，９Ｈ，ｔ−ＢｕのＣＨ_３ｓ），１．０７−０．８８（それぞれｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，それぞれ３Ｈ，ｉｓｏ‐ＰｒのＣＨ_３ｓ）。
【００２５】
実施例１４エラスターゼの生体外阻害
ここに述べた化合物の阻害活性を求めるのに、次のプロトコルを用いた。このプロトコルで用いたエラスターゼは、ヒトの痰（ＨＳＥ）から得た。ＨＳＥ酵素の母液は、食塩水で１，０００Ｕ／ｍｇに希釈することにより市販のＨＳＥ（８７５Ｕ／ｍｇ蛋白質、ＳＥ‐５６３、Elastin Product Co., Inc., Missouri (USA)）から調製し、使用前に、０℃で更に２Ｕ／ｍｌに希釈した。
０．２ＭのＨＥＰＥＳ‐ＮａＯＨ緩衝液（ｐＨ８．０）を１００μｌ、２．５ＭのＮａＣｌを４０μｌ、１％ポリエチレングリコール６０００を２０μｌ、蒸留水８μｌ、阻害剤のＤＭＳＯ溶液１０μｌ及びＮ‐メトキシスクシニル‐Ａｌａ‐Ａｌａ‐Ｐｒｏ‐Ｖａｌ‐ｐ‐ニトロアニリン溶液（１００、２００及び４００μＭの濃度で）２μｌを混合して、溶液を調製した。この溶液を、３７℃で１０分間インキュベートした。ＨＳＥ（ヒトの痰由来のエラスターゼ）の酵素溶液をこれに添加した。得られた混合物を、次のレイトアッセイに供した。
ｐ‐ニトロアニリンの産生率が直線状である期間中の反応速度を測定するために、酵素反応によって生ずるｐ‐ニトロアニリンによる４０５ｍｎにおける吸光度（SPECTRA MAX 250, Molecular Devices）を３７℃で測定した。速度（ｍＯ．Ｄ．／分）を、酵素溶液の添加直後、３０秒間隔で１０分間測定した。ＩＣ_５０値をｌｏｇ‐ｌｏｇｉｔ法により求め、ディクソンプロット法（Dixson plot method）によりＫ_１値に換算した。これらの化合物を、ＨＮＥに対する阻害活性（Ｋ_１値、ｎＭ）と共に、表２に示す。
【００２６】
【表２】

【００２７】
実施例１５エラスターゼの生体外（ex vivo）阻害
阻害剤を適当な賦形剤と共に経口投与して６０分後に、３．８％クエン酸ナトリウム溶液０．１ｍｌを含む注射器により、腹部大動脈から血液サンプル（０．９ｍｌ）を採取した。
この血液サンプルを次のように処理する。オプソニン処理されたザイモサンのハンクス緩衝液懸濁液（最終０．１〜１ｍｇ／ｍｌ）６０μｌを、予備インキュベートされた（preincubated）全血（５４０μｌ）に、３７℃にて５分間で添加し、得られた混合物を、同じ温度で３０分間インキュベートする。試験管を氷水中に浸漬し反応を終了させる。次いで、反応混合物を、３，０００ｒｐｍ、４℃で、１０分間遠心分離する。得られた各上澄み（サンプル）２０μｌについて、吸光度を測定する。
下記成分からなる混合物を、３７℃で２４時間インキュベートし、次いで、４０５ｎｍで吸光度を測定する。
０．２Ｍトリス‐ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ８．０）１００μｌ
２．５ＭＮａＣｌ４０μｌ
蒸留水３６μｌ
基質（^＊）の５０ｍＭ溶液４μｌ
サンプル２０μｌ
^＊Ｎ‐メチルスクシニル‐Ａｌａ‐Ａｌａ‐Ｐｒｏ‐Ｖａｌ‐ｐ‐ニトロアニリン
基質の代わりに、１‐メチル‐２‐ピロリドンと混合したテストサンプルを、基質（−）とする。サンプルの代わりに、生理的食塩水と混合したテストサンプルをブランクとする。サンプル中の残存エラスターゼ活性は、ｐ‐ニトロアニリンの量に関する標準曲線に基づく２４時間にわたるｐ‐ニトロアニリンの全生成として、下記により計算される。
基質（＋）の吸光度−（基質（−）の吸光度＋ブランクの吸光度）
平均活性は、５〜６匹の動物のテストサンプルに基づいて計算される。３，１０又は３０ｍｇ／ｋｇの剤を、２４時間絶食させた動物に、血液サンプリングの６０分前に、強制投与により経口投与する。吸光度は、SPECTRA MAX 250 （Molecular Devices）により測定する。
いくつかの代表的結果を、表３に示す。
【００２８】
【表３】

【００２９】
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明で用いるＢｏｃ保護アミノアルコール中間体を合成する式の模式図である。
【図２】本発明の一実施態様の化合物を合成する式の模式図である。
【図３】本発明の他の実施態様の化合物を合成する式の模式図である。

Claims

式Ｉの化合物。

ここで、Ｒ_１は、ｔｅｒｔ‐ブチル、α，α‐ジメチルベンジル及びα，α‐ジメチル‐３，４‐メチレンジオキシベンジルから選ばれる。
メチルオキシカルボニル‐Ｌ‐バリル‐Ｎ‐〔１‐（２‐〔５‐α，α‐ジメチルベンジル〕オキサジアゾリル）カルボニル‐２‐（Ｓ）‐メチルプロピル〕‐Ｌ‐プロリンアミドである請求項１の化合物。
メトキシカルボニル‐Ｌ‐バリル‐Ｎ‐〔１‐（２‐〔５‐（α，α‐ジメチル‐３，４‐メチレンジオキシ）ベンジル〕オキサジアゾリル）カルボニル‐２‐（Ｓ）‐メチルプロピル〕‐Ｌ‐プロリンアミドである請求項１の化合物。
メチルオキシカルボニル‐Ｌ‐バリル‐Ｎ‐〔１‐（２‐〔５‐ｔｅｒｔ‐ブチル〕オキサジアゾリル）カルボニル‐２‐（Ｓ）‐メチルプロピル〕‐Ｌ‐プロリンアミドである請求項１の化合物。
式IIの化合物。

ここで、Ｒ_１は、ｔｅｒｔ‐ブチル及びα，α‐ジメチル‐３，４‐メチレンジオキシベンジルから選ばれる。
２‐〔５‐メチルオキシカルボニルアミノ‐６‐オキソ‐２‐フェニル‐１，６‐ジヒドロ‐１‐ピリミジニル〕‐Ｎ‐〔１‐（２‐〔５‐ｔｅｒｔ‐ブチル〕オキサジアゾリル）カルボニル‐２‐（Ｒ，Ｓ）‐メチルプロピル〕アセトアミド；
２‐〔５‐メチルオキシカルボニルアミノ‐６‐オキソ‐２‐フェニル‐１，６‐ジヒドロ‐１‐ピリミジニル〕‐Ｎ‐〔１‐（２‐〔５‐ｔｅｒｔ‐ブチル〕オキサジアゾリル）カルボニル‐２‐（Ｒ）‐メチルプロピル〕アセトアミド；又は
２‐〔５‐メチルオキシカルボニルアミノ‐６‐オキソ‐２‐フェニル‐１，６‐ジヒドロ‐１‐ピリミジニル〕‐Ｎ‐〔１‐（２‐〔５‐ｔｅｒｔ‐ブチル〕オキサジアゾリル）カルボニル‐２‐（Ｓ）‐メチルプロピル〕アセトアミドから選ばれる請求項５の化合物。
２‐〔５‐メチルオキシカルボニルアミノ‐６‐オキソ‐２‐フェニル‐１，６‐ジヒドロ‐１‐ピリミジニル〕‐Ｎ‐〔１‐（２‐〔５‐（α，α‐ジメチル‐３，４‐メチレンジオキシ）ベンジル〕オキサジアゾリル）カルボニル‐２‐（Ｒ，Ｓ）‐メチルプロピル〕アセトアミド；
２‐〔５‐メチルオキシカルボニルアミノ‐６‐オキソ‐２‐フェニル‐１，６‐ジヒドロ‐１‐ピリミジニル〕‐Ｎ‐〔１‐（２‐〔５‐ｔｅｒｔ‐ブチル〕オキサジアゾリル）カルボニル‐２‐（Ｒ）‐メチルプロピル〕アセトアミド；又は
２‐〔５‐メチルオキシカルボニルアミノ‐６‐オキソ‐２‐フェニル‐１，６‐ジヒドロ‐１‐ピリミジニル〕‐Ｎ‐〔１‐（２‐〔５‐ｔｅｒｔ‐ブチル〕オキサジアゾリル）カルボニル‐２‐（Ｓ）‐メチルプロピル〕アセトアミドから選ばれる請求項５の化合物。