JP2004517028A - セリンプロテアーゼ阻害剤としてのα−ケトオキサジアゾール類含有インドールおよびテトラヒドロイソキノリン - Google Patents
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Abstract
本発明は、成人呼吸困難症候群、敗血症ショック、および多臓器不全などの状況下でのＨＮＥ媒介プロセスの治療で、ヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）の阻害剤として役立つ一部の置換オキサジアゾール非ペプチドに関するものである。また、一連の研究によると、心筋虚血・再灌流障害、気腫でのＨＮＥの関与が報告されている。ＨＮＥ媒介プロセスは、関節炎、歯周病、糸球体腎炎、皮膚炎、乾癬、嚢胞性線維症、慢性気管支炎、アテローム硬化症、アルツハイマー病、臓器移植、角膜潰瘍、および悪性腫瘍の浸潤など、その他の疾患状態に関与している。
Description
【０００１】
本願は、１９９７年１２月４日付で提出された米国特許出願０８／９８５，０５６の一部継続出願である。米国特許出願０８／９８５，０５６は、１９９６年１２月６日付で提出された米国特許出願０８／７７１，３１７の一部継続出願である。米国特許出願０８／７７１，３１７は、１９９４年１１月２１日付で提出された米国特許出願０８／３４５，８２０（現在、米国特許５，６１８，７９２として発行されている）の一部継続出願である。
本発明は、セリンプロテアーゼの阻害剤として有用な一部の置換オキサジアゾール非ペプチド類に関するものである。
【０００２】
発明の背景
セリンプロテアーゼは酵素クラスの一種であり、エラスターゼ、キモトリプシン、カテプシンＧ、トリプシン、およびトロンビンを含んでいる。これらのプロテアーゼは、セリン１９５、ヒスチジン５７、およびアスパラギン酸１０２（キモトリプシン・ナンバリングシステム）からなる三組の触媒を有する点で共通している。ヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）は、さまざまな炎症性刺激に対応して多形核白血球（ＰＭＮ）により分泌される蛋白質分解酵素である。ＨＮＥの放出とその細胞外蛋白質分解活性は高度に調節されており、またＰＭＮの正常で有益な機能である。正常な状況下でのＨＮＥの分解能力は、比較的高い血漿濃度のα１プロテイナーゼ阻害剤（α１−ＰＩ）によって調節される。しかし、刺激を受けたＰＭＮは活性酸素代謝物質を噴出し、その一部（たとえば次亜塩素酸）はα１−ＰＩの重要なメチオニン残基を酸化することができる。酸化したα１−ＰＩは、ＨＮＥ阻害剤としての能力が限定されることが明らかとなっており、このプロテアーゼ／反プロテアーゼバランスの変化によってＨＮＥが限局され制御された環境でその分解機能を実行できると考えられている。
プロテアーゼ／反プロテアーゼ活性のこのようなバランスにもかかわらず、この制御メカニズムの崩壊が病因に関与しているいくつかのヒト疾患状態がある。ＨＮＥ活性の不適切な調節は、成人呼吸困難症候群、敗血性ショック、および多臓器不全の要因として示唆されている。また一連の研究によると、心筋虚血・再灌流障害においてＰＭＮと好中球エラスターゼの関与が示されている。α１−ＰＩのレベルが正常以下の患者は、気腫を発症する可能性が大きい。ＨＮＥ媒介プロセスは、関節炎、歯周病、糸球体腎炎、皮膚炎、乾癬、嚢胞性線維症、慢性気管支炎、アテローム硬化症、アルツハイマー病、臓器移植、角膜潰瘍、および悪性腫瘍の浸潤などのその他の疾患状態に関与している。
エラスターゼ媒介性障害を治療し、および／または予防するための治療薬および予防薬として、ＨＮＥの有効阻害剤が求められている。
【０００３】
発明の要旨
本発明は、次の式の化合物を提供する。
【化２】
ここで、ＸとＹはそれぞれ独立にＯまたはＮであり、
Ｒ１はアルキルであり、
Ｒ２とＲ３はそれぞれ独立にＨまたはアルキルであるか、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択された１個またはそれ以上のヘテロ原子で任意に置換されていてもよい３〜５個の炭素原子を含む環を共に形成しており、ここでＮはＨまたはアルキルで任意に置換される、
ｎは０または１であり、
Ｄは直接結合またはバリンであり、
Ａは−Ｃ（Ｏ）−または−ＯＣ（Ｏ）−であり、
Ｒ１は１個または２個のＮ原子で置換されたアルキルまたはアリールであり、または薬学的に許容し得るその塩。
好ましくは、本発明の化合物は１，２，４−オキサジアゾール（すなわち、ＸがＯであり、ＹがＮである）、または１，３，４オキサジアゾール環（すなわち、ＸがＮであり、ＹがＯである）を含むものである。
【０００４】
本発明の一つの好ましい実施態様においては、Ｒ１はｔｅｒｔ−ブチルなどのアルキルである。もう一つの好ましい実施態様においては、Ｒ２とＲ３はそれぞれ独立にイソプロピルなどのアルキルまたはＨである。好ましくは、Ｒ２はイソプロピルであり、Ｒ３がＨである。さらにもう一つの実施態様では、Ｒ４はイソプロピル基またはｔｅｒｔ−ブチル基などのアルキルである。さらにもう一つの実施態様では、Ｒ４は２−ピリジル基や５−イミダゾリル基などのような、１個または２個のＮ原子で置換されたアリール基である。
ここで用いられる場合、「任意に置換されていてもよい」とは、置換された場合、１個の置換からすべての置換までを意味する。
ここで用いられる場合、「それぞれ独立に」とは置換基が同一であっても異なっていてもよいことを意味する。
ここで用いられる場合、「アルキル」とはＣ１〜Ｃ１５、好ましくはＣ１〜Ｃ８を意味する。アルキル基は線状または枝状である。
ここで用いられる場合、「アルキルオキシカルボニル」とはアルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を意味し、ここでアルキルの意味は上に記載したとおりである。アルキルオキシカルボニルの例には、メチルオキシカルボニル、イソ−プロピルオキシカルボニル、およびｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルが含まれる。
上記の化合物の薬学的に許容し得る塩は、本発明の範囲内にある。
【０００５】
詳細な説明
本発明の化合物は、セリンプロテアーゼヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）の強力な阻害剤であることが見出された。これは可逆的な阻害剤であり、おそらく活性部位のセリン残基と遷移状態の中間物質を形成すると考えられる。これらの化合物の特徴は、低分子量、ＨＮＥに対する高い選択性、および生理的条件に関する安定性である。したがってこれらの化合物は、ＨＮＥの存在と関連した分解作用により媒介される各疾患の予防、軽減および／または治療に活用することができる。これらはｉｎ ｖｉｖｏ（生体内）でのさまざまなヒトの治療に関連しているので、その使用は特に重要であるが、ｉｎ ｖｉｔｒｏ（試験管内）での診断用手段としても用いることができる。
本発明は、各実施例で述べられている具体的な実施態様を提供するが、これらに限定されるものではない。
実施態様に関する命名法は次の通りである（開示されている各実施態様は（Ｓ）−立体化学的立体配置を持つものとして２−メチルプロピル基を示しているが、鏡像体としての純粋（Ｒ）−およびラセミ（Ｓ）−立体配置はともに本発明の範囲内にある）。
実施例１ Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン）−３−（Ｓ）−Ｎ−［１−（２−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アミド
実施例２ Ｎ−イソ−プロピルオキシカルボニル−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン）−３−（Ｓ）−Ｎ−［１−（２−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アミド
実施例３ Ｎ−（イミダゾイル−５−カルボニル）−Ｓ−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン）−３−（Ｓ）−Ｎ−［１−（２−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アミド
実施例４ Ｎ−メチルオキシカルボニル−Ｌ−バリル−Ｓ−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン）−３−（Ｓ）−Ｎ−［１−（２−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アミド
実施例５ Ｎ−（ピリジル−３−カルボニル）−Ｌ−バリル−Ｓ−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン）−３−（Ｓ）−Ｎ−［１−（２−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アミド
実施例６ Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール）−２−（Ｓ）−Ｎ−［１−（２−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アミド
実施例７ Ｎ−イソプロピルオキシカルボニル−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール）−２−（Ｓ）−Ｎ−［１−（２−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アミド
実施例８ Ｎ−（イミダゾイル−５−カルボニル）−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール）−２−（Ｓ）−Ｎ−［１−（２−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アミド
実施例９ Ｎ−メチルオキシカルボニル−Ｌ−バリル−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール）−２−（Ｓ）−Ｎ−［１−（２−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アミド
実施例１０ Ｎ−（ピリジル−３−カルボニル）−Ｌ−バリル−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール）−２−（Ｓ）−Ｎ−［１−（２−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アミド
上記実施例の構造を、図３および４に示す。
【０００６】
本発明の化合物は、ヒトエラスターゼの阻害についての使用に限定されない。エラスターゼは、セリンプロテアーゼとして知られている酵素クラスの一種である。またこの酵素クラスは、例えば、キモトリプシン、カテプシンＧ、トリプシン、およびトロンビンを含んでいる。これらのプロテアーゼは、セリン１９５、ヒスチジン５７、およびアスパラギン酸１０２（キモトリプシン・ナンバリングシステム）からなる触媒的三主徴（ｃａｔａｌｙｔｉｃ ｔｒｉａｄ）を有する点で共通している。これらのアミノ酸残基の間に存在する精密な水素結合ネットワークによって、セリン１９５ヒドロキシルはアミド基質のカルボニルとともに四面体の中間物質を形成することができる。この中間物質の分解によって、遊離アミンとアシル化酵素が放出される。その後の段階で、この新しく形成されたエステルが加水分解され、本来の酵素とカルボキシル酸となる。この酵素の特異性を特徴づけるのに役立っているのが、このカルボキシル部分である。カルボキシル部分がペプチドである例では、酵素に対する特異性は主としてアミノ酸のα置換基によって決定される。ＳｃｈｅｃｈｔｅｒとＢｅｒｇｅｒ（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２７；１５７（１９６７）とＢｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，３２；８９８（１９６８））による命名法を用いて、分解される基質のアミノ酸残基はＮ末端に向かってＰ１．．．Ｐｎとして、またＣ末端に向かってＰ１’．．．Ｐｎ’と定義される。したがって容易に切断できる結合はこのペプチドサブユニットのＰ１残基とＰ１’残基の間にある。基質のサブセットユニットを収容する結合ポケットを作り上げている酵素のアミノ酸残基についても同様の命名法が用いられ、酵素に関する結合ポケットは基質に関しＰ１．．．Ｐｎの代りにＳ１．．．Ｓｎで表される。
【０００７】
セリンプロテアーゼの特異性を定めるＰ１残基の特徴は、充分に確立されている。プロテアーゼはＰ１残基でのこれらの差異に基づいて三つのサブクラス、すなわちエラスターゼ、キマーゼ、およびトリプターゼに分けることができる。エラスターゼは、バリンなどの小さな脂肪族部分を選ぶが、キマーゼとトリプターゼは、それぞれ大きな親水性芳香族と正電荷を帯びた残基を選ぶ。
このカテゴリーに当てはまらないもう一つのプロテイナーゼは、プロピルエンドペプチダーゼである。この特異性を規定するＰ１残基はプロリンである。この酵素は、アルツハイマー病患者での記憶の喪失の進行に関与しているといわれている。最近の報告によると、α−ケト複素環からなる阻害剤はプロピルエンドペプチダーゼを阻害する（Ｔｓｕｔｓｕｍｉ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３７，３４９２−３５０２（１９９４））。更にこのことを敷衍すれば、本明細書に定義されるα−ケト複素環によって酵素のＰ’領域での結合が増大する。
【０００８】
【表１】
【０００９】
基質の特異性は、主としてＰ１残基によって定まるので、本発明はＰ１−Ｐｎ’修飾に関するものであり、さらに詳しくは、１，２，４−オキサジアゾールおよび１，３，４−オキサジアゾールからなる或る種のα−置換ケト複素環に関するものである。α置換基をケトンに変更することによって、またある程度、複素環の置換基を変更することによって、これらの化合物の特異性を所望のプロテイナーゼに対応するものとすることができる（たとえば、エラスターゼの場合は、小さい脂肪族基）。
さまざまな疾患の治療に対するこの化合物の効能は、当業者にとって公知の科学的方法によって決定することができる。以下に、ＨＮＥ媒介疾患状態についての例を示す。
急性呼吸困難症候群については、ヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）モデルにもとづく方法（ＡＡＲＤ，１４１：２２７−６７７（１９９０））、ミニブタでの内毒素誘発性急性肺障害モデル（ＡＡＲＤ，１４２：７８２−７８８（１９９０））、またはハムスターでのヒト多形核エラスターゼ誘発性肺出血モデルにもとづく方法（欧州特許公報０７６９４９８）を用いることができる。
虚血／再灌流では、再灌流障害のイヌモデルにもとづく方法（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，８１：６２４−６２９（１９８８））を用いることができる。
本発明の化合物、その塩、およびそれらの中間物質は、本明細書で述べられた方法や化学の分野で存在することが知られているさまざまな工程（たとえば、ＷＯ９６／１６０８０を参照）を用いて調製または製造することができる。
あるいは、本発明の化合物は、図１および２に示しているように調製することができる。図１は、本発明で用いるＢｏｃ保護アミノアルコール中間物質の合成に関するものである。図２は、本発明の合成化合物のための中間物質の使用を示している。
２−置換１，３，４−オキサジアゾール（３）は、たとえば塩化チオニルとメタノールを用いて対応する酸（１）からメチルエステルを形成し、その後ヒドラジンを含む適切な溶媒で処理してヒドラゾン酸（２）を得ることができる。あるいはエステルは、当業者にとって公知の方法や「コンプリヘンシブ オーガニック トランスフォーメーションズ（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）」（Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ １９８９，９６６−９７２）で述べられている方法を用いて調製することができる。ヒドラゾン酸（２）とオルト蟻酸トリエチルまたはオルト蟻酸トリメチルおよびＴｓＯＨとの反応によって、必要な２−置換１，３，４−オキサジアゾール（３）が得られる。
中間物質（３’）は、標準的な条件を用いて生成することができ（たとえば、低温でブチルリチウムやその他の既知のアルキルリチウム試薬を含む極性中性溶媒を用いて、さらに望む場合には、ＭｇＢｒ・ＯＥｔ２と反応させて）、続いてアルデヒド（４）に加えるとアルコール（５）が得られる。
アルデヒド（４）は、図１に示した三つの方法のいずれかを用いて調製することができる。一つの方法は、Ｂｏｃ−Ｖａｌ−ＯＨとイソプロピルクロロホルム塩との間で形成される中間物質を水素化ホウ素ナトリウムで還元してＢｏｃ−バリノール（１２）を得る方法である。その後、ＳＯ３−Ｐｙを含むＤＭＳＯでＢｏｃ−バリノールを酸化すると、アルデヒド（４）が得られる。もう一つの方法は、Ｂｏｃ−ｖａｌ−ＯＨ（１１）から調製したＷｅｉｎｒｅｂアミド（１３）を用いる方法であり、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ）を用いてアルデヒドに還元する。あるいは、アミノ酸のエステル（１４）を生成し、ＤＩＢＡＬで還元してアルデヒド（４）を得ることもできる。
図２に示すように、塩酸を含むジオキサンを用いてアミン（５）を脱保護すると、塩酸アミノ（６）が得られる。技術上利用可能な方法を用いてこれを酸（７）と結合させると中間物質（８）が得られる。Ｓｗｅｒｎ酸化法、デス・マーチンのｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ法、または「有機化学」（Ｍ．Ｈｕｄｌｉｃｋｙ，ＡＣＳ Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ １８６（１９９０））の「酸化」（の項）で述べられているその他の方法を用いて酸化すると、ケトン（９）が得られる。
本明細書で述べている化合物は、純粋化学物質として投与することができるが、薬学的組成物としての活性成分とすることが好ましい。したがって本発明は、一つまたはそれ以上の化合物と一つまたはそれ以上の薬学的に許容し得る担体、更に任意に、その他の治療成分および／または予防成分を含有する薬学的組成物の使用をさらに提案する。担体は、組成物のその他の成分と和合性があるという意味で「許容し得るもの」でなければならず、また受容者にとって有害であってはならない。
薬学的組成物には、経口投与または（筋肉内、皮下、および静脈内投与を含む）非経口投与に適したものが含まれる。組成物は、それが適当な場合、個別（ディスクリート）の単位剤形とすると便利であり、また薬学において充分知られているどの方法でも調製することができる。このような方法には、活性化合物を、液体担体、固体マトリックス、半固体担体、細分固体担体、またはこれらの組合わせと結合させ、次に必要な場合にはこうして得た物質を所望の投与システムに適合するよう形成する段階を含んでいる。
経口投与に適した薬学的組成物は、それぞれ所定量の活性成分を含んでいる硬質または軟質ゼラチンのカプセル剤、カシェ剤、または錠剤として、また散剤または顆粒剤として、または溶液、懸濁剤、または乳剤などの別個の単位剤形とすることができる。活性成分は、丸剤、舐剤、またはペースト剤とすることもできる。経口投与のための錠剤とカプセルは、結合剤、充填剤、潤滑剤、崩壊剤、または湿潤剤などの従来型の賦形剤を含んでもよい。錠剤は、当業者に充分知られている方法に従って、たとえば腸溶コーティング剤を塗布してもよい。
経口液体製剤は、たとえば水性または油性の懸濁剤、溶液、乳剤、シロップ剤、またはエリキシル剤の剤形でもよく、また使用前に水またはその他の適切なビヒクルと組合わせるための乾燥品でもよい。このような液体製剤は、懸濁剤、乳化剤、（食用油を含む）非水性ビヒクル、または保存剤などの従来型の添加物を含むこともできる。
また化合物は、（たとえば、ボーラス投与や継続的注入などの注射によって）非経口投与するために調製することもできる。また、アンプル剤、充填済注射器、少量ボーラス注入用容器に単位用量を含んだものでもよく、また複数回の用量と保存剤の入った容器で提供することもできる。組成物は、油性または水性ビヒクルに懸濁剤、溶液、または乳剤を含んだものとすることができ、また懸濁剤、安定剤、および／または分散剤などの調製剤を含んでもよい。あるいは、使用前に適切なビヒクル（たとえば滅菌し発熱物質を含まない水）と組合わせるために、活性成分は滅菌固体を無菌状態で分離して得るか溶液を凍結乾燥させて得た粉末状でもよい。
【００１０】
表皮に局所適用するために、化合物は、軟膏剤、クリーム剤、またはローション剤として、または経皮パッチの活性成分として調剤することができる。適切な経皮投与システムは、たとえばＦｉｓｈｅｒ ｅｔ ａｌ（米国特許４，７８８，６０３）やＢａｗａｓ ｅｔ ａｌ（米国特許４，９３１，２７９、４，６６８，５０４、および４，７１３，２２４）で開示されている。軟膏剤およびクリーム剤は、たとえば水性または油性基剤に適当な濃化剤および／またはゲル化剤を加えて調製することができる。ローション剤は、水性または油性基剤で調製することができ、一般に、一つまたはそれ以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、濃化剤、または着色剤を含んでいる。活性成分は、たとえば米国特許４，１４０，１２２、４，３８３，５２９、または４，０５１，８４２に開示されているイオン電気導入法で投与することもできる。
口腔内の局所適用に適した組成物には、通常、スクロースとアラビアゴム、またはトラガカントゴムからなる矯味基剤に活性成分を含むロゼンジや、ゼラチンとグリセリン、またはスクロースおよびアラビアゴムなどの不活性基剤に活性成分を含むトローチ剤、また粘膜付着ゲル、および適当な液体担体中に活性成分を含む口腔洗浄液などの単位剤形が含まれる。
望む場合には、上に述べた組成物を、たとえば、天然ゲル、合成ポリマーゲル、またはこれらの混合物からなる一部の親水性ポリマーマトリックスと組合わせることによって、活性成分を持続的に放出できるようにすることができる。
本発明に基づく薬学的組成物は、矯味剤、着色剤、抗菌剤、また保存剤などのその他のアジュバントを含んでもよい。
【００１１】
さらに、治療で使用するのに必要な化合物、その活性塩または誘導体の量は、選ばれた特定の塩ばかりでなく、投与経路、治療する疾患状態の性質、受容者の年齢および状態によっても異なり、最終的には立会い医師の判断によって決定される。
しかし、一般に、適切な用量は約０．５〜１００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの範囲内である。これは、たとえば約１〜７５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ、約３〜５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ、６〜９０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙといった範囲が考えられるが、最も好ましくは１５〜６０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの範囲内である。
化合物は、たとえば０．５〜１，０００ｍｇを含む単位剤形で投与するのが便利であり、剤形当たり５〜７５０ｍｇを含むのが便利であり、最も便利には１０〜５００ｍｇの活性成分を含む場合である。
理想的には、活性成分は、活性化合物のピーク血漿濃度が約０．５〜７５μＭとなるように投与すべきであリ、好ましくは約１〜５０μＭ、最も好ましくは約２〜３０μＭである。これは、たとえば生理食塩水中、活性成分を０．０５〜５％含む溶液を静脈内投与するか、約０．５〜５００ｍｇの活性成分を含む大型丸剤として経口投与すると達成することができる。望ましい血中レベルは、約０．０１〜５．０ｍｇ／ｋｇ／ｈｒとなるよう持続注入するか、または０．４〜１５ｍｇ／ｋｇの活性成分を含む断続的注入を行うことによって維持することができる。
所望の用量は、１回用量として投与すると便利であるが、たとえば適当な間隔で１日当たり２、３、４回、またはそれ以上の回数で投与する分割用量とすることもできる。分割した用量自体を、たとえば数回に分けて行う吸入器による吸入や点眼などの不定間隔で回数の多い投与にさらに分割することができる。
本発明を、特定の実施態様との関連でこれまで説明してきたが、さらに変更を加えることが可能であり、また本願は、一般に、本発明の原理にもとづく本発明のあらゆる変形例、使用または適応を含むように意図されており、また本願は、本発明の属する技術の分野において周知の、または習慣的実施の範囲内にあり、またこれまで述べてきた基本的特徴に適用することができるものであれば、添付の請求の範囲内にある本発明の開示内容から逸脱するものも含んでいることが理解されるであろう。
【００１２】
以下の実施例は、本発明を例示するためのものであり、いかなる形においても総括的とすることを意図したものではない。
【実施例】
本発明の化合物、その塩、およびその中間物質は、本明細書で述べた方法や化学の分野で存在することが知られている各種の工程を用いて調製または製造することができる。たとえば、本明細書で定めるプロセスの最終段階は、第２級アルコールのケトンへの酸化である。すでに述べたように、アルコールからケトンへのこの変換はＳｗｅｒｎ酸化法として知られている方法に従って、ジメチルスルホキシドおよび塩化オキサリルを用いて実行された。しかし、Ｓｗｅｒｎ酸化法の改良方法は技術上公知であり、本発明で受容可能である。他の求電子性分子をジシクロヘキシルカルボジイミド、無水酢酸、トリフルオロ無水酢酸、または三酸化硫黄などの塩化オキサリルの代わりとすることもできる（Ｍａｎｃｕｓｏ ｅｔ ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １６５（１９８１））。あるいは米国特許５，６１８，７９２に述べられた方法にもとづくＮ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）法や、デス・マーチン試薬などのｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅなどその他の酸化方法を用いることができる。さらに「有機化学」（Ｍ．Ｈｕｄｌｉｃｋｙ．ＡＣＳ Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ １８６（１９９０））の「酸化」（の項）で述べられているようなその他の方法も適切であると考えられる。
各記号の意味は、当業者によく知られている標準的なものである。たとえば、次のような記号を用いている。ｍｌ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィ）、Ｒｆ（ＴＬＣプレート上で同じ時間中に化合物が移動した距離と、溶媒先端が移動した距離の比）、１Ｈ ＮＭＲ（プロトン核磁気共鳴）。ＤＭＳＯ−ｄ６（重水素ジメチルスルホキシド）、ＣＤＣｌ３（重水素クロロホルム）。
【００１３】
【実施例１】Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン）−３−（Ｓ）−Ｎ−［１−（２−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アミド
第２級アルコールである、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン）−３−（Ｓ）−Ｎ−［１−（２−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−オキサジアゾリル］ヒドロキシメチル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アミドを、Ｓｗｅｒｎの酸化法などの当業者にとって公知の方法の一つを用いて酸化した。中間物質、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン）−３−（Ｓ）−Ｎ−［１−（２−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−オキサジアゾリル］ヒドロキシメチル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アミドを、次のようにして調製した。
Ａ． ｔｅｒｔ−ブチルカルボヒドラゾン酸
メチルトリメチルアセテート（２３０ｍｌ）と一水和ヒドラジン（１７０ｍｌ）の混合物を２４時間環流させた。反応物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をトルエンと数回共沸させ、塩化ナトリウムの飽和水溶液中で溶解し、クロロホルムで抽出した（Ｘ４）。抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮させ、次のような物理的データを有するｔｅｒｔ−ブチルカルボヒドラゾン酸（１７６ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５９、クロロホルム：メタノール（１０：１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７８（１Ｈ、ｂｒｓ）、４．１５（２Ｈ、ｂｒｓ）、１．０８（９Ｈ、ｓ）
Ｂ． ２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾール
ｔｅｒｔ−ブチルカルボヒドラゾン酸（１７６ｇ）、オルト蟻酸トリメチル（２５０ｍｌ）、および一水和Ｐ−トルエンスルホン酸（４．３ｇ）からなる混合物を加熱し、９０〜１１０℃で蒸留してメタノールを除去した。オルト蟻酸トリメチルを除去し（５０℃／４３ｍｍＨｇ）、残留物を１２０℃／２３ｍｍＨｇで蒸留して、次のような物理的データを有する２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾール（１３１ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．６８、クロロホルム：メタノール（１０：１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１２（１Ｈ、ｓ）、１．３６（９Ｈ、ｓ）
Ｃ． １−［２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾリル］−２−（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタンー１−オール
２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾール（６２．１ｇ）を含むテトラヒドロフラン（１，６５０ｍｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウムを含むヘキサン（１．６Ｍ、３０７．８ｍｌ）を滴下した（アルゴン大気中で−７８℃）。この混合物を−７８℃で４０分間攪拌し、臭化マグネシウムジエチルエーテル（１２７．２ｇ）を加え、得られた混合物を−４５℃まで温めた。１．５時間後、２−（Ｓ）−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］−３−メチルブタナル（９０ｇ）を含むテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）の溶液を−４５℃で滴下し、−１５℃まで温めた。この反応混合物に塩化アンモニウムの飽和水溶液を加えて急冷し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水（×３）と塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ濃縮した。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ（Ｍｅｒｃｋ７７３４）（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２０→１：１）で精製し、次のような物理的データを有する１−［２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾリル］−２−（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン−１−オール（７８．６ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４２、ヘキサン：酢酸エチル（１：１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ５．１６〜４．９０（２Ｈ、ｍ）、４．６７（１Ｈ、ｍ）、４．２３（１Ｈ、ｍ）、３．９０（１Ｈ、ｍ）、３．６６（１Ｈ、ｍ）、１．９８（１Ｈ、ｍ）、および１．４２、１．４１、１．３６（合計１８Ｈ、それぞれｓ）、１．１３〜０．９０（６Ｈ、ｍ）
Ｄ． １−［２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾリル ］−２−（Ｓ）−アミノ−３−メチルブタン−１−オール塩酸塩
１−［２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾリル］−２−（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタンー１−オール（７６．３ｇ）を含むジオキサン（２００ｍｌ）の溶液に、４Ｎ塩酸を含むジオキサン溶液（１，０００ｍｌ）を０℃で加えた。この反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテルで固化した。この固体をベンゼンと数回共沸させ、次のような物理的データを有する１−［２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾリル］−２−（Ｓ）−アミノ−３−メチルブタン−１−オール塩酸塩（６６．１ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３０、クロロホルム：メタノール（１０：１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．５０〜８．１０（２Ｈ、ｂｒ）、７．１０〜６．８０（１Ｈ、ｂｒ）、５．５５〜５．３５（１Ｈ、ｍ）、３．９５〜３．６０（２Ｈ、ｍ）、２．１０（１Ｈ、ｍ）、１．４１（９Ｈ、ｓ）、１．２０〜１．００（６Ｈ、ｍ）
Ｅ． Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン）−３−（Ｓ）−Ｎ−［１−（２−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−オキサジアゾリル］ヒドロキシメチル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アミド
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリンカルボン酸と１−［２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾリル］−２−（Ｓ）−アミノ−３−メチルブタン−１−オール塩酸塩と当業者にとって公知の結合方法を用いて調製した。
【００１４】
【実施例２】Ｎ−イソプロピルオキシカルボニル−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン）−３−（Ｓ）−Ｎ−［１−（２−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アミド
この化合物は、Ｓｗｅｒｎ酸化法などの当業者にとって公知の手法を用いて、Ｎ−イソプロピルオキシカルボニル−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン）−３−（Ｓ）−Ｎ−［１−（２−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−オキサジアゾリル］ヒドロキシメチル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アミドを酸化して調製した。
中間物質、Ｎ−イソプロピルオキシカルボニル−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン）−３−（Ｓ）−Ｎ−［１−（２−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−オキサジアゾリル］ヒドロキシメチル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アミドを、Ｎ−イソプロピルオキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリンカルボン酸と１−［２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾリル］−２−（Ｓ）−アミノー３−メチルブタン１−オール塩酸塩と当業者にとって公知の結合方法を用いて調製した。
【００１５】
【実施例３】Ｎ−（イミダゾイル−５−カルボニル）−Ｓ−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン）−３−（Ｓ）−Ｎ−［１−（２−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アミド
この化合物は、Ｓｗｅｒｎ酸化法などの当業者にとって公知の手法を用いて、Ｎ−（イミダゾイル−５−カルボニル）−Ｓ−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン）−３−（Ｓ）−Ｎ−［１−（２−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−オキサジアゾリル］ヒドロキシメチル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アミドを酸化して調製した。
中間物質、Ｎ−（イミダゾイル−５−カルボニル）−Ｓ−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン）−３−（Ｓ）−Ｎ−［１−（２−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−オキサジアゾリル］ヒドロキシメチル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アミドを、Ｎ−（イミダゾイル−５−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリンカルボン酸と１−［２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾリル］−２−（Ｓ）−アミノー３−メチルブタン１−オール塩酸塩と当業者にとって公知の結合方法を用いて調製した。
【００１６】
【実施例４】Ｎ−メチルオキシカルボニル−Ｌ−バリル−Ｓ−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン）−３−（Ｓ）−Ｎ−［１−（２−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アミド
この化合物は、Ｓｗｅｒｎ酸化法などの当業者にとって公知の手法を用いて、Ｎ−メチルオキシカルボニル−Ｌ−バリル−Ｓ−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン）−３−（Ｓ）−Ｎ−［１−（２−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−オキサジアゾリル］ヒドロキシメチル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アミドを酸化して調製した。
中間物質、Ｎ−メチルオキシカルボニル−Ｌ−バリル−Ｓ−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン）−３−（Ｓ）−Ｎ−［１−（２−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−オキサジアゾリル］ヒドロキシメチル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アミドを、Ｎ−メチルオキシカルボニル−Ｌ−バリル−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリンカルボン酸と１−［２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾリル］−２−（Ｓ）−アミノー３−メチルブタン１−オール塩酸塩と当業者にとって公知の結合方法を用いて調製した。
【００１７】
【実施例５】Ｎ−（ピリジル−３−カルボニル）−Ｌ−バリル−Ｓ−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン）−３−（Ｓ）−Ｎ−［１−（２−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アミド
この化合物は、Ｓｗｅｒｎ酸化法などの当業者にとって公知の手法を用いて、Ｎ−（ピリジル−３−カルボニル）−Ｌ−バリル−Ｓ−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン）−３−（Ｓ）−Ｎ−［１−（２−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−オキサジアゾリル］ヒドロキシメチル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アミドを酸化して調製した。
中間物質、Ｎ−（ピリジル−３−カルボニル）−Ｌ−バリル−Ｓ−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン）−３−（Ｓ）−Ｎ−［１−（２−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−オキサジアゾリル］ヒドロキシメチル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アミドを、Ｎ−（ピリジル−３−カルボニル）−Ｌ−バリル−Ｓ−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリンカルボン酸と１−［２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾリル］−２−（Ｓ）−アミノー３−メチルブタン１−オール塩酸塩と当業者にとって公知の結合方法を用いて調製した。
【００１８】
【実施例６】Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｓ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール）−２−（Ｓ）−Ｎ−［１−（２−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アミド
この化合物は、Ｓｗｅｒｎ酸化法などの当業者にとって公知の手法を用いて、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｓ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール）−２−（Ｓ）−Ｎ−［１−（２−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−オキサジアゾリル］ヒドロキシメチル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アミドを酸化して調製した。
中間物質、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール）−２−（Ｓ）−Ｎ−［１−（２−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−オキサジアゾリル］ヒドロキシメチル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アミドを、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール）−２−（Ｓ）−カルボン酸と１−［２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾリル］−２−（Ｓ）−アミノー３−メチルブタン１−オール塩酸塩と当業者にとって公知の結合方法を用いて調製した。
【００１９】
【実施例７】Ｎ−イソプロピルオキシカルボニル−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール）−２−（Ｓ）−Ｎ−［１−（２−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アミド
この化合物は、Ｓｗｅｒｎ酸化法などの当業者にとって公知の手法を用いて、Ｎ−イソプロピルオキシカルボニル−Ｓ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール）−２−（Ｓ）−Ｎ−［１−（２−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−オキサジアゾリル］ヒドロキシメチル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アミドを酸化して調製した。
中間物質、Ｎ−イソプロピルオキシカルボニル−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール）−２−（Ｓ）−Ｎ−［１−（２−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−オキサジアゾリル］ヒドロキシメチル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アミドを、Ｎ−イソプロピルオキシカルボニル−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール）−２−（Ｓ）−カルボン酸と１−［２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル）−オキサジアゾリル］−２−（Ｓ）−アミノー３−メチルブタン１−オール塩酸塩と当業者にとって公知の結合方法を用いて調製した。
【００２０】
【実施例８】Ｎ−（イミダゾイル−５−カルボニル）−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール）−２−（Ｓ）−Ｎ−［１−（２−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アミドこの化合物は、Ｓｗｅｒｎ酸化法などの当業者にとって公知の手法を用いて、Ｎ−（イミダゾイル−５−カルボニル）−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール）−２−（Ｓ）−Ｎ−［１−（２−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−オキサジアゾリル］ヒドロキシメチル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アミドを酸化して調製した。
中間物質、Ｎ−（イミダゾイル−５−カルボニル）−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール）−２−（Ｓ）−Ｎ−［１−（２−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−オキサジアゾリル］ヒドロキシメチル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アミドを、Ｎ−（イミダゾイル−５−カルボニル）−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール）−２−（Ｓ）−カルボン酸と１−［２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル）−オキサジアゾリル］−２−（Ｓ）−アミノー３−メチルブタン１−オール塩酸塩と当業者にとって公知の結合方法を用いて調製した。
【００２１】
【実施例９】Ｎ−（メチルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール）−２−（Ｓ）−Ｎ−［１−（２−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アミド ＯＮＯ−ＰＯ−７５８
この化合物は、Ｓｗｅｒｎ酸化法などの当業者にとって公知の手法を用いて、Ｎ−（メチルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール）−２−（Ｓ）−Ｎ−［１−（２−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−オキサジアゾリル］ヒドロキシメチル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アミドを酸化して調製した。
中間物質、Ｎ−（メチルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール）−２−（Ｓ）−Ｎ−［１−（２−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−オキサジアゾリル］ヒドロキシメチル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アミドを、Ｎ−（メチルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール）−２−（Ｓ）−カルボン酸と１−［２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル）−オキサジアゾリル］−２−（Ｓ）−アミノー３−メチルブタン１−オール塩酸塩と当業者にとって公知の結合方法を用いて調製した。
【００２２】
【実施例１０】Ｎ−（ピリジル−３−カルボニル）−Ｌ−バリル−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール）−２−（Ｓ）−Ｎ−［１−（２−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アミド
この化合物は、Ｓｗｅｒｎ酸化法などの当業者にとって公知の手法を用いて、Ｎ−（ピリジル−３−カルボニル）−Ｌ−バリル−Ｓ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール）−２−（Ｓ）−Ｎ−［１−（２−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−オキサジアゾリル］ヒドロキシメチル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アミドを酸化して調製した。
中間物質、Ｎ−（ピリジル−３−カルボニル）−Ｌ−バリル−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール）−２−（Ｓ）−Ｎ−［１−（２−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−オキサジアゾリル］ヒドロキシメチル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アミドを、Ｎ−（ピリジル−３−カルボニル）−Ｌ−バリル−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール）−２−（Ｓ）−カルボン酸と１−［２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾリル］−２−（Ｓ）−アミノー３−メチルブタン１−オール塩酸塩と当業者にとって公知の結合方法を用いて調製した。
【００２３】
【実施例１１】エラスターゼのｉｎ ｖｉｔｒｏ（試験管内）阻害
以下のプロトコルを、本明細書で述べた化合物の阻害活性を調べるのに用いた。このプロトコルで用いたエラスターゼは、ヒト痰由来エラスターゼ（ＨＳＥ）であった。ＨＳＥ酵素の母溶液は、市販されているＨＳＥ（蛋白質１ｍｇ当たり８７５Ｕ、ＳＥ−５６３、Ｅｌａｓｔｉｎ Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｃｏ．，Ｉｎｃ，Ｍｉｓｓｏｕｒｉ，ＵＳＡ）を生理食塩水で１，０００ Ｕ／ｍｌまで希釈して調製した。使用前には、さらに０℃で２Ｕ／ｍｌまで希釈した。
１００μｌの０．２Ｍ ＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ緩衝液（ｐＨ８．０）、４０μｌの２．５Ｍ ＮａＣｌ、２０μｌの１％ポリエチレングリコール６０００，８μｌの蒸留水、１０μｌの阻害剤のＤＭＳＯ溶液、および２μｌのＮ−メトキシスクシニル−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−ｐ−ニトロアニリン溶液を（１００、２００、４００μＭの濃度で）混合して溶液を調製した。この溶液を３７℃で１０分間インキュベートした。これにＨＳＥ（ヒト痰由来のエラスターゼ）の酵素溶液を加えた。得られた混合物について次のような反応速度アッセイを行った。
ｐ−ニトロアニリンの生成率が線形を保っている期間での反応速度を測定するために、酵素反応によって生成されたｐ−ニトロアニリンの４０５ｎｍでの光学密度を３７℃で測定した（ＳＰＥＣＴＲＡ ＭＡＸ２５０、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）。この反応速度（ｍＯ．Ｄ．／ｍｉｎ）は、酵素溶液を加えた直後から３０秒間隔で１０分間測定した。ＩＣ５０値を対数ロジット変換で決定し、ディクソン作図法でＫｉ値に変換した。
【００２４】
【実施例１２】エラスターゼのｅｘ ｖｉｖｏ（生体外）阻害
適当なビヒクルとともに阻害剤を経口投与し、その６０分後に血液サンプル（０．９ｍｌ）を、３．８％クエン酸ナトリウム溶液（０．１ｍｌ）を含む注射器を用いて腹部大動脈から採取する。
血液サンプルを次のように処理する。ハンクス液にオプソニン化チモサン（ザイモサン）を加えた懸濁液（６０μｌ、最終濃度０．１〜１ｍｇ／ｍｌ）を、事前に３７℃で５分間インキュベートした全血（５４０μｌ）に加える。得られた混合物を室温で３０分間インキュベートする。試験管を氷水に浸して反応を終了させる。反応混合物を４℃で１０分間遠心分離する（３，０００ｒｐｍ）。得られた各上澄み液の２０μｌ（「サンプル」）をエラスターゼ活性について測定する。
次の各成分からなる混合物を３７℃で２４時間インキュベートし、光学密度を４０５ｎｍで測定する。
０．２Ｍ ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ８．０） １００μｌ
２．５Ｍ ＮａＣｌ ４０μｌ
蒸留水 ３０μｌ
５０ｍＭ基質溶液 ４μｌ
「サンプル」 ２０μｌ
＊ Ｎ−メチルスクシニル−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−ｐ−ニトロアニリド
基質の代わりに１−メチル−２−ピロリドンと混合した試験サンプルを基質（−）とする。「サンプル」の代わりに生理食塩水と混合した試験サンプルをブランクとする。ｐ−ニトロアニリンの量の基準曲線にもとづく２４時間でのｐ−ニトロアニリンの全産生量として、「サンプル」中の残留エラスターゼ活性を次のように計算する。
基質（＋）の光学密度−（基質（−）の光学密度＋ブランクの光学密度） ５〜６体の動物の試験サンプルにもとづいて平均活性を計算する。各動物は２４時間絶食させ、血液サンプル採取の６０分前に、３、１０、または３０ｍｇ／ｋｇの阻害剤を強制的に経口投与する。光学密度を、ＳＰＥＣＴＲＡ ＭＡＸ２５０（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）で測定する。
【００２５】
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明で用いるＢｏｃ保護アミノアルコール中間物質の合成方法の概略図である。
【図２】本発明の化合物の合成方法の概略図である。
【図３】本発明の一部の実施例の構造を示す図である。
【図４】本発明の一部の実施例の構造を示す図である。
本願は、１９９７年１２月４日付で提出された米国特許出願０８／９８５，０５６の一部継続出願である。米国特許出願０８／９８５，０５６は、１９９６年１２月６日付で提出された米国特許出願０８／７７１，３１７の一部継続出願である。米国特許出願０８／７７１，３１７は、１９９４年１１月２１日付で提出された米国特許出願０８／３４５，８２０（現在、米国特許５，６１８，７９２として発行されている）の一部継続出願である。
本発明は、セリンプロテアーゼの阻害剤として有用な一部の置換オキサジアゾール非ペプチド類に関するものである。
【０００２】
発明の背景
セリンプロテアーゼは酵素クラスの一種であり、エラスターゼ、キモトリプシン、カテプシンＧ、トリプシン、およびトロンビンを含んでいる。これらのプロテアーゼは、セリン１９５、ヒスチジン５７、およびアスパラギン酸１０２（キモトリプシン・ナンバリングシステム）からなる三組の触媒を有する点で共通している。ヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）は、さまざまな炎症性刺激に対応して多形核白血球（ＰＭＮ）により分泌される蛋白質分解酵素である。ＨＮＥの放出とその細胞外蛋白質分解活性は高度に調節されており、またＰＭＮの正常で有益な機能である。正常な状況下でのＨＮＥの分解能力は、比較的高い血漿濃度のα１プロテイナーゼ阻害剤（α１−ＰＩ）によって調節される。しかし、刺激を受けたＰＭＮは活性酸素代謝物質を噴出し、その一部（たとえば次亜塩素酸）はα１−ＰＩの重要なメチオニン残基を酸化することができる。酸化したα１−ＰＩは、ＨＮＥ阻害剤としての能力が限定されることが明らかとなっており、このプロテアーゼ／反プロテアーゼバランスの変化によってＨＮＥが限局され制御された環境でその分解機能を実行できると考えられている。
プロテアーゼ／反プロテアーゼ活性のこのようなバランスにもかかわらず、この制御メカニズムの崩壊が病因に関与しているいくつかのヒト疾患状態がある。ＨＮＥ活性の不適切な調節は、成人呼吸困難症候群、敗血性ショック、および多臓器不全の要因として示唆されている。また一連の研究によると、心筋虚血・再灌流障害においてＰＭＮと好中球エラスターゼの関与が示されている。α１−ＰＩのレベルが正常以下の患者は、気腫を発症する可能性が大きい。ＨＮＥ媒介プロセスは、関節炎、歯周病、糸球体腎炎、皮膚炎、乾癬、嚢胞性線維症、慢性気管支炎、アテローム硬化症、アルツハイマー病、臓器移植、角膜潰瘍、および悪性腫瘍の浸潤などのその他の疾患状態に関与している。
エラスターゼ媒介性障害を治療し、および／または予防するための治療薬および予防薬として、ＨＮＥの有効阻害剤が求められている。
【０００３】
発明の要旨
本発明は、次の式の化合物を提供する。
【化２】
Ｒ１はアルキルであり、
Ｒ２とＲ３はそれぞれ独立にＨまたはアルキルであるか、Ｏ、Ｓ、またはＮから選択された１個またはそれ以上のヘテロ原子で任意に置換されていてもよい３〜５個の炭素原子を含む環を共に形成しており、ここでＮはＨまたはアルキルで任意に置換される、
ｎは０または１であり、
Ｄは直接結合またはバリンであり、
Ａは−Ｃ（Ｏ）−または−ＯＣ（Ｏ）−であり、
Ｒ１は１個または２個のＮ原子で置換されたアルキルまたはアリールであり、または薬学的に許容し得るその塩。
好ましくは、本発明の化合物は１，２，４−オキサジアゾール（すなわち、ＸがＯであり、ＹがＮである）、または１，３，４オキサジアゾール環（すなわち、ＸがＮであり、ＹがＯである）を含むものである。
【０００４】
本発明の一つの好ましい実施態様においては、Ｒ１はｔｅｒｔ−ブチルなどのアルキルである。もう一つの好ましい実施態様においては、Ｒ２とＲ３はそれぞれ独立にイソプロピルなどのアルキルまたはＨである。好ましくは、Ｒ２はイソプロピルであり、Ｒ３がＨである。さらにもう一つの実施態様では、Ｒ４はイソプロピル基またはｔｅｒｔ−ブチル基などのアルキルである。さらにもう一つの実施態様では、Ｒ４は２−ピリジル基や５−イミダゾリル基などのような、１個または２個のＮ原子で置換されたアリール基である。
ここで用いられる場合、「任意に置換されていてもよい」とは、置換された場合、１個の置換からすべての置換までを意味する。
ここで用いられる場合、「それぞれ独立に」とは置換基が同一であっても異なっていてもよいことを意味する。
ここで用いられる場合、「アルキル」とはＣ１〜Ｃ１５、好ましくはＣ１〜Ｃ８を意味する。アルキル基は線状または枝状である。
ここで用いられる場合、「アルキルオキシカルボニル」とはアルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を意味し、ここでアルキルの意味は上に記載したとおりである。アルキルオキシカルボニルの例には、メチルオキシカルボニル、イソ−プロピルオキシカルボニル、およびｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルが含まれる。
上記の化合物の薬学的に許容し得る塩は、本発明の範囲内にある。
【０００５】
詳細な説明
本発明の化合物は、セリンプロテアーゼヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）の強力な阻害剤であることが見出された。これは可逆的な阻害剤であり、おそらく活性部位のセリン残基と遷移状態の中間物質を形成すると考えられる。これらの化合物の特徴は、低分子量、ＨＮＥに対する高い選択性、および生理的条件に関する安定性である。したがってこれらの化合物は、ＨＮＥの存在と関連した分解作用により媒介される各疾患の予防、軽減および／または治療に活用することができる。これらはｉｎ ｖｉｖｏ（生体内）でのさまざまなヒトの治療に関連しているので、その使用は特に重要であるが、ｉｎ ｖｉｔｒｏ（試験管内）での診断用手段としても用いることができる。
本発明は、各実施例で述べられている具体的な実施態様を提供するが、これらに限定されるものではない。
実施態様に関する命名法は次の通りである（開示されている各実施態様は（Ｓ）−立体化学的立体配置を持つものとして２−メチルプロピル基を示しているが、鏡像体としての純粋（Ｒ）−およびラセミ（Ｓ）−立体配置はともに本発明の範囲内にある）。
実施例１ Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン）−３−（Ｓ）−Ｎ−［１−（２−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アミド
実施例２ Ｎ−イソ−プロピルオキシカルボニル−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン）−３−（Ｓ）−Ｎ−［１−（２−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アミド
実施例３ Ｎ−（イミダゾイル−５−カルボニル）−Ｓ−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン）−３−（Ｓ）−Ｎ−［１−（２−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アミド
実施例４ Ｎ−メチルオキシカルボニル−Ｌ−バリル−Ｓ−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン）−３−（Ｓ）−Ｎ−［１−（２−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アミド
実施例５ Ｎ−（ピリジル−３−カルボニル）−Ｌ−バリル−Ｓ−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン）−３−（Ｓ）−Ｎ−［１−（２−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アミド
実施例６ Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール）−２−（Ｓ）−Ｎ−［１−（２−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アミド
実施例７ Ｎ−イソプロピルオキシカルボニル−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール）−２−（Ｓ）−Ｎ−［１−（２−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アミド
実施例８ Ｎ−（イミダゾイル−５−カルボニル）−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール）−２−（Ｓ）−Ｎ−［１−（２−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アミド
実施例９ Ｎ−メチルオキシカルボニル−Ｌ−バリル−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール）−２−（Ｓ）−Ｎ−［１−（２−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アミド
実施例１０ Ｎ−（ピリジル−３−カルボニル）−Ｌ−バリル−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール）−２−（Ｓ）−Ｎ−［１−（２−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アミド
上記実施例の構造を、図３および４に示す。
【０００６】
本発明の化合物は、ヒトエラスターゼの阻害についての使用に限定されない。エラスターゼは、セリンプロテアーゼとして知られている酵素クラスの一種である。またこの酵素クラスは、例えば、キモトリプシン、カテプシンＧ、トリプシン、およびトロンビンを含んでいる。これらのプロテアーゼは、セリン１９５、ヒスチジン５７、およびアスパラギン酸１０２（キモトリプシン・ナンバリングシステム）からなる触媒的三主徴（ｃａｔａｌｙｔｉｃ ｔｒｉａｄ）を有する点で共通している。これらのアミノ酸残基の間に存在する精密な水素結合ネットワークによって、セリン１９５ヒドロキシルはアミド基質のカルボニルとともに四面体の中間物質を形成することができる。この中間物質の分解によって、遊離アミンとアシル化酵素が放出される。その後の段階で、この新しく形成されたエステルが加水分解され、本来の酵素とカルボキシル酸となる。この酵素の特異性を特徴づけるのに役立っているのが、このカルボキシル部分である。カルボキシル部分がペプチドである例では、酵素に対する特異性は主としてアミノ酸のα置換基によって決定される。ＳｃｈｅｃｈｔｅｒとＢｅｒｇｅｒ（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２７；１５７（１９６７）とＢｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，３２；８９８（１９６８））による命名法を用いて、分解される基質のアミノ酸残基はＮ末端に向かってＰ１．．．Ｐｎとして、またＣ末端に向かってＰ１’．．．Ｐｎ’と定義される。したがって容易に切断できる結合はこのペプチドサブユニットのＰ１残基とＰ１’残基の間にある。基質のサブセットユニットを収容する結合ポケットを作り上げている酵素のアミノ酸残基についても同様の命名法が用いられ、酵素に関する結合ポケットは基質に関しＰ１．．．Ｐｎの代りにＳ１．．．Ｓｎで表される。
【０００７】
セリンプロテアーゼの特異性を定めるＰ１残基の特徴は、充分に確立されている。プロテアーゼはＰ１残基でのこれらの差異に基づいて三つのサブクラス、すなわちエラスターゼ、キマーゼ、およびトリプターゼに分けることができる。エラスターゼは、バリンなどの小さな脂肪族部分を選ぶが、キマーゼとトリプターゼは、それぞれ大きな親水性芳香族と正電荷を帯びた残基を選ぶ。
このカテゴリーに当てはまらないもう一つのプロテイナーゼは、プロピルエンドペプチダーゼである。この特異性を規定するＰ１残基はプロリンである。この酵素は、アルツハイマー病患者での記憶の喪失の進行に関与しているといわれている。最近の報告によると、α−ケト複素環からなる阻害剤はプロピルエンドペプチダーゼを阻害する（Ｔｓｕｔｓｕｍｉ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３７，３４９２−３５０２（１９９４））。更にこのことを敷衍すれば、本明細書に定義されるα−ケト複素環によって酵素のＰ’領域での結合が増大する。
【０００８】
【表１】
基質の特異性は、主としてＰ１残基によって定まるので、本発明はＰ１−Ｐｎ’修飾に関するものであり、さらに詳しくは、１，２，４−オキサジアゾールおよび１，３，４−オキサジアゾールからなる或る種のα−置換ケト複素環に関するものである。α置換基をケトンに変更することによって、またある程度、複素環の置換基を変更することによって、これらの化合物の特異性を所望のプロテイナーゼに対応するものとすることができる（たとえば、エラスターゼの場合は、小さい脂肪族基）。
さまざまな疾患の治療に対するこの化合物の効能は、当業者にとって公知の科学的方法によって決定することができる。以下に、ＨＮＥ媒介疾患状態についての例を示す。
急性呼吸困難症候群については、ヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）モデルにもとづく方法（ＡＡＲＤ，１４１：２２７−６７７（１９９０））、ミニブタでの内毒素誘発性急性肺障害モデル（ＡＡＲＤ，１４２：７８２−７８８（１９９０））、またはハムスターでのヒト多形核エラスターゼ誘発性肺出血モデルにもとづく方法（欧州特許公報０７６９４９８）を用いることができる。
虚血／再灌流では、再灌流障害のイヌモデルにもとづく方法（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，８１：６２４−６２９（１９８８））を用いることができる。
本発明の化合物、その塩、およびそれらの中間物質は、本明細書で述べられた方法や化学の分野で存在することが知られているさまざまな工程（たとえば、ＷＯ９６／１６０８０を参照）を用いて調製または製造することができる。
あるいは、本発明の化合物は、図１および２に示しているように調製することができる。図１は、本発明で用いるＢｏｃ保護アミノアルコール中間物質の合成に関するものである。図２は、本発明の合成化合物のための中間物質の使用を示している。
２−置換１，３，４−オキサジアゾール（３）は、たとえば塩化チオニルとメタノールを用いて対応する酸（１）からメチルエステルを形成し、その後ヒドラジンを含む適切な溶媒で処理してヒドラゾン酸（２）を得ることができる。あるいはエステルは、当業者にとって公知の方法や「コンプリヘンシブ オーガニック トランスフォーメーションズ（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）」（Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ １９８９，９６６−９７２）で述べられている方法を用いて調製することができる。ヒドラゾン酸（２）とオルト蟻酸トリエチルまたはオルト蟻酸トリメチルおよびＴｓＯＨとの反応によって、必要な２−置換１，３，４−オキサジアゾール（３）が得られる。
中間物質（３’）は、標準的な条件を用いて生成することができ（たとえば、低温でブチルリチウムやその他の既知のアルキルリチウム試薬を含む極性中性溶媒を用いて、さらに望む場合には、ＭｇＢｒ・ＯＥｔ２と反応させて）、続いてアルデヒド（４）に加えるとアルコール（５）が得られる。
アルデヒド（４）は、図１に示した三つの方法のいずれかを用いて調製することができる。一つの方法は、Ｂｏｃ−Ｖａｌ−ＯＨとイソプロピルクロロホルム塩との間で形成される中間物質を水素化ホウ素ナトリウムで還元してＢｏｃ−バリノール（１２）を得る方法である。その後、ＳＯ３−Ｐｙを含むＤＭＳＯでＢｏｃ−バリノールを酸化すると、アルデヒド（４）が得られる。もう一つの方法は、Ｂｏｃ−ｖａｌ−ＯＨ（１１）から調製したＷｅｉｎｒｅｂアミド（１３）を用いる方法であり、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ）を用いてアルデヒドに還元する。あるいは、アミノ酸のエステル（１４）を生成し、ＤＩＢＡＬで還元してアルデヒド（４）を得ることもできる。
図２に示すように、塩酸を含むジオキサンを用いてアミン（５）を脱保護すると、塩酸アミノ（６）が得られる。技術上利用可能な方法を用いてこれを酸（７）と結合させると中間物質（８）が得られる。Ｓｗｅｒｎ酸化法、デス・マーチンのｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ法、または「有機化学」（Ｍ．Ｈｕｄｌｉｃｋｙ，ＡＣＳ Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ １８６（１９９０））の「酸化」（の項）で述べられているその他の方法を用いて酸化すると、ケトン（９）が得られる。
本明細書で述べている化合物は、純粋化学物質として投与することができるが、薬学的組成物としての活性成分とすることが好ましい。したがって本発明は、一つまたはそれ以上の化合物と一つまたはそれ以上の薬学的に許容し得る担体、更に任意に、その他の治療成分および／または予防成分を含有する薬学的組成物の使用をさらに提案する。担体は、組成物のその他の成分と和合性があるという意味で「許容し得るもの」でなければならず、また受容者にとって有害であってはならない。
薬学的組成物には、経口投与または（筋肉内、皮下、および静脈内投与を含む）非経口投与に適したものが含まれる。組成物は、それが適当な場合、個別（ディスクリート）の単位剤形とすると便利であり、また薬学において充分知られているどの方法でも調製することができる。このような方法には、活性化合物を、液体担体、固体マトリックス、半固体担体、細分固体担体、またはこれらの組合わせと結合させ、次に必要な場合にはこうして得た物質を所望の投与システムに適合するよう形成する段階を含んでいる。
経口投与に適した薬学的組成物は、それぞれ所定量の活性成分を含んでいる硬質または軟質ゼラチンのカプセル剤、カシェ剤、または錠剤として、また散剤または顆粒剤として、または溶液、懸濁剤、または乳剤などの別個の単位剤形とすることができる。活性成分は、丸剤、舐剤、またはペースト剤とすることもできる。経口投与のための錠剤とカプセルは、結合剤、充填剤、潤滑剤、崩壊剤、または湿潤剤などの従来型の賦形剤を含んでもよい。錠剤は、当業者に充分知られている方法に従って、たとえば腸溶コーティング剤を塗布してもよい。
経口液体製剤は、たとえば水性または油性の懸濁剤、溶液、乳剤、シロップ剤、またはエリキシル剤の剤形でもよく、また使用前に水またはその他の適切なビヒクルと組合わせるための乾燥品でもよい。このような液体製剤は、懸濁剤、乳化剤、（食用油を含む）非水性ビヒクル、または保存剤などの従来型の添加物を含むこともできる。
また化合物は、（たとえば、ボーラス投与や継続的注入などの注射によって）非経口投与するために調製することもできる。また、アンプル剤、充填済注射器、少量ボーラス注入用容器に単位用量を含んだものでもよく、また複数回の用量と保存剤の入った容器で提供することもできる。組成物は、油性または水性ビヒクルに懸濁剤、溶液、または乳剤を含んだものとすることができ、また懸濁剤、安定剤、および／または分散剤などの調製剤を含んでもよい。あるいは、使用前に適切なビヒクル（たとえば滅菌し発熱物質を含まない水）と組合わせるために、活性成分は滅菌固体を無菌状態で分離して得るか溶液を凍結乾燥させて得た粉末状でもよい。
【００１０】
表皮に局所適用するために、化合物は、軟膏剤、クリーム剤、またはローション剤として、または経皮パッチの活性成分として調剤することができる。適切な経皮投与システムは、たとえばＦｉｓｈｅｒ ｅｔ ａｌ（米国特許４，７８８，６０３）やＢａｗａｓ ｅｔ ａｌ（米国特許４，９３１，２７９、４，６６８，５０４、および４，７１３，２２４）で開示されている。軟膏剤およびクリーム剤は、たとえば水性または油性基剤に適当な濃化剤および／またはゲル化剤を加えて調製することができる。ローション剤は、水性または油性基剤で調製することができ、一般に、一つまたはそれ以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、濃化剤、または着色剤を含んでいる。活性成分は、たとえば米国特許４，１４０，１２２、４，３８３，５２９、または４，０５１，８４２に開示されているイオン電気導入法で投与することもできる。
口腔内の局所適用に適した組成物には、通常、スクロースとアラビアゴム、またはトラガカントゴムからなる矯味基剤に活性成分を含むロゼンジや、ゼラチンとグリセリン、またはスクロースおよびアラビアゴムなどの不活性基剤に活性成分を含むトローチ剤、また粘膜付着ゲル、および適当な液体担体中に活性成分を含む口腔洗浄液などの単位剤形が含まれる。
望む場合には、上に述べた組成物を、たとえば、天然ゲル、合成ポリマーゲル、またはこれらの混合物からなる一部の親水性ポリマーマトリックスと組合わせることによって、活性成分を持続的に放出できるようにすることができる。
本発明に基づく薬学的組成物は、矯味剤、着色剤、抗菌剤、また保存剤などのその他のアジュバントを含んでもよい。
【００１１】
さらに、治療で使用するのに必要な化合物、その活性塩または誘導体の量は、選ばれた特定の塩ばかりでなく、投与経路、治療する疾患状態の性質、受容者の年齢および状態によっても異なり、最終的には立会い医師の判断によって決定される。
しかし、一般に、適切な用量は約０．５〜１００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの範囲内である。これは、たとえば約１〜７５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ、約３〜５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ、６〜９０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙといった範囲が考えられるが、最も好ましくは１５〜６０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの範囲内である。
化合物は、たとえば０．５〜１，０００ｍｇを含む単位剤形で投与するのが便利であり、剤形当たり５〜７５０ｍｇを含むのが便利であり、最も便利には１０〜５００ｍｇの活性成分を含む場合である。
理想的には、活性成分は、活性化合物のピーク血漿濃度が約０．５〜７５μＭとなるように投与すべきであリ、好ましくは約１〜５０μＭ、最も好ましくは約２〜３０μＭである。これは、たとえば生理食塩水中、活性成分を０．０５〜５％含む溶液を静脈内投与するか、約０．５〜５００ｍｇの活性成分を含む大型丸剤として経口投与すると達成することができる。望ましい血中レベルは、約０．０１〜５．０ｍｇ／ｋｇ／ｈｒとなるよう持続注入するか、または０．４〜１５ｍｇ／ｋｇの活性成分を含む断続的注入を行うことによって維持することができる。
所望の用量は、１回用量として投与すると便利であるが、たとえば適当な間隔で１日当たり２、３、４回、またはそれ以上の回数で投与する分割用量とすることもできる。分割した用量自体を、たとえば数回に分けて行う吸入器による吸入や点眼などの不定間隔で回数の多い投与にさらに分割することができる。
本発明を、特定の実施態様との関連でこれまで説明してきたが、さらに変更を加えることが可能であり、また本願は、一般に、本発明の原理にもとづく本発明のあらゆる変形例、使用または適応を含むように意図されており、また本願は、本発明の属する技術の分野において周知の、または習慣的実施の範囲内にあり、またこれまで述べてきた基本的特徴に適用することができるものであれば、添付の請求の範囲内にある本発明の開示内容から逸脱するものも含んでいることが理解されるであろう。
【００１２】
以下の実施例は、本発明を例示するためのものであり、いかなる形においても総括的とすることを意図したものではない。
【実施例】
本発明の化合物、その塩、およびその中間物質は、本明細書で述べた方法や化学の分野で存在することが知られている各種の工程を用いて調製または製造することができる。たとえば、本明細書で定めるプロセスの最終段階は、第２級アルコールのケトンへの酸化である。すでに述べたように、アルコールからケトンへのこの変換はＳｗｅｒｎ酸化法として知られている方法に従って、ジメチルスルホキシドおよび塩化オキサリルを用いて実行された。しかし、Ｓｗｅｒｎ酸化法の改良方法は技術上公知であり、本発明で受容可能である。他の求電子性分子をジシクロヘキシルカルボジイミド、無水酢酸、トリフルオロ無水酢酸、または三酸化硫黄などの塩化オキサリルの代わりとすることもできる（Ｍａｎｃｕｓｏ ｅｔ ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １６５（１９８１））。あるいは米国特許５，６１８，７９２に述べられた方法にもとづくＮ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）法や、デス・マーチン試薬などのｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅなどその他の酸化方法を用いることができる。さらに「有機化学」（Ｍ．Ｈｕｄｌｉｃｋｙ．ＡＣＳ Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ １８６（１９９０））の「酸化」（の項）で述べられているようなその他の方法も適切であると考えられる。
各記号の意味は、当業者によく知られている標準的なものである。たとえば、次のような記号を用いている。ｍｌ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィ）、Ｒｆ（ＴＬＣプレート上で同じ時間中に化合物が移動した距離と、溶媒先端が移動した距離の比）、１Ｈ ＮＭＲ（プロトン核磁気共鳴）。ＤＭＳＯ−ｄ６（重水素ジメチルスルホキシド）、ＣＤＣｌ３（重水素クロロホルム）。
【００１３】
【実施例１】Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン）−３−（Ｓ）−Ｎ−［１−（２−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アミド
第２級アルコールである、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン）−３−（Ｓ）−Ｎ−［１−（２−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−オキサジアゾリル］ヒドロキシメチル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アミドを、Ｓｗｅｒｎの酸化法などの当業者にとって公知の方法の一つを用いて酸化した。中間物質、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン）−３−（Ｓ）−Ｎ−［１−（２−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−オキサジアゾリル］ヒドロキシメチル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アミドを、次のようにして調製した。
Ａ． ｔｅｒｔ−ブチルカルボヒドラゾン酸
メチルトリメチルアセテート（２３０ｍｌ）と一水和ヒドラジン（１７０ｍｌ）の混合物を２４時間環流させた。反応物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をトルエンと数回共沸させ、塩化ナトリウムの飽和水溶液中で溶解し、クロロホルムで抽出した（Ｘ４）。抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮させ、次のような物理的データを有するｔｅｒｔ−ブチルカルボヒドラゾン酸（１７６ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５９、クロロホルム：メタノール（１０：１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７８（１Ｈ、ｂｒｓ）、４．１５（２Ｈ、ｂｒｓ）、１．０８（９Ｈ、ｓ）
Ｂ． ２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾール
ｔｅｒｔ−ブチルカルボヒドラゾン酸（１７６ｇ）、オルト蟻酸トリメチル（２５０ｍｌ）、および一水和Ｐ−トルエンスルホン酸（４．３ｇ）からなる混合物を加熱し、９０〜１１０℃で蒸留してメタノールを除去した。オルト蟻酸トリメチルを除去し（５０℃／４３ｍｍＨｇ）、残留物を１２０℃／２３ｍｍＨｇで蒸留して、次のような物理的データを有する２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾール（１３１ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．６８、クロロホルム：メタノール（１０：１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１２（１Ｈ、ｓ）、１．３６（９Ｈ、ｓ）
Ｃ． １−［２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾリル］−２−（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタンー１−オール
２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾール（６２．１ｇ）を含むテトラヒドロフラン（１，６５０ｍｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウムを含むヘキサン（１．６Ｍ、３０７．８ｍｌ）を滴下した（アルゴン大気中で−７８℃）。この混合物を−７８℃で４０分間攪拌し、臭化マグネシウムジエチルエーテル（１２７．２ｇ）を加え、得られた混合物を−４５℃まで温めた。１．５時間後、２−（Ｓ）−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］−３−メチルブタナル（９０ｇ）を含むテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）の溶液を−４５℃で滴下し、−１５℃まで温めた。この反応混合物に塩化アンモニウムの飽和水溶液を加えて急冷し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水（×３）と塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ濃縮した。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ（Ｍｅｒｃｋ７７３４）（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２０→１：１）で精製し、次のような物理的データを有する１−［２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾリル］−２−（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン−１−オール（７８．６ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４２、ヘキサン：酢酸エチル（１：１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ５．１６〜４．９０（２Ｈ、ｍ）、４．６７（１Ｈ、ｍ）、４．２３（１Ｈ、ｍ）、３．９０（１Ｈ、ｍ）、３．６６（１Ｈ、ｍ）、１．９８（１Ｈ、ｍ）、および１．４２、１．４１、１．３６（合計１８Ｈ、それぞれｓ）、１．１３〜０．９０（６Ｈ、ｍ）
Ｄ． １−［２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾリル ］−２−（Ｓ）−アミノ−３−メチルブタン−１−オール塩酸塩
１−［２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾリル］−２−（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタンー１−オール（７６．３ｇ）を含むジオキサン（２００ｍｌ）の溶液に、４Ｎ塩酸を含むジオキサン溶液（１，０００ｍｌ）を０℃で加えた。この反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテルで固化した。この固体をベンゼンと数回共沸させ、次のような物理的データを有する１−［２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾリル］−２−（Ｓ）−アミノ−３−メチルブタン−１−オール塩酸塩（６６．１ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３０、クロロホルム：メタノール（１０：１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．５０〜８．１０（２Ｈ、ｂｒ）、７．１０〜６．８０（１Ｈ、ｂｒ）、５．５５〜５．３５（１Ｈ、ｍ）、３．９５〜３．６０（２Ｈ、ｍ）、２．１０（１Ｈ、ｍ）、１．４１（９Ｈ、ｓ）、１．２０〜１．００（６Ｈ、ｍ）
Ｅ． Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン）−３−（Ｓ）−Ｎ−［１−（２−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−オキサジアゾリル］ヒドロキシメチル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アミド
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリンカルボン酸と１−［２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾリル］−２−（Ｓ）−アミノ−３−メチルブタン−１−オール塩酸塩と当業者にとって公知の結合方法を用いて調製した。
【００１４】
【実施例２】Ｎ−イソプロピルオキシカルボニル−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン）−３−（Ｓ）−Ｎ−［１−（２−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アミド
この化合物は、Ｓｗｅｒｎ酸化法などの当業者にとって公知の手法を用いて、Ｎ−イソプロピルオキシカルボニル−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン）−３−（Ｓ）−Ｎ−［１−（２−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−オキサジアゾリル］ヒドロキシメチル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アミドを酸化して調製した。
中間物質、Ｎ−イソプロピルオキシカルボニル−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン）−３−（Ｓ）−Ｎ−［１−（２−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−オキサジアゾリル］ヒドロキシメチル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アミドを、Ｎ−イソプロピルオキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリンカルボン酸と１−［２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾリル］−２−（Ｓ）−アミノー３−メチルブタン１−オール塩酸塩と当業者にとって公知の結合方法を用いて調製した。
【００１５】
【実施例３】Ｎ−（イミダゾイル−５−カルボニル）−Ｓ−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン）−３−（Ｓ）−Ｎ−［１−（２−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アミド
この化合物は、Ｓｗｅｒｎ酸化法などの当業者にとって公知の手法を用いて、Ｎ−（イミダゾイル−５−カルボニル）−Ｓ−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン）−３−（Ｓ）−Ｎ−［１−（２−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−オキサジアゾリル］ヒドロキシメチル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アミドを酸化して調製した。
中間物質、Ｎ−（イミダゾイル−５−カルボニル）−Ｓ−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン）−３−（Ｓ）−Ｎ−［１−（２−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−オキサジアゾリル］ヒドロキシメチル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アミドを、Ｎ−（イミダゾイル−５−カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリンカルボン酸と１−［２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾリル］−２−（Ｓ）−アミノー３−メチルブタン１−オール塩酸塩と当業者にとって公知の結合方法を用いて調製した。
【００１６】
【実施例４】Ｎ−メチルオキシカルボニル−Ｌ−バリル−Ｓ−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン）−３−（Ｓ）−Ｎ−［１−（２−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アミド
この化合物は、Ｓｗｅｒｎ酸化法などの当業者にとって公知の手法を用いて、Ｎ−メチルオキシカルボニル−Ｌ−バリル−Ｓ−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン）−３−（Ｓ）−Ｎ−［１−（２−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−オキサジアゾリル］ヒドロキシメチル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アミドを酸化して調製した。
中間物質、Ｎ−メチルオキシカルボニル−Ｌ−バリル−Ｓ−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン）−３−（Ｓ）−Ｎ−［１−（２−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−オキサジアゾリル］ヒドロキシメチル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アミドを、Ｎ−メチルオキシカルボニル−Ｌ−バリル−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリンカルボン酸と１−［２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾリル］−２−（Ｓ）−アミノー３−メチルブタン１−オール塩酸塩と当業者にとって公知の結合方法を用いて調製した。
【００１７】
【実施例５】Ｎ−（ピリジル−３−カルボニル）−Ｌ−バリル−Ｓ−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン）−３−（Ｓ）−Ｎ−［１−（２−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アミド
この化合物は、Ｓｗｅｒｎ酸化法などの当業者にとって公知の手法を用いて、Ｎ−（ピリジル−３−カルボニル）−Ｌ−バリル−Ｓ−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン）−３−（Ｓ）−Ｎ−［１−（２−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−オキサジアゾリル］ヒドロキシメチル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アミドを酸化して調製した。
中間物質、Ｎ−（ピリジル−３−カルボニル）−Ｌ−バリル−Ｓ−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン）−３−（Ｓ）−Ｎ−［１−（２−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−オキサジアゾリル］ヒドロキシメチル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アミドを、Ｎ−（ピリジル−３−カルボニル）−Ｌ−バリル−Ｓ−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリンカルボン酸と１−［２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾリル］−２−（Ｓ）−アミノー３−メチルブタン１−オール塩酸塩と当業者にとって公知の結合方法を用いて調製した。
【００１８】
【実施例６】Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｓ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール）−２−（Ｓ）−Ｎ−［１−（２−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アミド
この化合物は、Ｓｗｅｒｎ酸化法などの当業者にとって公知の手法を用いて、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｓ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール）−２−（Ｓ）−Ｎ−［１−（２−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−オキサジアゾリル］ヒドロキシメチル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アミドを酸化して調製した。
中間物質、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール）−２−（Ｓ）−Ｎ−［１−（２−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−オキサジアゾリル］ヒドロキシメチル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アミドを、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール）−２−（Ｓ）−カルボン酸と１−［２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾリル］−２−（Ｓ）−アミノー３−メチルブタン１−オール塩酸塩と当業者にとって公知の結合方法を用いて調製した。
【００１９】
【実施例７】Ｎ−イソプロピルオキシカルボニル−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール）−２−（Ｓ）−Ｎ−［１−（２−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アミド
この化合物は、Ｓｗｅｒｎ酸化法などの当業者にとって公知の手法を用いて、Ｎ−イソプロピルオキシカルボニル−Ｓ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール）−２−（Ｓ）−Ｎ−［１−（２−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−オキサジアゾリル］ヒドロキシメチル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アミドを酸化して調製した。
中間物質、Ｎ−イソプロピルオキシカルボニル−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール）−２−（Ｓ）−Ｎ−［１−（２−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−オキサジアゾリル］ヒドロキシメチル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アミドを、Ｎ−イソプロピルオキシカルボニル−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール）−２−（Ｓ）−カルボン酸と１−［２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル）−オキサジアゾリル］−２−（Ｓ）−アミノー３−メチルブタン１−オール塩酸塩と当業者にとって公知の結合方法を用いて調製した。
【００２０】
【実施例８】Ｎ−（イミダゾイル−５−カルボニル）−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール）−２−（Ｓ）−Ｎ−［１−（２−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アミドこの化合物は、Ｓｗｅｒｎ酸化法などの当業者にとって公知の手法を用いて、Ｎ−（イミダゾイル−５−カルボニル）−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール）−２−（Ｓ）−Ｎ−［１−（２−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−オキサジアゾリル］ヒドロキシメチル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アミドを酸化して調製した。
中間物質、Ｎ−（イミダゾイル−５−カルボニル）−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール）−２−（Ｓ）−Ｎ−［１−（２−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−オキサジアゾリル］ヒドロキシメチル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アミドを、Ｎ−（イミダゾイル−５−カルボニル）−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール）−２−（Ｓ）−カルボン酸と１−［２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル）−オキサジアゾリル］−２−（Ｓ）−アミノー３−メチルブタン１−オール塩酸塩と当業者にとって公知の結合方法を用いて調製した。
【００２１】
【実施例９】Ｎ−（メチルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール）−２−（Ｓ）−Ｎ−［１−（２−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アミド ＯＮＯ−ＰＯ−７５８
この化合物は、Ｓｗｅｒｎ酸化法などの当業者にとって公知の手法を用いて、Ｎ−（メチルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール）−２−（Ｓ）−Ｎ−［１−（２−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−オキサジアゾリル］ヒドロキシメチル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アミドを酸化して調製した。
中間物質、Ｎ−（メチルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール）−２−（Ｓ）−Ｎ−［１−（２−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−オキサジアゾリル］ヒドロキシメチル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アミドを、Ｎ−（メチルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール）−２−（Ｓ）−カルボン酸と１−［２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル）−オキサジアゾリル］−２−（Ｓ）−アミノー３−メチルブタン１−オール塩酸塩と当業者にとって公知の結合方法を用いて調製した。
【００２２】
【実施例１０】Ｎ−（ピリジル−３−カルボニル）−Ｌ−バリル−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール）−２−（Ｓ）−Ｎ−［１−（２−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アミド
この化合物は、Ｓｗｅｒｎ酸化法などの当業者にとって公知の手法を用いて、Ｎ−（ピリジル−３−カルボニル）−Ｌ−バリル−Ｓ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール）−２−（Ｓ）−Ｎ−［１−（２−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−オキサジアゾリル］ヒドロキシメチル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アミドを酸化して調製した。
中間物質、Ｎ−（ピリジル−３−カルボニル）−Ｌ−バリル−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール）−２−（Ｓ）−Ｎ−［１−（２−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−オキサジアゾリル］ヒドロキシメチル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アミドを、Ｎ−（ピリジル−３−カルボニル）−Ｌ−バリル−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール）−２−（Ｓ）−カルボン酸と１−［２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾリル］−２−（Ｓ）−アミノー３−メチルブタン１−オール塩酸塩と当業者にとって公知の結合方法を用いて調製した。
【００２３】
【実施例１１】エラスターゼのｉｎ ｖｉｔｒｏ（試験管内）阻害
以下のプロトコルを、本明細書で述べた化合物の阻害活性を調べるのに用いた。このプロトコルで用いたエラスターゼは、ヒト痰由来エラスターゼ（ＨＳＥ）であった。ＨＳＥ酵素の母溶液は、市販されているＨＳＥ（蛋白質１ｍｇ当たり８７５Ｕ、ＳＥ−５６３、Ｅｌａｓｔｉｎ Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｃｏ．，Ｉｎｃ，Ｍｉｓｓｏｕｒｉ，ＵＳＡ）を生理食塩水で１，０００ Ｕ／ｍｌまで希釈して調製した。使用前には、さらに０℃で２Ｕ／ｍｌまで希釈した。
１００μｌの０．２Ｍ ＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ緩衝液（ｐＨ８．０）、４０μｌの２．５Ｍ ＮａＣｌ、２０μｌの１％ポリエチレングリコール６０００，８μｌの蒸留水、１０μｌの阻害剤のＤＭＳＯ溶液、および２μｌのＮ−メトキシスクシニル−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−ｐ−ニトロアニリン溶液を（１００、２００、４００μＭの濃度で）混合して溶液を調製した。この溶液を３７℃で１０分間インキュベートした。これにＨＳＥ（ヒト痰由来のエラスターゼ）の酵素溶液を加えた。得られた混合物について次のような反応速度アッセイを行った。
ｐ−ニトロアニリンの生成率が線形を保っている期間での反応速度を測定するために、酵素反応によって生成されたｐ−ニトロアニリンの４０５ｎｍでの光学密度を３７℃で測定した（ＳＰＥＣＴＲＡ ＭＡＸ２５０、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）。この反応速度（ｍＯ．Ｄ．／ｍｉｎ）は、酵素溶液を加えた直後から３０秒間隔で１０分間測定した。ＩＣ５０値を対数ロジット変換で決定し、ディクソン作図法でＫｉ値に変換した。
【００２４】
【実施例１２】エラスターゼのｅｘ ｖｉｖｏ（生体外）阻害
適当なビヒクルとともに阻害剤を経口投与し、その６０分後に血液サンプル（０．９ｍｌ）を、３．８％クエン酸ナトリウム溶液（０．１ｍｌ）を含む注射器を用いて腹部大動脈から採取する。
血液サンプルを次のように処理する。ハンクス液にオプソニン化チモサン（ザイモサン）を加えた懸濁液（６０μｌ、最終濃度０．１〜１ｍｇ／ｍｌ）を、事前に３７℃で５分間インキュベートした全血（５４０μｌ）に加える。得られた混合物を室温で３０分間インキュベートする。試験管を氷水に浸して反応を終了させる。反応混合物を４℃で１０分間遠心分離する（３，０００ｒｐｍ）。得られた各上澄み液の２０μｌ（「サンプル」）をエラスターゼ活性について測定する。
次の各成分からなる混合物を３７℃で２４時間インキュベートし、光学密度を４０５ｎｍで測定する。
０．２Ｍ ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ８．０） １００μｌ
２．５Ｍ ＮａＣｌ ４０μｌ
蒸留水 ３０μｌ
５０ｍＭ基質溶液 ４μｌ
「サンプル」 ２０μｌ
＊ Ｎ−メチルスクシニル−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−ｐ−ニトロアニリド
基質の代わりに１−メチル−２−ピロリドンと混合した試験サンプルを基質（−）とする。「サンプル」の代わりに生理食塩水と混合した試験サンプルをブランクとする。ｐ−ニトロアニリンの量の基準曲線にもとづく２４時間でのｐ−ニトロアニリンの全産生量として、「サンプル」中の残留エラスターゼ活性を次のように計算する。
基質（＋）の光学密度−（基質（−）の光学密度＋ブランクの光学密度） ５〜６体の動物の試験サンプルにもとづいて平均活性を計算する。各動物は２４時間絶食させ、血液サンプル採取の６０分前に、３、１０、または３０ｍｇ／ｋｇの阻害剤を強制的に経口投与する。光学密度を、ＳＰＥＣＴＲＡ ＭＡＸ２５０（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）で測定する。
【００２５】
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明で用いるＢｏｃ保護アミノアルコール中間物質の合成方法の概略図である。
【図２】本発明の化合物の合成方法の概略図である。
【図３】本発明の一部の実施例の構造を示す図である。
【図４】本発明の一部の実施例の構造を示す図である。
Claims (42)
- 下記の式の化合物、
Ｒ１はアルキルであり、
Ｒ２とＲ３はそれぞれ独立にＨまたはアルキルであるか、Ｏ、Ｓ、またはＮから選ばれた１個またはそれ以上のヘテロ原子で任意に置換されていてもよい３〜５個の炭素原子を含むシクロアルキル環を共に形成しており（ＮはＨまたはアルキルで任意に置換される）、
ｎは０または１であり、
Ｄは直接結合またはバリンであり、
Ａは−Ｃ（Ｏ）−または−ＯＣ（Ｏ）−であり、
Ｒ４は１個または２個のＮ原子で置換されたアルキルまたはアリールであるか、
または薬学的に許容し得るその塩。 - ＸがＮであり、ＹがＯである、請求項１記載の化合物。
- Ｒ２がイソプロピルであり、Ｒ３がＨである、請求項２記載の化合物。
- Ｒ１がｔｅｒｔ−ブチルである、請求項３記載の化合物。
- ｎが１である、請求項４記載の化合物。
- Ｄが直接結合である、請求項５記載の化合物。
- Ｒ４−Ａ−がアルキルオキシカルボニルである、請求項６記載の化合物。
- Ｒ４−Ａ−がｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルである、請求項７記載の化合物。
- Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン）−３−（Ｓ）−Ｎ−［１−（２−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アミドである、請求項８記載の化合物。
- Ｒ４−Ａ−がイソプロピルオキシカルボニルである、請求項７記載の化合物。
- Ｎ−イソプロピルオキシカルボニル−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン）−３−（Ｓ）−Ｎ−［１−（２−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アミドである、請求項１０記載の化合物。
- Ｒ４が２個のＮ原子で置換されたアリールであり、Ａが−Ｃ（Ｏ）−である、請求項６記載の化合物。
- Ｒ４−Ａ−がイミダゾル−５−カルボニルである、請求項１２記載の化合物。
- Ｎ−（イミダゾイル−５−カルボニル）−Ｓ−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン）−３−（Ｓ）−Ｎ−［１−（２−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アミドである、請求項１３記載の化合物。
- Ｄがバリンである、請求項５記載の化合物。
- Ｒ４がアルキルであり、Ａが−ＯＣ（Ｏ）−である、請求項１５記載の化合物。
- Ｒ４−Ａ−がメチルオキシカルボニルである、請求項１６記載の化合物。
- Ｎ−（メチルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｓ−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン）−３−（Ｓ）−Ｎ−［１−（２−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アミドである、請求項１７記載の化合物。
- Ｒ４が１個のＮ原子で置換されたアリールであり、Ａが−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１５記載の化合物。
- Ｒ４−Ａ−がピリジル−３−カルボニルである、請求項１９記載の化合物。
- Ｎ−（ピリジル−３−カルボニル）−Ｌ−バリル−Ｓ−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン）−３−（Ｓ）−Ｎ−［１−（２−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アミドである、請求項２０記載の化合物。
- ｎが０である、請求項４記載の化合物。
- Ｄが直接結合である、請求項２２記載の化合物。
- Ｒ４−Ａ−がアルキルオキシカルボニルである、請求項２３記載の化合物。
- Ｒ４−Ａ−がｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルである、請求項２４記載の化合物。
- Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール）−２−（Ｓ）−Ｎ−［１−（２−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アミドである、請求項２５記載の化合物。
- Ｒ４−Ａ−がイソプロピルオキシカルボニルである、請求項２４記載の化合物。
- Ｎ−イソプロピルオキシカルボニル−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール）−２−（Ｓ）−Ｎ−［１−（２−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アミドである、請求項２７記載の化合物。
- Ｒ４が２個のＮ原子で置換されたアリールであり、Ａが−Ｃ（Ｏ）−である、請求項２３記載の化合物。
- Ｒ４−Ａ−がイミダゾル−５−カルボニルである、請求項２９記載の化合物。
- Ｎ−（イミダゾイル−５−カルボニル）−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール）−２−（Ｓ）−Ｎ−［１−（２−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アミドである、請求項３０記載の化合物。
- Ｄがバリンである、請求項２２記載の化合物。
- Ｒ４がアルキルであり、Ａが−ＯＣ（Ｏ）−である、請求項３２記載の化合物。
- Ｒ４−Ａ−がメチルオキシカルボニルである、請求項３３記載の化合物。
- Ｎ−（メチルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール）−２−（Ｓ）−Ｎ−［１−（２−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アミドである、請求項３４記載の化合物。
- Ｒ４が１個のＮ原子で置換されたアリールであり、Ａが−Ｃ（Ｏ）−である、請求項３２記載の化合物。
- Ｒ４−Ａ−がピリジル−３−カルボニルである、請求項３６記載の化合物。
- Ｎ−（ピリジル−３−カルボニル）−Ｌ−バリル−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール）−２−（Ｓ）−Ｎ−［１−（２−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アミドである、請求項３７記載の化合物。
- 請求項１の化合物の有効量を、このような阻害を必要とするホスト（受容者）に投与することを含む、少なくとも１種類のセリンプロテアーゼを阻害する方法。
- セリンプロテアーゼがエラスターゼである、請求項３９記載の方法。
- エラスターゼがヒト好中球エラスターゼである、請求項４０記載の方法。
- 一つまたはそれ以上の請求項１の化合物と、薬学的に許容し得る担体とを含む組成物。
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