JPH10511933A - ヒト・好中球エラスターゼの阻害剤 - Google Patents

ヒト・好中球エラスターゼの阻害剤

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JPH10511933A
JPH10511933A JP8516991A JP51699196A JPH10511933A JP H10511933 A JPH10511933 A JP H10511933A JP 8516991 A JP8516991 A JP 8516991A JP 51699196 A JP51699196 A JP 51699196A JP H10511933 A JPH10511933 A JP H10511933A
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amino
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グヨーコス，アルバート
ダブリュ． スプルース，ライル
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コルテク，インコーポレイテッド
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、ヒトの白血球エラスターゼとして同じく知られているヒトの好中球エラスターゼを含めて、セリンプロテアーゼの阻害剤として有用なある種特定の置換されたオキサジアゾール、チアジアゾール及びトリアゾール系ペプトイドに関する。

Description

【発明の詳細な説明】 ヒト・好中球エラスターゼの阻害剤 本発明は、ヒトの白血球エラスターゼとして同じく知られているヒトの好中球 エラスターゼを含めて、セリンプロテアーゼの阻害剤として有用なある種特定の 置換されたオキサジアゾール、チアジアゾール及びトリアゾール系ペプトイドに 関する。 発明の背景 ヒトの好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）は、多形核白血球（ＰＭＮ）が各種の炎 症性刺激に応答して分泌する蛋白質分解酵素である。このＨＮＥの放出とその細 胞外蛋白質分解活性は高度に規制されているものであって、ＰＭＮの通常の有益 な機能である。ＨＮＥの分解能は、普通の情況下では、血漿濃度が比較的高いα1 −プロテイナーゼ阻害剤（α1−ＰＩ）により調整される。しかし、刺激を受け たＰＭＮは活性酸素代謝産物を爆発的に産生し、その一部（例えば、次亜塩素酸 ）にはα1−ＰＩ中の必須メチオニン残基を酸化する能力がある。酸化されたα1 −ＰＩはＨＮＥ阻害剤として限られた効力しか有しないことが明らかにされてお り、しかしてこのプロテアーゼ／アンチプロテアーゼのバランスを変更してＨＮ Ｅがその分解機能を局所のコントロールされた環境で果たし得るようにすること が提案された。 プロテアーゼ／アンチプロテアーゼ活性のこのバランスにもかかわらず、ヒト の病気にはこの制御機構の破壊が病状の原因となって関係している幾つかの疾病 状態がある。ＨＮＥ活性の不適性な調整が、成人の呼吸窮迫症候群、敗血性ショ ック及び多発性器官不全の１つの寄与因子として示唆されている。一連の研究で は、また、心筋虚血−再潅流損傷にＰＭＮと好中球エラスターゼが関係している ことも示されている。α1−ＰＩが正常レベル以下のヒトでは、気腫に罹る可能 性が増加する。ＨＮＥが介在するプロセスは、関節炎、歯周病、糸球体腎炎、皮 膚炎、乾癬症、嚢胞性線維症、慢性気管支炎、アテローム硬化症、アルツハイマ ー病、臓器移植、角膜の潰瘍、及び悪性腫瘍の侵入挙動のような多くの病状に関 係がある。 エラスターゼが介在する問題の治療及び／又は予防のための治療薬及び予防薬 として、ＨＮＥの効果的な阻害剤の必要が存在する。 発明の概要 本発明の主たる目的は、ヒトの好中球エラスターゼを含めてセリンプロテアー ゼの阻害剤として有用なある種特定の新規な化合物を提供することである。これ らの化合物の特徴は、それらの分子量が比較的低いこと、効力が大きいこと、及 びＨＮＥに対して選択性があることである。それら化合物は、ヒトのプロテアー ゼによる結合組織の分解により特徴付けられる病気を予防し、その状態を軽減す るか、さもなければ治療するために効果的に使用することができる。 本発明の新規な化合物は、次式（Ａ）： によりその構造を示すことができる。但し、上記の式において、Ｚはカルボニル 含有基、好ましくはアミノ−カルボニル含有基であり、基Ｘ及びＹは、それらの 少なくとも一方がＮであることを条件として、それぞれ独立に、Ｏ、Ｓ又はＮで あり、そしてＲ1はアルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、ア ルキニル、フェニル、フェニルアルケニル、フェニルアルキル又はヘテロアリー ル基である。Ｚは、典型的には、 であるか、又は上記化合物のセリンプロテアーゼ阻害能をもたらさない他の任意 の同等なカルボニル含有部分であり；ここでＲ2は置換又は未置換のアルキル、 アルコキシ、アルキチオ、フェニル又はシクロアルキルであり、そしてＲ3はカ ルボニル含有部分であり；又はＺは上記化合物のセリンプロテアーゼ阻害能に影 響を及ぼさない他の任意の同等なカルボニル含有部分である。 本発明は、また、式（Ａ）の化合物を製造するための中間体をも意図するもの であって、その中間体は式（Ｂ）により次のように表される： 但し、上記の式において、Ｔは上記中間体の遊離アミンをプロトン化する強酸で あり、そしてＸ、Ｙ、Ｒ1及びＲ2は前記で定義したとおりである。 図面の簡単な説明 図１〜３は本発明による化合物の合成を説明するものである。特に、 図１は１−［（Ｎ−ヒドロキシ）カルボキシイミドアミド］−１−アセトキシ −２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（Ｓ）−メチル−ブタンの合成を 説明するものであり； 図ＩＩは１−［３−［５−置換］−１，２，４−オキサジアゾリル］−１−ア セトキシ−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブタンの合成を 説明するものであり；そして 図ＩＩＩは（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｎ−［１，３−［５ −置換］−１，２，４−オキサジアゾリル］カルボニル］−２−（Ｓ）−メチル プロピル］−Ｌ−プロリンアミドの合成を説明するものである。 図４は基質と酵素の副部位（subsite ）との結合を示すものである。 詳細な説明 前記のように、本発明は、ヒトの好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）とも称される ヒトのエラスターゼ（ＨＬＥ）に対して活性があることが証明されている置換複 素環式化合物に関する。 本発明のこの新規な化合物は、次式（Ａ）： によりその構造を示すことができる。但し、上記の式において、Ｚはカルボニル 含有基、好ましくはアミノ−カルボニル含有基であり、Ｘ及びＹは、それらの少 なくとも一方がＮであることを条件として、それぞれ独立に、Ｏ、Ｓ又はＮであ り、そしてＲ1はアルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アル キニル、フェニル、フェニルアルケニル、フェニルアルキル又はヘテロアリール 基である。Ｚは、典型的には、 であるか、又は前記化合物のセリンプロテアーゼ阻害能をもたらさない他の任意 の同等なカルボニル含有部分であり；ここでＲ2は置換又は未置換のアルキル、 アルコキシ、アルキチオ、フェニル又はシクロアルキルであり、そしてＲ3はカ ルボニル含有部分であり；又はＺは前記化合物のセリンプロテアーゼ阻害能に影 響を及ぼさない他の任意の同等なカルボニル含有部分である。 本発明は、また、式（Ａ）の化合物を製造するための中間体をも意図するもの であって、その中間体は式（Ｂ）により次のように表される： 但し、上記の式において、Ｔは上記中間体の遊離アミンをプロトン化する強酸で あり、そしてＸ、Ｙ、Ｒ1及びＲ2は前記で定義したとおりである。 本発明の化合物は、更に、下記に示される（１，２，４）若しくは（１，３， ４）チア−若しくはオキサ−ジアゾール又は同トリアゾールで置換されたプソイ ドペプチドとして記述することができる： 但し、上記の式において、 Ｒ3は前記で定義されたものであり、そして、更に、 Ｒ1は線状若しくは分枝鎖状のアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アル キニル、所望によって、線状若しくは分枝鎖状の、ハロゲン、シアノ、ニトロ、 ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、アルキル、アルケ ニル、アルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキシル、カルボアルコ キシ、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アルキルチオ若しく はハロアルキルチオ基で置換されていてもよいフェニル、フェニルアルケニル又 はフェニルアルキル、ヘテロアリール基が酸素、硫黄又は窒素のような１個又は ２個のヘテロ原子を任意の組み合わせで含み、かつ所望によって、線状若しくは 分枝鎖状の、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキ ル、ジアルキルアミノ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ハロ アルコキシ、カルボキシル、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、アリ ールカルボキサミド、アルキルチオ若しくはハロアルキルチオ基で置換されてい てもよい一環式の５員環又は６員環であるヘテロアリール、ヘテロアリールアル キル又はヘテロアリールアルキニルである。 Ｘ及びＹは、Ｘ又はＹの少なくとも一方は窒素であると言うことを条件として 、それぞれ独立に、酸素又は硫黄及び窒素から選ばれ、ここでその窒素は、所望 によって線状若しくは分枝鎖状のアルキル、アルケニル、アルキニル、所望によ って、線状若しくは分枝鎖状の、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ア ミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル 、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキシル、カルボアルコキシ、アルキルカ ルボキサミド、アリールカルボキサミド、アルキルチオ若しくはハロアルキルチ オ 基で置換されていてもよいフェニル、フェニルアルキル又はフェニルアルケニル 、ヘテロアリール基が酸素、硫黄又は窒素のような１個又は２個のヘテロ原子を 任意の組み合わせで含み、かつ所望によって、５員の芳香族複素環を保持するよ うに、線状若しくは分枝鎖状の、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ア ミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、アルキル、アルコキシ、アルケニル 、アルキニル、ハロアルコキシ、カルボキシル、カルボアルコキシ、アルキルカ ルボキサミド、アリールカルボキサミド、アルキルチオ若しくはハロアルキルチ オ基で置換されていてもよい一環式の５員環又は６員環であるヘテロアリール、 ヘテロアリールアルキル又はヘテロアリールアルキニルにより置換されていても よい。また、Ｘ又はＹが置換された窒素である場合、他方は置換窒素ではない方 が好ましい。 Ｒ2は、所望によって末端グアニジン（terminal guanidine）、ハロゲン、シ アノ、ニトロ、ヒドロキシ、ハロアルキル、アルキルチオ、グアニジン、アルキ ルグアニジン、ジアルキルグアニジン又はアミジンにより置換されていてもよい 線状又は分枝鎖状のアルキル、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルコキ シ、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、フェニル又はフェニルアルキル である。 本発明の１つの特定の態様では、Ｒ3は次式Ｉ： のものである。Ｒ1は所望によって置換されていてもよいフェニルアルケニル、 フェニルアルキル、ヘテロアリールアルキル又はヘテロアリールアルケニルであ り；Ｙ及びＸは、Ｘ又はＹがＮであると言う条件で、所望によって置換されてい てもよいＮ、Ｓ及びＯから選ばれ；そしてＲ2は２−プロピル、ベンジル、３− グアニジニル又は４−アミジニルベンジルである。 好ましい置換基Ｒ2にイソプロピル、ベンジル、３−グアニジニル及び４−ア ミジニルベンジルがある。 本発明の１つの追加の態様によれば、Ｒ1は所望によって置換されていてもよ いフェニルアルキルであり；ＹはＯであり；ＸはＮであり；そしてＲ2は２−プ ロピルである。 置換基Ｒ1は次のものから選ばれるのが好ましい：トリフルオロメチル、メチ ル、ジフルオロメチル、２，６−ジフルオロベンジル、ベンジル、２−フェニル エチル、３−メトキシベンジル、３−フェニルプロピル、３−トリフルオロメチ ルベンジル、２−メトキシベンジル、２−トリフルオロメチルフェニルクロロメ チル、３−チエニルメチル、スチリル、４−トリフルオロメチルスチリル、４− メトキシスチリル、４−メトキシベンジル又はフェニル。 本発明で使用される用語“所望によって置換されていてもよい”は、置換され る場合、モノ置換乃至完全置換されることを意味する。 本発明で使用される用語“アルキル”はＣ1−Ｃ15を意味するが、好ましくは Ｃ1−Ｃ7である。 本発明で使用される用語“アルケニル”はＣ1−Ｃ15を意味するが、好ましく はＣ1−Ｃ7である。 本発明で使用される用語“アルキニル”はＣ1−Ｃ15を意味するが、好ましく はＣ1−Ｃ7である。 本発明で使用される用語“アリール”は“フェニル”の類語であるが、特に断 らなければそれは所望によって置換されていてもよい。 本発明のオキサジアゾール類はセリンプロテアーゼであるヒト・好中球エラス ターゼ（ＨＮＥ）の強力な阻害剤であることが見いだされた。これらの化合物は 、多分活性部位であるセリン残基と遷移状態中間体を形成する可逆的阻害剤と見 なすことができる。これらのオキサジアゾール類の特徴は、それらの分子量が比 較的低いこと、ＨＮＥに対して選択性が高いこと、及び生理学的条件に関して安 定であることある。従って、これらの化合物は、ＨＮＥの存在に関連した分解作 用により仲介される病気を予防し、軽減し及び／又は治療するように働かせるこ とができる。それらの使用方法は、それらがヒトの各種生体内治療に関係するが 、しかし生体外の診断手段としても使用し得るので、特に重要なものである。 前記のように、Ｒ3はまた前記化合物の経口投与活性（oral activity ）に寄 与する部分であることができる。ある化合物に経口投与活性を与える技術はこの 技術分野において周知である。例としてのみ示すと、Ｒ3は以下に述べる式ＩＩ 〜ＶＩから選ぶことができる： 式ＩＩ ［式中、 Ｘ1はＮ又はＣＨであり； Ｘ2は式： 又は （但し、ＷはＨ又は直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキルである。） を有する基であり； Ｘ3はＡｌａ、ｂＡｌａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、ｂＶａｌ、Ｍｅ ｔ若しくはＮｌｅであるか、又はそのＮ−メチル誘導体若しくは１つの結合であ り；そして Ｘ4はプロリン、イソロイシン、ロイシン、シクロヘキシルアラニン、所望に よって硫黄の所で線状若しくは分枝鎖状のアルキル、アルケニル又はフェニル（ 所望によって、線状若しくは分枝鎖状の、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロアル キル、アミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、アルキル、アルコキシ、ハ ロアルコキシ、カルボキシル、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、ア リールカルボキサミド、アルキルチオ、ハロアルキルチオ基で置換されていても よい）により置換されていてもよいシステイン、フェニルアラニン、インドリン −２−カルボン酸、所望によって、線状若しくは分枝鎖状のアルキル、アルケニ ル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、 アミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、アルコキシル、ハロアルコキシ、 カルボニル、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサ ミド、アルキルチオ又は線状若しくは分枝鎖状のハロアルキルチオ基で置換され ていてもよいテトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸、トリプトファン、バ リン、ノルバリン、ノルロイシン、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、 所望によってＨ、アルキルカルボキシ若しくはアリールカルボキシで置換されて いてもよいリシン、所望によって窒素の所で水素、アルキル、シクロアルキル、 フェニル、ビシクロアルキル、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、シク ロアルキル・アルキル、ビシクロアルキル・アルキル、アルコキシアルキル、ア ルキルチオアルキル、アルキルアミノアルキル、縮合アリール−シクロアルキル ・ アルキル、縮合ヘテロアリールシクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、カ ルボキシアルキル若しくはアルコキシカルボニルアルキルで置換されていてもよ いグリシンより成るアミノ酸である。］ Ｒ3はまた次のものであってもよい： 式ＩＩＩ 式ＩＶ 又は 式Ｖ 但し、上記の式において、Ｚ2及びＺ5は所望によって置換されていてもよいアル キル、アリール又はアリールアルキルであり；Ｚ3は所望によって置換されてい てもよいアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル 、脂肪族の複素環又は芳香族の複素環であり；Ｚ4及びＺ6は水素又はメチルであ り；Ａは より成る群から選ばれ；そしてｎは０、１又は２である。 加えて、Ｒ3は次式： 式ＶＩ で表すことができる。但し、上記の式において、Ｇは窒素又は炭素であり；Ｊ1 及びＪ2は、それぞれ独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘ テロアリール、アルキルアリール又はアルキルヘテロアリールにより置換され； そしてＪ3は水素、アシル若しくはアルキル、アリール若しくはアルキルアリー ル、アルキル−ＳＯ2−、アリール−ＳＯ2−、アルキルアリール−ＳＯ2−、複 素環−ＳＯ2−、アルキル−ＮＨ−ＳＯ2−、アリール−ＮＨ−ＳＯ2−、アルキ ルアリール−ＮＨ−ＳＯ2−又は複素環−ＮＨ−ＳＯ2−から選ばれる。Ｇが炭素 できるとき、この炭素は水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロア リール、アルキルアリール又はアルキルアリールで置換されていてもよい。 本発明のもう１つの重要な態様は次に示すとおりの式（Ｂ）の新規な中間体を 提供する態様である： 但し、上記の式において、Ｔは上記化合物の遊離アミンをプロトン化する強酸で あり、そしてＸ、Ｙ、Ｒ1及びＲ2は前記で定義したとおりである。 前記の構成要素Ｒ3を合成する方法は、ＥＰＡ ０ ５２９ ５６８ Ａ１（ 式ＩＩ）；米国特許第５，０５５，４５０号（式ＩＩＩ〜Ｖ）；ＥＰＡ ０ ５ ２８ ６３３；ワーナー（Warner）等のＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３７：３０９ ０−３０９９（１９９４）；デームウッド（Damewood）等のＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ ｍ．、３７：３３０３−３３１２（１９９４）；バーンステイン（Bernstein） 等のＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３７：３３１３−３３２６（１９９４）（式ＶＩ ）に記載されている。 本発明の化合物はヒトのエラスターゼを阻害するための使用に限定されるもの ではない。エラスターゼはセリンプロテアーゼとして知られる酵素群の一員であ る。この群には、例えば酵素であるキモトリプシン、カテプシンＧ、トリプシン 及びトロンビンも含まれる。これらのプロテアーゼは、一般に、セリン−１０２ 、ヒスチジン−５７及びアスパラギン酸−１０２（キモトリプシンの番号付け系 ）より成る、触媒活性のある三構造（catalytic triad）を有する。これらのア ミノ酸残基間に存在する精密な水素結合網目は、セリン−１９５のヒドロキシル 基をしてアミド基質のカルボニル基と四面体構造の中間体を形成するのを可能に する。この中間体の分解は遊離アミンとアシル化された酵素を放出させる。引き 続く段階で、この新しく形成されたエステルは加水分解されて元の酵素とカルボ ン酸を与える。それがその酵素に対する特異性を特徴付ける助けになるこのカル ボキシル成分である。カルボキシル成分がペプチドである例では、アミノ酸のア ルファー置換基が酵素に対する特異性の支配的要因である。シェクター（Schech ter ）及びバーガー（Berger）［Biochem．Biophys．Res．Commun.、27:157（19 67）及び Biochem．Biophys．Res．Commun．、32:898（1968）］による、十分に 受け入れられている副部位の命名法を用いると、基質中の開裂を受けるアミノ酸 残基はＮ−末端に向かってはＰ1・・・Ｐnと、またＣ−末端に向かってはＰ1’ ・・・Ｐn’と定義される。従って、その切断され易い結合はペプチドの副単位 （subunit ）のＰ1残基とＰ1’残基との間にある。同様の命名法が、基質の副単 位を収容する結合ポケット（binding pocket）を作り上げる、酵素のアミノ酸残 基に利用される。その違いは、酵素の場合の結合ポケットは基質に関して のＰ1・・・Ｐnに代えてＳ1・・・Ｓnにより表示されることである（図４）。 セリンプロテアーゼの特異性を定めるＰ1の特性は十分に確立されている（表 １を参照されたい）。プロテイナーゼは３つのサブクラス、即ちＰ1残基におけ る相違に基づいてエラスターゼ、カイメース及びトリプターゼに分けられる。エ ラスターゼはバリンのような小さい脂肪族部分の方がよく、これに対してカイメ ースとトリプターゼはそれぞれ大きな、芳香族の、疎水性の、正に帯電した残基 の方がよい。 これらの範疇の１つに入らない１つの追加のプロテイナーゼはプロリルエンド ペプチダーゼである。その特異性を定めているＰ1残基はプロリンである。この 酵素はアルツハイマー病患者の記憶喪失の進行に関係があるとされていた。最近 になって、α−ケト複素環式化合物より成る阻害剤が、プロリルエンドペプチダ ーゼを阻害することが明らかにされた；ツツミ（Tsutsumi）等のＪ．Ｍｅｄ．Ｃ ｈｅｍ．、３７：３４９２：３５０２（１９９４）。拡張手段として、式Ｉで定 義されるα−ケト複素環式化合物は、酵素のＰ’領域における結合を増加させる のを可能にする。 Ｐ1残基は主として基質の特異性を定めるから、本発明はＰ1−Ｐn’修飾、具 体的には、１，３，４−オキサジアゾール類、１，２，４−オキサジアゾール類 、１，３，４−チアジアゾール類、１，２，４−チアジアゾール類、１−置換及 び４−置換・１，２，４−トリアゾール類から構成される特定のアルファー置換 ケトー複素環式化合物に関する。そのアルファー置換基とその複素環式化合物上 の置換基を変えることによって、これら化合物の特異性を所望とされるプロテイ ナーゼの方に向けることができる（例えば、エラスターゼについては小さい脂肪 族基）。 各種疾病の治療に対するこれら化合物の効力は、この技術分野で公知の科学的 方法によって確認することができる。下記をＨＮＥ介在状態の例として示す： −急性呼吸窮迫症候群には、ヒトの好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）モデル［AA RD 141:227-677（1990）］、又はミニピッグのエンドトキシン誘発急性肺損傷モ デル（AARD 142:782-788（1990）］による方法を用いることができる； −虚血／再潅流では、再潅流損傷のイヌのモデルによる方法［J．Clin．Inves t．81:624-629（1988）］を用いることができる。 本発明は、また、本明細書に示す式を有する化合物を含有する製剤組成物、及 び本発明の製造用中間体を含めてその合成法を提供する。 本発明の化合物は、好ましくは、錠剤、カプセル若しくはエリキシルのような 経口投与用の適当な製剤、又は非経口投与用の滅菌溶液若しくは同懸濁液に処方 することができる。それらはそのような治療を必要としている患者（ヒト又は動 物）に１患者当たり５〜５００ｍｇの用量範囲で一般に数回投与することができ 、従ってそれは５〜２０００ｍｇ／日の総日量となる。この剤量は疾病のひどさ 、患者の体重、その他の因子に依存して変わる。 本発明の化合物は、１０〜５００ｍｇの化合物若しくはその混合物又は生理学 的に許容し得るその塩を生理学的に許容し得るビヒクル、キャリアー、賦形剤、 バインダー、防腐剤、安定剤、フレーバー等と、受け入れられている製剤法で求 められる単位剤形中に配合することにより製剤組成物に処方することができる。 これら組成物又は製剤中の活性物質の量は、指定範囲内の適当な用量が得られる そのような量である。 錠剤、カプセル及びこれらに類するものに添入できるアジュバントの例を挙げ ると、次のとおりである：トラガカントガム、アラビアゴム、トウモロコシ澱粉 又はゼラチンのようなバインダー；微結晶性セルロースのような賦形剤；トウモ ロコシ澱粉、前以てゲル化させた澱粉、アルギン酸及びそれらに類するもののよ うな崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムのような滑剤；スクロース、ラクトース 又はサッカリンのような甘味剤；ペパーミント、冬緑油又はサクラ油のような香 味料。単位剤形がカプセルである場合、それは上記タイプの材料に加えて脂肪油 のような液体のキャリアーを含んでいてもよい。色々な他の材料も被覆剤として 、さもなければ単位剤形の物理的形態を修正するために存在することができる。 例えば、錠剤はセラックワニス、糖又はその両者で被覆することができる。シロ ップ又はエリキシルは活性な化合物、甘味剤としてのスクロース、防腐剤として のメチル及びプロピルパラベン、色素、及びサクラ又はオレンジのフレーバーの ような香味料を含んでいることができる。 注射用の滅菌組成物は、活性物質を注射用の水のようなビヒクル、胡麻油のよ うな天然産植物油、ヤシ油、ピーナッツ油、綿実油等、又はオレイン酸エチルの ような合成の脂肪性ビヒクル或いはそれらに類するものに溶解又は懸濁させるこ とによる常用の製剤法に従って処方することができる。必要によって緩衝剤、防 腐剤、酸化防止剤及びそれらに類するものも添入することができる。本発明の化 合物を含有する製剤組成物はまた局所投与することもできる。これは投与される べき化合物の溶液を、好ましくはエタノール又はジメチルスルホキシド（ＤＭＳ Ｏ）のような、経皮吸収を促進することが知られている溶媒を他の賦形剤と共に 、又はそのような賦形剤なしで用いて単に調製することによって達成することが できる。局所投与は、好ましくは、リザバー及び多孔質膜のタイプのものか、又 は色々な固体マトリックスの集まりといったもののバッチを用いて達成される。 米国特許第３，７４２，９５１号、同第３，７４２，９５１号、同第３，７９ ７，４９４号、同第３，９９６，９４３号及び同第４，０３１，８９４号明細書 に、若干の適した経皮投与装置が記載される。これらの装置は一般にそのフェー ス表面（face surface）の１つを画成するバッキング部材、他方のフェース表面 を画成している活性薬剤を透過し得る接着剤層及び活性薬剤をフェース表面間に 挟んで含有する少なくとも１つのリザバーを含んでいる。別法として、活性薬剤 を、透過性接着剤層全体に分布されている多数のマイクロカプセルに含めること もできる。いずれの場合も、活性薬剤透過性接着剤層は被経皮投与者の皮膚又は 粘膜と接触する。活性薬剤が皮膚を通して吸収される場合、その活性薬剤は制御 された、前以て定められた流れとして被経皮投与者に投与される。マイクロカプ セルの場合、そのカプセル化剤も膜として機能することができる。 本発明による化合物を経皮投与するもう１つの装置では、製剤活性のある化合 物はマトリックスに含められ、そのマトリックスから活性化合物は所望とされる ゆっくりとした、一定の制御された速度で送り出される。このマトリックスは拡 散又は微孔質流れ（microporous flow）により活性化合物を透過、放出させる。 この放出は速度制御性である。膜を必要としないこのような放出系は米国特許第 ３，９２１，６３６号明細書に記載されている。これらの系では少なくとも２つ のタイプの放出が可能である。拡散による放出はマトリックスが非多孔質である ときに起こる。製剤上有効な化合物はマトリックス自体に溶解し、そのマトリッ クスを通して拡散する。微孔質流れによる放出は、製剤上有効な化合物がマトリ ックスの気孔に液体相を通して輸送されるときに起こる。 以上、本発明をその特定の態様と関連させて説明したが、理解されるだろうよ うに、それは更に修正することができ、そして本出願は、一般に本発明の原理に 従ってなされるいかなる変更、用途又は改変もカバーするものであり、それには 、本発明の開示からは離れるが、本発明が関わる技術分野に入る公知の又は慣用 の実施方法に入り、また前記の本質的な特徴に適用され得る、そして添付請求の 範囲に従うものも含まれるものとする。 実施例 本発明化合物、その塩及びそれらの中間体は、ここに記載されるようにして、 又は化学の技術分野に存在することが知られている各種の方法で調製又は製造す ることができる。１例として挙げると、本発明で定義される方法の最終工程は、 ２°アルコールを式Ｉのケトンに酸化することを要する。ここに記載するように 、アルコールからケトンへの転位反応にはＮ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ） 及びジメチルスルフィドの方法が利用され、続いて塩基で処理された。しかし、 同様の転化反応を行うのに別の方法も知られており、それにはジメチルスルホキ シドとオキサリルクロリド、続いて、名前を２つ挙げると、塩基と１，１，１− トリアセトキシ−１−ジヒドロ−１，２−ベンズイオドキソール−３（１Ｈ）− オン［デス−マーチンのペリオジナン（Dess-Martin's Periodinane）］が含め られる。ＡＣＳモノグラフ１８６（ACS Monograph 186）（１９９０年）の、マ イロス ハドリッキー（Milos Hudlicky）著・有機化学における酸化（Oxidatio n in Organic Chemistry）に記載されるような他の方法も適当であろう。 更に他の例として、基Ｒ2は、市販されているか、又は当業者に利用可能な方 法で、天然又は非天然アミノ酸の還元により製造されるキラルアミノアルコール を適切に選択することにより導入される。このアミノアルコールは選択的に保護 され、そのアルコールをして対応するアルデヒドに転化させるのを可能にする。 別法として、ウインレブ（Winreb）が記載する［Tetrahedron Lett．、22:38152 (1981)］、所望とされる窒素保護アミノ酸とＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミ ンから合成されたアミドを還元する方法により、アミノ保護されたアルデヒドを 得ることができる。このアルデヒドは、次いで、アセトンシアノヒドリンと反応 せしめられてアミノ保護シアノヒドリンを与える（図Ｉを参照されたい）。この シアノヒドリンは、また、シアン化ナトリウム又は同カリウムを用いて標準的な 方法でも製造することができる。別法として、Ｏ−トリメチルシリルシアノヒド リン中間体の酸性合成後に、アルデヒドとシアノヒドリンから同じ転化反応を行 うのに、トリメチルシリルシアニドを用いることができる。その次の工程はシア ノヒドリンのアルコールの保護と、それに続くヒドロキシルアミンの使用による ニトリルのアミドオキシムへの転化である。この中間体は、アミドオキシムアミ ンと活性化されたＲ1カルボン酸との反応により、基Ｒ1を複素環に組み入れるこ とを可能にする。そのカルボン酸は、基Ｒ1によって指示される適切な活性化の 要件で酸クロリド若しくは同フルオリド、酸無水物又は活性エステルにより活性 化させることができる。得られるＮ−アシル化アミドオキシムは、これを単離し てもよいし、或いは、昇温下に付されるときは、続けて環化反応を行ってもよい 。Ｎ−アシル化アミドオキシムを単離する場合、それを特徴付け、次いで別の工 程で１，２，４−オキサジアゾールに環化させることができる（図ＩＩを参照さ れたい）。 １つの予想される類似の方法において、１，２，４−トリアゾールは、Ｎ−置 換ヒドラジンとここに記載されるニトリルとの反応でその合成が企てられる。利 用可能ないずれかの窒素の所でアシル化した後、得られた中間体は、１，２，４ −オキサジアゾールに必要とされるのと同様な条件下で、１，３，５−トリ置換 −１，２，４−トリアゾール（式Ｉ、Ｙ＝置換Ｎ、及びＸ＝Ｎ）を形成するのを 可能にする。 図ＩＩＩに記載されるように、アルコールとアミンは当業者に利用可能な方法 で脱保護され、その得られたアミンは、次いで、後続の工程で所望とされるＲ3 カルボン酸に結合される。ここに記載されるように、最終工程は２°アルコール のケトンへの転化である。この酸化は多数の方法で行うことができ、１つのその ような方法は、ＮＣＳ及びジメチルスルフィドと２°アルコールとの、続いて塩 基との反応に由来する中間体を使用するものである。この方法では、前記ケトン が生成され、隣接Ｒ2基の立体化学は保存される。 次の実施例は本発明を例証するために与えられるものであって、いかなる意味 でも包括的なものとされるものではない：尚、 ｉ）温度は摂氏（℃）で与えられる；室温は１７〜２６°の範囲である； ｉｉ）クロマトグラフィーはスチル（Still ）が記載する［J．Org．Chem．、 43:2923(1978)］ようにしてＩＣＮシリカゲル（６０Å）を用いて行われた；薄 層クロマトグラフィーはＥＭサイエンス社（EM Science）からのシリカゲル６０ Ｆ２５４（２５ｍｍ）の予備被覆板を用いて行われた； ｉｉｉ）ＮＭＲの化学シフトのデーターは、1Ｈについてはタータメチルシラ ン（tertamethylsilane ：ＴＭＳ、０．００ｐｐｍ）に対して、また13Ｃについ ては重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ3、７７．００ｐｐｍ）に対して百万部当 たりの部数として報告される；1Ｈのデーターについてのピーク形状に使用され る略号は、次のとおりである：ｓ−シングレット；ｄ−ダブレット；ｔ：トリプ レット；ｑ−クォーテット；ｍ−マルチプレット；及びｂｒ−ブロード； ｉｖ）反応の進行はＵＶ、及び／又はＫＭｎＯ4水溶液による染色を検出法と して使用してＴＬＣで監視した；収率と反応時間は説明として与えられるが、最 善のものと見なすべきではない； ｖ）溶媒の蒸発は５〜３５ｍｍＨｇの範囲の減圧下で回転式蒸発器を用いて行 われた;浴温は１７〜５０℃であった； ｖｉ）化学的な符号は当業者にはよく知られているとおりの標準的な意味を有 する；例として示すと、次のものが使用されている：ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｍ ｏｌ（モル）、ｍＬ（ミリリットル）、Ｌ（リットル）、ｍｇ（ミリグラム）、 ｇ（グラム）、ｍｉｎ（分）、ｈ（時間）、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー） 、Ｒ£（当該化合物により移動せしめらる距離とＴＬＣに関係した溶媒による移 距離との比）、ＲＰ−ＨＰＬＣ（逆相−高圧液体クロマトグラフィー）、ＲＴ（ 室温）。 実施例Ｉ 合成方法 （ベンジルオキシカルボニル）‐Ｌ‐バリル‐Ｎ‐［１‐［３‐［５‐（３‐ト リフルオロメチルベンジル）‐１，２，４‐オキサジアゾリル］カルボニル］‐ ２‐（Ｓ）‐メチルプロピル］‐Ｌ‐プロリンアミド ０℃における１５mlの乾燥トルエン中の０．６８ｇ（５．１mmol）のＮ−クロ ロスクシンイミドの攪拌混合物に、窒素雰囲気下で、０．５３mL（７．３mmol） のジメチルスルフィド（ＤＭＳ）を加えた。ＤＭＳの添加後に白色沈殿物が形成 された。３０min 後、得られた懸濁物を、四塩化炭素とドライアイスの浴を用い て−２５℃に冷却した。乾燥トルエン２０mL中の（ベンジルオキシカルボニル） ‐Ｌ‐バリル‐Ｎ‐［１‐［３‐［５‐（３‐トリフルオロメチルベンジル）‐ １，２，４‐オキサジアゾリル］ヒドロキシメチル］‐２‐（Ｓ）‐メチルプロ ピル］‐Ｌ‐プロリンアミド（０．８４ｇ、１．２７mmol）の溶液を滴加した。 得られた混合物を−２５℃で３h 攪拌し、そして０．７５mL（５．４mmol）のト リエチルアミンを加えた。１５min 後、冷浴を除き、そして反応をＴＬＣ；シリ カゲル；酢酸エチル：ヘキサン（４：１）によって監視した。１ｈ後、混合物を 酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ3（飽和）、ブラインで洗浄し、そして無水硫 酸マグネシウムで乾燥した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー；シリ カゲル；酢酸エチル：ヘキサン（１：１乃至７：３）によって精製して９１．７ ％純度の半固体を生じた。この物質をＲＰ−ＨＰＬＣイソクラチックＣＨ3ＣＮ ：Ｈ2Ｏ（３：２）によって更に精製して対象化合物を凍結乾燥の白色固体とし て生じた;ＴＬＣ：Ｒf＝０．６９、酢酸エチル：ヘキサン（４：１）。 中間体、（ベンジルオキシカルボニル）‐Ｌ‐バリル‐Ｎ‐［１‐［３‐［５ ‐（３‐トリフルオロメチルベンジル）‐１，２，４‐オキサジアゾリル］ヒド ロキシメチル］‐２‐（Ｓ）‐メチルプロピル］‐Ｌ‐プロリンアミドは、次の ように製造された： ａ．Ｎ‐ベンジルオキシカルボニル‐Ｌ‐バリノール 窒素雰囲気下で、０℃に冷却した２５０mlの乾燥塩化メチレン中のバリノール （１３．９６ｇ、０．１４mol ）とトリエチルアミン（１８．８７mL、０．１４ mol ）の攪拌溶液に、１９．３ml（０．１４mol ）のベンジルクロロホルメート を２０min で滴加した。室温に一晩温めた後に、混合物を塩化メチレン（１００ mL）で希釈し、１規定塩酸（２回）、ブラインで洗浄し、そして無水硫酸マグネ シウムで乾燥した。得られた混合物を濾過し、そして蒸発させて白色固体として ３０．７０ｇ（９５．６％）のＮ‐ベンジルオキシカルボニル‐バリノールを生 じた：Ｒ1＝０．２７（シリカゲル；１：１のヘキサン：酢酸エチル）。更に精 製すること無く使用した。 ｂ．Ｎ‐ベンジルオキシカルボニル‐Ｌ‐バリナール 窒素雰囲気下で、１００mLのジメチルスルホキシド中のＮ‐ベンジルオキシカ ルボニル‐Ｌ‐バリノール（８．８０ｇ、０．０３７mol ）とトリエチルアミン （３０．００ｇ、４１．３mL、０．３０mol ）の攪拌溶液に、ジメチルスルホキ シド（１００mL）中の三酸化硫黄ピリジン錯体（２０．６２ｇ、０．１３０mol ）の溶液を添加漏斗によって滴加した。添加中に反応混合物を室温未満に維持す るために氷水浴を使用した。３０min 後、冷浴を除き、そして反応物を２ｈかけ て室温に放温した。この褐色溶液を冷たい２規定塩酸でｐＨ約２に酸性化し、そ してエーテル（３×１５０mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し 、乾燥し（無水硫酸マグネシウムで）、そして蒸発させて７．４０ｇのＮ‐ベン ジルオキシカルボニル‐Ｌ‐バリナール（８４．８％）を黄色油状物として生じ た。得られた物質は精製無しに使用することもできるし、又はカラムクロマトグ ラフィー（シリカゲル、９：１のヘキサン：酢酸エチル）を使用して更に精製し てもよい。 ｃ．３‐（Ｓ）‐[(ベンジルオキシカルボニル)アミノ]‐２‐ヒドロキシ‐４‐ メチルペンタンニトリル 塩化メチレン（５００mL）とトリエチルアミン（５．８１ｇ、８．０mL、０． ０５７mol ）の中にＮ‐ベンジルオキシカルボニル‐Ｌ‐バリナール（２２．２ ｇ、０．０９４mol ）を含有する溶液に、アセトンシアノヒドリン（２４．２３ ｇ、２６．０mL、０．２８４７mol ）を加えた。反応物を室温で一晩攪拌してか ら減圧濃縮した。残留物をエーテル中に吸収し、そしてブラインで洗浄（３回） した。減圧下で溶剤を除去し、そしてカラムクロマトグラフィー（シリカゲル； １：２のアセトン：ヘキサン）によって精製して２１．３８ｇ（８６．６％）の ３‐（Ｓ）‐[(ベンジルオキシカルボニル)アミノ]‐２‐ヒドロキシ‐４‐メチ ルペンタンニトリルを淡黄色油状物として生じた；ＴＬＣ Ｒf＝０．３３（シ リカゲル；１：２のアセトン：ヘキサン）。 ｄ．３‐（Ｓ）‐[(ベンジルオキシカルボニル)アミノ]‐２‐アセトキシ‐４‐ メチルペンタンニトリル ３‐（Ｓ）‐[(ベンジルオキシカルボニル)アミノ]‐２‐ヒドロキシ‐４‐メ チルペンタンニトリル（３２．０ｇ、０．１２mol ）とピリジン（５９mL）を含 有する溶液に、室温で無水酢酸（７３．６ｇ、６８mL、０．７２mol ）を滴加し た。３ｈ後、反応物を酢酸エチルで希釈し、そして水洗した。有機層を分離し、 乾燥し（無水硫酸マグネシムで）、そして蒸発させた。残留物をカラムクロマト グラフィー（シリカゲル；１：１のヘキサン：酢酸エチル）によって精製して３ ３．０８ｇ（９４．０％）の３‐（Ｓ）‐[(ベンジルオキシカルボニル)アミノ] ‐２‐アセトキシ‐４‐メチルペンタンニトリルを粘稠黄色油状物として生じた ；ＴＬＣ Ｒf＝０．７０（シリカゲル；１：１のヘキサン：酢酸エチル）。 ｅ．１‐[(Ｎ‐ヒドロキシ)カルボキシイミドアミド]‐１‐アセトキシ‐２‐（ Ｓ）‐ベンジルオキシカルボニル アミノ‐３‐メチル‐ブタン エタノール（３３０mL）と水（６６mL）の混合液中に３‐（Ｓ）‐[(ベンジル オキシカルボニル)アミノ]‐２‐アセトキシ‐４‐メチルペンタンニトリル（３ ３．０ｇ、０．１１mol ）とヒドロキシルアミン塩酸塩（９．９０ｇ、０．１４ mol ）と酢酸ナトリウム（１３．２ｇ、０．１６mol ）を含有する溶液を、窒素 雰囲気下で３ｈ加熱還流した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、そし て水洗した。有機層を乾燥し（無水硫酸マグネシムで）、蒸発させ、そして カラムクロマトグラフィーによって精製して２２．５ｇ（５８．２％）の１‐[( Ｎ‐ヒドロキシ)カルボキシイミドアミド]‐１‐アセトキシ‐２‐（Ｓ）‐ベン ジルオキシカルボニル アミノ‐３‐メチル‐ブタンを黄色発泡体として生じた 。分析試料はＲＰ‐ＨＰＬＣ（Ｃ18、０．１％ＴＦＡを有する２：３のアセトニ トリル：水、イソクラチック）によって調製された。純粋な画分を合わせ、そし て蒸発させた。残留物を酢酸エチル中に吸収し、希釈重炭酸ナトリウムで洗浄し 、乾燥し（無水硫酸マグネシムで）、そして蒸発させた。得られた残留物を乾燥 エーテル中に溶解し、窒素雰囲気下で−７８℃に冷却し、そしてジオキサン中の ４．０規定塩酸の１．１当量を加えた。得られた白色固体を濾過によって集め、 そして乾燥した。 ｆ．３‐トリフルオロメチルフェニルアセチルクロリド ３０mLの乾燥塩化メチレンに１０．００ｇ（４８．９６mmol）の３‐トリフル オロメチルフェニル酢酸を溶解した混合物に、６．４mL（９．３３ｇ、７３．４ ４mmol）の塩化オキサリルを２min で加えた。２滴のＤＭＦを加え（気体発生） 、そして反応物を室温で２ｈ攪拌した（気体発生が停止した）。反応混合物を蒸 発（４０℃、吸引真空）させて（３‐トリフルオロメチル）フェニルアセチルク ロリドを黄ばんだ油状物１０．７４ｇ（９８．５％）として生じた。この生成物 を更に精製すること無く使用した。 ｇ．１‐[(Ｎ‐ヒドロキシ)カルボキシイミド‐Ｎ‐（３‐トリフルオロメチル フェニルアセチル）‐アミド]‐１‐アセトキシ‐２‐（Ｓ）‐ベンジルオキシ カルボニルアミノ‐３‐メチル‐ブタン １‐[(Ｎ‐ヒドロキシ)カルボキシイミドアミド]‐１‐アセトキシ‐２‐（Ｓ ）‐ベンジルオキシカルボニル‐アミノ‐３‐メチル‐ブタン（６．７４ｇ、 ２０mmol）に、窒素雰囲気下で４０mLの乾燥トルエンと２５mLのクロロホルムを 加えた。溶液をブライン／氷浴で冷却し、そして４．２mL（３０mmol）のトリエ チルアミンを加えた。５min 後、クロロホルム２５mL中に溶解した３‐トリフル オロメチルフェニルアセチルクロリド（４．６７ｇ、２１．０mmol）を１０min で滴加した。反応混合物を一晩室温に放温した。反応はＴＬＣ（シリカゲル；１ ：１の酢酸エチル：ヘキサン）によって完了したことが求められた。可視化は水 性ＫＭｎＯ4染色によって実現され、アミドオキシムは室温で顕色するが生成物 は加熱を必要とする。減圧下で混合物を蒸発させ、そして残留物をカラムクロマ トグラフィー（シリカゲル；５０：５０乃至７０：３０の酢酸エチル：ヘキサン ）によって精製して４．０８ｇ（４０％）の１‐[(Ｎ‐ヒドロキシ)カルボキシ イミド‐Ｎ‐（３‐トリフルオロメチルフェニルアセチル）アミド]‐１‐アセ トキシ‐２‐（Ｓ）‐ベンジルオキシカルボニル‐アミノ‐３‐メチル‐ブタン をオフホワイト固体として生じた。 ｈ．１‐［３‐［５‐（３‐トリフルオロメチルベンジル）］‐１，２，４‐オ キサジアゾリル］‐１‐アセトキシ‐２‐（Ｓ）‐ベンジルオキシカルボニルア ミノ‐３‐メチル‐ブタン １‐[(Ｎ‐ヒドロキシ)カルボキシイミド‐Ｎ‐（３‐トリフルオロメチルフ ェニルアセチル）アミド]‐１‐アセトキシ‐２‐（Ｓ）‐ベンジルオキシカル ボニルアミノ‐３‐メチル‐ブタン（４．０８ｇ、７．８mmol）に、窒素雰囲気 下で乾燥トルエン（１００mL）を加え、そして６０ｈ加熱還流した。混合物を室 温に冷却し、そして蒸発させて油状物を生じた。この得られた物質をカラムクロ マトグラフィー（シリカゲル；５０：５０乃至６０：４０の酢酸エチル：ヘキサ ン）によって精製して３．６２ｇ（９１．８％）の１‐［３‐［５‐（３‐トリ フルオロメチルベンジル）］‐１，２，４‐オキサジアゾリル］‐１‐アセトキ シ‐２‐（Ｓ）‐ベンジルオキシカルボニルアミノ‐３‐メチル‐ブタンを油状 物として生じた。 ｉ．１‐［３‐［５‐（３‐トリフルオロメチルベンジル）］‐１，２，４‐オ キサジアゾリル］‐２‐（Ｓ）‐ベンジルオキシカルボニルアミノ‐３‐メチル ‐ブタン‐１‐オール。 １‐［３‐［５‐（３‐トリフルオロメチルベンジル）］‐１，２，４‐オキ サジアゾリル］‐１‐アセトキシ‐２‐（Ｓ）‐ベンジルオキシカルボニルアミ ノ‐３‐メチル‐ブタン（３．６２ｇ、７．１６mmol）に、７０mLのメタノール を加え、そして均質になるまで（１０min ）攪拌した。この得られた溶液に、水 ２０mLに溶解した炭酸カリウム（１．１９ｇ、８．５９mmol）を加えた。反応は ＴＬＣ（シリカゲル；７：３の酢酸エチル：ヘキサン）によって監視した。４５ min 後、反応物を酢酸エチルで希釈し、そして水洗（２回）した。有機物を無水 硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして溶剤を減圧除去した。残留物をカラ ムクロマトグラフィー（シリカゲル；５０：５０乃至６０：４０の酢酸エチル： ヘキサン）によって精製して２．４５ｇ（７４．１％）の１‐［３‐［５‐（３ ‐トリフルオロメチルベンジル）］‐１，２，４‐オキサジアゾリル］‐２‐（ Ｓ）‐ベンジルオキシカルボニルアミノ‐３‐メチル‐ブタン‐１‐オールを生 じた。 ｊ．１‐［３‐［５‐（３‐トリフルオロメチルベンジル）］‐１，２，４‐オ キサジアゾリル］‐２‐（Ｓ）‐アミノ‐３‐メチル‐ブタン‐１‐オール塩酸 塩 アミン、１‐［３‐［５‐（３‐トリフルオロメチルベンジル）］‐１，２， ４‐オキサジアゾリル］‐２‐（Ｓ）‐ベンジルオキシカルボニルアミノ‐３‐ メチル‐ブタン‐１‐オールを、室温で、２０mLのトリフルオロ酢酸中に溶解し た。溶解したら、この混合物を氷浴で冷却し、そしてチオアニソールを加えた。 得られた混合物を室温に一晩放温し、それから蒸発させて油状物を与えた。油状 物を５０mLの乾燥エーテル（０℃）に溶解し、そしてジオキサン中の１．５当量 の塩酸を加えて固体を生じた。この懸濁物を沈降させ、そしてエーテルをデカン テーションした。残留チオアニソールを除去するため、追加容のエーテルを加え （５０mL）、そしてデカンテーションした。得られた固体はゆっくりと油状物に なった。それを真空（約１mmＨｇ）で５ｈ乾燥して０．９６ｇ（４９．４％）の １‐［３‐［５‐（３‐トリフルオロメチルベンジル）］‐１，２，４‐オキサ ジアゾリル］‐２‐（Ｓ）‐アミノ‐３‐メチル‐ブタン‐１‐オール塩酸塩を 生じた。 ｋ．（ベンジルオキシカルボニル）‐Ｌ‐バリル‐Ｎ‐［１‐［（３‐［５‐（ ３‐トリフルオロメチル‐ベンジル）‐１，２，４‐オキサジアゾリル］ヒド ロキシメチル］‐２‐（Ｓ）‐メチルプロピル］‐Ｌ‐プロリンアミド 乾燥ＤＭＦ３０mL中のＣｂｚ‐Ｖａｌ‐Ｐｒｏ‐ＯＨ（１．０９ｇ、２．８３ mmol）溶液をブライン／氷浴で冷却した。この攪拌混合物にＨＯＢｔ（０．４５ ｇ、３．３４mmol）を加え、後でＥＤＣＩ（０．５２ｇ、２．７０mmol）を加え た。３０min 攪拌後、乾燥ＤＭＦ２０mL中の１‐［３‐［５‐（３‐トリフルオ ロメチルベンジル）］‐１，２，４‐オキサジアゾリル］‐２‐（Ｓ）‐アミノ ‐３‐メチル‐ブタン‐１‐オール塩酸塩（０．９４ｇ、２．５７mmol）を滴加 し、その後でＮ‐メチルモルホリン（０．３９ｇ、３．８５mmol）を滴加し、そ してこの反応物を０℃で一晩攪拌した。この混合物を酢酸エチル（約２５０ml） で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ3（２回）、５％ＫＨＳＯ4、ブラインで洗浄し 、そして有機物を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。この混合物を濾過し、そし て溶剤を減圧下で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル； ６０：４０乃至７５：２５の酢酸エチル：ヘキサン）によって精製して（ベンジ ルオキシカルボニル）‐Ｌ‐バリル‐Ｎ‐［１‐［（３‐［５‐（３‐トリフル オロメチルベンジル）‐１，２，４‐オキサジアゾリル］ヒドロキシメチル］‐ ２‐（Ｓ）‐メチルプロピル］‐Ｌ‐プロリンアミドを白色泡状固体として生じ た；０．８９ｇ（５１．９％）。 実施例II （ベンジルオキシカルボニル）‐Ｌ‐バリル‐Ｎ‐［１‐［（３‐［５‐（２‐ フェニルエチル）‐１，２，４‐オキサジアゾリル］カルボニル］‐２‐（Ｓ） ‐メチルプロピル］‐Ｌ‐プロリンアミド この化合物は、実施例Ｉに記載したのと同様の酸化手順を使用して、しかし、 アルコールには（ベンジルオキシカルボニル）‐Ｌ‐バリル‐Ｎ‐［１‐［（３ ‐［５‐（２‐フェニルエチル）‐１，２，４‐オキサジアゾリル］ヒドロキシ メチル］‐２‐（Ｓ）‐メチルプロピル］‐Ｌ‐プロリンアミドを使用して、製 造された；分析試料はＲＰ‐ＨＰＬＣ（イソクラチック、ＣＨ3ＣＮ：Ｈ2Ｏ（３ ：２））から白色固体として得られた； 中間体、（ベンジルオキシカルボニル）‐Ｌ‐バリル‐Ｎ‐［１‐［（３‐［ ５‐（２‐フェニルエチル）‐１，２，４‐オキサジアゾリル］ヒドロキシメチ ル］‐２‐（Ｓ）‐メチルプロピル］‐Ｌ‐プロリンアミドは、次のように製造 された： ａ．３‐フェニルプロピオニルクロリド ５０mLの乾燥塩化メチレン中の３‐フェニルプロピオン酸（１５．００ｇ、０ ．１０mol ）の混合物に１０．９mL（０．１５mol ）の塩化オキサリルを５min で 加えた。この混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を蒸発（４０℃、吸引真空） させて油状物を生じ、それを沸点0.9mm Hg７４〜７５℃で蒸留して１５．１４ｇ （８９．９％）の生成物を透明無色液体として生じた。 ｂ．１‐[(Ｎ‐ヒドロキシ)カルボキシイミド‐Ｎ‐（３‐フェニルプロピオニ ル）アミド]‐１‐アセトキシ‐２‐（Ｓ）‐ベンジルオキシカルボニルアミノ ‐３‐メチル‐ブタン この化合物は、酸塩化物として３‐フェニルプロピオニルクロリドを使用した こと以外は、実施例Ｉに記載したのと実質的に同じ手順に従って、製造された； ４９．１％、オフホワイト固体。 ｃ．１‐［３‐［５‐（２‐フェネチル）］‐１，２，４‐オキサジアゾリル］ ‐１‐アセトキシ‐２‐（Ｓ）‐ベンジルオキシカルボニルアミノ‐３‐メチル ‐ブタン この化合物は、１‐[(Ｎ‐ヒドロキシ)カルボキシイミド‐Ｎ‐（３‐フェニ ルプロピオニル）アミド]‐１‐アセトキシ‐２‐（Ｓ）‐ベンジルオキシカル ボニルアミノ‐３‐メチル‐ブタンを使用し実施例Ｉに記載の環化手順によって 製造された;油状物（収率８６．７％）。 ｄ．１‐［３‐［５‐（２‐フェネチル）］‐１，２，４‐オキサジアゾリル］ ‐２‐（Ｓ）‐ベンジルオキシカルボニルアミノ‐３‐メチル‐ブタン‐１‐オ ール この化合物は、１‐［３‐［５‐（２‐フェネチル）］‐１，２，４‐オキサ ジアゾリル］‐１‐アセトキシ‐２‐（Ｓ）‐ベンジルオキシカルボニルアミノ ‐３‐メチル‐ブタンを用い実施例Ｉにおける加水分解条件を使用して製造され た;油状物（収率７６．７％）。 ｅ．１‐［３‐［５‐（２‐フェネチル）］‐１，２，４‐オキサジアゾリル］ ‐２‐（Ｓ）‐アミノ‐３‐メチル‐ブタン‐１‐オール塩酸塩 この化合物は、１‐［３‐［５‐（２‐フェネチル）］‐１，２，４‐オキサ ジアゾリル］‐２‐（Ｓ）‐ベンジルオキシカルボニルアミノ‐３‐メチル‐ブ タン‐１‐オールを使用し実施例Ｉに記載したのと実質的に同じ手順に従って製 造された；重油状物（収率８１．３％）； ｆ．（ベンジルオキシカルボニル）‐Ｌ‐バリル‐Ｎ‐［１‐［（３‐［５‐（ ２‐フェネチル）‐１，２，４‐オキサジアゾリル］ヒドロキシメチル］‐２‐ （Ｓ）‐メチルプロピル］‐Ｌ‐プロリンアミド この化合物は、１‐［３‐［５‐（２‐フェネチル）］‐１，２，４‐オキサ ジアゾリル］‐２‐（Ｓ）‐アミノ‐３‐メチル‐ブタン‐１‐オールの塩酸塩 を使用し実施例Ｉに記載したのと同様のカップリング手順によって（ベンジルオ キシカルボニル）‐Ｌ‐バリル‐Ｎ‐［１‐［（３‐［５‐（２‐フェニルエチ ル）‐１，２，４‐オキサジアゾリル］ヒドロキシメチル］‐２‐（Ｓ）‐メチ ルプロピル］‐Ｌ‐プロリンアミドを白色固体（収率４６．８％）として生じる ように、製造された。 実施例III （ベンジルオキシカルボニル）‐Ｌ‐バリル‐Ｎ‐［１‐［（３‐［５‐（２‐ メトキシベンジル）‐１，２，４‐オキサジアゾリル］カルボニル］‐２‐（Ｓ ）‐メチルプロピル］‐Ｌ‐プロリンアミド この化合物は、実施例Ｉに記載したのと同様の酸化手順を使用して、しかし、 アルコールには（ベンジルオキシカルボニル）‐Ｌ‐バリル‐Ｎ‐［１‐［（３ ‐［５‐（２‐メトキシベンジル）‐１，２，４‐オキサジアゾリル］ヒドロキ シメチル］‐２‐（Ｓ）‐メチルプロピル］‐Ｌ‐プロリンアミドを使用して、 製造された；Ｒf＝０．７４（シリカゲル、４：１の酢酸エチル：ヘキサン）。 分析試料はＲＰ‐ＨＰＬＣ（イソクラチック、ＣＨ3ＣＮ：Ｈ2Ｏ（３：２））か ら白色固体として得られた；ＴＬＣ、Ｒf＝０．７４、酢酸エチル：ヘキサン（ ４：１）。 中間体、（ベンジルオキシカルボニル）‐Ｌ‐バリル‐Ｎ‐［１‐［（３‐［ ５‐（２‐メトキシベンジル）‐１，２，４‐オキサジアゾリル］ヒドロキシメ チル］‐２‐（Ｓ）‐メチルプロピル］‐Ｌ‐プロリンアミドは、次のように製 造された： ａ．２‐メトキシフェニルアセチルクロリド ４０mLの乾燥塩化メチレン中の２‐メトキシフェニル酢酸（１０．００ｇ、０ ．０６０mol ）の混合物に７．８８mL（０．０９０mol ）の塩化オキサリルを５ min で加えた。この混合物を一晩反応を進行させた。混合物を蒸発（４０℃、 吸引真空）させて、更に精製することなく使用される油状物を生じた；１０．８ ９ｇ（９８．０％）の透明無色液体。 ｂ．１‐［（Ｎ‐ヒドロキシ）カルボキシイミド‐Ｎ‐（２‐メトキシベンジル ）アミド］‐１‐アセトキシ‐２‐（Ｓ）‐ベンジルオキシカルボニルアミノ‐ ３‐メチル‐ブタン この化合物は、実施例Ｉに記載したのと実質的に同じ手順に従って、しかし酸 塩化物として２‐メトキシフェニルアセチルクロリドを使用して、製造された； ３２．１％、オフホワイト固体。 ｃ．１‐［３‐［５‐（２‐メトキシベンジル）］‐１，２，４‐オキサジアゾ リル］‐１‐アセトキシ‐２‐（Ｓ）‐ベンジルオキシカルボニルアミノ‐３‐ メチル‐ブタン この化合物は、１‐[(Ｎ‐ヒドロキシ)カルボキシイミド‐Ｎ‐（３‐メトキ シベンジル）アミド］‐１‐アセトキシ‐２‐（Ｓ）‐ベンジルオキシカルボニ ルアミノ‐３‐メチル‐ブタンを使用し実施例Ｉに記載の環化手順によって製造 された;油状物（収率８６．７％）。 ｄ．１‐［３‐［５‐（２‐メトキシベンジル）］‐１，２，４‐オキサジアゾ リル］‐２‐（Ｓ）‐ベンジルオキシカルボニルアミノ‐３‐メチル‐ブタン‐ １‐オール この化合物は、実施例１における加水分解条件を使用して、しかし中間体１‐ ［３‐［５‐（２‐メトキシベンジル）］‐１，２，４‐オキサジアゾリル］‐ １‐アセトキシ‐２‐（Ｓ）‐ベンジルオキシカルボニルアミノ‐３‐メチル‐ ブタンを用いて、製造された；油状物（収率７６．７％）。 ｅ．１‐［３‐［５‐（２‐メトキシベンジル）］‐１，２，４‐オキサジアゾ リル］‐２‐（Ｓ）‐アミノ‐３‐メチル‐ブタン‐１‐オール塩酸塩 この化合物は、１‐［３‐［５‐（２‐メトキシベンジル）］‐１，２，４‐ オキサジアゾリル］‐２‐（Ｓ）‐ベンジルオキシカルボニルアミノ‐３‐メチ ル‐ブタン‐１‐オールを使用し実施例Ｉに記載したのと実質的に同じ手順に従 って製造された；重油状物（収率８１．３％）； ｆ．（ベンジルオキシカルボニル）‐Ｌ‐バリル‐Ｎ‐［１‐[(３‐［５‐（２ ‐メトキシベンジル）‐１，２，４‐オキサジアゾリル］ヒドロキシメチル]‐ ２‐（Ｓ）‐メチルプロピル］‐Ｌ‐プロリンアミド この化合物は、１‐［３‐［５‐（２‐メトキシベンジル）］‐１，２，４‐ オキサジアゾリル］‐２‐（Ｓ）‐アミノ‐３‐メチル‐ブタン‐１‐オールの 塩酸塩を使用し実施例Ｉに記載したのと同様のカップリング手順によって（ベン ジルオキシカルボニル）‐Ｌ‐バリル‐Ｎ‐［１‐［（３‐［５‐（２‐フェニ ルエチル）オキサジアゾリル］ヒドロキシメチル］ヒドロキシメチル］‐２‐（ Ｓ）‐メチルプロピル］‐Ｌ‐プロリンアミドを白色固体（収率４６．８％）と して生じるように、製造された。 実施例IV （ベンジルオキシカルボニル）‐Ｌ‐バリル‐Ｎ‐［１‐［（３‐［５‐（トリ フルオロメチル）‐１，２，４‐オキサジアゾリル］カルボニル］‐２‐（Ｓ） ‐メチルプロピル］‐Ｌ‐プロリンアミド この化合物は、実施例Ｉに記載したのと同様の酸化手順を使用して、しかし、 アルコールには（ベンジルオキシカルボニル）‐Ｌ‐バリル‐Ｎ‐［１‐［（３ ‐［５‐（トリフルオロメチル）‐１，２，４‐オキサジアゾリル］ヒドロキシ メチル］‐２‐（Ｓ）‐メチルプロピル］‐Ｌ‐プロリンアミドを使用して、製 造された;Ｒf＝０．６４（シリカゲル、１：１の酢酸エチル：ヘキサン）。精製 はカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１：１の酢酸エチル：ヘキサン） を使用して行われて白色固体を生じた（５１．７％収率）。 中間体、（ベンジルオキシカルボニル）‐Ｌ‐バリル‐Ｎ‐［１‐［（３‐［ ５‐（トリフルオロメチル）‐１，２，４‐オキサジアゾリル］ヒドロキシメチ ル］‐２‐（Ｓ）‐メチルプロピル］‐Ｌ‐プロリンアミドは、次のように製造 された： ａ．１‐［３‐［５‐（トリフルオロメチル）‐１，２，４‐オキサジアゾリル ］‐１‐アセトキシ‐２‐（Ｓ）‐ベンジルオキシカルボニルアミノ‐３‐メチ ル‐ブタン 無水トルエン１８０mL中に１０．０ｇ（２９．６４mmol）の１‐［（Ｎ‐ヒド ロキシ）カルボキシイミドアミド］‐１‐アセトキシ‐２‐（Ｓ）‐ベンジルオ キシカルボニルアミノ‐３‐メチル‐ブタンと１２．４mL（８７．７９mmol）の 無水トリフルオロ酢酸を含有する溶液を窒素雰囲気下で９０℃に加熱した。反応 はＴＬＣ（シリカゲル；酢酸エチル：ヘキサン（１：１））によって監視した。 ２０min 後、溶剤を減圧除去し、そして残留物をカラムクロマトグラフィー（シ リカゲル、１：１の酢酸エチル：ヘキサン）によって精製して粘稠な淡黄色油状 物として生成物６．３５ｇ（５１．６％）を生じた。 ｂ．１‐［３‐［５‐（トリフルオロメチル）］‐１，２，４‐オキサジアゾリ ル］‐２‐（Ｓ）‐ベンジルオキシカルボニルアミノ‐３‐メチル‐ブタン‐１ ‐オール この化合物は、実施例Ｉにおける加水分解条件を使用して、しかし中間体１‐ ［３‐［５‐（トリフルオロメチル）‐１，２，４‐オキサジアゾリル］‐１‐ アセトキシ‐２‐（Ｓ）‐ベンジルオキシカルボニルアミノ‐３‐メチル‐ブタ ンを用いて、製造された;油状物（収率７２．７％）。 ｅ．１‐［３‐［５‐（トリフルオロメチル）］‐１，２，４‐オキサジアゾリ ル］‐２‐（Ｓ）‐アミノ‐３‐メチル‐ブタン‐１‐オール塩酸塩 この化合物は、１‐［３‐［５‐（トリフルオロメチル）］‐１，２，４‐オ キサジアゾリル］‐２‐（Ｓ）‐ベンジルオキシカルボニルアミノ‐３‐メチル ‐ブタン‐１‐オールを使用し実施例Ｉに記載したのと実質的に同じ手順に従っ て、製造された;重油状物（収率８３．８％）。 ｆ．（ベンジルオキシカルボニル）‐Ｌ‐バリル‐Ｎ‐［１‐［（３‐［５‐（ トリフルオロメチル）‐１，２，４‐オキサジアゾリル］ヒドロキシメチル］‐ ２‐（Ｓ）‐メチルプロピル］‐Ｌ‐プロリンアミド この化合物は、１‐［３‐［５‐（２‐トリフルオロメチル）］‐１，２，４ ‐オキサジアゾリル］‐２‐（Ｓ）‐アミノ‐３‐メチル‐ブタン‐１‐オール の塩酸塩を使用し実施例Ｉに記載したのと同様のカップリング手順によって（ベ ンジルオキシカルボニル）‐Ｌ‐バリル‐Ｎ‐［１‐［（３‐［５‐（トリフル オロメチル）‐１，２，４‐オキシジアゾリル］ヒドロキシメチル］‐２‐（Ｓ ）‐メチルプロピル］‐Ｌ‐プロリンアミドを白色固体（収率６３．１％）とし て生じるように、製造された;Ｒf＝０．５４、３：２の酢酸エチル：ヘキサン。 実施例Ｖ （ベンジルオキシカルボニル）‐Ｌ‐バリル‐Ｎ‐［１‐［（３‐［５‐（メチ ル）‐１，２，４‐オキサジアゾリル］カルボニル］‐２‐（Ｓ）‐メチルプロ ピル］‐Ｌ‐プロリンアミド この化合物は、実施例Ｉに記載したのと同様の酸化手順を使用して、しかしア ルコールには（ベンジルオキシカルボニル）‐Ｌ‐バリル‐Ｎ‐［１‐［（３‐ ［５‐（メチル）‐１，２，４‐オキサジアゾリル］ヒドロキシメチル］‐２‐ （Ｓ）‐メチルプロピル］‐Ｌ‐プロリンアミドを使用して、製造された；Ｒf ＝０．４２（シリカゲル、５：９５のメタノール：塩化メチレン）。精製はカラ ムクロマトグラフィーによってシリカゲル上（５：９５のメタノール：塩化メチ レン）で行って白色固体を生じた（５７．２％）。 中間体、（ベンジルオキシカルボニル）‐Ｌ‐バリル‐Ｎ‐［１‐［（３‐［ ５‐（メチル）‐１，２，４‐オキサジアゾリル］ヒドロキシメチル］‐２‐（ Ｓ）‐メチルプロピル］‐Ｌ‐プロリンアミドは、次のように製造された： ａ．１‐［３‐［５‐（メチル）］‐１，２，４‐オキサジアゾリル］‐１‐ア セトキシ‐２‐（Ｓ）‐ベンジルオキシカルボニルアミノ‐３‐メチル‐ブタン この化合物は、無水酢酸を使用したこと以外は実施例IVに報告したのと同様の 環化手順を使用して、製造された;油状物（６６．９％収率）。 ｂ．１‐［３‐［５‐（メチル）］‐１，２，４‐オキサジアゾリル］‐２‐（ Ｓ）‐ベンジルオキシカルボニルアミノ‐３‐メチル‐ブタン‐１‐オール この化合物は、実施例Ｉにおける加水分解条件を使用して、しかし中間体１‐ ［３‐［５‐（メチル）］‐１，２，４‐オキサジアゾリル］‐１‐アセトキシ ‐２‐（Ｓ）‐ベンジルオキシカルボニルアミノ‐３‐メチル‐ブタンを用いて 、製造された；油状物（収率９３．２％）。 ｅ．１‐［３‐［５‐（メチル）］‐１，２，４‐オキサジアゾリル］‐２‐（ Ｓ）‐アミノ‐３‐メチル‐ブタン‐１‐オール塩酸塩 この化合物は、１‐［３‐［５‐（メチル）］‐１，２，４‐オキサジアゾリ ル］‐２‐（Ｓ）‐ベンジルオキシカルボニルアミノ‐３‐メチル‐ブタン‐１ ‐オールを使用し実施例Ｉに記載したのと実質的に同じ手順に従って、製造され た;重油状物（収率８７．３％）。 ｆ．（ベンジルオキシカルボニル）‐Ｌ‐バリル‐Ｎ‐［１‐［（３‐［５‐（ メチル）‐１，２，４‐オキサジアゾリル］ヒドロキシメチル］‐２‐（Ｓ）‐ メチルプロピル］‐Ｌ‐プロリンアミド この化合物は、１‐［３‐［５‐（メチル）］‐１，２，４‐オキサジアゾリ ル］‐２‐（Ｓ）‐アミノ‐３‐メチル‐ブタン‐１‐オールの塩酸塩を使用し 実施例１に記載したのと同様のカップリング手順によって（ベンジルオキシカル ボニル）‐Ｌ‐バリル‐Ｎ‐［１‐［（３‐［５‐（トリフルオロメチル）オキ サジアゾリル］ヒドロキシメチル］‐２‐（Ｓ）‐メチルプロピル］‐Ｌ‐プロ リンアミドを白色固体（収率４４．９％）として生じるように、製造された； Ｒf＝０．７４、９：１の塩化メチレン：メタノール。 実施例VI （ベンジルオキシカルボニル）‐Ｌ‐バリル‐Ｎ‐［１‐［（３‐［５‐（ジフ ルオロメチル）‐１，２，４‐オキサジアゾリル］カルボニル］‐２‐（Ｓ）‐ メチルプロピル］‐Ｌ‐プロリンアミド この化合物は、実施例１に記載したのと同様の酸化手順を使用して、しかし、 アルコールには（ベンジルオキシカルボニル）‐Ｌ‐バリル‐Ｎ‐［１‐［（３ ‐［５‐（ジフルオロメチル）‐１，２，４‐オキサジアゾリル］ヒドロキシメ チル］‐２‐（Ｓ）‐メチルプロピル］‐Ｌ‐プロリンアミドを使用して、製造 された;Ｒf＝０．４８（シリカゲル、３：２の酢酸エチル：ヘキサン）。精製は カラムクロマトグラフィーによってシリカゲル上（１：１の酢酸エチル：ヘキサ ン）で行って白色固体を生じた（収率４９．２％）。 中間体、（ベンジルオキシカルボニル）‐Ｌ‐バリル‐Ｎ‐［１‐［（３‐［ ５‐（ジフルオロメチル）‐１，２，４‐オキサジアゾリル］ヒドロキシメチル ］‐２‐（Ｓ）‐メチルプロピル］‐Ｌ‐プロリンアミドは、次のように製造さ れた： ａ．１‐［３‐［５‐（ジメチル）］‐１，２，４‐オキサジアゾリル］‐１‐ アセトキシ‐２‐（Ｓ）‐ベンジルオキシカルボニルアミノ‐３‐メチル‐ブタ ン この化合物は、無水ジフルオロ酢酸を使用したこと以外は実施例IVに報告した のと同様の環化手順を使用して、製造された；油状物（３６．０％収率）。 ｂ．１‐［３‐［５‐（ジフルオロメチル）］‐１，２，４‐オキサジアゾリル ］‐２‐（Ｓ）‐ベンジルオキシカルボニルアミノ‐３‐メチル‐ブタン‐１‐ オール この化合物は、実施例Ｉにおける加水分解条件を使用して、しかし中間体１‐ ［３‐［５‐（ジフルオロメチル）］‐１，２，４‐オキサジアゾリル］‐１‐ アセトキシ‐２‐（Ｓ）‐ベンジルオキシカルボニルアミノ‐３‐メチル‐ブタ ンを用いて、製造された；油状物（収率７０．１％）。 ｅ．１‐［３‐［５‐（ジフルオロメチル）］‐１，２，４‐オキサジアゾリル ］‐２‐（Ｓ）‐アミノ‐３‐メチル‐ブタン‐１‐オール塩酸塩 この化合物は、１‐［３‐［５‐（ジフルオロメチル）］‐１，２，４‐オキ サジアゾリル］‐２‐（Ｓ）‐ベンジルオキシカルボニルアミノ‐３‐メチル‐ ブタン‐１‐オールを使用し実施例１に記載したのと実質的に同じ手順に従って 、製造された；重油状物（収率８１．８％）。 ｆ．（ベンジルオキシカルボニル）‐Ｌ‐バリル‐Ｎ‐［１‐［（３‐［５‐（ ジフルオロメチル）‐１，２，４‐オキサジアゾリル］ヒドロキシメチル］‐２ ‐（Ｓ）‐メチルプロピル］‐Ｌ‐プロリンアミド この化合物は、１‐［３‐［５‐（ジフルオロメチル）］‐１，２，４‐オキ サジアゾリル］‐２‐（Ｓ）‐アミノ‐３‐メチル‐ブタン‐１‐オールの塩酸 塩を使用し実施例１に記載したのと同様のカップリング手順によって（ベンジル オキシカルボニル）‐Ｌ‐バリル‐Ｎ‐［１‐［（３‐［５‐（ジフルオロメチ ル）‐１，２，４‐オキサジアゾリル］ヒドロキシメチル］‐２‐（Ｓ）‐メチ ルプロピル］‐Ｌ‐プロリンアミドを白色固体（収率４７．１％）として生じる ように、製造された;Ｒf＝０．２７、６５％酢酸エチル：ヘキサン。 実施例VII （ベンジルオキシカルボニル）‐Ｌ‐バリル‐Ｎ‐［１‐［（３‐［５‐（ベン ジル）‐１，２，４‐オキサジアゾリル］カルボニル］‐２‐（Ｓ）‐メチルプ ロピル］‐Ｌ‐プロリンアミド この化合物は、実施例Ｉに記載したのと同様の酸化手順を使用して、しかし、 アルコールには（ベンジルオキシカルボニル）‐Ｌ‐バリル‐Ｎ‐［１‐［（３ ‐［５‐（ベンジル）‐１，２，４‐オキサジアゾリル］ヒドロキシメチル］‐ ２‐（Ｓ）‐メチルプロピル］‐Ｌ‐プロリンアミドを使用して、製造された； Ｒf＝０．３０（シリカゲル、３：２の酢酸エチル：ヘキサン）。この物質はカ ラムクロマトグラフィーによってシリカゲル上（３：２の酢酸エチル：ヘキサン ）で精製して白色固体を生じた（収率５９．７％）。 中間体、（ベンジルオキシカルボニル）‐Ｌ‐バリル‐Ｎ‐［１‐［（３‐［ ５‐（ベンジル）‐１，２，４‐オキサジアゾリル］ヒドロキシメチル］‐２‐ （Ｓ）‐メチルプロピル］‐Ｌ‐プロリンアミドは、次のように製造された： ａ．１‐［３‐［５‐（ベンジル）］‐１，２，４‐オキサジアゾリル］‐１‐ アセトキシ‐２‐（Ｓ）‐ベンジルオキシカルボニルアミノ‐３‐メチル‐ブタ ン この化合物は、無水フェニル酢酸を使用したこと以外は実施例IVに報告したの と同様の環化手順を使用して、製造された；この油状物は更に精製すること無く 使用された；ＴＬＣ Ｒf＝０．７７、シリカゲル、３：２（酢酸エチル：ヘキ サン）。 ｂ．１‐［３‐［５‐（ベンジル）］‐１，２，４‐オキサジアゾリル］‐２‐ （Ｓ）‐ベンジルオキシカルボニルアミノ‐３‐メチル‐ブタン‐１‐オール この化合物は、実施例１における加水分解条件を使用して、しかし中間体１‐ ［３‐［５‐（ベンジル）］‐１，２，４‐オキサジアゾリル］‐１‐アセトキ シ‐２‐（Ｓ）‐ベンジルオキシカルボニルアミノ‐３‐メチル‐ブタンを用い て、製造された；油状物（収率４７．０％）；ＴＬＣ Ｒf＝０．４７、シリカ ゲル、１：１（酢酸エチル：ヘキサン）。 ｃ．１‐［３‐［５‐（ベンジル）］‐１，２，４‐オキサジアゾリル］‐２‐ （Ｓ）‐アミノ‐３‐メチル‐ブタン‐１‐オール塩酸塩 この化合物は、１‐［３‐［５‐（ベンジル）］‐１，２，４‐オキサジアゾ リル］‐２‐（Ｓ）‐ベンジルオキシカルボニルアミノ‐３‐メチル‐ブタン‐ １‐オールを使用し実施例Ｉに記載したのと実質的に同じ手順に従って、製造さ れた；重油状物（収率７４．９％）。 ｆ．（ベンジルオキシカルボニル）‐Ｌ‐バリル‐Ｎ‐［１‐［（３‐［５‐（ ベンジル）‐１，２，４‐オキサジアゾリル］ヒドロキシメチル］‐２‐（Ｓ） ‐メチルプロピル］‐Ｌ‐プロリンアミド この化合物は、１‐［３‐［５‐（ベンジル）］‐１，２，４‐オキサジアゾ リル］‐２‐（Ｓ）‐アミノ‐３‐メチル‐ブタン‐１‐オールの塩酸塩を使用 し実施例１に記載したのと同様のカップリング手順によって（ベンジルオキシカ ルボニル）‐Ｌ‐バリル‐Ｎ‐［１‐［（３‐［５‐（ベンジル）‐１，２，４ ‐オキサジアゾリル］ヒドロキシメチル］‐２‐（Ｓ）‐メチルプロピル］‐Ｌ ‐プロリンアミドを白色固体（収率７４．７％）として生じるように、製造され た；ＴＬＣ Ｒf＝０．１０、シリカゲル、３：２（酢酸エチル：ヘキサン）。 実施例VIII （ベンジルオキシカルボニル）‐Ｌ‐バリル‐Ｎ‐［１‐［（３‐［５‐（メト キシベンジル）‐１，２，４‐オキサジアゾリル］カルボニル］‐２‐（Ｓ）‐ メチルプロピル］‐Ｌ‐プロリンアミド この化合物は、実施例Ｉに記載したのと同様の酸化手順を使用して、しかし、 アルコールには（ベンジルオキシカルボニル）‐Ｌ‐バリル‐Ｎ‐［１‐［（３ ‐［５‐（メトキシベンジル）‐１，２，４‐オキサジアゾリル］ヒドロキシメ チル］‐２‐（Ｓ）‐メチルプロピル］‐Ｌ‐プロリンアミドを使用して、製造 された；Ｒf＝０．６０（シリカゲル、４：１の酢酸エチル：ヘキサン）。分析 試料はＲＰ‐ＨＰＬＣ（イソクラチック、ＣＨ3ＣＮ：Ｈ2Ｏ（６０：４０））か ら白色固体として得られた。 中間体、（ベンジルオキシカルボニル）‐Ｌ‐バリル‐Ｎ‐［１‐［（３‐［ ５‐（３‐メトキシベンジル）‐１，２，４‐オキサジアゾリル］ヒドロキシメ チル］‐２‐（Ｓ）‐メチルプロピル］‐Ｌ‐プロリンアミドは、次のように製 造された： ａ．３‐メトキシフェニルアセチルクロリド この酸塩化物は実施例Ｉにおける酸塩化物と同様の方法で製造され、そして更 に精製することなく使用された。 ｂ．１‐［（Ｎ‐ヒドロキシ）カルボキシイミド‐Ｎ‐（３‐メトキシベンジル ）アミド］‐１‐アセトキシ‐２‐（Ｓ）‐ベンジルオキシカルボニルアミノ‐ ３‐メチル‐ブタン この化合物は、実施例１に記載したのと実質的に同じ手順に従って、しかし、 酸塩化物として３‐メトキシフェニルアセチルクロリドを使用して、製造された ； ６５．３％、オフホワイト固体。 ｃ．１‐［３‐［５‐（３‐メトキシベンジル）］‐１，２，４‐オキサジアゾ ル］‐１‐アセトキシ‐２‐（Ｓ）‐ベンジルオキシカルボニルアミノ‐３‐メ チル‐ブタン この化合物は、１‐［（Ｎ‐ヒドロキシ）カルボキシイミド‐Ｎ‐（３‐メト キシベンジル）アミド］‐１‐アセトキシ‐２‐（Ｓ）‐ベンジルオキシカルボ ニルアミノ‐３‐メチル‐ブタンを使用し実施例１に記載の環化手順によって同 じように製造された；油状物（収率７７．２％）。 ｄ．１‐［３‐［５‐（３‐メトキシベンジル）］‐１，２，４‐オキサジアゾ リル］‐２‐（Ｓ）‐ベンジルオキシカルボニルアミノ‐３‐メチル‐ブタン‐ １‐オール この化合物は、実施例１における加水分解条件を使用し、しかし中間体１‐［ ３‐［５‐（３‐メトキシベンジル）］‐１，２，４‐オキサジアゾリル］‐１ ‐アセトキシ‐２‐（Ｓ）‐ベンジルオキシカルボニルアミノ‐３‐メチル‐ブ タンを用いて、製造された；油状物（収率８３．６％）。 ｅ．１‐［３‐［５‐（３‐メトキシベンジル）］‐１，２，４‐オキサジアゾ リル］‐２‐（Ｓ）‐アミノ‐３‐メチル‐ブタン‐１‐オール塩酸塩 この化合物は、１‐［３‐［５‐（３‐メトキシベンジル）］‐１，２，４‐ オキサジアゾリル］‐２‐（Ｓ）‐ベンジルオキシカルボニルアミノ‐３‐メチ ル‐ブタン‐１‐オールを使用し実施例Ｉに記載したのと実質的に同じ手順に従 って、製造された；油状物（収率９０．７％）。 ｆ．（ベンジルオキシカルボニル）‐Ｌ‐バリル‐Ｎ‐［１‐［（３‐［５‐（ ３‐メトキシベンジル）‐１，２，４‐オキサジアゾリル］ヒドロキシメチル］ ‐２‐（Ｓ）‐メチルプロピル］‐Ｌ‐プロリンアミド この化合物は、１‐［３‐［５‐（３‐メトキシベンジル）］‐１，２，４‐ オキサジアゾリル］‐２‐（Ｓ）‐アミノ‐３‐メチル‐ブタン‐１‐オールの 塩酸塩を使用し実施例１に記載したのと同様のカップリング手順によって（ベン ジルオキシカルボニル）‐Ｌ‐バリル‐Ｎ‐［１‐［（３‐［５‐（３‐フェニ ルエチル）‐１，２，４‐オキサジアゾリル］ヒドロキシメチル］‐２‐（Ｓ） ‐メチルプロピル］‐Ｌ‐プロリンアミドを白色固体（収率５０．８％）として 生じるように、製造された。 実施例IX （ベンジルオキシカルボニル）‐Ｌ‐バリル‐Ｎ‐［１‐［（３‐［５‐（２， ６‐ジフルオロベンジル）‐１，２，４‐オキサジアゾリル］カルボニル］‐２ ‐（Ｓ）‐メチルプロピル］‐Ｌ‐プロリンアミド この化合物は、実施例Ｉに記載したのと同様の酸化手順を使用して、しかし、 アルコールには（ベンジルオキシカルボニル）‐Ｌ‐バリル‐Ｎ‐［１‐［（３ ‐［５‐（２，６‐ジフルオロベンジル）‐１，２，４‐オキサジアゾリル］ヒ ドロキシメチル］‐２‐（Ｓ）‐メチルプロピル］‐Ｌ‐プロリンアミドを使用 して、製造された;Ｒf＝０．２４（シリカゲル、１：１の酢酸エチル：ヘキサン ）。この物質はシリカゲルクロマトグラフィーによってシリカゲル上（１：１の 酢酸エチル：ヘキサン）で精製されて白色固体を生じた；４９．２％収率。 中間体、（ベンジルオキシカルボニル）‐Ｌ‐バリル‐Ｎ‐［１‐［（３‐［ ５‐（２，６‐ジフルオロベンジル）‐１，２，４‐オキサジアゾリル］ヒドロ キシメチル］‐２‐（Ｓ）‐メチルプロピル］‐Ｌ‐プロリンアミドは、次のよ うに製造された： ａ．１‐［３‐［５‐（２，６‐ジフルオロベンジル）］‐１，２，４‐オキサ ジアゾリル］‐１‐アセトキシ‐２‐（Ｓ）‐ベンジルオキシカルボニルアミノ ‐３‐メチル‐ブタン この化合物は、無水２，６‐ジフルオロフェニル酢酸を使用したこと以外は実 施例IVに報告したのと同様の環化手順を使用して、製造された；黄色の油状物； ＴＬＣ Ｒf＝０．５８、シリカゲル、１：１（酢酸エチル：ヘキサン）。 ｂ．１‐［３‐［５‐（２，６‐ジフルオロベンジル）］‐１，２，４‐オキサ ジアゾリル］‐２‐（Ｓ）‐ベンジルオキシカルボニルアミノ‐３‐メチル‐ブ タン‐１‐オール この化合物は、実施例Ｉにおける加水分解条件を使用して、しかし、中間体１ ‐［３‐［５‐（２，６‐ジフルオロベンジル）］‐１，２，４‐オキサジアゾ リル］‐１‐アセトキシ‐２‐（Ｓ）‐ベンジルオキシカルボニルアミノ‐３‐ メチル‐ブタンを使用して、製造された;油状物（収率４９．８％）；ＴＬＣＲf ＝０．４７、シリカゲル、１：１（酢酸エチル：ヘキサン）。 ｃ．１‐［３‐［５‐（２，６‐ジフルオロベンジル）］‐１，２，４‐オキサ ジアゾリル］‐２‐（Ｓ）‐アミノ‐３‐メチル‐ブタン‐オール塩酸塩 この化合物は、１‐［３‐［５‐（２，６‐ジフルオロベンジル）］‐１，２ ，４‐オキサジアゾリル］‐２‐（Ｓ）‐ベンジルオキシカルボニルアミノ‐３ ‐メチル‐ブタン‐１‐オールを使用し実施例１に記載したのと実質的に同じ手 順に従って、製造された；重油状物（収率９０．５％）。 ｄ．（ベンジルオキシカルボニル）‐Ｌ‐バリル‐Ｎ‐［１‐［（３‐［５‐（ ２，６‐ジフルオロベンジル）‐１，２，４‐オキサジアゾリル］ヒドロキシメ チル］‐２‐（Ｓ）‐メチルプロピル］‐Ｌ‐プロリンアミド この化合物は、１‐［３‐［５‐（２，６‐ジフルオロベンジル）］‐１，２ ，４‐オキサジアゾリル］‐２‐（Ｓ）‐アミノ‐３‐メチル‐ブタン‐１‐オ ールの塩酸塩を使用し実施例１に記載したのと同様のカップリング手順によって （ベンジルオキシカルボニル）‐Ｌ‐バリル‐Ｎ‐［１‐［（３‐［５‐（２， ６‐ジフルオロベンジル）‐１，２，４‐オキサジアゾリル］ヒドロキシメチル ］‐２‐（Ｓ）‐メチルプロピル］‐Ｌ‐プロリンアミドを白色固体（收率６９ ．４％）として生じるように、製造された；ＴＬＣ Ｒf＝０．１７、シリカゲ ル、３：２（酢酸エチル：ヘキサン）。 実施例Ｘ （ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｎ−〔１−〔（３−〔５−（ト ランス−スチリル）−１，２，４−オキサジアゾリル〕カルボニル〕−２−（Ｓ ）−メチルプロピル〕−Ｌ−プロリンアミド （ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｎ−〔１−〔（３−〔５−（ト ランス−スチリル）−１，２，４−オキサジアゾリル〕ヒドロキシメチル〕−２ −（Ｓ）−メチルプロピル〕−Ｌ−プロリンアミドを使用することを除いては、 実施例Ｉ記載と同様の酸化手段を用いて本化合物を調製した；ＴＬＣ Ｒf＝０ ．２５、（１：１、酢酸エチル：ヘキサン）。本物質をシリカゲル上でカラムク ロマトグラフ（１：１、酢酸エチル：ヘキサン）により精製し白色固体を得た。 中間体（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｎ−〔１−〔（３−〔５ −（トランス−スチリル）−１，２，４−オキサジアゾリル〕ヒドロキシメチル 〕−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕−Ｌ−プロリンアミドを以下の如く調製した 。 ａ．１−〔（Ｎ−ヒドロキシ）カルボキシイミド−Ｎ−（トランス−シンナミル ）アミド〕−１−アセトキシ−２−（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ− ３−メチル−ブタン 酸クロライドとしてトランス−シンナミルクロライドを用いた以外は、実施例 Ｉ記載と実質的に同一の手段によって本化合物を調製した；４８．１％；ＴＬＣ Ｒf＝０．４２および０．３１（ジアステレオマー）、３：２酢酸エチル：ヘキ サン。 ｂ．１−〔３−〔５−（トランス−スチリル）〕−１，２，４−オキサジアゾリ ル〕−１−アセトキシ−２−（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メ チル−ブタン １−〔（Ｎ−ヒドロキシ）カルボキシイミド−Ｎ−（トランス−シンナミル） アミド〕−１−アセトキシ−２−（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３ −メチル−ブタンを用いた以外は、実施例Ｉに報告と同様な環化手法を用いて本 化合物を調製した；粘性油（收率７７．３％）、ＴＬＣ Ｒf＝０．７４および ０．６８（ジアステレオマー）、シリカゲル、３：２（酢酸エチル：ヘキサン） 。 ｃ．１−〔３−〔５−（トランス−スチリル）〕−１，２，４−オキサジアゾリ ル〕−２−（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブタン−１ −オール 中間体１−〔３−〔５−（トランス−スチリル）〕−１，２，４−オキサジア ゾリル〕−１−アセトキシ−２−（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３ −メチル−ブタンを用いる以外は、実施例Ｉにおける加水分解条件を用いて本化 合物を調製した；油（收率９２．０％）、ＴＬＣ Ｒf＝０．６１、シリカゲル 、１：１（酢酸エチル：ヘキサン）。 ｄ．１−〔３−〔５−（トランス−スチリル）〕−１，２，４−オキサジアゾリ ル〕−２−（Ｓ）−アミノ−３−メチル−ブタン−１−オール塩酸 １−〔３−〔５−（トランス−スチリル）〕−１，２，４−オキサジアゾリル 〕−２−（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブタン−１− オールを用い実施例Ｉ記載と実質的に同一手段によって本化合物を調製した；黄 色固体（敗率７３．０％）。 ｅ．（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｎ−〔１−〔（３−〔５−（ トランス−スチリル）−１，２，４−オキサジアゾリル〕ヒドロキシメチル〕 −２−（Ｓ）−メチルプロピル〕−Ｌ−プロリンアミド １−〔３−〔５−（トランス−スチリル）〕−１，２，４−オキサジアゾリル 〕−２−（Ｓ）−アミノ−３−メチル−ブタン−１−オールの塩酸塩を用い実施 例Ｉ記載と同様のカップリング手段により本化合物を調製し、（ベンジルオキシ カルボニル）−Ｌ−バリル−Ｎ−〔１−〔（３−〔５−（トランス−スチリル） −１，２，４−オキサジアゾリル〕ヒドロキシメチル〕−２−（Ｓ）−メチルプ ロピル〕−Ｌ−プロリンアミドを白色固体（收率６６．５％）として得た；ＴＬ Ｃ Ｒf＝０．３４および０．２７（ジアステレオマー）、シリカゲル、７：３ （酢酸エチル：ヘキサン）。 実施例ＸＩ （ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｎ−〔１−〔（３−〔５−（ト ランス−４−トリフロロメチルスチリル）−１，２，４−オキサジアゾリル〕カ ルボニル〕−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕−Ｌ−プロリンアミド （ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｎ−〔１−〔（３−〔５−（ト ランス−４−トリフロロメチルスチリル）−１，２，４−オキサジアゾリル〕ヒ ドロキシメチル〕−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕−Ｌ−プロリンアミドを使用 することを除いては、実施例Ｉ記載と同様の酸化手段を用いて本化合物を調製し た；ＴＬＣ Ｒf＝０．４９、（３：２、酢酸エチル：ヘキサン）。本物質をシ リカゲル上でカラムクロマトグラフ（３：２、酢酸エチル：ヘキサン）により精 製し白色固体を得た。 中間体（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｎ−〔１−〔（３−〔５ −（トランス−４−トリフロロメチルスチリル）−１，２，４−オキサジアゾリ ル〕ヒドロキシメチル〕−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕−Ｌ−プロリンアミド を以下の如く調製した。 ａ．１−〔（Ｎ−ヒドロキシ）カーボキシイミド−Ｎ−（トランス−４−トリフ ロロメチルシンナミル）アミド〕−１−アセトキシ−２−（Ｓ）−ベンジルオキ シカルボニルアミノ−３−メチル−ブタン 酸クロライドとしてトランス−４−トリフロロメチルシンナミルクロライドを 用いた以外は、実施例Ｉ記載と実質的に同一の手段によって本化合物を調製した ；７８．６％、ＴＬＣ Ｒf＝０．５８および０．４５（ジアステレオマー）、 ３：２酢酸エチル：ヘキサン。 ｂ．１−〔３−〔５−（トランス−４−トリフロロメチルスチリル）〕−１，２ ，４−オキサジアゾリル〕−１−アセトキシ−２−（Ｓ）−ベンジルオキシカー ボニルアミノ−３−メチル−ブタン １−〔（Ｎ−ヒドロキシ）カルボキシイミド−Ｎ−（トランス−４−トリフロ ロメチルシンナミル）アミド〕−１−アセトキシ−２−（Ｓ）−ベンジルオキシ カルボニルアミノ−３−メチルーブタンを用いた以外は、実施例Ｉに報告と同様 な環化手法を用いて本化合物を調製した；黄色固体（收率７２．６％）、ＴＬＣ Ｒf＝０．９０、シリカゲル、１：１（酢酸エチル：ヘキサン）。 ｃ．１−〔３−〔５−（トランス−４−トリフロロメチルスチリル）〕−１，２ ，４−オキサジアゾリル〕−２−（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３ −メチル−ブタン−１−オール 中間体１−〔３−〔５−（トランス−４−トリフロロメチルスチリル）〕−１ ， ２，４−オキサジアゾリル〕−１−アセトキシ−２−（Ｓ）−ベンジルオキシカ ルボニルアミノ−３−メチル−ブタンを用いる以外は、実施例Ｉにおける加水分 解条件を用いて本化合物を調製した；黄色固体（收率８４．１％）、ＴＬＣ Ｒf ＝０．６２、シリカゲル、１：１（酢酸エチル：ヘキサン）。 ｄ．１−〔３−〔５−（トランス−４−トリフロロメチルスチリル）〕−１，２ ，４−オキサジアゾリル〕−２−（Ｓ）−アミノ−３−メチル−ブタン−１−オ ール塩酸 １−〔３−〔５−（トランス−４−トリフロロメチルスチリル）〕−１，２， ４−オキサジアゾリル〕−２−（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３− メチル−ブタン−１−オールを用い実施例Ｉ記載と実質的に同一手段によって本 化合物を調製した；白色固体（收率６３．２％）。 ｅ．（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｎ−〔１−〔（３−〔５− （トランス−４−トリフロロメチルスチリル）−１，２，４−オキサジアゾリル 〕ヒドロキシメチル〕−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕−Ｌ−プロリンアミド １−〔３−〔５−（トランス−４−トリフロロメチルスチリル）〕−１，２， ４−オキサジアゾリル〕−２−（Ｓ）−アミノ−３−メチル−ブタン−１−オー ルの塩酸塩を用い実施例Ｉ記載と同様のカップリング手段により本化合物を調製 し、（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｎ−〔１−〔（３−〔５−（ トランス−スチリル）−１，２，４−オキサジアゾリル〕ヒドロキシメチル〕− ２−（Ｓ）−メチルプロピル〕−Ｌ−プロリンアミドを黄色固体（收率８７．５ ％）として得た；ＴＬＣ Ｒf＝０．３８および０．２９（ジアステレオマー） 、シリカゲル、７：３（酢酸エチル：ヘキサン）。 実施例ＸII （ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｎ−〔１−〔（３−〔５−（ト ランス−４−メトキシスチリル）−１，２，４−オキサジアゾリル〕カーボニル 〕−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕−Ｌ−プロリンアミド （ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｎ−〔１−〔（３−〔５−（ト ランス−４−メトキシスチリル）−１，２，４−オキサジアゾリル〕ヒドロキシ メチル〕−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕−Ｌ−プロリンアミドを使用すること を除いては、実施例Ｉ記載と同様の酸化手段を用いて本化合物を調製した；ＴＬ Ｃ Ｒf＝０．３８、（３：２、酢酸エチル：ヘキサン）。本物質をシリカゲル 上でカラムクロマトグラフ（３：２、酢酸エチル：ヘキサン）により精製し白色 固体を得た。 中間体（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｎ−〔１−〔（３−〔５ −（トランス−４−メトキシスチリル）−１，２，４−オキサジアゾリル〕ヒド ロキシメチル〕−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕−Ｌ−プロリンアミドを以下の 如く調製した。 ａ．１−〔（Ｎ−ヒドロキシ）カーボキシイミド−Ｎ−（トランス−４−メトキ シシンナミル）アミド〕−１−アセトキシ−２−ベンジルオキシカルボニルアミ ノ−３−メチル−ブタン 酸クロライドとしてトランス−４−メトキシシンナミルクロライドを用いた以 外は、実施例Ｉ記載と実質的に同一の手段によって本化合物を調製した；５７． ５％；ＴＬＣ Ｒf＝０．４７および０．３６（ジアステレオマー）、３：２酢 酸エチル：ヘキサン。 ｂ．１−〔３−〔５−（トランス−４−メトキシスチリル）〕−１，２，４−オ キサジアゾリル〕−１−アセトキシ−２−（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルア ミノ−３−メチル−ブタン １−〔（Ｎ−ヒドロキシ）カルボキシイミド−Ｎ−（トランス−４−メトキシ シンナミル）アミド〕−１−アセトキシ−２−（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニ ルアミノ−３−メチル−ブタンを用いた以外は、実施例Ｉに報告と同様な環化手 法を用いて本化合物を調製した；黄色固体（收率５３．４％）、ＴＬＣ Ｒf＝ ０．７４および０．６８（ジアステレオマー）、シリカゲル、１：１（酢酸エチ ル：ヘキサン）。 ｃ．１−〔３−〔５−（トランス−４−メトキシスチリル）〕−１，２，４−オ キサジアゾリル〕−２−（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチル −ブタン−１−オール 中間体１−〔３−〔５−（トランス−４−メトキシスチリル）〕−１，２，４ −オキサジアゾリル〕−１−アセトキシ−２−（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニ ルアミノ−３−メチル−ブタンを用いる以外は、実施例Ｉにおける加水分解条件 を用いて本化合物を調製した；（收率８５．２％）、ＴＬＣ Ｒf＝０．６１、 シリカゲル、３：２（酢酸エチル：ヘキサン）。 ｄ．１−〔３−〔５−（トランス−４−メトキシスチリル）〕−１，２，４−オ キサジアゾリル〕−２−（Ｓ）−アミノ−３−メチル−ブタン−１−オール塩酸 １−〔３−〔５−（トランス−４−メトキシスチリル）〕−１，２，４−オキ サジアゾリル〕−２−（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチル− ブタン−１−オールを用い実施例Ｉ記載と実質的に同一手段によって本化合物を 調製した；（收率９３．２％）。 ｅ．（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｎ−〔１−〔（３−〔５−（ トランス−４−メトキシスチリル）−１，２，４−オキサジアゾリル〕ヒドロキ シメチル〕−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕−Ｌ−プロリンアミド １−〔３−〔５−（トランス−４−メトキシスチリル）〕−１，２，４−オキ サジアゾリル〕−２−（Ｓ）−アミノ−３−メチル−ブタン−１−オールの塩酸 塩を用い実施例Ｉ記載と同様のカップリング手段により本化合物を調製し、（ベ ンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｎ−〔１−〔（３−〔５−（トランス −メトキシスチリル）−１，２，４−オキサジアゾリル〕ヒドロキシメチル〕− ２−メチルプロピル〕−Ｌ−プロリンアミドを黄色固体（收率８７．５％）とし て得た；ＴＬＣ Ｒf＝０．２５、シリカゲル、７：３（酢酸エチル：ヘキサン ）。 実施例ＸIII （ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｎ−〔１−〔（３−〔５−（３ −チエニルメチル）−１，２，４−オキサジアゾリル〕カルボニル〕−２−（Ｓ ）−メチルプロピル〕−Ｌ−プロリンアミド アルコールとして（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｎ−〔１−〔 （３−〔５−（３−チエニルメチル）−１，２，４−オキサジアゾリル〕ヒドロ キシメチル〕−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕−Ｌ−プロリンアミドを使用する ことを除いては、実施例Ｉ記載と同様の酸化手段を用いて本化合物を調製した。 本物質をシリカゲル上でカラムクロマトグラフ（３：２、酢酸エチル：ヘキサン ）により精製した；本物質を逆相高速液クロ、アイソクラテック、アセトニトリ ル：水（６０：４０）を用い一層精製し、凍結乾燥後に白色固体として表記化合 物を得た；ＴＬＣ Ｒf＝０．５１、７：３、酢酸エチル：ヘキサン。 中間体（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｎ−〔１−〔（３−〔５ −（３−チエニルメチル）−１，２，４−オキサジアゾリル〕ヒドロキシメチル 〕−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕−Ｌ−プロリンアミドを以下の如く調製した 。 ａ．１−〔（Ｎ−ヒドロキシ）カルボキシイミド−Ｎ−（３−チエニルアセチル ）アミド〕−１−アセトキシ−２−（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ− ３−メチル−ブタン 酸クロライドとして３−チエニルアセチルクロライドを用いた以外は、実施例 Ｉ記載と同様な方法で本化合物を調製した；淡黄色固体（收率８１．０％）；Ｔ ＬＣ Ｒf＝０．４９および０．３８（ジアステレオマー）、シリカゲル、３： ２（酢酸エチル：ヘキサン）。 ｂ．１−〔３−〔５−（３−チエニルメチル）〕−１，２，４−オキサジアゾリ ル〕−１−アセトキシ−２−（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メ チル−ブタン １−〔（Ｎ−ヒドロキシ）カルボキシイミド−Ｎ−（３−チエニルアセチル） アミド〕−１−アセトキシ−２−（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３ −メチル−ブタンを用いた以外は、実施例Ｉに報告と同様な環化手法を用いて本 化合物を調製した；茶色油（收率８７．３％）、ＴＬＣ Ｒf＝０．７５、シリ カゲル、３：２（酢酸エチル：ヘキサン）。 ｃ．１−〔３−〔５−（３−チエニルメチル）〕−１，２，４−オキサジアゾリ ル〕−２−（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブタン−１ −オール 中間体１−〔３−〔５−（３−チエニルメチル）〕−１，２，４−オキサジア ゾリル〕−１−アセトキシ−２−（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３ −メチル−ブタンを用いる以外は、実施例Ｉにおける加水分解条件を用いて本化 合物を調製した；油（收率８４．７％）、ＴＬＣ Ｒf＝０．５１、シリカゲル 、 ３：２（酢酸エチル：ヘキサン）。 ｄ．１−〔３−〔５−（３−チエニルメチル）〕−１，２，４−オキサジアゾリ ル〕−２−（Ｓ）−アミノ−３−メチル−ブタン−１−オール塩酸 １−〔３−〔５−（３−チエニルメチル）〕−１，２，４−オキサジアゾリル 〕−２−（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブタン−１− オールを用い実施例Ｉ記載と実質的に同一手段によって本化合物を調製した；重 質油（收率９５．８％）。 ｆ．（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｎ−〔１−〔（３−〔５−（ ３−チエニルメチル）−１，２，４−オキサジアゾリル〕ヒドロキシメチル〕− ２−（Ｓ）−メチルプロピル〕−Ｌ−プロリンアミド １−〔３−〔５−（３−チエニルメチル）〕−１，２，４−オキサジアゾリル 〕−２−（Ｓ）−アミノ−３−メチル−ブタン−１−オールの塩酸塩を用い実施 例Ｉ記載と同様のカップリング手段により本化合物を調製し、（ベンジルオキシ カルボニル）−Ｌ−バリル−Ｎ−〔１−〔（３−〔５−（３−チエニルメチル） −１，２，４−オキサジアゾリル〕ヒドロキシメチル〕−２−（Ｓ）−メチルプ ロ ピル〕−Ｌ−プロリンアミドを固体（收率５４．５％）として得た；ＴＬＣ Ｒf ＝０．０６、シリカゲル、７：３（酢酸エチル：ヘキサン） 実施例ＸIV （ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｎ−〔１−〔（３−〔５−（４ −メトキシベンジル）−１，２，４−オキサジアゾリル〕カルボニル〕−２−（ Ｓ）−メチルプロピル〕−Ｌ−プロリンアミド アルコールとして（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｎ−〔１−〔 （３−〔５−（４−メトキシベンジル）−１，２，４−オキサジアゾリル〕ヒド ロキシメチル〕−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕−Ｌ−プロリンアミドを使用す ることを除いては、実施例Ｉ記載と同様の酸化手段を用いて本化合物を調製した 。本物質をはじめにカラムクロマトグラフ（シリカゲル、３：２酢酸エチル：ヘ キサン）により精製し、逆相高速液クロ（アイソクラテック、アセトニトリル： 水６０：４０）を用い一層精製し白色固体として製品分析試料を得た；Ｒf＝０ ．３６（シリカゲル、３：２、酢酸エチル：ヘキサン）。 中間体（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｎ−〔１−〔（３−〔５ −（４−メトキシベンジル）−１，２，４−オキサジアゾリル〕ヒドロキシメチ ル〕−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕−Ｌ−プロリンアミドを以下の如く調製し た。 ａ．４−メトキシフェニルアセチルクロライド 実施例Ｉの酸クロライドに対すると同様な方法で本酸クロライドを調製し、そ して一層の精製をせずに使用した。 ｂ．１−〔（Ｎ−ヒドロキシ）カルボキシイミド−Ｎ−（４−メトキシベンジル ）アミド〕−１−アセトキシ−２−（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ− ３−メチル−ブタン 酸クロライドとして４−メトキシフェニルアセチルクロライドを用いた以外は 、 実施例Ｉ記載と実質的に同一の方法で本化合物を調製した；３９．１％、灰白色 固体；ＴＬＣ Ｒf＝０．５１および０．４３（ジアステレオマー）、シリカゲ ル、７：３（酢酸エチル：ヘキサン）。 ｃ．１−〔３−〔５−（４−メトキシベンジル）〕−１，２，４−オキサジアゾ リル〕−１−アセトキシ−２−（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３− メチル−ブタン １−〔（Ｎ−ヒドロキシ）カルボキシイミド−Ｎ−（４−メトキシベンジル） アミド〕−１−アセトキシ−２−（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３ −メチル−ブタンを用い、実施例Ｉ記載の環化手法により同様な方法で本化合物 を調製した；油（收率７７．２％）、ＴＬＣ Ｒf＝０．７６、シリカゲル、３ ：２（酢酸エチル：ヘキサン）。 ｄ．１−〔３−〔５−（４−メトキシベンジル）〕−１，２，４−オキサジアゾ リル〕−２−（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブタン− １−オール 中間体１−〔３−〔５−（４−メトキシベンジル）〕−１，２，４−オキサジ アゾリル〕−１−アセトキシ−２−（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ− ３−メチル−ブタンを用いる以外は、実施例Ｉにおける加水分解条件を用いて本 化合物を調製した；油（收率９０．５％）、ＴＬＣ Ｒf＝０．５８、シリカゲ ル、３：２（酢酸エチル：ヘキサン）。 ｅ．１−〔３−〔５−（４−メトキシベンジル）〕−１，２，４−オキサジアゾ リル〕−２−（Ｓ）−アミノ−３−メチル−ブタン−１−オール塩酸 １−〔３−〔５−（４−メトキシベンジル）〕−１，２，４−オキサジアゾリ ル〕−２−（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブタン−１ −オールを用い実施例Ｉ記載と実質的に同一手段によって本化合物を調製した； 重質油（收率６６．９％）。 ｆ．（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｎ−〔１−〔（３−〔５−（ ４−メトキシベンジル）−１，２，４−オキサジアゾリル〕ヒドロキシメチル〕 −２−（Ｓ）−メチルプロピル〕−Ｌ−プロリンアミド １−〔３−〔５−（４−メトキシベンジル）〕−１，２，４−オキサジアゾリ ル〕−２−（Ｓ）−アミノ−３−メチル−ブタン−１−オールの塩酸塩を用い実 施例Ｉ記載と同様のカップリング手段により本化合物を調製し、（ベンジルオキ シカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｎ−〔１−〔（３−〔５−（４−メトキシベンジ ル）−１，２，４−オキサジアゾリル〕ヒドロキシメチル〕−２−（Ｓ）−メチ ルプロピル〕−Ｌ−プロリンアミドを白色固体（收率５０．８％）として得た； ＴＬＣ Ｒf＝０．３５、シリカゲル、４：１（酢酸エチル：ヘキサン）。 実施例ＸＶ （ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｎ−〔１−〔（３−〔５−（フ ェニル）−１，２，４−オキサジアゾリル〕カルボニル〕−２−（Ｓ）−メチル プロピル〕−Ｌ−プロリンアミド アルコールとして（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｎ−〔１−〔 （３−〔５−（フェニル）−１，２，４−オキサジアゾリル〕ヒドロキシメチル 〕−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕−Ｌ−プロリンアミドを使用することを除い ては、実施例Ｉ記載と同様の酸化手段を用いて本化合物を調製した。カラムクロ マトグラフ（シリカゲル、１：１〜７：３酢酸エチル：ヘキサン）を用い精製を 行い、続いて逆相高速液クロ、アイソクラテック、アセトニトリル：水（６０： ４０）により精製して、凍結乾燥後に白色固体として分析試料を得た；ＴＬＣ Ｒf＝０．４２、酢酸エチル：ヘキサン（７：３）。 中間体（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｎ−〔１−〔（３−〔５ −（フェニル）−１，２，４−オキサジアゾリル〕ヒドロキシメチル〕−２−（ Ｓ）−メチルプロピル〕−Ｌ−プロリンアミドを以下の如く調製した。 ａ．１−〔３−〔５−（フェニル）〕〜１，２，４−オキサジアゾリル〕−１− アセトキシ−２−（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブタ ン 無水安息香酸を用いた以外は、実施例IVと同様な方法で本化合物を調製した； 收率（７５．６％）の粘性油状製品。 ｂ．１−〔３−〔５−（フェニル）〕−１，２，４−オキサジアゾリル〕−２− （Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブタン−１−オール 中間体１−〔３−〔５−（フェニル）〕−１，２，４−オキサジアゾリル〕− １−アセトキシ−２−（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチル− ブタンを用いる以外は、実施例Ｉにおける加水分解条件を用いて本化合物を調製 した；油（收率５３．３％）、ＴＬＣ Ｒf＝０．４７および０．３３（ジアス テレオマー）、酢酸エチル：ヘキサン（１：１）。 ｃ．１−〔３−〔５−（フェニル）〕−１，２，４−オキサジアゾリル〕−２− （Ｓ）−アミノ−３−メチル−ブタン−１−オール塩酸 １−〔３−〔５−（フェニル）〕−１，２，４−オキサジアゾリル〕−２−（ Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブタン−１−オールを用 い実施例Ｉ記載と実質的に同一手段によって本化合物を調製した；重質油（收率 ５４．７％）。 ｄ．（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｎ−〔１−〔（３−〔５−（ フェニル）−１，２，４−オキサジアゾリル〕ヒドロキシメチル〕−２−（Ｓ） −メチルプロピル〕−Ｌ−プロリンアミド １−〔３−〔５−（フェニル）〕−１，２，４−オキサジアゾリル〕−２−（ Ｓ）−アミノ−３−メチル−ブタン−１−オールの塩酸塩を用い実施例Ｉ記載と 同様のカップリング手段により本化合物を調製し、（ベンジルオキシカルボニル ）−Ｌ−バリル−Ｎ−〔１−〔（３−〔５−（フェニル）−１，２，４−オキサ ジアゾリル〕ヒドロキシメチル〕−２−メチルプロピル〕−Ｌ−プロリンアミド を白色固体（收率７７．２％）として得た；Ｒf＝０．４１、４：１（酢酸エチ ル：ヘキサン）。 実施例ＸVI （ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｎ−〔１−〔（３−〔５−（３ −フェニルプロピル）−１，２，４−オキサジアゾリル〕カルボニル〕−２−（ Ｓ）−メチルプロピル〕−Ｌ−プロリンアミド アルコールとして（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｎ−〔１−〔 （３−〔５−（３−フェニルプロピル）−１，２，４−オキサジアゾリル〕ヒド ロキシメチル〕−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕−Ｌ−プロリンアミドを使用す ることを除いては、実施例Ｉ記載と同様の酸化手段を用いて本化合物を調製し た；逆相高速液クロ（アイソクラテック、アセトニトリル：水、６０：４０）か ら分析試料を白色固体として得た：ＴＬＣ Ｒf＝０．２９、３：２（酢酸エチ ル：ヘキサン）。 中間体（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｎ−〔１−〔（３−〔５ −（３−フェニルプロピル）−１，２，４−オキサジアゾリル〕ヒドロキシメチ ル〕−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕−Ｌ−プロリンアミドを以下の如く調製し た。 ａ．４−フェニルブチリルクロライド ４−フェニル酪酸を用いた以外は、実施例II記載と同様な方法で酸クロライド を調製し、本物質を一層の精製を行わずに使用した。 ｂ．１−〔（Ｎ−ヒドロキシ）カーボキシイミド−Ｎ−（４−フェニルブチリル ）アミド〕−１−アセトキシ−２−（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ− ３−メチル−ブタン 酸クロライドとして４−フェニルブチリルクロライドを用いた以外は、実施例 Ｉ記載と実質的に同一の方法に従い本化合物を調製した；３４．１％、白色固体 、ＴＬＣ Ｒf＝０．４１および０．３３（ジアステレオマー）、１：１（酢酸 エチル：ヘキサン）。 ｃ．１−〔３−〔５−（３−フェニルプロピル）〕−１，２，４−オキサジアゾ リル〕−１−アセトキシ−２−（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３− メチル−ブタン １−〔（Ｎ−ヒドロキシ）カルボキシイミド−Ｎ−（３−フェニルプロピオニ ル）アミド〕−１−アセトキシ−２−（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ −３−メチル−ブタンを用い、実施例Ｉ記載の如き環化手法により本化合物を調 製した；油（收率８５．７％）、ＴＬＣ Ｒf＝０．６３および０．６０（ジア ステレオマー）、１：１（酢酸エチル：ヘキサン）。 ｄ．１−〔３−〔５−（３−フェニルプロピル）〕−１，２，４−オキサジアゾ リル〕−２−（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブタン− １−オール １−〔３−〔５−（３−フェニルプロピル）〕−１，２，４−オキサジアゾリ ル〕−１−アセトキシ−２−（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メ チル−ブタンを用い、実施例Ｉにおける加水分解条件を用いて本化合物を調製し た；油（收率７６．７％）、ＴＬＣ Ｒf＝０．４４、１：１（酢酸エチル：ヘ キサン）。 ｅ．１−〔３−〔５−（３−フェニルプロピル）〕−１，２，４−オキサジアゾ リル〕−２−（Ｓ）−アミノ−３−メチル−ブタン−１−オール塩酸 １−〔３−〔５−（３−フェニルプロピル）〕−１，２，４−オキサジアゾリ ル〕−２−（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブタン−１ −オールを用い実施例Ｉ記載と実質的に同一手段によって本化合物を調製した； 重質油（收率２９．１％）。 ｆ．（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｎ−〔１−〔（３−〔５−（ ３−フェニルプロピル）−１，２，４−オキサジアゾリル〕ヒドロキシメチル〕 −２−（Ｓ）−メチルプロピル〕−Ｌ−プロリンアミド １−〔３−〔５−（３−フェニルプロピル）〕−１，２，４−オキサジアゾリ ル〕−２−（Ｓ）−アミノ−３−メチル−ブタン−１−オールの塩酸塩を用い、 実施例Ｉ記載と同様のカップリング手段により本化合物を調製し、（ベンジルオ キシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｎ−〔１−〔（３−〔５−（３−フェニルプロ ピル）−１，２，４−オキサジアゾリル〕ヒドロキシメチル〕−２−（Ｓ）−メ チルプロピル〕−Ｌ−プロリンアミドを白色多泡固体（收率６０．３％）として 得た。 実施例ＸVII−選択性の検討 前述のように異なる酵素に対するＫi値を測定した。検定緩衝液は、０．１Ｍ のＨＥＰＥＳ、０．１ＭのＮａＣｌ、０．０１ＣａＣｌ、０．００５％のトリト ンＸ−１００、５％のジメチルスルホオキサイド、ＰＨ７．６であった。色原体 基質は、α−キモトリプシン（ウシ科）とブタ膵臓エラスターゼに対しSuc-[Ala -Ala-Pro-Leu]-pNAおよびヒト好中性色素カテプシンＧに対しSuc-[Ala-Ala-Pro- Phe]-pNAであった。 緩衝液：a０．０５Ｍの燐酸ナトリウム、０．１ＭのＮａＣｌ、０．００５％Ｔ ｘ−１００、５％のジメチルスルホオキサイド、ＰＨ７．５；b０．１ＭのＨＥ ＰＥＳ、０．１ＮａＣｌ、０．０１ＭのＣａＣｌ、０．００５％のＴｘ−１００ 、５％のジメチルスルホオキサイド、ＰＨ７．６ 化合物ＣＥ−２０４８の選択性：ブタ膵臓エラスターゼ、ウシα−キモトリプ シンおよびヒトカテプシンＧ（ヒト白血球エラスターゼと比較） 実施例ＸVIII−選択性の検討（ＣＥ−２０３９、ＣＥ−２０４８およびＣＥ−２ ０４９） ヒト血漿中の化合物の安定性を以下のように測定した。ヒト血漿は２名の男性 と２名の女性志願者から入手し、予め冷凍保存した。血漿に０．０２５ｎＭ濃度 になるよう化合物を加えた。試料を３７℃で０、３と６時間培養した。各々の点 で、０．１ＮのＨＣｌを含むアセトニトリルを添加（試料１部に対し溶液３部） して蛋白質を沈殿させた。試料を遠心分離（１４，０００ｒｐｍで１５−２０分 ）した後、０．１％ＴＦＡ中の１８−９０％アセトニトリル傾斜を用いて、逆相 高速液クロで分析（２００μＬ）した。 実施例ＸIX−Ｋi値 ニトロアニリド基質と阻害剤の混合物に酵素を添加した。アミノ分解速度は速 やかに低下し定常状態水準（Ｖs）に達した。基質からニトロアニリンの放出を 、ＨＰ−５４８２ダイオードアレイ分光光度計により４００−４１０ｎｍでモニ ター装置でチェックした。下式を用い非直線回帰分析プログラム（エンツフィッ タ ー、エルセビアー・バイオソフト）により、Ｋi app値を計算した； Ｖs＝Ｖ0／（１＋［Ｉ］／Ｋi app） Ｋi app＝Ｋi（１−［Ｓ］／Ｋm 式中、［Ｉ］と［Ｓ］はそれぞれ阻害剤と基質の濃度であり、Ｖ0とＶsはそれぞ れ阻害剤の不在下、存在下のアミノ分解速度であり、Ｋi appとＫiはそれぞれ見 掛け及び真の阻害定数であり、Ｋmはミカエル定数である。阻害分析は、０．０ ５Ｍの燐酸ナトリウム、０．１ＭのＮａＣｌ、０．００５％のトリトンＸ−１０ ０、５％ジメチルスルホオキサイド、ＰＨ７．６で実施した。色原体基質は、Me OSuc-[Lys(pic)-Ala-Pro-Val]-pNA および MeOSuc-[Ala-Ala-Pro-Val]-pNAであ った。
【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】１９９６年６月２０日 【補正内容】 請求の範囲 １．式 を有する化合物：但し、上記の式において、 Ｚはα−アミノ−カルボニル含有基であって、該カルボニル含有基のカルボニ ル炭素には上記化合物の複素環式環の炭素が直接結合されており； Ｒ1は、それぞれ独立に、線状又は分枝鎖状のアルキル、アルケニル、ハロア ルキル、ハロアルケニル、アルキニル；所望によって、線状若しくは分枝鎖状の 、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、ジアル キルアミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ 、カルボキシル、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、アリールカルボ キサミド、アルキルチオ若しくはハロアルキルチオ基で置換されていてもよいフ ェニル、フェニルアルケニル又はフェニルアルキル；ヘテロアリール基が酸素、 硫黄、及び所望によって、線状若しくは分枝鎖状の、ハロゲン、シアノ、ニトロ 、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、アルキル、アル コキシ、アルケニル、アルキニル、ハロアルコキシ、カルボキシル、カルボアル コキシ、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アルキルチオ若し くはハロアルキルチオ基で置換されていてもよい窒素から独立に選ばれる１個又 は２個のヘテロ原子を含む一環式の５員環又は６員環であるヘテロアリール、ヘ テロアリールアルキル又はヘテロアリールアルケニルから選ばれ；そして Ｘ及びＹは、それぞれ独立に、０、Ｓ又はＮから選ばれ、ここでＮは、所望に よって、線状若しくは分枝鎖状のアルキル、アルケニル、アルキニル；所望によ って、線状若しくは分枝鎖状の、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ア ミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル 、 アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキシル、カルボアルコキシ、アルキルカル ボキサミド、アリールカルボキサミド、アルキルチオ若しくはハロアルキルチオ 基で置換されていてもよいフェニル、フェニルアルケニル又はフェニルアルキル ；ヘテロアリール基が酸素、硫黄、及び所望によって、線状若しくは分枝鎖状の 、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、ジアル キルアミノ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ハロアルコキシ 、カルボキシル、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、アリールカルボ キサミド、ハロアルコキシ、カルボキシル、カルボアルコキシ、アルキルカルボ キサミド、アリールカルボキサミド、アルキルチオ若しくはハロアルキルチオ基 で置換されていてもよい窒素から独立に選ばれる１個又は２個のヘテロ原子を含 む一環式の５員環又は６員環であるヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル又 はヘテロアリールアルキニルにより置換されていてもよく； 但し、Ｘ又はＹの少なくとも一方はＮであり；そして Ｘ及びＹが共にＮである場合、Ｘ又はＹの一方のみが置換される（原請求の範 囲第１項に相当：補正を含む）。 ２．Ｚが であり、 Ｒ3がカルボニル含有部分であり；そして Ｒ2が線状又は分枝鎖状のアルキル、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、 シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、フェニル、又は所望によってハロゲ ン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ハロアルキル、アルキチオ、末端グアニジン 、グアニジン、アルキルグアニジン、ジアルキルグアニジン若しくはアミジンで 置換されていてもよいフェニルアルキルである、 請求の範囲第１項に記載の化合物（原請求の範囲第２項に相当：補正を含む）。 ３．Ｒ3が である、請求の範囲第２項に記載の化合物（原請求の範囲第３項に相当：補正を 含まず）。 ４．Ｒ2が２−プロピル、ベンジル、３−グアニジニル又は４−アミジニルベ ンジルである、請求の範囲第３項に記載の化合物（原請求の範囲第４項に相当： 補正を含まず）。 ５．式 （式中、Ｒ1は所望によって置換されていてもよいフェニルアルキルであり； そしてＲ2は２−プロピルである。） を有する、請求の範囲第４項に記載の化合物（原請求の範囲第５項に相当：補正 を含まず）。 【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】１９９６年１２月５日 【補正内容】 ハロアルケニル、アルキニル、フェニル、フェニルアルケニル、フェニルアルキ ル又はヘテロアリール基である。Ｚは、典型的には、 （式中、Ｒ2は置換又は未置換のアルキル、アルコキシ、アルキチオ、フェニル 又はシクロアルキルであり、そしてＲ3はカルボニル含有部分である。） であるか；又はＺは上記化合物のセリンプロテアーゼ阻害能に影響を及ぼさない 他の任意の同等なカルボニル含有部分である。 本発明は、また、式（Ａ）の化合物を製造するための中間体をも意図するもの であって、その中間体は式（Ｂ）により次のように表される： 但し、上記の式において、Ｔは上記中間体の遊離アミンをプロトン化する強酸で あり、そしてＸ、Ｙ、Ｒ1及びＲ2は前記で定義したとおりである。 アルキニル、フェニル、フェニルアルケニル、フェニルアルキル又はヘテロアリ ール基である。Ｚは、典型的には、 （式中、Ｒ2は置換又は未置換のアルキル、アルコキシ、アルキチオ、フェニル 又はシクロアルキルであり、そしてＲ3はカルボニル含有部分である。） であるか；又はＺは前記化合物のセリンプロテアーゼ阻害能に影響を及ぼさない 他の任意の同等なカルボニル含有部分である。 本発明は、また、式（Ａ）の化合物を製造するための中間体をも意図するもの であって、その中間体は式（Ｂ）により次のように表される： −ＳＯ2− 又は （但し、ＷはＨ又は直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキルである。） を有する基であり； Ｘ3はＡｌａ、ｂＡｌａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、ｂＶａｌ、Ｍｅ ｔ若しくはＮｌｅであるか、又はそのＮ−メチル誘導体若しくは１つの結合であ り；そして Ｘ4はプロリン、イソロイシン、ロイシン、シクロヘキシルアラニン、所望に よって硫黄の所で線状若しくは分枝鎖状のアルキル、アルケニル又はフェニル（ 所望によって、線状若しくは分枝鎖状の、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロアル キル、アミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、アルキル、アルコキシ、ハ ロアルコキシ、カルボキシル、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、ア リールカルボキサミド、アルキルチオ、ハロアルキルチオ基で置換されていても よい）により置換されていてもよいシステイン、フェニルアラニン、インドリン −２−カルボン酸、所望によって、線状若しくは分枝鎖状のアルキル、アルケニ ル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、 アミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、アルコキシル、ハロアルコキシ、 カルボニル、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサ ミド、アルキルチオ又は線状若しくは分枝鎖状のハロアルキルチオ基で置換され ていてもよいテトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸、トリプトファン、バ リン、ノルバリン、ノルロイシン、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、 所望によってアルキルカルボキシ若しくはアリールカルボキシで置換されていて もよいリシン、所望によって窒素の所でアルキル、シクロアルキル、フェニル、 ビシクロアルキル、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル ・アルキル、ビシクロアルキル・アルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオ アルキル、アルキルアミノアルキル、縮合アリール−シクロアルキル・アルキル 、縮合ヘテロアリールシクロアルキル、 Ｐ1残基は主として基質の特異性を定めるから、本発明はＰ1−Ｐn’修飾、具 体的には、１，３，４−オキサジアゾール類、１，２，４−オキサジアゾール類 、１，３，４−チアジアゾール類、１，２，４−チアジアゾール類、１−置換及 び４−置換・１，２，４−トリアゾール類から構成される特定のアルファー置換 ケト−複素環式化合物に関する。そのアルファー置換基とその複素環式化合物上 の置換基を変えることによって、これら化合物の特異性を所望とされるプロテイ ナーゼの方に向けることができる（例えば、エラスターゼについては小さい脂肪 族基）。 各種疾病の治療に対するこれら化合物の効力は、この技術分野で公知の科学的 方法によって確認することができる。下記をＨＮＥ介在状態の例として示す： −急性呼吸窮迫症候群には、ヒトの好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）モデル［Am erican Review of Respiratory Disease、141:227-677（1990）］、又はミニピ ッグのエンドトキシン誘発急性肺損傷モデル（AARD 142:782-788（1990）］によ る方法を用いることができる； −虚血／再潅流では、再潅流損傷のイヌのモデルによる方法［J．Clin. Inves t．81:624-629（1988）］を用いることができる。 本発明は、また、本明細書に示す式を有する化合物を含有する製剤組成物、及 び本発明の製造用中間体を含めてその合成法を提供する。 本発明の化合物は、好ましくは、錠剤、カプセル若しくはエリキシルのような 経口投与用の適当な製剤、又は非経口投与用の滅菌溶液若しくは同懸濁液に処方 することができる。それらはそのような治療を必要としている患者（ヒト又は動 物）に１患者当たり５〜５００ｍｇの用量範囲で一般に数回投与することができ 、従ってそれは５〜２０００ｍｇ／日の総日量となる。この剤量は疾病のひどさ 、患者の体重、その他の因子に依存して変わる。 本発明の化合物は、１０〜５００ｍｇの化合物若しくはその混合物又は生理学 的に許容し得るその塩を生理学的に許容し得るビヒクル、キャリアー、賦形剤、 バインダー、防腐剤、安定剤、フレーバー等と、受け入れられている製剤法で求 められる単位剤形中に配合することにより製剤組成物に処方することができる。 Ｊ3は水素、アルキルアシル、アリールアシル、アリールアルキルアシル、ア ルキル−ＳＯ2−、アリール−ＳＯ2−、アルキルアリール−ＳＯ2−、複素環− ＳＯ2−、アルキル−ＮＨ−ＳＯ2−、アリール−ＮＨ−ＳＯ2−、アルキルアリ ール−ＮＨ−ＳＯ2−又は複素環−ＮＨ−ＳＯ2−から選ばれる。） である、 請求の範囲第２項に記載の化合物（請求の範囲第８項に相当：補正を含まず）。 ９．好中球エラスターゼの阻害を必要としている宿主に有効量の請求の範囲第 ２項に記載の化合物を投与することから成る、好中球エラスターゼの阻害法（請 求の範囲第９項に相当：補正を含まず）。 １０．急性呼吸器疾患の治療を必要としている宿主に有効量の請求の範囲第２ 項に記載の化合物を投与することから成る、急性呼吸器疾患の治療法（請求の範 囲第１０項に相当：補正を含まず）。 １１．心筋虚血−再潅流損傷の治療を必要としている宿主に有効量の請求の範 囲第２項に記載の化合物を投与することから成る、心筋虚血−再潅流損傷の治療 法（請求の範囲第１１項に相当：補正を含まず）。 １２．請求の範囲第１項に記載の化合物と製剤上許容し得るキャリアーとを含 んで成る、製剤組成物（請求の範囲第１２項に相当：補正を含まず）。 １３．ＸがＮであり、そしてＹがＯである、請求の範囲第４項に記載の化合物 （新たに加入）。 １４．Ｒ2が２−プロピルである、請求の範囲第１３項に記載の化合物（新た に加入）。 １５．Ｒ1が所望によって置換されていてもよいベンジルである、請求の範囲 第１４項に記載の化合物（新たに加入）。 １６．Ｒ1がアルキルにより置換されているベンジルである、請求の範囲第１ ５項に記載の化合物（新たに加入）。 １７．Ｒ1がメチルベンジルである、請求の範囲第１６項に記載の化合物（新 たに加入）。 １８．Ｒ1がトリフルオロメチルベンジルである、請求の範囲第１５項に記載 の化合物（新たに加入）。 １９．ベンジルがジアルキルアミノにより置換されている、請求の範囲第１５ 項に記載の化合物（新たに加入）。 ２０．ジアルキルアミノがジメチルアミノである、請求の範囲第１９項に記載 の化合物（新たに加入）。 ２１．Ｒ1がメトキシベンジルである、請求の範囲第１５項に記載の化合物（ 新たに加入）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，Ｕ Ｇ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，Ｂ Ｙ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ， ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式 に従う、セリンプロテアーゼを阻害する能力がある化合物：但し、上記の式にお いて、 Ｚはアミノ−カルボニル含有基であって、そのカルボニル基には上記化合物の 複素環の炭素が直接結合されており； Ｒ1及びＲ4は、それぞれ独立に、線状又は分枝鎖状のアルキル、アルケニル、 ハロアルキル、ハロアルケニル、アルキニル；所望によって、線状若しくは分枝 鎖状の、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、 ジアルキルアミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロアル コキシ、カルボキシル、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、アリール カルボキサミド、アルキルチオ若しくはハロアルキルチオ基で置換されていても よいフェニル、フェニルアルケニル又はフェニルアルキル；ヘテロアリール基が 酸素、硫黄及び窒素から任意の組み合わせで選ばれ、かつ所望によって、線状若 しくは分枝鎖状の、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、アミノ、アミノ アルキル、ジアルキルアミノ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル 、ハロアルコキシ、カルボキシル、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド 、アリールカルボキサミド、アルキルチオ若しくはハロアルキルチオ基で置換さ れていてもよい１個又は２個のヘテロ原子を含む一環式の５員環又は６員環であ るヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル又はヘテロアリールアルケニルから 選ばれ；そして Ｘ及びＹはＯ又はＳである。 ２．Ｚが であり、 Ｒ3がカルボニル含有部分であり；そして Ｒ2が線状又は分枝鎖状のアルキル、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、 シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、フェニル、又は所望によってハロゲ ン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ハロアルキル、アルキチオ、末端グアニジン 、グアニジン、アルキルグアニジン、ジアルキルグアニジン若しくはアミジンで 置換されていてもよいフェニルアルキルである、 請求の範囲第１項に記載のセリンプロテアーゼを阻害する能力がある化合物。 ３．Ｒ3が である、請求の範囲第２項に記載の化合物。 ４．Ｒ2が２−プロピル、ベンジル、３−グアニジニル又は４−アミジニルベ ンジルである、請求の範囲第３項に記載の化合物。 ５．式 （式中、Ｒ1は所望によって置換されていてもよいフェニルアルキルであり；そ してＲ2は２−プロピルである。） を有する、請求の範囲第４項に記載の化合物。 ６．Ｒ1がトリフルオロメチル、メチル、ジフルオロメチル、２，６−ジフル オロベンジル、ベンジル、３−チエニルメチル、スチリル、４−トリフルオロメ チルスチリル、４−メトキシスチリル、４−メトキシベンジル、フェニル、２− フェニルエチル、３−メトキシベンジル、３−フェニルプロピル、３−トリフル オロメチルベンジル、２−メトキシベンジル又は２−トリフルオロメチルフェニ ルクロロメチルである、請求の範囲第４項に記載の化合物。 ７．Ｒ1が３−トリフルオロメチルベンジル又は３−メトキシベンジルである 、請求の範囲第５項に記載の化合物。 ８．Ｒ3が前記化合物の経口投与活性に寄与する部分であり、そして次の： ［式中、 Ｘ1はＮ又はＣＨであり； Ｘ2は次の： （但し、ＷはＨ又は直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキルである。） から選ばれ； Ｘ3はＡｌａ、ｂＡｌａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、ｂＶａｌ、Ｍｅ ｔ若しくはＮｌｅであるか、又はそのＮ−メチル誘導体若しくは１つの結合であ り；そして Ｘ4はプロリン、イソロイシン、ロイシン、シクロヘキシルアラニン、所望に よって硫黄の所で線状若しくは分枝鎖状のアルキル、アルケニル又はフェニル（ 所望によって、線状若しくは分枝鎖状の、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロアル キル、アミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、アルキル、アルコキシ、ハ ロアルコキシ、カルボキシル、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、ア リールカルボキサミド、アルキルチオ、ハロアルキルチオ基で置換されていても よい）により置換されていてもよいシステイン、フェニルアラニン、インドリン −２−カルボン酸、所望によって、線状若しくは分枝鎖状のアルキル、アルケニ ル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、 アミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、アルコキシ、ハロアルコキシ、カ ルボニル、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミ ド、アルキルチオ又は線状若しくは分枝鎖状のハロアルキルチオ基で置換されて いてもよいテトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸、トリプトファン、バリ ン、ノルバリン、ノルロイシン、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、所 望によってアルキルカルボキシ若しくはアリールカルボキシで置換されていても よいリシン、所望によって窒素の所でアルキル、シクロアルキル、フェニル、ビ シクロアルキル、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル・ アルキル、ビシクロアルキル・アルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオア ルキル、アルキルアミノアルキル、縮合アリール−シクロアルキル・アルキル、 縮合ヘテロアリールシクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、カルボキシア ルキル若しくはアルコキシカルボニルアルキルで置換されていてもよいグリシン より成るアミノ酸である。］ から選ばれるか、又は Ｒ3は： 若しくは （式中、 Ｚ2及びＺ3は所望によって置換されていてもよいアルキル、アリール又はアリ ールアルキルであり； Ｚ3は所望によって置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アルケ ニル、アリール、アリールアルキル、脂肪族複素環又は芳香族複素環であり； Ｚ4及びＺ6は水素又はメチルであり； Ａは より成る群から選ばれ；そして ｎは０、１又は２である。） であるか、或いは Ｒ3は： （式中、 Ｇは所望によって水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリー ル又はアルキルヘテロアリールで置換されていてもよい窒素又は炭素であり； Ｊ1及びＪ2は、それぞれ独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール 、ヘテロアリール又はアルキルアリールから選ばれ；そして Ｊ3は水素、アルキルアシル、アリールアシル、アリールアルキルアシル、ア ルキル−ＳＯ2−、アリール−ＳＯ2−、アルキルアリール−ＳＯ2−、複素環− ＳＯ2−、アルキル−ＮＨ−ＳＯ2−、アリール−ＮＨ−ＳＯ2−、アルキルアリ ール−ＮＨ−ＳＯ2−又は複素環−ＮＨ−ＳＯ2−から選ばれる。） である、 請求の範囲第２項に記載の化合物。 ９．好中球エラスターゼの阻害を必要としている宿主に有効量の請求の範囲第 ２項に記載の化合物を投与することから成る、好中球エラスターゼの阻害法。 10．急性呼吸器疾患の治療を必要としている宿主に有効量の請求の範囲第２項 に記載の化合物を投与することから成る、急性呼吸器疾患の治療法。 11．心筋虚血−再潅流損傷の治療を必要としている宿主に有効量の請求の範囲 第２項に記載の化合物を投与することから成る、心筋虚血−再潅流損傷の治療法 。 12．請求の範囲第１項に記載の化合物と製剤上許容し得るキャリアーとを含ん で成る、製剤組成物。
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JP2009538327A (ja) * 2006-05-23 2009-11-05 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー チャネル活性化プロテアーゼ阻害剤である化合物および組成物

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