TW474924B - Substituted oxadiazole and its pharmaceutical compositions useful as inhibitors of human neutrophil elastase - Google Patents

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Description

474924 煩請委員' 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
8川238 8 A7 ______ B7五、發明説明（I) 發明背景 人類嗜中性细胞彈力蛋白酶（HNE) 為一種多型核白 血球類（POs)，其係為針對不同發炎性剌激物所分泌的 一種蛋白質分解性酵素。人類嗜中性细胞彈力蛋白酶（HNE )的釋放，及其细胞外蛋白質分解性活性，係為被高度調 節*並且在多型核白血球類（PMNs)中扮演了正常及有利 的功能。HUE的降解性能力，在正常的環境下，經由栢當 高血漿濃度之α_蛋白酶抑制劑（α— PI)加K調節。然 而，受激化的PMNs產生大量之活性氧代謝物，其中一些 (例如次氛酸）能夠氧化在αι — PI中重要的甲硫胺酸殘 基。被氧化的α—ΡΙ已經顯示作為ΗΝΕ抑制劑之有限效 果，且有人提出改變此蛋白酶/抗蛋白酶平衡可使得ΗΝΕ 在局部及受控制的環境下表現降解性活性。 除了此蛋白酶/抗蛋白酶活性的平衡Μ外，有一些人 類疾病狀態的致病性亦被顯示與此控制機制之破壊有闞。 ΗΝΕ活性的不逋當調控已被建議為成人呼吸性窘迫症狀、 敗血性休克及多發性器官衰竭的造成因子。一系列的研究 亦已指出PMNs與暗中性细胞彈力蛋白酶涉及心肌性缺血一 再灌流損傷。人類之α , — PI若低於正常水平，將具有較 大的機率發展成肺氣腫。由ΗΝΕ-所媒介的過程亦被顯示 涉及其他的狀況，如Μ節炎，牙周病*腎小球性蹵炎，皮 盧炎·牛皮癖，纖維囊膣，慢性支氣管炎，動脈粥樣硬化 ，阿玆海默氏症，器官移植，角膜潰瘍，及惡性腫瘤侵犯。 -3 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4蝶格（210Χ297公釐） I. I I ' n n ' 11 n n 訂 I n I n I I (請先閱讀背面之注意事項-?知寫本頁) 474924 A7 B7 五、發明説明（>-) 因此，急需要一種HNE之有效抑制劑作為治療性及預防 性藥劑，以供治療及/或預防彈力蛋白酶媒介產生的問題。 發明總論 本發明的主要目的在於提供一些新穎化合物·其適於 作為絲胺酸蛋白酶抑制劑類，包括人類嗜中性细胞彈力蛋 白酶。這些化合物的特徵在於其相當低的分子量，與HNE 有關之高效果及選擇性。他們可以有效地被使用來預防， 減輕或治療一些疾病狀態，該狀態之特徵為疾病係由结締 組織被蛋白酶降解所造成。 本發明之新穎化合物類可以經由下列式（A)加K结構 性示範 ---------------訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 474924
Α7 Β7 五' 其中Z為一内含羰基的基團，較佳者為一含有胺基-截 基之基團，基團X及Y獨立為0，S或N，條件為X及Y至少有一 為N，且Ri為烷基，鹵烷基，烯基，鹵烯基，炔基，笨基 ，苯基烯基，苯基烷基或一雜環性基團。典型上，Z為
Η 〇 或任何其他相當的内含羰基之基團，其不會影響化合 物抑制絲胺酸蛋白酶的能力，且R2為一經取代的或未經取 代的烷基•烷氧基，烷基硫，苯基或環烷基且r3為一内含 羰基之基團；或Z為任何其他相當的内含羰基之基團，其不 會影響化合物抑制絲胺酸蛋白酶的能力。 本發明亦製備式（A)化合物之中間產物類，該中間產 物類Μ下式（B)代表： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .1Τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
其中Τ為一強酸，其將可使游離胺其進行質子化作用旦 Χ ，^1^及1^具有如上述的定義。 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 24 49 7 補充 A7 B7 五、發明説明（/) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 圖示簡述 圖1- 3示範說明本發明之化合物類的合成。特別是| 圖1描述1— 〔 （N—羥基）羰基亞胺基醯胺基〕一1_ 乙醯氧基—2—苄基氧羰基胺基一 3— (S)—甲基—丁烷的 合成； 圖2描述1— 〔3— 〔5—經取代之〕一1，2，4 —聘二唑 基〕一1—乙氧基一2 —苄基氧羰基胺基一3_甲基一 丁烷的 合成；且 圖3描述（苄基氧羰基）—L_纈胺醯基一 N— 〔 1一 3 — 〔5—經取代之]—1，2，4 —暉二唑基〕羰基〕一2— (S )-甲基丙基〕一L -脯胺醯胺， 圖4示範說明受質（substrate)及酵素次位（subsite )结合。 發明詳述 本發明相關於經取代之雜環化合物，其已顯示對抗人 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 474924 Α7 Β7 五、發明説明（f) Γ一 1飞 類白血球彈力蛋白酶（hle)的活性，該酵素亦被稱為人類 嗜中性细胞彈力蛋白酶（HNE)。 本發明之新穎化合物類可經由下式（A)進行结構上的 示範說明：
X 其中Z為一含羰基之基圑，偏好為一内含胺基一辕基之 基匾，X及Y獨立為0，S或N，條件為X及Y中至少有一者為 N，且111為烷基，鹵烷基，炔基，苯基，苯基烯基，苯基 烷基或一雜環性基團。典型上，Z為 (請先閲讀背面之注意事項弈填寫本頁) -裝· <1Τ 經濟部中央標準局負工消费合作社印装
V Ο 或任何其他相當的含羰基之基團，其不會影響化合物1 抑制躲胺酸蛋白酶類的能力；且 本紙浪尺度適用中國國家搮準（CNS)Α4祝格（2丨0 χ 297公羡） 474924 A7 B7 五、發明説明（L ) i補充 j (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) R2為經取代的或未經取代的烷基，烷氧基，烷基硫， 苯基或環烷基且R3為一內含羰基之基團；或Z為任何其他 相當的內含羰基之基圑，其不會影響化合物抑制絲胺酸蛋 白釀類的能力。 本發明亦製備式（A)化合物之中間產物類，該中間產 物類以下式（B)代表：
其中T為一強酸，其將使得游離胺進行質子化作用且X ，Υ，βι及R2具有如上述的定義。 本發明之化合物類亦可進一步被描述成經由（i, 2，4 )或（1，3，4)睡一或聘一二唑類或三唑類進行取代的假 肽類，其示範說明如下： 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製
本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) A4祝格（210x297公釐） 474924 修正 yn A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 .五，發明説明-.(J/ ) 其中R3具有上述的定義。
Ri為烷基，烯基，鹵烯基，炔基，其為直鏈型或分支 型，一苯基，苯基烯基，或苯基烷基，其選擇性地經由鹵 素，氰基，硝基，鹵烷基，胺基，胺基烷基，二烷基胺基 ，烷基’烯基，炔基’烷氧基，鹵烷氧基，羧基，碳烷氧 基，烷基羰基醯胺，芳基羰基醯胺，烷基硫，或鹵烷基硫 基團，其為直鍵型或分枝型，進行取代，一雜芳基，雜芳 基烷基或雜芳基烯基，其中該雜芳基團為單環性伍或陸員 環而含有一個或二個雜原子，如氧，硫，或氮之任意組合 且可選擇性經由齒素，氟基，硝基，鹵烷基，胺基，胺基 烷基，二烷基胺基，烷基，烷氧基，烯基，炔基，鹵烷氧 基，羧基，碳烷氧基，烷基羰基醯胺’芳基羰基醯胺，烷 基硫，或鹵烷基硫基團，其為直鍵型或分枝型，進行取代 Ο X及Y獨立地選自氧或硫及氮，其選擇性經由下列基團 進行取代：烷基，烯基，炔基’其為直鏈型或分枝型’一 苯基，苯基烷基，或苯基烯基，其選擇性地經由鹵素，氰 基，硝基，鹵烷基，胺基，胺基烷基，二烷基胺基，烷基 ，烯基，炔基，烷氧基，鹵烷氧基，羧基，碳烷氧基，院 基羰基醯胺，芳基羰基豳胺，烷基硫，或鹵烷基硫基團’ 其為直鐽型或分枝型，進行取代，一雜芳基，雜芳基烷基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線
A7 B7 五、發明説明（幺） 或雜芳基烯基，其中該雜芳基團為單環性伍或陸員環而含 有一個或二個雜原子.如氧，硫，或氮之任意組合且可選 擇性經由鹵素，氟基，硝基，鹵烷基，胺基，胺基烷基， 二烷基胺基，烷基，烷氧基，烯基，炔基，鹵烷氧基，羧 基，碳烷氧基，烷基羧釀胺，芳基羰基醯胺，烷基硫，或 鹵烷基硫基團，其為直鐽型或分枝型，藉此Μ維持該伍員 芳香性雜環，條件為X及Υ至少其中之一為氮。亦為偏好的 是其中X或Υ為一經取代之氮，另一個不為經取代之氮。 R2為一直鐽型或分枝型烷基，烷基硫，烷基硫烷基， 烷氧基，環烷基，烷基環烷基，苯基或苯基烷基，其選擇 性經由末端性胍，鹵素，氰基，硝基*羥基，鹵烷基，烷 基硫，胍，烷基胍，二烷基胍或脒。 在一本發明特別的具體事實中，R3為下列式I: (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 、-° 梭 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
Ki為一選擇性經取代之苯基烯基，苯基烷基，雜芳基 烷基或雜芳基烯基；Y及X為選自選擇性經取代之N，S，及0 -1 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4 2 49 7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 一 j A 7 .....-........—一一〜一 ,s- B7五、發明説明（/ ) ，條件為X或Y為N;且R2為2—丙基，苄基，3 —胍基或4 — 脒基苄基。 偏好的R2取代基類包括異丙基，苄基，3_胍基及4 — 脒基苄基。 根據本發明一額外之具體事實，為一選擇性經取代 之苯基烷基；Y為0; X為N;且R2為2 -丙基。 R i取代基偏好選自下列： 三氟甲基，甲基，二氟甲基，2，6—二氟苄基，苄基 ，2—苯基乙基，3 —甲氧基苄基，3—苯基丙基，3 —三氟 甲基苄基，2 —甲氧基苄基，2 —三氟甲基苯基氯甲基，3 — 噻嗯基甲基，苯乙烯基，4 一三氟甲基苄基，4_甲氧基苯 乙烯基，4_甲氧基苄基，或苯基。 在本文中所使用之專有名詞〃選擇性經取代的〃意指 單一或全部經取代的。 在本文中所使用之專有名詞"烷基〃意指Ci — Ci 5 ，然而，較佳者為—C7 。 -11- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 47492½ 惠 A7 B7 五、發明説明（Λ) 在本文中所使用之專有名詞〃烯基〃意指Cl _Cl s ，然而，較佳者為Ci -c7 。 在本文中所使用之專有名詞"炔基〃意指C1 __C1 s ，然而，較佳者為Ci — c7 。 在本文中所使用之專有名詞〃芳基〃與〃苯基〃為同 義詞且為選擇性經取代的，除非另有所指。 本發明之聘二唑類已被發現為絲胺酸蛋白酶人類嗜中 性细胞彈力蛋白酶（HNE)之有效抑制劑頚。這些化合物類 可被認為是可回復性抑制劑類，其被假設與絲胺酸殘基活 性位置形成暫時狀態之中間形式。這些聘二唑類的特徵在 於其低分子量相關於HNE的高選擇性及涉及生理條件之穩定 性。因此，這些化合物類可K用於預防，減輕及/或另夕卜 治療Μ相關於HNE存在之降解性效果所牽涉之疾病。其用$ 在相關於不同人類體內治療時特別重要，但亦可作為 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 具 Η 斷 診 之 外
為 可 亦 3 R 團 基 之 性， 活 服 P 物 合 化 予 賦 的 知 熟 中 藝 技 本 為 術 技 之 性 活 服, □ 述物 所合 上化， 如一例 予施 賦實 由 經 簞
式 自 選 可 3 R 下 如 述 敘 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 4—.. 2 49 7 Α7 Β7 五、發明説明 (//)
式II 0 x,-Xrx3-x. 其中Xi SN或CH; Χ2為一下式之基團 〇=
0=0 0=0 I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 訂 ο=ύ 丨線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 或 13 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 474924 a A7 B7 五、發明説明 經濟部中央標準局員工 其中W為Η，或直鏈式或分枝式烷基；X3為Ala，bAla ’ Leu * He，Val > Nva，bVal » Met ·或 Nle 或一 N-甲基衍 生物或一化學鍵；且“為一胺基酸，其包括脯胺酸，異白 胺酸’白胺酸，環己基丙胺酸，半胱胺酸，其在硫位置選 擇性.經由烷基，烯基，其為直鏟型或分枝型或苯基，其選 擇性經由鹵素，氰基，硝基，鹵烷基，胺基，胺基烷基， 二烷基胺基，烷基，烷氧基，鹵烷氧基，羧基，碳烷氧基 ，烷基羰基醯胺，芳基羰基醯胺，烷基硫，鹵烷基硫基團 ，其為直鏈型或分枝型，進行取代* 一苯基丙胺酸，吲哚 咐一 2-羧酸，四氫異喹琳一 2-羧酸，其為選擇性經由烷 基，烯基，鹵烯基，炔基，其為直鏈型或分枝型，鹵素， 氰基，硝基，鹵烷基，胺基，胺基烷基，二烷基胺基，烷 氧基，鹵烷氧基’羰基’碳烷氧基’烷基羰基醯胺’芳基 後醢胺，烷基硫’或鹵烷基硫基團’其為直鍵型或分枝型 ，進行取代，色胺酸’纈胺酸’正纈胺酸’正白胺酸*八 氫吲跺一 2—羧酸’雔胺酸’其為選擇性經由H’烷基羧基 或芳基後基進行取代，甘胺酸，其為選擇性在氮位置經由 氫，燒基，環烷基，苯基，二環烷基，雜芳基，烯基，炔 某，搜模某辟某，二頊樘甚摈其，棕氩甚桉甚，悻其芘栏 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 474924- .名 A7 B7 五、發明説明（/J ) 基。 R 3亦可為：
式III 〇 Z3—A - N. η
式IV
A 〇 3 Ζ. I 〇 u in Bl^^i —^i^K n In * n^— ϋ im—、 nn ^—ϋϋ —Bl^^i— m In f 、\= 口 fe. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (CH〇t 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 或式v -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 49 7 A7 B7 五、發明説明（/^ ) 0
ΖΓΑ I! 0 (CHO 其中ζ2及ζ5為選擇性經由烷基，芳基，或芳基烷基 進行取代；ζ3為選擇性經取代之烷基，環烷基，烯基，芳 基，芳基烷基，一脂肪性雜環，或芳香性雜環；ζ4及ζ6 為氫或甲基；Α為選自下列之組群 〇 II •c-
〇 II-N-C- IH on SH 〇 〇 I!—〇一C — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 且n為0，1或2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 另外，R3可由下式表示：
式VI -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 474924 .爲 A7 B7 五、發明説明（/0
其中G為氮或碳；Ji及“為獨立地選自氫，烷基，環 烷基，芳基，雜芳基，烷基芳基或烷基雜芳基且J3為選自 氫，醢基，或為烷基，芳基，抑或烷基芳基，烷基一 S02 —，芳基一 S〇2 _ ’燒基芳基一S〇2 -，雜環一S〇2 — ’ 烷基- flH_S〇2 -，芳基- NH-S02 —，烷基芳基一NH — S〇2 —，或雜環—nh—s〇2 —。若G為碳原子’則此碳原子 可經由氫，烷基，環烷基，芳基，雜芳基，烷基芳基或烷 基芳基進行取代。 本發明之另一個重要的具體事實為下列式（B)之新穎 中間產物之提供： I n· _ n n I n n n 丁 、V5 务 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
17 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 24 49 7 經濟部中央標準局負工消費合作杜印製 A7 ..….......-.............................................................. ........ B7 五、發明説明（，6 ) 其中τ為一強酸，其將該自由胺進行質子化反應’且X • γ* I及1?2具有上述的定義。 合成上述R3組成成員的方法見述於EPA 0 52 9 568 A1 ('式 II) ； ϋ · S · Patent 5* 055* 450 (^：III-V); EPA 〇 5 2 8 6 3 3 ； Warner 等人，J · Med · Chem · ，37: 3090 — 3099 ( 1 9 9 4 ) ; Damewood等人· * J · Med· Chem· ，37 : 3303- 3312 ( 1 9 9 4 ) ; Bernstein等人· ，J · Med* Chem. . 37 ： 3 3 1 3 - 3 3 2 6 ( 1 9 9 4 )(式 VI) 〇 本發明之化合物類並不限於作為抑制人類彈力蛋白酶 的用途。彈力蛋白酶為已知為絲胺酸蛋白酶類之一類酵素 的—員。此類亦包括 > 例如，酵素胰凝乳蛋白酶，組纈蛋 白酶G，胰蛋白酶及凝血酶。這些蛋白酶通常具有一催化性 三單元組（triad)，其包括絲胺酸-195，組胺酸-57及 天門冬酸- 102 (胰凝乳蛋白酶編號糸統）。存在於這些胺 基酸殘基間之精確的氫鏈網絡使得絲胺酸-195羥基與醢胺 受質（substrate)之碳基形成一個四面體中間形式。此中 間形式的分解導致游離胺基及醢基化酵素的釋出。在下一 個步驟，此新形成的酯被水解而得到自然態的酵素及羧酸 。此羧基組成可幫助次酵素特異性的定性。在該羧基組成 為一肽的實施例中，胺基酸之alpha-取代基主要負責對此 1 8 - ---I I I I--4___II _ 丁 I I I I I 泉 '、v8务 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（2IOX 297公釐） 474924 A7 B7
五、發明説明 酵素之特異性。使用被廣泛接受的Schechter及Berger次位 (subsite)命名糸統（Biochem· Biophys· Res· Commun ♦ 2 7 : 1 5 7 ( 1 9 6 7)及81〇。1^01.8；1〇?11丫8.1{65.(；〇田1111111· 32 : 898 (1968))，在受質（substrate)中經過切割之 胺基酸殘基被定義為朝向N端之Pi . ‘ .Pn及朝向C端之P 1' . . · Ρη/ 。因此，易被切斷的鐽係介於肽次單元之Ρ :及Pi '殘基之間。一類似的命名糸統則用於酵素胺基酸 殘基，這些殘基建立容納受質（substrate)次單元之袋狀 空間。不同點在於酵素的结合袋狀空間被命名為Si ·· · SnK替代在受質（substrate)的 Pi . · ·Ρη (圖 4) ° tflt'l Pe-....-P<- P3- P;- ?!*· " ?l * ^*2 ~ 一 — _ to ·_* · — ~ - - -- S4 S3 S: Sj, Sj s: Sz s< PROTEASE ~Wm I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 圖4 定義絲胺酸蛋白酶之特異性之Pi殘基的特徵已被完整 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） V474924 A7 B7 五、發明説明（/方) 建立（見表1)。這些蛋白酶基於在Pi殘基的差異性可以 分成三個亞類：彈力蛋白酶類，凝乳酶（chymase)類及胰 蛋白酶類。彈力蛋白酶類偏好小型脂肪性基團，如纈胺酸 ，然而凝乳酶（chymase)及胰蛋白酶類分別偏好為大型芳 香性厭水性及陽性電荷殘基。 一額外不在上述範囀中的蛋白酶為脯胺醯基內肽酶類 。定義特異性之Pi殘基為一脯胺酸。此酵素已被暗示與阿 茲海默症病人之記憶喪失的進行有關。包括α —酮基雜環 類之抑制劑類最近已被顯示可Μ抑制脯胺醢基内肽酶； Tsutsumi等人，J · Med · Chem · 3 7 : 3 4 9 2 ： 3 5 0 2 ( 1 9 9 4 ) 。經或進一步的研究，如式I所定義之α —酮基雜環類使得 酵素的Ρ'區域的结合性增加。 表1·對於蛋白酶特異性之Pi特徵類 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丁 -'5 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 蛋白酶 傾者
Pi 彈力蛋白酶類人類樓中力蛋白酶 <1哩脂防 MU (chymase) alpha—勝蛋白酶， 芳香性或大型厭水性目 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 474924
臟白酬 凝血酶，_白酶， 雌 激狀傲_ (Killikrein) 白麵原 (plasminogen) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 其他 内酿 .?τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 因為Pi殘基主要定義受質（substrate)的特異性’ 本發明相關於Pi — Ρ η'修飾物類，特別是，一些alpha — 經取代之酮基一雜環類，其包括1，3，4聘二唑類’ ^ 2’ 4一聘二唑類，1，3，4_噻二唑類，1，2，4一噻二唑類’ 1 一經取代的，及4 —經取代之1，2，4一三唑類。經由改 變 alpha—取代基及在雜環上的取代基，這些化合物類的 特異性可K被導向希望之蛋白酶（例如，對於彈力蛋 小型脂肪性基團）。 此化合物類治療不同疾病的效果可以由此技藝習 科學性方法加以決定。下列為HNE媒介性情況的實例： -2 1- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 474924 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 奶餐明説） 一對於急性呼吸性窘迫症狀*可κ使用依照人類嗜中 性细胞彈力蛋白酶（ΗΝΕ)模式（AARD 141 ： 2 2 7 - 6 7 7 ( 1990))，或在迷你豬之內毒素誘發型急性肺損傷模式（ AARD 142: 782—788 (1990))的方法； -在缺血/再灌流的情形•可以使用依據再灌流損傷 之犬模式(J · Clin· Invest · 81: 624-629 ( 1 9 8 8 ))的 方法。 本發明亦提供含有具本文中化學式之化合物之醫藥組 成物類*及合成方法，其包括中間產物，K供本發明之量 產。 本發明之化合物類偏好被調製成合適的醫藥製劑類， 如供口服施用的錠劑類，膠囊類或酏劑類，或為供非經腸 道施用之無菌溶液類或懸浮液類。他們可Μ被施用至需要 此種治療的病體（人類及動物）的劑量為範圍為每病體5至 500毫克，通常一天數次，因此全日縴劑量為每日5至2000 毫克。投藥視疾病的嚴重性，病人體重及其他因子而定。 這些化合物類可Κ經由將10至500毫克之一化合物或其 混合物或一生理上可接受的鹽類與一生理上可接受的媒劑 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） I n n I n n n n I 丁 I I u 、-tl 务 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 474924
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（） ，載劑，賦形劑’黏附劑•防腐劑’安定劑’香料等進行 複合而被調製成酱藥組成物，其為可接受的醫藥實務上所 要求之單位劑量形式。在這些組成物類或製_類中活性成 分的份量為在指示範圍中所得到的適合劑量° 可Μ併入錠劑’膠囊及類似物中的佐劑之示範者如下 :—朦黏劑，如黃耆膠，阿拉伯膠，玉米澱粉或明膠；一 賦形劑，如微-结晶纗維素·，一崩散劑，如玉米澱粉，預 先Κ明膠處理之澱粉’藻酸及類似物；一潤滑劑’如硬脂 酸鎂；一甘味劑，如蔗糖，乳糖或糖精；一芳香劑，如薄 荷，冬青油或櫻桃油。當一單位劑量形式為一膠囊時，除 了上述物質以外，其可另外包含一液體載劑，如脂肪性油 狀物。其他不同的物質可Μ作為被覆物或額外修正該劑量 單位之物理形式。例如•錠劑Μ蟲膠，糖或兩者進行包覆 。一糖漿或酏劑可Μ包含該活性化合物*作為甘味劑之蔗 糖，作為防腐劑之甲基及丙基par aben，一染劑及一芳香劑 ，如櫻桃或橙香味。 供注射之無菌組成物類可Μ根據傳統的製藥實務加K 調劑，其經由將活性物質溶解於或懸浮於一媒劑中，如注 射用水·一自然發生之植物油，如椰子油，花生油，棉仔 ’油’等’或一合成性脂肪性媒劑，如油酸乙酯或類似物。 緵衡液類’防腐劑類，抗氧化劑類及其類似物可Κ視需要 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇x297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 474924 A7
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 。此可Μ簡單地經由製備欲施用化合物之溶液而達成’偏 好施用一已知可Κ促進經皮吸收的溶劑，如具有或沒有其 他賦形劑類之乙醇或二甲基亞碾（DMSO)。偏好的局部施 用可Κ使用貯藏部份（reservoir)及多孔性膜型態或一固 體基質變異物（matrix variety)之貼布。 一些合適的經皮性設計見述於U· S. Pat. Nos. 3， 742，951，3，797，494 · 3，9 9 6 > 934，R 4 > 031，8 9 4 〇 這些設計通常含有一支持性（backing)膜，其定義其界面 之一，一活性劑可通透性黏附色層，其定義另一界面及含 有置於界面之間的活性劑之至少一貯藏部份（reservoir) 。或者，活性劑可被包含於分佈於可通透性黏附色層之複 數型微膠囊。在上述兩個情形中，活性劑可通透性黏附物 與接受者的表皮或黏膜接觸。若該活性劑係經皮吸收，該 活性劑之受控制的及預定的流動被施予接受者。在微膠囊 的情形中，膠囊成型劑亦具有膜的功能。 在另一種供經皮施用本發明之化合物類的設計中，醫 藥上活性化合物被包含於一基質（matrix)中*其Μ喜好 之漸進，恆定及受控制的速率傳送。該基質（matrix)能 讓化合物經由擴散或微孔性流進行釋出。該釋出速率為受 控制的。此種不需要膜的糸統見述於U. S. Pat. No. 3， -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 、v5 474924
五、發明説明（） 921，636。在這些糸統中，至少有兩種形式之釋出是有可 能的。經由擴散之釋出發生在當基質（matrix)為非多孔 性的。酱藥上有效之化合物溶解於基質（matrix)且經由 基質（matrix)本身進行擴散。經由微孔性流之釋出發生 在當醫藥上有效化合物係經由在基質（matrix)孔内的液 體栢進行運輸。 雖然本發明已根據本發明特異性具體事實進行描述， 將被瞭解的是本發明可K有進一步的修飾且此申請案係打 算包括通常遵循本發明原則之本發明之任何變化，用途’ 或改變，並包括在本技藝已知或習慣實務之範圍內，自本 發明揭示繼續進行之本發明有關或或可應用至前述基本特 徵之範圍*及在以下申請專利範圍之範疇。 實施例 (請先閲讀背面之注意事項存填寫本頁) .-° 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印袋 本發明之化合物類，其鹽類，及其中間產物類可以依 文敘述或在化學技藝中已知的方法加Μ製備或量產。經 一實施例*在此所定義之一方法的最终步驟需要將一 2 氧化至式I之嗣。如在此所述者，此種自醇至醑的轉變經 Ν_氯丁二醯亞胺（NCS)及二甲基硫及之後Μ鹼處理之 驟加Κ利用。然而，另外一種方法已知可以進行一類似 轉變，其包括二甲基亞碾及乙二醯基氯及之後Μ鹼及1’ -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 474924
經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 _ B7五、發明説明（） 1 ，1—乙酶氧基一1，_ 二氣一1，2_benziodoxol—3 ( 1H )—酮（Dess — Martin' s Periodinane)進行處理。 其他的方法亦為合適的•如見述於Oxidation in Organic Chemistry by Milos Hud 1i cky > ACS Monograph 1 8 6 ( 1 9 9 0 )。 經由進一步之實施例，R2基團經由掌對稱性胺基醇之 適當篩選而導入，該掌對稱性胺基醇或為商業化可得的或 經由嫻於本技藝人士將自然的或非天然的胺基酸進行遷原 而得到。該胺基醇為選擇性受保護的，使得醇被轉變成柜 關之醛。經由另一種方法，一胺基受保護的醛可Μ經由自 喜好的氮原子受保護之胺基酸及Ν，0 -二甲基羥基胺所製 成的一藤胺之還原性方法而得到，其見述於Winreb ( Tetrahedron L e 11 . 2 2 : 3 8 1 5 ( 1 9 8 1))。該醛隨後與丙 酮氰醇進行反應而得到胺基受保護之氰醇（見圖1)。該氰 酵亦可經由一標準方法使用氣化納或氰化鉀進行製備。或 者，三甲基矽烷基氰化物亦可被用來達成在〇-三甲基矽燒 基氰酵中間產物進行酸性處理後自醛至氰酵的轉變。下一 個步驟為氰醇之酵的保護，接著將腈轉變成謹胺肟，其經 由使用羥基胺。此中間產物使得Ri基團經由將醯胺肟胺與 一經活化之羧酸進行反應而併入雜環之中。該羧酸可以 經由一具有基團所要求的合適活化作用要件之氯酸或氟 酸，酑或一活性酯進行活化。得到的Μ -醯基化之醯胺肟可 -2 6 _ ---------1.------IT------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 474924 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（） 以被分離或者，當受到高溫時，進行環化作用。若N-醯基 化之醢胺肟被分離，則其可K進行定性作用並隨後於一另 外的步驟中進行環化作用成為1，2，4一腭二唑（見圖II) 0 在一預測的類似方法中，1，2，4_三唑經由一N—經 取代之肼與在此所述之腈進行反應而得到。在兩涸可用的 氮原子之一進行環化作用之後，使得到的中間產物在類似1 ，2，4一聘二唑所要求之類似條件下形成1，3，5—三一經 取代之一1* 2，4 —三唑（式I，Y =經取代之N且X=N)。 如在圖3中所敘者，醇及胺經由嫻於此技藝者可用的方 法進行去保護作用且得到的胺随後與喜好之R3羧酸進行偶 合。最後一個步驟，如在此所敘述者，為2°醇至嗣的轉變 。此氧化作用可K由許多的方法進行，此類當中一個方法 為使用得自NCS及亞硫酸二甲酯之間的反應並M2。醇及隨
近 鄰 存 保 並 _ 供 提 法 方 此 0 物 產 間 中 的 到 得 所 fwil 理 處 驗 M 後RZ 式 形 學 化 瞪 立 的 團 基 到 受 算 打 不 且 明 發 本 明 說 範 示 於 用 係 例 施 ： 實制 的限 列的 下式 方 何 氏 攝 為 位 單 度 溫 •1 自 圍 範 溫 室 至 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 24 49 7
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ii) 色層分析的進行依 Still所述（J. 〇rg· Chem· 4 3 : 2 92 3 ( 1 97 8))，使用 ICN 矽膠（60 A) * 薄層色 層分析使用矽膠60 F 2 5 4 ( 2 5mm)預先被覆之平盤’其來 自 EM Science ; iii) 化學性移動數據單位為每百萬分之一 （PPm )，對於1 HM四甲基矽烷（TMS，0. OOppb)作參考且對 於1 3 CM氘化之氯仿（CDC13 ，77· OOppm)作為參考； 用於描述1 Η數據之波形的縮寫意義如下：s —單波的；d — 雙波的，t一參波的；q —肆波的；m—多波的；及br —廣泛 的； iv) 反應的期間KTLC使用UV進行監測及/或ΚΜη04染 色作為偵測方法，產率及反應時間係作為示範說明但不應 被認為是最佳者； v) 溶劑的揮發使用一旋轉式揮發器於減壓壓力範圍5 至35 mm Hg之間進行；浴溫介於17及50¾之間； vi) 化學符號皆為本技藝一般人士所熟習的摞準意義 ，例如使用下述者：mmol (毫莫耳），m〇l (莫耳），mL( 毫升）* L (公升）* mg (毫克）· g (公克）· m i η (分鐘 -2 8 - --I I - 士 I _ I I I T _ i I _ I tn (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 49 7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 "'n Vs| 先 i A7 _B7________五、發明説明（） ),h (小時），：CLC (薄層色層分析），Rf (化合物移 動距雛與TLC相關溶劑移動距離的比例）’ RP— HPLC (反相 一高壓液體色層分析），RT (室溫）。 實施例I -合成方法 (苄基氧羰基）—L—纈胺醢基一 N— 〔1一 〔3— 〔5- (3—三氟甲基苄基）1* 2，4一聘二唑基〕羰基〕—2—( S) —甲基丙基〕一 L 一脯胺醯胺。 在一0. 68公克（5. 1毫萁耳）之N -氯丁二醯亞胺於 15毫升之01無水甲苯中所形成之被授拌混合物中於氮氣環 境下加入〇· 53毫升（7· 3毫莫耳）之二甲基硫（DMS)。 加入DM S後3 0分鐘形成白色沉澱，因而得到的懸浮液被冷卻 至一25C，其使用四氛化碳及乾冰浴。（苄基氧羰基）一L -纈胺豳基一 N- 〔1- 〔3- 〔5- (3 -三氟甲基苄基）一 1，2，4一聘二唑基〕羥基甲基〕一2- ( S) 一甲基丙基〕 -L 一脯胺藤胺（0. 84公克，1. 27毫莫耳）於20毫升之無 水甲苯中所形成之溶液被逐滴加入。因而得到的混合物於 —2 5C進行撹拌3個小時並加入0，75毫升（5 · 4毫冥耳） 之三乙基胺。15分鐘K後，移走冷卻浴且該反應MTLC〔矽 膠；乙酸乙酯：己烷（4 : 1 )〕進行偵測。經1個小時K後 ，該混合物以乙酸乙酯進行稀釋並M NaHC03 (飽和的）， -2 9- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 474924 A7 B7 五、發明説明（％ 鹽水進行清洗並K無水硫酸鎂進行乾燥。因而得到的殘餘 物經由管柱色層分析；矽膠，乙酸乙酯：己烷（1 : 1至7 : 3 )加K純化而得到一純度9 1 · 7%之半固體形式。該物質 進一步 K RP- HPLC isocratic CH3 CN ： H2 〇 ( 3 ： 2) 進行純化而於冷凍乾燥之後得到白色固體形式之標題化合 物；TLC : Rf=0.69，乙酸乙酯：己烷（4:1)。 1 H NMR ( CDC13 ) ： 5 Γ 0 · 90 ( d - J = 6 · 7 Hz ;0· 96 (d* J=6· 7 Hz) ； 1· 01 (d> J=6· 7 Hz ；1· 02 (d> J=6· 7 Hz) ； 12Hj ; 1.80-2. 20 (m 4H) ; 2 · 25 - 2 · 50 ( m - 2H) * 3 · 54 - 3 · 70 ( m - 1H > 3 · 70 - 3 · 83 ( i · 1H) ； 4 · 30 - 4 · 40 ( i > 1H) > 4 • 38(S，2H) ； 4· 63 (dd> Ji = Hz，1H) :5-11( ABq > J = 1 2 (dd > Ji = 5 · 0 Hz - J2 =7-3 ，J= 9 · 1 Hz，lH) ； 7 · 30-7 -7-64 ( m - 6H) 〇 • 7 Hz ， J2 = 7 · 1 3 Hz ， 2H) ， 5 · 29 Hz > 1H) ， 5 · 60 ( d 40 ( m > 5H) -7*45 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1 3 c NMR ( CDC13 ) : δ 17 · 24 ， 17 · 59 ， 19 · 4 6 ，19· 81 * 25· 12，27 · 08，30· 26，3 1· ,4 3 > 32· 69 > 4 7 • 7 8 ，57 .49， 59 · 70 >61-53 ，66 · 96 ， 123 · 73 (q ， J = 272 Hz) > 124· 93 ( q ， J =3 · 7 Hz) ， 125 *85 (q， J — 3 · 8 Hz)， 128 · 01， 128 ' 13 ， 128 ^ 51 -30 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210.X297公釐） 474924 A7 B7五、發明説明H ) ，12 9 * 63 * 13 1 • 48 ( q ， J= 32 •6 Hz) ，132 * 4 4, 133 · 4 1 ，136 • 27 ，156 · 42 ，164 • 8? ， 171 • 10， 172 · 29 - 178 • 65， 189 • 89 〇 IR ( Deposit) 3429 * 2 * 3 2 9 9 * 0 » 2968 * 5，17 19· ，1 68 0 · 3， 1 6 3 2 · 1 cm ~ 〇3 3 H3 8 Ns 〇6 F3 XC %H U 理論值 60.27 5.82 10.65 8.67 發現值 6 0 0 4 6 03 10 60 8 08 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 中間產物（苄基氧羰基）一 L一纈胺醯基一 N— 〔1一 〔 3- 〔5— (3—三氟甲基苄基）_1，2，4一聘二唑基〕羥 基甲基〕一2— (S) —甲基丙基〕一L 一脯胺醯胺的準備如 下： a. N —苄基氧羰基—L 一纈胺醇。 在纈胺醇（1 3 . 9 6公克，0 . 1 4莫耳）及三乙基胺（1 8 .87毫升，0. 14莫耳）於250毫升之冷卻至0°C之無水亞甲 基氯中所形成的被攪拌溶液內，於氮氣環境下Μ 2 0分鐘的 -3 1- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） •VI I I — 訂 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 474924 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 _五、發明説明（j 〇) 時間逐滴加入1 9 . 3毫升（〇 · 1 4莫耳）之氯甲酸苯酯。經 過回溫至RT—整夜，該混合物K亞甲基氯（1㈣毫升）進行 稀釋並MIN HC1 (2X)，鹽水進行清洗並Μ無水硫酸鎂進 行乾燥。將因而得到的混合物進行過濾並進行揮發而得到 30. 70公克（95. 6%)之白色固體形式之Ν —苄基氧羰基 —纈胺醇： Rf=0.27(矽膠；1:1 己烷：乙酸乙酯） 。此產物直接使用而不須進一步之純化。 b - N—苄基氧羰基—L —纈胺醛。 在N —苄基氧羰基-L—纈胺醇（8. 80公克，0037莫耳 )及三乙基胺（30· 00公克，41· 3毫升，0· 30莫耳）於 10 0毫升之二甲基亞碾所形成之被授拌溶液內於氮氣環境下 加入三氧化硫吡啶複合物（20· 6 2公克，0* 130莫耳）於 二甲基亞礪（100毫升）中所形成的溶液，其經由一添加漏 斗逐滴加入。使用一冰水浴Μ維持反應混合物的溫度在添 加過程中低於室溫。30分鐘以後移除冷卻浴且使反應物M2 小時的時間回溫至室溫。該棕色溶液Μ冰冷2 N H C 1進行酸 化至約ΡΗ2並以醚（3x150毫升）進行萃取。匯合之有機色 層Μ鹽水加Κ清洗，進行乾燥（無水硫酸鎂）雜進行揮發 而得到7. 40公克之黃色油狀物形式之Ν—苄基氧羰基一 L 一 纈胺醛（84· 8%)。因而得到的物質可Κ直接使用而不需 要純化或進一步經由管柱色層分析進行純化（矽膠，9: 1 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ2,97公釐） ---------.裝-------訂------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 474924 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 A7 B7五、發明説明I) 己烷：乙酸乙酯）。 1 H NMR ( CDC13 ) ： $ 0.95(d，J=7.0 Hz， 3H ) » 1 · 04 ( d > J= 7 · 0 Hz，3H) ，2. 20-2. 40 (m ， 1H) ，4 · 34 ( dd > Ji = 4. 1，J z = 7· 4 Hz，1H) —，5 · 12 ( s，2H) ，5 · 37 ( brs，1H) ，7 . 34 ( s，5H) ，9 * 65 ( s ， 1H) ° c· 3— (S)—〔（〒基氧鑛基）胺基〕—2 —經基—4 _甲基戊烷腈。 在一 N -苄基氧羰基-L-纈胺醛（22. 2公克，0. 094 莫耳）於亞甲基氯（5 0 0毫升）及三乙基胺（5 · 81公克，8 .0毫升，0♦ 057莫耳）中所形成之溶液內加入丙酮氰醇（ 2 4 . 2 3公克，26 . 0毫升，0 . 2 84 7莫耳）。將該反應於室 溫進行攪拌一整夜且隨後於減壓環境下進行濃縮。殘餘物 被納入醚中並Μ鹽水（3X)加Μ清洗。將溶劑於減壓環境 .， 下移除並經由管柱色層分析（矽膠；1: 2 丙_ :己烷） 進行純化而得到白黃色油狀物形式之2 1 . 3 8公克（8 6 · 6% )之3— （S)—〔（苄基氧羰基）胺基〕一}一羥基一 4一 甲基戊烷腈；TLC Rf=0.33(矽膠，1:2 丙酮：己烷 )° -33- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 474924 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印掣 五、發明説明 1 H NMR(CDCl3 ) ： δ 0. 92—1. 0 5 ( Hi > 6 Η) > 〔1 .80— 2.0 (m) ，2.10—2.30(l) > 1Η] , 〔3. 45— 3 · 5 5 ( m) ，3. 70— 3.80 (m) ，1H〕 ，4.65(m * 1 H ) ，[ 5 · 14 ( s) 1 5 · 15 ( s) ，2H〕 · 5 · 35 ( (j ，4 . 8 Hz，1H) ，7 . 36 ( s * 5H)。 d· 3- (S) - 〔（苄基氧羰基）胺基]—2 -乙酿氧 基_4 一甲基戊烷腈。 在3— 〔（苄基氧羰基）胺基〕一2—羥基一4 —甲基戊 烷腈（32. 0公克，0‘ 12莫耳）及吡啶（59毫升）中所形 成之溶液內於室溫下逐滴加入乙酸酑（73. 6公克，68毫升 ，〇 * 7 2莫耳）。經3個小時Μ後該反應物K乙酸乙酯進行 稀釋並Μ水加Κ清洗。將有機色層分離，進行乾燥（無水 硫酸鎂）並進行揮發。殘餘物經由管柱色層分析（矽膠.1 :1己烷：乙酸乙酯）進行純化而得到3 3 · 0 8公克（9 4 . 0 %)之黏稠狀黃色油狀物形式之3— (S) - 〔（苄基氧碳 ,· 基）胺基〕一 2—乙醯氧基—4 一甲基戊燒腈；TLC R f = 0 • 70 (矽膠，1:1 己烷：乙酸乙酯）。 / 1 H NMR(CDCl3) :δ 0·95-1·09(ιη，6Η)， 1· 82-2·20(ιη，1Η) ， [ 2 · 06 ( s) ，2.09(s)， 3Η〕 ，386»4·04(ιπ，1Η) ， 〔4-90(d，J=8-5 Hz -34- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 474924 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明yy " ' ),4 .93(d，J=9.7 Hz) > 1 Η] > [ 5 · 12 ( s) ，5 .“（s) ，5.15(s) ，5.16(s) ，2Η〕 ， 〔5·48( d，J=4 .9 Hz) ，5,58(d，J=4.〇 Hz) ，1H〕 ，7 • 36 ( s ， 5H)。 e‘ 1一 〔 （N-羥基）羰基亞胺基醯胺基〕—乙醯 氧基_2 — （S) ~苄基氧羰基胺基—3~甲基—丁烷。 3~ (s) — 〔（节基氧簾基）胺基]一 2 —氧一 4 一甲 基戊烷腈（33 · 0公克，0 ‘ 11莫耳），羥基胺氫氯化物（9 • 90公克，〇 . 14莫耳）及乙酸納（13 . 2公克，〇 . 16 莫 耳）於乙醇（330毫升）及水（66毫升）的混合物中所形成 / 之溶液於氮氣環境下被加熱至迴流溫度3個小時。將反應混 合物進行濃縮’ Μ乙酸乙酯進行稀釋並以水進行清洗。將 有機色層進行乾燥（無水硫酸鎂），進行揮發並經由管柱 色層分析進行純化而產製22 . 5公克（58 . 2% )之黃色泡 沫物形式之1_ 〔 （Ν —羥基）羰基亞胺基醯胺基〕—1 一乙 ,1 醯氧基一2 — （S)—苄基氧羰基 胺基—3—甲基—丁烷。 一分析性採樣 經由RP-HPLC (C18，2: 3 乙腈：具1% TFA之水，isocratic)加Μ製備。將純化的分..管液進行匯 合並進行揮發。殘餘物被納入乙酸乙酯中，Μ稀釋之碳酸 氫納進行清洗，進行乾燥（無水硫酸鎂）並進行揮發。因 而得到的殘餘物被溶解於無水醚中，於氮氣環境下被冷卻 -3 5 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 474924 A7 _B7五、發明説明（}产） 至_ 78 °C並加入1·1當量在二氧陸環中之4.0 N HC1 。因而得到的白色固體•經由過進行乾燥。 Ci 6 Hz 4 Ns 〇5 Cl XC %S 理論值 5 1.41 6.47 11.24 發現值 5 1 30 6.40 11.17 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 f. 3 —三氟甲基苯基乙醯基氯化物。 在10. 00公克（48. 96毫莫耳）之3 —三氟甲基苯基乙 酸溶解於30毫升之無水亞甲基氛中所形成的溶液内Μ 2分鐘 的時間加入6 * 4毫升（9 . 3 3公克* 7 3 ‘ 4 4毫莫耳）之乙二 醯基氯。加入2滴DMF (氣體揮發）且使該反應物於室溫進 行攪拌2個小時（氣體揮發停止）。將該反應混合物進行揮 發（40°C，抽氣機真空）而得到近黃色油狀物形式之（3 -三氟甲基）苯基乙醯基氯化物1 〇 * 74公克（98 ‘ 5% )。此 產物直接加以使用而不需進一步的純化。I R ( n e a t) 1 7 9 6 • 8cm - 1 C= 0 (氯酸）。 g· 1- 〔 （N —羥基）羰基亞胺一N — （3 —三氟甲基苯 基乙醯基）—醯胺基〕—1-乙醯氧基—2— (S)-苄基氧 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 474924 經濟部中央標準爲負工消費合作社印製 A7 B7 ___五、發明説明（yp 羰基胺基一 3-甲基一丁烷。 1— 〔 （N—羥基）羰基亞胺基醯胺基〕—1 一乙醯氧基 —2— （S) —苄基氧羰基一胺基一3 —甲基一丁烷（6. 74 公克，20毫莫耳）於氮氣環境下被加入4G毫升之無水甲笨 及25毫升之氯仿。該溶液於一鹽水/冰浴中進行冷卻並加 入4 · 2毫升（30毫莫耳）之三乙基胺。經過5分鐘Μ後，3 一三氟甲基苯基乙醯基氯化物（4 · 67公克，21 · 0毫莫耳 )，其被溶解於2 5毫升之氯仿中，Κ 1 0分鐘的時間被逐滴 加入。將該反應混合物回溫至室溫一整夜。該反應經由T L C (矽膠；乙酸乙酯：己烷，1:1)決定是否完全。可經由 加入ΚΜη04水溶液染色而觀察瞭解，醯胺肟於RT下顯影， 然而產物須要加熱。將混合物於減壓環境下進行揮發且殘 餘物經由管柱色層分析進行純化（矽膠；乙酸乙酯：己烷 ， 5 0 : 5 0至7 0 : 3 0 )而得到4 . 0 8公克（4 0 % )之灰白色 固體形式之1一 〔 （Ν —羥基）羰基亞胺一 Ν— (3 —三氟甲 基苯基乙醯基）醯胺基〕一1—乙醯氧基一 2— (S)-苄基 氧羰基一胺基一 3-甲基一丁烷。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 H NMR (CDC13 ) ：δ c 〇 · 9 0 ( d/ J = 6 . ) ；0 · 95 ( d ，J= 6 · 8 Hz); 0 · 98 ( d，J= 6 · 8 ) ;1 · 02 ( d ，J = 6 . 8 Hz); 6H〕 ；1 · 82 - 2 · 0 t 1H) ， 〔 1 • 95 ( s) > 2 · 09 (s) ;3H〕 ； 3 · 80 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 474924 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（$i) 98 ( m > 1 Η) ， [ 3 · 80 ( s) * 3 * 85 ( s) ，2H〕 >4-80 -5 · 2 0 ( m > 5H) ，5.41(t，J=6.5 Hz，lH) ； 7 * 30- 7 · 4 0 ( m > 5H) ； 7 · 40 - 7 · 60 ( m - 4H)。 h.l — 〔3— 〔5— (3-三氟甲基苄基）〕一1，2，4 一聘二唑基]乙醯氧基一2_ (S) —苄基氧羰基胺基一3— 甲基一 丁烷。 1一 〔 （N —羥基）羰基亞胺一 N— (3 —三氟甲基苯基 乙醯基）醯胺基〕_1 一乙醯氧基一 2 — （S)—苄基氧羰基 胺基一 3 —甲基一丁烷（4 · 08公克，7 · 8毫莫耳），於氮 氣環境下被加入無水甲苯（1 〇 G毫升）並被加熱至迴流溫度 達6 0個小時。該混合物被冷卻至室溫並進行揮發而得到一 油狀物。此因而得到的物質經由管柱色層分析加Μ純化（ 砂膠；乙酸乙酯··己烷，5 0 : 5 0至6 0 : 4 0 )而得到3 · 6 2公 克（91.8%)之油狀物形式之1一 〔3— 〔5— （3—三氟甲 基苄基）〕一1，2，4一腭二唑基]一 1—乙醯氧基一2—( S) -苄基氧羰基胺基一3—甲基一丁烷。 1 H NMR ( CDC13 ) ： δ [ 0 · 9 3 ( d » J/= 6 · 7 Hz );1· 00 (d - J=6· 7 Hz) ； 1· 04 (d> J=6· 7 Hz );6H] ; [ 1 · 54 - 1 · 68 ( m) ; 1 · 73- 1 · 87 ( m)， 1H〕 ； C 2 · 05 ( s) ； 2 · 14 ( s) ;3H] ; 4· 00-4· 20 -3 8 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 474924 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7____ 五、發明説明（U ) 1 1H) > [ 4 · 24 ( s) . 4 · 31 ( s) ； 2H] ； L4 · 99 (s) . 5 · 0 9 ( s) ，2H〕 ; [ 5 · 03 ( d > J= 10 · 5 Hz) ’5. 37(d，J=10.5 Hz) ;1H〕 ， 〔6.08(d，j=i '8 Hz) > 6· 10 (d* J=4· 4 Hz) ，1H〕 ，7*28—7 '62 ( m ， 9H)。 i · 1 - 〔3— 〔5— (3 -三氟甲基苄基）〕―1，2，4 一聘二唑基〕_2- （S) -苄基氧羰基胺基一 3—甲基~丁 —1 -醇。 1 ~ 〔3— 〔5— （3-三氟甲基苄基）〕—1’2，4~聘 二唑基〕一 1-乙醯氧基—2— (S) —苄基氧羰基胺基~3 一甲基-丁烷（3. 62公克，7· 16毫莫耳），被加入70毫 升之甲醇中並進行攪拌直到均質化（10分鐘）。在此因而 得到的溶液中加入溶解於2 0毫升水中的碳酸鉀（1，1 9公克 ’ 8‘ 59毫莫耳）。該反應KTLC (矽膠；乙酸乙酯：己烷 ’ 7: 3)進行偵測。經過45分鐘K後，該反應物K乙酸乙 ®進行稀釋並Μ水進行清洗（2x)。將該有機物K無水硫 酸鎂進行乾燥，進行過濾且將該溶劑於減壓環境下移除。 殘餘物經由管柱色層分析（矽膠；乙酸乙酯；己烷，5 0 : 50至60 : 40)進行純化而得到2 . 45公克（74 . 1% )之1 — 〔3— 〔5— （3 —三氣甲基苄基）〕一 1,2，4 —聘二唑基 〕一2— (S)—苄基氧羰基胺基一3—甲基一丁 一1 一醇。 -39- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 474924 A7 _____B7_____ 五、發明説明β p) ϊ 1 Η NMR ( CDCls ) : δ 〔 Ο . 92 ( d ， J= 6 . 7 Hz (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) )；0· 96 (d> J=6· 7 HZ) ; 0 · 98 ( d * J= 6 · ? Hz) ;1.06(d，J=6.7 Hz) ; 6H] ; 〔1.61 - 75(1» )；1 · 91 - 2 · 05 ( in) ; 1H] ； 〔3.42(d，J=7·8
Hz ) ’3.60(d，J=6.4 Hz) ;1H〕; ( 3 * 7 5—3· 85 ( m) > 3· 94-4· 04 (in) ，1H〕; [ 4 · 2 2 ( s) ’4 •26( s) ；2H] ；4·95-5·10(ιη>3Η) ； [5-24(d ，J=9 .4 Hz) ，5.27(d’J=9.9 Hz) ，1H〕 ；7 •20-7 · 60 ( i . 9H) 〇 j‘l— 〔3— 〔5— (3 —三氟甲基苄基）]一 l，2，4 一聘二唑基〕一2— (S)—胺基一甲基_ 丁一1 一醇氫 氯化物。 1— 〔3— [ 5- (3 —三氟甲基苄基）〕一 1，2，4-- 聘二唑基〕-2 — （S)-苄基氧羰基胺基一 3—甲基一丁 一 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
1—醇，被溶解於室溫下之20毫升之三氟乙酸。一旦溶解之 後，該混合物於一冰浴中進行冷卻並加入硫茴香。將因而 得到的混合物回溫至室溫一整夜並進行揮發而得到一油狀 物。將該油狀物溶解於50毫升之無水醚（〇°C)中並加入1 .5當量在二氧陸環中之HC1而得到一固體。使懸浮液穩定 下來並倒掉醚。加入額外量體積之醚（50毫升）並倒掉K -40- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ' 474924 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明1) 去除殘餘的硫茴香。因而得到的固體緩慢地變成一油狀物 ，其於真空條件下進行乾燥（約等於1 mmHg) 5個小時而得 到 0. 96 公克（49. 4%)之 1— 〔3— 〔5— （3—二氟甲基 卡基）〕一1，2，4— _二唑基〕一2- ( S)—胺基 _3- 甲-基-丁 - 1 -醇氫氯化物。 1 H NMR ( CDC13 ) ： S 0 98 - 1 · 50 ( hi > 6H)； 1 · 86 - 2 · 06 ( in > 1H) ; 3 · 58- 3 · 80 ( m > 1H) ； 4 · 20- 4 · 4 0 ( m * 2 H) ， [5· 25 (d> J=8· 0 Hz) ，5· 37 ( d - J= 3 · 4 Hz) ，1H〕 · 6· 60-7· 20 (brs> 1H )，7. 20- 7 · 70 ( m > 4H) > 7 · 9 0 - 8-2 0 ( b r s > 3H) 0 k ·(苄基氧羰基）一 L一纈胺醯基—N— 〔1一 [ (3- 〔5— (3—三氟甲基一苄基）一1，2，4一腭二唑基]羥基 甲基〕一2- (S)—甲基丙基〕一 L —脯胺醯胺。 Cbz- Val- Pro- OH ( 1 · 09公克，2 · 83毫莫耳）於 30 毫升之無水D M F中所形成的溶液於一鹽水/冰浴中進行冷卻 。在此被攪拌的混合物中加入HOBt ( 0 . 45公克，3 · 34毫 莫耳）Μ及EDCI (0· 52公克，2· 7Q毫莫耳）。經過進行 攪拌30分鐘Μ後，於20毫升之無水DMF中的1一 〔3— 〔5 — (3 —三氟甲基苄基）〕—1，2，4 —聘二唑基〕一 2— （S -4 1- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 474924 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（^巧 )一胺基—3 -甲基一丁一 1 一醇氫氯化物（0 ‘ 9 4公克，2 • 5 7毫莫耳）被逐滴加入，接著加入N —甲基嗎啉基（0 * 3 9公克，3 . 8 5毫莫耳）且將該反應於0 °C進行攪拌一整夜 。該混合物Μ Μ乙酸乙酯（大約等於2 5 Q毫升）進行稀釋並 Κ飽和的N a H C 0 3 ( 2 χ ) ，5 % K H S Ο 4 ，鹽水進行清洗且將 有機物Μ無水硫酸鎂進行乾燥。將該混合物進行過濾並將 溶劑於減壓環境下加Μ移除。將殘餘物經由管柱色層分析 (矽膠，乙酸乙酯：己烧 6 0 : 4 ί)至7 5 ; 2 5 )進行純化而 得到白色泡沫狀固體形式之（苄基氧羰基）一 L —纈胺醯基 -Ν - [ 1 - L (3— 〔5- (3 — 三氟甲基苄基）一1，2，4 -腭二唑基〕羥基甲基〕一 2— (S) -甲基丙基〕一L 一脯 胺醯胺；〇 · 8 8公克（5 1 - 9 % ) c 1 H NMR ( CDCls ) :5 Ο · 7 5-1· 15 ( nt > 1 2 B) ;1 · 70-2· 30 (m> 5* 5H) ，2-40-2. 65 (m，0-5H );3 · 4 5-3· 60 ( m > 1H) ； 3 · 61- 5 · 85 ( m * 1H)， 3*90 - 4 0 5 ( Hi，1H) ； 4 * 10-4· 65 ( ffl > 2 H) ； 〔4 23 ( s ) > 4 · 3 0 is) ，2 H〕 ； 4 · 7 5-5· 15 ( m > 3 H) ;5 · 3 0 — 5 . 8 5 ( ra，1H) ； [ 6 * 91 ( d，J = 9 · 2 Hz) 7 · 08 ( d ，J = 9 · 5 Hz) ，1H〕 ； 7 · 15 - 7 * 8 0 9 fl );〔8· 0 2 ( d > J = 8 · 6 Hz) > 8· 38 (d* J=8· 6 Hz) - lHj = -42- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 474924 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（〇j )實施例I I (苄基氧羰基）—L一纈胺醯基一N — 〔 1 一 〔 （ 3— 〔 5 -(2 —苯基乙基）一1，2，4一腭二唑基〕羰基〕-2—( S) —甲基丙基〕—L一脯胺醯胺。 此化合物使用類似於見述於實施例I之氧化性步驟進行 製備，但是使用（苄基氧羰基）一 L—纈胺醯基一 N— [ 1-〔（3— [ 5- (2-苯基乙基）1，2，4一腭二唑基]羥基 甲基]—2— (S)—甲基丙基〕-L 一脯胺醯胺取代醇；自 RP- HPLC ( isocratic ， CH3 CN ： H2 0 ： 3 ： 2)得至lj 一分析 性採樣，其為一白色固體；1 H NMR ( CDCU ) ： δ 〔0 • 89 ( d > J= 6 · 9 Hz) ； 0· 96 (d - J=6· 9 Hz) ，1 • 0 2 ( d - J = 6 · 9 Hz) ，12H〕 ; 1· 80-2· 20 (ι> 4H );2 · 22 - 2 · 40 ( i > 2H) ； 3 · 18- 3 · 36 ( m > 5H) ； 3 • 57-3. 69 (si，1H) ; 3· 70-3· 86 (m - 1H) ； 4 · 3 6 ( dd > Ji = 6 · 6 Hz ； J2 =9-0 Hz ； 1H) :4-63( dd > Ji = 2 · 9 Hz - J2 = 8 · 2 Hz，lH) :5-10( ABq • J= 12· 4 Hz，2H) ; 532 ( dd > Ji = 4 · 9 Hz > J2 = 7.6 Hz > 1H) ;5.66(d，J=9.1 Hz，lH) ; 7 · 18-7. 40 ( m * 10H) ； 7· 45 (d> J=7· 40 Hz，lH) 〇 -43- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 474924 A7 B7 五、發明説明Ul) 1 3 C NMR (CDC 13 ) ：δ 17 * 24 ，17 · 59， 19 · 45 ，19 · 7 6，2 5 · 11 ， 27 • 23 ，28 * 41 * 30 · 41 » 3 卜44 32 * 39 ，4 7 * 76 ， 57 * 52， 59 * 76， 61 * 4 9 6 6 · 93， 126 • 82， 127 ' 99 ， 128 · 09， 128· 17， 128· 48， 128 · 73 » 136 · 32， 138 · 88 ， 156 • 44， 164 • 74， 171 · 09， 172 * 20， 180 · 62 * 190 · 18 〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 IE ( Deposit) 3298 · 4， 2964 · 8， 1719· 1， 1683 · 9 ，1630 · 6， 1525 · 7， 1452 · 9， 1230 · 4cm— 1 〇 C3 3 H4 1 NS 〇6 %C % H U 理論值 65·65 6.85 11.60 發現值 6 5 · 5 0 6 . 6 8 1 1 . 6 1 中間產物（苄基氧羰基）一 L一纈胺醯基_N_ 〔1一 〔 (3— ( 5- (2—苯基乙基）一1，2，4一聘二唑基〕羥基 甲基〕一 2— (S) -甲基丙基]—L—脯胺醯胺以下列方式 進行準備： / a · 3-苯基丙醯基氯。 -4 4 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 474924 A7 B7 五、發明説明（0) 在丙酸3 —苯基酯（15· 00公克，0. 10莫耳）於50毫 升之無水亞甲基氯中所形成的混合物中在5分鐘之內加入10 • 9毫升（0 · 15莫耳）之乙醯基氯。將該混合物於RT進行 攪拌一整夜。將該混合物進行揮發（4 Q °C，真空抽氣機） 而得到一油狀物*其於bp ( 0 · 9mmHg) 7 4 — 7 5 °C下進行 蒸餾而得到一無色液體形式之1 5 · 1 4公克（8 9 · 9% )之產 物。 IR ( Neat) 1 7 9 0 · 4cm ~ 1 。 b· 1— 〔 （N-羥基）羰基亞胺一 N— (3—苯基丙醯基 )醯胺基〕—1—乙醯氧基_2— （S) —节基氧猿基胺基一 3 —甲基一 丁燒。 此化合物基本上遵循見述於實施例I中的相同步驟進行 製備，除了將3 —苯基丙醯基氯作為氯酸以外；4 9 . 1 %， 灰白色固體。 經濟部中央標準局員Η消費合作杜印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 H NMR ( CDCls ) :5 〔 0 . 89 ( d ， J= 6 · 8 Hz );〇.93(d，J=6.8 Hz) ;0.96(d，，J=6.8 Hz )’1 00(d’J=6.8 Hz) ;6H〕> 1 · 82 - 1 · 9 6 ( in ’ 1H) ； 〔 1 - 91 ( s) ，2 · 06 ( s) ，3H〕； 2 · 66- 2 · 80 (m，2H) ; 2 · 92 - 3 · 0 4 ( in * 2H) ; 3· 82-3. 94 ( -4 5- 張尺度適用巾咖家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 474924 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明 m > 1H) ; 4· 76-5· 42 (πι> 6Η) > 7 · 10-7· 50 ( m > 10H)。 c · 1- 〔3— 〔5— (2 -苯乙基）〕一1，2，4一聘二 唑基〕一1—乙氧基一 2 — （S)—节基氧羰基胺基一 3 —甲 基—丁烷。 此化合物經由見述於實施例I中之環化作用步驟進行製 備，其使用1一 〔 （N—羥基）羰基亞胺—N— (3—苯基丙 醯基）醯胺基]一 1一乙醯氧基一 2_ (S) -苄基氧羰基胺 基一 3 —甲基一 丁烷；油狀物（產率86. 7%)。 1 H NMR ( CDC13 ) ： δ [0· 90 (d> J=6· 8 Hz );0· 97 (d - J=6· 8 Hz) ; 0 · 98 ( d - J= 6 · 8 Hz )；1 · 02 ( d - J= 6 · 8 Hz) ； 6H] ； [ 1 · 2 8 - 1-4 4 ( m ) ； 1 · 68 - 1 · 84 ( m) ； 1H] ; [ 2 · 05 ( s) -2-12 (s ) ； 3H] ； 3· 04-3· 28 (m> 4H) ； 3 · 98- 4-10( .· m · 1H) ； [ 5 · 04 ( s) > 5 · 13 ( s) ； 2H] ； 5 · 0 2-5 •06 ( m > 1H) ； 5 · 4 1 ( d - J = 10 · 1 Hz ； 1H) ; 〔6* 06 ( d ，J=3.5 Hz) ; 6 · 0 9 ( d > J = 7 · 8., Hz) ; 1H ];7 . 12-7· 46 ( i > 10H)。 d · 1- [ 3- 〔5— (2 -苯乙基）〕-1，2，4一聘二 -46- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 474924 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（<) 唑基〕一 2_ (S) -苄基氧羰基胺基一 3 —甲基一丁一 1 — 醇。 此化合物使用實施例I中的水解條件Μ 1 — 〔 3 - 〔 5 — (2 —苯乙基）〕-1，2，4一腭二唑基〕一 1—乙酶氧基— 2- (S)-苄基氧羰基胺基-3—甲基-丁烷進行製備，油 狀物（產率76 . 7% )。 1 H NMR ( CDC13 ) :δ 〔0-91(d，J=6-9 Hz )]；0 · 96 ( d > J= 6 · 9 Hz) ； 0 · 9 9 ( d > J= 6 · 9 Hz ) ; 1· 08(d> J=6· 9 Hz) ； 6H] ； 〔1.38-1· 52 ( in) - 1 · 9 1-2· 0 3 ( m) * 1H] ; 3· 02-3· 26 (i > 5H) ; 〔3-76-3. 86 (m) - 3 · 88- 4 · 00 ( m) 1H] :4-92 - 5 · 28 ( m > 4H) > 7 · 15- 7 · 50 ( m > 10H) 〇 e · 1— 〔3— 〔5— (2_ 笨乙基）〕一1，2，4 —聘二 唑基〕一2- （S) —胺基—3 —甲基一丁 — 1一醇氫氯化物 〇 此化合物基本上遵循見述於實施例I中叫相同步驟使用 1— L 3 - 〔5— （2 —苯乙基）〕一 1，2，4 —腭二唑基]一 2 - （S)—苄基氧羰基胺基一 3—甲基—丁 一1 一醇進行製 備；濃稠油狀物（產率81·3%); -4 7 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 474924 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（4i) 1 H NMR ( CDC13 ) ： δ [1· 03 (d- J=6· 9 Hz );1.05(d，J=6.9 Hz) ;l-09(d，J=6-9 Hz );6H] ； [1· 7 6-1· 87 ( m) ' 1 · 87 - 2 · 01 ( m)， 1H ] ; 3.02-3.30 (m，5H) ； 〔3，62-3· 73 (m)， 3 · 73- 3 · 83 ( m) > 1H] ; [ 5 · 2 8 ( d · J= 9 · 0 Hz) ;5 · 44[ (d> J=3· 5 Hz) ； 1H] ; 6· 74-7. 06( brs > 1H) ； 7 · 10-7· 42 ( m > 5H) ; 8. 00-8. 20 ( 2 b r s，3 H ) ° f ·(苄基氧羰基）—L —纈胺醯基一N— 〔1一 〔 （3- 〔5— (2 —笨乙基）一 1，2，4——聘二唑基]羥基甲基〕 _2— (S) -甲基丙基]—L —脯胺醯胺。 此化合物經由類似於見述於實施例I之偶合作用步驟使 用1 — 〔3- 〔5— (2-笨乙基）〕一 1，2，4 —聘二唑基 ]-2 - ( S) 一胺基一 3—甲基一丁 -1—醇之氫氯化物進 行製備K得到白色固體形式之（苄基氧羰基）一 L 一纈胺醯 基—N - 〔1- 〔 ( 3- [ 5- (2 —苯基乙基）一1，2，4 — 聘二唑基]羥基甲基〕一2— （S)—甲基丙_ 一〕 一 L —脯 胺醯胺（產率46 * 8% )。 1 H NMR ( CDC13 ) :δ 0.70-1. 14 (m，12H) -48- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 474924 經濟'部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（j) ；1 . 50— 2.60(m，6H) ； 2 · 9 0-3· 30 ( m - 3 Η) ; 3 • 50 - 4 · 90 ( m > 5Η) ； 4 · 90 - 5 · 30 ( m * 9H) ； 5 · 40 -5 * 75 ( m - 1H) ; 6 · 75 - 7 · 65 ( m - 1 OH)。 實施例I I I (苄基氧羰基）一L —纈胺醯基—N— 〔1— 〔 （3- 〔5 一 （2—甲氧基苄基）一 1，2，4 —聘二嗖基〕羰基]—2 — (S)—甲基丙基〕一 L —脯胺醯胺。 此化合物使用類似見述於實施例I之氧化性步驟進行製 備，但使用（苄基氧羰基）—L 一纈胺醯基一 N- 〔1一 〔（ 3- 〔5- (2 -甲氧基苄基）-1，2，4-_二唑基〕羥基 甲基]一 2— (S) —甲基丙基〕一L一脯胺醯胺作為醇； Rf= 〇 · 7 4 (矽膠；4 : 1，乙酸乙酯：己烷）。自R P — Η P L C ( isocratic > CH3 CN: H2 〇: 3: 2)得到一分析性取樣 ，其為一白色固體；TLC， Rf=0.74，乙酸乙酯：己烷 .· (4 ： 1) 〇 1 H NMR ( CDC13 ) ： δ C 0 · 88 ( d * J尸 7 · 0 Hz );0 · 95 ( d · J= 7 · 0 Hz) ; 1· 01 (d> J=7· 0 Hz )，12H〕 ； 1.80-2· 20 (m，4H) ; 2. 20-2· 45 (m， 2H ) ; 3. 55-3* 80 (in，1H) ； 3 · 7 0-3· 80 ( m > 1H) -4 9 ~ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 474924 A7 B7 五、發明説明（#) > 3 · 80 ( s * 3H) > 4 · 35 ( s - 2H) > 4· 35 (dd> Ji = 6 · 8 Hz ; J2 = 9 · 1 Hz ； 1H) ; 4· 62 (dd> Ji =2· 6 Hz . J2 = 7 · 8 Hz-IH) ；5-10(ABq>J=12-4 Hz > 2H ) ； 5· 33 (dd· Ji =5· 0 Hz - J2 = 7 · 6 Hz ，1H) ； 5· 61 (d - J=9· 2 Hz，lH) ; 6· 87-7· 00 (in，2H) ; 7 . 2 0 - 7 . 5 0 ( m，7H) ° (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 IR ( Deposit) 3305 · 5， 2965 · 4， 1716· 6， 1682 · 7 ，1633· 5cm- 1 ° C3 3 H4 ! N5 07 %c %H %N 理論值 63.96 6.67 1 1 . 30 發現值 63.78 6.49 1 1 . 19 -50- 1 3 C NMR (CDCU ) ：δ 17 * 12 ， 17*55 ，19 * 47 ，19 • 8 1 * 25 •12， 27 * 26 > ：27 • 82， 30 * 4 2，3 1 · 4 1 ，4 7 * 75 ，55 ‘41， 57 * 46 * 59 · 77，6 1 · 37， 66 * 93 j 110· 67， 120 • 74， 127 • 99， 128 * 10， 128· 49， 129 * 40， 130 * 60 * 136 . 27 * 156 • 41 ，157 • 22， 164 · 73 ) 17 1· 03， 172 • 14， 180 • 17， 190 * 20 〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 474924 經濟部中央標準局員工消費合作社印家 A7 B7五、發明説明（/|) 中間產物（苄基氧羰基）一 L —纈胺醯基一N— 〔1一 〔 (3 - [ 5- (2 —甲氧基苄基）一1，2，4— _二唑基〕羥 基甲基]一 2— (S)—甲基丙基]—L_脯胺醯胺Μ下列方 式進行製備： — a· 2—甲氧基笨基乙酿基氯。 在2 —甲氧基苯基乙酸（1 0 . 0 D公克，0 · 0 6 0莫耳）於 4 0毫升之無水亞甲基氯中所形成的混合物中Μ 5分鐘的時間 加入7 . 8 8毫升（0 · 0 9 Q莫耳）之乙醯基氯。將該混合物靜 置一整夜。將該混合物進行揮發（4 0°C，真空抽氣機）而 得到一油狀物*其直接使用而不需要進一步純化；1 0 · 8 9 公克（98 · 0% )澄清無色液體。 IR ( Neat) 1 8 0 3 · 5ci~ 1 。 b，1— 〔 （N —羥基）羰基亞胺一 N— (2-甲氧基苄基 )藤胺基〕一1 一乙醯氧基—2 — （S)—苄基氧羰基胺基— 3—甲基一 丁烷。 此化合物基本上遵循見述於實施例I中的相同步驟進行 ，但是使用2 —甲氧基笨基乙醯基氯作為氯酸；32· 1%， 灰白色固體。 -5卜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）~" 裝 ’一®.VJ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 474924 A7 B7五、發明説明（^) 1 Η NMR (CDC13 ) ：δ 〔0 · 89 ( d，J= 7 • 0 Hz )；0 · 93 (d， J= 7 · 0 Hz)； 0 · 99 ( d，J = 7 · 0 Hz );1 · 01 (d， J= 7 · 0 Hz)； 6H] ; 1 · 82 - 2 · 20 ( in ，1Η); [1 · 91 ( s) >2-06 (s) ， 3H] ; 〔3 • 73 ( s )>3-75 (s) ，3 · 79 (s)， 3 · 81 ( s) ， 3H] ;3 · 80 — 3 · 98 (B1， 1H) ； 4 • 84-5 • 46 ( m > 6H) ， 6 •82-6 • 88 ( m > 2H) ；7 · 90. —7 · 40 (m ， 9H) 〇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 c · 1- 〔3— Γ 5- (2 —甲氧基苄基）〕一1，2，4一 聘二唑基〕一1 一乙醯氧基—2— (S) —苄基氧羰基胺基一 3 —甲基一 丁烷。 此化合物經由見述於實施例I中的環化作用步驟使用1 一 〔（N—羥基）羰基亞胺—N— (2—甲氧基苄基）醯胺基 ]—1—乙藤氧基—2— (S) -苄基氧羰基胺基—3—甲基 —丁烷進行製備；油狀物（產率86· 7%)。 1 H NMR ( CDC13 ) ： δ [0· 92 (d> J=6· 7 Hz );0· 9 7 ( d > J = 6 · 7 Hz) ; 0 · 99 ( d,< J = 6 · 7 Hz )；1 · 02 [ ( d > J = 6 · 7 Hz) ； 6H] ； 〔1.45-1· 60 ( m) ; 1 · 70 - 1 · 82 ( in) ;1H〕 ; [ 2 * 02 ( s) ，2 • 11 ( s) ， 3H] ； [ 3 · 76 ( s) ， 3 · 77 ( s) - 3H] ； 4 -52- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 474924 經濟部中央標準局員工消費合作社印— A7 B7五、發明説明（夂\) • 0 0-4· 18 ( m » 1Η) ; 〔4-18(s) > 4 · 23 ( s) ，2H 〕；4· 99-5 · 14 ( ir - 2 · 5H) *, 5 · 5 9 ( d > J = 10 · 0 Hz > 0 · 5H) ； 〔6.07(d，J=3-5 Hz) ] ; 6 · 12 ( d > J= 4 · 7 Hz ) ，1H〕 ; 6· 84-6· 89 (m - 2H) ; 7 · 16-7· 40 ( in » 7H)。 d · 1 - 〔3— 〔5— (2 -甲氧基苄基）〕一1，2，4- 聘二唑基〕—2- （S) -苄基氧羰基胺基一 3-甲基一丁一 1 —醇。 此化合物使用見述於實施例I的反應條件進行製備 > 但 是使用中間產物1- 〔3— 〔5— (2 —甲氧基苄基）]—1， 2，4_腭二唑基〕一1—乙醯氧基—2 - ( S)—苄基氧羰基 胺基一 3 —甲基一丁烷，油狀物（產率76. 7%)。 1 H NMR ( CDC13 ) ： δ 〔 0 · 92 ( d ， J= 6 - Hz );0 · 95 ( d » J= 6 · 7 Hz) ; 0 · 97 ( d > J= 6 · 7 Hz );1· 05(d> J=6· 7 Hz) ;6H〕 ； 〔1.52-1· 66( m) ; 1 · 90 - 2 · 30 ( m) ;1H〕 ； [3· 12 (d> J=8· 2 Hz) > 3· 43 (d> J=5· 9 Hz) > 1H] ； [ .3 · 7 5 ( s) 3 • 76 ( s) - 3H] ； 〔3. 76-3· 86 (m) >3.90-4.00 (m) ， 1H〕 ； 〔 4 · 18 ( s) ， 4 . 20 ( s) ; 2H〕 :4-96 -5 · 05 ( m) > 5 · 09 ( ABq > J= 12 · 1 Hz - 2H) ; 〔5. -53- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 474924 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（ jv) 19 ( d，J = 9 · 8 Hz) ; 5 · 4 Ο ( d，J = 10 . 7 Hz) ; 1Η 〕;6 · 80 - 7 · 00 ( in - 2H) ; 7-15-7. 45 (m，7H)。 e.l— 〔3- [ 5- (2 -甲氧基苄基）〕一1，2，4 — 腭二唑基〕一 2— (S)—胺基一3-甲基一丁 一1—醇氫氯 化物。 此化合物基本上遵循見述於實施例I中的相同步驟使用 1- L 3- [ 5- (2 —甲氧基苄基）〕一1，2，4 —腭二唑基 〕—2— (S)—苄基氧羰基胺基一3甲基一丁 — 1一醇進行 製備，濃稠油狀物（產率81 · 3% )。 1 H NMR ( CDC13 ) ： δ [0· 97 (d> J=7· 0 Hz );1 · 0 0 ( d - J = 7 · 0 Hz) ; 1· 04(d> J=7· 0 Hz );6H〕 ； 1.84-2. 00 (m，lH) ； 3 · 58- 3 · 6 8 ( m > 1H) ， 〔3 · 71 ( s) ， 3 · 72 ( s) - 3H] ； [ 4 · 16 ( s) ，4 · 20 ( s ) ，2H〕 ; 〔 5 . 20 ( d，J= 8 · 0 Hz) ，5 · 30 ( d > J= 3 · 4 Hz) ，1H〕 ; 6· 80-6· 92 (in· 2H) ；7 · 10—7· 45 ( m > 2H) ; 7· 90-8. 20 (2brs，3H) o f ·(苄基氧羰基）—L —纈胺醯基一 N— 〔1— 〔 （3 — 〔5— (2—甲氧基苄基）一1，2，4一聘二唑基〕羥基甲基 -54- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 474924 經濟部中央標準局員工消費合作社印袋 A7 B7 五、發明説明（ir)) 〕一2_ (S)—甲基丙基]—L一脯胺釀胺。 此化合物經由類似見述於實施例I中的偶合作用步驟使 用1 — 〔3— 〔5— (2 -甲氧基苄基）〕一1，2，4一腭二 唑基〕一 2- （S)—胺基一3_甲基一丁一 1一醇之氫氯化 物進行製備而得到白色固體形式之（苄基氧羰基）一 L-纈 胺醯基一N— 〔1_ 〔 （3_ 〔5— (2 —苯基乙基）一聘二唑 基]羥基甲基]—2- （S) -甲基丙基〕一L —脯胺_胺（ 產率 4 6 . 8% )。 1 H NMR ( CDC13 ) ： δ 0-80-1. 60 (m，12H) ；1 · 60 - 2 · 2 0 ( m > 6H) ； 3 · 50 - 4 · 70 ( m > 12H) ； ^ • 95- 5 · 2 5 ( m - 3H) ; 6 · 80 - 7 · 00 ( m - 2H) >7-10 -7 · 50 ( m ， 7H)。 實施例I V ,· (苄基氧羰基）—L一纈胺醯基一 N— 〔1一 〔 （3- 〔5 -(三氟甲基）_1，2，4一聘二唑基〕羰基〕—2— （S) 一甲基丙基〕_ L —脯胺醯胺。 此化合物經由類似見逑於實施例I中的氧化性步驟進行 製備，但是使用（苄基氧羰基）—L 一纈胺醯基一 N — 〔 1 一 -55- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210'X297公釐） 474924 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（_) 〔（3— [ 5-(三氟甲基）一 1，2，4一腭二唑基〕羥基甲 基〕一2— （S)—甲基丙基〕一L —脯胺醯胺作為醇； Rf =0· 64(矽膠；1: 1，乙酸乙酯：己烷）。純化使用管柱 色層分析（矽膠；1: 1，乙酸乙酯：己烷）進行而得到一 白色固體（51 · 7%產率）。 1 H NMR ( CDC13 ) ： δ 0· 82-0· 87 (2d 重複 的，6Η) ; 0· 90 (d> J=6· 9 Hz > 3H) ； 0 * 9 6 ( d > J = 6.9 Hz，3H) ； 1 · 60 - 2 · 10 ( i - 5H) ； 2 · 25-2 • 45 ( m > 1H) ； 3 · 45- 3 · 60 ( i > 1H) ; 3· 65-3. 80 (m - 1H ) ； 4 · 0 0 ( t - J = 8 · 3 Hz - 1H) > 4 · 43 ( dd > J 1 = 4 .8 Hz > J2 = 8 · 3 Hz，lH) > 4 · 81 ( t > J =6-0 Hz ； 1H) ； 5· 01 (ABq- J=13· 1 Hz，2H); 7-25-7. 4 5 ( bs - 6H) ； 8· 62 (d - J=6· 5 Hz，lH )° 1 3 c NMR ( CDC13 ) ： δ 17 - 51 ， 18 · 41 > 18 · 88 ，19· 56，24· 45，28· 60，29· 01，29· 74，47· 0 3 ，57· 81， 58· 61， 61· 71， 65· 37， 127 · 62， 127· 75 ，128 · 31，137 · 06，156 · 16，164 · 32，17.0 · 04 - 172 • 17， 188 · 17° IR ( Deposit) 3 4 3 1 > 3 2 9 6，3 0 2 4，2 9 7 0，2 8 7 8，17 17 -56- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 474924 A7 B7 五、發明説明（<) ，1684， 1630cm C2 6 H3 2 Ns 〇6 F3 % c % Η % Ν 理論值 55 · 02 5 · 68 12 · 34 發現值 54 · 76 5 · 5 5 12 * 18 ----------裝-- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 中間產物（苄基氧羰基）一纈胺醯基一 N_ 〔1_ 〔 (3- [ 5-(三氟甲基）—1，2，4 —聘二唑基〕羥基甲基 〕一2— (S) —甲基丙基〕-脯胺藤胺經由下列方式進 行製備： a. 1— 〔3— 〔5—(二氟甲基）〕~ι，2，4一 聘二唑 基]—1—乙醯氧基一 2 — （S)—苄基氧羰基胺基—3一甲 基一 丁烷。 10. 0公克（29. 64毫莫耳）之1- 〔 （N -經基）鑛基 亞胺基醯胺基〕—1—乙釀氧基一2 — （S) —苄基氧羰基胺 基_3_甲基—丁烷及12. 4毫升（87· 79毫莫写）之三氟 乙酸酑於180毫升之無水甲苯中所形成的涪液於氮氣環境下 在9GC進行加熱。該反應經由TLC (矽膠；乙酸乙酯：己踪 1: 1)進行監測。經過20分鐘以後，溶劑於減壓下移除且 -57-
•1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 474924 A7 B7 _ — -_________ ___ _ ________ 五、發明説明（Ci) 殘餘物經由管柱色層分析（矽膠；乙酸乙酯：己烷’ 1: 1 )進行純化而得到黏稠狀白黃色油狀物形式之6 · 3 5公克（ 51 . 6% )之產物。 1 H NMR ( CDC13 ) : 8 0 · 9δ- 1 · 10 ( m > 6H); 1 · 70-1· 90 (ηι; 1H) ; 〔2.09(s) ，2.16(s)， 3H 〕 ; 〔 3 . 9 4 - 4 . 0 6 ( m) ' 4 · 08 - 4 . 2 0 ( 1) 1H]； 〔5 · 0 1 ( s) · 5 · 08 ( s) ； 2H] ;4·95— 5.15(ib， 1H) ; [ 6 · 08 ( d > J= 6 · 2 Hz) ;6.13(d，J=2.7
Hz) ; 1H] ; 7· 20-7· 50 (m> 5H)。 b · 1 - [ 3- [ 5-(三氟甲基）〕一1，2，4 —聘二唑 基〕—2— （S) —节基氧鑛基胺基—3—甲基一丁醇一 1 — 醇。 此化合物使用在實施例I中的水解條件進行製備，但是 使用中間產物1 一 〔3— 〔5— （三氟甲基）〕一1，2，4- 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 腭二唑基〕一1 一乙醯氧基一 2— (S)—苄基氧羰基胺基一 3-甲基一丁烷，油狀物（產率72· 7%)。 1 H NMR ( CDC13 ) ： δ [0· 97 (d· J=6· 9 Hz )，1. 0 1 ( d > J= 6 · 9 Hz) ，1.09(d，J=6‘9 Hz )，6H〕 ; [3· 63 (d> J=8· 0 Hz) - 3 · 73 ( d > J= 7 -58- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 474924 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明K?) •1 Hz - 1H] ； [ 3 · 6 6-3· 76 ( m) ，3. 93-4. 03( m) > 1H 〕 ； 4 · 95- 5 · 24 ( m > 3H) > 7 · 26- 7 · 45 ( in ，5H)。 e. l— [ 3- t5-(三氟甲基）〕一1，2，4 —聘二唑 基〕一2— （S) —胺基—3 —甲基—丁 _1—醇氫氯化物。 此化合物基本上遵循見述於實施例I的相同方法使用1 -〔3— [ 5-(三氟甲基〕一1，2，4一腭二唑基]一2_ (S) —苄基氧羰基胺基一 3-甲基一丁 一 1—醇進行製備； 濃稠油狀物（產率83·8%)； 1 Η N M R ( D M S Ο - d 6 ) ： δ 0 · 80 - 1 · 15 ( m · 6H )> 1 · 85 - 2 · 15 ( m - 1H) ； 3 · 2 5 - 3 * 3 5 ( in > 1H) ; 5 • 10—5· 2 5 ( b r s > 1H) ; 〔8. 10 (brs) > 8 · 15 (brs )，3 H ]。 .· f. (苄基氧羰基）—L_纈胺醯基—N— 〔1一 〔 （3- L 5-(三氟甲基）_1，2，4 -腭二唑基〕羥基甲基]一 2 —(S) -甲基丙基〕一L -脯胺醯胺。 此化合物經由類似見述於實施例I中的偶合作用步驟使 用1一 〔3— [ 5-(三氟甲基）〕一 1，2，4 —聘二唑基〕 -5 9 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 474924 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（Af) 一 2- ( S)—胺基一 3—甲基一丁 一 1一醇的氫氯化物進行 製備，得到白色固體形式之（苄基氧羰基）-L一纈胺醯基 一 N- 〔1— 〔 ( 3- 〔5-(三氟甲基）一1，2，4-_ 二唑 基〕羥基甲基〕_2- （S) —甲基丙基〕一 L —脯胺醯胺產 率（6 3 · 1 % ) ； Rf = 0 · 54 > 3 ： 2 乙酸乙酯：己烷。 1 H NMR ( CDC13 ) ： δ Ο · 8 0-1· 20 ( m > 6 Η)； 1 · 8 Ο — 2 · 6 Ο ( m，6 Η) ； 3 · 5 0.-4· 70 ( ι < 6 Η) ; 4 · 9 0 — 5. 3 0 ( m - 3Η) ; 5 · 40—5. 75 ( m - 1Η) ; 6 · 85- 7 · 20 ( m > 1H) > 7 · 25- 7 · 40 ( m > 5H) 〇 實施例V (苄基氧羰基）一L一纈胺醯基一 N— 〔1— 〔 （3— 〔5 -(甲基）一1，2，4 —聘二唑基〕羰基〕一2— ( S)—甲 基丙基〕—L—脯胺醯胺。 此化合物使用類似見述於實施例I的氧化性步驟進行製 備，但使用（苄基氧羰基）一 L -纈胺醯基一 N— 〔1-〔（ 3- 〔5-(甲基）-1，2，4—腭二唑基〕羥基用基〕-2 一 （S)—甲基丙基〕—L —脯胺醯胺作為醇； Rf=0.42 (矽膠，5 : 9 5，甲醇：亞甲基氯）。經由管柱色層分析於 矽膠（5 : 9 5，甲醇：亞甲基氯）上進行純化而得到一白色 -60- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------i------ir------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 474924 A7 B7五、發明説明固體（57 · 2% )。 1 H NMR ( DMSO - d6 ) ： δ [0· 90 (d> J=6· 9 Hz) ； 0 · 96 ( d > J= 6 · 9 Hz) ; 1 · 0 2 ( d > J = 6 · 9 Hz) > 12H] ; 1 · 80 - 2 · 25 ( m > 4H) ； 2 · 2 5-2· 45 '(i > 2H) ; 2 · 68 ( s * 3H) ； 3 · 5 5 ( dd > J x = 5 · 6 Hz · J z =15· 8 Hz > 1H) ； 3 · 71 ( d d > Ji = 7 · 1 Hz > ，Jz = 16· 0 Hz，lH) ; 4· 01 (t> J=8· 3 Hz > 1H ):4-47 ( dd * Ji = 4 · 3 Hz > J2 =7-9 Hz > 1H) ;4 · 92 ( t > J= 6 · 1 Hz，lH) ; 5· 01 (ABq> J=12· 6 Hz > 2H) ; 7 · 35 ( s - 5H) ; 7* 40 (d> J=7· 0 Hz -1H) ; 7 · 44 ( d > J = 8 · 0 Hz - 1H) 〇 1 3 C NMR ( CDC13 ) ： δ 12· 12， 17- 14， 17· 56 ，19 * 26 > 19· 62，24 · 95 > 27· 22，30· 26，31· 2 7 ， 47 · 62， 57 · 44， 59 · 52， 61 · 27， 66 · 72， 7 · 88， 裝 訂 ^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 127 * 94， 1 2 8 - 3 5, 136 • 21， 156· 37 * 164 · 74 ， 171 13， 171 · 99 ，178 · 0 1， 190 * 07 〇 C 2 6 H3 5 NS 〇6 0 · 5 H2 0 - % C % Η % Ν 理論值 59 · 7 6 6 · 94 13 * 40 -6 1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 474924 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
A7 B7五、發明説明（^) 發現值 59·98 6 · 69 13.16 中間產物（苄基氧羰基）—L一纈胺醜基一Ν- 〔1一 〔 (3 — [ 5-(甲基）一 1，2，4 —腭二唑基〕羥基甲基〕— 2 - （ S) -甲基丙基〕一 L脯胺醯胺Μ下列方式進行製備： a · 1 - 〔3— 〔5-(甲基）〕一1，2，4 -腭二唑基〕 一 1_乙醯氧基_2— （S)苄基氧羰基胺基—3 —甲基一丁 烷。 此化合物使用類似見述於實施例I V之環化作用步驟進 行製備，除了使用乙酸酑K外，油狀物（6 6 · 9%產率）。 1 H NMR ( CDC13 ) ： δ 0· 94 (d> J=6· 7 Hz) ，0· 99 (d - J=6· 7 Hz) > 1* 00 (d - J=6* 7 Hz) 1· 0 3 ( d - J = 6 · 7 Hz) ，6H) ; [ 1 · 44 - 1 · 66 ( m) > 1 * 72 - 1 · 86 ( m) ，1H] ； [ 2 · 11 ( s) - 2 · 12 ( s )，3H] ； [ 2 · 53 ( s) > 2 · 60 ( s) > 3H] ; 3 · 95- 4 •15 ( m > 1H) > 5 · 04 ( ABq > J = 12 · 2 Hz - 2H) ，5· 0 4-5 · 14 ( i · 1H) ; [ 6 · 05 ( d > J = 3 · f Hz) ; 6 · 11 (d > J= 4 · 9 Hz) > 1H] ; 7· 28-7· 40 (m> 5H) O (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 474924 A7 B7 五、發明説明（l 基基 甲胺 {基 - 羰 L5氧 - 基 3 1 卞 基 哩二0 基 甲 醇 製’ 行2 進1* 件 -條 3 用 } 作基 解甲 水 { 的 I I 5 中C _—_ 例 - 施[3 實 於 1 述物 見產 用間 使中 物用 合 使 化是 此但 備 基基 唑甲 二 I U-3 4 基 基 氧 醯 乙 胺 基 羰 氧 基 苄 烷 率 產 /V 物 狀 油 ¾ Η δ 4 9 Z Η (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 8 7 9 ο 4 5 8 5 Η )- 1 z Η \\7 8 m y(. • 1 5 0 ο 2 5 4 J 4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 基 甲 基 ，唑二0 基 胺 基 甲 丁 物 化 氯 氫 醇 例 施 實 於 逑 見 循 遵 上 本 基 物 合 化 此 , 基 1甲 - I i~\ 3 基 -甲基 ί 胺 - 基 5 羰 Γ·/ 氧 3-基 ί 苄 0 CL 用ί 使聚- 騎 2 步 -同 3 相基 的唑 稠 濃 備 製 行 進 醇 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 474924 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（1^) 油狀物（產率87· 3%); 1 H NMR ( DMSO - d6 ) ： δ [0· 89 (d> J=7· 0 Hz) ;0.95(d，J=7.0 Hz) ; 0· 98(d - J=6· 7 Hz) ;6H〕 ； 1 · 70 - 1 · 86 ( m > 1H) ; 2 · 62 ( s > 3H )；'3. 15-3· 35 ( m - 1H) ； 4 · 85-5 - 05 ( in - 1H); 7 · 90 - 8 · 10 ( brs ， 3H) ◦ f ·(苄基氧羰基）—L —纈胺醯基一 N — 〔 1 — 〔 （ 3 _ 〔5—(甲基）一1，2，4一腭二唑基〕羥基甲基〕一2— ( S ) —甲基丙基〕一 L 一脯胺醢胺。 此化合物經由類似見述於實施例I中的偶合作用步驟使 用 1一 〔3— [ 5-(甲基）]一 1，2，4—聘二唑基〕一2- (S) 一胺基—3—甲基-丁一 1—醇的氫氯化物進行製備而 得到白色固體形式之（苄基氧羰基）一L 一纈胺醯基一 N-〔1_ 〔 （3— 〔5-(三氟甲基）腭二唑基〕羥基甲基]一 2 — （S) —甲基丙基〕一 L —脯胺醯胺（產率44· 9%); Rf= 0 · 74 > 9:1 亞甲基氯：甲醇。 1 H NMR ( CDC13 ) ： δ 0.80-1· 20 (m，12H) ；1 · 70 - 2 · 25 ( m * 6H) ； [ 2 · 52 ( s) * 2 · 59 ( s) ，3H〕 ; 3 · 50 - 3 · 85 ( m - 2H) ； 3 · 9 0-4· 45 ( m - 3 H -64- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 474924 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（0) )；4 · 4 5-4· 65 ( m » 1Η) ； [ 4 · 69 ( d > J= 8 · 1 Hz )> 4 · 87 (d> J=ll· 9 Hz) - 1H] ； 4 · 9 6-5· 16 ( m > 2H ) ； 〔5.64(d，J=9.0 Hz) ，5-85(d，J=9 • 0 Hz) > 1H] ； 〔 6 · 91 ( d ， J= 9 · 2 Hz) -7-14 (d - J = 9 · 3 Hz) - 1H] -7-34( brs - 5H) 〇 實施例V I (苄基氧羰基）一 L一纈胺醯基一 N— 〔1— 〔 （3— 〔5 -(二氟甲基）一1，2，4一聘二唑基〕羰基]一 2— (S) 一甲基丙基]—L 一脯胺醯胺。 此化合物使用類似見述於實施例I的氧化性步驟進行製 備，但使用（苄基氧羰基）一L _纈胺醯基一 N — 〔 1 —〔（ 3— 〔5—(二氟甲基）一 1，2，4一腭二唑基]羥基甲基〕 一 2— (S)—甲基丙基〕一L一脯胺醯基作為醇； Rf=0 •48(矽膠，3:2，乙酸乙酯：己烷）。經由管柱色層分 析於矽膠上（1 : 1，乙酸乙酯··己烷）進行純化而得到一 白色固體（產率4 9 · 2 % )。 1 H NMR ( CDC13 ) ： δ 0· 93 (d> J=7· 0 Hz， 3 Η ) ； 0· 96(d> J=7· 0 Hz > 3H) ； 1 * 0 1 ( d > J = 7 •0 Hz，3H) · 1· 03(d> J(m> 4H) :2-25-2-45 -65- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 474924 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明 (ffl * 2 Η) ； 3 · 55- 3 · 65 ( m > 1H) > 3 · 65- 3 · 85 ( m ，1H) ，4 . 35 ( t，J= 7 · 0 Hz，1H) ； 4 · 64 ( d > J= 6 •0 Hz > 1H) ； 5 · 0 1 ( ABq » J = 12 · 2 Hz - 2H) ; 5 · 21 ( t > J= 5 · 6 Hz > 1H) > 5· 52 (d> J=9· 4 Hz， 1H) - 6 · 88 (t> J=51· 7 Hz > 1H) - 7 · 36 ( s > 5H) >7-62 ( d > J = 6 · 5 Hz，lH) ◦ 1 3 c NMR ( CDC13 ) δ 17· 54， 17· 63， 19- 47 ，19· 77， 25· 16， 26· 81， 30· 07， 31· 46， 47· 85, 57 · 54， 59· 59， 61· 96， 67· 03， 105 · 31 ( t > J= 195 Hz) ， 128· 04， 128 · 18， 128· 54， 136 · 27， 156· 42， 164 · 71，171 · 17 > 172 · 53，188 · 7 8 〇 IR ( Deposit) 3430， 3304， 3027， 2969， 2878 > 1717 ，1682 ， 1630 cm- 1 〇 Cz 6 H3 3 Ns 〇6 % C % Η % N 理論值 5 6 ‘ 8 2 6 · 05 12 · 74 發現值 56.81 5 · 97 12.62 中間產物（苄基氧羰基）一 L一纈胺藤基一 N- 〔1—〔 -66- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 474924 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（ (3 — 〔5—(二氟甲基）一i，2，4一聘二唑基]羥基甲基 〕_ 2 — ( S) —甲基丙基〕一 L 一脯胺藤胺Μ下列方式進行 製備： a · 1 - [ 3- 〔5—(二甲基）〕一1，2，4 —腭二唑基 1 一乙醯氧基一 2— （S)-苄基氧羰基胺基一3-甲基 _ 丁烷。 此化合物使用類似見述於實施例I V之環化作用步驟進 行製備，除了使用二氟乙酸酑K外，油狀物（36· 0%產率 )° 1 H NMR ( CDC13 ) ： δ [ 0 · 94 ( d - J= 6 · 7 Hz )> 0· 99(d - J=6· 7 Hz) > 1· 01 (d - J=6· 7 Hz )，6H) ，1.04(d，J=6.7 Hz) ，6H〕 ； 1-58-1· 92 ( in ； 1H) ， [ 2 · 10 ( s) * 2 · 15 ( s) ，3H〕 :3-90 -4 · 20 ( m - 1H) ； 4 · 95- 5 · 25 ( m > 3H) ， [ 5 · 94 ( t • J= 53 · 2 Hz) - 5* 97 (t· J=53· 2 Hz) ，1H〕， [6· 12 (d> J=5· 2 Hz，6-25(d，J=5-0 Hz)， 1H) ; 7 · 3 0 - 7 . 4 5 ( m，5H) ° - b.l— 〔3— 〔5—(二氟甲基）〕一1，2，4 —聘二唑 基〕一2- （S) —卞基氧羰基胺基—3—甲基—丁 — 1—醇 -67- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公釐） 474924
經濟部中央標準局員工消費合作社印I A7 B7 五、發明説明（^) 〇 此化合物使用見述於實施例I中的水解條件進行製備， 但是使用中間產物1 — 〔 3 — 〔 5 — （二氟甲基）〕_ 1，2， 4— _二唑基〕—1 一乙醯氧基一 2— (S) —苄基氧羰基胺 基一_ 3 -甲基—丁烷，油狀物（產率70· 1%)。 1 H NMR ( CDC13 ) ： 8 [ 0 · 95 ( d - J= 6 · 7 Hz )> 1 · 00 ( d « J= 6 · 7 Hz) > 1· 08 (d> J=6· 7 Hz )* 6H] ; [ 1 · 62 - 1 · 86 ( m) > 1 · 98- 2 · 14 ( m)， 1H] ; [ 3 · 25 ( d - J= 6 · 6 Hz) - 3 · 60 ( d - J= 6 · 7 Hz) ，1H〕 ； [3· 97 (ddd- Ji =5· 3 Hz - J2 = 7 · 9 Hz > J3 =9-8 Hz) - 4· 31 (ddd> Jx =5· 5 Hz， J2 =7-8 Hz > J3 =9-7 Hz) ，1H〕 ； [ 5 · 03 ( s) > 5 · 10 ( s) ，2H〕 ；4‘98-5.22 (m，2H) ； 〔5-94 (t * J = 5 4 · 3 Hz) ，6.72(t，J=54.3 Hz) ，1H〕 ；7 · 2 7-7· 40 ( m - 5H) 〇 e · 1 - [ 3- 〔5—(二氟甲基）〕一1，2，4 —腭二唑 基〕-2- (S)—胺基-3-甲基-丁 -1-醇氫.,-氯化物。 此化合物基本上遵循見述於實施例I中的相同步驟使用 1 - [ 3- [ 5-(二氟甲基〕一 1，2，4 —腭二唑基]-2- -6 8 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 474924 A7 B7五、發明説明（y) (S)—苄基氧羰基胺基一3 —甲基—丁 — 1一醇進行製備； 濃稠油狀物（產率81 * 8% )； 1 H NMR (DMSO - -d6 ) ：δ L 〇 · 93 ( d， J= 7 · 0 Hz); 0-96( d， J = 7 · 0 l \z) ；0-98 (d ，J =7 · 0 Hz); 1 · 0 1 ( d， J = 7 · 0 l Iz) ，6H]; 1 · 80 —2 · 00 ( m > 1H) ;3 · 2 0 — 3 * 3 5 ( in， 1H) ；[5 · 08 (t ，J 二 5 ♦ ί Hz) -5-15 (t * J -4 * 8 Hz )，1H〕 » [7 • 30 ( t * J = 5 3 Hz)， 7 · 55 (t，J — 53 Hz)， 1H j > 8 ♦ 05 ( (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟·部中央標準局員工消費合作社印製 b r s，3 Η) ° f * (苄基氧羰基）—L —纈胺醯基一 N— 〔1_ 〔 （3 — C 5-(二氟甲基）一1，2，4一聘二哇基〕羥基甲基〕_2 一 （S)—甲基丙基〕—L一脯胺醯胺。 此化合物使用類似見述於實施例I中的偶合作用步驟使 用1— 〔3— 〔5— （二氟甲基）]—1，2，4 —聘二唑基〕 ,· —2- （S) —胺基一 3 -甲基—丁一 1 一醇進行製備而得到 白色固體形式之（苄基氧羰基）一L一纈胺醯基一 N— 〔1 — 〔（3— [ 5 -(二氟甲基）一1，2，4 -曙二唑鋒〕羥基甲 基〕—2— （S) —甲基丙基〕一 L一脯胺醜胺（產率47. 1 %) ； Rf= 〇 · 27，6 5%乙酸乙酯：己烷。 -69- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 474924 經濟、部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（4) 1 H NMR ( CDC13 ) ： δ 0· 84-1· 18 (m- 12H) 〔1-78-2· 20 (m) ，2.20-2· 32 (m) - 6H] :3-50 -3.65(m，lH) ; 3 · 6 6 - 3 * 9 2 ( m > 1H) ； 4 · 11-4· 7 1 ( m » 4H) ; 5 * 00 - 5 · 15 ( m > 2 · 5H) ; 5 · 17 ( d d > J ι=7·4 Hz - J2 = 7 * 8 Hz · 0 · 5H) ； [ 5 · 49 ( bd - J= 9 · 3 Hz) - 5· 64 (d> J=8· 8 Hz) ，1H〕; 〔6· 77 ( t - J= 52 · 1 Hz) > 6 · 8 0 ( t, > J = 52 * 1 Hz) ，1H 〕；[6· 88 (d* J=8· 7 Hz) > 7 · 12 ( d « J= 8 · 5 Hz) > 1H] ； 7 * 30 - 7 · 45 ( m * 5H) ° 實施例V I I (苄基氧羰基）一 L一纈胺醯基—N- 〔1— 〔 （3— [5 -(苄基）一1，2，4 -腭二唑基〕羰基〕一2— ( S)—甲 基丙基〕一 L —脯胺醯胺。 此化合物使用類似見述於實施例I中的氧化性步驟進行 / 製備，但是使用（苄基氧羰基）—L 一纈胺醯基—N — 〔1 — 〔（3— 〔5— （苄基）一1，2，4 —腭二唑基〕羥基甲基〕 -2- (S)—甲基丙基〕—L -脯胺醯胺作為醪； Rf=0 • 30 (矽膠；3: 2，乙酸乙酯：己烷）。該物質經由色層 分析於矽膠上（3 : 2，乙酸乙酯：己烷）進行純化而得到 一白色固體，59. 7%產率。 -70- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 474924 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（巧） 1 H NMR ( CDC13 ) ： δ [0· 88 (d- J=6· 8 Hz );0 · 94 ( d > J= 6 · 8 Hz) ; 1· 00 (d - J=6* 8 Hz )> 12H] 1 · 80 - 2 · 20 ( m > 4H) ； 2 · 20- 2 · 45 ( i - 2H )；3 · 55- 3 · 70 ( m > 1H) ； 3 · 7 5-3· 85 ( m > 1H) ； 4 •30(s，2H) > 4· 30-4· 40 (ι - 1H) ，4.61(dd，J ! = 2 · 4 Hz ； J2 =7-7 Hz ； 1H) :5-09( ABq > J = 12-0 Hz · 2H) ; 5 · 30 ( dd > Ji = 5 · 1 Hz > J2 = 7 · 1 Hz » 1H) ; 5· 60 (d> J=9 - 3 Hz，lH) :7-25-7 • 50 ( m « 1 1H)。 1 3 c NMR ( CDC13 ) ： δ 17· 0 7 - 17· 5 9 > 19· 29* 19· 69， 24 · 97， 27* 26， 30· 19， 31· 27， 32· 82 • 47 · 6 4 * 5 7 · 46，59 · 56，61 · 31，66 · 75，127 · 75， 127 · 90，127 · 96，128 · 37，128 · 86，128·· 91，132 · 47，136 · 24，156 · 39，164 · 71，171 · 14，172 · 02， 179 · 44， 189 · 97° IR ( deposit) 3429， 3027， 3013- 2969， 1721， 1683 ，1 6 3 5，1 5 7 4 - 1 5 0 9，1 4 3 6 cm — 1 〇 . C3 2 H3 9 Ns 〇e 5H2 0 -7 1- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 474924 A7 B7 五、發明説明） % C % e % N 理論值 64 * 20 6 · 7 3 11· 70 發現值 64 * 00 6 · 77 1 1 · 62 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 中間產物（苄基氧羰基）—L_顯胺_基一 N— 〔1一 〔 (3 - [ 5 -(苄基）一 1,2，4 —腭二唑基〕羥基甲基〕一 2- (S) —甲基丙基]一 L_脯胺醯胺以下列方式進行製備 a. 3 — 〔5—(苄基）〕一1，2，4 —聘二哇基〕一 1 — 乙醯氧基一2_ (S) —苄基氧羰基胺基—3 —甲基-丁烷。 此化合物使用類似見述於實施例1 v中的環化作用步驟 進行製備，除了使用笨基乙酸酑从外，直接使用油狀物而 不需進一步之純化；TLC Rf〇. 77，矽膠’ 3: 2 (乙酸乙 酯：己院）。 b. 1 — 〔3— 〔5— （节基）〕一 1，2，4— _ 二唑基〕 一 2_ (s)—苄基氧羰基胺基一 3—甲基一丁一 i 一醇。 此化合物使用見逑於實施例I中的水解條件進行製備， 但是使用中間產物1 一 〔 3 _ 〔 5 -(苄基）〕一丨，2，4 一 聘二唑基〕—1—乙驢氧基_2 — （S) —节基氧鑛基胺基一 -72- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 474924 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（7 I ) 3 —甲基一 丁烷，油狀物（產率47.0%) ； TLC Rf= 0 · 4 7，矽膠，1 : 1 (乙酸乙酯：己烷）。 1 H NMR ( CDC13 ) ： δ [0· 92 (d- J=6· 7 Kz )> 0* 98 (d> J=6· 7 Hz) ，l-06(d，J=6.7 II z )，6H〕 ； [ 1 · 56- 1 · 72 ( i) ； 1 · 92 - 2 · 2 0 ( m); 1H〕 ; 〔3. 00-3· 08 (bd) ，3. 2 2- 3· 30 (m) > 1H] ；3 · 74-3· 86 ( m « 0. 5H) ； 3 · 90-4· 00 ( in > 0 · 5H )；[4 · 18 ( s) > 4 · 21 ( s) ； 2H] ； 4· 94-5· 32 (m ，4 H) ; 7 · 2 0-7· 50 ( i > 1 0 H)。 c · 1 - 〔 3 — [ 5-(苄基）]—1，2，4 —聘二唑基] 一 2— (S)—胺基一 3—甲基—丁 一 1一醇氫氯化物。 此化合物基本上遵循見述於實施例I中的相同步驟而使 用 1一 〔3— [ 5-(苄基）〕一1，2，4 -聘二唑基〕一2 — (S)—苄基氧羰基胺基—3—甲基一丁 — 1一醇進行製備； 濃稠油狀物（產率7 4 · 9 % )。 1 H NMR ( CDC13 ) ： δ 〔0-99(d，J〒7-0 Hz );1· 01 (d> J=7· 0 Hz) ; 1* 06 (d> J=7· 0 Hz );1· 07 (d> J=7* 0 Hz) ;6H〕 ; 1 · 80- 2 · 10 ( m ，1H) ; 3· 60-3· 80 (m，1H) > 4· 10-4· 28 (m - 2H -73- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 474924 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明 *y )；[5· 24 (d - J=8· 3 Hz) ，5.35(d，J=2.6 Hz) ，1H〕 ； 6 · 10- 6 · 60 ( bs > 1H) ; 7· 10-7. 45 (m ，5H) ； 8* 17 (brs- 3H) ° f ·(苄基氧羰基）一L —纈胺醯基一N— 〔1— 〔 （3 — 〔5— （苄基）一聘二唑基〕羥基甲基〕一 2— （S)—甲基 丙基〕一 L 一脯胺醯胺。 此化合物使用類Μ見述於實施例I中的偶合作用步驟使 用 1— 〔3— [ 5-(苄基）〕—1，2，4 —聘二唑基〕-1- (S) 一胺基—3-甲基一丁一 1 一醇的氫氯化物進行製備而 得到一白色固體形式之（苄基氧羰基）—L一纈胺醯基一 Ν —〔1一 〔 （3— 〔5—(苄基）一 1，2，4 ——腭二唑基〕 羥基甲基〕一2— （S)—甲基丙基〕_L一脯胺醯胺（產率 74.7%) ； TLC Rf=0.10，矽膠，3:2(乙酸乙酯：己 烷）。 1 H NMR ( CDC13 ) ： δ 0 · 70- 1 · 20 ( m - 12H) ；(1 · 65 - 2 · 20 ( in) > 2 · 45- 2 · 60 ( m) > 6H) ] ； 3 • 42 - 3 · 60 ( i · 1H) ； 3 · 62 - 3 · 7 5 ( i > 1H> ； 4 · 02 (m > 1H) ； 4 · 10 - 4 · 65 ( m > 4H) ; 4. 71-5. 15 (m， 3H) ; 5· 30-5· 65 (in· 1H) ； [5· 79 (d* J=9· 2 Hz) - 6 · 85 ( d * J= 8 · 5 Hz) ，1H) ; [ 7 · 0 3 ( d > J -74- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 474924 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（qy = 9-8 Hz) « 7 · 70 ( brd) - 1H] ; 7· 20-7· 45 (m- 1 OH)。 實施例V I I I (苄基氧羰基）_L —纈胺醯基一 N— 〔1- 〔 （3— 〔5 —(3 —甲氧基苄基）一 1，2，4一聘二唑基〕羰基〕一2 -(S) -甲基丙基〕一L —脯胺醯胺。 此化合物使用類似見述於實施例I的氧化性步驟進行製 備，但是使用（苄基氧羰基）—L —纈胺醯基一 N— 〔1—[ (3- [ 5- (3—甲氧基苄基）一1，2，4一聘二唑基〕羥 基甲基〕一2_ (S)—甲基丙基〕一 L一脯胺醯胺作為醇； Rf= 0 · 60 (矽膠；4: 1，乙酸乙酯：己烷）。自RP — HPLC ( isocratic ， CH3 CN : H2 0 : 60 : 40)得到一白色固 體形式之分析性樣本。 1 H NMR ( CDC13 ) ： δ [0· 88 (d> J=6· 9 Hz );0· 96 (d> J=6· 9 Hz) ; 1* 02 (d> J=6· 9 Hz )> 12H] ; 1.85-2· 20 (m，4H) ; 2 · 2 0 - 2 · 40 ( m > 2H) ; 3 · 5 5-3· 70 ( m > 1H) ； 3 · 70 - 3 · 85 ( m > 1H) ;3,80(s，3H) ，4.28(s，2H) * 4· 35 (dd- Jx =6 •9 Hz ； J2 =8-8 Hz ； 1H) ； 4· 62 (dd- Ji =2· 6 -75- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X2.97公釐） I —~ 批衣 訂 .ξ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（外）
Hz ^ Jz = 7 · 8 Hz，lH) ;5*10(ABq，J=12，4 Hz ，2H) ;5-31(dd»J!=4-9 Hz，J2=7，5 Hz，lH );5 · 59 ( d » J= 9 · Ο Ηζ，1Η) ;6·80—7·00(ηι， 3H) ; 7 · 20 — 7 · 45 ( m，7H) 〇 1 3 c NMR ( CDCI3 ) ： δ 17 ♦ 14 ， 17 · 60 ， 19 · 46， 19· 84， 25· 12， 27· 28， 30· 36， 31· 38， 32· 99 ，47· 83， 55· 28， 57 . 34， 59 · 85， 61· 48， 66· 99， 113· 43， 114· 66， 121· 25， 128 * 00* 128 · 14， 128 · 51， 130· 09， 133· 88， 136· 25， 156· 45，‘160· 00， 164 · 76，171 · 07，172 · 35* 179 · 49，189 * 99 〇 IR ( Deposit) 3303· 2， 2965· 8， 1720· 2， 1682· 0 > 1 6 3 2 * 0cm ~ 1 〇 C33H41N5O7 0*5 H2 〇 % c % Η % \ I 理論值 63 · 04 6 · 7 3 11· 14 發現值 63 · 05 6 ♦ 89 1 1 * 06 中藺產物（苄基氧羰基）一 L一纈胺醯基一 N — 〔1一 〔 (3- 〔5- （3-甲氧基苄基）一 1，2，4一聘二唑基〕羥 -76- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------------T-----會 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（7$ ) 基甲基〕一 2— （S) —甲基丙基〕一 L一脯胺醯胺以下列方 式進行製備： a· 3—甲氧基苯基乙醯基氯。 此氯酸經由類似見述於實施例I中針對氯酸的方式進行 製備且直接加K使用而不需要進一步的純化作用。 b· 1— 〔 （N—羥基）羰基亞醯胺一 N — （3—甲氧基苄 基）醯胺基〕一 1 一乙醯氧基一 2 — （S) -苄基氧羰基胺基 一 3_甲基一 丁燒。 此化合物基本上遵循見述於實施例I中的相同步驟進行 製備，但是使用3—甲氧基苯基乙醯基氯作為氯酸；65· 3 %，灰白色固體。 1 H NMR ( CDC13 ) ·· δ [ Ο · 8 9 ( d » J = 6 · 9 Hz 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) );0*93(d，J=6*9 Hz) ;0，96(d，J=6.9 Hz );l*00(d，J=6.9 Hz) ;6H〕 ；1·80 - 2*15(m ，1H) ； [ 1 * 91 ( s) ，2*06(s) ，3H〕 ；3·60- 3· 95(m，lH) ； [ 3 * 70 ( s) » 3 · 74 ( s) ，3.78(s)， 3 * 79 ( s) ，3H〕 ；4·70 - 5·30(ιη，7Η) ， · 38 ( d * J= 7 · 0 Hz) ，5*41(d，J=6*3 Hz) ，1H〕 ；6· -77- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐 1 474924 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明 78-6· 92 (m* 3H) ; 7 · 18- 7 · 40 ( m > 6H)。 c · 1- 〔3— 〔5— (3—甲氧基苄基）〕一1，2>4- 腭二唑基〕一1 一乙醯氧基—2 — （S)苄基氧羰基胺基一 3 一甲基_ 丁烷。 此化合物Μ —種類似見述於實施例I中的環化作用步驟 使用1- 〔 （Ν -羥基）羰基亞藤胺一Ν— (3 -甲氧基苄基 )醯胺基〕一1 一乙醯氧基一 2 - （S) —苄基氧羰基胺基一 3 一甲基一丁烷進行製備；油狀物（產率77·2%)。 1 H NMR ( CDC13 ) ： δ 〔0.93(d，J=6.8 Hz )，1 . 00 ( d，J= 6 . 8 Hz) ，1 · 04 ( d，J= 6 . 8 Hz )，6H] ； [ 1 · 52 - 1 · 64 ( m) ； 1 · 72 - 1 · 85 ( m); 1H] ； [ 2 · 0 5 ( s) > 2 · 14 ( s) ，3H〕 ; 3 · 80 ( s - 3H );4 · 00 - 4 · 15 ( m * 1H) ; [ 4 · 17 ( s) > 4 · 22 ( s) ，2H〕 ；4.95-5.15(m，2H) ;5.04(d，J=ll-2 Hz > 0 · 5H) ； 5· 47 (d> J=10· 7 Hz > 0 · 5H) ; 〔6· 10 ( d > J= 5 · 5 Hz) ;6-12(d，J=7.3 Hz) ，1H〕 ；6· 80-6· 93 (ι> 3H) ； 7· 22-7· 41 (m > ,6H) 〇 d · 1 - 〔3— [ 5- (3 —甲氧基苄基）〕一1，2，4 — 聘二唑基〕一 2~ (S)—苄基氧羰基胺基一 3—甲基一丁一 -78- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 474924 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明 1 -醇。 此化合物使用見述於實施例I中的水解條件進行製備， 但是使用中間產物1— 〔3— 〔5— (3_甲氧基苄基）〕一1 ，2，4 —聘二唑基]—1一乙醯氧基—2— ( S)—苄基氧羰 基胺基一 3_甲基一 丁烷，油狀物（產率83. 6)。 1 H NMR ( CDC13 ) ： δ [ Ο · 93 ( d - J = 6 · 7 Hz );0.98(d，J=6-7 Hz) ； 1 · 0 0 ( d - J = 6 · 7 Hz );1 · 08 ( d > J= 6 · 7 Hz) ； 6H] ； [ 1 · 5 9 - 1-7 2 ( i) ; 1 · 92 - 2 · 06 ( m) ; 1H] ； 〔 3 . 0 2 ( d，J = 8 · 1 Hz) - 3· 21 (d* J=5· 7 Hz) - 1H] ; [ 3 · 79 ( s)， 3 · 80 ( s) ，3H〕 ； [ 3 · 76 - 3 · 86 ( m) ，3. 92-4· 02 (m) ，1H〕 ； [ 4 · 17 ( s) * 4 · 20 ( s) ;2H〕 :4-98 -5 · 10 ( m « 1 · 5H) ； [ 5 · 01 ( ABq > J= 12 · 5 Hz)， 5 · 11 ( ABq > J = 12 · 1 Hz) ，2H〕 ；5-28(d，J=0. 5H) ; 6 · 80 - 6 · 9 1 ( in - 3H) ，7.22-7. 40 (m，6H) O e . 1 — [ 3- 〔 5 ( 3 —甲氧基苄基）〕一1 > 2，4 —聘 二唑基〕一2— (S) -胺基~3—甲基一丁 一 1 一醇氫氯化 物。 -79- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 474924 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（0M 此化合物基本上遵循見述於實施例I中的相同步驟使用 1— [ 3- t5- (3—甲氧基苄基）〕一1，2，4 —聘二唑基 〕—2— (S)—苄基氧羰基胺基一 3—甲基一丁一 1_醇進 行製備；濃稠油狀物（產率9 0 · 7% )。 1 H NMR ( CDC13 ) ： δ Ο · 80 - 1 · 12 ( m * 6H)； 〔1-84-1. 96 (m) ; 1-96-2. 10 (m) ，1H〕 :3-60 -3 · 75 ( m > 1H) ; [ 3 · 74 ( s) > 3 · 76 ( s) - 3H] ； 4 • 05 - 4 · 30 ( in > 2H) ； [5· 26 (d* J=8· 4 Hz) ，5 • 35 ( d * J= 3 · 1 Hz) ，1H] ； 6 · 76 - 6 · 90 ( m > 3H) ;7· 16-7. 22 (m，1H) ; 8 · 08- 8 · 25 ( 2brs > 3H) 〇 f ·(苄基氧羰基）一 L—纈胺醯基一 N- 〔 1— 〔 （ 3 — 〔5— 〔3—甲氧基苄基）一1，2，4一聘二唑基〕羥基甲基 〕一2— (S)—甲基丙基〕一 L—脯胺醯胺。 此化合物經由類似見逑於實施例I的偶合作用步驟使用 ,， 1- 〔3— 〔5— (3 —甲氧基苄基）〕一1，2，4 —聘二唑基 〕_2— （S) —胺基一 3—甲基—丁烷之氫氯化物進行製備 而得到一白色固體形式之（苄基氧羰基）-L —觸胺醯基-N— 〔1— 〔 （3- 〔5— (3— 苯基乙基）一1，2，4一聘二 唑基〕羥基甲基〕一 2_ (S) -甲基丙基〕一L一脯胺醯胺 (產率 50 . 8% )。 -80- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 474924 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（I)) 1 H NMR ( CDC13 ) ： δ 0-76-1. 12 (m，12H) ;1 · 65- 2 · 25 ( i > 6H) ;3.45-3.80 (m，2H) ; 3 77 ( s > 3H) ; 3 · 85 - 4 · 0 5 ( in > 0 · 5H) ； [ 4 · 10 ( s) < 4 · 18 ( s) · 2H] ; 4 · 15- 4 · 65 ( m > 3H) ; 4· 75-5 • 15 ( m * 2 · 5H) ； [5· 70 (d* J=9* 1 Hz) -5-71 (d * J = 8 · 9 Hz) > 0 · 5 H ] d > .J = 9 · 1 Hz > 0 · 5H] ；6 · 75-7· 00 ( m > 3 · 5H) ，7 · 15—7· 45 (m，7 · 5H )° 實施例I X (苄基氧羰基）—L一纈胺醯基一 N— 〔1— 〔 （3— 〔5 —(2，6—二氟苄基）一 1，2，4一_二唑基]羰基〕一2 —(S) —甲基丙基〕一 L —脯胺醯胺。 此化合物使用類似見述於實施例I的氧化性步驟進行製 〆 備，但是使用（苄基氧羰基）—L一纈胺醯基一 N— [1—〔 (3— [ 5- (2，6— 二氟苄基）一1，2，4一聘二唑基]羥 基甲基〕_2- （S) -甲基丙基〕一L一脯胺醯胲作為醇； Rf= 〇 · 24 (砂膠；1: 1，乙酸乙酯：己烷）。該物質經 由管柱色層分析於矽膠上（1: 1，乙酸乙酯：己烷）進行 純化而得到一白色固體，4 9 · 2%產率。 _ 8 1 _ ---------—裝-------訂------線 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 474924 A7 B7 五、發明説明（Ft)) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1 H NMR ( CDC13 ) ： δ [0· 87 (d> J=6* 8 Hz ).0· 94 (d> J=6· 8 Hz) ; 1· 02 (d> J=6· 8 Hz )· 12H] ; 1 · 80- 2 · 20 ( m - 4H) ; 2. 20-2* 45 (m， 2H) ; 3 · 55- 3 · 65 ( m · 1H) ; 3 · 65- 3 · 80 ( m - 1H)；4 · 2 5 - 4 * 4 5 ( m * 1H) ； 4 · 37 ( s * 2H) - 4 · 6 1 ( d d > J! = 2 · 5 Hz ； J2 =7-8 Hz ； 1H) ； 5 · 09 ( ABq > J = 12· 2 Hz，2 H) ； 5. 28 ( d d > J 1 = 4· 9 Hz · J 2 = 7 •3 Hz > 1H) ； 5 · 53 ( d > J= 7 · 40 ( m > 8H)= 1 3 c NMR ( CDCI3 ) ： δ 17· 85， 17· 56， 19· 45， 19· 79， 20 · 39， 25· 11， 27· 18， 3031， 31· 42， 47· 74, 57- 47， 59· 71， 61· 46， 66· 92， 111· 50 ( dd ，J j =7. 0 Hz，Jz =25· 0 Hz) ，128 · 00，128 · 10 -128 · 48 > 130 · 11 ( t > J= 10 · 3 Hz) ， 136· 28， 156 * 41 * 161· 30 ( dd * Ji = 7 · 2 Hz， J2 =249. 8 Hz) ，164 · 86， 171· 07， 172 · 16， 177 · 90 * 189 · 90。 IR ( Deposit) 3430， 3028， 1717 > 1684， 1629， 1577 ，1 5 0 9，1 4 3 6 cm — 1 ° C3 2 H3 7 N5 〇6 F2 5Hz (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -82 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 474924 A7 B7五、發明説明（f| ) % C % Η % Ν 理論值 60 · 56 6 · 03 11· 0 3 發琨值 60 · 53 6-15 10 · 90 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 中間產物（苄基氧羰基）一 L_纈胺醯基—N— 〔1一 〔 (3- 〔5— (2，6 —二氟苄基）一1，2，4 —聘二唑基〕羥 基甲基]一 2- （S)—甲基丙基〕—L一脯胺醯胺Μ下列方 式進行製備： a · 1— 〔3— 〔5— (2，6—二氣节基）〕一1，2，4 — 聘二唑基〕—1—乙醯氧基_2— （S) —节基氧辕基胺基一 3—甲基一丁烷。 此化合物使用類似見述於實施例I V中的環化作用步驟 進行製備，除了使用2，6—二氟苯基乙酸酑K外，黃色油 狀物；TLC Rf= 0 · 58，矽膠，1: 1 (乙酸乙酯；己烷） 〇 1 H NMR ( CDC13 ) ： δ Ο · 90 - 1 · 0 1 ( m > 6Η)； 1 · 50 - 2 · 00 ( m > 1H) ， [ 2 · 05 ( s) > 2 · 1 〇. ( s) ，3H 〕；[3 · 76 ( s) - 3 · 86 ( s) ，2H〕 ； 3 · 95- 4 · 15 ( m ，1H) ; 4· 95-5· 20 (m，2. 5H) ; 5* 40-5· 50 (brd ，0 · 5H) ; 6 · 00 - 6 . 15 ( brs，1H) ; 6 · 8 6-6· 93 ( m -83- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 474924 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 c.l— 〔3— 〔5_ (2， 6—二氟苄基）〕一1，2，4- -84- A7 B7 五、發明説明 ，3H) ； 7 · 2 5-7· 36 ( m > 5H)。 b.l— 〔3- 〔5- (2， 6—二氟苄基）〕一1，2，4- 聘二唑基〕一2— (S) —苄基氧羰基胺基—3—甲基一丁一 1 —醇。 此化合物使用見述於實施例I中的水解條件進行製備， 但是使用中間產物1一 〔3- 〔5- （2，6_二氟苄基）〕一 1， 2 1 4 一 聘二 唑基] — 1 - -乙醯氧基 -2 -( S) —苄基氧 羰 基 胺 基一 -3 ― 甲基一 丁 焼 ，油狀 物 (產 率4 9 • 8% ) ；TLC Rf = 0 * 47， 矽膠， 1 ： 1 (乙酸 乙酯： 己烷 )0 1 Η NMR (CDCls ) δ (ο · 92 (d， J = 6 . 6 Hz ) » 0 . 95 (d， 1 J = 6 * 6 Hz)， 0 · 96 (d， J = 6 * 6 Hz ) > 1 · 04 (d， 丨 J = 6 · 8 Hz)， 6H] > 1 · 50- 1 · 70 ( m * 0 * 5H) ；1， _ 80— 2 • 05 (in * 0 i · 5H) ；c 3-07 (d，J = 8 . 1 Hz)， ►3-32 ( d， J = 6 •2 Hz )， 1H〕； 〔3 · 70 一 3 . 82 (HI) ，3 · 90 — 3 · 98 (m) t 1H〕 ；〔4 . 25 ( s ) 4 · 28 (s) ；2H] 9 4 • 9 8 — 5 * 15 (in > 3 · 5H) ;5 · 27 ( d， J = :9 · 9 Hz， 0 5H); 6 · 89- -6 · 9 5 X m > 2H) ;7 · 20 - 7 · 38 ( m > 6H)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I. I I I I I —妙衣 、v旮 I 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 474924 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 B7五、發明説明) 聘二唑基〕-2— (S) -胺基一 3—甲基一丁 — 1一醇氫氯 化物。 此化合物基本上遵循見述於實施例I中的相同步驟使用 1 一 〔3— 〔5— (2，6 - 二氟苄基）〕一 1，2，4 —腭二唑 基〕——2— （S) —苄基氧羰基胺基一 3 —甲基一丁 一 1—醇 進行製備；濃稠油狀物（產率90* 5%) 〇 1 H NMR ( DMS0 - d6 ) : δ 0 · 90- 1 · 02 ( in > 6H )；1 · 7 0-1· 95 ( m > 1Η) ; 3 · 10 - 3 · 35 ( m > 1H) ； 4 • 38 ( s > 2H) ； 4· 80-4· 95 (m> 0· 5H) ; 5· 00-5. 10 ( m > 0 · 5H) ; 7 · 00 - 7 · 50 ( m > 3H) ; 8 · 0 1 ( brs > 3H)。 d.(苄基氧羰基）—L一纈胺酿基一 N— 〔 1 — 〔 3—〔 5(2，6 —二氟苄基）一 1，2，4一聘二唑基〕羥基甲基〕 —2— (S)—甲基丙基〕一L —脯胺醯胺。 此化合物經由類似見述於實施例I中的偶合作用步驟使 用 1 — 〔 3 — [ 5- ( 2，6 —二氟苄基）〕一 1，2 ,，- 4 —聘二 唑基;1 — 2— （S) —胺基一 3—甲基一丁 一 1—醇的氫氯化 物進行製備而得到一白色固體形式之（苄基氧羰基）一 L — 纈胺醯基〔1一 〔 （3— 〔5— （2，6 —二氟苄基）一 1 -85- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210'乂297公釐） ---------—裝-------訂------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 474924 A7 B7五、發明説明（#) * 2， 4 — 聘二唑 基 ] 羥基i 甲基〕- 2 — (S) -甲 基丙 基] —L- 脯胺醯胺 (產率68 · 4% )； TLC Rf =0 · 17， 矽膠 ，3 ： 2 ( 乙酸乙 酯 ： 己烷： )° 1 Η NMR ( CDCls ) ：δ 0 丨80 - -1 · 10 ( m，1 2H) ;〔、 • 7 0 - 2 · 20 ( m，5 • 7H)， 2 * 4 5- 2 * 55 (ffl， 0 · 3H3 ； 3 · 50-3 * 65 (Hi， 1 H) *, 3 * 6 6 -3 • 80 (m » 1H) ；3 * 85 - -3*94 ( ϊπ ’ 1H) ；4-05 i — 4 · 66 (in， 4H) ；〔4 • B0 (d， J = 8 · 3 Hz) >4-88 (d > J = 12-0 Hz )> 1H]; 4 . 98—5 * 13 (m， 2H)； [5 * 62 (d，J =9 · 3 Hz)， 5 · 73 ( d > J= 9 ·: 2 Hz)〗 1H] 6*03 (d， J= 9 • 3HZ ，0 • 5H) > 6 . 83 - 6-97( i · 1H) ；7 · 17 — 7 · 35 (Rl » 8H) ；7 · 72 ( d，J: = 9-9 Hz， 0 · 5fl) 〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例X (苄基氧羰基）-L 一纈胺醯基一 N— 〔1— 〔 （3— 〔5 —(反式—苯乙烯基）—1，2，4一腭二哩基〕羰基]一 2 一 （S) —甲基丙基〕—L -脯胺醯胺。 此化合物使用類似見述於實施例I中的氧化性步驟進行 製備，但是使用（苄基氧羰基）一L 一纈胺醯基一 N— 〔1 — 〔(3- 〔5- （反式—笨乙烯基）一1，2，4一聘二唑基] -86- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I I I ·批衣 訂 沐 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 474924 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明γ) 羥基甲基〕一2— (S)-甲基丙基〕-L-脯胺醯胺；TLC Rf = 0 · 25 * ( 1 : 1，乙酸乙酯：己烷）。此物質經由管 柱色層分析於砂膠上（1: 1，乙酸乙酯：己烷）進行純化 而得到一白色固體。 1 H NMR ( CDC13 ) ： δ [ Ο · 92 ( d * J= 6 · 9 Hz );0· 96 (d - J=6· 9 Hz) ; 1 · 0 2 ( d > J = 6 · 9 Hz )* 1· 05 (d« J=6· 9 Hz) ，12H〕 ； 1· 80-2· 25 (m • 4H) ; 2 · 2 5-2· 45 ( m > 2H) ; 3 · 55- 3 · 70 ( m > 1H );3· 76 (dd> Ji =6· 0 Hz * J2 = 8 · 3 Hz > 1H)； 4 · 36 ( dd > J ! = 6 · 6 Hz - J2 = 8 · 8 Hz > 1H) ； 4 · 65 (dd- Ji =2· 5 Hz > J2 =8-0 Hz > 1H) :5-1( ABq - J = 12 · 3 Hz > 2H) ; 5 · 36 ( dd > Ji = 5 · 1 Hz， J2 =7-2 Hz，lH) ； 5· 55 (d> J=9· 2 Hz > 1H) ; 7 • 04 (d，J= 16 · 4 Hz，1H) ; 7 · 30—7. 70 ( m > 11H) ；7· 98 (d> J=16· 4 Hz > 1H) 〇 1 3 c NMR ( CDC13 ) ： δ 17 · 30 > 17 · 57 - 19 · 51， 19· 85， 25· 15， 27· 19 > 30· 48， 31· 46， 47· 78 ，57· 48， 59· 78， 61· 53， 66· 96， 109 · 11/ 128· 02 ，128· 15，128· 51，129 · 14，131 · 03，133 · 97，136 • 29， 143 · 00， 144 · 65 > 156 · 43， 165 · 08， 171· 04, 172 · 2 2 * 1 7 6 · 7 3 - 1 9 0 · 35 〇 -87- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨0X297公釐） 24 49 7 A7 B7五、發明説明（^ ) IR ( Deposit) 3 4 2 9，3 0 2 8 - 1 7 1 7 > 1 6 8 2 * 1 6 4 1 > 1580 1 5 0 9 * 1 4 3 7 c m ~ 1 。 C3 3 H3 9 Ns 0 6 Hz 〇 % C % Η % Ν 理論值 63*96 6 * 6 7 1 1 · 30 發現值 64 * 40 6*41 1 1 · 29 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 中間產物（苄基氧羰基）一 L 一纈胺醯基一 N— 〔1一 〔 (3 — 〔5— （反式—苯乙烯基）一 1，2，4 —腭二唑基〕羥 基甲基〕一 2— ( S)—甲基丙基〕一 L一脯胺醯胺K下列方 式進行製備： a· 1— 〔 （N -羥基）羰基亞醯胺—N—(反式—肉桂 醯基）醯胺基〕一 1_乙醯氧基—2 — （S)—苄基氧羰基胺 基一3_甲基一 丁烷。 此化合物基本上遵循見述於實施例I中的相同步驟進行 製備，除了使用反式一肉桂醯基氯作為氯酸；48· 1% ; TLC Rf = 0 · 42及0 . 31 (非對映異構物類），3:2 乙酸 乙酯；己院。 -88- I I —II"衣 訂 加 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 474924 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明0) 1 H NMR ( CDC13 ) ： δ [0· 93 (d> J=6· 7 Hz )* 0· 98(d> J=6· 7 Hz) - 1 · 0 0 ( d > J = 6 · 7 Hz )-1· 04 (d> J=6· 7 Hz) ，6H〕 ， [ 1 · 95 ( s) - 2 • 10 ( s) ，3H] ； 1 · 9 0-2· 02 ( m - 1H) ； 3 · 90 - 4 · 0 4 ( m - 1H) ； 4 · 89 - 5 · 3 1 ( m > 5H) ; C 5 · 4 7 ( d - J = 7-0 Hz) > 5· 48(d- J=6· 8 Hz) ，1H〕 ； [6-52 (d，J=16.0 Hz) > 6 · 56 ( d - J= 16 · 0 Hz) - 1H] ;7 · 28- 7 · 55 ( m - 10H) ; [ 7 · 7 9 ( d > J = 16 · 0 Hz )-7· 80 (d - J=16· 0 Hz) ，1H] 〇 b.l — 〔3— 〔5— （反式—苯乙烯基）〕一 1，2，4一 聘二唑基〕一 1 一乙醯氧基一 2— (S) —苄基氧羰基胺基一 3 —甲基一 丁烷。 此化合物使用類似見述於實施例I中的環化作用步驟進 行製備，除了使用1— 〔 （N—羥基）羰基亞胺—N—(反式 —肉桂藤基）醯胺基〕一1-乙醯氧基一 2_ (S) -苄基氧 羰基胺基—3—甲基—丁烷；黏稠性油狀物（產率77· 3% )，TLC Rf = 0 . 74及0 · 68 (非對映異構物類）,，矽膠， 3: 2(乙酸乙酯：己烷）。 1 H NMR ( CDC 13 ) ： δ [0· 96 (d> J=7· 0 Hz -8 9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------裝-------訂------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 474924 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（#) )· 1· 01 (d> J=7· 0 Hz) - 1· 03 (d* J=7· 0 Hz )，l-05(d，J=7‘0 Hz) ，6H〕 ； 〔1· 54-1· 66( μ) · 1 · 7 4-1· 88 ( in) ，lfl〕 ； [ 2 · 06 ( s) -2-14( s) - 3H] ; 4 · 04 - 4 · 20 ( m * 1H) ; 4. 98-5. 20 (m， 2 · 5 Hz ； 5 · 57 ( d · J = 10 · 5 Hz > 0 · 5 Hz) ; 〔6· 11 ( d > J = 3 · 6 Hz) > 6 · 16 ( d · J= 4 · 9 Hz) > 1H] ;[6 · 96 ( d · J= 16 · 4 Hz) - 7· 00 (d> J=16· 4 Hz) - 1H] ； 7 · 28- 7 · 61 ( in > 10H) ； [ 7 · 8 0 ( d « J = 16 · 4 Hz) ， 7 · 84 ( d ， J= 16 * 4 Hz) - 1H]。 c · 1 - 〔3— [ 5-(反式一苯乙烯基）〕一1，2，4 — 曜二唑基〕一 2— （S)-苄基氧羰基胺基一 3-甲基—丁一 1 —醇。 此化合物使用見述於實施例I的水解條件進行製備，但 是使用中間產物1一 〔3— 〔5—(反式一苯乙烯基）]—1 ，2，4——腭二唑基〕一1 一乙醯氧基—2_ (s)—苄基氧 羰基胺基—3—甲基一 丁烷，油狀物（產率92.0%) ； TLC Rf= 0 · 61，矽膠，1 : 1 (乙酸乙酯：己烷）。 1 H NMR ( CDC13 ) ： 8 [0· 96 (d- J=6· 7 Hz )> 1· 01 (d> J=6· 7 Hz) ，l-09(d，J=6.7 Hz )，6H] ; [ 1 · 60 - 1 · 80 ( m) > 1 · 9 5-2· 15 ( m)，
In · —HI— ^^^1 Xu i HI n- 1 ml m K ^^^1 n^i TJ 11— i I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 474924 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（^ ) 1H〕 ； 〔3-23(d，J=8-l Hz) , 3 · 47 ( d - J= 6 · 0 Hz) ，1H〕 ； 〔3· 80-3· 95 (m) > 3 · 9 5-4· 10 ( m )-1H] ； 5 · 0 0-5· 42 ( in * 3 · 5H) ； 5 * 40 ( d > J= 10 •3 Hz - 0 · 5 Hz) ； [6· 95 (d* J=16· 4 Hz) ，6 •98(d，J=16.4 Hz) ，1H〕 > 7 · 28- 7 · 62 ( in > 10H ); 〔7-80(d，J=16-4 Hz) ，7-82(d，J=16-4 Hz) - lHj 。 d · 1- 〔3— 〔5—(反式一苯乙浠基）〕—1，2，4- 聘二唑基〕一2- （S) -胺基一3—甲基1— 丁一 1—醇氫氯 化物。 此化合物基本上遵循見述於實施例I的相同步驟使用1 —C 3 - [ 5-(反式一苯乙烯基）〕—1，2，4—嗥二唑基 ]一 2— （S)—苄基氧羰基胺基一3-甲基一丁一 1—醇； 黃色固體（產率73 · 0% )。 1 H NMR ( CDC13 ) ·* δ [1· 04 (d> J=6· 7 Hz )，l-13(d，J=6.7 Hz) > 1· 15 (d> J=6· 7 Hz )> 1· 19(d> J=6· 7 Hz) ，6H〕 :1-85 - ,2 · 2 0 ( in ，1H) 3. 55-3· 7 0 (m，1H) ； 〔5· 2 6 ( d > J= 7 · 2 Hz) * 5· 41 (d> J=3· 6 Hz) ，1H〕 :6-45( brs · 1H );〔7 . 00 ( d，J= 16 · 4 Hz) ，7 · 0 3 ( d，J = 16 . 4 -91- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（2IOX297公釐） ---------—裝-------訂------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 474924 經濟部中央標準局員工消費合作社印袋 A7 B7五、發明説明（/ 0 Hz) > 1H] ； 7 · 20-7· 70 ( m > 5H) ； Γ 7 · 83 ( d - J =16· 4 Hz) - 7· 91 (d> J=16· 4 Hz) ，1H〕 > 8 · 43 ( bs ， 3H)。 e·(苄基氧羰基）—L—纈胺醯基一 N— [1 — 〔 （3 — 〔5—(反式一苯乙烯基）一1，2，4一一聘二唑基〕羥基 甲基〕一2— （S) —甲基丙基〕一L一脯胺醯胺。 此化合物經由類似見述於實施例I中的偶合作用步驟使 用1—苯乙烯基）]一1，2，4 —聘二唑基〕一2— （S)— 胺基一 3 —甲基-丁 - 1一醇的氫氯化物進行製備而得到一 白固體形式之（苄基氧羰基）一L —纈胺醯基-N— 〔1一 〔 (3- [ 5-(反式一苯乙烯基）一1，2，4——聘二唑基〕 羥基甲基〕_2 - （S)—甲基丙基〕一L一脯胺醯胺（產率 86 · 5% ) ； TLC Rf=0.34及0·27(非對映異構物類） ，矽膠，7 : 3 (乙酸乙酯：己烷）。 1 H NMR ( CDC13 ) ： δ 0 · 87- 1 · 10 ( m > 12H) ；1 · 65- 2 · 65 ( m > 6H) ； 3 · 50 - 3 · 85 ( m > 2H) ; 3 · 9 0-4· 95 ( m > 4H) ； 5 · 00 - 5 · 20 ( m > 2H) 〔5.39 (d > J = 8 · 9 Hz) > 5· 42 (d> J=8· 9 Hz) -5-60 (d > J = 9 · 2 Hz) > 5 · 82 ( d > = 9 · 2 Hz) ，1H〕 ; £ .91 - 7 · 81 ( m，14H) 〇 -92- m- ·Ι I Bm ^^^^1 1^1^1 —^ϋ-*-y n n^i In I ♦ i 0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 24 49 7 A7 B7 五、發明説明（1 i) 實施例X I (苄基氧羰基）一L一纈胺醯基一 N— 〔1— [ (3- 〔5 -(反式_4 —三氟甲基苯乙烯基）一1，2，4一聘二唑基 〕羰基]一2- （S)—甲基丙基〕一L_脯胺醯胺。 此化合物使用類似見述於實施例I中的氧化性步驟進行 製備，但是使用（苄基氧羰基）_L_纈胺藤基一 N_ 〔1 — 〔(3- 〔5—(反式一4 —三氟甲基苯乙烯基）一1，2，4 —聘二唑基〕羥基甲基〕一 2— （S) -甲基丙基〕一 L —脯 胺醯胺；T L C Rf= 0 · 49 > ( 3 : 2，乙酸乙酯：己烷）。 該物質經由管柱色層分析於矽膠上（3: 2，乙酸乙酯：己 烷）進行純化而得到一白色固體。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1 H NMR ( CDC13 ) ： δ [ 0 · 93 ( d - J= 7 · 1 Hz );0· 96(d> J=7· 1 Hz) ； 1· 02 (d> J=7· 1 Hz )· 1· 05 (d - J=7· 0 Hz) ，12H〕 ； 1 · 80- 2 · 25 ( m > 4H) ; 2 · 25- 2 · 50 ( m > 2H) ； 3 · 55- 3 · 70 ( m > 1H );3 · 70- 3 · 85 ( in * 1H) ; 4 · 3 6 ( d d - J x f 7 · 3 Hz -J2 =9-2 Hz > 1H) ; 4 · 66 ( dd - Ji = 2 · 2 Hz > J 2=7-7 Hz，lH) ； 5· 10 (ABq- J=12· 5 Hz > 2H) ;5· 34(dd- Ji =5· 5 Hz > J2 =5-5 Hz > 1H) ; 5 -93- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 474924 A7 B7五、發明説明（/1) • 52 ( d， J =3 * 9 Hz -1H) ;7 · 13 (d， J = 16 · 4 Hz ，1H) 7 · 30- 7 · 45 (1 > 4H) ; 7 · 48 ( d， J= 7 * 1 Hz > 1H) 9 7 * 7 1 ( s * 5H)； 7 · 98 ( d，J = :16 • 4 H τ、 1H)。 1 3 C NMR (CDCls )： δ 17· 35， 17· 59 * 1 9 · 49，19 * 83 * 25 •15， 27 * 1 2 ， 30 * 4 2，3 1 • 4 5，4 7 * 79 ，57， 50 ) 59 - 73*61 • 57， 66 * 96 ， 1 1 1 * 58 ，12 6 * 10 » 12 6* 1 5， 128 * 02， 128 * 14 ， 128· 27 * 128 ♦ 52 % 132 • 6 3， 136 * 28， 137 · 20，1 42 · 67 ， 156 · 43， 165 * 14， 171*1 0， 172 * 29*17 6 · 08 >190*1 9 〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 IR ( Deposit) 3 4 3 0 - 3 0 2 6 - 1 7 1 9，1 6 8 1 - 1 6 4 1，15 10 ，1 5 0 9 cm _ 1 ° C3 4 H3 8 Ns 〇6 F3 % C % Η % N 理論值 6 G · 9 8 5.7 2 1 0 * 4 6 計算值 60.8 8 5*7 4 1 0 · 50 中間產物（苄基氧羰基）一L一纈胺醯基一 N— 〔1一 〔 (3- [ 5-(反式一4 一三氟甲基笨乙烯基）一1，2，4一 -94- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 474924 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（p) 腭二唑基〕羥基甲基〕—2—甲基丙基〕—L一脯胺醯胺K 下列方式進行製備： a. 1 - 〔 （N—羥基）羰基亞醯胺—N-(反式—4 —三 氟甲基肉桂醯基）醯胺基〕一1 一乙醯氧基一2 - （S)—苄 基氧羰基胺基_3 -甲基一 丁烷。 此化合物基本上遵循見述於實施例I中的相同步驟進行 製備，除了使用反式一 4 一三氟甲基肉桂醯基氯作為氯酸Μ 外；78 . 6% ; TLC Rf= 0 · 5 8及0 . 45 (非對映立體異構 物），3:2 乙酸乙酯：己烷。 1 H NMR ( CDCls ) ： δ [ Ο · 92 ( d > J = 6 · 7 Hz )> 0· 97 (d - J=6· 7 Hz) > 0· 99(d - J=6· 7 Hz )-1 · 0 3 ( d · J = 6 · 7 Hz) ，6H] ； [ 1 · 96 ( s) > 2 • 10 ( s) > 3H] : 1.80-2. 10 (m，lH) :3.85-4- 10 ( in * 1H) ; 4 · 95 - 5 · 30 ( m » 5H) ; J= 7 · 1 Hz)， 〆 5· 47 (d> J=6· 8 Hz) - 1H] ; 〔6.60(d，J=16-0 Hz) > 6· 64 (d> J=16· 0 Hz) ，1H〕 ； 7· 24-7. 42 ( m > 4H) ； 7· 55-7· 70 (m> 5H) ; [ 7 · 7,-8 ( d > J = 16.0 Hz) ， 7 · 79 ( d ， J= 16 . 0 Hz) ， 1H〕。 b · 1- 〔3- 〔5—(反式一 4 一三氟甲基笨乙烯基）〕 -95- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 474924 經濟'部中央榡準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明 一1，2，4一聘二唑基〕一 1—乙醯氧基一2— （S)—苄基 氧羰基胺基一 3 —甲基一 丁烷。 此化合物使用類似見述於實施例I中的環化作用步驟進 行製備，除了使用1一 〔 （N —羥基）羰基亞藤胺一 N—(反 式一 4一三氟甲基肉桂醯基）醢胺基]—1一乙醯氧基一 2— (S) —苄基氧羰基胺基一 3 —甲基一 丁烷；黃色固體（產 率 72. 6%) * TLC Rf=0.90，砂膠，1:1(乙酸乙酯： 己烷）。 1 H NMR ( CDC13 ) ： δ [0· 96 (d> J=6· 7 Hz )-1· 01 (d - J=9· 7 Hz) > 1 · 0 5 ( d > J = 6 · 7 Hz )，6H〕 ; [ 1 · 54 - 1 · 66 ( m) - 1· 74-1· 88 (hi)， 1H] ； [ 2 · 07 ( s) ，2.15(s) ，3H〕 ； 4· 04-4· 20 (i * 1H) ; 〔 5 . 0 3 ( s) ，5 · 13 ( s) ，2 H〕 ; [ 5 · 0 7 (d > J = 10 · 4 Hz) ，5-48(d，J=10-4 Hz) > 1H] ;[6 · 11 ( d - J = 3 · 5 Hz) > 6· 16 (d> J=5· 1 Hz )-1H] ; 〔7.02(d，J=16.4 Hz) ，7.07(d，J = 16.4 Hz) ，1H〕 ； 7 · 20 - 7 · 45 ( m > 4H) ； 7 · 65- 7 · 75 ( m > 5H) ; 〔7‘81(d，J=16.4 Hz) > .,7 · 84 ( d， J= 16 · 4 Hz) > 1H] ◦ c · 1 — [ 3 — [ 5 —(反式一4 一二氟甲基笨乙烯基）〕 -96- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 474924 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明ίΐ —1，2，4一聘二哇基]一2— ( S)—〒基氧鑛基胺基—3 —甲基一丁 一 1 —醇。 此化合物使用見述於實施例I中的水解條件進行製備， 除了使用中間產物1— 〔3— 〔5— （反式一 4一三氟甲基苯 乙烯基）〕一 1，2，4 —聘二唑基〕—乙醢氧基一 2 — （S) —苄基氧羰基胺基一 3 —甲基—丁烷，黃色固體（產率84· 1¾ ) ； TLC R f = 0 . 6 2，矽膠，1 : 1 (乙酸乙酯：己烷） 0 1 H NMR ( CDC13 ) ： δ [0· 96 (d> J=6- 6 Hz )-1 · 0 1 ( d > J = 6 · 6 Hz) - 1 · 10 ( d - J = 6 · 6 Hz )> 6H] ； [ 1 · 60 - 1 · 80 ( hi) > 1 · 95- 2 · 15 ( m)， 1H] ; [3· 42 (d> J=8· 0 Hz) > 3· 61 (d> J=6· 0 Hz) > 1H] ； 〔3· 80-3· 95 (m) ，3· 95-4. 10 (m )，1H〕 ； 5 · 00 - 5 · 42 ( i > 3H) ； [5· 38 (d> J=10 •3 Hz) > 5· 27 (d- J=9· 5 Hz) > 1H] [ 7 · 03 ( d * J= 16 · 4 Hz) « 7· 06 (d - J=16· 4 Hz) ，1H] ； 7 • 20 - 7 · 45 ( m * 4H) ; 7 · 65- 7 · 75 ( m > 5H) ； [ 7 · 80 ( d > J = 16 · 4 Hz) - 7· 83 (d> J=16· i- Hz) ，1H]° d · 1 - 〔3— [ 5-(反式一 4 一三氟甲基笨乙烯基）] -97- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 474924 經濟、部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（1 έ) 一 1，2，4 —聘二唑基〕一 2— ( S)—胺基一 3 -甲基一丁 一 1 _醇氫氯化物。 此化合物基本上遵循見述於實施例I中的相同步驟使用 1 - 〔3— 〔5—(反式一4 —三氟甲基苯乙烯基）〕一1，2 ，4 —腭二唑基〕一 2— (S) _苄基氧羰基胺基一 3—甲基 一丁 一 1一醇進行製備；白色固體（產率63· 2)。 1 H NMR ( CDCls ) ： δ [1· 04 (d> J=6· 6 Hz )> 1 · 30 - 1 · 75 ( m) ，1.17(d，J=6.6 Hz) - 6H 〕；1.85-2· 20 (m，lH) ； 3 · 55 - 3 · 70 ( m - 1H)； [5· 26 (d> J=7* 3 Hz) > 5 · 44 ( brd) > lHj ;6· 60(brs，lH) ； [7· 17 (d- J=16· 4 Hz) · 7 · 10 ( d -J= 16 · 4 Hz) - 1H] ; [7· 28 (d> J=6· 5 Hz)， 7· 37 (d> J=8· 3 Hz) - 1H] ； 7* 55-7· 75 (m> 3H );[7· 85 (d* J=16· 4 Hz) * 7 · 96 ( d · J= 16 · 4 Hz) ， 1H〕 ； 8 · 43 ( brs > 3H) ° e ·(苄基氧羰基）一L 一纈胺醯基一 N— 〔1一 〔 （3_ 〔5—(反式一4 —三氟甲基苯乙烯基）一1，2 v 4 _ Of二唑 基〕羥基甲基]-2— (S)-甲基丙基]—L —脯胺醯胺。 此化合物經由類似見述於實施例I中的偶合作用步驟使 -98- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 474924 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（fq) 用1一 〔 3— [ 5-(反式一4一三氟甲基苯乙烯基）〕一 1， 2，4 —聘二唑基〕-Ί- ( S)—胺基一3 —甲基一丁 一1 — 醇的氫氯化物進行製備而得到一黃色固體形式之（苄基氧 羰基）一 L —纈胺釀基—N— 〔1— 〔 （3 - 〔5—(反式—苯 乙烯基）一 1，2，4一聘二唑基〕羥基甲基〕一2— ( S)- 甲基丙基]一 L一脯胺醯胺（產率87· 5%) ； TLC Rf= 0 ，3 8及0，2 9 (非對映異構物類），矽膠，7 : 3 (乙酸乙酯 :己烷）。 1 H NMR ( CDC13 ) ： δ 0. 84-1· 14 ( η > 12Η) ;1.65-2. 65 (m，6H) ; 3 · 50 - 3 · 85 ( ι - 2H) ; 3 · 902-4· 90 (m，4H) ； 5 · 00 - 5 · 20 ( m > 2H) ; 〔5· 56 (d > J = 9 · 2 Hz) > 5 · 88 ( d > J= 9 · 2 Hz) > 1H]; 〔6. 92-7· 38 (m) * 7 · 6 3-7· 88 ( in) ，13H)。 實施例X I I (苄基氧羰基）—L_纈胺醢基—N— 〔1— 〔 （3— 〔5 —(反式一 4 —甲氧基苯乙烯基）一1，2，4 —腭二唑基〕 羰基〕一2 — （ S)—甲基丙基〕一L 一脯胺醯胺.？ 此化合物使用類似見述於實施例I中的氧化性步驟進行 製備，但是使用（苄基氧羰基）一 L —纈胺醯基一 N— [ 1 - -99- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------—裝-------訂------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 474924 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（I) 〔（3 — [ 5-(反式一 4 一甲氧基苯乙烯基）一1，2，4 — 一聘二唑基〕羥基甲基]一 2— （S) —甲基丙基〕一L—fl甫 胺醯胺；T L C Rf = 0 · 38 > ( 3 : 2，乙酸乙酯：己烷）。 此物質經由管柱色層分析於砂膠上（3 : 2，乙酸乙酯：己 烷）進行純化而得到一白色固體。 1 H NMR ( CDC13 ) ： δ 0· 90 (d> J=6· 8 Hz) ；0 · 97 ( d > J= 6 · 8 Hz) ； 1· 03 (d> J=6· 8 Hz) > 1· 05 (d> J=6· 8 Hz) > 12H] ; 1· 90-2· 48 (m> 6H) ; 3 · 60 - 3 · 70 ( m - 1H) ; 3 · 74- 3 · 84 ( m - 1H) ；3 · 74 - 3 · 84 ( m - 1H) ； 3 · 87 ( s - 3H) ； 4 · 35 ( dd -J ! = 7 · 0 Hz > J2 =9-2 Hz > 1H) ； 4 · 62 ( dd > J ι=2·8 Hz > J2 = 7 · 1 Hz > 1H) ; 5· 10 (ABq- J= 12· 2 Hz > 2H) ； 5· 39(dd* Ji =4· 9 Hz，J2=7. 8 Hz，lH) ； 5· 67 (d> J=8· 9 Hz > 1H) ； 6 · 90 ( d -J= 16 · 4 Hz > 1H) ; 6 · 96 ( d > J= 8 · 8 Hz > 1H); 7.25(d，J=9.0 Hz，lH) ； 7 · 3 5 ( s - 5H) ； 7 · 56 (d > J = 8 · 8 Hz - 2H) ； 7 · 9 3 ( d > J = 16 · 4 Hz > 1H )° 1 3 c NMR ( CDC13 ) ： δ 17 · 10 ， 17 . 67 ， 18 · 42 > 19· 82， 25· 12， 27· 60， 30· 63， 31· 30， 47· 94 > 55· 47， 57· 66 > 60· 11， 61· 49 - 67· 04， 106 · 44, -100- ---------—裝-------訂------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 474924 A7 B7 五、發明説明) 114· 62， 126 · 72， 127 · 96， 128 · 15， 128· 52， 129-97， 144 · 41， 156· 53， 162 · 04， 164 · 90 > 171· 12 > 172 · 53，177 · 20，190 · 36 ° IR ( Deposit) 3429， 3031， 2968， 1718， 1682， 1638 ，1 6 0 4 > 1512cm - 1 〇 C3 4 H4 1 Ns 〇6 2 Hz 0 % C % Η % Ν 理論值 61 · 16 6 * 7 9 10 * 49 發現值 61 · 59 6 * 38 10 · 02 中間產物（苄基氧羰基）-L一纈胺醯基—N— 〔1一 〔 (3— [ 5-(反式—4一甲氧基苯乙烯基）一1，2，4一腭 二哇基〕羥基甲基]一 （S)—甲基丙基〕一 L —脯胺醯 胺Μ下列方式進行製備： a · 1 - 〔 （N —羥基）羰基亞醯胺一 N—(反式_4 一甲 氧基肉桂醯基）醯胺基]乙醯氧基-2-苄基氧.羰基胺基-3—甲基一 丁烷。 此化合物基本上遵循見述於實施例I中的相同步驟進行 -10 1- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------裝-------訂------辣 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 474924 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（（w) 製備，除了使用反式一 4 一甲氧基肉桂醯基氯作為氯酸K外 ；57 · 5¾ ； TLC Rf= 0 · 47及0· 36 (非對映異構物類） ，3 : 2乙酸乙酯：己烷。 1 Η N M R ( C D C 13 ) ： δ [ Ο · 9 2 ( d > J= 6 · 7 Hz )> 0· 97 (d> J=6· 7 Hz) > 0 · 99 ( d > J= 6 · 7 Hz )> 1· 04 (d* J=6· 7 Hz) > 6H) ； [ 1 · 95 ( s) ，2 • 10 ( s) ，3H〕 ； 1 · 88- 2 · 2 5 ( in > 1H) ； 3 · 84 ( s > 3H) ; 3 · 9 0-4· 10 ( m > 1H) ; 4 · 90 - 5 · 33 ( m > 5H) ;[5· 47 (d* J=7· 1 Hz) * 5 · 4 9 ( d > J = 6 · 8 Hz )-1H] ； [ 6 · 39 ( d > J= 15 · 9 Hz) · 6 · 4 3 ( d - J = 15· 9 Hz) - 1H] ;6.91(d，J=8.7 Hz > 2H) ； 7 · 25- 7 · 40 ( m * 4H) ;7.49(d，J=8.7 Hz · 1H) ; 7 • 50 ( d > J = 8 · 7 Hz，lH) ； [7· 44 (d - J=15· 8 Hz) - 7· 75 (d - J=15· 9 Hz) · 1H] ° b. 1— 〔3— [ 5-(反式一4 —甲氧基苯乙烯基）]— 1，2，4一腭二哇基〕一1—乙_氧基一2- （S) —苄基氧 羰基胺基一 3_甲基一丁烷。 此化合物使用類似見述於實施例I中的環化作用步驟進 行製備，除了使用1一 〔 （N—羥基）羰基亞醯胺一 N_ (反 式一4 —甲氧基肉桂醯基）醯胺基〕一 1 一乙醯氧基一 2—( -1 0 2 - m· m ^m·- fnn nn 1^1^1 I I Bn^i ^^^^1-'—^^1· mu ttn ml 、\§ 销 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 474924 A7 B7
五、發明説明（/〇M S) —苄基氧羰基胺基一3—甲基一丁烷κ外；黃色固體（ 產率53· 4%) - TLC Rf=0，74及0·68(非對映異構物 類），矽膠，1 : 1 (乙酸乙酯：己烷）。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟*邓中央標準局員工消費合作社印製 7 · 40 ( in » 4Η) ； 7· 48-7· 56 (ηι> 2Η) ； [ 7 · 74 ( d > J= 16 · 4 Hz) > 7· 77 (d - J=16· 4 Hz) ，1H〕。 c · 1- 〔3— [ 5-(反式—4 一甲氧基苯乙烯基）〕一 1，2，4 —腭二唑基〕_2 — ( S)—苄基氧羰基胺基-3 — 甲基一丁 一 1 —醇。 此化合物使用見述於實施例I中的水解條件進行製備， 但是使用中間產物1一 〔3- 〔5—(反式一 4_甲氧基苯乙 -1 0 3- 1 Η NMR (CDC13 ) ：δ [0-96 (d - 6 . 6 Hz ) *1-00 (d * J = 6 · 6 Hz) ，1 · 03 (d，J —6 * 6 Hz ) ，1 · 04 (d ，J = 6 · 6 Hz) ，6 H〕； L 1 · 50—1 * 68 ( m) ，：1 * 7 4 — 1 · 9 0 ( m) ，1 H] ；〔2 · 0 5 ( s )，2 * 14 ( s) ，3fi] ； ; :3，85 ( 5) * 3 · 86 ( s) > 3Hj ；4 · 04-4 1 6 ( in， 1H) ；[4 · 99. —5 · 18 ( m)， 5 · 6 3 ( d， J= 10 6 Hz) 3H]； C 6 · 11 (d，J = 3 · 8 Hz) ，6 • 16 ( J = 4 · 9 Hz)， 1H〕 » 〔6 · 81 ( d ， J: = 16· 3 Hz) 6-85( d ，J= 16 • 3 Hz) ，1H〕 ； [6 ，94 ( d ， 7 5 Hz > 2H) ; 6 · 95 ( d， J = 7 · 5 Hz， 2 H ] ； 7 .24 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X297公釐） 474924 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（(1^) 烯基）]—1，2，4_聘二唑基〕乙醯氧基一 2— ( S) 一苄 基氧羰基胺基一3 -甲基一 丁烷，（產率85. 2%) ； TLC R f 0 . 6 1，矽膠，3 : 2 (乙酸乙酯：己烷）。 1 H NMR ( CDC13 ) ： δ [ Ο · 95 ( d > J= 6 · 6 Hz )-1· 00 (d - J=6· 6 Hz) * 1 · 09 ( d - J= 6 · 6 Hz )> 6H] ; [ 1 · 55 - ( in) ，1H] ； [3· 21 (d> J=8* 1 Hz) > 3· 47(d- J=5· 4 Hz) * 1H] ;3-86(s，3H )-3 · 80 - 4 · 10 ( in * 1H) ; 5· 00-5· 20 (ιη> 3H)； [5 · 2 2 ( d - J = 9 · 8 Hz) - 5 · 43 ( d > J= 10 · 0 Hz) • 1H3 [6· 80 (d - J=16· 4 Hz) - 6· 83 (d* J=16· 4 Hz) ，1H] ; 6 · 9 1-6· 99 ( nt > 2H) ， 〔7.22-7· 44 ( m) - 7 · 4 6-7· 60 ( m) ，7H] ; [ 7 · 74 ( d > J= 16 • 4 Hz) > 7* 76 (d> J=16· 4 Hz) > 1H] 〇 d · 1 - 〔3— 〔5— （反式一4 —甲氧基苯乙烯基物一1 ，2，4 —聘二唑基〕一2— （S)胺基一3 -甲基一丁一 1一 醇氫氯化物 此化合物基本上遵循見述於實施例I中的相同步驟使用 1 - 〔3— 〔5—(反式一4 —甲氧基笨乙烯基）〕一 1，2，4 一聘二唑基]一 2- （S) —苄基氧羰基胺基一 3 -甲基一丁 _1一醇；（產率 93· 2%)。 11 I 11 — 4衣 訂 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 474924 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（产〉） 1 H NMR ( CDC13 ) ： δ [1· 03 (d- J=6· 9 Hz )，1.12(d，J=6.9 Hz) > 1 · 14 ( d » J= 6 · 6 Hz )，6H〕 ； 1· 88-2· 12 (ι> 1H) ;3.56-3. 68(m， 1H) ； [ 3 · 83 ( s) > 3 · 84 ( s) > 3H] ； [ 5 · 24 ( d > J = 7.1 Hz) > 5· 40 (d> J=3· 7 Hz) > 1H] ； 〔6. 83 ( d > J = 16 · 2 Hz) > 6· 87 (d> J=17* 0 Hz) - 1H ]；[6· 91 (d* J=6· 8 Hz) > 6· 92 (d - J=7· 0 Hz) ，2H〕 ； [7· 51 (d> J=8· 3 Hz) > 7 · 53 ( d · J = 7-0 Hz) - 2H] ; [7*75 ( d - J= 16 · 3 Hz) > 7 * 8 3 ( d > J = 16 · 4 Hz) ，1H〕 :8-42( brs - 3H) 〇 e.(苄基氧碳基）一 L —纈胺醸基-N— 〔1— 〔 （3 — 〔5— （反式一4 一甲氧基苯乙烯基）一1，2* 4 —聘二唑基 〕羥基甲基〕一 2 — ( S) —甲基丙基〕—L 一脯胺醯胺。 此化合物將由類似見述於實施例I中的偶合作用步驟使 用1一 〔3— [ 5-(反式一4一甲氧基苯乙烯基）〕一1，2 ，4 —聘二唑基〕一 2_ (S)-胺基一3—甲基一丁 一 1—醇 的氫氯化物進行製備而得到一黃色固體形式之（苄基氧羰 基）一 L—纈胺醯基—N— [ 1— [ ( 3— 〔 5—(反式一甲氧 基笨乙烯基）一1，2，4 —聘二唑基〕羥基甲基〕_2—甲 基丙基〕一 L一脯胺醯胺（產率87，5%) ; TLC Rf= 0 · -105- ---------—裝-------訂------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 474924 A7 B7 五、發明說明（βΨ) ft# 乙酸乙_ :己烷
R M N 3 c c su 4 Co 4 一---_ 1 ^Jsi\ Η 2 o 6 1 8 4 o 6 H 6 ,\ly 0 6 •r:.-1 4 6 I /1'
\!7 H 1 /-Il\ 6 6 .).- H 1i 3 Γ!/ 6 no s
Co .1:/ s 2 .9 扭 -(. o 9 H 4 cc- 6 3 β
I
Si J d 5 9 z 6 Π 6 = T" d 7 ti
2 H o no d 6
Iz 8 8 o 1.丄 \—/· H 2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 cu 6 1 9 6一 I J d /it. 2 r_7 7 Π
z H 6 1i = TJ d /{ o° 7 \·/- 2 t—\ 1.丄 施 實
T-.i T丄 I VA 基 羰 氧 基 苄 基 醯 R0
3 /L 噻 基 甲 基 0 基 羰 r j 基 唑 基 丙 基 甲 胺 釀 胺 脯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 行 進 騾 步 性 化 氧 的 中 Tti 例 施 實 於 逑 見 Μ 類 使 物 合 •D 此 基 羰 氧 基 ί卞 /IV 甩 使 是 0 備 基 甲 基 羥 基 基丙 ^ δ 甲甲 基 _ 噻S) °*Ό 了-" 7 -yl\- 上0 ^CO >、nu 一--1 析- 分 層 色 柱 管 •K 經 質 物 此 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 基 醯 胺 基 唑 二 0 醇 為 作 胺 0 胺 舖 酯 乙 酸 乙 474924 A7 B7五、發明説明（/ 己烷）進行純化；該物基進而經由RP-HPLC isocratic CH3 CN : 0 ( 60 ·· 40)，進行純化而於冷凍乾燥之後得 到一白色固體形式之標題化合物；T L C : E f = 0 . 51*7： 3，乙酸乙酯：己烷。 "1 H NMR ( CDC13 ) : δ [ 0 · 88 ( d « J= 6 · 9 Hz )；0· 95 (d - J=6· 9 Hz) ； 1 · 01 ( d < J= 6 · 9 Hz )> 1 · 02 ( d - J= 6 · 9 Hz) > 12H] ; 1-84-2. 20 (m > 4H) ； 2 · 20 - 2 · 40 ( m * 2H) ； 3· 56-3· 70 (m> 1H )；3 · 72 - 3 · 82 ( m - 1H) ； 4 · 3 5 ( s - 2H) ，4· 28-4 • 42 ( m > 1H) > 4· 62 (dd> Ji =2· 8 Hz ； J2 =7-8 Hz ； 1H) ;5-10(ABq，J=12-4 Hz > 2H) :5-31( dd - J! = 4 · 8 Hz，J2=7‘3 Hz > 1H) ; 5 · 61 ( d > J =8-9 Hz - 1H) ;7.08(d，J二 5.0 Hz > 1H) ; 7 · 25 ( s，1H) ; 7 · 3 0 — 7 . 4 4 ( m，7H)。 1 3 c NMR ( CDC13 ) ： δ 17 · 12 - 17 · 61 - 19 · (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 39， 19 * 78，2 5 · 0 7，27 •29* 27 * 67 » 30 * 3 1 * 31 · 34 * 4 7 * 7 9 ，57 · 53 - 59 * 77 » 6 1 · 44 » 6 8 * 93 * 12 3*71» 126 · 70， 127 * 85， 127 * 96， 128* 09， 128 · f7， 13 1* 78， 136 * 22 * 156 · 44 * 164 * 75 * 1 71 * 13， 172 * 28 * 179 · 08， 189 * 95 〇 -107- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 474924 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（ai) IR (D e ρ 〇 sit) 3 4 2 9 ’ | 3026 ， 2968 ， 1718 ， 1683 ， 1635 ，1 57 7 * 1437 cm — 1 〇 Cs z H3 9 N 5 〇6 η2 0 - 96 C % Η % N 理論 值 58 · 7 1 6 · 4 1 11 * 41 發現 值 59 · 06 6 * 03 11 ' 3 1 中 間產物 (苄基氧羰 基）—L- -纈胺 醯基_ n - 〔 i -Γ (3 — 〔5-( 3-噻 嗯基甲基）一 1，2， 4 —聘二唑基〕 羥 基甲基 〕—2 - -(S) 一甲 基丙基〕 —L- 脯胺醯胺以下 列方 式進行 製備： a · 1 —〔 (N- 羥基） 羰基亞醯胺- N — ( 3 —瞳嗯 基乙 醯基） 醯胺基 ]-1 一乙醯氧基一： （ S) —苄基氧羰 基胺 基一 -3 - -甲基- -丁烷 〇 此 化合物 經由類似見 述於實施 例I中 的方法進行製 備， 但是使 用3 -噻嗯基 乙醯基氯作為氯酸氯 ;白黃色固體 (產 率8 1 · 096 )； TLC Rf = 0 · 49及（ 3 * 38 (非對映異構物類 )，矽膠，3 : 2 (乙酸乙酯：己烷）。 -108- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 474924 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（/j) 1 H NMR ( CDC13 ) ： δ [0· 89 (d- J=6· 8 Hz )，0-94(d，J=6.8 Hz) > 0 · 9 7 ( d - J = 6 · 8) > 1 • 00 ( d > J= 6 · 8 Hz) > 1· 07 (d> J=6· 8 Hz) ，6H j ； [ 1 · 80 - 2 · 0 0 ( m) - 2 · 04 - 2 · 18 ( m) ，1H〕； (1 · 92 ( s) > 2 · 08 ( s) ，3H〕 ； [3.76 ( s) >3-80 (sj ，2H〕； 3. 84-3. 85 (m，1H) ; 4· 80-5· 26 (m ，5H) ； 5 · 40 ( t > J= 7 * 0 Hz，lH) ； 〔7.02-7.10 (in) ，7· 14—7· 20 (m) ，1H〕 ； 7 · 2 0-7· 40 ( m > 8fi )° b · 1- [ 3- 〔5— (3 —噻嗯基甲基）〕一1*2，4 — 聘二唑基]_1—乙醯氧基一 2— (S)—苄基氧羰基胺基— 3—甲基一丁烷。 此化合物使用類似見述於實施例I中的環化作用步驟進 行製備，除了使用1— 〔 （N_羥基）羰基亞醯胺—(3 —噻嗯基乙醯基）醯胺基〕—1—乙藤氧基一2 — （S)—苄 基氧羰基胺基—3_甲基—丁烷，棕色油狀物（產率87· 3 %) TLC 矽膠，3:2(乙酸乙酯：己烷）。 1 H NMR ( CDC13 ) : δ 〔 0 · 92 ( d ， J= 6 · 7 Hz )· 0· 99 (d> J=6· 7 Hz) - 1· 02 (d> J=6· 7 Hz )，6H] ； 〔1-52-1. 70 (m) ，1.72-1· 81 (m)， -1 0 9- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 474924 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（/0 1H] ; [ 2 · 0 4 is) > 2 · 13 ( s) > 3H] ; 4. 00-4，18 (1 > 1H) ； 〔 4 . 21 ( s) ，4 · 26 ( s) ，2H〕 ； [4-90 -5 · 18 ( m) - 5 · 44 ( d > J= 10 · 4 Hz > 3H] ； [6-08 (d > J = 2 · 4 Hz* 6· 10 (d* J=5· 0 Hz > 1H] ; 〔7 •02-7· 08 (m) ，7. 15-7. 24 (m) > 1H] ； 7 · 2 6-7 • 40 ( m，7H) ° c · 1 - 〔3— [ 5- (3—噻聰基甲基）〕一1，2，4 — 聘二唑基〕一 2— (S)—苄基氧羰基胺基_3 —甲基一丁一 1 —醇。 此化合物使用見述於實施例I中的水解條件進行製備， 但是使用中間產物1 一 〔 3 — 〔 5 — ( 3 -噻嗯基甲基）〕—1 ，2，4一聘二唑基〕一1—乙醯氧基一 2— ( S) 一苄基氧羰 基胺基一3_甲基一丁烷，油狀物（產率84· 7%) ; TLC Rf=0. 51，矽膠，3:2 (乙酸乙酯：己烷）。 1 H NMR ( CDC13 ) ： δ [ 0 · 93 ( d - J= 6 · 7 Hz )-0· 97 (d> J=6· 7 Hz) > 0· 99(d - J=6· 7 Hz )> 1· 07 (d> J=6· 7 Hz) - 6H] ； 〔1.6多-1.80( m) ; 1 · 90 - 2 · 04 ( m) ;1H〕 ; 〔3· 18=8-1 Hz)， 3.37(d，J=6‘l Hz) ，1H〕 ； 3· 74-3· 84 (i) > 3 • 90- 4 · 02 (in) > 1H] ； [ 4 · 20 ( s) > 4 · 24 ( s)； -110- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 474924 A7 B7 五、發明説明f
9 1X 7 2 3 ο 2 2 2 4 基 .AM 啤 。 二 物 腭化 基基 甲甲 基 -丨、 3 嗯 噻^ S 3 胺 氯 氫 醇 用基 使唑 驟 二 步 聘 同 I H0 4 f 的 2 中 ’ _—_ 1—I 例 -施 3 實 } 於基 述甲 見基 循 嗯 遵噻 上 -本(3 基 -物 5 合 [ 化 -t 3 丁 - 基 甲 〇 - ) -3¾ I 8 基 . 胺95 基率 羰產 氧 f 基物 苄 狀 I 油 丨稠 (S濃 2-備 - 製 ] 行 進 酉 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Η δ 2 ο Z Η 5 ο 2 2 ffi 7 ( 2 2 * ο 4 5 2 6 3 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3 ο 7 ο 基 羰 氧 基 苄 基 甲 基 嗯 噻 ο ο ο 4 基 醢 胺 纈 基 唑 二 腭 基 甲 基 羥 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 474924 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（〖/〇) 〕一 2— (S) —甲基丙基〕一 L —脯胺醯胺。 此化合物經由類似見述於實施例I中的偶合作用步驟使 用1一 〔3— 〔5— (3 —噻嗯基甲基）〕一1，2，4—腭二唑 基〕一 2— （S) —胺基一 3 —甲基一丁一 1—醇的氫氯化物 進行製備而得到一固體形式之（苄基氧羰基）-L-纈胺醯 基-N— [1— [ ( 3- 「5- (3 —噻嗯基甲基）一1，2，4 一聘二唑基]羥基甲基〕一2— （S) —甲基丙基〕一 L —脯 胺醯胺（產率 5 4 . 5 % ) ； TLC 1? f = 0 . 0 6，矽膠，7 : 3 ( 乙酸乙酯：己烷）。 1 H NMR ( CDC13 ) ·· δ Ο · 80 - 1 · 15 ( in > 12Η) ;〔1.70-2. 20 (m) > 2 · 44 - 2 · 56 ( m) ，6H] ; 3 · 50- 3 · 60 ( m > 1H) ； 3 · 64- 3 · 80 ( m * 1H) :3.90-4 • 04 ( m > 1H) ; 4 · 06 - 4 · 90 ( m > 5H) ; 5· 00-5. 20 (m，3H) ； 〔5. 30-5· 40 (in) > 5 · 55- 5 · 67 ( m) > 1H] ； 6· 02 (d> J=9· 3 Hz - 0 · 5H) ，6· 84-7· 08 (m，2H) ; 7 · 15- 7 · 40 (in - 7H) :7-68( brd · 0 · 5H )0 實施例X I V (苄基氧羰基）—L—纈胺醯基-N— 〔1— 〔 （3— 〔5 -112- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 474924 經濟、部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（V、） 一 （4 -甲氧基苄基）一1，2，4一腭二唑基〕羰基〕一2-(S) —甲基丙基〕一L —脯胺醯胺。 此化合物使用類似見述於實施例I中的氧化性步驟進行 製備，但是使用（苄基氧羰基）—L—纈胺醯基—N— 〔1一 〔（_3— 〔5— （4 —甲氧基苄基）一1，2，4一聘二唑基〕 羥基甲基〕一 2- （S) —甲基丙基]一 L一脯胺醯胺作為醇 。該物質最初經由管柱色層分析（矽膠，3 : 2乙酸乙酯： 己烷）進行純化，並進而經由RP — HPLC (isocratic，CH3 C N : H2 0 : 6 0 : 4 G )進行純化而得到白色固體形式之產物 之分析性取樣； ！^=〇，36(矽膠；3:2，乙酸乙酯：己 烷）。 1 Η N M R ( C D C 13 ) ： δ ( 0 · 88 ( d > J= 6 · 8 Hz) ; 0· 95 (d> J=6· 8 Hz) ； 1· 01 (d> J=6· 8 Hz) . 12H] ; 1.80-2· 20 (m，4H) ; 2. 24-2· 40 (m > 2H) ； 3 · 55 - 3 · 65 ( m > 1H) ； 3 · 67 - 3 · 78 ( m · 1H) ; 3 · 80 ( s > 3H) < 4 · 24 ( s > 2H) > 4 · 35 ( dd > J ι=6·4 Hz ； J2 = 9 · 1 Hz ; 1H) ； 4· 62 (dd> Ji = 2 · 6 Hz - J2 =7-6 Hz - 1H) ； 5 · 10 ( A B q J = 12 · 2 Hz，2H) ; 5 · 30 ( dd > Ji =5-2 Hz - J2 =7-5 Hz -1H) ; 5· 49 (d> J=9· 2 Hz · 1H) ； 6 · 88 ( d · J = 8 • 7 Hz > 2H) ， 7 ‘ 26 ( d ， J= 8 . 7 Hz ， 2H) :7.36( -1 1 3- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 474924 A7 B7五、發明説明 s，5Η); 7 . 3 8 ( d，J = :8 · 8 Hz ，1H) ° 1 3 C NMR ( CDC13 ):δ 17· 18，17 • 54， 19- 51， 19· 86， 25 · 15 > 2 7*12, 30 • 33 >31* 44 * 3 2 · 18 «47-77 ，5 5 • 31 - 57 · 46，5 9 · 75， 6 1-46 ，66 * 97， 111· 44 ， 1 14 • 45 ， 124 .51， 128 • 01 ，128 · 14， 128· 52 * 130 · 12， 156· 40 > 158 · 91， 159 • 25， 17 1· 00， 172 · 24 > 179 • 90 ， 190 • 0 5° IR ( Deposit) 3432 ，3 0 3 6 ，2969 * 1717， 1687 ，1633 ，1620 ， 15 14 C ffi ~ 1 ° C3 3 h4 l Ns 0 7 % C % H % N 理論值 63 · 96 6 * 67 11*30 發現值 63 · 71 6*79 11 · 59 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟.部中央標準局員工消費合作社印製 中間產物（苄基氧羰基）—L一纈胺醯基一 Ν— 〔1—〔 (3— 〔5— (4 -甲氧基苄基）一1，2，4_聘：；-唑基〕羥 基甲基]—2- （S) -甲基丙基]—L -脯胺醯胺Μ下列的 方式進行製備： -1 14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 474924 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（(j ) a. 4—甲氧基苯基乙醢基氯。 此氯酸以類似見述於實施例I中針對氯酸的方式進行製 備且可直接進行使用而不需進一步的純化。 b· 1— 〔 （N —羥基）羰基亞醯胺一 N— (4 —甲氧基苄 基）醯胺基〕—1 一乙醯氧基一 2 - （S)—苄基氧羰基胺基 一 3 —甲基一丁烷。 此化合物基本上遵循見逑於實施例I中的相同步驟進行 製備，但是使用4一甲氧基苯基乙醯基氯作為氯酸；39· 1 %，灰白色固體；TLC Rf = 0 · 51及0· 43 (非對映異構物 類），矽膠；7 : 3 (乙酸乙酯：己烷）。 1 H N'MR ( CDC13 ) : δ [ Ο · 89 ( d > J= 6 · 8 Hz )；0· 93 (d· J=6· 8 Hz) ； 0· 99(d> J=6· 8 Hz );1 · 0 6 ( d > J = 6 · 8 Hz) ； 6H] ; [ 1 · 9 1 ( s) > 2 • 07 ( s) > 3H] ； 1 · 80 - 2 · 20 ( m - 1H) ； [ 3 · 66 ( s )，3 . 70 ( s) ，2H〕 ； 〔 3 · 78 ( s) ，3，7 9 ( s) ，3H 〕;3 · 80 - 3 · 95 ( m - 1H) ； 〔4-80-5· 2 4,> 5 . 34-5 • 44 ( m) - 5Hj ； [6* 83 (d* J=6· 2 Hz) > 6 · 86 ( d > J= 6 · 1 Hz) ； 2H] ; [ 7 · 15-7· 25 ( m) >7-18 —7 · 4 0 ( m) ，3 H〕。 -1 1 5- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 474924 A7 B7 五 發明説明（ηy) 基 苄 基 氧 甲 基 唑二 0 基 氧 醯 乙 基 胺 基 羰 氧 基 苄 基 甲 烷 用 使 驟 步 用 作 化 環 -的 4 中 ί _—_ 例 Ν 施 -實 胺 於醯 述亞 見基 似羰 類丨 % 物 合 化 此 基 羥 醯 基 苄 基 氧 甲 基 胺 基 氧 醯 乙 基 胺 基 羰 氧 基 苄 率烷 產己 /IV 物酯 狀乙 油酸 ; 乙 備 ί 製2 行 3 進 ， 烷膠 丁砂 _ ， 基76 甲 * % (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Η δ 2 9 Ζ Η -—_ ο 4 6 3 ο
8 1X 7 7 8 8 7— it- Η 3 7 4 2 2 Η 4 8 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ο 1 基 唑二 2 9 基 苄 基 氧 甲 基 胺 基 羰 氧 基 苄 丁 I 基 甲 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐〉 474924 A7 B7 五、發明説明⑴si 此化合物使用見述於實施例I中的水解條件進行製備， 但是使用中間產物1一 〔3— 〔5— (4—甲氧基苄基）〕一1 ，2，4一聘二唑基]—1_乙醯氧基一 2_ ( S)—苄基氧羰
基胺基一3 —甲基一丁烷，油狀物（產率90* 5%) ，TLC
Rf=0. 58，矽膠；3: 2 (乙酸乙酯：己烷）。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3 · 78 ( s) > 3H] ； 3 · 90 - 4 · 02 ( m » 1H) ； [ 4 · 12 ( s )> 4 · 15 ( s) ;2H〕 ; [ 4 · 9 0-5· 18 ( m) > 5 · 28 ( d ，J=10-0 Hz) ，4H〕 ； 〔6.84(d，J=8.9 Hz)， 6 8 6 ( d > J= 8 · 7 Hz) ，2H〕 ; [7· 20 (d - J=8· 5 Hz) > 7* 22 (d> J=8· 7 Hz) ，2H〕 ； 7 * 2 8 - 7-3 9 ( m > 5H) ° e · 1 - 〔3— 〔5— （4 —甲氧基苄基）〕一.l·，2，4一 聘二唑基]—2_ (S) —胺基—3—甲基一丁 — 1_醇氫氯 化物。 -1 1 7- 1 H NMR ( CDCls ) ：δ 〔0 · 92 ( d > 1 J = ); 0 · 96 ( d ， 6 · 7 Hz); 0 · 98 ( d ， J = i ); 1 · 0 6 ( d， J= 6 · 7 Hz); 6H] ; [ 1 · ,58. m) ；1 · 82 — 2 · 04 ( ni) ；1H] ；[3 · 09 ( d，， Hz) ，3 · 29 ( d » J = 5 * 6 Hz) ，1H〕；〔 3 * f 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 474924 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（"Μ 此化合物基本上遵循見述於實施例I中的相同步驟使用 1— [ 3- 〔5— (4—甲氧基苄基）〕一1，2，4一聘二唑基 〕一2— (S) —苄基氧羰基胺基一 3—甲基—丁一 1 一醇進 行製備；濃稠油狀物（產率6 6 ‘ 9 % )。 1 H NMR ( CDC13 ) ： δ 1· 00 (d> J=6· 7 Hz， 3H) ; 1 · 04 ( d > J= 6 · 7 Hz，3H) ； 1· 86-2· 00 (m > 1H) ; 3 · 56 - 3 · 94 ( m - 1H) ； [ 3 · 73 ( s) >3-76 (s) ， 3H〕 ； [ 4 · 10 ( s) ， 4 · 16 ( s) ， 2H〕 ； 〔 5 . 22 ( d > J = 7 · 8 Hz) ，5-31(d，J=3*3 Hz) ，1H〕 ；〔6,81(d，J=8-6 Hz) - 6· 82 (d> J=8· 6)， 2H] ; [ 7 · 15 ( d - J = 8 · 6 Hz) > 7· 19 (d - J=8· 6 Hz) ，2H] ; 8* 03 (brd- 3H) 〇 f·(苄基氧羰基）一L一纈胺釀基一 N-Ll— 〔 （3 — [5- (4 —甲氧基苄基）一1，2，4 —聘二唑基〕羥基甲基 〕-2— (S)—甲基丙基〕一 L —脯胺醯胺。 此化合物經由類似見述於實施例I中的偶合作用步驟使 用1- 〔3- [ 5- (4 一甲氧基苄基）〕一 1，2，,- 4 —聘二哩 基〕_ 2 ( S) -胺基一 3 —甲基一丁 — 1 一醇的氫氯化物進 行製備而得到一白色固體形式之（苄基氧羰基）一 L —纈胺 醯基一N- 〔ί— 〔 （3 — 〔5— (4-甲氧基苄基）一1，2, -1 18- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210Χ 297公釐） 474924 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（丨j) 4一腭二唑基〕羥基甲基〕一 2— （S)—甲基丙基〕一L- 脯胺醯胺（產率5 G ‘ 8 % ) ； TLC R f = 0 . 3 5，矽膠；4 : 1 (乙酸乙酯：己烷）。 1 H NMR ( CDC13 ) ： δ Ο · 77 - 1 · 12 ( in - 12Η) ；〔1.70-2. 20 (in) · 2 · 46 - 2 · 58 ( i) ，6H) ; 3 · 46- 3 · 74 ( m * 2H) ; [ 3 · 76 ( s) > 3 · 78 ( s) ，3H〕 ;3.88-4.90 (m，6H) ； 5 · 00 - 5 · 20 ( in - 2H) ; 〔5 •53(d，J=9-3 Hz) >5-64 Hz) > 1H] ; 5 · 93 ( d > J= 9 · 4 Hz > 0 · 5H) ； 6 · 76 - 6 · 90 ( m > 2H) ; 7 · 08- 7 · 44 ( i - 8H) ; 7 · 7 2 ( b r d · 0 · 5 H) ◦ 實施例X V (苄基氧羰基）一 L —纈胺醯基—N— 〔1一 〔 （3— 〔5 —(笨基）一1，2，4 —聘二唑基〕羰基〕—2— ( S) 一甲 基丙基〕一 L—脯胺醯胺。 此化合物使用類似見述於實施例I中的氧化性步驟進行 製備，但是使用（苄基氧羰基）一 L 一纈胺醯基πΝ_ 〔1一 [(3- [ 5-(苯基）一1，2，4一曙二唑基]羥基甲基〕 _2 — （S) —甲基丙基〕—L一脯胺醯胺作為醇。使用管柱 色層分析（砂膠，1: 1至7: 3，乙酸乙酯：己烷）進行純 -1 1 9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ^Ifl· nn I- —an· tl^n m^i —HI— —Bi^— mi -HI -云 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 474924 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（/^) 化，之後經由R P — Η P L C進行纯化，i s 〇 c r a t i c CH3 CN ： H 2 0 ( 6 0=4 0 )，於冷凍乾燥後得到一白色固體形式之分析 性樣本；T L C : R f = 0 · 4 2，乙酸乙酯：己烷（7 : 3)。 1 H NMR ( CDC13 ) ·· δ 〔0-95(d，J=6.8 Hz )，—0.99(d，J=6-8 Hz) > 1· 05(d> J=6· 8 Hz )> 1· 08(d> J=6· 8 Hz) ，12H〕 ； 1· 80-2· 25 (ni ，4H) ； 2 · 25 - 2 · 50 ( m - 2H) ; 3 · 55- 3 · 70 ( m > 1H )；3· 70-3· 85 (m> 1H) ； 4· 30-4· 45 (m> 1H) > 4 • 60 - 4 · 75 ( m > 1H) ； 5 · 12 ( ABq - J = 12 · 4 Hz > 2H )；5 · 37- 5 · 44 ( in * 1H) > 5· 57 (d> J=9· 6 Hz， 1H) > 7 · 25- 7 · 70 ( i > 10H) ，8，62(d，J=8-5 Hz > 1H)。 1 3 c NMR ( CDC13 ) ： δ 17· 32， 17. 59， 19· 51， 19· 86 > 25· 16， 27 · 23， 30· 49， 31· 46， 47* 81 • 57· 51， 59· 82， 61· 61， 66· 98， 123 · 26， 128 · 02 ，128· 14， 129 · 27， 133· 53136 · 28 · ， 156 · 44， 165 • 33· 171· 09， 172 · 27 - 177 · 17， 190 · 36 〇 C3 ! H3 7 N5 06 0 · 5 Hz 〇 % C % Η % N -1 20 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） 五、 發明説明（〆 A7 B7 瑰綸值 63 · 68 6-55 11 · 98 發現值 63 · 51 6-45 11-71 中間產物（苄基氧羰基）—L一纈胺醯基_N— 〔i—〔 (3 — [ 5-(苯基）一 1，2, 4 —聘二啤基〕徑基甲基〕一 -甲基丙基〕一 L一脯胺藤胺K下列方式進行製備 a . 1 - 〔3— [ 5-(笨基）〕一1’ 2’ 4 —聘二唑基〕 〜1一乙醯氧基—2- （S) —苄基氧羰基胺基—3_甲基一 丁烷。 此化合物Μ類似見述於實施例1 v的方式進行製備’除 了使用笨甲酸酑K外；產率（75* 6%)之黏稠狀油狀物形 式之產物。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1 H NMR ( CDC13 ) : 5 〔0.97(d，J=6.7 Hz )，l-02(d，J=6‘7 Hz) . 1* 04 (d> J=6· 7 Hz )»l-〇6(d>J=6-7 Hz)6H] ； [1·56-1·70(ιη )-1 · 76 - 1 · 90 ( m) - 1H) ； [ 2 ♦ 06 ( s) ^ 2 · 15 ( s )> 3H] ; 4· 10-4· 21 (m* 1H) ; 4· 96-5· 20 (i« 2 .5H) ; 5 . 61 ( d ， J= 10 . 〇 Hz ， 〇 . 5H) ; 〔 6 . 16 ( d ，J=3.5 Hz) ，6.21(d，J=4.9 Hz) ，1H〕 ；7. -121- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 474924 A7 B7五、發明説明（丨/) 2 5-7· 45 ( m * 4H) ； 7 · 45- 7 · 70 ( m * 4H) ; 8 · 05- 8 • 20 ( m ， 2H)。 b.l— 〔3— 〔5-(苯基）〕—1，2，4 -聘二唑基〕 —2— （S) —苄基氧羰基胺基—3 —甲基一丁 -1—醇。 此化合物以見述於實施例I中的水解條件進行製備，但 是使用中間產物1 一 〔 3 - 〔 5 - （苯基）〕一1，2，4 —腭 二唑基〕一1 一乙醯氧基-2— (S)—苄基氧羰基胺基一3 一甲基一 丁烷；油狀物（產率5 3 · 3% ) > TLC ： Rf= 0 · 4 7及0 · 3 3 (非對映異構物類），乙酸乙酯：己烷（1:1) 〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 X H NMR i (CDC13 ) ：δ 〔 0 · 95 ( d ，j = ：7 * 0 Hz )，〇 • 99 ( d > J = 7 · 0 Hz) -1*0 1 ( d J = 7 · 0 Hz )>1 • 09 ( d > J= 7 · 0 Hz) ， 6H〕 ；C 1 • 7 1 —1 · 85 ( m) > 1 L · 94-2 • 09 ( m) ，1H] ; 3 · 87 - 3 • 98 (m， 0 * 5H); 4 · 0 3 — 4 · 16 ( m ' 0 · 5H) ， 4 • 96 — 5 · 2 2 ( in ，3 • 5H) >5-62 (d，J = 9 • 3 Hz · 0 · 5H) ;7 · 10- 7 * 35 ( m ，4H)， 7 · 35- 7 · 6 5 ( m，4H) ；7 . 957 8*1 5 ( in ，2H) ° c.l— 〔3- ( 5-(笨基）〕一1，2，4 —聘二唑基〕 -122- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 474924 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ^_B7__ 五、發明説明（/tW ) —2- （S)—胺基一 3 —甲基一丁一 1—醇氫氯化物。 此化合物基本上遵循見述於實施例I中的相同步驟使用 1 - 〔3— 〔5-(笨基）〕—1，2，4一腭二唑基〕-2-( s) —苄基氧羰基胺基一3-甲基一丁一醇進行製備；濃稠 油狀物（產率 54.7%) :1!! NMR ( CDCls ) δ 1 · 00 - 1 · 35 ( m · 6H) ; 1.85-2. 15 (m，lH) ； 3 · 75- 3 ·90(ηι，0·5Η) > 3 · 90 - 4 · 05 ( m · 0 · 5H) ； 〔5· 40 (d - J= 8 · 9 Hz) > 5· 57 (d> J=2· 6 Hz) * 1H]; 7 · 30 - 7 · 60 ( m > 3H) ;7.95(d，J=8.0 Hz，lH) ；8 · 09 ( d > J= 7 · 7 Hz > 1H) ; 8 · 17 ( brs * 3H)。 d (苄基氧羰基）_L 一纈胺醯基一 N— 〔1— 〔 （3_ 〔 5-(苯基）一 1*2，4 —聘二唑基一羥基甲基〕一 2— ( S )一甲基丙基〕一L—脯胺醯胺。 此化合物K類似見述於實施例I中的偶合作用步驟使用 1 - 〔3— 〔5— （笨基）〕—1，2，4 —腭二唑基〕一 2—( S)—胺基一 3—甲基一丁一 1一醇之氫氯化物進行製備而得 到一白色固體形式之（苄基氧羰基）—L —纈胺P基—N - 〔1— 〔 （3— 〔5— （苯基）-1，2，4一聘二唑基]羥基 甲基〕一 2 —甲基丙基〕一 L —脯胺醯胺（產率77· 2%); Rf = 0 · 41 > 4 ： 1 乙酸乙酯：己烷。 -1 2 3- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!0Χ297公釐） 474924 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（Λ^) 1 H NMR ( CDCI3 ) ： δ 0.80-1. 20 (m，12H) ;1.65-2· 65 (m，6H) ； 3 · 45- 3 · 85 ( m - 2H) ; 3 · 90- 4 · 05 ( m > 0 · 5H) ; 4 · 05- 4 · 65 ( in > 3H) ； 4- 70 -5 · 2 0 ( 1 » 3 · 5H) ; [5· 21 (t> J=9· 7 Hz) ，5· 38 ( d > J = 9 · 2 Hz) - 1H] ； 7· 14 (d> J=9· 5 Hz， 0 · 5H) ; 7 · 30 - 7 · 64 ( m * 9 · 5H) ， [ 8 · 10 ( d - J= 8 •0 Hz) · 8· 19(d> J=8· 0 Hz) ，1H〕。 實施例X V I (苄基氧羰基）_L —纈胺藤基一 N- 〔1— 〔 （3— 〔5 -(3 —苯基丙基）-1，2，4 -聘二唑基]羰基〕—2—( S) —甲基丙基〕一L—脯胺醯胺。 此化合物使用類似見述於實施例I中的氧化性步驟進行 製備，但是使用（苄基氧羰基）—L一纈胺釀基—N— 〔1 — 〔（3— 〔5— (3 —苯基丙基）一1，2，4 -聘二唑基]羥 基甲基〕一 2— （S) —甲基丙基〕一L一脯胺醯胺作為醇； 自 RP- HPLC ( isocratic ， CH3 CN ： Hz 〇 : 60 ：头0)得至(1 一 白色固體形式之分析性樣本；TLC Rf= 0 · 29，3: 2 (乙 酸乙酯：己烷）。 -1 24- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 474924 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（r>j) 1 H NMR ( CDCI3 ) ： δ [0· 90 (d> J=6· 9 Hz )；0· 96 (d> J=6· 9 Hz) ； 1- 01 (d> J=6· 9 Hz )，1.03(d，J=6-9 Hz) > 12H] ； 1· 82-2· 40 (m • 6H) ; 2· 20 (p> J=7· 6 Hz，2H) ； 2 · 74 ( t > J= 7 • 6 Hz > 2H) ; 2 · 96 ( t，7 · 6 Hz，2H) ； 3 · 58- 3 · 68 ( m - 1H) ； 3 · 70 - 3 · 82 ( m > 1H) ; 4 · 3 6 ( dd * J1 = 6-8 Hz ； J2 =9-0 Hz ； 1H) ; 4· 60-4· 63 (m> 1H) ； 5· 10 (ABq> J=12· 3 Hz - 2H) ； 5 · 34 ( dd - J =4 ‘ 9 Hz，J2 = 9 - 0 Hz，1H) ； 5 · 75 ( d > J= 9 · 1 Hz，lH) ； 7 · 15-7· 40 ( m - 1 OH) ;7.48(d，J=7 • 4 Hz > 1H) ° 1 3 C NMR ( CDC13 ) : δ 17 · 17，17 · 5 9，19 · 40* 19· 77 > 25· 07， 27· 78， 27· 26， 27· 76 > 30· 35 » 31· 39， 34· 81， 47· 73， 57· 51， 59· 71 > 61· 41， 66· 88， 126 · 26， 127 · 96， 128· 06 > 128· 41， 128· 44 • 128· 50， 136 · 29， 140 · 23， 156 · 43， 164 · 71， 171 • 13 - 172 · 14，181 · 27，190 · 17 〇 IR ( Deposit) 3 2 9 7 · 6，2 9 6 6 · 0，1718 · a - 1 6 8 0 · 6 ，1 6 3 2 · 4cm _ 1 。 C3 4 «4 2 Ns 〇6 -125- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 474924 A7 B7 五、發明説明（/x/) % C % Η % Ν 理論值 66 · 11 7 · 02 11-34 發現值 65 * 87 7-25 11· 2 7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 中間產物（苄基氧羰基）—L —纈胺醯基—N— 〔1一 〔 (3- [ 5- (3 —苯基丙基）_1，2，4 —聘二唑基〕羥基 甲基〕一 2— ( S)—甲基丙基〕一L —脯胺醯胺Μ下列方式 進行製備： a，4一苯基丁醯基氯。 氯酸Μ類似見述於實施例I I的方式進行製備，但是使 用4 -苯基丁酸，該物質直接加Μ使用而不須進一步的純化 〇 b· 1_ 〔 （Ν —羥基）羰基亞醯胺—Ν - （4 一苯基丁醯 基）醯胺基〕一 1—乙醯氧基—2— (S) —苄基氧羰基胺基 一 3 —甲基一丁院。 此化合物基本上遵循見述於實施例I中的相同步驟進行 製備，除了使用4一苯基丁醯基氯作為氯酸；34· 1%，白 色固體，TLC Rf=0.41及0·33(非對映異構物類），1 -1 2 6- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 474924 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（/< :1 (乙酸乙酯：己烷）。 1 H NMR ( CDC13 ) ： δ [0· 91 (d> J=6* 8 Hz );0 · 95 ( d > J= 6 · 8 Hz) ;0.98(d，J=6.8 Hz );1 · 0 2 ( d > J = 6 · 8 Hz) ； 6H] ; 〔 1，94 ( s) ，2 • 0 9 ( s) ，3H〕； 1.84-2. 12 (m，3H) ； 2 · 3 6-2· 4 7 ( ra > 2H) ； 2 · 64 - 2 · 73 ( in · 2H) ; 3. 84-3· 96 (m > 1H) ; 4 · 7 6-5· 24 ( m > 5 H) ; 5· 30-5· 45 (m> 1H );7 · 14- 7 * 40 ( ni > 10H)。 c · 1- 〔3— 〔5— (3—苯基丙基）〕一 1，2，4 —聘 二唑基〕—1 一乙醯氧基一2 — （S) —苄基氧羰基胺基一 3 一甲基一 丁烷。 此化合物經由見述於實施例I中的環化作用步驟使用1 一 〔（N —羥基）羰基亞醯胺—N— (3 —苯基丙醯基）醯胺 基〕—1—乙釀氧基一 2— (S)—苄基氧羰基胺基一3_甲 基一丁烷進行製備；油狀物（產率85· 7%) > TLC Rf= 0 -6 3及0 . 6 0 (非對映異構物類），1 : 1 (乙酸乙酯：己烷 )。 1 H NMR ( CDC13 ) ： δ 〔 0 · 94 ( d ， J= 6 · 7 Hz );0· 99 (d· J=6· 7 Hz) ;l-00(d，J=6.7 Hz -127- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 474924 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（/“） );1 . 0 3 ( d，J = 6 · 7 β z) ; 6 Η ] ； [ 1 * 5 0-1· 62 ( m) ; 1 · 7 2 - 1 · 86 ( in) ； 1H] ； [ 2 · 05 ( s) -2-13( s) ; 3H] ； 2 · 04 - 2 · 20 ( m - 2H) ; 2 · 70 ( q * J= 7 · 7 Hz > 2H) ； [ 2 · 8 4 ( t > J = 7 · 7 Hz) > 2 · 90 ( t > J =7· 7 Hz) > 2H] ； 4 · 0 0-4· 13 ( m > 1H) ； [5-00 (sj ，5 . 1 1 ( s) ; 2 H〕； 〔 5 · 0 5 ( d，J = 1 0 · 4 Hz) > 5· 50 (d> J=10· 6 Hz) ; 1H] ; [ 6 · 08 ( d - J = 3 .3 Hz) ; 6· 11 (d> J=5· 0 Hz) ； 1H] :7.16-7 • 40 ( m ， 10H)。 d · 1- 〔3- 〔5— (3-笨基丙基）〕—1，2，4一腭 二唑基]—2— (S) -苄基氧羰基胺基一3-甲基-丁 -1 -醇。 此化合物使用見述於實施例I中的水解條件使用1 - 〔3 -〔5- （3 —苯基丙基）〕一1，2，4一聘二哇基〕—1一 乙醯氧基一2 — （S)—苄基氧羰基胺基—3 —甲基一 丁烷進 行製備；油狀物（產率76· 7%) . TLC Rf= 0 · 44 · 1 ： 1 (乙酸乙酯：己烷）。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Η NMR (CDC 13 ) ：δ 〔0 · 94 ( d * 98 (d ，J = 6 · 7 Hz) ;0 · 99 ( d * J 08 (d ，J = 6 * 7 Hz) ；6H] ； 〔 1 · -1 2 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 474924 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明彳> > m) - 1 · 90 - 2 · 15 ( m) ，1H〕 ；2.13(p，J=7*3 Hz ，2H) ; 2 · 6 9 ( q > J = 7 · 3 Hz - 2H) ； 〔2‘84(t，J =7.3 Hz) - 2.87 (t- J=7.3 Hz) ，2H〕 ； [3-22 (d > J = 8 · 0 Hz) > 3· 46 (d> J=6· 0 Hz) > 1H]； C 3 · 7 6-3· 86 ( m) * 3 · 92-4· 02 ( m) - 1H] ; 4 · 96 -5 · 18 ( m - 3H) ； [5-21 (d - J=9· 5 Hz) * 5 · 35 (d - J = 10 · 0 Hz) - 1H] ； 7 · 14 - 7 · 40 ( m > 10H)。 e * 1 - 〔3— 〔5— (3-苯基丙基）〕一 1，2，4一腭 二唑基〕一2 — （ S) —胺基—3 -甲基—丁 — 1 —醇氫氯化 物。 此化合物基本上遵循見述於實施例I中的相同步驟使用 1— 〔3— 〔5— （3-苯基丙基）]一 1，2，4一聘二唑基〕 一 2— (S)—苄基氧羰基胺基一 3—甲基一丁一 1一醇進行 製備；濃稠油狀物（產率2 9 · 1 % )。 1 H NMR ( CDC13 ) ： 8 1 · 10 - 1 · 80 ( m > 6H)； 1.80-2· 05 (m，1H) ; 2 · 0 0-2· 20 ( m * 2H) ； 2 · 68 (q，J=7.3 Hz，2H) ； 2 · 7 7-2· 92 ( m > ,1H) ； 〔5 • 26 ( d · J= 8 · 8 Hz) > 5· 42 (d> J=3· 0 Hz) ，1H 〕;7 · 11-7· 33 ( i - 5H) ;8.10-8.23(m，3H)。 -129- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 474924 --η Α7 Β7 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 f ·(苄基氧羰基）一 L一纈胺醢基一 N— 〔 1_ 〔 （ 3 — 〔5— (3 —苯基丙基）一 1，2，4一聘二唑基〕羥基甲基〕 一 2— （S)—甲基丙基]—L一脯胺醢胺。 此化合物經由類似見述於實施例I中的偶合作用步驟使 用1— 〔3- 〔5— (3_苯基丙基）〕一 1，2，4 —聘二唑基 〕—2— ( S) 一胺基一 3 —甲基一丁 一1—醇之氫氯化物進 行製備而得到白色泡沫狀固體形式之（苄基氧羰基）一 L-纈胺醯基一 N— 〔1一 〔 （3- 〔5- （3-苯基丙基）一 1，2 ，4 一聘二唑基〕羥基甲基〕一2—甲基丙基]-L—脯胺釀 胺（產率60 · 3% )。 1 H NMR ( CDC13 ) ： δ 0 · 80 - 1 · 15 ( m > 12H) ；1 · 70 - 2 · 30 ( in - 8H) ; 2 · 55- 2 · 75 ( m > 2H) ; 2 · 75-3. 00 (m，2H) ； 3 · 45- 3 · 80 ( m * 2H) :3.90-4 • 0 5 ( m > 0 · 5 H) - 4 · 10 - 4 · 65 ( m > 3H) ，4· 70-5. 20 ( m · 3 · 5H) ； [5· 51 (t* J=8· 1 Hz) · δ · 82 ( d -J= 9 · 4 Hz) ，1H〕 ; 6 · 92 ( d > J= 9 · 3Hz > 0 · 5H) ；7 · 06- 7 · 40 ( m > 10 · 5H) 〇 實施例XVII:選擇性研究 測量不同酵素的Ki值方法係M上述方式加以決定。試驗媛衝液 -1 3 0 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 474924 A7 B7 五、發明説明（β
為：0·1 M HEPES - Ο · 1 Μ fi a C1 > Ο · 0 1 Μ CaC 12 > Ο · 0 0 5 % Triton X- 100 > 5¾ DMSO - pH 7 · 6。產色 性受質（substrate)為：α —胰凝乳蛋白酶（牛）及豬胰 性彈力蛋白酶為Sue - Ala- Ala — Pro — Leu — ρΝΑ，且人類 嗜中性细胞組織蛋白酶G為Sue — Ala — Ala — Pro — Phe — pNA 酵素 K i [ a in' 比例 (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) HLE ( a) 0 0 0 3 PPE ( b) 0 14 9 49 a - CH ( b) 32 1068
Cat- G ( b) > > 30 > x 10 s 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 緩衝液類：（a) 0 . 0 5 M 磷酸納，0 · 1 M NaCl ，0 · 0 0 5% Tx- 100，5% DMSO - pH 7 · 5; ( b) 0 · 1 M HEPES ·0·1 M NaC 1 > 0 · 01 M CaC 12 ,-. 0 · 0 0 5 % Tx- 100 > 5 · Q% DMSO > pH 7 · 6 ° 化合物CE-2Q48的選擇性：豬胰性彈力蛋白酶，牛 a 13 1- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7
'發明説明0 0) B7 〜_凝乳蛋白酶及人類組織蛋白酶G(與人類白血球彈力蛋 白酶進行比較）。
In— nn nn m I nn nn in. In ^ J (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
實施例XVIII —安定性研究（CE - 2039，CE — 2048及CE ~ 2049) 化合物類在人類血漿中的安定性係Μ下列方式決定° 人類血漿取自兩位男性及兩位女性志願者並預先冷凍貯存 。血漿中加入此化合物類至濃度0 . 0 2 5 ηΜ。取樣樣本於3 7 °C進行培育G，3，及6小時。在每一時刻加入乙腈製備之0 • IN H C 1 (每份樣本加3份溶液）將蛋白質沉澱。將樣本 進行離心（15-20分鐘，14，OOOrpm)並使用反-相HPLC 利用於0. 1%TFA中之18 — 90%乙腈梯度進行分析（2〇〇微 升）〇 實施例XIX : Ki值 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 酵素被加入硝基苯醯胺受質（substrate)與抑制劑的 混合物中。胺解作用的速率迅速降低至穩定狀態水平（Vs )。硝基苯胺自受質（substrate)中的釋出HP - 5482 兩極一矩陣光譜分析儀在400-410微毫米進行監測。Ki ( app)值經由迴歸分析程式（ENZFITTER’ Elsevier-B i o s o f t)使用下列的等式進行計算·· -1 32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 474924 A7 B7 五、發明説明（G Ο OfP Vs= Vo / ( 1 + [I] / Ki ) K i^P = Ki ( 1 = [ S] / Km) 其中〔I〕及〔S〕各別為抑制劑及受質（substrate) 的濃度，V〇及Vs分別為胺解作用在抑制劑缺少或存在時的 速度，K 及Ki分別為外在的及真實的抑制常數，且 Km為Michaelis常數。抑制試驗在0·05 Μ 磷酸納，〇·1 M NaCl，0 · 0 0 5 M Triton X- 100 * 5%DMS0，ρΗ7 • 6 中進行。產色性受質（substrate) : MeOSuc-Lys ( pic) 一 Ala — Pro - Val — pNA及 MeOSuc — Ala- Ala- Pro-Val— pNA° (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -133- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 474924 A7 B7 五、發明説明（〇 4 ο人 ν.η
N ο N-H ίο ό 磙
1 R 環雜
•1 K (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 基 甲氟 三
CF?J N. 、N 7 7 基
N<N ο,
CH 7 ix 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 基 甲氟 二 HF) c /01 n<n 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210'乂297公釐） 474924 A7 B7 五、發明説明¢0) 基 苄 氟
基 苄
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 474924 A7 B7 五、發明説明 R! 雜環 Ki ( nM) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製
4-甲氧基苯乙烯基 -136- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 474924 A7 B7
五、發明説明G 基 苄基氧 甲
4 ο (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 474924 A7 B7 五、發明説明（Gt)
IX R 環 隹
i K 基 苯
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 基 乙 基 苯
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 基 苄 基 氧 甲 三
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 474924 A7 B7
五、發明説明（G 基 丙 基 苯
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 、-° 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 474924
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

Claims (1)

  1. 474924 008899 ABCD 申請專利範圍 種能夠抑制绦胺酸蛋白酶之下式化合物 公 /J:· N-Y乂Λ Ν Ri -b±- r+-r 7 Ά ti Rg、
    Ο (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R3 為 [JQr^° H 0
    O N
    ;且 o R 2為一直_或分枝（C i - C 4 )综基； R i為（Ct -C4 ) 烷基，（C2 )烯烴，3-噻嗯基（c上 - C4 )综基（3-tiiienyi(Ci -C4 )alk:/i) ，CFg, ，CHFz ， u H 2 F * .¾基，（C i ** C 4 )燒基邊基，（C i - C 4 )輝基苯 基或苄基，其任何一個基團可為選擇地未經取代或經由一 或二個選自（c t -C4 )烷基氧基，鹵素或（C ^ -c4 )鹵综 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 474924 A8 B8 C8 D8六、申請專利範圍 基之取代基進行取代；& γ為〇。 2 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中R2為2 -丙基。 3 ·如申請專利範圍第2項之化合物，其具下式 N —〇 // \ 其中 I為一選擇性經由一或兩個選自（Ct -C4 )烷基氧 基，鹵素或（c t - C4 )鹵烷基之取代基取代之（c L -C4 ) 垸基苯基；且R 2為2 —丙基。 4 ·如审請專利範圍第2項之化合物，其中R 1為三氟 甲基，甲基，二氟甲基，2，6 —二氟苄基，苄基，3 -噻 ,· 嗯基（t h i e ny 1)甲基，苯乙烯基，4 —三氟甲基苯乙烯基 ，4 一甲氧基苯乙烯基，4 一甲氧基苄基，笼基，2 —苯基 乙基，3 一甲氣基苄基，3 _苯基丙基，3 一三薄甲基苄基 ，2_甲氧基苄基或2 —三氟甲基苤基氯甲基。 5 ·如申請專利範圍第3項之化合物，其中R t為3 —三 .......................裝---------------訂----------------絲 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐) 474924 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 氟甲基苄基或3 _甲氧基苄基。 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 6 · —種用於其中彈力蛋白酵素參與致病機制之腎小 球、皮慮與關節的發炎性疾病、以及與局部缺血/再灌流 相關之组織破壞K及用於肺部的急性或慢性發炎性疾病的 治療之醫藥組成物，其係包含如申請專利範圍第1項之化 合物Μ及一醫藥上可接受之載劑。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297 X釐)
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