JP2001507679A - セリンプロテアーゼ阻害剤 - Google Patents

セリンプロテアーゼ阻害剤

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、セリンプロテアーゼの阻害剤として有用なある種の置換オキサジアゾール、チアジアゾール及びトリアゾールペプトイド（peptoid）に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 セリンプロテアーゼ阻害剤 本発明は、セリンプロテアーゼの阻害剤として有用なある種の置換オキサジア ゾール、チアジアゾール及びトリアゾールペプトイド（peptoid）に関する。 発明の背景 セリンプロテアーゼは、エラスターゼ、キモトリプシン、カテプシンＧ、トリ プシン及びトロンビンを含む一種の酵素である。これらのプロテアーゼは、セリ ン−１９５、ヒスチジン−５７及びアスパラギン酸−１０２（キモトリプシンナ ンバーリング方式）からなる触媒３分子を共通に有している。ヒト好中球エラス ターゼ（ＨＮＥ）は、種々の炎症刺激に反応して、多形核白血球（ＰＭＮ）によ り分泌される蛋白質分解酵素である。ＨＮＥのこの放出及びその細胞外蛋白質分 解活性は、高度に制御されており、ＰＭＮの正常で有用な機能である。正常な環 境下において、ＨＮＥの分解力は、比較的高い血漿濃度のα1−プロティナーゼ 阻害剤（α1−ＰＩ）により調節される。しかし、刺激されたＰＭＮは、活性酸 素代謝物質をどっと生じ、そのうちのあるもの（例えば、次亜塩素酸）は、α1 −ＰＩ内の臨界メチオニン残基を酸化することができる。酸化されたα1−ＰＩ は、ＨＮＥ阻害剤としての効力が制限されることが分かっており、このプロテア ーゼ／抗プロテアーゼバランスを変えることにより、ＨＮＥに、局所化され制御 された環境でその分解機能を行わせることが提案されている。 プロテアーゼ／抗プロテアーゼ活性のこのバランスにもかかわらず、いくつか のヒトの病状においては、この制御機構の破壊が、健康状態の異常発生に関係し ている。ＨＮＥ活性の不適当な調節は、成人呼吸窮迫症候群、敗血症性ショック 及び多臓器障害に関連する要因であるとして示唆されている。一連の研究からも 、心筋虚血−再灌流障害において、ＰＭＮ及び好中球エラスターゼが含まれてい ることが分かっている。正常濃度よりも低いα１−ＰＩを有しているヒトは、気 腫発病の可能性が高くなる。ＨＮＥ媒介過程は、関節炎、歯周疾患、腎炎、皮膚 炎、疥癬、嚢胞性線維症、慢性気管支炎、アテローム硬化症、アルツハイマー病 、臓 器移植、角膜潰瘍及び悪性腫瘍の侵入挙動に関係している。 エラスターゼ媒介問題の治療及び／又は予防用の治療薬及び予防薬として、Ｈ ＮＥの有効な阻害剤の提供の必要がある。 発明の要旨 本発明は、ヒト好中球エラスターゼを含む、セリンプロテアーゼ阻害剤として 有用な化合物を提供する。これらの化合物は、ＨＮＥに関して、比較的低分子量 であり、効力及び選択性が高いことを特徴とする。更に、本発明のある種の化合 物は、経口投与後の高血中濃度によって示されるように、経口生物学的利用能（ oral bioavailability）を示している。経口生物学的利用能によって、慢性疾患 において使用する経口投与が可能となり、自己投与ができ、他の投与手段よりも コストが低下するという利点がある。ここに述べる化合物は、ヒトにおけるプロ テアーゼによる結合組織の分解を特徴とする病状を予防し、軽減し、さもなくば 治療するのに、有効に用いることができる。 本発明はオキサジアゾール、チアジアゾール又はトリアゾール環構造を含む化 合物を提供し、次の式によって包括的に説明できる。 ここで、Ｚはセリンプロテアーゼ結合部分、好ましくはエラスターゼ結合部分 、最も好ましくはヒト好中球エラスターゼ結合部分である。具体的には、Ｚはカ ルボニル含有基、好ましくはカルボニル炭素が共有結合により複素環の炭素に結 合しているα−アミノカルボニル含有基である。 Ｒ1は１個以上、好ましくは１〜３個のハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ 、ハロアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、ハロアルコ キシ、カルボキシル、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、アリールカ ルボキサミド若しくは−Ｏ−（Ｃ5〜Ｃ6）アリールで任意に置換したアルキル、 アルケニル若しくはアルキニル；ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ若しく はジアルキルアミノ；又はＮ，Ｏ及びＳから選ばれた１〜４個のヘテロ原子を任 意に含み、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、アミノ、アミ ノ アルキル、ジアルキルアミノ、アルキル、アルケニル、アルキレンジオキシ、ア ルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキシル、カルボアルコキシ、ア ルキルカルボキサミド、（Ｃ5〜Ｃ6）アリール、−Ｏ−（Ｃ5〜Ｃ6）アリール、 アリールカルボキサミド、アルキルチオ若しくはハロアルキルチオで任意に置換 したシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルケニルシクロアルキル、シ クロアルケニル、アルキルシクロアルケニル、アルケニルシクロアルケニル、（ Ｃ5〜Ｃ12）アリール、（Ｃ5〜Ｃ12）アリールアルキル、（Ｃ5〜Ｃ12）アリー ルアルケニル、縮合（Ｃ5〜Ｃ12）アリール−シクロアルキル若しくはアルキル 縮合（Ｃ5〜Ｃ12）−アリール−シクロアルキルである。 ＸとＹは、独立にＯ、Ｓ又はＮであり、ここでＮは１〜３個のハロ原子で任意 に置換したアルキル又はアルケニル；Ｎ，Ｏ及びＳから選ばれた１〜３個のヘテ ロ原子を任意に含み、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、ア ミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル 、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキシル、カルボアルコキシ、アルキルカ ルボキサミド、アリールカルボキサミド、アルキルチオ又はハロアルキルチオで 任意に置換した（Ｃ5〜Ｃ6）アリール、アリールアルキル又はアリールアルケニ ルで任意に置換している。Ｘ又はＹの少なくとも一つはＮであることが好ましい 。Ｘ又はＹが置換したＮである場合、ＸとＹの両方がＮであることは理解されよ う。本発明の化合物は１，２，４−オキサジアゾール環（即ちＸはＯであり、Ｙ はＮである）又は１，３，４−オキサジアゾール環（即ちＸはＮであり、ＹはＯ である）を含むことが好ましい。 本発明の化合物は、グループＩ〜VIに分類することが便利である。 一つの好ましい実施態様において、本発明は次式の化合物（グループＩ）を提 供する： ここで、Ｘ、Ｙ及びＲ1は、上に述べてある。 Ｒ2及びＲ3は、独立に或いは共にＨ；１〜３個のハロ、ヒドロキシル、チオ、 アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルグアニジ ニル、ジアルキルグアニジニル、グアニジニル若しくはアミジルグアニジン；− ＲＣＯＲ’、−ＲＣＯＯＲ’、−ＲＮＲ’Ｒ”Ｒ。若しくは−ＲＣ（Ｏ）ＮＲ’ Ｒ”〔ここで、Ｒはアルキル又はアルケニルであり、Ｒ’、Ｒ”及びＲ°は、独 立にＨ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル又は（Ｃ5〜Ｃ6）アリールであ る〕；又はＮ、Ｏ及びＳから選ばれた１〜４個のヘテロ原子を任意に含み、ハロ 、シアノ、ケト、ニトロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキ ル、ジアルキルアミノ、アミジン、アルキルアミジン、ジアルキルアミジン、ア ルキル、アルケニル、アルキレンジオキシ、アルキニル、アルコキシ、ハロアル コキシ、カルボキシル、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、（Ｃ5〜 Ｃ6）アリール、−Ｏ−（Ｃ5〜Ｃ6）アリール、アリールカルボキサミド、アル キルチオ若しくはハロアルキルチオで任意に置換したシクロアルキル、アルキル シクロアルキル、アルケニルシクロアルキル、アルキル−オキシアリール、アル キル−チオアリール、アルキルーアミノアリール、（Ｃ5〜Ｃ12）アリール、（ Ｃ5〜Ｃ12）アリールアルキル若しくは（Ｃ5〜Ｃ12）アリールアルケニルである 。 Ａは、直接結合、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｎ Ｈ−Ｓ（Ｏ）2−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ−、又はプロリン、イソロイシン、シ クロヘキシルアラニン；ハロ、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、アミノ、アミノ アルキル、ジアルキルアミノ、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボ キシル、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド 、アルキルチオ若しくはハロアルキルチオで任意に置換したアルキル、アルケニ ル若しくはフェニルで硫黄において任意に置換したシステイン；フェニルアラニ ン、ホモ−フェニルアラニン、デヒドロフェニルアラニン、インドリン−２−カ ルボン酸；ハロ、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、ジ アルキルアミノ、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキシル、カル ボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アルキルチ オ若しくはハロアルキルチオで任意に置換したアルキル、アルケニル又はフェニ ルで 任意に置換したテトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸；アルキル若しくは アリールで任意に置換したトリプトファン、チロシン、セリン若しくはトレオニ ン：ヒスチジン、メチオニン、バリン、ノルバリン、ノルロイシン、オクタヒド ロインドール−２−カルボン酸；側鎖の窒素でアルキル、アルケニル、アルキニ ル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルアミノアルキル、ジ アルキルアミノアルキル、カルボシキアルキル、アルコキシアルキル、アルキル チオアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、カルボキ シアルキル、アルコキシカルボニルアルキル若しくはアリール、アリールアルキ ル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、縮合アリール−シクロアルキル 若しくはアルキル縮合アリール−シクロアルキルで任意に置換し、Ｎ、Ｏ及びＳ から選ばれた１個以上のヘテロ原子を任意に含むアスパラギン、グルタミン、オ ルニチン及びリシンから選ばれたアミノ酸であるが、アミノ酸はこれらには限定 されない。 Ｒ4は、Ｈ、アルキル、アルケニル若しくはアルキニル：若しくはＮ、Ｏ及び Ｓから選ばれた１個以上のヘテロ原子を任意に含み、アルキル、アルケニル、ア ルキニル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、アルコキシ、 アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、ハロアルコキシ、 カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、アリール、アリールアルキル、ア リールカルボキサミド、アルキルチオ又はハロアルキルチオで任意に置換したシ クロアルキル、アルキルシクロアルキル、（Ｃ5〜Ｃ12）アリール、（Ｃ5〜Ｃ12 ）アリールアルキル、縮合（Ｃ5〜Ｃ12）アリール−シクロアルキル又は縮合ア ルキル（Ｃ5〜Ｃ12）アリール−シクロアルキルであるか、又は存在しない。 好ましい実施態様では、ＸはＮ、ＹはＯである。もう一つの好ましい実施態様 では、ＸはＯ、ＹはＮである。好ましくは、Ｒ4−Ａはベンジルオキシカルボニ ルのようなアリールアルキルオキシカルボニル；アルコキシカルボニル、アリー ルスルホニル、アルキルスルホニル又はアルキルである。 好ましくは、Ｒ2及びＲ3は、メチル若しくはイソプロピルのようなアルキル又 はＨである。一つの好ましい実施態様では、Ｒ2はイソプロピル、Ｒ3はＨである 。 本発明の好ましい実施態様では、Ｒ1は、α，α−ジメチルベンジル、ベンジ ル又はフェニル基のような任意に置換したアリール又はアリールアルキル基であ る。幾つかの好ましい実施態様によると、そのベンゼン環はメチルのようなアル キル；トリフルオロメチルのようなハロアルキル；又はジアルキルアミノ、好ま しくはジメチルアミノで置換されている。さらにもう一つの実施態様では、Ｒ1 は、メチレンナフチルのような縮合アリールアルキル基；又は３，４−メチレン ジオキシベンジルのような縮合アリール−シクロアルキル若しくはアルキル縮合 アリール−シクロアルキルである。もう一つの実施態様では、Ｒ1は、メチル、 エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルなどの アルキル基、好ましくは直鎖または分枝鎖いずれかの（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルであ る。 本発明は、更に次の式の化合物（グループII）を提供する： ここで、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、上述の通りである。 Ｂは、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−又は−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）− である。 Ｒ6は、次の通りである： ここで、Ｒ’2及びＲ’3は、独立に若しくは共にＨ；１〜３個のハロ、ヒドロ キシル、チオ、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ア ルキルグアニジニル、ジアルキルグアニジニル、グアニジニル若しくはアミジル グアニジンで任意に置換したアルキル若しくはアルケニル；−ＲＣＯＲ’、−Ｒ ＣＯＯＲ’、−ＲＮＲ’Ｒ”Ｒ°若しくは−ＲＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”であり〔ここ で、Ｒはアルキル若しくはアルケニル、Ｒ’、Ｒ”及びＲ。は、独立にＨ、アル キル、アルケニル、シクロアルキル若しくは（Ｃ5〜Ｃ6）アリール〕、又はＮ、 Ｏ及びＳから選ばれた１〜４個のヘテロ原子を任意に含み、ハロ、シアノ、ケト 、ニトロ、ヒドロキシ、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、ジアルキルア ミノ、アミジン、アルキルアミジン、ジアルキルアミジン、アルキル、アルケニ ル、アルキレンジオキシ、アルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキ シル、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、（Ｃ5〜Ｃ6）アリール，− Ｏ−（Ｃ5〜Ｃ6）アリール、アリールカルボキサミド、アルキルチオ若しくはハ ロアルキルチオで任意に置換したシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ア ルケニルシクロアルキル、アルキル−オキシアリール、アルキル−チオアリール 、アルキル−アミノアリール、（Ｃ5〜Ｃ12）アリール、（Ｃ5〜Ｃ12）アリール アルキル若しくは（Ｃ5〜Ｃ12）アリールアルケニルである。 Ｒ13は、Ｈ、アルキル、ハロ、アルコキシ、カルボアルコキシ、カルボキシル 、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、又はＯ、Ｎ及び Ｓから選ばれた１個以上のヘテロ原子を任意に含み、ハロ若しくはアルキルで任 意に置換したアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロア ルキル、縮合アリール−シクロアルキル若しくはアルキル縮合アリール−シクロ アルキルである。 Ｒ14は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルア ミノ、又はＮ、Ｏ又はＳから選ばれた１個以上のヘテロ原子を任意に含み、アル キル、ハロ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボ キシル、アルケニル、アルキニル、ハロアルコキシ、カルボアルコキシ、アルキ ルカルボキサミド、アリール、アリールアルキル、アリールカルボキサミド、ア リールアルキルカルボキサミド、アルキルチオ又はハロアルキルチオで任意に置 換したアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル 、縮合アリール−シクロアルキル、アルキル縮合アリール−シクロアルキル若し くはアリールオキシカルボキサミドである。 Ｒ15は、Ｈ、アルキル、ハロ、アルコキシ、カルボアルコキシ、カルボキシル 、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、又はＯ、Ｎ及び Ｓから選ばれた１個以上のヘテロ原子を任意に含むアリール、アリールアルキル 、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、縮合アリール−シクロアルキル若 しくはアルキル縮合アリール−シクロアルキルである。そして Ｗは、Ｏ若しくはＳ、又はＨ、アルキル若しくはアリールで任意に置換したＣ 若しくはＮである。 好ましい実施態様においては、ＸはＮ、ＹはＯである。もう一つの好ましい実 施態様においては、ＸはＯ、ＹはＮである。幾つかの好ましい実施態様によると 、Ｒ13は、任意に置換したフェニル若しくはベンジル；ピリジル、ピペリジニル 、アルキル若しくはＨ、又は３，４−メチレンジオキシベンジルのような融合環 系である。Ｒ14は、任意に置換したアミノ又はベンジルオキシカルボキサミドの ようなアリールアルキルオキシカルボキサミドであり、Ｒ15は、Ｈ又はハロであ る。 好ましくは、Ｒ2はイソプロピル、Ｒ3はＨである。 本発明の好ましい実施態様においては、Ｒ1は、α，α−ジメチルベンジル、 ベンジル又はフェニル基のような任意に置換したアリール又はアリールアルキル 基である。幾つかの好ましい実施態様によれば、そのベンゼン環はメチルのよう なアルキル；トリフルオロメチルのようなハロアルキル；又はジアルキルアミノ 、好ましくはジメチルアミノで置換している。なおもう一つの実施態様において は、Ｒ1は、メチレンナフチルのような縮合アリールアルキル基、又は３，４− メチレンジオキシベンジルのような縮合アリール−シクロアルキル若しくはアル キル縮合アリール−シクロアルキルである。もう一つの他の実施態様においては 、Ｒ1はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、 ｔ−ブチルなどのようなアルキル基、好ましくは直鎖又は分枝鎖いずれかの（Ｃ1 〜Ｃ8）アルキルである。 本発明は、次の式の化合物（グループIII）も提供する： ここで、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＢは、上述の通りである。Ｒ6は、式（Ｉ ）からなる： ここで、ｍは０又は１であり：ｎは０又は１である。 Ｄは、直接結合、又はプロリン、イソロイシン、シクロヘキシルアラニン；ハ ロ、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミ ノ、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキシル、カルボアルコキシ 、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アルキルチオ若しくはハ ロアルキルチオで任意に置換したアルキル、アルケニル若しくはフェニルで硫黄 において任意に置換したシステイン；フェニルアラニン、ホモフェニルアラニン 、デヒドロフェニルアラニン、インドリン−２−カルボン酸；ハロ、シアノ、ニ トロ、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、アルキル、 アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキシル、カルボアルコキシ、アルキルカル ボキサミド、アリールカルボキサミド、アルキルチオ若しくはハロアルキルチオ で任意に置換したアルキル、アルケニル又はフェニルで任意に置換したテトラヒ ドロイソキノリン−２−カルボン酸；アルキル又はアリールで任意に置換したト リプトファン、チロシン、セリン又はトレオニン；ヒスチジン、メチオニン、バ リン、ノルバリン、ノルロイシン、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸； Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれた１個以上のヘテロ原子を任意に含むアルキル、アルケ ニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルアミ ノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカル ボニルアルキル又はアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシ クロア ルキル、縮合アリール−シクロアルキル又はアルキル縮合アリール−シクロアル キルで側鎖の窒素に任意に置換したアスパラギン、グルタミン、オルニチン及び リシンから選ばれたアミノ酸であるが、アミノ酸はこれらには限定されない。 Ａは、直接結合、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｏ Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ−であり、 Ｒ14は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アミノ、アルキルアミノ若しくはジアル キルアミノ；又はＮ、Ｏ及びＳから選ばれた１個以上のヘテロ原子を任意に含み 、アルキル、ハロ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、 カルボキシル、アルケニル、アルキニル、ハロアルコキシ、カルボアルコキシ、 アルキルカルボキサミド、アリール、アリールアルキル、アルールカルボキサミ ド、アルキルチオ若しくはハロアルキルチオで任意に置換したアリール、アリー ルアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、縮合アリール−シクロ アルキル若しくはアルキル縮合アリール−シクロアルキルである。 あるいは、Ｒ6は、式（II）からなる。 ここで、Ｗは、Ｓ又はＯであり、 Ｒ8は、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はアミノであり、 Ｒ9は、Ｈ、アルキル又はハロである。 好ましい実施態様においては、ＸはＮ、ＹはＯである。もう一つの好ましい実 施態様においては、ＸはＯ、ＹはＮである。Ｒ6が式（Ｉ）からなる一つの実施 態様によれば、ｍは１、ｎは０である。別の実施態様においては、ｍとｎは１で ある。好ましくは、Ｒ14、がベンジル、Ａが−ＯＣ（Ｏ）−、ＤがＶａｌである 。 好ましくは、Ｒ2がイソプロピルであり、Ｒ3はＨである。 本発明の好ましい実施態様においては、Ｒ1はα，α−ジメチルベンジル、ベ ンジル又はフェニル基のような任意に置換したアリール又はアリールアルキルで ある。幾つかの好ましい実施態様によると、そのベンゼン環はメチルのようなア ルキル；トリフルオロメチルのようなハロアルキル：又はジアルキルアミノ、好 ましくはジメチルアミノで置換している。さらにもう一つの実施態様では、Ｒ1 は、メチレンナフチルのような縮合アルールアルキル基；又は３，４−メチレン ジオキシベンジルのような縮合アリール−シクロアルキル若しくはアルキル縮合 アリール−シクロアルキルである。もう一つの他の実施態様においては、Ｒ1は 、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブ チルなどのようなアルキル基、好ましくは直鎖又は分枝鎖いずれかの（Ｃ1〜Ｃ8 ）アルキルである。 一つの実施態様によると、ＷはＳ、Ｒ8はアミノ、Ｒ9はＨである。 グループ（III）化合物の本発明のさらなる実施態様において、Ｒ6はアリール 、アリールアルキル、シクロアルキル又はアルキルシクロアルキルである。一つ の実施態様によると、Ｒ6−ＢはＣｂｚである。 本発明は、更に次の式の化合物（グループIV）を提洪する： ここで、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、上述の通りである。 Ｒ10は、Ｎ、Ｓ及び非過酸化物Ｏから選ばれた１個以上のヘテロ原子を任意に 含み、ハロ、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、ジアル キルアミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ 、カルボキシル、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、アルキルチオ又 はハロアルキルチオで任意に置換した（Ｃ5〜Ｃ6）アリール、（Ｃ5〜Ｃ6）アリ ールアルキル、（Ｃ5〜Ｃ6）アリールアルケニル、シクロアルキル、縮合アリー ル−シクロアルキルである。 Ｄは、直接結合、−Ｃ（Ｏ）−、又はプロリン、イソロイシン、シクロヘキシ ルアラニン；ハロ、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、 ジアルキルアミノ、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキシル、カ ルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アルキル チオ若しくはハロアルキルチオで任意に置換したアルキル、アルケニル若しくは フェニルで硫黄において任意に置換したシステイン；フェニルアラニン、ホモフ ェニルアラニン、デヒドロフェニルアラニン、インドリン−２−カルボン酸；ハ ロ、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミ ノ、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキシル、カルボアルコキシ 、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アルキルチオ若しくはハ ロアルキルチオで任意に置換したアルキル、アルケニル若しくはフェニルで任意 に置換したテトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸：アルキル若しくはアリ ールで任意に置換したトリプトファン、チロシン、セリン若しくはトレオニン； ヒスチジン、メチオニン、バリン、ノルバリン、ノルロイシン、オクタヒドロイ ンドール−２−カルボン酸：Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれた１個以上のヘテロ原子を 任意に含むアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルキル チオアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、カルボキ シアルキル、アルコキシカルボニルアルキル又はアリール、アリールアルキル、 シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、縮合アリール−シクロアルキル若し くはアルキル縮合アリール−シクロアルキルで側鎖の窒素において任意に置換し たアスパラギン、グルタミン、オルニチン及びリシンから選ばれたアミノ酸であ るが、アミノ酸はこれらには限定されない。 Ａは、直接結合、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｎ Ｈ−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）− 又は−Ｃ−であり、Ｒ14は上述の通りである。 好ましい実施態様においては、ＸはＮ、ＹはＯである。もう一つの好ましい実 施態様においては、ＸはＯ、ＹはＮである。好ましくは、ＤはＶａｌ、Ａは−Ｏ Ｃ（Ｏ）−、Ｒ14はアリール又はベンジルのようなアリールアルキルである。好 ましい実施態様において、Ｒ10は（Ｃ5〜Ｃ6）アリール又は（Ｃ5〜Ｃ6）アリー ルアルキル、好ましくはベンジル、又はインダニル基のような縮合アリール−シ クロアルキルである。別の好ましい実施態様によると、Ｄは−Ｃ（Ｏ）−であり 、Ｒ14−Ａはピロールである。 好ましくは、Ｒ2はイソプロピル、Ｒ3はＨである。 本発明の好ましい実施態様において、Ｒ1は、α，α−ジメチルベンジル、ベ ンジル又はフェニル基のような任意に置換したアリール又はアリールアルキル基 である。幾つかの好ましい実施態様によると、そのベンゼン環は、メチルのよう なアルキル；トリフルオロメチルのようなハロアルキル；又はジアルキルアミノ 、好ましくはジメチルアミノで置換している。さらにもう一つの実施態様におい ては、Ｒ1はメチレンナフチルのような縮合アリールアルキル基、又は３，４− メチレンジオキシベンジルのような縮合アリール−シクロアルキル若しくはアル キル縮合アリール−シクロアルキルである。別の実施態様においては、Ｒ1は、 メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチ ルなどのようなアルキル基、好ましくは直鎖又は分枝鎖いずれかの（Ｃ1〜Ｃ8） アルキル基である。 本発明は、更に次の式の化合物（グループＶ）を提供する： ここで、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ'2、Ｒ'3は、上述の通りである。 Ｒ11、Ｒ12及びＥは、共にＣ、Ｎ，Ｓ及びＯから選ばれた５〜１０個の原子を 含む単環式又は二環式の環を形成し：該環は１個以上のケト基を含み；ハロ、シ アノ、ニトロ、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、ア ルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキシル 、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、アルキルチオ、ハロアルキルチ オ；Ｎ、Ｓ及び非過酸化物Ｏから選ばれた１個以上のヘテロ原子を任意に含み、 ハロ、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、ジアルキルア ミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコシキ、ハロアルコキシ、カル ボキシル、カルボアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（アルキ ル）、アルキルカルボキサミド、アルキルチオ又はハロアルキルチオで任意に置 換したシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルケニルシクロアルキル、 （Ｃ5〜Ｃ12）アリール、（Ｃ5〜Ｃ12）アリールアルキル、（（Ｃ5〜Ｃ12）ア リール アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−又は（Ｃ5〜Ｃ12）アリールアルケニルで任意に置 換されている。 好ましい実施態様において、ＸはＮ、ＹはＯである。別の好ましい実施態様に おいては、ＸはＯ，ＹはＮである。 好ましくは、Ｒ2はイソプロピル、Ｒ3はＨである。 本発明の好ましい実施態様において、Ｒ1は、α，α−ジメチルベンジル、ベ ンジル又はフェニル基のような任意に置換したアリール又はアリールアルキル基 である。幾つかの好ましい実施態様によると、そのベンゼン環はメチルのような アルキル基；トリフルオロメチルのようなハロアルキル基；又はジアルキルアミ ノ基、好ましくはジメチルアミノで置換している。さらに別の実施態様において は、Ｒ1は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチ ルなどのアルキル基、好ましくは直鎖又は分枝鎖いずれかの（Ｃ1〜Ｃ8）アルキ ルである。 本発明の一つの実施態様によると、Ｒ11、Ｒ12及びＥは、共に式（Ｉ）又は（ Ｉａ）の環構造を形成している。 ここで、Ａは、グループ（IV）について、上述した通りである。 Ｖ1、Ｖ2、Ｖ3及びＶ4は、独立に又は共にＣ又はＮである。 この場合、Ｖ3はＣであり、Ｒ13はＨ、アルキル、ハロ、アルコキシ、カルボ アルコキシ、カルボキシル、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキ ルアミノ：又はＯ、Ｎ及びＳから選ばれた１個以上のヘテロ原子を任意に含み、 ハロ若しくはアルキルで任意に置換したアリール、アリールアルキル、シクロア ルキル、アルキルシクロアルキル、縮合アリール−シクロアルキル若しくはアル キル縮合アリール−シクロアルキルである。 Ｒ14は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキル アミノ；又はＮ、Ｏ及びＳから選ばれた１個以上のヘテロ原子を任意に含み、ア ルキル、ハロ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カル ボキシ、アルケニル、アルキニル、ハロアルコキシ、カルボアルコキシ、アルキ ルカルボキサミド、アリール、アリールアルキル、アリールカルボキサミド、ア ルキルチオ又はハロアルキルチオで任意に置換したアリール、アリールアルキル 、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、縮合アリール−シクロアルキル又 はアルキル縮合アリール−シクロアルキル、アリールアルキルオキシカルボニル 又はアリールアルキルカルボキサミドである。 Ｗ1、Ｗ2及びＷ3は、アルキルで任意に置換したＮ；Ｃ、Ｓ及びＯからそれぞ れ独立に選択される。 ある好ましい実施態様によると、Ｖ4はＮ、Ｖ1、Ｖ2及びＶ3はＣである。好ま しくは、Ｒ13はＨ又はハロ、Ｒ14−ＡはＣｂｚＮＨ、アミノ又はＨ，Ｒ'2及びＲ '3はＨである。好ましくは、Ｒ11、Ｒ12及びＥは、共に式（Ｉ）の環を形成して いる。ある特定の実施態様においては、Ｒ13はＨ又はＦ、Ｒ14−Ａ−はＨ又はＨ2 Ｎ−である。Ｒ11、Ｒ12及びＥが共に式（Ｉａ）の環を形成する場合、Ｗ1は好 ましくはＳ、Ｗ2及びＷ3はＣである。 もう一つの実施態様においては、Ｒ11、Ｒ12及びＥは、共に式（II）の環を形 成している。 ここで、Ａ、Ｒ13及びＲ14は上述の通りである。 好ましくは、Ｒ'2とＲ'3はＨである。一つの実施態様によると、Ｒ13は１−ピ ペリジニル、Ｒ14−ＡはＣｂｚＮＨである。あるいは、Ｒ13はＨ、Ｒ14−Ａはア ミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノである。もう一つの好ましい実施態 様において、Ｒ13はハロ、Ｒ14−ＡはＣＨ3−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−である。さらにも う一つの実施態様では、Ｒ13はＨ，Ｒ14−ＡはＣｂｚＮＨである。 本発明のもう一つの実施態様によると、Ｒ11、Ｒ12及びＥは、式（III）又は （IV）の環を形成している。 ここで、Ａは、直接結合、−Ｃ−又は−Ｃ（Ｏ）−である。 Ｒ13、Ｒ14及びＲ15は、上述の通りである。 ある特定の実施態様によると、Ｒ11、Ｒ12及びＥは、式（III）の環を形成し ており、−Ａ−Ｒ13は−Ｃ（Ｏ）フェニルリ、Ｒ14はＨ、Ｒ'2及びＲ'3はＨであ る。もう一つの実施態様においては、Ｒ11、Ｒ12及びＥは、式（IV）の環を形成 し、−Ａ−Ｒ13は−Ｃ（Ｏ）フェニル、Ｒ15はＨ、Ｒ'2及びＲ'3はＨである。 本発明のもう一つの実施態様においては、Ｒ11、Ｒ12及びＥは、式（Ｖ）の環 を形成している。 ここで、Ｗは、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2又はＣであり、 ｎは、０、１又は２であり、 Ｒ13及びＲ14は、上述の通りであり、 Ｇは、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＳ（Ｏ ）2−又は直接結合である。 一つの実施態様によると、ｎは０、ＷはＳであり、ここで好ましくは、Ｒ14− ＧはＨである。好ましくは、Ｒ13は、任意に置換されたベンジル又はフェニルで ある。 もう一つの他の実施態様によると、ｎは１、ＷはＣである。好ましくは、Ｒ14 −Ｇはアリールアルキルオキシカルボキサミド、例えばＣｂｚＮＨ−である。好 ましい実施態様において、Ｒ13はＨ又はハロで置換したフェニルである。好まし くは、Ｒ'2及びＲ'3はＨである。 本発明は、Ｒ11、Ｒ12及びＥが、式（VI）、（VIａ）、（VII）又は（VIII ）の環を形成している化合物を更に提供する。 ここで、Ｒ13は、上述の通りであるか、又はＣＨ＝Ｒ15若しくはＲ15であり、 ここで、Ｒ15は、ハロ、ジアルキルアミノ又は−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ3で任意に置換 したピリジニル、フェニル又はベンジルである。 Ｒ14とＲ14’は、独立に又は共にＨ、アルキル、アルケニル、ＣＨ3Ｃ（Ｏ） −；又はＮ、Ｏ及びＳから選択した１個以上のヘテロ原子を任意に含み、アルキ ル、ハロ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキ シ、アルケニル、アルキニル、ハロアルコキシ、カルボアルコキシ、アルキルカ ルボキサミド、アリール、アリールアルキル、アリールカルボキサミド、アルキ ルチオ若しくはハロアルキルチオで任意に置換したアリール、アリールアルキル 、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、縮合アリール−シクロアルキル、 アルキル縮合アリール−シクロアルキル、アリールオキシカルボニル若しくはア リールアルキルオキシカルボニルである。 Ｒ16、Ｒ17、Ｒ'16及びＲ'17は、独立に又は共にＨ、アルキル、アルケニル、 アルキルチオ、アルキルチオアルキル；又はグアニジン、カルボアルコキシ、ヒ ドロキシ、ハロアルキル、アルキルチオ、アルキルグアニジン、ジアルキルグア ニジン若しくはアミジンで任意に置換したシクロアルキル、シクロアルケニル、 アルキルシクロアルキル、アリール、アリールアルキル若しくはアリールアルケ ニルである。 好ましい化合物は、Ｒ13がＣＨ＝Ｒ15又はＲ15であり、Ｒ14がＨ、アルキル、 ＣＨ3Ｃ（Ｏ）−、Ｃｂｚ、アルキル；ハロ若しくはアルキルアミノで任意に置 換したべンジル；又は３，４−メチレンジオキシベンジル若しくは３，４−エチ レンジオキシベンジルである式（VI）又は（VIａ）の化合物であり、Ｒ'2及びＲ '3はＨである。好ましくは、Ｒ13は＝ＣＨＲ15であり、ここでＲ15は、ハロ若し くは−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3で任意に置換したフェニル又はベンジルである。 さらなる実施態様においては、Ｒ11、Ｒ12及びＥが、式（IX）又は（IXａ）の 環を形成している。 ここで、Ｕ、Ｖ、Ｗ及びＹは、独立に又は共にＮ、Ｃ、Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ13） 〔ここで、Ｒ13は、Ｈ、アルキル、ハロ、アルコキシ、カルボアルコキシ、カル ボキシル、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ；又はＯ 、Ｎ及びＳから選ばれた１個以上のヘテロ原子を任意に含み、ハロ若しくはアル キルで任意に置換したアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキル シクロアルキル、縮合アリール−シクロアルキル若しくはアルキル縮合アリール −シクロアルキルである〕；Ｎ（Ｒ14）〔ここで、Ｒ14はＨ、アルキル、アルケ ニル；又はＮ、Ｏ及びＳから選ばれた１個以上のヘテロ原子を任意に含み、アル キル、ハロ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボ キシ、アルケニル、アルキニル、ハロアルコキシ、カルボアルコキシ、アルキル カルボキサミド、アリール、アリールアルキル、アリールカルボキサミド、アル キルチオ若しくはハロアルキルチオで任意に置換したアリール、アリールアルキ ル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、縮合アリール−シクロアルキル 若しくはアルキル縮合アリール−シクロアルキルである〕；又はＣ（Ｒ16）（Ｒ17 ）〔ここで、Ｒ16及びＲ17は、独立又は共にＨ、アルキル、アルキルチオ、ア ルキ ルチオアルキル；式−(ＣＨ2)mＣ（Ｏ）ＯＲのカルボン酸エステル若しくは式− (ＣＨ2)mＣ（Ｏ）ＮＲＲ’のＮ−置換アルキルアミド〔ここで、ｍは１〜６、Ｒ 及びＲ’は、独立に又は共にＨ又はアルキル；又はＮ、Ｓ及び非酸化物Ｏから選 ばれた１個以上のヘテロ原子を任意に含み、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキ ルアミノ、グアニジン、カルボアルコキシ、ケト、ヒドロキシル、アルキル、ハ ロアルキル、アルキルチオ、アルキルグアニジン、ジアルキルグアニジン若しく はアミジンで任意に置換したアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ア ルキルシクロアルキル、縮合アリール−シクロアルキル若しくはアルキル縮合ア リール−シクロアルキルである〕；又は共にＣ、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれた４〜 ８個の原子を含む環構造を形成している〕である。 一つの好ましい実施態様においては、ＵはＣ（Ｒ16）（Ｒ17）、ＶはＮ、Ｗは Ｎ（Ｒ14）、ＹはＣ（Ｏ）であり、ここで，好ましくは、Ｒ'2及びＲ'3はＨであ り、Ｒ16はフェニル又はベンジルであり、Ｒ17はＨであり、Ｒ14はＨ又はアルキ ル、ハロ若しくはアルキルアミンで任意に置換したベンジルである。 もう一つの他の実施態様においては、ＵはＣ（Ｏ）、ＶはＮ、ＷはＮ、Ｎ（Ｒ13 ）又はＮ（Ｒ14）、ＹはＣ（Ｒ16）（Ｒ17）であり、ここで、好ましくは、Ｒ '2及びＲ'3はＨ，Ｒ14はＨ、Ｒ16はＨ、アルキル、任意に置換したアリール又は アリールアルキル〔好ましくは、ジアルキルアミノ若しくはヒドロキシルで任意 に置換したベンジル又はフェニル〕、ピリジニル、メチレンピリジニル、インド リルのような縮合アリール、上述のようなカルボン酸エステル又はＮ置換アルキ ルアミド、Ｒ17はＨ、アルキル、サクシンイミジル、アリール又はアリールアル キルである。 さらにもう一つの好ましい実施態様においては、ＵはＣ（Ｏ）、ＶはＮ、Ｗは Ｎ、Ｎ（Ｒ13）又はＮ（Ｒ14）であり、ここで好ましくはＲ'2とＲ'3はＨ、Ｗは ＮＨ、Ｒ13はアリールアルキル、Ｒ14はＨである。 さらなる実施態様においては、ＵはＣ（Ｒ16）（Ｒ17）、ＶはＮ、ＷはＮ又は （Ｒ13）、ＹはＣ（Ｏ）である。好ましくは、Ｒ13とＲ16はアリール、Ｒ17はＨ である。 ここで、Ｒ11、Ｒ12及びＥは、式（IXａ）の環を形成し、Ｗは、典型的にはＮ （Ｒ13）であり、ここで、Ｒ13は、ビペリジニルようなアリール又はシクロアル キルである。 もう一つの他の実施態様においては、Ｒ16及びＲ17が、シクロペンチル基やシ クロヘキシル基のような環構造を形成している。 本発明は、更に次の式の化合物（グループVI）を提供する。 ここで、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は、上述の通りであり、Ｒ11、Ｒ12及びＥは 、共に式（Ｘ）の環を形成している。 ここで、Ｕ及びＶは、独立に又は共にＮ、Ｃ、Ｎ（Ｒ13）であり、ここで、Ｒ13 は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、カルボアルコキシ、カルボキシル、アルキル チオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ：Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれた １個以上のヘテロ原子を任意に含むアリール、アリールアルキル、シクロアルキ ル、アルキルシクロアルキル、縮合アリールーシクロアルキル若しくはアルキル 縮合アリール−シクロアルキル：又はＣ（Ｒ16）（Ｒ17）〔ここで、Ｒ16とＲ17 は上述の通りである〕である。 ｎは１又は２である。 本発明は、更に、式（Ａ）の化合物を合成する方法を提供する。 ここで、Ｚ’は以下に定義する。 Ｒ1は、１〜３個のハロ又はヒドロキシルで任意に置換したアルキル又はアル ケニル；アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ3；アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ア ルキルジアルキルアミノ；又はＮ、Ｏ及びＳから選ばれた１〜４個のヘテロ原子 を任意に含み、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、アミノ、 アミノアルキル、ジアルキルアミノ、アルキル、アルケニル、アルキレンジオキ シ、アルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキシル、カルボアルコキ シ、アルキルカルボキサミン、（Ｃ5〜Ｃ6）アリール、−Ｏ−（Ｃ5〜Ｃ6）アリ ール、アリールカルボキサミド、アルキルチオ若しくはハロアルキルチオで任意 に置換したシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルケニルシクロアルキ ル、（Ｃ5〜Ｃ12）アリール、（Ｃ5〜Ｃ12）アリールアルキル、（Ｃ5〜Ｃ12） アリールアルケニル、縮合（Ｃ5〜Ｃ12）アリール−シクロアルキル若しくは縮 合（Ｃ5〜Ｃ12）アリール−シクロアルキルアルキルである。 Ｘ及びＹは、独立にＯ、Ｓ又はＮであり、ここで、Ｎは１〜３個のハロ原子で 任意に置換したアルキル又はアルケニル；Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれた１〜３個の ヘテロ原子を任意に含み、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、ハロアルキル 、アミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、アルキル、アルケニル、アルキ ニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキシル、カルボアルコキシ、アルキ ルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アルキルチオ若しくはハロアルキ ルチオで任意に置換した（Ｃ5〜Ｃ6）アリール、アリールアルキル若しくはアリ ールアルケニルで任意に置換されている。 Ｒ2及びＲ3は、独立に又は共にＨ：１〜３個のハロ、ヒドロキシル、チオ、ア ルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルグアニジニ ル、ジアルキルグアニジニル、グアニジニル若しくはアミジルグアニジンで任意 に置換したアルキル若しくはアルケニル；−ＲＣＯＲ’、−ＲＣＯＯＲ’、−Ｒ ＮＲ’Ｒ”Ｒ°又は−ＲＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”〔ここで、Ｒは、アルキル又はアル ケニル、Ｒ’、Ｒ”及びＲ。は、独立にＨ、アルキル、アルケニル、シクロアル キル又は（Ｃ5〜Ｃ6）アリールである〕；又はＮ、Ｏ及びＳから選ばれた１〜４ 個のヘテロ原子を任意に含み、ハロ、シアノ、ケト、ニトロ、ヒドロキシル、ハ ロアルキル、アミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、アミジン、アルキル アミジン、ジアルキルアミジン、アルキル、アルケニル、アルキレンジオキシ、 アルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキシル、カルボアルコキシ、 アルキルカルボキサミド、（Ｃ5〜Ｃ6）アリール、−Ｏ−（Ｃ5〜Ｃ6）アリール 、アリールカルボキサミド、アルキルチオ又はハロアルキルチオで任意に置換し たシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルケニルシクロアルキル、アル キル−オキシアリール、アルキル−チオアリール、アルキル−アミノアリール、 （Ｃ5〜Ｃ12）アリール、（Ｃ5〜Ｃ12）アリールアルキル若しくは（Ｃ5〜Ｃ12 ）アリールアルケニルであり、次の工程から成る。 （ａ）式（Ｂ）の化合物： （ここで、Ｍは、Ｌｉ又はＭｇＢｒである。） を式（Ｃ）のアルデヒド： （ここで［ＰｒＧ1］は保護基である。） と反応させる。 （ｂ）生成するアルコール（Ｄ）から保護基を脱離させる。 （ｃ）工程（ｂ）で得られるアルコールを式（Ｅ）の酸： Ｚ'−ＣＯＯＨ （Ｅ） でカップリングする。 （ｄ）得られた生成物を酸化し、更に、所望により保護基を脱離させて、最終 生成物を得る。一つの実施態様によると、ジオキサン中で式（Ｃ）のアルデヒド を塩酸と反応させることにより、保護基［ＰＧＲ1］をアルコール（Ｄ）から脱 離させる。保護基［ＰＧＲ1］は、任意の適当な基でよいが、好ましくはＢｏｃ である。 もう一つの他の実施態様によると、（ｄ）の酸化工程は、デス・マーチン試薬 を用いて行われる。 さらなる実施態様においては、式（Ｂ）の化合物は、次のようにして合成する 。 （ｅ）式（Ｒ1）ＣＯＯＨの酸を塩化チオニル又は塩化オキサリルで処理する 。 （ｆ）生成する酸塩化物をヒドラジンで処理し、式（Ｒ1）ＣＯＮＨＮＨ2のヒ ドラジドを得る。 （ｇ）このヒドラジドをトリエチルオルトギ酸又はトリメチルオルトギ酸及び Ｔｓ０Ｈと反応させ、式（Ｆ）のオキサジアゾールを得る。 （ｈ）このオキサジアゾールをプチルリチウムで処理し、更に所望により、Ｍ ｇＢｒ・ＯＥｔ2と反応させて、化合物Ｂを生成する。 一つの実施態様において、Ｚ’は次の通りである。 ここで、Ａは、直接結合、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2 −、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−、−ＯＣ（Ｏ）、−Ｃ−、又はプロリン、イソロイシ ン、シクロヘキシルアラニン；ハロ、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、アミノ、 アミノアルキル、ジアルキルアミノ、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、 カルボキシル、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキ サミド、アルキルチオ若しくはハロアルキルチオで任意に置換したアルキル、ア ルケニル若しくはフェニルで硫黄において任意に置換したシステイン；フェニル アラニン、ホモフェニルアラニン、デヒドロフェニルアラニン、インドリン−２ −カルボン酸；ハロ、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル 、ジアルキルアミノ、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキシル、 カ ルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アルキル チオ若しくはハロアルキルチオで任意に置換したアルキル、アルケニル若しくは フェニルで任意に置換したテトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸；アルキ ル若しくはアリールで任意に置換したトリプトファン、チロシン、セリン若しく はトレオニン；ヒスチジン、メチオニン、バリン、ノルバリン、ノルロイシン、 オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれた１個以上 のヘテロ原子を任意に含むアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアル キル、アルキルチオアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアル キル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル若しくはアリール、 アリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、縮合アリール− シクロアルキル若しくはアルキル縮合アリール−シクロアルキルで側鎖の窒素に おいて任意に置換したアスパラギン、グルタミン、オルニチン及びリシンから選 ばれたアミノ酸である。 Ｒ4は、Ｈ、アルキル、アルケニル若しくはアルキニル；又はＮ，Ｏ及びＳか ら選ばれた１個以上のヘテロ原子を任意に含み、アルキル、アルケニル、アルキ ニル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、アルコキシ、アミ ノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、ハロアルコキシ、カル ボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、アリール、アルールアルキル、アルー ルカルボキサミド、アルキルチオ若しくはハロアルキルチオで任意に置換したシ クロアルキル、アルキルシクロアルキル、（Ｃ5〜Ｃ12）アリール、（Ｃ5〜Ｃ12 ）アリールアルキル、縮合（Ｃ5〜Ｃ12）アリール−シクロアルキル若しくは縮 合（Ｃ5〜Ｃ12）アリール−シクロアルキルアルキルであるか、あるいは存在し ない。 Ｚ’は、次のものでもよい。 ここで、Ｒ'2及びＲ'3は、独立に又は共にＨ；１〜３個のハロ、ヒドロキシル 、チオ、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル グアニジニル、ジアルキルグアニジニル、グアニジニル若しくはアミジルグアニ ジンで任意に置換したアルキル若しくはアルケニル；−ＲＣＯＲ’、−ＲＣＯＯ Ｒ’、−ＲＮＲ’Ｒ”Ｒ°若しくは−ＲＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”〔ここで、Ｒは、ア ルキル又はアルケニル、Ｒ’、Ｒ”及びＲ°は、独立にＨ、アルキル、アルケニ ル、シクロアルキル又は（Ｃ5〜Ｃ6）アリールである〕；又はＮ、Ｏ及びＳから 選ばれた１〜４個のヘテロ原子を任意に含み、ハロ、シアノ、ケト、ニトロ、ヒ ドロキシル、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、アミ ジン、アルキルアミジン、ジアルキルアミジン、アルキル、アルケニル、アルキ レンジオキシ、アルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキシル、カル ボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、（Ｃ5〜Ｃ6）アリール、−Ｏ−（Ｃ5 〜Ｃ6）アリール、アリールカルボキサミド、アルキルチオ若しくはハロアルキ ルチオで任意に置換したシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルケニル シクロアルキル、アルキル−シクロアリール、アルキル−オキシアリール、アル キル−チオアリール、アルキル−アミノアリール、（Ｃ5〜Ｃ12）アリール、（ Ｃ5〜Ｃ12）アリールアルキル若しくは（Ｃ5〜Ｃ12）アリールアルケニルである 。 Ｒ13は、Ｈ、アルキル、ハロ、アルコキシ、カルボアルコキシ、カルボキシル 、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、又はＯ、Ｎ及び Ｓから選ばれた１個以上のヘテロ原子を任意に含み、ハロ若しくはアルキルで任 意に置換したアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロア ルキル、縮合アリール−シクロアルキル若しくはアルキル縮合アリール−シクロ アルキルである。 Ｒ14、は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキル ア ミノ；又はＮ、Ｏ及びＳから選ばれた１個以上のヘテロ原子を任意に含み、アル キル、ハロ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボ キシル、アルケニル、アルキニル、ハロアルコキシ、カルボアルコキシ、アルキ ルカルボキサミド、アリール、アルールアルキル、アリールカルボキサミド、ア リールアルキルカルボキサミド、アルキルチオ若しくはハロアルキルチオで任意 に置換したアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアル キル、縮合アリール−シクロアルキル、アルキル縮合アリール−シクロアルキル 若しくはアリールオキシカルボキサミドである。 Ｒ15は、Ｈ、アルキル、ハロ、アルコキシ、カルボアルコキシ、カルボキシル 、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ：又はＯ、Ｎ及び Ｓから選ばれた１個以上のヘテロ原子を任意に含むアリール、アリールアルキル 、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、縮合アリール−シクロアルキル若 しくはアルキル縮合アリール−シクロアルキルである。 さらなる実施態様において、Ｚ’は次の通りである。 ここで、ｍは０又は１、ｎは０又は１である。 Ｄは、直接結合、又はプロリン、イソロイシン、シクロヘキシルアラニン；ハ ロ、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミ ノ、アルキル、アルコキシ、カルボキシル、カルボアルコキシ、アルキルカルボ キサミド、アリールカルボキサミド、アルキルチオ若しくはハロアルキルチオで 硫黄において任意に置換したシステイン；フェニルアラニン、ホモフェニルアラ ニン、デヒドロフェニルアラニン、インドリン−２−カルボン酸；ハロ、シアノ 、ニトロ、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、アルキ ル、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキシル、カルボアルコキシ、アルキル カル ボキサミド、アリールカルボキサミド、アルキルチオ若しくはハロアルキルチオ で任意に置換したアルキル、アルケニル若しくはフェニルで任意に置換したテト ラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸；アルキル又はアリールで任意に置換し たトリプトファン、チロシン、セリン又はトレオニン；ヒスチジン、メチオニン 、バリン、ノルバリン、ノルロイシン、オクタヒドロインドール−２−カルボン 酸；Ｎ、Ｏ及びＳから選択した１個以上のヘテロ原子を任意に含むアルキル、ア ルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキル アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシ カルボニルアルキル又はアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキ ルシクロアルキル、縮合アリール−シクロアルキル又はアルキル縮合アリール− シクロアルキルで側鎖の窒素において任意に置換したアスパラギン、グルタミン 、オルニチン及びリシンから選ばれたアミノ酸である。 Ａ’は、直接結合、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、− ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−、−ＯＣ（Ｏ）−又は−Ｃ−である。 さらにもう一つの他の実施態様においては、Ｚ’は次の通りである： ここで、Ｗは、Ｓ又はＯであり、 Ｒ8は、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はアミノであり、 Ｒ9は、Ｈ、アルキル又はハロでり、あるいは Ｚ’は、次の通りである： ここで、Ｒ10は、Ｎ、Ｓ及び非過酸化物Ｏから選ばれた１個以上のヘテロ原子 を任意に含み、ハロ、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル 、ジアルキルアミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロア ル コキシ、カルボキシル、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、アルキル チオ又はハロアルキルチオを任意に置換した（Ｃ5〜Ｃ6）アリール、（Ｃ5〜Ｃ6 ）アリールアルキル、（Ｃ5〜Ｃ6）アリールアルケニル、シクロアルキル、アル キルシクロアルキル，縮合アリール−シクロアルキル又はアルキル縮合アリール −シクロアルキルである。 好ましい実施態様においては、Ｚ’は次の通りである： ここで、Ｒ11、Ｒ12及びＥは、共にＣ、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれた５〜１０個 の原子から成る単環式又は二環式の環をを形成しており；該環は１個以上のケト 基を含み；ハロ、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、ジ アルキルアミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロアルコ キシ、カルボキシル、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、アルキルチ オ、ハロアルキルチオ、又はＮ、Ｓ及び非過酸化物Ｏから選ばれた１個以上のヘ テロ原子を任意に含み、ハロ、シアノ、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル 、ジアルキルアミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロア ルコキシ、カルボキシル、カルボアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ （Ｏ）（アルキル）、アルキルカルボキサミド、アルキルチオ若しくはハロアル キルチオで任意に置換したシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルケニ ルシクロアルキル、（Ｃ5〜Ｃ12）アリール、（Ｃ5〜Ｃ12）アリールアルキル、 （（Ｃ5〜Ｃ12）アリールアルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−又は（Ｃ5〜Ｃ12）アリー ルアルケニルで任意に置換されている。 好ましい実施態様においては、本発明は、式（Ｇ）の化合物を合成する方法を 提供する： ここで、Ｔは、Ｈ又はＮＨ2である。 Ｒ1は、１〜３個のハロ若しくはヒドロキシルで任意に置換したアルキル又は アルケニル；−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ3のようなカルボン酸エステル；アル キルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルジアルキルアミノ；Ｎ、Ｏ及びＳから 選ばれた１〜４個のヘテロ原子を任意に含み、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキ シル、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、アルキル、 アルケニル、アルキレンジオキシ、アルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、 カルボキシル、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、（Ｃ5〜Ｃ6）アリ ール、−Ｏ−（Ｃ5〜Ｃ6）アリール、アリールカルボキサミド、アルキルチオ若 しくはハロアルキルチオで任意に置換したシクロアルキル、アルキルシクロアル キル、アルケニルシクロアルキル、（Ｃ5〜Ｃ12）アリール、（Ｃ5〜Ｃ12）アリ ールアルキル、（Ｃ5〜Ｃ12）アリールアルケニル、縮合（Ｃ5〜Ｃ12）アリール −シクロアルキル若しくは縮合（Ｃ5〜Ｃ12）アリール−シクロアルキルアルキ ルである。 Ａｒは、Ｈ、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ若 しくはヒドロキシルで任意に置換したアリール又はアリールアルキルであり、次 の工程から成る。 （ａ）式（Ｂ）の化合物： （ここで、Ｍは、Ｌｉ又はＭｇＢｒである。） を式（Ｃ）のアルデヒド： （ここで［ＰｒＧ1］は保護基である。） と反応させる。 （ｂ）生成するアルコール（Ｄ）から保護基を脱離させる。 （ｃ）工程（ｂ）で得られるアルコールを式（Ｈ）の酸：（ここで、Ｔ’はＨ又は［ＰｒＧ2］ＮＨであり、［ＰｒＧ2］は保護基である。 ） でカップリングする。 （ｄ）得られた生成物を酸化して、式（Ｊ）のケトンを得る。 更に、Ｔ’が［ＰｒＧ2］である場合は、 （ｅ）保護基［ＰｒＧ2］を離脱させて、式（Ｇ）の化合物を得る。好ましく は、［ＰｒＧ2］はＣｂｚである。 ここで、“任意に置換する”とは、置換した場合、一つから全てまでを置換す ることを意味する。 ここで“独立に”とは、置換基が同一でも、異なっていてもよいことを意味す る。 ここで、“アルキル”とは、Ｃ1〜Ｃ15、好ましくはＣ1〜Ｃ8を意味する。 ここで、“アルケニル”とは、Ｃ1〜Ｃ15、好ましくはＣ1〜Ｃ8を意味する。 ここで、“アルキニル”とは、Ｃ1〜Ｃ15、好ましくはＣ1〜Ｃ8を意味する。 アルキル、アルケニル及びアルキニル基は、置換又は未置換で、直鎖でも、分 枝鎖でもよい。 ここで、“アリール”とは、特に断らない限り、好ましくは炭素数が５〜１２ 、更に好ましくは炭素数が５〜６のアリール基を意味する。特に断らない限り、 この用語は、単環及び二環縮合環系の両方を含む。 ここで、“アリールアルキル”が、一般式（Ｃx〜Ｃy）アリールアルキルで規 定されている場合、ｘ及びｙは、アリール基を形成している炭素の数を表す。ア ルキル基は、上で規定されている通りである。この用語は、−アルキル（アリー ル）2（例えば、−ＣＨ（フェニル）2）などの二置換アルキル基だけでなく、一 置換アルキル基（例えば、ベンジル）も含むものである。“アリールアルキル及 びアルキル縮合アリールシクロアルキル”とは、例えば、（α，α）−二置換ベ ンジル及び（α，α）−二置換３、４−メチレンジオキシベンゼン基などの（α ，α）−二置換アルキル基を含み、ここで、α置換基は、メチル、エチル又はプ ロピルなどのアルキル基が好ましい。具体例としては、（α，α）−ジメチルベ ンジル及び（α，α）−ジメチル−３，４−メチレンジオキシベンジルが挙げら れる。 ここで、“アリールアルケニル”とは、アリール基を含み、ここで、アルケニ ル基は、１〜３又はそれ以上の二重結合を有する。典型的なアリールアルケニル 基としては、＝ＣＨ−ＣＨ2−アリール及び−ＣＨ＝ＣＨ−アリールが挙げられ 、ここで、アリールは、フェニルであることが好ましい。 ここで、“シクロアルキル”とは、特に断らない限り、好ましくは炭素数が３ 〜１２、より好ましくは炭素数が３〜６のシクロアルキル基を意味する。特に断 らない限り、この用語は、単、二及び三環縮合環系を含むものである。 ここで、“Ｃｂｚ”とは、ベンジルオキシカルボニルを意味する。 ここで、“カルボキサミド”とは、アミド、すなわち、式−ＮＨＣ（Ｏ）−の 基と同義である。 ここで、“オキシカルボキサミド”とは、式−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−の基を意味す る。 ここで、“オキシカルボニル”とは、式−ＯＣ（Ｏ）−の基を意味する。 上記化合物の薬理学的に許容されうる塩は、本発明の範囲内のものである。 図面の簡単な説明 図１は、グループＩの化合物の合成を示す略図である。 図２は、グループＩの化合物の合成を示す略図である。 図３は、グループＩの化合物の合成を示す略図である。 図４は、グループＩの化合物の合成を示す略図である。 図５は、グループＩＩの化合物の合成を示す略図である。 図６は、グループＩＩの化合物の合成を示す略図である。 図７は、グループＩＩの化合物の合成を示す略図である。 図８は、グループＩＩＩの化合物の合成を示す略図である。 図９は、グループＩＩＩの化合物の合成を示す略図である。 図１０は、グループＩＶの化合物の合成を示す略図である。 図１１は、グループＶの化合物の合成を示す略図である。 図１２は、グループＶの化合物の合成を示す略図である。 図１３は、グループＶの化合物の合成を示す略図である。 図１４は、グループＶの化合物の合成を示す略図である。 図１５は、グループＶの化合物の合成を示す賂図である。 図１６は、グループＶの化合物の合成を示す略図である。 図１７は、グループＶの化合物の合成を示す略図である。 図１８は、グループＶの化合物の合成を示す略図である。 図１９は、グループＶの化合物の合成を示す略図である。 図２０は、グループＶの化合物の合成を示す略図である。 図２１は、グループＶの化合物の合成を示す略図である。 図２２は、グループＶの化合物の合成を示す略図である。 図２３は、グループＩのある化合物の活性を示す。 図２４は、グループＩのある化合物の活性を示す。 図２５は、グループＩのある化合物の活性を示す。 図２６は、グループＩのある化合物の活性を示す。 図２７は、グループＩのある化合物の活性を示す。 図２８は、グループＩＩ及びＩＩＩのある化合物の活性を示す。 図２９は、グループＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶのある化合物の活性を示す。 図３０は、グループＶのある化合物の活性を示す。 図３１は、グループＶのある化合物の活性を示す。 図３２は、グループＶのある化合物の活性を示す。 図３３は、グループＶのある化合物の活性を示す。 図３４は、グループＶのある化合物の活性を示す。 図３５は、グループＶのある化合物の活性を示す。 図３６は、グループＶのある化合物の活性を示す。 図３７は、グループＶのある化合物の活性を示す。 図３８は、グループＶのある化合物の活性を示す。 図３９は、本発明のある化合物の合成を示す略図である。 詳細な説明 本発明の化合物は、セリンプロテアーゼヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）の 強力な阻害剤であることが見出されている。これらは、活性部位セリン残基と中 間の転移状態を形成すると思われる可逆性阻害剤である。これらの化合物は、低 分子量、ＨＮＥに関する高選択性及び生理的状態についての安定性を特徴とする 。従って、これらの化合物は、ＨＮＥの存在に伴う分解効果によって媒介される 病気を予防し、軽減し、さもなくば治療するのに、供給されることができる。こ れらの使用は、種々のヒトの生体内治療に関連する場合、特に重要であり、生体 外での診断手段としても用いることができる。本発明では、以下に述べるものの 他に、実施例に述べる具体例を示すが、これらに限定されるものではない。 上記実施態様の命名は次の通りである（開示された実施態様の大部分は、（Ｓ ）配置を持つ２−メチルプロピル基の立体化学を示すが、（Ｒ）配置及びラセミ 体（Ｒ，Ｓ）の両方も本発明の範囲内にあることは理解されるであろう）： ＣＥ−２１５７：２−オキソ−５−（フェニル）−１，４−ベンゾジアゼピン −Ｎ−〔１−（２−〔５−（３−メチルベンジル−１，３，４−オキサジアゾリ ル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕アセトアミド ＣＥ−２１５８：３−（Ｓ）−〔（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−（５ ，６−フェニル−ε−ラクタム〕−Ｎ−〔１−（３−〔５−（３−トリフルオロ メチルベンジル）−１，２，４−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ） −メチルプロピル〕アセトアミド ＣＥ−２１５９：２−（Ｒ，Ｓ）−〔（メチレン−４−ピリジル）ピペラジン −２，５−ジオン〕−Ｎ−〔１−（２−〔５−（３−メチルベンジル）−１，３ ，４−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕アセト アミド ＣＥ−２１６０：３−（Ｒ，Ｓ）−〔（ベンジルオキシカルボニル）アミノ− δ−〔ラクタム〕−Ｎ−〔１−（３−〔５−（３−トリフルオロメチルベンジル ）−１，２，４−オキサジアゾリル〕−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕アセトア ミド ＣＥ−２１６１：（ピリジル−３−カルボニル）−Ｌ−バリル−Ｎ−〔１−（ ２−〔５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル〕カルボニ ル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕−Ｌ−プロリンアミド ＣＥ−２１６２：４−〔１−（２−Ｎ−モルホリノ）エチル−３−（Ｒ）−ベ ンジルピペラジン−２，５−ジオン〕−Ｎ−〔１−（２−〔５−（３−メチルベ ンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチル プロピル〕アセトアミド ＣＥ−２１６３：メチルスルホニル−Ｌ−バリル−Ｎ−〔１−（２−〔５−（ ３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（ Ｓ）−メチルプロピル〕−Ｌ−プロリンアミド ＣＥ−２１６４：（ピロール−２−カルボニル）−Ｎ−（ベンジル）グリシ ル−Ｎ−〔１−（２−〔５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジア ゾリル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕アミド ＣＥ−２１６５：Ｎ−アセチル−２−（Ｌ）−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イ ンドール）−Ｎ−〔１−（２−〔５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オ キサジアゾリル〕−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕アミド ＣＥ−２１６６：１−フェニル−１，２，４−トリアゾリジン−３，５−ジオ ン−Ｎ−〔１−（２−〔５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジア ゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕アセトアミド ＣＥ−２１６８：フェニルスルホニル−Ｌ−バリル−Ｎ−〔１−（２−〔５− （３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２− （Ｓ）−メチルプロピル〕−Ｌ−プロリンアミド ＣＥ−２１７０：１−〔２−（５−〔３−メチルベンジル〕−１，３，４−オ キサジアゾリル〕−２−（Ｓ）−〔（ベンジルオキシカルボニル）アミノ〕−３ −メチルブタン−１−オン ＣＥ−２１７１：（３−ピリジルカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｎ−〔１−（３ −〔５−（３−トリフルオロメチルベンジル）−１，２，４−オキサジアゾリル 〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕−Ｌ−プロリンアミド ＣＥ−２１７２：メチルスルホニル−Ｌ−バリル−Ｎ−〔１−（３−〔５−（ ３−トリフルオロメチルベンジル）−１，２，４−オキサジアゾリル〕カルボニ ル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕−Ｌ−プロリンアミド ＣＥ−２１７３：１−（３−モルホリノエチル）−５−（Ｒ）−ベンジル−２ ，４−イミダゾリジンジオン−Ｎ−〔１−（２−〔５−（３−メチルベンジル） −１，３，４−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｒ，Ｓ）−メチルプロ ピル〕アセトアミド ＣＥ−２１７４：４−（Ｒ）−イソプロピル−２，５−イミダゾリジンジオン −Ｎ−〔１−（２−〔５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾ リル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕アセトアミド ＣＥ−２１７６：１−ベンジル−１，２，４−トリアゾリジン−３，５−ジオ ン−Ｎ−〔１−（２−〔５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジ アゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕アセトアミド ＣＥ−２１７７：（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｎ−〔１−（ ２−〔５−（３，４−メチレンジオキシベンジル）１，３，４−オキサジアゾリ ル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕−Ｌ−プロリンアミド ＣＥ−２１７８：（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｎ−〔１−（３ −〔５−（３，４−メチレンジオキシベンジル）−１，２，４−オキサジアゾリ ル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕−Ｌ−プロリンアミド ＣＥ−２１７９：５−（Ｒ，Ｓ）−フェニル−１−メチル−２，４−イミダゾ リジンジオン−Ｎ−〔１−（２−〔５−（３−メチルベンジル）−１，３，４− オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕アセトアミド ＣＥ−２１８０：１−（Ｎ−モルホリノエチル）−５−（Ｒ）−ベンジル−２ ，４−イミダゾリジンジオン−Ｎ−〔１−（３−〔５−（３−トリフルオロメチ ルベンジル）−１，２，４−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｒ，Ｓ） −メチルプロピル〕アセトアミド ＣＥ−２１８１：１−（Ｎ−モルホリノエチル）−５−（Ｓ）−ベンジル−２ ，４−イミダゾリジンジオン−Ｎ−〔１−（３−〔５−（３−トリフルオロメチ ルベンジル）−１，２，４−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｒ，Ｓ） −メチルプロピル〕アセトアミド ＣＥ−２１８２：５−（Ｒ，Ｓ）−フェニル−１−メチル−２，４−イミダゾ リジンジオン−Ｎ−〔１−（３−〔５−（３−トリフルオロメチルベンジル）− １，２，４−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕 アセトアミド ＣＥ−２１８３：ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−（１，２，３，４−テトラ ヒドロイソキノリン）−３−Ｎ−〔１−（２−〔５−（３−メチルベンジル）− １，３，４−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｒ，Ｓ）−メチルプロピ ル〕アミド ＣＥ−２１８４：１−（Ｎ−モルホリノエチル）−５−（Ｓ）−ベンジル−２ ，４−イミダゾリジンジオン−Ｎ−〔１−（２−〔５−（３−メチルベンジル） −１，３，４−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｒ，Ｓ）−メチルプロ ピル〕アセトアミド ＣＥ−２１８５：４−ピリジルメチレンオキシカルボニル−Ｌ−バリル−Ｎ− 〔１−（３−〔５−（３−トリフルオロメチルベンジル〕−１，２，４−オキサ ジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕−Ｌ−プロリンアミ ド ＣＥ−２１８６：４−ピリジルメチレンオキシカルボニル−Ｌ−バリル−Ｎ− 〔１−（２−〔５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル〕 カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕−Ｌ−プロリンアミド ＣＥ−２１８７：４−〔１−（３，４−エチレンジオキシベンジル）−３−（ Ｓ）−ベンジル−ピペラジン−２，５−ジオン−Ｎ−〔１−（３−〔５−（３− トリフルオロメチルベンジル）−１，２，４−オキサジアゾリル〕カルボニル） −２−（Ｓ）−メチルプロピル〕アセトアミド ＣＥ−２１８８：１−ベンジル−４−（Ｓ）−ベンジル−２，５−イミダゾリ ジンジオン−Ｎ−〔１−（３−〔５−（３−トリフルオロメチルベンジル）−１ ，２，４−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕ア セトアミド ＣＥ−２１８９：１−ベンジル−２，４−イミダゾリジンジオン−Ｎ−〔１− （３−〔５−（３−トリフルオロメチルベンジル）−１，２，４−オキサジアゾ リル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕アセトアミド ＣＥ−２１９０：〔１−ベンジルオキシカルボニル−５−（Ｒ）−ベンジルピ ペラジン−３−オン〕−Ｎ−〔１−（２−〔５−（３−メチルベンジル）−１， ３，４−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルピロピル）アセ トアミド ＣＥ−２１９１：１−ベンジル−４−（Ｓ）−ベンジル−２，５−イミダゾリ ジンジオン−Ｎ−〔１−（２−〔５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オ キサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｒ，Ｓ）−メチルプロピル〕アセトアミ ド ＣＥ−２１９２：１−（Ｎ−モルホリノエチル）−５−（Ｒ，Ｓ）−フェニ ル−２，４−イミダゾリジンジオン−Ｎ−〔１−（２−〔５−（３−メチルベン ジル）−１，３，４−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｒ，Ｓ）−メチ ルプロピル〕アセトアミド ＣＥ−２１９３：１−（Ｎ−モルホリノエチル）−５−（Ｒ，Ｓ）−フェニル −２，４−イミダゾリジノジオン−Ｎ−〔１−（３−〔５−（３−トリフルオロ メチルベンジル）−１，２，４−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｒ， Ｓ）−メチルプロピル〕アセトアミド ＣＥ−２１９４：〔４−（Ｒ，Ｓ）−（４−ジメチルアミノフェニル）〕−２ ，５−イミダゾリジンジオン−Ｎ−〔１−（２−〔５−（３−メチルベンジル） −１，３，４−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル 〕アセトアミド ＣＥ−２１９５：（ピロール−２−カルボニル）−Ｎ−（１−（Ｒ，Ｓ）−イ ンダニル）グリシル−Ｎ−〔１−（２−〔５−（３−メチルベンジル）−１，３ ，４−オキサジアゾリル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル）アミド ＣＥ−２１９６：（６−（Ｒ）−ベンジルピペラジン−２−オン）−Ｎ−〔１ −（２−〔５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル〕カル ボニル）−２−（Ｒ，Ｓ）−メチルプロビル〕アセトアミド ＣＥ−２１９７：４−〔１−（３，４−メチレンジオキシベンジル）−３−（ Ｒ）−ベンジルピペラジン−２，５−ジオン〕−Ｎ−〔１−（２−〔５−（３− メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ） −メチルプロピル〕アセトアミド ＣＥ−２１９８：４−（Ｒ，Ｓ）−フェニル−２，５−イミダゾリジンジオン −Ｎ−〔１−（３−〔５−（３−トリフルオロメチルベンジル）−１，２，４− オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕アセトアミド ＣＥ−２２００：〔４−（Ｒ，Ｓ）−（４−ジメチルアミノフェニル）〕−２ ，５−イミダゾリジンジオン−Ｎ−〔１−（３−〔５−（３−トリフルオロメチ ルベンジル）−１，２，４−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メ チルプロピル〕アセトアミド ＣＥ−２２０２：イソプロピルオキシカルボニル−Ｌ−バリル−Ｎ−〔１−（ ２−〔５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル〕カルボニ ル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕−Ｌ−プロリンアミド ＣＥ−２２０３：〔４−（Ｒ）−（３−ピリジルメチレン）〕−２，５−イミ ダゾリジンジオン−Ｎ−〔１−（３−〔５−（３−トリフルオロメチルベンジル ）−１，２，４−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピ ル〕アセトアミド ＣＥ−２２０４：１−ベンジルオキシカルボニル−（２−（Ｒ）−フェニルピ ペラジン−５−オン）−Ｎ−〔１−（２−〔５−（３−メチルベンジル）−１， ３，４−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕アセ トアミド ＣＥ−２２０５：〔４−（Ｒ）−（３−ピリジルメチル〕−２，５−イミダゾ リジンジオン−Ｎ−〔１−（２−〔５−（３−メチルベンジル）−１，３，４− オキサジアゾリル〕カルボニル）−２（Ｓ）−メチルプロピル〕アセトアミド ＣＥ−２２０６：〔４−（Ｒ，Ｓ）−（４−ピリジル）−４−（Ｒ，Ｓ）−Ｎ −サクシンイミジル〕−２，５−イミダゾリジンジオン−Ｎ−〔１−（２−［５ −（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２ −（Ｓ）−メチルプロピル〕アセトアミド ＣＥ−２２０７：イソプロピルオキシカルボニル−Ｌ−バリル−Ｎ−〔１−（ ３−〔５−（３−トリフルオロメチルベンジル）−１，２，４−オキサジアゾリ ル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕−Ｌ−プロリンアミド ＣＥ−２２０８：（２−（Ｒ）−フェニルピペラジン−５−オン）−Ｎ−〔１ −（２−〔５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル〕カル ボニル）２−（Ｒ，Ｓ）−メチルプロピル〕アセトアミド ＣＥ−２２０９：〔４−（Ｒ，Ｓ）−（４−ピリジル）−４−（Ｒ，Ｓ）−Ｎ −サクシンイミジル〕−２，５−イミダゾリジンジオン−Ｎ−〔１−（３−〔５ −（３−トリフルオロメチルベンジル）−１，２，４−オキサジアゾリル〕カル ボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕アセトアミド ＣＥ−２２１０：（Ｎ−ベンジルカルボニル）−Ｎ−（ベンジル）グリシル −Ｎ−〔１−（２−〔５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾ リル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕アミド ＣＥ−２２１１：（Ｒ，Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ−５−フェニル−１， ４−（６−２’−クロロベンゾヂアゼピン）−Ｎ−〔１−（２−〔５−フェニル −１，３，４−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｒ，Ｓ）−プロピル〕 アセトアミド ＣＥ−２２１２：３−〔１−（４−ピペリジン）〕−ベンズイミダゾリジン− ２−オン−Ｎ−〔１−（２−〔５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキ サジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕アセトアミド ＣＥ−２２１３：メチルオキシカルボニル−Ｌ−バリル−Ｎ−〔１−（２−〔 ５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル〕カルボニル）− ２−（Ｓ）−メチルプロピル〕−Ｌ−プロリンアミド ＣＥ−２２１４：メチルオキシカルボニル−Ｌ−バリル−Ｎ−〔１−（３−〔 ５−（３−トリフルオロメチルベンジル）−１，２，４−オキサジアゾリル〕カ ルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕−Ｌ−プロリンアミド ＣＥ−２２１５：１，４−キナゾリン−２−オン−Ｎ−〔１−（２−〔５−（ ３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（ Ｓ）−メチルプロピル〕アセトアミド ＣＥ−２２１６：〔４−（Ｒ，Ｓ）−（２−ピリジル）−４−（Ｒ，Ｓ）−メ チル〕−２，５−イミダゾリジンジオン−Ｎ−〔１−（２−〔５−（３−メチル ベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチ ルプロピル〕アセトアミド ＣＥ−２２１７：２−オキソ−５−（２−ピリジル）−１，４−ベンゾジアゼ ピン−Ｎ−〔１−（２−〔５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジ アゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕アセトアミド ＣＥ−２２１８：（Ｒ，Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ−５−（２−ピリジル ）−１，４−ベンゾジアゼピン−Ｎ−〔１−（２−〔５−（３−メチルプロピル ）−１，３，４−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｒ，Ｓ）−メチルプ ロピル〕アセトアミド ＣＥ−２２１９：１，４−キナゾリン−２−オン−Ｎ−〔１−（３−〔５−（ ３−トリフルオロメチルベンジル）−１，２，４−オキサジアゾリル〕カルボニ ル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕アセトアミド ＣＥ−２２２０：（２Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−１，２，４，５，６，７−ヘ キサヒドロアゼピノ−〔３．２．１〕−インドール−４−オン−カルボニル−Ｎ −〔１−（３−〔５−（３−メチルベンジル）−１，２，４−オキサジアゾリル 〕カルボニル）−２−（Ｒ，Ｓ）−メチルプロピル〕アミド ＣＥ−２２２１：（Ｒ，Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ−５−フェニル−１， ４−ベンゾジアゼピン−Ｎ−〔１−（３−〔５−（３−メチルベンジル）−１， ２，４−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｒ，Ｓ）−メチルプロピル〕 アセトアミド ＣＥ−２２２３：（Ｒ，Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ−５−フェニル−１， ４−（２’−クロロベンゾチアゼピン）−Ｎ−〔１−（２−〔５−（３−メチル ベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｒ，Ｓ）− メチルプロピル〕アセトアミド ＣＥ−２２２４：（Ｒ，Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ−５−（４−クロロフ ェニル）−１，４−ベンゾジアゼピン−Ｎ−〔１−（２−〔５−（３−メチルベ ンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｒ，Ｓ）−メ チルプロピル〕アセトアミド ＣＥ−２２２５：（Ｒ，Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ−５−メチル−１，４ −（２’，３’−メチレンジオキシ）ベンゾジアゼピン）−Ｎ−〔１−（２−〔 ５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル〕カルボニル）− ２−（Ｒ，Ｓ）−メチルプロピル〕アセトアミド ＣＥ−２２２６：（Ｒ，Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ−５−メチル−１，４ −ベンゾジアゼピン−Ｎ−〔１−（２−〔５−（３−メチルベンジル）−１，３ ，４−オキサジアゾリル〕カルボニル−２−（Ｒ，Ｓ）−メチルプロピル〕アセ トアミド ＣＥ−２２２７：４−（Ｓ）−（２−イソブチル）−２，５−イミダゾリジン ジオン−Ｎ−〔１−（２−〔５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキ サジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕アセトアミド ＣＥ−２２２８：３−（Ｒ，Ｓ）−アミノ−キノリン−２−オン−Ｎ−〔１− （２−〔５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル〕カルボ ニル）−２−（Ｒ，Ｓ）−メチルプロピル〕アセトアミド ＣＥ−２２２９：（Ｒ，Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ−５−（２−クロロフ ェニル）−１，４−（２’−クロロベンゾジアゼピン）−Ｎ−〔１−（２−〔５ −（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２ −（Ｒ，Ｓ）−メチルプロピル〕アセトアミド ＣＥ−２２３０：（Ｒ，Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−オ キソ−５−（２−クロロフェニル）−１，４−（２’−クロロベンゾジアゼピン ）−Ｎ−〔１−（２−〔５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジア ゾリル〕カルボニル）−２−（Ｒ，Ｓ）−メチルプロピル〕アセトアミド ＣＥ−２２３１：４−スピロシクロペンタン−２，５−イミダゾリジンジオン −Ｎ−〔１−（２−〔５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾ リル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル」アセトアミド ＣＥ−２２３２：ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリル−Ｎ−（フェニル） グリシル−Ｎ−〔１−（２−〔５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキ サジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕アミド ＣＥ−２２３３：２−オキソ−５−（４−ピペリジニル）−１，４−ベンゾジ アゼピン−Ｎ−〔１−（２−〔５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキ サジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕アセトアミドＣＥ −２２３４：２−（２−ピリジル）−ベンズイミダゾール−Ｎ−〔１−（２−〔 ５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル〕カルボニル）− ２−（Ｓ）−メチルプロピル〕アセトアミド ＣＥ−２２３５：（Ｒ，Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ−５−メチル−１，４ −（２’，３’−ジメトキシベンゾヂアゼピン）−Ｎ−〔１−（２−〔５−（３ −メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｒ ，Ｓ）−メチルプロピル〕アセトアミド ＣＥ−２２３６：（Ｒ，Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ−５−メチル−１， ４−（１−チオフェノジアゼピン）−Ｎ−〔１−（２−〔５−（３−メチルベン ジル）−１，３，４−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプ ロピル〕アセトアミド ＣＥ−２２３７：２−オキソ−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１ ，４−ベンゾジアゼピン−Ｎ−〔１−（２−〔５−（３−メチルベンジル）−１ ，３，４−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕ア セトアミド ＣＥ−２２３８：２，５−イミダゾリジンジオン−Ｎ−〔１−（２−〔５−（ ３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（ Ｓ）−メチルプロピル〕アセトアミド ＣＥ−２２３９：４，４−ジメチル−２，５−イミダゾリジンジオン−Ｎ−〔 １−（２−〔５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル〕カ ルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕アセトアミド ＣＥ−２２４０：４−（Ｓ）−（２−イソプロピル）−２，５−イミダゾリジ ンジオン−Ｎ−〔１−（２−〔５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキ サジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕アセトアミド ＣＥ−２２４１：４−スピロシクロヘキサン−２，５−イミダゾリジンジオン −Ｎ−〔１−（２−〔５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾ リル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕アセトアミド ＣＥ−２２４２：２−オキソ−５−フェニル−１，４−（４’−メチルベンゾ ジアゼピン）−Ｎ−〔１−（２−〔５−（３−メチルベンジル）−１，３，４− オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕アセトアミド ＣＥ−２２４３：４−（Ｒ）−（３−インドリル）−２，５−イミダゾリジン ジオン−Ｎ−〔１−（２−〔５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサ ジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕アセトアミド ＣＥ−２２４４：２−オキソ−５−メチル−１，４−（１−チオフェノジアゼ ピン）−Ｎ−〔１−（２−〔５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサ ジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕アセトアミド ＣＥ−２２４５：２−オキソ−５−メチル−１，４−（２−フェニル−１−チ オフェノジアゼピン）−Ｎ−Ｏ−（２−〔５−（３−メチルベンジル）−１，３ ，４−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕アセト アミド ＣＥ−２２４６：４−（Ｒ）−（２−イソブチル）−２，５−イミダゾリジン ジオン−Ｎ−〔１−（２−〔５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサ ジアゾリル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕アセトアミド ＣＥ−２２４７：４−（Ｒ）−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）−２ ，５−イミダゾリジンジオン−Ｎ−〔１−（２−〔５−（３−メチルベンジル） −１，３，４−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル 〕アセトアミド ＣＥ−２２４８：２−オキソ−５−（３，４−メチレンチオキシフェニル）− １，４−ベンゾジアゼピン−Ｎ−〔１−（２−〔５−（３−メチルベンジル）− １．３．４−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕 アセトアミド ＣＥ−２２４９：４−（Ｒ）−（３−カルボメトキシ）プロピル−２，５−イ ミダゾリジンジオン−Ｎ−〔１−（２−〔５−（３−メチルベンジル）−１，３ ，４−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕アセト アミド ＣＥ−２２５０：２−オキソ−５−（２−メトキシフェニル）−１，４−ベン ゾジアゼピン−Ｎ−〔１−（２−〔５−（３−メチルベンジル）−１，３，４− オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕アセトアミド ＣＥ−２２５１：２−〔５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニ ル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリジニル〕−Ｎ−〔１−（２−〔５−（３−メ チルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）− メチルプロピル〕アセトアミド ＣＥ−２２５２：４，４−ジフェニル−２，５−イミダゾリジンジオン−Ｎ− 〔１−（２−〔５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル〕 カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕アセトアミド ＣＥ−２２５３：４−スピロ−（２−インダニル）−２，５−イミダゾリジン ジオン−Ｎ−〔１−（２−〔５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサ ジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕アセトアミド ＣＥ−２２５４：２−〔（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１− ピリミジニル〕−Ｎ−〔１−（２−〔５−（３−メチルベンジル）−１，３，４ −オキサジアゾリル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕アセトアミド ＣＥ−２２５５：４−（Ｒ）−（４−ヒドロキシベンジル）−２，５−イミダ ゾリジオン−Ｎ−〔１−（２−〔５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オ キサジアゾリル〕−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕アセトアミド ＣＥ−２２５６：４−（Ｒ）−（４−ヒドロキシベンジル）−２，５−イミダ ゾリジンジオン−Ｎ−〔１−（２−〔５−（３，４−メチレンジオキシベンジル ）−１，３，４−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピ ル〕アセトアミド ＣＥ−２２５７：４−（Ｒ）−（２−イミダゾリル）−２，５−イミダゾリジ ンジオン−Ｎ−〔１−（２−〔５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキ サジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕アセトアミド ＣＥ−２２５８：２−オキソ−５−フェニル−１，４−（２’−ジメチルアミ ノベンゾジアゼピン）−Ｎ−〔１−（２−〔５−（３−メチルベンジル）−１， ３，４−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕アセ トアミド ＣＥ−２２５９：４，４−ジフェニル−２，５−イミダゾリジンジオン−Ｎ− 〔１−（２−〔５−（３，４−メチレンジオキシベンジル）−１，３，４−オキ サジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕アセトアミド ＣＥ−２２６０：２−〔５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジ ヒドロ−１−ピリミジニル〕−Ｎ−〔１−（２−〔５−（３−メチルベンジル） −１，３，４−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル 〕アセトアミド ＣＥ−２２６１：２−〔５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェ ニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリジニル〕−Ｎ−〔１−（２−〔５−（３， ４−メチレンジオキシベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル〕カルボニル ）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕アセトアミド ＣＥ−２２６２：２−〔５−アミノ−６−オキソ−２−チオフェニル−１，６ −ジヒドロ−１−ピリミジニル〕−Ｎ−〔１−（２−〔５−（３−メチルベンジ ル）−１，３，４−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロ ピル〕アセトアミド ＣＥ−２２６３：２−〔５−アミノ−６−オキソ−２（３−ピリジル）−１， ６−ジヒドロ−１−ピリミジニル〕−Ｎ−〔１−（２−〔５−（３−メチルベン ジル）−１，３，４−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプ ロピル〕アセトアミド ＯＮＯ−ＰＯ−６９０：２−〔５−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−６ −オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニ ル〕−Ｎ−〔１−（２−〔５−α，α−ジメチルベンジル）−１，３，４−オキ サジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕アセトアミド ＯＮＯ−ＰＯ−６９１：２−〔５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロ フェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル〕−Ｎ−〔１−（２−〔５− （α，α−ジメチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル〕カルボニル） −２−（Ｓ）−メチルプロピル〕アセトアミド ＯＮＯ−ＰＯ−６９２：２−〔５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロ フェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル〕−Ｎ−〔１−（２−〔５− α，α−ジメチル−３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル〕カ ルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕アセトアミド ＯＮＯ−ＰＯ−６９３：２−〔５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロ フェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル〕−Ｎ−〔１−（２−〔５− （３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２− （Ｒ）−メチルプロピル〕アセトアミド ＯＮＯ−ＰＯ−６９４：２−〔５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロ フェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル〕−Ｎ−〔１−（２−〔５ −フェニル−１，３，４−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチ ルプロピル〕アセトアミド ＯＮＯ−ＰＯ−６９５：２−〔５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロ フェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル〕−Ｎ−〔１−（２−〔５− （３−ピリジル）−１，３，４−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ） メチルプロピル〕アセトアミド ＯＮＯ−ＰＯ−６９６：２−〔５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロ フェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル〕−Ｎ−〔１−（２−〔ｔ− ブチル−１，３，４−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプ ロピル〕アセトアミド ＯＮＯ−ＰＯ−６９７：２−〔５−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−６ −オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニ ル〕−Ｎ−〔１−（２−〔５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾリル）カル ボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕アセトアミド ＯＮＯ−ＰＯ−６９８：２−〔５−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−６ −オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニ ル−Ｎ−〔１−（２−〔５−ｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾリル〕カル ボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕アセトアミド ＯＮＯ−ＰＯ−６９９：２−〔５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロ フェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル〕−Ｎ−〔１−（２−〔５− （４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２ −（Ｓ）−メチルプロピル〕アセトアミド ＯＮＯ−ＰＯ−７００：２−〔５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロ フェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル〕−Ｎ−〔１−（２−〔５− α，α−ジメチル−３，４−メチレンジオキシルベンジル）−１，３，４−オキ サジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕アセトアミド ＯＮＯ−ＰＯ−７０１：２−〔５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロ フェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル〕−Ｎ−〔１−（２−〔５− （α，α−ジメチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル〕カルボニル） −２−（Ｓ）−メチルプロピル〕アセトアミド ＯＮＯ−ＰＯ−７０２：２−〔５−（メチルスルホニル）アミノ−６−オキソ −２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル〕−Ｎ −〔１−（２−〔５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル 〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕アセトアミド ＯＮＯ−ＰＯ−７０３：２−〔５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロ フェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル〕−Ｎ−〔１−（２−〔５− ベンジル−１，３，４−オキサジアゾリル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕ア セトアミド ＯＮＯ−ＰＯ−７０４：２−〔５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロ フェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル〕−Ｎ−〔１−（２−〔５− メチル−１，３，４−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプ ロピル〕アセトアミド ＯＮＯ−ＰＯ−７０５：２−〔５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロ フェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル〕−Ｎ−〔１−（２−〔５− イソプロピル−１，３，４−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メ チルプロピル〕アセトアミド ＯＮＯ−ＰＯ−７０６：２−〔５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロ フェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル〕−Ｎ−〔１−（２−〔５− ブチル−１，３，４−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプ ロピル〕アセトアミド ＯＮＯ−ＰＯ−７０７：２−〔５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１， ６−ジヒドロ−１−ピリミジニル〕−Ｎ−〔１−（２−〔５−ｔ−ブチル−１， ３，４−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕アセ トアミド ＯＮＯ−ＰＯ−７０８：４−（Ｓ）−（２−イソブチル）−２，５−イミダゾ リジンジオン−Ｎ−〔１−（２−〔５−ｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾ リル〕ガルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕アセトアミド ＯＮＯ−ＰＯ−７０９：４−（Ｓ）−（２−イソブチル）−２，５−イミダ ゾリジンジオン−Ｎ−〔１−（２−〔５−（α，α−ジメチルベンジル）−１， ３，４−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕アセ トアミド ＯＮＯ−ＰＯ−７１０：メチルスルホニル−Ｌ−バリル−Ｎ−〔１−（２−〔 ５−（α，α−ジメチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル〕カルボニ ル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕−Ｌ−プロリンアミド ＯＮＯ−ＰＯ−７１１：２−〔５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１， ６−ジヒドロ−１−ピリミジニル〕−Ｎ−〔１−（２−〔５−（α，α−ジメチ ルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メ チルプロピル〕アセトアミド ＯＮＯ−ＰＯ−７１２：２−〔５−アミノ−６−オキソ−２−（３−ピリジル ）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル〕−Ｎ−〔１−（２−ｔ−ブチル−１ ，３，４−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕ア セトアミド ＯＮＯ−ＰＯ−７１３：メチルスルホニル−Ｌ−バリル−Ｎ−〔１−（２−〔 ５−（ｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ） −メチルプロピル〕−Ｌ−プロリンアミド ＯＮＯ−ＰＯ−７１４：２−〔５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロ フェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル〕−Ｎ−〔１−（２−〔５− （１−メチルシクロプロピル）−１，３，４−オキサジアゾリル〕カルボニル） −２−（Ｓ）−メチルプロピル〕アセトアミド ＯＮＯ−ＰＯ−７１５：２−〔５−アミノ−６−オキソ−２−（３−ピリジル ）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル〕−Ｎ−〔１−（２−〔５−α，α− ジメチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ ）−メチルプロピル〕アセトアミド ＯＮＯ−ＰＯ−７１６：２−〔６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）− １，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル〕−Ｎ−〔１−（２−〔５−（ｔ−ブチル ）−１，３，４−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピ ル〕アセトアミド ＯＮＯ−ＰＯ−７１７：２−オキソ−５−（４−クロロフェニル）−１，４− ベンゾジアゼピン−Ｎ−〔１−（２−〔５−（ｔ−プチル−１，３，４−オキサ ジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕アセトアミド ＯＮＯ−ＰＯ−７１８：２−〔５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロ フェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル〕−Ｎ−〔１−（２−〔５− （ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｒ）− メチルプロピル〕アセトアミド ＯＮＯ−ＰＯ−７１９：４−（Ｒ）−イソプロピル−２，５−イミダゾリジン ジオン−Ｎ−〔１−（２−〔５−ｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾリル〕 カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミド ＯＮＯ−ＰＯ−７２０：４−（Ｒ）−イソプロピル−２，５−イミダゾリジン ジオン−Ｎ−〔１−（２−〔５−（α，α−ジメチルベンジル）−１，３，４− オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕アセトアミド ＯＮＯ−ＰＯ−７２１：２−〔５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロ フェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル〕−Ｎ−〔１−（２−〔５− （α，α−ジメチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル〕カルボニル） −２−（Ｒ）−メチルプロピル〕アセトアミド ＯＮＯ−ＰＯ−７２２：２−〔６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）− １，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル〕−Ｎ−〔１−（２−〔５−α，α−ジメ チルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）− メチルプロピル〕アセトアミド ＯＮＯ−ＰＯ−７２３：４−（Ｒ）−（３−インドリル）−２，５−イミダゾ リジンジオン−Ｎ−〔１−（２−〔５−ｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾ リル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕アセトアミド ＯＮＯ−ＰＯ−７２４：４−（Ｒ）−（３−インドリル）−２，５−イミダゾ リジンジオン−Ｎ−〔１−（２−〔５−（α，α−ジメチルベンジル）−１，３ ，４−オキサジアゾリル）カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕アセト アミド ＯＮＯ−ＰＯ−７２５：２−〔６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ −１−ピリジニル〕−Ｎ−〔１−（２−〔５−ｔ−ブチル−１，３，４−オキサ ジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕アセトアミド ＯＮＯ−ＰＯ−７２６：２−〔６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ −１−ピリジニル〕−Ｎ−〔１−（２−〔５−（α，α−ジメチルベンジル）− １，３，４−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕 アセトアミド ＯＮＯ−ＰＯ−７２７：２−〔６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）− １，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル〕−Ｎ−〔１−（２−〔５−ｔ−ブチル− １，３，４−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｒ）−メチルプロピル〕 アセトアミド ＯＮＯ−ＰＯ−７２８：２−〔５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１， ６−ジヒドロ−１−ピリミジニル〕−Ｎ−〔１−（２−〔５−（１−メチルシク ロプロピル）−１，３，４−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メ チルプロピル〕アセトアミド ＯＮＯ−ＰＯ−７２９：２−〔５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１， ６−ジヒドロ−１−ピリミジニル〕−Ｎ−〔１−（２−〔５−ｔ−ブチル−１， ３，４−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｒ）−メチルプロピル〕アセ トアミド ＯＮＯ−ＰＯ−７３０：２−〔６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ −１−ピリミジニル〕−Ｎ−〔１−（２−〔５−ｔ−ブチル−１，３，４−オキ サジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕アセトアミド ＯＮＯ−ＰＯ−７３１：２−〔６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ −１−ピリミジニル〕−Ｎ−〔１−（２−〔５−α，α−ジメチルベンジル−１ ，３，４−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕ア セトアミド ＯＮＯ−ＰＯ−７３２：２−〔６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ −１−ピリミジニル〕−Ｎ−〔１−（２−〔５−ｔ−ブチル−１，３，４−オキ サジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｒ）−メチルプロピル〕アセトアミド ＯＮＯ−ＰＯ−７３３：２−〔５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロ フェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル〕−Ｎ−〔１−（２−〔５− ｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｒ，Ｓ）− メチルプロピル〕アセトアミド ＯＮＯ−ＰＯ−７３４：２−〔６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）− １，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル〕−Ｎ−〔１−（２−〔５−（１−メチル シクロプロピル）−１，３，４−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ） −メチルプロピル〕アセトアミド ＯＮＯ−ＰＯ−７３５：２−〔６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ −１−ピリミジニル〕−Ｎ−〔１−（２−〔５−（１−メチルシクロプロピル） −１，３，４−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル 〕アセトアミド ＯＮＯ−ＰＯ−７３６：２−〔５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１， ６−ジヒドロ−１−ピリミジニル〕−Ｎ−〔１−（２−〔５−ｔ−ブチル−１， ３，４−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｒ，Ｓ）−メチルプロピル〕 アセトアミド ＯＮＯ−ＰＯ−７３７：２−〔６−オキソ−２−フェニル）−１，６−ジヒド ロ−１−ピリミジニル〕−Ｎ−〔１−（２−〔５−ｔ−ブチル−１，３，４−オ キサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｒ，Ｓ）−メチルプロピル〕アセトアミ ド 本発明の化合物は、ヒトエラスターゼの阻害のための使用に限定されるもので はない。エラスターゼは、セリンプロテアーゼとして知られている種類の酵素の 一員である。この種類としては、例えば、酵素キモトリプシン、カテプシンＧ、 トリプシン及びトロンビンが挙げられる。これらのプロテアーゼは、セリン−１ ９５、ヒスチジン−５７及びアスパラギン酸−１０２（キモトリプシンナンバー リング方式）からなる触媒３分子を共通に有している。これらのアミノ酸残基間 に存在する精密な水素結合網により、セリン−１９５ヒドロキシルが、アミド基 質のカルボニルと４面体の中間体を形成することができる。この中間体が分解し て、遊離アミン及びアシル化酵素が放出されることになる。その後の工程で、こ の新しく形成されたエステルが加水分解されて、未変性（native）酵素及びカル ボン酸が生じる。酵素に対する特異性を特徴づけるのを助けるのが、このカルボ キシル成分である。カルボキシル成分がペプチドである例においては、アミノ酸 のアルファ置換基が、酵素に対する特異性に優先的に関与する。Schechter及びB erger（Biochem．Biophy．Res．Commun.，27，157（1967）及びBiochem．Biophy ．Res．Commun.，32，898(1968)）によるよく認められているサブセット命名法 を利用して、分解を受ける基質中のアミノ酸残基を、Ｎ末端に向かってＰ1．． ．Ｐn、Ｃ末端に向かってＰ1’．．．Ｐn’と定義する。従って、切れやすい結 合は、ペプチドサブユニットのＰ1残基とＰ1’残基の間にある。同様な命名法が 、基質のサブユニットを収容する結合ポケットを作り上げる酵素のアミノ酸残基 に利用される。違いは、酵素の結合ボケットが、基質についてのＰ1．．．Ｐnの 代わりに、Ｓ1．．．Ｓnで示されるということである。 セリンプロティナーゼ特異性を規定するＰ1残基の特徴は、十分に確立されて いる。プロティナーゼは、Ｐ1残基におけるこれらの相違に基づいて、エラスタ ーゼ、チマーゼ、トリプターゼの３つのサブクラスに分けることができる。エラ スターゼは、バリンなどの小さい脂肪族部分に好ましく、一方、チマーゼ及びト リプターゼは、それぞれ、大きい芳香族の疎水性正帯電残基に好ましい。 これらのカテゴリーに入らない別の一つのプロティナーゼとして、プロリルエ ンドペプチダーゼがある。特異性を規定するＰ1残基は、プロリンである。この 酵素は、アルツハイマー病における記憶喪失の進行に関与している。α−ケト複 素環からなる阻害剤が、プロピルエンドペプチダーゼを阻害することが分かって きている（Tsutsumi等、J．Med．Chem.，37，3492-3502(1994)）。伸長のために 、ここでいうα−ケト複素環は、酵素のＰ’領域における結合を増加させる。 表１ プロティナーゼ特異性に関する特徴 Ｐ1残基が、基質の特異性を支配的に規定するので、本発明は、Ｐ1−Ｐn’変 性、具体的には、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾー ル、１，３，４−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１−置換及び ４−置換１，２，４−トリアゾールからなる、ある種のアルファ置換ケト複素環 に関するものである。アルファ置換基及び複素環上の置換基を変えることにより 、これらの化合物の特異性を所望のプロティナーゼに向けることができる（例え ば、エラスターゼに対する小さい脂肪族基）。 種々の病気の治療のための化合物の効能は、当該技術において知られている科 学的方法により決定することができる。下記は、ＨＮＥ媒介状態での例として述 べるものである。 急性呼吸困難症候群について、ヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）モデルによ る方法（AARD，141，227-677(1990)）；ミニピッグ（minipig）におけるエンド トキシン誘発急性肺障害モデル（AARD，142，782-788(1990)）又はハムスターに おけるヒト多形核エラスターゼ誘発肺出血モデルによる方法（ヨーロッパ特許公 開第０７６９４９８号）を用いてもよい。 虚血／再灌流において、再灌流障害のイヌのモデルによる方法（J．Clin．Inv est.，81，624-629(1988)）を用いてもよい。 本発明の化合物、その塩及びそれらの中間体は、ここに述べるようにして、又 は化学技術において存在することが知られている種々の方法により、調製又は製 造することができる（ＷＯ９６／１６０８０も参照のこと）。例えば、グループ Ｉの化合物は、図１〜２（１，３，４−オキサジアゾール類）及び図３〜４（１ ，２，４−オキサジアゾール類）に記載された式によって合成してもよい。図５ 〜７には、グループＩＩの化合物の合成が記載されている。図８〜９には、グル ープＩＩＩの化合物の合成が記載されている。図１０には、グループＩＶの化合 物の合成が記載されている。いくつかの種類のグループＶの化合物が、図１１〜 ２２に記載されている。 あるいは、本発明の化合物は、図３９に記載されているようにして調製しても よい。２−置換１，３，４−オキサジアゾール（３）は、例えば、塩化チオニル 又は塩化オキサリルを用いて、酸（１）から酸塩化物を形成し、続いて、適当な 溶剤中のヒドラジンで処理してヒドラジド（２）を得ることにより調製してもよ い。オルトギ酸トリエチル又はオルトギ酸トリメチル及びＴｓＯＨと（２）の反 応により、必要とする２−置換１，３，４−オキサジアゾール（３）が得られる 。 標準条件（すなわち、極性非プロトン性溶剤中での低温におけるブチルリチウ ム、更に、必要であれば、ＭｇＢｒ・ＯＥｔ2と反応）を用いて化合物（３）を 形成し、次いで、アルデヒド（４）を添加することにより、アルコール（５）を 得る。 塩酸のジオキサン溶液を用いて、（５）の保護アミンを脱保護することにより 、アミノ塩酸塩（６）を得、次いで、当業者が用いうる方法により、それを酸（ ７）にカップリングさせて、中間体（８）を得る。デス・マーチンのペリオディ ナンス（Dess-Martin's Periodinance）又はMilos Hudlicky著、「有機化学にお ける酸化」ACS Monograph 186（1990）に記載されているような他の方法を用い て酸化することにより、ケトン（９）が得られる。 最終工程では、アミンから保護基を除去する必要がある。これは、多くの方法 によって行うことができる。例えば、塩化アルミニウム、アニソール及びニトロ メタンのジクロロメタンなどの適当な溶媒溶液を利用して、最終化合物（１０） を得ることができる。次いで、塩基を加えた求電子剤（例えば、塩化メタンスル ホニル）で化合物（１０）を処理して、（１４）を得ることができる。 アルデヒド（４）は、次に述べる３つの方法のいずれかで調製することができ る。アミノ酸（１１）からワインレブ（Weinreb）アミド（１２）を調製し、次 いで、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ）を用いてアルデヒドに還 元する。あるいは、アミノ酸（１３）のエステルを作り、次いで、ＤＩＢＡＬで 還元して、アルデヒド（４）を得てもよい。更に、アルコール（１３−１）を作 り、次いで、ＳＯ3−ＰｙのＤＭＳＯ溶液で酸化してもよい。 化合物の活性は、Ｋi値（ｎＭ）として、図２３〜３８に示されている。Ｋi値 は、特に断らない限り、本質的に、ここに参照のために記載したＷＯ９６／１６ ０８０に記載されているようにして、測定した。 ここに述べた化合物及び／又はそれらの塩は、純粋な化学薬品として投与され てもよいが、活性成分を医薬組成物として供するのが好ましい。このように、本 発明は、更に、１つ又はそれ以上の化合物及び／又はその薬理学的に許容されう る塩を、その薬理学的に許容されうる担体及び必要であれば、他の治療及び／又 は予防成分と共に含む医薬組成物の使用を提供するものである。拒体は、組成物 の他の成分と両立し、その受容者にとって有害でないという意味で、“許容され うる”ものでなくてはならない。 医薬組成物としては、経口又は非経口（筋肉内、皮下及び静脈内を含む）投与 に適したものが挙げられる。組成物は、適当である場合、分離した単位投与形態 で供されるのが便利であり、製薬技術においてよく知られている方法のいずれに よって調製されてもよい。このような方法は、活性成分を、液体担体、固体マト リックス、半固体拒体、微粉末固体担体又はそれらの組み合わせと混合し、次い で、必要であれば、生成物を所望の搬送系に成形する工程を含むものである。 経口投与に適当な医薬組成物は、それぞれ、所定量の活性成分を含む硬又は軟 ゼラチンカプセル、カシェ剤又は錠剤などの分離した単位投与形態として、粉末 又は顆粒として、溶液、懸濁液として、あるいはエマルジョンとして供されるこ とができる。活性成分は、巨丸剤、舐剤又はペーストとして供されることもでき る。経口投与用錠剤及びカプセルは、結合剤、充填剤、潤滑剤、崩壊剤又は湿潤 剤などの賦形剤を含んでもよい。錠剤は、当該技術においてよく知られている方 法、例えば腸溶被覆などによって被覆されていてもよい。 経口液体製剤は、例えば、水性又は油性の懸濁液、溶液、エマルジョン、シロ ップ若しくはエリキシルの形であってもよく、又は使用前には、水若しくは他の 適当な賦形剤で構成するための乾燥製品として、供されてもよい。このような液 体製剤は、懸濁化剤、乳化剤、非水性溶剤（食用油を含んでもよい）又は防腐剤 などの従来の添加剤を含んでもよい。 これらの化合物は、非経口投与用（例えば、大量注射又は連続注入などの注射 による）に製剤されてもよく、アンプル、予め充填されたシリンジ、小さい大量 注入容器又は防腐剤を加えた多投与（multi-dose）容器にて、単位投与形態で供 されてもよい。組成物は、油性又は水性賦形剤の懸濁液、溶液又はエマルジョン などの形態をとってもよく、懸濁化剤、安定化剤及び／又は分散剤などの製剤薬 （formulatory agent）を含んでいてもよい。あるいは、活性成分は、粉末の形 であつて、使用前に、適当な賦形剤、例えば、無菌で発熱性物質を含まない水、 で構成するため、無菌固体の無菌分離や溶液からの凍結乾燥されたものであって もよい。 表皮への局所投与のために、これらの化合物は、軟膏、クリーム又はローショ ンとして、あるいは経皮パッチの活性成分として、製剤化されてもよい。適当な 経皮搬送系は、例えば、Fisher等（米国特許第４，７８８，６０３号）又はBa was等（米国特許第４，９３１，２７９号、４，６６８，５０４号及び４，７１ ３，２２４号）に記載されている。軟膏及びクリームは、例えば、適当な増粘剤 及び／又はゲル化剤を添加した水性又は油性ベースで製剤化されてもよい。ロー ションは、水性又は油性ベースで製剤化されてもよく、一般には、１つ又はそれ 以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤又は着色剤をも含むであろ う。活性成分は、ィォン導入により、例えば、米国特許第４，１４０，１２２号 、４，３８３，５２９号又は４，０５１，８４２号に記載されているように、搬 送されることもできる。口内の局所投与に適した組成物としては、風味付けした ベース、通常はしょ糖とアラビアゴム又はトラガカントに活性成分を含むトロー チ、ゼラチンとグリセリン又はしょ糖とアラビアゴムなどの不活性ベースに活性 成分を含む香錠、粘膜粘着性ゲル、及び適当な液体担体に活性成分を含む口腔洗 浄剤が挙げられる。 所望される場合は、例えば、天然ゲル、合成ポリマーゲル又はそれらの混合物 からなるある種の親水性ポリマーマトリックスと組み合わせることにより、上記 組成物を、使用される活性成分が徐放性となるようにすることができる。 本発明による医薬組成物は、芳香剤、着色剤、抗菌剤又は防腐剤などの補助剤 を含んでもよい。 更に、治療での使用に必要な化合物、活性塩又はその誘導体の量は、選択され る特定の塩だけでなく、投与経路、治療される容態の性質、患者の年齢及び状態 によっても変わり、最終的には、担当の医師又は臨床医の裁量にまかされること は理解されるであろう。 しかし、一般に、適当な投与量は、約０．５から約１００ｍｇ／ｋｇ／日、例 えば、１日当たり受容者の体重１ｋｇ当たり３から約５０ｍｇなどのように、１ 日当たり体重１ｋｇ当たり約１から約７５ｍｇの範囲内にあり、好ましくは６か ら９０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内、最も好ましくは１５から６０ｍｇ／ｋｇ／日の 範囲内にあるであろう。 化合物は、単位投与形態で投与されるのが便利である。例えば、単位投与形態 当たり、活性成分を０．５から１０００ｍｇ、便利には５から７５０ｍｇ、最も 便利には１０から５００ｍｇ含む。 理想的には、活性成分は、約２から約３０μＭ、より好ましくは約１から５０ μＭ、最も好ましくは約２から３０μＭの活性化合物のピーク血漿中濃度を達成 するように投与されるべきである。これは、例えば、活性成分の０．０５〜５％ 溶液、任意には食塩水溶液、の静脈内注射、又は約０．５〜５００ｍｇの活性成 分をを含む巨丸剤としての経口投与により達成されることができる。望ましい血 中濃度は、約０．０１〜５．０ｍｇ／ｋｇ／時間となるように連続注入するか、 あるいは約０．４〜１５ｍｇ／ｋｇの活性成分を含む間歇注入により維持される であろう。 望ましい投与量は、１回の投与量又は適当な間隔、例えば、１日当たり２、３ 、４回又はそれ以上のサブドース（sub-dose）として投与される分割投与として 供されるのが便利であろう。サブドースそれ自体は、注入器からの多数回吸入や 目への複数滴の投与などのように、分離した大まかに間隔を置いた多数回の投与 に更に分割してもよい。 特定の実施例に関して本発明を説明してきたが、更なる改変が可能であり、こ の出願が、一般に本発明の原理に従い、本発明が属する技術内で公知又は慣用の 実施の範囲内にあり、先に述べた本質的な特徴に適用されることができ、添付さ れた請求範囲の範囲内にあるような本開示からの逸脱を含む任意の変形、用途又 は適用を含むことを意図していることは、理解されるであろう。 下記実施例は、本発明を説明するために示すものであり、如何なる点でも包括 的であることを意図するものではない。 実施例 以下の実施例の説明には、次のような略語を用いている。ＴＦＡ：トリフルオロ 酢酸。ＨＯＢＴ：ヒドロキシベンゾトリアゾール。ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエ チルアミン。ＮＭＭ：４−メチルモルホリン。ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム アミド。ＴＥＡ：トリエチルアミン。ＥＤＣＩ：１−（３−ジメチルアミノプロ ピル−３−エチルカルボジイミド。ＢＯＰＣＩ：ビス（２−オキソ−３−オキサ ゾリジニル）塩化ホスフィン。Ｆｍｏｃ：９−フルオレニルメトキシカルボニル 。ＢＴＤ：二環転換ジペプチド（たとえば、Ｔｅｔｒａｈｔｅｄｒｏｎ，４９： ３５７７−３５９２（１９９３）を参照）。ＴＨＦ：テトラヒドロフラン。 実施例１（ＣＥ−２０７２）（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｎ− ［１−（２−［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］ カルボニル−２−（Ｓ）−メチルプロピル）−Ｌ−プロリンアミド窒素雰囲気中 で０℃で、４０ｍＬの無水トルエン中に０．７９ｇ（５．９４ｍｍｏｌ）のＮ− クロロスクシンイミドを含む混合物に、０．６５ｍＬ（８．８５ｍｍｏｌ）の硫 化ジメチルを加えた。反応物を四塩化炭素／ドライアイス浴を用いて−２５℃ま で冷却し、そのあと無水トルエン１７ｍＬ中に０．９０ｇ（１．４９ｍｍｏｌ） の（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｎ−［１−（２−［５−（３− メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］ヒドロキシメチル）−２− （Ｓ）−メチルプロピル）−Ｌ−プロリンアミドを含む溶液を１滴ずつ加えた。 この反応物を−２５℃で２時間撹拌し、そのあと１．０ｍＬ（７．１７ｍｍｏｌ ）のトリエチルアミンを加えた。冷浴を取外し、混合物を室温まで温め、２０分 間維持した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し水で洗浄した。有機相を硫酸マグ ネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。残留物をシリカゲル 上で７０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィで精製し、０ ．９０ｇの物質を得た。これをさらに分取高速液体クロマトグラフィで精製し、 ６６５ｍｇ（７３．９％）の表題の化合物を白色固体として得た。ＦＡＢ ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ；計算分子量６０４、検出分子量６０４。 中間物質である（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｎ−［１−（２− ［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］ヒドロキシメ チル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル）−Ｌ−プロリンアミドは次のようにして 調製した。 ａ．３−（Ｓ）−アミノ−２−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−４−メチルペンタ ン酸 １８３ｍＬのジオキサン中に１５．２ｇ（５０．０ｍｍｏｌ）の３−（Ｓ）−［ （ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−２−アセトキシ−４−メチルペンタン ニトリル（ＷＯ９６／１６０８０の実施例１を参照）を含む溶液に、１８３ｍＬ の濃塩酸と７．４５ｍＬのアニソールを加えた。反応混合物を、還流により一晩 加熱した。加水分解反応物を放置して室温まで戻し、真空中で濃縮した。得られ た水溶液をエーテル（２Ｘ）で抽出した。この水性相をＤｏｗｅｘ５０Ｘ８−１ ００カラムに入れた（Ｈ＋形式、ｐＨ＝７まで脱イオン化水で事前溶出）。この カラムを２．０Ｎの水酸化アンモニウムで溶出し、純粋分画を濃縮して５．５３ ｇ（７５％）の３−（Ｓ）−アミノ−２−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−４−メチル ペンタン酸を薄黄色固体として得た。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ；計算分子 量１４８、検出分子量１４８。 ｂ．３−（Ｓ）−［（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−２−（Ｒ，Ｓ ）−ヒドロキシ−４−メチルペンタン酸 窒素雰囲気中で、１ＮのＮａＯＨ（９．５ｍＬ）と１０ｍＬのジオキサン中に１ ．０ｇ（６．８ｍｍｏｌ）の３−（Ｓ）−アミノ−２−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ −４−メチルペンタン酸を含む溶液に、１．４３ｇ（８．４ｍｍｏｌ）のクロロ 蟻酸ベンジルを加えた。必要な場合には、１ＮのＮａＯＨを用いてｐＨ８以上に 維持した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応物を水で希釈し、エーテ ルで洗浄した。水性層を１ＮのＨＣｌでｐＨ＝２となるまで酸性化し、エーテル （２Ｘ）で抽出した。複合有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真 空中で蒸発させ、１．７５ｇ（９２％）の３−（Ｓ）−［（ベンジルオキシカル ボニル）アミノ］−２−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−４−メチルペンタン酸を淡黄 色粘性油として得た。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ；計算分子量２８２、検出 分子量２８２。 ｃ．３−（Ｓ）−［（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−２−（Ｒ，Ｓ ）−アセトキシ−４−メチルペンタン酸 ３−（Ｓ）−［（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−２−（Ｒ，Ｓ）−ヒド ロキシ−４−メチルペンタン酸（１．７０ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）とピリジン（ ４．９ｍＬ）の溶液に、室温で無水酢酸（５．７ｍＬ、６．１７ｇ、６０．４ｍ ｍｏｌ）を１滴ずつ加えた。この反応物を一晩撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水 （２Ｘ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中 で蒸発させ濃厚な油を得た。この残留物をシリカゲル上で１５％メタノール／ジ クロロメタンを用いてカラムクロマトグラフィで精製し、１．５６ｇ（８０％） の３−（Ｓ）−［（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−２−（Ｒ，Ｓ）−ア セトキシ−４−メチルペンタン酸を淡黄色粘性油として得た。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ ＋Ｈ］ｍ／ｚ；計算分子量３２４、検出分子量３２４。 ｄ．１−［（３−メチルフェニルアセチル）−２−（２−（Ｒ，Ｓ）−アセ トキシ）−３−（Ｓ）−［（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−４−メチル ペンタノイル］ヒドラジン ０℃で窒素雰囲気中で、４０ｍＬのＤＭＦ中に２．３ｇ、７．１１ｍｍｏｌの３ −（Ｓ）−［（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−２−（Ｒ，Ｓ）−アセト キシ−４−メチルペンタン酸を含む溶液に、１．３１ｇ（９．６９ｍｍｏｌ）の ＨＯＢＴと１．３６ｇ（７．０９ｍｍｏｌ）のＥＤＣＩを加えた。３０分間撹拌 した後、１．２０ｇ（７．３１ｍｍｏｌ）の３−メチルフェニル酢酸ヒドラジド （ＲａｂｉｎｓらがＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，３０：２４８６（１９６５）で引用 している一酸ヒドラジドと同様にして調製）と１．０ｍＬ（９．１０ｍｍｏｌ） のＮＭＭを加えた。反応物を放置して室温まで戻し、一晩撹拌した。この反応物 を酢酸エチルで希釈し、５％硫酸水素カリウム、飽和重炭酸ナトリウム、食塩水 、および水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧 下で蒸発させた。残留物をシリカゲル上で１０％メタノール／ジクロロメタンを 用いてカラムクロマトグラフィで精製し、２．３１ｇ（８９．０％）の表題の化 合物を白色固体として得た。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ；計算分子量４７０ 、検出分子量４７０。 ｅ．１−［２−（５−［３−メチルベンジル］−１，３，４−オキサジアゾ リル）−１−アセトキシ−２−（Ｓ）−［（ベンジルオキシカルボニル）アミノ ］アミノ］−３−メチルブタン ２５ｍＬのピリジンと１．８８ｇ（９．８６ｍｍｏｌ）の塩化トルエンスルホニ ル中に２．３１ｇ（４．９２ｍｍｏｌ）の１−［（３−メチルフェニルアセチル ）−２−（２−（Ｒ，Ｓ）−アセトキシ）−３−（Ｓ）−［（ベンジルオキシカ ルボニル）アミノ］−４−メチルペンタノイル］ヒドラジンを含む溶液を、窒素 雰囲気中で還流により７２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸 エチルに溶解させ水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過 し、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲル上で５％酢酸エチル／ヘキサンを 用いてカラムクロマトグラフィで精製し、１．４１ｇ（６３．５％）の表題の化 合物を得た。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ；計算分子量４５２、検出分子量４ ５２。 ｆ．１−［２−（５−［３−メチルベンジル］−１，３，４−オキサジアゾ リル）］−２−（Ｓ）−［（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−３−メチル ブタン−１−ｏｌ ３０ｍＬのメタノールと８ｍＬの水に１．８０ｇ（３．９９ｍｍｏｌ）の１−［ ２−（５−［３−メチルベンジル］−１，３，４−オキサジアゾリル）］−１− アセトキシ−２−（Ｓ）−［（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−３−メチ ルブタンと０．７２ｇ（５．２１ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを含む溶液を、室温 で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルで溶解し、水 で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発さ せた。残留物を、シリカゲル上で５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてカラムク ロマトグラフィで精製し、１．４６ｇ（８９．３％）の表題の化合物を得た。Ｆ ＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ；計算分子量４１０、検出分子量４１０。 ｇ．１−［２−（５−［３−メチルベンジル］）−１，３，４−オキサジア ゾリル］−２−（Ｓ）−アミノ−３−塩酸メチルブタン−１−ｏｌ ０℃で窒素雰囲気中で、２５ｍＬのトリフルオロ酢酸中に１．３１ｇ（３．２０ ｍｍｏｌ）の１−［２−（５−［３−メチルベンジル］）−１，３，４−オキサ ジアゾリル］−２−（Ｓ）−［（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−３−メ チルプタン−１−ｏｌを含む溶液に、０．４３ｍＬ（３．９４ｍｍｏｌ）のチオ アニソールを加えた。反応物を一晩放置して室温まで戻した。溶媒を減圧下で除 去し、残留物をエーテルに溶解し、窒素雰囲気中で−７８℃まで冷却した。この 溶液に対し、１Ｎの塩酸を含むエーテル（３ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を加えた。得ら れた白色固体を沈降させ、エーテルをデカントした（傾瀉した）。さらにエーテ ルを加え（３Ｘ）、デカントした。この固体を真空中で乾燥させ０．９２ｇ（９ ２．２％）の表題の化合物を得た。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ；計算分子量 ２７６、検出分子量２７６。 ｈ．（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｎ−［１−（２−［５− （３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］ヒドロキシメチル） −２−（Ｓ）−メチルプロピル］−Ｌ−プロリンアミド ０℃で窒素雰囲気中で、２５ｍＬの無水ジクロロメタン中に１．３０ｇ（３．３ ８ｍｍｏｌ）のＣｂｚ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−ＯＨを含む溶液に、０．９０ｇ（３． ５４ｍｍｏｌ）のＢＯＰＣＩと０．６０ｇ（３．４４ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡを加 えた。３０分間撹拌した後、０．９０ｇ（２．８９ｍｍｏｌ）の１−［２−（５ −［（３−メチルベンジル））−１，３，４−オキサジアゾリル］−２−（Ｓ） −アミノ−３−塩酸メチルブタン−１−ｏｌを含む１５ｍＬのジクロロメタンと ０．６ｍＬ（３．９４ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡを加えた。反応物を０℃で一晩撹拌 した。この反応物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄 した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を シリカゲル上で５％メタノール／ジクロロメタンを用いてカラムクロマトグラフ ィで精製し、１．０ｇ（５７．３％）の表題の化合物を黄褐色固体として得た。 ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ；計算分子量６０６、検出分子量６０６。 実施例２ （ＣＥ−２０７４）（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｎ −［１−（２−［５−（メチル）−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル ）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］−Ｌ−プロリンアミド。実施例１と同様に調 製した。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ；計算分子量５１４、検出分子量５１４ 。 実施例３ （ＣＥ−２０７５）（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｎ −［１−（２−［５−（３−トリフルオロメチルベンジル）−１，３，４−オキ サジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］−Ｌ−プロリンア ミド。実施例１と同様に調製した。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ；計算分子量 ６５８、検出分子量６５８。 実施例４ （ＣＥ−２１００）（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｎ −［１−（２−［５−（４−ジメチルアミノベンジル）−１，３，４−オキサジ アゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］−Ｌ−プロリンアミド 。実施例１と同様に調製した。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ；計算分子量６３ ３、検出分子量６３３。 実施例５ （ＣＥ−２１２４）（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｎ −［１−（２−［５−（１−ナフチレニル）−１，３，４−オキサジアゾリル］ カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］−Ｌ−プロリンアミド。実施例１ と同様に調製した。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ；計算分子量６４０、検出分 子量６４０。 実施例６ （ＣＥ−２１７７）（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｎ −［１−（２−［５−（３，４−メチレンジオキシベンジル）−１，３，４−オ キサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］−Ｌ−プロリン アミド。実施例１と同様に調製した。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ；計算分子 量６３４、検出分子量６３４。 実施例７ （ＣＥ−２１７８）（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｎ −［１−（３−［５−（３，４−メチレンジオキシベンジル）−１，２，４−オ キサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］−Ｌ−プロリン アミド。ＷＯ９６／１６０８０の実施例１と同様に調製した。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ ＋Ｈ］ｍ／ｚ；計算分子量６３４、検出分子量６３４。 実施例８ （ＣＥ−２０５２）（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｎ −［１−（３−［５−（３，５−ジメチルベンジル）−１，２，４−オキサジア ゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］−Ｌ−プロリンアミド。 ＷＯ９６／１６０８０の実施例１と同様に調製した。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ ／ｚ；計算分子量６１８、検出分子量６１８。 実施例９ （ＣＥ−２０５３）（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｎ −［１−（３−［５−（３，５−ジメトキシベンジル）−１，２，４−オキサジ アゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］−Ｌ−プロリンアミド 。ＷＯ９６／１６０８０の実施例１と同様に調製した。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ ｍ／ｚ；計算分子量６５０、検出分子量６５０。 実施例１０ （ＣＥ−２０５４）（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル− Ｎ−［１−（３−［５−（３，５−ジトリフルオロメチルベンジル）−１，２， ４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］−Ｌ−プ ロリンアミド。ＷＯ９６／１６０８０の実施例１と同様に調製した。ＦＡＢ Ｍ Ｓ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ；計算分子量７２６、検出分子量７２６。 実施例１１ （ＣＥ−２０５５）（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル− Ｎ−［１−（３−［５−（３−ジメチルベンジル）−１，２，４−オキサジアゾ リル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］−Ｌ−プロリンアミド。Ｗ Ｏ９６／１６０８０の実施例１と同様に調製した。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ ｚ；計算分子量６０４、検出分子量６０４。 実施例１２ （ＣＥ−２０５７）（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル− Ｎ−［１−（３−［５−（ビフェニルメチン）−１，２，４−オキサジアゾリル ］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］−Ｌ−プロリンアミド。ＷＯ９ ６／１６０８０の実施例１と同様に調製した。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ； 計算分子量６６６、検出分子量６６６。 実施例１３ （ＣＥ−２０５８）（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル− Ｎ−［１−（３−［５−（４−フェニルベンジル）−１，２，４−オキサジアゾ リル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］−Ｌ−プロリンアミド。Ｗ Ｏ９６／１６０８０の実施例１と同様に調製した。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ ｚ；計算分子量６６６、検出分子量６６６。 実施例１４ （ＣＥ−２０６２） （ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル −Ｎ−［１−（３−［５−（３−フェニルベンジル）−１，２，４−オキサジア ゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］−Ｌ−プロリンアミド。 ＷＯ９６／１６０８０の実施例１と同様に調製した。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ ／ｚ；計算分子量６６６、検出分子量６６６。 実施例１５ （ＣＥ−２０６６）（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル− Ｎ−［１−（３−［５−（３−フェノキシベンジル）−１，２，４−オキサジア ゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］−Ｌ−プロリンアミド。 ＷＯ９６／１６０８０の実施例１と同様に調製した。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ ／ｚ；計算分子量６８２、検出分子量６８２。 実施例１６ （ＣＥ−２０６９）（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル− Ｎ−［１−（３−［５−（シクロヘキシルメチレン）−１，２，４−オキサジア ゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］−Ｌ−プロリンアミド。 ＷＯ９６／１６０８０の実施例１と同様に調製した。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ ／ｚ；計算分子量５９６、検出分子量５９６。 実施例１７ （ＣＥ−２０７３）（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル− Ｎ−［１−（３−［５−（α，α−ジメチル−３−トリフルオロメチルベンジル ）−１，２，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピ ル］−Ｌ−プロリンアミド。ＷＯ９６／１６０８０の実施例１と同様に調製した 。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ；計算分子量６８６、検出分子量６８６。 実施例１８ （ＣＥ−２０７７）（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル− Ｎ−［１−（３−［５−（１−ナフチルメチレン）−１，２，４−オキサジアゾ リル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］−Ｌ−プロリンアミド。Ｗ Ｏ９６／１６０８０の実施例１と同様に調製した。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ ｚ；計算分子量６４０、検出分子量６４０。 実施例１９ （ＣＥ−２０７８）（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル− Ｎ−［１−（３−［５−（３−ピリジルメチル）−１，２，４−オキサジアゾリ ル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］−Ｌ−プロリンアミド。ＷＯ ９６／１６０８０の実施例１と同様に調製した。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ ；計算分子量５９１、検出分子量５９１。 実施例２０ （ＣＥ−２０９６）（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル− Ｎ−［１−（３−［５−（３，５−ジフェニルベンジル）、−１，２，４−オキ サジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］−Ｌ−プロリンア ミド。ＷＯ９６／１６０８０の実施例１と同様に調製した。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋ Ｈ］ｍ／ｚ；計算分子量７４２、検出分子量７４２。 実施例２１ （ＣＥ−２１１５）（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル− Ｎ−［１−（３−［５−（４−ジメチルアミノベンジル）−１，２，４−オキサ ジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］−Ｌ−プロリンアミ ド。ＷＯ９６／１６０８０の実施例１と同様に調製した。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ ］ｍ／ｚ；計算分子量６３３、検出分子量６３３。 実施例２２ （ＣＥ−２０８９）２−［５−［（ベンジルオキシカルボニル）ア ミノ］−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１− ピリミジニル］−Ｎ−［１−（３−［５−（３−トリフルオロメチルベンジル） −１，２，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル ］アセトアミド 窒素雰囲気中で０℃で、４３ｍＬの無水トルエン中に１．１５ｇ（８．６０ｍｍ ｏｌ）のＮ−クロロスクシンイミドを含む混合物に、０．９５ｍＬ（１２．９ｍ ｍｏｌ）の硫化ジメチルを加えた。反応物を四塩化炭素／ドライアイス浴を用い て−２５℃まで冷却し、そのあと１５ｍＬの無水トルエン中に１．５２ｇ（２． １５ｍｍｏｌ）の２−［５−［（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−６−オ キソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］ −Ｎ−［１−（３−［５−（３−トリフルオロメチルベンジル）−１，２，４− オキサジアゾリル］ヒドロキシメチル）−（Ｓ）−２−メチルプロピル］アセト アミドを含む溶液を１滴ずつ加えた。この反応物を−２５℃で２時間撹拌し、そ のあと１．２ｍＬ（８．６０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加えた。冷浴を取 外し、混合物を２０分かけて室温まで戻した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し 水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発 させた。残留物をシリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィで精製し（２〜１ ０％メタノール／ジクロロメタンの勾配溶出を利用）、１．１９ｇの物質を得た 。これをさらに分取高速液体クロマトグラフィで精製し、６２９ｍｇ（４１％） の表題の化合物を白色固体として得た。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ；計算分 子量７０７、検出分子量７０７。 中間物質である２−［５−［（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−６−オキ ソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］− Ｎ−［１−（３−［５−（３−トリフルオロメチルベンジル）−１，２，４−オ キサジアゾリル］ヒドロキシメチル）−（Ｓ）−２−メチルプロピル］アセトア ミドは次のようにして調製した。１０ｍＬの無水ＤＭＦ中に１．３５ｇ（３．７ ｍｍｏｌ）の１−［３−［５−（３−メチルベンジル）−１，２，４−オキサジ アゾリル］−２−（Ｓ）−アミノ−３−塩酸メチルブタン−１−ｏｌと［５−［ （ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−６−オキソ−２−（４−フルオロフェ ニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］酢酸（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ． ３８：９８−１０８（１９９５））を含む溶液に、１．０ｍＬ（７．４４ｍｍｏ ｌ）のＴＥＡと０．７６ｇ（４．９４ｍｍｏｌ）のＨＯＢＴを加えた。この混合 物を０℃まで冷却し、０．９５ｇ（４．９４ｍｍｏｌ）のＥＤＣを加え、この反 応混合物を一晩撹拌した。さらに１．０ｍＬ（７．４４ｍｍｏｌ）のＴＥＡを加 え、反応物をふたたび一晩撹拌した。この反応物をジクロロメタンで希釈し、飽 和塩化アンモニウム溶液（２Ｘ）と水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上 で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲル上で２％メタノ ール／ジクロロメタンを用いてカラムクロマトグラフィで精製し、１．５２ｇ（ ８７％）の表題の化合物を得た。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ；計算分子量７ ０９、検出分子量７０９。 実施例２３ （ＣＥ−２０９０）２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フ ルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−（３− ［５−（３−トリフルオロメチルベンジル）−１，２，４−オキサジアゾリル］ カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミド 窒素雰囲気中で室温で、４ｍＬのトリフルオロ酢酸中に０．４１ｇ（０．５６ｍ ｍｏｌ）の２−［５−［（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−６−オキソ− ２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ− ［１−（３−［５−（３−トリフルオロメチルベンジル）−１，２，４−オキサ ジアゾリル］カルボニル）−（Ｓ）−２−メチルプロピル］アセトアミドを含む 混合物に、８７ｍｇ（０．７０ｍｍｏｌ）のチオアニソールを加えた。反応混合 物を３日間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物を分取高速液体クロマトグラフィ で精製し、２６９ｍｇ（４７％）の表題の化合物を白色固体として得た。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ；計算分子量５７３、検出分子量５７３。 実施例２４ （ＣＥ−２０９５）２−［５−［（ベンジルオキシカルボニル）ア ミノ］−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１− ピリミジニル］−Ｎ−［１−（３−［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４ −オキサジアゾリル］カルボニル）−（Ｓ）−２−メチルプロピル］アセトアミ ド 窒素雰囲気中で０℃で、３２ｍＬの無水トルエン中に０．８３ｇ（６．２３ｍｍ ｏｌ）のＮ−クロロスクシンイミドを含む混合物に、０．７ｍＬ（９．３５ｍｍ ｏｌ）の硫化ジメチルを加えた。反応物を四塩化炭素／ドライアイス浴を用いて −２５℃まで冷却し、そのあと１２ｍＬの無水トルエン中に１．０２ｇ（１．５ ６ｍｍｏｌ）の２−［５−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−６−オキソ −２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ −［１−（３−［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル ］ヒドロキシメチル）−（Ｓ）−２−メチルプロピル］アセトアミドを含む溶液 を１滴ずつ加えた。この反応物を−２５℃で２時間撹拌し、そのあと０．９ｍＬ （６．２３ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加えた。冷浴を取外し、混合物を２ ０分かけて室温まで戻した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し水で洗浄した。有 機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲ ル上で１％メタノール／ジクロロメタンを用いてカラムクロマトグラフィで精製 し、１．３７ｇの物質を得た。これをさらに分取高速液体クロマトグラフィで精 製し、３６８ｍｇ（３６％）の表題の化合物を白色固体として得た。ＦＡＢ Ｍ Ｓ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ；計算分子量６５３、検出分子量６５３。 中間物質である２−［５−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−６−オキソ −２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ −［１−（２−［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル ］ヒドロキシメチル）−（Ｓ）−２−メチルプロビル］アセトアミドは次のよう に して調製した。１０ｍＬの無水ＤＭＦ中に１．３５ｇ（３．７ｍｍｏ１）の１− ［２−［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］−２− （Ｓ）−アミノ−３−塩酸メチルブタンと［５−［（ベンジルオキシカルボニル ）アミノ］−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ− １−ピリミジニル］酢酸（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３８：９８−１０８（１９９ ５））を含む溶液に、０．７３ｍＬ（６．６ｍｍｏｌ）のＮＭＭと０．４６ｇ（ ３．０ｍｍｏｌ）のＨＯＢＴを加えた。この混合物を０℃まで冷却し、０．５０ ｇ（２．６ｍｍｏｌ）のＥＤＣＩを加え、反応混合物を２日間撹拌した。この反 応物をジクロロメタンで希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液（２Ｘ）と水で洗浄 した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。 残留物をシリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィで精製し（２〜５％メタノ ール／ジクロロメタン勾配溶出を利用）、１．０２ｇ（７７％）の表題の化合物 を得た。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ；計算分子量６５５、検出分子量６５５ 。 実施例２５ （ＣＥ−２１０１）２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フ ルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−（２− ［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル） −２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミド 窒素雰囲気中で室温で３ｍＬのトリフルオロ酢酸中に０．２１９ｇ（０．３３５ ｍｍｏｌ）の２−［５−［（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−６−オキソ −２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ −［１−（２−［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル ］カルボニル）−（Ｓ）−２−メチルプロピル］アセトアミドを含む混合物に、 ０．０５ｍＬ（０．４０２ｍｍｏｌ）のチオアニソールを加えた。この反応混合 物を３日間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物を分取高速液体クロマトグラフィ で精製し、１８７ｍｇ（８８％）の表題の化合物を白色固体として得た。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ；計算分子量５１９、検出分子量５１９。 実施例２６ （ＣＥ−２１６４）（ピロール−２−カルボニル）−Ｎ−（ベンジ ル）グリシル−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４ −オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アミド 窒素雰囲気中で０℃で、６０ｍＬの無水トルエン中に１．９７ｇ（１４．７ｍｍ ｏｌ）のＮ−クロロスクシンイミドを含む混合物に、１．５４ｍＬ（２１．０ｍ ｍｏｌ）の硫化ジメチルを加えた。この混合物を１時間撹拌した。反応物を四塩 化炭素／ドライアイス浴を用いて−２５℃まで冷却し、そのあと３０ｍＬの無水 トルエン中に０．９０ｇ（１．４９ｍｍｏｌ）の（ピロール−２−カルボニル） −Ｎ−（ベンジル）グリシル−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベンジル） −１，３，４−オキサジアゾリル］ヒドロキシメチル）］−２−（Ｓ）−メチル プロピル］アミドを含む溶液を１滴ずつ加えた。この反応物を−２５℃で１時間 撹拌し、そのあと２．１６ｍＬ（１５．５．ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加 えた。冷浴を取外し、混合物を２０分かけて室温まで戻した。反応混合物を酢酸 エチルで希釈し水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し 、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲル上で酢酸エチル／ヘキサン（４：１ ）を用いてカラムクロマトグラフィで精製した。この物質をさらに分取高速液体 クロマトグラフィで精製し、１．２０ｇ（６３．４％）の表題の化合物を白色固 体として得た。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ；計算分子量５１４、検出分子量 ５１４。 中間物質である（ピロール−２−カルボニル）−Ｎ−（ベンジル）グリシル−Ｎ −［１−（２−［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル ］ヒドロキシメチル）］−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アミドは次のようにし て調製した。 ａ．（ピロール−２−カルボニル）−Ｎ−（ベンジル）グリシン−ｔ−ブチ ルエステル ０℃で窒素雰囲気中で、７５ｍＬの無水ジクロロメタン中に３．００ｇ（２７． ０ｍｍｏｌ）のピロール−２−カルボン酸を含む懸濁液に、６．９６ｇ（２７． ０ｍｍｏｌ）のＢＯＰＣＩと１４．１ｍＬ（８１．０ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡを加 えた。３０分間撹拌した後、５．９７ｇ（２７．０ｍｍｏｌ）のＮ−（ベンジル ）グリシン−ｔ−ブチルエステルを加え、反応物を一晩放置して室温に戻した。 反応物を酢酸エチルで希釈し、５％硫酸水素カリウム、飽和重炭酸ナトリウム溶 液、 および食塩水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減 圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィで精製 し（１００％ヘキサン〜６０％ヘキサン／酢酸エチルの勾配を利用）、２．９２ ｇ（３４．４％）の表題の化合物を白色固体として得た。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ ］ｍ／ｚ；計算分子量３１５、検出分子量３１５。 ｂ．（ピロール−２−カルボニル）−Ｎ−（ベンジル）グリシン ０℃まで冷却した５０ｍＬの無水ジクロロメタン中に２．８５ｇ（９．０１ｍｍ ｏｌ）の（ピロール−２−カルボニル）−Ｎ−（ベンジル）グリシン−ｔ−ブチ ルエステルを含む溶液に、２５ｍＬのＴＦＡを１滴ずつ加えた。９０分後、さら に２５ｍＬのＴＦＡを加え、３０分間撹拌した。混合物を真空中で蒸発させ、２ ．１９ｇの（ピロール−２−カルボニル）−Ｎ−（ベンジル）グリシンを黄褐色 固体として得た。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ；計算分子量２５９、検出分子 量２５９。 ｃ．（ピロール−２−カルボニル）−Ｎ−（ベンジル）グリシル−Ｎ−［１ −（２−［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］ヒド ロキシメチル）］−（Ｓ）−２−メチルプロピル］アミド ７５ｍＬの無水ＤＭＦ中に１．９０ｇ（７．３５ｍｍｏｌ）の（ピロール−２− カルボニル）−Ｎ−（ベンジル）グリシンを含む溶液に、２．４ｍＬ（２２．１ ｍｍｏｌ）のＮＭＭと１．２９ｇ（９．５６ｍｍｏｌ）のＨＯＢＴを加えた。混 合物を０℃まで冷却し、１．６９ｇ（８．８２ｍｍｏｌ）のＥＤＣＩを加え、反 応混合物を撹拌した。３０分後、２５ｍＬの無水ＤＭＦ中に２．１７ｇ（６．９ ９ｍｍｏｌ）の１−（２−［５−［３−メチルベンジル］）−１，３，４−オキ サジアゾリル］−２−（Ｓ）−アミノ−３−塩酸メチルブタン−１−ｏｌを含む 溶液を加え、混合物を一晩放置して室温に戻した。反応物を酢酸エチルで希釈し 、５％硫酸水素カリウムと水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥さ せ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルを用いてカラムクロマト グラフィで精製し（２０％〜８０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配溶出を利用）、 ２．０２ｇ（５６％）の表題の化合物を得た。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ； 計算分子量５１６、検出分子量５１６。 実施例２７ （ＣＥ−２０９７）（ピロール−２−カルボニル）−Ｎ−（ベンジ ル）グリシル−Ｎ−［１−（３−［５−（３−トリフルオロメチルベンジル）− １，２，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−（Ｓ）−メチルプロピル］アミ ドを実施例２５と同様の方法で調製した。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ；計算 分子量５６８、検出分子量５６８。 実施例２８ （ＣＥ−２１３０）（２Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−１，２，４，５ ，６，７−ヘキサヒドロアゼピノ−［３，２，１］−インドール−４−ｏｎｅ− カルボニル−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オ キサジアゾリル］カルボニル）−（Ｒ，Ｓ）−２−メチルプロピル］アミド 窒素雰囲気中で、４．５ｍＬの無水ＤＭＦ中に０．９３ｇ（１．２８ｍｍｏｌ） の（２Ｓ，５Ｓ）−Ｆｍｏｃ−５−アミノ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒ ドロアゼピノ−［３，２，１］−インドール−４−ｏｎｅ−カルボニル−Ｎ−［ １−（２−［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］カ ルボニル）−（Ｓ）−２−メチルプロビル］アミドを含む溶液に、０．４５ｍＬ のジエチルアミンを加えた、室温で１５分間撹拌した後、この混合物を高度真空 中で濃縮した。残留物を分取高速液体クロマトグラフィで精製し、０．５７ｇ（ ７２％）の表題の化合物を白色固体として得た。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ ；計算分子量５０２、検出分子量５０２。 中間物質である（２Ｓ，５Ｓ）−Ｆｍｏｃ−５−アミノ−１，２，４，５，６， ７−ヘキサヒドロアゼピノ−［３，２，１］−インドール−４−ｏｎｅ−カルボ ニル−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジ アゾリル］カルボニル）−（Ｓ）−２−メチルプロピル］アミドは次のようにし て調製した。 ａ．（２Ｓ，５Ｓ）−Ｆｍｏｃ−５−アミノ−１，２，４，５，６，７−ヘ キサヒドロアゼピノ−［３，２，１］−インドール−４−ｏｎｅ−カルボニル− Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリ ル］ヒドロキシメチル）−（Ｓ）−２−メチルプロピル］アミド ０℃で窒素雰囲気中で、２００ｍＬの無水ジクロロメタンと１ｍＬの無水ＤＭＦ 中に１．２５ｇ（２．６７ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，５Ｓ）−Ｆｍｏｃ−５−アミノ −１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロアゼピノ−［３，２，１］−インドー ル−４−ｏｎｅ−カルボン酸を含む溶液に、０．７１ｇ（２．８０ｍｍｏｌ）の ＢＯＰＣＩと０．６ｍＬ（３．４５ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡを加えた。１時間撹拌 した後、１０ｍＬの無水ジクロロメタン中に１．１４ｇ（３．６６ｍｍｏｌ）の ［１−（２−［５−［３−メチルベンジル］）−１，３，４−オキサジアゾリル ］−２−（Ｓ）−アミノ−３−塩酸メチルブタン−１−ｏｌを含む溶液を加え、 この反応混合物を４℃で一晩撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し水で洗 浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた 。残留物をシリカゲル上で３％メタノール／ジクロロメタンを用いてカラムクロ マトグラフィで精製し、１．３０ｇ（６７％）の表題の化合物を黄褐色固体とし て得た。 ｂ．（２Ｓ，５Ｓ）−Ｆｍｏｃ−５−アミノ−１，２，４，５，６，７−ヘ キサヒドロアゼピノ−［３，２，１］−インドール−４−ｏｎｅ−カルボニル− Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリ ル］カルボニル）］−（Ｓ）−２−メチルプロピル］アミド 窒素雰囲気中で０℃で、１５０ｍＬの無水トルエン中に０．９５ｇ（７．１６ｍ ｍｏｌ）のＮ−クロロスクシンイミドを含む混合物に、０．７９ｍＬ（１０．７ ｍｍｏｌ）の硫化ジメチルを加えた。混合物を３０分間撹拌した。反応物を四塩 化炭素／ドライアイス浴を用いて−２５℃まで冷却し、そのあと１０ｍＬの無水 トルエン中に１．３０ｇ（１．７９ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，５Ｓ）−Ｆｍｏｃ−５ −アミノ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロアゼピノ−［３，２，１］− インドール−４−ｏｎｅ−カルボニル−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベ ンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］ヒドロキシメチル）］−（Ｓ）−２ −メチルプロピル］アミドを含む溶液を１滴ずつ加えた。反応物を−２５℃で２ 時間撹拌し、そのあと１．１７ｍＬ（８．４ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加 えた。冷浴を取外し、混合物を３０分かけて室温まで戻した。反応混合物を酢酸 エチルで希釈し水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。残留 物を濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲル上で１０％酢酸エチル／ヘキサンを用 いてカラムクロマトグラフィで精製し、０．９３ｇ（７２％）の化合物を黄褐色 の泡（状物質）として得た。 実施例２９ （ＣＥ−２１２６）ＢＴＤ−［１−（２−［５−（３−メチルベン ジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプ ロピル］アミド 窒素雰囲気中で４．５ｍＬの無水ＤＭＦ中に０．４１ｇ（０．５９ｍｍｏｌ）の Ｆｍｏｃ−ＢＴＤ−［１−（２−［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４− オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アミドを含む 溶液に、０．５ｍＬのジエチルアミンを加えた。室温で３０分間撹拌した後、混 合物を高度真空中で濃縮した。残留物を分取高速液体クロマトグラフィで精製し 、０．２３ｇ（６６％）の表題の化合物を白色固体として得た。ＦＡＢ ＭＳ［ Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ；計算分子量４７２、検出分子量４７２。 中間物質であるＦｍｏｃ−ＢＴＤ−［１−（２−［５−（３−メチルベンジル） −１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル ］アミドは次のようにして調製した。 ａ．（２Ｓ，５Ｓ）−Ｆｍｏｃ−ＢＴＤ−［１−（２−［５−（３−メチル ベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］ヒドロキシメチル）−２−（Ｓ） −メチルプロピル］アミド ０℃で窒素雰囲気中で、８０ｍＬの無水ジクロロメタンと２．５ｍＬの無水ＤＭ Ｆ中に１．２５ｇ（２．８５ｍｍｏｌ）のＦｍｏｃ−ＢＴＤを含む溶液に、０． ７６ｇ（２．９９ｍｍｏｌ）のＢＯＰＣＩと０．６ｍＬ（３．４５ｍｍｏｌ）の ＤＩＥＡを加えた。３０分間撹拌した後、１０ｍＬの無水ジクロロメタン中に１ ．１４ｇ（３．６６ｍｍｏｌ）の１−（２−［５−（３−メチルベンジル）−１ ，３，４−オキサジアゾリル］−２−（Ｓ）−アミノ−３−塩酸メチルブタン− １−ｏｌと０．６ｍＬのＤＩＥＡを加え、反応混合物を０℃で一晩撹拌した。反 応物をジクロロメタンで希釈し水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾 燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲル上で３％メタノール ／ジクロロメタンを用いてカラムクロマトグラフィで精製し、１．１３ｇ（５５ ％）の表題の化合物を黄褐色の泡（状物質）として得た。 ｂ．Ｆｍｏｃ−ＢＴＤ−［１−（２−［５−（３−メチルベンジル）−１， ３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アミ ド 窒素雰囲気中で０℃で、１１０ｍＬの１：１無水ジクロロメタン／トルエン中に ０．８１ｇ（６．０９ｍｍｏｌ）のＮ−クロロスクシンイミドを含む混合物に、 ０．６７ｍＬ（９．１ｍｍｏｌ）の硫化ジメチルを加えた。混合物を３０分間撹 拌した。反応物を四塩化炭素／ドライアイス浴を用いて−２５℃まで冷却し、そ のあと１０ｍＬの無水トルエン中に１．０６ｇ（１．５２ｍｍｏｌ）のＦｍｏｃ −ＢＴＤ−［１−（２−［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジ アゾリル］ヒドロキシメチル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アミドを含む溶 液を１滴ずつ加えた。反応物を−２５℃で２時間撹拌し、そのあと１．０ｍＬ（ ７．６ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加えた。冷浴を取外し、混合物を４０分 かけて室温まで戻した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し水で洗浄した。有機相 を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。残留混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、シ リカゲル上で７０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィで精 製し、０．５３ｇの化合物を黄色油として得た。この物質をさらに分取高速液体 クロマトグラフィで精製し、０．４１ｇ（３８．８％）の表題の化合物を白色固 体として得た。 実施例３０ （ＣＥ−２１３４）（Ｒ，Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ−５−フ ェニル−１，４−ベンゾジアゼピン−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベン ジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプ ロピル］アセトアミド 窒素雰囲気中で６．０ｍＬの無水ＤＭＦ中に０．９３ｇ（１．９ｍｍｏｌ）の（ Ｒ，Ｓ）−Ｆｍｏｃ−３−アミノ−２−オキソ−５−フェニル−１，４−ベンゾ ジアゼピン−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オ キサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミドを 含む溶液に、０．４５ｍＬのジエチルアミンを加えた。室温で２．５時間撹拌し た後、混合物を高度真空中で濃縮した。残留物を分取高速液体クロマトグラフィ で精製し、０．０３０ｇ（４．５％）の表題の化合物を白色固体として得た。Ｆ ＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ；計算分子量５６５、検出分子量５６５。 中間物質である（Ｒ，Ｓ）−Ｆｍｏｃ−３−アミノ−２−オキソ−５−フェニル −１，４−ベンゾジアゼピン−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベンジル） −１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル ］アセトアミドは次のようにして調製した。 ａ．（Ｒ，Ｓ）−Ｆｍｏｃ−３−アミノ−２−オキソ−５−フェニル−１， ４−ベンゾジアゼピン−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベンジル）−１， ３，４−オキサジアゾリル］ヒドロキシメチル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル ］アセトアミド ０℃で窒素雰囲気中で、３０ｍＬの無水ジクロロメタン中に０．７５ｇ（１．４ ｌｍｍｏｌ）の（Ｒ，Ｓ）−Ｆｍｏｃ−３−アミノ−Ｎ−１−カルボキシメチル −２−オキソ−５−フェニル−１，４−ベンゾジアゼピンを含む溶液に、０．３ ６ｇ（１．４１ｍｍｏｌ）のＢＯＰＣＩと０．２５ｍＬ（１．４１ｍｍｏｌ）の ＤＩＥＡを加えた。１時間撹拌した後、１０ｍＬの無水ジクロロメタン中に０． ４８ｇ（１．５５ｍｍｏｌ）の１−（２−［５−（３−メチルベンジル）−１， ３，４−オキサジアゾリル］−２−（Ｓ）−アミノ−３−塩酸メチルブタン−１ −ｏｌと０．４９ｍＬ（２．８２ｍｍｏｌ）のＤＩＴＡを加え、反応混合物を４ ℃で一晩撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し水で洗浄した。有機相を硫酸マ グネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルを 用いてカラムクロマトグラフィで精製し（２〜６％メタノール／ジクロロメタン の勾配を利用）、１．００ｇ（８９％）の表題の化合物を黄色固体として得た。 ｂ．（Ｒ，Ｓ）−Ｆｍｏｃ−３−アミノ−２−オキソ−５−フェニル−１， ４−ベンゾジアゼピン−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベンジル）−１， ３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセ トアミド 窒素雰囲気中で０℃で、４０ｍＬの無水トルエン中に０．７１ｇ（７．６ｍｍｏ ｌ）のＮ−クロロスクシンイミドを含む混合物に、０．８４ｍＬ（１１．４ｍｍ ｏｌ）の硫化ジメチルを加えた。反応物を四塩化炭素／ドライアイス浴を用いて −２５℃まで冷却し、そのあと１０ｍＬの無水トルエン中に１．５０ｇ（１．９ ０ｍｍｏｌ）の（Ｒ，Ｓ）−Ｆｍｏｃ−３−アミノ−２−オキソ−５−フェニル −１，４−ベンゾジアゼピン−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベンジル） −１，３，４−オキサジアゾリル］ヒドロキシメチル）−２−（Ｓ）−メチルプ ロピル］アセトアミドを含む溶液を１滴ずつ加えた。反応物を−２５℃で２時間 撹拌し、そのあと１．０ｍＬ（７．６ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加えた。 冷浴を取外し、混合物を１時間かけて室温まで戻した。反応混合物を酢酸エチル で希釈し水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。残留物を濾 過し、減圧下で濃縮し、０．９４ｇ（６２％）の物質を得て、この物質をこれ以 上の精製を行わずに用いた。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ；計算分子量７８７ 、検出分子量７８７。 実施例３１ （ＣＥ−２１４５）（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル− ２−Ｌ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール）−Ｎ−［１−（２−［５−（ ３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（ Ｓ）−メチルプロピル］アミド 窒素雰囲気中で０℃で、３０ｍＬの無水トルエン中に０．４８ｇ（３．６７ｍｍ ｏｌ）のＮ−クロロスクシンイミドを含む混合物に、０．４０ｍＬ（５．４１ｍ ｍｏｌ）の硫化ジメチルを加えた。１時間撹拌した後、反応混合物を四塩化炭素 ／ドライアイス浴を用いて−２５℃まで冷却し、そのあと２０ｍＬの無水トルエ ン中に０．９５ｇ（１．９０ｍｍｏｌ）の（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ− バリル−２−Ｌ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール）−Ｎ−［１−（２− ［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］ヒドロキシメ チル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アミドを含む溶液を１滴ずつ加えた。反 応物を−２５℃で２時間撹拌し、そのあと０．５０ｍＬ（３．６ｍｍｏｌ）のト リエチルアミンを加えた。冷浴を取外し、混合物を室温まで戻した。反応混合物 をジクロロメタンで希釈し、１ＮのＨＣｌ（２Ｘ）、飽和重炭酸ナトリウム（２ Ｘ）、および水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。混合物 を濾過し、減圧下で濃縮し、０．６１ｇの物質を得た。残留物をシリカゲル上で ５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフイで精製し、０．２ ７ｇの物質を得た。これをさらに分取高速液体クロマトグラフィで精製し、１９ ６ｍｇ（３３．４％）の表題の化合物を白色固体として得た。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ ＋Ｈ］ｍ／ｚ；計算分子量６５２、検出分子量６５２。 中間物質である（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル−２−Ｌ−（２，３ −ジヒドロ−１Ｈ−インドール）−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベンジ ル）−１，３，４−オキサジアゾリル］ヒドロキシメチル）−２−（Ｓ）−メチ ルプロピル］アミドは次のようにして調製した。 ａ．２−Ｌ−メチル（２，３−ジヒドロインドール）カルボキシレート ０℃まで冷却した１００ｍＬの無水ＭｅＯＨ中に５．００ｇ（３０．６ｍｍｏｌ ）の２−Ｌ−（２，３−ジヒドロインドール）カルボン酸を含む懸濁液に２０分 かけてＨＣｌガスをゆっくりと通した。得られた均質溶液を一晩撹拌して室温ま で戻した。混合物を蒸発させ、残留物をメタノール／エーテルから結晶化させて 、乾燥後、５．５８ｇ（８５％）の２−Ｌ−メチル（２，３−ジヒドロインドー ル）カルボキシレートを得た。 ｂ．２−メチル［（Ｓ）−１−（Ｎ−［ベンジルオキシカルボニル］−Ｌ− バリル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール］カルボキシレート 窒素雰囲気中で０℃で、６０ｍＬの無水ジクロロメタン中に３．００ｇ（１４． ０ｍｍｏｌ）のメチル（２，３−ジヒドロインドール）−Ｌ−２−カルボキシレ ートを含む溶液に、７．１５ｇ（２８．８．ｍｍｏｌ）のＢＯＰＣＩと７．７２ ｍＬ（７０．２ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡを加えた。４０ｍＬの無水ジクロロメタン と３ｍＬのＤＭＦ中に７．０６ｇ（２８．０８ｍｍｏｌ）のＣｂｚ−Ｖａｌ−Ｏ Ｈを含む溶液を加えた。５℃で３日間撹拌した後、混合物を酢酸エチルで希釈し 、１ＮのＨＣｌ（２Ｘ）と食塩水で洗浄した。混合物を濾過し減圧下で蒸発させ た。残留物をシリカゲルを用いてカラムクロマトグラフイで精製し（９：１〜１ ：１ヘキサン／酢酸エチルの勾配を利用）、４．８５ｇ（８７％）の表題の化合 物を白色の泡（状物質）として得た。 ｃ．２−［（Ｓ）−１−（Ｎ−［ベンジルオキシカルボニル］−Ｌ−バリル ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール］カルボン酸 ０℃で４５ｍＬのＴＨＦと１５ｍＬのＭｅＯＨ中に４．８５ｇ（１２．１７ｍｍ ｏｌ）の２−メチル［（Ｓ）−１−（Ｎ−［ベンジルオキシカルボニル］−Ｌ− バリル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール］カルボキシレートを含む溶液 に、１ＮのＬｉＯＨ（１５．８ｍＬ）を１滴ずつ加えた。３０分後、１ＮのＨＣ ｌを加えてｐＨ２とし、混合物を酢酸エチル（３Ｘ）で抽出した。複合有機相を 硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、４．５１ｇ（９３ ％）の表題の化合物を白色固体として得た。 ｄ．（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル−２−Ｌ−（２，３−ジヒ ドロ−１Ｈ−インドール）−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベンジル）− １，３，４−オキサジアゾリル］ヒドロキシメチル）−２−（Ｓ）−メチルプロ ピル］アミド ３０ｍＬの無水ジクロロメタン中に１．０９ｇ（３．９６ｍｍｏｌ）の１−［２ −（５−［３−メチルベンジル］）−１，３，４−オキサジアゾリル］−２−（ Ｓ）−アミノ−３−メチルブタン−１−ｏｌと１．３１ｇ（３．３ｍｍｏｌ）の ２−［（Ｓ）−１−（Ｎ−［ベンジルオキシカルボニル］−Ｌ−バリル）−２， ３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール］カルボン酸を含む溶液に、１．２１ｍＬ（６ ．９３ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡと０．４９ｇ（３．６３ｍｍｏｌ）のＨＯＢＴを加 えた。混合物を０℃まで冷却し、０．７０ｇ（３．６３ｍｍｏｌ）のＥＤＣＩを 加え、反応混合物を一晩撹拌した。さらに１．０ｍＬ（７．４４ｍｍｏｌ）のＴ ＥＡを加え、反応物を再度一晩撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、１ ＮのＨＣｌ（２Ｘ）、飽和重炭酸ナトリウム（２Ｘ）、および水で洗浄した。有 機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物を シリカゲル上で８０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィで 精製し、０．６６ｇ（３０％）の表題の化合物を得た。 実施例３２ （ＣＥ−２１２５）（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル− ２−Ｌ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール）−Ｎ−［１−（３−［５−（ ３−トリフルオロメチルベンジル）−１，２，４−オキサジアゾリル］カルボニ ル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アミド。実施例３０と同様の方法で調製し た。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ；計算分子量７０６、検出分子量７０６ 実施例３３ （ＣＥ−２１４３）アセチル−２−Ｌ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ −インドール）−Ｎ−［１−（３−［５−（３−トリフルオロメチルベンジル） −１，２，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル ］ アミド。実施例３０と同様の方法で調製した。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ； 計算分子量５１５、検出分子量５１５ 実施例３４ （ＣＥ−２１６５） Ｎ−アセチル−２−（Ｌ）−（２，３−ジヒ ドロ−１Ｈ−インドール）−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベンジル）− １，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］ アミド。実施例３０と同様の方法で調製した。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ； 計算分子量４６１、検出分子量４６１ 実施例３５ （ＣＥ−２１０４）（モルホリノ−Ｎ−カルボニル）−Ｌ−バリル −Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾ リル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］−Ｌ−プロリンアミド 窒素雰囲気中で０℃で、６０ｍＬの無水トルエン中に０．６９ｇ（５．１７ｍｍ ｏｌ）のＮ−クロロスクシンイミドを含む溶液に、０．６０ｍＬ（８．１７ｍｍ ｏｌ）の硫化ジメチルを加えた。反応物を四塩化炭素／ドライアイス浴を用いて −２５℃まで冷却し、そのあと１０ｍＬの無水トルエン中に０．７５ｇ（１．２ ８ｍｍｏｌ）の（モルホリノ−Ｎ−カルボニル）−Ｌ−バリル−Ｎ−［１−（２ −［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］ヒドロキシ メチル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］−Ｌ−プロリンアミドを含む溶液を加 えた。反応物を−２５℃で２時間撹拌し、そのあと１．１ｍＬ（０．８３ｇ、７ ．８９ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加えた。冷浴を取外し、反応物を２０分 かけて室温まで戻した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機相を 硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物を シリカゲル上で７０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィで 精製した。最終精製をを分取高速液体クロマトグラフィで行い、４０５ｍｇ（５ ４．３％）の表題の化合物を白色固体として得た。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ ｚ；計算分子量５８３、検出分子量５８３。 中間物質である（モルホリノ−Ｎ−カルボニル）−Ｌ−バリル−Ｎ−［１−（２ −［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］ヒドロキシ メチル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］−Ｌ−プロリンアミドは次のようにし て調製した。 ａ．（モルホリノ−Ｎ−カルボニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリン−Ｏ−ｔ −プチルエステル ０℃で窒素雰囲気中で、８０ｍＬの無水塩化メチレンと１．５ｍＬ（１３．６４ ｍｍｏｌ）のＮ−メチルモルホリン中に１．８０ｇ（５．８７ｍｍｏｌ）のＬ− バリル−Ｌ−プロリン−ｏ−ｔ−ブチルエステルを含む溶液に、塩化カルボニル モルホリンを１滴ずつ加えた。混合物を一晩放置して室温に戻した。反応物を塩 化メチレンで希釈し、水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、 濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲル上で１０％メタノール／ジクロロメタ ンを用いてカラムクロマトグラフィで精製し、１．９８ｇ（８８％）の表題の化 合物を白色固体として得た。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ；計算分子量３８４ 、検出分子量３８４。 ｂ．（モルホリノ−Ｎ−カルボニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリン ０℃で窒素雰囲気中で、８０ｍＬの無水塩化メチレン中に２．０ｇ（５．２２ｍ ｍｏｌ）の（モルホリノ−Ｎ−カルボニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリン−Ｏ− ｔ−ブチルエステルを含む溶液に、１３ｍＬ（１３０ｍｍｏｌ）のトリフルオロ 酢酸を加えた。混合物を一晩放置して室温まで戻し、溶媒を真空中で蒸発させ、 ２．２６ｇの粘性油（状の物質）を得た。この物質を、これ以上の精製を行わず に用いた。 ｃ．（モルホリノ−Ｎ−カルボニル）−Ｌ−バリル−Ｎ−［１−（２−［５ −（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］ヒドロキシメチル ）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］−Ｌ−プロリンアミド ０℃で窒素雰囲気中で、２５ｍＬの無水ジクロロメタン中に０．９５ｇ（２．９ ０ｍｍｏｌ）の（モルホリノ−Ｎ−カルボニル）−Ｌ−バリループロリンを含む 溶液に、０．８０ｇ（３．１４ｍｍｏｌ）のＢＯＰＣＩと１．５ｍＬ（８．６１ ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡを加えた。３０分後、１０ｍＬのジクロロメタンと１．１ ｍＬ（６．３１ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡ中に０．７５ｇ（２．４１ｍｍｏｌ）の１ −（２−［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］−２ −（Ｓ）−アミノ−３−塩酸メチルブタン−１−ｏｌを含む溶液を加えた。反応 物を０℃で一晩撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３ 溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。混合物を 真空中で濃縮し、残留物をシリカゲル上で６％メタノール／ジクロロメタンを用 いてカラムクロマトグラフィで精製し、０．７７ｇ（５４．８４％）の表題の化 合物を白色固体として得た。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ；計算分子量５８５ 、検出分子量５８５。 実施例３６ （ＣＥ−２０７９）３−（Ｓ）−［（ベンジルオキシカルボニル） アミノ］−ε−ラクタム−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベンジル）−１ ，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］ア セトアミド 窒素雰囲気中で０℃で、１００ｍＬの無水トルエン中に２．３７ｇ（１７．７５ ｍｍｏｌ）のＮ−クロロスクシンイミドを含む混合物に、１．９４ｍＬ（２．６ ４ｍｍｏｌ）の硫化ジメチルを加えた。反応物を四塩化炭素／ドライアイス浴を 用いて−２５℃まで冷却し、そのあと２０ｍＬの無水トルエン中に２．５ｇ（４ ．４４ｍｍｏｌ）の３−（Ｓ）−［（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−ε −ラクタム−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベンジル）−１，２，４−オ キサジアゾリル］ヒドロキシメチル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトア ミドを含む溶液を１滴ずつ加えた。加え終えたあと、反応物を−２５℃で２時間 撹拌し、そのあと３．０ｍＬ（２１．５２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加え た。冷浴を取外し、混合物を室温まで戻し、３０分間撹拌した。反応物を酢酸エ チルで希釈し、水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過 と溶媒の除去を行い、また残留物をシリカゲル上で５％メタノール／ジクロロメ タンを用いてカラムクロマトグラフィで精製し、１．８ｇの淡黄色固体を得た。 さらに分取高速液体クロマトグラフィを行い、９５０ｍｇ（３８．１％）の表題 の化合物を白色固体として得た。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ；計算分子量５ ６２、検出分子量５６２。 中間物質である３−（Ｓ）−［（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−ε−ラ クタム−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベンジル）−１，２，４−オキサ ジアゾリル］ヒドロキシメチル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミド は次のようにして調製した。 ａ．３−（Ｓ）−［（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−ε−ラクタム 窒素雰囲気中で１５０ｍＬのアセトニトリル中に９．９ｇ（３７．１８ｍｍｏｌ ）のＣｂｚ−ｏｌニチンを含む混合物に、７８ｍＬ（３６９．７０ｍｍｏｌ）の ヘキサメチルジシラザンを加えた。反応物を４８時間還流により加熱した。反応 混合物を室温まで冷却し、２５０ｍＬの低温メタノールに注いだ。溶媒を減圧下 で除去した。クロロホルムを加え、混合物をセライトのプラグに通した。瀘液を 減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解した。溶液がやや濁るまでヘキサン を加え、一晩放置した。得られた固体を濾過し、乾燥させ、８．３７ｇ（９０． ７％）の表題の化合物を得た。 ｂ．Ｎ−［３−（Ｓ）−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−ε−ラク タム−ｔ−酢酸ブチル 窒素雰囲気中で２０ｍＬの無水ＤＭＦ中に１．０ｇ（４．０３ｍｍｏｌ）の３− （Ｓ）−［（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−ε−ラクタムを含む溶液に １．５０ｍＬ（１０．１６ｍｍｏｌ）のｔ−ブロモ酢酸ブチルと１．１７ｇ（５ ．０５ｍｍｏｌ）の酸化銀を加えた。反応物を５時間４５℃まで加熱し、アセト ニトリルで希釈し、セライトのパッドで濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留 物を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥さ せた。濾過と溶媒の除去を行い、残留物をシリカゲル上で６０％酢酸エチル／ヘ キサンを用いてカラムクロマトグラフィで精製し、１．１８ｇ（８０．７９％） の表題の化合物を得た。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ；計算分子量３６３、検 出分子量３６３。 ｃ．Ｎ−［３−（Ｓ）−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−ε−ラク タム−カルボキシメタン ２０ｍＬ（１５．５８ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸中に０．５５ｇ（１．５２ ｍｍｏｌ）のＮ−［３−（Ｓ）−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−ε− ラクタム−ｔ−酢酸ブチルを含む溶液に加えた。反応物を一晩放置して室温に戻 した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を酢酸エチルで溶解し、水で洗浄した。 有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過と溶媒の除去を行い、０．５０ の表題の化合物を得た。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ；計算分子量３０７、 検出分子量３０７。 ｄ．３−（Ｓ）−［（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−ε−ラクタム −Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾ リル］ヒドロキシメチル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミド ０℃で窒素雰囲気中で、８０ｍＬのジクロロメタン中に２．７２ｇ（８．８８ｍ ｍｏｌ）のＮ−［３−（Ｓ）−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−ε−ラ クタム−カルボキシメタンを含む溶液に、２．３７ｇ（９．３１ｍｍｏｌ）のＢ ＯＰＣＩと１．６０ｍＬ（９．９１ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡを加えた。反応物を０ ℃で３０分間撹拌し、そのあと２０ｍＬのジクロロメタンと１．６０ｍＬ（９． １９ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡ中に２．３７ｇ（７．６０ｍｍｏｌ）の１−（３−［ ５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］−２−（Ｓ）− アミノ−３−塩酸メチルブタン−１−ｏｌを加えた。反応物を０℃で一晩撹拌し た。反応物をジクロロメタンで希釈し水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム 上で乾燥させた。濾過と溶媒の除去を行い、残留物をシリカゲル上で１０％メタ ノール／ジクロロメタンを用いてカラムクロマトグラフィで精製し、２．５８ｇ （５０．２３％）の表題の化合物を得た。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ；計算 分子量５６４、検出分子量５６４。 実施例３７ （ＣＥ−２０８０）３−（Ｓ）−（アミノ）−ε−ラクタム−Ｎ− ［１−（２−［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］ カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミドトリフルオロ酢酸塩 この化合物は、当事者にとって標準的な条件下で３−（Ｓ）−［（ベンジルオキ シカルボニル）アミノ］−ε−ラクタム−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチル ベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチ ルプロピル］アセトアミドのデプロテクションにより調製し、表題の化合物を得 た。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ；計算分子量４２８、検出分子量４２８。 実施例３８ （ＣＥ−２０９１）３−（Ｓ）−［（４−モルホリノカルボニル− ブタノイル）アミノ］−ε−ラクタム−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベ ンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｒ，Ｓ）−メ チルプロピル］アセトアミド ０℃で窒素雰囲気中で、１０ｍＬのジクロロメタン中に０．０８９ｇ（０．４７ ５ｍｍｏｌ）の４−モルホリノカルボニルプタン酸を含む溶液に、０．１２７ｇ （０．４９８ｍｍｏｌ）のＢＯＰＣＩと０．０９ｍＬ（０．４９２ｍｍｏｌ）の ＤＩＥＡを加えた。反応物を３０分間撹拌し、そのあと０．２２ｇ（０．４０６ ｍｍｏｌ）の３−（Ｓ）−アミノ−ε−ラクタム−Ｎ−［１−（２−［５−（３ −メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｒ ，Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミドトリフルオロ酢酸塩を加えた。反応物を ０℃で一晩撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し水で洗浄した。有機相を 硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過と溶媒の除去を行い、分取高速液体クロ マトグラフィで精製を行い０．０４４ｇ（１８％）の表題の化合物を得た。ＦＡ ＢＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ；計算分子量５９７、検出分子量５９７。 実施例３９ （ＣＥ−２０８７）６−［４−フルオロフェニル］−ε−ラクタム −Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾ リル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミド 窒素雰囲気中で０℃で、３０ｍＬの無水トルエン中に０．７０ｇ（５．２４ｍｍ ｏｌ）のＮ−クロロスクシンイミドを含む混合物に、０．６０ｍＬ（８．１７ｍ ｍｏｌ）の硫化ジメチルを加えた。反応物を四塩化炭素／ドライアイス浴を用い て−２５℃まで冷却し、そのあと１５ｍＬの無水トルエン中に０．６７ｇ（１． ３２ｍｍｏｌ）の６−［４−フルオロフェニル］−ε−ラクタム−Ｎ−［１−（ ２−［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］ヒドロキ シメチル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミドを含む溶液を１滴ずつ 加えた。加え終えたあと、反応物を−２５℃で２時間撹拌し、そのあと０．９０ ｍＬ（６．４６ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加えた。冷浴を取外し、混合物 を放置して室温まで戻し、２０分間維持した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水 で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過と減圧下での溶媒 の除去を行い、残留物をシリカゲル上で１０％メタノール／ジクロロメタンを用 いてカラムクロマトグラフィで精製し、０．６１ｇの淡黄色固体を得た。さらに 分取高速液体クロマトグラフィを行い、３３８ｍｇ（５０．５％）の表題の化合 物を得た。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ；計算分子量５０７、検出分子量 ５０７。 中間物質である６−［４−フルオロフェニル］−ε−ラクタム−Ｎ−［１−（２ −［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］ヒドロキシ メチル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミドは次のようにして調製し た。 ａ．６−［４−フルオロフェニル］−６−カルボキシメチレン−２−ピペリ ジノン 窒素雰囲気中で７０ｍＬのメタノールと２０ｍＬの水の中に、Ｃｏｍｐｅｒｎｏ ｌｌｅが報告しているのと同様の方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４９：３１９ ３（１９９３））で調製した２．１５ｇ（８．１１ｍｍｏｌ）の６−［４−フル オロフェニル］−１−カルボメトキシメチレン−２−ピペリジノンを含む溶液に 、０．５５ｇ（１３．１１ｍｍｏｌ）の水酸化リチウムを加えた。反応物を室温 で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を水で希釈し、酢酸エチル で洗浄した。水性相を１Ｎ塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫 酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過と溶媒の除去を行い、２．０ｇ（９８．２ ％）の表題の化合物を得た。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ； 計算分子量２５ ２、検出分子量２５２。 ｂ．６−［４−フルオロフェニル］−ε−ラクタム−Ｎ−［１−（２−［５ −（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］ヒドロキシメチル ）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミド ０℃で窒素雰囲気中で、２５ｍＬの無水ジクロロメタン中に１．０４ｇ（４．１ ４ｍｍｏｌ９の６−［４−フルオロフェニル］−６−カルボキシメチレン−２− ピペリジノンを含む溶液に、１．１０ｇ（４．３２ｍｍｏｌ）のＢＯＰＣＩと０ ．８０ｍＬ（４．５９ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡを加えた。３０分間撹拌した後、１ ０ｍＬのジクロロメタンと１．１０ｍＬ（６．３１ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡ中に１ ．１ｇ（３．５３ｍｍｏｌ）の１−［２−（５−［３−メチルベンジル］）−１ ，３，４−オキサジアゾリル］−２−（Ｓ）−アミノ−３−塩酸メチルブタン− １−ｏｌを含む溶液を加えた。反応物を０℃で一晩撹拌した。反応物をジクロロ メタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシ ウ ム上で乾燥させた。濾過と減圧下での溶媒の除去を行い、残留物をシリカゲル上 で１０％メタノール／ジクロロメタンを用いてカラムクロマトグラフィで精製し 、７３６ｍｇ（４１．０％）の表題の化合物を得た。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ ／ｚ；計算分子量５０９、検出分子量５０９。 実施例４０ （ＣＥ−２１２１）２−［２−（Ｒ，Ｓ）−フェニル−４−オキソ チアゾリジン−３−ｙｌ］−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベンジル）− １，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］ アセトアミド 窒素雰囲気中で０℃で、２５０ｍＬの無水トルエン中に２．０５ｇ（１５．３８ ｍｍｏｌ）のＮ−クロロスクシンイミドを含む混合物に、１．７０ｍＬ（２３． ０６ｍｍｏｌ）の硫化ジメチルを加えた。反応物を四塩化炭素／ドライアイス浴 を用いて−２５℃まで冷却し、そのあと２０ｍＬの無水トルエン中に１．９０ｇ （３．８４ｍｍｏｌ）の２−［２−（Ｒ，Ｓ）−フェニル−４−オキソチアゾリ ジン−３−ｙｌ］−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベンジル）−１，３， ４−オキサジアゾリル］ヒドロキシメチル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］ア セトアミドを含む溶液を１滴ずつ加えた。反応物を−２５℃で２時間撹拌し、そ のあと２．５２ｍＬ（１８．０７ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加えた。冷浴 を取外し、混合物を４０分にわたり室温まで温めた。反応物を酢酸エチルで希釈 し、水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過と溶媒の除 去を行い、残留物をシリカゲル上で６０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてカラム クロマトグラフィで精製し、１．１０ｇの黄色の油（状の物質）を得た。さらに 分取高速液体クロマトグラフィを行い、０．４５ｇ（２４％）の表題の化合物を 光沢のない白色固体として得た。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ；計算分子量４ ９３、検出分子量４９３。 中間物質である２−［２−（Ｒ，Ｓ）−フェニル−４−オキソチアゾリジン−３ −ｙｌ］−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキ サジアゾリル］ヒドロキシメチル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミ ドは、次のようにして調製した。０℃で窒素雰囲気中で、８０ｍＬのジクロロメ タン中にＨｏｌｍｅｓの方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ、６０：７３２８（１９９ ５））に従って調製した、１．７８ｇ（７．５１ｍｍｏｌ）の２−（２−フェニ ル−４−オキソチアゾリジン−３−ｙｌ）酢酸を含む溶液に、２．０４ｇ（８． ０２ｍｍｏｌ）のＢＯＰＣＩと１．３５ｍＬ（７．７６ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡを 加えた。３０分間撹拌した後、５０ｍＬのジクロロメタンと１．３５ｍＬ（７． ７６ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡ中に２．０ｇ（６．４１ｍｍｏｌ）の１−（３−［５ −（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］−２−（Ｓ）−ア ミノ−３−メチル−塩酸ブタン−１−ｏｌを加えた。反応物を０℃で一晩撹拌し た。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機相を、硫酸マグ ネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させた。残留物をシリカゲル上で ４％メタノール／ジクロロメタンを用いてカラムクロマトグラフィで精製し、２ ．３０ｇの黄色の泡（状物質）を得た。さらに分取高速液体クロマトグラフィを 行い、１．９ｇの表題の化合物を得た。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ；計算分 子量４９５、検出分子量４９５。 実施例４１ （ＣＥ−２１２２）２−［２−（Ｒ，Ｓ）−ベンジル−４−オキソ チアゾリジン−３−ｙｌ］−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベンジル）− １，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］ アセトアミドを実施例３９と同様の方法で調製した。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ ／ｚ；計算分子量５０７、検出分子量５０７。 実施例４２ （ＣＥ−２１３６） ２−［２−（Ｒ，Ｓ）−ベンジル−４−オキ ソチアゾリジン−３−ｙｌオキサイド］−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチル ベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｒ，Ｓ）− メチルプロピル］アセトアミド 窒素雰囲気中で１５ｍＬのメタノール中に１．３１ｇ（２．５９ｍｍｏｌ）の２ −［２−（Ｒ，Ｓ）−ベンジル−４−オキソチアゾリジン−３−ｙｌ］−Ｎ−［ １−（２−［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］カ ルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミドを含む溶液に、０．５ １ｍＬ（５．１７ｍｍｏｌ）の３０％過酸化水素を加えた。反応物を室温で一晩 撹拌し、食塩水とジクロロメタンの間で分配した。有機相を硫酸マグネシウム上 で乾燥させた。濾過と減圧下での溶媒の除去を行い、残留物をシリカゲル上で ８５％酢酸エチル／ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィで精製し、０．７ ３ｇの黄褐色油（状の物質）を得た。さらに分取高速液体クロマトグラフィを行 い、０．５４ｇ（４８％）の表題の化合物を得た。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ ｚ；計算分子量５２３、検出分子量５２３。 実施例４３ （ＣＥ−２１３７）２−［２−（Ｒ，Ｓ）−ベンジル−４−オキソ メタチアザン−３−ｙｌオキサイド］−Ｎ−［１−（３−［５−（３−トリフル オロメチルベンジル）−１，２，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（ Ｒ，Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミド。実施例４１と同様の方法で調製した 。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ；計算分子量５７７、検出分子量５７７。 実施例４４ （ＣＥ−２１１８）２−［２−（Ｒ，Ｓ）−フェニル−４−オキソ メタチアザン−３−ｙｌ］−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベンジル）− １，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］ アセトアミド。実施例３９と同様の方法で調製した。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ ／ｚ；計算分子量５０７、検出分子量５０７。 実施例４５ （ＣＥ−２１４０）（１−ベンゾイル−３，８−キナゾリンジオン ）−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジア ゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミド 窒素雰囲気中で０℃で、７５ｍＬの無水トルエン中に１．７０ｇ（２．７４ｍｍ ｏｌ）のＮ−クロロスクシンイミドを含む混合物に、１．７０ｍＬ（２３．１５ ｍｍｏｌ）の硫化ジメチルを加えた。反応物を四塩化炭素／ドライアイス浴を用 いて−２５℃まで冷却し、そのあと１０ｍＬのトルエン中に１．９０ｇ（３．２ ７ｍｍｏｌ）の（１−ベンゾイル−３，８−キナゾリンジオン）−Ｎ−［１−（ ２−［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］ヒドロキ シメチル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミドを１滴ずつ加えた。反 応物を−２５℃で２時間撹拌し、そのあと３．２０ｍＬ（２２．９６ｍｍｏｌ） のトリエチルアミンを加えた。冷浴を取外し、反応物を放置して室温まで戻し、 １５分間維持した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機相を硫酸 マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、また減圧下で溶媒の除去を行った。残留物 をシリカゲル上で５％メタノール／ジクロロメタンを用いてカラムクロマトグラ フィで精製し、１．３７ｇの褐色の油（状の物質）を得た。さらに分取高速液体 クロマトグラフィを行い、４５０ｍｇ（４０．１％）の表題の化合物を得た。Ｆ ＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ；計算分子量５８０、検出分子量５８０。 中間物質である（１−ベンゾイル−３，８−キナゾリンジオン）−Ｎ−［１−（ ２−［５−（３−メチルベンジル）−１，２，４−オキサジアゾリル］ヒドロキ シメチル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミドは次のようにして調製 した。 ａ．１−ベンゾイル−３，８−キナゾリンジオン−２−ｔ−酢酸ブチル 窒素雰囲気中で１００ｍＬのＤＭＦ中にＭｅｌｎｙｋらが報告しているような方 法で（Ｔｅｔｒａｈｅｄｔｒｏｎ Ｌｅｔｔ，３７：４１４５（１９９６））調 製した５．０ｇ（１８．７８ｍｍｏｌ）の１−ベンゾイル−３，８−キナゾリン ジオンを含む溶液に、４．３０ｍＬ（２９．１２ｍｍｏｌ）のｔ−ブロモ酢酸ブ チルと５．４ｇ（２３．３０ｍｍｏｌ）の酸化銀を加えた。反応物を５０℃まで 一晩加熱し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上 で乾燥させた。瀘過と減圧下での溶媒の除去を行い、残留物をシリカゲル上で４ ０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィで精製し、５．２５ ｇ（７３．４９％）の物質を得た。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ；計算分子量 ３８１、検出分子量３８１。 ｂ．１−ベンゾイル−２−カルボキシメチレン−３，８−キナゾリンジオン ０℃で窒素雰囲気中で、３００ｍＬのジクロロメタン中に５．２０ｇ（１３．６ ７ｍｍｏｌ）の１−ベンゾイル−３，８−キナゾリンジオン−２−ｔ−酢酸ブチ ルを含む溶液に、２１．０ｍＬ（２１１．４４ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸を 加えた。反応物を一晩放置して室温に戻した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を 酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させた 。瀘過と溶媒の除去を行い、４．３２ｇ（９７．４５％）の表題の化合物を得た 。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ；計算分子量３２５、検出分子量３２５。 ｃ．（１−ベンゾイル−３，８−キナゾリンジオン）−Ｎ−［１−（２−［ ５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］ヒドロキシメチ ル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミド ０℃で窒素雰囲気中で、１００ｍＬの無水ジクロロメタンと５ｍＬのＤＭＦ中に １．８０ｇ（５．５５ｍｍｏｌ）の１−ベンゾイル−２−カルボキシメチレン− ３，８−キナゾリンジオンを含む溶液に、１．９０ｇ（７．４６ｍｍｏｌ）のＢ ＯＰＣＩと１．４０ｍＬ（８．０５ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡを加えた。３０分間撹 拌した後、２０ｍＬのジクロロメタンと３．８０ｍＬ（２１．８４ｍｍｏｌ）の ＤＩＥＡ中に１．７０ｇ（５．４５ｍｍｏｌ）の１−（２−［５−［３−メチル ベンジル］）−１，３，４−オキサジアゾリル］−２−（Ｓ）−アミノ−３−塩 酸メチルブタン−１−ｏｌを含む溶液を加えた。反応物を０℃で一晩撹拌し、ジ クロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ た。濾過と、減圧下での溶媒の除去を行い、残留物をシリカゲル上で１０％メタ ノール／ジクロロメタンを用いてカラムクロマトグラフィで精製し、１．９３ｇ （６０．９％）の表題の化合物を得た。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ；計算分 子量５８２、検出分子量５８２。 実施例４６ （ＣＥ−２１３８）（１−ベンゾイル−３，６−ピペラジンジオン ）−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジア ゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミド。実施例４ ４と同様の方法で調製した。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ；計算分子量５３２ 、検出分子量５３２。 実施例４７ （ＣＥ−２１４７）（１−フェニル−３，６−ピペラジンジオン） −Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベンジル）−１，２，４−オキサジアゾ リル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミド。実施例４４ と同様の方法で調製した。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ；計算分子量５０４、 検出分子量５０４。 実施例４８ （ＣＥ−２１４８）（１−フェニル−３，６−ピペラジンジオン） −Ｎ−［１−（３−［５−（３−トリフルオロメチルベンジル）−１，３，４− オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロビル］アセトアミド 。 実施例４４と同様の方法で調製した。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ；計算分子 量５５８、検出分子量５５８。 実施例４９ （ＣＥ−２１０８）３−［（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］ −キノリン−２−ｏｎｅ−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベンジル）−１ ，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］ア セトアミド 窒素雰囲気中で０℃で、２０ｍＬの無水トルエン中に０．１６ｇ（１．１８ｍｍ ｏｌ）のＮ−クロロスクシンイミドを含む混合物に、０．１３ｍＬ（１．７７ｍ ｍｏｌ）の硫化ジメチルを加えた。反応物を四塩化炭素／ドライアイス浴を用い て−２５℃まで冷却し、そのあと２０ｍＬの塩化メチレン中に０．１８ｇ（０． ３０ｍｍｏｌ）の３−［（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−キノリン−２ −ｏｎｅ−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキ サジアゾリル］ヒドロキシメチル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミ ドを含む溶液を１滴ずつ加えた。反応物を−２５℃で２時間撹拌し、そのあと０ ．１９ｍＬ（１．３８ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加えた。冷浴を取外し、 反応物を放置して室温まで戻し、３０分間維持した。反応物を酢酸エチルで希釈 し、水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過と減圧下で の溶媒の除去を行い、残留物をシリカゲル上で３％メタノール／ジクロロメタン を用いてカラムクロマトグラフィで精製し、０．２３ｇの油（状の物質）を得た 。さらに分取高速液体クロマトグラフィで精製し、１００ｍｇの表題の化合物を 得た。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ；計算分子量６０８、検出分子量６０８。 中間物質である３−［（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−キノリン−２− ｏｎｅ−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサ ジアゾリル］ヒドロキシメチル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミド は次のようにして調製した。 ａ．３−［（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−キノリン−２−ｏｎｅ 窒素雰囲気中で４０ｍＬのジオキサン中にＡｎｄｅｒｓｏｎらが説明している方 法で調製した（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．，３０：１５３３（ １９９３））０．５ｇ（３．１０ｍｍｏｌ）の３−アミノ−キノリン−２−（１ Ｈ）−ｏｎｅを含む溶液に、０．１４ｇ（３．４ｍｍｏｌ）の水酸化ナトリウム を含む水（１４ｍＬ）を加えた。反応混合物を０℃まで冷却し、そのあと０．５ ０ｍＬ（３．４ｍｍｏｌ）のクロロ蟻酸ベンジルを加えた。反応物に１Ｎの水 酸化ナトリウムを加えｐＨを８．０以上に維持した。反応物を放置して室温まで 戻し２時間撹拌した。反応物を塩化メチレンで希釈し、水で洗浄した。有機相を 硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過と、減圧下での溶媒の除去を行い、残留 物をシリカゲル上で２％メタノール／ジクロロメタンを用いてカラムクロマトグ ラフィで精製し、０．３２ｇ（３５％）の物質を白色固体として得た。ＦＡＢＭ Ｓ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ；計算分子量２９５、検出分子量２９５。 ｂ．３−［（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−キノリン−２−ｏｎｅ −Ｎ−ｔ−酢酸ブチル 窒素雰囲気中で２０ｍＬのＤＭＦ中に０．３０ｇ（１．０２ｍｍｏｌ）の［（ベ ンジルオキシカルボニル）アミノ］−キノリン−２−ｏｎｅを含む溶液に、０． １５ｍＬ（１．０２ｍｍｏｌ）のｔ−ブロモ酢酸ブチルと０．２４ｇ（１．０２ ｍｍｏｌ）の酸化銀を加えた。反応物を７０℃まで加熱し、一晩維持した。反応 混合物をアセトニトリルで希釈し、セライトのパッドで濾過した。濾液を減圧下 で濃縮し、残留物を酢酸エチルと水の間で分配した。有機相を硫酸マグネシウム 上で乾燥させた。濾過と減圧下での溶媒の除去を行い、残留物をシリカゲル上で ジクロロメタンを用いてカラムクロマトグラフィで精製し、０．２０ｇ（４８％ ）の物質を白色固体として得た。ＦＡＢ ＭＳ［ＭｆＨ］ｍ／ｚ；計算分子量４ ０９、検出分子量４０９。 ｃ．３−［（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−１−カルボキシメチレ ンーキノリン−２−ｏｎｅ ０℃で窒素雰囲気中で、３５ｍＬのジクロロメタン中に１．３０ｇ（３．１８ｍ ｍｏｌ）の３−［（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−キノリン−２−ｏｎ ｅ−Ｎ−ｔ−酢酸ブチルを含む溶液に、２．４５ｍＬ（３１．８４ｍｍｏｌ）の トリフルオロ酢酸を加えた。反応物を一晩放置して室温まで戻した。溶媒を減圧 下で除去し、１．０９ｇ（９７％）の表題の化合物を得た。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋ Ｈ］ｍ／ｚ；計算分子量３５３、検出分子量３５３。 ｄ．３−［（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−キノリン−２−ｏｎｅ −Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾ リル］ヒドロキシメチル）−２−（Ｓ）−メチルプロビル］アセトアミド ０℃で窒素雰囲気中で、５０ｍＬの無水ジクロロメタンと３ｍＬのＤＭＦ中に１ ．０９ｇ（３．０９ｍｍｏｌ）の３−［（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］ −１−カルボキシメチレン−キノリン−２−ｏｎｅを含む溶液に、０．８４ｍＬ （３．３１ｍｍｏｌ）のＢＯＰＣＩと１．１０ｍＬ（６．３１ｍｍｏｌ）のＤＩ ＥＡを加えた。３０分間撹拌した後、８ｍＬのジクロロメタンと０．５６ｍＬ（ ３．２０ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡ中に０．８２ｇ（２．６５ｍｍｏ１）の１−［２ −（５−［３−メチルベンジル］）−１，３，４−オキサジアゾリル］−２−（ Ｓ）−アミノ−３−塩酸メチルブタン−１−ｏｌ（を含む溶液）を加えた。反応 物を０℃で一晩撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機相を硫酸 マグネシウム上で乾燥させた。瀘過と減圧下での溶媒の除去を行い、残留物をシ リカゲル上で５％メタノール／ジクロロメタンを用いてカラムクロマトグラフィ で精製し、０．３７ｇ（３０．３％）の物質を得た。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ ／ｚ；計算分子量６１０、検出分子量６１０。 実施例５０ （ＣＥ−２１０７）３−［（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］ −７−ピペリジニルーキノリン−２−ｏｎｅ−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メ チルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）− メチルプロピル］アセトアミド。実施例４８と同様の方法で調製した。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ；計算分子量６９１、検出分子量６９１。 実施例５１ （ＣＥ−２１１７）３−カルボメトキシ−４−フルオロ−キノリン −２−ｏｎｅ−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４− オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミド 。実施例４８と同様の方法で調製した。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ；計算分 子量５３５、検出分子量５３５。 実施例５２ （ＣＥ−２１１３）３−（アミノ−キノリン−２−ｏｎｅ）−Ｎ− ［１−（２−［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］ カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミド ０℃で窒素雰囲気中で、６０ｍＬのトリフルオロ酢酸中に２．３０ｇ（３．７９ ｍｍｏｌ）の３−［（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−キノリン−２−ｏ ｎｅ−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジ アゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミドを含む溶 液に、０．５３ｍＬ（４．５４ｍｍｏｌ）のチオアニソールを加えた。反応物を 一晩放置して室温まで戻した。溶媒を減圧下で除去した。その後分取高速液体ク ロマトグラフィを行い、０．６１ｇ（２７％）の表題の化合物を得た。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ；計算分子量４７４、検出分子量４７４。 実施例５３ （ＣＥ−２１１６）３−［（４−モルホリノ）アセト］アミノ− キノリン−２−ｏｎｅ−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベンジル）−１， ３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセ トアミド ０℃で窒素雰囲気中で、１８ｍＬのジクロロメタン中に０．３２ｇ（１．２２ｍ ｍｏｌ）の４−モルホリノ酢酸を含む溶液に、０．３３ｇ（１．３０ｍｍｏｌ） のＢＯＰＣＩと０．２２ｍＬ（１．２６ｍｍｏｌ）ＤＩＥＡを加えた。１．５時 間撹拌した後、２０ｍＬのジクロロメタン中に０．６１ｇ（１．０４ｍｍｏｌ） の３−（アミノーキノリン−２−ｏｎｅ）−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチ ルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メ チルプロピル］アセトアミドを含む溶液を加え、次に０．２２ｍＬ（１．２６ｍ ｍｏｌ）のＤＩＥＡを加えた。反応物を０℃で一晩撹拌し、ジクロロメタンで希 釈し、水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過と減圧下 での溶媒の除去を行い、分取高速液体クロマトグラフィにより０．２０ｇ（２７ ％）の表題の化合物を得た。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ；計算分子量６０２ 、検出分子量６０２。 実施例５４ （ＣＥ−２０８８）市販されている３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ） −キノリン−２−ｏｎｅから（調製した）３，４−ジヒドローキノリン−２−ｏ ｎｅ−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジ アゾリル］カルボニル）−２−Ｎ−メチルプロピル］アセトアミド。実施例５２ と同様の方法で調製した。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ；計算分子量４６１、 検出分子量４６１。 実施例５５ （ＣＥ−２０９９）１−アセチル−３−ベンジリデンピペラジン− ２，５−ジオン−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベンジル）−１，３， ４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトア ミド 窒素雰囲気中で０℃で、３５ｍＬの無水トルエン中に０．５５ｇ（４．１５ｍｍ ｏｌ）のＮ−クロロスクシンイミドを含む溶液に、０．４６ｍＬ（６．２２ｍｍ ｏｌ）の硫化ジメチルを加えた。反応物を四塩化炭素／ドライアイス浴を用いて −２５℃まで冷却し、そのあと８ｍＬのトルエン中に０．５８ｇ（１．０４ｍｍ ｏｌ）の１−アセチル−３−ベンジリデンピペラジン−２，５−ジオン−Ｎ−［ １−（２−［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］ヒ ドロキシメチル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミドを含む溶液を加 えた。反応物を−２５℃で２時間撹拌し、そのあと０．６８ｍＬ（４．８７ｍｍ ｏｌ）のトリエチルアミンを加えた。冷浴を取外し、反応物を放置して室温まで 戻し、４０分間維持した。反応物を酢酸エチルと水の間で分配した。有機相を硫 酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過と減圧下での溶媒の除去を行い、残留物を シリカゲル上で６０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィで 精製し、０．５４ｇの褐色の油（状の物質）を得た。さらに分取高速液体クロマ トグラフィを行い、１４６ｍｇ（２５％）の表題の化合物を得た。ＦＡＢ ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ；計算分子量５５８、検出分子量５５８。 中間物質である１−アセチル−３−ベンジリデンピペラジン−２，５−ジオン− Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリ ル］ヒドロキシメチル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミドは次のよ うにして調製した。 ａ．１−アセチル−３−ベンジリデンピペラジン−２，５−ジオン−Ｎ−ｔ −酢酸ブチル 窒素雰囲気中で１００ｍＬのＤＭＦ中にＤ．Ｖｉｌｌｅｍｎらが報告している（ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，２０：３３２５（１９９ ０））６．３６ｇ（２６．００ｍｍｏｌ）の１−アセチル−３−ベンジリデンピ ペラジン−２，５−ジオンを含む溶液に、９．６２ｍＬ（６５．１０ｍｍｏｌ） のｔ−ブロモ酢酸ブチルと７．５５ｇ（３２．６０ｍｍｏｌ）の酸化銀を加えた 。反応物を４５℃まで一晩加熱した。反応物をセライトのブラグで濾過し、濾液 を 減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルで希釈し水で洗浄した。有機相を硫酸マ グネシウム上で乾燥させた。濾過と減圧下での溶媒の除去を行い、残留物をシリ カゲル上で１％メタノール／ジクロロメタンを用いてカラムクロマトグラフィで 精製し、５．３７ｇの黄褐色固体を得た。さらに分取高速液体クロマトグラフィ で精製し、２．５ｇ（２７％）の表題の化合物を得た。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ ｍ／ｚ；計算分子量３５９、検出分子量３５９。 ｂ．１−アセチル−３−ベンジリデン４−カルボキシメチレン−ピペラジン −２，５−ジオン ０℃で窒素雰囲気中で、１００ｍＬのジクロロメタン中に２．５０ｇ（６．９８ ｍｍｏｌ）の１−アセチル−３−ベンジリデンピペラジン−２，５−ジオン−Ｎ −ｔ−酢酸ブチルを含む溶液に、５．４０ｍＬ（６９．８０ｍｍｏｌ）のトリフ ルオロ酢酸を加えた。反応物を一晩放置して室温に戻した。溶媒を減圧下で除去 し、残留物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。水性 相を１Ｎ塩酸で酸化させ、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上 で乾燥させた。濾過と減圧下での溶媒の除去を行い、１．９６ｇ（９６％）の物 質を黄褐色固体として得た。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ；計算分子量３０３ 、検出分子量３０３。 ｃ．１−アセチル−３−ベンジリデンピペラジン−２，５−ジオン−Ｎ−［ １−（２−［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］ヒ ドロキシメチル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミド ０℃で窒素雰囲気中で、４０ｍＬの無水ジクロロメタンと３ｍＬのＤＭＦ中に０ ．６５ｇ（２．１４ｍｍｏｌ）の１−アセチル−３−ベンジリデン４−カルボキ シメチレン−ピペラジン−２，５−ジオンを含む溶液に、０．５７ｇ（２．２４ ｍｍｏｌ）のＢＯＰＣＩと０．３９ｍＬ（２．２１ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡを加え た。３０分間撹拌した後、１０ｍＬのジクロロメタンと．３９ｍＬ（２．２１ｍ ｍｏｌ）のＤＩＥＡ中に０．５７ｇ（１．８３ｍｍｏｌ）の１−［２−（５−［ ３−メチルベンジル］）−１，３，４−オキサジアゾリル］−２−（Ｓ）−アミ ノ−塩酸メチルブタン−１−ｏｌを含む溶液を加えた。反応物を０℃で一晩撹拌 し、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾 燥さ せた。濾過と減圧下での溶媒の除去を行い、残留物をシリカゲル上で５％メタノ ール／ジクロロメタンを用いてカラムクロマトグラフィで精製し、０．１３ｇ（ ５８％）の物質を得た。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ；計算分子量５６０、検 出分子量５６０。 実施例５６ （ＣＥ−２１０５）１−アセチル−３−（４−フルオロベンジリデ ン）ピペラジン−２，５−ジオン−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベンジ ル）−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロ ピル］アセトアミド。実施例５４と同様の方法で調製した。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋ Ｈ］ｍ／ｚ；計算分子量５７６、検出分子量５７６。 実施例５７ （ＣＥ−２１１１）１−アセチル−３−（４−ジメチルアミノベン ジリデン）ピペラジン−２，５−ジオン−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチル ベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−Ｎ−メチルプ ロピル］アセトアミド。実施例５４と同様の方法で調製した。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ ＋Ｈ］ｍ／ｚ；計算分子量６０１、検出分子量６０１。 実施例５８ （ＣＥ−２１１２）１−アセチル−３−（４−カルボメトキシベン ジリデン）ピペラジン−２，５−ジオン−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチル ベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチ ルプロピル］アセトアミド。実施例５４と同様の方法で調製した。ＦＡＢ ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ；計算分子量６１６、検出分子量６１６。 実施例５９ （ＣＥ−２１１４）１−アセチル−３−［（４−ピリジル）メチレ ン］ピペラジン−２，５−ジオン−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベンジ ル）−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロ ピル］アセトアミド。実施例５４と同様の方法で調製した。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋ Ｈ］ｍ／ｚ；計算分子量５５９、検出分子量５５９。 実施例６０ （ＣＥ−２１４４）４−［１−ベンジル−３−（Ｒ）−ベンジル− ピペラジン−２，５−ジオン］−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベンジル ）−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピ ル］アセトアミド ０℃で窒素雰囲気中で、１００ｍＬの無水トルエン中に２．２０ｇ（１６．４８ ｍｍｏｌ）のＮ−クロロスクシンイミドを含む溶液に、２．１ｍＬ（２８．５９ ｍｍｏｌ）の硫化ジメチルを加えた。反応物を四塩化炭素／ドライアイス浴を用 いて−２５℃まで冷却し、そのあと１５ｍＬのトルエン中に２．５ｇ（４．１０ ｍｍｏｌ）の４−［１−ベンジル−３−（Ｒ）−ベンジルピペラジン−２，５− ジオン］−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキ サジアゾリル］ヒドロキシメチル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミ ドを含む溶液を加えた。反応物を−２５℃で２時間撹拌し、そのあと４．０ｍＬ （２８．７０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加えた。冷浴を取外し、反応物を 放置して室温まで戻し、３０分間維持した。反応物を酢酸エチルで希釈し水で洗 浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過と減圧下での溶媒の除 去を行い、残留物をシリカゲル上で５％メタノール／ジクロロメタンを用いてカ ラムクロマトグラフィで精製し、２．２７ｇの淡褐色固体を得た。これをさらに 分取高速液体クロマトグラフィで精製し、３５０ｍｇ（１４．４％）の表題の化 合物を得た。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ；計算分子量６０８、検出分子量６ ０８。 中間物質である４−［１−ベンジル−３−（Ｒ）−ベンジルピペラジン−２，５ −ジオン］−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オ キサジアゾリル］ヒドロキシメチル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトア ミドは次のようにして調製した。 ａ．１−ベンジル−３−（Ｒ）−ベンジルピペラジン−２，５−ジオン−４ −ｔ−酢酸ブチル 窒素雰囲気中で１２５ｍＬのＤＭＦ中にＳｔｅｅｌｅらが説明している方法で調 製した（Ｊ．Ｂｉｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，５：４７（１９９５ ））７．０ｇ（２３．７８ｍｍｏｌ）の１−ベンジル−３−（Ｒ）−ベンジルピ ペラジン−２，５−ジオンを含む溶液に、５．３０ｍＬ（３５．８９ｍｍｏｌ） のｔ−ブロモ酢酸ブチルと６．８０ｇ（２９．３４ｍｍｏｌ）の酸化銀を加えた 。反応物を５０℃まで一晩加熱し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機相 を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過と減圧下での溶媒の除去を行い、残留 物をシリカゲル上で５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフ ィ で精製し、７．７４ｇ（７９．７％）の表題の化合物を白色固体として得た。Ｆ ＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ；計算分子量４０９、検出分子量４０９。 ｂ．１−ベンジル−３−（Ｒ）−ベンジル−４−カルボキシメチレン−ピペ ラジン−２，５−ジオン ０℃で窒素雰囲気中で、３００ｍＬのジクロロメタン中に７．７０ｇ（１８．８ ５ｍｍｏｌ）の１−ベンジル−３−（Ｒ）−ベンジルピペラジン−２，５−ジオ ン−４−ｔ−酢酸ブチルを含む溶液に、１９．０ｍＬ（１９１．３０ｍｍｏｌ） のトリフルオロ酢酸を加えた。反応物を一晩放置して室温まで戻した。溶媒を減 圧下で除去し、残留物を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。有機相を硫酸マグ ネシウム上で乾燥させた。濾過と減圧下での溶媒の除去を行い、６．６９ｇの物 質を得た。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ；計算分子量３５３、検出分子量３５ ３。 ｃ．４−［１−ベンジル−３−（Ｒ）−ベンジルピペラジン−２，５−ジオ ン］−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジ アゾリル］ヒドロキシメチル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミド ０℃で窒素雰囲気中で、１００ｍＬのジクロロメタンと２ｍＬのＤＭＦ中に２． ０ｇ（５．６８ｍｍｏｌ）の１−ベンジル−３−（Ｒ）−ベンジル−４−カルボ キシメチレン−ピペラジン−２，５−ジオンを含む溶液に２．０ｇ（７．８６ｍ ｍｏｌ）のＢＯＰＣＩと１．５０ｍＬ（８．６２ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡを加えた 。３０分間撹拌した後、１０ｍＬのジクロロメタンと４．０ｍＬ（２２．９９ｍ ｍｏｌ）のＤＩＥＡ中に１．８０ｇ（５．７ｍｍｏｌ）の１−［２−（５−［３ −メチルベンジル］）−１，３，４−オキサジアゾリル］−２−（Ｓ）−アミノ −塩酸メチルブタン−１−ｏｌを含む溶液を加えた。反応物を０℃で一晩撹拌し 、ジクロロメタンで希釈し水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥さ せた。瀘過と減圧下での溶媒の除去を行い、残留物をシリカゲル上で７％メタノ ール／ジクロロメタンを用いてカラムクロマトグラフィで精製し、２．６９ｇ（ ７７．７．％）の物質を得た。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ；計算分子量６１ ０、検出分子量６１０。 実施例６１ （ＣＥ−２１２８）４−［１−ベンジル−３−（Ｓ）−ベンジル ピペラジン−２，５−ジオン］−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベンジル ）−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピ ル］アセトアミド。実施例５９と同様の方法で調製した。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ ］ｍ／ｚ；計算分子量６０８、検出分子量６０８。 実施例６２ （ＣＥ−２１４６）４−［１−ベンジル−３−（Ｒ）−ベンジルピ ペラジン−２，５−ジオン］−Ｎ−［１−（３−［５−（３−トリフルオロメチ ルベンジル）−１，２，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メ チルプロピル］アセトアミド。実施例５９と同様の方法で調製した。ＦＡＢ Ｍ Ｓ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ；計算分子量６６２、検出分子量６６２。 実施例６３ （ＣＥ−２１２９）４−［１−ベンジル−３−（Ｓ）−ベンジルピ ペラジン−２，５−ジオン］−Ｎ−［１−（３−［５−（３−トリフルオロメチ ルベンジル）−１，２，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メ チルプロピル］アセトアミド。実施例５９と同様の方法で調製した。ＦＡＢ Ｍ Ｓ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ；計算分子量６６２、検出分子量６６２。 実施例６４ （ＣＥ−２１３３）４−［１−ベンジル−３−（Ｓ）−ベンジルピ ペラジン−２，５−ジオン］−Ｎ−［１−（３−［５−（２−ジメチルアミノエ チル）−１，２，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプ ロピル］アセトアミド。実施例５９と同様の方法で調製した。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ ＋Ｈ］ｍ／ｚ；計算分子量５７５、検出分子量５７５。 実施例６５ （ＣＥ−２０８４）４−［１−ベンジル−３−（Ｒ，Ｓ）−フェニ ルピペラジン−２，５−ジオン］−Ｎ−［１−（３−［５−（３−トリフルオロ メチルベンジル）−１，２，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ） −メチルプロピル］アセトアミド。実施例５９と同様の方法で調製した。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ；計算分子量５７２、検出分子量５７２ 実施例６６ （ＣＥ−２１０６）４−［１−メチル−３−（Ｒ，Ｓ）−フェニル ピペラジン−２，５−ジオン］−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベンジル ）−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピ ル］アセトアミド。実施例５９と同様の方法で調製した。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ ］ｍ／ｚ；計算分子量５１８、検出分子量５１８ 実施例６７ （ＣＥ−２１６２）４−［１−（２−Ｎ−モルホリノエチル）−３ −（Ｒ）−ベンジルピペラジン−２，５−ジオン］−Ｎ−［１−（２−［５−（ ３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（ Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミド。実施例５９と同様の方法で調製した。Ｆ ＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ；計算分子量６３１、検出分子量６３１ 実施例６８ （ＣＥ−２１４９）５−（Ｒ，Ｓ）−フェニル−２，４−イミダゾ リジンジオン−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４− オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミド ０℃で窒素雰囲気中で、５０ｍＬの無水トルエン中に０．２８ｇ（２．１０ｍｍ ｏｌ）のＮ−クロロスクシンイミドを含む混合物に、０．２３ｍＬ（３．１３ｍ ｍｏｌ）の硫化ジメチルを加えた。反応物を四塩化炭素／ドライアイス浴を用い て−２５℃まで冷却し、そのあと１０ｍＬのトルエン中に０．２６ｇ（０．５２ ｍｍｏｌ）の５−（Ｒ，Ｓ）−フェニル−２，４−イミダゾリジンジオン−Ｎ− ［１−（２−［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］ ヒドロキシメチル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミドを含む溶液を 加えた。反応物を−２５℃で２時間撹拌し、そのあと０．３０ｍＬ（２．１５ｍ ｍｏｌ）のトリエチルアミンを加えた。冷浴を取外し、反応物を放置して室温ま で戻し、３０分間維持した。反応物を酢酸エチルで希釈し水で洗浄した。有機相 を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過と減圧下での溶媒の除去を行い、残留 物をシリカゲル上で１０％メタノール／ジクロロメタンを用いてカラムクロマト グラフィで精製し、そのあと分取高速液体クロマトグラフィで精製し、１２０ｍ ｇ（４７．２％）の表題の化合物を得た。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ；計算 分子量４９０、検出分子量４９０。 中間物質である５−（Ｒ，Ｓ）−フェニル−２，４−イミダゾリジンジオン−Ｎ −［１−（２−［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル ］ヒドロキシメチル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミドは次のよう にして調製した。 ａ．（Ｒ）−Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）−Ｎ’−（１−メトキシカ ルボニル−２−フェニル）尿素 ０℃で窒素雰囲気中で、２５０ｍＬの酢酸エチルと１３．４ｍＬ（９６．１２ｍ ｍｏｌ）のトリエチルアミン中に１８．４５ｇ（９１．４９ｍｍｏｌ）の（Ｒ） −２−フェニルグリシンメチルエステルを含む溶液に、１０ｍＬ（９１．４９ｍ ｍｏｌ）のイソシアノ酢酸エチルを加えた。１時間撹拌した後、反応物を酢酸エ チルで希釈し、水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過 と減圧下での溶媒の除去を行い、２９．２８ｇ（９７．６％）の物質を白色固体 として得た。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ；計算分子量２３５、検出分子量２ ３５。 ｂ．（Ｒ）−５−フェニル−３−カルボキシメチルヒダントイン ５００ｍＬの濃塩酸中に２９．２８ｇ（９９．４９ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−Ｎ−（ エトキシカルボニルメチル）−Ｎ’−（１−メトキシカルボニル−２−フェニル ）尿素を含む混合物を還流により一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、 酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過と減圧 下での溶媒の除去を行い、１４．０１ｇ（６０％）の表題の化合物を得た。ＦＡ Ｂ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ；計算分子量２９５、検出分子量２９５。 ｃ．５−（Ｒ，Ｓ）−フェニル−２，４−イミダゾリジンジオン−Ｎ−［１ −（２−［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］ヒド ロキシメチル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミド ０℃で窒素雰囲気中で、１００ｍＬのジクロロメタンと１０ｍＬのＤＭＦ中に２ ．５５ｇ（１０．８９ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−５−フェニル−３−カルボキシメチ ルヒダントインを含む溶液に、２．３０ｇ（１２．００ｍｍｏｌ）のＥＤＣＩと １．６２ｇ（１１．９９ｍｍｏｌ）のＨＯＢＴを加えた。３０分間撹拌した後、 ２０ｍＬのジクロロメタンと４．７８ｍＬ（４３．５０ｍｍｏｌ）のＮＭＭ中に ４．４３ｇ（１４．２１ｍｍｏｌ）の１−［２−（５−［３−メチルベンジル］ ）−１，３，４−オキサジアゾリル］−２−（Ｓ）−アミノ−３−塩酸メチルブ タン−１−ｏｌを加えた。反応物を一晩放置して室温まで戻し、ジクロロメタン で希釈し、水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過と減 圧下での溶媒の除去を行い、残留物をシリカゲル上で５０％アセトン／ジクロロ メタ ンを用いてカラムクロマトグラフィで精製し、１．９０ｇ（３５．５％）の表題 の化合物を得た。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ；計算分子量４９０、検出分子 量４９０。 実施例６９ （ＣＥ−２１５４）５−（Ｓ）−ベンジル−２，４−イミダゾリジ ンジオン−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキ サジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミド。 実施例６７と同様の方法で調製した。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ；計算分子 量５０４、検出分子量５０４。 実施例７０ （ＣＥ−２１４２）５−（Ｒ）−ベンジル−２，４−イミダゾリジ ンジオン−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキ サジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミド。 実施例６７と同様の方法で調製した。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ；計算分子 量５０４、検出分子量５０４。 実施例７１ （ＣＥ−２１４１） ５−（Ｒ）−ベンジル−２，４−イミダゾリ ジンジオン−Ｎ−［１−（３−［５−（３−トリフルオロメチルベンジル）−１ ，２，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］ア セトアミド。実施例６７と同様の方法で調製した。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ ｚ；計算分子量５５８、検出分子量５５８。 実施例７２ （ＣＥ−２１５５）５−（Ｓ）−ベンジル−２，４−イミダゾリジ ンジオン−Ｎ−［１−（３−［５−（３−トリフルオロメチルベンジル）−１， ２，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセ トアミド。実施例６７と同様の方法で調製した。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ ；計算分子量５５８、検出分子量５５８。 実施例７３ （ＣＥ−２１５１）１−ベンジル−４−（Ｒ）−ベンジル−２，５ −イミダゾリジンジオン−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベンジル）−１ ，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］ア セトアミド。実施例６７と同様の方法で調製した。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ ｚ；計算分子量５９４、検出分子量５９４。 実施例７４ （ＣＥ−２１５０）１−ベンジル−４−（Ｒ）−ベンジル−２， ５−イミダゾリジンジオン−Ｎ−［１−（３−［５−（３−トリフルオロメチル ベンジル）−１，２，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチ ルプロピル］アセトアミド。実施例６７と同様の方法で調製した。ＦＡＢ ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ；計算分子量６４８、検出分子量６４８。 実施例７５ （ＯＮＯ−ＰＯ−６９８）２−［５−（ベンジルオキシカルボニル ）アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１ −ピリミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−オ キサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミド４ ｍＬのジクロロメタン中に４１０ｍｇ（０．７４４ｍｍｏｌ、純度７７％）のＤ ｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ− １，２−ベンジオドキソル−３−（１Ｈ）−ｏｎｅ）を含む混合物に、５ｍＬの ジクロロメタン中に４１０ｍｇ（０．６７６ｍｍｏｌ）の２−［５−（ベンジル オキシカルボニル）アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１， ６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５−ｔｅｒｔ−ブチル −１，３，４−オキサジアゾリル］ヒドロキシメチル）−２−（Ｓ）−メチルプ ロピル］アセトアミドを含む溶液を１滴ずつ加えた。反応混合物を一時間撹拌し た。反応物に水を加えて急冷し、酢酸エチル（Ｘ２）で抽出した。抽出物を水と 飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、 濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルを用いてカラムクロマトグラ フィで精製し（３３％酢酸エチル／ヘキサンの溶出を利用）３７２ｍｇの表題の 化合物を得た。ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ，４０Ｖ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ；計算分子量６０５ 、検出分子量６０５。 中間物質である２−［５−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−６−オキソ− ２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ− ［１−（２−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾリル］ヒドロ キシメチル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミドは次のようにして調 製した。２ｍＬの無水ＤＭＦ中に２６５ｍｇ（１．０１ｍｍｏｌ）の［１−［５ −ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾリル−２−ｙｌ］−２−（Ｓ） −アミノ−１−ヒドロキシ−３−塩酸メチルブタンと３３６ｍｇ（０．８４３ｍ ｍｏｌ）の５−［（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−６−オキソ−２−（ ４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］酢酸（Ｊ．Ｍ ｅｄ．Ｃｈｅｍ，３８：９８−１０８（１９９５））を含む溶液に、１５５ｍｇ （１．０１ｍｍｏｌ）のＨＯＢＴと２３１ｍｇ（１．０１ｍｍｏｌ）のＥＤＣＩ を加えた。混合物を０℃まで冷却し、０．１１ｍＬ（１．０ｍｍｏｌ）のＮＭＭ を１滴ずつ加え、反応混合物を３時間撹拌した。反応物に水を加えて急冷し、酢 酸エチル（Ｘ３）で抽出した。抽出物を水性１０％クエン酸溶液、飽和炭酸水素 ナトリウム溶液、および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグ ネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルを用 いてカラムクロマトグラフィで精製し（０〜１％、メタノール／クロロホルムの 勾配溶出を利用）４１８ｍｇの表題の化合物を得た。ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ，４０Ｖ ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ；計算分子量６０７、検出分子量６０７。 実施例８０ （ＯＮＯ−ＰＯ−６９０）２−［５−（ベンジルオキシカルボニル ）アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１ −ピリミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５−（α，α−ジメチルベンジル）−１ ，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］ア セトアミドを実施例７５と同様の方法で調製した。ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ，４０Ｖ［ Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ；計算分子量６６７、検出分子量６６７。 実施例８１ （ＯＮＯ−ＰＯ−６９７）２−［５−（ベンジルオキシカルボニル ）アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１ −ピリミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５−フェニル−１，３，４−オキサジア ゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミドを実施例７ ５と同様の方法で調製した。ＥＩ，Ｐｏｓ，［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ；計算分子量６２ ４、検出分子量６２４。 実施例８２ （ＯＮＯ−ＰＯ−７１６）２−［６−オキソ−２−（４−フルオロ フェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５− ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ） −メチルプロピル］アセトアミドを実施例７５と同様の方法で調製した。ＡＰＣ Ｉ，Ｎｅｇ，４０Ｖ［Ｍ−Ｈ］ｍ／ｚ；計算分子量４５４、検出分子量４５４。 実施例８３ （ＯＮＯ−ＰＯ−７２２）２−［６−オキソ−２−（４−フルオロ フェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５− α，α−ジメチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）− ２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミドを実施例７５と同様の方法で調製し た。ＡＰＣＩ，Ｎｅｇ，４０Ｖ［Ｍ−Ｈ］ｍ／ｚ；計算分子量５１６、検出分子 量５１６。 実施例８４ （ＯＮＯ−ＰＯ−７２７）２−［６−オキソ−２−（４−フルオロ フェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５− ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｒ） −メチルプロピル］アセトアミドを実施例７５と同様の方法で調製した。ＡＰＣ Ｉ，Ｐｏｓ，４０Ｖ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ；計算分子量４５６、検出分子量４５６。 実施例８５ （ＯＮＯ−ＰＯ−７３０）２−［６−オキソ−２−フェニル−１， ６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５−ｔｅｒｔ−ブチル −１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル ］アセトアミドを実施例７５と同様の方法で調製した。ＡＰＣＩ，Ｎｅｇ，４０ Ｖ［Ｍ−Ｈ］ｍ／ｚ；計算分子量４３６、検出分子量４３６。 実施例８６ （ＯＮＯ−ＰＯ−７３１）２−［６−オキソ−２−フェニル−１， ６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５−（α，α−ジメチ ルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メ チルプロピル］アセトアミドを実施例７５と同様の方法で調製した。ＡＰＣＩ， Ｎｅｇ，４０Ｖ［Ｍ−Ｈ］ｍ／ｚ；計算分子量４９８、検出分子量４９８。 実施例８７ （ＯＮＯ−ＰＯ−７３２）２−［６−オキソ−２−フェニル−１， ６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５−ｔｅｒｔ−ブチル −１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｒ）−メチルプロピル ］アセトアミドを実施例７５と同様の方法で調製した。ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ，４０ Ｖ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ；計算分子量４３８、検出分子量４３８。 実施例８８ （ＯＮＯ−ＰＯ−７３４）２−［６−オキソ−２−（４−フルオ ロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５ −（１−メチルシクロプロピル）−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル ）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミドを実施例７５と同様の方法で調 製した。ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ，４０Ｖ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ；計算分子量４５４、検出 分子量４５４。 実施例８９ （ＯＮＯ−ＰＯ−７３５）２−［６−オキソ−２−フェニル−１， ６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５−（１−メチルシク ロプロピル）−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メ チルプロピル］アセトアミドを実施例７５と同様の方法で調製した。ＡＰＣＩ， Ｐｏｓ，４０Ｖ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ；計算分子量４３６、検出分子量４３６。 実施例９０ （ＯＮＯ−ＰＯ−７３７）２−［６−オキソ−２−フェニル−１， ６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５−ｔｅｒｔ−ブチル −１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｒ，Ｓ）−メチルプロ ピル］アセトアミドを実施例７５と同様の方法で調製した。ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ， ４０Ｖ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ；計算分子量４３８、検出分子量４３８。 実施例９１ （ＯＮＯ−ＰＯ−６９６）２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（ ４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１− （２−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル） −２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミド ０℃で８ｍＬのジクロロメタン中に２９６ｍｇ（０．４９ｍｍｏｌ）の２−［５ −（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェ ニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５−ｔｅ ｒｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メ チルプロピル］アセトアミドと０．３２ｍＬ（２．９ｍｍｏｌ）のアニソールを 含む混合物に、４ｍＬのニトロメタン中に３９２ｍｇ（２．９ｍｍｏｌ）の塩化 アルミニウムを含む溶液を１滴ずつ加えた。反応混合物を１．５時間撹拌し、氷 水を加えて急冷し、酢酸エチル（Ｘ３）で抽出した。抽出物を水と飽和塩化ナト リウム溶液で洗浄し、有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減 圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィで精製 し（６６％酢酸エチル／ヘキサンの溶出を利用）１７５ｍｇの表題の化合物を白 色固体として得た。ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ，４０Ｖ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ；計算分子量４ ７１、検出分子量４７１。 実施例９２ （ＯＮＯ−ＰＯ−６９１）２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（ ４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１− （２−［５−（α，α−ジメチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］ カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミドを実施例９１と同様 の方法で調製した。ＦＡＢ，Ｐｏｓ，［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ；計算分子量５３３、検 出分子量５３３。 実施例９３ （ＯＮＯ−ＰＯ−６９２）２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（ ４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１− （２−［５−（α，α−ジメチルベンジル−３−メチルベンジル）−１，３，４ −オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミ ドを実施例９１と同様の方法で調製した。ＦＡＢ，Ｐｏｓ，［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ； 計算分子量５４７、検出分子量５４７。 実施例９４ （ＯＮＯ−ＰＯ−６９３）２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（ ４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１− （２−［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボ ニル）−２−（Ｒ）−メチルプロピル］アセトアミドを実施例９１と同様の方法 で調製した。ＦＡＢ，Ｐｏｓ，［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ；計算分子量５１９、検出分子 量５１９。 実施例９５ （ＯＮＯ−ＰＯ−６９４）２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（ ４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１− （２−［５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（ Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミドを実施例９１と同様の方法で調製した。Ａ ＰＣＩ，Ｐｏｓ，４０Ｖ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ；計算分子量４９１、検出分子量４９ １。 実施例９６ （０ＮＯ−ＰＯ−６９５）２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（ ４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１ −（２−［５−（３−ピリジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル ）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミドを実施例９１と同様の方法で調 製した。ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ，４０Ｖ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ；計算分子量４９２、検出 分子量４９２。 実施例９７ （ＯＮＯ−ＰＯ−６９９）２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（ ４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１− （２−［５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾリル］カル ボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミドを実施例９１と同様の方 法で調製した。ＦＡＢ，Ｐｏｓ，［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ；計算分子量５２１、検出分 子量５２１。 実施例９８ （ＯＮＯ−ＰＯ−７０１）２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（ ４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１− （２−［５−（α，α−ジメチル）−３，４−ジヒドオキシベンジル−１，３， ４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトア ミドを実施例９１と同様の方法で調製した。ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ，４０Ｖ［Ｍ＋Ｈ ］ｍ／ｚ；計算分子量５６５、検出分子量５６５。 実施例９９ （ＯＮＯ−Ｐ０−７０３）２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（ ４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１− （２−［５−ベンジル−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（ Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミドを実施例９１と同様の方法で調製した。Ａ ＰＣＩ，Ｐｏｓ，４０Ｖ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ；計算分子量５０５、検出分子量５０ ５。 実施例１００ （ＯＮＯ−ＰＯ−７０４）２−［５−アミノ−６−オキソ−２− （４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１ −（２−［５−メチル−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（ Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミドを実施例９１と同様の方法で調製した。Ｆ ＡＢ，Ｐｏｓ，［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ；計算分子量４２９、検出分子量４２９。 実施例１０１ （ＯＮ０−ＰＯ−７０５）２−［５−アミノ−６−オキソ−２− （４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ− ［１−（２−［５−イソプロピル−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル ）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミドを実施例９１と同様の方法で調 製した。ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ，４０Ｖ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ；計算分子量４５７、検出 分子量４５７。 実施例１０２ （ＯＮＯ−ＰＯ−７０６）２−［５−アミノ−６−オキソ−２− （４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１ −（２−［５−ブチル−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（ Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミドを実施例９１と同様の方法で調製した。Ｆ ＡＢ，Ｐｏｓ，［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ；計算分子量４７１、検出分子量４７１。 実施例１０３ （ＯＮＯ−ＰＯ−７０７）２−［５−アミノ−６−オキソ−２− フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５−ｔ ｅｒｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）− メチルプロピル］アセトアミドを実施例９１と同様の方法で調製した。ＦＡＢ， Ｐｏｓ，［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ；計算分子量４５３、検出分子量４５３。 実施例１０４ （ＯＮＯ−ＰＯ−７１１）２−［５−アミノ−６−オキソ−２− フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５−α ，α−ジメチルベンジル−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２− （Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミドを実施例９１と同様の方法で調製した。 ＦＡＢ，Ｐｏｓ，［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ；計算分子量５１５、検出分子量５１５。 実施例１０５ （ＯＮＯ−ＰＯ−７１２）２−［５−アミノ−６−オキソ−２− （３−ピリジル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−（２− ［５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２− （Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミドを実施例９１と同様の方法で調製した。 ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ，４０Ｖ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ；計算分子量４５４、検出分子量４ ５４。 実施例１０６ （ＯＮＯ−ＰＯ−７１４）２−［５−アミノ−６−オキソ−２− （４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１ −（２−［５−（１−メチルシクロプロピル）−１，３，４−オキサジアゾリル ］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミドを実施例９１ と同様の方法で調製した。ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ，４０Ｖ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ；計算分 子量４６９、検出分子量４６９。 実施例１０７（ＯＮＯ−Ｐ０−７１５）２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（ ３−ピリジル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−（２−［ ５−（α，α−ジメチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニ ル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミドを実施例９１と同様の方法で 調製した。ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ，４０Ｖ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ；計算分子量５１６、検 出分子量５１６。 実施例１０８ （ＯＮＯ−ＰＯ−７１８）２−［５−アミノ−６−オキソ−２− （４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１ −（２−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル ）−２−（Ｒ）−メチルプロピル］アセトアミドを実施例９１と同様の方法で調 製した。ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ，４０Ｖ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ；計算分子量４７１、検出 分子量４７１。 実施例１０９ （ＯＮＯ−ＰＯ−７２１）２−［５−アミノ−６−オキソ−２− （４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１ −（２−［５−（α，α−ジメチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル ］カルボニル）−２−（Ｒ）−メチルプロピル］アセトアミドを実施例９１と同 様の方法で調製した。ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ，４０Ｖ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ；計算分子量 ５３３、検出分子量５３３。 実施例１１０ （ＯＮＯ−ＰＯ−７２８）２−［５−アミノ−６−オキソ−２− フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５−（ １−メチルシクロプロピル）−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）− ２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミドを実施例９１と同様の方法で調製し た。ＡＰＣＩ，Ｎｅｇ，４０Ｖ［Ｍ−Ｈ］ｍ／ｚ；計算分子量４４９、検出分子 量５５９。 実施例１１１ （ＯＮＯ−ＰＯ−７２９）２−［５−アミノ−６−オキソ−２− フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５−ｔ ｅｒｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｒ） −メチルプロピル］アセトアミドを実施例９１と同様の方法で調製した。ＡＰＣ Ｉ，Ｐｏｓ，４０Ｖ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ；計算分子量４５３、検出分子量４５３。 実施例１１２ （ＯＮＯ−ＰＯ−７３３）２−［５−アミノ−６−オキソ−２− （４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１ −（２−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル ）−２−（Ｒ，Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミドを実施例９１と同様の方法 で調製した。ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ，４０Ｖ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ；計算分子量４７１、 検出分子量４７１。 実施例１１３ （ＯＮＯ−ＰＯ−７３６）２−［５−アミノ−６−オキソ−２− （４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１ −（２−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル ）−２−（Ｒ，Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミドを実施例９１と同様の方法 で調製した。ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ，４０Ｖ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ；計算分子量４５３、 検出分子量４５３。 実施例１１４ （ＯＮＯ−ＰＯ−７００）２−［５−アミノ−６−オキソ−２− （４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１ −（２−［５−（α，α−ジメチル−３，４−メチレンジオキシベンジル）−１ ，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］ア セトアミド ６６ｍｇ（０．０９３ｍｍｏｌ）の２−［５−（ベンジルオキシカルボニル）ア ミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピ リミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５−（α，α−ジメチル−３，４−メチレン ジオキシベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ ）−メチルプロピル］アセトアミド（実施例７５と同様の方法で調製した化合物 ）を含む混合物に、３０％臭化水素酸を含む酢酸溶液２．５ｍＬを加えた。反応 混合物を１時間撹拌し、氷水を加えて急冷し、酢酸エチル（Ｘ３）で抽出した。 抽出物を水（Ｘ２）と飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を無水硫酸ナ トリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルを用 い てカラムクロマトグラフィで精製し（０〜１％メタノール／ジクロロメタンの勾 配溶出を利用）４１ｍｇの表題の化合物を得た。ＥＩ，Ｐｏｓ，［Ｍ＋］ｍ／ｚ ；計算分子量５７６、検出分子量５７６。 実施例１１５ （ＯＮ０−ＰＯ−７０２）２−［５−（メチルスルホニル）アミ ノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリ ミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オ キサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミド ０℃でアルゴン雰囲気中で３．５ｍＬのピリジン中に１８７ｍｇ（０．３６ｍｍ ｏｌ）の２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１， ６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベン ジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプ ロピル］アセトアミド（実施例２５で調製した化合物）を含む混合物に、０．０ ２８ｍＬ（０．３６ｍｍｏｌ）の塩化メシルを加えた。反応混合物を室温で１７ 時間、５０℃で１５時間、また７０℃で１時間撹拌した。反応混合物に氷水を加 えて急冷し、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗 浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ た。残留物をシリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィで精製し（５０〜６０ ％酢酸エチル／ヘキサンの勾配溶出を利用）６０ｍｇの表題の化合物を得た。Ａ ＰＣＩ，Ｐｏｓ，４０Ｖ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ；計算分子量５９７、検出分子量５９ ７。 実施例１１６ エラスターゼのｉｎ ｖｉｔｒｏ阻害 一連のＯＮＯ−ＰＯ化合物の阻害活性を調べるのに、以下のプロトコルを用いた 。このプロトコルで用いたエラスターゼは、ヒト喀痰由来エラスターゼ（ＨＳＥ ）であった。ＨＳＥ酵素の母溶液は、市販されているＨＳＥ（蛋白質ＳＥ−５６ ３，８７５Ｕ／ｍｇ，Ｅｌａｓｔｉｎ Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｃｏ．，Ｉｎｃ，Ｍｉ ｓｓｏｕｒｉ，ＵＳＡ）を食塩水で希釈して１，０００Ｕ／ｍｌにし、さらに使 用前に０℃で２Ｕ／ｍｌに希釈して調製した。 ０．２ＭのＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ緩衝液（１００μｌ、ｐＨ８．０）、２．５Ｍ のＮａＣｌ（４０μｌ）、１％ボリエチレングリコール６０００（２０μｌ）、 蒸留水（８μｌ）、阻害物質のＤＭＳＯ溶液（１０μｌ）、およびＮ−メトキシ スクシニル−Ａ１ａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−ｐ−ニトロアニリン（２μｌ： 濃度１００、２００、および４００μＭ、を混合して溶液を調製した。この溶液 を３７℃で１０分間インキュベートした。これに、ＨＳＥ（ヒト喀痰由来のエラ スターゼ）の酵素溶液を加えた。得られた混合物について、下記のレートアッセ イ（律速検定）を行った。 酵素反応により生じるｐ−ニトロアニリンの４０５ｎｍでの光学密度を３７℃で 測定し、ｐ−ニトロアニリンの産生レートが線形である区間の反応速度を調べた （ＳＰＥＣＴＲＡ ＭＡＸ２５０（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使 用）。酵素溶液を追加した直後から３０秒間隔で１０分間、ｍＯ．Ｄ．／ｍｉｎ （１分間当たりの平均光学密度）を測定した。ＩＣ50値を対数ロジット法で決定 し、Ｄｉｘｓｏｎプロット法でＫ１値に変換した。値を下記の表１に示す。 ＣＥ化合物は、ＷＯ／１６０８０で述べている方法で試験した。結果を下記の表 ２に示す。表で分かるように、本発明の化合物はエラスターゼの強力な阻害物質 であり、一部の化合物はサブナノモルレベルの阻害活性を示している。 実施例１１１ 血中レベルスクリーニング 阻害物質を、１０ｍｇ／ｍｌの濃度でポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＰＥ Ｇ−４００，またはＰＥＧ：Ｈ２Ｏ：ＥｔＯＨに溶解または懸濁させた。絶食さ せていないオスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにこの溶液を胃管を使っ て経口投与した。ラットは、１ｍｌ／ｋｇの体積で、体重１ｋｇ当たり１０ｍｇ の阻害物質を投与されたことになる。１、３、または６時間後、ラットに過剰量 のウレタンを投与（２．５ｇ／ｋｇ、腹腔内注射）して犠死させ、心臓穿刺によ り血液をヘパリン添加チューブに採取した。赤血球を、遠心分離で血漿から除去 した。 阻害物質に応じて、四つの有機体（酢酸エチル、トルエン、イソプロピルエーテ ル、またはメチルｔ−ブチルエステル）の一つを用いて血漿から化合物を抽出し た。阻害物質の濃度を分取高速液体クロマトグラフィまたはＬＣ／ＭＳ分析で測 定した。結果を下記の表２に示す。本発明の一部の化合物は、測定期間中の血中 レベル濃度で分かるように、高レベルの経口バイオアベイラビリィ（生体利用能 ）を示している。 実施例１１２ 細胞外マトリックス（ＥＣＭ）アッセイ手順 Ｃｏｒｔｅｃｈ社は、ニューヨーク州立大学（Ｓｔｏｎｙ Ｂｒｏｏｋ）のＳｉ ｍｏｎ博士のグループから細胞外マトリックスが確立されている４８個のウェル プレートの提供を受けた。簡単に説明すると、各プレートは次のようにして調製 されたものである。Ｒ２２ラットの心臓平滑筋細胞を２．５×１０4ｃｅｌｌ／ ｃｍでウエルに播種した。胎仔ウシ血清、リン酸トリプトーゼプロス、セフォタ キシム、およびストレプトマイシンを加えたイーグルの最小必須培地で、細胞を ４日ごとに栄養補給した。集密的細胞単層を形成したあとは、ＥＣＭ層の合成期 間中、５０ｕｇ／ｍｌのアスコビン酸を８〜１０日間にわたり毎日加えた。また 、［35Ｓ］硫酸塩と［3Ｈ］プロリンを培養培地に加え、放射性標識をマトリッ クスに組入れた。その後、細胞を２５ｍＭのＮＨ4ＯＨで溶解した。プレートを 水 で３回洗浄し、また０．０２％ＮａＮ3を含むリン酸緩衝食塩水で１回洗浄した 。使用するまでプレートを４℃で保存した。 マトリックス変性アッセイを次のようにして行った。１または５ｕＭの試験阻害 物質を含む０．４０ｍｌのハンクス液（ＨＢＳＳ）（最終濃度；ＤＭＳＯストッ ク溶液から希釈；＜２％ＤＭＳＯ最終濃度）を各ウェルに加えた。３０分後、５ ０ｕｌの多形核球（ＰＭＮ）懸濁液を加え、ウェル当たりの細胞数を５×１０5 とした。ＰＭＮをオプソニン化チモサンで刺激した。チモサン粒子を洗浄し、３ ７℃で１時間、０．５ｍＬのヒト血清中に懸濁した（１５分ごとに撹拌）。次に 粒子をＨＢＳＳで３回洗浄し、５０ｕｌの体積で、ＰＭＮ当たり粒子１０個の割 合で各ウェルに加えた。３７℃で４時間インキュベートしたあと、上澄み液のア リコート（１００ｕｌ）をシンチレーション計数のために分けた。残りの上澄み 液を取除いたあと、残ったＥＣＭを０．５ｍＬの２ＭのＮａＯＨで可溶化した。 この可溶化したＥＣＭ中のトリチアムの量をシンチレーションで調べた。ＥＣＭ 変性データを（放出された可溶性物質のカウント／総ＥＣＭカウント）−（ＰＭ Ｎなしで放出された（物質の）基本カウント／総ＥＣＭカウント）として表す。 結果を下記の表２に示す。 実施例１１３ エラスターゼのｅｘ ｖｉｖｏ阻害 適切なビヒクルを用いて阻害物質を経口投与し、その６０分後、血液サンプル（ ０．９ｍＬ）を３．８％クエン酸ナトリウム溶液（０．１ｍＬ）を含むシリンジ を用いて腹部大動脈から採取した。 血液サンプルを次のように処理した。オプソニン化チモサンの懸濁液を含む６０ μｌのハンクス緩衝液（最終濃度０．１〜１ｍｇ／ｍｌ）を、３７℃で５分間事 前インキュベートした全血（５４０μｌ）に加えた。得られた混合物を同じ温度 で３０分間インキュベートした。試験管を氷水に浸して反応を終了させた。次に この反応混合物について、１０分間遠心分離を行った（３，０００ｒｐｍ、４℃ ）。得られた上澄み液（サンプル）の２０μｌごとに、それぞれエラスターゼ活 性を測定した。 以下の成分を含む混合物を３７℃で２４時間インキュベートし、４０５ｎｍでの 光学密度を測定した。 ０．２Ｍ ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ８．０） １００μｌ ２．５Ｍ ＮａＣｌ ４０μｌ 蒸留水 ３６μｌ ５０ｍＭ基質溶液（＊） ４μｌ サンプル ２０μｌ ＊Ｎ−メトキシスクシニル−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−ｐ−ニトロアニ リン 基質の代わりに１−メチル−２−ピロリドンを混合した試験サンプルを、基質（ −）とみなした。上記サンプルの代わりに食塩水を混合した試験サンプルを、ブ ランクと見なした。上記サンプル中の残りのエラスターゼン活性を、ｐ−ニトロ アニリンの量についての標準的曲線に基づく２４時間のｐ−ニトロアニリンの総 産生量として次のようにして計算した。 基質（＋）の光学密度−（基質（−）の光学密度＋ブランクの光学密度）平 均活性は、５〜６匹のラットの試験サンプルに基づいて計算した。２４時間絶食 させたラットに、血液のサンプル採取の６０分前に、３、１０、または３０ｍ ｇ／ｋｇの試験物質を強制的に経口投与した。光学密度はＳＰＥＣＴＲＡ ＭＡ Ｘ２５０（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）で測定した。
【手続補正書】 【提出日】平成１２年６月３０日（２０００．６．３０） 【補正内容】 明細書 セリンプロテアーゼ阻害剤 本発明は、セリンプロテアーゼの阻害剤として有用なある種の置換オキサジア ゾール、チアジアゾール及びトリアゾールペプトイド（peptoid）に関する。 発明の背景 セリンプロテアーゼは、エラスターゼ、キモトリプシン、カテプシンＧ、トリ プシン及びトロンビンを含む一種の酵素である。これらのプロテアーゼは、セリ ン−１９５、ヒスチジン−５７及びアスパラギン酸−１０２（キモトリプシンナ ンバーリング方式）からなる触媒３分子を共通に有している。ヒト好中球エラス ターゼ（ＨＮＥ）は、種々の炎症刺激に反応して、多形核白血球（ＰＭＮ）によ り分泌される蛋白質分解酵素である。ＨＮＥのこの放出及びその細胞外蛋白質分 解活性は、高度に制御されており、ＰＭＮの正常で有用な機能である。正常な環 境下において、ＨＮＥの分解力は、比較的高い血漿濃度のα1−プロティナーゼ 阻害剤（α1−ＰＩ）により調節される。しかし、刺激されたＰＭＮは、活性酸 素代謝物質をどっと生じ、そのうちのあるもの（例えば、次亜塩素酸）は、α1 −ＰＩ内の臨界メチオニン残基を酸化することができる。酸化されたα1−ＰＩ は、ＨＮＥ阻害剤としての効力が制限されることが分かっており、このプロテア ーゼ／抗プロテアーゼバランスを変えることにより、ＨＮＥに、局所化され制御 された環境でその分解機能を行わせることが提案されている。 プロテアーゼ／抗プロテアーゼ活性のこのバランスにもかかわらず、いくつか のヒトの病状においては、この制御機構の破壊が、健康状態の異常発生に関係し ている。ＨＮＥ活性の不適当な調節は、成人呼吸窮迫症候群、敗血症性ショック 及び多臓器障害に関連する要因であるとして示唆されている。一連の研究からも 、心筋虚血−再灌流障害において、ＰＭＮ及び好中球エラスターゼが含まれてい ることが分かっている。正常濃度よりも低いα1−ＰＩを有しているヒトは、気 腫発病の可能性が高くなる。ＨＮＥ媒介過程は、関節炎、歯周疾患、腎炎、皮膚 炎、乾癬、嚢胞性線維症、慢性気管支炎、アテローム硬化症、アルツハイマー病 、臓器移植、角膜潰瘍及び悪性腫瘍の侵入挙動に関係している。 エラスターゼ媒介問題の治療及び／又は予防用の治療薬及び予防薬として、Ｈ ＮＥの有効な阻害剤の提供の必要がある。 発明の要旨 本発明は、ヒト好中球エラスターゼを含む、セリンプロテアーゼ阻害剤として 有用な化合物を提供する。これらの化合物は、ＨＮＥに関して、比較的低分子量 であり、効力及び選択性が高いことを特徴とする。更に、本発明のある種の化合 物は、経口投与後の高血中濃度によって示されるように、経口生物学的利用能（ oral bioavailability）を示している。経口生物学的利用能によって、慢性疾患 において使用する経口投与が可能となり、自己投与ができ、他の投与手段よりも コストが低下するという利点がある。ここに述べる化合物は、ヒトにおけるプロ テアーゼによる結合組織の分解を特徴とする病状を予防し、軽減し、さもなくば 治療するのに、有効に用いることができる。 本発明はオキサジアゾール、チアジアゾール又はトリアゾール環構造を含む化 合物を提供し、次の式によって包括的に説明できる。 ここで、Ｚはセリンプロテアーゼ結合部分、好ましくはエラスターゼ結合部分 、最も好ましくはヒト好中球エラスターゼ結合部分である。具体的には、Ｚはカ ルボニル含有基、好ましくはカルボニル炭素が共有結合により複素環の炭素に結 合しているα−アミノカルボニル含有基である。 Ｒ1は１個以上、好ましくは１〜３個のハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ 、ハロアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、ハロアルコ キシ、カルボキシル、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、アリールカ ルボキサミド若しくは−Ｏ−（Ｃ5〜Ｃ6）アリールで任意に置換したアルキル、 アルケニル若しくはアルキニル；ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ若しく はジアルキルアミノ；又はＮ，Ｏ及びＳから選ばれた１〜４個のヘテロ原子を任 意に含み、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、アミノ、アミ ノアルキル、ジアルキルアミノ、アルキル、アルケニル、アルキレンジオキシ、 アルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキシル、カルボアルコキシ、 アルキルカルボキサミド、（Ｃ5〜Ｃ6）アリール、−Ｏ−（Ｃ5〜Ｃ6）アリール 、アリールカルボキサミド、アルキルチオ若しくはハロアルキルチオで任意に置 換したシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルケニルシクロアルキル、 シクロアルケニル、アルキルシクロアルケニル、アルケニルシクロアルケニル、 （Ｃ5〜Ｃ12）アリール、（Ｃ5〜Ｃ12）アリールアルキル、（Ｃ5〜Ｃ12）アリ ールアルケニル、縮合（Ｃ5〜Ｃ12）アリール−シクロアルキル若しくはアルキ ル縮合（Ｃ5〜Ｃ12）アリールーシクロアルキルである。 ＸとＹは、独立にＯ、Ｓ又はＮであり、ここでＮは１〜３個のハロ原子で任意 に置換したアルキル又はアルケニル；Ｎ，Ｏ及びＳから選ばれた１〜３個のヘテ ロ原子を任意に含み、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、ア ミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル 、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキシル、カルボアルコキシ、アルキルカ ルボキサミド、アリールカルボキサミド、アルキルチオ又はハロアルキルチオで 任意に置換した（Ｃ5〜Ｃ6）アリール、アリールアルキル又はアリールアルケニ ルで任意に置換している。Ｘ又はＹの少なくとも一つはＮであることが好ましい 。Ｘ又はＹが置換したＮである場合、ＸとＹの両方がＮであることは理解されよ う。本発明の化合物は１，２，４−オキサジアゾール環（即ちＸはＯであり、Ｙ はＮである）又は１，３，４−オキサジアゾール環（即ちＸはＮであり、ＹはＯ である）を含むことが好ましい。 本発明の化合物は、グループＩ〜VIに分類することが便利である。 一つの好ましい実施態様において、本発明は次式の化合物（グループＩ）を提 供する：ここで、Ｘ、Ｙ及びＲ1は、上に述べてある。 Ｒ2及びＲ3は、独立に或いは共にＨ；１〜３個のハロ、ヒドロキシル、チオ、 アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルグアニジ ニル、ジアルキルグアニジニル、グアニジニル若しくはアミジルグアニジン；− ＲＣＯＲ’、−ＲＣＯＯＲ’、−ＲＮＲ’Ｒ”ＲO若しくは−ＲＣ（Ｏ）ＮＲ’ Ｒ” 〔ここで、Ｒはアルキル又はアルケニルであり、Ｒ’、Ｒ”及びＲ0は、独立に Ｈアルキル、アルケニル、シクロアルキル又は（Ｃ5〜Ｃ6）アリールである〕； 又はＮ、Ｏ及びＳから選ばれた１〜４個のヘテロ原子を任意に含み、ハロ、シア ノ、ケト、ニトロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、ジ アルキルアミノ、アミジン、アルキルアミジン、ジアルキルアミジン、アルキル 、アルケニル、アルキレンジオキシ、アルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ 、カルボキシル、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、（Ｃ5〜Ｃ6）ア リール、−Ｏ−（Ｃ5〜Ｃ6）アリール、アリールカルボキサミド、アルキルチオ 若しくはハロアルキルチオで任意に置換したシクロアルキル、アルキルシクロア ルキル、アルケニルシクロアルキル、アルキル−オキシアリール、アルキル−チ オアリール、アルキル−アミノアリール、（Ｃ5〜Ｃ12）アリール、（Ｃ5〜Ｃ12 ）アリールアルキル若しくは（Ｃ5〜Ｃ12）、アリールアルケニルである。 Ａは、直接結合、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｎ Ｈ−Ｓ（Ｏ）2−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ−、又はプロリン、イソロイシン、シ クロヘキシルアラニン；ハロ、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、アミノ、アミノ アルキル、ジアルキルアミノ、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボ キシル、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド 、アルキルチオ若しくはハロアルキルチオで任意に置換したアルキル、アルケニ ル若しくはフェニルで硫黄において任意に置換したシステイン；フェニルアラニ ン、ホモ−フェニルアラニン、デヒドロフェニルアラニン、インドリン−２−カ ルボン酸；ハロ、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、ジ アルキルアミノ、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキシル、カル ボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アルキルチ オ若しくはハロアルキルチオで任意に置換したアルキル、アルケニル又はフェニ ルで任意に置換したテトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸；アルキル若し くはアリールで任意に置換したトリプトファン、チロシン、セリン若しくはトレ オニン；ヒスチジン、メチオニン、バリン、ノルバリン、ノルロイシン、オクタ ヒド ロインドール−２−カルボン酸；側鎖の窒素でアルキル、アルケニル、アルキニ ル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルアミノアルキル、ジ アルキルアミノアルキル、カルボシキアルキル、アルコキシアルキル、アルキル チオアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、カルボキ シアルキル、アルコキシカルボニルアルキル若しくはアリール、アリールアルキ ル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、縮合アリール−シクロアルキル 若しくはアルキル縮合アリール−シクロアルキルで任意に置換し、Ｎ、Ｏ及びＳ から選ばれた１個以上のヘテロ原子を任意に含むアスパラギン、グルタミン、オ ルニチン及びリシンから選ばれたアミノ酸であるが、アミノ酸はこれらには限定 されない。 Ｒ4は、Ｈ、アルキル、アルケニル若しくはアルキニル；若しくはＮ、Ｏ及び Ｓから選ばれた１個以上のヘテロ原子を任意に含み、アルキル、アルケニル、ア ルキニル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、アルコキシ、 アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、ハロアルコキシ、 カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、アリール、アリールアルキル、ア リールカルボキサミド、アルキルチオ又はハロアルキルチオで任意に置換したシ クロアルキル、アルキルシクロアルキル、（Ｃ5〜Ｃ12）アリール、（Ｃ5〜Ｃ12 ）アリールアルキル、縮合（Ｃ5〜Ｃ12）アリール−シクロアルキル又は縮合ア ルキル（Ｃ5〜Ｃ12）アリール−シクロアルキルであるか、又は存在しない。 好ましい実施態様では、ＸはＮ、ＹはＯである。もう一つの好ましい実施態様 では、ＸはＯ、ＹはＮである。好ましくは、Ｒ4−Ａはベンジルオキシカルボニ ルのようなアリールアルキルオキシカルボニル；アルコキシカルボニル、アリー ルスルホニル、アルキルスルホニル又はアルキルである。 好ましくは、Ｒ2及びＲ3は、メチル若しくはイソプロピルのようなアルキル又 はＨである。一つの好ましい実施態様では、Ｒ2はイソプロピル、Ｒ3はＨである 。 本発明の好ましい実施態様では、Ｒ1は、α，α−ジメチルベンジル、ベンジ ル又はフェニル基のような任意に置換したアリール又はアリールアルキル基であ る。幾つかの好ましい実施態様によると、そのベンゼン環はメチルのようなアル キル；トリフルオロメチルのようなハロアルキル；又はジアルキルアミノ、好ま しくはジメチルアミノで置換されている。さらにもう一つの実施態様では、Ｒ1 は、メチレンナフチルのような縮合アリールアルキル基；又は３，４−メチレン ジオキシベンジルのような縮合アリール−シクロアルキル若しくはアルキル縮合 アリール−シクロアルキルである。もう一つの実施態様では、Ｒ1は、メチル、 エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルなどの アルキル基、好ましくは直鎖または分枝鎖いずれかの（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルであ る。 本発明は、更に次の式の化合物（グループII）を提供する： ここで、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、上述の通りである。 Ｂは、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−又は−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）− である。 Ｒ6は、次の通りである： ここで、Ｒ'2及びＲ'3は、独立に若しくは共にＨ；１〜３個のハロ、ヒドロキ シル、チオ、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アル キルグアニジニル、ジアルキルグアニジニル、グアニジニル若しくはアミジルグ アニジンで任意に置換したアルキル若しくはアルケニル；−ＲＣＯＲ’、−ＲＣ ＯＯＲ’、−ＲＮＲ’Ｒ”Ｒ0若しくは−ＲＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”であり〔ここで 、Ｒはアルキル若しくはアルケニル、Ｒ’、Ｒ”及びＲ0は、独立にＨ、アルキ ル、アルケニル、シクロアルキル若しくは（Ｃ5〜Ｃ6）アリール〕、又はＮ、Ｏ 及びＳから選ばれた１〜４個のヘテロ原子を任意に含み、ハロ、シアノ、ケト、 ニトロ、ヒドロキシ、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミ ノ、アミジン、アルキルアミジン、ジアルキルアミジン、アルキル、アルケニル 、アルキレンジオキシ、アルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキシ ル、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、（Ｃ5〜Ｃ6）アリール,−Ｏ −（Ｃ5〜Ｃ6）アリール、アリールカルボキサミド、アルキルチオ若しくはハロ アルキルチオで任意に置換したシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アル ケニルシクロアルキル、アルキル−オキシアリール、アルキル−チオアリール、 アルキル−アミノアリール、（Ｃ5〜Ｃ12）アリール、（Ｃ5〜Ｃ12）アリールア ルキ ル若しくは（Ｃ5〜Ｃ12）アリールアルケニルである。 Ｒ13は、Ｈ、アルキル、ハロ、アルコキシ、カルボアルコキシ、カルボキシル 、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、又はＯ、Ｎ及び Ｓから選ばれた１個以上のヘテロ原子を任意に含み、ハロ若しくはアルキルで任 意に置換したアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロア ルキル、縮合アリール−シクロアルキル若しくはアルキル縮合アリール−シクロ アルキルである。 Ｒ14は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルア ミノ、又はＮ、Ｏ又はＳから選ばれた１個以上のヘテロ原子を任意に含み、アル キル、ハロ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボ キシル、アルケニル、アルキニル、ハロアルコキシ、カルボアルコキシ、アルキ ルカルボキサミド、アリール、アリールアルキル、アリールカルボキサミド、ア リールアルキルカルボキサミド、アルキルチオ又はハロアルキルチオで任意に置 換したアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル 、縮合アリール−シクロアルキル、アルキル縮合アリール−シクロアルキル若し くはアリールオキシカルボキサミドである。 Ｒ15は、Ｈ、アルキル、ハロ、アルコキシ、カルボアルコキシ、カルボキシル 、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、又はＯ、Ｎ及び Ｓから選ばれた１個以上のヘテロ原子を任意に含むアリール、アリールアルキル 、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、縮合アリール−シクロアルキル若 しくはアルキル縮合アリール−シクロアルキルである。そして Ｗは、Ｏ若しくはＳ、又はＨ、アルキル若しくはアリールで任意に置換したＣ 若しくはＮである。 好ましい実施態様においては、ＸはＮ、ＹはＯである。もう一つの好ましい実 施態様においては、ＸはＯ、ＹはＮである。幾つかの好ましい実施態様によると 、Ｒ13は、任意に置換したフェニル若しくはベンジル；ピリジル、ピペリジニル 、アルキル若しくはＨ、又は３，４−メチレンジオキシベンジルのような融合環 系 である。Ｒ14は、任意に置換したアミノ又はベンジルオキシカルボキサミドのよ うなアリールアルキルオキシカルボキサミドであり、Ｒ15は、Ｈ又はハロである 。 好ましくは、Ｒ2はイソプロピル、Ｒ3はＨである。 本発明の好ましい実施態様においては、Ｒ1は、α，α−ジメチルベンジル、 ベンジル又はフェニル基のような任意に置換したアリール又はアリールアルキル 基である。幾つかの好ましい実施態様によれば、そのベンゼン環はメチルのよう なアルキル；トリフルオロメチルのようなハロアルキル；又はジアルキルアミノ 、好ましくはジメチルアミノで置換している。なおもう一つの実施態様において は、Ｒ1は、メチレンナフチルのような縮合アリールアルキル基、又は３，４− メチレンジオキシベンジルのような縮合アリール−シクロアルキル若しくはアル キル縮合アリール−シクロアルキルである。もう一つの他の実施態様においては 、Ｒ1はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、 ｔ−ブチルなどのようなアルキル基、好ましくは直鎖又は分枝鎖いずれかの（Ｃ1 〜Ｃ8）アルキルである。 本発明は、更に次の式の化合物（グループIII）も提供する： ここで、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＢは、上述の通りである。Ｒ6は、式（Ｉ ）からなる： ここで、ｍは０又は１であり；ｎは０又は１である。 Ｄは、直接結合、又はプロリン、イソロイシン、シクロヘキシルアラニン；ハ ロ、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミ ノ、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキシル、カルボアルコキシ 、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アルキルチオ若しくはハ ロアルキルチオで任意に置換したアルキル、アルケニル若しくはフェニルで硫黄 において任意に置換したシステイン；フェニルアラニン、ホモフェニルアラニン 、デヒドロフェニルアラニン、インドリン−２−カルボン酸；ハロ、シアノ、ニ トロ、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、アルキル、 アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキシル、カルボアルコキシ、アルキルカル ボキサミド、アリールカルボキサミド、アルキルチオ若しくはハロアルキルチオ で任意に置換したアルキル、アルケニル又はフェニルで任意に置換したテトラヒ ドロイソキノリン−２−カルボン酸；アルキル又はアリールで任意に置換したト リプトフアン、チロシン、セリン又はトレオニン；ヒスチジン、メチオニン、バ リン、ノルバリン、ノルロイシン、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸； Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれた１個以上のヘテロ原子を任意に含むアルキル、アルケ ニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルアミ ノアル キル、ジアルキルアミノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル アルキル又はアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロア ルキル、縮合アリール−シクロアルキル又はアルキル縮合アリール−シクロアル キルで側鎖の窒素に任意に置換したアスパラギン、グルタミン、オルニチン及び リシンから選ばれたアミノ酸であるが、アミノ酸はこれらには限定されない。 Ａは、直接結合、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｏ Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ−であり、 Ｒ14は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アミノ、アルキルアミノ若しくはジアル キルアミノ；又はＮ、Ｏ及びＳから選ばれた１個以上のヘテロ原子を任意に含み 、アルキル、ハロ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、 カルボキシル、アルケニル、アルキニル、ハロアルコキシ、カルボアルコキシ、 アルキルカルボキサミド、アリール、アリールアルキル、アルールカルボキサミ ド、アルキルチオ若しくはハロアルキルチオで任意に置換したアリール、アリー ルアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、縮合アリール−シクロ アルキル若しくはアルキル縮合アリール−シクロアルキルである。 あるいは、Ｒ6は、式（II）からなる。 ここで、Ｗは、Ｓ又はＯであり、 Ｒ8は、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はアミノであり、 Ｒ9は、Ｈ、アルキル又はハロである。 好ましい実施態様においては、ＸはＮ、ＹはＯである。もう一つの好ましい実 施態様においては、ＸはＯ、ＹはＮである。Ｒ6が式（Ｉ）からなる一つの実施 態様によれば、ｍは１、ｎは０である。別の実施態様においては、ｍとｎは１で ある。好ましくは、Ｒ14がベンジル、Ａが−ＯＣ（Ｏ）−、ＤがＶａｌである。 好ましくは、Ｒ2がイソプロピルであり、Ｒ3はＨである。 本発明の好ましい実施態様においては、Ｒ1はα，α−ジメチルベンジル、ベ ンジル又はフェニル基のような任意に置換したアリール又はアリールアルキルで ある。幾つかの好ましい実施態様によると、そのベンゼン環はメチルのようなア ルキル；トリフルオロメチルのようなハロアルキル：又はジアルキルアミノ、好 ましくはジメチルアミノで置換している。さらにもう一つの実施態様では、Ｒ1 は、メチレンナフチルのような縮合アルールアルキル基；又は３，４−メチレン ジオキシベンジルのような縮合アリール−シクロアルキル若しくはアルキル縮合 アリール−シクロアルキルである。もう一つの他の実施態様においては、Ｒ1は 、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブ チルなどのようなアルキル基、好ましくは直鎖又は分枝鎖いずれかの（Ｃ1〜Ｃ8 ）アルキルである。 一つの実施態様によると、ＷはＳ、Ｒ8はアミノ、Ｒ9はＨである。 グループ（III）化合物の本発明のさらなる実施態様において、Ｒ6はアリール 、アリールアルキル、シクロアルキル又はアルキルシクロアルキルである。一つ の実施態様によると、Ｒ6−ＢはＣｂｚである。 本発明は、更に次の式の化合物（グループIV）を提供する： ここで、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、上述の通りである。 Ｒ10は、Ｎ、Ｓ及び非過酸化物Ｏから選ばれた１個以上のヘテロ原子を任意に 含み、ハロ、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、ジアル キルアミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ 、カルボキシル、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、アルキルチオ又 はハロアルキルチオで任意に置換した（Ｃ5〜Ｃ6）アリール、（Ｃ5〜Ｃ6）アリ ールアルキル、（Ｃ5〜Ｃ6）アリールアルケニル、シクロアルキル、縮合アリー ル−シクロアルキルである。 Ｄは、直接結合、−Ｃ（Ｏ）−、又はプロリン、イソロイシン、シクロヘキシ ルアラニン；ハロ、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、 ジアルキルアミノ、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキシル、カ ルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アルキル チオ若しくはハロアルキルチオで任意に置換したアルキル、アルケニル若しくは フェニルで硫黄において任意に置換したシステイン；フェニルアラニン、ホモフ ェニルアラニン、デヒドロフェニルアラニン、インドリン−２−カルボン酸；ハ ロ、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミ ノ、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキシル、カルボアルコキシ 、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アルキルチオ若しくはハ ロアルキルチオで任意に置換したアルキル、アルケニル若しくはフェニルで任意 に置換したテトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸；アルキル若しくはアリ ールで任意に置換したトリプトファン、チロシン、セリン若しくはトレオニン； ヒ スチジン、メチオニン、バリン、ノルバリン、ノルロイシン、オクタヒドロイン ドール−２−カルボン酸；Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれた１個以上のヘテロ原子を任 意に含むアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルキルチ オアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、カルボキシ アルキル、アルコキシカルボニルアルキル又はアリール、アリールアルキル、シ クロアルキル、アルキルシクロアルキル、縮合アリール−シクロアルキル若しく はアルキル縮合アリール−シクロアルキルで側鎖の窒素において任意に置換した アスパラギン、グルタミン、オルニチン及びリシンから選ばれたアミノ酸である が、アミノ酸はこれらには限定されない。 Ａは、直接結合、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｎ Ｈ−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）− 又は−Ｃ−であり、Ｒ14は上述の通りである。 好ましい実施態様においては、ＸはＮ、ＹはＯである。もう一つの好ましい実 施態様においては、ＸはＯ、ＹはＮである。好ましくは、ＤはＶａｌ、Ａは−Ｏ Ｃ（Ｏ）−、Ｒ14はアリール又はベンジルのようなアリールアルキルである。好 ましい実施態様において、Ｒ10は（Ｃ5〜Ｃ6）アリール又は（Ｃ5〜Ｃ6）アリー ルアルキル、好ましくはベンジル、又はインダニル基のような縮合アリール−シ クロアルキルである。別の好ましい実施態様によると、Ｄは−Ｃ（Ｏ）−であり 、Ｒ14−Ａはピロールである。 好ましくは、Ｒ2はイソプロピル、Ｒ3はＨである。 本発明の好ましい実施態様において、Ｒ1は、α，α−ジメチルベンジル、ベ ンジル又はフェニル基のような任意に置換したアリール又はアリールアルキル基 である。幾つかの好ましい実施態様によると、そのベンゼン環は、メチルのよう なアルキル；トリフルオロメチルのようなハロアルキル；又はジアルキルアミノ 、好ましくはジメチルアミノで置換している。さらにもう一つの実施態様におい ては、Ｒ1はメチレンナフチルのような縮合アリールアルキル基、又は３，４− メチレンジオキシベンジルのような縮合アリール−シクロアルキル若しくはアル キ ル縮合アリール−シクロアルキルである。別の実施態様においては、Ｒ1は、メ チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル などのようなアルキル基、好ましくは直鎖又は分枝鎖いずれかの（Ｃ1〜Ｃ8）ア ルキル基である。 本発明は、更に次の式の化合物（グループＶ）を提供する： ここで、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ'2、Ｒ'3は、上述の通りである。 Ｒ11、Ｒ12及びＥは、共にＣ、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれた５〜１０個の原子を 含む単環式又は二環式の環を形成し；該環は１個以上のケト基を含み；ハロ、シ アノ、ニトロ、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、ア ルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキシル 、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、アルキルチオ、ハロアルキルチ オ；Ｎ、Ｓ及び非過酸化物Ｏから選ばれた１個以上のヘテロ原子を任意に含み、 ハロ、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、ジアルキルア ミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコシキ、ハロアルコキシ、カル ボキシル、カルボアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（アルキ ル）、アルキルカルボキサミド、アルキルチオ又はハロアルキルチオで任意に置 換したシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルケニルシクロアルキル、 （Ｃ5〜Ｃ12）アリール、（Ｃ5〜Ｃ12）アリールアルキル、（（Ｃ5〜Ｃ12）ア リー ルアルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−又は（Ｃ5〜Ｃ12）アリールアルケニルで任意に 置換されている。 好ましい実施態様において、ＸはＮ、ＹはＯである。別の好ましい実施態様に おいては、ＸはＯ、ＹはＮである。 好ましくは、Ｒ2はイソプロピル、Ｒ3はＨである。 本発明の好ましい実施態様において、Ｒ1は、α，α−ジメチルベンジル、ベ ンジル又はフェニル基のような任意に置換したアリール又はアリールアルキル基 である。幾つかの好ましい実施態様によると、そのベンゼン環はメチルのような アルキル基；トリフルオロメチルのようなハロアルキル基；又はジアルキルアミ ノ基、好ましくはジメチルアミノで置換している。さらに別の実施態様において は、Ｒ1は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチ ルなどのアルキル基、好ましくは直鎖又は分枝鎖いずれかの（Ｃ1〜Ｃ8）アルキ ルである。 本発明の一つの実施態様によると、Ｒ11、Ｒ12及びＥは、共に式（Ｉ）又は（ Ｉａ）の環構造を形成している。 ここで、Ａは、グループ（IV）について、上述した通りである。 Ｖ1、Ｖ2、Ｖ3及びＶ4は、独立に又は共にＣ又はＮである。 この場合、Ｖ3はＣであり、Ｒ13はＨ、アルキル、ハロ、アルコキシ、カルボ アルコキシ、カルボキシル、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキ ルアミノ；又はＯ、Ｎ及びＳから選ばれた１個以上のヘテロ原子を任意に含み、 ハロ若しくはアルキルで任意に置換したアリール、アリールアルキル、シクロア ルキル、アルキルシクロアルキル、縮合アリール−シクロアルキル若しくはアル キル縮合アリール−シクロアルキルである。 Ｒ14は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキル アミノ；又はＮ、Ｏ及びＳから選ばれた１個以上のヘテロ原子を任意に含み、ア ルキル、ハロ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カル ボキシ、アルケニル、アルキニル、ハロアルコキシ、カルボアルコキシ、アルキ ルカルボキサミド、アリール、アリールアルキル、アリールカルボキサミド、ア ルキルチオ又はハロアルキルチオで任意に置換したアリール、アリールアルキル 、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、縮合アリール−シクロアルキル又 はアルキル縮合アリール−シクロアルキル、アリールアルキルオキシカルボニル 又はアリールアルキルカルボキサミドである。 Ｗ1、Ｗ2及びＷ3は、アルキルで任意に置換したＮ；Ｃ、Ｓ及びＯからそれぞ れ独立に選択される。 ある好ましい実施態様によると、Ｖ4はＮ、Ｖ1、Ｖ2及びＶ3はＣである。好ま しくは、Ｒ13はＨ又はハロ、Ｒ14−ＡはＣｂｚＮＨ、アミノ又はＨ、Ｒ'2及びＲ '3はＨである。好ましくは、Ｒ11、Ｒ12及びＥは、共に式（Ｉ）の環を形成して いる。ある特定の実施態様においては、Ｒ13はＨ又はＦ、Ｒ14−Ａ−はＨ又はＨ2 Ｎ−である。Ｒ11、Ｒ12及びＥが共に式（Ｉａ）の環を形成する場合、Ｗ1は好 ましくはＳ、Ｗ2及びＷ3はＣである。 もう一つの実施態様においては、Ｒ11、Ｒ12及びＥは、共に式（II）の環を形 成している。 ここで、Ａ、Ｒ13及びＲ14は上述の通りである。 好ましくは、Ｒ'2とＲ'3はＨである。一つの実施態様によると、Ｒ13は１−ピ ペリジニル、Ｒ14−ＡはＣｂｚＮＨである。あるいは、Ｒ13はＨ、Ｒ14−Ａはア ミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノである。もう一つの好ましい実施態 様において、Ｒ13はハロ、Ｒ14−ＡはＣＨ3−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−である。さらにも う一つの実施態様では、Ｒ13はＨ、Ｒ14−ＡはＣｂｚＮＨである。 本発明のもう一つの実施態様によると、Ｒ11、Ｒ12及びＥは、式（III）又は （IV）の環を形成している。 ここで、Ａは、直接結合、−Ｃ−又は−Ｃ（Ｏ）−である。 Ｒ13、Ｒ14及びＲ15は、上述の通りである。 ある特定の実施態様によると、Ｒ11、Ｒ12及びＥは、式（III）の環を形成し ており、−Ａ−Ｒ13は−Ｃ（Ｏ）フェニルり、Ｒ14はＨ、Ｒ'2及びＲ'3はＨであ る。もう一つの実施態様においては、Ｒ11、Ｒ12及びＥは、式（IV）の環を形成 し、−Ａ−Ｒ13は−Ｃ（Ｏ）フェニル、Ｒ15はＨ、Ｒ'2及びＲ'3はＨである。 本発明のもう一つの実施態様においては、Ｒ11、Ｒ12及びＥは、式（Ｖ）の環 を形成している。 ここで、Ｗは、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2又はＣであり、 ｎは、０、１又は２であり、 Ｒ13及びＲ14は、上述の通りであり、 Ｇは、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＳ（Ｏ ）2−又は直接結合である。 一つの実施態様によると、ｎは０、ＷはＳであり、ここで好ましくは、Ｒ14− ＧはＨである。好ましくは、Ｒ13は、任意に置換されたベンジル又はフェニルで ある。 もう一つの他の実施態様によると、ｎは１、ＷはＣである。好ましくは、Ｒ14 −Ｇはアリールアルキルオキシカルボキサミド、例えばＣｂｚＮＨ−である。好 ましい実施態様において、Ｒ13はＨ又はハロで置換したフェニルである。好まし くは、Ｒ'2及びＲ'3はＨである。 本発明は、Ｒ11、Ｒ12及びＥが、式（VI）、（VIａ）、（VII）又は（VIII） の環を形成している化合物を更に提供する。 ここで、Ｒ13は、上述の通りであるか、又はＣＨ＝Ｒ15若しくはＲ15であり、 ここで、Ｒ15は、ハロ、ジアルキルアミノ又は−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ3で任意に置換 したピリジニル、フェニル又はベンジルである。 Ｒ14とＲ14’は、独立に又は共にＨ、アルキル、アルケニル、ＣＨ3Ｃ（Ｏ） −；又はＮ、Ｏ及びＳから選択した１個以上のヘテロ原子を任意に含み、アルキ ル、ハロ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキ シ、アルケニル、アルキニル、ハロアルコキシ、カルボアルコキシ、アルキルカ ルボキサミド、アリール、アリールアルキル、アリールカルボキサミド、アルキ ルチオ若しくはハロアルキルチオで任意に置換したアリール、アリールアルキル 、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、縮合アリール−シクロアルキル、 アルキル縮合アリール−シクロアルキル、アリールオキシカルボニル若しくはア リールアルキルオキシカルボニルである。 Ｒ16、Ｒ17、Ｒ'16及びＲ'17は、独立に又は共にＨ、アルキル、アルケニル、 アルキルチオ、アルキルチオアルキル；又はグアニジン、カルボアルコキシ、ヒ ドロキシ、ハロアルキル、アルキルチオ、アルキルグアニジン、ジアルキルグア ニジン若しくはアミジンで任意に置換したシクロアルキル、シクロアルケニル、 アルキルシクロアルキル、アリール、アリールアルキル若しくはアリールアルケ ニルである。 好ましい化合物は、Ｒ13がＣＨ＝Ｒ15又はＲ15であり、Ｒ14がＨ、アルキル、 ＣＨ3Ｃ（Ｏ）−、Ｃｂｚ、アルキル；ハロ若しくはアルキルアミノで任意に置 換したベンジル；又は３，４−メチレンジオキシベンジル若しくは３，４−エチ レンジオキシベンジルである式（VI）又は（VIａ）の化合物であり、Ｒ'2及びＲ '3はＨである。好ましくは、Ｒ13は＝ＣＨＲ15であり、ここでＲ15は、ハロ若し くは−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3で任意に置換したフェニル又はベンジルである。 さらなる実施態様においては、Ｒ11、Ｒ12及びＥが、式（IX）又は（IXａ）の 環を形成している。 ここで、Ｕ、Ｖ、Ｗ及びＹは、独立に又は共にＮ、Ｃ、Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ13） 〔ここで、Ｒ13は、Ｈ、アルキル、ハロ、アルコキシ、カルボアルコキシ、カル ボキシル、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ；又はＯ 、Ｎ及びＳから選ばれた１個以上のヘテロ原子を任意に含み、ハロ若しくはアル キルで任意に置換したアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキル シクロアルキル、縮合アリール−シクロアルキル若しくはアルキル縮合アリール −シクロアルキルである〕；Ｎ（Ｒ14）〔ここで、Ｒ14はＨ、アルキル、アルケ ニ ル；又はＮ、Ｏ及びＳから選ばれた１個以上のヘテロ原子を任意に含み、アルキ ル、ハロ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキ シ、アルケニル、アルキニル、ハロアルコキシ、カルボアルコキシ、アルキルカ ルボキサミド、アリール、アリールアルキル、アリールカルボキサミド、アルキ ルチオ若しくはハロアルキルチオで任意に置換したアリール、アリールアルキル 、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、縮合アリール−シクロアルキル若 しくはアルキル縮合アリール−シクロアルキルである〕；又はＣ（Ｒ16）（Ｒ17 ）〔ここで、Ｒ16及びＲ17は、独立又は共にＨ、アルキル、アルキルチオ、アル キルチオアルキル；式−（ＣＨ2）mＣ（Ｏ）ＯＲのカルボン酸エステル若しくは 式−（ＣＨ2）mＣ（Ｏ）ＮＲＲ’のＮ−置換アルキルアミド〔ここで、ｍは１〜 ６、Ｒ及びＲ’は、独立に又は共にＨ又はアルキル；又はＮ、Ｓ及び非酸化物Ｏ から選ばれた１個以上のヘテロ原子を任意に含み、アミノ、アルキルアミノ、ジ アルキルアミノ、グアニジン、カルボアルコキシ、ケト、ヒドロキシル、アルキ ル、ハロアルキル、アルキルチオ、アルキルグアニジン、ジアルキルグアニジン 若しくはアミジンで任意に置換したアリール、アリールアルキル、シクロアルキ ル、アルキルシクロアルキル、縮合アリールーシクロアルキル若しくはアルキル 縮合アリール−シクロアルキルである〕；又は共にＣ、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれ た４〜８個の原子を含む環構造を形成している〕である。 一つの好ましい実施態様においては、ＵはＣ（Ｒ16）（Ｒ17）、ＶはＮ、Ｗは Ｎ（Ｒ14）、ＹはＣ（Ｏ）であり、ここで，好ましくは、Ｒ'2及びＲ'3はＨであ り、Ｒ16はフェニル又はベンジルであり、Ｒ17はＨであり、Ｒ14はＨ又はアルキ ル、ハロ若しくはアルキルアミンで任意に置換したベンジルである。 もう一つの他の実施態様においては、ＵはＣ（Ｏ）、ＶはＮ、ＷはＮ、Ｎ（Ｒ13 ）又はＮ（Ｒ14）、ＹはＣ（Ｒ16）（Ｒ17）であり、ここで、好ましくは、Ｒ '2及びＲ'3はＨ、Ｒ14はＨ、Ｒ16はＨ、アルキル、任意に置換したアリール又は アリールアルキル〔好ましくは、ジアルキルアミノ若しくはヒドロキシルで任意 に置換したベンジル又はフェニル〕、ピリジニル、メチレンピリジニル、イン ドリルのような縮合アリール、上述のようなカルボン酸エステル又はＮ置換アル キルアミド、Ｒ17はＨ、アルキル、サクシンイミジル、アリール又はアリールア ルキルである。 さらにもう一つの好ましい実施態様においては、ＵはＣ（Ｏ）、ＶはＮ、Ｗは Ｎ、Ｎ（Ｒ13）又はＮ（Ｒ14）であり、ここで好ましくはＲ'2とＲ'3はＨ、Ｗは ＮＨ、Ｒ13はアリールアルキル、Ｒ14はＨである。 さらなる実施態様においては、ＵはＣ（Ｒ16）（Ｒ17）、ＶはＮ、ＷはＮ又は Ｎ（Ｒ13）、ＹはＣ（Ｏ）である。好ましくは、Ｒ13とＲ16はアリール、Ｒ17は Ｈである。 ここで、Ｒ11、Ｒ12及びＥは、式（IXａ）の環を形成し、Ｗは、典型的にはＮ （Ｒ13）であり、ここで、Ｒ13は、ピペリジニルようなアリール又はシクロアル キルである。 もう一つの他の実施態様においては、Ｒ16及びＲ17が、シクロペンチル基やシ クロヘキシル基のような環構造を形成している。 本発明は、更に次の式の化合物（グループVI）を提供する。 ここで、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は、上述の通りであり、Ｒ11、Ｒ12及びＥは 、共に式（Ｘ）の環を形成している。 ここで、Ｕ及びＶは、独立に又は共にＮ、Ｃ、Ｎ（Ｒ13）であり、ここで、Ｒ13 は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、カルボアルコキシ、カルボキシル、アルキル チオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ；Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれた １個以上のヘテロ原子を任意に含むアリール、アリールアルキル、シクロアルキ ル、アルキルシクロアルキル、縮合アリール−シクロアルキル若しくはアルキル 縮合アリール−シクロアルキル；又はＣ（Ｒ16）（Ｒ17）〔ここで、Ｒ16とＲ17 は上述の通りである〕である。 ｎは１又は２である。 本発明は、更に、式（Ａ）の化合物を合成する方法を提供する。 ここで、Ｚ’は以下に定義する。 Ｒ1は、１〜３個のハロ又はヒドロキシルで任意に置換したアルキル又はアル ケニル；アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ3；アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ア ルキルジアルキルアミノ；又はＮ、Ｏ及びＳから選ばれた１〜４個のヘテロ原子 を任意に含み、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、アミノ、 アミノアルキル、ジアルキルアミノ、アルキル、アルケニル、アルキレンジオキ シ、アルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキシル、カルボアルコキ シ、アルキルカルボキサミン、（Ｃ5〜Ｃ6）アリール、−Ｏ−（Ｃ5〜Ｃ6）アリ ール、アリールカルボキサミド、アルキルチオ若しくはハロアルキルチオで任意 に置換したシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルケニルシクロアルキ ル、（Ｃ5〜Ｃ12）アリール、（Ｃ5〜Ｃ12）アリールアルキル、（Ｃ5〜Ｃ12） アリールアルケニル、縮合（Ｃ5〜Ｃ12）アリール−シクロアルキル若しくは縮 合（Ｃ5〜Ｃ12）アリール−シクロアルキルアルキルである。 Ｘ及びＹは、独立にＯ、Ｓ又はＮであり、ここで、Ｎは１〜３個のハロ原子で 任意に置換したアルキル又はアルケニル；Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれた１〜３個の ヘテロ原子を任意に含み、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、ハロアルキル 、アミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、アルキル、アルケニル、アルキ ニ ル、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキシル、カルボアルコキシ、アルキル カルボキサミド、アリールカルボキサミド、アルキルチオ若しくはハロアルキル チオで任意に置換した（Ｃ5〜Ｃ6）アリール、アリールアルキル若しくはアリー ルアルケニルで任意に置換されている。 Ｒ2及びＲ3は、独立に又は共にＨ；１〜３個のハロ、ヒドロキシル、チオ、ア ルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルグアニジニ ル、ジアルキルグアニジニル、グアニジニル若しくはアミジルグアニジンで任意 に置換したアルキル若しくはアルケニル；−ＲＣＯＲ’、−ＲＣＯＯＲ’、−Ｒ ＮＲ’Ｒ”Ｒ0又は−ＲＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”〔ここで、Ｒは、アルキル又はアル ケニル、Ｒ’、Ｒ”及びＲ0は、独立にＨ、アルキル、アルケニル、シクロアル キル又は（Ｃ5〜Ｃ6）アリールである〕；又はＮ、Ｏ及びＳから選ばれた１〜４ 個のヘテロ原子を任意に含み、ハロ、シアノ、ケト、ニトロ、ヒドロキシル、ハ ロアルキル、アミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、アミジン、アルキル アミジン、ジアルキルアミジン、アルキル、アルケニル、アルキレンジオキシ、 アルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキシル、カルボアルコキシ、 アルキルカルボキサミド、（Ｃ5〜Ｃ6）アリール、−Ｏ−（Ｃ5〜Ｃ6）アリール 、アリールカルボキサミド、アルキルチオ又はハロアルキルチオで任意に置換し たシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルケニルシクロアルキル、アル キル−オキシアリール、アルキル−チオアリール、アルキル−アミノアリール、 （Ｃ5〜Ｃ12）アリール、（Ｃ5〜Ｃ12）アリールアルキル若しくは（Ｃ5〜Ｃ12 ）アリールアルケニルであり、次の工程から成る。 （ａ）式（Ｂ）の化合物： （ここで、Ｍは、Ｌｉ又はＭｇＢｒである。） を式（Ｃ）のアルデヒド： （ここで［ＰｒＧ1］は保護基である。） と反応させる。 （ｂ）生成するアルコール（Ｄ）から保護基を脱離させる。 （ｃ）工程（ｂ）で得られるアルコールを式（Ｅ）の酸： Ｚ'-ＣＯＯＨ （Ｅ） でカップリングする。 （ｄ）得られた生成物を酸化し、更に、所望により保護基を脱離させて、最終 生成物を得る。 一つの実施態様によると、ジオキサン中で式（Ｃ）のアルデヒドを塩酸と反応 させることにより、保護基［ＰＧＲ1］をアルコール（Ｄ）から脱離させる。保 護基［ＰＧＲ1］は、任意の適当な基でよいが、好ましくはＢｏｃである。 もう一つの他の実施態様によると、（ｄ）の酸化工程は、デス・マーチン試薬 を用いて行われる。 さらなる実施態様においては、式（Ｂ）の化合物は、次のようにして合成する 。 （ｅ）式(Ｒ1)ＣＯＯＨの酸を塩化チオニル又は塩化オキサリルで処理する。 （ｆ）生成する酸塩化物をヒドラジンで処理し、式(Ｒ1)ＣＯＮＨＮＨ2のヒド ラジドを得る。 （ｇ）このヒドラジドをトリエチルオルトギ酸又はトリメチルオルトギ酸及び ＴｓＯＨと反応させ、式（Ｆ）のオキサジアゾールを得る。 （ｈ）このオキサジアゾールをブチルリチウムで処理し、更に所望により、Ｍ ｇＢｒ・ＯＥｔ2と反応させて、化合物Ｂを生成する。 一つの実施態様において、Ｚ’は次の通りである。 ここで、Ａは、直接結合、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2 −、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−、−ＯＣ（Ｏ）、−Ｃ−、又はプロリン、イソロイシ ン、シクロヘキシルアラニン；ハロ、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、アミノ、 アミノアルキル、ジアルキルアミノ、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、 カルボキシル、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキ サミド、アルキルチオ若しくはハロアルキルチオで任意に置換したアルキル、ア ルケニル若しくはフェニルで硫黄において任意に置換したシステイン；フェニル アラニン、ホモフェニルアラニン、デヒドロフェニルアラニン、インドリン−２ −カルボン酸；ハロ、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル 、ジアルキルアミノ、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキシル、 カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、アリールカルボキサミド、アルキ ルチオ若しくはハロアルキルチオで任意に置換したアルキル、アルケニル若しく はフェニルで任意に置換したテトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸；アル キル若しくはアリールで任意に置換したトリプトファン、チロシン、セリン若し くはトレオニン；ヒスチジン、メチオニン、バリン、ノルバリン、ノルロイシン 、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれた１個以 上のヘテロ原子を任意に含むアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシア ルキル、アルキルチオアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノア ル キル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル若しくはアリール、 アリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、縮合アリール− シクロアルキル若しくはアルキル縮合アリール−シクロアルキルで側鎖の窒素に おいて任意に置換したアスパラギン、グルタミン、オルニチン及びリシンから選 ばれたアミノ酸である。 Ｒ4は、Ｈ、アルキル、アルケニル若しくはアルキニル；又はＮ、Ｏ及びＳか ら選ばれた１個以上のヘテロ原子を任意に含み、アルキル、アルケニル、アルキ ニル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、アルコキシ、アミ ノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、ハロアルコキシ、カル ボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、アリール、アルールアルキル、アルー ルカルボキサミド、アルキルチオ若しくはハロアルキルチオで任意に置換したシ クロアルキル、アルキルシクロアルキル、（Ｃ5〜Ｃ12）アリール、（Ｃ5〜Ｃ12 ）アリールアルキル、縮合（Ｃ5〜Ｃ12）アリール−シクロアルキル若しくは縮 合（Ｃ5〜Ｃ12）アリール−シクロアルキルアルキルであるか、あるいは存在し ない。 Ｚ’は、次のものでもよい。 ここで、Ｒ'2及びＲ'3は、独立に又は共にＨ；１〜３個のハロ、ヒドロキシル 、チオ、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル グアニジニル、ジアルキルグアニジニル、グアニジニル若しくはアミジルグアニ ジンで任意に置換したアルキル若しくはアルケニル；−ＲＣＯＲ'、−ＲＣＯＯ Ｒ'、−ＲＮＲ’Ｒ”Ｒ0若しくは−ＲＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”〔ここで、Ｒは、アル キル又はアルケニル、Ｒ’、Ｒ”及びＲ0は、独立にＨ、アルキル、アルケニル 、シクロアルキル又は（Ｃ5〜Ｃ6）アリールである〕；又はＮ、Ｏ及びＳから選 ばれた１〜４個のヘテロ原子を任意に含み、ハロ、シアノ、ケト、ニトロ、ヒド ロキシル、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、アミジ ン、アルキルアミジン、ジアルキルアミジン、アルキル、アルケニル、アルキレ ンジオキシ、アルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキシル、カルボ アルコキシ、アルキルカルボキサミド、（Ｃ5〜Ｃ6）アリール、−Ｏ−（Ｃ5〜 Ｃ6）アリール、アリールカルボキサミド、アルキルチオ若しくはハロアルキル チオで任意に置換したシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルケニルシ クロアルキル、アルキル−シクロアリール、アルキル−オキシアリール、アルキ ル−チオアリール、アルキル−アミノアリール、（Ｃ5〜Ｃ12）アリール、（Ｃ5 〜Ｃ12）アリールアルキル若しくは（Ｃ5〜Ｃ12）アリールアルケニルである。 Ｒ13は、Ｈ、アルキル、ハロ、アルコキシ、カルボアルコキシ、カルボキシル 、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、又はＯ、Ｎ及び Ｓから選ばれた１個以上のヘテロ原子を任意に含み、ハロ若しくはアルキルで任 意に置換したアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロア ルキル、縮合アリール−シクロアルキル若しくはアルキル縮合アリール−シクロ アルキルである。 Ｒ14は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルア ミノ；又はＮ、Ｏ及びＳから選ばれた１個以上のヘテロ原子を任意に含み、アル キル、ハロ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボ キシル、アルケニル、アルキニル、ハロアルコキシ、カルボアルコキシ、アルキ ルカルボキサミド、アリール、アルールアルキル、アリールカルボキサミド、ア リールアルキルカルボキサミド、アルキルチオ若しくはハロアルキルチオで任意 に置換したアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアル キル、縮合アリール−シクロアルキル、アルキル縮合アリール−シクロアルキル 若しくはアリールオキシカルボキサミドである。 Ｒ15は、Ｈ、アルキル、ハロ、アルコキシ、カルボアルコキシ、カルボキシル 、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ；又はＯ、Ｎ及び Ｓから選ばれた１個以上のヘテロ原子を任意に含むアリール、アリールアルキル 、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、縮合アリール−シクロアルキル若 しくはアルキル縮合アリール−シクロアルキルである。 さらなる実施態様において、Ｚ’は次の通りである。 ここで、ｍは０又は１、ｎは０又は１である。 Ｄは、直接結合、又はプロリン、イソロイシン、シクロヘキシルアラニン；ハ ロ、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミ ノ、アルキル、アルコキシ、カルボキシル、カルボアルコキシ、アルキルカルボ キサミド、アリールカルボキサミド、アルキルチオ若しくはハロアルキルチオで 硫黄において任意に置換したシステイン；フェニルアラニン、ホモフェニルアラ ニン、デヒドロフェニルアラニン、インドリン−２−カルボン酸；ハロ、シアノ 、ニトロ、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、アルキ ル、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキシル、カルボアルコキシ、アルキル カルボキサミド、アリールカルボキサミド、アルキルチオ若しくはハロアルキル チオで任意に置換したアルキル、アルケニル若しくはフェニルで任意に置換した テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸；アルキル又はアリールで任意に置 換したトリプトファン、チロシン、セリン又はトレオニン；ヒスチジン、メチオ ニン、バリン、ノルバリン、ノルロイシン、オクタヒドロインドール−２−カル ボン酸；Ｎ、Ｏ及びＳから選択した１個以上のヘテロ原子を任意に含むアルキル 、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アル キルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、カルボキシアルキル、アルコ キシカルボニルアルキル又はアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ア ルキルシクロアルキル、縮合アリール−シクロアルキル又はアルキル縮合アリー ル−シクロアルキルで側鎖の窒素において任意に置換したアスパラギン、グルタ ミン、オルニチン及びリシンから選ばれたアミノ酸である。 Ａ’は、直接結合、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、− ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−、−ＯＣ（Ｏ）−又は−Ｃ−である。 さらにもう一つの他の実施態様においては、Ｚ’は次の通りである： ここで、Ｗは、Ｓ又はＯであり、 Ｒ8は、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はアミノであり、 Ｒ9は、Ｈ、アルキル又はハロでり、あるいは Ｚ’は、次の通りである： ここで、Ｒ10は、Ｎ、Ｓ及び非過酸化物Ｏから選ばれた１個以上のヘテロ原子 を任意に含み、ハロ、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル 、ジアルキルアミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロア ルコキシ、カルボキシル、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、アルキ ルチオ又はハロアルキルチオを任意に置換した（Ｃ5〜Ｃ6）アリール、（Ｃ5〜 Ｃ6）アリールアルキル、（Ｃ5〜Ｃ6）アリールアルケニル、シクロアルキル、 アルキ ルシクロアルキル，縮合アリール−シクロアルキル又はアルキル縮合アリール− シクロアルキルである。 好ましい実施態様においては、Ｚ’は次の通りである： ここで、Ｒ11、Ｒ12及びＥは、共にＣ、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれた５〜１０個 の原子から成る単環式又は二環式の環をを形成しており；該環は１個以上のケト 基を含み；ハロ、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、ジ アルキルアミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロアルコ キシ、カルボキシル、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、アルキルチ オ、ハロアルキルチオ、又はＮ、Ｓ及び非過酸化物Ｏから選ばれた１個以上のヘ テロ原子を任意に含み、ハロ、シアノ、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル 、ジアルキルアミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロア ルコキシ、カルボキシル、カルボアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ （Ｏ）（アルキル）、アルキルカルボキサミド、アルキルチオ若しくはハロアル キルチオで任意に置換したシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルケニ ルシクロアルキル、（Ｃ5〜Ｃ12）アリール、（Ｃ5〜Ｃ12）アリールアルキル、 （（Ｃ5〜Ｃ12）アリールアルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−又は（Ｃ5〜Ｃ12）アリー ルアルケニルで任意に置換されている。 好ましい実施態様においては、本発明は、式（Ｇ）の化合物を合成する方法を 提供する： ここで、Ｔは、Ｈ又はＮＨ2である。 Ｒ1は、１〜３個のハロ若しくはヒドロキシルで任意に置換したアルキル又は アルケニル；−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ3のようなカルボン酸エステル；アル キルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルジアルキルアミノ；Ｎ、Ｏ及びＳから 選ばれた１〜４個のヘテロ原子を任意に含み、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキ シル、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、アルキル、 アルケニル、アルキレンジオキシ、アルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、 カルボキシル、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、（Ｃ5〜Ｃ6）アリ ール、−Ｏ−（Ｃ5〜Ｃ6）アリール、アリールカルボキサミド、アルキルチオ若 しくはハロアルキルチオで任意に置換したシクロアルキル、アルキルシクロアル キル、アルケニルシクロアルキル、（Ｃ5〜Ｃ12）アリール、（Ｃ5〜Ｃ12）アリ ールアルキル、（Ｃ5〜Ｃ12）アリールアルケニル、縮合（Ｃ5〜Ｃ12）アリール −シクロアルキル若しくは縮合（Ｃ5〜Ｃ12）アリール−シクロアルキルアルキ ルである。 Ａｒは、Ｈ、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ若 しくはヒドロキシルで任意に置換したアリール又はアリールアルキルであり、次 の工程から成る。 （ａ）式（Ｂ）の化合物： （ここで、Ｍは、Ｌｉ又はＭｇＢｒである。） を式（Ｃ）のアルデヒド： （ここで［ＰｒＧ1］は保護基である。） と反応させる。 （ｂ）生成するアルコール（Ｄ）から保護基を脱離させる。 （ｃ）工程（ｂ）で得られるアルコールを式（Ｈ）の酸： （ここで、Ｔ’はＨ又は［ＰｒＧ2］ＮＨであり、［ＰｒＧ2］は保護基である。 ）でカップリングする。 （ｄ）得られた生成物を酸化して、式（Ｊ）のケトンを得る。 更に、Ｔ’が［ＰｒＧ2］である場合は、 （ｅ）保護基［ＰｒＧ2］を離脱させて、式（Ｇ）の化合物を得る。好ましく は、［ＰｒＧ2］はＣｂｚである。 ここで、“任意に置換する”とは、置換した場合、一つから全てまでを置換す ることを意味する。 ここで“独立に”とは、置換基が同一でも、異なっていてもよいことを意味す る。 ここで、“アルキル”とは、Ｃ1〜Ｃ15、好ましくはＣ1〜Ｃ8を意味する。 ここで、“アルケニル”とは、Ｃ1〜Ｃ15、好ましくはＣ1〜Ｃ8を意味する。 ここで、“アルキニル”とは、Ｃ1〜Ｃ15、好ましくはＣ1〜Ｃ8を意味する。 アルキル、アルケニル及びアルキニル基は、置換又は未置換で、直鎖でも、分 枝鎖でもよい。 ここで、“アリール”とは、特に断らない限り、好ましくは炭素数が５〜１２ 、更に好ましくは炭素数が５〜６のアリール基を意味する。特に断らない限り、 この用語は、単環及び二環縮合環系の両方を含む。 ここで、“アリールアルキル”が、一般式（Ｃx〜Ｃy）アリールアルキルで規 定されている場合、ｘ及びｙは、アリール基を形成している炭素の数を表す。ア ルキル基は、上で規定されている通りである。この用語は、−アルキル（アリー ル）2（例えば、−ＣＨ（フェニル）2）などの二置換アルキル基だけでなく、一 置換アルキル基（例えば、ベンジル）も含むものである。“アリールアルキル及 びアルキル縮合アリールシクロアルキル”とは、例えば、（α，α）−二置換ベ ンジル及び（α，α）−二置換３、４−メチレンジオキシベンゼン基などの（α ，α）−二置換アルキル基を含み、ここで、α置換基は、メチル、エチル又はプ ロピルなどのアルキル基が好ましい。具体例としては、（α，α）−ジメチルベ ンジル及び（α，α）−ジメチル−３，４−メチレンジオキシベンジルが挙げら れる。 ここで、“アリールアルケニル”とは、アリール基を含み、ここで、アルケニ ル基は、１〜３又はそれ以上の二重結合を有する。典型的なアリールアルケニル 基としては、＝ＣＨ−ＣＨ2−アリール及び−ＣＨ＝ＣＨ−アリールが挙げられ 、ここで、アリールは、フェニルであることが好ましい。 ここで、“シクロアルキル”とは、特に断らない限り、好ましくは炭素数が３ 〜１２、より好ましくは炭素数が３〜６のシクロアルキル基を意味する。特に断 らない限り、この用語は、単、二及び三環縮合環系を含むものである。 ここで、“Ｃｂｚ”とは、ベンジルオキシカルボニルを意味する。 ここで、“カルボキサミド”とは、アミド、すなわち、式−ＮＨＣ（Ｏ）−の 基と同義である。 ここで、“オキシカルボキサミド”とは、式−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−の基を意味す る。 ここで、“オキシカルボニル”とは、式−ＯＣ（Ｏ）−の基を意味する。 上記化合物の薬理学的に許容されうる塩は、本発明の範囲内のものである。 図面の簡単な説明 図１は、グループＩの化合物の合成を示す略図である。 図２は、グループＩの化合物の合成を示す略図である。 図３は、グループＩの化合物の合成を示す略図である。 図４は、グループＩの化合物の合成を示す略図である。 図５は、グループＩＩの化合物の合成を示す略図である。 図６は、グループＩＩの化合物の合成を示す略図である。 図７は、グループＩＩの化合物の合成を示す略図である。 図８は、グループＩＩＩの化合物の合成を示す略図である。 図９は、グループＩＩＩの化合物の合成を示す略図である。 図１０は、グループＩＶの化合物の合成を示す略図である。 図１１は、グループＶの化合物の合成を示す略図である。 図１２は、グループＶの化合物の合成を示す略図である。 図１３は、グループＶの化合物の合成を示す略図である。 図１４は、グループＶの化合物の合成を示す略図である。 図１５は、グループＶの化合物の合成を示す略図である。 図１６は、グループＶの化合物の合成を示す略図である。 図１７は、グループＶの化合物の合成を示す略図である。 図１８は、グループＶの化合物の合成を示す略図である。 図１９は、グループＶの化合物の合成を示す略図である。 図２０は、グループＶの化合物の合成を示す略図である。 図２１は、グループＶの化合物の合成を示す略図である。 図２２は、グループＶの化合物の合成を示す略図である。 図２３は、グループＩのある化合物の活性を示す。 図２４は、グループＩのある化合物の活性を示す。 図２５は、グループＩのある化合物の活性を示す。 図２６は、グループＩのある化合物の活性を示す。 図２７は、グループＩのある化合物の活性を示す。 図２８は、グループＩＩ及びＩＩＩのある化合物の活性を示す。 図２９は、グループＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶのある化合物の活性を示す。 図３０は、グループＶのある化合物の活性を示す。 図３１は、グループＶのある化合物の活性を示す。 図３２は、グループＶのある化合物の活性を示す。 図３３は、グループＶのある化合物の活性を示す。 図３４は、グループＶのある化合物の活性を示す。 図３５は、グループＶのある化合物の活性を示す。 図３６は、グループＶのある化合物の活性を示す。 図３７は、グループＶのある化合物の活性を示す。 図３８は、グループＶのある化合物の活性を示す。 図３９は、本発明のある化合物の合成を示す略図である。 詳細な説明 本発明の化合物は、セリンプロテアーゼヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）の 強力な阻害剤であることが見出されている。これらは、活性部位セリン残基と中 間の転移状態を形成すると思われる可逆性阻害剤である。これらの化合物は、低 分子量、ＨＮＥに関する高選択性及び生理的状態についての安定性を特徴とする 。 従って、これらの化合物は、ＨＮＥの存在に伴う分解効果によって媒介される病 気を予防し、軽減し、さもなくば治療するのに、供給されることができる。これ らの使用は、種々のヒトの生体内治療に関連する場合、特に重要であり、生体外 での診断手段としても用いることができる。本発明では、以下に述べるものの他 に、実施例に述べる具体例を示すが、これらに限定されるものではない。 上記実施態様の命名は次の通りである（開示された実施態様の大部分は、（Ｓ ）配置を持つ２−メチルプロピル基の立体化学を示すが、（Ｒ）配置及びラセミ 体（Ｒ，Ｓ）の両方も本発明の範囲内にあることは理解されるであろう）： ＣＥ−２１５７： ２−オキソ−５−（フェニル）−１，４−ベンゾジアゼピ ン−Ｎ−〔１−（２−〔５−（３−メチルベンジル−１，３，４−オキサジアゾ リル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕アセトアミド ＣＥ−２１５８： ３−（Ｓ）−〔（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−（ ５，６−フェニル−ε−ラクタム〕−Ｎ−〔１−（３−〔５−（３−トリフルオ ロメチルベンジル）−１，２，４−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ ）−メチルプロピル〕アセトアミド ＣＥ−２１５９： ２−（Ｒ，Ｓ）−〔６−（メチレン−４−ピリジル）ピペ ラジン−２，５−ジオン〕−Ｎ−〔１−（２−〔５−（３−メチルベンジル）− １，３，４−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕 アセトアミド ＣＥ−２１６０： ３−（Ｒ，Ｓ）−〔（ベンジルオキシカルボニル）アミノ −δ−ラクタム〕−Ｎ−〔１−（３−〔５−（３−トリフルオロメチルベンジル ）−１，２，４−オキサジアゾリル〕−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕アセトア ミド ＣＥ−２１６１： （ピリジル−３−カルボニル）−Ｌ−バリル−Ｎ−〔１− （２−〔５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル〕カルボ ニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕−Ｌ−プロリンアミド ＣＥ−２１６２： ４−〔１−（２−Ｎ−モルホリノ）エチル−３−（Ｒ）− ベンジルピペラジン−２，５−ジオン〕−Ｎ−〔１−（２−〔５−（３−メチル ベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチ ルプロピル〕アセトアミド ＣＥ−２１６３： メチルスルホニル−Ｌ−バリル−Ｎ−〔１−（２−〔５− （３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２− （Ｓ）−メチルプロピル〕−Ｌ−プロリンアミド ＣＥ−２１６４： （ピロール−２−カルボニル）−Ｎ−（ベンジル）グリシ ル−Ｎ−〔１−（２−〔５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジア ゾリル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕アミド ＣＥ−２１６５： Ｎ−アセチル−２−（Ｌ）−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ− インドール）−Ｎ−〔１−（２−〔５−（３−メチルベンジル）−１，３，４− オキサジアゾリル〕−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕アミド ＣＥ−２１６６： １−フェニル−１，２，４−トリアゾリジン−３，５−ジ オン−Ｎ−〔１−（２−〔５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジ アゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕アセトアミド ＣＥ−２１６８： フェニルスルホニル−Ｌ−バリル−Ｎ−〔１−（２−〔５ −（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２ −（Ｓ）−メチルプロピル〕−Ｌ−プロリンアミド ＣＥ−２１７０： １−〔２−（５−〔３−メチルベンジル〕−１，３，４− オキサジアゾリル〕−２−（Ｓ）−〔（ベンジルオキシカルボニル）アミノ〕− ３−メチルブタン−１−オン ＣＥ−２１７１： （３−ピリジルカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｎ−〔１−（ ３−〔５−（３−トリフルオロメチルベンジル）−１，２，４−オキサジアゾリ ル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕−Ｌ−プロリンアミド ＣＥ−２１７２： メチルスルホニル−Ｌ−バリル−Ｎ−〔１−（３−〔５− （３−トリフルオロメチルベンジル）−１，２，４−オキサジアゾリル〕カルボ ニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕−Ｌ−プロリンアミド ＣＥ−２１７３： １−（３−モルホリノエチル）−５−（Ｒ）−ベンジル− ２，４−イミダゾリジンジオン−Ｎ−〔１−（２−〔５−（３−メチルベンジル ）−１，３，４−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｒ，Ｓ）−メチルプ ロピル〕アセトアミド ＣＥ−２１７４： ４−（Ｒ）−イソプロピル−２，５−イミダゾリジンジオ ン−Ｎ−〔１−（２−〔５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジア ゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕アセトアミド ＣＥ−２１７６： １−ベンジル−１，２，４−トリアゾリジン−３，５−ジ オン−Ｎ−〔１−（２−〔５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジ アゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕アセトアミド ＣＥ−２１７７： （ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｎ−〔１− （２−〔５−（３，４−メチレンジオキシベンジル）１，３，４−オキサジアゾ リル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕−Ｌ−プロリンアミド ＣＥ−２１７８： （ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｎ−〔１− （３−〔５−（３，４−メチレンジオキシベンジル）−１，２，４−オキサジア ゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕−Ｌ−プロリンアミド ＣＥ−２１７９： ５−（Ｒ，Ｓ）−フェニル−１−メチル−２，４−イミダ ゾリジンジオン−Ｎ−〔１−（２−〔５−（３−メチルベンジル）−１，３，４ −オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕アセトアミ ド ＣＥ−２１８０： １−（Ｎ−モルホリノエチル）−５−（Ｒ）−ベンジル− ２，４−イミダゾリジンジオン−Ｎ−〔１−（３−〔５−（３−トリフルオロメ チルベンジル）−１，２，４−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｒ，Ｓ ）−メチルプロピル〕アセトアミド ＣＥ−２１８１： １−（Ｎ−モルホリノエチル）−５−（Ｓ）−ベンジル− ２，４−イミダゾリジンジオン−Ｎ−〔１−（３−〔５−（３−トリフルオロメ チルベンジル）−１，２，４−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｒ，Ｓ ）−メチルプロピル〕アセトアミド ＣＥ−２１８２： ５−（Ｒ，Ｓ）−フェニル−１−メチル−２，４−イミダ ゾリジンジオン−Ｎ−〔１−（３−〔５−（３−トリフルオロメチルベンジル） −１，２，４−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル 〕アセトアミド ＣＥ−２１８３： ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリル−（１，２，３， ４−テトラヒドロイソキノリン）−３−Ｎ−〔１−（２−〔５−（３−メチルベ ンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｒ，Ｓ）−メ チルプロピル〕アミド ＣＥ−２１８４： １−（Ｎ−モルホリノエチル）−５−（Ｓ）−ベンジル− ２，４−イミダゾリジンジオン−Ｎ−〔１−（２−〔５−（３−メチルベンジル ）−１，３，４−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｒ，Ｓ）−メチルプ ロピル〕アセトアミド ＣＥ−２１８５： ４−ピリジルメチレンオキシカルボニル−Ｌ−バリル−Ｎ −〔１−（３−〔５−（３−トリフルオロメチルベンジル〕−１，２，４−オキ サジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕−Ｌ−プロリンア ミド ＣＥ−２１８６： ４−ピリジルメチレンオキシカルボニル−Ｌ−バリル−Ｎ −〔１−（２−〔５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル 〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕−Ｌ−プロリンアミド ＣＥ−２１８７： ４−〔１−（３，４−エチレンジオキシベンジル）−３− （Ｓ）−ベンジル−ピペラジン−２，５−ジオン−Ｎ−〔１−（３−〔５−（３ −トリフルオロメチルベンジル）−１，２，４−オキサジアゾリル〕カルボニル ）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕アセトアミド ＣＥ−２１８８： １−ベンジル−４−（Ｓ）−ベンジル−２，５−イミダゾ リジンジオン−Ｎ−〔１−（３−〔５−（３−トリフルオロメチルベンジル）− １，２，４−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕 アセトアミド ＣＥ−２１８９： １−ベンジル−２，４−イミダゾリジンジオン−Ｎ−〔１ −（３−〔５−（３−トリフルオロメチルベンジル）−１，２，４−オキサジア ゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕アセトアミド ＣＥ−２１９０： 〔１−ベンジルオキシカルボニル−５−（Ｒ）−ベンジル ピペラジン−３−オン〕−Ｎ−〔１−（２−〔５−（３−メチルベンジル）−１ ，３，４−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルピロピル）ア セトアミド ＣＥ−２１９１： １−ベンジル−４−（Ｓ）−ベンジル−２，５−イミダゾ リジンジオン−Ｎ−〔１−（２−〔５−（３−メチルベンジル）−１，３，４− オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｒ，Ｓ）−メチルプロピル〕アセトア ミド ＣＥ−２１９２： １−（Ｎ−モルホリノエチル）−５−（Ｒ，Ｓ）−フェニ ル−２，４−イミダゾリジンジオン−Ｎ−〔１−（２−〔５−（３−メチルベン ジル）−１，３，４−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｒ，Ｓ）−メチ ルプロピル〕アセトアミド ＣＥ−２１９３： １−（Ｎ−モルホリノエチル）−５−（Ｒ，Ｓ）−フェニ ル−２，４−イミダゾリジノジオン−Ｎ−〔１−（３−〔５−（３−トリフルオ ロメチルベンジル）−１，２，４−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｒ ，Ｓ）−メチルプロピル〕アセトアミド ＣＥ−２１９４： 〔４−（Ｒ，Ｓ）−（４−ジメチルアミノフェニル）〕− ２，５−イミダゾリジンジオン−Ｎ−〔１−（２−〔５−（３−メチルベンジル ）−１，３，４−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピ ル〕アセトアミド ＣＥ−２１９５： （ピロール−２−カルボニル）−Ｎ−（１−（Ｒ，Ｓ）− インダニル）グリシル−Ｎ−〔１−（２−〔５−（３−メチルベンジル）−１， ３，４−オキサジアゾリル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル）アミド ＣＥ−２１９６： （６−（Ｒ）−ベンジルピペラジン−２−オン）−Ｎ−〔 １−（２−〔５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル〕カ ルボニル）−２−（Ｒ，Ｓ）−メチルプロピル〕アセトアミド ＣＥ−２１９７： ４−〔１−（３，４−エチレンジオキシベンジル）−３− （Ｒ）−ベンジルピペラジン−２，５−ジオン〕−Ｎ−〔１−（２−〔５−（３ −メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ ）−メチルプロピル〕アセトアミド ＣＥ−２１９８： ４−（Ｒ，Ｓ）−フェニル−２，５−イミダゾリジンジオ ン−Ｎ−〔１−（３−〔５−（３−トリフルオロメチルベンジル）−１，２，４ −オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕アセトアミ ド ＣＥ−２２００： 〔４−（Ｒ，Ｓ）−（４−ジメチルアミノフェニル）〕− ２，５−イミダゾリジンジオン−Ｎ−〔１−（３−〔５−（３−トリフルオロメ チルベンジル）−１，２，４−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）− メチルプロピル〕アセトアミド ＣＥ−２２０２： イソプロピルオキシカルボニル−Ｌ−バリル−Ｎ−〔１− （２−〔５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル〕カルボ ニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕−Ｌ−プロリンアミド ＣＥ−２２０３： 〔４−（Ｒ）−（３−ピリジルメチレン）〕−２，５−イ ミダゾリジンジオン−Ｎ−〔１−（３−〔５−（３−トリフルオロメチルベンジ ル）−１，２，４−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロ ピル〕アセトアミド ＣＥ−２２０４： １−ベンジルオキシカルボニル−（２−（Ｒ）−フェニル ピペラジン−５−オン）−Ｎ−〔１−（２−〔５−（３−メチルベンジル）−１ ，３，４−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕ア セトアミド ＣＥ−２２０５：〔４−（Ｒ）−（３−ピリジルメチル〕−２，５−イミダゾ リジンジオン−Ｎ−〔１−（２−〔５−（３−メチルベンジル）−１，３，４− オキサジアゾリル〕カルボニル）−２（Ｓ）−メチルプロピル〕アセトアミド ＣＥ−２２０６： 〔４−（Ｒ，Ｓ）−（４−ピリジル）−４−（Ｒ，Ｓ）− Ｎ−サクシンイミジル〕−２，５−イミダゾリジンジオン−Ｎ−〔１−（２−〔 ５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル〕カルボニル）− ２ −（Ｓ）−メチルプロピル〕アセトアミド ＣＥ−２２０７： イソプロピルオキシカルボニル−Ｌ−バリル−Ｎ−〔１− （３−〔５−（３−トリフルオロメチルベンジル）−１，２，４−オキサジアゾ リル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕−Ｌ−プロリンアミド ＣＥ−２２０８： （２−（Ｒ）−フェニルピペラジン−５−オン）−Ｎ−〔 １−（２−〔５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル〕カ ルボニル）２−（Ｒ，Ｓ）−メチルプロピル〕アセトアミド ＣＥ−２２０９： 〔４−（Ｒ，Ｓ）−（４−ピリジル）−４−（Ｒ，Ｓ）− Ｎ−サクシンイミジル〕−２，５−イミダゾリジンジオン−Ｎ−〔１−（３−〔 ５−（３−トリフルオロメチルベンジル）−１，２，４−オキサジアゾリル〕カ ルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕アセトアミド ＣＥ−２２１０： （Ｎ−ベンジルアミノカルボニル）−Ｎ−（ベンジル）グ リシル−Ｎ−〔１−（２−〔５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサ ジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕アミド ＣＥ−２２１１： （Ｒ，Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ−５−フェニル−１ ，４−（６−２’−クロロベンゾジアゼピン）−Ｎ−〔１−（２−〔５−フェニ ル−１，３，４−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｒ，Ｓ）−プロピル 〕アセトアミド ＣＥ−２２１２： ３−〔１−（４−ピペリジン）〕−ベンズイミダゾリジン −２−オン−Ｎ−〔１−（２−〔５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オ キサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕アセトアミド ＣＥ−２２１３：メチルオキシカルボニル−Ｌ−バリル−Ｎ−〔１−（２−〔 ５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル〕カルボニル）− ２−（Ｓ）−メチルプロピル〕−Ｌ−プロリンアミド ＣＥ−２２１４： メチルオキシカルボニル−Ｌ−バリル−Ｎ−〔１−（３− 〔５−（３−トリフルオロメチルベンジル）−１，２，４−オキサジアゾリル〕 カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕−Ｌ−プロリンアミド ＣＥ−２２１５： １，４−キナゾリン−２−オン−Ｎ−〔１−（２−〔５− （３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２− （Ｓ）−メチルプロピル〕アセトアミド ＣＥ−２２１６： 〔４−（Ｒ，Ｓ）−（２−ピリジル）−４−（Ｒ，Ｓ）− メチル〕−２，５−イミダゾリジンジオン−Ｎ−〔１−（２−〔５−（３−メチ ルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メ チルプロピル〕アセトアミド ＣＥ−２２１７： ２−オキソ−５−（２−ピリジル）−１，４−ベンゾジア ゼピン−Ｎ−〔１−（２−〔５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサ ジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕アセトアミド ＣＥ−２２１８： （Ｒ，Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ−５−（２−ピリジ ル）−１，４−ベンゾジアゼピン−Ｎ−〔１−（２−〔５−（３−メチルプロピ ル）−１，３，４−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｒ，Ｓ）−メチル プロピル〕アセトアミド ＣＥ−２２１９： １，４−キナゾリン−２−オン−Ｎ−〔１−（３−〔５− （３−トリフルオロメチルベンジル）−１，２，４−オキサジアゾリル〕カルボ ニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕アセトアミド ＣＥ−２２２０： （２Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−１，２，４，５，６，７− ヘキサヒドロアゼピノ−〔３．２．１〕−インドール−４−オン−カルボニル− Ｎ−〔１−（３−〔５−（３−メチルベンジル）−１，２，４−オキサジアゾリ ル〕カルボニル）−２−（Ｒ，Ｓ）−メチルプロピル〕アミド ＣＥ−２２２１： （Ｒ，Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ−５−フェニル−１ ，４−ベンゾジアゼピン−Ｎ−〔１−（３−〔５−（３−メチルベンジル）−１ ，２，４−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｒ，Ｓ）−メチルプロピル 〕アセトアミド ＣＥ−２２２３： （Ｒ，Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ−５−フェニル−１ ，４−（２’−クロロベンゾジアゼピン）−Ｎ−〔１−（２−〔５−（３−メチ ル ベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｒ，Ｓ）− メチルプロピル〕アセトアミド ＣＥ−２２２４： （Ｒ，Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ−５−（４−クロロ フェニル）−１，４−ベンゾジアゼピン−Ｎ−〔１−（２−〔５−（３−メチル ベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｒ，Ｓ）− メチルプロピル〕アセトアミド ＣＥ−２２２５： （Ｒ，Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ−５−メチル−１， ４−（２’，３’−メチレンジオキシ）ベンゾジアゼピン）−Ｎ−〔１−（２− 〔５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル〕カルボニル） −２−（Ｒ，Ｓ）−メチルプロピル〕アセトアミド ＣＥ−２２２６： （Ｒ，Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ−５−メチル−１， ４−ベンゾジアゼピン−Ｎ−〔１−（２−〔５−（３−メチルベンジル）−１， ３，４−オキサジアゾリル〕カルボニル−２−（Ｒ，Ｓ）−メチルプロピル〕ア セトアミド ＣＥ−２２２７： ４−（Ｓ）−（２−イソブチル）−２，５−イミダゾリジ ンジオン−Ｎ−〔１−（２−〔５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキ サジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕アセトアミド ＣＥ−２２２８： ３−（Ｒ，Ｓ）−アミノ−２−オキソ−４，５−ジヒドロ −１−ベンゾアゼピン−Ｎ−〔１−（２−〔５−（３−メチルベンジル）−１， ３，４−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｒ，Ｓ）−メチルプロピル〕 アセトアミド ＣＥ−２２２９： （Ｒ，Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ−５−（２−クロロ フェニル）−１，４−（２’−クロロベンゾジアゼピン）−Ｎ−〔１−（２−〔 ５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル〕カルボニル）− ２−（Ｒ，Ｓ）−メチルプロピル〕アセトアミド ＣＥ−２２３０： （Ｒ，Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２− オキソ−５−（２−クロロフェニル）−１，４−（２’−クロロベンゾジアゼピ ン）−Ｎ−〔１−（２−〔５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジ アゾリル〕カルボニル）−２−（Ｒ，Ｓ）−メチルプロピル〕アセトアミド ＣＥ−２２３１： ４−スピロシクロペンタン−２，５−イミダゾリジンジオ ン−Ｎ−〔１−（２−〔５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジア ゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル」アセトアミド ＣＥ−２２３２： ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリル−Ｎ−（フェニル ）グリシル−Ｎ−〔１−（２−〔５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オ キサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕アミド ＣＥ−２２３３： ２−オキソ−５−（４−ピペリジニル）−１，４−ベンゾ ジアゼピン−Ｎ−〔１−（２−〔５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オ キサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕アセトアミド ＣＥ−２２３４： ２−（２−ピリジル）−ベンズイミダゾール−Ｎ−〔１− （２−〔５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル〕カルボ ニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕アセトアミド ＣＥ−２２３５： （Ｒ，Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ−５−メチル−１， ４−（２’，３’−ジメトキシベンゾジアゼピン）−Ｎ−〔１−（２−〔５−（ ３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（ Ｒ，Ｓ）−メチルプロピル〕アセトアミド ＣＥ−２２３６： （Ｒ，Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ−５−メチル−１， ４−（１−チオフェノジアゼピン）−Ｎ−〔１−（２−〔５−（３−メチルベン ジル）−１，３，４−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプ ロピル〕アセトアミド ＣＥ−２２３７： ２−オキソ−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）− １，４−ベンゾジアゼピン−Ｎ−〔１−（２−〔５−（３−メチルベンジル）− １，３，４−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕 アセトアミド ＣＥ−２２３８： ２，５−イミダゾリジンジオン−Ｎ−〔１−（２−〔５− （３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２− （Ｓ）−メチルプロピル〕アセトアミド ＣＥ−２２３９： ４，４−ジメチル−２，５−イミダゾリジンジオン−Ｎ− 〔１−（２−〔５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル〕 カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕アセトアミド ＣＥ−２２４０： ４−（Ｓ）−（２−イソプロピル）−２，５−イミダゾリ ジンジオン−Ｎ−〔１−（２−〔５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オ キサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕アセトアミド ＣＥ−２２４１： ４−スピロシクロヘキサン−２，５−イミダゾリジンジオ ン−Ｎ−〔１−（２−〔５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジア ゾリル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕アセトアミド ＣＥ−２２４２： ２−オキソ−５−フェニル−１，４−（４’−メチルベン ゾジアゼピン）−Ｎ−〔１−（２−〔５−（３−メチルベンジル）−１，３，４ −オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕アセトアミ ド ＣＥ−２２４３： ４−（Ｒ）−（３−インドリルメチル）−２，５−イミダ ゾリジンジオン−Ｎ−〔１−（２−〔５−（３−メチルベンジル）−１，３，４ −オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕アセトアミ ド ＣＥ−２２４４： ２−オキソ−５−メチル−１，４−（１−チオフェノジア ゼピン）−Ｎ−〔１−（２−〔５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキ サジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕アセトアミド ＣＥ−２２４５： ２−オキソ−５−メチル−１，４−（２−フェニル−１− チオフェノジアゼピン）−Ｎ−〔１−（２−〔５−（３−メチルベンジル）−１ ，３，４−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕ア セトアミド ＣＥ−２２４６： ４−（Ｒ）−（２−イソブチル）−２，５−イミダゾリジ ンジオン−Ｎ−〔１−（２−〔５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキ サジアゾリル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕アセトアミド ＣＥ−２２４７： ４−（Ｒ）−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチル ）−２，５−イミダゾリジンジオン−Ｎ−〔１−（２−〔５−（３−メチルベン ジル）−１，３，４−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプ ロピル〕アセトアミド ＣＥ−２２４８： ２−オキソ−５−（３，４−メチレンジオキシフェニル） −１，４−ベンゾジアゼピン−Ｎ−〔１−（２−〔５−（３−メチルベンジル） −１．３．４−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル 〕アセトアミド ＣＥ−２２４９： ４−（Ｒ）−（２−メトキシカルボニルエチル）プロピル −２，５−イミダゾリジンジオン−Ｎ−〔１−（２−〔５−（３−メチルベンジ ル）−１，３，４−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロ ピル〕アセトアミド ＣＥ−２２５０： ２−オキソ−５−（２−メトキシフェニル）−１，４−ベ ンゾジアゼピン−Ｎ−〔１−（２−〔５−（３−メチルベンジル）−１，３，４ −オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕アセトアミ ド ＣＥ−２２５１： ２−〔５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェ ニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリジニル〕−Ｎ−〔１−（２−〔５−（３− メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ） −メチルプロピル〕アセトアミド ＣＥ−２２５２： ４，４−ジフェニル−２，５−イミダゾリジンジオン−Ｎ −〔１−（２−〔５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル 〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕アセトアミド ＣＥ−２２５３： ４−スピロー（２−インダニル）−２，５−イミダゾリジ ンジオン−Ｎ−〔１−（２−〔５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキ サジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕アセトアミド ＣＥ−２２５４： ２−〔６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１， ６−ジヒドロ−１−ピリミジニル〕−Ｎ−〔１−（２−〔５−（３−メチルベン ジル）−１，３，４−オキサジアゾリル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕アセ トアミド ＣＥ−２２５５： ４−（Ｒ）−（４−ヒドロキシベンジル）−２，５−イミ ダゾリジオン−Ｎ−〔１−（２−〔５−（３−メチルベンジル）−１，３，４− オキサジアゾリル〕−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕アセトアミド ＣＥ−２２５６： ４−（Ｒ）−（４−ヒドロキシベンジル）−２，５−イミ ダゾリジンジオン−Ｎ−〔１−（２−〔５−（３，４−メチレンジオキシベンジ ル）−１，３，４−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロ ピル〕アセトアミド ＣＥ−２２５７： ４−（Ｒ）−（２−イミダゾリルメチル）−２，５−イミ ダゾリジンジオン−Ｎ−〔１−（２−〔５−（３−メチルベンジル）−１，３， ４−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕アセトア ミド ＣＥ−２２５８： ２−オキソ−５−フェニル−１，４−（２’−ジメチルア ミノベンゾジアゼピン）−Ｎ−〔１−（２−〔５−（３−メチルベンジル）−１ ，３，４−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕ア セトアミド ＣＥ−２２５９： ４，４−ジフェニル−２，５−イミダゾリジンジオン−Ｎ −〔１−（２−〔５−（３，４−メチレンジオキシベンジル）−１，３，４−オ キサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕アセトアミド ＣＥ−２２６０： ２−〔５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６− ジヒドロ−１−ピリミジニル〕−Ｎ−〔１−（２−〔５−（３−メチルベンジル ）−１，３，４−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピ ル〕アセトアミド ＣＥ−２２６１： ２−〔５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェ ニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリジニル〕−Ｎ−〔１−（２−〔５−（３， ４−メチレンジオキシベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル〕カルボニル ）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕アセトアミド ＣＥ−２２６２： ２−〔５−アミノ−６−オキソ−２−チオフェニル−１， ６−ジヒドロ−１−ピリミジニル〕−Ｎ−〔１−（２−〔５−（３−メチルベン ジル）−１，３，４−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプ ロピル〕アセトアミド ＣＥ−２２６３： ２−〔５−アミノ−６−オキソ−２−（３−ピリジル）− １，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル〕−Ｎ−〔１−（２−〔５−（３−メチル ベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチ ルプロピル〕アセトアミド ＯＮＯ−ＰＯ−６９０： ２−〔５−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ− ６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジ ニル〕−Ｎ−〔１−（２−〔５−（α，α−ジメチルベンジル）−１，３，４− オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕アセトアミド ＯＮＯ−ＰＯ−６９１： ２−〔５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオ ロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル〕−Ｎ−〔１−（２−〔５ −（α，α−ジメチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル〕カルボニル ）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕アセトアミド ＯＮＯ−ＰＯ−６９２： ２−〔５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオ ロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル〕−Ｎ−〔１−（２−〔５ −α，α−ジメチル−３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル〕 カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕アセトアミド ＯＮＯ−ＰＯ−６９３： ２−〔５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオ ロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル〕−Ｎ−〔１−（２−〔５ −（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２ −（Ｒ）−メチルプロピル〕アセトアミド ＯＮＯ−ＰＯ−６９４： ２−〔５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオ ロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル〕−Ｎ−〔１−（２−〔５ −フェニル−１，３，４−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチ ルプロピル〕アセトアミド ＯＮＯ−ＰＯ−６９５： ２−〔５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオ ロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル〕−Ｎ−〔１−（２−〔５ −（３−ピリジル）−１，３，４−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ ）メチルプロピル〕アセトアミド ＯＮＯ−ＰＯ−６９６： ２−〔５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオ ロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル〕−Ｎ−〔１−（２−〔ｔ −ブチル−１，３，４−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチル プロピル〕アセトアミド ＯＮＯ−ＰＯ−６９７： ２−〔５−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ− ６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジ ニル〕−Ｎ−〔１−（２−〔５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾリル）カ ルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕アセトアミド ＯＮＯ−ＰＯ−６９８： ２−〔５−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ− ６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジ ニル−Ｎ−〔１−（２−〔５−ｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾリル〕カ ルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕アセトアミド ＯＮＯ−ＰＯ−６９９： ２−〔５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオ ロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル〕−Ｎ−〔１−（２−〔５ −（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾリル〕カルボニル）− ２−（Ｓ）−メチルプロピル〕アセトアミド ＯＮＯ−ＰＯ−７００： ２−〔５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオ ロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル〕−Ｎ−〔１−（２−〔５ −（α，α−ジメチル−３，４−メチレンジオキシルベンジル）−１，３，４− オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕アセトアミド ＯＮＯ−ＰＯ−７０１： ２−〔５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオ ロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル〕−Ｎ−〔１−（２−〔５ −（α，α−ジメチル−３，４−ジヒドロベンジル）−１，３，４−オキサジア ゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕アセトアミド ＯＮＯ−ＰＯ−７０２： ２−〔５−（メチルスルホニル）アミノ−６−オキ ソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル〕− Ｎ−〔１−（２−〔５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリ ル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕アセトアミド ＯＮＯ−ＰＯ−７０３： ２−〔５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオ ロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル〕−Ｎ−〔１−（２−〔５ −ベンジル−１，３，４−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチ ルプロピル〕アセトアミド ＯＮＯ−ＰＯ−７０４： ２−〔５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオ ロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル〕−Ｎ−〔１−（２−〔５ −メチル−１，３，４−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチル プロピル〕アセトアミド ＯＮＯ−ＰＯ−７０５： ２−〔５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオ ロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル〕−Ｎ−〔１−（２−〔５ −イソプロピル−１，３，４−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）− メチルプロピル〕アセトアミド ＯＮＯ−ＰＯ−７０６： ２−〔５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオ ロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル〕−Ｎ−〔１−（２−〔５ −ブチル−１，３，４−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチル プロピル〕アセトアミド ＯＮＯ−ＰＯ−７０７： ２−〔５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１ ， ６−ジヒドロ−１−ピリミジニル〕−Ｎ−〔１−（２−〔５−ｔ−ブチル−１， ３，４−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕アセ トアミド ＯＮＯ−ＰＯ−７０８： ４−（Ｓ）−（２−イソブチル）−２，５−イミダ ゾリジンジオン−Ｎ−〔１−（２−〔５−ｔ−ブチル−１，３，４−オキサジア ゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕アセトアミド ＯＮＯ−ＰＯ−７０９： ４−（Ｓ）−（２−イソブチル）−２，５−イミダ ゾリジンジオン−Ｎ−〔１−（２−〔５−（α，α−ジメチルベンジル）−１， ３，４−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕アセ トアミド ＯＮＯ−ＰＯ−７１０： メチルスルホニル−Ｌ−バリル−Ｎ−〔１−（２− 〔５−（α，α−ジメチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル〕カルボ ニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕−Ｌ−プロリンアミド ＯＮＯ−ＰＯ−７１１： ２−〔５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１ ，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル〕−Ｎ−〔１−（２−〔５−（α，α−ジメ チルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）− メチルプロピル〕アセトアミド ＯＮＯ−ＰＯ−７１２： ２−〔５−アミノ−６−オキソ−２−（３−ピリジ ル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル〕−Ｎ−〔１−（２−〔５−ｔ−ブ チル−１，３，４−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロ ピル〕アセトアミド ＯＮＯ−ＰＯ−７１３： メチルスルホニル−Ｌ−バリル−Ｎ−〔１−（２− 〔５−（ｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ ）−メチルプロピル〕−Ｌ−プロリンアミド ＯＮＯ−ＰＯ−７１４： ２−〔５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオ ロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル〕−Ｎ−〔１−（２−〔５ −（１−メチルシクロプロピル）−１，３，４−オキサジアゾリル〕カルボニル ） −２−（Ｓ）−メチルプロピル〕アセトアミド ＯＮＯ−ＰＯ−７１５： ２−〔５−アミノ−６−オキソ−２−（３−ピリジ ル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル〕−Ｎ−〔１−（２−〔５−（α， α−ジメチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２− （Ｓ）−メチルプロピル〕アセトアミド ＯＮＯ−ＰＯ−７１６： ２−〔６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル） −１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル〕−Ｎ−〔１−（２−〔５−（ｔ−ブチ ル）−１，３，４−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロ ピル〕アセトアミド ＯＮＯ−ＰＯ−７１７： ２−オキソ−５−（４−クロロフェニル）−１，４ −ベンゾジアゼピン−Ｎ−〔１−（２−〔５−（ｔ−ブチル−１，３，４−オキ サジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕アセトアミド ＯＮＯ−ＰＯ−７１８： ２−〔５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオ ロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル〕−Ｎ−〔１−（２−〔５ −（ｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｒ） −メチルプロピル〕アセトアミド ＯＮＯ−ＰＯ−７１９： ４−（Ｒ）−イソプロピル−２，５−イミダゾリジ ンジオン−Ｎ−〔１−（２−〔５−ｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾリル 〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕アセトアミド ＯＮＯ−ＰＯ−７２０： ４−（Ｒ）−イソプロピル−２，５−イミダゾリジ ンジオン−Ｎ−〔１−（２−〔５−（α，α−ジメチルベンジル）−１，３，４ −オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕アセトアミ ド ＯＮＯ−ＰＯ−７２１： ２−〔５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオ ロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル〕−Ｎ−〔１−（２−〔５ −（α，α−ジメチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル〕カルボニル ）−２−（Ｒ）−メチルプロピル〕アセトアミド ＯＮＯ−ＰＯ−７２２： ２−〔６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル） −１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル〕−Ｎ−〔１−（２−〔５−（α，α− ジメチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ ）−メチルプロピル〕アセトアミド ＯＮＯ−ＰＯ−７２３： ４−（Ｒ）−（３−インドリルメチル）−２，５− イミダゾリジンジオン−Ｎ−〔１−（２−〔５−ｔ−ブチル−１，３，４−オキ サジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕アセトアミド ＯＮＯ−ＰＯ−７２４： ４−（Ｒ）−（３−インドリルメチル）−２，５− イミダゾリジンジオン−Ｎ−〔１−（２−〔５−（α，α−ジメチルベンジル） −１，３，４−オキサジアゾリル）カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル 〕アセトアミド ＯＮＯ−ＰＯ−７２５： ２−〔６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒド ロ−１−ピリジニル〕−Ｎ−〔１−（２−〔５−ｔ−ブチル−１，３，４−オキ サジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕アセトアミド ＯＮＯ−ＰＯ−７２６： ２−〔６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒド ロ−１−ピリジニル〕−Ｎ−〔１−（２−〔５−（α，α−ジメチルベンジル） −１，３，４−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル 〕アセトアミド ＯＮＯ−ＰＯ−７２７： ２−〔６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル） −１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル〕−Ｎ−〔１−（２−〔５−ｔ−ブチル −１，３，４−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｒ）−メチルプロピル 〕アセトアミド ＯＮＯ−ＰＯ−７２８： ２−〔５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１ ，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル〕−Ｎ−〔１−（２−〔５−（１−メチルシ クロプロピル）−１，３，４−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）− メチルプロピル〕アセトアミド ＯＮＯ−ＰＯ−７２９： ２−〔５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１ ， ６−ジヒドロ−１−ピリミジニル〕−Ｎ−〔１−（２−〔５−ｔ−ブチル−１， ３，４−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｒ）−メチルプロピル〕アセ トアミド ＯＮＯ−ＰＯ−７３０： ２−〔６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒド ロ−１−ピリミジニル〕−Ｎ−〔１−（２−〔５−ｔ−ブチル−１，３，４−オ キサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕アセトアミド ＯＮＯ−ＰＯ−７３１： ２−〔６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒド ロ−１−ピリミジニル〕−Ｎ−〔１−（２−〔５−α，α−ジメチルベンジル− １，３，４−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル〕 アセトアミド ＯＮＯ−ＰＯ−７３２： ２−〔６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒド ロ−１−ピリミジニル〕−Ｎ−〔１−（２−〔５−ｔ−ブチル−１，３，４−オ キサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｒ）−メチルプロピル〕アセトアミド ＯＮＯ−ＰＯ−７３３： ２−〔５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオ ロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル〕−Ｎ−〔１−（２−〔５ −ｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｒ，Ｓ） −メチルプロピル〕アセトアミド ＯＮＯ−ＰＯ−７３４： ２−〔６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル） −１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル〕−Ｎ−〔１−（２−〔５−（１−メチ ルシクロプロピル）−１，３，４−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ ）−メチルプロピル〕アセトアミド ＯＮＯ−ＰＯ−７３５： ２−〔６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒド ロ−１−ピリミジニル〕−Ｎ−〔１−（２−〔５−（１−メチルシクロプロピル ）−１，３，４−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピ ル〕アセトアミド ＯＮＯ−ＰＯ−７３６： ２−〔５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１ ，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル〕−Ｎ−〔１−（２−〔５−ｔ−ブチル−１ ， ３，４−オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｒ，Ｓ）−メチルプロピル〕 アセトアミド ＯＮＯ−ＰＯ−７３７： ２−〔６−オキソ−２−フェニル）−１，６−ジヒ ドロ−１−ピリミジニル〕−Ｎ−〔１−（２−〔５−ｔ−ブチル−１，３，４− オキサジアゾリル〕カルボニル）−２−（Ｒ，Ｓ）−メチルプロピル〕アセトア ミド 本発明の化合物は、ヒトエラスターゼの阻害のための使用に限定されるもので はない。エラスターゼは、セリンプロテアーゼとして知られている種類の酵素の 一損である。この種類としては、例えば、酵素キモトリプシン、カテプシンＧ、 トリプシン及びトロンビンが挙げられる。これらのプロテアーゼは、セリン−１ ９５、ヒスチジン−５７及びアスパラギン酸−１０２（キモトリプシンナンバー リング方式）からなる触媒３分子を共通に有している。これらのアミノ酸残基間 に存在する精密な水素結合網により、セリン−１９５ヒドロキシルが、アミド基 質のカルボニルと４面体の中間体を形成することができる。この中間体が分解し て、遊離アミン及びアシル化酵素が放出されることになる。その後の工程で、こ の新しく形成されたエステルが加水分解されて、未変性（native）酵素及びカル ボン酸が生じる。酵素に対する特異性を特徴づけるのを助けるのが、このカルボ キシル成分である。カルボキシル成分がペプチドである例においては、アミノ酸 のアルファ置換基が、酵素に対する特異性に優先的に関与する。Schechter及びB erger（Biochem.Biophy.Res.Commun.,27,157(1967)及びBiochem.Biophy.Res．Co mmun.，32，898(1968)）によるよく認められているサブセット命名法を利用して 、分解を受ける基質中のアミノ酸残基を、Ｎ末端に向かってＰ1．．．Ｐn、Ｃ末 端に向かってＰ1’．．．Ｐn’と定義する。従って、切れやすい結合は、ペプチ ドサブユニットのＰ1残基とＰ1’残基の間にある。同様な命名法が、基質のサブ ユニットを収容する結合ポケットを作り上げる酵素のアミノ酸残基に利用される 。違いは、酵素の結合ポケットが、基質についてのＰ1．．．Ｐnの代わりに、Ｓ1 ．．．Ｓnで示されるということである。 セリンプロティナーゼ特異性を規定するＰ1残基の特徴は、十分に確立されて いる。プロティナーゼは、Ｐ1残基におけるこれらの相違に基づいて、エラスタ ーゼ、チマーゼ、トリプターゼの３つのサブクラスに分けることができる。エラ スターゼは、バリンなどの小さい脂肪族部分に好ましく、一方、チマーゼ及びト リプタ一ゼは、それぞれ、大きい芳香族の疎水性正帯電残基に好ましい。 これらのカテゴリーに入らない別の一つのプロティナーゼとして、プロリルエ ンドペプチダーゼがある。特異性を規定するＰ1残基は、プロリンである。この 酵素は、アルツハイマー病における記憶喪失の進行に関与している。α−ケト複 素環からなる阻害剤が、プロピルエンドペプチダーゼを阻害することが分かって きている（Tsutsumi等、J．Med．Chem.，37，3492-3502(1994)）。伸長のために 、ここでいうα−ケト複素環は、酵素のＰ’領域における結合を増加させる。 表１ プロティナーゼ特異性に関する特徴Ｐ1残基が、基質の特異性を支配的に規定するので、本発明は、Ｐ1−Ｐn’変性 、 具体的には、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、 １，３，４−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１−置換及び４− 置換１，２，４−トリアゾールからなる、ある種のアルファ置換ケト複素環に関 するものである。アルファ置換基及び複素環上の置換基を変えることにより、こ れらの化合物の特異性を所望のプロティナーゼに向けることができる（例えば、 エラスターゼに対する小さい脂肪族基）。 種々の病気の治療のための化合物の効能は、当該技術において知られている科 学的方法により決定することができる。下記は、ＨＮＥ媒介状態での例として述 べるものである。 急性呼吸困難症候群について、ヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）モデルによ る方法（AARD，141，227-677(1990)）；ミニピッグ（minipig）におけるエンド トキシン誘発急性肺障害モデル（AARD，142，782-788(1990)）又はハムスターに おけるヒト多形核エラスターゼ誘発肺出血モデルによる方法（ヨーロッパ特許公 開第０７６９４９８号）を用いてもよい。 虚血／再灌流において、再灌流障害のイヌのモデルによる方法（J．Clin．Inv est.，81，624-629(1988)）を用いてもよい。 本発明の化合物、その塩及びそれらの中間体は、ここに述べるようにして、又 は化学技術において存在することが知られている種々の方法により、調製又は製 造することができる（ＷＯ９６／１６０８０も参照のこと）。例えば、グループ Ｉの化合物は、図１〜２（１，３，４−オキサジアゾール類）及び図３〜４（１ ，２，４−オキサジアゾール類）に記載された式によって合成してもよい。図５ 〜７には、グループＩＩの化合物の合成が記載されている。図８〜９には、グル ープＩＩＩの化合物の合成が記載されている。図１０には、グループＩＶの化合 物の合成が記載されている。いくつかの種類のグループＶの化合物が、図１１〜 ２２に記載されている。 あるいは、本発明の化合物は、図３９に記載されているようにして調製しても よい。２−置換１，３，４−オキサジアゾール（３）は、例えば、塩化チオニル 又は塩化オキサリルを用いて、酸（１）から酸塩化物を形成し、続いて、適当な 溶剤中のヒドラジンで処理してヒドラジド（２）を得ることにより調製してもよ い。オルトギ酸トリエチル又はオルトギ酸トリメチル及びＴｓＯＨと（２）の反 応により、必要とする２−置換１，３，４−オキサジアゾール（３）が得られる 。 標準条件（すなわち、極性非プロトン性溶剤中での低温におけるブチルリチウ ム、更に、必要であれば、ＭｇＢｒ・ＯＥｔ2と反応）を用いて化合物（３）を 形成し、次いで、アルデヒド（４）を添加することにより、アルコール（５）を 得る。 塩酸のジオキサン溶液を用いて、（５）の保護アミンを脱保護することにより 、アミノ塩酸塩（６）を得、次いで、当業者が用いうる方法により、それを酸（ ７）にカップリングさせて、中間体（８）を得る。デス・マーチンのペリオディ ナンス（Dess-Martin's Periodinance）又はMilos Hudlicky著、「有機化学にお ける酸化」ACS Monograph 186（1990）に記載されているような他の方法を用い て酸化することにより、ケトン（９）が得られる。 最終工程では、アミンから保護基を除去する必要がある。これは、多くの方法 によって行うことができる。例えば、塩化アルミニウム、アニソール及びニトロ メタンのジクロロメタンなどの適当な溶媒溶液を利用して、最終化合物（１０） を得ることができる。次いで、塩基を加えた求電子剤（例えば、塩化メタンスル ホニル）で化合物（１０）を処理して、（１４）を得ることができる。 アルデヒド（４）は、次に述べる３つの方法のいずれかで調製することができ る。アミノ酸（１１）からワインレブ（Weinreb）アミド（１２）を調製し、次 いで、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ）を用いてアルデヒドに還 元する。あるいは、アミノ酸（１３）のエステルを作り、次いで、ＤＩＢＡＬで 還元して、アルデヒド（４）を得てもよい。更に、アルコール（１３−１）を作 り、次いで、ＳＯ3−ＰｙのＤＭＳＯ溶液で酸化してもよい。 化合物の活性は、Ｋi値（ｎＭ）として、図２３〜３８に示されている。Ｋi値 は、特に断らない限り、本質的に、ここに参照のために記載したＷＯ９６／１６ ０８０に記載されているようにして、測定した。 ここに述べた化合物及び／又はそれらの塩は、純粋な化学薬品として投与され てもよいが、活性成分を医薬組成物として供するのが好ましい。このように、本 発明は、更に、１つ又はそれ以上の化合物及び／又はその薬理学的に許容されう る塩を、その薬理学的に許容されうる担体及び必要であれば、他の治療及び／又 は予防成分と共に含む医薬組成物の使用を提供するものである。担体は、組成物 の他の成分と両立し、その受容者にとって有害でないという意味で、“許容され うる”ものでなくてはならない。 医薬組成物としては、経口又は非経口（筋肉内、皮下及び静脈内を含む）投与 に適したものが挙げられる。組成物は、適当である場合、分離した単位投与形態 で供されるのが便利であり、製薬技術においてよく知られている方法のいずれに よって調製されてもよい。このような方法は、活性成分を、液体担体、固体マト リックス、半固体担体、微粉末固体担体又はそれらの組み合わせと混合し、次い で、必要であれば、生成物を所望の搬送系に成形する工程を含むものである。 経口投与に適当な医薬組成物は、それぞれ、所定量の活性成分を含む硬又は軟 ゼラチンカプセル、カシェ剤又は錠剤などの分離した単位投与形態として、粉末 又は顆粒として、溶液、懸濁液として、あるいはエマルジョンとして供されるこ とができる。活性成分は、巨丸剤、舐剤又はペーストとして供されることもでき る。経口投与用錠剤及びカプセルは、結合剤、充填剤、潤滑剤、崩壊剤又は湿潤 剤などの賦形剤を含んでもよい。錠剤は、当該技術においてよく知られている方 法、例えば腸溶被覆などによって被覆されていてもよい。 経口液体製剤は、例えば、水性又は油性の懸濁液、溶液、エマルジョン、シロ ップ若しくはエリキシルの形であってもよく、又は使用前には、水若しくは他の 適当な賦形剤で構成するための乾燥製品として、供されてもよい。このような液 体製剤は、懸濁化剤、乳化剤、非水性溶剤（食用油を含んでもよい）又は防腐剤 などの従来の添加剤を含んでもよい。 これらの化合物は、非経口投与用（例えば、大量注射又は連続注入などの注射 による）に製剤されてもよく、アンプル、予め充填されたシリンジ、小さい大量 注入容器又は防腐剤を加えた多投与（multi-dose）容器にて、単位投与形態で供 されてもよい。組成物は、油性又は水性賦形剤の懸濁液、溶液又はエマルジョン などの形態をとってもよく、懸濁化剤、安定化剤及び／又は分散剤などの製剤薬 （formulatory agent）を含んでいてもよい。あるいは、活性成分は、粉末の形 であって、使用前に、適当な賦形剤、例えば、無菌で発熱性物質を含まない水、 で構成するため、無菌固体の無菌分離や溶液からの凍結乾燥されたものであって もよい。 表皮への局所投与のために、これらの化合物は、軟膏、クリーム又はローショ ンとして、あるいは経皮パッチの活性成分として、製剤化されてもよい。適当な 経皮搬送系は、例えば、Fisher等（米国特許第４，７８８，６０３号）又はBawa s等（米国特許第４，９３１，２７９号、４，６６８，５０４号及び４，７１３ ，２２４号）に記載されている。軟膏及びクリームは、例えば、適当な増粘剤及 び／又はゲル化剤を添加した水性又は油性ベースで製剤化されてもよい。ローシ ョンは、水性又は油性ベースで製剤化されてもよく、一般には、１つ又はそれ以 上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤又は着色剤をも含むであろう 。活性成分は、イオン導入により、例えば、米国特許第４，１４０，１２２号、 ４，３８３，５２９号又は４，０５１，８４２号に記載されているように、搬送 されることもできる。口内の局所投与に適した組成物としては、風味付けしたベ ース、通常はしょ糖とアラビアゴム又はトラガカントに活性成分を含むトローチ 、ゼラチンとグリセリン又はしよ糖とアラビアゴムなどの不活性ベースに活性成 分を含む香錠、粘膜粘着性ゲル、及び適当な液体担体に活性成分を含む口腔洗浄 剤が挙げられる。 所望される場合は、例えば、天然ゲル、合成ポリマーゲル又はそれらの混合物 からなるある種の親水性ポリマーマトリックスと組み合わせることにより、上記 組成物を、使用される活性成分か徐放性となるようにすることができる。 本発明による医薬組成物は、芳香剤、着色剤、抗菌剤又は防腐剤などの補助剤 を含んでもよい。 更に、治療での使用に必要な化合物、活性塩又はその誘導体の量は、選択され る特定の塩だけでなく、投与経路、治療される容態の性質、患者の年齢及び状態 によっても変わり、最終的には、担当の医師又は臨床医の裁量にまかされること は理解されるであろう。 しかし、一般に、適当な投与量は、約０．５から約１００ｍｇ／ｋｇ／日、例 えば、１日当たり受容者の体重１ｋｇ当たり３から約５０ｍｇなどのように、１ 日当たり体重１ｋｇ当たり約１から約７５ｍｇの範囲内にあり、好ましくは６か ら９０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内、最も好ましくは１５から６０ｍｇ／ｋｇ／日の 範囲内にあるであろう。 化合物は、単位投与形態で投与されるのが便利である。例えば、単位投与形態 当たり、活性成分を０．５から１０００ｍｇ、便利には５から７５０ｍｇ、最も 便利には１０から５００ｍｇ含む。 理想的には、活性成分は、約２から約３０μＭ、より好ましくは約１から５０ μＭ、最も好ましくは約２から３０μＭの活性化合物のピーク血漿中濃度を達成 するように投与されるべきである。これは、例えば、活性成分の０．０５〜５％ 溶液、任意には食塩水溶液、の静脈内注射、又は約０．５〜５００ｍｇの活性成 分をを含む巨丸剤としての経口投与により達成されることができる。望ましい血 中濃度は、約０．０１〜５．０ｍｇ／ｋｇ／時間となるように連続注入するか、 あるいは約０．４〜１５ｍｇ／ｋｇの活性成分を含む間歇注入により維持される であろう。 望ましい投与量は、１回の投与量又は適当な間隔、例えば、１日当たり２、３ 、４回又はそれ以上のサブドース（sub-dose）として投与される分割投与として 供されるのが便利であろう。サブドースそれ自体は、注入器からの多数回吸入や 目への複数滴の投与などのように、分離した大まかに間隔を置いた多数回の投与 に更に分割してもよい。 特定の実施例に関して本発明を説明してきたが、更なる改変が可能であり、こ の出願が、一般に本発明の原理に従い、本発明が属する技術内で公知又は慣用の 実施の範囲内にあり、先に述べた本質的な特徴に適用されることができ、添付さ れた請求範囲の範囲内にあるような本開示からの逸脱を含む任意の変形、用途又 は適用を含むことを意図していることは、理解されるであろう。 下記実施例は、本発明を説明するために示すものであり、如何なる点でも包括 的であることを意図するものではない。 実施例 以下の実施例の説明には、次のような略語を用いている。ＴＦＡ：トリフルオロ 酢酸。ＨＯＢＴ：ヒドロキシベンゾトリアゾール。ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエ チルアミン。ＮＭＭ：４−メチルモルホリン。ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム アミド。ＴＥＡ：トリエチルアミン。ＥＤＣＩ：１−（３−ジメチルアミノプロ ピル−３−エチルカルボジイミド。ＢＯＰＣＩ：ビス（２−オキソ−３−オキサ ゾリジニル）塩化ホスフィン。ＦｍｏＣ9−フルオレニルメトキシカルボニル。 ＢＴＤ：二環転換ジペプチド（たとえば、Ｔｅｔｒａｈｔｅｄｒｏｎ，４９：３ ５７７−３５９２（１９９３）を参照）。ＴＨＦ：テトラヒドロフラン。 実施例１ （ＣＥ−２０７２） （ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル− Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリ ル］カルボニル−２−（Ｓ）−メチルプロピル）−Ｌ−プロリンアミド 窒素雰囲気中で０℃で、４０ｍＬの無水トルエン中に０．７９ｇ（５．９４ｍｍ ｏｌ）のＮ−クロロスクシンイミドを含む混合物に、０．６５ｍＬ（８．８５ｍ ｍｏｌ）の硫化ジメチルを加えた。反応物を四塩化炭素／ドライアイス浴を用い て−２５℃まで冷却し、そのあと無水トルエン１７ｍＬ中に０．９０ｇ（１．４ ９ｍｍｏｌ）の（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｎ−［１−（２− ［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］ヒドロキシメ チル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル）−Ｌ−プロリンアミドを含む溶液を１滴 ずつ加えた。この反応物を−２５℃で２時間撹拌し、そのあと１．０ｍＬ（７． １７ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加えた。冷浴を取外し、混合物を室温まで 温め、２０分間維持した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し水で洗浄した。有機 相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。残留物 をシリカゲル上で７０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィ で精製し、０．９０ｇの物質を得た。これをさらに分取高速液体クロマトグラフ ィで精製し、６６５ｍｇ（７３．９％）の表題の化合物を白色固体として得た。 ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ； 計算分子量６０４、検出分子量６０４。 中間物質である（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｎ−［１−（２− ［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］ヒドロキシメ チル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル）−Ｌ−プロリンアミドは次のようにして 調製した。 ａ．３−（Ｓ）−アミノ−２−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−４−メチルペンタ ン酸 １８３ｍＬのジオキサン中に１５．２ｇ（５０．０ｍｍｏｌ）の３−（Ｓ）−［ （ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−２−アセトキシ−４−メチルペンタン ニトリル（ＷＯ９６／１６０８０の実施例１を参照）を含む溶液に、１８３ｍＬ の濃塩酸と７．４５ｍＬのアニソールを加えた。反応混合物を、還流により一晩 加熱した。加水分解反応物を放置して室温まで戻し、真空中で濃縮した。得られ た水溶液をエーテル（２Ｘ）で抽出した。この水性相をＤｏｗｅｘ５０Ｘ８−１ ００カラムに入れた（Ｈ＋形式、ｐＨ＝７まで脱イオン化水で事前溶出）。この カラムを２．０Ｎの水酸化アンモニウムで溶出し、純粋分画を濃縮して５．５３ ｇ（７５％）の３−（Ｓ）−アミノ−２−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−４−メチル ペンタン酸を薄黄色固体として得た。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ； 計算分 子量１４８、検出分子量１４８。 ｂ．３−（Ｓ）−［（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−２−（Ｒ，Ｓ ）−ヒドロキシ−４−メチルペンタン酸 窒素雰囲気中で、１ＮのＮａＯＨ（９．５ｍＬ）と１０ｍＬのジオキサン中に１ ． ０ｇ（６．８ｍｍｏｌ）の３−（Ｓ）−アミノ−２−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ− ４−メチルペンタン酸を含む溶液に、１．４３ｇ（８．４ｍｍｏｌ）のクロロ蟻 酸ベンジルを加えた。必要な場合には、１ＮのＮａＯＨを用いてｐＨ８以上に維 持した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応物を水で希釈し、エーテル で洗浄した。水性層を１ＮのＨＣｌでｐＨ＝２となるまで酸性化し、エーテル（ ２Ｘ）で抽出した。複合有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空 中で蒸発させ、１．７５ｇ（９２％）の３−（Ｓ）−［（ベンジルオキシカルボ ニル）アミノ］−２−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−４−メチルペンタン酸を淡黄色 粘性油として得た。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ； 計算分子量２８２、検出 分子量２８２。 ｃ．３−（Ｓ）−［（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−２−（Ｒ，Ｓ ）−アセトキシ−４−メチルペンタン酸 ３−（Ｓ）−［（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−２−（Ｒ，Ｓ）−ヒド ロキシ−４−メチルペンタン酸（１．７０ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）とピリジン（ ４．９ｍＬ）の溶液に、室温で無水酢酸（５．７ｍＬ、６．１７ｇ、６０．４ｍ ｍｏｌ）を１滴ずつ加えた。この反応物を一晩撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水 （２Ｘ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中 で蒸発させ濃厚な油を得た。この残留物をシリカゲル上で１５％メタノール／ジ クロロメタンを用いてカラムクロマトグラフィで精製し、１．５６ｇ（８０％） の３−（Ｓ）−［（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−２−（Ｒ，Ｓ）−ア セトキシ−４−メチルペンタン酸を淡黄色粘性油として得た。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ ＋Ｈ］ｍ／ｚ； 計算分子量３２４、検出分子量３２４。 ｄ．１−［（３−メチルフェニルアセチル）−２−（２−（Ｒ，Ｓ）−アセ トキシ）−３−（Ｓ）−［（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−４−メチル ペンタノイル］ヒドラジン ０℃で窒素雰囲気中で、４０ｍＬのＤＭＦ中に２．３ｇ、７．１１ｍｍｏｌの３ −（Ｓ）−［（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−２−（Ｒ，Ｓ）−アセト キシ−４−メチルペンタン酸を含む溶液に、１．３１ｇ（９．６９ｍｍｏｌ）の ＨＯＢＴと１．３６ｇ（７．０９ｍｍｏｌ）のＥＤＣＩを加えた。３０分間撹拌 した後、１．２０ｇ（７．３１ｍｍｏｌ）の３−メチルフェニル酢酸ヒドラジド （ＲａｂｉｎｓらがＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，３０：２４８６（１９６５）で引用 している一酸ヒドラジドと同様にして調製）と１．０ｍＬ（９．１０ｍｍｏｌ） のＮＭＭを加えた。反応物を放置して室温まで戻し、一晩撹拌した。この反応物 を酢酸エチルで希釈し、５％硫酸水素カリウム、飽和重炭酸ナトリウム、食塩水 、および水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧 下で蒸発させた。残留物をシリカゲル上で１０％メタノール／ジクロロメタンを 用いてカラムクロマトグラフィで精製し、２．３１ｇ（８９．０％）の表題の化 合物を白色固体として得た。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ； 計算分子量４７ ０、検出分子量４７０。 ｅ．１−［２−（５−［３−メチルベンジル］−１，３，４−オキサジアゾ リル）−１−アセトキシ−２−（Ｓ）−［（ベンジルオキシカルボニル）アミノ ］アミノ］−３−メチルブタン ２５ｍＬのピリジンと１．８８ｇ（９．８６ｍｍｏｌ）の塩化トルエンスルホニ ル中に２．３１ｇ（４．９２ｍｍｏｌ）の１−［（３−メチルフェニルアセチル ）−２−（２−（Ｒ，Ｓ）−アセトキシ）−３−（Ｓ）−［（ベンジルオキシカ ルボニル）アミノ］−４−メチルペンタノイル］ヒドラジンを含む溶液を、窒素 雰囲気中で還流により７２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸 エチルに溶解させ水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過 し、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲル上で５％酢酸エチル／ヘキサンを 用いてカラムクロマトグラフィで精製し、１．４１ｇ（６３．５％）の表題の化 合物を得た。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ； 計算分子量４５２、検出分子量 ４５２。 ｆ．１−［２−（５−［３−メチルベンジル］−１，３，４−オキサジアゾ リル）］−２−（Ｓ）−［（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−３−メチル ブタン−１−ｏｌ ３０ｍＬのメタノールと８ｍＬの水に１．８０ｇ（３．９９ｍｍｏｌ）の１−［ ２−（５−［３−メチルベンジル］−１，３，４−オキサジアゾリル）］−１− アセトキシ−２−（Ｓ）−［（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−３−メチ ルブタンと０．７２ｇ（５．２１ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを含む溶液を、室温 で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルで溶解し、水 で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発さ せた。残留物を、シリカゲル上で５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてカラムク ロマトグラフィで精製し、１．４６ｇ（８９．３％）の表題の化合物を得た。Ｆ ＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ； 計算分子量４１０、検出分子量４１０。 ｇ．１−［２−（５−［３−メチルベンジル］）−１，３，４−オキサジア ゾリル］−２−（Ｓ）−アミノ−３−メチルブタン−１−オール・塩酸塩０℃で 窒素雰囲気中で、２５ｍＬのトリフルオロ酢酸中に１．３１ｇ（３．２０ｍｍｏ ｌ）の１−［２−（５−［３−メチルベンジル］）−１，３，４−オキサジアゾ リル］−２−（Ｓ）−［（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブ タン−１−オールを含む溶液に、０．４３ｍＬ（３．９４ｍｍｏｌ）のチオアニ ソールを加えた。反応物を一晩放置して室温まで戻した。溶媒を減圧下で除去し 、残留物をエーテルに溶解し、窒素雰囲気中で−７８℃まで冷却した。この溶液 に対し、１Ｎの塩酸を含むエーテル（３ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた 白色固体を沈降させ、エーテルをデカントした（傾瀉した）。さらにエーテルを 加え（３Ｘ）、デカントした。この固体を真空中で乾燥させ０．９２ｇ（９２． ２％）の表題の化合物を得た。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ； 計算分子量２ ７６、検出分子量２７６。 ｈ．（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｎ−［１−（２−［５− （３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］ヒドロキシメチル） −２−（Ｓ）−メチルプロピル］−Ｌ−プロリンアミド ０℃で窒素雰囲気中で、２５ｍＬの無水ジクロロメタン中に１．３０ｇ（３．３ ８ｍｍｏｌ）のＣｂｚ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−ＯＨを含む溶液に、０．９０ｇ（３． ５４ｍｍｏｌ）のＢＯＰＣＩと０．６０ｇ（３．４４ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡを加 えた。３０分間撹拌した後、０．９０ｇ（２．８９ｍｍｏｌ）の１−［２−（５ −［（３−メチルベンジル））−１，３，４−オキサジアゾリル］−２−（Ｓ） −アミノ−３−メチルブタン−１−オール・塩酸塩を含む１５ｍＬのジクロロメ タンと０．６ｍＬ（３．９４ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡを加えた。反応物を０℃で一 晩撹拌した。この反応物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液 で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残 留物をシリカゲル上で５％メタノール／ジクロロメタンを用いてカラムクロマト グラフィで精製し、１．０ｇ（５７．３％）の表題の化合物を黄褐色固体として 得た。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ； 計算分子量６０６、検出分子量６０６ 。 実施例２ （ＣＥ−２０７４） （ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル− Ｎ−［１−（２−［５−（メチル）−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニ ル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］−Ｌ−プロリンアミド。実施例１と同様に 調製した。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ； 計算分子量５１４、検出分子量５ １４。 実施例３ （ＣＥ−２０７５） （ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル− Ｎ−［１−（２−［５−（３−トリフルオロメチルベンジル）−１，３，４−オ キサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］−Ｌ−プロリン アミド。実施例１と同様に調製した。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ； 計算分 子量６５８、検出分子量６５８。 実施例４ （ＣＥ−２１００） （ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル− Ｎ−［１−（２−［５−（４−ジメチルアミノベンジル）−１，３，４−オキサ ジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］−Ｌ−プロリンアミ ド。実施例１と同様に調製した。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ； 計算分子量 ６３３、検出分子量６３３。 実施例５ （ＣＥ−２１２４） （ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル− Ｎ−［１−（２−［５−（１−ナフチレニルメチル）−１，３，４−オキサジア ゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］−Ｌ−プロリンアミド。 実施例１と同様に調製した。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ； 計算分子量６４ ０、検出分子量６４０。 実施例６ （ＣＥ−２１７７） （ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル− Ｎ−［１−（２−［５−（３，４−メチレンジオキシベンジル）−１，３，４− オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］−Ｌ−プロリ ンアミド。実施例１と同様に調製した。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ； 計算 分子量６３４、検出分子量６３４。 実施例７ （ＣＥ−２１７８） （ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル− Ｎ−［１−（３−［５−（３，４−メチレンジオキシベンジル）−１，２，４− オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］−Ｌ−プロリ ンアミド。ＷＯ９６／１６０８０の実施例１と同様に調製した。ＦＡＢ ＭＳ［ Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ； 計算分子量６３４、検出分子量６３４。 実施例８ （ＣＥ−２０５２） （ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル− Ｎ−［１−（３−［５−（３，５−ジメチルベンジル）−１，２，４−オキサジ アゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］−Ｌ−プロリンアミド 。ＷＯ９６／１６０８０の実施例１と同様に調製した。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ ｍ／ｚ； 計算分子量６１８、検出分子量６１８。 実施例９ （ＣＥ−２０５３） （ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル− Ｎ−［１−（３−［５−（３，５−ジメトキシベンジル）−１，２，４−オキサ ジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］−Ｌ−プロリンアミ ド。ＷＯ９６／１６０８０の実施例１と同様に調製した。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ ］ｍ／ｚ； 計算分子量６５０、検出分子量６５０。 実施例１０ （ＣＥ−２０５４） （ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル −Ｎ−［１−（３−［５−（３，５−ジトリフルオロメチルベンジル）−１，２ ，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］−Ｌ− プ ロリンアミド。ＷＯ９６／１６０８０の実施例１と同様に調製した。ＦＡＢ Ｍ Ｓ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ； 計算分子量７２６、検出分子量７２６。 実施例１１ （ＣＥ−２０５５） （ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル −Ｎ−［１−（３−［５−（３−ジメチルベンジル）−１，２，４−オキサジア ゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］−Ｌ−プロリンアミド。 ＷＯ９６／１６０８０の実施例１と同様に調製した。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ ／ｚ； 計算分子量６０４、検出分子量６０４。 実施例１２ （ＣＥ−２０５７） （ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル −Ｎ−［１−（３−［５−（ビフェニルメチン）−１，２，４−オキサジアゾリ ル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］−Ｌ−プロリンアミド。ＷＯ ９６／１６０８０の実施例１と同様に調製した。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ ；計算分子量６６６、検出分子量６６６。 実施例１３ （ＣＥ−２０５８） （ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル −Ｎ−［１−（３−［５−（４−フェニルベンジル）−１，２，４−オキサジア ゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］−Ｌ−プロリンアミド。 ＷＯ９６／１６０８０の実施例１と同様に調製した。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ ／ｚ； 計算分子量６６６、検出分子量６６６。 実施例１４ （ＣＥ−２０６２） （ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル −Ｎ−［１−（３−［５−（３−フェニルベンジル）−１，２，４−オキサジア ゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］−Ｌ−プロリンアミド。 ＷＯ９６／１６０８０の実施例１と同様に調製した。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ ／ｚ； 計算分子量６６６、検出分子量６６６。 実施例１５ （ＣＥ−２０６６） （ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル −Ｎ−［１−（３−［５−（３−フェノキシベンジル）−１，２，４−オキサジ アゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］−Ｌ−プロリンアミド 。ＷＯ９６／１６０８０の実施例１と同様に調製した。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ ｍ／ｚ； 計算分子量６８２、検出分子量６８２。 実施例１６ （ＣＥ−２０６９） （ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル −Ｎ−［１−（３−［５−（シクロヘキシルメチレン）−１，２，４−オキサジ アゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］−Ｌ−プロリンアミド 。ＷＯ９６／１６０８０の実施例１と同様に調製した。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ ｍ／ｚ； 計算分子量５９６、検出分子量５９６。 実施例１７ （ＣＥ−２０７３） （ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル −Ｎ−［１−（３−［５−（α，α−ジメチル−３−トリフルオロメチルベンジ ル）−１，２，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロ ピル］−Ｌ−プロリンアミド。ＷＯ９６／１６０８０の実施例１と同様に調製し た。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ； 計算分子量６８６、検出分子量６８６。 実施例１８ （ＣＥ−２０７７） （ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル −Ｎ−［１−（３−［５−（１−ナフチルメチレン）−１，２，４−オキサジア ゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］−Ｌ−プロリンアミド。 ＷＯ９６／１６０８０の実施例１と同様に調製した。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ ／ｚ； 計算分子量６４０、検出分子量６４０。 実施例１９ （ＣＥ−２０７８） （ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル −Ｎ−［１−（３−［５−（３−ピリジルメチル）−１，２，４−オキサジアゾ リル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］−Ｌ−プロリンアミド。Ｗ Ｏ９６／１６０８０の実施例１と同様に調製した。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ ｚ； 計算分子量５９１、検出分子量５９１。 実施例２０ （ＣＥ−２０９６） （ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル −Ｎ−［１−（３−［５−（３，５−ジフェニルベンジル）−１，２，４−オキ サジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］−Ｌ−プロリンア ミド。ＷＯ９６／１６０８０の実施例１と同様に調製した。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋ Ｈ］ｍ／ｚ； 計算分子量７４２、検出分子量７４２。 実施例２１ （ＣＥ−２１１５） （ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル −Ｎ−［１−（３−［５−（４−ジメチルアミノベンジル）−１，２，４−オキ サジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］−Ｌ−プロリンア ミド。ＷＯ９６／１６０８０の実施例１と同様に調製した。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋ Ｈ］ｍ／ｚ； 計算分子量６３３、検出分子量６３３。 実施例２２ （ＣＥ−２０８９） ２−［５−［（ベンジルオキシカルボニル） アミノ］−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１ −ピリミジニル］−Ｎ−［１−（３−［５−（３−トリフルオロメチルベンジル ）−１，２，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピ ル］アセトアミド 窒素雰囲気中で０℃で、４３ｍＬの無水トルエン中に１．１５ｇ（８．６０ｍｍ ｏｌ）のＮ−クロロスクシンイミドを含む混合物に、０．９５ｍＬ（１２．９ｍ ｍｏｌ）の硫化ジメチルを加えた。反応物を四塩化炭素／ドライアイス浴を用い て−２５℃まで冷却し、そのあと１５ｍＬの無水トルエン中に１．５２ｇ（２． １５ｍｍｏｌ）の２−［５−［（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−６−オ キソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］ −Ｎ−［１−（３−［５−（３−トリフルオロメチルベンジル）−１，２，４− オキサジアゾリル］ヒドロキシメチル）−（Ｓ）−２−メチルプロピル］アセト アミドを含む溶液を１滴ずつ加えた。この反応物を−２５℃で２時間撹拌し、そ のあと１．２ｍＬ（８．６０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加えた。冷浴を取 外し、混合物を２０分かけて室温まで戻した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し 水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発 させた。残留物をシリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィで精製し（２〜１ ０％メタノール／ジクロロメタンの勾配溶出を利用）、１．１９ｇの物質を得た 。これをさらに分取高速液体クロマトグラフィで精製し、６２９ｍｇ（４１％） の表題の化合物を白色固体として得た。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ； 計算 分子量７０７、検出分子量７０７。 中間物質である２−［５−［（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−６−オキ ソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］− Ｎ−［１−（３−［５−（３−トリフルオロメチルベンジル）−１，２，４−オ キサジアゾリル］ヒドロキシメチル）−（Ｓ）−２−メチルプロピル］アセトア ミドは次のようにして調製した。１０ｍＬの無水ＤＭＦ中に１．３５ｇ（３．７ ｍｍｏｌ）の１−［３−［５−（３−メチルベンジル）−１，２，４−オキサジ アゾリル］−２−（Ｓ）−アミノ−３−メチルブタン−１−オール・塩酸塩と［ ５−［（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−６−オキソ−２−（４−フルオ ロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］酢酸（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈ ｅｍ．３８：９８−１０８（１９９５））を含む溶液に、１．０ｍＬ（７．４４ ｍｍｏｌ）のＴＥＡと０．７６ｇ（４．９４ｍｍｏｌ）のＨＯＢＴを加えた。こ の混合物を０℃まで冷却し、０．９５ｇ（４．９４ｍｍｏｌ）のＥＤＣを加え、 この反応混合物を一晩撹拌した。さらに１．０ｍＬ（７．４４ｍｍｏｌ）のＴＥ Ａを加え、反応物をふたたび一晩撹拌した。この反応物をジクロロメタンで希釈 し、飽和塩化アンモニウム溶液（２Ｘ）と水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシ ウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲル上で２％ メタノール／ジクロロメタンを用いてカラムクロマトグラフィで精製し、１．５ ２ｇ（８７％）の表題の化合物を得た。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ； 計算 分子量７０９、検出分子量７０９。 実施例２３ （ＣＥ−２０９０） ２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（４− フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−（３ −［５−（３−トリフルオロメチルベンジル）−１，２，４−オキサジアゾリル ］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミド 窒素雰囲気中で室温で、４ｍＬのトリフルオロ酢酸中に０．４１ｇ（０．５６ｍ ｍｏｌ）の２−［５−［（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−６−オキソ− ２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ− ［１−（３−［５−（３−トリフルオロメチルベンジル）−１，２，４−オキサ ジアゾリル］カルボニル）−（Ｓ）−２−メチルプロピル］アセトアミドを含む 混合物に、８７ｍｇ（０．７０ｍｍｏｌ）のチオアニソールを加えた。反応混合 物を３日間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物を分取高速液体クロマトグラフィ で精製し、２６９ｍｇ(４７％)の表題の化合物を白色固体として得た。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ； 計算分子量５７３、検出分子量５７３。 実施例２４ （ＣＥ−２０９５） ２−［５−［（ベンジルオキシカルボニル） アミノ］−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１ −ピリミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベンジル）−１，３， ４−オキサジアゾリル］カルボニル）−（Ｓ）−２−メチルプロピル］アセトア ミド 窒素雰囲気中で０℃で、３２ｍＬの無水トルエン中に０．８３ｇ（６．２３ｍｍ ｏｌ）のＮ−クロロスクシンイミドを含む混合物に、０．７ｍＬ（９．３５ｍｍ ｏｌ）の硫化ジメチルを加えた。反応物を四塩化炭素／ドライアイス浴を用いて −２５℃まで冷却し、そのあと１２ｍＬの無水トルエン中に１．０２ｇ（１．５ ６ｍｍｏｌ）の２−［５−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−６−オキソ −２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ −［１−（３−［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル ］ヒドロキシメチル）−（Ｓ）−２−メチルプロピル］アセトアミドを含む溶液 を１滴ずつ加えた。この反応物を−２５℃で２時間撹拌し、そのあと０．９ｍＬ （６．２３ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加えた。冷浴を取外し、混合物を２ ０分かけて室温まで戻した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し水で洗浄した。有 機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲ ル上で１％メタノール／ジクロロメタンを用いてカラムクロマトグラフィで精製 し、１．３７ｇの物質を得た。これをさらに分取高速液体クロマトグラフィで精 製し、３６８ｍｇ（３６％）の表題の化合物を白色固体として得た。ＦＡＢ Ｍ Ｓ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ； 計算分子量６５３、検出分子量６５３。 中間物質である２−［５−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−６−オキソ −２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ −［１−（２−［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル ］ ヒドロキシメチル）−（Ｓ）−２−メチルプロピル］アセトアミドは次のように して調製した。１０ｍＬの無水ＤＭＦ中に１．３５ｇ（３．７ｍｍｏｌ）の１− ［２−［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］−２− （Ｓ）−アミノ−３−メチルブタン−１−オール・塩酸塩と［５−［（ベンジル オキシカルボニル）アミノ］−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１ ，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］酢酸（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３８：９８ −１０８（１９９５））を含む溶液に、０．７３ｍＬ（６．６ｍｍｏｌ）のＮＭ Ｍと０．４６ｇ（３．０ｍｍｏｌ）のＨＯＢＴを加えた。この混合物を０℃まで 冷却し、０．５０ｇ（２．６ｍｍｏｌ）のＥＤＣＩを加え、反応混合物を２日間 撹拌した。この反応物をジクロロメタンで希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液（ ２Ｘ）と水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧 下で蒸発させた。残留物をシリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィで精製し (２〜５％メタノール／ジクロロメタン勾配溶出を利用)、１．０２ｇ（７７％） の表題の化合物を得た。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ； 計算分子量６５５、 検出分子量６５５。 実施例２５ （ＣＥ−２１０１） ２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（４− フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−（２ −［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル ）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミド 窒素雰囲気中で室温で３ｍＬのトリフルオロ酢酸中に０．２１９ｇ（０．３３５ ｍｍｏｌ）の２−［５−［（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−６−オキソ −２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ −［１−（２−［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル ］カルボニル）−（Ｓ）−２−メチルプロピル］アセトアミドを含む混合物に、 ０．０５ｍＬ（０．４０２ｍｍｏｌ）のチオアニソールを加えた。この反応混合 物を３日間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物を分取高速液体クロマトグラフィ で精製し、１８７ｍｇ（８８％）の表題の化合物を白色固体として得た。ＦＡＢ Ｍ Ｓ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ； 計算分子量５１９、検出分子量５１９。 実施例２６ （ＣＥ−２１６４） （ピロール−２−カルボニル）−Ｎ−（ベン ジル）グリシル−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４ −オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アミド 窒素雰囲気中で０℃で、６０ｍＬの無水トルエン中に１．９７ｇ（１４．７ｍｍ ｏｌ）のＮ−クロロスクシンイミドを含む混合物に、１．５４ｍＬ（２１．０ｍ ｍｏｌ）の硫化ジメチルを加えた。この混合物を１時間撹拌した。反応物を四塩 化炭素／ドライアイス浴を用いて−２５℃まで冷却し、そのあと３０ｍＬの無水 トルエン中に０．９０ｇ（１．４９ｍｍｏｌ）の（ピロール−２−カルボニル） −Ｎ−（ベンジル）グリシル−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベンジル） −１，３，４−オキサジアゾリル］ヒドロキシメチル）］−２−（Ｓ）−メチル プロピル］アミドを含む溶液を１滴ずつ加えた。この反応物を−２５℃で１時間 撹拌し、そのあと２．１６ｍＬ（１５．５．ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加 えた。冷浴を取外し、混合物を２０分かけて室温まで戻した。反応混合物を酢酸 エチルで希釈し水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し 、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲル上で酢酸エチル／ヘキサン（４：１ ）を用いてカラムクロマトグラフィで精製した。この物質をさらに分取高速液体 クロマトグラフィで精製し、１．２０ｇ（６３．４％）の表題の化合物を白色固 体として得た。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ； 計算分子量５１４、検出分子 量５１４。 中間物質である（ピロール−２−カルボニル）−Ｎ−（ベンジル）グリシル−Ｎ −［１−（２−［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル ］ヒドロキシメチル）］−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アミドは次のようにし て調製した。 ａ．（ピロール−２−カルボニル）−Ｎ−（ベンジル）グリシン−ｔ−ブチ ルエステル ０℃で窒素雰囲気中で、７５ｍＬの無水ジクロロメタン中に３．００ｇ（２７． ０ｍｍｏｌ）のピロール−２−カルボン酸を含む懸濁液に、６．９６ｇ（２７． ０ｍｍｏｌ）のＢＯＰＣＩと１４．１ｍＬ（８１．０ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡを加 えた。３０分間撹拌した後、５．９７ｇ（２７．０ｍｍｏｌ）のＮ−（ベンジル ）グリシン−ｔ−ブチルエステルを加え、反応物を一晩放置して室温に戻した。 反応物を酢酸エチルで希釈し、５％硫酸水素カリウム、飽和重炭酸ナトリウム溶 液、および食塩水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し 、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィで 精製し（１００％ヘキサン〜６０％ヘキサン／酢酸エチルの勾配を利用）、２． ９２ｇ（３４．４％）の表題の化合物を白色固体として得た。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ ＋Ｈ］ｍ／ｚ； 計算分子量３１５、検出分子量３１５。 ｂ．（ピロール−２−カルボニル）−Ｎ−（ベンジル）グリシン ０℃まで冷却した５０ｍＬの無水ジクロロメタン中に２．８５ｇ（９．０１ｍｍ ｏｌ）の（ピロール−２−カルボニル）−Ｎ−（ベンジル）グリシン−ｔ−ブチ ルエステルを含む溶液に、２５ｍＬのＴＦＡを１滴ずつ加えた。９０分後、さら に２５ｍＬのＴＦＡを加え、３０分間撹拌した。混合物を真空中で蒸発させ、２ ．１９ｇの（ピロール−２−カルボニル）−Ｎ−（ベンジル）グリシンを黄褐色 固体として得た。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ； 計算分子量２５９、検出分 子量２５９。 ｃ．（ピロール−２−カルボニル）−Ｎ−（ベンジル）グリシル−Ｎ−［１ −（２−［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］ヒド ロキシメチル）］−（Ｓ）−２−メチルプロピル］アミド ７５ｍＬの無水ＤＭＦ中に１．９０ｇ（７．３５ｍｍｏｌ）の（ピロール−２− カルボニル）−Ｎ−（ベンジル）グリシンを含む溶液に、２．４ｍＬ（２２．１ ｍｍｏｌ）のＮＭＭと１．２９ｇ（９．５６ｍｍｏｌ）のＨＯＢＴを加えた。混 合物を０℃まで冷却し、１．６９ｇ（８．８２ｍｍｏｌ）のＥＤＣＩを加え、反 応混合物を撹拌した。３０分後、２５ｍＬの無水ＤＭＦ中に２．１７ｇ（６．９ ９ｍｍｏｌ）の１−（２−［５−［３−メチルベンジル］）−１，３，４−オキ サジアゾリル］−２−（Ｓ）−アミノ−３−メチルブタン−１−オール・塩酸塩 を含む溶液を加え、混合物を一晩放置して室温に戻した。反応物を酢酸エチルで 希釈し、５％硫酸水素カリウムと水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で 乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルを用いてカラムク ロマトグラフィで精製し（２０％〜８０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配溶出を利 用）、２．０２ｇ（５６％）の表題の化合物を得た。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ ／ｚ； 計算分子量５１６、検出分子量５１６。 実施例２７ （ＣＥ−２０９７） （ピロール−２−カルボニル）−Ｎ−（ベン ジル）グリシル−Ｎ−［１−（３−［５−（３−トリフルオロメチルベンジル） −１，２，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−（Ｓ）−メチルプロピル］ア ミドを実施例２５と同様の方法で調製した。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ； 計算分子量５６８、検出分子量５６８。 実施例２８ （ＣＥ−２１３０） （２Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−１，２，４， ５，６，７−ヘキサヒドロアゼピノ−［３，２，１］−インドール−４−オン− カルボニル−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オ キサジアゾリル］カルボニル）−（Ｒ，Ｓ）−２−メチルプロピル］アミド 窒素雰囲気中で、４．５ｍＬの無水ＤＭＦ中に０．９３ｇ（１．２８ｍｍｏｌ） の（２Ｓ，５Ｓ）−ＦｍｏＣ5−アミノ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒド ロアゼピノ−［３，２，１］−インドール−４−オン一カルボニル−Ｎ−［１− （２−［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボ ニル）−（Ｓ）−２−メチルプロピル］アミドを含む溶液に、０．４５ｍＬのジ エチルアミンを加えた、室温で１５分間撹拌した後、この混合物を高度真空中で 濃縮した。残留物を分取高速液体クロマトグラフィで精製し、０．５７ｇ（７２ ％）の表題の化合物を白色固体として得た。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ； 計算分子量５０２、検出分子量５０２。 中間物質である（２Ｓ，５Ｓ）−ＦｍｏＣ5−アミノ−１，２，４，５，６，７ −ヘキサヒドロアゼピノ−［３，２，１］−インドール−４−オン−カルボニル −Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾ リル］カルボニル）−（Ｓ）−２−メチルプロピル］アミドは次のようにして調 製した。 ａ．（２Ｓ，５Ｓ）−ＦｍｏＣ5−アミノ−１，２，４，５，６，７−ヘキ サヒドロアゼピノ−［３，２，１］−インドール−４−オン−カルボニル−Ｎ− ［１−（２−［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］ ヒドロキシメチル）−（Ｓ）−２−メチルプロピル］アミド ０℃で窒素雰囲気中で、２００ｍＬの無水ジクロロメタンと１ｍＬの無水ＤＭＦ 中に１．２５ｇ（２．６７ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，５Ｓ）−ＦｍｏＣ5−アミノ− １，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロアゼピノ−［３，２，１］−インドール −４−オン−カルボン酸を含む溶液に、０．７１ｇ（２．８０ｍｍｏｌ）のＢＯ ＰＣＩと０．６ｍＬ（３．４５ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡを加えた。１時間撹拌した 後、１０ｍＬの無水ジクロロメタン中に１．１４ｇ（３．６６ｍｍｏｌ）の［１ −（２−［５−［３−メチルベンジル］）−１，３，４−オキサジアゾリル］− ２−（Ｓ）−アミノ−３−メチルブタン−１−オール・塩酸塩を含む溶液を加え 、この反応混合物を４℃で一晩撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し水で 洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ た。残留物をシリカゲル上で３％メタノール／ジクロロメタンを用いてカラムク ロマトグラフィで精製し、１．３０ｇ（６７％）の表題の化合物を黄褐色固体と して得た。 ｂ．（２Ｓ，５Ｓ）−ＦｍｏＣ5−アミノ−１，２，４，５，６，７−ヘキ サヒドロアゼピノ−［３，２，１］−インドール−４−オン一カルボニル−Ｎ− ［１−（２−［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］ カルボニル）］−（Ｓ）−２−メチルプロピル］アミド 窒素雰囲気中で０℃で、１５０ｍＬの無水トルエン中に０．９５ｇ（７．１６ｍ ｍｏｌ）のＮ−クロロスクシンイミドを含む混合物に、０．７９ｍＬ（１０．７ ｍｍｏｌ）の硫化ジメチルを加えた。混合物を３０分間撹拌した。反応物を四塩 化炭素／ドライアイス浴を用いて−２５℃まで冷却し、そのあと１０ｍＬの無水 トルエン中に１．３０ｇ（１．７９ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，５Ｓ）−ＦｍｏＣ5− アミノ−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロアゼピノ−［３，２，１］−イ ンドール−４−オン−カルボニル−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベンジ ル）−１，３，４−オキサジアゾリル］ヒドロキシメチル）］−（Ｓ）−２−メ チルプロピル］アミドを含む溶液を１滴ずつ加えた。反応物を−２５℃で２時間 撹拌し、そのあと１．１７ｍＬ（８．４ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加えた 。冷浴を取外し、混合物を３０分かけて室温まで戻した。反応混合物を酢酸エチ ルで希釈し水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。残留物を 濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲル上で１０％酢酸エチル／ヘキサンを用いて カラムクロマトグラフィで精製し、０．９３ｇ（７２％）の化合物を黄褐色の泡 （状物質）として得た。 実施例２９ （ＣＥ−２１２６） ＢＴＤ−［１−（２−［５−（３−メチルベ ンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチル プロピル］アミド 窒素雰囲気中で４．５ｍＬの無水ＤＭＦ中に０．４１ｇ（０．５９ｍｍｏｌ）の Ｆｍｏｃ−ＢＴＤ−［１−（２−［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４− オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アミドを含む 溶液に、０．５ｍＬのジエチルアミンを加えた。室温で３０分間撹拌した後、混 合物を高度真空中で濃縮した。残留物を分取高速液体クロマトグラフィで精製し 、０．２３ｇ（６６％）の表題の化合物を白色固体として得た。ＦＡＢ ＭＳ［ Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ； 計算分子量４７２、検出分子量４７２。 中間物質であるＦｍｏｃ−ＢＴＤ−［１−（２−［５−（３−メチルベンジル） −１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル ］アミドは次のようにして調製した。 ａ．（２Ｓ，５Ｓ）−Ｆｍｏｃ−ＢＴＤ−［１−（２−［５−（３−メチル ベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］ヒドロキシメチル）−２−（Ｓ） −メチルプロピル］アミド ０℃で窒素雰囲気中で、８０ｍＬの無水ジクロロメタンと２．５ｍＬの無水ＤＭ Ｆ中に１．２５ｇ（２．８５ｍｍｏｌ）のＦｍｏｃ−ＢＴＤを含む溶液に、０． ７６ｇ（２．９９ｍｍｏｌ）のＢＯＰＣＩと０．６ｍＬ（３．４５ｍｍｏｌ）の ＤＩＥＡを加えた。３０分間撹拌した後、１０ｍＬの無水ジクロロメタン中に１ ．１４ｇ（３．６６ｍｍｏｌ）の１−（２−［５−（３−メチルベンジル）−１ ，３，４−オキサジアゾリル］−２−（Ｓ）−アミノ−３−メチルブタン−１− オール・塩酸塩と０．６ｍＬのＤＩＥＡを加え、反応混合物を０℃で一晩撹拌し た。反応物をジクロロメタンで希釈し水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム 上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲル上で３％メタ ノール／ジクロロメタンを用いてカラムクロマトグラフィで精製し、１．１３ｇ （５５％）の表題の化合物を黄褐色の泡（状物質）として得た。 ｂ．Ｆｍｏｃ−ＢＴＤ−［１−（２−［５−（３−メチルベンジル）−１， ３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アミ ド 窒素雰囲気中で０℃で、１１０ｍＬの１：１無水ジクロロメタン／トルエン中に ０．８１ｇ（６．０９ｍｍｏｌ）のＮ−クロロスクシンイミドを含む混合物に、 ０．６７ｍＬ（９．１ｍｍｏｌ）の硫化ジメチルを加えた。混合物を３０分間撹 拌した。反応物を四塩化炭素／ドライアイス浴を用いて−２５℃まで冷却し、そ のあと１０ｍＬの無水トルエン中に１．０６ｇ（１．５２ｍｍｏｌ）のＦｍｏｃ −ＢＴＤ−［１−（２−［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジ アゾリル］ヒドロキシメチル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アミドを含む溶 液を１滴ずつ加えた。反応物を−２５℃で２時間撹拌し、そのあと１．０ｍＬ（ ７．６ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加えた。冷浴を取外し、混合物を４０分 かけて室温まで戻した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し水で洗浄した。有機相 を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。残留混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、シ リカゲル上で７０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィで精 製し、 ０．５３ｇの化合物を黄色油として得た。この物質をさらに分取高速液体クロマ トグラフィで精製し、０．４１ｇ（３８．８％）の表題の化合物を白色固体とし て得た。 実施例３０ （ＣＥ−２１３４） （Ｒ，Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ−５− フェニル−１，４−ベンゾジアゼピン−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベ ンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｒ，Ｓ）−メ チルプロピル］アセトアミド 窒素雰囲気中で６．０ｍＬの無水ＤＭＦ中に０．９３ｇ（１．９ｍｍｏｌ）の（ Ｒ，Ｓ）−ＦｍｏＣ3−アミノ−２−オキソ−５−フェニル−１，４−ベンゾジ アゼピン−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキ サジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｒ，Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミド を含む溶液に、０．４５ｍＬのジエチルアミンを加えた。室温で２．５時間撹拌 した後、混合物を高度真空中で濃縮した。残留物を分取高速液体クロマトグラフ ィで精製し、０．０３０ｇ（４．５％）の表題の化合物を白色固体として得た。 ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ； 計算分子量５６５、検出分子量５６５。 中間物質である（Ｒ，Ｓ）−ＦｍｏＣ3−アミノ−２−オキソ−５−フェニル− １，４−ベンゾジアゼピン−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベンジル）− １，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］ アセトアミドは次のようにして調製した。 ａ．（Ｒ，Ｓ）−ＦｍｏＣ3−アミノ−２−オキソ−５−フェニル−１，４ −ベンゾジアゼピン−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベンジル）−１，３ ，４−オキサジアゾリル］ヒドロキシメチル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］ アセトアミド ０℃で窒素雰囲気中で、３０ｍＬの無水ジクロロメタン中に０．７５ｇ（１．４ １ｍｍｏｌ）の（Ｒ，Ｓ）−ＦｍｏＣ3−アミノ−Ｎ−１−カルボキシメチル− ２−オキソ−５−フェニル−１，４−ベンゾジアゼピンを含む溶液に、０．３６ ｇ（１．４１ｍｍｏｌ）のＢＯＰＣＩと０．２５ｍＬ（１．４１ｍｍｏｌ）のＤ ＩＥＡを加えた。１時間撹拌した後、１０ｍＬの無水ジクロロメタン中に０．４ ８ｇ（１．５５ｍｍｏｌ）の１−（２−［５−（３−メチルベンジル）−１，３ ，４−オキサジアゾリル］−２−（Ｓ）−アミノ−３−メチルブタン−１−オー ル・塩酸塩と０．４９ｍＬ（２．８２ｍｍｏｌ）のＤＩＴＡを加え、反応混合物 を４℃で一晩撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し水で洗浄した。有機相を硫 酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲ ルを用いてカラムクロマトグラフィで精製し（２〜６％メタノール／ジクロロメ タンの勾配を利用）、１．００ｇ（８９％）の表題の化合物を黄色固体として得 た。 ｂ．（Ｒ，Ｓ）−ＦｍｏＣ3−アミノ−２−オキソ−５−フェニル−１，４ −ベンゾジアゼピン−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベンジル）−１，３ ，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセト アミド 窒素雰囲気中で０℃で、４０ｍＬの無水トルエン中に０．７１ｇ（７．６ｍｍｏ ｌ）のＮ−クロロスクシンイミドを含む混合物に、０．８４ｍＬ（１１．４ｍｍ ｏｌ）の硫化ジメチルを加えた。反応物を四塩化炭素／ドライアイス浴を用いて −２５℃まで冷却し、そのあと１０ｍＬの無水トルエン中に１．５０ｇ（１．９ ０ｍｍｏｌ）の（Ｒ，Ｓ）−ＦｍｏＣ3−アミノ−２−オキソ−５−フェニル− １，４−ベンゾジアゼピン−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベンジル）− １，３，４−オキサジアゾリル］ヒドロキシメチル）−２−（Ｓ）−メチルプロ ピル］アセトアミドを含む溶液を１滴ずつ加えた。反応物を−２５℃で２時間撹 拌し、そのあと１．０ｍＬ（７．６ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加えた。冷 浴を取外し、混合物を１時間かけて室温まで戻した。反応混合物を酢酸エチルで 希釈し水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。残留物を濾過 し、減圧下で濃縮し、０．９４ｇ（６２％）の物質を得て、この物質をこれ以上 の精製を行わずに用いた。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ； 計算分子量７８７ 、検出分子量７８７。 実施例３１ （ＣＥ−２１４５） （ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル −２−Ｌ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール）−Ｎ−［１−（２−［５− （３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２− （Ｓ）−メチルプロピル］アミド 窒素雰囲気中で０℃で、３０ｍＬの無水トルエン中に０．４８ｇ（３．６７ｍｍ ｏｌ）のＮ−クロロスクシンイミドを含む混合物に、０．４０ｍＬ（５．４１ｍ ｍｏｌ）の硫化ジメチルを加えた。１時間撹拌した後、反応混合物を四塩化炭素 ／ドライアイス浴を用いて−２５℃まで冷却し、そのあと２０ｍＬの無水トルエ ン中に０．９５ｇ（１．９０ｍｍｏｌ）の（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ− バリル−２−Ｌ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール）−Ｎ−［１−（２− ［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］ヒドロキシメ チル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アミドを含む溶液を１滴ずつ加えた。反 応物を−２５℃で２時間撹拌し、そのあと０．５０ｍＬ（３．６ｍｍｏｌ）のト リエチルアミンを加えた。冷浴を取外し、混合物を室温まで戻した。反応混合物 をジクロロメタンで希釈し、１ＮのＨＣｌ（２Ｘ）、飽和重炭酸ナトリウム（２ Ｘ）、および水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。混合物 を濾過し、減圧下で濃縮し、０．６１ｇの物質を得た。残留物をシリカゲル上で ５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィで精製し、０．２ ７ｇの物質を得た。これをさらに分取高速液体クロマトグラフィで精製し、１９ ６ｍｇ（３３．４％）の表題の化合物を白色固体として得た。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ ＋Ｈ］ｍ／ｚ； 計算分子量６５２、検出分子量６５２。 中間物質である（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル−２−Ｌ−（２，３ −ジヒドロ−１Ｈ−インドール）−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベンジ ル）−１，３，４−オキサジアゾリル］ヒドロキシメチル）−２−（Ｓ）−メチ ルプロピル］アミドは次のようにして調製した。 ａ．２−Ｌ−メチル（２，３−ジヒドロインドール）カルボキシレート ０℃まで冷却した１００ｍＬの無水ＭｅＯＨ中に５．０ｇ（３０．６ｍｍｏｌ） の２−Ｌ−（２，３−ジヒドロインドール）カルボン酸を含む懸濁液に２０分か けてＨＣｌガスをゆっくりと通した。得られた均質溶液を一晩撹拌して室温まで 戻した。混合物を蒸発させ、残留物をメタノール／エーテルから結晶化させて、 乾燥後、５．５８ｇ（８５％）の２−Ｌ−メチル（２，３−ジヒドロインドール ）カルボキシレートを得た。 ｂ．２−メチル［（Ｓ）−１−（Ｎ−［ベンジルオキシカルボニル］−Ｌ− バリル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール］カルボキシレート 窒素雰囲気中で０℃で、６０ｍＬの無水ジクロロメタン中に３．００ｇ（１４． ０ｍｍｏｌ）のメチル（２，３−ジヒドロインドール）−Ｌ−２−カルボキシレ ートを含む溶液に、７．１５ｇ（２８．８．ｍｍｏｌ）のＢＯＰＣＩと７．７２ ｍＬ（７０．２ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡを加えた。４０ｍＬの無水ジクロロメタン と３ｍＬのＤＭＦ中に７．０６ｇ（２８．０８ｍｍｏｌ）のＣｂｚ−Ｖａｌ−Ｏ Ｈを含む溶液を加えた。５℃で３日間撹拌した後、混合物を酢酸エチルで希釈し 、１ＮのＨＣｌ（２Ｘ）と食塩水で洗浄した。混合物を濾過し減圧下で蒸発させ た。残留物をシリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィで精製し（９：１〜１ ：１ヘキサン／酢酸エチルの勾配を利用）、４．８５ｇ（８７％）の表題の化合 物を白色の泡（状物質）として得た。 ｃ．２−［（Ｓ）−１−（Ｎ−［ベンジルオキシカルボニル］−Ｌ−バリル ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール］カルボン酸 ０℃で４５ｍＬのＴＨＦと１５ｍＬのＭｅＯＨ中に４．８５ｇ（１２．１７ｍｍ ｏｌ）の２−メチル［（Ｓ）−１−（Ｎ−［ベンジルオキシカルボニル］−Ｌ− バリル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール］カルボキシレートを含む溶液 に、１ＮのＬｉＯＨ（１５．８ｍＬ）を１滴ずつ加えた。３０分後、１ＮのＨＣ ｌを加えてｐＨ2とし、混合物を酢酸エチル（３Ｘ）で抽出した。複合有機相を 硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、４．５１ｇ（９３ ％）の表題の化合物を白色固体として得た。 ｄ．（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル−２−Ｌ−（２，３−ジヒ ドロ−１Ｈ−インドール）−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベンジル）− １，３，４−オキサジアゾリル］ヒドロキシメチル）−２−（Ｓ）−メチルプロ ピル］アミド ３０ｍＬの無水ジクロロメタン中に１．０９ｇ（３．９６ｍｍｏｌ）の１−［２ −（５−［３−メチルベンジル］）−１，３，４−オキサジアゾリル］−２−（ Ｓ）−アミノ−３−メチルブタン−１−オールと１．３１ｇ（３．３ｍｍｏｌ） の２−［（Ｓ）−１−（Ｎ−［ベンジルオキシカルボニル］−Ｌ−バリル）−２ ，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール］カルボン酸を含む溶液に、１．２１ｍＬ（ ６．９３ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡと０．４９ｇ（３．６３ｍｍｏｌ）のＨＯＢＴを 加えた。混合物を０℃まで冷却し、０．７０ｇ（３．６３ｍｍｏｌ）のＥＤＣＩ を加え、反応混合物を一晩撹拌した。さらに１．０ｍＬ（７．４４ｍｍｏｌ）の ＴＥＡを加え、反応物を再度一晩撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、 １ＮのＨＣｌ（２Ｘ）、飽和重炭酸ナトリウム（２Ｘ）、および水で洗浄した。 有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物 をシリカゲル上で８０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィ で精製し、０．６６ｇ（３０％）の表題の化合物を得た。 実施例３２ （ＣＥ−２１２５） （ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル −２−Ｌ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール）−Ｎ−［１−（３−［５− （３−トリフルオロメチルベンジル）−１，２，４−オキサジアゾリル］カルボ ニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アミド。実施例３０と同様の方法で調製 した。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ； 計算分子量７０６、検出分子量７０６ 実施例３３ （ＣＥ−２１４３） アセチル−２−Ｌ−（２，３−ジヒドロ−１ Ｈ−インドール）−Ｎ−［１−（３−［５−（３−トリフルオロメチルベンジル ）−１，２，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピ ル］アミド。実施例３０と同様の方法で調製した。ＦＡＢ ＭＳ[Ｍ＋Ｈ]ｍ／ｚ ； 計算分子量５１５、検出分子量５１５ 実施例３４ （ＣＥ−２１６５） Ｎ−アセチル−２−（Ｌ）−（２，３−ジヒ ドロ−１Ｈ−インドール）−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベンジル）− １，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］ アミド。実施例３０と同様の方法で調製した。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ； 計算分子量４６１、検出分子量４６１ 実施例３５ （ＣＥ−２１０４） （モルホリノ−Ｎ−カルボニル）−Ｌ−バリ ル−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジア ゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］−Ｌ−プロリンアミド 窒素雰囲気中で０℃で、６０ｍＬの無水トルエン中に０．６９ｇ（５．１７ｍｍ ｏｌ）のＮ−クロロスクシンイミドを含む溶液に、０．６０ｍＬ（８．１７ｍｍ ｏｌ）の硫化ジメチルを加えた。反応物を四塩化炭素／ドライアイス浴を用いて −２５℃まで冷却し、そのあと１０ｍＬの無水トルエン中に０．７５ｇ（１．２ ８ｍｍｏｌ）の（モルホリノ−Ｎ−カルボニル）−Ｌ−バリル−Ｎ−［１−（２ −［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］ヒドロキシ メチル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］−Ｌ−プロリンアミドを含む溶液を加 えた。反応物を−２５℃で２時間撹拌し、そのあと１．１ｍＬ（０．８３ｇ、７ ．８９ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加えた。冷浴を取外し、反応物を２０分 かけて室温まで戻した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機相を 硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物を シリカゲル上で７０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフイで 精製した。最終精製をを分取高速液体クロマトグラフィで行い、４０５ｍｇ(５ ４．３％)の表題の化合物を白色固体として得た。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ ｚ； 計算分子量５８３、検出分子量５８３。 中間物質である（モルホリノ−Ｎ−カルボニル）−Ｌ−バリル−Ｎ−［１−（２ −［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］ヒドロキシ メチル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］−Ｌ−プロリンアミドは次のようにし て調製した。 ａ．（モルホリノ−Ｎ−カルボニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリン−Ｏ−ｔ −ブチルエステル ０℃で窒素雰囲気中で、８０ｍＬの無水塩化メチレンと１．５ｍＬ（１３．６４ ｍｍｏｌ）のＮ−メチルモルホリン中に１．８０ｇ（５．８７ｍｍｏｌ）のＬ− バリル−Ｌ−プロリン−Ｏ−ｔ−ブチルエステルを含む溶液に、塩化カルボニル モルホリンを１滴ずつ加えた。混合物を一晩放置して室温に戻した。反応物を塩 化メチレンで希釈し、水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、 濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲル上で１０％メタノール／ジクロロメタ ンを用いてカラムクロマトグラフィで精製し、１．９８ｇ（８８％）の表題の化 合物を白色固体として得た。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ； 計算分子量３８ ４、検出分子量３８４。 ｂ．（モルホリノ−Ｎ−カルボニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリン ０℃で窒素雰囲気中で、８０ｍＬの無水塩化メチレン中に２．０ｇ（５．２２ｍ ｍｏｌ）の（モルホリノ−Ｎ−カルボニル）−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリン−Ｏ− ｔ−ブチルエステルを含む溶液に、１３ｍＬ（１３０ｍｍｏｌ）のトリフルオロ 酢酸を加えた。混合物を一晩放置して室温まで戻し、溶媒を真空中で蒸発させ、 ２．２６ｇの粘性油（状の物質）を得た。この物質を、これ以上の精製を行わず に用いた。 ｃ．（モルホリノ−Ｎ−カルボニル）−Ｌ−バリル−Ｎ−［１−（２−［５ −（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］ヒドロキシメチル ）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］−Ｌ−プロリンアミド ０℃で窒素雰囲気中で、２５ｍＬの無水ジクロロメタン中に０．９５ｇ（２．９ ０ｍｍｏｌ）の（モルホリノ−Ｎ−カルボニル）−Ｌ−バリループロリンを含む 溶液に、０．８０ｇ（３．１４ｍｍｏｌ）のＢＯＰＣＩと１．５ｍＬ（８．６１ ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡを加えた。３０分後、１０ｍＬのジクロロメタンと１．１ ｍＬ（６．３１ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡ中に０．７５ｇ（２．４１ｍｍｏｌ）の１ −（２−［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オ・キサジアゾリル］− ２−（Ｓ）−アミノ−３−メチルブタン−１−オール・塩酸塩を含む溶液を加え た。反応物を０℃で一晩撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、飽和Ｎａ ＨＣ ０３溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。混合 物を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲル上で６％メタノール／ジクロロメタン を用いてカラムクロマトグラフィで精製し、０．７７ｇ（５４．８４％）の表題 の化合物を白色固体として得た。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ； 計算分子量 ５８５、検出分子量５８５。 実施例３６ （ＣＥ−２０７９） ３−（Ｓ）−［（ベンジルオキシカルボニル ）アミノ］−ε−ラクタム−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベンジル）− １，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］ アセトアミド 窒素雰囲気中で０℃で、１００ｍＬの無水トルエン中に２．３７ｇ（１７．７５ ｍｍｏｌ）のＮ−クロロスクシンイミドを含む混合物に、１．９４ｍＬ（２．６ ４ｍｍｏｌ）の硫化ジメチルを加えた。反応物を四塩化炭素／ドライアイス浴を 用いて−２５℃まで冷却し、そのあと２０ｍＬの無水トルエン中に２．５ｇ（４ ．４４ｍｍｏｌ）の３−（Ｓ）−［（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−ε −ラクタム−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベンジル）−１，２，４−オ キサジアゾリル］ヒドロキシメチル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトア ミドを含む溶液を１滴ずつ加えた。加え終えたあと、反応物を−２５℃で２時間 撹拌し、そのあと３．０ｍＬ（２１．５２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加え た。冷浴を取外し、混合物を室温まで戻し、３０分間撹拌した。反応物を酢酸エ チルで希釈し、水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過 と溶媒の除去を行い、また残留物をシリカゲル上で５％メタノール／ジクロロメ タンを用いてカラムクロマトグラフィで精製し、１．８ｇの淡黄色固体を得た。 さらに分取高速液体クロマトグラフィを行い、９５０ｍｇ（３８．１％）の表題 の化合物を白色固体として得た。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ； 計算分子量 ５６２、検出分子量５６２。 中間物質である３−（Ｓ）−［（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−ε−ラ クタム−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベンジル）−１，２，４−オキサ ジアゾリル］ヒドロキシメチル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミド は次のようにして調製した。 ａ．３−（Ｓ）−［（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−ε−ラクタム 窒素雰囲気中で１５０ｍＬのアセトニトリル中に９．９ｇ（３７．１８ｍｍｏｌ ）のＣｂｚ−オルニチンを含む混合物に、７８ｍＬ（３６９．７０ｍｍｏｌ）の ヘキサメチルジシラザンを加えた。反応物を４８時間還流により加熱した。反応 混合物を室温まで冷却し、２５０ｍＬの低温メタノールに注いだ。溶媒を減圧下 で除去した。クロロホルムを加え、混合物をセライトのプラグに通した。濾液を 減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解した。溶液がやや濁るまでヘキサン を加え、一晩放置した。得られた固体を濾過し、乾燥させ、８．３７ｇ（９０． ７％）の表題の化合物を得た。 ｂ．Ｎ−［３−（Ｓ）−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−ε−ラク タム−酢酸ｔ−ブチルエステル 窒素雰囲気中で２０ｍＬの無水ＤＭＦ中に１．０ｇ（４．０３ｍｍｏｌ）の３− （Ｓ）−［（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−ε−ラクタムを含む溶液に １．５０ｍＬ（１０．１６ｍｍｏｌ）のブロモ酢酸ｔ−ブチルエステルと１．１ ７ｇ（５．０５ｍｍｏｌ）の酸化銀を加えた。反応物を５時間４５℃まで加熱し 、アセトニトリルで希釈し、セライトのパッドで濾過した。濾液を減圧下で濃縮 し、残留物を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上 で乾燥させた。濾過と溶媒の除去を行い、残留物をシリカゲル上で６０％酢酸エ チル／ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィで精製し、１．１８ｇ(８０． ７９％)の表題の化合物を得た。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ； 計算分子量 ３６３、検出分子量３６３。 ｃ．Ｎ−［３−（Ｓ）−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−ε−ラク タム−カルボキシメタン ２０ｍＬ（１５．５８ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸中に０．５５ｇ（１．５２ ｍｍｏｌ）のＮ−［３−（Ｓ）−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−ε− ラクタム−酢酸ｔ−ブチルエステルを含む溶液に加えた。反応物を一晩放置して 室温に戻した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を酢酸エチルで溶解し、水で洗 浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過と溶媒の除去を行い、 ０．５０の表題の化合物を得た。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ； 計算分子量 ３０７、検出分子量３０７。 ｄ．３−（Ｓ）−［（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−ε−ラクタム −Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾ リル］ヒドロキシメチル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミド ０℃で窒素雰囲気中で、８０ｍＬのジクロロメタン中に２．７２ｇ（８．８８ｍ ｍｏｌ）のＮ−［３−（Ｓ）−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−ε−ラ クタム−カルボキシメタンを含む溶液に、２．３７ｇ（９．３１ｍｍｏｌ）のＢ ＯＰＣＩと１．６０ｍＬ（９．９１ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡを加えた。反応物を０ ℃で３０分間撹拌し、そのあと２０ｍＬのジクロロメタンと１．６０ｍＬ（９． １９ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡ中に２．３７ｇ（７．６０ｍｍｏｌ）の１−（３−［ ５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］−２−（Ｓ）− アミノ−３−メチルブタン−１−オール・塩酸塩を加えた。反応物を０℃で一晩 撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し水で洗浄した。有機相を硫酸マグネ シウム上で乾燥させた。濾過と溶媒の除去を行い、残留物をシリカゲル上で１０ ％メタノール／ジクロロメタンを用いてカラムクロマトグラフィで精製し、２． ５８ｇ（５０．２３％）の表題の化合物を得た。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ ； 計算分子量５６４、検出分子量５６４。 実施例３７ （ＣＥ−２０８０） ３−（Ｓ）−（アミノ）−ε−ラクタム−Ｎ −［１−（２−［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル ］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミドトリフルオロ酢酸 塩 この化合物は、当事者にとって標準的な条件下で３−（Ｓ）−［（ベンジルオキ シカルボニル）アミノ］−ε−ラクタム−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチル ベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチ ルプロピル］アセトアミドのデプロテクションにより調製し、表題の化合物を得 た。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ； 計算分子量４２８、検出分子量４２８。 実施例３８ （ＣＥ−２０９１） ３−（Ｓ）−［（４−モルホリノ−４−オキ ソ−ブタノイル）アミノ］−ε−ラクタム−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチ ルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メ チルプロピル］アセトアミド ０℃で窒素雰囲気中で、１０ｍＬのジクロロメタン中に０．０８９ｇ（０．４７ ５ｍｍｏｌ）の４−モルホリノ−４−オキソブタン酸を含む溶液に、０．１２７ ｇ（０．４９８ｍｍｏｌ）のＢＯＰＣＩと０．０９ｍＬ（０．４９２ｍｍｏｌ） のＤＩＥＡを加えた。反応物を３０分間撹拌し、そのあと０．２２ｇ（０．４０ ６ｍｍｏｌ）の３−（Ｓ）−アミノ−ε−ラクタム−Ｎ−［１−（２−［５−（ ３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（ Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミドトリフルオロ酢酸塩を加えた。反応物を０ ℃で一晩撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し水で洗浄した。有機相を硫 酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過と溶媒の除去を行い、分取高速液体クロマ トグラフィで精製を行い０．０４４ｇ（１８％）の表題の化合物を得た。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ； 計算分子量５９７、検出分子量５９７。 実施例３９ （ＣＥ−２０８７） ６−［４−フルオロフェニル］−ε−ラクタ ム−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジア ゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミド 窒素雰囲気中で０℃で、３０ｍＬの無水トルエン中に０．７０ｇ（５．２４ｍｍ ｏｌ）のＮ−クロロスクシンイミドを含む混合物に、０．６０ｍＬ（８．１７ｍ ｍｏｌ）の硫化ジメチルを加えた。反応物を四塩化炭素／ドライアイス浴を用い て−２５℃まで冷却し、そのあと１５ｍＬの無水トルエン中に０．６７ｇ（１． ３２ｍｍｏｌ）の６−［４−フルオロフェニル］−ε−ラクタム−Ｎ−［１−（ ２−［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］ヒドロキ シメチル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミドを含む溶液を１滴ずつ 加 えた。加え終えたあと、反応物を−２５℃で２時間撹拌し、そのあと０．９０ｍ Ｌ（６．４６ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加えた。冷浴を取外し、混合物を 放置して室温まで戻し、２０分間維持した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水で 洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過と減圧下での溶媒の 除去を行い、残留物をシリカゲル上で１０％メタノール／ジクロロメタンを用い てカラムクロマトグラフィで精製し、０．６１ｇの淡黄色固体を得た。さらに分 取高速液体クロマトグラフィを行い、３３８ｍｇ（５０．５％）の表題の化合物 を得た。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ； 計算分子量５０７、検出分子量５０ ７。 中間物質である６−［４−フルオロフェニル］−ε−ラクタム−Ｎ−［１−（２ −［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］ヒドロキシ メチル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミドは次のようにして調製し た。 ａ．６−［４−フルオロフェニル］−６−カルボキシメチレン−２−ピペリ ジノン 窒素雰囲気中で７０ｍＬのメタノールと２０ｍＬの水の中に、Ｃｏｍｐｅｒｎｏ ｌｌｅが報告しているのと同様の方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４９：３１９ ３（１９９３））で調製した２．１５ｇ（８．１１ｍｍｏｌ）の６−［４−フル オロフェニル］−１−カルボメトキシメチレン−２−ピペリジノンを含む溶液に 、０．５５ｇ（１３．１１ｍｍｏｌ）の水酸化リチウムを加えた。反応物を室温 で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を水で希釈し、酢酸エチル で洗浄した。水性相を１Ｎ塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫 酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過と溶媒の除去を行い、２．０ｇ（９８．２ ％）の表題の化合物を得た。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ； 計算分子量２５ ２、検出分子量２５２。 ｂ．６−［４−フルオロフェニル］−ε−ラクタム−Ｎ−［１−（２−［５ −（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］ヒドロキシメチル ） −２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミド ０℃で窒素雰囲気中で、２５ｍＬの無水ジクロロメタン中に１．０４ｇ（４．１ ４ｍｍｏｌ９の６−［４−フルオロフェニル］−６−カルボキシメチレン−２− ピペリジノンを含む溶液に、１．１０ｇ（４．３２ｍｍｏｌ）のＢＯＰＣＩと０ ．８０ｍＬ（４．５９ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡを加えた。３０分間撹拌した後、１ ０ｍＬのジクロロメタンと１．１０ｍＬ（６．３１ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡ中に１ ．１ｇ（３．５３ｍｍｏｌ）の１−［２−（５−［３−メチルベンジル］）−１ ，３，４−オキサジアゾリル］−２−（Ｓ）−アミノ−３−メチルブタン−１− オール・塩酸塩を含む溶液を加えた。反応物を０℃で一晩撹拌した。反応物をジ クロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸マ グネシウム上で乾燥させた。濾過と減圧下での溶媒の除去を行い、残留物をシリ カゲル上で１０％メタノール／ジクロロメタンを用いてカラムクロマトグラフィ で精製し、７３６ｍｇ（４１．０％）の表題の化合物を得た。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ ＋Ｈ］ｍ／ｚ； 計算分子量５０９、検出分子量５０９。 実施例４０ （ＣＥ−２１２１） ２−［２−（Ｒ，Ｓ）−フェニル−４−オキ ソチアゾリジン−３−イル］−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベンジル） −１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル ］アセトアミド 窒素雰囲気中で０℃で、２５０ｍＬの無水トルエン中に２．０５ｇ（１５．３８ ｍｍｏｌ）のＮ−クロロスクシンイミドを含む混合物に、１．７０ｍＬ（２３． ０６ｍｍｏｌ）の硫化ジメチルを加えた。反応物を四塩化炭素／ドライアイス浴 を用いて−２５℃まで冷却し、そのあと２０ｍＬの無水トルエン中に１．９０ｇ （３．８４ｍｍｏｌ）の２−［２−（Ｒ，Ｓ）−フェニル−４−オキソチアゾリ ジン−３−イル］−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベンジル）−１，３， ４−オキサジアゾリル］ヒドロキシメチル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］ア セトアミドを含む溶液を１滴ずつ加えた。反応物を−２５℃で２時間撹拌し、そ のあと２．５２ｍＬ（１８．０７ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加えた。冷浴 を取外し、混合物を４０分にわたり室温まで温めた。反応物を酢酸エチルで希釈 し、水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過と溶媒の除 去を行い、残留物をシリカゲル上で６０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてカラム クロマトグラフィで精製し、１．１０ｇの黄色の油（状の物質）を得た。さらに 分取高速液体クロマトグラフィを行い、０．４５ｇ（２４％）の表題の化合物を 光沢のない白色固体として得た。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ； 計算分子量 ４９３、検出分子量４９３。 中間物質である２−［２−（Ｒ，Ｓ）−フェニル−４−オキソチアゾリジン−３ −イル］−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキ サジアゾリル］ヒドロキシメチル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミ ドは、次のようにして調製した。０℃で窒素雰囲気中で、８０ｍＬのジクロロメ タン中にＨｏｌｍｅｓの方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ、６０：７３２８（１９９ ５））に従って調製した、１．７８ｇ（７．５１ｍｍｏｌ）の２−（２−フェニ ル−４−オキソチアゾリジン−３−イル）酢酸を含む溶液に、２．０４ｇ（８． ０２ｍｍｏｌ）のＢＯＰＣＩと１．３５ｍＬ（７．７６ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡを 加えた。３０分間撹拌した後、５０ｍＬのジクロロメタンと１．３５ｍＬ（７． ７６ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡ中に２．０ｇ（６．４１ｍｍｏ１）の１−（３−［５ −（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］−２−（Ｓ）−ア ミノ−３−メチル−ブタン−１−オール・塩酸塩を加えた。反応物を０℃で一晩 撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機相を、硫 酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させた。残留物をシリカゲ ル上で４％メタノール／ジクロロメタンを用いてカラムクロマトグラフィで精製 し、２．３０ｇの黄色の泡（状物質）を得た。さらに分取高速液体クロマトグラ フィを行い、１．９ｇの表題の化合物を得た。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ； 計算分子量４９５、検出分子量４９５。 実施例４１ （ＣＥ−２１２２） ２−［２−（Ｒ，Ｓ）−ベンジル−４−オキ ソチアゾリジン−３−イル］−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベンジル） −１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル ］アセトアミドを実施例３９と同様の方法で調製した。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ ｍ／ｚ； 計算分子量５０７、検出分子量５０７。 実施例４２ （ＣＥ−２１３６） ２−［２−（Ｒ，Ｓ）−ベンジル−４−オキ ソチアゾリジン−３−イルオキサイド］−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチル ベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチ ルプロピル］アセトアミド 窒素雰囲気中で１５ｍＬのメタノール中に１．３１ｇ（２．５９ｍｍｏｌ）の２ −［２−（Ｒ，Ｓ）−ベンジル−４−オキソチアゾリジン−３−イル］−Ｎ−［ １−（２−［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］カ ルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミドを含む溶液に、０．５ １ｍＬ（５．１７ｍｍｏｌ）の３０％過酸化水素を加えた。反応物を室温で一晩 撹拌し、食塩水とジクロロメタンの間で分配した。有機相を硫酸マグネシウム上 で乾燥させた。濾過と減圧下での溶媒の除去を行い、残留物をシリカゲル上で８ ５％酢酸エチル／ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィで精製し、０．７３ ｇの黄褐色油（状の物質）を得た。さらに分取高速液体クロマトグラフィを行い 、０．５４ｇ（４８％）の表題の化合物を得た。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ ； 計算分子量５２３、検出分子量５２３。 実施例４３ （ＣＥ−２１３７） ２−［２−（Ｒ，Ｓ）−ベンジル−４−オキ ソチアゾリジン−３−イルオキサイド］−Ｎ−［１−（３−［５−（３−トリフ ルオロメチルベンジル）−１，２，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２− （Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミド。実施例４１と同様の方法で調製した。 ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ； 計算分子量５７７、検出分子量５７７。 実施例４４ （ＣＥ−２１１８） ２−［２−（Ｒ，Ｓ）−フェニル−４−オキ ソメタチアザン−３−イル］−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベンジル） −１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル ］アセトアミド。実施例３９と同様の方法で調製した。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ ｍ ／ｚ； 計算分子量５０７、検出分子量５０７。 実施例４５ （ＣＥ−２１４０） （１−ベンゾイル−３，８−フタラジンジオ ン）−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジ アゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミド 窒素雰囲気中で０℃で、７５ｍＬの無水トルエン中に１．７０ｇ（２．７４ｍｍ ｏｌ）のＮ−クロロスクシンイミドを含む混合物に、１．７０ｍＬ（２３．１５ ｍｍｏｌ）の硫化ジメチルを加えた。反応物を四塩化炭素／ドライアイス浴を用 いて−２５℃まで冷却し、そのあと１０ｍＬのトルエン中に１．９０ｇ（３．２ ７ｍｍｏｌ）の（１−ベンゾイル−３，８−フタラジンジオン）−Ｎ−［１−（ ２−［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］ヒドロキ シメチル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミドを１滴ずつ加えた。反 応物を−２５℃で２時間撹拌し、そのあと３．２０ｍＬ（２２．９６ｍｍｏｌ） のトリエチルアミンを加えた。冷浴を取外し、反応物を放置して室温まで戻し、 １５分間維持した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機相を硫酸 マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、また減圧下で溶媒の除去を行った。残留物 をシリカゲル上で５％メタノール／ジクロロメタンを用いてカラムクロマトグラ フィで精製し、１．３７ｇの褐色の油（状の物質）を得た。さらに分取高速液体 クロマトグラフィを行い、４５０ｍｇ（４０．１％）の表題の化合物を得た。Ｆ ＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ； 計算分子量５８０、検出分子量５８０。 中間物質である（１−ベンゾイル−３，８−フタラジンジオン）−Ｎ−［１−（ ２−［５−（３−メチルベンジル）−１，２，４−オキサジアゾリル］ヒドロキ シメチル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミドは次のようにして調製 した。 ａ．１−ベンゾイル−３，８−フタラジンジオン−２−酢酸ｔ−ブチルエス テル 窒素雰囲気中で１００ｍＬのＤＭＦ中にＭｅｌｎｙｋらが報告しているような方 法で（Ｔｅｔｒａｈｅｄｔｒｏｎ Ｌｅｔｔ，３７：４１４５（１９９６））調 製した５．０ｇ（１８．７８ｍｍｏｌ）の１−ベンゾイル−３，８−フタラジン ジオンを含む溶液に、４．３０ｍＬ（２９．１２ｍｍｏｌ）のブロモ酢酸ｔ−ブ チルエステルと５．４ｇ（２３．３０ｍｍｏｌ）の酸化銀を加えた。反応物を５ ０℃まで一晩加熱し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機相を硫酸マグネ シウム上で乾燥させた。濾過と減圧下での溶媒の除去を行い、残留物をシリカゲ ル上で４０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィで精製し、 ５．２５ｇ（７３．４９％）の物質を得た。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ； 計算分子量３８１、検出分子量３８１。 ｂ．１−ベンゾイル−２−カルボキシメチレン−３，８−フタラジンジオン ０℃で窒素雰囲気中で、３００ｍＬのジクロロメタン中に５．２０ｇ（１３．６ ７ｍｍｏｌ）の１−ベンゾイル−３，８−フタラジンジオン−２−酢酸ｔ−ブチ ルエステルを含む溶液に、２１．０ｍＬ（２１１．４４ｍｍｏｌ）のトリフルオ ロ酢酸を加えた。反応物を一晩放置して室温に戻した。溶媒を減圧下で除去し、 残留物を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾 燥させた。濾過と溶媒の除去を行い、４．３２ｇ（９７．４５％）の表題の化合 物を得た。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ； 計算分子量３２５、検出分子量３ ２５。 ｃ．（１−ベンゾイル−３，８−フタラジンジオン）−Ｎ−［１−（２−［ ５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］ヒドロキシメチ ル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミド ０℃で窒素雰囲気中で、１００ｍＬの無水ジクロロメタンと５ｍＬのＤＭＦ中に １．８０ｇ（５．５５ｍｍｏｌ）の１−ベンゾイル−２−カルボキシメチレン− ３，８−フタラジンジオンを含む溶液に、１．９０ｇ（７．４６ｍｍｏｌ）のＢ ＯＰＣＩと１．４０ｍＬ（８．０５ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡを加えた。３０分間撹 拌した後、２０ｍＬのジクロロメタンと３．８０ｍＬ（２１．８４ｍｍｏｌ）の ＤＩＥＡ中に１．７０ｇ（５．４５ｍｍｏｌ）の１−（２−［５−［３−メチル ベンジル］）−１，３，４−オキサジアゾリル］−２−（Ｓ）−アミノ−３−メ チルブタン−１−オール・塩酸塩を含む溶液を加えた。反応物を０℃で一晩撹拌 し、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾 燥させた。濾過と、減圧下での溶媒の除去を行い、残留物をシリカゲル上で１０ ％メタノール／ジクロロメタンを用いてカラムクロマトグラフィで精製し、１． ９３ｇ（６０．９％）の表題の化合物を得た。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ； 計算分子量５８２、検出分子量５８２。 実施例４６ （ＣＥ−２１３８） （１−ベンゾイル−３，６−パーヒドロピリ ダジン）−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキ サジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミド。実 施例４４と同様の方法で調製した。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ； 計算分子 量５３２、検出分子量５３２。 実施例４７ （ＣＥ−２１４７） （１−フェニル−３，６−パーヒドロピリダ ジン）−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベンジル）−１，２，４−オキサ ジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミド。実施 例４４と同様の方法で調製した。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ； 計算分子量 ５０４、検出分子量５０４。 実施例４８ （ＣＥ−２１４８） （１−フェニル−３，６−パーヒドロピリダ ジン）−Ｎ−［１−（３−［５−（３−トリフルオロメチルベンジル）−１，３ ，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセト アミド。実施例４４と同様の方法で調製した。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ； 計算分子量５５８、検出分子量５５８。 実施例４９ （ＣＥ−２１０８） ３−［（ベンジルオキシカルボニル）アミノ ］−キノリン−２−オン−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベンジル）−１ ，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］ア セトアミド 窒素雰囲気中で０℃で、２０ｍＬの無水トルエン中に０．１６ｇ（１．１８ｍｍ ｏｌ）のＮ−クロロスクシンイミドを含む混合物に、０．１３ｍＬ（１．７７ｍ ｍｏｌ）の硫化ジメチルを加えた。反応物を四塩化炭素／ドライアイス浴を用い て−２５℃まで冷却し、そのあと２０ｍＬの塩化メチレン中に０．１８ｇ（０． ３０ｍｍｏｌ）の３−［（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−キノリン−２ −オン−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサ ジアゾリル］ヒドロキシメチル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミド を含む溶液を１滴ずつ加えた。反応物を−２５℃で２時間撹拌し、そのあと０． １９ｍＬ（１．３８ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加えた。冷浴を取外し、反 応物を放置して室温まで戻し、３０分間維持した。反応物を酢酸エチルで希釈し 、水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過と減圧下での 溶媒の除去を行い、残留物をシリカゲル上で３％メタノール／ジクロロメタンを 用いてカラムクロマトグラフィで精製し、０．２３ｇの油（状の物質）を得た。 さらに分取高速液体クロマトグラフィで精製し、１００ｍｇの表題の化合物を得 た。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ； 計算分子量６０８、検出分子量６０８。 中間物質である３−［（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−キノリン−２− オン−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジ アゾリル］ヒドロキシメチル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミドは 次のようにして調製した。 ａ．３−［（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−キノリン−２−オン 窒素雰囲気中で４０ｍＬのジオキサン中にＡｎｄｅｒｓｏｎらが説明している方 法で調製した（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．，３０：１５３３（ １９９３））０．５ｇ（３．１０ｍｍｏｌ）の３−アミノーキノリン−２−（１ Ｈ）−オンを含む溶液に、０．１４ｇ（３．４ｍｍｏｌ）の水酸化ナトリウムを 含む水（１４ｍＬ）を加えた。反応混合物を０℃まで冷却し、そのあと０．５０ ｍＬ（３．４ｍｍｏｌ）のクロロ蟻酸ベンジルを加えた。反応物に１Ｎの水酸化 ナトリウムを加えｐＨを８．０以上に維持した。反応物を放置して室温まで戻し ２時間撹拌した。反応物を塩化メチレンで希釈し、水で洗浄した。有機相を硫酸 マグネシウム上で乾燥させた。濾過と、減圧下での溶媒の除去を行い、残留物を シリ カゲル上で２％メタノール／ジクロロメタンを用いてカラムクロマトグラフィで 精製し、０．３２ｇ（３５％）の物質を白色固体として得た。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ ＋Ｈ］ｍ／ｚ； 計算分子量２９５、検出分子量２９５。 ｂ．３−［（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−キノリン−２−オン− Ｎ−酢酸ｔ−ブチルエステル 窒素雰囲気中で２０ｍＬのＤＭＦ中に０．３０ｇ（１．０２ｍｍｏｌ）の［（ベ ンジルオキシカルボニル）アミノ］−キノリン−２−オンを含む溶液に、０．１ ５ｍＬ（１．０２ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルブロモアセテートと０．２４ｇ（１． ０２ｍｍｏｌ）の酸化銀を加えた。反応物を７０℃まで加熱し、一晩維持した。 反応混合物をアセトニトリルで希釈し、セライトのパッドで濾過した。濾液を減 圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルと水の間で分配した。有機相を硫酸マグネシ ウム上で乾燥させた。濾過と減圧下での溶媒の除去を行い、残留物をシリカゲル 上でジクロロメタンを用いてカラムクロマトグラフィで精製し、０．２０ｇ（４ ８％）の物質を白色固体として得た。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ； 計算分 子量４０９、検出分子量４０９。 ｃ．３−［（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−１−カルボキシメチレ ン−キノリン−２−オン ０℃で窒素雰囲気中で、３５ｍＬのジクロロメタン中に１．３０ｇ（３．１８ｍ ｍｏｌ）の３−［（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−キノリン−２−オン −Ｎ−酢酸ｔ−ブチルエステルを含む溶液に、２．４５ｍＬ（３１．８４ｍｍｏ ｌ）のトリフルオロ酢酸を加えた。反応物を一晩放置して室温まで戻した。溶媒 を減圧下で除去し、１．０９ｇ（９７％）の表題の化合物を得た。ＦＡＢ ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ； 計算分子量３５３、検出分子量３５３。 ｄ．３−［（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−キノリン−２−オン− Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリ ル］ヒドロキシメチル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミド ０℃で窒素雰囲気中で、５０ｍＬの無水ジクロロメタンと３ｍＬのＤＭＦ中に１ ． ０９ｇ（３．０９ｍｍｏｌ）の３−［（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］− １−カルボキシメチレン−キノリン−２−オンを含む溶液に、０．８４ｍＬ（３ ．３１ｍｍｏｌ）のＢＯＰＣＩと１．１０ｍＬ（６．３１ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡ を加えた。３０分間撹拌した後、８ｍＬのジクロロメタンと０．５６ｍＬ（３． ２０ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡ中に０．８２ｇ（２．６５ｍｍｏｌ）の１−［２−（ ５−［３−メチルベンジル］）−１，３，４−オキサジアゾリル］−２−（Ｓ） −アミノ−３−メチルブタン−１−オール・塩酸塩（を含む溶液）を加えた。反 応物を０℃で一晩撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機相を硫 酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過と減圧下での溶媒の除去を行い、残留物を シリカゲル上で５％メタノール／ジクロロメタンを用いてカラムクロマトグラフ ィで精製し、０．３７ｇ（３０．３％）の物質を得た。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ ｍ／ｚ； 計算分子量６１０、検出分子量６１０。 実施例５０ （ＣＥ−２１０７） ３−［（ベンジルオキシカルボニル）アミノ ］−７−ピペリジニルーキノリン−２−オン−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メ チルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）− メチルプロピル］アセトアミド。実施例４８と同様の方法で調製した。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ； 計算分子量６９１、検出分子量６９１。 実施例５１ （ＣＥ−２１１７） ３−カルボメトキシ−７−フルオロ−キノリ ン−２−オン−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４− オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミド 。実施例４８と同様の方法で調製した。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ； 計算 分子量５３５、検出分子量５３５。 実施例５２ （ＣＥ−２１１３） ３−（アミノ−キノリン−２−オン）−Ｎ− ［１−（２−［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］ カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミド ０℃で窒素雰囲気中で、６０ｍＬのトリフルオロ酢酸中に２．３０ｇ（３．７９ ｍｍｏｌ）の３−［（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−キノリン−２−オ ン−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジア ゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミドを含む溶液 に、０．５３ｍＬ（４．５４ｍｍｏｌ）のチオアニソールを加えた。反応物を一 晩放置して室温まで戻した。溶媒を減圧下で除去した。その後分取高速液体クロ マトグラフィを行い、０．６１ｇ（２７％）の表題の化合物を得た。ＦＡＢ Ｍ Ｓ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ； 計算分子量４７４、検出分子量４７４。 実施例５３ （ＣＥ−２１１６） ３−［（４−モルホリノ）アセト］アミノ− キノリン−２−オン−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベンジル）−１，３ ，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセト アミド ０℃で窒素雰囲気中で、１８ｍＬのジクロロメタン中に０．３２ｇ（１．２２ｍ ｍｏｌ）の４−モルホリノ酢酸を含む溶液に、０．３３ｇ（１．３０ｍｍｏｌ） のＢＯＰＣＩと０．２２ｍＬ（１．２６ｍｍｏｌ）ＤＩＥＡを加えた。１．５時 間撹拌した後、２０ｍＬのジクロロメタン中に０．６１ｇ（１．０４ｍｍｏｌ） の３−（アミノ−キノリン−２−オン）−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチル ベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチ ルプロピル］アセトアミドを含む溶液を加え、次に０．２２ｍＬ（１．２６ｍｍ ｏｌ）のＤＩＥＡを加えた。反応物を０℃で一晩撹拌し、ジクロロメタンで希釈 し、水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過と減圧下で の溶媒の除去を行い、分取高速液体クロマトグラフィにより０．２０ｇ（２７％ ）の表題の化合物を得た。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ； 計算分子量６０２ 、検出分子量６０２。 実施例５４ （ＣＥ−２０８８） 市販されている３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ ）−キノリン−２−オンから（調製した）３，４−ジヒドローキノリン−２−オ ン−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジア ゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミド。実施例５ ２と同様の方法で調製した。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ； 計算分子量４６ １、 検出分子量４６１。 実施例５５ （ＣＥ−２０９９） １−アセチル−３−ベンジリデンピペラジン −２，５−ジオン−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベンジル）−１，３， ４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトア ミド 窒素雰囲気中で０℃で、３５ｍＬの無水トルエン中に０．５５ｇ（４．１５ｍｍ ｏｌ）のＮ−クロロスクシンイミドを含む溶液に、０．４６ｍＬ（６．２２ｍｍ ｏｌ）の硫化ジメチルを加えた。反応物を四塩化炭素／ドライアイス浴を用いて −２５℃まで冷却し、そのあと８ｍＬのトルエン中に０．５８ｇ（１．０４ｍｍ ｏｌ）の１−アセチル−３−ベンジリデンピペラジン−２，５−ジオン−Ｎ−［ １−（２−［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］ヒ ドロキシメチル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミドを含む溶液を加 えた。反応物を−２５℃で２時間撹拌し、そのあと０．６８ｍＬ（４．８７ｍｍ ｏｌ）のトリエチルアミンを加えた。冷浴を取外し、反応物を放置して室温まで 戻し、４０分間維持した。反応物を酢酸エチルと水の間で分配した。有機相を硫 酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過と減圧下での溶媒の除去を行い、残留物を シリカゲル上で６０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィで 精製し、０．５４ｇの褐色の油（状の物質）を得た。さらに分取高速液体クロマ トグラフィを行い、１４６ｍｇ（２５％）の表題の化合物を得た。ＦＡＢ ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ； 計算分子量５５８、検出分子量５５８。 中間物質である１−アセチル−３−ベンジリデンピペラジン−２，５−ジオン− Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリ ル］ヒドロキシメチル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミドは次のよ うにして調製した。 ａ．１−アセチル−３−ベンジリデンピペラジン−２，５−ジオン−Ｎ−酢 酸ｔ−ブチルエステル 窒素雰囲気中で１００ｍＬのＤＭＦ中にＤ.Ｖｉｌｌｅｍｎらが報告している(Ｓ ｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，２０：３３２５(１９９０) )６．３６ｇ（２６．００ｍｍｏｌ）の１−アセチル−３−ベンジリデンピペラ ジン−２，５−ジオンを含む溶液に、９．６２ｍＬ（６５．１０ｍｍｏｌ）のブ ロモ酢酸ｔ−ブチルエステルと７．５５ｇ（３２．６０ｍｍｏｌ）の酸化銀を加 えた。反応物を４５℃まで一晩加熱した。反応物をセライトのプラグで濾過し、 濾液を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルで希釈し水で洗浄した。有機相を 硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過と減圧下での溶媒の除去を行い、残留物 をシリカゲル上で１％メタノール／ジクロロメタンを用いてカラムクロマトグラ フィで精製し、５．３７ｇの黄褐色固体を得た。さらに分取高速液体クロマトグ ラフィで精製し、２．５ｇ（２７％）の表題の化合物を得た。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ ＋Ｈ］ｍ／ｚ； 計算分子量３５９、検出分子量３５９。 ｂ．１−アセチル−３−ベンジリデン４−カルボキシメチレン−ピペラジン −２，５−ジオン ０℃で窒素雰囲気中で、１００ｍＬのジクロロメタン中に２．５０ｇ（６．９８ ｍｍｏｌ）の１−アセチル−３−ベンジリデンピペラジン−２，５−ジオン−Ｎ −酢酸ｔ−ブチルエステルを含む溶液に、５．４０ｍＬ（６９．８０ｍｍｏｌ） のトリフルオロ酢酸を加えた。反応物を一晩放置して室温に戻した。溶媒を減圧 下で除去し、残留物を酢酸エチルで希釈し、飽相重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し た。水性相を１Ｎ塩酸で酸化させ、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネ シウム上で乾燥させた。濾過と減圧下での溶媒の除去を行い、１．９６ｇ(９６ ％)の物質を黄褐色固体として得た。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ； 計算分 子量３０３、検出分子量３０３。 ｃ．１−アセチル−３−ベンジリデンピペラジン−２，５−ジオン−Ｎ−［ １−（２−［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］ヒ ドロキシメチル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミド ０℃で窒素雰囲気中で、４０ｍＬの無水ジクロロメタンと３ｍＬのＤＭＦ中に０ ．６５ｇ（２．１４ｍｍｏｌ）の１−アセチル−３−ベンジリデン４−カルボキ シ メチレン−ピペラジン−２，５−ジオンを含む溶液に、０．５７ｇ（２．２４ｍ ｍｏｌ）のＢＯＰＣＩと０．３９ｍＬ（２．２１ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡを加えた 。３０分間撹拌した後、１０ｍＬのジクロロメタンと０．３９ｍＬ（２．２１ｍ ｍｏｌ）のＤＩＥＡ中に０．５７ｇ（１．８３ｍｍｏｌ）の１−［２−（５−［ ３−メチルベンジル］）−１，３，４−オキサジアゾリル］−２−（Ｓ）−アミ ノ−メチルブタン−１−オール・塩酸塩を含む溶液を加えた。反応物を０℃で一 晩撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム 上で乾燥させた。濾過と減圧下での溶媒の除去を行い、残留物をシリカケル上で ５％メタノール／ジクロロメタンを用いてカラムクロマトグラフィで精製し、０ ．１３ｇ（５８％）の物質を得た。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ； 計算分子 量５６０、検出分子量５６０。 実施例５６ （ＣＥ−２１０５） １−アセチル−３−（４−フルオロベンジリ デン）ピペラジン−２，５−ジオン−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベン ジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプ ロピル］アセトアミド。実施例５４と同様の方法で調製した。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ ＋Ｈ］ｍ／ｚ； 計算分子量５７６、検出分子量５７６。 実施例５７ （ＣＥ−２１１１） １−アセチル−３−（４−ジメチルアミノベ ンジリデン）ピペラジン−２，５−ジオン−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチ ルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メ チルプロピル］アセトアミド。実施例５４と同様の方法で調製した。ＦＡＢ Ｍ Ｓ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ； 計算分子量６０１、検出分子量６０１。 実施例５８ （ＣＥ−２１１２） １−アセチル−３−（４−カルボメトキシベ ンジリデン）ピペラジン−２，５−ジオン−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチ ルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メ チルプロピル］アセトアミド。実施例５４と同様の方法で調製した。ＦＡＢ Ｍ Ｓ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ； 計算分子量６１６、検出分子量６１６。 実施例５９ （ＣＥ−２１１４） １−アセチル−３−［（４−ピリジル）メチ リデン］ピペラジン−２，５−ジオン−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベ ンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチル プロピル］アセトアミド。実施例５４と同様の方法で調製した。ＦＡＢ ＭＳ［ Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ； 計算分子量５５９、検出分子量５５９。 実施例６０ （ＣＥ−２１４４） ４−［１−ベンジル−３−（Ｒ）−ベンジル −ピペラジン−２，５−ジオン］−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベンジ ル）−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロ ピル］アセトアミド ０℃で窒素雰囲気中で、１００ｍＬの無水トルエン中に２．２０ｇ（１６．４８ ｍｍｏｌ）のＮ−クロロスクシンイミドを含む溶液に、２．１ｍＬ（２８．５９ ｍｍｏｌ）の硫化ジメチルを加えた。反応物を四塩化炭素／ドライアイス浴を用 いて−２５℃まで冷却し、そのあと１５ｍＬのトルエン中に２．５ｇ（４．１０ ｍｍｏｌ）の４−〔１−ベンジル−３−（Ｒ）−ベンジルピペラジン−２，５− ジオン］−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキ サジアゾリル］ヒドロキシメチル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミ ドを含む溶液を加えた。反応物を−２５℃で２時間撹拌し、そのあと４．０ｍＬ （２８．７０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加えた。冷浴を取外し、反応物を 放置して室温まで戻し、３０分間維持した。反応物を酢酸エチルで希釈し水で洗 浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過と減圧下での溶媒の除 去を行い、残留物をシリカゲル上で５％メタノール／ジクロロメタンを用いてカ ラムクロマトグラフィで精製し、２．２７ｇの淡褐色固体を得た。これをさらに 分取高速液体クロマトグラフィで精製し、３５０ｍｇ（１４．４％）の表題の化 合物を得た。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ； 計算分子量６０８、検出分子量 ６０８。 中間物質である４−［１−ベンジル−３−（Ｒ）−ベンジルピペラジン−２，５ −ジオン］−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オ キサジアゾリル］ヒドロキシメチル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトア ミドは次のようにして調製した。 ａ．１−ベンジル−３−（Ｒ）−ベンジルピペラジン−２，５−ジオン−４ −酢酸ｔ−ブチルエステル 窒素雰囲気中で１２５ｍＬのＤＭＦ中にＳｔｅｅｌｅらが説明している方法で調 製した（Ｊ．Ｂｉｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，５：４７（１９９５ ））７．０ｇ（２３．７８ｍｍｏｌ）の１−ベンジル−３−（Ｒ）−ベンジルピ ペラジン−２，５−ジオンを含む溶液に、５．３０ｍＬ（３５．８９ｍｍｏｌ） のブロモ酢酸ｔ−ブチルエステルと６．８０ｇ（２９．３４ｍｍｏｌ）の酸化銀 を加えた。反応物を５０℃まで一晩加熱し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した 。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過と減圧下での溶媒の除去を行 い、残留物をシリカゲル上で５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてカラムクロマ トグラフィで精製し、７．７４ｇ（７９．７％）の表題の化合物を白色固体とし て得た。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ； 計算分子量４０９、検出分子量４０ ９。 ｂ．１−ベンジル−３−（Ｒ）−ベンジル−４−カルボキシメチレン−ピペ ラジン−２，５−ジオン ０℃で窒素雰囲気中で、３００ｍＬのジクロロメタン中に７．７０ｇ（１８．８ ５ｍｍｏｌ）の１−ベンジル−３−（Ｒ）−ベンジルピペラジン−２，５−ジオ ン−４−酢酸ｔ−ブチルエステルを含む溶液に、１９．０ｍＬ（１９１．３０ｍ ｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸を加えた。反応物を一晩放置して室温まで戻した。 溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。有機相を 硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過と減圧下での溶媒の除去を行い、６．６ ９ｇの物質を得た。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ； 計算分子量３５３、検出 分子量３５３。 ｃ．４−［１−ベンジル−３−（Ｒ）−ベンジルピペラジン−２，５−ジオ ン］−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジ アゾリル］ヒドロキシメチル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミド ０℃で窒素雰囲気中で、１００ｍＬのジクロロメタンと２ｍＬのＤＭＦ中に２． ０ｇ（５．６８ｍｍｏｌ）の１−ベンジル−３−（Ｒ）−ベンジル−４−カルボ キシメチレン−ピペラジン−２，５−ジオンを含む溶液に２．０ｇ（７．８６ｍ ｍｏｌ）のＢＯＰＣＩと１．５０ｍＬ（８．６２ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡを加えた 。３０分間撹拌した後、１０ｍＬのジクロロメタンと４．０ｍＬ（２２．９９ｍ ｍｏｌ）のＤＩＥＡ中に１．８０ｇ（５．７ｍｍｏｌ）の１−［２−（５−［３ −メチルベンジル］）−１，３，４−オキサジアゾリル］−２−（Ｓ）−アミノ −メチルブタン−１−オール・塩酸塩を含む溶液を加えた。反応物を０℃で一晩 撹拌し、ジクロロメタンで希釈し水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で 乾燥させた。濾過と減圧下での溶媒の除去を行い、残留物をシリカゲル上で７％ メタノール／ジクロロメタンを用いてカラムクロマトグラフィで精製し、２．６ ９ｇ（７７．７．％）の物質を得た。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ； 計算分 子量６１０、検出分子量６１０。 実施例６１ （ＣＥ−２１２８） ４−［１−ベンジル−３−（Ｓ）−ベンジル ピペラジン−２，５−ジオン］−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベンジル ）−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピ ル］アセトアミド。実施例５９と同様の方法で調製した。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ ］ｍ／ｚ； 計算分子量６０８、検出分子量６０８。 実施例６２ （ＣＥ−２１４６） ４−［１−ベンジル−３−（Ｒ）−ベンジル ピペラジン−２，５−ジオン］−Ｎ−［１−（３−［５−（３−トリフルオロメ チルベンジル）−１，２，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）− メチルプロピル］アセトアミド。実施例５９と同様の方法で調製した。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ； 計算分子量６６２、検出分子量６６２。 実施例６３ （ＣＥ−２１２９） ４−［１−ベンジル−３−（Ｓ）−ベンジル ピペラジン−２，５−ジオン］−Ｎ−［１−（３−［５−（３−トリフルオロメ チルベンジル）−１，２，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）− メチルプロピル］アセトアミド。実施例５９と同様の方法で調製した。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ； 計算分子量６６２、検出分子量６６２。 実施例６４ （ＣＥ−２１３３） ４−［１−ベンジル−３−（Ｓ）−ベンジル ピペラジン−２，５−ジオン］−Ｎ−［１−（３−［５−（２−ジメチルアミノ エチル）−１，２，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチル プロピル］アセトアミド。実施例５９と同様の方法で調製した。ＦＡＢ ＭＳ［ Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ； 計算分子量５７５、検出分子量５７５。 実施例６５ （ＣＥ−２０８４） ４−［１−メチル−３−（Ｒ，Ｓ）−フェニ ルピペラジン−２，５−ジオン］−Ｎ−［１−（３−［５−（３−トリフルオロ メチルベンジル）−１，２，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ） −メチルプロピル］アセトアミド。実施例５９と同様の方法で調製した。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ； 計算分子量５７２、検出分子量５７２ 実施例６６ （ＣＥ−２１０６） ４−［１−メチル−３−（Ｒ，Ｓ）−フェニ ルピペラジン−２，５−ジオン］−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベンジ ル）−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロ ピル］アセトアミド。実施例５９と同様の方法で調製した。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋ Ｈ］ｍ／ｚ； 計算分子量５１８、検出分子量５１８ 実施例６７ （ＣＥ−２１６２） ４−［１−（２−Ｎ−モルホリノエチル）− ３−（Ｒ）−ベンジルピペラジン−２，５−ジオン］−Ｎ−［１−（２−［５− （３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２− （Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミド。実施例５９と同様の方法で調製した。 ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ； 計算分子量６３１、検出分子量６３１ 実施例６８ （ＣＥ−２１４９） ５−（Ｒ，Ｓ）−フェニル−２，４−イミダ ゾリジンジオン−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４ −オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミ ド ０℃で窒素雰囲気中で、５０ｍＬの無水トルエン中に０．２８ｇ（２．１０ｍｍ ｏｌ）のＮ−クロロスクシンイミドを含む混合物に、０．２３ｍＬ（３．１３ｍ ｍｏｌ）の硫化ジメチルを加えた。反応物を四塩化炭素／ドライアイス浴を用い て−２５℃まで冷却し、そのあと１０ｍＬのトルエン中に０．２６ｇ（０．５２ ｍｍｏｌ）の５−（Ｒ，Ｓ）−フェニル−２，４−イミダゾリジンジオン−Ｎ− ［１−（２−［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］ ヒドロキシメチル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミドを含む溶液を 加えた。反応物を−２５℃で２時間撹拌し、そのあと０．３０ｍＬ（２．１５ｍ ｍｏｌ）のトリエチルアミンを加えた。冷浴を取外し、反応物を放置して室温ま で戻し、３０分間維持した。反応物を酢酸エチルで希釈し水で洗浄した。有機相 を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過と減圧下での溶媒の除去を行い、残留 物をシリカゲル上で１０％メタノール／ジクロロメタンを用いてカラムクロマト グラフィで精製し、そのあと分取高速液体クロマトグラフィで精製し、１２０ｍ ｇ（４７．２％）の表題の化合物を得た。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ； 計 算分子量４９０、検出分子量４９０。 中間物質である５−（Ｒ，Ｓ）−フェニル−２，４−イミダゾリジンジオン−Ｎ −［１−（２−［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル ］ヒドロキシメチル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミドは次のよう にして調製した。 ａ．（Ｒ）−Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）−Ｎ’−（１−メトキシカ ルボニル−２−フェニル）尿素 ０℃で窒素雰囲気中で、２５０ｍＬの酢酸エチルと１３．４ｍＬ（９６．１２ｍ ｍｏｌ）のトリエチルアミン中に１８．４５ｇ（９１．４９ｍｍｏｌ）の（Ｒ） −２−フェニルグリシンメチルエステルを含む溶液に、１０ｍＬ（９１．４９ｍ ｍｏｌ）のイソシアノ酢酸エチルを加えた。１時間撹拌した後、反応物を酢酸エ チルで希釈し、水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過 と減圧下での溶媒の除去を行い、２９．２８ｇ（９７．６％）の物質を白色固体 として得た。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ； 計算分子量２３５、検出分子量 ２３５。 ｂ．（Ｒ）−５−フェニル−３−カルボキシメチルヒダントイン ５００ｍＬの濃塩酸中に２９．２８ｇ（９９．４９ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−Ｎ−（ エトキシカルボニルメチル）−Ｎ’−（１−メトキシカルボニル−２−フェニル ）尿素を含む混合物を還流により一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、 酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過と減圧 下での溶媒の除去を行い、１４．０１ｇ（６０％）の表題の化合物を得た。ＦＡ Ｂ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ； 計算分子量２９５、検出分子量２９５。 ｃ．５−（Ｒ，Ｓ）−フェニル−２，４−イミダゾリジンジオン−Ｎ−［１ −（２−［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］ヒド ロキシメチル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミド ０℃で窒素雰囲気中で、１００ｍＬのジクロロメタンと１０ｍＬのＤＭＦ中に２ ．５５ｇ（１０．８９ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−５−フェニル−３−カルボキシメチ ルヒダントインを含む溶液に、２．３０ｇ（１２．００ｍｍｏｌ）のＥＤＣＩと １．６２ｇ（１１．９９ｍｍｏｌ）のＨＯＢＴを加えた。３０分間撹拌した後、 ２０ｍＬのジクロロメタンと４．７８ｍＬ（４３．５０ｍｍｏｌ）のＮＭＭ中に ４．４３ｇ（１４．２１ｍｍｏｌ）の１−［２−（５−［３−メチルベンジル］ ）−１，３，４−オキサジアゾリル］−２−（Ｓ）−アミノ−３−メチルブタン −１−オール・塩酸塩を加えた。反応物を一晩放置して室温まで戻し、ジクロロ メタンで希釈し、水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾 過と減圧下での溶媒の除去を行い、残留物をシリカゲル上で５０％アセトン／ジ クロロメタンを用いてカラムクロマトグラフィで精製し、１．９０ｇ（３５．５ ％）の表題の化合物を得た。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ； 計算分子量４９ ０、検出分子量４９０。 実施例６９ （ＣＥ−２１５４） ５−（Ｓ）−ベンジル−２，４−イミダゾリ ジンジオン−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オ キサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミド。 実施例６７と同様の方法で調製した。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ； 計算分 子量５０４、検出分子量５０４。 実施例７０ （ＣＥ−２１４２） ５−（Ｒ）−ベンジル−２，４−イミダゾリ ジンジオン−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オ キサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミド。 実施例６７と同様の方法で調製した。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ； 計算分 子量５０４、検出分子量５０４。 実施例７１ （ＣＥ−２１４１） ５−（Ｒ）−ベンジル−２，４−イミダゾリ ジンジオン−Ｎ−［１−（３−［５−（３−トリフルオロメチルベンジル）−１ ，２，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］ア セトアミド。実施例６７と同様の方法で調製した。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ ｚ；計算分子量５５８、検出分子量５５８。 実施例７２ （ＣＥ−２１５５） ５−（Ｓ）−ベンジル−２，４−イミダゾリ ジンジオン−Ｎ−［１−（３−［５−（３−トリフルオロメチルベンジル）−１ ，２，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］ア セトアミド。実施例６７と同様の方法で調製した。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ ｚ；計算分子量５５８、検出分子量５５８。 実施例７３ （ＣＥ−２１５１） １−ベンジル−４−（Ｒ）−ベンジル−２， ５−イミダゾリジンジオン−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベンジル）− １，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］ アセトアミド。実施例６７と同様の方法で調製した。ＦＡＢ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］ｍ ／ｚ； 計算分子量５９４、検出分子量５９４。 実施例７４ （ＣＥ−２１５０） １−ベンジル−４−（Ｒ）−ベンジル−２， ５−イミダゾリジンジオン−Ｎ−［１−（３−［５−（３−トリフルオロメチル ベンジル）−１，２，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチ ルプロピル］アセトアミド。実施例６７と同様の方法で調製した。ＦＡＢ ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ； 計算分子量６４８、検出分子量６４８。 実施例７５ （ＯＮＯ−ＰＯ−６９８） ２−［５−（ベンジルオキシカルボニ ル）アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ− １−ピリミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４− オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミド ４ｍＬのジクロロメタン中に４１０ｍｇ（０．７４４ｍｍｏｌ、純度７７％）の Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ −１，２−ベンゾイドキソール−３−（１Ｈ）−オン）を含む混合物に、５ｍＬ のジクロロメタン中に４１０ｍｇ（０．６７６ｍｍｏｌ）の２−［５−（ベンジ ルオキシカルボニル）アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１ ，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５−ｔｅｒｔ−ブチ ル−１，３，４−オキサジアゾリル］ヒドロキシメチル）−２−（Ｓ）−メチル プロピル］アセトアミドを含む溶液を１滴ずつ加えた。反応混合物を一時間撹拌 した。反応物に水を加えて急冷し、酢酸エチル（Ｘ２）で抽出した。抽出物を水 と飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ 、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルを用いてカラムクロマトグ ラフィで精製し（３３％酢酸エチル／ヘキサンの溶出を利用）３７２ｍｇの表題 の化合物を得た。ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ，４０Ｖ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ； 計算分子量６ ０５、検出分子量６０５。 中間物質である２−［５−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−６−オキソ− ２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ− ［１−（２−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾリル］ヒドロ キシメチル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミドは次のようにして調 製した。２ｍＬの無水ＤＭＦ中に２６５ｍｇ（１．０１ｍｍｏｌ）の［１−［５ −ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾリル−２−イル］−２−（Ｓ） −アミノ−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン塩酸塩と３３６ｍｇ（０．８４３ ｍｍｏｌ）の５−［（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−６−オキソ−２− （４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］酢酸（Ｊ． Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，３８：９８−１０８（１９９５））を含む溶液に、１５５ｍ ｇ（１．０１ｍｍｏｌ）のＨＯＢＴと２３１ｍｇ（１．０１ｍｍｏｌ）のＥＤＣ Ｉを加えた。混合物を０℃まで冷却し、０．１１ｍＬ（１．０ｍｍｏｌ）のＮＭ Ｍを１滴ずつ加え、反応混合物を３時間撹拌した。反応物に水を加えて急冷し、 酢酸エチル（Ｘ３）で抽出した。抽出物を水性１０％クエン酸溶液、飽和炭酸水 素ナトリウム溶液、および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸マ グネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルを 用いてカラムクロマトグラフィで精製し（０〜１％、メタノール／クロロホルム の勾配溶出を利用）４１８ｍｇの表題の化合物を得た。ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ，４０ Ｖ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ； 計算分子量６０７、検出分子量６０７。 実施例８０ （ＯＮＯ−ＰＯ−６９０） ２−［５−（ベンジルオキシカルボニ ル）アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ− １−ピリミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５−（α，α−ジメチルベンジル）− １，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］ アセトアミドを実施例７５と同様の方法で調製した。ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ，４０Ｖ ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ； 計算分子量６６７、検出分子量６６７。 実施例８１ （ＯＮＯ−ＰＯ−６９７） ２−［５−（ベンジルオキシカルボニ ル）アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ− １−ピリミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５−フェニル−１，３，４−オキサジ アゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミドを実施例 ７５と同様の方法で調製した。ＥＩ，Ｐｏｓ，［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ； 計算分子量 ６２４、検出分子量６２４。 実施例８２ （ＯＮＯ−ＰＯ−７１６） ２−［６−オキソ−２−（４−フルオ ロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５ −ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ ）−メチルプロピル］アセトアミドを実施例７５と同様の方法で調製した。ＡＰ ＣＩ，Ｎｅｇ，４０Ｖ［Ｍ−Ｈ］ｍ／ｚ； 計算分子量４５４、検出分子量４５ ４。 実施例８３ （ＯＮＯ−ＰＯ−７２２） ２−［６−オキソ−２−（４−フルオ ロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５ −（α，α−ジメチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル ）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミドを実施例７５と同様の方法で調 製した。ＡＰＣＩ，Ｎｅｇ，４０Ｖ［Ｍ−Ｈ］ｍ／ｚ； 計算分子量５１６、検 出分子量５１６。 実施例８４ （ＯＮＯ−ＰＯ−７２７） ２−［６−オキソ−２−（４−フルオ ロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５ −ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｒ ）−メチルプロピル］アセトアミドを実施例７５と同様の方法で調製した。ＡＰ ＣＩ，Ｐｏｓ，４０Ｖ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ； 計算分子量４５６、検出分子量４５ ６。 実施例８５ （ＯＮＯ−ＰＯ−７３０） ２−［６−オキソ−２−フェニル−１ ，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５−ｔｅｒｔ−ブチ ル−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピ ル］アセトアミドを実施例７５と同様の方法で調製した。ＡＰＣＩ，Ｎｅｇ，４ ０Ｖ［Ｍ−Ｈ］ｍ／ｚ： 計算分子量４３６、検出分子量４３６。 実施例８６ （ＯＮＯ−ＰＯ−７３１） ２−［６−オキソ−２−フェニル−１ ，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５−（α，α−ジメ チルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）− メチルプロピル］アセトアミドを実施例７５と同様の方法で調製した。ＡＰＣＩ ，Ｎｅｇ，４０Ｖ［Ｍ−Ｈ］ｍ／ｚ； 計算分子量４９８、検出分子量４９８。 実施例８７ （ＯＮＯ−ＰＯ−７３２） ２−［６−オキソ−２−フェニル−１ ，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５−ｔｅｒｔ−ブチ ル−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｒ）−メチルプロピ ル］アセトアミドを実施例７５と同様の方法で調製した。ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ，４ ０Ｖ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ； 計算分子量４３８、検出分子量４３８。 実施例８８ （ＯＮＯ−ＰＯ−７３４） ２−［６−オキソ−２−（４−フルオ ロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５ −（１−メチルシクロプロピル）−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル ） −２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミドを実施例７５と同様の方法で調製 した。ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ，４０Ｖ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ； 計算分子量４５４、検出 分子量４５４。 実施例８９ （ＯＮＯ−ＰＯ−７３５） ２−［６−オキソ−２−フェニル−１ ，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５−（１−メチルシ クロプロピル）−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）− メチルプロピル］アセトアミドを実施例７５と同様の方法で調製した。ＡＰＣＩ ，Ｐｏｓ，４０Ｖ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ； 計算分子量４３６、検出分子量４３６。 実施例９０ （ＯＮＯ−ＰＯ−７３７） ２−［６−オキソ−２−フェニル−１ ，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５−ｔｅｒｔ−ブチ ル−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｒ，Ｓ）−メチルプ ロピル］アセトアミドを実施例７５と同様の方法で調製した。ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ ，４０Ｖ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ； 計算分子量４３８、検出分子量４３８。 実施例９１ （ＯＮＯ−ＰＯ−６９６） ２−［５−アミノ−６−オキソ−２− （４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１ −（２−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル ）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミド ０℃で８ｍＬのジクロロメタン中に２９６ｍｇ（０．４９ｍｍｏｌ）の２−［５ −（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェ ニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５−ｔｅ ｒｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メ チルプロピル］アセトアミドと０．３２ｍＬ（２．９ｍｍｏｌ）のアニソールを 含む混合物に、４ｍＬのニトロメタン中に３９２ｍｇ（２．９ｍｍｏｌ）の塩化 アルミニウムを含む溶液を１滴ずつ加えた。反応混合物を１．５時間撹拌し、氷 水を加えて急冷し、酢酸エチル（Ｘ３）で抽出した。抽出物を水と飽和塩化ナト リウム溶液で洗浄し、有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減 圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィで精製 し（６６％酢酸エチル／ヘキサンの溶出を利用）１７５ｍｇの表題の化合物を白 色固体として得た。ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ，４０Ｖ［ＭｆＨ］ｍ／ｚ； 計算分子量 ４７１、検出分子量４７１。 実施例９２ （ＯＮＯ−ＰＯ−６９１） ２−［５−アミノ−６−オキソ−２− （４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１ −（２−［５−（α，α−ジメチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル ］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミドを実施例９１と同 様の方法で調製した。ＦＡＢ，Ｐｏｓ，［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ； 計算分子量５３３ 、検出分子量５３３。 実施例９３ （ＯＮＯ−ＰＯ−６９２） ２−［５−アミノ−６−オキソ−２− （４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１ −（２−［５−（α，α−ジメチルベンジル−３−メチルベンジル）−１，３， ４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトア ミドを実施例９１と同様の方法で調製した。ＦＡＢ，Ｐｏｓ，［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ ；計算分子量５４７、検出分子量５４７。 実施例９４ （ＯＮＯ−ＰＯ−６９３） ２−［５−アミノ−６−オキソ−２− （４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１ −（２−［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］カル ボニル）−２−（Ｒ）−メチルプロピル］アセトアミドを実施例９１と同様の方 法で調製した。ＦＡＢ，Ｐｏｓ，［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ； 計算分子量５１９、検出 分子量５１９。 実施例９５ （ＯＮＯ−ＰＯ−６９４） ２−［５−アミノ−６−オキソ−２− （４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１ −（２−［５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２− （Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミドを実施例９１と同様の方法で調製した。 ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ，４０Ｖ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ； 計算分子量４９１、検出分子量 ４９１。 実施例９６ （ＯＮＯ−ＰＯ−６９５） ２−［５−アミノ−６−オキソ−２− （４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１ −（２−［５−（３−ピリジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル ）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミドを実施例９１と同様の方法で調 製した。ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ，４０Ｖ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ； 計算分子量４９２、検 出分子量４９２。 実施例９７ （ＯＮＯ−ＰＯ−６９９） ２−［５−アミノ−６−オキソ−２− （４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１ −（２−［５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾリル］カ ルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミドを実施例９１と同様の 方法で調製した。ＦＡＢ，Ｐｏｓ，［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ； 計算分子量５２１、検 出分子量５２１。 実施例９８ （ＯＮＯ−ＰＯ−７０１） ２−［５−アミノ−６−オキソ−２− （４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１ −（２−［５−（α，α−ジメチル）−３，４−ジヒドロキシベンジル−１，３ ，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセト アミドを実施例９１と同様の方法で調製した。ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ，４０Ｖ［Ｍ＋ Ｈ］ｍ／ｚ； 計算分子量５６５、検出分子量５６５。 実施例９９ （ＯＮＯ−ＰＯ−７０３） ２−［５−アミノ−６−オキソ−２− （４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１ −（２−［５−ベンジル−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２− （Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミドを実施例９１と同様の方法で調製した。 ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ，４０Ｖ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ； 計算分子量５０５、検出分子量 ５０５。 実施例１００ （ＯＮＯ−ＰＯ−７０４） ２−［５−アミノ−６−オキソ−２ −（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［ １−（２−［５−メチル−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２− （Ｓ） −メチルプロピル］アセトアミドを実施例９１と同様の方法で調製した。ＦＡＢ ，Ｐｏｓ，［ＭｆＨ］ｍ／ｚ； 計算分子量４２９、検出分子量４２９。 実施例１０１ （ＯＮＯ−ＰＯ−７０５） ２−［５−アミノ−６−オキソ−２ −（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［ １−（２−［５−イソプロピル−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル） −２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミドを実施例９１と同様の方法で調製 した。ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ，４０Ｖ［ＭｆＨ］ｍ／ｚ； 計算分子量４５７、検出 分子量４５７。 実施例１０２ （ＯＮＯ−ＰＯ−７０６） ２−［５−アミノ−６−オキソ−２ −（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［ １−（２−［５−ブチル−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２− （Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミドを実施例９１と同様の方法で調製した。 ＦＡＢ，Ｐｏｓ，［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ； 計算分子量４７１、検出分子量４７１。 実施例１０３ （ＯＮＯ−ＰＯ−７０７） ２−［５−アミノ−６−オキソ−２ −フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５− ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ） −メチルプロピル］アセトアミドを実施例９１と同様の方法で調製した。ＦＡＢ ，Ｐｏｓ，［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ； 計算分子量４５３、検出分子量４５３。 実施例１０４ （ＯＮＯ−ＰＯ−７１１） ２−［５−アミノ−６−オキソ−２ −フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５− α，α−ジメチルベンジル−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２ −（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミドを実施例９１と同様の方法で調製した 。ＦＡＢ，Ｐｏｓ，［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ； 計算分子量５１５、検出分子量５１５ 。 実施例１０５ （ＯＮＯ−ＰＯ−７１２） ２−［５−アミノ−６−オキソ−２ −（３−ピリジル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−（２ −［５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２ −（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミドを実施例９１と同様の方法で調製した 。 ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ，４０Ｖ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ； 計算分子量４５４、検出分子量 ４５４。 実施例１０６ （ＯＮＯ−ＰＯ−７１４） ２−［５−アミノ−６−オキソ−２ −（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［ １−（２−［５−（１−メチルシクロプロピル）−１，３，４−オキサジアゾリ ル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミドを実施例９１と 同様の方法で調製した。ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ，４０Ｖ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ； 計算分 子量４６９、検出分子量４６９。 実施例１０７ （ＯＮＯ−ＰＯ−７１５） ２−［５−アミノ−６−オキソ−２ −（３−ピリジル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−（２ −［５−（α，α−ジメチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］カル ボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミドを実施例９１と同様の方 法で調製した。ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ，４０Ｖ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ； 計算分子量５１ ６、検出分子量５１６。 実施例１０８ （ＯＮＯ−ＰＯ−７１８） ２−［５−アミノ−６−オキソ−２ −（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［ １−（２−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニ ル）−２−（Ｒ）−メチルプロピル］アセトアミドを実施例９１と同様の方法で 調製した。ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ，４０Ｖ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ； 計算分子量４７１、 検出分子量４７１。 実施例１０９ （ＯＮＯ−ＰＯ−７２１） ２−［５−アミノ−６−オキソ−２ −（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［ １−（２−［５−（α，α−ジメチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリ ル］カルボニル）−２−（Ｒ）−メチルプロピル］アセトアミドを実施例９１と 同様の方法で調製した。ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ，４０Ｖ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ； 計算分 子量５３３、検出分子量５３３。 実施例１１０ （ＯＮＯ−ＰＯ−７２８） ２−［５−アミノ−６−オキソ−２ −フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５− （１−メチルシクロプロピル）−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル） −２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミドを実施例９１と同様の方法で調製 した。ＡＰＣＩ，Ｎｅｇ，４０Ｖ［Ｍ−Ｈ］ｍ／ｚ； 計算分子量４４９、検出 分子量５５９。 実施例１１１ （ＯＮＯ−ＰＯ−７２９） ２−［５−アミノ−６−オキソ−２ −フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５− ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｒ） −メチルプロピル］アセトアミドを実施例９１と同様の方法で調製した。ＡＰＣ Ｉ，Ｐｏｓ，４０Ｖ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ； 計算分子量４５３、検出分子量４５３ 。 実施例１１２ （ＯＮＯ−ＰＯ−７３３） ２−［５−アミノ−６−オキソ−２ −（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［ １−（２−［５−terｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル ）−２−（Ｒ，Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミドを実施例９１と同様の方法 で調製した。ＡＰＣＩ，Ｐｏｓ，４０Ｖ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ； 計算分子量４７１ 、検出分子量４７１。 実施例１１３ （ＯＮＯ−ＰＯ−７３６） ２−［５−アミノ−６−オキソ−２ −フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５− ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｒ， Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミドを実施例９１と同様の方法で調製した。Ａ ＰＣＩ，Ｐｏｓ，４０Ｖ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ； 計算分子量４５３、検出分子量４ ５３。 実施例１１４ （ＯＮＯ−ＰＯ−７００） ２−［５−アミノ−６−オキソ−２ −（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［ １−（２−［５−（α，α−ジメチル−３，４−メチレンジオキシベンジル）− １，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］ アセトアミド ６６ｍｇ（０．０９３ｍｍｏｌ）の２−［５−（ベンジルオキシカルボニル）ア ミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピ リミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５−（α，α−ジメチル−３，４−メチレン ジオキシベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ ）−メチルプロピル］アセトアミド（実施例７５と同様の方法で調製した化合物 ）を含む混合物に、３０％臭化水素酸を含む酢酸溶液２．５ｍＬを加えた。反応 混合物を１時間撹拌し、氷水を加えて急冷し、酢酸エチル（Ｘ３）で抽出した。 抽出物を水（Ｘ２）と飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を無水硫酸ナ トリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルを用 いてカラムクロマトグラフィで精製し（０〜１％メタノール／ジクロロメタンの 勾配溶出を利用）４１ｍｇの表題の化合物を得た。ＥＩ，Ｐｏｓ，［Ｍ＋］ｍ／ ｚ；計算分子量５７６、検出分子量５７６。 実施例１１５ （ＯＮＯ−ＰＯ−７０２） ２−［５−（メチルスルホニル）ア ミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピ リミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４− オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミド ０℃でアルゴン雰囲気中で３．５ｍＬのピリジン中に１８７ｍｇ（０．３６ｍｍ ｏｌ）の２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１， ６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベン ジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプ ロピル］アセトアミド（実施例２５で調製した化合物）を含む混合物に、０．０ ２８ｍＬ（０．３６ｍｍｏｌ）の塩化メシルを加えた。反応混合物を室温で１７ 時間、５０℃で１５時間、また７０℃で１時間撹拌した。反応混合物に氷水を加 えて急冷し、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗 浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ た。残留物をシリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィで精製し(５０〜６０ ％酢酸エチル／ヘキサンの勾配溶出を利用)６０ｍｇの表題の化合物を得た。Ａ Ｐ ＣＩ，Ｐｏｓ，４０Ｖ［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ； 計算分子量５９７、検出分子量５９ ７。 実施例１１６ エラスターゼのｉｎ ｖｉｔｒｏ阻害 一連のＯＮＯ−ＰＯ化合物の阻害活性を調べるのに、以下のプロトコルを用いた 。このプロトコルで用いたエラスターゼは、ヒト喀痰由来エラスターゼ（ＨＳＥ ）であった。ＨＳＥ酵素の母溶液は、市販されているＨＳＥ（蛋白質ＳＥ−５６ ３，８７５Ｕ／ｍｇ，Ｅｌａｓｔｉｎ Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｃｏ．，Ｉｎｃ，Ｍｉ ｓｓｏｕｒｉ，ＵＳＡ）を食塩水で希釈して１，０００Ｕ／ｍｌにし、さらに使 用前に０℃で２Ｕ／ｍｌに希釈して調製した。 ０．２ＭのＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ緩衝液（１００μｌ、ｐＨ８．０）、２．５Ｍ のＮａＣｌ（４０μｌ）、１％ポリエチレングリコール６０００（２０μｌ）、 蒸留水（８μｌ）、阻害物質のＤＭＳＯ溶液（１０μｌ）、およびＮ−メトキシ スクシニル−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−ｐ−ニトロアニリン（２μｌ： 濃度１００、２００Ｎおよび４００μＭ）を混合して溶液を調製した。この溶液 を３７℃で１０分間インキュベートした。これに、ＨＳＥ（ヒト喀痰由来のエラ スターゼ）の酵素溶液を加えた。得られた混合物について、下記のレートアッセ イ（律速検定）を行った。 酵素反応により生じるｐ−ニトロアニリンの４０５ｎｍでの光学密度を３７℃で 測定し、ｐ−ニトロアニリンの産生レートが線形である区間の反応速度を調べた （ＳＰＥＣＴＲＡ ＭＡＸ２５０（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使 用）。酵素溶液を追加した直後から３０秒間隔で１０分間、ｍＯ．Ｄ．／ｍｉｎ （１分間当たりの平均光学密度）を測定した。ＩＣ50値を対数ロジット法で決定 し、Ｄｉｘｓｏｎプロット法でＫｉ値に変換した。値を下記の表２に示す。 ＣＥ化合物は、ＷＯ／１６０８０で述べている方法で試験した。結果を下記の表 ３に示す。表で分かるように、本発明の化合物はエラスターゼの強力な阻害物質 であり、一部の化合物はサブナノモルレベルの阻害活性を示している。 実施例１１１ 血中レベルスクリーニング 阻害物質を、１０ｍｇ／ｍｌの濃度でポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＰＥ Ｇ−４００，またはＰＥＧ：Ｈ2Ｏ：ＥｔＯＨに溶解または懸濁させた。絶食さ せていないオスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにこの溶液を胃管を使っ て経口投与した。ラットは、１ｍｌ／ｋｇの体積で、体重１ｋｇ当たり１０ ｍ ｇの阻害物質を投与されたことになる。１、３、または６時間後、ラットに過剰 量のウレタンを投与（２．５ｇ／ｋｇ、腹腔内注射）して犠死させ、心臓穿刺に よ り血液をヘパリン添加チューブに採取した。赤血球を、遠心分離で血漿から除去 した。 阻害物質に応じて、四つの有機体（酢酸エチル、トルエン、イソプロピルエーテ ル、またはメチルｔ−ブチルエステル）の一つを用いて血漿から化合物を抽出し た。阻害物質の濃度を分取高速液体クロマトグラフィまたはＬＣ／ＭＳ分析で測 定した。結果を下記の表２に示す。本発明の一部の化合物は、測定期間中の血中 レベル濃度で分かるように、高レベルの経口バイオアベイラビリティ（生体利用 能）を示している。 実施例１１２ 細胞外マトリックス（ＥＣＭ）アッセイ手順 Ｃｏｒｔｅｃｈ社は、ニューヨーク州立大学（Ｓｔｏｎｙ Ｂｒｏｏｋ）のＳｉ ｍｏｎ博士のグループから細胞外マトリックスが確立されている４８個のウェル プレートの提供を受けた。簡単に説明すると、各プレートは次のようにして調製 されたものである。Ｒ2２ラットの心臓平滑筋細胞を２．５×１０4ｃｅｌｌ／ｃ ｍでウェルに播種した。胎仔ウシ血清、リン酸トリプトーゼブロス、セフォタキ シム、およびストレプトマイシンを加えたイーグルの最小必須培地で、細胞を４ 日ごとに栄養補給した。集密的細胞単層を形成したあとは、ＥＣＭ層の合成期間 中、５０ｕｇ／ｍｌのアスコビン酸を８〜１０日間にわたり毎日加えた。また、 ［35Ｓ］硫酸塩と［3Ｈ］プロリンを培養培地に加え、放射性標識をマトリック スに組入れた。その後、細胞を２５ｍＭのＮＨ4ＯＨで溶解した。プレートを水 で３回洗浄し、また０．０２％ＮａＮ3を含むリン酸緩衝食塩水で１回洗浄した 。使用するまでプレートを４℃で保存した。 マトリックス変性アッセイを次のようにして行った。１または５ｕＭの試験阻害 物質を含む０．４０ｍｌのハンクス液（ＨＢＳＳ）（最終濃度； ＤＭＳＯスト ック溶液から希釈； ＜２％ＤＭＳＯ最終濃度）を各ウェルに加えた。３０分後 、５０ｕｌの多形核球（ＰＭＮ）懸濁液を加え、ウェル当たりの細胞数を５×１ ０5とした。ＰＭＮをオプソニン化チモサンで刺激した。チモサン粒子を洗浄し 、３７℃で１時間、０．５ｍＬのヒト血清中に懸濁した（１５分ごとに撹拌）。 次に 粒子をＨＢＳＳで３回洗浄し、５０ｕｌの体積で、ＰＭＮ当たり粒子１０個の割 合で各ウェルに加えた。３７℃で４時間インキュベートしたあと、上澄み液のア リコート（１００ｕｌ）をシンチレーション計数のために分けた。残りの上澄み 液を取除いたあと、残ったＥＣＭを０．５ｍＬの２ＭのＮａＯＨで可溶化した。 この可溶化したＥＣＭ中のトリチアムの量をシンチレーションで調べた。ＥＣＭ 変性データを（放出された可溶性物質のカウント／総ＥＣＭカウント）−（ＰＭ Ｎなしで放出された（物質の）基本カウント／総ＥＣＭカウント）として表す。 結果を下記の表３に示す。 実施例１１３ エラスターゼのｅｘ ｖｉｖｏ阻害 適切なビヒクルを用いて阻害物質を経口投与し、その６０分後、血液サンプル（ ０．９ｍＬ）を３．８％クエン酸ナトリウム溶液（０．１ｍＬ）を含むシリンジ を用いて腹部大動脈から採取した。 血液サンプルを次のように処理した。オプソニン化チモサンの懸濁液を含む６０ μｌのハンクス緩衝液（最終濃度０．１〜１ｍｇ／ｍｌ）を、３７℃で５分間事 前インキュベートした全血（５４０μｌ）に加えた。得られた混合物を同じ温度 で３０分間インキュベートした。試験管を氷水に浸して反応を終了させた。次に この反応混合物について、１０分間遠心分離を行った（３，０００ｒｐｍ、４℃ ）。得られた上澄み液（サンプル）の２０μｌごとに、それそれエラスターゼ活 性を測定した。 以下の成分を含む混合物を３７℃で２４時間インキュベートし、４０５ｎｍでの 光学密度を測定した。 ０．２Ｍ ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ８．０） １００μｌ ２．５Ｍ ＮａＣ１ ４０μｌ 蒸留水 ３６μｌ ５０ｍＭ基質溶液（＊） ４μｌ サンプル ２０μｌ ＊Ｎ−メトキシスクシニル−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−ｐ−ニトロアニ リン 基質の代わりに１−メチル−２−ピロリドンを混合した試験サンプルを、基質（ −）とみなした。上記サンプルの代わりに食塩水を混合した試験サンプルを、ブ ランクと見なした。上記サンプル中の残りのエラスターゼン活性を、ｐ−ニトロ アニリンの量についての標準的曲線に基づく２４時間のｐ−ニトロアニリンの総 産生量として次のようにして計算した。 基質（＋）の光学密度−（基質（−）の光学密度＋ブランクの光学密度） 平均活性は、５〜６匹のラットの試験サンプルに基づいて計算した。２４時間絶 食させたラットに、血液のサンプル採取の６０分前に、３、１０、または３０ｍ ｇ／ｋｇの試験物質を強制的に経口投与した。光学密度はＳＰＥＣＴＲＡ ＭＡ Ｘ２５０（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）で測定した。 特許請求の範囲 １． ２−［５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１− ピリミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−オキ サジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミド； ２−［５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピ リミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−オキサ ジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｒ）−メチルプロピル］アセトアミド；又は ２−［５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピ リミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−オキサ ジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｒ，Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミド； であることを特徴とする化合物又はその薬学的に許容され得る塩。 ２． 式（Ｊ−１） （式中、Ｒ1はｔｅｒｔ−ブチル基であり、Ｔ’は［ＰｒＧ2］ＮＨであり、［Ｐ ｒＧ2］は、保護基であり、Ａｒは、フェニル基である。） で示される化合物、そのＲ体またはそのラセミ体の保護基［ＰｒＧ2］を脱離さ せることを特徴とする請求項１化合物の製造方法。 ３． 請求項１に記載の化合物を有効成分として含有するセリンプロテアーゼ阻 害剤。 ４． セリンプロテアーゼがエラスターゼである請求項３に記載の阻害剤。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号 ０８／７６１，３１３ (32)優先日 平成８年12月６日(1996．12．6) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ０８／７６２，３８１ (32)優先日 平成８年12月６日(1996．12．6) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ０８／７７１，３１７ (32)優先日 平成８年12月６日(1996．12．6) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ０８／９８４，８８１ (32)優先日 平成９年12月４日(1997．12．4) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ０８／９８４，８８４ (32)優先日 平成９年12月４日(1997．12．4) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ０８／９８５，０５６ (32)優先日 平成９年12月４日(1997．12．4) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ０８／９８５，２０１ (32)優先日 平成９年12月４日(1997．12．4) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ０８／９８５，２９８ (32)優先日 平成９年12月４日(1997．12．4) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ギオルクス，アルバート アメリカ合衆国 コロラド州 80234，ウ エストミンスター，デカター ドライヴ, 11795 (72)発明者 スプリュース，ライル，ダヴリュ. アメリカ合衆国 カリフォルニア州 91910，チュラ ヴィスタ，カミノ デル ソル，948

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．下記の構造式の化合物であって、 ここで、ＸはＯであり、ＹはＮであり、 Ｒ1はイソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル；１個またはそれ 以上のカルボキシル、カルボアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、またはジア ルキルアミノ基で置換されたアルキル：Ｏ，Ｓ、およびＮから選択された１〜4 個のヘテロ原子を含んでいてもよく、またハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル 、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、アルキル、アル ケニル、アルキレンジオキシ、アルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、カル ボキシル、カルボアルコキシ、アルキルカルボキシアミド、（Ｃ5−Ｃ6）アリー ル、−Ｏ−（Ｃ5−Ｃ6）アリール、アリールカルボキシアミド、アルキルチオ、 またはハロアルキルチオで置換されていてもよい、アルキル融合（Ｃ9−Ｃ10） アリール、アルキル融合アリールシクロアルキル、アルキル（アリール）2また はα，α−ジアルキル−アリールアルキル；アルキル、アミノ、アルキルアミノ 、ジアルキルアミノ、アリールまたはアリールオキシで置換され、アリールまた はアリールオキシが、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、ア ミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、アルキル、アルケニル、アルキレン ジオキシ、アルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキシル、カルボア ルコキシ、アルキルカルボキシアミド、（Ｃ5−Ｃ6）アリール、−Ｏ−（Ｃ5− Ｃ6）アリール、アリールカルボキシアミド、アルキルチオ、またはハロアルキ ルチオで置換されていてもよいアリールまたはアリールアルキル；二つ以上のハ ロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、 ジアルキルアミノ、アルキル、アルケニル、アルキレンジオキシ、アルキニ ル、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキシル、カルボアルコキシ、アルキル カルボキシアミド、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アリールカルボキシアミ ド、（Ｃ5−Ｃ6）アリール、または−Ｏ−（Ｃ5−Ｃ6）アリールで置換され、該 アリールが、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、アミノ、ア ミノアルキル、ジアルキルアミノ、アルキル、アルケニル、アルキレンジオキシ 、アルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキシル、カルボアルコキシ 、アルキルカルボキシアミド、アリールカルボキシアミド、アルキルチオ、また はハロアルキルチオで置換されていてもよいアリールまたはアリールアルキル； Ｏ、Ｓ、およびＮから選択された１個またはそれ以上のヘテロ原子を含むアリー ルまたはアリールアルキル；Ｏ、Ｓ、およびＮから選択された１個またはそれ以 上のヘテロ原子を含んでいてもよいシクロアルキルまたはアルキルシクロアルキ ルであり； Ｒ2とＲ3は別個にまたはともにＨであり；１〜３個のハロ、ヒドロキシ ル、チオ、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキ ルグアニジニル、ジアルキルグアニジニル、グアニジニル、またはアミジルグア ニジンで置換されていてもよいアルキルまたはアルケニル；Ｒがアルキルまたは アルケニルであり、Ｒ’、Ｒ”、およびＲOが別個にＨ、アルキル、アルケニル 、シクロアルキル、または（Ｃ5−Ｃ6）アリールである−ＲＣＯＲ’−、−ＲＣ ＯＯＲ’、−ＲＮＲ’Ｒ”ＲO、または−ＲＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”；Ｎ、Ｏ、およ びＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよく、ハロ、シアノ、 ケト、ニトロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、ジアル キルアミノ、アミジン、アルキルアミジン、ジアルキルアミジン、アルキル、ア ルケニル、アルキレンジオキシ、アルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、カ ルボキシル、カルボアルコキシ、アルキルカルボキシアミド、（Ｃ5−Ｃ6）アリ ール、−Ｏ−（Ｃ5−Ｃ6）アリール、アリールカルボキシアミド、アルキルチオ 、またはハロアルキルチオで置換されていてもよいシクロアルキル、アルキルシ クロアルキル、アルケニルシクロアルキル、アルキル−オキシアリール、アルキ ル−チオアリール、アルキル−アミノアリール、（Ｃ5−Ｃ12）アリール、（Ｃ5 −Ｃ12）アリールアルキル、または（Ｃ5−Ｃ12）アリールアルケニルであり； Ａは直接結合、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、またはハロ 、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ 、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキシル、カルボアルコキシ、 アルキルカルボキシアミド、アリールカルボキシアミド、アルキルチオ、または ハロアルキルチオで置換されていてもよいアルキル、アルケニル、またはフェニ ルと硫黄（の箇所）で置換されていてもよいプロリン、イソロイシン、シクロヘ キシルアラニン、システインから選択されたアミノ酸；フェニルアラニン、ホモ フェニルアラニン、デヒドロフェニルアラニン、インドリン−２−カルボン酸； ハロ、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、ジアルキルア ミノ、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキシル、カルボアルコキ シ、アルキルカルボキシアミド、アリールカルボキシアミド、アルキルチオ、ま たはハロアルキルチオで置換されていてもよいアルキル、アルケニル、またはフ ェニルで置換されていてもよいテトラヒドロシオキノリン−２−カルボン酸；ア ルキルまたはアリールで置換されていてもよいトリプトファン、チロシン、セリ ン、またはトレオニン：ヒスチジン、メチオニン、バリン、ノルバリン、ノルロ イシン、オクタヒドロインドール−２−カルボ、ン酸；Ｎ、Ｏ、およびＳから選 択された１個またはそれ以上のヘテロ原子を含んでいてもよいアルキル、アルケ ニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルアミ ノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカル ボニルアルキルまたはアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキル シクロアルキル、融合アリールシクロアルキル、またはアルキル融合アリールシ クロアルキルと、側鎖窒素（の箇所）で置換されていてもよいアスパラギン、グ ルタミン、オルニチン、およびリシンであり； Ｒ4がベンジルであることを特徴とする、 上記構造式の化合物。 ２．Ｒ4−Ａ−がベンジルオキシカルボニルであることを特徴とする、 請求項１に記載の化合物。 ３．Ｒ1がアリールアルキルであることを特徴とする、請求項２に記載 の化合物。 ４．Ｒ1が３，５−ジメチルベンジルであることを特徴とする、請求項 ３に記載の化合物。 ５．（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｎ−［１−（３−［ ５−（３、５−ジメチルベンジル）−１，２，４−オキサジアゾリル］カルボニ ル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル）−Ｌ−プロリンアミドであることを特徴と する、請求項４に記載の化合物。 ６．Ｒ1が３，５−ジメチルベンジルであることを特徴とする、請求項 ３に記載の化合物。 ７．（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｎ−［１−（３−［ ５−（３、５−ジメトキシベンジル）−１，２，４−オキサジアゾリル］カルボ ニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル）−Ｌ−プロリンアミドであることを特徴 とする、請求項６に記載の化合物。 ８．Ｒ1が３，５−ジトリフルオロメチルベンジルであることを特徴と する、請求項３に記載の化合物。 ９．（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｎ−［１−（３−［ ５−（３，５−ジトリフルオロメチルベンジル）−１，２，４−オキサジアゾリ ル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル）−Ｌ−プロリンアミドである ことを特徴とする、請求項８に記載の化合物。 １０．Ｒ1が３−メチルベンジルであることを特徴とする、請求項３に 記載の化合物。 １１．（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｎ−［１−（３− ［５−（３−メチルベンジル）−１，２，４−オキサジアゾリル］カルボニル） −２−（Ｓ）−メチルプロピル）−Ｌ−プロリンアミドであることを特徴とする 、請求項１０に記載の化合物。 １２．Ｒ1が４−フェニルベンジルであることを特徴とする、請求項３ に記載の化合物。 １３．（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｎ−［１−（３− ［５−（４−フェニルベンジル）−１，２，４−オキサジアゾリル］カルボニル ）−２−（Ｓ）−メチルプロピル）−Ｌ−プロリンアミドであることを特徴とす る、請求項１２に記載の化合物。 １４．Ｒ1が３−フェニルベンジルであることを特徴とする、請求項３ に記載の化合物。 １５．（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｎ−［１−（３− ［５−（３−フェニルベンジル）−１，２，４−オキサジアゾリル］カルボニル ）−２−（Ｓ）−メチルプロピル）−Ｌ−プロリンアミドであることを特徴とす る、請求項１４に記載の化合物。 １６．Ｒ1が３−フェノキシベンジルであることを特徴とする、請求項 ３に記載の化合物。 １７．（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｎ−［１−（３− ［５−（３−フェノキシベンジル）−１，２，４−オキサジアゾリル］カルボニ ル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル）−Ｌ−プロリンアミドであることを特徴と する、請求項１６に記載の化合物。 １８．Ｒ1が３，５−ジフェニルベンジルであることを特徴とする、請 求項３に記載の化合物。 １９．（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｎ−［１−（３− ［５−（３，５−ジフェニルベンジル）−１，２，４−オキサジアゾリル］カル ボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル）−Ｌ−プロリンアミドであることを特 徴とする、請求項１８に記載の化合物。 ２０．Ｒ1が４−ジメチルアミノベンジルであることを特徴とする、請 求項３に記載の化合物。 ２１．（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｎ−［１−（３− ［５−（４−ジメチルアミノベンジル）−１，２，４−オキサジアゾリル］カル ボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］−Ｌ−プロリンアミドであることを特 徴とする、請求項２０に記載の化合物。 ２２．Ｒ1がアルキル（アリール）2であることを特徴とする、請求項２ に記載の化合物。 ２３．Ｒ1がジフェニルメチンであることを特徴とする、請求項２２に 記載の化合物。 ２４．（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｎ−［１−（３− ［５−（ジフェニルメチン）−１，２，４−オキサジアゾリル］カルボニル）− ２−（Ｓ）−メチルプロピル］−Ｌ−プロリンアミドであることを特徴とする、 請求項２３に記載の化合物。 ２５．Ｒ1がα，α−ジアルキル−アリールアルキルであることを特徴 とする、請求項２に記載の化合物。 ２６．Ｒ1がα，α−ジメチル−（３−トリフルオロメチル）ベンジル であることを特徴とする、請求項２５に記載の化合物。 ２７．（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｎ−［１−（３− ［５−（α，α−ジメチル−［３−トリフルオロメチル］ベンジル）−１，２， ４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］−Ｌ−プ ロリンアミドであることを特徴とする、請求項２６に記載の化合物。 ２８．Ｒ1がアルキル融合（Ｃ9−Ｃ10）アリールであることを特徴とす る、請求項２に記載の化合物。 ２９．Ｒ1が１−ナフチルメチレンであることを特徴とする、請求項２ ８に記載の化合物。 ３０．（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｎ−［１−（３− ［５−（１−ナフチルメチレン）−１，２，４−オキサジアゾリル］カルボニル ）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］−Ｌ−プロリンアミドであーることを特徴と する、請求項２９に記載の化合物。 ３１．Ｒ1が２−ナフチルメチレンであることを特徴とする、請求項２ ８に記載の化合物。 ３２．（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｎ−［１−（３− ［５−（２−ナフチルメチレン）−１，２，４−オキサジアゾリル］カルボニル ）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］−Ｌ−プロリンアミドであることを特徴とす る、請求項３１に記載の化合物。 ３３．Ｒ1がアルキル融合アリールシクロアルキルであることを特徴と する、請求項２に記載の化合物。 ３４．Ｒ1が３，４−メチレンジオキシベンジルであることを特徴とす る、請求項３３に記載の化合物。 ３５．（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｎ−［１−（３− ［５−（３，４−メチレンジオキシベンジル）−１，２，４−オキサジアゾリル ］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］−Ｌ−プロリンアミドであるこ とを特徴とする、請求項３４に記載の化合物。 ３６．Ｒ1が１個またはそれ以上のヘテロ原子を含むアリールアルキル であることを特徴とする、請求項２に記載の化合物。 ３７．Ｒ1が３−ピリジルメチレンであることを特徴とする、請求項３ ６に記載の化合物。 ３８．（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｎ−［１−（３− ［５−（３−ビリジルメチレン）−１，２，４−オキサジアゾリル］カルボニル ）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］−Ｌ−プロリンアミドであることを特徴とす る、請求項３４に記載の化合物。 ３９．Ｒ1が１個またはそれ以上のヘテロ原子を含むアリールシクロア ルキルであることを特徴とする、請求項２に記載の化合物。 ４０．Ｒ1がモルフォリノ−Ｎ−エチレンであることを特徴とする、請 求項３９に記載の化合物。 ４１．（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｎ−［１−（３− ［５−（モルフォリノ−Ｎ−エチレン）−１，２，４−オキサジアゾリル］カル ボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］−Ｌ−プロリンアミドであることを特 徴とする、請求項４０に記載の化合物。 ４２．Ｒ1がジアルキルアミンで置換されたアルキルであることを特徴 とする、請求項２に記載の化合物。 ４３．Ｒ1がジメチルアミノ−Ｎ−エチレンであることを特徴とする、 請求項４２に記載の化合物。 ４４．（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｎ−［１−（３− ［５−（ジメチルアミノ−Ｎ−エチレン）−１，２，４−オキサジアゾリル］カ ルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］−Ｌ−プロリンアミドであることを 特徴とする、請求項４３に記載の化合物。 ４５．Ｒ1がカルボアルコキシで置換されたアルキルであることを特徴 とする、請求項２に記載の化合物。 ４６．Ｒ1がカルボメトキシエチレンであることを特徴とする、請求項 ４５に記載の化合物。 ４７．（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｎ−［１−（３− ［５−（カルボメトキシエチレン）−１，２，４−オキサジアゾリル］カルボニ ル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］−Ｌ−プロリンアミドであることを特徴と する、請求項４６に記載の化合物。 ４８．Ｒ1がアルキルシクロアルキルであることを特徴とする、請求項 ２に記載の化合物。 ４９．Ｒ1がアダマンチルメチレンであることを特徴とする、請求項４ ８に記載の化合物。 ５０．（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｎ−［１−（３− ［５−（アダマンチルメチレン）−１，２，４−オキサジアゾリル］カルボニル ）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］−Ｌ−プロリンアミドであることを特徴とす る、請求項４９に記載の化合物。 ５１．Ｒ1がシクロヘキシルメチレンであることを特徴とする、請求項 ４８に記載の化合物。 ５２．（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｎ−［１−（３− ［５−（シクロヘキシルメチレン）−１，２，４−オキサジアゾリル］カルボニ ル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］−Ｌ−プロリンアミドであることを特徴と する、請求項５１に記載の化合物。 ５３．下記の構造式の化合物であって、 ここで、ＸはＯであり、ＹはＮであり、 Ｒ1は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、アミノ 、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキレンジオキシ、アルコキシ、ハロ アルコキシ、カルボキシル、カルボアルコキシ、アルキルカルボキシアミド、ア リールカルボキシアミド、または−Ｏ−（Ｃ5−Ｃ6）アリールで置換されていて もよいアルキル、アルケニル、またはアルキニル；ヒドロキシル、アミノ、アル キルアミノ、またはジアルキルアミノ；Ｎ、Ｏ、およびＳから選択された１〜４ 個のヘテロ原子を含んでいてもよく、またハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル 、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、アルキル、アル ケニル、アルキレンジオキシ、アルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、カル ボキシル、カルボアルコキシ、アルキルカルボキシアミド、（Ｃ5−Ｃ6）アリー ル、−Ｏ−（Ｃ5−Ｃ6）アリール、アリールカルボキシアミド、アルキルチオ、 またはハロアルキルチオで置換されていてもよいシクロアルキル、シクロアルケ ニル、アルキルシクロアルキル、アルケニルシクロアルキル、アルキルシクロア ルケニル、（Ｃ5−Ｃ12）アリール、（Ｃ5−Ｃ12）アリールアルキル、（Ｃ5− Ｃ12）アリールアルケニル、融合（Ｃ5−Ｃ12）アリールシクロアルキル、また はアルキル融合（Ｃ5−Ｃ12）アリールシクロアルキルであり； Ｒ2とＲ3は別個にまたはともにＨであり；１〜３個のハロ、ヒドロキシ ル、チオ、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキ ルグアニジニル、ジアルキルグアニジニル、グアニジニル、またはアミジルグア ニジンで置換されていてもよいアルキルまたはアルケニル；Ｒがアルキルまたは アルケニルであり、Ｒ’、Ｒ”、およびＲOが別個にＨ、アルキル、アルケニル 、シクロアルキル、または（Ｃ5−Ｃ6）アリールである−ＲＣＯＲ’−、−ＲＣ ＯＯＲ’、−ＲＮＲ’Ｒ”ＲO、または−ＲＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”；Ｎ、Ｏ、およ びＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよく、またハロ、シア ノ、ケト、ニトロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、ジ アルキルアミノ、アミジン、アルキルアミジン、ジアルキルアミジン、アルキル 、アルケニル、アルキレンジオキシ、アルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ 、カルボキシル、カルボアルコキシ、アルキルカルボキシアミド、（Ｃ5−Ｃ6） アリール、−Ｏ−（Ｃ5−Ｃ6）アリール、アリールカルボキシアミド、アルキル チオ、またはハロアルキルチオで置換されていてもよいシクロアルキル、アルキ ルシクロアルキル、アルケニルシクロアルキル、アルキル−オキシアリール、ア ルキル−チオアリール、アルキル−アミノアリール、（Ｃ5−Ｃ12）アリール、 （Ｃ5−Ｃ12）アリールアルキル、または（Ｃ5−Ｃ12）アリールアルケニルであ り； Ａは直接結合、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、Ｓ（Ｏ）2−、−Ｎ Ｈ−Ｓ（Ｏ）2−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ−であり、またはハロ、シアノ、ニト ロ、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、アルキル、ア ルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキシル、カルボアルコキシ、アルキルカルボ キシアミド、アリールカルボキシアミド、アルキルチオ、またはハロアルキルチ オで置換されていてもよいアルキル、アルケニル、またはフェニルと、硫黄（の 箇所）で置換されていてもよいプロリン、イソロイシン、シクロヘキシルアラニ ン、システイン；フェニルアラニン、ホモフェニルアラニン、デヒドロフェニル アラニン、インドリン−２−カルボン酸：ハロ、シアノ、ニトロ、ハロアルキル 、アミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、アルキル、アルコキシ、ハロア ルコキシ、カルボキシル、カルボアルコキシ、アルキルカルボキシアミド、アリ ールカルボキシアミド、アルキルチオ、またはハロアルキルチオで置換されてい てもよいアルキル、アルケニル、またはフェニルで置換されていてもよいテトラ ヒドロシオキノリン−２−カルボン酸；アルキルまたはアリールで置換されてい てもよいトリプトファン、チロシン、セリン、またはトレオニン；ヒスチジン、 メチオニン、バリン、ノルバリン、ノルロイシン、オクタヒドロインドール−２ −カルボン酸：Ｎ、Ｏ、およびＳから選択された１個またはそれ以上のヘテロ原 子を含んでいてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル 、アルキルチオアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル 、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキルまたはアリール、アリー ルアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、融合アリールシクロア ルキル、またはアルキル融合アリールシクロアルキルと、側鎖窒素（の箇所）で 置換されていてもよいアスパラギン、グルタミン、オルニチン、およびリシンで あり： Ｒ4がＨ、アルキル、アルケニル、またはアルキニル；Ｎ、Ｏ、および Ｓから選択された１個またはそれ以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、またア ルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、ハロ アルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキ シル、ハロアルコキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキシアミド、アリ ール、アリールアルキル、アリールカルボキシアミド、アルキルチオ、またはハ ロアルキルチオで置換されていてもよい、シクロアルキル、アルキルシクロアル キル、（Ｃ5−Ｃ12）アリール、（Ｃ5またはＣ7−Ｃ12）アリールアルキル、融 合（Ｃ5−Ｃ12）・アリール−シクロアルキル、または融合アルキル（Ｃ5−Ｃ12 ）アリール−シクロアルキルであることを特徴とする、 上記構造式の化合物。 ５４．Ｒ1が置換されていてもよいアリールアルキルであることを特徴 とする、請求項５３に記載の化合物。 ５５．Ｒ1が３−トリフルオロメチルベンジルであることを特徴とする 、請求項５４に記載の化合物。 ５６．−Ａ−が−Ｃ（Ｏ）−であることを特徴とする、請求項５５に記 載の化合物。 ５７．Ｒ4がピリジニルであることを特徴とする、請求項５６に記載の 化合物。 ５８．３−ピリジルカルボニル−Ｌ−バリル−Ｎ−［１−（３−［５− （３−トリフルオロメチルベンジル）−１，２，４−オキサジアゾリル］カルボ ニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］−Ｌ−プロリンアミドであることを特徴 とする、請求項５７に記載の化合物。 ５９．−Ａ−が−ＯＣ（Ｏ）−であることを特徴とする、請求項５５に 記載の化合物。 ６０．Ｒ4がメチルであることを特徴とする、請求項５９に記載の化合 物。 ６１．メチルオキシカルボニル−Ｌ−バリル−Ｎ−［１−（３−［５− （３−トリフルオロメチルベンジル）−１，２，４−オキサジアゾリル］カルボ ニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］−Ｌ−プロリンアミドであることを特徴 とする、請求項６０に記載の化合物。 ６２．Ｒ4がイソプロピルであることを特徴とする、請求項５９に記載 の化合物。 ６３．イソプロピルオキシカルボニル−Ｌ−バリル−Ｎ−［１−（３− ［５−（３−トリフルオロメチルベンジル）−１，２，４−オキサジアゾリル］ カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］−Ｌ−プロリンアミドであること を特徴とする、請求項６２に記載の化合物。 ６４．Ｒ4が４−ピリジニルメチレンであることを特徴とする、請求項 ５６に記載の化合物。 ６５．４−ピリジニルメチレンオキシカルボニル−Ｌ−バリル−Ｎ−［ １−（３−［５−（３−トリフルオロメチルベンジル）−１，２，４−オキサジ アゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］−Ｌ−プロリンアミド であることを特徴とする、請求項６４に記載の化合物。 ６６．Ａが−Ｓ（Ｏ）2−であることを特徴とする、請求項５５に記載 の化合物。 ６７．Ｒ4がアルキルであることを特徴とする、請求項６６に記載の化 合物。 ６８．Ｒ4がメチルであることを特徴とする、請求項６７に記載の化合 物。 ６９．メチルスルホニル−Ｌ−バリル−Ｎ−［１−（３−［５−（３− トリフルオロメチルベンジル）−１，２，４−オキサジアゾリル］カルボニル） −２−（Ｓ）−メチルプロピル］−Ｌ−プロリンアミドであることを特徴とする 、請求項６８に記載の化合物。 ７０．下記の構造式の化合物であって、 ここで、ＸはＮであり、ＹはＯであり、 Ｒ1が、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、アミノ 、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキレンジオキシ、アルコキシ、ハロ アルコキシ、カルボキシル、カルボアルコキシ、アルキルカルボキシアミド、ア リールカルボキシアミド、または−Ｏ−（Ｃ5−Ｃ6）アリールで置換されていて もよいアルキル、アルケニル、またはアルキニル；ヒドロキシル、アミノ、アル キルアミノ、またはジアルキルアミノ：Ｎ、Ｏ、およびＳから選択された１〜４ 個のヘテロ原子を含んでいてもよく、またハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル 、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、アルキル、アル ケニル、アルキレンジオキシ、アルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、カル ボキシル、カルボアルコキシ、アルキルカルボキシアミド、（Ｃ5−Ｃ6）アリー ル、−Ｏ−（Ｃ5−Ｃ6）アリール、アリールカルボキシアミド、アルキルチオ、 またはハロアルキルチオで置換されていてもよいシクロアルキル、シクロアルケ ニル、アルキルシクロアルキル、アルケニルシクロアルキル、アルキルシクロア ルケニル、（Ｃ5−Ｃ12）アリール、（Ｃ5−Ｃ12）アリールアルキル、（Ｃ5− Ｃ12）アリールアルケニル、融合（Ｃ5−Ｃ12）アリールシクロアルキル、また はアルキル融合（Ｃ5−Ｃ12）アリールシクロアルキルであり； Ｒ2とＲ3は別個にまたはともにＨであり；１〜３個のハロ、ヒドロキシ ル、チオ、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキ ルグアニジニル、ジアルキルグアニジニル、グアニジニル、またはアミジルグア ニジンで置換されていてもよいアルキルまたはアルケニル；Ｒがアルキルまたは アルケニルであり、Ｒ’、Ｒ”、およびＲOが別個にＨ、アルキル、アルケニル 、シクロアルキル、または（Ｃ5−Ｃ6）アリールである−ＲＣＯＲ’−、−ＲＣ ＯＯＲ’、−ＲＮＲ’Ｒ”ＲO、または−ＲＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”；Ｎ、Ｏ、およ びＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよく、またハロ、シア ノ、ケト、ニトロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、ジ アルキルアミノ、アミジン、アルキルアミジン、ジアルキルアミジン、アルキル 、アルケニル、アルキレンジオキシ、アルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ 、カルボキシル、カルボアルコキシ、アルキルカルボキシアミド、（Ｃ5−Ｃ6） アリール、−Ｏ−（Ｃ5−Ｃ6）アリール、アリールカルボキシアミド、アルキル チオ、またはハロアルキルチオで置換されていてもよいシクロアルキル、アルキ ルシクロアルキル、アルケニルシクロアルキル、アルキル−オキシアリール、ア ルキル−チオアリール、アルキル−アミノアリール、（Ｃ5−Ｃ12）アリール、 （Ｃ5−Ｃ12）アリールアルキル、または（Ｃ5−Ｃ12）アリールアルケニルであ り； Ａは直接結合、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、Ｓ（Ｏ）2−、−Ｎ Ｈ−Ｓ（Ｏ）2−、−ＯＣ（０）−、−Ｃ−であり、またはハロ、シアノ、ニト ロ、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、アルキル、ア ルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキシル、カルボアルコキシ、アルキルカルボ キシアミド、アリールカルボキシアミド、アルキルチオ、またはハロアルキルチ オで置換されていてもよいアルキル、アルケニル、またはフェニルと、硫黄（の 箇所）で置換されていてもよいプロリン、イソロイシン、シクロヘキシルアラニ ン、システインから選択されたアミノ酸；フェニルアラニン、ホモフェニルアラ ニン、デヒドロフェニルアラニン、インドリン−２−カルボン酸；ハロ、シアノ 、ニトロ、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、ア ルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキシル、カルボアルコキシ、アル キルカルボキシアミド、アリールカルボキシアミド、アルキルチオ、またはハロ アルキルチオで置換されていてもよいアルキル、アルケニル、またはフェニルで 置換されていてもよいテトラヒドロシオキノリン−２−カルボン酸；アルキルま たはアリールで置換されていてもよいトリプトファン、チロシン、セリン、また はトレオニン；ヒスチジン、メチオニン、バリン、ノルバリン、ノルロイシン、 オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；Ｎ、Ｏ、およびＳから選択された１ 個またはそれ以上のヘテロ原子を含んでいてもよいアルキル、アルケニル、アル キニル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルアミノアルキル 、ジアルキルアミノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアル キルまたはアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアル キル、融合アリールシクロアルキル、またはアルキル融合アリールシクロアルキ ルと、側鎖窒素（の箇所）で置換されていてもよいアスパラギン、グルタミン、 オルニチン、およびリシンであり； Ｒ4はＨ、アルキル、アルケニル、またはアルキニル；Ｎ、Ｏ、および Ｓから選択された１個またはそれ以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、またア ルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、ハロ アルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキ シル、ハロアルコキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキシアミド、アリー ル、アリールアルキル、アリールカルボキシアミド、アルキルチオ、またはハロ アルキルチオで置換されていてもよい、シクロアルキル、アルキルシクロアルキ ル、（Ｃ5−Ｃ12）アリール、（Ｃ5−Ｃ12）アリールアルキル、融合（Ｃ5−Ｃ1 2 ）アリール−シクロアルキル、または融合アルキル（Ｃ5−Ｃ12）アリール−シ クロアルキルであることを特徴とする、 上記構造式の化合物。 ７１．−Ａ−が−ＯＣ（Ｏ）−であることを特徴とする、請求項７０に 記載の化合物。 ７２．Ｒ4がベンジルであることを特徴とする、請求項７１に記載の化 合物。 ７３．Ｒ1がアルキル融合アリールシクロアルキルであることを特徴と する、請求項７２に記載の化合物。 ７４．Ｒ1が３，４−メチレンジオキシベンジルであることを特徴とす る、請求項７３に記載の化合物。 ７５．（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｎ−［１−（２− ［５−（３，４−メチレンジオキシベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル ］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］−Ｌ−プロリンアミドであるこ とを特徴とする、請求項７４に記載の化合物。 ７６．Ｒ1がアルキルであることを特徴とする、請求項７３に記載の化 合物。 ７７．Ｒ1がメチルであることを特徴とする、請求項７６に記載の化合 物。 ７８．（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｎ−［１−（２− ［５−メチル−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メ チルプロピル］−Ｌ−プロリンアミドであることを特徴とする、請求項７７に記 載の化合物。 ７９．Ｒ1がジアルキルアミノであることを特徴とする、請求項７２に 記載の化合物。 ８０．Ｒ1がジメチルアミノであることを特徴とする、請求項７９に記 載の化合物。 ８１．（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｎ−［１−（２− ［５−ジメチルアミノ−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（ Ｓ）−メチルプロピル］−Ｌ−ブロリンアミドであることを特徴とする、請求項 ８０に記載の化合物。 ８２．Ｒ1がアリールアルキルであることを特徴とする、請求項７２に 記載の化合物。 ８３．Ｒ1が３−メチルベンジルであることを特徴とする、請求項８２ に記載の化合物。 ８４．（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｎ−［１−（２− ［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル） −２−（Ｓ）−メチルプロピル］−Ｌ−プロリンアミドであることを特徴とする 、請求項８３に記載の化合物。 ８５．Ｒ2とＲ3がアルキルであることを特徴とする、請求項８３に記載 の化合物。 ８６．Ｒ2とＲ3がそれぞれメチルであることを特徴とする、請求項８５ に記載の化合物。 ８７．（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｎ−［１−（２− ［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル） −１−メチルエチル］−Ｌ−プロリンアミドであることを特徴とする、請求項８ ６に記載の化合物。 ８８．Ｒ1がハロアルキルで置換されていてもよいベンジルであること を特徴とする、請求項７２に記載の化合物。 ８９．Ｒ1がトリフルオロメチルで置換されていてもよいベンジルであ ることを特徴とする、請求項８８に記載の化合物。 ９０．（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｎ−［１−（２− ［５−（３−トリフルオロメチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］ カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］−Ｌ−プロリンアミドであること を特徴とする、請求項８９に記載の化合物。 ９１．Ｒ1がジアルキルアミノで置換されていてもよいベンジルである ことを特徴とする、請求項７２に記載の化合物。 ９２．Ｒ1がジメチルアミノで置換されていてもよいベンジルであるこ とを特徴とする、請求項９１に記載の化合物。 ９３．（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｎ−［１−（２− ［５−（４−ジメチルアミノベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］カル ボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］−Ｌ−プロリンアミドであることを特 徴とする、請求項９２に記載の化合物。 ９４．Ｒ1がアルキル融合アリールであることを特徴とする、請求項７ ２に記載の化合物。 ９５．Ｒ1がナフチルメチレンであることを特徴とする、請求項９４に 記載の化合物。 ９６．（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｎ−［１−（２− ［５−（１−ナフチルメチレン）−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル ）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］−Ｌ−プロリンアミドであることを特徴とす る、請求項９５に記載の化合物。 ９７．Ｒ1がアリールアルキルであることを特徴とする、請求項７０に 記載の化合物。 ９８．Ｒ1が３−メチルベンジルであることを特徴とする、請求項９７ に記載の化合物。 ９９．Ｒ4−Ａ−が３−ピリジルカルボニルであることを特徴とする、 請求項９８に記載の化合物。 １００．３−ピリジルカルボニル−Ｌ−バリル−Ｎ−［１−（２−［５ −（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２ −（Ｓ）−メチルプロピル］−Ｌ−プロリンアミドであることを特徴とする、請 求項９９に記載の化合物。 １０１．Ａが−ＯＣ（Ｏ）−であることを特徴とする、請求項９８に記 載の化合物。 １０２．Ｒ4がメチルであることを特徴とする、請求項１０１に記載の 化合物。 １０３．メチルオキシカルボニル−Ｌ−バリル−Ｎ−［１−（２−［５ −（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２ −（Ｓ）−メチルプロピル］−Ｌ−プロリンアミドであることを特徴とする、請 求項１０２に記載の化合物。 １０４．Ｒ4がイソプロピルであることを特徴とする、請求項１０１に 記の化合物。 １０５．イソプロピルオキシカルボニル−Ｌ−バリル−Ｎ−［１−（ ２−［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニ ル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］−Ｌ−プロリンアミドであることを特徴と する、請求項１０４に記載の化合物。 １０６．Ｒ4が４−ピリジルメチレンであることを特徴とする、請求 項１０１に記載の化合物。 １０７．４−ピリジルメチレンオキシカルボニル−Ｌ−バリル−Ｎ−［ １−（３−［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］カ ルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］−Ｌ−ブロリンアミドであることを 特徴とする、請求項１０６に記載の化合物。 １０８．Ａが−Ｓ（Ｏ）2−であることを特徴とする、請求項９８に記 載の化合物。 １０９．Ｒ4がアルキルであることを特徴とする、請求項１０８に記載 の化合物。 １１０．Ｒ4がメチルであることを特徴とする、請求項１０９に記載の 化合物。 １１１．メチルスルホニル−Ｌ−バリル−Ｎ−［１−（３−［５−（３ −メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ ）−メチルプロピル］−Ｌ−ブロリンアミドであることを特徴とする、請求項１ １０に記載の化合物。 １１２．Ｒ4がアリールであることを特徴とする、請求項１０８に記載 の化合物。 １１３．Ｒ4がフェニルであることを特徴とする、請求項１１２に記載 の化合物。 １１４．フェニルスルホニル−Ｌ−バリル−Ｎ−［１−（２−［５−（ ３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（ Ｓ）−メチルプロピル］−Ｌ−プロリンアミドであることを特徴とする、請求項 １１３に記載の化合物。 １１５．Ａが−Ｓ（Ｏ）2−であることを特徴とする、請求項７０に記 載の化合物。 １１６．Ｒ4がアルキルであることを特徴とする、請求項１１５に記載 の化合物。 １１７．Ｒ4がメチルであることを特徴とする、請求項１１６に記載の 化合物。 １１８．Ｒ1がα，α−ジアルキル−アリールアルキルであることを特 徴とする、請求項１１７に記載の化合物。 １１９．Ｒ1がα，α−ジメチルベンジルであることを特徴とする、請 求項１１８に記載の化合物。 １２０．メチルスルホニル−Ｌ−バリル−Ｎ−［１−（３−［５−（α ，α−ジメチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２ − （Ｓ）−メチルプロピル］−Ｌ−プロリンアミドであることを特徴とする、請求 項１１９に記載の化合物。 １２１．Ｒ1がアルキルであることを特徴とする、請求項１１７に記載 の化合物。 １２２．Ｒ1がｔｅｒｔ−ブチルであることを特徴とする、請求項１２ １に記載の化合物。 １２３．メチルスルホニル−Ｌ−バリル−Ｎ−［１−（３−［５−ｔｅ ｒｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メ チルプロピル］−Ｌ−プロリンアミドであることを特徴とする、請求項１２２に 記載の化合物。 １２４．下記の構造式の化合物であって、 ここで、Ｘと−Ｙが別個にＯ、Ｓ、またはＮであり、Ｎが１〜３個のハ ロ原子で置換されていてもよいアルキルまたはアルケニルで置換されていてもよ く； ＸまたはＹの少なくとも一つがＮであるときには、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択 された１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよく、またハロ、シアノ、ニトロ、 ヒドロキシル、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、ア ルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキシル 、カルボアルコキシ、アルキルカルボキシアミド、アリールカルボキシアミド、 アルキルチオ、またはハロアルキルチオで置換されていてもよい（Ｃ5−Ｃ6）ア リール、アリールアルキル、またはアリールアルケニルであり； Ｒ1が、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、アミノ 、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキレンジオキシ、アルコキシ、ハロ アルコキシ、カルボキシル、カルボアルコキシ、アルキルカルボキシアミド、ア リールカルボキシアミド、または−Ｏ−（Ｃ5−Ｃ6）アリールで置換されていて もよいアルキル、アルケニル、またはアルキニル； ヒドロキシル、アミノ、ア ルキルアミノ、またはジアルキルアミノ；Ｎ、Ｏ、およびＳから選択された１〜 ４個のヘテロ原子を含んでいてもよく、またハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ ル、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、アルキル、ア ルケニル、アルキレンジオキシ、アルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、カ ルボキシル、カルボアルコキシ、アルキルカルボキシアミド、（Ｃ5−Ｃ6）アリ ール、−Ｏ−（Ｃ5−Ｃ6）アリール、アリールカルボキシアミド、アルキルチオ 、またはハロアルキルチオで置換されていてもよいシクロアルキル、シクロアル ケニル、アルキルシクロアルキル、アルケニルシクロアルキル、アルキルシクロ アルケニル、（Ｃ5−Ｃ12）アリール、（Ｃ5−Ｃ12）アリールアルキル、（Ｃ5 −Ｃ12）アリールアルケニル、融合（Ｃ5−Ｃ12）アリールシクロアルキル、ま たはアルキル融合（Ｃ5−Ｃ12）アリールシクロアルキルであり； Ｒ2とＲ3が別個にまたはともにＨであり；１〜３個のハロ、ヒドロキシ ル、チオ、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキ ルグアニジニル、ジアルキルグアニジニル、グアニジニル、またはアミジルグア ニジンで置換されていてもよいアルキルまたはアルケニル；Ｒがアルキルまたは アルケニルであり、Ｒ’、Ｒ”、およびＲOが別個にＨ、アルキル、アルケニル 、シクロアルキル、または（Ｃ5−Ｃ6）アリールである−ＲＣＯＲ’−、−ＲＣ ＯＯＲ’、−ＲＮＲ’Ｒ”ＲO、または−ＲＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”；Ｎ、Ｏ、およ びＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよく、またハロ、シア ノ、ケト、ニトロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、ジ アルキルアミノ、アミジン、アルキルアミジン、ジアルキルアミジン、アルキル 、アルケニル、アルキレンジオキシ、アルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ 、カルボキシル、カルボアルコキシ、アルキルカルボキシアミド、（Ｃ5−Ｃ6） アリール、−Ｏ−（Ｃ5−Ｃ6）アリール、アリールカルボキシアミド、アルキル チオ、またはハロアルキルチオで置換されていてもよいシクロアルキル、アルキ ルシクロアルキル、アルケニルシクロアルキル、アルキル−オキシアリール、ア ルキル−チオアリール、アルキル−アミノアリール、（Ｃ5−Ｃ12）アリール、 （Ｃ5−Ｃ12）アリールアルキル、または（Ｃ5−Ｃ12）アリールアルケニルであ り； Ｂが−Ｓ（Ｏ）2−または−Ｃ（Ｏ）−であり； Ｒ6が下記の構造式のいずれかであり； ここで、Ｒ’2とＲ’3が別個にまたはともにＨであり；１〜３個のハロ 、ヒドロキシル、チオ、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルア ミノ、アルキルグアニジニル、ジアルキルグアニジニル、グアニジニル、または アミジルグアニジンで置換されていてもよいアルキルまたはアルケニル；Ｒがア ルキルまたはアルケニルであり、Ｒ’、Ｒ”、およびＲOが別個にＨ、アルキル 、アルケニル、シクロアルキル、または（Ｃ5−Ｃ6）アリールである−ＲＣＯＲ ’−、−ＲＣＯＯＲ’、−ＲＮＲ’Ｒ”ＲO、または−ＲＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”； Ｎ，Ｏ、およびＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよく、ま たハロ、シアノ、ケト、ニトロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、アミノ、 アミノアルキル、ジアルキルアミノ、アミジン、アルキルアミジン、ジアルキル アミジン、アルキル、アルケニル、アルキレンジオキシ、アルキニル、アルコキ シ、ハロアルコキシ、カルボキシル、カルボアルコキシ、アルキルカルボキシア ミド、（Ｃ5−Ｃ6）アリール、−Ｏ−（Ｃ5−Ｃ6）アリール、アリールカルボキ シアミド、アルキルチオ、またはハロアルキルチオで置換されていてもよいシク ロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルケニルシクロアルキル、アルキル− オキシアリール、アルキル−チオアリール、アルキル−アミノアリール、（Ｃ5 −Ｃ12）アリール、（Ｃ5−Ｃ12）アリールアルキル、または（Ｃ5−Ｃ12）アリ ールアルケニルであり； Ｒ13がＨ、アルキル、ハロ、アルコキシ、カルボアルコキシ、シクロア ルコキシ、カルボキシル、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキル アミノであり、またＯ、Ｎ、およびＳから選択された１個またはそれ以上のヘテ ロ原子を含んでいてもよく、またハロまたはアルキルで置換されていてもよい、 アリール、アリールアルキル、融合アリール、融合アリール−シクロアルキル、 またはシクロアルキルであり； Ｒ14がＨ、アルキル、アルケニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキ ルアミノ；Ｏ、Ｎ、およびＳから選択された１個またはそれ以上のヘテロ原子を 含んでいてもよく、またアルキル、ハロ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ 、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルケニル、アルキニル、ハロアルコキシ、 カルボアルコキシ、アルキルカルボキシアミド、アリール、アリールカルボキシ アミド、アリールアルキルカルボキシアミド、アルギルチオ、またはハロアルキ ルチオで置換されていてもよい、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル 、アリールオキシカルボキシアミド、アリールアルキルオキシカルボキシアミド または融合アリールシクロアルキルであり； Ｒ15がＨ、アルキル、ハロ、アルコキシ、カルボアルコキシ、カルボキ シル、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノであり、また Ｏ、Ｎ、およびＳから選択された１個またはそれ以上のヘテロ原子を含んでいて もよいアリール、アリールアルキル、融合アリール−シクロアルキル、アリール 融合アリール−シクロアルキル、アルキル融合アリール、シクロアルキル、また はアルキルシクロアルキルであり； ＷがＯまたはＳであり；ＣまたはＮがアルキル、アリールで置換されて いてもよいことを特徴する、 上記構造式の化合物。 １２５．Ｒ6が構造式（Ｉ）のものであることを特徴とする、請求項１ ２４に記載の化合物。 １２６．Ｒ14がアミノであることを特徴とする、請求項１２５に記載の 化合物。 １２７．（２Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−１，２，４，５，６，７−ヘキ サヒドロアゼピノ−［３，２，１］−インドール−４−ｏｎｅ−カルボニル−Ｎ −［１−（２−［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル ］カルボニル）−２−（Ｒ，Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミドであることを 特徴とする、請求項１２６に記載の化合物。 １２８．Ｒ6が構造式（II）のものであることを特徴とする、請求項１ ２４に記載の化合物。 １２９．Ｒ13が、ヘテロ原子を含んでいてもよく、置換されていてもよ いアリールまたはアリールアルキルであることを特徴とする、請求項１２８に記 載の化合物。 １３０．Ｒ13が置換されていてもよいフェニルまたはベンジルであるこ とを特徴とする、請求項１２９に記載の化合物。 １３１．Ｒ13がフェニルまたはベンジルであることを特徴とする、請求 項１３０に記載の化合物。 １３２．２−オキソ−５−フェニル−１，４−ベンゾジアゼピン−Ｎ− ［１−（２−［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］ カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミドであることを特徴と する、請求項１３１に記載の化合物。 １３３．Ｒ13がハロ、ハロアルキル、またはアルコキシで置換されたフ ェニルまたはベンジルであることを特徴とする、請求項１３０に記載の化合物。 １３４．２−オキソ−５−（４−クロロフェニル）−１，４−ベンゾジ アゼピン−Ｎ−［１−（２−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−オキサジア ゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミド； ２−オキソ−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１，４−ベ ンゾジアゼピン−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４ −オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミ ドであることを特徴とする、請求項１３３に記載の化合物。 １３５．Ｒ14がＨ、アミノ、またはベンジルオキシカルボニルアミノで あることを特徴とする、請求項１３０または１３１に記載の化合物。 １３６．３−（Ｒ，Ｓ）−アミノ−２−オキソ−５−フェニル−１，４ −ベンゾジアゼピン−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベンジル）−１，３ ，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｒ，Ｓ）−メチルプロピル］ア セトアミドであることを特徴とする、請求項１３５に記載の化合物。 １３７．Ｒ15がＨ、ハロ、またはジアルキルアミノであることを特徴と する、請求項１３５に記載の化合物。 １３８．３−（Ｒ，Ｓ）−アミノ−２−オキソ−５−フェニル−１，４ −（２’−クロロベンゾジアゼピン）−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベ ンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｒ，Ｓ）−メ チルプロピル］アセトアミド； ２−オキソ−５−フェニル−１，４−（２’−ジメチルアミノベンゾジ アゼピン）−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オ キサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミドで あることを特徴とする、請求項１３７に記載の化合物。 １３９．Ｒ13がハロ、ハロアルキル、またはアルコキシで置換されたフ ェニルまたはベンジルであることを特徴とする、請求項１３７に記載の化合物。 １４０．（Ｒ，Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ−５−（４−クロロフェ ニル）−１，４−ベンゾジアゼピン−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベン ジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｒ，Ｓ）−メチ ルプロピル］アセトアミド； （Ｒ，Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ−５−（２−クロロフェニル） −１，４−（２’−クロロベンゾジアゼピン）−Ｎ−［１−（２−［５−（３− メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｒ， Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミド； （Ｒ，Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−オキソ−５ −（２−クロロフェニル）−１，４−（２’−クロロベンゾジアゼピン）−Ｎ− ［１−（２−［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］ カルボニル）−２−（Ｒ，Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミド； ３−（Ｒ，Ｓ）−アミノ−２−オキソ−５−（２−クロロフェニル）− １，４−（２’−クロロベンゾジアゼピン）−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メ チルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｒ，Ｓ ）−メチルプロピル］アセトアミド であることを特徴とする、請求項１３９に記載の化合物。 １４１．Ｒ13がピリジルであることを特徴とする、請求項１２９に記載 の化合物。 １４２．Ｒ14がＨ、アミノ、またはベンジルオキシカルボニルアミノで あることを特徴とする、請求項１４１に記載の化合物。 １４３．３−（Ｒ，Ｓ）−アミノ−２−オキソ−５−（２−ピリジル） −１，４−ベンゾジアゼピン−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベンジル） −１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｒ，Ｓ）−メチルプロ ピル］アセトアミド； ２−オキソ−５−（２−ピリジル）−１，４−ベンゾジアゼピン−Ｎ− ［１−（２−［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］ カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミド であることを特徴とする、請求項１４２に記載の化合物。 １４４．Ｒ13がピペリジニルであることを特徴とする、請求項１２８に 記載の化合物。 １４５．２−オキソ−５−（４−ピペリジニル）−１，４−ベンゾジア ゼピン−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサ ジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミドである ことを特徴とする、請求項１４４に記載の化合物。 １４６．Ｒ13がアルキルであることを特徴とする、請求項１２８に記載 の化合物。 １４７．Ｒ13がメチルであることを特徴とする、請求項１４６に記載の 化合物。 １４８．Ｒ14がＨ、アミノ、またはベンジルオキシカルボニルアミノで あることを特徴とする、請求項１４７に記載の化合物。 １４９．３−（Ｒ，Ｓ）−アミノ−２−オキソ−５−メチル−１，４− ベンゾジアゼピン−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベンジル）−１，３， ４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｒ，Ｓ）−メチルプロピル］アセ トアミドであることを特徴とする、請求項１４８に記載の化合物。 １５０．Ｒ13が１個またはそれ以上のヘテロ原子を含んでいてもよい融 合アリール−シクロアルキルであることを特徴とする、請求項１２８に記載の化 合物。 １５１．Ｒ13が３，４−メチレンジオキシフェニルであることを特徴と する、請求項１５０に記載の化合物。 １５２．Ｒ14がＨ、アミノ、またはベンジルオキシカルボニルアミノで あることを特徴とする、請求項１５１に記載の化合物。 １５３．２−オキソ−５−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１ ，４−ベンゾジアゼピン−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベンジル）−１ ，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］ア セトアミドであることを特徴とする、請求項１５２に記載の化合物。 １５４．Ｒ6が構造式（IV）のものであることを特徴とする、請求項 １２４に記載の化合物。 １５５．Ｒ13がアルキルであることを特徴とする、請求項１５４に記載 の化合物。 １５６．Ｒ13がメチルであることを特徴とする、請求項１５５に記載の 化合物。 １５７．Ｒ14がＨ、アミノ、またはベンジルオキシカルボニルアミノで あることを特徴とする、請求項１５６に記載の化合物。 １５８．３−（Ｒ，Ｓ）−アミノ−２−オキソ−５−メチル−１，４− （２’，３’−メチレンジオキシ）−ベンゾジアゼピン）−Ｎ−［１−（２−［ ５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）− ２−（Ｒ，Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミドであることを特徴とする、請求 項１５７に記載の化合物。 １５９．Ｒ6が構造式（VI）のものであることを特徴とする、請求項 １２４に記載の化合物。 １６０．ＷがＳであることを特徴とする、請求項１５９に記載の化合物 。 １６１．Ｒ15がＨ）アリール、またはアリールアルキルであることを特 徴とする、請求項１６０に記載の化合物。 １６２．Ｒ15がベンジルまたはフェニルであることを特徴とする、請求 項１６１に記載の化合物。 １６３．Ｒ13がアルキルであることを特徴とする、請求項１６２に記載 の化合物。 １６４．Ｒ13がメチルであることを特徴とする、請求項１６３に記載の 化合物。 １６５．Ｒ14がＨ、アミノ、またはベンジルオキシカルボニルアミノで あることを特徴とする、請求項１６４に記載の化合物。 １６６．３−（Ｒ，Ｓ）−アミノ−２−オキソ−５−メチル−１，４− （１−チオフェノジアゼピン）−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベンジル ）−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピ ル］アセトアミドであることを特徴とする、請求項１６５に記載の化合物。 １６７．下記の構造式の化合物であって、 ここで、ＸとＹが別個にＯ、Ｓ、またはＮであり、Ｎが１〜３個のハロ 原子で置換されていてもよいアルキルまたはアルケニルで置換されていてもよく ； ＸまたはＹの少なくとも一つがＮであるときには、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択 された１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよく、またハロ、シアノ、ニトロ、 ヒドロキシル、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、ア ルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキシル 、カルボアルコキシ、アルキルカルボキシアミド、アリールカルボキシアミド、 アルキルチオ、またはハロアルキルチオで置換されていてもよい（Ｃ5−Ｃ6）ア リール、アリールアルキル、またはアリールアルケニルであり； Ｒ1が、１個またはそれ以上、好ましくは１〜３個のハロ、ヒドロキシ ル、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アル コキシ、ハロアルコキシ、カルボキシル、カルボアルコキシ、アルキルカルボキ シアミド、アリールカルボキシアミド、または−Ｏ−（Ｃ5−Ｃ6）アリールで置 換されていてもよいアルキル、アルケニル、またはアルキニル；ヒドロキシル、 アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノ；Ｎ、Ｏ、およびＳから選 択された１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよく、またハロ、シアノ、ニトロ 、ヒドロキシル、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、 アルキル、アルケニル、アルキレンジオキシ、アルキニル、アルコキシ、ハロア ルコキシ、カルボキシル、カルボアルコキシ、アルキルカルボキシアミド、（Ｃ5 −Ｃ6）アリール、−Ｏ−（Ｃ5−Ｃ6）アリール、アリールカルボキシアミド、 アルキルチオ、またはハロアルキルチオで置換されていてもよいシクロアルキル 、アルキルシクロアルキル、アルケニルシクロアルキル、シクロアルケニル、ア ルキルシクロアルケニル、アルケニルシクロアルケニル、（Ｃ5−Ｃ12）アリー ル、（Ｃ5−Ｃ12）アリールアルキル、（Ｃ5−Ｃ12）アリールアルケニル、融合 （Ｃ5−Ｃ12）アリールシクロアルキル、またはアルキル融合（Ｃ5−Ｃ12）アリ ールシクロアルキルであり； Ｒ2とＲ3が別個にまたはともにＨであり；１〜３個のハロ、ヒドロキシ ル、チオ、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキ ルグアニジニル、ジアルキルグアニジニル、グアニジニル、またはアミジルグア ニジンで置換されていてもよいアルキルまたはアルケニル；Ｒがアルキルまたは アルケニルであり、Ｒ’、Ｒ”、およびＲOが別個にＨ、アルキル、アルケニル 、シクロアルキル、または（Ｃ5−Ｃ6）アリールである−ＲＣＯＲ’−、−ＲＣ ＯＯＲ’、−ＲＮＲ’Ｒ”ＲO、または−ＲＣ（Ｏ）ＮＲ′Ｒ″；Ｎ、Ｏ、およ びＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよく、またハロ、シア ノ、ケト、ニトロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、ジ アルキルアミノ、アミジン、アルキルアミジン、ジアルキルアミジン、アルキル 、アルケニル、アルキレンジオキシ、アルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ 、カルボキシル、カルボアルコキシ、アルキルカルボキシアミド、（Ｃ5−Ｃ6） アリール、−Ｏ−（Ｃ5−Ｃ6）アリール、アリールカルボキシアミド、アルキル チオ、またはハロアルキルチオで置換されていてもよいシクロアルキル、アルキ ルシクロアルキル、アルケニルシクロアルキル、アルキル−オキシアリール、ア ルキル−チオアリール、アルキル−アミノアリール、（Ｃ5−Ｃ12）アリール、 （Ｃ5−Ｃ12）アリールアルキル、または（Ｃ5−Ｃ12）アリールアルケニルであ り； Ｂが−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−ＣＨ2− Ｃ（Ｏ）−であり； Ｒ6が下記の構造式（Ｉ）のものであり； ここで、ｍとｎが別個に０または１であり； Ｄが直接結合、またはハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、アミ ノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキ シ、カルボキシル、カルボアルコキシ、アルキルカルボキシアミド、アリールカ ルボキシアミド、アルキルチオ、またはハロアルキルチオで置換されていてもよ いアルキル、アルケニル、またはフェニルと、硫黄（の箇所）で置換されていて もよいプロリン、イソロイシン、シクロヘキシルアラニン、システインから選択 されたアミノ酸；フェニルアラニン、インドリン−２−カルボン酸；アルキル、 アルケニル、ハロアルケル、アルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロアル キル、アミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、アルコキシ、ハロアルコキ シ、カルボニル、カルボアルコキシ、アルキルカルボキシアミド、アリールカル ボキシアミド、アルキルチオ、またはハロアルキルチオで置換されていてもよい テトラヒドロシオキノリン−２−カルボン酸；トリプトファン、バリン、ノルバ リン、ノルロイシン、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；アルキル、ア ルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキル アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシ カルボニルアルキルと、側鎖窒素（の箇所）で置換されていてもよいアスパラギ ン、グルタミン、オルニチン、およびリシン；またはＮ、Ｏ、およびＳから選択 された１個またはそれ以上のヘテロ原子を含んでいてもよい、シクロアルキル、 アルキルシクロアルキル、融合アリールシクロアルキル、またはアル キル融合アリールシクロアルキルであり； Ａが直接結合、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、 −ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ−であり； Ｒ14がＨ、アルキル、アルケニルであり；またはＮ、Ｏ、およびＳから 選択された１個またはそれ以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、またアルキル 、ハロ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ 、アルケニル、アルキニル、ハロアルコキシ、カルボアルコキシ、アルキルカル ボキシアミド、アリール、アリールアルキル、アリールカルボキシアミド、アル キルチオ、またはハロアルキルチオで置換されていてもよい、アリール、アリー ルアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、融合アリールシクロア ルキル、またはアルキル融合アリールシクロアルであり； Ｒ6がアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、またはアルキル シクロアルキルであることを特徴する、 上記構造式の化合物。 １６８．Ｒ6が構造式（Ｉ）のものであることを特徴とする、請求項 １６７に記載の化合物。 １６９．ＤがＶａｌであることを特徴とする、請求項１６８に記載の化 合物。 １７０．Ｒ4−ＡがＣｂｚであることを特徴とする、請求項１６９に記 載の化合物。 １７１．ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−（１，２，３，４−テトラヒ ドロイソキノリン）−３−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベンジル）−１ ，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｒ，Ｓ）−メチルプロピル ］アセトアミドであることを特徴とする、請求項１７０に記載の化合物。 １７２．Ｒ6がアリール、アリールアルキル、シクロアルキルまたはシ クロアリールアルキルであることを特徴とする、請求項１６７に記載の化合物。 １７３．Ｒ6がアリールアルキルであることを特徴とする、請求項１７ ２に記載の化合物。 １７４．Ｒ6−Ｂ−がベンジルオキシカルボニルであることを特徴とす る、請求項１７３に記載の化合物。 １７５．下記の構造式の化合物であって、 ここで、ＸとＹが別個にＯ、Ｓ、またはＮであり、Ｎが１〜３個のハロ 原子で置換されていてもよいアルキルまたはアルケニルで置換されていてもよく ； ＸまたはＹの少なくとも一つがＮであるときには、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択 された１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよく、またハロ、シアノ、ニトロ、 ヒドロキシル、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、ア ルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキシル 、カルボアルコキシ、アルキルカルボキシアミド、アリールカルボキシアミド、 またはアルキルチオで置換されていてもよい（Ｃ5−Ｃ6）アリール、アリールア ルキル、またはアリールアルケニルであり； Ｒ1が、１個またはそれ以上、好ましくは１〜３個のハロ、ヒドロキシ ル、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アル コキシ、ハロアルコキシ、カルボキシル、カルボアルコキシ、アルキルカルボキ シアミド、アリールカルボキシアミド、または−Ｏ−（Ｃ5−Ｃ6）アリールで置 換されていてもよいアルキル、アルケニル、またはアルキニル；ヒドロキシル、 アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノ；Ｎ、Ｏ、およびＳから選択 された１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよく、またハロ、シアノ、ニトロ、 ヒドロキシル、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、ア ルキル、アルケニル、アルキレンジオキシ、アルキニル、アルコキシ、ハロアル コキシ、カルボキシル、カルボアルコキシ、アルキルカルボキシアミド、（Ｃ5 −Ｃ6）アリール、−Ｏ−（Ｃ5−Ｃ6）アリール、アリールカルボキシアミド、 アルキルチオ、またはハロアルキルチオで置換されていてもよいシクロアルキル 、アルキルシクロアルキル、アルケニルシクロアルキル、シクロアルケニル、ア ルキルシクロアルケニル、アルケニルシクロアルケニル、（Ｃ5−Ｃ12）アリー ル、（Ｃ5−Ｃ12）アリールアルキル、（Ｃ5−Ｃ12）アリールアルケニル、融合 （Ｃ5−Ｃ12）アリールシクロアルキル、またはアルキル融合（Ｃ5−Ｃ12）アリ ールシクロアルキルであり； Ｒ2とＲ3が別個にまたはともにＨであり；１〜３個のハロ、ヒドロキシ ル、チオ、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキ ルグアニジニル、ジアルキルグアニジニル、グアニジニル、またはアミジルグア ニジンで置換されていてもよいアルキルまたはアルケニル；Ｒがアルキルまたは アルケニルであり、Ｒ’、Ｒ”、およびＲOが別個にＨ、アルキル、アルケニル 、シクロアルキル、または（Ｃ5−Ｃ6）アリールである−ＲＣＯＲ’−、−ＲＣ ＯＯＲ’、−ＲＮＲ’Ｒ”ＲO、または−ＲＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”；Ｎ、Ｏ、およ びＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよく、またハロ、シア ノ、ケト、ニトロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル、ジ アルキルアミノ、アミジン、アルキルアミジン、ジアルキルアミジン、アルキル 、アルケニル、アルキレンジオキシ、アルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ 、カルボキシル、カルボアルコキシ、アルキルカルボキシアミド、（Ｃ5−Ｃ6） アリール、−Ｏ−（Ｃ5−Ｃ6）アリール、アリールカルボキシアミド、アルキル チオ、またはハロアルキルチオで置換されていてもよいシクロアルキル、アルキ ルシクロアルキル、アルケニルシクロアルキル、アルキル−オキシアリール、ア ルキル−チオアリール、アルキル−アミノアリール、（Ｃ5−Ｃ12）アリール、 （Ｃ5−Ｃ12）アリールアルキル、または（Ｃ5−Ｃ12）アリールアルケニルであ り； Ｒ’2とＲ’3が別個にまたはともにＨであり；１〜３個のハロ、ヒドロ キシル、チオ、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ア ルキルグアニジニル、ジアルキルグアニジニル、グアニジニル、またはアミジル グアニジンで置換されていてもよいアルキルまたはアルケニル；Ｒがアルキルま たはアルケニルであり、Ｒ’、Ｒ”、およびＲOが別個にＨ、アルキル、アルケ ニル、シクロアルキル、または（Ｃ5−Ｃ6）アリールである−ＲＣＯＲ’−、− ＲＣＯＯＲ’、−ＲＮＲ’Ｒ”ＲO、または−ＲＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”；Ｎ、Ｏ、 およびＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよく、またハロ、 シアノ、ケト、ニトロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、アミノ、アミノアルキル 、ジアルキルアミノ、アミジン、アルキルアミジン、ジアルキルアミジン、アル キル、アルケニル、アルキレンジオキシ、アルキニル、アルコキシ、ハロアルコ キシ、カルボキシル、カルボアルコキシ、アルキルカルボキシアミド、（Ｃ5− Ｃ6）アリール、−Ｏ−（Ｃ5−Ｃ6）アリール、アリールカルボキシアミド、ア ルキルチオ、またはハロアルキルチオで置換されていてもよいシクロアルキル、 アルキルシクロアルキル、アルケニルシクロアルキル、アルキル−オキシアリー ル、アルキル−チオアリール、アルキル−アミノアリール、（Ｃ5−Ｃ12）アリ ール、（Ｃ5−Ｃ12）アリールアルキル、または（Ｃ5−Ｃ12）アリールアルケニ ルであり； Ｒ11、Ｒ12、およびＥがいっしよにＣ、Ｎ、ＳおよびＯから選択され た５〜１０個の原子を含む単環または二環リングを形成し；前記リングが１個ま たはそれ以上のケト基を含んでおり；ハロ、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ア ミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル 、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキシル、カルボアルコキシ、アルキルカ ルボキシアミド、アルキルチオ、またはハロアルキルチオで置換されていてもよ く；Ｎ、Ｓ、および非過酸化Ｏから選択された１個またはそれ以上のヘテロ原子 を含んでいてもよく、またハロ、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、アミノ、アミ ノアルキル、ジアルキルアミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキ シ、ハロアルコキシ、カルボキシル、カルボアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ア ルキル）、−Ｃ（Ｏ）（アルキル）、アルキルカルボキシアミド、アルキルチオ 、またはハロアルキルチオで置換されていてもよくている、シクロアルキル、シ クロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、（Ｃ5−Ｃ12）アリール、 （Ｃ5−Ｃ12）アリールアルキル、（（Ｃ5−Ｃ12）アリールアルキル）ＯＣ（Ｏ ）ＮＨ−、または（Ｃ5−Ｃ12）アリールアルケニルであることを特徴とする。 上記構造式の化合物。 １７６．Ｒ11、Ｒ12、およびＥがいっしよに下記の構造式（Ｉ）または （Ｉａ）の環状構造を形成している化合物であって、 ここで、Ａが直接結合、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ ）2−、−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）−、または− Ｃ−であり； Ｖ1、Ｖ2、Ｖ3、およびＶ4が別個にＣまたはＮであり； ここで、Ｖ3がＣであり；Ｒ13がＨ、アルキル、ハロ、アルコキシ、カ ルボアルコキシ、シクロアルコキシ、カルボキシル、アルキルチオ、アミノ、ア ルキルアミノ、またはジアルキルアミノ；Ｏ、Ｎ、およびＳから選択された１個 またはそれ以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、またハロまたはアルキルで置 換されていてもよい、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキル シクロアルキル、融合アリール−シクロアルキル、またはアルキル融合アリール −シクロアルキルであり；またはＲ13が存在せず； Ｒ14がＨ、アルキル、アルケニル、アミノ、アルキルアミノ、またはジ アルキルアミノ；Ｏ、Ｎ、およびＳから選択された１個またはそれ以上のヘテロ 原子を含んでいてもよく、またアルキル、ハロ、アルコキシ、アミノ、アルキ ルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルケニル、アルキニル、ハロアル コキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキシアミド、アリール、アリールア ルキル、アリールカルボキシアミド、アルキルチオ、またはハロアルキルチオで 置換されていてもよい、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アリー ルシクロアルキル、融合アリールシクロアルキル、またはアルキル融合アリール ーシクロアルキルであり； Ｗ1、Ｗ2、およびＷ3がアルキルで置換されていてもよいＮから別個に 選択され；またはＣ、ＳおよびＯであることを特徴とする、 請求項１７５に記載の上記構造式の化合物。 １７７．Ｒ11、Ｒ12、およびＥがいっしょに構造式（Ｉ）の環状構造を 形成していることを特徴とする、請求項１７６に記載の化合物。 １７８．Ｒ14−Ａがベンジルオキシカルボキシアミド、Ｈ2Ｎ−、また はＨであることを特徴とする、請求項１７７に記載の化合物。 １７９．Ｒ13がＨまたはハロであることを特徴とする、請求項１７８に 記載の化合物。 １８０．Ｖ1、Ｖ2、およびＶ3がＣであることを特徴とする、請求項１ ７９に記載の化合物。 １８１．Ｖ4がＮであることを特徴とする、請求項１８０に記載の化合 物。 １８２．２−［（６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６ −ジヒドロ−１−ピリミジニル）−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベンジ ル）−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロ ピル］アセトアミド； ２−［５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１ −ピリミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベンジル）−１，３， ４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトア ミド；または ２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１， ６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５−（３−ピリジル） −１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル ］アセトアミド であることを特徴とする、請求項１８１に記載の化合物。 １８３．２−［５−アミノ−６−オキソ−（４−フルオロフェニル）− １，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチル ベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｒ）−メチ ルプロピル］アセトアミド； ２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１， ６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５−フェニル−１，３ ，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセト アミド；または ２−［５−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−６−オキソ−２−（ ４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１− （２−［５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（ Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミド であることを特徴とする、請求項１８１に記載の化合物。 １８４．２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル ）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５−（４−メ トキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ） −メチルプロピル］アセトアミド； ２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１， ６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５−ベンジル−１，３ ，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセト アミド；または ２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１， ６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベン ジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプ ロピル］アセトアミド であることを特徴とする、請求項１８１に記載の化合物。 １８５．Ｒ1が（α，α）二重置換アリールアルキルまたはアルキル融 合アリールシクロアルキルであり、アリール、または融合アリールシクロアルキ ル基が置換されていてもよくていることを特徴とする、請求項１７７に記載の化 合物。 １８６．Ｒ1がアルキル、アルコキシ、またはヒドロキシで置換されて いてもよい（α，α）−ジメチルベンジルであることを特徴とする、請求項１８ ５に記載の化合物。 １８７．Ｒ13がＨまたはハロであることを特徴とする、請求項１８６に 記載の化合物。 １８８．Ｒ14−Ａ−がベンジルオキシカルボキシアミド、Ｈ2Ｎ−、ま たはＨであることを特徴とする、請求項１８７に記載の化合物。 １８９．２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル ）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５−（α，α −ジメチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（ Ｓ）−メチルブロピル］アセトアミド； ２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１， ６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５−（α，α−ジメチ ル−３−メチルベンジル］−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２ −（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミド； ２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１， ６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５−（α，α−ジメチ ル−３，４−ジヒドロキシベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボ ニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミド； ２−［５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１ −ピリミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５−（α，α−ジメチルベンジル）−１ ，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］ア セトアミド； ２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１， ６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５−（α，α−ジメチ ルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｒ）−メ チルプロピル］アセトアミド； ２−［６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ −１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５−（α，α−ジメチルベンジル） −１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル ］アセトアミド； ２−［６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジ ニル］−Ｎ−［１−（２−［５−（α，α−ジメチルベンジル）−１，３，４− オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミド ； または ２−［５−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−６−オキソ−２− （４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１ −（２−［５−（α，α−ジメチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル ］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミド であることを特徴とする、請求項１８８に記載の化合物。 １９０．Ｒ1が（α，α）−ジメチル−３，４−メチレンジオキシベン ジルであることを特徴とする、請求項１８５に記載の化合物。 １９１．２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル ）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５−（α，α −ジメチル−３，４−メチレンジオキシベンジル）−１，３，４−オキサジアゾ リル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミドであることを 特徴とする、請求項１９０に記載の化合物。 １９２．Ｒ1がアルキルであることを特徴とする、請求項１７７に記載 の化合物。 １９３．Ｒ1がメチル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−ブチル、また はｔｅｒｔ−ブチルであることを特徴とする、請求項１９２に記載の化合物。 １９４．Ｒ13がＨまたはハロであることを特徴とする、請求項１９３に 記載の化合物。 １９５．Ｒ14−Ａ−がベンジルオキシカルボキシアミド、Ｈ2Ｎ−、ま たはＨであることを特徴とする、請求項１９４に記載の化合物。 １９６．２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル ）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５−ｔｅｒｔ −ブチル−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチル プロピル］アセトアミド； ２−［５−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−６−オキソ−２−（ ４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１− （２−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル） −２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミド； ２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１， ６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５−メチル−１，３， ４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトア ミド； ２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１， ６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５−イソプロピル−１ ，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］ア セトアミド； ２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１， ６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５−ブチル−１，３， ４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトア ミド； ２−［５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１ −ピリミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−オ キサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミド； ２−［６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒド ロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１， ３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセ トアミド； ２−［６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒド ロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３， ４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｒ）−メチルプロピル］アセトア ミド； ２−［５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ− １−ピリミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４− オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｒ）−メチルブロピル］アセトアミド ； ２−［６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジ ニル］−Ｎ−［１−（２−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾ リル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミド； ２−［６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジ ニル］−Ｎ−［１−（２−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾ リル］カルボニル）−２−（Ｒ）−メチルプロピル］アセトアミド； ２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１ ，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５−ｔｅｒｔ−ブチ ル−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｒ，Ｓ）−メチルプ ロピル］アセトアミド； ２−［５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ− １−ピリミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４− オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｒ，Ｓ）−メチルプロピル］アセトア ミド； ２−［６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジ ニル］−Ｎ−［１−（２−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾ リル］カルボニル）−２−（Ｒ，Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミド；または ２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１ ，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５−（ｔｅｒｔ−ブ チル）−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｒ）−メチルプ ロピル］アセトアミド であることを特徴とする、請求項１９５に記載の化合物。 １９７．Ａが−Ｓ（Ｏ）2−または−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−であることを特 徴とする、請求項７７に記載の化合物。 １９８．Ｒ14がアルキルであることを特徴とする、請求項１９７に記載 の化合物。 １９９．Ｒ1がアルキルで置換されていてもよいアリールまたはアリー ルアルキルであることを特徴とする、請求項１９８に記載の化合物。 ２００．２−［５−（メチルスルホニル）アミノ−６−オキソ−２−（ ４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１− （２−［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボ ニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミドであることを特徴とする、 請求項１９９に記載の化合物。 ２０１．Ｖ4がＣであることを特徴とする、請求項１８０に記載の化合 物。 ２０２．Ｖ4がＮであることを特徴とする、請求項１７７に記載の化合 物。 ２０３．Ｒ1がアルキルシクロアルキルであることを特徴とする、請求 項１８０に記載の化合物。 ２０４．Ｒ1がメチルシクロプロピルであることを特徴とする、請求項 ２０３に記載の化合物。 ２０５．Ｒ13がＨまたはハロであることを特徴とする、請求項２０４に 記載の化合物。 ２０６．Ｒ14−Ａ−がベンジルオキシカルボキシアミド、Ｈ2Ｎ−、ま たはＨであることを特徴とする、請求項２０５に記載の化合物。 ２０７．２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル ）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５−（１−メ チルシクロプロピル）−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（ Ｓ） −メチルプロピル］アセトアミド； ２−［５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１ −ピリミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５−（１−メチルシクロプロピル）−１ ，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］ア セトアミド； ２−［６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジヒドロ −１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５−（１−メチルシクロプロピル） −１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル ］アセトアミド；または ２−［６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニ ル］−Ｎ−［１−（２−［５−（１−メチルシクロプロピル）−１，３，４−オ キサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミドで あることを特徴とする、請求項２０６に記載の化合物。 ２０８．２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル ）−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メ チルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）− メチルプロピル］アセトアミド； ２−［６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニ ル］−Ｎ−［１−（２−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾリ ル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミド； ２−［６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニ ル］−Ｎ−［１−（２−［５−（α，α−ジメチルベンジル）−１，３，４−オ キサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミド； または ２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−１， ６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５−（３，４−メチレ ンジオキシベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（ Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミド であることを特徴とする、請求項１７７に記載の化合物。 ２０９．Ｒ11、Ｒ12、およびＥが構造式（Ｉａ）のリングを形成してい ることを特徴とする、請求項１７７に記載の化合物。 ２１０．ＷがＳであることを特徴とする、請求項２０９に記載の化合物 。 ２１１．２−［５−アミノ−６−オキソ−２−チエニル−１，６−ジヒ ドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベンジル）− １，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］ アセトアミドであることを特徴とする、請求項２１０に記載の化合物。 ２１２．Ｖ2がＮであることを特徴とする、請求項１７７に記載の化合 物。 ２１３．Ｖ1とＶ3がＣであり、Ｖ4がＮであることを特徴とする、請求 項２１２に記載の化合物。 ２１４．Ｒ14−ＡがＨまたはＨ2Ｎ−であることを特徴とする、請求項 ２１３に記載の化合物。 ２１５．２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（３−ピリジル）−１， ６−ジヒドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベン ジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプ ロピル］アセトアミド； ２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（３−ピリジル）−１，６−ジヒ ドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３ ，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセト ア ミド； ２−［５−アミノ−６−オキソ−２−（３−ピリジル）−１，６−ジヒ ドロ−１−ピリミジニル］−Ｎ−［１−（２−［５−（α，α−ジメチルベンジ ル）−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロ ピル］アセトアミド であることを特徴とする、請求項２１４に記載の化合物。 ２１６．Ｒ11、Ｒ12、およびＥが下記の構造式（Ｖ）のリングを形成し ている化合物であって、 ここで、ＷがＳ、ＳＯ、ＳＯ2、またはＣであり； ｎが０、１、または２であり； Ｒ13がＨ、アルキル、ハロ、アルコキシ、カルボアルコキシ、シクロア ルコキシ、カルボキシル、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキル アミノ；Ｏ、Ｎ、およびＳから選択された１個またはそれ以上のヘテロ原子を含 んでいてもよく、またハロまたはアルキルで置換されていてもよい、アリール、 アリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、融合アリール− シクロアルキル、またはアルキル融合アリール−シクロアルキルであり； Ｒ14がＨ、アルキル、アルケニル、アミノ、アルキルアミノ、またはジ アルキルアミノ；Ｏ、Ｎ、およびＳから選択された１個またはそれ以上のヘテロ 原子を含んでいてもよく、またアルキル、ハロ、アルコキシ、アミノ、アルキル アミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルケニル、アルキニル、ハロアルコ キシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキシアミド、アリール、アリールアル キル、アリールカルボキシアミド、アルキルチオ、またはハロアルキルチオで置 換されていてもよい、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキル シクロアルキル、融合アリールシクロアルキル、またはアルキル融合アリール ーシクロアルキルであり； Ｇが−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ ）2−ＮＨ−、または直接結合であることを特徴とする、 請求項１７５に記載の上記構造式の化合物。 ２１７．Ｒ14−ＧがＨ2Ｎであることを特徴とする、請求項２１６に 記載の化合物。 ２１８．Ｒ13がハロで置換されていてもよいフェニルであることを特徴 とする、請求項２１７に記載の化合物。 ２１９．Ｒ14−Ｇがアリールアルキルオキシカルボキシアミドであるこ とを特徴とする、請求項２１７に記載の化合物。 ２２０．Ｒ14−Ｇがベンジルオキシカルボキシアミドであり、Ｒ13が Ｈであることを特徴とする、請求項２１９に記載の化合物。 ２２１．Ｒ11，Ｒ12、およびＥが下記の構造式（ＶＩ）または（ＶＩａ ）のリングを形成している化合物であって、 ここで、Ｒ13がＨ、アルキル、ハロ、アルコキシ、カルボアルコキシ、 カルボキシル、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ；Ｏ 、Ｎ、およびＳから選択された１個またはそれ以上のヘテロ原子を含んでいても よく、またハロまたはアルキルで置換されていてもよい、アリール、アリール アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、融合アリール−シクロア ルキル、またはアルキル融合アリール−シクロアルキルであり； Ｒ14がＨ、アルキル、アルケニル、アミノ、アルキルアミノ、またはジ アルキルアミノ；Ｏ、Ｎ、およびＳから選択された１個またはそれ以上のヘテロ 原子を含んでいてもよく、またアルキル、ハロ、アルコキシ、アミノ、アルキル アミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルケニル、アルキニル、ハロアルコ キシ、カルボアルコキシ、アイｒ−ルアルキルオキシカルボニル、アルキルカル ボキシアミド、アリール、アリールアルキル、アリールカルボキシアミド、アル キルチオ、またはハロアルキルチオで置換されていてもよい、アリール、アリー ルアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、融合アリールシクロア ルキル、またはアルキル融合アリール−シクロアルキルであることを特徴とする 、 請求項１７５に記載の上記構造式の化合物。 ２２２．Ｒ11、Ｒ12、およびＥが構造式（ＶＩ）のリングを形成してい ることを特徴とする、請求項２２１に記載の化合物。 ２２３．Ｒ14が１個またはそれ以上のヘテロ原子を含んでいてもよい融 合アリールシクロアルキルまたはアルキル融合アリールシクロアルキルであるこ とを特徴とする、請求項２２２に記載の化合物。 ２２４．Ｒ14が３，４−メチレンジオキシベンジルまたは３，４−エチ レンジオキシベンジルであることを特徴とする、請求項２２３に記載の化合物。 ２２５．４−［１−（３，４−メチレンジオキシベンジル）−３−（Ｒ ）−ベンジルピペラジン−２，５−ジオン］−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メ チルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）− メチルプロピル］アセトアミドであることを特徴とする、請求項２２４に記載の 化合物。 ２２６．Ｒ13が１個またはそれ以上のヘテロ原子を含んでいてもよいア リールまたはアリールアルキルであることを特徴とする、請求項２２１に記載の 化合物。 ２２７．Ｒ13がベンジルまたはフェニルであることを特徴とする、請求 項２２６に記載の化合物。 ２２８．Ｒ14がＨであることを特徴とする、請求項２２７に記載の化合 物。 ２２９．Ｒ13がピリジルであることを特徴とする、請求項２２６に記載 の化合物。 ２３０．２−（Ｒ，Ｓ）−［（メチレン−４−ピリジル）ピペラジン− ２，５−ジオン］−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベンジル）−１，３， ４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトア ミドであることを特徴とする、請求項２２９に記載の化合物。 ２３１．Ｒ11、Ｒ12、およびＥが構造式（ＶＩａ）のリングを形成して いることを特徴とする、請求項１７５に記載の化合物。 ２３２．Ｒ13がアリールまたはアリールアルキルであることを特徴とす る、請求項２３１に記載の化合物。 ２３３．Ｒ13がフェニルまたはベンジルであることを特徴とする、請求 項２３２に記載の化合物。 ２３４．Ｒ14がＣｂｚであることを特徴とする、請求項２３１に記載の 化合物。 ２３５．Ｒ14がＨであることを特徴とする、請求項２３１に記載の化合 物。 ２３６．Ｒ11、Ｒ12、およびＥが下記の構造式（IX）または（IXａ）の リングを形成している化合物であって、 ここで、Ｕ、Ｖ、ＷおよびＹが別個にまたはいっしょにＮ、Ｃ、Ｃ（ Ｏ）、Ｎ（Ｒ13）であり、ここでＲ13がＨ、アルキル、ハロ、アルコキシ、カル ボアルコキシ、カルボキシル、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアル キルアミノであり；またはＯ、Ｎ、およびＳから選択された１個またはそれ以上 のヘテロ原子を含んでいてもよく、またハロまたはアルキルで置換されていても よい、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル 、融合アリール−シクロアルキル、またはアルキル融合アリール−シクロアルキ ルであり；Ｎ（Ｒ14）であり、ここでＲ14がＨ、アルキル、アルケニルであり； またはＯ、Ｎ、およびＳから選択された１個またはそれ以上のヘテロ原子を含ん でいてもよく、またアルキル、ハロ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジ アルキルアミノ、カルボキシ、アルケニル、アルキニル、ハロアルコキシ、カル ボアルコキシ、アルキルカルボキシアミド、アリール、アリールアルキル、アリ ールカルボキシアミド、アルキルチオ、またはハロアルキルチオで置換されてい てもよい、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアル キル、融合アリールシクロアルキル、またはアルキル融合アリール−シ クロアルキルであり；またはＣ（Ｒ16）（Ｒ17）であり、ここでＲ16とＲ17が別 個にまたはいっしょにＨ、アルキル、アルキルチオ、アルキルチオアルキルであ り；−（ＣＨ2）mＣ（Ｏ）ＯＲまたは−（ＣＨ2）mＣ（Ｏ）ＮＲＲ’であり、こ こでｍが１〜６であり、ＲとＲ’が別個にまたはいっしょにＨまたはアルキルで あり；またはＮ、Ｓ、および非過酸化物Ｏから選択された１個またはそれ以上の ヘテロ原子を含んでいてもよく、またアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミ ノ、グアニジン、カルボアルコキシ、ケト、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキ ル、アルキルチオ、アルキルグアイニジン、ジアルキルグアイニジン、またはア ミジンで置換されていてもよい、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル 、アルキルシクロアルキル、融合アリールシクロアルキル、またはアルキル融合 アリール−シクロアルキルであり；またはＣ、Ｎ、ＯおよびＳから選択された４ 〜８個の原子を含む環状構造をいっしよに形成することを特徴とする、請求項１ ７５に記載の上記構造式の化合物。 ２３７．Ｒ11、Ｒ12、およびＥが構造式（ＩＸ）のリングを形成してい ることを特徴とする、請求項２３６に記載の化合物。 ２３８．ＵがＣ（Ｏ）であり、ＶがＮであり、ＷがＮまたはＮ（Ｒ13） であり、ＹがＣ（Ｒ16）（Ｒ17）であることを特徴とする、請求項２３７に記載 の化合物。 ２３９．ＷがＮＨであることを特徴とする、請求項２３８に記載の化合 物。 ２４０．Ｒ16とＲ17がＨであることを特徴とする、請求項２３９に記載 の化合物。 ２４１．Ｒ16とＲ17がアルキルであることを特徴とする、請求項２３９ に記載の化合物。 ２４２．Ｒ16がアルキルであり、Ｒ17がＨであることを特徴とする、請 求項２３９に記載の化合物。 ２４３．Ｒ16がイソプロピルであることを特徴とする、請求項２４２に 記載の化合物。 ２４４．Ｒ1が、アルキル、アルコキシ、またはヒドロキシで置換され ていてもよいベンジルまたは（α，α）−ジメチルベンジルであることを特徴と する、請求項２４３に記載の化合物。 ２４５．４−（Ｓ）−（２−イソブチル）−２，５−イミダゾリジンジ オン−Ｎ−［１−（２−［５−（α，α−ジメチルベンジル）−１，３，４−オ キサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミド； ４−（Ｓ）−（２−イソブチル）−２，５−イミダゾリジンジオン−Ｎ −［１−（２−［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル ］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミド； ４−（Ｒ）−イソプロビル−２，５−イミダゾリジンジオン−Ｎ−［１ −（２−［５−（α，α−ジメチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル ］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミド；または ４−（Ｒ）−イソプロピル−２，５−イミダゾリジンジオン−Ｎ−［１ −（２−［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］カル ボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミド であることを特徴とする、請求項２４４に記載の化合物。 ２４６．Ｒ1がアルキルであることを特徴とする、請求項２３８に記載 の化合物。 ２４７．Ｒ1がメチル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−ブチル、また はｔｅｒｔ−ブチルであることを特徴とする、請求項２４６に記載の化合物。 ２４８．４−（Ｓ）−（２−イソブチル）−２，５−イミダゾリジンジ オン−Ｎ−［１−（２−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾリ ル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミド；または ４−（Ｒ）−イソプロピル−２，５−イミダゾリジンジオン−Ｎ−［１ −（２−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル ）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミド であることを特徴とする、請求項２４７に記載の化合物。 ２４９．Ｒ16が置換されていてもよいアリールまたはアリールアルキル であることを特徴とする、請求項２３９に記載の化合物。 ２５０．Ｒ16が、ジアルキルアミノで置換されていてもよいベンジルま たはフェニルであり、Ｒ17がＨであることを特徴とする、請求項２４９に記載の 化合物。 ２５１．［４−（Ｒ，Ｓ）−（４−ジメチルアミノフェニル）］−２， ５−イミダゾリジンジオン−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベンジル）− １，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］ アセトアミド；または ４−（Ｒ，Ｓ）−フェニル−２，５−イミダゾリジンジオン−Ｎ−［１ −（３−［５−（３−トリフルオロメチルベンジル）−１，２，４−オキサジア ゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミド であることを特徴とする、請求項２５０に記載の化合物。 ２５２．Ｒ16がヒドロキシルで置換されていてもよいベンジルまたはフ ェニルであることを特徴とする、請求項２４９に記載の化合物。 ２５３．Ｒ16がピリジニルまたはメチレンピリジニルであることを特徴 とする、請求項２３８に記載の化合物。 ２５４．Ｒ17がスクシニミジルであることを特徴とする、請求項２５０ に記載の化合物。 ２５５．［４−（Ｒ，Ｓ）−（４−ピリジル）−４−（Ｒ，Ｓ）−Ｎ− スクシニミジル］−２，５−イミダゾリジンジオン−Ｎ−［１−（２−［５−（ ３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（ Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミドであることを特徴とする、請求項２５４に 記載の化合物。 ２５６．Ｒ17がＨであることを特徴とする、請求項２５３に記載の化合 物。 ２５７．Ｒ１７がアルキルであることを特徴とする、請求項２５３に記 載の化合物。 ２５８．［４−（Ｒ，Ｓ）−（２−ピリジル）−４−（Ｒ，Ｓ）−メチ ル］−２，５−イミダゾリジンジオン−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベ ンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチル プロピル］アセトアミドであることを特徴とする、請求項２５７に記載の化合物 。 ２５９．Ｒ16とＲ17がフェニルまたはベンジルであることを特徴とする 、請求項２３９に記載の化合物。 ２６０．４，４−ジフェニル−２，５−イミダゾリジンジオン−Ｎ−［ １−（２−［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリル］ カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミド；または ４，４−ジフェニル−２，５−イミダゾリジンジオン−Ｎ−［１−（２ −［５−（３、４−メチレンジオキシベンジル）−１，３，４−オキサジアゾリ ル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミド であることを特徴とする、請求項２５９に記載の化合物。 ２６１．Ｒ16とＲ17が結合して環状構造を形成していることを特徴とす る、請求項２３９に記載の化合物。 ２６２．Ｒ16とＲ17が結合して−ＣＨ2−（ＣＨ2）2−ＣＨ2−であるこ とを特徴とする、請求項２６１に記載の化合物。 ２６３．Ｒ16とＲ17が結合して−ＣＨ2−（ＣＨ2）3−ＣＨ2−であるこ とを特徴とする、請求項２６１に記載の化合物。 ２６４．Ｒ16が融合アリールであることを特徴とする、請求項２３９に 記載の化合物。 ２６５．Ｒ16がインドリルであることを特徴とする、請求項２６４に記 載の化合物。 ２６６．４−（Ｒ）−（３−インドリル）−２，５−イミダゾリジンジ オン−Ｎ−［１−（２−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾリ ル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミド；または ４−（Ｒ）−（３−インドリル）−２，５−イミダゾリジンジオン−Ｎ −［１−（２−［５−（α，α−ジメチルベンジル）−１，３，４−オキサジア ゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミド であることを特徴とする、請求項２６５に記載の化合物。 ２６７．Ｒ16が−（ＣＨ2）mＣ（Ｏ）ＯＲであることを特徴とする、請 求項２３９に記載の化合物。 ２６８．Ｒがメチルであることを特徴とする、請求項２６７に記載の化 合物。 ２６９．Ｒ16が−（ＣＨ2）mＣ（Ｏ）ＮＲＲ’であることを特徴とする 、請求項２３９に記載の化合物。 ２７０．ＲとＲ’がメチルであることを特徴とする、請求項２６９に記 載の化合物。 ２７１．ＷがＮ（Ｒ13）であり、ここでＲ13が１個またはそれ以上のヘ テロ原子を選択的に含むシクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであるこ とを特徴とする、請求項２３８に記載の化合物。 ２７２．Ｒ13がモルフォリノアルキルであることを特徴とする、請求項 ２７１に記載の化合物。 ２７３．Ｒ16がアリールまたはアリールアルキルであることを特徴とす る、請求項２７２に記載の化合物。 ２７４．Ｒ16がベンジルまたはフェニルであり、Ｒ17がＨであることを 特徴とする、請求項２７３に記載の化合物。 ２７５．１−（Ｎ−モルフォリノエチル）−５−（Ｒ）−ベンジル−２ ，４−イミダゾリジンジオン−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベンジル） −１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｒ，Ｓ）−メチルプロ ピル］アセトアミド； １−（Ｎ−モルフォリノエチル）−５−（Ｒ，Ｓ）−フェニル−２，４ −イミダゾリジンジオン−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベンジル）−１ ，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｒ，Ｓ）−メチルプロピル ］アセトアミド；または １−（Ｎ−モルフォリノエチル）−５−（Ｓ）−ベンジル−２，４−イ ミダゾリジンジオン−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベンジル）−１，３ ，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｒ，Ｓ）−メチルプロピル］ア セトアミド であることを特徴とする、請求項２７４に記載の化合物。 ２７６．ＷがＮ（Ｒ13）であり、Ｒ13がアルキルであることを特徴とす る、請求項２３８に記載の化合物。 ２７７．Ｒ13がメチルであることを特徴とする、請求項２７６に記載の 化合物。 ２７８．ＷがＮ（Ｒ13）であり、Ｒ13がアリールまたはアリールアルキ ルであることを特徴とする、請求項２３８に記載の化合物。 ２７９．Ｒ13がベンジルであることを特徴とする、請求項２７８に記載 の化合物。 ２８０．Ｒ16とＲ17がＨであることを特徴とする、請求項２７９に記載 の化合物。 ２８１．ＵがＣ（Ｒ16）（Ｒ17）であり、ＶがＮであり、ＷがＮまたは Ｎ（Ｒ13）であり、ＹがＣ（Ｏ）であることを特徴とする、請求項２３７に記載 の化合物。 ２８２．Ｒ16がアリールまたはアリールアルキルであることを特徴とす る、請求項２８１に記載の化合物。 ２８３．Ｒ16がベンジルまたはフェニルであることを特徴とする、請求 項２８２に記載の化合物。 ２８４．Ｒ17がＨであることを特徴とする、請求項２８３に記載の化合 物。 ２８５．ＷがＮ（Ｒ13）であることを特徴とする、請求項２８４に記載 の化合物。 ２８６．Ｒ13がアリールまたはアリールアルキルであることを特徴とす る、請求項２８５に記載の化合物。 ２８７．Ｒ13がベンジルまたはフェニルであることを特徴とする、請求 項２８６に記載の化合物。 ２８８．ＵがＣ（Ｏ）であり、ＶがＮであり、ＷがＮＨまたはＮ（Ｒ13 ）であり、ＹがＮ（Ｒ13）であることを特徴とする、請求項２３７に記載の化合 物。 ２８９．Ｒ13がアリールまたはアリールアルキルであることを特徴とす る、請求項２８８に記載の化合物。 ２９０．Ｒ13がベンジルまたはフェニルであることを特徴とする、請求 項２８９に記載の化合物。 ２９１．ＷがＮＨであることを特徴とする、請求項２８９に記載の化合 物。 ２９２．ＷがＮ（Ｒ13）であり、ここでＲ13がアルキルであることを特 徴とする、請求項２８９に記載の化合物。 ２９３．５−（Ｒ，Ｓ）−フェニル−１−メチル−２，４−イミダゾリ ジンジオン−Ｎ−［１−（２−［５−（３−メチルベンジル）−１，３，４−オ キサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミドで あることを特徴とする、請求項２９２に記載の化合物。 ２９４．Ｒ11、Ｒ12、およびＥが構造式（IXａ）のリングを形成してい ることを特徴とする、請求項２６３に記載の化合物。 ２９５．ＷがＮ（Ｒ13）であることを特徴とする、請求項２９４に記載 の化合物。 ２９６．Ｒ13が１個またはそれ以上のヘテロ原子を選択的に含むアリー ルまたはシクロアルキルであることを特徴とする、請求項２９５に記載の化合物 。 ２９７．Ｒ13がピペリジニルであることを特徴とする、請求項２９６に 記載の化合物。 ２９８．請求項１、５３、７０、１２４、１６７、または１７５に記載 の化合物の有効量を、阻害する必要があるとき、宿主（患者）に投与する段階か らなる、一つまたはそれ以上のセリンプロテアーゼを阻害する方法。 ２９９．セリンプロテアーゼがエラスターゼであることを特徴とする、 請求項２９８に記載の方法。 ３００．エラスターゼがヒト好中球エラスターゼであることを特徴とす る、請求項２９９に記載の方法。 ３０１．前記化合物が経口投与されることを特徴とする、請求項２９８ に記載の方法。 ３０２．請求項１、５３、７０、１２４、１６７、または１７５に記載 の一つまたはそれ以上の化合物を含む薬学的組成物と、薬学的に受容できるキャ リア（担体）。
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