JP2010528024A - ベンゾイミダゾロンキマーゼ阻害薬 - Google Patents

ベンゾイミダゾロンキマーゼ阻害薬 Download PDF

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Abstract

【課題】キマーゼに関与する種々の疾患及び状態の治療に有用な小分子阻害薬を提供する。
【解決手段】本明細書で定義する小分子キマーゼ阻害薬、及びその医薬組成物を提供する
【選択図】なし

Description

（発明の分野）
本発明は、キマーゼに関与する種々の疾患及び状態の治療に有用な小分子阻害薬に関する。
心筋症患者の心臓組織内では、動物モデルにおいて心臓線維症を刺激することが実証されている（Kuwahara, et al. Circulation, ２００２, １０６, １３０）形質転換成長因子-β（TGF-β）が増加している（Li et al., Circulation, １９９７, ９６, ８７４）。心筋線維分野では、心筋症患者の心臓組織内でマスト細胞の数が増加しており、マスト細胞が線維芽細胞増殖の発達に寄与しうることが分かっている（Patella et al., Circulation, １９９８, ９７, ９７１）。キマーゼは、マスト細胞の分泌顆粒に含まれるキモトリプシン様のセリンプロテアーゼである。キマーゼの正確な生物学的役割は完全には明らかにされていないが、キマーゼはアンギオテンシンIをアンギオテンシンIIに形質転換し、TGF-β、マトリックスプロテアーゼ、及びサイトカインの活性化に寄与しうることが分かっている（Taipale et al., J. Biol. Chem., １９９５, ２７０, ４６８９; Takai et al., Life Sci., １９９６, ５８, ５９１; Takai et al., Circulation, １９９９, １００, ６５４）。
強力かつ選択的キマーゼ阻害薬は、心臓再構築の２つの独立の媒介物質であるアンギオテンシンIIの心臓における局所的産生及びTGF-βの放出を阻害することによって、慢性心不全、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、及び心筋梗塞の治療としての使用の可能性がある。キマーゼは、微小血管漏出、好中球蓄積、粘液分泌の刺激、及びサイトカインの調節に関連するので、阻害薬は、皮膚炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、及び肺の炎症などのマスト細胞媒介疾患の治療のための使用の可能性もある（He et al., Eur. J. Pharmacol., １９９８, ３５２, ９１）。
いくつかの小分子キマーゼ阻害薬は、心不全の心筋症ハムスターモデル（Takai et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. ２００３, ３０５, １７）、イヌのバルーンカテーテルによる頚動脈傷害（Takai et al. J. Pharmacol.Exp. Ther, ２００３, ３０４, ８４１）、及び心不全のハムスター左前下行冠動脈連結モデル（WO ０３/０１８０６１）で有効であると報告されている。さらに、キマーゼ阻害薬はヒツジ喘息モデルで有効であると実証された（WO ２００５/０７３２１４）。しかし、医薬としてのキマーゼ阻害薬の商品化の例はない。
従って、本発明の目的は、本明細書で定義する小分子キマーゼ阻害薬、及びその医薬組成物を提供することである。
前記キマーゼ阻害薬を用いて、種々の疾患及びそれに関連する状態を治療する方法を提供することも本発明の目的である。
本発明のさらなる目的は、前記キマーゼ阻害薬の調製方法を提供することである。
（発明の詳細な説明）
第１の一般的実施形態では、下記式(I)の化合物、又はその医薬的に許容しうる塩を提供する。
Figure 2010528024
 (I)
式中、
AはC1-C8直鎖若しくは分岐鎖アルキル、C2-C8直鎖若しくは分岐鎖アルケニル、(CH2)m-アリール-(CH2)m、(CH2)m-C3-C8シクロアルキル-(CH2)m又は(CH2)m-C3-C8シクロアルケニル-(CH2)mであり、それぞれ任意にそれぞれ起こりうるところで１つ以上の-O-、-S-、-SO-、-SO2-又は-NRa-で中断されていてもよく、かつ
AはR1で置換され、さらに任意に、それぞれ起こりうるところで、C1-5直鎖若しくは分岐鎖アルキル、C2-5直鎖若しくは分岐鎖アルケニル、C3-C7シクロアルキル、C3-C7シクロアルケニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシカルボニル、カルボキシル、(C1-4アルキル)スルホニル、ヒドロキシル、ハロゲン、C1-C6ハロアルキル、トリフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、シアノ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びカルボキサミド又はスルホンアミド（ここで、前記カルボキサミド又はスルホンアミドの窒素原子は、任意独立にC1-3直鎖若しくは分岐鎖アルキルで一置換又は二置換されていてもよく、或いは前記カルボキサミド又はスルホンアミドの窒素原子は、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル又はピペラジニル環の一部である）から独立に選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく；
R1は-C(O)-R4、-C(O)-N(R5)-SO2R6、又は-C(O)-NR5R7であり（ここで、R4は、ヒドロキシル、C1-C4アルコキシ及びアリールオキシから選択され；R5は、水素又はC1-C3アルキルから選択され；R6は、アリール及びヘテロアリールから選択され；又はR6は、C1-C6直鎖若しくは分岐鎖アルキル、アミノ及びC3-C6シクロアルキルから選択され、それぞれ任意独立に、C1-5アルキル、C1-4アルコキシ、ハロゲン、シアノ、アリール及びヘテロアリールから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく；R7は、水素、シアノ、アリール及びヘテロアリールから選択され；又はR7は、C1-C6直鎖若しくは分岐鎖アルキル及びC3-C6シクロアルキルから選択され、それぞれ任意独立に、C1-5アルキル、C1-4アルコキシ、ハロゲン、シアノ、アリール及びヘテロアリールから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）；
或いは
R1は-SO2R8又は-SO2-NH-C(O)R9であり（ここで、R8は、ヒドロキシル、アミノ、C1-C3アルコキシ、アリールオキシ、トリフルオロメチル、C1-C3アルキルアミノ、C1-C3ジアルキルアミノ、１-ピロリジノ、１-ピペリジノ及び１-モルフォリノから選択され；R9は、アリール及びヘテロアリールから選択され；又はR9は、C1-C6直鎖若しくは分岐鎖アルキル及びC3-C6シクロアルキルから選択され、それぞれ任意独立に、C1-5アルキル、C1-4アルコキシ、ハロゲン、シアノ、アリール及びヘテロアリールから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）；
或いは
R1は-NH-C(O)-N(R5)-SO2R10（ここで、R10は、C1-5アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される）であり；或いは
R1はテトラゾリル又はジオキソチアジアゾリジノンであり；
R2はアリール又はヘテロアリールであり；
R3はカルボキシル、ハロゲン、シアノ、C1-3アルキル、-NHR11、ピロリジノ、ピペリジノ、モルフォリノ、-C(O)-R12又は-C(O)-NR13R14であり；R11は、水素、カルボキサミド、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシカルボニル、アリール、ベンジル及びヘテロアリールから選択され；R12はC1-C4アルコキシであり；R13はヘテロアリール、ヘテロサイクリル又はC1-C4アルキルであり、それぞれ任意に、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、ヒドロキシ、C1-3アルコキシ、オキソ、チオアルキル及びジメチルアミノから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；R14は、水素及びC1-C4アルキル（任意に１〜２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）から選択され；
或いはR13とR14が、それらが結合している窒素原子と一緒に５〜６員ヘテロ環式環（任意に、ハロゲン、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、カルボキサミド、N-アセチル-N-メチルアミノ及びシアノから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）を形成し；
n=０〜３
かつ
m=０〜６；
ここで、全てのアリール又はヘテロアリール基は、任意に、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-6直鎖若しくは分岐鎖アルキル、C1-6直鎖若しくは分岐鎖アルコキシ、C1-6直鎖若しくは分岐鎖アルキルチオ、C1-6直鎖若しくは分岐鎖アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、C1-6直鎖若しくは分岐鎖アシル、C1-6直鎖若しくは分岐鎖アシルアミノ、ポリハロメチル、ポリハロメトキシ、フェニル、オキソ、-COORa、-CON(Rc)Ra、SO2N(Rc)Ra、-N(Rc)Ra及びフェノキシ（任意に１つ以上のハロゲンで置換されていてもよい）から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく；
Ra及びRcは、それぞれ独立にC１-３アルキル又は水素であり；
但し、
AがC1-C3直鎖若しくは分岐鎖アルキルであり、R1が-C(O)-OH、-C(O)-NH2、又は-C(O)-OC2CH3であり、R3が低級アルキル、低級アルコキシ又はハロゲンであり、かつn=０〜２の場合、
R2は、無置換ナフチル、無置換チエニル、無置換フラニル、又はハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル若しくは低級アルコキシから選択される０〜２個の置換基で置換されているフェニルでないことを条件とする。
別の実施形態では、上述したとおりであり、かつ式中、
Aが、C1-C8直鎖若しくは分岐鎖アルキル、C2-C8直鎖若しくは分岐鎖アルケニル、(CH2)m-フェニル-(CH2)m、(CH2)m-C3-C6シクロアルキル-(CH2)m、又は(CH2)m-C3-C6シクロアルケニル-(CH2)mであり；
かつ
Aが、R1で置換され、さらに任意に、それぞれ起こりうるところで、C1-5直鎖若しくは分岐鎖アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシカルボニル、カルボキシル、ヒドロキシル、ハロゲン、C1-C6ハロアルキル、シアノ及びカルボキサミド（ここで、前記カルボキサミドの窒素原子は、任意独立にC1-3直鎖若しくは分岐鎖アルキルで一置換又は二置換されていてもよい）から独立に選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく；Aが、さらに任意に、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フラニル又はテトラゾリル（それぞれ任意独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-6直鎖若しくは分岐鎖アルキル、C1-6直鎖若しくは分岐鎖アルコキシ、C1-6直鎖若しくは分岐鎖アルキルチオ、C1-6直鎖若しくは分岐鎖アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、C1-6直鎖若しくは分岐鎖アシル、C1-6直鎖若しくは分岐鎖アシルアミノ、ポリハロメチル、ポリハロメトキシ、フェニル、-COORa、-CON(Rc)Ra、SO2N(Rc)Ra、-N(Rc)Ra及びフェノキシ（任意に１つ以上のハロゲンで置換されていてもよい）から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）で置換されていてもよく；
Ra及びRcが、それぞれ独立にC１-３アルキル又は水素であり；
R1が、-C(O)-R4、-C(O)-N(R5)-SO2R6、又は-C(O)-NR5R7であり（ここで、R4は、ヒドロキシル及びC1-C4アルコキシから選択され；R5は、水素及びC1-C3アルキルから選択され；R6は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チエニル及びフラニルから選択され（それぞれ任意独立に、C1-5アルキル、C1-4アルコキシ、ハロゲン、又はシアノから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）；又はR6は、C1-C6直鎖若しくは分岐鎖アルキル、アミノ及びC3-C6シクロアルキルから選択され；R7は、水素、シアノ及びベンジルから選択される）；
或いは
R1が、-SO2R8又は-SO2-NH-C(O)R9であり（ここで、R8は、ヒドロキシル、アミノ、C1-C3アルコキシ、フェノキシ、C1-C3アルキルアミノ及びC1-C3ジアルキルアミノから選択され；R9は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チエニル及びフラニル（それぞれ任意独立に、C1-5アルキル、C1-4アルコキシ、ハロゲン及びシアノから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）から選択され；又はR9は、C1-C6直鎖若しくは分岐鎖アルキル及びC3-C6シクロアルキルから選択される）；
或いは
R1が、-NH-C(O)-N(R5)-SO2R10であり（ここで、R10は、C1-5アルキル及びフェニルから選択される）；
或いは
R1が、テトラゾリル又はジオキソチアジアゾリジノンであり；
R2が、フェニル、ナフチル、又はベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、インドリル、インドリジニル、ジヒドロインドリル、ピラゾロピリジニル、ベンゾオキサゾリニル及びベンゾチアゾリニルから選択されるヘテロアリール環であり（ここで、各環は、任意独立に、ハロゲン、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、C1-3アルコキシカルボニル、アミノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）；
R3が、カルボキシル、ハロゲン、シアノ、C1-3アルキル、-NHR11、-C(O)-R12又は-C(O)-NR13R14であり；R11が水素、カルボキサミド、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシカルボニル、フェニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チエニル及びフラニルから選択され；R12がC1-C4アルコキシであり；R13が１,１-ジオキソテトラヒドロチエニル、オキソテトラヒドロフラニル又はC1-C3アルキルであり（それぞれ任意に、任意にメトキシ、ヒドロキシル、チオメトキシ又はハロゲンで一置換若しくは二置換されていてもよいフェニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、ヒドロキシル、C1-3アルコキシ、チオアルキル及びジメチルアミノから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）；R14が水素及びC1-C4アルキル（任意に１〜２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）から選択され；
或いはR13とR14が、それらが結合している窒素原子と一緒に、ピペリジニル及びピロリジニルから選択され、任意に、ハロゲン、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、カルボキサミド、N-アセチル-N-メチルアミノ及びシアノから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい５〜６員ヘテロ環式環を形成し；
かつ
n=０〜３、
m=０〜３
である、化合物を提供する。
別の実施形態では、上述したとおりであり、かつ式中、
Aが、C1-C4直鎖若しくは分岐鎖アルキル、C2-C4直鎖若しくは分岐鎖アルケニル、(CH2)m-フェニル、(CH2)m-C3-C6シクロアルキル-(CH2)m、又はシクロペンチルであり；
かつ
AがR1で置換され、さらに任意に、それぞれ起こるうるところで、C1-5直鎖若しくは分岐鎖アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシカルボニル、カルボキシル、ヒドロキシル、C1-C6ハロアルキル、フェニル、ピリジニル及びカルボキサミド（前記カルボキサミドの窒素原子は、任意独立にC1-3直鎖若しくは分岐鎖アルキルで一置換基又は二置換されていてもよい）から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
R1が、-C(O)-OH、-C(O)-N(R5)-SO2R6、又は-C(O)-NR5R7であり；R5が水素及びメチルから選択され；R6がフェニル、ピリジル、イミダゾリルから選択され（それぞれ任意独立に、C1-5アルキル、C1-4アルコキシ及びハロゲンから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）；又はR6がC1-C6直鎖若しくは分岐鎖アルキル、アミノ及びC3-C6シクロアルキルから選択され；R7が水素、シアノ及びベンジルから選択され；
或いは
R1が-SO2R8又は-SO2-NH-C(O)R9であり（ここで、R8はヒドロキシル、アミノ及びC1-C3アルキルアミノから選択され；R9はC1-4アルキル及びフェニルから選択される）；
或いは
R1が-NH-C(O)-N(R5)-SO2R10であり（ここで、R10はフェニルである）；
或いは
R1がテトラゾリル又はジオキソチアジアゾリジノンであり；
R2が、フェニル、ナフチル、又はベンゾチエニル、ベンゾイソチアゾリル、インドリル、インドリジニル、ジヒドロインドリル、ベンゾオキサゾリニル及びベンゾチアゾリニルから選択されるヘテロアリール環であり（ここで、各環は、任意独立に、ハロゲン、C1-3アルキル、メトキシ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ及びトリフルオロメチルから選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい）；
R3が、ハロゲン、シアノ、メチル、-NHR11、-C(O)-R12又は-C(O)-NR13R14であり；R11がカルボキサミド、C1-C4アルコキシカルボニル、フェニル及びチアゾリルから選択され；R12がC1-C4アルコキシであり；R13が１,１-ジオキソテトラヒドロチエニル、オキソテトラヒドロフラニル又はC1-C3アルキルであり（それぞれ任意に、任意にメトキシ、ヒドロキシル、チオメトキシ又はハロゲンで一置換又は二置換されていてもよいフェニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル及びヒドロキシから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）；R14が水素であり；
或いはR13とR14が、それらが結合している窒素原子と一緒に、任意にヒドロキシル、ヒドロキシメチル、カルボキサミド又はN-アセチル-N-メチルアミノで置換されていてもよいピペリジニル又はピロリジニル環を形成し；
n=０〜２
かつ
m=０〜２
である、化合物を提供する。
別の実施形態では、上述したとおりであり、かつ式中、
Aが、C1-C4直鎖若しくは分岐鎖アルキル、エテニル、フェニル、(CH2)m-C3-C6シクロアルキル-(CH2)m又はシクロペンチルであり；
かつ
AがR1で置換され、さらに任意に、それぞれ起こりうるところで、C1-5直鎖若しくは分岐鎖アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシカルボニル、カルボキシル、ヒドロキシル、フェニル及びピリジニルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
R1が、-C(O)-OH、-C(O)-N(R5)-SO2R6又は-C(O)-NR5R7であり；R5が水素であり；R6がフェニル、ピリジル及びイミダゾリルから選択され（それぞれ任意独立にメチル、メトキシ及びフルオロから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）；又はR6がC1-C6直鎖若しくは分岐鎖アルキル、アミノ及びC3-C6シクロアルキルから選択され；R7がシアノであり；
或いは
R1が-SO3H又は-SO2-NH-C(O)R9であり；R9がメチル及びフェニルから選択され；
或いは
R1が-NH-C(O)-N(R5)-SO2R10であり（ここで、R10はフェニルである）；
或いは
R1がテトラゾリル又はジオキソチアジアゾリジノンであり；
R2が、フェニル、ナフチル、又はベンゾチエニル、ベンゾイソチアゾリル、インドリル、インドリジニル及びジヒドロインドリルから選択されるヘテロアリール環であり（ここで、各環は、任意独立に、ハロゲン、C1-2アルキル、ヒドロキシ、シアノ及びオキソから選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい）；
R3がブロモ、メチル又は-NHR11であり、R11がチアゾリルであり；
n=０〜２かつ
m=０〜１
である、化合物を提供する。
別の実施形態では、本明細書のスキーム及び実施例で後述するように、また当業者に明白な方法で製造できる、下表Ｉに示す化合物を提供する。
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又はその医薬的に許容しうる塩。
以下の化合物は、本発明の好ましい化合物である。
表II
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又はそれらの医薬的に許容しうる塩。
この出願で上述した全ての化合物において、名称がその構造と矛盾する場合、化合物は構造によって定義されているものと解釈する。
本発明は、ラセミ体及びラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物、及び個々のジアステレオマーとして存在しうる、１つ以上の不斉炭素原子を含む上記いずれの化合物の使用をも包含する。本発明には、これらの化合物の全ての該異性形が明白に含まれる。各ステレオジェン炭素は、R若しくはS配置、又は組合せの配置であってよい。
式(I)の一部の化合物は複数の互変異性形で存在しうる。本発明は、全ての該互変異性体を使用する方法を包含する。
この明細書で使用する全ての用語は、特に断らない限り、当技術分野で知られるそれらの通常の意味に解釈するものとする。例えば、C1-4アルコキシとしては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等の、末端酸素のある有機基C1-4アルキルが挙げられる。
全ての有機基：アルキル、アルケニル及びアルキニル基、又はアシル及びアルコキシ等の他の基に組み込まれている該基は、構造的に可能な場合、かつ特に断らない限り、分岐又は不分岐であると解釈し、かつ部分的又は全体的にハロゲン化されていてよい。
有機基又は化合物との関係で上記及び後記用語「低級」とは、７を含めて７個まで、好ましくは４を含めて４個まで、有利には１又は２個の炭素原子の分岐若しくは不分岐有機基又は化合物をそれぞれ定義する。
環式基は、炭素環、ヘテロ環又はヘテロアリールを意味するものとし、それぞれ部分的又は全体的にハロゲン化されていてよい。
アシル基は、-C(O)-Rとして定義される基であり、Rは有機基又は環式基である。アシルは、例えば、炭素環式又はヘテロ環式アロイル、シクロアルキルカルボニル、(オキサ又はチア)-シクロアルキルカルボニル、低級アルカノイル、(低級アルコキシ、ヒドロキシ又はアシルオキシ)-低級アルカノイル、(モノ-若しくはジ-炭素環式又はヘテロ環式)-(低級アルカノイル又は低級アルコキシ-、ヒドロキシ-若しくはアシルオキシ-置換低級アルカノイル)、又はビアロイルを意味する。
炭素環には、３〜１４個の炭素原子を含有する炭化水素環が含まれる。これらの炭素環は芳香環系又は非芳香環系であってよい。非芳香環系は、単不飽和若しくは多不飽和、単環式、二環式又は三環式であってよく、架橋されていてもよい。好ましい炭素環として、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプタニル、シクロヘプテニル、フェニル、ベンジル、インダニル、インデニル、ベンゾシクロブタニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ナフチル、デカヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル、アダマンチル、ノルボルニル、フルオレン、及びベンゾシクロヘプテニルが挙げられる。シクロアルキルについての一定の用語、例えばシクロブタニル及びシクロブチルは相互交換可能に使用されるものとする。
用語「ヘテロ環」は、安定した非芳香族４〜８員(好ましくは、５又は６員)単環式又は非芳香族８〜１１員二環式ヘテロ環基を意味し、飽和又は不飽和であってよい。各へテロ環は、炭素原子と、窒素、酸素及びイオウから選択される１個以上、好ましくは１〜４個のヘテロ原子とから成る。ヘテロ環は、安定構造を生成することとなる、該環のいずれの原子によって結合していてもよい。特に断らない限り、ヘテロ環として、限定するものではないが、例えばピロリジニル、ピロリニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、チオモルフォリニルスルホキシド、チオモルフォリニルスルホン、ジオキサラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１,３-ジオキソラノン、１,３-ジオキサノン、１,４-ジオキサニル、ピペリジノニル、テトラヒドロピリミドニル、ペンタメチレンスルフィド、ペンタメチレンスルホキシド、ペンタメチレンスルホン、テトラメチレンスルフィド、テトラメチレンスルホキシド及びテトラメチレンスルホンが挙げられる。
用語「ヘテロアリール」は、１〜４個のN、O及びSなどのヘテロ原子を含有する芳香族５〜８員単環式又は８〜１１員二環式環を意味するものと解釈する。特に断らない限り、該へテロアリールとして、アジリジニル、チエニル、フラニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラニル、キノキサリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピロリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、インダゾリル、トリアゾリル、ピラゾロ[３,４-b]ピリミジニル、プリニル、ピロロ[２,３-b]ピリジニル、ピラゾロ[３,４-b]ピリジニル、ツベルシジニル、オキサゾ[４,５-b]ピリジニル、テトラゾール-５-イル、５-オキソ-１,２,４-オキサジアゾール-３-イル、５-オキソ-１,２,４-チアジアゾール-３-イル、５-チオキソ-１,２,４-オキサジアゾール-３-イル、５-チオキソ-１,２,４-チアジアゾール-３-イル、３-オキソ-１,２,４-オキサジアゾール-５-イル、N３,５-ジオキソ-５-オキサジアゾリジノ、２-オキソ１,３,４-オキサジアゾール-２-イル、３-オキソ１,２,４-トリアゾール-５-イル、２,ジオキソ-ベンゾチアジアジン-６-イル、１,２-ジオキソ-３-ヒドロキシ-３-シクロブテン-４-イル、及びイミダゾ[４,５-b]ピリジニルが挙げられる。
本明細書で使用する用語「ヘテロ原子」は、炭素以外の原子、例えば酸素、窒素、イオウ及びイオウ等を意味するものと解釈する。
本明細書で使用する場合、「窒素」及び「イオウ」は、窒素及びイオウの酸化形並びにいずれの塩基性窒素の四級形をも包含する。開いた鎖又は環式基中の全てのヘテロ原子は、全ての酸化形を包含する。
全てのアルキル基又は炭素鎖において、１個以上の炭素原子が任意にヘテロ原子(O、S又はN)と置き換わっていてよく、Nが置換されていない場合はそれはNHであると解釈するものとし、またヘテロ原子は、分岐又は不分岐炭素鎖内の末端炭素原子又は内部炭素原子のどちらかと置き換わりうるものと解釈する。該基は、上述したように、オキソ等の基によって置換されて、例えばアルコキシカルボニル、アシル、アミド及びチオキソ等の定義をもたらすが、これらに限定されない。
本明細書で使用する用語「アリール」は、ここで定義した芳香族炭素環又はヘテロアリールを意味するものと解釈する。各アリール又はヘテロアリールは、特に断らない限り、その部分的若しくは全体的に水素化された誘導体を包含し、及び／又は部分的若しくは全体的にハロゲン化されている。例えば、キノリニルは、デカヒドロキノリニル及びテトラヒドロキノリニルを包含し、ナフチルはその水素化誘導体、例えばテトラヒドラナフチルを包含しうる。本明細書で述べるアリール及びヘテロアリール化合物の他の部分的又は全体的に水素化された誘導体は、当業者には明白であろう。
本明細書で使用する用語「ハロゲン」は、臭素、塩素、フッ素又はヨウ素、好ましくはフッ素を意味するものと解釈する。「部分的又は全体的にハロゲン化された」；部分的又は全体的にフッ素化された；「１個以上のハロゲン原子で置換されている」という定義には、例えば、１個以上の炭素原子についてのモノ、ジ又はトリハロ誘導体が含まれる。アルキルでは、非限定例は-CH2CHF2、-CF3等である。
本発明の化合物は、当業者に明白なように「化学的に安定」であると考えられる当該化合物のみである。例えば、「ダングリング原子価」、又は「カルボアニン」を有するであろう化合物は、本明細書で開示する発明の方法によって予期される化合物でない。
本発明は、式(I)の化合物の医薬的に許容しうる誘導体を包含する。「医薬的に許容しうる誘導体」という表現は、患者に投与したとき、本発明にとって有用な化合物、又はその薬理学的に活性な代謝物若しくはその薬理学的に活性な残基を（直接又は間接的に）もたらすことができるいずれの医薬的に許容しうる塩若しくはエステル、又はいずれの他の化合物をも意味する。薬理学的に活性な代謝物は、酵素的又は化学的に代謝されうる本発明のいずれの化合物をも意味するものと解釈する。これには、例えば、式(I)の水素化又は酸化誘導体化合物が含まれる。
医薬的に許容しうる塩には、医薬的に許容しうる無機及び有機酸並びに無機及び有機塩基から誘導される当該塩が含まれる。適切な酸の例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン-p-硫酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン-２-硫酸及びベンゼンスルホン酸が挙げられる。シュウ酸などの他の酸は、それ自体医薬的に許容性でないが、本化合物及びその医薬的に許容しうる酸付加塩を得るときの中間体として有用な塩の調製において利用してよい。適切な塩基から誘導される塩として、アルカリ金属（例えばナトリウム）、アルカリ土類金属（例えばマグネシウム）、アンモニウム及びN-(C1-C4アルキル)4 +塩が挙げられる。
さらに、式(I)の化合物のプロドラッグの使用が本発明の範囲内である。プロドラッグには、簡単な化学変換によって修飾されて本発明の化合物を生じさせる当該化合物が含まれる。簡単な化学変換として、加水分解、酸化及び還元が挙げられる。具体的には、プロドラッグを患者に投与すると、該プロドラッグが上記開示化合物に変換され、それによって所望の薬理作用を与えることができる。
本明細書で述べる化合物は商業的に入手可能であり、又は技術上周知の方法及びいずれの必要な中間体によっても製造することができる。
この発明をさらに完全に理解してもらうため、以下の実施例を説明する。これらの実施例は、この発明の好ましい実施形態を実証するという目的のためのものであり、いかなる場合にも、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきでない。
以下の実施例は例示であり、当業者には認められるように、過度の実験をせずに個々の化合物の必要に応じて特定の試薬又は条件を変更することができる。以下のスキームで使用する出発原料は商業的に入手可能であり、又は当業者が商業的に入手可能な原料から容易に調製することができる。
（一般的合成方法）
本発明は、式(I)の化合物の製造方法をも提供する。全てのスキームにおいて、特に断らない限り、下記式中のR1、R2、R3及びnは、上記本発明の式(I)中のR1、R2、R3及びnの意味を有するものとする。
最適な反応条件及び反応時間は、使用する個々の反応物質によって変化しうる。特に断らない限り、当業者は、溶媒、温度、圧力、及び他の反応条件を容易に選択することができる。合成例セクションでは、特有の手順を提供する。典型的に、所望により、反応の進行を薄層クロマトグラフィー(TLC)でモニターし、中間体及び生成物をシリカゲル上クロマトグラフィー及び／又は再結晶によって精製することができる。
以下の実施例は例示であり、当業者には認められるように、過度の実験をせずに個々の化合物の必要に応じて特定の試薬又は条件を変更することができる。以下のスキームで使用する出発原料は商業的に入手可能であり、又は当業者が商業的に入手可能な原料から容易に調製することができる。
この出願の化合物を下記スキーム１、２及び３に従って合成することができる。
Figure 2010528024
 スキーム１
スキーム１に示すように、適宜置換されている式IIのベンゾイミダゾロン（式中、Pは保護基である）をアルキル化剤R1-LG（式中、LGは脱離基、例えばハロゲン、アルキルアンモニウム塩、トシラート、活性化アルコールである）と反応させて、式IIIのN-アルキル化ベンゾイミダゾロンを与える。式IIIの化合物を適切な溶媒中、適切な試薬で脱保護して式IVの化合物を与える。式IVの化合物を適切な溶媒中、R2-LG（式中、LGは脱離基、例えばハロゲン、アルキルアンモニウム塩、トシラート、活性化アルコールである）等の適切なアルキル化剤でN-アルキル化して式(I)の化合物を与える。或いは、中間体IVを適切な溶媒中、CH2CH2C(O)-R2又はCHC-C(O)-R2等のアルケン又はアルキンと反応させて、式(I)の化合物を与えうる。
式(I)の最初の生成物を技術上周知の方法及び以下の実施例で説明する方法でさらに改変して本発明のさらなる化合物を調製することができる。
Figure 2010528024
 スキーム２
スキーム２に概要を示すように、適宜置換されている式V（式中、HalはF、Cl、Br又はIである）の出発原料を適切な溶媒中でアミンR1NH2と反応させて式VIの化合物を与える。式VIの化合物を適切な溶媒中、適切な還元剤で還元して式VIIのジアミンを与える。N,N'-カルボニルジイミダゾール(CDI)等の試薬で式VIIのジアミンを環化して式IVの環化化合物を与える。式IVの化合物を適切な溶媒中、R2-LG（式中、LGは脱離基、例えばハロゲン、アルキルアンモニウム塩、トシラート、活性化アルコールである）等の適切なアルキル化剤でN-アルキル化して式(I)の化合物を与える。或いは、中間体IVを適切な溶媒中でCH2CH2C(O)-R2又はCHC-C(O)-R2等のアルケン又はアルキンと反応させて式(I)の化合物を与えうる。
スキーム３に概要を示す方法を用いて式(I)の化合物を製造することもできる。
Figure 2010528024
 スキーム３
スキーム３に示すように、光延(Mitsunobu)反応条件下、式(IV)の化合物をアルコールR2OHでアルキル化して式(I)の化合物を与える。
式(I)の最初の生成物を技術上周知の方法及び以下の実施例で説明する方法でさらに改変して本発明のさらなる化合物を調製することができる。
以下に述べる実験手順は実施例として包含される。
実施例１：３-{３-[(５-クロロ-１-ベンゾチエン-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}プロパン酸
Figure 2010528024
１-(５-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-３-イルメチル)-３-イソプロペニル-１,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-２-オン：
DMF(５mL)中の１-イソプロペニルベンゾイミダゾロン(０.３g,１.７２mmol)の溶液に６０%NaH(０.１g,２.６mmol)を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、３-(ブロモメチル)-５-クロロベンゾ[b]チオフェン(０.５４g,２.０７mmol)を加えた。反応混合物を６５℃に加熱し、当該温度で２時間撹拌した。反応が完了したら、混合物を水で処理した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水(×４)で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。結果の残留物をシリカゲル分取TLCで精製して０.５３g(８７%)の所望生成物を得た。
１-(５-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-３-イルメチル)-１,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-２-オン：
１-(５-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-３-イルメチル)-３-イソプロペニル-１,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-２-オン(０.５３g,１.５６mmol)をMeOH(５mL)で処理した後、水(５mL)で処理した。この不均一反応混合物に３７%塩酸(４mL)を加えた。この不均一反応混合物を８０℃に３０分間加熱した。白色固体が沈殿した。TLCは反応が完了したことを示した(出発原料のRfが０.８、生成物のRfが０.４、CH2Cl2:MeOHが９５:５)。反応混合物をCH2Cl2で希釈し(この時点で白色沈殿物は完全にCH2Cl2に溶解した)、水で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮して０.４４g(８９%)の所望生成物を白色固体として得た。この生成物をさらに精製せずに次反応に使用した。LCMS(ESMS): m/z ３１５.７９(M+H+)。
３-[３-(５-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-プロピオン酸エチルエステル：
DMF(２mL)中の１-(５-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-３-イルメチル)-１,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-２-オン(５０mg,０.１６mmol)の溶液にアクリル酸エチル(０.０２mL)とベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド(２０mg,０.０１mmol)を加えた。結果混合物を室温で一晩撹拌した。反応が完了したら、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水(×４)で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。結果の残留物をシリカゲル分取TLCで溶離液として９５:５のCH2Cl2:MeOHを用いて精製して５０mgの所望生成物を無色油として得た。LCMS(ESMS): m/z ４１５.７８(M+H+)。
３-{３-[(５-クロロ-１-ベンゾチエン-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}プロパン酸：
MeOH(３mL)中の３-[３-(５-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-プロピオン酸エチルエステル(５０mg,０.１２mmol)の溶液に２NのNaOH(１mL)を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶液を１MのHClでpHが約４になるまで処理し、CH2Cl2で抽出した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。結果の残留物をシリカゲル分取TLCで溶離液として９５:５のCH2Cl2:MeOHを用いて精製して２０mg(４２%)の所望生成物を白色固体として得た。LCMS(ESMS): m/z ３８７.８９(M+H+)。
同様の手順を用いて以下の化合物を合成した。
３-[３-(１-ナフチルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル]ペンタン酸。LCMS(ESMS): m/z ３７５.０７(M+H+)。
Figure 2010528024
４-メチル-３-[３-(１-ナフチルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル]ペンタン酸。LCMS(ESMS): m/z ３８９.６６(M+H+)。
Figure 2010528024
５-メチル-３-[３-(１-ナフチルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル]ヘキサン酸。LCMS(ESMS): m/z ４０３.６４(M+H+)。
Figure 2010528024
３-[３-(１-ナフチルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル]ヘキサン酸。LCMS(ESMS): m/z ３８９.０５(M+H+)。
Figure 2010528024
３-エトキシ-３-[３-(１-ナフチルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル]プロパン酸。LCMS(ESMS): m/z ３９１.３５(M+H+)。
Figure 2010528024
３-[３-(３,５-ジブロモベンジル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル]ヘキサン酸。LCMS(ESMS): m/z ４９７.０６(M+H+)。
Figure 2010528024
実施例２：３-{３-[(４-メチル-１-ベンゾチエン-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}プロパン酸
Figure 2010528024
３-(３-イソプロペニル-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル)-プロピオン酸エチルエステル：
DMF(１０mL)中の１-イソプロペニル-２-ベンゾイミダゾリジノン(２.５g,１４.４mmol)の溶液にアクリル酸エチル(１.７mL,１５.８mmol)とMeOH中のベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド(１.４g,８.６mmol)を加えた。結果混合物を室温で１.５時間撹拌した。反応が完了したら、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水(×４)で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。結果の残留物をシリカゲル分取TLCで溶離液として１:１のヘキサン:酢酸エチルを用いて精製して３.０g(７６%)の所望生成物をメチルエステルと共に得た。メチルエステルが主生成物だったので、この生成物を次反応に使用した。
３-(２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル)-プロピオン酸メチルエステル：
３-(３-イソプロペニル-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル)-プロピオン酸メチルエステル(２.２g,８.３mmol)をMeOH(５mL)、次いで水(５mL)で処理した。この不均一反応混合物に３７%塩酸(４mL)を加えた。この反応混合物を６０℃に２０分間加熱した。加熱後、反応は清澄な均一溶液として留まった。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、水で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮して１.７gの所望生成物を白色固体として得た。この生成物をさらに精製せずに次反応に使用した。
３-(４-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-プロピオン酸メチルエステル：
DMA(２mL)中の３-(２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル)-プロピオン酸メチルエステル(０.１g,０.４５mmol)の溶液にK2CO3(０.１g,０.６８mmol)とトリメチル-(４-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-３-イルメチル)-アンモニウム；ヨージド(０.１７g,０.５０mmol)を加えた。反応混合物をマイクロ波内で１５０℃に１５分間加熱した。反応が完了したら、混合物を酢酸エチルで希釈し、水(×４)で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。結果の油状残留物をシリカゲル分取TLCで溶離液として９８:２のCH2Cl2:MeOHを用いて精製して０.１gの所望生成物を得た。LCMS(ESMS): m/z ３８１.２１(M+H+)。
３-{３-[(４-メチル-１-ベンゾチエン-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}プロパン酸：
MeOH(２mL)中の３-(４-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-プロピオン酸メチルエステル(０.１g,０.２６mmol)の溶液に２NのNaOH(２mL)を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。次に溶液を１M HClでpHが約２になるまで処理し、CH2Cl2(×２)で抽出した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。結果の残留物をシリカゲル分取TLCで溶離液として９５:５のCH2Cl2:MeOHを用いて精製して４８mgの表題化合物をオフホワイトの固体として得た。LCMS(ESMS): m/z ３６７.２０(M+H+)。
同様の手順で以下の化合物を合成した。
３-{３-[(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}プロパン酸。LCMS(ESMS): m/z ３６７.２０(M+H+)。
Figure 2010528024
３-[３-(１-ベンゾチエン-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル]プロパン酸。LCMS(ESMS): m/z ３５３.０８(M+H+)。
Figure 2010528024
２-({３-[(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}メチル)ペンタン酸。LCMS(ESMS): m/z ４０６.２７(M+H+)
Figure 2010528024
２-({３-[(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}メチル)ブタン酸。LCMS(ESMS): m/z ３９２.０２(M+H+)
Figure 2010528024
３-{３-[(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}-２-メチルプロパン酸。LCMS(ESMS): m/z ３７８.２３(M+H+)
Figure 2010528024
２-({３-[(４,６-ジメチル-１,２-ベンゾイソタゾール-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}メチル)ペンタン酸。LCMS(ESMS): m/z ４２４.１８(M+H+)
Figure 2010528024
実施例３：３-{３-[(４-メチル-１-ベンゾチエン-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ヘキサン酸
Figure 2010528024
１-イソプロペニル-３-(４-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-３-イルメチル)-１,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-２-オン：
DMA(８mL)中の１-イソプロペニルベンゾイミダゾロン(０.５g,２.９mmol)にトリメチル-(４-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-３-イルメチル)-アンモニウム;ヨージド(１.０g,２.９mmol)とK2CO3(０.８０g,５.７４mmol)を加えた。反応混合物をマイクロ波内で１２０℃にて１５分間加熱してから１５０℃でさらに５分間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水(×４)で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。結果の残留物をシリカゲル分取TLCで溶離液として９８:２のCH2Cl2:MeOHを用いて精製して０.７gの所望生成物を白色固体として得た。
１-(４-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-３-イルメチル)-１,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-２-オン：
１-イソプロペニル-３-(４-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-３-イルメチル)-１,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-２-オン(０.７０g,２.１mmol)をMeOH(１０mL)、次いで水(１０mL)で処理した。この不均一反応混合物に３７%塩酸(５mL)を加えた。この反応混合物を６５℃に３時間加熱した。反応混合物は白色沈殿物と共に不均一混合物のままだった。反応混合物をCH2Cl2(×２)で抽出した。混ぜ合わせた有機相を水で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮して０.７gの所望生成物を白色のうろこ状固体として得た。
３-[３-(４-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-ヘキサン酸エチルエステル：
DMA(５mL)中の１-(４-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-３-イルメチル)-１,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-２-オン(０.２g,０.６８mmol)の溶液に、trans-２-ヘキサン酸エチル(０.１９g,１.４mmol)及びMeOH中のベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド(０.４３g,１.０mmol)(MeOH中のベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシドを塩基としてK2CO3(２当量)と交換することができる)を加えた。反応混合物を６０℃に２０時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水(×４)で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。結果の残留物を分取TLCに装填するためCH2Cl2とMeOHの混合物に溶解しようと試みた。しかし、いくらかの不溶性物質が存在した。この不溶性固体をろ過したが、ろ過された固体の構造を特徴づけられなかった（NMRで脂肪族領域なし）。ろ液を濃縮し、結果の残留物をシリカゲル分取TLCで溶離液として９８:２のCH2Cl2:MeOHを用いて精製して０.２gの所望生成物(エチルエステルではなくメチルエステルと共に)を油として得た。LCMS(ESMS): m/z ４２３.４６(M+H+)。
３-{３-[(４-メチル-１-ベンゾチエン-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ヘキサン酸：
MeOH(５mL)中のエステル(０.１g,０.２３mmol)の溶液に２NのNaOH(３mL)を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。全ての出発原料が消費されたら、反応混合物を１NのHClで酸性にした。反応混合物をCH2Cl2(×２)で抽出した。混ぜ合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。結果の残留物をシリカゲル分取TLCで溶離液として９５:５のCH2Cl2:MeOHを用いて精製して６６mgの表題化合物をオフホワイトの粉末として得た。LCMS(ESMS): m/z ４０９.１８(M+H+)。
３-[３-(４-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-ヘキサン酸エチルエステル２種のエナンチオマーをキラルカラムクロマトグラフィー(８５:１５のヘキサン:iPA、８.５mL/分、AD-Hカラム)で分離して(R)及び(S)エナンチオマーを得た。これらの(R)及び(S)エステルをMeOH中２NのNaOHを用いて加水分解して(R)及び(S)酸を得た。
(３S)-３-{３-[(４-メチル-１-ベンゾチエン-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ヘキサン酸。LCMS(ESMS): m/z ４０９.５９(M+H+)。
Figure 2010528024
(３R)-３-{３-[(４-メチル-１-ベンゾチエン-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ヘキサン酸。LCMS(ESMS): m/z ４０９.２４(M+H+)。
Figure 2010528024
同様の手順を用いて以下の化合物を合成した。
３-{３-[(４-メチル-１-ベンゾチエン-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ブタン酸。LCMS(ESMS): m/z ３８１.１５(M+H+)。
Figure 2010528024
３-{３-[(４-メチル-１-ベンゾチエン-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ペンタン酸。LCMS(ESMS): m/z ３９５.１０(M+H+)。
Figure 2010528024
３-{３-[(４-メチル-１-ベンゾチエン-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}オクタン酸。LCMS(ESMS): m/z ４３７.３３(M+H+)。
Figure 2010528024
３-{３-[(４-メチル-１-ベンゾチエン-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ヘプタン酸。LCMS(ESMS): m/z ４２３.４３(M+H+)。
Figure 2010528024
３-エトキシ-３-{３-[(４-メチル-１-ベンゾチエン-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}プロパン酸。LCMS(ESMS): m/z ４１１.４０(M+H+)。
Figure 2010528024
５-メチル-３-{３-[(４-メチル-１-ベンゾチエン-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ヘキサン酸。LCMS(ESMS): m/z ４２３.７０(M+H+)。
Figure 2010528024
３-{３-[(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ヘキサン酸。LCMS(ESMS): m/z ４０６.４８(M+H+)。
Figure 2010528024
３-{３-[(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}-３-エトキシプロパン酸。LCMS(ESMS): m/z ４０８.４９(M+H+)。
Figure 2010528024
３-{３-[(４-メチル-１-ベンゾチエン-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}オクタン酸。LCMS(ESMS): m/z ４３７.３３(M+H+)。
Figure 2010528024
３-{２-オキソ-３-[(１,４,６-トリメチル-１H-インドール-３-イル)メチル]-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ヘキサン酸。LCMS(ESMS): m/z ４２０.２８(M+H+)。
Figure 2010528024
実施例４：３-メトキシ-３-[３-(１-ナフチルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル]プロパン酸
Figure 2010528024
(E)-３-(３-ナフタレン-１-イルメチル-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル)-アクリル酸エチルエステル：
DMF(４mL)中の１-ナフタレン-１-イルメチル-１,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-２-オン(０.５g,１.８mmol)の溶液にプロピオール酸エチル(０.２８mL,２.７mmol)とDMAP(０.２２mL,１.８mmol)を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌した。反応混合物の色が暗褐色に変わった。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水(×４)で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮して０.６８gの所望生成物を暗褐色フォームとして得た。この粗生成物をさらに精製せずに次反応に使用した。LCMS(ESMS): m/z ３７３.３３(M+H+)。
３-メトキシ-３-[３-(１-ナフチルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル]プロパン酸：
DMF(１mL)中の(E)-３-(３-ナフタレン-１-イルメチル-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル)-アクリル酸エチルエステル(０.１g,０.２７mmol)の溶液にNaOCH3(１.１mL,MeOH中０.５M)を加えた。反応混合物を６０℃で２時間撹拌した（不十分な溶解度のため、反応を加熱した）。反応混合物を濃縮した。反応混合物を１NのHClで希釈してからCH2Cl2で抽出した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。LCMSがメチルエステル形態の小量の生成物の存在を示したので、結果の残留物をメタノールで希釈し、２NのNaOHで３０分間処理した。１NのHClを添加して混合物を酸性にし、CH2Cl2で抽出した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。結果残留物をシリカゲル分取TLCで溶離液として９５:５のCH2Cl2:MeOHを用いて精製して３９mgの表題化合物をオフホワイトの固体として得た。LCMS(ESMS): m/z ３７７.３１(M+H+)。
実施例５：(２E)-３-[３-(１-ナフチルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル]アクリル酸
Figure 2010528024
MeOH(１０mL)中の(E)-３-(３-ナフタレン-１-イルメチル-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル)-アクリル酸エチルエステル(０.１g,０.３０mmol)の溶液に２NのNaOH(５mL)を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。混合物が不均一だったので、混合物を６０℃に２時間加熱した。次に反応混合物を１NのHClで処理し、CH2Cl2で抽出した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。結果残留物をシリカゲル分取TLCで溶離液として１０:１のCH2Cl2:MeOHを用いて精製して３０mgの表題化合物をオフホワイトの固体として得た。LCMS(ESMS): m/z ３４５.１２(M+H+)。
実施例６：３-{[３-(１-ナフチルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル]メチル}安息香酸
Figure 2010528024
３-(３-ナフタレン-１-イルメチル-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イルメチル)-安息香酸メチルエステル：
DMF(３mL)中の１-ナフタレン-１-イルメチル-１,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-２-オン(０.１g,０.３７mmol)の溶液に６０%NaH(２２mg,０.５５mmol)を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌してから反応混合物に３-(ブロモメチル)安息香酸メチル(０.１g,０.４４mmol)を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了したら、混合物を酢酸エチルで希釈し、水(×４)で洗浄した。次に有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。結果の残留物をシリカゲル分取TLCで溶離液として１００%CH2Cl2を用いて精製して０.１４gの所望生成物を白色フォームとして得た。LCMS(ESMS): m/z ４２３.８４(M+H+)。
３-{[３-(１-ナフチルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル]メチル}安息香酸：
MeOH(３mL)中のエステル(０.１４g,０.３４mmol)の溶液に２NのNaOH(２mL)を加えた。全ての出発原料が消費されるまで反応混合物を室温で１時間撹拌した。次に１MのHClを添加して混合物を酸性にし、CH2Cl2(×２)で抽出した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。結果として生じた白色固体はCH2Cl2に溶けなかった。そのため、この白色固体をろ過して０.１gの表題化合物を得た。LCMS(ESMS): m/z ４０７.７０(M-H+)。
同様の手順を用いて以下の化合物を合成した。
５-[３-(１-ナフチルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル]ペンタン酸。LCMS(ESMS): m/z ３７５.８４(M+H+)。
Figure 2010528024
４-{３-[(５-クロロ-１-ベンゾチエン-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ブタン酸。LCMS(ESMS): m/z ４０１.７５(M+H+)。
Figure 2010528024
３-({３-[(４-メチル-１-ベンゾチエン-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}メチル)安息香酸。LCMS(ESMS): m/z ４２９.０９(M+H+)。
Figure 2010528024
{３-[(４-メチル-１-ベンゾチエン-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}酢酸。LCMS(ESMS): m/z ３５３.２８(M+H+)。
Figure 2010528024
４-{３-[(４-メチル-１-ベンゾチエン-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ブタン。LCMS(ESMS): m/z ３８１.８１(M+H+)。
Figure 2010528024
実施例７：(３S)-３-{６-メチル-３-[(４-メチル-１-ベンゾチエン-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}-５-フェニルペンタン酸
Figure 2010528024
(S)-３-(５-メチル-２-ニトロ-フェニルアミノ)-５-フェニル-ペンタン酸エチルエステル：
DMF(５mL)中の３-フルオロ-４-ニトロトルエン(０.７g,４.５mmol)の溶液に(S)-３-アミノ-５-フェニル-ペンタン酸エチルエステルヒドロクロリド(１.２g,４.５mmol)とDIPEA(１.６g,９.０mmol)を加えた。反応混合物を室温で４８時間撹拌した。次に反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水(×４)で洗浄した。次に有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮して橙色固体を得た。結果の残留物をシリカゲル分取TLCで溶離液として４:１のヘキサン:酢酸エチルを用いて精製して０.９gの所望生成物を得た。
(S)-３-(２-アミノ-５-メチル-フェニルアミノ)-５-フェニル-ペンタン酸エチルエステル:
MeOH(２０mL)中の(S)-３-(５-メチル-２-ニトロ-フェニルアミノ)-５-フェニル-ペンタン酸エチルエステル(０.９g,２.５mmol)の溶液にMeOH中のPd/C(０.２g)のスラリーを加えた。ハウス・バキュームを用いて反応混合物を脱気した。反応混合物をH2バルーン下で３時間撹拌した。反応の色が橙色から無色に変わったら、反応混合物をセライトのパッドに通してろ過した。ろ液を濃縮して０.８４gの所望生成物を得た。この生成物をさらに精製せずに次反応に使用した。
(S)-３-(６-メチル-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル)-５-フェニル-ペンタン酸エチルエステル：
THF(１５mL)中の(S)-３-(２-アミノ-５-メチル-フェニルアミノ)-５-フェニル-ペンタン酸エチルエステル(０.８４g,２.６mmol)の溶液にCDI(０.５０g,３.１mmol)を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了したら、反応混合物をCH2Cl2で希釈し、水で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮して０.７５gの所望生成物を暗褐色固体として得た。結果の残留物をさらに精製せずに次反応に使用した。
(S)-３-[６-メチル-３-(４-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-５-フェニル-ペンタン酸エチルエステル：
(S)-３-(６-メチル-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル)-５-フェニル-ペンタン酸エチルエステル(０.２g,０.５７mmol)、(４-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-３-イル)-メタノール(０.１０g,０.５７mmol)、及びトリフェニルホスフィン(０.１８g,０.６８mmol)の溶液にDIAD(０.１４g,０.６８mmol)を滴下した。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。結果の油状残留物を分取TLCで溶離液として４:１のヘキサン:EtOAcを用いて精製して０.１２gの所望生成物を褐色油として得た。
(３S)-３-{６-メチル-３-[(４-メチル-１-ベンゾチエン-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}-５-フェニルペンタン酸：
MeOH(５mL)中の(S)-３-[６-メチル-３-(４-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-ヘキサン酸エチルエステル(０.１２g,０.２３mmol)の溶液に２NのNaOH(２mL)を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了したら、反応混合物を１NのHClで処理し、CH2Cl2(×２)で抽出した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。結果の残留物をシリカゲル分取TLCで溶離液として１０:１のCH2Cl2:MeOHを用いて精製して０.１gの表題化合物を白色固体として得た。LCMS(ESMS): m/z ４８５.５４(M+H+)。
同様の手順に従い、適切な出発原料を用いて以下の化合物を合成した。
(３R)-３-{６-メチル-３-[(４-メチル-１-ベンゾチエン-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}-５-フェニルペンタン酸。LCMS(ESMS): m/z ４８５.２８(M+H+)。
Figure 2010528024
３-{６-メチル-３-[(４-メチル-１-ベンゾチエン-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ヘキサン酸。LCMS(ESMS): m/z ４２３.２１(M+H+)。
Figure 2010528024
３-{３-[(５-クロロ-１,２,３-トリメチル-１H-インドール-７-イル)メチル]-６-メチル-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ヘキサン酸。LCMS(ESMS): m/z ４６８.３４(M+H+)。
Figure 2010528024
(３R)-３-{３-[(４-メチル-１-ベンゾチエン-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}-３-フェニルプロパン酸。LCMS(ESMS): m/z ４４３.２７(M+H+)。
Figure 2010528024
(３S)-３-{３-[(４-メチル-１-ベンゾチエン-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}-４-フェニルブタン酸。LCMS(ESMS):m/z ４５７.２８(M+H+)。
Figure 2010528024
(３S)-３-{３-[(４-メチル-１-ベンゾチエン-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}-３-フェニルプロパン酸。LCMS(ESMS): m/z ４４３.２３(M+H+)。
Figure 2010528024
１-({３-[(５-クロロ-１,２,３-トリメチル-１H-インドール-７-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}メチル)シクロヘキサンカルボン酸。LCMS(ESMS): m/z ４８０.２４(M+H+)。
Figure 2010528024
１-({３-[(５-クロロ-１,２,３-トリメチル-１H-インドール-７-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}メチル)シクロペンタンカルボン酸。LCMS(ESMS): m/z ４６６.１６(M+H+)。
Figure 2010528024
実施例８：３-[６-シアノ-３-(１-ナフチルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル]プロパン酸
Figure 2010528024
３-(５-シアノ-２-ニトロ-フェニルアミノ)-プロピオン酸エチルエステル：
DMA(５mL)中の３-フルオロ-４-ニトロベンゾニトリル(１.０g,６.０mmol)の溶液にβ-アラニンエチルエステルHCl(１.４g,９.０３mmol)とDIPEA(１.６mL,９.０３mmol)を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した(反応が完了し；反応混合物が黄色から橙色に変色した)。次に反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水(×４)で洗浄した。次に有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮して１.５３g(９６%)の所望生成物を黄色固体として得た。
３-(２-アミノ-５-シアノ-フェニルアミノ)-プロピオン酸エチルエステル：
MeOH(１０mL)中の３-(５-シアノ-２-ニトロ-フェニルアミノ)-プロピオン酸エチルエステル(１.５３g,５.８mmol)の溶液にMeOH中のPd/C(０.３g)のスラリーを加えた。反応混合物をH2で飽和させ、２時間撹拌した。反応が完了したら、反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮して０.６５g(４８%)の所望生成物を褐色固体として得た。結果の残留物をさらに精製せずに次反応に使用した。LCMS(ESMS): m/z ２３３.６６(M+H+)。
３-(６-シアノ-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル)-プロピオン酸エチルエステル：
CHCl3(１０mL)中の３-(２-アミノ-５-シアノ-フェニルアミノ)-プロピオン酸エチルエステル(０.６５g,２.８mmol)の溶液にCDI(０.６８g,４.２mmol)を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了したら、反応混合物をCH2Cl2で希釈し、水で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮して０.６g(８３%)の所望生成物を褐色固体として得た。結果の残留物をさらに精製せずに次反応に使用した。
３-(６-シアノ-３-ナフタレン-１-イルメチル-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル)-プロピオン酸エチルエステル。
DMA(３mL)中の３-(６-シアノ-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル)-プロピオン酸エチルエステル(０.１g,０.３９mmol)の溶液に１-(クロロメチル)ナフタレン(０.１g,０.５８mmol)とK2CO3(０.１１g,０.８１mmol)を加えた。反応混合物を６５℃で１６時間撹拌した。反応が完了したら、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水(×４)で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。結果の残留物をシリカゲル分取TLCで溶離液として９８:２のCH2Cl2:MeOHを用いて精製して２０mg(１３%)の所望生成物を得た。
３-[６-シアノ-３-(１-ナフチルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル]プロパン酸：
MeOH(５mL)中の３-(６-シアノ-３-ナフタレン-１-イルメチル-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル)-プロピオン酸エチルエステル(２０mg,０.０５mmol)の溶液に２NのNaOH(３mL)を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。全ての出発原料が消費されたら、反応混合物を１NのHClで酸性にした。反応混合物をCH2Cl2(×２)で抽出した。混ぜ合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。結果の残留物をシリカゲル分取TLCで溶離液として１０:１のCH2Cl2:MeOHを用いて精製して４mg(２２%)の所望生成物をオフホワイトの固体として得た。LCMS(ESMS): m/z ３７２.１１(M+H+)。
同様の手順を用いて以下の化合物を合成した。
３-[５-シアノ-３-(１-ナフチルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル]プロパン酸。LCMS(ESMS): m/z ３７２.１０(M+H+)。
Figure 2010528024
実施例９：３-{３-[(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イル)メチル]-５,６-ジメチル-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ヘキサン酸
Figure 2010528024
１-(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イルメチル)-３-イソプロペニル-５,６-ジメチル-１,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-２-オン：
DMF(１０mL)中の１-イソプロペニル-５,６-ジメチル-１,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-２-オン(０.２５g,１.２mmol)の溶液にK2CO3(０.５１g,３.７mmol)を加えた。反応混合物を９０℃に２０分間加熱した。次に(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イルメチル)-トリメチル-アンモニウム；ヨージド(０.６４g,１.８mmol)を反応混合物に加え、さらに３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで処理し、水で洗浄した。結果の残留物をシリカゲル分取TLCで溶離液として４:１のヘキサン:酢酸エチルを用いて精製して０.３５gの所望生成物をオフホワイトの固体として得た。LCMS(ESMS): m/z ３６０.３３(M+H+)。
１-(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イルメチル)-５,６-ジメチル-１,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-２-オン：
MeOH(５mL)中の１-(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イルメチル)-３-イソプロペニル-５,６-ジメチル-１,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-２-オン(０.３５mmol)に水(５mL)と濃HCl(３mL)を加えた。反応混合物を６０℃に２時間加熱した。反応混合物が桃色に変わり、不均一（乳状溶液）になった。TLCは、反応が完了してきれいになったことを示した。そこで、反応混合物をCH2Cl2で希釈し、水で洗浄した。有機相は不均一（微細粉末のある乳状）のままだった。有機相を細目フィルターに通してろ過し、DMSO-d６に部分的に溶解した一部の固体を収集した。１H-NMRは、このろ過された固体が所望生成物であることを示した。そこで、有機相をNa2SO4で乾燥させずに濃縮して桃色固体を得た。DMSO-d６中のこの生成物の１H-NMRは、以前にろ過された固体と良く一致した。
３-[３-(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イルメチル)-５,６-ジメチル-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-ヘキサン酸エチルエステル：
１-(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イルメチル)-５,６-ジメチル-１,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-２-オン(０.１g,０.３１mmol)、K2CO3(８７mg,０.６３mmol)及びtrans-２-ヘキサン酸エチル(０.４５g,３.１mmol)の混合物をマイクロ波内で１３０℃に２０分間加熱した。出発原料は、加熱後でさえtrans-２-ヘキサン酸エチルに溶けなかったので、DMA(２mL)を反応混合物に加え、再び１５０℃で３０分間加熱した。未反応の出発原料が存在したが、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水(×４)で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。結果として生じた不均一の残留物をシリカゲル分取TLCで溶離液として４:１のヘキサン:酢酸エチルを用いて精製して２５mgの所望生成物を油として得た。LCMS(ESMS): m/z ４６２.８８(M+H+)。
３-{３-[(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イル)メチル]-５,６-ジメチル-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ヘキサン酸：
MeOH(５mL)中のエステル(２５mg,０.０５mmol)の溶液に２NのNaOH(５mL)を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応が完了したら、混合物を１NのHClで処理し、CH2Cl2で抽出した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。結果の残留物をシリカゲル分取TLCで溶離液として１０:１のCH2Cl2:MeOHを用いて精製して２２mgの表題化合物を淡灰色固体として得た。LCMS(ESMS): m/z ４３４.７２(M+H+)。
同様の手順を用いて以下の化合物を合成した。
３-エトキシ-３-{６-メチル-３-[(４-メチル-１-ベンゾチエン-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}プロパン酸。LCMS(ESMS): m/z ４３４.７２(M+H+)。
Figure 2010528024
実施例１０：３-{５,６-ジメチル-３-[(４-メチル-１-ベンゾチエン-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}-３-エトキシプロパン酸
Figure 2010528024
５,６-ジメチル-１-(４-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-３-イルメチル)-１,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-２-オン：
DMA(２mL)中の５,６-ジメチル-２-ベンゾイミダゾリノン(０.２g,１.２mmol)のスラリー（不十分な溶解度）にK2CO3(０.１０g,０.７４mmol)とトリメチル-(４-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-３-イルメチル)-アンモニウム；ヨージド(０.２１g,０.６２mmol)を加えた。不均一反応混合物を１３０℃に１０分間加熱した。まだ未反応の出発原料が残っていたので、NaH(１５mg,０.３８mmol)を反応混合物に加え、１５０℃に１０分間加熱した。反応が完了した。次に反応混合物を酢酸エチルで希釈し（いくらかのMeOHを加えて反応混合物を有機相中に溶解し）、水(×５)で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。結果として生じた固体は溶解度が低かった。この固体に、CH2Cl2を加え、結果として生じた固体をろ過した。ろ過された固体を所望生成物として同定した（最小量の過剰な５,６-ジメチル-２-ベンゾイミダゾリノン）。そこで、このろ過された固体を次反応に使用した。LCMS(ESMS): m/z ３２３.１３(M+H+)。
３-[５,６-ジメチル-３-(４-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-３-エトキシ-プロピオン酸エチルエステル：
マイクロ波バイアル内で５,６-ジメチル-１-(４-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-３-イルメチル)-１,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-２-オン(０.１g,０.３１mmol)とK2CO3(８６mg,０.６２mmol)の混合物に３-エトキシアクリル酸エチル(０.４５g,３.１mmol)を加えた。マイクロ波内で反応混合物を１３０℃に２０分間加熱した。次に反応混合物を酢酸エチルで希釈し（一部の不溶性物質が残ったので、MeOHを溶液混合物に加えて該物質を溶解した）。この有機相を水(×２)で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。結果の残留物をシリカゲル分取TLCで溶離液として４:１のヘキサン:酢酸エチルを用いて精製して４５mgの所望生成物を油状フォームとして得た。LCMS(ESMS): m/z ４６７.３２(M+H+)。
３-{５,６-ジメチル-３-[(４-メチル-１-ベンゾチエン-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}-３-エトキシプロパン酸：
MeOH(５mL)中のエステル(４５mg,０.１mmol)の溶液に２NのNaOH(２mL)を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。次に反応混合物を１N HClで酸性にした。反応混合物をCH2Cl2で抽出し、混ぜ合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。結果の残留物をシリカゲル分取TLCで溶離液として１０:１のCH2Cl2:MeOHを用いて精製して３７mgの表題化合物をオフホワイトの固体として得た。LCMS(ESMS): m/z ４３９.４８(M+H+)。
実施例１１：３-{３-[(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イル)メチル]-６-メチル-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ヘキサン酸
Figure 2010528024
３-(５-メチル-２-ニトロ-フェニルアミノ)-ヘキサン酸エチルエステル：
DMF(５mL)中３-フルオロ-４-ニトロトルエン(１.０g,６.５mmol)の溶液に３-アミノ-ヘキサン酸エチルエステルヒドロクロリド(１.３g,６.７mmol)とDIPEA(２.２mL,１２.９mmol)を加えた。反応混合物を室温で４８時間撹拌した。次に反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水(×４)で洗浄した。次に有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。結果の残留物をCombiflashで溶離液としてヘキサンと酢酸エチル(１０%勾配)を用いて精製して１.４gの所望生成物を橙色油として得た。
３-(２-アミノ-５-メチル-フェニルアミノ)-ヘキサン酸エチルエステル：
MeOH(１０mL)中の３-(５-メチル-２-ニトロ-フェニルアミノ)-ヘキサン酸エチルエステル(１.４g,４.８mmol)の溶液にMeOH中のPd/C(ウェット)(０.２５g)のスラリーを加えた。反応混合物をH2バルーンで飽和させ、室温で２時間撹拌した。反応が完了したら、反応混合物をセライトのパッドに通してろ過した。ろ液を濃縮して１.４gの所望生成物を紫色がかった油として得た。この生成物をさらに精製せずに次反応に使用した。
３-(６-メチル-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル)-ヘキサン酸エチルエステル：
THF(２０mL)中の３-(２-アミノ-５-メチル-フェニルアミノ)-ヘキサン酸エチルエステル(１.４g,５.３mmol)の溶液にCDI(１.０g,６.４mmol)を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了したら、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮して１.３gの所望生成物を暗褐色固体として得た。結果の残留物をさらに精製せずに次反応に使用した。LCMS(ESMS): m/z ２９１.４０(M+H+)。
３-[３-(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イルメチル)-６-メチル-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-ヘキサン酸エチルエステル：
DMF(２mL)中の３-(６-メチル-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル)-ヘキサン酸エチルエステル(５０mg,０.１７mmol)の溶液にK2CO3(７１mg,０.５２mmol)と(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イルメチル)-トリメチル-アンモニウム；ヨージド(９０mg,０.２６mmol)を加えた。反応混合物を８０℃に１６時間加熱した。次に反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水(×４)で洗浄した。次に有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。結果の残留物をシリカゲル分取TLCで溶離液として４:１のヘキサン:酢酸エチルを用いて精製して３５mgの所望生成物を油として得た。LCMS(ESMS): m/z ４４８.８２(M+H+)。
３-{３-[(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イル)メチル]-６-メチル-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ヘキサン酸：
MeOH(５mL)中のエステル(３５mg,０.０７８mmol)の溶液に２N NaOH(５mL)を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応が完了したら、混合物を１N HClで処理し、CH2Cl2で抽出した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。結果の残留物をシリカゲル分取TLCで溶離液として１０:１のCH2Cl2:MeOHを用いて精製して２７mgの表題化合物をオフホワイトの固体として得た。LCMS(ESMS): m/z ４２０.６３(M+H+)。
同様の手順に従い、適切な出発原料を用いて以下の化合物を調製した。
(３R)-３-{３-[(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}-３-フェニルプロパン酸。LCMS(ESMS): m/z ４４０.１７(M+H+)。
Figure 2010528024
(３R)-３-{３-[(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イル)メチル]-６-メチル-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}-３-ピリジン-３-イルプロパン酸。LCMS(ESMS): m/z ４５５.５１(M+H+)。
Figure 2010528024
３-{５-ブロモ-３-[(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ヘキサン酸。LCMS(ESMS): m/z ４８４.３８(M+H+)。
Figure 2010528024
(３S)-３-{５-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-３-[(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ヘキサン酸。LCMS(ESMS): m/z ５２０.６２(M+H+)。
Figure 2010528024
(１R,２R)-２-{３-[(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}シクロヘキサンカルボン酸。LCMS(ESMS): m/z ４１８(M+H+)。
Figure 2010528024
１-({３-[(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}メチル)シクロヘキサンカルボン酸。LCMS(ESMS): m/z ４３２.２５(M+H+)。
Figure 2010528024
１-({３-[(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}メチル)シクロペンタンカルボン酸。LCMS(ESMS): m/z ４１８.２３(M+H+)。
Figure 2010528024
実施例１２：(２E)-３-{３-[(４-メチル-１-ベンゾチエン-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}アクリル酸
Figure 2010528024
(E)-３-[３-(４-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-アクリル酸エチルエステル：
AcCN(２mL)とDMF(１mL)中の１-(４-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-３-イルメチル)-１,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-２-オン(０.１g,０.３４mmol)の溶液にプロピオール酸エチル(０.０４mL,０.３４mmol)とDMAP(０.０２mL,０.１７mmol)を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了したら、反応混合物をCH2Cl2で希釈し、水で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。結果の残留物をシリカゲル分取TLCで溶離液として９５:５のCH2Cl2:MeOHを用いて精製して０.１１gの所望生成物を白色固体として得た。LCMS(ESMS): m/z ３９３.１３(M+H+)。
(２E)-３-{３-[(４-メチル-１-ベンゾチエン-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}アクリル酸：
MeOH(１０mL)中のエステル(０.１１g,０.２８mmol)の溶液に２N NaOH(５mL)を加えた。全ての出発原料が消費されるまで反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。次に反応混合物を１M HClで処理してpHを約２にし、CH2Cl2(×２)で抽出した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。結果の残留物をシリカゲル分取TLCで溶離液として１０:１のCH2Cl2:MeOHを用いて精製して２０mgの表題化合物をオフホワイトの固体として得た。LCMS(ESMS): m/z ３６５.０３(M+H+)。
(E)-３-[３-(４-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-アクリル酸エチルエステルの加水分解中に副生物を得た。
３-メトキシ-３-{３-[(４-メチル-１-ベンゾチエン-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}プロパン酸。LCMS(ESMS): m/z ３９７.０４(M+H+)。
Figure 2010528024
実施例１３：３-{３-[(５-クロロ-１,２,３-トリメチル-１H-インドール-７-イル)メチル]-６-メチル-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ペンタン酸
Figure 2010528024
１-(５-クロロ-１,２,３-トリメチル-１H-インドール-７-イルメチル)-３-イソプロペニル-５-メチル-１,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-２-オン：
THF(２mL)中の１-イソプロペニル-６-メチル-１,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-２-オン(５０mg,０.２７mmol)及び(５-クロロ-１,２,３-トリメチル-１H-インドール-７-イル)-メタノール(６０mg,０.２７mmol)、トリフェニルホスフィン(８４mg,０.３２mmol)の溶液にDIAD(０.０６mL,０.３２mmol)を滴下した。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水(×２)で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。結果の残留物をシリカゲル分取TLCで溶離液として４:１のヘキサン:酢酸エチルを用いて精製して６０mgの所望生成物を茶色がかった油として得た。LCMS(ESMS): m/z ３９４.２８(M+H+)。
１-(５-クロロ-１,２,３-トリメチル-１H-インドール-７-イルメチル)-５-メチル-１,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-２-オン：
MeOH(３mL)と水(３mL)の混合物中の１-(５-クロロ-１,２,３-トリメチル-１H-インドール-７-イルメチル)-３-イソプロペニル-５-メチル-１,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-２-オン(６０mg,０.１５mmol)の溶液に１N HCl(２mL)を加えた。反応混合物を６０℃に２時間加熱した。反応が完了したら、混合物をCH2Cl2(×２)で抽出した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮して４０mgの所望生成物を得た。結果の残留物をさらに精製せずに次反応に使用した。
３-[３-(５-クロロ-１,２,３-トリメチル-１H-インドール-７-イルメチル)-６-メチル-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-ペンタン酸メチルエステル：
DMA(２mL)中の１-(５-クロロ-１,２,３-トリメチル-１H-インドール-７-イルメチル)-５-メチル-１,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-２-オン(４０mg,０.１１mmol)の溶液に２-ペンテン酸メチル(２６mg,０.２３mmol)とK2CO3(３１mg,０.２３mmol)を加えた。反応混合物をマイクロ波内で１２０℃に２０分間加熱した。反応が完了したら、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水(×４)で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。結果の残留物をシリカゲル分取TLCで溶離液として４:１のヘキサン:酢酸エチルを用いて精製して４０mgの所望生成物を得た。LCMS(ESMS): m/z ４６８.３６(M+H+)。
３-{３-[(５-クロロ-１,２,３-トリメチル-１H-インドール-７-イル)メチル]-６-メチル-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ペンタン酸：
MeOH(２mL)中のエステル(４０mg,０.０９mmol)の溶液に２N NaOH(２mL)を加えた。反応混合物は室温で均一でなかった。そこで、反応混合物を６０℃に１時間加熱した。反応が完了したら、混合物を１N HClで処理し、CH2Cl2(×２)で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。結果の残留物をシリカゲル分取TLCで溶離液として１０:１のCH2Cl2:MeOHを用いて精製して表題化合物をオフホワイトの固体として得た。LCMS(ESMS): m/z ４５４.２０(M+H+)。しかし、この生成物は約５０%の他の異性体、３-{３-[(５-クロロ-１,２,３-トリメチル-１H-インドール-７-イル)メチル]-５-メチル-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ペンタン酸をも含む。
実施例１４：N-[３-(３-ナフタレン-１-イルメチル-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル)-プロピオニル]-ベンゼンスルホンアミド
Figure 2010528024
１-イソプロペニル-３-ナフタレン-１-イルメチル-１,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-２-オン：
乾燥THF(８０mL)中の１-イソプロペニルベンゾイミダゾロン(１.０g,５.７mmol)の溶液にトリフェニルホスフィン(１.８g,６.９mmol)とナフタレン-１-イル-メタノール(１.１g,６.９mmol)を加える。次にアゾジカルボン酸ジイソプロピル(１.４mL,６.９mmol)を上記溶液に室温で滴下する。混合物を１６時間撹拌してから真空下で溶媒を除去する。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーでヘキサン中１０%のEtOAcを用いて精製して１.６g(８９%)の１-イソプロペニル-３-ナフタレン-１-イルメチル-１,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-２-オンを得る。
１-ナフタレン-１-イルメチル-１,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-２-オン：
１-イソプロペニル-３-ナフタレン-１-イルメチル-１,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-２-オン(１.６g,５.１mmol)をMeOH(５.０mL)に溶かし、この溶液に水(５.０mL)を加える。この不均一反応混合物に３７%塩酸(４.０mL)を加える。反応混合物を６０℃に３０分間加熱してから水(５０mL)及びCH2Cl2(５０mL)を加える。有機層を分離し、水層をCH2Cl2(３×５０mL)で抽出する。有機層を混ぜ合わせ、飽和NaHCO3(１００mL)、飽和NH4Cl(１００mL)及び水(３×１００mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮して１.３g(９３%)の粗生成物を得、これは次工程用に十分純粋である。
３-(３-ナフタレン-１-イルメチル-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル)-プロピオン酸メチルエステル：
DMF(３.０mL)中の１-ナフタレン-１-イルメチル-１,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-２-オン(２００mg,０.７３mmol)の溶液にアクリル酸メチル(０.０７mL,０.８mmol)及びMeOH中４０%のベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド(０.０３mL,０.０７３mmol)を加える。結果混合物を室温で１.５時間撹拌してから飽和NH4Cl(５mL)及び水(２０mL)を加える。混合物をEtOAc(３×５０mL)で抽出し、有機層を混ぜ合わせ、水(３×７５mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得る。ヘキサン中３０%のEtOAcを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して２２０mg(８４%)の３-(３-ナフタレン-１-イルメチル-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル)-プロピオン酸メチルエステルを得る。
３-(３-ナフタレン-１-イルメチル-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル)-プロピオン酸：
水酸化リチウム一水和物(３１mg,０.７５mmol)を水(３.５mL)に溶かし、この溶液をメタノール(３.５mL)中の３-(３-ナフタレン-１-イルメチル-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル)-プロピオン酸メチルエステル(１８０mg,０.５mmol)に室温で加える。混合物を６時間撹拌し、１.０M HCl水溶液(１.５mL)を水(２５mL)と共に加える。次に混合物をEtOAc(３×５０mL)で抽出し、有機層を混ぜ合わせ、MgSO4上で乾燥させ、濃縮して１７０mgの粗製３-(３-ナフタレン-１-イルメチル-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル)-プロピオン酸を得、さらに精製せずに次工程で使用する。
N-[３-(３-ナフタレン-１-イルメチル-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル)-プロピオニル]-ベンゼンスルホンアミド：
３-(３-ナフタレン-１-イルメチル-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル)-プロピオン酸(８０mg,０.２３mmol)を乾燥THF(３.０mL)に溶かし、その中に１,１'-カルボニルジイミダゾール(８４mg,０.５２mmol)を加える。混合物を室温で３０分間撹拌してからそれを５５℃に１時間加熱する。混合物を室温に冷ました後、ベンゼンスルホンアミド(７３mg,０.４６mmol)を加え、１０分後に１,８-ジアザビシクロ[５,４,０]ウンデカ-７-エン(０.０７mL,０.４６mmol)を加える。混合物を再び室温で８時間撹拌する。１.０M HCl水溶液(３mL)、次いで水(３０mL)を加える。混合物をEtOAc(３×５０mL)で抽出し、有機層を混ぜ合わせ、乾燥させ、濃縮して粗生成物を得る。ヘキサン中５５%のEtOAcを用いて分取TLCで精製して６６mg(５９%)のN-[３-(３-ナフタレン-１-イルメチル-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル)-プロピオニル]-ベンゼンスルホンアミドを得る。LCMS(ESMS): m/z ４８６.０５(M+H+)
ベンゼンスルホンアミドを市販のメタンスルホンアミドと交換することによって、実施例１と同一手順を用いて以下の化合物を合成する。
N-[３-(３-ナフタレン-１-イルメチル-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル)-プロピオニル]-メタンスルホンアミド。LCMS(ESMS): m/z ４２４.０６(M+H+)
Figure 2010528024
実施例１５：３-(３-ナフタレン-１-イルメチル-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル)-プロピオンアミド
Figure 2010528024
３-(３-ナフタレン-１-イルメチル-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル)-プロピオン酸(５０mg,０.１４mmol)のTHF(１.０mL)懸濁液に室温でジオキサン中０.５Mのアンモニア溶液(１.４mL,０.７２mmol)と１-ヒドロキシベンゾトリアゾール(９４mg,０.７mmol)を加える。次にN-(３-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド(１１８mg,０.６１mmol)を少しずつ加える。反応混合物を２０時間撹拌してから水(５mL)を加え、混合物をEtOAc(３×１０mL)で抽出する。有機層を混ぜ合わせ、MgSO4上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得る。CH2Cl2中５%のMeOHを用いて分取TLCで精製して３７mg(７４%)の３-(３-ナフタレン-１-イルメチル-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル)-プロピオンアミドを得る。LCMS(ESMS): m/z ３４６.１２(M+H+)。
実施例１６:N-{３-[３-(４-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-プロピオニル}-ベンゼンスルホンアミド
Figure 2010528024
１-イソプロペニル-３-(４-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-３-イルメチル)-１,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-２-オン：
乾燥THF(４０mL)中の１-イソプロペニルベンゾイミダゾロン(５００mg,２.８mmol)の溶液に トリフェニルホスフィン(９０２mg,３.４mmol)と(４-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-３-イル)-メタノール(５６３mg,３.２mmol)を加える。次に上記溶液を０℃に冷却した後、その中にアゾジカルボン酸ジイソプロピル(０.７０mL,３.４mmol)を滴下する。次に混合物を室温で５時間撹拌してから真空下で溶媒を除去し、０%から２０%のEtOAc/ヘキサンの勾配を利用して残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して６３０mg(６６%)の１-イソプロペニル-３-(４-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-３-イルメチル)-１,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-２-オンを得る。
１-(４-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-３-イルメチル)-１,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-２-オン：
１-イソプロペニル-３-(４-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-３-イルメチル)-１,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-２-オン(６３０mg,１.９mmol)をメタノール(２.０mL)、１,４-ジオキサン(１０mL)及び水(２.０mL)に溶かす。次に３７%HCl(１.６mL)を加えて反応混合物を６５℃に６時間加熱する。加熱中、白色固体が生じる。次に水(８０mL)とCH2Cl2(８０mL)を加える。有機層を分け、水層をCH2Cl2(３×５０mL)で抽出する。有機層を混ぜ合わせ、飽和NaHCO3(１００mL)、飽和NH4Cl(１００mL)及び水(３×１００mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮して５６０mg(９９%)の１-(４-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-３-イルメチル)-１,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-２-オンを得、さらに精製せずに次工程に使用する。
３-[３-(４-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-プロピオン酸メチルエステル:
DMF(９.０mL)中の１-(４-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-３-イルメチル)-１,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-２-オン(５６０mg,１.９mmol)の溶液にアクリル酸メチル(０.１９mL,２.１mmol)とMeOH中４０%のベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド(０.０９mL,０.１９mmol)を加える。結果混合物を室温で３時間撹拌する。次に飽和NH4Cl(５mL)と水(５０mL)を加えて混合物をEtOAc(３×５０mL)で抽出する。有機層を混ぜ合わせ、水(３×７５mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得る。ヘキサン中３０%のEtOAcを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して６００mg(８３%)の３-[３-(４-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-プロピオン酸メチルエステルを得る。
３-[３-(４-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-プロピオン酸：
水酸化リチウム一水和物(９９mg,２.４mmol)を水(１２mL)に溶かし、この溶液をメタノール(１２mL)中の３-[３-(４-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-プロピオン酸メチルエステル(６００mg,１.６mmol)に室温で加える。混合物を２時間撹拌してから１.０M HCl水溶液(３mL)を水(１００mL)と共に加える。次に混合物をEtOAc(３×１００mL)で抽出し、有機層を混ぜ合わせ、MgSO4上で乾燥させ、濃縮して約５６０mg(９７%)の３-[３-(４-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-プロピオン酸を得、さらに精製せずに次工程で使用する。
N-{３-[３-(４-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-プロピオニル}-ベンゼンスルホンアミド：
３-[３-(４-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-プロピオン酸(１５０mg,０.４１mmol)を乾燥THF(３.０mL)に溶かし、それに１,１'-カルボニル ジイミダゾール(１５０mg,０.９２mmol)を室温で加える。混合物を３０分間撹拌してから５５℃に１時間加熱する。混合物を室温に冷ました後、ベンゼンスルホンアミド(１３０mg,０.８２mmol)を加え、１０分後に１,８-ジアザビシクロ[５,４,０]ウンデカ-７-エン(０.１２mL,０.８２mmol)を加える。混合物を室温で５時間撹拌してから１.０M HCl(３mL)、次いで水(３０mL)を加える。混合物をEtOAc(３×５０mL)で抽出し、有機層を混ぜ合わせ、乾燥させ、濃縮して粗生成物を得る。ヘキサン中７５%のEtOAcを用いて分取TLCで精製して１２３mg(６０%)のN-{３-[３-(４-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-プロピオニル}-ベンゼンスルホンアミドを得る。LCMS (ESMS): m/z ５０６.１８ (M+H+)。
同一手順を用いて以下の化合物を合成する。
N-{３-[３-(４-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-プロピオニル}-メタンスルホンアミド。LCMS (ESMS): m/z ４４４.００ (M+H+)。
Figure 2010528024
プロパン-２-スルホン酸{３-[３-(４-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-プロピオニル}-アミド。LCMS (ESMS): m/z ４７２.０７ (M+H+)。
Figure 2010528024
プロパン-２-スルホン酸アミド：
プロパン-２-スルホニルクロリド(０.１１mL,０.９８mmol)をH2O中２８%のNH4OH(２.０mL)とCHCl3(２.０mL)の混合物に室温で滴下する。混合物を当該温度で２時間撹拌してから真空下で溶媒を除去する。残留物にTHF(５０mL)を加えて白色懸濁液を形成する。固体をろ過し、ろ液を濃縮して８６mgのプロパン-２-スルホン酸アミドを得、さらに精製せずに次工程で使用する。
実施例１７：２,２-ジメチル-３-[３-(４-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-プロピオン酸
Figure 2010528024
２,２-ジメチル-３-[３-(４-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-プロピオン酸メチルエステル：
乾燥THF(１.５mL)中の１-(４-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-３-イルメチル)-１,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-２-オン(５０mg,０.１７mmol)、３-ヒドロキシ-２,２-ジメチル-プロピオン酸メチルエステル(０.０２６mL,０.２０mmol)及びトリフェニルホスフィン(５３mg,０.２０mmol)の撹拌溶液にアゾジカルボン酸ジイソプロピル(０.０４１mL,０.２０mmol)を滴下する。混合物を室温で４０時間撹拌する。次に溶媒を真空下で除去し、残留物を２回分取TLCで精製(１回目はヘキサン中３０%のEtOAcで展開し、２回目はCH2Cl2中１%のMeOHで展開)して２８mg(４１%)の２,２-ジメチル-３-[３-(４-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-プロピオン酸メチルエステルを得る。
２,２-ジメチル-３-[３-(４-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-プロピオン酸：
水酸化リチウム一水和物(４.３mg,０.１０mmol)を水(１.０mL)に溶かし、それを１,４-ジオキサン(２.０mL)中の２,２-ジメチル-３-[３-(４-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-プロピオン酸メチルエステル(２８mg,０.０６９mmol)の溶液に室温で加える。混合物を６０時間撹拌し、LCMS、次いで１.０M HCl溶液(１.０mL)を添加後、水(１５mL)を加える。次に混合物をEtOAc(３×３０mL)で抽出し、有機層を混ぜ合わせ、MgSO4上で乾燥させ、濃縮して２５mg(９０%)の２,２-ジメチル-３-[３-(４-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-プロピオン酸を得る。LCMS (ESMS): m/z ３９５.１７ (M+H+)。
実施例１８：N-{３-[３-(４-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-ヘキサノイル}-ベンゼンスルホンアミド
Figure 2010528024
３-[３-(４-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-ヘキサン酸エチルエステル：
乾燥DMF(１.０mL)中の１-(４-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-３-イルメチル)-１,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-２-オン(５０mg,０.１７mmol)の溶液に(E)-ヘキサ-２-エン酸エチルエステル(２７mg,０.１９mmol)とMeOH中４０%のベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド(０.００８mL,０.０１７mmol)を加える。結果混合物を１６時間６０℃まで温める。次にさらに２７mgの(E)-ヘキサ-２-エン酸エチルエステルを加え、加熱をさらに８時間続ける。次に飽和NH4Cl(２mL)と水(１０mL)を加えて混合物をEtOAc(３×２５mL)で抽出する。有機層を混ぜ合わせ、MgSO4上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得る。ヘキサン中２０%のEtOAcを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して７０mg(９５%)の３-[３-(４-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-ヘキサン酸エチルエステルを得る。
３-[３-(４-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-ヘキサン酸：
MeOH(３.０mL)中の３-[３-(４-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-ヘキサン酸エチルエステル(６５mg,０.１５mmol)の溶液に２.０N NaOH(０.５mL)を加える。反応混合物を室温で３.５時間撹拌してから１.０MのHCl(１.５mL)と水(５０mL)を加える。混合物をEtOAc(３×５０mL)で抽出する。有機層を混ぜ合わせ、MgSO4上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得る。フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して５６mg(９２%)の３-[３-(４-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-ヘキサン酸を得る。
N-{３-[３-(４-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-ヘキサノイル}-ベンゼンスルホンアミド：
３-[３-(４-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-ヘキサン酸(５６mg,０.１４mmol)を乾燥THF(１.０mL)に溶かし、それに１,１'-カルボニルジイミダゾール(５０mg,０.２９mmol)を室温で加える。混合物を３０分間撹拌してからそれを５５℃で１時間加熱する。混合物を室温に冷ました後、ベンゼンスルホンアミド(４６mg,０.２９mmol)を加え、１０分後に１,８-ジアザビシクロ[５,４,０]ウンデカ-７-エン(０.０４４mL,０.２９mmol)を加える。混合物を室温で３時間撹拌する。次に１.０M HCl(３mL)を添加後、水(３０mL)を加える。混合物をEtOAc(３×５０mL)で抽出し、有機層を混ぜ合わせ、乾燥させ、濃縮して粗生成物を得る。CH2Cl2中２%のMeOHを用いて分取TLCで精製して６３mg(８４%)のN-{３-[３-(４-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-ヘキサノイル}-ベンゼンスルホンアミドを得る。LCMS (ESMS): m/z ５４８.１１ (M+H+)。
同一手順を用いて以下の化合物を合成する。
N-{３-[３-(４-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-ヘキサノイル}-メタンスルホンアミド。LCMS (ESMS): m/z ４８６.２９ (M+H+)。
Figure 2010528024
シクロプロパンスルホン酸{３-[３-(４-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-ヘキサノイル}-アミド。LCMS (ESMS): m/z ５１２.２６ (M+H+)。
Figure 2010528024
ピリジン-３-スルホン酸 {３-[３-(４-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-ヘキサノイル}-アミド。LCMS (ESMS): m/z ５４９.１６ (M+H+)。
Figure 2010528024
４-メトキシ-N-{３-[３-(４-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-ヘキサノイル}-ベンゼンスルホンアミド。LCMS (ESMS): m/z ５７８.２１ (M+H+)。
Figure 2010528024
３-メトキシ-N-{３-[３-(４-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-ヘキサノイル}-ベンゼンスルホンアミド。LCMS (ESMS): m/z ５７８.１９ (M+H+)。
Figure 2010528024
ピリジン-２-スルホン酸{３-[３-(４-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-ヘキサノイル}-アミド。LCMS (ESMS): m/z ５４９.２５ (M+H+)。
Figure 2010528024
２-メトキシ-N-{３-[３-(４-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-ヘキサノイル}-ベンゼンスルホンアミド。LCMS (ESMS): m/z ５７８.３５ (M+H+)。
Figure 2010528024
２-フルオロ-N-{３-[３-(４-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-ヘキサノイル}-ベンゼンスルホンアミド。LCMS (ESMS): m/z ５６６.２８ (M+H+)。
Figure 2010528024
４-フルオロ-N-{３-[３-(４-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-ヘキサノイル}-ベンゼンスルホンアミド。LCMS (ESMS): m/z ５６６.１７ (M+H+)。
Figure 2010528024
３-フルオロ-N-(３-{３-[４-((Z)-１-メチル-プロペニル)-５-ビニル-チオフェン-３-イルメチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル}-ヘキサノイル)-ベンゼンスルホンアミド。LCMS (ESMS): m/z ５６６.１７ (M+H+)。
Figure 2010528024
３-{３-[(４-メチル-１-ベンゾチエン-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}-N-[(１-メチル-１H-イミダゾール-４-イル)スルホニル]ヘキサンアミド。LCMS (ESMS): m/z ５５２.２０ (M+H+)。
Figure 2010528024
N-[(１,２-ジメチル-１H-イミダゾール-４-イル)スルホニル]-３-{３-[(４-メチル-１-ベンゾチエン-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ヘキサンアミド。LCMS (ESMS): m/z ５６６.２４ (M+H+)。
Figure 2010528024
同一手順に従い、実施例６で合成した酸を用いて以下の化合物を調製した。
４-{３-[(４-メチル-１-ベンゾチエン-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}-N-(フェニルスルホニル)ブタンアミド。LCMS (ESMS): m/z ５２０.０９ (M+H+)。
Figure 2010528024
２-{３-[(４-メチル-１-ベンゾチエン-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}-N-(フェニルスルホニル)アセトアミド。LCMS (ESMS): m/z ４９２.１５ (M+H+)。
Figure 2010528024
同一手順に従い、実施例１１で合成した酸を用いて以下の化合物を調製した。
３-{３-[(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イル)メチル]-６-メチル-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}-N-(フェニルスルホニル)ヘキサンアミド。LCMS (ESMS): m/z ５５９.３１ (M+H+)。
Figure 2010528024
N-(tert-ブチルスルホニル)-３-{３-[(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イル)メチル]-６-メチル-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ヘキサンアミド。LCMS (ESMS): m/z ５３９.３６ (M+H+)。
Figure 2010528024
３-{３-[(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イル)メチル]-６-メチル-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}-N-(エチルスルホニル)ヘキサンアミド。LCMS (ESMS): m/z ５１１.２５ (M+H+)。
Figure 2010528024
実施例１９：１-(４-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-３-イルメチル)-３-[２-(１H-テトラゾール-５-イル)-エチル]-１,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-２-オン
Figure 2010528024
３-[３-(４-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-プロピオニトリル：
乾燥DMF(１.０mL)中の１-(４-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-３-イルメチル)-１,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-２-オン(５０mg,０.１７mmol)の溶液にアクリロニトリル(０.０１２mL,０.１９mmol)及びMeOH中４０%のベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド(０.００８mL,０.０１７mmol)を加える。結果混合物を室温で２時間撹拌してから飽和NH4Cl(２mL)を水(３０mL)と共に加える。次に混合物をEtOAc(３×３０mL)で抽出する。有機層を混ぜ合わせ、MgSO4上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得る。フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して５８mg(９８%)の３-[３-(４-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-プロピオニトリルを得る。
１-(４-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-３-イルメチル)-３-[２-(１H-テトラゾール-５-イル)-エチル]-１,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-２-オン：
マイクロ波バイアル内で３-[３-(４-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-プロピオニトリル(５８mg,０.１７mmol)、アジドトリメチルシラン(０.０４７mL,０.３３mmol)及びジブチルすずオキシド(４.２mg,０.０１７mmol)を乾燥DMF(２.０mL)に溶かす。次にそれをマイクロ波反応器内で１５０℃にて２時間加熱する。次にさらに０.０５mLのアジドトリメチルシランと４.０mgのジブチルすずオキシドを加え、マイクロ波反応器内で混合物をさらに２時間１５０℃で加熱する。次に水(２mL)を加えて混合物をEtOAc(２×３０mL)で抽出する。有機層を混ぜ合わせ、２.０M NaOH(２×３０mL)で抽出する。NaOH層を混ぜ合わせてEtOAc(３０mL)で洗浄する。次にNaOH層を１.０M HClで酸性にしてpH=３としてからそれをEtOAc(２×３０mL)で抽出する。全ての有機層を混ぜ合わせて乾燥させ(MgSO4)、濃縮して粗生成物を得る。CH2Cl2中３%のMeOHを用いて分取TLCで精製して１５mg(６５%)の１-(４-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-３-イルメチル)-３-[２-(１H-テトラゾール-５-イル)-エチル]-１,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-２-オンを得る。LCMS (ESMS): m/z ３９１.０７ (M+H+)。
実施例２０：５-ヒドロキシ-３-[３-(４-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-ペンタン酸：
Figure 2010528024
５-ヒドロキシ-３-[３-(４-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-ペンタン酸メチルエステル及び１-(４-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-３-イルメチル)-３-(２-オキソ-テトラヒドロ-ピラン-４-イル)-１,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-２-オン：
DMF(０.７mL)中の１-(４-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-３-イルメチル)-１,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-２-オン(５０mg,０.１７mmol)の溶液に５,６-ジヒドロ-ピラン-２-オン(０.０５９mL,０.６８mmol)及びMeOH中４０%のベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド(０.００８mL,０.０１７mmol)を加える。結果混合物を５日間撹拌してから飽和NH4Cl(２mL)と水(３０mL)を加える。混合物をEtOAc(３×３５mL)で抽出する。有機層を混ぜ合わせ、MgSO4上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得る。ヘキサン中のEtOAcを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して５-ヒドロキシ-３-[３-(４-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-ペンタン酸メチルエステルと１-(４-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-３-イルメチル)-３-(２-オキソ-テトラヒドロ-ピラン-４-イル)-１,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-２-オン混合物５１mgを得る。それらをさらに分離せずに次工程で使用する。
５-ヒドロキシ-３-[３-(４-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-ペンタン酸：
５-ヒドロキシ-３-[３-(４-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-ペンタン酸メチルエステル及び１-(４-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-３-イルメチル)-３-(２-オキソ-テトラヒドロ-ピラン-４-イル)-１,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-２-オン(５１mg)を１,４-ジオキサン(２.５mL)に溶かす。次いで１.０N NaOH溶液(２.０mL)を加えて混合物を２時間撹拌する。次に１.０M HCl(３.０mL)を加えて混合物を酸性にし、それをEtOAc(３×３５mL)で抽出する。有機層を混ぜ合わせ、乾燥させ、濃縮して粗生成物を得る。CH2Cl2中７.５%のMeOHを用いて分取TLCで精製して４３mg(２工程で６２%)の５-ヒドロキシ-３-[３-(４-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-ペンタン酸を得る。LCMS (ESMS): m/z ４１１.０７ (M+H+)。
実施例２１：３-[３-(４-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-ペンタンジオン酸モノメチルエステル：
Figure 2010528024
５-ヒドロキシ-３-[３-(４-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-ペンタン酸メチルエステル：
５-ヒドロキシ-３-[３-(４-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-ペンタン酸メチルエステルと１-(４-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-３-イルメチル)-３-(２-オキソ-テトラヒドロ-ピラン-４-イル)-１,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-２-オンの粗製混合物(３２０mg)をMeOH(３０mL)に溶かしてから濃H2SO4を１滴加える。混合物を室温で３０分間撹拌し、飽和NaHCO3(２mL)を水(２０mL)と共に加える。次に混合物をEtOAc(３×４０mL)で抽出する。有機層を混ぜ合わせ、乾燥させ(MgSO4)、濃縮して粗生成物を得る。ヘキサン中のEtOAcを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して７０mg(２工程で２５%)の５-ヒドロキシ-３-[３-(４-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-ペンタン酸メチルエステルを得る。
３-[３-(４-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-ペンタンジオン酸モノメチルエステル：
５-ヒドロキシ-３-[３-(４-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-ペンタン酸メチルエステル(７０mg,０.１７mmol)を室温でDMF(１.５mL)に溶かし、それに二クロム酸ピリミジニウム(２５０mg,０.６６mmol)を加える。混合物を２０時間撹拌し、水(２５mL)を加える。酢酸を添加して溶液のpHをpH５に調整し、混合物をEtOAc(３×５０mL)で抽出する。有機層を混ぜ合わせ、乾燥させ、濃縮して粗生成物を得る。１%酢酸を含むヘキサン中８０%のEtOAcを用いて分取TLCで精製して４８mg(６６%)の３-[３-(４-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-ペンタンジオン酸モノメチルエステルを得る。LCMS (ESMS): m/z ４３９.１７ (M+H+)。
実施例２２：３-[３-(４-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-ペンタンジオン酸：
Figure 2010528024
３-[３-(４-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-ペンタンジオン酸：
水酸化リチウム一水和物(７.２mg,０.１７mmol)を水(１.０mL)に溶かしてそれをメタノール(１.０mL)中の３-[３-(４-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-ペンタンジオン酸モノメチルエステル(２５mg,０.０５７mmol)の溶液に室温で加える。混合物を２時間撹拌してから１.０M HCl溶液(０.５mL)を水(１０mL)と共に加える。混合物をEtOAc(３×１０mL)で抽出し、有機層を混ぜ合わせ、MgSO4上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得る。１%酢酸を含むCH2Cl2中５%のMeOHを用いて分取TLCで精製して２１mg(８７%)の３-[３-(４-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-ペンタンジオン酸を得る。LCMS (ESMS): m/z ４２５.２２ (M+H+)。
実施例２３：３-[３-(４-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-ヘキサン酸ベンジルアミド:
Figure 2010528024
３-[３-(４-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-ヘキサン酸ベンジルアミド：
THF(１.０mL)中の３-[３-(４-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-ヘキサン酸(２０mg,０.０４９mmol)の懸濁液に室温でベンジルアミン(０.０２７mL,０.２４５mmol)と１-ヒドロキシベンゾトリアゾール(３２mg,０.２４mmol)を加える。次にN-(３-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド(４０mg,０.２１mmol)を加え、反応混合物を１６時間撹拌する。水(５mL)を加えて混合物をEtOAc(３×１０mL)で抽出する。有機層を混ぜ合わせ、MgSO4上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得る。まずCH2Cl2で溶離してからヘキサン中５０%のEtOAcで溶離するシリカゲルの短経路を介して粗生成物をろ過して２３mg(９５%)の３-[３-(４-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-ヘキサン酸ベンジルアミドを得る。LCMS (ESMS): m/z ４９８.２２ (M+H+)。
実施例２４：N-{３-エトキシ-３-[３-(４-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-プロピオニル}-ベンゼンスルホンアミド：
Figure 2010528024
３-エトキシ-３-[３-(４-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-プロピオン酸エチルエステル：
乾燥DMF(０.７mL)中の１-(４-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-３-イルメチル)-１,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-２-オン(５０mg,０.１７mmol)の溶液に(E)-３-エトキシ-アクリル酸エチルエステル(０.０４９mL,０.３４mmol)及びMeOH中４０%のベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド(０.００８mL,０.０１７mmol)を加える。結果混合物を１６時間６０℃まで温めてから飽和NH4Cl溶液(１mL)、次いで水(５mL)を加える。混合物をEtOAc(３×１０mL)で抽出する。有機層を混ぜ合わせ、乾燥させ、濃縮して粗生成物を得る。ヘキサン中のEtOAc(０%→３０%)を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して５０mg(６７%)の３-エトキシ-３-[３-(４-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-プロピオン酸エチルエステルを得る。
３-エトキシ-３-[３-(４-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-プロピオン酸：
MeOH(３.０mL)中の３-エトキシ-３-[３-(４-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-プロピオン酸エチルエステル(５０mg,０.１１mmol)の溶液に２.０N NaOH溶液(１.０mL)を加える。反応混合物を室温で２時間撹拌する。次に１.０M HCl溶液(３.０mL)と水(１０mL)を加えて反応混合物をEtOAc(３×２０mL)で抽出する。有機層を混ぜ合わせ、乾燥させ、濃縮して４５mg(９６%)の粗製３-エトキシ-３-[３-(４-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-プロピオン酸を得、さらに精製せずに次工程で使用する。
N-{３-エトキシ-３-[３-(４-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-プロピオニル}-ベンゼンスルホンアミド：
３-エトキシ-３-[３-(４-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-プロピオン酸(４５mg,０.１１mmol)を乾燥THF(１.０mL)に溶かし、その中に１,１'-カルボニルジイミダゾール(４０mg,０.２５mmol)を室温で加える。混合物を３０分間撹拌してから５５℃で１時間加熱する。混合物を室温に戻した後、ベンゼンスルホンアミド(３４mg,０.２２mmol)を加え、１０分後に１,８-ジアザビシクロ[５,４,０]ウンデカ-７-エン(０.０３３mL,０.２２mmol)を加える。混合物を室温で４時間撹拌し、１.０M HCl溶液(３mL)、次に水(３０mL)を加える。混合物をEtOAc(３×５０mL)で抽出し、有機層を混ぜ合わせ、乾燥させ、濃縮して粗生成物を得る。１.０%濃NH4OH水溶液(２８%)を含むCH2Cl2中６%のMeOHを用いて分取TLCで精製して２２mg(３６%)のN-{３-エトキシ-３-[３-(４-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-プロピオニル}-ベンゼンスルホンアミドを得る。LCMS (ESMS): m/z ５５０.１５ (M+H+)。
実施例２５：２-[３-(４-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-エタンスルホン酸フェニルエステル：
Figure 2010528024
２-[３-(４-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-エタンスルホン酸フェニルエステル：
THF(１.０mL)中の１-(４-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-３-イルメチル)-１,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-２-オン(５０mg,０.１７mmol)の溶液にエテンスルホン酸フェニルエステル(６３mg,０.３４mmol)と固体NaOH(１４mg,０.３４mmol)を加える。結果として生じた懸濁液を室温で０.５時間撹拌すると、約１０分で懸濁液が清澄溶液になる。そこで、飽和NH4Cl溶液(５.０mL)を水(５mL)と共に加える。混合物をEtOAc(３×２０mL)で抽出する。有機層を混ぜ合わせ、乾燥させ(MgSO4)、濃縮して粗生成物を得る。ヘキサン中のEtOAc(０%→３０%)を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して６１mg(７５%)の２-[３-(４-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-エタンスルホン酸フェニルエステルを得る。LCMS (ESMS): m/z ４７９.１１ (M+H+)。
実施例２６：N-メチル-N-{３-[３-(４-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-ヘキサノイル}-ベンゼンスルホンアミド：
Figure 2010528024
N-メチル-N-{３-[３-(４-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-ヘキサノイル}-ベンゼンスルホンアミド：
N-{３-[３-(４-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-ヘキサノイル}-ベンゼンスルホンアミド(３３mg,０.０６１mmol)とヨードメタン(０.０１５mL,０.２４mmol)をDMF(１.０mL)に室温で加える。次に炭酸セシウム(８０mg,０.２４mmol)を加えて混合物を１０分間６５℃まで温める。次にそれを１６時間で室温に戻す。飽和NH4Cl溶液(３.０mL)と水(１０mL)を加えて混合物をEtOAc(３×２０mL)で抽出する。有機層を混ぜ合わせ、乾燥させ(MgSO4)、濃縮して粗生成物を得る。ヘキサン中のEtOAc(０%→３０%)を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して２４mg(７１%)のN-メチル-N-{３-[３-(４-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-ヘキサノイル}-ベンゼンスルホンアミドを得る。LCMS (ESMS): m/z ５６２.１９ (M+H+)。
実施例２７：２-[３-(４-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-エタンスルホン酸：
Figure 2010528024
２-[３-(４-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-エタンスルホン酸：
２-[３-(４-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-エタンスルホン酸フェニルエステル(２５mg,０.０５２mmol)をエタノール(１.０mL)とTHF(１.０mL)に溶かし、それに２.０N NaOH溶液(１.０mL)を加えて混合物を３時間８０℃まで加熱する。次に１.０M HCl溶液(５.０mL)を水(１５mL)と共に加える。混合物をEtOAc(３×３５mL)で抽出し、有機層を混ぜ合わせ、乾燥させ(MgSO4)、濃縮して粗生成物を得る。次に粗生成物をCH2Cl2中１０%のMeOHに溶かし、CH2Cl2中１０%のMeOHで溶離するカラムクロマトグラフィーで精製して１２mg(５８%)の２-[３-(４-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-エタンスルホン酸を得る。LCMS (ESMS): m/z ４０３.０８ (M+H+)。
実施例２８：２-[３-(４-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-エタンスルホン酸アミド：
Figure 2010528024
エテンスルホン酸アミド：
２-クロロ-エタンスルホニルクロリド(０.３２mL,３.１mmol)をCHCl3(１.０mL)と２８%水酸化アンモニウム水溶液(０.８５mL,６.２mmol)の混合物に室温で加える。混合物を１.５時間撹拌してから真空下で溶媒を除去する。THF(５０mL)を加えて粗生成物の有機部分を溶かす。混合物をろ過し、ろ液を濃縮して１００mg(３１%)のエテンスルホン酸アミドを得る。
２-[３-(４-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-エタンスルホン酸アミド：
THF(１.０mL)中の１-(４-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-３-イルメチル)-１,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-２-オン(５０mg,０.１７mmol)の溶液にエテンスルホン酸アミド(４０mg,０.３４mmol)と固体NaOH(１４mg,０.３４mmol)を加える。混合物を２４時間６５℃まで加熱してから飽和NH4Cl溶液(５.０mL)を水(５.０mL)と共に加える。混合物をEtOAc(３×２０mL)で抽出する。有機層を混ぜ合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して粗生成物を得る。CH2Cl2中４%のMeOHを用いて分取TLCで精製して３１mg(４６%)の２-[３-(４-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-エタンスルホン酸アミドを得る。LCMS (ESMS): m/z ４０２.１０ (M+H+)。
実施例２９：２-[３-(４-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-エタンスルホン酸ベンゾイルアミド:
Figure 2010528024
２-[３-(４-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-エタンスルホン酸ベンゾイルアミド：
安息香酸(６.１mg,０.０５０mmol)をTHF(０.５０mL)に溶かしてそれに１,１'-カルボニルジイミダゾール(９.１mg,０.０５６mmol)を室温で加える。混合物を３０分間撹拌してからそれを５５℃で１時間加熱する。混合物を室温に冷ました後、２-[３-(４-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-エタンスルホン酸アミド(１０mg,０.０２５mmol)を加え、１０分後に１,８-ジアザビシクロ[５,４,０]ウンデカ-７-エン(０.００７mL,０.０５０mmol)を加える。混合物を室温で１６時間撹拌する。１.０M HCl溶液(１.０mL)、次いで水(１０mL)を加える。混合物をEtOAc(３×２０mL)で抽出し、有機層を混ぜ合わせ、乾燥させ、濃縮して粗生成物を得る。EtOAc中６%のMeOHを用いて分取TLCで精製して１１mg(８５%)の２-[３-(４-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-エタンスルホン酸ベンゾイルアミドを得る。LCMS (ESMS): m/z ５０６.２５ (M+H+)。
同一手順を用いて以下の化合物を合成する。
２-[３-(４-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-エタンスルホン酸アセチル-アミド。LCMS (ESMS): m/z ４４４.０７ (M+H+)。
Figure 2010528024
実施例３０：３-[３-(２,５-ジメチル-ベンジル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-ヘキサン酸。
Figure 2010528024
上述したとおりに調製した３-(２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル)-ヘキサン酸エチルエステル(４０mg,０.１４５mmol)をDMF(１mL)に溶かし、炭酸カリウム(６９mg,０.５０mmol)を添加後、２-ブロモメチル-１,４-ジメチル-ベンゼン(５６.３mg,０.２８mmol)を加えた。結果混合物を８０℃で４時間過熱し、冷却し、ろ過し、溶液を直接Amberlyst(登録商標)樹脂(５２４mg,０.７mmol)で処理した。この反応混合物を一晩撹拌してから樹脂をろ過し、メタノールで数回洗浄した。樹脂をメタノール中２０%のギ酸溶液(２×３mL)で処理することによって生成物を溶離し、メタノール(２×３mL)で洗浄した。混ぜ合わせた溶離液と最後の洗浄液をエバポレートして表題化合物(２５mg,４７%)を得た。LCMS (ESMS): m/z ３６７ (M+H+)。
上記実施例で述べた方法と同様の方法を用いて、以下の類似体をも合成した。
３-[３-(５-クロロ-２-ジフルオロメトキシ-ベンジル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-ヘキサン酸。LCMS (ESMS): m/z ４３９ (M+H+)。
Figure 2010528024
３-[３-(５-クロロ-２-トリフルオロメチル-ベンジル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-ヘキサン酸。LCMS (ESMS): m/z ４４１ (M+H+)。
Figure 2010528024
３-{３-[２-ブロモ-５-(トリフルオロメチル)ベンジル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ヘキサン酸。LCMS (ESMS): m/z ４８５.７ (M+H+)。
Figure 2010528024
３-[２-オキソ-３-(２,３,５-トリクロロベンジル)-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル]ヘキサン酸。LCMS (ESMS): m/z ４４１.０ (M+H+)。
Figure 2010528024
実施例３１：３-[３-(５-ブロモ-２-メトキシ-ベンジル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-ヘキサン酸
Figure 2010528024
上述したとおりに調製した３-(２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル)-ヘキサン酸エチルエステル(９６.７mg,０.３５mmol)、(５-ブロモ-２-メトキシ-フェニル)-メタノール(１５２mg,０.７mmol)及びトリフェニルホスフェン(１８３.６, ０.７mmol)を反応バイアル内で混合してTHF(１mL)を加えた。完全溶液が得られるまで混合物を撹拌してから０℃に冷却し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(０.１３６mL,０.７mmol)を滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、THF(２mL)で希釈してから直接Amberlyst(登録商標)樹脂(３g,４mmol)で処理した。この反応混合物を一晩撹拌してから樹脂をろ過し、DMF(２×３mL)及びメタノールで数回洗浄した。樹脂をメタノール中２０%のギ酸溶液(５mL)で処理し、メタノール(３mL)で洗浄することによって生成物を溶離した。混ぜ合わせた溶離液と最後の洗浄液をエバポレートして表題化合物(１５４mg,９９%)を得た。LCMS (ESMS): m/z ４４７/９ (M+H+)。
上記実施例で述べた方法と同様の方法を用いて、以下の類似体をも合成した。
３-[３-(３,５-ジクロロ-ベンジル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-ヘキサン酸。LCMS (ESMS): m/z ４０７ (M+H+)。
Figure 2010528024
３-[３-(５-ブロモ-ベンゾ[b]チオフェン-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-ヘキサン酸。LCMS (ESMS): m/z ４７３/５ (M+H+)。
Figure 2010528024
３-[３-(１H-インドール-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-ヘキサン酸。LCMS (ESMS): m/z ３７８ (M+H+)。
Figure 2010528024
-[３-(１H-インドール-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-プロピオン酸。LCMS (ESMS): m/z ３３６ (M+H+)。
Figure 2010528024
３-{３-[(５-ブロモ-１-ベンゾチエン-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}プロパン酸。LCMS (ESMS): m/z ４３１,４３３ (M+H+)。
Figure 2010528024
３-{３-[２-メチル-５-(トリフルオロメチル)ベンジル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ヘキサン酸。LCMS (ESMS): m/z ４２１.０ (M+H+)。
Figure 2010528024
３-[３-(２,３-ジクロロベンジル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル]ヘキサン酸。LCMS (ESMS): m/z ４０７.０ (M+H+)。
Figure 2010528024
３-[３-(２,５-ジクロロベンジル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル]ヘキサン酸。LCMS (ESMS): m/z４０７.０ (M+H+)。
Figure 2010528024
実施例３２：３-[３-(４-クロロ-１H-インドール-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-プロピオン酸
Figure 2010528024
上述したとおりに調製した３-(２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル)-ヘキサン酸エチルエステル(８０mg,０.２９mmol)、４-クロロ-３-ヒドロキシメチル-インドール-１-カルボン酸tert-ブチルエステル(２８２mg,１mmol)及びトリフェニルホスフェン(２２３mg,０.８５mmol)を反応バイアル内で混合し、THF(１mL)を加えた。完全溶液が得られるまで混合物を撹拌してから０℃に冷却し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(０.１６５mL,０.８５mmol)を滴下した。反応混合物をマイクロ波内で１３０℃にて２０分間加熱し、冷却してからTHF(１mL)で希釈し、直接Amberlyst(登録商標)樹脂(２.２g,２.９５mmol)で処理した。この反応混合物を一晩撹拌してから樹脂をろ過し、DMF(２×３mL)及びメタノールで数回洗浄した。樹脂をメタノール中２０%のギ酸溶液(２×３mL)で処理し、メタノール(３mL)で洗浄することによって生成物を溶離した。混ぜ合わせた溶離液と最後の洗浄液をエバポレートし、再びジクロロメタン(１mL)に溶かした。この溶液にTFA(０.２mL)を加えて反応混合物を１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、アセトニトリル/水/ギ酸の勾配を利用して残留物を分取HPLCで精製して表題化合物(８mg,７%)を得た。LCMS (ESMS): m/z ４１２ (M+H+)。
上記実施例で述べた方法と同様の方法を用いて、以下の類似体をも合成した。
３-[３-(４-ブロモ-１H-インドール-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-ヘキサン酸。LCMS (ESMS): m/z ４５６.８ (M+H+)。
Figure 2010528024
３-[３-(４-クロロ-１H-インドール-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-プロピオン酸。LCMS (ESMS): m/z ３７０ (M+H+)。
Figure 2010528024
実施例３３：３-[３-(１-ベンゾチエン-７-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル]プロパン酸
Figure 2010528024
３-(３-イソプロペニル-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル)-プロピオン酸メチルエステル：
DMF(２０ml)中の１-イソプロペニル-１,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-２-オン(５g,２８.７mmol)の撹拌溶液にアクリル酸メチル(２.８ml,３１.６mmol)、次いでベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド(Triton B,MeOH中４０wt%,３.２ml)を加えた。結果溶液を反応が完了するまで周囲温度で撹拌した。この時間後、反応を水及び酢酸エチル中に注いだ。層を分け、水相を酢酸エチルで２回以上抽出した。混ぜ合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル,３０%酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。生成物含有フラクションを混ぜ合わせ、濃縮して４.８g(６４%)の所望生成物を得た。
３-(２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル)-プロピオン酸メチルエステル：
エタノール(３０ml)及び水(３０ml)中の３-(３-イソプロペニル-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル)-プロピオン酸メチルエステル(４.８g,１８.４mmol)の撹拌溶液に３７%塩酸(２４ml)を加えた。結果溶液を２０分間６０℃に加熱し、冷ました。反応をジクロロメタンと水で希釈した。層を分け、有機相を乾燥させ(Na2SO4)、ろ過かつ濃縮して３.５g(８６%)の所望生成物を油として得、放置して凝固させた。さらに精製せずに使用した。
３-[３-(１-ベンゾチエン-７-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル]プロパン酸：
DMA(５ml)中の３-(２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル)-プロピオン酸メチルエステル(２００mg,０.９１mmol)の溶液に水素化ナトリウム(６０%オイルディスパーション,５５mg,１.４mmol)を加えた。結果混合物を周囲温度１０分間撹拌後、７-ブロモメチル-ベンゾ[b]チオフェン(２０６mg,０.９１mmol)を加えた。反応をマイクロ波内で１２０℃にて２０分間加熱した。周囲温度に冷却したら、反応を酢酸エチルで希釈し、NaHCO3(飽和)及び食塩水で洗浄した。１M HClを用いて水相を酸性にし、酢酸エチルで１回抽出した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、ろ過かつ濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル,５%メタノール/ジクロロメタン)で精製した。生成物含有フラクションを混ぜ合わせ、濃縮して２０mg(６%)の所望生成物を得た。LCMS (ESMS): m/z ３５３.４１ (M+H+)。
同様の手順を用いて以下の化合物を合成した。
３-{３-[(１-メチル-１H-インドール-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}プロパン酸。LCMS (ESMS): m/z ３５０.３８ (M+H+)。
Figure 2010528024
３-[３-(１,２-ベンゾイソチアゾール-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル]プロパン酸。LCMS (ESMS): m/z ３５４.４０ (M+H+)。
Figure 2010528024
３-{３-[(６-メトキシ-１-ナフチル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}プロパン酸。LCMS (ESMS): m/z ３７７.４１ (M+H+)。
Figure 2010528024
３-{３-[(１-メチル-１H-インドール-７-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}プロパン酸。LCMS (ESMS): m/z ３５０.３８ (M+H+)。
Figure 2010528024
３-{３-[(１,３-ジメチル-１H-インドール-７-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}プロパン酸。LCMS (ESMS): m/z ３６４.４１ (M+H+)。
Figure 2010528024
実施例３４:３-{３-[(６-ヒドロキシ-１-ナフチル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}プロパン酸
Figure 2010528024
３-{３-[６-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-ナフタレン-１-イルメチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル}-プロピオン酸メチルエステル：
THF(１２ml)中の３-(２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル)-プロピオン酸メチルエステル(１８０mg,０.８２mmol)の撹拌溶液に[６-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-ナフタレン-１-イル]-メタノール(２８３mg,０.９８mmol)とトリフェニルホスフィン(２５７mg,０.９８mmol)を加えた。次にDIAD(０.２０ml,０.９８mmol)を滴下して導入し、結果混合物を周囲温度で一晩撹拌した。シリカゲルを加え、反応混合物を濃縮乾固させた。結果として生じた固体をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,４０%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して２４０mg(６０%)の所望生成物を油として得、放置して凝固させた。
３-{３-[(６-ヒドロキシ-１-ナフチル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}プロパン酸：
THF(７ml)及び水(１ml)中の３-{３-[６-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-ナフタレン-１-イルメチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル}-プロピオン酸メチルエステル(２００mg,０.４１mmol)の撹拌溶液に水酸化リチウム一水和物(２６mg,０.６１mmol)を周囲温度で加えた。出発原料が完全に消費されたら、反応を水、酢酸エチル及び６N HClで希釈した(pH=２に調整した)。層を分け、水相を酢酸エチルで１回抽出した。混ぜ合わせた有機液を乾燥させ(MgSO4)、ろ過かつ濃縮した。残存残留物をアセトニトリル(３ml)で希釈し、一晩放置した。結果として生じた沈殿生成物をろ過で収集し、アセトニトリルで洗浄し、ハウスバキュームで乾燥させて１５mg(１０%)の所望生成物を得た。LCMS (ESMS): m/z ３６３.３８ (M+H+)。
同様の手順を用いて以下の化合物を合成した。
３-{２-オキソ-３-[(１,２,３-トリメチル-１H-インドール-７-イル)メチル]-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}プロパン酸。LCMS (ESMS): m/z ３７８.４４ (M+H+)。
Figure 2010528024
３-{３-[(８-ブロモ-１-ナフチル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}プロパン酸。LCMS (ESMS): m/z ４２７.２８ (M+２H+)。
Figure 2010528024
 ３-{３-[(４-メチルピラゾロ[１,５-a]ピリジン-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}プロパン酸。LCMS (ESMS): m/z ３５１.３７ (M+H+)。
Figure 2010528024
 ３-{３-[(５-クロロ-１,２,３-トリメチル-１H-インドール-７-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}プロパン酸。LCMS (ESMS): m/z ４１２.８８ (M+H+)。
Figure 2010528024
３-{３-[(５-メトキシ-１,２,３-トリメチル-１H-インドール-７-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}プロパン酸。LCMS (ESMS): m/z ４０８.３０ (M+H+)。
Figure 2010528024
実施例３５：３-[３-(１,２-ベンゾイソキサゾール-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル]ヘキサン酸
Figure 2010528024
１-[２-(２-フルオロ-フェニル)-２-オキソ-エチル]-３-イソプロペニル-１,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-２-オン：
DMF(５０ml)中の１-イソプロペニル-１,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-２-オン(１g,５.７mmol)の撹拌溶液に炭酸カリウム(１.６g,１１.５mmol)、次いで２-フルオロフェナシルブロミド(１.５g,６.９mmol)を加えた。結果混合物を８０℃に２時間加熱し、周囲温度に冷ました。反応を水と酢酸エチル中に注ぎ、層を分けた。水相を酢酸エチル(２×)で抽出し、混ぜ合わせた有機液を乾燥させた(MgSO4)。ろ過及び濃縮により粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル,５０%EtOAc/ヘキサン)で精製した。生成物含有フラクションを混ぜ合わせ、濃縮して１.６g(９０%)の所望生成物を得た。
１-{２-(２-フルオロ-フェニル)-２-[ヒドロキシイミノ]-エチル}-３-イソプロペニル-１,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-２-オン：
エタノール(５０ml)中の１-[２-(２-フルオロ-フェニル)-２-オキソ-エチル]-３-イソプロペニル-１,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-２-オン(１.３g,４.２mmol)の撹拌溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩(０.８４g, １２.２mmol)、次にピリジン(１.７ml,２１.０mmol)を周囲温度で加えた。結果混合物を８０℃に６時間加熱し、周囲温度に冷まして濃縮した。残存残留物を水、１M HCl及び酢酸エチルで希釈した。層を分け、水相を酢酸エチルでもう一度抽出した。混ぜ合わせた有機液を乾燥させ(MgSO4)、ろ過かつ濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル,５０%EtOAc/ヘキサン)で精製した。生成物含有フラクションを混ぜ合わせ、濃縮して１.０g(７３%)の所望生成物を油として得、放置して凝固させた。
１-１,２-ベンゾイソキサゾール-３-イルメチル-３-イソプロペニル-１,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-２-オン：
２５mlの西洋ナシ形フラスコに水素化ナトリウム(６０%オイルディスパーション,６８mg,１.７mmol)を装填し、ヘキサンで洗浄してからDME(３ml)で希釈した。１-{２-(２-フルオロ-フェニル)-２-[ヒドロキシイミノ]-エチル}-３-イソプロペニル-１,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-２-オン(０.５g,１.５mmol)をDME(３ml)中の溶液として滴下して導入した。結果混合物を８５℃に２０時間加熱し、周囲温度に冷ました。反応を水で希釈し、生成物を酢酸エチル(２×)中に抽出した。混ぜ合わせた有機液を乾燥させ(MgSO4)、ろ過かつ濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル,４０%EtOAc/ヘキサン)で精製した。生成物含有フラクションを混ぜ合わせ、濃縮して０.２６g(５５%)の所望生成物を得た。
１-１,２-ベンゾイソキサゾール-３-イルメチル-１,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-２-オン：
１-１,２-ベンゾイソキサゾール-３-イルメチル-３-イソプロペニル-１,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-２-オン(０.２６g,０.８５mmol)をエタノール(２ml)、水(２ml)及び３７%HCl(１ml)で希釈した。結果混合物を６０℃に１時間加熱し、周囲温度に冷ました。反応を水で希釈し、生成物をジクロロメタン中に抽出した。層を分け、有機相を乾燥させた(MgSO4)。ろ過及び濃縮により０.２０g(８９%)の所望生成物を得、さらに精製せずに使用した。
３-(３-１,２-ベンゾイソキサゾール-３-イルメチル-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル)-ヘキサン酸エチルエステル：
DMF(５ml)中の１-１,２-ベンゾイソキサゾール-３-イルメチル-１,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-２-オン(１００mg,０.３８mmol)の撹拌溶液にtrans-２-ヘキサン酸エチル(８０mg,０.５７mmol)、次いでベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド(Triton B,MeOH４０wt%,１７.０ul)を加えた。結果混合物を６０℃に１２時間加熱し、周囲温度に冷ました。反応をNH4Cl(飽和)で希釈し、生成物を酢酸エチル(２×)中に抽出した。混ぜ合わせた有機液を乾燥させ(MgSO4)、ろ過かつ濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル,５%EtOAc/ジクロロメタン)で精製した。生成物含有フラクションを混ぜ合わせ、濃縮して７０mg(４６%)の所望生成物を得た。
３-[３-(１,２-ベンゾイソキサゾール-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル]ヘキサン酸：
THF(５ml)と水(０.５ml)中の３-(３-１,２-ベンゾイソキサゾール-３-イルメチル-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル)-ヘキサン酸エチルエステル(７０mg,０.１７mmol)の撹拌溶液に水酸化リチウム一水和物(２２mg,０.５２mmol)を加えた。出発原料が完全に消費されたら、反応を低体積に濃縮し、水(２０ml)と酢酸(０.５ml)で希釈した。結果として生じた不均一混合物を１時間撹拌後、沈殿生成物をろ過で収集した。固体を水で洗浄し、ハウスバキュームで４０℃にて(１８時間,P2O5上で)乾燥させて５２mg(８０%)の所望生成物を得た。LCMS (ESMS): m/z ３８０.４１ (M+H+)。
実施例３６：３-{３-[(４-クロロ-１,２,３-トリメチル-１H-インドール-７-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}プロパン酸
Figure 2010528024
３-[３-(４-クロロ-１,２,３-トリメチル-１H-インドール-７-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-プロピオン酸メチルエステル：
DMF(１５ml)中の３-(２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル)-プロピオン酸メチルエステル(５０mg,０.２３mmol)の撹拌溶液に(４-クロロ-１,２,３-トリメチル-１H-インドール-７-イルメチル)-トリメチル-アンモニウム；ヨージド(１０７mg,０.２７mmol)を添加後、炭酸カリウム(９４mg,０.６８mmol)を加えた。結果混合物を１００℃で一晩加熱し、周囲温度に冷ました。反応を水で希釈し、結果として生じた固体をろ過で除去した。ろ液を酢酸エチル(３×)で抽出した。混ぜ合わせた有機液を乾燥させ(MgSO4)、ろ過かつ濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル,８０%EtOAc/ヘキサン)で精製した。生成物含有フラクションを混ぜ合わせ、濃縮して４０mg(４１%)の所望生成物を得た。
３-{３-[(４-クロロ-１,２,３-トリメチル-１H-インドール-７-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}プロパン酸：
THF(３ml)と水(１ml)中の３-[３-(４-クロロ-１,２,３-トリメチル-１H-インドール-７-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-プロピオン酸メチルエステル(４０mg,０.０９mmol)の撹拌溶液に水酸化リチウム一水和物(１０mg,０.２４mmol)を加えた。結果混合物を全ての出発原料が消費されるまで周囲温度で撹拌した。この時間後、反応を低体積に濃縮し、水(１０ml)と酢酸(０.５ml)で希釈した。結果として生じた不均一混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。固体生成物をろ過で収集し、アセトニトリルに懸濁させた。生成物をろ過でもう一度収集し、最小量のアセトニトリルで洗浄して５mg(１３%)の所望生成物を得た。LCMS (ESMS): m/z ４１２.８８ (M+H+)。
実施例３７：３-{３-[(４-クロロ-１,２,３-トリメチル-１H-インドール-７-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ヘキサン酸
Figure 2010528024
３-[３-(４-クロロ-１,２,３-トリメチル-１H-インドール-７-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-ヘキサン酸エチルエステル：
DMF(１０ml)中の３-(２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル)-ヘキサン酸エチルエステル(９３mg,０.３４mmol)の撹拌溶液に(４-クロロ-１,２,３-トリメチル-１H-インドール-７-イルメチル)-トリメチル-アンモニウム；ヨージド(１３２mg,０.３４mmol)、次いで炭酸カリウム(１４０mg,１.０１mmol)を加えた。結果混合物を１００℃で一晩加熱し、周囲温度に冷ました。反応を水と酢酸エチルで希釈した。層を分け、有機相を乾燥させ(MgSO4)、ろ過かつ濃縮して粗生成物を得た。分取TLC(１mmのシリカゲル,２０%EtOAc/ヘキサン)で精製して２５mg(１５%)の所望生成物を得た。
３-{３-[(４-クロロ-１,２,３-トリメチル-１H-インドール-７-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ヘキサン酸：
THF(５ml)と水(１ml)中の３-[３-(４-クロロ-１,２,３-トリメチル-１H-インドール-７-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-ヘキサン酸エチルエステル(２５mg,０.０５mmol)の撹拌溶液に水酸化リチウム一水和物(２０mg,０.４８mmol)を加えた。結果混合物を全ての出発原料が消費されるまで周囲温度で撹拌した。この時間後、反応を低体積に濃縮し、水(５ml)と酢酸(０.２ml)で希釈した。結果として生じた固体をろ過で収集し、アセトニトリル/水に懸濁させた。固体をもう一度ろ過で収集し、ハウスバキュームで７０℃にて乾燥させて１０mg(４３%)の所望生成物を得た。LCMS (ESMS): m/z ４５４.９６ (M+H+)。
実施例３８：３-{３-[(１,３-ジメチル-１H-インドール-４-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}プロパン酸
Figure 2010528024
３-{３-[(１,３-ジメチル-１H-インドール-４-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}プロパン酸：
メタノール(８ml)中の３-[３-(７-ブロモ-１,３-ジメチル-１H-インドール-４-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-プロピオン酸(実施例２で述べた条件と同様の条件を用いて調製した,６５mg,０.１５mmol)と１０%Pd/C(５０%ウェット,Degussa型,１２mg)の混合物を脱気し、水素雰囲気(バルーン)下に置いた。周囲温度で一晩撹拌後、LCMSは、所望生成物のみならず所望生成物のメチルエステルをも示した。触媒をろ過で除去し、ろ液を濃縮して粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル,２０〜１００%のEtOAc/ヘキサン)で精製してメチルエステルを得、THF(２.５ml)と水(０.５ml)に溶かし、水酸化リチウム一水和物(８mg)で処理した。エステルの加水分解が完了したら、反応を低体積に濃縮し、残存残留物を水と酢酸で希釈した。結果として生じた沈殿物をろ過で集め、水で洗浄し、ハウスバキュームで乾燥させて１８mg(３４%)の所望生成物を得た。LCMS (ESMS): m/z ３６４.４１ (M+H+)。
実施例３９：３-[２-オキソ-３-(１,２,３-トリメチル-１H-インドール-７-イルメチル)-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-ヘキサン酸
Figure 2010528024
３-(３-イソプロペニル-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル)-ヘキサン酸エチルエステル：
DMF(１０mL)中の１-イソプロペニル-２-ベンゾイミダゾリノン(２g,１１.５mmol)の溶液にtrans-２-ヘキサン酸エチル(２g,１４mmol)とベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド(MeOH中４０%)(０.４mL,２.３mmol)を室温で加えた。溶液を６０℃に１２時間加熱した。溶液を冷まして飽和NH4Cl溶液を加えた。溶液をEtOAcで抽出し、混ぜ合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮し、残留物をCombiFlashでヘキサン中２０%のEtOAcを用いて精製して所望生成物３-(３-イソプロペニル-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル)-ヘキサン酸エチルエステル(２g,５５%)を無色油として得た。
３-(２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル)-ヘキサン酸エチルエステル：
３-(３-イソプロペニル-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル)-ヘキサン酸エチルエステル(１g,３.２mmol)をMeOH(３０mL)とHCl(３０mL)溶液に室温で溶かした。溶液を６０℃に２時間加熱した。溶液を冷ましてEtOAcで抽出した。混ぜ合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮し、残留物を溶離液としてCH2Cl2中５%のMeOHを用いてCombiFlashで精製して所望生成物３-(２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル)-ヘキサン酸エチルエステル(７００mg,８０%)を無色油として得た。
３-[２-オキソ-３-(１,２,３-トリメチル-１H-インドール-７-イルメチル)-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-ヘキサン酸エチルエステル：
THF(１０mL)中の３-(２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル)-ヘキサン酸エチルエステル(１００mg,０.３６mmol)の溶液に(１,２,３-トリメチル-１H-インドール-７-イル)-メタノール(１０３mg,０.５４mmol)、DIAD(アゾジカルボン酸ジイソプロピル)(０.１４mL,０.７mmol)及びトリフェニルホスフィン(９５mg,０.３６mmol)を室温で加えた。溶液を同温度で１２時間撹拌した。溶液をろ過し、ろ液を濃縮した。残留物を溶離液としてヘキサン中１０%のEtOAcを用いてCombiFlashで精製して所望生成物３-[２-オキソ-３-(１,２,３-トリメチル-１H-インドール-７-イルメチル)-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-ヘキサン酸エチルエステル(８０mg,４９%)を白色フォームとして得た。
３-[２-オキソ-３-(１,２,３-トリメチル-１H-インドール-７-イルメチル)-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-ヘキサン酸：
１,４-ジオキサン(５mL)とH2O(２mL)中の３-[２-オキソ-３-(１,２,３-トリメチル-１H-インドール-７-イルメチル)-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-ヘキサン酸エチルエステル(５０mg,０.１１mmol)の溶液にLiOH(５.４mg,０.２２mmol)を加えた。溶液を室温で５時間撹拌した。溶液を濃縮し、残留物をCombiFlashで溶離液としてCH2Cl2中１０%のMeOHを用いて精製して所望生成物３-[２-オキソ-３-(１,２,３-トリメチル-１H-インドール-７-イルメチル)-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-ヘキサン酸(１４.５mg,３１%)を白色フォームとして得た。LC-MS (M++１): ４２０.２１。
同様の手順を用いて以下の化合物を調製した。
３-[３-(８-ブロモ-ナフタレン-１-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-ヘキサン酸。LC-MS (M++１): ４６９.０４
Figure 2010528024
３-{３-[(５-クロロ-１,２,３-トリメチル-１H-インドール-７-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ヘキサン酸。LC-MS (M++１): ４５４.９。
Figure 2010528024
３-{３-[(５-フルオロ-１,２,３-トリメチル-１H-インドール-７-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ヘキサン酸。LC-MS (M++１): ４３８.５。
Figure 2010528024
３-{３-[(５-クロロ-１,３-ジメチル-１H-インドール-７-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ヘキサン酸。LC-MS (M++１): ４４０.２５
Figure 2010528024
２-({３-[(５-クロロ-１,２,３-トリメチル-１H-インドール-７-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}メチル)ペンタン酸。LC-MS (M++１): ４５４.２６
Figure 2010528024
３-{３-[(５-クロロ-１-メチル-１H-インドール-７-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ヘキサン酸。LC-MS (M++１): ４２６.１６
Figure 2010528024
２-({３-[(５-クロロ-１,２,３-トリメチル-１H-インドール-７-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}メチル)ブタン酸。LC-MS (M++１): ４４０.０２
Figure 2010528024
３-{３-[(５-クロロ-１,２,３-トリメチル-１H-インドール-７-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}-２-メチルプロパン酸。LC-MS (M++１): ４２６.１６
Figure 2010528024
３-{３-[(５-クロロ-１,２,３-トリメチル-１H-インドール-７-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}-２-フェニルプロパン酸。LC-MS (M++１): ４８８.１７
Figure 2010528024
実施例４０：７-[３-(２-カルボキシ-エチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イルメチル]-１,２,３-トリメチル-１H-インドール-６-カルボン酸メチルエステル
Figure 2010528024
２-(３-イソプロペニル-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イルメチル)-３-ニトロ-安息香酸メチルエステル：
DMF(１０mL)中の１-イソプロペニル-２-ベンゾイミダゾリジノン(２００mg,１.１mmol)の溶液にメチル-２-ブロモメチル-３-ニトロベンゾアート(４７２mg,１.７mmol)及びK2CO3(３１７mg,２.３mmol)を室温で加えた。溶液を８０℃に２時間加熱した。溶液を冷まして飽和NH4Cl溶液を加えた。溶液をEtOAcで抽出した。混ぜ合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮し、残留物をCombiFlashで溶離液としてヘキサン中２０%のEtOAcを用いて精製して所望生成物２-(３-イソプロペニル-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イルメチル)-３-ニトロ-安息香酸メチルエステル(３９５mg,９４%)を淡黄色フォームとして得た。
７-(３-イソプロペニル-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イルメチル)-２,３-ジメチル-１H-インドール-６-カルボン酸メチルエステル：
THF中の２-(３-イソプロペニル-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イルメチル)-３-ニトロ-安息香酸メチルエステル(１g,２.７mmol)の撹拌溶液に１-メチル-１-プロペニルマグネシウムブロミド溶液(THF中０.５M)(１６mL,８.６mmol)を窒素下-５０℃で加えた(迅速滴下添加)。添加が完了したら、反応を４５分間撹拌し(-５０℃)、クエンチし(NH4Cl,飽和)、周囲温度に温めた。エーテルで希釈して層を分けた。有機相をNH4Cl(飽和,２×)で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、ろ過かつ濃縮して粗生成物を得、溶離液としてヘキサン中１０%のEtOAcを用いてCombiFlashで精製して所望生成物７-(３-イソプロペニル-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イルメチル)-２,３-ジメチル-１H-インドール-６-カルボン酸メチルエステル(３５０mg,３３%)を無色油として得た。
７-(３-イソプロペニル-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イルメチル)-１,２,３-トリメチル-１H-インドール-６-カルボン酸メチルエステル：
THF(１０mL)中の７-(３-イソプロペニル-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イルメチル)-２,３-ジメチル-１H-インドール-６-カルボン酸メチルエステル(１０７mg,０.３mmol)の溶液に窒素雰囲気下０℃でNaH(鉱油中６０%)(２２mg,０.５５mmol)を加えた。溶液を同温度で１５分間撹拌した。MeI(０.０３４mL,０.５５mmol)を加えて溶液を０℃で２時間撹拌した。飽和NH4Cl溶液を加えて溶液をEtOAcで抽出した。混ぜ合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮し、残留物をCombiFlashで溶離液としてヘキサン中１０%のEtOAcを用いて精製して所望生成物７-(３-イソプロペニル-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イルメチル)-１,２,３-トリメチル-１H-インドール-６-カルボン酸メチルエステル(１００mg.９０%)を無色油として得た。
１,２,３-トリメチル-７-(２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イルメチル)-１H-インドール-６-カルボン酸メチルエステル：
７-(３-イソプロペニル-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イルメチル)-１,２,３-トリメチル-１H-インドール-６-カルボン酸メチルエステル(１００mg,０.２５mmol)をMeOH(１０mL)とHCl(５mL)溶液に室温で溶かした。溶液を６０℃に２時間加熱した。溶液を冷ましてEtOAcで抽出した。混ぜ合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮し、残留物をCombiFlashで溶離液としてヘキサン中１０%のEtOAcを用いて精製して所望生成物１,２,３-トリメチル-７-(２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イルメチル)-１H-インドール-６-カルボン酸メチルエステル(８５mg,９４%)を無色油として得た。
７-[３-(２-エトキシカルボニル-エチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イルメチル]-１,２,３-トリメチル-１H-インドール-６-カルボン酸メチルエステル：
DMF(１０mL)中の１,２,３-トリメチル-７-(２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イルメチル)-１H-インドール-６-カルボン酸メチルエステル(７０mg,０.１９mmol)の撹拌溶液にアクリル酸メチル(０.０３５mL,０.３９mmol)、次いでベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド(MeOH中４０%)(０.１３mL,０.２９mmol)を加えた。結果溶液を周囲温度で２時間撹拌後、反応が完了したようだった。反応を水とEtOAc中に注いだ。層を分け、水相をEtOAc(２×)で抽出した。混ぜ合わせた有機液をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物を溶離液としてヘキサン中２０%のEtOAcを用いてCombiFlashで精製して生成物７-[３-(２-エトキシカルボニル-エチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イルメチル]-１,２,３-トリメチル-１H-インドール-６-カルボン酸メチルエステル(６６mg,７６%)を無色油として得た。
７-[３-(２-カルボキシ-エチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イルメチル]-１,２,３-トリメチル-１H-インドール-６-カルボン酸メチルエステル：
１,４-ジオキサン(５mL)とH2O(２mL)中の７-[３-(２-エトキシカルボニル-エチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イルメチル]-１,２,３-トリメチル-１H-インドール-６-カルボン酸メチルエステル(６０mg,０.１３mmol)の溶液にLiOH(６.４mg)を加えた。溶液を室温で５時間撹拌した。溶液を濃縮し、残留物をCombiFlashで溶離液としてCH2Cl2中１０%のMeOHを用いて精製して所望生成物７-[３-(２-カルボキシ-エチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イルメチル]-１,２,３-トリメチル-１H-インドール-６-カルボン酸メチルエステル(１０mg,１７%)を白色固体として得た。LC-MS (M+): ４３５.３６。
同様の手順を用いて以下の化合物を調製した。
３-{２-オキソ-３-[(１,２,３,５-テトラメチル-１H-インドール-７-イル)メチル]-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}プロパン酸。LCMS (M+１): ３９２.４６。
Figure 2010528024
実施例４１：(S)-３-[３-(４-メチル-１H-インドール-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-ヘキサン酸
Figure 2010528024
(S)-３-[ベンジル-((S)-１-フェニル-エチル)-アミノ]-ヘキサン酸エチルエステル：
THF(１５０mL)中の(S)-(-)-N-ベンジル-α-メチル-ベンジルアミン(５０mL,２３９mmol)の溶液に０℃でBuLi(THF中２.５M)(１００mL,２５０mmol)を窒素雰囲気下で加えた。溶液を-７８℃に冷却し、trans-２-ヘキサン酸エチル(１６.６g,１１７mmol)を加えた。溶液を１時間撹拌し、飽和NH4Cl溶液を加えた。溶液を室温に戻してEtOAcで抽出した。混ぜ合わせた有機層 をMgSO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮し、残留物をCombiFlashで溶離液としてヘキサン中５%のEtOAcを用いて精製して所望生成物(S)-３-[ベンジル-((S)-１-フェニル-エチル)-アミノ]-ヘキサン酸エチルエステル(２０.８g,５０%)を無色油として得た。
(S)-３-アミノ-ヘキサン酸エチルエステル：
EtOH(５０mL)中の(S)-３-[ベンジル-((S)-１-フェニル-エチル)-アミノ]-ヘキサン酸エチルエステル(２０.８g,５９mmol)の溶液にPd(OH)2(炭素中２０%)(２g)を加えた。４０psi(２.８×１０5Pa)の水素雰囲気下で混合物を１６時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。残留物(８.２g,８７%)をさらに精製せずに合成の次工程で使用した。
(S)-３-(２-ニトロ-フェニルアミノ)-ヘキサン酸エチルエステル：
DMF(１５０mL)中の１-フルオロ-２-ニトロベンゼン(５００mg,３.５mmol)の溶液に(S)-３-アミノ-ヘキサン酸エチルエステル(６００mg,３.８mmol)とジイソプロピルエチルアミン(０.６５mL,３.８mmol)を加えた。溶液を９０℃に１６時間加熱した。溶液を冷まして水(３００mL)を加えた。溶液をEtOAcで抽出し、混ぜ合わせた有機層をMgSO4で乾燥させた。混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。残留物をCombiFlashで溶離液としてヘキサン中５%のEtOAcを用いて精製して所望生成物(S)-３-(２-ニトロ-フェニルアミノ)-ヘキサン酸エチルエステル(７９５mg,８０%)を無色油として得た。
(S)-３-(２-アミノ-フェニルアミノ)-ヘキサン酸エチルエステル：
EtOH(２０mL)中の(S)-３-(２-ニトロ-フェニルアミノ)-ヘキサン酸エチルエステル(７９５mg,２.８mmol)の溶液にPd/C(炭素上１０%wt)(３００mg)を加えた。溶液を室温で３時間撹拌した。溶液をろ過し、ろ液を濃縮した。残留物(６８３mg,９６%)をさらに精製せずに合成の次工程で使用した。
(S)-３-(２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル)-ヘキサン酸エチルエステル：
THF(１０mL)中の(S)-３-(２-アミノ-フェニルアミノ)-ヘキサン酸エチルエステル(６５０mg,２.６mmol)の溶液にカルボニルジイミダゾール[CDI](８４２mg,５.２mmol)を窒素雰囲気下で室温にて加えた。溶液を同温度で１２時間撹拌した。溶液を濃縮し、残留物をCombiFlashで溶離液としてヘキサン中２０%のEtOAcを用いて精製して所望生成物(S)-３-(２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル)-ヘキサン酸エチルエステル(７００mg,９８%)を無色油として得た。
(S)-３-[３-(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-ヘキサン酸エチルエステル：
DMF(５０mL)中の(S)-３-(２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル)-ヘキサン酸エチルエステル(７００mg,２.５mmol)の溶液に(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イルメチル)-トリメチル-アミンヨウ化物塩(１.３g,３.８mmol)とK2CO3(７００mg,５.１mmol)を窒素雰囲気下で室温にて加えた。溶液を１００℃に４時間加熱した。溶液を冷まして水を加えた。溶液をEtOAcで抽出し、混ぜ合わせた有機層をMgSO4で乾燥させた。溶液をろ過し、ろ液を濃縮した。残留物をCombiFlashで溶離液としてヘキサン中２０%のEtOAcを用いて精製して所望生成物(S)-３-[３-(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-ヘキサン酸エチルエステル(７３７mg,６７%)を黄色フォームとして得た。
(S)-３-[３-(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-ヘキサン酸：
１,４-ジオキサン(１００mL)と水(１０mL)中の(S)-３-[３-(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-ヘキサン酸エチルエステル(４.２g,９.８mmol)の溶液にLiOH(２３４mg,９.８mmol)を室温で加えた。溶液を同温度で１２時間撹拌した。溶液を濃縮し、残留物に水を加えた。氷浴内で溶液を１２N HClで酸性にした。溶液から沈殿した固体をろ過で収集した。固体を真空下で乾燥させ、所望生成物(S)-３-[３-(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-ヘキサン酸であることを確認した(３.７g,９２%)。LC-MS (M++１): ４０６.２７。
同様の手順に従い、適切な出発原料を用いて以下の化合物を調製した。
(３S)-３-{２-オキソ-３-[(１,４,６-トリメチル-１H-インドール-３-イル)メチル]-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ヘキサン酸。LCMS: m/z ４２０.２８ (M+H+)。
Figure 2010528024
実施例４２：３-(３-ナフタレン-２-イルメチル-２-オキソ-６-[(テトラヒドロ-フラン-２-イルメチル)カルバモイル]-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル)プロピオン酸
Figure 2010528024
３-フルオロ-４-ニトロ-安息香酸tert-ブチルエステル：
５０%DMF/CH2Cl2(６０ml)中の３-フルオロ-４-ニトロ安息香酸(２.００g,１０.８mmol)の溶液を氷上に１５分間置いた。この溶液にEDC(２.１g,１１mmol)を加えた。溶液を冷却状態でさらに１５分間撹拌した。次にt-ブタノール(３.７g,５０mmol)を添加後、DMAP(１００mg)を加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。完了したら(TLC)、反応混合物を酢酸エチル(３００ml)で希釈し、水、次いで１N NaOH溶液、最後に食塩水で洗浄した。有機相を蒸発乾固させた。残留物を洗い流してCH2Cl2中３%のメタノールでカラム溶出し、プールされたフラクションを蒸発乾固させて２g(７７%)の所望生成物を得た。
３-(２-エトキシカルボニル-エチルアミノ)-４-ニトロ-安息香酸tert-ブチルエステル：
３-フルオロ-４-ニトロ-安息香酸tert-ブチルエステル(１g,４.１４mmol)とβ-アラニンエチルエステル塩酸塩(１.０３７g,６.７５mmol)をDMF(１０ml)に溶かした。この溶液にDIEA(０.８７２g,６.７５mmol)を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水(１００ml)で希釈し、酢酸エチル(３×)で抽出し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させて１.２gの固体 を得た(８６%)。
４-アミノ-３-(２-エトキシカルボニル-エチルアミノ)-安息香酸tert-ブチルエステル：
３-(２-エトキシカルボニル-エチルアミノ)-４-ニトロ-安息香酸tert-ブチルエステル(１.２g,３.５５mmol)をエタノール(６０ml)に溶かして溶液Pd/C(１０%)(３００mg)に加え、反応混合物を水素(１気圧)下で一晩撹拌した。反応混合物をセライトでろ過し、蒸発乾固させて１g(９１%)の生成物を得た。
３-(２-エトキシカルボニル-エチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１-H-ベンゾイミダゾール-５-カルボン酸tert-ブチルエステル：
THF(２０ml)中の４-アミノ-３-(２-エトキシカルボニル-エチルアミノ)-安息香酸tert-ブチルエステル(９００mg,２.９２mmol)の溶液にCDI(９９７mg,６mmol)を加えた。溶液を９０℃で３０分間加熱した。反応混合物を蒸発乾固させてから酢酸エチルに取った。有機相を食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、蒸発乾固させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、CH2Cl2中５%のメタノールで溶出した。所望フラクションのエバポレーション後、８００mgを得た(８２%)。
３-(２-エトキシカルボニル-エチル)-１-ナフタレン-２-イルメチル-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１-H-ベンゾイミダゾール-５-カルボン酸tert-ブチルエステル：
３-(２-エトキシカルボニル-エチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１-H-ベンゾイミダゾール-５-カルボン酸tert-ブチルエステル(８００mg,２.４mmol)をDMF(１５ml)に溶かして氷上に１５分間置いた。この溶液にNaH(８７mg,３.６mmol)を少しずつ加えた。結果混合物をさらに２０分間撹拌した。気体の発生が止むまで混合物を温水上に置いた。氷浴を再び導入し、DMF(５ml)に溶解したクロロメチルナフタレンをゆっくり加えた。次に反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(３×)で抽出し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させた。フラッシュクロマトグラフィーで精製後、８５０mgを得た(７５%)。
３-２-エトキシカルボニル-エチル)１-ナフタレン-２-イルメチル-２オキソ-２,３-ジヒドロ-１-H-ベンゾイミダゾール-５-カルボン酸:
３-(２-エトキシカルボニル-エチル)-１-ナフタレン-２-イルメチル-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１-H-ベンゾイミダゾール-５-カルボン酸tert-ブチルエステル(９００mg,１.９mmol)をCH2Cl2中２５%のTFA(１００ml)に溶かした。溶液を室温で４時間放置した。出発原料の完全な消失後、溶液を蒸発乾固させた。残留物を再びCH2Cl2(１００ml)に溶かして蒸発乾固させた。これを４回行った。残留物を真空下で一晩乾燥させた。６９０mgを得た(８７%)。
３-{３-ナフタレン-２-イルメチル-２-オキソ-６-[(テトラヒドロ-フラン-２-イルメチル)-カルバモイル]-２'３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル}-プロピオン酸エチルエステル：
３-２-エトキシカルボニル-エチル)１-ナフタレン-２-イルメチル-２オキソ-２,３-ジヒドロ-１-H-ベンゾイミダゾール-５-カルボン酸(１００mg, ０.２４mmol)をDMF(３ml)に溶かした。そして溶液を氷上に置いた。この冷却溶液EDC(４８mg,０.２５０mmol)にHOBT(３４mg,０.２５０mmol)を加えた。混合物を氷上で３０分間撹拌後、C-(テトラヒドロ-フラン-２-イル)-メチル アミン(２５mg,０.２５０mmol)を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。TLCが反応の完了を示した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させて１０６mg(８８%)を得た。
３-(３-ナフタレン-２-イルメチル-２-オキソ-６-[(テトラヒドロ-フラン-２-イルメチル)カルバモイル ]-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル)プロピオン酸：
３-{３-ナフタレン-２-イルメチル-２-オキソ-６-[(テトラヒドロ-フラン-２-イルメチル)-カルバモイル]-２'３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル}-プロピオン酸エチルエステル(１００mg,０.２mmol)をメタノール(２ml)に溶かした。この溶液に水酸化ナトリウム水溶液を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、蒸発乾固させた。次に反応混合物を水(１０ml)に取り、１N HClで酸性にし、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させた。フラッシュクロマトグラフィーで精製して残留物をCH2Cl2中５%のメタノールで溶離して６０mg(６０%)の所望生成物を得た。LCMS: m/z ４７３.５２ (M+H+)。
同様の手順を用いて以下の化合物を合成した。
３-{６-[(２-ヒドロキシエチル)カルバモイル]-３-[(４-メチル-１-ベンゾチエン-３-イルメチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}プロパン酸。LCMS (ESMS): ４５３.５１ (M+H+)。
Figure 2010528024
３-{６-[(ベンジル)カルバモイル]-３-[(４-メチル-１-ベンゾチエン-３-イルメチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}プロパン酸。LCMS (ESMS): ４９９.６ (M+H+)。
Figure 2010528024
３-{６-{[２-(４-メトキシフェニル) エチル] カルバモイル]-３-[(４-メチル-１-ベンゾチエン-３-イルメチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}プロパン酸。LCMS (ESMS): ５４３.５４ (M+H+)。
Figure 2010528024
３-{６-{[２-(２-メトキシフェニル) エチル] カルバモイル]-３-[(１-ナフチルメチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}プロパン酸。LCMS (ESMS): ５２３.５４ (M+H+)。
Figure 2010528024
３-{６-{[３-ヒドロキシピロリジン-１-イル) カルバモイル]-３-[(１-ナフチルメチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}プロパン酸。LCMS (ESMS): ４５９.５４ (M+H+)。
Figure 2010528024
３-{６-{[２-(３-メトキシフェニル)エチル]カルバモイル]-３-[(４-メチル-１-ベンゾチエン-３-イルメチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}プロパン酸。LCMS (ESMS): ５４３.５４ (M+H+)。
Figure 2010528024
３-{６-{[２-(３-ヒドロキシ-４-メトキシフェニル) エチル] カルバモイル]-３-[(４-メチル-１-ベンゾチエン-３-イルメチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}プロパン酸。LCMS (ESMS): ５５９.６４ (M+H+)。
Figure 2010528024
３-{６-{[２-(２-メトキシフェニル)エチル] カルバモイル]-３-[(４-メチル-１-ベンゾチエン-３-イルメチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}プロパン酸。LCMS (ESMS):５４３.６４ (M+H+)。
Figure 2010528024
３-{６-{[２-(３, ４-ジメトキシフェニル) エチル] カルバモイル]-３-[(１-ナフチルメチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}プロパン酸。LCMS (ESMS): ５５３.６４ (M+H+)。
Figure 2010528024
３-{６-{[２-(３-ヒドロキシ-４-メトキシフェニル) エチル] カルバモイル]-３-[(１-ナフチルメチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}プロパン酸。LCMS (ESMS):５３９.５８ (M+H+)。
Figure 2010528024
３-{６-{[２-(３,４-ジメトキシフェニル)エチル] カルバモイル]-３-[(４-メチル-１-ベンゾチエン-３-イルメチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}プロパン酸。LCMS (ESMS):５７３.６４ (M+H+)。
Figure 2010528024
実施例４３：３-[３-(１,２-ジメチル-１H-インドール-７-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-プロピオン酸：
Figure 2010528024
１-(１,２-ジメチル-１H-インドール-７-イルメチル)-３-イソプロペニル-１,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-２-オン：
乾燥THF(１０mL)中の１-イソプロペニルベンゾイミダゾロン(２２０mg,１.３mmol)の溶液にトリフェニルホスフィン(３９７mg,１.５mmol)と(１,２-ジメチル-１H-インドール-７-イル)-メタノール(２２０mg,１.３mmol)を加える。次にアゾジカルボン酸ジイソプロピル(０.３１mL,１.５mmol)を上記溶液に室温で滴下する。混合物を１６時間撹拌してから真空下で溶媒を除去する。残留物をヘキサン中１０〜３０%のEtOAcを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して２００mg(４８%)の１-(１,２-ジメチル-１H-インドール-７-イルメチル)-３-イソプロペニル-１,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-２-オンを得る。
１-(１,２-ジメチル-１H-インドール-７-イルメチル)-１,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-２-オン：
(１,２-ジメチル-１H-インドール-７-イルメチル)-３-イソプロペニル-１,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-２-オン(２００mg,０.６０mmol)をエタノール(０.５ml)と水(０.５ml)に懸濁させて３７%HCl(０.２ml)で処理した。反応を６０℃に１.５時間加熱し、室温に冷まして低体積に濃縮した。残留物をDCM中に溶解し、連続的に水とNaHCO3(飽和)で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、ろ過かつ濃縮して１７０mg(９７%)の１-(１,２-ジメチル-１H-インドール-７-イルメチル)-１,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-２-オンを得、さらに精製せずに使用した。
３-[３-(１,２-ジメチル-１H-インドール-７-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-プロピオン酸メチルエステル：
DMF(３.０mL)中の１-(１,２-ジメチル-１H-インドール-７-イルメチル)-１,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-２-オン(１７０mg,０.５８mmol)の溶液にアクリル酸メチル(０.０６mL,０.６mmol)とMeOH中４０%のベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド(０.０６mL,０.１５mmol)を加える。結果混合物を室温で１８時間撹拌した後、水(２０mL)を加えた。混合物をEtOAc(３×５０mL)で抽出し、有機層を混ぜ合わせ、MgSO4上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得る、ヘキサン中２０〜５０%のEtOAcを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して９０mg(４１%)の３-[３-(１,２-ジメチル-１H-インドール-７-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-プロピオン酸メチルエステルを得る。
３-[３-(１,２-ジメチル-１H-インドール-７-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-プロピオン酸：
THF(３ml)と水(０.５ml)中の３-[３-(１,２-ジメチル-１H-インドール-７-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-プロピオン酸メチルエステル(９０mg,０.２４mmol)の撹拌溶液に水酸化リチウム一水和物(１５mg,０.３６mmol)を加えた。反応を０.５時間撹拌し、低体積に濃縮した。残存残留物を水と酢酸(０.３ml)で希釈した。結果として生じた懸濁液を周囲温度で一晩撹拌した。沈殿物をろ過で収集し、水で洗浄してから１:１のアセトニトリル/水に懸濁させた。固体沈殿物をろ過で単離し、乾燥させて６５mg(８７%)の３-[３-(１,２-ジメチル-１H-インドール-７-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-プロピオン酸を得た。LCMS (ESMS): m/z ３６４.４１ (M+H)。
実施例４４：(２S)-２-{３-[(４-メチル-１-ベンゾチエン-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}プロパン酸
Figure 2010528024
(S)-２-(２-ニトロ-フェニルアミノ)-プロピオン酸tert-ブチルエステル。
DMF(５mL)中の２-フルオロニトロベンゼン(１.０g,７.０９mmol)の溶液にH-ALA-OTBU HCl (２.６g,１４.２mmol)とDIPEA(２.５mL,１４.２mmol)を加えた。反応混合物を室温で週末にかけて撹拌した。次に反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水(×４)で洗浄した。次に有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮して１.８g(９５%)の所望生成物を橙色油として得た。結果として生じた残留物をさらに精製せずに次反応に使用した。
(S)-２-(２-アミノ-フェニルアミノ)-プロピオン酸tert-ブチルエステル：
MeOH(２０mL)中の(S)-２-(２-ニトロ-フェニルアミノ)-プロピオン酸tert-ブチルエステル(１.６ g, ６.０mmol)の溶液に１０%Pd/C(乾燥)(３００mg)のスラリーを加えた。ハウスバキュームアスピレーターを用いて反応混合物を脱気してからバルーン内のH2ガスで飽和させた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次に反応混合物をセライトでろ過し、ろ液を濃縮して１.５g(１００%)の所望生成物を暗褐色の油状残留物として得た。この生成物を精製せずに次反応に使用した。
(S)-２-(２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル)-プロピオン酸tert-ブチルエステル。
THF(１０mL)中の(S)-２-(２-アミノ-フェニルアミノ)-プロピオン酸tert-ブチルエステル(１.５g,６.３mmol)の溶液にCDI(１.０３g,６.３mmol)を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応が完了したら、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮して１.６gの所望生成物を油状残留物を得た。LCMSはたった４０%の純度を示した；しかし、この生成物をさらに精製せずに次反応に使用した。LCMS (ESMS): m/z ２６３.３８ (M+H+)。
(S)-２-[３-(４-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-プロピオン酸tert-ブチルエステル：
(S)-２-(２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル)-プロピオン酸tert-ブチルエステル(０.３g,０.４６mmol)、(４-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-３-イル)-メタノール(０.１２g,０.６９mmol)、及びトリフェニルホスフィン(０.１４g,０.５５mmol)の溶液にDIAD(０.１１mL,０.５５mmoL)を０℃で滴下した。混合物をゆっくり室温に戻して２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水(×２)で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。結果として生じた残留物を溶離液として４:１のヘキサン:酢酸エチルを用いてシリカゲル分取TLCで精製して０.１２g(６２%)の所望生成物を茶色がかった油として得た。この生成物は純粋でなかったが(１H-NMR約７０%の純度)、さらに精製せずに次反応に使用した。
(２S)-２-{３-[(４-メチル-１-ベンゾチエン-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}プロパン酸：
CH2Cl2(５mL)中の(S)-２-[３-(４-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-プロピオン酸tert-ブチルエステル(０.１２g,０.２８mmol)の溶液にTFA(２mL)を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応が完了したら、反応混合物をCH2Cl2で希釈し、水で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。結果として生じた残留物に小量のCH2Cl2(約３mL)を添加すると、溶液から白色固体が現われた。この固体をろ過し、乾燥させて６９mg(６６%)の表題化合物を得た。LCMS (ESMS): m/z ３６７.２３ (M+H+)。
同様の手順に従って以下の化合物を合成した。
(２S)-３-メチル-２-{３-[(４-メチル-１-ベンゾチエン-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ブタン酸。LCMS (ESMS): m/z ３９５.２０ (M+H+)
Figure 2010528024
(２S)-{３-[(４-メチル-１-ベンゾチエン-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}(フェニル)酢酸。LCMS (ESMS): m/z ４２９.１６ (M+H+)
Figure 2010528024
実施例４５：(２S)-２-{３-[(４-メチル-１-ベンゾチエン-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ペンタン酸
Figure 2010528024
(S)-２-(２-ニトロ-フェニルアミノ)-ペンタン酸tert-ブチルエステル：
DMF(３mL)中の２-フルオロニトロベンゼン(０.３g,２.１mmol)の溶液に(L)-NVA OTBU HCl(０.５３g,２.６mmol)とDIPEA(０.９３mL,５.３mmol)を加えた。反応混合物を７０℃で一晩撹拌した。次に反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水(×４)で洗浄した。次に有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮して０.６９g(１００%)の橙色油を得た。結果として生じた残留物をさらに精製せずに次反応に使用した。
(S)-２-(２-アミノ-フェニルアミノ)-ペンタン酸tert-ブチルエステル：
MeOH(１０mL)中の(S)-２-(２-ニトロ-フェニルアミノ)-ペンタン酸tert-ブチルエステル(０.６９g,２.４mmol)の溶液にMeOH(１０mL)中のPd/C(０.２g)のスラリーを加えた。ハウスバキュームを用いて反応混合物を脱気した。H2バルーン下で２時間フラスコをH2で飽和させた。反応が完了したら、セライトのパッドで混合物をろ過し、ろ液を濃縮して０.６１g(９７%)の所望生成物を得た。結果として生じた残留物をさらに精製せずに次反応に使用した。
(S)-２-(２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル)-ペンタン酸tert-ブチルエステル：
THF(８mL)中の(S)-２-(２-アミノ-フェニルアミノ)-ペンタン酸tert-ブチルエステル(０.６１g,２.３mmol)の溶液にCDI(０.４１g,２.５mmol)を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応が完了したら、反応混合物を濃縮した。結果として生じた残留物を溶離液として９５:５のCH2Cl2:MeOHを用いてシリカゲル分取TLCで精製して０.５１g(７６%)の所望生成物を褐色固体として得た。LCMS (ESMS): m/z ２９１.３１ (M+H+)。
(S)-２-[３-(４-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-ペンタン酸tert-ブチルエステル：
DMF(２mL)中の(S)-２-(２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル)-ペンタン酸tert-ブチルエステル(０.１g,０.３４mmol)の溶液にK2CO3(０.１g,０.６９mmol)とトリメチル-(４-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-３-イルメチル)-アンモニウムヨージド(０.２４g,０.６９mmol)を加えた。反応混合物を８０℃に５時間加熱した。次に反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水(×４)で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。結果として生じた残留物を溶離液として９８:２のCH2Cl2:MeOHを用いてシリカゲル分取TLCで精製して０.１１g(７１%)の所望生成物を油状残留物として得た。LCMS (ESMS): m/z ４５１.３３ (M+H+)。
CH2Cl2(２mL)中の(S)-２-[３-(４-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-ペンタン酸tert-ブチルエステル(０.１１g,０.２４mmol)の溶液にTFA(１mL)を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了したら、反応混合物を水(×２)で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。結果として生じた残留物を溶離液として９５:５のCH2Cl2:MeOHを用いてシリカゲル分取TLCで精製して８１mg(８４%)の所望生成物をオフホワイトの固体として得た。LCMS (ESMS): m/z ３９５.０９ (M+H+)。
同様の手順に従って以下の化合物を調製した。
(２S)-２-{３-[(４-メチル-１-ベンゾチエン-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ブタン酸。LCMS (ESMS): m/z ３８１.０９ (M+H+)。
Figure 2010528024
実施例４６：３-{５-アニリノ-３-[(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ヘキサン酸
Figure 2010528024
３-[３-１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イルメチル)-２-オキソ-５-フェニルアミノ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]ヘキサン酸エチルエステル:
乾燥加圧ボトル内で、３-[５-ブロモ-３-(１, ４-ジメチル-１H-インドール-３-イルメチル) ２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-ヘキサン酸エチルエステル(２００mg,０.３９０mmol)を５０%トルエン/NMP(１０ml)に溶かした。この溶液に、２-アミノ チアゾール(５９mg,０.５８５mmol)、炭酸セシウム(１９１mg,０.５８５mmol)、２(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル(１４mg,０.０４０mmo)、トリス(ジベンジリデンアセトン)-ジパラジウム(０)(９９mg,０.０１０mmol)を加えた。次に撹拌しながら５分間混合物にアルゴン流をゆっくり通すことによってボトルをパージした。ボトルに蓋をする準備をしながらアルゴンの流れを増やした。蓋をした後、１００℃に加熱した油浴に反応容器を１８時間浸漬した。一定分量を取り出してTLCで検査した。次に冷却反応混合物を酢酸エチル(２００ml)で希釈し、水で３回洗浄した。有機相を再び１N HCl(２００ml)、次いで食塩水で洗浄した。集めた有機相をMgSO4 上で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させて油を得、３０分で３０%〜５０%の酢酸エチルにて溶離されるフラッシュクロマトグラフィーで精製して２０５mg(３５%)の３-[３-１, ４-ジメチル-１H-インドール-３-イルメチル)-２-オキソ-５-フェニルアミノ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]ヘキサン酸エチルエステルを得た。LCMS (ESMS): m/z ５２４.６５ (M+H)。
３-[３-１, ４-ジメチル-１H-インドール-３-イルメチル)-２-オキソ-５-フェニルアミノ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]ヘキサン酸：
メタノール(５ml)中の３-[３-１, ４-ジメチル-１H-インドール-３-イルメチル)-２-オキソ-５-フェニルアミノ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]ヘキサン酸エチルエステル(５０mg,０.９５mmol)の撹拌溶液にNaOHの濃縮水溶液(２ml)を加えた。混合物をRTで２時間撹拌した。反応混合物をTLCで検査した。次に反応混合物を蒸発乾固させた。残留物を水(１０ml)で希釈し、１N HCl(１５ml)で酸性にした。水性混合物を酢酸エチル(１００ml)で抽出した。分離した有機層をMgSO 4 上で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させた。得られた残留物をジクロロメタン中０〜１０%のメタノールで溶離されるフラッシュクロマトグラフィーで精製して２０mg(６７.６%)の３-[３-１, ４-ジメチル-１H-インドール-３-イルメチル)-２-オキソ-５-フェニルアミノ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]ヘキサン酸を得た。LCMS (ESMS): m/z ４９６.６０ (M+H)。
同様の手順に従い、適切な出発原料を用いて以下の化合物を調製した。
３-{３-[(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イル)メチル]-２-オキソ-５-(１,３-チアゾール-２-イルアミノ)-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ヘキサン酸。LCMS (ESMS): m/z ５０３.６２ (M+H)。
Figure 2010528024
実施例４７：(３S)-３-{５-(カルバモイルアミノ)-３-[(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ヘキサン酸
Figure 2010528024
３-[５-アミノ-３-(１, ４-ジメチル-１H-インドール-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]ヘキサン酸エチルエステル：
３-[５-tert-ブトキシカルボニルアミノ-３-(１, ４-ジメチル-１H-インドール-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]ヘキサン酸エチルエステル(３５０mg,０.６３８mmol)をジクロロメタン(５ml)に溶かし、氷上に２０分間置いた。４Nジオキサン/HCl(１０ml)の冷却溶液を加えて混合物を氷上で２時間撹拌した。溶液を蒸発乾固させた。得られた残留物を炭酸水素ナトリウム水溶液(２５ml)で中和してから酢酸エチル(２００ml)で抽出した。有機相を蒸発乾固させ、ジクロロメタン中１０%のメタノールで溶離されるフラッシュクロマトグラフィーで精製して２８０mg(９７.９%)の３-[５-アミノ-３-(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イルメチル)-２-オキソ-２, ３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]ヘキサン酸エチルエステルを得た。LCMS (ESMS): m/z ４４８.５６ (M+H)。
３-[３-１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イルメチル)-２-オキソ-５-ウレイド-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]ヘキサン酸エチルエステル：
THF(３０ml)中の３-[５-アミノ-３-(１, ４-ジメチル-１H-インドール-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]ヘキサン酸エチルエステル(５０mg,０.１１１mmol)の溶液にTMSイソシアナート(１.７３mg,１５mmol)を加えた。溶液をRTで３時間撹拌した。反応をLCMSで検査した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液(６０ml)を加えた。結果として生じた混合物をさらに３０分間撹拌してから酢酸エチルで抽出した。MgSO4上で乾燥させた有機層をろ過し、蒸発乾固させて暗色残留物を得た、残留物をジクロロメタン中１０%のメタノールで溶離される分取TLCで精製して１０mg(１８%)の３-[３-１, ４-ジメチル-１H-インドール-３-イルメチル)-２-オキソ-５-ウレイド-２, ３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]ヘキサン酸エチルエステルを得た。LCMS (ESMS): m/z ４９１.５８ (M+H)。
３-[３-１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イルメチル)-２-オキソ-５-ウレイド-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]ヘキサン酸：
メタノール(２ml)中の３-[３-１, ４-ジメチル-１H-インドール-３-イルメチル)-２-オキソ-５-ウレイド-２, ３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]ヘキサン酸エチルエステル(１０mg,０.０２０mmol)の溶液に水酸化ナトリウムの濃縮水溶液(３ml)を加えた。混合物をRTで２時間撹拌した。反応をTLCで検査した。反応混合物を蒸発乾固させた。残留物を水(３ml)に取り、１N HCl(４ml)で中和して酢酸エチル(１００ml)で抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、蒸発乾固させて明るいベージュ色の残留物を得た。該残留物を質量感応式(mass triggered)HPLCで精製して４mg(４２.４%)の３-[３-１, ４-ジメチル-１H-インドール-３-イルメチル)-２-オキソ-５-ウレイド-２, ３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル] ヘキサン酸を得た。LCMS (ESMS): m/z ４６３.５３ (M+H)。
実施例４８：(３S)-３-{３-[(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ヘキサン酸ナトリウム
Figure 2010528024
H2O(２５mL)中の(S)-３-[３-(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-ヘキサン酸(１.４５g,３.６mmol)の混合物にNaOH(THF中１.０４１M)(３.１mL,３.２mmol)を加えた。溶液を室温で２時間撹拌した。溶液をEtOAcで洗浄し(３０mL×２)、水層を凍結乾燥させて(S)-３-[３-(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-ヘキサン酸ナトリウム(１.４g,９１%)を白色固体として得た。LCMS (ESMS):４２８.１０ (M+H+)。
実施例４９：４-{３-[(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ペンタン酸
Figure 2010528024
４-(２-アミノ-フェニルアミノ)-ペンタン酸メチルエステル.
１,２-ジクロロエタン(２５mL)中の１,２-フェニレンジアミン(３.０g,２７.７mmol)とレビュリン酸メチルエステル(２.７mL,２１.８mmol)の混合物にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(４.６g,２１.７mmol)と酢酸(１.５mL)を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(１００mL)で希釈し、H2O(７５mL×３)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。結果として生じた残留物をCombiFlashで溶離液としてヘキサン中４０%のEtOAcを用いて精製して所望の４-(２-アミノ-フェニルアミノ)-ペンタン酸メチルエステル(１.０５g,２２%)を得た。
４-(２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル)-ペンタン酸メチルエステル：
THF(１５mL)中の４-(２-アミノ-フェニルアミノ)-ペンタン酸メチルエステル(１.０５g,４.７mmol)の溶液に１,１'-カルボニルジイミダゾール(０.８g,４.９mmol)を加えた。溶液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。結果として生じた残留物をCombiFlashで溶離液としてヘキサン中５０%のEtOAcを用いて精製して所望の４-(２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル)-ペンタン酸メチルエステル(１.１g,９４%)を得た。
４-[３-(１,４-ジメチル-３H-インドール-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-ペンタン酸メチルエステル：
DMF(２.５mL)中の４-(２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル)-ペンタン酸メチルエステル(８５mg,０.３４mmol)と(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イルメチル)-トリメチルアンモニウムヨージド(１７５mg,０.５１mmol)の混合物にK2CO3(９５mg,０.６９mmol)を加えた。混合物を１００℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温に戻し、EtOAc(５０mL)で希釈し、H2O(５０mL×３)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。結果として生じた残留物をCombiFlashで溶離液としてヘキサン中２５%のEtOAcを用いて精製して所望の４-[３-(１,４-ジメチル-３H-インドール-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-ペンタン酸メチルエステル(１２０mg,８６%)を得た。
４-{３-[(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ペンタン酸：
ジオキサン(２.５mL)中の４-[３-(１,４-ジメチル-３H-インドール-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-ペンタン酸メチルエステル(１２０mg,０.３mmol)の溶液にH2O(２.５mL)中のLiOH一水和物(２５mg,０.６mmol)の溶液を加えた。溶液を室温で４時間撹拌した。反応混合物をヘキサン中４MのHCl(２５０μL)でクエンチし、濃縮した。結果として生じた残留物をCombiFlashで溶離液としてジクロロメタン中１０%のMeOHを用いて精製して所望の４-{３-[(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ペンタン酸(１７mg,１５%)を得た。LCMS (ESMS): ３９２.２６ (M+H+)。
同様の手順を用いて以下の化合物を合成した。
４-[３-(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-ヘプタン酸。LCMS (ESMS): ４２０.２７ (M+H+)。
Figure 2010528024
３-[３-(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-２,２-ジメチル-酪酸。LCMS (ESMS): ４０６.３２ (M+H+)。
Figure 2010528024
実施例５０：{１-[３-(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-シクロヘキシル}-酢酸
Figure 2010528024
[１-(２-ニトロ-フェニルアミノ)-シクロヘキシル]-酢酸メチルエステル：
DMF(５mL)中の１-フルオロ-２-ニトロベンゼン(４５０μL,４.３mmol)と(１-アミノ-シクロヘキシル)-酢酸メチルエステル(８８０mg,５.２mmol)の混合物にDIPEA(１.０mL,５.７mmol)を加えた。混合物を９０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に戻し、EtOAc(５０mL)で希釈し、H2O(５０mL×３)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。結果として生じた残留物をCombiFlashで溶離液としてヘキサン中２０%のEtOAcを用いて精製して所望の[１-(２-ニトロ-フェニルアミノ)-シクロヘキシル]-酢酸メチルエステル(２３０mg,１９%)を得た。
[１-(２-アミノ-フェニルアミノ)-シクロヘキシル]-酢酸メチルエステル：
EtOH(２０mL)中[１-(２-ニトロ-フェニルアミノ)-シクロヘキシル]-酢酸メチルエステル(２３０mg,０.７９mmol)、１０%Pd/C(８０mg)の混合物をH2雰囲気下で室温にて１６時間撹拌した。反応混合物をろ過し、有機層を濃縮して所望の[１-(２-アミノ-フェニルアミノ)-シクロヘキシル]-酢酸メチルエステル(２０５mg,９９%)を得た。
[１-(２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル)-シクロヘキシル]-酢酸メチルエステル：
THF(５mL)中の[１-(２-アミノ-フェニルアミノ)-シクロヘキシル]-酢酸メチルエステル(２０５mg,０.７９mmol)の混合物に１,１'-カルボニルジイミダゾール(１８０mg,１.１１mmol)を加えた。溶液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。結果として生じた残留物を溶離液としてヘキサン中５０%のEtOAcを用いてCombiFlashで精製して所望の[１-(２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル)-シクロヘキシル]-酢酸メチルエステル(１９４mg,８６%)を得た。
{１-[３-(１,４-ジメチル-３H-インドール-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-シクロヘキシル}-酢酸メチルエステル：
DMF(２.５mL)中の[１-(２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル)-シクロヘキシル]-酢酸メチルエステル(１１５mg,０.４０mmol)と(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イルメチル)-トリメチルアンモニウムヨージド(２００mg,０.５８mmol)の混合物にK2CO3(１１０mg,０.８０mmol)を加えた。混合物を１００℃で４時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(５０mL)で希釈し、H2O(５０mL×３)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。結果として生じた残留物をCombiFlashで溶離液としてヘキサン中３０%のEtOAcを用いて精製して所望の{１-[３-(１,４-ジメチル-３H-インドール-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-シクロヘキシル}-酢酸メチルエステル(１３１mg,７４%)を得た。
{１-[３-(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-シクロヘキシル}-酢酸：
ジオキサン(２.５mL)中の{１-[３-(１,４-ジメチル-３H-インドール-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-シクロヘキシル}-酢酸メチルエステル(１３１mg,０.２９mmol)の溶液にH2O(２.５mL)中のLiOH一水和物(２５mg,０.６０mmol)の溶液を加えた。溶液を室温で４時間撹拌した。反応混合物をヘキサン中４MのHCl(５００μL)でクエンチして濃縮した。結果として生じた残留物をCombiFlashで溶離液としてジクロロメタン中３%のMeOHを用いて精製して所望の{１-[３-(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-シクロヘキシル}-酢酸(８５mg,６８%)を得た。LCMS (ESMS): ４３２.３２ (M+H+)。
同様の手順を用いて以下の化合物を合成した。
３-[３-(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-３-メチル-酪酸。LCMS (ESMS): ３９２.２６ (M+H+)
Figure 2010528024
{１-[３-(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-シクロペンチル}-酢酸。LCMS (ESMS): ４１８.３０ (M+H+)
Figure 2010528024
実施例５１：３-{３-[(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}-４-メトキシ-２,２-ジメチルブタン酸
Figure 2010528024
４-メトキシ-２,２-ジメチル-３-オキソ-酪酸メチルエステル：
DMSO(２０mL)中の４-メトキシアセト酢酸メチル(２.０mL,１５.５mmol)とヨードメタン(３.０mL,４８.１mmol)の溶液に炭酸カリウム(４.７g,３４.０mmol)を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(１５０mL)で希釈し、H2O(１５０mL×３)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して所望の４-メトキシ-２,２-ジメチル-３-オキソ-酪酸メチルエステル(２.７g,１００%)を得た。
３-(２-アミノ-フェニルアミノ)-４-メトキシ-２,２-ジメチル-酪酸メチルエステル：
MeOH(５mL)中の１,２-フェニレンジアミン(９００mg,８.３mmol)と４-メトキシ-２,２-ジメチル-３-オキソ-酪酸メチルエステル(１.７g,９.８mmol)の混合物にナトリウムシアノボロヒドリド(７００mg,１１.１mmol)と酢酸(１.０mL)を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(１００mL)で希釈し、H2O(７５mL×３)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。結果として生じた残留物をCombiFlashで溶離液としてヘキサン中４０%のEtOAcを用いて精製して所望の３-(２-アミノ-フェニルアミノ)-４-メトキシ-２,２-ジメチル-酪酸メチルエステル(５５０mg,２５%)を得た。
４-メトキシ-２,２-ジメチル-３-(２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル)-酪酸メチルエステル：
THF(２５mL)中の３-(２-アミノ-フェニルアミノ)-４-メトキシ-２,２-ジメチル-酪酸メチルエステル(５５０mg,２.１mmol)の溶液に１,１'-カルボニルジイミダゾール(５００mg,３.１mmol)を加えた。溶液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。結果として生じた残留物をCombiFlashで溶離液としてヘキサン中７５%のEtOAcを用いて精製して所望の４-メトキシ-２,２-ジメチル-３-(２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル)-酪酸メチルエステル(４２０mg,７０%)を得た。
３-[３-(１,４-ジメチル-３H-インドール-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-４-メトキシ-２,２-ジメチル-酪酸メチルエステル：
DMF(２.５mL)中の４-メトキシ-２,２-ジメチル-３-(２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル)-酪酸メチルエステル(１３７mg,０.４７mmol)と(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イルメチル)-トリメチルアンモニウムヨージド(２２５mg,０.６５mmol)の混合物にK2CO3(２００mg,１.４５mmol)を加えた。混合物を１００℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温に戻し、EtOAc(５０mL)で希釈し、H2O(５０mL×３)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。結果として生じた残留物をCombiFlashで溶離液としてヘキサン中５０%のEtOAcを用いて精製して所望の３-[３-(１,４-ジメチル-３H-インドール-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-４-メトキシ-２,２-ジメチル-酪酸メチルエステル(５０mg,２４%)を得た。
３-[３-(１,４-ジメチル-３H-インドール-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-４-メトキシ-２,２-ジメチル-酪酸：
ジオキサン(２.５mL)中の３-[３-(１,４-ジメチル-３H-インドール-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-４-メトキシ-２,２-ジメチル-酪酸メチルエステル(５０mg,０.１１mmol)の溶液にH2O(２.５mL)中のLiOH一水和物(２０mg,０.４８mmol)の溶液を加えた。溶液を５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に戻してジオキサン中４MのHCl(５００μL)でクエンチして濃縮した。結果として生じた残留物をCombiFlashで溶離液としてジクロロメタン中３%のMeOHを用いて精製して所望の３-[３-(１,４-ジメチル-３H-インドール-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-４-メトキシ-２,２-ジメチル-酪酸(１５mg,３１%)を得た。LCMS (ESMS): ４３６.１２ (M+H+)。
同様の手順を用いて以下の化合物を合成した。
１-{１-[３-(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-ブチル}-シクロプロパンカルボン酸。LCMS (ESMS): ４３２.３２ (M+H+)。
Figure 2010528024
３-[３-(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-２,２-ジメチル-ヘキサン酸。LCMS (ESMS): ４３４.３０ (M+H+)。
Figure 2010528024
実施例５２：２-[３-(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-２-メチル-プロピオン酸
Figure 2010528024
２-メチル-２-(２-ニトロ-フェニルアミノ)-プロピオン酸tert-ブチルエステル：
DMF(５mL)中の１-フルオロ-２-ニトロベンゼン(４８５μL,４.６mmol)と２-アミノ-２-メチル-プロピオン酸tert-ブチルエステル塩酸塩(１.０g,５.１mmol)の混合物にEt3N(１.３mL,９.３mmol)を加えた。混合物を８５℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に戻し、EtOAc(５０mL)で希釈し、H2O(５０mL×３)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。結果として生じた残留物をCombiFlashで溶離液としてヘキサン中１０%のEtOAcを用いて精製して所望の２-メチル-２-(２-ニトロ-フェニルアミノ)-プロピオン酸tert-ブチルエステル(６４０mg,５０%)を得た。
２-(２-アミノ-フェニルアミノ)-２-メチル-プロピオン酸tert-ブチルエステル：
EtOH(２５mL)中の２-メチル-２-(２-ニトロ-フェニルアミノ)-プロピオン酸tert-ブチルエステル(６３８mg,２.３mmol)、１０%Pd/C(１１０mg)の混合物をH2雰囲気下で室温にて３０分間撹拌した。反応混合物をろ過し、有機層を濃縮して所望の２-(２-アミノ-フェニルアミノ)-２-メチル-プロピオン酸tert-ブチルエステル(５７０mg,１００%)を得た。
２-メチル-２-(２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル)-プロピオン酸tert-ブチルエステル：
THF(２５mL)中の２-(２-アミノ-フェニルアミノ)-２-メチル-プロピオン酸tert-ブチルエステル(５７０mg,２.３mmol)の混合物に１,１'-カルボニルジイミダゾール(５６０mg,３.５mmol)を加えた。溶液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。結果として生じた残留物をCombiFlashで溶離液としてヘキサン中５０%のEtOAcを用いて精製して所望の２-メチル-２-(２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル)-プロピオン酸tert-ブチルエステル(４６２mg,７２%)を得た。
２-[３-(１,４-ジメチル-３H-インドール-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-２-メチル-プロピオン酸tert-ブチルエステル：
DMF(２.５mL)中の２-メチル-２-(２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル)-プロピオン酸tert-ブチルエステル(１３０mg,０.４７mmol)と(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イルメチル)-トリメチルアンモニウムヨージド(２５０mg,０.７３mmol)の混合物にK2CO3(２００mg,１.４５mmol)を加えた。混合物を１００℃で４時間撹拌した。混合物をEtOAc(５０mL)で希釈し、H2O(５０mL×３)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。結果として生じた残留物をCombiFlashで溶離液としてヘキサン中３０%のEtOAcを用いて精製して所望の２-[３-(１,４-ジメチル-３H-インドール-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-２-メチル-プロピオン酸tert-ブチルエステル(１３８mg,６８%)を得た。
２-[３-(１,４-ジメチル-３H-インドール-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-２-メチル-プロピオン酸：
TFA(１.０mL)中の２-[３-(１,４-ジメチル-３H-インドール-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-２-メチル-プロピオン酸tert-ブチルエステル(１３８mg,０.３２mmol)の溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。結果として生じた残留物をCombiFlashで溶離液としてジクロロメタン中１０%のMeOHを用いて精製して所望の２-[３-(１,４-ジメチル-３H-インドール-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-２-メチル-プロピオン酸(３６mg,３０%)を得た。LCMS (ESMS): ３７８.２５ (M+H+)。
実施例５３：N-[(２-{３-[(４-メチル-１-ベンゾチエン-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}エチル)カルバモイル]ベンゼンスルホンアミド
Figure 2010528024
１-(２-ブロモ-エチル)-３-(４-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-３-イルメチル)-１,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-２-オン:
THF(２.０mL)中の１-(４-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-３-イルメチル)-１,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-２-オン(１００mg,０.３４mmol)、２-ブロモ-エタノール(０.０３mL,０.４１mmol)及びトリフェニルホスフィン(１０７mg,０.４１mmol)の撹拌溶液にDIAD(０.０８２mL,０.４１mmol)を滴下する。混合物を室温で２０時間撹拌してからさらに０.０３mLの２-ブロモ-エタノール、１０７mgのトリフェニルホスフィン及び０.０８mLのDIADを加える。反応をさらに２４時間続けてから溶媒を真空下で除去し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して７５mg(５５%)の１-(２-ブロモ-エチル)-３-(４-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-３-イルメチル)-１,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-２-オンを得る。
１-(２-アミノ-エチル)-３-(４-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-３-イルメチル)-１,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-２-オン：
１-(２-ブロモ-エチル)-３-(４-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-３-イルメチル)-１,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-２-オン(５５mg,０.１４mmol)をTHF(１.５mL)に溶かし、その中に室温でNH4OH(１.５mL,２７%水溶液)を加える。混合物を６５℃で１６時間撹拌してからさらに１週間室温で撹拌する。次に真空下で溶媒を除去し、残留物をTHFで洗浄する。生じた固体をろ過し、多量のTHFですすいで２８mg(６１%)の１-(２-アミノ-エチル)-３-(４-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-３-イルメチル)-１,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-２-オンを得る。
N-[(２-{３-[(４-メチル-１-ベンゾチエン-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}エチル)カルバモイル]ベンゼンスルホンアミド：
１-(２-アミノ-エチル)-３-(４-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-３-イルメチル)-１,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-２-オン(２８mg,０.０８３mmol)をDCM(１.０mL)中に室温で加え、トリエチルアミン(０.０１４mL,０.１０mmol)を加える。次にベンゼンスルホニルイソシアナート(０.０１４mL, ０.１０mmol)を上記反応混合物に加える。２時間撹拌後、さらに０.０１４mLのベンゼンスルホニルイソシアナートを加えて混合物をさらに３０分間撹拌する。次いで１.０mLの１.０M HClを５mLの水と共に加える。混合物をEtOAc(３×２０mL)で抽出し、有機層を混ぜ合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して粗生成物を得る。分取TLCで精製して３３mg(７６%)の表題化合物を得る。LCMS (ESMS): m/z ５２１.１７ (M+H+)。
実施例５４：(３S)-３-{３-[(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}-N-(フェニルスルホニル)ヘキサンアミド
Figure 2010528024
N-{(S)-３-[３-(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-ヘキサノイル}-ベンゼンスルホンアミド：
(S)-３-[３-(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-ヘキサン酸(２５mg,０.０６２mmol)をTHF(０.５mL)に溶かし、その中にCDI(２２mg,０.１４mmol)を室温で加える。混合物を３０分間撹拌してから混合物を５５℃で１時間加熱する。混合物を室温に戻した後、ベンゼンスルホンアミド(１９mg,０.１２mmol)を加え、１０分後にDBU(０.０１８mL,０.１２mmol)を加える。次に混合物を室温で１６時間撹拌する。１mLの１.０M HClを添加後、１０mLの水を加える。混合物をEtOAc(３×２０mL)で抽出し、有機層を混ぜ合わせ、乾燥させ、濃縮して粗生成物を得る。 分取TLCで精製して１６mg(４７%)のN-{(S)-３-[３-(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-ヘキサノイル}-ベンゼンスルホンアミドを得る。LCMS (ESMS): m/z ５４５.３２ (M+H+)。
同一手順を用いて以下の化合物を合成する。
(３S)-N-[(１,２-ジメチル-１H-イミダゾール-４-イル)スルホニル]-３-{３-[(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ヘキサンアミド。LCMS (ESMS): m/z ５６３.３５ (M+H+)。
Figure 2010528024
(３S)-３-{３-[(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}-N-(ピリジン-２-イルスルホニル)ヘキサンアミド。LCMS (ESMS): m/z ５４６.３０ (M+H+)。
Figure 2010528024
(３S)-３-{３-[(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}-N-(メチルスルホニル)ヘキサンアミド。LCMS (ESMS): m/z ４８３.２５ (M+H+)。
Figure 2010528024
(３S)-N-(アミノスルホニル)-３-{３-[(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ヘキサンアミド。LCMS (ESMS): m/z ４８４.２３ (M+H+)。
Figure 2010528024
(３S)-３-{３-[(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}-N-[(１-メチル-１H-イミダゾール-４-イル)スルホニル]ヘキサンアミド。LCMS (ESMS): m/z ５４９.４７ (M+H+)。
Figure 2010528024
(３S)-３-{３-[(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}-N-(イソプロピルスルホニル)ヘキサンアミド。LCMS (ESMS): m/z ５１１.２７ (M+H+)。
Figure 2010528024
(３S)-３-{３-[(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}-N-(エチルスルホニル)ヘキサンアミド。LCMS (ESMS): m/z ４９７.２９ (M+H+)。
Figure 2010528024
(３S)-N-(tert-ブチルスルホニル)-３-{３-[(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ヘキサンアミド。LCMS (ESMS): m/z ５２５.３２ (M+H+)。
Figure 2010528024
(３S)-N-シアノ-３-{３-[(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ヘキサンアミド。LCMS (ESMS): m/z ４３０.２２ (M+H+)。
Figure 2010528024
(３S)-N-(シクロプロピルスルホニル)-３-{３-[(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ヘキサンアミド。LCMS (ESMS): m/z ５０９.２８ (M+H+)。
Figure 2010528024
実施例５５：３-{３-[(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}-４-メトキシブタン酸
Figure 2010528024
３-(２-アミノ-フェニルアミノ)-４-メトキシ-酪酸メチルエステル：
４-メトキシ-３-オキソ-酪酸メチルエステル(０.６７mL,５.０mmol)とベンゼン-１,２-ジアミン(５６０mg,５.５mmol)をDCM(２０mL)に溶かし、その中にHOAc(０.６３mL,１１mmol)を加える。混合物を６時間撹拌してからNaBH(OAC)3(３.７g,１７mmol)を加えて混合物をさらに６０時間撹拌する。次に５０mLの飽和NaHCO3を５０mLの水と共に加えて混合物をEtOAc(３×１００mL)で抽出する。有機層を混ぜ合わせ、乾燥させ、濃縮して粗生成物を得る。フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して３２０mg(２７%)の３-(２-アミノ-フェニルアミノ)-４-メトキシ-酪酸メチルエステルを得る。
４-メトキシ-３-(２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル)-酪酸メチルエステル：
THF(５.０mL)中の３-(２-アミノ-フェニルアミノ)-４-メトキシ-酪酸メチルエステル(３２０mg,１.３mmol)の溶液にCDI(４４０mg,２.７mmol)を室温で加える。混合物を同温度で１６時間撹拌する。次に５mLの１.０M HCl溶液を２０mLの水と共に加える。混合物をEtOAc(３×２５mL)で抽出し、有機層を混ぜ合わせ、乾燥させ、濃縮して粗生成物を得る。フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して２０５mg(５８%)の４-メトキシ-３-(２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル)-酪酸メチルエステルを得る。
３-[３-(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-４-メトキシ-酪酸メチルエステル：
DMF(１０mL)中の４-メトキシ-３-(２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル)-酪酸メチルエステル(２０５mg,０.７８mmol)の溶液に(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イルメチル)-トリメチル-アンモニウムヨージド(４７０mg,１.４mmol)とK2CO3(２１０mg,１.６mmol)を室温で加える。溶液を１００℃に５.５時間加熱する。溶液を冷まして３０mLの水を加える。混合物をEtOAc(３×５０mL)で抽出し、有機層を混ぜ合わせ、水(３×１００mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得る。フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して２００mg(６１%)の３-[３-(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-４-メトキシ-酪酸メチルエステルを得る。
３-[３-(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-４-メトキシ-酪酸：
１,４-ジオキサン(２.０mL)中の３-[３-(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-４-メトキシ-酪酸メチルエステル(２００mg,０.４８mmol)の溶液に水(２.０mL)中のLiOH一水和物(２５mg,０.５９mmol)を室温で加える。溶液を同温度で２時間撹拌する。次に１.０mLの１.０M HCl溶液を１０mLの水と共に加える。次に混合物をEtOAc(３×２５mL)で抽出し、有機層を混ぜ合わせ、乾燥させ、濃縮して１９０mg(９７%)の粗生成物を得る。この粗生成物の３０mgを分取TLCで精製して２５mgの３-[３-(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-４-メトキシ-酪酸を得る。LCMS (ESMS): m/z ４０８.２５ (M+H+)。
実施例５６：３-{３-[(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}-４-メトキシ-N-[(１-メチル-１H-イミダゾール-４-イル)スルホニル]ブタンアミド
Figure 2010528024
３-[３-(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-４-メトキシ-酪酸(３０mg,０.０７４mmol)をTHF(０.７０mL)に溶かし、その中にCDI(２７mg,０.１７mmol)を室温で加える。混合物を５５℃で１時間加熱する。混合物を室温に冷ました後、１-メチル-１H-イミダゾール-４-スルホン酸アミド(２４mg,０.１５mmol)を加え、１０分後にDBU(０.０２２mL,０.１５mmol)を加える。混合物を室温で１６時間撹拌する。２.０mLの１.０M HClを添加後、２０mLの水を加える。混合物をEtOAc(３×２５mL)で抽出し、有機層を混ぜ合わせ、乾燥させ、濃縮して粗生成物を得る。フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して１７mg(４１%)の１-メチル-１H-イミダゾール-４-スルホン酸{３-[３-(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-４-メトキシ-ブチリル}-アミドを得る。LCMS (ESMS): m/z ５５１.２５ (M+H+)。
実施例５７：２-{３-[(４-メチル-１-ベンゾチエン-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ペンタン-１-スルホン酸
Figure 2010528024
(ジエトキシ-ホスホリル)-メタンスルホン酸メチルエステル：
メタンスルホン酸メチルエステル(０.４３mL, ５.０mmol)をTHF(１０mL)に溶かし、-７８℃に冷却する。その中にヘキサン中１.６Mのn-BuLi(３.４mL,５.５mmol)を滴下して混合物を３０分間-７８℃で撹拌する。次いで混合物中にホスホロクロリド酸ジエチルエステル(０.４１mL,２.８mmol)を滴下してからそれを２時間で徐々に-５０℃に温める。５mLの飽和NH4Clと２０mLの水を加え、混合物をさらに室温まで戻す。混合物をEtOAc(３×４０mL)で抽出し、有機層を混ぜ合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して粗生成物を得る。フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して３５０mg(５３%)の(ジエトキシ-ホスホリル)-メタンスルホン酸メチルエステルを得る。
ペンタ-１-エン-１-スルホン酸メチルエステル：
(ジエトキシ-ホスホリル)-メタンスルホン酸メチルエステル(１５０mg,０.６１mmol)をTHF(５.０mL)に溶かしてそれを-７８℃に冷却する。その中にヘキサン中１.６MのnBuLi(０.４６mL,０.７３mmol)を滴下する。混合物を当該温度で３０分間撹拌し、ブチルアルデヒド(０.０６６mL,０.７３mmol)を加える。次に混合物を３時間で徐々に室温に戻して反応を室温でさらに２時間撹拌する。次に３０mLの水を加えて混合物をEtOAc(３×５０mL)で抽出する。有機層を混ぜ合わせ、乾燥させ、濃縮して１００mg(１００%)のペンタ-１-エン-１-スルホン酸メチルエステルを得る。
２-[３-(４-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-ペンタン-１-スルホン酸：
THF(１.０mL)中の１-(４-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-３-イルメチル)-１,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-２-オン(５０mg,０.１７mmol)の溶液にペンタ-１-エン-１-スルホン酸メチルエステル(５６mg,０.３４mmol)と固体NaOH(１４mg,０.３４mmol)を順番に加える。結果として生じた懸濁液を室温で１時間撹拌すると、懸濁液は清澄溶液になった。そこで、５mLの飽和NH4Clを５mLの水と共に加える。混合物をEtOAc(３×２０mL)で抽出する。有機層を混ぜ合わせ、乾燥させ(MgSO4)、濃縮して粗生成物を得る。フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して１１mg(１５%)の２-[３-(４-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-ペンタン-１-スルホン酸を得る。LCMS (ESMS): m/z ４４５.１３ (M+H+)。
実施例５８：２-{３-[(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}安息香酸
Figure 2010528024
２-(２-ニトロ-フェニルアミノ)-安息香酸：
１-フルオロ-２-ニトロ-ベンゼン(０.５３mL,５.０mmol)、２-アミノ-安息香酸(７５０mg,５.５mmol)及びNa2CO3(４２０mg,４.０mmol)を一緒に反応フラスコに加え、混合物を１３０℃で６０時間撹拌する。混合物を室温に戻した後、５０mLの水を加え、HOAcを用いてpHを調整してわずかに酸性にする。次に混合物をEtOAc(３×５０mL)で抽出し、有機層を混ぜ合わせ、水(３×５０mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して粗生成物を得る。フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して５６０mg(４３%)の２-(２-ニトロ-フェニルアミノ)-安息香酸を得る。
２-(２-ニトロ-フェニルアミノ)-安息香酸メチルエステル：
２-(２-ニトロ-フェニルアミノ)-安息香酸(５６０mg,２.２mmol)をメタノール(１０mL)に溶かし、その中に濃H2SO4(０.１６mL,９８%)を加える。次に混合物を６０時間還流させる。混合物を室温に戻した後、１００mLの水を加え、１.０M NaOH水溶液を添加することによってこの溶液のpHをpH７に調整する。橙色固体が生じ、この固体をろ過し、多量の水ですすぐ。この橙色固体を空気乾燥させて４７０mg(８０%)の２-(２-ニトロ-フェニルアミノ)-安息香酸メチルエステルを得る。
２-(２-アミノ-フェニルアミノ)-安息香酸メチルエステル：
２-(２-ニトロ-フェニルアミノ)-安息香酸メチルエステル(２００mg,０.７４mmol)をEtOAc(５.０mL)に懸濁させ、その中に１０%Pd/C(ウェット)(７８mg,０.０７３mmol)を加える。H2バルーンを反応フラスコに取り付け、反応混合物をH2下で２０時間撹拌する。次にPd/Cをろ過し、ろ液を濃縮して１６５mg(９３%)の２-(２-アミノ-フェニルアミノ)-安息香酸メチルエステルを得る。
２-(２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル)-安息香酸メチルエステル：
THF(１.０mL)中の２-(２-アミノ-フェニルアミノ)-安息香酸メチルエステル(７５mg,０.３１mmol)の溶液にCDI(１００mg,０.６２mmol)を室温で加える。混合物を同温度で１６時間撹拌する。次に３mLの１.０M HCl溶液を２０mLの水と共に加える。混合物をEtOAc(３×３０mL)で抽出し、有機層を混ぜ合わせ、乾燥させ、濃縮して粗生成物を得る。フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して６５mg(７８%)の２-(２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル)-安息香酸メチルエステルを得る。
２-[３-(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-安息香酸メチルエステル：
DMF(１.０mL)中の２-(２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル)-安息香酸メチルエステル(３０mg,０.１１mmol)の溶液に(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イルメチル)-トリメチル-アンモニウムヨージド(４６mg,０.１３mmol)とK2CO3(３１mg,０.２２mmol)を室温で加える。溶液を６０℃に１６時間加熱し、それをさらに４８時間室温に冷ます。次に３０mLの水を加える。混合物をEtOAc(３×３０mL)で抽出し、混ぜ合わせた有機層を水(３×１００mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得る。分取TLCで精製して４０mg(８６%)の２-[３-(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-安息香酸メチルエステルを得る。
２-[３-(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-安息香酸：
１,４-ジオキサン(１.０mL)中の２-[３-(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-安息香酸メチルエステル(４５mg,０.１１mmol)の溶液に水(０.１mL)中のLiOH一水和物(５.６mg,０.１３mmol)を室温で加える。溶液を同温度で１６時間撹拌する。次にさらに１.０mgのLiOH一水和物を加え、反応をさらに２時間続ける。次に０.５mLの１.０M HClを１０mLの水と共に加える。混合物をEtOAc(３×１５mL)で抽出し、有機層を混ぜ合わせ、乾燥させ、濃縮して粗生成物を得る。分取TLCで精製して４１mg(９５%)の２-[３-(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-安息香酸を得る。LCMS (ESMS): m/z ４１２.１７ (M+H+)。
同一手順を用いて以下の化合物を合成する。
２-{３-[(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}-３-メトキシ安息香酸。LCMS (ESMS): m/z ４４２.０６ (M+H+)。
Figure 2010528024
２-{３-[(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}-３-メチル安息香酸。LCMS (ESMS): m/z ４２６.０４ (M+H+)。
Figure 2010528024
３-{３-[(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}-４-メトキシ安息香酸。LCMS (ESMS): m/z ４４２.１８ (M+H+)。
Figure 2010528024
実施例５９：１-[２-(１,１-ジオキシド-４-オキソ-１,２,５-チアジアゾリジン-２-イル)エチル]-３-[(４-メチル-１-ベンゾチエン-３-イル)メチル]-１,３-ジヒドロ-２H-ベンゾイミダゾール-２-オン
Figure 2010528024
{２-[３-(４-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-エチルアミノ}-酢酸メチルエステル：
１-(２-ブロモ-エチル)-３-(４-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-３-イルメチル)-１,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-２-オン(３０mg,０.０７５mmol)をCH3CN(０.５mL)に溶かし、メトキシカルボニルメチル-アンモニウムクロリド(１１mg,０.０９mmol)とEt3N(０.０２５mL,０.１８mmol)を加える。混合物をまず室温で１６時間撹拌する。次に１１mgのNa2CO3を加え、混合物を室温でさらに４８時間撹拌する。反応が完了しないので、さらに１１mgのメトキシカルボニルメチル-アンモニウムクロリド、０.０２５mLのEt3N及び１１mgのNa2CO3を加える。次に混合物を８０℃で２０時間加熱する。次に１０mLの水を加えて混合物をEtOAc(３×１５mL)で抽出する。有機層を混ぜ合わせ、乾燥させ、濃縮して粗生成物を得る。フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して３０mg(９８%)の{２-[３-(４-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-エチルアミノ}-酢酸メチルエステルを得る。
１-(４-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-３-イルメチル)-３-[２-(１,１,４-トリオキソ-１□６-１,２,５-チアジアゾリジン-２-イル)-エチル]-１,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-２-オン：
{２-[３-(４-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-エチルアミノ}-酢酸メチルエステル(３０mg,０.０７３mmol)とスルファミド(７.０mg,０.０７３mmol)を同じ反応フラスコに入れ、その中にDBU(０.１mL,０.６７mmol)を加える。このニート(neat)反応混合物を１３０℃で４０分間加熱する。それを室温に戻し、１.５mLの１.０M HCl溶液を１５mLの水と共に加える。混合物をEtOAc(３×１５mL)で抽出し、有機層を混ぜ合わせ、乾燥させ、濃縮して粗生成物を得る。分取TLCで精製して１４mg(４２%)の１-(４-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-３-イルメチル)-３-[２-(１,１,４-トリオキソ-１□６-１,２,５-チアジアゾリジン-２-イル)-エチル]-１,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-２-オンを得る。LCMS (ESMS): m/z ４５７.０８ (M+H+)。
実施例６０：２-{３-[(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}シクロペンタ-１-エン-１-カルボン酸
Figure 2010528024
５mLのジクロロエタン中の５００mg(４.６２mmol)の１,２-フェニレンジアミンと０.７mL(４.６２mmol)の２-オキソシクロペンタンカルボン酸エチルの溶液を６５３mg(３.０８mmol,０.６７当量)のナトリウムトリアセトキシボロヒドリドと５滴の酢酸で室温にて処理した。結果として生じた混合物をこの温度で 時間撹拌した。次に混合物を水で希釈し、有機層を分けた。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して３７５mg(３３%)の所望化合物を明黄褐色固体として得た。
１０mLのTHF中の３７０mg(１.５mmol)の２-(２-アミノ-フェニルアミノ)-シクロペンタ-１-エンカルボン酸エチルエステルと４８３mg(３.０mmol,２.０当量)のCDIの溶液を室温で１６時間撹拌した。結果として生じた混合物を濃縮し、残留物をCombiflashで精製して１２０mg(２９%)の所望化合物を明黄褐色油として得た。
５mLのDMF中の１００mg(０.３７mmol)の２-(２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル)-シクロペンタ-１-エンカルボン酸エチルエステルの溶液に、窒素雰囲気下で室温にて１０１mg(０.７３mmol,２.０当量)の炭酸カリウム、次いで１９０mg(０.５５mmol,１.５当量)のインドールアンモニウムヨージドを加えた。結果として生じた懸濁液を１００℃に４時間加熱した。溶液を冷却し、RTで一晩撹拌した。反応を水中に注ぎ、EtOAc(３×)で抽出した。混ぜ合わせた有機液を水、食塩水で洗浄し、乾燥させた(硫酸マグネシウム)。ろ過かつ濃縮して粗生成物を得、シリカゲル上に吸収させ、CombiFlashで精製して１２０mg(７６%)の所望生成物を明黄色油として得た。
５mLのメタノールと１mLの水中の１２０mg(０.２８mmol)の２-[３-(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-シクロペンタ-１-エンカルボン酸エチルエステルと２３mg(０.５６mmol,２.０当量)の水酸化リチウム一水和物の溶液を室温で２.５日間撹拌した。次に結果として生じた混合物のpHを酢酸で３に調整し、水で希釈した。沈殿物を収集し、水で洗浄した。単離された明桃色固体を一晩ポンピングして９４mg(８４%)の２-[３-(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-シクロペンタ-１-エンカルボン酸を明桃色固体として得た。
実施例６１：２-{３-[(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}シクロペンタンカルボン酸
Figure 2010528024
３mLのメタノール中の６５mg(０.１６mmol)の２-{３-[(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}シクロペンタ-１-エン-１-カルボン酸と３０mgの１０%Pd/Cの混合物を水素ガス雰囲気(１気圧)下で室温にて１６時間撹拌した。結果混合物をセライトでろ過し、ろ液を濃縮した。残留物をCombiflashで精製して２０mg(３１%)の２-[３-(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-シクロペンタンカルボン酸を白色固体として得た。
実施例６２：３-{３-[(２,３-ジメチルインドリジン-８-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}プロパン酸
Figure 2010528024
２,３-ジメチル-インドリジン-８-カルボン酸メチルエステル：
アセトン(４０ml)中の２-メチルニコチン酸メチル(４.９g,３２.１mmol)と３-ブロモ-２-ブタノン(４.８g,３２.１mmol)の溶液を３日間加熱して還流させた。RTに戻し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル,５〜１０%のEtOAc/ヘキサン)で残存残留物を部分的に精製した。生成物含有フラクションを混ぜ合わせて濃縮して所望生成物を得た。
(２,３-ジメチル-インドリジン-８-イル)-メタノール：
エーテル(１０ml)中の２,３-ジメチル-インドリジン-８-カルボン酸メチルエステル(２６５mg,１.３mmol)の溶液を０℃に冷却し、LAH(THF中１.０M,１.６ml,１.６mmol,滴下)で処理した。３.５時間後に反応を硫酸ナトリウム十水和物でクエンチした(気体の発生が止むまで少しずつ添加)。結果混合物を０.５時間撹拌し、沈殿固体をろ過で除去し、EtOAcで洗浄した。混ぜ合わせたろ液を濃縮して生成物を得、さらに精製せずに使用した。
３-[３-(２,３-ジメチル-インドリジン-８-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-プロピオン酸メチルエステル：
THF(８ml)中の３-(２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル)-プロピオン酸メチルエステル(１００mg,０.４５mmol)と(２,３-ジメチル-インドリジン-８-イル)-メタノール(８８mg,０.５０mmol)の撹拌溶液に周囲温度でトリフェニルホスフィン(１４３mg,０.５４mmol)、次いでDIAD(０.１１ml,０.５４mmol,滴下)を加えた。５分後に反応は暗褐色になったので、アルミニウム箔で包んだ。一晩撹拌後、反応をシリカゲルで処理して濃縮した。残存固体をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,５〜４０%のEtOAc/ヘキサン)で精製した。生成物含有フラクションを混ぜ合わせて濃縮して生成物を得、さらに精製せずに使用した。
３-{３-[(２,３-ジメチルインドリジン-８-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}プロパン酸：
THF(５ml)と水(１.５ml)中の３-[３-(２,３-ジメチル-インドリジン-８-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-プロピオン酸メチルエステル(１１０mg,０.２９mmol)の撹拌溶液に水酸化リチウム一水和物(２５mg,０.５８mmol)を加えた。１.５時間後に反応が完了したようだった(LC-MS)ので濃縮した。残存残留物を水(約１２ml)で希釈し、HOAc(約５滴)を用いて酸性にしてpHを約５とした。結果として生じた固体をDCM中に溶かして層を分けた。水相をDCM(１×)で抽出し、混ぜ合わせた有機液を濃縮した。残存緑色残留物を最小量のDCMに溶かし、分取TLCプレート(１mm)に適用した。８%MeOH/DCMで溶離した。生成物帯を単離し、５%MeOH/DCMに懸濁させた。シリカゲルをろ過で除去し、DCMで洗浄した。混ぜ合わせたろ液を濃縮して所望生成物を明緑色固体として得た。LCMS (ESMS): m/z ３６４.２４。
実施例６３：３-{３-[(１-シアノ-５-メチルインドリジン-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ヘキサン酸
Figure 2010528024
Et2O(１５mL)中の２-ピコリン(５.３mL,０.０５４mol)の溶液にクロロ酢酸(６g,０.０６４ mol)を室温で加えた。溶液を同温度で１２時間撹拌した。溶液を濃縮し、残留油をさらに精製せずに合成の次工程で使用した。
トルエン(５０mL)中の粗製１-カルボキシメチル-２-メチル-ピリジニウムクロリド(７g,０.０３７mol)の溶液に窒素雰囲気下で室温にてアクリロニトリル(７.４mL,０.１１mol)、MnO2(６.５g,０.０７５mol)及びEt3N(２mL)を加えた。溶液を９０℃に加熱し、同温度で１２時間撹拌した。溶液を冷まし、ろ過して過剰のMnO2を除去した。ろ液を濃縮し、残留物をCombiFlashでヘキサン中１０%のEtOAcを用いて精製して所望生成物５-メチル-インドリジン-１-カルボニトリル、CAS：５-メチル-インドリジン-１-カルボニトリル(３g,５２%)を白色固体として得た。
DMF(０.１２mL,１.５４mmol)中の５-メチル-インドリジン-１-カルボニトリル(２００mg,１.２８mmol)の溶液を窒素下で約５℃に冷却した。次にピロホスホリルクロリド(０.２mL,１.５４mmol)をゆっくり導入した。添加が完了したら、冷浴を除去し、反応を周囲温度に戻した。全部で４５分後に反応を５℃に再冷却し、２N NaOHでゆっくりクエンチした。pHを約８に調整した。溶液から沈殿した固体をろ過で収集し、水で洗浄した。残存白色固体をオーブン内で乾燥させ、所望生成物３-ホルミル-５-メチル-インドリジン-１-カルボニトリル、CAS：３-ホルミル-５-メチル-インドリジン-１-カルボニトリル(２１０mg,８９%)であることを確認した。
CH2Cl2(１０mL)中の３-ホルミル-５-メチル-インドリジン-１-カルボニトリル(２００mg,１.０９mmol)とジメチルアミン(２M MeOH溶液)(１.０９mL,２.１７mmol)の溶液にNaBH(OAc)3(４６０mg,２.１７mmol)を０℃で加えた。添加が完了したら、冷浴を除去し、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応が完了したら、混合物をCH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3で洗浄した。層を分け、有機相をMgSO4上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮した。残留物をCombiFlashで溶離液としてヘキサン中２０%のEtOAcを用いて精製して所望生成物３-ジメチルアミノメチル-５-メチル-インドリジン-１-カルボニトリル、CAS：３-ジメチルアミノメチル-５-メチル-インドリジン-１-カルボニトリル(１５０mg,６５%)を白色固体として得た。
アセトニトリル(５mL)中３-ジメチルアミノメチル-５-メチル-インドリジン-１-カルボニトリル(６０mg,０.２８mmol)の撹拌溶液にヨードメタン(０.０２mL,０.３４mmol)を室温で加えた。溶液を同温度で５時間撹拌した。溶液を濃縮し、残存白色固体を小量のアセトニトリル(０.５mL)で処理し、Et2Oを加えた。白色固体をろ過で収集し、Et2Oで洗浄した。白色固体が所望生成物３-トリメチルアミノメチル-５-メチル-インドリジン-１-カルボニトリルヨージド、CAS：３-トリメチルアミノメチル-５-メチル-インドリジン-１-カルボニトリルヨージド(６０mg,６０%)であることを確認した。
DMF(５mL)中の３-(２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル)-ヘキサン酸エチルエステル(５０mg,０.１８mmol)の溶液に窒素雰囲気下で室温にて３-トリメチルアミノメチル-５-メチル-インドリジン-１-カルボニトリルヨージド、CAS: ３-トリメチルアミノメチル-５-メチル-インドリジン-１-カルボニトリルヨージド(９６mg,０.６７mmol)とK2CO3(５０mg,０.３６mmol)を加えた。溶液を１００℃に２時間加熱した。溶液を冷まして水を加えた。溶液をEtOAcで抽出し、混ぜ合わせた有機層をMgSO4で乾燥させた。溶液をろ過し、ろ液を濃縮した。残留物をCombiFlashで溶離液としてヘキサン中２０%のEtOAcを用いて精製して所望生成物３-[３-(１-シアノ-５-メチル-インドリジン-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-ヘキサン酸エチルエステル、CAS：３-[３-(１-シアノ-５-メチル-インドリジン-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-ヘキサン酸エチルエステル(３６mg,４５%)を黄色フォームとして得た。
１,４-ジオキサン(５mL)と水(１mL)中の３-[３-(１-シアノ-５-メチル-インドリジン-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-ヘキサン酸エチルエステル(３０mg,０.０６７mmol)の溶液にLiOH(３.２mg,０.１４mmol)を室温で加えた。溶液を同温度で１２時間撹拌した。溶液を濃縮し、残留物に水を加えた。溶液を氷浴内で１２N HClで酸性にした。溶液から沈殿した固体をろ過で収集した。固体を真空下で乾燥させ、所望生成物１(１９mg,６７%)であることを確認した。LCMS (ESMS): m/z ４１７.２８ (M+H+)。
同様の手順に従い、適切な出発原料を用いて以下の化合物を調製した。
３-{３-[(１-シアノ-５-メチルインドリジン-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}プロパン酸。LCMS (ESMS): m/z ３７５.２１ (M+H+)。
Figure 2010528024
３-{３-[(１-シアノ-５,７-ジメチルインドリジン-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ヘキサン酸。LCMS (ESMS): m/z ４３１.０７ (M+H+)。
Figure 2010528024
実施例６４：３-{３-[(６,８-ジクロロ-３-メチルインドリジン-１-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ヘキサン酸
Figure 2010528024
Et2O(１０mL)中の３,５-ジクロロピリジン(５g,０.０３４mol)の溶液に２-クロロプロピオン酸(３.５mL,０.０４１mol)を室温で加えた。溶液を同温度で１２時間撹拌した。溶液を濃縮し、残留物をさらに精製せずに合成の次工程で使用した。
トルエン(１００mL)中の粗製N-カルボニルエチル-３,５-ジクロロ-ピリジニウムクロリド(１０g,０.０３９mol)の溶液に窒素雰囲気下で室温にてアクリル酸エチル(１２.７mL,０.１１７mol)、MnO2(１０.２g,０.１１７mol)及びEt3N(５mL)を加えた。溶液を９０℃に加熱し、同温度で１２時間撹拌した。溶液を冷まし、ろ過して過剰のMnO2を除去した。ろ液を濃縮し、残留物を溶離液としてヘキサン中１０%のEtOAを用いてCombiFlashで精製して所望生成物６,８-ジクロロ-３-メチル-インドリジン-１-カルボン酸エチルエステル(１５０mg,１.４%)を淡黄色フォームとして得た。
Et2O(１０mL)中の６,８-ジクロロ-３-メチル-インドリジン-１-カルボン酸エチルエステル(８０mg,０.２９mmol)の溶液に窒素雰囲気下で０℃にてLAH(２２.３mg,０.５８mmol)を加えた。溶液を室温に戻した。飽和NaHCO3を加え、溶液をEtOAcで抽出した。混ぜ合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮し、残留物を１H-NMR分析に供して所望生成物(６,８-ジクロロ-３-メチル-インドリジン-１-イル)-メタノール、CAS：(６,８-ジクロロ-３-メチル-インドリジン-１-イル)-メタノール(６０mg,８９%)の存在を確認した。
アセトン中の６,８-ジクロロ-３-メチル-インドリジン-１-イル)-メタノール(１００mg,０.４４mmol)の溶液に室温でMnO2(７５.５mg,０.８７mmol)を加えた。混合物を同温度で３時間撹拌した。溶液をろ過し、ろ液を濃縮した。残留物をCombiFlashで溶離液としてヘキサン中５%のEtOAcを用いて精製して所望生成物６,８-ジクロロ-３-メチル-インドリジン-１-カルバルデヒド、CAS：６,８-ジクロロ-３-メチル-インドリジン-１-カルバルデヒド(５０mg,５０%)を白色固体として得た。
CH2Cl2(２０mL)中の６,８-ジクロロ-３-メチル-インドリジン-１-カルバルデヒド(５０mg,０.２２mmol)とジメチルアミン(２Mメタノール溶液)(０.３３mL,０.６６mmol)の溶液に０℃でNaBH(OAc)3(２３２mg,１.１mmol)を加えた。添加が完了したら、冷浴を除去し、反応混合物を室温で４８時間撹拌した。反応が完了したら、混合物をCH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3で洗浄した。層を分け、有機相をMgSO4上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮した。残留物を精製せずに合成の次工程で使用した。
アセトニトリル(５mL)中の粗製(６,８-ジクロロ-３-メチル-インドリジン-１-イルメチル)-ジメチル-アミン(５０mg,０.１９mmol)の撹拌溶液にヨードメタン(０.０４mL,０.５８mmol)を室温で加えた。溶液を同温度で５時間撹拌した。溶液を濃縮し、結果として生じた白色固体を小量のアセトニトリル(０.５mL)で洗浄し、Et2Oを加えた。白色固体をろ過で集めてEt2Oで洗浄した。白色固体が所望生成物(６,８-ジクロロ-３-メチル-インドリジン-１-イルメチル)-ジメチル-アミンヨージド(６０mg,７７%)であることを確認した。
DMF(１０mL)中の３-(２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル)-ヘキサン酸エチルエステル(３０mg,０.１１mmol)の溶液に窒素雰囲気下で室温にて(６,８-ジクロロ-３-メチル-インドリジン-１-イルメチル)-ジメチル-アミンヨージド、CAS：(６,８-ジクロロ-３-メチル-インドリジン-１-イルメチル)-ジメチル-アミンヨージド(６５mg,０.１６mmol)及びK2CO3(４５mg,０.３３mmol)を加えた。溶液を１００℃に２時間加熱した。溶液を冷まして水を加えた。溶液をEtOAcで抽出し、混ぜ合わせた有機層をMgSO4で乾燥させた。溶液をろ過し、ろ液を濃縮した。残留物をCombiFlashで溶離液としてヘキサン中２０%のEtOAcを用いて精製して所望生成物３-[３-(６,８-ジクロロ-３-メチル-インドリジン-１-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-ヘキサン酸エチルエステル(２０mg,３８%)を黄色フォームとして得た。
１,４-ジオキサン(５mL)と水(１mL)中の３-[３-(６,８-ジクロロ-３-メチル-インドリジン-１-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-ヘキサン酸エチルエステル(２０mg,０.０４１mmol)の溶液にLiOH(２mg,０.０８２mmol)を室温で加えた。溶液を同温度で４時間撹拌した。溶液を濃縮し、残留物に水を加えた。氷浴内で１２N HClにて溶液を酸性にした。溶液から沈殿した固体をろ過で集めた。固体を真空下で乾燥させ、所望生成物であることを確認した。LCMS (ESMS): m/z ４６０.１７ (M+H+)。
実施例６５：３-{３-[(３,８-ジメチルインドリジン-１-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ヘキサン酸
Figure 2010528024
Et2O(１０mL)中の３-ピコリン(２mL,０.０２１mol)の溶液に２-クロロプロピオン酸(２.１mL,０.０２５ mol)を室温で加えた。溶液を同温度で１２時間撹拌した。溶液を濃縮し、残留油をさらに精製せずに合成の次工程で使用した。
トルエン(１００mL)中の粗製１-(１-カルボキシ-エチル)-３-メチル-ピリジニウム；クロリド(６g,０.０３mol)の溶液に窒素雰囲気下で室温にてアクリル酸エチル(９.７mL,０.０８９mol)、MnO2(７.８g,０.０８９mol)及びEt3N(５mL)を加えた。溶液を９０℃に加熱し、同温度で１２時間撹拌した。溶液を冷まし、ろ過して過剰のMnO2を除去した。ろ液を濃縮し、残留物をヘキサン中１０%のEtOAcを用いてCombiFlashで精製して所望生成物３,８-ジメチル-インドリジン-１-カルボン酸エチルエステル(７３５mg,１１.４%)を得た。
Et2O(３０mL)中の３,８-ジメチル-インドリジン-１-カルボン酸エチルエステル(７００mg,３.２mmol)の溶液に窒素雰囲気下で０℃にてLAH(２４４.５mg,６.４mmol)を加えた。溶液を室温に戻した。飽和NaHCO3を加えて溶液をEtOAcで抽出した。混ぜ合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮し、残留物を１H-NMR分析に供して所望生成物(３,８-ジメチル-インドリジン-１-イル)-メタノール、CAS：(３,８-ジメチル-インドリジン-１-イル)-メタノール(４５０mg,８０%)の存在を確認した。
アセトン(２０mL)中の(３,８-ジメチル-インドリジン-１-イル)-メタノール(６００mg,３.４mmol)溶液にMnO2(５９５mg,６.８mmol)を室温で加えた。混合物を同温度で３時間撹拌した。溶液をろ過し、ろ液を濃縮した。残留物をCombiFlashで溶離液としてヘキサン中５%のEtOAcを用いて精製して所望生成物３,８-ジメチル-インドリジン-１-カルバルデヒド(４００mg,６７%)を灰色固体として得た。
CH2Cl2(６０mL)中の３,８-ジメチル-インドリジン-１-カルバルデヒド(３００mg,１.７mmol)とジメチルアミン(２Mメタノール溶液)(４.３mL,８.７mmol)の溶液に０℃でNaBH(OAc)3(１.８g,８.６mmol)を加えた。添加が完了したら、冷浴を除去し、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応が完了したら、混合物をCH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3で洗浄した。層を分け、有機相をMgSO4上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮した。残留物を精製せずに合成の次工程で使用した。
アセトニトリル(５mL)中の(３,８-ジメチル-インドリジン-１-イルメチル)-ジメチル-アミン(１００mg,０.４９mmol)の撹拌溶液にヨードメタン(０.１mL,１.５mmol)を室温で加えた。溶液を同温度で５時間撹拌した。溶液を濃縮し、結果として生じた白色固体を小量のアセトニトリル(０.５mL)で洗浄し、Et2Oを加えた。白色固体をろ過で集めてEt2Oで洗浄した。赤色がかった褐色固体をさらに精製せずに合成の次工程で使用した。
DMF(１０mL)中の３-(２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル)-ヘキサン酸エチルエステル(５０mg,０.１８mmol)の溶液に(３,８-ジメチル-インドリジン-１-イルメチル)-トリメチル-アンモニウム;ヨージド、CAS：(３,８-ジメチル-インドリジン-１-イルメチル)-トリメチル-アンモニウム;ヨージド(９３.４mg,０.２７mmol)とK2CO3(７５mg,０.５４mmol)を窒素雰囲気下で室温にて加えた。溶液を１００℃に２時間加熱した。溶液を冷まして水を加えた。溶液をEtOAcで抽出し、混ぜ合わせた有機層をMgSO4で乾燥させた。溶液をろ過し、ろ液を濃縮した。残留物をCombiFlashで溶離液としてヘキサン中２０%のEtOAcを用いて精製して所望生成物３-[３-(３,８-ジメチル-インドリジン-１-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-ヘキサン酸エチルエステル(２０mg,２６%)を無色フォームとして得た。
１,４-ジオキサン(５mL)と水(１mL)中の３-[３-(３,８-ジメチル-インドリジン-１-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-ヘキサン酸エチルエステル(１０mg,０.０２３mmol)の溶液にLiOH(１.１mg,０.０４６mmol)を室温で加えた。溶液を同温度で４時間撹拌した。溶液を濃縮し、残留物に水を加えた。氷浴内で１２N HClにて溶液を酸性にした。溶液から沈殿した固体をろ過で集めた。固体を真空下で乾燥させ、所望生成物であることを確認した。LCMS (ESMS): m/z ４０６.２７ (M+H+)。
実施例６６：３-{３-[(５-ブロモ-１-メチル-１H-インドール-７-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ヘキサン酸
Figure 2010528024
DMF(１５mL)中の５-ブロモ-インドール-７-カルボン酸メチルエステル(３００mg,１.１８mmol)の溶液を窒素下で０℃に冷却し、水素化ナトリウム(鉱油中６０%)(５６.６gm,１.４mmol)で処理した。１５分間撹拌後、ヨードメタン(０.０８mL,１.３mmol)を導入し、冷浴を除去した(反応が明紫色になった)。３０分後に反応を水(５ml)でクエンチしてから濃縮してDMFの体積を減少させた。反応を水(１.６L)及びEtOAc(２００ml)中に注いだ。層を分け、水相をEtOAc(３×２００ml)で抽出した。混ぜ合わせた有機液を水(３×)で洗浄してから乾燥させた(MgSO4)。溶液をろ過し、ろ液を濃縮した。残留物をCombiFlashで溶離液としてヘキサン中１０%のEtOAを用いて精製して所望生成物５-ブロモ-１-メチル-１H-インドール-７-カルボン酸メチルエステル(２９０mg,９２%)を白色固体として得た。
Et2O(５０mL)中の５-ブロモ-１-メチル-１H-インドール-７-カルボン酸メチルエステル(２６０mg,０.９７mmol)の溶液に窒素雰囲気下で０℃にてLAH(４０.５mg,１.１mmol)を加えた。溶液を室温に戻した。飽和NaHCO3を加え、溶液をEtOAcで抽出した。混ぜ合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮し、残留物をCombiFlashで溶離液としてヘキサン中５０%のEtOAcを用いて精製して所望生成物(５-ブロモ-１-メチル-１H-インドール-７-イル)-メタノール(２００mg,８６%)を無色油として得た。
アセトン(２０mL)中の(５-ブロモ-１-メチル-１H-インドール-７-イル)-メタノール(２２０mg,０.９２mmol)の溶液にMnO2(２３９mg,２.７mmol)を室温で加えた。混合物を同温度で３時間撹拌した。溶液をろ過し、ろ液を濃縮した。残留物をCombiFlashで溶離液としてヘキサン中２０%のEtOAcを用いて精製して所望生成物５-ブロモ-１-メチル-１H-インドール-７-カルバルデヒド(１７７mg,８１%)を白色固体として得た。
CH2Cl2(５０mL)中の５-ブロモ-１-メチル-１H-インドール-７-カルバルデヒド(１７５mg,０.７４mmol)とジメチルアミン(２Mメタノール溶液)(０.７４mL,１.５mmol)の溶液にNaBH(OAc)3(４６７mg,２.２mmol)を０℃で加えた。添加が完了したら、冷浴を除去し、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応が完了したら、混合物をCH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3で洗浄した。層を分け、有機相をMgSO4上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮した。残留物を精製せずに合成の次工程で使用した。
アセトニトリル(１０mL)中の粗製(５-ブロモ-１-メチル-１H-インドール-７-イルメチル)-ジメチル-アミン(２３０mg,０.８６mmol)の撹拌溶液にヨードメタン(０.０６mL,１.０mmol)を室温で加えた。溶液を同温度で５時間撹拌した。溶液を濃縮し、結果として生じた白色固体を小量のアセトニトリル(０.５mL)で洗浄し、Et2Oを加えた。白色固体をろ過で集めてEt2Oで洗浄した。白色固体をさらに精製せずに合成の次工程で使用した。
DMF(１０mL)中の３-(２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル)-ヘキサン酸エチルエステル(５０mg,０.１８mmol)の溶液に窒素雰囲気下で室温にて(５-ブロモ-１-メチル-１H-インドール-７-イルメチル)-トリメチル-アンモニウム;ヨージド(１１１mg,０.２７mmol)とK2CO3(７５mg,０.５４mmol)を加えた。溶液を１００℃に２時間加熱した。溶液を冷まして水を加えた。溶液をEtOAcで抽出し、混ぜ合わせた有機層をMgSO4で乾燥させた。溶液をろ過し、ろ液を濃縮した。残留物をCombiFlashで溶離液としてヘキサン中２０%のEtOAcを用いて精製して所望生成物３-[３-(５-ブロモ-１-メチル-１H-インドール-７-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-ヘキサン酸エチルエステル(５０mg,５５%)を無色フォームとして得た。
１,４-ジオキサン(５mL)と水(１mL)中の３-[３-(５-ブロモ-１-メチル-１H-インドール-７-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-ヘキサン酸エチルエステル(１０mg,０.０２mmol)の溶液にLiOH(１mg,０.０４mmol)を室温で加えた。溶液を同温度で４時間撹拌した。溶液を濃縮し、残留物に水を加えた。氷浴内で１２N HClにて溶液を酸性にした。溶液から沈殿した固体をろ過で集めた。固体を真空下で乾燥させ、所望生成物であることを確認した。LCMS (ESMS): m/z ４７１.１７ (M+H+)。
実施例６７：３-{３-[(５-ブロモ-１-メチル-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-インドール-７-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ヘキサン酸
Figure 2010528024
tBuOH(５mL)中の３-[３-(５-ブロモ-１-メチル-１H-インドール-７-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-ヘキサン酸(２０mg,０.０４mmol)の溶液にNBS(１５mg,０.０８５mmol)を４０℃で加えた。溶液を同温度で１時間撹拌した。溶液を濃縮し、残留物をCombiFlashで溶離液としてCH2Cl2中５%のMeOHを用いて精製して所望生成物３-[２-オキソ-３-(３,３,５-トリブロモ-１-メチル-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-インドール-７-イルメチル)-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-ヘキサン酸(２０mg,７３%)を無色油として得た。
酢酸(５mL)中の３-[２-オキソ-３-(３,３,５-トリブロモ-１-メチル-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-インドール-７-イルメチル)-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-ヘキサン酸(２０mg,０.０３１mmol)の溶液に亜鉛粉末(１０mg,０.１６mmol)を室温で加えた。混合物を同温度で３０分間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。残留物を氷浴内で冷却し、水を加えた。溶液から沈殿した固体をろ過で集めて水で洗浄した。白色固体をオーブン内で乾燥させ、所望生成物(８.９mg,５９%)の存在を確認した。LCMS (ESMS): m/z ４８８.１２ (M+H+)。
実施例６８：３-{３-[(４,６-ジメチル-１,２-ベンゾイソチアゾール-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ヘキサン酸
Figure 2010528024
窒素下-２０℃でCH2Cl2(４mL)中のAlCl3(０.４g,３.６mmol)の溶液に３,５-ジメチルベンゼンチオール(１g,７.２mmol)及び塩化オキサリル(０.６mL,７.２mmol)をそれぞれ加えた。溶液を室温に１時間温め、マイクロ波反応器内で１５分間１２０℃に加熱した。溶液を冷却し、砕氷中に注いだ。溶液をCH2Cl2で抽出し、有機層を収集した。溶液をMgSO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮し、残留物をCombi-Flashで溶離液としてヘキサン中５%のEtOAcを用いて精製して所望生成物４,６-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-２,３-ジオン(５００mg,３５%)を得た。
MeOH(５mL)中NH3中の４,６-ジメチル-ベンゾ[b]チオフェン-２,３-ジオン(１００mg,０.５mmol)の溶液に３０%H2O2(０.１７mL,１.６mmol)を室温で滴下した。溶液を同温度で２時間撹拌した。溶液を濃縮し、残留物をCombiFlashで溶離液としてヘキサン中２０%のEtOAcを用いて精製して所望生成物４,６-ジメチル-１,２-ベンゾイソチアゾール-３-カルボン酸アミド(３５mg,３３%)を淡赤色固体として得た。
EtOH(１０mL)とH2O(２mL)中の４,６-ジメチル-１,２-ベンゾイソチアゾール-３-カルボン酸アミド(２０mg,０.０９７mmol)の溶液にKOH(１１mg,０.１９mmol)を加えた。溶液を８５℃に４８時間加熱した。溶液を冷まして氷浴内に置いた。濃HClを加えて溶液のpHを２に調整した。溶液から沈殿した固体をろ過で集めた。白色固体を乾燥させ、濃縮して所望生成物４,６-ジメチル-１,２-ベンゾイソチアゾール-３-カルボン酸(１５mg,７５%)を得た。
MeOH(５mL)中の４,６-ジメチル-１,２-ベンゾイソチアゾール-３-カルボン酸(１０mg,０.０４８mmol)の溶液に濃H2SO4(０.１mL)を室温で加えた。溶液を６０℃まで２４時間加熱した。溶液を冷まして飽和NaHCO3で中和した。溶液をEtOAcで抽出した。混ぜ合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮し、残留物を溶離液としてヘキサン中２０%のEtOAcを用いてCombiFlashで精製して所望生成物４,６-ジメチル-ベンゾ[d]イソチアゾール-３-カルボン酸メチルエステル、CAS：４,６-ジメチル-１,２-ベンゾイソチアゾール-３-カルボン酸メチルエステル(１０mg,９４%)を無色油として得た。
THF(１０mL)中の４,６-ジメチル-１,２-ベンゾイソチアゾール-３-カルボン酸メチルエステル(１００mg,０.４５mmol)の溶液にLAH(３４mg,０.９mmol)を窒素雰囲気下０℃で加えた。溶液を同温度で１時間撹拌した。飽和NaHCO3を加え、溶液をEtOAcで抽出した。混ぜ合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮し、残留物をさらに精製せずに合成の次工程で使用した。
CH2Cl2(１５mL)中の(４,６-ジメチル-１,２-ベンゾイソチアゾール-３-イル)-メタノール(１００mg,０.５mmol)の溶液にPPh3(２００mg,０.７８mmol)とCBr4(３４０mg,１mmol)を室温で加えた。溶液を同温度で１時間撹拌した。溶液を濃縮し、残留物をCombiFlashで溶離液としてヘキサン中１０%のEtOAcを用いて精製して所望生成物３-ブロモメチル-４,６-ジメチル-１,２-ベンゾイソチアゾール(９０mg,６８%)を白色固体として得た。
DMF(１０mL)中の３-(２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル)-ヘキサン酸エチルエステル(５０mg,０.１８mmol)の溶液に窒素雰囲気下で室温にて３-ブロモメチル-４,６-ジメチル-ベンゾ[d]イソチアゾール、CAS：３-ブロモメチル-４,６-ジメチル-１,２-ベンゾイソチアゾール(６９.５mg,０.２７mmol)とK2CO3(５０mg,０.３６mmol)を加えた。溶液を１００℃に２時間加熱した。溶液を冷まして水を加えた。溶液をEtOAcで抽出し、混ぜ合わせた有機層をMgSO4で乾燥させた。溶液をろ過し、ろ液を濃縮した。残留物をCombiFlashで溶離液としてヘキサン中２０%のEtOAcを用いて精製して所望生成物３-[３-(４,６-ジメチル-１,２-ベンゾイソチアゾール-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-ヘキサン酸エチルエステル(４５mg,５５%)を無色フォームとして得た。
１,４-ジオキサン(５mL)と水(１mL)中の生成物３-[３-(４,６-ジメチル-１,２-ベンゾイソチアゾール-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-ヘキサン酸エチルエステル(２３mg,０.０５１mmol)の溶液にLiOH(２.４mg,０.１mmol)を室温で加えた。溶液を同温度で４時間撹拌した。溶液を濃縮し、残留物に水を加えた。氷浴内で１２N HClにて溶液を酸性にした。溶液から沈殿した固体をろ過で集めた。固体を真空下で乾燥させ、所望生成物(１０mg,４６%)であることを確認した。LCMS (ESMS): m/z ４２４.１８ (M+H+)。
同様の手順に従い、適切な出発原料を用いて以下の化合物を調製した。
Figure 2010528024
実施例６９：３-{３-[(６-ブロモ-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-インドール-４-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ヘキサン酸
Figure 2010528024
３,３,６-トリブロモ-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-インドール-４-カルボン酸メチルエステル：
６-ブロモ-１H-インドール-４-カルボン酸メチルエステル１.０g(３.９３mmol,DE３５２５５６４)をtert-ブタノールに４０℃で溶かしてからピリジニウムブロミドペルブロミド(４.０g,１２.５mmol)を３０分にわたって少しずつ加えた。反応を２時間撹拌してから真空中で揮発成分を蒸発させ、残留物を５０mLの酢酸エチルと５０mLの水に取った。水層を酢酸エチル(２×２５mL)で抽出してから混ぜ合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、真空中でエバポレートして表題化合物(１.９０g,３.７７mmol,９５%)を得た。LCMS (ESMS): m/z ４２８.７ (M+H+)。
６-ブロモ-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-インドール-４-カルボン酸メチルエステル：
３,３,６-トリブロモ-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-インドール-４-カルボン酸メチルエステル(５.９０g,１６.９mmol)を氷酢酸(１５３mL)に懸濁させ、亜鉛末(１０μMメッシュ,１１.５g,１６９mmol)を５分にわたって加える。反応をTLCでモニターし、完了したら(３０分)、反応をセライトでろ過し、ろ液を酢酸エチルで洗浄する。混ぜ合わせたろ液と洗浄液を真空中でエバポレートして油を得、酢酸エチル(５００mL)に取り、水(１００mL)と食塩水(１００mL)で洗浄する。有機層を乾燥させ、ろ過し、真空中でエバポレートして表題化合物を得、酢酸エチルから再結晶させる(２.２g,１１.５mmol,６８%)。LCMS (ESMS): m/z ２７１.３ (M+H+)。
６-ブロモ-２-tert-ブトキシカルボニルオキシ-インドール-１,４-ジカルボン酸１-tert-ブチルエステル４-メチルエステル：
６-ブロモ-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-インドール-４-カルボン酸メチルエステル(１g,３.７mmol)とジカルボン酸ジtert-ブチル(１.７７g,８.１４mmol)をテトラヒドロフラン(７５mL)に溶かして室温で撹拌する。DMAP(５mg,０.３７mmol)を加え、結果として生じた溶液を４時間撹拌する。反応を真空中、低温下でエバポレートし、結果として生じた固体を溶離液としてヘキサン/酢酸エチルを用いてシリカゲル上で精製して表題化合物(８５０mg,１.８mmol,４９%)を得る。LCMS (ESMS): m/z ４７１.５(M+H+)。
６-ブロモ-２-tert-ブトキシカルボニルオキシ-４-ヒドロキシメチル-インドール-１-カルボン酸tert-ブチルエステル：
６-ブロモ-２-tert-ブトキシカルボニルオキシ-インドール-１,４-ジカルボン酸１-tert-ブチルエステル４-メチルエステル(２８０mg,０.５９mmol)をテトラヒドロフラン３mLに溶かしてから窒素でパージし、-７８℃に冷却する(ドライアイスIPA)。この-７８℃で撹拌する溶液にDIBAL-H(ヘキサン中１M,３.８mL,３.８mmol)を５分にわたって加える。完了したら(３時間)、飽和ロッシェル塩(Rochelle's salt)(５０mL)をゆっくり添加して反応をクエンチし、結果として生じたスラリーを室温に戻して一晩撹拌する。生成物をジクロロメタンで抽出し(３×５０mL)、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、真空中でエバポレートする。溶離液としてジクロロメタン/メタノールを用いてシリカゲル上で生成物を精製する(１２５mg,０.２８mmol,４８%)。LCMS (ESMS): m/z ４４３.７ (M+H+)。
６-ブロモ-２-tert-ブトキシカルボニルオキシ-４-[３-(１-メトキシカルボニルメチル-ブチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イルメチル]-インドール-１-カルボン酸tert-ブチルエステル：
６-ブロモ-２-tert-ブトキシカルボニルオキシ-４-ヒドロキシメチル-インドール-１-カルボン酸tert-ブチルエステル(２２０mg,０.５０mmol)と３-(２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル)-ヘキサン酸エチルエステル(１５１mg,０.５５mmol)を５mLのテトラヒドロフランに取ってからトリフェニルホスフィンを加える(１５７mg,０.６mmol)。反応を０℃で撹拌し、反応にアゾジカルボン酸ジイソプロピル(１１６μL,０.６mmol)を滴下する。反応を室温で４時間撹拌してから真空中で溶媒を蒸発させる。ジクロロメタン中３%のメタノールを用いて生成物を分取TLCで精製して表題化合物(２００mg,０.２８mmol,５７%)を得る。LCMS (ESMS): m/z ６８７.７ (M+H+)。
３-[３-(６-ブロモ-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-インドール-４-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-ヘキサン酸メチルエステル：
６-ブロモ-２-tert-ブトキシカルボニルオキシ-４-[３-(１-メトキシカルボニルメチル-ブチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イルメチル]-インドール-１-カルボン酸tert-ブチルエステル(２００mg,０.２８mmol)をジクロロメタン(５mL)に溶かしてからトリフルオロ酢酸を加える(２mL)。反応を１時間撹拌してから真空中でエバポレートして油を得、分取逆相LCで精製して表題化合物を得る(６３mg,０.１３mmol,４４%)。LCMS (ESMS): m/z ４８７.６ (M+H+)。
３-[３-(６-ブロモ-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-インドール-４-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-ヘキサン酸：
３-[３-(６-ブロモ-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-インドール-４-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-ヘキサン酸メチルエステル８０mg(０.１６mmol)を２.５mLのジオキサンに溶かしてから反応混合物に水酸化リチウム(１０mg,０.４３mmol,１.５mLの水中)を滴下する。反応を室温で撹拌し、LC/MSでモニターする。反応が完了したら、１N HClを添加して反応を酸性にし、１０mLの水で希釈する。沈殿した固体を集めて乾燥させて表題化合物(７３mg,０.１５mmol,９６%)を得る。LCMS (ESMS): m/z ４７３.１ (M+H+)。
実施例７０：３-{３-[(５-クロロ-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１,３-ベンゾオキサゾール-７-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ヘキサン酸
Figure 2010528024
５-クロロ-２-ヒドロキシ-３-ニトロ-安息香酸メチルエステル：
メチル-５-クロロ-２-ヒドロキシルベンゾアート(３０g,１６０mmol)を硫酸(１４０mL)に溶かし、氷浴内で０℃に冷却する。反応温度を０℃で維持しながら、懸濁液に硫酸(３０mL)中の硝酸(１３mL)を３０分にわたって滴下する。反応を室温に戻して４時間撹拌する。反応にさらに６mLの硝酸を３０分にわたって加え、反応を４５℃に１６時間加熱する。反応を砕氷上に注ぎ、結果として生じた黄色沈殿物を集めて多量の水で洗浄し、真空中で乾燥させて表題化合物を得る(３３g,１４２mmol,８９%)。LCMS (ESMS): m/z ２３２.７ (M+H+)。
３-アミノ-５-クロロ-２-ヒドロキシ-安息香酸メチルエステル：
５-クロロ-２-ヒドロキシ-３-ニトロ-安息香酸メチルエステル１g(４.３１mmol)をメタノール(３０mL)と酢酸(３０mL)に溶かしてから鉄粉を室温で加える(４.８g,８６mmol)。結果として生じた懸濁液を撹拌し、１時間加熱して還流させる。反応を室温に戻してからセライトのパッドに通して重力ろ過する。セライトケークを酢酸エチル(５０mL)で３回洗浄してから混ぜ合わせた洗浄液を真空中でエバポレートする。この油を次に酢酸エチル(２５０mL)に取り、水(１００mL)と飽和炭酸水素ナトリウム(１００mL)で洗浄する。有機層を乾燥させ(MgSO4)、木炭で脱色し、ろ過かつエバポレートして表題化合物を得、さらに精製せずに使用する(７３０mg,３.６mmol,８４%)。LCMS (ESMS): m/z ２０２.５ (M+H+)。
５-クロロ-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-７-カルボン酸メチルエステル：
３-アミノ-５-クロロ-２-ヒドロキシ-安息香酸メチルエステル８g(３９.６mmol)をテトラヒドロフラン１００mLに溶かし、カルボニルジイミダゾール(１２.９g,７９.３mmol)を加える。反応を２時間加熱して還流させてから室温に冷ます。反応を真空中でエバポレートしてからジクロロメタン(２００mL)に取ってHCl(２N,５０mL×２)と水(２×５０mL)で洗浄する。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、真空中でエバポレートして表題化合物(８.２g,３６mmol,９１%)を得る。LCMS (ESMS): m/z ２２８.９ (M+H+)。
５-クロロ-７-ヒドロキシメチル-３H-ベンゾオキサゾール-２-オン：
５-クロロ-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-７-カルボン酸メチルエステル(８g,３５mmol)をジエチルエーテル(１００mL)とテトラヒドロフラン(４１０mL)に懸濁させ、０℃に冷却する。反応を窒素でパージし、LiBH4(６.７２g,３１０mmol)を反応に少しずつ加える。反応を室温に戻して３時間撹拌する。完了したら、反応を０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム(２５０mL)をゆっくり添加してクエンチする。反応に水を加え(５００mL)、有機層を分ける。水層を酢酸エチル(３×１００mL)で抽出し、混ぜ合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、真空中でエバポレートする。生成物を溶離液としてジクロロメタン/メタノールを用いてシリカ上で精製して表題化合物を得る(４.２g,３１mmol,６０%)。LCMS (ESMS): m/z ２００.５ (M+H+)。
５-クロロ-７-ヒドロキシメチル-２-オキソ-ベンゾオキサゾール-３-カルボン酸tert-ブチルエステル：
５-クロロ-７-ヒドロキシメチル-３H-ベンゾオキサゾール-２-オン１.３g(６.５mmol)をテトラヒドロフラン(３０mL)に溶かして０℃に冷却する。ジカルボン酸ジtert-ブチル(１.２g,５.４１mmol)を５分にわたって少しずつ加えてからDMAPを一度に加える(６mg,０.０５mmol)。反応を０℃で撹拌し、進行をLC/MSでモニターする。３時間後に反応溶媒を真空中で蒸発させ、結果として生じた油をシリカゲル上で溶離液としてジクロロメタン/メタノールを用いて精製する(１.９g,６.３４mmol,９７%)。LCMS (ESMS): m/z ３００.７ (M+H+)。
３-[３-(５-クロロ-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-７-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-ヘキサン酸メチルエステル：
５-クロロ-７-ヒドロキシメチル-２-オキソ-ベンゾオキサゾール-３-カルボン酸tert-ブチルエステル６００mg(２mmol)をテトラヒドロフラン１.５mLに溶かしてから３-(２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル)-ヘキサン酸エチルエステルを加える(６０８mg,２.２mmol)。反応を０℃に冷却してからトリフェニルホスフィン(６３０mg,２.４mmol)を加えた後、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(４６５μL,２.４０mmol)を滴下する。反応を０℃で１５分間撹拌してから真空中で溶媒を蒸発させる。化合物をシリカ上で溶離液としてジクロロメタン/メタノールを用いて精製する。次にこの粗製物質をジクロロメタン(１.５mL)の取り、反応にトリフルオロ酢酸(５００uL)を滴下する。反応を室温で撹拌し、LC/MSでモニターする。完了したら、反応を真空中でエバポレートし、分取逆相LCで精製して表題化合物３３mg(０.０７mmol,３.６%)を得る。LCMS (ESMS): m/z ４４４.９ (M+H+)。
３-[３-(５-クロロ-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-７-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-ヘキサン酸：
３-[３-(５-クロロ-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-７-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-ヘキサン酸メチルエステル(４０mg,０.０８mmol)を７５０μLの１,４-ジオキサンに溶かしてから反応に水酸化リチウム(５mg,７５０μLの水中)を加える。反応を室温で１時間撹拌してから１N HClで酸性にする。生成物を酢酸エチル(３×１mL)で抽出し、混ぜ合わせた有機層を乾燥させ、ろ過し、真空中でエバポレートする。粗製物質を分取逆相LCで精製して表題化合物２０mg(０.０４mmol,５４%)を得る。LCMS (ESMS): m/z ４３０.８ (M+H+)。
実施例７１：３-{３-[４-アミノ-３-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ヘキサン酸
Figure 2010528024
(４-アミノ-３-トリフルオロメトキシ-フェニル)-メタノール：
４-アミノ-３-(トリフルオロメトキシ)安息香酸２.０g(９.０４mmol)を５０mLのTHFに溶かす。水素化アルミニウムリチウム(１.４g,３６.２mmol)を１０分にわたって少しずつ加える。還流冷却管を取り付けて反応混合物を８０℃で６時間還流させる。それを室温に戻してフィーザー(Fieser)仕上げを行う(１.４mLの水,１.４mL,１５%NaOH,４.２mLの水)。顆粒状無機沈殿物をろ過してTHFで洗浄する。有機フラクションを混ぜ合わせて無水Na2SO4上で乾燥させる。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカ上で精製し、０〜１０%のメタノール/ジクロロメタンで溶離して表題化合物を得る(１.２g,５.７９mmol,６４%)。(ESMS): m/z ２０８.３ (M+H+)。
３-[３-(４-アミノ-３-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-ヘキサン酸エチルエステル：
(４-アミノ-３-トリフルオロメトキシ-フェニル)-メタノール(１００mg,０.４８mmol)と３-(２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル)-ヘキサン酸エチルエステル(１３３mg,０.４８mmol)を４mLのテトラヒドロフランに取ってからトリフェニルホスフィンを加える(１９０mg,０.７２mmol)。反応を室温で撹拌し、反応にDIAD(１４１μL,０.７２mmol)を滴下する。反応を室温で１時間撹拌してから真空中で溶媒を蒸発させる。生成物を分取HPLC３０%〜９０%のアセトニトリル/水で精製して表題化合物を得る(２０mg,０.０４mmol,９%)。LCMS (ESMS): m/z ４６６.１ (M+H+)。
３-[３-(４-アミノ-３-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-ヘキサン酸：
３-[３-(４-アミノ-３-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-ヘキサン酸エチルエステル２０mg(０.０４mmol)を１.５mLのジオキサン/水(１:１)に溶かしてから水酸化リチウム(４.１mg,０.１７mmol)を加える。反応を室温で撹拌し、LC/MSでモニターする。完了したら、１N HClを添加して反応を酸性にする。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル(２mL)と水(２mL)に分配する。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を蒸発させ、結果として生じた固体を０〜２０%のメタノール/ジクロロメタンで溶離するCombiフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得る(１８mg,０.０４mmol,９５%)。LCMS (ESMS): m/z ４３８.４ (M+H+)。
実施例７２：３-{３-[(６-クロロ-１H-インドール-４-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}プロパン酸
Figure 2010528024
６-クロロ-インドール-１,４-ジカルボン酸１-tert-ブチルエステル４-メチルエステル：
６-クロロ-１H-インドール-４-カルボン酸メチルエステル９g(４３mmol,DE３５２５５６４)をアセトニトリル１４０mLに溶かしてからジカルボン酸ジtert-ブチルを加える(１１.２４g,５１.５mmol)。反応を室温で撹拌し、１８０mg(１.６mmol)のDMAPを加える。反応を一晩１６時間撹拌してから真空中で溶媒を蒸発させる。結果として生じた油を酢酸エチル(５００mL)に取り、水(１００mL)、クエン酸(１０%,１００mL)及び食塩水(１００mL)で洗浄する。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、真空中でエバポレートして表題化合物(１３.２g,４３mmol,９９%)を得る。LCMS (ESMS): m/z ３１０.７ (M+H+)。
６-クロロ-４-ヒドロキシメチル-インドール-１-カルボン酸tert-ブチルエステル：
６-クロロ-インドール-１,４-ジカルボン酸１-tert-ブチルエステル４-メチルエステル１３.２g(４２mmol)を２００mLの乾燥テトラヒドロフランに溶かして-７８℃に冷却する。反応に滴下漏斗を備え付け、反応を窒素でパージする。DIBAL-H(８５mL,１.５M/L,１２８mmol)を注射器で滴下漏斗に加え、この試薬を１０分にわたって加える。反応を３０分間撹拌してからLC/MSで完了を調べる。さらに２当量のDIBAL-Hを反応に注射器を介して加え、反応をさらに１時間撹拌する。１時間後、５００mLの飽和ロッシェル塩をゆっくり添加して反応をクエンチし、一晩撹拌しながらゆっくり室温に戻す。結果として生じた二相混合物を分離し、水層をDCMで抽出する。混ぜ合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、真空中でエバポレートし、シリカゲル上で溶離液としてヘキサン/酢酸エチルを用いて精製して表題化合物を得る(９.５g,３４mmol,８０%)。LCMS (ESMS): m/z ２８２.９ (M+H+)。
６-クロロ-４-[３-(２-メトキシカルボニル-エチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イルメチル]-インドール-１-カルボン酸tert-ブチルエステル：
６-クロロ-４-ヒドロキシメチル-インドール-１-カルボン酸tert-ブチルエステル(３５０mg,１.２４mmol)と３-(２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル)-プロピオン酸メチルエステル(３００mg,１.３６mmol,実施例２より)をテトラヒドロフラン６.０mLに溶かし、反応にトリフェニルホスフィン(６３０mg,１.３７mmol)を一度に加える。反応を０℃に冷却してから反応にアゾジカルボン酸ジイソプロピル(２６５μL,１.３７mmol)を５分にわたって滴下し、室温に戻す。反応を１５分間撹拌してから真空中でエバポレートし、シリカゲル上で溶離液としてヘキサン/酢酸エチルを用いて精製して表題化合物を得る(２８０mg,０.５８mmol,４７%)。LCMS (ESMS): m/z ４８４.９ (M+H+)。
３-[３-(６-クロロ-１H-インドール-４-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-プロピオン酸：
６-クロロ-４-[３-(２-メトキシカルボニル-エチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イルメチル]-インドール-１-カルボン酸tert-ブチルエステル２７０mg(０.５６mmol)をジオキサン４mLに取り、この溶液に水中の水酸化リチウム(５３mg,２.２３mmol)を加える。反応を２時間撹拌してから１N HClを添加して酸性にする。化合物を酢酸エチル中に抽出してから該酢酸エチルを乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、真空中でエバポレートする。油をジクロロメタンに取り、TFAを加える。反応を１時間撹拌してから真空中でエバポレートして固体を得、酢酸エチルに取り、ヘキサンで沈殿させる。固体を集めてヘキサンで洗浄して表題化合物(１５６mg,０.４２mmol,７６%)を得る。LCMS (ESMS): m/z ３７０.８ (M+H+)。
同様の手順に従い、適切な出発原料を用いて以下の化合物を調製した。
３-{３-[(６-ブロモ-１H-インドール-４-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}プロパン酸。LCMS (ESMS): m/z ４１４.４ (M+H+)。
Figure 2010528024
実施例７３：３-{３-[(６-クロロ-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-インドール-４-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}プロパン酸
Figure 2010528024
３-[３-(６-クロロ-１H-インドール-４-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-プロピオン酸メチルエステル：
６-クロロ-４-[３-(２-メトキシカルボニル-エチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イルメチル]-インドール-１-カルボン酸tert-ブチルエステル(５７０mg,１.１mmol)を２.５mLのジクロロメタンに溶かし、２.５mLのトリフルオロ酢酸を加える。反応を１時間撹拌してから真空中で溶媒を蒸発させて油を得る。この油をメタノールに３回取り、真空中でエバポレートして所望化合物を得る(４５０mg,１.１mmol,１００%)。
３-[３-(６-クロロ-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-インドール-４-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-プロピオン酸メチルエステル：
３-[３-(６-クロロ-１H-インドール-４-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-プロピオン酸メチルエステル(２４８mg,０.６４mmol)を４０℃でtert-ブタノール(２０mL)に溶かす。反応を撹拌し、ピリジニウムトリブロミドを５分にわたって少しずつ加える。反応を１０分間撹拌し、真空中で濃縮する。粗製物質を酢酸(１０mL)に溶かし、反応に亜鉛粉末(２１１mg,３.２mmol)を加える。反応を室温で１時間撹拌してから真空中で溶媒を蒸発させる。残留物をジメチルスルホキシドに取ってろ過する。粗製物質を分取逆相LCで精製して表題化合物(３４mg,０.０９mmol,３６%)を得る。
３-[３-(６-クロロ-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-インドール-４-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-プロピオン酸：
３-[３-(６-クロロ-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-インドール-４-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-プロピオン酸メチルエステル(３４mg,０.０９mmol)をジオキサン/水(２mL/２mL)に溶かし、水酸化リチウム(１８mg,０.４５mmol)を一度に加える。反応を１時間撹拌してから真空中で溶媒を蒸発させる。粗製物質を分取逆相LCで精製して表題化合物(１２mg,０.０３mmol,３６%)を得る。LCMS (ESMS): m/z ３８７.１ (M+H+)。
同様の手順に従い、適切な出発原料を用いて以下の化合物を調製した。
３-{３-[(６-ブロモ-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-インドール-４-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}プロパン酸。LCMS (ESMS): m/z ４３１.３ (M+H+)。
Figure 2010528024
３-{３-[(６-クロロ-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-インドール-４-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ヘキサン酸。LCMS (ESMS): m/z ４２８.２ (M+H+)。
Figure 2010528024
実施例７４：３-{３-[(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イル)メチル]-７-メチル-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}プロパン酸
Figure 2010528024
１-メチル-２-フルオロ-３-ニトロ-ベンゼン(４６５mg,３mmol)をDMF(６mL)に溶かし、３-アミノプロピオン酸エチルエステル塩酸塩(７３５mg,４.６mmol)を添加後、TEA(１.５mL,１０.７mmol)を加えた。反応混合物をマイクロ波内で１３０℃にて１時間加熱し、冷却し、水(１００mL)で希釈し、ジクロロメタン(２×５０mL)で抽出した。混ぜ合わせた有機フラクションを１NのHCl(３０mL)、水(３０mL)及び食塩水(３０mL)で洗浄し、乾燥させ、エバポレートして３-(２-メチル-６-ニトロフェニルアミノ)-プロピオン酸エチルエステル(５８０mg,収率７７%)を得、直接使用した。この中間体(１０１mg,０.４mmol)、ギ酸アンモニウム(２５２mg,４mmol)及びPd/C(５%,５mg)を反応バイアル内で混ぜ合わせてメタノール(１mL)を加えた。混合物を室温で４時間撹拌し、ジクロロメタン(５mL)で希釈し、ろ過し、母液を濃縮して粗生成物３-(２-アミノ-６-メチルフェニルアミノ)-プロピオン酸エチルエステルを得、直接使用した。この中間体(３７mg,０.１７mmol)をジクロロメタン(１mL)に溶かしてカルボニルジイミダゾール(３４mg,０.２１mmol)を加えた。結果混合物を室温で一晩撹拌してから、アセトニトリル/水/ギ酸の勾配を利用して分取HPLCで直接精製して中間体３-(７-メチル-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル)-プロピオン酸エチルエステル(２１mg,収率５１%)を得、直接使用した。この中間体をDMF(１mL)に溶かし、K2CO3(６９mg,０.５mmol)を添加後、前述したように調製した(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イルメチル)-トリメチル-アンモニウムヨージド(１３７.７mg,０.４mmol)を加えた。結果混合物を６５℃で一晩加熱し、冷却し、ろ過し、溶液を直接Amberlyst(登録商標)A２６(OH-)(６５０mg,０.８７mmol)で処理した。この反応混合物を一晩撹拌し、樹脂をろ過し、メタノールで数回洗浄した。樹脂をメタノール中２０%のギ酸溶液(２×２mL)で処理し、メタノール(２mL)で洗浄することによって生成物を溶離した。混ぜ合わせた溶離液と最後の洗浄液をエバポレートし、残留物をアセトニトリル/水/ギ酸の勾配を利用して分取HPLCで精製して表題化合物(９mg,収率１５%)を得た。LCMS (ESMS): m/z ３７８ (M+H)。
実施例７５：３-{７-ブロモ-３-[(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}プロパン酸
Figure 2010528024
実施例７４で述べたのと同様の方法を利用して１-ブロモ-２-フルオロ-３-ニトロベンゼンから中間体３-(２-ブロモ-６-ニトロフェニルアミノ)-プロピオン酸エチルエステルを調製した。この中間体(１００mg,０.３１５mmol)をエタノール(１０mL)に溶かし、SnCl2.２H2O(２.３g,１０.２mmol)を加えた。結果混合物を６０℃で３時間加熱してからNaHCO3の氷冷飽和溶液(２５mL)に添加した。この混合物を酢酸エチル(４×４mL)で抽出し、混ぜ合わせた抽出液を水(１×１０mL)と食塩水(１×１０mL)で洗浄し、乾燥させて濃縮した。結果として生じた粗生成物３-(２-アミノ-６-ブロモフェニルアミノ)-プロピオン酸エチルエステルを直接使用し、実施例７４で述べたのと同様の方法を利用して表題化合物に変換した。LCMS (ESMS): m/z ４４２.４ (M+H)。
実施例７６：３-{３-[(１-エチル-４-メチル-１H-インドール-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ヘキサン酸
Figure 2010528024
乾燥DMF(１mL)中の４-メチル-１H-インドール-３-カルバルデヒド(１５０mg,０.９４２mmol)の溶液にNaH(２６mg,１.０８mmol)を３回に分けて加えた。気体の発生が完了したら、反応バイアルをシールして５分間撹拌した後、ヨウ化エチル(０.０８６mL,１.１mmol)を加えて撹拌を一晩続けた。混合物をジクロロメタン(１０mL)で希釈し、水(２×５mL)と食塩水(５mL)で洗浄し、乾燥させて濃縮した。この混合物を酢酸エチル/ヘキサンの勾配を利用してフラッシュクロマトグラフィーで精製して１-エチル-４-メチル-１H-インドール-３-カルバルデヒド(１１１mg,６３%)を得た。この中間体(３７１mg,２mmol)をTHF(３mL)に溶かし、NaBH4(３８mg,５mmol)を添加した後、３滴の水を加えた。反応混合物を４時間撹拌してからNaHCO3の飽和溶液(１０mL)に添加した。この混合物を１時間撹拌し、ろ過で中間体(１-エチル-４-メチル-１H-インドール-３-イル)-メタノールを単離して乾燥させた(３３０mg,収率８８%)。次に、実施例３１で述べたのと同様の方法を利用してこの中間体を表題化合物に変換した。LCMS (ESMS): m/z ４２０ (M+H+)。
上記実施例で述べたのと同様の方法を利用して、以下の類似体をも合成した。
３-{３-[(４-クロロ-１-メチル-１H-インドール-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ヘキサン酸。LCMS (ESMS): m/z ４２６ (M+H)。
Figure 2010528024
実施例７７：３-{３-[(６-クロロ-１H-インドール-４-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ヘキサン酸
Figure 2010528024
適切な試薬を用いて実施例７２で述べたとおりに調製した３-[３-(６-クロロ-１H-インドール-４-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-ヘキサン酸エチルエステル(１００mg,０.２３mmol)をメタノール(１mL)に溶かし、Amberlyst(登録商標)A２６(OH形)(１.２g,１.６mmol)で処理した。結果として生じた混合物を１８時間撹拌した。混合物をろ過し、樹脂をメタノールで数回洗浄した。メタノール中２０%のギ酸(２×２mL)を用いて樹脂から生成物を溶離した。溶液を濃縮し、アセトニトリル/水/ギ酸の勾配を利用して分取HPLCで精製して５０mg(５３%)の表題化合物を得た。LCMS (ESMS): m/z ４１２ (M+H)。
実施例７８：３-{３-[(６-クロロ-１-メチル-１H-インドール-４-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ヘキサン酸
Figure 2010528024
適切な試薬を用いて実施例７２で述べたとおりに調製した３-[３-(６-クロロ-１H-インドール-４-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-ヘキサン酸エチルエステル(３００mg,０.６８mmol)をアセトニトリル(５mL)に溶かしてK2CO3(７００mg,５.１mmol)、ヨウ化メチル(０.３１mL,５mmol)及びテトラブチルアンモニウムブロミド(１６１mg,０.５mmol)で処理した。結果混合物を６５℃で６０時間加熱し、ろ過し、溶液を直接Amberlyst(登録商標)A２６(OH形)(１.５g,２mmol)で処理した。この混合物を１８時間撹拌し、ろ過し、樹脂をメタノールで数回洗浄した。メタノール中２０%のギ酸(２×２mL)を用いて樹脂から生成物を溶離した。溶離液を濃縮し、残留物を分取HPLCで精製して２６mg(９%)の表題化合物を得た。LCMS (ESMS): m/z ４２６ (M+H)。
実施例７９：３-{３-[(６-ブロモ-１-メチル-１H-インドール-４-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}プロパン酸
Figure 2010528024
水素化ナトリウム(２６.４mg,１.１mmol)を乾燥DMF(１.５mL)中に分散させ、この混合物を窒素雰囲気下で０℃に冷却した。６-ブロモ-１H-インドール-４-カルボン酸メチルエステル (２５４mg,１mmol)を乾燥DMF(１mL)中の溶液として滴下し、結果として生じた混合物を０℃で３０分間撹拌してから、アセトニトリル/水/ギ酸の勾配を利用して分取HPLCで直接精製して所望の中間体(１２４mg,収率４６%)を得た。水素化ホウ素リチウム(４１mg,１.８６mmol)をジエチルエーテル(５mL)中に分散させた。１滴の水を添加した後、同溶媒(５mL)中の上記中間体(１２０mg,０.４５mmol)の溶液を加えた。結果混合物を一晩撹拌してからNaHCO3の飽和溶液(２０mL)に加えた。結果混合物を３０分間撹拌してから酢酸エチル(３×５mL)で抽出した。混ぜ合わせた抽出液を食塩水(１０mL)で洗浄し、乾燥させて濃縮した。結果として生じた粗製中間体６-ブロモ-１-メチル-１H-インドール-４-イル)-メタノールを実施例３１で述べたのと同様の方法を利用して表題化合物に変換した。LCMS (ESMS): m/z ４２８.３０ (M+H)。
同様の手順に従い、適切な出発原料を用いて以下の化合物を調製した。
３-{３-[(６-ブロモ-１-メチル-１H-インドール-４-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ヘキサン酸。LCMS (ESMS): m/z ４７０.７２ (M+H)。
Figure 2010528024
実施例８０：３-{３-[(６-ブロモ-１-メチル-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-インドール-４-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ヘキサン酸
Figure 2010528024
THF(１１mL)中の３-[３-(６-ブロモ-１-メチル-１H-インドール-４-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-ヘキサン酸(７１mg,０.１５mmol)の溶液にt-BuOH(１mL)を加えた。THF(０.５mL)中のNBS(５８mg,０.３２mmol)の溶液を加え、結果として生じた混合物を周囲温度で１５分間撹拌し、濃縮して直接使用した。この粗製中間体を酢酸(１.５mL)に溶かした。Zn粉末(７０mg,１.１mmol)を加え、結果混合物を１５分間撹拌した。反応混合物をろ過し、母液を濃縮し、アセトニトリル/水/ギ酸の勾配を利用して分取HPLCで直接精製して１２mg(２５%)の表題化合物を得た。LCMS (ESMS): m/z ４８６.８８ (M+H)。
実施例８１：３-{３-[(１-メチル-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-インドール-４-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ヘキサン酸
Figure 2010528024
メタノール(２mL)中の３-[３-(６-ブロモ-１-メチル-１H-インドール-４-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-ヘキサン酸(２５mg,０.０５mmol)の溶液にギ酸アンモニウム(１５０mg,２.４mmol)とPdC１０%(５mg)を加えた。結果混合物を６０時間撹拌し、ろ過かつ濃縮した。結果として生じた残留物をDCM(２mL)に分散させ、ろ過し、ろ液をDCM(１×２mL)で洗浄した。母液を濃縮し、アセトニトリル/水/ギ酸の勾配を利用して残留物を分取HPLCで精製して７mg(３５%)の表題化合物を得た。LCMS (ESMS): m/z ４０８ (M+H)。
実施例８２：３-{３-[(６-ブロモ-１H-インドール-４-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ヘキサン酸
Figure 2010528024
THF(２５mL)中の６-ブロモ-１H-インドール-４-カルボン酸メチルエステル(２５０mg,１mmol)の溶液を０℃に冷却し、N2雰囲気下でLAH(５７mg,１.５mmol)分けて加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌してからNaHCO3の飽和溶液に分けて加えた。１５分間撹拌後、混合物を酢酸エチル(３×１５mL)で抽出し、混ぜ合わせた抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して２２０mgの６-ブロモ-１H-インドール-４-イル)-メタノールを得た。実施例３１で述べたのと同様の方法を利用してこの中間体を表題化合物に変換した。LCMS (ESMS): m/z ４５６.８ (M+H)。
実施例８３：３-{３-[(６-メチル-１H-インドール-４-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ヘキサン酸
Figure 2010528024
反応管に６-ブロモ-１H-インドール-４-カルボン酸メチルエステル(６３５mg,２.５mmol)及びPd(PPh3)4(１５.７mg,０.０６mmol)、次いでDMF(８mL)、トリメチルボロキシン(１.３mL,９.５mmol)、及びNa2CO3の水溶液(２.７５mL,４M,１１mmol)を装填した。封管し、反応混合物をマイクロ波内で１２０℃にて８０分間加熱した。反応混合物を水(２５mL)と酢酸エチル(２５mL)で希釈し、ろ過し、母液を単離して水(２×２５mL)と食塩水(１×２５mL)で洗浄し、乾燥させて濃縮した。酢酸エチルとヘキサンの勾配を利用して残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。溶媒の蒸発によって中間体６-メチル-１H-インドール-４-カルボン酸メチルエステル(２３８mg,収率５０%)を単離した。この中間体(２３８mg,１.２６mmol)のTHF(１０mL)中の溶液を０℃に冷却し、N2雰囲気下でLAH(７７mg,２.０mmol)を分けて加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌してから周囲温度で１８時間撹拌した。追加分量のLAH(４０mg,１.０５mmol)を加え、反応混合物をさらに３時間撹拌してからNaHCO3の飽和溶液に分けて加えた。１５分間撹拌後、混合物を酢酸エチル(３×１５mL)で抽出し、混ぜ合わせた抽出液を食塩水で洗浄し、濃縮して１７４mgの粗製６-メチル-１H-インドール-４-イル)-メタノールを得、直接使用した。実施例３１で述べたのと同様の方法を利用してこの中間体を表題化合物に変換した。LCMS (ESMS): m/z ３９２ (M+H)。
実施例８４：３-[３-(５-ブロモ-２-メチルベンジル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル]ヘキサン酸
Figure 2010528024
２-メチル-５-ブロモ安息香酸(３６０mg,１.６７mmol)をメタノール(１０mL)に溶かした。濃縮HCl(０.２５mL)を加え、結果混合物を周囲温度で４５時間、次いで６０℃で２４時間撹拌した後、混合物を濃縮して３５８mgの中間体を得、直接使用した。ジエチルエーテル(１０mL)中の２-メチル-５-ブロモ安息香酸メチルエステル(３５１mg,１.５３mmol)の溶液にLiBH4(２００mg,９mmol)を加えた後、３滴のメタノールを添加し、結果として生じた混合物を一晩撹拌した。次に反応混合物をNaHCO3の飽和溶液で希釈した。１/２時間撹拌後、混合物を酢酸エチル(２×２０mL)で抽出し、混ぜ合わせた抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して２３６mgの所望の中間体２-メチル-５-ブロモベンジルアルコールを得、直接使用した。実施例３１で述べたのと同様の方法を利用してこの中間体を表題化合物に変換した。LCMS (ESMS): m/z ４３１.３３ (M+H)。
同様の手順に従い、適切な試薬を用いて以下の化合物を調製した。
３-[３-(５-クロロ-２-メチルベンジル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル]ヘキサン酸。LCMS (ESMS): m/z ３８７ (M+H)。
Figure 2010528024
３-[３-(２-クロロ-５-メチルベンジル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル]ヘキサン酸。LCMS (ESMS): m/z ３８７ (M+H)。
Figure 2010528024
３-{３-[(３-ブロモ-１-ナフチル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ヘキサン酸。LCMS (ESMS): m/z ４６７.９ (M+H)。
Figure 2010528024
実施例８５：３-{３-[(４-メチル-１H-インドール-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ヘキサン酸
Figure 2010528024
THF(３mL)中４-メチル-１H-インドール-３-カルバルデヒド(１５９mg,１mmol)の溶液にNaBH4(９５mg,２.５mmol)を添加後、３滴の水を加えた。結果混合物を６０時間撹拌してからNaHCO3の飽和溶液(５mL)で希釈した。この混合物を１５分間撹拌し、水(１０mL)で希釈し、DCM(２×１０mL)で抽出した。混ぜ合わせた抽出液を水と食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して所望生成物４-メチル-１H-インドール-３-イル)-メタノール(１４０mg,収率８７%)を得、直接使用した。実施例３１で述べたのと同様の方法を利用して、この生成物を表題化合物に変換した。LCMS (ESMS): m/z ３９２ (M+H)。
同様の手順に従い、適切な試薬を用いて以下の化合物を調製した。
３-[３-(５-クロロ-２-メトキシベンジル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル]ヘキサン酸。LCMS (ESMS): m/z ４０３ (M+H)。
Figure 2010528024
３-{３-[(５-ブロモ-１H-インドール-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ヘキサン酸。LCMS (ESMS): m/z ４５６.８ (M+H)。
Figure 2010528024
３-{３-[(４-フルオロ-１-ナフチル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ヘキサン酸。LCMS (ESMS): m/z ４０７ (M+H)。
Figure 2010528024
実施例８６：３-[３-(３-ヒドロキシ-２,５-ジメチルベンジル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル]ヘキサン酸
Figure 2010528024
３-ヒドロキシ-２,５-ジメチル-安息香酸(４９９mg,３mmol)をTHF(１０mL)に溶かした。トリエチルアミン(０.９８mL, ７mmol)を加え、反応混合物を０℃に冷却し、メチルクロロホルマート(０.５４mL,７mmol)を滴下した。結果混合物を周囲温度に戻し、１８時間撹拌してから氷/水混合物(１００mL)に加えた。この混合物を次に酢酸エチル(２×５０mL)で抽出し、混ぜ合わせた抽出液を１N HCl(５０mL)、NaHCO3(飽和水溶液,５０mL)、及び食塩水(５０mL)で洗浄し、乾燥させ、濃縮して７９０mgの油を得、直接使用した。この中間体(４００mg,１.４mmol)をTHF(５mL)に溶かしてNaBH4(３００mg,７.９mmol)を加えた後、４滴のメタノールを添加した。結果混合物を３０分間撹拌してからNaHCO3の飽和溶液(２５mL)中に注いだ。この混合物を次に酢酸エチル(２×２５mL)で抽出し、混ぜ合わせた抽出液を食塩水(２５mL)で洗浄し、乾燥させ、濃縮して２５２mgの油を得、酢酸エチル/ヘキサンの勾配を利用してフラッシュクロマトグラフィーで精製した。溶媒の蒸発によって所望生成物、炭酸３-ヒドロキシメチル-２,５-ジメチル-フェニルエステルメチルエステル(１９０mg,収率６４%)を回収した。この中間体(１８５mg,０.８８mmol)を次に反応バイアル内で３-(２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル)-ヘキサン酸メチルエステル(２３１mg,０.８８mmol)及びトリフェニルホスフィン(２３６mg,０.９mmol)と混ぜ合わせた。テトラヒドロフラン(１０mL)を加え、結果混合物を０℃に冷却した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル(０.１７４mL,０.９mmol)を滴下し、結果混合物を室温に戻して一晩撹拌した。この混合物を次にメタノール(５mL)で希釈し、Amberlyst(登録商標)A２６(OH-)(６g,８mmol)で処理し、一晩撹拌した。樹脂をろ過し、DMFで数回、次にメタノールで洗浄した。メタノール中１０%のギ酸(２×３mL)。次いでメタノール(３mL)で処理して樹脂から生成物を溶離した。溶離液を濃縮して３４５mgの油を得、アセトニトリル/水/ギ酸の勾配を利用して分取HPLCで精製した。溶媒の蒸発によって表題化合物(８５mg,２５%)を回収した。LCMS (ESMS): m/z ３８３ (M+H)。
実施例８７：trans-４-({３-[(４-メチル-１-ベンゾチエン-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}メチル)シクロヘキサンカルボン酸
Figure 2010528024
４-[３-(４-メチル-ベンゾチオフェン-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イルメチル]-シクロヘキサンカルボン酸：
２０mLのメタノール中の４-アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸(１.０g, ６.９８mmol)の懸濁液を０℃に冷却した。塩化チオニル(２.０３mL,２７.９mmol)を１０分にわたって滴下した。溶液を室温で１６時間撹拌した。溶液を濃縮し、１.３２g(９７%)の明黄色固体を得た。結果として生じた４-メトキシカルボニルシクロヘキシルメチルアンモニウムクロリド(８１０mg,３.９０mmol)を、１０mLのDMA中のニトロフルオロベンゼン(５００mg,３.５４mmol)とジイソプロピルエチルアミン(１.８５mL,１０.６mmol)の懸濁液に加えた。溶液を８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を５０mLの酢酸エチルで希釈し、５０mLの飽和NaHCO3で洗浄した。有機層をMgS０4上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮した。生成物を９６０mg(９２.７%)のフォームとして得た。
４０mLのメタノール中の４-[(２-ニトロ-フェニルアミノ)-メチル]-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル(１.４５g,４.９６mmol)の懸濁液に１６５mgのPd/Cを加えた。反応フラスコを排気し、H2で埋め戻した(このプロセスを３回繰返す)。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。粗生成物をセライトでろ過し、濃縮して１.２２g(９３.８%)の所望生成物を得た。
２５mLのTHF中の４-[(２-アミノ-フェニルアミノ)-メチル]-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル(６１０mg,２.３３mmol)の溶液にカルボニルジイミダゾール(５６６mg,３.４９mmol)を室温で加えた。反応溶液を室温で１６時間撹拌した。溶液を５０mLの酢酸エチルで抽出し、連続的に１００mLの飽和NaHCO3と１００mLの食塩水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮した。生成物(６０２mg,８９.５%)をさらに精製せずに利用した。
１mLのDMA中の４-(２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イルメチル)-シクロデキサンカルボン酸メチルエステル(２００mg,０.６９４mmol)の溶液にNaH(０.０４２g,１.０４mmol)を鉱油中６０%の分散系として加えた。結果として生じた懸濁液にトリメチル-(４-メチル-ベンゾチオフェン-３-イルメチル)-アンモニウムヨージド(０.２６５g,０.７６３mmol)を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、８０℃に加熱して当該温度で１５時間撹拌した。溶液を２５mLのEtOAcで希釈し、５０mLのNaHCO3、２５mLの水及び２５mLの食塩水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮した。ジクロロメタンとメタノールの勾配によって溶離するCombiflashで粗生成物を精製して９８mg(３１.５%)の所望生成物を得た。LCMS (ESMS): m/z ４４９ (M+H+)。
２mLのTHF中の４-[３-(４-メチル-ベンゾチオフェン-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イルメチル]-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル(７８mg,０.１７４mmol)の溶液に１mlのメタノールと１mLの１N LiOHを添加した。反応溶液を室温で４８時間撹拌してから濃縮した。５mLの水で希釈し、氷酢酸で酸性にし、結果として生じた固体をろ過で収集することによって生成物を得た(６２mg,０.１４３mmol)。LCMS (ESMS): m/z ４３３ (M-H+)。
同様の手順を用いて以下の化合物を合成した。
(１R,３S)-３-{３-[(４-メチル-１-ベンゾチエン-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}シクロペンタンカルボン酸メチル。LCMS (ESMS): m/z ４２１ (M+H+)。
Figure 2010528024
(１R,３S)-３-{３-[(４-メチル-１-ベンゾチエン-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}シクロペンタンカルボン酸。LCMS (ESMS): m/z ４０５ (M-H+)。
Figure 2010528024
実施例８８：(S)-３-[３-(５-ブロモ-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾチアゾール-７-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-ヘキサン酸
Figure 2010528024
Figure 2010528024
５-ブロモ-２-ヒドロキシ-３-ニトロ-安息香酸エチルエステル：
５-ブロモ-２-ヒドロキシ-安息香酸エチルエステル(４０g,２１４mmol)を硫酸(２００mL)に懸濁させ、反応を氷浴内で０℃に冷却する。反応にオーバーヘッドスターラーを装備してから硫酸(４０mL)中の硝酸(２０mL)を溶液に３０分にわたって滴下する。添加後、氷浴を除去し、反応を室温に戻す。反応を室温で１６時間撹拌する。完了したら、反応を砕氷上に注ぎ、結果として生じた黄色固体を真空ろ過で集めて氷冷水で洗浄する。固体を一晩真空中で乾燥させて４５g(９１%)の表題化合物を得、さらに精製せずに使用する。LCMS (ESMS): m/z ２９１.１ (M+H+)。
５-ブロモ-２-ジメチルチオカルバモイルオキシ-３-ニトロ-安息香酸エチルエステル：
DMF(５０mL)中のNaH(７６０mg,４０%,１９mmol)の懸濁液に５-ブロモ-２-ヒドロキシ-３-ニトロ-安息香酸エチルエステル(４.２２g,１８.２mmol)を５分にわたって分けて加える。全ての水素ガスが発生した後、反応をさらに１０分間撹拌してからさらに１００mLの乾燥DMFを加える。反応を室温で１分間撹拌し、ジメチルチオカルバモイルクロリド(２.４g,１８.９mmol)を５分にわたって加える(悪臭注意)。結果の反応を室温で３日間撹拌してからLC/MSで完了を検査する。反応を水でクエンチし、酢酸エチルとジクロロメタンで抽出して５.２g(９０%)の粗生成物(純度８０%)を得、さらに精製せずに使う。LCMS (ESMS): m/z ３７８.３ (M+H+)。
５-ブロモ-２-ジメチルカルバモイルスルファニル-３-ニトロ-安息香酸エチルエステル：
５-ブロモ-２-ジメチルチオカルバモイルオキシ-３-ニトロ-安息香酸エチルエステル(６.２g,１６.４mmol)を６０mLのNMPに取り、丸底フラスコ内に入れる。反応を１００℃で６時間加熱すると、この時点でLCMSが１００%転化を示した。反応をエーテル/酢酸エチル(１:１,３５０mL)中に注いでから水(２×５０mL)、食塩水(５０mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、真空中でエバポレートして３.５g(５６%)の黄色固体を得、シリカ上で溶離液としてヘキサン/酢酸エチルを用いて精製する。LCMS (ESMS): m/z ３７８.４ (M+H+)。
ジメチル-チオカルバミン酸S-(４-ブロモ-２-ヒドロキシメチル-６-ニトロ-フェニル)エステル：
５-ブロモ-２-ジメチルカルバモイルスルファニル-３-ニトロ-安息香酸エチルエステル(３.０g,９.４mmol)をTHF(４０mL)/ジエチルエーテル(１０mL)に取り、氷浴で０℃に冷却する。THF中のボラン(１M,２０mL,２.１mmol)を反応に滴下してから反応を室温に戻す。さらに１当量のボランを加え、反応を４５℃に加熱する。反応を４５℃で４時間撹拌してから反応を０℃に冷却し、飽和NH4Clをゆっくり添加してクエンチする。反応を水中に注いでから酢酸エチルで抽出する。混ぜ合わせた有機層を乾燥させ、ろ過かつエバポレートした。残留物をシリカゲル上で溶離液としてDCM/MeOHを用いて精製して２.５g(９１%)の表題生成物を得る。LCMS (ESMS): m/z ３３６.９ (M+H+)。
(S)-３-[３-(５-ブロモ-２-ジメチルカルバモイルスルファニル-３-ニトロ-ベンジル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-ヘキサン酸エチルエステル：
ジメチル-チオカルバミン酸S-(４-ブロモ-２-ヒドロキシメチル-６-ニトロ-フェニル)エステル(２５０mg,０.７４mmol)、トリフェニルホスフィン(２１５mg,０.８２mmol)及び(S)-３-(２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル)-ヘキサン酸エチルエステル(３０３mg,０.８２mmol,)を、N2ラインのあるフラスコに添加する。乾燥THF(６mL)を加えて反応を０℃に冷却する。DIAD(１mLのTHF,０.８２mmol)を５分にわたって反応に滴下し、反応をゆっくり室温に戻す。反応を１時間撹拌してから真空中でエバポレートし、シリカゲル上で溶離液としてジクロロメタン/メタノールを用いて直接精製する。反応を分取LC/MSで再精製して１６６mg(３７%)の所望化合物を得る。LCMS (ESMS): m/z ５９４.４ (M+H+)。
(S)-３-[３-(５-ブロモ-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾチアゾール-７-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-ヘキサン酸エチルエステル：
(S)-３-[３-(５-ブロモ-２-ジメチルカルバモイルスルファニル-３-ニトロ-ベンジル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-ヘキサン酸エチルエステル(７０mg,０.１１mmol)を酢酸エチル(０.５mL)/エタノール(０.５mL)に懸濁させてから塩化すず(１３３mg,０.６mmol)を加える。結果として生じた懸濁液に還流冷却管を取り付けて７５℃で１時間加熱する。完了したら、反応を室温に冷まして真空中で溶媒を蒸発させる。結果として生じた固体を酢酸エチルに取り、生成物をろ過する。真空中で溶媒を蒸発させ、結果として生じた固体を分取逆相LCで精製して３３mg(５４%)の表題化合物を得る。LCMS (ESMS): m/z ５１９.７ (M+H+)。
(S)-３-[３-(５-ブロモ-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾチアゾール-７-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-ヘキサン酸：
(S)-３-[３-(５-ブロモ-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾチアゾール-７-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-ヘキサン酸エチルエステル(３３mg,０.０６mmol)をジオキサン(３mL)に溶かしてから反応に水(３mL)中のLiOH(８mg,０.３mmol)を加える。反応を１時間撹拌してから４N HClで酸性にし、真空中で溶媒を蒸発させる。結果として生じた粗製固体を逆相LC/MSで精製して１０mg(３２%)の表題化合物を白色固体として得る。LCMS (ESMS): m/z ４９１.８ (M+H+)。
〔使用方法〕
本発明により、本明細書で述べた化合物及びそれらの医薬的に許容しうる誘導体の使用方法を提供する。本発明で使用する化合物はキマーゼを阻害する。キマーゼはアンギオテンシンIをアンギオテンシンIIに変換し、またTGF-β、マトリックスプロテアーゼ及びサイトカインの活性化に寄与しうることが分かっているので、キマーゼの阻害は種々の疾患又は状態を予防及び治療するための魅力的手段である。疾患の例として、慢性心不全(非虚血性)、心筋梗塞後の心不全(虚血性)、急性心筋梗塞、再灌流傷害、左心室機能不全、心臓線維症、拡張期心不全及び肥大型心筋症などの心不全、肺高血圧症、収縮期高血圧症及び抵抗性高血圧症などの高血圧症、冠動脈疾患、抹消動脈閉塞性疾患、動脈瘤、安定/不安定狭心症、再狭窄、糖尿病性腎症、心房性細動/心室性不整脈、弁膜性心疾患、心膜疾患、腎臓機能不全(慢性腎臓疾患、末期腎臓疾患)、脳卒中などが挙げられる。本発明の化合物は、以下の手順：冠動脈バイパス術、経皮冠動脈インターベンション及びステント術のためにも有用でありうる。
本発明の範囲内の他の疾患として、アレルギー性鼻炎、皮膚炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、及び肺の炎症、喘息、骨関節炎、骨吸収疾患、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、乾癬、移植片対宿主病、全身性エリテマトーデス、リウマチ性関節炎、毒素性ショック症候群、アルツハイマー病、炎症性腸疾患、急性及び慢性疼痛並びに炎症の症状、熱傷、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、外傷続発性多臓器傷害、急性糸球体腎炎、急性炎症成分による皮膚病、急性化膿性髄膜炎又は他の中枢神経系障害、血液透析、白血球交換療法に付随する症候群、顆粒球輸血関連症候群、並びに壊死性腸炎、外傷性関節炎、及び敗血症が挙げられる。この点については、U.S. ５,９４８,７８５；U.S. ６,２７１,２３８；U.S. ５,６９１,３３５；U.S. ５,８１４,６３１；U.S. ６,３００,３３７；EP １,０９９,６９０；U.S. ６,３２３,２１９；US ２００５-０２４５５３６ A１；Fukami, et al., Current Pharmaceutical Design １９９８, vol. ４, pp. ４３９-４５３を参照することができる。
「発明の背景」で開示したように、本発明の化合物はサイトカインの活性化に寄与しうるので、本発明の化合物は腫瘍学上の疾患を治療するために有用だろう。この点については、US ２００５-０２４５５３６ A１を参照しうる。これらの疾患として、限定するものではないが、固形腫瘍、例えば乳房、呼吸器管、脳、生殖器官、消化管、尿管、眼、肝臓、皮膚、頭頚部、甲状腺、副甲状腺の癌及びそれらの遠隔転移が挙げられる。当該障害には、リンパ腫、肉腫、及び白血病も含まれる。
乳癌の例として、限定するものではないが、浸潤性腺管癌、浸潤性小葉癌、非浸潤性腺管癌、及び非浸潤性小葉癌が挙げられる。
呼吸器管の癌の例として、限定するものではないが、小細胞及び非小細胞肺癌、並びに気管支腺腫及び胸膜肺芽腫及び中皮腫が挙げられる。
脳癌の例として、限定するものではないが、脳幹神経膠腫、視神経膠腫及び眼下神経膠腫、小脳及び大脳星状細胞腫、髄芽腫、上皮腫、並びに下垂体、神経外肺葉性及び松果体腫瘍が挙げられる。
抹消神経系腫瘍の例として、限定するものではないが、神経芽細胞腫、神経節芽細胞腫、及び抹消神経鞘腫瘍が挙げられる。
内分泌系及び外分泌系の腫瘍の例として、限定するものではないが、甲状腺癌、副腎皮質癌、褐色細胞腫、及びカルチノイド腫瘍が挙げられる。
男性の生殖器官の腫瘍として、限定するものではないが、前立腺癌及び精巣癌が挙げられる。
女性の生殖器官の腫瘍として、限定するものではないが、子宮体部、子宮頚部、卵巣、膣の腫瘍が挙げられる。
これらの障害はヒトについて良く特徴づけられているが、他の哺乳動物の同様の病因学でも存在し、本発明の医薬組成物で治療することができる。
治療的使用のため、通常のいずれの様式で通常のいずれの剤形でも本化合物を投与することができる。投与経路として、限定するものではないが、静脈内、筋肉内、皮下、滑液内、注入による、舌下、経皮、経口、局所、吸入による投与が挙げられる。好ましい投与態様は経口及び静脈内投与である。
本明細書で述べた化合物を単独で投与してよく、或いは該阻害薬の安定性を高め、一定の実施形態では本化合物を含有する医薬組成物の投与を容易にし、溶解又は分散を向上させ、阻害活性を高め、補助的療法を与えるなど、他の活性成分を含めたアジュバントと併用してよい。有利なことに、該併用療法は、より少ない薬用量の通常の治療薬を利用するので、当該薬剤を単剤療法として使用する場合に受ける可能性のある毒性及び副作用を回避する。本発明の化合物を通常の治療薬又は他のアジュバントと物理的に混ぜ合わせて単一の医薬組成物としてよい。他の治療薬との併用として、限定するものではないが、以下のもの：アンギオテンシンII受容体遮断薬、アンギオテンシン変換酵素阻害薬、CETP阻害薬/アポA１模倣薬、アデノシン二リン酸(P２Y１２)阻害薬、直接トロンビン阻害薬、アルドステロン拮抗薬、因子Xa阻害薬、ナトリウム利尿ペプチド(ANP/BNP)、レニン阻害薬、抗不整脈薬、キマーゼ阻害薬、HMG-CoAレダクターゼ阻害薬(スタチン系薬剤)、Rhoキナーゼ阻害薬、β遮断薬、リポタンパク質関連ホスホリパーゼA２阻害薬、強心性配糖体、カルシウムチャネル遮断薬、利尿薬、フィブラート系薬剤、エンドセリン受容体拮抗薬、GPIIb/IIIa阻害薬、ヒストン脱アセチル化酵素阻害薬、ヘパリン、ニコチン酸誘導体、バソペプチダーゼ阻害薬、ニトリット及びニトラート、脂肪酸酸化阻害薬、経口抗凝固薬、アシル-CoA：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害薬、血栓溶解薬、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害薬、チアゾリジンジオン、アデノシン受容体調節薬、コレステロール吸収阻害薬、終末糖化産物/受容体(AGE/RAGE)相互作用調節薬/遮断薬、アセチルサリチル酸、ジピリダモール、遺伝子療法及び細胞療法が挙げられる。
有利なことに、該併用療法は、より少ない薬用量の通常の治療薬を利用するので、当該薬剤を単剤療法として使用する場合に受ける可能性のある毒性及び副作用を回避する。本発明の化合物を通常の治療薬又は他のアジュバントと物理的に混ぜ合わせて単一の医薬組成物としてよい。そうすると、有利なことに単一剤形で本化合物を一緒に投与することができる。一部の実施形態では、このような化合物の組合せを含む医薬組成物は、少なくとも約５%、さらに好ましくは少なくとも約２０%の化合物(w/w)又はその組合せを含む。本発明の化合物の最適パーセンテージ(w/w)は変化してよく、当業者の理解範囲内である。或いは、化合物を個別に(逐次的又は同時に)投与してよい。個別投与は、投与計画のより高いフレキシビリティーを斟酌する。
上述したように、上記化合物の剤形は、当業者に既知の医薬的に許容しうる担体及びアジュバントを含む。これらの担体及びアジュバントとして、例えば、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、緩衝物質、水、塩又は電解質及びセルロース系物質が挙げられる。好ましい剤形として、錠剤、カプセル剤、カプレット剤、液剤、溶液、懸濁液、エマルション、ロゼンジ剤、シロップ剤、再構成可能散剤、顆粒剤、座剤及び経皮パッチが挙げられる。このような剤形の調製方法は知られている（例えば、H.C. Ansel and N.G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, ５th ed., Lea and Febiger (１９９０)参照）。薬用量レベル及び要件は当技術分野で良く認識されており、当業者は、個々の患者に利用可能な方法及び適した手法を選択することができる。一部の実施形態では、薬用量レベルは、７０kgの患者で約１〜１０００mg/用量の範囲である。１日１用量で十分であるが、１日５用量まで与えてよい。経口投与では、２０００mg/日まで必要なことがある。当業者には明らかなように、個々の因子によって、より少ないか又は多い用量が必要なこともある。例えば、具体的な薬用量及び治療計画は、患者の全身の健康プロファイル、患者の障害又はそれに対する素因の重大度及び経過、並びに治療医師の判断などの因子によって決まるだろう。
用語「患者」は、ヒトと非ヒト哺乳動物の両者を包含する。
用語「有効量」は、本発明の化合物を投与又は使用するという状況で、所望の作用又は結果を達成するのに十分な本発明の化合物の量を意味する。状況によっては、有効量という用語は、医薬的に有効な量又は診断的に有効な量を含むことがあり、又は同義でありうる。
用語「医薬的に有効な量」又は「治療的に有効な量」は、投与が必要な患者に本発明の化合物を投与する場合に、化合物が有用である疾患状態、状態、又は障害の治療をもたらすのに十分である、本発明の化合物の量を意味する。該量は、研究者又は臨床医が追及している組織、系、又は患者の生物学的及び医学的応答を引き出すのに十分であろう。治療的に有効な量を構成する本発明の化合物の量は、本化合物及びその生物学的活性、投与に使う組成物、投与時間、投与経路、該化合物の排泄速度、治療の持続期間、治療する疾患状態又は障害のタイプ及びその重症度、本発明の化合物と併用するか又は同時に使用する薬物、並びに患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別、及び食事制限などの因子によって変わる。当業者は、自分自身の知識、従来技術、及びこの開示を考慮することによって、このような治療的に有効な量を日常的に決定することができる。
用語「診断的に有効な量」は、本発明の化合物を診断方法、装置、又はアッセイで使用する場合、該診断方法、装置、又はアッセイに必要な所望の診断効果又は所望の生物学的活性を達成するのに十分な該化合物の量を意味する。該量は、研究者又は臨床医が追及している、診断方法、装置、又はアッセイにおける生物学的又は医学的応答（患者又はin vitro若しくはin vivo組織若しくは系における生物学的又は医学的応答を包含しうる）を引き出すのに十分であろう。診断的に有効な量を構成する本発明の化合物の量は、本化合物及びその生物学的活性、使用する診断方法、装置、又はアッセイ、投与に使う組成物、投与時間、投与経路、該化合物の排泄速度、治療の持続期間、本発明の化合物と併用するか又は同時に使用する薬物、並びに患者が診断的投与の対象である場合は、患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別、及び食事制限などの因子によって変わる。当業者は、自分自身の知識、従来技術、及びこの開示を考慮することによって、このような診断的に有効な量を日常的に決定することができる。
用語「治療すること」又は「治療」は、患者の疾患状態の治療を意味し、以下：
(i)患者に疾患状態が生じるのを防止すること（特に、該患者が遺伝的又は別の理由で該疾患状態にかかり易いが、まだ該疾患状態を有すると診断されていない場合に）；
(ii)患者の疾患状態を阻害又は緩和すること、すなわち、その進展を停止又は遅延させること；又は
(iii)患者の疾患状態を軽減すること、すなわち、疾患状態の退行又は治癒を引き起こすこと
を包含する。
〔キマーゼ阻害のin vitroアッセイ〕
非結合表面のあるCorning黒色不透明３８４-ウェルマイクロタイター(Corning, NY)内で総体積１５μLでキマーゼアッセイを行った。アッセイバッファーは、２０mMのトリスHCl、pH８.０、５０mM NaCl、０.０１% CHAPSで構成された。１０ポイントの用量反応曲線を与えるため、１０mMのDMSOストックから９６-ウェルポリプロピレンプレート内で試験化合物を純粋なDMSOで逐次的に３倍希釈した。結果のDMSO溶液３μLを二通りの３８４-ウェルポリプロピレンプレートに移し、３７μLのアッセイバッファーを加えた。PlateMate Plus(Matrix Technologies Corp., Hudson, NH)を用いて、３uLのアッセイバッファー内のアッセイブレートにキマーゼを添加した後、２uLの適切な化合物希釈物を加えた。Multidrop(Thermo Electron Corp., Waltham, MA)を用いて１５０μMのトリス(２-カルボキシエチル)ホスフィン(TCEP, Pierce Chemical, Rockford, IL)を含有するアッセイバッファー中の１０uLのローダミン１１０、ビス-(スクシノイル-L-アラニル-L-アラニル-L-プロリル-L-フェニルアラニルアミド)(American Peptides, Sunnyvale, CA)を添加して反応を開始した。最終アッセイ濃度は、５００pMのキナーゼ、１００nMの基質、１００μMのTCEP、及び１%のDMSOだった。プレートを２８℃及び８０%の湿度で１時間インキュベートし、この時点でViewlux １４３０ Microplate Imager(Perkin Elmer Life Sciences, Boston, MA)で４８５nmの励起、５３０nmの発光、及びフルオレッセインダイクロイックミラーを用いて蛍光を解読した。完全反応からキマーゼを除いたアッセイブランク及び化合物の代わりに１%DMSOを有するアッセイバッファーを含有する１００%コントロールについてコントロール値のパーセンテージを計算した。XLFit４(IDBS Software)を用いてデータを当てはめることによってIC５０値を得た。
本発明の好ましい化合物は１μM以下の活性を有する。
この出願で引用した全ての特許及び文献は、参照によってその内容全体が本明細書に取り込まれる。

Claims (8)

  1. 下記式(I)の化合物：
    Figure 2010528024
     (I)
    （式中、
    AはC1-C8直鎖若しくは分岐鎖アルキル、C2-C8直鎖若しくは分岐鎖アルケニル、(CH2)m-アリール-(CH2)m、(CH2)m-C3-C8シクロアルキル-(CH2)m又は(CH2)m-C3-C8シクロアルケニル-(CH2)mであり、それぞれ任意にそれぞれ起こりうるところで１つ以上の-O-、-S-、-SO-、-SO2-又は-NRa-で中断されていてもよく、かつ
    AはR1で置換され、さらに任意に、それぞれ起こりうるところで、C1-5直鎖若しくは分岐鎖アルキル、C2-5直鎖若しくは分岐鎖アルケニル、C3-C7シクロアルキル、C3-C7シクロアルケニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシカルボニル、カルボキシル、(C1-4アルキル)スルホニル、ヒドロキシル、ハロゲン、C1-C6ハロアルキル、トリフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、シアノ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びカルボキサミド又はスルホンアミド（ここで、前記カルボキサミド又はスルホンアミドの窒素原子は、任意独立にC1-3直鎖若しくは分岐鎖アルキルで一置換又は二置換されていてもよく、或いは前記カルボキサミド又はスルホンアミドの窒素原子は、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル又はピペラジニル環の一部である）から独立に選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく；
    R1は-C(O)-R4、-C(O)-N(R5)-SO2R6、又は-C(O)-NR5R7であり（ここで、R4は、ヒドロキシル、C1-C4アルコキシ及びアリールオキシから選択され；R5は、水素又はC1-C3アルキルから選択され；R6は、アリール及びヘテロアリールから選択され；又はR6は、C1-C6直鎖若しくは分岐鎖アルキル、アミノ及びC3-C6シクロアルキルから選択され、それぞれ任意独立に、C1-5アルキル、C1-4アルコキシ、ハロゲン、シアノ、アリール及びヘテロアリールから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく；R7は、水素、シアノ、アリール及びヘテロアリールから選択され；又はR7は、C1-C6直鎖若しくは分岐鎖アルキル及びC3-C6シクロアルキルから選択され、それぞれ任意独立に、C1-5アルキル、C1-4アルコキシ、ハロゲン、シアノ、アリール及びヘテロアリールから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）；
    或いは
    R1は-SO2R8又は-SO2-NH-C(O)R9であり（ここで、R8は、ヒドロキシル、アミノ、C1-C3アルコキシ、アリールオキシ、トリフルオロメチル、C1-C3アルキルアミノ、C1-C3ジアルキルアミノ、１-ピロリジノ、１-ピペリジノ及び１-モルフォリノから選択され；R9は、アリール及びヘテロアリールから選択され；又はR9は、C1-C6直鎖若しくは分岐鎖アルキル及びC3-C6シクロアルキルから選択され、それぞれ任意独立に、C1-5アルキル、C1-4アルコキシ、ハロゲン、シアノ、アリール及びヘテロアリールから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）；
    或いは
    R1は-NH-C(O)-N(R5)-SO2R10（ここで、R10は、C1-5アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される）であり；或いは
    R1はテトラゾリル又はジオキソチアジアゾリジノンであり；
    R2はアリール又はヘテロアリールであり；
    R3はカルボキシル、ハロゲン、シアノ、C1-3アルキル、-NHR11、ピロリジノ、ピペリジノ、モルフォリノ、-C(O)-R12又は-C(O)-NR13R14であり；R11は、水素、カルボキサミド、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシカルボニル、アリール、ベンジル及びヘテロアリールから選択され；R12はC1-C4アルコキシであり；R13はヘテロアリール、ヘテロサイクリル又はC1-C4アルキルであり、それぞれ任意に、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、ヒドロキシ、C1-3アルコキシ、オキソ、チオアルキル及びジメチルアミノから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；R14は、水素及びC1-C4アルキル（任意に１〜２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）から選択され；
    或いはR13とR14が、それらが結合している窒素原子と一緒に５〜６員ヘテロ環式環（任意に、ハロゲン、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、カルボキサミド、N-アセチル-N-メチルアミノ及びシアノから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）を形成し；
    n=０〜３
    かつ
    m=０〜６；
    ここで、全てのアリール又はヘテロアリール基は、任意に、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-6直鎖若しくは分岐鎖アルキル、C1-6直鎖若しくは分岐鎖アルコキシ、C1-6直鎖若しくは分岐鎖アルキルチオ、C1-6直鎖若しくは分岐鎖アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、C1-6直鎖若しくは分岐鎖アシル、C1-6直鎖若しくは分岐鎖アシルアミノ、ポリハロメチル、ポリハロメトキシ、フェニル、オキソ、-COORa、-CON(Rc)Ra、SO2N(Rc)Ra、-N(Rc)Ra及びフェノキシ（任意に１つ以上のハロゲンで置換されていてもよい）から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく；
    Ra及びRcは、それぞれ独立にC１-３アルキル又は水素であり；
    但し、
    AがC1-C3直鎖若しくは分岐鎖アルキルであり、R1が-C(O)-OH、-C(O)-NH2、又は-C(O)-OC2CH3であり、R3が低級アルキル、低級アルコキシ又はハロゲンであり、かつn=０〜２の場合、
    R2は、無置換ナフチル、無置換チエニル、無置換フラニル、又はハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル若しくは低級アルコキシから選択される０〜２個の置換基で置換されているフェニルでないことを条件とする）；
    又はその医薬的に許容しうる塩。
  2. 式中、
    Aが、C1-C8直鎖若しくは分岐鎖アルキル、C2-C8直鎖若しくは分岐鎖アルケニル、(CH2)m-フェニル-(CH2)m、(CH2)m-C3-C6シクロアルキル-(CH2)m、又は(CH2)m-C3-C6シクロアルケニル-(CH2)mであり；
    かつ
    Aが、R1で置換され、さらに任意に、それぞれ起こりうるところで、C1-5直鎖若しくは分岐鎖アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシカルボニル、カルボキシル、ヒドロキシル、ハロゲン、C1-C6ハロアルキル、シアノ及びカルボキサミド（ここで、前記カルボキサミドの窒素原子は、任意独立にC1-3直鎖若しくは分岐鎖アルキルで一置換又は二置換されていてもよい）から独立に選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく；Aが、さらに任意に、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フラニル又はテトラゾリル（それぞれ任意独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、C1-6直鎖若しくは分岐鎖アルキル、C1-6直鎖若しくは分岐鎖アルコキシ、C1-6直鎖若しくは分岐鎖アルキルチオ、C1-6直鎖若しくは分岐鎖アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、C1-6直鎖若しくは分岐鎖アシル、C1-6直鎖若しくは分岐鎖アシルアミノ、ポリハロメチル、ポリハロメトキシ、フェニル、-COORa、-CON(Rc)Ra、SO2N(Rc)Ra、-N(Rc)Ra及びフェノキシ（任意に１つ以上のハロゲンで置換されていてもよい）から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）で置換されていてもよく；
    Ra及びRcが、それぞれ独立にC１-３アルキル又は水素であり；
    R1が、-C(O)-R4、-C(O)-N(R5)-SO2R6、又は-C(O)-NR5R7であり（ここで、R4は、ヒドロキシル及びC1-C4アルコキシから選択され；R5は、水素及びC1-C3アルキルから選択され；R6は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チエニル及びフラニルから選択され（それぞれ任意独立に、C1-5アルキル、C1-4アルコキシ、ハロゲン、又はシアノから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）；又はR6は、C1-C6直鎖若しくは分岐鎖アルキル、アミノ及びC3-C6シクロアルキルから選択され；R7は、水素、シアノ及びベンジルから選択される）；
    或いは
    R1が、-SO2R8又は-SO2-NH-C(O)R9であり（ここで、R8は、ヒドロキシル、アミノ、C1-C3アルコキシ、フェノキシ、C1-C3アルキルアミノ及びC1-C3ジアルキルアミノから選択され；R9は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チエニル及びフラニル（それぞれ任意独立に、C1-5アルキル、C1-4アルコキシ、ハロゲン及びシアノから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）から選択され；又はR9は、C1-C6直鎖若しくは分岐鎖アルキル及びC3-C6シクロアルキルから選択される）；
    或いは
    R1が、-NH-C(O)-N(R5)-SO2R10であり（ここで、R10は、C1-5アルキル及びフェニルから選択される）；
    或いは
    R1が、テトラゾリル又はジオキソチアジアゾリジノンであり；
    R2が、フェニル、ナフチル、又はベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、インドリル、インドリジニル、ジヒドロインドリル、ピラゾロピリジニル、ベンゾオキサゾリニル及びベンゾチアゾリニルから選択されるヘテロアリール環であり（ここで、各環は、任意独立に、ハロゲン、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、C1-3アルコキシカルボニル、アミノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）；
    R3が、カルボキシル、ハロゲン、シアノ、C1-3アルキル、-NHR11、-C(O)-R12又は-C(O)-NR13R14であり；R11が水素、カルボキサミド、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシカルボニル、フェニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チエニル及びフラニルから選択され；R12がC1-C4アルコキシであり；R13が１,１-ジオキソテトラヒドロチエニル、オキソテトラヒドロフラニル又はC1-C3アルキルであり（それぞれ任意に、任意にメトキシ、ヒドロキシル、チオメトキシ又はハロゲンで一置換若しくは二置換されていてもよいフェニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、ヒドロキシル、C1-3アルコキシ、チオアルキル及びジメチルアミノから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）；R14が水素及びC1-C4アルキル（任意に１〜２個のヒドロキシル基で置換されていてもよい）から選択され；
    或いはR13とR14が、それらが結合している窒素原子と一緒に、ピペリジニル及びピロリジニルから選択され、任意に、ハロゲン、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、カルボキサミド、N-アセチル-N-メチルアミノ及びシアノから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい５〜６員ヘテロ環式環を形成し；
    かつ
    n=０〜３、
    m=０〜３
    である、請求項１に記載の化合物。
  3. 式中、
    Aが、C1-C4直鎖若しくは分岐鎖アルキル、C2-C4直鎖若しくは分岐鎖アルケニル、(CH2)m-フェニル、(CH2)m-C3-C6シクロアルキル-(CH2)m、又はシクロペンチルであり；
    かつ
    AがR1で置換され、さらに任意に、それぞれ起こるうるところで、C1-5直鎖若しくは分岐鎖アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシカルボニル、カルボキシル、ヒドロキシル、C1-C6ハロアルキル、フェニル、ピリジニル及びカルボキサミド（前記カルボキサミドの窒素原子は、任意独立にC1-3直鎖若しくは分岐鎖アルキルで一置換基又は二置換されていてもよい）から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
    R1が、-C(O)-OH、-C(O)-N(R5)-SO2R6、又は-C(O)-NR5R7であり；R5が水素及びメチルから選択され；R6がフェニル、ピリジル、イミダゾリルから選択され（それぞれ任意独立に、C1-5アルキル、C1-4アルコキシ及びハロゲンから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）；又はR6がC1-C6直鎖若しくは分岐鎖アルキル、アミノ及びC3-C6シクロアルキルから選択され；R7が水素、シアノ及びベンジルから選択され；
    或いは
    R1が-SO2R8又は-SO2-NH-C(O)R9であり（ここで、R8はヒドロキシル、アミノ及びC1-C3アルキルアミノから選択され；R9はC1-4アルキル及びフェニルから選択される）；
    或いは
    R1が-NH-C(O)-N(R5)-SO2R10であり（ここで、R10はフェニルである）；
    或いは
    R1がテトラゾリル又はジオキソチアジアゾリジノンであり；
    R2が、フェニル、ナフチル、又はベンゾチエニル、ベンゾイソチアゾリル、インドリル、インドリジニル、ジヒドロインドリル、ベンゾオキサゾリニル及びベンゾチアゾリニルから選択されるヘテロアリール環であり（ここで、各環は、任意独立に、ハロゲン、C1-3アルキル、メトキシ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ及びトリフルオロメチルから選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい）；
    R3が、ハロゲン、シアノ、メチル、-NHR11、-C(O)-R12又は-C(O)-NR13R14であり；R11がカルボキサミド、C1-C4アルコキシカルボニル、フェニル及びチアゾリルから選択され；R12がC1-C4アルコキシであり；R13が１,１-ジオキソテトラヒドロチエニル、オキソテトラヒドロフラニル又はC1-C3アルキルであり（それぞれ任意に、任意にメトキシ、ヒドロキシル、チオメトキシ又はハロゲンで一置換又は二置換されていてもよいフェニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル及びヒドロキシから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）；R14が水素であり；
    或いはR13とR14が、それらが結合している窒素原子と一緒に、任意にヒドロキシル、ヒドロキシメチル、カルボキサミド又はN-アセチル-N-メチルアミノで置換されていてもよいピペリジニル又はピロリジニル環を形成し；
    n=０〜２
    かつ
    m=０〜２
    である、請求項２に記載の化合物。
  4. 式中、
    Aが、C1-C4直鎖若しくは分岐鎖アルキル、エテニル、フェニル、(CH2)m-C3-C6シクロアルキル-(CH2)m又はシクロペンチルであり；
    かつ
    AがR1で置換され、さらに任意に、それぞれ起こりうるところで、C1-5直鎖若しくは分岐鎖アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシカルボニル、カルボキシル、ヒドロキシル、フェニル及びピリジニルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
    R1が、-C(O)-OH、-C(O)-N(R5)-SO2R6又は-C(O)-NR5R7であり；R5が水素であり；R6がフェニル、ピリジル及びイミダゾリルから選択され（それぞれ任意独立にメチル、メトキシ及びフルオロから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）；又はR6がC1-C6直鎖若しくは分岐鎖アルキル、アミノ及びC3-C6シクロアルキルから選択され；R7がシアノであり；
    或いは
    R1が-SO3H又は-SO2-NH-C(O)R9であり；R9がメチル及びフェニルから選択され；
    或いは
    R1が-NH-C(O)-N(R5)-SO2R10であり（ここで、R10はフェニルである）；
    或いは
    R1がテトラゾリル又はジオキソチアジアゾリジノンであり；
    R2が、フェニル、ナフチル、又はベンゾチエニル、ベンゾイソチアゾリル、インドリル、インドリジニル及びジヒドロインドリルから選択されるヘテロアリール環であり（ここで、各環は、任意独立に、ハロゲン、C1-2アルキル、ヒドロキシ、シアノ及びオキソから選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい）；
    R3がブロモ、メチル又は-NHR11であり、R11がチアゾリルであり；
    n=０〜２かつ
    m=０〜１
    である、請求項３に記載の化合物。
  5. 以下の化合物：
    N-[(２-フルオロフェニル)スルホニル]-３-{３-[(４-メチル-１-ベンゾチエン-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ヘキサンアミド;
    (３R)-３-{３-[(４-メチル-１-ベンゾチエン-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}-３-フェニルプロパン酸;
    N-[(１,２-ジメチル-１H-イミダゾール-４-イル)スルホニル]-３-{３-[(４-メチル-１-ベンゾチエン-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ヘキサンアミド;
    ３-{３-[(４-メチル-１-ベンゾチエン-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}-N-(フェニルスルホニル)ヘキサンアミド;
    (３S)-N-[(１,２-ジメチル-１H-イミダゾール-４-イル)スルホニル]-３-{３-[(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ヘキサンアミド;
    (３S)-３-{３-[(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}-N-(ピリジン-２-イルスルホニル)ヘキサンアミド;
    ２-({３-[(５-クロロ-１,２,３-トリメチル-１H-インドール-７-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}メチル)ペンタン酸;
    ３-{３-[(５-クロロ-１,２,３-トリメチル-１H-インドール-７-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}-２-フェニルプロパン酸;
    (２S)-{３-[(４-メチル-１-ベンゾチエン-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}(フェニル)酢酸;
    N-[(４-フルオロフェニル)スルホニル]-３-{３-[(４-メチル-１-ベンゾチエン-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ヘキサンアミド;
    ３-{３-[(４-メチル-１-ベンゾチエン-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}-N-[(１-メチル-１H-イミダゾール-４-イル)スルホニル]ヘキサンアミド;
    (３S)-３-{３-[(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}-N-[(１-メチル-１H-イミダゾール-４-イル)スルホニル]ヘキサンアミド;
    (３R)-３-{３-[(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}-３-フェニルプロパン酸;
    (３S)-３-{６-メチル-３-[(４-メチル-１-ベンゾチエン-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}-５-フェニルペンタン酸;
    ３-{３-[(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イル)メチル]-６-メチル-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}-N-(フェニルスルホニル)ヘキサンアミド;
    ３-{３-[(４-メチル-１-ベンゾチエン-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}-N-(ピリジン-２-イルスルホニル)ヘキサンアミド;
    N-[(２-メトキシフェニル)スルホニル]-３-{３-[(４-メチル-１-ベンゾチエン-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ヘキサンアミド;
    ３-{３-[(４-メチル-１-ベンゾチエン-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}オクタン酸;
    (３S)-３-{３-[(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}-N-(フェニルスルホニル)ヘキサンアミド;
    (３R)-３-{３-[(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イル)メチル]-６-メチル-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}-３-ピリジン-３-イルプロパン酸;
    ３-{３-[(４-メチル-１-ベンゾチエン-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}オクタン酸;
    ３-{３-[(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イル)メチル]-５,６-ジメチル-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ヘキサン酸;
    ３-エトキシ-３-{３-[(４-メチル-１-ベンゾチエン-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}-N-(フェニルスルホニル)プロパンアミド;
    (３S)-３-{３-[(４-メチル-１-ベンゾチエン-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}-３-フェニルプロパン酸;
    (３S)-N-(tert-ブチルスルホニル)-３-{３-[(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ヘキサンアミド;
    ２-({３-[(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}メチル)ペンタン酸;
    (３S)-３-{２-オキソ-３-[(１,４,６-トリメチル-１H-インドール-３-イル)メチル]-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ヘキサン酸;
    ３-{３-[(４-メチル-１-ベンゾチエン-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ヘプタン酸;
    N-[(３-フルオロフェニル)スルホニル]-３-{３-[(４-メチル-１-ベンゾチエン-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ヘキサンアミド;
    ３-{６-メチル-３-[(４-メチル-１-ベンゾチエン-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ヘキサン酸;
    ３-エトキシ-３-{６-メチル-３-[(４-メチル-１-ベンゾチエン-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}プロパン酸;
    ３-{５,６-ジメチル-３-[(４-メチル-１-ベンゾチエン-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}-３-エトキシプロパン酸;
    (３S)-３-{３-[(４-メチル-１-ベンゾチエン-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ヘキサン酸;
    ３-{２-オキソ-３-[(１,４,６-トリメチル-１H-インドール-３-イル)メチル]-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ヘキサン酸;
    N-[(４-メトキシフェニル)スルホニル]-３-{３-[(４-メチル-１-ベンゾチエン-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ヘキサンアミド;
    ３-{３-[(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イル)メチル]-６-メチル-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ヘキサン酸;
    N-(tert-ブチルスルホニル)-３-{３-[(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イル)メチル]-６-メチル-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ヘキサンアミド;
    ３-{３-[(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}-２,２-ジメチルヘキサン酸;
    １-({３-[(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}メチル)シクロヘキサンカルボン酸;
    ３-エトキシ-３-{３-[(４-メチル-１-ベンゾチエン-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}プロパン酸;
    N-[(３-メトキシフェニル)スルホニル]-３-{３-[(４-メチル-１-ベンゾチエン-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ヘキサンアミド;
    ３-{３-[(６-ブロモ-１H-インドール-４-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ヘキサン酸;
    ２-({３-[(４,６-ジメチル-１,２-ベンゾイソチアゾール-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}メチル)ペンタン酸;
    (３S)-３-{３-[(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ヘキサン酸;
    ３-{３-[(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}-４-メトキシ-N-[(１-メチル-１H-イミダゾール-４-イル)スルホニル]ブタンアミド;
    ３-{３-[(６-クロロ-１H-インドール-４-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ヘキサン酸;
    (３S)-３-{３-[(４-メチル-１-ベンゾチエン-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}-４-フェニルブタン酸;
    ３-{３-[(４-メチル-１-ベンゾチエン-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ヘキサン酸;
    ３-{３-[(４-メチル-１-ベンゾチエン-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}-N-(ピリジン-３-イルスルホニル)ヘキサンアミド;
    ２-({３-[(５-クロロ-１,２,３-トリメチル-１H-インドール-７-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}メチル)ブタン酸;
    ２-{３-[(４-メチル-１-ベンゾチエン-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ペンタン-１-スルホン酸;
    (３S)-３-{３-[(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}-N-(イソプロピルスルホニル)ヘキサンアミド;
    ３-{３-[(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ヘキサン酸;
    ３-{３-[(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イル)メチル]-２-オキソ-５-(１,３-チアゾール-２-イルアミノ)-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ヘキサン酸;
    １-({３-[(５-クロロ-１,２,３-トリメチル-１H-インドール-７-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}メチル)シクロヘキサンカルボン酸;
    N-(シクロプロピルスルホニル)-３-{３-[(４-メチル-１-ベンゾチエン-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ヘキサンアミド;
    ５-メトキシ-３-{３-[(４-メチル-１-ベンゾチエン-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}-５-オキソペンタン酸;
    (３S)-N-シアノ-３-{３-[(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ヘキサンアミド;
    ３-{３-[(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}-３-エトキシプロパン酸;
    ３-{５-ブロモ-３-[(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ヘキサン酸;
    ５-メチル-３-{３-[(４-メチル-１-ベンゾチエン-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ヘキサン酸;
    (３S)-３-{３-[(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}-N-(エチルスルホニル)ヘキサンアミド;
    ３-{３-[(４-メチル-１-ベンゾチエン-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}-N-(フェニルスルホニル)プロパンアミド;
    (３S)-N-(シクロプロピルスルホニル)-３-{３-[(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ヘキサンアミド;
    ３-{３-[(４-メチル-１-ベンゾチエン-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ペンタンジオン酸;
    ３-{３-[(５-クロロ-１,２,３-トリメチル-１H-インドール-７-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ヘキサン酸;
    １-(１-{３-[(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ブチル)シクロプロパンカルボン酸;
    ３-{３-[(３-ブロモ-１-ナフチル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ヘキサン酸;
    ３-{３-[(１-シアノ-５,７-ジメチルインドリジン-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ヘキサン酸;
    ３-{３-[(５-クロロ-１,２,３-トリメチル-１H-インドール-７-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}プロパン酸;
    N-[(２-{３-[(４-メチル-１-ベンゾチエン-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}エチル)カルバモイル]ベンゼンスルホンアミド;
    ３-メトキシ-３-{３-[(４-メチル-１-ベンゾチエン-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}プロパン酸;
    ３-{３-[(４-メチル-１-ベンゾチエン-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}-N-(メチルスルホニル)ヘキサンアミド;
    (１-{３-[(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}シクロヘキシル)酢酸;
    ３-{３-[(５-クロロ-１,３-ジメチル-１H-インドール-７-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ヘキサン酸;
    (３R)-３-{６-メチル-３-[(４-メチル-１-ベンゾチエン-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}-５-フェニルペンタン酸;
    ３-{３-[(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イル)メチル]-６-メチル-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}-N-(エチルスルホニル)ヘキサンアミド;
    (３S)-３-{３-[(４,６-ジメチル-１,２-ベンゾイソチアゾール-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ヘキサン酸;
    N-[(２-{３-[(４-メチル-１-ベンゾチエン-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}エチル)スルホニル]ベンズアミド;
    (２S)-２-{３-[(４-メチル-１-ベンゾチエン-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ペンタン酸;
    ３-{３-[(３,８-ジメチルインドリジン-１-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ヘキサン酸;
    (３S)-N-(アミノスルホニル)-３-{３-[(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ヘキサンアミド;
    ３-エトキシ-３-[３-(１-ナフチルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル]プロパン酸;
    (３R)-３-{３-[(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ヘキサン酸;
    (３R)-３-{３-[(４-メチル-１-ベンゾチエン-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ヘキサン酸;
    ２-({３-[(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}メチル)ブタン酸;
    ３-{３-[(４,６-ジメチル-１,２-ベンゾイソチアゾール-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ヘキサン酸;
    ３-{３-[(４-メチル-１-ベンゾチエン-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ペンタン酸;
    １-({３-[(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}メチル)シクロペンタンカルボン酸;
    ２-{３-[(４-メチル-１-ベンゾチエン-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}-N-(フェニルスルホニル)アセトアミド;
    ３-{３-[(１-エチル-４-メチル-１H-インドール-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ヘキサン酸;
    ３-{３-[(５-ブロモ-１-メチル-１H-インドール-７-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ヘキサン酸;
    ３-{３-[(５-クロロ-１,２,３-トリメチル-１H-インドール-７-イル)メチル]-６-メチル-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ペンタン酸;
    ３-{３-[(５-クロロ-１,２,３-トリメチル-１H-インドール-７-イル)メチル]-６-メチル-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ヘキサン酸;
    (３S)-３-{３-[(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}-N-(メチルスルホニル)ヘキサンアミド;
    ３-{３-[(６,８-ジクロロ-３-メチルインドリジン-１-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ヘキサン酸;
    ４-{３-[(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ヘプタン酸;
    (２S)-２-{３-[(４-メチル-１-ベンゾチエン-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ブタン酸;
    １-({３-[(５-クロロ-１,２,３-トリメチル-１H-インドール-７-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}メチル)シクロペンタンカルボン酸;
    ２,２-ジメチル-３-{３-[(４-メチル-１-ベンゾチエン-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}プロパン酸;
    ５-ヒドロキシ-３-{３-[(４-メチル-１-ベンゾチエン-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ペンタン酸;
    ３-{３-[(６-ブロモ-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-インドール-４-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ヘキサン酸;
    ３-[３-(１-ナフチルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル]ヘキサン酸;
    ３-{３-[(６-ブロモ-１-メチル-１H-インドール-４-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ヘキサン酸;
    ２-{３-[(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}シクロペンタ-１-エン-１-カルボン酸;
    ３-{３-[(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}-４-メトキシブタン酸;
    ３-{３-[(５-クロロ-１,２,３-トリメチル-１H-インドール-７-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}-２-メチルプロパン酸;
    (１-{３-[(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}シクロペンチル)酢酸;
    ３-{３-[(１-シアノ-５-メチルインドリジン-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ヘキサン酸;
    ２-{３-[(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}-３-メトキシ安息香酸;
    ３-{３-[(５-クロロ-１-メチル-１H-インドール-７-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ヘキサン酸;
    ３-{７-ブロモ-３-[(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}プロパン酸;
    ５-メチル-３-[３-(１-ナフチルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル]ヘキサン酸;
    ３-{３-[(６-メチル-１H-インドール-４-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ヘキサン酸;
    ４-{３-[(４-メチル-１-ベンゾチエン-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}-N-(フェニルスルホニル)ブタンアミド;
    (２E)-３-{３-[(４-メチル-１-ベンゾチエン-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}アクリル酸;
    ３-{３-[(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}-２,２-ジメチルブタン酸;
    (２S)-３-メチル-２-{３-[(４-メチル-１-ベンゾチエン-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ブタン酸;
    ３-{３-[(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}-４-メトキシ-２,２-ジメチルブタン酸;
    ３-[３-(１H-インドール-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル]ヘキサン酸;
    ３-{３-[(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}-４-メトキシ安息香酸;
    ３-{２-オキソ-３-[(１,２,３,５-テトラメチル-１H-インドール-７-イル)メチル]-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}プロパン酸;
    ３-{３-[(４-メチル-１-ベンゾチエン-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}プロパン酸;
    ２-{３-[(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}安息香酸;
    ３-{３-[(８-ブロモ-１-ナフチル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ヘキサン酸;
    ３-{３-[(４-メチル-１-ベンゾチエン-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ブタン酸;
    N-(イソプロピルスルホニル)-３-{３-[(４-メチル-１-ベンゾチエン-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}プロパンアミド;
    N-[(２-{３-[(４-メチル-１-ベンゾチエン-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}エチル)スルホニル]アセトアミド;
    ３-{３-[(４-メチル-１H-インドール-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ヘキサン酸;
    (２S)-２-{３-[(４-メチル-１-ベンゾチエン-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}プロパン酸;
    ２-{３-[(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}-３-メチル安息香酸;
    ３-{３-[(６-ブロモ-１H-インドール-４-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}プロパン酸;
    ３-{３-[(４-メチル-１-ベンゾチエン-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}-N-(メチルスルホニル)プロパンアミド;
    ３-{３-[(４-クロロ-１-メチル-１H-インドール-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ヘキサン酸;
    ３-{３-[(６-クロロ-１H-インドール-４-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}プロパン酸;
    ３-メトキシ-３-[３-(１-ナフチルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル]プロパン酸;
    ４-{３-[(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ペンタン酸;
    ３-{３-[(５-フルオロ-１,２,３-トリメチル-１H-インドール-７-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ヘキサン酸;
    ４-{３-[(４-メチル-１-ベンゾチエン-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ブタン酸;
    ３-[３-(３-ヒドロキシ-２,５-ジメチルベンジル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル]ヘキサン酸;
    {３-[(４-メチル-１-ベンゾチエン-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}酢酸;
    ２-{３-[(４-メチル-１-ベンゾチエン-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}エタンスルホン酸;
    ３-{２-オキソ-３-[(１,２,３-トリメチル-１H-インドール-７-イル)メチル]-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}プロパン酸;
    １-[(４-メチル-１-ベンゾチエン-３-イル)メチル]-３-[２-(１H-テトラzol-５-イル)エチル]-１,３-ジヒドロ-２H-ベンゾイミダゾール-２-オン;
    ３-{３-[(６-ブロモ-１-メチル-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-インドール-４-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ヘキサン酸;
    ３-[２-オキソ-３-(２,３,５-トリクロロベンジル)-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル]ヘキサン酸;
    ３-{２-オキソ-３-[(１,２,３-トリメチル-１H-インドール-７-イル)メチル]-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ヘキサン酸;
    (１R,２R)-２-{３-[(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}シクロヘキサンカルボン酸;
    ３-(６-{[２-(３,４-ジメトキシフェニル)エチル]カルバモイル}-３-[(４-メチル-１-ベンゾチエン-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル)プロパン酸;
    ３-{３-[(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}-３-メチルブタン酸;
    ３-{３-[(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イル)メチル]-７-メチル-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}プロパン酸;
    ３-{３-[(８-ブロモ-１-ナフチル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}プロパン酸;
    ３-{３-[(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}プロパン酸;
    ２-{３-[(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}-２-メチルプロパン酸;
    ３-(６-{[２-(３-ヒドロキシ-４-メトキシフェニル)エチル]カルバモイル}-３-[(４-メチル-１-ベンゾチエン-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル)プロパン酸;
    ３-{３-[(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}-２-メチルプロパン酸;
    ３-{３-[(６-クロロ-１-メチル-１H-インドール-４-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ヘキサン酸;
    ３-(６-{[２-(２-メトキシフェニル)エチル]カルバモイル}-３-[(４-メチル-１-ベンゾチエン-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル)プロパン酸;
    ３-{３-[(４-クロロ-１H-インドール-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ヘキサン酸;
    ３-({３-[(４-メチル-１-ベンゾチエン-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}メチル)安息香酸;
    ２-{３-[(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}シクロペンタンカルボン酸;
    １-[２-(１,１-ジオキシド-４-オキソ-１,２,５-チアジアゾリジン-２-イル)エチル]-３-[(４-メチル-１-ベンゾチエン-３-イル)メチル]-１,３-ジヒドロ-２H-ベンゾイミダゾール-２-オン;
    ３-[３-(１-ナフチルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル]ペンタン酸;
    ;３-[６-{[２-(３,４-ジメトキシフェニル)エチル]カルバモイル}-３-(１-ナフチルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル]プロパン酸;
    ４-メチル-３-[３-(１-ナフチルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル]ペンタン酸;
    ３-[３-(５-ブロモ-２-メチルベンジル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル]ヘキサン酸;
    ３-[３-(２,５-ジメチルベンジル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル]ヘキサン酸;
    ３-{３-[(５-メトキシ-１,２,３-トリメチル-１H-インドール-７-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}プロパン酸;
    trans-４-({３-[(４-メチル-１-ベンゾチエン-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}メチル)シクロヘキサンカルボン酸;
    ３-[３-(２,５-ジクロロベンジル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル]ヘキサン酸;
    ３-{３-[(６-クロロ-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-インドール-４-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ヘキサン酸;
    ３-{３-[(５-ブロモ-１-メチル-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-インドール-７-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ヘキサン酸;
    ３-[３-(１-ナフチルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル]-N-(フェニルスルホニル)プロパンアミド;
    ３-[６-{[２-(３-ヒドロキシ-４-メトキシフェニル)エチル]カルバモイル}-３-(１-ナフチルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル]プロパン酸;
    (３S)-３-{５-(カルバモイルアミノ)-３-[(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ヘキサン酸;
    (３S)-３-{５-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-３-[(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ヘキサン酸;
    ３-{６-(ベンジルカルバモイル)-３-[(４-メチル-１-ベンゾチエン-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}プロパン酸;
    ３-{６-[(２-ヒドロキシエチル)カルバモイル]-３-[(４-メチル-１-ベンゾチエン-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}プロパン酸;
    ３-[３-(５-クロロ-２-メチルベンジル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル]ヘキサン酸;
    N-メチル-３-{３-[(４-メチル-１-ベンゾチエン-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}-N-(フェニルスルホニル)ヘキサンアミド;
    ３-(６-{[２-(４-メトキシフェニル)エチル]カルバモイル}-３-[(４-メチル-１-ベンゾチエン-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル)プロパン酸;
    (２E)-３-[３-(１-ナフチルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル]アクリル酸;
    ３-[６-{[２-(２-メトキシフェニル)エチル]カルバモイル}-３-(１-ナフチルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル]プロパン酸;
    ３-{６-[(３-ヒドロキシピロリジン-１-イル)カルボニル]-３-(１-ナフチルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}プロパン酸;
    ３-{３-[(４-フルオロ-１-ナフチル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ヘキサン酸;
    ３-(６-{[２-(３-メトキシフェニル)エチル]カルバモイル}-３-[(４-メチル-１-ベンゾチエン-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル)プロパン酸;
    ３-{３-[５-クロロ-２-(トリフルオロメチル)ベンジル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ヘキサン酸;
    ３-{３-[(４-クロロ-１,２,３-トリメチル-１H-インドール-７-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}プロパン酸;
    ３-{３-(１-ナフチルメチル)-２-オキソ-６-[(テトラヒドロフラン-２-イルメチル)カルバモイル]-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}プロパン酸;
    ３-{６-[(２-ヒドロキシエチル)カルバモイル]-３-(１-ナフチルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}プロパン酸;
    ３-{[３-(１-ナフチルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル]メチル}安息香酸;
    ３-[６-{[２-(１,３-ジオキソラン-２-イル)エチル]カルバモイル}-３-(１-ナフチルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル]プロパン酸;
    ３-[６-{[２-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-１-イル]カルボニル}-３-(１-ナフチルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル]プロパン酸;
    ３-{５-アニリノ-３-[(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ヘキサン酸;
    ３-{３-[(１-メチル-１H-インドール-７-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}プロパン酸;
    ３-[６-({３-[アセチル(メチル)アミノ]ピロリジン-１-イル}カルボニル)-３-(１-ナフチルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル]プロパン酸;
    ３-(６-{[２-(２-フルオロフェニル)エチル]カルバモイル}-３-[(４-メチル-１-ベンゾチエン-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル)プロパン酸;
    ３-[６-{[(２S)-２-カルバモイルピロリジン-１-イル]カルボニル}-３-(１-ナフチルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル]プロパン酸;
    ３-{６-[(３-カルバモイルピペリジン-１-イル)カルボニル]-３-(１-ナフチルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}プロパン酸;
    ３-{３-[２-メチル-５-(トリフルオロメチル)ベンジル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ヘキサン酸;
    ３-{３-[(１,３-ジメチル-１H-インドール-７-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}プロパン酸;
    ３-(６-{[２-(２-クロロフェニル)エチル]カルバモイル}-３-[(４-メチル-１-ベンゾチエン-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル)プロパン酸;
    ３-{３-[(５-ブロモ-１-ベンゾチエン-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ヘキサン酸;
    ３-{６-[(１,１-ジオキシドテトラヒドロ-３-チエニル)カルバモイル]-３-(１-ナフチルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}プロパン酸;
    ３-(６-{[２-(４-クロロフェニル)エチル]カルバモイル}-３-[(４-メチル-１-ベンゾチエン-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル)プロパン酸;
    ３-[６-シアノ-３-(１-ナフチルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル]プロパン酸;
    ２-{３-[(４-メチル-１-ベンゾチエン-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}エタンスルホンアミド;
    N-(メチルスルホニル)-３-[３-(１-ナフチルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル]プロパンアミド;
    ３-{３-[(１,２-ジメチル-１H-インドール-７-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}プロパン酸;
    N-ベンジル-３-{３-[(４-メチル-１-ベンゾチエン-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ヘキサンアミド;
    ３-{３-[(４-メチル-１-ベンゾチエン-３-イル)メチル]-２-オキソ-６-[(２-フェニルエチル)カルバモイル]-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}プロパン酸;
    ３-{３-[(１-シアノ-５-メチルインドリジン-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}プロパン酸;
    ３-{３-[(５-クロロ-１-ベンゾチエン-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}プロパン酸;
    ３-{３-[(４-クロロ-１,２,３-トリメチル-１H-インドール-７-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ヘキサン酸;
    ３-(６-{[２-(３-フルオロフェニル)エチル]カルバモイル}-３-[(４-メチル-１-ベンゾチエン-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル)プロパン酸;
    ３-{３-[(４-ブロモ-１H-インドール-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ヘキサン酸;
    ３-{３-[(６-ブロモ-１-メチル-１H-インドール-４-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}プロパン酸;
    ３-{３-[(６-ヒドロキシ-１-ナフチル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}プロパン酸;
    ３-{３-(１-ナフチルメチル)-２-オキソ-６-[(２-オキソテトラヒドロフラン-３-イル)カルバモイル]-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}プロパン酸;
    ３-(６-{[２-(３-クロロフェニル)エチル]カルバモイル}-３-[(４-メチル-１-ベンゾチエン-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル)プロパン酸;
    ３-[３-(３,５-ジブロモベンジル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル]ヘキサン酸;
    ３-[３-(３,５-ジクロロベンジル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル]ヘキサン酸;
    ３-[６-({(２S)-２-ヒドロキシ-１-(ヒドロキシメチル)-２-[４-(メチルthio)フェニル]エチル}カルバモイル)-３-(１-ナフチルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル]プロパン酸;
    ３-{３-[(５-クロロ-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１,３-ベンゾオキサゾール-７-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ヘキサン酸;
    ２-({３-[２-ブロモ-５-(トリフルオロメチル)ベンジル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}メチル)ペンタン酸;
    ３-{３-[２-ブロモ-５-(トリフルオロメチル)ベンジル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}ヘキサン酸;
    ３-[６-{[(２S)-２-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-１-イル]カルボニル}-３-(１-ナフチルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル]プロパン酸;
    ３-[３-(１H-インドール-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル]プロパン酸;
    ５-[３-(１-ナフチルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル]ペンタン酸;
    ３-{３-[(４-クロロ-１H-インドール-３-イル)メチル]-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１H-ベンゾイミダゾール-１-イル}プロパン酸;
    (R)-３-(４-クロロ-フェニル)-３-[３-(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-プロピオン酸;
    ３-[３-(１,４-ジメチル-１H-インドール-３-イルメチル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-２-ヒドロキシメチル-プロピオン酸;
    ３-[２-オキソ-３-(１,４,６-トリメチル-１H-インドール-３-イルメチル)-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-２-ピリジン-３-イル-プロピオン酸;
    (R)-３-[６-シアノ-２-オキソ-３-(１,４,６-トリメチル-１H-インドール-３-イルメチル)-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-３-フェニル-プロピオン酸;
    (R)-３-[６-カルバモイル-２-オキソ-３-(１,４,６-トリメチル-１H-インドール-３-イルメチル)-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-３-フェニル-プロピオン酸;
    (R)-３-[６-シアノ-２-オキソ-３-(１,４,６-トリメチル-１H-インドール-３-イルメチル)-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-３-(４-フルオロ-フェニル)-プロピオン酸;
    (R)-３-[６-シアノ-２-オキソ-３-(１,４,５-トリメチル-１H-インドール-３-イルメチル)-２,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-１-イル]-３-(４-フルオロ-フェニル)-プロピオン酸;
    から選択される化合物、又はその医薬的に許容しうる塩。
  6. 治療的に有効な量の請求項１に記載の化合物と、１種以上の医薬的に許容しうる担体及び／又はアジュバントとを含む医薬組成物。
  7. 患者に医薬的に有効な量の請求項１に記載の化合物を投与する工程を含む、慢性心不全（非虚血性）、心筋梗塞後の心不全（虚血性）、急性心筋梗塞、再灌流傷害、左心室機能不全、心臓線維症、拡張期心不全、肥大型心筋症、肺高血圧症、収縮期高血圧症、抵抗性高血圧症、冠動脈疾患、抹消動脈閉塞性疾患、動脈瘤、安定／不安定狭心症、再狭窄、糖尿病性腎症、心房性細動／心室性不整脈、弁膜性心疾患、心膜疾患、慢性腎臓疾患、末期腎臓疾患及び脳卒中から選択される疾患又は状態の治療方法。
  8. 冠動脈バイパス術、経皮冠動脈インターベンション及びステント術から選択される医療手順を必要とする疾患又は状態の治療方法であって、患者に医薬的に有効な量の請求項１に記載の化合物を投与する工程をさらに含む前記方法。
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