CN102448927A - 活性亚甲基基团的二甲基化的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了用于活性亚甲基基团的二甲基化的方法。具体而言，本发明公开了制备3-氨基-2，2-二甲基丙酰胺的方法。本发明的二甲基化方法产生的化合物例如3-氨基-2，2-二甲基丙酰胺可用作治疗、预防或诊断剂例如阿利吉仑或念珠藻环肽的合成途径中的中间体。具体而言，本发明涉及的实施方案进一步扩展至制备包含所述治疗、预防或诊断剂的药物剂型的方法。更具体而言，本发明还涉及由本发明的二甲基化方法产生的化合物在制备治疗、预防或诊断剂或制备包含所述治疗、预防或诊断剂的药物剂型中的用途。根据本发明的方法可有益地应用于多种活性药物成分的合成，例如阿利吉仑或念珠藻环肽。
Description
发明领域
本发明涉及活性亚甲基基团的二甲基化的方法。本发明进一步涉及制备3-氨基-2，2-二甲基丙酰胺的方法。该二甲基化方法制备的化合物可用作治疗、预防或诊断剂例如阿利吉仑或念珠藻环肽(cryptophycin)的合成途径中的中间体。具体而言，本发明涉及的实施方案进一步扩展至制备包含所述治疗、预防或诊断剂的药物剂型的方法。本发明还涉及由本发明的二甲基化方法产生的化合物在制备治疗、预防或诊断剂或制备包含所述治疗、预防或诊断剂的药物剂型中的用途。根据本发明的方法可有益地应用于多种活性药物成分的合成，例如阿利吉仑、念珠藻环肽和其他类似化合物。
发明背景
包含二甲基化的亚甲基基团的化合物是活性药物成分的重要中间体。人们对于获得活性亚甲基基团的二甲基化方法具有浓烈的兴趣，该方法以高产率提供产物，很少或几乎没有单甲基和去甲基杂质，快速、简单、稳定、相对无害并适合于工业规模。没有单甲基和去甲基杂质非常重要，因为将其从产物中去除非常困难，导致很多方法因此具有不令人满意的产率。
Chem.Pharm.Bull.33，3046(1985)公开了用于制备诸如α，α-二甲基取代的羧酸衍生物的方法，其中在乙醇中的氢氧化钾存在下，使用碘甲烷使氰基乙酸乙酯甲基化。类似的，Tetrahedron 44，1107(1988)公开了在四氢呋喃中的氢化钠存在下，使用碘甲烷使氰基乙酸烷基酯二甲基化。Tetrahedron Lett.46，6337(2005)进一步披露了碘甲烷和在乙醇中的乙醇钠的应用。所有上述三种合成途径在产物中都基本存在单甲基和去甲基的杂质。2005年的出版物建议通过使用N-CBz保护并进一步纯化以解决该缺点，但该衍生化会降低总产率。
其他使用常规甲基化试剂碘甲烷或溴甲烷的对CH-酸性化合物的二甲基化方法披露于例如EP 1717238A1；K.Beck等，Chemische Berichte，卷120，1987，477-483页；W.Adam，Synthesis，1995，1163-1170页；WO2008/147697和DE 10357978A1，其中使用碳酸钾作为碱，使用二甲亚砜、二甲基甲酰胺或二甲亚砜和四氢呋喃的混合物作为溶剂。
CN 1990461公开了一种试图通过使用更便宜的硫酸二甲酯对2-氰基乙酰胺二甲基化的方法，但该方法的重复性较低，因为检测到大量的单甲基残余物。
WO 00/023429进一步公开了活性亚甲基的二甲基化，其中2-氰基乙酸乙酯的二甲基化在二甲基甲酰胺中通过使用碘甲烷和碳酸铯完成。
EP 0924196A1描述了在三烷基胺或三烷基膦存在下使烷基-或苄基氰基衍生物烷基化的方法。其中该文献披露了在三辛基胺存在下，在氢氧化钠水溶液中使苄基氰化物二甲基化，其中在升高的压力下使用氯甲烷作为甲基化试剂。
然而由于该方法使用了极为腐蚀性的条件，不适合于可被水解的起始化合物。
因此，本发明的目的是提供改进的用于活性亚甲基基团的二甲基化的方法。
发明概述
下文分别单独或组合地概述了本发明的各个方面、有利特征和优选实施方案，其促成本发明目的的解决：
(1)制备式(I)化合物的方法：
其中W表示具有-M效应的吸电子基团，
Y是与W相同或不同的吸电子基团，或Y选自除H外的具有+M效应或无M效应的基团，
其中将式(II)的化合物：
其中W和Y如上文所定义，在质子受体的存在下，在基本上由极性非质子溶剂或极性非质子溶剂和非极性非质子溶剂的混合物构成的溶剂中与氯甲烷反应。
本文中的术语“吸电子基团”表示具有极性电子效应的基团，其由负内消旋效应定义(所谓的-M效应)。优选地，W还具有负诱导效应(所谓的-I效应)，即优选同时具有-I效应和-M效应。因此，式(II)化合物的两个W基团之间的亚甲基处静电力被改变，即，电子被吸引远离亚甲基。由此促进了亚甲基的氢原子以质子形式的抽象化，即，具有某种“C-H酸性”。因此，这类亚甲基可被称为“活性亚甲基基团”。
当基团Y不是上文定义的吸电子基团时，其能够根据式(II)中的另一基团W进行选择，条件是连接W和Y之间的亚甲基的质子酸度应当达到其亚甲基质子酸度足以产生实质的二甲基化，即，使至少50％，优选至少80％，更优选至少90％，尤其是至少99％的式(II)的化合物转化为式(I)的化合物的二甲基化反应。“除H(氢)外的具有+M效应或无M效应的Y基团”的实例是具有-I效应和+M效应、+I效应和+M效应、仅具有-I效应或+I效应的那些基团。叠氮基、NHCOOR、SOR’、OR’和SR’代表了具有-I效应和+M效应的基团，其中R和R’如下文所定义。选自单六元环或稠合的六元环的芳基，例如苯基或萘基，是具有-I效应和+M效应的基团例子。例如未取代的直链或支链烷基，代表了仅具有+I效应的基团。-NR3 +，其中R如上文所定义，以及-NH3 +例如代表了仅具有-I效应的基团。如果Y选自具有+M效应的基团，则仅当+M效应被-I效应和/或W的强吸电子性质抵消后，所述酸度才足以产生实质的二甲基化，即，使至少50％，优选至少80％，更优选至少90％，尤其是至少99％的式(II)的化合物转化为式(I)的化合物的二甲基化反应。
根据本发明的该有利方面，提供了有利的反应条件，其使得MeCl相对于MeI具有更好的反应性，因为该溶剂基本上不含水或其他极性溶剂。然而，已知在常规操作条件下有机溶剂可能含有微量或少量的水。为提供有效的方法，所述溶剂中的水的量应当控制在溶剂重量的5重量％以下。
(2)制备式(I)化合物的方法：
其中W代表具有-M效应的吸电子基团，
Y是与W相同或不同的吸电子基团，或Y选自除H外的具有+M效应或无M效应的基团，
其中将式(II)的化合物：
其中W和Y如上文所定义，在无溶剂的条件下，在质子受体存在下与氯甲烷反应。
根据本发明的这一方面，提供了二甲基化的方法，其中不需要任何溶剂。因此，该方法在环境友好、工作条件和可能的经济性方面特别有利。
关于“吸电子基团”和“除H外的具有+M效应或无M效应的基团”的含义，参见上述选项(1)的解释。
(3)根据(1)或(2)项的方法，其中W选自：
CN、CHO和NO2；
COOR、CONH2、CONHR、CONR2、COSR、CSOR、CSNH2、CSNHR和CSNR2，其中R是被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的芳烷基、被取代或未被取代的杂芳基或被取代或未被取代的杂芳基烷基；以及
COR’、SO2R’、CR’＝NR”，其中R’和R”独立的选自被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的芳烷基、被取代或未被取代的杂芳基或被取代或未被取代的杂芳基烷基；
或者W和Y一起代表式Z’(CH2)pZ”的基团，其中Z’和Z”相同或不同并且是CO、CO-O-、CO-NR＊-、CO-S-和SO2基团，其中R＊是H、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的芳烷基、被取代或未被取代的杂芳基或被取代或未被取代的杂芳基烷基，p是1-4之间的整数；以及
Y是选自上述W所定义的相同或不同的吸电子基团，或Y选自叠氮基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的烷基、NHCOOR、SOR’、OR’和SR’，优选叠氮基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的烷基，其中R和R’选自被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的芳烷基、被取代或未被取代的杂芳基或被取代或未被取代的杂芳基烷基。
本文中，“烷基”表示直链或支链的具有1-10个碳原子的烷基，优选1-8个碳原子，更优选1-6个碳原子。“环烷基”表示具有3-8个碳原子的环烷基，“芳基”表示被取代或未被取代的芳基，其选自单六元环或稠合的六元环，优选苯基或萘基，更优选苯基。“芳烷基”表示被取代或未被取代的苯基烷基，其中烷基具有1-6个碳原子。“杂芳基”表示5-7个碳原子的芳环，其中1、2或3个碳原子被氧、氮或硫替换；“杂芳基烷基”表示包含1-6个碳原子的烷基的上述杂芳基。任何上述的烷基、芳基、芳烷基或杂芳基烷基可任选在其烷基部分是不饱和的，或在其芳基和/或烷基部分被一个或多个选自下列的取代基所取代：1-4个碳原子的烷基、F、Cl、Br、OH、OCH3、CF3和COOR1，其中R1是H、1-4个碳原子的烷基、苯基、2-10个碳原子的链烯基或炔基。
(4)根据前述任一项的方法，其中W选自下列基团：
CN和NO2；
COOR、CONH2、CONHR、CONR2、COSR、CSOR、CSNH2、CSNHR、CSNR2和COR，其中R是被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的芳烷基、被取代或未被取代的杂芳基或被取代或未被取代的杂芳基烷基；并且
Y是相同或不同的选自上述定义W的吸电子基团。
(5)根据前述任一项的方法，其中W选自下列基团：
COOR、CONH2、CONHR、CONR2、COSR、CSOR、CSNH2、CSNHR、CSNR2和COR，其中R是被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的芳烷基、被取代或未被取代的杂芳基或被取代或未被取代的杂芳基烷基。
(6)根据前述任一项的方法，其中Y是与W相同的吸电子基团。
(7)根据前述任一项的方法，其中W选自下列基团：COOR、CONH2、CONHR、CONR2、COSR、CSOR、CSNH2、CSNHR和CSNR2，其中R是被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的芳烷基、被取代或未被取代的杂芳基或被取代或未被取代的杂芳基烷基，Y是CN。
(8)根据前述任一项的方法，其中W是CN，Y是COOR、CONH2、CONHR或CONR2，其中R是被取代或未被取代的烷基，优选甲基或乙基。
(9)根据(8)项的方法，其中Y优选是COOR。
(10)根据前述任一项的方法，其中W是CN，Y选自COOR、CONH2、CONHR、CONR2、COSR、CSOR、CSNH2、CSNHR、CSNR2和COR，其中R是被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的芳烷基、被取代或未被取代的杂芳基或被取代或未被取代的杂芳基烷基。
(11)根据前述任一项的方法，其中W是CN，Y是COOR，其中R是被取代或未被取代的烷基或苄基，优选甲基、乙基或苄基，更优选甲基或乙基。
(12)根据前述任一项的方法，其中质子受体选自碱金属碳酸盐，优选锂、钠、铯或钾的碳酸盐，更优选碳酸铯或碳酸钾，尤其是碳酸钾。
(13)根据(1)和(3)-(12)任一项的方法，其中极性非质子溶剂选自亚砜、砜和酰胺，优选DMSO和DMF，更优选DMF。
(14)根据(1)和(3)-(13)任一项的方法，其中极性非质子溶剂和非极性非质子溶剂的混合物中包含的非极性非质子溶剂选自乙腈、醚和C5-C20烃，优选乙腈、乙醚、THF、戊烷和己烷。
(15)根据(1)和(3)-(14)任一项的方法，其中溶剂基本上由极性非质子溶剂和非极性非质子溶剂的混合物组成，其中极性非质子溶剂和非极性非质子溶剂的体积比为1∶0-1∶2，优选选择该比例，条件是为质子受体提供足够的溶解度。
(16)根据(1)和(3)-(15)任一项的方法，其中溶剂基本上由极性非质子溶剂或极性非质子溶剂和非极性非质子溶剂的混合物组成，所用溶剂与式(II)化合物的质量比为约1-20、优选约1-5，更优选约2-3。
本文所用术语“约”表示其后的值可以在所述值上下范围20％内变化，优选在10％内变化、更优选其恰好是所述值。
(17)根据(1)和(3)-(15)任一项的方法，其中所述溶剂以溶剂与式(II)化合物的质量比为1或更低的比例使用，优选0.3或更低，更优选0.1或更低。
(18)根据前述任一项的方法，其中式(II)的化合物是液体或流体性质的，当所述方法是在无溶剂情况下进行时优选是液体性质。
(19)根据(1)-(19)任一项的方法，其中氯甲烷以气态或流体形式提供，当该方法在溶剂存在下进行时优选气态形式，或当该方法在无溶剂情况下进行时优选流体形式。
(20)根据前述任一项的方法，其中反应在大气压或高压下进行，优选在约1至约3巴的压力下进行，更优选在大气压下进行。
(21)根据前述任一项的方法，其中反应在大气压下在温度约-10℃至约100℃下进行，优选在大气压下在约15至约35℃下进行，或其中所述反应在高压下在温度低于约10℃下进行，优选低于约5℃，更优选低于约0℃。
(22)根据前述任一项的方法，其中当单甲基化的中间体化合物与式(II)的化合物相比低于1面积％，优选低于0.1面积％，更优选低于气相色谱的检测限时终止反应。
(23)根据(22)项的方法，其中反应后通过加热反应混合物或充入惰性气体，优选通过充入惰性气体除去剩余的氯甲烷。
(24)根据前述任一项的方法，还包括随后将酯基团W和/或Y转化成酰胺基团的步骤。
(25)根据前述任一项的方法，还包括随后将COOR、CONH2、CONHR、CONR2、COSR、CSOR、CSNH2、CSNHR或CSNR2的W和/或Y分别转化为COOH、CONH2、COSH、CSOH或CSNH2的步骤。
(26)根据前述任一项的方法，还包括随后将氰基的W和/或Y转化成氨基甲基的步骤(-CH2-NH2)。
(27)根据(26)项的方法，其中所述转化步骤通过在氨存在下的催化氢化进行。
(28)根据前述任一项的方法，其中氯甲烷的用量为相对于式(II)化合物的约1-10倍摩尔量，优选2-5倍，更优选2.1-3倍，或者
其中气态形式的氯甲烷用量为相对于式(II)化合物的4-8倍摩尔量，在1升的反应混合物体积中；优选相对于式(II)化合物的2.5-4倍摩尔量，反应混合物为1-10升，更优选相对于式(II)化合物的2.20-3.60摩尔量，反应混合物为大于10升到低于50升，尤其是相对于式(II)化合物的2.02-2.5倍摩尔量，反应混合物为50升或更多。
(29)根据(1)-(28)任一项的方法，其中当反应在密闭的容器中进行时，使用相对于式(II)化合物约2.0-2.2倍的摩尔量的过量氯甲烷。
(30)根据(1)-(29)任一项的方法，其中氯甲烷以液体形式以约5-30的质量比过量使用，且反应在至少对应于反应温度下氯甲烷的蒸气压的压力下进行。
(31)根据前述任一项的方法，其中质子受体的用量为相对于式(II)的化合物2-4摩尔量，优选2.0-2.5摩尔量，更优选2.1-2.3摩尔量。
(32)制备化合物的方法，所述化合物包含二甲基化的亚甲基基团，并且进一步定义为具有至少一个选自下列的基团：环己基、-NH2、-CH2NH2、-CH2NHR、-CH2NR2、-CHR’-NHR”、-CH2OH、-CHR’-OH、COOH，其中R是被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的芳烷基、被取代或未被取代的杂芳基或被取代或未被取代的杂芳基烷基；并且其中R’和R”选自被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的芳烷基、被取代或未被取代的杂芳基或被取代或未被取代的杂芳基烷基，所述方法包括下列步骤：
i)提供由根据权利要求1或2的方法制备的式(I)的化合物，其包含至少一个可通过催化氢化转化的W和Y基团，以及
ii)将所述W和/或Y基团进行催化氢化。
根据本发明的该有利方面，由于具有反应性基团如氨基、羟基或羧酸基团或具有庞大的环己基而作为在合成中有价值的中间体的化合物可通过很少的合成步骤获得，而该方法的反应产物有利地是纯的，因为在步骤i)中很少或没有单甲基和去甲基杂质。由于在步骤i)中基本上全部转化，因此不需要对步骤i)的产物进行纯化步骤，而且随后的步骤ii)可以用粗产物进行。
(33)根据(32)项的方法，其中通过所述方法获得的化合物包含COOH基团和吸电子基团W，其中所述COOH基团在COOR转化成COOH后进一步进行脱羧。
根据该有益的实施方案，获得了单官能的化合物，因为COOH基团在脱羧后将被-H替换。这些单官能化合物是治疗、预防或诊断剂的合成(其中需要合成单官能前体)中有价值的前体。另一方面，如果应用本方法制备用于合成阿利吉仑或念珠藻环肽衍生物的中间体，必须避免促进包含羧酸基团的产物脱羧的条件，因为在合成阿利吉仑或念珠藻环肽衍生物中，需要/优选双官能的中间体。
(34)根据(32)或(33)项的方法，其中式(I)的化合物包含至少一个选自下述基团的W和/或Y基团：苯基、NO2、N3、氰基、CONHR、CONR2、CR’＝NR”、COOR、COR’、COOCH2Ph，其中Ph是被取代或未被取代的，其中R是被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的芳烷基、被取代或未被取代的杂芳基或被取代或未被取代的杂芳基烷基，并且其中R’和R”独立的选自被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的芳烷基、被取代或未被取代的杂芳基或被取代或未被取代的杂芳基烷基。
(35)根据(32)-(34)任一项的方法，其中氯甲烷作为步骤i)的甲基化试剂，氢作为步骤ii)的氢化试剂，都以气态形式提供。
(36)制备3-氨基-2，2-二甲基丙酰胺的方法，包括步骤：
a)通过根据(8)项的方法提供2-氰基-2-甲基丙酸的酯或酰胺衍生物
b)任选将酯基团Y转化成酰胺基团，以及
c)在氨的存在下，通过催化氢化将氰基基团W转化为氨基甲基(-CH2-NH2)。
(37)根据(36)项的方法，其中步骤b)在不对步骤a)的产物进行纯化的条件下进行。
(38)根据(36)或(37)项的方法，其中氯甲烷和氢以气态引入反应，任选在高压下进行。
(39)根据(36)-(38)任一项的方法，还包括随后的反应步骤，其选自氧化、还原、烷基化、酯化、酰胺化、水解、环化、脱保护和催化；或纯化。
(40)根据(39)项的方法，其中获得治疗、预防或诊断剂。
本文所用术语“治疗、预防或诊断剂”表示任何用于诊断、预防或治疗任何人或其他哺乳动物疾病的活性药用成分。通常其可以表示对例如内部器官、血液循环、生长、激素水平、细胞分泌、代谢或生理学的状况具有效果的任何活性药用成分，或可以用于跟踪所述状况的变化。例如，治疗、预防或诊断剂可以是抗生素、抗高血压药(例如沙坦类、阿利吉仑、利尿剂)、激素、维生素、抗糖尿病药(例如磺酰脲类、双胍类、噻唑烷二酮类)、包含放射性碘的化合物等。本发明的方法能够有利地用于所述治疗、预防或诊断剂的合成。
(41)根据(40)项的方法，其中所述治疗、预防或诊断剂是阿利吉仑或念珠藻环肽衍生物，优选阿利吉仑。
(42)根据(40)或(41)项的方法，包括随后的获得包含所述治疗、预防或诊断剂的药物剂型的步骤。
(43)用于制备治疗、预防或诊断剂的方法，其中所述方法包括步骤：
a)提供由根据(32)项的方法制备的化合物，以及
b)在足以产生治疗、预防或诊断剂的条件下反应所述化合物。
(44)根据(43)项的方法，其中所述治疗剂是阿利吉仑或念珠藻环肽衍生物。
(45)用于制备阿利吉仑的方法，其中该方法包括步骤：
a)通过根据(8)的方法提供式(I)的化合物
其中W是CN，Y是COOR、CONH2、CONHR或CONR2，其中R是被取代或未被取代的烷基，优选甲基或乙基，并且
b)在足以产生阿利吉仑或其可药用的衍生物的条件下反应所述式(I)的化合物。
(46)用于制备念珠藻环肽衍生物的方法，其中该方法包括步骤：
a)通过根据(8)项的方法提供式(I)的化合物
其中W是CN，Y是COOR，其中R是被取代或未被取代的烷基，优选甲基或乙基，并且
b)在足以产生念珠藻环肽衍生物或其可药用的衍生物的条件下反应所述式(I)的化合物。
(47)用于制备阿利吉仑的方法，其中该方法包括步骤：
a)通过根据(36)项的方法制备3-氨基-2，2-二甲基丙酰胺，以及
b)在足以产生阿利吉仑或其可药用的衍生物的条件下反应所述3-氨基-2，2-二甲基丙酰胺。
(48)用于制备念珠藻环肽衍生物的方法，其中该方法包括步骤：
a)通过根据(36)项的方法制备3-氨基-2，2-二甲基丙酰胺，以及
b)在足以产生念珠藻环肽衍生物或其可药用的衍生物的条件下反应所述3-氨基-2，2-二甲基丙酰胺。
在上述定义的用于制备阿利吉仑和念珠藻环肽衍生物的方法中，尤其优先选择(1)-(39)项所定义的条件。
(49)根据(1)-(39)任一项的方法制备的化合物在制备治疗、预防或诊断剂中的用途。
(50)根据(49)项的用途，其中所述治疗、预防或诊断剂是阿利吉仑或念珠藻环肽衍生物。
(51)通过根据(8)的方法制备的式(I)化合物在制备阿利吉仑中的用途：
其中W是CN，Y是COOR、CONH2、CONHR或CONR2，优选COOR，其中R是被取代或未被取代的烷基，优选甲基或乙基。
(52)通过根据(9)的方法制备的式(I)化合物在制备念珠藻环肽衍生物中的用途：
其中W是CN，Y是COOR，其中R是被取代或未被取代的烷基，优选甲基或乙基。
(53)根据(36)-(41)任一项的方法制备的3-氨基-2，2-二甲基丙酰胺在制备阿利吉仑或念珠藻环肽衍生物、优选阿利吉仑中的用途。
(54)根据(43)-(48)任一项获得的治疗、预防或诊断剂在制备药物剂型中的用途。
(55)根据(1)-(31)任一项的方法，其中所述方法在一种单一液相定义的反应混合物中进行。
本文所用术语“一种单一液相”表示在反应混合物的液相中没有液-液界面，即仅有溶剂和其中溶解的成分所构成的一种液相。由此，提供了快速或相对快速的反应速率，因为物质转移仅仅在一种液相中发生，即没有任何液-液界面阻碍甚至抑制物质转移。
(56)根据(1)-(31)或(55)任一项的方法，其中所述方法在没有相转移催化剂存在下进行。
相转移催化剂例如是三价或四价烷基胺。根据本发明该有益的实施方案，当反应混合物包含未溶解的或部分未溶解的固体成分，例如质子受体和/或式(II)的化合物时，不需要相转移催化剂来提供或改善固相和液相之间的物质转移。
在本发明中，令人惊讶的发现，氯甲烷即使在正常的气态条件下也是活性亚甲基的二甲基化反应中非常合适的甲基化试剂。当与非质子极性溶剂组合使用时，这一点尤其明显。令人惊讶的，氯甲烷在所述非质子极性溶剂中具有极高的溶解度，这样即使反应在非紧密封闭的反应器中进行，工业规模的损失也很小。发现的另一个令人惊讶的优点是在本文公开的条件下，氯甲烷比碘甲烷更具有反应性，而碘甲烷在常规条件下是更有反应性的甲基化试剂。因此，本发明的二甲基化反应可一直进行到基本上没有更多的原料(去甲基化合物)或单甲基化化合物存在为止。
氯甲烷在正常条件下(室温和大气压下)是气态的事实，在最初被认为是一个障碍，因为需要适当的导管或调节的反应装置能将氯甲烷引入到反应混合物中。正常情况下只有装备良好的实验室或特定的企业在其处理中具有适当的装置。但随着现今对氯甲烷优点的了解，尤其需要在活性亚甲基的二甲基化方法中引入本发明的方面，因为低分子量氯甲烷在储存和能够引入反应混合物方面显然容易操作。此外，氯甲烷比碘甲烷或溴甲烷毒性更低，而且相对于其他卤代甲烷便宜的多。因此，考虑到上述氯甲烷的优点，希望在工业规模上调整用于处理气态反应物的装置。
在二甲基化反应中使用氯甲烷作为甲基化试剂的另外一个观察到的优点是能够通过向反应混合物中充入其他气体、优选惰性气体来除去过量的氯甲烷。该特征使得可以在同一反应混合物中通过简单加入其他试剂而进行随后的反应，这进一步显著节省了有机溶剂。本发明提供了所述改进，因为粗产物可不经纯化用于后续步骤。与之相反，液态溴甲烷和碘甲烷需要将溶剂从反应混合物中完全蒸发以清除未反应的甲基化试剂。
已观察到当二甲基化反应在进行催化氢化反应步骤之前时，使用氯甲烷使方法更为简化。在此种环境中，使用两种气态反应物而非一种。氯甲烷可使用与提供氢气相同的管道系统引入反应混合物。氯甲烷以与氢气相同的方式通入反应物中，使得使用诸如氯甲烷的另一种气相反应物而不需要任何改动。其利用了已建立的装置，使方法易于操控、便宜、控制良好并具有高产率。在二甲基化之后和进行催化氢化之前可以进行中间反应步骤，例如氧化、水解、酰胺化，优选酰胺化。任选地，合并中间反应步骤和催化氢化步骤使其同时或先后进行，但作为一锅反应。总之，本发明提供了包含二甲基化和催化氢化组合的方法，其中使用至少两种气态反应物，优选氯甲烷和氢气。
选择基本上由极性非质子溶剂或极性非质子溶剂和非极性非质子溶剂的混合物(通常称为“非质子溶剂”)组成的溶剂用于反应进一步提供了本发明的有益效果。非质子溶剂使氯甲烷具有高溶解度。此外，与使用质子溶剂的二甲基化反应相比，在二甲基化反应中使用非质子溶剂和氯甲烷提供了更高产率的二甲基化产物，其基本上不含未甲基化或单甲基化的产物或其他副产物。非质子溶剂还加强了反应混合物中氯甲烷的稳定性，因为氯甲烷在非质子溶剂中稳定，而在质子溶剂中会被淬灭。该特征更加有助于获得高产率的纯产物。
发明详述
本发明涉及式(I)化合物的二甲基化方法：
其中W代表具有-M效应的吸电子基团，
Y是与W相同或不同的吸电子基团，或Y选自除H外的具有+M效应或无M效应的基团，
其中将式(II)的化合物：
其中W和Y如上文所定义，在质子受体的存在下与氯甲烷反应。
根据该方面的二甲基化方法适用于包含活性亚甲基基团的物质。活性亚甲基是与一个吸电子基团相邻的亚甲基，优选位于两个吸电子基团之间，它们可以相同或不同，使得亚甲基上的氢更具有反应性。吸电子基团W可选自CN、CHO、NO2；COOR、CONH2、CONHR、CONR2COSR、CSOR、CSNH2、CSNHR和CSNR2，其中R是被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的芳烷基、被取代或未被取代的杂芳基或被取代或未被取代的杂芳基烷基；以及COR’、SO2R’、CR’＝NR”，其中R’和R”独立的选自被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的芳烷基、被取代或未被取代的杂芳基或被取代或未被取代的杂芳基烷基。或者，要进行甲基化的亚甲基两侧的吸电子基团可以键合在一起形成C4-C8环，其中W和Y一起代表式Z’(CH2)pZ”的基团，其中Z’和Z”相同或不同并且是CO、CO-O-、CO-NR＊-，其中R＊是H、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的芳烷基、被取代或未被取代的杂芳基或被取代或未被取代的杂烷基，CO-S-和SO2基团，p是1-4之间的整数。所述环结构可以包含额外的吸电子基团或碳原子被氧、硫或氮原子替换。
优选地，吸电子基团W选自CN、NO2；COOR、CONH2、CONHR、CONR2、COSR、CSOR、CSNH2、CSNHR、CSNR2和COR，其中R是被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的芳烷基、被取代或未被取代的杂芳基或被取代或未被取代的杂烷基。
要进行二甲基化的式(II)的物质中的Y基团是与W相同或不同的吸电子基团，或Y选自叠氮基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的烷基、NHCOOR、SOR’、OR’和SR’，优选叠氮基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的烷基，其中R和R’选自被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的芳烷基、被取代或未被取代的杂芳基或被取代或未被取代的杂芳基烷基。
更优选的，吸电子基团W选自COOR、CONH2、CONHR、CONR2、COSR、CSOR、CSNH2、CSNHR、CSNR2和COR，其中R是被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的芳烷基、被取代或未被取代的杂芳基或被取代或未被取代的杂烷基。
特别地，选择根据式(II)的物质，其中吸电子基团W选自COOR、CONH2、CONHR、CONR2、COSR、CSOR、CSNH2、CSNHR和CSNR2，其中R是被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的芳烷基、被取代或未被取代的杂芳基或被取代或未被取代的杂烷基，并且Y是CN。更特别地，吸电子基团W是CN，Y选自COOR、CONH2、CONHR、CONR2、COSR、CSOR、CSNH2、CSNHR、CSNR2和COR，其中R是被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的芳烷基、被取代或未被取代的杂芳基或被取代或未被取代的杂芳基烷基。
在一个优选的实施方案中，根据式(II)的化合物在质子受体存在下，在基本上由极性非质子溶剂或极性非质子溶剂和非极性非质子溶剂的混合物构成的溶剂中用氯甲烷二甲基化，其中W是CN，Y是COOR、CONH2、CONHR或CONR2，优选COOR，其中R是被取代或未被取代的烷基，优选甲基或乙基。根据另一个优选的实施方案，吸电子基团W是CN，Y是COOR，其中R是取代或未被取代的烷基或苄基，优选甲基、乙基或苄基，更优选甲基或乙基。
根据本发明的另一个实施方案，活性亚甲基的二甲基化在基本上由极性非质子溶剂或极性非质子溶剂和非极性非质子溶剂的混合物构成的溶剂中进行。
所述溶剂优选用量为溶剂和式(II)化合物的质量比为约1至约20，优选1至5。在工业规模中，溶剂的量应当尽可能的少，但其受到反应混合物粘度的限制。上述的溶剂量的范围使反应混合物的粘度控制在能够进行充分搅拌的有利范围内，因此是可靠和稳定的方法。溶剂和式(II)化合物更优选的质量比为约2至约3。
然而，能够减少溶剂的量使其与式(II)化合物的质量比小于1。由此，有利于节省有机溶剂，其有助于所述方法的环境友好、工作条件和可能更为经济。上述方法中使用的溶剂的量依赖于式(II)化合物在所述溶剂中的溶解度。在式(II)的化合物非常容易溶于所述溶剂或式(II)的化合物是液体时，可使用优选的实施方案，其中可使用更少量的溶剂，其与式(II)的化合物的质量比低于0.5，优选低于0.3，更优选低于0.1。根据另一个实施方案，所述方法可在无溶剂条件下进行。该实施方案适用于式(II)化合物是液体或流体状态的情况(例如实施例2中所述)。优选地，在该实施方案中，使用液体的式(II)化合物和过量的液相氯甲烷以保证足够低的粘度进行无溶剂反应。过量的液相氯甲烷优选为5-30质量比，最优选8-15。液相氯甲烷应当与其他化合物在低于其沸点的温度下混合，随后将混合物紧密封闭于反应容器中，加热至反应温度。压力遵循氯甲烷在相应温度下的蒸气压。打开反应容器后，蒸发过量的氯化试剂，通过冷凝管收集，在后续批次中使用。所述方法在工业上比实验室中更容易使用。考虑到该方法的环境友好、工作条件和可能更经济，溶剂的完全省略有机会使得该方法特别有利。
在另一个优选的实施方案中使用的质子受体可以是任何pKa大于约8的物质，优选pKa在约8到约12。例如，可使用诸如碱性物质的质子受体，尤其是无机碱，例如氢化钠、碱金属或碱土金属氢氧化物、优选氢氧化钠，或醇盐，优选醇钠。然而，优选的实施方案包括包含酯、酰胺或硫酯基团的化合物的二甲基化，造成不适合于该方法的强质子受体，因为起始化合物被水解或酯转移。相反，在此情况下选择温和的质子受体。当使用碱金属碳酸盐时获得了最佳结果。优选选择碳酸铯、碳酸锂、碳酸铷、碳酸钠和碳酸钾，更优选碳酸铯和碳酸钾，更优选碳酸钾。
在本方法中使用碳酸钾相对于碳酸铯的优点在于碳酸铯代表更大阳离子的碳酸盐。具有更大的配对阳离子的碳酸盐在非质子溶剂中更容易解离，在非质子溶剂中溶解度更高，因此在反应完成后更难以除去。碳酸铯在环境温度下在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)和二甲亚砜(DMSO)中的溶解度分别为1.195g/10mL和3.625g/10mL，而碳酸钾在同样的溶剂中的溶解度分别为0.075g/10mL和0.470g/10mL。碳酸钾的溶解度足以进行二甲基化反应，但同时在任何反应步骤中，简单的过滤即可除去大部分碳酸钾，将反应更顺利的过渡到下一合成步骤，例如氢化。与强质子受体相反，碳酸钾的优点在于其不水解包含酯、酰胺或氨基甲酸酯的起始化合物，也不水解获得的产物(当需要加入水分离它们时)。
根据另一个实施方案，该方法包括在溶剂中提供质子受体之前、同时或之后提供在极性非质子溶剂或极性非质子溶剂和额外的非质子溶剂混合物中的具有活性亚甲基的化合物，其中质子受体优选为碱金属碳酸盐，更优选碳酸铯和碳酸钾，更优选碳酸钾。此外，优选在向溶剂中加入具有活性亚甲基的化合物和质子受体之后，将氯甲烷独立于其他成分加入到溶剂或反应混合物中。氯甲烷可以以任何聚集状态加入到反应物中，表示其可以冷却为液体后加入，但优选以气态加入。氯甲烷的添加可以是一次性的、多批次的或连续进行。最优选的是在数小时内连续加入，优选约5小时。
在本发明的优选的实施方案中，所述极性非质子溶剂选自亚砜，最优选DMSO，砜，最优选环丁砜，以及酰胺，优选N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮，六甲基磷三酰胺，1，1，3，3-四甲基脲或1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2-(1H)-嘧啶酮，更优选N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺，最优选N，N-二甲基甲酰胺。
根据本发明的实施方案，极性非质子溶剂可单独使用或在各种极性非质子溶剂的混合物中使用。任选地，所述极性非质子溶剂在与非极性非质子溶剂的混合物中使用，后者可能选自乙腈、醚或烃类，优选乙腈、乙醚、THF、戊烷和己烷。非极性非质子溶剂的量是有限定的，因为所述溶剂减少了质子受体的溶解度，从而导致转化率降低，反应产率下降。因此，基本上由极性非质子溶剂和非极性非质子溶剂的混合物构成的溶剂具有的体积比为极性非质子溶剂和非极性非质子溶剂的体积比例为1∶0-1∶2，优选在能够为质子受体提供足够的溶解度的情况下选择所述比例。更优选地，加入非极性溶剂仅用来提高起始的式(II)化合物的溶解度或优化反应产率。
该方法在大气压或升高的压力下进行，优选在约1到约3巴下进行，更优选在大气压下进行。
氯甲烷可按照与包含活性亚甲基的化合物等摩尔的量使用，或两倍摩尔量，或2.1倍摩尔量，或2.5倍、3倍、5倍和10倍摩尔量，或甚至超过10倍摩尔量的量过量使用。因为氯甲烷是气体，在开放容器中需要的过量依赖于蒸发损失，并且高度依赖于反应混合物的体积。氯甲烷优选的摩尔过量为相对于式(II)化合物为4-8倍的摩尔量，在1升的体积中；更优选2.20-3.60倍摩尔量，反应混合物体积为大于10升到小于50升，尤其是相对于式(II)化合物为2.5-4倍摩尔量，体积为1-10升，和相对于式(II)化合物为2.02-2.5倍摩尔量，以至少为50升的工业体积。令人惊讶的，氯甲烷在所述非质子溶剂中具有很高的溶解度，因此，工业规模的损失可以忽略，即使是反应器未紧密封闭。在密封的容器中，特别是在高压下，相对于式(II)化合物为2.0-2.2倍摩尔量的过量通常足以完成反应，并且使残余的单甲基化的副产物远远低于1摩尔％。
反应混合物可通过气相色谱(GC)分析，当单甲基化的中间体浓度低于二甲基化的产物的1面积％，优选低于0.1％，最优选低于检测限时终止反应。通常这需要约5至约48小时，优选约12至约18小时。
反应可以在约-10℃至约100℃的温度下进行，优选在开放的容器中或大气压下在约15至约35℃下进行。在升高的压力下，反应温度必须明显低于室温，优选低于约0℃。
与硫酸甲酯相反，甚至与使用碘甲烷的二甲基化方法相反，根据本发明条件的使用氯甲烷的氰基乙酸酯的二甲基化一直进行到基本上没有去甲基化或单甲基化的底物存在。在比较实施例1中，使用硫酸二甲酯作为甲基化试剂，反应混合物中剩余了25-35％的单甲基类似物。在比较实施例1的情况下，二甲基化产物的产率可通过升高温度改善，但反应混合物变得不稳定，颜色显著改变。除了用硫酸二甲酯的二甲基化不完全问题以外，氯甲烷在完全去除其过量的方面具有优势，其可以通过通入惰性气体或加热溶液完成，而硫酸二甲酯释放出油性的残余物，其严重限制了粗产物在进一步的化学转化中的应用。关于反应效率方面，当使用碘甲烷时可观察到类似的情况，其公开于比较实施例2中。在搅拌全部反应混合物20小时后，其依然含有8％未充分反应的原料。与之相反，当根据本发明使用氯甲烷时，基本上没有去甲基化或单甲基化的残余物剩余(例如实施例1和3所示)，其中单甲基化的化合物的量通过GC分析。
获得的二甲基化的产物通过任何常规的化学方法分离，但优选的方法包括过滤无机沉淀物，用有机溶剂和水洗涤沉淀，优选是与萃取过程中所用的相同。通过两相溶剂/水系统处理收集的滤液进行分离，除去水相，蒸发有机溶剂。粗产物可通过常规的化学方法进一步纯化，液相产物如蒸馏，固体化合物如重结晶，或使用色谱法作为总的纯化方法。如果反应设备允许，优选使用粗产物进行进一步的后续化学转化，优选所述后续反应在同一溶剂中进行。
通过用氯甲烷二甲基化制备的2-氰基-2-甲基丙酸的酯衍生物，优选甲基或乙基酯，优选未经过特别纯化的粗酯可通过用氨处理转化成酰胺，优选用醇稀释，最优选用甲醇在液氨沸点到100℃的温度下稀释，优选在室温下进行约5至约48小时，更优选进行约12至约18小时，产生2-氰基-2-甲基丙酰胺，其通过常规化学方法分离。粗产物任选从溶剂中重结晶纯化，最优选从异丙醇中纯化。
或者，可根据本发明的方法使用氯甲烷二甲基化氰基乙酰胺制备2-氰基-2-甲基丙酰胺。此时，2-氰基-2-甲基丙酸的酰胺衍生物，即氰基乙酰胺可直接进行氰基至氨基甲基的转化。
包含氰基的根据本发明获得的二甲基化化合物的氰基基团可在另一吸电子基团(例如转化为酰胺的酯基团)转化前或转化后转化。这可以通过催化氢化还原进行，其中需要存在催化剂和胺或氨。适当的催化剂是本领域技术人员容易确定的。通常，所述催化剂可以是例如海绵催化剂、支持物催化剂、薄层催化剂或无支持物的催化剂。所述催化剂优选包含至少一种贵金属，例如钯、钴、铂或镍。此外，其还可任选包含至少一种选自铜、锰、铬和铁的金属。优选地，氢化在拉尼钴催化剂或拉尼镍催化剂上进行，更优选在拉尼镍催化剂上进行。关于氨和胺的存在，它们可以单独或组合使用。然而，当仅使用一种时获得更好的结果，尤其是氨。用于本发明的适当的胺尤其是单或双烷基胺，尤其是甲基或二甲基胺。在催化剂和氨或胺存在下的催化氢化反应在约25至约100℃的升高温度下进行，优选在约70至约80℃，在优选自醇类的溶剂中进行，最优选甲醇。最终产物通过常规化学方法分离，优选通过重结晶分离。
在一个优选的实施方案中，2-氰基-2-甲基丙酰胺被转化成3-氨基-2，2-二甲基丙酰胺。本发明提供了用于制备3-氨基-2，2-二甲基丙酰胺的工业方法，包括将氰基乙酸甲酯与氯甲烷在碱金属碳酸盐的存在下、在基本上由极性非质子溶剂或极性非质子溶剂和非极性非质子溶剂的混合物构成的溶剂中反应，在氨或胺存在下将酯基团转化成酰胺基团，并使用氢气通过催化氢化将氰基转化成胺，其中氯甲烷和氢气以气相引入反应物，任选在升高压力下进行。或者，通过在一个反应锅中同时将酯基转化成酰胺和将氰基转化成胺加速氰基乙酸甲酯的二甲基化。这可以通过使用特殊的反应条件进行，例如高压和高温。压力应当升高至2-10巴，温度设定为20℃-150℃。应当理解，当从氰基乙酰胺制备时，本发明的3-氨基-2，2-二甲基丙酰胺可在不需要酯基向酰胺基的同时转化的中间体的情况下获得。
除了将酯基团转化成酰胺基和/或还原氰基外，根据本发明的化合物的二甲基化易于进行进一步的转化。所述转化可包括额外的化学反应，例如氧化、还原、烷基化、酯化、酰胺化、水解、环化、脱保护或催化；或纯化，以获得治疗、预防或诊断剂，优选阿利吉仑或念珠藻环肽衍生物。具体而言，根据本发明的二甲基化的化合物可用作治疗、预防或诊断剂合成途径中的中间体。其可特别用于制备阿利吉仑或念珠藻环肽。在一个特定的实施例中，氰基乙酸甲酯与氯甲烷在质子受体存在下，在基本上由极性非质子溶剂或极性非质子溶剂和非极性非质子溶剂的混合物构成的溶剂中反应，其经历了酯基到酰胺基的转化和氰基到氨基甲基(-CH2-NH2)的转化，获得3-氨基-2，2-二甲基丙酰胺，其中由此获得的3-氨基-2，2-二甲基丙酰胺被转化获得阿利吉仑。而且，可先进行酯基到酰胺基的转化，使用氰基乙酰胺作为二甲基化的起始原料。应当理解，可任选使用氰基乙酸乙酯或其他氰基乙酸烷基酯。这方面还可根据本发明制备2-氰基-2-甲基丙酸的粗酯衍生物，用于制备3-氨基-2，2-二甲基丙酰胺，其可以进一步用于制备例如抗高血压药阿利吉仑的结构单元。其他通过必要的实施例证实的教导使用3-氨基-2，2-二甲基丙酰胺制备阿利吉仑的方法可参见EP 0678503。类似的，2-氰基-2甲基丙酸的酯衍生物可用于制备3-氨基-2，2-二甲基丙酸酯，其可用于制备抗癌药念珠藻环肽。关于合成抗癌的念珠藻环肽的必要教导披露于WO 00/023429。
通过转化根据本发明制备的二甲基化的化合物获得的治疗、预防或诊断剂，优选阿利吉仑或念珠藻环肽衍生物、更优选阿利吉仑，可施用给人类或其他哺乳动物。例如，施用可以是口服、肠胃外(皮下、静脉内、肌内、腹腔内)或局部进行。另外或同时，施用可通过气道途径进行。所述治疗、预防或诊断剂可单独或与另一种治疗剂组合使用。它们可以单独施用或与可药用的赋形剂一起施用，后者基于所选择的施用途径和公认的制药实践进行选择。在这两种情况下，根据本发明制备的治疗、预防或诊断剂可以单独或组合调配用于施用，其通常表示将以药物剂型的形式施用。剂型可根据施用的适当途径进行选择，但通常选自口服固体剂型，例如片剂、胶囊、颗粒、丸剂、粉末；液体剂型，例如糖浆、混悬液、乳液、溶液；以及半固体剂型，例如乳膏剂、软膏剂、泡沫剂等。所述剂型可根据需要制成无菌或其他调配方式施用；例如丸剂或片剂可填充到胶囊中，片剂可被包衣，不稳定的混悬液可转化成稳定的，等等。
制备包含治疗、预防或诊断剂的剂型时，优选使用可药用的赋形剂。例如，稀释剂如乳糖、淀粉或纤维素衍生物，助流剂如滑石粉、硬脂酸镁和硬脂酸，崩解剂如交联羧甲基纤维素钠，粘合剂如明胶、聚乙二醇等用于固体剂型。水、适当的油、盐水、葡萄糖、丙二醇或聚乙二醇、EDTA、盐类、抗氧化剂(亚硫酸氢钠、抗坏血酸)等可用于制备液体剂型。对于半固体剂型，可使用水和油类，以及稳定剂、抗氧化剂等制备。其他可药用的赋形剂对于本领域技术人员来说是显而易见的。
因此，本发明的方法可包括获得药物剂型的额外步骤，所述剂型包含治疗、预防或诊断剂，优选阿利吉仑或念珠藻环肽，更优选阿利吉仑。所施用的治疗、预防或诊断剂、优选阿利吉仑或念珠藻环肽、更优选阿利吉仑的剂量依赖于受者的年龄、健康和状况，同时要考虑任何并行的治疗和所要获得的效果，所有这些对于本领域技术人员都是很明显的。其可以从低于毫克剂量到超过100毫克、500毫克或甚至1000毫克-剂量。为制备药物，制备的剂型被封装在适当的包装中，例如透明泡罩、塑料或玻璃瓶、小瓶、注射器、袋等等。
以下实施例仅用于说明本发明，不应认为以任何方式限制本发明的范围，因为这些实施例、修改和其他等价物对于本领域技术人员来说在考虑本文内容和所附权利要求后都是很明显的。反应通过GC色谱监测，原料化合物、中间体间的比例定义为峰面积比例。
实施例1(根据本发明)
2-氰基-2-甲基丙酸甲酯的制备(DMF作为非质子极性溶剂)
在15-30℃下，将氯甲烷缓慢加入在500ml DMF中的氰基乙酸甲酯(198g)、碳酸钾(607.2g)的搅拌混合物中。通过气相色谱(GC)监测动力学。加入约374g氯甲烷后(约5小时)，依然有20％的单甲基衍生物。继续在15-30℃搅拌和添加氯甲烷(流速下降)，直到GC显示单甲基衍生物下降至0.1％面积以下(通常检测不到单甲基衍生物)。总的氯甲烷消耗为400g。总反应时间在12-18h。
随后向反应混合物中通入氮气，过滤固体物质，滤饼用800ml甲基叔丁基醚(MTBE)洗涤。滤液用800ml水洗涤。水相再用270ml MTBE萃取。合并的有机相用500ml 5％的NaCl洗涤两次，蒸发获得222.8g(88％)棕-黄色油状的粗制2-氰基-2-甲基丙酸甲酯，其不用纯化即用于下一步骤。
实施例2(根据本发明)
2-氰基-2-甲基丙酸甲酯的制备(无溶剂存在下)
在装有锚状搅拌器的不锈钢高压容器中，将精细雾化的碳酸钾(1.21kg)与氰基乙酸甲酯(0.4kg)剧烈搅拌混合2小时获得粘稠的乳状悬浮液。随后，将混合物冷却至-30℃，小心加入液态的氯甲烷(3.5L)。随后密闭容器，将反应混合物加热至35℃，剧烈搅拌36小时。最后，打开阀门减压，通过使混合物的温度保持在10-20℃和逐步加入水(2L)，使过量的氯甲烷蒸馏至低温冷凝管中。除去绝大部分氯甲烷后，分离上层，水相用0.5L的叔丁基甲基醚洗涤2次。合并的有机相用250ml 5％的NaCl洗涤2次，蒸发获得452g粗制2-氰基-2-甲基丙酸甲酯，其蒸馏至形成412g(80％)浅黄色油。
实施例3(根据本发明)
2-氰基-2-甲基丙酸乙酯的制备(DMF作为非质子极性溶剂)
在15-30℃下，将氯甲烷缓慢加入在500ml DMF中的氰基乙酸乙酯(113g)、碳酸钾(303.6g)的搅拌混合物中。通过气相色谱(GC)监测动力学。加入约195g氯甲烷后(约5小时)，依然有23％的单甲基衍生物。继续在15-30℃搅拌和添加氯甲烷(流速下降)，直到GC显示单甲基衍生物下降至0.1％面积以下(通常检测不到单甲基衍生物)。总的氯甲烷消耗为220g。
随后向反应混合物中通入氮气，过滤固体物质，滤饼用750ml MTBE洗涤。滤液用400ml水洗涤。水相再用250ml MTBE萃取。合并的有机相用250ml 5％的NaCl洗涤两次，蒸发获得108.0g(85％)棕-黄色油状的粗制2-氰基-2-甲基丙酸乙酯，其不用纯化即用于下一步骤。
比较实施例1
2-氰基-2-甲基丙酸乙酯的制备
将氰基乙酸乙酯(5.65g)、碳酸钾(13.8g)在50ml DMF中的混合物冷却至10℃，随后在0.5h内缓慢加入15.75g硫酸甲酯，期间温度维持在低于35℃。继续在室温下搅拌18小时，过滤所得混悬液，用70ml MTBE洗涤。合并的滤液随后用水(50ml)洗涤，水相再次用30ml MTBE萃取，将有机相加入第一批萃取物，合并的组分最后用30ml 5％NaCl洗涤2次，蒸发获得5.2g棕色油状的产物，其显示32.5％(GC，面积)的单甲基衍生物和少量(6％)未鉴定的杂质。
比较实施例2
2-氰基-2-甲基丙酸乙酯的制备
在保持低于30℃的温度下，向氰基乙酸乙酯(30g)、碳酸钾(73.4g)在80ml DMF中的搅拌混合物中缓慢加入碘甲烷(49，6ml，50％过量)。将混合物在室温下继续搅拌20小时，过滤盐，用新鲜的MTBE洗涤。滤液用120ml 0.1N的HCl、120ml盐水洗涤，蒸发获得35g固体标题产物，GC显示其含有8面积％的单甲基化的杂质。
实施例4(根据本发明)
2-氰基-2-甲基丙酰胺的制备
将来自实施例1的粗制2-氰基-2-甲基丙酸甲酯溶于700ml甲醇-氨混合物中(每kg有169g NH3)，在室温下搅拌15小时。蒸发溶剂，剩余的粗产物从600ml异丙醇中结晶，获得159.6g(81％)白色晶体。
实施例5(根据本发明)
3-氨基-2，2-二甲基丙酰胺的制备
将实施例4的产物溶解在840ml甲醇-氨混合物(每kg有169g NH3)中后转移到高压锅中，随后加入47.9g拉尼镍。在60-70℃下，在5巴氢气下搅拌，氢化混合物。当分析显示无原料时，过滤反应混合物，用甲醇洗涤并蒸发，获得160g(97％)粗制标题产物。其进一步从800ml的异丙醇-甲苯(1∶9)中重结晶。该试验的总产率为124g(78％)。
实施例6(根据本发明)
阿利吉仑的制备
根据EP 0678503的教导，将实施例6的产物进一步转化得到阿利吉仑。
Claims (19)
1.制备式(I)化合物的方法：
其中W表示具有-M效应的吸电子基团，
Y是与W相同或不同的吸电子基团，或Y选自除H外的具有+M效应或无M效应的基团，
其中将式(II)的化合物：
其中W和Y如上文所定义，在质子受体的存在下，在基本上由极性非质子溶剂或极性非质子溶剂和非极性非质子溶剂的混合物构成的溶剂中与氯甲烷反应。
2.制备式(I)化合物的方法：
其中W代表具有-M效应的吸电子基团，
Y是与W相同或不同的吸电子基团，或Y选自除H外的具有+M效应或无M效应的基团，
其中将式(II)的化合物：
其中W和Y如上文所定义，在无溶剂的条件下，在质子受体存在下与氯甲烷反应。
3.权利要求1或2的方法，其中W选自：
CN、CHO和NO2；
COOR、CONH2、CONHR、CONR2、COSR、CSOR、CSNH2、CSNHR和CSNR2，其中R是被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的芳烷基、被取代或未被取代的杂芳基或被取代或未被取代的杂芳基烷基；以及
COR’、SO2R’、CR’＝NR”，其中R’和R”选自被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的芳烷基、被取代或未被取代的杂芳基或被取代或未被取代的杂芳基烷基；
或W和Y一起代表式Z’(CH2)pZ”的基团，其中Z’和Z”相同或不同并且是CO、CO-O-、CO-NR＊-、CO-S-和SO2基团，其中R＊是H、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的芳烷基、被取代或未被取代的杂芳基或被取代或未被取代的杂芳基烷基，p是1-4之间的整数；以及Y是选自上述W所定义的相同或不同的吸电子基团，或Y选自叠氮基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的烷基、NHCOOR、SOR’、OR’和SR’，优选叠氮基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的烷基，其中R和R’选自被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的芳烷基、被取代或未被取代的杂芳基或被取代或未被取代的杂芳基烷基；或者
其中W选自：
CN和NO2；
COOR、CONH2、CONHR、CONR2、COSR、CSOR、CSNH2、CSNHR、CSNR2和COR，其中R是被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的芳烷基、被取代或未被取代的杂芳基或被取代或未被取代的杂芳基烷基；并且Y是相同或不同的吸电子基团，其选自上述定义W的那些，或Y选自叠氮基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的烷基、NHCOOR、SOR’、OR’和SR’，优选叠氮基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的烷基，其中R和R’选自被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的芳烷基、被取代或未被取代的杂芳基或被取代或未被取代的杂芳基烷基；或者
其中W选自：
COOR、CONH2、CONHR、CONR2、COSR、CSOR、CSNHR、CSNH2、CSNR2和COR，其中R是被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的芳烷基、被取代或未被取代的杂芳基或被取代或未被取代的杂芳基烷基；并且Y是相同或不同的吸电子基团，其选自上述定义W的那些，或Y选自叠氮基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的烷基、NHCOOR、SOR’、OR’和SR’，优选叠氮基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的烷基，其中R和R’选自被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的芳烷基、被取代或未被取代的杂芳基或被取代或未被取代的杂芳基烷基；或者
其中W选自下列基团：COOR、CONH2、CONHR、CONR2、COSR、CSNH2、CSNHR和CSNR2，其中R是被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的芳烷基、被取代或未被取代的杂芳基或被取代或未被取代的杂芳基烷基，Y是CN；或者
其中W是CN，Y选自COOR、CONH2、CONHR、CONR2、COSR、CSOR、CSNH2、CSNHR、CSNR2和COR，其中R是被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的芳烷基、被取代或未被取代的杂芳基或被取代或未被取代的杂芳基烷基；或者
其中W是CN，Y是COOR，其中R是被取代或未被取代的烷基或苄基，优选甲基、乙基或苄基，更优选甲基或乙基。
4.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其中W是CN，Y是COOR、CONHR、CONH2或CONR2，优选COOR，其中R是被取代或未被取代的烷基。
5.根据上述权利要求任一项所述的方法，其中质子受体选自碱金属碳酸盐，优选锂、钠、铯或钾的碳酸盐，更优选碳酸铯或碳酸钾，尤其是碳酸钾。
6.根据上述权利要求任一项所述的方法，其中式(II)的化合物在基本上由极性非质子溶剂或极性非质子溶剂和非极性非质子溶剂的混合物构成的溶剂中反应；
优选其中极性非质子溶剂选自亚砜、砜和酰胺，更优选DMSO和DMF，尤其是DMF。
7.根据上述权利要求任一项所述的方法，其中所述方法在由一种单一液相定义的反应混合物中进行。
8.根据上述权利要求任一项所述的方法，其中所述方法在没有相转移催化剂下进行。
9.制备化合物的方法，所述化合物包含二甲基化的亚甲基基团，进一步定义为具有至少一个选自下列的基团：环己基、-NH2、-CH2NH2、-CH2NHR、-CH2NR2、-CHR’-NHR”、-CH2OH、-CHR’-OH、COOH，其中R是被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的芳烷基、被取代或未被取代的杂芳基或被取代或未被取代的杂芳基烷基；并且其中R’和R”选自被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的芳烷基、被取代或未被取代的杂芳基或被取代或未被取代的杂芳基烷基。所述方法包括下列步骤：
i)进行根据权利要求1或2的方法，其中制备的式(I)化合物的至少一个W和Y基团是可通过催化氢化转化的，以及
ii)将所述W和/或Y基团进行催化氢化。
10.制备3-氨基-2，2-二甲基丙酰胺的方法，包括步骤：
a)进行根据权利要求4的方法，其中制备的式(I)化合物是2-氰基-2-甲基丙酸的酯或酰胺衍生物，
b)任选将酯基团Y转化成酰胺基团，以及
c)在氨的存在下，通过催化氢化将氰基基团W转化为氨基甲基(-CH2-NH2)。
11.用于制备治疗、预防或诊断剂的方法，其中所述方法包括步骤：
a)进行根据权利要求9或10的方法，以及
b)将步骤a)中制备的化合物在足以产生治疗、预防或诊断剂的条件下反应。
12.用于制备阿利吉仑的方法，其中该方法包括步骤：
a)进行根据权利要求4的方法，其中制备的化合物是式(I)化合物
其中W是CN，Y是COOR、CONH2、CONHR或CONR2，其中R是被取代或未被取代的烷基，优选甲基或乙基，并且
b)在足以产生阿利吉仑或其可药用的衍生物的条件下反应所述式(I)的化合物。
13.用于制备念珠藻环肽衍生物的方法，其中该方法包括步骤：
a)进行根据权利要求4的方法，其中制备的化合物是式(I)化合物
其中W是CN，Y是COOR，其中R是被取代或未被取代的烷基，优选甲基或乙基，并且
b)在足以产生念珠藻环肽衍生物或其可药用的衍生物的条件下反应所述式(I)的化合物。
14.用于制备阿利吉仑的方法，其中该方法包括步骤：
a)进行根据权利要求10的方法，以及
b)将所制备的3-氨基-2，2-二甲基丙酰胺在足以产生阿利吉仑或其可药用的衍生物的条件下反应。
15.用于制备念珠藻环肽衍生物的方法，其中该方法包括步骤：
a)进行根据权利要求10的方法，以及
b)将所制备的3-氨基-2，2-二甲基丙酰胺在足以产生念珠藻环肽衍生物或其可药用的衍生物的条件下反应。
16.根据权利要求1-9任一项的方法制备的化合物在制备治疗、预防或诊断剂中的用途。
17.根据权利要求16的用途，
其中W是CN，Y是COOR、CONH2、CONHR或CONR2，其中R是被取代或未被取代的烷基，优选甲基或乙基，
其根据权利要求4的方法制备，用于制备治疗、预防或诊断剂，优选阿利吉仑或念珠藻环肽衍生物、更优选阿利吉仑。
18.根据权利要求10的方法制备的3-氨基-2，2-二甲基丙酰胺在制备阿利吉仑或念珠藻环肽衍生物中的用途。
19.根据权利要求11-15任一项获得的治疗、预防或诊断剂在制备药物剂型中的用途。
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