MXPA04003381A - Derivados de bencimidazol y su utilizacion como inhibidores de la proteina cinasa kdr. - Google Patents

Derivados de bencimidazol y su utilizacion como inhibidores de la proteina cinasa kdr.

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MXPA04003381A
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Abstract

La invencion se refiere a los nuevos productos de la formula (IA): (Ver formula (IA)con A representa un heterociclico saturado, monociclico, o biciclico eventualmente sustituido, A1, A2, A3 y A4 identicos o diferentes se seleccionan particularmente entre hidrogeno, halogeno, hidroxilo, alquilo, y alcoxi, nitro, ciano, fenilo, fenoxi, carboxi libre, salificado, esterificado por un radical alquilo o amidificado para formar -CONA6A7 ciclizado o no ciclizado, con dos entre A1b, A2b, A3b y a4b pueden formar con el radical bencimidazol un ciclo que contenga uno u mas heteroatomos, A5 representa hidrogeno o alquilo, estos productos estan bajo todas las formas isomeras y las sales, a titulo de medicamentos particularmente como inhibidores de KDR.

Description

DERIVADOS DE BENCIMIDAZOL Y SU UTILIZACIÓN COMO INHIBIDORES DE LA PROTEÍNA CINASA KDR CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a nuevos derivados de bencimidazol , su procedimiento de preparación, los nuevos intermediarios obtenidos, su aplicación como ensayo de medicamentos, las composiciones farmacéuticas que los contienen y la nueva utilización de tales derivados de bencimidazol. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La invención tiene como objetivo nuevos derivados de bencimidazol provistos de efectos inhibidores con respecto a las proteínas cinasas. Los bencimidazoles de la presente solicitud, por consiguiente, se pueden utilizar particularmente para la prevención o el tratamiento de padecimientos que pueden ser modulados mediante la inhibición de proteínas cinasas. Tales proteínas cinasas pertenecen particularmente al siguiente grupo: EGFR, Fak, FLK-1, FGFR1 , FGFR2 , FGFR3 , FGFR4 , FGFR5, flt-1, IGF-1R, KDR, PDGFR, tie2 y VEGFR. Se menciona más particularmente la proteína cinasa KDR. Asimismo se menciona en particular la proteína cinasa Las proteínas cinasas son una familia de enzimas que catalizan la fosforilación de grupos hidroxi de residuos específicos de proteínas tales como residuos tirosina, serina o treonina. Tales fosforilaciones pueden modificar ampliamente la función de las proteínas; por consiguiente, las proteínas cinasas juegan un papel importante en la regulación de una gran variedad de procesos celulares, que incluyen particularmente el metabolismo, la proliferación celular, la diferenciación celular o la supervivencia celular. Entre las diferentes funciones celulares en las cuales está implicada la actividad de una proteína cinasa, ciertos procesos representan objetivos atractivos para tratar ciertos padecimientos. Por ejemplo, se puede mencionar particularmente la angiogénesis y el control del ciclo celular, en los cuales las proteínas cinasas juegan un papel esencial. Estos procesos son esenciales para el crecimiento de tumores sólidos así como de otros padecimientos. La angiogénesis es el proceso en el cual se forman nuevos vasos a partir de vasos ya existentes. En caso de necesidad, el sistema vascular tiene el potencial de generar una red de nuevos vasos con el fin de mantener el funcionamiento correcto de tejidos y órganos. La angiogénesis es un proceso complejo en varias etapas que incluyen la activación, migración, proliferación y supervivencia de células endoteliales . En la madurez, la angiogénesis está lo suficientemente limitada, apareciendo principalmente sólo en el proceso de reparación después de una herida o de la vascularización del endometrio (Merenmies et col., Cell Growth & Differentiation, 8, 3-10, 1997). La angiogénesis no controlada de otra manera se encuentra en ciertas patologías tales como retinopatía, soriasis, artritis reumatoide, diabetes, degeneración muscular, o cáncer (tumores sólidos) (Folkman, Nature Med., 1, 27-31, 1995). Las proteínas cinasas que han podido mostrar la implicación en el proceso de la angiogénesis, incluyen tres miembros de la familia de receptores con una tirosina cinasa del factor de crecimiento (tirosina cinasa del receptor del factor de crecimiento) : VEGF-R2 (receptor 2 del factor de crecimiento endotelial, vascular, denominado también DR, receptor de dominio del inserto de cinasa, o FLK-1) , FGF-R (receptor del factor de crecimiento de fibroblastos) y TEK (denominado también Tie-2). En conjunción con otros sistemas, los receptores del Factor de Crecimiento Endotelial, Vascular (VEGFRs) transmiten señales implicadas para la migración, la proliferación y la supervivencia de células endoteliales. La familia VEGFR incluye VEGFR- 1 (Flt-1) , VEGFR-2 (KDR) y VEGFR3 (Flt4) . El receptor VEGFR-2 , que está expresado únicamente en las células endoteliales , se fija al factor de crecimiento angiogénico VEGF, y sirve así de mediador con una señal de transducción mediante la activación de su dominio cinasa intracelular . Por consiguiente, la inhibición directa de la actividad cinasa del VEGF-R2 permite reducir el fenómeno de angiogénesis en presencia del VEGF exógeno (Strawn et col., Cáncer Research, 56, 3540-3545, 1996), procesos demostrados especialmente con la ayuda de imitantes del VEGF-R2 (Millauer et col., Cáncer Research, 56, 1615-1620, 1996) . El receptor VEGF-R2 parece no tener ninguna otra función en la madurez que aquella relacionada a la actividad angiogénica del VEGF. Por consiguiente, un inhibidor selectivo de la actividad cinasa del VEGF-R2 no se ha demostrado que pueda ser tóxico. Además de este papel central en el proceso dinámico, angiogénico, estos resultados recientes sugieren que la expresión del VEGF contribuye a la supervivencia de células tumorales después de las quimio- y radio-terapias enfatizan la sinergia potencial de los inhibidores de KDR con otros agentes (Lee C. G. , Heijn M. et al., (2000), Cáncer Research, 60 (19), 5565-70) . Los inhibidores de KDR constituyen entonces particularmente agentes anti-angiogénicos. Los inhibidores de la angiogénesis se pueden utilizar por consiguiente en primera línea contra la aparición o la reaparición o crecimiento de tumores malignos. La inhibición o la regulación del VEGFR-2 (KDR) , suministra por consiguiente un nuevo mecanismo poderoso de acción para el tratamiento de un gran número de tumores sólidos. La presente solicitud se refiere particularmente por consiguiente a nuevos inhibidores del receptor VEGFR-2 (KDR) que se pueden utilizar particularmente para el tratamiento anti-angiogénico en oncología. Los productos de la presente solicitud como inhibidores del KDR se pueden utilizar particularmente para el tratamiento o la prevención de padecimientos elegidos en el siguiente grupo: cánceres entre los cuales particularmente los cánceres de seno, colon, pulmón y próstata, aterosclerosis , padecimientos degenerativos del músculo, obesidad, falla congestiva del corazón, padecimiento de Parkinson, depresión, esquizofrenia, apoplejía, trauma de la cabeza, daño a la espina dorsal, padecimiento de Alzheimer, síndrome de dolor neuropático, esclerosis lateral amiotrófica, caquexia, osteoporosis y padecimientos fibróticos de las visceras. DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención por consiguiente tiene como ob etivo los productos de la fórmula (I) : A5 en la cual: X representa C-R2 y W, Y, y Z idénticos o diferentes representan CH ó CR3; Rl representa arilo o heteroarilo seleccionados entre los radicales pirazolilo, triazolilo, imidazolilo, indolilo, indazolilo, tienopirazolilo, tetrahidroindazolilo, tetrahidrociclopentapirazolilo, dihidrofuropirazolilo, oxodihidropiridazinilo, tetrahidropirrolopirazolilo, oxotetrahidropirrolopirazolilo, tetrahidropiranopirazolilo, tetahidropiridinopirazolilo, u oxodihidropiridinopirazolilo, todos estos radicales eventualmente están sustituidos por uno o más radicales XI, X2 ó X3 seleccionados entre H, halógeno, haloalquilo, OH, R4 , N02, CN, S(0)nR4, OR4, NY1Y2, COR4, -C(=0)NY1Y2, -C(=0)OR4, -C(=0)OH, - (R6) C (=0) R4 , -N(R6)S02R4, -N{R6)C(=0)NY1Y2, - (R6) C (=0) 0R4 , -S(0)nOR4, -S(0)nNYlY2, -0C(=0)NY1Y2, -0S(0)nR4, -0C(=0)R4 y tienilo eventualmente sustituidos, R2 y R3 son tales como: cualquiera de R2 y R3, idénticos o diferentes, representan H, R4, halógeno, haloalquilo, OH, N02, CN, OR4, C0R4, S(0)nR4, -C(=0)NY1Y2, -C(=0)0R4, -C(=0)0H, -NY1Y2, - (R6) C (=0) R4 , -N(R6)S02R4, -N (R6 ) C ( =0) NY1Y2 , - (R6) C (=0) 0R4 , -S(0)n0R4, -S(0)nNYlY2, -0C (=0) NY1Y2 , y -0C(=0)R4 dicho R2 representa H, R , halógeno, haloalquilo, OH, N02 , CN, 0R4, C0R4, S(0)nR4, -C(=0)NY1Y2, -C(=0)0R4, -C(=0)0H, -NY1Y2 , -N(R6)C(=0)R4, -N(R6)S02R4, - (R6 ) C (=0) NY1Y2 , -N (R6) C (=0) 0R4, -S(0)nOR4, -S(0)nNYlY2, -0C(=0)NY1Y2 y -0C(=0)R4 y R3 representa alquilo, haloalquilo, halógeno y 0R6 cualquiera de R2 y R3 forman conjuntamente un ciclo de carbono que contiene 5 a 6 cadenas y uno o más heteroátomos idénticos o diferentes se seleccionan entre 0, N y S, R4 representa alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilalquilo, arilalquilo, todos estos radicales eventualmente están sustituidos por uno o más radicales seleccionados entre arilo eventualmente sustituido, halógeno, alquilo, hidroxialquilo , OH, 0R5 , -C(=0)NY3Y4, NY3Y4, alq-NY3Y4, y -C(=0)0R6, R5 representa alquilo, alquenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo y heterocicloalquilalquilo . Yl y Y2 son tales como: cualquiera de Yl y Y2 idénticos o diferentes representan H, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo eventualmente sustituidos , cualquiera de Yl y Y2 forma conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual los mismos están unidos, un radical cíclico de amina, Y3 y Y4 son tales como: cualquiera de Y3 y Y4 idénticos o diferentes representan hidrógeno, alquenilo, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo cualquiera de Y3 y Y4 forman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual los mismos están unidos, un radical cíclico de amina eventualmente sustituida, A5 representa H ó alquilo, R6 se selecciona entre los valores de R5, todos los radicales alquilo (o alq que representa alquilo) , alquenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo contenidos en los radicales anteriores además están sustituidos eventualmente por uno o más radicales seleccionados entre los átomos de halógeno, los radicales hidroxilo, ciano, alquilo, alcoxi, acilamino (NH-COalq) , -C(=0)0R6, acilo-C ( =0) R6 , hidroxialquilo, carboxialquilo, S(0)n-alq, S(0)n-NH2, S(0)n-NH(alq), S(0)n-N(alq)2, CF3 , 0CF3 , N02 , arilalcoxi, arilo, heteroarilo, ariloxi, ariloxialquilo, -C(=0)-NY3Y4 y NY3Y4 , estos últimos radicales contienen alquilo, arilo y heteroarilo eventualmente están sustituidos en sí mismos por uno o más radicales seleccionados entre los átomos de halógeno y los radicales alquilo, carboxi libre, salificados o esterificados y los radicales acilamino NH-C(0)R5, los radicales fenilo además eventualmente están sustituidos por un radical dioxol, n representa un número entero de 0 a 2 se entiende que cuando Rl representa un radical indazolilo para dar los siguientes productos de la fórmula (I): con X representan H, R2 ó R3 tal como se define anteriormente, entonces W representa necesariamente H ó alquilo no sustituido dichos productos de la fórmula (I) están bajo todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereómeras , así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales. La presente invención por consiguiente tiene como objetivo los productos de la fórmula (I) tal como se define anteriormente, que corresponden a la fórmula (la) : en la cual: Xa representa C-R2a y Wa, Ya y Za idénticos o diferentes representan CH ó CR3a; Ría representa arilo o heteroarilo seleccionados entre los radicales pirazolilo, triazolilo o indazolilo, todos estos radicales eventualmente están sustituidos por uno o más radicales Xla, X2a ó X3a seleccionados entre H, halógeno, OH, R4a, OR4a, NYlaY2a , S(0)nR4a, -C (=0) NYlaY2a, -C(=0)0R4a, -N(R6a)C(=0)R4a, -N (R6a) S02R4a, -N (R6a) C (=0) YlaY2a, -N (R6a) C (=0) 0R4a, -0C (=0) NYlaY2a y -0C(=0)R4a, -0S(0)nR4a y tienilo eventualmente substituido por un radical alquilo, R2a y R3a son tales como: cualquiera de R2a y R3a, idénticos o diferentes, representan H, R4a, halógeno, OH, 0R4a, C (=0) YlaY2a, -C(=0)0R4a, -C(=0)0H, y R3a representan alquilo, halógeno y 0R6a dicho R2a representa H, R4a, halógeno, OH, OR4a, C (=0) YlaY2a, -C(=0)0R4a, -C(=0)0H, y R3a representa alquilo, halógeno y 0R6a, cualquiera de R2a y R3a forman con ntamente un ciclo -0-CH2-0 ó -0-CH2-CH2-0-, R4a representa alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilalquilo, arilalquilo, todos estos radicales eventualmente están sustituidos por uno o más radicales seleccionados entre arilo eventualmente substituido, halógeno, alquilo, hidroxialquilo, OH, 0R5a, C (=0) Y3aY4a, NY3aY4a, alq-NY3aY4a y C(=0)0R6a, R5a representa alquilo, alquenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, cicloalquil-alquilo, heteroarilalquilo y heterocicloalquil -alquilo, todos estos radicales eventualmente están substituidos , Yla y Y2a son tales como: cualquiera de Yla y Y2a idénticos o diferentes representan H, alquilo, alcoxialquilo, ariloxialquilo , arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclo-alquilalquilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo, todos estos radicales eventualmente están substituidos, cualquiera de Yla y Y2a forma conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual los mismos están unidos, un radical cíclico de amina eventualmente sustituida, Y3a y Y4a son tales como: cualquiera de Y3a y Y4a idénticos o diferentes representan hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo ya sea que Y3a y Y4a forman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual los mismos están unidos, un radical cíclico de amina, A5 representa H ó alquilo, todos los radicales alquilo, alquenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo contenidos en los radicales anteriores además están sustituidos eventualmente por uno o más radicales seleccionados entre los átomos de halógeno, los radicales hidroxilo, ciano, alquilo, alcoxi, acilamino (NH-C (O) R6a) , -C(=0)OR6a, acilo-C (=0) R6a, hidroxialquilo, carboxialquilo, S(0)n-alq, S(0)n-NH2, S (0) n-NH (alq) , S (0) - (alq) 2 , CF3, 0CF3 , N02, arilalcoxi, arilo, heteroarilo, ariloxi, ariloxialquilo, -C (=0) -NY3aY4a y NY3aY4a, estos últimos radicales que contienen alquilo, arilo y heteroarilo eventualmente están sustituidos en sí mismos por uno o más radicales seleccionados entre los átomos de halógeno y los radicales alquilo, alcoxi, carboxi libre, salificado o esterificado y los radicales acilamino NH-C(0)R6a, los radicales fenilo además están substituidos eventualmente por un radical dioxol, R6a se selecciona entre los valores de R5a, n representa un número entero de 0 a 2 dichos productos de la fórmula (la) están bajo todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereómeras , así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales. La presente invención por consiguiente tiene como objetivo los productos de la fórmula (I): en la cual: X representa C-R2 y W, Y, y Z idénticos o diferentes representan CH ó CR3; Rl representa arilo o heteroarilo seleccionados entre los radicales pirazolilo, triazolilo, imidazolilo, indolilo, indazolilo, tienopirazolilo, tetrahidroindazolilo, tetrahidrociclopentapirazolilo, dihidrofuropirazolilo, oxodihidropiridazinilo, tetrahidropirrolopirazolilo, oxotetrahidropirrolopirazolilo, tetrahidropirano-pi azolilo, tetrahidropiridinopirazolilo, u oxodihidro-piridinopirazolilo, todos estos radicales eventualmente están sustituidos por uno o más radicales XI, X2 ó X3 seleccionados entre H, halógeno, haloalquilo, OH, R4 , N02, CN, S(0)nR4, OR4, NY1Y2, COR4 , -C(=0)NY1Y2, -C(=0)OR4, -C(=0)OH, - (R6) C (=0) , -N(R6)S02R4, -N(R6)C(=0)NY1Y2, -N ( R6 ) C (=0) 0R4 , -S(0)nOR4, -S(0)nNYlY2, -0C(=0)NY1Y2, -0S(0)nR4, -0C(=0)R4 y tienilo eventualmente substituidos , R2 y R3 son tales como: cualquiera de R2 y R3 , idénticos o diferentes, representan H, R4, halógeno, haloalquilo, OH, N02 , CN, 0R4 , C0R4 , S(0)nR4, -C(=0)NY1Y2, -C(=0)0R4, -C(=0)OH, -NY1Y2, -N (R6 ) C ( =0) R4 , -N(R6)S02R4; -N (R6) C ( =0) NY1Y2 , - (R6 ) C (=0) 0R4 , -S(0)nOR4, -S (0) ???1?2, -0C(=0)NY1Y2, y -0C(=0)R4 cualquiera de R2 representa H, R4, halógeno, haloalquilo, OH, N02, CN, 0R4, C0R4, S(0)nR4, -C(=0)NY1Y2, -C(=0)0R4, -C(=0)0H, -NY1Y2, -N(R6)C(=0)R4, -N(R6)S02R4, -N (R6 ) C (=0) Y1Y2 , -N(R6)C(=0)OR4, -S(0)nOR4, -S(0)nNYlY2, -0C(=0)NY1Y2 y -0C (=0) R4 y R3 representa alquilo, haloalquilo, halógeno y 0R6 cualquiera de R2 y R3 forman conjuntamente un ciclo de carbono que contiene 5 a 6 cadenas y uno o más heteroátomos idénticos o diferentes se seleccionan entre 0, N y S, R4 representa alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilalquilo, arilalquilo, todos estos radicales eventualmente están sustituidos por uno o más radicales seleccionados entre arilo, OH, 0R5 , C(=0)NY3Y4, NY3Y4 y C(=0)0R6 R5 representa alquilo, alquenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo , arilo, heteroarilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo y heterocicloalquilalquilo . R6 representa H y alquilo C1-C4, n representa un número entero de 0 a 2 Yl y Y2 son tales como: cualquiera de Yl y Y2 idénticos o diferentes representan H, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo todos estos radicales eventualmente están sustituidos por uno o más radicales seleccionados entre hidroxilo, -C (=0) -NY3Y4 , -C(=0)0R6 y NY3Y4 , cualquiera de Yl y Y2 forman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual los mismos están unidos, un radical cíclico de amina, Y3 y Y4 son tales como: cualquiera de Y3 y Y4 idénticos o diferentes representan hidrógeno, alquenilo, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, cualquiera de Y3 y Y4 forman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual los mismos están unidos, un radical cíclico de amina, A5 representa H ó alquilo, se entiende que cuando Rl representa un radical indazolilo para dar los siguientes productos de la fórmula (I) : con X representan H, R2 ó R3 tal como se define anteriormente, entonces W representa necesariamente H o alquilo no sustituido, dichos productos de la fórmula (I) están bajo todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereómeras , asi como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales. Es evidente que de conformidad con el ciclo que representa Rl y su número de cadenas, Rl puede comprender un, dos o tres sustituyentes representados por XI, X2 y X3. En los productos de la fórmula (I) y en los que sigue: el término radical alquilo designa los radicales, lineales y si es asi se ramifica el metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, isohexilo e igualmente heptilo, octilo, nonilo y decilo asi como sus isómeros de posición, lineales o ramificados, el término radical hidroxialquilo designa los radicales alquilo indicados anteriormente sustituidos por al menos un radical hidroxilo el término alquenilo designa radicales lineales o ramificados que contienen a lo sumo 10 átomos de carbono y que contienen uno o más enlaces dobles: se pueden mencionar particularmente los radicales vinilo, 1- propenilo, alilo, butenilo, 3 -metil -2 -butenilo pero también por ejemplo septa-, octa-, nona- ó deca-dienilo como por ejemplo octa-2 , 6-dienilo, el término alquinilo designa radicales lineales o ramificados que contienen a lo sumo 10 átomos de carbono: se pueden mencionar particularmente los radicales alquilo descritos anteriormente que contienen 2 a 10 átomos de carbono y contienen uno o dos enlaces triples, el término alquiltio designa los radicales lineales o ramificados , contienen a lo sumo 6 átomos de carbono tales como especialmente los radicales metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, isobutiltio, sec-butiltio, terc-butiltio, pentiltio, isopentiltio, exiltio o todavía isohexiltio así como sus isómeros de posición lineales o ramificados: entre estos radicales alquiltio, se eligen de !erencia entre estos mencionados anteriormente, aquellos contienen a lo sumo 4 átomos de carbono el término radical alcoxi designa los radicales lineales y si es así ramificados que contienen a lo sumo 10 átomos de carbono, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi lineales, secundarios o terciarios, pentoxi o hexoxi así como sus isómeros de posición lineales o ramificados, el término radical alqueniloxi designa los radicales lineales y ramificados -0 alquenilo con alquenilo tal como se define anteriormente, los términos NH(alq) y N(alq) (alq) designa los radicales amino sustituidos respectivamente por uno o dos radicales alquilo, tales radicales alquilo son lineales o ramificados y se seleccionan entre los radicales alquilo tal como se define anteriormente, contienen de preferencia a lo sumo 4 átomos de carbono el término acilo designa un radical R-C(O)- en el cual R representa un radical seleccionado entre el átomo de hidrógeno, los radicales alquilo lineales o ramificados contienen a lo sumo 6 átomos de carbono, amino eventualmente substituido tal como se define anteriormente, los radicales arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o hetero-cicloalquilo, por ejemplo los radicales fenilo o pirrolidinilo: el término acilo designa así por ejemplo particularmente los radicales formilo, los radicales acetilo, propionilo, butanoilo, pentanoilo, hexanoilo, benzoilo y pirrolidinilcarbonilo el término acilamino designa los radicales -C(0)-NH2, -C (O) -NH (alq) y -C(0) -N(alq) (alq) : en estos radicales, NH(alq) y N(alq) (alq) tiene los significados indicados anteriormente el término átomo de halógeno designa los átomos de cloro, bromo, yodo o fluoro y de preferencia el átomo de cloro, bromo o fluoro, los términos arilo y heteroarilo designan los radicales saturados, respectivamente carbocíclico y heterocíclico que contienen uno o más heteroátomos , monocíclico o bicíclico que contiene a lo sumo 12 cadenas, el término radical carbocíclico o heterocíclico, monocíclico o bicíclico contiene a lo sumo 12 cadenas, saturadas o insaturadas, que contienen uno o más heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre O, N, NH ó S, y pueden contener una cadena -C(0), reagrupa las definiciones que siguen: el término radical carbocíclico no saturado designa particularmente un radical cicloalquilo el término radical cicloalquilo designa los radicales ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo y muy particularmente los radicales ciclopentilo y ciclohexilo, el término radical heterociclo monocíclico designa un radical saturado o insaturado constituido de 5 6 6 cadenas tal como una o varias cadenas representa un átomo de oxígeno, azufre u nitrógeno: tal radical heterocíclico o heterocicloalquilo designa asi un radical carbocíclico interrumpido por uno o más heteroátomos seleccionados entre los átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre, se entiende que los radicales heterocíclicos pueden contener uno o más heteroátomos seleccionados entre los átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre, y que cuando estos radicales heterocíclicos contienen más de un heteroátomo, los heteroátomos de estos radicales heterocíclicos pueden ser idénticos o diferentes. Se puede mencionar particularmente el radical dioxolano, dioxano, ditiolano, tiooxolano, tiooxano, morfolinilo, piperazinilo, piperazinilo substituido por un radical alquilo, lineales o ramificados, contienen a lo sumo 4 átomos de carbono, piperidilo, morfolinilo, tienilo tal como 2-tienilo y 3-tienilo, furilo tal como 2-furilo, 3-furilo, pirimidinilo, piridilo tal como 2-piridilo, 3-piridilo y 4-piridilo pirimidilo, pirazolinilo, pirrolilo, tiazolilo, isotiazolilo, diazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo libre o salificado, tiadiazolilo, tiatriazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, 3- ó 4-isoxazolilo. Se pueden mencionar muy particularmente los radicales morfolinilo, tienilo tal como 2-tienilo y 3-tienilo, furilo tal como 2-furilo, tetrahidrofurilo, tienilo, tetrahidrotienilo, hexahidropirano, pirrolilo, pirrolinilo, pirazolinilo, isoxazolilo, piridilo, pirrolidinilo, imidazolilo, pirazolilo, piridazinilo, oxodihidropiridazinilo, el término radical heterociclo bicíclico designa un radical saturado (heteroarilo) o insaturado constituido de 8 a 12 cadenas tal como una o varias cadenas, representa un átomo de oxígeno, azufre o nitrógeno y particularmente los grupos heterocíclicos condensados que contienen al menos un heteroátomo seleccionado entre el azufre, nitrógeno y oxígeno, por ejemplo benzotienilo tal como 3-benzotienilo, benzotiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, tetralona, benzofurilo, dihidrobenzofurano, etilendioxifenilo, tiantrenilo, benzopirrolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, tionaftilo, indolilo, purinilo, indazolilo, tienopirazolilo, tetrahidro-indazolilo, tetrahidrociclo-pentapirazolilo, dihidrofuro-pirazolilo, tetrahidro-pirrolopirazolilo, oxotetrahidro-pirrolopirazolilo, tetrahidropiranopirazolilo, tetrahidropiridinopirazolilo, u oxodihidropiridino- pirazolilo, - el término radical carbocíclico saturado (arilo) designa particularmente los radicales fenilo y naftilo y más particularmente el radical fenilo. Se puede mencionar que un radical carbocíclico que contiene una cadena -C(0) es por ejemplo el radical tetralona. el término alquilfenilo designa un radical fenilo sustituido por uno o más radicales alquilo tal como se define anteriormente lineales o ramificados de preferencia que contienen a lo sumo 4 átomos de carbono. El o los radicales carboxi de los productos de la fórmula (I) , pueden estar salificados o esterificados por los diversos grupos conocidos de una persona profesional, entre los cuales se pueden mencionar, por ejemplo: - entre los compuestos de salificación, las bases minerales tales como, por ejemplo, un equivalente de sodio, potasio, litio, calcio, magnesio o amonio o las bases orgánicas tales como, por ejemplo, la metilamina, la propilamina, la trimetilamina, la dietilamina, la trietilamina, la N,N-dimetiletanolamina, la tris (hidroximetil) aminometano, la etanolamina, la piridina, la picolina, la diciclohexilamina, la morfolina, la bencilamina, la procaína, la lisina, la arginina, la histidina, la N-metilglucamina, entre los compuestos de esterificación, los radicales alquilo para formar los grupos alcoxi carbonilo tal como, por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo o benciloxicarbonilo, estos radicales alquilo pueden estar substituidos por los radicales seleccionados por ejemplo entre los átomos de halógeno, los radicales hidroxilo, alcoxi, acilo, aciloxi, alquiltio, amino o arilo como, por ejemplo, en los grupos clorometilo, hidroxipropilo, metoximetilo, propioniloximetilo, metiltiometilo, dimetilaminoetilo, bencilo o fenetilo. Las sales de adición con los ácidos minerales u orgánicos, los productos de la fórmula (I) pueden estar, por ejemplo, las sales formadas con los ácidos clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, sulfúrico, fosfórico, propiónico, acético, trifluoroacético, fórmico, benzoico, maléico fumárico, succínico tártrico, cítrico, oxálico glioxílico aspártico ascórbico, los ácidos alcoilmonosulfónicos tales como por ejemplo el ácido metansulfónico, el ácido etansulfónico, el ácido propansulfónico , los ácidos alcoildisulfónicos tales como por ejemplo el ácido metandisulfónico, el ácido alfa, beta-etandisulfónico, los ácidos arilmonosulfónicos tales como el ácido bencensulfónico y los ácidos arildisulfónicos .
Se puede recordar que el estereoisómero se puede definir en su amplio sentido como el isómero de compuestos que tienen las mismas fórmulas desarrolladas, pero cuyos diferentes grupos están colocados de algún modo en el espacio, tales como particularmente en los ciclohexanos monosusbstituidos cuyo sustituyente puede estar en posición axial o ecuatorial, y las diferentes conformaciones rotacionales posibles de los derivados de etano. Sin embargo, existe otro tipo de estereoisómero, tiene arreglos espaciales diferentes de sustituyentes fijos, están sobre los enlaces dobles, están sobre ciclos, que se llaman frecuentemente isómeros geométricos o isómeros cis-trans. El término estereoisómeros se utiliza en la presente solicitud en su sentido más amplio y se relaciona entonces al conjunto de compuestos indicados anteriormente . La presente invención por consiguiente tiene como objetivo los productos de la fórmula (I) tal como se define anteriormente, que corresponden a la fórmula (la): en la cual: Xa representa C-R2a y Wa, Ya y Za idénticos o diferentes representan CH ó CR3a; Ría representa arilo o heteroarilo seleccionados entre los radicales pirazolilo, triazolilo o indazolilo, todos estos radicales eventualmente están sustituidos por uno o más radicales Xla, X2a ó X3a seleccionados entre H, halógeno, OH, R4a, 0R4a, NYlaY2a, S(0)nR4, -C ( =0) NYlaY2a , -C(=0)0R4a, -N(R6) C(=0)R4a, -N(R6) S02R4a, -N (R6) C (=0) NYlaY2a, -N(R6) C (=0) 0R4a, -0C (=0)NYlaY2a y -0C(=0)R4a, -0S(0)nR4 y tienilo eventualmente substituido por un radical alquilo, R2a y R3a son tales como: cualquiera de R2a y R3a, idénticos o diferentes, representan H, R4a, halógeno, OH, 0R4a, C (=0) NYlaY2a, -C(=0)0R4a, -C(=0)0H, y R3a representan alquilo, halógeno y 0R6 dicho R2a representa H, R4a, halógeno, OH, 0R4a, C (=0) NYlaY2a, -C(=0)0R4a, -C(=0)0H, y R3a representan alquilo, halógeno y 0R6a, cualquiera de R2a y R3a forman con untamente un ciclo -0-CH2-0 ó -0-CH2-CH2-0- , R4a representa alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, heteroarilalquilo, arilalquilo, todos estos radicales eventualmente están sustituidos por uno o más radicales seleccionados entre arilo, OH, 0R5a, C (=0) NY3aY4a, NY3aY4a, y C(=0)0R6, R5a representa alquilo, alquenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, cicloalguilalquilo, heteroarilalquilo y heterociclo-alquilalquilo . R6 representa H y alquilo C1-C4, n representa un número entero de 0 a 2 , Yla y Y2a son tales como: cualquiera de Yla y Y2a idénticos o diferentes representan H, alquilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo, todos estos radicales eventualmente están sustituidos por uno o más radicales seleccionados entre hidroxilo, -C (=0) -NY3aY4a, -C(=0)0R6 y NY3aY4a, cualquiera de Yla y Y2a forman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual los mismos están unidos, un radical cíclico de amina, Y3a y Y4a son tales como: cualquiera de Y3a y Y4a idénticos o diferentes representan hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, cualquiera de Y3a y Y4a forman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual los mismos están unidos, un radical cíclico de amina, A5 representa H ó alquilo, dichos productos de la fórmula (la) están bajo todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereómeras , asi como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales. La presente invención por consiguiente tiene como objetivo los productos de la fórmula (I) tal como se definen anteriormente, que corresponden a la fórmula (IA) : (??) A4 "5 en la cual A representa un radical heterociclico saturado, o monocíclico que contiene 5 6 6 cadenas, o biciclico que contiene a lo sumo 10 cadenas, estas cadenas son tales que al menos dos representan un átomo de nitrógeno y los otros idénticos o diferentes representan una cadena de carbono o una cadena heterocicl ica seleccionada entre O, N y S, este heterociclo A eventualmente está substituido por uno o más radicales XA1, XA2 ó XA3 seleccionados entre los valores indicados en la reivindicación 1 para los radicales XI, X2 ó X3, Al, A2, A3 y A4 idénticos o diferentes se seleccionan entre el átomo de hidrógeno, los átomos de halógeno, los radicales hidroxilo, alquilo, alquenilo, alcoxi, nitro, ciano, arilo, heteroarilo, y ariloxi, carboxi libre, salificados, esterificados por un radical alquilo o amidificado por un radical NA6A7 tal como cualquiera de A6 y A7 idénticos o diferentes se seleccionan entre el átomo de hidrógeno, los radicales alquilo, alcoxialquilo, fenoxialquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo y heteroarilalquilo eventualmente sustituidos, cualquiera de A6 y A7 forman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual los mismo están unidos, un radical cíclico que contiene 5 ó 6 cadenas eventualmente sustituidas, se entiende que dos radicales consecutivos entre Al, A2, A3 y A4 pueden formar con el radical bencimidazol al cual los mismos están unidos, un ciclo carbonado que contiene 5 a 6 cadenas y uno o más heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre 0, N y S, A5 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, R6b representa hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, fenilo, fenilalquilo y cicloalquilalquilo, todos los radicales alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo, ariloxi, cicloalquilo y heterocicloalquilo contenidos en los radicales anteriores eventualmente están sustituidos por uno o más radicales seleccionados entre los átomos de halógeno, los radicales hidroxilo, ciano, alquilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, fenilamino, fenilalquilamino, acilamino (NH-C0R6) , -C(=0)0R6b, acilo-C (=0) R6b, hidroxialquilo , carboxialquilo, fenoxialquilo, S(0)n-alq, S(0)n-NH2, S (O) n-NH (alq) , S (O) n-N (alq) 2 , CF3 , 0CF3 , N02 , CN, fenilo eventualmente substituidos en sí mismos por uno o más átomos de halógeno, tienilo, fenoxi, fenilalcoxi, -C(=0)-NH2, -C(=0) -NH(alq) , C ( =0) -N (alq) 2 , todos los radicales alquilo, alquenilo, alcoxi y alquiltio anteriores son lineales o ramificados que contienen a lo sumo 4 átomos de carbono, todos los radicales fenilo de los radicales anteriores además están substituidos eventualmente por un radical dioxol, n representa un número entero de 0 a 2, dichos productos de la fórmula (IA) están bajo todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereómeras , asi como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de dichos productos de la fórmula (IA). La presente invención por consiguiente tiene como objetivo los productos de la fórmula (I) tal como se definen anteriormente, que corresponden a la fórmula (IAa): en la cual Aa representa un radical pirazolilo, triazolilo o indazolilo, este heterociclo Aa eventualmente está substituido por uno o más radicales XA1, XA2 ó XA3 seleccionados entre los valores indicados en la reivindicación 1 para los radicales XI, X2 ó X3, Ala, A2a, A3a y A4a idénticos o diferentes se seleccionan entre el átomo de hidrógeno, los átomos de halógeno, los radicales hidroxilo, alquilo, alcoxi, nitro, ciano, fenilo y fenoxi, carboxi libre, salificados, esterificados por un radical alquilo o amidificado por un radical NA6aA7a tal como cualquiera de A6a y A7a idénticos o diferentes que se seleccionan entre el átomo de hidrógeno, los radicales alquilo, fenilo, fenilalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilo, furilalquilo , tienilalquilo y piridilalquilo, cualquiera de A6a y A7a forman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual los mismos están unidos, un radical pirrolidinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, piperidilo, morfolino o piperazinilo eventualmente substituido sobre el segundo átomo de nitrógeno por un radical alquilo o fenilo eventualmente substituido por sí mismos, se entiende que dos radicales consecutivos entre Ala, A2a, A3a y A4a pueden formar con el radical bencimidazol al cual los mismos están unidos, un ciclo carbonado de 5 a 6 cadenas contienen uno o dos átomos de oxigeno eventualmente substituido, A5a representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, los radicales fenilo y fenoxi anteriores eventualmente están sustituidos por uno o más radicales seleccionados entre los átomos de halógeno, los radicales hidroxilo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi , alquilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, fenilamino, fenilalquilamino, carboxi libre, salificados o esterificados, dioxol, todos los radicales alquilo, alcoxi y alquiltio anteriores son lineales o ramificados que contienen a lo sumo 6 átomos de carbono, dichos productos de la fórmula (IAa) están bajo todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereómeras, asi como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de dichos productos de fórmula (IAa) . Los sustituyentes XI, X2 y X3 tal como se definen en particular anteriormente son tales como alguno que representa un átomo de hidrógeno y los otros dos idénticos o diferentes se seleccionan entre los átomos de halógeno, los radicales OH, R4a, 0R4a, CF3 , 0CF3 , N02 , CN, NYlaY2a, acilamino (NH-C0R6b) , S(0)n-alq, S(0)n-NH2, S (0) -NH (alq) , S (0) n-N (alq) 2 , -C(=0)-NH2, -C(=0) -NH(alq) , C (=0) - (alq) 2 , -C(=0)0R4a, -N (R6b) C ( =0) R4a , -N(R6b) S02R4a, -N (R6b) C ( =0) NYlaY2a , -N(R6b)C(=0)OR4a, -OC (=0) NYlaY2a y tienilo eventualmente substituidos por un radical alquilo, R4a, Yla, Y2a y R6b tienen los valores definidos anteriormente y alq representa un radical alquilo lineal o ramificado que contiene a lo sumo 6 átomos de carbono y eventualmente se substituye como se indica anteriormente. Las tablas I, II y III descritas a continuación dan los ejemplos de los productos que ilustran la presente invención particularmente con los sustituyentes seleccionados entre los valores de XI, X2 y X3 tal como se define anteriormente. Todos los radicales alquiltio son tales como el átomo de azufre que eventualmente se oxida en sulfona o sulfóxido por uno o dos átomos de oxígeno . La presente invención por consiguiente tiene como objetivo los productos de la fórmula (I) tal como se define anteriormente en la cual los sustituyentes de dichos productos de la fórmula (I) tienen los valores indicados en cualquiera de las reivindicaciones precedentes y la cual los radicales arilo representan los radicales fenilo y naftilo; los radicales heteroarilo representan los radicales furilo, tienilo, benzotienilo, tiantrenilo; piridilo, pirazolilo, bencimidazolilo, benzofurano, isobenzofurano y dihidrobenzofurano; los radicales cicloalquilo representan un radical ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo; los radicales heterocicloalquilo representan los radicales hexahidropirano, piperidilo o morfolino; los radicales heterocicloalquilalquilo representan los radicales hexahidropiranalquilo, piperidilalquilo y morfolinoalquilo los radicales arilalquilo representan los radicales fenilalquilo, etilendioxifenilalquilo y naftilalquilo; los radicales heteroarilalquilo representan los radicales tienilalquilo, piridilalquilo, furilalquilo, pirazolilalquilo, benzotienilalquilo, dihidrobenzofuranalquilo y bencimidazolalquilo; los radicales ariloxi representan los radicales fenoxi y naftiloxi; los radicales arilalcoxi representan el radical fenilalcoxi y naftilalcoxi ; los radicales ariloxialquilo representan el radical fenoxialquilo; todos estos radicales eventualmente están substituidos como se indica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes. La presente invención particularmente además tiene como objetivo los productos de la fórmula (I) tal como se define anteriormente, que corresponden a la fórmula (IA) : en la cual A representa un radical heterociclico saturado, o monociclico que contiene 5 ó 6 cadenas, o bicíclico que contiene a lo sumo 10 cadenas, siendo estas cadenas tales como de al menos dos que representan un átomo de nitrógeno y los otros idénticos o diferentes representan una cadena de carbono o una cadena heterocíclica seleccionada entre O, N y S , este heterociclo A eventualmente está substituido por uno u otros radicales XA1, XA2 ó XA3 seleccionados entre los átomos de halógeno, los radicales alquilo, alcoxi, alquiltio o tienilo eventualmente substituido por un radical alquilo, Al, A2 , A3 y A4 idénticos o diferentes se seleccionan entre el átomo de hidrógeno, los átomos de halógeno, los radicales hidroxilo, alquilo, alcoxi, nitro, ciano, fenilo y fenoxi, carboxi libre, salificados, esterificados por un radical alquilo o amidificado por un radical NA6A7 tal como cualquiera de A6 y A7 idénticos o diferentes que se seleccionan entre el átomo de hidrógeno, los radicales alquilo, fenilo, fenilalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilo y heteroarilalquilo, cualquiera de A6 y A7 forman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual los mismos están unidos, un radical cíclico que contiene 5 ó 6 cadenas, se entiende que dos radicales consecutivos entre Al, A2 , A3 y A4 pueden formar con el radical bencimidazol al cual los mismos están unidos, un ciclo de carbono que contiene 5 a 6 cadenas y uno o más heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre O, N y S, A5 representa un átomo de hidrógeno c un radical alquilo, todos los radicales fenilo, fenoxi, cicloalquilo y heteroarilalquilo anteriores eventualmente están sustituidos por uno o más radicales seleccionados entre los átomos de halógeno, los radicales hidroxilo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, fenilamino, fenilalquilamino, carboxi libre, salificado o esterificado, dioxol, todos los radicales alquilo, alcoxi y alquiltio anteriores son lineales o ramificados que contienen a lo sumo 6 átomos de carbono, dichos productos de fórmula (IA) están bajo todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereómeras, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de dichos productos de fórmula (IA) . La presente invención aún tiene como objetivo más particularmente los productos de la fórmula (I) tal como se definen anteriormente, que corresponden a la fórmula (IAb): en la cual Ab representa un radical pirazolilo o indazolilo eventualmente substituido por uno o dos radicales seleccionados entre los átomos de halógeno, los radicales OH, alquilo, alquinilo, -0R6b (cuyo alcoxi) , -C0R6b, -0-C0R6b, -0S(0)nR6b, -0 (CH2 ) n-C0-R6b, fenilo, fenilalquilo, CF3 , 0CF3 , N02 , CN, NYlbY2b, -NH- C ( =0) NYlbY2b , acilamino (NH-C0-R6b) , S(0)n-alq, S(0)n- NYlbY2b, -C(=0) -NYlbY2b, -C(=0)0R6b, -NH-C (=0) R6b, -NH- S(0)nR6b, -NH-C(=0)0R6b, -N (R6b) C (=0) NYlbY2b, -0C (=0) YlbY2b y tienilo, todos estos radicales eventualmente están substituidos, con NYlbY2b tal como cualquiera de Ylb y Y2b idénticos o diferentes que se seleccionan entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo, naftilo, fenoxi, fenilalquilo, fenilalquiltio y naftilalquilo eventualmente substituidos, cualquiera de Ylb y Y2b forman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual los mismos están unidos, un radical piperidilo, hexahidrofurano, morfolinilo o morfolinilalquilo, Alb, A2b, A3b y A4b idénticos o diferentes se seleccionan entre el átomo de hidrógeno; los átomos de halógeno,- los radicales hidroxilo; alquilo; alquenilo; -0R6b (cuyo alcoxi); -C0-R6b; -0-COR; 0S(0)nR6b; -0 (CH2 ) -C0-R6b ; nitro; ciano; furilo; tienilo; benzotienilo; naftilo; tiantrenilo; fenilo; fenoxi y carboxi libre, salificado, esterificado por un radical alquilo o amidificado por un radical NA6bA7b tal como cualquiera de A6b y A7b idénticos o diferentes que se seleccionan entre hidrógeno y los radicales alquilo; alcoxialquilo; fenoxialquilo; fenilo; fenilalquilo; cicloalquilalquilo; cicloalquílo; furilalquilo; naftilalquilo; tienilalquilo ; piperidilalquilo; piridilalquilo; benzotienilalquilo; pirazolilalquilo; dihidrobenzofuranalquilo; hexahidropiranalquilo; etilendioxifenilalquilo; bencimidazolilalquilo; todos estos radicales eventualmente están substituidos, cualquiera de A6b y A7b forman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual los mismos están unidos, un radical pirrolidinilo, morfolino o piperazinilo eventualmente substituido sobre el segundo átomo de nitrógeno por un radical alquilo eventualmente substituido por sí mismo, se entiende que dos radicales consecutivos entre Alb, A2b, A3b y A4b pueden formar con el radical bencimidazol al cual los mismos están unidos, un radical 4,5-etilen-dioxibencimidazol o un radical 4,5-metilen-dioxibencimidazol eventualmente substituidos, A5b representa un átomo de hidrógeno, todos los radicales anteriores que contienen alquilo, alquenilo, fenilo, fenoxi, furilo, tienilo, piperidilo, piridilo, pirazolilo y bencimidazolilo eventualmente están sustituidos por uno o más radicales seleccionados entre los átomos de halógeno, los radicales hidroxilo, ciano, alquilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, fenilamino, fenilalquilamino, acilamino (NH-C0R6b) , -C(=0)0R6b, acilo-C(=0)R6b, hidroxialquilo, carboxialquilo, fenoxialquilo, S(0)n-alq, S(0)n-NH2, S (0) n-NH (alq) , S (0) n-N (alq) 2 , CF3 , 0CF3, N0 , CN, fenilo eventualmente substituido en sí mismo por uno o más átomos de halógeno, tienilo, fenoxi, fenilalcoxi, -C(=0)-NH2, -C(=0) - H(alq) , C (=0) - (alq) 2 , con n que representa un número entero de 0 a 2 , y R6b representa hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, fenilo, piridilo, tienilo, naftilo, isoxazol, adamentilo, quinoleina, quinolona, dihidroquinolona, -NH-fenilo, fenilalquilo y cicloalquilalquilo, todos estos radicales eventualmente están substituidos por un radical morfolino, piperidilo o fenilo eventualmente substituidos en sí mismos por uno o más radicales seleccionados entre los átomos de halógeno, el radical ciano, CF3 , 0CF3 , alquilo, fenil-S (0)n-alq-fenilo, alcoxi, NH2 , NHalq, N(alq)2, S02 H2 , S02Nalq ó S02N(alq) 2 todos los radicales alquilo, alquenilo, alcoxi y alquiltio anteriores son lineales o ramificados que contienen a lo sumo 10 átomos de carbono, todos los radicales fenilo de los radicales anteriores además están substituidos eventualmente por un radical dioxol , dichos productos de la fórmula (IAb) están bajo todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereómeras , así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de dichos productos de la fórmula (IAb) ) . La presente invención por consiguiente tiene como objetivo particularmente los productos de la fórmula (I) tal como se definen anteriormente, que corresponden a la fórmula (IAb) en la cual Ab representa un radical pirazolilo o indazolilo, eventualmente substituidos por uno o dos radicales seleccionados entre los átomos de halógeno, los radicales OH, alquilo, alquinilo, alcoxi, fenilo, fenilalquilo, CF3, 0CF3 , N02, CN, NYlbY2b , -NH-C (=0) YlbY2b, acilamino (NH-C0-R6b) , S(0)n-alq, S (O) n-NYlbY2b, -C (=0) -NYlbY2b, -C(=0)OR6b, -NH-C(=0)R6b, -NH-S (0)nR6b, -NH-C (=0) ORSb, -N (R6b) C (=0) YlbY2b, -0C(=0) NYlbY2b y tienilo eventualmente substituidos, con NYlbY2b tal como cualquiera de Ylb y Y2b idénticos o diferentes que se seleccionan entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo, naftilo, fenoxi, fenilalquilo, fenilalquiltio y naftilalquilo eventualmente substituidos, cualquiera de Ylb y Y2b forma conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual los mismos están unidos, un radical piperidilo, hexahidrofurano, morfolinilo o morfolinilalquilo, Alb, A2b, A3b y A4b idénticos o diferentes se seleccionan entre el átomo de hidrógeno; los átomos de halógeno; los radicales hidroxilo; alquilo; alquenilo; alcoxi; nitro; ciano,- furilo; tienilo; benzotienilo; naftilo; tiantrenilo; fenilo; fenoxi y carboxi libre, salificados, esterificados por un radical alquilo o amidificado por un radical NA6bA7b tal que sean A6b y A7b idénticos o diferentes que se seleccionan entre hidrógeno y los radicales alquilo; alcoxialquilo; fenoxialquilo; fenilo; fenilalquilo; cicloalquilalquilo; cicloalquilo; furilalquilo; naftilalquilo; tienilalquilo; piperidilalquilo; piridilalquilo; benzotienilalquilo; pirazoli1alquilo; dihidrobenzofuranalquilo; hexahidropiranalquilo; etilendioxifenilalquilo; bencimidazolilalquilo; todos estos radicales eventualmente están substituidos, cualquiera de A6b y A7b forman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual los mismos están unidos, un radical pirrolidinilo, morfolino o piperazinilo, eventualmente substituido sobre el segundo átomo de nitrógeno por un radical alquilo eventualmente substituido por sí mismo, se entiende que dos radicales consecutivos entre Alb, A2b, A3b y A4b pueden formar con el radical bencimidazol al cual los mismos están unidos, un radical 4,5-etilen- dioxibencimidazol o un radical 4,5-metilen- dioxibencimidazol eventualmente substituido, A5b representa un átomo de hidrógeno, todos los radicales anteriores que contienen alquilo, alquenilo, fenilo, fenoxi, furilo, tienilo, piperidilo, piridilo, pirazolilo y bencimidazolilo eventualmente están sustituidos por uno o más radicales seleccionados entre los átomos de halógeno, los radicales hidroxilo, ciano, alquilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, fenilamino, fenilalquilamino, acilamino (NH-C0R6b) , -C(=0)0R6b, acilo-C(=0)R6b, hidroxialquilo, carboxialquilo, fenoxialquilo, S(0)n-alq, S(0)n-NH2, S (0) n-NH (alq) , S (0) n- (alq) 2 , CF3 , 0CF3 , N02, CN, fenilo eventualmente substituido en sí mismos por uno o más átomos de halógeno, tienilo, fenoxi, fenilalcoxi, -C(=0)-NH2, -C(=0) -NH(alq) , C (=0) -N (alq) 2 , con n que representa un número entero de 0 a 2 , y R6b representa hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, fenilo, fenilalquilo y cicloalquilalquilo, todos los radicales alquilo, alquenilo, alcoxi y alquiltio anteriores son lineales o ramificados que contienen a lo sumo 10 átomos de carbono, todos los radicales fenilo de los radicales anteriores además están substituidos eventualmente por un radical dioxol , dichos productos de la fórmula (IAb) están bajo todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereómeras , así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicos de dichos productos de la fórmula (IAb)). La presente invención por consiguiente tiene como objetivo particularmente los productos de fórmula (I) tal como se definen anteriormente que corresponden a la fórmula (IAb) en la cual Ab representa un radical pirazolilo substituido por uno o dos radicales tal como uno que se selecciona entre hidrógeno, los átomos de halógeno, los radicales alquilo, alquinilo, -COR6b, fenilo, fenilalquilo, CF3 , N02 , CN, NYlbY2b, - H-C(=0)NYlbY2b, NH-CO-R6b, S(0)n-alq, S (O) n-NYlbY2b, -C ( =0) -NYlbY2b, -C(=0)OR6b, -NH-C (=0) R6b, -NH-S(0)nR6b, -NH-C(=0)0R6b, -N (R6b) C ( =0) NYlbY2b y tienilo, todos estos radicales eventualmente están substituidos, y el otro se selecciona entre los radicales OH, -0R6b, -0-C0R6b, -0S(0)nR6b, -0 (CH2 ) n-C0-R6b y -0C (=0) NYlbY2b, todos estos radicales eventualmente están sustituidos, con NYlbY2b tal como cualquiera de Ylb y Y2b idénticos o diferentes que se seleccionan entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo, naftilo, fenoxi , fenilalquilo, fenilalquiltio y naftiloalquilo eventualmente sustituidos, es decir Ylb y Y2b forman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual los mismos están unidos, un radical piperidilo, hexahidrofurano , morfolinilo o morfolinilalquilo, Alb, A2b, A3b y A4b idénticos o diferentes son tales que dos de entre ellos representan hidrógeno y los otros dos idénticos o diferentes se seleccionan entre el átomo de hidrógeno; los átomos de halógeno; los radicales hidroxilo; alquilo; alquenilo; -0R6b (cuyo alcoxi) ; -C0- R6b; -0-C0R6b; -0S(0)nR6b; -0 (CH2 ) n-C0-R6b; nitro; ciano; furilo; tienilo; benzotienilo ; naftilo; tiantrenilo; fenilo; fenoxi y carboxi libre, salificado, esterificado por un radical alquilo o acidificado por un radical NA6bA7b tal como cualquiera de A6 y A7 idénticos o diferentes que se seleccionan entre hidrógeno y los radicales alquilo; alcoxialquilo, fenoxialquilo, fenilo; fenilalquilo; cicloalquilalquilo; cicloalquilo; furilalquilo; naftilalquilo ; tienilalquilo; piperidilalquilo; piridilalquilo; benzotienilalquilo; pirazoli1alquilo ; dihidrobenzofuranalquilo; hexahidropiranalquilo; etilendioxifenilalquilo ; bencimidazolilalquilo; todos estos radicales eventualmente están sustituidos, es decir A6b y A7b forman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual los mismos están unidos, un radical pirrolidinilo, morfolino o piperazinilo eventualmente sustituidos bajo el segundo átomo de nitrógeno por un radical alquilo eventualmente sustituido por sí mismo, A5b representa un átomo de hidrógeno, todos los radicales anteriores que contienen alquilo, alquenilo, fenilo, fenoxi, furilo, tienilo, piperidilo, piridilo, pirazolilo y bencimidazolilo están eventualmente sustituidos por uno o más radicales seleccionados entre los átomos de halógeno, los radicales hidroxilo, ciano, alquilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, fenilamino, fenilalquilamino, acilamino (NH-C0R6b) , -C(=0)0R6b, acilo-C(=0)R6b, hidroxialquilo, carboxialquilo, fenoxialquilo, S(0)n-alq, S(0)n-NH2, S (O) n-NH (alq) , S (O) n-N (alq) 2 , CF3 , 0CF3 , N02 , CN, fenilo eventualmente substituidos en sí mismos por uno o varios átomos de halógeno, tienilo, fenoxi, fenilalcoxi, -C(=0)-NH2, -C (=0) -NH (alq) , C (=0) - (alq) 2 , con n que representa un número entero de 0 a 2 , y R6b representa hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, fenilo, piridilo, tienilo, naftilo, isoxazol, adamentilo, quinoleina, quinolona, dihidroquinolona, -NH-fenilo, fenilalquilo y cicloalquilalquilo, todos estos radicales eventualmente están substituidos por un radical morfolino, piperidilo o fenilo eventualmente substituidos en sí mismos por uno o más radicales seleccionados entre los átomos de halógeno, el radical ciano, CF3 , 0CF3 , alquilo, fenil-S (0) n-alq-fenilo, alcoxi, NH2 , Halq, N(alq)2, S02NH2 , S02Nalq ó S02N(alq)2 todos los radicales alquilo, alquenilo, alcoxi y alquiltio anteriores son lineales o ramificados que contienen a lo sumo 10 átomos de carbono, todos los radicales fenilo de los radicales anteriores además están substituidos eventualmente por un radical dioxol , dichos productos de la fórmula (IAb) están bajo todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereómeras , así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de dichos productos de la fórmula (IAb) . La presente invención por consiguiente tiene como objetivo particularmente los productos de la fórmula (I) tal como se define anteriormente, que corresponden a la fórmula (IAb) en la cual Ab representa un radical pirazolilo o indazolilo eventualmente sustituidos por uno o más radicales seleccionados entre los átomos de halógeno, los radicales alquilo, alcoxi y tienilo, Alb, A2b, A3b y A4b idénticos o diferentes se seleccionan entre el átomo de hidrógeno; los átomos de halógeno; los radicales hidroxilo; alquilo; alquenilo eventualmente substituido por fenilo eventualmente substituido en sí mismo por uno o más átomos de halógeno; alcoxi; nitro; ciano; furilo; tienilo eventualmente substituido por acilo COalq; benzotienilo; naftilo; tiantrenilo; fenilo y fenoxi eventualmente substituidos; y carboxi libre, salificado, esterificado por un radical alquilo o a idificado por un radical NA6bA7b tal que sean A6b y A7b idénticos o diferentes que se seleccionan entre hidrógeno y los radicales alquilo; alcoxialquilo que contienen a lo sumo 6 átomos de carbono; fenoxialquilo eventualmente substituido por acilamino NH-C(0)alq; fenilo; fenilalquilo eventualmente substituido; cicloalquilalquilo; cicloalquilo; furilalquilo eventualmente substituido por uno o más radicales alquilo; naf ilalquilo; tienilalquilo eventualmente substituido por alquilo o tienilo; piperidilalquilo eventualmente substituido por un radical carboxi libre, salificado o esterificado por un radical alquilo; piridilalquilo eventualmente substituido por uno o más radicales seleccionados entre halógeno y CF3 ; benzotienilalquilo; pirazolilalquilo eventualmente substituido por uno o más radicales alquilo; dihidrobenzofuranalquilo; hexahidropiranalquilo ; etilendioxifenilalquilo; y bencimidazolilalquilo eventualmente substituido por uno o más radicales alquilo cualquiera de A6b y A7b forman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual los mismos están unidos, un radical pirrolidinilo, morfolino o piperazinilo eventualmente substituidos sobre el segundo átomo de nitrógeno por un radical alquilo, se entiende que dos radicales consecutivos entre Alb, A2b, A3b y A4b pueden formar con el radical bencimidazol al cual los mismos están unidos un radical 4,5-etilen- dioxibencimidazol o un radical 4,5-metilen- dioxibencimidazol eventualmente substituidos, A5a representa un átomo de hidrógeno, los radicales fenilo, fenoxi y fenilalquilo anteriores eventualmente están sustituidos por uno o más radicales seleccionados entre los átomos de halógeno, los radicales hidroxilo, ciano, alquilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, fenilamino, fenilalquilamino, NH-COalq, carboxi libre, salificado o esterificado por un radical alquilo, hidroxialquilo, carboxialquilo, fenoxialquilo, alquiltio, S02alq, S02NH2 , S02-NH(alq), S02-N(alq)2, CF3 , 0CF3 , N02 , CN, fenilo eventualmente substituidos en sí mismos por uno o más átomos de halógeno, tienilo, fenoxi, fenilalcoxi, -C(=0)-NH2, -C(=0)- H (alq) , C (=0) -N (alq) 2 y C(0)CH3, todos los radicales alquilo o alq, alquilo, alcoxi y alquiltio anteriores son lineales o ramificados que contienen a lo sumo 4 átomos de carbono, todos los radicales fenilo de los radicales anteriores además están substituidos eventualmente por un radical dioxol, dichos productos de la fórmula (IAb) están bajo todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereómeras , así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de dichos productos de la fórmula (IAb) ) . La presente invención por consiguiente tiene como objetivo particularmente los productos de la fórmula (I) tal como se define anteriormente, que corresponden a la fórmula (IAb) en la cual Ab, Alb, A2b, A3b, A4b y A5b tienen los significados indicados en cualquiera de las reivindicaciones precedentes , y cuando cualquiera de Alb, A2b, A3b y A4b representa un radical carboxi amidificado por un radical NA6bA7b entonces cualquiera de A6b y A7b representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y el otro de A6b y A7b se selecciona entre los valores definidos por A6b y A7b, cualquiera de A6b y A7b forman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual los mismos están unidos, un radical cíclico que contiene 5 o 6 cadenas, los otros sustituyentes de dichos productos de la fórmula (I) tienen los valores indicados en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, dichos productos de la fórmula (IAb) están bajo todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereómeras, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de dichos productos de la fórmula (IAb) ) . La presente invención por consiguiente tiene como objetivo particularmente los productos de la fórmula (I) tal como se define anteriormente, en la cual X, W, Y, y Z son tales como dos o tres de entre los mismos que representan CH y los otros se seleccionan entre los valores de CR2 ó CR3 y, si es así, pueden formar un radical dioxol, R2 , R3 y los otros sustituyentes de dichos productos de la fórmula (I) tienen los valores definidos en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, dichos productos de la fórmula (I) están bajo todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereómeras, asi como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de dichos productos de la fórmula (I). La presente invención también se refiere particularmente a los productos de la fórmula (IA) tal como se define anteriormente, en la cual Al, A2, A3 y A4 son tales como dos o tres de entre los mismos que representan un átomo de hidrógeno y los otros se seleccionan entre los valores de Al, A2, A3 y A4 y, si es asi, pueden formar un radical dioxol, los otros sustituyentes de los productos de la fórmula (IA), tienen los valores definidos en cualquiera de las reivindicaciones precedentes dichos productos de la fórmula (IA) están bajo todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereómeras , así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de dichos productos de fórmula (IA). La presente invención aún tiene como objetivo más particularmente los productos de la fórmula (I) tal como se define anteriormente, que corresponden a la fórmula (IAa): en la cual Aa representa un radical pirazolilo, triazolilo o indazolilo, este heterociclo Aa eventualmente está substituido por uno o otros radicales XA1, XA2 ó XA3 seleccionados entre los átomos de halógeno, los radicales alquilo, alcoxi, alquiltio o tienilo eventualmente substituidos por un radical alquilo, Ala, A2a, A3a y A4a idénticos o diferentes se seleccionan entre el átomo de hidrógeno, los átomos de halógeno, los radicales hidroxilo, alquilo, alcoxi, nitro, ciano, fenilo y fenoxi, carboxi libre, salificado, esterificado por un radical alquilo o amidificado por un radical NA6aA7a tal como cualquiera de A6a y A7a idénticos o diferentes que se seleccionan entre el átomo de hidrógeno, los radicales alquilo, fenilo, fenilalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilo, furilalquilo, tienilalquilo y piridilalquilo, cualquiera de A6a y A7a forman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual los mismos están unidos, un radical pirrolidinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, piperidilo, morfolino o piperazinilo eventualmente substituido sobre el segundo átomo de nitrógeno por un radical alquilo o fenilo eventualmente substituidos por sí mismos se entiende que dos radicales consecutivos entre Ala, A2a, A3a y A4a pueden formar con el radical bencimidazol al cual los mismos están unidos, un ciclo de 5 a 6 cadenas que contienen uno o dos átomos de oxígeno eventualmente substituidos, A5a representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, los radicales fenilo y fenoxi anteriores eventualmente están sustituidos por uno o más radicales seleccionados entre los átomos de halógeno, los radicales hidroxilo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi , alquilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, fenilamino, fenilalquilamino, carboxi libre, salificado o esterificado, dioxol, todos los radicales alquilo, alcoxi y alquiltio anteriores son lineales o ramificados que contienen a lo sumo 6 átomos de carbono, dichos productos de la fórmula (IAa) están bajo todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereómeras, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de dichos productos de la fórmula (IAa) . La presente invención además tiene como objetivo particularmente los productos de la fórmula (I) tal como se define anteriormente, en la cual Aa representa un radical pirazolilo o indazolilo, los otros sustituyentes tienen los valores indicados anteriormente o posteriormente.
Entre los productos preferidos, se mencionan particularmente los productos de la fórmula (IAa) en los cuales : Aa representa un radical pirazol o indazol eventualmente substituido como se indica anteriormente y posteriormente, Ala, A2a, A3a y A4a se seleccionan entre los siguientes valores : - Ala representa hidrógeno o carboxi o forma un ciclo con la cadena adyacente A2a A4a representa hidrógeno o carboxi o forma un ciclo con la cadena adyacente A3a A2a representa un radical carboxi libre, salificado, esterificado por un radical alquilo eventualmente substituido o carboxi amidificado como se indica anteriormente o posteriormente, - A2a y A3a representa dos radicales alquilo eventualmente substituidos, - A5a representa hidrógeno. La presente invención todavía tiene como objetivo además particularmente los productos de la fórmula (I) tal como se define anteriormente, que corresponden a la fórmula (IAb) : (lAb) en la cual Ab representa un radical pirazolilo o indazolilo eventualmente sustituidos por uno o más radicales seleccionados entre los átomos de halógeno, los radicales alquilo, alcoxi y tienilo, Alb, A2b, A3b y A4b idénticos o diferentes se seleccionan entre el átomo de hidrógeno, los átomos de halógeno, los radicales hidroxilo, alquilo y alcoxi, nitro, ciano, fenilo y fenoxi, carboxi libre, salificado, esterificado por un radical alquilo o amidificado por un radical NA6bA7b tal como cualquiera de A6b y A7b idénticos o diferentes que se seleccionan entre los radicales alquilo, fenilo, fenilalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilo, furilalquilo, cualquiera de A6b y A7b forman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual los mismos están unidos, un radical pirrolidinilo, morfolino o piperazinilo eventualmente substituido sobre el segundo átomo de nitrógeno por un radical alquilo, se entiende que dos radicales consecutivos entre Alb, A2b, A3b y A4b pueden formar con el radical bencimidazol al cual los mismos están unidos un radical 4 , 5-etilen-dioxibencimidazol o un radical 4 , 5-metilen-dioxibencimidazol eventualmente substituido, A5b representa un átomo de hidrógeno, los radicales fenilo y fenoxi anteriores eventualmente están sustituidos por uno o más radicales seleccionados entre los átomos de halógeno, los radicales hidroxilo, ciano, alquilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, fenilamino, fenilalquilamino, carboxi libre, salificado o esterif cado, todos los radicales alquilo, alcoxi y alquiltio anteriores son lineales o ramificados que contienen a lo sumo 4 átomos de carbono, dichos productos de la fórmula (IAb) están bajo todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereómeras , así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de dichos productos de la fórmula (IAb) ) . La presente invención tiene como objetivo muy particularmente los productos de la fórmula (I) tal como se define anteriormente, que corresponden a las siguientes fórmulas: - la bencilamida del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -1H-benzoimidazol -5-carbox£lico - la N-metilamida del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -1H-benzoimidazol -5-carbox£lico - la N-etilamida del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -1H-benzoimidazol -5 -carboxilico - la N-isopropilamida del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -1H-benzoimidazol -5 -carboxilico - la N-fenilamida del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -1H-benzoimidazol - 5 -carboxílico - la N-fenetilamida del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -1H-benzoimidazol- 5 -carboxílico - la N-morfolinoamida del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -1H-benzoimidazol - 5 -carboxí1ico - la N- (N1 -metil-piperazino) amida del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -lH-benzoimidazol -5 -carboxílico - la N-pirrolidinoamida del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -1H-benzoimidazol -5 -carboxílico - la N- (isobutil) amida del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -1H-benzoimidazol -5 -carboxílico - la N- (ciclohexilmetil ) amida del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -1H-benzoimidazol-5 -carboxílico - la N- (2-furfuril) amida del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -1H-benzoimidazol - 5-carboxí1ico - la N-bencil-N-metilamida del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -1H-benzoimidazol -5-carboxílico - el éster metílico del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -1H-benzoimidazol-5-carboxílico - el 5, 6-dimetil-2- (lH-indazol-3-il) -lH-benzoimidazol - el 5-metoxi-2- (lH-indazol-3-il) -lH-benzoimidazol - el ácido 2- (lH-indazol-3-il) -3H-benzoimidazol -4 -carboxílico - el 5-bromo-2 - (lH-indazol-3-il) -3H-benzoimidazol - el ácido 2- ( 5-etoxi -2H-pirazol -3 - il) -lH-benzoimidazol-4-carboxílico - el 5, 6-dimetil-2- (5-metil-2H-pirazol-3-il) -1H-benzoimidazol - el 5, 6-dimetil-2- (5-tiofen-2 -il-2H-pirazol-3-il ) -1H-benzoimidazol - el 2- (4-brotno-2H-pirazol-3-il) -5, 6-dimetil-lH-benzoimidazol - el 2- (5-etil-2H-pirazol-3-il) -5, 6-dimetil-lH-benzoimidazol - el 2- (5-etil-2H-pirazol-3-il) -4 , 5 -etilendioxi -1H-benzoimidazol - el 2- (5-etil-2H-pirazol-3-il) -5-metoxi - lH-benzoimidazol - el 2- (5-etil-2H-pirazol-3-il) -4-hidroxi-lH-benzoimidazol - el 2- (5-etil-2H-pirazol-3-il) -5-bromo-lH-benzoimidazol - 4-aminosulfonil-bencilamida del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -lH-benzoimidazol-5 -carboxílico - -bromo-bencilartiida del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -1H-benzoimidazol-5-carboxílico - 4-metansulfonil-bencilamida del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -lH-benzoimidazol - 5 -carboxí1ico - 4-nitro-bencilamida del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -1H-benzoimidazol -5 -carboxílico - 2-metil-bencil mida del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -1H-benzoimidazol -5 -carboxílico - (6-cloro-piridin-3-ilmetil) -amida del ácido 2- (lH-indazol-3-il ) -lH-benzoimidazol -5-carboxílico - (2 , 3 -dihidro-benzofuran-5-ilmetil) -amida del ácido 2-(lH-indazol-3 -il) - lH-benzoimidazol -5-carboxílico - 2-metilsulfanil-bencilamida del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -lH-benzoimidazol -5 -carboxílico - (benzo [b] tiofen-3 - ilmetil) -amida del ácido 2- (lH-indazol-3-il ) - lH-benzoimidazol -5-carboxílico - 3-metil-bencilamida del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -1H-benzoimidazol-5-carboxílico - 3 -cloro-bencilamida del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -1H-benzoimidazol -5 -carboxílico - 2-metilsulfanil-bencilamida del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -3H-benzoimidazol -4 -carboxílico . La presente invención tiene como objetivo muy particularmente los productos de la fórmula (I) tal como se define anteriormente, que corresponden a las siguientes fórmulas : - la bencilamida del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -1H-benzoimidazol -5 -carboxílico - la N-metilamida del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -1H-benzoimidazol -5 -carboxílico - la N-etilamida del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -1H-benzoimidazol -5-carboxílico - la N- isopropilamida del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -1H-benzoimidazol -5-carboxílico - la N-fenilamida del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -1H-benzoimidazol - 5 -carboxilico - la N-fenetilamida del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -1H-benzoimidazol - 5 -carboxilico - la N-morfolinoamida del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -1H-benzoimidazol -5-carboxílico - la N- (N ' -metil -piperazino) amida del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -lH-benzoimidazol-5-carboxílico - la N-pirrolidinoamida del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -1H-benzoimidazol-5 -carboxilico - la N- (isobutil) amida del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -1H-benzoimidazol -5-carboxílico - la N- (ciclohexilmetil) amida del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -lH-benzoimidazol - 5 -carboxilico - la N- (2-furfuril) amida del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -1H-benzoimidazol -5 -carboxí1ico - la N-bencil-N-metilamida del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -1H-benzoimidazol-5-carboxílico - el 5-metoxi-2- (lH-indazol-3-il) -lH-benzoimidazol - el 2- (5-etil-2H-pirazol-3-il) -5, 6-dimetil-lH-benzoimidazol - el 2- (5-etil-2H-pirazol-3-il) -4, 5-etilendioxi-lH-benzoimidazol - el 2- (5-etil-2H-pirazol-3-il) -5-metoxi-lH-benzoimidazol - el 2- (5-etil-2H-pirazol-3-il) -4 -hidroxi-lH-benzoimidazol - el 2- (5-etil-2H-pirazol-3-il) -5-bromo-lH-benzoimidazol . La presente invención tiene como objetivo muy particularmente los productos de la fórmula (I) tal como se define anteriormente, que corresponden a las siguientes fórmulas : - 4-aminosulfonil-bencilamida del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -lH-benzoimidazol - 5 -carboxí1ico - 4 -bromo-bencilamída del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -1H-benzoimidazol -5 -carboxílico - 4-metansulfonil-bencilamida del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -lH-benzoimidazol -5 -carboxílico - 4 -nitro-bencilamida del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -1H-benzoimidazol-5-carboxílico - 2-metil-bencilamida del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -1H-benzoimidazol -5 -carboxílico - (6-cloro-piridin-3 -ilmetil) -amida del ácido 2- (lH-indazol-3-il ) - lH-benzoimidazol - 5 -carboxí1ico - (2 , 3 -dihidro-benzofuran-5-ilmetil) -amida del ácido 2-(lH-indazol-3 -il) -lH-benzoimidazol-5-carboxílico - 2-metilsulfanil-bencilamida del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -lH-benzoimidazol -5-carboxílico - (benzo [b] tiofen-3-ilmetil) -amida del ácido 2- (lH-indazol-3-il ) - lH-benzoimidazol - 5 -carboxí1ico - 3 -metil -bencilamida del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -1H-benzoimidazol - 5 -carboxílico - 3 -cloro-bencilamida del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -1H-benzoimidazol - 5 -carboxí1 ico - 2-metilsulfanil-bencilamida del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -3H-benzoimidazol - -carboxílico . La presente invención todavía tiene como objetivo el procedimiento de preparación de los productos de la fórmula (I) , tal como se define anteriormente, caracterizada porque el mismo se somete a un ácido de la fórmula (D) : Rl'-COOH (D) en la cual Rl' tiene el significado indicado anteriormente para Rl , en la cual las eventuales funciones de reacción eventualmente están protegidas por los grupos protectores, con una reacción de esterificación para obtener un éster del ácido de la fórmula (II) Rl'-COOalq (II) en la cual Rl' tiene el significado indicado anteriormente y alq representa un radical alquilo, con una reacción de reducción para dar el alcohol de la fórmula (III) : R1'-CH20H (III) en la cual Rl' tiene el significado indicado anteriormente, como aquél del óxido en aldehido de la fórmula (IV) : Rl'-CHO (IV) en la cual Rl' tiene el significado indicado anteriormente, los productos de la fórmula (D) o los productos de la fórmula (IV) tal como se define anteriormente, que se hacen reaccionar con una diamina de la fórmula (V) : en la cual W , X' , Y' y Z' tienen los significados indicados con anterioridad respectivamente para W, X, Y, y Z, en la cual las eventuales funciones de reacción eventualmente están protegidas por los grupos protectores, para obtener un producto de la fórmula (?'): en la cual A5' tiene el significado indicado en la reivindicación 1 para A5 en la cual las eventuales funciones de reacción eventualmente están protegidas por los grupos protectores, y Rl', W , X', Y' y Z' tienen los significados indicados anteriormente, los productos de las fórmulas (?') que pueden ser los productos de la fórmula (I) y que, para obtener unos u otros productos de la fórmula (I), se pueden someter, si se desea y si es necesario, a una o varias de las siguientes reacciones de transformación, en un orden cualquiera: a) una reacción de esterificación de función ácida, b) una reacción de saponificación de función éster en la función cida, c) una reacción de oxidación del grupo alquiltio en un sulfóxido o sulfona correspondiente, d) una reacción de transformación de la función cetona en la función oxima, e) una reacción de reducción de la función carboxi libre o esterificada en la función alcohol, f) una reacción de transformación de la función alcoxi en la función hidroxilo, o aún de función hidroxilo en la función alcoxi , g) una reacción de oxidación de la función alcohol en la función aldehido, ácida o cetona, h) una reacción de transformación del radical nitrilo en tetrazolilo, i) una reacción de eliminación de los grupos protectores que pueden llevar las funciones de reacción protegidas, j) una reacción de salificación para un ácido mineral u orgánico o para una base para obtener la sal correspondiente, k) una reacción de desdoblamiento de formas racémicas en productos desdoblados, dichos productos de la fórmula (I) así obtenidos están bajo todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereómeras . La presente invención tiene como objetivo más particularmente el procedimiento de preparación de los productos de la fórmula (I) , tal como se define anteriormente, que corresponden a la fórmula (IA) , caracterizado porque se somete un ácido de la fórmula (D) : A' -COOH (D) en la cual A' tiene el significado indicado anteriormente para A, en la cual las eventuales funciones de reacción eventualmente están protegidas por los grupos protectores, a una reacción de esterificación para obtener un éster del ácido de la fórmula (II) A'-COOalq (II) en la cual A' tiene el significado indicado anteriormente y alq representa un radical alquilo, con una reacción de reducción para dar el alcohol de la fórmula (III) : A'-CH20H (III) en la cual A' tiene el significado indicado anteriormente, que se oxida en aldehido de la fórmula (IV): A'-CHO (IV) en la cual A' tiene el significado indicado anteriormente, los productos de la fórmula (D) o los productos de la fórmula (IV) tal como se definen anteriormente que se hacen reaccionar con una diamina de la fórmula (V) : en la cual Al', A2' , A3' y A4 ' tienen los significados indicados con anterioridad respectivamente para Al, A2, A3 y A4, en la cual las eventuales funciones de reacción eventualmente están protegidas por los grupos protectores, para obtener un producto de la fórmula (??'): en la cual A5' tiene el significado indicado en la reivindicación 1 para A5 en la cual las eventuales funciones de reacción eventualmente están protegidas por los grupos protectores, y Al', A ' , A3 ' y A4' tienen los significados indicados anteriormente, productos de las fórmulas (??') que pueden ser productos de la fórmula (IA) y que, para obtener unos u otros productos de la fórmula (IA) , los mismos se pueden someter, si se desea y si es necesario, en un orden cualquiera, a una o varias de las reacciones de transformación a) a k) tal como se define anteriormente, dichos productos de la fórmula (IA) así obtenidos están bajo todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereómeras . Se puede mencionar cómo tales reacciones de transformación de sustituyentes en otros sustituyentes, se pueden efectuar igualmente sobre los productos de partida así como sobre los intermediarios tal como se define anteriormente antes de continuar la síntesis de conformidad con las reacciones indicadas en el procedimiento descrito anteriormente. En las condiciones preferenciales de la puesta en marcha de la invención, el procedimiento descrito anteriormente se puede realizar como se indica en los siguientes esquemas: las reacciones se pueden realizar de conformidad con las condiciones usuales conocidas por el profesional en la materia y por el ejemplo de conformidad con las condiciones de reacción indicadas a continuación. Entre los productos de la fórmula (I) de la presente solicitud, para los cuales Rl representa un radical pirazolilo o indazolilo, se pueden obtener de conformidad con el siguiente esquema a partir de un ácido precursor: Los siguientes esquemas indican las rutas preferidas de síntesis de los productos de la fórmula (I) de la presente solicitud: I) Serie benzoimidazol-indazol , que sean los productos de la fórmula (I) para los cuales Rl representa indazolilo: ler etapa: Formación del aldehido de la fórmula (IV) : 2a etapa: Formación del producto de la fórmula (I): Se puede observar que en el caso donde A2 ó A3, ó bien, Al ó A4, representan un radical carboxi, entonces A2 ó A3, ó bien Al ó A4 se puede transformar en amida mediante los métodos clásicos conocidos por el profesional en la materia particularmente de conformidad con los métodos de acoplamiento peptidico clásico como se indica anteriormente. En estos productos, los sustituyentes Al, A2, A3, A4, A6, A7, XI, X2 y X3 tienen los significados indicados anteriormente .
I) Serie benzoimidazol-pirazol , que sean los productos de la fórmula (I) para los cuales Rl representa pirazolilo: EtBr K2C03, Kl acetona De una manera más general, se tiene el siguiente esquema síntesis : En los productos de la fórmula (IA) obtenidos, XI particularmente puede representar H y X2 tienilo eventualmente sustituido . En estos productos, por ejemplo Al y A4 pueden representar H y A3 y A4 puede representar alquilo. En los productos anteriores, los sustituyentes Al, A2 , A3 , A , A5, A6, A5, XI, y X2 tienen los significados indicados anteriormente . En los esquemas anteriores, se puede proceder de la misma manera reemplazando por y se obtienen así los productos correspondientes. Como ejemplos no limitativos que ilustran la puesta en marcha del procedimiento de la presente solicitud, mediante los siguientes esquemas, se puede representar la síntesis de 4 productos de la fórmula (I) de la presente solicitud: Asimismo se puede utilizar la ruta de síntesis a continuación para la preparación de los productos de la presente solicitud Esquema 1 La transformación de los intermediarios del tipo A en el roducto del tipo B por los métodos conocidos por el rofesional en la materia Los sustituyentes R' 1 a R' 4 y R' no necesariamente son de grupos protectores, aunque también pueden ser funcionalidades que permitan introducir nuevos sustituyentes.
Ejemplo 3 (Esquema 1, 2 y 4) 20 Ejemplo 4 (Esquema 5) Los ésteres de los ácidos que constituyen los productos de la fórmula (II) se pueden obtener si es necesario a partir de los ácidos correspondientes de conformidad con los métodos usuales y particularmente como se indica anteriormente. Tales ácidos pueden ser comerciales como por ejemplo el 3-carboxiindazol . En el producto de la fórmula (II), el radical A' representa particularmente un radical pirazolilo o indazolilo. La reacción de oxidación de los alcoholes de la fórmula (III) en los aldehidos correspondientes de la fórmula (IV), se puede realizar de conformidad con las técnicas usuales por ejemplo con la ayuda de perdióxido de manganeso o sales de cromo PCC del tipo S ern. Se hacen reaccionar los aldehidos de la fórmula (IV) asi obtenidos con una diamina de la fórmula (V) particularmente en un solvente tal como la DMF a reflujo en presencia de NaHS04.
Entre las diaminas de la fórmula (V) , se puede mencionar por ejemplo la ortodianilina eventualmente sustituida por uno o más sustituyentes seleccionados entre los valores de Al, A , A3 y A4. Si es necesario, la formación del radical pirazolilo se puede obtener como se indica en el esquema anterior particularmente por la reacción de un acetileno dicarboxilado de alquilo por ejemplo de metilo con una hidrazina. Entre los productos de partida de la fórmula (II) y (V) , algunos son conocidos y se pueden obtener comercialmente o se pueden preparar de conformidad con los métodos usuales conocidos por el profesional en la materia. Además se pueden preparar particularmente ciertos productos de partida a partir de productos comerciales por ejemplo mientras se somete a los mismos a una o varias reacciones descritas anteriormente en a) a k) , realizadas en las condiciones igualmente descritas anteriormente. La parte experimental da a continuación los ejemplos de tales productos de partida. Igualmente se mencionan las siguientes referencias que se pueden utilizar para la preparación de bencimidazoles , pirazoles o indazoles en el marco de la presente invención: - G. R. Newkome, W.W. Paudler, Comptemporary Hétérocyclic Chemitry, Synthéses, Reactions and Applications, J. Wiley, 1982 Preston, Hétérocyclic Compounds, Benzoimidazoles ans congeneric tricyclic compounds, J. Wiley, 1981 Behr, Fusco, Jarboe, Hétérocyclic Compounds, Pyrazoles, Pyrazolines, Pyrazolidines, indazoles and condensed rings, J. Wiley, 1967 De conformidad con los valores de Rl', W, X', Y', A', Al', ?2', ?3', A4' y A5 ' , los productos de las fórmulas (?') ó (??' ) que constituyen o no los productos de la fórmula (I) ó (IA) y pueden dar los productos de la fórmula (I) ó (IA) , o se transforman en otros productos de la fórmula (I) ó (IA) y se someten a una o varias de las reacciones a) a k) indicadas anteriormente . Por consiguiente las diversas funciones reactivas que pueden llevar algunos compuestos de las reacciones definidas anteriormente pueden, si es necesario, estar protegidas: por ejemplo por radicales hidroxilo, acilo, carboxi libres o aún por amino y monoalquilamino que se pueden proteger por los grupos protectores apropiados. La siguiente lista, no exhaustiva, de los ejemplos de protección de las funciones reactivas, puede mencionar: - los grupos hidroxilo pueden estar protegidos por ejemplo, por los radicales alquilo tales como tere-butilo, trimetilsililo, terc-butildimetilsililo, metoximetilo, tetrahidropiranilo, bencilo o acetilo, - los grupos amino pueden estar protegidos por ejemplo por los radicales acetilo, tritilo, bencilo, terc-butoxicarbonilo, BOC, benciloxicarbonilo, ftalimido u otros radicales conocidos en la química de los péptidos, - los grupos acilos tal como el grupo formilo, pueden estar protegidos por ejemplo bajo la forma de cetales o tiocetales cíclicos o no cíclicos tales como el dimetilo o dietilacetal o etilen-dioxicetal , o dietiltiocetal o etilenditiocetal , las funciones ácidas de los productos descritos anteriormente pueden ser, si se desea, acidificadas por una amina primaria o secundaria por ejemplo en cloruro de metileno en presencia, por ejemplo, de clorhidrato de l-etil-3-(dimetilaminopropil) carbodiimida a temperatura ambiente: - las funciones ácidas pueden estar protegidas por ejemplo bajo la forma de ésteres formados con los ésteres fácilmente escindibles tales como los ésteres bencílicos o terc-butílieos o ésteres conocidos en la química de los péptidos. Las reacciones a) a k) se pueden realizar, por ejemplo, como se indica a continuación. a) Los productos descritos anteriormente pueden, si se desea, elaborar el objetivo, bajo las eventuales funciones carboxi , las reacciones de esterificación que se pueden realizar de conformidad con los métodos usuales conocidos por un profesional en la materia. b) Las eventuales transformaciones de las funciones éster en la función ácida de los productos descritos anteriormente se pueden realizar, si se desea, en las condiciones usuales conocidas por un profesional en la materia particularmente por hidrólisis ácida o alcalina por ejemplo por sosa o potasa en un medio de alcohol tal como, por ejemplo, en metanol o aún por el ácido clorhídrico o sulfúrico . La reacción de saponificación se puede realizar de conformidad con los métodos usuales conocidos por un profesional en la materia, tal como por ejemplo en un solvente tal como metanol o etanol, dioxano o dimetoxietano, en presencia de sosa o potasa. c) Los eventuales grupos alquiltio de los productos descritos anteriormente se pueden transformar, si se desea, en funciones sulfóxido o sulfona correspondientes en las condiciones usuales conocidas por un profesional en la materia tal como por ejemplo por perácidos, como por ejemplo ácido peracético o ácido metacloroperbenzóico o aún por ozono, oxona, peryodato de sodio en un solvente tal como por ejemplo cloruro de metileno o dioxano a temperatura ambiente. La obtención de la función sulfóxido se puede favorecer por una mezcla equimolar de un producto que contenga un grupo alquiltio y un reactivo particularmente tal como un perácido.
La obtención de la función sulfona se puede favorecer por una mezcla de un producto que contenga un grupo alquiltio con un exceso del reactivo particularmente tal como un perácido . d) La reacción de transformación de una función cetona en oxima se puede realizar en las condiciones usuales conocidas por un profesional en la materia, particularmente tal como una acción en presencia de una hidroxilamina eventualmente sustituida con 0 en un alcohol tal como por ejemplo etanol , a temperatura ambiente o en calentamiento. e) las eventuales funciones de carboxi libre o esterificado de los productos descritos anteriormente se pueden reducir, si se desea, en la función alcohol por los métodos usuales conocidos por un profesional en la materia: las eventuales funciones de carboxi esterificado se pueden reducir, si se desea, en la función alcohol por los métodos usuales conocidos por un profesional en la materia y particularmente por el hidruro de litio y aluminio en un solvente tal como por ejemplo tetrahidrofurano o aún dioxano o éter etílico. Las eventuales funciones de carboxi libre de los productos descritos anteriormente se pueden reducir, si se desea, en la función alcohol, especialmente por hidruro de boro . f) las eventuales funciones alcoxi particularmente tales como metoxi de los productos descritos anteriormente se pueden transformar, si se desea, en función hidroxilo en las condiciones usuales conocidas por un profesional en la materia tal como por ejemplo con tribromuro de boro en un solvente tal como por ejemplo cloruro de metileno, por bromhidrato o clorhidrato de piridina o aún por ácido bromhídrico o clorhídrico en agua o ácido trifluro-acético a reflujo. g) las eventuales funciones alcohol de los productos descritos anteriormente se pueden transformar, si se desea, en función aldehido o ácida por oxidación en las condiciones usuales conocidas por un profesional en la materia tal como por ejemplo por la acción del óxido de manganeso para obtener los aldehidos o el reactivo de Jones para acceder a los ácidos. h) las eventuales funciones nitrilo de los productos descritos anteriormente se pueden transformar, si se desea, en tetrazolilo en las condiciones usuales conocidas por un profesional en la materia tal, como por ejemplo, la cicloadición de un aziduro metálico tal como por ejemplo aziduro de sodio o aziduro de trialquilestaño sobre la función nitrilo así como se indica en el método descrito en el artículo mencionado como sigue: J. Organometallic Chemistry, 33_, 337 (1971) KOZIMA S. & coll. Se puede observar que la reacción de transformación de un carbamato en urea y particularmente de un sulfonilcarbamato en sulfuonilurea, se puede realizar por ejemplo a reflujo en un solvente como por ejemplo el tolueno en presencia de una amina adecuada. Se entiende que las reacciones descritas anteriormente se pueden efectuar como se indica o además, si es así, de conformidad con otros métodos usuales conocidos por un profesional en la materia. i) La eliminación de grupos protectores tales como por ejemplo aquéllos indicados anteriormente, se puede efectuar en las condiciones usuales conocidas por un profesional en la materia particularmente por una hidrólisis ácida efectuada con un ácido tal como ácido clorhídrico, bencen-sulfónico o para-toluensulfónico, fórmico o trifluoroacético o además por una hidrogenación catalítica. El grupo ftalimido se puede eliminar por la hidrazina. Se encontró una lista de diferentes grupos protectores utilizables por ejemplo en la patente BF 2 499 995. j) Los productos descritos anteriormente pueden ser, si se desea, el objetivo de las reacciones de salificación por ejemplo por un ácido mineral u orgánico o por una base mineral u orgánica de conformidad con otros métodos usuales conocidos por un profesional en la materia: tal reacción de salificación se puede realizar por ejemplo en presencia de un ácido clorhídrico por ejemplo, o además de un ácido tartárico, cítrico o metan-sulfónico, en un alcohol tal como por ejemplo etanol o metanol . k) Las eventuales formas ópticamente activas de los productos descritos anteriormente, se pueden preparar por el desdoblamiento de racémicos de conformidad con otros métodos usuales conocidos por un profesional en la materia. Las ilustraciones de tales reacciones definidas anteriormente se dan en la preparación de los ejemplos descritos a continuación: Los productos de la fórmula (I) tal como se definen anteriormente así como sus sales de adición con los ácidos que presentan propiedades interesantes, farmacológicas, particularmente en razón de sus propiedades inhibidoras de cinasas así como se indica anteriormente. Se puede señalar que ciertas proteínas cinasas juegan un papel central en el inicio, el desarrollo y la conclusión de eventos del ciclo celular, las moléculas inhibidoras de tales cinasas son susceptibles a limitar las proliferaciones celulares no deseadas tales como aquéllas observadas en los cánceres, que pueden intervenir en la prevención, la regulación o el tratamiento de padecimientos neurodegenerativos tales como el padecimiento de Alzheimer o aún la apoptosis neuronal . Los productos de la presente invención se utilizan muy particularmente para la prevención, la regulación o el tratamiento de padecimientos que necesitan una actividad anti-angiogénica . Los productos de la presente invención se utilizan particularmente para la terapia de tumores. Los productos de la invención asimismo pueden aumentar así los efectos terapéuticos de los agentes anti -tumorales frecuentemente utilizados. Los productos de la fórmula (I) de la presente invención por consiguiente poseen muy particularmente propiedades anti-angiogénicas . Estas propiedades justifican su aplicación en la terapia y la invención tiene como objetivo particularmente a título de medicamentos los productos de la fórmula (I) tal como se definen anteriormente, dichos productos de la fórmula (I) están bajo todas las formas isómeras posibles, racémicas, enantiómeras y diastereómeras , así como sus sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas farmacéuticamente aceptables de dichos productos de la fórmula (I) .
La invención por lo tanto tiene como objetivo más particularmente a título de medicamentos, los productos tal como se definen para las fórmulas (IA) , (IAa) ó (IAb) , dichos productos de las fórmulas (IA) , (IAa) ó (IAb) están bajo todas las formas isómeras posibles, racémicas, enantiómeras y diastereómeras , así como sus sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas farmacéuticamente aceptables de dichos productos de la fórmula (IA) , (IAa) ó (IAb) . La invención tiene como objetivo muy particularmente, a título de medicamentos, los productos descritos a continuación en los ejemplos y particularmente los productos que corresponden a las siguientes fórmulas : - la bencilamida del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -1H-benzoimidazol-5-carboxílico - la N-metilamida del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -1H-benzoimidazol -5-carboxílico . - la N-etilamida del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -1H-benzoimidazol - 5-carboxílico - la N- isopropilamida del ácido 2 - ( 1H- indazol -3 - il ) - 1H-benzoimidazol -5 -carboxílico - la N-fenilamida del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -1H-benzoimidazol -5-carboxílico - la N-fenetilamida del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -1H-benzoimidazol -5-carboxílico - la N-morfolinoamida del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -1H-benzoimidazol -5-carboxílico - la N- (N ' -metil -piperazino) amida del ácido 2 - ( 1H- indazol -3 -il) - lH-benzoimidazol - 5 -carboxilico - la N-pirrolidinoamida del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -1H-benzoimidazol-5 -carboxilico - la N- (isobutil) amida del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -1H-benzoimidazol-5-carboxílico - la N- (ciclohexilmetil) amida del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -lH-benzoimidazol -5-carboxílico - la N- (2-furfuril) amida del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -1H-benzoimidazol -5 -carboxí1ico - la N-bencil-N-metilamida del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -1H-benzoimidazol -5-carboxílico - el éster metílico del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -3H-benzoimidazol -5-carboxílico - el 5, 6-dimetil-2- ( 1H- indazol -3 - il ) -lH-benzoimidazol - el 5-metoxi-2- ( 1H- indazol -3 - il) - lH-benzoimidazol - el ácido 2- (lH-indazol-3-il) -3H-benzoimidazol-4-carboxílico - el 5-bromo-2- (lH-indazol-3-il) -3H-benzoimidazol - el ácido 2- (5-etoxi-2H-pirazol-3-il) -lH-benzoimidazol-4-carboxílico - el 5, 6-dimetil-2- ( 5 -metil-2H-pirazol -3 -il ) -1H-benzoimidazol - el 5, 6-dimetil-2- (5-tiofen-2-il-2H-pirazol-3-il) -1H-benzoimidazol - el 2- (4-bromo-2H-pirazol-3-il) -5, 6-dimetil -lH-benzoimidazol - el 2- (5-etil-2H-pirazol-3-il) -5, 6-dimetil-lH-benzoimidazol - el 2- (5-etil-2H-pirazol-3-il) -4 , 5-etilendioxi-lH-benzoimidazol - el 2- (5-etil-2H-pirazol-3-il) -5-metoxi-lH-benzoimidazol - el 2- (5-etil-2H-pirazol-3-il) -4-hidroxi-lH-benzoimidazol - el 2- (5-etil-2H-pirazol-3-il) -5-bromo-lH-benzoimidazol - 4-aminosulfonil-bencilamida del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -lH-benzoimidazol-5-carboxílico - 4-bromo-bencilamida del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -1H-benzoimidazol-5-carboxílico - 4-metansulfonil-bencilamida del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -lH-benzoimidazol-5 -carboxílico - 4-nitro-bencilamida del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -1H-benzoimidazol -5 -carboxílico - 2-metil-bencilamida del ácido 2 - ( 1H- indazol - 3 -il ) - 1H-benzoimidazol - 5 -carboxílico - (6-cloro-piridin-3 -ilmetil) -amida del ácido 2- (lH-indazol-3-il ) - lH-benzoimidazol-5-carboxílico - (2 , 3-dihidro-benzof ran-5-ilmetil) -amida del ácido 2-(lH-indazol-3-il) -lH-benzoimidazol-5-carboxílico - 2-metilsulfanil-bencilamida del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -lH-benzoimidazol-5-carboxílico - (benzo [b] tiofen-3-ilmetil) -amida del ácido 2- (lH-indazol-3-il ) - lH-benzoimidazol-5-carboxílico - 3-metil-bencilamida del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -1H-benzoimidazol-5-carboxílico - 3-cloro-bencilamida del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -1H-benzoimidazol-5-carbox£lico - 2-metilsulfanil-bencilamida del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -3H-benzoimidazol-4-carboxílico . La presente invención tiene como objetivo muy particularmente a título de medicamentos los productos de la fórmula (I) tal como se definen anteriormente, que corresponden a las siguientes fórmulas: - la bencilamida del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -1H-benzoimidazol -5-carboxílico - la N-metilamida del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -1H-benzoimidazol-5-carboxílico. - la N-etilamida del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -1H-benzoimidazol -5-carboxílico - la N-isopropilamida del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -1H-benzoimidazol -5-carboxílico - la N-fenilamida del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -1H-benzoimidazol- 5-carboxílico - la N- fenetilamida del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -1H-benzoimidazol-5 -carboxílico - la N-morfolinoamida del ácido 2- (lH-indazol-3 -il) -1H-benzoimidazol- 5 -carboxílico - la N- (N1 -metil-piperazino) amida del ácido 2- (lH-indazol-3-il) - lH-benzoimidazol-5-carbox£lico - la N-pirrolidinoamida del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -1H-benzoimidazol-5-carboxílico - la N- (isobutil) amida del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -1H-benzoimidazol-5 -carboxílico - la N- (ciclohexilmetil) mida del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -lH-benzoimidazol - 5 -carboxí1ico - la N- ( -furfuril ) amida del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -1H-benzoimidazol -5-carboxílico - la N-bencil -N-metilamida del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -1H-benzoimidazol -5 -carboxílico - el 5-metoxi-2- (lH-indazol-3-il) -lH-benzoimidazol - el 2- (5-etil-2H-pirazol-3-il) -5, 6-dimetil-lH-benzoimidazol - el 2- (5-etil-2H-pirazol-3-il) -4, 5-etilendioxi-lH-benzoimidazol - el 2- (5-etil-2H-pirazol-3-il) -5-metoxi-lH-benzoimidazol - el 2- (5-etil-2H-pirazol-3-il) -4-hidroxi-lH-benzoimidazol - el 2- (5-etil-2H-pirazol-3-il) -5-bromo-lH-benzoimidazol . La presente invención tiene como objetivo muy particularmente a título de medicamentos los productos de la fórmula (I) tal como se definen anteriormente, que corresponden a las siguientes fórmulas: - 4-aminosulfonil-bencilamida del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -lH-benzoimidazol - 5 -carboxílico - 4 -bromo-bencilamida del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -1H-benzoimidazol- 5 -carboxílico - 4-metansulfonil-bencilamida del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -lH-benzoimidazol - 5 -carboxí1ico - -nitro-bencilamida del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -1H-benzoimidazol - 5 -carboxí1ico - 2 -metil-bencilamida del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -1H-benzoimidazol-5-carboxílico - (6-cloro-piridin-3-ilmetil) -amida del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -lH-benzoimidazol- 5 -carboxílico - (2 , 3-dihidro-benzofuran-5-ilmetil) -amida del ácido 2-(lH-indazol-3 -il ) -lH-benzoimidazol-5-carboxílico - 2-metilsulfañil -bencilamida del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -lH-benzoimidazol -5 -carboxílico - (benzo [b] tiofen-3 -ilmetil) -amida del ácido 2- (lH-indazol-3-il ) -lH-benzoimidazol -5 -carboxílico - 3-metil-bencilamida del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -1H-benzoimidazol - 5 -carboxílico - 3 -cloro-bencilamida del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -1H-benzoimidazol-5 -carboxílico - 2 -metilsulfanil -bencilamida del ácido 2- (lH-índazol-3-il) -3H-benzoimidazol -4 -carboxílico . La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen a título de principio activo, al menos uno de los productos de la fórmula (I) tal como se define anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable de este producto o un profármaco de este producto y, dado el caso, un soporte farmacéuticamente aceptable. La invención se amplia así a las composiciones farmacéuticas que contienen a título de principio activo, al menos uno de los medicamentos tal como se define anteriormente . Tales composiciones farmacéuticas de la presente invención, dado el caso, igualmente pueden implicar principios activos de otros medicamentos antimitóticos particularmente tales como aquellos a base de taxol, cis-platina, los agentes intercalantes de ADN y otros. Estas composiciones farmacéuticas se pueden administrar por vía bucal, por vía parenteral o por vía local en aplicación tópica sobre la piel y las mucosas o mediante inyección por vía intravenosa o intra-muscular . Estas composiciones pueden ser sólidas o líquidas y pueden estar presentes bajo todas las formas farmacéuticas frecuentemente utilizadas en medicina humana como, por ejemplo, comprimidos simples o cubiertos con azúcar, pelotillas, tabletas, cápsulas, gotas, gránulos, preparaciones inyectables, pomadas, cremas o geles; los mismos se preparan de conformidad con los métodos usuales. El principio activo se puede incorporar aquí con los excipientes habitualmente empleados en estas composiciones farmacéuticas, tales como talco, goma arábiga, lactosa, almidón, estearato de magnesio, manteca de cacao, vehículos acuosos o no acuosos, grasa de origen animal o vegetal, los derivados parafínicos, glicoles, diversos agentes emolientes, dispersantes o emulsionantes, conservadores . La posología usual, es variable de acuerdo con el producto utilizado, el sujeto a tratar y la afección en causa, puede ser, por ejemplo, de 0.05 a 5 g al día en adultos, o de preferencia de 0.1 a 2 g al día. Asimismo la presente invención tiene como objetivo el uso de los productos de la fórmula (I) tal como se define anteriormente o de las sales farmacéuticamente aceptables de estos productos para la preparación de un medicamento destinado a la inhibición de la actividad de una proteína cinasa . Asimismo la presente invención tiene como objetivo el uso de los productos de la fórmula (I) tal como se define anteriormente para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o la prevención de un padecimiento caracterizado por el trastorno de la actividad de una proteína cinasa . Tal medicamento se puede destinar particularmente al tratamiento o la prevención de un padecimiento en un mamífero.
Asimismo la presente invención tiene como objetivo el uso definido anteriormente en el cual la proteína cinasa es una proteína tirosina cinasa. Asimismo la presente invención tiene como objetivo el uso definido anteriormente en el cual la proteína cinasa se selecciona en el siguiente grupo: FGFR1, FGFR2 , FGFR3 , FGFR4 , FGFR5, flt-1, IGF-1 , KDR, PDGFR, tie2 y VEGFR. Asimismo la presente invención tiene como objetivo el uso definido anteriormente en el cual la proteína cinasa es KDR . Asimismo la presente invención tiene como objetivo el uso definido anteriormente en el cual la proteína cinasa es tie2.
Asimismo la presente invención tiene como objetivo el uso definido anteriormente en el cual la proteína cinasa está en un cultivo celular. Asimismo la presente invención tiene como objetivo el uso definido anteriormente en el cual la proteína cinasa está en un mamífero. La presente invención tiene como objetivo particularmente el uso de un producto de la fórmula (I) tal como se define anteriormente para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o la prevención de un padecimiento seleccionado en el siguiente grupo: padecimientos de la proliferación de vasos sanguíneos, padecimientos fibróticos, padecimientos de la proliferación de células 'mesangiales' , desórdenes metabólicos, alergias, asmas, trombosis, padecimientos del sistema nervioso, retinopatía, soriasis, artritis reumatoide, diabetes, degeneración muscular y canceres . La presente invención tiene como objetivo más particularmente el uso de un producto de la fórmula (I) tal como se define anteriormente para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o la prevención de un padecimiento seleccionado en el siguiente grupo: padecimientos de la proliferación de vasos sanguíneos, padecimientos fibróticos, padecimientos de la proliferación de células 1 mesangiales' , retinopatía, soriasis, artritis reumatoide, diabetes, degeneración muscular y canceres. La presente invención tiene como objetivo muy particularmente el uso de un producto de la fórmula (I) tal como se define anteriormente para la preparación de un medicamento destinado a la prevención o al tratamiento de padecimientos relacionados a una angiogénesis no controlada, para la preparación de un medicamento destinado a un tratamiento de padecimientos en oncología y particularmente al tratamiento de canceres. Entre estos cánceres, alguno es de interés para el tratamiento de tumores sólidos, el tratamiento de canceres resistentes a los agentes citotóxicos. Entre estos cánceres, es de interés para el tratamiento de canceres de seno, estómago, ovarios, colon, pulmón, cerebro, laringe, sistema linfático, tracto genitourinario que incluye vejiga y próstata, canceres de huesos y páncreas, muy particularmente para el tratamiento de canceres de seno, colon o pulmón. La presente invención también tiene como objetivo el uso de un producto de la fórmula (I) tal como se define anteriormente para la preparación de medicamentos destinados a la quimioterapia de canceres.
Tales medicamentos destinados a la quimioterapia de canceres, se pueden utilizar solos o en asociación. Los productos de la presente solicitud se administran particularmente solos o en asociación con la quimioterapia o la radioterapia o aún en asociación por ejemplo con otros agentes terapéuticos. Tales agentes terapéuticos pueden ser agentes anti-tumorales frecuentemente utilizados. Como inhibidores de cinasas, se puede mencionar la butirolactona, el flavopiridol y la 2 (2 -hidroxietilamino) - 6 -bencilamino-9-metilpurina llamada olomucina. Asimismo la presente invención tiene como objetivo los productos de la fórmula (I) tal como se define anteriormente como inhibidores de KDR. Asimismo la presente invención tiene como objetivo los productos de la fórmula (I) tal como se define anteriormente como inhibidores de tie2. Los productos descritos en las siguientes 3 tablas tituladas tablas I, II y III son parte de la presente invención y estos productos así como los productos descritos en la parte experimental son los productos de la fórmula (I) , que ilustran la invención sin limitarla de ninguna manera.
Tabla I con X representa hidrógeno, halógeno o alcoxi tal como se define anteriormente. en la cual NR' R representa NY1Y2 tal como se define anteriormente .
Parte experimental Método general de purificación LC/MS: Se utiliza un sistema aters FractionLynx, y las separaciones se efectuaron sobre una columna Waters Symmetry (C18, 5 µ?, 19x50 mra, catálogo número 186000210) que se eluye con un gradiente lineal de acetonitrilo que contiene 0.07% de TFA (v/v) en agua que contiene 0.07% de TFA (v/v), el gradiente pasa de 5 al 95% (v/v) de acetonitrilo/TFA en 8 minutos, luego en 2 minutos al 95% de acetonitrilo/TFA, con un gasto de 10 ml/mn. Los productos se inyectan en solución en el DMSO, y se recolectan de conformidad con la detección de su peso molecular.
Los desplazamientos químicos de las descripciones de R N, se expresan en ppm.
Ejemplo 1: bencilamida del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -1H-benzoimidazol-5-carboxílico La bencilamida del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -1H-benzoimidazol-5-carboxílico se puede preparar de la siguiente manera . A una solución de 20 mg del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -lH-benzoimidazol-5-carboxílico en 0.42 mi de dimetilformamida anhidra, se agrega, a una temperatura cercana a 20°C, una solución de 27.3 mg de HBTU en 0.2 mi de dimetilformamida. Después de una hora de agitación a una temperatura cercana a 20°C, se agregan 15.7 mi de bencilamina luego 12.4 mi de N,N-diisopropiletilamina en solución en 0.32 mi de dimetilformamida . Después de 20 horas, a una temperatura cercana a 20°C, el medio de reacción se concentra bajo presión reducida, a una temperatura cercana a 40°C. El residuo crudo obtenido se disuelve en DMSO, y se purifica por LC/ S preparativa. Las fracciones que contienen el producto buscado se reúnen, se concentran bajo presión reducida, a una temperatura cercana a 40°C. Se obtienen así 20 mg de bencilamida del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -lH-benzoimidazol-5-carboxílico bajo la forma de un polvo color crema cuyas características son las siguientes: tiempos de retención LC/MS = 2.86 minutos El ácido 2- (lH-indazol-3-il) -lH-benzoimidazol-5-carboxílico se puede preparar de la siguiente manera: A una solución de 1 g de lH-indazol-3-carboxaldehído en 10 mi de dimetilformamida se agregan, a una temperatura cercana a 20°C, 1.3 g de metabisulfito de sodio y 1.04 g de ácido 3 , -diaminobenzóico. La mezcla de reacción se lleva a reflujo durante 1 hora, después del enfriamiento hasta una temperatura cercana a 20°C, y dilución con diclorometano, la mezcla se filtra. El filtrado recolectado se concentra bajo presión reducida. La laca marrón obtenida (340 mg) se purifica por medio de LC/MS preparativa. Se obtienen así 138.8 mg de 5, 6 -dimetil -2 - ( 1H- indazol -3 -il ) - lH-benzoimidazol bajo la forma de un polvo beige. El 1H- indazol -3 -carboxaldehído se puede preparar de la siguiente manera: A 13.32 g de dióxido de manganeso se agrega una solución de 2.27 g de (lH-indazol-3-il) -metanol en 220 mi de 1,2-dimetoxietano . Después de una hora a una temperatura cercana a 20°C, la mezcla de reacción se lleva a reflujo durante 15 minutos. Después del enfriamiento a una temperatura cercana a 20°C, el medio de reacción se filtra sobre un vidrio sinterizado cubierto de Celite. El filtrado recolectado se concentra bajo presión reducida a una temperatura cercana a 40°C. Se obtienen así 2.02 g de lH-indazol-3-carboxaldehído bajo la forma de un polvo amarillo cuyas características son las siguientes : R N 1H, D SO d6 , 400 Hz : 7.40 ppm (triplete, 1H) ; 7.55 ppm (triplete, 1H) ; 7.75 ppm (doblete, 1H) ; 8.18 ppm (doblete, 1H) ; 10.23 ppm (singlete, 1H) ; 14.2 ppm (masivo, 1H) . El (lH-indazol-3 -il) -metanol se puede preparar de la siguiente manera: A una solución de 7.08 g del éster metílico de ácido 3-indazol-carboxílico en 80 mi de tetrahidrofurano, enfriado a una temperatura cercana a 0°C en un baño de hielo, se agrega en pequeñas porciones 3.2 g de hidruro de litio y aluminio. Después de 4 horas a una temperatura cercana a 0°C, se agregan 1.6 g de hidruro de litio y aluminio. Después de 2 horas a una temperatura cercana a 0°C, el medio de reacción se trata sucesivamente por 6 mi de agua, luego 6 mi de una solución acuosa de sosa 1N, y finalmente 18 mi de agua. La mezcla de reacción se filtra sobre papel, luego el filtrado acuoso se extrae con diclorometano . Las fracciones orgánicas recolectadas se reúnen, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran bajo presión reducida a una temperatura cercana a 40°C. Se obtienen 3.15 g de (lH-indazol-3-il) -metanol bajo la forma de un polvo blanco áspero cuyas características son las siguientes: RMN 1H, DMSO d6 , 400 MHz : 4.80 ppm (doblete, 2H) ; 5.25 ppm (triplete, 1H) ; 7.15 ppm (triplete, 1H) ; 7.35 ppm (triplete, 1H) ; 7.51 ppm (doblete, 1H) ; 7.87 ppm (doblete, 1H) ; 12.81 ppm (masivo, 1H) . El éster metílico del ácido 3-indazol-carboxílico se puede preparar de la siguiente manera: A una solución de 9.13 g de ácido 3-indazol-carboxílico en 100 mi de metanol se agrega gota a gota, a una temperatura cercana a 20°C, 5 mi de ácido sulfúrico concentrado (95%) . Después de 20 horas de reflujo, el medio de reacción se concentra bajo presión reducida a una temperatura cercana a 40°C. El residuo acuoso obtenido se extrae con diclorometano. Las fases orgánicas se reúnen, se lavan con agua hasta que son neutrales, se secan sobre sulfato de magnesio, luego se concentran bajo presión reducida a una temperatura cercana a 40°C. El polvo amarillo obtenido se lava con éter etílico. Se obtiene un polvo blanco. El filtrado se concentra bajo presión reducida hasta la obtención de un polvo amarillo. Este polvo amarillo se lava nuevamente con éter etílico hasta la obtención de un polvo blanco. El filtrado, amarillo, se concentra una tercera vez bajo presión reducida y el polvo amarillo recolectado se lava también con éter etílico. Se reúne el conjunto de las fracciones de polvo blanco. Se obtienen así 7.08 g del éster metílico del ácido 3-indazol- carboxílico bajo la forma de un polvo blanco.
Ejemplo 2: N-metilamida del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -1H- benzoimidazol-5-carboxílico La N-metilamida del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -1H- benzoimidazol-5-carboxílico se puede preparar en siguiendo el modo operatorio de la preparación de N-bencilamida del ácido 2- ( lH-indazol-3-il ) -lH-benzoimidazol-5-carboxílico (ejemplo 1) : A partir de 20 mg del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -1H- benzoimidazol-5-carboxílico y de 71.8 mi de una solución de metilamina (2M en tetrahidrofurano) , se obtienen 14.8 mg del producto obtenido.
Ejemplo 3: N-etilamida del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -1H-benzoimidazol-5-carboxílico La N-etilamida del ácido 2- ( lH-indazol-3-il ) -1H-benzoimidazol-5-carboxilico se puede preparar siguiendo el modo operatorio de la preparación de N-bencilamida del ácido 2- ( lH-indazol-3-il) -lH-benzoimidazol-5-carboxílico (ejemplo 1): A partir de 20 mg del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -1H-benzoimidazol-5-carboxílico y 19.4 mi de una solución de etilamina (33% en agua), se obtienen 14.8 mg de N-etilamida del ácido 2- ( lH-indazol-3-il ) -lH-benzoimidazol-5-carboxilico .
Ejemplo 4: N-isopropilamida del ácido 2- ( lH-indazol-3-il ) -1H-benzoimidazol-5-carboxilico La N-isopropilamida del ácido 2- ( lH-indazol-3-il ) -1H-benzoimidazol-5-carboxilico se puede preparar siguiendo el modo operatorio de la preparación de N-bencilamida del ácido 2- ( lH-indazol-3-il ) -lH-benzoimidazol-5-carboxilico (ejemplo 1): A partir de 20 mg del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -1H-benzoimidazol-5-carboxí lico y 12.3 mi de isopropilamina, se obtienen 16.5 mg de N-isopropilamida del ácido 2- ( lH-indazol-3-il) -lH-benzoimidazol-5-carboxílico .
Ejemplo 5: N-fenilamida del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -1H-benzoimidazol-5-carboxílico La N-fenilamida del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -1H-benzoimidazol-5-carboxilico se puede preparar siguiendo el modo operatorio de la preparación de N-bencilamida del ácido 2- ( lH-indazol-3-il ) -lH-benzoimidazol-5-carboxílico (ejemplo 1): A partir de 20 mg del ácido 2- ( lH-indazol-3-il) -1H-benzoimidazol-5-carboxilico y 13.1 mi de anilina, se obtienen 14.1 mg de N-fenilamida del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -1H-benzoimidazol-5-carboxilico bajo la forma de un polvo blanco.
Ejemplo 6: N-fenetilamida del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -1H- La N-fenetilamida del ácido 2- ( lH-indazol-3-il) -1H-benzoimidazol-5-carboxílico se puede preparar siguiendo el modo operatorio de la preparación de N-bencilamida del ácido 2- ( lH-indazol-3-il) -lH-benzoimidazol-5-carboxílico (ejemplo 1): A partir de 20 mg del ácido 2- ( lH-indazol-3-il ) -1H-benzoimidazol-5-carboxílico y 18 mi de fenetilamina, se obtienen 17.7 mg de N-fenetilamida del ácido 2- ( lH-indazol-3-il) -lH-benzoimidazol-5-carboxílico bajo la forma de un polvo blanco .
Ejemplo 7: N-morfolinoamida del ácido 2- ( lH-indazol-3-il ) -1H-benzoimidazol-5-carboxílico La N-morfolinoamida del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -1H-benzoimidazol-5-carboxílico se puede preparar siguiendo el modo operatorio de la preparación de N-bencilamida del ácido 2- ( lH-indazol-3-il ) -lH-benzoimidazol-5-carboxilico (ejemplo 1): A partir de 20 mg del ácido 2- ( lH-indazol-3-il ) -1H-benzoimidazol-5-carboxílico y de 12.5 mi de morfolina, se obtienen 18.6 mg de N-morfolinoamida del ácido 2- ( lH-indazol- 3-il ) -lH-benzoimidazol-5-carboxilico bajo la forma de un polvo amarillo pálido.
Ejemplo 8: N- (Nf -metil-piperazino) amida del ácido 2-(lH-indazol-3-il) -lH-ben20Ímidazol-5-carboxílico La N- (N' -metil-piperazino) amida del ácido 2- ( lH-indazol-3-il) -lH-benzoimidazol-5-carboxilico se puede preparar siguiendo el modo operatorio de la preparación de N-bencilamida del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -lH-benzoimidazol-5-carboxilico (ejemplo 1) : A partir de 20 mg del ácido 2- ( lH-indazol-3-il) -1H-benzoimidazol-5-carboxilico y de 15.9 mi de N-metil-piperazina, se obtienen 16.1 mg de N- (?' -metil-piperazino) -amida del ácido 2- ( lH-indazol-3-il) -lH-benzoimidazol-5-carboxilico bajo la forma de un aceite amarillo.
Ejemplo 9: N-pirrolidinoamida del ácido 2- (lH-indazol-3-il) ¦ lH-benzoimidazol-5-carboxilico La N-pirrolidinoamida del ácido 2- ( lH-indazol-3-il ) -benzoimidazol-5-carboxílico se puede preparar siguiendo modo operatorio de la preparación de N-bencilamida del ácido 2- ( lH-indazol-3-il) -lH-benzoimidazol-5-carboxílico (ejemplo 1): A partir de 20 mg del ácido 2- ( lH-indazol-3-il) -1H-benzoimidazol-5-carboxílico y de 12 mi de pirrolidina, se obtienen 17.7 mg de N-pirrolidinoamida del ácido 2-(lH-indazol-3-il) -lH-benzoimidazol-5-carboxílico bajo la forma de un polvo amarillo pálido.
Ejemplo 10: N- ( isobutil ) amida del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -lH-benzoimidazol-5-carbo ilico La N- ( isobutil ) amida del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -1H-benzoimidazol-5-carboxílico se puede preparar siguiendo el modo operatorio de la preparación de N-bencilamida del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -lH-benzoimidazol-5-carboxilico {ejemplo 1): ? partir de 20 mg del ácido 2- ( lH-indazol-3-il ) -1H-benzoimidazol-5-carboxílico y de 14.6 mi de isobutilamina, se obtienen 7.6 mg de N- (isobutil) amida del ácido 2- ( lH-indazol- 3-il ) -lH-benzoimidazol-5-carboxílico bajo la forma de un polvo amarillo pálido.
Ejemplo 11: N- (ciclohexilmetil) amida del ácido 2- ( lH-indazol-3-il ) -lH-benzoimidazol-5-carboxílico La N- (ciclohexilmetil) amida del ácido 2- ( lH-indazol-3-il) -lH-benzoimidazol-5-carboxílico se puede preparar siguiendo el modo operatorio de la preparación de N-bencilamida del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -lH-benzoimidazol-5-carboxílico (ejemplo 1) : A partir de 20 mg del ácido 2- ( lH-indazol-3-il ) -1H-benzoimidazol-5-carboxílico y de 18.7 mi de ciclohexilmetilamina, se obtienen 16.1 mg de N-(ciclohexilmetil) amida del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -1H-benzoimidazol-5-carboxílico bajo la forma de un polvo blanco.
Ejemplo 12: N- (2-furfuril) amida del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -1H-benzoimidazol-5-carboxilico La N- (2-furfuril) amida del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -1H-benzoimidazol-5-carboxílico se puede preparar siguiendo el modo operatorio de la preparación de N-bencilamida del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -lH-benzoimidazol-5-carboxílico (ejemplo 1) : A partir de 20 mg del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -1H-benzoimidazol-5-carboxílico y de 13.3 mi de 2-furfurilamina, se obtienen 14.8 mg de N- (2-furfuril) amida del ácido 2-(lH-indazol-3-il ) -lH-benzoimidazol-5-carboxílico bajo la forma de un polvo blanco.
Ejemplo 13: N-bencil-N-metilamida del ácido 2- ( lH-indazol-3-il) -lH-benzoimidazol-5-carboxílico La N-bencil-N-metilamida del ácido 2- ( lH-indazol-3-il) -lH-benzoimidazol-5-carboxilico se puede preparar siguiendo el modo operatorio de la preparación de N-bencilamida del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -lH-benzoimidazol-5-carboxilico (ejemplo 1) : A partir de 20 mg del ácido 2- ( lH-indazol-3-il ) -1H-benzoimidazol-5-carboxilico y de 18.6 mi de N-metil-bencilamina, se obtienen 7.3 mg de N-bencil-N-metilamida del ácido 2- ( lH-indazol-3-il ) -lH-benzoimidazol-5-carboxílico bajo la forma de un polvo amarillo pálido.
Ejemplo 14: Ester metílico del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -3H-benzoimidazol-5-carboxilico El éster metílico del ácido 2- ( lH-indazol-3-il ) -3H-benzoimidazol-5-carboxílico se puede preparar de la siguiente manera : Una mezcla de 0.1 g de lH-indazol-3-carboxaldehído y 113.7 mg del éster metílico del ácido 3, 4-diamino-benzóico en 10 mi de nitrobenceno se lleva a una temperatura cercana a 145°C durante 3 horas y 45 minutos. Después de enfriamiento hasta una temperatura cercana a 20°C, la mezcla de reacción se purifica sobre SPE (5 g de la fase SCX, acondicionamiento y lavado con metanol, extracción por una solución de metanol de amoniaco 2N) . La solución de amoniaco recolectada en el momento de la agitación se concentra enseguida bajo presión reducida a una temperatura cercana a 40 °C. Se recolectan 198.3 mg de una laca color naranja que se purifica por LC/MS preparativa. Se obtienen así 42.7 mg del éster metílico de ácido 2- (lH-indazol-3-il) -3H-benzoimidazol-5-carboxílico de un polvo beige cuyas características son las siguientes: RMN 1H, DMSO d6, 400 MHz: 3.95 ppm (singlete, 3H) ; 7.40 ppm (triplete, 1H) ; 7.55 ppm (triplete, 1H) ; 7.75 ppm (doblete, 1H) ; 7.77 ppm (doblete, 1H) ; 7.95 ppm (doblete, 1H) ; 8.57 ppm (doblete, 1H) ; 13.85 ppm (masivo, 1H) .
Ejemplo 15: 5, 6-dimetil-2- (lH-indazol-3-il) -lH-benzoimidazol El 5, 6-dimetil-2- ( lH-indazol-3-il ) -lH-benzoimidazol se puede preparar siguiendo el modo operatorio de la preparación del éster metílico del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -3H-benzoimidazol-5-carboxílico (ejemplo 14): A partir de 200 mg de lH-indazol-3-carboxaldehido y 177 mg de 4 , 5-dimetil-l , 2-fenilen-diamina en 10 mi de nitrobenceno, se obtienen 15.9 mg de 5, 6-dimetil-2- (1H-indazol-3-il ) -lH-benzoimidazol bajo la forma de un polvo rojo profundo cuyas características son las siguientes: RMN 1H, DMSO d6, 400 MHz: 2.60 ppm (singlete, 6H) ; 7.42 ppm (triplete, 1H) ; 7.53 ppm (singlete, 2H) 7.58 ppm (triplete, 1H) 7.78 ppm (doblete, 1H) ; 8.52 ppm (doblete, 1H) ; 14.05 ppm (masivo, 1H) .
El 5, 6-dimetil-2- ( lH-indazol-3-il ) -lH-benzoimidazol asimismo se puede preparar de conformidad con el modo operatorio siguiente : A una solución de 300 mg de lH-indazol-3-carboxaldehido y 279 mg de 4, 5-dimetil-l, 2-fenilen-diamina en 3 mi de dimetilformamida, se agrega, a una temperatura cercana a 20°C, 389 mg de metabisulfito de sodio. La mezcla de reacción se lleva a reflujo durante 4 horas, después de un enfriamiento hasta una temperatura cercana a 20°C, se filtra sobre papel. El filtrado recolectado se concentra bajo presión reducida. La laca marrón obtenida (340 mg) se purifica por LC/MS preparativa. Se obtienen asi 138.8 mg de 5, 6-dimetil-2- ( 1H-indazol-3-il) -??-benzoimidazol bajo la forma de un polvo beige .
Ejemplo 16: 5-metoxi-2- ( lH-indazol-3-il) -lH-benzoimidazol El 5-metoxi-2- (lH-indazol-3-il) -lH-benzoimidazol se puede preparar siguiendo el modo operatorio de la preparación del éster metílico del ácido 2- ( lH-indazol-3-il) -3H-benzoimidazol-5-carboxílico (ejemplo 14): A partir de 200 mg de lH-indazol-3-carboxaldehído y 274.4 mg de diclorhidrato de 4-metoxi-l, 2-fenilendiamina en 10 mi de nitrobenceno, se obtienen 45.6 mg 5-metoxi-2- ( 1H-indazol-3-il) -lH-benzoimidazol bajo la forma de un polvo marrón claro cuyas características son las siguientes: RMN 1H, DMSO d6, 400 MHz: 3.90 ppm (singlete, 3H) ; 7.00 ppm (doblete, 1H) ; 7.18 ppm (doblete, 1H) ; 7.40 ppm (triplete, 1H) ; 7.55 ppm (triplete, 1H) ; 7.64 ppm (doblete, 1H) ; 7.73 ppm (doblete, 1H) ; 8.52 ppm (doblete, 1H) ; 13.91 ppm (masivo, 1H) .
Ejemplo 17: ácido 2- (lH-indazol-3-il) -3H-benzoimidazol-4-carboxílico El ácido 2- (lH-indazol-3-il) -3H-benzoimidazol-4-carboxílico se puede preparar siguiendo el modo operatorio de la preparación del éster metílico del ácido 2- { lH-indazol-3-il) -3H-benzoimidazol-5-carboxílico (ejemplo 14): A partir de 237 mg de lH-indazol-3-carboxaldehído y 305.5 mg de clorhidrato del ácido 2 , 3-diaminobenzóico en 10 mi de nitrobenceno, se obtienen 20.5 mg de 5-metoxiamida del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -3H-benzoimidazol-4-carboxilico de ácido de 2- ( lH-indazol-3-il ) -lH-benzoimidazol bajo la forma de un polvo beige cuyas características son las siguientes: RMN 1H, DMSO d6, 400 MHz: 7.40 ppm (triplete, 1H) ; 7.42 ppm (triplete, 1H) ; 7.55 ppm (triplete, 1H) 7.72 ppm (doblete, 1H) ; 7.90 ppm (doblete, 1H) ; 8.02 ppm (doblete, 1H) ; 8.52 ppm (doblete, 1H) ; 13.68 ppm (masivo, 1H) .
Ejemplo 18: 5-bromo-2- ( lH-indazol-3-il ) -3H-benzoimidazol El 5-bromo-2- ( lH-indazol-3-il) -3H-benzoimidazol se puede preparar siguiendo el modo operatorio de la preparación de 5, 6-dimetil-2- ( lH-indazol-3-il) -??-benzoimidazol (ejemplo 15): A partir de 643 mg de lH-indazol-3-carboxaldehído, 816 mg de 4-bromo-l, 2-fenilendiamina, y 836.5 mg de metabisulfito de sodio, en 15 mi de dimetilformamida, se obtienen después de purificación con SPE (fase SCX, lavado con metanol, extracción con metanol de amoniacal 2N) seguido de un cromato bajo presión sobre sílice, 939 mg de 5-bromo-2- ( lH-indazol-3-il) -3H-benzoimidazol bajo la forma de un polvo parduzco.
Ejemplo 19j ácido 2- (5-etoxi-2H-pirazol-3-il) -1H-benzoimidazol-4-carboxílico El ácido 2- (5-etoxi-2H-pirazol-3-il) -lH-benzoimidazol-4-carboxílico se puede obtener a partir del ácido 2- ( 2-bencil-5-etoxi-2H-pirazol-3-il) -lH-benzoimidazol-4-carboxílico por la desprotección del grupo bencilo en presencia de hidrógeno y de un catalizador tal como el paladio. El ácido 2- (2-bencil-5-etoxi-2H-pirazol-3-il) -1H-benzoimidazol-4-carboxílico se puede preparar siguiendo el modo operatorio de la preparación de 5, 6-dimetil-2- (1H-indazol-3-il) -lH-benzoimidazol (ejemplo 15): A partir de 21.6 mg de 2-bencil-5-etoxi-2H-pirazol-3-carboxaldehído, 17.7 mg de clorhidrato del ácido diamino-3,4-benzoico en 1 mi de nitrobenceno, se obtienen, después de purificación con SPE (fase SCX, lavado con metanol, extracción con metanol de amoniaco 2N) , 50.9 mg del ácido 2- (2-bencil-5-etoxi-2H-pirazol-3-il ) -lH-benzoimidazol-4-carboxílico bajo la forma de una laca amarilla.
El 2-bencil-5-etoxi-2H-pirazol-3-carboxaldehído se puede preparar de la siguiente manera: A una solución de 45.7 mg de (2-bencil-5-etoxi-2H-pirazol-3-il) -metanol en 0.5 mi de diclorometano, luego se agregan en un tamiz molecular 4Á, 43.1 mg de clorocromato de piridinio. Después de 20 horas a una temperatura cercana a 20°C, la mezcla de reacción se filtra sobre Celite. La sustancia insoluble formada se enjuaga con acetato de etilo y luego con diclorometano. El filtrado se lava con agua. Después de la decantación, la fase acuosa se extrae de nuevo con diclorometano. Las fases orgánicas se reúnen, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran, luego se concentran bajo presión reducida. Se obtienen así 21.6 mg de 2-bencil-5-etoxi-2H-pirazol-3-carboxaldehído bajo la forma de una laca marrón cuyas características son las siguientes: R N 1H, DMSO d6 , 400 MHz : 1.35 ppm (triplete, 3H) ; 4.25 ppm (cuadruplete, 2H) 5.30 ppm (singlete, 2H) ; 6.30 ppm (singlete, 1H) ; 7.25-7.40 ppm (multiplete, 5H) 9.72 ppm (singlete, 1H) . El (2-bencil-5-etoxi-2H-pirazol-3-il) -metanol se puede preparar de la siguiente manera: A una solución de 76 mg del éster metílico de ácido 2-bencil-5-etoxi-2H-pirazol-3-carboxílico en 0.75 mi de tetrahidrofurano, enfriada a una temperatura cercana a 0°C en un baño de hielo, se agregan 11.1 mg de hidruro de litio y aluminio. Después de 3 horas a una temperatura cercana a 0°C, se agregan 22.2 mg de hidruro de litio y aluminio, y se lleva de nuevo a la temperatura del medio de reacción a una temperatura cercana a 20°C. Después de 30 minutos a una temperatura cercana a 20°C, se agregan 10 mi de agua enfriada con hielo, luego la mezcla de reacción se filtra sobre Célite. Después de la decantación, la fase acuosa se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas se reúnen, se secan sobre sulfato de magnesio, y se concentran bajo presión reducida. Se obtienen así 45.7 mg de (2-bencil-5-etoxi-2H-pirazol-3-il) -metanol bajo la forma de una laca café cuyas características son las siguientes: RMN 1H, DMSO d6, 400 MHz : 1.35 ppm (triplete, 3H) ; 4.15 ppm (cuadruplete, 2H) ; 4.30 ppm (doblete, 2H) ,- 5.00 ppm (triplete, 1H) 5.08 ppm (singlete, 2H) ; 5.70 ppm (singlete, 1H) ; 7.20- 7.40 ppm (multiplete, 5H) . El éster metílico del ácido 2-bencil-5-etoxi-2H-pirazol-3-carboxílico se puede preparar de la siguiente manera: A una solución de 100 mg del éster metílico del ácido 2-bencil-5-hidroxi-2H-pirazol-3-carboxílico en 1 mi de acetona, se agregan, a una temperatura cercana a 20°C, 5 mg de yoduro de sodio, 36 mi de bromoetano y 70 mg de carbonato de potasio.
La mezcla de reacción se lleva a reflujo durante 9 horas, se enfría hasta una temperatura cercana a 20°C y se filtra. El filtrado se concentra bajo presión reducida. Se obtienen así 76 mg del éster metílico del ácido 2-bencil-5-etoxi-2H-pirazol-3-carboxílico bajo la forma de un sólido cuyas características son las siguientes: RMN 1H, DMSO d6, 400 MHz : 1.35 ppm (triplete, 3H) ; 3.50 ppm (singlete, 3H) ; 4.22 ppm (cuadruplete , 2H) ; 5.22 ppm (singlete, 2H) ; 6.28 ppm (singlete, 1H) ; 7.20-7.40 ppm (amplio, 5H) . El éster metílico del ácido 2-bencil-5-hidroxi-2H-pirazol-3-carboxílico se puede preparar de la siguiente manera : A una solución de 2.73 g de diclorhidrato de bencilhidrazina en 45 mi de ácido acético glacial, se agregan, a una temperatura cercana a 20°C, 1.72 mi de dicarboxilato de dimetilacetileno . La mezcla de reacción se lleva 3 horas a reflujo, se enfría a una temperatura cercana a 20°C, luego se concentra bajo presión reducida. Después de la filtración de la sustancia insoluble formada, se recolectan 252 mg del éster metílico del ácido 2-bencil-5-hidroxi-2H-pirazol-3-carboxílico bajo la forma de un polvo blanco cuyas características son las siguientes : RMN 1H, DMSO d6, 400 MHz : 3.76 ppm (singlete, 3H) ; 5.19 ppm (singlete, 2H) ; 5.85 ppm (singlete, 1H) ; 7.25-7.45 ppm (amplio, 5H) ; 11.69 ppm (másico, 1H) . El filtrado se puede purificar por cromatografía instantánea sobre 400 g de sílice 20-45 pm (depósito en un mezcla de acetato de etilo/ciclohexano 25/75; eluyente acetato de etilo/ciclohexano 25/75 subsecuentemente 40/60) para dar un lote suplementario del éster metílico de ácido 2-bencil-5-hidroxi-2H-pirazol-3-carboxílico bajo la forma de un polvo blanco.
Ejemplo 20: 5, 6-dimetil-2- (5-metil-2H-pirazol-3-il) -1H-benzoimidazol El 5, 6-dimetil-2- (5-metil-2H-pirazol-3-il) -1H-benzoimidazol se puede preparar siguiendo el modo operatorio descrito para la preparación de 5, 6-dimetil-2- (lH-indazol-3-il ) -lH-benzoimidazol (ejemplo 15): A partir de 53.3 mg de 5-metil-2H-pirazol-3-carboxaldehído, 65.9 mg de 4, 5-dimetil-l, 2-fenilendiamina, y 92 mg de metabisulfito de sodio, en 0.5 mi de etanol y 1.5 mi de dimetilformamida, se obtienen después de purificación con SPE (fase SCX, lavado con metanol, extracción con metanol de amoniaco 2N) seguido de una cromato bajo presión sobre sílice, 20.8 mg de 5, 6-dimetil-2- (5-metil-2H-pirazol-3-il) -1H-benzoimidazol bajo la forma de un polvo blanco. El 5-metil-2H-pirazol-3-carboxaldehído se puede preparar a partir del éster etílico del ácido 5-metil-2H-pirazol-3-carboxílico comercial siguiendo el modo operatorio descrito para la preparación de lH-indazol-3-carboxaldehído a partir del éster metílico del ácido 3-indazcl-carboxílico .
Ejemplo 21: 5, 6-dimetil-2- ( 5-tiofen-2-il-2H-pirazol-3-il ) -1H-benzoimidazol El 5, 6-dimetil-2-(5-tiofen-2-il-2H-pirazol-3-il) -1H-benzoimidazol se puede preparar siguiendo el modo operatorio descrito para la preparación de 5, 5-dimetil-2- ( lH-indazol-3-il ) -lH-benzoimidazol (ejemplo 15): A partir de 16.2 mg de 5-tiofen-2-il-2H-pirazol-3-carboxaldehído, 12.4 mg de 4 , 5-dimetil-l , 2-fenilendiamina, y 17.3 mg de metabisulfito de sodio, en 0.2 mi de etanol y 0.6 mi de dimetilformamida, se obtienen después de purificación con SPE (fase SCX, lavado con metanol, extracción con metanol de amoniaco 2N) seguido de una cromato bajo presión sobre sílice y de una de purificación por LC/MS, el 5, 6-dimetil-2-( 5-tiofen-2-il-2H-pirazol-3-il ) -lH-benzoimidazol bajo la forma de un polvo blanco. El 5-tiofen-2-il-2H-pirazol-3-carboxaldehído se puede preparar a partir del éster etílico del ácido 5-tiofen-2-il-2H-pirazol-3-carboxílico comercial en el siguiente modo operatorio descrito para la preparación de lH-indazol-3-carboxaldehído a partir del éster metílico del ácido 3-indazol-carboxilico .
E emplo 22j 2- (4-bromo-2H-pirazol-3-il) -5, 6-dimetil-lH-benzoimidazol El 2- (4-bromo-2H-pirazol-3-il) -5, 6-dimetil-lH-benzoimidazol se puede preparar del siguiente modo operatorio descrito para la preparación de 5 , 6-dimetil-2- ( lH-indazol-3-il) -lH-benzoimidazol (ejemplo 15): A partir de 100 mg de 4-bromo-2H-pirazol-3-carboxaldehído comercial, 77.8 mg de 4 , 5-dimetil-l , 2-fenilendiamina, y 108.6 mg de metabisulfito de sodio, en 1 mi de etanol y 2 mi de dimetilformamida , se obtienen después de purificación con SPE (fase SCX, lavado con metanol, extracción con metanol de amoniaco 2N) seguido de un cromato bajo presión sobre sílice, 143.2 mg de 2- ( 4-bromo-2H-pirazol-3-il) -5 , 6- dimetil-lH-benzoimidazol bajo la forma de una merengue amarillo.
Ejemplo 23j 2- (5-etil-2H-pirazol-3-il ) -5, 6-dimetil-lH- benzoimidazol El 2- (5-etil-2H-pirazol-3-il) -5, 6-dimetil-lH- benzoimidazol se puede preparar siguiendo el modo operatorio descrito para la preparación de 5 , 6-dimetil-2- ( lH-indazol-3- il) -lH-benzoimidazol (ejemplo 15): A partir de 100 mg de 5-etil-2H-pirazol-3- carboxaldehído, 110 mg de 4 , 5-dimetil-l , 2-fenilendiamina, y 153 mg de metabisulfito de sodio, en 1 mi de etanol y 3 mi de dimetilformamida, se obtienen después de purificación con SPE (fase SCX, lavado con metanol, extracción con metanol de amoniaco 2N) seguido de una HPLC de fase inversa (fase C18 5 mm, dimensión 100x25 mm, rendimiento 20 ml/min, gradiente de elución acetonitrilo/TFA 0.07%-agua/TFA 0.07% de 5-95 a 95-5 (v/v) ) , y desalificación con SPE (fase SCX, lavado con metanol, extracción con metanol de amoniaco 2N) , 82 mg de 2-( 5-etil-2H-pirazol-3-il ) -5 , 6-dimetil-lH-benzoimidazol bajo la forma de un polvo beige cuyas características son las siguientes : RMN 1H, DMSO d6, 300 MHz: 1.26 (t, J = 7Hz: 3H) ; 2.31 (s: 6H) ; 2.70 (q amplio, J = 7Hz: 2H) ; 6.60 (s amplio: 1H) ; 7.22 (mf: 1H); 7.36 (mf: 1H) ; 12.37 (mf: 1H) ; 12.92 (mf: 1H) . El 5-etil-2H-pirazol-3-carboxaldehído se puede preparar a partir del éster etílico del ácido 5-etil-2H-pirazol-3-carboxílico del siguiente modo operatorio descrito para la preparación del lH-indazol-3-carboxaldehído a partir del éster metílico del ácido 3-indazol-carboxílico . El éster etílico del ácido 5-etil-2H-pirazol-3-carboxílico se puede preparar de conformidad con el modo operatorio general de la siguiente referencia: Kunio Seki et col., Chem. Pharm. Bull., 32(4), 1568-1577 (1984).
Ejemplo 24: 2- (5-etil-2H-pirazol-3-il) -4, 5-etilendioxi-lH-benzoimidazol El 2- (5-etil-2H-pirazol-3-il) -4 , 5-etilendioxi-lH-benzoimidazol se puede preparar siguiendo el modo operatorio descrito para la preparación del 5, 6-dimetil-2- (lH-indazol-3-il ) -lH-benzoimidazol (ejemplo 15): A partir de 100 mg de 5-etil-2H-pirazol-3-carboxaldehido, 134 mg de 3, 4-etilendioxi-l, 2-fenilendiamina, y 153 mg de metabisulfito de sodio, en 1 mi de etanol y 3 mi de dimetilformamida, se obtienen después de purificación con SPE (fase SCX, lavado con metanol, extracción con metanol de amoniaco 2N) seguido de una HPLC de fase inversa (fase C18 5 um, dimensión 100x25 mm, rendimiento 20 ml/min, gradiente de elución acetonitrilo/TFA 0.07%-agua/TFA 0.07% de 5-95 a 95-5 (v/v) ) , y desalificación con SPE (fase SCX, lavado con metanol, extracción con metanol de amoniaco 2N) , 60 mg de 2-(5-etil-2H-pirazol-3-il) -4, 5-etilendioxi-lH-benzoimidazol bajo la forma de una laca café cuyas características son las siguientes: RMN 1H, DMSO d6, 300 MHz : 1.27 (t, J = 7 Hz: 3H) ; 2.70 (q amplio, J = 7 Hz: 2H) ; 4.20 a 4.45 (mt: 4H) ; 6.61 (s amplio: 1H) ; 6.72 (d, J = 8 Hz: 1H) ; 6.88 (d amplio, J = 8 Hz: 1H) ; 12.50 (mf: 1H) ; 12.94 (mf: 1H) .
Ej emplo 25: 2- (5-etil-2H-pirazol-3-il) -5-metoxi-lH-benzoimidazol El 2- (5-etil-2H-pirazol-3-il) -5-metoxi-lH-benzoimidazol se puede preparar siguiendo el modo operatorio descrito para la preparación del 5, 6-dimetil-2- (lH-indazol-3-il) -1H-benzoimidazol (ejemplo 15) : A partir de 100 mg de 5-etil-2H-pirazol-3-carboxaldehído, 138 mg de 4-metoxi- 1 , 2 -fenilendiamina, y 153 mg de metabisulfito de sodio, en 1 mi de etanol y 3 mi de dimetilformamida, se obtienen después de purificación con SPE (fase SCX, lavado con metanol, extracción con metanol de amoniaco 2N) seguido de una HPLC de fase inversa (fase C18 5 mm, dimensión 100x25 mm, rendimiento 20 ml/min, gradiente de elución acetonitrilo/TFA 0.07%-agua/TFA 0.07% de 5-95 a 95-5 (v/v) ) , y desalificación con SPE (fase SCX, lavado con metanol, extracción con metanol de amoniaco 2N) , 61 mg de 2-(5-etil-2H-pirazol-3-il) - 5 -metoxi- lH-benzoimidazol bajo la forma de una laca café cuyas características son las siguientes : RMN 1H, DMSO d6 con la adición de unas cuantas gotas de CD3COOD 300 MHz : 1.26 (t, J = 7 Hz : 3H) ; 2.70 (q, J = 7 Hz : 2H) ; 3.79 (s: 3H) ; 6.61 (s: 1H) ; 6.81 (dd, J = 8.5 y 2.5 Hz: 1H) ; 7.03 (s amplio: 1H) ; 7.42 (d, J = 8.5 Hz : 1H) .
E emplo 26j 2- (5-etil-2H-pirazol-3-il) -4-hidroxi-lH-benzoimidazol El 2- (5-etil-2H-pirazol-3-il) -4-hidroxi-lH-benzoimidazol se puede preparar siguiendo el modo operatorio descrito para la preparación de 5, 6-dimetil-2- (lH-indazol-3-il) -1H-benzoimidazol (ejemplo 15): A partir de 100 mg de 5-etil-2H-pirazol-3-carboxaldehido, 100 mg de 2, 3-diaminofenol, y 153 mg de metabisulfito de sodio, en 1 mi de etanol y 3 mi de dimetilformamida, se obtienen después de purificación con SPE (fase SCX, lavado con metanol, extracción con metanol de amoniaco 2N) seguido de una HPLC de fase inversa (fase C18 5 pm, dimensión 100x25 mm, rendimiento 20 ml/min, gradiente de elución acetonitrilo/TFA 0.07%-agua/TFA 0.07% de 5-95 a 95-5 (v/v) ) , y desalificación con SPE (fase SCX, lavado con metanol, extracción con metanol de amoniaco 2N) , 16 mg de 2-(5-etil-2H-pirazol-3-il) -4-hidroxi-lH-benzoimidazol bajo la forma de una laca café cuyas características son las siguientes : RMN 1H, D SO d6 con la adición de unas cuantas gotas de CD3COOD 300 MHz: 1.26 (t, J = 7 Hz: 3H) ; 2.70 (q, J = 7 Hz: 2H) ; 6.55 (t, J = 4.5 Hz: 1H) ; 6.66 (s : 1H) ; 6.96 (d amplio, J = 4.5 Hz: 2H) .
Ejemplo 27j 2- (5-etil-2H-pirazol-3-il) -5-bromo-lH-benzoimidazol El 2- ( 5-etil-2H-pirazol-3-il) -5-bromo-lH-benzoimidazol se puede preparar siguiendo el modo operatorio descrito para la preparación del , 6-dirtietil-2- ( lH-indazol-3-il ) -1H-benzoimidazol (ejemplo 15) : A partir de 20 mg de 5-etil-2H-pirazol-3-carboxaldehído, 30 mg de 4-bromo-l, 2-fenilendiamina, y 30 mg de metabisulfito de sodio, en 1 mi de etanol y 2 mi de dimetilformamida, se obtienen después de purificación con SPE (fase SCX, lavado con metanol, extracción con metanol de amoniaco 2N) seguido de una HPLC de fase inversa (fase C18 5 mm, dimensión 100x25 mm, rendimiento 20 ml/min, gradiente de elución acetonitrilo/TFA 0.07%-agua/TFA 0.07% de 5-95 a 95-5 (v/v) ) , y desalificación con SPE (fase SCX, lavado con metanol, extracción con metanol de amoniaco 2N) , 21 mg de 2- (5-etil-2H-pirazol-3-il) -5-bromo-lH-benzoimidazol bajo la forma de un polvo amarillo cuyas características son las siguientes: RMN 1H, DMSO d6, 300 MHz: 1.28 (t, J = 7 Hz: 3H) ; 2.71 (q, J = 7 Hz: 2H) ; 6.67 (s: 1H) ; 7.30 (dd, J = 8.5 y 2.5 Hz: 1H) ; 7.49 (mt: 1H) ; 7.712 (s amplio: 1H) ; 12.5 a 13.5 (mf mostrado: 2H) .
Los productos de la fórmula (I) de la presente solicitud además se pueden preparar de conformidad con el siguiente procedimiento : Los productos de los ejemplos 97 a 145 de la presente solicitud, representados en la siguiente tabla de la figura 1, se pueden preparar de conformidad con los esquemas indicados anteriormente y en particular de conformidad con los modos operatorios indicados a continuación.
Ejemplo 97: 3- ( 6-Fenil-lH-benzoimidazol-2-il ) -2H-indazol Etapa 1: Síntesis del 3- ( 6-bromo-lH-benzoimidazol-2-il ) -2H-indazol ? una solución de 4.6 g de ácido indazol-3-carboxílico, en 50 mL de dimetilformamida se agregan a temperatura ambiente 4.25 g de 1-hidroxibenzotriazol y 4.3 g de sulfato de calcio. La mezcla de reacción se enfría a 0°C, luego se agregan lentamente 4.9 mL de N, -diisopropilcarbodiimida . Después de 2 horas de agitación a temperatura ambiente, se agregan 5.9 g de 4-bromo-o-fenilendiamina . Al cabo de 60 horas de agitación a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentra hasta sequedad bajo presión reducida. El aceite café obtenido se toma de nuevo en 50 mL de agua y se extrae 3 veces con 50 mL de acetato de etilo. Las fases orgánicas se reúnen, se secan sobre de sulfato de magnesio luego se concentran hasta sequedad bajo presión reducida. Se obtienen así 18 g de un aceite café que se recupera en 100 mL de una solución de ácido clorhídrico a 20% en etanol . La mezcla se lleva a reflujo durante 4 horas luego se concentra a sequedad, el aceite café obtenido se vuelve a tomar en 20 mL de agua, una solución de amoniaco acuoso se enfría hasta la obtención de un pH de la mezcla de alrededor de 8-9. La fase acuosa se extrae entonces 3 veces con 30 mL de acetato de etilo, las fases orgánicas se reúnen, se secan sobre de sulfato de magnesio y se concentran a sequedad bajo presión reducida. Se obtienen así después de purificación con cromatografía bajo presión sobre sílice (eluyente agua/acetonitrilo) 5 g de 3- (6-bromo-lH-benzoimidazol-2-il) -2H-indazol.
Espectro IR (KBr) bandas características en 1621; 1570; 1441; 1344; 1324; 1273; 1239; 1135; 1042; 914; 804; 774 y 746 cm"1.
Etapa 2: Síntesis del 1- [2- (l-Acetil-lH-indazol-3-il) -5-fenil-benzoitnidazol-l-il] -etanona A una solución de 40 mL de anhídrido acético y 40 mL de piridina, se cargan 5 g de 3- (6~bromo-lH-benzoimidazol-2-il) -2H-indazol. La mezcla se lleva a reflujo durante 4 horas luego se concentra a sequedad después se regresa a la temperatura ambiente. El sólido marrón obtenido se toma en 50 mL de acetato de etilo y se lava con 50 mL de una solución saturada de carbonato hidrogenado de sodio hasta la obtención de un pH de 7-8. La fase orgánica se seca sobre de sulfato de magnesio, se filtra, luego se concentra a sequedad bajo presión reducida. El sólido marrón claro obtenido se muele en 20 mL de acetato de etilo luego se escurre sobre vidrio sinterizado. Se obtienen así 1.5 g del compuesto 1- [2- (l-Acetil-lH-indazol-3 -il) -5-bromo-benzoimidazol-l-il] -etanona. Un segundo lote obtenido por cromatografía bajo presión sobre sílice del filtrado obtenido precedentemente (eluyente ciclohexano/acetato de etilo), es de 1.3 g del mismo compuesto Características del compuesto: Espectro de R. . N. ¾ (300 MHz, (CD3)2SO d6 , d en ppm) .
Se observó la mezcla de dos isómeros de posición en las proporciones 50/50. 2.61 y 2.62 (2 s: 3H en total); 2.80 (s: 3H) ; 7.62 (t amplio, J = 7.5 Hz: 1H) ; 7.68 y 7.71 (2 dd, J = 9 y 2 Hz : 1H en total); 7.80 (ddd, J = 8.5 - 7.5 y 0.5 Hz : 1H) ; 7.91 y 8.01 (2 d, J = 9 Hz: 1H) ; 8.18 y 8.20 (2 d, J = 2 Hz : 1H en total); 8.27 y 8.30 (2 d, J = 7, 5Hz : 1H en total); 8.46 (d, J = 8.5 Hz: 1H) Espectro IR (KBr) bandas características en 1727; 1610; 1450; 1405; 1374; 1326; 1290; 1198; 1176; 964 y 760 era"1 Etapa 3: Síntesis del 3- (6-Fenil-lH-benzoimidazol-2-il) -2H-indazol A una solución de 50 mg de 1- [2- (l-Acetil-lH-indazol-3-il) -5-fenil-benzoimidazol-l-il] -etanona en 800 µ? de tetrahidrofurano anhidro, bajo atmósfera de argón, se agregan 40 mg de carbonato de sodio, 7 mg de diclorobis- (di-terc-butilfosfonito-??) paladato dihidrogenado (2-) (POPd[0]) y 46 mg de ácido fenil -borónico . La mezcla de reacción se lleva a reflujo durante 3 horas después de enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se diluye entonces con 3 mL de acetato de etilo luego se lava 2 veces con 2 mL de agua. La fase orgánica se seca sobre de sulfato de magnesio luego se concentra hasta sequedad bajo presión reducida. Se obtienen entonces 48 mg de un sólido café que se pone en solución en 500 µ?_? de tetrahidrofurano, a los cuales se agregan 500 ?-· de dietilamina . La mezcla de reacción se calienta a 60°C durante 4 horas luego se lleva de nuevo a temperatura ambiente. La mezcla se concentra entonces a sequedad luego el sólido café obtenido se purifica por LC/MS para obtener 12.5 mg de 3- (6- Fenil-lH-benzoimidazol-2-il) -2H-indazol (6); tiempos de retención analítica 3.10, MS 311 [ +H]+. Los productos de la fórmula (I) de la presente solicitud y en particular los productos de los ejemplos 98 a 145 además se pueden preparar de conformidad con el siguiente procedimiento : La síntesis de los productos de los ejemplos 98 a 145, se puede realizar de manera similar a la síntesis del 3-(6- Fenil-lH-benzoimidazol-2-il) -2H-indazol (ejemplo 97) pero reemplazando el ácido fenil-borónico, por los ácidos borónicos de la fórmula RB(OH)2.
Los productos de la fórmula (I) de la presente solicitud que constituyen los ejemplos 28 a 96 y 146 a 180 de la presente solicitud, se representan en la tabla posterior en la figura 1: estos productos se pueden preparar particularmente de conformidad con los esquemas indicados anteriormente y en particular, como se indica anteriormente para el producto del ejemplo 1. Los productos de la fórmula (I) de la presente solicitud además se pueden preparar de conformidad con el siguiente procedimiento: En el esquema anterior, los valores de Z3 y Z4 se seleccionan entre los valores de R2 y R3 tal como se define anteriormente y los valores de Zl y -OZ2 seleccionan entre los valores de XI, X2 ó X3 con Rl representan un radical pirazol .
Cuando Zl, Z3 y Z4 representan un átomo de hidrógeno, particularmente se pueden preparar los productos de la fórmula (I) de la presente solicitud de conformidad con el siguiente esquema de síntesis: Los productos de la fórmula (I) de la presente solicitud que constituyen los ejemplos 181 a 228 de la presente solicitud, se representan en la siguiente tabla: estos productos se pueden preparar como se indica en los esquemas anteriores y en particular el producto del ejemplo 181 se puede preparar como se indica anteriormente. Los productos de los ejemplos 182 a 228 se pueden preparar como el producto del ejemplo 181.
Ejemplo 181 : 2- [5- (benciloxi) -2H-pirazol-3-il] -1H- benzoimidazol Etapa 1: la ciclización se realiza como se describe en los artículos: Chem. Pharm. Bull., 31(4), 1228-1234 (1983); J. Org. Chem., 47(2), 214-221 (1982).
Etapa 2: al éster en crudo de 1.015 g obtenido en la etapa 1 en 50 mL de MeOH, se agregan 5.5 mi de NaOH 6N y la mezcla se calienta a reflujo durante 2 horas. Después de la evaporación del metanol, el medio se enfría y se concentra. Se agrega HCl hasta obtener pH = 2. Después de una evaporación hasta sequedad, el sólido se recupera tres veces con 30 mi de MeOH/AcOEt l/l y el filtrado se evapora hasta dar 0.875 g de un sólido marrón claro después de la desecación. LC/MS: [gradiente acetonitrilo/agua 0.1% HCOOH; Xterra RP18 2.1 x 50 mm] tiempos de retención 0.53 min MH+ = 129 95% puro Etapa 3: a 3.5 g de PPA (ácido polifosfórico) se agregan 0.701 g de 1 , 2 -fenilendiamina y 0.87 g del ácido obtenido anteriormente en la etapa 2. La mezcla se calienta hasta 150°C durante 1.5 horas. Después del enf iamiento, se agrega NH40H conc. a un pH = 3. El filtrado verde se filtra, se lava con agua luego con acetona. Después de una noche de secado a vacío a 50°C, se obtienen 2.1 g del sólido que contiene aproximadamente 50% de sales minerales. MS: El M+ = 200 Etapa 4: a 80 mg del producto obtenido en la etapa 3 anterior en 4 mi de NMP, se agregan 137 mg de carbonato de cesio y 72 mg de bromuro de bencilo. Después de 2 horas, la mezcla se hidroliza con KH2P04 saturado y se extrae con AcOEt . Después de la evaporación, la mezcla se somete a una preparación LC/MS para dar 8 mg del producto puro. LC/MS: [gradiente acetonitrilo/agua 0.1% HCOOH; Xterra RP18 2.1 x 50 mm] tiempos de retención 3.17 min MH+ = 291 97% puro Procediendo de la misma manera que en el ejemplo 181, la etapa 4 se realiza con 15 bromuros de bencilo o alilo, 15 productos de a-bromocarbonilo y 15 cloruros de ácidos en DMF ó NMP: se obtienen así los productos correspondientes esperados de la siguiente tabla que representan los ejemplos 181 a 228 de la presente solicitud.
QUÍMICA 2- 15- (benciloxi) -2H- 181 pirazol-3-il ] -1H- benzoimidazol 2- [5- (3-Fenil-aliloxi) - 182 2H-pirazol-3-il] -1H- benzoimidazol Bromuro de cinamilo 2- [5- (2-Metíl-aliloxi) - 183 2H-pirazol-3-il] -1H- benzoimidazol Bromo-2-metilpropeno 2- [5- (3, 7-Dimetil-octa- 2, 6-dieniloxi) -2H- 184 pirazol-3-il] -1H- benzoimidazol Bromuro de geranilo 2- [5- (3-Bromo- 185 benciloxi) -2H-pirazol-3- il] -lH-benzoimidazol Bromuro de bromobencilo (1) 3- [ 5- { ÍH-Benzoimidazol- 186 2-il) -lH-pirazol-3- iloximetil] -benzonitrilo (Bromometil ) benzonitrilo 2- [5- (4-Trifluorometil- 187 benciloxi) -2H-pirazol-3- il] -lH-benzoimidazol Bromuro de (trifluoro-metil ) bencilo 2- [5- (3, 4-Dicloro- benciloxi) -2H-pirazol il] -lH-benzoimidazol 2- (5-Pentafluoro fenilmetoxi-2H- pirazol-3-il) -1H benzoimidazol Bromuro de pentafluorobencilo 2-[5- (4-terc-Butil- benciloxi) -2H-pirazol-3 il] -lH-benzoimidazol Bromuro de (terc-butil) bencilo 2- [5- (2-Bencenesulfonil- metilbenciloxi) -2H- 191 pirazol-3-il ] -1H- benzoimidazol Bromometil-2- [ (fenilsulfonil) ¦ metilbenceno 4- [5- ( lH-Benzoimidazol- 2-il) -lH-pirazol-3- iloximetil] -benzonitrilo 2- (5- (Bifenil-4- 193 ilmetoxi) -2H-pirazol-3- il] -lH-benzoimidazol 2- [ 5- ( IH-Benzoimidazol- 198 2-il) -lH-pirazol-3-iloxi] - 1-p-tolil-etanona 1- [5- ( 1H-Benzoimidazol- 199 2-il) -lH-pirazol-3-iloxi] - 3,3,4,4, 4-pentafluoro- butan-2-ona ( ? 2- [5- ( 1H-Benzoimidazol- 200 2-il ) -lH-pirazol-3-iloxi ) - 1-bifenil-4-il-etanona 1- [5- ( 1H-Benzoimidazol- 2-il) -lH-pirazol-3-iloxi] - butan-2-ona l-Adamantan-l-il-2- [ 5- 206 (lH-benzoimidazol-2-il) - lH-pirazol-3-iloxi] - etanona 2- [ 5- ( lH-Benzoimidazol-2- 207 ^ il) -lH-pirazol-3-iloxi] - 1-naftalen-2-il-etanona 4-{2- [5- (1H-Benzoimidazol- 208 2-il) -lH-pirazol-3-iloxi) - acetil } -benzonitrilo Bromuro de cianofenacilo 6-{2- [5- ( ÍH-Benzoimidazol- 2-il) -lH-pirazol-3-iloxi] - 209 acetill-3, 4-dihidro-lH- quinolin-2-ona 2- [5- ( 1H-Benzoimidazol- 210 2-il) -lH-pirazol-3-iloxi] - 1- (4-trifluorometoxi- fenil) -etanona Bromuro de (trifluoro-metoxi) fenacilo 5-{2- [5- ( lH-Benzoimidazol- 2-il) -lH-pirazol-3- 0 1 211 iloxi] -acetil } -2-cloro- bencenesulfonamida if i 2- [5- ( 1H-Benzoimidazol- 212 2-il) -lH-pirazol-3-iloxi] - 1- ( 4-metoxi-fenil ) -etanona ? Bromo-4' -metoxiacetofenona 2- [5- ( 1H-Benzoimidazol- 2-il) -lH-pirazol-3-iloxi] - 1-ciclopropil-etanona 5- (lH-benzoimidazol-2-il) - 214 lH-pirazol-3-il-éster de ácido isonicotínico Clorhidrato de cloruro isonicotínico (1) 5- ( lH-Benzoimidazol-2-il) - lH-pirazol-3-il-éster de Cv r° :.u ácido 2 , 2-dimetil- propiónico Cloruro de pivaloilo 5- (lH-benzoimidazol-2-il) - 216 lH-pirazol-3-il-éster de ácido benciloxi-acético Cloruro de benciloxiacetilo 5- ( lH-Benzoimidazol-2-il ) - 217 lH-pirazol-3-il-éster de ácido benzoico Cloruro de benzoilo 5- ( lH-Benzoimidazol-2-il ) - 218 lH-pirazol-3-il-éster de ácido 4-metoxi-benzóico Cloruro de p-anisoilo 5- ( lH-Benzoimidazol-2-il ) - 219 lH-pirazol-3-il-éster de ácido fenil-acético 5- ( lH-Benzoimidazol-2-il) - 220 lH-pirazol-3-il-éster de ácido 2,3,4,5,6- pentafluoro-acético Cloruro de pentafluorobenzoilo 5- ( lH-Benzoimidazol-2-il ) - 221 lH-pirazol-3-il-éster de ácido ciclopropan- carboxílico Cloruro de ciclopropan-carbonilo 5- (lH-Benzoimidazol-2-il) - 222 lH-pirazol-3-il-éster de ácido 2,2,3,3,4,4,4- heptafluoro-butírico Cloruro de heptafluorobutirilo 5- ( lH-benzoimidazol-2-il) - 223 lH-pirazol-3-il-éster de ácido ciclopentan- carboxilico Cloruro de ciclopentacarbonilo 5- (lH-benzoimidazol-2-il) - 224 lH-pirazol-3-il-éster de ácido 3-fenil-propiónico Cloruro de hidrocinamoilo 5- (lH-benzoimidazol-2-il) - 225 lH-pirazol-3-il-éster de ácido bifenil-4-carboxílico cloruro de bifenilcarbonilo 5- (lH-benzoimidazol-2-il) - 226 lH-pirazol-3 -il-éster de ácido 3 , 5-bis-trifluoro- metil -benzoico Cloruro de bis (trifluoro-metil ) benzoilo 5- (lH-benzoimidazol-2-il) - 227 lH-pirazol-3-il-éster de ácido 4-trifluoro-metil benzoico Cloruro de trifluorometil-benzoilo 5- (lH-benzoimidazol-2-il) - 228 lH-pirazol-3-il-éster de ácido tiofen-2-carboxílico Ejemplo 229: Composición farmacéutica Se prepara uno de los comprimidos que corresponden a la siguiente fórmula: Producto del ejemplo 1 0.2 g Excipiente para un comprimido terminado en 1 g (detalle del excipiente: lactosa, talco, estearato de magnesio) . El ejemplo 1 se toma como un ejemplo de la preparación farmacéutica, esta preparación se puede realizar si se desea con otros productos de los ejemplos en la presente solicitud.
Parte biológica Prueba in vitro La evaluación del efecto inhibidor de los compuestos sobre KDR: I) actividad bioquímica: El efecto inhibidor de los compuestos se determina en una prueba de fosforilación del substrato para la enzima KDR in vitro por medio de la técnica de flasplate (placa de 96 pozos, NEN) . El dominio citoplásmico de la enzima KDR humana se clona bajo la forma de fusión GST en el vector de expresión baculovirus pFastBac. La proteína se expresa en las células SF21 y se purifica a aproximadamente 60% de homogeneidad. La actividad cinasa de KDR se mide en MOPS 20 mM, MgC12 10 mM, MnCl2 10 mM, DTT 1 mM, EGTA 2.5 mM, ß-glicerofosfato 10 mM, pH 7.2 en presencia de MgC12 10 mM, 100 µ? de Na3V04, NaF 1 mM. Se agregan 10 µ? del compuesto a 70 µ? del amortiguador de cinasa que contiene 100 ng de la enzima KDR a 4°C. La reacción se ejecuta agregando 20 µ? de la solución que contiene 2 9 del substrato (fragmento SH2-SH3 de la PLCy expresada bajo la forma de una proteína de fusión GST), 2 µ?? de y33P[ATP] y 2 µ? de ATP enfriado. Después de 1 hora de incubación a 37 °C, la reacción se detiene agregando 1 volumen (100 µ?) de EDTA 200 mM. El amortiguador de incubación se retira, y los pozos se lavan tres veces con 300 µ? de PBS. Se mide la radioactividad en cada pozo utilizando un instrumento Top Count NXT (Packard) . El ruido de fondo se determina por la medición de la radioactividad en los pozos en una placa cuádruple que contiene ATP radioactivo y el substrato solo. Se mide un control de la actividad en los pozos en la placa cuádruple que contiene todos los reactivos (?33?- [ATP] , KDR y el substrato PLCy) y en la ausencia del compuesto. La inhibición de la actividad KDR con el compuesto de la invención se expresa en el porcentaje de inhibición de la actividad controlada determinada en la ausencia del compuesto.
El compuesto SU5614 (Calbiochem) (1 µ?) se incluye en cada placa como un control de inhibición. Las IC50 de los compuestos se calculan después del trazado de las curvas de dosis-respuesta. La IC50 corresponde a la concentración del compuesto que indica el 50% de la inhibición de la actividad cinasa.
II) Actividad celular sobre la célula endotelial 1) Inhibición de la proliferación VEGF dependiente de la HDMEC La actividad anti-KDR de las moléculas se evalúa por la incorporación de la [14C] -timidina en la HDMEC (Célula Endotelial, Microvascular, Dérmica, Humana) en respuesta al VEGF. Se siembran HDMEC (Promocell, pasaje 5 a 7) en 100 µ? con 5000 células por pozo en las placas de 96 pozos Cytostar (Amersham) pre-recubiertas con el factor de adhesión (AF, Cascad Biologics) a 37°C, C02 5%, al día. En el d£a 2, el medio completo (medico basal suplementado con 5% de FCS y una mezcla de factores de crecimiento) se reemplaza por el medio mínimo (medico basal suplementado con 5% de FCS) y las células se incuban durante 24 horas . En el día 3 , el medio se reemplaza por 200 µ? del medio nuevo suplementado o no con 100 ng/ml de VEGF (R&D System) y que contiene o no el compuesto de la invención y 0.1 ?? de [14C] -timidina . Las células se incuban a 37 °C bajo 5% de C02 durante 4 días. La incorporación de [14C] -timidina se cuantifica enseguida cuantificando la reactividad. Los ensayos se realizan en 3 pozos. La concentración final de DMSO en el ensayo es del 0.1%. El % de inhibición se calcula así: [cpm(+VEGF) - cpm (+VEGF + cpd) /cpm (+VEGF) - cpm (BM5%FCS) ] x 100. 2) Inhibición de la producción del TF (Factor de Tejido) por las células endoteliales en respuesta al VEGF Las células endoteliales se siembran con 20000 células por pozo en una placa de 96 pozos pre-recubierta con el factor de adhesión. Después de 8 horas de cultivo, el medio se cambia y las células se pre-incuban con los compuestos (0.1% de DMSO final) en el medio basal durante 16 horas. La síntesis del TF (Factor de Tejido) se indica por la adición del VEGF (100 ng/ml final) . Después de 6 horas de incubación, las células se enjuagan y se disuelven. El factor de tejido se detecta enseguida con la ayuda de la prueba ELISA Imubind. 3) Efecto de las moléculas sobre el crecimiento del VEGF independiente de HD EC Se siembran las HDMEC (5000 células por pozo) en el medio completo en placas de 96 pozos Cytostar (Amersham) pre-recubiertas con el factor de adhesión (AF, Cascad Biologics) a 37°C, 5% de C02, al día. El medio completo se lava enseguida y las células se incuban en 200 µ? del medio completo que contiene las moléculas de la invención y la [14C] -timidina (0.1 µCi) . La incorporación de la [14C] -timidina se mide utilizando un contador Wallac después de 3 días de incubación. El % de inhibición se calcula así: [cpm(CM) - cpm (CM + cpd) /cpm(CM) ] x 100. La siguiente tabla da los resultados obtenidos por las pruebas anteriores para los productos indicados en los ejemplos de la presente solicitud.
Ejemplo IC50 (µ?) sobre % de inhibición de N° la inhibición de la la fosforilación de PCLy fosforilación de por KDR (producto probado con PCLy con KDR una concentración de 10 µ?) 14 1.2 15 0.8 16 2 20 3.4 21 35 1 0.47 2 0.45 3 91.8 4 0.45 5 91.9 6 0.33 7 0.72 8 0.67 9 0.35 10 0.34 11 0.26 12 0.16 13 0.61 18 - 91.2 23 2 La siguiente tabla da los resultados farmacológicos obtenidos por las pruebas anteriores para los productos indicados en los ejemplos de la presente solicitud, los grados de actividad de los productos que se indican por los signos + de conformidad con las bifurcaciones de la actividad sobre la tabla, son: + para una actividad superior a 3 micromoles ++ para una actividad comprendida entre 0.3 y 3 micromoles +++ para una actividad inferior a 3 micromoles Actividad +: IC50 > 3 µ? Ej emplo Fórmula General Peso ++: 0.3 µ?< IC50 < 3 µ? N° molecular +++: IC50 < 0. 3 µ 28 C22H18N603S 446 49 +++ 29 C20H21N502 363 42 ++ 30 C22H16BrN50 446 31 +++ 31 C23H19N503S 445 50 +++ 32 C26H19N50 417 47 ++ 33 C23H16F3N50 435 41 ++ 34 C20H15N5OS 373.44 ++ 35 C24H22N60 410.48 ++ 36 C26H30N6O3 474.56 ++ 37 C22H16N603 412.41 +++ 38 C21H16N60 368.40 ++ 39 C22H16BrN50 446.31 ++ 40 C23H19N502 397.44 ++ 41 C23H17N503 411.42 ++ 42 C24H17N50S 423.50 ++ 43 C21H19N70 385.43 ++ 44 C23H16F3N502 451.41 ++ 45 C23H19N50 381.44 +++ 46 C21H17N50S 387.46 ++ 47 C23H16F3N50 435.41 ++ 48 C28H21N502 459.51 ++ 49 C23H16F3N502 451.41 ++ 50 C21H23N502 37 .45 ++ 51 C20H17N7O 371.40 ++ 52 C25H23N50 409.49 ++ 53 C22H19N502 385.43 ++ 54 C24H17N50S 423.50 ++ 55 C26H24N603 468.52 ++ C21H15C1N60 402.84 +++ C24H17N50S2 455.56 ++ C24H19N502 409.45 +++ C23H16N60 392.42 ++ C24H16C1N50S 457.94 + C23H16F3N50 435.41 + : C23H19N50S 413.50 +++ C24H17N50S 423.50 +++ C21H21N502 375.43 ++ C24H19N503 425.45 ++ C20H15N5O2 357.37 ++ C22H16N603 412.41 ++ C20H15N5OS 373.44 ++ C24H21N50 395.47 ++ C24H19N70 421.46 ++ C23H19N50 381.44 +++ C22H16C1N50 401.86 +++ C22H18N603S 446.49 ++ C20H21N5O2 363.42 + C22H16BrN50 446.31 + C26H19N50 417.47 + ¦ C20H15N5OS 373.44 + 78 C24H22N60 410.48 + 79 C22H16N603 412.41 + 80 C21H16N60 368.40 ++ 81 C22H16BrN50 446.31 + 82 C23H19N502 397.44 ++ 83 C24H17N50S 423.50 + 84 C28H21N502 459.51 + 85 C23H16F3N502 451.41 + 86 C21H15C1N60 402.84 + 87 C24H19N502 409.45 + 88 C23H16F3N50 435.41 + 89 C23H19N50S 413.50 +++ 90 C20H15N5O2 357.37 ++ 91 C22H16N603 412.41 ++ 92 C24H21N50 395.47 ++ 93 C22H16C1N50 401.86 + 94 C21H15N50 353.38 ++ 95 C22H17N50 367.41 + 96 C23H19N50 381.44 + 97 C20H14N4 310.36 + 98 C20H12C12N4 379.25 + 99 C24H16N4 360.42 + 100 C20H13FN4 328 35 ++ 101 C20H13C1N4 344 80 + 102 C21H16N40 340 39 ++ 103 C20H12C1FN4 362 79 ++ 104 C20H12C12N4 379 25 + 105 C26H16N4S2 448 57 + 106 C26H18N4 386 46 + 107 C21H16N4 324 39 + 108 C21H16N4 324 39 ++ 109 C21H16N4 324 39 ++ 110 C18H12N4S 316 39 ++ 111 C21H13F3N4 378 36 + 112 C21H13F3N4 378 36 + 113 C20H13C1N4 344 80 ++ 114 C21H16N40 340 39 ++ 115 C22H18N4 338 41 ++ 116 C22H18N4 338 41 + 117 C21H14N402 354 37 ++ 118 C24H22N4 366 47 + 119 C20H20N4 316 41 ++ 120 C22H18N402 370 41 ++ 121 C20H14N4O 326 36 ++ 122 C20H14N4O 326.36 ++ 123 C20H12C12N4 379.25 + 124 C21H13F3N40 394.36 + 125 C22H16N40 352.40 + 126 C22H14N4S 366.45 + 127 C23H20N4O3 400.44 + + 128 C20H14N4OS 358.42 + + 129 C22H16N40 352.40 + 130 C27H20N4O 416.48 + 131 C26H17FN4 404.45 + 132 C22H14N4S 366.45 + 133 C21H16N40 340.39 + + 134 C22H18N4S 370.48 + 135 C20H12F2N4 346.34 + + 136 C21H13F3N40 394.36 + 137 ; C21H15FN4 342.38 + + 138 C22H15FN4 354.39 + 139 C22H15C1N4 370.84 + 140 C23H18N402 382.42 + 141 C21H16N40 340.39 + + 142 C18H12N40 300.32 + + 143 C27H20N4O 416.48 + 144 C23H20N4 352 . 44 + + 145 C21H16N402S 388 . 45 + 146 + + 147 ++ 148 ++ 149 ++ 150 ++ 151 + + 152 + + 153 + + 154 + + 155 + + 156 + + 157 +++ 158 + + 159 ++ 160 + + 161 + + 162 + 163 + 168 +++ 169 +++ 170 ++ 171 ++ 172 ++ 173 ++ 174 ++ 175 ++ 176 +++ 177 +++ 178 +++ 179 +++ 180 +++ 181 ++ 182 ++ 183 + 184 ++ 185 ++ 186 + 187 + 188 + + 189 + 190 + 191 + + 192 + 193 + + 194 + 195 + 196 + 197 + + 198 + 199 + 200 + 201 + 202 + 203 + 204 + 205 + 206 + 207 + 208 + 209 + 210 + 211 + 212 + 213 + 214 + + 215 + 216 + 217 + + 218 + 219 + 220 + 221 + 222 + 223 + 224 + + 225 + 226 + 227 + 228 +

Claims (46)

REIVINDICACIONES
1.- Los productos de la fórmula (I): caracterizados porque: X representa C-R2 y W, Y, y Z idénticos o diferentes representan CH ó CR3; Rl representa arilo o heteroarilo seleccionados entre los radicales pirazolilo, triazolilo, imidazolilo, indolilo, indazolilo, tienopirazolilo, tetrahidroindazolilo, tetrahidrociclopentapirazolilo, dihidrofuropirazolilo, oxodihidropiridazinilo, tetrahidropirrolopirazolilo, oxotetrahidropirrolopirazolilo, tetrahidropiranopirazolilo, tetrahidropiridinopirazolilo, u oxodihidropiridinopirazolilo, todos estos radicales eventualmente están sustituidos por uno o más radicales XI, X2 ó X3 seleccionados entre H, halógeno, haloalquilo, OH, R4, N02, CN, S(0)nR4, OR4, NY1Y2, COR4, -C(=0)NY1Y2, -C(=0)OR4, -C(=0)OH, - (R6) C (=0) R4 , -N(R6)S02R4, -N(R6)C(=0)NY1Y2, - (R6) C (=0) 0R , -S(0)nOR4, -S(0)nNYlY2, -0C(=0)NY1Y2, -0S(0)nR4, -0C{=0)R4 y tienilo eventualmente sustituidos , R2 y R3 son tales como: cualquiera de R2 y R3 , idénticos o diferentes, representan H, R4, halógeno, haloalquilo, OH, N02 , CN, OR , C0R4 , S(0)nR4, -C(=0)NY1Y2, -C(=0)0R4, -C(=0)OH, -NY1Y2 , - (R6) C (=0) R4 , -N(R6)S02R4, -N (R6) C (=0) NY1Y , - (R6 ) C (=0) 0R4 , -S(0)nOR4, -S(0)nNYlY2, -0C (=0)NY1Y2, y -0C(=0)R4 dicho R2 representa H, R4 , halógeno, haloalquilo, OH, N02 , CN, 0R4, C0R4, S(0)nR4, -C(=0)NY1Y2, -C(=0)0R4, -C(=0)0H, -NY1Y2 , -N(R6)C(=0)R4, -N(R6)S02R4, -N (R6) C (=0) Y1Y2 , -N (R6 ) C (=0) 0R4 , -S(0)nOR4, -S(0)nNYlY2, -0C(=0)NY1Y2 y -0C(=0)R4 y R3 representa alquilo, haloalquilo, halógeno y 0RS cualquiera de R2 y R3 forman conjuntamente un ciclo de carbono que contiene 5 a 6 cadenas y uno o más heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre 0, N y S, R4 representa alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilalquilo , arilalquilo, todos estos radicales están eventualmente sustituidos por uno o más radicales seleccionados entre arilo eventualmente sustituido, halógeno, alquilo, hidroxialquilo, OH, 0R5 , -C(=0)NY3Y4, NY3Y4, alq-NY3Y4, y -C(=0)OR6, R5 representa alquilo, alquenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo y heterocicloalquilalquilo, Yl y Y2 son tales como: cualquiera de Yl y Y2 idénticos o diferentes representan H, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo eventualmente sustituidos, cualquiera de Yl y Y2 forman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual los mismos están unidos, un radical cíclico de amina, Y3 y Y4 son tales como: cualquiera de Y3 y Y4 idénticos o diferentes representan hidrógeno, alquenilo, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo cualquiera de Y3 y Y4 forman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual los mismos están unidos, un radical cíclico de amina eventualmente sustituida, A5 representa H ó alquilo, R6 se selecciona entre los valores de R5 , todos los radicales alquilo (o alq que representa alquilo) , alquenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo contenidos en los radicales anteriores además están sustituidos eventualmente por uno o más radicales seleccionados entre los átomos de halógeno, los radicales hidroxilo, ciano, alquilo, alcoxi, acilamino (NH-COalq) , -C(=0)0R6, acilo-C (=0) R6 , hidroxialquilo, carboxialquilo, S(0)n-alq, S(0)n-NH2, S(0)n- NH(alq), S (0) n-N (alq) 2, CF3, 0CF3, N02, arilalcoxi, arilo, heteroarilo, ariloxi, ariloxialquilo, -C(=0)-NY3Y4 y NY3Y4, estos últimos radicales contienen alquilo, arilo y heteroarilo eventualmente están sustituidos en si mismos por uno o más radicales seleccionados entre los átomos de halógeno y los radicales alquilo, carboxi libre, salificados o esterificados y los radicales acilamino NH-C(0)R5, los radicales fenilo además están sustituidos eventualmente por un radical dioxol, n representa un número entero de 0 a 2 se entiende que cuando Rl representa un radical indazolilo para dar los siguientes productos de la fórmula (I) : con X representan H, R2 ó R3 tal como se define anteriormente, entonces W representa necesariamente H ó alquilo no sustituido dichos productos de la fórmula (I) están bajo todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereómeras , asi como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales.
2.- Los productos de la fórmula (I) tal como se definen en la reivindicación 1, que corresponden a la fórmula (la): caracterizados porque: Xa representa C-R2a y Wa, Ya y Za idénticos o diferentes representan CH ó CR3a; Ría representa arilo o heteroarilo seleccionados entre los radicales pirazolilo, triazolilo o indazolilo, todos estos radicales eventualmente están sustituidos por uno o más radicales Xla, X2a ó X3a seleccionados entre H, halógeno, OH, R4a, OR4a, NYlaY2a, S(0)nR4a, -C (=0) YlaY2a, -C(=0)0R4a, -N (R6a) C (=0) R4a, - (R6a) S02R4a, -N (R6a) C (=0) YlaY2a, -N(R6a)C(=0)OR4a, -0C (=0) YlaY2a y -0C(=0)R4a, -0S(0)nR4a y tienilo eventualmente sustituidos por un radical alquilo, R2a y R3a son tales como: cualquiera de R2a y R3a, idénticos o diferentes, representan H, R4a, halógeno, OH, OR4a, C (=0) YlaY2a , -C(=0)OR4a, -C(=0)0H, y R3a representan alquilo, halógeno y 0R6a sea que R2a representa H, R4a, halógeno, OH, 0R4a, C(=0)NYlaY2a, -C(=0)0R4a, -C(=0)0H, y R3a representan alquilo, halógeno y 0R6a, sea que R2a y R3a forman conjuntamente un ciclo -0-CH2-0 ó -0-CH2-CH2-0-, R4a representa alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilalquilo, arilalquilo, todos estos radicales eventualmente están sustituidos por uno o más radicales seleccionados entre arilo eventualmente sustituido, halógeno, alquilo, hidroxialquilo, OH, 0R5a, C (=0) NY3aY4a, NY3aY4a, alq-NY3aY4a y C(=0)0R6a, R5a representa alquilo, alquenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo y heterociclo-alquilalquilo, todos estos radicales eventualmente están sustituidos , Yla y Y2a son tales como: cualquiera de Yla y Y2a idénticos o diferentes representan H, alquilo, alcoxialquilo, ariloxialquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo, todos estos radicales eventualmente están sustituidos, cualquiera de Yla y Y2a forman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual los mismos están unidos, un radical cíclico de amina eventualmente sustituida, Y3a y Y4a son tales como: cualquiera de Y3a y Y4a idénticos o diferentes representan hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, cualquiera de Y3a y Y4a forman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual los mismos están unidos, un radical cíclico de amina, A5 representa H ó alquilo, todos los radicales alquilo, alquenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo contenidos en los radicales anteriores además están sustituidos eventualmente por uno o más radicales seleccionados entre los átomos de halógeno, los radicales hidroxilo, ciano, alquilo, alcoxi, acilamino (NH-C (O) R6a) , -C(=0)OR6a, acilo-C (=0) R6a, hidroxialquilo, carboxialquilo, S(0)n-alq, S (0) n-NH2 , S (0) n-NH (alq) , S (0) n-N (alq) 2 , CF3, 0CF3, N02 , arilalcoxi, arilo, heteroarilo, ariloxi, ariloxialquilo, -C (=0) -NY3aY4a y NY3aY4a, estos últimos radicales contienen alquilo, arilo y heteroarilo eventualmente están sustituidos en sí mismos por uno o más radicales seleccionados entre los átomos de halógeno y los radicales alquilo, alcoxi, carboxi libre, salificados o esterificados y los radicales acilamino NH-C(0)R6a, los radicales fenilo además están sustituidos eventualmente por un radical dioxol, R6a se selecciona entre los valores de R5a, n representa un número entero de 0 a 2 dichos productos de la fórmula (la) están bajo todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereómeras , así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales.
3.- Los productos de la fórmula (I) tal como se definen en la reivindicación 1 ó 2, caracterizados porque: X representa C-R2 y W, Y, y Z idénticos o diferentes representan CH ó CR3 ; Rl representa arilo o heteroarilo seleccionados entre los radicales pirazolilo, triazolilo, imidazolilo, indolilo, indazolilo, tienopirazolilo, tetrahidroindazolilo, tetrahidrociclopentapirazolilo, dihidrofuropirazolilo, oxodihidropiridazinilo, tetrahidropirrolo-pirazolilo, oxotetrahidropirrolopirazolilo, tetrahidropirano-pirazolilo, tetrahidropiridinopirazolilo, u oxodihidropiridinopirazolilo, todos estos radicales eventualmente están sustituidos por uno o más radicales XI, X2 ó X3 seleccionados entre H, halógeno, haloalquilo, OH, R4 , N02 , CN, S(0)nR4, OR4 , NY1Y2 , COR4 , -C(=0)NY1Y2, -C(=0)0R4, -C(=0)0H, - (R6 ) C ( =0) R4 , -N(R6)S02R4, -N(R6)C(=0)NY1Y2, -N (R6) C (=0) 0R4 , -S(0)nOR4, -S(0)nNYlY2, -0C(=0)NY1Y2, -0S(0)nR4, -0C(=0)R4 y tienilo eventualmente sustituidos , R2 y R3 son tales como: sea que R2 y R3 , idénticos o diferentes, representan H, R4 , halógeno, haloalquilo, OH, N02 , CN, 0R4 , C0R , S(0)nR4, -C(=0)NY1Y2, -C(=0)0R4, -C(=0)OH, -NY1Y2 , -N (R6 ) C (=0) R4 , -N(R6)S02R4, -N (R6) C ( =0) Y1Y2 , -N(R6) C (=0) 0R4, -S(0)nOR4, -S(0)nNYlY2, -0C ( =0) Y1Y2 , y -0C(=0)R4 sea que R2 representa H, R4, halógeno, haloalquilo, OH, N02 , CN, 0R4, C0R4, S(0)nR4, -C(=0)NY1Y2, -C(=0)0R4, -C(=0)0H, -NY1Y2, -N(R6)C(=0)R4, -N(R6)S02R4, -N (R6) C (=0) NY1Y2 , N(R6)C(=0)OR4, -S(0)nOR4, -S(0)nNYlY2, -0C(=0)NY1Y2 y 0C(=0)R4 y R3 representa alquilo, haloalquilo, halógeno y 0R6 sea que R2 y R3 forman conjuntamente un ciclo de carbono que contiene 5 a 6 cadenas y uno o más heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre 0, N y S, R4 representa alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilalquilo, arilalquilo, todos estos radicales eventualmente están sustituidos por uno o más radicales seleccionados entre arilo, OH, 0R5, -C(=0)NY3Y4, NY3Y4, y C(=0)0R6, R5 representa alquilo, alquenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo y heterocicloalquilalquilo, R6 representa H y alquilo C1-C4, n representa un número entero de 0 a 2 Yl y Y2 son tales como: cualquiera de Yl y Y2 idénticos o diferentes representan H, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo todos estos radicales eventualmente están sustituidos por uno o más radicales seleccionados entre hidroxilo, -C (=0) -NY3Y4 , -C(=0)0R6 y NY3Y4 , sea que Yl y Y2 forman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual los mismos están unidos, un radical cíclico de amina, Y3 y Y4 son tales como: cualquiera de Y3 y Y4 idénticos o diferentes representan hidrógeno, alquenilo, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo cualquiera de Y3 y Y4 forman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual los mismos están unidos, un radical cíclico de amina, A5 representa H ó alquilo, dichos productos de la fórmula (I) están bajo todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereómeras , así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales.
4.- Los productos de la fórmula (I) tal como se definen en cualquiera de las reivindicaciones precedentes que corresponden a la fórmula (la), caracterizados porque: Xa representa C-R2a y Wa, Ya y Za idénticos o diferentes representan CH ó CR3a; Ría representa arilo o heteroarilo seleccionados entre los radicales pirazolilo, triazolilo o indazolilo, todos estos radicales eventualmente están sustituidos por uno o más radicales Xla, X2a ó X3a seleccionados entre H, halógeno, OH, R4a, OR4a, MYlaY2a, S(0)nR4, -C (=0) NYlaY2a, -C(=0)0R4a, -N (R6a) C (=0) R4a, -N (R6a) S02R4a , -N (R6a) C (=0) NYlaY2a,
-N(R6a)C(=0)OR4a, -0C ( =0) NYlaY2a y -0C(=0)R4a, -0S(0)nR4a y tienilo eventualmente sustituidos por un radical alquilo, R2a y R3a son tales como: cualquiera de R2a y R3a, idénticos o diferentes, representan H, R4a, halógeno, OH, 0R4a, C (=0)NYlaY2a, -C(=0)0R4a, -C(=0)0H, y R3a representan alquilo, halógeno y 0R6a sea que R2a representa H, R4a, halógeno, OH, 0R4a, C (=0)NYlaY2a, -C(=0)0R4a, -C(=0)0H, y R3a representan alquilo, halógeno y 0R6a, sea que R2a y R3a forman conjuntamente un ciclo -0-CH2-0- ó -0-CH2-CH2-0- , R4a representa alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, heteroarilalquilo, arilalquilo, todos estos radicales eventualmente están sustituidos por uno o más radicales seleccionados entre arilo, OH, 0R5a, C (=0) NY3aY4a, NY3aY4a y C(=0)0R6a, R5a representa alquilo, alquenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo y heterocicloalquilalquilo, R6a representa H y alquilo C1-C4, n representa un número entero de 0 a 2 Yla y Y2a son tales como: cualquiera de Yla y Y2a idénticos o diferentes representan H, alquilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo, todos estos radicales eventualmente están sustituidos por uno o más radicales seleccionados entre hidroxilo, -C (=0) -NY3aY4a, -C(=0)0R6a y NY3aY4a , cualquiera de Yla y Y2a forman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual los mismos están unidos, un radical cíclico de amina, Y3a y Y4a son tales como: cualquiera de Y3a y Y4a idénticos o diferentes representan hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo cualquiera de Y3a y Y4a forman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual los mismos están unidos, un radical cíclico de amina, A5 representa H ó alquilo, dichos productos de la fórmula (la) están bajo todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereómeras , asi como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales. 5.- Los productos de la fórmula (I) tal como se definen en la reivindicación 1, que corresponden a la fórmula (IA): caracterizados porque A representa un radical heterociclico saturado, o monociclico que contiene 5 ó 6 cadenas, o biciclico que contiene a lo sumo 10 cadenas, estas cadenas son tales como dos o al menos representan un átomo de nitrógeno y los otros idénticos o diferentes representan una cadena de carbono o una cadena heterociclica seleccionada entre O, N y S, este heterociclico A eventualmente está sustituido por uno o más radicales XA1, XA2 ó XA3 seleccionados entre los valores indicados en la reivindicación 1 para los radicales XI, X2 ó
X3, Al, A2, A3 y A4 idénticos o diferentes se seleccionan entre el átomo de hidrógeno; los átomos de halógeno, los radicales hidroxilo, alquilo, alquenilo, alcoxi, nitro, ciano, arilo, heteroarilo y ariloxi, carboxi libre, salificado, esterificado por un radical alquilo o acidificado por un radical NA6A7 tal como cualquiera de A6 y A7 idénticos o diferentes que se seleccionan entre el átomo de hidrógeno, los radicales alquilo, alcoxialquilo, fenoxialquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilalquilo y heteroarilalquilo eventualmente sustituidos, cualquiera de A6 y A7 forman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual los mismos están unidos, un radical cíclico que contiene 5 ó 6 cadenas eventualmente sustituidas, se entiende que dos radicales consecutivos entre Al, A2 , A3 y A4 se pueden formar con el radical bencimidazol al cual los mismos están unidos, un ciclo de carbono que contiene 5 a 6 cadenas y uno o más heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre 0, N y S, A5 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, R6b representa hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, fenilo, fenilalquilo y cicloalquilalquilo, todos los radicales alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo, ariloxi, cicloalquilo y heterocicloalquilo contenidos en los radicales anteriores eventualmente están sustituidos por uno o más radicales seleccionados entre los átomos de halógeno, los radicales hidroxilo, ciano, alquilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, fenilamino, fenilalquilamino, acilamino (NH-C0R6) , -C(=0)0R6b, acilo-C (=0) R6b, hidroxialquilo, carboxialquilo, fenoxialquilo, S(0)n-alq,
S(0)n-NH2, S (0) n-NH (alq) , S (0) n-N (alq) 2 , CF3, 0CF3, N02, CN, fenilo eventualmente están sustituidos en si mismos por uno o más átomos de halógeno, tienilo, fenoxi, fenilalcoxi, -C(=0)-NH2, -C (=0) -NH (alq) , C (=0) -N (alq) 2 , todos los radicales alquilo, alquenilo, alcoxi y alquiltio anteriores son lineales o ramificados que contienen a lo sumo 4 átomos de carbono, todos los radicales fenilo de los radicales anteriores además están sustituidos eventualmente por un radical dioxol, n representa un número entero de 0 a 2 dichos productos de la fórmula (IA) están bajo todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereómeras, asi como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicos de dichos productos de la fórmula (IA) . 6.- Los productos de la fórmula (I) tal como se definen en la reivindicación 1, que corresponden a la fórmula (IAa) : caracterizados porque Aa representan un radical pirazolilo, triazolilo o indazolilo, este heterociclo Aa está eventualmente sustituido por uno o más radicales XA1, XA2 ó XA3 seleccionados entre los valores indicados en la reivindicación 1, para los radicales XI, X2 ó X3 , Ala, A2a, A3a y A4a idénticos o diferentes se seleccionan entre el átomo de hidrógeno, los átomos de halógeno, los radicales hidroxilo, alquilo, alcoxi, nitro, ciano, fenilo y fenoxi, carboxi libre, salificado, esterificado por un radical alquilo o amidificado por un radical NA6aA7a tal como cualquiera de A6a y A7a idénticos o diferentes que se seleccionan entre el átomo de hidrógeno, los radicales alquilo, fenilo, fenilalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilo, furilalquilo, tienilalquilo y piridilalquilo, cualquiera de A6a y A7a forman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual los mismos están unidos, un radical pirrolidinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo , piperidilo, morfolino o piperazinilo eventualmente sustituidos bajo el segundo átomo de nitrógeno por un radical alquilo o fenilo eventualmente sustituidos por s£ mismos, se entiende que dos radicales consecutivos entre Ala, A2a, A3a y A4a pueden formar con el radical bencimidazol al cual los mismos están unidos, un ciclo carbonado de 5 a 6 cadenas que contiene uno o dos átomos de oxígeno eventualmente sustituidos,
A5a representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, los radicales fenilo y fenoxi anteriores eventualmente están sustituidos por uno o más radicales seleccionados entre los átomos de halógeno, los radicales hidroxilo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi , alquilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, fenilamino, fenilalquilamino, carboxi libre, salificado o esterificado, dioxol, todos los radicales alquilo, alcoxi y alquiltio anteriores son lineales o ramificados que contienen a lo sumo 6 átomos de carbono, dichos productos de la fórmula (IAa) están bajo todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereómeras , así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de dichos productos de la fórmula (IAa) . 7.- Los productos de la fórmula (I) tal como se definen en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en los cuales los substituyentes de dichos productos de la fórmula (I) tienen los valores indicados en cualquiera de las reivindicaciones precedentes y en los cuales los radicales arilo representan los radicales fenilo y naftilo; los radicales heteroarilo representan los radicales furilo, tienilo, benzotienilo, tiantrenilo; piridilo, pirazolilo, bencimidazolilo, benzofurano, isobenzofurano y dihidrobenzofurano; los radicales cicloalquilo representan un radical ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo; los radicales heterocicloalquilo representan los radicales hexahidropirano, piperidilo o morfolino; los radicales heterocicloalquilalquilo representan los radicales hexahidropiranalquilo, piperidilalquilo y morfolinoalquilo; los radicales arilalquilo representan los radicales fenilalquilo, etilendioxifenilalquilo y naftiloalquilo ; los radicales heteroarilalquilo representan los radicales tienilalquilo, piridilalquilo, furilalquilo, pirazolilalquilo, benzotienilalquilo, dihidrobenzo-furanalquilo y bencimidazolalquilo ; los radicales ariloxi representan los radicales fenoxi y naftilooxi; los radicales arilalcoxi representan el radical fenilalcoxi y naftiloalcoxi ; los radicales ariloxialquilo representan el radical fenoxialquilo,-todos estos radicales eventualmente están sustituidos como se indica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes. 8.- Los productos de la fórmula (I) tal como se definen en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que corresponden a la fórmula (IA) caracterizados porque: A representa un radical heterocíclico saturado, o monocíclico que contiene 5 ó 6 cadenas, o bicíclico que contiene a lo sumo 10 cadenas, estas cadenas en las cuales al menos dos representan un átomo de nitrógeno y los otros idénticos o diferentes representan una cadena de carbono o una cadena heterocíclica seleccionada entre 0, N y S, este heterociclo A eventualmente está sustituido por uno o más radicales XA1, XA2 ó XA3 seleccionados entre los átomos de halógeno, los radicales alquilo, alcoxi, alquiltio o tienilo eventualmente sustituido por un radical alquilo, Al, A2 , A3 y A4 idénticos o diferentes se seleccionan entre el átomo de hidrógeno, los átomos de halógeno, los radicales hidroxilo, alquilo, alcoxi, nitro, ciano, fenilo y fenoxi, carboxi libre, salificado, esterificado por un radical alquilo o acidificado por un radical NA6A7 tal como cualquiera de A6 y A7 idénticos o diferentes que se seleccionan entre el átomo de hidrógeno, los radicales alquilo, fenilo, fenilalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilo y heteroarilalquilo, cualquiera de A6 y A7 forman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual los mismos están unidos, un radical cíclico que contiene 5 ó 6 cadenas , se entiende que dos radicales consecutivos entre Al, A2 , A3 y A4 pueden formar con el radical bencimidazol al cual los mismos están unidos, un ciclo carbonado que contiene 5 a 6 cadenas y uno o más heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre 0, N y S,
A5 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, todos los radicales fenilo, fenoxi, cicloalquilo y heteroarilalquilo anteriores eventualmente están sustituidos por uno o más radicales seleccionados entre los átomos de halógeno, los radicales hidroxilo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi , alquilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, fenilamino, fenilalquilamino, carboxi libre, salificado o esterificado, dioxol, todos los radicales alquilo, alcoxi y alquiltio anteriores son lineales o ramificados que contienen a lo sumo 6 átomos de carbono, dichos productos de la fórmula (IA) están bajo todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereómeras , así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicos de dichos productos de la fórmula (IA) . 9.- Los productos de la fórmula (I) tal como se definen en cualquiera de las reivindicaciones precedentes a la reivindicación 1, que corresponden a la fórmula (IAa) , caracterizados porque: Aa representa un radical pirazolilo, triazolilo o indazolilo, este heterociclo Aa eventualmente está sustituido por uno o más radicales XA1 , XA2 ó XA3 seleccionados entre los átomos de halógeno, los radicales alquilo, alcoxi, alquiltio o tienilo eventualmente sustituidos por un radical alquilo, Ala, A2a, A3a y A4a idénticos o diferentes se seleccionan entre el átomo de hidrógeno, los átomos de halógeno, los radicales hidroxilo, alquilo, alcoxi, nitro, ciano, fenilo y fenoxi, carboxi libre, salificado, esterificado por un radical alquilo o amidificado por un radical NA6aA7a tal como cualquiera de A6a y A7a idénticos o diferentes que se seleccionan entre el átomo de hidrógeno, los radicales alquilo, fenilo, fenilalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilo, furilalquilo, tienilalquilo y piridilalquilo, cualquiera de A6a y A7a forman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual los mismos están unidos, un radical pirrolidinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, piperidilo, morfolino o piperazinilo eventualmente sustituidos bajo el segundo átomo de nitrógeno por un radical alquilo o fenilo eventualmente sustituidos por sí mismos, se entiende que dos radicales consecutivos entre Ala, A2a, A3a y A4a pueden formar con el radical bencimidazol al cual los mismos están unidos, un ciclo carbonado de 5 a 6 cadenas que contiene uno o dos átomos de oxígeno eventualmente sustituidos, A5a representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, los radicales fenilo y fenoxi anteriores están eventualmente sustituidos por uno o más radicales seleccionados entre los átomos de halógeno, los radicales hidroxilo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi , alquilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, fenilamino, fenilalquilamino, carboxi libre, salificado o esterificado, dioxol, todos los radicales alquilo, alcoxi y alquiltio anteriores son lineales o ramificados que contiene a lo sumo 6 átomos de carbono, dichos productos de la fórmula (IAa) están bajo todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereómeras, asi como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de dichos productos de la fórmula (IAa) .
10.- Los productos de la fórmula (I) tal como se definen en la reivindicación 1, que corresponden a la fórmula (IAb) : caracterizados porque Ab representa un radical pirazolilo o indazolilo eventualmente sustituido por uno o dos radicales seleccionados entre los átomos de halógeno, los radicales OH, alquilo, alquinilo, -OR6b (cuyo alcoxi) , -COR6b, -0-COR6b, -0S(0)nR6b, -O (CH2 ) n-CO-R6b, fenilo, fenilalquilo, CF3, OCF3, N02, CN, NYlbY2b, -NH-C (=0) NYlbY2b, acilamino ( H-CO-R6b) , S(0)n-alq, S (0) n-NYlbY2b, -C (=0) -NYlbY2b, -C(=0)OR6b, -NH-C(=0)R6b, -NH-S (0) nR6b, -NH-C (=0) 0R6b, -N (R6b) C (=0) YlbY2b, -0C (=0) NYlbY2b y tienilo, todos estos radicales están eventualmente sustituidos, con NYlbY2b tal que sean Ylb y Y2b idénticos o diferentes se que seleccionan entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo , fenilo, naftilo, fenoxi, fenilalquilo, fenilalquiltio y naftilalquilo eventualmente sustituidos, cualquiera de Ylb y Y2b forman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual los mismos están unidos, un radical piperidilo, hexahidrofurano, morfolinilo o morfolinilalquilo, Alb, A2b, A3b y A4b idénticos o diferentes se seleccionan entre el átomo de hidrógeno; los átomos de halógeno; los radicales hidroxilo; alquilo; alquenilo; -0R6b (cuyo alcoxi); -C0-R6b; -0-C0R6b; -0S(0)nR6b; -0 (CH2) n-C0-R6b; nitro; ciano; furilo; tienilo; benzotienilo; naftilo; tiantrenilo; fenilo; fenoxi y carboxi libre, salificado, esterificado por un radical alquilo o amidificado por un radical NA6bA7b tal como cualquiera de A6b y A7b idénticos o diferentes que se seleccionan entre hidrógeno y los radicales alquilo; alcoxialquilo; fenoxialquilo; fenilo; fenilalquilo; cicloalquilalquilo; cicloalquilo; furilalquilo; naftiloalquilo; tieenilalquilo; piperidilalquilo; piridilalquilo; benzotienilalquilo pirazolilalquilo; dihidrobenzofuranalquilo; hexahidropiranalquilo; etilendioxifenilalquilo; bencimidazolilalquilo; todos estos radicales eventualmente están sustituidos, cualquiera de A6b y A7b forman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual los mismos están unidos, un radical pirrolidinilo, morfolino o piperazinilo eventualmente sustituidos bajo el segundo átomo de nitrógeno por un radical alquilo eventualmente sustituido por sí mismo, se entiende que dos radicales consecutivos entre Alb, A2b, A3b y A4b pueden formar con el radical bencimidazol al cual los mismos están unidos, un radical 4,5-etilen- dioxibencimidazol o un radical 4,5-metilen- dioxibencimidazol eventualmente sustituidos, A5b representa un átomo de hidrógeno, todos los radicales anteriores contienen alquilo, alquenilo, fenilo, fenoxi, furilo, tienilo, piperidilo, piridilo, pirazolilo y bencimidazolilo que están eventualmente sustituidos por uno o más radicales seleccionados entre los átomos de halógeno, los radicales hidroxilo, ciano, alquilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, fenilamino, fenilalquilamino, acilamino (NH-C0 6b) , -C(=0)0R6b, acilo-C(=0)R6b, hidroxialquilo, carboxialquilo, fenoxialquilo, S(0)n-alq, S(0)n- H2, S (0) n-NH (alq) , S (0) n-N (alq) 2 , CF3, 0CF3 , N02 , CN, fenilo por sí mismos eventualmente sustituidos por uno o más átomos de halógeno, tienilo, fenoxi, fenilalcoxi, -C(=0)-NH2, -C(=0) -NH(alq) , C ( =0) -N (alq) 2 , con n representa un número entero de 0 a 2 y R6b representa hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, fenilo, piridilo, tienilo, naftilo, isoxazol, adamentilo, quinoleina, quinolona, dihidroquinolona, -NH-fenilo, fenilalquilo y cicloalquilalquilo, todos estos radicales están eventualmente sustituidos por un radical morfolino, piperidilo o fenilo eventualmente sustituidos en sí mismos por uno o más radicales seleccionados entre los átomos de halógeno, el radical ciano, CF3, 0CF3, alquilo, fenil-S (O) n-alq-fenilo, alcoxi, NH2, NHalq, N(alq)2, S02NH2, S02Nalq ó S02N(alq)2 todos los radicales alquilo, alquenilo, alcoxi y alquiltio anteriores son lineales o ramificados que contienen a lo sumo 10 átomos de carbono, todos los radicales fenilo de los radicales anteriores además están sustituidos eventualmente por un radical dioxol , dichos productos de la fórmula (IAb) están bajo todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereómeras , así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de dichos productos de la fórmula (IAb) .
11.- Los productos de la fórmula (I) tal como se definen en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque corresponden a la fórmula (IAb) en la cual Ab representa un radical pirazolilo o indazolilo eventualmente sustituido por uno o dos radicales seleccionados entre los átomos de halógeno, los radicales OH, alquilo, alquinilo, alcoxi, fenilo, fenilalquilo, CF3 , 0CF3 , N02 , CN, YlbY2b, -NH-C (=0)NYlbY2b, acilamino (NH-C0-R6b) , S(0)n-alq, S (O) n-NYlbY2b, -C(=0) -NYlbY2b, -C(=0)0R6b, -NH-C ( =0) R6b , -NH-S(0)nR6b, -NH-C(=0)0R6b, -N (R6b) C (=0) NYlbY2b, -0C (=0) NYlbY2b y tienilo eventualmente sustituidos, con NYlbY2b tal que sean Ylb y Y2b idénticos o diferentes que se seleccionan entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo, naftilo, fenoxi, fenilalquilo, fenilalquiltio y naftiloalquilo eventualmente sustituidos, cualquiera de Ylb y Y2b forman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual los mismos están unidos, un radical piperidilo, hexahidrofurano, morfolinilo o morfolinilalquilo, Alb, A2b, A3b y A4b idénticos o diferentes se seleccionan entre el átomo de hidrógeno; los átomos de halógeno; los radicales hidroxilo; alquilo; alquenilo; alcoxi; nitro; ciano; furilo; tienilo benzotienilo; naftilo; tiantrenilo; fenilo; fenoxi y carboxi libre, salificado, esterificado por un radical alquilo o amidificado por un radical NA6bA7b tal como cualquiera de A6b y A7b idénticos o diferentes que se seleccionan entre hidrógeno y los radicales alquilo; alcoxialquilo; fenoxialquilo ; fenilo; fenilalquilo; cicloalquilalquilo; cicloalquilo; furilalquilo; naf iloalquilo ; tienilalquilo; piperidilalquilo; piridilalquilo; benzotienilalquilo; pirazolilalquilo; dihidrobenzo- furanalquilo ; hexahidropiranalquilo; etilendioxi- fenilalquilo; bencimidazolilalquilo; todos estos radicales eventualmente están sustituidos, cualquiera de A6b y A7b forman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual los mismos están unidos, un radical pirrolidinilo, morfolino o piperazinilo eventualmente sustituidos bajo el segundo átomo de nitrógeno por un radical alquilo eventualmente sustituidos por sí mismos, se entiende que dos radicales consecutivos entre Alb, A2b, A3b y A4b pueden formar con el radical bencimidazol al cual los mismos están unidos, un radical 4,5-etilen-dioxibencimidazol o un radical 4,5-metilen-dioxibencimidazol eventualmente sustituidos, A5b representa un átomo de hidrógeno, todos los radicales anteriores contienen alquilo, alquenilo, fenilo, fenoxi, furilo, tienilo, piperidilo, piridilo, pirazolilo y bencimidazolilo eventualmente están sustituidos por uno o más radicales seleccionados entre los átomos de halógeno, los radicales hidroxilo, ciano, alquilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, fenilamino, fenilalquilamino, acilamino (NH-C0R6b) , -C(=0)0R6b, acilo-C(=0)R6b, hidroxialquilo, carboxialquilo, fenoxialquilo, S(0)n-alq, S(0)n-NH2, S (O) n-NH (alq) , S (0) n-N (alq) 2 , CF3 , 0CF3, N02 , CN, fenilo eventualmente sustituidos en sí mismos por uno o más átomos de halógeno, tienilo, fenoxi, fenilalcoxi, -C(=0)-NH2, -C(=0) -NH(alq) , C (=0) - (alq) 2 , con n representa un número entero de 0 a 2 y R6b representa hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, fenilo, fenilalquilo y cicloalquilalquilo, todos los radicales alquilo, alquenilo, alcoxi y alquiltio anteriores son lineales o ramificados que contienen a lo sumo 10 átomos de carbono, todos los radicales fenilo de los radicales anteriores además están sustituidos eventualmente por un radical dioxol , dichos productos de la fórmula (IAb) están bajo todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereómeras, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de dichos productos de la fórmula (IAb) .
12.- Los productos de la fórmula (I) tal como se definen en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque corresponden a la fórmula (IAb) en la cual Ab representa un radical pirazolilo sustituido por uno o dos radicales tal como uno que se selecciona entre hidrógeno, los átomos de halógeno, los radicales alquilo, alquinilo, -C0R6b, fenilo, fenilalquilo, CF3 , N02 , CN, NYlbY2b, -NH-C(=0)NYlbY2b, NH-CO-R6b, S(0)n-alq, S (O) n-NYlbY2b, -C(=0)-NYlbY2b, -C(=0)0R6b, -NH-C (=0) R6b, -NH-S (0) nR6b , -NH-C(=0)0R6b, -N(R6b)C(=0)NYlbY2b y tienilo, todos estos radicales eventualmente están sustituidos, y el otro se selecciona entre los radicales OH, -0R6b, -0-C0R6b, -0S(0)nR6b, -0 (CH2 ) n-C0-R6b y -0C (=0) YlbY2b, todos estos radicales eventualmente están sustituidos, con NYlbY2b tal como cualquiera de Ylb y Y2b idénticos o diferentes que se seleccionan entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo, naftilo, fenoxi , fenilalquilo, fenilalquiltio y naftiloalquilo eventualmente sustituidos, cualquiera de Ylb y Y2b forman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual los mismos están unidos, un radical piperidilo, hexahidrofurano, morfolinilo o morfolinilalquilo, Alb, A2b, A3b y A4b idénticos o diferentes son tales como dos de los mismos que representan hidrógeno y los otros dos idénticos o diferentes se seleccionan entre el átomo de hidrógeno; los átomos de halógeno; los radicales hidroxilo; alquilo; alquenilo; -0R6b (cuyo alcoxi) ; -C0-R6b; -0-C0R6b; -0S(0)nR6b; -0 (CH2 ) n-C0-R6b ; nitro; ciano; furilo; tienilo; benzotienilo; naftilo; tiantrenilo; fenilo; fenoxi y carboxi libre, salificado, esterificado por un radical alquilo o acidificado por un radical NA6bA7b tal como cualquiera de A6 y A7 idénticos o diferentes que se seleccionan entre hidrógeno y los radicales alquilo; alcoxialquilo , fenoxialquilo, fenilo; fenilalquilo; cicloalquilalquilo; cicloalquilo ; furil-alquilo; naftilalquilo; tienilalquilo; piperidilalquilo,-piridilalquilo; benzotienilalquilo; pirazolilalquilo ; dihidrobenzofuranalquilo; hexahidropiranalquilo; etilendioxifenilalquilo; bencimidazolilalquilo; todos estos radicales eventualmente están sustituidos, cualquiera de A6b y A7b forma conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual los mismos están unidos, un radical pirrolidinilo, morfolino o piperazinilo eventualmente sustituidos bajo el segundo átomo de nitrógeno por un radical alquilo eventualmente sustituido por sí mismo, A5b representa un átomo de hidrógeno, todos los radicales anteriores contienen alquilo, alquenilo, fenilo, fenoxi, furilo, tienilo, piperidilo, piridilo, pirazolilo y bencimidazolilo eventualmente están sustituidos por uno o más radicales seleccionados entre los átomos de halógeno, los radicales hidroxilo, ciano, alquilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, fenilamino, fenilalquilamino, acilamino (NH-C0R6b) , -C(=0)0R6b, acilo-C(=0)R6b, hidroxialquilo, carboxialquilo, fenoxialquilo, S(0)n-alq, S(0)n-NH2, S (0) n- H (alq) , S (0) n-N (alq) 2 , CF3 , 0CF3 , N02 , CN, fenilo eventualmente sustituidos en sí mismos por uno o más átomos de halógeno, tienilo, fenoxi, fenilalcoxi, -C(=0)-NH2, -C (=0) -NH(alq) , C (=0) -N (alq) 2 , con n representa un número entero de 0 a 2 y R6b representa hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, fenilo, piridilo, tienilo, naftilo, isoxazol, adamentilo, quinoleina, quinolona, dihidroquinolona, -NH-fenilo, fenilalquilo y cicloalquilalquilo, todos estos radicales eventualmente están sustituidos por un radical morfolino, piperidilo o fenilo eventualmente sustituidos en sí mismos por uno o más radicales seleccionados entre los átomos de halógeno, el radical ciano, CF3, 0CF3, alquilo, fenil-S(0)n-alq-fenilo, alcoxi, NH2 , NHalq, N(alq)2, S02NH2, S02Nalq ó S02N(alq) 2 todos los radicales alquilo, alquenilo, alcoxi y alquiltio anteriores son lineales o ramificados que contienen a lo sumo 10 átomos de carbono, todos los radicales fenilo de los radicales anteriores además están sustituidos eventualmente por un radical dioxol , dichos productos de la fórmula (IAb) están bajo todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereómeras , así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de dichos productos de la fórmula (IAb) .
13.- Los productos de la fórmula (I) tal como se definen en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizados porque corresponden a la fórmula (IAb) en la cual Ab representa un radical pirazolilo o indazolilo eventualmente sustituido por uno o más radicales seleccionados entre los átomos de halógeno, los radicales alquilo, alcoxi y tienilo, Alb, A2b, A3b y A4b idénticos o diferentes se seleccionan entre el átomo de hidrógeno; los átomos de halógeno; los radicales hidroxilo; alquilo; alquenilo eventualmente sustituidos por fenilo eventualmente sustituidos en sí mismos por uno o más átomos de halógeno; alcoxi; nitro; ciano; furilo; tienilo eventualmente sustituidos por acilo COalq; benzotienilo; naftilo; tiantrenilo; fenilo y fenoxi eventualmente sustituidos; y carboxi libre, salificado, esterificado por un radical alquilo o amidificado por un radical NA6bA7b tal como cualquiera de A6b y A7b idénticos o diferentes que se seleccionan entre hidrógeno y los radicales alquilo; alcoxialquilo que contiene a lo sumo 6 átomos de carbono; fenoxialquilo eventualmente sustituido por acilamino NH-C(0)alq; fenilo; fenilalquilo eventualmente sustituido; cicloalquilalquilo; cicloalquilo; furilalquilo eventualmente sustituido por uno o más radicales alquilo; naftiloalquilo; tienilalquilo eventualmente sustituido por alquilo o tienilo; piperidilalquilo eventualmente sustituido por un radical carboxi libre, salificado o esterificado por un radical alquilo; piridilalquilo eventualmente sustituido por uno o más radicales seleccionados entre halógeno y CF3 ; benzotienilalquilo ; pirazolilalquilo eventualmente sustituido por uno o más radicales alquilo; dihidrobenzofuranalquilo; hexahidropiranalquilo; etilendioxifenil-alquilo; y bencimidazolilalquilo eventualmente sustituido por uno o más radicales alquilo sea que A6b y A7b forman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual los mismos están unidos, un radical pirrolidinilo, morfolino o piperazinilo eventualmente sustituidos sobre el segundo átomo de nitrógeno por un radical alquilo, se entiende que dos radicales consecutivos entre Alb, A2b, A3b y A4b pueden formar con el radical bencimidazol al cual los mismos están unidos, un radical 4,5-etilen- dioxibencimidazol o un radical 4,5-metilen- dioxibencimidazol eventualmente sustituidos, R5a representa un átomo de hidrógeno, los radicales fenilo, fenoxi y fenilalquilo anteriores eventualmente están sustituidos por uno o más radicales seleccionados entre los átomos de halógeno, los radicales hidroxilo, ciano, alquilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, fenilamino, fenilalquilamino, NH-COalq, carboxi libre, salificados o esterificados por un radical alquilo, hidroxialquilo, carboxialquilo, fenoxialquilo, alquiltio, S02alq, S02NH2, S02-NH(alq), S02-N(alq)2, CF3 , 0CF3 , N02 , CN, fenilo eventualmente sustituidos en sí mismos por uno o más átomos de halógeno, tienilo, fenoxi, fenilalcoxi, -C(=0)-NH2, -C<=0) -NH(alq) , C (=0) -N(alq) 2 y C(0)CH3, todos los radicales alquilo o alq, alquenilo, alcoxi y alquiltio anteriores son lineales o ramificados que contienen a lo sumo 4 átomos de carbono, todos los radicales fenilo de los radicales anteriores además están sustituidos eventualmente por un radical dioxol, dichos productos de la fórmula (IAb) están bajo todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereómeras , así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicos de dichos productos de la fórmula (IAb) .
14.- Los productos de la fórmula (I) tal como se definen en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque corresponden a la fórmula (IAb) en la cual Ab, Alb, A2b, A3b, A4b y A5b tienen los significados indicados en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, y cuando alguno de Alb, A2b, A3b y A4b representa un radical carboxi amidificado por un radical NA6bA7b entonces alguno de A6b y A7b representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y el otro de A6b y A7b se selecciona entre los valores definidos por A6b y A7b, cualquiera de A6b y A7b forman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual los mismos están unidos, un radical cíclico que contiene 5 o 6 cadenas, otros sustituyentes de dichos productos de la fórmula (I) tienen los valores indicados en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, dichos productos de la fórmula (IAb) están bajo todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereómeras, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de dichos productos de la fórmula (IAb).
15. - Los productos de la fórmula (I) tal como se definen en la reivindicación 1, caracterizado porque X, W, Y, y Z son tales como dos o tres de entre los mismos representan CH y los otros se seleccionan entre los valores de CR2 ó CR3 y, si es asi, se puede formar un radical dioxol, R2, R3 y otros sustituyentes de dichos productos de la fórmula (I) tienen los valores definidos en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, dichos productos de la fórmula (I) están bajo todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereómeras , así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de dichos productos de la fórmula (I) .
16. - Los productos de la fórmula (I) tal como se definen en la reivindicación 1, que corresponden a la fórmula (IAb) : caracterizado porque Ab representa un radical pirazolilo o indazolilo eventualmente sustituidos por uno o más radicales seleccionados entre los átomos de halógeno, los radicales alquilo, alcoxi y tienilo, Alb, A2b, A3b y A4b idénticos o diferentes se seleccionan entre el átomo de hidrógeno, los átomos de halógeno, los radicales hidroxilo, alquilo y alcoxi, nitro, ciano, fenilo y fenoxi, carboxi libre, salificado, esterificado por un radical alquilo o amidificado por un radical NA6bA7b tal como cualquiera de A6 y A7 idénticos o diferentes que se seleccionan entre los radicales alquilo, fenilo, fenilalquilo , cicloalquilalquilo, cicloalquilo , furilalquilo, cualquiera de A6b y A7b forman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual los mismos están unidos, un radical pirrolidinilo, morfolino o piperazinilo eventualmente sustituidos bajo el segundo átomo de nitrógeno por un radical alquilo, se entiende que dos radicales consecutivos entre Alb, A2b, A3b y A4b pueden formar con el radical bencimidazol al cual los mismos están unidos, un radical 4,5-etilen- dioxibencimidazol o un radical 4,5-metilen- dioxibencimidazol eventualmente sustituidos, R5a representa un átomo de hidrógeno, los radicales fenilo y fenoxi anteriores eventualmente están sustituidos por uno o más radicales seleccionados entre los átomos de halógeno, los radicales hidroxilo, ciano, alquilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, fenilamino, fenilalquilamino, carboxi libre, salificado o esterificado, todos los radicales alquilo, alcoxi y alquiltio anteriores son lineales o ramificados que contienen a lo sumo 4 átomos de carbono, dichos productos de la fórmula (IAb) están bajo todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereómeras , así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicos de dichos productos de la fórmula (IAb) .
17.- Los productos de la fórmula (I) tal como se definen en las reivindicaciones 1 a 16, caracterizados porque corresponden a las siguientes fórmulas : - la bencilamida del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -1H-benzoimidazol-5-carboxílico - la N-metilamida del ácido 2- (lH-indazol-3 -il) -1H-benzoimidazol-5-carboxílico, - la N-etilamida del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -1H-benzoimidazol-5-carboxílico - la N-isopropilamida del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -1H-benzoimidazol-5-carboxílico - la N-fenilamida del ácido 2 - ( 1H- indazol -3 - il ) - 1H-benzoimidazol -5-carboxílico - la N-fenetilamida del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -1H-benzoimidazol -5-carboxílico - la N-morfolinoamida del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -1H-benzoimidazol -5-carboxílico - la N- (N' -metil -piperazino) amida del ácido 2- (lH-indazol-3-il ) -lH-benzoimidazol -5-carboxílico - la N-pirrolidinoamida del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -1H-benzoimidazol -5-carboxílico - la N- (isobutil) amida del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -1H-benzoimidazol -5 -carboxílico - la N- (ciclohexilmetil ) amida del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -lH-benzoimidazol -5 -carboxílico - la N- (2-furfuril) amida del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -1H-benzoimidazol -5-carboxílico - la N-bencil-N-metilamida del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -1H-benzoimidazol - 5 -carboxílico - el éster metílico del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -1H-benzoimidazol -5 -carboxílico - el 5, 6-dimetil-2- (lH-indazol-3 -il) -lH-benzoimidazol - el 5-metoxi-2- ( 1H- indazol -3 -il ) - lH-benzoimidazol - el ácido 2- (lH-indazol-3-il) -3H-benzoimidazol-4-carboxílico - el 5-bromo-2- (lH-indazol-3-il) -3H-benzoimidazol - el ácido 2- (5-etoxi-2H-pirazol-3-il) - lH-benzoimidazol -4 -carboxílico - el 5, 6-dimetil-2- (5-metil-2H-pirazol-3-il) -1H-benzoimidazol - el 5, 6-dimetil-2- (5-tiofen-2-il-2H-pirazol-3-il) -1H-benzoimidazol - el 2- (4-bromo-2H-pirazol-3-il) -5, 6-dimetil-lH-benzoimidazol - el 2- (5-etil-2H-pirazol-3 -il) -5, 6-dimetil-lH-benzoimidazol - el 2- (5-etil-2H-pirazol-3-il) -4 , 5-etilendioxi-lH-benzoimidazol - el 2- (5-etil-2H-pirazol-3-il) -5-metoxi-lH-benzoimidazol - el 2- (5-etil-2H-pirazol-3-il) -4 -hidroxi- lH-benzoimidazol - el 2- (5-etil-2H-pirazol-3-il) -5-bromo-lH-benzoimidazol - 4-aminosulfonil-bencilamida del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -lH-benzoimidazol-5-carboxílico - 4-bromo-bencilamida del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -1H-benzoimidazol-5-carboxílico - 4-metansulfonil-bencilamida del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -??-benzoimidazol -5-carboxílico - 4 -nitro-bencilamida del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -1H-benzoimidazol -5-carboxílico - 2-metil-bencilamida del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -1H-benzoimidazol -5-carboxílico - (6-cloro-piridin-3-ilmetil) -amida del ácido 2 - (lH-indazol-3 -il) -??-benzoimidazol- 5-carboxílico - (2, 3-dihidro-benzofuran-5-ilmetil) -amida del ácido 2-(1?-indazol -3 -i1 ) - lH-benzoimidazol-5 -carboxí1ico - 2-metilsulfañil -bencilamida del ácido 2 - ( lH-indazol - 3 - il ) -lH-benzoimidazol-5-carboxílico - (benzo [b] tiofen-3-ilmetil) -amida del ácido 2- (lH-indazol-3-il ) -lH-benzoimidazol-5 -carboxílico - 3 -metil-bencilamida del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -1H-benzoimidazol -5 -carboxílico - 3 -cloro-bencilamida del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -1H-benzoimidazol-5-carboxílico - 2-metilsulfanil-bencilamida del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -3H-benzoimidazol - -carboxílico .
18.- Los productos de la fórmula (I) tal como se definen en las reivindicaciones 1 a 16, caracterizados porque corresponden a las siguientes fórmulas: - la bencilamida del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -1H-benzoimidazol - 5-carboxílico - la N-metilamida del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -1H-benzoimidazol - 5-carboxílico, - la N-etilamida del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -1H-benzoimidazol -5-carboxílico - la N-isopropilamida del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -1H-benzoimidazol -5 -carboxílico - la N-fenilamida del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -1H-benzoimidazol - 5 -carboxí1ico - la N-fenetilaraida del ácido 2 - (lH-indazol-3-il) -1H-benzoimidazol - 5 -carboxí1ico - la N-morfolinoamida del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -1H-benzoimidazol-5-carbox£lico - la N- ( ' -metil-piperazino) amida del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -lH-benzoimidazol - 5-carboxí1ico - la N-pirrolidinoamida del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -1H-benzoimidazol -5-carbox£lico - la N- (isobutil) amida del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -1H-benzoimidazol -5-carboxílico - la N- (ciclohexilmetil) amida del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -lH-benzoimidazol-5 -carboxílico - la N- (2-furfuril) amida del ácido 2- (lH-indazol -3 -il) -1H-benzoimidazol -5 -carboxí1ico - la N-bencil-N-metilamida del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -1H-benzoimidazol -5 -carboxílico - el 5-metoxi-2- (lH-indazol-3-il) -lH-benzoimidazol - el 2- (5-etil-2H-pirazol-3-il) -5, 6 -dimetil - lH-benzoimidazol - el 2- (5-etil-2H-pirazol-3-il) -4, 5-etilendioxi-lH-benzoimidazol - el 2- (5-etil-2H-pirazol-3-il) -5-metoxi-lH-benzoimidazol - el 2 - (5-etil-2H-pirazol-3-il) -4-hidroxi-lH-benzoimidazol - el 2- (5-etil-2H-pirazol-3-il) -5-bromo-lH-benzoimidazol .
19.- Los productos de la fórmula (I) tal como se definen en las reivindicaciones 1 a 16, caracterizados porque corresponden a las siguientes fórmulas: - 4-aminosulfonil-bencilamida del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -lH-benzoimidazol-5-carbox£lico - 4-bromo-bencilamida del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -1H-benzoimidazol -5-carbox£lico - 4-metansulfonil-bencilamida del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -lH-benzoimidazol-5-carbox£lico - 4 -nitro-bencilamida del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -1H-benzoimidazol -5-carboxílico - 2-metil-bencilainida del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -1H-benzoimidazol -5-carbox£lico - (6-cloro-piridin-3-ilmetil) -amida del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -lH-benzoimidazol-5-carbox£lico - (2 , 3 -dihidro-benzofuran-5-ilmetil) -amida del ácido 2-(lH-indazol-3 -il ) -lH-benzoimidazol-5-carbox£lico - 2-metilsulfanil-bencilamida del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -lH-benzoimidazol -5-carbox£lico - (benzo [b] tiofen-3-ilmetil) -amida del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -??-benzoimidazol -5-carbox£lico - 3-metil-bencilamida del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -1H-benzoimidazol -5-carbox£lico - 3 -cloro-bencilamida del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -1H-benzoimidazol-5-carboxílico - 2 -metilsulfanil-bencilatnida del ácido 2- (lH-indazol-3-il) -3H-benzoimidazol -4 -carboxílico .
20.- El procedimiento de preparación de los productos de la fórmula (I), tal como se define en la reivindicación 1, caracterizado porque se somete un ácido de la fórmula (D) : Rl'-COOH (D) en la cual Rl ' tiene el significado indicado en la reivindicación 1 para Rl, en la cual las eventuales funciones de reacción eventualmente están protegidas por los grupos protectores , a una reacción de esterificación para obtener un éster del ácido de la fórmula (II) Rl'-COOalq (II) en la cual Rl' tiene el significado indicado anteriormente y alq representa un radical alquilo, con una reacción de reducción para dar el alcohol de la fórmula (III) : R1'-CH20H (III) en la cual Rl' tiene el significado indicado anteriormente, como aquél del óxido en aldehido de la fórmula (IV) : Rl'-CHO (IV) en la cual Rl' tiene el significado indicado anteriormente, los productos de la fórmula (D) o los productos de la fórmula (IV) tal como se define anteriormente, que se hacen reaccionar con una diamina de la fórmula (V) : en la cual W, X', Y' y Z' tienen los significados indicados en la reivindicación 1 respectivamente para , X, Y, y Z, en los cuales las eventuales funciones de reacción eventualmente están protegidas por los grupos protectores, para obtener un producto de la fórmula (I' ) : en la cual A5' tiene el significado indicado en la reivindicación 1 para A5 en la cual las eventuales funciones de reacción eventualmente están protegidas por los grupos protectores, y Rl', W, X', Y' y Z' tienen los significados indicados anteriormente, los productos de las fórmulas (?') que pueden ser los productos de la fórmula (I) y que, para obtener uno u otros productos de la fórmula (I), se pueden someter, si se desea y si es necesario, a una o varias de las siguientes reacciones de transformación, en un orden cualquiera: a) una reacción de esterificación de función ácida, b) una reacción de saponificación de función éster en la función ácida, c) una reacción de oxidación del grupo alquiltio en un sulfóxido o sulfona correspondiente, d) una reacción de transformación de la función cetona en la función oxima, e) una reacción de reducción de la función carboxi libre o esterificada en la función alcohol, f) una reacción de transformación de la función alcoxi en la función hidroxilo, o aún de función hidroxilo en la función alcoxi , g) una reacción de oxidación de la función alcohol en la función aldehido, ácida o cetona, h) una reacción de transformación del radical nitrilo en tetrazolilo, i) una reacción de eliminación de los grupos protectores que pueden llevar las funciones de reacción protegidas, j) una reacción de salificación para un ácido mineral u orgánico o para una base para obtener la sal correspondiente, k) una reacción de desdoblamiento de formas racémícas en productos desdoblados, dichos productos de la fórmula (I) así obtenidos están bajo todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereómeras .
21.- El procedimiento de preparación de los productos de la fórmula (I), tal como se define en la reivindicación 1, que corresponden a la fórmula (IA) , caracterizado porque se somete un ácido de la fórmula (D) : A' -COOH (D) en la cual A' tiene el significado indicado en la reivindicación 1 para A, en la cual las eventuales funciones de reacción eventualmente están protegidas por los grupos protectores , con una reacción de esterificación para obtener un éster del ácido de la fórmula (II) A'-COOalq (II) en la cual A' tiene el significado indicado anteriormente y alq representa un radical alquilo, con una reacción de reducción para dar el alcohol de la fórmula (III) : A' -CH20H (III) en la cual A' tiene el significado indicado anteriormente, como aquél del óxido en aldehido de la fórmula (IV) : A' -CHO (IV) en la cual A' tiene el significado indicado anteriormente, los productos de la fórmula (D) o los productos de la fórmula (IV) tal como se definen anteriormente que se hacen reaccionar con una diamina de la fórmula (V) : en la cual Al', ?2', A3' y A4' tienen los significados indicados en la reivindicación 1 respectivamente para Al, A2, A3 y A4, en los cuales las eventuales funciones de reacción eventualmente están protegidas por los grupos protectores, para obtener un producto de la fórmula (??'): en la cual A5' tiene el significado indicado en la reivindicación 1 para A5 en la cual las eventuales funciones de reacción eventualmente están protegidas por los grupos protectores, y Al', ?2', A3' y A4' tienen los significados indicados anteriormente, productos de las fórmulas (IA' ) que pueden ser productos de la fórmula (IA) y que, para obtener uno u otros productos de la fórmula (IA) , los mismos se pueden someter, si se desea y si es necesario, en un orden cualquiera, a una o varias reacciones de transformación seleccionadas entre las reacciones a) a k) definidas en la reivindicación 8, dichos productos de la fórmula (IA) así obtenidos están bajo todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereómeras .
22. - A título de medicamentos, los productos de la fórmula (I) tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas, aceptables farmacéuticamente de dichos productos de la fórmula (I) .
23. - A título de medicamentos, los productos de la fórmula (I) tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 17 a 19 así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas, aceptables farmacéuticamente de dichos productos de la fórmula (I) .
24. - Las composiciones farmacéuticas que contienen como principio activo al menos uno de los productos de la fórmula (I) , tal como se definen en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, ó una sal farmacéuticamente aceptable de este producto o un profármaco de este producto y un soporte farmacéuticamente aceptable.
25. - El uso de los productos de la fórmula (I) tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, ó de sales farmacéuticamente aceptables de estos productos para la preparación de un medicamento destinado a la inhibición de la actividad de una proteína cinasa.
26. - El uso de un producto de la fórmula (I) tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, para la preparación de un medicamento destinado a un tratamiento o a la prevención de un padecimiento caracterizado por la perturbación de la actividad de una proteína cinasa.
27. - El uso de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque la proteína cinasa es una proteína tirosina cinasa.
28. - El uso tal como se define en la reivindicación 25, caracterizado porque la proteína cinasa se selecciona entre el siguiente grupo: FGFR1, FGFR2 , FGFR3 , FGFR , FGFR5, flt-1, IGF- IR, KDR, PDGFR, tie2 y VEGFR.
29. - El uso tal como se define en la reivindicación 25, caracterizado porque la proteína cinasa es KDR.
30.- El uso tal como se define en la reivindicación 25, caracterizado porque la proteína cinasa es tie2.
31.- El uso tal como se define en la reivindicación 25, caracterizado porque la proteína cinasa está en un cultivo celular .
32. - El uso tal como se define en la reivindicación 25, caracterizado porgue la proteína cinasa está en un mamífero.
33. - El uso de un producto de la fórmula (I) tal como se define en cualguiera de las reivindicaciones 1 a 19, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o a la prevención de un padecimiento seleccionado en el siguiente grupo: padecimientos de la proliferación de vasos sanguíneos, padecimientos fibróticos, padecimientos de la proliferación de células 'mesangiales ' , padecimientos metabólicos, alergias, asmas, trombosis, padecimientos del sistema nervioso, retinopatía, soriasis, artritis reumatoide, diabetes, degeneración muscular y cánceres .
34. - El uso de un producto de la fórmula (I) tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o a la prevención de un padecimiento seleccionado en el siguiente grupo: padecimientos de la proliferación de vasos sanguíneos, padecimientos fibróticos, padecimientos de la proliferación de células 'mesangiales ' , retinopatía, soriasis, artritis reumatoide, diabetes, degeneración muscular y cánceres.
35. - El uso de un producto de la fórmula (I) tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, para la preparación de un medicamento destinado a la prevención o al tratamiento de padecimientos relacionados a una angiogénesis no controlada.
36. - El uso de un producto de la fórmula (I) tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, para la preparación de un medicamento destinado a un tratamiento de padecimientos en oncología.
37. - El uso de un producto de la fórmula (I) tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, para la preparación de un medicamento destinado a un tratamiento de cánceres.
38. - El uso de conformidad con la reivindicación 36, destinado al tratamiento de tumores sólidos.
39. - El uso de conformidad con la reivindicación 37 ó 38, destinado al tratamiento de cánceres resistentes a los agentes citotóxicos.
40. - El uso de conformidad con la reivindicación 37 ó 38, destinado al tratamiento de cánceres de seno, estómago, ovarios, colon, pulmón, cerebro, laringe, sistema linfático, tracto genitourinario que incluye vejiga y próstata, cánceres de huesos y páncreas.
41. - El uso de conformidad con la reivindicación 37 ó 38, destinado al tratamiento de cánceres de seno, de colon o de pulmón .
42. - El uso de los productos de la fórmula (I) tal como se definen en las reivindicaciones 1 a 19, para la preparación de medicamentos destinados a la quimioterapia de cánceres.
43. - El uso de los productos de la fórmula (I) tal como se definen en las reivindicaciones 1 a 19, para la preparación de medicamentos destinados a la quimioterapia de cánceres solos o en asociación.
44. - Los productos de la fórmula (I) tal como se definen en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, como inhibidores de cinasas.
45. - Los productos de la fórmula (I) tal como se definen en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, como inhibidores de KDR.
46. - Los productos de la fórmula (I) tal como se definen en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, como inhibidores de tie2.
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