CA2466813A1 - Derives de benzimidazoles et leur utilisation comme inhibiteurs de proteine kinase kdr - Google Patents

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Abstract

L'invention concerne les nouveaux produits de formule (IA) avec A représente un hétérocycle saturé monocyclique ou bicyclique éventuellement substitué, A1, A2, A3 et A4 identiques ou différents sont choisis notamment parmi hydrogène, halogène, hydroxyle, alkyle et alcoxy, nitro, cyano, phényle, phénoxy, carboxy libre, salifié, estérifié par un radical alkyle ou amidifié pour former -CONA6A7 cyclisé ou pas,avec deux parmi A1b, A2b, A3b et A4b peuvent former avec le radical benzimidazole un cycle renfermant un ou plusieurs hétéroatomes, A5 représente hydrogène ou alkyle, ces produits étant sous toutes les formes isomères et les sels, ô titre de médicaments notamment comme inhibiteurs de KDR.

Description

DERIVES DE BENZIMIDAZOLES ET LEUR UTILISATION COMME INHIBITEURS DE PROTEINE
KINASE KDR
La présente invention concerne de nouveaux dérivés de benzimidazoles, leur procédé de préparation, les nouveaux intermédiaires obtenus, leur application à titre de médicaments, les compositions pharmaceutiques les renfer-mant et la nouvelle utilisation de tels dérivés de benzimidazoles.
L'invention a ainsi pour objet de nouveaux dérivés de benzimidazoles dotés d'éffets inhibiteurs vis-à-vis de protéines kinases.
Les benzimidazoles de la présente demande peuvent ainsi notamment être utilisés pour la prévention ou le traitement de maladie s pouvant être modulées par l'inhibition de protéines kinases.
De telles protéines kinases appartiennent notamment au groupe suivant: EGFR, Fak, FLK-l, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, flt-1, IGF-1R, KDR, PDGFR, tie2 et VEGFR.
On cite plus particulièrement la protéine kinase KDR.
On cite également particulièrement la protéine kinase Tie-2.
Les protéines kinase sont une famille d'enzymes qui catalysent la phosphorylation de groupes hydroxy de résidus spécifiques de protéines tels que des résidus tyrosine, sérine ou thréonine. De telles phosphorylations peuvent largement modifier la fonction des protéines ;
ainsi, les protéines kinases jouent un rôle important dans la régulation d'une grande variété de processus cellulaires, incluant notamment le métabolisme, la prolifération cellulaire, la différentiation cellulaire ou la survie cellulaire. Parmi les différentes fonctions cellulaires dans lesquelles l'activité d'une protéine kinase est impliquée, certains processus représentent des
2 cibles attractives pour traiter certaines maladies. Comme exemple, on peut citer notamment l'angiogénèse et le contrôle du cycle cellulaire, dans lesquels les protéines kinases peuvent jouer un rôle essentiel. Ces processus sont essentiels pour la croissance des tumeurs solides ainsi que d'autres maladies.
L'angiogénèse est le processus dans lequel de nouveaux vaisseaux sont formés à partir de vaisseaux déjà
existant. En cas de nécessité, le système vasculaire a le potentiel de générer un réseau de nouveaux vaisseaux afin de maintenir le fonctionnement correct des tissus et organes.
L'angiogénèse est un processus complexe en plusieurs étapes qui incluent activation, migration, prolifération et survie de cellules endothéliales.
Chez l'adulte, l'angiogénèse est assez limitée, n'apparaissant principalement que dans les processus de réparation après une blessure ou de la vâscularisation de l'endomètre (Merenmies et col., Cell Growth &
Differentiation, 8, 3-10, 1997). L'angiogénèse non contrôlée est retrouvée en revanche dans certaines pathologies telles que rétinopathie, psoriasis, arthrite rhumatoïde, le diabète, dégénération musculaire, ou cancer (tumeurs solides) (Folkman, Nature Med., 1, 27-31, 1995). Les protéines kinases dont on a pu montrer l'implication dans le processus d'angiogénèse incluent trois membres de la famille des récepteurs à tyrosine kinase des facteurs de croissance (growth factor receptor tyrosine kinase) . VEGF-R2 (vascular endothelial growth factor receptor 2, dénommé aussi KDR, kinase insert domain receptor, ou FLK-1), FGF-R (fibroblast growth factor receptor) et TEK (dénommé aussi Tie-2).
En conjonction avec d'autres systèmes, les récepteurs Vascular Endothelial Growth Factor (VEGFRs) transmettent des signaux impliqués pour la migration, la proliferation
3 et la survie de cellules endotheliales. La famille VEGFR
inclut VEGFR-1 (Flt-1), VEGFR-2 (KDR) and VEGFR3 (FXt4).
Le récepteur VEGF-R2, qui est exprimé uniquement dans les cellules endothéliales, se fixe au facteur de croissance angiogénique VEGF, et sert ainsi de médiateur à un signal transductionnel via l'activation de son domaine kinase intracellulaire. Ainsi, l'inhibition directe de l'activité kinase de VEGF-R2 permet de réduire le phénomène d'angiogénèse en présence de VEGF exogène (Strawn et col., Cancer Research, 56, 3540-3545, 1996), processus démontré notamment à l'aide de mutants de VEGF-R2 (Millauer et col., Cancer Research, 56, 1615-1620, 1996). Le récepteur VEGF-R2 semble n'avoir aucune autre fonction chez l'adulte que celle liée à l'activité
angiogénique du VEGF. Ainsi un inhibiteur sélectif de l'activité kinase du VEGF-R2 ne devrait démontrer que peu de toxicité.
En plus de ce rôle central dans le processus dynamique angiogénique, des résultats récents suggèrent que l'expression de VEGF contribue à la survie de tumorales cellules après des chimio- et radio- thérapies soulignant la synergie potentielle d'inhibiteurs de KDR avec d'autres agents (Lee C.G., Heijn M. et al., (2440), Cancer Research, 60 (19), 5565-70).
Les inhibiteurs de KDR constituent donc notamment des agents anti-angiogéniques.
Des inhibiteurs de l'angiogénèse pourraient ainsi être utilisés en première ligne contre l'émergence ou la recroissance de tumeurs malignes.
L'inhibition ou la régulation de VEGFR-2 (KDR) fournit donc un nouveau puissant mécanisme d'action pour le traitement d'un grand nombre de tumeurs solides La présente demande concerne ainsi particulièrement de nouveaux inhibiteurs du récepteur VEGFR-2 (KDR) pouvant
4 PCT/FR02/03647 être utilisés notamment pour le traitement anti-angiogénique en oncologie.
Les produits de la présente demande comme inhibiteurs de KAR peuvent notamment être utilisés pour le traitement ou la prévention de maladies choisies dans le groupe suivant . cancers parmi lesquels notamment les cancers du sein, colon, poumon et prostate, atherosclerosis, degenerative muscle diseases, obesity, conjestive heart failure, Parkinson's, depression, schizophrenia, stroke, head trauma, spinal cord injury, Alzheimer's, neuropathie pain syndrome, amyotrophie lateral sclerosis, cachexia, osteoporosis et fibrotic diseases of the viscera.
La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I):
Yi ~ N
~~R' (I) Ix~W N

dans laquelle .
X représente C-R2 et W, Y and Z identiques ou différents représentent CH ou CR3 ;
R1 représente aryle ou hétéroaryle choisis parmi les radicaux pyrazolyle, triazolyle, imidazolyle, indolyle, indazolyle, thiénopyrazolyle, tétrahydroindazolyle, tétrahydrocyclopentapyrazolyle, dihydrofuropyrazolyle, oxodihydropyridazinyle, tétrahydropyrrolopyrazolyle, oxotétrahydropyrrolopyrazolyle, tétrahydropyranopyrazolyle, tetahydropyridinopyrazolyle, ou oxodihydropyridinopyrazolyle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Xl, X2 ou X3 choisis parmi H, halogène, haloalkyle, OH, R4, N02, CN, S(0)nR4, OR4, NY1Y2, COR4, -C(=0)NY1Y2, -C (=0) OR4, -C (~0) OH, -N (R6) C (=0) R4, -N (R6) S02R4, -N (R6) C (=0) NYlY2, -N (R6) C (=0) OR4, -S (0) nOR4, -S (0) nNYlY2, -OC(=0)NYlY2, -OS(0)nR4, -OC(=0)R4 et thiényle éventuellement substitué, R2 et R3 sont tels que:
soit R2 et R3, identiques ou différents, représentent H,
5 R4, halogène, haloalkyle, OH, N02, CN, OR4, COR4, S (O) nR4, -C (=O) NY1Y2, -C (=0) OR4, -C (=0) OH, -NY1Y2, -N (R6) C (=0) R4, -N (R6) S02R4, -N (R6) C (=0) NY1Y2, -N (R6) C (=0) OR4, -S (0) nOR4, -S (O) nNYlY2, -OC (=0) NYlY2 et -OC (=O) R4 soit R2 représente H, R4, halogène, haloalkyle, OH, N02, CN, OR4, COR4, S (0) nR4, -C (=0) NYlY2, -C (=O) OR4, -C (=O) OH, -NY1Y2, -N (R6) C (=O) R4, -N (R6) S02R4, -N (R6) C (=O) NY1Y2, -N (R6) C (=0) OR4, -S (0) nOR4, -S (O) nNYlY2, -OC (=0) NYlY2 et -OC (=0) R4 et R3 représente alkyle, haloalkyle, halogène et OR6 soit R2 et R3 forment ensemble un cycle carboné
renfermant 5 à 6 chaînons et un ou plusieurs hétéroatomes identiques ou différents choisis parmi 0, N et S, R4 représente alkyle, alkényle, alkynyle, cycloalkyle, aryle, hétéroaryle, cycloalkylalkyle, hétérocycloalkyle, hétéroarylalkyle, arylalkyle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi aryle éventuellement substitué, halogène, alkyle, hydroxyalkyle, OH, OR5, C(=0)NY3Y4, NY3Y4, alk NY3Y4 et C(=0)OR6, R5 représente alkyle, alkényle, cycloalkyle, hétérocyclo-alkyle, aryle, hétéroaryle, arylalkyle, cycloalkylalkyle, hétéroarylalkyle et hétérocycloalkylalkyle.
Y1 et Y2 sont tels que . soit Y1 et Y2 identiques ou différents représentent H, alkyle, alkényle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, hétérocycloalkylalkyle, aryle, arylalkyle, hétéroaryle, hétéroarylalkyle éventuellement substitués, soit Y1 et Y2 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique aminé,
6 Y3 et Y4 sont tels que . soit Y3 et Y4 identiques ou différents représentent hydrogène, alkényle, alkyle, aryle, arylalkyle, cycloalkyle, hétéroaryle ou hétéroarylalkyle soit Y3 et Y4 forment ensemble avec l' atome d' azote auquel ils sont liés un radical cyclique aminé éventuellement substitué, A5 représente H ou alkyl, R6 est choisi parmi les valeurs de R5, tous les radicaux alkyle (ou alk qui représente alkyle), alkényle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle, arylalkyle, hétéroaryle, hétéroarylalkyle contenus dans les radicaux ci-dessus étant de plus éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, cyano, alkyle, alcoxy, acylamino (NH-COalk), -C(=0)OR6, acyle-C(=O)R6, hydroxyalkyle, carboxyalkyle, S(O)n-alk, S(O)n-NH2, S (0) n-NH (alk) , S (0) n-N (alk) 2, CF3, OCF3, 102, arylalcoxy, aryle, hétéroaryle, aryloxy, aryloxyalkyle, -C(=O)-NY3Y4 et NY3Y4, ces derniers radicaux contenant alkyle, aryle et hétéroaryle étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, carboxy libre, salifié
ou estérifié et les radicaux acylamino NH-C(O)R5, les radicaux phényle étant de plus éventuellement substitués par un radical dioxol, n représente un entier de 0 à 2 étant entendu que lorsque R1 représente un radical indazolyle pour donner les produits de formule (I) suivants .
7 W
(F) X
avec X représentant H, R2 ou R3 tels que définis ci-dessus, alors W représente forcément H ou alkyle non substitué
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales.
La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus répondant à la formule (Ia) .
dans laquelle .
~Za N
Ya ~ \~Rla (la) Xâ) ~ ~ N
Wa As Xa représente C-R2a et Wa, Ya and Za identiques ou différents représentent CH ou CR3a ;
Rla représente aryle ou hétéroaryle choisis parmi les radicaux pyrazolyle, triazolyle ou indazolyle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Xla, X2a ou X3a choisis parmi H, halogène, OH, R4a, OR4a, NYlaY2a, S(0)nR4a, -C(=O)NYlaY2a, -C(=0)OR4a, -N(R6a)C(=0)R4a, -N (R6a) S02R4a, -N (R6a) C (=0) NYlaY2a, -N (R6a) C (=0) OR4a, -OC(=0)NYlaY2a et -OC(=0)R4a, -OS(0)nR4a et thiényle éventuellement substitué par un radical alkyle, R2a et R3a sont tels que .
8 soit R2a et R3a, identiques ou différents, représentent H, R4a, halogène, OH, OR4a, C(=0)NYlaY2a, -C(=0)OR4a, -C(=0)OH, et R3a représente alkyle, halogène et OR6a soit R2a représente H, R4a, halogène, OH, OR4a, C(=0)NYlaY2a, -C(=0)OR4a, -C(=0)OH, et R3a représente alkyle, halogène et OR6a, soit R2a et R3a forment ensemble un cycle -0-CH2-0 ou -O-CH2-CH2-O-, R4a représente alkyle, alkényle, cycloalkyle, aryle, hétéroaryle, cycloalkylalkyle, hétérocycloalkyle, hétéroarylalkyle, arylalkyle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi aryle éventuellement substitué, halogène, alkyle, hydroxyalkyle, OH, ORSa, C(=0)NY3aY4a, NY3aY4a, alk-NY3aY4a et C(=0)OR6a, R5a représente alkyle, alkényle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle, hétéroaryle, arylalkyle, cycloalkyl-alkyle, hétéroarylalkyle et hétérocycloalkyl alkyle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués, Yla et Y2a sont tels que . soit Yla et Y2a identiques ou différent représentent H, alkyle, alcoxyalkyle, aryloxyalkyle, arylalkyle, hétéroarylalkyle, hétérocyclo-alkylalkyle, cycloalkyle, aryle et hétéroaryle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués, soit Yla et Y2a forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique aminé éventuellement substitué, Y3a et Y4a sont tels que . soit Y3a et Y4a identiques ou différents représentent hydrogène, alkyle, aryle, arylalkyle, cycloalkyle, hétéroaryle ou hétéroarylalkyle soit Y3a et Y4a forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique aminé, A5 représente H ou alkyl,
9 tous les radicaux alkyle, alkényle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle ,arylalkyle, hétéroaryle, hétéroarylalkyle contenus dans les radicaux ci-dessus étant de plus éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, cyano, alkyle, alcoxy, acylamino (NH-C(O)R6a), -C(=0)OR6a, acyle-C(=0)R6a, hydroxyalkyle, carboxyalkyle, S(0)n-alk, S(0)n-NH2, S(0)n-NH(alk), S(0)n-N(alk)2, CF3, OCF3, N02, arylalcoxy, aryle, hétéroaryle, aryloxy, aryloxyalkyle, -C(=0)-NY3aY4a et NY3aY4a, ces derniers radicaux contenant alkyle, aryle et hétéroaryle étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, carboxy libre, salifié ou estérifié et les radicaux acylamino NH-C (0) R6a, les radicaux phényle étant de plus éventuellement substitués par un radical dioxol, R6a est choisi parmi les valeurs de RSa, n représente un entier de 0 à 2 lesdits produits de formule (Ia) étant sous toutes les formes isomëres possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales.
La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I):
Y~ \ N
XI i ~~R~ CI) N
As dans laquelle .

X représente C-R2 et W, Y and Z identiques ou différents représentent CH ou CR3 ;
R1 représente aryle ou hétéroaryle choisis parmi les radicaux pyrazolyle, triazolyle, imidazolyle, indolyle, 5 indazolyle, thiénopyrazolyle, tétrahydroindazolyle, tétrahydrocyclopentapyrazolyle, dihydrofuropyrazolyle, oxodihydropyridazinyle, tétrahydropyrrolopyrazolyle, oxotétrahydropyrrolopyrazolyle, tétrahydropyrano-pyrazolyle, tétrahydropyridinopyrazolyle, ou oxodihydro-
10 pyridinopyrazolyle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Xl, X2 ou X3 choisis parmi H, halogène, haloalkyle, OH, R4, N02, CN, S(O)nR4, OR4, NYlY2, COR4, -C(=0)NYlY2, -C (=0) OR4, -C (=0) OH, -N (R6) C (=0) R4, -N (R6) S02R4, -N(R6)C(=O)NY1Y2, -N(R6)C(=0)OR4, -S(O)nOR4, -S(0)nNYlY2, -OC(=0)NYlY2, -OS(0)nR4, -OC(=0)R4 et thiényle éventuellement substitué, R2 et R3 sont tels que .
soit R2 et R3, identiques ou différents, représentent H, R4, halogène, haloalkyle, OH, N02, CN, OR4, COR4, S (0) nR4, -C (=0) NYlY2, -C (=0) OR4, -C (=0) OH, -NY1Y2, -N (R6) C (=0) R4, -N (R6) S02R4, -N (R6) C (=0) NY1Y2, -N (R6) C (=O) OR4, -S (0) nOR4, -S (0) nNYlY2, -OC (=0) NYlY2 et -OC(=0)R4 soit R2 représente H, R4, halogène, haloalkyle, OH, N02, CN, OR4, COR4, S(0)nR4, -C(=0)NYlY2, -C(=0)OR4, -C(=0)OH, -NYlY2, -N(R6)C(=O)R4, -N(R6)S02R4, -N(R6)C(=0)NY1Y2, -N(R6)C(=0)OR4, -S(0)nOR4, -S(0)nNYlY2, -OC(=0)NYlY2 et -OC(=0)R4 et R3 représente alkyle, haloalkyle, halogène et OR6 soit R2 et R3 forment ensemble un cycle carboné
renfermant 5 à 6 chaînons et un ou plusieurs hétéroatomes identiques ou différents choisis parmi 0, N et S, R4 représente alkyle, alkényle, cycloalkyle, aryle, hétéroaryle, cycloalkylalkyle, hétérocycloalkyle, hétéroarylalkyle, arylalkyle, tous ces radicaux étant
11 éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi aryle, OH, ORS, C(=0)NY3Y4, NY3Y4 et C (=0) OR6, R5 représente alkyle, alkényle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle, hétéroaryle, arylalkyle, cycloalkylalkyle, hétéroarylalkyle et hétérocycloalkylalkyle.
R6 représente H et alkyl C1-C4, n représente un entier de 0 à 2 Y1 et Y2 sont tels que . soit Y1 et Y2 identiques ou différents représentent H, alkyle, alkényle, cycloalkyle, aryle, arylalkyle, hétéroaryle, hétéroarylalkyle tous ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi hydroxyle, -C(=0)-NY3Y4, -C(=0)OR6 et NY3Y4, soit Yl et Y2 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique aminé, Y3 et Y4 sont tels que . soit Y3 et Y4 identiques ou différents représentent hydrogène, alkényle, alkyle, aryle, arylalkyle, cycloalkyle, hétéroaryle ou hétéroarylalkyle soit Y3 et Y4 forment ensemble avec l' atome d' azote auquel ils sont liés un radical cyclique aminé, A5 représente H ou alkyl, étant entendu que lorsque R1 représente un radical indazolyle pour donner les produits de formule (I) suivants .
W
X
(F) avec X représentant H, R2 ou R3 tels que définis ci-dessus, alors W représente forcément H ou alkyle non
12 substitué, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales.
Il est évident que selon le cycle que représente Rl et son nombre de chaînons, R1 peut comporter un, deux ou trois substituants représentés par X1, X2 et X3.
Dans les produits de formule (I) et dans ce qui suit - le terme radical alkyle désigne les radicaux, linéaires et le cas échéant ramifiés, méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle, isopentyle, hexyle, isohexyle et également heptyle, octyle, nonyle et décyle ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés, - le terme radical hydroxyalkyle désigne les radicaux alkyle indiqués ci-dessus substitués par au moins un radical hydroxyle - le terme alkényle désigne des radicaux linéaires ou ramifiés renfermant au plus 10 atomes de carbone et renfermant une ou plusieurs double liaisons . on peut citer notamment les radicaux vinyle, 1-propényle, allyle, butényle, 3-méthyle-2-butényle mais aussi par exemple septa-, octa-, nona- ou deca-dienyl comme par exemple octa-2,6- dienyl - le terme alkynyle désigne des radicaux linéaires ou ramifiés renfermant au plus 10 atomes de carbone . on peut citer notamment les radicaux alkyle décrits ci dessus contenant 2 à 10 atomes de carbone et renfermant une ou deux triple liaisons - le terme alkylthio désigne des radicaux linéaire ou ramifié
13 renfermant au plus 6 atomes de carbone tels que notamment les radicaux méthylthio, éthylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, pentylthio, isopentylthio, hexylthio ou encore isohexylthio ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés . parmi ces radicaux alkylthio, on choisit de préférence parmi ceux cités ci-dessus, ceux qui renferment au plus 4 atomes de carbone - le terme radical alcoxy désigne les radicaux linéaires et le cas échéant ramifiés renfermant au plus 10 atomes de carbone, méthoxy, éthoxy, propoxy, isopro poxy, butoxy linéaire, secondaire ou tertiaire, pentoxy ou hexoxy ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés, - - le terme radical alkényloxy désigne les radicaux linéaires et ramifiés -0 alkényle avec alkényle tel que défini ci-dessus - les termes NH (alk) et N (alk) (alk) désigne des radicaux amino substitués respectivement par un ou deux radicaux alkyle, de tels radicaux alkyle étant linéaires ou ramifiés et choisis parmi les radicaux alkyle tels que définis ci-dessus, renfermant de préférence au plus 4 atomes de carbone - le terme acyle désigne un radical R-C(0)- dans lequel R représente un radical choisi parmi l'atome d'hydrogène, les radicaux alkyle linéaires ou ramifiés renfermant au plus 6 atomes de carbone, amino éventuellement substitué tel que défini ci-dessus, les radicaux aryle, hétéroaryle, cycloalkyle, ou hétéro cycloalkyle, par exemple les radicaux phényle ou pyrrolidinyle . le terme acyle désigne ainsi par exemple notamment les radicaux formyle, les radicaux acétyle, propionyle, butanoyle, pentanoyl, hexanoyl, benzoyle et pyrrolidinylcarbonyle
14 - le terme acylamino désigne les radicaux -C(O)-NH2, -C (0) -NH (alk) et -C (0) -N (alk) (alk) . dans ces radicaux, NH (alk) et N (alk) (alk) ont les significations indiquées ci-dessus - le terme atome d'halogène désigne les atomes de chlore, de brome, d'iode ou de fluor et de préférence l'atome de chlore, de brome ou de fluor, - les termes aryle et hétéroaryle désignent des radicaux saturés, respectivement carbocyclique et hétérocyclique contenant un ou plusieurs hétéroatomes, monocyclique ou bicyclique renfermant au plus 12 chaînons, - le terme radical carbocyclique ou hétérocyclique monocyclique ou bicyclique renfermant au plus 12 chaînons, saturé ou insaturé, contenant un ou plusieurs hétéroatomes identiques ou différents choisis parmi 0, N, NH ou S, et pouvant contenir un chaînon -C(0), regroupe les définitions qui suivent .
- le terme radical carbocyclique non saturé désigne notamment un radical cycloalkyle - le terme radical cycloalkyle désigne les radicaux cyclo-propyle, cyclobutyle, cyclopentyle et cyclohexyle et tout particulièrement les radicaux cyclopentyle et cyclohexyle, - le terme radical hétérocyclique monocyclique désigne un radical saturé ou insaturé constitué de 5 ou 6 chaînons tel que l'un ou plusieurs des chaînons représente un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote . un tel radical hétérocyclique ou hétérocycloalkyle désigne ainsi un radical carbocyclique interrompu par un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre étant entendu que les radicaux hétérocycliques peuvent renfermer un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et que lorsque ces radicaux hétérocycliques comportent plus d'un hétéroatome, les hétéroatomes de ces radicaux hétérocycliques peuvent être identiques ou différents. On peut citer notamment le radical dioxolane, thiooxane, dioxane, dithiolane, thiooxolane, morpholinyle, pipérazinyle, pipérazinyle substitué par un 5 radical alkyle, linéaire ou ramifié, renfermant au plus 4 atomes de carbone, pipéridyle, morpholinyle, thiényle tel que 2-thiényle et 3-thiényle, furyle tel que 2-furyle, 3-furyle, pyrimidinyle, pyridyle tel que 2-pyridyle, 3-pyridyle et 4-pyridyle pyrimidyle, pyrazolinyle, 10 pyrrolyle, thiazolyle, isothiazolyle, diazolyle, thiadiazolyle, triazolyle, tétrazolyle libre ou salifié
thiadiazolyle, thiatriazolyle, oxazolyle, oxadiazolyle, 3- ou 4-isoxazolyle. On peut citer tout particulièrement les radicaux morpholinyle, thiényle tel que 2-thiényle et
15 3-thiényle, furyle tel que 2-furyle, tétrahydrofuryle, thiényle, tétrahydrothienyle, hexahydropyranne, pyrrolyle, pyrrolinyle, pyrazolinyle, isoxazolyle, pyridyle, pyrrolidinyle, imidazolyle, pyrazolyle, pyridazinyle, oxodihydropyridazinyle, - le terme radical hétérocyclique bicyclique désigne un radical saturé (hétéroaryle) ou insaturé constitué de 8 à
12 chaînons tel que l'un ou plusieurs des chaînons représente un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote et notamment des groupes hétérocycliques condensés contenant au moins un hétéroatome choisi parmi le soufre, l'azote et l'oxygène, par exemple benzothiényle tel que 3-benzothiényle, benzothiazolyle, quinolyle, isoquinolyle, tétralone, benzofuryle, dihydrobenzo-furanne, éthylènedioxyphényle, thianthrényle, benzopyrrolyle, benzimidazolyle, benzoxazolyle, thionaphtyle, indolyle, purinyle, indazolyle, thienopyrazolyle, tétrahydro-indazolyle, tétrahydrocyclo-pentapyrazolyle, dihydrofuro-pyrazolyle, tétrahydro-pyrrolopyrazolyle, oxotétrahydro-pyrrolopyrazolyle, tétrahydropyranopyrazolyle, tétrahydropyridinopyrazolyle, ou oxodihydropyridino-pyrazolyle,
16 - le terme radical carbocyclique saturé (aryle) désigne notamment les radicaux phényle et naphtyle et plus particulièrement le radical phényle. On peut noter qu'un radical carbocyclique contenant un chaînon -C(O) est par exemple le radical tétralone.
- le terme alkylphényle désigne un radical phényle substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle tels que définis ci-dessus linéaires ou ramifiés de préférence renfermant au plus 4 atomes de carbone.
Le ou les radicaux carboxy des produits de formule (I) peuvent être salifiés ou estérifiés par les groupements divers connus de l'homme du métier parmi lesquels on peut citer, par exemple .
- parmi les composés de salification, des bases minérales telles que, par exemple, un équivalent de sodium, de potassium, de lithium, de calcium, de magnésium ou d'ammonium ou des bases organiques telles que, par exemple, la méthylamine, la propylamine, la triméthylamine, la diéthylamine, la triéthylamine, la N,N-diméthyléthanolamine, le tris (hydroxyméthyl) amino méthane, l'éthanolamine, la pyridine, la picoline, la dicyclohexylamine, la morpholine, la benzylamine, la procaïne, la lysine, l'arginine, l'histidine, la N-méthylglucamine, - parmi les composés d'estérification, les radicaux alkyle pour former des groupes alcoxy carbonyle tel que, par exemple, méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, tert-butoxycarbonyle ou benzyloxycarbonyle, ces radicaux alkyles pouvant être substitués par des radicaux choisis par exemple parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, acyle, acyloxy, alkylthio, amino ou aryle comme, par exemple, dans les groupements chlorométhyle, hydroxypropyle, méthoxyméthyle, propio nyloxyméthyle, méthylthiométhyle, diméthylaminoéthyle, benzyle ou phénéthyle.
17 Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organi-ques des produits de formule (I) peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, propionique, acétique, trifluoroacétique, formique, benzoïque, maléfique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, ascorbique, les acides alcoylmonosulfoniques tels que par exemple l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide propanesulfonique, les acides alcoyldisulfoniques tels que par exemple l'acide méthanedisulfonique, l'acide alpha, bêta éthanedisulfonique, les acides arylmonosulfoniques tels que l'acide benzènesulfonique et les acides aryldi sulfoniques.
On peut rappeler que la stéréoisomérie peut être définie dans son sens large comme l'isomérie de composés ayant mêmes formules développées, mais dont les différents groupes sont disposés différemment dans l'espace, tels que notamment dans des cyclohexanes monosubstitués dont le substituant peut être en position axiale ou équatoriale, et les différentes conformations rotationnelles possibles des dérivés de l'éthane.
Cependant, il existe un autre type de stéréoisomérie, dû
aux arrangements spatiaux différents de substituants fixés, soit sur des doubles liaisons, soit sur des cycles, que l'on appelle souvent isomérie géométrique ou isomérie cis-trans. Le terme stéréoisomères est utilisé
dans la présente demande dans son sens le plus large et concerne donc l'ensemble des composés indiqués ci-dessus.
La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus répondant à la formule (Ia):
18 ,Za N
w ~~R~a fila) Xâl ~Wa N

dans laquelle .
Xa représente C-R2a et Wa, Ya and Za identiques ou différents représentent CH ou CR3a Rla représente aryle ou hétéroaryle choisis parmi les radicaux pyrazolyle, triazolyle ou indazolyle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Xla, X2a ou X3a choisis parmi H, halogène, OH, R4a, OR4a, NYlaY2a, S(0)nR4, -C(=0)NYlaY2a, -C (=0) OR4a, -N (R6) C (=0) R4a, -N (R6) S02R4a, -N(R6)C(=0)NYlaY2a, -N(R6)C(=0)OR4a, -OC(=O)NYlaY2a et -OC(=O)R4a, -OS(O)nR4 et thiényle éventuellement substitué par un radical alkyle, R2a et R3a sont tels que .
soit R2a et R3a, identiques ou différents, représentent H, R4a, halogène, OH, OR4a, C(=0)NYlY2, -C(=O)OR4a, -C(=0)OH, et R3a représente alkyle, halogène et OR6 soit R2a représente H, R4a, halogène, OH, OR4a, C(=0)NYlY2, -C(=0)OR4a, -C(=0)OH, et R3a représente alkyle, halogène et OR6 soit R2a et R3a forment ensemble un cycle -0-CH2-O ou -0-CH2-CH2-0-, R4a représente alkyle, cycloalkyle, aryle, hétéroaryle, hétérocycloalkyle, hétéroarylalkyle, arylalkyle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi aryle, OH, ORSa, C(=0)NY3aY4a, NY3aY4a et C(=0)OR6, R5a représente alkyle, alkényle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle, hétéroaryle, arylalkyle, cycloalkylalkyle, hétéroarylalkyle et hétérocycloalkylalkyle.
R6 représente H et alkyl Cl-C4, n représente un entier de 0 à 2,
19 Yla et Y2a sont tels que . soit Y1a et Y2a identiques ou différents représentent H, alkyle, cycloalkyle, aryle et hétéroaryle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi hydroxyle, -C(=0)-NY3aY4a, -C(=0)OR6 et NY3aY4a, soit Yla et Y2a forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique aminé, Y3a et Y4a sont tels que . soit Y3a et Y4a identiques ou différents représentent hydrogène, alkyle, aryle, arylalkyle, cycloalkyle, hétéroaryle ou hétéroarylalkyle soit Y3a et Y4a forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique aminé, A5 représente H ou alkyl, lesdits produits de formule (Ia) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales.
La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus répondant à la formule (IA) .
A.
( IA) dans laquelle A représente un radical hétérocyclique saturé soit monocyclique renfermant 5 ou 6 chaînons soit bicyclique renfermant au plus 10 chaînons, ces chaînons étant tels que dont deux au moins représentent un atome d'azote et les autres identiques ou différents représentent un chaînon carboné ou un chaînon hétérocyclique choisi entre 0, N et S, cet hétérocycle A étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux XA1, XA2 ou XA3 choisis parmi les valeurs indiqués à la revendication 1 pour les radicaux X1, X2 ou X3, Al, A2, A3 et A4 identiques ou différents sont choisis 5 parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alkyle, alkényle, alcoxy, nitro, cyano, aryle, hétéroaryle, et aryloxy, carboxy libre, salifié, estérifié par un radical alkyle ou amidifié par un radical NA6A7 tel que soit A6 et A7 identiques ou 10 différents sont choisis parmi l'atome d'hydrogène, les radicaux alkyle, alcoxyalkyle, phénoxyalkyle, aryle, arylalkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, hétérocycloalkylalkyle et hétéroarylalkyle éventuellement susbtitués, soit A6 et A7 forment ensemble avec l'atome 15 d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant 5 ou 6 chaînons éventuellement susbtitué, étant entendu que deux radicaux consécutifs parmi A1, A2, A3 et A4 peuvent former avec le radical benzimidazole auquel ils sont attachés un cycle
20 carboné renfermant 5 à 6 chaînons et un ou plusieurs hétéroatomes identiques ou différents choisis parmi 0, N et S, A5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, R6b représente hydrogène, alkyle, alkényle, cycloalkyle, phényle, phénylalkyle et cycloalkylalkyle, tous les radicaux alkyle, alkényle, aryle, hétéroaryle, aryloxy, cycloalkyle et hétérocycloalkyle contenus dans les radicaux ci-dessus étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, cyano, alkyle, alcoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, phénylamino, phénylalkylamino, acylamino (NH-COR6), -C(=O)OR6b, acyle-C(=0)R6b, hydroxyalkyle, carboxyalkyle, phénoxyalkyle, S (0) n-alk, S (0) n-NH2, S (0) n-NH (alk) , S (O) n-N (alk) 2, CF3, OCF3, N02, CN, phényle lui-même éventuellement substitué
21 par un ou plusieurs atomes d'halogène, thiényle, phénoxy, phénylalcoxy, -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH(alk), C(=0)-N(alk)2, tous les radicaux alkyle, alkényle, alcoxy et alkylthio ci-dessus étant linéaires ou ramifiés renfermant au plus 4 atomes de carbone, tous les radicaux phényle des radicaux ci-dessus étant de plus éventuellement substitués par un radical dioxol, n représente un entier de 0 à 2, lesdits produits de formule (IA) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et~ organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (IA).
La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus répondant à la formule (IAa) .
Aga ~a \ N
~~Aa (IAa) ~a / \
Aaa Asa dans laquelle Aa représente un radical pyrazolyle, triazolyle ou indazolyle, cet hétérocycle Aa étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux XA1, XA2 ou XA3 choisis parmi les valeurs indiqués à
la revendication 1 pour les radicaux X1, X2 ou X3, Ala, A2a, A3a et A4a identiques ou différents sont choisis parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, nitro, cyano, phényle et phénoxy, carboxy libre, salifié, estérifié par un radical alkyle ou amidifié
par un radical NA6aA7a tel que soit A6a et A7a identiques ou différents sont choisis parmi l'atome
22 d'hydrogène, les radicaux alkyle, phényle, phénylalkyle, cycloalkylalkyle, cycloalkyle, furylalkyle, thiénylalkyl et pyridylalkyle, soit A6a et A7a forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical pyrrolidinyle, pyrazolidinyle, pyrazolinyle, pipéridyle, morpholino ou pipérazinyle éventuellement substitué sur le second atome d'azote par un radical alkyle ou phényle eux-mêmes éventuellement substitués étant entendu que deux radicaux consécutifs parmi Ala, A2a, A3a et A4a peuvent former avec le radical benzimidazole auquel ils sont attachés un cycle carboné de 5 à 6 chaînons renfermant un ou deux atomes d'oxygène éventuellement substitué, A5a représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, les radicaux phényle et phénoxy ci-dessus étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, cyano, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, alkyle, alcoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, phénylamino, phénylalkylamino, carboxy libre, salifié
ou estérifié, dioxol, tous les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio ci-dessus étant linéaires ou ramifiés renfermant au plus 6 atomes de carbone, lesdits produits de formule (IAa) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (IAa).
Les substituants Xl, X2 et X3 tels que définis ci-dessus sont notamment tels que l'un représente un atome d'hydrogène et les deux autres identiques ou différents sont choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux
23 OH, R4a, OR4a, CF3, OCF3, N02, CN, NYlaY2a, acylamino (NH-COR6b) , S (0) n-alk, S (0) n-NH2, S (0) n-NH (alk) , S (0) n-N (alk) 2, -C (=0) -NH2, -C (=0) -NH (alk) , C (=0) -N (alk) 2, -, -C (=0) OR4a, -N (R6b) C (=0) R4a, -N (R6b) S02R4a, -N (R6b) C (=O) NYlaY2a, -N (R6b) C (=0) OR4a, -OC (=0) NYlaY2a et thiényle éventuellement substitué par un radical alkyle, R4a, Yla, Y2a et R6b ayant les valeurs définies ci-dessus et alk représentant un radical alkyle linéaire ou ramifié
renfermant au plus 6 atomes de carbone et éventuellement substitué comme indiqué ci-dessus.
Les tableaux I, II et III décrits ci-après donnent des exemples de produits illustrant la présente invention avec notamment des substituants choisis parmi les valeurs de X1, X2 et X3 tels que définis ci-dessus.
Tous les radicaux alkylthio sont tels que l'atome de soufre est éventuellement oxydé en sulfone ou sulfoxyde par un ou deux atomes d'oxygène.
La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus dans lesquels les substituants desdits produits de formule (I) ont les valeurs indiquées à l'une quelconque des revendications précédentes et dans lesquels les radicaux aryle représentent les radicaux phényle et naphtyle ;
les radicaux hétéroaryle représentent les radicaux furyle, thiényle, benzothiényle, thianthrényle ;
pyridyle, pyrazolyle, benzimidazolyle, benzofuranne, isobenzofuranne et dihydrobenzofuranne ; les radicaux cycloalkyle représentent un radical cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle ou cyclohexyle ; les radicaux hétérocycloalkyle représentent les radicaux hexahydropyranne, pipéridyle ou morpholino ; les radicaux hétérocycloalkylalkyle représentent les radicaux hexahydropyrannalkyle, pipéridylalkyle et morpholinoalkyle ; les radicaux arylalkyle représentent
24 les radicaux phénylalkyle, éthylènedioxyphénylalkyle et naphtylalkyle ; les radicaux hétéroarylalkyle représentent les radicaux thiénylalkyle, pyridylalkyle, furylalkyle, pyrazolylalkyle, benzothiénylalkyle, dihydrobenzofurannalkyle et benzimidazolalkyle ~ les radicaux aryloxy représentent les radicaux phénoxy et naphtyloxy ; les radicaux arylalcoxy représentent le radical phénylalcoxy et naphtylalcoxy ; les radicaux aryloxyalkyle représentent le radical phénoxyalkyle ;
tous ces radicaux étant éventuellemnt substitués comme indiqué à l'une quelconque des revendications précédentes.
La présente invention a plus particulièrement pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus répondant à la formule (IA) .
A~
Az ~ N
(IA) .>
A

Aa A5 dans laquelle A représente un radical hétérocyclique saturé soit monocyclique renfermant 5 ou 6 chaînons soit bicyclique renfermant au plus 10 chaînons, ces chaînons étant tels que dont deux au moins représentent un atome d'azote et les autres identiques ou différents représentent un chaînon carboné ou un chaînon hétérocyclique choisi entre 0, N et S, cet hétérocycle A
étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux XA1, XA2 ou XA3 choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux alkyle, alcoxy, alkylthio ou thiényle éventuellement substitué par un radical alkyle, A1, A2, A3 et A4 identiques ou différents sont choisis parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogëne, les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, nitro, cyano, phényle et phénoxy, carboxy libre, salifié, estérifié par un radical alkyle ou amidifié par un radical NA6A7 tel que soit A6 et A7 identiques ou différents sont choisis parmi 5 l'atome d'hydrogène, les radicaux alkyle, phényle, phénylalkyle, cycloalkylalkyle, cycloalkyle et hétéroarylalkyle, soit A6 et A7 forment ensemble avec l' atome d' azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant 5 ou 6 chaînons, 10 étant entendu que deux radicaux consécutifs parmi A1, A2, A3 et A4 peuvent former avec le radical benzimidazole auquel ils sont attachés un cycle carboné renfermant 5 à
6 chaînons et un ou plusieurs hétéroatomes identiques ou différents choisis parmi 0, N et S, 15 A5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, tous les radicaux phényle, phénoxy, cycloalkyle et hétéroarylalkyle ci-dessus étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, cyano, 20 trifluorométhyle, trifluorométhoxy, alkyle, alcoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, phénylamino, phénylalkylamino, carboxy libre, salifié ou estérifié, dioxol, tous les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio ci-dessus
25 étant linéaires ou ramifiés renfermant au plus 6 atomes de carbone, lesdits produits de formule (IA) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (IA).
La présente invention a encore plus particulièrement pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus répondant à la formule (IAb) .
26 A.b N
~~Ab (IAb) N
A5b dans laquelle Ab représente un radical pyrazolyle ou indazolyle éventuellement substitués par un ou deux radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux OH, alkyle, alkynyle, -OR6b (dont alcoxy), -COR6b " -0-COR6b, -OS(0)nR6b, -0(CH2)n-CO-R6b, phényle, phénylalkyle, CF3, OCF3, N02, CN, NYlbY2b, -NH-C(=O)NYlbY2b, acylamino (NH-CO-R6b), S(0)n-alk, S(0)n-NYlbY2b, -C(=0)-NYlbY2b, -C(=0)OR6b, -NH-C(=0)R6b, -NH-S(O)nR6b, -NH-C(=0)OR6b, -N(R6b)C(=O)NYlbY2b, -OC(=0)NYlbY2b et thiényle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués, avec NYlbY2b tel que soit Ylb et Y2b identiques ou différents sont choisis parmi hydrogène, alkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, phényle, naphtyle, phénoxy, phénylalkyle, phénylalkylthio et naphtylalkyle éventuellement substitués, soit Ylb et Y2b forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical pipéridyle, hexahydrofuranne, morpholinyle ou morpholinylalkyle, Alb, A2b, A3b et A4b identiques ou différents sont choisis parmi l'atome d'hydrogène ; les atomes d'halogène ; les radicaux hydroxyle ; alkyle ;
alkényle ; -OR6b (dont alcoxy) ; -CO-R6b ; -0-COR6b ;
-OS(0)nR6b : -0(CH2)n-CO-R6b ; vitro : cyano ;
furyle ; thiényle ; benzothiényle ; naphtyle ;
thianthrényle ; phényle ; phénoxy et carboxy libre, salifié, estérifié par un radical alkyle ou amidifié
par un radical NA6bA7b tel que soit A6b et A7b identiques ou différents sont choisis parmi hydrogène
27 et les radicaux alkyle ; alcoxyalkyle ;
phénoxyalkyle ; phényle ; phénylalkyle ;
cycloalkylalkyle ; cycloalkyle ; furylalkyle ;
naphtylalkyle ; thienylalkyle ; pipéridylalkyle ;
pyridylalkyle ; benzothiénylalkyle ; pyrazolylalkyle ;
dihydrobenzofurannalkyle ; hexahydropyranalkyle ;
ethylenedioxyphénylalkyle ; benzimidazolylalkyle ;
tous ces radicaux étant éventuellement substitués, soit A6b et A7b forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical pyrrolidinyle, morpholino ou pipérazinyle éventuellement substitué
sur le second atome d'azote par un radical alkyle lui-même éventuellement substitué, étant entendu que deux radicaux consécutifs parmi Alb, A2b, A3b et A4b peuvent former avec le radical benzimidazole auquel ils sont attachés un radical 4,5 éthylène dioxybenzimidazole ou un radical 4,5 méthylène dioxybenzimidazole éventuellement substitués, A5b représente un atome d'hydrogène, tous les radicaux ci-dessus contenant alkyle, alkényle, phényle, phénoxy, furyle, thiényle, pipéridyle, pyridyle, pyrazolyle et benzimidazolyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, cyano, alkyle, alcoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, phénylamino, phénylalkylamino, acylamino (NH-COR6b), -C(=0)OR6b, acyle-C(=0)R6b, hydroxyalkyle, carboxyalkyle, phénoxyalkyle, S(0)n-alk, S(0)n-NH2, S(0)n-NH(alk), S(0)n-N(alk)2, CF3, OCF3, N02, CN, phényle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, thiényle, phénoxy, phénylalcoxy, -C(=0)-NH2, -C (=0) -NH (alk) , C (=0) -N (alk) 2, avec n représente un entier de 0 à 2,
28 et R6b représente hydrogène, alkyle, alkényle, cycloalkyle, phényle, pyridyle, thiényle, naphtyl, isoxazole, adamentyl, quinoléine, quinolone, dihydroquinolone, -NH-phényl, phénylalkyle et cycloalkylalkyle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués par un radical morpholino, pipéridyle ou phényle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, le radical cyano, CF3, OCF3, alkyle, phényl-S(O)n-alk-phényle, alcoxy, NH2, NHalk, N(alk)2, S02NH2, S02Nalk ou S02N(alk)2 tous les radicaux alkyle, alkényle, alcoxy et alkylthio ci-dessus étant linéaires ou ramifiés renfermant au plus 10 atomes de carbone, tous les radicaux phényle des radicaux ci-dessus étant de plus éventuellement substitués par un radical dioxol, lesdits produits de formule (IAb) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (IAb)).
La présente invention a ainsi particulièrement pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus répondant à la formule (IAb) dans laquelle Ab représente un radical pyrazolyle ou indazolyle éventuellement substitués par un ou deux radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux OH, alkyle, alkynyle, alcoxy, phényle, phénylalkyle, CF3, OCF3, N02, CN, NYlbY2b, -NH-C(=0)NYlbY2b, acylamino (NH-CO-R6b), S(0)n-alk, S(0)n-NYlbY2b, -C(=0)-NYlbY2b, -C(=O)OR6b, -NH-C(=0)R6b, -NH-S(0)nR6b, -NH-C(=O)OR6b, -N(R6b)C(=0)NYlbY2b, -OC(=0)NYlbY2b et thiényle éventuellement substitués,
29 avec NYlbY2b tel que soit Y1b et Y2b identiques ou différents sont choisis parmi hydrogène, alkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, phényle, naphtyle, phénoxy, phénylalkyle, phénylalkylthio et naphtylalkyle éventuellement substitués, soit Ylb et Y2b forment ensemble avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical pipéridyle, hexahydrofuranne, morpholinyle ou morpholinylalkyle, Alb, A2b, A3b et A4b identiques ou différents sont choisis parmi l'atome d'hydrogène ; les atomes d'halogène ; les radicaux hydroxyle ; alkyle ;
alkényle ; alcoxy ; nitro ; cyano ; furyle ;
thiényle ; benzothiényle ; naphtyle ; thianthrényle ;
phényle ; phénoxy et carboxy libre, salifié, estérifié
par un radical alkyle ou amidifié par un radical NA6bA7b tel que soit A6b et A7b identiques ou différents sont choisis parmi hydrogène et les radicaux alkyle ; alcoxyalkyle ; phénoxyalkyle ;
phényle ; phénylalkyle ; cycloalkylalkyle ;
cycloalkyle ; furylalkyle ; naphtylalkyle ;
thienylalkyle ; pipëridylalkyle ; pyridylalkyle ;
benzothiénylalkyle ; pyrazolylalkyle ; dihydrobenzo-furannalkyle ; hexahydropyranalkyle ; éthylènedioxy-phénylalkyle ; benzimidazolylalkyle ; tous ces radicaux étant éventuellement substitués, soit A6b et A7b forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical pyrrolidinyle, morpholino ou pipérazinyle éventuellement substitué sur le second atome d'azote par un radical alkyle lui-même éventuellement substitué, étant entendu que deux radicaux consécutifs parmi Alb, A2b, A3b et A4b peuvent former avec le radical benzimidazole auquel ils sont attachés un radical 4,5-éthylène dioxybenzimidazole ou un radical 4,5-méthylène dioxybenzimidazole éventuellement substitués, A5b représente un atome d'hydrogène, tous les radicaux ci-dessus contenant alkyle, alkényle, phényle, phénoxy, furyle, thiényle, pipéridyle, pyridyle, pyrazolyle et benzimidazolyle étant éventuellement 5 substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, cyano, alkyle, alcoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, phénylamino, phénylalkylamino, acylamino (NH-COR6b), -C(=0)OR6b, acyle-C(=0)R6b, hydroxyalkyle, carboxyalkyle, 10 phénoxyalkyle, S(0)n-alk, S(0)n-NH2, S(O)n-NH(alk), S(0)n-N(alk)2, CF3, OCF3, N02, CN, phényle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, thiényle, phénoxy, phénylalcoxy, -C(=O)-NH2, -C (=0) -NH (alk) , C (=O) -N (alk) 2, 15 avec n représente un entier de 0 à 2, et R6b représente hydrogène, alkyle, alkényle, cycloalkyle, phényle, phénylalkyle et cycloalkylalkyle, tous les radicaux alkyle, alkényle, alcoxy et alkylthio ci-dessus étant linéaires ou ramifiés 20 renfermant au plus 10 atomes de carbone, tous les radicaux phényle des radicaux ci-dessus étant de plus éventuellement substitués par un radical dioxol, lesdits produits de formule (IAb) étant sous toutes les 25 formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (IAb)).
La présente invention a ainsi particulièrement pour objet
30 les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus répondant à la formule (IAb) dans laquelle Ab représente un radical pyrazolyle substitué par un ou deux radicaux tel que l'un est choisi parmi hydrogène, les atomes d'halogène, les radicaux alkyle, alkynyle,
31 -COR6b,phényle, phénylalkyle, CF3, N02, CN, NYlbY2b, -NH-C(=O)NYlbY2b, NH-CO-R6b, S(O)n-alk, S(0)n-NYlbY2b, -C(=0)-NYlbY2b, -C(=0)OR6b, -NH-C(=0)R6b, -NH-S(0)nR6b, -NH-C(=O)OR6b, -N(R6b)C(=0)NYlbY2b et thiényle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués, et l'autre est choisi parmi les radicaux OH, -OR6b, -0-COR6b, -OS(0)nR6b, -0(CH2)n-CO-R6b et -OC(=0)NYlbY2b, tous ces radicaux étant éventuellement substitués, avec NYlbY2b tel que soit Ylb et Y2b identiques ou différents sont choisis parmi hydrogène, alkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, phényle, naphtyle, phénoxy, phénylalkyle, phénylalkylthio et naphtylalkyle éventuellement substitués, soit Ylb et Y2b forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical pipéridyle, hexahydrofuranne, morpholinyle ou morpholinylalkyle, Alb, A2b, A3b et A4b identiques ou différents sont tels que deux d'entre-eux représentent hydrogène et les deux autres identiques ou différents sont choisis parmi l'atome d'hydrogène ; les atomes d'halogène ;
les radicaux hydroxyle ; alkyle ; alkényle ; -OR6b (dont alcoxy) ; -CO-R6b ; -0-COR6b ; -OS(0)nR6b ;
-0(CH2)n-CO-R6b ; nitro ; cyano ; furyle ; thiényle ;
benzothiényle ; naphtyle ; thianthrényle ; phényle ;
phénoxy et carboxy libre, salifié, estérifié par un radical alkyle ou amidifié par un radical NA6bA7b tel que soit A6b et A7b identiques ou différents sont choisis parmi hydrogène et les radicaux alkyle ;
hénox alk le ; hén le ;
alcoxyalkyle ; p y y p Y
phénylalkyle ; cycloalkylalkyle ; cycloalkyle ;
furylalkyle ; naphtylalkyle ; thienylalkyle ;
piperidylalkyle ; pyridylalkyle ; benzothiénylalkyle ;
pyrazolylalkyle ; dihydrobenzofurannalkyle ;
hexahydropyranalkyle ; éthylènedioxyphénylalkyle ;
benzimidazolylalkyle ; tous ces radicaux étant
32 éventuellement substitués, soit A6b et A7b forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical pyrrolidinyle, morpholino ou pipérazinyle éventuellement substitué sur le second atome d'azote par un radical alkyle lui-même éventuellement substitué, A5b représente un atome d'hydrogène, tous les radicaux ci-dessus contenant alkyle, alkényle, phényle, phénoxy, furyle, thiényle, pipéridyle, pyridyle, pyrazolyle et benzimidazolyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, cyano, alkyle, alcoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, phénylamino, phénylalkylamino, acylamino (NH-COR6b), -C(=0)OR6b, acyle-C(=0)R6b, hydroxyalkyle, carboxyalkyle, phénoxyalkyle, S(0)n-alk, S(0)n-NH2, S(0)n-NH(alk), S(0)n-N(alk)2, CF3, OCF3, N02, CN, phényle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, thiényle, phénoxy, phénylalcoxy, -C(=0)-NH2, -C (=O) -NH (alk) , C (=0) -N (alk) 2, avec n représente un entier de 0 à 2, et R6b représente hydrogène, alkyle, alkényle, cycloalkyle, phényle, pyridyle, thiényle, naphtyl, isoxazole, adamentyl, quinoleine, quinolone, dihydroquinolone, -NH-phényl, phénylalkyle et cycloalkylalkyle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués par un radical morpholino, pipéridyle ou phényle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, le radical cyano, CF3, OCF3, alkyle, phényl-S(0)n-alk-phényle, alcoxy, NH2, NHalk, N(alk)2, S02NH2, S02Nalk ou S02N(alk)2 tous les radicaux alkyle, alkényle, alcoxy et alkylthio ci-dessus étant linéaires ou ramifiés renfermant au plus 10 atomes de carbone,
33 tous les radicaux phényle des radicaux ci-dessus étant de plus éventuellement substitués par un radical dioxol, lesdits produits de formule (IAb) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (IAb)).
La présente invention a ainsi particulièrement pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus répondant à la formule (IAb) dans laquelle Ab représente un radical pyrazolyle ou indazolyle éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux alkyle, alcoxy et thiényle, Alb, A2b, A3b et A4b identiques ou différents sont choisis parmi l'atome d'hydrogène ; les atomes d'halogène ; les radicaux hydroxyle ; alkyle ;
alkényle éventuellement substitué par phényle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène : alcoxy ; nitro : cyano ; furyle ;
thiényle éventuellement substitué par acyle COalk ;
benzothiényle ; naphtyle ; thianthrényle ; phényle et phénoxy éventuellement substitués ; et carboxy libre, salifié, estérifié par un radical alkyle ou amidifié
par un radical NA6bA7b tel que soit A6b et A7b identiques ou différents sont choisis parmi hydrogène et les radicaux alkyle ; alcoxyalkyle renfermant au plus 6 atomes de carbone ; phénoxyalkyle éventuellement substitué par acylamino NH-C(0)alk ;
phényle ; phénylalkyle éventuellement substitué ;
cycloalkylalkyle ~ cycloalkyle ; furylalkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle ; naphtylalkyle ; thiénylalkyle éventuellement substitué par alkyle ou thiényle ; pipéridylalkyle
34 éventuellement substitué par un radical carboxy libre, salifié ou estérifié par un radical alkyle ;
pyridylalkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux chosis parmi halogène et CF3 ;
benzothiénylalkyle ; pyrazolylalkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle ;
dihydrobenzofurannalkyle ; hexahydropyranalkyle ;
éthylenedioxyphénylalkyle ; et benzimidazolylalkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle soit A6b et A7b forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical pyrrolidinyle, morpholino ou pipérazinyle éventuellement substitué
sur le second atome d'azote par un radical alkyle, étant entendu que deux radicaux consécutifs parmi Alb, A2b, A3b et A4b peuvent former avec le radical benzimidazole auquel ils sont attachés un radical 4, 5 éthylène dioxybenzimidazole ou un radical 4,5 méthylène dioxybenzimidazole éventuellement substitués, A5a représente un atome d'hydrogène, les radicaux phényle, phénoxy et phénylalkyle ci-dessus étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, cyano, alkyle, alcoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, phénylamino, phénylalkylamino, NH-COalk, carboxy libre, salifié ou estérifié par un radical alkyle, hydroxyalkyle, carboxyalkyle, phénoxyalkyle, alkylthio, S02alk, S02NH2, S02-NH(alk), S02-N(alk)2, CF3, OCF3, N02, CN, phényle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, thiényle, phénoxy, phénylalcoxy, -C(=0)-NH2, -C (=O) -NH (alk) , C (=0) -N (alk) 2 et C (0) CH3, tous les radicaux alkyle ou alk, alkényle, alcoxy et alkylthio ci-dessus étant linéaires ou ramifiés renfermant au plus 4 atomes de carbone, tous les radicaux phényle des radicaux ci-dessus étant de 5 plus éventuellement substitués par un radical dioxol, lesdits produits de formule (IAb) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales 10 et organiques desdits produits de formule (IAb)).
La présente invention a ainsi particulièrement pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus répondant à la formule (IAb) dans laquelle Ab, Alb, A2b, A3b, A4b et A5b ont les significations indiquées à l'une 15 quelconque des revendications précédentes, et lorsque l'un de Alb, A2b, A3b et A4b représente un radical carboxy amidifié par un radical NA6bA7b alors soit l'un de A6b et A7b représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de A6b et 20 A7b est choisi parmi les valeurs définies pour A6b et A7b, soit A6b et A7b forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant 5 ou 6 chaînons, les autres substituants desdits produits de formule 25 (I) ayant les valeurs indiquées à l'une quelconque des revendications précédentes, lesdïts produits de formule (IAb) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les 30 acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (IAb)).
La présente invention a ainsi particulièrement pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus dans laquelle X, W, Y and Z sont tels que deux ou trois d'entre-eux représentent CH et les autres sont choisis parmi les valeurs de CR2 ou CR3 et, le cas échéant, peuvent former un radical dioxol, R2, R3 et les autres substituants desdits produits de formule (I) ayant les valeurs définies à l'une quelconque des revendications précédentes, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention concerne ainsi notamment les produits de formule (IA) telle que définie ci-dessus dans laquelle A1, A2, A3 and A4 sont tels que deux ou trois d'entre-eux représentent un atome d'hydrogène et les autres sont choisis parmi les valeurs de A1, A2, A3 et A4 et, le cas échéant, peuvent former un radical dioxol, les autres substituants des produits de formule (IA), ayant les valeurs définies à l'une quelconque des revendications précédentes lesdits produits de formule (IA) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (IA).
La présente invention a encore plus particulièrement pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus répondant à la formule (IAa) .

Aga Aza ~ N
~~Aa (IAa) A3a Aaa Asa dans laquelle Aa représente un radical pyrazolyle, triazolyle ou indazolyle, cet hétérocycle Aa étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux XA1, XA2 ou XA3 choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux alkyle, alcoxy, alkylthio ou thiényle éventuellement substitué par un radical alkyle, Ala, A2a, A3a et A4a identiques ou différents sont choisis parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, nitro, cyano, phényle et phénoxy, carboxy libre, salifié, estérifié par un radical alkyle ou amidifié par un radical NA6aA7a tel que soit A6a et A7a identiques ou différents sont choisis parmi l'atome d'hydrogène, les radicaux alkyle, phényle, phénylalkyle, cycloalkylalkyle, cycloalkyle, furylalkyle, thiénylalkyl et pyridylalkyle, soit A6a et A7a forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical pyrrolidinyle, pyrazolidinyle, pyrazolinyle, pipéridyle, morpholino ou pipérazinyle éventuellement substitué sur le second atome d'azote par un radical alkyle ou phényle eux-mêmes éventuellement substitués étant entendu que deux radicaux consécutifs parmi Ala, A2a, A3a et A4a peuvent former avec le radical benzimidazole auxquels ils sont attachés un cycle carboné
de 5 à 6 chaînons renfermant un ou deux atomes d' oxygène éventuellement substitué, A5a représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, les radicaux phényle et phénoxy ci-dessus étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, cyano, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, alkyle, alcoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, phénylamino, phénylalkylamino, carboxy libre, salifié ou estérifié, dioxol, tous les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio ci-dessus étant linéaires ou ramifiés renfermant au plus 6 atomes de carbone, lesdits produits de formule (IAa) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (IAa).
La présente invention a plus particulièrement pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus dans lesquels Aa représente un radical pyrazolyle ou indazolyle, les autres substituants ayant les valeurs indiquées ci-dessus ou ci-dessous.
Parmi les produits préférés, on note particulièrement les produits de formule (IAa) dans lesquels .
Aa représente un radical pyrazole ou indazole éventuellement substitué comme indiqué ci-dessus et ci-dessous, Ala, A2a, A3a et A4a sont choisis parmi les valeurs suivantes:
- Ala représente hydrogène ou carboxy ou forme un cycle avec le chaînon adjacent A2a A4a représente hydrogène ou carboxy ou forme un cycle avec le chaînon adjacent A3a - A2a représente un radical carboxy libre, salifié, estérifié par un radical alkyle éventuellement substitué
ou carboxy amidifié comme indiqué ci-dessus ou ci-dessous, - A2a et A3a représentent deux radicaux alkyle éventuellement substitués, - A5a représente hydrogène.

La présente invention a encore plus particulièrement pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus répondant à la formule (IAb) .
A, b AZb Ab (IAb) A3b dans laquelle Ab représente un radical pyrazolyle ou indazolyle éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux alkyle, alcoxy et thiényle, Alb, A2b, A3b et A4b identiques ou différents sont choisis parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alkyle et alcoxy, nitro, cyano, phényle et phénoxy, carboxy libre, salifié, estérifié par un radical alkyle ou amidifié par un radical NA6bA7b tel que soit A6b et A7b identiques ou différents sont choisis parmi les radicaux alkyle, phényle, phénylalkyle, cycloalkylalkyle, cycloalkyle, furylalkyle, soit A6b et A7b forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical pyrrolidinyle, morpholino ou pipérazinyle éventuellement substitué sur le second atome d'azote par un radical alkyle, étant entendu que deux radicaux consécutifs parmi Alb, A2b, A3b et A4b peuvent former avec le radical benzimidazole auquel ils sont attachés un radical 4,5-éthylène dioxybenzimidazole ou un radical 4,5-méthylène dioxybenzimidazole éventuellement substitués, A5b représente un atome d'hydrogène, les radicaux phényle et phénoxy ci-dessus étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, cyano, alkyle, alcoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, phénylamino, phénylalkylamino, carboxy libre, salifié ou estérifié, tous les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio ci-dessus étant linéaires ou ramifiés renfermant au plus 4 atomes 5 de carbone, lesdits produits de formule (IAb) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales 10 et organiques desdits produits de formule (IAb)).
La présente invention a tout particuli~rement pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, répondant aux formules suivantes .
- la benzylamide de l'acide 2-(1H-indazol-3-yl)-1H-15 benzoimidazole-5-carboxylique - la N-méthylamide de l'acide 2-(1H-indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylique.
- la N-éthylamide de l'acide 2-(1H-indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylique 20 - la N-isopropylamide de l'acide 2-(1H-indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylique - la N-phénylamide de l'acide 2-(1H-indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylique - la N-phénéthylamide de l'acide 2-(1H-indazol-3-yl)-1H-25 benzoimidazole-5-carboxylique - la N-morpholinoamide de l'acide 2-(1H-indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylique - le N-(N'-méthyl-pipérazino)amide de l'acide 2-(1H-indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylique 30 - le N-pyrrolidinoamide de l'acide 2-(1H-indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylique - le N-(isobutyl)amide de l'acide 2-(1H-indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylique - le N-(cyclohexylméthyl)amide de l'acide 2-(1H-indazol-
35 3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylique - le N-(2-furfuryl)amide de l'acide 2-(1H-indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylique - le N-benzyl-N-méthylamide de l'acide 2-(1H-indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylique - l'ester méthylique de l'acide 2-(1H-indazol-3-yl)-3H-benzoimidazole-5-carboxylique - le 5,6-diméthyl-2-(1H-indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole - le 5-méthoxy-2-(1H-indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole - l'acide 2-(1H-indazol-3-yl)-3H-benzoimidazole-4-carboxylique - le 5-bromo 2-(1H-indazol-3-yl)-3H-benzoimidazole - l'acide 2-(5-éthoxy-2H-pyrazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-4-carboxylique - le 5,6-diméthyl-2-(5-méthyl-2H-pyrazol-3-yl)-1H-benzoimidazole - le 5,6-diméthyl-2-(5-thiophèn-2-yl-2H-pyrazol-3-yl)-1H-benzoimidazole - le 2-(4-bromo-2H-pyrazol-3-yl)-5,6-diméthyl-1H-benzoimidazole - le 2-(5-éthyl-2H-pyrazol-3-yl)-5,6-diméthyl-1H-benzoimidazole - le 2-(5-éthyl-2H-pyrazol-3-yl)-4,5-éthylènedioxy-1H-benzoimidazole - le 2-(5-éthyl-2H-pyrazol-3-yl)-5-méthoxy-1H-benzoimidazole - le 2-(5-éthyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-hydroxy-1H-benzoimidazole - le 2-(5-éthyl-2H-pyrazol-3-yl)-5-bromo-1H-benzoimidazole - 2-(1H-Indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid 4-aminosulfonyl-benzylamide - 2-(1H-Indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid 4-bromo-benzylamide - 2-(1H-Indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid 4-methanesulfonyl-benzylamide - 2-(1H-Indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid 4-nitro-benzylamide - 2-(1H-Indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid 2-methyl-benzylamide - 2-(1H-Indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid (6-chloro-pyridin-3-ylmethyl)-amide - 2-(1H-Indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid (2,3-dihydro-benzofuran-5-ylmethyl)-amide - 2-(1H-Indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid 2-methylsulfanyl-benzylamide - 2-(1H-Indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid (benzo[b]thiophen-3-ylmethyl)-amide - 2-(1H-Indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid 3-methyl-benzylamide - 2-(1H-Indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid 3-chloro-benzylamide - 2-(1H-Indazol-3-yl)-3H-benzoimidazole-4-carboxylic acid 2-methylsulfanyl-benzylamide La présente invention a tout particulièrement pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, répondant aux formules suivantes .
- la benzylamide de l'acide 2-(1H-indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylique - la N-méthylamide de l'acide 2-(1H-indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylique.
- la N-éthylamide de l'acide 2-(1H-indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylique - la N-isopropylamide de l'acide 2-(1H-indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylique - la N-phénylamide de l'acide 2-(1H-indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylique - la N-phénéthylamide de l'acide 2-(1H-indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylique - la N-morpholinoamide de l'acide 2-(1H-indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylique - le N-(N'-méthyl-pipérazino)amide de l'acide 2-(1H-indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylique - la N-pyrrolidinoamide de l'acide 2-(1H-indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylique - le N-(isobutyl)amide de l'acide 2-(1H-indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylique - le N-(cyclohexylméthyl)amide de l'acide 2-(1H-indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylique - la N-(2-furfuryl)amide de l'acide 2-(1H-indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylique - la N-benzyl-N-méthylamide de l'acide 2-(1H-indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylique - le 5-méthoxy-2-(1H-indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole - le 2-(5-éthyl-2H-pyrazol-3-yl)-5,6-diméthyl-1H-benzoimidazole - le 2-(5-éthyl-2H-pyrazol-3-yl)-4,5-éthylènedioxy-1H-benzoimidazole - le 2-(5-éthyl-2H-pyrazol-3-yl)-5-méthoxy-1H-benzoimidazole - le 2-(5-éthyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-hydroxy-1H-benzoimidazole - le 2-(5-éthyl-2H-pyrazol-3-yl)-5-bromo-1H-benzoimidazole La présente invention a tout particulièrement pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, répondant aux formules suivantes .
- 2-(1H-Indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid 4-aminosulfonyl-benzylamide - 2-(1H-Indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid 4-bromo-benzylamide - 2-(1H-Indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid 4-methanesulfonyl-benzylamide - 2-(1H-Indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid 4-nitro-benzylamide - 2-(1H-Indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid 2-methyl-benzylamide - 2-(1H-Indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid (6-chloro-pyridin-3-ylmethyl)-amide - 2-(1H-Indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid (2,3-dihydro-benzofuran-5-ylmethyl)-amide - 2-(1H-Indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid 2-methylsulfanyl-benzylamide - 2-(1H-Indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid (benzo[b]thiophen-3-ylmethyl)-amide - 2-(1H-Indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid 3-methyl-benzylamide - 2-(1H-Indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid 3-chloro-benzylamide - 2-(1H-Indazol-3-yl)-3H-benzoimidazole-4-carboxylic acid 2-methylsulfanyl-benzylamide La présente invention a encore pour objet le procédé de préparation des produits de formule (I), telle que définie ci-dessus, caractérisé en ce que l'on soumet un acide de formule (D) .
R1'-COOH (D) dans laquelle R1' a la signification indiquée ci-dessus pour R1, dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs, à une réaction d'estérification pour obtenir un ester d' acide de formule ( I I ) Rl' -COOa 1 k ( I I ) dans laquelle R1' a la signification indiquée ci-dessus et alk représente un radical alkyle, à une réaction de réduction pour donner l'alcool de formule (III) .
R1'-CH20H (III) dans laquelle Rl' a la signification indiquée ci-dessus, que l'on oxyde en aldéhyde de formule (IV) .
Rl'-CHO (IV) dans laquelle R1' a la signification indiquée ci-dessus, produits de formule (D) ou produits de formule (IV) tels 5 que définis ci-dessus que l'on fait réagir avec une diamine de formule (V) .
Y,/Z~ NH2 X,~W~ NHz dans laquelle W', X', Y' et Z' ont les significations indiquées ci-dessus respectivement pour W, X, Y et Z, dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont 10 éventuellement protégées par des groupements protecteurs, pour obtenir un produit de formule (I') .
Y,/Z~ \
wW, N
As dans laquelle A5' a la signification indiquée à la revendication 1 pour A5 dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des 15 groupements protecteurs, et R1', W', X', Y' et Z' ont les significations indiquées ci-dessus, produits de formules (I') qui peuvent étre des produits de formule (I) et que, pour obtenir des ou d'autres produits de formule (I), l'on peut soumettre, si désiré
20 et si nécessaire, à l'une ou plusieurs des réactions de transformations suivantes, dans un ordre quelconque .
a) une réaction d'estérification de fonction acide, b) une réaction de saponification de fonction ester en fonction acide, 25 c) une réaction d'oxydation de groupement alkylthio en sulfoxyde ou sulfone correspondant, d) une réaction de transformation de fonction cétone en fonction oxime, e) une réaction de réduction de la fonction carboxy libre ou estérifié en fonction alcool, f) une réaction de transformation de fonction alcoxy en fonction hydroxyle, ou encore de fonction hydroxyle en fonction alcoxy, g) une réaction d'oxydation de fonction alcool en fonction aldéhyde, acide ou cétone, h) une réaction de transformation de radical nitrite en tétrazolyle, i) une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées, j) une réaction de salification par un acide minéral ou organique ou par une base pour obtenir le sel correspondant, k) une réaction de dédoublement des formes racémiques en produits dédoublés, lesdits produits de formule (I) ainsi obtenus étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères.
La présente invention a plus particulièrement pour objet le procédé de préparation des produits de formule (I) telle que définie ci-dessus répondant à la formule (IA) caractérisé en ce que l'on soumet un acide de formule (D) .
A'-COOH (D) dans laquelle A' a la signification indiquée ci-dessus pour A, dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protec-teurs, à une réaction d'estérification pour obtenir un ester d'acide de formule (IT) A'-COOalk (II) dans laquelle A' a la signification indiquée ci-dessus et alk représente un radical alkyle, à une réaction de réduction pour donner l'alcool de formule ( II I ) A'-CH20H (III) dans laquelle A' a la signification indiquée ci-dessus, que l'on oxyde en aldéhyde de formule (IV) .
A'-CHO (IV) dans laquelle A' a la signification indiquée ci-dessus, produits de formule (D) ou produits de formule (IV) tels que définis ci-dessus que l'on fait réagir avec une diamine de formule (V):
Agi' A2 \ NHz cv) A , / NHz dans laquelle A1', A2', A3' et A4' ont les significations indiquées ci-dessus respectivement pour A1, A2, A3 et A4, dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs, pour obtenir un produit de formule (IA') .
dans laquelle A5' a la signification indiquée à la A.' A' (iA') revendication 1 pour A5 dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs, et A1', A2', A3' et A4' ont les significations indiquées ci-dessus, produits de formules (IA') qui peuvent être des produits de formule (IA) et que, pour obtenir des ou d'autres produits de formule (IA), l'on peut soumettre, si désiré
et si nécessaire, dans un ordre quelconque, à l'une ou plusieurs des réactions de transformations a) à k) telles que définies ci-dessus, lesdits produits de formule (IA) ainsi obtenus étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères.
On peut noter que de telles réactions de transformation de substituants en d'autres substituants peuvent également être effectuées sur les produits de départ ainsi que sur les intermédiaires tels que définis ci-dessus avant de poursuivre la synthèse selon les réactions indiquées dans le procédé décrit ci-dessus.
Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'invention, le procédé décrit ci-dessus peut être réalisé comme indiqué sur les schémas suivants . les réactions peuvent être réalisées selon les conditions usuelles connues de l'homme du métier et par exemple selon les conditions réactionnelles indiquées ci-après.
Parmi les produits de formule (I) de la présente demande, certains pour lesquels R1 représente un radical pyrazolyle ou indazolyle peuvent être obtenus selon le schéma suivant à partir de précurseurs acide .

O
O X~ X2 HO \ N ~ ~ N
~N
O
HO I ~ N ~ ~N
Les schémas suivants indiquent des voies préférées de synthèse des produits de formule (I) de la présente demande .
I) Série benzoimidazole-indazole soit produits de formule (I) pour lesquels R1 représente indazolyle:
ter stade . Formation de l'aldéhyde de formule (IV) .

HO X~ Ö O X~
cat HZSO4 N\ I \ X2 + -OH H20 + N\ I \ Xz N / N /
H (II) H
1 ) LiAIH4, THF
2) H20 HO X~
Mn02 ~ I \
N
(I\ \N /
(III) H

2ème stade . Formation du produit de formule (I):

OH
O X~ O X~
X2 \
N N ~ / Ou N N ~ /
H H

(A) (IV) A' 145°C
NOZ
A2 \ NH2 A3 / NH2 ou A4 (V) NaHS03 DMF, reflux A~ X~ /
N
/ N' N~NH (I) H
Aa On peut remarquer que dans le cas où A2 ou A3, ou bien, A1 ou A4, représentent un radical carboxy, alors A2 ou A3, ou bien A1 ou A4 peut être transformë en amide par les méthodes classiques connues de l'homme du métier 5 notamment selon les méthodes de couplage peptidique classique comme indiqué ci-dessous.
Dans ces produits, les substituants Al, A2, A3, A4, A6, A7, X1, X2 et X3 ont les significations indiquées ci-dessus.
10 I) Série benzoimidazole-pyrazole soit produits de formule (I) pour lesquels R1 représente pyrazolyle .

Oalk N-NHZ
alk0 alk0 O ~ ~pH
p - + I ~ AcOH reflux NI~N
O
i (II) \ /
EtBr KZC03, KI
acétone LiAIH4, THF
E

OMe .
\ /N
N
(IV) D'une manière plus générale, on a le schéma de synthèse suivant .

X

X~
LiAIH4 N N I 0 \ H
THF reflux Oalk H
(II) (III) OH
Mn02 A~
X A2 ~ \ NH2 ' X2 A3 / NH2 / A;
NaHS03 (IV) DMF (IA) Dans les produits de formule (IA) obtenus, Xl peut notamment représenter H et X2 thiényle éventuellement substitué.
Dans ces produits, par exemple A1 et A4 peuvent représenter H et A3 et A4 peuvent représenter alkyle.
Dans les produits ci-dessus, les substituants A1, A2, A3, A4, A5, A6, A5, X1 et X2 ont les significations indiquées ci-dessus.
Dans les schémas ci-dessus, on peut procéder de la même manière en remplaçant z A2 ~ \ NH2 Y~ NH2 A3 / NH2 par X. ~NH
W i Aa et on obtient ainsi les produits correspondants.
A titre d'exemples non limitatifs illustrant la mise en oeuvre du procédé de la présente demande, on peut représenter par les schémas suivants la synthèse de 4 produits de formule (I) de la présente demande .

On peut également utiliser la voie de synthèse ci-après pour la préparation des produits de la présente demande 1 ) couplage pour former R1 un mono-amide R1 R2 NH 2) HCI ou AcOH, chauffage R2 ~ N
z O ou ~ / R
+ ~R
R3 ~ NHz HO HCI, chauffage R3 Schéma 1 Transformation des intermédiaires du type A en produit du type B par les méthodes connues par l'homme du métier R'~ R1 R'z ~ N R2 ~ N
~R' ~ ~ / ~~R
R'3 ~ ~N R3 ~ ~N
R'4 H R4 H
Schéma 2 Les substituants R'1 à R'4 et R' ne sont pas forcément que des groupements protecteurs, mais peuvent être aussi des fonctionnalités permettant d'introduire de nouveaux substituants.

EtOH / ~ LiAIH4 / ~ MnOz /
O ~ ---_ O ~ ---~ ~ ~ O
HO N'NH HZS04 Et0 N'NH THF HO N'NH H N'NH
NHZ nitrobenzëne, 145°C
NHZ
ou NaHS03, DMF, reflux N w N N,NH
H
Exemple 1 (Schëma 1, 2 et 3) O OH EtBr, tClCO, O OEt LiAIHb OEt Mn02 O OEt w ~ w ~ w ~ w Et ~CHZPhKI' acétone Et ~CHzPh THF H ~CHZPh ~CHZPh PhCH2NHNHz ~ "~
AcOH, reflux ""~
1 ) nitrobenzëne, 145°C
ou EtOOC = COzEt NaHS03, DMF, reflux 2) H2, Pd O
OEt HO ~--~¿
/ 'N-NH
N
H
Exemple 2 (Schéma 1, 2 et 4) O NHZNHz O LiAIH4 Mn02 O
EtO~~~ ~ v ---~ ~~ --~ w O O AcOH Et0 N'N THF HO N'N H N~N
'A'NN, NILi nitrobenzène, 145°C
Oü
NaHS03, DMF, reflux N
N N NH
H
Exemple 3 (Schéma 1, 2 et 4) Xz X
HNY~Y2, O ' X3 HBTU, DIEA Y~~N \ ~ ~ Xs DMF ~ Y2 l ~ N N.NH
H
Exemple 4 (Schéma 5) Les esters d'acides que constituent les produits de formule ( II ) peuvent être obtenus si nécessaire à partir des acides correspondants selon les méthodes usuelles et notamment comme indiqué ci-dessus .
10 De tels acides peuvent être commerciaux comme par exemple le 3-carboxyindazole.
Dans le produit de formule (II), le radical A' représente notamment un radical pyrazolyle ou indazolyle.
La réaction d'oxydation des alcools de formule (III) en 15 aldéhydes correspondantes de formule (IV) peut être réalisée selon les techniques usulles par exemple à
l'aide de perdioxyde de manganèse ou sels de chrome PCC
de type Swern.

On fait réagir les aldéhydes de formule (IV) ainsi obtenus avec une diamine de formule (V) notamment dans un solvant tel que le DMF au reflux en présence de NaHS04.
Parmi les diamines de formule (V), on peut citer par exemple l'orthodianiline éventuellement substituée par un ou plusieurs substituants choisis parmi les valeurs de A1, A2, A3 et A4.
Si nécessaire, la formation du radical pyrazolyle peut être obtenue comme indiqué sur la schéma ci-dessus notamment par réaction d'un acétylène dicarboxylate d'alkyle par exemple de méthyle avec une hydrazine.
Parmi les produits de départ de formule (II) et (V), certains sont connus et peuvent être obtenus commercialement ou peuvent être préparés selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier.
On peut encore notamment préparer certains produits de départ à partir de produits de commerciaux par exemple en les soumettant à une ou plusieurs des réactions décrites ci-dessus en a) à k), réalisées dans les conditions également décrites ci-dessus.
La partie expérimentale ci-après donne des exemples de tels produits de départ.
On cite également les références suivantes qui peuvent être utilisées pour la préparation de benzimidazoles, pyrazoles ou d'indazoles dans le cadre de la présente invention .
- G. R. Newkome, W.W. Paudler, Comptemporary Hétérocyclic Chemitry, Synthèses, Reactions and Applications, J.
Wiley, 1982 - Preston, Hétérocyclic Compounds, Benzoimidazoles ans congeneric tricyclic compounds, J. Wiley, 1981 - Behr, Fusco, Jarboe, Hétérocyclic Compounds, Pyrazoles, Pyrazolines, Pyrazolidines, indazoles and condensed rings, J. Wiley, 1967 Selon les valeurs de R1', W', X', Y', A', A1', A2., A3', A4' et A5', les produits de formules (I') ou (IA')constituent ou non des produits de formule (I) ou (IA) et peuvent donner des produits de formule (I) ou (IA), ou être transformés en d'autres produits de formule (I) ou (IA) en étant soumis à une ou plusieurs des réactions a) à k) indiquées ci-dessus.
Ainsi les diverses fonctions réactives que peuvent porter certains composés des réactions définies ci-dessus peuvent, si nécessaire, être protégées . il s'agit par exemple des radicaux hydroxyle, acyle, carboxy libres ou encore amino et monoalkylamino qui peuvent être protégés par les groupements protecteurs appropriés.
La liste suivante, non exhaustive, d'exemples de protec-tion de fonctions réactives peut être citée .
- les groupements hydroxyle peuvent être protégés par exemple par les radicaux alkyle tels que tert-butyle, triméthylsilyle, tert-butyldiméthylsilyle, méthoxyméthyle, tétrahydropyrannyle, benzyle ou acétyle, - les groupements amino peuvent être protégés par exemple par les radicaux acétyle, trityle, benzyle, tert-butoxycarbonyle, BOC, benzyloxycarbonyle, phtalimido ou d'autres radicaux connus dans la chimie des peptides, - les groupements acyles tel que le groupement formyle peuvent être protégés par exemple sous forme de cétals ou de thiocétals cycliques ou non cycliques tels que le diméthyl ou diéthylcétal ou l'éthylène dioxycétal, ou le diéthylthiocétal ou l'éthylènedithiocétal, - les fonctions acide des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, amidifiées par une amine primaire ou secondaire par exemple dans du chlorure de méthylène en présence, par exemple, de chlorhydrate de 1-éthyl-3-(diméthylaminopropyl) carbodiimide à la température ambiante .
- les fonctions acide peuvent être protégées par exemple sous forme d'esters formés avec les esters facilement clivables tels que les esters benzyliques ou ter butyliques ou des esters connus dans la chimie des peptides.
Les réactions a) à k) peuvent être réalisées, par exemple, comme indiqué ci-après.
a) Les produits décrits ci-dessus peuvent, si désiré, faire l'objet, sur les éventuelles fonctions carboxy, de réactions d'estérification qui peuvent être réalisées selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier.
b) Les éventuelles transformations de fonctions ester en fonction acide des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réalisées dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier notamment par hydrolyse acide ou alcaline par exemple par de la soude ou de la potasse en milieu alcoolique tel que, par exemple, dans du méthanol ou encore par de l'acide chlorhydrique ou sulfurique.
La réaction de saponification peut être réalisée selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier, telles que par exemple dans un solvant tel que le méthanol ou l'éthanol, le dioxane ou le diméthoxyéthane, en présence de soude ou de potasse.
c) Les éventuels groupements alkylthio des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, transformés en les fonctions sulfoxyde ou sulfone correspondantes dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier telles que par exemple par les peracides comme par exemple l'acide peracétique ou l'acide métachloro-perbenzoïque ou encore par l'ozone, l'oxone, le périodate de sodium dans un solvant tel que par exemple le chlorure de méthylène ou le dioxanne à la température ambiante.
L'obtention de la fonction sulfoxyde peut être favorisée par un mélange équimolaire du produit renfermant un groupement alkylthio et du réactif tel que notamment un peracide.

L'obtention de la fonction sulfone peut être favorisée par un mélange du produit renfermant un groupement alkylthio avec un excès du réactif tel que notamment un peracide.
d) La réaction de transformation d'une fonction cétone en oxime peut être réalisée dans les conditions usuelles connues de l'homme de métier, telle que notamment une action en présence d'une hydroxylamine éventuellement O-substituée dans un alcool tel que par exemple l'éthanol, à température ambiante ou en chauffant.
e) Les éventuelles fonctions carboxy libre ou estérifié
des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réduites en fonction alcool par les méthodes connues de l'homme de métier . les éventuelles fonctions carboxy estérifié peuvent être, si désiré, réduites en fonction alcool par les méthodes connues de l'homme du métier et notamment par de l'hydrure de lithium et d'aluminium dans un solvant tel que par exemple le tétrahydrofuranne ou encore le dioxane ou l'éther éthylique.
Les éventuelles fonctions carboxy libre des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réduites en fonction alcool notamment par de l'hydrure de bore.
f) Les éventuelles fonctions alcoxy telles que notamment méthoxy des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, transformées en fonction hydroxyle dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier par exemple par du tribromure de bore dans un solvant tel que par exemple le chlorure de méthylène, par du bromhydrate ou chlorhydrate de pyridine ou encore par de l'acide bromhydrique ou chlorhydrique dans de l'eau ou de l'acide trifluoro acétique au reflux.
g) Les éventuelles fonctions alcool des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, transformées en fonction aldéhyde ou acide par oxydation dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier telles que par exemple par action de l'oxyde de manganèse pour obtenir les aldéhydes ou du réactif de Jones pour accéder aux acides.
5 h) Les éventuelles fonctions nitrile des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, transformées en tétrazolyle dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier telles que par exemple par cycloaddition d'un azidure métallique tel que par exemple 10 l'azidure de sodium ou un azidure de trialkylétain sur la fonction nitrile ainsi qu'il est indiqué dans la méthode décrite dans l'article référencé comme suit .
J. Organometallic Chemistry, 33, 337 (1971) KOZIMA S.&
roll.
15 On peut noter que la réaction de transformation d'un carbamate en urée et notamment d'un sulfonylcarbamate en sulfonylurée, peut être réalisée par exemple au reflux d'un solvant comme par exemple le toluène en présence de l'amine adéquate.
20 I1 est entendu que les réactions décrites ci-dessus peuvent être effectuées comme indiqué ou encore, le cas échéant, selon d'autres méthodes usuelles connues de l' homme du métier.
i) L'élimination de groupements protecteurs tels que par 25 exemple ceux indiqués ci-dessus peut être effectuée dans les conditions usuelles connues de l'homme de métier notamment par une hydrolyse acide effectuée avec un acide tel que l'acide chlorhydrique, benzène sulfonique ou para-toluène sulfonique, formique ou trifluoroacétique ou 30 encore par une hydrogénation catalytique.
Le groupement phtalimido peut être éliminé par l'hydra-zine.

On trouvera une liste de différents groupements protec-teurs utilisables par exemple dans le brevet BF 2 499 995.
j) Les produits décrits ci-dessus peuvent, si désiré, faire l'objet de réactions de salification par exemple par un acide minéral ou organique ou par une base minérale ou organique selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier . une telle réaction de salification peut être réalisée par exemple en présence d'acide chlorhydrique par exemple ou encore d'acide tartrique, citrique ou méthane sulfonique, dans un alcool tel que par exemple l'éthanol ou le méthanol.
k) Les éventuelles formes optiquement actives des produits décrits ci-dessus peuvent être préparées par dédoublement des racémiques selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier.
Des illustrations de telles réactions définies ci-dessus sont données dans la préparation des exemples décrits ci-après.
Les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ainsi que leurs sels d'addition avec les acides présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques notamment en raison de leurs propriétés inhibitrices de kinases ainsi qu'il est indiqué ci-dessus.
On peut indiquer que certaines protéines kinases jouant un rôle central dans l'initiation, le développement et l'achèvement des évènements du cycle cellulaire, des molécules inhibitrices de telles kinases sont susceptibles de limiter des proliférations cellulaires non désirées telles que celles observées dans les cancers, peuvent intervenir dans la prévention, la régulation ou le traitement de maladies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer ou encore l'apoptose neuronale.

Les produits de la présente invention sont tout particulièrement utiles pour la prévention, la régulation ou le traitement de maladies nécessitant une activité
anti-angiogénique.
Les produits de la présente invention sont notamment utiles pour la thérapie de tumeurs.
Les produits de l'invention peuvent également ainsi augmenter les effets thérapeutiques d'agents anti-tumoraux couramment utilisés.
Les produits de formule (I) de la présente invention possèdent donc tout particulièrement des propriétés antiangiogéniques.
Ces propriétés justifient leur application en thérapeu-tique et l'invention a particulièrement pour objet à
titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) .
L'invention a ainsi plus particulièrement pour objet à
titre de médicaments, les produits tels que définis par la formules (IA), (IAa) ou (IAb) lesdits produits de formules (IA), (IAa) ou (IAb) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (IA), (IAa) ou (IAb).
L'invention a tout particulièrement pour objet, à titre de médicaments, les produits décrits ci-après dans les exemples et notamment les produits répondant aux formules suivantes .
- la benzylamide de l'acide 2-(1H-indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylique - la N-méthylamide de l'acide 2-(1H-indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylique.
- la N-éthylamide de l'acide 2-(1H-indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylique - la N-isopropylamide de l'acide 2-(1H-indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylique - la N-phénylamide de l'acide 2-(1H-indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylique - la N-phénéthylamide de l'acide 2-(1H-indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylique - la N-morpholinoamide de l'acide 2-(1H-indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylique - le N-(N'-méthyl-pipérazino)amide de l'acide 2-(1H-indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylique - le N-pyrrolidinoamide de l'acide 2-(1H-indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylique - le N-(isobutyl)amide de l'acide 2-(1H-indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylique - le N-(cyclohexylméthyl)amide de l'acide 2-(1H-indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylique - le N-(2-furfuryl)amide de l'acide 2-(1H-indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylique - le N-benzyl-N-méthylamide de l'acide 2-(1H-indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylique - l'ester méthylique de l'acide 2-(1H-indazol-3-yl)-3H-benzoimidazole-5-carboxylique - le 5,6-diméthyl-2-(1H-indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole - le 5-méthoxy-2-(1H-indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole - l'acide 2-(1H-indazol-3-yl)-3H-benzoimidazole-4-carboxylique - le 5-bromo 2-(1H-indazol-3-yl)-3H-benzoimidazole - l'acide 2-(5-éthoxy-2H-pyrazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-4-carboxylique - le 5,6-diméthyl-2-(5-méthyl-2H-pyrazol-3-yl)-1H-benzoimidazole - le 5,6-diméthyl-2-(5-thiophèn-2-yl-2H-pyrazol-3-yl)-1H-benzoimidazole - le 2-(4-bromo-2H-pyrazol-3-yl)-5,6-diméthyl-1H-benzoimidazole - le 2-(5-éthyl-2H-pyrazol-3-yl)-5,6-diméthyl-1H-benzoimidazole - le 2-(5-éthyl-2H-pyrazol-3-yl)-4,5-éthylènedioxy-1H-benzoimidazole - le 2-(5-éthyl-2H-pyrazol-3-yl)-5-méthoxy-1H-benzoimidazole - le 2-(5-éthyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-hydroxy-1H-benzoimidazole - le 2-(5-éthyl-2H-pyrazol-3-yl)-5-bromo-1H
benzoimidazole - 2-(1H-Indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid 4-aminosulfonyl-benzylamide - 2-(1H-Indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid 4-bromo-benzylamide - 2-(1H-Indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid 4-methanesulfonyl-benzylamide - 2-(1H-Indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid 4-nitro-benzylamide - 2-(1H-Indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid 2-methyl-benzylamide - 2-(1H-Indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid (6-chloro-pyridin-3-ylmethyl)-amide - 2-(1H-Indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid (2,3-dihydro-benzofuran-5-ylmethyl)-amide - 2-(1H-Indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid 2-methylsulfanyl-benzylamide - 2-(1H-Indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid (benzo[b]thiophen-3-ylmethyl)-amide - 2-(1H-Indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid 3-methyl-benzylamide - 2-(1H-Indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid 3-chloro-benzylamide 5 - 2-(1H-Indazol-3-yl)-3H-benzoimidazole-4-carboxylic acid 2-méthylsulfanyl-benzylamide La présente invention a tout particulièrement pour objet à titre de médicaments les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, répondant aux formules suivantes 10 - la benzylamide de l'acide 2-(1H-indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylique - la N-méthylamide de l'acide 2-(1H-indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylique.
- la N-éthylamide de l'acide 2-(1H-indazol-3-yl)-1H-15 benzoimidazole-5-carboxylique - la N-isopropylamide de l'acide 2-(1H-indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylique - la N-phénylamide de l'acide 2-(1H-indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylique 20 - la N-phénéthylamide de l'acide 2-(1H-indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylique - la N-morpholinoamide de l'acide 2-(1H-indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylique - le N-(N'-méthyl-pipérazino)amide de l'acide 2-(1H-25 indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylique - la N-pyrrolidinoamide de l'acide 2-(1H-indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylique - le N-(isobutyl)amide de l'acide 2-(1H-indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylique 30 - le N-(cyclohexylméthyl)amide de l'acide 2-(1H-indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylique - la N-(2-furfuryl)amide de l'acide 2-(1H-indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylique - la N-benzyl-N-méthylamide de l'acide 2-(1H-indazol-3-35 yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylique - le 5-méthoxy-2-(1H-indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole - le 2-(5-éthyl-2H-pyrazol-3-yl)-5,6-diméthyl-1H-benzoimidazole - le 2-(5-éthyl-2H-pyrazol-3-yl)-4,5-éthylènedioxy-1H-benzoimidazole - le 2-(5-éthyl-2H-pyrazol-3-yl)-5-méthoxy-1H-benzoimidazole - le 2-(5-éthyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-hydroxy-1H-benzoimidazole - le 2-(5-éthyl-2H-pyrazol-3-yl)-5-bromo-1H-benzoimidazole La présente invention a tout particulièrement pour objet à titre de médicaments les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, répondant aux formules suivantes .
- 2-(1H-Indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid 4-aminosulfonyl-benzylamide - 2-(1H-Indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid 4-bromo-benzylamide - 2-(1H-Indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid 4-methanesulfonyl-benzylamide - 2-(1H-Indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid 4-nitro-benzylamide - 2-(1H-Indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid 2-methyl-benzylamide - 2-(1H-Indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid (6-chloro-pyridin-3-ylmethyl)-amide - 2-(1H-Indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid (2,3-dihydro-benzofuran-5-ylmethyl)-amide - 2-(1H-Indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid 2-methylsulfanyl-benzylamide - 2-(1H-Indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid (benzo[b]thiophen-3-ylmethyl)-amide - 2-(1H-Indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid 3-methyl-benzylamide - 2-(1H-Indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid 3-chloro-benzylamide - 2-(1H-Indazol-3-yl)-3H-benzoimidazole-4-carboxylic acid 2-methylsulfanyl-benzylamide L'invention concerne aussi des compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif l'un au moins des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce produit ou un prodrug de ce produit et, le cas échéant, un support pharmaceutiquement acceptable.
L'invention s'étend ainsi aux compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif l'un au moins des médicaments tels que définis ci-dessus.
De telles compositions pharmaceutiques de la présente invention peuvent également, le cas échéant, renfermer des principes actifs d'autres médicaments antimitotiques tels que notamment ceux à base de taxol, cis-platine, les agents intercalants de l'ADN et autres.
Ces compositions pharmaceutiques peuvent être adminis-trées par voie buccale, par voie parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses ou par injection par voie intraveineuse ou intra-musculaire.
Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter sous toutes les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les pilules, les tablettes, les gélules, les gouttes, les granulés, les préparations injectables, les pommades, les crèmes ou les gels ; elles sont prëparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif peut y être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
La posologie usuelle, variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause, peut être, par exemple, de 0,05 à 5 g par jour chez l'adulte, ou de préférence de 0,1 à 2 g par jour.
La présente invention a également pour objet l'utilisation des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables de ces produits pour la préparation d'un médicament destiné à l'inhibition de l'activité d'une protéine kinase.
La présente invention a également pour objet l'utilisation de produits de formule (I) tels que définis ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention d'une maladie caractérisée par le dérèglement de l'activité d'une protéine kinase.
Un tel médicament peut notamment être destiné au traitement ou à la prévention d'une maladie chez un mammifère.
La présente invention a également pour objet l'utilisation définie ci-dessus dans laquelle la protéine kinase est une protéine tyrosine kinase.
La présente invention a également pour objet l'utilisation définie ci-dessus dans laquelle la protéine kinase est choisie dans le groupe suivant . FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFRS, flt-1, IGF-1R, KDR, PDGFR, tie2 et VEGFR.
La présente invention a également pour objet l'utilisation définie ci-dessus dans laquelle la protéine kinase est KDR.
La présente invention a également pour objet l'utilisation définie ci-dessus dans laquelle la protéine kinase est tie2.

La présente invention a également pour objet l'utilisation définie ci-dessus dans laquelle la protéine kinase est dans une culture cellulaire.
La présente invention a également pour objet l'utilisation définie ci-dessus dans laquelle la protéine kinase est dans un mammifère.
La présente invention a particulièrement pour objet l'utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini ci-dessus pour la préparation d' un médicament destiné au traitement ou à la prévention d' une maladie choisie dans le groupe suivant . troubles de la prolifération de vaisseaux sanguins, troubles fibrotiques, troubles de la prolifération de cellules 'mesangial', désordres métaboliques, allergies, asthmes, thromboses, maladies du système nerveux, rétinopathie, psoriasis, arthrite rhumatoïde, diabète, dégénérescence musculaire et cancers.
La présente invention a plus particulièrement pour objet l'utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention d'une maladie choisie dans le groupe suivant . troubles de la prolifération de vaisseaux sanguins, troubles fibrotiques, troubles de la prolifération de cellules 'mesangial', rétinopathie, psoriasis, arthrite rhumatoïde, diabète, dégénérescence musculaire et cancers.
La présente invention a tout particulièrement pour objet l'utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné à
la prévention ou au traitement de maladies liées à une angiogénèse non contrôlée, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de maladies en oncologie et notamment destiné au traitement de cancers.
Parmi ces cancers, on s'intéresse au traitement de tumeurs solides, au traitement de cancers résistant à des agents cytotoxiques.

Parmi ces cancers, on s'intéresse au traitement de cancers du sein, de l'estomac, des ovaires, du colon, du poumon, du cerveau, du larynx, du système lymphatique, du tractus génito-urinaire incluant vessie et prostate, de 5 cancers des os et du pancréas, tout particulièrement au traitement de cancers du sein, du colon ou du poumon.
La présente invention a aussi pour objet l'utilisation des produits de formule (I) telle que définie ci-dessus pour la préparation de médicaments destinés à la 10 chimiothérapie de cancers.
De tels médicaments destinés à la chimiothérapie de cancers peuvent être utilisés seuls ou en en association.
Les produits de la présente demande peuvent notamment être administrés seuls ou en association avec de la 15 chimiothérapie ou de la radiothérapie ou encore en association par exemple avec d'autres agents thérapeutiques.
De tels agents thérapeutiques peuvent être des agents anti-tumoraux couramment utilisés.
20 Comme inhibiteurs de kinases, on peut citer la butyrolactone, le flavopiridol et la 2(2-hydroxyéthylamino)-6-benzylamino-9-méthylpurine appelée olomucine.
La présente invention a également pour objet les produits 25 de formule (I) tels que définis ci-dessus comme inhibiteurs de KDR.
La présente invention a également pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus comme inhibiteurs de tie2.
30 Les produits décrits dans les 3 tableaux ci-après intitulés tableaux I, II et III font partie de la présente invention et ces produits ainsi que les produits décrits dans la partie expérimentale sont des produits de formule (I) qui illustrent l'invention sans toutefois la 35 limiter.

Tahl cas, T
F
avec X représente Hydrogène, halogène ou alcoxy tel que définis ci-dessus.
O
~c0 ~c0 ~~O O HN X HN X
HN X ~ X ~ N I \ ~ N- ~I \
~ N I \ ~ N I \ ~ i ~ ~ i ~~N
m a a a a N~O D-N~O ~N O
HN X HN X HN
X
N I,,,,N ~ % N I \ I ~ N I \
~a ~
a a Tableau II
R' N-R
N / \N
Ni dans lequel NR'R représente NYlY2 tel que défini ci-dessus.

a N~N I w N \ a N ~ I N~N I w W
N,N O i I % N~ 10~~ / I ~ N I~ O a a I i N ~N O i i H H H i H 1~H H
I w N IN.N O , I w N I N.N O I / w I w N I N,N ~ I w N IN,N O ~O
i H H w I i H H I i i H H i H H
N INN 00 I / I / N IN~ ON I / I ~ N IN~ ( / \ N I ' N
H H H H H HN-- I ~ N Nal H H
i N.S ~ N,S, N "~ I ~ N I ~ N. ~ N. ~
I~ N~do~ I~ N~ôb \ N I~ ô I~ N I~ ôa a H H H H ~H H
Tableau III
dans lequel X représente hydrogène, alkynyle ou NHCOCH2PH
éventuellement substitué.

oH ~ ~ Ho _ r r r X \ ~ X \ ~ X \ ~ X
N ' 1 \ N I 1 \ N I ~ I ~ N ~ 11 I ' nrN I I ~ ' i i H N
H
O O
r r r X \ ~ X \ ~ X
~N.N I ~ N ~N,N I ~ N ~N,N
H ~ ~ H ~ ~ H
Partie expérimentale Méthode générale de purification LC/MS .
On utilise un système Waters FractionLynx, et les séparations ont été effectuées sur une colonne Waters Symmetry (C18, 5 ~M, 19x50 mm, catalogue number 186000210) en éluant avec un gradient linéaire d'acétonitrile contenant 0.07°s de TFA (v/v) dans l'eau contenant 0.07% de TFA (v/v), gradient passant de 5 à 95s (v/v) d'acétonitrile/TFA en 8 minutes, puis 2 minutes à
95ô d'acétonitrile/TFA, à un débit de 10 ml/mn. Les produits sont injectés en solution dans le DMSO, et collectés selon la détection de leur poids moléculaire.
Les déplacements chimiques des descriptions de RMN sont exprimés en ppm.
Exemple 1 benzylamide de l'acide 2-(1H-indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylique HN
I
N NH
I
H
Le benzylamide de l'acide 2-(1H-indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylique peut être préparé de la manière suivante.
A une solution de 20 mg de l'acide 2-(1H-indazol-3-yl) 1H-benzoimidazole-5-carboxylique dans 0,42 ml de diméthylformamide anhydre, est ajoutée, à une température voisine de 20°C, une solution de 27,3 mg de HBTU dans 0,2 ml de diméthylformamide. Après une heure d'agitation à une température voisine de 20°C, on ajoute 15,7 ml de benzylamine puis 12,4 ml de N,N-diisopropyléthylamine en solution dans 0,32 ml de diméthylformamide. Après heures, à une température voisine de 20°C, le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite, à une température voisine de 40°C. Le résidu brut obtenu est 15 dissout dans du DMSO, et purifié par LC/MS préparative.
Les fractions contenant le produit recherché sont rassemblées, concentrées sous pression réduite, à une température voisine de 40°C. On obtient ainsi 20 mg de benzylamide de l'acide 2-(1H-indazol-3-yl)-1H-20 benzoimidazole-5-carboxylique sous forme d'une poudre crème dont les caractéristiques sont les suivantes .
temps de rétention LC/MS = 2.86 minutes L'acide 2-(1H-indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylique peut être préparé de la manière suivante .
A une solution de 1 g de 1H-indazole-3-carboxaldéhyde dans 10 ml de diméthylformamide sont ajoutés, à une température voisine de 20°C, 1,3 g de métabisulfite de sodium et 1,04 g d'acide 3,4-diaminobenzoique. Le mélange réactionnel est porté au reflux pendant 1 heure, puis après refroidissement jusqu'à une température voisine de 20°C, et dilution avec du dichlorométhane, le mélange est 5 filtré. Le filtrat recueilli est concentré sous pression réduite. La laque marron obtenue (340 mg) est purifiée par LC/MS préparative. 0n obtient ainsi 138,8 mg de 5,6-diméthyl-2-(1H-indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole sous forme d'une poudre beige.
10 Le 1H-indazole-3-carboxaldéhyde peut être préparé de la manière suivante .
A 13,32 g de dioxyde manganèse est ajoutée une solution de 2,27 g de (1H-indazol-3-yl)-méthanol dans 220 ml de 1,2-diméthoxyéthane. Après une heure à une température 15 voisine de 20°C, le mélange réactionnel est porté au reflux pendant 15 minutes. Après refroidissement à une température voisine de 20°C, le milieu réactionnel est filtré sur un verre fritté garni de Célite. Le filtrat recueilli est concentré sous pression réduite à une 20 température voisine de 40°C. On obtient ainsi 2,02 g de 1H-indazole-3-carboxaldéhyde sous forme d'une poudre jaune dont les caractéristiques sont les suivantes .
RMN 1H, DMSO d6, 400 MHz . 7.40 ppm (triplet, 1H) ; 7.55 ppm (triplet, 1H) ~ 7.75 ppm (doublet, 1H) ; 8.18 ppm 25 (doublet, 1H) ; 10.23 ppm (singulet, 1H) ; 14.2 ppm (massif, 1H).
Le (1H-indazol-3-yl)-méthanol peut être préparé de la manière suivante .
A une solution de 7,08 g de l'ester méthylique de l'acide 30 3-indazole-carboxylique dans 80 ml de tétrahydrofurane, refroidie à une température voisine de 0°C par un bain de glace, est ajouté par petites portions 3,2 g d'hydrure de lithium et d' aluminium. Après 4 heures à une température voisine de 0°C, on ajoute 1,6 g d'hydrure de lithium et d'aluminium. Après 2 heures à une température voisine de 0°C, le milieu réactionnel est traité successivement par 6 ml d'eau, puis 6 ml d'une solution aqueuse de soude 1N, et enfin 18 ml d'eau. Le mélange réactionnel est filtré
sur papier, puis le filtrat aqueux est extrait avec du dichlorométhane. Les fractions organiques recueillies sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite à une température voisine de 40°C. On obtient 3,15 g de (1H-indazol-3-yl)-méthanol sous forme d'une poudre blanc cassé dont les caractéristiques sont les suivantes .
RMN 1H, DMSO d6, 400 MHz . 4.80 ppm (doublet, 2H) ~ 5.25 ppm (triplet, 1H) ; 7.15 ppm (triplet, 1H) ; 7.35 ppm (triplet, 1H) ~ 7.51 ppm (doublet, 1H) ; 7.87 ppm (doublet, 1H) ; 12.81 ppm (massif, 1H).
L'ester méthylique de l'acide 3-indazole-carboxylique peut être préparé de la manière suivante .
A une solution de 9,13 g d'acide 3-indazole-carboxylique dans 100 ml de méthanol est ajouté goutte à goutte, à une température voisine de 20°C,.5 ml d'acide sulfurique concentré (95°s). Après 20 heures de reflux, le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite à une température voisine de 40°C. Le résidu aqueux obtenu est extrait avec du dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec de l'eau jusqu'à
neutralité, séchées sur sulfate de magnésium, puis concentrées sous pression réduite à une température voisine de 40°C. La poudre jaune obtenue est lavée à
l'éther éthylique. On obtient une poudre blanche. Le filtrat est concentré sous pression réduite jusqu'à
l' obtention d' une poudre jaune. Cette poudre jaune est à
nouveau lavée à l'éther éthylique jusqu'à l'obtention d'une poudre blanche. Le filtrat, jaune, est concentré
une troisième fois sous pression réduite et la poudre jaune recueillie est elle aussi lavée à l'éther éthylique. On réunit l'ensemble des fractions de poudre blanche. On obtient ainsi 7,08 g de l'ester méthylique de l'acide 3-indazole-carboxylique sous forme d'une poudre blanche.
Exemple 2 N-méthylamide de l'acide 2-(1H-indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylique O
'N i N
H ~ I N N~IVH
H
Le N-méthylamide de l'acide 2-(1H-indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylique peut être préparé en suivant le mode opératoire de la préparation du N-benzylamide de l'acide 2-(1H-indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylique (exemple 1) .
A partir de 20 mg de l'acide 2-(1H-indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylique et de 71,8 ml d'une solution de méthylamine (2M dans le tétrahydrofurane), on obtient 14,8 mg de produit attendu.
Exemple 3 N-éthylamide de l'acide 2-(1H-indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylique O
~. N i ~ N
H~N N~NH
H
Le N-éthylamide de l'acide 2-(1H-indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylique peut être préparé en suivant le mode opératoire de la préparation du N-benzylamide de l'acide 2-(1H-indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylique (exemple 1) .
A partir de 20 mg de l'acide 2-(1H-indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylique et de 19,4 ml d'une solution d'éthylamine (33% dans l'eau), on obtient 14,8 mg de N-éthylamide de l'acide 2-(1H-indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylique.
Exemple 4 N-isopropylamide de l'acide 2-(1H-indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylique O
i N
H ~ ~ N N~NH
H
Le N-isopropylamide de l'acide 2-(1H-indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylique peut être préparé en suivant le mode opératoire de la préparation du N-benzylamide de l'acide 2-(1H-indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylique (exemple 1) .
A partir de 20 mg de l'acide 2-(1H-indazol-3-yl)-1H
benzoimidazole-5-carboxylique et de 12,3 ml d'isopropylamine, on obtient 16,5 mg de N-isopropylamide de l'acide 2-(1H-indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5 carboxylique.
Exemple 5 . N-phénylamide de l'acide 2-(1H-indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylique ~1 N i N
~ N N~NH
H
Le N-phénylamide de l'acide 2-(1H-indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylique peut être préparé en suivant le mode opératoire de la préparation du N-benzylamide de l'acide 2-(1H-indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylique (exemple 1) .
A partir de 20 mg de l'acide 2-(1H-indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylique et de 13,1 ml d'aniline, on obtient 14,1 mg de N-phénylamide de l'acide 2-(1H-indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylique sous forme d'une poudre blanche.

Exemple 6 . N-phénéthylamide de l'acide 2-(1H-indazol-3 yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylique I O ~1 N ~ I N, H~N N~NH
H
Le N-phénéthylamide de l'acide 2-(1H-indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylique peut être préparé en suivant le mode opératoire de la préparation du N-benzylamide de l'acide 2-(1H-indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylique (exemple 1) .
A partir de 20 mg de l'acide 2-(1H-indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylique et de 18 ml de phénéthylamine, on obtient 17,7 mg de N-phénéthylamide de l'acide 2-(1H-indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylique sous forme d'une poudre blanche.
Exemple 7 . N-morpholinoamide de l'acide 2-(1H-indazol-3 yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylique O
N i N
I N N~NH
H
Le N-morpholinoamide de l'acide 2-(1H-indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylique peut être préparé en suivant le mode opératoire de la préparation du N-benzylamide de l'acide 2-(1H-indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylique (exemple 1) .
A partir de 20 mg de l'acide 2-(1H-indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylique et de 12,5 ml de morpholine, on obtient 18,6 mg de N-morpholinoamide de l'acide 2-(1H-indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylique sous forme d'une poudre jaune pâle.
Exemple 8 N-(N'-méthyl-pipérazino)amide de l'acide 2-(1H-indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylique O
~. N i N
~N J w ~ N N~NH
H
Le N-(N'-méthyl-pipérazino)amide de l'acide 2-(1H-indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylique peut étre préparé en suivant le mode opératoire de la préparation du N-benzylamide de l'acide 2-(1H-indazol-3-yl)-1H-5 benzoimidazole-5-carboxylique (exemple 1) .
A partir de 20 mg de l'acide 2-(1H-indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylique et de 15,9 ml de N-méthyl-pipérazine, on obtient 16,1 mg de N-(N'-méthyl-pipérazino)amide de l'acide 2-(1H-indazol-3-yl)-1H-10 benzoimidazole-5-carboxylique sous forme d'une huile jaune.
Exemple 9 N-pyrrolidinoamide de l'acide 2-(1H-indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylique O
GN~N
I N N~NH
H
Le N-pyrrolidinoamide de l'acide 2-(1H-indazol-3-yl)-1H-15 benzoimidazole-5-carboxylique peut être préparé en suivant le mode opératoire de la préparation du N-benzylamide de l'acide 2-(1H-indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylique (exemple 1) .
A partir de 20 mg de l'acide 2-(1H-indazol-3-yl)-1H-20 benzoimidazole-5-carboxylique et de 12 ml de pyrrolidine, on obtient 17,7 mg de N-pyrrolidinoamide de l'acide 2-(1H-indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylique sous forme d'une poudre jaune pâle.
Exemple 10 N-(isobutyl)amide de l'acide 2-(1H-indazol-25 3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylique O
N iIN
H~N N~NH
H
Le N-(isobutyl)amide de l'acide 2-(1H-indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylique peut être préparé en suivant le mode opératoire de la préparation du N-benzylamide de l'acide 2-(1H-indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylique (exemple 1) .
A partir de 20 mg de l'acide 2-(1H-indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylique et de 14,6 ml d'isobutylamine, on obtient 7,6 mg de N-(isobutyl)amide de l'acide 2-(1H-indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylique sous forme d'une poudre jaune pâle.
Exemple 11 N-(cyclohexylméthyl)amide de l'acide 2-(1H-indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylique O
N i N
H ~ I N N~NH
H
Le N-(cyclohexylméthyl)amide de l'acide 2-(1H-indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylique peut être préparé en suivant le mode opératoire de la préparation du N benzylamide de l'acide 2-(1H-indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylique (exemple 1) .
A partir de 20 mg de l'acide 2-(1H-indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylique et de 18,7 ml de cyclohexylméthylamine, on obtient 16,1 mg de N-(cyclohexylméthyl)amide de l'acide 2-(1H-indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylique sous forme d'une poudre blanche.
Exemple 12 N-(2-furfuryl)amide de l'acide 2-(1H-indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylique H w ~ N N~NH
N
H
Le N-(2-furfuryl)amide de l'acide 2-(1H-indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylique peut être préparé en suivant le mode opératoire de la préparation du N-benzylamide de l'acide 2-(1H-indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylique (exemple 1) .
A partir de 20 mg de l'acide 2-(1H-indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylique et de 13,3 ml de 2-furfurylamine, on obtient 14,8 mg de N-(2-furfuryl)amide de l'acide 2-(1H-indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylique sous forme d'une poudre blanche.
Exemple 13 . N-benzyl-N-méthylamide de l'acide 2-(1H-indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylique \ / 4 N ~ N
~NH
N N
H
Le N-benzyl-N-méthylamide de l'acide 2-(1H-indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylique peut être préparé en suivant le mode opératoire de la préparation du N-benzylamide de l'acide 2-(1H-indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylique (exemple 1) .
A partir de 20 mg de l'acide 2-(1H-indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylique et de 18,6 ml de N-méthyl-benzylamine, on obtient 7,3 mg de N-benzyl-N-méthylamide de l'acide 2-(1H-indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylique sous forme d'une poudre jaune pâle.
Exemple 14 L'ester méthylique de l'acide 2-(1H-indazol-3-yl)-3H-benzoimidazole-5-carboxylique O
O
N
~ NH
N' N
H
L'ester méthylique de l'acide 2-(1H-indazol-3-yl)-3H-benzoimidazole-5-carboxylique peut être préparé de la manière suivante .
Un mélange de 0,1 g de 1H-indazole-3-carboxaldéhyde et 113,7 mg de l'ester méthylique de l'acide 3,4-diamino-benzoïque dans 10 ml de nitrobenzène est porté à une température voisine de 145°C pendant 3 heures et 45 minutes. Après refroidissement jusqu'à une température voisine de 20°C, le mélange réactionnel est purifié sur SPE (5 g de phase SCX, condionnement et lavage au méthanol, extraction par une solution de méthanol ammoniacal 2N). La solution ammoniacale recueillie lors du décrochage est ensuite concentrée sous pression réduite à une température voisine de 40°C. On recueille 198,3 mg d'une laque orange qui est purifiée par LC/MS
préparative. On obtient ainsi 42,7 mg de l'ester méthylique de l'acide 2-(1H-indazol-3-yl)-3H-benzoimidazole-5-carboxylique d'une poudre beige dont les caractéristiques sont les suivantes .
RMN 1H, DMSO d6, 400 MHz . 3.95 ppm (singulet, 3H) ; 7.40 ppm (triplet, 1H) ; 7.55 ppm (triplet, 1H) ; 7.75 ppm (doublet, 1H) ~ 7.77 ppm (doublet, 1H) ; 7.95 ppm (doublet, 1H) ; 8.57 ppm (doublet, 1H) ; 13.85 ppm (massif, 1H).
Exemple 15 5,6-diméthyl-2-(1H-indazol-3-yl)-1H-honni mi rl»nl c HN ~N
I
i H
Le 5,6-diméthyl-2-(1H-indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole peut être préparé en suivant le mode opératoire de la préparation de l'ester méthylique de l'acide 2-(1H
indazol-3-yl)-3H-benzoimidazole-5-carboxylique (exemple 14) .
A partir de 200 mg de 1H-indazole-3-carboxaldéhyde et 177 mg de 4,5-dimethyl-1,2-phénylène diamine dans 10 ml de nitrobenzène, on obtient 15,9 mg de 5,6-diméthyl-2-(1H-indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole sous forme d'une poudre grenat dont les caractéristiques sont les suivantes .
RMN 1H, DMSO d6, 400 MHz . 2.60 ppm (singulet, 6H) ; 7.42 ppm (triplet, 1H) ; 7.53 ppm (singulet, 2H) ; 7.58 ppm (triplet, 1H) ; 7.78 ppm (doublet, 1H) ; 8.52 ppm (doublet, 1H) ; 14.05 ppm (massif, 1H).
Le 5,6-diméthyl-2-(1H-indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole peut être également préparé selon le mode opératoire suivant .
A une solution de 300 mg de 1H-indazole-3-carboxaldéhyde et 279 mg de 4,5-diméthyl-1,2-phénylène diamine dans 3 ml de diméthylformamide, est ajouté, à une température voisine de 20°C, 389 mg de métabisulfite de sodium. Le mélange réactionnel est porté au reflux pendant 4 heures, puis après refroidissement jusqu'à une température voisine de 20°C, filtré sur papier. Le filtrat recueilli est concentré sous pression réduite. La laque marron obtenue (340 mg) est purifiée par LC/MS préparative. On obtient ainsi 138,8 mg de 5,6-diméthyl-2-(1H-indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole sous forme d'une poudre beige.

Exemple 16 . 5-méthoxy-2-(1H-indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole i O
HN ~N
i H
Le 5-méthoxy-2-(1H-indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole peut être préparé en suivant le mode opératoire de la 5 préparation de l'ester méthylique de l'acide 2-(1H-indazol-3-yl)-3H-benzoimidazole-5-carboxylique (exemple 14) .
A partir de 200 mg de 1H-indazole-3-carboxaldéhyde et 274,4 mg de 4-méthoxy-1,2-phénylènediamine dichlorhydrate 10 dans 10 ml de nitrobenzène, on obtient 45,6 mg 5-méthoxy-2-(1H-indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole sous forme d'une poudre marron clair dont les caractéristiques sont les suivantes .
RMN 1H, DMSO d6, 3H) 7.00 400 MHz . 3.90 ;
ppm (singulet, 15 ppm (doublet, 1H) ; 7.18 ppm (doublet, 1H) ; 7.40 ppm (triplet, 1H) ; 7.55 ppm (triplet, 1H) ; 7.64 ppm (doublet, 1H) ; 7.73 ppm (doublet, 1H) ; 8.52 ppm (doublet, 1H) ; 13.91 ppm (massif, 1H).

Exemple 17 . acide 2-(1H-indazol-3-yl)-3H-benzoimidazole-20 4-carboxylique OH
O
HN ~N
I
i H
L'acide 2-(1H-indazol-3-yl)-3H-benzoimidazole-4-carboxylique peut être préparé en suivant le mode opératoire de la préparation de l'ester méthylique de l'acide 2-(1H-indazol-3-yl)-3H-benzoimidazole-5-carboxylique (exemple 14) .
A partir de 237 mg de 1H-indazole-3-carboxaldéhyde et 305,5 mg du chlorhydrate de l'acide 2,3-diaminobenzoique dans 10 ml de nitrobenzène, on obtient 20,5 mg de l'acide 2-(1H-indazol-3-yl)-3H-benzoimidazole-4-carboxylique 5-méthoxyamide de l'acide 2-(1H-indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole sous forme d'une poudre beige dont les caractéristiques sont les suivantes .
RMN 1H, DMSO d6, 400 MHz . 7.40 ppm (triplet, 1H) ; 7.42 ppm (triplet, 1H) ; 7.55 ppm (triplet, 1H) ; 7.72 ppm (doublet, 1H) ;7.90 ppm (doublet, 1H) ; 8.02 ppm (doublet, 1H) ; 8.52 ppm (doublet, 1H) ; 13.68 ppm (massif, 1H).
Exemple 18: 5-bromo 2-(1H-indazol-3-yl)-3H-benzoimidazole Br N NH
i H
Le 5-bromo 2-(1H-indazol-3-yl)-3H-benzoimidazole peut être préparé en suivant le mode opératoire de la préparation du 5,6-diméthyl-2-(1H-indazol-3-yl)-1H
benzoimidazole (exemple 15) .
A partir de 643 mg de 1H-indazole-3-carboxaldéhyde, 816 mg du 4-bromo-1,2-phénylènediamine, et 836,5 mg de métabisulfite de sodium, dans 15 ml de diméthylformamide, on obtient après purification par SPE (phase SCX, lavage au méthanol, extraction par méthanol ammoniacal 2N) suivie d'une chromato sous pression sur silice, 939 mg de 5-bromo 2-(1H-indazol-3-yl)-3H-benzoimidazole sous forme d'une poudre brique.

Exemple 19 acide 2-(5-éthoxy-2H-pyrazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-4-carboxylique COOH
~ N ~ ~ OEt N N.N
H H
L'acide 2-(5-éthoxy-2H-pyrazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-4-carboxylique peut être obtenu à partir de l'acide 2-(2-benzyl-5-éthoxy-2H-pyrazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-4-carboxylique par déprotection du groupement benzyl en présence d'hydrogène et d'un catalyseur tel que le palladium.
L'acide 2-(2-benzyl-5-éthoxy-2H-pyrazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-4-carboxylique peut être préparé en suivant le mode opératoire de la préparation du 5,6-diméthyl-2-(1H-indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole (exemple 15) .
A partir de 21,6 mg de 2-benzyl-5-éthoxy-2H-pyrazole-3-carboxaldéhyde, 17,7 mg du chlorhydrate de l'acide diamino-3,4-benzoïque dans 1 ml de nitrobenzène, on obtient, après purification par SPE (phase SCX, lavage au méthanol, extraction par méthanol ammoniacal 2N), 50,9 mg de l'acide 2-(2-benzyl-5-éthoxy-2H-pyrazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-4-carboxylique sous forme d'une laque jaune.
Le 2-benzyl-5-éthoxy-2H-pyrazole-3-carboxaldéhyde peut être préparé de la manière suivante .
A une solution de 45,7 mg de (2-benzyl-5-éthoxy-2H-pyrazol-3-yl)-méthanol dans 0,5 ml de dichlorométhane, sont ajoutés du tamis moléculiare 4ä, puis 43,1 mg de chlorochromate de pyridinium. Après 20 heures à une température voisine de 20°C, le mélange réactionnel est filtré sur Célite. L'insoluble formé est rincé avec de l'acétate d'éthyle puis du dichlorométhane. Le filtrat est lavé à l'eau. Après décantation, la phase aqueuse est réextraite avec du dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées, puis concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi 21,6 mg de 2-benzyl-5-éthoxy-2H-pyrazole-3-carboxaldéhyde sous forme d'une laque marron dont les caractéristiques sont les suivantes .
RMN 1H, DMSO d6, 400 MHz . 1.35 ppm (triplet, 3H) ; 4.25 ppm (quadruplet, 2H) ; 5.30 ppm (singulet, 2H) ; 6.30 ppm (singulet, 1H) ; 7.25-7.40 ppm (multiplet, 5H) ; 9.72 ppm (singulet, 1H).
Le (2-benzyl-5-éthoxy-2H-pyrazol-3-yl)-méthanol peut être préparé de la manière suivante .
A une solution de 76 mg de l' ester méthylique de l' acide 2-benzyl-5-éthoxy-2H-pyrazole-3-carboxylique dans 0,75 ml de tétrahydrofurane, refroidie à une température voisine de 0°C par un bain de glace, sont ajoutés 11,1 mg d'hydrure de lithium et d'aluminium. Après 3 heures à une température voisine de 0°C, on ajoute 22,2 mg d'hydrure de lithium et d'aluminium, et on laisse revenir la température du milieu réactionnel à une température voisine de 20°C. Après 30 minutes à une température voisine de 20°C, on ajoute 10 ml d'eau glacée, puis le mélange réactionnel est filtré sur Célite. Après décantation, la phase aqueuse est extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, et concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi 45, 7 mg de (2-benzyl-5-éthoxy-2H-pyrazol-3-yl)-méthanol sous forme d'une laque brune dont les caractéristiques sont les suivantes .
RMN 1H, DMSO d6, 400 MHz . 1.35 ppm (triplet, 3H) ; 4.15 ppm (quadruplet, 2H) ; 4.30 ppm (doublet, 2H) ; 5.00 ppm (triplet, 1H) ; 5.08 ppm (singulet, 2H) ; 5.70 ppm (singulet, 1H) ; 7.20-7.40 ppm (multiplet, 5H).

L'ester méthylique de l'acide 2-benzyl-5-éthoxy-2H-pyrazole-3-carboxylique peut être préparé de la manière suivante .
A une solution de 100 mg de l'ester méthylique de l'acide 2-benzyl-5-hydroxy-2H-pyrazole-3-carboxylique dans 1 ml d'acétone, sont ajoutés, à une température voisine de 20°C, 5 mg d'iodure de sodium, 36 ml de bromoéthane et 70 mg de carbonate de potassium. Le mélange réactionnel est porté au reflux pendant 9 heures, refroidi jusqu'à
une température voisine de 20°C et filtré. Le filtrat ést concentré sous pression réduite. On obtient ainsi 76 mg de l'ester méthylique de l'acide 2-benzyl-5-éthoxy-2H-pyrazole-3-carboxylique sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes .
RMN 1H, DMSO d6, 400 MHz . 1.35 ppm (triplet, 3H) ; 3.50 ppm (singulet, 3H) ; 4.22 ppm (quadruplet, 2H) ; 5.22 ppm (singulet, 2H) ; 6.28 ppm (singulet, 1H) ; 7.20-7.40 ppm (massif, 5H).
L'ester méthylique de l'acide 2-benzyl-5-hydroxy-2H
pyrazole-3-carboxylique peut être préparé de la manière suivante .
A une solution de 2,73 g de dichlorhydrate de benzylhydrazine dans 45 ml d'acide acétique glacial, on ajoute, à une température voisine de 20°C, 1,72 ml de diméthylacétylène dicarboxylate. Le mélange réactionnel est porté 3 heures au reflux, refroidi à une température voisine de 20°C, puis concentré sous pression réduite.
Après filtration de l'insoluble formé, on recueille 252 mg de l'ester méthylique de l'acide 2-benzyl-5-hydroxy-2H-pyrazole-3-carboxylique sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes .

RMN 1H, DMSO d6, 400 MHz . 3.76 ppm (singulet, 3H) ~ 5.19 ppm (singulet, 2H) ; 5.85 ppm (singulet, 1H) ; 7.25-7.45 ppm (massif, 5H) ; 11.69 ppm (massif, 1H).
Le filtrat peut être purifié par chromatographie flash 5 sur 4008 de silice 20-45 pm (dépôt dans un mélange acétate d'éthyle/cyclohexane 25/75 ; éluant acétate d'éthyle/cyclohexane 25/75 puis 40/60) pour donner un lot supplémentaire de l'ester méthylique de l'acide 2-benzyl 5-hydroxy-2H-pyrazole-3-carboxylique sous forme d'une 10 poudre blanche.
Exemple 20 5,6-diméthyl-2-(5-méthyl-2H-pyrazol-3-yl)-1H-benzoimidazole N ~
~H
H
Le 5,6-diméthyl-2-(5-méthyl-2H-pyrazol-3-yl)-1H-benzoimidazole peut être préparé en suivant le mode 15 opératoire décrit pour la préparation du 5,6-diméthyl-2-(1H-indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole (exemple 15) .
A partir de 53,3 mg de 5-méthyl-2H-pyrazol-3-carboxaldéhyde, 65,9 mg du 4,5-diméthyl-1,2-phénylènediamine, et 92 mg de métabisulfite de sodium, 20 dans 0, 5 ml d' éthanol et 1, 5 ml de diméthylformamide, on obtient après purification par SPE (phase SCX, lavage au méthanol, extraction par méthanol ammoniacal 2N) suivie d'une chromato sous pression sur silice, 20,8 mg de 5,6-diméthyl-2-(5-méthyl-2H-pyrazol-3-yl)-1H-25 benzoimidazole sous forme d'une poudre blanche.
Le 5-méthyl-2H-pyrazol-3-carboxaldéhyde peut être préparé
à partir de l'ester éthylique de l'acide 5-méthyl-2H-pyrazol-3-carboxylique commercial en suivant le mode opératoire décrit pour la préparation du 1H-indazole-3-30 carboxaldéhyde à partir de l' ester méthylique de l' acide 3-indazole-carboxylique.

Exemple 21 5,6-diméthyl-2-(5-thiophèn-2-yl-2H-pyrazol-3-vl)-1H-benzoimidazole / \ N \ /
N~H H
Le 5,6-diméthyl-2-(5-thiophèn-2-yl-2H-pyrazol-3-yl)-1H-benzoimidazole peut être préparé en suivant le mode opératoire décrit pour la préparation du 5,6-diméthyl-2-(1H-indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole (exemple 15) .
A partir de 16,2 mg de 5-thiophèn-2-yl-2H-pyrazol-3-carboxaldéhyde, 12,4 mg du 4,5-diméthyl-1,2-phénylènediamine, et 17,3 mg de métabisulfite de sodium, dans 0, 2 ml d' éthanol et 0, 6 ml de diméthylformamide, on obtient après purification par SPE (phase SCX, lavage au méthanol, extraction par méthanol ammoniacal 2N) suivie d'une chromato sous pression sur silice et d'une purification par LC/MS, le 5,6-diméthyl-2-(5-thiophèn-2-yl-2H-pyrazol-3-yl)-1H-benzoimidazole sous forme d'une poudre blanche.
Le 5-thiophèn-2-yl-2H-pyrazol-3-carboxaldéhyde peut être préparé à partir de l'ester éthylique de l'acide 5-thiophèn-2-yl-2H-pyrazol-3-carboxylique commercial en suivant le mode opératoire décrit pour la préparation du 1H-indazole-3-carboxaldéhyde à partir de l'ester méthylique de l'acide 3-indazole-carboxylique.
Exemple 22 . 2-(4-bromo-2H-pyrazol-3-yl)-5,6-diméthyl1H-benzoimidazole Br N \ /
N
N.~H
H
Le 2-(4-bromo-2H-pyrazol-3-yl)-5,6-diméthyl-1H-benzoimidazole peut être préparé en suivant le mode opératoire décrit pour la préparation du 5,6-diméthyl-2-(1H-indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole (exemple 15) .
A partir de 100 mg de 4-bromo-2H-pyrazol-3-carboxaldéhyde commercial, 77,8 mg du 4,5-diméthyl-1,2-phénylènediamine, et 108,6 mg de métabisulfite de sodium, dans 1 ml d'éthanol et 2 ml de diméthylformamide, on obtient après purification par SPE (phase SCX, lavage au méthanol, extraction par méthanol ammoniacal 2N) suivie d'une chromato sous pression sur silice, 143,2 mg de 2-(4-bromo-2H-pyrazol-3-yl)-5,6-diméthyl-1H-benzoimidazole sous forme d'une meringue jaune.
Exemple 23 2-(5-éthyl-2H-pyrazol-3-yl)-5,6-diméthyl-1H-benzoimidazole /~
i N N-N
H H
Le 2-(5-éthyl-2H-pyrazol-3-yl)-5,6-diméthyl-1H-benzoimidazole peut être préparé en suivant le mode opératoire décrit pour la préparation du 5,6-diméthyl-2-(1H-indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole (exemple 15) .
A partir de 100 mg de 5-éthyl-2H-pyrazol-3-carboxaldéhyde, 110 mg du 4,5-diméthyl-1,2-phénylènediamine, et 153 mg de métabisulfite de sodium, dans 1 ml d'éthanol et 3 ml de diméthylformamide, on obtient après purification par SPE (phase SCX, lavage au méthanol, extraction par méthanol ammoniacal 2N) suivie d'une HPLC en phase inverse (phase C18 5 mm, dimension 100x25 mm, débit 20 mllmin, gradient d'élution acétonitrile/TFA 0.07%-eau/TFA 0.07% de 5-95 à 95-5 (v/v)), et désalification par SPE (phase SCX, lavage au méthanol, extraction par méthanol ammoniacal 2N), 82 mg de 2-(5-éthyl-2H-pyrazol-3-yl)-5,6-diméthyl-1H-benzoimidazole sous forme d'une poudre beige dont les caractéristiques sont les suivantes .

RMN 1H, DMSO d6, 300 MHz . 1,26 (t, J = 7 Hz . 3H) ; 2,31 (s . 6H) ; 2,70 (q large, J = 7 Hz . 2H) ; 6,60 (s large:
1H) ; 7, 22 (mf . 1H) ; 7, 36 (mf . 1H) ; 12, 37 (mf . 1H) ;
12, 92 (mf . 1H) .
Le 5-éthyl-2H-pyrazol-3-carboxaldéhyde peut être préparé
à partir de l'ester éthylique de l'acide 5-éthyl-2H
pyrazol-3-carboxylique en suivant le mode opératoire décrit pour la préparation du 1H-indazole-3 carboxaldéhyde à partir de l'ester méthylique de l'acide 3-indazole-carboxylique.
L'ester éthylique de l'acide 5-éthyl-2H-pyrazol-3-carboxylique peut être préparé selon le mode opératoire général de la référence suivante . Kunio Seki et col., Chem. Pharm. Bull., 32(4), 1568-1577 (1984).
Exemple 24 2-(5-éthyl-2H-pyrazol-3-yl)-4,5-éthylènedioxy-1H-benzoimidazole ~O
N /i i H HN
Le 2-(5-éthyl-2H-pyrazol-3-yl)-4,5-éthylènedioxy-1H-benzoimidazole peut être préparé en suivant le mode opératoire décrit pour la préparation du 5,6-diméthyl-2-(1H-indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole (exemple 15) .
A partir de 100 mg de 5-éthyl-2H-pyrazol-3-carboxaldéhyde, 134 mg du 3,4-éthylênedioxy-1,2-phénylènediamine, et 153 mg de métabisulfite de sodium, dans 1 ml d'éthanol et 3 ml de diméthylformamide, on obtient après purification par SPE (phase SCX, lavage au méthanol, extraction par méthanol ammoniacal 2N) suivie d'une HPLC en phase inverse (phase C18 5 gym, dimension 100x25 mm, débit 20 ml/min, gradient d'élution acétonitrile/TFA 0.07%-eau/TFA 0.07% de 5-95 à 95-5 (v/v)), et désalification par SPE (phase SCX, lavage au méthanol, extraction par méthanol ammoniacal 2N), 60 mg de 2-(5-éthyl-2H-pyrazol-3-yl)-4,5-éthylènedioxy-1H-benzoimidazole sous forme d'une laque brune dont les caractéristiques sont les suivantes .
RMN 1H, DMSO d6, 300 MHz . 1,27 (t, J = 7 Hz . 3H) ; 2,70 (q large, J - 7 Hz . 2H) ; de 4,20 à 4,45 (mt . 4H) ;
6, 61 (s large . 1H) ; 6, 72 (d, J = 8 Hz . 1H) ; 6, 88 (d large, J - 8 Hz . 1H) ; 12,50 (mf . 1H) ; 12,94 (mf 1H) .
Exemple 25 2-(5-éthyl-2H-pyrazol-3-yl)-5-méthoxy-1H-benzoimidazole N /i ~N N~N
H H
Le 2-(5-éthyl-2H-pyrazol-3-yl)-5-méthoxy-1H-benzoimidazole peut être préparé en suivant le mode opératoire décrit pour la préparation du 5,6-diméthyl-2-(1H-indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole (exemple 15) .
A partir de 100 mg de 5-éthyl-2H-pyrazol-3-carboxaldéhyde, 138 mg du 4-méthoxy-1,2-phénylènediamine, et 153 mg de métabisulfite de sodium, dans 1 ml d'éthanol et 3 ml de diméthylformamide, on obtient après purification par SPE (phase SCX, lavage au méthanol, extraction par méthanol ammoniacal 2N) suivie d'une HPLC
en phase inverse (phase C18 5 mm, dimension 100x25 mm, débit 20 ml/min, gradient d'élution acétonitrile/TFA
0.07%-eau/TFA 0.07% de 5-95 à 95-5 (v/v)), et désalification par SPE (phase SCX, lavage au méthanol, extraction par méthanol ammoniacal 2N), 61 mg de 2-(5-éthyl-2H-pyrazol-3-yl)-5-méthoxy-1H-benzoimidazole sous forme d'une laque brune dont les caractéristiques sont les suivantes .
RMN 1H, DMSO d6 avec ajout de quelques gouttes de CD3COOD, 300 MHz . 1,26 (t, J = 7 Hz . 3H) ; 2,70 (q, J =
7 Hz . 2H) ; 3, 79 (s . 3H) ; 6, 61 (s . 1H) ; 6, 81 (dd, J = 8,5 et 2,5 Hz . 1H) ; 7,03 (s large . 1H) ; 7,42 (d, J = 8, 5 Hz . 1H) .
Exemple 26 2-(5-éthyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-hydroxy-1H-benzoimidazole OH
N /i i H H~N
5 Le 2-(5-éthyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-hydroxy-1H-benzoimidazole peut être préparé en suivant le mode opératoire décrit pour la préparation du 5,6-diméthyl-2-(1H-indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole (exemple 15) .
A partir de 100 mg de 5-éthyl-2H-pyrazol-3-10 carboxaldéhyde, 100 mg de 2,3-diaminophénol, et 153 mg de métabisulfite de sodium, dans 1 ml d'éthanol et 3 ml de diméthylformamide, on obtient après purification par SPE
(phase SCX, lavage au méthanol, extraction par méthanol ammoniacal 2N) suivie d'une HPLC en phase inverse (phase 15 C18 5 ~.un, dimension 100x25 mm, débit 20 ml/min, gradient d'élution acétonitrile/TFA 0.07%-eau/TFA 0.07% de 5-95 à
95-5 (v/v)), et désalification par SPE (phase SCX, lavage au méthanol, extraction par méthanol ammoniacal 2N), 16 mg de 2-(5-éthyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-hydroxy-1H-20 benzoimidazole sous forme d'une laque brune dont les caractéristiques sont les suivantes .
RMN 1H, DMSO d6 avec ajout de quelques gouttes de CD3COOD, 300 MHz . 1,26 (t, J = 7 Hz . 3H) ; 2,70 (q, J =
7 Hz . 2H) ; 6, 55 (t, J = 4, 5 Hz . 1H) ; 6, 66 (s . 1H) ;
25 6,96 (d large, J = 4,5 Hz . 2H).
Exemple 27 2-(5-éthyl-2H-pyrazol-3-yl)-5-bromo-1H-l-,ors-si,i mi r~~~nl c Br I ~ N / ~
~N N~N
H H
Le 2-(5-éthyl-2H-pyrazol-3-yl)-5-bromo-1H-benzoimidazole peut être préparé en suivant le mode opératoire décrit pour la préparation du 5,6-diméthyl-2-(1H-indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole (exemple 15) .
A partir de 20 mg de 5-éthyl-2H-pyrazol-3-carboxaldéhyde, 30 mg de 4-bromo-1,2-phénylènediamine, et 30 mg de métabisulfite de sodium, dans 1 ml d'éthanol et 2 ml de diméthylformamide, on obtient après purification par SPE
(phase SCX, lavage au méthanol, extraction par méthanol ammoniacal 2N) suivie d'une HPLC en phase inverse (phase C18 5 mm, dimension 100x25 mm, débit 20 ml/min, gradient d'élution acétonitrile/TFA 0.07°x-eau/TFA 0.07°s de 5-95 à
95-5 (v/v)), et désalification par SPE (phase SCX, lavage au méthanol, extraction par méthanol ammoniacal 2N), 21 mg de 2-(5-éthyl-2H-pyrazol-3-yl)-5-bromo-1H-benzoimidazole sous forme d'une poudre jaune dont les caractéristiques sont les suivantes .
RMN 1H, DMSO d6, 300 MHz . . 1, 28 (t, J = 7 Hz . 3H) ;
2, 71 (q, J = 7 Hz . 2H) ; 6, 67 (s . 1H) ; 7, 30 (dd, J =
8, 5 et 2, 5 Hz . 1H) ; 7, 49 (mt . 1H) ; 7, 712 (s large 1H) ; de 12,5 à 13,5 (mf étalé . 2H).
Les produits de formule (I) de la présente demande peuvent encore être préparés selon le procédé suivant .

HO 1'/DIC

CaS04 Br \ N ~ Ac20 & N
I \ Br NHz DNF ~ \
~ N ~' \ I / ~ .N ~ I
I / ~N N
NHz 2'IHCIIEtOH ~N N~N

I \ B~OH
2°/ Et2NH

\ ~ .N
Les produits des exemples 97 à 145 de la présente demande représentés dans le tableau ci-après de la figure 1 peuvent être préparés selon les schémas indiqués ci-dessus et en particulier selon les modes opératoires indiqués ci-après.
Exemple 97 . 3-(6-Phényl-1H-benzoimidazol-2-yl)-2H-indazole Etape 1 . Synthèse du 3-(6-bromo-1H-benzoimidazol-2-yl)-2H-indazole A une solution de 4 . 6 g d' acide indazole-3-carboxylique, dans 50 mL de diméthylformamide sont ajoutés à
température ambiante 4.25 g de 1-hydroxybenzotriazole et 4,3 g de sulfate de calcium. Le mélange réactionnel est refroidi vers 0°C, puis 4.9 mL de N,N-diisopropylcarbodiimide sont ajoutés lentement. Après 2 heures d'agitation à température ambiante, 5.9 g de 4-bromo-o-phénylènediamine sont ajoutés. Au bout de 60 heures d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite.
L'huile brune obtenue est reprise dans 50 mL d'eau et extraite 3 fois par 50 mL d' acétate d' éthyle . Les phases organiques sont réunies, séchées sur du sulfate de magnésium puis concentrées à sec sous pression réduite.
On obtient ainsi 18 g d'une huile brune qui est reprise dans 100 mL d'une solution d'acide chlorhydrique à 20ô
dans l'éthanol. Le mélange est porté au reflux pendant 4 heures puis concentré à sec, l'huile brune obtenue est reprise dans 20 mL d'eau, une solution d'ammoniaque aqueuse est coulée jusqu'à obtention d'un Ph du mélange autour de 8-9. La phase aqueuse est alors extraite 3 fois par 30 mL d' acétate d' éthyle, les phases organiques sont réunies, séchées sur du sulfate de magnésium et concentrées à sec sous pression réduite. On obtient ainsi après purification par chromatographie sous pression sur silice (éluant eau / acétonitrile) 5 g de 3-(6-bromo-1H-benzoimidazol-2-yl)-2H-indazole Spectre IR (KBr) bandes caractéristiques à 1621 ; 1570 ;
1441 ; 1344 ; 1324 ; 1273 ; 1239 ; 1135 ; 1042 ; 914 ;
804 ; 774 et 746 cm 1 Etape 2: Synthèse du 1-[2-(1-Acétyl-1H-indazol-3-yl)-5-phényl-benzoimidazol-1-yl]-éthanone A une solution de 40 mL d' anhydride acétique et 40 mL de pyridine, on charge 5 g de 3-(6-bromo-1H-benzoimidazol-2-yl)-2H-indazole. Le mélange est porté au reflux pendant 4 heures puis concentré à sec après retour à la température ambiante. Le solide marron obtenu est repris dans 50 mL
d'acétate d'éthyle et lavé par 50 mL d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium jusqu'à obtention d'un Ph de 7-8. La phase organique est séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite. Le solide marron clair obtenu est trituré dans 20 mL d'acétate d'éthyle puis essoré sur verre fritté. On obtient ainsi 1. 5 g du composé 1- [2- (1-Acéthyl-1H-indazol-3-yl)-5-bromo-benzoimidazol-1-yl]-éthanone. Un deuxième lot est obtenu par chromatographie sous pression sur silice du filtrat obtenu précédemment (éluant cyclohexane / acétate d'éthyle ) soit 1,3 g du même composé

Caractéristiques du composé .
Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)ZSO d6, 8 en ppm).
Nous observons le mélange des deux isomères de position dans les proportions 50/50.
2,61 et 2,62 (2 s . 3H en totalité) ; 2,80 (s . 3H) ;
7, 62 (t large, J = 7, 5 Hz . 1H) ; 7, 68 et 7, 71 (2 dd, J =
9 et 2 Hz . 1H en totalité) ; 7,80 (ddd, J = 8,5 - 7,5 et 0, 5 Hz . 1H) ; 7, 91 et 8, 01 (2 d, J = 9 Hz . 1H) ; 8, 18 et 8, 20 (2 d, J = 2 Hz . 1H en totalité) ; 8, 27 et 8, 30 (2 d, J - 7,5 Hz . 1H en totalité) ; 8,46 (d, J = 8, 5 Hz . 1H) spectre IR (KBr) bandes caractéristiques à 1727; 1610;
1450; 1405; 1374; 1326; 1290; 1198; 1176; 964 et 760 cm 1 Etape 3 . Synthèse du 3-(6-Phényl-1H-benzoimidazol-2-yl)-2H-indazole A une solution de 50 mg de 1- [2- ( 1-Acéthyl-1H-indazol-3-yl)-5-phényl-benzoimidazol-1-yl]-éthanone dans 800 ul de tétrahydrofuranne anhydre, sous atmosphère d'argon, sont ajoutés 40 mg de carbonate de sodium, 7 mg de dihydrogen dichlorobis (di-tert-butylphosphonito-KP) palladate (2-) (POPd [0] ) et 46 mg d'acide phényl boronique. Le mélange réactionnel est porté au reflux pendant 3 heures puis refroidi à température ambiante. Le mélange est alors dilué par 3 mL d'acétate d'éthyle puis lavé par 2 fois 2 mL d'eau. La phase organique est séchée sur du sulfate de magnésium puis concentrée à sec sous pression réduite.
On obtient alors 48 mg d'un solide brun que l'on met en solution dans 500 uL de tétrahydrofuranne, auxquels sont ajoutés 500 uL de diéthylamine. Le mélange réactionnel est chauffé à 60°C pendant 4 heures puis laissé revenir à
température ambiante. Le mélange est alors concentré à
sec puis le solide brun obtenu est purifié par LC/MS pour obtenir 12.5 mg de 3-(6-Phényl-1H-benzoimidazol-2-yl)-2H-indazole (6) ; temps de rétention analytique 3.10, MS 311 [M+H] +.
Les produits de formule (I) de la présente demande et en particulier les produits des exemples 98 à 145 peuvent encore être préparés selon le procédé suivant .
QH

1 / R~s~oH -Pd(0) Na2C03 R
~ ,N
2°/ Et~N
La synthèse des produits des exemples 98 à 145 peut être réalisée de façon similaire à la synthèse du 3-(6-Phényl-1H-benzoimidazol-2-yl)-2H-indazole (exemple 97) mais en remplaçant l'acide phényl boronique, par des acides boroniques de formule RB(OH)2.
Les produits de formule (I) de la présente demande qui constituent les exemples 28 à 96 et 146 à 180 de la présente demande sont représentés dans le tableau ci-dessous en figure 1 . ces produits peuvent être préparés notamment selon les schémas indiqués ci-dessus et en particulier, comme indiqué ci-dessus pour le produit de l'exemple 1.
Les produits de formule (I) de la présente demande peuvent encore être préparés selon le procédé suivant .

100°C Z3 \ N OJ ~ \ N
\ -~--. \ \
~+E~OEt I ~ O Z /
14 N~ Z4 ~..~ 4 o~ z, o~ z, L~4 EtoNa ~ N ~~ ~ \ N I ~N
\ ---I \ o \I \ N
AcOEt I ~ O Z1-X Z4 ~ N O ~ Z4 ~ N H

mers NNP

~Ö
\ N Z' I N N HG 2wN~eOhi ~ I ~ N I N N
~ H
~N H ' Za v Dans le schéma ci-dessus, les valeurs de Z3 et Z4 sont choisies parmi les valeurs de R2 et R3 telles que définies ci-dessus et les valeurs de Zl et -OZ2 sont choisies parmi les valeurs de X1, X2 ou X3 avec R1 représente un radical pyrazole.
Lorsque Z1, Z3 et Z4 représentent un atome d'hydrogène, on peut notamment préparer des produits de formule (I) de la présente demande selon le schéma de synthèse suivant .
OH OH \
O H
~ I ~ ~ OH
NH2~NH2H20 O ~ N~OH O ~H' I
H H. I \ \
O 40% 100% OH PPA
Na 40% H
RCOCH~r RCOCI RCH~r R
~j'' R
OJ O~ O
I \ \~ \ \~ R ~ \ \~
/ H H ~ / H / H H
H
Les produits.de formule (I) de la présente demande qui constituent les exemples 181 à 228 de la présente demande sont représentés dans le tableau ci-après: ces produits peuvent être préparés comme indiqué dans les schémas ci-dessus et en particulier le produit de l'exemple 181 peut être préparé comme indiqué ci-dessous. Les produits des exemples 182 à 228 peuvent être préparés comme le produit de l'exemple 181.
Exemple 181 . 2-[5-(benzyloxy)-2H-pyrazol-3-yl]-1H-benzo-imidazole Etape 1 . la cyclisation est réalisée comme décrit dans les articles . Chem. Pharm. Bull., 31(4), 1228-1234 (1983); J. Org. Chem., 47(2), 214-221 (1982).
Etape 2: à l'ester brut de 1.015 g obtenu à l'étape 1 dans 50 ml de MeOH, on ajoute 5.5 ml de NaOH 6N et le mélange est chauffé au reflux pendant 2 heures. Après évaporation du méthanol, le milieu est refroidi et concentré. HCl est ajouté jusqu'à obtenir pH = 2. Après évaporation jusqu'à sec, le solide est repris trois fois avec 30 ml of MeOH/AcOEt 1/1 et le filtrat est évaporé
jusqu'à donner 0.875 g d'un solide marron clair après dessication.
LC/MS: [gradient acétonitrile/eau 0.1% HCOOH; Xterra RP18 2.1 x 50 mm] temps de rétention 0.53 min MH+ = 129 95 % pure Etape 3: à 3.5 g of PPA (polyphosphoric acid) sont ajoutés 0.701 g de 1,2-phenylenediamine et 0.87 g de l'acide obtenu ci-dessus à l'étape 2. Le mélange est chauffé jusqu'à 150°C pendant 1.5 heures. Après refroidissement, conc NH40H est ajouté jusqu'à pH = 3. Le précipité vert est filtré, lavé avec de l'eau puis avec de l'acétone. Après une nuit de séchage sous vide à 50°C, on obtient 2.1 g de solide contenant environ 50% de sels minéraux.
MS: EI M+ = 200 Etape 4: à 80 mg du produit obtenu à l'étape 3 ci-dessus dans 4 ml de NMP, on ajoute 137 mg de carbonate de caesium et 72 mg de bromure de benzyl. Après 2 heures, le mélange est hydrolysé avec KH2P04 saturé et extrait avec AcOEt. Après évaporation, le mélange est soumis à une préparation LC/MS pour donner 8 mg de produit pur.
LC/MS: [gradient acétonitrile/eau 0.1% HCOOH; Xterra RP18 2.1 x 50 mm] temps de rétention 3.17 min MH+ = 291 97%
pure En procédant de la même manière qu'à l'exemple 181, l'étape 4 est réalisée avec 15 bromures de benzyl ou allyl, 15 produits a-bromocarbonyl et 15 chlorures d'acides dans DMF ou dans NMP . on obtient ainsi les produits correspondants attendus du tableau suivant qui représente les exemples 181 à 228 de la présente demande.

CHEMISTRY
0 2-[5-(benzyloxy)-2H-181 pyrazol-3-yl]-1 H-H benzoimidazole 2-[5-(3-Phenyl-allyloxy)-0 182 2H-pyrazol-3-yl]-1 H-I benzoimidazole i H N
H
Cinnamyl bromide / I 2-[5-(2-Methyl-allyloxy)-183 2H-pyrazol-3-yl]-1 H-H N
H benzoimidazole Bromo-2-methylpropene 2-[5-(3,7-Dimethyl-octa-184 2,6-dienyloxy)-2H-pyrazol-3-yl]-1 H-I benzoimidazole N~
H H
Geranyl bromide r i 2-[5-(3-Bromo-\ 185 benzyloxy)-2H-pyrazol-3-yl]-1 H-benzoimidazole Bromobenzyl bromide (1 ) i 3-[5-(1 H-Benzoimidazol-186 2-yl)-1 H-pyrazol-3-\ / ~ yloxymethyl]-benzonitrile -N
(Bromomethyl) benzonitrile F
2-[5-(4-Trifluoromethyl-187 benzyloxy)-2H-pyrazol-3-~ yl]-1 H-benzoimidazole -N
Trifluorometh I benz I bromide I
I 2-[5-(3,4-Dichloro-\ 188 benzyloxy)-2H-pyrazol-3-' ~ / I yl]-1 H-benzoimidazole -N

F

F
2-(5-Pentafluoro-phenylmethoxy-2H-\ F
pyrazol-3-yl)-1 \ / ~ H-benzoimidazole -N

Pentafluorobenzyl bromide 2-[5-(4-tert-Butyl-\ 190 benzyloxy)-2H-pyrazol-3-' ~ / I yl]-1 H-benzoimidazole -N

Tert-but I benz t bromide W
2-[5-(2-Benzenesulfonyl methylbenzyloxy)-2H-pyrazol-3-yl]-1 \ / ~ H-benzoimidazole -N

romomethyl-2-[(phenylsulfonyl) meth I benzene N

4-[5-(1 H-Benzoimidazol-192 2-yl)-1 H-pyrazol-3-~ / I yloxymethyl]-benzonitrile -N

\

/
\ ~ 2-(5-(Biphenyl-4-193 ylmethoxy)-2H-pyrazol-3-yl]-1 H-benzoimidazole -N

p ~ \ / 2,3-Dichloro-benzenesulfonic / 194 acid 5-(1 H-benzoimidazol-2-yl)-I CI CI

-N 1 H-pyrazol-3-yl ester 2-[5-(2-Morpholin-4-yl-HCI 195 ethoxy)-2H-pyrazol-3-yl]-1 H-benzoimidazole I

-N

2-[5-(2-Piperidin-1-yl-HCI 196 ethoxy)-2H-pyrazol-3-yl]-1 H-benzoimidazole I

-N

/ 2-(5-(3-Methoxy-197 benzyloxy)-2H-pyrazol-3-' ~ / I yl]-1 H-benzoimidazole -N

2-[5-(1 H-Benzoimidazol-O 198 2-yl)-1 H-pyrazol-3-yloxy]-1-p-tolyl-ethanone -N

F

F

F
1-[5-(1 H-Benzoimidazol-O 199 2 yi)-1 H-pyrazol-3-yloxy]-3,3,4,4,4-pentafluoro-butan-2-one -N

2-[5-(1 H-Benzoimidazol-200 2-yl)-1 H-pyrazol-3-yloxy]-1-biphenyl-4-yl-ethanone O

-N

1-[5-(1 H-Benzoimidazol-\ 201 2-yl)-1 H-pyrazol-3-yloxy]-butan-2-one -N

\ 2-[5-(1 H-Benzoimidazol-202 2-yl)-1 H-pyrazol-3-yloxy]-1-(4-dimethylamino-phenyl)-ethanone I

~V

2-[5-( 1 H-Benzoimidazol-203 2 yi)-1 H-pyrazol-3-yloxy]-1-(3-phenyl-isoxazol-5-O' 1 yl)-ethanone -N

H
2-[5-( 1 H-Benzoimidazol-O 204 2-yl)-1 H-pyrazol-3-yloxy]-N-phenyl-acetamide -N

1-[5-( 1 H-Benzoimidazol-\ 205 2 yi)-1 H-pyrazol-3-yloxy]-I 3,3-dimethyl-butan-2-one -N

,,,, 1-Adamantin-1-yl-2-[5-'~~--H (1 H-benzoimidazol-2-yl)-/ I 206 1 H-pyrazol-3-yloxy]-i ~~ H ethanone / / 2-[5-(1H-Benzoimidazol 2-yl)-1 H-pyrazol-3-yloxy]
/ \ \ 207 1-naphthalen-2-yl i ~ ethanone \ 4-{2-[5-( 1 H-Benzoimi-dazol-2-YI)-1 H-pyrazol-3-yloxy)acetyl}-208 benzonitrile O
~ I
-N
C ano henac I bromide HN
6-{2-[5-(1 H-Benzoimi-dazol-2-yl)-1 H-pyrazol-3-yloxy]-acetyl}-3,4-dihydro-1 H-quinolin-2-on O
/ I
'~ ~-N

F
F
2-[5-(1 H-Benzoimidazol-210 2-yl)-1 H-pyrazol-3-yloxy]-1-(4-trifluoromethoxy-phenyl)-ethanone I
-N
Trifluoromethox henac I bromide I

O
5-{2-[5-( 1 H-Benzoimida-zol-2-yl)-1 H-pyrazol-3-O 211 yloxy]-acetyl}-2-chloro-benzenesulfonamide -N
2-[5-( 1 H-Benzoim idazol 212 2 yl)-1 H-pyrazol-3-yloxy]
1-(4-methoxy-phenyl) I \ \ / ethanone -N
Bromo-4'-methoxyacetophenone 2-[5-( 1 H-Benzoim idazol-\ 213 2-yl)-1 H-pyrazol-3-yloxy]-1-cyclopropyl-ethanone -N

/~
O \ ,~
HCI Isonicotinic acid 5-(1 H-/ I 214 benzoimidazol-2-yl)-1 H-i ~ pyrazol-3-yl ester Isonicotinic chloride hydrochloride(1) 2,2-Dimethyl-propionic acid 5-(1 H-/ I 215 benzoimidazol-2-yl)-1 H-i avrazol-3-vl ester \ o'~°
H N ~ Benzyloxy-acetic acid 5-216 (1 H-benzoimidazol-2-yl)-1 H-pyrazol-3-yl ester / I
O \
Benzoic acid 5-(1 H-217 benzoimidazol-2-yl)-1 H-I pyrazol-3-vl ester i -N
O \ 4-Methoxy-benzoic acid 218 5-(1 H-benzoimidazol-2 I yl)-1 H-pyrazol-3-yl ester i rN

O
Phenyl-acetic acid 5-(1 H-/ I 219 benzoimidazol-2-yl)-1 H-pyrazol-3-yl ester F
F
O ~ ~ 2,3,4,5,6-Pentafluoro-benzoic acid 5-( 1 H-F 220 benzoimidazol-2-yl)-1 H-~ / I pyrazol-3-yl ester -N
Pentafluorobenzo I chloride O
Cyclopropanecarboxylic / I 221 acid 5-(1 H-benzoimidazol-2-yl)-1 H-pyrazol-3-yl ester Cyclopropanecarbonyl chloride F F
F 2,2,3,3,4,4,4-Heptafluoro-butyric acid V
F/ I 222 5-(1 H-benzoimidazol-2 -N yl)-1 H-pyrazol-3-yl ester He tafluorobut I chloride O
Cyclopentanecarboxylic 223 acid 5-(1 H-/ I benzoimidazol-2-yl)-1 H--N pyrazol-3-yl ester Cyclopentanecarbonyl chloride /
O \
3-Phenyl-propionic acid 224 5-(1 H-benzoimidazol-2 ~ yl)-1 H-pyrazol-3-yl ester H drocinnamo I chloride O \ ~ Biphenyl-4-carboxylic acid 5-(1H-225 benzoimidazol-2-yl)-1 H
pyrazol-3-yl ester Bi hen Icarbon I chloride F
F
F \ ~ 3,5-Bis-trifluoromethyl-226 benzoic acid 5-(1 H-F benzoimidazol-2-yl)-1 H
I pyrazol-3-yl ester -N
Bis(trifluoromethyl)benzoyl chloride F
O \ ~ F 4-Trifluoromethyl-227 benzoic acid 5-(1 H-benzoimidazol-2-yl)-1 H-I pyrazol-3-yl ester -N
Trifluoromethyl)benzoyl chloride Thiophene-2-carboxylic 228 acid 5-(1 H-benzoimidazol-2-yl)-1 H-pyrazol-3-yl ester Thiophene-2-carbonyi chloride Exemple 229 Composition pharmaceutique On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante .
Produit de l'exemple 1 ........................ 0,2 g Excipient pour un comprimé terminé à .......... 1 g (détail de l'excipient . lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium).
L'exemple 1 est pris à titre d'exemple de préparation pharmaceutique, cette préparation pouvant être réalisée si désiré avec d'autres produits en exemples dans la présente demande.
Partie biologique Test in vitro Evaluation de l'effet inhibiteur des composés sur KDR .
I) activité biochimique .
L'effet inhibiteur des composés est déterminé dans un test de phosphorylation de substrat par l'enzyme KDR in vitro par la technique du flasplate (plaque 96 puits, NEN) .
Le domaine cytoplasmique de l'enzyme KDR humaine est clonée sous forme de fusion GST dans le vecteur d'expression baculovirus pFastBac. La protéine est exprimée dans les cellules SF21 et purifiée à environ 60°s d'homogénéité.

L'activité kinase de KDR est mesurée dans 20 mM MOPS, mM MgCl2, 10 mM MnCl2, 1mM DTT, 2.5 mM EGTA, 10 mM
(3-glycérophosphate, pH 7.2 en présence de 10 mM MgCl2, 100 uM Na3V04, 1 mM NaF. 10 pl du composé sont ajoutés à
5 70 ul de tampon kinase contenant 100 ng d'enzyme KDR à
4°C. La réaction est lancée en ajoutant 20 ul de solution contenant 2 ~Zg de substrat (fragment SH2-SH3 de la PLCy exprimée sous forme de protéine de fusion GST), 2 uCi y33P[ATP] et 2 uM ATP froid. Après 1 heure d'incubation à
10 37°C, la réaction est stoppée en ajoutant 1 volume (100 ul) de 200 mM EDTA. Le tampon d'incubation est retiré, et les puits sont lavés trois fois avec 300 ul de PBS. La radioactivité est mesurée dans chaque puit en utilisant un instrument Top Count NXT (Packard).
Le bruit de fond est déterminé par la mesure de la radioactivité dans des puits en quadruplate contenant l'ATP radioactif et le substrat seul.
Un contrôle d'activité est mesuré dans des puits en quadruplate contenant tous les réactifs (y33P-[ATP], KDR
et le substrat PLCy) et en l'absence de composé.
L'inhibition de l'activité KDR avec le composé de l'invention est exprimé en pourcentage d'inhibition de l'activité contrôle déterminée en l'absence de composé.
Le composé SU5614 (Calbiochem) (1 uM) est inclus dans chaque plaque comme contrôle d'inhibition.
Les IC50 des composés sont calculées après traçage des courbes de dose-réponse. La IC50 correspond à la concentration du compose qui induit 50ô d'inhibition de l'activité kinase.
II) Activité cellulaire sur cellule endothéliale 1) Inhibition de la prolifération VEGF-dépendante des HDMEC
L'activité anti-KDR des molécules est évaluée par incorporation de [14C]-thymidine dans les HDMEC (Human Dermal Microvascular Endothelial Cell) en réponse au VEGF.
HDMEC (Promocell, passage 5 à 7) sont ensemencées dans 100 ul à 5000 cellules par puits dans des plaques 96 puits Cytostar (Amersham) précotées avec du facteuir d'attachement (AF, Cascad Biologics) à 37°C, 5% C02, au jour 1. Au jour 2, le milieu complet (milieu basal supplémenté avec 5% FCS et un mélange de facteurs de croissance) est remplacé par du milieu minimum (milieu basal supplementé avec 5% de FCS) et les cellules sont incubées pendant 24 heures. Au jour 3, le milieu est remplacé par 200 ul de milieu neuf supplémenté ou non avec 100 ng/ml VEGF (R&D System) et contenant ou non le composé de l'invention et 0.1 uCi [14C]-thymidine. Les cellules sont incubées à 37°C sous 5% C02 pendant 4 jours. L'incorporation de [14C]-thymidine est ensuite quantifiée en comptant la radioactivité. Les essais sont réalisés dans 3 puits. La concentration finale de DMSO
dans l'essai est de 0.1%. Le % d'inhibition est calculé
ainsi . [cpm(+VEGF) - cpm (+VEGF + cpd) / cpm(+VEGF) -cpm (BM5%FCS)]x100.
2) Inhibition de la production du TF (Tissue factor) par les cellules endothéliales en réponse au VEGF
Les cellules endothéliales sont ensemensées à 20000 cellules par puit dans une plaque 96 puits précoatée avec du facteur d'attachement. Après 8 heures de culture, le milieu est changé et les cellules sont préincubées avec les composés (0.1% DMSO final) dans du milieu basal pendant 16 heures. La synthèse du TF (Tissue factor) est induite par addition du VEGF (100 ng/ml final). Après 6 heures d'incubation, les cellules sont rincées et lysées. Le tissue factor est ensuite détecté à l'aide du test ELISA Imubind.

3) Effet des molécules sur la croissance VEGF-indépendante des HDMEC
Les HDMEC (5000 cellules par puit) sont ensemensées dans du milieu complet dans des plaques 96 puits Cytostar (Amersham) précoatées avec du facteur d' attachement (AF, Cascad Biologics) à 37°C, 5s C02, au jour 1. Le milieu complet est ensuite enlevé et les cellules sont incubées dans 200 ul de milieu complet contenant les molécules de l'invention et la [14C]-thymidine (0.1 uCi).
L'incorporation de la [14C]-thymidine est mesurée en utilisant un compteur Wallac après 3 jours d'incubation.
Le % d'inhibition est calculé ainsi . [cpm(CM) - cpm (CM
+ cpd) / cpm (CM) ] x100 .
Le tableau ci-après donne les résultats obtenus par les tests ci-dessus pour des produits indiqués en exemples dans la présente demande.
IC50 (wM) sur % d'inhibition de Exemple inhibition de la N la phosphorylation de phosphorylationPLCy de PLCy par par KDR (produit KDR test une concentration de 10~M) 14 1,2 15 0,8 3,4 1 0,47 2 0,45 3 - 91,8 4 0,45 5 - 91,9 6 0,33 7 0,72 8 0,67 9 0,35 0,34 11 0,26 12 0,16 13 0,61 18 - 91,2 Le tableau ci-après donne les résultats pharmacologiques obtenus par les tests ci-dessus pour des produits indiqués en exemples dans la présente demande, les degrés 5 d' activités des produits étant indiqués par des signes +
selon les fourchettes d'activité indiquées sur le tableau soit .
+ pour une activité supérieure à 3 micromolaire ++ pour une activité comprise entre 0,3 et 3 micromolaire 10 +++ pour une activité inférieure à 3 micromolaire Activit Exemple Formule Brut Poids + : IC50 > 3pM
N ++ : 0.3 pM< IC50 molculaire < 3pM
+++ : IC50 < 0.3 pM

28 C22H18N603S 446,49 +++

29 C20H21 N502 363,42 ++

30 C22H16BrN50 446,31 +++

31 C23H19N503S 445,50 +++

32 C26H19N50 417,47 ++

33 C23H16F3N50 435,41 ++

34 C20H15N50S 373,44 ++

35 C24H22N60 410,48 ++
36 C26H30N603 474,56 ++
37 C22H16N603 412,41 +++
38 C21H16N60 368,40 ++
39 C22H16BrN50 446,31 ++
40 C23H19N502 397,44 ++
41 C23H17N503 411,42 ++
42 C24H17N50S 423,50 ++
43 C21H19N70 385,43 ++
44 C23H16F3N502 451,41 ++
45 C23H19N50 381,44 +++
46 C21 H17N50S 387,46 ++
47 C23H16F3N50 435,41 ++
48 C28H21 N502 459,51 ++
49 C23H16F3N502 451,41 ++
50 C21H23N502 377,45 ++
51 C20H17N70 371,40 ++
52 C25H23N50 409,49 ++
53 C22H19N502 385,43 ++
54 C24H17N50S 423,50 ++
55 C26H24N603 468,52 ++
56 C21 H15CIN60 402,84 +++
57 C24H17N50S2 455,56 ++
58 C24H19N502 409,45 +++
59 C23H16N60 392,42 ++
60 C24H16CIN50S 457,94 +
61 C23H16F3N50 435,41 +
62 C23H19N50S 413,50 +++
63 C24H17N50S 423,50 +++
64 C21 H21 N502 375,43 ++
65 C24H19N503 425,45 ++
66 C20H15N502 357,37 ++
67 C22H16N603 412,41 ++
68 C20H15N50S 373,44 ++
69 C24H21 N50 395,47 ++
70 C24H19N70 421,46 ++
71 C23H19N50 381,44 +++
72 C22H16CIN50 401,86 +++
73 C22H18N603S 446,49 ++
74 C20H21 N502 363,42 +
75 C22H16BrN50 446,31 +
76 C26H19N50 417,47 +
77 C20H15N50S 373,44 +
78 C24H22N60 410,48 +
79 C22H16N603 412,41 +
80 C21H16N60 368,40 ++
81 C22H16BrN50 446,31 +
82 C23H19N502 397,44 ++
83 C24H17N50S 423,50 +
84 C28H21 N502 459,51 +
85 C23H16F3N502 451,41 +
86 C21H15CIN60 402,84 +
87 C24H19N502 409,45 +
88 C23H16F3N50 435,41 +
89 C23H19N50S 413,50 +++
90 C20H15N502 357,37 ++
91 C22H16N603 412,41 ++
92 C24H21 N50 395,47 ++
93 C22H16CIN50 401,86 +
94 C21H15N50 353,38 ++
95 C22H17N50 367,41 +
96 C23H19N50 381,44 +
97 C20H14N4 310,36 +
98 C20H12CI2N4 379,25 +
99 C24H16N4 360,42 +
100 C20H13FN4 328,35 ++
101 C20H13CIN4 344,80 +
102 C21 H16N40 340,39 ++
103 C20H12CIFN4 362,79 ++
104 C20H12CI2N4 379,25 +
105 C26H16N4S2 448,57 +
106 C26H18N4 386,46 +
107 C21H16N4 324,39 +
108 C21 H16N4 324,39 ++
109 C21 H16N4 324,39 ++
110 C18H12N4S 316,39 ++
111 C21H13F3N4 378,36 +
112 C21H13F3N4 378,36 +
113 C20H13CIN4 344,80 ++
114 C21 H16N40 340,39 ++
115 C22H18N4 338,41 ++
116 C22H18N4 338,41 +
117 C21 H14N402 354,37 ++
118 C24H22N4 366,47 +
119 C20H20N4 316,41 ++
120 C22H18N402 370,41 ++
121 C20H14N40 326,36 ++
122 C20H14N40 326,36 ++
123 C20H12CI2N4 379,25 +
124 C21 H13F3N40 394,36 +
125 C22H16N40 352,40 +
126 C22H14N4S 366,45 +
127 C23H20N403 400,44 ++
128 C20H14N40S 358,42 ++
129 C22H16N40 352,40 +
130 C27H20N40 416,48 +
131 C26H17FN4 404,45 +
132 C22H14N4S 366,45 +
133 C21 H16N40 340,39 ++
134 C22H18N4S 370,48 +
135 C20H12F2N4 346,34 ++
136 C21 H13F3N40 394,36 +
137 C21H15FN4 342,38 ++
138 ~ C22H15FN4 I 354,39 ~ +
139 C22H15CIN4 370,84 +
140 C23H18N402 382,42 +
141 C21H16N40 340,39 ++
142 C18H12N40 300,32 ++
143 C27H20N40 416,48 +
144 C23H20N4 352,44 ++
145 C21H16N402S 388,45 +
146 ++
147 ++
148 ++
149 ++
150 ++
151 ++
152 ++
153 ++
154 ++
155 ++
156 ++
157 +++
158 ++
159 ++
160 ++
161 ++
162 +
163 +
164 +
165 +
166 ++
167 +++
168 +++
169 +++
170 ++
171 ++
172 ++
173 ++
174 ++
175 ++
176 +++
177 +++
178 +++
179 +++
180 +++
181 ++
182 ++
183 +
184 ++
185 ++
186 +
187 +
188 ++
189 +
190 +
191 ++
192 +
193 ++
194 +
195 +
196 +
197 ++
198 +
199 +
200 +
201 +
202 +
203 +
204 +
205 +
206 +
207 +
208 +
209 +
210 +
211 +
212 +
213 +
214 ++
215 +
216 +
217 ++
218 +
219 +
220 +
221 +
222 +
223 +
224 ++
225 +
226 +
227 +
228 +

Claims (46)

REVENDICATIONS
1) Produits de formule (I) :
dans laquelle :
X représente C-R2 et W, Y and Z identiques ou différents représentent CH ou CR3;
R1 représente aryle ou hétéroaryle choisis parmi les radicaux pyrazolyle, triazolyle, imidazolyle, indolyle, indazolyle, thiénopyrazolyle, tétrahydroindazolyle, tétrahydrocyclopentapyrazolyle, dihydrofuropyrazolyle, oxodihydropyridazinyle, tétrahydropyrrolopyrazolyle, oxotétrahydropyrrolopyrazolyle, tétrahydropyranopyrazolyle, tétrhydropyridinopyrazolyle, ou oxodihydropyridinopyrazolyle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux X1, X2 ou X3 choisis parmi H, halogène, haloalkyle, OH, R4, NO2, CN, S(O)n R4, OR4, NY1Y2, COR4, -C(=O)NY1Y2, -C(=O)OR4, -C(=O)OH, -N(R6)C(=O)R4, -N(R6)SO2R4, -N(R6)C(=O)NY1Y2, -N(R6)C(=O)OR4, -S(O)n OR4, -S(O)n NY1Y2, -OC(=O)NY1Y2, -OS(O)n R4, -OC(=O)R4 et thiényle éventuellement substitué, R2 et R3 sont tels que :
soit R2 et R3, identiques ou différents, représentent H, R4, halogène, haloalkyle, OH, NO2, CN, OR4, COR4, S(O)n R4, -C(=O)NY1Y2, -C(=O)OR4, -C(=O)OH, -NY1Y2, -N(R6)C(=O)R4, -N(R6)SO2R4, -N(R6)C(=O)NY1Y2, -N(R6)C(=O)OR4, -S(O)n OR4, -S(O)n NY1Y2, -OC(=O)NY1Y2 et -OC(=O)R4 soit R2 représente H, R4, halogène, haloalkyle, OH, NO2, CN, OR4, COR4, S(O)n R4, -C(=O)NY1Y2, -C(=O)OR4, -C(=O)OH, -NY1Y2, -N(R6)C(=O)R4, -N(R6)SO2R4, -N(R6)C(=O)NY1Y2, -N(R6)C(=O)OR4, -S(O)n OR4, -S(O)n NY1Y2, -OC(=O)NY1Y2 et -OC(=O)R4 et R3 représente alkyle, haloalkyle, halogène et OR6 soit R2 et R3 forment ensemble un cycle carboné
renfermant 5 à 6 chaînons et un ou plusieurs hétéroatomes identiques ou différents choisis parmi O, N et S, R4 représente alkyle, alkényle, alkynyle, cycloalkyle, aryle, hétéroaryle, cycloalkylalkyle, hétérocycloalkyle, hétéroarylalkyle, arylalkyle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi aryle éventuellement substitué, halogène, alkyle, hydroxyalkyle, OH, OR5, C(=O)NY3Y4, NY3Y4, alk-NY3Y4 et C(=O)OR6, R5 représente alkyle, alkényle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle, hétéroaryle, arylalkyle, cycloalkylalkyle, hétéroarylalkyle et hétérocycloalkylalkyle.
Y1 et Y2 sont tels que : soit Y1 et Y2 identiques ou différents représentent H, alkyle, alkényle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, hétérocycloalkylalkyle, aryle, arylalkyle, hétéroaryle, hétéroarylalkyle éventuellement substitués, soit Y1 et Y2 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique aminé, Y3 et Y4 sont tels que : soit Y3 et Y4 identiques ou différents représentent hydrogène, alkényle, alkyle, aryle, arylalkyle, cycloalkyle, hétéroaryle ou hétéroarylalkyle soit Y3 et Y4 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique aminé éventuellement substitué, A5 représente H ou alkyl, R6 est choisi parmi les valeurs de R5, tous les radicaux alkyle (ou alk qui représente alkyle), alkényle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle, arylalkyle, hétéroaryle, hétéroarylalkyle contenus dans les radicaux ci-dessus étant de plus éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, cyano, alkyle, alcoxy, acylamino (NH-COalk), -C(=O)OR6, acyle-C(=0)R6, hydroxyalkyle, carboxyalkyle, S(O)n-alk, S(0)n-NH2, S (0) n-NH (alk) , S (O) n-N (alk) 2, CF3, OCF3, N02, arylalcoxy, aryle, hétéroaryle, aryloxy, aryloxyalkyle, -C(=0)-NY3Y4 et NY3Y4, ces derniers radicaux contenant alkyle, aryle et hétéroaryle étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, carboxy libre, salifié
ou estérifié et les radicaux acylamino NH-C(0)R5, les radicaux phényle étant de plus éventuellement substitués par un radical dioxol, n représente un entier de 0 à 2 étant entendu que lorsque R1 représente un radical indazolyle pour donner les produits de formule (I) suivants .

avec X représentant H, R2 ou R3 tels que définis ci-dessus, alors W représente forcément H ou alkyle non substitué

lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales.
2) Produits de formule (I) telle que définie à la revendication 1 répondant à la formule (Ia) .
dans laquelle .
Xa représente C-R2a et Wa, Ya and Za identiques ou différents représentent CH ou CR3a ;

R1a représente aryle ou hétéroaryle choisis parmi les radicaux pyrazolyle, triazolyle ou indazolyle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux Xla, X2a ou X3a choisis parmi H, halogène, OH, R4a, OR4a, NYlaY2a, S(0)nR4a, -C(=O)NYlaY2a, -C(=0)OR4a, -N(R6a)C(=0)R4a, -N(R6a)S02R4a, -N(R6a)C(=0)NYlaY2a, -N(R6a)C(=0)OR4a, -OC(=0)NYlaY2a et -OC(=0)R4a, -OS(O)nR4a et thiényle éventuellement substitué par un radical alkyle, R2a et R3a sont tels que:
soit R2a et R3a, identiques ou différents, représentent H, R4a, halogène, OH, OR4a, C(=0)NYlaY2a, -C(=0)OR4a, -C(=O)OH, et R3a représente alkyle, halogène et OR6a soit R2a représente H, R4a, halogène, OH, OR4a, C(=0)NYlaY2a, -C(=0)OR4a, -C(=0)OH, et R3a représente alkyle, halogène et OR6a, soit R2a et R3a forment ensemble un cycle -0-CH2-0 ou -0-CH2-CH2-0-, R4a représente alkyle, alkényle, cycloalkyle, aryle, hétéroaryle, cycloalkylalkyle, hétérocycloalkyle, hétéroarylalkyle, arylalkyle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi aryle éventuellement substitué, halogène, alkyle, hydroxyalkyle, OH, OR5a, C(=O)NY3aY4a, NY3aY4a, alk-NY3aY4a et C(=O)OR6a, R5a représente alkyle, alkényle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle, hétéroaryle, arylalkyle, cycloalkylalkyle, hétéroarylalkyle et hétérocyclo-alkylalkyle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués, Y1a et Y2a sont tels que : soit Y1a et Y2a identiques ou différents représentent H, alkyle, alcoxyalkyle, aryloxyalkyle, arylalkyle, hétéroarylalkyle, hétérocycloalkylalkyle, cycloalkyle, aryle et hétéroaryle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués, soit Y1a et Y2a forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique aminé
éventuellement substitué, Y3a et Y4a sont tels que : soit Y3a et Y4a identiques ou différents représentent hydrogène, alkyle, aryle, arylalkyle, cycloalkyle, hétéroaryle or hétéroarylalkyle soit Y3a et Y4a forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique aminé, A5 représente H ou alkyl, tous les radicaux alkyle, alkényle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle ,arylalkyle, hétéroaryle, hétéroarylalkyle contenus dans les radicaux ci-dessus étant de plus éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, cyano, alkyle, alcoxy, acylamino (NH-C(O)R6a), -C(=O)OR6a, acyle-C(=O)R6a, hydroxyalkyle, carboxyalkyle, S(O)n-alk, S(O)n-NH2, S(O)n-NH(alk), S(O)n-N(alk)2, CF3, OCF3, NO2, arylalcoxy, aryle, hétéroaryle, aryloxy, aryloxyalkyle, -C(=O)-NY3aY4a et NY3aY4a, ces derniers radicaux contenant alkyle, aryle et hétéroaryle étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, carboxy libre, salifié ou estérifié et les radicaux acylamino NH-C(O)R6a, les radicaux phényle étant de plus éventuellement substitués par un radical dioxol, R6a est choisi parmi les valeurs de R5a, n représente un entier de 0 à 2 lesdits produits de formule (Ia) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales.
3) Produits de formule (I) telle que définie à la revendication 1 ou 2 dans laquelle :
X représente C-R2 et W, Y and Z identiques ou différents représentent CH ou CR3:
R1 représente aryle ou hétéroaryle choisis parmi les radicaux pyrazolyle, triazolyle, imidazolyle, indolyle, indazolyle, thienopyrazolyle, tétrahydroindazolyle, tétrahydrocyclopentapyrazolyle, dihydrofuropyrazolyle, oxodihydropyridazinyle, tétrahydropyrrolo-pyrazolyle, oxotétrahydropyrrolopyrazolyle, tétrahydropyrano-pyrazolyle, tétrahydropyridinopyrazolyle, ou oxodihydropyridinopyrazolyle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux X1, X2 ou X3 choisis parmi H, halogène, haloalkyle, OH, R4, NO2, CN, S(O)nR4, OR4, NY1Y2, COR4, -C(=O)NY1Y2, -C(=O) OR4, -C(=O)OH, -N(R6)C(=O)R4, -N(R6)SO2R4, -N(R6)C(=O)NY1Y2, -N(R6)C(=O)OR4, -S(O)nOR4, -S(O)nNY1Y2, -OC(=O)NY1Y2, -OS(O)nR4, -OC(=O)R4 et thiényle éventuellement substitué, R2 et R3 sont tels que:

soit R2 et R3, identiques ou différents, représentent H, R4, halogène, haloalkyle, OH, NO2, CN, OR4, COR4, S(O)n R4, -C(=O)NY1Y2, -C(=O)OR4, -C(=O)OH, -NY1Y2, -N(R6)C(=O)R4, -N(R6)SO2R4, -N(R6)C(=O)NY1Y2, -N(R6)C(=O)OR4, -S(O)n OR4, -S(O)n NY1Y2, -OC(=O)NY1Y2 et -OC(=O)R4 soit R2 représente H, R4, halogène, haloalkyle, OH, NO2, CN, OR4, COR4, S(O)n R4, -C(=O)NY1Y2, -C(=O)OR4, -C(=O)OH, -NY1Y2, -N(R6)C(=O)R4, -N(R6)SO2R4, -N(R6)C(=O)NY1Y2, -N(R6)C(=O)OR4, -S(O)n OR4, -S(O)n NY1Y2, -OC(=O)NY1Y2 et -OC(=O)R4 et R3 représente alkyle, haloalkyle, halogène et OR6 soit R2 et R3 forment ensemble un cycle carboné
renfermant 5 à 6 chaînons et un ou plusieurs hétéroatomes identiques ou différents choisis parmi O, N et S, R4 représente alkyle, alkényle, cycloalkyle, aryle, hétéroaryle, cycloalkylalkyle, hétérocycloalkyle, hétéroarylalkyle, arylalkyle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi aryle, OH, OR5, C(=O)NY3Y4, NY3Y4 et C(=O)OR6, R5 représente alkyle, alkényle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle, hétéroaryle, arylalkyle, cycloalkylalkyle, hétéroarylalkyle et hétérocycloalkylalkyle.
R6 représente H et alkyl C1-C4, n représente un entier de 0 à 2 Y1 et Y2 sont tels que : soit Y1 et Y2 identiques ou différents représentent H, alkyle, alkényle, cycloalkyle, aryle, arylalkyle, hétéroaryle, hétéroarylalkyle tous ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi hydroxyle, -C(=O)-NY3Y4, -C(=O)OR6 et NY3Y4, soit Y1 et Y2 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique aminé, Y3 et Y4 sont tels que : soit Y3 et Y4 identiques ou différents représentent hydrogène, alkényle, alkyle, aryle, arylalkyle, cycloalkyle, hétéroaryle or hétéroarylalkyle soit Y3 et Y4 forment ensemble avec l'atome d' azote auquel ils sont liés un radical cyclique aminé, A5 représente H ou alkyl, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales.
4) Produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications précédentes répondant à la formule (Ia) dans laquelle :
Xa représente C-R2a et Wa, Ya and Za identiques ou différents représentent CH ou CR3a ;
R1a représente aryle ou hétéroaryle choisis parmi les radicaux pyrazolyle, triazolyle ou indazolyle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux X1a, X2a ou X3a choisis parmi H, halogène, OH, R4a, OR4a, NY1aY2a, S(O)nR4, -C(=O)NY1aY2a, -C(=O)OR4a, -N(R6a)C(=O)R4a, -N(R6a)SO2R4a, -N(R6a)C(=O)NY1aY2a, -N(R6a)C(=O)OR4a, -OC(=O)NY1aY2a et -OC(=O)R4a, -OS(O)nR4a et thiényle éventuellement substitué par un radical alkyle, R2a et R3a sont tels que:
soit R2a et R3a, identiques ou différents, représentent H, R4a, halogène, OH, OR4a, C(=O)NY1aY2a, -C(=O)OR4a, -C(=O)OH, et R3a représente alkyle, halogène et OR6a soit R2a représente H, R4a, halogène, OH, OR4a, C(=O)NY1aY2a, -C(=O)OR4a, -C(=O)OH, et R3a représente alkyle, halogène et OR6a, soit R2a et R3a forment ensemble un cycle -O-CH2-O- ou -O-CH2-CH2-O-, R4a représente alkyle, cycloalkyle, aryle, hétéroaryle, hétérocycloalkyle, hétéroarylalkyle, arylalkyle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi aryle, OH, OR5a, C(=O)NY3aY4a, NY3aY4a et C(=O)OR6a, R5a représente alkyle, alkényle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle, hétéroaryle, arylalkyle, cycloalkylalkyle, hétéroarylalkyle et hétérocycloalkylalkyle.
R6a représente H et alkyl C1-C4, n représente un entier de 0 à 2 Y1a et Y2a sont tels que: soit Y1a et Y2a identiques ou différent représentent H, alkyle, cycloalkyle, aryle et hétéroaryle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi hydroxyle, -C(=O)-NY3aY4a, -C(=O)OR6a et NY3aY4a, soit Y1a et Y2a forment ensemble avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical cyclique aminé, Y3a et Y4a sont tels que: soit Y3a et Y4a identiques ou différent représentent hydrogène, alkyle, aryle, arylalkyle, cycloalkyle, hétéroaryle or hétéroarylalkyle soit Y3a et Y4a forment ensemble avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical cyclique aminé, A5 représente H ou alkyl, lesdits produits de formule (Ia) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales.
5) Produits de formule (I) telle que définie à la revendication 1 répondant à la formule (IA) :
dans laquelle A représente un radical hétérocyclique saturé soit monocyclique renfermant 5 ou 6 chaînons soit bicyclique renfermant au plus 10 chaînons, ces chaînons étant tels que deux au moins représentent un atome d'azote et les autres identiques ou différents représentent un chaînon carboné ou un chaînon hétérocyclique choisi entre O, N et S, cet hétérocycle A
étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux XA1, XA2 ou XA3 choisis parmi les valeurs indiqués à la revendication 1 pour les radicaux X1, X2 ou X3, A1, A2, A3 et A4 identiques ou différents sont choisis parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alkyle, alkényle, alcoxy, nitro, cyano, aryle, hétéroaryle, et aryloxy, carboxy libre, salifié, estérifié par un radical alkyle ou amidifié par un radical NA6A7 tel que soit A6 et A7 identiques ou différents sont choisis parmi l'atome d'hydrogène, les radicaux alkyle, alcoxyalkyle, phénoxyalkyle, aryle, arylalkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, hétérocycloalkylalkyle et hétéroarylalkyle éventuellement susbtitués , soit A6 et A7 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant 5 ou 6 chaînons éventuellement susbtitué, étant entendu que deux radicaux consécutifs parmi A1, A2, A3 et A4 peuvent former avec le radical benzimidazole auquel ils sont attachés un cycle carboné renfermant 5 à 6 chaînons et un ou plusieurs hétéroatomes identiques ou différents choisis parmi O, N et S, A5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, R6b représente hydrogène, alkyle, alkényle, cycloalkyle, phényle, phénylalkyle et cycloalkylalkyle, tous les radicaux alkyle, alkényle, aryle, hétéroaryle, aryloxy, cycloalkyle et hétérocycloalkyle contenus dans les radicaux ci-dessus étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, cyano, alkyle, alcoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, phénylamino, phénylalkylamino, acylamino (NH-COR6), -C(=O)OR6b, acyle-C(=O)R6b, hydroxyalkyle, carboxyalkyle, phénoxyalkyle, S(O)n-alk, S(O)n-NH2, S(O)n-NH(alk), S(O)n-N(alk)2, CF3, OCF3, NO2, CN, phényle lui-même éventuellement substitué
par un ou plusieurs atomes d'halogène, thiényle, phénoxy, phénylalcoxy, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH(alk), C(=O)-N(alk)2, tous les radicaux alkyle, alkényle, alcoxy et alkylthio ci-dessus étant linéaires ou ramifiés renfermant au plus 4 atomes de carbone, tous les radicaux phényle des radicaux ci-dessus étant de plus éventuellement substitués par un radical dioxol, n représente un entier de 0 à 2 lesdits produits de formule (IA) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (IA).
6) Produits de formule (I) telle que définie à la revendication 1 répondant à la formule (IAa) :

dans laquelle Aa représente un radical pyrazolyle, triazolyle ou indazolyle, cet hétérocycle Aa étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux XA1, XA2 ou XA3 choisis parmi les valeurs indiqués à la revendication 1 pour les radicaux X1, X2 ou X3, A1a, A2a, A3a et A4a identiques ou différents sont choisis parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, nitro, cyano, phényle et phénoxy, carboxy libre, salifié, estérifié par un radical alkyle ou amidifié
par un radical NA6aA7a tel que soit A6a et A7a identiques ou différents sont choisis parmi l'atome d'hydrogène, les radicaux alkyle, phényle, phénylalkyle, cycloalkylalkyle, cycloalkyle, furylalkyle, thiénylalkyl et pyridylalkyle, soit A6a et A7a forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical pyrrolidinyle, pyrazolidinyle, pyrazolinyle, pipéridyle, morpholino ou pipérazinyle éventuellement substitué sur le second atome d'azote par un radical alkyle ou phényle eux-mêmes éventuellement substitués étant entendu que deux radicaux consécutifs parmi A1a, A2a, A3a et A4a peuvent former avec le radical benzimidazole auquel ils sont attachés un cycle carboné de 5 à 6 chaînons renfermant un ou deux atomes d'oxygène éventuellement substitué, A5a représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, les radicaux phényle et phénoxy ci-dessus étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, cyano, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, alkyle, alcoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, phénylamino, phénylalkylamino, carboxy libre, salifié
ou estérifié, dioxol, tous les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio ci-dessus étant linéaires ou ramifiés renfermant au plus 6 atomes de carbone, lesdits produits de formule (IAa) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (IAa).
7) Produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications précédentes dans lesquels les substituants desdits produits de formule (I) ont les valeurs indiquées à l'une quelconque des revendications précédentes et dans lesquels les radicaux aryle représentent les radicaux phényle et naphtyle;
les radicaux hétéroaryle représentent les radicaux furyle, thiényle, benzothiényle, thianthrényle ;
pyridyle, pyrazolyle, benzimidazolyle, benzofuranne, isobenzofuranne et dihydrobenzofuranne ; les radicaux cycloalkyle représentent un radical cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle ou cyclohexyle ; les radicaux hétérocycloalkyle représentent les radicaux hexahydropyranne, pipéridyle ou morpholino ; les radicaux hétérocycloalkylalkyle représentent les radicaux hexahydropyrannalkyle, pipéridylalkyle et morpholinoalkyle ; les radicaux arylalkyle représentent les radicaux phénylalkyle, éthylènedioxyphénylalkyle et naphtylalkyle ; les radicaux hétéroarylalkyle représentent les radicaux thiénylalkyle, pyridylalkyle, furylalkyle, pyrazolylalkyle, benzothiénylalkyle, dihydrobenzo-furannalkyle et benzimidazolalkyle ; les radicaux aryloxy représentent les radicaux phénoxy et naphtyloxy ; les radicaux arylalcoxy représentent le i radical phénylalcoxy et naphtylalcoxy ; les radicaux aryloxyalkyle représentent le radical phénoxyalkyle ;
tous ces radicaux étant éventuellemnt substitués comme indiqué à l'une quelconque des revendications précédentes.
8) Produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications précédentes répondant à la formule (IA) dans laquelle.

A représente un radical hétérocyclique saturé soit monocyclique renfermant 5 ou 6 chaînons soit bicyclique renfermant au plus 10 chaînons, ces chaînons étant tels que dont deux au moins représentent un atome d'azote et les autres identiques ou différents représentent un chaînon carboné ou un chaînon hétérocyclique choisi entre O, N et S, cet hétérocycle A étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux XA1, XA2 ou XA3 choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux alkyle, alcoxy, alkylthio ou thiényle éventuellement substitué
par un radical alkyle, A1, A2, A3 et A4 identiques ou différents sont choisis parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, nitro, cyano, phényle et phénoxy, carboxy libre, salifié, estérifié
par un radical alkyle ou amidifié par un radical NA6A7 tel que soit A6 et A7 identiques ou différents sont choisis parmi l'atome d'hydrogène, les radicaux alkyle, phényle, phénylalkyle, cycloalkylalkyle, cycloalkyle et hétéroarylalkyle, soit A6 et A7 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant 5 ou 6 chaînons, étant entendu que deux radicaux consécutifs parmi A1, A2, A3 et A4 peuvent former avec le radical benzimidazole auxquels ils sont attachés un cycle carboné renfermant 5 à 6 chaînons et un ou plusieurs hétéroatomes identiques ou différents choisis parmi O, N et S, A5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, tous les radicaux phényle, phénoxy, cycloalkyle et hétéroarylalkyle ci-dessus étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, cyano, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, alkyle, alcoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, phénylamino, phénylalkylamino, carboxy libre, salifié ou estérifié, dioxol, tous les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio ci-dessus étant linéaires ou ramifiés renfermant au plus 6 atomes de carbone, lesdits produits de formule (IA) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (IA).
9) Produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications précédentes à la revendica-tion 1 répondant à la formule (IAa) dans laquelle:
Aa représente un radical pyrazolyle, triazolyle ou indazolyle, cet hétérocycle Aa étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux XA1, XA2 ou XA3 choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux alkyle, alcoxy, alkylthio ou thiényle éventuellement substitué
par un radical alkyle, Ala, A2a, A3a et A4a identiques ou différents sont choisis parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy, nitro, cyano, phényle et phénoxy, carboxy libre, salifié, estérifié par un radical alkyle ou amidifié
par un radical NA6aA7a tel que soit A6a et A7a identiques ou différents sont choisis parmi l'atome d'hydrogène, les radicaux alkyle, phényle, phénylalkyle, cycloalkylalkyle, cycloalkyle, furylalkyle, thiénylalkyl et pyridylalkyle, soit A6a et A7a forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical pyrrolidinyle, pyrazolidinyle, pyrazolinyle, pipéridyle, morpholino ou pipérazinyle éventuellement substitué sur le second atome d'azote par un radical alkyle ou phényle eux-mêmes éventuellement substitués étant entendu que deux radicaux consécutifs parmi Ala, A2a, A3a et A4a peuvent former avec le radical benzimidazole auxquels ils sont attachés un cycle carboné de 5 à 6 chaînons renfermant un ou deux atomes d'oxygène éventuellement substitué, A5a représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, les radicaux phényle et phénoxy ci-dessus étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, cyano, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, alkyle, alcoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, phénylamino, phénylalkylamino, carboxy libre, salifié
ou estérifié, dioxol, tous les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio ci-dessus étant linéaires ou ramifiés renfermant au plus 6 atomes de carbone, lesdits produits de formule (IAa) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (IAa).
10) Produits de formule (I) telle que définie à la revendication 1 répondant à la formule (IAb):

dans laquelle Ab représente un radical pyrazolyle ou indazolyle éventuellement substitués par un ou deux radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux OH, alkyle, alkynyle, -OR6b (dont alcoxy), -COR6b, -O-COR6b, -OS(O)nR6b, -O(CH2)n-CO-R6b, phényle, phénylalkyle, CF3, OCF3, NO2, CN, NY1bY2b, -NH-C(=O)NY1bY2b, acylamino (NH-CO-R6b), S(O)n-alk, S(O)n-NY1bY2b, -C(=O)-NY1bY2b, -C(=O)OR6b, -NH-C(=O)R6b, -NH-S(O)nR6b, -NH-C(=O)OR6b, -N(R6b)C(=O)NY1bY2b, -OC(=O)NY1bY2b et thiényle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués, avec NY1bY2b tel que soit Y1b et Y2b identiques ou différents sont choisis parmi hydrogène, alkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, phényle, naphtyle, phénoxy, phénylalkyle, phénylalkylthio et naphtylalkyle éventuellement substitués, soit Y1b et Y2b forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical pipéridyle, hexahydrofuranne, morpholinyle ou morpholinylalkyle, A1b, A2b, A3b et A4b identiques ou différents sont choisis parmi l'atome d'hydrogène; les atomes d'halogène ; les radicaux hydroxyle ; alkyle ;
alkényle ; -OR6b (dont alcoxy) ; -CO-R6b; -O-COR6b ;
-OS(O)nR6b ; -O(CH2)n-CO-R6b ; nitro ; cyano ;

furyle ; thiényle ; benzothiényle ; naphtyle ;
thianthrényle ; phényle ; phénoxy et carboxy libre, salifié, estérifié par un radical alkyle ou amidifié
par un radical NA6bA7b tel que soit A6b et A7b identiques ou différents sont choisis parmi hydrogène et les radicaux alkyle ; alcoxyalkyle ;
phénoxyalkyle ; phényle ; phénylalkyle ; cycloalkyl-alkyle ; cycloalkyle ; furylalkyle ; naphtylalkyle ;
thiéenylalkyle ; pipéridylalkyle ; pyridylalkyle ;
benzothiénylalkyle ; pyrazolylalkyle ;
dihydrobenzofurannalkyle ; hexahydropyranalkyle ;
éthylènedioxyphénylalkyle ; benzimidazolylalkyle ;
tous ces radicaux étant éventuellement substitués, soit A6b et A7b forment ensemble avec l' atome d' azote auquel ils sont liés un radical pyrrolidinyle, morpholino ou pipérazinyle éventuellement substitué
sur le second atome d'azote par un radical alkyle lui-même éventuellement substitué, étant entendu que deux radicaux consécutifs parmi A1b, A2b, A3b et A4b peuvent former avec le radical benzimidazole auquel ils sont attachés un radical 4,5-éthylène dioxybenzimidazole ou un radical 4,5-méthylène dioxybenzimidazole éventuellement substitués, A5b représente un atome d'hydrogène, tous les radicaux ci-dessus contenant alkyle, alkényle, phényle, phénoxy, furyle, thiényle, pipéridyle, pyridyle, pyrazolyle et benzimidazolyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, cyano, alkyle, alcoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, phénylamino, phénylalkylamino, acylamino (NH-COR6b), -C(=O)OR6b, acyle-C(=O)R6b, hydroxyalkyle, carboxyalkyle, phénoxyalkyle, S (O) n-alk, S (O) n-NH2, S (O) n-NH (alk) , S(O)n-N(alk)2, CF3, OCF3, NO2, CN, phényle lui-méme éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, thiényle, phénoxy, phénylalcoxy, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH(alk), C(=O)-N(alk)2, avec n représente un entier de 0 à 2 et R6b représente hydrogène, alkyle, alkényle, cycloalkyle, phényle, pyridyle, thiényle, naphtyl, isoxazole, adamentyl, quinoléine, quinolone, dihydroquinolone, -NH-phényl, phénylalkyle et cycloalkylalkyle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués par un radical morpholino, pipéridyle ou phényle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, le radical cyano, CF3, OCF3, alkyle, phényl-S(O)n-alk-phényle, alcoxy, NH2, NHalk, N(alk)2, SO2NH2, SO2Nalk ou SO2N(alk)2 tous les radicaux alkyle, alkényle, alcoxy et alkylthio ci-dessus étant linéaires ou ramifiés renfermant au plus 10 atomes de carbone, tous les radicaux phényle des radicaux ci-dessus étant de plus éventuellement substitués par un radical dioxol, lesdits produits de formule (IAb) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (IAb)).
11) Produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications précédentes répondant à la formule (IAb) dans laquelle Ab représente un radical pyrazolyle ou indazolyle éventuellement substitués par un ou deux radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux OH, alkyle, alkynyle, alcoxy, phényle, phénylalkyle, CF3, OCF3, NO2, CN, NY1bY2b, -NH-C(=O)NY1bY2b, acylamino (NH-CO-R6b), S(O)n-alk, S(O)n-NY1bY2b, -C(=O)-NY1bY2b, -C(=O)OR6b, -NH-C(=O)R6b, -NH-S(O)n R6b, -NH-C(=O)OR6b, -N(R6b)C(=O)NY1bY2b, -OC(=O)NY1bY2b et thiényle éventuellement substitués, avec NY1bY2b tel que soit Y1b et Y2b identiques ou différents sont choisis parmi hydrogène, alkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, phényle, naphtyle, phénoxy, phénylalkyle, phénylalkylthio et naphtylalkyle éventuellement substitués, soit Y1b et Y2b forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical pipéridyle, hexahydrofuranne, morpholinyle ou morpholinylalkyle, A1b, A2b, A3b et A4b identiques ou différents sont choisis parmi l'atome d'hydrogène ; les atomes d'halogène ; les radicaux hydroxyle ; alkyle ;
alkényle ; alcoxy ; nitro ; cyano ; furyle ;
thiényle ; benzothiényle ; naphtyle ; thianthrényle ;
phényle ; phénoxy et carboxy libre, salifié, estérifié
par un radical alkyle ou amidifié par un radical NA6bA7b tel que soit A6b et A7b identiques ou différents sont choisis parmi hydrogène et les radicaux alkyle ; alcoxyalkyle ; phénoxyalkyle ;
phényle ; phénylalkyle ; cycloalkylalkyle ;
cycloalkyle ; furylalkyle ; naphtylalkyle ;
thienylalkyle ; pipéridylalkyle ; pyridylalkyle ;
benzothiénylalkyle ; pyrazolylalkyle ; dihydrobenzo-furannalkyle ; hexahydropyranalkyle ; éthylènedioxy-phénylalkyle ; benzimidazolylalkyle ; tous ces radicaux étant éventuellement substitués, soit A6b et A7b forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical pyrrolidinyle, morpholino ou pipérazinyle éventuellement substitué sur le second atome d'azote par un radical alkyle lui-même éventuellement substitué, étant entendu que deux radicaux consécutifs parmi A1b, A2b, A3b et A4b peuvent former avec le radical benzimidazole auquel ils sont attachés un radical 4,5-éthylène dioxybenzimidazole ou un radical 4,5-méthylène dioxybenzimidazole éventuellement substitués, A5b représente un atome d'hydrogène, tous les radicaux ci-dessus contenant alkyle, alkényle, phényle, phénoxy, furyle, thiényle, pipéridyle, pyridyle, pyrazolyle et benzimidazolyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, cyano, alkyle, alcoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, phénylamino, phénylalkylamino, acylamino (NH-COR6b), -C(=O)OR6b, acyle-C(=O)R6b, hydroxyalkyle, carboxyalkyle, phénoxyalkyle, S(O)n-alk, S(O)n-NH2, S(O)n-NH(alk), S(O)n-N(alk)2, CF3, OCF3, NO2, CN, phényle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, thiényle, phénoxy, phénylalcoxy, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH alk), C(=O)-N(alk)2, avec n représente un entier de 0 à 2 et R6b représente hydrogène, alkyle, alkényle, cycloalkyle, phényle, phénylalkyle et cycloalkylalkyle, tous les radicaux alkyle, alkényle, alcoxy et alkylthio ci-dessus étant linéaires ou ramifiés renfermant au plus 10 atomes de carbone, tous les radicaux phényle des radicaux ci-dessus étant de plus éventuellement substitués par un radical dioxol, lesdits produits de formule (IAb) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (IAb)).
12) Produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications précédentes répondant à la formule (IAb) dans laquelle Ab représente un radical pyrazolyle substitué par un ou deux radicaux tel que l'un est choisi parmi hydrogène, les atomes d'halogène, les radicaux alkyle, alkynyle, -COR6b,phényle, phénylalkyle, CF3, NO2, CN, NY1bY2b, -NH-C(=O)NY1bY2b, NH-CO-R6b, S(O)n-alk, S(O)n-NY1bY2b, -C(=O)-NY1bY2b, -C(=O)OR6b, -NH-C(=O)R6b, -NH-S(O)nR6b, -NH-C(=O)OR6b, -N(R6b)C(=O)NY1bY2b et thiényle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués, et l'autre est choisi parmi les radicaux OH, -OR6b, -O-COR6b, -OS(O)nR6b, -O(CH2)n-CO-R6b et -OC(=O)NY1bY2b, tous ces radicaux étant éventuellement substitués, avec NY1bY2b tel que soit Y1b et Y2b identiques ou différents sont choisis parmi hydrogène, alkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, phényle, naphtyle, phénoxy, phénylalkyle, phénylalkylthio et naphtylalkyle éventuellement substitués, soit Y1b et Y2b forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical pipéridyle, hexahydrofuranne, morpholinyle ou morpholinylalkyle, A1b, A2b, A3b et A4b identiques ou différents sont tels que deux d'entre-eux représentent hydrogène et les deux autres identiques ou différents sont choisis parmi l'atome d'hydrogène; les atomes d'halogène;
les radicaux hydroxyle; alkyle; alkényle; -OR6b (dont alcoxy) ; -CO-R6b ; -O-COR6b ; -OS(O)nR6b ;
-O(CH2)n-CO-R6b; nitro ; cyano ; furyle ; thiényle ;
benzothiényle ; naphtyle ; thianthrényle ; phényle ;
phénoxy et carboxy libre, salifié, estérifié par un radical alkyle ou amidifié par un radical NA6bA7b tel que soit A6 et A7 identiques ou différents sont choisis parmi hydrogène et les radicaux alkyle ;
alcoxyalkyle ; phénoxyalkyle ; phényle;
phénylalkyle ; cycloalkylalkyle ; cycloalkyle ;
furylalkyle ; naphtylalkyle ; thiénylalkyle ;
piperidylalkyle; pyridylalkyle ; benzothinéylalkyle ;

pyrazolylalkyle ; dihydrobenzofurannalkyle ;
hexahydropyranalkyle ; éthylènedioxyphénylalkyle ;
benzimidazolylalkyle ; tous ces radicaux étant éventuellement substitués, soit A6b et A7b forment ensemble avec l' atome d' azote auquel ils sont liés un radical pyrrolidinyle, morpholino ou pipérazinyle éventuellement substitué sur le second atome d'azote par un radical alkyle lui-même éventuellement substitué, A5b représente un atome d'hydrogène, tous les radicaux ci-dessus contenant alkyle, alkényle, phényle, phénoxy, furyle, thiényle, pipéridyle, pyridyle, pyrazolyle et benzimidazolyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, cyano, alkyle, alcoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, phénylamino, phénylalkylamino, acylamino (NH-COR6b), -C(=O)OR6b, acyle-C(=O)R6b, hydroxyalkyle, carboxyalkyle, phénoxyalkyle, S(O)n-alk, S(O)n-NH2, S(O)n-NH(alk), S(O)n-N(alk)2, CF3, OCF3, NO2, CN, phényle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, thiényle, phénoxy, phénylalcoxy, -C(=O)-NH2, -C (=O) -NH (alk) , C (=O) -N (alk) 2, avec n représente un entier de 0 à 2 et R6b représente hydrogène, alkyle, alkényle, cycloalkyle, phényle, pyridyle, thiényle, naphtyl, isoxazole, adamentyl, quinoléine, quinolone, dihydroquinolone, -NH-phényl, phénylalkyle et cycloalkylalkyle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués par un radical morpholino, pipéridyle ou phényle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, le radical cyano, CF3, OCF3, alkyle, phényl-S(O)n-alk-phényle, alcoxy, NH2, NHalk, N(alk)2, SO2NH2, SO2Nalk ou SO2N (alk) 2 tous les radicaux alkyle, alkényle, alcoxy et alkylthio ci-dessus étant linéaires ou ramifiés renfermant au plus 10 atomes de carbone, tous les radicaux phényle des radicaux ci-dessus étant de plus éventuellement substitués par un radical dioxol, lesdits produits de formule (IAb) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (IAb)).
13) Produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications précédentes répondant à la formule (IAb) dans laquelle Ab représente un radical pyrazolyle ou indazolyle éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux alkyle, alcoxy et thiényle, A1b, A2b, A3b et A4b identiques ou différents sont choisis parmi l'atome d'hydrogène ; les atomes d'halogène ; les radicaux hydroxyle ; alkyle ;
alkényle éventuellement substitué par phényle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ; alcoxy ; nitro ; cyano ; furyle ;
thiényle éventuellement substitué par acyle COalk ;
benzothiényle ; naphtyle ; thianthrényle ; phényle et phénoxy éventuellement substitués ; et carboxy libre, salifié, estérifié par un radical alkyle ou amidifié
par un radical NA6bA7b tel que soit A6b et A7b identiques ou différents sont choisis parmi hydrogène et les radicaux alkyle ; alcoxyalkyle renfermant au plus 6 atomes de carbone : phénoxyalkyle éventuellement substitué par acylamino NH-C(O)alk ;
phényle ; phénylalkyle éventuellement substitué ;
cycloalkylalkyle ; cycloalkyle ; furylalkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle ; naphtylalkyle ; thiénylalkyle éventuellement substitué par alkyle ou thiényle ; pipéridylalkyle éventuellement substitué par un radical carboxy libre, salifié ou estérifié par un radical alkyle ;
pyridylalkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux chosis parmi halogène et CF3 ;
benzothiénylalkyle ; pyrazolylalkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle ;
dihydrobenzofurannalkyle ; hexahydropyranalkyle ;
ethylenedioxyphényl-alkyle ; et benzimidazolylalkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle soit A6b et A7b forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical pyrrolidinyle, morpholino ou pipérazinyle éventuellement substitué
sur le second atome d'azote par un radical alkyle, étant entendu que deux radicaux consécutifs parmi Alb, A2b, A3b et A4b peuvent former avec le radical benzimidazole auxquels ils sont attachés un radical 4,5-éthylène dioxybenzimidazole ou un radical 4,5-méthylène dioxybenzimidazole éventuellement substitués, R5a représente un atome d'hydrogène, les radicaux phényle, phénoxy et phénylalkyle ci-dessus étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, cyano, alkyle, alcoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, phénylamino, phénylalkylamino, NH-COalk, carboxy libre, salifié ou estérifié par un radical alkyle, hydroxyalkyle, carboxyalkyle, phénoxyalkyle, alkylthio, SO2alk, SO2NH2, SO2-NH(alk), SO2-N(alk)2, CF3, OCF3, NO2, CN, phényle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, thiényle, phénoxy, phenylalcoxy, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH(alk), C(=O)-N(alk)2 et C(O)CH3, tous les radicaux alkyle ou alk, alkényle, alcoxy et alkylthio ci-dessus étant linéaires ou ramifiés renfermant au plus 4 atomes de carbone, tous les radicaux phényle des radicaux ci-dessus étant de plus éventuellement substitués par un radical dioxol, lesdits produits de formule (IAb) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (IAb)).
14) Produits de formule (I) telle que définie à l'un quelconque des revendications précédentes répondant à la formule (IAb) dans laquelle Ab, Alb, A2b, A3b, A4b et A5b ont les significations indiquées à l'une quelconque des revendications précédentes, et lorsque l'un de A1b, A2b, A3b et A4b représente un radical carboxy amidifié par un radical NA6bA7b alors soit l'un de A6b et A7b représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de A6b et A7b est choisi parmi les valeurs définies pour A6b et A7b, soit A6b et A7b forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant 5 ou 6 chaînons, les autres substituants desdits produits de formule ( I ) ayant les valeurs indiquées à l' une quelconque des revendications précédentes, lesdits produits de formule (IAb) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (IAb)).
15) Produits de formule (I) telle que définie à la revendication 1 dans laquelle X, W, Y and Z sont tels que deux ou trois d'entre eux représentent CH et les autres sont choisis parmi les valeurs de CR2 ou CR3 et, le cas échéant, peuvent former un radical dioxol, R2, R3 et les autres substituants desdits produits de formule (I) ayant les valeurs définies à l'une quelconque des revendications précédentes, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
16) Produits de formule (I) telle que définie à la revendication 1 répondant à la formule (IAb) :

dans laquelle Ab représente un radical pyrazolyle ou indazolyle éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux alkyle, alcoxy et thiényle, A1b, A2b, A3b et A4b identiques ou différents sont choisis parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alkyle et alcoxy, nitro, cyano, phényle et phénoxy, carboxy libre, salifié, estérifié par un radical alkyle ou amidifié
par un radical NA6bA7b tel que soit A6 et A7 identiques ou différents sont choisis parmi les radicaux alkyle, phényle, phénylalkyle, cycloalkylalkyle, cycloalkyle, furylalkyle, soit A6b et A7b forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical pyrrolidinyle, morpholino ou pipérazinyle éventuellement substitué sur le second atome d'azote par un radical alkyle, étant entendu que deux radicaux consécutifs parmi A1b, A2b, A3b et A4b peuvent former avec le radical benzimidazole auxquels ils sont attachés un radical 4,5-éthylène dioxybenzimidazole ou un radical A,5-méthylène dioxybenzimidazole éventuellement substitués, R5a représente un atome d'hydrogène, les radicaux phényle et phénoxy ci-dessus étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, cyano, alkyle, alcoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, phénylamino, phénylalkylamino, carboxy libre, salifié ou estérifié, tous les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio ci-dessus étant linéaires ou ramifiés renfermant au plus 4 atomes de carbone, lesdits produits de formule (IAb) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (IAb)).
17) Produits de formule (I) telle que définie aux revendications 1 à 16, répondant aux formules suivantes :
- la benzylamide de l'acide 2-(1H-indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylique - la N-méthylamide de l'acide 2-(1H-indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylique.
- la N-éthylamide de l'acide 2-(1H-indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylique - la N-isopropylamide de l'acide 2-(1H-indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylique - la N-phénylamide de l'acide 2-(1H-indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylique - la N-phénéthylamide de l'acide 2-(1H-indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylique - la N-morpholinoamide de l'acide 2-(1H-indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylique - le N-(N'-méthyl-pipérazino)amide de l'acide 2-(1H-indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylique - le N-pyrrolidinoamide de l'acide 2-(1H-indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylique - le N-(isobutyl)amide de l'acide 2-(1H-indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylique - le N-(cyclohexylméthyl)amide de l'acide 2-(1H-indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylique - le N-(2-furfuryl)amide de l'acide 2-(1H-indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylique - le N-benzyl-N-méthylamide de l'acide 2-(1H-indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylique - l'ester méthylique de l'acide 2-(1H-indazol-3-yl)-3H-benzoimidazole-5-carboxylique - le 5,6-diméthyl-2-(1H-indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole - le 5-méthoxy-2-(1H-indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole - l'acide 2-(1H-indazol-3-yl)-3H-benzoimidazole-4-carboxylique - le 5-bromo 2-(1H-indazol-3-yl)-3H-benzoimidazole - l'acide 2-(5-éthoxy-2H-pyrazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-4-carboxylique - le 5,6-diméthyl-2-(5-méthyl-2H-pyrazol-3-yl)-1H-benzoimidazole - le 5,6-diméthyl-2-(5-thiophèn-2-yl-2H-pyrazol-3-yl)-1H-benzoimidazole - le 2-(4-bromo-2H-pyrazol-3-yl)-5,6-diméthyl-1H-benzoimidazole - le 2-(5-éthyl-2H-pyrazol-3-yl)-5,6-diméthyl-1H-benzoimidazole - le 2-(5-éthyl-2H-pyrazol-3-yl)-4,5-éthylènedioxy-1H-benzoimidazole - le 2-(5-éthyl-2H-pyrazol-3-yl)-5-méthoxy-1H-benzoimidazole - le 2-(5-éthyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-hydroxy-1H-benzoimidazole - le 2-(5-éthyl-2H-pyrazol-3-yl)-5-bromo-1H-benzoimidazole - 2-(1H-Indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid 4-aminosulfonyl-benzylamide - 2-(1H-Indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid 4-bromo-benzylamide - 2-(1H-Indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid 4-methanesulfonyl-benzylamide - 2-(1H-Indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid 4-nitro-benzylamide - 2-(1H-Indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid 2-methyl-benzylamide - 2-(1H-Indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid (6-chloro-pyridin-3-ylmethyl)-amide - 2-(1H-Indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid (2,3-dihydro-benzofuran-5-ylmethyl)-amide - 2-(1H-Indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid 2-methylsulfanyl-benzylamide - 2-(1H-Indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid (benzo[b]thiophen-3-ylmethyl)-amide - 2-(1H-Indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid 3-methyl-benzylamide - 2-(1H-Indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid 3-chloro-benzylamide - 2-(1H-Indazol-3-yl)-3H-benzoimidazole-4-carboxylic acid 2-methylsulfanyl-benzylamide
18) Produits de formule (I) telle que définie aux revendications 1 à 16, répondant aux formules suivantes :

- la benzylamide de l'acide 2-(1H-indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylique - la N-méthylamide de l'acide 2-(1H-indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylique.
- la N-éthylamide de l'acide 2-(1H-indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylique - la N-isopropylamide de l'acide 2-(1H-indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylique - la N-phénylamide de l'acide 2-(1H-indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylique - la N-phénéthylamide de l'acide 2-(1H-indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylique - la N-morpholinoamide de l'acide 2-(1H-indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylique - le N-(N'-méthyl-pipérazino)amide de l'acide 2-(1H-indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylique - la N-pyrrolidinoamide de l'acide 2-(1H-indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylique - le N-(isobutyl)amide de l'acide 2-(1H-indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylique - le N-(cyclohexylméthyl)amide de l'acide 2-(1H-indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylique - la N-(2-furfuryl)amide de l'acide 2-(1H-indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylique - la N-benzyl-N-méthylamide de l'acide 2-(1H-indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylique - le 5-méthoxy-2-(1H-indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole - le 2-(5-éthyl-2H-pyrazol-3-yl)-5,6-diméthyl-1H-benzoimidazole - le 2-(5-éthyl-2H-pyrazol-3-yl)-4,5-éthylènedioxy-1H-benzoimidazole - le 2-(5-éthyl-2H-pyrazol-3-yl)-5-méthoxy-1H-benzoimidazole - le 2-(5-éthyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-hydroxy-1H-benzoimidazole - le 2-(5-éthyl-2H-pyrazol-3-yl)-5-bromo-1H-benzoimidazole
19) Produits de formule (I) telle que définie aux revendications 1 à 16, répondant aux formules suivantes .
- 2-(1H-Indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid 4-aminosulfonyl-benzylamide - 2-(1H-Indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid 4-bromo-benzylamide - 2-(1H-Indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid 4-methanesulfonyl-benzylamide - 2-(1H-Indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid 4-nitro-benzylamide - 2-(1H-Indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid 2-methyl-benzylamide - 2-(1H-Indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid (6-chloro-pyridin-3-ylmethyl)-amide - 2-(1H-Indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid (2,3-dihydro-benzofuran-5-ylmethyl)-amide - 2-(1H-Indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid 2-methylsulfanyl-benzylamide - 2-(1H-Indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid (benzo[b]thiophen-3-ylmethyl)-amide - 2-(1H-Indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid 3-methyl-benzylamide - 2-(1H-Indazol-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxylic acid 3-chloro-benzylamide - 2-(1H-Indazol-3-yl)-3H-benzoimidazole-4-carboxylic acid 2-methylsulfanyl-benzylamide
20) Procédé de préparation des produits de formule (I), telle que définie à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on soumet un acide de formule (D):
R1' -COOH ( D ) dans laquelle R1' a la signification indiquée à la revendication 1 pour R1, dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs, à une réaction d'estérification pour obtenir un ester d'acide de formule (II) R1'-COOalk (II) dans laquelle R1' a la signification indiquée ci-dessus et alk représente un radical alkyle, à une réaction de réduction pour donner l'alcool de formule (III) :
R1'-CH2OH (III) dans laquelle R1' a la signification indiquée ci-dessus, que l'on oxyde en aldéhyde de formule (IV) :
R1'-CHO (IV) dans laquelle R1' a la signification indiquée ci-dessus, produits de formule (D) ou produits de formule (IV) tels que définis ci-dessus que l'on fait réagir avec une diamine de formule (V):
dans laquelle W', X', Y' et Z' ont les significations indiquées à la revendication 1 respectivement pour W, X, Y et Z, dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protec-teurs, pour obtenir un produit de formule (I') :
dans laquelle A5' a la signification indiquée à la revendication 1 pour A5 dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs, et R1', W', X', Y' et Z' ont les significations indiquées ci-dessus, produits de formules (I') qui peuvent être des produits de formule (I) et que, pour obtenir des ou d'autres pro-duits de formule (I), l'on peut soumettre, si désiré et si nécessaire, à l'une ou plusieurs des réactions de transformations suivantes, dans un ordre quelconque :
a) une réaction d'estérification de fonction acide, b) une réaction de saponification de fonction ester en fonction acide, c) une réaction d'oxydation de groupement alkylthio en sulfoxyde ou sulfone correspondant, d) une réaction de transformation de fonction cétone en fonction oxime, e) une réaction de réduction de la fonction carboxy libre ou estérifié en fonction alcool, f) une réaction de transformation de fonction alcoxy en fonction hydroxyle, ou encore de fonction hydroxyle en fonction alcoxy, g) une réaction d'oxydation de fonction alcool en fonction aldéhyde, acide ou cétone, h) une réaction de transformation de radical nitrile en tétrazolyle, i) une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées, j) une réaction de salification par un acide minéral ou organique ou par une base pour obtenir le sel correspondant, k) une réaction de dédoublement des formes racémiques en produits dédoublés, lesdits produits de formule (I) ainsi obtenus étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères.
21) Procédé de préparation des produits de formule (I) telle que définie à la revendication 1 répondant à la formule (IA) caractérisé en ce que l'on soumet un acide de formule (D) :

A'-COOH (D) dans laquelle A' a la signification indiquée à la revendication 1 pour A, dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs, à une réaction d'estérification pour obtenir un ester d'acide de formule (II) A'-COOalk (II) dans laquelle A' a la signification indiquée ci-dessus et alk représente un radical alkyle, à une réaction de réduction pour donner l'alcool de formule (III) :

A'-CH2OH (III) dans laquelle A' a la signification indiquée ci-dessus, que l'on oxyde en aldéhyde de formule (IV) :

A'-CHO (IV) dans laquelle A' a la signification indiquée ci-dessus, produits de formule (D) ou produits de formule (IV) tels que définis ci-dessus que l'on fait réagir avec une diamine de formule (V):

dans laquelle A1', A2', A3' et A4' ont les significations indiquées à la revendication 1 respectivement pour A1, A2, A3 et A4, dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs, pour obtenir un produit de formule (IA') :
dans laquelle A5' a la signification indiquée à la revendication 1 pour A5 dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs, et A1', A2', A3' et A4' ont les significations indiquées ci-dessus, produits de formules (IA') qui peuvent être des produits de formule (IA) et que, pour obtenir des ou d'autres pro-duits de formule (IA), l'on peut soumettre, si désiré et si nécessaire, dans un ordre quelconque à l'une ou plu-sieurs des réactions de transformations choisis parmi les réactions a) à k) définies à la revendication 8, lesdits produits de formule (IA) ainsi obtenus étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères.
22) A titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 16 ainsi que les sels d'addition avec les acides miné-raux et organiques ou avec les bases minérales et organi-ques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).
23) A titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications 17 à 19, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).
24) Compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif l'un au moins des produits de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à
19 ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce produit ou un prodrug de ce produit et un support pharmaceutiquement acceptable.
25) Utilisation des produits de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 19 ou de sels pharmaceutiquement acceptables de ces produits pour la préparation d'un médicament destiné à l'inhibition de l'activité d'une protéine kinase.
26) Utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 19 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à
la prévention d'une maladie caractérisée par le dérèglement de l'activité d'une protéine kinase.
27) Utilisation selon la revendication 25 dans laquelle la protéine kinase est une protéine tyrosine kinase.
28) Utilisation telle que définie à la revendication 25 dans laquelle la protéine kinase est choisie dans le groupe suivant : FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, flt-1, IGF-1R, KDR, PDGFR, tie2 et VEGFR.
29) Utilisation telle que définie à la revendication 25 dans laquelle la protéine kinase est KDR.
30) Utilisation telle que définie à la revendication 25 dans laquelle la protéine kinase est tie2.
31) Utilisation telle que définie à la revendication 25 dans laquelle la protéine kinase est dans une culture cellulaire.
32) Utilisation telle que définie à la revendication 25 dans laquelle la protéine kinase est dans un mammifère.
33) Utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 19 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à
la prévention d'une maladie choisie dans le groupe suivant : troubles de la prolifération de vaisseaux sanguins, troubles fibrotiques, troubles de la prolifération de cellules 'mesangial', désordres métaboliques, allergies, asthmes, thromboses, maladies du système nerveux, rétinopathie, psoriasis, arthrite rhumatoïde, diabète, dégénérescence musculaire et cancers.
34) Utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini à l' une quelconque des revendications 1 à 19 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à
la prévention d'une maladie choisie dans le groupe suivant : troubles de la prolifération de vaisseaux sanguins, troubles fibrotiques, troubles de la prolifération de cellules 'mesangial', rétinopathie, psoriasis, arthrite rhumatoïde, diabète, dégénérescence musculaire et cancers.
35) Utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 19 pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement de maladies liées à une angiogénèse non contrôlée.
36) Utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 19 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de maladies en oncologie.
37) Utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 19 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de cancers.
38) Utilisation selon la revendication 36 destinée au traitement de tumeurs solides.
39) Utilisation selon la revendication 37 ou 38 destinée au traitement de cancers résistant à des agents cytotoxiques.
40) Utilisation selon la revendication 37 ou 38 destinée au traitement de cancers du sein, de l'estomac, des ovaires, du colon, du poumon, du cerveau, du larynx, du système lymphatique, du tractus génito-urinaire incluant vessie et prostate, de cancers des os et du pancréas
41) Utilisation selon la revendication 37 ou 38 destinée au traitement de cancers du sein, du colon ou du poumon.
42) Utilisation des produits de formule (I) telle que définie aux revendications 1 à 19, pour la préparation de médicaments destinés à la chimiothérapie de cancers.
43) Utilisation des produits de formule (I) telle que définie aux revendications 1 à 19, pour la préparation de médicaments destinés à la chimiothérapie de cancers seul ou en en association.
44) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 19 comme inhibiteurs de kinases.
45) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 19 comme inhibiteurs de KDR.
46) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 19 comme inhibiteurs de tie2.
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