EP1633738A2 - Nouveaux derives de l indole, leur preparation a titre de me dicaments, compositions pharmaceutiques et notamment comme inhibiteurs de kdr - Google Patents

Nouveaux derives de l indole, leur preparation a titre de me dicaments, compositions pharmaceutiques et notamment comme inhibiteurs de kdr

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EP1633738A2
EP1633738A2 EP04742556A EP04742556A EP1633738A2 EP 1633738 A2 EP1633738 A2 EP 1633738A2 EP 04742556 A EP04742556 A EP 04742556A EP 04742556 A EP04742556 A EP 04742556A EP 1633738 A2 EP1633738 A2 EP 1633738A2
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EP
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alkyl
radicals
optionally substituted
radical
formula
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EP04742556A
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Antonio Ugolini
Hervé Bouchard
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Aventis Pharma SA
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Aventis Pharma SA
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Definitions

  • the present invention relates to new indole derivatives, their preparation process, the new intermediates obtained, their application as medicaments, the pharmaceutical compositions containing them and the new use of such indole derivatives.
  • the subject of the invention is therefore new indole derivatives endowed with inhibitory effects with respect to protein kinases.
  • the products of the present invention can thus in particular be used for the prevention or treatment of conditions capable of being modulated by inhibiting the activity of protein kinases.
  • the products of the present application as protein kinase inhibitors can thus be used for the treatment or prevention of diseases chosen from the following group: cancers, atherosclerosis, degenerative muscular diseases, obesity, Parkinson's disease, depression, schizophrenia, head trauma, spinal cord injury, Alzheimer's disease, neuropathic pain syndrome, amyotrophic lateral sclerosis, cachexia, osteoporosis and various fibrotic disorders.
  • diseases chosen from the following group: cancers, atherosclerosis, degenerative muscular diseases, obesity, Parkinson's disease, depression, schizophrenia, head trauma, spinal cord injury, Alzheimer's disease, neuropathic pain syndrome, amyotrophic lateral sclerosis, cachexia, osteoporosis and various fibrotic disorders.
  • the products of the present application as inhibitors of protein kinases can very particularly be used for the treatment or prevention of cancers including in particular breast, colon, lung and prostate cancers.
  • Cancer remains a disease for which existing treatments are insufficient.
  • Certain protein kinases play an important role in many cancers. The inhibition of such protein kinases is potentially important in cancer chemotherapy, in particular to suppress the growth or survival of tumors.
  • the present invention therefore relates to the identification of new products which inhibit such protein kinases.
  • the inhibition and regulation of protein kinases constitute in particular a new powerful mechanism of action for the treatment of a large number of solid tumors.
  • Such conditions which can be treated by the products of the present application are therefore very particularly solid tumors.
  • Such protein kinases belong in particular to the following group: EGFR, Fak, FLK-1, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, flt-1, IGF-1R, KDR, PLK, PDGFR, tie2, VEGFR, AKT, Raf and Aurora 1 or 2.
  • Protein kinases are a family of enzymes that catalyze the phosphorylation of hydroxy groups of specific protein residues such as tyrosine, serine or threonine residues. Such phosphorylations can greatly modify the function of proteins; thus, protein kinases play an important role in the regulation of a wide variety of cellular processes, including in particular metabolism, cell proliferation, cell differentiation or cell survival. Among the various cellular functions in which the activity of a protein kinase is involved, certain processes represent attractive targets for treating certain diseases. As an example, mention may be made in particular of angiogenesis and control of the cell cycle, in which protein kinases can play an essential role. These processes are essential for the growth of solid tumors as well as other diseases.
  • Protein kinases participate in signaling events that control the activation, growth and differentiation of cells in response, either to extracellular mediators or to changes in the environment. In general, these kinases belong to two groups: those which preferentially phosphorylate the serine and / or threonine residues and those which preferentially phosphorylate the tyrosine residues
  • Serine / threonine kinases are, for example, the protein kinase C isoforms [A. C. Newton, J. Biol.
  • Tyrosine kinases include growth factor receptors such as the epidermal growth factor receptor (EGF) [S.Iwashita and M.Kobayashi, Cellular Signaling, 1992, 4, pages 123-132], and cytosolic kinases such as p56tck, p59fYn, ZAP-70 and csk kinases [C. Chan and. al., Ann. Rev. Immunol. , 1994, 12, pages 555-592].
  • EGF epidermal growth factor receptor
  • cytosolic kinases such as p56tck, p59fYn, ZAP-70 and csk kinases [C. Chan and. al., Ann. Rev. Immunol. , 1994, 12, pages 555-592].
  • the protein kinase KDR is cited.
  • FAK protein kinase is also cited.
  • the protein kinase Tie-2 is also cited.
  • the protein kinase Aurora is also cited.
  • the protein kinase AKT is also cited.
  • the protein kinase IGF1-R is also cited.
  • Angiogenesis is the process in which new vessels are formed from already existing vessels. When necessary, the vascular system has the potential to generate a network of new vessels to maintain the proper functioning of tissues and organs.
  • Angiogenesis is a complex, multi-step process that includes activation, migration, proliferation and survival of endothelial cells. In adults, angiogenesis is fairly limited, appearing mainly only in the repair processes after injury or vascularization of the endometrium (Merenmies et al., Cell Growth & Differentiation, 8, 3-10, 1997) . Uncontrolled angiogenesis is however found in certain pathologies such as retinopathy, psoriasis, rheumatoid arthritis, diabetes, muscle degeneration, or cancer (solid tumors) (Folkman, Nature Med., 1, 27-31, 1995).
  • VEGFR-2 vascular endothelial growth factor receptor 2 , also known as KDR, kinase insert domain receptor, or FLK-1
  • FGF-R fibroblast growth factor receptor
  • Tie-2 vascular endothelial growth factor receptor 2 , also known as KDR, kinase insert domain receptor, or FLK-1
  • VEGFR-2 vascular endothelial growth factor receptor 2 , also known as KDR, kinase insert domain receptor, or FLK-1
  • FGF-R fibroblast growth factor receptor
  • Tie-2 vascular endothelial growth factor receptor 2
  • FLK-1 vascular endothelial growth factor receptor 2
  • FGF-R fibroblast growth factor receptor
  • VEGFRs Vascular Endothelial Growth Factor receptors
  • the VEGFR family includes VEGFR-1 (Flt-1), VEGFR-2 (KDR) and VEGFR-3 (Flt4).
  • VEGFR-2 receptor which is expressed only in endothelial cells, binds to the angiogenic growth factor VEGF, and thus mediates a transduction signal via activation of its intracellular kinase domain.
  • KDR The VEGFR-2 receptor
  • KDR inhibitors therefore constitute in particular anti-angiogenic agents.
  • Angiogenesis inhibitors could thus be used in the first line against the emergence or regrowth of malignant tumors.
  • the inhibition or regulation of VEGFR-2 (KDR) therefore provides a new powerful mechanism of action for the treatment of a large number of solid tumors
  • FAK Fluorescence Activated kinase
  • FAK is a cytoplasmic tyrosine kinase which plays an important role in transducing the signal transmitted by integrins, a family of heterodimeric cell adhesion receptors.
  • FAK and integrins are collocated in perimembrane structures called adhesion plates. It has been shown in numerous cell types that the activation of FAK as well as its phosphorylation on tyrosine residues and in particular its autophosphorylation on tyrosine 397 are dependent on the binding of integrins to their extracellular ligands and therefore induced during cell adhesion [Kornberg L, et al. J. Biol. Chem. 267 (33): 23439-442 (1992)].
  • Autophosphorylation on FAK tyrosine 397 represents a binding site for another tyrosine kinase, Src, via its SH2 domain
  • FAK activation can also induce the jun NH2-terminal kinase (JNK) signaling pathway and result in the progression of cells to the Gl phase of the cell cycle [Oktay et al., J. Cell. Biol. 145: 1461-1469 1999].
  • Phosphatidylinositol-3-OH kinase also binds to FAK on tyrosine 397 and this interaction could be necessary for the activation of PI3-kinase [Chen and Guan, Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 91: 10148-10152 1994; Ling et al. J. Cell. Biochem. 73: 533-544 1999].
  • the FAK / Src complex phosphorylates different substrates such as paxillin and pl30CAS in fibroblasts [Vuori et al. Mol. Cell. Biol. 16: 2606-2613 1996].
  • FAK inhibitors may be useful in the treatment of cancer.
  • overexpression of pl25FAK leads to an acceleration of the Gl to S transition, suggesting that pl25FAK promotes cell proliferation [Zhao J.-H et al. J. Cell Biol. 143: 1997-2008 1998].
  • FAK has also been shown to promote cell migration in vitro.
  • fibroblasts deficient for the expression of FAK (“knockout" mouse for FAK) have a rounded morphology, deficiencies in cell migration in response to chemotactic signals and these defects are eliminated by a reexpression of FAK.
  • Tie-2 is a member of a family of tyrosine kinase receptors, specific to endothelial cells. Tie2 is the first receptor with tyrosine kinase activity for which both the agonist (angiopoietin 1 or
  • Angl which stimulates receptor autophosphorylation and cell signaling [S. Davis et al (1996) Cell 87, 1161-1169] and the antagonist (angiopoietin 2 or Ang2) [PC Maisonpierre et al. (1997) Science 277, 55-60].
  • Angiopoietin 1 can synergize with VEGF in the later stages of neoangiogenesis [AsaharaT. Wax. Res. (1998) 233-240].
  • Knockout experiments and transgenic manipulations of Tie2 or Angl expression lead to animals with vascular defects [DJ Dumont et al (1994) Genes Dev. 8, 1897-1909 and C. Suri (1996) Cell 87, 1171-1180].
  • Tie2 inhibitors can be used in situations where neovascularization is done inappropriately (i.e. in diabetic retinopathy, chronic inflammation, psoriasis, Kaposi's sarcoma, chronic neovascularization due to macular degeneration, rheumatoid arthritis, childhood hemoangioma and cancer).
  • Aurora 2 Many proteins involved in chromosome segregation and spindle assembly have been identified in yeast and Drosophila. The disorganization of these proteins leads to non-segregation of chromosomes and to monopolar or disorganized spindles. Among these proteins, certain kinases, including Aurora and Ipll, originating respectively from S. cerevisiae and from Drosophila, are necessary for the segregation of the chromosomes and the separation of the centrosome. A human analog of yeast Ipl1 has been recently cloned and characterized by different laboratories. This kinase, named aurora2, STK15 or BTAK belongs to the family of serine / threonine kinases. Bischoff et al. have shown that Aurora2 is oncogenic, and is amplified in human colorectal cancers (EMBO J, 1998, 17, 3052-3065). This has also been exemplified in cancers involving epithelial tumors such as breast cancer.
  • AKT protein kinase also known as PKB
  • PI3K phosphoinositide 3-kinase
  • This transduction pathway is involved in multiple cellular functions: regulation of apoptosis, control of transcription and translation, glucose metabolism, angiogenesis and mitochondrial integrity.
  • AKT serine / threonine kinase AKT was then identified as a mediator playing a key role in survival induced by growth factors.
  • AKT has been shown to inhibit death by various stimuli-induced apoptosis in a number of cell types and tumor cells. In agreement with these findings, it has been shown that AKT could, by phosphorylation of given serine residues, inactivate BAD, GSK3 ⁇ , caspase-9, the transcription factor Forkhead and activate IKKalpha and e-NOS.
  • hypoxia has been shown to modulate the induction of VEGF in cells transformed by Ha-ras by activating the PI3K / AKT pathway and involving binding sequence of the transcription factor HIF-1 (hypoxia inducible factor-1) called HRE for “hypoxy-responsive-element”.
  • AKT plays a very important role in cancer pathologies. Amplification and / or overexpression of AKT has been reported in many human tumors such as gastric carcinoma (amplification of AKTl), carcinomas of the ovary, breast or pancreas (amplification and overexpression of AKT2) and estrogen receptor deficient carcinomas of the breast as well as androgen-independent prostate carcinomas (AKT3 overexpression). In addition, AKT is activated consistently in all PTEN tumors (- / -), the PTEN phosphatase being deleted or inactivated by mutations in many types of tumors such as carcinomas of the ovary, prostate, endometrium, glioblastomas and melanomas.
  • AKT is also involved in the oncogenic activation of bcr-abl (References: Khawaja A., Nature 1999, 401, 33-34; Cardone et al. Nature 1998, 282, 1318-1321; Kitada S. et al., Am J Pathol 1998 Jan; 152 (1): 51-61; Mazure NM et al. Blood 1997, 90, 3322-3331; Zhong H. et al. Cancer Res. 2000, 60, 1541-1545).
  • IGF-I-R Insulin Growth Factor-1 Receptor
  • IGF-I-R is a transmembrane receptor with tyrosine kinase activity which firstly binds to IGFI but also to IGFII and insulin with a lower affinity.
  • the binding of IGFI to its receptor leads to oligomerization of the receptor, activation of tyrosine kinase, intermolecular autophosphorylation and phosphorylation of cellular substrates.
  • IRS1 and Shc main substrates: IRS1 and Shc.
  • the receptor activated by its ligand induces mitogenic activity in normal cells.
  • IGF-IR plays a role important in so-called abnormal growth.
  • IGF-IR is often found overexpressed in many tumor types (breast, colon, lung, sarcoma %) and its presence is often associated with a more aggressive phenotype.
  • IGF-I-R is necessary for the establishment and maintenance of the phenotype transformed in vitro and in vivo [Baserga R, Exp. Cell. Res., 1999, 253, pages 1-6].
  • the kinase activity of IGF-I-R is essential for the transformation activity of several oncogenes: EGFR, PDGFR, the grand T antigen of the SV40 virus, activated Ras, Raf, and v-Src.
  • Expression of IGF-I-R in normal fibroblasts induces a neoplastic phenotype, which can then lead to tumor formation in vivo.
  • the expression of IGF-I-R plays an important role in the independent growth of the substrate.
  • IGF-I-R has also been shown to be a protector in chemotherapy-, radiation--induced apoptosis, and cytokine-induced apoptosis.
  • the inhibition of endogenous IGF-IR by a dominant negative, the formation of triple helix or the expression of an antisense causes a suppression of the transforming activity in vitro and the decrease in the growth of tumors in the animal models.
  • the present application thus particularly relates to new inhibitors of the VEGFR-2 receptor (KDR) which can be used in particular for the anti-angiogenic treatment in oncology.
  • KDR VEGFR-2 receptor
  • the present invention also relates to novel FAK receptor inhibitors which can be used. for oncology treatments.
  • the present invention also relates to novel Tie-2 receptor inhibitors which can be used for oncology treatments.
  • the present invention also relates to novel Aurora receptor inhibitors which can be used for oncology treatments.
  • the present invention also relates to novel AKT receptor inhibitors which can be used for oncology treatments.
  • the present invention thus also relates to new IGF-1R receptor inhibitors which can be used for treatments in oncology.
  • R2 and R3 form with the phenyl radical of the indole radical a carbon ring of 4 to 6 members optionally containing one or more identical or different heteroatoms chosen among 0, N and S, this cycle being optionally substituted
  • R4 represents alkyl, alk-NYlY2, alk-CO-NYlY2, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkylalkyl, heterocycloalkyl, heteroarylalkyl and arylalkyl, all these radicals being optionally substituted
  • R5 represents hydrogen
  • Yl and Y2 are such that: either Yl and Y2 which are identical or different represent H, alkyl, alkenyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, arylcarboxy, heteroaryl, heteroarylalkyl and heteroarylcarboxy, all these radicals being optionally substituted2, or Yl and form together with the nitrogen atom to which they are linked an optionally substituted amino cyclic radical, all the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkylalkyl, aryl, aryloxy, arylalkyl, arylcarboxy, heteroaryl, heteroarylalkyl radicals , being optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms and hydroxyl, alkoxy, alkyl,
  • the products of formula (I) of the present invention do not represent: i) products of formula (I) in which R2 and R3 both represent a nitro radical, the other substituents of said products of formula (I) having the values indicated above, ii) of the products of formula (I) belonging to the formula (F):
  • R2 and R3, identical or different, are chosen from the following values hydrogen, COOalkyl, COOaryl, COOalkenyl, COOalkynyl, C02H, halogen, OH, O-perfluoro-alkyl, CONR7R8, CN, COOcycloalkyl, COOheterocyclyl, S02NR7R8, S02alkyl, optionally substituted , it being understood that one of R2 and R3 does not represent hydrogen, and al and a2 are chosen from hydrogen, COOalkyl,
  • COOaryl COOalkenyl, COOalkynyl, C02H, halogen, OH, O-perfluoroalkyl, CONR7R8, CN, COOcycloalkyl,
  • COOheterocyclyl S02NR7R8, S02alkyl, optionally substituted.
  • R4 represents alkyl, alk-NYlY2, alk-C0-NYlY2, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkylalkyl, heterocycloalkyl, heteroarylalkyl and arylalkyl, all of these radicals being optionally substituted,
  • R5 represents hydrogen, alkyl, alkenyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, arylalkyl, cycloalkylalkyl, heteroarylalkyl and heterocycloalkylalkyl optionally substituted,
  • Yl and Y2 are such that: either Yl and Y2 which are identical or different represent H, alkyl, alkenyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, arylcarboxy, heteroaryl, heteroarylalkyl and heteroarylcarboxy, all these radicals being optionally substituted2, or Yl and form together with the nitrogen atom to which they are linked an optionally substituted amino cyclic radical, all the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkylalkyl, aryl, aryloxy, arylalkyl, arylcarboxy, heteroaryl, heteroarylalkyl radicals , being optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms and hydroxyl, alkoxy, alkyl,
  • a subject of the present invention is thus the products of formula (I) as defined above in which RI represents a pyrazolyl or indazolyl radical, these radicals being optionally substituted by one or more radicals chosen from the values indicated in claim 1,
  • R2 and R3, identical or different, are chosen from the hydrogen atom, the halogen atoms and the hydroxyl radicals, alkyl optionally substituted by NY1Y2, alkenyl, -0R4, -C0-R4, -0-COR4, -OS ( 0) NR4, -0 (CH2) n-CO-R4, nitro, cyano, aryl, heteroaryl and aryloxy, free, salified carboxy, esterified by an alkyl radical optionally substituted or amidified by a radical NY1Y2 such that either Yl and Y2 are identical or different are chosen from H, the alkyl, alkoxyalkyl, cycloalkyl, phenoxyalkyl, aryl, arylalkyl, cycloalkylalkyl, heterocycloalkylalkyl, heteroarylalkyl, arylcarboxy and heteroarylcarboxy radicals possibly susbtitu ⁇ s, either Yl and Y
  • R4 represents optionally substituted alkyl, alkenyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl and cycloalkylalkyl, all the alkyl, alkenyl, aryl, heteroaryl, aryloxy, cycloalkyl and heterocycloalkyl radicals contained in the above radicals being optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms, hydroxyl, alkoxy, alkyl, hydroxyalkyl, carboxyalkyl, cyano, nitro, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, phenyl, thienyl, phenoxy, phenoxyalkyl, phenylalkoxy, -NH2, -NH (alk), -N (alk ) 2, -NH-S02-alkyl, -NH (phenyl), -NH (phenylalkyl), free carboxy, salified or esterified by an optionally substituted alkyl radical, -C
  • RI can have one to four substituents.
  • alkyl radical designates the radicals, linear and optionally branched, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl , isopentyle, hexyle, isohexyle and also heptyle, octyl, nonyle and frequentlyyle as well as their linear or branched position isomers,
  • hydroxyalkyl radical denotes the alkyl radicals indicated above substituted by at least one hydroxyl radical
  • alkenyl denotes linear or branched radicals containing at most 10 carbon atoms and containing one or more double bonds: mention may in particular be made of radicals vinyl, 1-propenyl, allyl, butenyl, 3-methyl-2-butenyl but also for example septa-, octa-, nona- or deca-dienyl such as for example octa-2, 6-dienyl
  • alkynyl designates linear radicals or branched containing at most 10 carbon atoms: one can quote in particular the alkyl radicals described above containing 2 to 10 carbon atoms and containing one or two triple bonds
  • alkylthio indicates linear or branched radicals containing at most 6 atoms of carbon such as in particular the methylethyl, ethylthio, propylthio, isopropylthio
  • alkylthio radicals are such that the sulfur atom is optionally oxidized to sulfone or sulfoxide by one or two oxygen atoms.
  • alkoxy radical denotes linear and optionally branched radicals containing at most 10 carbon atoms, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, linear, secondary or tertiary butoxy, pentoxy or hexoxy as well as their linear or branched position isomers,
  • alkenyloxy radical designates linear and branched radicals -O alkenyl with alkenyl as defined above
  • NH (alk) and N (alk) (alk) denote amino radicals substituted respectively by one or two alkyl radicals, such alkyl radicals being linear or branched and chosen from the alkyl radicals as defined above, containing preferably at most 4 carbon atoms
  • acyl denotes a radical RC (O) - in which R represents a radical chosen from the hydrogen atom, linear or branched alkyl radicals containing at most 6 carbon atoms, optionally amino substituted as defined above, the aryl, heteroaryl, cycloalkyl or heterocycloalkyl radicals, for example the phenyl or pyrrolidinyl radicals:
  • the term acyl thus denotes for example in particular formyl radicals, acetyl, propionyl, butanoyl, pentanoyl, hexanoyl radicals , benzoyl and pyrrolidinylcarbonyl
  • acylamino designates
  • NH (alk) and N (alk) (alk) have the meanings indicated above the term halogen atom denotes chlorine, bromine, iodine or fluorine atoms and preferably chlorine, bromine or fluorine atom, - the terms aryl and heteroaryl denote saturated radicals, respectively carbocyclic and heterocyclic one or more heteroatoms, monocyclic or bicyclic containing at most 12 links, the term carbocyclic or heterocyclic radical monocyclic or bicyclic containing at most 12 links, saturated or unsaturated, containing one or more identical or different heteroatoms chosen from O, N, NH or S, and possibly containing a link -C (O), groups together definitions which follow: the term unsaturated carbocyclic radical denotes in particular a cycloalkyl radical the term cycloalkyl radical denote
  • monocyclic heterocyclic radical denotes a saturated or unsaturated radical consisting of 5 or 6 links such that one or more of the links represents an oxygen, sulfur or nitrogen atom: such a heterocyclic or heterocycloalkyl radical thus denotes a carbocyclic radical interrupted by one or more heteroatoms chosen from oxygen, nitrogen or sulfur atoms, it being understood that heterocyclic radicals can contain one or more heteroatoms chosen from oxygen, nitrogen or sulfur atoms and that when these heterocyclic radicals contain more than one heteroatom, the heteroatoms of these heterocyclic radicals can be identical or different.
  • bicyclic heterocyclic radical denotes a saturated (heteroaryl) or unsaturated radical consisting of 8 to
  • one or more of the links represents an oxygen, sulfur or nitrogen atom and in particular condensed heterocyclic groups containing at least one heteroatom chosen from sulfur, nitrogen and oxygen, for example benzothienyl such as 3-benzothienyl, benzothiazolyl, quinolyl, isoquinolyl, tetralone, benzofuryl, dihydrobenzo-furan, ethylenedioxyphenyl, thianthrenyl, benzopyrrolyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, thionaphthalythyro-tetrohyro-tyrololetro-tyrol, tetro-tyrol, tetro-tyrol, tetro-tyrol, tetro-tyrol, tetro-tyrol, tetro-tyroletro-tyrol, tetro-tyrol, tetro-tyrol, tetro-tyrol, tetro-tyrol, tetro-t
  • saturated carbocyclic radical (aryl) designates in particular the phenyl and naphthyl radicals and more particularly the phenyl radical. It may be noted that a carbocyclic radical containing a -C (O) link is for example the tetralone radical.
  • alkylphenyl denotes a phenyl radical substituted by one or more alkyl radicals as defined above linear or branched preferably containing at most 4 carbon atoms.
  • the carboxy radical (s) of the products of formula (I) can be salified or esterified by various groups known to those skilled in the art, among which there may be mentioned, for example:
  • mineral bases such as, for example, an equivalent of sodium, potassium, lithium, calcium, magnesium or ammonium or organic bases such as, for example, methylamine, propylamine, trimethylamine, diethylamine, triethylamine, N, N-dimethylethanolamine, tris (hydroxymethyl) amino methane, ethanolamine, pyridine, picoline, dicyclohexylamine, morpholine, benzylamine, procaine, lysine , arginine, histidine, N-methylglucamine, - among the esterification compounds, alkyl radicals to form alkoxy carbonyl groups such as, for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl or benzyloxycarbonyl, these alkyl radicals may be substituted by radicals chosen, for example, from halogen atoms, hydroxyl, alkoxy, acyl, acyloxy, alky
  • the addition salts with mineral or organic acids of the products of formula (I) can be, for example, the salts formed with hydrochloric, hydrobromic, hydroiodic, nitric, sulfuric, phosphoric, propionic, acetic, trifluoroacetic, formic acids, benzoic, maleic, fumaric, succinic, tartaric, citric, oxalic, glyoxylic, aspartic, ascorbic, alkylmonosulfonic acids such as for example methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, propanesulfonic acid, alkyl disulphonic acids such as for example methanedisulphonic acid, alpha acid, beta-ethane-disulphonic acid, arylmonosulphonic acids such as benzenesulphonic acid and aryldisulphonic acids.
  • stereoisomerism can be defined in its broad sense as the isomerism of compounds having the same developed formulas, but the different groups of which are arranged differently in space, such as in particular in monosubstituted cyclohexanes whose substituent can be in an axial or equatorial position, and the different possible rotational conformations of ethane derivatives.
  • stereoisomerism due to the different spatial arrangements of fixed substituents, either on double bonds or on rings, which is often called geometric isomerism or cis-trans isomerism.
  • stereoisomers is used in the present application in its broadest sense and therefore relates to all of the compounds indicated above.
  • a subject of the present invention is thus the products of formula (I) as defined above in which the substituents of said products of formula (I) are chosen from the values indicated above and in particular the aryl radicals represent the phenyl radicals and naphthyl; the heteroaryl radicals represent the furyl, thienyl, benzothienyl, thianthenyl radicals; pyridyl, pyrazolyl, benzimidazolyl, benzofuran, isobenzofuran, dihydrobenzofuran, quinolinyl, quinolone, adamentyl, isoxazolyl and dihydroquinolinyl; the cycloalkyl radicals represent the cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl radicals; the heterocycloalkyl radicals represent the hexahydropyran, piperidyl and morpholino radicals; the radicals heterocycloalky
  • R2 and R3, identical or different, are chosen from the hydrogen atom; halogen atoms; hydroxyl radicals; alkyl optionally substituted with NY1Y2; alkenyl; alkoxy; nitro; cyano; furyl; thienyle; benzothienyl; naphthyl; thianthenyl; phenyl; phenoxy and carboxy free, salified, esterified by an alkyl radical or amidified by a NY1Y2 radical, it being understood that R2 and R3 can form, with the indole radical to which they are attached, a 4,5-ethylene dioxybenzimidazole radical or a 4, 5- radical methylene dioxybenzimidazole optionally substituted, with NY1Y2 such that either Yl and Y2 which are identical or different are chosen from the hydrogen atom, the alkoxyalkyl alkyl radicals; phenoxyalkyl; phenyl phenylalkyl; phenylcarboxy; nap
  • R4 represents optionally substituted alkyl, alkenyl, cycloalkyl, phenyl and cycloalkylalkyl,
  • R2 and R3, identical or different, are chosen from the hydrogen atom, the halogen atoms, the hydroxyl, alkyl and alkoxy radicals, nitro, cyano, phenyl and phenoxy, free, salified carboxy, esterified by an alkyl radical or amidifies by a radical NY1Y2 such that either Yl and Y2 identical or different are chosen from the atom hydrogen, alkyl, phenyl, phenylalkyl, cycloalkylalkyl, cycloalkyl, furylalkyl and pyridylcarboxy, ie Yl and Y2 together with the nitrogen atom to which they are attached form a pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, piperidyl, morpholino or piperazinyl radical optionally substituted on the second nitrogen atom by an alkyl or phenyl radical themselves optionally substituted, R4 represents optionally substituted alky
  • the present invention thus particularly relates to the products of formula (I) as defined above corresponding to formula (I) in which RI, R2 and R3 are among the meanings indicated above with NY1Y2 such that either Yl and Identical or different Y2 are chosen from the hydrogen atom, alkyl radicals, phenyl, phenylalkyl, cycloalkylalkyle, cycloalkyle, furylalkyle and pyridylcarboxy, that is to say Yl and Y2 form together with the nitrogen atom to which they are linked a pyrrolidinyl, morpholino or piperazinyl radical possibly substituted on the second nitrogen atom by an alkyl radical or phenyl themselves optionally substituted by an NH2, NHAlk, N (Alk) 2 or NHS02Alk radical, a morpholino, furyl or pyridyl radical, said products of formula (I) being in all the possible racemic, enantiomeric
  • the present invention thus relates to the products of formula (I) as defined above in which RI represents a pyrazolyl radical optionally substituted by one or two substituents chosen from the values indicated above, the other subtituants R2, R3, R4 and R5 being chosen from the values defined above, the said products of formula (I) being in all the possible racemic, enantiomeric and diastereoisomeric isomer forms, as well as the addition salts with mineral and organic acids or with bases mineral and organic of said products of formula (I).
  • R5 represents a hydrogen atom or optionally substituted alkyl
  • NY1Y2 being such that either Yl and Y2 identical or different are chosen from the hydrogen atom, the alkyl and pyridylcarboxy radicals optionally substituted, or • Yl and Y2 form together with the nitrogen atom to which they are linked a pyrrolidinyl radical , pyrazolidinyl, pyrazolinyl, piperidyle, morpholino or piperazinyl optionally substituted on the second nitrogen atom by an alkyl or phenyl radical themselves optionally substituted, all the alkyl, alkoxy and phenyl radicals indicated above being additionally optionally substituted by a NH2, NHAlk, N (Alk) 2, NHS02Alk radical, a morpholino, furyl pyridyl radical or a phenyl radical itself optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms and alkyl, free carboxy, salified or esterified, amino, alkylamino,
  • R2 and R3 being chosen from the values defined in any one of the preceding claims, said products of formula (I) being in all the possible racemic isomeric, enantiomeric and diastereoisomeric forms, as well as the addition salts with mineral acids and organic or with the mineral and organic bases of the said products of formula (I).
  • R5 represents a hydrogen atom or optionally substituted alkyl
  • NY1Y2 being such that either Yl and Y2 which are identical or different are chosen from the hydrogen atom, the alkyl and pyridylcarboxy radicals optionally substituted, or Yl and Y2 form, together with the nitrogen atom to which they are linked, a pyrrolidinyl radical, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, piperidyle, morpholino or piperazinyl optionally substituted on the second nitrogen atom by an alkyl or phenyl radical themselves optionally substituted, all the alkyl, alkoxy and phenyl radicals indicated above being additionally optionally substituted by a NH2, NHAlk, N (Alk) 2, NHS02Alk radical, a morpholino, furyl or pyridyl radical, all the alkyl, Alk and alkoxy radicals indicated above being linear or branched and containing at most 6 carbon atoms, all pyridyl radicals themselves being optionally substitute
  • R2 and R3 being chosen from the values defined in any one of the claims, said products of formula (I) being in all the possible racemic, enantiomeric and diastereoisomeric isomer forms, as well as the addition salts with mineral and organic acids or with the mineral and organic bases of the said products of formula (I).
  • a very particular subject of the present invention is the products of formula (I) as defined above in which RI represents a pyrazolyl radical substituted by two substituents W1 and W2 as defined above such that one represents an atom d hydrogen and the other represents the radical OR4 with R4 represents the alkyl, cycloalkyl or phenyl radicals optionally substituted by a radical NH2, NHAlk, N (Alk) 2, NHS02Alk, a morpholino, furyl, pyridyl radical or a phenyl radical itself even optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms and amino, alkylamino, dialkylamino, phenylamino, hydroxyl, alkoxy and NHCOalk radicals, all the alkyl, Alk and alkoxy radicals indicated above being linear or branched and containing at most 6 carbon atoms,
  • R2 and R3 being chosen from the values defined above, said products of formula (I) being in all the possible racemic, enantiomeric and diastereoisomeric isomeric forms, as well as the addition salts with mineral and organic acids or with mineral and organic bases of said products of formula (I).
  • the present invention thus relates to the products of formula (I) as defined above in which RI represents an indazolyl radical optionally substituted by one or more substituents chosen from the values indicated above, the other subtituants R2, R3, R4 and R5 being chosen from the values defined in any one of the claims, said products of formula (I) being in all the possible racemic, enantiomeric and diastereoisomeric isomeric forms, as well as the addition salts with mineral and organic acids or with the mineral and organic bases of the said products of formula (I).
  • the present invention therefore particularly relates to the products of formula (I) as defined above in which RI represents an indazolyl radical,
  • R2 and R3 are such that one represents a hydrogen atom and the other is chosen from the following radicals: the hydrogen atom, the halogen atoms, the alkyl radicals optionally substituted by a NY1Y2, alkoxy radical , cyano and carboxy free, salified, esterified by an alkyl radical or amidified into a radical C0NY1Y2,
  • NY1Y2 being such that either Yl and Y2 identical or different are chosen from the hydrogen atom, the alkyl and pyridylcarboxy radicals, or Yl and Y2 form, with the nitrogen atom to which they are linked, a pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl radical , piperidyle, morpholino or an optionally piperazinyl radical substituted by an alkyl or phenyl radical themselves optionally substituted, all the alkyl, alkoxy and phenyl radicals indicated above being additionally optionally substituted by an NH2, NHAlk, N (Alk) 2 or NHS02Alk radical, a morpholino, furyl radical and pyridyle,
  • Alk meaning alkyl, all the alkyl, Alk and alkoxy radicals indicated above being linear or branched and containing at most 4 carbon atoms, all the pyridyl radicals themselves being optionally substituted by a halogen atom, said products of formula (I) being in all the possible racemic, enantiomeric and diastereoisomeric isomeric forms, as well as the addition salts with mineral and organic acids or with mineral and organic bases of the said products of formula (I).
  • R2 and R3 are such that one represents a hydrogen atom and the other is chosen from the following radicals: the hydrogen atom, the halogen atoms, the alkyl radicals optionally substituted by a NY1NY2 radical, the alkoxy radicals optionally substituted by a morpholino radical, the cyano radical and the free, salified carboxy radical, esterified by an alkyl radical or amidifies into a CONY1Y2 radical, NY1Y2 being such that either Yl and Y2 identical or different are chosen from the atom d hydrogen, alkyl, furylalkyl, pyridylcarboxy, pyridylalkyl radicals in which the pyridyl radicals are themselves optionally substituted by a halogen atom, ie Yl and Y2 form with the nitrogen atom to which they are linked a piperazinyl radical optionally substituted by an alkyl or phenyl radical themselves optionally substituted by a radical NHS02
  • the present invention particularly relates to the products of formula (I) as defined above, corresponding to the following formulas:
  • the present invention particularly relates to the products of formula (I) as defined above, corresponding to the following formulas:
  • the present invention also relates to processes for the preparation of the products of formula (I), as defined above.
  • the protective groups Z 1 and Z2 can be removed at this stage or later
  • R2 'and R3' represent the values of R2 and R3 as defined above for the products of formula (I), in which any reactive functions are possibly protected.
  • Wl ', W2', W3 'and W4' represent the values of Wl, W2, W3 and W4 as defined above in which the possible reactive functions are optionally protected, Wl, W2, W3 and W4 therefore representing the possible substituents of RI as defined above for the products of formula (I), ie Wl and W2 when RI represents a pyrrazolyl radical and Wl, W2, W3 and W4 when RI represents an indazolyl radical.
  • R2 'and R3' represent the values of R2 and R3 as defined above for the products of formula (I), in which the possible reactive functions are optionally protected.
  • R4 ′ represents the values of R4 as defined above for the products of formula (I), in which the possible reactive functions are optionally protected.
  • Such products obtained by the above schemes can be products of formula (I) or alternatively intermediates to obtain products of formula (I) or be transformed into other products of formula (I), can be subjected, if desired and if necessary, to one or more of the following transformation reactions, in any order: a) an esterification or amidification reaction of acid function, b) a saponification reaction of ester function in acid function , c) an oxidation reaction of an alkylthio group to the corresponding sulfoxide or sulfone, d) a reaction of transformation of the ketone function into the oxime function, e) a reaction of reduction of the free or esterified carboxy function into the alcohol function, f) a transformation reaction of alkoxy function into hydroxyl function, or of hydroxyl function into alkoxy function, g) an oxidation reaction of alcohol function into aldehyde, acid or ketone function, h) u reaction for converting nitrile radicals to tetrazolyl
  • the procedure is preferably as follows:
  • Nitrogen protection step using the protective groups known to those skilled in the art, such as the Boc group, operating for example in the presence of a mineral (NaHC0 3 for example) or organic (DMAP) base for example) in an inert organic solvent at a temperature in the region of 20 ° C.
  • Deprotonation and boronate formation step using a base such as LDA (lithium diisopropylamide, at a temperature in the region of 0 ° C., in an inert organic solvent such as tetrahydrofuran, and using.
  • LDA lithium diisopropylamide
  • the procedure is preferably carried out in the presence of an inorganic base such as sodium bicarbonate, in the presence of a catalyst such as palladium complexed with triphenylphosphine, in an inert organic solvent such as toluene or DMF, at a temperature between room temperature and the reflux of the reaction medium.
  • an inorganic base such as sodium bicarbonate
  • a catalyst such as palladium complexed with triphenylphosphine
  • an inert organic solvent such as toluene or DMF
  • starting materials used for the preparation of the products of formula (I) according to the present invention some are known and can be obtained commercially or can be prepared according to the usual methods known to those skilled in the art. It is also possible in particular to prepare certain starting products from commercial products for example by subjecting them to one or more of the reactions described above in a) to k), carried out under the conditions also described above.
  • amino groups can be protected for example by acetyl, trityl, benzyl, tert-butoxycarbonyl, BOC, benzyloxycarbonyl, phthalimido or other radicals known in the chemistry of peptides,
  • the acyl groups such as the formyl group can be protected, for example, in the form of cyclic or non-cyclic ketals or thiocetals such as dimethyl or diethyl ketal or ethylene dioxyketal, or diethylthioketal or ethylenedithioketal, the acid functions of the products described above can be, if desired, amidified by a primary or secondary amine, for example in methylene chloride in the presence, for example, of 1-ethyl-3- (dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride at room temperature
  • esters formed with easily cleavable esters such as benzyl or tert-butyl esters or esters known in the chemistry of peptides.
  • Reactions a) to k) can be carried out, for example, as indicated below.
  • the products described above can, if desired, be subject, on the possible carboxy functions, to esterification or amidation reactions which can be carried out according to the usual known methods of the skilled person.
  • the amidification reactions can in particular be carried out in the presence of a coupling agent such as a carbodiimide derivative. Examples that may be mentioned are N- (3-dimethylaminopropyl) -N '-ethylcarbodiimide (EDCI), N, N' -diisoproylcarbo-diimide (DIC) or N, N '-dicyclohexyl-carbodiimide.
  • EDCI N- (3-dimethylaminopropyl) -N '-ethylcarbodiimide
  • DIC N, N' -diisoproylcarbo-diimide
  • ester functions into acid functions of the products described above can be, if desired, carried out under the usual conditions known to those skilled in the art, in particular by acid or alkaline hydrolysis, for example with sodium hydroxide or potash in an alcoholic medium such as, for example, in methanol or alternatively 1 hydrochloric or sulfuric acid.
  • the saponification reaction can be carried out according to the usual methods known to those skilled in the art, such as for example in a solvent such as methanol or ethanol, dioxane or dimethoxyethane, in the presence of soda or potassium hydroxide.
  • sulfoxide function can be promoted by an equimolar mixture of the product containing an alkylthio group and of the reagent such as in particular a peracid.
  • sulfone function can be promoted by a mixture of the product containing a group alkylthio with an excess of the reagent such as in particular a peracid.
  • the reaction for converting a ketone function into an oxime can be carried out under the usual conditions known to a person skilled in the art, such as in particular an action in the presence of an optionally O-substituted hydroxylamine in an alcohol such as for example ethanol, at room temperature or by heating.
  • the possible free or esterified carboxy functions of the products described above can be, if desired, reduced in alcohol function by the methods known to those skilled in the art: the possible esterified carboxy functions can be, if desired, reduced in function alcohol by methods known to those skilled in the art and in particular by lithium aluminum hydride in a solvent such as, for example, tetrahydrofuran or even dioxane or ethyl ether.
  • the possible free carboxy functions of the products described above can be, if desired, reduced in alcohol function in particular by boron hydride.
  • Any alkoxy functions such as in particular methoxy of the products described above can be, if desired, transformed into a hydroxyl function under the usual conditions known to those skilled in the art, for example by boron tribromide in a solvent such as by for example methylene chloride, with pyridine hydrobromide or hydrochloride or alternatively with hydrobromic or hydrochloric acid in water or trifluoro acetic acid at reflux.
  • the possible alcohol functions of the products described above can, if desired, be converted into an aldehyde or acid function by oxidation under the usual conditions known to those skilled in the art, such as for example by the action of manganese oxide to get the aldehydes or Jones reagent to access the acids.
  • the optional nitrile functions of the products described above can, if desired, be transformed into tetrazolyl under the usual conditions known to those skilled in the art, such as for example by cycloaddition of a metal azide such as for example the azide of sodium or a trialkyltin azide on the nitrile function as indicated in the method described in the article referenced as follows:
  • reaction for converting a carbamate into urea and in particular a sulfonylcarbamate into sulfonylurea can be carried out for example at reflux of a solvent such as for example toluene in the presence of the appropriate amine.
  • the products of the present invention are very particularly useful for the prevention, regulation or treatment of diseases requiring anti-angiogenic activity.
  • the products of the present invention are particularly useful for the therapy of tumors.
  • the products of the invention can also thus increase the therapeutic effects of commonly used anti-tumor agents.
  • the products of formula (I) of the present invention therefore very particularly have antiangiogenic properties.
  • a more particular subject of the invention is therefore, as medicaments, the products as defined by formula (I), said products of formula (I) being in all the possible racemic, enantiomeric and diastereoisomeric isomeric forms, as well as the salts of addition with mineral and organic acids or with pharmaceutically acceptable mineral and organic bases of said products of formula (I).
  • the subject of the invention is particularly, as medicaments, the products described below in the examples and in particular the products corresponding to the following formulas:
  • the present invention relates very particularly as medicaments to the products of formula (I) as defined above, corresponding to the following formulas:
  • the invention also relates to pharmaceutical compositions containing as active principle at least one of the products of formula (I) as defined above or a pharmaceutically acceptable salt of this product or a prodrug of this product and, where appropriate if necessary, a pharmaceutically acceptable carrier.
  • compositions containing as active principle at least one of the medicaments as defined above may also, where appropriate, contain active principles of other antimitotic drugs such as in particular those based on taxol, cis-platinum, DNA intercalating agents and the like.
  • compositions can be administered by the oral route, by the parenteral route or by the local route as a topical application to the skin and the mucous membranes or by injection by the intravenous or intramuscular route.
  • compositions can be solid or liquid and can be presented in all the pharmaceutical forms commonly used in human medicine such as, for example, simple or coated tablets, pills, tablets, capsules, drops, granules, injectable preparations, ointments, creams or gels; they are prepared according to the usual methods.
  • the active principle can be incorporated therein into excipients usually used in these pharmaceutical compositions, such as talc, gum arabic, lactose, starch, magnesium stearate, cocoa butter, aqueous vehicles or not, fatty substances of animal or vegetable origin, parafinic derivatives, glycols, various wetting agents, dispersants or emulsifiers, preservatives.
  • the usual dosage which varies according to the product used, the subject treated and the condition in question, can be, for example, from 0.05 to 5 g per day in adults, or preferably from 0.1 to 2 g per day.
  • the present invention also relates to the use of the products of formula (I) as defined above or of pharmaceutically acceptable salts of these products for the preparation of a medicament intended for the inhibition of the activity of a protein kinase.
  • the present invention also relates to the use of products of formula (I) as defined above for the preparation of a medicament intended for the treatment or prevention of a disease characterized by the disruption of the activity of a protein kinase.
  • a medicament may in particular be intended for the treatment or prevention of a disease in a mammal.
  • the present invention also relates to the use defined above in which the protein kinase is a protein tyrosine kinase.
  • the present invention also relates to the use defined above in which the protein kinase is chosen from the following group: EGFR, Fak, FLK-1, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, flt-1, IGF- 1R, KDR, PLK, PDGFR, tie2, VEGFR, AKT, Raf and Aurora 1 or 2.
  • the protein kinase is chosen from the following group: EGFR, Fak, FLK-1, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, flt-1, IGF- 1R, KDR, PLK, PDGFR, tie2, VEGFR, AKT, Raf and Aurora 1 or 2.
  • the present invention more particularly relates to the use defined above in which the protein kinase is chosen from KDR, Fak, tie2, Aurora, AKT and IGF-1R.
  • the present invention particularly relates to the use defined above in which the protein kinase is KDR.
  • the present invention also relates to the use defined above in which the protein kinase is in a cell culture.
  • the present invention also relates to the use defined above in which the protein kinase is in a mammal.
  • the present invention particularly relates to the use of a product of formula (I) as defined above for the preparation of a medicament intended for the treatment or prevention of a disease chosen from the following group: disorders blood vessel proliferation, fibrotic disorders, mesangial cell proliferation disorders, metabolic disorders, allergies, asthma, thrombosis, nervous system disease, retinopathy, psoriasis, arthritis rheumatoid, diabetes, muscle degeneration and cancers.
  • a disease chosen from the following group: disorders blood vessel proliferation, fibrotic disorders, mesangial cell proliferation disorders, metabolic disorders, allergies, asthma, thrombosis, nervous system disease, retinopathy, psoriasis, arthritis rheumatoid, diabetes, muscle degeneration and cancers.
  • a more particular subject of the present invention is the use of a product of formula (I) as defined above for the preparation of a medicament intended for the treatment or prevention of a disease chosen from the following group: blood vessel proliferation disorders, fibrotic disorders, mesangial cell proliferation disorders, retinopathy, psoriasis, rheumatoid arthritis, diabetes, muscle degeneration and cancers.
  • a disease chosen from the following group: blood vessel proliferation disorders, fibrotic disorders, mesangial cell proliferation disorders, retinopathy, psoriasis, rheumatoid arthritis, diabetes, muscle degeneration and cancers.
  • a very particular subject of the present invention is the use of a product of formula (I) as defined above for the preparation of a medicament intended for the prevention or treatment of diseases linked to uncontrolled angiogenesis, for the preparation of a medicament intended for the treatment of diseases in oncology and in particular intended for the treatment of cancers.
  • a product of formula (I) as defined above for the preparation of a medicament intended for the prevention or treatment of diseases linked to uncontrolled angiogenesis, for the preparation of a medicament intended for the treatment of diseases in oncology and in particular intended for the treatment of cancers.
  • cancers we are interested in the treatment of solid tumors, in the treatment of cancers resistant to cytotoxic agents.
  • the present invention also relates to the use of the products of formula (I) as defined above for the preparation of medicaments intended for the chemotherapy of cancers.
  • Such drugs intended for cancer chemotherapy can be used alone or in combination.
  • the products of the present application can in particular be administered alone or in combination with chemotherapy or radiotherapy or alternatively combination for example with other therapeutic agents.
  • Such therapeutic agents can be commonly used anti-tumor agents.
  • kinase inhibitors mention may be made of butyrolactone, flavopiridol and 2 (2-hydroxyethylamino) -6-benzylamino-9-methylpurine called olomucine.
  • the present invention also relates to products of formula (I) as defined above as inhibitors of one or more protein kinases chosen from KDR, Fak, tie2, Aurora, AKT and IGF-1R.
  • the present invention particularly relates to the products of formula (I) as defined above as KDR inhibitors.
  • the present invention also relates to the products of formula (I) as defined above as tie2 inhibitors.
  • LC / MS analyzes were carried out on a Micromass model LCT device connected to an HP 1100 device.
  • the abundance of the products was measured using an HP G1315A diode array detector over a wave range of 200-600 nm and a Sedex 65 light scattering detector.
  • Mass spectra mass spectra were acquired over a range of 180 to 800. The data were analyzed using Micromass MassLynx software.
  • the separation was carried out on a Hypersil BDS C18 column, 3 ⁇ m (50 ⁇ 4.6 mm), eluting with a linear gradient of 5 to 90% acetonitrile containing 0.05% (v / v) of trifluoroacetic acid ( TFA) in water containing 0.05% (v / v) TFA in 3.5 min at a flow rate of 1 mL / min.
  • TFA trifluoroacetic acid
  • Method B Purification by LC / MS;
  • the products were purified by LC / MS using a Waters FractionsLynx system composed of a Waters model 600 gradient pump, a Waters model 515 regeneration pump, a Waters Reagent Manager dilution pump, a car - Waters model 2700 injector, two Rheodyne model LabPro valves, a Waters model 996 diode array detector, a Waters model ZMD mass spectrometer and a Gilson model 204 fraction collector.
  • the system being controlled by Waters FractionLynx software.
  • the separation was carried out alternately on two Waters Symmetry columns (C ⁇ 8 , 5 ⁇ M, 19x50 mm, catalog reference 186000210), one column being regenerated by a water / acetonitrile 95/5 (v / v) mixture containing 0, 07% (v / v) trifluoroacetic acid, while the other column is being separated. Elution from the columns was carried out using a linear gradient of 5 to 95% acetonitrile containing 0.07% (v / v) of trifluoroacetic acid in water containing 0.07% (v / v) d trifluoroacetic acid, at a flow rate of 10 ml / min.
  • one thousandth of the effluent is separated by an LC Packing Accurate, diluted with methyl alcohol at a flow rate of 0.5 ml / min and sent to the detectors, at a rate of 75% to the diode array detector, and the remaining 25% to the mass spectrometer.
  • the rest of the effluent (999/1000) is sent to the fraction collector where the flow is eliminated until the mass of the expected product is detected by the FractionLynx software.
  • the molecular formulas of the expected products are provided to the FractionLynx software which triggers the collection of the product when the detected mass signal corresponds to the [M + H] + ion and / or to the [M + Na] + .
  • the mass spectra were performed in electronic impact (70eV) on a Finnigan SSQ 7000 spectrometer.
  • the NMR spectra were carried out on a BRUKER Avance 300 and BRUKER Avance DRX 400 spectrometer.
  • the present invention relates very particularly to the products of formula (I) represented in Table I below and which constitute Examples 1 to ⁇ S-22 of the present invention.
  • Example 1 Preparation of 3- (5-cyano-indol-2-yl) indazole
  • Step 1 N-Boc- 5 -cyano- indole
  • the indole derivative is introduced into THF in a 50 ml flask.
  • the borate is added at room temperature under nitrogen, then at L ° C under nitrogen the LDA drop by drop over 20 minutes. Stirred at 0 ° C for 2 hours.
  • the reaction medium is neutralized with HCI 2N and extracted with AcOEt. After drying and evaporation of the solvent, 829.3 mg of brown meringue are obtained containing 60% of the expected product, N-Boc-5-cyano-indole-2-boronic acid, and 40% of its analogue without Boc.
  • This product is used as is in coupling from step 3.
  • NBoc-3-iodo-indazole is placed in solution in DMF.
  • N-Boc-5-cyano-indole-2-boronic acid, the NaHCO 3 solution and the Pd catalyst (PPh 3 ) 4 are then added, then the reaction mixture is brought to reflux for 1 hour 30 minutes, poured onto water. and the precipitate formed is filtered. 792 mg of a mixture are thus obtained which is purified by chromatography on a column of silica Si60 (100 parts), eluting with: Cyclohexane / AcOEt 95/5, 90/10, 80/20, 70/30 by volume.
  • the crude product is purified by chromatography on silica (Biotage) with an elution gradient CH 2 C1 2 / B 95/5 to 80/20, the solvent B being a ternary mixture CH 2 Cl 2 / CH3 ⁇ H / NH 4 OH 38 / 17/2.
  • Examples 2 to 7, 10 and 13 can be prepared as described for Example 1 by replacing, in Stage 1 of Example 1, the 5-cyano indole respectively with the following starting products:
  • Example 15 is prepared as described for Example 8 by proceeding according to the same procedure starting from the product of Example 13 instead of the product of Example 1.
  • the product of example 14 is prepared as described for example 9 by proceeding according to the same procedure starting from the product of example 11 instead of the product of 1 example 8.
  • Example 12 The product of example 12 is prepared as described for example 9 while proceeding according to the same procedure starting from the product of example 8.
  • the products of examples 16, 17 and 18 are prepared as described for example 9 by proceeding according to the same procedure starting from the product of Example 15 instead of the product of Example 8.
  • 4-amino-3- (indol-2-yl) -pyrazole can be prepared in the following way:
  • the red filtration juices are concentrated to dryness under reduced pressure, at a temperature in the region of 40 ° C, and purified by chromatography on a silica column (diameter 10 cm; 1000 g of silica 70-200 ⁇ m; fractions of 1000 ml; eluent : CH 2 C1 2 / Methanol / NH 3 H 2 0 (12/3 / 0.5 by volume)).
  • the methyl ester of 3- (1- (phenylsuifonyl) -1H- indole-2yl) -3-oxo propionic acid can be prepared as follows:
  • the solution is brought to a pH close to 2 by adding an aqueous solution of 2N hydrochloric acid (about 80 ml), then diluted with 250 ml of water. After decantation, the organic phase is washed with 2 times 250 ml of water, then 250 ml of a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over magnesium sulfate, filtered on paper and concentrated to dryness under reduced pressure at a temperature close to 40 ° C. The viscous brown oil obtained is taken up with 830 ml of methanol and the solution thus obtained is brought to reflux for 2 hours.
  • 2N hydrochloric acid about 80 ml
  • the solution After 30 minutes at a temperature in the region of 0 ° C, the solution is cooled to a temperature in the region of -0 ° C. About 100 g of dry ice are slowly added to the bright orange solution obtained, then the temperature of the solution is allowed to rise to a temperature close to 12 ° C. The reaction medium is concentrated to 3/4 under reduced pressure at a temperature in the region of 40 ° C. The dark orange syrup obtained is taken up in 50 ml of water and extracted with twice 250 ml of ethyl ether. The aqueous phase is acidified to a pH close to 2 by the addition of 2N hydrochloric acid, then extracted 4 times with ethyl ether.
  • N- ⁇ 3- [5- (indol-2-yl) -2H-pyrazol-3-yloxymethyl] - phenyl ⁇ -ketamide can be prepared according to a method analogous to that used in Example 20 for the preparation of 3 - [5- (1H-indol-2-yl) -2H-pyrazol-3-yloxyethyl] -phenol, from N- ⁇ 3- [5- (1-phenylsulfonyl-1H- indol-2-yl ) -2H-pyrazol-3-yloxymethyl] -phenyl ⁇ -acetamide.
  • N- ⁇ 3- [5- (1-phenylsulfonyl-1H-indol-2-yl) -2H-pyrazol-3-yloxymethyl] -phenyl ⁇ -acetamide can be prepared according to a method analogous to that used in the example 20 for the preparation of 3- [5- (l-phenylsulfonyl-1H-indol-2-yl) - 2H-pyrazol-3-yloxymethyl] -phenol, from 5- (l- (phenylsuifonyl) -lH-indole -2yl) -pyrazol-3-ol (1 equivalent) and 1-bromomethyl- (3-acetylamino) -phenyl (1 equivalent).
  • 2- [5- (3-fluoro-benzyloxy) -1H-pyrazol-3-yl] -1H-indole can be prepared according to a method analogous to that used in Example 20 for the preparation of 3- [5- (1H-indol-2-yl) -2H-pyrazol-3-yloxymethyl] -phenol, from l-phenylsulfonyl-2- [5- (3-fluoro-benzyloxy) -lH-pyrazol-3- yl] - 1H-indole.
  • 1-Phenylsulfonyl-2- [5- (3-fluoro-benzyloxy) -1H-pyrazol-3-yl] -1H-indole can be prepared according to a method analogous to that used in Example 20 for the preparation of 3 - [5- (1-phenylsulfonyl-1H-indol-2-yl) -2H- pyrazol-3-yloxymethyl] -phenol, from 5- (1- (phenylsulfonyl) -1H-indole-2yl) - pyrazol-3-ol (1 equivalent) and 1-bromomethyl-3-fluoro-phenyl (1 equivalent).
  • Examples 9 and 16 are taken as examples of pharmaceutical preparation, this preparation possibly be carried out if desired with other products in examples in the present application.

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Abstract

L'invention concerne les produits de formule (I): dans laquelle R1 représente pyrazolyle ou indazolyle, R2 et R3 représentent notamment H, halogène, hydroxyle, nitro, cyano, R4, -OR4, -COR4, -OC(=O)R4, -C(=O)OR4, C(=O)OH, -N(R5)C(=O)R4, -N(R5)C(=O)OR4, -S(O)nR4, S(O)nOR4, -N(R5)SO2R4, -NY1Y2, -C(=O)NY1Y2, N(R5)C(=O)NY1Y2, -S(O)nNY1Y2 et -OC(=O)NY1Y2, R4 représente notamment alkyle, alkényle, cycloalkyle, aryle, hétéroaryle, hétérocycloalkyle, R5 représente notamment H, alkyle, alkényle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle, hétéroaryle, Y1 et Y2 représentent notamment H, alkyle, alkényle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle, arylcarboxy, hétéroaryle et hétéroarylcarboxy, étant éventuellement substitués, soit Y1 et Y2 forment avec N un cycle aminé, n représente 0 à 2, tous ces radicaux étant éventuellement substitués, ces produits étant sous toutes les formes isomères et les sels, à titre de médicaments notamment comme inhibiteurs de KDR.

Description

NOUVEAUX DERIVES DE l'INDOLE, LEUR PREPARATION A TITRE DE MEDICAMENTS, COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES ET NOTAMMENT
COMME INHIBITEURS DE KDR
La présente invention concerne de nouveaux dérivés de l'indole, leur procédé de préparation, les nouveaux intermédiaires obtenus, leur application à titre de médicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant et la nouvelle utilisation de tels dérivés de 1 ' indole . L'invention a ainsi pour objet de nouveaux dérivés de l'indole dotés d'effets inhibiteurs vis-à-vis de protéines kinases .
Les produits de la présente invention peuvent ainsi notamment être utilisés pour la prévention ou le traitement d'affections capables d'être modulées par l'inhibition de l'activité de protéines kinases.
Les produits de la présente demande comme inhibiteurs de protéines kinases peuvent ainsi être utilisés pour le traitement ou la prévention de maladies choisies dans le groupe suivant : cancers, athérosclérose, maladies dégénératives musculaires, obésité, maladie de Parkinson, dépression, schizophrénie, traumatisme crânien, spinal cord injury, maladie d'Alzheimer, syndrome douloureux neuropathique, sclérose latérale amyotrophique, cachexie, osteoporose et désordres fibrotiques divers.
Les produits de la présente demande comme inhibiteurs de protéines kinases peuvent tout particulièrement être utilisés pour le traitement ou la prévention de cancers parmi lesquels notamment les cancers du sein, colon, poumon et prostate.
Le cancer reste une maladie pour laquelle les traitements existants sont insuffisants. Certaines protéines kinases jouent un rôle important dans de nombreux cancers. L'inhibition de telles protéines kinases est potentiellement importante dans la chimiothérapie de cancers notamment pour supprimer la croissance ou la survie de tumeurs .
La présente invention concerne donc l'identification de nouveaux produits qui inhibent de telles protéines kinases .
L'inhibition et la régulation de protéines kinases constituent notamment un nouveau puissant mécanisme d'action pour le traitement d'un grand nombre de tumeurs solides.
De telles affections que peuvent traiter les produits de la présente demande sont donc tout particulièrement les tumeurs solides.
De telles protéines kinases appartiennent notamment au groupe suivant: EGFR, Fak, FLK-1, FGFR1, FGFR2 , FGFR3 , FGFR4, FGFR5, flt-1, IGF-1R, KDR, PLK,PDGFR, tie2, VEGFR, AKT, Raf et Aurora 1 ou 2.
Protéines kinase
Les protéines kinase sont une famille d'enzymes qui catalysent la phosphorylation de groupes hydroxy de résidus spécifiques de protéines tels que des résidus tyrosine, serine ou thréonine. De telles phosphorylations peuvent largement modifier la fonction des protéines ; ainsi, les protéines kinases jouent un rôle important dans la régulation d'une grande variété de processus cellulaires, incluant notamment le métabolisme, la prolifération cellulaire, la différentiation cellulaire ou la survie cellulaire. Parmi les différentes fonctions cellulaires dans lesquelles l'activité d'une protéine kinase est impliquée, certains processus représentent des cibles attractives pour traiter certaines maladies. Comme exemple, on peut citer notamment 1 ' angiogénèse et le contrôle du cycle cellulaire, dans lesquels les protéines kinases peuvent jouer un rôle essentiel. Ces processus sont essentiels pour la croissance des tumeurs solides ainsi que d'autres maladies.
Les protéines kinases participent aux événements de signalisation qui contrôlent l' activation, la croissance et la differentiation des cellules en réponse, soit à des médiateurs extracellulaires, soit à des changements de l'environnement. En général, ces kinases appartiennent à deux groupes: celles qui phosphorylent preferentiellement les résidus serines et/ou thréonine et celles qui phosphorylent preferentiellement les résidus tyrosines
[S.K.Hanks and T.Hunter, FASEB. J. , 1995, 9, pages 576-
596] . Les sérine/thréonine kinases sont par exemple, les isoformes des protéines kinases C [A. C.Newton, J. Biol .
Chem., 1995, 270, pages 28495-28498] et un groupe de kinases dépendantes des cyclines, comme cdc2 [J.Pines, Trends in Biochemical Sciences, 1995, 18, pages 195-197] . Les tyrosine kinases comprennent les récepteurs aux facteurs de croissance comme le récepteur au facteur de croissance épidermal (EGF) [S.Iwashita and M.Kobayashi, Cellular Signalling, 1992, 4, pages 123-132], et des kinases cytosoliques comme p56tck, p59fYn, ZAP-70 et les kinases csk [C. Chan et. al., Ann. Rev. Immunol . , 1994, 12, pages 555-592] . Des niveaux anormalement élevés d'activité protéine kinase ont été impliqués dans de nombreuses maladies, résultant de fonctions cellulaires anormales. Ceci peut provenir soit directement soit indirectement, d'un disfonctionnement dans les mécanismes de contrôle de l'activité kinase, lié par exemple à une mutation, une sur-expression ou une activation inapproprié de l'enzyme, ou par une sur- ou sous-production de cytokines ou des facteurs de croissance, également impliqués dans la transduction des signaux en amont ou en aval des kinases . Dans tous ces cas, une inhibition sélective de l'action des kinases laisse espérer un effet bénéfique. Parmi ces protéines kinases, on cite plus particulièrement les protéines kinases KDR, Fak, tie2, Aurora, AKT et IGF-1R,
On cite plus particulièrement la protéine kinase KDR. On cite également la protéine kinase FAK. On cite également la protéine kinase Tie-2. On cite également la protéine kinase Aurora. On cite également la protéine kinase AKT. On cite encore la protéine kinase IGF1-R. KDR
L'angiogénèse est le processus dans lequel de nouveaux vaisseaux sont formés à partir de vaisseaux déjà existant. En cas de nécessité, le système vasculaire a le potentiel de générer un réseau de nouveaux vaisseaux afin de maintenir le fonctionnement correct des tissus et organes .
L'angiogénèse est un processus complexe en plusieurs étapes qui incluent activation, migration, prolifération et survie de cellules endothéliales . Chez l'adulte, l'angiogénèse est assez limitée, n'apparaissant principalement que dans les processus de réparation après une blessure ou de la vascularisation de 1 ' endomètre (Merenmies et col . , Cell Growth & Differentiation, 8, 3-10, 1997) . L'angiogénèse non contrôlée est retrouvée en revanche dans certaines pathologies telles que rétinopathie, psoriasis, arthrite rhumatoide, le diabète, dégénération musculaire, ou cancer (tumeurs solides) (Folkman, Nature Med., 1, 27-31, 1995) . Les protéines kinases dont on a pu montrer l'implication dans le processus d'angiogenese incluent trois membres de la famille des récepteurs à tyrosine kinase des facteurs de croissance (growth factor receptor tyrosine kinase) : VEGFR-2 (vascular endothelial growth factor receptor 2, dénommé aussi KDR, kinase insert domain receptor, ou FLK-1) , FGF-R (fibroblast growth factor receptor) et TEK (dénommé aussi Tie-2) .
En conjonction avec d'autres systèmes, les récepteurs Vascular Endothelial Growth Factor (VEGFRs) transmettent des signaux impliqués pour la migration, la prolifération et la survie de cellules endotheliales . La famille VEGFR inclut VEGFR-1 (Flt-1) , VEGFR-2 (KDR) and VEGFR-3 (Flt4) .
Le récepteur VEGFR-2 (KDR) , qui est exprimé uniquement dans les cellules endotheliales, se fixe au facteur de croissance angiogenique VEGF, et sert ainsi de médiateur à un signal transductionnel via l' activation de son domaine kinase intracellulaire. Ainsi, l'inhibition directe de l'activité kinase de VEGF-R2 permet de réduire le phénomène d' angiogênèse en présence de VEGF exogène (Strawn et col., Cancer Research, 56, 3540-3545, 1996), processus démontré notamment à l'aide de mutants de VEGF- R2 (Millauer et coll., Cancer Research, 56, 1615-1620, 1996). Le récepteur VEGFR-2 semble n'avoir aucune autre fonction chez l'adulte que celle liée à l'activité angiogenique du VEGF. Ainsi un inhibiteur sélectif de l'activité kinase du VEGF-R2 ne devrait démontrer que peu de toxicité.
En plus de ce rôle central dans le processus dynamique angiogenique, des résultats récents suggèrent que l'expression de VEGF contribue à la survie de tumorales cellules après des chimio- et radio- thérapies soulignant la synergie potentielle d'inhibiteurs de KDR avec d'autres agents (Lee C.G., Heijn M. et al., (2000), Cancer Research, 60 (19) , 5565-70) . Les inhibiteurs de KDR constituent donc notamment des agents anti-angiogéniques .
Des inhibiteurs de l'angiogénèse pourraient ainsi être utilisés en première ligne contre l'émergence ou la recroissance de tumeurs malignes. L'inhibition ou la régulation de VEGFR-2 (KDR) fournit donc un nouveau puissant mécanisme d'action pour le traitement d'un grand nombre de tumeurs solides
FAK Parmi les kinases pour lesquelles une modulation de l'activité est recherchée, FAK (Focal Adhésion Kinase) est également une kinase préférée .
FAK est une tyrosine kinase cytoplasmique jouant un rôle important dans la transduction du signal transmis par les intégrines, famille de récepteurs hétérodimériques de l'adhésion cellulaire. FAK et les intégrines sont colocalisés dans des structures périmembranaires appelées plaques d'adhérence. Il a été montré dans de nombreux types cellulaires que l' activation de FAK ainsi que sa phosphorylation sur des résidus tyrosine et en particulier son autophosphorylation sur la tyrosine 397 étaient dépendantes de la liaison des intégrines à leurs ligands extracellulaires et donc induites lors de l'adhésion cellulaire [Kornberg L, et al. J. Biol . Chem. 267(33) : 23439-442 (1992)]. L' autophosphorylation sur la tyrosine 397 de FAK représente un site de liaison pour une autre tyrosine kinase, Src, via son domaine SH2
[Schaller et al. Mol. Cell. Biol. 14 : 1680-1688 1994 ;
Xing et al. Mol. Cell. Biol. 5 : 413-421 1994] . Src peut alors phosphoryler FAK sur la tyrosine 925, recrutant ainsi la protéine adaptatrice Grb2 et induisant dans certaines cellules l' activation de la voie ras et MAP Kinase impliquée dans le contrôle de la prolifération cellulaire [Schlaepfer et al. Nature ; 372 : 786-791 1994 ; Schlaepfer et al. Prog. Biophy. Mol. Biol. 71 : 435-478 1999 ; Schlaepfer and Hunter, J. Biol. Chem. 272 : 13189-13195 1997] .
L' activation de FAK peut aussi induire la voie de signalisation jun NH2-terminal kinase (JNK) et résulter dans la progression des cellules vers la phase Gl du cycle cellulaire [Oktay et al., J. Cell. Biol.145 : 1461- 1469 1999] . Phosphatidylinositol-3-OH kinase (PI3-kinase) se lie aussi à FAK sur la tyrosine 397 et cette interaction pourrait être nécessaire à l' activation de PI3-kinase [Chen and Guan, Proc. Nat . Acad. Sci. USA. 91 : 10148-10152 1994 ; Ling et al. J. Cell. Biochem. 73 : 533-544 1999] . Le complexe FAK/Src phosphoryle différents substrats comme la paxilline et pl30CAS dans les fibroblastes [Vuori et al. Mol. Cell. Biol. 16 : 2606-2613 1996] .
Les résultats de nombreuses études soutiennent l'hypothèse que les inhibiteurs de FAK pourraient être utiles dans le traitement du cancer. Des études ont suggéré que FAK pourrait jouer un rôle important dans la prolifération et/ou la survie cellulaire in vitro. Par exemple, dans les cellules CHO, certains auteurs ont démontré que la surexpression de pl25FAK conduit à une accélération de la transition Gl à S, suggérant que pl25FAK favorise la prolifération cellulaire [Zhao J.-H et al. J. Cell Biol. 143 : 1997-2008 1998]. D'autres auteurs ont montré que des cellules tumorales traitées avec des oligonucléotides anti-sens de FAK perdent leur adhésion et entrent en apoptose (Xu et al, Cell Growth Differ. 4 : 413-418 1996) . Il a également été démontré que FAK promeut la migration des cellules in vitro. Ainsi, des fibroblastes déficients pour l'expression de FAK (souris « knockout » pour FAK) présentent une morphologie arrondie, des déficiences de migration cellulaire en réponse à des signaux chimiotactiques et ces défauts sont supprimés par une réexpression de FAK
[DJ. Sieg et al., J. Cell Science. 112 : 2677-91 1999].
La surexpression du domaine C-terminal de FAK (FRNK) bloque l'étirement des cellules adhérentes et réduit la migration cellulaire in vitro [Richardson A. and Parsons J.T. Nature. 380 : 538-540 1996] . La surexpression de FAK dans des cellules CHO, COS ou dans des cellules d'astrocytome humain favorise la migration des cellules. L'implication de FAK dans la promotion de la prolifération et de la migration des cellules dans de nombreux types cellulaires in vitro, suggère le rôle potentiel de FAK dans les processus néoplasiques . Une étude récente /a. effectivement démontré l'augmentation de la prolifération des cellules tumorales in vivo après induction de l'expression de FAK dans des cellules d'astrocytome humain [Cary L.A. et al. J. Cell Sci. 109 : 1787-94 1996 ; Wang D et al. J. Cell Sci. 113 : 4221-4230 2000] . De plus, des études immunohistochimiques de biopsies humaines ont démontré que FAK était surexprimé dans les cancers de la prostate, du sein, de la thyroïde, du colon, du mélanome, du cerveau et du poumon, le niveau d'expression de FAK étant directement corrélé aux tumeurs présentant le phênotype le plus agressif [Weiner TM, et al. Lancet. 342 (8878) : 1024-1025 1993 ; Owens et al. Cancer Research. 55 : 2752-2755 1995 ; Maung K. et al. Oncogene 18 : 6824-6828 1999 ; Wang D et al. J. Cell Sci. 113 : 4221-4230 2000] .
Tie-2
Tie-2 (TEK) est un membre d'une famille de récepteurs à tyrosine kinase, spécifique des cellules endotheliales. Tie2 est le premier récepteur à activité tyrosine kinase dont on connaît à la fois l'agoniste (angiopoietine 1 ou
Angl) qui stimule l' autophosphorylation du récepteur et la signalisation cellulaire [S. Davis et al (1996) Cell 87, 1161-1169] et l'antagoniste (angiopoietine 2 ou Ang2) [P.C. Maisonpierre et al. (1997) Science 277, 55-60]. L' angiopoietine 1 peut synergiser avec le VEGF dans les derniers stades de la néo-angiogénèse [AsaharaT. Cire. Res.(1998) 233-240]. Les expériences de knock-out et les manipulations transgéniques de l'expression de Tie2 ou de Angl conduisent à des animaux qui présentent des défauts de vascularisation [D.J. Dumont et al (1994) Gènes Dev. 8, 1897-1909 et C. Suri (1996) Cell 87, 1171-1180] . La liaison d'Angl à son récepteur conduit à 1' autophosphorylation du domaine kinase de Tie2 qui est essentielle pour la néovascularisation ainsi que pour le recrutement et l'interaction des vaisseaux avec les péricytes et les cellules musculaires lisses ; ces phénomènes contribuent à la maturation et la stabilité des vaisseaux nouvellement formés [P.C. Maisonpierre et al (1997) Science 277, 55-60] . Lin et al (1997) J. Clin. Invest. 100, 8: 2072-2078 et Lin P. (1998) PNAS 95, 8829- 8834, ont montré une inhibition de la croissance et de la vascularisation tumorale, ainsi qu'une diminution des métastases de poumon, lors d'infections adénovirales ou d'injections du domaine extracellulaire de Tie-2 (Tek) dans des modèles de xénogreffes de tumeur du sein et de mélanome.
Les inhibiteurs de Tie2 peuvent être utilisés dans les situations où une néovascularisation se fait de façon inappropriée (c'est-à-dire dans la rétinopathie diabétique, l'inflammation chronique, le psoriasis, le sarcome de Kaposi, la néovascularisation chronique due à la dégénération maculaire, l'arthrite rhumatoide, 1' hémoangiome infantile et les cancers).
Aurora 2 De nombreuses protéines impliquées dans la ségrégation des chromosomes et l'assemblage du fuseau ont été identifiées dans la levure et la drosophile. La désorganisation de ces protéines conduit à la non- ségrégation des chromosomes et à des fuseaux monopolaires ou désorganisés. Parmi ces protéines, certaines kinases, dont Aurora et Ipll, provenant respectivement de S. cerevisiae et de drosophile, sont nécessaires pour la ségrégation des chromosomes et la séparation du centrosome . Un analogue humain de Ipll de levure a été récemment clone et caractérisé par différents laboratoires. Cette kinase, nommée aurora2, STK15 ou BTAK appartient à la famille des kinases à serine/thréonine . Bischoff et al. ont montré que Aurora2 est oncogène, et est amplifié dans les cancers colorectaux humains (EMBO J, 1998, 17, 3052-3065) . Cela a également été exemplifie dans des cancers impliquant des tumeurs épithéliales telles que le cancer du sein.
AKT
La protéine kinase AKT (également connue sous le nom de PKB) et la phosphoinositide 3-kinase (PI3K) sont impliqués dans une voie de signalisation cellulaire qui transmet des signaux venant de facteurs de croissance activant des récepteurs membranaires .
Cette voie de transduction est impliquée dans de multiples fonctions cellulaires: régulation de l'apoptose, contrôle de la transcription et de la traduction, métabolisme du glucose, angiogénèse et intégrité mitochondriale . Identifié d'abord comme un acteur important dans les voies de signalisation insulino-dépendantes régulant des réponses métaboliques, la sérine/thréonine kinase AKT a ensuite été identifiée comme un médiateur jouant un rôle clé dans la survie induite par des facteurs de croissance. Il a été montré qu'AKT pouvait inhiber la mort par apoptose induite par des stimuli variés, dans un certain nombre de types cellulaires et de cellules tumorales. En accord avec ces constatations, il a été montré qu'AKT pouvait, par phosphorylation de résidus serine donnés, inactiver BAD, GSK3β, caspase-9, le facteur de transcription Forkhead et activer IKKalpha et e-NOS. Il est intéressant de noter que la protéine BAD est retrouvée hyper-phosphorylée dans 11 lignées cellulaires humaines tumorales sur 41 étudiées. De plus, il a été montré que l'hypoxie modulait l'induction du VEGF dans des cellules transformées par Ha-ras en activant la voie PI3K/AKT et en impliquant la séquence de fixation du facteur de transcription HIF-1 (hypoxia inducible factor-1) appelé HRE pour « hypoxy- responsive-element ».
AKT joue un rôle très important dans les pathologies cancéreuses. L'amplification et/ou la surexpression d'AKT a été rapportée dans de nombreuses tumeurs humaines comme le carcinome gastrique (amplification d'AKTl) , les carcinomes de l'ovaire, du sein ou du pancréas (amplification et surexpression d'AKT2) et les carcinomes du sein déficients en récepteurs aux oestrogènes ainsi que les carcinomes de la prostate indépendants des androgènes (surexpression d'AKT3) . De plus, AKT est activée consti utivement dans toutes les tumeurs PTEN (-/-), la phosphatase PTEN étant délétée ou inactivée par des mutations dans de nombreux types de tumeurs comme les carcinomes de l'ovaire, de la prostate, de l'endomètre, les glioblastomes et les mélanomes. AKT est également impliqué dans l' activation oncogénique de bcr-abl (Références : Khawaja A., Nature 1999, 401, 33-34; Cardone et al. Nature 1998, 282, 1318-1321 ; Kitada S. et al., Am J Pathol 1998 Jan ; 152(1) : 51-61 ; Mazure NM et al. Blood 1997, 90, 3322-3331 ; Zhong H. et al. Cancer Res. 2000, 60, 1541-1545).
IGF-I-R (Insulin Growth Factor-1 Receptor) Le récepteur de type 1 pour l' insulin-like growth factor
(IGF-I-R) est un récepteur transmembranaire à activité tyrosine kinase qui se lie en premier lieu à l'IGFI mais aussi à l'IGFII et à l'insuline avec une plus faible affinité. La liaison de l'IGFI à son récepteur entraîne une oligomérisation du récepteur, l' activation de la tyrosine kinase, l' autophosphorylation intermoléculaire et la phosphorylation de substrats cellulaires
(principaux substrats : IRS1 et Shc) . Le récepteur activé par son ligand induit une activité mitogènique dans les cellules normales. Cependant IGF-I-R joue un rôle important dans la croissance dite anormale.
Plusieurs rapports cliniques soulignent le rôle important de la voie IGF-I dans le développement des cancers humains : IGF-I-R est souvent trouvé sur-exprimé dans de nombreux types tumoraux (sein, colon, poumon, sarcome ...) et sa présence est souvent associée à un phénotype plus agressif .
De fortes concentrations d'IGFl circulant sont fortement corrélées à un risque de cancer de la prostate, poumon et sein.
De plus, il a été largement documenté que IGF-I-R est nécessaire à l'établissement et au maintien du phénotype transformé in vitro comme in vivo [Baserga R, Exp. Cell. Res., 1999, 253, pages 1-6]. L'activité kinase d' IGF-I-R est essentielle à l'activité de transformation de plusieurs oncogènes: EGFR, PDGFR, l'antigène grand T du virus SV40, Ras activé, Raf, et v-Src. L'expression d' IGF-I-R dans des fibroblastes normaux induit un phénotype néoplasique, qui peut ensuite entraîner la formation de tumeur in vivo. L'expression d' IGF-I-R joue un rôle important dans la croissance indépendante du substrat. IGF-I-R a également été montré comme un protecteur dans l'apoptose induite par chimiothérapie-, radiation-, et l'apoptose induite par des cytokines . De plus, l'inhibition d' IGF-I-R endogène par un dominant négatif, la formation de triple hélice ou l'expression d'un antisens provoque une suppression de l'activité transformante in vitro et la diminution de la croissance de tumeurs dans les modèles animaux.
La présente demande concerne ainsi particulièrement de nouveaux inhibiteurs du récepteur VEGFR-2 (KDR) pouvant être utilisés notamment pour le traitement anti- angiogénique en oncologie . La présente invention concerne également de nouveaux inhibiteurs du récepteur FAK qui peuvent être utilisés pour des traitements en oncologie .
La présente invention concerne également de nouveaux inhibiteurs du récepteur Tie-2 qui peuvent être utilisés pour des traitements en oncologie. La présente invention concerne également de nouveaux inhibiteurs de récepteur Aurora qui peuvent être utilisés pour des traitements en oncologie.
La présente invention concerne également de nouveaux inhibiteurs du récepteur AKT qui peuvent être utilisés pour des traitements en oncologie.
La présente invention concerne ainsi également de nouveaux inhibiteurs du récepteur IGF-1R qui peuvent être utilisés pour des traitements en oncologie.
La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) :
dans laquelle :
RI représente un radical pyrazolyle ou indazolyle, ces radicaux pyrazolyle ou indazolyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, nitro, cyano , R4, OR4 , SR4, -COR4, -OC(=0)R4, -C(=0)OR4, -C(=0)OH libre ou salifié, -N(R5) C (=0) R4 , -N (R5) C (=0) OR4 , -S(0)nR4, -S(0)nOR4, -N(R5)S02R4, -OS(0)nR4, -NY1Y2, -C(=0)NY1Y2, -0C(=0)NY1Y2, - (R5) C (=0) NY1Y2 , -S(0)nNYlY2 et thiényle éventuellement substitués,
R2 et R3 sont tels que : soit R2 et R3 , identiques ou différents, sont choisis parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, nitro, cyano, R4 , -0R4, -C0R4, -OC(=0)R4, -C(=0)OR4, -C(=0)OH, -N (R5) C (=0) R4 ,
-N(R5)C(=0)OR4, -S(0)nR4, -S(0)nOR4, -N(R5)S02R4, -NY1Y2, -C(=0)NY1Y2, - (R5) C (=0) NY1Y2 , -S(0)nNYlY2 et -0C(=0)NY1Y2, soit R2 et R3 forment avec le reste phényle du radical indole un cycle carboné de 4 à 6 chaînons renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes identiques ou différents choisis parmi 0, N et S, ce cycle étant éventuellement substitué R4 représente alkyle, alk-NYlY2, alk-CO-NYlY2, alkényle, alkynyle, cycloalkyle, aryle, hétéroaryle, cycloalkyl- alkyle, hétérocycloalkyle, hétéroarylalkyle et arylalkyle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués, R5 représente hydrogène, alkyle, alkényle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle, hétéroaryle, arylalkyle, cycloalkylalkyle, hétéroarylalkyle et heterocycloalkyl- alkyle éventuellement substitués,
Yl et Y2 sont tels que: soit Yl et Y2 identiques ou différents représentent H, alkyle, alkényle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, hétérocycloalkylalkyle, aryle, arylalkyle, arylcarboxy, hétéroaryle, hétéroarylalkyle et heteroarylcarboxy, tous ces radicaux étant éventuellement substitués, soit Yl et Y2 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique aminé éventuellement substitué, tous les radicaux alkyle, alkényle, alkynyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, hétérocycloalkyle, hétérocycloalkylalkyle, aryle, aryloxy, arylalkyle, arylcarboxy, hétéroaryle, hétéroarylalkyle et heteroarylcarboxy, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy, alkyle, hydroxyalkyle, carboxyalkyle, cyano, nitro, trifluorométhyle, trifluoro- méthoxy, carboxy libre, salifié ou estérifié par un radical alkyle éventuellement substitué, -Nalk-COalk, -NH-COalk, S(0)n-alk, NH-S (O) n-alkyle, -NHCO-NY3Y4, -C(=0)-NY3Y4 et S(0)n-NY3Y4, aryle, arylalcoxy, aryloxy, aryloxyalkyle, hétéroaryle et hétérocycloalkyle éventuellement substitués, avec Y3 et Y4 identiques ou différents représentent hydrogène, alkyle ou aryle éventuellement substitués, ces derniers radicaux alkyle (alk) , hétérocycloalkyle, aryle et hétéroaryle étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, carboxy libre, salifié ou estérifié, amino, alkylamino, dialkylamino et phénylamino, hydroxyle, alcoxy et NHCOalkyle, tous les radicaux phényle étant de plus éventuellement substitués par un radical dioxol, n représente un entier de 0 à 2, alk représente alkyle de 1 à 6 atomes de carbone, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastérêoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales . De préférence, les produits de formule (I) de la présente invention ne représentent pas : i) des produits de formule (I) dans lesquels R2 et R3 représentent tous deux un radical nitro, les autres substituants desdits produits de formule (I) ayant les valeurs indiquées ci-dessus, ii) des produits de formule (I) appartenant à la formule (F) :
dans laquelle R2 et R3 représentent les valeurs indiquées ci-dessus et W3 et W4 représentent tous deux un atome d'hydrogène, alors : soit Wl représente hydrogène et W2 ne représente pas aryle, hétéroaryle ou Y-X avec Y choisi parmi 0, S, C=CH2, C=0, S=0, S02, alkylidêne, NH et N (C1-C8) alkyle et X choisi parmi aryle, hétéroaryle, NH (alkyle), NH cycloalkyle, , NH (hétérocycloalkyle) , NH(aryle), NH (hétéroaryle) , NH(alcoxy) et NH (dialkylamide) , soit W2 représente hydrogène et Wl ne représente pas alkyle, alkényle, aryle, hétéroaryle, carbocycle ou hêtérocycle, iii) des produits de formule (I) appartenant à la formule (FF) :
dans laquelle
R2 et R3, identiques ou différents, sont choisis parmi les valeurs suivantes hydrogène, COOalkyl, COOaryl, COOalkenyl, COOalkynyl, C02H, halogène, OH, O-perfluoro- alkyl, CONR7R8, CN, COOcycloalkyl , COOheterocyclyl , S02NR7R8, S02alkyl, éventuellement substitués, étant entendu que l'un de R2 et R3 ne représente pas hydrogène, et al et a2 sont choisis parmi hydrogène, COOalkyl,
COOaryl, COOalkenyl, COOalkynyl, C02H, halogène, OH, O-perfluoroalkyl, CONR7R8, CN, COOcycloalkyl,
COOhétérocyclyl , S02NR7R8, S02alkyl, éventuellement substitués .
La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus dans laquelle RI représente un radical pyrazolyle ou indazolyle, ces radicaux pyrazolyle ou indazolyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, nitro, cyano, R4, 0R4, SR4 , -COR4, -OC(=0)R4, -C(=0)OR4, -C(=0)OH libre ou salifié, -N (R5) C (=0) R4 , -N (R5) C (=0) OR4 , -S(0)nR4, -S(0)nOR4, -N(R5)S02R4, -OS(0)nR4, -NY1Y2 , -C(=0)NY1Y2, -0C(=0)NY1Y2, -N (R5) C (=0) Y1Y2 , -S(0)nNYlY2 et thiényle éventuellement substitués,
R2 et R3 sont tels que : soit R2 et R3 , identiques ou différents, sont choisis parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, nitro, cyano, R4 , -OR4, -C0R4, -OC(=0)R4, -C(=0)0R4, -C(=0)OH, -N (R5) C (=0) R4 , -N(R5)C(=0)0R4, -S(0)nR4, -S(0)n0R4, -N(R5)S02R4, -NY1Y2, -C(=0)NY1Y2, -N(R5)C(=0)NY1Y2, -S(0)nNYlY2 et -0C(=0)NY1Y2, soit R2 et R3 forment avec le reste phényle du radical indole un cycle carboné de 4 à 6 chaînons renfermant éventuellement un ou plusieurs hëtéroatomes identiques ou différents choisis parmi 0, N et S, ce cycle étant éventuellement substitué
R4 représente alkyle, alk-NYlY2, alk-C0-NYlY2, alkényle, alkynyle, cycloalkyle, aryle, hétéroaryle, cycloalkylalkyle, hétérocycloalkyle, hétéroarylalkyle et arylalkyle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués,
R5 représente hydrogène, alkyle, alkényle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle, hétéroaryle, arylalkyle, cycloalkylalkyle, hétéroarylalkyle et hétérocycloalkylalkyle éventuellement substitués,
Yl et Y2 sont tels que: soit Yl et Y2 identiques ou différents représentent H, alkyle, alkényle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, hétérocycloalkylalkyle, aryle, arylalkyle, arylcarboxy, hétéroaryle, hétéroarylalkyle et heteroarylcarboxy, tous ces radicaux étant éventuellement substitués, soit Yl et Y2 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique aminé éventuellement substitué, tous les radicaux alkyle, alkényle, alkynyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, hétérocycloalkyle, hétérocycloalkylalkyle, aryle, aryloxy, arylalkyle, arylcarboxy, hétéroaryle, hétéroarylalkyle et heteroarylcarboxy, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy, alkyle, hydroxyalkyle, carboxyalkyle, cyano, nitro, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, carboxy libre, salifié ou estérifié par un radical alkyle éventuellement substitué, -Nalk-COalk, -NH-COalk, S(0)n-alk, NH-S (O) n-alkyle, -NHCO-NY3Y4, -C(=0)-NY3Y4 etS (0)n-NY3Y4, aryle, arylalcoxy, aryloxy, aryloxyalkyle, hétéroaryle et hétérocycloalkyle éventue11ement substitués, avec Y3 et Y4 identiques ou différents représentent hydrogène, alkyle ou aryle éventuellement substitués, ces derniers radicaux alkyle (alk) , hétérocycloalkyle, aryle et hétéroaryle étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, carboxy libre, salifié ou estérifié, amino, alkylamino, dialkylamino et phénylamino, tous les radicaux phényle étant de plus éventuellement substitués par un radical dioxol, n représente un entier de 0 à 2 , alk représente alkyle de 1 à 6 atomes de carbone, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, ênantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales .
La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus dans laquelle RI représente un radical pyrazolyle ou indazolyle, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les valeurs indiqués à la revendication 1,
R2 et R3 identiques ou différents sont choisis parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle éventuellement substitué par NY1Y2, alkényle, -0R4, -C0-R4, -0-COR4, -OS(0)NR4, -0(CH2)n-CO-R4, nitro, cyano, aryle, hétéroaryle et aryloxy, carboxy libre, salifié, estérifié par un radical alkyle éventuellement substitué ou amidifie par un radical NY1Y2 tel que soit Yl et Y2 identiques ou différents sont choisis parmi H, les radicaux alkyle, alcoxyalkyle, cycloalkyle, phénoxyalkyle, aryle, arylalkyle, cycloalkylalkyle, hétérocycloalkylalkyle, hétéroarylalkyle, arylcarboxy et heteroarylcarboxy éventuellement susbtituës, soit Yl et Y2 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant 5 ou 6 chaînons éventuellement substitué, étant entendu que R2 et R3 consécutifs peuvent former avec le radical indole auquel ils sont attachés un cycle carboné renfermant 5 à 6 chaînons et un ou plusieurs hétéroatomes identiques ou différents choisis parmi O, N et S,
R4 représente alkyle, alkényle, cycloalkyle, aryle, hétéroaryle et cycloalkylalkyle éventuellement substitués, tous les radicaux alkyle, alkényle, aryle, hétéroaryle, aryloxy, cycloalkyle et hétérocycloalkyle contenus dans les radicaux ci-dessus étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, alkyle, hydroxyalkyle, carboxyalkyle, cyano, nitro, trifluoro- méthyle, trifluorométhoxy, phényle, thiényle, phénoxy, phénoxyalkyle, phénylalcoxy, -NH2 , -NH(alk), -N(alk)2, -NH-S02-alkyle, -NH (phényl), -NH (phénylalkyl) , carboxy libre, salifié ou estérifié par un radical alkyle éventuellement substitué, -C(=0)-NH2, -C (=0) -NH(alk) , C(=0) -N(alk)2, -NH-COalk, -C(=0)alk, -N (H) C (=0) alk, S(0)n-alk, S(0)n-NH2, S (O) n-NH (alk) et S (O) n-N (alk) 2 , tous les radicaux alkyle, alkényle, alcoxy et alkylthio ci-dessus étant linéaires ou ramifiés renfermant au plus 6 atomes de carbone, tous les radicaux phényle des radicaux ci-dessus étant de plus éventuellement substitués par un radical dioxol et un ou plusieurs atomes d'halogène, n représente un entier de 0 à 2, étant entendu que lorsque RI représente un radical indazolyle pour donner les produits de formule (I) suivants répondant à la formule (F) :
dans laquelle R2 et R3 représentent les valeurs indiquées ci-dessus et W3 et W4 représentent tous deux un atome d'hydrogène, alors : soit Wl représente hydrogène et W2 ne représente pas aryle, hétéroaryle ou Y-X avec Y choisi parmi O, S, C=CH2, C=0, S=0, S02, alkylidêne, NH et N (C1-C8) alkyle et X choisi parmi aryle, hétéroaryle, NH (alkyle), NHcycloalkyle, NH (hétérocycloalkyle) , NH(aryle), NH (hétéroaryle) , NH (alcoxy) et NH(dialkylamide) , soit W2 représente hydrogène et Wl ne représente pas alkyle, alkényle, aryle, hétéroaryle, carbocycle ou hétérocycle, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I) .
Il est évident que selon le cycle que représente RI et son nombre de chaînons, RI peut comporter un à quatre substituants .
Dans les produits de formule (I) et dans ce qui suit : le terme radical alkyle désigne les radicaux, linéaires et le cas échéant ramifiés, méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle, isopentyle, hexyle, isohexyle et également heptyle, octyle, nonyle et décyle ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés,
- le terme radical hydroxyalkyle désigne les radicaux alkyle indiqués ci-dessus substitués par au moins un radical hydroxyle le terme alkényle désigne des radicaux linéaires ou ramifiés renfermant au plus 10 atomes de carbone et renfermant une ou plusieurs double liaisons : on peut citer notamment les radicaux vinyle, 1-propényle, allyle, butenyle, 3-méthyle-2-butényle mais aussi par exemple septa-, octa-, nona- ou deca-dienyl comme par exemple octa-2, 6- dienyl le terme alkynyle désigne des radicaux linéaires ou ramifiés renfermant au plus 10 atomes de carbone : on peut citer notamment les radicaux alkyle décrits ci-dessus contenant 2 à 10 atomes de carbone et renfermant une ou deux triple liaisons le terme alkylthio désigne des radicaux linéaire ou ramifié renfermant au plus 6 atomes de carbone tels que notamment les radicaux mëthylthio, éthylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, pentylthio, isopentylthio, hexylthio ou encore isohexylthio ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés : parmi ces radicaux alkylthio, on choisit de préférence parmi ceux cités ci-dessus, ceux qui renferment au plus 4 atomes de carbone. Il est précisé que tous les radicaux alkylthio sont tels que l'atome de soufre est éventuellement oxydé en sulfone ou sulfoxyde par un ou deux atomes d'oxygène. le terme radical alcoxy désigne les radicaux linéaires et le cas échéant ramifiés renfermant au plus 10 atomes de carbone, méthoxy, éthoxy, propoxy, isopro- poxy, butoxy linéaire, secondaire ou tertiaire, pentoxy ou hexoxy ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés,
- le terme radical alkényloxy désigne les radicaux linéaires et ramifiés -O alkényle avec alkényle tel que défini ci-dessus
- les termes NH(alk) et N(alk) (alk) désigne des radicaux amino substitués respectivement par un ou deux radicaux alkyle, de tels radicaux alkyle étant linéaires ou ramifiés et choisis parmi les radicaux alkyle tels que définis ci-dessus, renfermant de préférence au plus 4 atomes de carbone le terme acyle désigne un radical R-C(O)- dans lequel R représente un radical choisi parmi l'atome d'hydrogène, les radicaux alkyle linéaires ou ramifiés renfermant au plus 6 atomes de carbone, amino éventuellement substitué tel que défini ci-dessus, les radicaux aryle, hétéroaryle, cycloalkyle, ou hétérocycloalkyle, par exemple les radicaux phényle ou pyrrolidinyle : le terme acyle désigne ainsi par exemple notamment les radicaux formyle, les radicaux acétyle, propionyle, butanoyle, pentanoyl, hexanoyl, benzoyle et pyrrolidinylcarbonyle le terme acylamino désigne les radicaux -C(0)-NH2,
-C(O) -NH(alk) et -C (O) -N (alk) (alk) : dans ces radicaux, NH(alk) et N(alk) (alk) ont les significations indiquées ci-dessus le terme atome d'halogène désigne les atomes de chlore, de brome, d'iode ou de fluor et de préférence l'atome de chlore, de brome ou de fluor, - les termes aryle et hétéroaryle désignent des radicaux saturés, respectivement carbocyclique et heterocyclique contenant un ou plusieurs heteroatomes, monocyclique ou bicyclique renfermant au plus 12 chaînons, le terme radical carbocyclique ou heterocyclique monocyclique ou bicyclique renfermant au plus 12 chaînons, saturé ou insaturé, contenant un ou plusieurs heteroatomes identiques ou différents choisis parmi O, N, NH ou S, et pouvant contenir un chaînon -C(O), regroupe les définitions qui suivent : le terme radical carbocyclique non saturé désigne notamment un radical cycloalkyle le terme radical cycloalkyle désigne les radicaux cyclo-propyle, cyclobutyle, cyclopentyle et cyclohexyle et tout particulièrement les radicaux cyclopentyle et cyclohexyle,
- le terme radical heterocyclique monocyclique désigne un radical saturé ou insaturé constitué de 5 ou 6 chaînons tel que l'un ou plusieurs des chaînons représente un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote : un tel radical heterocyclique ou hétérocycloalkyle désigne ainsi un radical carbocyclique interrompu par un ou plusieurs heteroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre étant entendu que les radicaux heterocycliques peuvent renfermer un ou plusieurs heteroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et que lorsque ces radicaux heterocycliques comportent plus d'un hétéroatome, les heteroatomes de ces radicaux heterocycliques peuvent être identiques ou différents. On peut citer notamment le radical dioxolane, dioxane, dithiolane, thiooxolane, thiooxane, morpholinyle, pipérazinyle, pipérazinyle substitué par un radical alkyle, linéaire ou ramifié, renfermant au plus 4 atomes de carbone, piperidyle, morpholinyle, thienyle tel que 2-thienyle et 3-thienyle, furyle tel que 2-furyle, 3-furyle, pyrimidinyle, pyridyle tel que 2-pyridyle, 3-pyridyle et 4-pyridyle pyrimidyle, pyrazolinyle, pyrrolyle, thiazolyle, isothiazolyle, diazolyle, thiadiazolyle, triazolyle, tétrazolyle libre ou salifié thiadiazolyle, thiatriazolyle, oxazolyle, oxadiazolyle, 3- ou 4-isoxazolyle. On peut citer tout particulièrement les radicaux morpholinyle, thienyle tel que 2-thienyle et 3-thienyle, furyle tel que 2-furyle, tétrahydrofuryle, thienyle, tétrahydrothiënyle, hexahydropyranne, pyrrolyle, pyrrolinyle, pyrazolinyle, isoxazolyle, pyridyle, pyrrolidinyle, imidazolyle, pyrazolyle, pyridazinyle, oxodihydropyridazinyle,
- le terme radical heterocyclique bicyclique désigne un radical saturé (hétéroaryle) ou insaturë constitué de 8 à
12 chaînons tel que l'un ou plusieurs des chaînons représente un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote et notamment des groupes heterocycliques condensés contenant au moins un hétéroatome choisi parmi le soufre, l'azote et l'oxygène, par exemple benzothiényle tel que 3-benzothiényle, benzothiazolyle, quinolyle, isoquinolyle, tétralone, benzofuryle, dihydrobenzo- furanne, éthylènedioxyphényle, thianthrényle, benzopyrrolyle, benzimidazolyle, benzoxazolyle, thionaphtyle, indolyle, purinyle, indazolyle, thienopyrazolyle, tétrahydro-indazolyle, tétrahydrocyclo- pentapyrazolyle, dihydrofuro-pyrazolyle, tétrahydro- pyrrolopyrazolyle, oxotétrahydro-pyrrolopyrazolyle, tétrahydropyranopyrazolyle, tétrahydropyridinopyrazolyle, ou oxodihydropyridino-pyrazolyle,
- le terme radical carbocyclique saturé (aryle) désigne notamment les radicaux phényle et naphtyle et plus particulièrement le radical phényle. On peut noter qu'un radical carbocyclique contenant un chaînon -C(O) est par exemple le radical tétralone. le terme alkylphényle désigne un radical phényle substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle tels que définis ci-dessus linéaires ou ramifiés de préférence renfermant au plus 4 atomes de carbone. Le ou les radicaux carboxy des produits de formule (I) peuvent être salifiés ou estérifiés par les groupements divers connus de l'homme du métier parmi lesquels on peut citer, par exemple :
- parmi les composés de saufication, des bases minérales telles que, par exemple, un équivalent de sodium, de potassium, de lithium, de calcium, de magnésium ou d'ammonium ou des bases organiques telles que, par exemple, la méthylamine, la propylamine, la triméthylamine, la diéthylamine, la triéthylamine, la N,N-diméthyléthanolamine, le tris (hydroxyméthyl) amino méthane, 1 ' éthanolamine, la pyridine, la picoline, la dicyclohexylamine, la morpholine, la benzylamine, la procaine, la lysine, l'arginine, l'histidine, la N-méthylglucamine, - parmi les composés d'estérification, les radicaux alkyle pour former des groupes alcoxy carbonyle tel que, par exemple, méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, tert- butoxycarbonyle ou benzyloxycarbonyle, ces radicaux alkyles pouvant être substitués par des radicaux choisis par exemple parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, acyle, acyloxy, alkylthio, amino ou aryle comme, par exemple, dans les groupements chlorométhyle, hydroxypropyle, méthoxyméthyle, propionyl- oxyméthyle, méthylthiométhyle, diméthylaminoéthyle, benzyle ou phénéthyle .
Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques des produits de formule (I) peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, propionique, acétique, trifluoroacétique, formique, benzoïque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, ascorbique, les acides alcoylmonosulfoniques tels que par exemple l'acide méthanesulfonique, l'acide ethanesulfonique, l'acide propanesulfonique, les acides alcoyldisulfoniques tels que par exemple l'acide méthanedisulfonique, l'acide alpha, béta-éthane- disulfonique, les acides arylmonosulfoniques tels que l'acide benzènesulfonique et les acides aryldi- sulfoniques.
On peut rappeler que la stéréoisomérie peut être définie dans son sens large comme 1 ' isomérie de composés ayant les mêmes formules développées, mais dont les différents groupes sont disposés différemment dans l'espace, tels que notamment dans des cyclohexanes monosubstitues dont le substituant peut être en position axiale ou équatoriale, et les différentes conformations rotationnelles possibles des dérivés de l'éthane. Cependant, il existe un autre type de stéréoisomérie, dû aux arrangements spatiaux différents de substituants fixés, soit sur des doubles liaisons, soit sur des cycles, que l'on appelle souvent isomérie géométrique ou isomérie cis-trans. Le terme stéréoisomères est utilisé dans la présente demande dans son sens le plus large et concerne donc l'ensemble des composés indiqués ci-dessus.
La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus dans laquelle les substituants desdits produits de formule (I) sont choisis parmi les valeurs indiquées ci-dessus et notamment les radicaux aryle représentent les radicaux phényle et naphtyle ; les radicaux hétéroaryle représentent les radicaux furyle, thienyle, benzothiényle, thianthrényle ; pyridyle, pyrazolyle, benzimidazolyle, benzofuranne, isobenzofuranne, dihydrobenzofuranne, quinoléinyle, quinolone, adamentyl, isoxazolyle et dihydroquinoléinyle; les radicaux cycloalkyle représentent les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle et cyclohexyle ; les radicaux hétérocycloalkyle représentent les radicaux hexahydropyranne, piperidyle et morpholino ; les radicaux hétérocycloalkylalkyle représentent les radicaux hexahydropyrannalkyle, pipéridylalkyle et morpholino- alkyle ; les radicaux arylalkyle représentent les radicaux phênylalkyle, éthylènedioxyphénylalkyle et naphtylalkyle ; les radicaux hétéroarylalkyle représentent les radicaux thienylalkyle, pyridylalkyle, furylalkyle, pyrazolylalkyle, benzothiénylalkyle, dihydrobenzofurannalkyle et benzimidazolalkyle ; les radicaux aryloxy représentent les radicaux phénoxy et naphtyloxy ; les radicaux arylalcoxy représentent le radical phénylalcoxy et naphtylalcoxy ; les radicaux aryloxyalkyle représentent le radical phénoxyalkyle ; tous ces radicaux étant éventuellement substitués comme indiqué ci-dessus, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales . La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus dans laquelle RI représente un radical pyrazolyle ou indazolyle éventuellement substitués par un ou deux radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux OH, R4, OR4, SR4, -COR4, -0-C0R4, -0S(0)NR4, N02 , CN, CF3 , OCF3 , NY1Y2, carboxy libre ou salifié ou estérifié, -C(=0) -NY1Y2, -N(R5)C(=0)NY1Y2, -NH-CO-R4, S (O)n-alk, S(0)n-NYlY2, -NR5-C (=0) R4 , -NR5-S (O) nR4 , -NR5-C (=0) OH, -NR5-C(=0)0R4, -0C(=0)NY1Y2 et thienyle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués,
R2 et R3 identiques ou différents sont choisis parmi l'atome d'hydrogène ; les atomes d'halogène ; les radicaux hydroxyle ; alkyle éventuellement substitué par NY1Y2 ; alkényle ; alcoxy ; nitro ; cyano ; furyle ; thienyle ; benzothiényle ; naphtyle ; thianthrényle ; phényle ; phénoxy et carboxy libre, salifié, estérifié par un radical alkyle ou amidifie par un radical NY1Y2, étant entendu que R2 et R3 peuvent former avec le radical indole auquel ils sont attachés un radical 4,5-éthylène dioxybenzimidazole ou un radical 4, 5-méthylène dioxybenzimidazole éventuellement substitués, avec NY1Y2 tel que soit Yl et Y2 identiques ou différents sont choisis parmi l'atome d'hydrogène, les radicaux alkyle alcoxyalkyle ; phénoxyalkyle ; phényle phénylalkyle ; phénylcarboxy ; naphtyle ; naphtylalkyle cycloalkylalkyle ; cycloalkyle ; furylalkyle naphtylalkyle ; thiénylalkyle ; pipéridylalkyle pyridylalkyle ; benzothiénylalkyle ; pyrazolylalkyle pyridylcarboxy ; dihydrobenzofurannalkyle hexahydropyranalkyle ; éthylènedioxyphénylalkyle benzimidazolylalkyle ; tous ces radicaux étant éventuellement substitués, soit Yl et Y2 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical pyrrolidinyle, pyrazolidinyle, pyrazolinyle, piperidyle, hexahydro- furanne, morpholinyle ou pipérazinyle éventuellement substitué sur le second atome d'azote par un radical alkyle ou phényle eux-mêmes éventuellement substitués,
R4 représente alkyle, alkényle, cycloalkyle, phényle et cycloalkylalkyle éventuellement substitués,
R5 représente hydrogène, alkyle ou phényle éventuellement substitué, tous les radicaux alkyle, alkényle, phényle, phénoxy, furyle, thienyle, piperidyle, pyridyle, pyrazolyle et benzimidazolyle contenus dans les radicaux ci-dessus étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, cyano, nitro, alkyle, hydroxyalkyle, carboxyalkyle, CF3 , OCF3 , NH2, NHalk, N(alk)2, NH(phényl), NH (phénylalkyl) , carboxy libre, salifié ou estérifié par un radical alkyle, -C(=0)-NH2, -C(=0) -NH(alk) , C (=0) - (alk) 2 , NH-COalk, -C(=0)alk, S(0)n-alk, S(0)n-NH2, S (O) n-NH (alk) , S (O) n- (alk) 2 , thienyle, phénylalkyle, phénoxyalkyle, phénoxy, phénylalcoxy, morpholino, piperidyle et phényle, dans tous ces radicaux le radical phényle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, le radical cyano, CF3, OCF3, alkyle, phényl-S (O) n-alk-phényle, alcoxy, NH2 , NHalk, N(alk)2, S02NH2 , S02Nalk ou S02N(alk)2, avec n représente un entier de 0 à 2 tous les radicaux alkyle, alkényle, alcoxy et alkylthio ci-dessus étant linéaires ou ramifiés renfermant au plus 6 atomes de carbone, tous les radicaux phényle des radicaux ci-dessus étant de plus éventuellement substitués par un radical dioxol, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I) .
La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus dans laquelle RI représente un radical pyrazolyle ou indazolyle éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux R4, 0R4, SR4, thienyle, -N(R5) C (=0) R4 , -N(R5)S02R4, -NY1Y2 , -C(=0)NY1Y2 ou -NH-C(=0)NY1Y2,
R2 et R3 identiques ou différents sont choisis parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alkyle et alcoxy, nitro, cyano, phényle et phénoxy, carboxy libre, salifié, estérifié par un radical alkyle ou amidifie par un radical NY1Y2 tel que soit Yl et Y2 identiques ou différents sont choisis parmi l'atome d'hydrogène, les radicaux alkyle, phényle, phénylalkyle, cycloalkylalkyle, cycloalkyle, furylalkyle et pyridylcarboxy, soit Yl et Y2 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical pyrrolidinyle, pyrazolidinyle, pyrazolinyle, piperidyle, morpholino ou pipérazinyle éventuellement substitué sur le second atome d'azote par un radical alkyle ou phényle eux-mêmes éventue11ement substitués , R4 représente alkyle, cycloalkyle, phényle et cycloalkylalkyle éventuellement substitués, R5 représente un atome d'hydrogène ou alkyle éventuellement substitué, tous les radicaux alkyle, alcoxy, phényle et phénoxy indiqués ci-dessus étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, cyano, alkyle, alcoxy, carboxy libre, salifié ou estérifié, NH2, NHAlk, N(Alk)2, NHS02Alk, phënylamino, phénylalkylamino, phényle, morpholino, furyle et pyridyle, tous les radicaux alkyle, Alk et alcoxy indiqués ci-dessus étant linéaires ou ramifiés et renfermant au plus 6 atomes de carbone, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I) .
La présente invention a ainsi particulièrement pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus répondant à la formule (I) dans laquelle RI, R2 et R3 sont parmi les significations indiquées ci-dessus avec NY1Y2 tel que soit Yl et Y2 identiques ou différents sont choisis parmi l'atome d'hydrogène, les radicaux alkyle, phényle, phénylalkyle, cycloalkylalkyle, cycloalkyle, furylalkyle et pyridylcarboxy, soit Yl et Y2 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical pyrrolidinyle, morpholino ou pipérazinyle éventuellement substitué sur le second atome d'azote par un radical alkyle ou phényle eux-mêmes éventuellement substitués par un radical NH2 , NHAlk, N(Alk)2 ou NHS02Alk, un radical morpholino, furyle ou pyridyle, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I) .
La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus dans laquelle RI représente un radical pyrazolyle éventuellement substitué par un ou deux substituants choisis parmi les valeurs indiquées ci-dessus, les autres subtituants R2, R3 , R4 et R5 étant choisis parmi les valeurs définies ci-dessus, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I) .
Dans les produits de formule (I) ci-dessus, on note particulièrement ceux pour lesquels RI représente un radical pyrazolyle non substitué sur son atome d'azote NH et éventuellement substitué par un ou deux substituants choisis parmi les valeurs indiquées ci-dessus, les autres subtituants R2 , R3 , R4 et R5 étant choisis parmi les valeurs définies ci-dessus, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I) .
La présente invention a notamment pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus dans laquelle RI représente un radical pyrazolyle répondant à la formule (P) :
dans laquelle R2 ou R3 représentent les valeurs indiquées à l'une quelconque des revendications précédentes et Wl et W2 sont tels que : soit Wl et W2, identiques ou différents sont choisis parmi hydrogène, OR4, SR4, - (R5) C (=0) R4 , -N(R5)S02R4,
-NY1Y2, -N(R5)C(=0)NY1Y2 et -C (=0) NY1Y2 , soit l'un de Wl et W2 représente hydrogène, 0R4 ou SR4 et l'autre de Wl et W2 représente hydrogène, -N(R5) C(=0)R4,
-N(R5)S02R4, -NY1Y2 , -N (R5) C (=0) NY1Y2 OU -C(=0)NY1Y2, soit Wl représente hydrogène, -N(R5) C(=0) R4, -N(R5)S02R4,
-NY1Y2(NH2), -N(R5)C(=0)NY1Y2 OU -C(=0)NY1Y2 et W2 représente hydrogène, 0R4 ou SR4, étant entendu que Wl et W2 ne représentent pas tous deux hydrogène , avec R4 , R5, Yl et Y2 tels que définis ci-dessus, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I) . La présente invention a notamment pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus dans laquelle RI représente un radical pyrazolyle substitué par deux substituants Wl et W2 tels que l'un représente hydrogène, OR4 ou SR4 et l'autre représente hydrogène, -N(R5)C(=0)R4, -N(R5)S02R4, -NY1Y2 , -C(=0)NY1Y2 OU -NH-C(=0)NY1Y2, étant entendu que Wl et W2 ne représentent pas tous deux hydrogène, avec R4 représente alkyle, cycloalkyle ou phényle éventue11ement substitués,
R5 représente un atome d'hydrogène ou alkyle éventuellement substitués,
NY1Y2 étant tel que soit Yl et Y2 identiques ou différents sont choisis parmi l'atome d'hydrogène, les radicaux alkyle et pyridylcarboxy éventuellement substitués, soit • Yl et Y2 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical pyrrolidinyle, pyrazolidinyle, pyrazolinyle, piperidyle, morpholino ou pipérazinyle éventuellement substitué sur le second atome d'azote par un radical alkyle ou phényle eux-mêmes éventuellement substitués, tous les radicaux alkyle, alcoxy et phényle indiqués ci-dessus étant de plus éventuellement substitués par un radical NH2, NHAlk, N(Alk)2, NHS02Alk, un radical morpholino, furyle pyridyle ou un radical phényle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, carboxy libre, salifié ou estérifié, amino, alkylamino, dialkylamino, phenylamino, hydroxyle, alcoxy et NHCOalk, tous les radicaux alkyle, Alk et alcoxy indiqués ci-dessus étant linéaires ou ramifiés et renfermant au plus 6 atomes de carbone, tous les radicaux pyridyle étant eux-mêmes éventuellement substitués par un atome d'halogène,
R2 et R3 étant choisis parmi les valeurs définies à l'une quelconque des revendications précédentes, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I) .
La présente invention a plus particulièrement pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus dans laquelle RI représente un radical pyrazolyle substitué par deux substituants Wl et W2 tels que l'un représente hydrogène, OR4 ou SR4 et l'autre représente hydrogène, -N(R5) C (=0)R4, -N(R5)S02R4, -NY1Y2 , -C(=0)NY1Y2 OU -NH-C(=0)NY1Y2, étant entendu que Wl et W2 ne représentent pas tous deux hydrogène, avec R4 représente alkyle, cycloalkyle ou phényle éventuellement substitués,
R5 représente un atome d'hydrogène ou alkyle éventue11e ent substitués,
NY1Y2 étant tel que soit Yl et Y2 identiques ou différents sont choisis parmi l'atome d'hydrogène, les radicaux alkyle et pyridylcarboxy éventuellement substitués, soit Yl et Y2 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical pyrrolidinyle, pyrazolidinyle, pyrazolinyle, piperidyle, morpholino ou pipérazinyle éventuellement substitué sur le second atome d'azote par un radical alkyle ou phényle eux-mêmes éventuellement substitués, tous les radicaux alkyle, alcoxy et phényle indiqués ci-dessus étant de plus éventuellement substitués par un radical NH2, NHAlk, N(Alk)2, NHS02Alk, un radical morpholino, furyle ou pyridyle, tous les radicaux alkyle, Alk et alcoxy indiqués ci-dessus étant linéaires ou ramifiés et renfermant au plus 6 atomes de carbone, tous les radicaux pyridyle étant eux-mêmes éventuellement substitués par un atome d'halogène,
R2 et R3 étant choisis parmi les valeurs définies à l'une quelconque des revendications, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I) .
La présente invention a tout particulièrement pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus dans laquelle RI représente un radical pyrazolyle substitué par deux substituants Wl et W2 tels que définis ci-dessus tel que l'un représente un atome d'hydrogène et l'autre représente le radical OR4 avec R4 représente les radicaux alkyle, cycloalkyle ou phényle éventuellement substitués par un radical NH2 , NHAlk, N(Alk)2, NHS02Alk, un radical morpholino, furyle, pyridyle ou un radical phényle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux amino, alkylamino, dialkylamino, phenylamino, hydroxyle, alcoxy et NHCOalk, tous les radicaux alkyle, Alk et alcoxy indiqués ci-dessus étant linéaires ou ramifiés et renfermant au plus 6 atomes de carbone,
R2 et R3 étant choisis parmi les valeurs définies ci-dessus, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I) .
La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus dans laquelle RI représente un radical indazolyle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les valeurs indiquées ci-dessus, les autres subtituants R2, R3 , R4 et R5 étant choisis parmi les valeurs définies à l'une quelconque des revendications, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I) .
La présente invention a ainsi particulièrement pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus dans laquelle RI représente un radical indazolyle,
R2 et R3 sont tels que l'un représente un atome d'hydrogène et l'autre est choisi parmi les radicaux suivants: l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène, les radicaux alkyle éventuellement substitués par un radical NY1Y2, alcoxy, cyano et carboxy libre, salifié, estérifié par un radical alkyle ou amidifie en un radical C0NY1Y2,
NY1Y2 étant tel que soit Yl et Y2 identiques ou différents sont choisis parmi l'atome d'hydrogène, les radicaux alkyle et pyridylcarboxy, soit Yl et Y2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical pyrrolidinyle, pyrazolidinyle, pyrazolinyle, piperidyle, morpholino ou un radical pipérazinyle éventuellement substitué par un radical alkyle ou phényle eux-mêmes éventue11ement substitués, tous les radicaux alkyle, alcoxy et phényle indiqués ci-dessus étant de plus éventuellement substitués par un radical NH2, NHAlk, N(Alk)2 ou NHS02Alk, un radical morpholino, furyle et pyridyle,
Alk signifiant alkyle, tous les radicaux alkyle, Alk et alcoxy indiqués ci-dessus étant linéaires ou ramifiés et renfermant au plus 4 atomes de carbone, tous les radicaux pyridyle étant eux-mêmes éventuellement substitués par un atome d'halogène, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I) .
La présente invention a ainsi tout particulièrement pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus dans laquelle RI représente un radical indazolyle,
R2 et R3 sont tels que l'un représente un atome d'hydrogène et l'autre est choisi parmi les radicaux suivants: l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène, les radicaux alkyle éventuellement substitués par un radical NY1NY2, les radicaux alcoxy éventuellement substitués par un radical morpholino, le radical cyano et le radical carboxy libre, salifié, estérifié par un radical alkyle ou amidifie en un radical CONY1Y2, NY1Y2 étant tel que soit Yl et Y2 identiques ou différents sont choisis parmi l'atome d'hydrogène, les radicaux alkyle, furylalkyle, pyridylcarboxy, pyridylalkyle dans lesquels les radicaux pyridyle sont eux-mêmes éventuellement substitués par un atome d'halogène, soit Yl et Y2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical pipérazinyle éventuellement substitué par un radical alkyle ou phényle eux-mêmes éventuellement substitués par un radical NHS02CH3, NH2, NHAlk ou N(Alk)2, tous les radicaux alkyle ou Alk et alcoxy indiqués ci-dessus étant linéaires ou ramifiés et renfermant au plus 4 atomes de carbone, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I) .
La présente invention a particulièrement pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, répondant aux formules suivantes :
- le 3- (5-cyano-indol-2-yl) -indazole
- le 3- (indol-2-yl) -indazole - le 3- (5-éthoxycarbonyl-indol-2-yl) -indazole
- le 3- (5- (N,N-diisopropyl) carboxamide-indol-2-yl) - indazole
- le 3- (5-méthyl-indol-2-yl) -indazole
- le 3- (5-chloro-indol-2-yl) -indazole - le 3- (6-méthyl-indol-2-yl) -indazole
- le 3- (5-carboxy-indol-2-yl) -indazole
- le 3- (5- (N- (2-chloro-pyridine-5-yl) -méthyl) - carboxamide-indol-2-yl) -indazole
- le 3- (5- (morpholino-éthyloxy) -indol-2-yl) -indazole - le 3- (5-aminométhyl-indol-2-yl) -indazole
- le 3- (5- (N- ( (2-furyl) -méthyl) ) -carboxamide-indol-2-yl) - indazole
- le 3- (6-méthoxycarbonyl-indol-2-yl) -indazole
- le 3- (5- ( (2-chloro-pyridine-5-yl) -carboxamido) - méthylène) -indol-2-yl) -indazole
- le 3- (6-carboxy-indol-2-yl) -indazole
- le 3- (6- (N- (2-chloro-pyridine-5-yl) -méthyl) - carboxamide-indol-2-yl) -indazole - le 3- (6- (N- ( (2-furyl) -méthyl) ) -carboxamide-indol-2-yl) - indazole
- le 3- (5- (N- (4-méthylsulfonamide-phényl) - pipérazinocarboxamide) -indol-2-yl) -indazole
- le 4-amino-3- (indol-2-yl) -pyrazole
La présente invention a tout particulièrement pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, répondant aux formules suivantes :
- le 3- (5-éthoxycarbonyl-indol-2-yl) -indazole
- le 3- (5- (N,N-diisopropyl) carboxamide-indol-2-yl) - indazole
- le 3- (5-méthyl-indol-2-yl) -indazole
- le 3- (5-chloro-indol-2-yl) -indazole
- le 3- (6-méthyl-indol-2-yl) -indazole
- le 3- (5-carboxy-indol-2-yl) -indazole - le 3- (5- (N- (2-chloro-pyridine-5-yl) -méthyl) - carboxamide-indol-2-yl) -indazole
- le 3- (5- (morpholino-éthyloxy) -indol-2-yl) -indazole
- le 3- (5-aminométhyl-indol-2-yl) -indazole
- le 3- (5- (N- ( (2-furyl) -méthyl) ) -carboxamide-indol-2-yl) - indazole
- le 3- (5- ( (2-chloro-pyridine-5-yl) -carboxamido) - méthylène) -indol-2-yl) -indazole
- le 3- (6- (N- (2-chloro-pyridine-5-yl) -méthyl) - carboxamide-indol-2-yl) -indazole - le 3- (6- (N- ( (2-furyl) -méthyl) ) -carboxamide-indol-2-yl) - indazole
- le 3- (5- (N- (4-méthylsulfonamide-phényl) - pipérazinocarboxamide) -indol-2-yl) -indazole le 4-amino-3- (indol-2-yl) -pyrazole - le 3- [5- (1H-indol-2-yl) -2H-pyrazol-3-yloxyméthyl] - phénol
- le N-{3- [5- (indol-2-yl) -2H-pyrazol-3-yloxyméthyl] - phényl} -acétamide
- 2- [5- (3-fluoro-benzyloxy) -lH-pyrazol-3-yl] -1H-indole
La présente invention a encore pour objet des procédés de préparation des produits de formule (I) , telle que définie ci-dessus.
Le schéma (1) ci-dessous donne notamment un procédé de synthèse général des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus pour lesquels RI représente donc un radical pyrrazolyle ou indazolyle .
SCHEMA 1
StadeA
Les groupes protecteurs Z 1 et Z2 pouvant être enlevés à ce stade ou ultérieurement
Dans ce schéma (1) :
R2' et R3' représentent les valeurs de R2 et R3 telles que définies ci-dessus pour les produits de formule (I) , dans lesquelles les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées .
Wl' , W2', W3' et W4' représentent les valeurs de Wl, W2 , W3 et W4 telles que définies ci-dessus dans lesquelles les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées, Wl, W2, W3 et W4 représentant donc les éventuels substituants de RI tels que définis ci-dessus pour les produits de formule (I) , soit Wl et W2 quand RI représente un radical pyrrazolyle et Wl, W2 , W3 et W4 quand RI représente un radical indazolyle.
Le schéma (2) ci-dessous donne également un procédé de synthèse général des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus pour lesquels RI représente donc un radical pyrrazolyle.
SCHEMA 2
Dans ce schéma (2) R2' et R3' représentent les valeurs de R2 et R3 telles que définies ci-dessus pour les produits de formule (I) , dans lesquelles les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées . R4' représente les valeurs de R4 telles que définies ci-dessus pour les produits de formule (I) , dans lesquelles les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées.
Une illustration du procédé ci-dessus est donnée dans la préparation des exemples 20 à 22 de la présente invention.
De tels produits obtenus par les schémas ci-dessus peuvent être des produits de formule (I) ou encore des intermédiaires pour obtenir des produits de formule (I) ou être transformés en d'autres produits de formule (I), peuvent être soumis, si désiré et si nécessaire, à l'une ou plusieurs des réactions de transformations suivantes, dans un ordre quelconque : a) une réaction d'estérification ou d' amidification de fonction acide, b) une réaction de saponification de fonction ester en fonction acide, c) une réaction d'oxydation de groupement alkylthio en suifoxyde ou sulfone correspondant, d) une réaction de transformation de fonction cétone en fonction oxime, e) une réaction de réduction de la fonction carboxy libre ou estérifié en fonction alcool, f) une réaction de transformation de fonction alcoxy en fonction hydroxyle, ou encore de fonction hydroxyle en fonction alcoxy, g) une réaction d'oxydation de fonction alcool en fonction aldéhyde, acide ou cétone, h) une réaction de transformation de radical nitrile en têtrazolyle, i) une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées, j ) une réaction de salification par un acide minéral ou organique ou par une base pour obtenir le sel correspondant, k) une réaction de dédoublement des formes racémiques en produits dédoublés, lesdits produits de formule (I) ainsi obtenus étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères.
On peut noter que de telles réactions de transformation de substituants en d'autres substituants peuvent également être effectuées sur les produits de départ ainsi que sur les intermédiaires tels que définis ci-dessus avant de poursuivre la synthèse selon les réactions indiquées dans le procédé décrit ci-dessus.
Le procédé décrit ci-dessus peut être réalisé selon les conditions usuelles connues de l'homme du métier et notamment selon les conditions réactionnelles décrites ci-après pour la préparation des exemples de la présente demande .
Notamment au stade A du schéma ci-dessus, on procède de préférence de la manière suivante :
Etape de protection de l'azote : en utilisant les groupements protecteurs connus de l'homme de l'art, tel que le groupement Boc, en opérant par exemple en présence d'une base minérale (NaHC03 par exemple) ou organique (DMAP par exemple) dans un solvant organique inerte à une température voisine de 20°C. Etape de déprotonation et de formation du boronate : en utilisant une base telle que le LDA (diisopropylamidure de lithium, à une température voisine de 0°C, dans un solvant organique inerte tel que le tëtrahydrofurane, et en utilisant. Notamment au stade B du schéma ci-dessus, on procède de préférence en présence d'une base minérale telle que le bicarbonate de sodium, en présence d'un catalyseur tel que le palladium complexé à la triphénylphosphine, dans un solvant organique inerte tel que le toluène ou le DMF, à une température comprise entre la température ambiante et le reflux du milieu réactionnel.
Parmi les produits de départ utilisés pour la préparation des produits de formule (I) selon la présente invention, certains sont connus et peuvent être obtenus commercialement ou peuvent être préparés selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier. On peut encore notamment préparer certains produits de départ à partir de produits de commerciaux par exemple en les soumettant à une ou plusieurs des réactions décrites ci-dessus en a) à k) , réalisées dans les conditions également décrites ci-dessus.
La partie expérimentale ci-après donne des exemples de tels produits de départ.
On cite également les références suivantes qui peuvent être utilisées pour la préparation de benzimidazoles, pyrazoles ou d'indazoles dans le cadre de la présente invention :
- G.R. Newkome, W.W. Paudler, Comptemporary Heterocyclic Chemitry, Synthèses, Reactions and Applications, J.
Wiley, 1982
- Behr, Fusco, Jarboe, Heterocyclic Compounds, Pyrazoles, Pyrazolines, Pyrazolidines, indazoles and condensed rings, J. Wiley, 1967 Pour la préparation des produits de formule (I) selon la présente invention, les diverses fonctions réactives que peuvent porter certains composés des réactions définies ci-dessus peuvent, si nécessaire, être protégées : il s'agit par exemple des radicaux hydroxyle, acyle, carboxy libres ou encore amino et monoalkylamino qui peuvent être protégés par les groupements protecteurs appropriés.
La liste suivante, non exhaustive, d'exemples de protection de fonctions réactives peut être citée : - les groupements hydroxyle peuvent être protégés par exemple par les radicaux alkyle tels que tert-butyle, triméthylsilyle, tert-butyldiméthylsilyle, méthoxy- méthyle, tétrahydropyrannyle, benzyle ou acétyle,
- les groupements amino peuvent être protégés par exemple par les radicaux acétyle, trityle, benzyle, tert- butoxycarbonyle, BOC, benzyloxycarbonyle, phtalimido ou d'autres radicaux connus dans la chimie des peptides,
- les groupements acyles tel que le groupement formyle peuvent être protégés par exemple sous forme de cétals ou de thiocetals cycliques ou non cycliques tels que le dimêthyl ou diéthylcétal ou 1 ' ëthylène dioxycétal, ou le diéthylthiocétal ou 1 'éthylènedithiocétal, les fonctions acide des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, amidifiées par une aminé primaire ou secondaire par exemple dans du chlorure de méthylène en présence, par exemple, de chlorhydrate de l-éthyl-3- (dimêthylaminopropyl) carbodiimide à la température ambiante
- les fonctions acide peuvent être protégées par exemple sous forme d'esters formés avec les esters facilement clivables tels que les esters benzyliques ou ter butyliques ou des esters connus dans la chimie des peptides .
Les réactions a) à k) peuvent être réalisées, par exemple, comme indiqué ci-après. a) Les produits décrits ci-dessus peuvent, si désiré, faire l'objet, sur les éventuelles fonctions carboxy, de réactions d'estérification ou d' amidification qui peuvent être réalisées selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier. Les réactions d' amidification peuvent notament être réalisées en présence d'un agent de couplage tel qu'un dérivé de carbodiimide. On cite à titre d'exemples le N- (3-diméthylaminopropyl) -N' -éthylcarbodiimide (EDCI) , le N,N' -diisoproylcarbo- diimide (DIC)ou le N,N' -dicyclohexyl-carbodiimide . b) Les éventuelles transformations de fonctions ester en fonction acide des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réalisées dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier notamment par hydrolyse acide ou alcaline par exemple par de la soude ou de la potasse en milieu alcoolique tel que, par exemple, dans du méthanol ou encore par de 1 ' acide chlorhydrique ou sulfurique. La réaction de saponification peut être réalisée selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier, telles que par exemple dans un solvant tel que le méthanol ou l'éthanol, le dioxane ou le diméthoxyéthane, en présence de soude ou de potasse . c) Les éventuels groupements alkylthio des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, transformés en les fonctions sulfoxyde ou sulfone correspondantes dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier telles que par exemple par les peracides comme par exemple l'acide peracétique ou l'acide métachloro- perbenzoïque ou encore par l'ozone, l'oxone, le périodate de sodium dans un solvant tel que par exemple le chlorure de méthylène ou le dioxanne à la température ambiante .
L'obtention de la fonction sulfoxyde peut être favorisée par un mélange équimolaire du produit renfermant un groupement alkylthio et du réactif tel que notamment un peracide .
L'obtention de la fonction sulfone peut être favorisée par un mélange du produit renfermant un groupement alkylthio avec un excès du réactif tel que notamment un peracide . d) La réaction de transformation d'une fonction cétone en oxime peut être réalisée dans les conditions usuelles connues de l'homme de métier, telle que notamment une action en présence d'une hydroxylamine éventuellement O-substituée dans un alcool tel que par exemple l'éthanol, à température ambiante ou en chauffant. e) Les éventuelles fonctions carboxy libre ou estérifié des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réduites en fonction alcool par les méthodes connues de l'homme de métier : les éventuelles fonctions carboxy estérifié peuvent être, si désiré, réduites en fonction alcool par les méthodes connues de l'homme du métier et notamment par de l'hydrure de lithium et d'aluminium dans un solvant tel que par exemple le têtrahydrofuranne ou encore le dioxane ou l'éther éthylique.
Les éventuelles fonctions carboxy libre des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réduites en fonction alcool notamment par de l'hydrure de bore. f) Les éventuelles fonctions alcoxy telles que notamment méthoxy des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, transformées en fonction hydroxyle dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier par exemple par du tribromure de bore dans un solvant tel que par exemple le chlorure de méthylène, par du bromhydrate ou chlorhydrate de pyridine ou encore par de 1 ' acide bromhydrique ou chlorhydrique dans de 1 ' eau ou de 1 ' acide trifluoro acétique au reflux. g) Les éventuelles fonctions alcool des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, transformées en fonction aldéhyde ou acide par oxydation dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier telles que par exemple par action de l'oxyde de manganèse pour obtenir les aldéhydes ou du réactif de Jones pour accéder aux acides. h) Les éventuelles fonctions nitrile des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, transformées en tétrazolyle dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier telles que par exemple par cycloaddition d'un azidure métallique tel que par exemple l'azidure de sodium ou un azidure de trialkylétain sur la fonction nitrile ainsi qu'il est indiqué dans la méthode décrite dans l'article référencé comme suit :
J. Organometallic Chemistry, 33, 337 (1971) KOZIMA S.& coll .
On peut noter que la réaction de transformation d'un carbamate en urée et notamment d'un sulfonylcarbamate en sulfonyluree, peut être réalisée par exemple au reflux d'un solvant comme par exemple le toluène en présence de 1 ' aminé adéquate .
Il est entendu que les réactions décrites ci-dessus peuvent être effectuées comme indiqué ou encore, le cas échéant, selon d'autres méthodes usuelles connues de l'homme du métier. i) L'élimination de groupements protecteurs tels que par exemple ceux indiqués ci-dessus peut être effectuée dans les conditions usuelles connues de l'homme de métier notamment par une hydrolyse acide effectuée avec un acide tel que l'acide chlorhydrique, benzène sulfonique ou para-toluène sulfonique, formique ou trifluoroacétique ou encore par une hydrogénation catalytique. Le groupement phtalimido peut être éliminé par l'hydrazine.
On trouvera une liste de différents groupements protecteurs utilisables par exemple dans le brevet BF 2 499 995. j) Les produits décrits ci-dessus peuvent, si désiré, faire l'objet de réactions de salification par exemple par un acide minéral ou organique ou par une base minérale ou organique selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier : une telle réaction de salification peut être réalisée par exemple en présence d'acide chlorhydrique par exemple ou encore d'acide tartrique, citrique ou méthane sulfonique, dans un alcool tel que par exemple l' éthanol ou le méthanol . k) Les éventuelles formes optiquement actives des produits décrits ci-dessus peuvent être préparées par dédoublement des racémiques selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier. Des illustrations de telles réactions définies ci-dessus sont données dans la préparation des exemples décrits ci-après.
Les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ainsi que leurs sels d'addition avec les acides présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques notamment en raison de leurs propriétés inhibitrices de kinases ainsi qu'il est indiqué ci-dessus. On peut indiquer que certaines protéines kinases jouant un rôle central dans l'initiation, le développement et l'achèvement des événements du cycle cellulaire, des molécules inhibitrices de telles kinases sont susceptibles de limiter des proliférations cellulaires non désirées telles que celles observées dans les cancers, peuvent intervenir dans la prévention, la régulation ou le traitement de maladies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer ou encore l' apoptose neuronale .
Les produits de la présente invention sont tout particulièrement utiles pour la prévention, la régulation ou le traitement de maladies nécessitant une activité anti-angiogenique . Les produits de la présente invention sont notamment utiles pour la thérapie de tumeurs.
Les produits de l'invention peuvent également ainsi augmenter les effets thérapeutiques d'agents anti- tumoraux couramment utilisés.
Les produits de formule (I) de la présente invention possèdent donc tout particulièrement des propriétés antiangiogéniques .
Ces propriétés justifient leur application en thérapeu- tique et l'invention a particulièrement pour objet à titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) .
L'invention a ainsi plus particulièrement pour objet à titre de médicaments, les produits tels que définis par la formule (I) lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) .
L'invention a particulièrement pour objet, à titre de médicaments, les produits décrits ci-après dans les exemples et notamment les produits répondant aux formules suivantes :
- le 3- (5-cyano-indol-2-yl) -indazole
- le 3- (indol-2-yl) -indazole
- le 3- (5-éthoxycarbonyl-indol-2-yl) -indazole
- le 3- (5- (N,N-diisopropyl) carboxamide-indol-2-yl) - indazole
- le 3- (5-méthyl-indol-2-yl) -indazole
- le 3- (5-chloro-indol-2-yl) -indazole
- le 3- (6-méthyl-indol-2-yl) -indazole - le 3- (5-carboxy-indol-2-yl) -indazole
- le 3- (5- (N- (2-chloro-pyridine-5-yl) -méthyl) - carboxamide-indol-2-yl) -indazole
- le 3- (5- (morpholino-éthyloxy) -indol-2-yl) -indazole
- le 3- (5-aminométhyl-indol-2-yl) -indazole - le 3- (5- (N- ( (2-furyl) -méthyl) ) -carboxamide-indol-2-yl) - indazole
- le 3- (6-méthoxycarbonyl-indol-2-yl) -indazole
- le 3- (5- ( (2-chloro-pyridine-5-yl) -carboxamido) - méthylène) -indol-2-yl) -indazole - le 3- (6-carboxy-indol-2-yl) -indazole
- le 3- (6- (N- (2-chloro-pyridine-5-yl) -méthyl) - carboxamide-indol-2-yl) -indazole
- le 3- (6- (N- ( (2-furyl) -méthyl) ) -carboxamide-indol-2-yl) - indazole - le 3- (5- (N- (4-méthylsulfonamide-phényl) - pipérazinocarboxamide) -indol-2-yl) -indazole
- le 4-amino-3- (indol-2-yl) -pyrazole
- le 3- [5- (1H-indol-2-yl) -2H-pyrazol-3-yloxyméthyl] - phénol - le N-{3- [5- (indol-2-yl) -2H-pyrazol-3-yloxyméthyl] - phényl} -acétamide
- 2- [5- (3-fluoro-benzyloxy) -lH-pyrazol-3-yl] -lH-indole
La présente invention a tout particulièrement pour objet à titre de médicaments les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, répondant aux formules suivantes :
- le 3- (5-éthoxycarbonyl-indol-2-yl) -indazole
- le 3- (5- (N,N-diisopropyl) carboxamide-indol-2-yl) - indazole
- le 3- (5-méthyl-indol-2-yl) -indazole - le 3- (5-chloro-indol-2-yl) -indazole - le 3- (6-méthyl-indol-2-yl) -indazole
- le 3- (5-carboxy-indol-2-yl) -indazole
- le 3- (5- (N- (2-chloro-pyridine-5-yl) -méthyl) - carboxamide-indol-2-yl) -indazole - le 3- (5- (morpholino-éthyloxy) -indol-2-yl) -indazole
- le 3- (5-aminométhyl-indol-2-yl) -indazole
- le 3- (5- (N- ( (2-furyl) -méthyl) ) -carboxamide-indol-2-yl) - indazole
- le 3- (5- ( (2-chloro-pyridine-5-yl) -carboxamido) - méthylène) -indol-2-yl) -indazole
- le 3- (6- (N- (2-chloro-pyridine-5-yl) -méthyl) - carboxamide-indol-2-yl) -indazole
- le 3- (6- (N- ( (2-furyl) -méthyl) ) -carboxamide-indol-2-yl) - indazole - le 3-(5- (N- (4-méthylsulfonamide-phényl) - pipérazinocarboxamide) -indol-2-yl) -indazole
- le 4-amino-3- (indol-2-yl) -pyrazole
- le 3- [5- (1H-indol-2-yl) -2H-pyrazol-3-yloxyméthyl] - phénol - le N-{3- [5- (indol-2-yl) -2H-pyrazol-3-yloxyméthyl] - phényl} -acétamide
- 2- [5- (3-fluoro-benzyloxy) -lH-pyrazol-3-yl] -1H-indole
L'invention concerne aussi des compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif l'un au moins des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce produit ou un prodrug de ce produit et, le cas échéant, un support pharmaceutiquement acceptable.
L'invention s'étend ainsi aux compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif l'un au moins des médicaments tels que définis ci-dessus. De telles compositions pharmaceutiques de la présente invention peuvent également, le cas échéant, renfermer des principes actifs d'autres médicaments antimitotiques tels que notamment ceux à base de taxol, cis-platine, les agents intercalants de l'ADN et autres.
Ces compositions pharmaceutiques peuvent être administrées par voie buccale, par voie parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses ou par injection par voie intraveineuse ou intra-musculaire .
Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter sous toutes les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les pilules, les tablettes, les gélules, les gouttes, les granulés, les préparations injectables, les pommades, les crèmes ou les gels ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif peut y être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés para finiques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs .
La posologie usuelle, variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause, peut être, par exemple, de 0,05 à 5 g par jour chez l'adulte, ou de préférence de 0,1 à 2 g par jour.
La présente invention a également pour objet l'utilisation des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables de ces produits pour la préparation d'un médicament destiné à l'inhibition de l'activité d'une protéine kinase.
La présente invention a également pour objet l'utilisation de produits de formule (I) tels que définis ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention d'une maladie caractérisée par le dérèglement de l'activité d'une protéine kinase. Un tel médicament peut notamment être destiné au traitement ou à la prévention d'une maladie chez un mammifère.
La présente invention a également pour objet l'utilisation définie ci-dessus dans laquelle la protéine kinase est une protéine tyrosine kinase .
La présente invention a également pour objet l'utilisation définie ci-dessus dans laquelle la protéine kinase est choisie dans le groupe suivant : EGFR, Fak, FLK-1, FGFR1, FGFR2 , FGFR3 , FGFR4 , FGFR5 , flt-1, IGF-1R, KDR, PLK,PDGFR, tie2, VEGFR, AKT, Raf et Aurora 1 ou 2.
La présente invention a plus particulièrement pour objet l'utilisation définie ci-dessus dans laquelle la protéine kinase est choisie parmi KDR, Fak, tie2, Aurora, AKT et IGF-1R.
La présente invention a notamment pour objet l'utilisation définie ci-dessus dans laquelle la protéine kinase est KDR.
La présente invention a également pour objet l'utilisation définie ci-dessus dans laquelle la protéine kinase est dans une culture cellulaire. La présente invention a également pour objet l'utilisation définie ci-dessus dans laquelle la protéine kinase est dans un mammifère.
La présente invention a particulièrement pour objet l'utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention d'une maladie choisie dans le groupe suivant : troubles de la prolifération de vaisseaux sanguins, troubles fibrotiques, troubles de la prolifération de cellules mesangiales, désordres métaboliques, allergies, asthmes, thromboses, maladies du système nerveux, rêtinopathie, psoriasis, arthrite rhumatoïde, diabète, dégénérescence musculaire et cancers .
La présente invention a plus particulièrement pour objet l'utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention d'une maladie choisie dans le groupe suivant : troubles de la prolifération de vaisseaux sanguins, troubles fibrotiques, troubles de la prolifération de cellules mesangiales, rêtinopathie, psoriasis, arthrite rhumatoide, diabète, dégénérescence musculaire et cancers.
La présente invention a tout particulièrement pour objet l'utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement de maladies liées à une angiogénèse non contrôlée, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de maladies en oncologie et notamment destiné au traitement de cancers. Parmi ces cancers, on s'intéresse au traitement de tumeurs solides, au traitement de cancers résistant à des agents cytotoxiques .
Parmi ces cancers, on s'intéresse au traitement de cancers du sein, de l'estomac, des ovaires, du colon, du poumon, du cerveau, du larynx, du système lymphatique, du tractus génito-urinaire incluant vessie et prostate, de cancers des os et du pancréas, tout particulièrement au traitement de cancers du sein, du colon ou du poumon. La présente invention a aussi pour objet l'utilisation des produits de formule (I) telle que définie ci-dessus pour la préparation de médicaments destinés à la chimiothérapie de cancers .
De tels médicaments destinés à la chimiothérapie de cancers peuvent être utilisés seuls ou en en association. Les produits de la présente demande peuvent notamment être administrés seuls ou en association avec de la chimiothérapie ou de la radiothérapie ou encore en association par exemple avec d'autres agents thérapeutiques .
De tels agents thérapeutiques peuvent être des agents anti-tumoraux couramment utilisés.- Comme inhibiteurs de kinases, on peut citer la butyrolactone, le flavopiridol et la 2 (2-hydroxyéthyl- amino) -6-benzylamino-9-méthylpurine appelée olomucine.
La présente invention a également pour objet des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus comme inhibiteurs d'une ou plusieurs protéines kinases choisies parmi KDR, Fak, tie2, Aurora, AKT et IGF-1R.
La présente invention a particulièrement pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus comme inhibiteurs de KDR. La présente invention a également pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus comme inhibiteurs de tie2.
Partie expérimentale
Les méthodes A à D suivantes ont été utilisées pour la préparation des produits de formule (I) décrits en exemples ci-après.
Méthode A ; Analyse par LC/MS
Les analyses LC/MS ont été réalisées sur un appareil Micromass modèle LCT relié à un appareil HP 1100. L'abondance des produits a été mesurée à l'aide d'un détecteur à barrette de diodes HP G1315A sur une gamme d'onde de 200-600 nm et un détecteur à dispersion de lumière Sedex 65. L'acquisition des spectres de masses Mass spectra a été réalisée sur une gamme de 180 à 800. Les données ont été analysées en utilisant le logiciel Micromass MassLynx. La séparation a été effectuée sur une colonne Hypersil BDS C18, 3 μm (50 x 4.6 mm), en éluant par un gradient linéaire de 5 à 90 % d'acétonitrile contenant 0,05 % (v/v) d'acide trifluoroacétique (TFA) dans l'eau contenant 0,05 % (v/v) TFA en 3,5 mn à un débit de 1 mL/mn. Le temps total d'analyse, incluant la période de rééquilibration de la colonne, est de 7 mn.
Méthode B ; Purification par LC/MS; Les produits ont été purifiés par LC/MS en utilisant un système Waters FractionsLynx composé d'une pompe à gradient Waters modèle 600, d'une pompe de régénération Waters modèle 515, d'une pompe de dilution Waters Reagent Manager, d'un auto-injecteur Waters modèle 2700, de deux vannes Rheodyne modèle LabPro, d'un détecteur à barrette de diodes Waters modèle 996, d'un spectromètre de masse Waters modèle ZMD et d'un collecteur de fractions Gilson modèle 204. Le système étant contrôlé par le logiciel Waters FractionLynx. La séparation a été effectuée alternativement sur deux colonnes Waters Symmetry (Cι8, 5 μM, 19x50 mm, référence catalogue 186000210) , une colonne étant en cours de régénération par un mélange eau/acétonitrile 95/5 (v/v) contenant 0,07% (v/v) d'acide trifluoroacétique, pendant que l'autre colonne est en cours de séparation. L'élution des colonnes a été effectuée en utilisant un gradient linéaire de 5 à 95% d'acétonitrile contenant 0,07 % (v/v) d'acide trifluoroacétique dans l'eau contenant 0,07 % (v/v) d'acide trifluoroacétique, à un débit de 10 mL/mn. A la sortie de la colonne de séparation, un millième de l'effluent est séparé par un LC Packing Accurate, dilué à l'alcool méthylique à un débit de 0,5 mL/mn et envoyé vers les détecteurs, à raison de 75 % vers le détecteur à barrette de diodes, et les 25 % restants vers le spectromètre de masse. Le reste de l'effluent (999/1000) est envoyé vers le collecteur de fractions où le flux est éliminé tant que la masse du produit attendu n'est pas détectée par le logiciel FractionLynx. Les formules moléculaires des produits attendus sont fournies au logiciel FractionLynx qui déclenche la collecte du produit quand le signal de masse détecté correspond à l'ion [M+H] + et/ou au [M+Na]+. Dans certains cas, dépendant des résultats de LC/MS analytique, quand un ion intense correspondant à [M+2H]++ a été détecté, la valeur correspondant à la moitié de la masse moléculaire calculée (MW/2) est aussi fournie au logiciel FractionLynx. Dans ces conditions, la collecte est aussi déclenchée quand le signal de masse de 1 ' ion [M+2H]++ et/ou [M+Na+H]++ sont détectés.
Méthode C ; Analyse El
Les spectres de masse ont été réalisés en impact électronique (70eV) sur spectromètre Finnigan SSQ 7000.
Méthode D ; Analyse MN
Les spectres RMN ont été réalisés sur spectromètre BRUKER Avance 300 et BRUKER Avance DRX 400.
La présente invention concerne tout particulièrement les produits de formule (I) représentés dans le tableau I ci-après et qui constituent les exemples 1 à ±S- 22 de la présente invention.
Les 22 produits de formule (I) selon la présente invention, dont les formules sont indiquées dans le tableau I, ont été préparés comme indiqué ci-après.
Ces 22 produits illustrent plus précisément la présente invention sans toutefois la limiter.
Notamment les produits des exemples 1 à 18 décrits ci- après dans lesquels le radical indazole est remplacé par un radical pyrazole peuvent être préparés comme indiqués aux exemples 19 à 22 de la présente invention et font partie de la présente invention. Exemple 1 ; Préparation du 3- (5-cyano-indol-2-yl) indazole
C16H10N4 = 258.28
Etape 1 : N-Boc- 5 -cyano- indole
C9H6N2 = 142.16 C14H14N202 = 242.28
5-cyano-lndole 1.0079 g - 7.09 mmol
BOC20 1.2 éq 8.51 mmol - 1.86 g
PM = 218.25
Triéthylamine (TEA) 2 ml PM = 101.19 d = 0.73
4-diméthylaminopyridine (DMAP) 10% 0.709 mmol - 87 mg PM = 122.17
CH2CI2 20 ml
Après introduction du 5-cyano-indole, du Boc20, du dichlorométhane, et de la DMAP dans un ballon de 100 ml, le milieu réactionnel est agité à 0°C sous azote 2 heures. Après disparition du cyano-indole de départ, le milieu reactionel est versé sur de l'eau et extrait à l'AcOEt. Après séchage, et evaporation du solvant, on obtient 1.7191 g de N-Boc-5-cyano-indole sous forme d'une poudre jaunâtre. Rf (silice) = 0.61 Cyclohexane /AcOEt 7/3 LC/MS m/z = 242 Etape 2 : acide N-Boc-5-cyano-indole-2-boronique
C14H14N202 = 242.28 C14H15BN204 = 286.10
N-Boc-5-cyano-indole 1.0025 g - 4.14 mmol
Triisopropyl borate - 3 éq 0.012 mol - 2.26 g C9H21B03 = 188.07 2.79 ml d = 0.81
Lithiumdiisopropylamid 2.5 éq 0.010 mol - 6.9 ml Tetrahydrofuran-Komplex 1.5M/cyclohexane (ALDRICH)
THF 10 ml
HCI 2N
Dans un ballon de 50 ml on introduit le dérivé indole dans le THF. On additionne à température ambiante sous azote le borate, puis à 0°C sous azote le LDA goutte à goutte en 20 minutes. On agite à 0°C 2 heures. Le milieu rëactionnel est neutralisé avec HCI 2N et extrait à l'AcOEt. Après séchage et evaporation du solvant, on obtient 829.3 mg de meringue brune contenant 60 % de produit attendu, l'acide N-Boc-5-cyano-indole-2- boronique, et 40 % de son analogue sans Boc. Ce produit est engagé tel quel en couplage de l'étape 3. Etape 3 ; 3 - ( 5 -cyano- indol -2 -yl) - indazole
C16H10N4 = 258.28
NBoc-3-iodo-indazole 503 mg - 1.46 mmol acide N-Boc-5-cyano-indole-2-boronique 1.5 éq 2.19 mmol - 627 mg
C14H15BN204 = 286.10
Palladium tetrakistriphénylphosphine 0.025 éq 0.037 mmol - 42 mg
C7-Ηβ0P4Pd = 1155.58
NaHC03 aqueux saturé 1 ml
DMF 10 ml CH2CI2 10 ml
Dans un ballon de 50 ml on place le NBoc-3-iodo-indazole en solution dans le DMF. On rajoute ensuite l'acide N-Boc-5-cyano-indole-2-boronique, la solution de NaHC03 et le catalyseur Pd(PPh3)4, puis le mélange récationnel est porté au reflux 1H30, versé sur de l'eau et le précipité formé est filtré. On obtient ainsi 792 mg d'un mélange qui est purifié par chromatographie sur colonne de silice Si60 (100 parties) en éluant avec : Cyclohexane/AcOEt 95/5, 90/10, 80/20, 70/30 en volumes On obtient ainsi 224.9 mg de 3- (5-cyano-indol-2-yl) - indazole sous forme d'une poudre jaunâtre. Rf (silice) = 0.44 CH2C12 /MeOH 95/5 LC/MS m/z = 258 Exemple 8 ; 3 - (5-carboxy-indol-2 -yl) -indazole
C16H10N4 = 258.28 3-(5-cyano-indol-2-yl)-indazole C1BH11N302 = 277.28
3-(5-cyano-indol-2-yl)-indazole 170 mg - 0.66 mmol NaOH à 0% 10 ml
Dans un ballon de 30 ml, sont introduits le 3- (5-cyano- indol-2-yl) -indazole et la soude aqueuse à 10 %, puis le mélange reactionnel est porté au reflux 2 heures. Le mélange reactionnel est acidifié avec de l'acide acétique, puis le précipité formé est filtré. Après séchage on obtient 131.8 mg de poudre jaune correspondant à l'acide 3- (5-carboxy-indol-2-yl) -indazole pur. Rf (silice) = 0.44 CH2C12 /MeOH 90/10 temps de rétention LC/MS = 3.90 minutes ; m/z = 278
Exemple 9 ; 3- (5- (N- (2-chloro-pyridine-5-yl) -méthyl) - carboxamide-indol-2-yl) -indazole
3-(5-carboxy-indol-2-yl)-indazole
Acide 3-(5-carboxy-indol-2-yl)-indazole 131.8 mg - 0.47 mmol
5-(Aminométhyl)-2-Chloropyridine 1.2 éq 0.57 mmol - 81 mg C6H7CIN2 = 142.59
N-(3-dimethylaminopropyl) -N'-ethylcarbodiimide.HCI (EDCI) 1.5 éq 0.71 mmol - 135 mg PM = 191.71
1-Hydroxybenzotriazole hydrate (HOBT) 1.5 éq 0.71 mmol - 95 mg
CRH-N,.xH-0 = 135.12
CH-CI- 10 ml
Dans un ballon de 30 ml, on introduit l'acide l'acide 3- (5-carboxy-indol-2-yl) -indazole et la 5- (Aminométhyl) -2- Chloropyridine en solution dans 5 ml de CH2C12. On additionne ensuite à température ambiante, sous azote, l'EDC et le HOBt dissout dans 5 ml de CH2C12. Le mélange réacionnel est agité à température ambiane sous azote pendant 24 heures. On rajoute une quantité suffisante de DMF jusqu'à solubilisation complète du milieu reactionnel. On rajoute alors 0.355 mmol des réactifs EDCI et HOBt . Le milieu reactionnel est agité à température ambiante pendant 5 heures, puis versé sur de l'eau et extrait à l'AcOEt. On obtient ainsi après séchage et concentration 268.5 mg d'une huile jaune qui est purifiée par chromatographie sur silice (Biotage) en êluant avec un mélange CH2C12/MeOH 99.5/0.5, 98/2, 95/5, 91/10 en volumes. On obtient ainsi 23.9 mg du 3-(5-(N-(2- chloro-pyridine-5-yl) -méthyl) -carboxamide-indol-2-yl) - indazole sous forme d'une poudre beige. On obtient également 118.6 mg d'un mélange qui est repurifié par chromatographie sur colonne de silice 60H (12g) en éluant avec CH2C12/ MeOH 99/1, 98/2, en volumes. On obtient ainsi 2 fractions de pureté comparable du 3-(5-(N-(2- chloro-pyridine-5-yl) -méthyl) -carboxamide-indol-2-yl) - indazole (respectivement 41.8 mg et 49.6 mg) sous forme de poudres blanchâtres .
Exemple 11 ; 3- (5-aminométhyl-indol-2-yl) -indazole
Réactifs :
3- (5-cyano-indol-2-yl) -indazole 83 mg-0.32 mmol Palladium sur charbon 20 % 72 mg-0.064 mmol (à 9.5%)
HCI IN 2 éq 0.64 ml
EtOH 5 ml
H2
Mode opératoire : Dans un ballon de 30 ml muni d'une agitation magnétique on charge le 3- (5-cyano-indol-2-yl) -indazole, le palladium sur charbon, l'éthanol et l'acide chlorhyrique IN et on agite sous atmosphère de H2 (ballon de baudruche) 24 heures à 20°C. On rajoute 70 mg de palladium sur charbon et 0.3 ml de HCI IN puis agite sous atmosphère de H2 pendant 3 heures : la réaction est complète. On filtre le mélange reactionnel sur clarcel et concentre le solvant sous presssion réduite en une poudre jaune. Le produit brut est purifié par chromatographie sur silice (Biotage) avec un gradient d'élution CH2C12/B 95/5 à 80/20, le solvant B étant un mélange ternaire CH2Cl2/CH3θH/NH4OH 38/17/2.
On isole ainsi 44.3 mg de 3- (5-aminométhyl-indol-2-yl) - indazole sous forme d'une poudre jaunâtre, soit un rendement de 53 %. Rf = 0.37 (CH2C12/B 50/50) SM-EI: 262 (+) = M(+)
Les produits des exemples 2 à 7, 10 et 13 peuvent être préparés comme décrit pour l'exemple 1 en remplaçant au stade 1 de l'exemple 1, le 5-cyano indole respectivement par les produits de départ suivants :
- l' indole
- le 5-éthoxycarbonyl-indole
- le 5- (N,N-diisopropyl) carboxamide-indole - le 5-méthyl-indole
- le 5-chloro-indole
- le 6-méthyl-indole
- le 5- (morpholino-éthyloxy) -indole
- le 6-méthoxycarbonyl-indole
On opère ensuite de la même manière qu'aux stades 2 et 3 de l'exemple 1 à partir des produits respectivement obtenus au stade 1 et obtient ainsi les produits attendus des exemples 2 à 7, 10 et 13.
Le produit de l'exemple 15 est préparé comme décrit pour l'exemple 8 en procédant selon le même mode opératoire à partir du produit de l'exemple 13 au lieu du produit de 1 ' exemple 1.
Le produit de l'exemple 14 est préparé comme décrit pour l'exemple 9 en procédant selon le même mode opératoire à partir du produit de l'exemple 11 au lieu du produit de 1 ' exemple 8.
Le produit de l'exemple 12 est préparé comme décrit pour l'exemple 9 en procédant selon le même mode opératoire à partir du produit de l'exemple 8. Les produits des exemples 16, 17 et 18 sont préparés comme décrit pour l'exemple 9 en procédant selon le même mode opératoire à partir du produit de l'exemple 15 au lieu du produit de l'exemple 8. Exemple 19 ; 4-amino-3- (indol-2-yl) -pyrazole
Le 4-amino-3- (indol-2-yl) -pyrazole peut être préparé de la manière :
A une solution de 280,1 mg de 3-bromo-4-nitro-pyrazole dans 10 ml de diméthylformamide anhydre, sont ajoutés successivement 761,9 mg de l'acide N-Boc-indolyl-2- boronique, une solution auqueuse de 122,6 mg de bicarbonate de sodium et 421,6 mg de tétrakis (triphénylphosphine)palladium. Le mélange reactionnel est agité sous atmosphère d'argon à une température voisine de 135°C pendant environ 20 heures. Après evaporation du solvant sous pression réduite, le solide grisâtre obtenu est repris avec du méthanol et filtré sur célite. Le filtrat est purifié par passage sur cartouche de SPE
(phase SCX, lavage au méthanol puis extraction du produit avec une solution ammoniacal 2N dans le méthanol) . Après evaporation du solvant, l'huile brune obtenue (98,6 mg) est purifiée par chromatographie sur silice (gradient d'élution dichlorométhane-méthanol de t=0 0 % méthanol à t=30min 10 % méthanol) . Les fractions contenant le produit recherché sont rassemblées et concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi 25,3 mg d'un produit qui est purifié par LC/MS préparative (méthode B) . On obtient ainsi, après passage sur SPE (phase SCX) , on obtient 3,9 mg de 4-amino-3- (indol-2-yl) -pyrazole sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes : temps de rétention LC/MS = 2.16 minutes ; m/z = 199.2 Le 3-bromo-4-nitro-pyrazole peut être préparé à partir du
3-bromo-pyrazole par nitration selon les conditions décrites pour le 3-chloro-pyrazole dans le brevet US3869274.
Exemple 20 ; 3- [5- (1H-indol-2-yl) -2H-pyrazol-3- yloxyméthyl] -phénol
Le 3- [5- (1H-indol-2-yl) -2H-pyrazol-3-yloxymethyl] -phénol peut être préparé selon la manière suivante :
Une solution de 3- [5- (l-phénylsulfonyl-lH-indol-2-yl) -2H- pyrazol-3-yloxymethyl] -phénol dans de l'hydroxyde de potassium mëthanolique (solution de KOH 2N dans le méthanol) est portée au reflux jusqu'à disparition du produit de départ. Après refroidissement jusqu'à une températue voisine de 20°C, le milieu reactionnel est neutralisé par addition lente d'acide chlorhydrique concentré, puis extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées sur verre fritte, concentrées sous pression réduite et purifiées par LC/MS préparative (méthode B) . Les fractions contenant le produit cherché sont rassemblées, concentrées à sec sous pression réduite. On obtient ainsi, après passage sur SPE (phase SCX), le 3-[5-(indol-2-yl) -2H-pyrazol-3-yloxymethyl] - phénol .
Le 3- [5- (l-phénylsulfonyl-lH-indol-2-yl) -2H-pyrazol-3- yloxyméthyl] -phénol peut être préparé selon la manière suivante :
A une solution de 5- (1- (phénylsulfonyl) -1H-indole-2yl) - pyrazol-3-ol (1 équivalent) dans du diméthylformamide, à une température voisine de 20°C, est ajouté du carbonate de césium (1,2 équivalent), puis lentement, par portions, une solution de 1-bromométhyl- (3-benzoyloxy) -phényl (1 équivalent) dans du diméthylformamide. Le milieu reactionnel est filtré sur célite, concentré sous pression réduite et purifié par LC/MS préparative (méthode B) . Les fractions contenant le produit cherché sont rassemblées, concentrées à sec sous pression réduite. On obtient ainsi, après passage sur SPE (phase SCX), le 3- [5- (l-phénylsulfonyl-lH-indol-2-yl) -2H- pyrazol-3-yloxymethyl] -phénol.
Le 5- (1- (phénylsuifonyl) -1H-indole-2yl) -pyrazol-3-ol peut être préparé selon la manière suivante :
A une suspension de 20 g de l'ester methylique de l'acide 3- (1- (phénylsuifonyl) -lH-indole-2yl) -3-oxo propionique dans 200 ml d'éthanol sont ajoutés, à une température voisine de 20°C, 5,43 ml d'hydrate d'hydrazine. Après 4 heures à une température voisine de 20°C, on ajoute 1,63 ml d'hydrate d'hydrazine, et la solution est portée au reflux pendant 1 heure, puis laissée à une température proche de 20°C pendant 16 heures. La solution noire obtenue est concentrée à sec sous pression réduite, à une température voisine de 40°C, puis le résidu solide est lavé 2 fois avec un mélange CH2C12/Méthanol/NH3H20
(12/3/0,5 en volumes). Après filtration du résidu solide, le filtrat est concentré à sec sous pression réduite à une température voisine de 40°C. On obtient ainsi 19 g d'un dépôt solide rouge qui est repris avec 50 ml d'un mélange CH2C12/Méthanol/NH3H20 (12/3/0,5 en volumes), filtré sur verre fritte et rincé avec un mélange CH2Cl2/Méthanol/NH3H2θ (12/3/0,5 en volumes). Les jus rouges de filtration sont concentrés à sec sous pression réduite, à une température voisine de 40°C, et purifiés par chromatographie sur colonne de silice (diamètre 10 cm ; 1000 g de silice 70-200 μm ; fractions de 1000 ml ; éluant : CH2C12/Méthanol/NH3H20 (12/3/0,5 en volumes)). On obtient ainsi 1,47 g de 5- (1- (phényl- sulfonyl) -1H-indole-2yl) -pyrazol-3-ol sous forme d'une poudre beige (Rf = 0,25 ; Si02 ; êluant : CH2C12/Méthanol/NH3H20 (12/3/0,5 en volumes)).
L'ester methylique de l'acide 3- (1- (phénylsuifonyl) -1H- indole-2yl) -3-oxo propionique peut être préparé selon la manière suivante :
A 500 ml de chloroforme, sont ajoutés successivement, à une température voisine de 20°C, 22,8 g d'acide de Meldrum puis 38,7 g de N,N-diméthylamino-4-pyridine. A la solution incolore ainsi obtenue, maintenue à une température voisine de 0°C, est ajouté, en 30 minutes, 50,6 g du chlorure de l'acide 1- (phénylsuifonyl) -indole- 2-carboxylique en solution dans 150 ml de chloroforme. La solution brune obtenue est agitée une heure à une température voisine de 0°C, puis on laisse remonter la température jusqu'à environ 20°C. La solution est amenée à un pH proche de 2 par addition d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2N (environ 80 ml), puis diluée avec 250 ml d'eau. Après décantation, la phase organique est lavée avec 2 fois 250 ml d'eau, puis 250 ml d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée sur papier et concentrée à sec sous pression réduite à une température voisine de 40°C. L'huile visqueuse brune obtenue est reprise avec 830 ml de méthanol et la solution ainsi obtenue est portée au reflux pendant 2 heures. Après refroidissement jusqu'à une température voisine de 20°C, le mélange reactionnel est concentré à sec sous pression réduite à une température voisine de 40°C, puis purifié par chromatographie sur colonne de silice (diamètre 10 cm .; hauteur de silice 33 cm ; fractions de 100 ml ; élaunt : dichlorométhane) . On obtient ainsi 21 g de l'ester methylique de l'acide 3- (1- (phénylsuifonyl) -1H- indole-2yl) -3-oxo propionique sous forme d'un solide crème (Rf = 0,39 ; Si02 ; CH2C12 = 100). Le chlorure de l'acide 1- (phénylsuifonyl) -indole-2- carboxylique peut être préparé selon la manière suivante :
A 47,7 g de l'acide 1- (phénylsulfonyl) -indole-2- carboxylique sont ajoutés lentement, à une température voisine de 20°C, 310 ml de chlorure de thionyle. La suspension brune obtenue est portée lentement jusqu'à une température de reflux. Ce chauffage est maintenu pendant 3 heures. Après refroidissement jusqu'à une température voisine de 20°C, le mélange reactionnel est concentré à sec sous pression réduite, à une température voisine de 40°C. Le résidu marron obtenu est repris 3 fois avec 300 ml de cyclohexane anhydre, et concentré à sec sous pression réduite, à une température voisine de 40°C. Après séchage sous pression réduite, on obtient 50 g du chlorure de l'acide 1- (phénylsuifonyl) -indole-2- carboxylique sous forme d'un solide marron qui est utilisé tel quel.
L'acide 1- (phénylsuifonyl) -indole-2-carboxylique peut être préparé selon la manière suivante :
A une solution de 36 ml de di-isopropylamine dans 300 ml de tétrahydrofurane, sous atmosphère inerte d'Argon, maintenue à une température voisine de -70°C par un bain acétone/carboglace, est ajoutée goutte à goutte 160 ml d'une solution de n-butyllithium 1,6 M dans l'hexane. Le bain d' acétone/carboglace est retiré et remplacé par un bain eau/glace. A une température voisine de 0°C, on ajoute alors goutte à goutte une solution de 57,7 g de 1-phénylsulfonyl) -indole dans 400 ml de tétrahydrofurane. Après 30 minutes à une température voisine de 0°C, la solution est refroidie à une température voisine de -0°C. On ajoute lentement à la solution orange vif obtenue, environ 100 g de carboglace, puis on laisse remonter la température de la solution jusqu'à une température voisine de 12°C. Le milieu reactionnel est concentré aux 3/4 sous pression réduite à une température voisine de 40°C. Le sirop orange foncé obtenu est repris par 50 ml d'eau, et extrait avec 2 fois 250 ml d'éther éthylique. La phase aqueuse est acidifiée à un pH voisin de 2 par l'ajout d'acide chlorhydrique 2N, puis extraite 4 fois avec de l'êther éthylique. Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec 2 fois 200 ml d'eau, séchées sur sulfate de magnésium additioné de noir 3S, filtrées sur papier, puis concentrées à sec sous pression réduite à une température voisine de 40°C. On obtient ainsi 45,6 g de l'acide 1- (phênylsulfonyl) -indole-2-carboxylique sous forme d'un solide beige pâle (Rf = 0,39 ; Si02 ; CH2Cl2/Méthanol/NH3H2θ = 12/3/0,5 en volumes).
Exemple 21 ; N-{3- [5- (indol-2-yl) -2H-pyrazol-3- yloxyméthyl] -phényl}-acéta ide
Le N-{3- [5- (indol-2-yl) -2H-pyrazol-3-yloxymethyl] - phényl }-cétamide peut être préparé selon une méthode analogue à celle utilisée à l'exemple 20 pour la préparation du 3- [5- (1H-indol-2-yl) -2H-pyrazol-3-yloxy- éthyl] -phénol, à partir du N- {3- [5- (1-phénylsulfonyl-1H- indol-2-yl) -2H-pyrazol-3-yloxymethyl] -phényl} -acétamide .
Le N-{3- [5- (l-phénylsulfonyl-lH-indol-2-yl) -2H-pyrazol-3- yloxyméthyl] -phényl} -acétamide peut être préparé selon une méthode analogue à celle utilisée à l'exemple 20 pour la préparation du 3- [5- (l-phénylsulfonyl-lH-indol-2-yl) - 2H-pyrazol-3-yloxymethyl] -phénol, à partir de 5-(l- (phénylsuifonyl) -lH-indole-2yl) -pyrazol-3-ol (1 quivalent) et de 1-bromométhyl- (3-acétylamino) -phényl (1 équivalent) . Exemple 22 2- [5- (3-fluoro-benzyloxy) -lH-pyrazol-3-yl] 1H-indole
Le 2- [5- (3-fluoro-benzyloxy) -lH-pyrazol-3-yl] -1H-indole peut être préparé selon une méthode analogue à celle utilisée à l'exemple 20 pour la préparation du 3-[5-(lH- indol-2-yl) -2H-pyrazol-3-yloxymethyl] -phénol, à partir de l-phénylsulfonyl-2- [5- (3-fluoro-benzyloxy) -lH-pyrazol-3- yl] -1H-indole.
Le 1-phénylsulfonyl-2- [5- (3-fluoro-benzyloxy) -lH-pyrazol- 3-yl] -lH-indole peut être préparé selon une méthode analogue à celle utilisée à l'exemple 20 pour la préparation du 3- [5- (1-phénylsulfonyl-lH-indol-2-yl) -2H- pyrazol-3-yloxymethyl] -phénol, à partir de 5- (1- (phényl- sulfonyl) -1H-indole-2yl) -pyrazol-3-ol (1 quivalent) et de 1-bromométhyl-3-fluoro-phényl (1 quivalent) .
Exemple 23 ; Composition pharmaceutique
On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante :
Produit de 1 ' exemple 9 0,2 g Excipient pour un comprimé terminé à l g
(détail de l'excipient : lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium) .
Exemple 24 : Composition pharmaceutique
On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante :
Produit de 1 ' exemple 16 0,2 g
Excipient pour un comprimé terminé à I Çf
(détail de l'excipient : lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium) .
Les exemples 9 et 16 sont pris à titre d'exemples de préparation pharmaceutique, cette préparation pouvant être réalisée si désiré avec d'autres produits en exemples dans la présente demande .
Tableau I des 22 produits en exemples
Exemples Structure Nomenclature
3-(5-cyano-indol-2-yl)-indazole
3-(indol-2-yl)-indazole
3-(5-éthoxycarbonyl-indol-2-yl)- indazole
3-(5-(N,N-diisopropyl)carboxamide- indol-2-yl)-indazole
3-(5-méthyl-indol-2-yl)-indazole
3-(5-chloro-indol-2-yl)-indazole
3-(6-méthyl-indol-2-yl)-indazole 3-(6-(N-((2-furyl)-méthyl))- carboxamide-indol-2-yl)-indazole
3-(5-(N-(4-méthylsulfonamide- phényl)-pipérazinocarboxamide)- indol-2-yl)-indazole
4-amino-3-(indol-2-yl)-pyrazole
3-[5-( 1 H-indol-2-yl)-2H-pyrazol-3- yloxyméthyl]-phénol
N-{3-[5-(indol-2-yl)-2H-pyrazol-3- yloxyméthyl]-phényl}-acétamide
2-[5-(3-fluoro-benzyioxy)-1 H-pyrazol- 3-yl]-1H-indole

Claims

REVENDICATIONS
1) Produits de formule (I)
dans laquelle : RI représente un radical pyrazolyle ou indazolyle, ces radicaux pyrazolyle ou indazolyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, nitro, cyano, R4, OR4 , SR4 , -COR4, -OC(=0)R4, -C(=0)OR4, -C(=0)OH libre ou salifié, -N(R5) C (=0) R4, -N(R5) C (=0) 0R4 , -S(0)nR4, -S(0)nOR4, -N(R5)S02R4, -OS(0)nR4, -NY1Y2 , -C(=0)NY1Y2, -0C(=0)NY1Y2, -N (R5) C (=0) NY1Y2 , -S(0)nNYlY2 et thienyle éventuellement substitués,
R2 et R3 sont tels que : soit R2 et R3 , identiques ou différents, sont choisis parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, nitro, cyano, R4, -0R4, -C0R4, -OC(=0)R4, -C(=0)0R4, -C(=0)0H, -N (R5) C (=0) R4 , -N(R5)C(=0)OR4, -S(0)nR4, -S(0)nOR4, -N(R5)S02R4, -NY1Y2 , -C(=0)NY1Y2, -N(R5)C(=0)NY1Y2, -S(0)nNYlY2 et -0C(=0)NY1Y2, soit R2 et R3 forment avec le reste phényle du radical indole un cycle carboné de 4 à 6 chaînons renfermant éventuellement un ou plusieurs heteroatomes identiques ou différents choisis parmi O, N et S, ce cycle étant éventuellement substitué
R4 représente alkyle, alk-NYlY2, alk-C0-NYlY2, alkényle, alkynyle, cycloalkyle, aryle, hétéroaryle, cycloalkylalkyle, hétérocycloalkyle, hétéroarylalkyle et arylalkyle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués,
R5 représente hydrogène, alkyle, alkényle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle, hétéroaryle, arylalkyle, cycloalkylalkyle, hétéroarylalkyle et hétérocycloalkylalkyle éventuellement substitués,
Yl et Y2 sont tels que: soit Yl et Y2 identiques ou différents représentent H, alkyle, alkényle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, hétéro- cycloalkylalkyle, aryle, arylalkyle, arylcarboxy, hétéroaryle, hétéroarylalkyle et heteroarylcarboxy, tous ces radicaux étant éventuellement substitués, soit Yl et Y2 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique aminé éventuellement substitué, tous les radicaux alkyle, alkényle, alkynyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, hétérocycloalkyle, hétérocycloalkylalkyle, aryle, aryloxy, arylalkyle, arylcarboxy, hétéroaryle, hétéroarylalkyle et heteroarylcarboxy, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy, alkyle, hydroxyalkyle, carboxyalkyle, cyano, nitro, trifluorométhyle, trifluoro- méthoxy, carboxy libre, salifié ou estérifié par un radical alkyle éventuellement substitué, -Nalk-COalk, -NH-COalk, S(0)n-alk, NH-S (0) n-alkyle, -NHCO-NY3Y4, -C(=0)-NY3Y4 et S(0)n-NY3Y4, aryle, arylalcoxy, aryloxy, aryloxyalkyle, hétéroaryle et hétérocycloalkyle éventuellement substitués, avec Y3 et Y4 identiques ou différents représentent hydrogène, alkyle ou aryle éventuellement substitués, ces derniers radicaux alkyle (alk) , hétérocycloalkyle, aryle et hétéroaryle étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, carboxy libre, salifié ou estérifié, amino, alkylamino, dialkylamino et phenylamino, hydroxyle, alcoxy et NHCOalkyle, tous les radicaux phényle étant de plus éventuellement substitués par un radical dioxol, n représente un entier de 0 à 2, alk représente alkyle de 1 à 6 atomes de carbone, à l'exception des produits définis ci-après en i) , ii) et iii) : i) les produits de formule (I) dans lesquels R2 et R3 représentent tous deux un radical nitro, les autres substituants desdits produits de formule (I) ayant les valeurs indiquées ci-dessus, ii) les produits de formule (I) appartenant à la formule (F) :
dans laquelle R2 et R3 représentent les valeurs indiquées ci-dessus et W3 et W4 représentent tous deux un atome d'hydrogène, alors : soit Wl représente hydrogène et W2 ne représente pas aryle, hétéroaryle ou Y-X avec Y choisi parmi O, S, C=CH2, C=0, S=0, S02, alkylidêne, NH et N (C1-C8) alkyle et X choisi parmi aryle, ~ hétéroaryle, NH (alkyle), NH cycloalkyle, NH (hétérocycloalkyle) , NH (aryle), NH (hétéroaryle) , NH (alcoxy) et NH (dialkylamide) , soit W2 représente hydrogêne et Wl ne représente pas alkyle, alkényle, aryle, hétéroaryle, carbocycle ou hétérocycle, iii) les produits de formule (I) appartenant à la formule (FF) :
dans laquelle
R2 et R3, identiques ou différents, sont choisis parmi les valeurs suivantes : hydrogène, COOalkyl, COOaryl, COOalkenyl, COOalkynyl, C02H, halogène, OH, O-perfluoro- alkyl, CONR7R8, CN, COOcycloalkyl, COOheterocyclyl, S02NR7R8, S02alkyl, éventuellement substitués, étant entendu que l'un de R2 et R3 ne représente pas hydrogène , et al et a2 sont choisis parmi hydrogène, COOalkyl, COOaryl, COOalkenyl, COOalkynyl, C02H, halogène, OH, O-perfluoroalkyl, CONR7R8, CN, COOcycloalkyl, COOheterocyclyl, S02NR7R8, S02alkyl, éventuellement substitués, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales .
2) Produits de formule (I) telle que définie à la revendication 1 dans laquelle RI représente un radical pyrazolyle ou indazolyle, ces radicaux pyrazolyle ou indazolyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, nitro, cyano, R4, OR4, SR4, -COR4, -OC(=0)R4, -C(=0)OR4, -C(=0)OH libre ou salifié, -N(R5)C(=0)R4, -N(R5)C(=0)OR4, -S(0)nR4, -S(0)nOR4, -N(R5)S02R4, -OS(0)nR4, -NY1Y2 , -C(=0)NY1Y2, -0C(=0)NY1Y2, -N(R5)C(=0)NY1Y2, -S(0)nNYlY2 et thienyle éventuellement substitués,
R2 et R3 sont tels que : soit R2 et R3, identiques ou différents, sont choisis parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, nitro, cyano, R4, -OR4, -COR4, -OC(=0)R4, -C(=0)OR4, -C(=0)OH, -N (R5) C (=0) R4 , -N(R5)C(=0)OR4, -S(0)nR4, -S(0)nOR4, -N(R5)S02R4, -NY1Y2 , -C(=0)NY1Y2, -N(R5)C(=0)NY1Y2, -S(0)nNYlY2 et -0C(=0)NY1Y2, soit R2 et R3 forment avec le reste phényle du radical indole un cycle carboné de 4 à 6 chaînons renfermant éventuellement un ou plusieurs heteroatomes identiques ou différents choisis parmi O, N et S, ce cycle étant éventuellement substitué R4 représente alkyle, alk-NYlY2, alk-CO-NYlY2 , alkényle, alkynyle, cycloalkyle, aryle, hétéroaryle, cycloalkylalkyle, hétérocycloalkyle, hétéroarylalkyle et arylalkyle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués, R5 représente hydrogène, alkyle, alkényle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle, hétéroaryle, arylalkyle, cycloalkylalkyle, hétéroarylalkyle et hétérocycloalkylalkyle éventuellement substitués,
Yl et Y2 sont tels que : soit Yl et Y2 identiques ou différents représentent H, alkyle, alkényle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, hétérocycloalkylalkyle, aryle, arylalkyle, arylcarboxy, hétéroaryle, hétéroarylalkyle et heteroarylcarboxy, tous ces radicaux étant éventuellement substitués, soit Yl et Y2 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique aminé éventuellement substitué, tous les radicaux alkyle, alkényle, alkynyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, hétérocycloalkyle, hétérocycloalkylalkyle, aryle, aryloxy, arylalkyle, arylcarboxy, hétéroaryle, hétéroarylalkyle et heteroarylcarboxy, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy, alkyle, hydroxyalkyle, carboxyalkyle, cyano, nitro, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, carboxy libre, salifié ou estérifié par un radical alkyle éventuellement substitué, -Nalk-COalk, -NH-COalk, S(0)n-alk, NH-S (O) -alkyle, -NHCO-NY3Y4, -C(=0)-NY3Y4 et S(0)n-NY3Y4, aryle, arylalcoxy, aryloxy, aryloxyalkyle, hétéroaryle et hétérocycloalkyle éventue11ement substitués, avec Y3 et Y4 identiques ou différents représentent hydrogène, alkyle ou aryle éventuellement substitués, ces derniers radicaux alkyle (alk) , hétérocycloalkyle, aryle et hétéroaryle étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, carboxy libre, salifié ou estérifié, amino, alkylamino, dialkylamino et phenylamino, tous les radicaux phényle étant de plus éventuellement substitués par un radical dioxol, n représente un entier de 0 à 2, alk représente alkyle de 1 à 6 atomes de carbone, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales . 3) Produits de formule (I) telle que définie à la revendication 1 ou 2 dans laquelle RI représente un radical pyrazolyle ou indazolyle, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les valeurs indiqués à la revendication 1,
R2 et R3 identiques ou différents sont choisis parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle éventuellement substitué par NY1Y2, alkényle, -OR4, -CO-R4, -0-COR4, -0S(0)NR4, -0(CH2)n-CO-R4, nitro, cyano, aryle, hétéroaryle et aryloxy, carboxy libre, salifié, estérifié par un radical alkyle éventuellement substitué ou amidifie par un radical NY1Y2 tel que soit Yl et Y2 identiques ou différents sont choisis parmi H, les radicaux alkyle, alcoxyalkyle, cycloalkyle, phénoxyalkyle, aryle, arylalkyle, cycloalkylalkyle, hétérocycloalkylalkyle, hétéroarylalkyle, arylcarboxy et heteroarylcarboxy éventuellement susbtitués, soit Yl et Y2 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant 5 ou 6 chaînons éventuellement substitué, étant entendu que R2 et R3 consécutifs peuvent former avec le radical indole auquel ils sont attachés un cycle carboné renfermant 5 à 6 chaînons et un ou plusieurs heteroatomes identiques ou différents choisis parmi 0, N et S,
R4 représente alkyle, alkényle, cycloalkyle, aryle, hétéroaryle et cycloalkylalkyle éventuellement substitués, tous les radicaux alkyle, alkényle, aryle, hétéroaryle, aryloxy, cycloalkyle et hétérocycloalkyle contenus dans les radicaux ci-dessus étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, alkyle, hydroxyalkyle, carboxyalkyle, cyano, nitro, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, phényle, thienyle, phénoxy, phénoxyalkyle, phénylalcoxy, -NH2, -NH(alk), -N(alk)2, -NH-S02-alkyle, -NH(phényl), -NH (phénylalkyl) , carboxy libre, salifié ou estérifié par un radical alkyle éventuellement substitué, -C(=0)-NH2, -C (=0) -NH (alk) , C(=0)-N(alk)2, -NH-COalk, -C(=0)alk, -N (H) C (=0) alk, S(0)n-alk, S(0)n-NH2, S (O) n-NH (alk) et S (O) n-N (alk) 2 , tous les radicaux alkyle, alkényle, alcoxy et alkylthio ci-dessus étant linéaires ou ramifiés renfermant au plus 6 atomes de carbone, tous les radicaux phényle des radicaux ci-dessus étant de plus éventuellement substitués par un radical dioxol et un ou plusieurs atomes d'halogène, n représente un entier de 0 à 2, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I) .
4) Produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications précédentes dans laquelle RI représente un radical pyrazolyle ou indazolyle éventuellement substitués par un ou deux radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux OH, R4, OR4, SR4, -C0R4, -0-COR4, -0S(0)NR4, N02 , CN, CF3 , OCF3 , NY1Y2, carboxy libre ou salifié ou estérifié, -C(=0)- NY1Y2, -N(R5)C(=0)NY1Y2, -NH-C0-R4, S(0)n-alk, S(0)n- NY1Y2, -NR5-C(=0)R4, -NR5-S (O) nR4 , -NR5-C (=0) OH, -NR5- C(=0)0R4, -0C(=0)NY1Y2 et thienyle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués, R2 et R3 identiques ou différents sont choisis parmi l'atome d'hydrogène ; les atomes d'halogène ; les radicaux hydroxyle ; alkyle éventuellement substitué par NY1Y2 ; alkényle ; alcoxy ; nitro ; cyano ; furyle ; thienyle ; benzothiényle ; naphtyle ; thianthrényle ; phényle ; phénoxy et carboxy libre, salifié, estérifié par un radical alkyle ou amidifie par un radical NY1Y2, étant entendu que R2 et R3 peuvent former avec le radical indole auquel ils sont attachés un radical 4,5-éthylène dioxybenzimidazole ou un radical 4, 5-méthylène dioxybenzimidazole éventuellement substitués, avec NY1Y2 tel que soit Yl et Y2 identiques ou différents sont choisis parmi l'atome d'hydrogène, les radicaux alkyle ; alcoxyalkyle ; phénoxyalkyle ; phényle phénylalkyle ; phénylcarboxy ; naphtyle ; naphtylalkyle cycloalkylalkyle ; cycloalkyle ; furylalkyle naphtylalkyle ; thiénylalkyle ; pipéridylalkyle pyridylalkyle ; benzothiénylalkyle ; pyrazolylalkyle pyridylcarboxy ; dihydrobenzofurannalkyle ; hexahydro- pyranalkyle ; éthylènedioxyphénylalkyle ; benzimidazolyl- alkyle ; tous ces radicaux étant éventuellement substitués, soit Yl et Y2 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical pyrrolidinyle, pyrazolidinyle, pyrazolinyle, piperidyle, hexahydro- furanne, morpholinyle ou pipérazinyle éventuellement substitué sur le second atome d'azote par un radical alkyle ou phényle eux-mêmes éventuellement substitués,
R4 représente alkyle, alkényle, cycloalkyle, phényle et cycloalkylalkyle éventuellement substitués,
R5 représente hydrogène, alkyle ou phényle éventuellement substitués, tous les radicaux alkyle, alkényle, phényle, phénoxy, furyle, thienyle, piperidyle, pyridyle, pyrazolyle et benzimidazolyle contenus dans les radicaux ci-dessus étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, cyano, nitro, alkyle, hydroxyalkyle, carboxyalkyle, CF3, 0CF3 , NH2 , NHalk, N(alk)2, NH(phényl), NH (phénylalkyl) , carboxy libre, salifié ou estérifié par un radical alkyle, -C(=0)-NH2, -C(=0) -NH(alk) , C(=0)-N(alk)2, NH-COalk, -C(=0)alk, S(0)n-alk, S(0)n-NH2, S (O) n-NH (alk) , S (O) n- (alk) 2 , thienyle, phénylalkyle, phénoxyalkyle, phénoxy, phénylalcoxy, morpholino, piperidyle et phényle, dans tous ces radicaux le radical phényle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, le radical cyano, CF3, OCF3, alkyle, phényl-S (O) n-alk-phényle, alcoxy, NH2 , NHalk, N(alk)2, S02NH2, S02Nalk ou S02N(alk)2, avec n représente un entier de 0 à 2 tous les radicaux alkyle, alkényle, alcoxy et alkylthio ci-dessus étant linéaires ou ramifiés renfermant au plus 6 atomes de carbone, tous les radicaux phényle des radicaux ci-dessus étant de plus éventuellement substitués par un radical dioxol, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I) ) .
5) Produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications précédentes dans laquelle RI représente un radical pyrazolyle ou indazolyle éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux R4, 0R4, SR4, thienyle, -N(R5) C (=0) R4 , -N(R5)S02R4, -NY1Y2 , -C(=0)NY1Y2 ou -NH-C(=0)NY1Y2,
R2 et R3 identiques ou différents sont choisis parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alkyle et alcoxy, nitro, cyano, phényle et phénoxy, carboxy libre, salifié, estérifié par un radical alkyle ou amidifie par un radical NY1Y2 tel que soit Yl et Y2 identiques ou différents sont choisis parmi l'atome d'hydrogène, les radicaux alkyle, phényle, phénylalkyle, cycloalkylalkyle, cycloalkyle, furylalkyle et pyridylcarboxy, soit Yl et Y2 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical pyrrolidinyle, pyrazolidinyle, pyrazolinyle, piperidyle, morpholino ou pipérazinyle éventuellement substitué sur le second atome d'azote par un radical alkyle ou phényle eux-mêmes éventue11ement substitués , R4 représente alkyle, cycloalkyle, phényle et cycloalkylalkyle éventuellement substitués,
R5 représente un atome d'hydrogène ou alkyle éventue11ement substitué, tous les radicaux alkyle, alcoxy, phényle et phénoxy indiqués ci-dessus étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, cyano, alkyle, alcoxy, carboxy libre, salifié ou estérifié, NH2, NHAlk, N(Alk)2, NHS02Alk, phenylamino, phénylalkylamino, phényle, morpholino, furyle et pyridyle, tous les radicaux alkyle, Alk et alcoxy indiqués ci-dessus étant linéaires ou ramifiés et renfermant au plus 6 atomes de carbone, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I) .
6) Produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications précédentes dans laquelle RI, R2 et R3 ont les significations indiquées à l'une quelconque des revendications précédentes avec NY1Y2 tel que soit Yl et Y2 identiques ou différents sont choisis parmi l'atome d'hydrogène, les radicaux alkyle, phényle, phénylalkyle, cycloalkylalkyle, cycloalkyle, furylalkyle et pyridylcarboxy, soit Yl et Y2 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical pyrrolidinyle, morpholino ou pipérazinyle éventuellement substitué sur le second atome d'azote par un radical alkyle ou phényle eux-mêmes éventuellement substitués par un radical NH2, NHAlk, N(Alk)2 ou NHS02Alk, un radical morpholino, furyle ou pyridyle, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I) .
7) Produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications précédentes dans laquelle RI représente un radical pyrazolyle éventuellement substitué par un ou deux substituants choisis parmi les valeurs indiquées à l'une quelconque des revendications, les autres subtituants R2 , R3 , R4 et R5 étant choisis parmi les valeurs définies à l'une quelconque des revendications, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I) .
8) Produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications précédentes dans laquelle RI représente un radical pyrazolyle répondant à la formule (P) :
dans laquelle R2 ou R3 représentent les valeurs indiquées à l'une quelconque des revendications précédentes et Wl et W2 sont tels que : soit Wl et W2, identiques ou différents sont choisis parmi hydrogène, OR4, SR4, -N (R5) C (=0) R4, -N(R5)S02R4,
-NY1Y2, -N(R5)C(=0)NY1Y2 et -C(=0)NY1Y2, soit l'un de Wl et W2 représente hydrogène, OR4 ou SR4 et l'autre de Wl et W2 représente hydrogène, -N(R5) C (=0) R4, -N(R5)S02R4, -NY1Y2 (NH2) , -N (R5) C (=0) NY1Y2 ou
-C(=0)NY1Y2, soit Wl représente hydrogène, -N(R5) C(=0) R4, -N(R5)S02R4,
-NY1Y2(NH2), -N(R5)C(=0)NY1Y2 ou -C(=0)NY1Y2 et W2 représente hydrogène, 0R4 ou SR4, étant entendu que Wl et W2 ne représentent pas tous deux hydrogène, avec R4, R5, Yl et Y2 tels que définis ci-dessus, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I) .
9) Produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications précédentes dans laquelle RI représente un radical pyrazolyle substitué par deux substituants Wl et W2 tels que l'un représente hydrogène, OR4 ou SR4 et l'autre représente hydrogène, -N(R5)C(=0)R4, -N(R5)S02R4, -NY1Y2 , -C(=0)NY1Y2 ou -NH- C(=0)NY1Y2, étant entendu que Wl et W2 ne représentent pas tous deux hydrogène, avec R4 représente alkyle, cycloalkyle ou phényle éventuellement substitués, R5 représente un atome d'hydrogène ou alkyle éventuellement substitués,
NY1Y2 étant tel que soit Yl et Y2 identiques ou différents sont choisis parmi l'atome d'hydrogène, les radicaux alkyle et pyridylcarboxy éventuellement substitués, soit Yl et Y2 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical pyrrolidinyle, pyrazolidinyle, pyrazolinyle, piperidyle, morpholino ou pipérazinyle éventuellement substitué sur le second atome d'azote par un radical alkyle ou phényle eux-mêmes éventuellement substitués, tous les radicaux alkyle, alcoxy et phényle indiqués ci-dessus étant de plus éventuellement substitués par un radical NH2 , NHAlk, N(Alk)2, NHS02Alk, un radical morpholino, furyle pyridyle, ou un radical phényle lui- même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, carboxy libre, salifié ou estérifié, amino, alkylamino, dialkylamino, phenylamino, hydroxyle, alcoxy et NHCOalk, tous les radicaux alkyle, Alk et alcoxy indiqués ci-dessus étant linéaires ou ramifiés et renfermant au plus 6 atomes de carbone, tous les radicaux pyridyle étant eux-mêmes éventuellement substitués par un atome d'halogène, R2 et R3 étant choisis parmi les valeurs définies à l'une quelconque des revendications précédentes, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I) .
10) Produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications précédentes dans laquelle RI représente un radical pyrazolyle substitué par deux substituants Wl et W2 tels que l'un représente hydrogène, OR4 ou SR4 et l'autre représente hydrogène, -N(R5)C(=0)R4, -N(R5)S02R4, -NY1Y2 , -C(=0)NY1Y2 ou -NH- C(=0)NY1Y2, étant entendu que Wl et W2 ne représentent pas tous deux hydrogène, avec R4 représente alkyle, cycloalkyle ou phényle éventuellement substitués,
R5 représente un atome d'hydrogène ou alkyle éventue11ement substitués,
NY1Y2 étant tel que soit Yl et Y2 identiques ou différents sont choisis parmi l'atome d'hydrogène, les radicaux alkyle et pyridylcarboxy éventuellement substitués, soit Yl et Y2 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical pyrrolidinyle, pyrazolidinyle, pyrazolinyle, piperidyle, morpholino ou pipérazinyle éventuellement substitué sur le second atome d'azote par un radical alkyle ou phényle eux-mêmes éventue11ement substitués, tous les radicaux alkyle, alcoxy et phényle indiqués ci-dessus étant de plus éventuellement substitués par un radical NH2, NHAlk, N(Alk)2, NHS02Alk, un radical morpholino, furyle ou pyridyle, tous les radicaux alkyle, Alk et alcoxy indiqués ci-dessus étant linéaires ou ramifiés et renfermant au plus 6 atomes de carbone, tous les radicaux pyridyle étant eux-mêmes éventuellement substitués par un atome d'halogène, R2 et R3 étant choisis parmi les valeurs définies à l'une quelconque des revendications précédentes, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I) .
11) Produits de formule (I) telle que définie à la revendication 9 dans laquelle RI représente un radical pyrazolyle substitué par deux substituants Wl et W2 tels que définis ci-dessus tel que l'un représente un atome d'hydrogène et l'autre représente le radical OR4 avec R4 représente les radicaux alkyle, cycloalkyle ou phényle éventuellement substitués par un radical NH2 , NHAlk, N(Alk)2, NHS02Alk, un radical morpholino, furyle, pyridyle, ou un radical phényle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux amino, alkylamino, dialkylamino, phenylamino, hydroxyle, alcoxy et NHCOalk, tous les radicaux alkyle, Alk et alcoxy indiqués ci-dessus étant linéaires ou ramifiés et renfermant au plus 6 atomes de carbone,
R2 et R3 étant choisis parmi les valeurs définies ci- dessus, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I) .
12) Produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 5 dans laquelle RI représente un radical indazolyle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les valeurs indiquées à l'une quelconque des revendications précédentes, les autres subtituants R2, R3 , R4 et R5 étant choisis parmi les valeurs définies à l'une quelconque des revendications, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I) .
13) Produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications précédentes dans laquelle RI représente un radical indazolyle,
R2 et R3 sont tels que l'un représente un atome d'hydrogène et l'autre est choisi parmi les radicaux suivants: l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène, les radicaux alkyle éventuellement substitués par un radical NY1Y2, alcoxy, cyano et carboxy libre, salifié, estérifié par un radical alkyle ou amidifie en un radical CONY1Y2 , NY1Y2 étant tel que soit Yl et Y2 identiques ou différents sont choisis parmi l'atome d'hydrogène, les radicaux alkyle et pyridylcarboxy, soit Yl et Y2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical pyrrolidinyle, pyrazolidinyle, pyrazolinyle, piperidyle, morpholino ou un radical pipérazinyle éventuellement substitué par un radical alkyle ou phényle eux-mêmes éventuellement substitués, tous les radicaux alkyle, alcoxy et phényle indiqués ci-dessus étant de plus éventuellement substitués par un radical NH2, NHAlk, N(Alk)2 ou NHS02Alk, un radical morpholino, furyle et pyridyle,
Alk signifiant alkyle, tous les radicaux alkyle, Alk et alcoxy indiqués ci- dessus étant linéaires ou ramifiés et renfermant au plus 4 atomes de carbone, tous les radicaux pyridyle étant eux-mêmes éventuellement substitués par un atome d'halogène, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I) .
14) Produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications précédentes dans laquelle RI représente un radical indazolyle,
R2 et R3 sont tels que l'un représente un atome d'hydrogène et l'autre est choisi parmi les radicaux suivants : l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène, les radicaux alkyle éventuellement substitués par un radical NY1NY2 , les radicaux alcoxy éventuellement substitués par un radical morpholino, le radical cyano et le radical carboxy libre, salifié, estérifié par un radical alkyle ou amidifie en un radical CONY1Y2,
NY1Y2 étant tel que soit Yl et Y2 identiques ou différents sont choisis parmi l'atome d'hydrogène, les radicaux alkyle, furylalkyle, pyridylcarboxy, pyridylalkyle dans lesquels les radicaux pyridyle sont eux-mêmes éventuellement substitués par un atome d'halogène, soit Yl et Y2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical pipérazinyle éventuellement substitué par un radical alkyle ou phényle eux-mêmes éventuellement substitués par un radical NHS02CH3, NH2, NHAlk ou N(Alk)2, tous les radicaux alkyle ou Alk et alcoxy indiqués ci-dessus étant linéaires ou ramifiés et renfermant au plus 4 atomes de carbone, ' lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I) .
15) A titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 14 ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) .
16) A titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications précédentes dont les noms suivent : - le 3- (5-cyano-indol-2-yl) -indazole le 3- (indol-2-yl) -indazole le 3- (5-éthoxycarbonyl-indol-2-yl) -indazole le 3- (5- (N,N-diisopropyl) carboxamide-indol-2-yl) - indazole - le 3- (5-méthyl-indol-2-yl) -indazole
- le 3- (5-chloro-indol-2-yl) -indazole le 3- (6-méthyl-indol-2-yl) -indazole le 3- (5-carboxy-indol-2-yl) -indazole le 3- (5- (N- (2-chloro-pyridine-5-yl) -méthyl) - carboxamide-indol-2-yl) -indazole le 3- (5- (morpholino-éthyloxy) -indol-2-yl) -indazole le 3- (5-aminométhyl-indol-2-yl) -indazole
- le 3- (5- (N- ( (2-furyl) -méthyl) ) -carboxamide-indol-2- yl) -indazole - le 3- (6-méthoxycarbonyl-indol-2-yl) -indazole le 3- (5- ( (2-chloro-pyridine-5-yl) -carboxamido) - méthylène) -indol-2-yl) -indazole
- le 3- (6-carboxy-indol-2-yl) -indazole
- le 3- (6- (N- (2-chloro-pyridine-5-yl) -méthyl) - carboxamide-indol-2-yl) -indazole - le 3- (6- (N- ( (2-furyl) -méthyl) ) -carboxamide-indol-2- yl) -indazole le 3- (5- (N- (4-méthylsulfonamide-phényl) - pipérazinocarboxamide) -indol-2-yl) -indazole - le 4-amino-3- (indol-2-yl) -pyrazole
- le 3- [5- (1H-indol-2-yl) -2H-pyrazol-3-yloxymethyl] - phénol
- le N-{3- [5- (indol-2-yl) -2H-pyrazol-3-yloxymethyl] - phényl } -acétamide - 2- [5- (3-fluoro-benzyloxy) -lH-pyrazol-3-yl] -lH-indole
ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) .
17) Compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif l'un au moins des produits de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 14 ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce produit ou un prodrug de ce produit et un support pharmaceutiquement acceptable.
18) Utilisation des produits de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 14 ou de sels pharmaceutiquement acceptables de ces produits pour la préparation d'un médicament destiné à l'inhibition de l'activité d'une protéine kinase.
19) Utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 14 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention d'une maladie caractérisée par le dérèglement de l'activité d'une protéine kinase.
20) Utilisation selon la revendication 18) ou 19) dans laquelle la protéine kinase est une protéine tyrosine kinase . 21) Utilisation telle que définie à la revendication 18) ou 19) dans laquelle la protéine kinase est choisie dans le groupe suivant : FGFR1, FGFR2 , FGFR3 , FGFR4 , FGFR5, flt-1, IGF-1R, KDR, PDGFR, tie2 et VEGFR.
22) Utilisation telle que définie à la revendication 18) ou 19) dans laquelle la protéine kinase est KDR.
23) Utilisation telle que définie à la revendication 18) ou 19) dans laquelle la protéine kinase est tie2.
24) Utilisation telle que définie à la revendication 18) ou 19) dans laquelle la protéine kinase est dans une culture cellulaire.
25) Utilisation telle que définie à la revendication 18) ou 19) dans laquelle la protéine kinase est dans un mammifère.
26) Utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 14 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention d'une maladie choisie dans le groupe suivant : troubles de la prolifération de vaisseaux sanguins, troubles fibrotiques, troubles de la prolifération de cellules mesangiales, désordres métaboliques, allergies, asthmes, thromboses, maladies du système nerveux, rêtinopathie, psoriasis, arthrite rhumatoide, diabète, dégénérescence musculaire et cancers.
27) Utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 14 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention d'une maladie choisie dans le groupe suivant : troubles de la prolifération de vaisseaux sanguins, troubles fibrotiques, troubles de la prolifération de cellules mesangiales, rêtinopathie, psoriasis, arthrite rhumatoide, diabète, dégénérescence musculaire et cancers.
28) Utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 14 pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement de maladies liées à une angiogénèse non contrôlée .
29) Utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 14 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de maladies en oncologie.
30) Utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 14 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de cancers.
31) Utilisation selon la revendication 30) destinée au traitement de tumeurs solides.
32) Utilisation selon la revendication 30) ou 31) destinée au traitement de cancers résistant à des agents cytotoxiques .
33) Utilisation selon la revendication 30) ou 31) destinée au traitement de cancers du sein, de l'estomac, des ovaires, du colon, du poumon, du cerveau, du larynx, du système lymphatique, du tractus génito-urinaire incluant vessie et prostate, de cancers des os et du pancréas .
34) Utilisation selon la revendication 30) ou 31) destinée au traitement de cancers du sein, du colon ou du poumon . 35) Utilisation des produits de formule (I) telle que définie aux revendications 1 à 14, pour la préparation de médicaments destinés à la chimiothérapie de cancers.
36) Utilisation des produits de formule (I) telle que définie aux revendications 1 à 14, pour la préparation de médicaments destinés à la chimiothérapie de cancers seul ou en en association.
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