CA2449771A1 - Derives de benzothienyle ou d'indole et leur utilisation comme inhibiteurs de proteines prenyl transferase - Google Patents

Derives de benzothienyle ou d'indole et leur utilisation comme inhibiteurs de proteines prenyl transferase Download PDF

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Abstract

L'invention se rapporte à des composés répondant à la formule générale (I): dans laquelle, en particulier, W représente H, SO2R5, CO(CH2)nR5, (ch2)nR6, CS(CH2)nR5; X représente S ou NH; Y représente (CH2)p, CO, (CH2)PCO, CH=CH-C O; Z représente un hétérocycle, imidazole, benzimidazole, isoxazole, tétrazole, oxadiazole, thiadiazole, pyridine, quinazoline, quinoxaline, quinoline, thiophène; R1 représente COOR6, CONR6R7, CO-NH-CH(R6)-COOR7, CH2NR6R7, CH2OR 6, (CH2)PR6, CH=CHR6; R2 représente notamment Hydrogène, C1-C10 alkyle un phény le non substitué ou substitué R3 et R4 représente Hydrogène, C1-C6 alkyle; R5 représente un Phényle ou un naphtyle non substitué ou substitue; R6 et R7 identiques ou différents, représentent Hydrogène, C1-C15 alkyle, un hétérocycle, un aryle; n représente 0 à 10 p représente 1 à 6.

Description

2 PCT/FR02/01905 NOUVEAUX DERIVES DE BENZOTHTENYLE OU D'TNDOLE, LEUR
PREPARATION ET LEUR UTILTSATION COMME INHIBITEURS DE PROTETNES
PRENYL TRANSFERASE
La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de benzothiényle ou d'indole, leur procédé de fabrication, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation comme médicament, en particulier comme inhibiteurs de protéines prényl transférase.
Les oncogènes ras (Ha-ras, I~i4a-ras, Ki4b-f~as et N-ras) sont présents dans de l0 nombreux cancers humains comme le cancer du pancréas, du colon ainsi que certains types de leucémie (Barbacid M. Anh. Rev. Biochena., 1987, 56:779-827 ; Bos J.-L.
Cancer Res.,1989, 49: 4682-4689). Les protéines Ras sont impliquées dans le processus de signalisation qui relie les facteurs de croissance, de la surface de la cellule, à la prolifération cellulaire.
Dans des cellules normales des études biochimiques ont montré que les protéines Ras à l'état inactif sont liées au GDP. Après activation des récepteurs des facteurs de croissance, les protêines Ras échangent le GDP pour Ie GTP et subissent un changement de conformation. Cette forme activée de Ia protéine Ras propage Ie signal de croissance jusqu'à ce que la protéine Ras retourne à son état inactif par hydrolyse du GTP en GDP.
Les protéines Ras mutées, issues des oncogènes ras, restent elles sous la forme activëe et de ce fait transmettent un signal de croissance permanent (Polakis P. and McCormick F. ,l. Biol. Chexvc, 1993, 268:13, 9157-9160 ; Glomset J.A. and Farnsworth CC.
Anhu.
Rev. Cell. Biol., 1994, 10:181-205).
Dans tous les cas, les protéines Ras doivent étre associées à la membxane cellulaire pour être actives. Ce processus implique notamment l'addition d'un motif isoprénoïde (C15 ou C20) sur la cystéine du tëtrapeptide terminal des protéines Ras appelé "boite CAAX" (dans laquelle C représente une cystéine, A un acide aminé
aliphatique, X un acide aminé quelconque).
Cette alkylation est catalysée, selon la nature de Ia séquence, par l'enzyme Protéine Farnésyl Transférase (PFTase) ou par l'enzyme Protéine Géranyl Géranyl Transférase (PGGTase I) qui transfèrent respectivement un groupement farnésyle (C15) ou géranyle géranyle (C20).

Le blocage de la fonction des protéines Ras devrait résulter en l'inhibition de la croissance des cellules tumorales qui dépendent de (activation de Ras ou qui expriment des protéines Ras mutées (Perrin D., Halazy S. and Hill B.T. J. Enzyme Inhi., 1996;
11:77-95 ; Levy R. Presse Med., 1995, 24:725-729 ; Sebolt-Leopold J.S.
Efnerging Drugs, 1996, 1:219-239 ; Hamilton A.D. and Sebti S.M. Drugs News Perspect, 1995, 8:138-145 ; Der C.J., Cox A.D., Sebti S.M. and Hamilton A.D. Arzti-CarZCerDrugs, 1996, 7:165-172 ; Halazy S., Gotteland J.-P., Lamothe M., Perrin D. and Hill B.T.
Drugs of the Future, 1997, 22:1 133-1146 ; Rowinsky E.K., Windle J.J, Von Hoff D.D.
J. Clin. Oncol., 1999, 17:3631-3652, Lamothe M. and Perez M. IDrugs, 2000, 3 :11, l0 1336-1345).
L'inhibition de la PFTase et/ou de la PGGTase I et donc de la prénylation des protéines Ras permet de contrôler la prolifération des cellules cancéreuses ras-mutées.
Ceci a été démontré à l'aide d'inhibiteurs de la PFTase tels que le BZA-5B
(James G.L., Goldstein J.-L., Brown M.S. et al Science, 1993, 260:1937-1942) ou le L-731,734 (Kohl N.E., Mosser S.D., De Solms S.J, et al. Science, 1993, 260:1934-1937) au niveau de la prolifération cellulaire ainsi qu'avec des tumeurs greffées ras-dépendantes chez la souris (Kohl N.E., Wilson F.R., Mosser S.D. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1994, 91:9141-9145 ; Kohl N.E., Omer C.A., Conner M.W. et al. Nature Med., 1995, 1:792-797).
Ceci a également été démontré à (aide d'inhibiteurs de la PGGTase I au niveau de la différenciation et de la prolifération cellulaire (Lerner E.C. Hamilton A.D.
and Sebti S.M. Anti-Cancer Drug Desigh, 1997, 12:229-238 ; Sun J. et al Cancer Research, 1999, 59, 4919-4926). Les inhibiteurs de la PFTase et/ou de la PGGTase I peuvent donc trouver leur utilitë comme agents anticancéreux puisqu'ils peuvent servir à
contrôler la prolifération cellulaire au sein de tumeurs dans lesquelles la farnésylation des protéines joue un rôle déterminant. Ces inhibiteurs peuvent également trouver une utilité dans le contrôle de la prolifération des cellules musculaires lisses (Indolfi et al.
Nature Med, 1995, 1:541-545) et sont donc potentiellement utiles pour le traitement ou la prévention de l'athérosclérose et de la resténose (JP H7-112930, Cohen, L.H. et al.
Biochem.
Plaat°na" 2000, 60, 1061-1068).
3o La présente invention a pour objet une nouvelle classe d'inhibiteurs de prénylation des protéines et plus particulièrement d'inhibiteurs de la PFTase etlou de la
3 PGGTase I qui se distinguent de l'art antérieur par leur structure chimique différente et leur propriété biologique remarquable.
La pxésente invention a pour objet des dérivës de benzothiényle ou d'indole ayant la capacité d'inhiber la PFTase et/ou la PGGTase I non seulement au niveau enzymatique mais également au niveau cellulaire.
L'ëtat antérieur dans ce domaine est illustré notamment par ~ Des dérivés d'imidazole pouvant contenir un benzothiényle ou un indole et décrits comme inhibiteurs de prényl transférase (W09965898) ~ Des dérivés de pyrazole pouvant contenir un indole comme substituant d'un I o acide aminé (tryptophane) et décrits comme inhibiteurs de Ia PFTase et de la PGGTase (W00039083).
~ Des dérivés peptidiques pouvant contenir un indole comme substituant d'un acide aminé (tryptophane) et décrits comme inhibiteurs de Ia PFTase (W09610037, W09511917, W09617861) IS
Les composés de la prësente invention sont de formule générale (I) Z-Y-N
X R~
I
dans laquelle 2o W représente Hydrogène, S02R5, CO(CH2)~Rs, (CH2)"R6, CS(CH2)"RS
X représente S ou NH
Y représente 25 (CH2)p, CO, (CH2)PCO, CH=CH-CO
Quand Y = CO, (CHz)pC0 ou CH=CH-CO alors W représente uniquement un hydrogène ou (CH2)"Rb.
Quand Y = CO alors X représente uniquement S.
Z représente
4 Imidazole, benzimidazole, isoxazole, tetrazole, oxadiazole, thiadiazole, pyridine, quinazoline, quinoxaline, quinoline, thiophène. Ces hétérocycles peuvent être non substitués ou substitués par un ou plusieurs groupements choisis parmi C1 C15 alkyle, halogène, OMe, CN, N02, OH, CF3, OCF3, OCH2Ph, SMe, COOMe, s COOEt, COOH, CONHOH, S02NH2, CONHZ.
Quand Z = pyridine alors X représente uniquement S.
R1 représente COORg, CONR6R7, CO-NH-CH(R6)-COOR7, CH2NR6R7, CH2OR6, (CHZ)pR6, CH=CHR6.
l0 R2 représente a) Hydrogène, b) Cl-Clo alkyle, cycloalkyle, C3-C3o alkényle, C3-Czo alkynyle c) un phényle non substitué ou substitué par un ou plusieurs résidus choisis parmi C1-C6 alkyle, halogène, phényle, naphtyle, N02, CN, CF3, OR6, SR6, 1 s NR6R7, COOR6, CONR$R~, COR6.
R3 reprësente Hydrogène, C1-C6 alkyle, halogène, OMe, CN, N02, OH, CF3, OCF3, OCH2Ph, SMe, COOMe, COOEt, COOH, CONHOH, SOaNH2, CONHZ.
R4 représente 20 a) Hydrogène, b) C1-C6 alkyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs résidus choisis parmi aryle, cyanophényle, nitrophényle, aminophényle, méthoxyphényle, hydroxyphényle, hétérocycle, halogéne, CN, NOa, OR2, SR2, NR2R3 COOR2;
c) un aryle, 25 d) un hétérocycle.
R5 représente a) un phényle ou un naphtyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs résidus choisis parmi C1-C6 alkyle, halogène, phényle, naphtyle, NO2, CN, CF3, ORb, SRg, NR6R7, COOR6, CONRbR7, COR6;
3o b) C1-C15 alkyle, C3-C3o alkényle ou C3-C2o alkynyle non substitué ou substitué
par un ou plusieurs résidus choisis parmi halogène, COOMe, COOH, OR2, CF3, CN, SR2; un cycloalkyle non substitué ou substitué par un halogène, S
ORa, CF3, CN, SRZ; un allcylcycloalkyle non substitué ou substitué par un halogène, OR2, CF3, CN, SR2 ;
c) un hétérocycle, d) NR6R7.
R6 et R7, identiques ou différents, représentent, a) Hydrogène; C1-C15 alkyle, C3-C3o alkényle ou C3-CZO alkynyle non substitué
ou substitué par un ou plusieurs résidus choisis parmi halogène, COOMe, COOH, ORZ, CF3, CN, SR2; un cycloalkyle non substitué ou substitué par un halogène, OR2, CF3, CN, SR2; un alkylcycloalkyle non substitué ou substitué
1 o par un halogène, OMe, OH, CF3, CN, SMe b) Un hétérocycle, un alkylhétérocycle c) Un aryle, un alkylaryle, un alkyldiaryle d) R.6 et R7 lorsqu'ils sont adjacents, pris ensemble, peuvent former un cycle de 4 à 6 chaînons avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés et pouvant contenir 1s un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, S ou O et pouvant étre non substitués ou substitués par un ou plusieurs groupements choisis parmi C~-C~5 alkyle, aryle, alkylaryle.
n représente OàlO
20 p représente 1à6 ainsi que leurs sels et solvates acceptables pour l'usage thérapeutique.
Dans les définitions qui prëcédent ainsi que dans les revendications Toutes les combinaisons de substituants ou de variables sont possibles dans Ia 25 mesure ou elles conduisent à des composés stables.
Le terme « alkyle » reprësente des chaînes hydrocarbonées aliphatiques saturées, linéaires ou ramifiées, substituées ou non substituëes par un ou plusieurs groupements choisis parmi halogène, NH2, OH, phényle et comprenant le nombre d'atomes de carbone spécifié.
30 Le terme « cycloalkyle » représente des chaînes hydrocarbonées cycliques comprenant de 3 à 10 atomes de carbone.

Le terme « alkënyle » représente des chaînes hydrocarbonées linéaires ou ramifiées comportant 1 à 6 doubles liaisons et pouvant être substituées ou non substituées pax un ou plusieurs groupements choisis parmi halogène, NHZ, OH, phényle et comprenant le nombre d'atomes de carbone spécifié. A titre d'exemple on peut citer un reste choisi parmi un farnésyle, géranyle, géranylgéranyle, allyle, vinyle.
Le terme « alkynyle » reprësente des chaînes hydrocarbonées linéaires ou ramif ées comportant 1 à 4 triples liaisons et pouvant être substituées ou non substituées par un ou plusieurs groupements choisis parmi halogène, NH2, OH, phényle et comprenant Ie nombre d'atomes de carbone spécifié.
l0 Le terme « halogène » représente un fluor, chlore, brome ou iode.
Le terme « aryle » représente tout cycle carbonë monocyclique ou bicyclique pouvant contenir jusqu'à 7 atomes par cycle et dans lequel au moins l'un des cycles est aromatique. A titre d'exemple on peut citer un phényle, biphényle, naphtyle, tétrahydronaphtyle ou indanyl. Ces noyaux aromatiques peuvent être non substitués ou substitués par un ou plusieurs groupements choisis parmi C1-C15 alkyle, halogène, OMe, CN, N02 , OH, CF3, OCF3, OCH2Ph, SMe, COOMe, COOEt, COOH.
Le terme « hétérocycle » représente soit un monocycle stable contenant de 5 à

atomes soit un bicycle stable contenant de 8 à 11 atomes, pouvant être soit saturés soit insaturës, et constitués d'atomes de carbone et de un à quatre hétéroatomes choisis parmi N, O ou S. Sont également inclus dans la dëfinition de bicycle les hétérocycles monocycliques fusionnés à un noyau benzénique. A titxe d'exemple on peut citer un reste choisi parmi un furane, pyrrole, thiophène, thiazole, isothiazole, oxadiazole, imidazole, oxazole, isoxazole, pyridine, pyrimidine, quinazoline, quinoline, quinoxaline, tétrahydroquinoline, benzofurane, benzothiophène, indole, indoline, benzothiazole, benzothiënyle, benzopyranne, benzoxazole, benzo[1,3]dioxole, benzoisoxazole, benzimidazole, chromane, dihydrobenzofurane, dihydrobenzothiënyle, dihydroisoxazole, isoquinoline, morpholine, thiomorpholine, pipéxazine, pipëridine. Ces hétérocycles peuvent être non substitués ou substitués par un ou plusieurs groupements choisis parmi CI-C15 alkyle, halogène, OMe, CN, N02, OH, CF3, OCF3, OCH2Ph, SMe, 3o COOMe, COOEt, COOH.
Dans les termes « alkylcycloalkyle », « alkylaryle », « alkyldiaryle » efi « alkylhétérocycle » le préfixe « alkyl » représente des chaînes hydrocarbonëes aliphatiques, linéaires ou ramifiées, saturées ou insaturées comprenant de 1 à
I S atomes de carbone et précèdent les groupements mentionnés dont la définition a été
donnée précédemment.
Les sels acceptables pour l'usage thérapeutique des composés de la présente invention comprennent les sels non toxiques conventionnels des composés de l'invention tels que ceux formés à partir d'acides organiques ou inorganiques. A titre d'exemple on peut citer les sels dérivés d'acides inorganiques comme les acides chlorhydrique, bromhydrique, phosphorique, sulfurique, et ceux dérivés d'acides organiques comme les acides 1o acétique, trifluoroacétique, propionique, succinique, fumarique, malique, tartarique, citrique, ascorbique, malëique, glutamique, benzoïque, salicylique, toluenesulfonique, méthanesulfonique, stéarique, lactique.
Ces sels peuvent être synthétisés à partir des composés de l'invention contenant une partie basique et les acides correspondant selon les méthodes chimiques conventionnelles.
Les solvates acceptables pour l'usage thérapeutique des composés de la présente invention comprennent les solvates conventionnels tels que ceux formés lors de la dernière étape de préparation des composés de l'invention du fait de la présence de solvants. A titre d'exemple on peut citer les solvates dus à la présence d'eau ou 2o d'éthanol.
Tous les stéréoisomëres y compris tous les isomères optiques des composés de formule gënérale (I) font également partie de la présente invention ainsi que leur mélange sous forme racémique.
Parmi les composés de formule générale (I) faisant partie de Ia présente invention, une classe de composés parüculiërement appréciée correspond aux composés de formule générale (I) dans laquelle R2, R3 et R4 représentent chacun un hydrogène et Y un méthylène (CH2).
Une autre classe particulièrement appréciée de composés faisant partie de la présente invention correspond aux composés de formule générale (I) dans laquelle Z
représente un reste imidazolyle ou pyridyle.
Une troisième classe particulièrement appréciée de composés faisant partie de la présente invention correspond aux composés de formule générale (I) dans laquelle Z

représente un reste imidazolyle et R4 un groupement méthyle, benzyle non substitué ou substitué par un groupement nitrite, nitro ou méthoxy en position 4.
Une quatrième classe particulièrement appréciée de composés faisant partie de la présente invention correspond aux composés de formule générale (I) dans laquelle X
s représente un atome de soufre.
Une cinquième classe particulièrement appréciée de composés faisant partie de la présente invention correspond aux composés de formule générale (I) dans laquelle X
représente un NH et RZ un phényle.
La présente invention concerne également la préparation des composés de l0 formule générale (I) par les procédés généraux décrits dans les schëmas synthétiques suivants complétés, le cas échéant, de toutes les manipulations standards décrites dans la littérature ou bien connues de l'homme de métier ou bien encore exemplifiées dans la partie expérimentale.
R, Rz R, Rz R~4 ~_.Y_~1 + HAN / X COOP~ --.-~ R'4 z-y-H ~/ ~~--COOP~
X
II Ill IV
R~4 ~-Y~ COOP~ ~ - D~protection 2 - HNR6R~
V
Ra Rz R3 Rz W NiRs W iR
R 4 Z Y N / ~ ~R' ---~ R Z Y N \ ~ N~R~
X O / X
15 VI la Schéma 1 R3 R,z N \
/ X
Le schéma 1 illustre le premier procédé général utilisable pour la préparation des composés de formule générale (Ia). Dans les formules générales ci-dessus Z, Y, X, W, R2; R3, R4, R6 et R7 sont définis comme dans la description précédente de Ia formule générale (I). R'4 correspond soif à R4 (défini précédemment) soit à un précurseur de R4 soit à un groupe protecteur de Z ou encore à une résine dans le cas d'une synthèse sur support solide. Ce groupement R'4 pourra être retiré ou transformé en fin de synthèse pour permettre l'introduction de R4. P~ représente soit un groupement protecteur soit l'entité COOPI peut représenter un ester. L1 peut représenter un groupe partant tel que par exemple Cl, Br, I, OS02CH3, OS02CF3 ou O-Tosyle. Dans ce cas, Ia réaction avec l'amine de formule générale (III) sera réalisée en présence d'une base organique ou inorganique telle que par exemple Et3N, iPr2NEt, pyridine, NaH, CsaC03, KZC03 dans 1o un solvant anhydre polaire tel que le THF, le DMF, le DMSO, le CH2Cla à une température comprise entre - 20° et 100°C. Dans le cas où Y
représente CO, (CH2)pC0 ou CH=CHCO, L1 peut ëgalement représenter un hydroxyle. Dans ce cas, la réaction avec l'amine de formule générale (III) revient à la formation d'un amide par condensation entre cette amine et un dérivé d'acide carboxylique. Cette réaction peut étre réalisée par les méthodes et techniques bien connues de l'homme de l'art.
Une méthode particulièrement appréciëe consiste à condenser un acide carboxylique de formule générale (II) avec une amine de formule générale (III) en présence de I-(3-dirnëthylaminopropyl)-3-éthyl-carbodümide (EDC), de 3-hydroxy-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-one, d'une amine tertiaire telle que la düsopropylethylamine, dans un solvant 2o aprotique polaire tel que le dichlorométhane, à une température comprise entre - 15°C et 40°C. Dans le cas particulier des intermédiaires de formule (IV) dans laquelle Y
représente (CHZ)p une méthode de préparation consiste à rëaliser une amination réductrice à l'aide d'un aldéhyde de formule R'4-Z-(CH2)"_1-CHO dans laquelle R'4 et Z
sont définis comme précédemment, d'une amine de formule générale (III) et d'un agent réducteur tel que NaBH4, NaBH3CN, NaBH(OAc)3 dans un solvant polaire tel que le 1,2-dichloroéthane, le THF, le DMF, le MeOH, à un pH pouvant être contrôlé par l'addition d'un acide, comme l'acide acétique, à une température comprise entre - 20°C
et 100°C.
L'intermédiaire de formule générale (IV) est transformé en intermédiaire de formule générale (V) par réaction avec W-La dans lequel L2 peut représenter un groupe partant tel que par exemple Cl, Br, I, OSOaCH3, OS02CF3 ou O-Tosyle. Dans ce cas, la réaction avec l'amine de formule générale (IV) sera réalisée en présence d'une base organique ou inorganique telle que par exemple Et3N, iPr2NEt, NaH, pyridine, CsZC03, K2CO3 dans un solvant anhydre polaire tel que le THF, le DMF, le DMSO, le CHZC12 à
une température comprise entre - 20° et 100°C. L2 peut également représenter un hydroxyle. Dans ce cas, la rëaction avec famine de formule générale (IV) revient à la
5 formation d'un amide par condensation entre cette amine et un dérivé d'acide carboxylique. Cette réaction peut être réalisée par les méthodes et techniques bien connues de l'homme de l'art. Üne méthode particulièrement appréciée consiste à
condenser un acide carboxylique de formule générale W-L2 avec une amine de formule générale (IV) en présence de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthyl-carbodümide (EDC), 10 de 3-hydroxy-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-one, d'une amine tertiaire telle que Ia düsopropylethyIamine, dans un solvant aprotique polaire tel que Ie dichlorométhane, à
une température comprise entre - 15°C et 40°C. Dans le cas particulier des intermédiaires de formule générale (V) dans laquelle W représente CO(CH2)nRs ou CS(CHZ)"RS avec n = 0 et RS = NR6R7, une méthode de préparation consiste à
réaliser une condensation entre iui isocyanate ou un isothiocyanate de formule R6NC0 ou R~NCS respectivement et dans lesquelles R6 est défini comme précédemment et R~
représente un hydrogène, avec une amine de formule générale (IV). Dans ce cas, la réaction avec l'amine de formule générale (IV) sera réalisée dans un solvant apolaire tel que le toluène ou le benzène à une température comprise entre 40° et 100°C. Dans le cas particulier des intermédiaires de formule générale (V) dans laquelle W
représente (CH2)"R6, une méthode de préparation consiste à réaliser une amination réductrice à
l'aide d'un aldéhyde de formule R6-(CH2)"-mCHO dans laquelle R6 est défini comme précédemment, d'une amine de formule générale (IV) et d'un agent réducteur tel que NaBH4, NaBH3CN, NaBH(OAc)3 dans un solvant polaire tel que Ie I,2-dichloroéthane, le THF, le DMF, le MeOH, à un pH pouvant être contrôlë par l'addition d'un acide, comme l'acide acétique, à une température comprise entre - 20°C et 100°C. Après déprotection de l'entité COOP1 de l'intermédiaire (V) par des méthodes et techniques bien connues de l'homme de fart ("Protective Groups in Organic Synthesis", T,W.
Greene, John Wiley & Sons, 1981 et "Protecting Groups", P,J. Kocienski, Thieme 3o Verlag, 1994) ou encore saponification en milieu basique dans le cas ou l'entité COOPI
représente un ester, l'acide carboxylique obtenu peut réagir avec l'amine de formule générale HNR6R7. Cette réaction peut être réalisée par ies mëthodes et techniques bien II
connues de (homme de fart. Une méthode particulièrement appréciée consiste à
condenser ces 2 entités en présence de 1,3-düsopropylcarbodümide (DIC), de 3-hydroxy-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-one, d'une amine tertiaire telle que la düsopropylethylamine, dans un solvant aprotique polaire tel que le dichlorométhane, à
une température comprise entre - 15°C et 40°C. Ou encore, à
titre d'exemple, en utilisant le benzotriazol-1-yloxy-tris(diméthylamino) phosphonium hexafluorophosphate (BOP) en présence de 1-hydroxybenzotriazole, d'une amine tertiaire telle que la düsopropylethylamine, dans un solvant polaire (DMF, CHZCIz ou DMSO) à une température comprise entre 10° et 40°C. Ou encore, à titre d'exemple, en utilisant la PS-Io carbodümide en présence de 1-hydroxybenzotriazole, dans un solvant polaire (DMF, CH2C12 ou DMSO) à une température comprise entre - 10° et 35°C.
La transformation de R'4 de l'intermédiaire (VI) en R4 des composés de formule générale (Ta) sera dëpendante de Ia nature de R'4. Dans le cas ou R'4 représente un groupe protecteur, les méthodes et techniques bien connues de (homme de fart seront employées ("Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene, John Wiley & Sons, 1981 et "Protecting Groups", P.J. Kocienski, Thieme Verlag, 1994). Dans le cas ou R'4 représente un support solide, tel que par exemple une résine. trityle, un clivage de ce support solide pourra être réalisé afin de récupérer le produit final. Une méthode de clivage particulièrement appréciée consiste à traiter l'intermédiaire (VI) par l'acide 2o trifluoroacétique (TFA) dans un solvant polaire tel que le dichlorométhane en présence de triëthylsilane à une température comprise entre 0° et 40°C.
Dans le cas ou R'4 ëgal R4 la dernière étape est omise.
Le schéma 2 illustre le second procédé général utilisable pour la préparation des composës de formule gënérale (Ia). Dans les formules générales ci-dessous Z, Y, X, W, Ra, R3, R4, R6, R7, Ll et L2 sont définis comme dans la description précëdente. R'6 correspond soit à R6 soit à un précurseur de R6 soit à une résine dans le cas d'une synthèse sur support solide. La réaction entre l'intermédiaire de formule générale (VII) et l'amine R'6R~IVH peut se réaliser selon les mêmes procédures que celles décrites dans le premier procédé ci-dessus. La transformation de l'intermédiaire de formule (VIII) en 3o intermédiaires de formule (IX) et (X) peut se réaliser selon les procédures décrites dans le premier procédé ci-dessus. Dans le cas ou des composés de formule générale (Ia) contenant un groupement W égal à hydrogène sont désirés, alors l'étape de transformation de l'intermédiaire de formule (IX) en intermédiaire de formule (X~ est omise. La transformation de l'intermédiaire de formule générale (X) en composé
de formule générale (Ia) va dépendre de la nature de R'6. Dans le cas ou R'6 représente une résine telle qu'une résine Wang préalablement substituée par un acide aminé
tel que la méthionine ou la leucine, un clivage de ce support solide pourra être réalisé
afin de rëcupérer le produit final. Une méthode de clivage particuliërement appréciée consiste à
traiter l'intermédiaire (X) par l'acide txifluoroacétique (TFA) dans un solvant polaire tel que le dichlorométhane en pxésence de triéthylsilane à une température comprise entre 0° et 40°C. Une seconde méthode de clivage consiste à traiter l'intermédiaire (X) par 1o une base telle que LiOH ou NaOH dans des solvants polaires tels que le méthanol, le THF et l'eau, à une température comprise entre 20° et 60°C. Une méthode de clivage particulièrement appréciée consiste à traiter la résine par un mélange THF/MeOH/LiOH
(IM /eau) en proportion 5/2/l, à 55°C. Dans le cas ou R'6 égal Rs la dernière étape est omise.
R3 Rz R3 Rz _ .
HZN \ \ COOH + R ~\H~R s ---~. HzN \ \ N R s / X ~ / X \O
VII
VIII
R i R3 z R â Z-Y-L~ \ \ N'-R~s R 4 ~-y-H ~ ~ W-~z / X O
IX
R' Rz N ~ R~ W R3 Rz R
W
R 4 Z-~,-N ~ \ s R 4 ~-Y-N \ \ N-'Rs X O / X ~O
X la Schéma 2 Une troisiëme méthode de clivage permettant cette fois d'obtenir un ester méthylique terminal consiste à effectuer une transestérification par traitement de l'intermédiaire (X> par une base organique telle que la triéthylamine (Et3N) dans un solvant polaire tel que le méthanol ou le THF, à une température comprise entre 20° et 60°C. Une méthode de clivage particulièrement appréciée consiste à
traiter la résine par un mélange THF/MeOH/Et3N en proportion 1/2/2 à 55°C. Dans le cas ou R'6 représente s un groupe protecteur, les méthodes et techniques bien connues de l'homme de l'art seront employées ("Protective Croups in Organic Synthesis", T.W. Greene, John Wiley & Sons, 1981 et "Protecting Croups", P.J. Kocienski, Thieme Verlag, 1994).
Le schéma 3 illustre le premier procédé général utilisable pour la préparation des composés de formule générale (Ib). Dans les formules générales ci-dessous Z, Y, X, W, 1 o R2, R3 et R'4 sont définis comme dans les descriptions précédentes sauf que ceux-ci seront judicieusement choisis pour être compatible avec l'étape de réduction et PI sera préférentiellement un méthyle ou un éthyle. R'6 correspond soit à Rb (défini précédemment) soit à un précurseur de R6.
R, Rz R' Rz Réduction W \ OH
,- \
R'4 Z-Y-N \ ~ COOP~ R 4 Z-'Y-N
X
V
1s XI
R3 Rz R, Rz R~s~s W \ OR's W \ ORs -.~ R'4 Z-Y-N \/ X~----/ > R4 Z-Y-N
Xil Ib Schéma 3 L'intermédiaire de formule générale (V) est transformé en intermédiaire de formule générale (X1) par réduction à l'aide d'un agent réducteur teI que le complexe BH3.THF ou A1H3 ou encore LiAlH4 dans le cas ou les autres fonctions présentes sur la 2o molécule le permettent, dans un solvant polaire anhydre tel que le THF ou l'éther éthylique à une température comprise entre -20 et 4~0°C.
l'intermédiaire (XI) obtenu peut alors être traitë par l'entité R'6L3 dans laquelle L3 peut représenter un groupe partant tel que par exemple Cl, Br, I, OS02CH3, OS02CF3 ou O-Tosyle. Dans ce cas, la réaction avec l'alcool de formule générale (XI) sera réalisée en présence d'une base organique ou inôrganique telle que par exemple Et3N, iPr2NEt, pyridine, NaH, Cs2C03, K2CO3 ou encore une base supportée sur un support solide telle que par exemple la résine PS-Carbonate dans un solvant anhydre polaire tel que le THF, le DMF, le CH2C12, le DMSO à une température comprise entre - 20° et 100°C. L3 peut également représenter un hydroxyle. Dans ce cas, Ia réaction avec l'alcool de formule générale (XI) revient à la rëaction de Mitsunobu et pourra se réaliser en présence de diéthylazodicarboxylate (DEAD) et de triphënylphosphine dans un solvant anhydre polaire tel que le THF
à une température comprise entre 0 et 60 °C. La transformation de R'4 de l'intermédiaire (XII) en R4 des composés de formule générale (Ib) se fera, selon la nature de R'4, dans les l0 conditions décrites dans le premier procédé général.
Le schéma 4 illustre le second procédé général utilisable pour ia préparation des composés de formule générale (Ib). Dans les formules générales ci-dessous Z, Y, X, W, R2, R3a R4, R6, Pn Ln L2 et L3 sont définis comme dans les descriptions précédentes.
R"6 correspond soit à R'6 soit à un précurseur de R'6 soit à une résine dans le cas d'une synthèse sur support solide. La réaction de réduction de l'intermédiaire de formule générale (XIII) peut se réaliser selon les mêmes procëdures que celles décrites dans le premier procédé ci-dessus. La transformation de l'intermédiaire de formule (XIV) en intermédiaires de formule (XV) peut se réaliser selon les procédures décrites dans Ie premier procëdé ci-dessus. La transformation de l'intermédiaire de formule gënérale (XV) en intermédiaire de formule générale (XVI) se fera en 3 étapes. La première consiste à réduire le groupement nitro par des méthodes et techniques bien connues de l'homme de l'art. Une méthode particulièrement appréciée consiste à traiter le composé
nitré par de l'hydrogène gazeux dans un solvant polaire tel que le méthanol, I'éthanol ou le THF, à température ambiante, en présence d'un catalyseur tel que le Pd/C ou Pd(OH)a/C. Quand la réaction s'effectue sur support solide, une méthode particulièrement appréciée consiste à traiter Ie composé nitré par du chlorure d'étain dihydraté dans un solvant polaire tel que l'éthanol à une température comprise entre 25 et 90 °C. La seconde et la troisième étapes peuvent se réaliser selon les procédures décrites dans les procédés ci-dessus. Enfin, la transformation de l'intermédiaire de formule générale (XVI) en composé de formule générale (Ib) dépendra de la nature de R"6. Dans le cas ou R"g représente une résine telle qu'une résine Wang préalablement substituée par un groupement Rb, un clivage de ce support solide pourra être réalisé afin de récupérer le produit final. Une méthode de clivage parüculiérement, appréciée consiste à traiter l'intermédiaire (XVI) par l'acide trifluoroacétique (TFA) dans un solvant polaire tel que le dichlorométhane en présence de triéthylsilane à une température comprise entre 0° et 40°C. D'autres méthodes de clivage en milieu basique 5 peuvent également être utilisées comme décrit précédemment. Dans le cas ou R"6 représente un groupe protecteur, les méthodes et techniques de déprotection bien connues de l'homme de fart seront employées.
R3 Rz Ra Rz \ Réduction ~ OH R"sL3 OzN j X~-COOP~ 02N j XIII XIV
R3 Rz R3 Rz \ OR"s ~- Réduction W \ OR"s 02N / ~>--~ R 4 Z-Y--N
~- R 4 z-Y~L~ / X
XV 3- W-Lz XVI
R3 Rz R -Z-Y-N \ ~ ORs / X
l0 Ib Schéma 4 Le schéma 5 illustre le procédé général utilisable pour la préparation des composés de formules générales (Ic) et (Id). Dans les formules générales ci-dessous Z, 15 Y, X, W, R2, R3, R'4 et R6 sont définis comme dans les descriptions précédents. La transformation de l'intermédiaire de formule générale (XI) en intermédiaire de formule générale (XVII) se fera par oxydation de l'alcool en aldéhyde par des méthodes et techniques bien connues de l'homme de l'art. Une méthode particulièrement appréciée consiste à traiter l'intermédiaire (XI) par du chlorure d'oxalyle et du DMSO
dans un solvant polaire aprotique tel que Ie dichlorométhane à une température comprise entre -78 et -40°C. La transformation de l'intermédiaire de formule générale (XVII) en intermédiaire de formule générale (XVIII) pourra se faire par réaction d'un sel de phosphonium de formule générale Ph3P+CHZRb V- dans laquelle R6 est défini comme précédemment et V représente un halogëne, dans un solvant anhydre tel que le THF en présence d'une base telle que le butyllithium ou le tert-butoxyde de potassium à une température comprise entre -78 et 25°C. L'étape suivante consiste à
réduire Ia double liaison de l'intermédiaire de formule générale (XVIII) par des méthodes et techniques 1o bien connues de l'homme de l'art. Ilne méthode particulièrement appréciée consiste à
hydrogéner le composé en présence d'un catalyseur insoluble tel que le palladium sur charbon dans un solvant polaire tel que le mëthanol ou l'acétate d'éthyle. La h transformation de R'4 de l'intermédiaire (XVIII) et (XIX) en R4 des composës de formules générales (Ic) et (Id) se fera, selon la nature de R'4, dans les conditions décrites dans le premier procédé général.
R3 Rz R, Rz R'-Z-Y-N \ \ OH oxydation R,-Z-Y-N
v \

X -~ X ~O
XI XVII
R, Rz R, R
R'4 Z-Y-N ~ \ ~ .. re~ R,4 Z-Y-N \ \ Rs Ph3P+~Rs W Rs z 'X ~ ~ X
XVIII XIX
R, Rz R3 Rz \ / .. W \ \ Rs W \ Rs R4 Z-Y-N ~/ X>--J R-Z-Y-N
X
Ic Schëma 5 Doivent également être considérées comme faisant partie de la présente invention toutes les méthodes de préparation d'un composé de formule générale (I) à
partir d'un autre dérivé de formule générale (I) dans laquelle au moins un des substituants est différent. C'est ainsi que, à titre d'exemple, un composé de formule générale (I) dans laquelle Z représente un imidazole et R4 représente H peut être transformé en un composé de formule générale (I) dans laquelle Z représente un imidazole et Rg représente un benzyle, par protection sélective de l'imidazole par réaction avec le chlorure de trityle suivi d'une réaction avec un halogénure benzylique selon une méthode bien connue de l'homme de l'art.
l0 On comprendra que dans certaines réactions ou suites de réactions chimiques qui conduisent à la préparation de composés de formule générale (I) il soit nécessaire ou souhaitable de protéger des groupes sensibles éventuels dans les intermédiaires de synthèse afin d'éviter des réactions secondaires indésirables. Ceci peut être réalisé par (utilisation (introduction et déprotection) des groupes protecteurs conventionnels tels que ceux décrits dans "Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene, John Wiley & Sons, 1981 et "Protecting Groups", P.J. Kocienski, Thieme Verlag, 1994. Les groupes protecteurs appropriés seront donc introduits et enlevés lors de l'étape la plus appropriée pour ce faire et en utilisant les mëthodes et techniques décrites dans Ies références citées précëdemment.
2o Lorsque (on désire isoler un composé de formule générale (I) contenant au moins une fonction basique à l'état de sel par addition avec un acide, on peut y parvenir en traitant la base libre de formule générale (I) par un acide approprié, de préférence en quantité équivalente.
Lorsque les procédés décrits ci-dessus pour préparer les composés de l'invention donnent des mélanges de diastéréoisomères, ces isomères peuvent être séparés par des méthodes conventionnelles telles que la chromatographie préparative.
Lorsque les nouveaux composés de formule générale (I) possèdent un ou plusieurs centres asymétriques, ils peuvent être préparés sous forme de mélange racémique ou sous forme d'énantiomères que ce soit par synthèse énantiosélective ou par résolution.
Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée.

Exemple 1 Le trifluoroacétate de l'acide (2S) 2-((4-[(3H imidazol-4-ylméthyl)amino]benzolb]thiophèn-2-carbonyl]amino)-4-(méthylsulfanyl)butyrique (1~
O
NH ~OH
N
s~o ~s-Exemple 1A - Le 2-(1,3-dioxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-6-îluorobenzaldehyde.
1 o Le 2,6-difluorobenzaldéhyde (79.7 g; 350 mmol) et le phtalimide de potassium (77.8 g; 420 mmol) sont dissous dans du DMF (900 ml) sous atmosphère d'azote.
Le mélange réactionnel est chauffé à 150°C pendant 1.5 heures, puis concentré. Le résidu huileux est dissous dans de l'eau (700 ml) puis extrait avec du dichorométhane (800 rnI).
La phase organique est lavée successivement avec de l'eau et une solution aqueuse saturëe en chlorure de sodium, puis séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée. Ce brut réactionnel est ensuite purifié par chromatographie éclair (Gradient Ether de pétrole-CH2C12: 50-50 à 20-80), pour donner le produit désiré (37.5 g, 40%).
R1V1N 1H, DMSO-d6 (ppm) : 7.48 (d, 1H, 7.9Hz); 7.6I (t, IH, 9.SHz); 7.85-8.1 (m, SH);
10.19 (s, 1 H).
2o Analyse élémentaire (C15H8FN03) % calculés : C 66.92 ; H 3.00 ; N 5.20 %trouvés:C66.59;H3.15;N5.33 Exemple 1B - Le 4-(1,3-dioxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)benzo[b]thiophène-2-carboxylate d'éthyle.
Le composé 1A (35.8 g, 133 mmol) et le 2-mercaptoacétate d'éthyle (14.6 ml, 200 mmol) sont dissous dans de l'acétonitrile (900 ml) sous atmosphère d'azote et en présence de carbonate de potassium (27.6 g, 200 mmol). Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 18 heures, puis concentré. Le solide obtenu est dissous dans de l'eau (600 ml). Cette solution est extraite avec de l'acétate d'éthyle (2 x 700 ml). Les phases organiques sont combinées, lavées avec de l'eau (600 ml), séchées sur sulfate de magnésium, f ltrées et concentrées. Ce brut réactionnel est ensuite purifié
par chromatographie éclair (Gradient Éther de pétrole-CHZCIa: 50-50 à 20-80), pour donner le produit désiré (I3.9 g, 30%).
Toutes les phases aqueuses sont combinées, filtrées puis acidifiées jusqu'à pH
1 à
l'aide d'une solution d'HCl 1N. Le précipité formé est filtré, rincé avec de l'acétonitrile et séché. II est ensuite dissous sous atmosphére d'azote dans du dichlorométhane (250 ml) en présence de benzotriazol-1-yloxytris(diméthylamino)phosphonium hexafluorophosphate (BOP) (35 g, 108 mmol) et de düsopropyléthylamine (DIEA) (18.9 g, 108 mmol). Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant l0 2.5 heures, puis lavé avec de Peau (2 x 100 ml), séché sur sulfate de magnésium, filtré et concentrë. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie éclair (Éther de pétrole-CH2CI2: 20-80), pour donner un deuxième lot de produit désiré (11.5 g, 25%).
RMN IH, DMSO-d6 (ppm) : 1.30 (t, 3H, 7.2Hz); 4.34 (q, 2H, 7.2Hz); 7.55 (d, 1H, 7.SHz); 7.70 (t, 1H, 7.8Hz); 7.85-7.95 (m, 2H); 7.95-8.05 (m, 2H); 8.20 (s, 1H); 8.21 (d, 1s 1H, 9.4Hz).
Analyse élémentaire (C19H~3N04S, 0.2 H2O) % calculés : C 64.29 ; H 3.80 ; N
3.95 %trouvés:C64.17;H3.90;N3.87 Exemple 1C - Le 4-aminobenzo[b]thiophène-2-carboxylate d'éthyle.
2o Le composé 1B (17.1 g, 49 mmol) est dissous, sous atmosphère d'azote, dans de I'éthanol (950 ml). L'hydrazine (17 ml) est ajoutée et la réaction est chauffée à 76°C
pendant 24 heures. Le milieu devient hétérogène. II est refroidi à température ambiante, puis filtré. Le solide est rincé deux fois avec du dichlorométhane. Les filtrats sont rassemblés, puis évaporés à sec. Le solide obtenu est co-évaporé deux fois avec de 25 l'éthanol. Il est finalement purifié par chromatographie éclair (Éther de pétrole-CHZCI2:
20-80), pour donner le produit désiré (9.7 g g, 89%).
RMN 1H, DMSO-d6 (ppm) : 1.35 (t, 3H); 4.35 (q, 2H); 6.10 (s, 2H, NH2); 6.56 (d, 1H);
7.10 (d, 1H); 7.20 (t, 1H); 8.48 (s, 1H).
Analyse élémentaire (C1tH11NO2S) % calculés : C 59.71 ; H 5.01 ; N 6.33 30 % trouvés : C 59.62 ; H 5.10 ; N 6.32 Exemple 1D - L'acide 4-aminobenzo[b]thiophène-2-carboxylique.

Le composé 1Ç (5 g; 22 mmol) est dissous dans du THF (77 ml) et de Peau (26 ml). De la soude (30% dans l'eau; 3.4 mI; 34 mmol) est ajoutée, et Ia réaction est chauffée à 80°C pendant 3,5 heures. Le mélange réactionnel est concentré. La solution aqueuse résultante est neutralisée avec de I'HCI 1N, jusqu'à pH 5.3. Le produit désiré
5 précipite. Il est filtré, rincé avec de facétonitrile, et séché (3.5 g, 88%).
RMN 1H, DMSO-d6 (ppm) : 5.0-7.0 (se, 2H); 6.52 (d, 1H); 7.07 (d, 1H); 7.17 (t, 1H);
8.35 (s, 1H); 11.5-13.5 (se, 1H).
Analyse ëlémentaire (C9H7NOZS) % calculés : C 55.94 ; H 3.65 ; N 7.25 %trouvés:C55.54;H3.4S;N7.11 10 Exemple 1E - Le 1-tritylrésine-1H imidazole-4-carboxaldehyde (Résine) De la résine trityl chloride (2.1 mmol/g) (30 g ; 63 mmol) est gonflée avec du CH2Cl2 (2 x 80 ml) puis une solution de 4(5)-imidazolecarboxaldéhyde (18.2 g ;

mmol) dans le DMF (134 ml) est additionnée suivi de la DIEA (134 mI). Le mélange est agité pendant 36 heures à température ambiante puis la résine est filtrée et lavée 15 successivement avec du DMF (2 x), CH2C12 (2 x), H20 (2 x), MeOH (1x), CHaCl2 (2 x), MeOH (2 x).
Un échantillon de cette résine (80 mg) est clivë par traitement avec une solution de TFA/CH2Cl2 1/4 (2 ml) pendant 10 minutes. Après évaporation des solvants le produit obtenu est contrôlé par HPLC (C18, ~, 230 nM, 100 % HaO à 100 % CH3CN
(+
2o 0.1 % TFA) en 25 mn) et présente une pureté de 99 %.
Exemple 1F -Le 4-[(3-tritylrésin-3H imidazol-4-ylméthyl)amino]benzo[b]thiophène-Z-carboxylique (Résine).
La résine 1E (4 g ; 5.6 mmol) est gonflée avec du CH2Cl2 (2 x 80 ml) puis une solution d'aniline 117 (2.18 g ; 11 mmol) dans du 1,2-dichloroéthane (DCE) (30 ml) et du méthanol (5 ml) est additionnée ainsi que de l'acide acétique (1.3 ml). Le mélange est agité 1 minute à température ambiante, puis le triacétoxyborohydrure de sodium (4.78 g;
22 mmol) est ajouté. La réaction est agitée 24 heures. La résine est ensuite filtrée, lavée successivement avec MeOH (2 x), HZO (2 x), MeOH (2x), CHaCl2 (2 x), et enfin séchée (4.5 g; 90%).
Un échantillon de cette résine (50 mg) est clivé par traitement avec une solution de TFA/CH2C12/Et3SiH 50/50/10 (2 ml) pendant 1 heure. Après évaporation des solvants le produit obtenu est contrôlé par HPLC (C18, ~, 220 nIVI, 100 % H20 à 100 CH3CN (+ 0.1 % TFA) en 25 mn) et présente une pureté de 70 %.
Exemple 1-Le trifluoroacétate de l'acide (2S) 2-((4-[(3H imidazol-4-ylméthyl)amino]
benzolb]thiophèn-Z-carbonyl~amino)-4-(méthylsulfanyl)butyrique.
La résine 1F (500 mg ; 2.24 mmol) est gonflée avec du CHzClz (2 x 80 ml) puis du chlohydrate de H-Met-OtertBu (540 mg ; 2.24 mmol), du dichloromëthane (11 ml), de Ia DIEA (0.39 ml; 2.2 mmol), du 3-hydroxy-1,2,3-benzotriazin-4(3~-one (HOOBT;
360 mg; 2.24 mmol) et de 1,3-düsopropylcarbodümide (DIC) (0.35 ml; 2.4 mmol) sont 1o ajoutés. Le mélange est agité 18 heures à température ambiante. La résine est ensuite filtrée, lavée successivement avec DMF (2 x), CH2C12 (2 x), MeOH (2x), CH2Cl2 (2 x), et enfin séchée (572 mg; 94%).
Un échantillon de cette résine (100 mg) est clivé par traitement avec une solution de TFA/CH2CIa/Et3SiH 50/50/10 (3 ml) pendant 2,5 heures. La suspension est filtrée, et la résine est rincée avec du CHZCl2 (2 x). Les filtrats sont regroupés et concentrés, pour donner le produit 1 désiré (22 mg; 37%).
HPLC (C18, ~, 220 nM, 100 % H2O à 100 % CH2CN (+ 0.1 % TFA) en 8 mn):
puretë 87%.
Spectre de masse (ESI) : m/z 405 (MH+).
Exemple 2 Le trifluoroacétate du N (thiophèn-2-ylméthyl)-4-[(3H imidazol-4-ylméthyl)aminoJbenzo[bJthiophène-2-carboxamide (~
NH ~ s N
I
s~o Le composé 2 est préparé à partir de Ia résine 1F (100 mg ; 0.112 mmol) et du thiophén-2-ylméthylamine selon les conditions utilisées pour la préparation de 1 et en respectant les proportions des divers réactifs.
Quantité obtenue: 22 mg (43%).

HPLC (C18, a, 220 nM, 100 % H20 à 100 % CH2CN (+ 0.1 % TFA) en 8 mn) pureté 77%.
Spectre de masse (ESI) : m/z 369 (MH+).
Exemples 3 â 9 Les composés 3 à 9 ont été synthétisés selon la procédure générale suivante La résine 1F (100 mg ; 1.12 mmol/g ; 0.112 mrnol) est gonflée avec du CH2Cl2 (2 x). Puis, 1.1 ml d'une solution de DIC (0.4M) et de HOOBT (0.4M) dans le dichlorométhane, et 1.1 ml d'une solution d'amine (0.4M) dans le dichlorométhane sont ajoutés. Dans le cas d'amines de type acide aminé, (ester tert-butylique de l'acide aminé
1o est utilisé. Le mélange est agité 18 heuxes à température ambiante sous atmosphère d'azote. La résine est ensuite filtrée, et rincée successivement avec DMF (2 x), CHzCIa (2 x), MeOH (2x), H20 (2x), MeOH (2x) et CH2Clz (2 x). Une solution de chlorure d'acide (0.36M dans la pyridine; 2.5 ml) ou de chlorure de sulfonyle (0.36M
dans CH2Cl2-Pyridine 50-50; 2.5 ml) est ajoutée. Le mélange est agité S,5 heures à
température ambiante et sous atmosphère d'azote. La résine est filtrée puis lavée successivement avec DMF (2 x), CHZCl2 (2 x), MeOH (2x), Ha0 (2x), MeOH (2x) et CHaCl2 (2 x). La résine est ensuite clivée par traitement avec un mélange TFA/CH2Cl2/Et3SiH 5/5/1 (3 mI) pendant 2.5 heures pour conduire après êvaporation du filtrat au produit attendu sous forme de sel trifluoroacétate.
N~R3 N ~ \ N-RI
S~O
ExempleNR1R2 R3 Nom es composs Masse Puret (1VI+H)+HPLC

\s/ S02Ph N (Thiophn-2-ylmthyl)-4-509 79 [benznesulfonyl(3H imidazol-4-ylmthyl)amino]benzo [b]thiophne -2-carboxamide 4 ~ ~ s o o~ N (Thiophn-2-ylmthyl)-4-[2-543 81 /

s / \ chlorobenznesulfonyl(3H
~

imidazol-4-ylmthyl)amino]

benzo[b]thiophne-2-carboxamide s COPh N (Thiophn-2-ylmthyl)-4-473 72 ~ ~ [benznecarbonyl(3H imidazol-4-~

ylmthyl)amino]benzo [b]thiophne -2-carboxamide
6 Met-OH SOaPh Acide (2S) 2-({4-[benznesulfonyl545 82 (3H imidazol-4-ylmthyl)amino]

benzo[b]thiophne-2-carbonyl) amino)-4-(mthylsulfanyl) butyrique
7 Met-OH o c1 Acide (2S) 2-({4-[2- 579 81 S / \ chlorobenznesulfonyl(3H

imidazol-4-ylmthyl)amino]

benzo [b]thiophne-2-carbonyl]

amino)-4-(mthylsulfanyl) butyrique
8 Leu-OH SOaPh Acide (2S) 2-({4-[benznesulfonyl527 86 (3H imidazol-4-ylmthyl)amino]

benzo [b]thiophne-2-carbonyl ~

amino)-4-mthylpentanoque
9 Leu-OH o c1 Acide (2S) 2-({4-[2- S61 84 s / \ chlorobenznesuIfonyl (3H

imidazol-4-ylmthyl)amino]

benzo[b]thiophne-2-carbonyl) amino)-4-mthylpentanoque ~ Conditions HPLC [C18 symmetry, 4.6x50 mm, S~m; ~, = 220 nM; Gradient 100 H20 (+ 0.05 % TFA) à 100 % CH2CN (+ 0.05 % TFA) en 8 minutes]
Exemple 10 5 Le trifluoroacétate de l' acide (2S) 2-{[5-(2-3H imidazol-4-ylacétylamino)benzolb]thiophène-2-carbonyl]amino]-4-méthylpentanoïque (10) O H
H ~Ö
N ~ ,~J~
<\ i v N ° ~ s' ~ô
1o Exemple 10A - Le 5-nitrobenzo[b]thiophène-2-carboxylate d'éthyle.

Le composé 10A est préparé à partir du 2-fluoro-5-nitrobenzaldéhyde (15 g ; 89 mmol) selon les conditions utilisées pour la préparation de 1B et en respectant les proportions des divers réactifs. Le brut réactionnel est ensuite purifié par chromatographie éclair (Éther de pétrole-CH2CIz: 30/70), pour donner le produit désiré (19 g, 85%).
RMN 1H, DMSO-d6 (ppm) : 1.36 (t, 3H); 4.35 (q, 2H); 8.30 (dd, 1H); 8.35 (d, 1H); 8.41 (s, 1 H); 8.98 (d, 1 H).
Analyse élémentaire (C11H9N04S) % calculés : C 52.58 ; H 3.61 ; N 5.57 trouvés : C 52.59 ; H 3.85 ; N 5.57 Exemule lOB - Le 5-aminobenzo[b]thiophène-2-carboxylate d'éthyle.
1o Le composé 10A (18.9 g; 75 mmol) est dissous dans de féthanol (600 ml) sous atmosphère d'azote. Du chlorure d'étain dihydraté (84.9 g; 376 mmol) est ajouté et le mélange réactionnel est chauffé à 90°C pendant 18 heures. La réaction est ramenée à
température ambiante, puis versée sur de la glace (800 g), et ramenée à pH 7-8 par ajout d'une solution saturée en bicarbonate de sodium. La solution est extraite avec de l'acétate d'éthyle (2 x 21). Les phases organiques sont combinées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées. Le brut réactionnel est ensuite purifié
par chromatographie éclair (Éther de pétrole-CH2C12: 20/80; puis 100% CH2Cl2), pour donnez le produit désiré (13.6 g, 82%).
RMN 1H, DMSO-d6 (ppm) : 1.32 (t, 3H); 4.32s (q, 2H); 5.29 (s, 2H, NH2); 6.91 (dd, 1 H); 7.08 (d, 1 H); 7.65 (d, 1 H); 7.92 (s, 1 H).
Analyse élëmentaire (C11H9NO4S) % calculés : C 59.71 ; H 5.01 ; N 6.33 trouvés : C 59.61 ; H 4.98 ; N 6.31 Exemple lOC - L'acide 5-aminobenzo[b]thiophène-2-carboxylique.
Le composé lOC est préparé à partir du composé lOB (6.8 g ; 31 mmol) selon les conditions utilisées pour la préparation de 1D et en respectant les proportions des divers réactifs. Quantité obtenue: 4.99 g (83%).
RMN 1H, DMS O-d6 (ppm) : 6.87 (dd, 1 H); 7.05 (d, 1 H); 7.63 (d, 1 H); 7.83 (s, 1 H); 6.0-
10.0 (se).
Analyse élémentaire (C9H7NOZS; 0.3 H20) % calculés : C 54.42 ; H 3.86 ; N 7.05 % trouvés : C 54.43 ; H 3.67 ; N 7.07 Exemple 10 - Le trifluoroacétate de l' acide (2S) 2-{[S-(2-3H imidazol-4-ylacétylamino)benzolb]thiophène-2-carbonyl]amino}-4-méthylpentanoïque.

La résine finoc-Leu-Wang (2.3 g; 0.6 mmol/g; 1.3 mmol) est mise en suspension dans de la pipéridine (20% dans DMF; 35 ml), et agitée à température ambiante pendant 1,5 heures. Elle est ensuite filtrée, et rincée successivement avec DMF (2x), CH2Cl2 (2x), MeOH (2x) et CH2Cl2 (2x). Le BOP (1.78 g; 5.52 mmol), la N méthylpyrrolidone 5 (NMP) (25 ml), la DIEA (0.96 ml; 5.5 mmol) et Ie dérivé 10C (400 mg; 2.07 mmol) sont ajoutés. L'ensemble est agité à température ambiante pendant 18 heures.
La résine est ensuite filtrée, rincée successivement avec du DMF (2x), CH2C12 (2x), MeOH
(2x), CH2C12 (2x), et MeOH (2x), et séchée. On obtient 2.23 g de nouvelle résine.
Une fraction de cette rësine (200 mg) est traitée à température ambiante avec du 1-1o hydroxybenzotriazole (HOBT) (67 mg; 0.5 mmol), du DIC (44 ~.1; 0.5 mmol), et de (acide 2-(1-trityl-3H imidazol-4-yl)acétique (Polushin, N.N.; Chen, B.-C.;
Anderson, L.W.; Cohen, J.S. J. Org. Chenu. 1993, 58(17), 4606) (68 mg; 0.19 xnmol) dans du DMF
(4m1), pendant 20 heures. La résine est ensuite filtrée, rincëe successivement avec DMF
(2x), CH2C12 (2x), MeOH (2x), CH2CI2 (2x), MeOH (2x), et CH2C12 (2x). Elle est 15 ensuite clivëe par traitement avec un mélange TFA/CH2CI2/Et3SiH 5/5/1 (3 ml) pendant 2.5 heures. Le résidu huileux obtenu après évaporation est purifié par HPLC
préparative (Waters Prep 4000), sur une colonne Prep Nova-Pak HR C-18 (Waters; 25x100mm; 6 gym) à l'aide d'un gradient total de 100% d'eau (0.1 %TFA) à 100%
d'acétonitrile (0.1%TFA) en 15 minutes, pour donner Ie produit attendu (30 mg; 45%).
20 RMN IH, DMSO-d6 (ppm) : 0.91 (d, 3H); 0.91(d, 3H); 1.5-1.8 (m, 3H); 3.92 (s, 2H);
4.35-4.5 (m, 1H); 7.57 (s, 1H); 7.59 (dd, 1H); 7.97 (d, 1H); 8.19 (s, 1H);
8.28 (d, 1H);
8.86 (d, 1 H); 9.02 (s, 1 H); 10.52 (s, 1 H); 12.72 (se, 1 H); 14.29 (se, 1 H).
HPLC [C18 symmetry, 4.6x50 mm, 5~m; ~, = 220 nM; Gradient 100 % H20 (+ 0.05 TFA) à 100 % CHaCN (+ 0.05 % TFA) en 8 minutes] : pureté 99%.
25 Spectre de masse (ESI) : m/z 415 (MH+).
Exemples 11 à 26 Les composés 11 à 26 sont préparés à partir des résines finoc-Leu-Wang ou Fmoc-- IVIet-Wang, et des dérivés 1D ou 10C, selon les conditions utilisées pour la préparation de 10 et en respectant les proportions des divers réactifs. Les produits désirés sont obtenus sous forme de sels trilluoroacétate. Les acides carboxyliques intervenant dans ces synthèses sont connus:

RCOOH Rfrence Kamijo, T.; Yamamoto, R.; Harada, H.;
N Iizuka, K. Chem.

cooH Pharrn. Bull. 1983, 31 (4), 1213.
~

ones; Young Can. J. Chem. 1970, 4~', 1566.
N

NO
~COOH

~N unt, J. T.; Lee, V. G.; Leftheris, K.;
Trit Seizinger, B.; Carboni, mN~

y J. et colt. J. Med. Chem. 1996, 39(2), cooN 353.

~~cooH ~g~ G.L.; Anderson, P.C.; et coll. Bioorg.
TrityIlN ~ Med. Chem.

1998, 6(12), 2317.

/-~cooH loninger, M.J.; Frey, P.A. Bioo~g. Chem.
TrityI~N 1998, 26(6), 323.

thony, N.J.; Gomez, R.P.; Schaber, M.D.;
N et Coll. J. Med.

Nc ~ ~ Chem. 1999, 42(17), 3356.
~
COOH

R
\ ~ AA
O v S~O
Exemple PositionRCO AA Nom des composs Masse Puret RCONH (M+H)+HPLC
11 S fco Leu-OHAcide (2S) 2-({5-[2-415 90 (imidazol-1-yl)actylamino]benzo[b]thi ophne-2-carbonyl}amino)-4-mthyl pentanoque
12 5 ~co Leu-OHvide (2S) 2-({5-[3-429 99 (imidazol-1-N

C yl)propionylamino]benzol N

b]thiophne-2-carbonyl } amino)-4-mthyl pentanoque
13 S N o Leu-OHAcide (2S) 2-{[S-(3H40I 97 imidazol-4-ylcarbonylamino) benzo[b]thiophne-2-carbonyl] amino}-4-mthylpentanoque
14 S C Leu-OHcide (2S) 2-({S-[3-(3H429 99 r~ imidazol-4-yl)propionylamino]

H benzo[b]thiophne-2-carbonyl} amino)-4-mthylpentanoque
15 S ~ Leu-OHvide (2S) 2-({S-[3-(3H427 99 ~

rv imidazol-4-yl)acryloylamino]benzo[b]

H fihiophne-2-carbonyl } amino)-4-mthylpentanoque
16 S ~G Leu-OHcide (2S) 2-[(S-{2-[3-(4-530 88 l b )-cyano enzy H

imidazol-4-yl] actylamino }
benzo [b]th cN iophne-2-carbonyl)amino]-4-mthyl pentanoque
17 4 r~ Leu-OHcide (2S) 2-({4-[2-4IS 98 (imidazol-1-yl)actylamino]benzo[b]thi ophne-2-carbonyl}amino)-4-mthyl pentanoque
18 4 N ~ Leu-OHAcide (2S) 2-{[4-(3H401 85 ~ ~ imidazol-4-N ylcarbonylamino) benzo [b]thiophne-2-carbonyl] amino}-4-mthylpentanoque
19 4 ~ Leu-OH cide (2S) 2-({4-[3-(3H429 92 N imidazol-4-yl)propionylamino]

H benzo[b]thiophne-2-carbonyl} amino)-4-mthylpentanoque
20 4 ~c Leu-OH cide (2S) 2-[(4-{2-[3-(4-530 92 cyanobenzyl)-3H

imidazol-4-yl]actylamino}benzo[bJth cN iophne-2-carbonyl)amino]-4-mthyl pentanoque
21 4 ~ Met-OH cide (2S) 2-({4-[2-433 99 (imidazol-1-C
>

N yl)actylaminoJbenzo[bJthi ophne-2-carbonyl } amino)-4-(mthylsulfanyl)butyrique
22 4 N ~ Met-OH cide (2S) 2-{[4-(3H419 79 imidazol-4-ylcarbonylamino) benzo[b]thiophne-2-carbonyl] amino}-4-(mthylsulfanyl)butyrique
23 4 Met-OH cide (2S) 2-({4-[3-(3H447 70 N imidazol-4-yl)propionylamino]

M benzo[b]thiophne-2-carbonyl} amino)-4-(mthylsulfanyl) butyrique
24 4 ~ Met-OH cide (2S) 2-{[4-(2-3H433 91 imidazol-4-N ylactylamino)benzo [b]

H thiophne-2-carbonylJ amino } -4-(mthylsulfanyl)butyrique
25 4 ~c Met-OH cide (2S) 2-[(4-{2-[3-(4-548 81 ~r~\r~ cyanobenzyl)-3H

imidazol-4-yl] actylamino }
benzo [b]th cN i ophne-2-?9 carbonyl)amino]-4-(mthylsulfanyl)butyrique
26 4 ~~ Leu-OHcide (2S) 2-{[4-(2-3H415 93 imidazol-4-N ylactylamino)benzo[b]

thiophne-2-carbonylJ amino } -4-mthylpentanoque * Conditions HPLC [C18 symmetry, 4.6x50 mm, S~m; ~, = 220 nM; Gradient 100 H20 (+ 0.05 % TFA) à 100 % CH2CN (+ 0.05 % TFA) en 8 minutes]
Exemple 27 Le trifluoroacétate de l' acide (2S) 2-[(5-{[3-(4-cyanobenzyl)-3H imidazol-4-ylméthyl]amino}benzolb]thiophène-2-carbonyl)amino]-4-méthylpentanoïque (27) N O H
_/ O
N ~ \
\ ~- s vo Ni Exemple 27A - Le 4-(5-formylimidazol-1-ylméthyl)benzonitrile Le 1-trityl-1H imidazole-4-carboxaldéhyde (Daninos-Zeghal S. et al., Tetrahedron, 1997, 53(22), 7605-14) (25 g ; 74.0 mmol) en solution dans le dichlorométhane (125 ml) en présence d'iodure de sodium (I6.6 g ; 111.0 mmol) est traité par le bromure de 4-1 s cyano-benzyle (21.74 ml ; 111.0 mmol) à température ambiante. Le milieu est ensuite chauffé à reflux, sous azote, pendant 24 heures puis dilué au dichlorométhane et lavé par une solution saturëe de NaHC03 et à Peau. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée puis évaporée à sec. Le sirop obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice éluëe par un mélange CH2C12/Acétone 911 puis 1/1 pour conduire au produit pur sous Ia forme d'un solide jaune (4.8 g ; 27 %).
RMN 1H, DMSO-d6 (ppm) : 5.62 s, 2H ; 7.32 d, 2H ; 7.82 d, 2H ; 8.01 s, 1H ;
8.31 s, 1H ; 9.70 s, 1H

Exemple 27 - Le trifluoroacétate de l' acide (2S) 2-[(4-~[3-(4-cyanobenzyl)-3H
imidazol-4-ylméthyl] amino)benzolb]thiophène-2-carbonyl)amino]-4-méthyIpentanoïque.
La résine fmoc-Leu-Wang (700 mg; 0.6 mmol/g; 0.42 mmol) est mise en suspension 5 dans de la pipéridine (20% dans DMF; 15 ml), et agitée à température ambiante pendant 1,5 heures. Elle est ensuite filtrée, et rincée successivement avec DMF (2x), CH2C12 (2x), MeOH (2x) et CH2C12 (2x). Le BOP (0.54 g; 1.7 mmol), la NMP (10 ml), la DIEA (0.29 mI; 1.7 mmol) et le dérivé 1D (121 mg; 0.63 mmol) sont ajoutés.
L'ensemble est agité à température ambiante pendant 18 heures. La résine est ensuite 1 o filtrée, rincée successivement avec DMF (2x), CH2Cl2 (2x), MeOH (2x), et CH2Cl2 (2x).
Cette résine est ensuite traitée à température ambiante avec le dérivé 27A
(250 mg; 1.19 mmol) dans du DCE (10 ml) et de l'acide acétique (91 ~1; 1.6 mmol) pendant quelques minutes, puis du triacétoxyborohydrure de sodium (340 mg; 1.6 mmol) est ajouté
et le mélange est agité pendant 18 heures. La résine est ensuite filtrée, rincée successivement 15 avec MeOH (2x), Ha0 (2x), MeOH (2x), et CH2C12 (2x). Cette résine est à
nouveau traitée à température ambiante avec le dérivé 27A (250 mg; 1.19 mmol) dans du DCE
(10 ml) et de l'acide acétique (91 p1; 1.6 mmol) pendant quelques minutes, puis du triacétoxyborohydrure de sodium (340 mg; 1.6 mmol).est ajouté et le mélange est agité
pendant 18 heures. La résine est ensuite filtrée, rincée successivement avec MeOH (2x), 20 H20 (2x), MeOH (2x), et CH2C12 (2x). Une portion de cette résine (100 mg) est ensuite clivée par traitement avec un mélange LiOH(1M/H20)-MeOH-THF 1-2-5 (3 ml) ependant 1 S minutes à 50°C. Le résidu huileux obtenu après évaporation est purifié par HPLC préparative (Waters Prep 4000), sur une colonne Prep Nova-Pak HR C-18 (Waters; 2Sx100mm; 6 pm) à (aide d'un gradient total de 100% d'eau (0.1%TFA) à
25 100% d'acétonitrile (0.1 %TFA) en 15 minutes, pour donner le produit attendu (9 mg;
33%).
HPLC (C18, ~, 220 nM, 100 % H2O à 100 % CHaCN (+ 0.1 % TFA) en 8 mn) : pureté
99%.
Spectre de masse (ESI) : m/z S02 (MH+).

Exemple 28 et 29 Les composés 28 et 29 sont préparés à partir des résines fmoc-Leu-Wang ou Fmoc-Met -Wang, et du dërivé 10C, selon les conditions décrites pour la préparation de
27, en respectant les proportions des divers réactifs. Les produits désirés sont obtenus sous forme de sels trifluoroacétate.
\\
i N
.H
N
AA
S~~O
ExempleAA Nom des composs Masse Puret (M+H)~HPLC*
28 Leu-OHAcide (2S) 2-[(4-{[3-(4-cyanobenzyl)-3H502 91 imidazol-4-ylmthyl] amino ) benzo[b]

thiophne-2-carbonyl)amino]-4-mthylpentanoque
29 Met-OHcille (2S) 2-[(4-{[3-(4-cyanobenzyl)-3H520 78 imidazol-4-ylmthyl] amino }
benzo [b]

thiophne-2-carbonyl)amino]-4-(mthylsulfanyl)buiyrique ~ Conditions HPLC [C 18 symmetry, 4.6x50 mm, 5 gym; ~, = 220 nM; Gradient 100 H20 (+ 0,05 % TFA) à 100 % CH2CN (+ 0.05 % TFA) en 8 minutes]
1 o Exemple 30 à 33 Les composés 30 à 33 sont préparés à partir des résines fmoc-Leu-Wang ou Fmoc-Met-Wang, des dërivés 1D ou 10C. et du chlorure de benzènesulfonyle ou du chlorure de 2-chlorobenzènesulfonyle, selon les conditions décrites pour la préparation de
30, en respectant les proportions des divers réactifs.
La résine fmoc-Leu-Wang (700 mg; 0.6 mmol/g; 0.42 mmol) est mise en suspension dans de la pipéridine (20% dans DMF; 15 ml), et agitée à température ambiante pendant I,5 heures. Elle est ensuite filtrée, et rincée successivement avec DMF (2x), CH2C12 (2x), MeOH (2x) et CH2C1~, (2x). Le BOP (0.54 g; 1.7 mmol), la NMP (10 ml), la DIEA (0.29 ml; 1.7 mmol) et le dérivé 1D (121 mg; 0.63 mmol) sont ajoutés.
L'ensemble est agité à température ambiante pendant 18 heures. La résine est ensuite filtrée, rincée successivement avec DMF (2x), CHaCl2 (2x), MeOH (2x), et CH2CI2 (2x).
Cette résine est ensuite traitée à température ambiante avec le dérivé 27A
(250 mg; 1.19 mmol) dans du DCE (10 ml) et de (acide acétique (91 ~.1; 1.6 mrnol) pendant quelques minutes, puis du triacétoxyborohydrure de sodium (340 mg; I.6 mmol) est ajouté
et le mélange est agité pendant 18 heures. La résine est ensuite filtrée, rincée successivement 1o avec MeOH (2x), HZO (2x), MeOH (2x), et CH2C12 (2x). Cette résine est à
nouveau traitée à température ambiante avec le dérivé 27A (250 mg; 1.I9 mmol) dans du DCE
(10 ml) et de l'acide acétique (91 ~.1; 1.6 mmol) pendant quelques minutes, puis du triacétoxyborohydrure de sodium (340 mg; 1.6 mmol) est ajouté et le mélange est agité
pendant 18 heures. La résine est ensuite filtrée, rincée successivement avec MeOH (2x), H2O (2x), MeOH (2x), et CH2Cl2 (2x). Une portion de cette résine (150 mg) est ensuite traitée avec du chlorure de benzènesulfonyle (99 ~,1; 0.78 mmol) dans du dichlorométhane (1.25 ml) et de la pyridine (I.2S ml), à température ambiante pendant 18 heures. La résine est ensuite filtrée, rincée successivement avec DMF (2x), (2x), H20 (2x), MeOH (2x), et CH2C12 (2x), puis clivée par traitement avec un mélange 2o LiOH(1M/HZO)-MeOH-THF 1-2-5 (3 ml) pendant 1 S minutes à 55°C. Le résidu huileux obtenu après évaporation est purifié par filtration sur silice (MeOH-CHZCl2 =
10-90) pour donner le produit attendu (25 mg; 39%).
O
N I OcS~R
~N~N 4 AA
S O
N
ExemplePositionRSOZ AA Nom des composs Masse Puret R1R2N (M+H)+HPLC

30 4 PhSO2 Met-OH Acide (2S) 2-[(4- 660 88 {benznesulfonyl -[3-(4-cyanobenzyl)-3H imidazol-4-ylmthyl] amino } benzo [b]

~3 thiophne-2-carbonyl) amino]-4-(mthylsulfanyl)butyrique
31 4 PhS02 Leu-OH Acide (2S) 2-[(4- 642 82 {benznesulfonyl -[3-(4-cyanobenzyl)-3H imidazol-4-ylmthyl]amino}benzo[b]

thiophne-2-carbonyl) amino]-4-mthylpentanoque
32 4 ~~ Leu-OH Acide (2S) 2-[(4-{(2-676 99 ~ so chlorobenzne sulfonyl)-[3-(4-cyanobenzyl)-3H
imidazol-4-ylmthyl] amino }
benzo [b]thophne-2-carbonyl) amino]-4-mthylpentanoque
33 S PhS02 Leu-OH Acide (2S) 2-[(S- 642 99 {benznesulfonyl-[3-(4-cyanobenzyl)-3H imidazol-4-ylmthyl]amino}benzo[b]

t hiophne-2-carbonyl) amino]-4-mthylpentanoque * Londitions HPLC [C18 symmetry, 4.6x50 mm, S~.m; ~, = 220 nM; Gradient 100 H20 (+ O.OS % TFA) à 100 % CH2CN (+ O.OS % TFA) en 8 minutes]
Exemple 34 Le 5-{j3-(4-cyanobenzyl)-3H imidazol-4-ylméthyl]amino}benzo[b]thiophène-2-carboxylate d'éthyle 34 N H
<N~N ~ ~ OEt ~S O
N
Le composé 10B ( 2.S g; 11 mmol) est dissous dans du DCE (39 ml) en présence du 1o dérivé 27A (2.S g; 12 mmol) et d'acide acétique (2.9 ml; S6 mmol), à
température ambiante et sous atmosphère d'azote pendant quelques minutes, puis du triacétoxyborohydrure de sodium (2.S g; 12 mmol) est ajouté. Après 18 heures d'agitation, un peu plus de triacétoxyborohydrure de sodium (0.7 g; 3 mmol) est ajouté.
Après 2 heures d'agitation, du dichlorométhane est rajouté (I00 mI) et Ia réaction est
34 lavëe deux fois avec une solution aqueuse saturée en carbonate de sodium (I00 ml), puis sêchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée. Ce brut réactionnel est ensuite purifié par chromatographie éclair (CH2Cla-Acétone 70-30; puis Gradient CH2Cl2-MeOH 95-5 à 90-10), pour donner le produit désiré (3.15 g, 69%).
HPLC (C 18, ~, 220 nM, 100 % H20 à 100 % CH2CN (+ 0.1 % TFA) en 8 mn) : pureté
95%.
Spectre de masse (ESI) : m/z 417 (MH+).
RMN 1H, DMSO-d6 (ppm) : 1.32 (t, 3H); 4.11 (d, 2H); 4.32 (q, 2H); 5.40 (s, 2H); 6.17 (t, 1 H); 6.87 (dd, 1 H); 6.97 (d, 1 H); 7.00 (s, I H); 7.25 (d, 2H); 7.66 (d, 1 H); 7.77 (s, 1 H); 7.79 (d, 2H); 7.92 (s, 1 H).
Analyse élémentaire (C23H2oN402S) % calculés : C 66.33 ; H 4.84 ; N 13.45 trouvés : C 66.18 ; H 4.84 ; N 13.41 Exemple 35 Le 4-{[3-(4-cyanobenzyl)-3H imidazol-4-ylméthyljamino}benzo[b]thiophène-2-carboxylate d'éthyle (3~5 N~
\ I N N
N.H
OEt S O
Le composé 35 est préparé à partir du dérivé 1Ç, selon Ies conditions décrites pour la préparation de 34, en respectant les proportions des divers réactifs.
HPLC (C18, 7~ 220 nM, 100 % H20 à 100 % CH2CN (+ 0.1 % TFA) en 8 mn) : pureté
92%.
Spectre de masse (ESI) : m/z 417 (MH+).
RMN IH, DMSO-d6 (ppm) : 1.34 (t, 3H); 4.2-4.4 (m, 4H); 5.42 (s, 2H); 6.44 (d, 1H);
6.74 (t, 1H); 7.03 (s, 1H); 7.04 (d, 2H); 7.11 (d, 1H); 7.22 (t, 1H); 7.54 (d, 2H); 7.53 (s, 2s 1 H); 8.08 (s, 1 H).
Analyse élémentaire (Ca3H2oN402S; 0.5 HZO)% calculés : C 64.92 ; H 4.97 ; N
13.17 trouvés : C 64.59 ; H 4.70 ; N 12.94 Exemple 36 Le S-((benzènesulfonyl)-[3-(4-cyanobenzyl)-3H imidazol-4-ylméthyl]amino~benzo[b]thiophène-2-carboxylate de méthyle (36~
i o~o ~ i <, ~s N N I ~ ~ OEt ~ ~S O
N% ' Le composé 34 (3.15 g; 7.6 mmol) est dissous dans de la pyridine (39 ml) à
température ambiante et sous atmosphère d'azote, puis le chlorure de benzène sulfonyle (1.9 ml; 15 mmol) est ajouté. La solution est agitëe 18 heures, puis co-évaporée deux fois au toluène l0 (2 x 100 ml). Le résidu est repris dans de Peau (80 ml) et extrait au dichlorométhane (6 x 100 ml). Les phases organiques sont successivement combinées, lavées avec une solution aqueuse saturée en NaCI, séchées sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrées. Ce brut réactionnel est ensuite purifié par chromatographie éclair (Gradient CH2C12-MeOH 98-2 à 85-15), pour donner deux fractions contenant le produit désiré.
15 La première (2.22 g) correspond à la base libre, Ia deuxième (2.15 g) au sel de benzènesulfonate. Cette deuxième fraction est désalifiée â froid (0°C) â l'aide de soude (1N/eau) pour conduire à un deuxième Iot de base Iibre (1.43 g). Au total 3.66 g (86%) de dérivé 36 ont été récupérés.
HPLC (C18, ~, 220 nM, 100 % H20 à 100 % CHZCN (+ 0.1 % TFA) en 8 mn) : pureté
20 ~ 99%.
Spectre de masse (ESI) : m/z 557 (MH+), RMN 1H, DMSO-d6 (ppm) : 1.34 (t, 3H); 4.2-4.4 (m, 4H); 5.42 (s, 2H); 6.44 (d, 1H);
6.74 (t, 1 H); 7.03 (s, 1 H); 7.04 (d, 2H); 7.11 (d, 1 H); 7.22 (t, 1 H); 7.54 (d, 2H); 7.53 (s, 1H); 8.08 (s, 1H).
25 Analyse élémentaire (C29H24N4~4s2) % calculés : C 61.97 ; H 4.41 ; N 9.97 %trouvés: C62.18;H4.67;N9.59 Exemple 37 Le 4-{(benzènesulfonyl)-[3-(4-cyanobenzyl)-3H imidazol-4 ylméthylJamino]benzo[bJthiophène-2-carboxylate de méthyle (~
N
,o ~N~N.O
N ~ ~ ~ oEt S O
Le composé 37 est préparé à partir du dérivé 35, selon Ies conditions décrites pour la préparation de 36, en respectant Ies proportions des divers réactifs.
HPLC (C18, ~, 220 nM, 100 % H20 à 100 % CH2CN (+ 0.1 % TFA) en 25 mn) : pureté
99%.
1o Spectre de masse (ESI) : m/z 557 (MH+).
Exemple 38 L'acide 5-{(benzènesulfonyl)-[3-(4-cyanobenzyl)-3H imidazol-4 ylméthyl)amino)benzo[b]thiophène-2-carboxylique (~
i N o~o w s <N~N ~ ~ OH
~S O
N%
IS
Le composé 36 (3.6 g; 6.6 mmol) est dissous dans du THF (23 ml) à température ambiante, puis Ia soude (30% dans Peau; 1 ml; 9.9 mmol) est ajoutée. La solution est agitée 1,5 heure à 80°C, puis refroidie à température ambiante. Une solution aqueuse 2o d'acide chlorhydrique (1N; 9.9 ml) est ajoutëe, puis le mélange est concentré. Le solide blanc est lavé à l'eau et séché (2.458; 70%).
HPLC (C 18, 7~ 220 nM, 100 % H20 à I00 % CH2CN (+ 0.1 % TFA) en 8 mn) : pureté
91%.
Spectre de masse (ESI) : m/z 529 (MH+).

RMN IH, DMSO-d6 (ppm) : 4.76 (s, 2H); 5.43 (s, 2H); 6.65 (s, 1H); 6.91 (dd, 1H); 7.26 (d, 2H); 7.44 (s, 1 H); 7.5-8.0 (m, 1 OH); 12-14 (m, 1 H).
Exemple 39 L'acide 4-{(benzènesulfonyl)-[3-(4-cyanobenzyl)-3H imidazol-4-ylméthyl]amino}benzo[b]thiophène-2-carboxylique (39~
N, ~ I ~
.O
N N
OH
N I w '' S O
Le composé 39 est préparé à partir du dërivé 37, selon les conditions décrites pour la 1 o préparation de 38, en respectant les proportions des divers réactifs.
HPLC (C 18, ~, 220 nM, 100 % H20 à 100 % CHZCN (+ 0.1 % TFA) en 8 mn) : pureté
85%.
Spectre de masse (ESI) : mlz 529 (MH+).
Exemples 40 à 86 Les composés 40 à 86 sont préparés à partir des dérivés 38 ou 39, et des amines commerciales, selon les conditions décrites pour la préparation de 40, en respectant les proporüons des divers réactifs.
Le composé 38 (120 mg; 0.23 mmol) est dissous dans un mélange de DMF et de 2o (3 ml; 50/50 v/v) en présence de H-Met-OMe (25 mg; 0.15 mmol), d'HOBT (34 mg;
0.26 mmol) et de PS-Carbodümide (Argonaut Technologies; 288 mg; 0.31 mmol).
L'ensemble est agité à température ambiante pendant 24 heures, puis de la MP
Carbonate (Argonaut Technologies; 276 mg; 0.76 mmol) est ajoutée et la réaction est agitée à nouveau pendant 18 heures. Le mélange est filtré et concentré pour donner le dérivë 40.

O '~
N O~S \
~~ ~N 4 R2 ¿ \ 5~ w N,. ~ ~ S O
Ex.Position NR1R2 Nom des composs Masse Puret Substituent (M+H)+HPLC*

40 5 Met-OMe (2S) 2-[(5-{Benznesulfonyl-[3-674 99**

(4-cyano benzyl)-3H
imidazol-4-ylmthyl] amino }

benzo[b]thiophn-2-carbonyl) amino]-4-(mthylsulfanyl)butyrate de mthyle 41 4 Met-OMe (2S) 2-[(4-{Benznesulfonyl-[3-674 90 (4-cyano benzyl)-3H
imidazol-4-yl mthyl]amino}

benzo [b]thiophn-2-carbonyl)amino]-4-(mthylsulfanyl) butyrate de mthyle 42 4 HN~ N (Thiophn-2-ylmthyl)-4-624 82 {benzne sulfonyl-[3-(4-cyanobenzyl)-3H imidazol ylmthyl] amino } benzo [b]thioph ne-2-carboxamide 43 4 HN~~ N (2-Thiophn-2-ylthyl)-4-638 79 ~ {benzne sulfonyl-[3-(4-cyanobenzyl)-3H imidazol-4-ylmthyl]amino}

benzo [b]thiophne-2-carboxamide 44 4 HN(CH2)2SMeN (2-mthylsulfanylthyl)-4-602 84 { benzne sulfonyl-[3-(4-cyanobenzyl)-3H imidazol-4-ylmthyl] amino }

benzo [b]thiophne-2-carboxamide 45 4 N N [3-(4-Cyanobenzyl)-3H614 81 imidazol-4-ylmthyl]-N
[2-(thiomorpholine-4-carbonyl)benzo[b]thio hn-4-yl]benznesulfonamide 46 5 HN N (Thiophn-2-ylmthyl)-5-624 85 ~

{ I benzne sulfonyl-[3-(4-cyanobenzyl)-3H imidazol-4-ylmthyl]amino}

benzo [b]thiophne-2-carboxamide 47 5 NN N (2-Thiophn-2-ylthyl)-5-638 84 ~

{ I benzne sulfonyl-[3-(4-cyanobenzyl)-3H imidazol-4-ylmthyl]amino}

benzo[b]thiophne-2-carboxamide 48 5 HN(CH2)2SMeN (2-mthylsulfanylthyl)-5-602 89 { benzne sulfonyl-[3-(4-cyanobenzyl)-3H imidazol-4-ylmthyl]amino}

benzo[b]thiophne-2-carboxamide 49 5 N N [3-(4-Cyanobenzyl)-3H614 88 imidazol-4-ylmthyl]-N
[2-(thiomorpholine-4-carbonyl)benzo [b]thiophn-5-yl]benznesulfonamide 50 4 Leu-OMe (2S) 2-[(4-{Benznesulfonyl-[3-656 98**

(4-cyano benzyl)-3H
imidazol-4-yl mthyl]amino}

benzo[b]thiophn-2-carbonyl)amino]-4-mthylpentanoate de mthyle 51 5 Leu-OMe (2S) 2-((5-{Benznesulfonyl-[3-656 91**

(4-cyano benzyl)-3H
imidazol-4-yl mthyl]amino}

benzo[b]thiophn-2-carbonyl)amino]-4-mthylpentanoate de mthyle 52 4 Gly-OMe (2S) 2-[(4-{Benznesulfonyl-[3-600 90**

(4-cyano benzyl)-3H
imidazol-4-yl mthyl]amino}

benzo[b]thiophn-2-carbonyl)amino] actate de mthyle 53 5 Gly-OMe (2S) 2-[(5-{Benznesulfonyl-[3-600 82 (4-cyano benzyl)-3H
imidazol-4-y1 mthyl] amino }

benzo[b]thiophn-2-carbonyl)amino] actate de mthyle 54 4 HN /1 N Cyclopentyl-4- 596 98**

~J {benznesulfonyl-[3-(4-cyanobenzyl)-3H imidazol-4-ylmthyl] amino } benzo [b]thioph ne-2-carboxamide 55 5 HN /1 N Cyclopentyl-5- 596 98**

~J {benznesulfonyl-[3-(4-cyanobenzyl)-3H imidazol-4-ylmthyl] amino } benzo [b] thioph ne-2-carboxamide 56 4 HNnBu N Butyl-4-{benznesulfonyl-[3-584 98**

(4-cyanobenzyl)-3H imidazol-4-ylmthyl] amino } benzo [b]thioph ne-2-carboxamide 57 5 HNnBu N Butyl-5-{benznesulfonyl-[3-584 98**

(4-cyanobenzyl)-3FI
imidazol-4-ylmthyl] amino } benzo [b]thioph ne-2-carboxamide 58 4 HN(CH2)3SMeN [3-(Mthylsulfanyl)propyl]-4-616 77 {benznesulfonyl-[3-(4-cyanobenzyl)-3H imidazol-4-ylmthyl] amino }

benzo [b]thiophne-2-carboxamide 59 5 HN(CH2)3SMeN [3-(Mthylsulfanyl)propyl]-5-616 99**

{benznesulfonyl-[3-(4-cyanobenzyl)-3H-imidazol-4-ylmthyl]amino}

benzo[b]thiophne-2-carboxamide 60 4 HN(CH2)30iPrN [3-(Isopropoxy)propyl]-4-628 99**

{benznesulfonyl-[3-(4-cyanobenzyl)-3H imidazol-4-ylmthyl] amino }

benzo [b]thiophne-2-carboxamide 61 5 HN(CHZ)30iPrN [3-(Isopropoxy)propyl]-5-628 99**

{benznesulfonyl-[3-(4-cyanobenzyl)-3H imidazol-4-ylmthyl]amino}

benzo[b]thiophne-2-carboxamide 62 4 HN-Granyl N [3,7-Dimthylocta-2,6-dinyl]-664 91**

4-{benznesulfonyl-[3-(4-cyanobenzyl)-3H imidazol-4-ylmthyl]amino}

benzo [b]thiophne-2-carboxamide 63 5 HN-Granyl N [3,7-Dimthylocta-2,6-dinyl]-664 96**

5-{benznesulfonyl-[3-(4-cyanobenzyl)-3H imidazol-4-ylmthyl]amino}

benzo [b]thiophne-2-carboxamide 64 5 N Cyclohexyl-5- 610 96**

NN~ {benznesulfonyl-[3-(4-cyanobenzyl)-3H imidazol-4-ylmthyl]amino}benzo[b]thioph ne-2-carboxamide 65 5 HNCH2CHMe2 N (2-Mthylpropyl)-5- 584 82 {benznesulfonyl-[3-(4-cyanobenzyl)-3H imidazol-4-ylmthyl] amino } benzo [b]thioph ne-2-carboxamide 66 5 HNMe N Mthyl-5-{benznesulfonyl-[3-542 80 (4-cyanobenzyl)-3H imidazol-4-ylmthyl] amino } benzo [b]thioph ne-2-carboxamide 67 5 HNEt N Ethyl-5-{benznesulfonyl-[3-556 77 (4-cyanobenzyl)-3H imidazol-4-ylmthyl]amino} benzo [b]thioph ne-2-carboxamide 68 5 NEt2 N,N Dithyl-5-{benznesulfonyl-584 80 [3-(4-cyanobenzyl)-3H
imidazol-ylmthyl] amino } benzo [b]thioph ne-2-carboxamide 69 5 HNCH2tBu N (2,2-Dimthylpropyl)-5-598 80 {benznesulfonyl-[3-(4-cyanobenzyl)-3H imidazol-4-ylmthyl] amino } benzo [b]thioph ne-2-carboxamide 70 5 HNnPr N Propyl-S-{benznesulfonyl-[3-570 79 (4-cyanobenzyl)-3II
imidazol-4-ylmthyl] amino } benzo [b]thioph ne-2-carboxamide 71 5 HN-allyle N Allyl-5-{benznesulfonyl-[3-(4-568 72 cyanobenzyl)-3H imidazol-4-ylmthyl]amino}benzo[b]thioph ne-2-carboxamide 72 5 HN(CHZ)ZOMe N (2-Mthoxythyl)-5- 586 77 {benznesulfonyl-[3-(4-cyanobenzyl)-3H imidazol-4-ylmthyl] amino } benzo [b]thioph ne-2-carboxamide 73 5 HN~ N Cyclopropyl-5- 568 99**

{benznesulfonyl-[3-(4-cyanobenzyl)-3H imidazol-4-ylmthyl] amino } benzo [b]thioph ne-2-carboxamide 74 5 N N (2-Pyrrolidin-1-ylthyl)-5-625 96**

{benznesulfonyl-[3-(4~-cyanobenzyl)-3H imidazol-4-ylmthyl]amino}

benzo [b]thiophne-2-carboxamide _75 5 ~- N (Pyridin-2-ylmthyl)-5-619 99**

HN ~ ~ {benznesulfonyl-[3-(4-cyanobenzyl)-3H imidazol-4-ylmthyl] amino }

benzo[b]thiophne-2-carboxamide _76 5 N N (Pyridin-3-ylmthyl)-5-619 92**

{benznesulfonyl-[3-(4-cyanobenzyl)-3H imidazol-4-ylmthyl]amino}benzo[b]thioph ne-2-carboxamide 77 5 N (Pyridin-4-ylmthyl)-5-619 99**

{benznesulfonyl-[3-(4-cyanobenzyl)-3H imidazol-4-ylmthyl] amino} benzo [b]thioph ne-2-carboxamide 78 5 HN N- N (pyridin-2-ylthyl)-5-633 92**

{benznesulfonyl-[3-(4-cyanobenzyl)-3H imidazol-4-ylmthyl]amino}

benzo [b]thiophne-2-carboxamide 79 5 O~NH N (3-Oxo-2,3-dihydroisoxazol-5-625 84 Yl mthyl)-5-{benznesulfonyl-[3-(4-cyano benzyl)-3H
imidazol-4-ylmthyl]amino}

benzo[b]thiophne-2-carboxamide 80 5 ~ ~_ N [3-(4-Cyanobenzyl)-3H611 97**

/ imidazol-4-ylmthyl]-N
[2-(4-mthylpiprazin -4-carbonyl)benzo [b]thiophn-5-yI]benznesulfonamide 81 5 N N [3-(4-Cyanobenzyl)-3H687 91 *
*

imidazol-4-ylmthyl]-N
[2-(4-/ \ benzylpiprazin -4-carbonyl)benzo [b]thiophn-5-yl]benznesulfonamide 82 S ~ - N [3-(4-Cyanobenzyl)-3H691 72 imidazol-4-ylmthyl]-N
{2-[4-(4-fluorophnyl )piprazin carbonyl]benzo[b] thiophn-5-yI } benznesulfonamide 83 5 ~~ N [3-(4-Cyanobenzyl)-3H698 99**

_ imidazol-4-ylmthyl]-N
{2-[4-(2-\ / cyanophnyl)piprazin carbonyl]benzo[b] thiophn-5-yl } benznesulfonamide 84 5 H~ N (2,2-Diphnylthyl))-5-708 97**

~ _ {benznesulfonyl-[3-(4-/

\ / cyanobenzyl)-3H imidazol-4-ylmthyl]amino}

benzo [b]thiophne-2-carboxamide 85 5 HN N (Benzyl)-5-{benznesulfonyl-618 83**

% \ [3-(4-cyanobenzyl)-3H
imidazol-4-ylmthyl]amino}

benzo [b]thiophne-2-carboxamide 86 5 ~N N (2-Phnylthyl)-5- 932 98**

{benznesulfonyl-[3-(4-cyanobenzyl)-3H imidazol-4-ylmthyl]amino}

benzo [b]thiophne-2-carboxamide * Conditions HPLC jCl8 symmetry, 4.6x50 mm, Spm; ~, = 220 nM; Gradient 100 Ha0 (+ 0.05 % TFA) à 100 % CHaCN (+ 0.05 % TFA) en 8 minutes]
** Le composé a été purifié par HPLC préparative (Waters Prep 4000), sur une colonne Prep Nova-Pal HR C-18 (Waters; 25x100mm; 6 pm) à l'aide d'un gradient total de 100% d'eau (0.1 %TFA) à 100% d'acétonitrile (0.1 %TFA) en 15 minutes.
Exemple 87 L'acide (2S) 2-[(4-~Benzènesulfonyl-[3-(4-cyano benzyl)-3H imidazol-4-yl méthyl]amino] benzolb)thiophèn-2-carbonyl)amino]acétique (87~
N~ \ ~ I ~
s N~p~O H COOH
N I ~ ~ N
S O
Le composé 52 (0.09 rnmol) est dissous dans du THF (1 ml) en présence d'hydroxyde de lithium (1M/eau; 2 équivalents). Le mélange réactionnel est agité pendant 18 heures à
température ambiante, puis concentré. Le residu est purifié par HPLC
préparative (Waters Prep 4000), sur une colonne Prep Nova-Pak HR C-18 (Waters; 25x100mm; 6 p,m) à l'aide d'un gradient total de 100% d'eau (0.1 %TFA) à 100%
d'acétonitrile (0.1 %TFA) en 15 minutes, pour donner le produit désiré.
HPLC (C18, ~, 220 nM, 100 % H20 à 100 % CH2CN (+ 0.1 % TFA) en 8 mn) : pureté
93%.
2o Spectre de masse (ESI) : m/z 586 (MH+).
Exemule 88 L'acide 4- f [3-(4-cyano benzyl)-3H imidazol-4-ylméthyl]amino]benzo[b]thiophèn-carboxylique (~
N
<N~ Fi / \ N ~ ~ OH
N
~S O

Le composé lOC (50 mg; 0.26 mmol) est dissous dans du méthanol (2 ml) sous atmosphère d'azote en présence du dérivé 27A (55 mg; 0.26 mmol). Après quelques minutes d'agitation, du cyanoborohydrure de sodium (18 mg; 0.18 rnmol) est ajouté, et la réaction est agitée à température ambiante pendant 18 heures. La réaction est 5 concentrée, et le résidu solide est lavé avec 6 ml d'eau puis séché, pour donner le produit désiré (14 mg; 14%).
HPLC (C18, ~. 220 nM, 100 % H2O à 100 % CH2CN (+ 0.1 % TFA) en 8 mn) : pureté
99%.
Spectre de masse (ESI) : m/z 389 (MH+).
1o RMN 1H, DMSO-d6 (ppm) : 3-5 (m, H20 + COOH); 4.09 (s, 2H); 5.40 (s, 2H);
5.90 (s, 1 H, NH); 6. 71 (d, 1 H); 6. 8 8 (s, 1 H); 6. 97 {s, 1 H); 7.27 (d, 2H); 7. 43 (s, 1 H); 7. 5 0 (d, 1H); 7.72-7.89 (m, 3H).
Exemple 89 15 Le 4-(5-{[2-(thiomorpholine-4-carbonyl)benzo[b]thiophèn-5-ylamino]méthyl}imidazol-1-ylmëthyl)benzonitrile (~
~S
~S O
Exemple 89A - La (5-aminobenzo[b]thiophèn ~-yl)thiomorpholin-4-ylméthanone.
2o Le composë lOC (2,0 g; 10 mmol) est dissous dans du dichlorométhane (40 ml) et du DMF (80 ml) sous atmosphère d'azote. La DIEA (3.3 ml; 29 mmol), le chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodümide (EDC) (1.89 g; 10 mmol), l'HOOBT
(1.69 g; 10 mmol) et la thiomorpholine (0.89 ml; 9 mmol) sont ajoutés, et la réaction est agitée pendant 18 heures à température ambiante. Elle est ensuite concentrée.
Le résidu 25 est successivement repris dans du dichloroméihane (250 ml), lavé avec de l'eau (80 mI), séché sur sulfate de magnésium, filtré et concentré. L'huile résiduelle est ensuite purifiée par chromatographie éclair (CHZC12-Acétone 80-20), pour donner le produit désiré (1.66 g~ 66%).
RMN 1H, DMSO-d6 (ppm) : 2.69 (se; 4H); 3.86 (se, 4H); 5.19 (s, 2H); 6.79 (dd, 1H);
30 6.99 (d, 1H); 7.42 (s, 1H); 7.59 (d, 1H).

Exemule 89 - Le 4-(5- f [2-(thiomorpholine-4-carbonyl)benzo[bJthiophèn-5-ylamino]
méthylJimidazol-1-ylméthyl)benzonitrile.
Le composé 89 est préparé à partir du dérivé 89B (1.57 g) selon Ies conditions utilisées pour la préparation de 34 et en respectant les proportions des divers réactifs. Le brut réactionnel est ensuite purifié par chromatographie éclair (Acétone-CHZCIa:
20180, puis MeOH-CHZC12: 5/95), pour donner le produit désiré (1.92 g, 72%).
HPLC (C 18, ~. 220 nM, 100 % H20 à I 00 % CHaCN (+ 0.1 % TFA) en 8 mn) :
pureté
93%.
Spectre de masse (ESI) : m/z 474 (MH+).
1o RMN IH, DMSO-d6 (ppm) : 2.70 (se, 4H); 3.88 (se, 4H); 4.10 (d, 2H); 5.39 (s, 2H);
6.07 (t, I H); 6.78 (dd, 1 H); 6.87 (d, 1 H); 6.96 (s, 1 H); 7.26 (d, 2H);
7.42 (s, 1 H); 7.62 (d, 1 H); 7.77 (s, 1 H); 7.80 (d, 2H).
Exemple 90 Le 4-(5- f [2-(thiomorpholine-4-carbonyl)benzo[b]thiophèn-4-ylamino]méthyl}imidazol-1-ylméthyl)benzonitrile (9~0 N\~
i N ~S
N~N,H
N
/ S O
Exemple 90A - La (4-aminobenzo[b]thiophèn-2-yl)thiomorpholin-4-ylméthanone.
Le composé 90A est préparé à partir du dérivé 1D (2.27 g) selon les conditions utilisées pour la préparation de 89A et en respectant Ies proportions des divers réactifs. L'huile résiduelle est purifiée par chromatographie éclair (CH2Cl2 puis CH2Cl2-Acétone 80-20), pour donner le produit désiré (3.3 g).
RMN IH, DMSO-d6 (ppm) : 2.72 (se; 4H); 3.93 (se, 4H); 5.88 (s, 2H); 6.59 (d, IH);
7.05-7.20 (m, 2H); 7.86 (s, 1H).
Exemple 90 - Le 4-(5-J[2-(thiomorpholine-4-carbonyl)benzo[b]thiophèn-4-ylamino]
méthylJimidazol-1-ylméthyl)benzonitrile.
Le composé 90 est préparé à partir du dérivé 90A (2.32 g) selon les conditions utilisées pour la préparation de ~9 et en respectant les proportions des divers réactifs. Le brut réactionnel est ensuite purifié par chromatographie éclair (CHaCl2, puis gradient Acétone-CHZCl2: 20/80 à 50/50, puis gradient MeOH-CH2Cla: 5/95 à 10/90), pour donner le produit désiré (1.43 g, 25%) et fimine intermédiaire non réduite (2.62 g, 46%).
HPLC (C 18, ~, 220 nM, 100 % H20 à 100 %' CH2CN (+ 0.1 % TFA) en 8 mn) :
puretë
98%.
Spectre de masse (ESI) : m/z 474 (MH+).
RMN 1H, DMSO-d6 (ppm) : 2.71 (se, 4H); 3.89 (se, 4H); 4.28 (d, 2H); 5.41 (s, 2H);
6.41 (dd, 1 H); 6.56 (t, 1 H); 6.99 (s, 1 H); 7.1-7.2 (m, 4H); 7.65 (d, 2H);
7.72 (s, 1 H);
l0 7.75 (s, 1 H).
Exemples 91 à 107 Les composés 91 à 107 sont préparés à partir des dérivés 89 ou 90, et des chlorures d'acides commerciaux, selon les conditions décrites pour la préparation de 91, en respectant les proportions des divers réactifs.
Le composë 89 (30 mg; 0.06 mmol) est dissous dans du dichlorométhane (2,5 ml) en présence de chlorure de 2-thiophènecarbonyle (24 mg; 0.16 mmol), et de PS-DIEA
(Argonaut Technologies; 52 mg; 0.19 mmol). L'ensemble est agité à température ambiante pendant 6 heures, puis de la PS-trisamine (Argonaut Technologies; 66 mg;
2o 0.25 mmol) est ajoutée et la réaction est agitée à nouveau pendant 18 heures. Le mélange est filtré et concentré pour donner le dérivé 91.
CORS
~N~N 4 N
S O
N
Ex. Position R1C0 Nom des composs Masse Puret Substituent (M+H)+HPLC*

91 5 co N [3-(4-Cyanobenzyl)-3H-584 95 S

~ imidazol-4-ylmthyl]-N
/ [2-(thiomorpholine-4-carbonyl)benzo[b]thiophn-5-yl]thiophne-2-carboxamide 92 5 CH3(CHa)2C0 N [3-(4-Cyanobenzyl)-3H-544 95 imidazol-4-ylmthyl]-N
[2-(thiomorpholine-4-carbonyl)benzo [b]thiophn-5-yl]butyramide 93 5 PhCO N [3-(4-Cyanobenzyl)-3H-578 99**

imidazol-4-ylmthyl]
N [2-(thiomorpholine-4-carbonyl)benzo[b]thiophn-5-yl]benzamide 94 5 ~~ N [3-(4-Cyanobenzyl)-3H-612 99**

o imidazol-4-ylmthyl]-N
[2-(thiomorphohne-4-carbonyl)benzo[b]thiophn-5-yl]-2-chlorobenzamide 95 5 ~ ~~ N [3-(4-Cyanobenzyl)-3H-612 86 o imidazol-4-ylmthyl]-N
[2-(thiomorpholine-4-carbonyl)benzo [b]thiophn-5-yl]-3-chlorobenzamide 96 5 0~ ~ ~ oo N [3-(4-Cyanobenzyl)-3H-612 90 imidazol-4-ylmthyl]-N
[2-(thiomorpholine-4-carbonyl)benzo [b]thiophn-5-ylJ-4-chlorobenzamide 97 5 F N [3-(4-Cyanobenzyl)-3H-596 86 o i midazol-4-ylmthyl]-N
[2-(thiomorphohne-4-carbonyl)benzo[b]thiophn-5-yl]-3-fluorobenzamide 98 5 ~F3 N [3-(4-Cyanobenzyl)-3H-646 85 o i midazol-4-ylmthyl]-N
[2-( thiomorphohne-4-c arbonyl)benzo[b]thiophn-5-yl]-2-trifluoromthylbenzamide 99 5 ~ ~ N [3-(4-Cyanobenzyl)-3H-603 85 Nc co i midazol-4-ylmthyl]-N
[2-( thiomorpholine-4-c arbonyl)benzo [b]thiophn-5-yl]-4 -cyanobenzamide 100 5 / \ N [3-(4-Cyanobenzyl)-3H-592 79 co imidazol-4-ylmthyl]-N
[2-(thiomorpholine-4-carbonyl)benzo [b]thiophn-5-yl]-2-phnylactamide 101 5 ~co N [3-(4-Cyanobenzyl)-3H-584 97 imidazol-4-ylrnthyl]-N
[2-(thiomorpholine-4-carbonyl)benzo[b]thiophn-5-yl]cyclohexanecarboxamide 102 4 CH3(CHZ)2C0 N [3-(4-Cyanobenzyl)-3H-544 92 imidazol-4-ylmthyl]-N
[2-(thiomorpholne-4-carbonyl)benzo [b]thiophn-4-yl]butyramide I03 4 / \ N [3-(4-Cyanobenzyl)-3H-592 99**

co imidazol-4-ylmthyl]-N
[2-(thiomorpholine-4-carbonyl)benzo[b]thiophn-4-yl]-2-phnylactamide 104 4 N [3-(4-Cyanobenzyl)-3H-584 95**

~co i midazol-4-ylmthyl]-N
[2-(thiomorpholine-4-carbonyl)benzo [b]thiophn-4-yl]cyclohexanecarboxamide 105 4 c~ N [3-(4-Cyanobenzyl)-3H-612 99**

% \ co i midazol-4-ylmthyl]-N
[2-( thiomorpholine-4-carbonyl)benzo (b]thiophn-4-yl]-3-chlorobenzamide 106 4 F N [3-(4-Cyanobenzyl)-3H-596 98**

/ \ co i midazol-4-ylmthyl]-N
[2-( thiomorphohne-4-c arbonyl)benzo [b]thiophn-4-yl]-3 -fluorobenzamide 107 4 S N [3-(4-Cyanobenzyl)-3H-584 93**
co \
~

i midazol-4-ylmthyl]-N
[2-( thiomorpholine-4-c arbonyl)benzo [b]thiophn-4-y l]thiophne-2-carboxamide * Conditions HPLC [C18 symmetry, 4.6x50 mm, S~.m; ~, = 220 nM; Gradient 100 %
H20 (+ 0.05 % TFA) à 100 % CHaCN (+ 0.05 % TFA) en 8 minutes]
* * Le composé a été purifié par HPLC préparative (Waters Prep 4000), sur une colonne Prep Nova-Pak HR C-18 (Waters; 25x100mm; 6 ~,m) à l'aide d'un gradient total de 100% d'eau (0.1 %TFA) à 100% d'acétonitrile (0.1 %TFA) en 15 minutes.
Exemples 108 et 109 Les composés 108 et 109 sont préparés à partir des dérivés 89 ou 90, selon les conditions décrites pour la préparation de 108, en respectant les proportions des divers 1o réactifs.
Le composé 89 (50 mg; 0.10 mmol) est dissous dans du dichlorométhane (0.5 ml) et du toluène (2 mI) en présence de 2-(méthylthio)phënyl isocyanate (0.20 mmol).
L'ensemble est agité à 60°C pendant 6 heures, puis de la PS-trisamine (Argonaut Technologies; 137 mg; 0.52 mmol) est ajoutée et la réaction est agitée à température ambiante pendant 18 heures. Le mélange est filtré et concentré. Le résidu est purifié par HPLC
prêparative (Waters Prep 4000), sur une colonne Prep Nova-Pak HR C-18 (Waters; 25x100mm; 6 gym) à (aide d'un gradient total de 100% d'eau (0.1%TFA) à 100% d'acétonitrile (0.1 %TFA) en 15 minutes, pour donner le produit désiré.
O S
N S
~N~N 4H
N

N
Ex. PositionNom des composs Masse Puret Substituent (M+I~+ HPLC*

108 S 1-[3-(4-Cyanobenzyl)-3H imidazol-4-yl]-3-[2-639 99 (mthylsulfanyl)phnyl]-1-[2-(thiomorpholine-4-carbonyl)benzo [b]thiophn-5-yl]ure 109 4 1-[3-(4-Cyanobenzyl)-3H imidazol-4-yl]-3-[2-639 100 (mthylsulfanyl)phnyl]-1-[2-(thiomorpholine-4-carbonyl)benzo [b]thiophn-4-yl]ure T ~onamons ttrl,t_; ILm symmetry, 4.bx5U mm, Spm; 7~ = 220 nM; Gradient 100 2o H20 (+ 0.05 % TFA) à 100 % CH2CN (+ 0.05 % TFA) en 8 minutes]

Exemples 110 à 118 Les composés 110 à 118 sont préparés à partir des dérivés 89 ou 90, et des aldéhydes correspondantes, selon les conditions décrites pour la préparation de 110, en respectant les proportions des divers réactifs.
Le composé 89 (50 mg; 0.10 mmol) est dissous dans du DCE (3 ml) en présence de phénylacétaldéhyde (621; 0.53 mmol) et d'acide acétique (55.1; 1 mmol). Le triacétoxyborohydrure de sodium (110 mg; 0.53 mmol) est ajouté et l'ensemble est agité
à température ambiante (ou à 50°C dans le cas de 90 jusqu'à disparition totale du produit 89. De l'acétate d'éthyle (I5 ml) est ajouté. La solution est lavée deux fois avec 1o une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium, puis séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée. Le résidu est purifié par HPLC préparative (Waters Prep 4000), sur une colonne Prep Nova-Pak HR C-18 (Waters; 25x100mm; 6 ~,m) à
(aide d'un gradient total de 100% d'eau (0.1 %TFA) à 100% d'acëtonitrile (0.1 %TFA) en minutes, poux donner le produit désiré.
R
~N~N 4 N
/(~ ~ S O
N
Ex. Position CH2R Nom des composs Masse Puret Substituent (M+IT)+HPLC*

110 5 CHZ-CH2Ph4-[5-({(2-Phnylthyl)[2- 578 99 (thiomorpholine-4-carbonyl)benzo[b]thiophn-5-yl]amino} mthyl)imidazol-1-ylmthyl]benzonitrile 111 5 Et 4-[5-({Ethyl[2-(thiomorpholine-4-502 95 carbonyl)benzo [b]thiophn-5-yl]amino} mthyl)imidazol-1-ylmthyl]benzonitrile 112 5 nPr 4-[5-({Propyl[2-(thiomorpholine-4-516 99 carbonyl)benzo [b]thiophn-5-yl]amino} mthyl)imidazol-1-ylmthyl]benzonitrile I13 5 nBu 4-[5-({Butyl[2-(thiomorpholine-4-530 98 carbonyl)benzo[b]thio hn-5-yl]amino~ mthyl)imidazol-1-ylmthyl]benzonrile 1145 CH 4-[5-({Cyclohexylmthyl[2- 570 97 (thiomorpholine-4-carbonyl)benzo [b]thiophn-5-yl]amino) mthyl)imidazol-1-ylmhyI]benzonitrile 1154 CH2-CH2Ph4-[5-({(2-Phnylthyl)[2- 578 98 (thiomorpholine-4-carbonyl)benzo [b]thiophn-4-yl]amino} mthyl)imidazol-1-ylmthyl]benzanitrile 1164 nPr 4-[5-({Propyl[2-(thiomorpholine-4-516 99 carbonyl)benzo[b~thiophn-4-yl]amino} mthyl)imidazol-1-ylmthyl]benzonitrile 1174 nBu 4-[5-({Butyl[2-(thiomorpholine-4-530 93 carbonyl)benzo [b]thiophn-4-yl]amino} mthyl)imidazol-1-ylmthyl]benzonitrile 1184 4-[5-({Cyclohexylmthyl[2- 570 96 ~H (thiomorpholine-4-carbonyl)benzo[b]thiophn-4-yl]amino} mthyl)imidazol-1-ylmthyl]benzonitrile * Conditions HPLC [C18 symmetry, 4.6x50 mm, S~,m; ~, = 220 nM; Gradient 100 H24 (+ 0.05 % TFA) à 100 % CH2CN (+ 0.05 % TFA) en 8 minutes]
Exemple 119 Le 3-butyl-7-{[3-(4-cyanobenzyl)-3H imidazol-4-ylméthylJamino}benzo[b)thiophène-2-carboxylate d'ëthyle (119J
N
i N~

Exemple I19A - Le 1-(2-fluorophénol)pentan-1-oI.
Le 2-fluorobenzaldéhyde (10 g; 80 mmol) est dissous dans du THF (400 ml). La solution est refroidie à -78°C, puis du nBuLi (1,6M/THF; 50 ml; 80 mmol) est ajouté.
Le bain froid est retiré. Lorsque le mélange réaction est revenu à température ambiante, une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium (40 ml) est ajoutée et l'ensemble est concentré. De l'acétate d'éthyle (300 ml) et de l'eau (100 ml) sont ajoutés. La phase organique est récupérée, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée. L'huile résiduelle est purifiée par chromatographie éclair (EDP-EtOAc 90-10), pour donner Ie produit désiré (11.5 g, 79%).
1o RMN IH, DMSO-d6 (ppm) : 7.47 (dt, 1H ); 7.3-7.05 (m, 3H,); 5.23 (d, 1H);
4.80 (dd, 1H); 1.75-1.5 (m, 2H); 1.4-1.15 (m, 4H); 0.84 (t, 3H).
HPLC (C18, ~, 220 nM, 100 % H20 à 100 % CHaCN (+ 0.1 % TFA) en 8 mn):'pureté
100%.
Exemple 119B - La 1-(2-fluorophényl)pentan-1-one Dans un ballon tricot de 1L, équipé d'une agitation mécanique, du pyridinium chlorochromate (19.25 g ; 59.5 mmol) est introduit dans une suspension de vélite (22 g) dans du dichlorométhane (300 ml). Le dérivé 119A (11.2 g; 59.5 mmol) préalablement dissous dans du dichlorométhane (30 m1) est introduit, puis le milieu réactionnel est agitë pendant 17 heures à tempêrature ambiante. II est ensuite filtré sur un mélange de 2/3 de silice et d'1/3 de vélite. Le filtrat est concentré sous pression rëduite pour donner le produit désiré (10.6 g; 98%).
HPLC (C18, ~, 220 nM, 100 % H20 à 100 % CH2CN (+ 0.1 % TFA) en 8 mn) : pureté
100%.
RMN 1H, DMSO-d6 (ppm) : 7.67 (dt, 1H); 7.66-7.62 (m,lH); 7.37-7.31 (m, 2H);
2.93 (dt, 2H); 1.58 (p, 2H); 1.33 (sex, 2H); 0.89 (t, 3H).
Exemple I19C - Le 3-(butan-I-yI)benzo[b]thiophène-2-carboxylate d'éthyle Le dérivé II9B (10 g ; 35.5 mmol) est dissous sous atmosphère d'azote dans de facétonitrile (400 ml), en présence de carbonate de potassium (19.2 g ; 138 mmol) et de 2-mercaptoacétate d'éthyle (11.7 ml; 111 mmol). La réaction est agitée 16 heures à 85 °C. L'acétonitrile est ensuite évaporé puis le solide résiduel obtenu est récupéré dans 300 mL d'eau. Cette phase aqueuse est extraite deux fois avec 300 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies puis lavées avec 300 mL d'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. L'huile résiduelle est purifiëe par chromatographie éclair (gradient EDP-CHZCl2 80-20 à 50-50), pour donner le produit désiré (3.05 g, 20%).
HPLC (C18, ~, 220 nM, 100 % H20 à 100 % CH2CN (+ 0.1 % TFA) en 8 mn) : pureté
100%.
Spectre de masse (ESI) : m/z 263 (MH+).
RMN IH, DMSO-d6 (ppm) : 7.99 (d, 1H); 8.02 (d, 1H); 7.52 (t, 1H); 7.49 (t, 1H); 4.34 (q, 2H); 3.26 (t, 2H);1.25-1.7 (m, 7H); 0.92 (t, 3H).
l0 Analyse élémentaire (C15H18OZS) % calculés : C 68.67 ; H 6.92 trouvés : C 68.24 ; H 6.86 Exemple 119D - Le 3-(butan-1-yl)-7-nitrobenzo[b]thiophène-2-carboxylate d'éthyle Le composé 119C (3 g ; 11 mmol) est dissous dans 40 mL d'acide trifluoroacétique sous atmosphère d'azote. Le milieu réactionnel est refroidi à 0°C puis Ie nitrate de sodium (3.3 g ; 34 mmol) est ajouté. La réaction est maintenue 4 heures à
0°C, puis le milieu réactionnel est versé dans 150 mL d'eau, et une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium est ajoutée jusqu'à obtention d'un pH de 8. La phase aqueuse est ensuite extraite deux fois avec du chloroforme. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. L'huile résiduelle est 2o purifiée par chromatographie éclair (gradient EDP-CHaCI2 80-20 à 70-30), pour donner le produit désiré (744 mg, 21 %).
HPLC (C18, ~, 220 nM, 100 % H20 à 100 % CH2CN (+ 0.1 % TFA) en 8 mn) : pureté
100%.
Spectre de masse (ESI) : m/z 263 (MH+).
RMN 1H, DMSO-d6 (ppm) : 8.40 (d, 1H); 7.94 (d, 1H);7.71 (t, 1H); 4.37 (q, 2H);
3.05 (dd, 2H);1.6-1.15 (m, 7H); 0.86 (t, 3H).
Analyse élémentaire (C15H~~N04S) % calculés : C 58.61 ; H 5.57 ; N 4.56 %trouvés:C58.57;H5.66;N4.34 Exemple 119E - Le 7-amino-3-(butan-1-yl)benzo[b]thiophène-2-carboxylate d'éthyle Le composé 119E est préparé à partir du composé 119F (1.56 g ; 5 mmol) selon les conditions utilisées pour la préparation de lOB et en respectant les proportions des divers réactifs.
Quantité obtenu: 1.26 g (85%).
5 HPLC (C 18, ~, 220 nM, 100 % H2O à 100 % CH2CN (+ 0.1 % TFA) en 8 mn) :
pureté
100%.
RMN I H, DMSO-d6 (ppm) : 7.18 (t, 1 H); 7.12 (d, 1 H); 6.66 (d , l H); 5.45 (s, 2H, NHa);
4.29 (q, 2H); 3.44 (dd, 2H); 1.65-1.55 (m, 2H); 1.46-1.35 (m, 2H); 1.30 (t, 3H); 0.91 (t, 3H).
10 Spectre de masse (ESI) : m/z 278 (MH+).
Exemple 119 - Le 3-butyl-7-{[3-(4-cyanobenzyl)-3H imidazol-4-ylméthyl]amino~
benzo(b]thiophène-2-carboxylate d'éthyle Le dérivé 119E (1.26 g; 4.5 mmol) et le composé 27A (1.15 g; 4.5 mmol) sont dissous sous atmosphère d'azote dans du DCE(32 ml) en présence d'acide acétique (1.2 mL; 23 15 mmol). Le mélange est agité 48 heures à tempèrature ambiante, puis neutralisé avec une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium. Les deux phases sont séparées, et la phase aqueuse est lavée deux fois avec du dichlorométhane. Les phases organiques sont combinées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées. L'huile résiduelle est purifiée par chromatographie éclair (gradient Acétone-CH2C12 0-100 à 50-50), pour 20 donner l'imine intermédiaire (1.19 g; 55%). Celle ci est dissoute dans du THF (30 ml) sous atmosphère d'azote, et du borohydrure de sodium (190 mg) est ajouté.
Après 18 heures d'agitation à température ambiante, du méthanol (100 ~.1) est ajouté.
Après 5 heures supplémentaires d'agitation 0.5 équivalent de réducteur est ajouté.
Après 3 heures supplémentaires d'agitation 0.5 équivalent de réducteur est ajouté. Après 18 heures 25 d'agitation du méthanol (10 mI) est ajouté. Après 1 heure d'agitation la réaction est enfin terminée. Le mélange réactionnel est alors concentré. Le solide résiduel est purifiée par chromatographie éclair (Acétone-CH2C12 30-70 puis MeOH-CH2C12 5-95), pour donner le composé désiré (1 g; 68%).
HPLC (C I 8, ~. 220 nM, 100 % H20 à 100 % CHa,CN (+ 0.1 % TFA) en 8 mn) :
pureté
30 77%.

RMN 1H, DMSO-d6 (ppm) : 0.78 (t, 3H); 1.21 (hex, 2H); 1.30 (t, 3H); 1.4-1.5 (m, 2H);
3.17-3.24 (m, 2H); 4.25-4.32 (m, 4H); 5.23 (brs, 1 H, NH); 5.45 (s, 2H); 6.55 (d, 1 H);
7.00 (s, 1 H); 7.16-7.25 (m, 4H); 7.67 (d, 2H); 7. 82 (s, 1 H).
Spectre de masse (ESI) : m/z 473 (MH+).
Exemple 120 L'acide 3-butyl-7-{[3-(4-cyanobenzyl)-3H imidazol-4 ylméthylJaminoJbenzo[b]thiophène-2-carboxylique (120 N n f~
N
Le composé 120 est préparé à partir du composé 119 (750 mg ; 1.6 mmol) selon les conditions utilisées pour la préparation de ID et en respectant les proportions des divers réactifs.
Quantité obtenu: 277 mg (5O%).
HPLC (C 18, ~, 220 nM, 100 % H20 à 100 % CH2CN (+ 0.1 % TFA) en 8 mn) : pureté
1 s 94%.
RMN 1H, DMSO-d6 (ppm) : 0.77 (t, 3H); 1.10-1.24 (m, 2H); 1.42-1.50 (m, 2H);
3.1-3.4 (m, 2H+H2O); 4.26 (brs, 2H); 5.20 (brs, 1H, NH); 4.45 (s, 2H); 6.50(dd, 1H);
7.17-7.19 (m, 2H); 7.22 (d, 2H); 7.73 (d, 2H); 7.82 (s, 2H).
Spectre de masse (EST) : m/z 445 (MH+).
Exemples 121 à 126 Les composés 121 à 126 sont préparés à partir du composé 120 (50 mg ; 0.11 mmol) et des amines commerciales, selon les conditions utilisées pour la préparation de 40 et en respectant les proportions des divers réactifs.

Ex. NR1R2 Nom des composs Masse Puret (M+H)+HPLC*

121 /'~ 4-(5-{[3-Butyl-2-(thiomorpholine-4-carbonyl)530 83 S benzo[b]thiophn-7-ylamino]mthyl } imidazol-1-ylmthyl)benzonitrile 122 HN-Granyl N-(3 580 77 7-Dimthylocta-2 6-dinyl)-3-Butyl-7-, , { [3-(4-cyanobenzyl)-3H imidazol-4-ylmthyl] amino } benzo [b]thiophne-2-carboxarnide 123 4-(5-{[3-Butyl-2-(pipridine-1-carbonyl)512 89 N~ benzo[b]thiophn-7-ylamino]mthyl } imidazol-1-ylmthyl)benzonitrile 124 NHBu N Butyl-3-Butyl-7-{ [3-(4-cyanobenzyl)-3H500 86 imidazol-4-ylmthyl] amino } benzo [b]thiophne-2-carboxamide 125 HN(CHZ)2SMeN [2-(Mthylsulfanyl)thyl]-3-Butyl-7-{[3-(4-518 96**

cyanobenzyl)-3H imidazol-4-ylmthyl] arnino } benzo [b]thiophne-2-carboxamide 126 HN(CHZ)30iPrN [3-(isopropoxy)propyl]-3-Butyl-7-{[3-(4-544 98**

cyanobenzyl)-3H imidazol-4-ylmthyl]amino}benzo[b]thiophne-2-carboxamide * Conditions HPLC [C18 symmetry, 4.6x50 mm, S~m; ~, = 220 nM; Gradient 100 H20 (+ 0.05 % TFA) à 100 % CH2CN (+ 0.05 % TFA) en 8 minutes]

** Le composé a été purifié par HPLC préparative (Waters Prep 4000), sur une colonne Prep Nova-Pak HR C-18 (Waters; 25x100mm; 6 gym) à l'aide d'un gradient total de 100% d'eau (0.1 %TFA) à 100% d'acétonitrile (0.1 %TFA) en 15 minutes.
Exemple 127 Le N (2-Thiophèn-2-yléthyl)-S- f [3-(4-cyanobenzyl)-3H imidazol-4-ylméthyl]amino]
benzo[b]thiophène-2-carboxamide 1(~
<N~ ~ ~ ~ s I~ s o N
1o Exemple 127A - Le N (2-Thiophèn-2-yléthyl)-5-aminobenzo[b]thiophène-2-carboxamide.
Le composé 127A est préparé à partir du dérivé lOC (1.5 g) et du thiophène-2-éthylamine (1.36 ml; 11 mmol) selon les conditions utilisées pour la préparation de 89A
et en respectant les proportions des divers réactifs. L'huile rësiduelle est purifiée par chromatographie éclair (CHaCl2 puis CH2Cl2-Acétone 80-20, puis CH2C12-EtOAc 70 30), pour donner le produit désiré (1.87 g, 79%).
RMN ~H, DMSO-d6 (ppm) : 3.07 (t, 2H); 3.49 (q, 2H); 5.17 (s, 2H); 6.80 (dd, 1H); 6.9-7.0 (m, 3 H); 7.34 (dd, 1 H); 7.59 (d, 1 H); 7.76 (s, 1 H); 8.74 (t, 1 H).
Analyse élémentaire (C15H14NaOS2) % calculés : C 59.57 ; H 4.67 ; N 9.26 % trouvés : C 59.50 ; H 4.81 ; N 9.05 Spectre de masse (ESI) : mlz 303 (MH+).
Exemple 127 - Le N (2-Thiophèn-2-yléthyl)-5- f [3-(4-cyanobenzyl)-3H imidazol-ylméthyl] amino)benzo (b]thiophène-2-carboxamide.
Le composé 127 est préparé à partir du dérivé 127A (908 mg) selon les conditions utilisées pour la préparation de 89 et en respectant les proportions des divers réactifs. Le brut réactionnel est ensuite purifié par chromatographie éclair (CHZCl2, puis Acétone-CH2Cl2 50/50, puis MeOH-CHZCl2 10/90), pour donner le produit désiré (1.06 g, 71%).
HPLC (C 18, ~, 220 nM, 100 % H20 à 100 % CHZCN (+ 0.1 % TFA) en 8 mn) : puxeté
96%.
3o Spectre de masse (ESI) : m/z 498 (MH+), RMN 1H, DMSO-d6 (ppm) : 3.07 (t, 2H); 3.49 (q, 2H); 4.12 (d, 2H); 5.39 (s, 2H); 6.06 (t, 1H); 6.78 (dd, 1H); 6.9-6.98 (m, 4H); 7.26 (d, 2H); 7.34 (d, 1H); 7.61 (d, 1H); 7.75-7.82 (m, 4H); 8.76 (t, 1 H).
Exemples 128 à 136 Les composés 128 à 136 sont préparés à partir du composé lOC et des amines commerciales, selon les conditions utilisées pour la préparation de 127 et en respectant les proportions des divers réactïfs. Certains aldéhydes utilisés ne sont pas commerciaux et ont été préparés de la façon suivante:
l0 1-Méthyl-IH imidazole-5-carboxaldéhyde.
Le 1-trityl-IH imidazole-4-carboxaldéhyde (Daninos-Zeghal S. et aL, Tetrahedron, 1997, 53(22), 7605-14) (5 g ; 14.8 mmol) est dissous dans le dichlorométhane (35 ml) sous atmosphère d'azote, puis refroidi à -78°C. Le trifluorométhanesulfonate de méthyle (1.7 ml ; 14.8 mmol) est ajouté goutte à goutte et la réaction est laissée revenir à
15 température ambiante lentement (pendant 2 heures). Une solution de tampon phosphate (pH 7; 50 ml) est ajoutée, et le mélange bi-phasique est agité vigoureusement pendant 15 minutes. Les deux phases sont ensuite séparées, et la phase aqueuse est extraite trois fois avec du dichlorométhane. Les phases organiques sont combinées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrëes. Le solide orangé obtenu est purifié par 20 chromatographie éclair (CH2C12, puis Acétone-CH2C12 10/90, puis MeOH-CH2Cl2 5/95), pour donner le produit dësiré (1.39 g, 85%).
RMN ~H, DMSO-d6 (ppm) : 3.87 (s, 3H); 7.88 (s, 1H); 8.00 (s, 1H); 9.75 (s, 1H).
1-Benzyl-IH imidazole-5-carboxaldéhyde.
Le 1-trityl-1H imidazole-4-carboxaldéhyde (Daninos-Zeghal S. et al., Tetrahedron, 2s 1997, 53(22), 7605-14) (2 g ; 5.9 mmol) est dissous dans le dichlorométhane (14 ml) sous atmosphère d'azote, puis refroidi à -78°C. Dans un autre ballon et sous atmosphère d'azote, l'anhydride trifluorométhanesulfonique (0.99 ml; 5.9 mmol) est dilué
dans du dichlorométhane (22m1) puis l'ensemble est refroidi à -78°C et traitë
avec une solution d'alcool benzylique (0.61 ml; 5.9 mmol) et de 2,6-düsopropylpyridine (1.34 ml;
6.0 3o mmol) dans le dichlorométhane (9 ml). Le trifluorométhanesulfonate de benzyle ainsi formé est canulé dans la première solution et la réaction est laissée revenir à température ambiante lentement (pendant 2 heures). Une solution de tampon phosphate (pH 7;

mI) est ajoutée, et le mélange bi-phasique est agité vigoureusement pendant 15 minutes.
Les deux phases sont ensuite séparées, et la phase aqueuse est extraite trois fois avec du dichlorométhane. Les phases organiques sont combinées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées. L'huile résiduelle est purifiée par chromatographie 5 éclair (CHZC12, puis Acétone-CH2C12 5/95, puis MeOH-CHZC12 5195), pour donner le produit désiré (615 mg, 56%).
RMN 1H, DMSO-d6 (ppm) : 5.52 (s, 2H); 7.18 (d, 2H); 7.2-7.4 (m, 3H); 7.93 (s, 1H);
8.25 (s, 1H); 9.71 (s, 1H).
R2~~ ~ \ p ~S ~-R1 Ex. NHRI R2 Nom des composs Masse Puret (M+H)+HPLC*

128 N~ N (2-Thiophn-2-ylthyl)-5-394 96**
S

~
~

{ [pyridin-4-ylmthyl]amino}benzo[b]

thiophne-2-carboxamide.

129 HN \- N (2-Thiophn-2-ylthyl)-5-394 99**
S

\ /
~

{[pyridin-3-ylmthyl]amino}benzo[b]

thiophne-2-carboxamide.

130 H~ N N (2-Thiophn-2-ylthyl)-5-397 99**
S

\ {[3-mthyl-3H imidazol-4-~

ylmthyl]

amino } benzo [b]thiophne-2-carboxamide 131 HN S , N (2-Thiophn-2-ylthyl)-5-473 99***

{[3-benzyl-3H imidazol-4-ylmthyl]

~../ amino } benzo [b]thiophne-2-carboxamide 132 HN ~ N (2-Thiophn-2-ylthyl)-5-399 94**
S

~ ~ hi ~ l {

[t ophn-2-ylmthy ]amino}

benzo[b]thiophne-2-carboxamide.

133 H~ N (2-Thiophn-2-ylthyl)-5-399 98**
S

~ j h ~

{ [t iophn-3-ylmthyl]amino }

benzo [b]thiophne-2-carboxamide.

134 HN N- N (2-Thiophn-2-ylthyl)-5-444 99**
S

~ ~
~

{ [quinolin-3-ylmthyl]
amino}

benzo [b]thiophne-2-carboxamide.

135 NH \ S l , I cN N (Thiophn-2-ylmthyl)-5-484 94*
*

{ [3-(4-cyanobenzyl)-3H

imidazol-4-ylmthyl]amino}benzo[b]thiop hne-2-carboxamide 136 NHnBu , ~N N Butyl-5-{ [3-(4- 444 99*
*

cyanobenzyl)-3H imidazol-4-ylmthyl] amino }

N J/ ---' benzo[b]thiophne-2-carboxamide * Conditions HPLC [C18 symmetry, 4.6x50 mm, Spm; ~, = 220 nM; Gradient 100 HaQ (+ 0.05 % TFA) à 100 % CHaCN (+ 0.05 % TFA) en 8 minutes]
** Le composé a étë purifié par chromatographie éclair sur silice.
*** Le composé a été purifié par HPLC préparative (Waters Prep 4000), sur une colonne Prep Nova-Pak HR C-18 (Waters; 25x100mm; 6 gym) à l'aide d'un gradient total de 100% d'eau (0.1 %TFA) à 100% d'acétonitrile (0.1 %TFA) en 15 minutes.
Exemple 137 Le 4-[5-({2-[(2-thiophèn-2-ylëthylamino)méthyl]benzo[b]thiophèn-5-ylamino}méthyl)imidazol-1-ylméthyl]benzonitrile. (137 N
~~N~b ~ b s i I ~ ~ ~ s N
Le composé 127A (200 mg; 0.66 mmol) est dissous dans du THF anhydre (8 ml) sous atmosphère d'azote et traité avec de l'hydrure de lithium et d'aluminium (LAH;
1.3 ml;
1.3 mmol). La réaction est chauffée à 66°C. Au bout de 18 heures du LAH
(0.65 ml) et du THF sont ajoutés. Après 24 heures supplémentaires d'agitation la réaction est toujours incomplète. Elle est refroidie à température ambiante, et neutralisée par ajout successif d'eau (1001) de soude à 10% (1001) et d'eau (3001). Le solide est filtré, et rincé abondamment avec du dichlorométhane. Le filtrat est concentré, et le résidu solide est traité à nouveau avec du LAH en utilisant la même procédure, de façon à
compléter la réaction. Le solide final est ensuite dissous dans du DCE (7 ml) en présence du dérivé
27A (146 mg; 0.69 mmol) et d'acide acétique (170 Vil; 3.3 mmol), à température ambiante et sous atmosphère d'azote pendant quelques minutes, puis du triacétoxyborohydrure de sodium (153 mg; 0.72 mmol) est ajouté. Après 24 heures d'agitation, de l'acétate d'éthyle est rajouté (30 ml) et la réaction est lavée avec une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium (30 ml), puis séchée sur sulfate de 1 o magnésium, filtrée et concentrée. Le residu est purifié par HPLC
préparative (Waters Prep 4000), sur une colonne Prep Nova-Pak HR C-18 (Waters; 25x100mm; 6 gym) à
l'aide d'un gradient total de 100% d'eau (0.1 %TFA) à 100% d'acétonitrile (0.1 %TFA) en minutes, pour donner le produit désiré (95 mg).
HPLC (C 18, ~, 220 nM, 100 % H20 à 100 % CH2CN (+ 0.1 % TFA) en 8 mn) : pureté
1 s 89%.
Spectre de masse (ESI) : m/z 484 (MH+).
Une fraction de produit est désalifiée pour le spectre RMN.
RMN IH, DMSO-d6 (ppm) : 2.78 (t, 2H); 2.94 (t, 2H); 3.94 (s, 2H); 4.08 (d, 2H); 5.38 (s, 2H); 5.86 (t, 1H, NH); 6.62 (dd, 1H); 6.74 (se, 1H); 6.8-7.05 (m, 4H); 7.2-7.35 (m, 3H); 7.48 (d, 1H); 7.75-7.9 (m, 3H).
Exemples 138 à 155 Les composés 138 à 155 sont préparés à partir des dérivés 127, 135 ou 136, et des chlorures d'acides commerciaux, selon les conditions décrites pour la préparation de 91, en respectant les proportions des divers réactifs.
ÇOR3 R2~
N~N ~ ~ N-R1 ~S O
N-' Ex. NR1R2 R3C0 Nom des composs Masse Puret (M+H)+ HPLC*

138 HN NPrCO N (2-Thiophn-2-ylthyl)-S-S68 99 S

\ {butyryl-[3-(4-cyanobenzyl)-3H
~

imidazol-4-ylmthyl]amino}benzo[b]thioph ne-2-carboxamide 139 HN NPentylCO N (2-Thiophn-2-ylthyl)-S-S96 99 S

' {hexanoyl-[3-(4-cyanobenzyl)-~

3H imidazol-4-ylmthyl] amino } benzd [b] thioph ne-2-carboxamide 140 HN PhCO N (2-Thiophn-2-ylthyl)-S-602 98 S

' {benzoyl-[3-(4-cyanobenzyl)-3H
~

imidazol-4-ylmthyl]amino}benzo[b]thioph ne-2-carboxamide 141 HN F N (2-Thophn-2-ylthyl)-S-{(3-620 91 S

\
~

fluorobenzoyl)-[3-(4-I

i ~o cyanobenzyl)-3H imidazol-4-ylmthyl]amino}

benzo [b]thiophne-2-carboxamide 142 HN o~ N (2-Thiophn-2-ylthyl)-S-{(3-632 92 s \
~

mthoxybenzoyl)-[3-(4-\

cyanobenzyl)-3H imidazol-4-ylmthyl]amino}

benzo [b]thiophne-2-carboxamide 143 HN S F ~ N (2-Thiophn-2-ylthyl)-S-{(4-620 9S

I

i fluorobenzoyl)-[3-(4-~o cyanobenzyl)-3H imidazol-4-ylmthyl]amino}

benzo[b]thiophne-2-carboxamide 144 S NPrCO N (2-Thiophn-2-ylmthyl)-S-S54 95 NH \
~

{butyryl-[3-(4-cyanobenzyl)-3H

imidazol-4-ylmthyl] amino } benzo [b]thioph ne-2-carboxamide 145 S NPentylCO N (2-Thiophn-2-ylmthyl)-S-S82 99 NH ~ { hexanoyl-[3-(4-cyanobenzyl)-~

3H imidazol-4-ylmthyl] amino } benzo [b]thioph ne-2-carboxamide I46S PhCO N (2-Thiophn-2-ylmthyl)-5-588 92 NH ~ {benzoyl-[3-(4-cyanobenzyl)-3H
~

imidazol-4-ylmthyl] amino } benzo [b]thioph ne-2-carboxamide 147S F N (2-Thiophn-2-ylmthyl)-5-{(3-606 91 NH ~ fluorobenzoyl)-[3-(4-~

co cYanobenzyl)-3H imidazol-4-ylmthyl]amino}

benzo [b]thiophne-2-carboxamide 148S o~ N (2-Thiophn-2-ylmthyl)-5-{(3-618 90 NH ~ mthoxybenzoyl)-[3-(4-~ \

cyanobenzyl)-3H imidazol-4-o ylmthyl]amino}

benzo [b]thiophne-2-carboxamide 149S F ~ N (2-Thiophn-2-ylmthyl)-5-{(4-606 96 NH I , fluorobenzoyl)-[3-(4-~o cyanobenzyl)-3H imidazol-4-ylmthyl]amino}

benzo [b]thiophne-2-carboxamide 150NHfaBu NPrCO N Butyl-5-{butyryl-[3-(4-514 99 cyanobenzyl)-3H imidazol-4-ylmthyl]amino}

benzo [b]thiophne-2-carboxamide 151NHnBu NPentylCO N Butyl-5-{hexanoyl-[3-(4-542 99 cyanobenzyl)-3H imidazol-4-ylmthyl] amino } benzo [b]thioph ne-2-carboxamide 152NHnBu PhCO N Butyl-5-{benzoyl-[3-(4-548 96 cyanobenzyl)-3H imidazol-4-ylmthyl]amino}

benzo[b]thiophne-2-carboxamide 153NHnBu F N Butyl-5-{(3-fluorobenzoyl)-[3-566 97 (4-cyanobenzyl)-3H imidazol-4-o ylmthyl]amino}benzo[b]thioph ne-2-carboxamide I54NHnBu o~ N Butyl-S-{(3-mthoxybenzoyl)-578 96 [3-(4-cyanobenzyl)-3H
imidazol-co ylmthyl]amino}benzo[b]thioph HS
ne-2-carboxamide 155 NHnBu F ~ N Butyl-5-~(4-fluorobenzoyl)-[3-566 97 (4-cyanobenzyl)-3H imidazol-4-o ylinthyl] amino } benzo [b]thioph ne-2-carboxamide * Conditions HPLC [C18 symmetry, 4.6x50 mm, S~m; ~, = 220 nM; Gradient 100 H20 (+ 0.05 % TFA) à 100 % CH2CN (+ 0.05 % TFA) en 8 minutes]
Exemples 156 et 157 Les composés 156 et 157 sont préparés à partir des dérivés 38 ou 39, selon les conditions décrites pour la préparation de 40, en respectant les proportions des divers réactifs. Les produits ont été purifié par HPLC préparative (Waters Prep 4000), sur une colonne Prep Nova-Pak HR C-18 (Waters; 25x100mm; 6 gym) à l'aide d'un gradient total de 100% d'eau (0.1%TFA) à 100% d'acétonitrile (0.1%TFA) en 15 minutes.
i o ~
<r ~ s 5 I ~ \ N.-N ~ .~ .i S ~O
Ex. Position Nom des composs Masse Puret Substituent (M+H)+ HPLC*

156 4 N,N Dimthyl-4-{benznesulfonyl-[3-(4-556 99 cyanobenzyl)-3H imidazol-4-ylmthyl] amino } benzo [bJthiophne-2-carboxamide 157 5 N,N Dimthyl-5-~benznesulfonyl-[3-(4-556 96 cyanobenzyl)-3H imidazol-4-ylmthyl] amino } benzo [b]thiophne-2-carboxamide 1o * Conditions HPLC [C18 symmetry, 4.6x50 mm, S~m; ~, = 220 nM; Gradient 100 H20 (+ 0.05 % TFA) à 100 % CH2CN (+ 0.05 % TFA) en 8 minutes]

Exemple 158 L'acide (2S) 2-({S-[(-3H imidazol-4-ylméthyl)-amino]-3-phényl-1H indole-2-carbonylJ-amino)-4-(méthylsulfanyl)butyrique ~~ N
N O
H ~
J _0H
~/S\
Exemple 158A - (2S) 4-méthylsuIfanyl-2-[(S-nitro-3-phényl-1H indole-2-carbonyl)-amino]-butyrate de méthyle L'acide S-nitro-3-phényl-1H indol-2-carboxylique (1.S g ; 5.31 mmol) en solution dans le dichlorométhane (48 ml) est traité par l'HOOBT (953 mg; 5.84 mmol) et l'EDC
(1.02 l0 g ; 5.84 mmol) puis le mélange est agité 1 heure à température ambiante.
Une solution de chlorhydrate de H-Met-OMe (I.17 g ; 5.84 mmol) et de DIEA (1.85 ml; 10.62 mmol) dans le dichlorométhane (20 ml) est alors canulée sur Ia première solution. Le mélange est agité 18 heures à tempërature ambiante puis dilué avec du dichlorométhane et lavé
successivement avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. La 1S phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée.
Ce brut réactionnel est ensuite purifié par cliromatographie éclair (CH2C12/MeOH/NH40H:
85/14/1), pour donner le produit désirë (1.86 g, 82 %).
RMN IH, DMSO-d6 (ppm) : 1.92 (m, 2H) ; 2.00 (s, 3H) ; 2.33 (m, 2H) ; 3.65 (s, 3H) ;
4.54 (m, 1 H) ; 7.45 (t, 1 H, 7.OHz) ; 7. S S (m, 4H) ; 7.65 (d, 1 H, 9.OHz) ;
8.14 (dd, 1 H, 20 1.7 et 9.OHz) ; 8 . I 8 (d, 1 H, 7.4Hz) ; 8 .40 (d, 1 H, 1.6Hz) ; 12. S 6 (s, 1 H).
Exemple 158B - (2S) 4-méthylsulfanyl-2-[(S-amino-3-phényl-1H indole-2-carbonyl)-amino]-butyrate de méthyle.
Le composé 158A (1.67 g ; 3.54 mmol) en solution dans un mélange d'éthanol (5O
ml) et de méthanol (20 ml) en présence d'une quantité catalytique de palladium sur charbon 25 (10%) est hydrogéné à l'aide d'un ballon d'hydrogëne pendant 7 heures. Le milieu est f ltré et le filtrat évaporé à sec. Le sirop obtenu est purifié par chromatographie ëclair (CH2Cl2/MeOH/NH40H: 95/4.5/0.5), pour donner Ie produit désiré (999 mg, 71 %).

RMN 1H, DMSO-d6 (ppm) : I.91 (m, 2H) ; 2.00 (s, 3H) ; 2.33 (m, 2H) ; 3.63 (s, 3H) ;
4.48 (m, 1 H) ; 4.64 (large s, 2H) ; 6.62 (s, 1 H) ; 6.66 (d, 1 H, 8.7Hz) ;
7.17 (d, 1 H, 8.7Hz) ; 7.3 5 (m, 1 H) ; 7.44 (d, 4H, 7.4Hz) ; 7.53 (d, 1 H, 7.4Hz) ; 11.29 (s, 1 H).
Exemple 158C - (2S) 4-Méthylsulfanyl-2-( f 3-phényl-5-[(1-trityl-1H imidazol-4-ylméthyl)-amino]-1H indole-2-carbonyl]-amino)-butyrate de mëthyle.
LJn mélange comprenant le composé 158B (350 mg ; 0.88 mmol) et le 1-trityl-1H
imidazole-4-carboxaldehyde (352 mg ; 1.00 mmol) en solution dans du 1,2-dichloroéthane (DCE) (4.5 ml) en présence d'acide acétique (0.3 mI) est agité
5 minute à
température ambiante, puis le triacétoxyborohydrure de sodium (233 mg; 1.10 mmol) 1o est ajouté. Le mélange est agité une nuit à température ambiante puis il est dilué à
l'acétate d'éthyle et lavé successivement avec une solution saturée de NaHC03, de Peau et une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée. Ce brut réactionnel est ensuite purifié
par chromatographie éclair (Gradient CH~C12/Acétone: 4-1 puis 2-1), pour donner le I5 produit désiré (304 mg, 48%).
RMN 1H, DMSO-d6 (ppm) : 1.88 (m, 2H) ; 2.00 (s, 3H) ; 2.33 (m, 2H) ; 3.63 (s, 3H) ;
4.03 (d, 2H, 5.2Hz) ; 4.5 0 (m, 1 H) ; 5.45 (t, 1 H, 5.6Hz) ; 6.5 5 (s, 1 H) ;
6.70 (s, 1 H) ;
6.76 (d, 1 H, 8.7Hz) ; 7.01 (m, 6H) ; 7.21 (d, 1 H, 8.7Hz) ; 7.25 (s, 1 H) ;
7.31-7.41 (m, 13H) ; 7.55 (d, 1H, 7.4Hz) ; 7.73 (d, 3H, 9.4Hz) ; 11.35 (s, 1H).
20 Exemple 158 - Acide (2S) 2-( f 5-[(-3H imidazol-4-ylméthyl)-amino]-3-phényl-indole-2-carbonyl)-amino)-4-(méthylsulfanyl)butyrique.
Le composé 158C (200 mg ; 0.298 mmol) en solution dans le THF (3.5 ml) est traité par une solution aqueuse (1M) de LiOH (0.6 ml ; 0.596 mmol). Après une nuit d'agitation à
température ambiante le milieu est acidifié par une solution aqueuse 1M d'HCl puis 25 évaporé à sec et coévaporé au toluène. Ce brut réactionnel est ensuite purifié par chromatographie éclair (Gradient CHZCIa/MeOH: 5-1), pour donner l'acide carboxylique pur (I90 mg, 97%). Cet intermédiaire (I40 mg ; 0.198 mmol) est repris dans le dichlorométhane et traité par le TFA (0.412 ml ; 5.34 mmol)pendant 1h15 puis par l'hydrure de triéthylsilane (631; 0.382 mmol) pendant 30 mn. Le milieu est 3o évaporé à sec et Ie brut réactionnel est purifié par HPLC préparative (C18, Gradient eau/CH3CN 100:0 à 50:50 en 25 mn), pour donner le composé attendu (16 mg ;
14%).

RMN IH, DMSO-d6 (ppm) : 1.95 (m, 2H) ; 2.00 (s, 3H) ; 2.30 (m, 2H) ; 4.28 (s, 2H) ;
4.42 (m, 1H) ; 6.61 (s, 1H) ; 6.81 (d, 1H, 8.8Hz) ; 7.29 (d, 1H, 8.8Hz) ; 7.33-7.46 (m, 6H) ; 7.50 (s, 1H) ; 8.98 (s, 1H) ; 11.45 (s, 1H) ; 14.10 (large s, 1H).
Spectre de masse (ESI) : m/z 464 (M+2H+), Exemule 159 Acide (2S) 2-[(5-][3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl)-amino}-3-phény1-1H-indole-2-carbonyl)-amino]-4-(méthyIsulfanyI)butyrique /I
N I ~ I ~ o H
N N~OH
N~ .~ H I
O ~S~
Exemple 159A - 4-méthylsulfanyl-2-[(5-{[3-(4-cyano-benzyl)-3H imidazol-4-ylméthyl]-amino~-3-phényl-1H indole-2-carbonyl)-amino]-butyrate de méthyle.
Un mélange comprenant le composé 158B (300 mg ; 0.75 mmol) et le composé 27A
(159 mg ; 0.75 mmol) en solution dans du 1,2-dichloroéthane (DCE) (3.5 ml) en présence d'acide acëtique (1.3 ml) est agité 1 minute à température ambiante, puis le triacétoxyborohydrure de sodium (175 mg; 0.82 mmol) est ajouté. Le mélange est agité
une nuit à température ambiante puis il est dilué à l'acétate d'éthyle et lavé
successivement avec une solution saturée de NaHCO3, de l'eau et une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, f ltrée et concentrée. Ce brut réactionnel est ensuite purifié par chromatographie ëclair (Gradient CH2Cl2/Acétone: 2-1 puis 1-1), pour donner le produit désiré (321 mg, 72%).
RMN ~H, DMSO-d6 (ppm) : 1.88 (m, 2H) ; 2.00 (s, 3H) ; 2.33 (m, 2H) ; 3.63 (s, 3H) ;
3.98 (d, 2H, 5.2Hz) ; 4.50 (m, 1H) ; 5.36 (s, 2H) ; 5.51 (t, 1H, 5.2Hz) ; 6.53 (s, 1H) ;
6.67 (d, 1H, 8.9Hz) ; 6.85 (s, 1H) ; 7.2I (t, 3H, 8.3Hz) ; 7.35 (m, 1H) ; 7.45 (m, 4H, 7.4Hz) ; 7.59 (d, 1H, 7.4Hz) ; 7.73 (d, 3H, 9.4Hz) ; 11.37 (s, 1H).
Exemple 159 - Acide (2S) 2-j(5- f [3-(4-cyano-benzyl)-3H imidazol-4-ylméthyl]-amino]-3-phényl-1H indole-2-carbonyl)-amino]-4-(méthylsulfanyl)butyrique Le composé 159A (120 mg ; 0.20 mmol) en solution dans le THF (2 ml) est traité
par une solution aqueuse (1M) de LiOH (0.4 ml ; 0.4 mmol). Après une nuit d'agitation à
température ambiante le milieu est acidifié par une solution aqueuse IM d'HCl puis évaporé à sec et coévaporé au toluène. Ce brut réactionnel est ensuite purifié
par chromatographie éclair (Gradient CH2Cl2/MeOH: 10-1), pour donner le produit pur (104 mg, 89%).
RMN 1H, DMSO-d6 (ppm) : 1.94 (m, 2H) ; 2.01 (s, 3H) ; 2.36 (m, 2H) ; 4.02 (s, 2H) ;
4.43 (m, 1 H) ; 5.44 (s, 2H) ; 6.50 (s, 1 H) ; 6.68 (d, 1 H, 7. SHz) ; 7.04 (s, 1 H) ; 7.21 (d, 1 H, 8.6Hz) ; 7.29 (d, 1 H, 8.OHz) ; 7.36 (d, 1 H, 6.9Hz) ; 7.43-7.48 (m, 2H) ; 7.75 (d, 1 H, 7.8Hz) ; 8.15 (s, 1 H) ; 11.47 (s, 1 H).
Spectre de masse (ESI) : m/z 668 (M-H+).
Exemple 160 Acide (2S) 2-~(5-[benzenesulfonyl-(3H imidazol-4-ylméthyl)-amino]-3-phényl-1H
indole-2-carbonyl]-amino)-4-(méthylsulfanyl)butyrique O~
N ~ \ O
H
N ~ N~OH
H i o vs~
Exemple 160A - (2S) 2-( f 5-[Benzenesulfonyl-(1-trityl-1H imidazol-4-ylméthyl)-amino]-3-phényl-1H indole-2-carbonyl)-amino)-4-(méthylsulfanyl)-butyrate de méthyle 2o Le composé 158C (150 mg ; 0.21 mmol) en solution dans la pyridine (2.5 ml) est traité, à température ambiante, par le chlorure de benzène sulfonyle (531; 0.42 mmol).
Après une nuit d'agitation à température ambiante le milieu est évaporé à sec. Le résidu est repris au dichlorométhane et lavé successivement avec de l'eau et une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée. Ce brut réactionnel est ensuite purifié par chromatographie éclair (Gradient CH2C12-acétone: 4/1), pour donner le produit désiré (137 mg, 77%).

Exemule 160B - Acide (2S) 2-({5-(Benzenesulfonyl-(1-trityl-1H imidazol-4-ylméthyl)-amino]-3-phényl-1H indole-2-carbonyl)-amino)-4-méthylsulfanyl-butyrique Le composé 160A (137 mg ; 0.16 mmol) en solution dans le THF (2 ml) est traité
par 5 une solution 1M de LiOH dans l'eau (320 p1 ; 0.32 mmol) à température ambiante pendant une nuit. La solution est reprise au dichlorométhane et lavée successivement avec de Peau et une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée. Ce brut réactionnel est ensuite purifié par chromatographie éclair (Gradient CHZC12-MeOH: 5/2), pour donner le IO produit désiré (127 mg, 94%).
Exemple 160 - Acide (2S) 2-{(5-[benzenesulfonyl-(3H imidazol-4-ylméthyl)-amino]-3-phényl-1H indole-2-carbonyle-amino)-4-(méthylsulfanyl)butyrique Le composé 160B (127 mg ; 0.15 mmol) en solution dans le dichlorométhane (3 ml) est traité par du TFA (354 ~1 ; 4.05 mmol) à température ambiante pendant 1h15, puis 15 Et3SiH (54 ~l ; 0.30 mmol) est additionné et le milieu est agité 30 mn supplémentaires.
Le mëlange est évaporé à sec puis trituré avec de l'éther pour conduire à un précipité
qui est isolé par filtration. Ce solide set purifié par HPLC préparative (C
18, gradient 100% eau (+0.1 % TFA) à 100% CH3CN (+0.1 % TFA) en 25 mn) pour conduire au produit désiré après lyophilisation (27 mg, 30%).
2o RMN IH, DMSO-d6 (ppm) : 1.82 (m, 1H) ; 1.93 (m, 1H) ; 2.00 (s, 3H) ; 2.33 (m, 2H) ;
4.42 (m, 1 H) ; 4.82 (d, 1 H, 14.8Hz) ; 4.91 (d, 1 H, 14.8Hz) ; 6.87 (dd, 1 H, 8.7 et 1.7Hz) ;
6.91 (s, 1 H) ; 7.25 (d, 2H, 7.1 Hz) ; 7.32-7.42 (m, 6H) ; 7.66 (d, 4H, 4.2Hz) ; 7.7I (d, 1H, 7.7Hz) ; 7.83 (m, 1H) ; 8.89 (s, 1H) ; 11.82 (s, 1H) ; 14.30 (large s, 1H).

Exemule 161 Acide (2S) 2-[(5-{benzenesulfonyl-[3-(4-cyano-benzyl)-3H imidazol-4-ylméthylJ
amino)-3-phényl-1H indole-2-carbonyl)-amino]-4-(méthylsulfanyl)butyrique O' ~
N ~ ~ ~ ~ O
/ N N Y 'OH
H
O ~S~
Le composé 161 est préparé à partir du composé 159A (200 mg ; 0.34, mmol) selon la procédure décrite pour la préparation de l'exemple 160B à partir de 15~C. Le composé
pur est isolé sous la forme d'une mousse blanche (88 mg, 44°l°).
Spectre de masse (ESI) : m/z 719 (M+H+).
1o Exemule 162 N (thiophèn-2-ylméthyl)-5-{[3-(4-cyano-benzyl)-3H imidazol-4-ylméthyl]-amino) 3-phényl-1H indole-2-carboxamide Exemple 162A - S-{[3-(4-Cyano-benzyl)-3H imidazol-4-ylméthyl]-amino]-3-phényl-1H indole-2-carboxylate de méthyle.
Un mélange comprenant le 5-amino-3-phényl-1H indol-2-carboxylate de méthyle (1.4 g ; 5.26 mmol) et le composé 27A (1.11 g ; 5.26 mmol) en solution dans du 1,2 dichloroéthane (DCE) (24 ml) en présence d'acide acétique (1.7 ml) est agité 1 minute à
température ambiante, puis le triacétoxyborohydrure de sodium (1.23 g; 5.78 mmol) est ajouté. Le mélange est agité une nuit à température ambiante puis il est dilué
à l'acétate d'éthyle et Lavé successivement avec une solution saturée de NaHC03, de l'eau et une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée, Ce brut réactionnel est ensuite purifié par chromatographie éclair (Gradient CH2C12/Acétone: 1-1 puis 1-2 puis CH2CI2/MeOH
9/1), pour donner le produit désiré (1.22 g, 50%).
RMN IH, DMSO-d6 (ppm) : 3.71 (s, 3H) ; 3.97 (d, 2H, S.2Hz) ; 5.35 (s, 2H) ;
5.61 (t, 1 H, 5.2Hz) ; 6.49 (s, 1 H) ; 6.73 (d, 1 H, 8. 8Hz) ; 6.84 (s, 1 H) ; 7.21 (m, 3 H) ; 7.3 5 (m, 1 H) ; 7.42 (m, 4H) ; 7.72 (m, 3H) ; 11. S 8 (s, 1 H).
1o Spectre de masse (ESI) : m/z 462 (M+H+).
Exemple 162B - Acide 5-{[3-(4-Cyano-benzyl)-3H imidazol-4-ylméthyl]-amino}-3-phényl-1H indole-2-carboxylique.
Le composé 162A (500 mg ; 1.08 mmol) en solution dans le THF (4.3 ml) est traité par une solution aqueuse. (1M) de LiOH (4.3 ml ; 4.3 mmol). Après 32h d'agitation à
température ambiante le milieu est acidifié par addition de résine Dowex 50W
pendant 2h puis filtré, Lavé avec du THF et de l'eau et enfin évaporé à sec. Le produit 162A
obtenu (364 mg ; 7S%) est utilisé ainsi pour l'étape suivante.
Spectre de masse (ESI) : m/z 448 (M+H+).
Exemple 162 - N (thiophèn-2-ylméthyl)-5- f [3-(4-cyano-benzyl)-31I imidazol-4-ylméthylJ-amino}-3-phényl-1H indole-2-carboxamide L'acide 162B (50 mg ; 0.11 mmol) dans Ie DMF (0.S ml) est traité par la résine PS-carbodümide (94 mg ; 1.05 mmol/g ; 0.11 mmol) et par une solution de HOBT
(11.5 mg ; O.O8S mmol) dans le DMF (3 mI) pendant 30 mn puis la thiophèn-2-yl-méthylamine (8.4 mg ; 0.0744 mmol) en solution dans le DMF (1m1) est additionnée et le mélange est agité à température ambiante pendant 24 h. Le milieu est dilué
au CH2CIa (3ml) puis traité par de la résine MP-carbonate (77.5 mg ; 3.2 mmol/g ; 0.24 mmol). Le milieu est agité à température ambiante pendant 16 h puis il est filtré et la résine est lavée par du CHZC12 et du DMF. Les solvants sont évaporés et le produit est lyophilisë
pour conduire au produit attendu qui est purifié par HPLC semi-préparative (C
18, 3o gradient 100% eau (+0.1% TFA) à 100% CH3CN (+0.1% TFA) en 20 mn) pour conduire au produit désiré après lyophilisation (1S mg, 17 %).
Spectre de masse (ESI) : m/z 543 (M~H+).

Exemple 163 N (thiophèn-2-ylméthyl)-5-[[3-(4-cyano-benzyl)-3H imidazol-4-ylméthyl]-(4-nitro-Exemple 163A - Acide 5-[[3-(4-Cyano-benzyl)-3H imidazol-4-ylméthyl]-(4-nitro-benzoyl)-amino]-3-phényl-1H indole-2-carboxylique Le composé 162A (500 mg ; 1.08 mmol) en solution dans le dichlorométhane (17m1) en présence de PS-DIEA (885mg ; 3.67 mmol/g ; 3.24 mmol) est traité par le chlorure de 4-nitro-benzoyle (260 mg ; 1.40 mmol)à température ambiante. Le milieu est agité
1o pendant 1h30 puis l'excés de chlorure d'acide est piégé par addition de PS-trisamine (1.18 g ; 3.66 mmol/g ; 4.32 mmol) et agitation 5 h à température ambiante. Le milieu est filtré et la résine est lavée au dichlorométhane puis le filtrat est évaporé à sec. Le brut obtenu est purifié par chromatographie éclair (Gradient CH2Cl2/Acétone: 2-1) pour donner l'ester intermédiaire (640 mg). Cet intermédiaire est saponifié selon la procédure décrite pour la transformation de l'exemple 162A en 162B pour conduire à
l'acide désiré (620 mg ; 95%).
Spectre de masse (ESI) : m/z 597 (M+H+).
Exemple 163 - N (thiophèn-2-ylméthyl)-5-[[3-(4-cyano-benzyl)-3H imidazol-4-ylméthyl]-(4-nitro-benzoyl)-amino]-3-phényl-1H indole-2-carboxamide Le composé 163 est obtenu à partir de l'acide 163A (50 mg ; 0.083 mmol) et de la thiophèn-2-yl-méthylamine selon la procédure décrite pour la transformation de l'exemple 162B en 162 (30 mg ; 45%).
Spectre de masse (ESI) : m/z 692 (M+H+).
Exemples 164 à 169 Les composés 164 à 169 sont préparés selon les conditions décrites pour la préparation des exemples 162 et 163, en respectant les proportions des divers réactifs.
Les produits benzoyl)-amino]-3-phényl-1H indole-2-carboxamide ont été purifié par chromatographie sur silice à l'aide d'un combiflash (Gradient CHaCIa â CHZCl2/MeOH: 8-2 en 12 mn).
Ex. R1 R2 Nom des composs Masse Puret M+ + HPLC*

/. ~~ N-[3-(4-Cyano-benzyl)-3H-164 I N imidazol-4-ylmthyl]-N-[3-619 95 phnyl-2-(piperidine-1-carbonyl)-1 H-indol-5-yl]-benzamide N-[3-(4-Cyano-benzyl)-3H-16S I ~ imidazol-4-ylmthyl]637 93 N-[3-~ phnyl-2-(thiomorpholine-4-carbonyl)-1 H-indol-5-yl]-benzamide / I ~~ H N-(isobutyl)-5-{Benzoyl-[3-166 c " (4- 60'7 97 yano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmthyl]-amino ) -3-phnyl-1 H-indole-2-carboxamide Acide 167 C N yclohexanecarboxylique625 96 [3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmthyl]-[3-phnyl-2-(piperidine-1-carbonyl)-1 H-indol-5-yl]-amide Acide 168 C N~ yclohexanecarboxylique643 95 [3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylmthyl]-[3-phnyl-2-(thiomorpholine-4-carbonyl)-1 H-indol-5-yl]-amide N-(isobutyl)-5-{
[3-(4-169 H Cyano-benzyl)-3H-imidazol-613 98 4-ylmthyl]-cyclohexanecarbonyl-amino}-3-phnyl-1H-indole-2-carboxamide * Conditions HPLC [C18 symmetry, 4.6x50 mm, 5~m; ~, = 220 nM; Gradient 100 H2O (+ 0.05 % TFA) à 100 % CH2CN (+ 0.05 % TFA) en 8 minutes].
Les dérivés de la présente invention sont des inhibiteurs de la prénylation des protéines 5 et plus particulièrement de la farnésylation des protéines ras comme le montrent les études d'inhibition de la protéine farnésyl transférase et de la protéine géranylgéranyl transférase.
Exemples 170 à 186 1 o Les composés 170 à 180 sont préparés sous forme de sels de TFA à partir des dérivés 127, 135 ou 136, et des aldéhydes correspondants, selon les conditions décrites pour la préparation de 170, en respectant les proportions des divers réactifs.
Le composé 127 (50 mg; 0.11 mmol) est dissous dans du méthanol (1.5 ml) en présence de cyclohexanecarboxaldéhyde (0.68IVI/EtOH; 0.5 ml; 0.33 mmol) et d'acide acétique 15. (0.9M/EtOH; 0.5 ml; 0.45 mmol). Le cyanoborohydrure supporté (Fluka; 2 mmol/g; 169 mg; 0.33 mmol) est ajouté et l'ensemble est agité à tempërature ambiante jusqu'à
disparition du produit 127. Le mélange réactionnel est filtré, et le polymère est rincé
deux fois avec du méthanol. La solution est concentrée. Le résidu est purifié
par HPLC
préparative (Waters Prep 4000), sur une colonne Prep Nova-Pak HR Clg (Waters;
25 x 20 100 mm; 6 ~,m) à (aide d'un gradient total de 100% d'eau (0.1 % TFA) à 100 d'acétonitrile (0.1 % TFA) en 15 minutes, puis lyophilisé pour donner le produit 170 sous forme de sel de TFA.
Les composés 181 à 185 sont préparës sous forme de sels d'HCl à partir du dérivé 127, et des aldéhydes correspondants, selon les conditions décrites pour la préparation de 25 159A, en présence d'un large excès d'aldéhyde. Ils sont ensuite purifiés par HPLC

préparative (Waters Pxep 4000), sur une colonne Prep Nova-Pak HR CI8 (Waters;
25 x 100 mm; 6 ~.ni) à l'aide d'un gradient total de 100 % d'eau (0.1 % HCl) à 100 d'acétonitrile (0.1 % HCl) en 15 minutes, puis lyophilisés pour donner les sels d'HCl correspondants.

<N~N ~ ~ ~-R1 ~S 0 N~ '' Masse Puret Ex. R1 R2 Nom des composs ~

(lyl+H)HPLC*

N (2-Thiophn-2-yl-thyl)-5-{[3-(4-170 X' / s, ~ cyanobenzyl)-3H imidazol-4-ylinthyl]594 95 cyclohexylinthylamino}benzo[b]thiophne-2-carboxamide N-(2-Thiophn-2-ylthyl)-5-{
171 X' /s 1 ~S [3-(4- 586 97 cyanobenzyl)-3H imidazol-4-ylinthyl]-(3-mthylsulfanylpropyl)amino}

benzo[b]thio hne-2-carboxamide N (Thiophn-2-yl-mthyl)-5-{[3-(4-172 x' ~s\ cyanobenzyl)-3Himidazol-4-ylinthyl]580 99 cyclohexylinthylamino}benzo[b]thiophne-2-xz carboxamide x2 N (Thiophn-2-ylmthyl)-5-{[3-(4-173 ~' / s ~s cyanobenzyl)-3H imidazol-4-yImthyl]-(3-572 96 \

mthylsulfanylpropyl)amino}

benzo[b]thiophne-2-carboxamide N-Butyl-5-{[3-(4-cyanobenzyl)-3H
imidazol-4-174 XnButyl ylmthyl]cyclohexyhnthylamino}540 99 benzo[b]thiophne-2-carboxamide ~z N Butyl-5-{[3-(4-cyanobenzyl)-3H
imidazol-4-17S XWButyl ~s ylinthyl]-(3-mthylsulfanylpropyl)amino}532 96 benzo[b]thiophne-2-carboxamide N (2-Thiophn-2-ylthyl)-5-{[3-(4-~
\

176 s XZnHeptylcyanobenzyl)-3H imidazoI-4-ylinthyl]596 97 ~' heptylamino}benzo[b]thiophne-2-carboxamide N-(Thiophn-2-yhnthyl)-5-{[3-(4-x ~
~

177o' XZnHeptylcyanobenzyl)-3Himidazol-4-ylinthyl]$$2 99 S

heptylamino}benzo[b]thiophne-2-carboxamide N Butyl-5-{[3-(4-cyanobenzyl)-3H
imidazol-4-17g XInButyl XZnHeptylylmthyl]heptylamino}benzo[b]thiophne-2-542 99 carboxamide N (Thiophn-2-ylmthyl)-5-{[3-(4-179 x~ /s \ XZnButylcyanobenzyl)-3H imidazol-4-ylmthyl]540 99 butylamino}benzo[b]thiophne-2-carboxamide N Butyl-5-{[3-(4-cyanobenzyl)-3H
imidazol-4-180 X,nButyl XZnButylylinthyl]butylamino}benzo[b]thiophne-2-S00 99 carboxamide \~ N (2-Thiophn-2-ylthyl)-5-{[3-(4-181 x' /s \ XZ ~ cyanobenzyl)-3H imidazol-4-ylmthyl]pyridin-589 94 ,N 3-ylmthylamino}benzo[b]thiophne-2-carboxamide N (2-Thiophn-2-ylthyl)-5-{[3-(4-182 x' /s ' XZ ~ cyanobenzyl)-3H imidazol-4-ylinthyl]pyridin-589 96 N 2-ylmthylamino}benzo[b]thiophne-2-carboxamide \y~N N (2-Thiophn-2-ylthyl)-5-{[3-(4-183 X' /s i Xz ~ cyanobenzyl)-3H imidazol-4-ylinthylJpyridin-589 93 ~ 4-yhnthylamino}benzo[b]thiophne-2-carboxamide N~ N (2-Thiophn-2-ylthyl)-5-{[3-(4-184 ' S XZ~s> cyanobenzyl)-3H imidazol-4-yhnthyl]thiazol-S95 94 2-ylmthylamino}benzo[b]thiophne-2-carboxamide N (2-Thiophn-2-ylthyI)-5-{[3-(4-185 x' / s N \ / cyanobenzyl)-3H imidazol-4-yhnthyl]-(642 96 \ 1-mthyl-1H benzoimidazol-2-yl mthyl)amino}
benzo[b]thiophne-2-carboxamide * Conditions HPLC [C18 symmetry, 4.6 x 50 mm, 5 p.m; 7~ = 220 nm; Gradient 100 H20 (+ 0.05 % TFA) à 100 % CH3CN (+ 0.05 % TFA) en 8 minutes]
° RMN 'H, DMSO-d6 (ppm). Exemple 177: 9.30 (t, 1H); 9.16 (s, 1H); 7.90-7.86 (m, 3H); 7.73 (d, 1 H); 7.50-7.40 (m, 4H); 7.10-7.0 (m, 2H); 6.97 (dd, 1 H); 6.84 (dd, 1 H);
5.60 (s, 2H); 4.63 (d, 2H);.4.45 (s, 2H); 3.19 (t, 2H); 1.38 (se, 2H); 1.3-1.2 (m, 8H);
0.84 (t, 3H). Exemple 179: 9.30 (t, 1H); 9.14 (s, 1H); 7.9-7.86 (m, 3H); 7.73 (d, 1H);
7.5-7.4 (m, 4H); 7.1-7.0 (m, 2H); 6.98 (dd, 1H); 6.83 (dd, 1H); 5.59 (s, 2H);
4.63 (d, 2H); 4.46 (s, 2H); 3.20 (t, 2H); 1.38 (quin, 2H); 1.21 (sex, 2H); 0.83 (t, 3H). Exemple 181: 9.33 (s, 1 H); 8.93 (t, 1 H); 8.80 (d, 1 H); 8.76 (s, 1 H); 8.33 (d, 1 H); 7.96 (t, 1 H);
7.89 (d, 2H); 7.83 (s, 1H); 7.75 (d, 1H); 7.60 (s, 1H); 7.45 (d, 2H); 7.33 (d, 1H), 7.15-7.10 (m, 2H); 7.00-6.90 (m, 2H); 5.66 (s, 2H); 4.79 (s, 2H); 4.71 (s, 2H);
3.48 (q, 2H);
3.07 (t, 2H).
Exemples 186 à 222 Les composés 186 à 222 sont préparés à partir des dérivés 127, 135 ou 136, et des chlorures d'acides correspondants, selon les conditions décrites pour la préparation de 91, en respectant les proportions des divers réactifs. Les produits sont ensuite purifiés par filtration sur silice à I'aide du CombiFlash Optix 10 (Isco), et en utilisant un gradient de méthanol dans le dichlorométhane (0 à 10 %). Les composés 186 à 198 et 205 à 222 ont été repris dans un mélange d'eau, d'acétonitrile et de TFA, puis lyophilisés pour être caractérisés sous forme de sels de TFA.
~N I R2 N~N ~ ~ ~-R1 ~S O
N
Ex. R1 R2 Nom des composs Masse Puret (M+H) HPLC

N (Thiophn-2-ylmthyl)-5-{[3-(4-~
\
X

186 S XzCOEt cyanobenzyl)-3H imidazol-4-ylmthyl]540 98 ' propionylamino}benzo[b]thiophne-2-carboxamide i N (Thiophn-2-ylmthyl)-5-{[3-(4-X O
~
~

lg~ ' cyanobenzyl)-3H imidazol-4-ylinthyl]-556 99 S

O (2-mthoxyactyl)amino } benzo [b]

thiophne-2-carboxamide z N (Thiophn-2-ylmthyl)-5-{[3-(4-lgg X' ~ cyanobenzyl)-3H imidazol-4-$80 98 ' S p yhnthyl]cyclopentanecarbonylamino}

Xz benzo[b]thiophne-2-carboxamide N (Thiophn-2-ylmthyl)-5-{[3-(4-189 X' /g \ O~ cyanobenzyl)-3H imidazol-4-552 98 ylinthyl]cyclopropanecarbonylamino}

Xz benzo[b]thiophne-2-carboxamide N (Thiophn-2-ylmthyl)-5-{[3-(4-190 X' ~ s \ O cyanobenzyl)-3H imidazol-4-566 96 ylmthyl]cyclobutanecarbonylamino}

Xz benzo[b]thiophne-2-carboxamide N (Thiophn-2-ylmthyl)-5-{[3-(4-191 X' /S\ ~ cyanobenzyl)-3Himidazol-4-ylmthyl]-594 96 (2-cyclopentylactyl)amino}benzo[b]

thiophne-2-carboxamide O N Butyl-5-{(3-chloropropionyl)-[3-(4-~

192 XlnButyl cyanobenzyl)-3H imidazol-4-534 98 Xz C1 ylrnthyl]amino}benzo[b]thiophne-2-carboxamide N Butyl-5-{ [3-(4-cyanobenzyl)-3H

193 X~nButyl XZCOEt imidazol-4-ylmthyl]propionylamino}500 99 benzo[b]thiophne-2-carboxamide i N Butyl-5-{[3-(4-cyanobenzyl)-3H
O

194 XmButyl imidazol-4-ylinthyl]-(2-mthoxyactyl)516 99 O amino}benzo[b]thiophne-Z-carboxamide x2 N-Butyl-5-{[3-(4-cyanobenzyl)-3H-195 XlfzBufyl p imidazol-4-ylmthyl]cyclopentane540 99 carbonylamino}benzo[b]thiophne-2-XZ carboxamide N Buty1-S-{[3-(4-cyanobenzyl)-3H

196 XnButyl O imidazol-4-ylmthyl]cycIopropane512 99 carbonylamino}benzo[b]thiophne-2-Xz carboxamide N Butyl-S-{[3-(4-cyanobenzyl)-3H

197 X~nButyl p imidazol-4-ylinthyl]cyclobutane526 99 carbonylamino}benzo[b]thiophne-2-Xz carboxamide N Butyl-5-{[3-(4-cyanobenzyl)-3H

198 XyButyl ~ imidazol-4-ylinthyl]-(2-cyclopeniyl554 94 actyl)amino}benzo[b]thiophne-2-carboxamide N (2-Thiophn-2 ylthyl)-5-{[3-(4-~
\

199 X~ XZCOnBu cyanobenzyl)-3H imidazol-4-ylmthyl]582 98 s pentanoylamino}benzo[b]thiophne-2-carboxamide N (2-Thiophn-2-ylthyl)-S-~ f [3-(4-\

200 s XZCOnHexylcyanobenzyl)-3H-imidazol-4-ylmthyl]610 99 X' heptanoylamino}benzo[b]thiophne-2-carboxamide N (Thiophn-2-yhnthyl)-S-{[3-(4-~
\
x 201 s XZCOnBu cyanobenzyl)-3H imidazol-4-ylmthyl]568 96 ' pentanoylamino}benzo[b]thiophne-2-carboxamide N (Thiophn-2-yhnthyI)-5-{[3-(4-/
\
X

202 s XZCOnHexylcyanobenzyl)-3H imidazol-4-ylmthyl]596 98 ~

heptanoylamino}benzo[b]thiophne-2-carboxamide N Butyl-5-{[3-(4-cyanobenzyl)-3H

203 X,nButyl XZCOnBu imidazol-4-ylmthyl]pentanoylamino}528 99 benzo[b]thiophne-2-carboxamide N Butyl-5-{[3-(4-cyanobenzyl)-3H

204 X~nButyl XZCOnHexylimidazoI-4-yhnthyl]heptanoylamino}556 99 benzo[b]thiophne-2-carboxamide CI ~r_(2_Thiophn-2-ylthyl)-5-{(3-205 X' /s' , chlorobenzoyl)-[3-(4-cyanobenzyl)-3H636 99 ~ imidazol-4-yhnthyl]amino}benzo[b]

p ~ thiophne-2-carboxamide Xz N (2-Thiophn-2-ylthyl)-S-{[3-(4-206 \ c 608 99 X' / anobenzyl)-3H imidazol-4-s p y ylmthyl]cyclohexanecarbonylamino}

XZ benzo[b]thiophne-2-carboxamide F F g N (2-Thiophn-2-ylthyl)-5-{[3-(4-207x' ~ s \ ~~~~F cyanobenzyl)-3H imidazol-4-ylmthyl]-694 99 x2 F (2,2,3,3,4,4,4-heptafluorobutyryl)amino}

benzo[b]thiophne-2-carboxamide N (2-Thiophn-2-ylthyl)-5-{[3-(4-20gX. ~ cyanobenzyl)-3H imidazol-4-ylinthyl]-582 99 ~

s o (3-mthylbutyryl)amino}benzo[b]

thiophne-2-carboxamide N (2-Thiophn-2-ylthyl)-5-{[3-(4-209x' l s \ cyanobenzyl)-3H imidazol-4-ylinthyl]-622 99 ~ (3-cyclopentylpropionyl)amino}benzo[b]

thiophne-2-carboxamide N-(2-Thiophn-2-ylthyl)-5-{[3-(4-~
\

210s XZCOnUndcylcyanobenzyl)-3H imidazol-4-680 98 x' ylmthyl]dodcanoylamino}benzo[b]

thiophne-2-carboxamide C1 N-(Thiophn-2-ylmthyl)-5-{(3-211x' /s \ / chlorobenzoyl)-[3-(4-cyanobenzyl)-3H622 99 ~ imidazol-4-ylmthyl]amino}benzo[b]

C \ thiophne-2-carboxamide XZ

N (Thiophn-2-ylmthyl)-5-{[3-(4-212~' ~ cyanobenzyl)-3H imidazol-4-594 94 ~

s o v ylinthyl]cyclohexanecarbonylamino}

Xz benzo[b]thiophne-2-carboxamide F F F N-(Thiophn-2-ylinthyl)-5-{[3-(4-'~ p l)-3H imidazol-4- 6 ~ lmth ~~ anobenz 1]-c 213 F y 80 ~ y y y x2 F (2,2,3,3,4,4,4-heptafluorobutyryl)amino}
F

benzo[b]thiophne-2-carboxamide N (Thiophn-2-ylmthyl)-5-{[3-(4-214x' / cyanobenzyl)-3H imidazol-4-ylmthyl]-568 98 \

s o (3-mthylbutyryl)amino}benzo[b]

thiophne-2-carboxamide xZ

N (Thiophn-2-ytmthyl)-5-{[3-(4-215X' / s \ cyanobenzyl)-3H imidazol-4-ylmthyl]-6p8 99 ~ (3-cyclopentylpropionyl)amino}benzo[b]

thiophne-2-carboxamide N (Thiophn-2-ylmthyl)-5-{[3-(4-~
\
x 216s xzCOnundcytcyanobenzyl)-3Himidazol-4-666 97 ' ylinthyl]dodcanoylamino}
benzo[b]

thiophne-2-carboxamide C1 N-Butyl-5-{(3-chlorobenzoyl)-[3-(4-217XlnButyl / cyanobenzyl)-3H imidazol-4-ylinthyl]582 97 ~ amino}benzo[b]thiophne-2-carboxamide XZ

N Butyl-S-{[3-(4-cyanobenzyI)-3HH

21 xijzButyl ~ imidazol-4-ylmthyl]cyclohexane554 99 carbonylamino}benzo[b]thiophne-2-carboxamide F F F N Butyl-5-{[3-(4-cyanobenzyl)-3H
g ~

2j X,nButyl ~~- imidazol-4-ylmthyl]-(2,2,3,3,4,4,4-640 99 g ~F

x 2 F F heptatluorobutyryl)amino}benz~[b]

thiophne-2-carboxamide N Butyl-5-{[3-(4-cyanobenzyl)-3H

220 XlnButyl imidazol-4-ylmthyl]-(3-mthylbutyryl)528 99 amino}benzo[b]thiophne-2-carboxamide O N-Butyl-5-{[3-(4-cyanobenzyl)-3H

221 X,nButyl imidazol-4-ylmthyl]-(3-cyclopentyl568 99 ~ propionyl)amino}benzo[b]thiophne-2-carboxamide N Butyl-S-{[3-(4-cyanobenzyl)-3H

222 XlnButyl x2COnundcylimidazol-4-ylinthyl]dodcanoylamino}626 99 benzo[b]thiophne-2-carboxamide * Conditions HPLC [C1$ symmetry, 4.6 x 50 mm, 5 gym; ~, = 220 nm; Gradient 100 °J°
H20 (+ 0.05 % TFA) à 100 % CH3CN (+ 0.05 % TFA) en 8 minutes]
° RMN 1H, DMSO-d6 (ppm) : Exemple 194: 9.22 (s, 1H); 8.77 (t, 1H); 8.03 (d, 1H);
8.01 (s, 1H); 7.9-7.8 (m, 3H); 7.57 (s, 1H); 7.42 (d, 2H); 7.27 (dd, 1H); 5.56 (s, 2H);
4.90 (s, 2H); 3.73 (s, 2H); 3.30-3.25 (m, H20 + 2H); 3.17 (s, 3H); 1.52 (quin, 2H); 1.35 (sex, 2H); 0.91 (t, 3H). Exemple 201: 9.45 (t, 1H); 8.04 (s, 1H); 8.01 (d, 1H); 7.80 (d, 2H); 7.75 (s, 1H); 7.60 (s, 1H); 7.41 (d, 1H); 7.21 (d, 2H); 7.09 (d, 1H);
7.05 (s, 1H);
6.98 (dd, 1H); 6.52 (s, 1H); 5.32 (s, 2H); 4.82 (s, 2H); 4.65 (d, 2H); 1.88 (t, 2H); 1.34 (quin, 2H); I.07 (sex, 2H); 0.71 (t, 3H). Exemple 202: 9.45 (t, 1H); 8.04 (s, 1H); 8.01 (d, 1 H); 7. 80 (d, 2H); 7.75 (s, I H); 7.59 (s, 1 H); 7.42 (d, 1 H); 7.21 (d, 2H); 7.09 (d, 1 H);
7.05 (d, 1 H); 6.98 (dd, 1 H); 6.53 (s, 1 H); 5.32 (s, 2H); 4.82 (s, 2H); 4.65 (d, 2H); 1.87 (t, 2H); 1.35-1.00 (m, 8H); 0.76 (t, 3H). Exemple 214: 9.48 (t, 1H); 9.18 (s, IH); 8.1-8.0 (m, 2H); 7.86 (d, 2H); 7.79 (d, 1H); 7.50 (s, IH); 7.45-7.40 (m, 3H); 7.23 (dd, 1H); 7.06 (d, 1 H); 6.99 (dd, 1 H); 5.56 (s, 2H); 4.93 (s, 2H); 4.66 (d, 2H); 1.97 (sep, 1 H); 1.86 (d, 1 s 2H); 0.74 (d, 6H).
Exem-ple 223 5-[(3-Benzyl-3H im~idazol-4-ylméthyl)amino]benzo[b]thiophène-2-carboxylate d'éthyle N
C/ ~ N \ O
v I ~ ~o~
Exemple 223A - Le 4-(5-formylimidazol-1-ylméthyl)benzène L'anhydride trifluorométhanesulfonique (0.99 ml; 5.9 mmol) dissous dans du DCM
(Dichlorométhane, 22 ml) est refroidi à -65°C sous argon. L'alcool benzylique (0.6I ml;
5.9 mmol) dissous dans 9 ml de DCM en présence de 2,6-ditertbutylpryridine (1.34 ml;

5.9 mmol), est ajouté goutte à goutte en 10 minutes. Le mélange réactionnel est agité
pendant 15 minutes à -70°C pour finaliser la formation du triflate.
Dans un deuxième ballon, le 1-trityl-IH imidazole-4-carboxaldéhyde (Daninos-Zeghal S. et al., Tetrahedron, 1997, 53(22), 7605-14) (2,0 g; 5.9 mmol) en solution dans le DCM
(14 ml) sous atmosphère d'azote, est refroidi à -70°C. La solution de triflate est alors canulée sur cette deuxième préparation en 25 minutes. L'agitation à basse température est poursuivie pendant 2 heures, puis le bain froid est retïré. Une fois revenue à
température ambiante, la réaction est neutralisée par ajout de 20 ml d'une solution aqueuse de tampon phosphate (1.16 g Na2HP04, 7 H20; 0.7 g NaH~,P04; 20 ml H20). Les phases sont 1o séparées, et la phase aqueuse est extraite 3 fois avec du DCM. Les phases organiques sont combinées, séchëes sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées.
L'huile résiduelle est ensuite purifiée par chromatographie éclair (I00 % DCM puis DCM/Acétone puis 95/5 DCM/MeOH), pour donner le produit désiré (615 mg, 56 %).
RMN 1H, DMSO-d6 (ppm) : 9.71 (s, IH); 8.26 (s, 1H); 7.93 (s, 1H); 7.6-7.1 (m, SH);
5.52 (s, 2H).
Exemple 223: Le composé 223 est préparé à partir du dérivé lOB (1.5 g, 6,7 mmol) et de l'aldéhyde 223A, selon Ies conditions décrites pour la préparation de 34, en respectant les proportions des divers réactifs. Quantité obtenue: 2.19 g (86 %). Une fraction de ce produit est reprise dans un mélange d'eau, d'acétoxütrile et de TFA, puis lyophilisée pour être caractérisée.
HPLC (C18, ~, 220 nm, 100 % H20 à 100 % CH3CN (+ 0:1 % TFA) en 8 mn) : pureté
99%.
Spectre de masse (ESI) : m/z 392 (MH+).
RMN IH, DMSO-d6 (ppm) : 9.2 (s, 1H); 7.89 (s, 1H); 7.72 (d, 1H); 7.64 (s, 1H);
7.5-7.3 (m, SH); 7.0-6.85 (m, 2H); 6.8-6.0 (brs, 1H, NH); 5.55 (s, 2H); 4.33 (q, 2H);
4.29 (s, 2H); 1.32 (t, 3H).
Exemple 224 5-[(3-Benzyl-3H imidazol-4-ylméthyl)butylamino]benzo[bJthiophène-2-carboxylate 3o d'éthyle N
~N~N ~ O
O._.J
S
Le compose 224 est prepare a partir du denve 223 (2.65 g, 6.7 mmol) et du n-butyraldéhyde, selon les conditions décrites pour la prëparation de 34, en respectant les proportions des divers réactifs. Quantité obtenue: 1.23 g (41 %). Une fraction de ce produit est reprise dans un mélange d'eau, d'acétonitrile et de TFA, puis lyophilisée pour être caractérisée.
HPLC (C18, ~. 220 nm, 100 % Ha0 à 100 % CH3CN (+ 0.1 % TFA) en 8 mn) : pureté
96%.
Spectre de masse (ESI) : m/z 448 (MH+), 1 o RMN 1H, DMS O-d6 (ppm) : 9.21 (s, 1 H); 7.91 (s, 1 H); 7.76 (d, 1 H); 7.55-7.4 (m, 4H);
7.35-7.3 (m, 2H); 7.05 (se, 1H); 6.91 (dd, 1H); 5.52 (s, 2H); 4.58 (s, 2H);
4.34 (q, 2H);
3.28 (t, 2H); 1.43 (quin, 2H); 1.32 (t, 3H); 1.22 (sex, 2H); 0.85 (t, 3H).
Exemple 225 {5-[(3-Benzyl-3H imidazol-4-ylméthyl)butylamino)benzo[b]thiophèn-2-yl~méthanol N
~N~N ~ OH
s Le composé 224 (842 mg; 1.88 mmol) est dissous sous atmosphère d'azote dans du THF
anhydre (25 ml). Une solution de LiAlH4 (1M dans THF; 3.76 ml; 3.76 mmol) est ajoutée goutte à goutte à température ambiante. Après 1,5 heures d'agitation, la réaction est neutralisée par ajouts successifs d'eau (143 ~1), de soude (15 % dans l'eau; 143 Vil) et d'eau (429 ~,1). Un précipité se forme. Il est filtré et rincé au DCM. Le filtrat est concentré pour donner le produit désiré (682 mg; 89 %). Une fraction de ce produit est reprise dans un mélange d'eau, d'acétonitrile et de TFA, puis lyophilisée pour être caractérisée.

HPLC (C18, ~. 220 nm, 100 % H20 à 100 % CHZCN (+ 0.1 % TFA) en 8 mn) : pureté

%.
Spectre de masse (ESI) : m/z 406 (MH+).
RMN 1H, DMSO-d6 (ppm) : 7.73 (s, 1H); 7.57 (d, 1H); 7.45-7.3 (m, 3H); 7.09 (d, 2H);
7.00 (s, 1 H); 6.90 (d, 1 H); 6.71 (dd, 1 H); 6.66 (s, 1 H); 5.54 (t, 1 H, OH); 5.21 (s, 2H);
4.66 (d, 2H); 4.27 (s, 2H); 3.16 (t, 2H); 1.45-1.3 (m, 2H); 1.3-1.15 (m, 2H);
0.81 (t, 3H).
Exemple 226 N (3-Benzyl-3H imidazol-4-ylméthyl)-N butyl-(2-éthoxyméthylbenzo[b]thiophèn-5-1o yl)amine Le composé 225 (100 mg; 0.25 mmol) est dissous sous atmosphère d'azote dans du DMF anhydre (2 ml) en présence de NaH (60 %; 28 mg; 0.49 mmol). La suspension est refroidie à 0°C puis le bromure d'éthane (27 ~.1; 0.37 mmol) est ajouté. Le bain froid est .
retiré. Après 2,5 heures d'agitation, de l'acétate d'éthyle et de l'eau sont ajoutés. Les phases sont séparées et la phase aqueuse est extraite deux fois avec de (acétate d'éthyle.
Les phases organiques sont combinées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées. L'huile résiduelle est purifiée par HPLC préparative (Waters Prep 4000), sur une colonne Prep Nova-Pak HR C18 (Waters; 25 x 100 mm; 6 gym) à l'aide d'un gradient total de 100 % d'eau (0.1 % TFA) à 100 % d'acétonitrile (0.1 % TFA) en 15 minutes, pour donner le produit désiré sous forme de sel de TFA (111 mg, 82 %).
HPLC (C18, ~, 220 nm, 100 % Ha0 à 100 % CH3CN (+ 0.1 % TFA) en 8 mn) : pureté
99%.
Spectre de masse (ES>] : m/z 434 (MH+).
RMN 1H, DMSO-d6 (ppm) : 9.21 (s, 1H); 7.62 (d, 1H); 7.5-7.35 (m, 4H); 7.32 (d, 2H);
7.08 (s, 1H); 6.88 (d, 1H); 6.71 (dd, 1H); 5.51 (s, 2H); 4.58 (s, 2H); 4.44 (s, 2H); 3.49 (q, 2H); 3.24 (t, 2H); 1.41 (gain, 2H); 1.23 (sex, 2H); 1.14 (t, 3H); 0.84 (t, 3H).

Exemt~le 227 N (3-Benzyl-3H imidazol-4-ylméthyl)-N butyl-(2-propylaminométhylbenzo[b]thiophèn-5-yl)amine Exemple 227A - f 5-[(3-Benzyl-3H imidazol-4-ylméthyl)butylamino]benzo[b]thiophèn-2-yl}méthanal. _Le composé 225 (799 mg;
1.97 mmol) est dissous dans du DMSO (10 ml) à température ambiante et sous atmosphère d'azote. La triéthylamine (1.l ml; 7.88 mmol) et le complexe trioxyde de Io soufre-pyridine (783 mg; 4.92 mmol) sont ajoutés, puis le mélange réactionnel est agité
pendant 5 heures. De l'acétate d'éthyle (50 ml) est ajouté, et la réaction est lavée avec 80 ml d'eau. La phase aqueuse est extraite deux fois avec de l'acétate d'éthyle.
Les phases organiques sont combinées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées.
L'huile résiduelle étant un mélange de produit désiré avec le composé 225, elle est 15 soumise une nouvelle fois à ce traitement oxydant, suivi du même lavage. La nouvelle huile rësiduelle est purifiée par chromatographie éclair (100 % DCM puis 9515 DCM/MeOH), pour donner le produit désiré (703 mg, 88 %).
HPLC (C18, ~, 220 nm, 100 % H20 à 100 % CH3CN (+ 0.1 % TFA) en 8 mn) : pureté
99%.
2o Spectre de masse (ESI) : m/z 404 (MH+), RMN 1H, DMSO-d6 (ppm) : 10.09 (s, 1H); 9.22 (s, 1H); 8.13 (s, 1H); 7.81 (d, 1H); 7.5-7.4 (m, 4H); 7.32 (d, 2H); 7.11 (d, 1H); 6.96 (dd, 1H); 5.52 (s, 2H); 4.50 (s, 2H); 3.29 (t, 2H); 1.44 (quin, 2H); 1.24 (sex, 2H); 0.85 (t, 3H).
Exemule 227 - Le composé 227 est préparé à partir du dérivé 227A (I20 mg, 0.3 mmol) 25 et de la fZ-propylamine, selon les conditions décrites pour la préparation de 34, en respectant les proportions des divers réactifs. L'huile résiduelle est purifiée par HPLC
préparative (Waters Prep 4000), sur une colonne Prep Nova-Pak HR C1$ (Waters;
25 x 100 mm; 6 pm) à l'aide d'un gradient total de 100 % d'eau (0.1 % TFA) à 100 d'acétonitrile (0.1 % TFA) en 15 minutes, pour donner le produit désiré sous forme de sel de TFA ( 47 mg; 46 %).
HPLC (C18, 7~ 220 nm, 100 % HaO à 100 % CH3CN (+ 0.1 % TFA) en 8 mn) : pureté

%.
Spectre de masse (ESI) : m/z 447 (MH+).
RMN 1H, DMSO-d6 (ppm) : 9.21 (s, 1H); 9.05 (brs, 1H, NH); 7.71 (d, 1H); 7.5-7.3 (m, 7H); 6.94 (d, 1 H); 6.78 (dd, 1 H); 5.51 (s, 2H); 4.52 (se, 4H); 3.26 (t, 2H);
2.89 (se, 2H);
1.63 (sex, 2H); 1.41 (quin, 2H); 1.23 (sex, 2H); 0.90 (t, 3H); 0.84 (t, 3H).
1o Exemple 228 N (3-Benzyl-3H imidazol-4-ylméthyl) N butyl-(2-peut-1-énylbenzo[b)thiophèn-5-yl)amine Exemple 228A - Iodure de butyltriphénylphosphonium. La triphénylphosphine (4.35 g; 17 mmol) est dissoute dans du toluène (75 ml) sous atmosphère d'azote et en présence de 1-iodobutane (1.8 ml; 16 mmol). Le mëlange réactionnel est chauffé
une nuit à 90°C, puis refroidi à 0°C. Le produit désiré précipite.
Il est filtré et séché (2.55 g;
36 %).
RMN 1H, DMSO-d6 (ppm) : 8.0-7.7 (m, 15H); 3.8-3.6 (m, 2H); 1.49 (se, 4H); 0.89 (t, 3H).
Exemple 228 - Le composé 228A (I.I g; 0.49 mmol) est dissous sous atmosphère d'azote dans du 1,4-dioxane (4 ml), puis le tert-butyloxyde de potassium (1M l THF; 2.5 ml; 2.5 mmol) est ajouté. Une coloration orangée vive apparaît immédiatement.
Le composé 227A (200 mg; 0.19 mmol), pré-dilué dans du dioxane (4 ml), est alors ajouté.
Le mélange réactionnel est agité pendant 20 minutes à température ambiante, puis neutralisé par ajout d'eau. La phase aqueuse est extraite trois fois avec du DCM. Les phases organiques sont combinées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées. L'huile résiduelle est purifiée par HPLC préparative à l'aide d'un gradient total de I00 % d'eau (0.1 % TFA) à 100 % d'acétonitrile (0.1 % TFA) en 50 minutes, poux donner le produit désiré sous forme de sel de TFA (279 mg, 100 %).
HPLC (CiB, ~, 220 nm, 100 % H20 à 100 % CH3CN (+ 0.1 % TFA) en 8 mn) : pureté

%.
Spectre de masse (ESI) : m/z 444 (MH+).
RMN 1H, DMSO-d6 (ppm) : 9.22 (s, 1H); 7.63 (d, 0.7H); 7.55 (d, 0.3H); 7.5-7.3 (m, 6H); 7.09 (s, 0.7H); 6.99 (s, 0.3H); 6.86 (d, 0.7H); 6.81 (d, 0.3H); 6.75-6.65 (m, 2H);
6.06 (dt, 0.3H); S.70 (dt, 0.7H); 5.51 (s, 2H); 4.45 (s, 1.4H); 4.43 (s, 0.6H); 3.3-3.15 (m, 2H); 2.42 (q, 1.4H); 2.17 (q, 0.6H); 1.6-1.35 (m, 4H); 1.3-1.2 (m, 2H); 0.95 (t, 2.1H);
0.89 (t, 0.9H); 0.82 (t, 3H). Mélange des isomëres cis/trans (70/30).
Exemple 229 N (3-Benzyl-3H imidazol-4-ylméthyl)-N butyl-(2-pentylbenzo[bJthiophèn-5-yl)amine N
~N~N \
/ \ ~ ~- s~
is Le composé 228 (100 mg; 0.18 mmol), dissous dans du méthanol (50 ml) est hydrogéné
(36 psi) à (aide d'un hydrogénateur de Parr et de palladium sur charbon (10 %;
38 mg;
0.04 mmol), pendant 7 heures. Le milieu réactionnel est alors dégazé par bullage d'azote, filtré sur célite et concentré. L'huile résiduelle est purifiée par HPLC préparative (Waters Prep 4000), sur une colonne Prep Nova-Pak HR C18 (Waters; 25 x 100 mm;

~,m) à l'aide d'un gradient total de 100 % d'eau (0.1 % TFA) à 100 %
d'acétonitrile (0.1 TFA) en 15 minutes, pour donner le produit désiré sous forme de sel de TFA (69 mg, 69 %).
HPLC (C18, ~, 220 nm, 100 % H20 à 100 % CH3CN (+ 0.1 % TFA) en 8 mn) : pureté

%.
Spectre de masse (ESI) : m/z 446 (MH+).

RMN 1H, DMSO-d6 (ppm) : 9.21 (s, IH); 7.56 (d, 1H); 7.5-7.4 (m, 3H); 7.39 (s, 1H);
7.3 I (d, 2H); 6.87 (s, 1 H); 6.82 (d, I H); 6.66 (dd, 1 H); 5.51 (s, 2H);
4.42 (s, 2H); 3.23 (t, 2H); 2.8I (t, 2H); 1.65 (quin, 2H); 1.5-1.15 (m, 8H); 0.95-0.8 (m, 6H).
Exemple 230 4- f [3-(4-Cyanobenzyl)-3H imidazol-4-ylméthyl]amino}-3-propylbenzo[b]thiophène-2-carboxylate d'éthyle N\~
N
O~
1o Exemule 230A - La 2'-_ fluoro-6'-benzylaminobutyrophénone La 2',6'-difluorobutyrophénone (I O g, 54 mmol) est dissoute avec dans le DMF
(110 ml) sous atmosphère d'azote en présence de benzylamine (5.9 mI, 54 mmol) et de carbonate de potassium (11 g, 81 mmol). Le mélange est agité 18 heures à 140 °C.
La rëaction est ensuite refroidie, neutralisée par ajout d'eau, et extraite trois fois avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont combinées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées pour donner le produit désirë (10.3 g, 68 %).
RMN IH, DMSO-d6 (ppm) : 8.90 (t, IH); 7.4-7.1 (m, 6H); 6.52 (d, IH), 6.40 (dd, IH);
4.45 (d, 2H); 2.85 (t, 2H); 1.62 (sex, 2H); 0.91 (t, 3H).
Exemple 230B - Le 4-benzylamino-3-propylbenzo[b]thiophène-2-carboxylate 2o d'éthyle. Le composé 230B est préparé à partir du composé 230A (11.4 g, 42 mmol) selon les conditions utilisées pour la préparation de IB en.respectant la proportion des divers réactifs. Quantité obtenue: 1 I.I g (74 %).
RMN 1H, DMSO-d6 (ppm) : 7.43 (d, 2H); 7.35 (t, 2H); 7.27-7.16 (m, 3H); 6.47 (d, 1H);
5.85 (t, 1H); 4.45 (d, 2H); 4.30 (q, 2H); 3.50 (t, 2H); 1.64 (sex, 2H); I.31 (t, 3H); 0.89 2s (t, 3H).
Exemple 230C - Le 4-amino-3-propylbenzo[b]thiophène-2-carboxylate d'éthyle Le composé 230B (3.73 g; 10 mmol), dissous dans un mélange d'éthanol et de THF
(50150; SO ml) est hydrogéné (36 psi) à I'aide d'un hydrogénateur de Parr et d'hydroxyde de palladium sur charbon (20 %; 5.93 g; 8 mmol), pendant 1,5 heures. Le milieu réactionnel est alors dégazé par bullage d'azote, filtré sur vélite et concentré. L'huile résiduelle est co-évaporée deux fois au toluène pour donner un solide jaune.
Ce solide est purifié par chromatographie éclair (EDP/DCM 60/40 à 100 % de DCM), pour donner Ie produit désiré (1.98 g, 63 %).
RMN 1H, DMSO-d6 (ppm) : 7.19 (t, 1H); 7.12 (d, 1H); 6.66 (d, 1H); 5.47 (s, 2H); 4.29 (q, 2H); 3.41 (t, 2H); 1.64 (sex, 2H); 1.31 (t, 3H); 0.96 (t, 3H).
l0 Exempte 230 - Le composé 230C (754 mg; 3.2 mmoI) est dissous dans du 1,2-DCE (28 ml) en présence du dërivé 27A (809 mg; 3.8 mmol) et d'acide acétique (820 p1;

mmol), à température ambiante et sous atmosphère d'azote, pendant quelques minutes, puis le triacétoxyborohydrure de sodium (1.03 g; 4.9 mmol) est ajouté. Après 18 heures d'agitation, de l'acétate d'éthyle (50 ml) et une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium (100 ml) sont ajoutés. La phase aqueuse est extraite deux fois avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont combinées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées. Le brut réactionnel est ensuite purifié
par chromatographie éclair pour donner l'imine intermédiaire (688 mg). Celle ci est dissoute dans du méthanol (5 ml) et du THF (18 ml) sous atmosphère d'azote et à
température ambiante, puis le borohydrure de sodium (170 mg) est ajouté. Après 18 heures d'agitation, le mélange réactionnel est concentré, puis repris dans du DCM et filtré sux vélite. Le filtrat est concentré, et Ie résidu est purifié par chromatographie éclair (Acétone/DCM 20/80, puis DCM/MeOH 90/10), pour donner le produit désiré (790 mg, 66 %). Une fraction de ce produit est reprise dans un mélange d'eau, d'acétonitrile et de TFA, puis lyophilisée pour être caractérisée.
HPLC (C1$, ~. 220 nm, 100 % H20 à 100 % CH3CN (+ 0.1 % TFA) en 8 mn) : pureté

%.
Spectre de masse (E51] : m/z 459 (MH+), RMN IH, DMSO-d6 (ppm) : 9.23 (s, 1H); 7.76 (d, 2H); 7.68 (s, 1H); 7.36 (d, 2H); 7.26 (t, 1 H); 7.21 (d, 1 H); 6.46 (d, 1 H); 5.73 (s, 2H); 4.46 (s, 2H); 4.29 (q, 2H); 3.30 (t, 2H);
1.54 (sex, 2H); 1.31 (t, 3H); 0.84 (t, 3H).

Exémples 231 et 232 Les composés 231 et 232 sont préparés sous forme de sels de TFA à partir du dérivé 230 et des chlorures d'acides correspondants, selon Ies conditions décrites pour la préparation de 231, en respectant les proportions des divers réactifs.
5 Le composé 230 (400 mg; 0.87 mmol) est dissous dans de Ia pyridine (23 ml) sous atmosphère d'azote, puis le chlorure de benzoyle (607 ~I; 5.2 mmol) est ajoutë. La solution est agitée S heures à 60°C puis 18 heures à température ambiante. Le mélange réactionnel est co-évaporé deux fois au toluène (2 x 30 ml). Le résidu est repris dans de l'eau (80 ml) et extrait au dichlorométhane (6 x 100 ml). Les phases organiques sont 1o combinées, lavées avec une solution aqueuse saturée en NaCI, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrëes. Ce brut réactionnel est ensuite purifié
par chromatographie éclair pour donner le produit 231 (368 mg, 75 %).
N~
N
R
N"O
\ °-\
s o Ex. R Nom des composs Masse Puret (M+I~ IiPLC*

( 4-{Benzoyl-j3-(4-cyanobenzyl)-3H
231 imidazol-4-/ y~thyl]amino}-3-propylbenzo[b]thiophne-2-563 80 carboxylate d'thyle ~ 4-[[3-(4-Cyanobenzyl)-3H imidazol-4-ylmthyl]-(3-/ fluorobenzoyl)aminoJ-3-propylbenzo[b]thiophne-2-581 80 carboxylate d'thyle * Conditions HPLC [C18 symmetry, 4.6 x 50 mm, 5 ~,m; 7~ = 220 nm; Gradient 100 15 HZO (+ 0.05 % TFA) à 100 % CH3CN (+ 0.05 % TFA) en 8 minutes]
° RMN 1H, DMSO-d6 (ppm). Exemple 231: 7.92 (d, 1H); 7.81 (s, 1H); 7.69 (d, 2H);
7.46 (t, 1H); 7.35-7.25 (m, 1H); 7.20-7.00 (m, 6H); 6.83 (s, 1H); 6.77 (d, 1H); 5.54 (d, 1H); 5.42 (d, 1H); 5.22 (d, 1H); 4.34 (q, 2H); 4.20 (d, 1H); 3.30-3.10 (m, 2H); 1.55-1.35 (m, 2H); 1.33 (t, 3H); 0.89 (t, 3H). Exemple 232: 7.95 (d, 1H); 7.82 (s, 1H);
7.70 (d, 20 2H); 7.33 (t, 1H); 7.15-7.00 (m, 4H); 6.90-6.79 (m, 4H); 5.54 (d, 1H); 5.42 (d, 1H); 5.26 (d, 1H); 4.34 (q, 2H); 4.22 (d, 1H); 3.22 (td, 1H); 3.10 (td, 1H); 1.55-1.30 (m, 2H); 1.33 (t, 3 H); 0.91 (t, 3 H).

Exemple 233 5-~[3-(4-Cyanobenzyl)-3H imidazol-4-ylméthylJ-(3-méthylbutyryl)amino)benzo[bJthiophène-2-carboxylate d'éthyle N
N
O N \ ~ O
N % -r O
Le composé 34 (1.77 g, 4.25 mmol) est dissous dans du DCM (70 mI) sous atmosphère d'azote en présence de DIEA (2.12 ml, 12.2 mmol). Le chlorure d'isovaléryle (1.35 ml, 11 mmol) est ajouté goutte à goutte, et le mélange réactionnel est agité à
température ambiante pendant 20 heures. 11 est ensuite neutralisé par ajout d'eau. La phase aqueuse 1o est extraite deux fois avec du DCM. Les phases organiques sont combinées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées. Le résidu est purifié par chromatographie éclair (DCM/Acétone 90/10 puis DCM/MeOH 95/5) pour donner le produit désiré
(870 mg, 41 %).
HPLC (C18, ~. 220 nm, 100 % H20 à 100 % CH3CN (+ 0.1 % TFA) en 8 mn) : pureté

%.
Spectre de masse (ESI) : m/z 501 (MH+), RMN 1H, DMSO-d6 (ppm) : 8.12 (s, 1H); 8.05 (d, 1H); 7.8-7.7 (m, 3H); 7.63 (s, 1H);
7.25-7.1 (m, 3H); 6.56 (s, 1H); 5.31 (s, 2H); 4.83 (s, 2H); 4.36 (q, 2H); 2.0-1.8 (M, 1H);
1.78 (d, 2H); 1.40 (t, 3H); 0.72 (d, 6H).
Exemple 234 Acide 5-[[3-(4-Cyanobenzyl)-3H imidazol-4-ylméthylJ-(3-méthylbutyryl)amino]benzo[b]thiophène-2-carboxylique N
N
O N \ ~ OH
~S
O
Le composé 234 est préparé à partir du dérivé 233 (870 mg, 1.73 mmol), selon les conditions décrites pour la préparation de 1D, en respectant les proportions des divers réactifs, mais en ne chauffant qu'à 40°C pendant 2 heures. Quantité
obtenue: 668 mg (82 %). , HPLC (C18, ~, 220 nm, 100 % HZO à 100 % CH3CN (+ 0.1 % TFA) en 8 mn) : pureté

%.
RMN 1H, DMSO-d6 (ppm) : 8.02 (d, 1H); 8.01 (s, 1H); 7.78 (d, 2H); 7.77 (s, IH); 7.60 (s, 1H); 7.19 (d, 2H); 7.15 (d, 1H); 5.32 (s, 2H); 4.83 (s, 2H); 2.0-1.9 (M, 1H); 1.78 (d, 2H); 0.72 (d, 6H).
Exemples 235 à 247 Les composés 235 à 247 sont préparés sous forme de sels de TFA à partir du dérivé
234 et des amines correspondantes, selon les conditions décrites pour la préparation de 40, en respectant les proportions des divers réactifs. Les produits sont ensuite purifiés par filtration sur silice à l'aide du CombiFlash Optix 10 (Isco), et en utilisant un gradient de mëthanol dans le dichlorométhane (0 à 10 %). Ils sont ensuite repris dans de l'eau, de facétonitrile et du TFA, puis lyophilisés pour être caractérisés.
N O
~N~N / RI
\
/ s o 2o Nc Ex. R Nom des composs Masse Puret M+H HPLC*

/ N (Benzyl)-5-{[3-(4-cyanobenzyl)-3H
imidazol-4-235 ~ \ ~ ylinthyll-(3-mthylbutyryl)amino}benzo[bl562 99 thiophne-, 2-carboxamide X~

H N (Phenthyl)-5-{[3-(4-cyanobenzyl)-3H
N imidazol-4-236 ~ ylmthyl]-(3-mthylbutyryl)amino}benzo[b]576 95 X! thiophne-2-carboxamide N [3-(4-Cyanobenzyl)-3H imidazol-4-ylmthyl]-N
[2-237 N~ (pipridine-I-carbonyl)benzo[b]thiophn-5-yl]-3-540 9I

, mthylbutyramide X, H N (Cyclopropyl)-5-{[3-(4-cyanobenzyl)-3H
N imidazol-23~ X! 4-ylinthyl]-(3-mthylbutyryl)amino}benzo[b]512 99 thiophne-2-carboxamide H N (Cyclopentyl)-5-{[3-(4-cyanobenzyl)-3H
N imidazol-239 X! 4-ylinthyl]-(3-mthylbutyryl)amino}benzo[b]540 95 thiophne-2-carboxamide N (2-Cyclohex-1-nylthyl)-5-{[3-(4-cyanobenzyl)-~

240 ~ 3H imidazol-4-ylinthyl]-(3-mthylbutyryl)amino}580 96 X~
\v ' J benzo[b]thiophne-2-carboxamide N Isobutyl-5-{[3-(4-cyanobenzyl)-3H
imidazol-4-241 N~ ylinthyl]-(3-mthylbutyryl)amino}528 96 benzo[b]thiophne-X, 2-carboxamide H N (2-Mthylsulfanylthyl)-S-{[3-(4-cyanobenzyl)-3H
~

242 X~ imidazol-4-yhnthyl]-(3-mthylbutyryl)amino}546 93 ~S

benzo[b]thiophne-2-carboxamide N Cyclohexyl-S-{[3-(4-cyanobenzyl)-3H
~ imidazol-4-243 Xi ylmthyl]-(3-mthylbutyryl)amino}benzo[b]thiophne-554 99 2-carboxamida H N Propyl-5-{[3-(4-cyanobenzyl)-3H
~ imidazol-4-244 X, yhnthyl]-(3-mthylbutyryl)amino}benzo[b]thiophne-514 95 ~

2-carboxamide 245 N (3-Mthylsulfanylpropyl)-5-{[3-(4-cyanobenzyl)-~~5 X~ 3H iznidazol-4-yhnthyl]-(3-mthylbutyryl)amino}560 98 ~

benzo[b]thio hne-2-carboxamide g N (3-Mthoxypropyl)-5-{[3-(4-cyanobenzyl)-3H
~

246 X, ~idazol-4-yhnthyI]-(3-mthylbutyryl)amino}544 100 ~O~

benzo[b]thiophne-2-carboxamide ~-j N Pentyl-5-{[3-(4-cyanobenzyl)-3H
~ imidazol-4-247 , y~~yl]-(3-mthylbutyryl)amino}benzo[b]thiophne-.~

i 2-carboxamide * Conditions HPLC [C18 symmetry, 4.6 x 50 mm, S~m; 7~ ~ 220 nm; Gradient 100 H2~ (+ 0.05 % TFA) à 100 % CH3CN (+ 0.05 % TFA) en 8 minutes]
° RMN 1H, DMSt'~-d6 (ppm). Exemple 244: 9.17 (s, 1H); 8.79 (t, 1H);
8.05-8.00 (m, 2H); 7.85 (d, 2H); 7.77 (d, 1 H); 7.49 (s, 1 H); 7.41 (d, 2H); 7.21 (dd, 1 H);
5.56 (s, 2H);
4.93 (s, 2H); 3.24 (q, 2H); 1.96 (sep, 1H); 1.86 (d, 2H); 1.55 (sex, 2H); 0.91 (t, 3H);
0.74 (d, 6H).

Exemple 248 5-[[3-(4-Cyanobenzyl)-3H imidazol-4-ylméthyl]pentanoylamino]benzo(b]thiophène-2-carboxylate d'éthyle N
N
I ~ O N ~ ~ O
N%
S O
Le composé 248 est préparé à partir du dérivé 34 (5.48 g, 13 mmol) et du chlorure de n-pentanoyle, selon les conditions décrites pour la préparation de 233, en respectant les proportions des divers réactifs. Quantité obtenue: 5.41 g (83 %).
HPLC (C18, ~, 220 nm, 100 % H20 à 100 % CH3CN (+ 0.1 % TFA) en 8 mn) : pureté

%.
RMN 1H, DMSO-d6 (ppm) : 8.13 (s, 1H); 8.05 (d, 1H); 7.8-7.75 (m, 3H); 7.64 (s, 1H);
7.3-7.1 (m, 3H); 6.55 (s, 1H); 5.32 (s, 2H); 4.82 (s, 2H); 4.36 (q, 2H); 1.9-1.8 (M, 2H);
1.4-1.25 (m, 5H); 1.06 (sex, 2H); 0.70 (t, 3H).
Exemple 249 Acide 5- f [3-(4-cyanobenzyl)-3H imidazol-4-yImëthyI]-pentanoylamino~benzo[b]thiophène-2-carboxylique N
N
I ~ O N I ~ ~ OH
N%
S O

Le composé 249 est prëparé à partir du dérivé 248 (5.41 g, 1I mmol), selon les conditions décrites pour la préparation de 234, en respectant les proportions des divers réactifs. Quantité obtenue: 5.1 g (98 %).
HPLC (CIg, ~, 220 nm, 100 % HZO à 100 % CH3CN (+ 0.1 % TFA) en 8 mn) : pureté

%.
Spectre de masse (ESI) : mlz 473 (MH+).

RMN IH, DMSO-d6 (ppm) : 7.91 (d, 1 H); 7.80 (d, 2H); 7.75 (s, 1 H); 7.73 (s, I
H); 7.52 (se, 1H); 7.21 (d, 2H); 7.04 (d, 1H); 6.54 (s, 1H); 5.32 (s, ZH); 4.82 (s, 2H); 1.87 (t, 2H);
1.34 (quin, 2H); 1.07 (sex, 2H); 0.71 (t, 3H).
Exemples 250 à 256 Les composés 250 à 256 sont préparés sous forme de sels d'HCl à partir du dérivé
249 et des amines correspondantes, selon les conditions décrites pour la préparation de 40, en respectant les proportions des divers réactifs. Les produits sont ensuite purifiés 1o par HPLC préparative (Waters Prep 4000), sur une colonne Prep Nova-Pak HR

(Waters; 2S x 100 mm; 6 ~,m) à l'aide d'un gradient total de 100% d'eau (0.1 %
HGl) à
100 % d'acétonitrile (0.1 % HCl) en 1 S minutes, puis lyophilisés pour donner les produits désirés sous forme de sels d'HCI.
N O
~N~N / R1 / s o NC .i Ex. R Nom des composs Masse Puret M+H HPLC*

N N (Pyridin-3-ylinthyl)-5-{[3-(4-cyanobenzyl)-3H

250 ~ ~idazol-4-yhnthyl]pentanoylamino}benzo[b]

~\v S63 99 X~. ~ thiophne-2-carboxamide i N (Pyridin-4-ylmthyl)-5-{[3-(4-cyanobenzyl)-3H

N
imidazol-4-yhnthyl]pentanoylamino}benzo[bj 51 ~
~

r thiophne-2-carboxamide S63 99 ~
X

i N (2-Pyridin-3-ylthyl)-5-{[3-(4-cyanobenzyl)-3H
~ ~ mdazol-4-ylmth entano 1j lamino}benzo[bj 252 N y Xi y p thiophne-2-carboxamide S77 99 H N (2-Pyridin-2-ylthyl)-5-{[3-(4-cyanobenzyl)-3H

253 X!N ~Nl imidazol-4-ylmthyl]pentanoylamino}benzo[b]
\v//

II thiophne-2-carboxamide ~/

N (2-Pyrrolidin-I-ylthyI)-5-{[3-(4-cyanobenzyl)-3H
~

254 ~N ~idazol-4-yhnthyl]pentanoylamino}benzo[bj Xi thiophne-2-carbo S69 99 id xam e N [3-(4-Cyanobenzyl)-3H imidazol-4-ylmthyl]
N N [2-(4-mthylpiprazine-1-carbonyl)benzo[b]thiophn-5-255 N J l] 555 92 entanamide X, p i y N [3-(4-Cyanobenzyl)-3H imidazol-4-yhnthyl]-N
N [2-(4-thylpiprazine-1-carbonyl)benzo[b]thiophn-5-,N J yl]pentanamide x * Conditions HPLC [C18 symmetry, 4.6 x 50 mm, 5 ~.m; ~, = 220 nm; Gradient 100 H2O (+ 0.05 % TFA) à 100 % CH3CN (+ 0.05 % TFA) en 8 minutes]
RMN 1H, DMSO-d6 (ppm). Exemple 252: 9.27 (s, I H); 9.09 (t, I H); 8.84 (s, I
H); 8.74 (d, 1H); 8.39 (d, IH); 8.07-8.00 (m, 2H); 7.90 (t, 1H); 7.85 (d, 2H); 7.78 (s, 1H); 7.53 (s, 1 H); 7.42 (d, 2H); 7.23 (d, 1 H); 5.5 8 (s, 2H); 4.91 (s, 2H); 3 .63 (t, 2H); 3.08 (t, 2H);
1.95 (t, 2H); I.38 (quin, 2H); 1.09 (sex, 2H); 0.72 (t, 3H).
l0 Exemple 257 N (Pyridin-3-ylméthyl)-5-{[3-(4-cyanobenzyl)-3H imidazol-4-ylméthyl]amino}benzo[b]thiophène-2-carboxamide ~N
<N~~ , N
S O
NC
Exemple 257A - L'acide 5-nitrobenzo[b]thiophène-2-carboxylique Le composé 257A est préparé à partir du dérivé 10A (6.48 g, 29 mmol), selon les conditions utilisées pour la préparation de 1D et en respectant les proportions des divers réactifs. Quantité obtenue (13.1 g, 99 %).
HPLC (C18, ~, 220 nm, 100 % H2O à 100 % CH3CN (+ 0.1 % TFA) en 8 mn) : pureté

%.
Spectre de masse (ESI) : mlz 221 (M-H-).
RMN IH, DMSO-d6 (ppm) : 13.88 (se, 1H); 8.98 (s, 1H); 8.4-8.3 (m, 3H).
Exemple 257B - Le N (pyridin-3-ylméthyl)-5-nitrobenzo[b)thiophène-2-carboxamide. Le composé 257B est préparé à partir du dérivé 257A (6.48 g, 29 mmol) et de la 3-aminométhylpyridine selon les conditions utilisées pour la préparation de 89A
et en respectant les proportions des divers réactifs. En fin de réaction, le milieu est concentré, puis repris dans du DCM et de Peau. Le produit désiré précipite. Il est filtré et séché. Quantité obtenue: 7.7 g Spectre de masse (ESI) : m/z 313 (MH~.
RMN tH, DMSO-d6 (ppm) : 9.60( t, 1H); 8.92 (s, 1H); 8.67 (s, 1H); 8.51 (d, 1H); 8.33 (d, 1H); 8.31 (s,1H); 8.25 (dd, 1H); 7.76 (d, 1H); 7.39 (dd, 1H); 4.54 (d, 2H).
Exemple 257C - Le N (pyridin-3-ylméthyl)-5-aminobenzo[b]thiophène-2-carboxamide. Le composé 257C est préparé à partir du dérivé 257B (7.9 g, 25 mmol) selon les conditions utilisées pour la préparation de 229 et en respectant les proportions des divers réactifs. Quantité obtenue: 6.41 g (90 %) IO Spectre de masse (ES>) : mlz 284 (MH+).
RMN IH, DMSO-d6 (ppm) : 9.19 (t, 1H); 8.56 (s, 1H); 8.47 (dd, 1H); 7.84 (s, 1H); 7.74 (d, 1 H); 7.60 (d, 1 H); 7.3 8 (dd, 1 H); 6.98 (d, 1 H); 6.81 (dd, 1 H); 5.22 (se, 2H); 4.49 (d, 2H).
Exemple 257 - Le composé 257 est préparé à partir du dérivé 257C (3.5 g, 12.3 mmol) et de l'aldéhyde 27A selon les conditions utilisées pour la préparation de 230 et en respectant les proportions des divers réactifs. Quantité obtenue: 5.2 g (72%) Spectre de masse (ESI) : m/z 479 (MH+).
RMN 1H, DMSO-d6 (ppm) : 9.20 (t, 1H); 8.56 (d, 1H); 8.47 (dd, 1H); 7.9-7.7 (m, SH);
7.62 (d, 1 H); 7.3 7 (dd, 1 H); 7.25 (d, 2H); 6.97 (s, 1 H); 6.90 (d, 1 I~;
6.79 (dd, 1 H); 6.06 (t, 1H); 5.39 (s, 2H); 4.49 (d, 2H); 4.12 (d, 2H).
Exemule 258 N (2-Pyridin-2-yléthyl)-5-{[3-(4-cyanobenzyl)-3H imidazol-4 ylméthyl]amino}benzo[b]thiophène 2-carboxamide N
N i S O
NC i Exemple 258A - Le N-(2-Pyridin-2-yléthyl)-5-nitrobenzojb]thiophène-2-carboxamide. Le composé 258A est préparé à partir du dérivé 2- (6.4 g, 29 mmol) et de la 2-(2-aminoéthyl)pyridine selon Ies conditions utilisées pour Ia préparation de 89A et en respectant les proportions des divers réactifs. En fin de réaction, le milieu est concentré, puis repris dans du DCM et de Peau. Le produit désiré précipite. Il est filtré et séché.
Quantité obtenue: 8.7 g (68%) Spectre de masse (ESI) : m/z 328 (MH~.
RMN jH, DMSO-d6 (ppm) : 9.10 (t, 1 H); 8.90 (s, 1 H); 8.51 (d, 1 H); 8.31 (d, 1 H); 8.3-8.2 (m, 2H); 7.71 (dt, 1H); 7.30 (d, 1H); 7.24 (dd, 1H); 3.66 (q, 2H); 3.04 (t, 2H).
Exemple 258B - Le N-(2-Pyridin-2-yléthyl)-5-aminobenzo[b]thiophène-2-lo carboxamide. Le composé 258B est préparé à partir du dérivé 258A (8.7 g, 26 mmol) selon les conditions utilisées pour la préparation de 229 et en respectant les proportions des divers réactifs. Quantité obtenue: 7.52 g (95 %) Spectre de masse (ESI) : m/z 298 (MH~).
IZMN 1 H, DMS O-d6 (ppm) : 8.69 (t, 1 H); 8.51 (d, I H); 7.74 (s, I H); 7.7 I
(dt, I H); 7.5 8 z s (d, I H); 7.28 (d, 1 H); 7.23 (dd, I H); 6.97 (d, 1 H); 6.80 (dd, I H);
5.3 3 (se, 2H); 3 .60 (q, 2H); 3.00 (t, 2H).
Exemple 258 - Le composé 258 est préparé à partir du dérivé 258B (4.0 g, 13.4 mmol) et de l'aldéhyde 27A selon les conditions utilisées pour la préparation de 230 et en respectant les proportions des divers réactifs. Quantité obtenue: 5.38 g 2o Spectre de masse (ESI) : m/z 493 (MH~.
IZMN IH, DMSO-d6 (ppm) : 8.70 (t, 1H); 8.52 (d, 1H); 7.9-7.65 (m, SH); 7.60 (d, 1H);
7.35-7.15 (m, 4H); 6.97 (s, 1H); 6.89 (d, 1H); 6.78 (dd, 1H); 6.04 (t, 1H);
5.39 (s, 2H);
4.12 (d, 2H); 3.61 (q, 2H); 3.00 (t, 2H).
25 Exemple 259 4-(5-{[2-(4-Méthylpipérazine-1-carbonyl)benzo[b]thiophèn-5-ylamino]méthyl)imidazol-1-ylméthyl)benzonitrile N~~ / N
I S O
NC

Exemple 2S9A - La (S-nitrobenzo[b]thiophèn-2-yl)-(4-méthylpipérazin-1-yl)méthanone. Le composé 2S9A est préparé à partir du dérivé 2S7A (3.0 g, 13 mmol) et de la 1-méthylpipérazine selon les conditions utilisées pour la préparation de ~9A et en respectant les proportions des divers réactifs. En fin de réaction, le milieu est concentré, puis repris dans du DCM et de l'eau et 20 ml de soude 1N. La phase aqueuse est extraite trois fois avec du DCM. Les phases organiques sont combinées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées. Le brut réactionnel est purifié
par chromatographie éclair sur silice pour donner le composé désiré (3.7 g, 90 %).
Spectre de masse (ESI) : m/z 306 (MH~.
1o RMN 1H, DMSO-d6 (ppm) : 8.87 (se, 1H); 8.32 (d, 1H); 8.25 (dd, 1H); 7.98 (s, 1H);
3.66 (se, 4H); 2.39 (se, 4H); 2.23 (s, 3H).
Exemule ZS9B - La (S-aminobenzo[b]thiophèn-2-yl)-(4-méthylpipérazin-1 yl)méthanone. Le composë ZS9B est préparé à partir du dérivé ZS9A (3.69 g, I2 mmol) selon les conditions utilisées pour la préparation de 229 et en respectant les proportions des divers réactifs. Quantité obtenue: 3.17 g (95 %) RMN 1H, DMSO-d6 (ppm) : 7.58 (d, 1H); 7.41 (s, 1H); 6.98 (s, 1H); 6.79 (d, 1H); 5.13 (se, 2H); 3.65 (se, 4H); 2.37 (se, 4H); 2.22 (s, 3H).
Exemple 259 - Le composé 259 est préparé à partir du dérivé 2S9B (0.9 g, 3.3 mmol) et de l'aldéhyde 27A selon Ies conditions utilisées pour Ia préparation de 230 et en respectant les proportions des divers réactifs. Quantité obtenue: 1.14 g RMN 1H, DMSO-d6 (ppm) : 7.80 (d, 1H); 7.76 (s, 1H); 7.61 (d, 1H); 7.41 (s, 1H); 7.26 (d, I H); 6.96 (s, 1 H); 6. 86 (s, I H); 6.78 (d, 1 H); 6.07 (se, 1 H); 5 .3 9 (s, 2H); 4.10 (se, 2H); 3.64 (se, 4H); 2.35 (se, 4H); 2.20 (s, 3H).
Exem~~le 260 N (2-Pyrrolidin-1-yléthyl)-S- f [3-(4-cyanobenzyl)-3H imidazol-4 ylméthylJamino}benzo[b]thiophène-2-carboxamide N I ~ ~N~
S O
NC i Exemple 260A - Le N (2-pyrrolidin-1-yléthyl)-5-nitrobenzo[b]thiophène-2-carboxamide. Le composé 260A est préparé à partir du dérivé 257A (3.2 g, 14 mmol) et de la 2-pyrrolidin-1-yléthylamine selon les conditions utilisées pour la préparation de 89A et en respectant les proportions des divers réactifs. En fin de réaction, le milieu est concentré, puis repris dans du DCM et de Peau et 20 ml de soude 1N. La phase aqueuse est extraite trois fois avec du DCM. Les phases organiques sont combinées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées. Le brut réactionnel est purifié
par chromatographie éclair sur silice pour donner le composé désiré (3.98 g, 86 %).
RMN 1 H, DMS O-d6 (ppm) : 8.96 (t, 1 H); 8. 91 (d, I H); 8.31 (d, 1 H); 8.26 (s, 1 H); 8.24 1o (dd, 1H); 3.41 (q, 2H); 2.60 (t, 2H); 2.50 (se, 4H + DMSO); 1.69 (se, 4H).
Exemple 260B - Le N (2-pyrrolidin-1-yléthyl)-5-aminobenzo[b]thiophène-2-carboxamide. Le composé 260B est préparé à partir du dérivé 260A (3.98 g, 12 mmol) selon les conditions utilisées pour la préparation de 229 et en respectant Ies proportions des divers réactifs. Quantité obtenue: 2.65 g (73 %) ItMN 1H, DMSO-d6 (ppm) : 8.55 (se, 1H); 7.78 (s, 1H); 7.59 (d, 1H); 6.97 (s, 1H); 6.80 (d, 1H); 5.16 (se, 2H); 3.38 (q, 2H); 2.60 (t, 2H); 2.50 (se, 4H + DMSO); 1.69 (se, 4H).
Exemple 260 - Le composé 260 est préparé à partir du dérivé 260B (1.5 g; 5.2 mmol) et de l'aldéhyde 27A selon les conditions utilisées pour la préparation de 230 et en respectant les proportions des divers réactifs. Quantité obtenue: 1.68 g (57 %) 2o HPLC (XTerra MS, ~, 220 nm, 100 % H2O à 100 % CH3CN (+ O.I % TFA) en 6 mn):
pureté 86 %.
RMN IH, DMSO-db (ppm) : 8.55 (t, 1H); 7.85-7.75 (m, 4H); 7.61 (d, 1H); 7.16 (d, 2H);
6.97 (s, I H); 6.89 (s, 1 H); 6.78 (dd, 1 H); 6.04 (t, 1 H); 5.3 9 (s, 2H);
4.11 (d, 2H); 3.4-3.3 (m, 2H); 2.57 (t, ZH); 2.48 (se, 4H); I.68 (se, 4H).
Exemple 261 N (2-Morpholino-4-yléthyl)-5-{[3-(4-cyanobenzyl)-3H imidazol-4 ylméthyl] amino) benzo[b]thiophène-2-carboxamide N
~ I s o Vo NC

Exemple 261A - Le N (2-morpholino-4-yléthyl)-5-nitrobenzo[b]thiophène-2-carboxamide. Le composé 261A est préparé à partir du dérivé 257A (2.6 g, 12 mmol) et de 1-(2-aminoéthyl)morpholine selon les conditions utilisées pour la préparation de S 89A et en respectant les proportions des divers réactifs. En fin de réaction, le milieu est concentré, puis repris dans du DCM et de Peau et 20 ml de soude 1N. La phase aqueuse est extraite trois fois avec du DCM. Les phases organiques sont combinées, sëchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées. Le brut- réactionnel est purifié par chromatographie éclair sur silice pour donner le composé désiré (4.76 g).
1o RMN IH, DMSO-d6 (ppm) : 8.91 (se, 2H); 8.31 (d, 1H); 8.26-8.2 (m, 2H); 3.58 (t, 4H);
3.42 (q, 2H); 2.48 (se, 2H + DMSO); 2.43 (se, 4H).
Exemple 261B - Le N (2-morpholino-4-yléthyl)-5-aminobenzo[b]thiophène-2 carboxamide. Le composé 261B est .préparé à partir du dérivé 261A (4.76 g) selon Ies conditions utilisées pour la préparation de 229 et en respectant les proportions des divers 15 réactifs. Quantité obtenue: 3.22 g (90 %) RMN 1H, DMSO-d6 (ppm) : 8.52 (se, 1H); 7.76 (s, 1H); 7.59 (d, 1H); 6.97 (d, 1H); 6.80 (dd, 1H); 5.17 (se, 2H); 3.58 (se, 4H); 2.37 (q, 2H); 2.5S-2.4 (m, 6H + DMSO).
Exemple 261 - Le composé 261 est prëparé à partir du dérivé 261B (1.00 g; 3.27 mmol) et de l'aldéhyde 27A selon les conditions utilisées pour la préparation de 230 et 2o en respectant les proportions des divers réactifs. Quantité obtenue: S68 mg HPLC (XTerra MS, ~, 220 nm, 100 % H20 à 100 % CH3CN (+ 0.1 % TFA) en 6 mn):
pureté 95 %.
RMN IH, DMSO-d6 (ppm) : 8.52 (t, 1H); 7.85-7.75 (m, 4H); 7.60 (d, 1H); 7.25 (d, 2H);
6.97 (s, 1 H); 6.89 (s, 1 H); 6.78 (dd, 1 H); 6.04 (t, 1 H); 5.39 (s, 2H);
4.12 (d, 2H); 3.75 25 3.55 (m, 4H); 3.37 (q, 2H); 2.50-2.40 (m, 6H).
Exemples 262 à 294 Les composés 262 à 264 sont préparés sous forme de sels d'HCl à partir du dérivé 127, et des chlorures de sulfonyle correspondants, selon les conditions décrites pour la 30 préparation de 36, en respectant les proportions des divers réactifs. Les composés 265 à
294 sont préparés sous forme de sels d'HCl à partir des dérivës 257, 258, 259 ou 260 et des chlorures de sulfonyle correspondants, selon les conditions décrites pour la préparation de 91, en respectant les proportions des divers réactifs.
Les produits sont ensuite purifiés par filtration sur silice à l'aide du CombiFlash Optix (Isco), et en utilisant un gradient de méthanol dans Ie dichlorométhane (0 à
20 %).
5 Finalement, ils sont repris dans un mélange d'eau, d'acétonitrile et d'acide chlorhydrique (1N dans l'eau), puis lyophilisés pour être caractérisés.
N ~ R2 ~N~N / Rl S O
NC
Ex. R1 R2 Nom des composés Masse Pureté
+H HPLC*
O p N (2-Thiophèn-2-yléthyl)-5-{[3-(4 ' NH '~S~ cyanobenzyl)-3H imidazol-4-ylméthyl]-262° / \ ~z~ ~N- (1-méthyl-IH imidazole-4-sulfonyl) 642 99 amino}benzo[b]thiophène-2-carboxamide N-(2-Thiophèn-2-yléthyl)-5-{ [3-(4-263 x,'~ xZis~ I ~ N~ cyanobenzyl)-3H imidazol-4-yhnéthyl]- X31 96 ! (5-diméthylaminonaphthalène-1-sulfonyl)amino}benzo[b]thiophène-2-carboxamide x , N (2-Thiophèn-2-yléthyl)-5-{[3-(4-' NH o, ,~ ~ ~ cyanobenzyl)-3H imidazol-4-yhnéthyl]-264 / \ dis i (quinoline-8-sulfonyl)amino}benzo[b] 689 96 thiophène-2-carboxamide N ~,, ~O N (Pyridin-3-ylméthyl)-5-{[3-(4-,S ~ cyanobenzyl)-3H imidazol-4-265 X~~~~ Xz ~ ylinéthyl](toluène-4-sulfonyl)amino} 633 99 ' ~ benzo[b]thiophène-2-carbvxamide N (Pyridin-3-ylinétliyl)-5-{[3-(4-O~ So cyanobenzyl)-3H imidazol-4-266 ~~~ W ~Z ~ y~é~yl](toluène-2-sulfonyl)amino} 633 92 / benzo[b]thivphène-2-carboxamide N O O N (Pyridin-3-ylméthyl)-5-{[3-(4-° ' I x~s~ ~ cyanobenzyl)-3H imidazol-4-267 X; ~ ~ 2 ~ ~ ylinéthyl](toluène-3-sulfonyl)amino} 633 95 benzo[b thio hène-2-carboxamide O,, ~p N (2-Pyridin-2-yléthyl)-5-{[3-(4-268 x~ ~ iS ~ CY~obenzyl)-3H imidazol-4-ylinéthyl]-~ (4-méthoxybenzènesulfonyl)amino} 663 95 ~p benzo[b]thiophëne-2-carboxamide i p,~ ~p N (2-Pyridin-2-yléthyl)-5-{[3-(4-269 x/ ~ , X2 S~ ~ cyanobenzyl)-3H imidazol-4-ylméthyl]-~ (4-fluorobenzènesulfonyl)amino} 651 80 ~F benzo[b]thiophène-2-carboxamide N (2-Pyridin-2-yléthyl)-5-{[3-(4- 711 270 x/ ~ ~ Xi S ~ cyanobenzyl)-3H imidazol-4-ylméthyl]-(4-bromobenzènesulfonyl)amino} 713 89 ~Br benzo[b]thiophène-2-carboxamide p,~0 N (2-Pyridin-2-yléthyl)-5-{[3-(4-x! ~~ ~~s~ cyanobenzyl)-3H-imidazol-4-ylinéthyl]- 658 85 271 ~ i ~~ (4-cyanobenzènesulfonyl)amino}
i cN benzo[b]thiophène-2-carboxamide 0,,o N (2-Pyridin-2-yléthyl)-5-{[3-(4-o x; ~ ~ ~~s ~ cyanobenzyl)-3H ïmidazol-4-ylméthyl]-272 i ~ ~ (4-isopropylbenzènesulfonyl)amina} 675 95 benzo[b]thiophène-2-carboxamide p, ~p N (Pyridin-3-ylméthyl)-5-{[3-(4-~S ~ cyanobenzyl)-3H imidazol-4-ylinéthyl]-273 X~¿~ ~ ~ ~ ~ (4-méthoxybenzènesulfonyl)amino} 649 92 ~p benzo[b]thiophène-2-carboxamide p~, ~p N-(Pyridin-3-yhnéthyl)-5-{[3-(4-X~S ~ cyanobenzyl)-3H imidazol-4-ylméthyl]- 637 93 274 X~ ~ W z ~ (4_ fluorobenzènesulfonyl)amino}
F benzo[b]thiophène-2-carboxamide p, sp N-(Pyridin-3-ylinéthyl)-5-{[3-(4- 697 X~S ~ cyanobenzyl)-3H imidazol-4-ylméthyl]-275 Xi ~ w z ~ ~ (4_bromobenzènesulfonyl)amino}
Br benzo[b]thiophène-2-carboxamide p, ~p N (Pyridin-3-ylinéthyl)-S-{[3-(4 ,s ~ cyanobenzyl)-3H imidazol-4-ylinéthyl]-276~ X~ ~~~ ~ ~ ~ (4-cyanobenzènesulfonyl)amino} 644 88 ~CN benzo[b]thio hène-2-carboxamide N o,,,0 N (Pyridin-3-ylinéthyl)-S-{[3-(4-~is ~ cyanobenzyl)-3H imidazol-4-ylinéthyl]-277 x; ~ ~ ~ , (4-isopropylbenzènesulfonyl)amino} 661 99 benzo[b]thiophène-2-carboxamide p N (2-Pyridin-2-yléthyl)-5-{[3-(4-x!~ ~ N~ ~~S~ cyanobenzyl)-3H imidazol-4-ylméthyl]-278 i XZ I ~. (2-fluorobenzènesulfonyl)amino} 651 82 benzo[b]thiophène-2-carboxamide Cl N (2-Pyridin-2-yléthyl)-5-{[3-(4- 667 x; ~ , N OoS~ cyanobenzyl)-3H imidazol-4-yhnéthyl]-279 i ~Z I \ (2-chlorobenzènesulfonyl)amino} 669 90 benzo[b]thiophène-2-carboxamide p N (2-Pyridin-2-yléthyl)-5-{[3-(4-x; ~ N p°S' cyanobenzyl)-3H imidazol-4-yhnéthyl]-2ô0 ~ i ~~ I ~ (2,4,6-triméthylbenzènesulfonyl)amino} 67S 91 benzo[b]thiophène-2-carboxamide N o,, ~ N (2-Pyridin-2-yléthyl)-5-{[3-(4-281 X/ ~ S~ F cyanobenzyl)-3H imidazol-4-ylinéthyl]-(3-fluorobenzènesulfonyl)amino} 651 88 benzo[b]thiophène-2-carboxamide N F N (Pyridin-3-yhnéthyl)-5-{[3-(4-' I O~~S~ cyanobenzyl)-3H imidazol-4-ylméthyl]-282 x~ ~ \ XZ ( \ (2-fluorobenzènesulfonyl)amino} 637 88 benzo[b]thiophène-2-carboxamide N C1 N (Pyridin-3-ylméthyl)-5-{[3-(4- 653 ' I O~~s~ cyanobenzyl)-3H imidazol-4-ylméthyl]-283 X~ ~ \ XZ ~ \ (2-chlorobenzènesulfonyl)amino} 655 87 benzo(b]thiophène-2-carboxamide N gr N (Pyridin-3-ylméthyl)-5-{[3-(4- 699 284° ~ / ~ ~~SO cyanobenzyl)-31H imidazol-4-ylméthyl]-\ XZ ~ \ (2-bromobenzènesulfonyl)amino} 7~1 89 benzo[b]thiophène-2-carboxamide N (Pyridin-3-ylméthyl)-5-{[3-(4-i rS \ cyanobenzyl)-3H imidazol-4-ylméthyl]-285 x~~~ Xz I (2,4,6-triméthylbenzènesulfonyl)amino} 661 87 / benzo[b]thiophène-2-carboxamide N p, ~O N (Pyridin-3-ylinéthyl)-S-{[3-(4-~S \ F cyanobenzyl)-3H imidazol-4-ylméthyl]-286 x~ ~~ ~ I (3-fluorobenzènesulfonyl)amino} 637 96 benzo[b]thiophène-2-carboxamide N ~' ~p I N (Pyridin-3-yhnéthy])-5-{[3-(4-~S \ O cyanobenzyl)-3H imidazol-4-ylinéthyl]-287 ~~~¿~~ x2 I (3-méthoxybenzènesulfonyl)amino} 649 99 benzo[b]thiophène-2-carboxamide X, N\ p ~p ! N (2-Pyridin-2-yléthyl)-5-{[3-(4-288 ~ / ~ S 0 cyanobenzyl)-3H imidazol-4-ylinéthyl]- 663 96 (3-méthoxybenzènesulfonyl)amino}
/ benzo[b]thiophène-2-carboxamide ~N~ ~ p ~ N [3-(4-Cyanobenzyl)-3H imidazol-4-~S \ O y~é~Yl]-N [2-(4-méthylpipérazin-4-289 Xt NJ Xz I / carbonyl)benzo[b]thiophèn-S-yl]-3- 641 92 méthoxybenzènesulfonamide H N-(2-Pyrrolidin-1-yléthyl)-5-{3-X~~~N ~~ ~~ i méthoxybenzènesulfonyl-[3-(4-cyanobenzyl)-3H
290 ~ ~ XZ~S ~ \ ~ imidazol-4-ylméthyl]amino}benzo[b]thiophène-2- 655 97 carboxamide ~N/ p 0 N [3-(4-Cyanobenzyl)-3H imidazol-4-291 ~ _ iS \ F ylinéthyl]-N [2-(4-méthylpipérazin-4-X/N J ~ ~ / carbonyl)benzo[b]thiophèn-5-yl]-3- 629 89 fluorobenzènesulfonamide H N (2-Pyrrolidin-1-yléthyl)-5-{3-X~~~N~ ~~ ~' fluorobenzènesulfonyl-[3-(4-cyanobenzyl)-3H
292 ~ V Xz~s ~ \ F imidazol-4-ylméthyl]amino}benzo[b]thiophène-2- 6~j'~ 97 / carboxamide O' ~p C[ N [3-(4-Cyanobenzyl)-3H imidazol-4 ylméthyl]-N [2-(4-méthylpipérazin-4- 645 293 X/ 2 S \ carbonyl)benzo[b]thiophèn-5-yl]-2- 647 96 NJ x chlorobenzènesulfonamide H C[ N (2-Pyrrolidin-1-yléthyl)-5-{2-X~ ~~N 0, ~~ chlorobenzènesulfonyl-[3-(4-cyanobenzyl)-3H 659 294° l~ ~/S ~ imidazol-~I-ylméthyl]amino}benzo[bJthioph8ne-2- 99 carboxamide 661 i * Conditions HPLC [C18 XTerra MS; 4.6 x 50 mm, 5 gym; 7~ = 220 nm; Gradient HZO (+ 0.05 % TFA) à 100 % CH3CN (+ 0.05 % TFA) en 6 minutes]
RMN 1H, DMSO-d6 (ppm). Exemple 262: 9.20 (s, 1H); 9.00 (t, 1H); 8.05-7.85 (m, 5H); 7.69 (s, 1H); 7.55 (d, 2H); 7.46 (d, 2H); 7.34 (d, 1H); 7.00-6.90 (m, 3H); 5.68 (s, 2H); 5.02 (s, 2H); 3.80-3.4 (m, H20 + 3H); 3.55-3.50 (m, 2H); 3.08 (t, 2H).
Exemple 265: 9.77 (t, 1 H); 9.21 (s, 1 H); 8.83 (s, I H); 8.74 (d, I H); 8.32 (d, 1 H); 8.08 (s, 1 H);
7.93 (d, 2H); 7.90 (d, 1 H); 7.86 (dd, I H); 7.5 I (d, 1 H); 7.50 (s, 1 H);
7.47 (d, 2H); 7.41 (AB, 4H); 6.89 (dd, 1H); 5.67 (s, 2H); 4.89 (s, 2H); 4.61 (d, 2H); 2.42 (s, 3H). Exemple 266 (mélange de deux conformères): 9.80 (te, IH); 9.22 (s, 1H); 8.87 (s, 1H);
8.77 (d, 1 H); 8.40 (d, 1 H); 8.09 (s, 1 H); 7.95-7.85 (m, 4H); 7.70 (d, I H); 7.60-7.3 0 (m, 6H);
7.10 (d, IH); 7.02 (d, 0.6H); 6.89 (d, 0.4H); 5.67 (s, 0.8H); 5.63 (s, 1.2H);
4.97 (s, 1.2H); 4.89 (s, 0.8H); 4.64 (d, 2H); 2.42 (s, I .2H); 2.02 (s, 1.8H). Exemple 267: 9.78 (t, IH); 9.23 (s, 1H); 8.85 (s, 1H); 8.76 (d, IH); 8.37 (d, 1H); 8.08 (s, 1H);
7.96-7.88 (m, 4H); 7.57 (d, 1 H); 7.50-7.40 (m, 5H); 7.41 (s, 1 H); 7.24 (d, 1 H); 6.89 (dd, 1 H); 5.67 (s, 2H); 4.91 (s, 2H); 4.64 (d, 2H); 2.37 (s, 3H). Exemple 272: 9.22 (s, 1H); 9.18 (t, 1H);
8.78 (d, IH); 8.36 (t, 1H); 7.95 (s, 1H); 7.94 (d, 2H); 7.87 (d, 2H); 7.80 (te, IH); 7.50-7.40 (m, 8H); 6.86 (d, 1 H); 5.67 (s, 2H); 4.90 (s, 2H); 3.72 (q, 2H); 3.29 (t, 2H); 3.0I
(sept, I H); 1.23 (d, 6H). Exemple 276: 9.83 (t, I H); 9.24 (s, I H); 8.86 (s, 1 H); 8.78 (d, 1H); 8.39 (d, 1H); 8.13 (d, 2H); 8.10( s, 1H); 7.95-7.8 (m, 3H); 7.71 (d, 2H);
7.55 (s, 1H); 7.52 (s, 1H); 7.46 (d, 2H); 6.93 (d, IH); 5.66 (s, 2H); 4.98 (s, 2H);
4.65 (d, 2H).
Exemple 284: 9.68 (t, 1 H); 9.20 (s, 1 H); 8.80 (s, I H); 8.72 (d, I H); 8.27 (d, I H); 8.07 (s, 1 H); 7.95-7.75 (m, SH); 7.72 (d, 1 H); 7.68 (s, 1 H); 7.60-7.2 (m, 5H); 7.10 (d, 1 H); 5 .63 (s, 2H); 5.17 (s, 2H); 4.61 (d, 2H). Exemple 294: 10.68 (se, 1H); 9.37 (t, IH); 9.24 (s, 1H); 8.15 (s, 1H); 7.90-7.85 (m, 3H); 7.75-7.65 (m, 4H); 7.58 (s, 1H); 7.45-7.35 (m, 3H); 7.09 (d, 1H); 5.65 (s, 2H); 5.17 (s, 2H); 3.64 (se, 4H); 3.34 (de, 2H);
2.95 (se, 2H);
2.09 (se, 2H); 2.05-1.80 (m, ZH).
Exemples 295 à 332 Les composés 295 à 332 sont préparés sous forme de sels d'HCl à partir des dérivés 257, 258, 259 ou 260 et des chlorures d'acide correspondants, selon les conditions décrites pour la préparation de 91, en respectant les proportions des divers réactifs.
Les produits sont ensuite purifiés par filtration sur silice à l'aide du CombiFlash Optix 10 (Isco), et en utilisant un gradient de méthanol dans le dichlorométhane (0 à 20 %).
Finalement, ils sont repris dans un mélange d'eau, d'acétonitrile et d'acide chlorhydrique (1N
dans l'eau), puis lyophilisés pour être caractérisés.

N
N~ \ O
\ ~S R1 i i N~
Ex. R1 R2 Nom des composés Masse Pureté
M+H HPLC
N (Pyridin-3-ylméthyl)-5-{butyryl-j3-(4-295 ~ \ ~ XzCOnPr cyanobenzyl)-3H imidazol-4- $49 98 X~ ylméthyl]amino}benzo[b]thiophène-2-carboxamide N-(Pyridin-3-ylméthyl)-5-{ [3-(4-cyanobenzyl}-296 ~ ~ ~ 0 3H imidazol-4-yhnéthyl]cyclohexane $89 99 X~ X carbonylamino}benzo[b]thiophène-2-carboxamide N (Pyridin-3-ylméthyl)-5-{[3-(4-cyanobenzyl)-297 ~ ~ ~ O 3H imidazol-4-ylméthyl)-(3-méthylbutyryl) $63 93 X~ amino } benzo [b]thiophène-2-carboxamide Xz N-(Pyridin-3-ylméthyl)-5-{ [3-(4-cyanobenzyl)-29g~ ~ \ XzCOnPentyl y y ] y } $77 99 3H imidazol-4- linéth 1 hexano lamino X~ benzo[b]thiophène-2-carboxamide i N-[3-(4-Cyanobenzyl)-3H imidazol-4-299 ~ XzCOnPr y~éthyl]-N-[2-(4-méthylpipérazine-l- $41 9b x, carbonyl)benzo[b]thiophèn-5-yl]butyramide N [3-(4-cyanobenzyl)-3H imidazol-4-ylméthyl]-300 N O N [2-(4-méthylpipérazine-1- $81 96 ,N J carbonyl)benzo[b]thiophèn-S-Xi X2 yl]cyclohexanecarboxamide 301 ~ / O N [3-(4-Cyanobenzyl)-3H imidazol-4- $$$ 95 ylinéthyl]-3-méthyl-N [2-(4-méthylpipérazine-1-x~ N carbonyl)benzo[b]thiophèn-5-yl]butyramide Xz i N [3-(4-Cyanobenzyl)-3H imidazol-4-302 ~N XzCOnPentyl y~éthyl]-N [2-(4-méthylpipérazine-1- $69 97 X,N J carbonyl)benzo[b]thiophèn-5-yl]hexanamide N (2-Pyridin-2-yléthyl)-5-{[3-(4-cyanobenzyl)-303 ( ~ ~ 3H imidazol-4-ylinéthyl]cyclohexane 603 94 carbonylamino} benzo[b]thiophène-2-XZ carboxamide N (2-Pyridin-2-yléthyl)-5-{[3-(4-cyanobenzyl)-304° ' I ~ 3H imidazol-4-ylinéthyl]cyclopropane S61 98 carbonylamino}benzo[b]thiophène-2-carboxamide O N (2-Pyridin-2-yléthyl)-5-{[3-(4-cyanobenzyl)-305 I ~ 3H imidazol-4-ylinéthyl]cyclobutane S7S 99 carbonylamino}benzo[b]thiophène-2-carboxamide x~~ N~ XZCOrzPr N (2-Pyridin-2-yléthyl)-5-{[3-(4-cyanobenzyl)-306° ' I ~ 3H imidazol-4-ylméthyl]butyrylamino} S63 99 benzo[b]thio hène-2-carboxamide x~~ N\ N (2-Pyridin-2-yléthyl)-5-{[3-(4-cyanobenzyl)-307 ~ ~ O 3H imidazol-4-ylméthyl]-(3-méthylbutyryl) $77 99 amino}benzo[b]thiophène-2-carboxamide \ N (2-Pyridin-2-yléthyl)-S-{benzoyl-[3-(4-308 I ~ XZ ~ / cyanobenzyl)-3H imidazol-4- S97 94 ylinéthyl]amino}benzo[bJthiophène-2-p carboxamide F
N (2-Pyridin-2-yléthyl)-5-{[3-(4-cyanobenzyl)-309 ( ~ \ 3H imidazol-4-yIméthyI]-(3-fluorobenzoyl) 61 S 88 X ~ / amino}benzo[b]thiophène-2-carboxamide a u O
x~~ N\ O~ N (2-Pyridin-2-yléthyl)-5-{[3-(4-cyanobenzyl)-310 I ~ \ 3H imidazol-4-ylinéthylJ-(3-méthoxybenzoyl) 627 96 amino}benzo[b]thiophène-2-carboxamide XZ ( /
Ö
C1 N (2-Pyridin-2-yléthyl)-5-{(3-chlorobenzoyl)- 63 1 311 I e \ [3-(4-cyanobenzyl)-3H imidazol-4-ylinéthyl] 9S
amino}benzo[b]thiophène-2-carboxamide F
~N~ N [3-(4-Cyanobenzyl)-3H imidazol-4-312 /N \ ylméthyl]-3-méthyl-N [2-(4-méthylpipérazine-1- $~3 90 Xi ~ XZ ~ / carbonyl)benzo[bjthiophèn-5-yIJ-3-I fluorobenzamide ~N~ O N [3-(4-Cyanobenzyl)-3H imidazol-4-313 NJ \ ylinéthyl]-3-méthyl N [2-(4-méthylpipérazine-1- 605 87 X~ ~ carbonyl)benzo[b]thiophèn-5-yl]-3-/ méthoxybenzamide O

N (Pyridin-3-ylméthyl)-5-{[3-(4-cyanobenzyl)-314° ~ ~ ( O 3H imidazol-4-ylinéthyl] 547 99 X; X cyclopropannecarbonylamino}benzo[b]
z thïophène-2-carboxamide N (Pyridin-3-ylméthyl)-5-{[3-(4-cyanobenzyl)-315 ~ ~ ~ O 3H imidazol-4-yhnéthyl]cyclobutane 561 99 X~ ~ carbonylamino}benzo[b]thiophène-2-carboxamide N (Pyridin-3-ylméthyl)-5-{benzoyl-[3-(4-316 ~~ ~ ~ ~ ~ / cyanobenzyl)-3H imidazol-4-ylinéthyl] 583 92 X, " amino}benzo[b]thiophène-2-carboxamide O
N P idin-3- Iméth I -5 3- 4 c anoben I
Y'' y y ) -{ [ ( - y zY )-317 ~ ~ ~ ~ 3H imidazol-4-ylinéthyl]-3-fluorobenzoyl 601 97 X! ~ ~ / amino}benzo[b]thiophène-2-carboxamide Ö
O~ N (Pyridin-3-ylméthyl)-5-{[3-(4-cyanobenzyl)-3I8 ~ ~ ~ 3H imidazol-4-ylméthyl]-3-méthoxybenzoyl 613 94 X; I ~ amino}benzo[b]thiophène-2-carboxamide Xz O
N C1 N P idin-3 lméth 1 -5 3- 4 c anoben 1 ( ~' -y y ) -{[ ( - y ~ )- 617 319 ~ ~ ( ~ 3H imidazoI-4-yIméthyl]-3-chlorobenzoyl 96 X; X ~ / amino}benzo[b]thiophène-2-carboxamide N [3-(4-Cyanobenzyl)-3H imidazol-4-O ylméthyl]-N [2-(4-méthylpipérazine-1-320 /N carbonyl)benzo[b]thiophèn-5- 539 95 X~ Xz yl]cyclopropanecarboxamide N [3-(4-Cyanobenzyl)-3H imidazol-4-O ylméthyl] N [2-(4-méthylpipérazine-1-321 /N carbonyl)benzo[b]thiophèn-5- 553 99 X, Xz yl]cyclobutanecarboxamide 322° ~N/ ~ \ N [3-(4-Cyanobenzyl)-3H imidazol-4-,N Xz ~' ylméthyl]-3-méthyl N [2-(4-méthylpïpérazine-1- 575 91 Xl ~ carbonyl)benzo[b]thiophèn-5-yl]benzamide O
CI
~N~ N [3-(4-Cyanobenzyl)-3H imidazol-4-323 N ~ ylméthyl]-3-méthyl-N [2-(4-méthylpipérazine-1- 611 89 X~ ~ Xz i / carbonyl)benzo[b]thiophèn-5-yl]-3-t chlorobenzamide O

N (2-Pyrrolidin-1-yléthyl)-5-{[3-(4-x; ~~N~ o cyanobenzyl)-3H imidazol-4-324 ~/ ylinéthyl]cyclohexanecarbonylamino}benzo[b] 595 97 XZ thiophène-2-carboxamide N (2-Pyrrolidin-1-yléthyl)-5-{[3-(4-x; ~~~N O cyanobenzyl)-3H imidazol-4-ylinéthyl]
325 ~ cyclopropanecarbonylamino}benzo[b] 553 91 XZ thiophène-2-carboxamide N (2-Pyrrolidin-1-yléthyl)-S-{[3-(4-x; ~~rl~ O cyanobenzyl)-3H imidazol-4-ylméthyl]
326 l~/ cyclobutanecarbonylamino}benzo[b] thiophène- 567 95 Xz 2-carboxamide N (2-Pyrrolidin-1-yléthyl)-S-{[3-(4-° x~ ~~N XzCOnPr cyanobenzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]butanoyl 327 ~ amino}benzo[b] thiophène-2-carboxamide 555 95 N (2-Pyrrolidin-I-yléthyl)-5-{[3-(4-x; ~~N~ cyanobenzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]-3-328 ~/ O méthylbutyrylamino}benzo[b]thiophène-2- 569 94 carboxamide N (2-Pyrrolidin-1-yléthyl)-5-{benzoyl-[3-(~l-x; ~~/~N ~ \ cyanobenzyl)-3H imidazol-4-ylméthyl]
329 ~ XZ / amino}benzo[b]thiophène-2-carboxamide 589 91 O
F N (2-Pyrrolidin-1-yléthyl)-5-{[3-(4-x; ~~N~ cyanobenzyl)-3H imidazol-4-yhnéthyl]-3-330 ~f ~ fluorobenzoylamino}benzo[b]thiophène-2- 607 93 XZ , / carboxamide O
i N (2-Pyrrolidin-1-yléthyl)-5-{[3-(4-° x! ~~/'~N~ O cyanobenzyl)-3H imidazol-4-ylméthyl]-3-331 ~ ~ méthoxybenzoylamino}benzo[b]thiophène-2- 619 94 carboxamide O
CI N (2-Pyrrolidin-1-yléthyl)-5-{[3-(4-x; ~~/'~N~ cyanobenzyl)-3H imidazol-4-ylinétlryl]-3-332 I ~ chlorobenzoylamino}benzojb]thiophène-2- 624 91 XZ / carboxamide O
* Conditions HPLC [C18 XTerra MS,'4.6 x 50 mm, 5 gym; ~ = 220 nm; Gradient 100 HZO (+ 0.05 % TFA) à 100 % CH3CN (+ 0.05 % TFA) en 6 minutes ° RMN 1H, DMSO-d6 (ppm). Exemple 298: 9.90 (t, 1H); 9.31 (s, 1H); 8.90 (s, 1H); 8.80 (d, 1 H); 8.46 (d, 1 H); 8.23 (s, 1 H); 8.05 (d, 1 H); 7.97 (t, l IT); 7.84 (d, 2H); 7.80 (s, 1 H);
s 7.55 (s, 1H); 7.41 (d, 2H); 7.26 (d, 1H); 5.59 (s, 2H); 4.92 (s, 2H); 4.58 (d, 2H); 1.94 (t, 2H); 1.40 (quin, 2H); 1.20-1.00 (m, 4H); 0.76 (t, 3H). Exemple 304: 9.30 (s, 1H); 9.20 (t, 1 H); 8. 82 (d, 1 H); 8.45 (t, 1 H); 8.08 (s, 1 H); 8.03 (d, 1 H); 7.95 (d, 1 H); 7. 89 (t, I H);
8.85 (d, 2H); 7.79 (s, 1H); 7.51 (s, 1H); 7.40 (d, 2H); 7.26 (d, 1H); 5.58 (s, 2H); 4.96 (s, 2H); 3.75 (q, 2H); 3.34 (t, 2H); 1.90. (se, 1H); 0.79 (se, 2H); 0.60 (se, 2H).
Exemple 306: 9.27 (s, 1 H); 9.03 (t, 1 H); 8.84 (s, 1 H); 8.74 (d, 1 H); 8.39 (d, 1 H); 8.10-8.00 (m, 2H); 7.90 (t, 1H); 7.85 (d, 2H); 7.78 (s, 1H); 7.53 (s, 1H); 7.42 (d, 2H);
7.23 (d, 1H);
5.58 (s, 2H); 4.91 (s, 2H); 3.8-3.2 (m, H20 + 2H); 3.08 (t, 2H); 1.95 (t, 2H);
1.38 (quin, 2H); 1.09 (sex, 2H); 0.72 (t, 3H). Exemple 314: 9.88 (t, 1H); 9.31 (s, 1H);
8.88 (s, 1H);
8.79 (d, 1 H); 8.43 (d, 1 H); 8.23 (s, 1 H); 8.06 (d, 1 H); 7.94 (dd, 1 H);
7.84 (d, 2H); 7. 81 (s, 1H); 7.51 (s, 1H); 7.39 (d, 2H); 7.29 (dd, 1H); 5.58 (s, 2H); 4.98 (s, 2H); 4.66 (d, 2H); 1.2 (se, 1H); 0.80 (se, 2H); 0.61 (q, 2H). Exemple~322: 11.56 (se, 1H);
9.30 (s, 1 H); 7.90-7.80 (m, 3 H); 7.68 (s, 1 H); 7.62 (s, 1 H); 7.60 (s, 1 H); 7.42 (d, 2H); 7.3 5-7.15 (m, 6H); 5.67 (s, 2H); 5.13 (s, 2H); 4.35 (se, 2H); 3.70 (se, Ha0 + 2H); 3.43 (se, 2H);
3.10 (se, 2H); 2.77 (s, 3H). Exemple 327: 10.64 (se~ 1 H); 9.3 5 (t, 1 H);
9.25 (s, 1 H); 8.22 (s, 1H); 8.04 (d, 1H); 7.85 (d, 2H); 7.78 (s, 1H); 7.54 (s, 1H); 7.41 (d, 2H);
7.26 (dd, 1H); 5.57 (s, 2H); 4.92 (s, 2H); 3.63 (te, 4H); 3.35 (de, 2H); 3.04 (se, 2H);
2.05-1.85 (m, 6H); 1.43 (sex, 2H); 0.73 (t, 3H). Exemple 331: 10.62 (se, 1H); 9.32 (t, 1H);
9.28 (s, 1 H); 8.10 (s, 1 H); 7.9-7.8 (m, 3H); 7.70 (s, 1 H); 7.64 (s, 1 H); 7.40 (d, 2H); 7.19 (d, 1 H);
7.06 (t, 1H); 6.78 (se, 3H); 5.66 (s, 2H); 5.13 (s, 2H); 3.65-3.5 (m, 7H);
3.33 (de, 2H);
3.02 (se, 2H); 2.00 (se, 2H); 1.95-1.85 (m, 2H).
Exemples 333 à 340 2o Les composés 333 à 340 sont préparés, sous forme de sels d'HCI, à partir des dérivés 257, 258, 259 ou 260 et des aldéhydes correspondants, selon les conditions décrites pour Ia préparation de 170, en respectant Ies proportions des divers réactifs. Les produits sont ensuite purifiés par filtration sur silice à l'aide du CombiFlash Optix 10 (Isco), et en utilisant un gradient de méthanol dans le dichlorométhane (0 à 20 %).
Finalement, ils sont repris dans un mélange d'eau, d'acétonitrile et d'acide chlorhydrique (1N
dans l'eau), puis lyophilisés pour être caractérisés.
~R2 N~Il~N I \ ~ O
\ ~S R1 i i N~
Ex. R1 R2 Nom des composs Masse Puret M+ HPLC*

N (Pyridin-3-ylinthyl)-S-{[3-(4-XZnPr cyanobenzyl)-3H imidazol-4-ylinthyl]

333 ~ ~ propylamino}benzo[b]thiophne-2-521 98 XI carboxamide N (Pyridin-3-ylmthyl)-5-{butyl-[3-(4-~ ~ XznBu cyanobenzyl)-3H imidazol-4-ylinthyl]535 95 334 ~ amino}benzo[b]thiophne-2-carboxamide 4-[S-({[2-(4-Mthylpiprazine-1-carbonyl) ~ Xz~Pr benzo[b]thiophn-5-yl]propylamino}513 85 /

335 ~ mthyl)imidazol-1-ylmthyl]benzonitrile X~

4-[5-({Butyl-[2-(4-mthyIpiprazine-1-~ Xzj~Bu carbonyl)benzo[b]thiophn-5-yI]amino}527 90 /

336 ~ mthyl)imidazol-1-ylmthyl]benzonitrile X~
i N (2-Pyridin-2-yIthyl)-5-{[3-(4-~ N X l)-3H imidazol-4-ylmthyl]
Pr an0benz c X~ zn y 535 96 ~ y 337 ~ ~ propylamino}benzo[b]thiophne-2-carboxamide N-(2-Pyridin-2-ylthyl)-5-{
X [3-(4-B l)-3H imidazol-4-ylmthyl]
anobenz c u y 549 96 zh y 338 I , butylamino}benzo[b]thiophne-2-carboxamide N-(2-Pyrrolidin-1-ylthyl)-5-{
~~ P [3-(4-X l]
linth 1)-3H imidazol-4-be X~ r y 527 96 N~ zjl y nzy cyano 339 propylamino}benzo[b]thiophne-2-carboxamide N (2-Pyrrolidin-1-ylthyl)-5-{butyl-[3-(4-~~ X lmth B l]
1)-3H imidazol-4-benz N~ u y 541 90 X' z'~ y cyano y 340 amino}benzo[b]thiophne-2-carboxamide * Conditions HPLC [C1$ YTerra MS, 4.6 x 50 mm, 5 gym; ~, = 220 nm; Gradient H20 (+ 0.05 % TFA) à 100 % CH3CN (+ 0.05 % TFA) en 6 minutes) ° RMN 1H, DMSO-d6 (ppm). Exemple 335: 8.01 (s, 1H); 7.8I (d, 2H); 7.70 (d, 1H);
7.53 (s, 1H); 7.22 (d, 2H); 7.0I (d, IH); 6.9-6.8 (m, 2H); 5.39 (s, 2H); 4.35 (s, 2H); 3.90 (se, 4H); 3.12 (se, 6H); 2.69 (s, 3H); 1.41 (sex, 2H); 0.78 (t, 3H). Exemple 336: 9.32 (s, 1 H); 7.8 8 (d, 2H); 7.74 (d, I H); 7.5 8 (s, 1 H); 7.50 (s, 1 H); 7.44 (d, 2H); 7.06 (se, 1 H);
6.85 (de, 1H); 5.64 (s, 2H); 4.47 (s, 2H); 4.42 (de, 2H); 3.54 (se, 2H); 3.45 (de, 2H);
3.22 (te, 2H); 3.11 (qe, 2H); 2.78 (d, 3H); 1.38 (quin, 2H); 1.22 (sex, 2H);
0.83 (t, 3H).
Exemple 337: 9.30 (s, 1H); 9.03 (se, 1H); 8.82 (d, 1H); 8.47 (t, 1H); 7.95 (d, 1H); 7.93-7.85 (m, 4H); 7.69 (d, 1H); 7.48 (s, 1H); 7.43 (d, 2H); 7.00 (se, 1H); 6.83 (d, 1H); 5.63 (s, 2H); 4.48 (s, 2H); 3.73 (de, 2H); 3.34 (t, 2H); 3.19 (t, 2H); 1.43 (q, 2H); 0.80 (t, 3H).
Exemple 341 {5-[(1-Méthyl-IH benzoimidazol-2-ylméthyl)amino]benzo[b]thiophèn-2-yl}-(4-1 S méthylpipérazin-1-yl)méthanone N
N
\ O
~S N
Le composé 341 est préparé, sous forme de sel d'HCI, à partir du dérivé 259B
(60 mg;
0.22 mmol) et du 1-méthyl-2-formylbenzimidazole, selon les conditions décrites pour la préparation de 170, en respectant les proportions des divers réactifs. Le résidu est purifié
par HPLC préparative (Waters Prep 4000), sur une colonne Prep Nova-Pak HR C18 (Waters; 25 x 100 mm; 6 pm) à l'aide d'un gradient total de 100 % d'eau (0.1 %
HCl) à
100 % d'acétonitrile (0.1 % HCl) en 15 minutes, pour donner le produit 170 désiré sous forme de chlorhydrate. Quantité obtenue: 56 mg (58 %) HPLC (C18 XTerra, ~, 220 nm, 100 % H20 à 100 % CH3CN (+ 0.1 % TFA) en 8 mn) 1 o pureté 97 %.
Spectre de masse (EST) : m/z 420 (MH+), RMN 1 H, DMSO-d6 (ppm) : 11.5 9 (se, 1 H); 8.01 (d, 1 H); 7.79 (d, 1 H); 7.76 (d, 1 H);
7.7-7.55 (m, 2H); 7.56 (s, 1H); 7.17 (d, 1H); 7.08 (dd, 1H); 5.00 (s, 2H);
4.37 (de, 2H);
4.09 (s, 3H); 3.53 (se, 2H); 3.41 (de, 2H); 3.08 (q, 2H); 2.75 (se, 3H).
Exemple 342 N (Pyridin-3-ylméthyl)-5-[(1-méthyl-IH benzoimidazol-2-ylméthyl)amino]benzo[b]thiophéne-2-carboxamide N
N~~ \ ~ O
!~ S N
H
N
Le composé 342 est préparé, sous forme de sel d'HCI, à partir du dérivé 257C
(60 mg;
0.21 mmol) et du 1-méthyl-2-formylbenzimidazole, selon les conditions décrites pour la préparation de 170, en respectant les proportions des divers réactifs. Le résidu est purifié

par HPLC préparative (Waters Prep 4000), sur une colonne Prep Nova-Pak HR C~8 (Waters; 25 x 100 mm; 6 gym) à (aide d'un gradient total de 100 % d'eau (0.1 %
HCl) à
I00 % d'acétonitrile (0.1 % HCI) en 15 minutes, pour donner le produit 170 désiré sous forme de chlorhydrate. Quantité obtenue: 10 mg (9 %) HPLC (C18 XTerra, ~. 220 nm, I00 % H20 à 100 % CH3CN (+ 0.1 % TFA) en 8 mn) pureté 97 %.
Spectre de masse (ESI) : m/z 428 (MH+).
RMN IH, DMSO-d6 (ppm) : 9.23 (t, 1H); 8.56 (se, 1H); 8.47 (d, 1H); 7.88 (s, 1H); 7.73 (d, 1 H); 7.67 (d, 1 H); 7.60 (d, 1 H); 7.51 (d, 1 H); 7.3 6 (dd, 1 H); 7.25-7.15 (m, 3H); 7.02 (dd, 1 H); 6.46 (t, 1 H); 4.61 (d, 2H); 4.48 (d, 2H); 3.85 (t, 3H).
Exemple 343 N [2-(4-Méthylpipérazine-1-carbonyl)benzo[bjthiophèn-5-yI]-2-pyridin-3-ylacétamide N \ ~ \ ~ O
/ O I /
S
N
Le composé 343 est préparé à partir du dérivé 259B (64 mg; 0.23 mmol) et de (acide 2-pyridin-3-ylacétique, selon Ies conditions décrites pour la préparation de 40, en respectant les proportions des divers réactifs. Quantité obtenue: 35 mg (42 %) HPLC (C18 XTerra, ~, 220 nm, 100 % H20 à 100 % CH3CN (+ 0.1 % TFA) en 8 mn) 2o pureté 99 %.
Spectre de masse (ESI) : m/z 395 (MH+).
RMN jH, DMSO-d6 (ppm) : 11.08 (se, 1H); 10.79 (s, 1H); 8.91 (s, 1H); 8.82 (d, 1H);
8.48 (d, 1H); 8.37 (s, 1H); 8.0-7.95 (m, 2H); 7.80 (s, 1H); 7.61 (d, 1H); 4.5-4.35 (m, 2H); 4.05 (s, 2H); 4.1-3.3 (m, HZO + 4H); 3.2-3.05 (m, 2H); 2.79 (s, 3H).

Exemple 344 N (Pyridin-4-yl)-5-((1-méthyl-IH benzoimidazol-2-ylméthyl)amino]benzo[b]thiophène-2-carboxamide N _ ~I 'H
\ ~ ~ /N
S O
Exemple 344A - N (Pyridin-4-yl)-5-nitrobenzo[b]thiophène-2-carboxamide. Le composé 344A est prëparë à partir du dérivé 257A (2.S g, 1I mmol) et de la 4-aminopyridine (1.37 g; 14 mmol) selon les conditions utilisées pour la préparation de 89A, en respectant les proportions des divers réactifs, en utilisant le DMF
comme l0 solvant, et en chauffant à 45°C pendant 24 heures. En fin de réaction, 1e milieu est concentré, puis repris dans du DCM et de Peau et 20 ml de soude 1N. La phase aqueuse est extraite trois fois avec du DCM. Les phases organiques sont combinées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées. Le brut réactionnel est purifié
par chromatographie éclair sur silice pour donner le composë dësirë (1.56 g; 46 %).
RMN jH, DMSO-d6 (ppm) : 11.08 (s, 1H); 9.00 (s, 1H); 8.59 (s, 1H); 8.53 (d, 2H); 8.38 (d, 1H); 8.31 (d, 1H); 7.78 (d, 2H).
Exemple 344B - N (Pyridin-4-yl)-S-aminobenzo[b]thiophène-2-carboxamide. Le chlorhydrate du composé 344B est préparé à partir du chlorhydrate du dérivê

(630 mg) selon les conditions utilisées pour la préparation de 229, en respectant les proportions des divers réactifs et en utilisant l'eau et le méthanol comme solvants.
Quantité obtenue: 496 mg (86 °Jo) RMN 1H, DMSO-d6 (ppm) : 11.07 (s, 1H); 8.60 (d, 2H); 8.21 (s, 1H); 7.99 (d, 2H); 7.69 (d, 1 H); 7.09 (s, 1 H); 6.91 (dd, 1 H).
Exemple 344 - Le composé 344 est préparé à partir du dérivé 344B (780 mg) et du 1-méthyl-2-formylbenzimidazole selon les conditions utilisées pour la préparation de 230 et en respectant les proportions des divers réactifs. Quantité obtenue: 613 mg (51 %) RMN 1H, DMSO-d6 (ppm) : 10.65 (s, 1H); 8.48 (d, 2H); 8.18 (s, 1H); 7.80-7.72 (m, 3H); 7.61 (d, 1H); 7.52 (d, 1H); 7.25-7.15 (m, 3H); 7.08 (dd, 1H); 6.56 (t, 1H); 4.64 (d, 2H); 3.86 (s, 3H).

Exemple 345 ~5-[(1-Méthyl-1H benzoimidazol-2-ylméthyl)amino]benzo[b]thiophèn-2-yl)-(4-éthylpipérazin-1-yl)méthanone N
N
N
N~
I
s o s Exemple 345A - (5-Nitrobenzo[b]thiophèn-2-yl)-(4-éthylpipérazin-1-yl)méthanone Le composé 345A est préparé à partir du dérivé 257A (1.6 g, 7.2 mmol) et de la I-éthylpipérazine selon les conditions utilisées pour la préparation de 89A et en respectant les proportions des divers réactifs. En fin de réaction, le milieu est concentré, puis repris l0 dans du DCM et de Peau et 20 ml de soude 1N. La phase aqueuse est extraite trois fois avec du DCM. Les phases organiques sont combinées, séchées sur sulfate de magnësium, filtrées et concentrées. Le brut réactionnel est purifié pax chromatographie éclair sur silice pour donner le composé désiré (2.2 g, 96 %).
RMN jH, DMSO-d6 (ppm) : 8.87 (d, 1H); 8.32 (d, 1H); 8.25 (dd, 1H); 7.98 (s, 1H); 3.68 15 (se, 4H); 2.44 (se, 4H); 2.38 (q, 2H); 1.02 (s, 3H).
Exemple 345B - 5-Aminobenzo[b]thiophèn-2-yl)-(4-éthylpipérazin-1-yl)méthanone Le composé 345B est préparé à partir du dérivé 345A (2.2 g, 6.8 mmol) selon les conditions utilisées pour la préparation de 229 et en respectant les proportions des divers réactifs. Quantitë obtenue: I.93 g (97 %) 2o RMN IH, DMSO-d6 (ppm) : 7.58 (d, 1H); 7.41 (s, 1H); 6.98 (d, 1H); 6.79 (dd, 1H); S.I9 (se, 2H); 3.65 (se, 4H); 2.45-2.35 (m, 6H); 1.01 (t, 3H).
Exemple 345 - Le composé 345 est préparé à partir du dérivé 345B (1.0 g) et du méthyl-2-formylbenzimidazole, selon les conditions décrites pour la préparation de 170, en respectant les proportions des divers réactifs. Quantité obtenue: 1.25 g (83 %) 25 HPLC (C 1$ XTerra, ~, 220 nm, I 00 % H20 à 100 % CH3 CN (+ 0.1 % TFA) en 8 mn) pureté 99 %.
RMN 1H, DMSO-d6 (ppm) : 7.66 (d, IH); 7.60 (d, 1H); 7.52 (d, 1H); 7.45 (s, 1H); 7.25-7.10 (m, 3H); 7.02 (dd, 1H); 6.42 (t, IH); 4.59 (d, 2H); 3.84 (s, 3H); 3.64 (se, 4H); 2.40-2.30 (m, 6H); 1.01 (t, 3H).

Exemples 346 à 348 Les composés 346 à 349 sont préparés sous forme de sels d'HCI à partir des dérivés 260B, 2588 ou 261B et du 1-méthyl-2-formylbenzimidazole, selon les conditions décrites pour Ia préparation de 344, en respectant les proportions des divers réactifs. Les produits sont ensuite purifiés par chromatographie éclair sur silice, puis repris dans un mélange d'eau, d'acétonitrile et d'acide chlorhydrique (1N dans l'eau), et finalement lyophilisés pour être caractérisés.

S R
Ex. R Nom des composs Masse Puret M+H HPLC*

346 ,~~ N (2-Pyrrolidin-1-ylthyl)-5-[(1-mthyl-IH434 99 benzoimidazol-x 2-ylmthyl)amino]benzo[b]thiophne-2-carboxamide N~

347 ,~ N N (2-Pyridin-2-ylthyl)-5-[(1-mthyl-IH441 98 benzoimidazol-2-\ yImthyl)amino]benzo[b]thiophne-2-carboxamide X

348 ,~~ N (2-Morpholino-4-ylthyl)-5-[(1-mthyl-IH450 96 x ~o benzoimidazol-2-ylinthyl)amino]benzo[b]thiophne-2-carboxamide * Conditions HPLC [C18 XTerra MS, 4.6 x 50 mm, 5 ~.m; ~, = 220 nm; Gradient H20 (+ 0.05 % TFA) à 100 % CH3CN (+ 0.05 % TFA) en 6 minutes]
° RMN jH, DMSO-d6 (ppm). Exemple 346: 8.56 (t, 1H); 7.82 (s, 1H); 7.66 (d, 1H);
7.60 (d, 1 H); 7.52 (d, 1 H); 7.4-7.15 (m, 3H); 7.01 (dd, 1 H); 6.44 (t, 1 H);
4.60 (d, 2H);
3.85 (s, 3H); 3.36 (t, 2H); 2.56 (t, 2H); 2.54-5.49 (m, 4H+DMSO); 1.67 (se, 4H).
Exemple 347: 8.92 (t, 1H); 8.76 (d, 1H); 8.34 (t, 1H); 7.97 (d, 1H); 7.85-7.70 (m, 6H);
7.65-7.50-(m, 2H); 7.12 (s, 1H); 7.03 (d, 1H); 4.97 (s, 2H); 4.07 (s, 3H);
3.69 (d, 2H);
3.85 (s, 3H); 3.60 (q, 2H); 3.00 (t, 2H). Exemple 348: 8.54 (se, 1H); 7.81 (s, 1H); 7.66 (d, 1 H); 7.60 (d, 1 H); 7.51 (d, 1 H); 7.3-7.15 (m, 3 H); 7.01 (d, 1 H); 6.44 (se, 1 H); 4.61 (se, 2H); 3.85 (s, 3H); 3.56 (se, 4H); 3.36 (se, 2H); 2.50-5.2 (m, 6H+DMSO).
Exemples 349 à 376 Les composés 349 à 376 sont préparés sous forme de sels d'HCl à partir des dérivés 341, 342, 344, 345, 346, 347 ou 348 et des chlorures d'acide correspondants, selon les conditions décrites pour la préparation de 91, en respectant les proportions des divers réactifs. Les produits sont ensuite purifiés par filtration sur silice à
l'aide du CombiFlash Optix 10 (Isco), et en utilisant un gradient de méthanol dans le dichlorométhane (0 à 20 %). Finalement, ils sont repris dans de l'eau, de l'acétonitrile et de l'acide chlorhydrique (1N dans l'eau), puis lyophilisës pour être caractérisés.

I~S RI
Ex. R1 R2 Nom des composés Masse Pureté
M+H HPLC*
i N (I-Méthyl-IH benzoimidazol-2-ylméthyl)-N
349 ~N XzCOnPr [2_(~-méthylpipérazine-1-carbonyl)benzo[b] 490 97 X /N ~,% tlùophèn-5-yl]butyramide ~ i N (I-Méthyl-IH benzoimidazol-2-ylméthyl)-N
350 I JN ~ [2-(4-méthyl pipérazine-I-carbonyl)benzo[b] 530 97 XiN X thiophèn-5-yl]cyclohexanecarboxamide Ni ~ N (I-Méthyl-IH benzoimidazol-2-ylméthyl)-N
351° ~ Xz ~ / [2-(4-méthylpipérazine-1-carbonyl)benzo[b] 524 95 X rN J thiophèn-5-yl]benzamide i O
i O~ N (1-Méthyl-IH benzoimidazol-2-ylméthyI)-N
352 ~~ [2-(4-méthylpipérazine-I-carbonyl)benzo[b] 554 84 X/N I ~ thiophèn-5-yl]-3-méthoxybenzamide ' X
z /
O
N (Pyridin-3-ylméthyl)-5-[butyryl-(I-méthyl-XzCOrtPr 353 ~ ~ ~ IH benzoimidazol-2-ylméthyl)amino]benzo[b] 49$ 94 x~ thiophène-2-carboxamide N (Pyridin-3-ylméthyl)-5-[(I-métliyl-IH-354 ~ ~ ~ ~ benzoimidazol-2-ylméthyl)cyclohexanecarbonyl 538 89 X~ x amino]benzo[b]thiophène-2-carboxamide z N-(Pyridin-3-ylméthyl)-5-[benzoyl-(1-méthyl-355 ~~ ~ ~ ~ I / IH benzoimidazol-2-ylméthyl)amino] 532 94 X, " benzo[b]thiophène-2-carboxamide O
O~ N (Pyridin-3-ylinéthyl)-5-[(1-méthyl-IH
356° ~ ~ ~ benzoimidazol-2-ylméthyl)-(3-méthoxybenzoyl) 562 95 X; I ~ amino]benzo[b]thiophène-2-carboxamide O

N (Pyridin-4-yl)-5-[butyryl-(I-méthyl-IH
357 X~ I ~ XzCOhPr benzoimidazol-2-ylinéthyl)amino]benzo(b] 484 88 ~ N thiophène-2-carboxamide N (Pyridin-4-yl)-5-[(1-méthyl-IH-
35$° ~~~ ~ \ ~ benzoimidazol-2-ylméthyl)cyclohexane 524 92 carbonylamino]benzo[b]thiophène-2-Xz carboxamide N (Pyridin-4-yl)-5-[benzoyl-(1-méthyl-IH
359 x~ ~ ~ X I / benzoimidazol-2-yhnéthyl)amino]benzo[b] 518 94 .-N z ~ thiophène-2-carboxamide O
N (1-Méthyl-IH-benzoimidazol-2-ylméthyl)-N-360 N J XzCOnPr [2-(4-éthylpipérazine-1-carbonyl)benzo[b] 95 504 thiophèn-5-yl]butyramide N (1-Mëthyl-IH benzoimidazol-2-ylinéthyl)-[2-361 N J ~ (4-éthylpipérazine-1-carbonyl)benzo(b] 91 544 thiophèn-5-yl]cyclohexanecarboxamide z N (1-Méthyl-IH benzoimidazol-2-ylméthyl) N
362 L1J X I / (2-(4-éthylpipérazine-1-carbonyl)benzo[b] 93 538 X. z v thiophèn-5-yl]benzamide O
O~ N (1-Méthyl-IH benzoimidazol-2-ylméthyl)-N
363 NJ [2-(4-éthylpipérazine-1-carbonyl)benzo[b] 93 568 xi I ~ thiophèn-S-yl]-3-méthoxybenzamide Xz /
O
N (2-Pyrrolidin-1-yléthyl)-5-[(1-méthyl-1H
x!~~N XzCOnPr benzoimidazol-2-yhnéthyl)butanoylamino]
364 ~ benzo[b]thiophène-2-carboxamide 504 90 N (2-Pyrrolidin-1-yléthyl)-5-[(I-méthyl-IH
° x; ~~N~ ~ benzoimidazol-2-ylinéthyl)cyclohexane 365 ~f carbonylamino]benzo[b]thiophène-2- 544 95 XZ carboxamide N (2-Pyrrolidin-1 yléthyl)-5-[benzoyl-(1-x~ ~~N ( ~ méthyl-IHbenzoimidazol-2-ylinéthyl)amino] 538 92 366 ~ Xz / benzo[b]thiophène-2-carboxamide O
i N (2-Pyrrolidin-1-yléthyl)-5-[(1-méthyl-IH
x!~~N~ O benzoimidazol-2-yhnéthyl)-(3-méthoxybenzoyl) 367 ~/ I ~ amino]benzo[b]thiophène-2-carboxamide 568 87 Xz /
O
x~ ~ N. XZCOraPr N (2-~idin-2-yléthyl)-5-[butyryl-(1-méthyl-368 ~ ~ III benzoimidazol-2-yhnéthyl)amino]benzo[b] 512 96 thio hène-2-carboxamide x~~ N\ N (2-Pyridin-2-yléthyl)-5-[(1-méthyl-IH
369 ~ ~ ~ benzoimidazol-2-ylinéthyl)cyclohexanecarbonyl 552 98 amino]benzo[b]thiophène-2-carboxamide N 2 P din-2- léth 1 -5- benzo 1- 1-méth 1-x ~ rr\ ( - Yri Y Y ) [ Y ( Y
370 ~ X ~ / IH benzoimidazol-2-ylméthyl)amino] 546 97 z benzo[b]thiophène-2-carboxamide O
x ~ N O~ N (2-Pyridin-2-yléthyl)-S-[(1-méthyl-1H
371 ~ ~ \ benzoimidazol-2-ylméthyl)-(3-méthoxybenzoyl) $76 98 amino]benzo[b]thiophène-2-carboxamide Xz ( /
O
N (2-Morpholino-4-yléthyl)-5-[(1-méthyl-IH
o x; ~~N XzCOnPr benzoimidazol-2-ylméthyl)butanoylamino]
372 ~ benzo[b]thiophène-2-carboxamide 520 98 N (2-Morpholino-4-yléthyl)-S-[(1-méthyl-IH
x~~~N 0 benzoimidazol-2-yhnéthyl)cyclohexane 373 ~o carbonylamino]benzo[b]thiophène-2- 560 97 XZ carboxamide N (2-Morpholino-4-yléthyl)-S-[benzoyl-(1-x; ~~N I \ méthyl-IH benzoimidazol-2-yhnéthyl)amino]
374 ~o Xz / benzo[b]thiophène-2-carboxamide 554 94 O
i N (2-Morpholino-4-yléthyl)-5-[(1-méthyl-IH
375 x' ~~N~ O benzoimidazol-2-ylinéthyl)-(3-méthoxybenzoyl) 584 95 amino]benzo[b]thiophène-2-carboxamide O
* Conditions HPLC [C18 XTerra MS, 4.6 x 50 mm, 5 gym; ~, = 220 nm; Gradient H~O (+ 0.05 % TFA) à 100 % CH3CN (+ 0.05 % TFA) en 6 minutes]
RMN 1H, DMSO-d6 (ppm). Exemple 351: I I .19 (se, 1 H); 8.00 (s, 1 H); 7.95 (d, I H);
7.88 (de, 1H); 7.80 (d, 1H); 7.71 (s, 1H); 7.55-7.45 (m, 3H); 7.44 (d, 2H);
7.30-7.05 (m, 3H); 5.60 (s, 2H); 4.55-4.3 (m, 2H); 4.00 (s, 3H); 3.9-3.3 (m, HZO + 4H); 3.15-3.05 (m, 2H); 2.77 (se, 3H). Exemple 356: 9.72 (t, 1H); 8.85 (s, 1H); 8.76 (d, 1H);
8.38 (d, 1H);
8.13 (d, 1H); 8.00-7.80 (m, 4H); 7.60-7.53 (m, 3H); 7.12 (t, 1H); 7.07 (s, 1H); 6.97 (d, 1H); 6.82 (dd, 1H); 5.64 (s, 2H); 4.62 (d, 2H); 3.95 (s, 3H); 3.60 (s, 3H).
Exemple 358:
11.88 (se, 1H); 10.85 (se, 1H); 8.50 (d, ZH); 8.35 (s, 1H); 8.09 (d, 1H); 8.05 (s, 1H);
l0 7.75 (d, 2H); 7.53-7.46 (m, 3H); 7.22 (t, 1H); 7.14 (t, 1H); 5.20 (s, 2H);
3.79 (s, 3H);
2.2-2.15 (m, 1 H); 1.8-0.8 (m, 1 OH). Exemple 365: 10.70 (se, 1 H); 9.3 8 (t, 1 H); 8.29 (se, 2H); 8.12 (d, 1H); 7.89 (d, 1H); 7.79 (d, 1H); 7.65-7.50 (m, 3H); 5.41 (s, 2H); 3.95 (s, 3H); 3.65 (se, Ha0 + 4H); 3.35 (de, 2H); 3.05-3.00 (m, 2H); 2.22 (te, 1H);
1.95-0.70 (m, 14H). Exemple 372: 11.04 (s, 1 H); 9.3 9 (t, 1 H); 8.29 (s, 1 H); 8.25 (s, I
H); 8.13 (d, 1 H);
7.93 (d, 1H); 7.83 (d, 1H); 7.65-7.50 (m, 3H); 5.46 (s, 2H); 3.98 (de, 2H);
3.96 (s, 3H);

3.84 (te, 2H); 3.75-3.70 (m, 2H); 3.55 (de, 2H); 3.35-3.30 (m, 2H); 3.13 (qe, 2H); 2.16 (t, 2H); 2.51 (sex, 2H); 0.78 (t, 3H).
Exemples 377 â 383 Les composés 377 à 3~3 sont préparés sous forme de sels d'HCl à partir des dérivés 341, 342, 344, 345, 346, 347 ou 348 et du ~-propionaldéhyde, selon les conditions décrites pour la préparation de 170, en respectant les proportions des divers réactifs.
Les produits sont ensuite purifiés par filtration sur silice à l'aide du CombiFlash Optix 10 (Isco), et en utilisant un gradient de méthanol dans le dichlorométhane (0 à 20 %).
Finalement, ils l0 sont repris dans de l'eau, de facétonitrile et de l'acide chlorhydrique (1N
dans l'eau), puis lyophilisés pour être caractérisés.
N
O
N~N

Masse Puret Ex. R1 Nom des composs +H + HPLC*

~ i {5-[(1-Mthyl-IH benzoimidazol-2-ylmthyl)propylamino]

377 NJN benzolb]thiophn-2-y1}-(4-mthylpiperazin-1-yl)mthanone462 99 X~
i N N (Pyridin-3-yhnthyl)-5-[(1-mthyl-1H
benzoimidazol-2-37$ ~ ~ ~ ylmthyl)propylamino]benzo[b]thiophne-2-carboxamide470 97 X~

N (Pyridin-4-yl)-5-[(1-mthyt-IH benzoimidazol-2-379 x~ I ~ ylmthyl)propylamino]benzo[b]thiophne-2-carboxamide456 92 ,N

{5-[(1-Mthyl-IH benzoimidazol-2-yhnthyl)propylamino]

380 X~,NI J benzolb]thiophn-2-yl}-(4-thylpiprazin-1-yl)mthanone476 99 x~~~N N (2-PyrroIidin-1-ylthyl)-5-[(1-mthyl-IH
381 ' ~ benzoimidazol-2- 476 98 ylmthyl)propylamino]benzo[b]thiophne-2-carboxamide x ~ N N (2-Pyridin-2-ylthyl)-5-[(1-mthyl-IH
38 2 I ~ benzoimidazol-2- 484 95 ylinthyl)propylamino]benzo[b]thiophne-2-carboxamide N (2-Morpholino-4-ylthyl)-S-[(1-mthyl-IH492 97 383 x' ~ benzoimidazol-2-ylmthyl)propylamino]benzo[b]thiophne-2-carboxamide * Conditions HPLC [C18 XTerra MS, 4.6 x SO mm, S ~.m; ~, = 220 nm; Gradient H20 (+ O.OS % TFA) à 100 % CH3CN (+ O.OS % TFA) en 6 minutes]
RMN 1H, DMSO-d6 (ppm). Exemple 378: 9.63 (t, 1H); 8.84 (s, 1H); 8.76 (d, 1H);
8.3 7 (d, 1 H); 8.05-7.95 (m, 2H); 7. 90 (t, 1 H); 7. 84 (d, 1 H); 7.72 (d, 1 H); 7.61 (t, I H);
s 7.5S (t, 1H); 7.30 (s, 1H); 7.17 (d, 1H); 5.23 (s, 2H); 6.61 (d, 2H); 4.04 (s, 3H); 3.52 (t, 2H); 1.68 (qe, 2H); 0.94 (t, 3H). Exemple 381: 10.82 (se, 1H); 9.22 (t, 1H);
8.04 (s, 1H);
7.99 (d, 1 H); 7. 83 (d, 1 H); 7.72 (d, 1 H); 7.61 (t, 1 H); 7. S S (t, 1 H);
7.29 (d, 1 H); 7.16 (dd, 1H); 5.23 (s, 2H); 4.11 (s, 3H); 3.9-3.S (m, H20 + 4H); 3.51 (t, 2H);
3.33 (de, 2H);
3.01 (se, 2H); 2.00 (se, 2H); 1.90-1.85 (m, 2H); 1.68 (sex, 2H); 0.94 (t, 3H).
Exemple 383: 9.2 S (t, 1 H); 8.0S (s, 1 H); 8.01 (d, 1 H); 7.83 (d, 1 H); 7.73 (d, 1 H); 7.63 (t, 1 H);
7.56 (t, 1 H); 7.29 (s, 1 H); 7.16 (dd, 1 H); 5.24 (s, 2H); 4.0S (s, 3H); 4.00-3.95 (m, 2H);
3.90-3.80 (m, 2H); 3.69 (de, 2H); 3.SS-3.45 (m, 4H); 3.30 (de, 2H); 3.11 (qe, 2H); 1.68 (sex, 2H); 0.94 (t, 3H).
Exemules 384 à 390 Les composés 384 et 388 sont préparés sous forme de sels d'HCI à partir des dérivés 341 ou 346 et du chlorure de benzènesulfonyle, selon les conditions décrites pour la préparation de 91, en respectant les proportions des divers réactifs. Les composés 385, 386, 387, 389 et 390 sont préparés sous forme de sels d'HCI à partir des dérivés 342, 344, 345, 347 ou 348, et du chlorure de benzènesulfonyle, selon les conditions décrites pour la préparation de 36, en respectant les proportions des divers réactifs.
Les produits sont ensuite purifiés par filtration sur silice à l'aide du CombiFlash Qptix 10 (Isco), et en utilisant un gradient de méthanol dans le dichlorométhane (0 à 20 %).
Finalement, ils sont repris dans de l'eau, de I'acétonitrile et de (acide chlorhydrique (1N
dans l'eau), puis lyophilisés pour être caractérisés.
O
\ ~ ~s ¿ N I w \ o ~S RI
Ex. R1 Nom des composs Masse Puret M+H HPLC*

Ni {5-[Benznesulfonyl-(1-mthyl-IH benzoimidazol-2-384 ~ ylinthyl)amino]benzolb]thiophn-2-yl}-(4-mthylpiprazin-1-S60 90 X! yl)mthanone N (Pyridin-3-ylinthyl)-5-[benznesulfonyl-(1-mthyl-IH

385 ~ ~ ~ benzoimidazol-2-yhnthyl)amino]benzo[b]thiophne-2-S68 96 X~ carboxamide { 5-[Benzenesulfonyl-( 1-mthyl-1H-benzoimidazol-2-386 x~NI J yhnthyl)amino]benzolb]thiophn-2-yl}-(4-thylpiprazin-1-S74 94 1)mthanone ~~ N (2-Pyrrolidin-1-ylthyl)-5-[benznesulfonyl-(1-mthyl-IH

3g'7x; benzoimidazol-2-ylmthyl)amino]benzo[b]thiophne-2-S74 9I
N
~

carboxamide x~~ N\ N (2-Pyridin-2-ylthyl)-5-[benznesulfonyl-(1-mthyl-IH
' 3$$ I ~ benzoimidazol-2-yhnthyl)amino]benzo[b]thiophne-2-S82 98 carboxamide x~~~N N (2-Morpholino-4-ylthyl)-5-[benznesulfonyl-(1-mthyl-IH

389 ' ~o benzoimidazol-2-ylinthyl)amino]benzo[b]thiophne-2-S90 99 carboxamide * Conditions HPLC [C18 XTerra MS, 4.6 x SO mm, S gym; ~, = 220 nm; Gradient H20 (+ 0.05 % TFA) à 100 % CH3CN (+ O.OS % TFA) en 6 minutes) ° RMN'H, DMSO-d~ (ppm). Exemple 384: 11.34 (se, 1H); 8.00 (d, 1H); 7.95-7.60 (m, 9H); 7.SS-7.45 (m, 2H); 7.22 (d, 1H); 5.46 (s, 2H); 4.50-4.25 (m, 2H); 4.03 (s, 3H);
3.60-3.30 (m, 4H); 3.20-3.00 (m, 2H); 2.77 (s, 3H). Exemple 388: 9.15 (t, IH);
8.80 (d, 1 H); 8.43 (t, 1 H); 8.03 (s, I H); 8.00-7.60 (m, 1 I H); 7. S 8-7.45 (m, 2H);
7.25 (d, I H);
5.49 (s, 2H); 4.03 (s, 3H); 3.75-3.70 (m, 2H); 3.31 (t, 2H). Exemple 389:
12.03 (se, IH);
9.38 (t, 1H); 8.21 (s, 1H); 7.99 (d, 1H); 7.88-7.63 (m, 8H); 7.SS-7.48 (m, 2H); 7.28 (dd, IH); S.SO (s, 2H); 4.03 (s, 3H); 3.97 (de, 2H); 3.83 (te, 2H); 3.75-3.65 (m, 2H); 3.53 l0 (de, 2H); 3.25-3.00 (m, 2H); 3.32 (se, 2H).
Exemple 391 N (Pyridin-4-yl)-5-{[3-(4-Cyanobenzyl)-3H imidazol-4-ylméthyl]amino)benzo[b~thiophène-2-carboxamide N
~N~N ~ ~ ~ /N
~S O
NC
Le composé 391 est préparé à partir du dérivé 88 selon la méthode décrite pour la préparation de 344A en présence d'un excés de 4-aminopyridine.

Exemples 392 à 395 Les composés 392 à 395 sont préparés sous forme de sels d'HCl à partir du dérivé 261 et des chlorure d'acide correspondants, selon les conditions décrites pour la préparation de 9I, en respectant les proportions des divers réactifs. Les produits sont ensuite purifiés par filtration sur silice à l'aide du CombiFlash Optix 10 (Isco), et en utilisant un gradient de méthanol dans le dichlorométhane (0 à 20 %). Finalement, ils sont repris dans de l'eau, de l'acétonitrile et de l'acide chlorhydrique (1N dans l'eau), puis lyophilisés pour être caractérisés.
N O~R
~N~N W O
~ ~ ~ S ~ü
Nc ,-Ex. R Nom des composs Masse Puret M+ HPLC*

N (2-Morpholino-4-ylthyl)-5-{[3-(4-cyanobenzyl)-3H

392 X~ ~idazol-4-ylmthyl]butanoylamino}benzo[b]thiophne-2-571 99 carboxamide N (2-Morpholino-4-ylthyl)-5-{[3-(4-cyanobenzyl)-3H

393 imidazol-4-ylmthyl]cyclohexanecarbonylamino}611 97 X~ benzo[b]thiophne-2-carboxamide N (2-Morpholino-4-ylthyl)-5-{benzoyl-[3-(4-cyanobenzyl)-3H

394 ~ ~ imidazol-4-ylinthyl]amino}benzo[b]thiophne-2-carboxamide605 98 X~

N (2-Morpholino-4-ylthyl)-5-{[3-(4-cyanobenzyl)-3H
/

395 ~ imidazol-4-ylmthyl]-3-mthoxybenzoylamino}635 97 X~ ~ O~ benzo[b]thiophne-2-carboxamide 1o * Conditions HPLC [C18 XTerra MS, 4.6 x 50 mm, 5 gym; 7~ = 220 nm; Gradient H2O (+ 0.05 % TFA) à 100 % CH3CN (+ 0.05 % TFA) en 6 minutes]
° RMN 1H, DMSO-db (ppm). Exemple 395: 11.06 (se, 1H); 9.38 (t, 1H);
9.31 (s, 1H);
8.10 (s, 1H); 7.90-7.80 (m, 3H); 7.72 (s, 1H); 7.65 (s, 1H); 7.41 (d, 2H);
7.19 (d, 1H);
7.06 (t, 1H); 6.79 (se, 3H); 5.66 (s, 2H); 5.13 (s, 2H); 4.0-3.95 (m, 2H);
3.88-3.81 (m, 15 2H); 3.71-3.68 (m, 2H); 3.57 (s, 3H); 3.57-3.52 (m, 2H); 3.32 (se, 2H);
3.20-3.10 (m, 2H).
Exemules 396 à 400 Les composés 396 à 400 sont préparës sous forme de sels d'HCl à partir du dérivé 261 20 ou du dërivé 391 et des chlorure d'acide correspondants, selon les conditions décrites pour la préparation de 91, en respectant les proportions des divers réactifs.
Les produits sont ensuite purifiés par filtration sur silice à l'aide du CombiFlash Optix 10 (Isco), et en utilisant un gradient de méthanol dans le dichlorométhane (0 à 20 %).
Finalement, ils sont repris dans de l'eau, de facétonitrile et de l'acide chlorhydrique (1N
dans l'eau), puis lyophilisés pour être caractérisés.
N O~R2 ~N~N \ O
~S N-Rl NC
Ex. R1 R2 Nom des composs ~ ~/ N (2-Morpholino-4-ylthyl)-5-{[3-(4-cyanobenzyl)-3H
396 ~N JO Xz~ imidazol-4-yhnthyl]-3-mthylbutanoylamino}
XZ ' benzo[b]thiophne-2-carboxamide / N N (Pyridin-4-yl)-5-{[3-(4-cyanobenzyl)-3H
397 ~ ~ imidazol-4-~ ylinthyl]cyclohexanecarbonylamino}benzo(b]thiophne-2-X~ XZ carboxamide N ~ N (Pyridin-4-yl)-5-{benzoyl-[3-(4-cyanobenzyl)-3H
398 X ~ ~ ~ ~ imidazol-4-X ylmthyl]amino}benzo(b]thiophne-2-carboxamide z /~N N (Pyridin-4-yl)-5-{(3-(4-cyanobenzyl)-3H
399 X ~J~ X~ imidazol-4-ylinthyl]butanoylamino}benzo[b]thiophne-2-carboxamide N-(P5~-idin-4-yl)-5-{[3-(4-cyanobenzyl)-3H
400 ~ ( / ~ imidazol-4-~ ylmthyl]-3-mthoxybenzoylamino}benzo[b]thiophne-2-X~ XZ ~ O~ carboxamide ° Exemple 396: HPLC (XTerra MS, ~, 220 nm, 100 % H20 à 100 % CH3CN (+
0,1 TFA) en 6-mn): pureté 93 %. Spectre de masse (ESI) : mlz 585 (MH+). RMN 1H, DMSO-d6 (ppm): 9.43 (se, 1H); 9.29 (s, 1H); 8.25 (s, 1H); 8.04 (d, 1H); 7.85 (d, 2H);
7.77 (s, 1 H); 7.54 (s, 1 H); 7.42 (d, 2H); 7.25 (d, 1 H); 5 . 5 8 (s, 2H);
4.94 (s, 2H); 4.00-3.96 (m, 2H); 3.90-3.86 (m, 2H); 3.74-3.72 (m, 2H); 3.58-3.54 (m, 2H); 3.34 (se, 2H);
3.15-3.I2 (m, 2H); 2.05-1.92 (m, 1H); 1.87 (se, 2H); 0.75 (d, 6H).
Exemples 401 à 403 Le composé 401 est préparé sous forme de sels d'HCl à partir du dérivé 26I et du chlorure de benzène sulfonyle, selon les conditions décrites pour la préparation de 36 en ~5 respectant les proportions des divers réactifs. Le composé 402 est préparé
sous forme de sels d'HCl à partir du dérivé 261 et du benzaldéhyde, selon les conditions décrites pour la préparation de 159A, en respectant les proportions des divers réactifs. Le composé
403 est préparé sous forme de sels d'HCl à partir du dérivé 261 et du propionaldéhyde, selon les conditions décrites pour la préparation de 170, en respectant les proportions des divers réactifs.
Les produits sont ensuite purifiés par filtration sur silice à l'aide du CombiFlash Optix (Isco), et en utilisant un gradient de méthanol dans le dichlorométhane (0 à
20 %).
5 Finalement, ils sont repris dans de l'eau, de facétonitrile et de (acide chlorhydrique (1N
dans l'eau), puis lyophilisés pour être caractérisés.
N R
~N~N \ O
S N--f NC I ~ H
Ex. R Nom des composs Masse Puret M+H HPLC*

O, ,O ~ (2-M orpholino-4-ylthyl)-5-{benznesulfonyl-[3-(4-S

401 ~ cyanobenzyl)-3H imidazol-4-ylinthylJamino}641 99 X~

benzo[b]thiophne-2-carboxamide X \ N (2-Morpholino-4-ylthyl)-5-{benzyl-[3-(4-cyanobenzyl)-3H
/~\

402 ~~/ imidazol-4-ylmthyl]amino}benzo[b]thiophne-2-carboxamide591 93 N (2-MorphoIino-4-ylthyl)-5-{[3-(4-cyanobenzyl)-3H

403 X~ ~idazol-4-ylmthyl]propylamino}benzo[bJthiophne-2-543 99 carboxamide * Conditions HPLC [C18 XTerra MS, 4.6 x 50 mm, 5 gym; ~, = 220 nm; Gradient H2O (+ 0.05 % TFA) à 100 % CH3CN (+ 0.05 % TFA) en 6 minutes]
10 ° RMN 1H, DMSO-d6 (ppm). Exemple 40I : 11.03 (se, 1 H); 9.3 8 (t, 1 H); 9.21 (s, I H);
8.10 (s, 1 H); 7.94 (d, 2H); 7.89 (d, 1 H); 7.77 (t, 1 H); 7.64-7.59 (m, 2H);
7.54-7.46 (m, 6H); 6.88 (dd, 1H); 5.67 (s, 2H); 4.93 (s, 2H); 4.00-3.96 (m, 2H); 3.88-3.81 (m, 2H);
3.72-3.70 (m, 2H); 3.57-3.53 (m, ZH); 3.33 (se, 2H); 3.I5-3.I0 (m, 2H).
Exemple 403:
11.25 (se, 1H); 9.44-9.21 (m, 2H); 8.04 (s, 1H); 7.91 (d, 2H); 7.73 (d, 1H);
7.48 (s, 1H);
7.44 (d, 2H); 6.99 (se, 1H); 6.87 (d, 1H); 5.66 (s, 2H); 4.49 (s, 2H); 3.99-3.96 (m, 2H);
3.91-3.84 (m, 2H); 3.72-3.70 (m, 2H); 3.57-3.53 (m, 2H); 3.34-3.32 (m, 2H);
3.20 (t, 2H); 3.15-3.11(m, 2H); 1.44 (sex, 2H); 0.81 (t, 3H).
Exemples 404 à 406 2o Le composé 404 est préparé sous forme de sels d'HCl à partir du dérivé 391 et du chlorure de benzène sulfonyle, selon les conditions dëcrites pour Ia préparation de 36, en respectant les proportions des divers réactifs. Les composés 405 et 406 sont préparés sous forme de sels d'HCl à partir du dérivé 391 ou du dérivé 259B et des aldéhydes correspondants, selon les conditions décrites pour la préparation de 170, en respectant 2s les proportions des divers réactifs.

Les produits sont ensuite purifiés par filtration sur silice à l'aide du CombiFlash Optix (Isco), et en utilisant un gradient de méthanol dans le dichlorométhane (0 à
20 %).
Finalement, ils sont repris dans de l'eau, de l'acétonitrile et de l'acide chlorhydrique (1N
dans l'eau), puis lyophilisés pour être caractérisés.

Ex. Structures Nom des composés i //N O S ~ _ N (Pyridin-4-yl)-5-{benzènesulfonyl-[3-(4-404 ~N~N ~ ~~N cyanobenzyl)-3H imidazol-4-ylinéthyl]amino}
\ ~ / benzo[b]thiophène-2-carboxamide ~ S O
NC~
- N N (Pyridin-4-yl)-5-{[3-(4-cyanobenzyl)-3H
40S I \ \ / imidazol-4-ylméthyl]propylamino}
~S O benzo[b]thiophène-2-carboxamide NC
N N
406° ~ \ / ~ ~ f 5-[(2-Phényl-3H imidazol-4-ylméthyl)amino]
N~ benzolb]thiophèn-2-yl}-(4-méthylpipérazin-1-yI)méthanone S O
° HPLC (XTerra MS, ?~ 220 nm, 100 % H20 à 100 % CH3CN (+ 0.1 % TFA) en 6 mn):
pureté 91 %. Spectre de masse (ESI) : mlz 432 (MH+).
Exemples 407 et 408 1o Les composés 407 et 408 est préparé à partir du dérivé 249 selon la méthode décrite pour la préparation de 344A en présence de deux équivalents d'aminopyridine.
N
~N~N / N_R
/ s o NC
Ex. R Noms des composs Masse Puret + ~ HPLC*

N N (Pyridin-3-yl)-5-{[3-(4-cyanobenzyl)-3H
imidazol-4-407 ~ ylmthyl]pentanoylamino}benzo[b]thiophne-2-~ carboxamide t27 N (Pyridirz-4-yl)-5-{[3-(4-cyanobenzyl)-3H
imidazol-4-4pg \ ylinthyl]pentanoylamino}benzo[b)thiophne-2-j carboxamide " ttMlV 'H, .UM~U-d6 (ppm): 12.38 (s, 1H); 9.28 (s, 1H); 9.20 (s, 1H); 8.78 (d, 2H);
8.50 (d, 2H); 8.12 (d, 1H); 7.88 (s, 1H); 7.84 (d, 2H); 7.58 (s, 1H); 7.40 (d, 2H); 7.36 (dd, 1H); 5.58 (s, 2H); 4.94 (s, 2H); 1.98 (t, 2H); 1.40 (quin, 2H); 1.12 (sex, 2H); 0.73 (t, 3H).
s Exemple 409 4-(5-{[2-(4-méthylpipérazine-1-ylméthyl)benzo[b]thiophèn-5-ylamino]méthyl{imidazol-1-ylméthyl)benzonitriIe l ~N~N
N
~ v w NC
Exemple 409A - La 2-(4-méthylpipérazine-1-ylméthyl)benzo[b]thiophèn-5-ylamine. Le composé 259B (300 mg; 1.0 mmol) est dissous dans du THF anhydre (3 ml) et l'hydrure de Lithium et d'aluminium (solution 1M dans le THF; 4.35 m1;
4.3 mmol) est ajouté lentement sous atmosphère d'azote. Le mélange réactionnel est agité à
70°C jusqu'à ce que la réaction soit complète (5 heures). II est ensuite refroidit à
température ambiante puis neutralisé (attention, réaction très violente) par ajouts successifs d'eau (165 p1), d'une solution de soude (15 % dans l'eau, 165 Vil) et d'eau (495 ~.1). La suspension résultante est filtrée, et le précipité est lavé avec du DCM. Le filtrat est concentré pour donner un solide jaune pâle (336 mg, pureté 84%).
Il est utilisé
dans la suite des opérations sans autre forme de purification.
LRMN IH, DMSO-d6 (ppm) : 7.45 (d,' 1H); 6.99 (s, 1H); 6.85 (s, 1H); 6.63 (d, 1H); 4.99 (s, 2H); 3.66 (s, 2H); 2.50-2.30 (m, 8H); 2.15 (s, 3H).
Exemple 409 - Le composé 409 (336 mg, 84 %) est préparé à partir du dérivé
409A et du dérivé 27A, selon les conditions décrites pour la préparation de 170 en respectant les proportions des divers réactifs. Quantité obtenue: 388 mg (78 %) LZMN IH, DMSO-d6 (ppm) : 7.80 (d, 2H); 7.75 (s, 1H); 7.47 (d, 1H); 7.26 (d, 2H); 6.99 (s, 1 H); 6.93 (s, 1 H); 6. 73 (s, 1 H); 6.62 (d, 1 H); 5. 87 (se, 1 H); 5.3 8 (s, 2H); 4.07 (s, 2H);
3.67 (s, 2H); 2.55-2.20 (m, 8H); 2.14 (s, 3H).

Exemple 410 N [3-(4-Cyanobenzyl)-3H imidazol-4-ylméthylj N [2-(4-méthylpipérazin-1-ylméthyl)benzo(bjthiophèn-5-yl]pentanamide N~N / N
\ ~ ( \
I s s NC
Le composé 410 est préparé à partir du dérivé 409 (388 mg) et du chlorure de pentanoyle, selon les conditions décrites pour la préparation de 91 en respectant les proportions des divers réactifs. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie éclair (DCM/MeOH/NH40H 90/9/1), pour donner le produit désiré (284 mg, 62 %).
1o HPLC (C18 XTerra, ~, 220 nm, 100 % H20 à 100 % CH3CN (+ 0.1 % TFA) en 8 mn) pureté 98 %.
RMN IH, DMSO-d6 (ppm) : 7.86 (d, 1H); 7.77 (d, 2H); 7.74 (s, 1H); 7.38 (s, 1H); 7.23 (s, 1 H); 7.19 (d, 2H); 6.95 (d, I H); 6.53 (s, 1 H); 5.32 (s, 2H); 4.81 (s, 2H); 3.76 (s, 2H);
2.6-2.2 (m, 8H); 2.16 (s, 3H); 1.87 (t, 2H); 1.36 (quin, 2H); 1.15-1.03 (m, 2H); 0.71 (s, 15 3H).
Exemple 411 N [3-(4-Cyanobenzyl)-3H imidazol-4-ylméthyl] N [2-(4-méthylpipérazin-1 ylméthyl)benzolbjthiophèn-5-yl]pentanethioamide v S~~
N~.N ~ N
I s NC
Le composé 410 (215 mg, 0.4 mmol) est dissous dans du toluène (3 ml) sous atmosphère d'azote et le réactif de Lawesson (96 mg, 0.24 mmol) est ajouté. Le milieu réactionnel est ensuite chauffé à 115°C pendant 3 heures. De la pyridine est ajoutée (3 ml) et la chauffe est poursuivie pendant 18 heures. Le mélange est ensuite co-évaporé
deux fois au toluène et l'huile résiduelle est purifiée par HPLC préparative (Waters Prep 4000), sur une colonne LiCllroprep RP-18 (Merck; 50 x 150 mm; 15-25 gym) à
l'aide d'un gradient total de 100% d'eau (0.1 % HCl) à 100 % d'acétonitrile (0.1 %
HCl) en 25 minutes, puis lyophilisée pour donner le produit 411 sous forme de sel d'HCl (30 mg).
RMN IH, DMSO-d6 (ppm) : 9.28 (s, 1H); 8.02 (d, 1H); 7.77-7.75 (m, 3H); 7.68 (s, 1H);
7.33 (d, 2H); 7.23 (d, 1 H); 6.99 (d, 1 H); 5.7-5.3 (m, 4H); 4.4-4.1 (m, 2H);
3.6-2.7 (m, 8H); 2.77 (s, 3H); 2.33 (t, 2H); 1.56 (quin, 2H); 1.06 (sex, 2H); 0.67 (s, 3H).
Exemples 412 à 418 Les composés 412 à 417 sont préparés, sous forme de sels d'HCI, à partir des dérivés 341, 346 ou 348 et des chlorures d'acides correspondants, selon les conditions décrites pour la préparation de 91, en respectant les proportions des divers réactifs.
Le composé
418 est préparé sous forme de sel d'HCl à partir du dérivé 341 et du benzaldéhyde, selon les conditions décrites pour la préparation de 170, en respectant les proportions des divers réactifs.
Les produits sont ensuite purifiés par filtration sur silice à l'aide du CombiFlash Optix 10 (Isco), et en utilisant un gradient de méthanol dans le dichlorométhane (0 à 20 %).
Finalement, ils sont repris dans de l'eau, de l'acétonitrile et de l'acide chlorhydrique (1N
dans l'eau), puis lyophilisés pour étre caractérisés.

~ RI
~S O
Ex. R1 RZ Nom des composs O N (1-Mthyl-IH benzoimidazol-2-yhnthyl)-N
Cl [2-(4-12 ~N J Xz I ~ mthylpiprazine-1-carbonyl)benzo[b]thiophn-5-ylJ-3-chlorobenzamide O N (1-Mthyl-IH benzoimidazoI-2-ylmthyl)-N
F [2-(4-13 ~N J Xz I ~ mthylpiprazine-1-carbonyl)benzo[b]thiophn-5-yl]-3-i iluorobenzamide O N (1-Mthyl-IH benzoimidazol-2-ylmthyl)-N
414 ~ X~ [2-(4-mthyl piprazine-1-carbonyl)benzo[b)thiophn-5-yl]-3-X! z mthylbutanamide »n H N (2-Pyrrolidin-1-yléthyl)-5-[(1-méthyl-IH benzoimidazol-2-X~~~N ~l yhnéthyl)-3-chlorobenzoylamino]benzo[b]thiophène-2-415 ' ~ X2 I ~ carboxamide i g N (2-Pyrrolidin-1-yléthyl)-5-[(1-méthyl-1H benzoimidazol-2-416 Xi ~~N ~ y~éthyl)-3-méthylpentanoylamino]benzo[b]thiophène-2-XZ carboxamide H N (2-Morpholino-4-yléthyl)-5-[(1-méthyl-IH benzoimidazol-X~~~N Jj ~ 2-ylméthyl)-3-méthylpentanoylamino]benzo[b]thiophène-2-417 ~ ~ XZ~ carboxamide ~N~ ~ ~ {5-[(1-Méthyl-IH benzoimidazol-2-ylméthyl)benzylamino]
418° ~N J ( , benzolb]thiophèn-2-yl}-(4-méthylpiperazin-1-yl)méthanone X~
° HPLC (XTerra MS, ~, 220 nm, 100 % HZO à 100 % CH3CN (+ 0.1 % TFA) en 6 mn):
pureté 91 %. Spectre de masse (ESI) : m/z 561 (MH+).
A) Evaluation de l'inhibition de la Protéine Farnésyl Transférase Principe La farnésylation du peptide dansylé GCVLS, catalysée par l'enzyme protéine Farnésyl Transférase, entraîne un changement du spectre d'émission du groupe dansyl, et 1o notamment une augmentation de l'émission à 505 nm quand la molécule est excitée à
340 nm. Mesurée au spectrofluorimètre, cette émission est proportionnelle à
l'activité de l'enzyme (Pompliano et al., J. Am. Chem. Soc. 1992; 114: 7945-7946).
Matériel Tampon de réaction 55 mM TRIS/HCl pH 7.5; 5,5 mM DTT; 5,5 mM MgCla; 110 ~M ZnCl2, 0,22 % B-octyl-B D-glucopyrannoside.
Substrats Farnésyl pyrophosphate (FPP), (Sigma) Peptide dansylé dansyl-GCVLS (Neosystem/Strasbourg, France) E me:

La protéine farnésyl transférase est partiellement purifiée à partir de cerveau de boeuf par chromatographie d'échange d'ion sur Q-sépharose (Pharmacia) (Moores et al., J.
Biol. Chem. 1991, 266: 14603-14610, Reiss et al., Cell 1990, 62: 81-88).
Mêthode Le mélange réactionnel contenant 2 ~M de FPP, 2 ~M de dansyl GCVLS avec ou sans (zéro) la quantité d'enzyme donnant une intensité de 100 au spectrofluorimètre après incubation de 10 minutes à 37°C, est préparé sur Ia glace.
Dans un tube Eppendorf 360 ~L de mélange réactionnel sont mélangés à 40 ~l de l0 produit à tester lOx concentré ou de solvant, et incubés 10 minutes à
37°C. La réaction est stoppée sur la glace et l'intensité de la fluorescence est mesurée (excitation 340 nm, slit 4 nm, émission 505 nm, slit 10 nm). Les tests sont effectués en dupliquât. Les résultats sont exprimés en pourcentage d'inhibition. Dans ces conditions, les dérivés de la présente invention ont été identifiés comme des inhibiteurs puissants de la protéine farnésyl transférase (ICSO < 10 ~M).
Adaptation de la nzêthode à un format 96 puits La procédure est similaire à celle ci-dessus, à part que les mesures sont effectuées dans un appareil à 96 puits « Black Fluorotrack 200 » (Greiner, Poitiers, France) et que les lectures sont effectuées à l'aide d'un îluorimètre à 96 puits « Spectrametrix Gemini »
(Molecular Devices, Sunnyvale, CA, USA) B) Évaluation de l'inhibition de la Protéine Géranyl géranyl Transférase I
Matêriel Tampon de réaction 55 mM TRIS/HCl pH 7.5; 5,5 mM DTT; 5,5 mM MgCl2; 110 ~M ZnCl2, 0,22 % N-octyl-B D-glucopyrannoside.
Substrats 3H-géranylgéranyl pyrophosphate (GGPP), 66 ~,M, 15 CI/mmol, (Isotopchim) Protéine Rho-GST recombinante E me:
La GGPT I est partiellement purifiée à partir de cerveau de boeuf par chromatographie d'échange d'ion sur Q-sépharose (Pharmacia); élution à 0.23 et 0.4 M NaCI
resp.
(Moores et al., J. Biol. Chem. 1991, 266: 14603-14610; Reiss et al., Cell 1990, 62: 81-88).
Méthode Le mélange réactionnel contenant 0.2 ~M de 3H-GGPP, 1 ~.M de RhoA-GST avec ou sans (zéro) 5 ~1 de GGPT / essai, est préparé sur la glace.
Dans un tube Eppendorf, 45 ~,l de mélange réactionnel sont mélangés à 5 ~,l de produit à
tester 10 x concentré ou de solvant, et incubés 45 mn à 37°C. Un aliquote de 45 ~,l est déposé sur un filtre de phosphocellulose P81 (Whatman, Maidstonee, UI~) numéroté, lavé par de l'éthanol à 50 %, acide phosphorique (0.5%) et compté par scintillation.
Les tests sont effectués en double. Les résultats sont exprimés en pourcentage d'inhibition.
Adaptation de la méthode à un format 96 puits La procédure est similaire à Belle ci-dessus, à part que les mesures sont effectuées dans des plaques 96 puits (Nunc, France) puis les réactions sont passées sur un «
Unifilter » à
96 puits (Whatman, Maidstone, UK) contenant un tampon de phosphocellulose P81 à
l'aide d'un système « Filtermate 196 » (Packard, France). Après lavage par de l'éthanol à 50 %, acide phosphorique (0.5%) les filtres sont comptés par scintillation sur un instrument « Packard Topcount ».
Les tests sont effectués en triple. Les résultats sont exprimés en pourcentage d'inhibition.
Les dérivés de la présente invention sont des inhibiteurs des enzymes qui catalysent la prénylation des protéines et plus particulièrement de la PFTase. Ils se distinguent des dérivés les plus proches de fart antérieur, non seulement par leur structure chimique originale mais également par leur activité biologique et plus particulièrement par leur efficacité à inhiber la PFTase.

C) Résultats Les composés de la présente invention décrits dans les exemples précédents ont été
testés pour déterminer leur activité inhibitrice sur la PFTase selon la méthode ci-dessus.
Ils ont ëté trouvés comme inhibant la PFTase avec une ICso < 1 ~,M.
s Les quelques exemples qui suivent, choisis parmi les composés de la présente invention, illustrent la capacité tout à fait inattendue de ces composés à inhiber puissamment la PFTase soit de manière sélective par rapport à la PGGTase soit de manière équivalente:
Exemple ICSO PFTase ICso PGGTase 1 ~ nM nM

Doivent également être considérées comme faisant partie de la présente invention les compositions pharmaceutiques contenant à titre d'ingrédients actifs, un composé de 3o formule générale (I) ou un sel physiologiquement acceptable d'un composé de formule générale (I) associé à un ou plusieurs agents thérapeutiques, tels que par exemple des agents anticancéreux comme par exemple des anticancéreux cytotoxiques tels que la navelbine, la vinflunine, le taxol, le taxotère, le 5-fluorouracile, le méthotréxate, la doxorabicine, la camptothécine, la gemcitabine, l'étoposide, le cis-platine ou le BCNLT
ou des anticancéreux hormonaux comme le tamoxifène ou la médroxyprogestérone.
Ou encore, en association avec un inhibiteur de la biosynthèse des farnésyl et géranylgéranyl pyrophosphates tel qu'un inhibiteur de l'HMG-CoA réductase comme la lovastatine, la simvastatine, pravastatine, fluvastatine, atorvastatine, cérivastatine. Le traitement par radiations (rayons X ou gamma) pouvant être délivrées à l'aide d'une source externe ou par implantation de minuscules sources radioactives internes peut également étre associé à l'administration d'un inhibiteur de la protéine Farnésyle 1 o Transférase appartenant à la présente invention. Ces traitements peuvent être utilisés pour le traitement ou la prévention des cancers tels que le cancer du poumon, du pancréas, de la peau, de la tête, du cou, de l'utérus, des ovaires, anal, de l'estomac, du colon, du sein, de l'oesophage, du petit intestin, de la glande thyroïde, de la prostate, du rein, de la vessie, les leucémies aiguës ou chroniques, ou encore une combinaison de 2 ou plus de ces cancers. Ces traitements peuvent également être utilisés pour le traitement ou la prévention des resténose ou de l'athérosclérose, des infections liées à la PFTase telles que l'hépatite delta ou encore des désordres prolifératifs bénins.
La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un composé de formule générale (I) ou un de ses sels acceptables pour l'usage pharmaceutique, mélangé ou associé à un excipient approprié.
Ces compositions peuvent revêtir, par exemple, la forme de compositions solides, liquides, d'émulsions, lotions ou crèmes.
Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des granulés.
Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice, sous courant d'argon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis.
Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, féthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants.
Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions.
Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en parüculier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, l0 isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable.
Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols.
Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, lotions, collyres, collutoires, gouttes nasales ou aérosols.
Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée ; elles sont généralement comprises entre 0,001 g et 1 g (de préférence comprises entre 0,005 g et 0,75 g) par jour de préférence par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 0,1 mg à 500 mg de substance active.
D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de fâge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter.

Claims (26)

REVENDICATIONS
1. Composés répondant à la formule générale (I) dans laquelle W représente:
Hydrogène, SO2R5, CO(CH2)n R5, (CH2)n R6, CS(CH2)n R5 X représente:
S ou NH
Y représente:
(CH2)p, CO, (CH2)p CO, CH=CH-CO
Quand Y = CO, (CH2)p CO ou CH=CH-CO alors W représente uniquement un hydrogène ou (CH2)n R6.
Quand Y = CO alors X représente uniquement S.
Z représente:
Imidazole, benzimidazole, isoxazole, tétrazole, oxadiazole, thiadiazole, pyridine, quinazoline, quinoxaline, quinoline, thiophène, ces hétérocycles pouvant être non substitués ou substitués par un ou plusieurs groupements choisis parmi C1-C15 alkyle, halogène, OMe, CN, NO2, OH, CF3, OCF3, OCH2Ph, SMe, COOMe, COOEt, COOH, CONHOH, SO2NH2, CONH2.
Quand Z = pyridine alors X représente uniquement S.
R1 représente COOR6, CONR6R7, CO-NH-CH(R6)-COOR7, CH2NR6R7, CH2OR6, (CH2)p R6, CH=CHR6.
R2 représente a) Hydrogène, b) C1-C10 alkyle, cycloalkyle, C3-C30 alkényle, C3-C20 alkynyle c) un phényle non substitué ou substitué par un ou plusieurs résidus choisis parmi C1-C6 alkyle, halogène, phényle, naphtyle, NO2, CN, CF3, OR6, SR6, NR6R7, COOR6, CONR6R7, COR6.
R3 représente :
Hydrogène, C1-C6 alkyle, halogène, OMe, CN, NO2, OH, CF3, OCF3, OCH2Ph, SMe, COOMe, COOEt, COOH, CONHOH, SO2NH2, CONH2.
R4 représente :
a) Hydrogène, b) C1-C6 alkyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs résidus choisis parmi aryle, cyanophényle, nitrophényle, aminophényle, méthoxyphényle, hydroxyphényle, hétérocycle, halogène, CN, NO2, OR2, SR2, NR2R3 COOR2;
c) un aryle, d) un hétérocycle.
R5 représente :
a) un phényle ou un naphtyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs résidus choisis parmi C1-C6 alkyle, halogène, phényle, naphtyle, NO2, CN, CF3, OR6, SR6, NR6R7, COOR6, CONR6R7, COR6;
b) C1-C15 alkyle, C3-C30 alkényle ou C3-C20 alkynyle non substitué ou substitué
par un ou plusieurs résidus choisis parmi halogène, COOMe, COOH, OR2, CF3, CN, SR2; un cycloalkyle non substitué ou substitué par un halogène, OR2, CF3, CN, SR2; un alkylcycloalkyle non substitué ou substitué par un halogène, OR2, CF3, CN, SR2;
c) un hétérocycle, d) NR6R7.
R6 et R7, identiques ou différents, représentent, a) Hydrogène; C1-C15 alkyle, C3-C30 alkényle ou C3-C20 alkynyle non substitué
ou substitué par un ou plusieurs résidus choisis parmi halogène, COOMe, COOH, OR2, CF3, CN, SR2; un cycloalkyle non substitué ou substitué par un halogène, OR2, CF3, CN, SR2; un alkylcycloalkyle non substitué ou substitué
par un halogène, OMe, OH, CF3, CN, SMe b) Un hétérocycle, un alkylhétérocycle c) Un aryle, un alkylaryle, un alkyldiaryle.

d) R6 et R7 lorsqu'ils sont adjacents, pris ensemble, peuvent former un cycle de 4 à 6 chaînons avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés et pouvant contenir un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, S ou O et pouvant être non substitués ou substitués par un ou plusieurs groupements choisis parmi C1-C15 alkyle, aryle, alkylaryle.
n représente :
0 à 10 p représente :
1 à 6 lesdits composés de formule I pouvant se présenter sous toutes leurs formes stéréoisomères, y compris tous les isomères optiques, ainsi que leurs mélanges racémiques, ainsi que leurs sels et solvates acceptables pour l'usage thérapeutique.
2. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que R2, R3 et R4 représentent un hydrogène et Y un méthylène (CH2).
3. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que Z représente un reste imidazolyle ou pyridyle.
4. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que Z représente un reste imidazotyle et R4 un groupement méthyle, benzyle non substitué ou substitué
par un groupement nitrite, nitro ou méthoxy en position 4.
5. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que X représente un atome de soufre.
6. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que X représente un NH
et R2 un phényle.
7. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que R1 représente
8. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que W représente SO2R5
9. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que W représente CO(CH2)n R5
10. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que W représente (CH2)n R6
11. Un composé selon la revendication 1 sélectionné parmi L'acide (2S) 2-[(5-{2-[3-(4-cyanobenzyl)-3H imidazol-4-yl]acétytamino}benzo[b]thiophène-2-carbonyl)amino]-4-méthylpentanoïque L'acide (2S) 2-[(5-{[3-(4-cyanobenzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]amino}benzo[b]thiophène-2-carbonyl)amino]-4-méthylpentanoïque L'acide (2S) 2-[(5-{benzènesulfonyl-[3-(4-cyanobenzyl)-3H imidazol-4-ylméthyl] amino } benzo [b]thiophène-2-carbonyl)amino]-4-méthylpentanoïque L'acide (2S) 2-[(4-{benzènesulfonyl-[3-(4-cyanobenzyl)-3H imidazol-4-ylméthyl] amino } benzo [b] thiophène-2-carbonyl)amino]-4-(méthylsulfanyl)butyrique L'acide (2S) 2-[(4-{benzènesulfonyl-[3-(4-cyanobenzyl)-3H imidazol-4-ylméthyl] amino } benzo [b] thiophène-2-carbonyl)amino]-4-(méthylsulfanyl)butyrique L'acide (2S) 2-[(4-{benzènesulfonyl-[3-(4-cyanobenzyl)-3H imidazol-4-ylméthyl] amino } benzo [b] thiophène-2-carbonyl)amino]-4-méthylpentanoïque L'acide (2S) 2-[(4-{(2-chlorobenzènesulfonyl)-[3-(4-cyanobenzyl)-3H imidazol-4-ylméthyl] amino } benzo [b]thiophène-2-carbonyl)amino] -4-méthylpentanoïque L'acide (2S) 2-[(5-{benzènesulfonyl-[3-(4-cyanobenzyl)-3H imidazol-4-ylméthyl] amino } benzo [b]thiophène-2-carbonyl) amino]-4-méthylpentanoïque Le 5-{[3-(4-cyanobenzyl)-3H imidazol-4-ylméthyl]amino}benzo[b]thiophène-2-carboxylate d'éthyle Le 4- { [3 -(4-cyanobenzyl)-3 H imidazol-4-ylméthyl] amino } benzo [b]thiophène-2-carboxylate d'éthyle Le 5-{(benzènesulfonyl)-[3-(4-cyanobenzyl)-3H imidazol-4-ylméthyl]amino}benzo[b]thiophène-2-carboxylate de méthyle Le 4-{(benzènesulfonyl)-[3-(4-cyanobenzyl)-3H imidazol-4-ylméthyl]amino}benzo[b]thiophène-2-carboxylate de méthyle Le (2S) 2-[(5-{Benzènesulfonyl-[3-(4-cyano benzyl)-3H imidazol-4-ylméthyl]
amino}benzo[b]thiophèn-2-carbonyl)amino]-4-(méthylsulfanyl)butyrate de méthyle Le (2S) 2-[(4-{Benzènesulfonyl-[3-(4-cyanobenzyl)-3H imidazol-4-ylméthyl]
amino}benzo[b]thiophèn-2-carbonyl)amino]-4-(méthylsulfanyl)butyrate de méthyle Le N (2-Thiophèn-2-yléthyl)-4-{benzène sulfonyl-[3-(4-cyanobenzyl)-3H imidazol-4-ylméthyl] amino } benzo [b] thiophène-2-carboxamide Le N (2-méthylsulfanyléthyl)-4-{benzènesulfonyl-[3-(4-cyanobenzyl)-3H imidazol-4-ylméthyl] amino } benzo [b]thiophène-2-carboxamide Le N [3-(4-Cyanobenzyl)-3H imidazol-4-ylméthyl]-N [2-(thiomorpholine-4-carbonyl)benzo[b]thiophèn-4-yl]benzènesulfonamide Le N (Thiophèn-2-ylméthyl)-5-{benzènesulfonyl-[3-(4-cyanobenzyl)-3H imidazol-4-ylméthyl] amino } benzo [b]thiophène-2-carboxamide Le N (2-Thiophèn-2-yléthyl)-5-{benzènesulfonyl-[3-(4-cyanobenzyl)-3H imidazol-ylméthyl] amino } benzo [b] thiophène-2-carboxamide Le N (2-méthylsulfanyléthyl)-5-{benzènesulfonyl-[3-(4-cyanobenzyl)-3H imidazol-4-ylméthyl] amino } benzo [b]thiophène-2-carboxamide Le N [3-(4-Cyanobenzyl)-3H imidazol-4-ylméthyl] N [2-(thiomorpholine-4-carbonyl)benzo[b]thiophèn-5-yl]benzènesulfonamide Le (2S) 2-[(4-{Benzènesulfonyl-[3-(4-cyano benzyl)-3H imidazol-4-ylméthyl]
amino}benzo[b]thiophèn-2-carbonyl)amino]-4-méthylpentanoate de méthyle Le (2S) 2-[(5-{Benzènesulfonyl-[3-(4-cyanobenzyl)-3H imidazol-4-ylméthyl]
amino}benzo[b]thiophèn-2-carbonyl)amino]-4-méthylpentanoate de méthyle Le (2S) 2-[(5-{Benzènesulfonyl-[3-(4-cyano benzyl)-3H imidazol-4-ylméthyl]amino}benzo[b]thiophèn-2-carbonyl)amino]acétate de méthyle Le N Cyclopentyl-4-{benzènesulfonyl-[3-(4-cyanobenzyl)-3H imidazol-4-ylméthyl] amino } benzo [b] thiophène-2-carboxamide Le N Cyclopentyl-5-{benzènesulfonyl-[3-(4-cyanobenzyl)-3H imidazol-4-ylméthyl] amino } benzo [b]thiophène-2-carboxamide Le N Butyl-4-{benzènesulfonyl-[3-(4-cyanobenzyl)-3H imidazol-4-ylméthyl]amino}benzo[b]thiophène-2-carboxamide Le N Butyl-5-{benzènesulfonyl-[3-(4-cyanobenzyl)-3H imidazol-4-ylméthyl] amino } benzo [b]thiophène-2-carboxamide Le N [3-(Méthylsulfanyl)propyl]-4-{benzènesulfonyl-[3-(4-cyanobenzyl)-3H
imidazol-4-ylméthyl] amino } benzo [b]thiophène-2-carboxamide Le N [3-(Méthylsulfanyl)propyl]-5-{benzènesulfonyl-[3-(4-cyanobenzyl)-3H
imidazol-4-ylméthyl] amino } benzo [b]thiophène-2-carboxamide Le N [3-(Isopropoxy)propyl]-4-{benzènesulfonyl-[3-(4-cyanobenzyl)-3H imidazol-ylméthyl]amino}benzo[b]thiophène-2-carboxamide Le N [3-(Isopropoxy)propyl]-5-{benzènesulfonyl-[3-(4-cyanobenzyl)-3H imidazol-ylméthyl]amino}benzo[b]thiophène-2-carboxamide Le N [3,7-Diméthylocta-2,6-diényl]-4-{benzènesulfonyl-[3-(4-cyanobenzyl)-3H
imidazol-4-ylméthyl] amino } benzo [b] thiophène-2-carboxamide Le N [3,7-Diméthylocta-2,6-diényl]-5-{benzènesulfonyl-[3-(4-cyanobenzyl)-3H
imidazo1-4-ylméthyl] amino } benzo [b]thiophène-2-carboxamide Le N Cyclohexyl-5-{benzènesulfonyl-[3-(4-cyanobenzyl)-3H imidazol-4-ylméthyl] amino } benzo [b] thiophène-2-carboxamide Le N (2-Méthylpropyl)-5-{benzènesulfonyl-[3-(4-cyanobenzyl)-3H imidazol-4-ylméthyl] amino}benzo[b] thiophène-2-carboxamide Le N Méthyl-5-{benzènesulfonyl-[3-(4-cyanobenzyl)-3H imidazol-4-ylméthyl] amino}benzo[b]thiophène-2-carboxamide Le N Ethyl-5-{benzènesulfonyl-[3-(4-cyanobenzyl)-3H imidazol-4-ylméthyl] amino}benzo[b]thiophène-2-carboxamide Le N,N Diéthyl-5-{benzènesulfonyl-[3-(4-cyanobenzyl)-3H imidazol-4-ylméthyl] amino}benzo [b]thiophène-2-carboxamide Le N (2,2-Diméthylpropyl)-5-{benzènesulfonyl-[3-(4-cyanobenzyl)-3H imidazol-4-ylméthyl] amino}benzo[b]thiophène-2-carboxamide Le N Propyl-5-{benzènesulfonyl-[3-(4-cyanobenzyl)-3H imidazol-4-ylméthyl] amino}benzo [b]thiophène-2-carboxamide Le N Allyl-5-{benzènesulfonyl-[3-(4-cyanobenzyl)-3H imidazol-4-ylméthyl] amino} benzo[b] thiophène-2-carboxamide Le N (2-Méthoxyéthyl)-5-{benzènesulfonyl-[3-(4-cyanobenzyl)-3H imidazol-4-ylméthyl] amino}benzo [b] thiophène-2-carboxamide Le N Cyclopropyl-5-{benzènesulfonyl-[3-(4-cyanobenzyl)-3H imidazol-4-ylméthyl] amino}benzo [b]thiophène-2-carboxamide Le N (2-Pyrrolidin-1-yléthyl)-5-{benzènesulfonyl-[3-(4-cyanobenzyl)-3H
imidazol-4-ylméthyl] amino}benzo [b]thiophène-2-carboxamide Le N (Pyridin-2-ylméthyl)-5-{benzènesulfonyl-[3-(4-cyanobenzyl)-3H imidazol-4-ylméthyl] amino} benzo [b]thiophène-2-carboxamide LeN(Pyridin-3-ylméthyl)-5-{benzènesulfonyl-[3-(4-cyanobenzyl)-3H imidazol-4-ylméthyl] amino}benzo [b]thiophène-2-carboxamide LeN Pyridin-4-ylméthyl)-5-{benzènesulfonyl-[3-(4-cyanobenzyl)-3H imidazol-4-ylméthyl] amino}benzo [b]thiophène-2-carboxamide LeN(Pyridin-2-yléthyl)-5-{benzènesulfonyl-[3-(4-cyanobenzyl)-3H imidazol-4-ylméthyl] amino}benzo [b]thiophène-2-carboxamide LeN(3-Oxo-2,3-dihydroisoxazol-5-ylméthyl)-5-{benzènesulfonyl-[3-(4-cyanobenzyl)-3H imidazol-4-ylméthyl]amino}benzo[b]thiophène-2-carboxamide Le N [3-(4-Cyanobenzyl)-3H imidazol-4-ylméthyl]-N[2-(4-méthylpipérazin-4-carbonyl)benzol[b]thiophèn-5-yl]benzènesulfonamide Le N [3-(4-Cyanobenzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]-N[2-(4-benzylpipérazin-4-carbonyl)benzol[b]thiophèn-5-yl]benzènesulfonamide LeN[3-(4-Cyanobenzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]-N{2-[4-(4-fluorophényl)pipérazin-4-carbonyl]benzol[b]thiophèn-S-yl}benzènesulfonamide LeN[3-(4-Cyanobenzyl)-3-Himidazol-4-ylméthyl]-N{2-[4-(2-cyanophényl)pipérazin-4-carbonyl]benzo[b]thiophèn-5-yl}benzènesulfonamide LeN(Benzyl)-5-{benzènesulfonyl-[3-(4-cyanobenzyl)-3H imidazol-4-ylméthyl]amino}benzo[b]thiophène-2-carboxamide LeN(2-Phényléthyl)-5-{benzènesulfonyl-[3-(4-cyanobenzyl)-3H imidazol-4-ylméthyl] amino}benzo[b]thiophène-2-carboxamide L'acide 4-{[3-(4-cyanobenzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]amino}benzo[b]thiophèn-2-carboxylique Le4-(5-{[2-(thiomorpholine-4-carbonyl)benzo[b]thiophèn-5-ylamino]méthyl}
imidazol-1-ylméthyl)benzonitrile Le4-(5-{[2-(thiomorpholine-4-carbonyl)benzo[b]thiophèn-4-ylamino]méthyl}
imidazol-1-ylméthyl)benzonitrile LeN[3-(4-Cyanobenzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]-N[2-(thiomorpholine-4-carbonyl)benzol[b]thiophèn-5-yl]thiophène-2-carboxamide LeN[3-(4-Cyanobenzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]-N[2-(thiomorpholine-4-carbonyl)benzo[b]thiophèn-5-yl]butyramide LeN[3-(4-Cyanobenzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]-N[2-(thiomorpholine-4-carbonyl)benzo[b]thiophèn-5-yl]benzamide LeN3-(4-Cyanobenzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]-N[2-(thiomorpholine-4-carbonyl)benzol[b]thiophèn-5-yl]-2-chlorobenzamide LeN[3-(4-Cyanobenzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]-N[2-(thiomorpholine-4-carbonyl)benzol[b]thiophèn-5-yl]-3-chlorobenzamide LeN[3-(4-Cyanobenzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]-N[2-(thiomorpholine-4-carbonyl)benzol[b]thiophèn-5-yl]-4-chlorobenzamide LeN[3-(4-Cyanobenzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]-N[2-(thiomorpholine-4-carbonyl)benzo [b]thiophèn-5-yl]-3-fluorobenzamide Le N-[3-(4-Cyanobenzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]-N-[2-(thiomorpholine-4-carbonyl)benzo[b]thiophèn-5-yl]-2-trifluorométhylbenzamide Le N-[3-(4-Cyanobenzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]-N-[2-(thiomorpholine-4-carbonyl)benzo[b]thiophèn-5-yl]-4-cyanobenzamide Le N-[3-(4-Cyanobenzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]-N-[2-(thiomorpholine-4-carbonyl)benzo[b]thiophèn-5-yl]-2-phénylacétamide Le N-[3-(4-Cyanobenzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]-N-[2-(thiomorpholine-4-carbonyl)benzo[b]thiophèn-5-yl]cyclohexanecarboxamide Le N-[3-(4-Cyanobenzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]-N-[2-(thiomorpholine-4-carbonyl)benzo[b]thiophèn-4-yl]-3-chlorobenzamide La 1-[3-(4-Cyanobenzyl)-3H-imidazol-4-yl]-3-[2-(méthylsulfanyl)phényl]-1-[2-(thiomorpholine-4-carbonyl)benzo[b]thiophèn-5-yl]urée Le 4-[5-({(2-Phényléthyl)[2-(thiomorpholine-4-carbonyl)benzo[b]thiophèn-5-yl]amino}méthyl)imidazol-1-ylméthyl]benzonitrile Le 4-[5-({Ethyl[2-(thiomorpholine-4-carbonyl)benzo[b]thiophèn-5-yl]amino}méthyl)imidazol-1-ylméthyl]benzonitrile Le 4-[5-({Propyl[2-(thiomorpholine-4-carbonyl)benzo[b]thiophèn-5-yl]amino}méthyl)imidazol-1-ylméthyl]benzonitrile Le 4-[5-({Butyl[2-(thiomorpholine-4-carbonyl)benzo[b]thiophèn-5-yl]amino}méthyl)imidazol-1-ylméthyl]benzonitrile Le 4-[5-({(2-Phényléthyl)[2-(thiomorpholine-4-carbonyl)benzo[b]thiophèn-4-yl]amino}méthyl)imidazol-1-ylméthyl]benzonitrile Le 4-[5-({Propyl[2-(thiomorpholine-4-carbonyl)benzo[b]thiophèn-4-yl]amino}méthyl)imidazol-1-ylméthyl]benzonitrile Le 4-[5-({Butyl[2-(thiomorpholine-4-carbonyl)benzo[b]thiophèn-4-yl]amino}méthyl)imidazol-1-ylméthyl]benzonitrile Le 4-[5-({Cyclohexylméthyl[2-(thiomorpholine-4-carbonyl)benzo[b]thiophèn-4-yl]amino}méthyl)imidazol-1-ylméthyl]benzonitrile Le 3-butyl-7-{[3-(4-cyanobenzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]amino}benzo[b]thiophène-2-carboxylate d'éthyle L'acide 3-butyl-7-{[3-(4-cyanobenzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]amino}benzo[b]thiophène-2-carboxylique Le 4-(5-{[3-Butyl-2-(thiomorpholine-4-carbonyl)benzo[b]thiophèn-7-ylamino]méthyl}imidazol-1-ylméthyl)benzonitrile Le 4-(5-{[3-Butyl-2-(pipéridine-1-carbonyl)benzo[b]thiophèn-7-ylamino]méthyl}imidazol-1-ylméthyl)benzonitrile Le N-Butyl-3-Butyl-7-{[3-(4-cyanobenzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]amino}benzo[b]thiophène-2-carboxamide Le N-(2-Thiophèn-2-yléthyl)-5-{[3-(4-cyanobenzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]amino}benzo[b]thiophène-2-carboxamide Le N-(2-Thiophèn-2-yléthyl)-5-{[pyridin-4-ylméthyl]amino}benzo[b]thiophène-2-carboxamide Le N-(2-Thiophèn-2-yléthyl)-5-{[pyridin-3-ylméthyl]amino}benzo[b]thiophène-2-carboxamide Le N-(2-Thiophèn-2-yléthyl)-5-{[3-méthyl-3H-imidazol-4-ylméthyl]amino}benzo [b]thiophène-2-carboxamide Le N-(2-Thiophèn-2-yléthyl)-5-{[3-benzyl-3H-imidazol-4-ylméthyl]amino}benzo [b]thiophène-2-carboxamide Le N-(2-Thiophèn-2-yléthyl)-5-{[thiophèn-2-ylméthyl]amino}benzo[b]thiophène-2-carboxamide Le N-(2-Thiophèn-2-yléthyl)-5-{[thiophèn-3-ylméthyl]amino}benzo[b]thiophène-2-carboxamide Le N-(2-Thiophèn-2-yléthyl)-5-{[quinoléin-3-ylméthyl]amino}benzo[b]thiophène-2-carboxamide Le N-(Thiophèn-2-ylméthyl)-5-{[3-(4-cyanobenzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]
amino}benzo[b]thiophène-2-carboxamide Le N-Butyl-5-{[3-(4-cyanobenzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]amino}benzo [b]thiophène-2-carboxamide Le 4-[5-({2-[(2-thiophèn-2-yléthylamino)méthyl]benzo[b]thiophèn-5-ylamino}
méthyl)imidazol-1-ylméthyl] benzonitrile Le N-(2-Thiophèn-2-yléthyl)-5-{butyryl-[3-(4-cyanobenzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]amino}benzo[b]thiophène-2-carboxamide Le N-(2-Thiophèn-2-yléthyl)-5-{hexanoyl-[3-(4-cyanobenzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]amino}benzo[b]thiophène-2-carboxamide Le N-(2-Thiophèn-2-yléthyl)-5-{benzoyl-[3-(4-cyanobenzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]amino}benzo[b]thiophène-2-carboxamide Le N-(2-Thiophèn-2-yléthyl)-5-{(3-fluorobenzoyl)-[3-(4-cyanobenzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]amino} benzo[b]thiophène-2-carboxamide Le N-(2-Thiophèn-2-yléthyl)-5-{(3-méthoxybenzoyl)-[3-(4-cyanobenzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]amino} benzo[b]thiophène-2-carboxamide Le N-(2-Thiophèn-2-yléthyl)-5-{(4-fluorobenzoyl)-[3-(4-cyanobenzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]amino} benzo[b]thiophène-2-carboxamide Le N-(2-Thiophèn-2-ylméthyl)-5-{butyryl-[3-(4-cyanobenzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]amino}benzo[b]thiophène-2-carboxamide Le N-(2-Thiophèn-2-ylméthyl)-5-{hexanoyl-[3-(4-cyanobenzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]amino}benzo[b]thiophène-2-carboxamide Le N-(2-Thiophèn-2-ylméthyl)-5-{benzoyl-[3-(4-cyanobenzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]amino}benzo[b]thiophène-2-carboxamide Le N-(2-Thiophèn-2-ylméthyl)-5-{(3-fluorobenzoyl)-[3-(4-cyanobenzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]amino} benzo[b]thiophène-2-carboxamide Le N-(2-Thiophèn-2-ylméthyl)-5-{(3-méthoxybenzoyl)-[3-(4-cyanobenzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]amino} benzo[b]thiophène-2-carboxamide Le N-(2-Thiophèn-2-ylméthyl)-5-{(4-fluorobenzoyl)-[3-(4-cyanobenzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]amino} benzo[b]thiophène-2-carboxamide Le N-Butyl-5-{butyryl-[3-(4-cyanobenzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]amino}
benzo[b]thiophène-2-carboxamide Le N-Butyl-5-{hexanoyl-[3-(4-cyanobenzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]amino}benzo[b]thiophène-2-carboxamide Le N-Butyl-5-{benzoyl-[3-(4-cyanobenzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]amino}benzo[b]thiophène-2-carboxamide Le N-Butyl-5-{(3-fluorobenzoyl)-[3-(4-cyanobenzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]amino}benzo[b]thiophène-2-carboxamide Le N-Butyl-5-{(3-méthoxybenzoyl)-[3-(4-cyanobenzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]amino}benzo[b]thiophène-2-carboxamide Le N-Butyl-5-{(4-fluorobenzoyl)-[3-(4-cyanobenzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]amino}benzo[b]thiophène-2-carboxamide Le N,N-Diméthyl-5-{benzènesulfonyl-[3-(4-cyanobenzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]amino}benzo[b]thiophène-2-carboxamide Le N-[3-(4-Cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]-N-[3-phényl-2-(piperidine-1-carbonyl)-1H-indol-5-yl]-benzamide Le N-[3-(4-Cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]-N-[3-phényl-2-(thiomorpholine-4-carbonyl)-1H-indol-5-yl]-benzamide Le N-(Isobutyl)-5-{benzoyl-[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]-amino}-phényl-1H-indole-2-carboxamide L'acide cyclohexanecarboxylique [3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]-[3-phényl-2-(piperidine-1-carbonyl)-1H-indol-5-yl]-amide L'acide cyclohexanecarboxylique [3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]-[3-phényl-2-(thiomorpholine-4-carbonyl)-1H-indol-5-yl]-amide Le N-(isobutyl)-5-{[3-(4-cyano-benzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]-cyclohexanecarbonyl-amino}-3-phényl-1H-indole-2-carboxamide Le N-(2-Thiophèn-2-yléthyl)-5-{[3-(4-cyanobenzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]pentanoylamino} benzo[b]thiophène-2-carboxamide Le N-(Thiophèn-2-ylméthyl)-5-{[3-(4-cyanobenzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]pentanoylamino} benzo[b]thiophène-2-carboxamide Le N-(Thiophèn-2-ylméthyl)-5-{[3-(4-cyanobenzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]heptanoylamino} benzo[b]thiophène-2-carboxamide Le N-(Thiophèn-2-ylméthyl)-5-{[3-(4-cyanobenzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]cyclohexane carbonylamino}benzo[b]thiophène-2-carboxamide Le N-(Thiophèn-2-ylméthyl)-5-{[3-(4-cyanobenzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]-(3-méthylbutyryl)amino}benzo[b]thiophène-2-carboxamide Le N-Butyl-5-{[3-(4-cyanobenzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]cyclohexanecarbonylamino} benzo[b]thiophène-2-carboxamide Le N-Butyl-5-{[3-(4-cyanobenzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]-(3-méthylbutyryl)amino}benzo[b] thiophène-2-carboxamide Le N-(2-Thiophèn-2-yléthyl)-5-{[3-(4-cyanobenzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]heptanoylamino} benzo[b]thiophène-2-carboxamide Le N-Butyl-5-{[3-(4-cyanobenzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]heptanoylamino}benzo[b] thiophène-2-carboxamide Le N-(Thiophèn-2-ylméthyl)-5-{[3-(4-cyanobenzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]-(2,2,3,3,4,4,4-heptafluorobutyryl)amino}benzo[b]thiophène-2-carboxamide Le N-(Thiophèn-2-ylméthyl)-5-{[3-(4-cyanobenzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]-(3-cyclopentylpropionyl)amino}benzo[b] thiophène-2-carboxamide Le N-Butyl-5-{[3-(4-cyanobenzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]-(3-cyclopentylpropionyl)amino} benzo[b]thiophène-2-carboxamide Le N-(Pyridin-3-ylméthyl)-5-{butyryl-[3-(4-cyanobenzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]amino} benzo[b]thiophène-2-carboxamide Le N-(Pyridin-3-ylméthyl)-5-{[3-(4-cyanobenzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]cyclohexane carbonylamino}benzo[b]thiophène-2-carboxamide Le N-(Pyridin-3-ylméthyl)-5-{[3-(4-cyanobenzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]-(3-méthylbutyryl)amino}benzo[b]thiophène-2-carboxamide Le N-(Pyridin-3-ylméthyl)-5-{[3-(4-cyanobenzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]pentanoylamino} benzo[b]thiophène-2-carboxamide Le N-(Pyridin-3-ylméthyl)-5-{[3-(4-cyanobenzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]propylamino} benzo[b]thiophène-2-carboxamide Le N-(Pyridin-3-ylméthyl)-5-{butyl-[3-(4-cyanobenzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]amino} benzo[b]thiophène-2-carboxamide Le N-(2-Pyridin-2-yléthyl)-5-{[3-(4-cyanobenzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]-(3-fluorobenzènesulfonyl)amino}benzo[b]thiophène-2-carboxamide Le N-(Pyridin-3-ylméthyl)-5-{[3-(4-cyanobenzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]-(3-fluorobenzènesulfonyl)amino}benzo[b]thiophène-2-carboxamide Le N-(Pyridin-3-ylméthyl)-5-{[3-(4-cyanobenzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]-(3-méthoxybenzènesulfonyl)amino}benzo[b]thiophène-2-carboxamide Le N-(2-Pyridin-2-yléthyl)-5-{[3-(4-cyanobenzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]-(3-méthoxybenzènesulfonyl)amino)benzo [b]thiophène-2-carboxamide Le N-[3-(4-Cyanobenzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]-N-[2-(4-méthylpipérazin-4-carbonyl)benzo [b]thiophèn-5-yl]-3-méthoxybenzènesulfonamide Le N-(2-Pyrrolidin-1-yléthyl)-5-{3-méthoxybenzènesulfonyl-[3-(4-cyanobenzyl)-imidazol-4-ylméthyl]amino}benzo[b]thiophène-2-carboxamide Le N-[3-(4-Cyanobenzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]-N-[2-(4-méthylpipérazin-4-carbonyl) benzo[b]thiophèn-5-yl]-3-fluorobenzènesulfonamide Le N-(2-Pyrrolidin-1-yléthyl)-5-{3-fluorobenzènesulfonyl-[3-(4-cyanobenzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl] amino}benzo[b]thiophène-2-carboxamide Le N-(Pyridin-3-ylméthyl)-5-{butyryl-[3-(4-cyanobenzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]amino}benzo[b]thiophène-2-carboxamide Le N-(Pyridin-3-ylméthyl)-5-{[3-(4-cyanobenzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]cyclohexane carbonylamino}benzo[b]thiophène-2-carboxamide Le N-(Pyridin-3-ylméthyl)-5-{[3-(4-cyanobenzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]-(3-méthylbutyryl)amino}benzo[b]thiophène-2-carboxamide Le N(Pyridin-3-ylméthyl)-5-{[3-(4-cyanobenzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]hexanoylamino}benzo[b]thiophène-2-carboxamide Le N-[3-(4-cyanobenzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]-N-[2-(4-méthylpipérazine-1-carbonyl)benzolb]thiophèn-5-yl]cyclohexanecarboxamide Le N-[3-(4-Cyanobenzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]-3-méthyl-N-[2-(4-méthylpipérazine-1-carbonyl)benzo[b]thiophèn-5-yl]butyramide Le N-[3-(4-Cyanobenzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]-N-[2-(4-méthylpipérazine-1-carbonyl)benzo[b]thiophèn-5-yl]hexanamide Le N-(2-Pyridin-2-yléthyl)-5-{[3-(4-cyanobenzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]cyclohexane carbonylamino}benzo[b]thiophène-2-carboxamide Le N-(2-Pyridin-2-yléthyl)-5-{[3-(4-cyanobenzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]-(3-méthylbutyryl) amino}benzo[b]thiophène-2-carboxamide Le N-(2-Pyridin-2-yléthyl)-5-{benzoyl-[3-(4-cyanobenzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]amino} benzo[b]thiophène-2-carboxamide Le N-(2-Pyridin-2-yléthyl)-5-{[3-(4-cyanobenzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]-(3-fluorobenzoyl) amino}benzo[b]thiophène-2-carboxamide Le N-(2-Pyridin-2-yléthyl)-5-{[3-(4-cyanobenzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]-(3-méthoxybenzoyl) amino}benzo[b]thiophène-2-carboxamide Le N-(2-Pyridin-2-yléthyl)-5-{(3-chlorobenzoyl)-[3-(4-cyanobenzyl)-3H-imidazol-ylméthyl] amino}benzo[b]thiophène-2-carboxamide Le N-[3-(4-Cyanobenzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]-3-méthyl-N-[2-(4-méthylpipérazine-1-carbonyl)benzolb]thiophèn-5-yl]-3-fluorobenzamide Le N-[3-(4-Cyanobenzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]-3-méthyl-N-[2-(4-méthylpipérazine-1-carbonyl)benzo[b]thiophèn-5-yl]-3-méthoxybenzamide Le N-(Pyridin-3-ylméthyl)-5-{benzoyl-[3-(4-cyanobenzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]amino} benzo[b]thiophène-2-carboxamide Le N-(Pyridin-3-ylméthyl)-5-{[3-(4-cyanobenzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]-3-fluorobenzoyl amino}benzo[b]thiophène-2-carboxamide Le N-(Pyridin-3-ylméthyl)-5-{[3-(4-cyanobenzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]-3-méthoxybenzoyl amino}benzo[b]thiophène-2-carboxamide Le N-(Pyridin-3-ylméthyl)-5-{[3-(4-cyanobenzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]-3-chlorobenzoyl amino}benzo[b]thiophène-2-carboxamide Le N-[3-(4-Cyanobenzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]-3-méthyl-N-[2-(4-méthylpipérazine-1-carbonyl)benzo[b]thiophèn-5-yl]benzamide Le N-[3-(4-Cyanobenzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]-3-méthyl-N-[2-(4-méthylpipérazine-1-carbonyl)benzo[b]thiophèn-5-yl]-3-chlorobenzamide Le N-(2-Pyrrolidin-1-yléthyl)-5-{[3-(4-cyanobenzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]cyclohexanecarbonylamino}benzo[b]thiophène-2-carboxamide 4-[5-({[2-(4-Méthylpipérazine-1-carbonyl)benzo[b]thiophèn-5-yl]propylamino}méthyl)imidazol-1-ylméthyl]benzonitrile 4-[5-({Butyl-[2-(4-méthylpipérazine-1-carbonyl)benzo[b]thiophèn-5-yl]amino}
méthyl)imidazol-1-ylméthyl]benzonitrile Le N-(2-Pyridin-2-yléthyl)-5-{[3-(4-cyanobenzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]propylamino}benzo[b]thiophène-2-carboxamide Le N-(2-Pyridin-2-yléthyl)-5-{[3-(4-cyanobenzyl)-3H-imidazol-4-ylméthyl]butylamino}benzo[b]thiophène-2-carboxamide Le N-(1-Méthyl-1H-benzoimidazol-2-ylméthyl)-N-[2-(4-méthylpipérazine-1-carbonyl)benzo[b]-thiophèn-5-yl]butyramide Le N-(1-Méthyl-1H-benzoimidazol-2-ylméthyl)-N-[2-(4-méthylpipérazine-1-carbonyl)benzo[b]thiophèn-5-yl]cyclohexanecarboxamide Le N-(1-Méthyl-1H-benzoimidazol-2-ylméthyl)-N-[2-(4-méthylpipérazine-1-carbonyl)benzo[b]thiophèn-5-yl]benzamide Le N-(1-Méthyl-1H-benzoimidazol-2-ylméthyl)-N-[2-(4-méthylpipérazine-1-carbonyl)benzo[b]thiophèn-5-yl]-3-méthoxybenzamide Le N-(1-Méthyl-1H-benzoimidazol-2-ylméthyl)-N-[2-(4-éthylpipérazine-1-carbonyl)benzo[b]thiophèn-5-yl]butyramide Le N-(1-Méthyl-1H-benzoimidazol-2-ylméthyl)-[2-(4-éthylpipérazine-1-carbonyl)benzo[b]thiophèn-5-yl]cyclohexanecarboxamide Le N-(1-Méthyl-1H-benzoimidazol-2-ylméthyl)-N-[2-(4-éthylpipérazine-1-carbonyl)benzo[b]thiophèn-5-yl]benzamide Le N-(1-Méthyl-1H-benzoimidazol-2-ylméthyl)-N-[2-(4-éthylpipérazine-1-carbonyl)benzo[b]thiophèn-5-yl]-3-méthoxybenzamide La {5-[(1-Méthyl-1H-benzoimidazol-2-ylméthyl)propylamino]benzo[b]thiophèn-2-yl}-(4-méthylpiperazin-1-yl)méthanone La {5-[(1-Méthyl-1H-benzoimidazol-2-ylméthyl)propylamino]benzo[b]thiophèn-2-yl}-(4-éthylpipérazin-1-yl)méthanone La {5-[Benzènesulfonyl-(1-méthyl-1H-benzoimidazol-2-ylméthyl)amino]benzo[b]thiophèn-2-yl}-(4-méthylpipérazin-1-yl)méthanone La {5-[Benzenesulfonyl-(1-méthyl-1H-benzoimidazol-2-ylméthyl)amino]benzo[b]thiophèn-2-yl}-(4-éthylpipérazin-1-yl)méthanone ainsi que leurs sels et solvates acceptables pour l'usage thérapeutique.
12.Procédé de préparation des composés de formule générale (Ia) selon l'une des revendications 1 à 11 caractérisé en ce que l'on condense un intermédiaire de formule générale (V) dans laquelle R2, R3, R'4, W, X, Y et Z sont définis comme précédemment, P1 représente soit un groupement protecteur, soit l'entité COOP1 peut représenter un ester qui seront retirés juste, avant la condensation pour conduire à l'acide carboxylique libre, avec un intermédiaire de formule R6R7NH dans laquelle R6 et R7 sont définis comme précédemment. Ces étapes seront ensuite suivies d'une transformation de R'4 en R4.
13. Procédé de préparation des composés de formule générale (Ia) selon l'une des revendications 1 à 11 caractérisé en ce que l'on condense un intermédiaire de formule générale (VIII) dans laquelle R2, R3, R'6, R7 et X sont définis comme précédemment, avec un intermédiaire de formule générale R'4-Z-Y-L I dans laquelle Z, Y et R'4 sont définis comme précédemment et L1 représente soit un groupe partant soit un hydroxyle.
Soit enfin la partie Y-L1 représente (CH2)n-1-CHO et la réaction avec l'amine (VIII) revient à
une réaction d'amination réductrice. Cette étape conduit à un intermédiaire de formule générale (IX) qui peut soit donner directement les composés de formule générale (Ia) dans lesquels W est un hydrogène, soit être traité par un réactif de formule générale W-L2 dans laquelle W est défini comme précédemment et L2 représente soit un groupe partant, soit un hydroxyle. L'entité W-L2 peut également représenter soit un isocyanate ou un isothiocyanate, soit un aldéhyde. Ces étapes seront ensuite suivies d'une transformation de R'6 en R6 l4. Procédé de préparation des composés de formule générale (Ib) selon l'une des revendications 1 à 11 caractérisé en ce que l'on condense un intermédiaire de formule générale (XI) dans laquelle R2, R3, R'4, Z, Y, W et X sont définis comme précédemment, avec un intermédiaire de formule générale R' 6-L3 dans laquelle R'6 est défini comme précédemment et L3 représente soit un groupe partant, soit un alcool suivi d'une transformation de R'4 en R4 et R'6 en R6.
15.Procédé de préparation des composés de formule générale (Ib) selon l'une des revendications 1 à 11 caractérisé en ce que l'on transforme un intermédiaire de formule générale (XV) dans laquelle R2, R3, et X sont définis comme précédemment et R"6 correspond soit à R'6 soit à un précurseur de R'6, par réduction de la fonction nitro en amine puis condensation successive avec un intermédiaire de formule générale R4-Z-Y-L1, dans laquelle Z, Y, R4 et L1 sont définis comme précédemment, puis avec un intermédiaire de formule générale W-L2 dans laquelle W et L2 sont définis comme précédemment suivi d'une transformation de R"6 en R6.
16.Procédé de préparation des composés de formule générale (Ic) selon l'une des revendications 1 à 11 caractérisé en ce que l'on transforme un intermédiaire de formule générale (XVII) dans laquelle R2, R3, W, Z, Y, R'4 et X sont définis comme précédemment par réaction avec un sel de phosphonium de formule générale Ph3PCH2R6+ X- dans laquelle R6 est défini comme précédemment suivi d'une transformation de R'4 en R4.
17.Procédé de préparation des composés de formule générale (Id) selon l'une des revendications 1 à 11 caractérisé en ce que l'on transforme un intermédiaire de formule générale (XVII) dans laquelle R2, R3, W, Z, Y, R'4 et X sont définis comme précédemment par réaction avec un sel de phosphonium de formule générale Ph3PCH2R6+ X- dans laquelle R6 est défini comme précédemment suivi d'une réduction de la double liaison formée puis d'une transformation de R'4 en R4.
18.Compositions pharmaceutiques contenant à titre d'ingrédient actif au moins un composé selon une des revendications 1 à 11 en combinaison avec un véhicule pharmaceutique acceptable, comme médicaments.
19. Compositions pharmaceutiques contenant à titre d'ingrédient actif au moins un composé selon une des revendications 1 à 11 en combinaison avec un véhicule pharmaceutique acceptable, pour le traitement tant curatif que préventif des désordres liés à la farnésylation et à la géranylgéranylation des protéines.
20. Compositions pharmaceutiques contenant à titre d'ingrédient actif au moins un composé selon une des revendications 1 à 11 en combinaison avec un véhicule pharmaceutique acceptable, pour le traitement ou la prévention des cancers tels que le cancer du poumon, du pancréas, de la peau, de la tête, du cou, de l'utérus, des ovaires, anal, de l'estomac, du colon, du sein, de l'oesophage, du petit intestin, de la glande thyroïde, de la prostate, du rein, de la vessie, les leucémies aiguës ou chroniques, ou encore une combinaison de 2 ou plus de ces cancers.
21. Compositions pharmaceutiques contenant à titre d'ingrédient actif au moins un composé selon une des revendications 1 à 11 en combinaison avec un véhicule pharmaceutique acceptable et administrées en association avec un agent anticancéreux comme par exemple des anticancéreux cytotoxiques tels que la navelbine, la vinflunine, le taxol, le taxotère, le 5-fluorouracile, le méthotréxate, la doxorabicine, la camptothécine, la gemcitabine, l'étoposide, le cis-platine ou le BCNU ou des anticancéreux hormonaux comme le tamoxifène ou la médroxyprogestérone pour le traitement ou la prévention des cancers.
22. Compositions pharmaceutiques contenant à titre d'ingrédient actif au moins un composé selon une des revendications 1 à 11 en combinaison avec un véhicule pharmaceutique acceptable et administrées en association avec un agent inhibiteur de la biosynthèse des farnésyl et géranylgéranyl pyrophosphates tel qu'un inhibiteur de l'HMG-CoA réductase comme la lovastatine, la simvastatine, pravastatine, fluvastatin, atorvastatine, cérivastatine.
23. Compositions pharmaceutiques contenant à titre d'ingrédient actif au moins un composé selon une des revendications 1 à 11 en combinaison avec un véhicule pharmaceutique acceptable et administrées en association avec un traitement par radiations (rayons X ou gamma) pour le traitement ou la prévention des cancers.
24. Compositions pharmaceutiques contenant à titre d'ingrédient actif au moins un composé selon une des revendications 1 à 11 en combinaison avec un véhicule pharmaceutique acceptable, pour le traitement ou la prévention de la resténose ou de l'athérosclérose.
25. Compositions pharmaceutiques contenant à titre d'ingrédient actif au moins un composé selon une des revendications 1 à 11 en combinaison avec un véhicule pharmaceutique acceptable, pour le traitement ou la prévention des infections liées à
la PFTase telles que l'hépatite delta.
26. Compositions pharmaceutiques contenant à titre d'ingrédient actif au moins un composé selon une des revendications 1 à 11 en combinaison avec un véhicule pharmaceutique acceptable, pour le traitement ou la prévention des désordres prolifératifs bénins.
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