CA2751539A1 - Derives de 6-(6-nh-substitue-triazolopyridazine-sulfanyl) benzothiazoles et benzimidazoles : preparation, application comme medicaments et utilisation comme inhibiteurs de met - Google Patents
Derives de 6-(6-nh-substitue-triazolopyridazine-sulfanyl) benzothiazoles et benzimidazoles : preparation, application comme medicaments et utilisation comme inhibiteurs de met Download PDFInfo
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Abstract
L'invention concerne les nouveaux produits de formule (I): (I) dans laquelle (II) représente une liaison simple ou double; Rb représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor; Ra représente un radical NH-Rc dans lequel Rc représente un radical hétérocycloalkyle, aryle, hétéroaryle ou -alkylcycloalkyle éventuellement substitués; X représente S, SO ou SO2; A représente NH ou S; W représente H, alkyle ou COR avec R représente cycloalkyle; alkyle; alcoxy; O-phényle;-O- (CH2)n-phényle avec n= 1 à 4; ou NR1R2 avec R1 représente H ou alk et R2 représente H, cycloalkyle ou alkyle; ou bien R1, R2 forment avec N un cycle renfermant éventuellement O, S, N et/ou NH; tous ces radicaux étant éventuellement substitués; ces produits étant sous toutes les formes isomères et les sels, titre de médicaments notamment comme inhibiteurs de MET.
Description
DERIVES DE 6-(6-NH-SUBSTITUE-TRIAZOLOPYRIDAZIN E-SULFANYL) BENZOTHIAZOLES ET BENZIMIDAZOLES : PREPARATION, APPLICATION
COMME MEDICAMENTS ET UTILISATION COMME INHIBITEURS DE MET
La présente invention concerne de nouveaux dérivés de 6-(6-NH-substitué-triazolopyridazine-sulfanyl) benzothiazoles et benzimidazoles, leur procédé
de préparation, les nouveaux intermédiaires obtenus, leur application à titre de médicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant et la nouvelle utilisation de tels dérivés de 6-(6-NH-substitué-triazolopyridazine-sulfanyl) benzothiazoles et benzimidazoles La présente invention concerne plus particulièrement de nouveaux dérivés de 6-(6-NH-substitué-triazolopyridazine-sulfanyl) benzothiazoles et benzimidazoles présentant une activité anticancéreuse, via la modulation de l'activité de protéines, en particulier des kinases.
A ce jour, la plupart des composés commerciaux utilisés en chimiothérapie sont des cytotoxiques qui posent des problèmes importants d'effets secondaires et de tolérance par les patients. Ces effets pourraient être limités dans la mesure où les médicaments utilisés agissent sélectivement sur les cellules cancéreuses, à l'exclusion des cellules saines. Une des solutions pour limiter les effets indésirables d'une chimiothérapie peut donc consister en l'utilisation de médicaments agissant sur des voies métaboliques ou des éléments constitutifs de ces voies, exprimés majoritairement dans les cellules cancéreuses, et qui ne seraient pas ou peu exprimés dans les cellules saines. Les protéines kinase sont une famille d'enzymes qui catalysent la phosphorylation de groupes hydroxy de résidus spécifiques de protéines tels que des résidus tyrosine, sérine ou thréonine. De telles phosphorylations peuvent largement modifier la fonction des protéines : ainsi, les protéines kinases jouent un rôle important dans la régulation d'une grande variété de processus cellulaires, incluant notamment le métabolisme, la prolifération cellulaire, l'adhésion et la motilité cellulaire, la différentiation cellulaire ou la survie cellulaire, certaines protéines kinases jouant un rôle central dans
COMME MEDICAMENTS ET UTILISATION COMME INHIBITEURS DE MET
La présente invention concerne de nouveaux dérivés de 6-(6-NH-substitué-triazolopyridazine-sulfanyl) benzothiazoles et benzimidazoles, leur procédé
de préparation, les nouveaux intermédiaires obtenus, leur application à titre de médicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant et la nouvelle utilisation de tels dérivés de 6-(6-NH-substitué-triazolopyridazine-sulfanyl) benzothiazoles et benzimidazoles La présente invention concerne plus particulièrement de nouveaux dérivés de 6-(6-NH-substitué-triazolopyridazine-sulfanyl) benzothiazoles et benzimidazoles présentant une activité anticancéreuse, via la modulation de l'activité de protéines, en particulier des kinases.
A ce jour, la plupart des composés commerciaux utilisés en chimiothérapie sont des cytotoxiques qui posent des problèmes importants d'effets secondaires et de tolérance par les patients. Ces effets pourraient être limités dans la mesure où les médicaments utilisés agissent sélectivement sur les cellules cancéreuses, à l'exclusion des cellules saines. Une des solutions pour limiter les effets indésirables d'une chimiothérapie peut donc consister en l'utilisation de médicaments agissant sur des voies métaboliques ou des éléments constitutifs de ces voies, exprimés majoritairement dans les cellules cancéreuses, et qui ne seraient pas ou peu exprimés dans les cellules saines. Les protéines kinase sont une famille d'enzymes qui catalysent la phosphorylation de groupes hydroxy de résidus spécifiques de protéines tels que des résidus tyrosine, sérine ou thréonine. De telles phosphorylations peuvent largement modifier la fonction des protéines : ainsi, les protéines kinases jouent un rôle important dans la régulation d'une grande variété de processus cellulaires, incluant notamment le métabolisme, la prolifération cellulaire, l'adhésion et la motilité cellulaire, la différentiation cellulaire ou la survie cellulaire, certaines protéines kinases jouant un rôle central dans
2 l'initiation, le développement et l'achèvement des évènements du cycle cellulaire.
Parmi les différentes fonctions cellulaires dans lesquelles l'activité d'une protéine kinase est impliquée, certains processus représentent des cibles attractives pour traiter certaines maladies. Comme exemple, on peut citer notamment l'angiogénèse et le contrôle du cycle cellulaire et ainsi que celui de la prolifération cellulaire, dans lesquels les protéines kinases peuvent jouer un rôle essentiel. Ces processus sont notamment essentiels pour la croissance des tumeurs solides ainsi que d'autres maladies : notamment des molécules inhibitrices de telles kinases sont susceptibles de limiter des proliférations cellulaires non désirées telles que celles observées dans les cancers, et peuvent intervenir dans la prévention, la régulation ou le traitement de maladies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer ou encore l'apoptose neuronale.
La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés dotés d'effets inhibiteurs vis-à-vis de protéines kinases. Les produits selon la présente invention peuvent ainsi notamment être utilisés pour la prévention ou le traitement de maladies pouvant être modulées par l'inhibition de protéines kinases.
Les produits selon la présente invention présentent notamment une activité
anticancéreuse, via la modulation de l'activité de kinases. Parmi les kinases pour lesquelles une modulation de l'activité est recherchée, MET ainsi que des mutants de la protéine MET sont préférées.
La présente invention concerne également l'utilisation desdits dérivés pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de l'homme.
Ainsi, un des objets de la présente invention est de proposer des compositions ayant une activité anticancéreuse, en agissant en particulier vis-
Parmi les différentes fonctions cellulaires dans lesquelles l'activité d'une protéine kinase est impliquée, certains processus représentent des cibles attractives pour traiter certaines maladies. Comme exemple, on peut citer notamment l'angiogénèse et le contrôle du cycle cellulaire et ainsi que celui de la prolifération cellulaire, dans lesquels les protéines kinases peuvent jouer un rôle essentiel. Ces processus sont notamment essentiels pour la croissance des tumeurs solides ainsi que d'autres maladies : notamment des molécules inhibitrices de telles kinases sont susceptibles de limiter des proliférations cellulaires non désirées telles que celles observées dans les cancers, et peuvent intervenir dans la prévention, la régulation ou le traitement de maladies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer ou encore l'apoptose neuronale.
La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés dotés d'effets inhibiteurs vis-à-vis de protéines kinases. Les produits selon la présente invention peuvent ainsi notamment être utilisés pour la prévention ou le traitement de maladies pouvant être modulées par l'inhibition de protéines kinases.
Les produits selon la présente invention présentent notamment une activité
anticancéreuse, via la modulation de l'activité de kinases. Parmi les kinases pour lesquelles une modulation de l'activité est recherchée, MET ainsi que des mutants de la protéine MET sont préférées.
La présente invention concerne également l'utilisation desdits dérivés pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de l'homme.
Ainsi, un des objets de la présente invention est de proposer des compositions ayant une activité anticancéreuse, en agissant en particulier vis-
3 à-vis de kinases. Parmi les kinases pour lesquelles une modulation de l'activité est recherchée, MET est préférée.
Dans la partie pharmacologique ci-après, il est montré dans des tests biochimiques et sur des lignées cellulaires, que les produits de la présente demande inhibent ainsi notamment l'activité d'autophosphorylation de MET et la prolifération des cellules dont la croissance dépend de MET ou de ses formes mutantes.
MET, ou Hepatocyte Growth Factor Receptor, est un récepteur à activité
tyrosine kinase exprimé en particulier par les cellules épithéliales et endothéliales. Le HGF, Hepatocyte Growth Factor, est décrit comme le ligand spécifique de MET. Le HGF est sécrété par les cellules mésenchymales et active le récepteur MET qui s'homodimérise. Par voie de conséquence, le récepteur s'autophosphoryle sur les tyrosines du domaine catalytique Y1230, Y1234 et Y1235.
La stimulation de MET par le HGF induit la prolifération, le scattering (ou dispersion), la motilité cellulaire, la résistance à l'apoptose, l'invasion et l'angiogénèse.
MET de même que le HGF, sont retrouvés surexprimés dans de nombreuses tumeurs humaines et une grande variété de cancers. MET est aussi retrouvé
amplifié dans des tumeurs gastriques et glioblastomes. De nombreuses mutations ponctuelles du gène MET ont aussi été décrites dans des tumeurs, en particulier dans le domaine kinase mais aussi dans le domaine juxtamembranaire et le SEMA domain. Surexpression, amplification ou mutations provoquent l'activation constitutive du récepteur et une dérégulation de ses fonctions.
La présente invention concerne ainsi notamment de nouveaux inhibiteurs de la protéine kinase MET et de ses mutants, pouvant être utilisés pour un traitement anti-prolifératif et anti-métastatique notamment en oncologie.
Dans la partie pharmacologique ci-après, il est montré dans des tests biochimiques et sur des lignées cellulaires, que les produits de la présente demande inhibent ainsi notamment l'activité d'autophosphorylation de MET et la prolifération des cellules dont la croissance dépend de MET ou de ses formes mutantes.
MET, ou Hepatocyte Growth Factor Receptor, est un récepteur à activité
tyrosine kinase exprimé en particulier par les cellules épithéliales et endothéliales. Le HGF, Hepatocyte Growth Factor, est décrit comme le ligand spécifique de MET. Le HGF est sécrété par les cellules mésenchymales et active le récepteur MET qui s'homodimérise. Par voie de conséquence, le récepteur s'autophosphoryle sur les tyrosines du domaine catalytique Y1230, Y1234 et Y1235.
La stimulation de MET par le HGF induit la prolifération, le scattering (ou dispersion), la motilité cellulaire, la résistance à l'apoptose, l'invasion et l'angiogénèse.
MET de même que le HGF, sont retrouvés surexprimés dans de nombreuses tumeurs humaines et une grande variété de cancers. MET est aussi retrouvé
amplifié dans des tumeurs gastriques et glioblastomes. De nombreuses mutations ponctuelles du gène MET ont aussi été décrites dans des tumeurs, en particulier dans le domaine kinase mais aussi dans le domaine juxtamembranaire et le SEMA domain. Surexpression, amplification ou mutations provoquent l'activation constitutive du récepteur et une dérégulation de ses fonctions.
La présente invention concerne ainsi notamment de nouveaux inhibiteurs de la protéine kinase MET et de ses mutants, pouvant être utilisés pour un traitement anti-prolifératif et anti-métastatique notamment en oncologie.
4 La présente invention concerne également de nouveaux inhibiteurs de la protéine kinase MET et de ses mutants, pouvant être utilisés pour un traitement anti- angiogénique, notamment en oncologie.
La présente invention a pour objet les produits de formule (I):
NIl ' q H
N I N
N Rb W
/ (I) Ra dans laquelle représente une liaison simple ou double ;
Rb représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor;
Ra représente un radical -NH-Rc dans lequel Rc représente un radical hétérocycloalkyle aryle, hétéroaryle ou -alkylcycloalkyle éventuellement substitués , X représente S, SO ou S02;
A représente NH ou S;
W représente un atome d'hydrogène; un radical alkyle ou cycloalkyle éventuellement substitués par alcoxy, hétérocycloalkyle ou NR3R4 ; ou le radical COR dans lequel R représente :
- un radical cycloalkyle, ou un radical alkyle, éventuellement substitué par un radical NR3R4, ou par un radical alcoxy, hydroxy, phényle, hétéroaryle, ou hétérocycloalkyle eux-mêmes éventuellement substitués ;
- un radical alcoxy éventuellement substitué par NR3R4, alcoxy, hydroxy ou par hétérocycloalkyle ; un radical 0-phényle ou un radical O-(CH2)n-phényle, avec phényle éventuellement substitué et n représente un entier de 1 à 4 ;
- ou le radical NR1 R2 dans lequel R1 et R2 sont tels que l'un de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle et l'autre de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un
La présente invention a pour objet les produits de formule (I):
NIl ' q H
N I N
N Rb W
/ (I) Ra dans laquelle représente une liaison simple ou double ;
Rb représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor;
Ra représente un radical -NH-Rc dans lequel Rc représente un radical hétérocycloalkyle aryle, hétéroaryle ou -alkylcycloalkyle éventuellement substitués , X représente S, SO ou S02;
A représente NH ou S;
W représente un atome d'hydrogène; un radical alkyle ou cycloalkyle éventuellement substitués par alcoxy, hétérocycloalkyle ou NR3R4 ; ou le radical COR dans lequel R représente :
- un radical cycloalkyle, ou un radical alkyle, éventuellement substitué par un radical NR3R4, ou par un radical alcoxy, hydroxy, phényle, hétéroaryle, ou hétérocycloalkyle eux-mêmes éventuellement substitués ;
- un radical alcoxy éventuellement substitué par NR3R4, alcoxy, hydroxy ou par hétérocycloalkyle ; un radical 0-phényle ou un radical O-(CH2)n-phényle, avec phényle éventuellement substitué et n représente un entier de 1 à 4 ;
- ou le radical NR1 R2 dans lequel R1 et R2 sont tels que l'un de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle et l'autre de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un
5 ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, hétéroaryle, hétérocycloalkyle, NR3R4, phényle éventuellement substitué ou bien R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué , avec R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical cycloalkyle, un radical hétéroaryle ou un radical phényle, tous éventuellement substitués ou bien R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué;
tous les radicaux définis ci-dessus alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, hétéroaryle, aryle et phényle ainsi que les radicaux cycliques que peuvent former R1 et R2 ou R3 et R4 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, oxo, alcoxy, -O-CO-R5, -000H, COOR5, -CONH2, CONHR5, NH2, NHR5, NR5R5', -NH-CO-R5 et les radicaux alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, CH2-hétérocycloalkyle, phényle, CH2-phényle, CO-phényle, hétéroaryle et S-hétéroaryle, tels que dans ces derniers radicaux les radicaux alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, phényle et hétéroaryle sont eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux
tous les radicaux définis ci-dessus alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, hétéroaryle, aryle et phényle ainsi que les radicaux cycliques que peuvent former R1 et R2 ou R3 et R4 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, oxo, alcoxy, -O-CO-R5, -000H, COOR5, -CONH2, CONHR5, NH2, NHR5, NR5R5', -NH-CO-R5 et les radicaux alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, CH2-hétérocycloalkyle, phényle, CH2-phényle, CO-phényle, hétéroaryle et S-hétéroaryle, tels que dans ces derniers radicaux les radicaux alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, phényle et hétéroaryle sont eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux
6 hydroxyle, oxo, alkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, NH2, NHalk et N(alk)2, tous les radicaux définis ci-dessus cycloalkyle, hétérocycloalkyle, hétéroaryle et phényle étant de plus éventuellement substitués par un radical Si(alk)3 , R5 et R5', identiques ou différents, représentent un radical alkyle ou cycloalkyle renfermant au plus 6 atomes de carbone;
alk représente un radical alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone ;
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention a pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou ci-après dans laquelle représente une liaison simple ou double ;
Rb représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor ;
Ra représente un radical -NH-Rc dans lequel Rc représente un radical hétérocycloalkyle éventuellement substitué;
X représente S, SO ou S02;
A représente NH ou S;
W représente un atome d'hydrogène; un radical alkyle éventuellement substitué par alcoxy, hétérocycloalkyle ou NR3R4 ; ou le radical COR dans lequel R représente :
- un radical cycloalkyle, ou un radical alkyle, éventuellement substitués par un radical NR3R4, alcoxy, hydroxy, phényle, hétéroaryle, ou hétérocycloalkyle eux-mêmes éventuellement substitués ;
- un radical alcoxy éventuellement substitué par NR3R4, alcoxy, hydroxy ou par hétérocycloalkyle ; un radical 0-phényle ou un radical
alk représente un radical alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone ;
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention a pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou ci-après dans laquelle représente une liaison simple ou double ;
Rb représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor ;
Ra représente un radical -NH-Rc dans lequel Rc représente un radical hétérocycloalkyle éventuellement substitué;
X représente S, SO ou S02;
A représente NH ou S;
W représente un atome d'hydrogène; un radical alkyle éventuellement substitué par alcoxy, hétérocycloalkyle ou NR3R4 ; ou le radical COR dans lequel R représente :
- un radical cycloalkyle, ou un radical alkyle, éventuellement substitués par un radical NR3R4, alcoxy, hydroxy, phényle, hétéroaryle, ou hétérocycloalkyle eux-mêmes éventuellement substitués ;
- un radical alcoxy éventuellement substitué par NR3R4, alcoxy, hydroxy ou par hétérocycloalkyle ; un radical 0-phényle ou un radical
7 O-(CH2)n-phényle, avec phényle éventuellement substitué et n représente un entier de 1 à 4 , - ou le radical NR1 R2 dans lequel R1 et R2 sont tels que l'un de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle et l'autre de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, hétéroaryle, hétérocycloalkyle, NR3R4, phényle éventuellement substitué ou bien R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué , avec R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical cycloalkyle, un radical hétéroaryle ou un radical phényle éventuellement substitué ou bien R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué;
tous les radicaux définis ci-dessus cycloalkyle, hétérocycloalkyle, hétéroaryle, aryle et phényle ainsi que les radicaux cycliques que peuvent former R1 et R2 ou R3 et R4 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, oxo, alcoxy, -O-CO-R5, NH2, NHalk, N(alk)2 et les radicaux alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, CH2-hétérocycloalkyle, phényle, CH2-phényle, CO-phényle, hétéroaryle et S-hétéroaryle, tels que dans ces derniers radicaux les radicaux alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, phényle et hétéroaryle sont eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les
tous les radicaux définis ci-dessus cycloalkyle, hétérocycloalkyle, hétéroaryle, aryle et phényle ainsi que les radicaux cycliques que peuvent former R1 et R2 ou R3 et R4 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, oxo, alcoxy, -O-CO-R5, NH2, NHalk, N(alk)2 et les radicaux alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, CH2-hétérocycloalkyle, phényle, CH2-phényle, CO-phényle, hétéroaryle et S-hétéroaryle, tels que dans ces derniers radicaux les radicaux alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, phényle et hétéroaryle sont eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les
8 PCT/FR2010/050179 atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, oxo, alkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, NH2, NHalk et N(alk)2 , R5 représente un radical alkyle ou cycloalkyle renfermant au plus 6 atomes de carbone ;
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention a pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou ci-après dans laquelle , Ra, Rb et X ont les valeurs définies à l'une quelconque des autres revendications et A représente NH ou S;
W représente un atome d'hydrogène ; un radical alkyle éventuellement substitué par alcoxy, hétérocycloalkyle ou NR3R4; ou le radical COR dans lequel R représente :
- un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un radical NR3R4, alcoxy, hydroxy, phényle ou hétérocycloalkyle eux-mêmes éventuellement substitués ;
- un radical alcoxy éventuellement substitué par NR3R4, alcoxy, hydroxy ou par hétérocycloalkyle ; un radical 0-phényle ou un radical O-(CH2)n-phényle, avec phényle éventuellement substitué et n représente un entier de 1 à4;
- ou le radical NR1 R2 , dans lequel R1 et R2 sont tels que l'un de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un radical alcoxy, hétérocycloalkyle, ou NR3R4 ; ou bien R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention a pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou ci-après dans laquelle , Ra, Rb et X ont les valeurs définies à l'une quelconque des autres revendications et A représente NH ou S;
W représente un atome d'hydrogène ; un radical alkyle éventuellement substitué par alcoxy, hétérocycloalkyle ou NR3R4; ou le radical COR dans lequel R représente :
- un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un radical NR3R4, alcoxy, hydroxy, phényle ou hétérocycloalkyle eux-mêmes éventuellement substitués ;
- un radical alcoxy éventuellement substitué par NR3R4, alcoxy, hydroxy ou par hétérocycloalkyle ; un radical 0-phényle ou un radical O-(CH2)n-phényle, avec phényle éventuellement substitué et n représente un entier de 1 à4;
- ou le radical NR1 R2 , dans lequel R1 et R2 sont tels que l'un de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un radical alcoxy, hétérocycloalkyle, ou NR3R4 ; ou bien R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou
9 plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué , avec NR3R4 tel que R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou bien R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué , tous les radicaux cycloalkyle, hétérocycloalkyle et phényle ainsi que les radicaux cycliques que peuvent former R1 et R2 ou R3 et R4 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, définis ci-dessus, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, NH2, NHalk, N(alk)2 et les radicaux alkyle, hétérocycloalkyle, CH2-hétérocycloalkyle, phényle, CH2-phényle et hétéroaryle, tels que dans ces derniers radicaux, les radicaux alkyle, hétérocycloalkyle, phényle et hétéroaryle sont eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, NH2, NHalk et N(alk)2 ;
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention a pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou ci-après dans laquelle , Ra, Rb et X ont les valeurs définies à l'une quelconque des autres revendications et A représente NH ou S;
W représente un atome d'hydrogène ; un radical alkyle éventuellement substitué par un radical hétérocycloalkyle ou NR3R4 ; ou le radical COR dans lequel R représente :
- un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitués par 5 un radical NR3R4, ou alcoxy ;
-un radical 0-phényle ou O-(CH2)n-phényle, avec phényle éventuellement substitué et n représente un entier de 1 à 2 , - ou le radical NR1 R2 , dans lequel R1 et R2 sont tels que l'un de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention a pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou ci-après dans laquelle , Ra, Rb et X ont les valeurs définies à l'une quelconque des autres revendications et A représente NH ou S;
W représente un atome d'hydrogène ; un radical alkyle éventuellement substitué par un radical hétérocycloalkyle ou NR3R4 ; ou le radical COR dans lequel R représente :
- un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitués par 5 un radical NR3R4, ou alcoxy ;
-un radical 0-phényle ou O-(CH2)n-phényle, avec phényle éventuellement substitué et n représente un entier de 1 à 2 , - ou le radical NR1 R2 , dans lequel R1 et R2 sont tels que l'un de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical
10 alkyle et l'autre de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle éventuellement substitué par un radical hétérocyclique ou NR3R4, ou bien R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué ;
avec NR3R4 tel que R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou bien R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N
et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué , tous les radicaux cycloalkyle, hétérocyclique et phényle ainsi que les radicaux cycliques que peuvent former R1 et R2 ou R3 et R4 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, définis ci-dessus, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, NH2, NHalk, N(alk)2 et les radicaux alkyle et phényle, ces derniers étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle,
avec NR3R4 tel que R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou bien R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N
et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué , tous les radicaux cycloalkyle, hétérocyclique et phényle ainsi que les radicaux cycliques que peuvent former R1 et R2 ou R3 et R4 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, définis ci-dessus, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, NH2, NHalk, N(alk)2 et les radicaux alkyle et phényle, ces derniers étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle,
11 alkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, NH2, NHalk et N(alk)2 , lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention a pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou ci-après dans laquelle A représente NH , les substituants Ra, Rb, X et W étant choisis parmi toutes les valeurs définies pour ces radicaux à l'une quelconque des autres revendications, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention a pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou ci-après dans laquelle A représente S, les substituants Ra, Rb, X et W étant choisis parmi toutes les valeurs définies pour ces radicaux à l'une quelconque des autres revendications, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention a pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou ci-après répondant à la formule (la) ou (Ib) "IN H
N
\~S N H
N I / ~~N
/N Rb N W
R a (la)
La présente invention a pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou ci-après dans laquelle A représente NH , les substituants Ra, Rb, X et W étant choisis parmi toutes les valeurs définies pour ces radicaux à l'une quelconque des autres revendications, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention a pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou ci-après dans laquelle A représente S, les substituants Ra, Rb, X et W étant choisis parmi toutes les valeurs définies pour ces radicaux à l'une quelconque des autres revendications, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention a pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou ci-après répondant à la formule (la) ou (Ib) "IN H
N
\~S N H
N I / ~~N
/N Rb N W
R a (la)
12 -IN NtN' \S S
N />-- N Rb N W
(Ib) Ra dans lesquelles , Ra, Rb, et W sont choisis parmi les significations indiquées à l'une quelconque des autres revendications, lesdits produits de formule (la) et (Ib) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (la) et (Ib).
La présente invention a pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou ci-après dans laquelle représente une liaison simple répondant aux produits de formule (I'):
N' NX ~ A H
I N / N\
IN Rb N W
(I') Ra les substituants Ra, Rb, X, A et W ayant l'une quelconque des significations indiquées ci-dessus ou ci-après, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention a pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou ci-après dans laquelle représente une liaison double répondant aux produits de formule (I") :
N />-- N Rb N W
(Ib) Ra dans lesquelles , Ra, Rb, et W sont choisis parmi les significations indiquées à l'une quelconque des autres revendications, lesdits produits de formule (la) et (Ib) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (la) et (Ib).
La présente invention a pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou ci-après dans laquelle représente une liaison simple répondant aux produits de formule (I'):
N' NX ~ A H
I N / N\
IN Rb N W
(I') Ra les substituants Ra, Rb, X, A et W ayant l'une quelconque des significations indiquées ci-dessus ou ci-après, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention a pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou ci-après dans laquelle représente une liaison double répondant aux produits de formule (I") :
13 N' A H
N Rb />-N
N N W
Ra dans laquelle les substituants Ra, Rb, X, A et W ont l'une quelconque des significations indiquées ci-dessus ou ci-après, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention a pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou ci-après dans laquelle représente une liaison simple répondant aux produits de formule (la') :
N' Y S N H
N N
N Rb N W
/r (l'a) Ra dans lesquelles Ra, Rb, et W sont choisis parmi l'une quelconque des significations indiquées ci-dessus ou ci-après, lesdits produits de formule (l'a) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (l'a).
La présente invention a pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou ci-après dans laquelle représente une liaison double répondant aux produits de formule (I"a) :
N Rb />-N
N N W
Ra dans laquelle les substituants Ra, Rb, X, A et W ont l'une quelconque des significations indiquées ci-dessus ou ci-après, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention a pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou ci-après dans laquelle représente une liaison simple répondant aux produits de formule (la') :
N' Y S N H
N N
N Rb N W
/r (l'a) Ra dans lesquelles Ra, Rb, et W sont choisis parmi l'une quelconque des significations indiquées ci-dessus ou ci-après, lesdits produits de formule (l'a) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (l'a).
La présente invention a pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou ci-après dans laquelle représente une liaison double répondant aux produits de formule (I"a) :
14 N
' yS
N H
N I N
Rb a N W
tm' (I"a) Ra dans lesquelles Ra, Rb, et W sont choisis parmi l'une quelconque des significations indiquées ci-dessus ou ci-après, lesdits produits de formule (I"a) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I"a).
La présente invention a pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou ci-après dans laquelle représente une liaison simple répondant aux produits de formule (I'b) :
N' N S H
\RbON' N
W
/ (l'b) Ra dans lesquelles Ra, Rb et W sont choisis parmi l'une quelconque des significations indiquées ci-dessus ou ci-après, lesdits produits de formule (I'b) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I'b).
La présente invention a pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou ci-après dans laquelle représente une liaison double répondant aux produits de formule (I"b) :
N' yS S H
N I ~> N
\N Rb a N W
t/ / (I"b) Ra dans lesquelles Ra, Rb et W sont choisis parmi l'une quelconque des significations indiquées ci-dessus ou ci-après, lesdits produits de formule (I"b) étant sous toutes les formes isomères 5 possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I"b).
Dans les produits de formule (I) et dans ce qui suit :
- le terme radical alkyle (ou Alk) désigne les radicaux, linéaires et le cas 10 échéant ramifiés, méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle, isopentyle, hexyle, isohexyle et également heptyle, octyle, nonyle et décyle ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés : on préfère les radicaux alkyles renfermant de 1 à 6 atomes de carbone et plus particulièrement les radicaux alkyle renfermant de 1 à 4
' yS
N H
N I N
Rb a N W
tm' (I"a) Ra dans lesquelles Ra, Rb, et W sont choisis parmi l'une quelconque des significations indiquées ci-dessus ou ci-après, lesdits produits de formule (I"a) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I"a).
La présente invention a pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou ci-après dans laquelle représente une liaison simple répondant aux produits de formule (I'b) :
N' N S H
\RbON' N
W
/ (l'b) Ra dans lesquelles Ra, Rb et W sont choisis parmi l'une quelconque des significations indiquées ci-dessus ou ci-après, lesdits produits de formule (I'b) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I'b).
La présente invention a pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou ci-après dans laquelle représente une liaison double répondant aux produits de formule (I"b) :
N' yS S H
N I ~> N
\N Rb a N W
t/ / (I"b) Ra dans lesquelles Ra, Rb et W sont choisis parmi l'une quelconque des significations indiquées ci-dessus ou ci-après, lesdits produits de formule (I"b) étant sous toutes les formes isomères 5 possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I"b).
Dans les produits de formule (I) et dans ce qui suit :
- le terme radical alkyle (ou Alk) désigne les radicaux, linéaires et le cas 10 échéant ramifiés, méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle, isopentyle, hexyle, isohexyle et également heptyle, octyle, nonyle et décyle ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés : on préfère les radicaux alkyles renfermant de 1 à 6 atomes de carbone et plus particulièrement les radicaux alkyle renfermant de 1 à 4
15 atomes de carbone de la liste ci-dessus ;
- le terme radical alcoxy désigne les radicaux linéaires et le cas échéant ramifiés, méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy linéaire, secondaire ou tertiaire, pentoxy ou hexoxy ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés : on préfère les radicaux alkoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone de la liste ci-dessus ;
- le terme atome d'halogène désigne les atomes de chlore, de brome, d'iode ou de fluor et de préférence l'atome de chlore, de brome ou de fluor.
- le terme radical cycloalkyle désigne un radical carbocyclique saturé
renfermant 3 à 10 atomes de carbone et désigne ainsi notamment les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle et cyclohexyle et tout particulièrement les radicaux cyclopropyl, cyclopentyle et cyclohexyle ;
- le terme radical alcoxy désigne les radicaux linéaires et le cas échéant ramifiés, méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy linéaire, secondaire ou tertiaire, pentoxy ou hexoxy ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés : on préfère les radicaux alkoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone de la liste ci-dessus ;
- le terme atome d'halogène désigne les atomes de chlore, de brome, d'iode ou de fluor et de préférence l'atome de chlore, de brome ou de fluor.
- le terme radical cycloalkyle désigne un radical carbocyclique saturé
renfermant 3 à 10 atomes de carbone et désigne ainsi notamment les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle et cyclohexyle et tout particulièrement les radicaux cyclopropyl, cyclopentyle et cyclohexyle ;
16 - le terme radical alkylcycloalkyle désigne les radicaux alkyles, linéaires et le cas échéant ramifiés, substitués par des radicaux cycloalkyle tel que définis ci-dessus ;
- le terme radical hétérocycloalkyle désigne ainsi un radical carbocyclique monocyclique ou bicyclique, renfermant de 3 à 10 chaînons interrompu par un ou plusieurs hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre : on peut citer par exemple les radicaux morpholinyle, thiomorpholinyle, aziridyle, azétidyle, pipérazinyle, pipéridyle, homopipérazinyle, pyrrolidinyle, imidazolidinyle, pyrazolidinyle, tétrahydrofuranyle, tétrahydrothiényle, tétrahydropyranyle, tétrahydrothiopyranyle , oxodihydropyridazinyle, ou encore oxétannyle ou thiétanyle tous ces radicaux étant éventuellement substitués ;
- les termes aryle et hétéroaryle désignent des radicaux insaturés ou partiellement insaturés, respectivement carbocycliques et hétérocycliques, monocycliques ou bicycliques, renfermant au plus 12 chaînons, pouvant éventuellement contenir un chaînon -C(O), les radicaux hétérocycliques contenant un ou plusieurs hétéroatomes identiques ou différents choisis parmi O, N, ou S avec N, le cas échéant, éventuellement substitué ;
- le terme radical aryle désigne ainsi des radicaux monocycliques ou bicycliques renfermant 6 à 12 chaînons tels que par exemple les radicaux phényle, naphtyle, biphényle, indényle, fluorényle et anthracényle, plus particulièrement les radicaux phényle et naphtyle et encore plus particulièrement le radical phényle. On peut noter qu'un radical carbocyclique contenant un chaînon -C(O) est par exemple le radical tétralone ;
- le terme radical hétéroaryle désigne ainsi des radicaux monocycliques ou bicycliques renfermant 5 à 12 chaînons : des radicaux hétéroaryles monocycliques tels que par exemple les radicaux thiényle tel que 2-thiényle et 3-thiényle, furyle tel que 2-furyle, 3-furyle, pyrannyle, pyrrolyle, pyrrolinyle, pyrazolinyle, imidazolyle, pyrazolyle, pyridyle tel que 2-pyridyle, 3-pyridyle et
- le terme radical hétérocycloalkyle désigne ainsi un radical carbocyclique monocyclique ou bicyclique, renfermant de 3 à 10 chaînons interrompu par un ou plusieurs hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre : on peut citer par exemple les radicaux morpholinyle, thiomorpholinyle, aziridyle, azétidyle, pipérazinyle, pipéridyle, homopipérazinyle, pyrrolidinyle, imidazolidinyle, pyrazolidinyle, tétrahydrofuranyle, tétrahydrothiényle, tétrahydropyranyle, tétrahydrothiopyranyle , oxodihydropyridazinyle, ou encore oxétannyle ou thiétanyle tous ces radicaux étant éventuellement substitués ;
- les termes aryle et hétéroaryle désignent des radicaux insaturés ou partiellement insaturés, respectivement carbocycliques et hétérocycliques, monocycliques ou bicycliques, renfermant au plus 12 chaînons, pouvant éventuellement contenir un chaînon -C(O), les radicaux hétérocycliques contenant un ou plusieurs hétéroatomes identiques ou différents choisis parmi O, N, ou S avec N, le cas échéant, éventuellement substitué ;
- le terme radical aryle désigne ainsi des radicaux monocycliques ou bicycliques renfermant 6 à 12 chaînons tels que par exemple les radicaux phényle, naphtyle, biphényle, indényle, fluorényle et anthracényle, plus particulièrement les radicaux phényle et naphtyle et encore plus particulièrement le radical phényle. On peut noter qu'un radical carbocyclique contenant un chaînon -C(O) est par exemple le radical tétralone ;
- le terme radical hétéroaryle désigne ainsi des radicaux monocycliques ou bicycliques renfermant 5 à 12 chaînons : des radicaux hétéroaryles monocycliques tels que par exemple les radicaux thiényle tel que 2-thiényle et 3-thiényle, furyle tel que 2-furyle, 3-furyle, pyrannyle, pyrrolyle, pyrrolinyle, pyrazolinyle, imidazolyle, pyrazolyle, pyridyle tel que 2-pyridyle, 3-pyridyle et
17 4-pyridyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, oxazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, diazolyle, thiadiazolyle, thiatriazolyle, oxadiazolyle, isoxazolyle tel que 3- ou 4-isoxazolyle, furazannyle, tétrazolyle libre ou salifié, tous ces radicaux étant éventuellement substitués parmi lesquels plus particulièrement les radicaux thiényle tel que 2-thiényle et 3-thiényle, furyle tel que 2-furyle, pyrrolyle, pyrrolinyle, pyrazolinyle, imidazolyle, pyrazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, pyridyle, pyridazinyle, ces radicaux étant éventuellement substitués ; des radicaux hétéroaryles bicycliques tels que par exemple les radicaux benzothiényle tel que 3-benzothiényle, benzothiazolyle, quinolyle, isoquinolyle, dihydroquinolyle, quinolone, tétralone, adamentyl, benzofuryle, isobenzofuryle, dihydrobenzofuranne, éthylènedioxyphényle, thianthrényle, benzopyrrolyle, benzimidazolyle, benzoxazolyle, thionaphtyle, indolyle, azaindolyle, indazolyle, purinyle, th iénopyrazolyle, tétrahydroindazolyle, tétrahydrocyclopentapyrazolyle, dihydrofuropyrazolyle, tétrahydropyrrolopyrazolyle, oxotétrahydropyrrolopyrazolyle, tétrahydropyranopyrazolyle, tétrahydropyridinopyrazolyle ou oxodihydropyridino-pyrazolyle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués , Comme exemples de radicaux hétéroaryles ou bicycliques, on peut citer plus particulièrement les radicaux pyrimidinyle, pyridyle, pyrrolyle, azaindolyle, indazolyle ou pyrazolyle, éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents comme indiqué ci-dessus.
Le ou les radicaux carboxy des produits de formule (I) peuvent être salifiés ou estérifiés par les groupements divers connus de l'homme du métier parmi lesquels on peut citer, par exemple :
- parmi les composés de salification, des bases minérales telles que, par exemple, un équivalent de sodium, de potassium, de lithium, de calcium, de magnésium ou d'ammonium ou des bases organiques telles que, par exemple, la méthylamine, la propylamine, la triméthylamine, la diéthylamine, la triéthylamine, la N,N-diméthyléthanolamine, le tris (hydroxyméthyl) amino
Le ou les radicaux carboxy des produits de formule (I) peuvent être salifiés ou estérifiés par les groupements divers connus de l'homme du métier parmi lesquels on peut citer, par exemple :
- parmi les composés de salification, des bases minérales telles que, par exemple, un équivalent de sodium, de potassium, de lithium, de calcium, de magnésium ou d'ammonium ou des bases organiques telles que, par exemple, la méthylamine, la propylamine, la triméthylamine, la diéthylamine, la triéthylamine, la N,N-diméthyléthanolamine, le tris (hydroxyméthyl) amino
18 méthane, l'éthanolamine, la pyridine, la picoline, la dicyclohexylamine, la morpholine, la benzylamine, la procaïne, la lysine, l'arginine, l'histidine, la N-méthylglucamine, - parmi les composés d'estérification, les radicaux alkyle pour former des groupes alcoxy carbonyle tel que, par exemple, méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, tert-butoxycarbonyle ou benzyloxycarbonyle, ces radicaux alkyles pouvant être substitués par des radicaux choisis par exemple parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, acyle, acyloxy, alkylthio, amino ou aryle comme, par exemple, dans les groupements chlorométhyle, hydroxypropyle, méthoxyméthyle, propionyloxyméthyle, méthylthiométhyle, diméthylaminoéthyle, benzyle ou phénéthyle.
Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques des produits de formule (I) peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, propionique, acétique, trifluoroacétique, formique, benzoïque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, ascorbique, les acides alcoylmonosulfoniques tels que par exemple l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide propanesulfonique, les acides alcoyldisulfoniques tels que par exemple l'acide méthanedisulfonique, l'acide alpha, bêta-éthanedisulfonique, les acides arylmonosulfoniques tels que l'acide benzènesulfonique et les acides aryldisulfoniques.
On peut rappeler que la stéréoisomérie peut être définie dans son sens large comme l'isomérie de composés ayant mêmes formules développées, mais dont les différents groupes sont disposés différemment dans l'espace, tels que notamment dans des cyclohexanes monosubstitués dont le substituant peut être en position axiale ou équatoriale, et les différentes conformations rotationnelles possibles des dérivés de l'éthane.
Cependant, il existe un autre type de stéréoisomérie, dû aux arrangements spatiaux différents de substituants fixés, soit sur des doubles liaisons, soit sur
Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques des produits de formule (I) peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, propionique, acétique, trifluoroacétique, formique, benzoïque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, ascorbique, les acides alcoylmonosulfoniques tels que par exemple l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide propanesulfonique, les acides alcoyldisulfoniques tels que par exemple l'acide méthanedisulfonique, l'acide alpha, bêta-éthanedisulfonique, les acides arylmonosulfoniques tels que l'acide benzènesulfonique et les acides aryldisulfoniques.
On peut rappeler que la stéréoisomérie peut être définie dans son sens large comme l'isomérie de composés ayant mêmes formules développées, mais dont les différents groupes sont disposés différemment dans l'espace, tels que notamment dans des cyclohexanes monosubstitués dont le substituant peut être en position axiale ou équatoriale, et les différentes conformations rotationnelles possibles des dérivés de l'éthane.
Cependant, il existe un autre type de stéréoisomérie, dû aux arrangements spatiaux différents de substituants fixés, soit sur des doubles liaisons, soit sur
19 des cycles, que l'on appelle souvent isomérie géométrique ou isomérie cis-trans. Le terme stéréoisomères est utilisé dans la présente demande dans son sens le plus large et concerne donc l'ensemble des composés indiqués ci-dessus.
Les radicaux cycliques que peuvent former d'une part R1 et R2 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés et d'autre part R3 et R4 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, sont éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi ceux indiqués ci-dessus pour les éventuels substituants des radicaux hétérocycloalkyle càd un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, oxo, alcoxy, NH2; NHalk, N(alk)2, et les radicaux alkyle, hétérocycloalkyle, CH2-hétérocycloalkyle, phényle, CH2-phényle, hétéroaryle, et CO-phényle, tels que dans ces derniers radicaux les radicaux alkyle, hétérocycloalkyle et phényle sont eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, oxo, alkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, NH2; NHalk et N(alk)2, Les radicaux cycliques que peuvent former d'une part R1 et R2 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés et d'autre part R3 et R4 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, sont notamment éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, hydroxyle, alcoxy, CH2-pyrrolidinyle, CH2-phényle, hétéroaryle, et phényle, dans lesquels les radicaux alkyle, pyrrolidinyle et phényle sont eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, hydroxyle, oxo et alcoxy .
Les radicaux hétérocycloalkyle tels que définis ci-dessus représentent notamment les radicaux azépanyle, morpholinyle et pyrrolidinyle, pipéridyle, et pipérazinyle eux-mêmes éventuellement substitués, tels que définis ci-dessus ou ci-après.
Lorsque NR1 R2 ou NR3R4 forme un cycle comme défini ci-dessus, un tel cycle aminé peut être choisi notamment parmi les radicaux pyrrolidinyle, pyrazolidinyle, pyrazolinyle, pipéridyle, azépinyle, morpholinylee ou pipérazinyle, ces radicaux étant eux-mêmes éventuellement substitués 5 comme indiqué ci-dessus ou ci-après : par exemple par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, hydroxyle, alcoxy, phényle et CH2-phényle, les radicaux alkyle ou phényle étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes 10 d'halogène et les radicaux alkyle, hydroxyle et alcoxy .
Le cycle NR1 R2 ou NR3R4 peut plus particulièrement être choisi parmi les radicaux pyrrolidinyle, morpholinylee éventuellement substitué par un ou deux radicaux alkyle ou pipérazinyle éventuellement substitué sur le second atome d'azote par un radical alkyle, phényle, ou et CH2-phényle, eux-mêmes 15 éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, hydroxyle et alcoxy.
La présente invention a notamment pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou ci-après dans laquelle Rb représente un atome de
Les radicaux cycliques que peuvent former d'une part R1 et R2 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés et d'autre part R3 et R4 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, sont éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi ceux indiqués ci-dessus pour les éventuels substituants des radicaux hétérocycloalkyle càd un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, oxo, alcoxy, NH2; NHalk, N(alk)2, et les radicaux alkyle, hétérocycloalkyle, CH2-hétérocycloalkyle, phényle, CH2-phényle, hétéroaryle, et CO-phényle, tels que dans ces derniers radicaux les radicaux alkyle, hétérocycloalkyle et phényle sont eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, oxo, alkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, NH2; NHalk et N(alk)2, Les radicaux cycliques que peuvent former d'une part R1 et R2 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés et d'autre part R3 et R4 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, sont notamment éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, hydroxyle, alcoxy, CH2-pyrrolidinyle, CH2-phényle, hétéroaryle, et phényle, dans lesquels les radicaux alkyle, pyrrolidinyle et phényle sont eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, hydroxyle, oxo et alcoxy .
Les radicaux hétérocycloalkyle tels que définis ci-dessus représentent notamment les radicaux azépanyle, morpholinyle et pyrrolidinyle, pipéridyle, et pipérazinyle eux-mêmes éventuellement substitués, tels que définis ci-dessus ou ci-après.
Lorsque NR1 R2 ou NR3R4 forme un cycle comme défini ci-dessus, un tel cycle aminé peut être choisi notamment parmi les radicaux pyrrolidinyle, pyrazolidinyle, pyrazolinyle, pipéridyle, azépinyle, morpholinylee ou pipérazinyle, ces radicaux étant eux-mêmes éventuellement substitués 5 comme indiqué ci-dessus ou ci-après : par exemple par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, hydroxyle, alcoxy, phényle et CH2-phényle, les radicaux alkyle ou phényle étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes 10 d'halogène et les radicaux alkyle, hydroxyle et alcoxy .
Le cycle NR1 R2 ou NR3R4 peut plus particulièrement être choisi parmi les radicaux pyrrolidinyle, morpholinylee éventuellement substitué par un ou deux radicaux alkyle ou pipérazinyle éventuellement substitué sur le second atome d'azote par un radical alkyle, phényle, ou et CH2-phényle, eux-mêmes 15 éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, hydroxyle et alcoxy.
La présente invention a notamment pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou ci-après dans laquelle Rb représente un atome de
20 fluor, les autres substituants desdits produits de formule (I) ayant l'une quelconque des définitions indiquées ci-dessus ou ci-après.
La présente invention a pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou ci-après dans laquelle représente une liaison simple ou double Ra représente un radical -NH-hétérocycloalkyle éventuellement substitué;
Rb représente un atome d'hydrogène;
X représente S;
A représente S;
La présente invention a pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou ci-après dans laquelle représente une liaison simple ou double Ra représente un radical -NH-hétérocycloalkyle éventuellement substitué;
Rb représente un atome d'hydrogène;
X représente S;
A représente S;
21 W représente un atome d'hydrogène; ou le radical COR dans lequel R
représente :
- un radical cycloalkyle, ou un radical alkyle, éventuellement substitué
avec NR3R4 tel que R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, ou un radical alkyle ;
tous les radicaux définis ci-dessus hétérocycloalkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, oxo, alcoxy, NH2, NHalk, N(alk)2 et les radicaux alkyle et phényle eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, oxo, alkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, NH2, NHalk et N(alk)2 , lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou ci-dessous répondant aux formules suivantes :
- la 3-[(2-amino-1,3-benzothiazol-6-yl)sulfanyl]-N-(tétrahydro-2H-pyran-4-yl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-amine - la N-(6-{[6-(tétrahydro-2H-pyran-4-ylamino)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)acétamide - la N-(6-{[6-(tétrahydro-2H-pyran-4-ylamino)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide - la 1-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]-3-(6-{[6-(tétrahydro-2H-pyran-4-ylamino)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)urée
représente :
- un radical cycloalkyle, ou un radical alkyle, éventuellement substitué
avec NR3R4 tel que R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, ou un radical alkyle ;
tous les radicaux définis ci-dessus hétérocycloalkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, oxo, alcoxy, NH2, NHalk, N(alk)2 et les radicaux alkyle et phényle eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, oxo, alkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, NH2, NHalk et N(alk)2 , lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou ci-dessous répondant aux formules suivantes :
- la 3-[(2-amino-1,3-benzothiazol-6-yl)sulfanyl]-N-(tétrahydro-2H-pyran-4-yl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-amine - la N-(6-{[6-(tétrahydro-2H-pyran-4-ylamino)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)acétamide - la N-(6-{[6-(tétrahydro-2H-pyran-4-ylamino)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide - la 1-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]-3-(6-{[6-(tétrahydro-2H-pyran-4-ylamino)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)urée
22 - la 3-méthoxy-N-(6-{[6-(tétrahydro-2H-pyran-4-ylamino)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)propanamide - la N2,N2-d iméthyl-N-(6-{[6-(tétrahydro-2H-pyran-4-ylamino)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)glycinamide ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention a encore pour objet tout procédé de préparation des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus La présente invention a ainsi pour objet tout procédé de préparation des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans lesquels A représente NH.
La présente invention a ainsi pour objet tout procédé de préparation des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans lesquels A représente S.
Les produits selon l'invention peuvent être préparés à partir de méthodes conventionnelles de chimie organique. Les schémas 1, 2, 3, 4, 5 et 6 ci-dessous sont illustratifs des méthodes utilisées pour la préparation des produits de formule (I). A ce titre, il ne saurait constituer une limitation de la portée de l'invention, en ce qui concerne les méthodes de préparation des composés revendiqués.
Les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus selon la présente invention peuvent ainsi notamment être préparés selon les procédés décrits dans les schémas 1, 2, 3, 4, 5 et 6 ci-dessous.
La présente invention a ainsi également pour objet le procédé de préparation de produits de formule (I) selon le schéma 1 tel que défini ci-après.
La présente invention a ainsi également pour objet le procédé de préparation de produits de formule (I) selon le schéma 2 tel que défini ci-après.
La présente invention a encore pour objet tout procédé de préparation des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus La présente invention a ainsi pour objet tout procédé de préparation des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans lesquels A représente NH.
La présente invention a ainsi pour objet tout procédé de préparation des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans lesquels A représente S.
Les produits selon l'invention peuvent être préparés à partir de méthodes conventionnelles de chimie organique. Les schémas 1, 2, 3, 4, 5 et 6 ci-dessous sont illustratifs des méthodes utilisées pour la préparation des produits de formule (I). A ce titre, il ne saurait constituer une limitation de la portée de l'invention, en ce qui concerne les méthodes de préparation des composés revendiqués.
Les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus selon la présente invention peuvent ainsi notamment être préparés selon les procédés décrits dans les schémas 1, 2, 3, 4, 5 et 6 ci-dessous.
La présente invention a ainsi également pour objet le procédé de préparation de produits de formule (I) selon le schéma 1 tel que défini ci-après.
La présente invention a ainsi également pour objet le procédé de préparation de produits de formule (I) selon le schéma 2 tel que défini ci-après.
23 La présente invention a ainsi également pour objet le procédé de préparation de produits de formule (I) selon le schéma 3 tel que défini ci-après La présente invention a ainsi également pour objet le procédé de préparation de produits de formule (I) selon le schéma 4 tel que défini ci-après La présente invention a ainsi également pour objet le procédé de préparation de produits de formule (I) selon le schéma 5 tel que défini ci-après La présente invention a ainsi également pour objet le procédé de préparation de produits de formule (I) selon le schéma 6 tel que défini ci-après De même que, parmi les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans laquelle représente une liaison simple ou double, on définit les produits de formule (I') qui représentent les produits de formule (I) dans laquelle représente une liaison simple et les produits de formule (I") qui représentent les produits de formule (I) dans laquelle représente une liaison double, de même pour les intermédiaires de synthèse tels que définis ci-après de formules (a), (b), (c), (d), (e) et (f) dans laquelle représente une liaison simple ou double, on définit les composés de formules (a'), (b'), (c'), (d'), (e') et (f') dans laquelle représente une liaison simple, et les composés de formules (a"), (b"), (c"), (d"), (e") et (f") dans laquelle représente une liaison double.
Schéma 1 : synthèses de dérivés benzimidazoles de formules (la"), (lb"), (1 "c), (1 d"), (1 e"), (1 a'), (1 b'), (1 c'),(1 d') et (1 e')
Schéma 1 : synthèses de dérivés benzimidazoles de formules (la"), (lb"), (1 "c), (1 d"), (1 e"), (1 a'), (1 b'), (1 c'),(1 d') et (1 e')
24 NC-S / NH2 reduction HS / NH2 [OSNH2] K+ f~ S F z NHZ
\I \I
Rb NO2 quand R b N02 quand F a NO2 c F NO2 Q Rb=H F Rb=F D Q' commercial N_N N-N
ICI HS NH N,N~vS NH2 ICI N t% N Ra-H - ~ _ N Rb (F) NO2 N. Rb NO
iN N 2 selon schéma 3 S Cl Ra Ra G
commercial E
J reduction HN H MeS-e NI YS / I NH2 H 'R2 NN~S or, N H N-C02R5 tN%
Nt'NN S~/ I~N~H R1 R) tN% N Rb IV~ ~O J /N Rb NH2 II ' Rb N R, % / O R5 Ra R a H,/ Hõ
1b'/ 1b" Ra laI 1a" BrCN
il NyS / H H R6000X N\ S / N
NEII(I '/ I II /~N L0) N\ N >NH2 Rb N O R\ N
Ra 1d'/ 1d" Ra 1c'/ 1c"
(P) v H
\N/ S N>-N
N
%
NNRb N ~R
/ O
Ra 1e? le"
Dans le schéma 1 ci-dessus, les substituants, Ra et Rb ont les significations indiquées ci-dessus pour les produits de formule (I') et (I"). Le substituant R5, dans les composés de formules (J), (la') et (la"), représente un radical alkyle.
Dans le schéma 1 ci-dessus, les groups CONR1 R2, C02R6 et COR7, qui constituent W, peuvent prendre les valeurs de W tels que définis ci-dessus pour les produits de formule (I') et (I"), quand W#H
Dans le schéma ci-dessus 1, les benzimidazoles de formule générale (la"), 5 (lb"), (1c"), (1d") et (le") ainsi que leurs analogues réduits de formule générale (1 a'), (1 b'), (1 c'),(1 d') et (1 e') peuvent être préparés à
partir du 3,6-dichloro[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine commerciale de formule (S) N -N
N E
Ra Les composés (E) peuvent être obtenus, par exemple, par réaction d'amines 10 sur le composé (S). La réaction est effectuée, par exemple, à une température voisine de 20 à 50 C.
HS NHZ
Rb N02 N"IN` S NH2 N G
Rb NO2 N
Ra Les composés (G) avec Rb=H, peuvent être obtenus, par exemple, par 15 réaction de 3-amino-4-nitro-benzènethiol de formule (F) sur les composés de formule (E). Les composés de formule (F) sont obtenus par réduction in situ du thiocyanate de 3-amino-4-nitrophényle (Q) (composé commercial), par exemple, en présence de borohydrure de sodium dans un solvant tel la N, N-diméthylformamide, à une température voisine de 20 C.
20 Les composés (G), avec Rb=F, peuvent être obtenus, par exemple, par réaction du 2-fluoro-5-amino-4-nitro-benzènethiol de formule (F) sur les composés de formule (E). Les composés de formule (F), avec Rb=F, sont obtenus par réaction de la 2-nitro-4,5-difluoroaniline (Q') (composé
commercial), par exemple, en présence de thioacétate de potassium (C) dans un solvant tel la N, N-diméthylformamide, à une température voisine de 20 C.
NON` 'g DOC NHZ
t NH'/H"
f NRb NH2 Ra Les composés (H") tels que représentent une liaison double peuvent être obtenus, par exemple, par réduction avec du fer (0) sur les composés de formule (G), dans un solvant tel le méthanol, en présence d'acide acétique, à
une température voisine de 70 C.
Les composés (H') tels que représentent une liaison simple peuvent être obtenus, par exemple, par réduction avec du zinc (0) sur les composés de formule (G), en présence d'acide acétique, à une température voisine de C.
Plus particulièrement, les carbamates de formule générale (la') et (la") peuvent être préparés notamment comme décrit dans le brevet W003028721A2, mais à partir respectivement d'un 3,4-diamino phényl 15 sulfure de formule (H') et (H") et d'une pseudo thio-urée de formule (J), en présence d'acide acétique et dans un solvant protique tel le méthanol, à une température voisine de 80 C.
Plus particulièrement, les benzimidazoles de formule générale (lb') et (lb") peuvent être préparés respectivement par réaction d'une amine NHR1 R2 de 20 formule (R) (avec R1 et R2 tels que définis ci-dessus) sur un carbamate de formule (la') et (la"), par exemple en présence d'un solvant aprotique tel la 1-méthyl-2-pyrrolidinone. La réaction est effectuée, par exemple, une température voisine de 120 C, dans un tube scellé sous microondes.
Plus particulièrement, les 2-amino benzimidazoles de formule générale (1c') et (1c") peuvent être préparés par exemple, par réaction du bromure de cyanogène sur un composé de formule respectivement (H') et (H"), en présence d'un solvant protique tel l'éthanol. La réaction est effectuée une température voisine de 80 C.
Plus particulièrement, les carbamates générale de formule (1d') et (1d") peuvent être obtenus par réaction avec un chlorocarbonate de formule (O) (X=Cl) sur un composé de formule générale respectivement (1c') et (1c"), par exemple dans un solvant tel le tétrahydrofurane, en présence d'une base telle l'hydrogénocarbonate de sodium, à une température voisine de 20 C.
Plus particulièrement, les carboxamides (le') et (le") peuvent être obtenus respectivement à partir des amines de formule générale (1 c') et (1 c") - par réaction des amines (1c') et (1c") avec un chlorure d'acide de formule (P) (X = CI), en présence, par exemple, d'un solvant tel la pyridine, à une température voisine de 20 C.
-par réaction des amines (1c') et (1c") avec un anhydride d'acide de formule (P) (X= OCOR7), en présence, par exemple, d'un solvant tel la pyridine à une température voisine de 20 C.
- par couplage des amines (1 c') et (1 c") avec un acide de formule (P) (X=OH) dans les conditions, par exemple, décrites par D.D . DesMarteau; V.
Montanari (Chem Lett, 2000 (9),1052), en présence de 1-hydroxybenzotriazole et de 1 -(3-d iméthylaminopropyl)-3-éthylcarbod iim ide et en présence d'une base telle la triéthylamine, à une température voisine de 40 C.
Schéma 2 : Synthèse de dérivés benzothiazoles de formules (2a'), (2b'), (2c'), (2d'), (2a)', (2b'), (2c'), (2d') N-N N'N~v S / S H
J--CI tN\ / /N Ri . NRb \ N %N
S H
R Ra E
NC" I N Ri réduction D::)~
N i -~ Ra 2b'/ 2b"
Rb \ N -N` /
L2 0 R2 Rb N ~N.
NHRlR2 N-N
(R) ~CI INS OrN S H
N N N />-N
,S S HS / S H N Rb ~O
NC 'S
/ réduction I II / Ra E O R6 Rb \ N %%O. Rb \ N OR Ra 2a'/ 2a"
Li O R6 M1 O R6 (0) N%-CI
N N I S / S
S / S réduction HS D::),- S E N /NH2 NC' T~ /NH/NHN Rb N
Rb/J\~ N Rb N `` 2d'12d"
K N Ra R,COX N-N
N%-CI
(P) S S réduction HS / S H Ra E NNS S H
NC' DO_ /> H I II /N E N />-N
Rb `N R Rb///\\\\ ,N )-R7 `N Rb N -R' 0 t /
L3 M3 2c'/2c"
Ra Dans le schéma 2 ci-dessus, les substituants, Ra et Rb ont les significations indiquées ci-dessus pour les produits de formule (I') et (I"). De même, les groups CONR1 R2, C02R6 et COR7, qui constituent W, peuvent prendre les valeurs de W tels que définis ci-dessus pour les produits de formule (I') et (I"), quand W#H.
Dans le schéma 2 ci-dessus, les benzothiazoles de formule générale (2a"), (2b"), (2c") et (2d") ainsi que leurs analogues réduits de formule générale (2a'), (2b'), (2c') et (2d') peuvent être préparés à partir du thiocyanate de amino-1,3-benzothiazol-6-yle (K) avec Rb=H (composé commercial).
e:" :
deS s S NO/ S\ H L1 \
NC r I NH2 N ~_0 N/ K 0 ~R6 Les carbamates de formule générale (L1) peuvent être obtenus, par exemple, par réaction avec un chlorocarbonate de formule (O) (X=Cl) sur le thiocyanate de 2-amino-1,3-benzothiazol-6-yle (K), dans un solvant tel le tétrahydrofurane, en présence d'une base telle l'hydrogénocarbonate de sodium, à une température voisine de 20 C.
CN
-a S S
F NH Brz /_NH2 2 AcOH F N
commercial K
Dans le schéma ci-dessus 2, les benzothiazoles de formule générale (2a"), (2b"), (2c") et (2d") ainsi que leurs analogues réduits de formule générale (2a'), (2b'), (2c') et (2d') avec Rb=F peuvent être préparés à partir du thiocyanate de 2-amino-5-fluoro-1,3-benzothiazol-6-yle. Le thiocyanate de 2-amino-5-fluoro-1,3-benzothiazol-6-yle (K) peut être préparé de la manière décrite par K, Papke et R, Pohloudek-Fabini dans Pharmazie ; GE; 22, 5 1967, P229-233, par réaction du thiocyanate de potassium et la 3-fluoro aniline en présence de brome dans l'acide acétique.
NC~S H
I N N R' L2 Rb N
c~_ % Rz Les composés de formule générale (L2) peuvent être obtenus, par exemple, par réaction des carbamates de formule (L1) où R6=phényl, avec des amines NHR1 R2 de formule (R) (avec Rb, R1 et R2 tels que définis ci-dessus), en présence d'un solvant aprotique tel le tétrahydrofurane, à une température voisine de 20 C.
Les urées (2b') et (2b") peuvent être obtenues, par exemple, respectivement à partir des carbamates (2a') et (2a") où R6=phényl, de la même manière que les urées (L2) sont obtenues par réaction d'amines sur les carbamates de type (L1).
NC / I ~~N
Rb \ N ~R7 Les composés de formule générale (L3) peuvent être obtenus par exemple :
- par réaction d'un chlorure d'acide de formule (P) (X = CI) sur le thiocyanate de 2-amino-1,3-benzothiazol-6-yle (K), en présence, par exemple, d'un solvant tel la pyridine, à une température voisine de 20 C.
10 -par réaction d'un anhydride d'acide de formule (P) (X= OCOR7) sur le thiocyanate de 2-amino-1,3-benzothiazol-6-yle (K), en présence, par exemple, d'un solvant tel la pyridine à une température voisine de 20 C.
- par couplage du thiocyanate de 2-amino-1,3-benzothiazol-6-yle (K) avec un acide de formule (P) (X=OH) dans les conditions, par exemple, décrites par 15 D.D . DesMarteau; V. Montanari (Chem Lett, 2000 (9),1052), en présence de 1-hydroxybenzotriazole et de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide et en présence d'une base telle la triéthylamine, à une température voisine de C.
De la même manière que les carboxamides (L3) peuvent être obtenues par 20 acylation de l'amine (K), les carboxamides (2c') et (2c") peuvent être obtenues respectivement à partir des amines (2d') et (2d").
Les composés de formule générale (M1), (M2) et (M3) peuvent être obtenus, par exemple, par réduction de composés de formule générale (L1), (L2), (L3) avec du DL-dithiotréitol, en présence de dihydrogénocarbonate de sodium,
\I \I
Rb NO2 quand R b N02 quand F a NO2 c F NO2 Q Rb=H F Rb=F D Q' commercial N_N N-N
ICI HS NH N,N~vS NH2 ICI N t% N Ra-H - ~ _ N Rb (F) NO2 N. Rb NO
iN N 2 selon schéma 3 S Cl Ra Ra G
commercial E
J reduction HN H MeS-e NI YS / I NH2 H 'R2 NN~S or, N H N-C02R5 tN%
Nt'NN S~/ I~N~H R1 R) tN% N Rb IV~ ~O J /N Rb NH2 II ' Rb N R, % / O R5 Ra R a H,/ Hõ
1b'/ 1b" Ra laI 1a" BrCN
il NyS / H H R6000X N\ S / N
NEII(I '/ I II /~N L0) N\ N >NH2 Rb N O R\ N
Ra 1d'/ 1d" Ra 1c'/ 1c"
(P) v H
\N/ S N>-N
N
%
NNRb N ~R
/ O
Ra 1e? le"
Dans le schéma 1 ci-dessus, les substituants, Ra et Rb ont les significations indiquées ci-dessus pour les produits de formule (I') et (I"). Le substituant R5, dans les composés de formules (J), (la') et (la"), représente un radical alkyle.
Dans le schéma 1 ci-dessus, les groups CONR1 R2, C02R6 et COR7, qui constituent W, peuvent prendre les valeurs de W tels que définis ci-dessus pour les produits de formule (I') et (I"), quand W#H
Dans le schéma ci-dessus 1, les benzimidazoles de formule générale (la"), 5 (lb"), (1c"), (1d") et (le") ainsi que leurs analogues réduits de formule générale (1 a'), (1 b'), (1 c'),(1 d') et (1 e') peuvent être préparés à
partir du 3,6-dichloro[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine commerciale de formule (S) N -N
N E
Ra Les composés (E) peuvent être obtenus, par exemple, par réaction d'amines 10 sur le composé (S). La réaction est effectuée, par exemple, à une température voisine de 20 à 50 C.
HS NHZ
Rb N02 N"IN` S NH2 N G
Rb NO2 N
Ra Les composés (G) avec Rb=H, peuvent être obtenus, par exemple, par 15 réaction de 3-amino-4-nitro-benzènethiol de formule (F) sur les composés de formule (E). Les composés de formule (F) sont obtenus par réduction in situ du thiocyanate de 3-amino-4-nitrophényle (Q) (composé commercial), par exemple, en présence de borohydrure de sodium dans un solvant tel la N, N-diméthylformamide, à une température voisine de 20 C.
20 Les composés (G), avec Rb=F, peuvent être obtenus, par exemple, par réaction du 2-fluoro-5-amino-4-nitro-benzènethiol de formule (F) sur les composés de formule (E). Les composés de formule (F), avec Rb=F, sont obtenus par réaction de la 2-nitro-4,5-difluoroaniline (Q') (composé
commercial), par exemple, en présence de thioacétate de potassium (C) dans un solvant tel la N, N-diméthylformamide, à une température voisine de 20 C.
NON` 'g DOC NHZ
t NH'/H"
f NRb NH2 Ra Les composés (H") tels que représentent une liaison double peuvent être obtenus, par exemple, par réduction avec du fer (0) sur les composés de formule (G), dans un solvant tel le méthanol, en présence d'acide acétique, à
une température voisine de 70 C.
Les composés (H') tels que représentent une liaison simple peuvent être obtenus, par exemple, par réduction avec du zinc (0) sur les composés de formule (G), en présence d'acide acétique, à une température voisine de C.
Plus particulièrement, les carbamates de formule générale (la') et (la") peuvent être préparés notamment comme décrit dans le brevet W003028721A2, mais à partir respectivement d'un 3,4-diamino phényl 15 sulfure de formule (H') et (H") et d'une pseudo thio-urée de formule (J), en présence d'acide acétique et dans un solvant protique tel le méthanol, à une température voisine de 80 C.
Plus particulièrement, les benzimidazoles de formule générale (lb') et (lb") peuvent être préparés respectivement par réaction d'une amine NHR1 R2 de 20 formule (R) (avec R1 et R2 tels que définis ci-dessus) sur un carbamate de formule (la') et (la"), par exemple en présence d'un solvant aprotique tel la 1-méthyl-2-pyrrolidinone. La réaction est effectuée, par exemple, une température voisine de 120 C, dans un tube scellé sous microondes.
Plus particulièrement, les 2-amino benzimidazoles de formule générale (1c') et (1c") peuvent être préparés par exemple, par réaction du bromure de cyanogène sur un composé de formule respectivement (H') et (H"), en présence d'un solvant protique tel l'éthanol. La réaction est effectuée une température voisine de 80 C.
Plus particulièrement, les carbamates générale de formule (1d') et (1d") peuvent être obtenus par réaction avec un chlorocarbonate de formule (O) (X=Cl) sur un composé de formule générale respectivement (1c') et (1c"), par exemple dans un solvant tel le tétrahydrofurane, en présence d'une base telle l'hydrogénocarbonate de sodium, à une température voisine de 20 C.
Plus particulièrement, les carboxamides (le') et (le") peuvent être obtenus respectivement à partir des amines de formule générale (1 c') et (1 c") - par réaction des amines (1c') et (1c") avec un chlorure d'acide de formule (P) (X = CI), en présence, par exemple, d'un solvant tel la pyridine, à une température voisine de 20 C.
-par réaction des amines (1c') et (1c") avec un anhydride d'acide de formule (P) (X= OCOR7), en présence, par exemple, d'un solvant tel la pyridine à une température voisine de 20 C.
- par couplage des amines (1 c') et (1 c") avec un acide de formule (P) (X=OH) dans les conditions, par exemple, décrites par D.D . DesMarteau; V.
Montanari (Chem Lett, 2000 (9),1052), en présence de 1-hydroxybenzotriazole et de 1 -(3-d iméthylaminopropyl)-3-éthylcarbod iim ide et en présence d'une base telle la triéthylamine, à une température voisine de 40 C.
Schéma 2 : Synthèse de dérivés benzothiazoles de formules (2a'), (2b'), (2c'), (2d'), (2a)', (2b'), (2c'), (2d') N-N N'N~v S / S H
J--CI tN\ / /N Ri . NRb \ N %N
S H
R Ra E
NC" I N Ri réduction D::)~
N i -~ Ra 2b'/ 2b"
Rb \ N -N` /
L2 0 R2 Rb N ~N.
NHRlR2 N-N
(R) ~CI INS OrN S H
N N N />-N
,S S HS / S H N Rb ~O
NC 'S
/ réduction I II / Ra E O R6 Rb \ N %%O. Rb \ N OR Ra 2a'/ 2a"
Li O R6 M1 O R6 (0) N%-CI
N N I S / S
S / S réduction HS D::),- S E N /NH2 NC' T~ /NH/NHN Rb N
Rb/J\~ N Rb N `` 2d'12d"
K N Ra R,COX N-N
N%-CI
(P) S S réduction HS / S H Ra E NNS S H
NC' DO_ /> H I II /N E N />-N
Rb `N R Rb///\\\\ ,N )-R7 `N Rb N -R' 0 t /
L3 M3 2c'/2c"
Ra Dans le schéma 2 ci-dessus, les substituants, Ra et Rb ont les significations indiquées ci-dessus pour les produits de formule (I') et (I"). De même, les groups CONR1 R2, C02R6 et COR7, qui constituent W, peuvent prendre les valeurs de W tels que définis ci-dessus pour les produits de formule (I') et (I"), quand W#H.
Dans le schéma 2 ci-dessus, les benzothiazoles de formule générale (2a"), (2b"), (2c") et (2d") ainsi que leurs analogues réduits de formule générale (2a'), (2b'), (2c') et (2d') peuvent être préparés à partir du thiocyanate de amino-1,3-benzothiazol-6-yle (K) avec Rb=H (composé commercial).
e:" :
deS s S NO/ S\ H L1 \
NC r I NH2 N ~_0 N/ K 0 ~R6 Les carbamates de formule générale (L1) peuvent être obtenus, par exemple, par réaction avec un chlorocarbonate de formule (O) (X=Cl) sur le thiocyanate de 2-amino-1,3-benzothiazol-6-yle (K), dans un solvant tel le tétrahydrofurane, en présence d'une base telle l'hydrogénocarbonate de sodium, à une température voisine de 20 C.
CN
-a S S
F NH Brz /_NH2 2 AcOH F N
commercial K
Dans le schéma ci-dessus 2, les benzothiazoles de formule générale (2a"), (2b"), (2c") et (2d") ainsi que leurs analogues réduits de formule générale (2a'), (2b'), (2c') et (2d') avec Rb=F peuvent être préparés à partir du thiocyanate de 2-amino-5-fluoro-1,3-benzothiazol-6-yle. Le thiocyanate de 2-amino-5-fluoro-1,3-benzothiazol-6-yle (K) peut être préparé de la manière décrite par K, Papke et R, Pohloudek-Fabini dans Pharmazie ; GE; 22, 5 1967, P229-233, par réaction du thiocyanate de potassium et la 3-fluoro aniline en présence de brome dans l'acide acétique.
NC~S H
I N N R' L2 Rb N
c~_ % Rz Les composés de formule générale (L2) peuvent être obtenus, par exemple, par réaction des carbamates de formule (L1) où R6=phényl, avec des amines NHR1 R2 de formule (R) (avec Rb, R1 et R2 tels que définis ci-dessus), en présence d'un solvant aprotique tel le tétrahydrofurane, à une température voisine de 20 C.
Les urées (2b') et (2b") peuvent être obtenues, par exemple, respectivement à partir des carbamates (2a') et (2a") où R6=phényl, de la même manière que les urées (L2) sont obtenues par réaction d'amines sur les carbamates de type (L1).
NC / I ~~N
Rb \ N ~R7 Les composés de formule générale (L3) peuvent être obtenus par exemple :
- par réaction d'un chlorure d'acide de formule (P) (X = CI) sur le thiocyanate de 2-amino-1,3-benzothiazol-6-yle (K), en présence, par exemple, d'un solvant tel la pyridine, à une température voisine de 20 C.
10 -par réaction d'un anhydride d'acide de formule (P) (X= OCOR7) sur le thiocyanate de 2-amino-1,3-benzothiazol-6-yle (K), en présence, par exemple, d'un solvant tel la pyridine à une température voisine de 20 C.
- par couplage du thiocyanate de 2-amino-1,3-benzothiazol-6-yle (K) avec un acide de formule (P) (X=OH) dans les conditions, par exemple, décrites par 15 D.D . DesMarteau; V. Montanari (Chem Lett, 2000 (9),1052), en présence de 1-hydroxybenzotriazole et de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide et en présence d'une base telle la triéthylamine, à une température voisine de C.
De la même manière que les carboxamides (L3) peuvent être obtenues par 20 acylation de l'amine (K), les carboxamides (2c') et (2c") peuvent être obtenues respectivement à partir des amines (2d') et (2d").
Les composés de formule générale (M1), (M2) et (M3) peuvent être obtenus, par exemple, par réduction de composés de formule générale (L1), (L2), (L3) avec du DL-dithiotréitol, en présence de dihydrogénocarbonate de sodium,
25 dans un solvant tel l'éthanol et à une température voisine de 80 C.
Le composé de formule générale (N) peut être préparé in situ par réduction du composé de formule (K), par exemple avec du borohydrure de sodium dans un solvant tel la N, N-diméthylformamide, en présence d'une base telle la triéthylamine et à une température voisine de 95 C ou comprise entre 20 C
et 95 C.
HS / I N~N S /
Rb N Y
Rb \
Les intermédiaires aryl-thiols ci-dessus peuvent exister sous forme de thiols libres ou sous forme de disulfures ou un mélange des deux formes qui peuvent être engagés indifféremment dans la suite des réactions.
Plus particulièrement, les benzothiazoles de formule générale (2d') et (2d") peuvent être également préparés respectivement à partir de carbamates de formule (2a') et (2a') où R6 = t-butyl par réaction, par exemple, avec de l'acide trifluoro acétique dans un solvant tel le dichlorométhane, à une température voisine de 20 C.
Réciproquement, les benzothiazoles de formule générale (2a') et (2a") peuvent être également préparés à partir de benzothiazoles de formule respectivement (2d') et (2d"), par exemple, par réaction avec un chlorocarbonate de formule (O) (X=Cl), dans un solvant tel le tétrahydrofurane, en présence d'une base telle l'hydrogénocarbonate de sodium, à une température voisine de 20 C.
Plus particulièrement, les benzothiazoles de formule générale (2a"), (2b"), (2c") et (2d") ainsi que leurs analogues réduits de formule générale (2a'), (2b'), (2c') et (2d') peuvent être préparés par exemple :
1) soit par couplage d'un composé de formule (E) avec des dérivés (Ml), (M2) et (M3) et (N) engendré in situ par réduction des dérivés (L1), (L2), (L3) et (K) par le borohydrure de sodium, dans un solvant tel la N, N-diméthylformamide et en présence d'une base telle la triéthylamine, à une température voisine de 95 C ou bien comprise entre 50 C et 95 C.
2) soit par couplage des dérivés (M1), (M2) et (M3) isolés et d'un composé de formule (E), en présence de borohydrure de sodium dans un solvant tel la N, N-diméthylformamide et en présence d'une base telle la triéthylamine, à une température voisine de 95 C.
3) soit par couplage d'un composé de formule (E) avec des dérivés (M1), (M2) et (M3) et (N) engendré in situ par réduction des dérivés (L1), (L2), (L3) et (K) en présence de DL-dithiotréitol et de dihydrogénocarbonate de sodium, dans un solvant tel l'éthanol et à une température voisine de 80 C.
Les conditions réductrices 1) et 2) peuvent donner des produits de formule (2a), (2b), (2c) et (2d) tels que représentent une liaison simple ou double alors que les conditions 3) et 4) donnent des produits de formule (2a), (2b), (2c) et (2d) tels que représentent une liaison double..
Schéma 3 : Voies de synthèse des dérivés triazolopyridazine de formule (E) N-N H2NRc N-N
N~CI (R) N%_CI
~IV I ~N E
CI S R a Ra = NHRc Dans le schéma 3 ci-dessus, les substituants Ra et Rc ont les significations indiquées ci-dessus pour les produits de formule (I') et (I").
Les composés de formule (E) peuvent être obtenus, par exemple, comme indiqué dans le schéma 3 ci-dessus, à partir de la 3,6-dichloro[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine commerciale de formule (S).
Plus particulièrement, les composés de formule (E) où Ra représente un radical NHRc peuvent être obtenus par le traitement de la 3,6-dichloro[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine (S) avec une amine de formule RcNH2, à une température voisine de 20 C et dans un solvant tel la N,N-diméthylformamide à une température comprise entre 20 C et 50 C .
Schéma 4 : Synthèse des dérivés benzothiazoles de formule (2e') et (2e") 'N~S S
N,N S / S R9X N,N N :iz11x13 R9 déprotection NI /N
(W) Rb N N -O
O R6 / T.~ T.. O R6 Ra 2a'/ 2a" Ra 2e'/ 2e"
Ra conditions E
réductices R,X N
NC'S S H (W) NC'S / S R9 E N\ ~S / I S>-N
/~N \ I N >/-O ' N Rb \ N R9 N >-O Rb Rb:]::)-O R O R6 via T"
LI 6 L4 Ra 2e"
Selon le schéma 4 ci-dessus, les benzothiazoles de formule générale (2e') et (2e") peuvent être préparés respectivement à partir des composés de formule (2a') et (2a").
Dans le schéma 4 ci-dessus, le substituant OR6 représente préférentiellement O-t-Butyl. Le substituant R9 représente un radical alkyle ou cycloalkyle éventuellement substitué par un radical alcoxy, hétérocycloalkyle ou NR3R4 (R3 et R4 tels que définis ci-dessus).
N~ ~S R9 IJI N
N N RD~/ ~N ~- O
Ra T'/ T"
Les carbamates de formule générale (T) et (T") peuvent être obtenus respectivement par réaction de carbamates de formule générale (2a') et (2a") avec R6=tBu préférentiellement, par exemple, avec des halogénures d'alkyle de formule (W), dans un solvant tel la N,N-diméthylformamide, en présence d'hydrure de sodium, à une température comprise entre 20 et 90 C.
Les benzothiazoles de formule générale (2e') et (2e") peuvent également être préparés à partir des composés de formule (L1), avec de préférence R6=tBu, via les composés de formule (T) et (T").
Plus particulièrement, les composés de formule générale (2e') et (2e") peuvent être obtenus respectivement par traitement des composés (T) et (T") isolés, par exemple, avec de l'acide trifluoroacétique, dans un solvant tel le dichlorométhane, à une température voisine de 20 C, Alternativement, les composés de formule générale (2e") peuvent être obtenus directement par réaction des composés de formule (L4) et (E), via le composé (T") formé in situ, par exemple, en présence de DL-dithiotréitol et de dihydrogénocarbonate de sodium, dans un solvant tel l'éthanol et à une température voisine de 80 C, suivi éventuellement d'un traitement in situ à
l'acide trifluoroacétique à 20 C si nécessaire.
NC'S \ I S>-NR$
Rb N ~-O
Les carbamates de formule générale (L4) peuvent être obtenus par réaction de carbamates de formule générale (L1), par exemple, avec des halogénures d'alkyle de formule (W), dans un solvant tel la N,N-diméthylformamide, en présence d'hydrure de sodium, à une température comprise entre 20 et 90 C.
Schéma 5 : Synthèse des dérivés benzothiazoles de formule (2e') et (2e") N.N~CI
Nl N N
diazotation I I Rs-NHz III E\ /N N S
S/ S bromation I / S S S Ra N\ S~N=
H I N N Rb' N R
/>-NH 2 CUBr I / > - B r --- Il N
Rb 2 Rb N RbD\/-N Rs /
K NaN02 2e"
L5 L6 Ra N\NYS I S/N.
NN Rb \ N Rs 2e' Ra Alternativement, selon le schéma 5 ci-dessus, les benzothiazoles de formule générale (2e") peuvent être préparés à partir des composés de formules (L6) et (E), par exemple, en présence de DL-dithiotréitol et de 5 dihydrogénocarbonate de sodium, dans un solvant tel l'éthanol et à une température voisine de 80 C.
Les benzothiazoles de formule générale (2e') peuvent être préparés à partir des composés de formule (2e"), selon les méthodes décrites ci-dessous pour la préparation des composés (I') à partir des composés (I").
10 Les composés de formules (L6) peuvent être préparés à partir du dérivé 2-bromo benzothiazole (L5) par traitement avec un dérivé NH2R9, par exemple, dans un solvant tel le tétrahydrofurane, à une température voisine de 20 C.
Le substituant R9 représente un radical alkyle ou cycloalkyle éventuellement substitué par un radical alcoxy, hétérocycloalkyle ou NR3R4 (R3 et R4 tels 15 que définis ci-dessus).
Les composés de formules (L5) peuvent être préparés à partir du thiocyanate de 2-amino-1,3-benzothiazol-6-yle (K) (composé commercial), par exemple, par traitement avec un nitrite d'alkyle et du bromure cuivreux dans un solvant tel l'acétonitrile, à une température voisine de 0-20 C, selon la méthode 20 décrite par Jagabandhu Das et. al. dans J. Med. Chem. 2006, 49, 6819-6832.
Schéma 6 Autres voies de synthèses de dérivés réduits de formules (I') .IN S A ~N S A réaction N S
N\ H N / H sur le N A H
% réduction i />- groupe W I I N %
Rp N W _il. Rb N W N Rb N W.
N /N
Ra ~I..~ Ra Ra ~I ) couplage Mlou M2 ou M3 ou NeN Cl _N\/CI N
réduction N\
I\ Y
N N
N N
E Ra E' Ra Selon le schéma 6 ci-dessus, les benzothiazoles de formule générale (I') peuvent également être préparés, à partir des composés de formule (I"), par réduction, par exemple, avec du borohydrure de sodium, dans un solvant tel l'éthanol, à une température voisine de 80 C ou bien par réduction avec du zinc (0) en présence d'acide acétique, à une température voisine de 20 C.
Alternativement les composés (I') peuvent également être préparés, à partir des composés de formule (E') par couplage avec les composés de type Ml, M2, M3 ou N, obtenus en tant qu'intermédiaires par réduction des composés L1, L2, L3 ou K in situ, comme décrit ci-dessus au schéma 2. Les composés de type M1, M2 ou M3 peuvent aussi être isolés et utilisés pour le couplage avec (E'). Les composés (E') peuvent être obtenus à partir des composés de formule (E) par réduction, par exemple, par réduction avec du zinc (0) en présence d'acide acétique, à une température voisine de 20 C.
Alternativement les composé (I') peuvent également être préparés à partir d'autres composés (I') par transformation du groupement W en groupement W' de même nature que défini ci-dessus pour W et selon le type de réactions défini au schéma 2 : les transformations de 2d'/2d " en 2a'/2a" et en 2c'/2c", les transformation de 2a'/2a" en 2d'/2d" et en 2b'/2b".
Dans les composés de formule générale (I) tels que définis ci-dessus, on peut oxyder le soufre S en sulfoxyde SO ou sulfone S02 selon les méthodes connues de l'homme du métier et en protégeant, si nécessaire, les groupements éventuellement réactifs par les groupements protecteurs appropriés.
Parmi les produits de départs de formule J, K, O, P, Q, Q', R, S, U, et W
certains sont connus et peuvent être obtenus soit commercialement, soit selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier, par exemple à
partir de produits commerciaux.
Il est entendu pour l'homme du métier que, pour la mise en oeuvre des procédés selon l'invention décrits précédemment, il peut être nécessaire d'introduire des groupements protecteurs des fonctions amino, carboxyle et alcool afin d'éviter des réactions secondaires.
La liste suivante, non exhaustive, d'exemples de protection de fonctions réactives peut être citée :
- les groupements hydroxyle peuvent être protégés par exemple par les radicaux alkyle tels que tert-butyle, triméthylsilyle, tert-butyldiméthylsilyle, méthoxyméthyle, tétrahydropyrannyle, benzyle ou acétyle, - les groupements amino peuvent être protégés par exemple par les radicaux acétyles, trityle, benzyle, tert-butoxycarbonyle, BOC, benzyloxycarbonyle, phtalimido ou d'autres radicaux connus dans la chimie des peptides, Les fonctions acide peuvent être protégées par exemple sous forme d'esters formés avec les esters facilement clivables tels que les esters benzyliques ou ter butyliques ou des esters connus dans la chimie des peptides.
On trouvera une liste de différents groupements protecteurs utilisables dans les manuels connus de l'homme du métier et par exemple dans le brevet BF
2 499 995.
On peut noter que l'on peut soumettre, si désiré et si nécessaire, des produits intermédiaires ou des produits de formule (I) ainsi obtenus par les procédés indiqués ci-dessus, pour obtenir d'autres intermédiaires ou d'autres produits de formule (I), à une ou plusieurs réactions de transformations connues de l'homme du métier telles que par exemple :
a) une réaction d'estérification de fonction acide, b) une réaction de saponification de fonction ester en fonction acide, c) une réaction de réduction de la fonction carboxy libre ou estérifié en fonc-tion alcool, d) une réaction de transformation de fonction alcoxy en fonction hydroxyle, ou encore de fonction hydroxyle en fonction alcoxy, e) une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées, f) une réaction de salification par un acide minéral ou organique ou par une base pour obtenir le sel correspondant, g) une réaction de dédoublement des formes racémiques en produits dédoublés, lesdits produits de formule (I) ainsi obtenus étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères.
Les réactions a) à g) peuvent être réalisées dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier telles que, par exemple, celles indiquées ci-après.
a) Les produits décrits ci-dessus peuvent, si désiré, faire l'objet, sur les éventuelles fonctions carboxy, de réactions d'estérification qui peuvent être réalisées selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier.
b) Les éventuelles transformations de fonctions ester en fonction acide des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réalisées dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier notamment par hydrolyse acide ou alcaline par exemple par de la soude ou de la potasse en milieu alcoolique tel que, par exemple, dans du méthanol ou encore par de l'acide chlorhydrique ou sulfurique.
La réaction de saponification peut être réalisée selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier, telles que par exemple dans un solvant tel que le méthanol ou l'éthanol, le dioxane ou le diméthoxyéthane, en présence de soude ou de potasse.
c) Les éventuelles fonctions carboxy libre ou estérifié des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réduites en fonction alcool par les méthodes connues de l'homme de métier : les éventuelles fonctions carboxy estérifié
peuvent être, si désiré, réduites en fonction alcool par les méthodes connues de l'homme du métier et notamment par de l'hydrure de lithium et d'aluminium dans un solvant tel que par exemple le tétrahydrofuranne ou encore le dioxane ou l'éther éthylique.
Les éventuelles fonctions carboxy libre des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réduites en fonction alcool notamment par de l'hydrure de bore.
d) Les éventuelles fonctions alcoxy telles que notamment méthoxy des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, transformées en fonction hydroxyle dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier par exemple par du tribromure de bore dans un solvant tel que par exemple le chlorure de méthylène, par du bromhydrate ou chlorhydrate de pyridine ou encore par de l'acide bromhydrique ou chlorhydrique dans de l'eau ou de l'acide trifluoro acétique au reflux.
e) L'élimination de groupements protecteurs tels que par exemple ceux indiqués ci-dessus peut être effectuée dans les conditions usuelles connues de l'homme de métier notamment par une hydrolyse acide effectuée avec un acide tel que l'acide chlorhydrique, benzène sulfonique ou para-toluène sulfonique, formique ou trifluoroacétique ou encore par une hydrogénation catalytique.
Le groupement phtalimido peut être éliminé par l'hydrazine.
5 f) Les produits décrits ci-dessus peuvent, si désiré, faire l'objet de réactions de salification par exemple par un acide minéral ou organique ou par une base minérale ou organique selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier : une telle réaction de salification peut être réalisée par exemple en présence d'acide chlorhydrique par exemple ou encore d'acide 10 tartrique, citrique ou méthane sulfonique, dans un alcool tel que par exemple l'éthanol ou le méthanol .
g) Les éventuelles formes optiquement actives des produits décrits ci-dessus peuvent être préparées par dédoublement des racémiques selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier.
15 Les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ainsi que leurs sels d'addition avec les acides présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques notamment en raison de leurs propriétés inhibitrices de kinases ainsi qu'il est indiqué ci-dessus.
Les produits de la présente invention sont notamment utiles pour la thérapie 20 de tumeurs.
Les produits de l'invention peuvent également ainsi augmenter les effets thérapeutiques d'agents anti-tumoraux couramment utilisés.
Ces propriétés justifient leur application en thérapeutique et l'invention a particulièrement pour objet à titre de médicaments, les produits de formule (I) 25 telle que définie ci-dessus, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).
L'invention a tout particulièrement pour objet, à titre de médicaments, les produits répondant aux formules suivantes :
- la 3-[(2-amino-1,3-benzothiazol-6-yl)sulfanyl]-N-(tétrahydro-2H-pyran-4-yl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-amine - la N-(6-{[6-(tétrahydro-2H-pyran-4-ylamino)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)acétamide - la N-(6-{[6-(tétrahydro-2H-pyran-4-ylamino)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide - la 1-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]-3-(6-{[6-(tétrahydro-2H-pyran-4-ylamino)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)urée - la 3-méthoxy-N-(6-{[6-(tétrahydro-2H-pyran-4-ylamino)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)propanamide - la N2,N2-d iméthyl-N-(6-{[6-(tétrahydro-2H-pyran-4-ylamino)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)glycinamide ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).
L'invention concerne aussi des compositions pharmaceutiques contenant à
titre de principe actif l'un au moins des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce produit ou un prodrug de ce produit et, le cas échéant, un support pharmaceutiquement acceptable.
L'invention s'étend ainsi aux compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif l'un au moins des médicaments tels que définis ci-dessus.
De telles compositions pharmaceutiques de la présente invention peuvent également, le cas échéant, renfermer des principes actifs d'autres médicaments antimitotiques tels que notamment ceux à base de taxol, cis-platine, les agents intercalants de l'ADN et autres.
Ces compositions pharmaceutiques peuvent être administrées par voie buccale, par voie parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses ou par injection par voie intraveineuse ou intra-musculaire.
Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter sous toutes les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les pilules, les tablettes, les gélules, les gouttes, les granulés, les préparations injectables, les pommades, les crèmes ou les gels ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif peut y être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
La posologie usuelle, variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause, peut être, par exemple, de 0,05 à 5 g par jour chez l'adulte, ou de préférence de 0,1 à 2 g par jour.
La présente invention a également pour objet l'utilisation des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables de ces produits pour la préparation d'un médicament destiné à
l'inhibition de l'activité d'une protéine kinase.
La présente invention a également pour objet l'utilisation de produits de formule (I) tels que définis ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention d'une maladie caractérisée par le dérèglement de l'activité d'une protéine kinase.
Un tel médicament peut notamment être destiné au traitement ou à la prévention d'une maladie chez un mammifère.
La présente invention a également pour objet l'utilisation définie ci-dessus dans laquelle la protéine kinase est une protéine tyrosine kinase.
La présente invention a également pour objet l'utilisation définie ci-dessus dans laquelle la protéine tyrosine kinase est MET ou ses formes mutantes.
La présente invention a également pour objet l'utilisation définie ci-dessus dans laquelle la protéine kinase est dans une culture cellulaire.
La présente invention a également pour objet l'utilisation définie ci-dessus dans laquelle la protéine kinase est dans un mammifère.
La présente invention a notamment pour objet l'utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement de maladies liées à une prolifération non contrôlée.
La présente invention a particulièrement pour objet l'utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention d'une maladie choisie dans le groupe suivant : troubles de la prolifération de vaisseaux sanguins, troubles fibrotiques, troubles de la prolifération de cellules `mesangial', désordres métaboliques, allergies, asthmes, thromboses, maladies du système nerveux, rétinopathie, psoriasis, arthrite rhumatoïde, diabète, dégénérescence musculaire et cancers.
La présente invention a ainsi tout particulièrement pour objet l'utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention de maladies en oncologie et notamment destiné au traitement de cancers.
Parmi ces cancers, on s'intéresse au traitement de tumeurs solides ou liquides, au traitement de cancers résistant à des agents cytotoxiques Les produits de la présente invention cités peuvent notamment être utilisés pour le traitement de tumeurs primaires et/ou de métastases en particulier dans les cancers gastriques, hépatiques, rénaux, ovariens, du colon, de la prostate, du poumon (NSCLC et SCLC), les glioblastomes, les cancers de la thyroïde, de la vessie, du sein, dans les mélanomes, dans les tumeurs hématopoiétiques lymphoïdes ou myéloïdes, dans les sarcomes, dans les cancers du cerveau, du larynx, du système lymphatique, cancers des os et du pancréas.
La présente invention a aussi pour objet l'utilisation des produits de formule (I) telle que définie ci-dessus pour la préparation de médicaments destinés à
la chimiothérapie de cancers.
De tels médicaments destinés à la chimiothérapie de cancers peuvent être utilisés seuls ou en en association.
Les produits de la présente demande peuvent notamment être administrés seuls ou en association avec de la chimiothérapie ou de la radiothérapie ou encore en association par exemple avec d'autres agents thérapeutiques.
De tels agents thérapeutiques peuvent être des agents anti-tumoraux couramment utilisés.
Comme inhibiteurs de kinases, on peut citer la butyrolactone, le flavopiridol et la 2(2-hydroxyéthylamino)-6-benzylamino-9-méthylpurine appelée olomucine.
La présente invention a encore pour objet à titre de produits industriels nouveaux, les intermédiaires de synthèse de formules Ml, M2, M3 et N tels que définis ci-dessus et rappelés ci-après :
HS SN H HS S H
F N 0 />-N NR' mi O R6 M2 R2 HS / S H
\ />-N HS / S
F NR7 >-NHz N
dans lesquels les groups CONR1 R2, C02R6 et COR7, qui constituent W, peuvent prendre les valeurs de W tels que définis ci-dessus pour les produits de formule (l') et (I"), quand W#H.
5 Les exemples suivants qui sont des produits de formule (I) illustrent l'invention sans toutefois la limiter.
Partie expérimentale La nomenclature des composés de cette présente invention a été effectuée 10 avec le logiciel ACDLABS version 11Ø
Four micro-onde utilisé :
Biotage, Initiator EXP-EU, 300W max, 2450MHz Les spectres de RMN 1 H à 400 MHz et 1 H à 300 MHz ont été effectués sur spectromètre BRUKER AVANCE DRX-400 ou BRUKER AVANCE DPX-300 15 avec les déplacements chimiques (8 en ppm) dans le solvant diméthylsulfoxide-d6(DMSO-d6) référencé à 2,5ppm à la température de 303K.
Les spectres de Masse ont été réalisés soit par analyse:
- LC-MS-DAD-ELSD ( MS=Waters ZQ ) 20 - LC-MS-DAD-ELSD (MS=Platform Il Waters Micromass) - UPLC-MS-DAD-ELSD (MS=Quattro Premier XE Waters) DAD longueur d'onde considérée A=210-400 nm ELSD : Sedere SEDEX 85 ; nebulisation temperature=35 C ;nebulisation pressure=3,7 bars Exemple 1:
3-[(2-amino-1,3-benzothiazol-6-yl)sulfanyl]-N-(tétrahydro-2H-pyran-4-yl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-amine a) Le 3-[(2-amino-1,3-benzothiazol-6-yl)sulfanyl]-N-(tétrahydro-2H-pyran-4-yl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-amine peut être préparé de la manière suivante :
à travers un mélange de 900mg de thiocyanate de 2-amino-1,3-benzothiazol-6-yle dans 27cm3 d'éthanol, on fait barboter un courant d'argon pendant 5 minutes. On ajoute ensuite 21 mg de dihydrogénophosphate de potassium dans 2,7cm3 d'eau, 2,01g de DL-dithiothréitol et 1,21g de 3-chloro-N-(tétrahydro-2H-pyran-4-yl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-amine Le mélange réactionnel est chauffée à 80 C pendant 18h. La suspension obtenu est refroidie à 20 C et le précipité est essoré puis lavé à l'eau. Le solide obtenu, sous forme de chlorhydrate, est repris dans un mélange de 10cm3 d'eau et de 5cm3 de soude 1N. La suspension est agitée pendant 10min à 20 C, puis le solide est essoré, lavé à l'eau et séché sous vide. On obtient ainsi 1,32g de 3-[(2-amino-1,3-benzothiazol-6-yl)sulfanyl]-N-(tétrahydro-2H-pyran-4-yl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-amine sous forme d'une poudre blanche-crème dont les caractéristiques sont les suivantes :
SPECTRE RMN 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) S ppm 1.23 - 1.44 (m, 2 H) 1.77 (d, J=12.7 Hz, 2 H) 3.35 (t, J=11.5 Hz, 2 H) 3.53 - 3.71 (m, 1 H) 3.79 (d, J=11.7 Hz, 2 H) 6.78 (d, J=9.8 Hz, 1 H) 7.12 - 7.32 (m, 2 H) 7.37 (d, J=6.8 Hz, 1 H) 7.59 (s, 2 H) 7.78 (d, J=1.2 Hz, 1 H) 7.93 (d, J=9.8 Hz, 1 H) SPECTRE DE MASSE : Waters UPLC-SQD : MH+ m/z=400+ ; MH- =398-b) Le 3-chloro-N-(tétrahydro-2H-pyran-4-yl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-amine peut être préparé de la manière suivante :
à une solution de 2g de 3,6-dichloro[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine commerciale dans 20cm3 de N,N-diméthylformamide sont ajoutés 2,1cm3 de tétrahydro-2H-pyran-4-amine et 3cm3 de triéthylamine. Le mélange réactionnel est agité à 20 C pendant 18h et 3h à 50 C, puis refroidi à 20 C
avant l'ajout ajoute de 20cm3 d'eau. Le précipité blanc est essoré, puis lavé
successivement avec de l'eau et de l'éther. On obtient ainsi 1,3g de 3-chloro-N-(tétrahydro-2H-pyran-4-yl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-amine sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
SPECTRE DE MASSE : Waters ZQ : MH+ m/z=254+ ; MH- =252-Exemple 2:
N-(6-{[6-(tétrahydro-2H-pyran-4-ylamino)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]su lfanyl}-1,3-benzoth iazol-2-yl)acétam ide a) Le N-(6-{[6-(tétrahydro-2H-pyran-4-ylamino)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}- 1,3-benzothiazol-2-yl)acétamide peut être préparé
de la manière suivante :
à 300mg de 3-[(2-amino-1,3-benzothiazol-6-yl)sulfanyl]-N-(tétrahydro-2H-pyran-4-yl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-amine (1 a) et 0,42cm3 de triethylamine dans 6cm3 de dichlorométhane à 20 C sont ajoutés 0,212cm3 de chlorure d'acétyle. Après 20h, le mélange réactionnel est concentré à sec et le résidu solide est chromatographié par dépôt solide sur Biotage Quad 12/25 (KP-SIL, 60A; 32-63pM) en éluant avec un gradient dichlorométhane/(dichlorométhane 38 / méthanol 17 / ammoniaque 2) de 95/5 à 70/30. On obtient ainsi 176mg de N-(6-{[6-(tétrahydro-2H-pyran-4-ylamino)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)acétamide sous forme d'une poudre beige dont les caractéristiques sont les suivantes :
SPECTRE RMN 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) S ppm 1.14 - 1.37 (m, 2 H) 1.66 (d, J=1 1.0 Hz, 2 H) 2.19 (s, 3 H) 3.19 - 3.27 (m, 2 H) 3.45 - 3.62 (m, 1 H) 3.69 (d, J= 11.5 Hz, 2 H) 6.79 (d, J= 10.0 Hz, 1 H) 7.15 - 7.46 (m, 2 H) 7.64 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.95 (d, J=10.0 Hz, 1 H) 8.04 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 12.37 (br. s., H) SPECTRE DE MASSE : Waters UPLC-SQD : MH+ m/z=442+ ; MH- =440-Exemple 3:
N-(6-{[6-(tétrahydro-2H-pyran-4-ylamino)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]su lfanyl}-1,3-benzoth iazol-2-yl)cyclopropanecarboxam ide a) Le N-(6-{[6-(tétrahydro-2H-pyran-4-ylamino)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide peut être préparé d'une manière similaire à l'exemple 2a mais à partir de 300mg de 3-[(2-amino-1,3-benzothiazol-6-yl)sulfanyl]-N-(tétrahydro-2H-pyran-4-yl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-amine (la) dans 3cm3 de pyridine avec 0,138cm3 de chlorure de l'acide cyclopropane carboxylique après 18h de réaction à 20 C. On obtient ainsi 292mg de N-(6-{[6-(tétrahydro-2H-pyran-4-ylamino)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide sous forme d'une poudre beige dont les caractéristiques sont les suivantes :
SPECTRE RMN 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) S ppm 0.89 - 1.00 (m, 4 H) 1. 18 - 1.33 (m, 2 H) 1.58 - 1.70 (m, 2 H) 1.93 - 2.03 (m, 1 H)3.19-3.28(m,2 H) 3.46 - 3.61 (m, 1 H) 3.69 (d, J=11.7 Hz, 2 H) 6.79 (d, J=9.8 Hz, 1 H) 7.26 -7.41 (m, 2 H) 7.64 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.95 (d, J=9.8 Hz, 1 H) 8.03 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 12.66 (br. s., 1 H) SPECTRE DE MASSE : Waters UPLC-SQD : MH+ m/z=468+ ; MH- =466-Exemple 4:
1-[2-(morpho) in-4-yl)éthyl]-3-(6-{[6-(tétrahyd ro-2 H-pyran-4-ylamino)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)urée a) Le 1-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]-3-(6-{[6-(tétrahydro-2H-pyran-4-ylamino)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)urée peut être préparé d'une manière similaire à l'exemple la mais à partir de 107mg de 1-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]-3-(6-sulfanyl-1,3-benzothiazol-2-yl)urée, de 4cm3 d'éthanol dégazé, de 3mg de dihydrogénophosphate de potassium dans 0,4cm3 d'eau, de 133mg de DL-dithiothréitol et de 80mg de 3-chloro-N-(tétrahydro-2H-pyran-4-yl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-amine (1b), après 18h à 80 C. On obtient ainsi 104mg de 1-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]-3-(6-{[6-(tétrahydro-2H-pyran-4-ylamino)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)urée sous forme d'une poudre blanche-crème dont les caractéristiques sont les suivantes :
SPECTRE RMN 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) S ppm 1.20 - 1.35 (m, 2 H) 1.64 - 1.74 (m, 2 H) 2.36 - 2.46 (m, 6 H) 3.18 - 3.29 (m, 4 H) 3.50 - 3.64 (m, H) 3.66 - 3.78 (m, 2 H) 6.79 (d, J=9.8 Hz, 2 H) 7.29 (dd, J=8.4, 1.8 Hz, 1 H) 7.37 (d, J=6.8 Hz, 1 H) 7.53 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.94 (d, J=9.8 Hz, 1 H) 7.97 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 10.87 (br. s., 1 H) SPECTRE DE MASSE : Waters UPLC-SQD : MH+ m/z=556+ ; MH- =554-b) Le 1-(2-morpholin-4-yléthyl)-3-(6-sulfanyl-1,3-benzothiazol-2-yl)urée peut être préparé de la manière suivante :
dans un mélange de 900mg de thiocyanate de 2-{[(2-morpholin-4-yléthyl)carbamoyl]amino}-1,3-benzothiazol-6-yle et de 40cm3 d'éthanol à
20 C on fait barboter un courant d'argon pendant 5min. On ajoute ensuite 11 mg de dihydrogénophosphate de potassium dans 0,4cm3 d'eau et 1,1g DL-dithiothréitol. Le mélange est chauffé à 80 C pendant 3,5h. Le mélange réactionnel est refroidi à 20 C puis versé sur de l'eau. La suspension est agitée pendant 45min en maintenant un léger barbotage d'argon. Le précipité
5 formé est essoré et lavé avec 3x10cm3 d'eau, puis séché sous vide à 20 C.
On obtient ainsi 633mg de 1-(2-morpholin-4-yléthyl)-3-(6-sulfanyl-1,3-benzothiazol-2-yl)urée, sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :
10 SPECTRE DE MASSE : LC-MS-DAD-ELSD : MH+ m/z=339+ ; (M-H)- =337-c) Le thiocyanate de 2-{[(2-morpholin-4-yléthyl)carbamoyl]amino}-1,3-benzothiazol-6-yle peut être préparé de la manière suivante :
à une solution de 1g de (6-thiocyanato-1,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de 15 phényl ester dans 30 cm3 de tétrahydrofurane, on ajoute 0,44 cm3 de 2-morpholin-4-yléthanamine à 20 C. Après 24h, le mélange réactionnel est évaporé à sec et le résidu obtenu chromatographié sur une cartouche Merck 70g (dépôt solide; élution avec un gradient dichlorométhane puis dichlorométhane/méthanol 90/10). On récupère ainsi 902mg de thiocyanate 20 de 2-{[(2-morpholin-4-yléthyl)carbamoyl]amino}-1,3-benzothiazol-6-yle, sous forme d'une mousse incolore dont les caractéristiques sont les suivantes SPECTRE DE MASSE : UPLC-MS-DAD-ELSD : MH+ m/z=364+
25 d) Le (6-thiocyanato-1,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de phényle a été
préparé de la manière suivante :
à une solution de 2,5g de thiocyanate de 2-amino-1,3-benzothiazol-6-yle commercial dans 94 cm3 de tétrahydrofurane, on ajoute, à 20 C, 7,5g de chlorocarbonate de phényle puis 4,05g d'hydrogénocarbonate de sodium et 30 9,4 cm3 d'eau. Le mélange résultant est ensuite agité à 20 C pendant 20h puis extrait par 2x150cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées puis lavées par 3X50cm3 d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. La phase organique obtenue est séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée à sec sous pression réduite. On reprend le résidu dans 50 cm3 d'eau puis on essore et sèche sous vide à
200C. On obtient ainsi 3,45g de (6-thiocyanato-1,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de phényle, sous forme d'un solide jaune pâle dont les caractéristiques sont les suivantes :
SPECTRE DE MASSE : LC-MS-DAD-ELSD : MH+ m/z=328+ ; (M-H)- =326-Exemple 5:
3-méthoxy-N-(6-{[6-(tétrahydro-2H-pyran-4-ylamino)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)propanamide a) le 3-méthoxy-N-(6-{[6-(tétrahydro-2H-pyran-4-ylamino)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)propanamide peut être préparé d'une manière similaire à l'exemple la mais à partir de 420mg du résidu brut de thiocyanate de 2-[(3-méthoxypropanoyl)amino]-1,3-benzothiazol-6-yle dans 10cm3 d'éthanol dégazé, de 7mg de dihydrogénophosphate de potassium dans 1 cm3 d'eau et de 663mg de DL-dithiothréitol en chauffant successivement le mélange réactionnel à 80 C, pendant 2h, puis pendant 18h après l'ajout de 364mg de 3-chloro-N-(tétrahydro-2H-pyran-4-yl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-amine (1b). On obtient ainsi 226mg de 3-méthoxy-N-(6-{[6-(tétrahydro-2H-pyran-4-ylamino)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)propanamide sous forme d'une poudre blanche-crème dont les caractéristiques sont les suivantes :
SPECTRE RMN 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) S ppm 1.04 - 1.37 (m, 2 H) 1.65 (d, J=13.2 Hz, 2 H) 2.73 (t, J=6.0 Hz, 2 H) 3.24 (m masqué, 5 H) 3.42 -3.61 (m, 1 H) 3.60 - 3.76 (m, 4 H) 6.79 (d, J=10.0 Hz, 1 H) 7.10 - 7.49 (m, 2 H) 7.65 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.95 (d, J=9.8 Hz, 1 H) 8.04 (d, J=1.5 Hz, 1 H) 12.39 (br. s., 1 H) SPECTRE DE MASSE : Waters UPLC-SQD : MH+ m/z=486+ ; MH- =484-b) le thiocyanate de 2-[(3-méthoxypropanoyl)amino]-1,3-benzothiazol-6-yle peut être préparé d'une manière similaire à l'exemple 2a mais à partir de 300mg de thiocyanate de 2-amino-1,3-benzothiazol-6-yle dans 9cm3 de dichlorométhane, de 0,31 cm3 de triethylamine et de 266mg de chlorure de 3-méthoxypropanoyle après 1 h au reflux. On obtient ainsi après concentration à sec un résidu de thiocyanate de 2-[(3-méthoxypropanoyl)amino]-1,3-benzothiazol-6-yle sous forme d'une résine jaune beige utilisée tel quel pour la suite.
Exemple 6:
N2, N2-d iméthyl-N-(6-{[6-(tétrahydro-2 H-pyran-4-ylamino)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)glycinamide a) le N2,N2-diméthyl-N-(6-{[6-(tétrahydro-2H-pyran-4-ylamino)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)glycinamide peut être préparé d'une manière similaire à l'exemple la mais à partir de 420mg du résidu brute de thiocyanate de 2-[(N,N-diméthylglycyl)amino]-1,3-benzothiazol-6-yle dans 10cm3 d'éthanol dégazé, 7mg de dihydrogénophosphate de potassium dans 1cm3 d'eau et de 665mg de DL-dithiothréitol en chauffant successivement le milieu réactionnel à 80 C
pendant 2h, puis pendant 18h après l'ajout de 365mg de 3-chloro-N-(tétrahydro-2H-pyran-4-yl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-amine (1 b). On obtient ainsi 226mg de N2,N2-diméthyl-N-(6-{[6-(tétrahydro-2H-pyran-4-ylamino)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)glycinamide sous forme d'une poudre blanche-crème dont les caractéristiques sont les suivantes :
SPECTRE RMN 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) S ppm 1.15 - 1.33 (m, 2 H) 1.65 (d, J=13.0 Hz, 2 H) 2.31 (s, 6 H) 3.14 - 3.27 (m masqué, 4 H) 3.47 - 3.61 (m, 1 H) 3.68 (d, J=11.2 Hz, 2 H) 6.79 (d, J=10.0 Hz, 1 H) 7.28 - 7.40 (m, 2 H) 7.65 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.96 (d, J=9.8 Hz, 1 H) 8.05 (d, J=1.2 Hz, 1 H) 11.93 (br. s., 1 H) SPECTRE DE MASSE : Waters UPLC-SQD : MH+ m/z=485+ ; MH- =483-b) le thiocyanate de 2-[(N,N-diméthylglycyl)amino]-1,3-benzothiazol-6-yle peut être préparé d'une manière similaire à l'exemple 2a mais à partir de 300mg de thiocyanate de 2-amino-1,3-benzothiazol-6-yle dans 9cm3 de dichlorométhane, de 0,61 cm3 de triethylamine et de 345mg de chlorure N,N-diméthylglycyl après l h au reflux. On obtient ainsi après concentration à sec un résidu de thiocyanate de 2-[(N,N-diméthylglycyl)amino]-1,3-benzothiazol-6-yle sous forme d'une résine jaune beige utilisé tel quel pour la suite.
Exemple 7 : Composition pharmaceutique On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante :
Produit de l'exemple 3 ....................... 0,2 g Excipient pour un comprimé terminé à .......... 1 g (détail de l'excipient : lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium).
Exemple 8 : Composition pharmaceutique On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante Produit de l'exemple 4 ...................... 0,2 g Excipient pour un comprimé terminé à .......... 1 g (détail de l'excipient : lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium).
Les exemples 3 et 4 sont pris à titre d'exemples de préparation pharmaceutique, cette préparation pouvant être réalisée si désiré avec d'autres produits en exemples dans la présente demande.
Partie pharmacologique :
Protocoles expérimentaux I) Expression et Purification de MET, domaine cytoplasmique Expression en Baculovirus:
L'ADN recombinant His-Tev-MET (956-1390) en pFastBac(Invitrogen) est transfecté dans des cellules d'insectes et après plusieurs étapes d'amplification virale, le stock de baculovirus final est testé pour l'expression de la protéine d'intérêt.
Après infection pendant 72h à 27 C avec le virus recombinant, les cultures de cellules SF21 sont récoltées par centrifugation et les culots cellulaires sont stockés à -80 C.
Purification :
Les culots cellulaires sont remis en suspension dans le tampon de lyse (tampon A [50 mM HEPES, pH 7.5, 250 mM NaCI, Glycérol 10%, TECP 1 mM ]; + cocktail d'inhibiteurs de protéases Roche Diagnostics sans EDTA, réf 1873580), agités à 4 C jusqu'à homogénéité, puis lysés mécaniquement en utilisant un appareil de type Dounce .
Après centrifugation, le surnageant de lyse est incubé 2h à 4 C avec de la résine Nickel Chelate (His-Trap 6 Fast Flow TM, GE HealthCare). Après lavage avec 20 volumes de Tp A, la suspension est packée dans une colonne, et les protéines sont éluées par un gradient de tampon B (TpA + 290 mM imidazole).
Les fractions contenant la protéine d'intérêt au vu de l'analyse électrophorétique (SDS PAGE) sont rassemblées, concentrés par Ultrafiltration (cut-off 1 OkDa) et injectées sur une colonne de chromatographie d'exclusion (Superdex TM 200 , GE HealthCare) équilibrée en tampon A.
Après clivage enzymatique du tag Histidine, la protéine est réinjectée sur une nouvelle colonne de chromatographie IMAC Nickel Chelate (His-Trap 6 Fast 5 Flow TM, GE HealthCare) équilibrée en Tampon A. Les fractions éluées par un gradient de tampon B et contenant la protéine d'intérêt après électrophorèse (SDS PAGE), sont finalement rassemblées et conservées à -80 C.
Pour la production de protéine autophosphorylée, les fractions précédentes sont incubées 1 h à température ambiante après ajout d'ATP 2mM, MgCl2 10 2mM, et Na3VO4 4mM. Après arrêt de la réaction avec 5mM d'EDTA, le mélange réactionnel est injecté sur une colonne de dessalage HiPrep (GE
HealthCare) préalablement équilibré en tampon A + Na3VO4 4mM, les fractions contenant la protéine d'intérêt (analyse SDS PAGE) sont rassemblées et stockées à -80 C. Le taux de phosphorylation est vérifié par 15 spectrométrie de masse (LC-MS), et par peptide mapping.
II) Tests A et B
A) Test A : Essai HTRF MET en format 96 puits Dans un volume final de 50pl de réaction enzymatique, MET 5nM final est incubé en présence de la molécule à tester (pour une gamme concentration 20 finale de 0,17 nM à 10 pM, DMSO 3% final) en tampon MOPS lOmM pH 7.4 DTT 1 mM, Tween 20 0.01 %. La réaction est initiée par la solution substrats pour obtenir les concentrations finales de poly-(GAT) 1 pg/ml, ATP 10pM et MgCl2 5mM. Après une incubation de 10 min à température ambiante, la réaction est arrêtée par un mix de 30 pl pour obtenir une solution finale d' 25 Hepes 50mM pH 7.5, fluorure de potassium 500mM, BSA 0,1% et EDTA
133mM en présence de 80ng Streptavidine 61SAXLB Cis-Bio Int. et 18ng anti-Phosphotyrosine Mab PT66-Europium Cryptate par puits. Après 2 heures d' incubation à température ambiante, la lecture est faite à 2 longueur d' ondes 620nm et 665 nm sur un lecteur pour la technique TRACE / HTRF et 30 le % d' inhibition est calculé d' après les ratios 665/620.
Les résultats obtenus par ce test A pour les produits de formule (I) en exemples dans la partie expérimentale sont tels que IC50 inférieure à 500nM
et notamment à 100nM.
B) Test B : Inhibition de l'autophosphorylation de MET ; technique ELISA
(pppY1230,1234,1235) a) Lysats cellulaires : Ensemencer les cellules MKN45 en plaque 96 puits (Ceil coat BD polylysine) à 20 000 cellules/puits sous 200pl en milieu RPMI +
10%SVF + 1 % L-glutamine. Laisser adhérer 24h à l'incubateur.
Les cellules sont traitées le lendemain de l'ensemencement avec les produits à 6 concentrations en duplicate pendant l h. Au moins 3 puits contrôles sont traités avec la même quantité de DMSO finale.
Dilution des produits : Stock à lOmM dans le DMSO pur - Gamme de lOmM
à 30pM avec un pas de 3 en DMSO pur - Dilutions intermédiaires au 1/50 dans du milieu de culture puis prélèvement de 10pl ajoutés directement aux cellules (200pl) : gamme finale de 10000 à 30nM.
A la fin de l'incubation, éliminer délicatement le surnageant et faire un rinçage avec 200pl de PBS. Puis mettre 100pl de tampon de lyse directement dans les puits sur la glace et incuber à 4 C pendant 30minutes. Tampon de lyse :
lOmM Tris,HCI pH7.4, 100mM NaCI, 1 mM EDTA, 1 mM EGTA, 1% Triton X-100, 10% glycerol, 0.1% SDS, 0.5% deoxycholate, 20mM NaF, 2mM
Na3VO4, 1 mM PMSF et cocktail anti protéases.
Les 100pl de lysats sont transférés dans une plaque en polypropylène fond en V et l'ELISA est réalisé de suite ou la plaque est congelée à -80 C.
b) ELISA PhosphoMET BioSource Kit KH00281 Dans chaque puits de la plaque du kit, ajouter 70pl de tampon de dilution du kit + 30pL de lysat cellulaire ou 30pl de tampon de lyse pour les blancs.
Incuber pendant 2h sous agitation douce à température ambiante.
Rincer 4 fois les puits avec 400pl de tampon de lavage du kit. Incuber avec 100pl d'Anticorps anti-phospho MET pendant 1 h à température ambiante.
Rincer 4 fois les puits avec 400pl de tampon de lavage du kit. Incuber avec 100 pl d'Anticorps anti-lapin HRP pendant 30 minutes à température ambiante (sauf pour les puits chromogen seul).
Rincer 4 fois les puits avec 400pl de tampon de lavage du kit. Mettre 100pL
de chromogen et incuber 30minutes dans le noir à température ambiante.
Arrêter la réaction avec 100pl de solution stop. Lire sans tarder à 450nM 0,1 seconde au Wallac Victor plate reader.
C) Test C : Mesure de la prolifération cellulaire par pulse de 14C-thymidine Les cellules sont ensemencées dans des plaques Cytostar 96 puits sous 180pl pendant 4 heures à 37 C et 5% C02 : Les cellules HCT1 16 à raison de 2500 cellules par puits dans du milieu DMEM + 10% sérum de veau foetal +
1 % de L-Glutamine et les cellules MKN45 à raison de 7500 cellules par puits dans du milieu RPMI + 10% sérum de veau foetal + 1% de L-Glutamine.
Après ces 4 heures d'incubation, les produits sont ajoutés sous 10pl en solution 20 fois concentrée selon la méthode de dilution citée pour l'ELISA.
Les produits sont testés à 10 concentrations en duplicate de 10000nM à
0,3nM avec un pas de 3.
Après 72h de traitement, ajouter 10pl de 14C-thymidine à 10pCi/ml pour obtenir 0,1 pCi par puits. L'incorporation de 14C-thymidine est mesurée sur un Micro-Beta (Perkin-Elmer) après 24 heures de pulse et 96h de traitement.
Toutes les étapes de l'essai sont automatisées sur les stations BIOMEK 2000 ou TECAN.
Les résultats obtenus par ce test B pour les produits de formule (I) en exemples dans la partie expérimentale sont tels que IC50 inférieure à
1 OmicroM et notamment à 1 microM.
Les résultats obtenus pour les produits en exemples dans la partie expérimentale sont donnés dans le tableau de résultats pharmacologiques ci-après, comme suit :
pour le test A, le signe + correspond à inférieur à 500nM et le signe ++
correspond à inférieur à 100nM.
pour le test B le signe + correspond à inférieur à 500nM et le signe ++
correspond à inférieur à 100nM.
pour le test C le signe + correspond à inférieur à 10microM et le signe ++
correspond à inférieur à 1 microM.
Tableau de résultats pharmacologiques numéro ex test A test B test C
1 ++ ++
2 ++ ++ ++
3 ++ ++ ++
4 ++ ++ ++
5 ++ ++ ++
6 ++ ++ ++
Le composé de formule générale (N) peut être préparé in situ par réduction du composé de formule (K), par exemple avec du borohydrure de sodium dans un solvant tel la N, N-diméthylformamide, en présence d'une base telle la triéthylamine et à une température voisine de 95 C ou comprise entre 20 C
et 95 C.
HS / I N~N S /
Rb N Y
Rb \
Les intermédiaires aryl-thiols ci-dessus peuvent exister sous forme de thiols libres ou sous forme de disulfures ou un mélange des deux formes qui peuvent être engagés indifféremment dans la suite des réactions.
Plus particulièrement, les benzothiazoles de formule générale (2d') et (2d") peuvent être également préparés respectivement à partir de carbamates de formule (2a') et (2a') où R6 = t-butyl par réaction, par exemple, avec de l'acide trifluoro acétique dans un solvant tel le dichlorométhane, à une température voisine de 20 C.
Réciproquement, les benzothiazoles de formule générale (2a') et (2a") peuvent être également préparés à partir de benzothiazoles de formule respectivement (2d') et (2d"), par exemple, par réaction avec un chlorocarbonate de formule (O) (X=Cl), dans un solvant tel le tétrahydrofurane, en présence d'une base telle l'hydrogénocarbonate de sodium, à une température voisine de 20 C.
Plus particulièrement, les benzothiazoles de formule générale (2a"), (2b"), (2c") et (2d") ainsi que leurs analogues réduits de formule générale (2a'), (2b'), (2c') et (2d') peuvent être préparés par exemple :
1) soit par couplage d'un composé de formule (E) avec des dérivés (Ml), (M2) et (M3) et (N) engendré in situ par réduction des dérivés (L1), (L2), (L3) et (K) par le borohydrure de sodium, dans un solvant tel la N, N-diméthylformamide et en présence d'une base telle la triéthylamine, à une température voisine de 95 C ou bien comprise entre 50 C et 95 C.
2) soit par couplage des dérivés (M1), (M2) et (M3) isolés et d'un composé de formule (E), en présence de borohydrure de sodium dans un solvant tel la N, N-diméthylformamide et en présence d'une base telle la triéthylamine, à une température voisine de 95 C.
3) soit par couplage d'un composé de formule (E) avec des dérivés (M1), (M2) et (M3) et (N) engendré in situ par réduction des dérivés (L1), (L2), (L3) et (K) en présence de DL-dithiotréitol et de dihydrogénocarbonate de sodium, dans un solvant tel l'éthanol et à une température voisine de 80 C.
Les conditions réductrices 1) et 2) peuvent donner des produits de formule (2a), (2b), (2c) et (2d) tels que représentent une liaison simple ou double alors que les conditions 3) et 4) donnent des produits de formule (2a), (2b), (2c) et (2d) tels que représentent une liaison double..
Schéma 3 : Voies de synthèse des dérivés triazolopyridazine de formule (E) N-N H2NRc N-N
N~CI (R) N%_CI
~IV I ~N E
CI S R a Ra = NHRc Dans le schéma 3 ci-dessus, les substituants Ra et Rc ont les significations indiquées ci-dessus pour les produits de formule (I') et (I").
Les composés de formule (E) peuvent être obtenus, par exemple, comme indiqué dans le schéma 3 ci-dessus, à partir de la 3,6-dichloro[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine commerciale de formule (S).
Plus particulièrement, les composés de formule (E) où Ra représente un radical NHRc peuvent être obtenus par le traitement de la 3,6-dichloro[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine (S) avec une amine de formule RcNH2, à une température voisine de 20 C et dans un solvant tel la N,N-diméthylformamide à une température comprise entre 20 C et 50 C .
Schéma 4 : Synthèse des dérivés benzothiazoles de formule (2e') et (2e") 'N~S S
N,N S / S R9X N,N N :iz11x13 R9 déprotection NI /N
(W) Rb N N -O
O R6 / T.~ T.. O R6 Ra 2a'/ 2a" Ra 2e'/ 2e"
Ra conditions E
réductices R,X N
NC'S S H (W) NC'S / S R9 E N\ ~S / I S>-N
/~N \ I N >/-O ' N Rb \ N R9 N >-O Rb Rb:]::)-O R O R6 via T"
LI 6 L4 Ra 2e"
Selon le schéma 4 ci-dessus, les benzothiazoles de formule générale (2e') et (2e") peuvent être préparés respectivement à partir des composés de formule (2a') et (2a").
Dans le schéma 4 ci-dessus, le substituant OR6 représente préférentiellement O-t-Butyl. Le substituant R9 représente un radical alkyle ou cycloalkyle éventuellement substitué par un radical alcoxy, hétérocycloalkyle ou NR3R4 (R3 et R4 tels que définis ci-dessus).
N~ ~S R9 IJI N
N N RD~/ ~N ~- O
Ra T'/ T"
Les carbamates de formule générale (T) et (T") peuvent être obtenus respectivement par réaction de carbamates de formule générale (2a') et (2a") avec R6=tBu préférentiellement, par exemple, avec des halogénures d'alkyle de formule (W), dans un solvant tel la N,N-diméthylformamide, en présence d'hydrure de sodium, à une température comprise entre 20 et 90 C.
Les benzothiazoles de formule générale (2e') et (2e") peuvent également être préparés à partir des composés de formule (L1), avec de préférence R6=tBu, via les composés de formule (T) et (T").
Plus particulièrement, les composés de formule générale (2e') et (2e") peuvent être obtenus respectivement par traitement des composés (T) et (T") isolés, par exemple, avec de l'acide trifluoroacétique, dans un solvant tel le dichlorométhane, à une température voisine de 20 C, Alternativement, les composés de formule générale (2e") peuvent être obtenus directement par réaction des composés de formule (L4) et (E), via le composé (T") formé in situ, par exemple, en présence de DL-dithiotréitol et de dihydrogénocarbonate de sodium, dans un solvant tel l'éthanol et à une température voisine de 80 C, suivi éventuellement d'un traitement in situ à
l'acide trifluoroacétique à 20 C si nécessaire.
NC'S \ I S>-NR$
Rb N ~-O
Les carbamates de formule générale (L4) peuvent être obtenus par réaction de carbamates de formule générale (L1), par exemple, avec des halogénures d'alkyle de formule (W), dans un solvant tel la N,N-diméthylformamide, en présence d'hydrure de sodium, à une température comprise entre 20 et 90 C.
Schéma 5 : Synthèse des dérivés benzothiazoles de formule (2e') et (2e") N.N~CI
Nl N N
diazotation I I Rs-NHz III E\ /N N S
S/ S bromation I / S S S Ra N\ S~N=
H I N N Rb' N R
/>-NH 2 CUBr I / > - B r --- Il N
Rb 2 Rb N RbD\/-N Rs /
K NaN02 2e"
L5 L6 Ra N\NYS I S/N.
NN Rb \ N Rs 2e' Ra Alternativement, selon le schéma 5 ci-dessus, les benzothiazoles de formule générale (2e") peuvent être préparés à partir des composés de formules (L6) et (E), par exemple, en présence de DL-dithiotréitol et de 5 dihydrogénocarbonate de sodium, dans un solvant tel l'éthanol et à une température voisine de 80 C.
Les benzothiazoles de formule générale (2e') peuvent être préparés à partir des composés de formule (2e"), selon les méthodes décrites ci-dessous pour la préparation des composés (I') à partir des composés (I").
10 Les composés de formules (L6) peuvent être préparés à partir du dérivé 2-bromo benzothiazole (L5) par traitement avec un dérivé NH2R9, par exemple, dans un solvant tel le tétrahydrofurane, à une température voisine de 20 C.
Le substituant R9 représente un radical alkyle ou cycloalkyle éventuellement substitué par un radical alcoxy, hétérocycloalkyle ou NR3R4 (R3 et R4 tels 15 que définis ci-dessus).
Les composés de formules (L5) peuvent être préparés à partir du thiocyanate de 2-amino-1,3-benzothiazol-6-yle (K) (composé commercial), par exemple, par traitement avec un nitrite d'alkyle et du bromure cuivreux dans un solvant tel l'acétonitrile, à une température voisine de 0-20 C, selon la méthode 20 décrite par Jagabandhu Das et. al. dans J. Med. Chem. 2006, 49, 6819-6832.
Schéma 6 Autres voies de synthèses de dérivés réduits de formules (I') .IN S A ~N S A réaction N S
N\ H N / H sur le N A H
% réduction i />- groupe W I I N %
Rp N W _il. Rb N W N Rb N W.
N /N
Ra ~I..~ Ra Ra ~I ) couplage Mlou M2 ou M3 ou NeN Cl _N\/CI N
réduction N\
I\ Y
N N
N N
E Ra E' Ra Selon le schéma 6 ci-dessus, les benzothiazoles de formule générale (I') peuvent également être préparés, à partir des composés de formule (I"), par réduction, par exemple, avec du borohydrure de sodium, dans un solvant tel l'éthanol, à une température voisine de 80 C ou bien par réduction avec du zinc (0) en présence d'acide acétique, à une température voisine de 20 C.
Alternativement les composés (I') peuvent également être préparés, à partir des composés de formule (E') par couplage avec les composés de type Ml, M2, M3 ou N, obtenus en tant qu'intermédiaires par réduction des composés L1, L2, L3 ou K in situ, comme décrit ci-dessus au schéma 2. Les composés de type M1, M2 ou M3 peuvent aussi être isolés et utilisés pour le couplage avec (E'). Les composés (E') peuvent être obtenus à partir des composés de formule (E) par réduction, par exemple, par réduction avec du zinc (0) en présence d'acide acétique, à une température voisine de 20 C.
Alternativement les composé (I') peuvent également être préparés à partir d'autres composés (I') par transformation du groupement W en groupement W' de même nature que défini ci-dessus pour W et selon le type de réactions défini au schéma 2 : les transformations de 2d'/2d " en 2a'/2a" et en 2c'/2c", les transformation de 2a'/2a" en 2d'/2d" et en 2b'/2b".
Dans les composés de formule générale (I) tels que définis ci-dessus, on peut oxyder le soufre S en sulfoxyde SO ou sulfone S02 selon les méthodes connues de l'homme du métier et en protégeant, si nécessaire, les groupements éventuellement réactifs par les groupements protecteurs appropriés.
Parmi les produits de départs de formule J, K, O, P, Q, Q', R, S, U, et W
certains sont connus et peuvent être obtenus soit commercialement, soit selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier, par exemple à
partir de produits commerciaux.
Il est entendu pour l'homme du métier que, pour la mise en oeuvre des procédés selon l'invention décrits précédemment, il peut être nécessaire d'introduire des groupements protecteurs des fonctions amino, carboxyle et alcool afin d'éviter des réactions secondaires.
La liste suivante, non exhaustive, d'exemples de protection de fonctions réactives peut être citée :
- les groupements hydroxyle peuvent être protégés par exemple par les radicaux alkyle tels que tert-butyle, triméthylsilyle, tert-butyldiméthylsilyle, méthoxyméthyle, tétrahydropyrannyle, benzyle ou acétyle, - les groupements amino peuvent être protégés par exemple par les radicaux acétyles, trityle, benzyle, tert-butoxycarbonyle, BOC, benzyloxycarbonyle, phtalimido ou d'autres radicaux connus dans la chimie des peptides, Les fonctions acide peuvent être protégées par exemple sous forme d'esters formés avec les esters facilement clivables tels que les esters benzyliques ou ter butyliques ou des esters connus dans la chimie des peptides.
On trouvera une liste de différents groupements protecteurs utilisables dans les manuels connus de l'homme du métier et par exemple dans le brevet BF
2 499 995.
On peut noter que l'on peut soumettre, si désiré et si nécessaire, des produits intermédiaires ou des produits de formule (I) ainsi obtenus par les procédés indiqués ci-dessus, pour obtenir d'autres intermédiaires ou d'autres produits de formule (I), à une ou plusieurs réactions de transformations connues de l'homme du métier telles que par exemple :
a) une réaction d'estérification de fonction acide, b) une réaction de saponification de fonction ester en fonction acide, c) une réaction de réduction de la fonction carboxy libre ou estérifié en fonc-tion alcool, d) une réaction de transformation de fonction alcoxy en fonction hydroxyle, ou encore de fonction hydroxyle en fonction alcoxy, e) une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées, f) une réaction de salification par un acide minéral ou organique ou par une base pour obtenir le sel correspondant, g) une réaction de dédoublement des formes racémiques en produits dédoublés, lesdits produits de formule (I) ainsi obtenus étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères.
Les réactions a) à g) peuvent être réalisées dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier telles que, par exemple, celles indiquées ci-après.
a) Les produits décrits ci-dessus peuvent, si désiré, faire l'objet, sur les éventuelles fonctions carboxy, de réactions d'estérification qui peuvent être réalisées selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier.
b) Les éventuelles transformations de fonctions ester en fonction acide des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réalisées dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier notamment par hydrolyse acide ou alcaline par exemple par de la soude ou de la potasse en milieu alcoolique tel que, par exemple, dans du méthanol ou encore par de l'acide chlorhydrique ou sulfurique.
La réaction de saponification peut être réalisée selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier, telles que par exemple dans un solvant tel que le méthanol ou l'éthanol, le dioxane ou le diméthoxyéthane, en présence de soude ou de potasse.
c) Les éventuelles fonctions carboxy libre ou estérifié des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réduites en fonction alcool par les méthodes connues de l'homme de métier : les éventuelles fonctions carboxy estérifié
peuvent être, si désiré, réduites en fonction alcool par les méthodes connues de l'homme du métier et notamment par de l'hydrure de lithium et d'aluminium dans un solvant tel que par exemple le tétrahydrofuranne ou encore le dioxane ou l'éther éthylique.
Les éventuelles fonctions carboxy libre des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réduites en fonction alcool notamment par de l'hydrure de bore.
d) Les éventuelles fonctions alcoxy telles que notamment méthoxy des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, transformées en fonction hydroxyle dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier par exemple par du tribromure de bore dans un solvant tel que par exemple le chlorure de méthylène, par du bromhydrate ou chlorhydrate de pyridine ou encore par de l'acide bromhydrique ou chlorhydrique dans de l'eau ou de l'acide trifluoro acétique au reflux.
e) L'élimination de groupements protecteurs tels que par exemple ceux indiqués ci-dessus peut être effectuée dans les conditions usuelles connues de l'homme de métier notamment par une hydrolyse acide effectuée avec un acide tel que l'acide chlorhydrique, benzène sulfonique ou para-toluène sulfonique, formique ou trifluoroacétique ou encore par une hydrogénation catalytique.
Le groupement phtalimido peut être éliminé par l'hydrazine.
5 f) Les produits décrits ci-dessus peuvent, si désiré, faire l'objet de réactions de salification par exemple par un acide minéral ou organique ou par une base minérale ou organique selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier : une telle réaction de salification peut être réalisée par exemple en présence d'acide chlorhydrique par exemple ou encore d'acide 10 tartrique, citrique ou méthane sulfonique, dans un alcool tel que par exemple l'éthanol ou le méthanol .
g) Les éventuelles formes optiquement actives des produits décrits ci-dessus peuvent être préparées par dédoublement des racémiques selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier.
15 Les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ainsi que leurs sels d'addition avec les acides présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques notamment en raison de leurs propriétés inhibitrices de kinases ainsi qu'il est indiqué ci-dessus.
Les produits de la présente invention sont notamment utiles pour la thérapie 20 de tumeurs.
Les produits de l'invention peuvent également ainsi augmenter les effets thérapeutiques d'agents anti-tumoraux couramment utilisés.
Ces propriétés justifient leur application en thérapeutique et l'invention a particulièrement pour objet à titre de médicaments, les produits de formule (I) 25 telle que définie ci-dessus, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).
L'invention a tout particulièrement pour objet, à titre de médicaments, les produits répondant aux formules suivantes :
- la 3-[(2-amino-1,3-benzothiazol-6-yl)sulfanyl]-N-(tétrahydro-2H-pyran-4-yl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-amine - la N-(6-{[6-(tétrahydro-2H-pyran-4-ylamino)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)acétamide - la N-(6-{[6-(tétrahydro-2H-pyran-4-ylamino)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide - la 1-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]-3-(6-{[6-(tétrahydro-2H-pyran-4-ylamino)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)urée - la 3-méthoxy-N-(6-{[6-(tétrahydro-2H-pyran-4-ylamino)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)propanamide - la N2,N2-d iméthyl-N-(6-{[6-(tétrahydro-2H-pyran-4-ylamino)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)glycinamide ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).
L'invention concerne aussi des compositions pharmaceutiques contenant à
titre de principe actif l'un au moins des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce produit ou un prodrug de ce produit et, le cas échéant, un support pharmaceutiquement acceptable.
L'invention s'étend ainsi aux compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif l'un au moins des médicaments tels que définis ci-dessus.
De telles compositions pharmaceutiques de la présente invention peuvent également, le cas échéant, renfermer des principes actifs d'autres médicaments antimitotiques tels que notamment ceux à base de taxol, cis-platine, les agents intercalants de l'ADN et autres.
Ces compositions pharmaceutiques peuvent être administrées par voie buccale, par voie parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses ou par injection par voie intraveineuse ou intra-musculaire.
Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter sous toutes les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les pilules, les tablettes, les gélules, les gouttes, les granulés, les préparations injectables, les pommades, les crèmes ou les gels ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif peut y être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
La posologie usuelle, variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause, peut être, par exemple, de 0,05 à 5 g par jour chez l'adulte, ou de préférence de 0,1 à 2 g par jour.
La présente invention a également pour objet l'utilisation des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables de ces produits pour la préparation d'un médicament destiné à
l'inhibition de l'activité d'une protéine kinase.
La présente invention a également pour objet l'utilisation de produits de formule (I) tels que définis ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention d'une maladie caractérisée par le dérèglement de l'activité d'une protéine kinase.
Un tel médicament peut notamment être destiné au traitement ou à la prévention d'une maladie chez un mammifère.
La présente invention a également pour objet l'utilisation définie ci-dessus dans laquelle la protéine kinase est une protéine tyrosine kinase.
La présente invention a également pour objet l'utilisation définie ci-dessus dans laquelle la protéine tyrosine kinase est MET ou ses formes mutantes.
La présente invention a également pour objet l'utilisation définie ci-dessus dans laquelle la protéine kinase est dans une culture cellulaire.
La présente invention a également pour objet l'utilisation définie ci-dessus dans laquelle la protéine kinase est dans un mammifère.
La présente invention a notamment pour objet l'utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement de maladies liées à une prolifération non contrôlée.
La présente invention a particulièrement pour objet l'utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention d'une maladie choisie dans le groupe suivant : troubles de la prolifération de vaisseaux sanguins, troubles fibrotiques, troubles de la prolifération de cellules `mesangial', désordres métaboliques, allergies, asthmes, thromboses, maladies du système nerveux, rétinopathie, psoriasis, arthrite rhumatoïde, diabète, dégénérescence musculaire et cancers.
La présente invention a ainsi tout particulièrement pour objet l'utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention de maladies en oncologie et notamment destiné au traitement de cancers.
Parmi ces cancers, on s'intéresse au traitement de tumeurs solides ou liquides, au traitement de cancers résistant à des agents cytotoxiques Les produits de la présente invention cités peuvent notamment être utilisés pour le traitement de tumeurs primaires et/ou de métastases en particulier dans les cancers gastriques, hépatiques, rénaux, ovariens, du colon, de la prostate, du poumon (NSCLC et SCLC), les glioblastomes, les cancers de la thyroïde, de la vessie, du sein, dans les mélanomes, dans les tumeurs hématopoiétiques lymphoïdes ou myéloïdes, dans les sarcomes, dans les cancers du cerveau, du larynx, du système lymphatique, cancers des os et du pancréas.
La présente invention a aussi pour objet l'utilisation des produits de formule (I) telle que définie ci-dessus pour la préparation de médicaments destinés à
la chimiothérapie de cancers.
De tels médicaments destinés à la chimiothérapie de cancers peuvent être utilisés seuls ou en en association.
Les produits de la présente demande peuvent notamment être administrés seuls ou en association avec de la chimiothérapie ou de la radiothérapie ou encore en association par exemple avec d'autres agents thérapeutiques.
De tels agents thérapeutiques peuvent être des agents anti-tumoraux couramment utilisés.
Comme inhibiteurs de kinases, on peut citer la butyrolactone, le flavopiridol et la 2(2-hydroxyéthylamino)-6-benzylamino-9-méthylpurine appelée olomucine.
La présente invention a encore pour objet à titre de produits industriels nouveaux, les intermédiaires de synthèse de formules Ml, M2, M3 et N tels que définis ci-dessus et rappelés ci-après :
HS SN H HS S H
F N 0 />-N NR' mi O R6 M2 R2 HS / S H
\ />-N HS / S
F NR7 >-NHz N
dans lesquels les groups CONR1 R2, C02R6 et COR7, qui constituent W, peuvent prendre les valeurs de W tels que définis ci-dessus pour les produits de formule (l') et (I"), quand W#H.
5 Les exemples suivants qui sont des produits de formule (I) illustrent l'invention sans toutefois la limiter.
Partie expérimentale La nomenclature des composés de cette présente invention a été effectuée 10 avec le logiciel ACDLABS version 11Ø
Four micro-onde utilisé :
Biotage, Initiator EXP-EU, 300W max, 2450MHz Les spectres de RMN 1 H à 400 MHz et 1 H à 300 MHz ont été effectués sur spectromètre BRUKER AVANCE DRX-400 ou BRUKER AVANCE DPX-300 15 avec les déplacements chimiques (8 en ppm) dans le solvant diméthylsulfoxide-d6(DMSO-d6) référencé à 2,5ppm à la température de 303K.
Les spectres de Masse ont été réalisés soit par analyse:
- LC-MS-DAD-ELSD ( MS=Waters ZQ ) 20 - LC-MS-DAD-ELSD (MS=Platform Il Waters Micromass) - UPLC-MS-DAD-ELSD (MS=Quattro Premier XE Waters) DAD longueur d'onde considérée A=210-400 nm ELSD : Sedere SEDEX 85 ; nebulisation temperature=35 C ;nebulisation pressure=3,7 bars Exemple 1:
3-[(2-amino-1,3-benzothiazol-6-yl)sulfanyl]-N-(tétrahydro-2H-pyran-4-yl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-amine a) Le 3-[(2-amino-1,3-benzothiazol-6-yl)sulfanyl]-N-(tétrahydro-2H-pyran-4-yl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-amine peut être préparé de la manière suivante :
à travers un mélange de 900mg de thiocyanate de 2-amino-1,3-benzothiazol-6-yle dans 27cm3 d'éthanol, on fait barboter un courant d'argon pendant 5 minutes. On ajoute ensuite 21 mg de dihydrogénophosphate de potassium dans 2,7cm3 d'eau, 2,01g de DL-dithiothréitol et 1,21g de 3-chloro-N-(tétrahydro-2H-pyran-4-yl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-amine Le mélange réactionnel est chauffée à 80 C pendant 18h. La suspension obtenu est refroidie à 20 C et le précipité est essoré puis lavé à l'eau. Le solide obtenu, sous forme de chlorhydrate, est repris dans un mélange de 10cm3 d'eau et de 5cm3 de soude 1N. La suspension est agitée pendant 10min à 20 C, puis le solide est essoré, lavé à l'eau et séché sous vide. On obtient ainsi 1,32g de 3-[(2-amino-1,3-benzothiazol-6-yl)sulfanyl]-N-(tétrahydro-2H-pyran-4-yl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-amine sous forme d'une poudre blanche-crème dont les caractéristiques sont les suivantes :
SPECTRE RMN 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) S ppm 1.23 - 1.44 (m, 2 H) 1.77 (d, J=12.7 Hz, 2 H) 3.35 (t, J=11.5 Hz, 2 H) 3.53 - 3.71 (m, 1 H) 3.79 (d, J=11.7 Hz, 2 H) 6.78 (d, J=9.8 Hz, 1 H) 7.12 - 7.32 (m, 2 H) 7.37 (d, J=6.8 Hz, 1 H) 7.59 (s, 2 H) 7.78 (d, J=1.2 Hz, 1 H) 7.93 (d, J=9.8 Hz, 1 H) SPECTRE DE MASSE : Waters UPLC-SQD : MH+ m/z=400+ ; MH- =398-b) Le 3-chloro-N-(tétrahydro-2H-pyran-4-yl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-amine peut être préparé de la manière suivante :
à une solution de 2g de 3,6-dichloro[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine commerciale dans 20cm3 de N,N-diméthylformamide sont ajoutés 2,1cm3 de tétrahydro-2H-pyran-4-amine et 3cm3 de triéthylamine. Le mélange réactionnel est agité à 20 C pendant 18h et 3h à 50 C, puis refroidi à 20 C
avant l'ajout ajoute de 20cm3 d'eau. Le précipité blanc est essoré, puis lavé
successivement avec de l'eau et de l'éther. On obtient ainsi 1,3g de 3-chloro-N-(tétrahydro-2H-pyran-4-yl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-amine sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
SPECTRE DE MASSE : Waters ZQ : MH+ m/z=254+ ; MH- =252-Exemple 2:
N-(6-{[6-(tétrahydro-2H-pyran-4-ylamino)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]su lfanyl}-1,3-benzoth iazol-2-yl)acétam ide a) Le N-(6-{[6-(tétrahydro-2H-pyran-4-ylamino)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}- 1,3-benzothiazol-2-yl)acétamide peut être préparé
de la manière suivante :
à 300mg de 3-[(2-amino-1,3-benzothiazol-6-yl)sulfanyl]-N-(tétrahydro-2H-pyran-4-yl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-amine (1 a) et 0,42cm3 de triethylamine dans 6cm3 de dichlorométhane à 20 C sont ajoutés 0,212cm3 de chlorure d'acétyle. Après 20h, le mélange réactionnel est concentré à sec et le résidu solide est chromatographié par dépôt solide sur Biotage Quad 12/25 (KP-SIL, 60A; 32-63pM) en éluant avec un gradient dichlorométhane/(dichlorométhane 38 / méthanol 17 / ammoniaque 2) de 95/5 à 70/30. On obtient ainsi 176mg de N-(6-{[6-(tétrahydro-2H-pyran-4-ylamino)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)acétamide sous forme d'une poudre beige dont les caractéristiques sont les suivantes :
SPECTRE RMN 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) S ppm 1.14 - 1.37 (m, 2 H) 1.66 (d, J=1 1.0 Hz, 2 H) 2.19 (s, 3 H) 3.19 - 3.27 (m, 2 H) 3.45 - 3.62 (m, 1 H) 3.69 (d, J= 11.5 Hz, 2 H) 6.79 (d, J= 10.0 Hz, 1 H) 7.15 - 7.46 (m, 2 H) 7.64 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.95 (d, J=10.0 Hz, 1 H) 8.04 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 12.37 (br. s., H) SPECTRE DE MASSE : Waters UPLC-SQD : MH+ m/z=442+ ; MH- =440-Exemple 3:
N-(6-{[6-(tétrahydro-2H-pyran-4-ylamino)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]su lfanyl}-1,3-benzoth iazol-2-yl)cyclopropanecarboxam ide a) Le N-(6-{[6-(tétrahydro-2H-pyran-4-ylamino)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide peut être préparé d'une manière similaire à l'exemple 2a mais à partir de 300mg de 3-[(2-amino-1,3-benzothiazol-6-yl)sulfanyl]-N-(tétrahydro-2H-pyran-4-yl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-amine (la) dans 3cm3 de pyridine avec 0,138cm3 de chlorure de l'acide cyclopropane carboxylique après 18h de réaction à 20 C. On obtient ainsi 292mg de N-(6-{[6-(tétrahydro-2H-pyran-4-ylamino)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide sous forme d'une poudre beige dont les caractéristiques sont les suivantes :
SPECTRE RMN 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) S ppm 0.89 - 1.00 (m, 4 H) 1. 18 - 1.33 (m, 2 H) 1.58 - 1.70 (m, 2 H) 1.93 - 2.03 (m, 1 H)3.19-3.28(m,2 H) 3.46 - 3.61 (m, 1 H) 3.69 (d, J=11.7 Hz, 2 H) 6.79 (d, J=9.8 Hz, 1 H) 7.26 -7.41 (m, 2 H) 7.64 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.95 (d, J=9.8 Hz, 1 H) 8.03 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 12.66 (br. s., 1 H) SPECTRE DE MASSE : Waters UPLC-SQD : MH+ m/z=468+ ; MH- =466-Exemple 4:
1-[2-(morpho) in-4-yl)éthyl]-3-(6-{[6-(tétrahyd ro-2 H-pyran-4-ylamino)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)urée a) Le 1-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]-3-(6-{[6-(tétrahydro-2H-pyran-4-ylamino)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)urée peut être préparé d'une manière similaire à l'exemple la mais à partir de 107mg de 1-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]-3-(6-sulfanyl-1,3-benzothiazol-2-yl)urée, de 4cm3 d'éthanol dégazé, de 3mg de dihydrogénophosphate de potassium dans 0,4cm3 d'eau, de 133mg de DL-dithiothréitol et de 80mg de 3-chloro-N-(tétrahydro-2H-pyran-4-yl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-amine (1b), après 18h à 80 C. On obtient ainsi 104mg de 1-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]-3-(6-{[6-(tétrahydro-2H-pyran-4-ylamino)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)urée sous forme d'une poudre blanche-crème dont les caractéristiques sont les suivantes :
SPECTRE RMN 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) S ppm 1.20 - 1.35 (m, 2 H) 1.64 - 1.74 (m, 2 H) 2.36 - 2.46 (m, 6 H) 3.18 - 3.29 (m, 4 H) 3.50 - 3.64 (m, H) 3.66 - 3.78 (m, 2 H) 6.79 (d, J=9.8 Hz, 2 H) 7.29 (dd, J=8.4, 1.8 Hz, 1 H) 7.37 (d, J=6.8 Hz, 1 H) 7.53 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.94 (d, J=9.8 Hz, 1 H) 7.97 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 10.87 (br. s., 1 H) SPECTRE DE MASSE : Waters UPLC-SQD : MH+ m/z=556+ ; MH- =554-b) Le 1-(2-morpholin-4-yléthyl)-3-(6-sulfanyl-1,3-benzothiazol-2-yl)urée peut être préparé de la manière suivante :
dans un mélange de 900mg de thiocyanate de 2-{[(2-morpholin-4-yléthyl)carbamoyl]amino}-1,3-benzothiazol-6-yle et de 40cm3 d'éthanol à
20 C on fait barboter un courant d'argon pendant 5min. On ajoute ensuite 11 mg de dihydrogénophosphate de potassium dans 0,4cm3 d'eau et 1,1g DL-dithiothréitol. Le mélange est chauffé à 80 C pendant 3,5h. Le mélange réactionnel est refroidi à 20 C puis versé sur de l'eau. La suspension est agitée pendant 45min en maintenant un léger barbotage d'argon. Le précipité
5 formé est essoré et lavé avec 3x10cm3 d'eau, puis séché sous vide à 20 C.
On obtient ainsi 633mg de 1-(2-morpholin-4-yléthyl)-3-(6-sulfanyl-1,3-benzothiazol-2-yl)urée, sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :
10 SPECTRE DE MASSE : LC-MS-DAD-ELSD : MH+ m/z=339+ ; (M-H)- =337-c) Le thiocyanate de 2-{[(2-morpholin-4-yléthyl)carbamoyl]amino}-1,3-benzothiazol-6-yle peut être préparé de la manière suivante :
à une solution de 1g de (6-thiocyanato-1,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de 15 phényl ester dans 30 cm3 de tétrahydrofurane, on ajoute 0,44 cm3 de 2-morpholin-4-yléthanamine à 20 C. Après 24h, le mélange réactionnel est évaporé à sec et le résidu obtenu chromatographié sur une cartouche Merck 70g (dépôt solide; élution avec un gradient dichlorométhane puis dichlorométhane/méthanol 90/10). On récupère ainsi 902mg de thiocyanate 20 de 2-{[(2-morpholin-4-yléthyl)carbamoyl]amino}-1,3-benzothiazol-6-yle, sous forme d'une mousse incolore dont les caractéristiques sont les suivantes SPECTRE DE MASSE : UPLC-MS-DAD-ELSD : MH+ m/z=364+
25 d) Le (6-thiocyanato-1,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de phényle a été
préparé de la manière suivante :
à une solution de 2,5g de thiocyanate de 2-amino-1,3-benzothiazol-6-yle commercial dans 94 cm3 de tétrahydrofurane, on ajoute, à 20 C, 7,5g de chlorocarbonate de phényle puis 4,05g d'hydrogénocarbonate de sodium et 30 9,4 cm3 d'eau. Le mélange résultant est ensuite agité à 20 C pendant 20h puis extrait par 2x150cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées puis lavées par 3X50cm3 d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. La phase organique obtenue est séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée à sec sous pression réduite. On reprend le résidu dans 50 cm3 d'eau puis on essore et sèche sous vide à
200C. On obtient ainsi 3,45g de (6-thiocyanato-1,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de phényle, sous forme d'un solide jaune pâle dont les caractéristiques sont les suivantes :
SPECTRE DE MASSE : LC-MS-DAD-ELSD : MH+ m/z=328+ ; (M-H)- =326-Exemple 5:
3-méthoxy-N-(6-{[6-(tétrahydro-2H-pyran-4-ylamino)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)propanamide a) le 3-méthoxy-N-(6-{[6-(tétrahydro-2H-pyran-4-ylamino)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)propanamide peut être préparé d'une manière similaire à l'exemple la mais à partir de 420mg du résidu brut de thiocyanate de 2-[(3-méthoxypropanoyl)amino]-1,3-benzothiazol-6-yle dans 10cm3 d'éthanol dégazé, de 7mg de dihydrogénophosphate de potassium dans 1 cm3 d'eau et de 663mg de DL-dithiothréitol en chauffant successivement le mélange réactionnel à 80 C, pendant 2h, puis pendant 18h après l'ajout de 364mg de 3-chloro-N-(tétrahydro-2H-pyran-4-yl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-amine (1b). On obtient ainsi 226mg de 3-méthoxy-N-(6-{[6-(tétrahydro-2H-pyran-4-ylamino)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)propanamide sous forme d'une poudre blanche-crème dont les caractéristiques sont les suivantes :
SPECTRE RMN 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) S ppm 1.04 - 1.37 (m, 2 H) 1.65 (d, J=13.2 Hz, 2 H) 2.73 (t, J=6.0 Hz, 2 H) 3.24 (m masqué, 5 H) 3.42 -3.61 (m, 1 H) 3.60 - 3.76 (m, 4 H) 6.79 (d, J=10.0 Hz, 1 H) 7.10 - 7.49 (m, 2 H) 7.65 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.95 (d, J=9.8 Hz, 1 H) 8.04 (d, J=1.5 Hz, 1 H) 12.39 (br. s., 1 H) SPECTRE DE MASSE : Waters UPLC-SQD : MH+ m/z=486+ ; MH- =484-b) le thiocyanate de 2-[(3-méthoxypropanoyl)amino]-1,3-benzothiazol-6-yle peut être préparé d'une manière similaire à l'exemple 2a mais à partir de 300mg de thiocyanate de 2-amino-1,3-benzothiazol-6-yle dans 9cm3 de dichlorométhane, de 0,31 cm3 de triethylamine et de 266mg de chlorure de 3-méthoxypropanoyle après 1 h au reflux. On obtient ainsi après concentration à sec un résidu de thiocyanate de 2-[(3-méthoxypropanoyl)amino]-1,3-benzothiazol-6-yle sous forme d'une résine jaune beige utilisée tel quel pour la suite.
Exemple 6:
N2, N2-d iméthyl-N-(6-{[6-(tétrahydro-2 H-pyran-4-ylamino)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)glycinamide a) le N2,N2-diméthyl-N-(6-{[6-(tétrahydro-2H-pyran-4-ylamino)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)glycinamide peut être préparé d'une manière similaire à l'exemple la mais à partir de 420mg du résidu brute de thiocyanate de 2-[(N,N-diméthylglycyl)amino]-1,3-benzothiazol-6-yle dans 10cm3 d'éthanol dégazé, 7mg de dihydrogénophosphate de potassium dans 1cm3 d'eau et de 665mg de DL-dithiothréitol en chauffant successivement le milieu réactionnel à 80 C
pendant 2h, puis pendant 18h après l'ajout de 365mg de 3-chloro-N-(tétrahydro-2H-pyran-4-yl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-amine (1 b). On obtient ainsi 226mg de N2,N2-diméthyl-N-(6-{[6-(tétrahydro-2H-pyran-4-ylamino)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)glycinamide sous forme d'une poudre blanche-crème dont les caractéristiques sont les suivantes :
SPECTRE RMN 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) S ppm 1.15 - 1.33 (m, 2 H) 1.65 (d, J=13.0 Hz, 2 H) 2.31 (s, 6 H) 3.14 - 3.27 (m masqué, 4 H) 3.47 - 3.61 (m, 1 H) 3.68 (d, J=11.2 Hz, 2 H) 6.79 (d, J=10.0 Hz, 1 H) 7.28 - 7.40 (m, 2 H) 7.65 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.96 (d, J=9.8 Hz, 1 H) 8.05 (d, J=1.2 Hz, 1 H) 11.93 (br. s., 1 H) SPECTRE DE MASSE : Waters UPLC-SQD : MH+ m/z=485+ ; MH- =483-b) le thiocyanate de 2-[(N,N-diméthylglycyl)amino]-1,3-benzothiazol-6-yle peut être préparé d'une manière similaire à l'exemple 2a mais à partir de 300mg de thiocyanate de 2-amino-1,3-benzothiazol-6-yle dans 9cm3 de dichlorométhane, de 0,61 cm3 de triethylamine et de 345mg de chlorure N,N-diméthylglycyl après l h au reflux. On obtient ainsi après concentration à sec un résidu de thiocyanate de 2-[(N,N-diméthylglycyl)amino]-1,3-benzothiazol-6-yle sous forme d'une résine jaune beige utilisé tel quel pour la suite.
Exemple 7 : Composition pharmaceutique On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante :
Produit de l'exemple 3 ....................... 0,2 g Excipient pour un comprimé terminé à .......... 1 g (détail de l'excipient : lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium).
Exemple 8 : Composition pharmaceutique On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante Produit de l'exemple 4 ...................... 0,2 g Excipient pour un comprimé terminé à .......... 1 g (détail de l'excipient : lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium).
Les exemples 3 et 4 sont pris à titre d'exemples de préparation pharmaceutique, cette préparation pouvant être réalisée si désiré avec d'autres produits en exemples dans la présente demande.
Partie pharmacologique :
Protocoles expérimentaux I) Expression et Purification de MET, domaine cytoplasmique Expression en Baculovirus:
L'ADN recombinant His-Tev-MET (956-1390) en pFastBac(Invitrogen) est transfecté dans des cellules d'insectes et après plusieurs étapes d'amplification virale, le stock de baculovirus final est testé pour l'expression de la protéine d'intérêt.
Après infection pendant 72h à 27 C avec le virus recombinant, les cultures de cellules SF21 sont récoltées par centrifugation et les culots cellulaires sont stockés à -80 C.
Purification :
Les culots cellulaires sont remis en suspension dans le tampon de lyse (tampon A [50 mM HEPES, pH 7.5, 250 mM NaCI, Glycérol 10%, TECP 1 mM ]; + cocktail d'inhibiteurs de protéases Roche Diagnostics sans EDTA, réf 1873580), agités à 4 C jusqu'à homogénéité, puis lysés mécaniquement en utilisant un appareil de type Dounce .
Après centrifugation, le surnageant de lyse est incubé 2h à 4 C avec de la résine Nickel Chelate (His-Trap 6 Fast Flow TM, GE HealthCare). Après lavage avec 20 volumes de Tp A, la suspension est packée dans une colonne, et les protéines sont éluées par un gradient de tampon B (TpA + 290 mM imidazole).
Les fractions contenant la protéine d'intérêt au vu de l'analyse électrophorétique (SDS PAGE) sont rassemblées, concentrés par Ultrafiltration (cut-off 1 OkDa) et injectées sur une colonne de chromatographie d'exclusion (Superdex TM 200 , GE HealthCare) équilibrée en tampon A.
Après clivage enzymatique du tag Histidine, la protéine est réinjectée sur une nouvelle colonne de chromatographie IMAC Nickel Chelate (His-Trap 6 Fast 5 Flow TM, GE HealthCare) équilibrée en Tampon A. Les fractions éluées par un gradient de tampon B et contenant la protéine d'intérêt après électrophorèse (SDS PAGE), sont finalement rassemblées et conservées à -80 C.
Pour la production de protéine autophosphorylée, les fractions précédentes sont incubées 1 h à température ambiante après ajout d'ATP 2mM, MgCl2 10 2mM, et Na3VO4 4mM. Après arrêt de la réaction avec 5mM d'EDTA, le mélange réactionnel est injecté sur une colonne de dessalage HiPrep (GE
HealthCare) préalablement équilibré en tampon A + Na3VO4 4mM, les fractions contenant la protéine d'intérêt (analyse SDS PAGE) sont rassemblées et stockées à -80 C. Le taux de phosphorylation est vérifié par 15 spectrométrie de masse (LC-MS), et par peptide mapping.
II) Tests A et B
A) Test A : Essai HTRF MET en format 96 puits Dans un volume final de 50pl de réaction enzymatique, MET 5nM final est incubé en présence de la molécule à tester (pour une gamme concentration 20 finale de 0,17 nM à 10 pM, DMSO 3% final) en tampon MOPS lOmM pH 7.4 DTT 1 mM, Tween 20 0.01 %. La réaction est initiée par la solution substrats pour obtenir les concentrations finales de poly-(GAT) 1 pg/ml, ATP 10pM et MgCl2 5mM. Après une incubation de 10 min à température ambiante, la réaction est arrêtée par un mix de 30 pl pour obtenir une solution finale d' 25 Hepes 50mM pH 7.5, fluorure de potassium 500mM, BSA 0,1% et EDTA
133mM en présence de 80ng Streptavidine 61SAXLB Cis-Bio Int. et 18ng anti-Phosphotyrosine Mab PT66-Europium Cryptate par puits. Après 2 heures d' incubation à température ambiante, la lecture est faite à 2 longueur d' ondes 620nm et 665 nm sur un lecteur pour la technique TRACE / HTRF et 30 le % d' inhibition est calculé d' après les ratios 665/620.
Les résultats obtenus par ce test A pour les produits de formule (I) en exemples dans la partie expérimentale sont tels que IC50 inférieure à 500nM
et notamment à 100nM.
B) Test B : Inhibition de l'autophosphorylation de MET ; technique ELISA
(pppY1230,1234,1235) a) Lysats cellulaires : Ensemencer les cellules MKN45 en plaque 96 puits (Ceil coat BD polylysine) à 20 000 cellules/puits sous 200pl en milieu RPMI +
10%SVF + 1 % L-glutamine. Laisser adhérer 24h à l'incubateur.
Les cellules sont traitées le lendemain de l'ensemencement avec les produits à 6 concentrations en duplicate pendant l h. Au moins 3 puits contrôles sont traités avec la même quantité de DMSO finale.
Dilution des produits : Stock à lOmM dans le DMSO pur - Gamme de lOmM
à 30pM avec un pas de 3 en DMSO pur - Dilutions intermédiaires au 1/50 dans du milieu de culture puis prélèvement de 10pl ajoutés directement aux cellules (200pl) : gamme finale de 10000 à 30nM.
A la fin de l'incubation, éliminer délicatement le surnageant et faire un rinçage avec 200pl de PBS. Puis mettre 100pl de tampon de lyse directement dans les puits sur la glace et incuber à 4 C pendant 30minutes. Tampon de lyse :
lOmM Tris,HCI pH7.4, 100mM NaCI, 1 mM EDTA, 1 mM EGTA, 1% Triton X-100, 10% glycerol, 0.1% SDS, 0.5% deoxycholate, 20mM NaF, 2mM
Na3VO4, 1 mM PMSF et cocktail anti protéases.
Les 100pl de lysats sont transférés dans une plaque en polypropylène fond en V et l'ELISA est réalisé de suite ou la plaque est congelée à -80 C.
b) ELISA PhosphoMET BioSource Kit KH00281 Dans chaque puits de la plaque du kit, ajouter 70pl de tampon de dilution du kit + 30pL de lysat cellulaire ou 30pl de tampon de lyse pour les blancs.
Incuber pendant 2h sous agitation douce à température ambiante.
Rincer 4 fois les puits avec 400pl de tampon de lavage du kit. Incuber avec 100pl d'Anticorps anti-phospho MET pendant 1 h à température ambiante.
Rincer 4 fois les puits avec 400pl de tampon de lavage du kit. Incuber avec 100 pl d'Anticorps anti-lapin HRP pendant 30 minutes à température ambiante (sauf pour les puits chromogen seul).
Rincer 4 fois les puits avec 400pl de tampon de lavage du kit. Mettre 100pL
de chromogen et incuber 30minutes dans le noir à température ambiante.
Arrêter la réaction avec 100pl de solution stop. Lire sans tarder à 450nM 0,1 seconde au Wallac Victor plate reader.
C) Test C : Mesure de la prolifération cellulaire par pulse de 14C-thymidine Les cellules sont ensemencées dans des plaques Cytostar 96 puits sous 180pl pendant 4 heures à 37 C et 5% C02 : Les cellules HCT1 16 à raison de 2500 cellules par puits dans du milieu DMEM + 10% sérum de veau foetal +
1 % de L-Glutamine et les cellules MKN45 à raison de 7500 cellules par puits dans du milieu RPMI + 10% sérum de veau foetal + 1% de L-Glutamine.
Après ces 4 heures d'incubation, les produits sont ajoutés sous 10pl en solution 20 fois concentrée selon la méthode de dilution citée pour l'ELISA.
Les produits sont testés à 10 concentrations en duplicate de 10000nM à
0,3nM avec un pas de 3.
Après 72h de traitement, ajouter 10pl de 14C-thymidine à 10pCi/ml pour obtenir 0,1 pCi par puits. L'incorporation de 14C-thymidine est mesurée sur un Micro-Beta (Perkin-Elmer) après 24 heures de pulse et 96h de traitement.
Toutes les étapes de l'essai sont automatisées sur les stations BIOMEK 2000 ou TECAN.
Les résultats obtenus par ce test B pour les produits de formule (I) en exemples dans la partie expérimentale sont tels que IC50 inférieure à
1 OmicroM et notamment à 1 microM.
Les résultats obtenus pour les produits en exemples dans la partie expérimentale sont donnés dans le tableau de résultats pharmacologiques ci-après, comme suit :
pour le test A, le signe + correspond à inférieur à 500nM et le signe ++
correspond à inférieur à 100nM.
pour le test B le signe + correspond à inférieur à 500nM et le signe ++
correspond à inférieur à 100nM.
pour le test C le signe + correspond à inférieur à 10microM et le signe ++
correspond à inférieur à 1 microM.
Tableau de résultats pharmacologiques numéro ex test A test B test C
1 ++ ++
2 ++ ++ ++
3 ++ ++ ++
4 ++ ++ ++
5 ++ ++ ++
6 ++ ++ ++
Claims (31)
1 - Produits de formule (I):
dans laquelle représente une liaison simple ou double ;
Rb représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor;
Ra représente un radical -NH-Rc dans lequel Rc représente un radical hétérocycloalkyle (-NH-tétrahydropyranne) , aryle, hétéroaryle ou alkyl-cycloalkyle éventuellement substitués;
X représente S, SO ou SO2;
A représente NH ou S;
W représente un atome d'hydrogène; un radical alkyle ou cycloalkyle éventuellement substitués par alcoxy, hétérocycloalkyle ou NR3R4 ; ou le radical COR dans lequel R représente :
- un radical cycloalkyle, ou un radical alkyle, éventuellement substitué par un radical NR3R4, ou par un radical alcoxy, hydroxy, phényle, hétéroaryle, ou hétérocycloalkyle eux-mêmes éventuellement substitués ;
- un radical alcoxy éventuellement substitué par NR3R4, alcoxy, hydroxy ou par hétérocycloalkyle ; un radical O-phényle ou un radical O-(CH2)n-phényle, avec phényle éventuellement substitué et n représente un entier de 1 à 4;
- ou le radical NR1R2 dans lequel R1 et R2 sont tels que l'un de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle et l'autre de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, hétéroaryle, hétérocycloalkyle, NR3R4, phényle éventuellement substitué ou bien R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué ;
avec R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical cycloalkyle, un radical hétéroaryle ou un radical phényle éventuellement substitué ou bien R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué;
tous les radicaux définis ci-dessus cycloalkyle, hétérocycloalkyle, hétéroaryle, aryle et phényle ainsi que les radicaux cycliques que peuvent former R1 et R2 ou R3 et R4 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, oxo, alcoxy, -O-CO-R5, -COOH, COOR5, -CONH2, CONHR5, NH2, NHR5, NR5R5', -NH-CO-R5 et les radicaux alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, CH2-hétérocycloalkyle, phényle, CH2-phényle, CO-phényle, hétéroaryle et S-hétéroaryle, tels que dans ces derniers radicaux les radicaux alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, phényle et hétéroaryle sont eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, oxo, alkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, NH2, NHalk et N(alk)2, tous les radicaux définis ci-dessus cycloalkyle, hétérocycloalkyle, hétéroaryle et phényle étant de plus éventuellement substitués par un radical Si(alk)3;
R5 et R5', identiques ou différents, représentent un radical alkyle ou cycloalkyle renfermant au plus 6 atomes de carbone;
alk représente un radical alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone ;
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
dans laquelle représente une liaison simple ou double ;
Rb représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor;
Ra représente un radical -NH-Rc dans lequel Rc représente un radical hétérocycloalkyle (-NH-tétrahydropyranne) , aryle, hétéroaryle ou alkyl-cycloalkyle éventuellement substitués;
X représente S, SO ou SO2;
A représente NH ou S;
W représente un atome d'hydrogène; un radical alkyle ou cycloalkyle éventuellement substitués par alcoxy, hétérocycloalkyle ou NR3R4 ; ou le radical COR dans lequel R représente :
- un radical cycloalkyle, ou un radical alkyle, éventuellement substitué par un radical NR3R4, ou par un radical alcoxy, hydroxy, phényle, hétéroaryle, ou hétérocycloalkyle eux-mêmes éventuellement substitués ;
- un radical alcoxy éventuellement substitué par NR3R4, alcoxy, hydroxy ou par hétérocycloalkyle ; un radical O-phényle ou un radical O-(CH2)n-phényle, avec phényle éventuellement substitué et n représente un entier de 1 à 4;
- ou le radical NR1R2 dans lequel R1 et R2 sont tels que l'un de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle et l'autre de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, hétéroaryle, hétérocycloalkyle, NR3R4, phényle éventuellement substitué ou bien R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué ;
avec R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical cycloalkyle, un radical hétéroaryle ou un radical phényle éventuellement substitué ou bien R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué;
tous les radicaux définis ci-dessus cycloalkyle, hétérocycloalkyle, hétéroaryle, aryle et phényle ainsi que les radicaux cycliques que peuvent former R1 et R2 ou R3 et R4 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, oxo, alcoxy, -O-CO-R5, -COOH, COOR5, -CONH2, CONHR5, NH2, NHR5, NR5R5', -NH-CO-R5 et les radicaux alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, CH2-hétérocycloalkyle, phényle, CH2-phényle, CO-phényle, hétéroaryle et S-hétéroaryle, tels que dans ces derniers radicaux les radicaux alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, phényle et hétéroaryle sont eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, oxo, alkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, NH2, NHalk et N(alk)2, tous les radicaux définis ci-dessus cycloalkyle, hétérocycloalkyle, hétéroaryle et phényle étant de plus éventuellement substitués par un radical Si(alk)3;
R5 et R5', identiques ou différents, représentent un radical alkyle ou cycloalkyle renfermant au plus 6 atomes de carbone;
alk représente un radical alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone ;
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
2 - Produits de formule (I) tels que définis à la revendication 1 dans laquelle représente une liaison simple ou double ;
Rb représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor ;
Ra représente un radical -NH-Rc dans lequel Rc représente un radical hétérocycloalkyle éventuellement substitué;
X représente S, SO ou SO2;
A représente NH ou S;
W représente un atome d'hydrogène; un radical alkyle éventuellement substitué par alcoxy, hétérocycloalkyle ou NR3R4 ; ou le radical COR dans lequel R représente :
- un radical cycloalkyle ou un radical alkyle, éventuellement substitué par un radical NR3R4, alcoxy, hydroxy, phényle, hétéroaryle, ou hétérocycloalkyle eux-mêmes éventuellement substitués ;
- un radical alcoxy éventuellement substitué par NR3R4, alcoxy, hydroxy ou par hétérocycloalkyle ; un radical O-phényle ou un radical O-(CH2)n-phényle, avec phényle éventuellement substitué et n représente un entier de 1 à 4;
- ou le radical NR1 R2 dans lequel R1 et R2 sont tels que l'un de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle et l'autre de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, hétéroaryle, hétérocycloalkyle, NR3R4, phényle éventuellement substitué ou bien R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué ;
avec R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical cycloalkyle, un radical hétéroaryle ou un radical phényle éventuellement substitué ou bien R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué;
tous les radicaux définis ci-dessus cycloalkyle, hétérocycloalkyle, hétéroaryle, aryle et phényle ainsi que les radicaux cycliques que peuvent former R1 et R2 ou R3 et R4 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, oxo, alcoxy, -O-CO-R5, NH2, NHalk, N(alk)2 et les radicaux alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, CH2-hétérocycloalkyle, phényle, CH2-phényle, CO-phényle, hétéroaryle et S-hétéroaryle, tels que dans ces derniers radicaux les radicaux alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, phényle et hétéroaryle sont eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, oxo, alkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, NH2, NHalk et N(alk)2;
R5 représente un radical alkyle ou cycloalkyle renfermant au plus 6 atomes de carbone ;
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
Rb représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor ;
Ra représente un radical -NH-Rc dans lequel Rc représente un radical hétérocycloalkyle éventuellement substitué;
X représente S, SO ou SO2;
A représente NH ou S;
W représente un atome d'hydrogène; un radical alkyle éventuellement substitué par alcoxy, hétérocycloalkyle ou NR3R4 ; ou le radical COR dans lequel R représente :
- un radical cycloalkyle ou un radical alkyle, éventuellement substitué par un radical NR3R4, alcoxy, hydroxy, phényle, hétéroaryle, ou hétérocycloalkyle eux-mêmes éventuellement substitués ;
- un radical alcoxy éventuellement substitué par NR3R4, alcoxy, hydroxy ou par hétérocycloalkyle ; un radical O-phényle ou un radical O-(CH2)n-phényle, avec phényle éventuellement substitué et n représente un entier de 1 à 4;
- ou le radical NR1 R2 dans lequel R1 et R2 sont tels que l'un de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle et l'autre de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, hétéroaryle, hétérocycloalkyle, NR3R4, phényle éventuellement substitué ou bien R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué ;
avec R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical cycloalkyle, un radical hétéroaryle ou un radical phényle éventuellement substitué ou bien R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué;
tous les radicaux définis ci-dessus cycloalkyle, hétérocycloalkyle, hétéroaryle, aryle et phényle ainsi que les radicaux cycliques que peuvent former R1 et R2 ou R3 et R4 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, oxo, alcoxy, -O-CO-R5, NH2, NHalk, N(alk)2 et les radicaux alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, CH2-hétérocycloalkyle, phényle, CH2-phényle, CO-phényle, hétéroaryle et S-hétéroaryle, tels que dans ces derniers radicaux les radicaux alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, phényle et hétéroaryle sont eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, oxo, alkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, NH2, NHalk et N(alk)2;
R5 représente un radical alkyle ou cycloalkyle renfermant au plus 6 atomes de carbone ;
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
3 - Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications dans laquelle , Ra, Rb et X ont les valeurs définies à
l'une quelconque des autres revendications et :
A représente NH ou S;
W représente un atome d'hydrogène ; un radical alkyle éventuellement substitué par alcoxy, hétérocycloalkyle ou NR3R4; ou le radical COR dans lequel R représente :
- un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un radical NR3R4, alcoxy, hydroxy, phényle ou hétérocycloalkyle eux-mêmes éventuellement substitués ;
- un radical alcoxy éventuellement substitué par NR3R4, alcoxy, hydroxy ou par hétérocycloalkyle ; un radical O-phényle ou un radical O-(CH2)n-phényle, avec phényle éventuellement substitué et n représente un entier de 1 à 4;
- ou le radical NR1R2, dans lequel R1 et R2 sont tels que l'un de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un radical alcoxy, hétérocycloalkyle, ou NR3R4 ; ou bien R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué ;
avec NR3R4 tel que R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou bien R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué ;
tous les radicaux cycloalkyle, hétérocycloalkyle et phényle ainsi que les radicaux cycliques que peuvent former R1 et R2 ou R3 et R4 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, définis ci-dessus, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, NH2, NHalk, N(alk)2 et les radicaux alkyle, hétérocycloalkyle, CH2-hétérocycloalkyle, phényle, CH2-phényle et hétéroaryle, tels que dans ces derniers radicaux, les radicaux alkyle, hétérocycloalkyle, phényle et hétéroaryle sont eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, NH2, NHalk et N(alk)2 ;
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
l'une quelconque des autres revendications et :
A représente NH ou S;
W représente un atome d'hydrogène ; un radical alkyle éventuellement substitué par alcoxy, hétérocycloalkyle ou NR3R4; ou le radical COR dans lequel R représente :
- un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un radical NR3R4, alcoxy, hydroxy, phényle ou hétérocycloalkyle eux-mêmes éventuellement substitués ;
- un radical alcoxy éventuellement substitué par NR3R4, alcoxy, hydroxy ou par hétérocycloalkyle ; un radical O-phényle ou un radical O-(CH2)n-phényle, avec phényle éventuellement substitué et n représente un entier de 1 à 4;
- ou le radical NR1R2, dans lequel R1 et R2 sont tels que l'un de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un radical alcoxy, hétérocycloalkyle, ou NR3R4 ; ou bien R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué ;
avec NR3R4 tel que R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou bien R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué ;
tous les radicaux cycloalkyle, hétérocycloalkyle et phényle ainsi que les radicaux cycliques que peuvent former R1 et R2 ou R3 et R4 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, définis ci-dessus, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, NH2, NHalk, N(alk)2 et les radicaux alkyle, hétérocycloalkyle, CH2-hétérocycloalkyle, phényle, CH2-phényle et hétéroaryle, tels que dans ces derniers radicaux, les radicaux alkyle, hétérocycloalkyle, phényle et hétéroaryle sont eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, NH2, NHalk et N(alk)2 ;
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
4 - Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications dans laquelle , Ra, Rb et X ont les valeurs définies à
l'une quelconque des autres revendications et :
A représente NH ou S;
W représente un atome d'hydrogène ; un radical alkyle éventuellement substitué par un radical hétérocycloalkyle ou NR3R4 ; ou le radical COR dans lequel R représente :
- un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitués par un radical NR3R4, ou alcoxy ;
-un radical O-phényle ou O-(CH2)n-phényle, avec phényle éventuellement substitué et n représente un entier de 1 à 2;
- ou le radical NR1R2, dans lequel R1 et R2 sont tels que l'un de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle et l'autre de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle éventuellement substitué par un radical hétérocyclique ou NR3R4, ou bien R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué ;
avec NR3R4 tel que R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou bien R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N
et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué ;
tous les radicaux cycloalkyle, hétérocyclique et phényle ainsi que les radicaux cycliques que peuvent former R1 et R2 ou R3 et R4 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, définis ci-dessus, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, NH2, NHalk, N(alk)2 et les radicaux alkyle et phényle, ces derniers étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, NH2, NHalk et N(alk)2;
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
l'une quelconque des autres revendications et :
A représente NH ou S;
W représente un atome d'hydrogène ; un radical alkyle éventuellement substitué par un radical hétérocycloalkyle ou NR3R4 ; ou le radical COR dans lequel R représente :
- un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitués par un radical NR3R4, ou alcoxy ;
-un radical O-phényle ou O-(CH2)n-phényle, avec phényle éventuellement substitué et n représente un entier de 1 à 2;
- ou le radical NR1R2, dans lequel R1 et R2 sont tels que l'un de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle et l'autre de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle éventuellement substitué par un radical hétérocyclique ou NR3R4, ou bien R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué ;
avec NR3R4 tel que R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou bien R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N
et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué ;
tous les radicaux cycloalkyle, hétérocyclique et phényle ainsi que les radicaux cycliques que peuvent former R1 et R2 ou R3 et R4 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, définis ci-dessus, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, NH2, NHalk, N(alk)2 et les radicaux alkyle et phényle, ces derniers étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, NH2, NHalk et N(alk)2;
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
- Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications dans laquelle A représente NH, les substituants , Ra, Rb, X et W étant choisis parmi toutes les valeurs définies pour ces radicaux à
l'une quelconque des autres revendications, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
l'une quelconque des autres revendications, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
6 - Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications dans laquelle A représente S, les substituants , Ra, Rb, X et W étant choisis parmi toutes les valeurs définies pour ces radicaux à
l'une quelconque des autres revendications, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
l'une quelconque des autres revendications, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
7 - Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications répondant à la formule (Ia) ou (Ib) dans lesquelles Ra, Rb, et W sont choisis parmi les significations indiquées à l'une quelconque des autres revendications, lesdits produits de formule (Ia) et (Ib) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (Ia) et (Ib).
8 - Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications dans laquelle représente une liaison double répondant aux produits de formule (I") dans laquelle les substituants Ra, Rb, X, A et W ont l'une quelconque des significations indiquées ci-dessus ou ci-après, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
9 - Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications dans laquelle représente une liaison double répondant aux produits de formule (I"a) :
dans lesquelles Ra, Rb, et W sont choisis parmi l'une quelconque des significations indiquées ci-dessus ou ci-après, lesdits produits de formule (I"a) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I"a).
dans lesquelles Ra, Rb, et W sont choisis parmi l'une quelconque des significations indiquées ci-dessus ou ci-après, lesdits produits de formule (I"a) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I"a).
- Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications dans laquelle représente une liaison double répondant aux produits de formule (I"b):
dans lesquelles Ra, Rb et W sont choisis parmi l'une quelconque des significations indiquées ci-dessus ou ci-après, lesdits produits de formule (I"b) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I"b).
dans lesquelles Ra, Rb et W sont choisis parmi l'une quelconque des significations indiquées ci-dessus ou ci-après, lesdits produits de formule (I"b) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I"b).
11 - Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications dans laquelle représente une liaison simple ou double Ra représente un radical -NH-hétérocycloalkyle éventuellement substitué ;
Rb représente un atome d'hydrogène;
X représente S;
A représente S;
W représente un atome d'hydrogène; ou le radical COR dans lequel R
représente :
- un radical cycloalkyle, ou un radical alkyle, éventuellement substitué par un radical NR3R4, ou par un radical alcoxy, ;
- ou le radical NR1R2 dans lequel R1 et R2 sont tels que l'un représente un atome d'hydrogène, et l'autre de R1 et R2 représente un radical alkyle éventuellement substitué par un radical hétérocycloalkyle ;
avec NR3R4 tel que R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ;, tous les radicaux définis ci-dessus hétérocycloalkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, oxo, alcoxy, NH2, NHalk, N(alk)2 et les radicaux alkyle et phényle eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, oxo, alkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, NH2, NHalk et N(alk)2 ;
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
Rb représente un atome d'hydrogène;
X représente S;
A représente S;
W représente un atome d'hydrogène; ou le radical COR dans lequel R
représente :
- un radical cycloalkyle, ou un radical alkyle, éventuellement substitué par un radical NR3R4, ou par un radical alcoxy, ;
- ou le radical NR1R2 dans lequel R1 et R2 sont tels que l'un représente un atome d'hydrogène, et l'autre de R1 et R2 représente un radical alkyle éventuellement substitué par un radical hétérocycloalkyle ;
avec NR3R4 tel que R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ;, tous les radicaux définis ci-dessus hétérocycloalkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, oxo, alcoxy, NH2, NHalk, N(alk)2 et les radicaux alkyle et phényle eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, oxo, alkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, NH2, NHalk et N(alk)2 ;
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
12 - Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications précédentes répondant aux formules suivantes :
- la 3-[(2-amino-1,3-benzothiazol-6-yl)sulfanyl]-N-(tétrahydro-2H-pyran-4-yl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-amine - la N-(6-{[6-(tétrahydro-2H-pyran-4-ylamino)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)acétamide - la N-(6-{[6-(tétrahydro-2H-pyran-4-ylamino)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide - la 1-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]-3-(6-{[6-(tétrahydro-2H-pyran-4-ylamino)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)urée - la 3-méthoxy-N-(6-{[6-(tétrahydro-2H-pyran-4-ylamino)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)propanamide - la N2,N2-diméthyl-N-(6-{[6-(tétrahydro-2H-pyran-4-ylamino)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)glycinamide ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
- la 3-[(2-amino-1,3-benzothiazol-6-yl)sulfanyl]-N-(tétrahydro-2H-pyran-4-yl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-amine - la N-(6-{[6-(tétrahydro-2H-pyran-4-ylamino)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)acétamide - la N-(6-{[6-(tétrahydro-2H-pyran-4-ylamino)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide - la 1-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]-3-(6-{[6-(tétrahydro-2H-pyran-4-ylamino)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)urée - la 3-méthoxy-N-(6-{[6-(tétrahydro-2H-pyran-4-ylamino)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)propanamide - la N2,N2-diméthyl-N-(6-{[6-(tétrahydro-2H-pyran-4-ylamino)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)glycinamide ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
13 - Procédé de préparation des produits de formule (I) tels que définis à
l'une quelconque des autres revendications.
l'une quelconque des autres revendications.
14 - Procédé de préparation des produits de formule (I) tels que définis à
l'une quelconque des autres revendications dans lesquels A représente NH.
l'une quelconque des autres revendications dans lesquels A représente NH.
15 - Procédé de préparation des produits de formule (I) tels que définis à
l'une quelconque des autres revendications dans lesquels A représente S.
l'une quelconque des autres revendications dans lesquels A représente S.
16 - A titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie à
l'une quelconque des revendications 1 à 12, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).
l'une quelconque des revendications 1 à 12, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).
17 - A titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie à
la revendication 12, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).
la revendication 12, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).
18 - Compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif l'un au moins des produits de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 12, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce produit ou un prodrug de ce produit et un support pharmaceutiquement acceptable.
19 - Utilisation des produits de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 12, ou de sels pharmaceutiquement acceptables de ces produits pour la préparation d'un médicament destiné à l'inhibition de l'activité de la protéine kinase MET et ses formes mutantes
20 - Utilisation telle que définie à la revendication 19 dans laquelle la protéine kinase est dans une culture cellulaire.
21 - Utilisation telle que définie à la revendication 19 ou 20 dans laquelle la protéine kinase est dans un mammifère.
22 - Utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 12, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention d'une maladie choisie dans le groupe suivant :
troubles de la prolifération de vaisseaux sanguins, troubles fibrotiques, troubles de la prolifération de cellules 'mesangial', désordres métaboliques, allergies, asthmes, thromboses, maladies du système nerveux, rétinopathie, psoriasis, arthrite rhumatoïde, diabète, dégénérescence musculaire et cancers.
troubles de la prolifération de vaisseaux sanguins, troubles fibrotiques, troubles de la prolifération de cellules 'mesangial', désordres métaboliques, allergies, asthmes, thromboses, maladies du système nerveux, rétinopathie, psoriasis, arthrite rhumatoïde, diabète, dégénérescence musculaire et cancers.
23 - Utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 12 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de cancers.
24 - Utilisation selon la revendication 23 destinée au traitement de tumeurs solides ou liquides.
25 - Utilisation selon la revendication 23 ou 24 destinée au traitement de cancers résistant à des agents cytotoxiques.
26 - Utilisation selon l'une ou plusieurs des revendications 23 à 24 destinée au traitement de tumeurs primaires et/ou de métastases en particulier dans les cancers gastriques, hépatiques, rénaux, ovariens, du colon, de la prostate, du poumon (NSCLC et SCLC), les glioblastomes, les cancers de la thyroïde, de la vessie, du sein, dans le mélanome, dans les tumeurs hématopoietiques lymphoïdes ou myéloïdes, dans les sarcomes, dans les cancers du cerveau, du larynx, du système lymphatique, cancers des os et du pancréas.
27 - Utilisation des produits de formule (I) telle que définie aux revendications 1 à 12, pour la préparation de médicaments destinés à la chimiothérapie de cancers.
28 - Utilisation des produits de formule (I) telle que définie aux revendications 1 à 12, pour la préparation de médicaments destinés à la chimiothérapie de cancers seul ou en en association.
29 - Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 12 comme inhibiteurs de kinases.
30 - Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 12 comme inhibiteurs de MET.
31 - A titre de produits industriels nouveaux, les intermédiaires de synthèse de formules Ml, M2, M3 et N:
dans lesquels les groups CONR1R2, CO2R6 et COR7, qui constituent W, peuvent prendre les valeurs de W tels que définis ci-dessus pour les produits de formule (I) à la revendication 1, quand W.noteq.H.
dans lesquels les groups CONR1R2, CO2R6 et COR7, qui constituent W, peuvent prendre les valeurs de W tels que définis ci-dessus pour les produits de formule (I) à la revendication 1, quand W.noteq.H.
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