KR20110126658A - 6-(6-ｎｈ-치환된-트리아졸로피리다진-술파닐) 벤조티아졸 및 벤즈이미다졸의 유도체, 그의 제조법, 약물로서의 그의 용도, 및 ｍｅｔ 억제제로서의 그의 용도 - Google Patents

6-(6-ｎｈ-치환된-트리아졸로피리다진-술파닐) 벤조티아졸 및 벤즈이미다졸의 유도체, 그의 제조법, 약물로서의 그의 용도, 및 ｍｅｔ 억제제로서의 그의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 신규 생성물에 관한 것이고, 여기서 상기 생성물은 임의의 이성질체 또는 염 형태로 존재할 수 있으며, 약물로서, 특히 MET 억제제로서 사용될 수 있다.
<화학식 I>
Figure pct00082

<화학식 II>
Figure pct00083

상기 식에서,
(II)는 단일 또는 이중 결합이고;
Rb는 수소 또는 불소 원자이고;
Ra는 NH-Rc 라디칼이고, 여기서 Rc는 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 알킬시클로알킬 라디칼이고;
X는 S, SO 또는 SO2이고;
A는 NH 또는 S이고;
W는 H, 알킬 또는 COR이고, 여기서 R은 시클로알킬, 알킬, 알콕시, O-페닐, -O-(CH2)n-페닐 (여기서, n = 1 내지 4임), 또는 NR1R2 (여기서, R1은 H 또는 알크이고, R2는 H, 시클로알킬 또는 알킬이거나, 또는 R1, R2는 N과 함께 O, S, N 및/또는 NH를 임의로 함유하는 고리를 형성함)이고;
여기서 모든 상기 라디칼은 임의로 치환된다.

Description

6-(6-ＮＨ-치환된-트리아졸로피리다진-술파닐) 벤조티아졸 및 벤즈이미다졸의 유도체, 그의 제조법, 약물로서의 그의 용도, 및 ＭＥＴ 억제제로서의 그의 용도 {DERIVATIVES OF 6-(6-NH-SUBSTITUTED-TRIAZOLOPYRIDAZINE-SULFANYL) BENZOTHIAZOLES AND BENZIMIDAZOLES, PREPARATION THEREOF, USE THEREOF AS DRUGS, AND USE THEREOF AS MET INHIBITORS}
본 발명은 신규 6-(6-NH-치환된 트리아졸로피리다진 술파닐) 벤조티아졸 및 6-(6-NH-치환된 트리아졸로피리다진 술파닐) 벤즈이미다졸 유도체, 그의 제조 방법, 수득된 신규 중간체, 의약으로서의 그의 용도, 그를 함유하는 제약 조성물, 및 이러한 6-(6-NH-치환된 트리아졸로피리다진 술파닐) 벤조티아졸 및 6-(6-NH-치환된 트리아졸로피리다진 술파닐) 벤즈이미다졸 유도체의 신규 용도에 관한 것이다.
본 발명은 보다 특히, 단백질, 특히 키나제 활성의 조절을 통한 항암 활성을 갖는 신규 6-(6-NH-치환된 트리아졸로피리다진 술파닐) 벤조티아졸 및 6-(6-NH-치환된 트리아졸로피리다진 술파닐) 벤즈이미다졸 유도체에 관한 것이다.
현재까지, 화학요법에 사용된 대부분의 시판 화합물은 세포독성이고, 이는 부작용 및 환자 내성이라는 주요 문제를 제기한다. 이러한 효과는 사용된 의약이 건강한 세포를 제외한 암 세포에 대해 선택적으로 작용하는 경우에 제한될 수 있다. 이에 따라, 화학요법의 역효과를 제한하기 위한 해법 중 하나는 대사 경로 또는 이러한 경로의 구성 요소 (암 세포에서 우세하게 발현되고, 건강한 세포에서는 조금만 발현되거나 발현되지 않을 것임)에 작용하는 의약을 사용하는 것으로 이루어질 수 있다. 키나제 단백질은 특정 단백질 잔기, 예컨대 티로신, 세린 또는 트레오닌의 히드록실 기의 인산화를 촉매화하는 효소 부류이다. 이러한 인산화는 단백질의 기능을 크게 변형시킬 수 있고, 이에 따라 단백질 키나제는 매우 다양한 세포 과정 (특히, 대사, 세포 증식, 세포 부착 및 이동, 세포 분화 또는 세포 생존 포함)의 조절에서 중요한 역할을 수행하고, 특정 단백질 키나제는 세포 주기 사건의 개시, 진행 및 달성에서 중추적 역할을 수행한다.
단백질 키나제의 활성이 관련된 다양한 세포 기능 중에서, 특정 과정은 특정 질환을 치료하기 위한 매력적인 표적을 나타낸다. 예로서, 혈관신생, 및 세포 주기의 제어, 및 또한 세포 증식의 제어가 특히 언급될 수 있으며, 여기서 단백질 키나제는 필수적인 역할을 할 수 있다. 이러한 과정은 특히 고형 종양의 성장 및 또한 다른 질환에 필수적이며, 특히, 이러한 키나제를 억제하는 분자는 원치 않는 세포 증식 (예컨대, 암에서 관측되는 것)을 제한할 수 있고, 신경변성 질환, 예컨대 알츠하이머병 또는 뉴런 아폽토시스를 예방, 조절 또는 치료하는 역할을 할 수 있다.
본 발명의 대상은 단백질 키나제에 대한 억제 효과를 갖는 신규 유도체이다. 이에 따라, 본 발명에 따른 생성물은 특히 단백질 키나제의 억제에 의해 조절될 수 있는 질환을 예방 또는 치료하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 생성물은 특히 키나제 활성의 조절을 통해 항암 활성을 나타낸다. 활성의 조절이 필요한 키나제 중에서, MET, 및 또한 MET 단백질의 돌연변이체가 바람직하다.
본 발명은 또한 인간 치료법에 사용하기 위한 의약을 제조하기 위한 상기 유도체의 용도에 관한 것이다.
이에 따라, 본 발명의 목적 중 하나는 특히 키나제에 대한 작용에 의해 항암 활성을 갖는 화합물을 제공하는 것이다. 활성의 조절이 필요한 키나제 중에서, MET가 바람직하다.
이에 따라, 하기 약리학적 섹션에서는 본 발명의 생성물이 특히 MET의 자가인산화 활성, 및 그 성장이 MET 또는 그의 돌연변이체 형태에 의존적인 세포의 증식을 억제한다는 것이 생화학적 시험에서 및 세포주 상에서 밝혀졌다.
MET 또는 간세포 성장 인자 수용체는 특히 상피 및 내피 세포에 의해 발현되는, 티로신 키나제 활성을 갖는 수용체이다. HGF (간세포 성장 인자)는 MET에 대한 특이적 리간드로서 기재된다. HGF는 중간엽 세포에 의해 분비되고, MET 수용체를 활성화시키고, 이는 동종이량체화된다. 결론적으로, 수용체는 촉매 영역의 티로신 Y1230, Y1234 및 Y1235 상에서 자가인산화된다.
HGF를 사용한 MET의 자극은 세포 증식, 스캐터링 (또는 분산) 및 운동, 아폽토시스에 대한 내성, 침윤 및 혈관신생을 유도한다.
MET 및 마찬가지로 HGF는 많은 인간 종양 및 매우 다양한 암에서 과다발현되는 것으로 밝혀졌다. MET는 또한 위 종양 및 교모세포종에서 증폭되는 것으로 밝혀졌다. 또한 종양, 특히 키나제 도메인 뿐만 아니라 막근접 도메인 및 SEMA 도메인에 있어서 MET 유전자의 수많은 점 돌연변이가 기재된 바 있다. 과다발현, 증폭 또는 돌연변이는 수용체의 구조적 활성화 및 그의 기능의 탈조절을 야기한다.
이에 따라, 본 발명은 특히 종양학에서 항증식성 및 항전이성 치료에 사용될 수 있는, MET 단백질 키나제 및 그의 돌연변이체의 신규 억제제에 관한 것이다.
본 발명은 또한 특히 종양학에서 항혈관신생 치료에 사용될 수 있는, MET 단백질 키나제 및 그의 돌연변이체의 신규 억제제에 관한 것이다.
본 발명의 대상은 임의의 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체인 이성질체 형태로 존재하는 화학식 I의 생성물, 및 또한 상기 화학식 I의 생성물의 무기 및 유기 산 또는 무기 및 유기 염기와의 부가염이다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
Figure pct00002
는 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
Rb는 수소 원자 또는 불소 원자를 나타내고;
Ra는 -NH-Rc 라디칼을 나타내고, 여기서 Rc는 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 알킬시클로알킬 라디칼을 나타내고;
X는 S, SO 또는 SO2를 나타내고;
A는 NH 또는 S를 나타내고;
W는 수소 원자; 알콕시, 헤테로시클로알킬 또는 NR3R4로 임의로 치환된 알킬 또는 시클로알킬 라디칼; 또는 COR 라디칼을 나타내고, 여기서
R은
- NR3R4 라디칼, 또는 알콕시, 히드록실, 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬 라디칼 (이들 자체가 임의로 치환됨)로 임의로 치환된 시클로알킬 라디칼 또는 알킬 라디칼,
- NR3R4, 알콕시, 히드록실 또는 헤테로시클로알킬로 임의로 치환된 알콕시 라디칼; O-페닐 라디칼 또는 O-(CH2)n-페닐 라디칼 (여기서, 페닐은 임의로 치환되고, n은 1 내지 4의 정수를 나타냄), 또는
- R1 및 R2가, R1 및 R2 중 하나가 수소 원자, 시클로알킬 라디칼 또는 알킬 라디칼을 나타내고, R1 및 R2 중 다른 하나가 수소 원자, 시클로알킬 라디칼 또는 알킬 라디칼 (히드록실, 알콕시, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, NR3R4 및 임의로 치환된 페닐 라디칼로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)을 나타내거나, 또는 다르게는 R1 및 R2가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3 내지 10개의 구성원을 함유하며 O, S, N 및 NH로부터 선택된 1개 이상의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 시클릭 라디칼 (함유하는 것이 가능한 NH를 포함하는 상기 라디칼은 임의로 치환됨)을 형성하게 하는 것인 NR1R2 라디칼
을 나타내고; 여기서
동일하거나 상이할 수 있는 R3 및 R4는 수소 원자 또는 알킬 라디칼, 시클로알킬 라디칼, 헤테로아릴 라디칼 또는 페닐 라디칼 (임의로 치환됨)을 나타내거나, 또는 다르게는 R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3 내지 10개의 구성원을 함유하며 O, S, N 및 NH로부터 선택된 1개 이상의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 시클릭 라디칼 (함유하는 것이 가능한 NH를 포함하는 상기 라디칼은 임의로 치환됨)을 형성하고;
상기 정의된 모든 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 아릴 및 페닐 라디칼, 및 또한 R1 및 R2 또는 R3 및 R4가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 형성할 수 있는 시클릭 라디칼은 할로겐 원자, 히드록실, 옥소, 알콕시, -O-CO-R5, -COOH, COOR5, -CONH2, CONHR5, NH2, NHR5, NR5R5' 및 -NH-CO-R5 라디칼, 및 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, CH2-헤테로시클로알킬, 페닐, CH2-페닐, CO-페닐, 헤테로아릴 및 S-헤테로아릴 라디칼로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되고, 후자의 라디칼에서, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 페닐 및 헤테로아릴 라디칼 자체가 할로겐 원자 및 라디칼: 히드록실, 옥소, 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 및 알콕시, NH2, NH알크 및 N(알크)2로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되고;
상기 정의된 모든 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 및 페닐 라디칼은 또한 Si(알크)3 라디칼로 임의로 치환되고;
동일하거나 상이할 수 있는 R5 및 R5'는 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 알킬 또는 시클로알킬 라디칼을 나타내고;
알크는 4개 이하의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼을 나타낸다.
본 발명의 대상은,
Figure pct00003
가 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
Rb가 수소 원자 또는 불소 원자를 나타내고;
Ra가 -NH-Rc 라디칼을 나타내고, 여기서 Rc가 임의로 치환된 헤테로시클로알킬 라디칼을 나타내고;
X가 S, SO 또는 SO2를 나타내고;
A가 NH 또는 S를 나타내고;
W가 수소 원자; 알콕시, 헤테로시클로알킬 또는 NR3R4로 임의로 치환된 알킬 라디칼; 또는 COR 라디칼을 나타내고, 여기서
R이
- NR3R4, 알콕시, 히드록실, 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬 라디칼 (이들 자체가 임의로 치환됨)로 임의로 치환된 시클로알킬 라디칼 또는 알킬 라디칼,
- NR3R4, 알콕시, 히드록실 또는 헤테로시클로알킬로 임의로 치환된 알콕시 라디칼; O-페닐 라디칼 또는 O-(CH2)n-페닐 라디칼 (여기서, 페닐은 임의로 치환되고, n은 1 내지 4의 정수를 나타냄), 또는
- R1 및 R2가, R1 및 R2 중 하나가 수소 원자, 시클로알킬 라디칼 또는 알킬 라디칼을 나타내고, R1 및 R2 중 다른 하나가 수소 원자, 시클로알킬 라디칼 또는 알킬 라디칼 (히드록실, 알콕시, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, NR3R4 및 임의로 치환된 페닐 라디칼로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)을 나타내거나, 또는 다르게는 R1 및 R2가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3 내지 10개의 구성원을 함유하며 O, S, N 및 NH로부터 선택된 1개 이상의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 시클릭 라디칼 (함유하는 것이 가능한 NH를 포함하는 상기 라디칼은 임의로 치환됨)을 형성하게 하는 것인 라디칼 NR1R2
를 나타내고; 여기서
동일하거나 상이할 수 있는 R3 및 R4가 수소 원자 또는 알킬 라디칼, 시클로알킬 라디칼, 헤테로아릴 라디칼 또는 페닐 라디칼 (임의로 치환됨)을 나타내거나, 또는 다르게는 R3 및 R4가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3 내지 10개의 구성원을 함유하며 O, S, N 및 NH로부터 선택된 1개 이상의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 시클릭 라디칼 (함유하는 것이 가능한 NH를 포함하는 상기 라디칼은 임의로 치환됨)을 형성하고;
상기 정의된 모든 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 아릴 및 페닐 라디칼, 및 또한 R1 및 R2 또는 R3 및 R4가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 형성할 수 있는 시클릭 라디칼이 할로겐 원자, 히드록실, 옥소, 알콕시, -O-CO-R5, NH2, NH알크 및 N(알크)2 라디칼, 및 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, CH2-헤테로시클로알킬, 페닐, CH2-페닐, CO-페닐, 헤테로아릴 및 S-헤테로아릴 라디칼로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되고, 후자의 라디칼에서, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 페닐 및 헤테로아릴 라디칼 자체가 할로겐 원자 및 라디칼: 히드록실, 옥소, 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 및 알콕시, NH2, NH알크 및 N(알크)2로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되고;
R5가 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 알킬 또는 시클로알킬 라디칼을 나타내는
것인, 임의의 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체인 이성질체 형태로 존재하는 상기 또는 하기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물, 및 또한 상기 화학식 I의 생성물의 무기 및 유기 산 또는 무기 및 유기 염기와의 부가염이다.
본 발명의 대상은,
Figure pct00004
, Ra, Rb 및 X가 청구항 중 어느 한 항에 정의된 값을 갖고;
A가 NH 또는 S를 나타내고;
W가 수소 원자; 알콕시, 헤테로시클로알킬 또는 NR3R4로 임의로 치환된 알킬 라디칼; 또는 COR 라디칼을 나타내고, 여기서
R이
- NR3R4, 알콕시, 히드록실, 페닐 또는 헤테로시클로알킬 라디칼 (이들 자체가 임의로 치환됨)로 임의로 치환된 시클로알킬 라디칼 또는 알킬 라디칼,
- NR3R4, 알콕시, 히드록실 또는 헤테로시클로알킬로 임의로 치환된 알콕시 라디칼; O-페닐 라디칼 또는 O-(CH2)n-페닐 라디칼 (여기서, 페닐은 임의로 치환되고, n은 1 내지 4의 정수를 나타냄), 또는
- R1 및 R2가, R1 및 R2 중 하나가 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고, R1 및 R2 중 다른 하나가 수소 원자, 시클로알킬 라디칼 또는 알킬 라디칼 (알콕시, 헤테로시클로알킬 또는 NR3R4 라디칼로 임의로 치환됨)을 나타내거나, 또는 다르게는 R1 및 R2가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3 내지 10개의 구성원을 함유하며 O, S, N 및 NH로부터 선택된 1개 이상의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 시클릭 라디칼 (함유하는 것이 가능한 NH를 포함하는 상기 라디칼은 임의로 치환됨)을 형성하게 하는 것인 라디칼 NR1R2
를 나타내고;
NR3R4와 관련하여, 동일하거나 상이할 수 있는 R3 및 R4가 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내거나, 또는 다르게는 R3 및 R4가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3 내지 10개의 구성원을 함유하며 O, S, N 및 NH로부터 선택된 1개 이상의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 시클릭 라디칼 (함유하는 것이 가능한 NH를 포함하는 상기 라디칼은 임의로 치환됨)을 형성하고;
상기 정의된 모든 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 및 페닐 라디칼, 및 또한 R1 및 R2 또는 R3 및 R4가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 형성할 수 있는 시클릭 라디칼이 할로겐 원자, 히드록실, 알콕시, NH2, NH알크 및 N(알크)2 라디칼, 및 알킬, 헤테로시클로알킬, CH2-헤테로시클로알킬, 페닐, CH2-페닐 및 헤테로아릴 라디칼로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되고, 후자의 라디칼에서, 알킬, 헤테로시클로알킬, 페닐 및 헤테로아릴 라디칼 자체가 할로겐 원자 및 라디칼: 히드록실, 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 및 알콕시, NH2, NH알크 및 N(알크)2로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되는
것인, 임의의 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체인 이성질체 형태로 존재하는 상기 또는 하기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물, 및 또한 상기 화학식 I의 생성물의 무기 및 유기 산 또는 무기 및 유기 염기와의 부가염이다.
본 발명의 대상은,
Figure pct00005
, Ra, Rb 및 X가 청구항 중 어느 한 항에 정의된 값을 갖고;
A가 NH 또는 S를 나타내고;
W가 수소 원자; 헤테로시클로알킬 또는 NR3R4 라디칼로 임의로 치환된 알킬 라디칼; 또는 COR 라디칼을 나타내고, 여기서
R이
- NR3R4 또는 알콕시 라디칼로 임의로 치환된 시클로알킬 라디칼 또는 알킬 라디칼,
- O-페닐 라디칼 또는 O-(CH2)n-페닐 라디칼 (여기서, 페닐은 임의로 치환되고, n은 1 내지 2의 정수를 나타냄), 또는
- R1 및 R2가, R1 및 R2 중 하나가 수소 원자, 시클로알킬 라디칼 또는 알킬 라디칼을 나타내고, R1 및 R2 중 다른 하나가 수소 원자, 알킬 라디칼 (헤테로시클릭 또는 NR3R4 라디칼로 임의로 치환됨)을 나타내거나, 또는 다르게는 R1 및 R2가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 O, S, N 및 NH로부터 선택된 1개 이상의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 시클릭 라디칼 (함유하는 것이 가능한 NH를 포함하는 상기 라디칼은 임의로 치환됨)을 형성하게 하는 것인 라디칼 NR1R2
를 나타내고;
NR3R4와 관련하여, 동일하거나 상이할 수 있는 R3 및 R4가 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내거나, 또는 다르게는 R3 및 R4가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 O, S, N 및 NH로부터 선택된 1개 이상의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 시클릭 라디칼 (함유하는 것이 가능한 NH를 포함하는 상기 라디칼은 임의로 치환됨)을 형성하고;
상기 정의된 모든 시클로알킬, 헤테로시클릭 및 페닐 라디칼, 및 또한 R1 및 R2 또는 R3 및 R4가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 형성할 수 있는 시클릭 라디칼이 할로겐 원자, 히드록실, 알콕시, NH2, NH알크 및 N(알크)2 라디칼, 및 알킬 및 페닐 라디칼로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되고, 후자의 라디칼 자체가 할로겐 원자 및 라디칼: 히드록실, 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 및 알콕시, NH2, NH알크 및 N(알크)2로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되는
것인, 임의의 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체인 이성질체 형태로 존재하는 상기 또는 하기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물, 및 또한 상기 화학식 I의 생성물의 무기 및 유기 산 또는 무기 및 유기 염기와의 부가염이다.
본 발명의 대상은, A가 NH를 나타내고, 치환기
Figure pct00006
, Ra, Rb, X 및 W가 청구항 중 어느 한 항에서 이들 라디칼에 대해 정의된 모든 값으로부터 선택되는 것인, 임의의 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체인 이성질체 형태로 존재하는 상기 또는 하기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물, 및 또한 상기 화학식 I의 생성물의 무기 및 유기 산 또는 무기 및 유기 염기와의 부가염이다.
본 발명의 대상은, A가 S를 나타내고, 치환기
Figure pct00007
, Ra, Rb, X 및 W가 청구항 중 어느 한 항에서 이들 라디칼에 대해 정의된 모든 값으로부터 선택되는 것인, 임의의 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체인 이성질체 형태로 존재하는 상기 또는 하기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물, 및 또한 상기 화학식 I의 생성물의 무기 및 유기 산 또는 무기 및 유기 염기와의 부가염이다.
본 발명의 대상은, 임의의 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체인 이성질체 형태로 존재하는, 화학식 Ia 또는 Ib에 상응하는 상기 또는 하기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물, 및 또한 상기 화학식 Ia 또는 Ib의 생성물의 무기 및 유기 산 또는 무기 및 유기 염기와의 부가염이다.
<화학식 Ia>
Figure pct00008
<화학식 Ib>
Figure pct00009
상기 식에서,
Figure pct00010
, Ra, Rb 및 W는 청구항 중 어느 한 항에 나타낸 의미로부터 선택된다.
본 발명의 대상은, 임의의 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체인 이성질체 형태로 존재하는, 화학식 I'의 생성물에 상응하는 상기 또는 하기 정의된 바와 같은 화학식 I (식 중,
Figure pct00011
는 단일 결합을 나타냄)의 생성물, 및 또한 상기 화학식 I'의 생성물의 무기 및 유기 산 또는 무기 및 유기 염기와의 부가염이다.
<화학식 I'>
Figure pct00012
상기 식에서, 치환기 Ra, Rb, X, A 및 W는 상기 또는 하기 나타낸 의미 중 임의의 하나를 갖는다.
본 발명의 대상은, 임의의 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체인 이성질체 형태로 존재하는, 화학식 I"의 생성물에 상응하는 상기 또는 하기 정의된 바와 같은 화학식 I (식 중,
Figure pct00013
는 이중 결합을 나타냄)의 생성물, 및 또한 상기 화학식 I의 생성물의 무기 및 유기 산 또는 무기 및 유기 염기와의 부가염이다.
<화학식 I">
Figure pct00014
상기 식에서, 치환기 Ra, Rb, X, A 및 W는 상기 또는 하기 나타낸 의미 중 임의의 하나를 갖는다.
본 발명의 대상은, 임의의 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체인 이성질체 형태로 존재하는, 화학식 I'a의 생성물에 상응하는 상기 또는 하기 정의된 바와 같은 화학식 I (식 중,
Figure pct00015
는 단일 결합을 나타냄)의 생성물, 및 또한 상기 화학식 I'a의 생성물의 무기 및 유기 산 또는 무기 및 유기 염기와의 부가염이다.
<화학식 I'a>
Figure pct00016
상기 식에서, Ra, Rb 및 W는 상기 또는 하기 나타낸 의미 중 임의의 하나로부터 선택된다.
본 발명의 대상은, 임의의 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체인 이성질체 형태로 존재하는, 화학식 I"a의 생성물에 상응하는 상기 또는 하기 정의된 바와 같은 화학식 I (식 중,
Figure pct00017
는 이중 결합을 나타냄)의 생성물, 및 또한 상기 화학식 I"a의 생성물의 무기 및 유기 산 또는 무기 및 유기 염기와의 부가염이다.
<화학식 I"a>
Figure pct00018
상기 식에서, Ra, Rb 및 W는 상기 또는 하기 나타낸 의미 중 임의의 하나로부터 선택된다.
본 발명의 대상은, 임의의 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체인 이성질체 형태로 존재하는, 화학식 I'b의 생성물에 상응하는 상기 또는 하기 정의된 바와 같은 화학식 I (식 중,
Figure pct00019
는 단일 결합을 나타냄)의 생성물, 및 또한 상기 화학식 I'b의 생성물의 무기 및 유기 산 또는 무기 및 유기 염기와의 부가염이다.
<화학식 I'b>
Figure pct00020
상기 식에서, Ra, Rb 및 W는 상기 또는 하기 나타낸 의미 중 임의의 하나로부터 선택된다.
본 발명의 대상은, 임의의 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체인 이성질체 형태로 존재하는, 화학식 I"b의 생성물에 상응하는 상기 또는 하기 정의된 바와 같은 화학식 I (식 중,
Figure pct00021
는 이중 결합을 나타냄)의 생성물, 및 또한 상기 화학식 I"b의 생성물의 무기 및 유기 산 또는 무기 및 유기 염기와의 부가염이다.
<화학식 I"b>
Figure pct00022
상기 식에서, Ra, Rb 및 W는 상기 또는 하기 나타낸 모든 의미로부터 선택된다.
화학식 I의 생성물에서 및 하기 본문에서:
- 용어 "알킬 (또는 알크) 라디칼"은 선형 및 적절한 경우 분지형 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실, 이소헥실 및 또한 헵틸, 옥틸, 노닐 및 데실 라디칼, 및 또한 그의 선형 또는 분지형 위치 이성질체를 나타내고, 상기 목록 중 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼, 및 보다 특히 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼이 바람직하다.
- 용어 "알콕시 라디칼"은 선형 및 적절한 경우 분지형 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 선형, 2급 또는 3급 부톡시, 펜톡시 또는 헥속시 라디칼, 및 또한 그의 선형 또는 분지형 위치 이성질체를 나타내고, 상기 목록 중 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시 라디칼이 바람직하다.
- 용어 "할로겐 원자"는 염소, 브롬, 요오드 또는 불소 원자, 및 바람직하게는 염소, 브롬 또는 불소 원자를 나타낸다.
- 용어 "시클로알킬 라디칼"은 3 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 포화 카르보시클릭 라디칼을 나타내고, 이에 따라 특히 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실 라디칼, 및 가장 특히 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실 라디칼을 나타낸다.
- 용어 "알킬시클로알킬 라디칼"은 상기 정의된 바와 같은 시클로알킬 라디칼로 치환된 선형 및 적절한 경우 분지형 알킬 라디칼을 나타낸다.
- 이에 따라, 용어 "헤테로시클로알킬 라디칼"은 산소, 질소 또는 황 원자로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 헤테로원자가 개재된, 3 내지 10개의 구성원을 함유하는 모노시클릭 또는 비시클릭 카르보시클릭 라디칼을 나타내고, 예를 들어 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 아지리딜, 아제티딜, 피페라지닐, 피페리딜, 호모피페라지닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 옥소디히드로피리다지닐, 또는 다르게는 옥세타닐 또는 티에타닐 라디칼 (모든 이러한 라디칼은 임의로 치환됨)이 언급될 수 있다.
- 용어 "아릴" 및 "헤테로아릴"은 각각 -C(O) 구성원을 임의로 함유할 수 있는, 12개 이하의 구성원을 함유하는 모노시클릭 또는 비시클릭 불포화 또는 부분 불포화 카르보시클릭 및 헤테로시클릭 라디칼을 나타내고, 헤테로시클릭 라디칼은 O, N 또는 S (여기서, N은 적절한 경우 임의로 치환됨)로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 헤테로원자를 함유한다.
- 이에 따라, 용어 "아릴 라디칼"은 6 내지 12개의 구성원을 함유하는 모노시클릭 또는 비시클릭 라디칼, 예컨대 예를 들어 페닐, 나프틸, 비페닐, 인데닐, 플루오레닐 및 안트라세닐 라디칼, 보다 특히 페닐 및 나프틸 라디칼, 더욱 특히 페닐 라디칼을 나타낸다. -C(O) 구성원을 함유하는 카르보시클릭 라디칼이, 예를 들어 테트랄론 라디칼이라는 것에 주목할 수 있다.
- 이에 따라, 용어 "헤테로아릴 라디칼"은 5 내지 12개의 구성원을 함유하는 모노시클릭 또는 비시클릭 라디칼을 나타내고, 모노시클릭 헤테로아릴 라디칼에는, 예를 들어 라디칼: 티에닐, 예컨대 2-티에닐 및 3-티에닐, 푸릴, 예컨대 2-푸릴 또는 3-푸릴, 피라닐, 피롤릴, 피롤리닐, 피라졸리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 예컨대 2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 디아졸릴, 티아디아졸릴, 티아트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 이속사졸릴, 예컨대 3- 또는 4-이속사졸릴, 푸라자닐 또는 테트라졸릴 (유리되어 있거나 또는 염화될 수 있음) (모든 이러한 라디칼은 임의로 치환됨), 그중에서도 보다 특히, 라디칼: 티에닐, 예컨대 2-티에닐 및 3-티에닐, 푸릴, 예컨대 2-푸릴, 피롤릴, 피롤리닐, 피라졸리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리딜, 피리다지닐 (이러한 라디칼은 임의로 치환됨)이 있고, 비시클릭 헤테로아릴 라디칼에는, 예를 들어 라디칼: 벤조티에닐, 예컨대 3-벤조티에닐, 벤조티아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 디히드로퀴놀릴, 퀴놀론, 테트랄론, 아다멘틸, 벤조푸릴, 이소벤조푸릴, 디히드로벤조푸란, 에틸렌디옥시페닐, 티안트레닐, 벤조피롤릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 티오나프틸, 인돌릴, 아자인돌릴, 인다졸릴, 퓨리닐, 티에노피라졸릴, 테트라히드로인다졸릴, 테트라히드로시클로펜타피라졸릴, 디히드로푸로피라졸릴, 테트라히드로피롤로피라졸릴, 옥소테트라히드로피롤로피라졸릴, 테트라히드로피라노피라졸릴, 테트라히드로피리디노피라졸릴 또는 옥소디히드로피리디노피라졸릴 (모든 이러한 라디칼은 임의로 치환됨)이 있다.
헤테로아릴 또는 비시클릭 라디칼의 예로서, 보다 특히 피리미디닐, 피리딜, 피롤릴, 아자인돌릴, 인다졸릴 또는 피라졸릴 라디칼이 언급될 수 있고, 이들은 상기 나타낸 바와 같은 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
화학식 I의 생성물의 카르복실 라디칼(들)은 당업자에게 공지된 다양한 기로 염화 또는 에스테르화될 수 있고, 그중에서도 예를 들어 다음이 언급될 수 있다.
- 염화 화합물 중에서, 무기 염기, 예컨대 예를 들어 1 당량의 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘, 마그네슘 또는 암모늄, 또는 유기 염기, 예컨대 예를 들어 메틸아민, 프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, N,N-디메틸에탄올아민, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, 에탄올아민, 피리딘, 피콜린, 디시클로헥실아민, 모르폴린, 벤질아민, 프로카인, 리신, 아르기닌, 히스티딘 또는 N-메틸글루카민,
- 에스테르화 화합물 중에서, 알콕시카르보닐 기, 예컨대 예를 들어 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐을 형성하기 위한 알킬 라디칼 (이러한 알킬 라디칼은, 예컨대 예를 들어 클로로메틸, 히드록시프로필, 메톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 메틸티오메틸, 디메틸아미노에틸, 벤질 또는 페네틸 기에서, 예를 들어 할로겐 원자 및 히드록실, 알콕시, 아실, 아실옥시, 알킬티오, 아미노 또는 아릴 라디칼로부터 선택된 라디칼로 치환될 수 있음).
화학식 I의 생성물의 무기 또는 유기산과의 부가염은, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 황산, 인산, 프로피온산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 포름산, 벤조산, 말레산, 푸마르산, 숙신산, 타르타르산, 시트르산, 옥살산, 글리옥실산, 아스파르트산 또는 아스코르브산, 알킬모노술폰산, 예컨대 예를 들어 메탄술폰산, 에탄술폰산 또는 프로판술폰산, 알킬디술폰산, 예컨대 예를 들어 메탄디술폰산 또는 알파,베타-에탄디술폰산, 아릴모노술폰산, 예컨대 벤젠술폰산 및 아릴디술폰산과 함께 형성된 염일 수 있다.
입체이성질현상은, 그의 넓은 의미에서, 동일한 구조 화학식을 갖지만 그의 다양한 기가 공간에서 (예컨대 특히, 치환기가 축 또는 수평 위치로 존재할 수 있는 일치환 시클로헥산, 및 에탄 유도체의 다양한 가능한 회전 형태에서) 상이하게 배열된 화합물의 이성질체 현상으로 정의될 수 있다는 것을 상기시킬 수 있다. 그러나, 이중 결합 또는 고리에 부착된 치환기의 상이한 공간 배열로 인한 또 다른 유형의 입체이성질현상이 존재하고, 이는 통상적으로 기하이성질현상 또는 시스-트랜스 이성질현상으로 알려져 있다. 용어 입체이성질체는 본원에서 그의 가장 넓은 의미로 사용되며, 따라서 이는 상기 나타낸 모든 화합물에 관한 것이다.
한편으로는 R1 및 R2가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 형성할 수 있고, 다른 한편으로는 R3 및 R4가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 형성할 수 있는 시클릭 라디칼은, 헤테로시클로알킬 라디칼 상의 가능한 치환기에 대해 상기 나타낸 것들로부터 선택된 1개 이상의 라디칼, 즉, 할로겐 원자, 히드록실, 옥소, 알콕시, NH2, NH알크 및 N(알크)2 라디칼, 및 알킬, 헤테로시클로알킬, CH2-헤테로시클로알킬, 페닐, CH2-페닐, 헤테로아릴 및 CO-페닐 라디칼 (이러한 후자의 라디칼에서, 알킬, 헤테로시클로알킬 및 페닐 라디칼 자체가 할로겐 원자 및 라디칼: 히드록실, 옥소, 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 및 알콕시, NH2, NH알크 및 N(알크)2로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)로 임의로 치환된다.
한편으로는 R1 및 R2가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 형성할 수 있고, 다른 한편으로는 R3 및 R4가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 형성할 수 있는 시클릭 라디칼은, 특히 할로겐 원자 및 알킬, 히드록실, 알콕시, CH2-피롤리디닐, CH2-페닐, 헤테로아릴 및 페닐 라디칼 (여기서, 알킬, 피롤리디닐 및 페닐 라디칼 자체가 할로겐 원자 및 알킬, 히드록실, 옥소 및 알콕시 라디칼로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환된다.
상기 정의된 바와 같은 헤테로시클로알킬 라디칼은, 특히 아제파닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페리딜 및 피페라지닐 라디칼을 나타내고, 이들 자체가 상기 또는 하기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.
NR1R2 또는 NR3R4가 상기 정의된 바와 같은 고리를 형성하는 경우, 이러한 아미노 고리는, 특히 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피페리딜, 아제피닐, 모르폴리닐 및 피페라지닐 라디칼로부터 선택될 수 있고, 이들 라디칼 자체가 상기 또는 하기 나타낸 바와 같이, 예를 들어 할로겐 원자, 및 알킬, 히드록실, 알콕시, 페닐 및 CH2-페닐 라디칼로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되고, 상기 알킬 또는 페닐 라디칼 자체가 할로겐 원자, 및 알킬, 히드록실 및 알콕시 라디칼로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환된다.
NR1R2 또는 NR3R4 고리는, 보다 특히 1 또는 2개의 알킬 라디칼 또는 피페라지닐로 임의로 치환된 라디칼 피롤리디닐, 모르폴리닐로부터 선택될 수 있고, 이들은 제2 질소 원자 상에서 알킬, 페닐 및/또는 CH2-페닐 라디칼 (이들 자체가 할로겐 원자, 및 알킬, 히드록실 및 알콕시 라디칼로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)로 임의로 치환된다.
본 발명의 대상은 특히, Rb가 불소 원자를 나타내고, 상기 또는 하기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물의 다른 치환기가 상기 또는 하기 나타낸 정의 중 임의의 하나를 갖는 것인 상기 화학식 I의 생성물이다.
본 발명의 대상은,
Figure pct00023
가 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
Ra가 임의로 치환된 -NH-헤테로시클로알킬 라디칼을 나타내고;
Rb가 수소 원자를 나타내고;
X가 S를 나타내고;
A가 S를 나타내고;
W가 수소 원자, 또는 COR 라디칼을 나타내고, 여기서
R이
- 동일하거나 상이할 수 있는 R3 및 R4가 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내게 하는 것인 NR3R4로 임의로 치환된 시클로알킬 라디칼 또는 알킬 라디칼
을 나타내고;
상기 정의된 모든 헤테로시클로알킬 라디칼이 할로겐 원자, 히드록실, 옥소, 알콕시, NH2, NH알크 및 N(알크)2 라디칼, 및 알킬 및 페닐 라디칼 (이들 자체가 할로겐 원자 및 라디칼: 히드록실, 옥소, 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 및 알콕시, NH2, NH알크 및 N(알크)2로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되는
것인, 임의의 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체인 이성질체 형태로 존재하는 상기 또는 하기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물, 및 또한 상기 화학식 I의 생성물의 무기 및 유기 산 또는 무기 및 유기 염기와의 부가염이다.
이에 따라, 본 발명의 대상은 하기 화학식에 상응하는 상기 또는 하기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물, 및 또한 상기 화학식 I의 생성물의 무기 및 유기 산 또는 무기 및 유기 염기와의 부가염이다.
- 3-[(2-아미노-1,3-벤조티아졸-6-일)술파닐]-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-아민
- N-(6-{[6-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)아세트아미드
- N-(6-{[6-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)시클로프로판카르복스아미드
- 1-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-3-(6-{[6-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)우레아
- 3-메톡시-N-(6-{[6-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)프로판아미드
- N2,N2-디메틸-N-(6-{[6-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)글리신아미드.
본 발명의 대상은 또한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물의 임의의 제조 방법이다.
이에 따라, 본 발명의 대상은 A가 NH를 나타내는 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물의 임의의 제조 방법이다.
이에 따라, 본 발명의 대상은 A가 S를 나타내는 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물의 임의의 제조 방법이다.
본 발명에 따른 생성물은 통상적인 유기 화학 방법을 이용하여 제조될 수 있다. 하기 반응식 1, 2, 3, 4, 5 및 6은 화학식 I의 생성물을 제조하기 위해 사용되는 방법을 예시한다. 이러한 점에서, 이들은 청구된 화합물의 제조 방법에 관하여, 본 발명의 범위의 제한을 구성할 수는 없다.
이에 따라, 본 발명에 따른 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물은 특히 하기 반응식 1, 2, 3, 4, 5 및 6에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.
이에 따라, 본 발명의 대상은 또한 하기 정의된 바와 같은 반응식 1에 따른 화학식 I의 생성물의 제조 방법이다.
이에 따라, 본 발명의 대상은 또한 하기 정의된 바와 같은 반응식 2에 따른 화학식 I의 생성물의 제조 방법이다.
이에 따라, 본 발명의 대상은 또한 하기 정의된 바와 같은 반응식 3에 따른 화학식 I의 생성물의 제조 방법이다.
이에 따라, 본 발명의 대상은 또한 하기 정의된 바와 같은 반응식 4에 따른 화학식 I의 생성물의 제조 방법이다.
이에 따라, 본 발명의 대상은 또한 하기 정의된 바와 같은 반응식 5에 따른 화학식 I의 생성물의 제조 방법이다.
이에 따라, 본 발명의 대상은 또한 하기 정의된 바와 같은 반응식 6에 따른 화학식 I의 생성물의 제조 방법이다.
마찬가지로, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I (식 중,
Figure pct00024
는 단일 또는 이중 결합을 나타냄)의 생성물 중에서,
Figure pct00025
가 단일 결합을 나타내는 화학식 I의 생성물을 나타내는 것인 화학식 I'의 생성물, 및
Figure pct00026
가 이중 결합을 나타내는 화학식 I의 생성물을 나타내는 것인 화학식 I"의 생성물이 정의되고,
유사하게, 하기 정의된 바와 같은 화학식 a, b, c, d, e 및 f (식 중,
Figure pct00027
는 단일 또는 이중 결합을 나타냄)의 합성 중간체에 대해,
Figure pct00028
가 단일 결합을 나타내는 것인 화학식 a', b', c', d', e' 및 f'의 화합물, 및
Figure pct00029
가 이중 결합을 나타내는 것인 화학식 a", b", c", d", e" 및 f"의 화합물이 정의된다.
반응식 1: 화학식 1a", 1b", 1c", 1d", 1e", 1a', 1b', 1c', 1d' 및 1e'의 벤즈이미다졸 유도체의 합성
Figure pct00030
상기 반응식 1에서, 치환기 Ra 및 Rb는 화학식 I' 및 I"의 생성물에 대해 상기 나타낸 의미를 갖는다. 화학식 J, 1a' 및 1a"의 화합물에서 치환기 R5는 알킬 라디칼을 나타낸다.
상기 반응식 1에서, W를 구성하는 CONR1R2, CO2R6 및 COR7 기는 W≠H인 경우에 화학식 I' 및 I"의 생성물에 대해 상기 정의된 바와 같은 W의 값을 취할 수 있다.
상기 반응식 1에서, 화학식 1a", 1b", 1c", 1d" 및 1e"의 벤즈이미다졸, 및 또한 화학식 1a', 1b', 1c', 1d' 및 1e'의 그의 환원된 유사체는 화학식 S의 시판 3,6-디클로로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진으로부터 제조할 수 있다.
<화학식 E>
Figure pct00031
화합물 (E)는, 예를 들어 아민을 화합물 (S)와 반응시켜 수득할 수 있다. 반응은, 예를 들어 20℃ 내지 50℃ 영역의 온도에서 수행한다.
<화학식 F>
Figure pct00032
<화학식 G>
Figure pct00033
Rb = H인 화합물 (G)는, 예를 들어 화학식 F의 3-아미노-4-니트로벤젠티올을 화학식 E의 화합물과 반응시켜 수득할 수 있다. 화학식 F의 화합물은, 예를 들어 수소화붕소나트륨의 존재 하에 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 중에서 20℃ 영역의 온도에서, 3-아미노-4-니트로페닐 티오시아네이트 (Q) (시판 화합물)를 계내 환원시켜 수득한다.
Rb = F인 화합물 (G)는, 예를 들어 화학식 F의 2-플루오로-5-아미노-4-니트로벤젠티올을 화학식 E의 화합물과 반응시켜 수득할 수 있다. Rb = F인 화학식 F의 화합물은, 예를 들어 칼륨 티오아세테이트 (C)의 존재 하에 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 중에서 20℃ 영역의 온도에서, 2-니트로-4,5-디플루오로아닐린 (Q') (시판 화합물)를 반응시켜 수득한다.
<화학식 H'/H">
Figure pct00034
Figure pct00035
가 이중 결합을 나타내는 화합물 (H")는, 예를 들어 용매, 예컨대 메탄올 중에서 아세트산의 존재 하에 70℃ 영역의 온도에서 화학식 G의 화합물 상에서의 철 (0)을 사용한 환원에 의해 수득할 수 있다.
Figure pct00036
가 단일 결합을 나타내는 화합물 (H')는, 예를 들어 아세트산의 존재 하에 20℃ 영역의 온도에서 화학식 G의 화합물 상에서의 아연 (0)을 사용한 환원에 의해 수득할 수 있다.
보다 특히, 화학식 1a' 및 1a"의 카르바메이트는 특히, 특허 WO03028721A2에 기재된 바와 같이, 그러나 각각 화학식 H' 및 H"의 3,4-디아미노페닐 술피드, 및 화학식 J의 슈도 티오우레아를 사용하여, 아세트산의 존재 하에 양성자성 용매, 예컨대 메탄올 중에서 80℃ 영역의 온도에서 제조할 수 있다.
보다 특히, 화학식 1b' 및 1b"의 벤즈이미다졸은, 예를 들어 비양성자성 용매, 예컨대 1-메틸-2-피롤리디논의 존재 하에 화학식 R의 아민 NHR1R2 (식 중, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같음)와 화학식 1a' 및 1a"의 카르바메이트의 반응에 의해 각각 제조할 수 있다. 반응은, 예를 들어 120℃ 영역의 온도에서 밀봉된 튜브에서 마이크로파 하에 수행한다.
보다 특히, 화학식 1c' 및 1c"의 2-아미노벤즈이미다졸은, 예를 들어 양성자성 용매, 예컨대 에탄올의 존재 하에 시아노겐 브로마이드를 각각 화학식 H' 및 H"의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다. 반응은 80℃ 영역의 온도에서 수행한다.
보다 특히, 화학식 1d' 및 1d"의 일반적인 카르바메이트는, 예를 들어 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서 염기, 예컨대 탄산수소나트륨의 존재 하에 20℃ 영역의 온도에서, 각각 화학식 1c' 및 1c"의 화합물 상에서 화학식 O (X = Cl)의 클로로카르보네이트와의 반응에 의해 수득할 수 있다.
보다 특히, 카르복스아미드 (1e') 및 (1e")는 각각 화학식 1c' 및 1c"의 아민으로부터,
- 예를 들어, 용매, 예컨대 피리딘의 존재 하에 20℃ 영역의 온도에서 아민 (1c') 및 (1c")를 화학식 P (X = Cl)의 산 클로라이드와 반응시키거나;
- 예를 들어, 용매, 예컨대 피리딘의 존재 하에 20℃ 영역의 온도에서 아민 (1c') 및 (1c")를 화학식 P (X = OCOR7)의 산 무수물과 반응시키거나;
- 예를 들어, 문헌 [D.D. DesMarteau; V. Montanari (Chem Lett, 2000 (9), 1052)]에 의해 기재된 조건 하에 1-히드록시벤조트리아졸 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드의 존재 하에 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에 40℃ 영역의 온도에서, 아민 (1c') 및 (1c")를 화학식 P (X = OH)의 산과 커플링시켜 수득할 수 있다.
반응식 2: 화학식 2a', 2b', 2c', 2d', 2a', 2b', 2c', 2d'의 벤조티아졸 유도체의 합성
Figure pct00037
상기 반응식 2에서, 치환기 Ra 및 Rb는 화학식 I' 및 I"의 생성물에 대해 상기 나타낸 의미를 갖는다. 유사하게, W를 구성하는 CONR1R2, CO2R6 및 COR7 기는 W≠H인 경우에 화학식 I' 및 I"의 생성물에 대해 상기 정의된 바와 같은 W의 값을 취할 수 있다.
상기 반응식 2에서, 화학식 2a", 2b", 2c" 및 2d"의 벤조티아졸, 및 또한 화학식 2a', 2b', 2c' 및 2d'의 그의 환원된 유사체는 2-아미노-1,3-벤조티아졸-6-일 티오시아네이트 (K) (여기서, Rb=H임) (시판 화합물)로부터 제조할 수 있다.
<화학식 K>
Figure pct00038
<화학식 L1>
Figure pct00039
화학식 L1의 카르바메이트는, 예를 들어 용매, 예컨대 테트로히드라푸란 중에서 염기, 예컨대 탄산수소나트륨의 존재 하에 20℃ 영역의 온도에서, 2-아미노-1,3-벤조티아졸-6-일 티오시아네이트 (여기서, Rb=H임) (K) 상에서 화학식 O (X = Cl)의 클로로카르보네이트와의 반응에 의해 수득할 수 있다.
Figure pct00040
상기 반응식 2에서, 화학식 2a", 2b", 2c" 및 2d"의 벤조티아졸, 및 또한 화학식 2a', 2b', 2c' 및 2d' (식 중, Rb=F임)의 그의 환원된 유사체는 2-아미노-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-일 티오시아네이트로부터 제조할 수 있다. 2-아미노-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-일 티오시아네이트 (K)는 문헌 [K. Papke and R. Pohloudek-Fabini, Pharmazie; GE; 22, 5 1967, P229-233]에 의해 기재된 방식으로, 칼륨 티오시아네이트와 3-플루오로아닐린을 아세트산 중 브롬의 존재 하에 반응시켜 제조할 수 있다.
<화학식 L2>
Figure pct00041
화학식 L2의 화합물은, 예를 들어 비양성자성 용매, 예컨대 테트라히드로푸란의 존재 하에 20℃ 영역의 온도에서, 화학식 L1 (식 중, R6=페닐임)의 카르바메이트를 화학식 R의 아민 NHR1R2 (식 중, Rb, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같음)와 반응시켜 수득할 수 있다.
우레아 (2b') 및 (2b")는, 예를 들어 각각 카르바메이트 (2a') 및 (2a") (식 중, R6=페닐임)로부터, 아민을 유형 L1의 카르바메이트와 반응시켜 우레아 (L2)를 수득하는 것과 동일한 방식으로 수득할 수 있다.
<화학식 L3>
Figure pct00042
화학식 L3의 화합물은 예를 들어,
- 예를 들어, 용매, 예컨대 피리딘의 존재 하에 20℃ 영역의 온도에서, 화학식 P (X = Cl)의 산 클로라이드를 2-아미노-1,3-벤조티아졸-6-일 티오시아네이트 (K)와 반응시키거나,
- 예를 들어, 용매, 예컨대 피리딘의 존재 하에 20℃ 영역의 온도에서, 화학식 P (X = OCOR7)의 산 무수물을 2-아미노-1,3-벤조티아졸-6-일 티오시아네이트 (K)와 반응시키거나,
- 예를 들어, 문헌 [D.D. DesMarteau; V. Montanari (Chem Lett, 2000 (9),1052)]에 의해 기재된 조건 하에 1-히드록시벤조트리아졸과 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드의 존재 하에 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에 40℃ 영역의 온도에서, 2-아미노-1,3-벤조티아졸-6-일 티오시아네이트 (K)를 화학식 P (X = OH)의 산과 커플링시켜 수득할 수 있다.
아민 (K)의 아실화에 의해 카르복스아미드 (L3)을 수득할 수 있는 것과 동일한 방식으로, 카르복스아미드 (2c') 및 (2c")를 각각 아민 (2d') 및 (2d")로부터 수득할 수 있다.
화학식 M1, M2 및 M3의 화합물은, 예를 들어 탄산이수소나트륨의 존재 하에 용매, 예컨대 에탄올 중에서 80℃ 영역의 온도에서, 화학식 L1, L2 또는 L3의 화합물을 DL-디티오트레이톨을 사용하여 환원시킴으로써 수득할 수 있다.
화학식 N의 화합물은 화학식 K의 화합물을, 예를 들어 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 중에서 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에 95℃ 또는 20℃ 내지 95℃ 영역의 온도에서 수소화붕소나트륨을 사용하여 계내 환원시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure pct00043
상기 아릴-티올 중간체는 유리 티올 형태로, 또는 디술피드 형태 또는 구별 없이 후속 반응에 사용할 수 있는 상기 2가지 형태의 혼합물 형태로 존재할 수 있다.
보다 특히, 화학식 2d' 및 2d"의 벤조티아졸은 또한 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 20℃ 영역의 온도에서, 각각 화학식 2a' 및 2a" (식 중, R6 = t-부틸임)의 카르바메이트로부터, 예를 들어 트리플루오로아세트산과 반응시켜 제조할 수 있다.
상호 호환적으로, 화학식 2a' 및 2a"의 벤조티아졸은 또한, 예를 들어 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서 염기, 예컨대 탄산수소나트륨의 존재 하에 20℃ 영역의 온도에서, 각각 화학식 2d' 및 2d"의 벤조티아졸로부터 화학식 O (X = Cl)의 클로로카르보네이트와의 반응에 의해 제조할 수 있다.
보다 특히, 화학식 2a", 2b", 2c" 및 2d"의 벤조티아졸, 및 또한 화학식 2a', 2b', 2c' 및 2d'의 그의 환원된 유사체는, 예를 들어:
1) 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 중에서 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에 95℃ 또는 다르게는 50℃ 내지 95℃ 영역의 온도에서, 화학식 E의 화합물을 수소화붕소나트륨을 사용한 유도체 (L1), (L2), (L3) 및 (K)의 환원에 의해 계내 생성된 유도체 (M1), (M2) 및 (M3) 및 (N)과 커플링시키거나;
2) 또는 수소화붕소나트륨의 존재 하에 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 중에서 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에 95℃ 영역의 온도에서, 단리된 유도체 (M1), (M2) 및 (M3)과 화학식 E의 화합물을 커플링시키거나;
3) 또는 DL-디티오트레이톨 및 탄산이수소나트륨의 존재 하에 용매, 예컨대 에탄올 중에서 80℃ 영역의 온도에서, 화학식 E의 화합물을 유도체 (L1), (L2), (L3) 및 (K)의 환원에 의해 계내 생성된 유도체 (M1), (M2) 및 (M3) 및 (N)과 커플링시켜 제조할 수 있다.
환원 조건 1) 및 2)는
Figure pct00044
가 단일 또는 이중 결합을 나타내도록 화학식 2a, 2b, 2c 및 2d의 생성물을 제공할 수 있고, 반면에 조건 3) 및 4)는
Figure pct00045
가 이중 결합을 나타내도록 화학식 2a, 2b, 2c 및 2d의 생성물을 제공한다.
반응식 3: 화학식 E의 트리아졸로피리다진 유도체를 합성하기 위한 경로
Figure pct00046
상기 반응식 3에서, 치환기 Ra 및 Rc는 화학식 I' 및 I"의 생성물에 대해 상기 나타낸 의미를 갖는다.
화학식 E의 화합물은, 예를 들어 상기 반응식 3에 나타낸 바와 같이 화학식 S의 시판 3,6-디클로로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진으로부터 수득할 수 있다.
보다 특히, Ra가 NHRc 라디칼을 나타내는 화학식 E의 화합물은 20℃ 영역의 온도에서 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 중에서 20℃ 내지 50℃의 온도에서 3,6-디클로로[1,2,4]-트리아졸로[4,3-b]피리다진 (S)을 화학식 RcNH2의 아민으로 처리하여 수득할 수 있다.
반응식 4: 화학식 2e' 및 2e"의 벤조티아졸 유도체의 합성
Figure pct00047
상기 반응식 4에 따라, 화학식 2e' 및 2e"의 벤조티아졸은 각각 화학식 2a' 및 2a"의 화합물로부터 제조할 수 있다.
상기 반응식 4에서, 치환기 OR6은 바람직하게는 O-t-부틸을 나타낸다. 치환기 R9는 알콕시, 헤테로시클로알킬 또는 NR3R4 라디칼 (상기 정의된 바와 같은 R3 및 R4)로 임의로 치환된 알킬 또는 시클로알킬 라디칼을 나타낸다.
<화학식 T'/T">
Figure pct00048
화학식 T' 및 T"의 카르바메이트는 각각 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 중에서 수소화나트륨의 존재 하에 20 내지 90℃의 온도에서, 화학식 2a' 및 2a" (식 중, 바람직하게는 R6 = tBu임)의 카르바메이트를, 예를 들어 화학식 W의 알킬 할라이드와 반응시켜 수득할 수 있다.
화학식 2e' 및 2e"의 벤조티아졸은 또한 화학식 T' 및 T"의 화합물을 경유하여, 화학식 L1 (식 중, 바람직하게는 R6 = tBu임)의 화합물로부터 제조할 수 있다.
보다 특히, 화학식 2e' 및 2e"의 화합물은 각각 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 20℃ 영역의 온도에서, 단리된 화합물 (T') 및 (T")를, 예를 들어 트리플루오로아세트산으로 처리하여 수득할 수 있다.
대안적으로, 화학식 2e"의 화합물은, 예를 들어 DL-디티오트레이톨 및 탄산이수소나트륨의 존재 하에 용매, 예컨대 에탄올 중에서 80℃ 영역의 온도에서 화학식 L4 및 E의 화합물을 반응시켜, 계내 형성된 화합물 (T")를 경유하여 직접적으로 수득할 수 있고, 필요한 경우에는 이어서 20℃에서 트리플루오로아세트산으로 임의로 계내 처리한다.
<화학식 L4>
Figure pct00049
화학식 L4의 카르바메이트는 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 중에서 수소화나트륨의 존재 하에 20 내지 90℃의 온도에서, 화학식 L1의 카르바메이트를, 예를 들어 화학식 W의 알킬 할라이드와 반응시켜 수득할 수 있다.
반응식 5: 화학식 2e' 및 2e"의 벤조티아졸 유도체의 합성
Figure pct00050
대안적으로, 상기 반응식 5에 따라, 화학식 2e"의 벤조티아졸은, 예를 들어 DL-디티오트레이톨 및 탄산이수소나트륨의 존재 하에 용매, 예컨대 에탄올 중에서 80℃ 영역의 온도에서 화학식 L6 및 E의 화합물로부터 제조할 수 있다.
화학식 2e'의 벤조티아졸은 화합물 (I")로부터의 화합물 (I')의 제조에 대해 하기 기재된 방법에 따라, 화학식 2e"의 화합물로부터 제조할 수 있다.
화학식 L6의 화합물은, 예를 들어 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서 20℃ 영역의 온도에서, 2-브로모벤조티아졸 유도체 (L5)로부터, NH2R9 유도체로 처리하여 제조할 수 있다.
치환기 R9는 알콕시, 헤테로시클로알킬 또는 NR3R4 라디칼 (상기 정의된 바와 같은 R3 및 R4)로 임의로 치환된 알킬 또는 시클로알킬 라디칼을 나타낸다.
화학식 L5의 화합물은, 예를 들어 문헌 [Jagabandhu Das et. al., J. Med. Chem. 2006, 49, 6819-6832]에 의해 기재된 방법에 따라 용매, 예컨대 아세토니트릴 중에서 0 내지 20℃ 영역의 온도에서 2-아미노-1,3-벤조티아졸-6-일 티오시아네이트 (K) (시판 화합물)로부터, 알킬 니트라이트 및 브롬화제1구리로 처리하여 제조할 수 있다.
반응식 6: 화학식 I'의 환원된 유도체를 합성하기 위한 다른 경로
Figure pct00051
상기 반응식 6에 따라, 화학식 I'의 벤조티아졸은 또한 화학식 I"의 화합물로부터 용매, 예컨대 에탄올 중에서 80℃ 영역의 온도에서, 예를 들어 수소화붕소나트륨을 사용한 환원에 의해, 또는 다르게는 아세트산의 존재 하에 20℃ 영역의 온도에서 아연 (0)을 사용한 환원에 의해 제조할 수 있다.
대안적으로, 화합물 (I')는 또한 화학식 E'의 화합물로부터, 반응식 2에 상기 기재된 바와 같이 화합물 (L1), (L2), (L3) 또는 (K)의 계내 환원에 의해 중간체로서 수득한 유형 M1, M2, M3 또는 N의 화합물과 커플링시켜 제조할 수 있다. 유형 M1, M2 또는 M3의 화합물을 또한 단리하고, (E')와의 커플링에 사용할 수 있다. 화합물 (E')는 아세트산의 존재 하에 20℃ 영역의 온도에서 화학식 E의 화합물로부터 환원에 의해, 예를 들어 아연 (0)을 사용한 환원에 의해 수득할 수 있다.
대안적으로, 화합물 (I')는 또한 다른 화합물 (I')로부터, W에 대해 상기 정의된 바와 같은 동일한 성질의 기 W'로의 기 W의 전환에 의해, 및 반응식 2에 정의된 유형의 반응: 2d'/2d"의 2a'/2a" 및 2c'/2c"로의 전환, 2a'/2a"의 2d'/2d" 및 2b'/2b"로의 전환에 따라 제조할 수 있다.
상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에서, 당업자에게 공지된 방법에 따라, 필요한 경우에는 가능한 반응성 기를 적합한 보호기로 보호하면서, 황 S를 술폭시드 SO 또는 술폰 SO2로 산화시킬 수 있다.
화학식 J, K, O, P, Q, Q', R, S, U 및 W의 출발 생성물 중에서, 일부는 공지되어 있고, 상업적으로 입수할 수 있거나 또는 당업자에게 공지된 통상의 방법에 따라, 예를 들어 시판 제품으로부터 출발하여 수득할 수 있다.
당업자는 상기 기재된 본 발명에 따른 방법을 수행하기 위해, 부반응을 피하기 위해 아미노, 카르복실 및 알콜 관능기를 위한 보호기를 도입할 필요가 있을 수 있다는 것을 이해한다.
반응성 관능기 보호의 예의 하기 비-제한적인 목록이 언급될 수 있다.
- 히드록실 기는, 예를 들어 알킬 라디칼, 예컨대 tert-부틸, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, 메톡시메틸, 테트라히드로피라닐, 벤질 또는 아세틸로 보호될 수 있고,
- 아미노 기는, 예를 들어 아세틸, 트리틸, 벤질, tert-부톡시카르보닐, BOC, 벤질옥시카르보닐 또는 프탈이미도 라디칼 또는 펩티드 화학에 공지된 다른 라디칼로 보호될 수 있다.
산 관능기는, 예를 들어 용이하게 절단가능한 에스테르, 예컨대 벤질 또는 tert-부틸 에스테르, 또는 펩티드 화학에 공지된 에스테르와 함께 형성된 에스테르의 형태로 보호될 수 있다.
사용될 수 있는 다양한 보호기의 목록은 당업자에게 공지된 교과서에서, 및 예를 들어 특허 BF 2 499 995에서 발견될 것이다.
바람직한 경우 및 필요한 경우, 상기 나타낸 방법에 의해 수득한 중간체 생성물 또는 화학식 I의 생성물을, 다른 중간체 또는 화학식 I의 다른 생성물을 수득하기 위해, 예를 들어 하기와 같은, 당업자에게 공지된 하나 이상의 전환 반응에 적용하는 것이 가능하다는 것에 주목할 수 있고,
a) 산 관능기의 에스테르화를 위한 반응,
b) 에스테르 관능기의 산 관능기로의 비누화를 위한 반응,
c) 유리 또는 에스테르화 카르복실 관능기의 알콜 관능기로의 환원을 위한 반응,
d) 알콕시 관능기의 히드록실 관능기로의 전환, 또는 다르게는 히드록실 관능기의 알콕시 관능기로의 전환을 위한 반응,
e) 보호된 반응성 관능기에 의해 보유될 수 있는 보호기의 제거를 위한 반응,
f) 상응하는 염을 수득하기 위한 무기 또는 유기 산, 또는 염기와의 염화 반응,
g) 라세미 형태의 분리된 생성물로의 분리를 위한 반응,
이에 따라 수득한 상기 화학식 I의 생성물은 임의의 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체인 이성질체 형태로 존재한다.
반응 a) 내지 g)는 당업자에게 공지된 통상의 조건, 예를 들어 하기 나타낸 조건 하에 수행할 수 있다.
a) 상기 기재된 생성물은, 원하는 경우, 가능한 카르복실 관능기 상에서 당업자에게 공지된 통상의 방법에 따라 수행될 수 있는 에스테르화 반응을 겪을 수 있다.
b) 에스테르 관능기의 상기 기재된 생성물의 산 관능기로의 가능한 전환은, 원하는 경우, 당업자에게 공지된 통상의 조건 하에, 특히 산 또는 알칼리 가수분해에 의해, 예를 들어 알콜성 매질, 예를 들어 메탄올 중 수산화나트륨 또는 수산화칼륨을 사용하여, 또는 대안적으로 염산 또는 황산을 사용하여 수행할 수 있다.
비누화 반응은 당업자에게 공지된 통상의 방법에 따라, 예를 들어 용매, 예컨대 메탄올 또는 에탄올, 디옥산 또는 디메톡시에탄 중에서 수산화나트륨 또는 수산화칼륨의 존재 하에 수행할 수 있다.
c) 상기 기재된 생성물의 가능한 유리 또는 에스테르화 카르복실 관능기는, 원하는 경우, 당업자에게 공지된 방법을 통해 알콜 관능기로 환원시킬 수 있고, 가능한 에스테르화 카르복실 관능기는, 원하는 경우, 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란, 또는 디옥산 또는 에틸 에테르 중에서 당업자에게 공지된 방법에 의해, 및 특히 수소화알루미늄리튬을 사용하여 알콜 관능기로 환원시킬 수 있다.
상기 기재된 생성물의 가능한 유리 카르복실 관능기는, 원하는 경우, 특히 수소화붕소를 사용하여 알콜 관능기로 환원시킬 수 있다.
d) 상기 기재된 생성물의 가능한 알콕시 관능기, 예컨대 특히 메톡시는, 원하는 경우, 당업자에게 공지된 통상의 조건 하에, 예를 들어 용매, 예컨대 예를 들어 메틸렌 클로라이드 중 삼브롬화붕소를 사용하거나, 피리딘 히드로클로라이드 또는 히드로브로마이드를 사용하거나, 또는 대안적으로 환류 상태에서 물 또는 트리플루오로아세트산 중 브롬화수소산 또는 염산을 사용하여 히드록실 관능기로 전환시킬 수 있다.
e) 보호기, 예를 들어 상기 나타낸 보호기의 제거는 당업자에게 공지된 통상의 조건 하에, 특히 산, 예컨대 염산, 벤젠술폰산 또는 파라-톨루엔술폰산, 포름산 또는 트리플루오로아세트산을 사용하여 수행되는 산 가수분해를 통해, 또는 대안적으로 촉매 수소화를 통해 수행할 수 있다.
프탈이미도 기는 히드라진을 사용하여 제거할 수 있다.
f) 상기 기재된 생성물은, 원하는 경우, 당업자에게 공지된 통상의 방법에 따라, 예를 들어 무기 또는 유기 산 또는 무기 또는 유기 염기를 사용한 염화 반응을 겪을 수 있고, 이러한 염화 반응은, 예를 들어 염산, 또는 대안적으로 타르타르산, 시트르산 또는 메탄술폰산의 존재 하에 알콜, 예를 들어 에탄올 또는 메탄올 중에서 수행할 수 있다.
g) 상기 기재된 생성물의 가능한 광학 활성 형태는 당업자에게 공지된 통상의 방법에 따라 라세미 혼합물을 분리하여 제조할 수 있다.
상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물 및 또한 그의 산과의 부가염은 특히 상기 나타낸 바와 같은 이들의 키나제-억제 특성 때문에 유리한 약리학적 특성을 나타낸다.
본 발명의 생성물은 특히 종양 치료에 사용될 수 있다.
이에 따라, 본 발명의 생성물은 또한 일반적으로 사용되는 항종양제의 치료 효과를 증가시킬 수 있다.
이러한 특성은 그의 치료 용도를 정당화시키며, 본 발명의 대상은 특히, 의약으로서의, 임의의 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체인 이성질체 형태로 존재하는 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물, 및 또한 상기 화학식 I의 생성물의 제약상 허용되는 무기 및 유기 산 또는 제약상 허용되는 무기 및 유기 염기와의 부가염이다.
본 발명의 대상은 가장 특히, 의약으로서의, 하기 화학식에 상응하는 생성물, 및 또한 상기 화학식 I의 생성물의 제약상 허용되는 무기 및 유기 산 또는 제약상 허용되는 무기 및 유기 염기와의 부가염이다.
- 3-[(2-아미노-1,3-벤조티아졸-6-일)술파닐]-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-아민
- N-(6-{[6-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)아세트아미드
- N-(6-{[6-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)시클로프로판카르복스아미드
- 1-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-3-(6-{[6-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)우레아
- 3-메톡시-N-(6-{[6-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)프로판아미드
- N2,N2-디메틸-N-(6-{[6-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)글리신아미드.
본 발명은 또한 활성 성분으로서 하나 이상의 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물 또는 상기 생성물의 제약상 허용되는 염 또는 상기 생성물의 전구약물, 및 적절한 경우, 제약상 허용되는 담체를 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.
이에 따라, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 의약을 활성 성분으로서 함유하는 제약 조성물을 포함한다.
이러한 본 발명의 제약 조성물은 또한, 적절한 경우, 다른 항유사분열 의약의 활성 성분, 예컨대 특히, 탁솔, 시스플라틴, DNA-삽입제 등을 기반으로 하는 것들을 함유할 수 있다.
이러한 제약 조성물은 경구로, 비경구로, 또는 피부 및 점막으로의 국소 적용에 의해 국부적으로, 또는 정맥내 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다.
이러한 조성물은 고체 또는 액체일 수 있고, 인간 의약에 일반적으로 사용되는 임의의 제약 형태, 예를 들어 단순 정제 또는 당의정, 환제, 로젠지, 겔 캡슐, 점적제, 과립, 주사가능한 제제, 연고, 크림 또는 겔일 수 있고, 이들은 통상의 방법에 따라 제조된다. 활성 성분은 이러한 제약 조성물에 통상적으로 사용되는 부형제, 예컨대 활석, 아라비아 검, 락토스, 전분, 스테아르산마그네슘, 코코아 버터, 수성 또는 비수성 비히클, 동물 또는 식물 기원의 지방 물질, 파라핀 유도체, 글리콜, 다양한 습윤제, 분산제 또는 유화제, 및 보존제 내로 혼입시킬 수 있다.
사용되는 생성물, 치료되는 개체 및 해당 상태에 따라 가변적인 통상의 투여량은, 예를 들어 성인에서 0.05 내지 5 g/일, 또는 바람직하게는 0.1 내지 2 g/일일 수 있다.
본 발명의 대상은 또한 단백질 키나제의 활성을 억제하는 데 사용하기 위한 의약을 제조하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물 또는 이러한 생성물의 제약상 허용되는 염의 용도이다.
본 발명의 대상은 또한 단백질 키나제 활성의 탈조절을 특징으로 하는 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 의약을 제조하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물의 용도이다.
이러한 의약은 특히 포유동물에서 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것일 수 있다.
본 발명의 대상은 또한 단백질 키나제가 단백질 티로신 키나제인 상기 정의된 바와 같은 용도이다.
본 발명의 대상은 또한 단백질 티로신 키나제가 MET 또는 그의 돌연변이체 형태인 상기 정의된 바와 같은 용도이다.
본 발명의 대상은 또한 단백질 키나제가 세포 배양물 중에 있는 것인 상기 정의된 바와 같은 용도이다.
본 발명의 대상은 또한 단백질 키나제가 포유동물에 있는 것인 상기 정의된 바와 같은 용도이다.
본 발명의 대상은 특히 비제어성 증식과 관련된 질환의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 의약을 제조하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물의 용도이다.
본 발명의 대상은 특히 하기 군: 혈관 증식 장애, 섬유증 장애, '혈관간' 세포 증식 장애, 대사 장애, 알레르기, 천식, 혈전증, 신경계 질환, 망막병증, 건선, 류마티스 관절염, 당뇨병, 근육 변성 및 암으로부터 선택된 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 의약을 제조하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물의 용도이다.
이에 따라, 본 발명의 대상은 가장 특히 종양학에서의 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 의약, 특히 암의 치료에 사용하기 위한 의약을 제조하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물의 용도이다.
이러한 암 중에서, 고형 또는 액상 종양의 치료, 및 세포독성제에 내성이 있는 암의 치료에 관심이 있다.
본 발명의 언급된 생성물은 특히 위암, 간암, 신장암, 난소암, 결장암, 전립선암 및 폐암 (NSCLC 및 SCLC), 교모세포종, 갑상선암, 방광암 또는 유방암, 흑색종, 림프성 또는 골수성 조혈 종양, 육종, 뇌암, 후두암 또는 림프계암, 골암 및 췌장암에서의 원발성 종양 및/또는 전이를 치료하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 대상은 또한 암 화학요법에 사용하기 위한 의약을 제조하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물의 용도이다.
암 화학요법에 사용하기 위한 이러한 의약은 단독으로 또는 조합으로 사용될 수 있다.
본원의 생성물은 특히 단독으로, 또는 화학요법 또는 방사선요법과의 조합으로, 또는 대안적으로, 예를 들어 다른 치료제와의 조합으로 투여될 수 있다.
이러한 치료제는 일반적으로 사용되는 항종양제일 수 있다.
키나제 억제제로서, 부티로락톤, 플라보피리돌 및 2-(2-히드록시에틸아미노)-6-벤질아미노-9-메틸퓨린 (또한 올로뮤신으로 공지됨)이 언급될 수 있다.
본 발명의 대상은 또한, 신규한 산업용 생성물로서의, 상기 정의되고 하기 다시 나타낸 바와 같은 화학식 M1, M2, M3 및 N의 합성 중간체이다.
Figure pct00052
상기 식에서, W를 구성하는 CONR1R2, CO2R6 및 COR7 기는 W≠H인 경우에 화학식 I' 및 I"의 생성물에 대해 상기 정의된 바와 같은 W의 값을 취할 수 있다.
화학식 I의 생성물인 하기 실시예는 본 발명을 제한하지 않으면서 본 발명을 설명한다.
실험 섹션
본 발명의 화합물의 명명은 ACDLABS 소프트웨어 버전 11.0을 사용하여 수행하였다.
마이크로파 오븐을 사용하였다:
바이오타지(Biotage), 이니시에이터(Initiator) EXP-EU, 최대 300 W, 2450 MHz
400 MHz에서의 1H NMR 스펙트럼 및 300 MHz에서의 1H NMR 스펙트럼은 303 K의 온도에서 2.5 ppm을 기준으로 하는 용매 d6-디메틸 술폭시드 (d6-DMSO) 중에서의 화학적 이동 (δ (ppm))으로 브루커 어밴스(Bruker Avance) DRX-400 또는 브루커 어밴스 DPX-300 분광계 상에서 획득하였다.
질량 스펙트럼은 다음에 의해 획득하였다.
- LC-MS-DAD-ELSD 분석 (MS=워터스(Waters) ZQ), 또는
- LC-MS-DAD-ELSD 분석 (MS=플랫폼 II 워터스 마이크로매스(Platform II Waters Micromass)), 또는
- UPLC-MS-DAD-ELSD 분석 (MS=콰트로 프리미어(Quattro Premier) XE 워터스).
DAD는 파장 λ=210 내지 400 nm를 고려하였다.
ELSD: 세데르 세덱스(Sedere SEDEX) 85; 연무화 온도=35℃; 연무화 압력=3.7 bar.
실시예 1:
3-[(2-아미노-1,3-벤조티아졸-6-일)술파닐]-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-아민
a) 3-[(2-아미노-1,3-벤조티아졸-6-일)술파닐]-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-아민을 하기 방식으로 제조할 수 있다.
아르곤 스트림을 5분 동안 에탄올 27 cm3 중 2-아미노-1,3-벤조티아졸-6-일 티오시아네이트 900 mg의 혼합물을 통해 살포하였다. 후속적으로, 물 2.7 cm3 중 인산이수소칼륨 21 mg, DL-디티오트레이톨 2.01 g 및 3-클로로-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-아민 1.21 g을 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 80℃에서 가열하였다. 수득된 현탁액을 20℃로 냉각시키고, 침전물을 회전-필터-건조시키고, 이어서 물로 세척하였다. 히드로클로라이드 형태로 수득된 고체를 물 10 cm3와 1N 수산화나트륨 5 cm3의 혼합물에 녹였다. 현탁액을 20℃에서 10분 동안 교반하고, 이어서 고체를 회전-필터-건조시키고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다. 이에 따라, 3-[(2-아미노-1,3-벤조티아졸-6-일)술파닐]-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-아민 1.32 g을 크림-백색 분말 형태로 수득하였고, 그의 특성은 하기와 같다.
Figure pct00053
b) 3-클로로-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-아민을 하기 방식으로 제조할 수 있다.
테트라히드로-2H-피란-4-아민 2.1 cm3 및 트리에틸아민 3 cm3를 N,N-디메틸포름아미드 20 cm3 중 시판 3,6-디클로로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진 2 g의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 18시간 동안 및 50℃에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 20℃로 냉각시킨 후, 물 20 cm3를 첨가하였다. 백색 침전물을 회전-필터-건조시키고, 이어서 물 및 에테르로 연속적으로 세척하였다. 이에 따라, 3-클로로-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-아민 1.3 g을 백색 분말 형태로 수득하였고, 그의 특성은 하기와 같다.
Figure pct00054
실시예 2:
N-(6-{[6-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)아세트아미드
a) N-(6-{[6-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)아세트아미드를 하기 방식으로 제조할 수 있다.
아세틸 클로라이드 0.212 cm3를 20℃에서 3-[(2-아미노-1,3-벤조티아졸-6-일)술파닐]-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-아민 (1a) 300 mg, 및 디클로로메탄 6 cm3 중 트리에틸아민 0.42 cm3에 첨가하였다. 20시간 후, 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 고체 잔류물을 바이오타지 쿼드 12/25 (KP-SIL, 60 Å; 32-63 μM) 상에서 고체 증착에 의해 크로마토그래피하였다 (95/5 → 70/30의 디클로로메탄/(38 디클로로메탄/17 메탄올/2 수성 암모니아) 구배로 용리를 수행함). 이에 따라, N-(6-{[6-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)아세트아미드 176 mg을 베이지색 분말 형태로 수득하였고, 그의 특성은 하기와 같다.
Figure pct00055
실시예 3:
N-(6-{[6-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)시클로프로판카르복스아미드
a) N-(6-{[6-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)시클로프로판카르복스아미드는 실시예 2a와 유사한 방식으로, 그러나 피리딘 3 cm3 중 3-[(2-아미노-1,3-벤조티아졸-6-일)술파닐]-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-아민 (1a) 300 mg, 및 시클로프로판카르복실산 클로라이드 0.138 cm3를 사용하여 20℃에서 18시간 동안 반응시킨 후에 제조할 수 있다. 이에 따라, N-(6-{[6-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)시클로프로판카르복스아미드 292 mg을 베이지색 분말 형태로 수득하였고, 그의 특성은 하기와 같다.
Figure pct00056
실시예 4:
1-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-3-(6-{[6-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)우레아
a) 1-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-3-(6-{[6-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)우레아는 실시예 1a와 유사한 방식으로, 그러나 1-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-3-(6-술파닐-1,3-벤조티아졸-2-일)우레아 107 mg, 탈기된 에탄올 4 cm3, 물 0.4 cm3 중 인산이수소칼륨 3 mg, DL-디티오트레이톨 133 mg 및 3-클로로-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-아민 (1b) 80 mg을 사용하여 80℃에서 18시간 후에 제조하였다. 이에 따라, 1-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-3-(6-{[6-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)우레아 104 mg을 크림-백색 분말 형태로 수득하였고, 그의 특성은 하기와 같다.
Figure pct00057
b) 1-(2-모르폴린-4-일에틸)-3-(6-술파닐-1,3-벤조티아졸-2-일)우레아를 하기 방식으로 제조할 수 있다.
아르곤 스트림을 20℃에서 5분 동안 2-{[(2-모르폴린-4-일에틸)카르바모일]아미노}-1,3-벤조티아졸-6-일 티오시아네이트 900 mg과 에탄올 40 cm3의 혼합물에 살포하였다. 후속적으로, 물 0.4 cm3 중 인산이수소칼륨 11 mg, 및 DL-디티오트레이톨 1.1 g을 첨가하였다. 혼합물을 3.5시간 동안 80℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 이어서 물에 부었다. 현탁액을 가벼운 아르곤 살포를 유지하면서 45분 동안 교반하였다. 형성된 침전물을 회전-필터-건조시키고 물 10 cm3로 3회 세척하고, 이어서 진공 하에 20℃에서 건조시켰다. 이에 따라, 1-(2-모르폴린-4-일에틸)-3-(6-술파닐-1,3-벤조티아졸-2-일)우레아 633 mg을 백색 고체 형태로 수득하였고, 그의 특성은 하기와 같다.
Figure pct00058
c) 2-{[(2-모르폴린-4-일에틸)카르바모일]아미노}-1,3-벤조티아졸-6-일 티오시아네이트를 하기 방식으로 제조할 수 있다.
2-모르폴린-4-일에탄아민 0.44 cm3를 20℃에서 테트라히드로푸란 30 cm3 중 페닐 (6-티오시아네이토-1,3-벤조티아졸-2-일)카르바메이트 에스테르 1 g의 용액에 첨가하였다. 24시간 후, 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 수득된 잔류물을 70 g 머크 카트리지 상에서 크로마토그래피하였다 (고체 증착: 디클로로메탄, 이어서 90/10 디클로로메탄/메탄올의 구배로 용리함). 이에 따라, 2-{[(2-모르폴린-4-일에틸)카르바모일]아미노}-1,3-벤조티아졸-6-일 티오시아네이트 902 mg을 무색 발포체 형태로 회수하였고, 그의 특성은 하기와 같다.
Figure pct00059
d) 페닐 (6-티오시아네이토-1,3-벤조티아졸-2-일)카르바메이트를 하기 방식으로 제조하였다.
페닐 클로로카르보네이트 7.5 g, 및 이어서 탄산수소나트륨 4.05 g 및 물 9.4 cm3를 20℃에서 테트라히드로푸란 94 cm3 중 시판 2-아미노-1,3-벤조티아졸-6-일 티오시아네이트 2.5 g의 용액에 첨가하였다. 후속적으로, 생성된 혼합물을 20시간 동안 20℃에서 교반하고, 이어서 에틸 아세테이트 150 cm3로 2회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 이어서 탄산수소나트륨의 포화 수용액 50 cm3로 3회 세척하였다. 수득된 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 이어서 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 물 50 cm3에 녹이고, 이어서 수득된 생성물을 회전-필터-건조시키고, 진공 하에 20℃에서 건조시켰다. 이에 따라, 페닐 (6-티오시아네이토-1,3-벤조티아졸-2-일)카르바메이트 3.45 g을 연황색 고체 형태로 수득하였고, 그의 특성은 하기와 같다.
Figure pct00060
실시예 5:
3-메톡시-N-(6-{[6-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)프로판아미드
a) 3-메톡시-N-(6-{[6-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)프로판아미드는 실시예 1a와 유사한 방식으로, 그러나 탈기된 에탄올 10 cm3 중 조 2-[(3-메톡시프로파노일)아미노]-1,3-벤조티아졸-6-일 티오시아네이트 잔류물 420 mg, 물 1 cm3 중 인산이수소칼륨 7 mg 및 DL-디티오트레이톨 663 mg을 사용하고, 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하고, 이어서 연속적으로 3-클로로-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-아민 (1b) 364 mg을 첨가한 후에 18시간 동안 가열하여 제조할 수 있다. 이에 따라, 3-메톡시-N-(6-{[6-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)프로판아미드 226 mg을 크림-백색 분말 형태로 수득하였고, 그의 특성은 하기와 같다.
Figure pct00061
b) 2-[(3-메톡시프로파노일)아미노]-1,3-벤조티아졸-6-일 티오시아네이트는 실시예 2a와 유사한 방식으로, 그러나 디클로로메탄 9 cm3 중 2-아미노-1,3-벤조티아졸-6-일 티오시아네이트 300 mg, 트리에틸아민 0.31 cm3 및 3-메톡시프로파노일 클로라이드 266 mg을 사용하여 환류 상태에서 1시간 후에 제조할 수 있다. 농축 건조시킨 후, 이에 따라 2-[(3-메톡시프로파노일)아미노]-1,3-벤조티아졸-6-일 티오시아네이트의 잔류물을 베이지색-황색 수지 형태로 수득하였고, 이를 그대로 후속적으로 사용하였다.
실시예 6:
N2,N2-디메틸-N-(6-{[6-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)글리신아미드
a) N2,N2-디메틸-N-(6-{[6-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)글리신아미드는 실시예 1a와 유사한 방식으로, 그러나 탈기된 에탄올 10 cm3 중 조 2-[(N,N-디메틸글리실)아미노]-1,3-벤조티아졸-6-일 티오시아네이트 잔류물 420 mg, 물 1 cm3 중 인산이수소칼륨 7 mg 및 DL-디티오트레이톨 665 mg을 사용하고, 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하고, 이어서 연속적으로 3-클로로-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-아민 (1b) 365 mg을 첨가한 후에 18시간 동안 가열하여 제조할 수 있다. 이에 따라, N2,N2-디메틸-N-(6-{[6-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)글리신아미드 226 mg을 크림-백색 분말 형태로 수득하였고, 그의 특성은 하기와 같다.
Figure pct00062
b) 2-[(N,N-디메틸글리실)아미노]-1,3-벤조티아졸-6-일 티오시아네이트는 실시예 2a와 유사한 방식으로, 그러나 디클로로메탄 9 cm3 중 2-아미노-1,3-벤조티아졸-6-일 티오시아네이트 300 mg, 트리에틸아민 0.61 cm3 및 N,N-디메틸글리실 클로라이드 345 mg을 사용하여 환류 상태에서 1시간 후에 제조할 수 있다. 농축 건조시킨 후, 이에 따라 2-[(N,N-디메틸글리실)아미노]-1,3-벤조티아졸-6-일 티오시아네이트의 잔류물을 베이지색 황색 수지 형태로 수득하였고, 이를 그대로 후속적으로 사용하였다.
실시예 7: 제약 조성물
하기 규격에 상응하는 정제를 제조하였다:
실시예 3의 생성물....................... 0.2 g
정제 중량을 마무리하기 위한 부형제 .......... 1 g
(부형제 세부내용: 락토스, 활석, 전분, 스테아르산마그네슘).
실시예 8: 제약 조성물
하기 규격에 상응하는 정제를 제조하였다:
실시예 4의 생성물....................... 0.2 g
정제 중량을 마무리하기 위한 부형제 .......... 1 g
(부형제 세부내용: 락토스, 활석, 전분, 스테아르산마그네슘).
실시예 3 및 4는 제약 제제의 예로서 사용하였고, 원하는 경우, 상기 제조는 본 발명의 실시예의 다른 생성물을 사용하여 수행될 수 있다.
약리학적 섹션:
실험 프로토콜
I) MET, 세포질 도메인의 발현 및 정제
바큘로바이러스에서의 발현:
pFastBac (인비트로젠(Invitrogen)) 내의 His-Tev-MET (956-1390) 재조합 DNA를 곤충 세포에 형질감염시키고, 여러 바이러스성 증폭 단계 후에, 최종 바큘로바이러스 원액을 관심 단백질의 발현에 대하여 시험하였다.
72시간 동안 27℃에서 재조합 바이러스로 감염시킨 후에, SF21 세포 배양물을 원심분리에 의해 수확하고, 세포 펠릿을 -80℃에 보관하였다.
정제:
세포 펠릿을 용해 완충제 (완충제 A [50 mM HEPES, pH 7.5, 250 mM NaCl, 10％ 글리세롤, 1 mM TECP]; + 프로테아제 억제제 칵테일 (로슈 디아그노스틱스(Roche Diagnostics), EDTA 무함유, 참조번호 1873580))에 재현탁시키고, 혼합물이 균질해질 때까지 4℃에서 교반하고, 이어서 "도운스(Dounce)" 유형 장치를 이용하여 기계적으로 용해시켰다.
원심분리한 후, 용해 상청액을 니켈 킬레이트 수지 (His-트랩 6 패스트 플로우(His-Trap 6 Fast Flow)™, GE 헬스케어(GE HealthCare))와 함께 2시간 동안 4℃에서 인큐베이션하였다. 20 부피의 완충제 A로 세척한 후, 현탁액을 칼럼에 패킹하고, 단백질을 완충제 B (TpA + 290 mM 이미다졸)의 구배로 용리하였다.
전기영동 분석 (SDS PAGE) 목적의 관심 단백질을 함유하는 분획을 합하고, 한외여과에 의해 농축시키고 (10 kDa 컷-오프), 완충제 A 중에 평형화시킨 배제 크로마토그래피 칼럼 (슈퍼덱스(Superdex)™ 200, GE 헬스케어) 상에 주입하였다.
히스티딘 태그(tag)의 효소적 절단 후, 단백질을 완충제 A 중에 평형화시킨 신규한 IMAC 니켈 킬레이트 크로마토그래피 칼럼 (His-트랩 6 패스트 플로우™, GE 헬스케어) 상에 재주입하였다. 완충제 B의 구배로 용리되고 관심 단백질을 함유하는 분획을 전기영동 (SDS PAGE) 후에 최종적으로 합하고, -80℃에 보관하였다.
자가인산화 단백질의 생성을 위해, 2 mM ATP, 2 mM MgCl2 및 4 mM Na3VO4를 첨가한 후에 상기 분획을 1시간 동안 주위 온도에서 인큐베이션하였다. 반응을 5 mM EDTA로 중단시킨 후, 반응 혼합물을 완충제 A + 4 mM Na3VO4 중에 미리 평형화시킨 HiPrep 탈염 칼럼 (GE 헬스케어) 상에 주입하고, 관심 단백질을 함유한 분획 (SDS PAGE 분석)을 합하고, -80℃에 보관하였다. 인산화 정도는 질량 분광분석법 (LC-MS) 및 펩티드 맵핑에 의해 확인하였다.
II) 시험 A 및 B
A) 시험 A: 96-웰 포맷의 HTRF MET 검정
최종 농도 5 nM의 MET를, 10 mM MOPS 완충제 (pH 7.4), 1 mM DTT, 0.01％ 트윈(Tween) 20 중 시험 분자 (0.17 nM 내지 10 μM의 최종 농도 범위이도록, 3％ DMSO 최종 농도)의 존재 하에 최종 부피 50 ㎕의 효소 반응물 중에서 인큐베이션하였다. 기질 용액을 사용하여 반응을 개시하여, 1 ㎍/ml 폴리-(GAT), 10 μM ATP 및 5 mM MgCl2의 최종 농도를 얻었다. 주위 온도에서 10분 동안 인큐베이션한 후, 믹스 30 ㎕를 사용하여 반응을 중단시켜, 스트렙타비딘 61SAXLB 시스-바이오 인트.(Cis-Bio Int.) 80 ng/웰 및 항-포스포티로신 Mab PT66-유로퓸 크립테이트(Europium Cryptate) 18 ng/웰의 존재 하에 50 mM Hepes pH 7.5, 500 mM 불화칼륨, 0.1％ BSA 및 133 mM EDTA의 최종 용액을 얻었다. 주위 온도에서 2시간 동안 인큐베이션한 후, TRACE/HTRF 기술용 판독기 상에서 2가지 파장 620 nm 및 665 nm에서 판독을 수행하고, ％ 억제를 665/620 비율로부터 계산하였다.
실험 섹션의 실시예의 화학식 I의 생성물에 대해 상기 시험 A를 이용하여 얻은 결과는 IC50이 500 nM 미만, 및 특히 100 nM 미만이었다.
B) 시험 B: MET의 자가인산화의 억제; ELISA 기술 (pppY1230,1234,1235)
a) 세포 용해물: MKN45 세포를 RPMI 배지 + 10％ FCS + 1％ L-글루타민 200 ㎕ 중 20,000개 세포/웰로 96-웰 플레이트 (셀 코트 BD 폴리리신(Cell coat BD polylysine))에 시딩하였다. 이를 인큐베이터에서 24시간 동안 부착되도록 정치하였다.
시딩한 다음날, 세포를 2벌로 6가지 농도의 생성물로 1시간 동안 처리하였다. 최소 3개의 대조군 웰을 동일한 양의 최종 DMSO로 처리하였다.
생성물 희석: 순수한 DMSO 중 10 mM의 원액 - 순수한 DMSO 중 3의 증분으로 10 mM에서 30 μM의 범위 - 배양 배지 중 중간 50배 희석, 이어서 10 ㎕를 덜어내어 세포 (200 ㎕)에 직접 첨가함: 10,000 내지 30 nM의 최종 범위.
인큐베이션 말미에, 상청액을 주의깊게 제거하고, PBS 200 ㎕로 세정하였다. 다음으로, 용해 완충제 100 ㎕를 얼음 상의 웰에 직접 넣고, 4℃에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 용해 완충제: 10 mM 트리스-HCl pH 7.4, 100 mM NaCl, 1 mM EDTA, 1 mM EGTA, 1％ 트리톤(Triton) X-100, 10％ 글리세롤, 0.1％ SDS, 0.5％ 데옥시콜레이트, 20 mM NaF, 2 mM Na3VO4, 1 mM PMSF 및 항프로테아제 칵테일.
용해물 100 ㎕를 V-바닥 폴리프로필렌 플레이트로 옮기고, 즉시 ELISA를 수행하거나 또는 플레이트를 -80℃에서 동결시켰다.
b) 포스포MET ELISA 바이오소스(BioSource) 키트 KHO0281
키트 플레이트의 각 웰에 키트 희석 완충제 70 ㎕ + 세포 용해물 30 ㎕ 또는 블랭크를 위한 용해 완충제 30 ㎕를 첨가하였다. 주위 온도에서 부드럽게 교반하면서 2시간 동안 인큐베이션하였다.
웰을 키트 세척 완충제 400 ㎕로 4회 세정하였다. 항-포스포 MET 항체 100 ㎕와 함께 1시간 동안 주위 온도에서 인큐베이션하였다.
웰을 키트 세척 완충제 400 ㎕로 4회 세정하였다. 항-토끼 HRP 항체 100 ㎕와 함께 30분 동안 주위 온도에서 인큐베이션하였다 (색원체 단독의 웰 제외).
웰을 키트 세척 완충제 400 ㎕로 4회 세정하였다. 색원체 100 ㎕를 도입하고, 암실 내 주위 온도에서 30분 동안 인큐베이션하였다.
반응을 정지 용액 100 ㎕로 중단시켰다. 왈락 빅터(Wallac Victor) 플레이트 판독기 상에서 450 nM (0.1초)에서 지연 없이 판독하였다.
C) 시험 C: 14C-티미딘 펄스에 의한 세포 증식의 측정
세포를 37℃ 및 5％ CO2에서 4시간 동안 사이토스타(Cytostar) 96-웰 플레이트에 180 ㎕로 시딩하였다: DMEM 배지 + 10％ 소 태아 혈청 + 1％ L-글루타민 중 2500개 세포/웰 비율의 HCT116 세포, 및 RPMI 배지 + 10％ 소 태아 혈청 + 1％ L-글루타민 중 7500개 세포/웰 비율의 MKN45 세포. 상기 4시간의 인큐베이션 후, 생성물을 ELISA를 위해 언급된 희석 방법에 따라 20배 농축 용액으로서 10 ㎕로 첨가하였다. 생성물을 3의 증분으로 10,000 nM에서 0.3 nM의 10가지 농도에서 2벌로 시험하였다.
72시간 동안 처리한 후, 10 μCi/ml의 14C-티미딘 10 ㎕를 첨가하여 웰 당 0.1 μCi를 얻었다. 펄스 24시간 후 및 처리 96시간 후에, 14C-티미딘 혼입을 마이크로-베타 기계 (퍼킨-엘머) 상에서 측정하였다.
검정의 모든 단계는 바이오멕(BIOMEK) 2000 또는 테칸(TECAN) 스테이션 상에서 자동화하였다.
실험 섹션의 실시예로서의 화학식 I의 생성물에 대해 상기 시험 B로 얻은 결과는 IC50이 10 μM 미만, 및 특히 1 μM 미만이다.
실험 섹션의 실시예로서의 생성물에 대해 얻은 결과를, 하기 약리학적 결과의 표에 다음과 같이 제공하였다:
시험 A에 대하여, 기호 +는 500 nM 미만에 해당하고, 기호 ++는 100 nM 미만에 해당한다.
시험 B에 대하여, 기호 +는 500 nM 미만에 해당하고, 기호 ++는 100 nM 미만에 해당한다.
시험 C에 대하여, 기호 +는 10 μM 미만에 해당하고, 기호 ++는 1 μM 미만에 해당한다.
약리학적 결과의 표:
Figure pct00063

Claims (31)

  1. 임의의 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체인 이성질체 형태로 존재하는 화학식 I의 생성물, 또는 상기 화학식 I의 생성물의 무기 및 유기 산 또는 무기 및 유기 염기와의 부가염.
    <화학식 I>
    Figure pct00064

    상기 식에서,
    Figure pct00065
    는 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
    Rb는 수소 원자 또는 불소 원자를 나타내고;
    Ra는 -NH-Rc 라디칼을 나타내고, 여기서 Rc는 임의로 치환된 헤테로시클로알킬 (-NH-테트라히드로피란), 아릴, 헤테로아릴 또는 알킬시클로알킬 라디칼을 나타내고;
    X는 S, SO 또는 SO2를 나타내고;
    A는 NH 또는 S를 나타내고;
    W는 수소 원자; 알콕시, 헤테로시클로알킬 또는 NR3R4로 임의로 치환된 알킬 또는 시클로알킬 라디칼; 또는 COR 라디칼을 나타내고, 여기서
    R은
    - NR3R4 라디칼, 또는 알콕시, 히드록실, 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬 라디칼 (이들 자체가 임의로 치환됨)로 임의로 치환된 시클로알킬 라디칼 또는 알킬 라디칼,
    - NR3R4, 알콕시, 히드록실 또는 헤테로시클로알킬로 임의로 치환된 알콕시 라디칼; O-페닐 라디칼 또는 O-(CH2)n-페닐 라디칼 (여기서, 페닐은 임의로 치환되고, n은 1 내지 4의 정수를 나타냄), 또는
    - R1 및 R2가, R1 및 R2 중 하나가 수소 원자, 시클로알킬 라디칼 또는 알킬 라디칼을 나타내고, R1 및 R2 중 다른 하나가 수소 원자, 시클로알킬 라디칼 또는 알킬 라디칼 (히드록실, 알콕시, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, NR3R4 및 임의로 치환된 페닐 라디칼로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)을 나타내거나, 또는 다르게는 R1 및 R2가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3 내지 10개의 구성원을 함유하며 O, S, N 및 NH로부터 선택된 1개 이상의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 시클릭 라디칼 (함유하는 것이 가능한 NH를 포함하는 상기 라디칼은 임의로 치환됨)을 형성하게 하는 것인 NR1R2 라디칼
    을 나타내고; 여기서
    동일하거나 상이할 수 있는 R3 및 R4는 수소 원자 또는 알킬 라디칼, 시클로알킬 라디칼, 헤테로아릴 라디칼 또는 페닐 라디칼 (임의로 치환됨)을 나타내거나, 또는 다르게는 R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3 내지 10개의 구성원을 함유하며 O, S, N 및 NH로부터 선택된 1개 이상의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 시클릭 라디칼 (함유하는 것이 가능한 NH를 포함하는 상기 라디칼은 임의로 치환됨)을 형성하고;
    상기 정의된 모든 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 아릴 및 페닐 라디칼, 및 또한 R1 및 R2 또는 R3 및 R4가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 형성할 수 있는 시클릭 라디칼은 할로겐 원자, 히드록실, 옥소, 알콕시, -O-CO-R5, -COOH, COOR5, -CONH2, CONHR5, NH2, NHR5, NR5R5' 및 -NH-CO-R5 라디칼, 및 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, CH2-헤테로시클로알킬, 페닐, CH2-페닐, CO-페닐, 헤테로아릴 및 S-헤테로아릴 라디칼로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되고, 후자의 라디칼에서, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 페닐 및 헤테로아릴 라디칼 자체가 할로겐 원자 및 라디칼: 히드록실, 옥소, 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 및 알콕시, NH2, NH알크 및 N(알크)2로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되고;
    상기 정의된 모든 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 및 페닐 라디칼은 또한 Si(알크)3 라디칼로 임의로 치환되고;
    동일하거나 상이할 수 있는 R5 및 R5'는 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 알킬 또는 시클로알킬 라디칼을 나타내고;
    알크는 4개 이하의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서,
    Figure pct00066
    가 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
    Rb가 수소 원자 또는 불소 원자를 나타내고;
    Ra가 -NH-Rc 라디칼을 나타내고, 여기서 Rc가 임의로 치환된 헤테로시클로알킬 라디칼을 나타내고;
    X가 S, SO 또는 SO2를 나타내고;
    A가 NH 또는 S를 나타내고;
    W가 수소 원자; 알콕시, 헤테로시클로알킬 또는 NR3R4로 임의로 치환된 알킬 라디칼; 또는 COR 라디칼을 나타내고, 여기서
    R이
    - NR3R4, 알콕시, 히드록실, 페닐, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬 라디칼 (이들 자체가 임의로 치환됨)로 임의로 치환된 시클로알킬 라디칼 또는 알킬 라디칼,
    - NR3R4, 알콕시, 히드록실 또는 헤테로시클로알킬로 임의로 치환된 알콕시 라디칼; O-페닐 라디칼 또는 O-(CH2)n-페닐 라디칼 (여기서, 페닐은 임의로 치환되고, n은 1 내지 4의 정수를 나타냄), 또는
    - R1 및 R2가, R1 및 R2 중 하나가 수소 원자, 시클로알킬 라디칼 또는 알킬 라디칼을 나타내고, R1 및 R2 중 다른 하나가 수소 원자, 시클로알킬 라디칼 또는 알킬 라디칼 (히드록실, 알콕시, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, NR3R4 및 임의로 치환된 페닐 라디칼로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)을 나타내거나, 또는 다르게는 R1 및 R2가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3 내지 10개의 구성원을 함유하며 O, S, N 및 NH로부터 선택된 1개 이상의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 시클릭 라디칼 (함유하는 것이 가능한 NH를 포함하는 상기 라디칼은 임의로 치환됨)을 형성하게 하는 것인 라디칼 NR1R2
    를 나타내고; 여기서
    동일하거나 상이할 수 있는 R3 및 R4가 수소 원자 또는 알킬 라디칼, 시클로알킬 라디칼, 헤테로아릴 라디칼 또는 페닐 라디칼 (임의로 치환됨)을 나타내거나, 또는 다르게는 R3 및 R4가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3 내지 10개의 구성원을 함유하며 O, S, N 및 NH로부터 선택된 1개 이상의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 시클릭 라디칼 (함유하는 것이 가능한 NH를 포함하는 상기 라디칼은 임의로 치환됨)을 형성하고;
    상기 정의된 모든 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 아릴 및 페닐 라디칼, 및 또한 R1 및 R2 또는 R3 및 R4가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 형성할 수 있는 시클릭 라디칼이 할로겐 원자, 히드록실, 옥소, 알콕시, -O-CO-R5, NH2, NH알크 및 N(알크)2 라디칼, 및 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, CH2-헤테로시클로알킬, 페닐, CH2-페닐, CO-페닐, 헤테로아릴 및 S-헤테로아릴 라디칼로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되고, 후자의 라디칼에서, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 페닐 및 헤테로아릴 라디칼 자체가 할로겐 원자 및 라디칼: 히드록실, 옥소, 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 및 알콕시, NH2, NH알크 및 N(알크)2로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되고;
    R5가 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 알킬 또는 시클로알킬 라디칼을 나타내는
    것인, 임의의 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체인 이성질체 형태로 존재하는 화학식 I의 생성물, 또는 상기 화학식 I의 생성물의 무기 및 유기 산 또는 무기 및 유기 염기와의 부가염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    Figure pct00067
    , Ra, Rb 및 X가 제1항 또는 제2항에 정의된 값을 갖고;
    A가 NH 또는 S를 나타내고;
    W가 수소 원자; 알콕시, 헤테로시클로알킬 또는 NR3R4로 임의로 치환된 알킬 라디칼; 또는 COR 라디칼을 나타내고, 여기서
    R이
    - NR3R4, 알콕시, 히드록실, 페닐 또는 헤테로시클로알킬 라디칼 (이들 자체가 임의로 치환됨)로 임의로 치환된 시클로알킬 라디칼 또는 알킬 라디칼,
    - NR3R4, 알콕시, 히드록실 또는 헤테로시클로알킬로 임의로 치환된 알콕시 라디칼; O-페닐 라디칼 또는 O-(CH2)n-페닐 라디칼 (여기서, 페닐은 임의로 치환되고, n은 1 내지 4의 정수를 나타냄), 또는
    - R1 및 R2가, R1 및 R2 중 하나가 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고, R1 및 R2 중 다른 하나가 수소 원자, 시클로알킬 라디칼 또는 알킬 라디칼 (알콕시, 헤테로시클로알킬 또는 NR3R4 라디칼로 임의로 치환됨)을 나타내거나, 또는 다르게는 R1 및 R2가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3 내지 10개의 구성원을 함유하며 O, S, N 및 NH로부터 선택된 1개 이상의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 시클릭 라디칼 (함유하는 것이 가능한 NH를 포함하는 상기 라디칼은 임의로 치환됨)을 형성하게 하는 것인 라디칼 NR1R2
    를 나타내고;
    NR3R4와 관련하여, 동일하거나 상이할 수 있는 R3 및 R4가 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내거나, 또는 다르게는 R3 및 R4가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 3 내지 10개의 구성원을 함유하며 O, S, N 및 NH로부터 선택된 1개 이상의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 시클릭 라디칼 (함유하는 것이 가능한 NH를 포함하는 상기 라디칼은 임의로 치환됨)을 형성하고;
    상기 정의된 모든 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 및 페닐 라디칼, 및 또한 R1 및 R2 또는 R3 및 R4가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 형성할 수 있는 시클릭 라디칼이 할로겐 원자, 히드록실, 알콕시, NH2, NH알크 및 N(알크)2 라디칼, 및 알킬, 헤테로시클로알킬, CH2-헤테로시클로알킬, 페닐, CH2-페닐 및 헤테로아릴 라디칼로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되고, 후자의 라디칼에서, 알킬, 헤테로시클로알킬, 페닐 및 헤테로아릴 라디칼 자체가 할로겐 원자 및 라디칼: 히드록실, 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 및 알콕시, NH2, NH알크 및 N(알크)2로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되는
    것인, 임의의 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체인 이성질체 형태로 존재하는 화학식 I의 생성물, 또는 상기 화학식 I의 생성물의 무기 및 유기 산 또는 무기 및 유기 염기와의 부가염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00068
    , Ra, Rb 및 X가 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 정의된 값을 갖고;
    A가 NH 또는 S를 나타내고;
    W가 수소 원자; 헤테로시클로알킬 또는 NR3R4 라디칼로 임의로 치환된 알킬 라디칼; 또는 COR 라디칼을 나타내고, 여기서
    R이
    - NR3R4 또는 알콕시 라디칼로 임의로 치환된 시클로알킬 라디칼 또는 알킬 라디칼,
    - O-페닐 라디칼 또는 O-(CH2)n-페닐 라디칼 (여기서, 페닐은 임의로 치환되고, n은 1 내지 2의 정수를 나타냄), 또는
    - R1 및 R2가, R1 및 R2 중 하나가 수소 원자, 시클로알킬 라디칼 또는 알킬 라디칼을 나타내고, R1 및 R2 중 다른 하나가 수소 원자, 알킬 라디칼 (헤테로시클릭 또는 NR3R4 라디칼로 임의로 치환됨)을 나타내거나, 또는 다르게는 R1 및 R2가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 O, S, N 및 NH로부터 선택된 1개 이상의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 시클릭 라디칼 (함유하는 것이 가능한 NH를 포함하는 상기 라디칼은 임의로 치환됨)을 형성하게 하는 것인 라디칼 NR1R2
    를 나타내고;
    NR3R4와 관련하여, 동일하거나 상이할 수 있는 R3 및 R4가 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내거나, 또는 다르게는 R3 및 R4가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 O, S, N 및 NH로부터 선택된 1개 이상의 다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 시클릭 라디칼 (함유하는 것이 가능한 NH를 포함하는 상기 라디칼은 임의로 치환됨)을 형성하고;
    상기 정의된 모든 시클로알킬, 헤테로시클릭 및 페닐 라디칼, 및 또한 R1 및 R2 또는 R3 및 R4가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 형성할 수 있는 시클릭 라디칼이 할로겐 원자, 히드록실, 알콕시, NH2, NH알크 및 N(알크)2 라디칼, 및 알킬 및 페닐 라디칼로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되고, 후자의 라디칼 자체가 할로겐 원자 및 라디칼: 히드록실, 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 및 알콕시, NH2, NH알크 및 N(알크)2로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되는
    것인, 임의의 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체인 이성질체 형태로 존재하는 화학식 I의 생성물, 또는 상기 화학식 I의 생성물의 무기 및 유기 산 또는 무기 및 유기 염기와의 부가염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, A가 NH를 나타내고, 치환기
    Figure pct00069
    , Ra, Rb, X 및 W가 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에서 이들 라디칼에 대해 정의된 모든 값으로부터 선택되는 것인, 임의의 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체인 이성질체 형태로 존재하는 화학식 I의 생성물, 또는 상기 화학식 I의 생성물의 무기 및 유기 산 또는 무기 및 유기 염기와의 부가염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, A가 S를 나타내고, 치환기
    Figure pct00070
    , Ra, Rb, X 및 W가 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에서 이들 라디칼에 대해 정의된 모든 값으로부터 선택되는 것인, 임의의 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체인 이성질체 형태로 존재하는 화학식 I의 생성물, 또는 상기 화학식 I의 생성물의 무기 및 유기 산 또는 무기 및 유기 염기와의 부가염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 임의의 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체인 이성질체 형태로 존재하는, 화학식 Ia 또는 Ib에 상응하는 화학식 I의 생성물, 또는 상기 화학식 Ia 또는 Ib의 생성물의 무기 및 유기 산 또는 무기 및 유기 염기와의 부가염.
    <화학식 Ia>
    Figure pct00071

    <화학식 Ib>
    Figure pct00072

    상기 식에서,
    Figure pct00073
    , Ra, Rb 및 W는 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 나타낸 의미로부터 선택된다.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 임의의 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체인 이성질체 형태로 존재하는, 화학식 I"의 생성물에 상응하는 화학식 I (식 중,
    Figure pct00074
    는 이중 결합을 나타냄)의 생성물, 또는 상기 화학식 I의 생성물의 무기 및 유기 산 또는 무기 및 유기 염기와의 부가염.
    <화학식 I">
    Figure pct00075

    상기 식에서, 치환기 Ra, Rb, X, A 및 W는 상기 또는 하기 나타낸 의미 중 임의의 하나를 갖는다.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 임의의 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체인 이성질체 형태로 존재하는, 화학식 I"a의 생성물에 상응하는 화학식 I (식 중,
    Figure pct00076
    는 이중 결합을 나타냄)의 생성물, 또는 상기 화학식 I"a의 생성물의 무기 및 유기 산 또는 무기 및 유기 염기와의 부가염.
    <화학식 I"a>
    Figure pct00077

    상기 식에서, Ra, Rb 및 W는 상기 또는 하기 나타낸 의미 중 임의의 하나로부터 선택된다.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 임의의 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체인 이성질체 형태로 존재하는, 화학식 I"b의 생성물에 상응하는 화학식 I (식 중,
    Figure pct00078
    는 이중 결합을 나타냄)의 생성물, 또는 상기 화학식 I"b의 생성물의 무기 및 유기 산 또는 무기 및 유기 염기와의 부가염.
    <화학식 I"b>
    Figure pct00079

    상기 식에서, Ra, Rb 및 W는 상기 또는 하기 나타낸 의미 중 임의의 하나로부터 선택된다.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00080
    가 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
    Ra가 임의로 치환된 -NH-헤테로시클로알킬 라디칼을 나타내고;
    Rb가 수소 원자를 나타내고;
    X가 S를 나타내고;
    A가 S를 나타내고;
    W가 수소 원자, 또는 COR 라디칼을 나타내고, 여기서
    R이
    - NR3R4 라디칼 또는 알콕시 라디칼로 임의로 치환된 시클로알킬 라디칼 또는 알킬 라디칼, 또는
    - R1 및 R2가, 하나가 수소 원자를 나타내고, R1 및 R2 중 다른 하나가 헤테로시클로알킬 라디칼로 임의로 치환된 알킬 라디칼을 나타내게 하는 것인 NR1R2 라디칼
    을 나타내고;
    NR3R4와 관련하여, 동일하거나 상이할 수 있는 R3 및 R4가 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고;
    상기 정의된 모든 헤테로시클로알킬 라디칼이 할로겐 원자, 히드록실, 옥소, 알콕시, NH2, NH알크 및 N(알크)2 라디칼, 및 알킬 및 페닐 라디칼 (이들 자체가 할로겐 원자 및 라디칼: 히드록실, 옥소, 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 및 알콕시, NH2, NH알크 및 N(알크)2로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되는
    것인, 임의의 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체인 이성질체 형태로 존재하는 화학식 I의 생성물, 또는 상기 화학식 I의 생성물의 무기 및 유기 산 또는 무기 및 유기 염기와의 부가염.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식에 상응하는 화학식 I의 생성물, 또는 상기 화학식 I의 생성물의 제약상 허용되는 무기 및 유기 산 또는 제약상 허용되는 무기 및 유기 염기와의 부가염:
    - 3-[(2-아미노-1,3-벤조티아졸-6-일)술파닐]-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-6-아민
    - N-(6-{[6-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)아세트아미드
    - N-(6-{[6-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)시클로프로판카르복스아미드
    - 1-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-3-(6-{[6-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)우레아
    - 3-메톡시-N-(6-{[6-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)프로판아미드
    - N2,N2-디메틸-N-(6-{[6-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)글리신아미드.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물의 제조 방법.
  14. A가 NH를 나타내는 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물의 제조 방법.
  15. A가 S를 나타내는 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물의 제조 방법.
  16. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서의 화학식 I의 생성물, 또는 상기 화학식 I의 생성물의 제약상 허용되는 무기 및 유기 산 또는 제약상 허용되는 무기 및 유기 염기와의 부가염.
  17. 제12항에 있어서, 의약으로서의 화학식 I의 생성물, 또는 상기 화학식 I의 생성물의 제약상 허용되는 무기 및 유기 산 또는 제약상 허용되는 무기 및 유기 염기와의 부가염.
  18. 활성 성분으로서 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 하나 이상의 화학식 I의 생성물, 또는 상기 생성물의 제약상 허용되는 염 또는 상기 생성물의 전구약물, 및 제약상 허용되는 담체를 함유하는 제약 조성물.
  19. MET 단백질 키나제 및 그의 돌연변이체 형태의 활성을 억제하는 데 사용하기 위한 의약을 제조하기 위한, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물 또는 상기 생성물의 제약상 허용되는 염의 용도.
  20. 제19항에 있어서, 단백질 키나제가 세포 배양물 중에 있는 것인 용도.
  21. 제19항 또는 제20항에 있어서, 단백질 키나제가 포유동물에 있는 것인 용도.
  22. 하기 군: 혈관 증식 장애, 섬유증 장애, "혈관간" 세포 증식 장애, 대사 장애, 알레르기, 천식, 혈전증, 신경계 질환, 망막병증, 건선, 류마티스 관절염, 당뇨병, 근육 변성 및 암으로부터 선택된 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 의약을 제조하기 위한, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물의 용도.
  23. 암의 치료에 사용하기 위한 의약을 제조하기 위한, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물의 용도.
  24. 제23항에 있어서, 고형 또는 액상 종양을 치료하기 위한 용도.
  25. 제23항 또는 제24항에 있어서, 세포독성제에 내성이 있는 암을 치료하기 위한 용도.
  26. 제23항 또는 제24항에 있어서, 특히 위암, 간암, 신장암, 난소암, 결장암, 전립선암 및 폐암 (NSCLC 및 SCLC), 교모세포종, 갑상선암, 방광암 또는 유방암, 흑색종, 림프성 또는 골수성 조혈 종양, 육종, 뇌암, 후두암 또는 림프계암, 골암 및 췌장암에서의 원발성 종양 및/또는 전이를 치료하기 위한 용도.
  27. 암 화학요법에 사용하기 위한 의약을 제조하기 위한, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물의 용도.
  28. 단독 또는 조합으로 암 화학요법에 사용하기 위한 의약을 제조하기 위한, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물의 용도.
  29. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 키나제 억제제로서의 화학식 I의 생성물.
  30. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, MET 억제제로서의 화학식 I의 생성물.
  31. 신규한 산업용 생성물로서의, 화학식 M1, M2, M3 및 N의 합성 중간체.
    Figure pct00081

    상기 식에서, W를 구성하는 CONR1R2, CO2R6 및 COR7 기는 W≠H인 경우에 화학식 I의 생성물에 대해 제1항에 상기 정의된 바와 같은 W의 값을 취할 수 있다.
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