KR20110043680A - 이미다조[1,2-ａ]피리미딘 유도체, 그의 제조 방법, 의약으로서의 그의 용도, 제약 조성물, 및 특히 ｍｅｔ 억제제로서의 그의 용도 - Google Patents

이미다조[1,2-ａ]피리미딘 유도체, 그의 제조 방법, 의약으로서의 그의 용도, 제약 조성물, 및 특히 ｍｅｔ 억제제로서의 그의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 의약으로서, 특히 MET 억제제로서의, 모든 이성질체 형태 및 염인 하기 화학식 I의 신규 생성물에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00067

상기 식에서, n = 0, 1 또는 2이고; X는 H, Hal 또는 알크이고; R은 H, NH2, NH알크 또는 N(알크)2이고; Ra은 H, Hal, -O-시클로알킬, -O-알킬, -O-아릴, -O-헤테로아릴, -NRd(시클로알킬), -NRd(알킬), -NRd(아릴), -NRd(헤테로아릴), 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 (이들 모두는 임의로 치환됨)이고; Rb는 H, Rc, -COORc, -CO-Rc 또는 -CO-NRcRd이고; 여기서 Rc는 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴 (이들 모두는 임의로 치환됨)이고; Rd는 H, 알크 또는 시클로알킬이다.

Description

이미다조[1,2-Ａ]피리미딘 유도체, 그의 제조 방법, 의약으로서의 그의 용도, 제약 조성물, 및 특히 ＭＥＴ 억제제로서의 그의 용도 {IMIDAZO[1,2-A]PYRIMIDINE DERIVATIVES METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF APPLICATION THEREOF AS MEDICAMENTS PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND USE THEREOF AS MET INHIBITORS}
본 발명은 신규 이미다조[1,2-a]피리미딘 유도체, 그의 제조 방법, 수득된 신규 중간체, 의약으로서의 그의 용도, 그를 함유하는 제약 조성물, 및 상기 이미다조[1,2-a]피리미딘 유도체의 신규 용도에 관한 것이다.
본 발명은 보다 구체적으로 단백질, 특히 키나제 활성의 조절을 통해 항암 활성을 나타내는 신규 이미다조[1,2-a]피리미딘 유도체에 관한 것이다.
현재, 화학요법에 사용된 대부분의 시판되는 화합물은 환자에 의한 부작용 및 내성에 대해 상당한 문제가 있는 세포독성 화합물이다. 이러한 효과는 사용된 의약이 건강한 세포를 제외한 암 세포에 대해서만 선택적으로 작용하는 경우에 한하여 제한될 수 있다. 이에 따라, 화학요법의 바람직하지 않은 효과를 제한하기 위한 해법 중 하나는 대사성 경로 또는 이러한 경로의 구성 성분 (암 세포에서 우세하게 발현되고, 건강한 세포에서는 발현되지 않거나 또는 단지 약간만 발현됨)에 작용하는 의약을 사용하는 것으로 이루어질 수 있다. 단백질 키나제는 특정 단백질 잔기, 예컨대 티로신, 세린 또는 트레오닌의 히드록실기의 인산화를 촉매화하는 효소의 패밀리이다. 이러한 인산화는 단밸질의 기능을 광범위하게 변형시킬 수 있고, 따라서, 단백질 키나제는 매우 다양한 세포 과정 (특히, 대사, 세포 증식, 세포 부착 및 이동, 세포 분화 또는 세포 생존 포함)의 조절에서 주요 역할을 수행하고, 일부 단백질 키나제는 세포 주기 사건의 개시, 진행 및 완료에서 중추적인 역할을 수행한다.
단백질 키나제의 활성이 관련된 다양한 세포 기능은 특정 질환을 치료하기 위한 매력적인 표적을 나타내는 일부 과정을 포함한다. 특히 단백질 키나제가 필수적인 역할을 할 수 있는, 혈관신생 및 세포 주기의 제어 및 또한 세포 증식의 제어가 일례로서 언급될 수 있다. 이러한 과정은 충실성 종양 및 다른 질환의 성장에 필수적이고, 특히, 이러한 키나제를 억제하는 분자는 불필요한 세포 증식, 예컨대 암에서 관찰되는 바람직하지 않은 세포 증식을 제한할 수 있고, 신경변성 질환, 예컨대 알쯔하이머병 또는 뉴런 아폽토시스를 예방, 조절 또는 치료하는 것에 역할을 할 수 있다.
본 발명의 대상은 단백질 키나제와 관련하여 억제 효과를 가진 신규 유도체이다. 이에 따라, 본 발명에 따른 생성물은 단백질 키나제의 억제에 의해 조절될 수 있는 질환을 예방 또는 치료에 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 생성물은 특히 키나제 활성의 조절을 통해 항암 활성을 나타낸다. 활성의 조절이 바람직한 키나제 중에서, MET 및 MET 단백질의 돌연변이체가 바람직하다.
본 발명은 또한 인간의 치료를 위한 의약 제조에 있어서의, 상기 유도체의 용도에 관한 것이다.
따라서, 본 발명의 목적 중 하나는 특히 키나제와 관련하여 작용함으로써 항암 활성을 갖는 조성물을 제공하는 것이다. 활성 조절이 바람직한 키나제 중에서, MET가 바람직하다.
따라서, 이하의 약리학적 부분에서는, 생화학적 시험에서 및 세포주와 관련하여, 본 발명 출원의 생성물이 특히 MET의 자가인산화 활성 및 세포 (그의 성장이 MET 또는 그의 돌연변이체 형태에 의존적임)의 증식을 억제한다는 것이 밝혀졌다.
MET 또는 간세포 성장 인자 수용체는 특히 상피 및 내피 세포에 의해 발현되는, 티로신 키나제 활성을 가진 수용체이다. HGF (간세포 성장 인자)는 MET에 대한 특이적인 리간드로서 기재되어 있다. HGF는 중간엽 세포에 의해 분비되고, MET 수용체를 활성화시키고, 이를 동종이량체화한다. 결론적으로, 상기 수용체는 촉매 도메인 Y1230, Y1234 및 Y1235의 티로신 상에서 자가인산화한다.
HGF에 의한 MET의 자극은 세포 증식, 스캐터링 (또는 분산) 및 운동, 아폽토시스, 침윤 및 혈관신생에 대한 내성을 유도한다.
MET 및 또한 HGF는 많은 인간 종양 및 매우 다양한 암에서 과다발현되는 것으로 밝혀졌다. MET는 또한 위 종양 및 교모세포종에서 증폭되는 것으로 밝혀졌다. MET 유전자의 많은 점 돌연변이는 또한 종양, 특히 키나제 도메인에서 및 또한 막근접 도메인 및 SEMA 도메인에서 기재된 바 있다. 과다발현, 증폭 또는 돌연변이는 수용체의 구조적 활성화 및 그의 기능의 이상조절을 야기한다.
이에 따라 본 발명은 특히 항증식 및 항전이 치료, 특히 종양학에서 사용될 수 있는, MET 단백질 키나제 및 그의 돌연변이체의 신규 억제제에 관한 것이다.
본 발명은 또한 항혈관신생의 치료, 특히 종양학에서 사용될 수 있는, MET 단백질 키나제 및 그의 돌연변이체의 신규 억제제에 관한 것이다.
본 발명의 대상은 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체인 가능한 모든 이성질체 형태의 하기 화학식 I의 생성물, 및 또한 상기 화학식 I의 생성물의 무기 및 유기 산 또는 무기 및 유기 염기와의 부가염이다:
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
n = 0, 1 또는 2이고;
X는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고;
R은 수소 원자, 또는 NH2, NH알크 또는 N(알크)2 라디칼을 나타내고;
Ra는 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 -O-시클로알킬, -O-알킬, -O-아릴, -O-헤테로아릴, -NRd(시클로알킬), -NRd(알킬), -NRd(아릴), -NRd(헤테로아릴), 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼을 나타내고; 이들 모든 라디칼에서 상기 시클로알킬, 알킬, 아릴 및 헤테로아릴 라디칼은 하기에 나타낸 바와 같이 임의로 치환되고;
Rb는 수소 원자, 또는 Rc, -COORc, -CO-Rc 또는 -CO-NRcRd 라디칼을 나타내고;
여기서, Rc는 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼을 나타내고, 이들 모든 라디칼은 하기에 나타낸 바와 같이 임의로 치환되고;
Rd는 수소 원자, 또는 알킬 또는 시클로알킬 라디칼을 나타내고;
상기 정의된 모든 라디칼, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 할로겐 원자, 및 히드록실, 알콕실, CN, CF3, -NR1R2, -COOH, -COO알크, -CONR1R2, -NR1COR2, COR1, 옥소, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴 라디칼 (후자의 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 이들 자체가 할로겐 원자, 및 히드록실, 알콕시, 알킬, CN, CF3, -NR3R4, -COOH, -COO알크, -CONR3R4, -NR3COR4, -COR3 및 옥소 라디칼로부터 선택된 1개 이상의 라디칼에 의해 임의로 치환됨)로부터 선택된 1개 이상의 라디칼에 의해 임의로 치환되고;
상기 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼은 또한 알킬 라디칼 (그 자체가 할로겐 원자, 및 히드록실, 알콕시, 알킬, NR3R4, -COOH, -COO알크, -CONR3R4, -NR3COR4 및 -COR3 라디칼로부터 선택된 1개 이상의 라디칼에 의해 임의로 치환됨)로 임의로 치환되고;
NR1R2와 관련하여, R1 및 R2는 동일하거나 상이하고, R1 및 R2 중 하나는 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고, R1 및 R2 중 다른 하나는 수소 원자, -CO2-알킬 라디칼, 시클로알킬 라디칼 또는 알킬 라디칼 (히드록실, 알콕시, NR3R4, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 또는 페닐 라디칼 (이들 자체가 할로겐 원자, 및 히드록실, 알킬, 알콕시, NH2, NH알크 및 N(알크)2 라디칼로부터 선택된 1개 이상의 라디칼에 의해 임의로 치환됨)로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 치환됨)을 나타내거나; 또는 R1 및 R2는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 3 내지 10개의 고리원 및 임의로 O, S 및 NH로부터 선택된 1개 이상의 다른 헤테로원자를 포함하는 시클릭 라디칼 (함유하는 것이 가능한 임의의 NH를 포함하는 상기 라디칼은 임의로 치환됨)을 형성하고;
NR3R4와 관련하여, R3 및 R4는 동일하거나 상이하고, R3 및 R4 중 하나는 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고, R3 및 R4 중 다른 하나는 수소 원자, 시클로알킬 라디칼 또는 알킬 라디칼 (히드록실, 알콕시, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 또는 페닐 라디칼 (이들 자체가 할로겐 원자, 및 히드록실, 알킬, 알콕시, NH2, NH알크 및 N(알크)2 라디칼로부터 선택된 1개 이상의 라디칼에 의해 임의로 치환됨)로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 치환됨)을 나타내거나; 또는 R3 및 R4는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 3 내지 10개의 고리원 및 임의로 O, S 및 NH로부터 선택된 1개 이상의 다른 헤테로원자를 포함하는 시클릭 라디칼 (함유하는 것이 가능한 임의의 NH를 포함하는 상기 라디칼은 임의로 치환됨)을 형성하고;
R1 및 R2, 또는 R3 및 R4가 각각 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 형성할 수 있는 상기 시클릭 라디칼은 할로겐 원자, 히드록실, 옥소, 알콕시, NH2, NH알크 및 N(알크)2 라디칼, 및 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, -CO-알킬, -CO2알크, 페닐, CH2-페닐 및 헤테로아릴 라디칼 (후자의 라디칼에서, 상기 알킬, 헤테로시클로알킬, 페닐 및 헤테로아릴 라디칼은 이들 자체가 할로겐 원자, 히드록실 라디칼, 알킬 및 알콕시 라디칼 (1 내지 4개의 탄소 원자 포함), 및 NH2, NH알크 및 N(알크)2 라디칼로부터 선택된 1개 이상의 라디칼에 의해 임의로 치환됨)로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 치환되고;
상기 -NR1COR2, -COR1, -NR3COR4 및 -COR3 라디칼에서의 R1, R2, R3 및 R4는 한편으로 R1 및 R2, 및 R3 및 R4가 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 시클릭 라디칼을 형성하지 않는 경우의 NR1R2 및 NR3R4에서의 R1, R2, R3 및 R4에 대해 상기 나타낸 의미로부터 선택되고;
상기 모든 알킬 (알크) 및 알콕시 라디칼은 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함한다.
본 발명은 특히 R 및 Ra가 둘다 수소 원자를 나타내고, n이 정수 0, 1 또는 2를 나타내고, X 및 Rb 치환기가 이들 X 및 Rb 치환기에 대해 상기 또는 하기에 나타낸 의미로부터 선택된 것인, 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체인 가능한 모든 이성질체 형태의 화학식 I의 생성물, 및 또한 상기 화학식 I의 생성물의 무기 및 유기 산 또는 무기 및 유기 염기와의 부가염에 관한 것이다.
본 발명은 특히 R이 수소 원자를 나타내고, n이 정수 0, 1 또는 2를 나타내고, X, Ra 및 Rb 치환기가 이들 X, Ra 및 Rb 치환기에 대해 상기 또는 하기에 나타낸 의미로부터 선택되고, Ra가 수소 원자를 나타내지 않는 것인, 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체인 가능한 모든 이성질체 형태의 화학식 I의 생성물, 및 또한 상기 화학식 I의 생성물의 무기 및 유기 산 또는 무기 및 유기 염기와의 부가염에 관한 것이다.
본 발명은 특히 Ra가 수소 원자를 나타내고, n이 정수 0, 1 또는 2를 나타내고, X, R 및 Rb 치환기가 이들 X, R 및 Rb 치환기에 대해 상기 또는 하기에 나타낸 의미로부터 선택되고, R이 수소 원자를 나타내지 않는 것인, 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체인 가능한 모든 이성질체 형태의 화학식 I의 생성물, 및 또한 상기 화학식 I의 생성물의 무기 및 유기 산 또는 무기 및 유기 염기와의 부가염에 관한 것이다.
본 발명은 특히 X가 수소 원자를 나타내고, n이 정수 0, 1 또는 2를 나타내고, R, Ra 및 Rb 치환기가 이들 R, Ra 및 Rb 치환기에 대해 상기 또는 하기에 나타낸 의미로부터 선택된 것인, 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체인 가능한 모든 이성질체 형태의 화학식 I의 생성물, 및 또한 상기 화학식 I의 생성물의 무기 및 유기 산 또는 무기 및 유기 염기와의 부가염에 관한 것이다.
본 발명은 특히 X가 불소 원자를 나타내고, n이 정수 0, 1 또는 2를 나타내고, R, Ra 및 Rb 치환기가 이들 R, Ra 및 Rb 치환기에 대해 상기 또는 하기에 나타낸 의미로부터 선택된 것인, 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체인 가능한 모든 이성질체 형태의 화학식 I의 생성물, 및 또한 상기 화학식 I의 생성물의 무기 및 유기 산 또는 무기 및 유기 염기와의 부가염에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 그 대상으로서,
n = 0, 1 또는 2이고;
X가 수소 원자, 불소 원자 또는 메틸 라디칼을 나타내고;
R이 수소 원자 또는 NH2 라디칼을 나타내고;
Ra가 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 -O-시클로알킬, -O-알킬, -NRd(시클로알킬), -NRd(알킬), 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼을 나타내고; 이들 모든 라디칼에서, 상기 시클로알킬, 알킬, 아릴 및 헤테로아릴 라디칼이 하기에 나타낸 바와 같이 임의로 치환되고;
Rb가 수소 원자, -CO-Rc 라디칼 또는 -CO-NRcRd 라디칼을 나타내고;
여기서, Rc가 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 아릴 라디칼을 나타내고, 이들 모두가 할로겐 원자, 히드록실, 알콕시 및 NR1R2 라디칼, 및 알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴 라디칼 (이들 자체가 하기에 나타낸 바와 같이 임의로 치환됨)로부터 선택된 1개 이상의 라디칼에 의해 임의로 치환되고;
Rd가 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고;
상기 정의된 모든 라디칼, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴이 할로겐 원자, 및 히드록실, 알콕시, -NR1R2, -COOH, -COO알크, -CONR1R2, 알킬 및 헤테로시클로알킬 라디칼 (그 자체가 할로겐 원자, 및 히드록실, 알콕시, 알킬, -COOH, -COO알크, -NR3R4 및 -CONR3R4 라디칼로부터 선택된 1개 이상의 라디칼에 의해 임의로 치환됨)로부터 선택된 1개 이상의 라디칼에 의해 임의로 치환되고;
NR1R2와 관련하여, R1 및 R2가 동일하거나 상이하고, R1 및 R2 중 하나가 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고, R1 및 R2 중 다른 하나가 수소 원자, -CO2-알크 라디칼, 시클로알킬 라디칼 또는 알킬 라디칼 (히드록실, 알콕시, NR3R4, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 또는 페닐 라디칼 (이들 자체가 할로겐 원자, 및 히드록실, 알킬, 알콕시, NH2, NH알크 및 N(알크)2 라디칼로부터 선택된 1개 이상의 라디칼에 의해 임의로 치환됨)로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 치환됨)을 나타내거나; 또는 R1 및 R2가 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 3 내지 10개의 고리원 및 임의로 O, S 및 NH로부터 선택된 1개 이상의 다른 헤테로원자를 포함하는 시클릭 라디칼 (함유하는 것이 가능한 임의의 NH를 포함하는 상기 라디칼은 임의로 치환됨)을 형성하고;
NR3R4와 관련하여, R3 및 R4가 동일하거나 상이하고, R3 및 R4 중 하나가 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고, R3 및 R4 중 다른 하나가 수소 원자, 시클로알킬 라디칼 또는 알킬 라디칼 (히드록실, 알콕시, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 또는 페닐 라디칼 (이들 자체가 할로겐 원자, 및 히드록실, 알킬, 알콕시, NH2, NH알크 및 N(알크)2 라디칼로부터 선택된 1개 이상의 라디칼에 의해 임의로 치환됨)로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 치환됨)을 나타내거나; 또는 R3 및 R4가 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 3 내지 10개의 고리원 및 임의로 O, S 및 NH로부터 선택된 1개 이상의 다른 헤테로원자를 포함하는 시클릭 라디칼 (함유하는 것이 가능한 임의의 NH를 포함하는 상기 라디칼은 임의로 치환됨)을 형성하고;
R1 및 R2, 또는 R3 및 R4가 각각 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 형성할 수 있는 상기 시클릭 라디칼이 할로겐 원자, 히드록실, 옥소, 알콕시, NH2, NH알크 또는 N(알크)2 라디칼, 및 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, -CO-알킬, -CO2알크, 페닐 및 CH2-페닐 라디칼 (여기서, 상기 알킬, 헤테로시클로알킬 및 페닐 라디칼은 이들 자체가 할로겐 원자, 및 히드록실, 알킬, 알콕시, NH2, NH알크 및 N(알크)2 라디칼로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 치환됨)로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 치환되고;
상기 모든 알킬 (알크) 또는 알콕시 라디칼이 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 것인,
라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체인 가능한 모든 이성질체 형태의 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물, 및 또한 상기 화학식 I의 생성물의 무기 및 유기 산 또는 무기 및 유기 염기와의 부가염을 갖는다.
따라서, 본 발명은 그 대상으로서,
n = 0, 1 또는 2이고;
X가 수소 원자 또는 불소 원자를 나타내고;
R이 수소 원자 또는 NH2 라디칼을 나타내고;
Ra가 수소 원자, 할로겐 원자, -O-시클로알킬 라디칼, -NH-시클로알킬 라디칼, -NH-알크-페닐 라디칼 또는 페닐 라디칼이고, 이들 모든 시클로알킬 및 페닐 라디칼이 할로겐 원자, 및 히드록실, 알콕시, -NR1R2, -COOH, -COO알크, -CONR1R2, 알킬 및 헤테로시클로알킬 라디칼 (이들 자체가 할로겐 원자, 및 알킬, -COOH, -COO알크 및 -CONR3R4 라디칼로부터 선택된 1개 이상의 라디칼에 의해 임의로 치환됨)로부터 선택된 1개 이상의 라디칼에 의해 임의로 치환되고;
Rb가 수소 원자, -CO-Rc 라디칼 또는 -CO-NRcRd 라디칼을 나타내고;
여기서, Rc가 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 아릴 라디칼을 나타내고, 이들 모두가 히드록실, 알콕시, NR1R2, 알킬, 헤테로시클로알킬 및 페닐 라디칼 (후자의 알킬, 헤테로시클로알킬 및 페닐 라디칼은 이들 자체가 할로겐 원자, 및 히드록실, 알콕시, 알킬 및 NR3R4 라디칼로부터 선택된 1개 이상의 라디칼에 의해 임의로 치환됨)로부터 선택된 1개 이상의 라디칼에 의해 임의로 치환되고;
Rd가 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고;
NR1R2와 관련하여, R1 및 R2가 동일하거나 상이하고, R1 및 R2 중 하나가 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고, R1 및 R2 중 다른 하나가 수소 원자, 시클로알킬 라디칼, CO2알크 라디칼 또는 알킬 라디칼 (히드록실, 알콕시, NR3R4 또는 페닐 라디칼 (그 자체가 할로겐 원자, 및 히드록실, 알킬, 알콕시, NH2, NH알크 및 N(알크)2 라디칼로부터 선택된 1개 이상의 라디칼에 의해 임의로 치환됨)로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 치환됨)을 나타내거나; 또는 R1 및 R2가 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 4 내지 7개의 고리원 및 임의로 O, S 및 NH로부터 선택된 또 다른 헤테로원자를 포함하는 시클릭 라디칼 (함유하는 것이 가능한 임의의 NH를 포함하는 상기 라디칼은 임의로 치환됨)을 형성하고;
NR3R4와 관련하여, 동일하거나 상이한 R3 및 R4가 수소 원자 또는 알킬 라디칼 (히드록실 또는 알콕시 라디칼로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 치환됨)을 나타내거나, 또는 R3 및 R4가 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 4 내지 7개의 고리원 및 임의로 O, S 및 NH로부터 선택된 또 다른 헤테로원자를 포함하는 시클릭 라디칼 (함유하는 것이 가능한 임의의 NH를 포함하는 상기 라디칼은 임의로 치환됨)을 형성하고;
R1 및 R2, 또는 R3 및 R4가 각각 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 형성할 수 있는 상기 시클릭 라디칼이 제1항 또는 제2항에서 정의된 바와 같은 1개 이상의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 치환되고;
상기 모든 알킬 (알크) 또는 알콕시 라디칼이 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 것인,
라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체인 가능한 모든 이성질체 형태의 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물, 및 또한 상기 화학식 I의 생성물의 무기 및 유기 산 또는 무기 및 유기 염기와의 부가염을 갖는다.
따라서, 본 발명은 그 대상으로서,
n = 0, 1 또는 2이고;
X가 수소 원자 또는 불소 원자를 나타내고;
R이 수소 원자 또는 NH2 라디칼을 나타내고;
Ra가 수소 원자, 할로겐 원자, -O-시클로알킬 라디칼, -NH-시클로알킬 라디칼, -NH-알크-페닐 라디칼 또는 페닐 라디칼을 나타내고, 상기 페닐 라디칼이 할로겐 원자 및 알킬 라디칼로부터 선택된 1개 이상의 라디칼에 의해 임의로 치환되고;
Rb가 수소 원자, -CO-Rc 라디칼 또는 -CO-NRcRd 라디칼을 나타내고;
여기서, Rc가 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 페닐 라디칼을 나타내고, 이들 모두가 히드록실, 알콕시, NR1R2, 알킬 및 헤테로시클로알킬 라디칼로부터 선택된 1개 이상의 라디칼에 의해 임의로 치환되고, 후자의 알킬 및 헤테로시클로알킬 라디칼은 이들 자체가 할로겐 원자, 및 히드록실, 알콕시, 알킬 및 NR3R4 라디칼로부터 선택된 1개 이상의 라디칼에 의해 임의로 치환되고;
Rd가 수소 원자를 나타내고;
NR1R2와 관련하여, 동일하거나 상이한 R1 및 R2가 수소 원자 또는 알킬 라디칼 (히드록실, 알콕시, NH2, NH알크 및 N(알크)2 라디칼로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 치환됨)을 나타내거나, 또는 또한 NR1R2가 -NHCO2알크 라디칼을 나타내거나; 또는 R1 및 R2가 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 4 내지 7개의 고리원 및 임의로 O, S 및 NH로부터 선택된 또 다른 헤테로원자를 포함하는 시클릭 라디칼 (옥소, NH2, NH알크, N(알크)2, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, -CO-알킬, -CO2알크, 페닐 및 CH2-페닐 라디칼 (여기서, 상기 알킬, 헤테로시클로알킬 및 페닐 라디칼은 이들 자체가 할로겐 원자, 및 알킬, 히드록실, 알콕시, NH2, NH알크 및 N(알크)2 라디칼로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 치환됨)로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 치환됨)을 형성하고;
NR3R4와 관련하여, 동일하거나 상이한 R3 및 R4가 수소 원자 또는 알킬 라디칼 (히드록실 또는 알콕시 라디칼로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 치환됨)을 나타내거나, 또는 R3 및 R4가 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 4 내지 7개의 고리원 및 임의로 O, S 및 NH로부터 선택된 또 다른 헤테로원자를 포함하는 시클릭 라디칼 (함유하는 것이 가능한 임의의 NH를 포함하는 상기 라디칼은 알킬 또는 페닐 라디칼 (이들 자체가 할로겐 원자, 및 알킬, 히드록실, 알콕시, NH2, NH알크 및 N(알크)2 라디칼로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 치환됨)에 의해 임의로 치환됨)을 형성하고;
상기 모든 알킬 (알크) 또는 알콕시 라디칼이 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 것인,
라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체인 가능한 모든 이성질체 형태의 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물, 및 또한 상기 화학식 I의 생성물의 무기 및 유기 산 또는 무기 및 유기 염기와의 부가염을 갖는다.
본 발명은 특히 X 및 R이 둘다 수소 원자를 나타내고, n이 정수 0을 나타내고, Ra 및 Rb 치환기가 이들 X 및 Rb 치환기에 대해 상기 또는 하기에 나타낸 의미로부터 선택된 것인, 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체인 가능한 모든 이성질체 형태의 화학식 I의 생성물, 및 또한 상기 화학식 I의 생성물의 무기 및 유기 산 또는 무기 및 유기 염기와의 부가염에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체인 가능한 모든 이성질체 형태의 하기 화학식 I의 생성물, 및 또한 상기 화학식 I의 생성물의 무기 및 유기 산 또는 무기 및 유기 염기와의 부가염에 관한 것이다:
<화학식 I>
Figure pct00002
상기 식에서, Ra 및 Rb는 상기 또는 하기에 나타낸 의미로부터 선택된다.
따라서, 본 발명은 그 대상으로서,
Ra가 수소 원자, 할로겐 원자, 아릴 라디칼 또는 헤테로아릴 라디칼 (이들 아릴 및 헤테로아릴 라디칼이 하기에 나타낸 바와 같이 임의로 치환됨)을 나타내고;
Rb가 수소 원자, 또는 Rc, -COORc, -CO-Rc 또는 -CO-NRcRd 라디칼을 나타내고;
여기서, Rc는 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴 라디칼을 나타내고, 이들 모든 라디칼은 하기에 나타낸 바와 같이 임의로 치환되고;
Rd가 수소 원자, 또는 알킬 또는 시클로알킬 라디칼을 나타내고;
상기 정의된 모든 라디칼, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴이 할로겐 원자, 및 히드록실, 알콕시, CN, CF3, -NR1R2, -COOH, -COO알크, -CONR1R2 및 -NR1COR2 라디칼로부터 선택된 1개 이상의 라디칼에 의해 임의로 치환되고;
상기 알킬 라디칼이 또한 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼 (이들 자체가 할로겐 원자, 및 히드록실, 알킬, 알콕시 및 NR3R4 라디칼로부터 선택된 1개 이상의 라디칼에 의해 임의로 치환됨)에 의해 임의로 치환되고;
상기 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이 또한 알킬 라디칼 (그 자체가 할로겐 원자, 및 히드록실, 알킬, 알콕시 및 NR3R4 라디칼로부터 선택된 1개 이상의 라디칼에 의해 임의로 치환됨)에 의해 임의로 치환되고;
NR1R2와 관련하여, R1 및 R2가 동일하거나 상이하고, R1 및 R2 중 하나가 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고, R1 및 R2 중 다른 하나가 수소 원자, 시클로알킬 라디칼 또는 알킬 라디칼 (히드록실, 알콕시, NR3R4, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 또는 페닐 라디칼 (이들 자체가 임의로 치환됨)로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 치환됨)을 나타내거나; 또는 R1 및 R2가 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 3 내지 10개의 고리원 및 임의로 O, S, N 및 NH로부터 선택된 1개 이상의 다른 헤테로원자를 포함하는 시클릭 라디칼 (함유하는 것이 가능한 임의의 NH를 포함하는 상기 라디칼은 임의로 치환됨)을 형성하고;
NR3R4와 관련하여, R3 및 R4가 동일하거나 상이하고, R3 및 R4 중 하나가 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고, R3 및 R4 중 다른 하나가 수소 원자, 시클로알킬 라디칼 또는 알킬 라디칼 (히드록실, 알콕시, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 또는 페닐 라디칼 (이들 자체가 임의로 치환됨)로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 치환됨)을 나타내거나; 또는 R3 및 R4가 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 3 내지 10개의 고리원 및 임의로 O, S, N 및 NH로부터 선택된 1개 이상의 다른 헤테로원자를 포함하는 시클릭 라디칼 (함유하는 것이 가능한 임의의 NH를 포함하는 상기 라디칼은 임의로 치환됨)을 형성하고;
R1 및 R2, 또는 R3 및 R4가 각각 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 형성할 수 있는 상기 시클릭 라디칼이 할로겐 원자, 히드록실, 옥소, 알콕시, NH2, NH알크 및 N(알크)2 라디칼, 및 알킬, 페닐, CH2-페닐 및 헤테로아릴 라디칼 (후자의 라디칼에서, 상기 알킬, 페닐 및 헤테로아릴 라디칼은 이들 자체가 할로겐 원자, 히드록실 라디칼, 알킬 및 알콕시 라디칼 (1 내지 4개의 탄소 원자 포함), 및 NH2, NH알크 및 N(알크)2 라디칼로부터 선택된 1개 이상의 라디칼에 의해 임의로 치환됨)로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 치환되고;
상기 모든 알킬 (알크) 및 알콕시 라디칼이 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 것인,
라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체인 가능한 모든 이성질체 형태의 화학식 I의 생성물, 및 또한 상기 화학식 I의 생성물의 무기 및 유기 산 또는 무기 및 유기 염기와의 부가염을 갖는다.
따라서, 본 발명은 그 대상으로서,
Ra가 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼 (이들 아릴 및 헤테로아릴 라디칼은 하기에 나타낸 바와 같이 임의로 치환됨)을 나타내고;
Rb가 수소 원자, -CO-Rc 라디칼 또는 -CO-NRcRd 라디칼을 나타내고;
여기서, Rc가 알킬 라디칼 또는 시클로알킬 라디칼을 나타내고, 이들 둘 다가 히드록실, 알콕시, NR1R2, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴 라디칼 (이들 자체가 하기에 나타낸 바와 같이 임의로 치환됨)로부터 선택된 1개 이상의 라디칼에 의해 임의로 치환되고;
Rd가 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고;
상기 정의된 모든 라디칼, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴이 할로겐 원자, 및 히드록실, 알콕시, -NR1R2, -COOH, -COO알크 및 -CONR1R2 라디칼로부터 선택된 1개 이상의 라디칼에 의해 임의로 치환되고;
NR1R2와 관련하여, R1 및 R2가 동일하거나 상이하고, R1 및 R2 중 하나가 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고, R1 및 R2 중 다른 하나가 수소 원자, 시클로알킬 라디칼 또는 알킬 라디칼 (히드록실, 알콕시, NR3R4, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 또는 페닐 라디칼 (이들 자체가 임의로 치환됨)로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 치환됨)을 나타내거나; 또는 R1 및 R2가 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 3 내지 10개의 고리원 및 임의로 O, S, N 및 NH로부터 선택된 1개 이상의 다른 헤테로원자를 포함하는 시클릭 라디칼 (함유하는 것이 가능한 임의의 NH를 포함하는 상기 라디칼은 임의로 치환됨)을 형성하고;
NR3R4와 관련하여, R3 및 R4가 동일하거나 상이하고, R3 및 R4 중 하나가 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고, R3 및 R4 중 다른 하나가 수소 원자, 시클로알킬 라디칼 또는 알킬 라디칼 (히드록실, 알콕시, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 또는 페닐 라디칼 (이들 자체가 임의로 치환됨)로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 치환됨)을 나타내거나; 또는 R3 및 R4가 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 3 내지 10개의 고리원 및 임의로 O, S, N 및 NH로부터 선택된 1개 이상의 다른 헤테로원자를 포함하는 시클릭 라디칼 (함유하는 것이 가능한 임의의 NH를 포함하는 상기 라디칼은 임의로 치환됨)을 형성하고;
R1 및 R2, 또는 R3 및 R4가 각각 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 형성할 수 있는 상기 시클릭 라디칼이 할로겐 원자, 히드록실 및 알콕시 라디칼, 및 알킬, 페닐 및 CH2-페닐 라디칼 (여기서, 상기 알킬 또는 페닐 라디칼은 이들 자체가 할로겐 원자, 및 알킬, 히드록실, 알콕시, NH2, NH알크 및 N(알크)2 라디칼로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 치환됨)로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 치환되고;
상기 모든 알킬 (알크) 또는 알콕시 라디칼이 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 것인,
라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체인 가능한 모든 이성질체 형태의 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물, 및 또한 상기 화학식 I의 생성물의 무기 및 유기 산 또는 무기 및 유기 염기와의 부가염을 갖는다.
따라서, 본 발명은 그 대상으로서,
Ra가 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 하기에 나타낸 바와 같이 임의로 치환된 페닐 라디칼을 나타내고;
Rb가 수소 원자, -CO-Rc 라디칼 또는 -CO-NRcRd 라디칼을 나타내고;
여기서, Rc가 알킬 또는 시클로알킬 라디칼을 나타내고, 이들 둘 다가 히드록실, 알콕시, NR1R2 및 페닐 라디칼 (그 자체가 할로겐 원자, 및 히드록실, 알콕시, 알킬, NH2, NH알크 및 N(알크)2 라디칼로부터 선택된 1개 이상의 라디칼에 의해 임의로 치환됨)로부터 선택된 1개 이상의 라디칼에 의해 임의로 치환되고;
Rd가 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고;
NR1R2와 관련하여, R1 및 R2가 동일하거나 상이하고, R1 및 R2 중 하나가 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고, R1 및 R2 중 다른 하나가 수소 원자, 시클로알킬 라디칼 또는 알킬 라디칼 (히드록실, 알콕시, NR3R4 또는 페닐 라디칼 (이들 자체가 임의로 치환됨)로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 치환됨)을 나타내거나; 또는 R1 및 R2가 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 4 내지 7개의 고리원 및 임의로 O, S, N 및 NH로부터 선택된 또 다른 헤테로원자를 포함하는 시클릭 라디칼 (함유하는 것이 가능한 임의의 NH를 포함하는 상기 라디칼은 임의로 치환됨)을 형성하고;
NR3R4와 관련하여, 동일하거나 상이한 R3 및 R4가 수소 원자 또는 알킬 라디칼 (히드록실 또는 알콕시 라디칼로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 치환됨)을 나타내거나, 또는 R3 및 R4가 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 4 내지 7개의 고리원 및 임의로 O, S, N 및 NH로부터 선택된 또 다른 헤테로원자를 포함하는 시클릭 라디칼 (함유하는 것이 가능한 임의의 NH를 포함하는 상기 라디칼은 임의로 치환됨)을 형성하고;
R1 및 R2, 또는 R3 및 R4가 각각 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 형성할 수 있는 상기 시클릭 라디칼이 제1항 또는 제2항에 정의된 바와 같은 1개 이상의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 치환되고;
상기 모든 알킬 (알크) 또는 알콕시 라디칼이 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 것인,
라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체인 가능한 모든 이성질체 형태의 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물, 및 또한 상기 화학식 I의 생성물의 무기 및 유기 산 또는 무기 및 유기 염기와의 부가염을 갖는다.
따라서, 본 발명은 그 대상으로서,
Ra가 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 페닐 라디칼을 나타내고;
Rb가 수소 원자, -CO-Rc 라디칼 또는 -CO-NRcRd 라디칼을 나타내고;
여기서, Rc가 알킬 또는 시클로알킬 라디칼 (이는 히드록실, 알콕시 및 NR1R2 라디칼로부터 선택된 1개 이상의 라디칼에 의해 임의로 치환됨)을 나타내고;
Rd가 수소 원자를 나타내고;
NR1R2와 관련하여, 동일하거나 상이한 R1 및 R2가 수소 원자 또는 알킬 라디칼 (히드록실, 알콕시, NH2, NH알크 및 N(알크)2 라디칼로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 치환됨)을 나타내거나, 또는 R1 및 R2가 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 4 내지 7개의 고리원 및 임의로 O, S, N 및 NH로부터 선택된 또 다른 헤테로원자를 포함하는 시클릭 라디칼 (알킬, 페닐 또는 -CH2-페닐 라디칼 (후자의 라디칼은 이들 자체가 할로겐 원자, 및 알킬, 히드록실, 알콕시, NH2, NH알크 및 N(알크)2 라디칼로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 치환됨)에 의해 임의로 치환됨)을 형성하고;
상기 모든 알킬 (알크) 또는 알콕시 라디칼이 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 것인,
라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체인 가능한 모든 이성질체 형태의 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물, 및 또한 상기 화학식 I의 생성물의 무기 및 유기 산 또는 무기 및 유기 염기와의 부가염을 갖는다.
화학식 I의 생성물에서 및 하기에서:
- 용어 알킬 (또는 알크) 라디칼은 선형 및, 적절한 경우, 분지형 라디칼 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실 또는 이소헥실, 및 또한 헵틸, 옥틸, 노닐 및 데실, 및 또한 이들의 선형 또는 분지형 위치 이성질체를 나타내고: 상기 목록 중 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함한 알킬 라디칼, 및 보다 구체적으로 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함한 알킬 라디칼이 바람직하고;
- 용어 알콕시 라디칼은 선형 및, 적절한 경우, 분지형 라디칼 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 선형, 2급 또는 3급 부톡시, 펜톡시 또는 헥속시, 및 또한 이들의 선형 또는 분지형 위치 이성질체를 나타내고: 상기 목록 중 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함한 알콕시 라디칼이 바람직하고;
- 용어 할로겐 원자는 염소, 브롬, 요오드 또는 불소 원자, 및 바람직하게는 염소, 브롬 또는 불소 원자를 나타내고;
- 용어 시클로알킬 라디칼은 3 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 포화 카르보시클릭 라디칼을 나타내고, 이에 따라 특히 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실 라디칼, 및 가장 구체적으로 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실 라디칼을 나타내고;
- 이에 따라 용어 헤테로시클로알킬 라디칼은 산소, 질소 또는 황 원자로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 헤테로원자로 개재된, 3 내지 10개의 고리원을 포함하는 모노시클릭 또는 비시클릭 카르보시클릭 라디칼을 나타내고: 예를 들어, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 호모모르폴리닐, 아지리딜, 아제티딜, 피페라지닐, 피페리딜, 호모피페라지닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로피라닐, 옥소디히드로피리다지닐 또는 옥세타닐 라디칼 (이들 모든 라디칼은 임의로 치환됨)이 언급될 수 있고; 특히 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 호모모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리딜, 호모피페라지닐 또는 피롤리디닐 라디칼이 언급될 수 있고;
- 용어 아릴 및 헤테로아릴은 -C(O) 고리원을 임의로 포함할 수 있는 최대 12개의 고리원을 포함하는 불포화 또는 부분 불포화의 카르보시클릭 및 헤테로시클릭 모노시클릭 또는 비시클릭 라디칼 각각을 나타내고, 상기 헤테로시클릭 라디칼은 O, N 또는 S로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 헤테로원자를 포함하고, 적절한 경우, N은 임의로 치환되고;
- 이에 따라 용어 아릴 라디칼은 6 내지 12개의 고리원을 포함하는 모노시클릭 또는 비시클릭 라디칼, 예컨대, 페닐, 나프틸, 비페닐, 인데닐, 플루오레닐 및 안트라세닐 라디칼, 보다 구체적으로 페닐 및 나프틸 라디칼, 및 보다 더 구체적으로 페닐 라디칼을 나타내고 (-C(O) 고리원을 포함한 카르보시클릭 라디칼이, 예를 들어, 테트랄로닐 라디칼임에 주목할 수 있음);
- 이에 따라 용어 헤테로아릴 라디칼은 5 내지 12개의 고리원을 포함하는 모노시클릭 또는 비시클릭 라디칼을 나타내고: 상기 모노시클릭 헤테로아릴 라디칼은, 예를 들어 하기 라디칼: 티에닐, 예컨대 2-티에닐 및 3-티에닐, 푸릴, 예컨대 2-푸릴 또는 3-푸릴, 피라닐, 피롤릴, 피롤리닐, 피라졸리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 예컨대 2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 디아졸릴, 티아디아졸릴, 티아트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 이속사졸릴, 예컨대 3- 또는 4-이속사졸릴, 푸라자닐 또는 테트라졸릴 (유리 또는 염화됨)을 나타내고, 이들 모든 라디칼은 보다 구체적으로 하기 라디칼: 티에닐, 예컨대 2-티에닐 및 3-티에닐, 푸릴, 예컨대 2-푸릴, 피롤릴, 피롤리닐, 피라졸리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리딜 또는 피리다지닐 (이들 라디칼은 임의로 치환됨)로 임의로 치환되거나; 또는 상기 비시클릭 헤테로아릴 라디칼은, 예를 들어 하기 라디칼: 벤조티에닐, 예컨대 3-벤조티에닐, 벤조티아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 디히드로퀴놀릴, 퀴놀로닐, 테트랄로닐, 아다만틸, 벤조푸릴, 이소벤조푸릴, 디히드로벤조푸릴, 에틸렌디옥시페닐, 티안트레닐, 벤조피롤릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 티오나프틸, 인돌릴, 아자인돌릴, 인다졸릴, 퓨리닐, 티에노피라졸릴, 테트라히드로인다졸릴, 테트라히드로시클로펜타피라졸릴, 디히드로푸로피라졸릴, 테트라히드로피롤로피라졸릴, 옥소테트라히드로피롤로피라졸릴, 테트라히드로피라노피라졸릴, 테트라히드로피리디노피라졸릴, 옥소디히드로피리디노피라졸릴 또는 디히드로이미다조[1,2-a]피라지닐 (이들 모든 라디칼은 임의로 치환됨)을 나타낸다.
헤테로아릴 또는 비시클릭 라디칼의 예로서, 보다 구체적으로는 상기 나타낸 바와 같은 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 치환된, 피리미디닐, 피리딜, 피롤릴, 아자인돌릴, 인다졸릴, 피라졸릴, 벤조티아졸릴 또는 벤즈이미다졸릴 라디칼이 언급될 수 있다.
화학식 I의 생성물의 카르복실 라디칼(들)은 당업자에게 공지된 다양한 기로 염화 또는 에스테르화될 수 있고, 그 중에서도 예를 들어 하기하는 것이 언급될 수 있다:
- 염화 화합물 중에서, 무기 염기, 예를 들어 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘, 마그네슘 또는 암모늄의 등가물, 또는 유기 염기, 예를 들어 메틸아민, 프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, N,N-디메틸에탄올아민, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, 에탄올아민, 피리딘, 피콜린, 디시클로헥실아민, 모르폴린, 벤질아민, 프로카인, 리신, 아르기닌, 히스티딘 또는 N-메틸글루카민,
- 에스테르화 화합물 중에서, 알콕시카르보닐기, 예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐을 형성하기 위한 알킬 라디칼 (이들 알킬 라디칼은, 예를 들어 클로로메틸, 히드록시프로필, 메톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 메틸티오메틸, 디메틸아미노에틸, 벤질 또는 페네틸 기 중에서와 같이, 예를 들어 할로겐 원자, 또는 히드록실, 알콕시, 아실, 아실옥시, 알킬티오, 아미노 또는 아릴 라디칼로부터 선택된 라디칼에 의해 치환될 수 있음).
화학식 I의 생성물의 무기 또는 유기 산과의 부가염은 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 황산, 인산, 프로피온산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 포름산, 벤조산, 말레산, 푸마르산, 숙신산, 타르타르산, 시트르산, 옥살산, 글리옥실산, 아스파르트산 또는 아스코르브산, 알킬모노술폰산, 예를 들어, 메탄술폰산, 에탄술폰산 또는 프로판술폰산, 알킬디술폰산, 예를 들어 메탄디술폰산 또는 α,β-에탄디술폰산, 아릴모노술폰산, 예컨대 벤젠술폰산, 및 아릴디술폰산과 함께 형성된 염일 수 있다.
넓은 의미에서, 입체이성질현상은 동일한 확장된 화학식을 갖지만, 예컨대 특히 치환기가 수직 또는 수평 위치에 있을 수 있는 일치환된 시클로헥산, 및 에탄 유도체의 상이한 가능한 회전 배열에서와 같이 공간상 상이하게 위치되는 다양한 기를 갖는 화합물의 입체이성질현상으로 정의될 수 있음을 기억할 수 있다. 그러나, 이중 결합 또는 고리에 부착된 치환기의 상이한 공간 배열로 인하여, 또 다른 유형의 입체이성질체현상이 존재하고, 이는 종종 기하 이성질현상 또는 시스-트랜스 이성질현상이라고 지칭된다. 용어 입체이성질체는 본 특허 출원에서 그의 가장 넓은 의미로 사용되고, 따라서 상기에 나타낸 모든 화합물에 관한 것이다.
NR1R2 또는 NR3R4가 상기 정의된 바와 같은 고리를 형성하는 경우, 이러한 아민-포함 고리는, 특히, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피페리딜, 아제피닐, 모르폴리닐, 호모모르폴리닐, 피페라지닐 또는 호모피페라지닐 라디칼로부터 선택될 수 있고, 이들 라디칼은 이들 자체가 상기 또는 하기에 나타낸 바와 같이, 예를 들어, 할로겐 원자, 및 알킬, 히드록실, 알콕시, 페닐 및 CH2-페닐 라디칼로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 치환되고, 상기 알킬 또는 페닐 라디칼은 이들 자체가 할로겐 원자, 및 알킬, 히드록실, 알콕시, NH2, NH알크 및 N(알크)2 라디칼로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 치환된다.
NR1R2 또는 NR3R4 고리는 보다 구체적으로 피롤리디닐 라디칼, 1 또는 2개의 알킬 라디칼에 의해 임의로 치환된 모르폴리노 라디칼, 또는 피페라지닐 라디칼 (제2 질소 원자 상에서 알킬, 페닐, 또는 CH2-페닐 라디칼 (이들 자체가 할로겐 원자, 및 알킬, 히드록실 및 알콕시 라디칼로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 치환됨)에 의해 임의로 치환됨)로부터 선택될 수 있다.
본 발명은 보다 구체적으로 그 대상으로서,
n = 0, 1 또는 2이고;
X가 수소 원자 또는 불소 원자를 나타내고;
R이 수소 원자 또는 NH2 라디칼을 나타내고;
Ra가 수소 원자, -O-시클로알킬 라디칼, -NH-시클로알킬 라디칼, -NH-알크-페닐 라디칼 또는 페닐 라디칼을 나타내고, 상기 페닐 라디칼이 할로겐 원자에 의해 임의로 치환되고;
Rb가 수소 원자, -CO-Rc 라디칼 또는 -CO-NRcRd 라디칼을 나타내고;
여기서, Rc가 그 자체가 모르폴리노 라디칼에 의해 임의로 치환된 알킬 라디칼에 의해 임의로 치환된 시클로알킬 라디칼; 알킬 라디칼에 의해 임의로 치환된 헤테로시클로알킬 라디칼; 페닐 라디칼; 또는 알콕시, NR1R2 또는 헤테로시클로알킬 라디칼 (그 자체가 할로겐 원자 및 알킬 라디칼로부터 선택된 1개 이상의 라디칼에 의해 임의로 치환됨)에 의해 치환된 알킬 라디칼을 나타내고;
Rd가 수소 원자를 나타내고;
NR1R2와 관련하여, 동일하거나 상이한 R1 및 R2가 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내거나, 또는 또한 NR1R2가 -NHCO2알크 라디칼을 나타내거나; 또는 R1 및 R2가 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 4 내지 7개의 고리원 및 임의로 O, S, N 및 NH로부터 선택된 또 다른 헤테로원자을 포함한 시클릭 라디칼 (옥소, NH2, NH알크 및 N(알크)2 라디칼, 및 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, -CO-알킬, -CO2알크, 페닐 및 CH2-페닐 라디칼 (여기서, 상기 알킬, 헤테로시클로알킬 및 페닐 라디칼은 이들 자체가 할로겐 원자, 및 알킬, 히드록실, 알콕시, NH2, NH알크 및 N(알크)2 라디칼로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 치환됨)로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 치환되고;
상기 알킬 또는 알콕시 라디칼이 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 것인,
라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체인 가능한 모든 이성질체 형태의 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물, 및 또한 상기 화학식 I의 생성물의 무기 및 유기 산 또는 무기 및 유기 염기와의 부가염을 갖는다.
따라서, 본 발명은 그 대상으로서,
Ra가 수소 원자를 나타내고;
Rb가 수소 원자, -CO-Rc 라디칼 또는 -CO-NRcRd 라디칼을 나타내고;
여기서, Rc가 시클로프로필 라디칼 또는 알킬 라디칼 (알콕시 또는 NR1R2 라디칼에 의해 임의로 치환됨)을 나타내고;
Rd가 수소 원자를 나타내고;
NR1R2와 관련하여, 동일하거나 상이한 R1 및 R2가 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내거나, 또는 R1 및 R2가 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 모르폴리닐 라디칼을 형성하고;
상기 알킬 또는 알콕시 라디칼이 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 것인,
라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체인 가능한 모든 이성질체 형태의 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물, 및 또한 상기 화학식 I의 생성물의 무기 및 유기 산 또는 무기 및 유기 염기와의 부가염을 갖는다.
본 발명은 가장 구체적으로 그 대상으로서 하기 화학식에 해당하는 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물, 및 상기 화학식 I의 생성물의 무기 및 유기 산 또는 무기 및 유기 염기와의 부가염이다:
- 6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-아민
- N-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]시클로프로판카르복스아미드
- N-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]아세트아미드
- 1-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-[2-(모르폴린-4-일)에틸]우레아
- 1-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]우레아
- N-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술피닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]시클로프로판카르복스아미드
- N-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술포닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]시클로프로판카르복스아미드
- N-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-(피롤리딘-1-일)프로판아미드
- N-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]벤즈아미드
- N-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아미드
- 2-메틸프로판-2-일 (2-{[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]아미노}-2-옥소에틸)카르바메이트
- N-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]글리신아미드 디히드로클로라이드
- (트랜스-A)-N-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]-2-(모르폴린-4-일메틸)시클로프로판카르복스아미드
- (트랜스-B)-N-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]-2-(모르폴린-4-일메틸)시클로프로판카르복스아미드
- 2-(4-에틸피페라진-1-일)-N-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]아세트아미드
- 2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-N-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]아세트아미드
- N2,N2-디에틸-N-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]글리신아미드
- N-[5-플루오로-6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]시클로프로판카르복스아미드
- 5-플루오로-6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-아민
- N-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-메톡시프로판아미드
- N-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]-2-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)아세트아미드
- N-{6-[(7-아미노이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)술파닐]-1,3-벤조티아졸-2-일}시클로프로판카르복스아미드
- N-(6-{[6-(3-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)시클로프로판카르복스아미드
- N-(6-{[6-(시클로헥실옥시)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)시클로프로판카르복스아미드
- 3-[(2-아미노-1,3-벤조티아졸-6-일)술파닐]-N-시클로헥실이미다조[1,2-a]피리미딘-6-아민
- N-(6-{[6-(벤질아미노)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)시클로프로판카르복스아미드
- N-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드.
본 발명은 또한 하기하는 화학식 I의 생성물, 및 상기 화학식 I의 생성물의 무기 및 유기 산 또는 무기 및 유기 염기와의 부가염이다:
- N-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-(모르폴린-4-일)프로판아미드
- N-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]-2-(모르폴린-4-일)아세트아미드
- N-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드
- N-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]-2-[4-(프로판-2-일)피페라진-1-일]아세트아미드
- 2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-N-[5-플루오로-6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]아세트아미드
- N2-에틸-N-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]글리신아미드
- 2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-N-[5-플루오로-6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]프로판아미드
- N-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]-2-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)아세트아미드
- 2-(4-에틸-1,4-디아제판-1-일)-N-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]아세트아미드
- N-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일]프로판아미드
- N-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]-2-[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일]아세트아미드
- N-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]-2-(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드
- N-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-(1-메틸피페리딘-4-일)프로판아미드
- 2-(3-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)-N-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]아세트아미드
- 3-(3-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)-N-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]프로판아미드
- 2-(3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)-N-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]아세트아미드
- 3-(3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)-N-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]프로판아미드
- N-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]-1-메틸아제티딘-3-카르복스아미드
- 2-(3,5-디메틸피페라진-1-일)-N-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]아세트아미드
- N-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]-2-(3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)아세트아미드
- 3-(3,5-디메틸피페라진-1-일)-N-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]프로판아미드
- N-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-(3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)프로판아미드
- 3-(5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일)-N-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]프로판아미드
- 2-(5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일)-N-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]아세트아미드
- 2-(4-시클로헥실피페라진-1-일)-N-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]아세트아미드
- N-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]-2-[4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]아세트아미드
- N-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]-2-[4-(4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]아세트아미드
- N-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]-2-[4-(2-메틸프로판-2-일)피페라진-1-일]아세트아미드
- 2-[4-(디에틸아미노)피페리딘-1-일]-N-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]아세트아미드
- 2-[3-(디에틸아미노)피롤리딘-1-일]-N-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]아세트아미드
- 2-(4-아세틸피페라진-1-일)-N-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]아세트아미드
- N-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]-2-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]아세트아미드
- 2-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]-N-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]아세트아미드
- 메틸 4-(2-{[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]아미노}-2-옥소에틸)피페라진-1-카르복실레이트
- 2-[4-(N,N-디메틸글리실)피페라진-1-일]-N-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]아세트아미드
- N2,N2-디에틸-N-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]글리신아미드
- N-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]-2-(테트라히드로피란-4-일)아세트아미드
- N-[5-플루오로-6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]-2-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)아세트아미드
- 2-(4-에틸-1,4-디아제판-1-일)-N-[5-플루오로-6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]아세트아미드
- N-[5-플루오로-6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드
- N-[5-플루오로-6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일]프로판아미드
- N-[5-플루오로-6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]-2-[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일]아세트아미드
- N-[5-플루오로-6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]-2-(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드
- N-[5-플루오로-6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-(1-메틸피페리딘-4-일)프로판아미드
- N-[5-플루오로-6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]-2-(3-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드
- N-[5-플루오로-6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-(3-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)프로판아미드
- 2-(3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)-N-[5-플루오로-6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]아세트아미드
- 3-(3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)-N-[5-플루오로-6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]프로판아미드
- N-[5-플루오로-6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]-1-메틸아제티딘-3-카르복스아미드
- 2-(3,5-디메틸피페라진-1-일)-N-[5-플루오로-6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]아세트아미드
- N-[5-플루오로-6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]-2-(3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)아세트아미드
- 3-(3,5-디메틸피페라진-1-일)-N-[5-플루오로-6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]프로판아미드
- N-[5-플루오로-6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-(3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)프로판아미드
- 3-(5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일)-N-[5-플루오로-6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]프로판아미드
- 2-(5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일)-N-[5-플루오로-6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]아세트아미드
- 2-(4-시클로헥실피페라진-1-일)-N-[5-플루오로-6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]아세트아미드
- N-[5-플루오로-6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]-2-[4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]아세트아미드
- N-[5-플루오로-6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]-2-[4-(4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]아세트아미드
- N-[5-플루오로-6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]-2-[4-(2-메틸프로판-2-일)피페라진-1-일]아세트아미드
- 2-[4-(디에틸아미노)피페리딘-1-일]-N-[5-플루오로-6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]아세트아미드
- 2-[3-(디에틸아미노)피롤리딘-1-일]-N-[5-플루오로-6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]아세트아미드
- 2-(4-아세틸피페라진-1-일)-N-[5-플루오로-6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]아세트아미드
- N-[5-플루오로-6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]-2-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]아세트아미드
- N-[5-플루오로-6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]-2-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]아세트아미드
- 메틸 4-(2-{[5-플루오로-6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]아미노}-2-옥소에틸)피페라진-1-카르복실레이트
- 2-[4-(N,N-디메틸글리실)피페라진-1-일]-N-[5-플루오로-6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]아세트아미드
- 2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-N-[5-플루오로-6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]아세트아미드
- N2,N2-디에틸-N-[5-플루오로-6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]글리신아미드
- N-[5-플루오로-6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]-2-[4-(프로판-2-일)피페라진-1-일]아세트아미드.
본 발명의 추가 대상은 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물의 임의의 제조 방법이다.
본 발명에 따른 생성물은 종래 유기 화학 방법을 이용하여 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 제조
하기의 반응식 1, 2 및 3은 화학식 I의 생성물의 제조에 사용되는 방법을 예시한다. 이와 같이, 이들은 청구된 화합물의 제조 방법과 관련하여, 본 발명의 범주의 제한을 구성해서는 안된다.
따라서, 본 발명에 따른 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물은 특히하기의 반응식 1, 2 및 3에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.
따라서, 본 발명의 또 다른 대상은 이하에 정의된 바와 같은 반응식 1에 따른 화학식 I의 생성물의 제조 방법이다.
따라서, 본 발명의 또 다른 대상은 이하에 정의된 바와 같은 반응식 2에 따른 화학식 I의 생성물의 제조 방법이다.
따라서, 본 발명의 또 다른 대상은 이하에 정의된 바와 같은 반응식 3에 따른 화학식 I의 생성물의 제조 방법이다.
<반응식 1>
Figure pct00003
상기 반응식 1에서, Ra, Rb 및 R 치환기는 상기 나타낸 의미를 갖고, X = H 및 n = 0이다.
Ra, Rb, R 및 X가 상기와 동일한 의미를 갖고, n = 0인 화합물 (I)은 Rb = H인 화합물 (I)로부터 수득될 수 있다.
Figure pct00004
보다 구체적으로, Rb = CORc (Rc는 상기에 정의된 바와 같음)인 화합물 (I)은, 예를 들어:
- 예를 들어, 용매, 예컨대 피리딘의 존재 하에 약 20℃의 온도에서 화학식 Rc-COCl의 산 클로라이드를 반응시킴으로써,
- 예를 들어, 용매, 예컨대 피리딘의 존재 하에 약 20℃의 온도에서 화학식 Rc-CO-O-CO-Rc의 산 무수물을 반응시킴으로써,
- 예를 들어, 문헌 [D. DesMarteau et al. (Chem. Lett., 2000, 9, 1052)]에 기재된 조건 하에 1-히드록시벤조트리아졸 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드의 존재 하에 및 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에 20℃ 내지 용매의 환류 온도에서 화학식 Rc-COOH의 카르복실산과 반응시킴으로써
수득될 수 있다.
Figure pct00005
보다 구체적으로, Rb = CO-O-Rc (Rc는 상기에 정의된 바와 같음)인 화합물 (I)은, 예를 들어, 염기, 예컨대 탄산수소나트륨의 존재 하에 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서, 또는 피리딘 중 약 20℃의 온도에서 Rb = H인 화합물 (I) 상에서 클로로카르보네이트 Rc-O-COX (X = Cl)와의 반응에 의해 수득될 수 있다.
Figure pct00006
보다 구체적으로, Rb = CON(Rc)Rd (Rc 및 Rd는 상기에 정의된 바와 같음)인 화합물 (I)은, 예를 들어, 비양성자성 용매, 예컨대 테트라히드로푸란의 존재 하에 약 20℃의 온도에서 Rw = 페닐인 카르바메이트 (D)를 아민 Rc(Rd)NH (Rc 및 Rd는 상기에 정의된 바와 같음)와 반응시킴으로써 수득될 수 있다.
카르바메이트 (D)는, 예를 들어, 염기, 예컨대 탄산수소나트륨의 존재 하에 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서, 또는 피리딘 중 약 20℃의 온도에서 Rb = H인 화합물 (I) 상에서 클로로카르보네이트 Rw-O-COX' (X' = Cl)와의 반응에 의해 수득될 수 있다.
Figure pct00007
보다 구체적으로, Rb = Rc (Rc는 상기에 정의된 바와 같음)인 화합물 (I)은, 예를 들어:
- 당업자를 위한 통상의 방법에 따라, 예를 들어 용매, 예컨대 디클로로메탄 중 약 20℃의 온도에서 트리플루오로아세트산을 사용한 Rw = t-부틸인 카르바메이트 (E)의 탈보호에 의해;
- 특허 EP 0 408 437 또는 문헌 [R. A. Glennon et al. (Journal of Medicinal Chemistry, 1981, 24, 766-769)]에 기재된 방법을 적용하여 Rb = H인 화합물 (I)로부터
수득될 수 있다.
카르바메이트 (E)는, 예를 들어, 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드의 존재 하에 염기, 예컨대 수소화나트륨의 존재 하에 20℃ 내지 90℃의 온도에서 Rw= t-부틸인 카르바메이트 (D)를 할라이드 Rc-X' (Rc는 상기에 정의된 바와 같음)와 반응시킴으로써 수득될 수 있다.
Rb = H인 화합물 (I)은 당업자를 위한 통상의 방법에 따라, 예를 들어 문헌 [H. Masaichi et al. (Journal of Medicinal Chemistry, 2007, 50(18), 4453-4470)]에 기재된 방법을 적용하여, 산, 예컨대 아세트산의 존재 하에 20℃ 내지 용매의 환류 온도에서 티오시안산칼륨 및 브롬을 반응시킴으로써 화합물 (C)의 고리화에 의해 수득될 수 있다.
화합물 (C)는 당업자를 위한 통상의 방법에 따라, 예를 들어 용매, 예컨대 에탄올 중 20℃ 내지 용매의 환류에서 산, 예컨대 염산을 사용하여 화합물 (B)의 아세트아미드 관능기의 아세트아미드의 가수분해에 의해 수득될 수 있다.
화합물 (B)는, 예를 들어, 문헌 [R.　Varala et al. (Chemistry Letters, 2004, 33(12), 1614-1615)], 또는 문헌 [M.　Winn et al. (Journal of Medicinal Chemistry, 2001, 44, 4393-4403)]에 기재된 조건 하에, 염기, 예컨대, 탄산칼륨의 존재 하에 용매, 예컨대 디메틸 술폭시드 중 20℃ 내지 용매의 환류 온도에서 화합물 (A) (Ra 및 R은 상기 정의된 바와 같음)와 N-(4-술파닐페닐)아세트아미드 (시판 제품)와의 커플링에 의해 수득될 수 있다. 이러한 반응은 또한 마이크로파 조사 하에 수행할 수 있다.
화합물 (B)는 또한 상기 기재된 바와 같은 화합물 (A)와 기타 4-아미노티오페놀 유도체, 예컨대 (4-NHR')Ph-SH 유도체 (여기서, 상기 아민 관능기는 유리된 것이거나 ((4-NH2)Ph-SH, 시판 제품) 또는 t-부틸옥시카르보닐 기, 예를 들어 ((4-NHCO2-t-Bu)Ph-SH, 공지된 생성물)에 의해 보호됨)와의 커플링에 의해 수득될 수 있다.
Figure pct00008
화합물 (A)는 시판되는 것이거나, 또는 당업자에게 일반적인 방법에 따라, 예를 들어 문헌 [S. C. Goodacre et al. (Journal of Medicinal Chemistry, 2006, 49(1), 35-38)]에 기재된 조건에 따라, 용매, 예컨대 에탄올 또는 클로로포름 중 20℃ 내지 용매의 온도에서 브롬 또는 N-브로모숙신이미드을 사용하여 화합물 (A1)을 브롬화시킴으로써 제조된 것이다.
화합물 (A1)은 시판되는 것이거나, 또는 당업자에게 일반적인 방법에 따라, 예를 들어, 문헌 [Y. Rival et al. (European Journal of Medicinal Chemistry, 1991, 26, 13-18)에 기재된 바와 같이, 염기, 예컨대 탄산수소나트륨의 존재 하에 용매, 예컨대 에탄올 중 20℃ 내지 용매의 환류 온도에서, 예를 들어 2-아미노피리미딘 화합물 (A2)와 클로로아세트알데히드와의 고리화에 의해 수득될 수 있는 것이다.
보다 구체적으로, Ra가 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼을 나타내는 것인 화합물 (A1)은 팔라듐-테트라키스(트리페닐포스핀) 및 탄산나트륨의 존재 하에 용매, 예컨대, N,N-디메틸포름아미드 중 약 150℃의 온도에서 마이크로파 조사 하에 화합물 (A3)으로부터 보론산 Ra-B(OH)2 또는 보론산 에스테르 Ra-B(OR)2와의 커플링 반응에 의해 수득될 수 있는 것이다.
보다 구체적으로, Ra가 -O-시클로알킬, -O-알킬, -O-아릴 및 -O-헤테로아릴 라디칼을 나타내는 것인 화합물 (A1)은 용매, 예컨대, 에탄올 중 약 135℃의 온도에서 마이크로파 조사 하에 화합물 (A3)을 염기, 예컨대, 수산화칼륨, 및 각각 시클로알킬, 알킬, 아릴 및 헤테로아릴 할라이드로 처리함으로써 수득될 수 있다.
보다 구체적으로, Ra가 -NRd(시클로알킬), -NRd(알킬), -NRd(아릴) 및 -NRd(헤테로아릴) 라디칼을 나타내는 것인 화합물 (A1)은 용매, 예컨대, 아세토니트릴 중 약 120℃의 온도에서 마이크로파 조사 하에 화합물 (A3)의 아민화에 의해 수득될 수 있다.
화합물 (A2)는 시판되는 것이거나, 또는 당업자에게 일반적인 방법에 따라 수득될 수 있는 것이다.
보다 구체적으로, Ra가 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼을 나타내고, R = H인 화합물 (A2)는, 예를 들어:
- 문헌 [Y. Gong et al. (Synlett, 2000, 6, 829-831)] 또는 [M. Berlin et al. (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2006, 16, 989-994)]에 기재된 방법을 적용하여 2-아미노-5-할로피리미딘 (시판 제품)으로부터 보론산 Ra-B(OH)2 또는 보론산 에스테르 Ra-B(OR)2와의 커플링 반응에 의해,
- 문헌 [K. M. Clapham et al. (European Journal of Organic Chemistry, 2007, 34, 5712-5716)]에 기재된 방법을 적용하여 5-(2-아미노피리미딘)보론산 (시판 제품)으로부터 시판되는 화합물 Ra-X (X = I, Cl 또는 Br)와의 커플링 반응에 의해
수득될 수 있다.
화합물 (A3)은 시판되는 것이거나 (R = H), 또는 당업자에게 일반적인 방법에 따라, 예를 들어 상기 기재된 바와 같이 시판되거나 또는 공지된 2-아미노피리미딘 화합물 (A4)을 클로로아세트알데히드와 고리화시킴으로써 수득될 수 있는 것이다.
<반응식 2>
Figure pct00009
상기 반응식 2에서, Ra, Rc, Rd, R 및 X 치환기는 상기 나타낸 의미를 갖는다.
Ra, R 및 X가 상기와 동일한 의미를 갖고, Rb = H 또는 Rb = CON(Rc)Rd인 화합물 (I)은 화합물 (B)의 제조에 대해 상기 기재된 바와 같이 화합물 (A) (Ra 및 R는 상기 정의된 바와 같음)와 화합물 (H) (Rc, Rd 및 X는 상기 정의된 바와 같음)와의 커플링 반응에 의해 수득될 수 있다.
Ra, R 및 X가 상기와 동일한 의미를 갖고, Rb = H인 화합물 (I)은 또한 화합물 (B)의 제조에 대해 상기 기재된 바와 같이 화합물 (A) (Ra 및 R은 상기 정의된 바와 같음)와 화합물 (M) (X는 상기 정의된 바와 같음)과의 커플링 반응에 의해 수득될 수 있다.
Ra, R 및 X가 상기와 동일한 의미를 갖고, Rb = CORc인 화합물 (I)은 화합물 (B)의 제조에 대해 상기 기재된 바와 같이 또는, 예를 들어, 비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 및 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재 하에 용매, 예컨대 디메틸포름아미드 중 20℃ 내지 용매의 환류 온도에서 화합물 (A) (Ra 및 R은 상기 정의된 바와 같음)와 화합물 (L) (Rc 및 X는 상기 정의된 바와 같음)과의 커플링 반응에 의해 수득될 수 있다. 이러한 반응은 또한 마이크로파 조사 하에 수행될 수 있다.
Rc, Rd 및 X가 상기 나타낸 동일한 의미를 갖는 것인 화합물 (H), (L) 및 (M)은 탄산수소나트륨 또는 인산이수소칼륨의 존재 하에 용매, 예컨대 에탄올 중 20℃ 내지 용매의 환류에서, 예를 들어, 각각 화합물 (G), (K) 및 (J)로부터 DL-디티오트레이톨을 사용한 환원에 의해 수득될 수 있다.
Rc, Rd 및 X가 상기 나타낸 동일한 의미를 갖는 것인 화합물 (G)는 화합물 (I) (Rb = CON(Rc)Rd)의 제조에 대해 상기 기재된 바와 같이, 예를 들어, 화합물 (F)로부터 수득될 수 있다.
Rc 및 X가 상기 나타낸 동일한 의미를 갖는 것인 화합물 (K)는 화합물 (I) (Rb = CORc)의 제조에 대해 상기 기재된 바와 같이, 예를 들어, 화합물 (J)로부터 수득될 수 있다.
화합물 (F)는 화합물 (D)의 제조에 대해 상기 기재된 바와 같이 화합물 (J)로부터 수득될 수 있다.
Figure pct00010
X가 상기 나타낸 동일한 의미를 갖는 것인 화합물 (J)는 시판되는 것이거나, 또는 당업자에게 일반적인 방법에 따라, 예를 들어 아세트산의 존재 하에 20℃ 내지 용매의 환류 온도에서 티오시안산칼륨 및 브롬과의 반응에 의해 또는 문헌 [J.V.N. Vara Prasad et al. (Tetrahedron Letters, 2000, 41, 4065-4068)]에 기재된 바와 같이 메탄올 중 나트륨 티오시아네이트, 나트륨 브로마이드 및 브롬과의 반응에 의해 상응하는 아닐린의 티오시안화에 의해 제조될 수 있는 것이다.
<반응식 3>
Figure pct00011
상기 반응식 3에서, Ra, Rb, R 및 X 치환기는 상기 나타낸 의미를 갖는다.
Ra, Rb, R 및 X가 상기와 동일한 의미를 갖고, n = 1 또는 2인 화합물 (I)은 당업자에게 일반적인 방법에 따라, 예를 들어, 용매, 예컨대 디클로로메탄의 존재 하에, 예를 들어, 20℃ 내지 용매의 환류 온도에서 메타-클로로퍼벤조산을 사용하여 화합물 (I) (n = 0)을 산화시킴으로써 수득될 수 있다.
화학식 (A), (A1), (A2), (A3), (A4), (F), (G) (J) 및 (K)의 출발 물질 중에서, 일부는 공지되어 있는 것이고, 상업적으로 또는 당업자에게 공지된 일반적인 방법에 따라, 예를 들어 시판 생성물로부터 출발하여 입수할 수 있는 것이다.
당업자는 상기 기재된 본 발명에 따른 방법의 수행을 위해, 아미노, 카르복실 및 알콜 관능기에 대한 보호기를 도입하여 부작용을 방지할 필요가 있을 수 있음을 이해한다.
반응성 관능기 보호의 예의 하기 비-제한적인 목록이 언급될 수 있다:
- 히드록실기는 예를 들어 알킬 라디칼, 예컨대 tert-부틸, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, 메톡시메틸, 테트라히드로피라닐, 벤질 또는 아세틸로 보호될 수 있고,
- 아미노기는 예를 들어 펩티드 화학에서 공지된 아세틸, 트리틸, 벤질, tert-부톡시카르보닐, BOC, 벤질옥시카르보닐 또는 프탈이미도 라디칼, 또는 다른 라디칼로 보호될 수 있고,
- 산 관능기는 예를 들어 용이하게 절단가능한 에스테르, 예컨대 벤질 또는 tert-부틸 에스테르, 또는 펩티드 화학에 공지된 에스테르와 함께 형성된 에스테르의 형태로 보호될 수 있다.
사용될 수 있는 다양한 보호기의 목록은 당업자에게 공지된 핸드북에서 및 예를 들어 특허 BF 2 499 995에서 발견될 것이다.
바람직한 경우 및 필요한 경우, 상기 나타낸 방법에 따라 수득된 중간체 또는 화학식 I의 생성물을 예를 들어 하기와 같은, 당업자들에게 공지된 하나 이상의 전환 반응에 적용하여 다른 중간체 또는 화학식 I의 다른 생성물을 수득하는 것이 가능함을 주목할 수 있고, 이에 따라 수득된 상기 화학식 I의 생성물은 가능한 모든 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체인 이성질체 형태이다:
a) 산 관능기의 에스테르화 반응,
b) 산 관능기를 얻기 위한 에스테르 관능기의 비누화 반응,
c) 알콜 관능기를 얻기 위한 유리 또는 에스테르화된 카르복실 관능기의 환원 반응,
d) 히드록실 관능기를 얻기 위한 알콕시 관능기의 전환 반응, 또는 또한 알콕시 관능기를 얻기 위한 히드록실 관능기의 전환 반응,
e) 보호된 반응성 관능기를 수반할 수 있는 보호기의 제거 반응,
f) 상응하는 염을 수득하기 위한 무기 또는 유기 산 또는 염기에 의한 염화 반응,
g) 분할 생성물을 얻기 위한 라세미체 형태의 분할 반응.
상기 반응 a) 내지 g)는 당업자에게 공지된 일반적인 조건, 예를 들어 하기에 나타낸 일반적인 조건 하에 수행될 수 있다.
a) 상기 기재된 생성물은, 바람직한 경우, 가능한 카르복실 관능기와 관련하여, 당업자에게 공지된 일반적인 방법에 따라 수행될 수 있는 에스테르화 반응의 대상을 형성할 수 있다.
b) 상기 기재된 생성물의 산 관능기를 얻기 위한 에스테르 관능기의 가능한 전환은, 바람직한 경우, 당업자에게 공지된 일반적인 조건 하에, 특히 산 또는 알칼리 가수분해에 의해, 예를 들어 알콜성 매질, 예를 들어 메탄올 중 수산화나트륨 또는 수산화칼륨에 의해, 또는 또한 염산 또는 황산에 의해 수행될 수 있다.
비누화 반응은 당업자에게 공지된 일반적인 방법에 따라, 예를 들어 용매, 예컨대 메탄올 또는 에탄올, 디옥산 또는 디메톡시에탄 중에서 수산화나트륨 또는 수산화칼륨의 존재 하에 수행될 수 있다.
c) 상기 기재된 생성물의 가능한 유리 또는 에스테르화된 카르복실 관능기는, 바람직한 경우, 당업자에게 공지된 방법을 통해 알콜 관능기를 얻기 위해 환원시킬 수 있고: 가능한 에스테르화된 카르복실 관능기는, 바람직한 경우, 당업자에게 공지된 방법에 의해 및 특히 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 디옥산 또는 에틸 에테르 중 수소화알루미늄리튬을 사용하여 알콜 관능기를 얻기 위해 환원시킬 수 있다.
상기 기재된 생성물의 가능한 유리 카르복실 관능기는, 바람직한 경우, 알콜 관능기를 얻기 위해, 특히 수소화붕소를 사용하여 환원시킬 수 있다.
d) 상기 기재된 생성물의 가능한 알콕시 관능기, 예컨대 특히 메톡시 관능기는, 바람직한 경우, 당업자에게 공지된 일반적인 조건 하에, 예를 들어 용매, 예컨대 메틸렌 클로라이드 중에서 삼브롬화붕소를 사용하거나, 피리딘 히드로브로마이드 또는 히드로클로라이드를 사용하거나, 또는 물 또는 트리플루오로아세트산 중 환류에서 브롬화수소산 또는 염산을 사용하는 조건 하에서 히드록실 관능기로 전환시킬 수 있다.
e) 보호기, 예를 들어 상기 나타낸 보호기의 제거는 당업자에게 공지된 일반적인 조건 하에, 특히 산, 예컨대 염산, 벤젠술폰산 또는 파라-톨루엔술폰산, 포름산 또는 트리플루오로아세트산을 사용하여 수행되는 산 가수분해에 의해, 또는 촉매 수소화에 의해 수행될 수 있다.
프탈이미도기는 히드라진을 사용하여 제거할 수 있다.
f) 상기 기재된 생성물은, 바람직한 경우, 예를 들어 당업자에게 공지된 일반적인 방법에 따라 무기 또는 유기 산 또는 무기 또는 유기 염기를 사용하는 비누화 반응의 대상을 형성할 수 있고: 이러한 비누화 반응은, 예를 들어, 염산의 존재 하에, 또는 타르타르산, 시트르산 또는 메탄술폰산의 존재 하에 알콜, 예컨대 에탄올 또는 메탄올 중에서 수행될 수 있다.
g) 상기 기재된 생성물의 가능한 광학 활성 형태는 당업자에게 공지된 일반적인 방법에 따른 라세미체의 분할에 의해 제조될 수 있다.
상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물 및 그의 산과의 부가염은 특히 상기 나타낸 바와 같은 이들의 키나제-억제 특성으로 인한 유리한 약리학적 특성을 나타낸다.
본 발명의 생성물은 특히 종양의 치유적 치료에 사용된다.
따라서, 본 발명의 생성물은 또한 현재 사용되는 항종양제의 치료 효과를 향상시킬 수 있다.
이러한 특성은 치료에서의 그의 용도를 정당화하고, 본 발명의 대상은 특히, 의약으로서의, 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체인 가능한 모든 이성질체 형태의 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 및 상기 화학식 I의 생성물의 제약상 허용되는 무기 및 유기 산 또는 제약상 허용되는 무기 및 유기 염기와의 부가염이다.
본 발명의 대상은 가장 구체적으로 의약으로서의, 하기 화학식에 상응하는 생성물, 및 상기 화학식 I의 생성물의 제약상 허용되는 무기 및 유기 산 또는 제약상 허용되는 무기 및 유기 염기와의 부가염이다:
- 6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-아민
- N-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]시클로프로판카르복스아미드
- N-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]아세트아미드
- 1-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-[2-(모르폴린-4-일)에틸]우레아
- 1-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]우레아
- N-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술피닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]시클로프로판카르복스아미드
- N-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술포닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]시클로프로판카르복스아미드
- N-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-(피롤리딘-1-일)프로판아미드
- N-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]벤즈아미드
- N-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아미드
- 2-메틸프로판-2-일 (2-{[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]아미노}-2-옥소에틸)카르바메이트
- N-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]글리신아미드 디히드로클로라이드
- (트랜스-A)-N-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]-2-(모르폴린-4-일메틸)시클로프로판카르복스아미드
- (트랜스-B)-N-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]-2-(모르폴린-4-일메틸)시클로프로판카르복스아미드
- 2-(4-에틸피페라진-1-일)-N-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]아세트아미드
- 2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-N-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]아세트아미드
- N2,N2-디에틸-N-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]글리신아미드
- N-[5-플루오로-6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]시클로프로판카르복스아미드
- 5-플루오로-6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-아민
- N-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-메톡시프로판아미드
- N-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]-2-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)아세트아미드
- N-{6-[(7-아미노이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)술파닐]-1,3-벤조티아졸-2-일}시클로프로판카르복스아미드
- N-(6-{[6-(3-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)시클로프로판카르복스아미드
- N-(6-{[6-(시클로헥실옥시)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)시클로프로판카르복스아미드
- 3-[(2-아미노-1,3-벤조티아졸-6-일)술파닐]-N-시클로헥실이미다조[1,2-a]피리미딘-6-아민
- N-(6-{[6-(벤질아미노)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)시클로프로판카르복스아미드
- N-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드.
본 발명은 또한 의약으로서의, 하기하는 화학식 I의 생성물, 및 상기 화학식 I의 생성물의 제약상 허용되는 무기 및 유기 산 또는 제약상 허용되는 무기 및 유기 염기와의 부가염이다:
- N-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-(모르폴린-4-일)프로판아미드
- N-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]-2-(모르폴린-4-일)아세트아미드
- N-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드
- N-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]-2-[4-(프로판-2-일)피페라진-1-일]아세트아미드
- 2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-N-[5-플루오로-6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]아세트아미드
- N2-에틸-N-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]글리신아미드
- 2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-N-[5-플루오로-6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]프로판아미드
- N-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]-2-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)아세트아미드
- 2-(4-에틸-1,4-디아제판-1-일)-N-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]아세트아미드
- N-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일]프로판아미드
- N-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]-2-[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일]아세트아미드
- N-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]-2-(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드
- N-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-(1-메틸피페리딘-4-일)프로판아미드
- 2-(3-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)-N-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]아세트아미드
- 3-(3-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)-N-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]프로판아미드
- 2-(3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)-N-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]아세트아미드
- 3-(3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)-N-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]프로판아미드
- N-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]-1-메틸아제티딘-3-카르복스아미드
- 2-(3,5-디메틸피페라진-1-일)-N-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]아세트아미드
- N-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]-2-(3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)아세트아미드
- 3-(3,5-디메틸피페라진-1-일)-N-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]프로판아미드
- N-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-(3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)프로판아미드
- 3-(5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일)-N-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]프로판아미드
- 2-(5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일)-N-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]아세트아미드
- 2-(4-시클로헥실피페라진-1-일)-N-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]아세트아미드
- N-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]-2-[4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]아세트아미드
- N-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]-2-[4-(4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]아세트아미드
- N-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]-2-[4-(2-메틸프로판-2-일)피페라진-1-일]아세트아미드
- 2-[4-(디에틸아미노)피페리딘-1-일]-N-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]아세트아미드
- 2-[3-(디에틸아미노)피롤리딘-1-일]-N-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]아세트아미드
- 2-(4-아세틸피페라진-1-일)-N-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]아세트아미드
- N-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]-2-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]아세트아미드
- 2-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]-N-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]아세트아미드
- 메틸 4-(2-{[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]아미노}-2-옥소에틸)피페라진-1-카르복실레이트
- 2-[4-(N,N-디메틸글리실)피페라진-1-일]-N-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]아세트아미드
- N2,N2-디에틸-N-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]글리신아미드
- N-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]-2-(테트라히드로피란-4-일)아세트아미드
- N-[5-플루오로-6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]-2-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)아세트아미드
- 2-(4-에틸-1,4-디아제판-1-일)-N-[5-플루오로-6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]아세트아미드
- N-[5-플루오로-6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드
- N-[5-플루오로-6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일]프로판아미드
- N-[5-플루오로-6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]-2-[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일]아세트아미드
- N-[5-플루오로-6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]-2-(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드
- N-[5-플루오로-6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-(1-메틸피페리딘-4-일)프로판아미드
- N-[5-플루오로-6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]-2-(3-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드
- N-[5-플루오로-6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-(3-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)프로판아미드
- 2-(3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)-N-[5-플루오로-6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]아세트아미드
- 3-(3,3-디플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)-N-[5-플루오로-6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]프로판아미드
- N-[5-플루오로-6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]-1-메틸아제티딘-3-카르복스아미드
- 2-(3,5-디메틸피페라진-1-일)-N-[5-플루오로-6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]아세트아미드
- N-[5-플루오로-6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]-2-(3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)아세트아미드
- 3-(3,5-디메틸피페라진-1-일)-N-[5-플루오로-6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]프로판아미드
- N-[5-플루오로-6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-(3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)프로판아미드
- 3-(5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일)-N-[5-플루오로-6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]프로판아미드
- 2-(5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일)-N-[5-플루오로-6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]아세트아미드
- 2-(4-시클로헥실피페라진-1-일)-N-[5-플루오로-6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]아세트아미드
- N-[5-플루오로-6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]-2-[4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]아세트아미드
- N-[5-플루오로-6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]-2-[4-(4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]아세트아미드
- N-[5-플루오로-6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]-2-[4-(2-메틸프로판-2-일)피페라진-1-일]아세트아미드
- 2-[4-(디에틸아미노)피페리딘-1-일]-N-[5-플루오로-6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]아세트아미드
- 2-[3-(디에틸아미노)피롤리딘-1-일]-N-[5-플루오로-6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]아세트아미드
- 2-(4-아세틸피페라진-1-일)-N-[5-플루오로-6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]아세트아미드
- N-[5-플루오로-6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]-2-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]아세트아미드
- N-[5-플루오로-6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]-2-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]아세트아미드
- 메틸 4-(2-{[5-플루오로-6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]아미노}-2-옥소에틸)피페라진-1-카르복실레이트
- 2-[4-(N,N-디메틸글리실)피페라진-1-일]-N-[5-플루오로-6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]아세트아미드
- 2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-N-[5-플루오로-6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]아세트아미드
- N2,N2-디에틸-N-[5-플루오로-6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]글리신아미드
- N-[5-플루오로-6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]-2-[4-(프로판-2-일)피페라진-1-일]아세트아미드.
본 발명은 또한 활성 성분으로서 하나 이상의 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물 또는 이 생성물의 제약상 허용되는 염 또는 이 생성물의 전구약물, 및 적절한 경우, 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 1종 이상의 의약을 활성 성분으로서 포함하는 제약 조성물에 적용한다.
이러한 본 발명의 제약 조성물은 또한, 적절한 경우, 다른 유사분열억제성 의약의 활성 성분, 예컨대, 특히, 탁솔, 시스플라틴, DNA 삽입제 등을 기반으로 하는 것들을 포함할 수 있다.
이들 제약 조성물은 경구로, 비경구로, 또는 피부 및 점막으로의 국소 적용에 의해 국소적으로, 또는 정맥내 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다.
이러한 조성물은 고체 또는 액체일 수 있고, 인간 의약에 일반적으로 사용되는 모든 제약 형태, 예를 들어 단순 정제 또는 당의정, 환제, 로젠지제, 경질 젤라틴 캡슐제, 적하제, 과립제, 주사가능한 제제, 연고제, 크림제 또는 겔제일 수 있고; 이들은 일반적인 방법에 따라 제조된다. 활성 성분은 이러한 제약 조성물 중에 일반적으로 사용되는 부형제, 예컨대 활석, 아라비아 검, 락토스, 전분, 스테아르산마그네슘, 코코아 버터, 수성 또는 비수성 담체, 동물 또는 식물 기원의 지방 물질, 파라핀성 유도체, 글리콜, 다양한 습윤제, 분산제 또는 유화제, 또는 보존제 중에 그 안에 혼입될 수 있다.
사용되는 생성물, 치료되는 대상체 및 해당 상태에 따라 달라질 수 있는 일반적인 투여량은 예를 들어 성인에 대해 0.05 내지 5 g/일, 또는 바람직하게는 0.1 내지 2 g/일일 수 있다.
본 발명의 또다른 대상은 또한 단백질 키나제의 활성의 억제를 위한 의약 제조에 있어서의, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물 또는 이러한 생성물의 제약상 허용되는 염의 용도이다.
본 발명의 또다른 대상은 단백질 키나제의 활성의 이상조절을 특징으로 하는 질환의 치료 또는 예방을 위한 의약 제조에 있어서의, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물의 용도이다.
이러한 의약은 특히 포유동물에서 질환의 치료 또는 예방을 위해 의도될 수 있다.
본 발명의 또다른 대상은 단백질 키나제가 단백질 티로신 키나제인 상기에 정의된 바와 같은 용도이다.
본 발명의 또다른 대상은 단백질 티로신 키나제가 MET 또는 그의 돌연변이체 형태인 상기에 정의된 바와 같은 용도이다.
본 발명의 또다른 대상은 단백질 키나제가 세포 배양물 중에 있는 것인 상기에 정의된 바와 같은 용도이다.
본 발명의 또다른 대상은 단백질 키나제가 포유동물에 있는 것인 상기에 정의된 바와 같은 용도이다.
본 발명의 대상은 특히 비제어성 증식과 관련된 질환의 예방 또는 치료를 위한 의약 제조에 있어서의, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물의 용도이다.
본 발명의 대상은 특히 혈관 증식 장애, 섬유증 장애, "혈관간" 세포 증식 장애, 대사 장애, 알레르기, 천식, 혈전증, 신경계 질환, 망막병증, 건선, 류마티스양 관절염, 당뇨병, 근육 퇴행 및 암의 군으로부터 선택된 질환의 치료 또는 예방을 위한 의약 제조에 있어서의, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물의 용도이다.
따라서, 본 발명의 대상은 가장 구체적으로 종양학에서의 질환의 치료 또는 예방을 의약 및 암의 치료를 위한 의약 제조에 있어서의, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물의 용도이다.
이러한 암 중에서, 충실성 또는 유동성 종양의 치료, 및 세포독성제에 내성이 있는 암의 치료에 관심이 있다.
본 발명의 인용된 생성물은 특히 1급 종양 및/또는 전이, 특히 위암, 간암, 신장암, 난소암, 결장암, 전립선암 또는 폐암 (NSCLC 및 SCLC), 교모세포종, 갑상선암, 방광암 또는 유방암에서, 흑색종에서, 림프 또는 골수 조혈계 종양에서, 육종에서, 및 뇌암, 후두암, 림프암, 골암 및 췌장암에서의 1급 종양 및/또는 전이의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 또다른 대상은 암 화학요법용 의약 제조에 있어서의, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물의 용도이다.
이러한 암 화학요법용 의약은 단독으로 또는 조합으로 사용될 수 있다.
본 발명의 생성물은 특히 단독으로, 또는 화학요법 또는 방사선요법과 조합으로, 또는 또한 예를 들어 다른 치료제와 조합으로 투여될 수 있다.
이러한 치료제는 통상적으로 사용되는 항종양제일 수 있다.
키나제 억제제로서, 부티로락톤, 플라보피리돌 및 2-(2-히드록시에틸아미노)-6-벤질아미노-9-메틸퓨린 (또한 올로마우신으로 공지됨)이 언급될 수 있다.
본 발명의 추가 대상은 신규한 산업용 생성물로서의, 상기 정의된 바와 같은 하기에 재언급되는 화학식 (A), (B), (C), (D), (E), (F), (G), (H), (J), (K), (L) 및 (M)의 합성 중간체이다:
Figure pct00012
상기 식에서, Ra, Rb, Rc, Rd, R 및 X는 상기 나타낸 정의를 갖고, Rw는 t-부틸 또는 페닐 라디칼을 나타낸다.
화학식 I의 생성물인 하기의 실시예가 본 발명을 제한하지 않으면서 본 발명을 설명한다.
실험 부분
본 발명의 화합물의 명명은 ACDLABS 소프트웨어, 버전 10.0으로 수행하였다.
이용된 마이크로파 오븐은 바이오타지 인히비터™ 2.0 장치, 400W 최대, 2450 MHz이다.
400 MHz 1H NMR 스펙트럼은 303K의 온도에서 2.5 ppm에서 기준이 되는 용매 d6-디메틸 술폭시드 (DMSO-d6) 중에서 화학적 이동 (δ (ppm))으로 브루커 어밴스 DRX-400 분광계에서 기록하였다.
질량 스펙트럼 (MS)은 방법 A에 의해 또는 방법 B에 의해 수득하였다:
방법 A:
장치 워터스 UPLC-SQD; 이온화: 양성 및/또는 음성 모드 전기분무 (ES+/-); 크로마토그래피 조건: 칼럼: 액퀴티 BEH C18 1.7 μm - 2.1 x 50 mm; 용매: A: H2O (0.1％ 포름산) B: CH3CN (0.1％ 포름산); 칼럼 온도: 50℃; 유속: 1 ml/분; 구배 (2 분): 0.8 분 내 5→50％의 B; 1.2 분: 100％의 B; 1.85 분: 100％의 B; 1.95: 5％의 B; 체류 시간 = Tr (분).
방법 B:
장치 워터스 ZQ; 이온화: 양성 및/또는 음성 모드 전기분무 (ES+/-); 크로마토그래피 조건: 칼럼: 엑스브릿지 C18 2.5 μm - 3 x 50 mm; 용매: A: H2O (0.1％ 포름산) B: CH3CN (0.1％ 포름산); 칼럼 온도: 70℃; 유속: 0.9 ml/분; 구배 (7 분): 5.3 분 내 5→100％의 B; 5.5 분: 100％의 B; 6.3 분: 5％의 B; 체류 시간 = Tr (분).
실시예 1: 6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-아민
실시예 1a: 6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-아민
화합물은 하기하는 방식으로 제조할 수 있다:
3-브로모이미다조[1,2-a]피리미딘 (시판 제품) 600 mg, 1-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-3-(6-술파닐-1,3-벤조티아졸-2-일)우레아 1.05 g, 탄산칼륨 840 mg 및 디메틸 술폭시드 12 mL를 밀봉된 유리 튜브에 충전시켰다. 매질을 190℃에서 12 분 동안 마이크로파 조사를 이용하여 가열하였다. 약 20℃의 온도로 복귀시킨 후에, 매질을 물 및 얼음 200 mL에 부었다. 이에 따라 형성된 침전물을 소결 유리 깔때기 상에서 여과에 의해 단리하고, 물 10 mL로 3회 세정하고, 건조시켰다. 여과물을 디클로로메탄 15 mL로 4회 추출하고, 합한 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 건고상태로 농축시켰다. 증발 잔류물 및 상기 단리된 고체를 아르곤압 하에 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다 (용리액 디클로로메탄/메탄올 9/1). 이에 따라 6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-아민 65 mg을 밝은 갈색 고체의 형태로 수득하였다.
융점 > 260℃ (쾨플러).
Figure pct00013
실시예 1b: 1-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-3-(6-술파닐-1,3-벤조티아졸-2-일)우레아
화합물은 하기하는 방식으로 제조할 수 있다:
물 2.3 mL 중 인산이수소칼륨 11 mg의 용액을 에탄올 35 mL 중 2-({[2-(모르폴린-4-일)에틸]카르바모일}아미노)-1,3-벤조티아졸-6-일 티오시아네이트 900 mg의 현탁액에 20℃에서 첨가한 다음, DL-디티오트레이톨 1.1 g을 첨가하였다. 백색 현탁액을 환류에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 20℃로 냉각시킨 후에, 물 30 mL를 첨가하고, 혼합물을 15 분 동안 교반하였다. 형성된 침전물을 여과한 다음, 다량의 물로 세척하였다. 이에 따라 1-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-3-(6-술파닐-1,3-벤조티아졸-2-일)우레아 633 mg을 백색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure pct00014
실시예 1c: 2-({[2-(모르폴린-4-일)에틸]카르바모일}아미노)-1,3-벤조티아졸-6-일 티오시아네이트
화합물은 하기하는 방식으로 제조할 수 있다:
2-(모르폴린-4-일)에탄아민 0.44 mL를 20℃에서 테트라히드로푸란 30 mL 중 페닐 (6-티오시아네이토-1,3-벤조티아졸-2-일)카르바메이트 1 g의 용액에 첨가하였다. 반응 매질을 20℃에서 24 시간 동안 교반하면서 유지한 후에, 감압 하에 증발로 농축시켰다. 수득된 잔류물을 머크 70g 카트리지 상에서 크로마토그래피하였다 (고체 침전물; 디클로로메탄 및 이어서 디클로로메탄/메탄올 90/10의 구배로 용리). 이에 따라 2-({[2-(모르폴린-4-일)에틸]카르바모일}아미노)-1,3-벤조티아졸-6-일 티오시아네이트 902 mg을 무색 발포체의 형태로 수득하였다.
Figure pct00015
실시예 1d: 페닐 (6-티오시아네이토-1,3-벤조티아졸-2-일)카르바메이트
화합물은 하기하는 방식으로 제조할 수 있다:
페닐 클로로카르보네이트 7.5 g을 20℃에서 테트라히드로푸란 94 mL 중 2-아미노-1,3-벤조티아졸-6-일 티오시아네이트 (시판 제품) 2.5 g의 용액에 첨가한 다음, 탄산수소나트륨 4.05 g 및 물 9.4 mL를 첨가하였다. 반응 매질을 20℃에서 20 시간 동안 교반한 후에, 에틸 아세테이트 150 mL로 2회 추출하였다. 유기 상을 합한 다음, 포화 수성 탄산수소나트륨 용액 50 mL로 3회 세척하였다. 수득된 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후에, 감압 하에 건고상태로 농축시켰다. 이에 따라 수득된 잔류물을 물 50 mL로 녹인 후에, 여과하고, 진공하에 20℃에서 건조시켰다. 이에 따라 페닐 (6-티오시아네이토-1,3-벤조티아졸-2-일)카르바메이트 3.45 g을 연황색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure pct00016
화합물 6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-아민 (실시예 1 및 1a)은 또한 하기의 방법으로 수득할 수 있다:
4-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)아닐린 310 mg, 아세트산 25 mL 및 티오시안산칼륨 500 mg의 현탁액을 용해가 달성될 때까지 교반하였다. 아세트산 3 mL 중 브롬 66 μl의 용액을 추후에 적가하였다. 반응 매질을 약 20℃의 온도에서 48 시간 동안 교반하면서 유지한 후에, 빙냉수 70 mL에 부었다. 10N 수산화나트륨 용액을 첨가함으로써 pH는 대략 11이 되게 하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 세척 매질을 외견상으로 제거하고, 건조시켰다. 이에 따라 6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-아민 242 mg을 황색 고체의 형태로 수득하였다.
실시예 1e: 4-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)아닐린
화합물은 하기하는 방식으로 제조할 수 있다:
N-[4-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)페닐]아세트아미드 770 mg (770 mg; 2.7 mmol), 염산 (37 부피％) 5.2 mL 및 에탄올 60 mL의 용액을 8 시간 동안 환류가 되게 하였다. 주위 온도로 복귀시킨 후에, 매질을 감압 하에 증발로 건고상태로 농축시키고, 수득된 잔류물을 포화 수성 탄산수소나트륨 용액 중에 녹이고, 디클로로메탄 50 mL로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 건고상태로 농축시켰다. 증발 잔류물을 아르곤압 하에 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다 (용리액: 디클로로메탄/메탄올 94/6). 이에 따라 4-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)아닐린 480 mg을 황색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure pct00017
실시예 1f: N-[4-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)페닐]아세트아미드
화합물은 하기하는 방식으로 제조할 수 있다:
3-브로모이미다조[1,2-a]피리미딘 (시판 제품) 1.42 g, N-(4-술파닐페닐)아세트아미드 (시판 제품) 1.18 g, 탄산칼륨 1.95 g 및 디메틸 술폭시드 15 mL를 밀봉된 유리 튜브에 충전시켰다. 매질을 180℃에서 12 분 동안 마이크로파 조사를 이용하여 가열하였다. 약 20℃의 온도로 복귀시킨 후에, 매질을 물 및 얼음 250 mL에 부었다. 이에 따라 형성된 침전물을 여과하고, 물 70 mL로 3회 세척하고, 건조시키고, 여과물을 디클로로메탄 150 mL로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 30 mL로 2회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발로 건고상태로 농축시켰다. 상기 단리된 침전물 및 추출물을 합하여 아르곤압 하에 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다 (용리액 디클로로메탄/메탄올 9/1). 이에 따라 N-[4-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)페닐]아세트아미드 780 mg을 베이지색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure pct00018
실시예 2: N-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]시클로프로판카르복스아미드
화합물은 하기하는 방식으로 제조할 수 있다:
시클로프로판카르보닐 클로라이드 45 μl를 6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-아민 135 mg 및 피리딘 5 mL의 용액에 적가하였다. 반응 매질을 약 20℃의 온도에서 16 시간 동안 교반한 후에, 감압 하에 건고상태로 농축시켰다. 증발 잔류물을 아르곤압 하에 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다 (용리액 디클로로메탄/메탄올 94/6). 수득된 고체를 에틸 아세테이트로부터 연화처리하고, 여과하고, 건조시켰다. 이에 따라 N-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]시클로프로판카르복스아미드 28 mg을 황색 고체의 형태로 수득하였다.
융점 = 258℃ (쾨플러).
Figure pct00019
실시예 3: N-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]아세트아미드
화합물은 하기하는 방식으로 제조할 수 있다:
6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-아민 73 mg, 아세트산 무수물 2 mL 및 피리딘 2 mL의 용액을 8 시간 동안 환류가 되게 하였다. 반응 매질을 감압 하에 증발로 건고상태로 농축시킨 후에, 수득된 잔류물 아르곤압 하에 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다 (용리액 디클로로메탄/메탄올 95/5). 수득된 고체를 이소프로판올 2 mL로부터 연화처리하였다. 수득된 고체를 여과하고, 이소프로판올 1 mL로 2회 및 디이소프로필 에테르 3 mL로 3회로 세척하고, 건조시켰다. 이에 따라 N-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]아세트아미드 51 mg을 황색 고체의 형태로 수득하였다.
융점 > 260℃ (쾨플러).
Figure pct00020
실시예 4: 1-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-[2-(모르폴린-4-일)에틸]우레아
화합물은 하기하는 방식으로 제조할 수 있다:
1-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-3-(6-술파닐-1,3-벤조티아졸-2-일)우레아 171 mg, 에탄올 5 mL, 인산이수소칼륨 1 mg, 물 0.1 mL, 3-브로모이미다조[1,2-a]피리미딘 (시판 제품) 100 mg 및 트리에틸아민 0.1 mL의 혼합물을 16 시간 동안 환류가 되게 하였다. 나타난 침전물을 소결 유리 깔때기 상에서 여과에 의해 제거하고, 에탄올로 세척하고, 여과물을 감압 하에 건고상태로 농축시켰다. 단리된 잔류물을 아르곤압 하에 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다 (용리액 디클로로메탄/메탄올 9/1). 이에 따라 1-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-[2-(모르폴린-4-일)에틸]우레아 22 mg을 백색 고체의 형태로 수득하였다.
융점 > 260℃ (쾨플러).
Figure pct00021
실시예 5: 1-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]우레아
실시예 5a: 1-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]우레아.
화합물은 하기하는 방식으로 제조할 수 있다:
2-(피롤리딘-1-일)에탄아민 0.15 mL를 테트라히드로푸란 25 mL 중 페닐 [6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]카르바메이트 0.46 g의 현탁액에 첨가하였다. 약 20℃의 온도에서 4 시간 동안 교반한 후에, 2-(피롤리딘-1-일)에탄아민 0.015 mL를 첨가하고, 반응 혼합물을 약 20℃의 온도에서 2 시간 동안, 이어서 50℃에서 1 시간 동안 및 이어서 약 20℃의 온도에서 64 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 빙조를 이용하여 냉각시키고, 1 시간 동안 교반하면서 유지하였다. 형성된 침전물을 소결 유리 깔때기 상에서 여과해 내고, 테트라히드로푸란 10 mL로 및 디에틸 에테르 10 mL로 2회 세척하였다. 단리된 고체를 아르곤압 하에 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다 (용리액 디클로로메탄/메탄올/NH4OH 90/10/0.5). 이에 따라 1-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]우레아 0.3 g을 백색 고체의 형태로 수득하였다.
융점 > 260℃ (쾨플러 벤치).
Figure pct00022
실시예 5b: 페닐 [6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]카르바메이트
화합물은 하기하는 방식으로 제조할 수 있다:
페닐 클로로카르보네이트 0.13 mL를 피리딘 5 mL 중 6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-아민 0.3 g의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 약 20℃의 온도에서 2 시간 동안 교반한 후에, 페닐 클로로카르보네이트 추가 0.13 mL를 첨가하였다. 약 20℃의 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 매질을 빙조를 이용하여 냉각시키고, 물 20 mL를 첨가하였다. 주위 온도에서 2 일 동안 교반한 후에, 형성된 침전물을 소결 유리 깔때기 상에서 여과해 내고, 물 10 mL로 3회 세척하고, 건조시켰다. 이에 따라 페닐 [6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]카르바메이트 0.46 g을 황색 고체의 형태로 수득하였다.
융점 > 260℃ (쾨플러 벤치).
Figure pct00023
실시예 6: N-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술피닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]시클로프로판카르복스아미드
화합물은 하기하는 방식으로 제조할 수 있다:
3-클로로퍼벤조산 30 mg을 N-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]시클로프로판카르복스아미드 49 mg 및 디클로로메탄 5 mL의 불균질 용액에 첨가하고, 반응 매질을 약 20℃의 온도에서 96 시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 매질을 디클로로메탄 10 mL 및 포화 수성 탄산수소나트륨 용액 10 mL로 희석하였다. 10 분 동안 교반한 후에, 수성 상을 분리하고, 디클로로메탄 10 mL로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 증류수 15 mL로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 건고상태로 농축시켰다. 증발 잔류물을 아르곤압 하에 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다 (용리액: 디클로로메탄/메탄올 96/4). 이에 따라 N-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술피닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]시클로프로판카르복스아미드 6.5 mg을 백색 고체의 형태로 수득하였다.
융점 > 260℃ (쾨플러 벤치).
Figure pct00024
실시예 7: N-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술포닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]시클로프로판카르복스아미드
화합물은 하기하는 방식으로 제조할 수 있다:
3-클로로퍼벤조산 270 mg을 N-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]시클로프로판카르복스아미드 200 mg 및 디클로로메탄 20 mL의 불균질 용액에 첨가하고, 반응 매질을 약 20℃의 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 매질을 포화 수성 탄산수소나트륨 용액 25 mL 중에 녹였다. 15 분 동안 교반한 후에, 유기 상을 여과하여 고체를 분리하고, 여과물을 디클로로메탄 15 mL로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 증류수 20 mL로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 건고상태로 농축시켰다. 증발 잔류물 및 단리된 고체를 합하고, 아르곤압 하에 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다 (용리액: 디클로로메탄/메탄올 96/4). 단리된 고체를 이소프로필 에테르 2 mL 중에 녹이고, 여과하고, 감압 하에 건조시켰다. 이에 따라 N-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술포닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]시클로프로판카르복스아미드 145 mg을 베이지색 고체의 형태로 수득하였다.
융점 = 232℃ (쾨플러 벤치).
Figure pct00025
실시예 8: N-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-(피롤리딘-1-일)프로판아미드
화합물은 하기하는 방식으로 제조할 수 있다:
6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-아민 0.3 g, 3-(피롤리딘-1-일)프로피온산 히드로클로라이드 1.8 g, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 1.92 g 및 피리딘 20 mL의 현탁액을 약 20℃의 온도에서 3 일 동안 교반하면서 유지하였다. 후속적으로, 매질을 3 시간 동안 50℃가 되게 하고, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 1 g을 첨가하였다. 약 20℃의 온도에서 18 시간 동안 교반한 후에, 물 50 mL 및 에틸 아세테이트 150 mL를 반응 매질에 첨가하였다. 2개의 상을 합하고, 감압 하에 증발로 농축시켰다. 이에 따라 수득된 잔류물을 아르곤압 하에 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다 (용리액: 디클로로메탄/메탄올/NH4OH 95/5/0.5). 단리된 고체를 다시 아르곤압 하에 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다 (용리액: 에틸 아세테이트/메탄올 9/1). 단리된 고체를 이소프로필 에테르 20 mL 중에 녹이고, 여과하고, 이소프로필 에테르 10 mL로 3회 세척한 후에, 건조시켰다. 이에 따라 N-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-(피롤리딘-1-일)프로판아미드 220 mg을 황색 고체의 형태로 수득하였다.
융점 = 247℃ (쾨플러 벤치).
Figure pct00026
실시예 9: N-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]벤즈아미드
화합물은 실시예 2에서와 같이 제조할 수 있되, 6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-아민 0.3 g, 벤조일 클로라이드 0.28 g 및 피리딘 5 mL로부터 출발하였다. 이에 따라 N-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]벤즈아미드 270 mg을 황색 고체의 형태로 수득하였다.
융점 > 260℃ (쾨플러 벤치)
Figure pct00027
실시예 10: N-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아미드
화합물은 실시예 8에서와 같이 제조할 수 있되, 6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-아민 85 mg, (4-메틸피페라진-1-일)아세트산 히드로클로라이드 0.55 g, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 0.54 g 및 피리딘 3 mL로부터 출발하였다. 이에 따라 N-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아미드 65 mg을 결정화 오렌지색 오일의 형태로 수득하였다.
Figure pct00028
(4-메틸피페라진-1-일)아세트산은 특허 US 2005/0256164, p.27에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
실시예 11: 2-메틸프로판-2-일 (2-{[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]아미노}-2-옥소에틸)카르바메이트
화합물은 실시예 8에서와 같이 제조할 수 있되, 6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-아민 600 mg, tert-부톡시카르보닐아미노아세트산 3.5 g, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 3.83 g 및 무수 피리딘 30 mL로부터 출발하였다. 2-메틸프로판-2-일 (2-{[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]아미노}-2-옥소에틸)카르바메이트 200 mg을 크림색 고체의 형태로 수득하였다.
융점 > 260℃ (쾨플러 벤치)
Figure pct00029
실시예 12: N-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]글리신아미드 디히드로클로라이드
2-메틸프로판-2-일 (2-{[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]아미노}-2-옥소에틸)카르바메이트 390 mg 및 에틸 에테르 중 염산 (1M 용액) 21.5 mL의 불균질 용액을 약 20℃의 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 반응 매질을 감압 하에 건고상태로 증발시키고, 증발 잔류물을 에틸 아세테이트 10 mL로부터 연화처리한 후에 여과하고, 에틸 아세테이트 5 mL 및 이어서 에틸 에테르 5 mL로 2회 세척하고, 세척 매질을 외견상으로 제거하고, 감압 하에 건조시켰다. 이에 따라 N-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]글리신아미드 디히드로클로라이드 361 mg을 연황색 고체의 형태로 수득하였다.
융점 ~ 242℃ (쾨플러 벤치).
Figure pct00030
실시예 13: (트랜스-A)-N-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]-2-(모르폴린-4-일메틸)시클로프로판카르복스아미드 및
실시예 14: (트랜스-B)-N-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]-2-(모르폴린-4-일메틸)시클로프로판카르복스아미드
화합물은 실시예 8에서와 같이 제조할 수 있되, 6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-아민 300 mg, (RR,SS)-트랜스-2-(모르폴린-4-일메틸)-1-시클로프로판카르복실산 3 g, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 2.59 g 및 무수 피리딘 20 mL으로부터 출발하였다. 이에 따라 황색 분말 195 mg을 수득하였다. 2종의 이성질체 (트랜스 A 및 트랜스 B)를 크로마토그래피로 분리하였다 (키랄팩 IC 5 μm, 용리액: 아세토니트릴/에탄올/메탄올 8/1/1 및 이어서 아세토니트릴/에탄올/메탄올 6/2/2). 이에 따라 (트랜스-A)-N-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]-2-(모르폴린-4-일메틸)시클로프로판카르복스아미드 47.5 mg을 백색 고체의 형태로 수득하고, 이에 따라 (트랜스-B)-N-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]-2-(모르폴린-4-일메틸)시클로프로판카르복스아미드 52.3 mg을 백색 고체의 형태로 수득하였다.
(트랜스-A)-N-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]-2-(모르폴린-4-일메틸)시클로프로판카르복스아미드:
Figure pct00031
(트랜스-B)-N-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]-2-(모르폴린-4-일메틸)시클로프로판카르복스아미드:
Figure pct00032
(RR,SS)-트랜스-2-(모르폴린-4-일메틸)-1-시클로프로판카르복실산은 특허 WO 2001/02427, p.59에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
실시예 15: 2-(4-에틸피페라진-1-일)-N-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]아세트아미드
화합물은 실시예 8에서와 같이 제조할 수 있되, 6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-아민 300 mg, (4-에틸피페라진-1-일)아세트산 히드로브로마이드 1.27 g, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 0.96 g 및 무수 피리딘 20 mL로부터 출발하였다. 이에 따라 2-(4-에틸피페라진-1-일)-N-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]아세트아미드 280 mg을 베이지색 고체의 형태로 수득하였다.
융점 = 210℃ (쾨플러 벤치)
Figure pct00033
(4-에틸피페라진-1-일)아세트산은 특허 US 2005/0256164 p.28에 기재된 바와 같이 제조할 수 잇다.
실시예 16: 2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-N-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]아세트아미드
실시예 16a: 2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-N-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]아세트아미드
화합물은 하기하는 방식으로 제조할 수 있다:
(4-시클로프로필피페라진-1-일)아세트산의 칼륨 카르복실레이트 1.95 g 및 에테르계 염산 (디에틸 에테르 중 2N 용액) 17.6 mL의 용액을 약 20℃의 온도에서 밤새 교반하였다. 감압 하에 증발시킴으로써 농축시킨 후에, 이에 따라 수득된 백색 분말을 실시예 8에서와 같이 6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-아민 260 mg, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 1.69 g 및 무수 피리딘 20 mL와 반응시켰다. 이에 따라 2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-N-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]아세트아미드 280 mg을 베이지색 고체의 형태로 수득하였다.
융점 = 224℃ (쾨플러 벤치).
Figure pct00034
실시예 16b: (4-시클로프로필피페라진-1-일)아세트산의 칼륨 카르복실레이트
화합물은 하기하는 방식으로 제조할 수 있다:
2-브로모아세트산 1.39 g 및 물 25 mL의 용액을 물 및 얼음 조를 이용하여 냉각시켰다. 이어서 4-시클로프로필피페라진 디히드로클로라이드 (시판 제품) 2 g 및 탄산칼륨 2.76 g을 첨가하고, 반응 매질을 약 20℃의 온도에서 2 일 동안 교반하면서 유지하였다. 반응 매질을 감압 하에 증발로 농축시킨 후에, 수득된 잔류물을 톨루엔 50 mL 중에 녹인 후에, 다시 감압 하에 증발로 농축시켰다. 이러한 작업을 2회 반복하였다. 이에 따라 수득된 백색 분말을 디에틸 에테르 중에 녹이고, 여과하고, 디에틸 에테르 20 mL로 3회 세척하고, 건조시켰다. 이에 따라 수득된 백색 분말을 에탄올 50 mL 중에 녹이고, 생성된 현탁액을 약 20℃의 온도에서 교반한 후에, 여과하였다. 수득된 고체 잔류물을 에탄올 20 mL로 3회 세척하였다. 여과물을 감압 하에 증발로 농축시키고, 고체 잔류물을 디에틸 에테르 50 mL로 세척하였다. 이에 따라 (4-시클로프로필피페라진-1-일)아세트산의 칼륨 카르복실레이트 1.95 g을 백색 분말의 형태로 수득하였다.
Figure pct00035
실시예 17: N2,N2-디에틸-N-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]글리신아미드
화합물은 실시예 16에서와 같이 제조할 수 있되, 6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-아민 360 mg, N,N-디에틸글리신의 나트륨 카르복실레이트, 에테르계 염산 (디에틸 에테르 중 2N 용액) 12 mL, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 2.3 g 및 무수 피리딘 30 mL로부터 출발하였다. 이에 따라 N2,N2-디에틸-N-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]글리신아미드 220 mg을 오렌지색 고체의 형태로 수득하였다.
융점 = 180℃ (쾨플러 벤치).
Figure pct00036
실시예 18: N-[5-플루오로-6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]시클로프로판카르복스아미드
실시예 18a: N-[5-플루오로-6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]시클로프로판카르복스아미드
화합물은 하기하는 방식으로 제조할 수 있다:
3-브로모이미다조[1,2-a]피리미딘 (시판 제품) 352 mg, N-[5-플루오로-6-술파닐-1,3-벤조티아졸-2-일]시클로프로판카르복스아미드 476 mg, 탄산칼륨 490 mg 및 디메틸 술폭시드 4 mL를 밀봉된 유리 튜브에 충전시켰다. 매질을 185℃에서 12 분 동안 마이크로파 조사를 이용하여 가열하였다. 약 20℃의 온도로 복귀시킨 후에, 매질을 물 및 얼음 100 mL에 부었다. 이에 따라 형성된 침전물을 소결 유리 깔때기 상에서 여과에 의해 단리하고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 이어서, 단리된 고체를 디클로로메탄/메탄올 (90/10) 혼합물 중에 부분 용해시키고, 소결 유리 깔때기를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발로 건고상태로 농축시켰다. 단리된 고체를 실리카겔 상에서 아르곤압 하에 첫번째 크로마토그래피하였다 (용리액 디클로로메탄/메탄올 96/4). 유리한 분획을 감압 하에 증발로 건고상태로 농축시킨 후에, 아르곤압 하에 실리카겔 상에서 두번째 크로마토그래피하였다 (용리액 디클로로메탄/메탄올 98/2). 이에 따라 N-[5-플루오로-6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]시클로프로판카르복스아미드 121 mg을 베이지색 고체의 형태로 수득하였다.
융점 > 260℃ (쾨플러 벤치).
Figure pct00037
실시예 18b: N-[5-플루오로-6-술파닐-1,3-벤조티아졸-2-일]시클로프로판카르복스아미드
화합물은 하기하는 방식으로 제조할 수 있다:
2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-일 티오시아네이트 555 mg, 에탄올 18 mL, 증류수 2 mL 중 인산이수소칼륨 25 mg의 용액 및 1,4-디티오-DL-트레이톨 853 mg을 순서대로 단일-목 플라스크에 충전시키고, 불균질 용액을 2 시간 동안 환류가 되게 하였다. 후속적으로, 반응 매질을 증류수 200 mL에 붓고, 10 분 동안 교반한 후에, 고체를 여과에 의해 단리시키고, 물로 세척하고, 세척 매질을 외견상으로 제거하고, 감압 하에 건조시켰다. N-[5-플루오로-6-술파닐-1,3-벤조티아졸-2-일]시클로프로판카르복스아미드 476 mg을 회백색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure pct00038
실시예 18c: 2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-일 티오시아네이트
화합물은 실시예 2에 따라 제조할 수 있되, 피리딘 10 mL 중 2-아미노-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-일 티오시아네이트 510 mg 및 시클로프로판카르보닐 클로라이드 262 μl로부터 출발하였다. 이에 따라 2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-일 티오시아네이트 556 mg을 회백색 고체의 형태로 수득하였다.
융점 = 256℃ (쾨플러 벤치).
Figure pct00039
실시예 18d: 2-아미노-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-일 티오시아네이트
화합물은 하기하는 방식으로 제조할 수 있다:
티오시안산칼륨 3.9 g을 아세트산 40 mL 중 3-플루오로아닐린 960 μl의 용액에 첨가하고, 합한 혼합물을 상기 물질이 완전히 용해될 때까지 교반하였다. 후속적으로, 브롬 1.02 mL 및 아세트산 5 mL의 용액을 적하 처리하였다. 반응 매질을 약 20℃의 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 두꺼운 매질을 빙조로 냉각시킨 물 100 mL에 붓고, 이어서 28％ 수성 암모니아 용액을 사용하여 pH를 약 10으로 염기성화시켰다. 형성된 고체를 여과에 의해 단리시키고, 증류수로 세척하고, 세척 매질을 외견상으로 제거하고, 감압 하에 건조시킨 후에, 아르곤압 하에 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다 (용리액 디클로로메탄/메탄올 95/5). 분획을 감압 하에 건고상태로 증발시켜 2-아미노-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-일 티오시아네이트 330 mg을 황색 고체의 형태로 수득하는 것을 가능하게 하였다.
Figure pct00040
실시예 19: 5-플루오로-6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-아민
실시예 19a: 5-플루오로-6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-아민
화합물은 하기하는 방식으로 제조할 수 있다:
3-브로모이미다조[1,2-a]피리미딘 (시판 제품) 200 mg, 2-아미노-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-티올 240 mg, N,N-디이소프로필에틸아민 0.36 mL, 비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 170 mg, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 140 mg, 1,4-디옥산 2 mL 및 디메틸포름아미드 2방울을 밀봉된 유리 튜브에 충전시켰다. 매질을 160℃에서 30 분 동안 마이크로파 조사를 이용하여 가열하였다. 약 20℃의 온도로 복귀시킨 후에, 매질을 감압 하에 증발로 농축한 후에, 아르곤압 하에 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다 (용리액 디클로로메탄/메탄올/NH4OH 95/5/0.5). 메탄올 및 메탄올성 염산 용액을 목적 생성물을 포함하는 분획에 첨가한 후에, 감압 하에 증발로 농축시켰다. 이에 따라 수득된 오렌지색 고체를 수성 탄산칼륨 용액 중에 용해시키고, 교반하면서 유지하였다. 형성된 침전물을 소결 유리 깔때기 상에서 여과해 내고, 물 10 mL로 3회, 에탄올 10 mL로 2회 및 이소프로필 에테르 10 mL로 2회 세척하였다. 이에 따라 수득된 백색 분말을 디메틸 술폭시드 2 mL 중에 용해시켰다. 완전한 용해가 달성될 때까지 현탁액을 가온시킨 다음 냉각시킨 후에, 약간의 침전물을 여과하였다. 이어서, 물 10 mL를 여과물에 첨가하고, 수득된 백색 침전물을 소결 유리 깔때기 상에서 여과해 내고, 물 10 mL로 3회 및 디에틸 에테르 10 mL로 3회 세척하고, 건조시켰다. 이에 따라 5-플루오로-6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-아민 53 mg을 백색 분말의 형태로 수득하였다.
융점 > 264℃ (쾨플러 벤치).
Figure pct00041
실시예 19b: 2-아미노-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-티올
화합물은 실시예 18b에서와 같이 제조할 수 있되, 2-아미노-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-일 티오시아네이트 1 g, 에탄올 30 mL, 증류수 3 mL 중 인산이수소칼륨 14 mg의 용액 및 1,4-디티오-DL-트레이톨 1.58 g으로부터 출발하였다. 이에 따라 2-아미노-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-티올 750 mg을 연황색 고체의 형태로 수득하였다.
융점 = 223℃ (쾨플러 벤치).
Figure pct00042
실시예 20: N-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-메톡시프로판아미드
화합물은 실시예 8에서와 같이 제조할 수 있되, 6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-아민 320 mg, 3-메톡시프로판산 1 mL, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 2.05 g 및 무수 피리딘 20 mL로부터 출발하였다. 이에 따라 N-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-메톡시프로판아미드 45 mg을 백색 고체의 형태로 수득하였다.
융점 = 225℃ (쾨플러 벤치).
Figure pct00043
실시예 21: N-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]-2-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)아세트아미드
실시예 21a: N-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]-2-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)아세트아미드
화합물은 실시예 8에서와 같이 제조할 수 있되, 6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-아민 140 mg, (4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)아세트산 히드로클로라이드 1 mL, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 0.94 g 및 무수 피리딘 10 mL로부터 출발하였다. 이에 따라 N-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]-2-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)아세트아미드 160 mg을 베이지색 고체의 형태로 수득하였다.
융점 ~ 264℃ (쾨플러 벤치).
Figure pct00044
실시예 21b: (4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)아세트산
화합물은 하기하는 방식으로 제조할 수 있다:
2-브로모아세트산 0.61 g, 물 10 mL, 1-메틸피페라진-2-온 히드로클로라이드 (시판 제품) 0.74 g 및 탄산칼륨 0.61 g의 용액을 약 20℃의 온도에서 18 시간 동안 교반하면서 유지하였다. 이어서, 탄산칼륨 0.31 g을 첨가하고, 1 시간 동안 교반을 유지하였다. 수성 염산 용액 (1N)을 첨가하여 반응 매질을 산성화시키고 (pH ~ 1), 이어서 감압 하에 증발로 농축시켰다. 수득된 잔류물을 톨루엔 30 mL 중에 2회 녹인 후에, 농축시켰다. 수득된 황색 고체를 에탄올 5 mL 중에 녹이고, 소결 유리 깔때기 상에서 여과해 내고, 에탄올 5 mL로 2회 세척하였다. 여과물을 감압 하에 증발로 농축시키고, 이에 따라 (4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)아세트산 히드로클로라이드 1.03 g을 황색 발포체의 형태로 수득하였다.
Figure pct00045
실시예 22: N-{6-[(7-아미노이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)술파닐]-1,3-벤조티아졸-2-일}시클로프로판카르복스아미드
실시예 22a: N-{6-[(7-아미노이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)술파닐]-1,3-벤조티아졸-2-일}시클로프로판카르복스아미드
화합물은 실시예 18a에서와 같이 제조할 수 있되, 비스(2-메틸프로판-2-일) (3-브로모이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)이미도디카르보네이트 0.88 g, N-(6-술파닐-1,3-벤조티아졸-2-일)시클로프로판카르복스아미드 640 mg, 탄산칼륨 620 mg 및 디메틸 술폭시드 10 mL로부터 출발하였다. 이에 따라 N-{6-[(7-아미노이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)술파닐]-1,3-벤조티아졸-2-일}시클로프로판카르복스아미드 240 mg을 연황색 고체의 형태로 수득하였다.
융점 > 264℃ (쾨플러 벤치).
Figure pct00046
실시예 22b: N-(6-술파닐-1,3-벤조티아졸-2-일)시클로프로판카르복스아미드
화합물은 하기하는 방식으로 제조할 수 있다:
물 8 mL 중 인산이수소칼륨 33.6 mg의 용액을 20℃에서 (6-티오시아네이토-1,3-벤조티아졸-2-일)시클로프로판카르복스아미드 2 g 및 에탄올 70 mL의 현탁액에 첨가한 다음, 1,4-디티오-DL-트레이톨 3.2 g을 첨가하였다. 반응 매질을 환류 하에 5 시간 동안 교반한 후에, 다시 약 20℃의 온도가 되게 하였다. 이어서, 물 400 mL를 첨가하고, 형성된 침전물을 소결 유리 깔때기 상에서 여과해 내고, 물로 충분히 세척하고, 세척 매질을 외견상으로 제거한 후에, 건조시켰다. 이에 따라 N-(6-술파닐-1,3-벤조티아졸-2-일)시클로프로판카르복스아미드 1.5 g을 연황색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure pct00047
실시예 22c: (6-티오시아네이토-1,3-벤조티아졸-2-일)시클로프로판카르복스아미드
화합물은 하기하는 방식으로 제조할 수 있다:
시클로프로판카르보닐 클로라이드 5.3 mL를 2-아미노-1,3-벤조티아졸-6-일 티오시아네이트 (시판 제품) 10 g 및 피리딘 100 mL의 용액에 적가하면서, 약 20℃의 온도를 유지하였다. 반응 매질을 4 시간 동안 교반한 후에, 물 500 mL를 첨가하였다. 형성된 침전물을 소결 유리 깔때기 상에서 여과해 내고, 물로 충분히 세척하고, 세척 매질을 외견상으로 제거한 후에, 건조시켰다. 이에 따라 (6-티오시아네이토-1,3-벤조티아졸-2-일)시클로프로판카르복스아미드 13 g을 연황색 고체의 형태로 수득하고, 이것을 그대로 다음 단계에 사용하였다.
비스(2-메틸프로판-2-일)(3-브로모이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일)이미도디카르보네이트는 특허 WO 2002/074773 p.62에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
실시예 23: N-(6-{[6-(3-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)시클로프로판카르복스아미드
실시예 23a: N-(6-{[6-(3-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)시클로프로판카르복스아미드
화합물은 하기하는 방식으로 제조할 수 있다:
3-브로모-6-(3-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘 450 mg, N-[6-술파닐-1,3-벤조티아졸-2-일]시클로프로판카르복스아미드 400 mg, 탄산칼륨 430 mg 및 디메틸 술폭시드 10 mL를 밀봉된 유리 튜브에 충전시켰다. 매질을 185℃에서 12 분 동안 마이크로파 조사를 이용하여 가열하였다. 약 20℃의 온도로 복귀시킨 후에, 매질을 물 및 얼음 200 mL에 붓고, 디클로로메탄/메탄올 90/10 혼합물 50 mL로 4회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 증류수 50 mL로 2회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발로 건고상태로 농축시켰다. 단리된 고체를 실리카겔 상에서 아르곤압 하에 첫번째 크로마토그래피하였다 (용리액 디클로로메탄/메탄올 96/4). 유리한 분획을 감압 하에 증발로 건고상태로 농축시킨 후에, 키랄팩 IC 20 μM 컬럼 상에서 두번째 크로마토그래피하였다 (용리액 아세토니트릴/에탄올 90/10). 이에 따라 N-(6-{[6-(3-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)시클로프로판카르복스아미드 86 mg을 오크색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure pct00048
실시예 23b: 3-브로모-6-(3-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘
화합물은 하기하는 방식으로 제조할 수 있다:
6-(3-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘 426 mg, N-브로모숙신이미드 356 mg 및 클로로포름 20 mL의 용액을 환류에서 5 시간 동안 가열하였다. 반응 매질을 감압 하에 증발로 건고상태로 농축시킨 후에, 수득된 잔류물을 증류수 30 mL 중에 녹이고, 30 분 동안 교반하고, 고체를 여과에 의해 단리하고, 증류수에 이어 에탄올 5 mL, 및 후속적으로 에틸 에테르 5 mL로 세척하고, 세척 매질을 외견상으로 제거하고, 감압 하에 건조시켰다. 이에 따라 3-브로모-6-(3-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘 450 mg을 베이지색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure pct00049
실시예 23c: 6-(3-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘
화합물은 하기하는 방식으로 제조할 수 있다:
6-브로모이미다조[1,2-a]피리미딘 (시판 제품) 400 mg, 3-플루오로페닐보론산 345 mg, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 69 mg, 2M 수성 탄산나트륨 용액 2 mL 및 디메틸포름아미드 8 mL를 밀봉된 유리 튜브에 충전시켰다. 매질을 150℃에서 20 분 동안 마이크로파 조사를 이용하여 가열하였다. 약 20℃의 온도로 복귀시킨 후에, 매질을 클라셀 플로 M 층을 통해 여과하고, 디메틸포름아미드 2 mL로 2회 및 이어서 메탄올 5 mL로 2회 세정하였다. 여과물을 감압 하에 증발로 건고상태로 농축시켰다. 단리된 고체를 증류수 80 mL 중에 현탁시키고, 교반하고, 여과하고, 증류수로 세척하고, 세척 매질을 외견상으로 제거하고, 감압 하에 건조시켰다. 이에 따라 6-(3-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘 430 mg을 밝은 갈색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure pct00050
실시예 24: N-(6-{[6-(시클로헥실옥시)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)시클로프로판카르복스아미드
실시예 24a: N-(6-{[6-(시클로헥실옥시)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)시클로프로판카르복스아미드
화합물은 실시예 19a에서와 같이 제조할 수 있되, 3-브로모-6-(시클로헥실옥시)이미다조[1,2-a]피리미딘 78 mg, (6-술파닐-1,3-벤조티아졸-2-일)시클로프로판카르복스아미드 85 mg, N,N-디이소프로필에틸아민 93 μl, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 36 mg, 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 46 mg 및 1,4-디옥산 3 mL로부터 출발하였다. 이에 따라 N-(6-{[6-(시클로헥실옥시)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)시클로프로판카르복스아미드 44 mg을 크림색 고체의 형태로 수득하였다.
융점 ~ 161℃ (쾨플러 벤치).
Figure pct00051
실시예 24b: 3-브로모-6-(시클로헥실옥시)이미다조[1,2-a]피리미딘
3-브로모-6-(시클로헥실옥시)이미다조[1,2-a]피리미딘은 실시예 23b에서와 같이 제조하되, 6-(시클로헥실옥시)이미다조[1,2-a]피리미딘 74 mg, 클로로포름 7 mL 및 N-브로모숙신이미드 65 mg으로부터 출발하였다. 이에 따라 3-브로모-6-(시클로헥실옥시)이미다조[1,2-a]피리미딘 79 mg을 갈색 오일의 형태로 수득하였다.
Figure pct00052
실시예 24c: 6-(시클로헥실옥시)이미다조[1,2-a]피리미딘
6-(시클로헥실옥시)이미다조[1,2-a]피리미딘은 하기의 방법으로 제조할 수 있다:
에탄올 12 mL, 수산화칼륨 펠릿 920 mg 및 6-브로모이미다조[1,2-a]피리미딘 1 g을 유리 튜브에 충전시켰다. 튜브를 밀봉하고, 135℃에서 12 분 동안 마이크로파 조사를 이용하여 가열하였다. 약 20℃의 온도로 복귀시킨 후에, 브로모시클로헥산 1.5 mL를 첨가하였다. 튜브를 다시 밀봉하고, 합한 혼합물을 140℃에서 15 분 동안 마이크로파 조사를 이용하여 가열하였다. 약 20℃의 온도로 복귀시킨 후에, 반응 매질을 감압 하에 건고상태로 증발시키고, 단리된 고체를 아르곤압 하에 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다 (용리액 디클로로메탄/메탄올 97/3). 이에 따라 6-(시클로헥실옥시)이미다조[1,2-a]피리미딘 75 mg을 베이지색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure pct00053
실시예 25: 3-[(2-아미노-1,3-벤조티아졸-6-일)술파닐]-N-시클로헥실이미다조[1,2-a]피리미딘-6-아민
실시예 25a: 3-[(2-아미노-1,3-벤조티아졸-6-일)술파닐]-N-시클로헥실이미다조[1,2-a]피리미딘-6-아민
화합물은 실시예 19a에서와 같이 제조할 수 있되, 3-브로모-N-시클로헥실이미다조[1,2-a]피리미딘-6-아민 310 mg, (6-술파닐-1,3-벤조티아졸-2-일)시클로프로판카르복스아미드 230 mg, N,N-디이소프로필에틸아민 380 μl, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 140 mg, 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 180 mg, 1,4-디옥산 3 mL 및 디메틸포름아미드 5 방울로부터 출발하였다. 이에 따라 3-[(2-아미노-1,3-벤조티아졸-6-일)술파닐]-N-시클로헥실이미다조[1,2-a]피리미딘-6-아민 25 mg을 베이지색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure pct00054
실시예 25b: 3-브로모-N-시클로헥실이미다조[1,2-a]피리미딘-6-아민
화합물은 실시예 23b에서와 같이 제조할 수 있되, N-시클로헥실이미다조[1,2-a]피리미딘-6-아민 720 mg, 클로로포름 60 mL 및 N-브로모숙신이미드 530 mg로부터 출발하였다. 이에 따라 3-브로모-N-시클로헥실이미다조[1,2-a]피리미딘-6-아민 330 mg을 갈색 분말의 형태로 수득하였다.
융점 = 190℃ (쾨플러 벤치).
Figure pct00055
실시예 25c: N-시클로헥실이미다조[1,2-a]피리미딘-6-아민
생성물은 하기하는 방법에서 제조할 수 있다.
6-브로모이미다조[1,2-a]피리미딘 3.2 g, 시클로헥실아민 5.5 mL 및 아세토니트릴 32 mL를 유리 튜브에 충전시켰다. 튜브를 밀봉하고, 120℃에서 30 분 동안 마이크로파 조사를 이용하여 가열하였다. 약 20℃의 온도로 복귀시킨 후에, 수성 탄산칼륨 용액 100 mL를 첨가하고, 생성된 수성 상을 에틸 아세테이트 150 mL로 3회 및 디클로로메탄 150 mL로 1회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 수성 염화나트륨 용액 200 mL로 2회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발로 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다 (용리액 디클로로메탄/메탄올 95/5). 이에 따라 N-시클로헥실이미다조[1,2-a]피리미딘-6-아민 720 mg을 갈색 오일의 형태로 수득하였다.
Figure pct00056
실시예 26: N-(6-{[6-(벤질아미노)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)시클로프로판카르복스아미드
실시예 26a: N-(6-{[6-(벤질아미노)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)시클로프로판카르복스아미드
N-(6-{[6-(벤질아미노)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)시클로프로판카르복스아미드는 실시예 19a에서와 같이 제조할 수 있되, N-벤질-3-브로모이미다조[1,2-a]피리미딘-6-아민 100 mg, (6-술파닐-1,3-벤조티아졸-2-일)시클로프로판카르복스아미드 95 mg, N,N-디이소프로필에틸아민 114 μl, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 43 mg, 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 55 mg 및 1,4-디옥산 4 mL로부터 출발하였다. 이에 따라 N-(6-{[6-(벤질아미노)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)시클로프로판카르복스아미드 65 mg을 밝은 황색 고체의 형태로 수득하였다.
융점 > 260℃ (쾨플러 벤치).
Figure pct00057
실시예 26b: N-벤질-3-브로모이미다조[1,2-a]피리미딘-6-아민
N-벤질-3-브로모이미다조[1,2-a]피리미딘-6-아민은 실시예 23b에 기재된 바와 같이 제조할 수 있되, N-벤질이미다조[1,2-a]피리미딘-6-아민 110 mg, 클로로포름 10 mL 및 N-브로모숙신이미드 89 mg으로부터 출발하였다. 이에 따라 N-벤질-3-브로모이미다조[1,2-a]피리미딘-6-아민 109 mg을 베이지색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure pct00058
실시예 26c: N-벤질이미다조[1,2-a]피리미딘-6-아민
N-벤질이미다조[1,2-a]피리미딘-6-아민은 하기하는 방법으로 제조할 수 있다:
벤질아민 670 μl, 아세토니트릴 2 mL 및 6-브로모이미다조[1,2-a]피리미딘 400 mg을 유리 튜브에 충전시켰다. 튜브를 밀봉하고, 120℃에서 30 분 동안 마이크로파 조사를 이용하여 가열하였다. 약 20℃의 온도로 복귀시킨 후에, 반응 매질을 감압 하에 증발로 건고상태로 증발시키고, 단리된 고체를 아르곤압 하에 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다 (용리액 디클로로메탄/메탄올 95/5). 이에 따라 N-벤질이미다조[1,2-a]피리미딘-6-아민 112 mg을 오렌지색 래커의 형태로 수득하였다.
Figure pct00059
실시예 27: N-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드
화합물은 실시예 8에서와 같이 제조할 수 있되, 6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-아민 350 mg, 테트라히드로-2H-피란-4-카르복실산 (시판 제품) 1.5 g, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 2.24 g 및 무수 피리딘 20 mL로부터 출발하였다. 이에 따라 N-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드 200 mg을 백색 고체의 형태로 수득하였다.
융점 = 270℃ (쾨플러 벤치).
Figure pct00060
실시예 28: 제약 조성물
하기 조성에 상응하는 정제를 제조하였다:
실시예 1의 생성물................................0.2 g
정제 제조를 위한 부형제 .........................1 g
(구체적인 부형제: 락토스, 활석, 전분, 스테아르산마그네슘).
실시예 1은 제약 제제의 예로서 수용되고, 상기 제제가, 바람직한 경우, 본 특허 출원의 예에서의 다른 생성물을 사용하여 생성되는 것이 가능하다.
약리학적 부분:
실험 프로토콜
I) MET, 세포질 도메인의 발현 및 정제
바큘로바이러스에서의 발현:
pFastBac (인비트로겐(Invitrogen)) 내의 His-Tev-MET (956-1390) 재조합 DNA를 곤충 세포에 형질감염시키고, 여러 바이러스성 증폭 단계 후에, 최종 바큘로바이러스 원액을 관심 단백질의 발현에 대하여 시험하였다.
72 시간 동안 27℃에서 재조합 바이러스로 감염시킨 후에, SF21 세포 배양물을 원심분리로 수확하고, 세포 펠릿을 -80℃에서 저장하였다.
정제:
세포 펠릿을 용해 완충액 (완충액 A [50 mM HEPES, pH 7.5, 250 mM NaCl, 10％ 글리세롤, 1 mM TECP]; + 프로테아제 억제제 칵테일, 로슈 디아그노스틱스, EDTA 무함유, 참조 번호 1873580) 중에 재현탁시키고, 혼합물이 균일해질 때까지 4℃에서 교반한 후에, "도운스" 유형 장치를 이용하여 기계적으로 용해시켰다.
원심분리 후에, 용해 상청액을 니켈 킬레이트 수지 (His-트랩 6 패스트 플로우(His-Trap 6 Fast Flow)™, GE 헬스케어(HealthCare))와 함께 2 시간 동안 4℃에서 인큐베이션하였다. 20 부피의 완충액 A로 세척한 후에, 현탁액을 칼럼에 패킹하고, 단백질을 완충액 B (완충액 A + 290 mM 이미다졸)의 구배로 용리하였다.
전기영동 분석 (SDS PAGE)의 목적을 위해 관심 단백질을 포함한 분획을 합하고, 한외여과로 농축하고 (10 kDa 컷-오프), 완충액 A 중에 평형화시킨 배제 크로마토그래피 칼럼 (슈퍼덱스™ 200, GE 헬스케어) 상에 주입하였다.
히스티딘 태그(tag)의 효소적 절단 후에, 단백질을 완충액 A 중에 평형화시킨 신규한 IMAC 니켈 킬레이트 크로마토그래피 칼럼 (His-트랩 6 패스트 플로우™, GE 헬스케어) 상에 재주입하였다. 완충액 B의 구배로 용리되고 관심 단백질을 포함한 분획을 전기영동 (SDS PAGE) 후에 최종적으로 합하고 -80℃에서 보존하였다.
자가인산화된 단백질의 생성을 위해, 2 mM ATP, 2 mM MgCl2 및 4 mM Na3VO4를 첨가한 후에, 상기 분획을 1 시간 동안 주위 온도에서 인큐베이션하였다. 반응을 5 mM EDTA로 중단시킨 후에, 반응 혼합물을 완충액 A + 4 mM Na3VO4 중에 미리 평형화시킨 HiPrep 탈염 칼럼 (GE 헬스케어)에 주입하고, 관심 단백질을 포함한 분획 (SDS PAGE 분석)을 합하고 -80℃에서 저장하였다. 인산화 정도는 질량 분광분석법 (LC-MS) 및 펩티드 맵핑에 의해 입증하였다.
II) 시험 A 및 B
A) 시험 A: 96-웰 포맷의 HTRF MET 검정
10 mM MOPS 완충액, pH 7.4, 1 mM DTT, 0.01％ 트윈(Tween) 20 중 시험 분자 (0.17 nM 내지 10 μM의 최종 농도 범위에 대해, 3％ DMSO 최종 농도)의 존재 하에 효소 반응물의 최종 부피 50 μl 중에서 최종 농도 5 nM의 MET를 인큐베이션하였다. 기질 용액을 사용하여 반응을 개시하여, 1 μg/ml 폴리-(GAT), 10 μM ATP 및 5 mM MgCl2의 최종 농도를 얻었다. 주위 온도에서 10 분 동안 인큐베이션한 후에, 30 μl의 믹스를 사용하여 반응을 중단시켜, 스트렙타비딘 61SAXLB 시스-바이오 인트. 80 ng/웰 및 항-포스포티로신 Mab PT66-유로퓸 크립테이트 18 ng/웰의 존재 하에 50 mM Hepes, pH 7.5, 500 mM 불화칼륨, 0.1％ BSA 및 133 mM EDTA의 최종 용액을 얻었다. 주위 온도에서 2 시간 동안 인큐베이션한 후에, TRACE/HTRF 기술용 판독기에서 2가지 파장 620 nm 및 665 nm에서 판독을 수행하고, ％ 억제율을 665/620 비율로부터 계산하였다.
실험 부분의 실시예에서 화학식 I의 생성물에 대한 상기 시험 A에 따라 얻어진 결과는 IC50이 500 nM 미만, 및 특히 100 nM 미만이었다.
B) 시험 B: MET의 자가인산화의 억제; ELISA 기술 (pppY1230,1234,1235)
a) 세포 용해물: MKN45 세포를 RPMI 배지 + 10％ FCS + 1％ L-글루타민 200 μl 중 20 000개의 세포/웰로 96-웰 플레이트 (셀 코트 BD 폴리리신)에 시딩하였다. 이들이 인큐베이터에서 24시간 동안 부착되도록 두었다.
세포는 1 시간 동안 2벌로 6개 농도의 생성물로 시딩한 다음 날 처리하였다. 최소 3개의 대조군 웰은 동일한 최종 양의 DMSO로 처리하였다.
생성물 희석: 순수한 DMSO 중 10 mM의 원액 - 순수한 DMSO 중 3의 증분으로 10 mM에서 30 μM의 범위 - 배양 배지 중 중간 1/50 희석, 이어서 세포 (200 μl)에 직접 첨가된 10 μl를 제거함: 10 000에서 30 nM의 최종 범위.
인큐베이션 말미에, 상청액을 주의깊게 제거하고, PBS 200 μl로 세정하였다. 다음으로, 용해 완충액 100 μl를 얼음 위에 있는 웰에 직접 넣고, 4℃에서 30 분 동안 인큐베이션하였다. 용해 완충액: 10 mM 트리스(Tris) HCl, pH 7.4, 100 mM NaCl, 1 mM EDTA, 1 mM EGTA, 1％ 트리톤(Triton) X-100, 10％ 글리세롤, 0.1％ SDS, 0.5％ 데옥시콜레이트, 20 mM NaF, 2 mM Na3VO4, 1 mM PMSF 및 항-프로테아제 칵테일.
용해물 100 μl를 V-바닥 폴리프로필렌 플레이트에 옮기고, ELISA를 즉시 수행하거나 또는 플레이트를 -80℃에서 동결시켰다.
b) 포스포MET ELISA 바이오소스 키트(BioSource kit) KHO0281
키트 플레이트의 각 웰에 키트 희석 완충액 70 μl + 세포 용해물 30 μl, 또는 블랭크를 위한 용해 완충액 30 μl를 첨가하였다. 주위 온도에서 완만하게 교반하면서 2 시간 동안 인큐베이션하였다.
웰을 키트 세척 완충액 400 μl로 4회 세정하였다. 항포스포 MET 항체 100 μl와 함께 1 시간 동안 주위 온도에서 인큐베이션하였다.
웰을 키트 세척 완충액 400 μl로 4회 세정하였다. 항토끼 HRP 항체 100 μl와 함께 30 분 동안 주위 온도에서 인큐베이션하였다 (색원체 단독의 웰 제외).
웰을 키트 세척 완충액 400 μl로 4회 세정하였다. 색원체 100 μl를 도입하고, 암실 내 주위 온도에서 30 분 동안 인큐베이션하였다.
반응을 정지 용액 100 μl로 중단시켰다. 450 nM에서 지연 없이 왈락 빅터 플레이트 판독기 상에서 0.1 초로 판독하였다.
C) 시험 C: 14C-티미딘 펄스에 의한 세포 증식의 측정
세포를 4 시간 동안 37℃ 및 5％ CO2에서 180 μl 중에서 사이토스타 96-웰 플레이트 내로 시딩하였다: DMEM 배지 + 10％ 소 태아 혈청 + 1％ L-글루타민 중 2500개 세포/웰 비율의 HCT116 세포, 및 RPMI 배지 + 10％ 소 태아 혈청 + 1％ L-글루타민 중 7500개 세포/웰 비율의 MKN45 세포. 4 시간 인큐베이션 후에, 생성물을 ELISA를 위해 언급된 희석 방법에 따라 20배 농축 용액으로서 10 μl 중에서 첨가하였다. 생성물을 3의 증분으로 10 000 nM에서 0.3 nM의 10개의 농도에서 2벌로 시험하였다.
72 시간 동안의 처리 후에, 10 μCi/ml의 14C-티미딘 10 μl를 첨가하여 웰 당 0.1 μCi를 수득하였다. 펄스 24 시간 후 및 처리 96 시간 후에 14C-티미딘 혼입을 마이크로-베타 기계 (퍼킨-엘머) 상에서 측정하였다.
검정의 모든 단계는 BIOMEK 2000 또는 TECAN 스테이션에서 자동화하였다.
실험 부분의 예에서의 화학식 I의 생성물을 위한 상기 시험 B로 수득된 결과는 IC50이 10 μM 미만, 및 특히 1 μM 미만이다.
실험 부분의 예에서의 생성물에 대해 얻어진 결과는 다음과 같이 하기의 약리학적 결과의 표에 제시하였다:
시험 A에 대하여, 기호 +는 500 nM 미만에 해당하고, 기호 ++는 100 nM 미만에 해당한다.
시험 B에 대하여, 기호 +는 500 nM 초과에 해당하고, 기호 ++는 100 nM 미만에 해당한다.
시험 C에 대하여, 기호 +는 10 μM 미만에 해당하고, 기호 ++는 1 μM 미만에 해당한다.
약리학적 결과의 표:
Figure pct00061

Claims (24)

  1. 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체인 가능한 모든 이성질체 형태의 하기 화학식 I의 생성물, 및 또한 상기 화학식 I의 생성물의 무기 및 유기 산 또는 무기 및 유기 염기와의 부가염:
    <화학식 I>
    Figure pct00062

    상기 식에서,
    n = 0, 1 또는 2이고;
    X는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고;
    R은 수소 원자, 또는 NH2, NH알크 또는 N(알크)2 라디칼을 나타내고;
    Ra는 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 -O-시클로알킬, -O-알킬, -O-아릴, -O-헤테로아릴, -NRd(시클로알킬), -NRd(알킬), -NRd(아릴), -NRd(헤테로아릴), 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼을 나타내고; 이들 모든 라디칼에서 상기 시클로알킬, 알킬, 아릴 및 헤테로아릴 라디칼은 하기에 나타낸 바와 같이 임의로 치환되고;
    Rb는 수소 원자, 또는 Rc, -COORc, -CO-Rc 또는 -CO-NRcRd 라디칼을 나타내고;
    여기서, Rc는 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼을 나타내고, 이들 모든 라디칼은 하기에 나타낸 바와 같이 임의로 치환되고;
    Rd는 수소 원자, 또는 알킬 또는 시클로알킬 라디칼을 나타내고;
    상기 정의된 모든 라디칼, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 할로겐 원자, 및 히드록실, 알콕실, CN, CF3, -NR1R2, -COOH, -COO알크, -CONR1R2, -NR1COR2, COR1, 옥소, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴 라디칼 (후자의 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 이들 자체가 할로겐 원자, 및 히드록실, 알콕시, 알킬, CN, CF3, -NR3R4, -COOH, -COO알크, -CONR3R4, -NR3COR4, -COR3 및 옥소 라디칼로부터 선택된 1개 이상의 라디칼에 의해 임의로 치환됨)로부터 선택된 1개 이상의 라디칼에 의해 임의로 치환되고;
    상기 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼은 또한 알킬 라디칼 (그 자체가 할로겐 원자, 및 히드록실, 알콕시, 알킬, NR3R4, -COOH, -COO알크, -CONR3R4, -NR3COR4 및 -COR3 라디칼로부터 선택된 1개 이상의 라디칼에 의해 임의로 치환됨)로 임의로 치환되고;
    NR1R2와 관련하여, R1 및 R2는 동일하거나 상이하고, R1 및 R2 중 하나는 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고, R1 및 R2 중 다른 하나는 수소 원자, -CO2-알킬 라디칼, 시클로알킬 라디칼 또는 알킬 라디칼 (히드록실, 알콕시, NR3R4, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 또는 페닐 라디칼 (이들 자체가 할로겐 원자, 및 히드록실, 알킬, 알콕시, NH2, NH알크 및 N(알크)2 라디칼로부터 선택된 1개 이상의 라디칼에 의해 임의로 치환됨)로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 치환됨)을 나타내거나; 또는 R1 및 R2는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 3 내지 10개의 고리원 및 임의로 O, S 및 NH로부터 선택된 1개 이상의 다른 헤테로원자를 포함하는 시클릭 라디칼 (함유하는 것이 가능한 임의의 NH를 포함하는 상기 라디칼은 임의로 치환됨)을 형성하고;
    NR3R4와 관련하여, R3 및 R4는 동일하거나 상이하고, R3 및 R4 중 하나는 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고, R3 및 R4 중 다른 하나는 수소 원자, 시클로알킬 라디칼 또는 알킬 라디칼 (히드록실, 알콕시, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 또는 페닐 라디칼 (이들 자체가 할로겐 원자, 및 히드록실, 알킬, 알콕시, NH2, NH알크 및 N(알크)2 라디칼로부터 선택된 1개 이상의 라디칼에 의해 임의로 치환됨)로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 치환됨)을 나타내거나; 또는 R3 및 R4는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 3 내지 10개의 고리원 및 임의로 O, S 및 NH로부터 선택된 1개 이상의 다른 헤테로원자를 포함하는 시클릭 라디칼 (함유하는 것이 가능한 임의의 NH를 포함하는 상기 라디칼은 임의로 치환됨)을 형성하고;
    R1 및 R2, 또는 R3 및 R4가 각각 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 형성할 수 있는 상기 시클릭 라디칼은 할로겐 원자, 히드록실, 옥소, 알콕시, NH2, NH알크 및 N(알크)2 라디칼, 및 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, -CO-알킬, -CO2알크, 페닐, CH2-페닐 및 헤테로아릴 라디칼 (후자의 라디칼에서, 상기 알킬, 헤테로시클로알킬, 페닐 및 헤테로아릴 라디칼은 이들 자체가 할로겐 원자, 히드록실 라디칼, 알킬 및 알콕시 라디칼 (1 내지 4개의 탄소 원자 포함), 및 NH2, NH알크 및 N(알크)2 라디칼로부터 선택된 1개 이상의 라디칼에 의해 임의로 치환됨)로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 치환되고;
    상기 -NR1COR2, -COR1, -NR3COR4 및 -COR3 라디칼에서의 R1, R2, R3 및 R4는 한편으로 R1 및 R2, 및 R3 및 R4가 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 시클릭 라디칼을 형성하지 않는 경우의 NR1R2 및 NR3R4에서의 R1, R2, R3 및 R4에 대해 상기 나타낸 의미로부터 선택되고;
    상기 모든 알킬 (알크) 및 알콕시 라디칼은 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함한다.
  2. 제1항에 있어서,
    n = 0, 1 또는 2이고;
    X가 수소 원자, 불소 원자 또는 메틸 라디칼을 나타내고;
    R이 수소 원자 또는 NH2 라디칼을 나타내고;
    Ra가 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 -O-시클로알킬, -O-알킬, -NRd(시클로알킬), -NRd(알킬), 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼을 나타내고; 이들 모든 라디칼에서, 상기 시클로알킬, 알킬, 아릴 및 헤테로아릴 라디칼이 하기에 나타낸 바와 같이 임의로 치환되고;
    Rb가 수소 원자, -CO-Rc 라디칼 또는 -CO-NRcRd 라디칼을 나타내고;
    여기서, Rc가 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 아릴 라디칼을 나타내고, 이들 모두가 할로겐 원자, 히드록실, 알콕시 및 NR1R2 라디칼, 및 알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴 라디칼 (이들 자체가 하기에 나타낸 바와 같이 임의로 치환됨)로부터 선택된 1개 이상의 라디칼에 의해 임의로 치환되고;
    Rd가 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고;
    상기 정의된 모든 라디칼, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴이 할로겐 원자, 및 히드록실, 알콕시, -NR1R2, -COOH, -COO알크, -CONR1R2, 알킬 및 헤테로시클로알킬 라디칼 (그 자체가 할로겐 원자, 및 히드록실, 알콕시, 알킬, -COOH, -COO알크, -NR3R4 및 -CONR3R4 라디칼로부터 선택된 1개 이상의 라디칼에 의해 임의로 치환됨)로부터 선택된 1개 이상의 라디칼에 의해 임의로 치환되고;
    NR1R2와 관련하여, R1 및 R2가 동일하거나 상이하고, R1 및 R2 중 하나가 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고, R1 및 R2 중 다른 하나가 수소 원자, -CO2-알크 라디칼, 시클로알킬 라디칼 또는 알킬 라디칼 (히드록실, 알콕시, NR3R4, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 또는 페닐 라디칼 (이들 자체가 할로겐 원자, 및 히드록실, 알킬, 알콕시, NH2, NH알크 및 N(알크)2 라디칼로부터 선택된 1개 이상의 라디칼에 의해 임의로 치환됨)로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 치환됨)을 나타내거나; 또는 R1 및 R2가 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 3 내지 10개의 고리원 및 임의로 O, S 및 NH로부터 선택된 1개 이상의 다른 헤테로원자를 포함하는 시클릭 라디칼 (함유하는 것이 가능한 임의의 NH를 포함하는 상기 라디칼은 임의로 치환됨)을 형성하고;
    NR3R4와 관련하여, R3 및 R4가 동일하거나 상이하고, R3 및 R4 중 하나가 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고, R3 및 R4 중 다른 하나가 수소 원자, 시클로알킬 라디칼 또는 알킬 라디칼 (히드록실, 알콕시, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 또는 페닐 라디칼 (이들 자체가 할로겐 원자, 및 히드록실, 알킬, 알콕시, NH2, NH알크 및 N(알크)2 라디칼로부터 선택된 1개 이상의 라디칼에 의해 임의로 치환됨)로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 치환됨)을 나타내거나; 또는 R3 및 R4가 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 3 내지 10개의 고리원 및 임의로 O, S 및 NH로부터 선택된 1개 이상의 다른 헤테로원자를 포함하는 시클릭 라디칼 (함유하는 것이 가능한 임의의 NH를 포함하는 상기 라디칼은 임의로 치환됨)을 형성하고;
    R1 및 R2, 또는 R3 및 R4가 각각 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 형성할 수 있는 상기 시클릭 라디칼이 할로겐 원자, 히드록실, 옥소, 알콕시, NH2, NH알크 또는 N(알크)2 라디칼, 및 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, -CO-알킬, -CO2알크, 페닐 및 CH2-페닐 라디칼 (여기서, 상기 알킬, 헤테로시클로알킬 및 페닐 라디칼은 이들 자체가 할로겐 원자, 및 히드록실, 알킬, 알콕시, NH2, NH알크 및 N(알크)2 라디칼로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 치환됨)로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 치환되고;
    상기 모든 알킬 (알크) 또는 알콕시 라디칼이 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 것인,
    라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체인 가능한 모든 이성질체 형태의 화학식 I의 생성물, 및 또한 상기 화학식 I의 생성물의 무기 및 유기 산 또는 무기 및 유기 염기와의 부가염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    n = 0, 1 또는 2이고;
    X가 수소 원자 또는 불소 원자를 나타내고;
    R이 수소 원자 또는 NH2 라디칼을 나타내고;
    Ra가 수소 원자, 할로겐 원자, -O-시클로알킬 라디칼, -NH-시클로알킬 라디칼, -NH-알크-페닐 라디칼 또는 페닐 라디칼이고, 이들 모든 시클로알킬 및 페닐 라디칼이 할로겐 원자, 및 히드록실, 알콕시, -NR1R2, -COOH, -COO알크, -CONR1R2, 알킬 및 헤테로시클로알킬 라디칼 (이들 자체가 할로겐 원자, 및 알킬, -COOH, -COO알크 및 -CONR3R4 라디칼로부터 선택된 1개 이상의 라디칼에 의해 임의로 치환됨)로부터 선택된 1개 이상의 라디칼에 의해 임의로 치환되고;
    Rb가 수소 원자, -CO-Rc 라디칼 또는 -CO-NRcRd 라디칼을 나타내고;
    여기서, Rc가 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 아릴 라디칼을 나타내고, 이들 모두가 히드록실, 알콕시, NR1R2, 알킬, 헤테로시클로알킬 및 페닐 라디칼 (후자의 알킬, 헤테로시클로알킬 및 페닐 라디칼은 이들 자체가 할로겐 원자, 및 히드록실, 알콕시, 알킬 및 NR3R4 라디칼로부터 선택된 1개 이상의 라디칼에 의해 임의로 치환됨)로부터 선택된 1개 이상의 라디칼에 의해 임의로 치환되고;
    Rd가 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고;
    NR1R2와 관련하여, R1 및 R2가 동일하거나 상이하고, R1 및 R2 중 하나가 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고, R1 및 R2 중 다른 하나가 수소 원자, 시클로알킬 라디칼, CO2알크 라디칼 또는 알킬 라디칼 (히드록실, 알콕시, NR3R4 또는 페닐 라디칼 (그 자체가 할로겐 원자, 및 히드록실, 알킬, 알콕시, NH2, NH알크 및 N(알크)2 라디칼로부터 선택된 1개 이상의 라디칼에 의해 임의로 치환됨)로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 치환됨)을 나타내거나; 또는 R1 및 R2가 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 4 내지 7개의 고리원 및 임의로 O, S 및 NH로부터 선택된 또 다른 헤테로원자를 포함하는 시클릭 라디칼 (함유하는 것이 가능한 임의의 NH를 포함하는 상기 라디칼은 임의로 치환됨)을 형성하고;
    NR3R4와 관련하여, 동일하거나 상이한 R3 및 R4가 수소 원자 또는 알킬 라디칼 (히드록실 또는 알콕시 라디칼로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 치환됨)을 나타내거나, 또는 R3 및 R4가 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 4 내지 7개의 고리원 및 임의로 O, S 및 NH로부터 선택된 또 다른 헤테로원자를 포함하는 시클릭 라디칼 (함유하는 것이 가능한 임의의 NH를 포함하는 상기 라디칼은 임의로 치환됨)을 형성하고;
    R1 및 R2, 또는 R3 및 R4가 각각 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 형성할 수 있는 상기 시클릭 라디칼이 제1항 및 제2항 중 하나에서 정의된 바와 같은 1개 이상의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 치환되고;
    상기 모든 알킬 (알크) 또는 알콕시 라디칼이 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 것인,
    라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체인 가능한 모든 이성질체 형태의 화학식 I의 생성물, 및 또한 상기 화학식 I의 생성물의 무기 및 유기 산 또는 무기 및 유기 염기와의 부가염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    n = 0, 1 또는 2이고;
    X가 수소 원자 또는 불소 원자를 나타내고;
    R이 수소 원자 또는 NH2 라디칼을 나타내고;
    Ra가 수소 원자, 할로겐 원자, -O-시클로알킬 라디칼, -NH-시클로알킬 라디칼, -NH-알크-페닐 라디칼 또는 페닐 라디칼을 나타내고, 상기 페닐 라디칼이 할로겐 원자 및 알킬 라디칼로부터 선택된 1개 이상의 라디칼에 의해 임의로 치환되고;
    Rb가 수소 원자, -CO-Rc 라디칼 또는 -CO-NRcRd 라디칼을 나타내고;
    여기서, Rc가 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 페닐 라디칼을 나타내고, 이들 모두가 히드록실, 알콕시, NR1R2, 알킬 및 헤테로시클로알킬 라디칼로부터 선택된 1개 이상의 라디칼에 의해 임의로 치환되고, 후자의 알킬 및 헤테로시클로알킬 라디칼이 이들 자체가 할로겐 원자, 및 히드록실, 알콕시, 알킬 및 NR3R4 라디칼로부터 선택된 1개 이상의 라디칼에 의해 임의로 치환되고;
    Rd가 수소 원자를 나타내고;
    NR1R2와 관련하여, 동일하거나 상이한 R1 및 R2가 수소 원자 또는 알킬 라디칼 (히드록실, 알콕시, NH2, NH알크 및 N(알크)2 라디칼로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 치환됨)을 나타내거나, 또는 또한 NR1R2가 -NHCO2알크 라디칼을 나타내거나; 또는 R1 및 R2가 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 4 내지 7개의 고리원 및 임의로 O, S 및 NH로부터 선택된 또 다른 헤테로원자를 포함하는 시클릭 라디칼 (옥소, NH2, NH알크, N(알크)2, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, -CO-알킬, -CO2알크, 페닐 및 CH2-페닐 라디칼 (여기서, 상기 알킬, 헤테로시클로알킬 및 페닐 라디칼은 이들 자체가 할로겐 원자, 및 알킬, 히드록실, 알콕시, NH2, NH알크 및 N(알크)2 라디칼로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 치환됨)로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 치환됨)을 형성하고;
    NR3R4와 관련하여, 동일하거나 상이한 R3 및 R4가 수소 원자 또는 알킬 라디칼 (히드록실 또는 알콕시 라디칼로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 치환됨)을 나타내거나, 또는 R3 및 R4가 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 4 내지 7개의 고리원 및 임의로 O, S 및 NH로부터 선택된 또 다른 헤테로원자를 포함하는 시클릭 라디칼 (함유하는 것이 가능한 임의의 NH를 포함하는 상기 라디칼은 알킬 또는 페닐 라디칼 (이들 자체가 할로겐 원자, 및 알킬, 히드록실, 알콕시, NH2, NH알크 및 N(알크)2 라디칼로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 치환됨)에 의해 임의로 치환됨)을 형성하고;
    상기 모든 알킬 (알크) 또는 알콕시 라디칼이 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 것인,
    라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체인 가능한 모든 이성질체 형태의 화학식 I의 생성물, 및 또한 상기 화학식 I의 생성물의 무기 및 유기 산 또는 무기 및 유기 염기와의 부가염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    n = 0, 1 또는 2이고;
    X가 수소 원자 또는 불소 원자이고;
    R이 수소 원자 또는 NH2 라디칼을 나타내고;
    Ra가 수소 원자, -O-시클로알킬 라디칼, -NH-시클로알킬 라디칼, -NH-알크-페닐 라디칼 또는 페닐 라디칼을 나타내고, 상기 페닐 라디칼이 할로겐 원자에 의해 임의로 치환되고;
    Rb가 수소 원자, -CO-Rc 라디칼 또는 -CO-NRcRd 라디칼을 나타내고;
    여기서, Rc가 알킬 라디칼 (그 자체가 모르폴리노 라디칼에 의해 임의로 치환됨)에 의해 임의로 치환된 시클로알킬 라디칼; 알킬 라디칼에 의해 임의로 치환된 헤테로시클로알킬 라디칼; 페닐 라디칼; 또는 알콕시, NR1R2 또는 헤테로시클로알킬 라디칼 (그 자체가 할로겐 원자 및 알킬 라디칼로부터 선택된 1개 이상의 라디칼에 의해 임의로 치환됨)에 의해 치환된 알킬 라디칼을 나타내고;
    Rd가 수소 원자를 나타내고;
    NR1R2와 관련하여, 동일하거나 상이한 R1 및 R2가 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내거나, 또는 또한 NR1R2가 -NHCO2알크 라디칼을 나타내거나; 또는 R1 및 R2가 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 4 내지 7개의 고리원 및 임의로 O, S, N 및 NH로부터 선택된 또 다른 헤테로원자를 포함하는 시클릭 라디칼 (옥소, NH2, NH알크 및 N(알크)2 라디칼, 및 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, -CO-알킬, -CO2알크, 페닐 및 CH2-페닐 라디칼 (여기서, 상기 알킬, 헤테로시클로알킬 및 페닐 라디칼은 이들 자체가 할로겐 원자, 및 알킬, 히드록실, 알콕시, NH2, NH알크 및 N(알크)2 라디칼로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 치환됨)로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 임의로 치환됨)을 형성하고;
    상기 알킬 또는 알콕시 라디칼이 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 것인,
    라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체인 가능한 모든 이성질체 형태의 화학식 I의 생성물, 및 또한 상기 화학식 I의 생성물의 무기 및 유기 산 또는 무기 및 유기 염기와의 부가염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    - 6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-아민
    - N-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]시클로프로판카르복스아미드
    - N-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]아세트아미드
    - 1-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-[2-(모르폴린-4-일)에틸]우레아
    - 1-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]우레아
    - N-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술피닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]시클로프로판카르복스아미드
    - N-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술포닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]시클로프로판카르복스아미드
    - N-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-(피롤리딘-1-일)프로판아미드
    - N-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]벤즈아미드
    - N-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아미드
    - 2-메틸프로판-2-일 (2-{[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]아미노}-2-옥소에틸)카르바메이트
    - N-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]글리신아미드 디히드로클로라이드
    - (트랜스-A)-N-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]-2-(모르폴린-4-일메틸)시클로프로판카르복스아미드
    - (트랜스-B)-N-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]-2-(모르폴린-4-일메틸)시클로프로판카르복스아미드
    - 2-(4-에틸피페라진-1-일)-N-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]아세트아미드
    - 2-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-N-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]아세트아미드
    - N2,N2-디에틸-N-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]글리신아미드
    - N-[5-플루오로-6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]시클로프로판카르복스아미드
    - 5-플루오로-6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-아민
    - N-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-메톡시프로판아미드
    - N-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]-2-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)아세트아미드
    - N-{6-[(7-아미노이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)술파닐]-1,3-벤조티아졸-2-일}시클로프로판카르복스아미드
    - N-(6-{[6-(3-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)시클로프로판카르복스아미드
    - N-(6-{[6-(시클로헥실옥시)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)시클로프로판카르복스아미드
    - 3-[(2-아미노-1,3-벤조티아졸-6-일)술파닐]-N-시클로헥실이미다조[1,2-a]피리미딘-6-아민
    - N-(6-{[6-(벤질아미노)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]술파닐}-1,3-벤조티아졸-2-일)시클로프로판카르복스아미드
    - N-[6-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드
    에 상응하는 화학식 I의 생성물, 및 상기 화학식 I의 생성물의 무기 및 유기 산 또는 무기 및 유기 염기와의 부가염.
  7. 하기 정의된 바와 같은 반응식 1에 따른, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    <반응식 1>
    Figure pct00063

    상기 식에서, Ra, Rb 및 R 치환기는 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에서 나타낸 의미를 갖고, X = H 및 n = 0이다.
  8. 하기 정의된 바와 같은 반응식 2에 따른, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    <반응식 2>
    Figure pct00064

    상기 식에서, Rw는 페닐 라디칼을 나타내고, Ra, Rc, Rd, R 및 X 치환기는 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에서 나타낸 의미를 갖고, n = 0이다.
  9. 하기 정의된 바와 같은 반응식 3에 따른, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    <반응식 3>
    Figure pct00065

    상기 식에서, Ra, Rb, R 및 X 치환기는 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에서 나타낸 의미를 갖는다.
  10. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서의 화학식 I의 생성물, 및 상기 화학식 I의 생성물의 제약상 허용되는 무기 및 유기 산 또는 제약상 허용되는 무기 및 유기 염기와의 부가염.
  11. 제6항에 있어서, 의약으로서의 화학식 I의 생성물, 및 상기 화학식 I의 생성물의 제약상 허용되는 무기 및 유기 산 또는 제약상 허용되는 무기 및 유기 염기와의 부가염.
  12. 활성 성분으로서 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 하나 이상의 화학식 I의 생성물 또는 상기 생성물의 제약상 허용되는 염 또는 상기 생성물의 전구약물, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  13. MET 단백질 키나제 및 그의 돌연변이체 형태의 활성을 억제하기 위한 의약 제조에 있어서의, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물 또는 상기 생성물의 제약상 허용되는 염의 용도.
  14. 제12항에 있어서, 단백질 키나제가 세포 배양물 중에 있는 것인 용도.
  15. 혈관 증식 장애, 섬유증 장애, "혈관간" 세포 증식 장애, 대사 장애, 알레르기, 천식, 혈전증, 신경계 질환, 망막병증, 건선, 류마티스양 관절염, 당뇨병, 근육 퇴행 및 암의 군으로부터 선택된 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 의약 제조에 있어서의, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물의 용도.
  16. 암 치료에 사용하기 위한 의약 제조에 있어서의, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물의 용도.
  17. 제15항에 있어서, 충실성 또는 유동성 종양의 치료를 위한 용도.
  18. 제15항 또는 제16항에 있어서, 세포독성제에 대해 내성이 있는 암 치료를 위한 용도.
  19. 제15항 또는 제16항에 있어서, 1급 종양 및/또는 전이, 특히 위암, 간암, 신장암, 난소암, 결장암, 전립선암 및 폐암 (NSCLC 및 SCLC), 교모세포종, 갑상선암, 방광암 또는 유방암에서, 흑색종에서, 림프 또는 골수 조혈계 종양에서, 육종에서, 뇌암, 후두암, 림프암, 골암 및 췌장암에서의 1급 종양 및/또는 전이의 치료를 위한 용도.
  20. 암 화학요법용 의약 제조에 있어서의, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물의 용도.
  21. 단독으로 또는 조합으로 암 화학요법용 의약 제조에 있어서의, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물의 용도.
  22. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 키나제 억제제로서의 화학식 I의 생성물.
  23. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, MET 억제제로서의 화학식 I의 생성물.
  24. 제7항 및 제8항에서 정의된 바와 같은 신규한 산업용 생성물로서의 하기에 다시 언급되는 화학식 (A), (B), (C), (D), (E), (F), (G), (H), (J), (K), (L) 및 (M)의 합성 중간체:
    Figure pct00066

    상기 식에서, Ra, Rb, Rc, Rd, R 및 X는 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 나타낸 정의를 갖고, Rw는 t-부틸 또는 페닐 라디칼을 나타낸다.
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