FR2933982A1 - Nouveaux derives imidazo°1,2-a!pyrimidine, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilisation notamment comme inhibiteurs de met - Google Patents

Nouveaux derives imidazo°1,2-a!pyrimidine, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilisation notamment comme inhibiteurs de met Download PDF

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Abstract

L'invention concerne les nouveaux produits de formule (I): g id="ID2933982-9" he="" wi="" file="" img-format="tif"/> > dans laquelle : Ra représente H, Hal, aryle ou hétéroaryle éventuellement substitués ; Rb représente H, Rc, -COORc,-CO-Rc ou -CO-NRcRd ; avec Rc représente alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle et hétéroaryle, tous éventuellement substitués; Rd représente H, alk ou cycloalkyle ; ces produits étant sous toutes les formes isomères et les sels, à titre de médicaments notamment comme inhibiteurs de MET.

Description

NOUVEAUX DERIVES IMIDAZO[1,2-a]PYRIMIDINE, LEUR PROCEDE DE PREPARATION, LEUR APPLICATION A TITRE DE MEDICAMENTS, COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES ET NOUVELLE UTILISATION NOTAMMENT COMME INHIBITEURS DE MET La présente invention concerne de nouveaux dérivés imidazo[1,2- a]pyrimidine, leur procédé de préparation, les nouveaux intermédiaires obtenus, leur application à titre de médicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant et la nouvelle utilisation de tels dérivés imidazo[1,2-a]pyrimidine. La présente invention concerne plus particulièrement de nouveaux dérivés imidazo[1,2-a]pyrimidine présentant une activité anticancéreuse, via la modulation de l'activité de protéines, en particulier des kinases. A ce jour, la plupart des composés commerciaux utilisés en chimiothérapie sont des cytotoxiques qui posent des problèmes importants d'effets secondaires et de tolérance par les patients. Ces effets pourraient être limités dans la mesure où les médicaments utilisés agissent sélectivement sur les cellules cancéreuses, à l'exclusion des cellules saines. Une des solutions pour limiter les effets indésirables d'une chimiothérapie peut donc consister en l'utilisation de médicaments agissant sur des voies métaboliques ou des éléments constitutifs de ces voies, exprimés majoritairement dans les cellules cancéreuses, et qui ne seraient pas ou peu exprimés dans les cellules saines. Les protéines kinase sont une famille d'enzymes qui catalysent la phosphorylation de groupes hydroxy de résidus spécifiques de protéines tels que des résidus tyrosine, sérine ou thréonine. De telles phosphorylations peuvent largement modifier la fonction des protéines : ainsi, les protéines kinases jouent un rôle important dans la régulation d'une grande variété de processus cellulaires, incluant notamment le métabolisme, la prolifération cellulaire, l'adhésion et la motilité cellulaire, la différentiation cellulaire ou la survie cellulaire, certaines protéines kinases jouant un rôle central dans l'initiation, le développement et l'achèvement des évènements du cycle cellulaire.
Parmi les différentes fonctions cellulaires dans lesquelles l'activité d'une protéine kinase est impliquée, certains processus représentent des cibles attractives pour traiter certaines maladies. Comme exemple, on peut citer notamment l'angiogénèse et le contrôle du cycle cellulaire et ainsi que celui de la prolifération cellulaire, dans lesquels les protéines kinases peuvent jouer un rôle essentiel. Ces processus sont notamment essentiels pour la croissance des tumeurs solides ainsi que d'autres maladies : notamment des molécules inhibitrices de telles kinases sont susceptibles de limiter des proliférations cellulaires non désirées telles que celles observées dans les cancers, et peuvent intervenir dans la prévention, la régulation ou le traitement de maladies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer ou encore l'apoptose neuronale. La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés dotés d'effets inhibiteurs vis-à-vis de protéines kinases. Les produits selon la présente invention peuvent ainsi notamment être utilisés pour la prévention ou le traitement de maladies pouvant être modulées par l'inhibition de protéines kinases. Les produits selon la présente invention présentent notamment une activité anticancéreuse, via la modulation de l'activité de kinases. Parmi les kinases pour lesquelles une modulation de l'activité est recherchée, MET ainsi que des mutants de la protéine MET sont préférées. La présente invention concerne également l'utilisation desdits dérivés pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de l'homme.
Ainsi, un des objets de la présente invention est de proposer des compositions ayant une activité anticancéreuse, en agissant en particulier vis-à-vis de kinases. Parmi les kinases pour lesquelles une modulation de l'activité est recherchée, MET est préférée.
Dans la partie pharmacologique ci-après, il est montré dans des tests biochimiques et sur des lignées cellulaires, que les produits de la présente demande inhibent ainsi notamment l'activité d'autophosphorylation de MET et la prolifération des cellules dont la croissance dépend de MET ou de ses formes mutantes.
MET, ou Hepatocyte Growth Factor Receptor, est un récepteur à activité tyrosine kinase exprimé en particulier par les cellules épithéliales et endothéliales. Le HGF, Hepatocyte Growth Factor, est décrit comme le ligand spécifique de MET. Le HGF est sécrété par les cellules mésenchymales et active le récepteur MET qui s'homodimérise. Par voie de conséquence, le récepteur s'autophosphoryle sur les tyrosines du domaine catalytique Y1230, Y1234 et Y1235. La stimulation de MET par le HGF induit la prolifération, le scattering (ou dispersion), la motilité cellulaire, la résistance à l'apoptose, l'invasion et l'angiogénèse.
MET de même que le HGF, sont retrouvés surexprimés dans de nombreuses tumeurs humaines et une grande variété de cancers. MET est aussi retrouvé amplifié dans des tumeurs gastriques et glioblastomes. De nombreuses mutations ponctuelles du gène MET ont aussi été décrites dans des tumeurs, en particulier dans le domaine kinase mais aussi dans le domaine juxtamembranaire et le SEMA domain. Surexpression, amplification ou mutations provoquent l'activation constitutive du récepteur et une dérégulation de ses fonctions. La présente invention concerne ainsi notamment de nouveaux inhibiteurs de la protéine kinase MET et de ses mutants, pouvant être utilisés pour un traitement anti-prolifératif et anti-métastatique notamment en oncologie.
La présente invention concerne également de nouveaux inhibiteurs de la protéine kinase MET et de ses mutants, pouvant être utilisés pour un traitement anti- angiogénique, notamment en oncologie. La présente invention a pour objet les produits de formule (I): dans laquelle :Ra représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical aryle, ou un radical hétéroaryle, ces radicaux aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués comme indiqué ci-après; Rb représente un 10 atome d'hydrogène, un radical Rc, -COORc, -CO-Rc ou un radical -CONRcRd; avec Rc représente un radical alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle et hétéroaryle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués comme indiqué ci-après; de plus lorsque Rc représente cycloalkyle, alors ce radical cycloalkyle est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux 15 choisis parmi hétérocycloalkyle, aryle et hétéroaryle eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-après ; de plus lorsque Rc représente alkyle, alors ce radical alkyle est éventuellement substitué par un ou plusieurs hétérocycloalkyle, eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-après ; Rd représente un atome d'hydrogène ou un radical 20 alkyle ou cycloalkyle ; tous les radicaux définis ci-dessus alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle et hétéroaryle, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, et les radicaux hydroxyle, alcoxy, CN, CF3, -NR1 R2, -0OOH, -COOalk, -00NR1 R2 et - NRI COR2 ; les radicaux alkyle étant de plus éventuellement substitués par 25 un radical aryle ou hétéroaryle eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy et NR3R4 ;5 les radicaux cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle ou hétéroaryle étant de plus éventuellement substitués par un radical alkyle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy et NR3R4 ; NR1 R2 étant tel que : soit , R1 et R2 étant identiques ou différents, l'un de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, NR3R4, hétérocycloalkyle, hétéroaryle ou phényle eux-mêmes éventuellement substitués; soit R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué ; NR3R4 étant tel que : soit, R3 et R4 étant identiques ou différents, l'un de R3 et R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R3 et R4 représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, hétérocycloalkyle, hétéroaryle ou phényle eux-mêmes éventuellement substitués soit R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué; les radicaux cycliques que peuvent former R1 et R2 ou R3 et R4 respectivement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, oxo, alcoxy, NH2; NHalk, N(alk)2, et les radicaux alkyle, phényle, CH2-phényle et hétéroaryle, tels que dans ces derniers radicaux les radicaux alkyle, phényle et hétéroaryle sont eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, NH2; NHalk et N(alk)2 ; R1 et R2 identiques ou différents ayant les significations indiquées ci-dessus, tous les radicaux alkyle (alk) et alcoxy ci-dessus renfermant de 1 à 6 atomes 5 de carbone, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). 10 La présente invention a pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans laquelle : Ra représente un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène; ou un radical aryle ou hétéroaryle, ces radicaux aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués comme indiqué ci-après; 15 Rb représente un atome d'hydrogène, un radical -CO-Rc ou un radical -CONRcRd; avec Rc représente un radical alkyle ou un radical cycloalkyle, tous deux éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, NR1 R2, hétérocycloalkyle, aryle et hétéroaryle 20 eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-après ; Rd représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle; tous les radicaux définis ci-dessus alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle et hétéroaryle, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, et les radicaux hydroxyle, alcoxy, 25 -NR1 R2, -0OOH, -COOalk et -CONR1 R2, NR1 R2 étant tel que : soit , RI et R2 étant identiques ou différents, l'un de RI et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, NR3R4, hétérocycloalkyle, hétéroaryle ou phényle eux-mêmes éventuellement substitués; soit R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué ; NR3R4 étant tel que : soit, R3 et R4 étant identiques ou différents, l'un de R3 et R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R3 et R4 représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, hétérocycloalkyle, hétéroaryle ou phényle eux-mêmes éventuellement substitués soit R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué; les radicaux cycliques que peuvent former RI et R2 ou R3 et R4 respectivement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, et les radicaux alkyle, phényle et CH2-phényle, dans lesquels les radicaux alkyle ou phényle sont eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, hydroxyle, alcoxy . NH2, NHalk et N(alk)2 ; tous les radicaux alkyle (alk) ou alcoxy ci-dessus renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention a pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou ci-après dans laquelle : Ra représente un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène; ou un radical phényle éventuellement substitué comme indiqué ci-après; Rb représente un atome d'hydrogène, un radical -CO-Rc ou un radical -CO-N RcRd; avec Rc représente un radical alkyle ou cycloalkyle, tous deux éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, NR1R2 et phényle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, alkyle, NH2, NHalk et N(alk)2 ; Rd représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle; NR1 R2 est tel que soit , R1 et R2 étant identiques ou différents, l'un de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, NR3R4, ou phényle eux-mêmes éventuellement substitués; soit R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 4 à 7 chaînons et éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué ; NR3R4 étant tel que soit R3 et R4 identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle ou alcoxy, soit R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 4 à 7 chaînons et éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué ; les radicaux cycliques que peuvent former R1 et R2 ou R3 et R4 respectivement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents tels que définis ci-dessus ; tous les radicaux alkyle ou alcoxy ci-dessus renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). La présente invention a pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou ci-après dans laquelle: Ra représente un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène; ou un radical 15 phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène ; Rb représente un atome d'hydrogène, un radical -CO-Rc ou un radical -CONRcRd; avec Rc représente un radical alkyle ou cycloalkyle éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy et 20 NR1 R2; Rd représente un atome d'hydrogène ; NR1R2 étant tel que soit R1 et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux 25 hydroxyle, alcoxy, NH2 ; NHalk et N(alk)2 soit R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 4 à 7 chaînons et éventuellement un autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, éventuellement substitué par un radical alkyle, phényle ou -CH2-phényle, ces derniers radicaux étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, hydroxyle, alcoxy,. NH2, NHalk et N(alk)2 ; tous les radicaux alkyle (alk) ou alcoxy ci-dessus renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
Dans les produits de formule (I) et dans ce qui suit : - le terme radical alkyle (ou alk) désigne les radicaux, linéaires et le cas échéant ramifiés, méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle, isopentyle, hexyle, isohexyle et également heptyle, octyle, nonyle et décyle ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés : on préfère les radicaux alkyles renfermant de 1 à 6 atomes de carbone et plus particulièrement les radicaux alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone de la liste ci-dessus ; - le terme radical alcoxy désigne les radicaux linéaires et le cas échéant ramifiés, méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy linéaire, secondaire ou tertiaire, pentoxy ou hexoxy ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés : on préfère les radicaux alkoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone de la liste ci-dessus ; - le terme atome d'halogène désigne les atomes de chlore, de brome, d'iode ou de fluor et de préférence l'atome de chlore, de brome ou de fluor. - le terme radical cycloalkyle désigne un radical carbocyclique saturé renfermant 3 à 10 atomes de carbone et désigne ainsi notamment les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle et cyclohexyle et tout particulièrement les radicaux cyclopropyl, cyclopentyle et cyclohexyle ; - le terme radical hétérocycloalkyle désigne ainsi un radical carbocyclique monocyclique ou bicyclique, renfermant de 3 à 10 chaînons interrompu par un ou plusieurs hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre : on peut citer par exemple les radicaux morpholinyle, thiomorpholinyle, homomorpholinyle, aziridyle, azétidyle, pipérazinyle, pipéridyle, homopipérazinyle, pyrrolidinyle, imidazolidinyle, pyrazolidinyle, tétrahydrofuryle, tétrahydrothiényle, hexahydropyranne, oxodihydropyridazinyle, ou encore oxétanyle tous ces radicaux étant éventuellement substitués ; on peut citer notamment les radicaux morpholinyle, thiomorpholinyle, homomorpholinyle, pipérazinyle, pipéridyle, homopipérazinyle ou encore pyrrolidinyle, - les termes aryle et hétéroaryle désignent des radicaux insaturés ou partiellement insaturés, respectivement carbocycliques et hétérocycliques, monocycliques ou bicycliques, renfermant au plus 12 chaînons, pouvant éventuellement contenir un chaînon ùC(0), les radicaux hétérocycliques contenant un ou plusieurs hétéroatomes identiques ou différents choisis parmi O, N, ou S avec N, le cas échéant, éventuellement substitué ; - le terme radical aryle désigne ainsi des radicaux monocycliques ou bicycliques renfermant 6 à 12 chaînons tels que par exemple les radicaux phényle, naphtyle, biphényle, indényle, fluorényle et anthracényle, plus particulièrement les radicaux phényle et naphtyle et encore plus particulièrement le radical phényle. On peut noter qu'un radical carbocyclique contenant un chaînon ùC(0) est par exemple le radical tétralone ; - le terme radical hétéroaryle désigne ainsi des radicaux monocycliques ou bicycliques renfermant 5 à 12 chaînons : des radicaux hétéroaryles monocycliques tels que par exemple les radicaux thiényle tel que 2-thiényle et 3-thiényle, furyle tel que 2-furyle, 3-furyle, pyrannyle, pyrrolyle, pyrrolinyle, pyrazolinyle, imidazolyle, pyrazolyle, pyridyle tel que 2-pyridyle, 3-pyridyle et 4-pyridyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, oxazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, diazolyle, thiadiazolyle, thiatriazolyle, oxadiazolyle, isoxazolyle tel que 3- ou 4-isoxazolyle, furazannyle, tétrazolyle libre ou salifié, tous ces radicaux étant éventuellement substitués parmi lesquels plus particulièrement les radicaux thiényle tel que 2-thiényle et 3-thiényle, furyle tel que 2-furyle, pyrrolyle, pyrrolinyle, pyrazolinyle, imidazolyle, pyrazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, pyridyle, pyridazinyle, ces radicaux étant éventuellement substitués ; des radicaux hétéroaryles bicycliques tels que par exemple les radicaux benzothiényle tel que 3-benzothiényle, benzothiazolyle, quinolyle, isoquinolyle, dihydroquinolyle, quinolone, tétralone, adamentyl, benzofuryle, isobenzofuryle, dihydrobenzofuranne, éthylènedioxyphényle, thianthrényle, benzopyrrolyle, benzimidazolyle, benzoxazolyle, thionaphtyle, indolyle, azaindolyle, indazolyle, purinyle, thiénopyrazolyle, tétrahydroindazolyle, tétrahydrocyclopentapyrazolyle, dihydrofuropyrazolyle, tétrahydropyrrolopyrazolyle, oxotétrahydropyrrolopyrazolyle, tétrahydropyranopyrazolyle, tétrahydropyridinopyrazolyle ou oxodihydropyridino-pyrazolyle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués ; Comme exemples de radicaux hétéroaryles ou bicycliques, on peut citer plus particulièrement les radicaux pyrimidinyle, pyridyle, pyrrolyle, azaindolyle, indazolyle ou pyrazolyle, benzothiazolyle ou benzimidazolyle éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents comme indiqué ci-dessus. Le ou les radicaux carboxy des produits de formule (I) peuvent être salifiés ou estérifiés par les groupements divers connus de l'homme du métier parmi lesquels on peut citer, par exemple : - parmi les composés de salification, des bases minérales telles que, par exemple, un équivalent de sodium, de potassium, de lithium, de calcium, de magnésium ou d'ammonium ou des bases organiques telles que, par exemple, la méthylamine, la propylamine, la triméthylamine, la diéthylamine, la triéthylamine, la N,N-diméthyléthanolamine, le tris (hydroxyméthyl) amino méthane, l'éthanolamine, la pyridine, la picoline, la dicyclohexylamine, la morpholine, la benzylamine, la procaïne, la lysine, l'arginine, l'histidine, la N-méthylglucamine, - parmi les composés d'estérification, les radicaux alkyle pour former des groupes alcoxy carbonyle tel que, par exemple, méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, tert-butoxycarbonyle ou benzyloxycarbonyle, ces radicaux alkyles pouvant être substitués par des radicaux choisis par exemple parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, acyle, acyloxy, alkylthio, amino ou aryle comme, par exemple, dans les groupements chlorométhyle, hydroxypropyle, méthoxyméthyle, propionyloxyméthyle, méthylthiométhyle, diméthylaminoéthyle, benzyle ou phénéthyle. Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques des produits de formule (I) peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, propionique, acétique, trifluoroacétique, formique, benzoïque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, ascorbique, les acides alcoylmonosulfoniques tels que par exemple l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide propanesulfonique, les acides alcoyldisulfoniques tels que par exemple l'acide méthanedisulfonique, l'acide alpha, bêta-éthanedisulfonique, les acides arylmonosulfoniques tels que l'acide benzènesulfonique et les acides aryldisulfoniques. On peut rappeler que la stéréoisomérie peut être définie dans son sens large comme l'isomérie de composés ayant mêmes formules développées, mais dont les différents groupes sont disposés différemment dans l'espace, tels que notamment dans des cyclohexanes monosubstitués dont le substituant peut être en position axiale ou équatoriale, et les différentes conformations rotationnelles possibles des dérivés de l'éthane. Cependant, il existe un autre type de stéréoisomérie, dû aux arrangements spatiaux différents de substituants fixés, soit sur des doubles liaisons, soit sur des cycles, que l'on appelle souvent isomérie géométrique ou isomérie cis- trans. Le terme stéréoisomères est utilisé dans la présente demande dans son sens le plus large et concerne donc l'ensemble des composés indiqués ci-dessus. Lorsque NR1 R2 ou NR3R4 forme un cycle comme défini ci-dessus, un tel cycle aminé peut être choisi notamment parmi les radicaux pyrrolidinyle, pyrazolidinyle, pyrazolinyle, pipéridyle, azépinyle, morpholinyle, homomorpholinyle, pipérazinyle ou homopipérazinyle, ces radicaux étant eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-dessus ou ci-après : par exemple par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, hydroxyle, alcoxy, phényle et CH2-phényle, les radicaux alkyle ou phényle étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, hydroxyle, alcoxy,. NH2, NHalk et N(alk)2 Le cycle NR1R2 ou NR3R4 peut plus particulièrement être choisi parmi les radicaux pyrrolidinyle, morpholino éventuellement substitué par un ou deux radicaux alkyle ou pipérazinyle éventuellement substitué sur le second atome d'azote par un radical alkyle, phényle et CH2-phényle, eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, hydroxyle et alcoxy. La présente invention a pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou ci-après dans laquelle: Ra représente un atome d'hydrogène; Rb représente un atome d'hydrogène, un radical CO-Rc ou un radical -COûN RcRd; avec Rc représente un radical cyclopropyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un radical alcoxy ou NR1 R2; Rd représente un atome d'hydrogène , NR1R2 étant tel que soit R1 et R2 identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle soit R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical morpholinyle; les radicaux alkyle ou alcoxy ci-dessus renfermant de 1 à 4 atomes de 5 carbone, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). La présente invention a tout particulièrement pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus répondant aux formules suivantes : 6-(imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1,3-benzothiazol-2-amine N-[6-(imidazo[ 1,2-a]pyrimid in-3-ylsulfanyl)-1, 3-benzothiazol-2-15 yljcyclopropanecarboxamide N-[6-(imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1,3-benzothiazol-2-yl] acétamide 1-[6-(imidazo[1,2-a]pyrimid in-3-ylsulfanyl)-1, 3-benzothiazol-2-yl]-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]u rée 20 ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). La présente invention concerne également les produits de formule (I) suivants : 1-[6-(imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1,3-benzothiazol-2-yl]-3-[2-25 (pyrrolidin-1-yl)éthyl]urée N-[6-(imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1,3-benzothiazol-2-yl] -1-pyrrolidinepropanamide 10 ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). La présente invention a encore pour objet tout procédé de préparation des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus.
Les produits selon l'invention peuvent être préparés à partir de méthodes conventionnelles de chimie organique. Préparation de composés de formule (I) Les schémas 1 et 2 ci-dessous sont illustratifs des méthodes utilisées pour la préparation des produits de formule (I). A ce titre, ils ne sauraient constituer une limitation de la portée de l'invention, en ce qui concerne les méthodes de préparation des composés revendiqués. Les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus selon la présente invention peuvent ainsi notamment être préparés selon le procédé décrit dans les schémas 1 et 2 ci-dessous.
La présente invention a ainsi également pour objet le procédé de préparation de produits de formule (I) selon le schéma 1 tel que défini ci-après. La présente invention a ainsi également pour objet le procédé de préparation de produits de formule (I) selon le schéma 2 tel que défini ci-après.
Schéma 1 : NH NH HS + NH2 (A) (B) (C) H N fonctionnalisation \Rb cyclisation Dans le schéma 1 ci-dessus, les substituant Ra et Rb ont les significations indiquées ci-dessus.
Les composés (I) pour lesquels Ra et Rb ont les mêmes significations peuvent être obtenus à partir des composés (I) pour lesquels Rb = H. Rc-COCI NH2 Rc-CO-O-CO-Rc i N (I) Rb = H(I) Rb = CORc Plus particulièrement, les composés (I) pour lesquels Rb = CORc (avec Rc comme défini ci-dessus) peuvent être obtenus, par exemple : par réaction d'un chlorure d'acide de formule Rc-COCI en présence, par exemple, d'un solvant comme la pyridine à une température voisine de 20°C, par réaction d'un anhydride d'acide de formule Rc-CO-O-CO-Rc, en présence, par exemple d'un solvant comme la pyridine à une température voisine de 20°C, par réaction avec un acide carboxylique de formule Rc-000H dans les conditions, par exemple, décrites par D. DesMarteau et coll., (Chem. Lett., 2000, 9, 1052) en présence de 1-hydroxybenzotriazole et de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide et en présence d'une base telle la triéthylamine, à une température comprise entre 20°C et la température du reflux du solvant. (1) Rb = CO-O-Rc Plus particulièrement, les composés (I) pour lesquels Rb = CO-O-Rc (avec Rc comme défini ci-dessus) peuvent être obtenus, par exemple, par réaction avec un chlorocarbonate Rc-O-COX (X = Cl) sur les composés (I) pour lesquels Rb = H, dans un solvant tel le tétrahydrofurane, en présence d'une base telle l'hydrogénocarbonate de sodium, ou dans la pyridine, à une température voisine de 20°C. (1) Rb = H R-0-COX (D) R Rc(Rd)NH Rd i N\ Rc (I) Rb = CON(Rc)Rd Plus particulièrement, les composés (I) pour lesquels Rb = CON(Rc)Rd (avec Rc et Rd comme définis ci-dessus) peuvent être obtenus, par exemple, par réaction des carbamates (D) où R = phényl, avec des amines Rc(Rd)NH (avec Rc et Rd tels que définis ci-dessus) en présence d'un solvant aprotique tel le tétrahydrofurane, à une température voisine de 20°C. Les carbamates (D) peuvent être obtenus, par exemple, par réaction avec un chlorocarbonate R-O-COX (X = Cl) sur les composés (I) pour lesquels Rb = H, dans un solvant tel le tétrahydrofurane, en présence d'une base telle l'hydrogénocarbonate de sodium, ou dans la pyridine, à une température voisine de 20°C. o\ R (E) o\ R déprotection Rc
N H (I) Rb=H (I) Rb = Rc Plus particulièrement, les composés (I) pour lesquels Rb = Rc (avec Rc comme défini ci-dessus) peuvent être obtenus, par exemple : par déprotection des carbamates (E) avec R = t-Butyl selon une méthode usuelle pour l'homme de métier, par exemple avec de l'acide trifluoroacétique, dans un solvant comme le dichiorométhane à une température voisine de 20°C à partir des composés (I) pour lesquels Rb = H par application des méthodes décrites dans le brevet EP 0408437 ou par R. A Glennon et coll. (Journal of Medicinal Chemistry, 1981, 24, 766-769). Les carbamates (E) peuvent être obtenus, par exemple, par réaction des carbamates (D) où R = t-butyl, avec des halogénures Rc-X (avec Rc tel que défini ci-dessus) en présence d'un solvant comme la N,N-diméthylformamide, en présence d'une base comme l'hydrure de sodium, à une température comprise entre 20°C et 90°C Les composés (I) pour lesquels Rb = H peuvent être obtenus par cyclisation des composés (C) selon une méthode usuelle pour l'homme de métier, par exemple par application des méthodes décrites par H. Masaichi et coll. (Journal of Medicinal Chemistry, 2007, 50(18), 4453-4470), par réaction du thiocyanate de potassium et du brome en présence d'acide comme l'acide acétique à une température comprise entre 20°C et la température de reflux du solvant. Les composés (C) peuvent être obtenus par hydrolyse de la fonction acétamide des composés (B) selon une méthode usuelle pour l'homme de métier, par exemple à l'aide d'acide comme l'acide chlorhydrique, dans un solvant comme l'éthanol, à une température comprise entre 20°C et le reflux du solvant. Les composés (B) peuvent être obtenus par couplage des composés (A) avec Ra tel que défini ci-dessus avec le N-(4-sulfanylphényl)acétamide (produit commercial), dans les conditions décrites par exemple par R. Varala et coll. (Chemistry Letters, 2004, 33(12), 1614-1615), par M. Winn et coll. (Journal of Medicinal Chemistry, 2001, 44, 4393-4403) en présence d'une base comme par exemple le carbonate de potassium dans un solvant comme le diméthylsulfoxide à une température comprise entre 20°C et la température de reflux du solvant. De telles réactions peuvent également être réalisées sous iradiation microondes. Les composés (B) peuvent également être obtenus par couplage des composés (A) comme décrit ci-dessus avec d'autres dérivés de 4- aminothiophénol comme des dérivés (4-NHR)Ph-SH ou la fonction amine est libre ((4-NH2)Ph-SH, produit commercial) ou protégée par un groupement t-Butyloxycarbonyl par exemple ((4-NHCO2tBu)Ph-SH, produit connu). 22 H2N 1 NB(OH)2 Ra-B(OH)2 ou Ra-B(OR)2 CICH2CHO bromation H2 Ra (A2) (A) Les composés (A) sont soit commerciaux (Ra = H), soit préparés par bromation des composés (Al), selon une méthode usuelle pour l'homme de métier, par exemple selon les conditions décrites par S. C. Goodacre et coll., (Journal of Medicinal Chemistry, 2006, 49(1) 35-38), à l'aide de brome ou de N-bromosuccinimide dans un solvant comme l'éthanol ou le chloroforme, à une température comprise entre 20°C et le reflux du solvant. Les composés (Al) sont soit commerciaux (Ra = H), soit peuvent être obtenus selon une méthode usuelle pour l'homme de métier, par exemple par cyclisation des composés 2-aminopyrimidines (A2) avec le choroacétaldéhyde comme décrit par exemple par Y. Rival et coll. (European Journal of Medicinal Chemistry, 1991, 26, 13-18), en présence d'une base comme l'hydrogénocarbonate de sodium, dans un solvant comme l'éthanol à une température comprise entre 20°C et la température du solvant.
Les composés (A2) sont soit commerciaux, soit peuvent être obtenus selon une méthode usuelle pour l'homme de métier, par exemple à partir des 2-amino-5-halogénopyrimidines (produits commerciaux) par réaction de couplage avec des acides boroniques Ra-B(OH)2 ou des esters boroniques Ra-B(OR)2 par application des méthodes décrites par Y. Gong et coll. (Synlett, 2000, 6, 829-831) ou M. Berlin et coll. (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2006, 16, 989-994) 5 à partir de l'acide 5-(2-aminopyrimidine) boronique (produit commercial) par réaction de couplage avec des composés commerciaux Ra-X (X = I, Cl, Br) par application des méthodes décrites par K. M. Clapham et coll. (European Journal of Organic Chemistry, 2007, 34, 5712-5716). Schéma 2 : Rc(Rd)NH R NH2 s (F) rH Rd N\ (G) O Rc couplage réduction HS Rd N (H) Rc couplage i Rd N Rc (I) Rb = CONHRc
Dans le schéma 2 ci-dessus, les substituants Ra, Rc et Rd ont les significations indiquées ci-dessus.
Les composés (I) pour lesquels Ra a les mêmes significations que ci-dessus et pour lesquels Rb = H ou Rb = CON(Rc)Rd peuvent être obtenus par réaction de couplage des composés (A) avec Ra tel que défini ci-dessus avec les composés (H) avec Rc et Rd tels que définis ci-dessus, comme décrit ci-dessus pour la préparation des composés (B).
Les composés (H) pour lesquels Rc et Rd ont les mêmes significations indiquées ci-dessus peuvent être obtenus par exemple, par réduction des composés (G) avec du DL-dithiotréitol, en présence d'hydrogénocarbonate de sodium ou de dihydrogénophosphate de potassium dans un solvant tel l'éthanol et à une température comprise entre 20°C et le reflux du solvant. Les composés (G) pour lesquels Rc et Rd ont les mêmes significations indiquées ci-dessus peuvent être obtenus par exemple à partir des composés (E), comme décrit ci-dessus pour la préparation des composés (I) avec Rb = CON(Rc)Rd.
Les composés (F) peuvent être obtenus à partir du thiocyanate de 2-amino-1,3-benzothiazol-6-yle (produit commercial) comme décrit ci-dessus pour la préparation des composés (D). Parmi les produits de départs de formules (A), (Al), (A2), (F) et (G), certains sont connus et peuvent être obtenus soit commercialement, soit selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier, par exemple à partir de produits commerciaux. II est entendu pour l'homme du métier que, pour la mise en oeuvre des procédés selon l'invention décrits précédemment, il peut être nécessaire d'introduire des groupements protecteurs des fonctions amino, carboxyle et alcool afin d'éviter des réactions secondaires. La liste suivante, non exhaustive, d'exemples de protection de fonctions réactives peut être citée : - les groupements hydroxyle peuvent être protégés par exemple par les radicaux alkyle tels que tert-butyle, triméthylsilyle, tert-butyldiméthylsilyle, méthoxyméthyle, tétrahydropyrannyle, benzyle ou acétyle, - les groupements amino peuvent être protégés par exemple par les radicaux acétyles, trityle, benzyle, tert-butoxycarbonyle, BOC, benzyloxycarbonyle, phtalimido ou d'autres radicaux connus dans la chimie des peptides, Les fonctions acide peuvent être protégées par exemple sous forme d'esters formés avec les esters facilement clivables tels que les esters benzyliques ou ter butyliques ou des esters connus dans la chimie des peptides. On trouvera une liste de différents groupements protecteurs utilisables dans les manuels connus de l'homme du métier et par exemple dans le brevet BF 2 499 995.
On peut noter que l'on peut soumettre, si désiré et si nécessaire, des produits intermédiaires ou des produits de formule (I) ainsi obtenus par les procédés indiqués ci-dessus, pour obtenir d'autres intermédiaires ou d'autres produits de formule (I), à une ou plusieurs réactions de transformations connues de l'homme du métier telles que par exemple : a) une réaction d'estérification de fonction acide, b) une réaction de saponification de fonction ester en fonction acide, c) une réaction de réduction de la fonction carboxy libre ou estérifié en fonction alcool, d) une réaction de transformation de fonction alcoxy en fonction hydroxyle, ou 20 encore de fonction hydroxyle en fonction alcoxy, e) une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées, f) une réaction de salification par un acide minéral ou organique ou par une base pour obtenir le sel correspondant, 25 g) une réaction de dédoublement des formes racémiques en produits dédoublés, lesdits produits de formule (I) ainsi obtenus étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères.
Les réactions a) à g) peuvent être réalisées dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier telles que, par exemple, celles indiquées ci-après. a) Les produits décrits ci-dessus peuvent, si désiré, faire l'objet, sur les éventuelles fonctions carboxy, de réactions d'estérification qui peuvent être réalisées selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier. b) Les éventuelles transformations de fonctions ester en fonction acide des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réalisées dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier notamment par hydrolyse acide ou alcaline par exemple par de la soude ou de la potasse en milieu alcoolique tel que, par exemple, dans du méthanol ou encore par de l'acide chlorhydrique ou sulfurique. La réaction de saponification peut être réalisée selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier, telles que par exemple dans un solvant tel que le méthanol ou l'éthanol, le dioxane ou le diméthoxyéthane, en présence de soude ou de potasse. c) Les éventuelles fonctions carboxy libre ou estérifié des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réduites en fonction alcool par les méthodes connues de l'homme de métier : les éventuelles fonctions carboxy estérifié peuvent être, si désiré, réduites en fonction alcool par les méthodes connues de l'homme du métier et notamment par de l'hydrure de lithium et d'aluminium dans un solvant tel que par exemple le tétrahydrofuranne ou encore le dioxane ou l'éther éthylique. Les éventuelles fonctions carboxy libre des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réduites en fonction alcool notamment par de l'hydrure de bore. d) Les éventuelles fonctions alcoxy telles que notamment méthoxy des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, transformées en fonction hydroxyle dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier par exemple par du tribromure de bore dans un solvant tel que par exemple le chlorure de méthylène, par du bromhydrate ou chlorhydrate de pyridine ou encore par de l'acide bromhydrique ou chlorhydrique dans de l'eau ou de l'acide trifluoro acétique au reflux. e) L'élimination de groupements protecteurs tels que par exemple ceux indiqués ci-dessus peut être effectuée dans les conditions usuelles connues de l'homme de métier notamment par une hydrolyse acide effectuée avec un acide tel que l'acide chlorhydrique, benzène sulfonique ou para-toluène sulfonique, formique ou trifluoroacétique ou encore par une hydrogénation catalytique. Le groupement phtalimido peut être éliminé par I'hydrazine. f) Les produits décrits ci-dessus peuvent, si désiré, faire l'objet de réactions de salification par exemple par un acide minéral ou organique ou par une base minérale ou organique selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier : une telle réaction de salification peut être réalisée par exemple en présence d'acide chlorhydrique par exemple ou encore d'acide tartrique, citrique ou méthane sulfonique, dans un alcool tel que par exemple l'éthanol ou le méthanol . g) Les éventuelles formes optiquement actives des produits décrits ci-dessus peuvent être préparées par dédoublement des racémiques selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier. Les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ainsi que leurs sels d'addition avec les acides présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques notamment en raison de leurs propriétés inhibitrices de kinases ainsi qu'il est indiqué ci-dessus. Les produits de la présente invention sont notamment utiles pour la thérapie de tumeurs.
Les produits de l'invention peuvent également ainsi augmenter les effets thérapeutiques d'agents anti-tumoraux couramment utilisés. Ces propriétés justifient leur application en thérapeutique et l'invention a particulièrement pour objet à titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).
L'invention a tout particulièrement pour objet, à titre de médicaments, les produits répondant aux formules suivantes : 6-(imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1,3-benzothiazol-2-amine N-[6-(imidazo[ 1, 2-a]pyri m id i n-3-ylsulfanyl)-1, 3-benzothiazol-2-yl]cyclopropanecarboxam ide N-[6-(imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1,3-benzothiazol-2-yl] acétamide 1-[6-(imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1,3-benzothiazol-2-yl]-3-[2- (morpholin-4-yl)éthyl]urée ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec 20 les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I). La présente invention concerne également les produits de formule (I) suivants : - 1-[6-(imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1,3-benzothiazol-2-yl]-3-[2- 25 (pyrrolidin-1-yl)éthyl]urée - N-[6-(imidazo[I ,2-a]pyrimid in-3-ylsulfanyl)-1,3-benzothiazol-2-yl]-1-pyrrolidinepropanamide ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I). L'invention concerne aussi des compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif l'un au moins des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce produit ou un prodrug de ce produit et, le cas échéant, un support pharmaceutiquement acceptable. L'invention s'étend ainsi aux compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif l'un au moins des médicaments tels que définis ci-dessus. De telles compositions pharmaceutiques de la présente invention peuvent également, le cas échéant, renfermer des principes actifs d'autres médicaments antimitotiques tels que notamment ceux à base de taxol, cisplatine, les agents intercalants de l'ADN et autres.
Ces compositions pharmaceutiques peuvent être administrées par voie buccale, par voie parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses ou par injection par voie intraveineuse ou intramusculaire. Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter sous toutes les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les pilules, les tablettes, les gélules, les gouttes, les granulés, les préparations injectables, les pommades, les crèmes ou les gels ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif peut y être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
La posologie usuelle, variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause, peut être, par exemple, de 0,05 à 5 g par jour chez l'adulte, ou de préférence de 0,1 à 2 g par jour. La présente invention a également pour objet l'utilisation des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables de ces produits pour la préparation d'un médicament destiné à l'inhibition de l'activité d'une protéine kinase. La présente invention a également pour objet l'utilisation de produits de formule (I) tels que définis ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention d'une maladie caractérisée par le dérèglement de l'activité d'une protéine kinase. Un tel médicament peut notamment être destiné au traitement ou à la prévention d'une maladie chez un mammifère. La présente invention a également pour objet l'utilisation définie ci-dessus 15 dans laquelle la protéine kinase est une protéine tyrosine kinase. La présente invention a également pour objet l'utilisation définie ci-dessus dans laquelle la protéine tyrosine kinase est MET ou ses formes mutantes. La présente invention a également pour objet l'utilisation définie ci-dessus dans laquelle la protéine kinase est dans une culture cellulaire. 20 La présente invention a également pour objet l'utilisation définie ci-dessus dans laquelle la protéine kinase est dans un mammifère. La présente invention a notamment pour objet l'utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement de maladies liées à une prolifération 25 non contrôlée. La présente invention a particulièrement pour objet l'utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention d'une maladie choisie dans le groupe suivant : troubles de la prolifération de vaisseaux sanguins, troubles fibrotiques, troubles de la prolifération de cellules 'mesangial', désordres métaboliques, allergies, asthmes, thromboses, maladies du système nerveux, rétinopathie, psoriasis, arthrite rhumatoïde, diabète, dégénérescence musculaire et cancers.
La présente invention a ainsi tout particulièrement pour objet l'utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention de maladies en oncologie et notamment destiné au traitement de cancers. Parmi ces cancers, on s'intéresse au traitement de tumeurs solides ou liquides, au traitement de cancers résistant à des agents cytotoxiques Les produits de la présente invention cités peuvent notamment être utilisés pour le traitement de tumeurs primaires et/ou de métastases en particulier dans les cancers gastriques, hépatiques, rénaux, ovariens, du colon, de la prostate, du poumon (NSCLC et SCLC), les glioblastomes, les cancers de la thyroïde, de la vessie, du sein, dans les mélanomes, dans les tumeurs hématopoiétiques lymphoïdes ou myéloïdes, dans les sarcomes, dans les cancers du cerveau, du larynx, du système lymphatique, cancers des os et du pancréas. La présente invention a aussi pour objet l'utilisation des produits de formule (I) telle que définie ci-dessus pour la préparation de médicaments destinés à la chimiothérapie de cancers. De tels médicaments destinés à la chimiothérapie de cancers peuvent être utilisés seuls ou en en association. Les produits de la présente demande peuvent notamment être administrés seuls ou en association avec de la chimiothérapie ou de la radiothérapie ou encore en association par exemple avec d'autres agents thérapeutiques. De tels agents thérapeutiques peuvent être des agents anti-tumoraux couramment utilisés.
Comme inhibiteurs de kinases, on peut citer la butyrolactone, le flavopiridol et la 2(2-hydroxyéthylamino)-6-benzylamino-9-méthylpurine appelée olomucine. La présente invention a encore pour objet à titre de produits industriels nouveaux, les intermédiaires de synthèse de formules (A), (B), (C), (D), (E), 5 (F), (G) et (H) tels que définis ci-dessus et rappelés ci-après : NH2 (A) (B) (C) S (D) (E) (F) S HS Rd N\ Rc i Rd N Rc (G) (H) tels que définis ci-dessus dans lesquels Ra, Rb, Rc et Rd ont les définitions indiquées ci-dessus et R représente un radical t-butyl ou phényl. Les exemples suivants qui sont des produits de formule (I) illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Partie expérimentale La nomenclature des composés de cette présente invention a été effectuée 15 avec le logiciel ACDLABS version 10.0. 10 Le four à microondes utilisé est un appareil Biotage, Initiator TM 2.0, 400W max, 2450 MHz. Les spectres de RMN 1H à 400 MHz ont été effectués sur spectromètre BRUKER AVANCE DRX-400 avec les déplacements chimiques (b en ppm) dans le solvant diméthylsulfoxide-d6 (DMSO-d6) référencé à 2,5 ppm à la température de 303K. Les spectres de masse (SM) ont été obtenus soit par la méthode A, soit par la méthode B : Méthode A : Appareil WATERS UPLC-SQD ; Ionisation : électrospray en mode positif et/ou négatif (ES+/-) ; Conditions chromatographiques : Colonne : ACQUITY BEH C18 1,7 pm - 2,1 x 50 mm ; Solvants : A : H2O (0,1 % acide formique) B : CH3CN (0,1 % acide formique) ; Température de colonne : 50 °C ; Débit : 1 ml/min ; Gradient (2 min) : de 5 à 50 % de B en 0,8 min ; 1,2 min : 100 % de B ; 1,85 min : 100 % de B ; 1,95: 5 % de B ; Temps de rétention = Tr (min). Méthode B : Appareil WATERS ZQ ; Ionisation : électrospray en mode positif et/ou négatif (ES+/-) ; Conditions chromatographiques : Colonne : XBridge C18 2,5 pm - 3 x 50 mm ; Solvants : A : H2O (0,1 % acide formique) B : CH3CN (0,1 % acide formique) ; Température de colonne : 70°C ; Débit : 0,9 ml/min ; Gradient (7 min) : de5à100%deBen5,3min;5,5min: 100 % de B ; 6,3 min : 5 % de B ; Temps de rétention = Tr (min). Exemple 1 : 6-(imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1,3-benzothiazol-2-25 amine Exemple la : 6-(imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1,3-benzothiazol-2-amine Le composé peut être préparé de la manière suivante: Dans un tube en verre scellé, on charge 600 mg de 3-bromoimidazo[1,2-a]pyrimidine (produit commercial), 1,05 g de 1-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]-3-(6-sulfanyl-1,3-benzothiazol-2-yl)urée, 840 mg de carbonate de potassium et 12 ml de diméthylsulfoxyde. Le milieu est chauffé par les pondes à 190°C pendant 12 minutes. Après retour à température voisine de 20°C, le milieu est versé sur 200 ml d'eau et de glace. Le précipité ainsi formé est isolé par filtration sur verre fritté, rincé 3 fois avec 10 ml d'eau et séché. Le filtrat est extrait par 4 fois 15 ml de dichlorométhane et les extraits organiques réunis sont séchés sur sulfate de magnésium, filtrés et concentrés à sec sous pression réduite. Le résidu d'évaporation et le solide précédemment isolé sont chromatographiés, sous pression d'argon, sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 9/1). On obtient ainsi 65 mg de 6-(imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1,3-benzothiazol-2-amine sous forme d'un solide marron clair.
Point de fusion > 260°C (Kéfler). SM : méthode A ; [M+H]+: m/z = 300 ; Tr = 0,41 min. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) i5 ppm 7.12 (dd, J=8.4, 2.2 Hz, 1 H) 7.19 (dd, J=6.8, 4.2 Hz, 1 H) 7.23 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.51 (s large, 2 H) 7.60 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 8.19 (s, 1 H) 8.67 (dd, J=4.2, 2.0 Hz, 1 H) 8.89 (dd, J=6.8, 2.0 Hz, 1 H) Exemple 1b : 1-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]-3-(6-sulfanyl-1,3-benzothiazol-2-yl)urée Le composé peut être préparé de la manière suivante: A une suspension de 900 mg de thiocyanate de 2-({[2-(morpholin-4-yl)éthyl]carbamoyl}amino)-1,3-benzothiazol-6-yle dans 35 ml d'éthanol à 20°C, on ajoute une solution de 11 mg de dihydrogénophosphate de potassium dans 2,3 ml d'eau suivi de 1,1 g de DL-dithiothreitol. La suspension blanche est agitée 18h au reflux. On refroidit le mélange réactionnel à 20°C puis on additionne 30 ml d'eau et on agite pendant 15 minutes. Le précipité formé est essoré puis lavé à grands volumes d'eau. On obtient ainsi 633 mg de 1-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]-3-(6-sulfanyl-1,3-benzothiazol-2-yl)urée, sous forme d'un solide blanc. SM : méthode B ; [M+H]+: m/z = 339 ; [M-H]-: m/z = 337 ; Tr = 2,31 min. Exemple 1c : thiocyanate de 2-({[2-(morpholin-4-yl)éthyl]carbamoyl}amino)-1,3-benzothiazol-6-yle Le composé peut être préparé de la manière suivante: A une solution de 1 g de (6-thiocyanato-1,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de 10 phényle dans 30 ml de tétrahydrofurane, on ajoute 0,44 ml de 2-morpholin-4-yléthanamine à 20°C. Le milieu réactionnel est maintenu sous agitation à 20°C pendant 24 heures puis concentré par évaporation sous pression réduite. Le résidu obtenu est chromatographié sur une cartouche Merck 70g (dépôt solide; élution avec un gradient dichlorométhane puis 15 dichlorométhane/méthanol 90/10). On obtient ainsi 902 mg de thiocyanate de 2-({[2-(morpholin-4-yl)éthyl]carbamoyl}amino)-1,3-benzothiazol-6-yle, sous forme d'une mousse incolore. SM : méthode A ; [M+H]+: m/z = 364 ; Tr = 0,99 min. Exemple 1d : (6-thiocyanato-1,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de phényle 20 Le composé peut être préparé de la manière suivante: A une solution de 2,5 g de thiocyanate de 2-amino-1,3-benzothiazol-6-yle (produit commercial) dans 94 ml de tétrahydrofurane, on ajoute, à 20°C, 7,5 g de chlorocarbonate de phényle puis 4,05 g d'hydrogénocarbonate de sodium et 9,4 ml d'eau. Le milieu réactionnel est agité à 20°C pendant 20 heures 25 puis extrait par 2 fois 150 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées puis lavées 3 fois par 50 ml d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. La phase organique obtenue est séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée à sec sous pression réduite. On reprend le résidu ainsi obtenu par 50 ml d'eau puis on essore et sèche sous5 vide à 20°C. On obtient ainsi 3,45 g de (6-thiocyanato-1,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de phényle, sous forme d'un solide jaune pâle. SM : méthode B ; [M+H]+: m/z = 328 ; [M-H]": m/z = 326 ; Tr = 3,89 min.
Le composé 6-(imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1,3-benzothiazol-2-amine (exemple 1 et la) peut également être obtenu de la manière suivante : Une suspension de 310 mg de 4-(imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)aniline, de 25 ml d'acide acétique et de 500 mg de thiocyanate de potassium est agitée jusqu'à la solubillisation . Sont ajoutés ensuite goutte à goutte 66 pl de brome en solution dans 3 ml d'acide acétique. Le milieu réactionnel est maintenu sous agitation à température voisine de 20°C pendant 48 heures puis versé sur 70 ml d'eau glacée. Le pH est amené aux environs de 11 par ajout de soude 10N. Le précipité formé est filtré, lavé avec de l'eau, essoré et séché. On obtient ainsi 242 mg de 6-(imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)- 1,3-benzothiazol-2-amine sous forme d'un solide jaune. Exemple le : 4-(imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)aniline Le composé peut être préparé de la manière suivante: Une solution de 770 mg de N-[4-(imidazo[1,2-a]pyrimidin-3- ylsulfanyl)phényl]acétamide (770 mg; 2,7 mmoles), de 5,2 ml d'acide chlorhydrique (37% en volumes) et de 60 ml d'éthanol est portée au reflux pendant 8 heures. Après retour vers la température ambiante, le milieu est concentré à sec par évaporation sous pression réduite et le résidu obtenu est repris avec une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium et extrait avec 3 fois 50 ml de dichlorométhane. Les extraits organiques réunis sont séchés, filtrés et concentrés à sec sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est chromatographié, sous pression d'argon, sur gel de silice (éluant : dichlorométhane/méthanol 94/6). On obtient ainsi 480 mg de 4-(imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)aniline sous forme d'un solide jaune.
SM : méthode A ; [M+H]+: m/z = 243 ; Tr = 0,35 min. Exemple 1f :N-[4-(imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)phényl]acétamide Le composé peut être préparé de la manière suivante: Dans un tube en verre scellé, on charge 1,42 g de 3-bromoimidazo[1,2-a]pyrimidine (produit commercial), 1,18 g de N-(4-sulfanylphényl)acétamide (produit commercial), 1,95 g de carbonate de potassium et 15 ml de diméthylsulfoxyde. Le milieu est chauffé par les pondes à 180°C pendant 12 minutes. Après retour à température voisine de 20°C, le milieu est versé sur 250 ml d'eau et de glace. Le précipité ainsi formé est filtré, lavé par 3 fois 70 ml d'eau et séché et le filtrat est extrait par 150 ml de dichlorométhane. Les extraits organiques réunis sont lavés par 2 fois 30 ml d'eau, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés et concentrés à sec par évaporation sous pression réduite. Le précipité précédemment isolé et l'extrait sont réunis pour être chromatographiés sur gel de silice, sous pression d'argon (éluant dichlorométhane/méthanol 9/1). On obtient ainsi 780 mg de N-[4-(imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)phényl]acétamide sous forme d'un solide beige. SM : méthode A ; [M+H]+: m/z = 285 ; [M-H]": m/z = 283 ; Tr = 1,07 min. Exemple 2 : N-[6-(imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1,3-benzothiazol-2-yl] cyclopropanecarboxamide Le composé peut être préparé de la manière suivante: A une solution de 135 mg de 6-(imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1,3- 25 benzothiazol-2-amine et de 5 ml de pyridine, on ajoute goutte à goutte 45 pL de chlorure de cyclopropanecarbonyle. Le milieu réactionnel est agité à température voisine de 20°C pendant 16 heures puis concentré à sec sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est chromatographié, sous pression d'argon, sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 94/6). Le solide 30 obtenu est trituré dans de l'acétate d'éthyle, filtré et séché. On obtient ainsi 2820 mg de N-[6-(imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1,3-benzothiazol-2-yl] cyclopropanecarboxamide sous forme d'un solide jaune. Point de fusion = 258°C (Kbfler). SM : méthode B ; [M+H]+: m/z = 368 ; [M-H]-: m/z = 366 ; Tr = 3,23 min.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) b ppm 0.86 - 0.96 (m, 4 H) 1.91 - 2.00 (m, 1 H) 7.15 - 7.25 (m, 2 H) 7.61 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.82 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.23 (s, 1 H) 8.69 (dd, J=4.2, 2.0 Hz, 1 H) 8.87 (dd, J=6.8, 2.0 Hz, 1 H) 12.54 - 12.68 (m étalé, 1 H) Exemple 3 : N-[6-(imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1,3-benzothiazol-2-yl] acétamide Le composé peut être préparé de la manière suivante: Une solution de 73 mg de 6-(imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1,3-benzothiazol-2-amine, de 2 ml d'anhydride acétique et de 2 ml de pyridine est portée pendant 8 heures au reflux. Après concentration à sec du milieu réactionnel par évaporation sous pression réduite, le résidu obtenu est chromatographié, sous pression d'argon, sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 95/5). Le solide obtenu est trituré dans 2 ml d'isopropanol. Le solide obtenu est filtré, lavé 2 fois avec 1 ml d'isopropanol, 3 fois avec 3 ml d'oxyde diisopropylique et séché. On obtient ainsi 51 mg de N-[6-(imidazo[I ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1,3-benzothiazol-2-yl]acétamide sous forme d'un solide jaune. Point de fusion > 260°C (Kôfler). SM : méthode A ; [M+H]+: m/z = 342 ; [M-H]-: m/z = 340 ; Tr = 0,58 min.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) b ppm2.17 (s, 3 H) 7.17 - 7.21 (m, 2 H) 7.62 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.83 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.23 (s, 1 H) 8.69 (dd, J=4.2, 2.0 Hz, 1 H) 8.86 (dd, J=6.7, 2.0 Hz, 1 H) 12.25 - 12.35 (m étalé, 1 H) Exemple 4 : 1-[6-(imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1,3-benzothiazol-2-yl]-3-[2- (morph ol i n-4-yl )éthyl] u rée Le composé peut être préparé de la manière suivante: Un mélange de 171 mg de 1-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]-3-(6-sulfanyl-1,3- benzothiazol-2-yl)urée, de 5 ml d'éthanol, de 1 mg de potassium dihydrogénophosphate, de 0,1 ml d'eau, de 100 mg de 3-bromoimidazo[1,2-a]pyrimidine (produit commercial) et de 0,1 ml de triéthylamine est porté au reflux pendant 16 heures. Le précipité apparu est éliminé par filtration sur verre fritté, lavé avec de l'éthanol et le filtrat est concentré à sec sous pression réduite. Le résidu isolé est chromatographié, sous pression d'argon, sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 9/1). On obtient ainsi 22 mg de 1-[6-(imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1,3-benzothiazol-2-yl]-3-[2- (morpholin-4-yl)éthyl]urée sous forme d'un solide blanc. Point de fusion > 260°C (Kôfler).
SM : méthode A ; [M+H]+: m/z = 456 ; [M+H-C7H12N2O2]+: m/z = 300 ; Tr = 0,45 min. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ô ppm 2.33 - 2.45 (m, 6 H) 3.25 (m partiellement masqué, 2 H) 3.57 (m,4 H) 6.77 (m large 1 H) 7.13 - 7.21 (m, 2 H) 7.48 (d large, J=8.8 Hz, 1 H) 7.78 (s large, 1 H) 8.22 (s, 1 H) 8.67 (dd, J=4.5, 2.1 Hz, 1 H) 8.88 (dd, J=6.7, 2.1 Hz, 1 H) 10.86 (m étalé, 1 H). Exemple 5: Composition pharmaceutique On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante : Produit de l'exemple 1 0,2 g Excipient pour un comprimé terminé à 1 g (détail de l'excipient : lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium). L'exemple 1 est pris à titre d'exemple de préparation pharmaceutique, cette préparation pouvant être réalisée si désiré avec d'autres produits en exemples dans la présente demande.
Partie pharmacologique : Protocoles expérimentaux I) Expression et Purification de MET, domaine cytoplasmique Expression en Baculovirus: L'ADN recombinant His-Tev-MET (956-1390) en pFastBac(Invitrogen) est transfecté dans des cellules d'insectes et après plusieurs étapes d'amplification virale, le stock de baculovirus final est testé pour l'expression de la protéine d'intérêt. Après infection pendant 72h à 27°C avec le virus recombinant, les cultures 10 de cellules SF21 sont récoltées par centrifugation et les culots cellulaires sont stockés à -80°C. Purification : Les culots cellulaires sont remis en suspension dans le tampon de lyse (tampon A [50 mM HEPES, pH 7.5, 250 mM NaCl, Glycérol 10%, TECP 1 15 mM ]; + cocktail d'inhibiteurs de protéases Roche Diagnostics sans EDTA, réf 1873580), agités à 4°C jusqu'à homogénéité, puis lysés mécaniquement en utilisant un appareil de type Dounce . Après centrifugation, le surnageant de lyse est incubé 2h à 4°C avec de la résine Nickel Chelate (His-Trap 6 Fast Flow TM, GE HealthCare). Après 20 lavage avec 20 volumes de Tp A, la suspension est packée dans une colonne, et les protéines sont éluées par un gradient de tampon B (TpA + 290 mM imidazole). Les fractions contenant la protéine d'intérêt au vu de l'analyse électrophorétique (SDS PAGE) sont rassemblées, concentrés par 25 Ultrafiltration (cut-off 10kDa) et injectées sur une colonne de chromatographie d'exclusion (Superdex TM 200 , GE HealthCare) équilibrée en tampon A . Après clivage enzymatique du tag Histidine, la protéine est réinjectée sur une nouvelle colonne de chromatographie IMAC Nickel Chelate (His-Trap 6 Fast Flow TM, GE HealthCare) équilibrée en Tampon A. Les fractions éluées par un gradient de tampon B et contenant la protéine d'intérêt après électrophorèse (SDS PAGE), sont finalement rassemblées et conservées à -80°C. Pour la production de protéine autophosphorylée, les fractions précédentes sont incubées 1 h à température ambiante après ajout d'ATP 2mM, MgCl2 2mM, et Na3VO4 4mM. Après arrêt de la réaction avec 5mM d'EDTA, le mélange réactionnel est injecté sur une colonne de dessalage HiPrep (GE HealthCare) préalablement équilibré en tampon A + Na3VO4 4mM, les fractions contenant la protéine d'intérêt (analyse SDS PAGE) sont rassemblées et stockées à -80°C. Le taux de phosphorylation est vérifié par spectrométrie de masse (LC-MS), et par peptide mapping. Il) Tests A et B A) Test A : Essai HTRF MET en format 96 puits Dans un volume final de 50p1 de réaction enzymatique, MET 5nM final est incubé en présence de la molécule à tester (pour une gamme concentration finale de 0,17 nM à 10 NM, DMSO 3% final) en tampon MOPS 10mM pH 7.4 , DTT 1 mM, Tween 20 0.01%. La réaction est initiée par la solution substrats pour obtenir les concentrations finales de poly-(GAT) 1 pg/ml, ATP 10pM et MgCl2 5mM. Après une incubation de 10 min à température ambiante, la réaction est arrêtée par un mix de 30 pl pour obtenir une solution finale d' Hepes 50mM pH 7.5, fluorure de potassium 500mM, BSA 0,1% et EDTA 133mM en présence de 80ng Streptavidine 61SAXLB Cis-Bio Int. et 18ng anti-Phosphotyrosine Mab PT66-Europium Cryptate par puits. Après 2 heures d' incubation à température ambiante, la lecture est faite à 2 longueur d' ondes 620nm et 665 nm sur un lecteur pour la technique TRACE / HTRF et le % d' inhibition est calculé d' après les ratios 665/620. Les résultats obtenus par ce test A pour les produits de formule (I) en exemples dans la partie expérimentale sont tels que IC50 inférieure à 500nM et notamment à 100nM. B) Test B : Inhibition de l'autophosphorylation de MET ; technique ELISA 30 (pppY1230,1234,1235) a) Lysats cellulaires : Ensemencer les cellules MKN45 en plaque 96 puits (Cell coat BD polylysine) à 20 000 cellules/puits sous 200p1 en milieu RPMI + 10%SVF + 1% L-glutamine. Laisser adhérer 24h à l'incubateur. Les cellules sont traitées le lendemain de l'ensemencement avec les produits à 6 concentrations en duplicate pendant l h. Au moins 3 puits contrôles sont traités avec la même quantité de DMSO finale. Dilution des produits : Stock à 10mM dans le DMSO pur - Gamme de 10mM à 30pM avec un pas de 3 en DMSO pur - Dilutions intermédiaires au 1/50 dans du milieu de culture puis prélèvement de 10p1 ajoutés directement aux cellules (200p1) : gamme finale de 10000 à 30nM. A la fin de l'incubation, éliminer délicatement le surnageant et faire un rinçage avec 200pl de PBS. Puis mettre 100pI de tampon de lyse directement dans les puits sur la glace et incuber à 4°C pendant 30minutes. Tampon de lyse : 10mM Tris,HCI pH7.4, 100mM NaCl, 1mM EDTA, 1mM EGTA, 1% Triton X- 100, 10% glycerol, 0.1% SDS, 0.5% deoxycholate, 20mM NaF, 2mM Na3VO4, 1mM PMSF et cocktail anti protéases. Les 100p1 de lysats sont transférés dans une plaque en polypropylène fond en V et l'ELISA est réalisé de suite ou la plaque est congelée à -80°C. b) ELISA PhosphoMET BioSource Kit KHO0281 Dans chaque puits de la plaque du kit, ajouter 70p1 de tampon de dilution du kit + 30pL de lysat cellulaire ou 30p1 de tampon de lyse pour les blancs. Incuber pendant 2h sous agitation douce à température ambiante. Rincer 4 fois les puits avec 400p1 de tampon de lavage du kit. Incuber avec 100p1 d'Anticorps anti-phospho MET pendant 1h à température ambiante.
Rincer 4 fois les puits avec 400p1 de tampon de lavage du kit. Incuber avec 100 pl d'Anticorps anti-lapin HRP pendant 30 minutes à température ambiante (sauf pour les puits chromogen seul). Rincer 4 fois les puits avec 400pI de tampon de lavage du kit. Mettre 100pL de chromogen et incuber 30minutes dans le noir à température ambiante.
Arrêter la réaction avec 100pI de solution stop. Lire sans tarder à 450nM 0,1 seconde au Wallac Victor plate reader. C) Test C : Mesure de la prolifération cellulaire par pulse de 14C-thymidine Les cellules sont ensemencées dans des plaques Cytostar 96 puits sous 180pI pendant 4 heures à 37°C et 5% CO2 : Les cellules HCT116 à raison de 2500 cellules par puits dans du milieu DMEM + 10% sérum de veau foetal + 1% de L-Glutamine et les cellules MKN45 à raison de 7500 cellules par puits dans du milieu RPMI + 10% sérum de veau foetal + 1% de L-Glutamine.
Après ces 4 heures d'incubation, les produits sont ajoutés sous 10pl en solution 20 fois concentrée selon la méthode de dilution citée pour I'ELISA. Les produits sont testés à 10 concentrations en duplicate de 10000nM à 0,3nM avec un pas de 3. Après 72h de traitement, ajouter 10p1 de 14C-thymidine à 10pCi/ml pour 15 obtenir 0,1pCi par puits. L'incorporation de 14C-thymidine est mesurée sur un Micro-Beta (Perkin-Elmer) après 24 heures de pulse et 96h de traitement. Toutes les étapes de l'essai sont automatisées sur les stations BIOMEK 2000 ou TECAN. Les résultats obtenus par ce test B pour les produits de formule (I) en 20 exemples dans la partie expérimentale sont tels que IC50 inférieure à 10microM et notamment à 1 microM. Les résultats obtenus pour les produits en exemples dans la partie expérimentale sont donnés dans le tableau de résultats pharmacologiques ci-25 après, comme suit : pour le test A, le signe + correspond à inférieur à 500nM et le signe correspond à inférieur à 100nM. pour le test B le signe + correspond à supérieur à 500nM et le signe correspond à inférieur à 100nM. ++ ++ pour le test C le signe + correspond à inférieur à 10microM et le signe ++ correspond à inférieur à 1 microM. Tableau de résultats pharmacoloqiques : exemple Test A Test B Test C 1 ++ + ++ 2 ++ ++ ++ 3 ++ ++ ++ 4 ++ ++ ++ 10 15 20 25

Claims (21)

  1. REVENDICATIONS, 1) Produits de formule (I): H N \Rb (l) dans laquelle :Ra représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical aryle, ou un radical hétéroaryle, ces radicaux aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués comme indiqué ci-après; Rb représente un atome d'hydrogène, un radical Rc, -COORc, -CO-Rc ou un radical -CONRcRd; avec Rc représente un radical alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle et hétéroaryle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués comme indiqué ci-après; de plus lorsque Rc représente cycloalkyle, alors ce radical cycloalkyle est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi hétérocycloalkyle, aryle et hétéroaryle eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-après ; de plus lorsque Rc représente alkyle, alors ce radical alkyle est éventuellement substitué par un ou plusieurs hétérocycloalkyle, eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-après ; Rd représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou cycloalkyle ; tous les radicaux définis ci-dessus alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle et hétéroaryle, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, et les radicaux hydroxyle, alcoxy, CN, CF3, -NR1 R2, -000H, -COOalk, -CONR1 R2 et - NRICOR2 ; les radicaux alkyle étant de plus éventuellement substitués par un radical aryle ou hétéroaryle eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy et NR3R4 ; les radicaux cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle ou hétéroaryle étant de plus éventuellement substitués par un radical alkyle lui-même éventuellementsubstitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy et NR3R4 ; NR1 R2 étant tel que : soit , R1 et R2 étant identiques ou différents, l'un de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, NR3R4, hétérocycloalkyle, hétéroaryle ou phényle eux-mêmes éventuellement substitués; soit RI et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué ; NR3R4 étant tel que : soit, R3 et R4 étant identiques ou différents, l'un de R3 et R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R3 et R4 représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, hétérocycloalkyle, hétéroaryle ou phényle eux-mêmes éventuellement substitués soit R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué; les radicaux cycliques que peuvent former R1 et R2 ou R3 et R4 respectivement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, oxo, alcoxy, NH2; NHalk, N(alk)2, et les radicaux alkyle, phényle, CH2-phényle et hétéroaryle, tels que dans ces derniers radicaux les radicaux alkyle, phényle et hétéroaryle sont eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, NH2; NHalk et N(alk)2 ;tous les radicaux alkyle (alk) et alcoxy ci-dessus renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, R1 et R2 identiques ou différents ayant les significations indiquées ci-dessus, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
  2. 2) Produits de formule (I) tels que définis à la revendication 1 dans laquelle : Ra représente un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène; ou un radical aryle ou hétéroaryle, ces radicaux aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués comme indiqué ci-après; Rb représente un atome d'hydrogène, un radical -CO-Rc ou un radical -CONRcRd; avec Rc représente un radical alkyle ou un radical cycloalkyle, tous deux éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, NR1 R2, hétérocycloalkyle, aryle et hétéroaryle eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-après ; Rd représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle; tous les radicaux définis ci-dessus alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle et hétéroaryle, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, et les radicaux hydroxyle, alcoxy, -NR1 R2, -000H, -COOalk et -CONR1 R2, NR1 R2 étant tel que : soit , RI et R2 étant identiques ou différents, l'un de RI et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de RI et R2 représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, NR3R4, hétérocycloalkyle, hétéroaryle ou phényle eux-mêmes éventuellement substitués; soit RI et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés unradical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué ; NR3R4 étant tel que : soit, R3 et R4 étant identiques ou différents, l'un de R3 et R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R3 et R4 représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, hétérocycloalkyle, hétéroaryle ou phényle eux-mêmes éventuellement substitués soit R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué; les radicaux cycliques que peuvent former RI et R2 ou R3 et R4 respectivement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, et les radicaux alkyle, phényle et CH2-phényle, dans lesquels les radicaux alkyle ou phényle sont eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, hydroxyle, alcoxy . NH2, NHalk et N(alk)2 ; tous les radicaux alkyle (alk) ou alcoxy ci-dessus renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
  3. 3) Produits de formule (I) tels que définis à la revendication 1 ou 2 dans 30 laquelle :Ra représente un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène; ou un radical phényle éventuellement substitué comme indiqué ci-après; Rb représente un atome d'hydrogène, un radical -CO-Rc ou un radical -CO-N RcRd; avec Rc représente un radical alkyle ou cycloalkyle, tous deux éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, NR1R2 et phényle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, alkyle, NH2, NHalk et N(alk)2 ; Rd représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle; NR1R2 est tel que soit , R1 et R2 étant identiques ou différents, l'un de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, NR3R4, ou phényle eux-mêmes éventuellement substitués; soit R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 4 à 7 chaînons et éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué ; NR3R4 étant tel que soit R3 et R4 identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle ou alcoxy, soit R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 4 à 7 chaînons et éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué ; les radicaux cycliques que peuvent former R1 et R2 ou R3 et R4 respectivement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 ou 2 ;tous les radicaux alkyle (alk) ou alcoxy ci-dessus renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
  4. 4) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications précédentes dans laquelle : Ra représente un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène; ou un radical phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène ; Rb représente un atome d'hydrogène, un radical -CO-Rc ou un radical -CONRcRd; avec Rc représente un radical alkyle ou cycloalkyle éventuellement substitués 15 par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy et NR1 R2; Rd représente un atome d'hydrogène ; NR1R2 étant tel que soit R1 et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou 20 plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, NH2 ; NHalk et N(alk)2 soit RI et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 4 à 7 chaînons et éventuellement un autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, éventuellement substitué par un radical alkyle, phényle ou -CH2-phényle, ces 25 derniers radicaux étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, hydroxyle, alcoxy,. NH2, NHalk et N(alk)2 ; tous les radicaux alkyle (alk) ou alcoxy ci-dessus renfermant de 1 à 4 atomes de carbone,lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
  5. 5) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications précédentes dans laquelle : Ra représente un atome d'hydrogène ; Rb représente un atome d'hydrogène, un radical CO-Rc ou un radical -COù10 NRcRd; avec Rc représente un radical cyclopropyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un radical alcoxy ou NR1 R2; Rd représente un atome d'hydrogène , NR1R2 étant tel que soit R1 et R2 identiques ou différents, représentent un 15 atome d'hydrogène ou un radical alkyle soit RI et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical morpholinyle; les radicaux alkyle ou alcoxy ci-dessus renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles 20 racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
  6. 6) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des autres 25 revendications, répondant aux formules suivantes : ù 6-(imidazo[I ,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1,3-benzothiazol-2-amine - N-[6-(imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1,3-benzothiazol-2-yl] cyclopropanecarboxamide5- N-[6-(imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1,3-benzothiazol-2-yl] acétamide - 1-[6-(imidazo[1,2-a]pyrimidin-3-ylsulfanyl)-1,3-benzothiazol-2-yl]-3-[2- (morpholin-4-yl)éthyl]u rée ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
  7. 7) Procédé de préparation des produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des autres revendications selon le schéma 1 tel que défini ci-après. Schéma 1 : couplage N NH NH2 HS + (C) cyclisation (A) (B) (I) dans lequel les substituants Ra et Rb ont les significations indiquées à l'une 15 quelconque des revendications 1 à 5.
  8. 8) Procédé de préparation des produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des autres revendications selon le schéma 2 tel que défini ci-après.Schéma 2 : Rc(Rd)NH Rd N (G) Rc couplage NH2 réduction couplage (A) Rd N Rc HS (I) Rb = CONHRc dans lequel les substituants Ra, Rc et Rd ont les significations indiquées à l'une quelconque des revendications 1 à 5.
  9. 9) A titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 6, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).
  10. 10) A titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie à la revendication 6, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).
  11. 11) Compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif l'un au moins des produits de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 6, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce produit ou un prodrug de ce produit et un support pharmaceutiquement acceptable.
  12. 12) Utilisation des produits de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 6, ou de sels pharmaceutiquement acceptables de ces produits pour la préparation d'un médicament destiné à l'inhibition de l'activité de la protéine kinase MET et ses formes mutantes pour un traitement antiprolifératif et anti-métastatique notamment en oncologie.
  13. 13) Utilisation telle que définie à la revendication 12, dans laquelle la protéine kinase est dans une culture cellulaire.
  14. 14) Utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 6, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention d'une maladie choisie dans le groupe suivant : troubles de la prolifération de vaisseaux sanguins, troubles fibrotiques, troubles de la prolifération de cellules 'mesangial', désordres métaboliques, allergies, asthmes, thromboses, maladies du système nerveux, rétinopathie, psoriasis, arthrite rhumatoïde, diabète, dégénérescence musculaire et cancers.
  15. 15) Utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 6 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de cancers.
  16. 16) Utilisation selon la revendication 15 destinée au traitement de tumeurs solides ou liquides.
  17. 17) Utilisation selon la revendication 15 ou 16 destinée au traitement de cancers résistant à des agents cytotoxiques.
  18. 18) Utilisation selon l'une ou plusieurs des revendications 15 ou 16 destinée au traitement de tumeurs primaires et/ou de métastases en particulier dans les cancers gastriques, hépatiques, rénaux, ovariens, du colon, de la prostate, du poumon (NSCLC et SCLC), les glioblastomes, les cancers de la thyroïde, de la vessie, du sein, dans le mélanome, dans les tumeurs hématopoietiques lymphoïdes ou myéloïdes, dans les sarcomes, dans les cancers du cerveau, du larynx, du système lymphatique, cancers des os et du pancréas.
  19. 19) Utilisation des produits de formule (I) telle que définie aux revendications 1 à 6, pour la préparation de médicaments destinés à la chimiothérapie de cancers.
  20. 20) Utilisation des produits de formule (I) telle que définie aux revendications 1 à 6, pour la préparation de médicaments destinés à la chimiothérapie de cancers seul ou en en association.
  21. 21) A titre de produits industriels nouveaux, les intermédiaires de synthèse de formules (A), (B), (C), (D), (E), (F), (G) et (H) tels que définis aux revendications 7 et 8 ci-dessus et rappelés ci-après :H2 (A) (B) (C) Rc i N %o 0 R o R (D) (E) (F) HS Rd N Rc (G) (H) dans lesquels Ra, Rb, Rc et Rd ont les définitions indiquées à l'une quelconque des revendications 1 à 5 et R représente un radical t-butyl ou 5 phényl.
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