CN102159577A - 咪唑并[1,2-a]嘧啶衍生物，其制备方法，其作为药物、药物组合物的应用以及作为MET抑制剂的用途 - Google Patents

咪唑并[1,2-a]嘧啶衍生物，其制备方法，其作为药物、药物组合物的应用以及作为MET抑制剂的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及新颖的式(I)产物：其中：n＝0、1或2；X为H、Hal或烷基；R为H、NH2、NH烷基或N(烷基)2；Ra为H、Hal、-O-环烷基、-O-烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-NRd(环烷基)、-NRd(烷基)、-NRd(芳基)、-NRd(杂芳基)、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，所有任选被取代；Rb为H、Rc、-COORc、-CO-Rc或-CO-NRcRd；其中Rc为烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，所有任选被取代；Rd为H、烷基或环烷基；这些产物为所有异构体形式和盐，其作为药物，尤其作为MET抑制剂。

Description

咪唑并[1,2-a]嘧啶衍生物,其制备方法,其作为药物、药物组合物的应用以及作为MET抑制剂的用途
本发明涉及新颖的咪唑并[1，2-a]嘧啶衍生物，它们的制备方法，所得新颖的中间体，它们作为药物的应用，包含它们的药物组合物，以及该咪唑并[1，2-a]嘧啶衍生物的新颖的用途。
本发明尤其涉及新颖的咪唑并[1，2-a]嘧啶衍生物，其通过调节蛋白质，尤其是激酶的活性表现出抗癌活性。
现在，在化疗药中大多数市售化合物为细胞毒剂，它们具有明显的问题，表现为副作用和病人的耐受性。如果所用药物选择性作用于癌细胞，而不作用健康细胞，则这些作用可能被限制。因此限制化疗药的不良作用的一种方案可以是使用作用于代谢途径或这些途径的一些组成方面的药物，代谢途径及其组成方面主要在癌细胞中表达，且在健康细胞中不表达或很少表达。蛋白激酶是催化蛋白质的特定残基(例如酪氨酸，丝氨酸或苏氨酸残基)的羟基磷酸化的酶家族。这些磷酸化能够大大改变蛋白质的功能，因此蛋白激酶在调节多种细胞过程(尤其是代谢、细胞增殖、细胞粘附和活力、细胞分化或细胞存活)中起重要的作用，一些蛋白激酶在细胞周期事件的起始、发展和完成中起核心作用。
在多种其中涉及蛋白激酶活性的细胞功能中，一些过程表现为治疗一些疾病的有吸引力的靶点。例如，尤其涉及由血管发生和细胞周期控制以及细胞增殖产生的那些过程，其中蛋白激酶能够起关键的作用。这些过程对于实体瘤的生长以及对于其它疾病尤其重要；尤其是抑制这些激酶的分子能够限制不希望的细胞增殖，例如在癌症中观察到的那些，且可以在预防、调节或治疗神经变性疾病(如阿尔茨海默病)或神经元凋亡中起作用。
本发明的主题为对于蛋白激酶具有抑制作用的新颖的衍生物。因此根据本发明的产物尤其可用于预防或治疗可以通过抑制蛋白激酶调节的疾病。
根据本发明的产物通过调节激酶的活性尤其表现出抗癌活性。在需要调节其活性的激酶中，优选MET以及MET蛋白的突变体。
本发明还涉及所述衍生物在制备用于人类治疗的药物中的用途。
因此，本发明的一个主题是提供具有抗癌活性的组合物，其尤其通过作用于激酶起作用。在需要调节其活性的激酶中，优选MET。
在下文的药理学部分中，由此，在生化检测和对细胞株的检测表明本专利申请的产物尤其抑制MET的自磷酸化活性和其生长依赖MET或其突变体形式的细胞的增殖。
MET或肝细胞生长因子受体，是具有酪氨酸激酶活性的受体，其尤其通过上皮和内皮细胞表达。HGF(肝细胞生长因子)被描述为MET的特异性配体。HGF由间质细胞分泌，且激活MET受体(其同型二聚)。随后，该受体对催化区域Y1230、Y1234和Y1235的酪氨酸进行自磷酸化。
HGF对MET的刺激诱导细胞增殖、散布(scattering)(或分散(dispersion))和活力、对凋亡的抵抗、侵入和血管发生。
发现MET和HGF在许多人肿瘤和多种癌症中过表达。还发现MET在胃肿瘤和成胶质细胞瘤中扩增。MET基因的许多点突变也出现在肿瘤中，尤其是在激酶区域，而且还在近膜区域和SEMA区域。过表达、扩增或突变导致受体的组成性激活及其功能的失调。
因此，本发明尤其涉及新颖的MET蛋白激酶及其突变体的抑制剂，其能够用于抗增殖和抗转移治疗，尤其是在肿瘤中。
本发明还涉及新颖的MET蛋白激酶及其突变体的抑制剂，其能够用于抗血管生成治疗，尤其是在肿瘤中。
本发明的主题为式(I)产物：
Figure BDA0000050913460000021
其中：
n＝0、1或2；
X表示氢原子、卤素原子或烷基基团；
R表示氢原子或NH2、NH烷基或N(烷基)2基团；
Ra表示氢原子、卤素原子或-O-环烷基、-O-烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-NRd(环烷基)、-NRd(烷基)、-NRd(芳基)、-NRd(杂芳基)、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基基团；在所有这些基团中，所述环烷基、烷基、芳基和杂芳基基团如下所示任选被取代；
Rb表示氢原子或Rc、-COORc、-CO-Rc或-CO-NRcRd基团；
其中Rc表示烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基基团，所有这些基团如下所示任选被取代；
Rd表示氢原子或烷基或环烷基基团；
所有上述定义的基团，烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选被一个或多个选自下述的基团取代：卤素原子和羟基、烷氧基、CN、CF3、-NR1R2、-COOH、-COO烷基、-CONR1R2、-NR1COR2、COR1、氧代基团、杂环烷基、芳基和杂芳基基团，所述后者杂环烷基、芳基或杂芳基本身任选被一个或多个选自下述的基团取代：卤素原子和羟基、烷氧基、烷基、CN、CF3、-NR3R4、-COOH、-COO烷基、-CONR3R4、-NR3COR4、-COR3和氧代基团；
所述环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基基团再任选被烷基基团取代，所述烷基基团本身任选被-个或多个选自下述的基团取代：卤素原子和羟基、烷氧基、烷基、NR3R4、-COOH、-COO烷基、-CONR3R4、-NR3COR4和-COR3基团；
NR1R2如下所述：或者，R1和R2相同或不同，R1和R2之一表示氢原子或烷基基团，且R1和R2中的另一个表示氢原子、-CO2-烷基基团、环烷基基团或烷基基团，所述烷基基团任选被一个或多个相同或不同的基团取代，所述取代基团选自羟基、烷氧基、NR3R4、杂环烷基、杂芳基或苯基基团，所述取代基团本身任选被一个或多个选自下述的基团取代：卤素原子和羟基、烷基、烷氧基、NH2、NH烷基和N(烷基)2基团；或R1和R2与和它们相连的氮原子形成环状基团，该环状基团包含3-10个环成员和任选一个或多个选自O、S和NH的其它杂原子，该基团(包括其含有的任选的NH)任选被取代；
NR3R4如下所述：或者，R3和R4相同或不同，R3和R4之一表示氢原子或烷基基团，且R3和R4中的另一个表示氢原子、环烷基基团或烷基基团，所述烷基基团任选被一个或多个相同或不同的基团取代，所述取代基团选自羟基、烷氧基、杂环烷基、杂芳基或苯基基团，所述取代基团本身任选被一个或多个选自下述的基团取代：卤素原子和羟基、烷基、烷氧基、NH2、NH烷基和N(烷基)2基团；或R3和R4与和它们相连的氮原子形成环状基团，该环状基团包含3-10个环成员和任选一个或多个选自O、S和NH的其它杂原子，该基团(包括其含有的任选的NH)任选被取代；
R1和R2或R3和R4分别能够与和它们相连的氮原子形成的环状基团任选被一个或多个相同或不同的基团取代，所述基团选自卤素原子、羟基、氧代基团、烷氧基、NH2、NH烷基和N(烷基)2基团和烷基、环烷基、杂环烷基、-CO-烷基，-CO2烷基、苯基、CH2-苯基和杂芳基基团，使得在后者基团中，所述烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基基团本身任选被一个或多个选自下述的基团取代：卤素原子、羟基基团、包含1-4个碳原子的烷基和烷氧基基团、和NH2、NH烷基和N(烷基)2基团；
在-NR1COR2、-COR1、-NR3COR4和-COR3基团中的R1、R2、R3和R4选自上述对于NR1R2和NR3R4中当一方面R1和R2且R3和R4不与它们相连的氮原子形成环状基团时R1、R2、R3和R4所述的含义；
所有上述烷基(alk)和烷氧基基团包含1-6个碳原子，
所述式(I)产物为所有可能异构形式，外消旋、对映异构和非对映异构形式，且还为所述式(I)产物与无机或有机酸或与无机或有机碱形成的加成盐。
本发明尤其涉及式(I)产物，其中R和Ra均表示氢原子，n表示整数0、1或2，且X和Rb取代基选自对于这些X和Rb取代基的上述或下述所示的含义，
所述式(I)产物为所有可能异构形式，外消旋、对映异构和非对映异构形式，且还为所述式(I)产物与无机或有机酸或与无机或有机碱形成的加成盐。
本发明尤其涉及式(I)产物，其中R表示氢原子，n表示整数0、1或2，且X、Ra和Rb取代基选自对于这些X、Ra和Rb取代基的上述或下述所示的含义，Ra不表示氢原子，
所述式(I)产物为所有可能异构形式，外消旋、对映异构和非对映异构形式，且还为所述式(I)产物与无机或有机酸或与无机或有机碱形成的加成盐。
本发明尤其涉及式(I)产物，其中Ra表示氢原子，n表示整数0、1或2，且X、R和Rb取代基选自对于这些X、R和Rb取代基的上述或下述所示的含义，R不表示氢原子，
所述式(I)产物为所有可能异构形式，外消旋、对映异构和非对映异构形式，且还为所述式(I)产物与无机或有机酸或与无机或有机碱形成的加成盐。
本发明尤其涉及式(I)产物，其中X表示氢原子，n表示整数0、1或2，且R、Ra和Rb取代基选自对于这些R、Ra和Rb取代基的上述或下述所示的含义，
所述式(I)产物为所有可能异构形式，外消旋、对映异构和非对映异构形式，且还为所述式(I)产物与无机或有机酸或与无机或有机碱形成的加成盐。
本发明尤其涉及式(I)产物，其中X表示氟原子，n表示整数0、1或2，且R、Ra和Rb取代基选自对于这些R、Ra和Rb取代基的上述或下述中所示含义，
所述式(I)产物为所有可能异构形式，外消旋、对映异构和非对映异构形式，且还为所述式(I)产物与无机或有机酸或与无机或有机碱形成的加成盐。
由此本发明的主题为上述定义的式(I)产物，其中：
n＝0、1或2；
X表示氢原子、氟原子或甲基基团；
R表示氢原子或NH2基团；
Ra表示氢原子、卤素原子或-O-环烷基、-O-烷基、-NRd(环烷基)、-NRd(烷基)、芳基或杂芳基基团；在所有这些基团，所述环烷基、烷基、芳基和杂芳基基团如下所示任选被取代；
Rb表示氢原子、-CO-Rc基团或-CO-NRcRd基团；
其中Rc表示烷基、环烷基、杂环烷基或芳基基团，所有任选被一个或多个选自下述的基团取代：卤素原子、羟基、烷氧基和NR1R2基团、和烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基基团，取代基团本身如下所示任选被取代；
Rd表示氢原子或烷基基团；
所有上述定义的基团，烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选被一个或多个选自下述的基团取代：卤素原子和羟基、烷氧基、-NR1R2、-COOH、-COO烷基、-CONR1R2、烷基和杂环烷基基团，所述取代基团本身任选被一个或多个选自下述的基团取代：卤素原子和羟基、烷氧基、烷基、-COOH、-COO烷基、-NR3R4和-CONR3R4基团；
NR1R2如下所述：或者，R1和R2相同或不同，R1和R2之一表示氢原子或烷基基团，且R1和R2中的另一个表示氢原子、-CO2-烷基基团、环烷基基团或烷基基团，所述烷基基团任选被一个或多个相同或不同的基团取代，所述取代基团选自羟基、烷氧基、NR3R4、杂环烷基、杂芳基或苯基基团，所述取代基团本身任选被一个或多个选自下述的基团取代：卤素原子和羟基、烷基、烷氧基、NH2、NH烷基和N(烷基)2基团；或R1和R2与和它们相连的氮原子形成环状基团，该环状基团包含3-10个环成员和任选一个或多个选自O、S和NH的其它杂原子，该基团(包括其含有的任选的NH)任选被取代；
NR3R4如下所述：或者，R3和R4相同或不同，R3和R4之一表示氢原子或烷基基团，且R3和R4中的另一个表示氢原子、环烷基基团或烷基基团，所述烷基基团任选被一个或多个相同或不同的基团取代，所述取代基团选自羟基、烷氧基、杂环烷基、杂芳基或苯基基团，所述取代基团本身任选被一个或多个选自下述的基团取代：卤素原子和羟基、烷基、烷氧基、NH2、NH烷基和N(烷基)2基团；或R3和R4与和它们相连的氮原子形成环状基团，该环状基团包含3-10个环成员和任选一个或多个选自O、S和NH的其它杂原子，该基团(包括其含有的任选的NH)任选被取代；
R1和R2或R3和R4分别能够与和它们相连的氮原子形成的环状基团任选被一个或多个相同或不同的基团取代，所述基团选自卤素原子、羟基、氧代基团、烷氧基、NH2、NH烷基或N(烷基)2基团和烷基、环烷基、杂环烷基、-CO-烷基、-CO2烷基、苯基和CH2-苯基基团，其中所述烷基、杂环烷基和苯基基团本身任选被一个或多个相同或不同的基团取代，所述基团选自卤素原子和羟基、烷基、烷氧基、NH2、NH烷基和N(烷基)2基团；
所有上述烷基(alk)或烷氧基基团包含1-6个碳原子，
所述式(I)产物为所有可能异构形式，外消旋、对映异构和非对映异构形式，且还为所述式(I)产物与无机或有机酸或与无机或有机碱形成的加成盐。
由此本发明的主题为上述定义的式(I)产物，其中：
n＝0、1或2；
X表示氢原子或氟原子；
R表示氢原子或NH2基团；
Ra表示氢原子、卤素原子、-O-环烷基基团、-NH--环烷基基团、-NH-烷基-苯基基团或苯基基团，所有这些环烷基和苯基基团任选被一个或多个选自下述的基团取代：卤素原子和羟基、烷氧基、-NR1R2、-COOH、-COO烷基、-CONR1R2、烷基和杂环烷基基团，取代基团本身任选被一个或多个选自下述的基团取代：卤素原子和烷基、-COOH、-COO烷基和-CONR3R4基团；
Rb表示氢原子、-CO-Rc基团或-CO-NRcRd基团；
其中Rc表示烷基、环烷基、杂环烷基或芳基基团，所有上述基团任选被一个或多个选自下述的基团取代：羟基、烷氧基、NR1R2、烷基、杂环烷基和苯基基团，所述后者烷基、杂环烷基和苯基基团本身任选被一个或多个选自下述的基团取代：卤素原子和羟基、烷氧基、烷基和NR3R4基团；
Rd表示氢原子或烷基基团；
NR1R2为：或者，R1和R2相同或不同，R1和R2之一表示氢原子或烷基基团，且R1和R2中的另一个表示氢原子、环烷基基团、CO2烷基基团或烷基基团，所述烷基基团任选被一个或多个相同或不同的基团取代，所述取代基团选自羟基、烷氧基、NR3R4或苯基基团，所述取代基团本身任选被一个或多个选自下述的基团取代：卤素原子和羟基、烷基、烷氧基、NH2、NH烷基和N(烷基)2基团；或R1和R2与和它们相连的氮原子形成环状基团，该环状基团包含4-7个环成员和任选选自O、S和NH的其它杂原子，该基团(包括其含有的任选的NH)任选被取代；
NR3R4为：或者，R3和R4相同或不同，表示氢原子或烷基基团，所述烷基基团任选被一个或多个相同或不同的选自羟基或烷氧基基团的基团取代；或R3和R4与和它们相连的氮原子形成环状基团，该环状基团包含4-7个环成员和任选选自O、S和NH的其它杂原子，该基团(包括其含有的任选的NH)任选被取代；
如权利要求1和2中任一项中所定义，R1和R2或R3和R4分别能够与和它们相连的氮原子形成的环状基团任选被一个或多个相同或不同的基团取代；
所有上述烷基(alk)或烷氧基基团包含1-4个碳原子，
所述式(I)产物为所有可能异构形式，外消旋、对映异构和非对映异构形式，且还为所述式(I)产物与无机或有机酸或与无机或有机碱形成的加成盐。
由此本发明的主题为上述定义的式(I)产物，其中：
n＝0、1或2；
X表示氢原子或氟原子；
R表示氢原子或NH2基团；
Ra表示氢原子、卤素原子、-O-环烷基基团、-NH-环烷基基团、-NH-烷基-苯基基团或苯基基团，所述苯基基团任选被一个或多个选自卤素原子和烷基基团的基团取代；
Rb表示氢原子、-CO-Rc基团或-CO-NRcRd基团；
其中Rc表示烷基、环烷基、杂环烷基或苯基基团，所有上述基团任选被一个或多个选自下述的基团取代：羟基、烷氧基、NR1R2、烷基和杂环烷基基团，所述后者烷基和杂环烷基基团本身任选被一个或多个选自下述的基团取代：卤素原子和羟基、烷氧基、烷基和NR3R4基团；
Rd表示氢原子；
NR1R2为：或者，R1和R2相同或不同，表示氢原子或烷基基团，所述烷基基团任选被一个或多个相同或不同的基团取代，所述取代基团选自羟基、烷氧基、NH2、NH烷基和N(烷基)2基团；或NR1R2表示-NHCO2烷基基团；或R1和R2与和它们相连的氮原子形成环状基团，该环状基团包含4-7个环成员和任选其它选自O、S和NH的杂原子，任选被一个或多个相同或不同的基团取代，所述基团选自氧代基团、NH2、NH烷基、N(烷基)2、烷基、环烷基、杂环烷基、-CO-烷基、-CO2烷基、苯基和CH2-苯基基团，其中所述烷基、杂环烷基和苯基基团本身任选被一个或多个相同或不同的基团取代，所述基团选自卤素原子和烷基、羟基、烷氧基、NH2、NH烷基和N(烷基)2基团；
NR3R4为：或者，R3和R4相同或不同，表示氢原子或烷基基团，其任选被一个或多个相同或不同的基团取代，所述基团选自羟基或烷氧基基团或R3和R4与和它们相连的氮原子形成环状基团，该环状基团包含4-7个环成员和任选其它选自O、S和NH的杂原子，该基团(包含其含有的任选的NH)任选被烷基或苯基基团取代，取代基团本身任选被一个或多个相同或不同的选自下列的基团取代：卤素原子和烷基、羟基、烷氧基、NH2、NH烷基和N(烷基)2基团；
所有上述烷基(alk)或烷氧基基团包含1-4个碳原子，
所述式(I)产物为所有可能异构形式，外消旋、对映异构和非对映异构形式，且还为所述式(I)产物与无机或有机酸或与无机或有机碱形成的加成盐。
本发明尤其涉及式(I)产物，其中X和R均表示氢原子，n表示整数0，且Ra和Rb取代基选自对于这些X和Rb取代基的上述或下述所示的含义，
所述式(I)产物为所有可能异构形式，外消旋、对映异构和非对映异构形式，且还为所述式(I)产物与无机或有机酸或与无机或有机碱形成的加成盐。
本发明由此涉及下式(I)的产物：
Figure BDA0000050913460000091
其中，Ra和Rb选自上述或下述所示的含义，
所述式(I)产物为所有可能异构形式，外消旋、对映异构和非对映异构形式，且还为所述式(I)产物与无机或有机酸或与无机或有机碱形成的加成盐。
本发明由此的主题为式(I)产物，其中：
Ra表示氢原子、卤素原子、芳基基团或杂芳基基团，这些芳基和杂芳基基团如下所示任选被取代；
Rb表示氢原子或Rc、-COORc、-CO-Rc或-CO-NRcRd基团；
其中Rc表示烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基基团，所有这些基团如下所示任选被取代；
Rd表示氢原子或烷基或环烷基基团；
所有上述定义的基团，烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选被一个或多个选自下述的基团取代：卤素原子和羟基、烷氧基、CN、CF3、-NR1R2、-COOH、-COO烷基、-CONR1R2和-NR1COR2基团；
所述烷基基团再任选被芳基或杂芳基基团取代，取代基团本身任选被一个或多个选自下述的基团取代：卤素原子和羟基、烷基、烷氧基和NR3R4基团；
所述环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基基团再任选被烷基基团取代，取代基团本身任选被一个或多个选自下述的基团取代：卤素原子和羟基、烷基、烷氧基和NR3R4基团；
NR1R2如下所述：或者，R1和R2相同或不同，R1和R2之一表示氢原子或烷基基团，且R1和R2中的另一个表示氢原子、环烷基基团或烷基基团，其任选被一个或多个相同或不同的选自羟基、烷氧基、NR3R4、杂环烷基、杂芳基或苯基基团的基团取代，所述取代基团本身任选被取代；或R1和R2与和它们相连的氮原子形成环状基团，该环状基团包含3-10个环成员和任选一个或多个选自O、S、N和NH的其它杂原子，该基团(包括其含有的任选的NH)任选被取代；
NR3R4如下所述：或者，R3和R4相同或不同，R3和R4之一表示氢原子或烷基基团，且R3和R4中的另一个表示氢原子、环烷基基团或烷基基团，其任选被一个或多个相同或不同的选自下列的基团取代：羟基、烷氧基、杂环烷基、杂芳基或苯基基团，所述取代基团本身任选被取代；或R3和R4与和它们相连的氮原子形成环状基团，该环状基团包含3-10个环成员和任选一个或多个选自O、S、N和NH的其它杂原子，该基团(包括其含有的任选的NH)任选被取代；
R1和R2或R3和R4分别能够与和它们相连的氮原子形成的环状基团任选被一个或多个相同或不同的基团取代，所述基团选自卤素原子、羟基、氧代基团、烷氧基、NH2、NH烷基和N(烷基)2基团和烷基、苯基、CH2-苯基和杂芳基基团，使得在后者基团中，所述烷基、苯基和杂芳基基团本身任选被一个或多个选自下述的基团取代：卤素原子、羟基基团、包含1-4个碳原子的烷基和烷氧基基团、和NH2、NH烷基和N(烷基)2基团；
所有上述烷基(alk)和烷氧基基团包含1-6个碳原子，
所述式(I)产物为所有可能异构形式，外消旋、对映异构和非对映异构形式，且还为所述式(I)产物与无机或有机酸或与无机或有机碱形成的加成盐。
由此本发明的主题为上述定义的式(I)产物，其中：
Ra表示氢原子、卤素原子或芳基或杂芳基基团，这些芳基和杂芳基基团如下所示任选被取代；
Rb表示氢原子、-CO-Rc基团或-CO-NRcRd基团；
其中Rc表示烷基基团或环烷基基团，二者均任选被一个或多个选自下述的基团取代：羟基、烷氧基、NR1R2、杂环烷基、芳基和杂芳基基团，取代基团本身如下所示任选被取代；
Rd表示氢原子或烷基基团；
所有上述定义的基团，烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选被一个或多个选自下述的基团取代：卤素原子和羟基、烷氧基、-NR1R2、-COOH、-COO烷基和-CONR1R2基团；
NR1R2如下所述：或者，R1和R2相同或不同，R1和R2之一表示氢原子或烷基基团，且R1和R2中的另一个表示氢原子、环烷基基团或烷基基团，其任选被一个或多个相同或不同的基团取代，所述取代基团选自羟基、烷氧基、NR3R4、杂环烷基、杂芳基或苯基基团，所述取代基团本身任选被取代；或R1和R2与和它们相连的氮原子形成环状基团，该环状基团包含3-10个环成员和任选一个或多个选自O、S、N和NH的其它杂原子，该基团(包括其含有的任选的NH)任选被取代；
NR3R4如下所述：或者，R3和R4相同或不同，R3和R4之一表示氢原子或烷基基团，且R3和R4中的另一个表示氢原子、环烷基基团或烷基基团，其任选被一个或多个相同或不同的基团取代，所述取代基团选自羟基、烷氧基、杂环烷基、杂芳基或苯基基团，所述取代基团本身任选被取代；或R3和R4与和它们相连的氮原子形成环状基团，该环状基团包含3-10个环成员和任选一个或多个选自O、S、N和NH的其它杂原子，该基团(包括其含有的任选的NH)任选被取代；
R1和R2或R3和R4分别能够与和它们相连的氮原子形成的环状基团任选被一个或多个相同或不同的基团取代，所述基团选自卤素原子、羟基和烷氧基基团和烷基、苯基和CH2-苯基基团，其中所述烷基或苯基基团本身任选被一个或多个相同或不同的选自下列的基团取代：卤素原子和烷基、羟基、烷氧基、NH2、NH烷基和N(烷基)2基团；
所有上述烷基(alk)或烷氧基基团包含1-6个碳原子，
所述式(I)产物为所有可能异构形式，外消旋、对映异构和非对映异构形式，且还为所述式(I)产物与无机或有机酸或与无机或有机碱形成的加成盐。
由此本发明的主题为上述定义的式(I)产物，其中：
Ra表示氢原子、卤素原子或如下所示任选被取代的苯基基团；
Rb表示氢原子、-CO-Rc基团或-CO-NRcRd基团；
其中Rc表示烷基或环烷基基团，二者均任选被一个或多个选自下述的基团取代：羟基、烷氧基、NR1R2和苯基基团，其本身任选被一个或多个选自下述的基团取代：卤素原子和羟基、烷氧基、烷基、NH2、NH烷基和N(烷基)2基团；
Rd表示氢原子或烷基基团；
NR1R2如下所述：或者，R1和R2相同或不同，R1和R2之一表示氢原子或烷基基团，且R1和R2中的另一个表示氢原子、环烷基基团或烷基基团，其任选被一个或多个相同或不同的基团取代，所述基团选自羟基、烷氧基、NR3R4或苯基基团，取代基团本身任选被取代；或R1和R2与和它们相连的氮原子形成环状基团，该环状基团包含4-7个环成员和任选选自O、S、N和NH的其它杂原子，该基团(包括其含有的任选的NH)任选被取代；
NR3R4为：或者，R3和R4相同或不同，表示氢原子或烷基基团，所述烷基基团任选被一个或多个相同或不同的选自羟基或烷氧基基团的基团取代；或R3和R4与和它们相连的氮原子形成环状基团，该环状基团包含4-7个环成员和任选选自O、S、N和NH的其它杂原子，该基团(包括其含有的任选的NH)任选被取代；
R1和R2或R3和R4分别能够与和它们相连的氮原子形成的环状基团任选被一个或多个相同或不同的如权利要求1和2中任一项所定义的基团取代；
所有上述烷基(alk)或烷氧基基团包含1-4个碳原子，
所述式(I)产物为所有可能异构形式，外消旋、对映异构和非对映异构形式，且还为所述式(I)产物与无机或有机酸或与无机或有机碱形成的加成盐。
由此本发明的主题为上述定义的式(I)产物，其中：
Ra表示氢原子、卤素原子或任选被卤素原子取代的苯基基团；
Rb表示氢原子、-CO-Rc基团或-CO-NRcRd基团；
其中Rc表示烷基或环烷基基团，其任选被一个或多个选自下述的基团取代：羟基、烷氧基和NR1R2基团；
Rd表示氢原子；
NR1R2为：或者，R1和R2相同或不同，表示氢原子或烷基基团，所述烷基基团任选被一个或多个相同或不同的基团取代，所述取代基团选自羟基、烷氧基、NH2、NH烷基和N(烷基)2基团；或R1和R2与和它们相连的氮原子形成环状基团，该环状基团包含4-7个环成员和任选其它选自O、S、N和NH的杂原子，任选被烷基、苯基或-CH2-苯基基团取代，所述后者基团本身任选被一个或多个相同或不同的基团取代，所述基团选自卤素原子和烷基、羟基、烷氧基、NH2、NH烷基和N(烷基)2基团；
所有上述烷基(alk)或烷氧基基团包含1-4个碳原子，
所述式(I)产物为所有可能异构形式，外消旋、对映异构和非对映异构形式，且还为所述式(I)产物与无机或有机酸或与无机或有机碱形成的加成盐。
在式(I)产物中符合下述定义：
-术语烷基(或alk)基团表示直链的，和当适合时支链的基团，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基或异己基以及庚基、辛基、壬基和癸基，且还为直链或支链的位置异构体；优选上述所列的含有1-6个碳原子的烷基基团，且尤其是含有1-4个碳原子的烷基基团；
-术语烷氧基基团表示直链的，当适合时支链的基团，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、直链丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基、戊氧基或己氧基，且还为直链或支链的位置异构体；优选上述所列的含有1-4个碳原子的烷氧基基团；
-术语卤素原子表示氯、溴、碘或氟原子，且优选为氯、溴或氟原子；
-术语环烷基基团表示饱和的含有3-10个碳原子的碳环基团，由此尤其表示环丙基、环丁基、环戊基和环己基基团，且尤其是环丙基、环戊基和环己基基团；
-术语杂环烷基基团由此表示单环或双环碳环基团，其包含3-10个环成员，其间隔(interrupt)一个或多个相同或不同的选自氧，氮或硫原子的杂原子；可以提及，例如，吗啉基、硫吗啉基、高吗啉基、氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、哌嗪基、哌啶基、高哌嗪基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、氧代二氢哒嗪基或氧杂环丁烷基(oxetanyl)基团，所有这些基团任选被取代；尤其可以提及吗啉基、硫吗啉基、高吗啉基、哌嗪基、哌啶基、高哌嗪基或吡咯烷基基团，
-术语芳基和杂芳基表示不饱和或部分不饱和，分别为碳环和杂环，单环或双环基团，其包含最多12个环成员，其可任选包含-C(O)环成员，所述杂环基团包含一个或多个相同或不同的选自O、N或S的杂原子，当适合时N任选被取代；
-术语芳基基团由此表示单环或双环基团，其包含6-12个环成员，例如，苯基、萘基、联苯基、茚基、芴基和蒽基基团，尤其是苯基和萘基基团，且尤其是苯基基团。注意，包含-C(O)环成员的碳环基团为，例如，四氢萘酮基基团；
-术语杂芳基基团由此表示单环或双环基团，其包含5-12个环成员：单环杂芳基基团，例如，下述基团：噻吩基如2-噻吩基和3-噻吩基、呋喃基如2-呋喃基或3-呋喃基、吡喃基、吡咯基、吡咯啉基、吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基如2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、
Figure BDA0000050913460000141
唑基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、噻三唑基、
Figure BDA0000050913460000142
二唑基、异
Figure BDA0000050913460000143
唑基如3-或4-异
Figure BDA0000050913460000144
唑基、呋咱基或四唑基，游离的或成盐的，所有这些基团任选被取代；尤其包括下述基团：噻吩基如2-噻吩基和3-噻吩基、呋喃基如2-呋喃基、吡咯基、吡咯啉基、吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、
Figure BDA0000050913460000145
唑基、异
Figure BDA0000050913460000146
唑基、吡啶基或哒嗪基，这些基团任选被取代；或双环杂芳基基团，例如，下述基团：苯并噻吩基如3-苯并噻吩基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、二氢喹啉基、喹诺酮基、四氢萘酮基、金刚烷基(adamantly)、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、亚乙基二氧基苯基、噻蒽基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并
Figure BDA0000050913460000147
唑基、硫萘基、吲哚基、氮杂吲哚基、吲唑基、嘌呤基、噻吩并吡唑基、四氢吲唑基、四氢环戊烯并吡唑基、二氢呋喃并吡唑基、四氢吡咯并吡唑基、氧代四氢吡咯并吡唑基、四氢吡喃并吡唑基、四氢吡啶并吡唑基、氧代二氢吡啶并吡唑基或二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪基，所有这些基团任选被取代.
作为杂芳基或双环基团的实例，尤其可以提及嘧啶基、吡啶基、吡咯基、氮杂吲哚基、吲唑基、吡唑基、苯并噻唑基或苯并咪唑基基团，其如上所述任选被一个或多个相同或不同的取代基取代。
式(I)产物的羧基基团或残基可以通过本领域技术人员已知的多种基团盐化或酯化，其中可以提及，例如：
-盐化化合物，与有机碱或无机碱形成的盐，所述有机碱例如钠、钾、锂、钙、镁或铵的等价物，有机碱例如甲基胺、丙基胺、三甲基胺、二乙基胺、三乙基胺、N，N-二甲基乙醇胺、三(羟基甲基)氨基甲烷、乙醇胺、吡啶、甲基吡啶、二环己基胺、吗啉、苄基胺、普鲁卡因、赖氨酸、精氨酸、组氨酸或N-甲基葡萄糖胺，
-酯化化合物，与形成烷氧基羰基的烷基基团形成的酯，所述烷氧基羰基例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基或苄基氧基羰基，烷基基团能够被选自下述的基团取代，例如，卤素原子或羟基、烷氧基、酰基、酰基氧基、烷基硫基、氨基或芳基基团，例如其为氯甲基、羟基丙基、甲氧基甲基、丙酰基氧基甲基、甲基硫基甲基、二甲基氨基乙基、苄基或苯乙基基团。
式(I)产物与无机或有机酸的加成盐，可以为例如与下述的盐，盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、丙酸、乙酸、三氟乙酸、甲酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、草酸、乙醛酸、天门冬氨酸或抗坏血酸、烷基单磺酸，例如，甲磺酸、乙磺酸或丙磺酸，烷基二磺酸，例如，甲二磺酸或α，β-乙二磺酸，芳基单磺酸，如苯磺酸，和芳基二磺酸。
可以理解，立体异构能够以其广义定义，因为化合物的异构体具有相同的化学式，但它们的多个基团的空间位置不同，例如尤其是在单取代的环己烷中，其取代基可以为a位或e位，和乙烷衍生物的不同的可能的旋转构型。然而，由于与双键或环相连的取代基的不同空间排列，存在其它类型的立体异构，其通常称为几何异构或顺-反异构。本专利申请中所用的术语立体异构体以其最广的含义，且因此涉及所有上述所示的化合物.
当NR1R2或NR3R4形成上述定义的环时，该含胺-的环可以尤其选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、氮杂
Figure BDA0000050913460000151
基、吗啉基、高吗啉基、哌嗪基或高哌嗪基基团，这些基团如上或如下所示本身任选被取代，例如被一个或多个相同或不同的基团取代，所述基团选自卤素原子和烷基、羟基、烷氧基、苯基和CH2-苯基基团，所述烷基或苯基基团本身任选被一个或多个相同或不同的基团取代，所述基团选自卤素原子和烷基、羟基、烷氧基、NH2、NH烷基和N(烷基)2基团。
NR1R2或NR3R4环可以尤其选自吡咯烷基基团、任选被一个或两个烷基基团取代的吗啉代基团、或哌嗪基基团，所述哌嗪基基团任选在第二个氮原子上被下述基团取代：烷基、苯基和CH2-苯基基团，所述取代基团本身任选被一个或多个相同或不同的选自卤素原子和烷基、羟基和烷氧基的基团取代。
本发明的主题尤其是上述式(I)产物，其中：
n＝0、1或2；
X表示氢原子或氟原子；
R表示氢原子或NH2基团；
Ra表示氢原子、-O-环烷基基团、-NH--环烷基基团、-NH-烷基-苯基基团或苯基基团，所述苯基基团任选被卤素原子取代；
Rb表示氢原子、-CO-Rc基团或-CO-NRcRd基团；
其中Rc表示任选被烷基基团取代的环烷基基团，所述烷基基团本身任选被吗啉代基团取代；任选被烷基基团取代的杂环烷基基团；苯基基团；或被下述基团取代的烷基基团：烷氧基、NR1R2或杂环烷基基团，所述杂环烷基团本身任选被一个或多个选自下述的基团取代：卤素原子和烷基基团；
Rd表示氢原子；
NR1R2为：或者，R1和R2相同或不同，表示氢原子或烷基基团；或NR1R2表示-NHCO2烷基基团；或R1和R2与和它们相连的氮原子形成环状基团，该环状基团包含4-7个环成员和任选其它选自O、S、N和NH的杂原子，任选被一个或多个相同或不同的基团取代，所述基团选自氧代基团、NH2、NH烷基和N(烷基)2基团和烷基、环烷基、杂环烷基、-CO-烷基、-CO2烷基、苯基和CH2-苯基基团，其中所述烷基、杂环烷基和苯基基团本身任选被一个或多个相同或不同的基团取代，所述基团选自卤素原子和烷基、羟基、烷氧基、NH2、NH烷基和N(烷基)2基团；
上述烷基或烷氧基基团包含1-4个碳原子，
所述式(I)产物为所有可能异构形式，外消旋、对映异构和非对映异构形式，且还为所述式(I)产物与无机或有机酸或与无机或有机碱形成的加成盐。
由此本发明的主题为上述定义的式(I)产物，其中：
Ra表示氢原子；
Rb表示氢原子、-CO-Rc基团或-CO-NRcRd基团；
其中Rc表示环丙基基团或烷基基团，所述烷基基团任选被烷氧基或NR1R2基团取代；
Rd表示氢原子；
NR1R2为：或者，R1和R2相同或不同，表示氢原子或烷基基团；或R1和R2与和它们相连的氮原子形成吗啉基基团；
上述烷基或烷氧基基团包含1-4个碳原子，
所述式(I)产物为所有可能异构形式，外消旋、对映异构和非对映异构形式，且还为所述式(I)产物与无机或有机酸或与无机或有机碱形成的加成盐。
本发明的主题尤其为上述定义的式(I)产物，其相应于下式：
-6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-胺
-N-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]环丙烷甲酰胺
-N-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]乙酰胺
-1-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]脲
-1-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]脲
-N-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基亚磺酰基)-1，3-苯并噻唑-2-基]环丙烷甲酰胺
-N-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基磺酰基)-1，3-苯并噻唑-2-基]环丙烷甲酰胺
-N-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-3-(吡咯烷-1-基)丙酰胺
-N-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]苯甲酰胺
-N-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺
-(2-{[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]氨基}-2-氧代乙基)氨基甲酸2-甲基丙-2-基酯
-N-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]甘氨酰胺二盐酸盐
-(反-A)-N-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-2-(吗啉-4-基甲基)环丙烷甲酰胺
-(反-B)-N-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-2-(吗啉-4-基甲基)环丙烷甲酰胺
-2-(4-乙基哌嗪-1-基)-N-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]乙酰胺
-2-(4-环丙基哌嗪-1-基)-N-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]乙酰胺
-N2，N2-二乙基-N-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]甘氨酰胺
-N-[5-氟-6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]环丙烷甲酰胺
-5-氟-6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-胺
-N-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-3-甲氧基丙酰胺
-N-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-2-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)乙酰胺
-N-{6-[(7-氨基咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}环丙烷甲酰胺
-N-(6-{[6-(3-氟苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺
-N-(6-{[6-(环己基氧基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺
-3-[(2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-基)硫基]-N-环己基咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-胺
-N-(6-{[6-(苄基氨基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺
-N-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺
以及所述式(I)产物与无机或有机酸或与无机或有机碱形成的加成盐。
本发明还涉及下述式(I)产物：
-N-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-3-(吗啉-4-基)丙酰胺
-N-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺
-N-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺
-N-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-2-[4-(丙-2-基)哌嗪-1-基]乙酰胺
-2-(4-环丙基哌嗪-1-基)-N-[5-氟-6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]乙酰胺
-N2-乙基-N-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]甘氨酰胺
-2-(4-环丙基哌嗪-1-基)-N-[5-氟-6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]丙酰胺
-N-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-2-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)乙酰胺
-2-(4-乙基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-N-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]乙酰胺
-N-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-3-[4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基]丙酰胺
-N-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-2-[4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基]乙酰胺
-N-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-2-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺
-N-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-3-(1-甲基哌啶-4-基)丙酰胺
-2-(3-氟-1-甲基哌啶-4-基)-N-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]乙酰胺
-3-(3-氟-1-甲基哌啶-4-基)-N-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]丙酰胺
-2-(3，3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)-N-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]乙酰胺
-3-(3，3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)-N-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]丙酰胺
-N-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-1-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺
-2-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)-N-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]乙酰胺
-N-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-2-(3，4，5-三甲基哌嗪-1-基)乙酰胺
-3-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)-N-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]丙酰胺
-N-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-3-(3，4，5-三甲基哌嗪-1-基)丙酰胺
-3-(5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-基)-N-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]丙酰胺
-2-(5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-基)-N-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]乙酰胺
-2-(4-环己基哌嗪-1-基)-N-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]乙酰胺
-N-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-2-[4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]乙酰胺
-N-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-2-[4-(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]乙酰胺
-N-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-2-[4-(2-甲基丙-2-基)哌嗪-1-基]乙酰胺
-2-[4-(二乙基氨基)哌啶-1-基]-N-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]乙酰胺
-2-[3-(二乙基氨基)吡咯烷-1-基]-N-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]乙酰胺
-2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]乙酰胺
-N-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-2-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]乙酰胺
-2-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]-N-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]乙酰胺
-4-(2-{[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]氨基}-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酸甲酯
-2-[4-(N，N-二甲基甘氨酰基)哌嗪-1-基]-N-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]乙酰胺
-N2，N2-二乙基-N-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]甘氨酰胺
-N-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-2-(四氢吡喃-4-基)乙酰胺
-N-[5-氟-6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-2-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)乙酰胺
-2-(4-乙基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-N-[5-氟-6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]乙酰胺
-N-[5-氟-6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺
-N-[5-氟-6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-3-[4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基]丙酰胺
-N-[5-氟-6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-2-[4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基]乙酰胺
-N-[5-氟-6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-2-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺
-N-[5-氟-6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-3-(1-甲基哌啶-4-基)丙酰胺
-N-[5-氟-6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-2-(3-氟-1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺
-N-[5-氟-6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-3-(3-氟-1-甲基哌啶-4-基)丙酰胺
-2-(3，3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)-N-[5-氟-6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]乙酰胺
-3-(3，3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)-N-[5-氟-6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]丙酰胺
-N-[5-氟-6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-1-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺
-2-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)-N-[5-氟-6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]乙酰胺
-N-[5-氟-6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-2-(3，4，5-三甲基哌嗪-1-基)乙酰胺
-3-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)-N-[5-氟-6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]丙酰胺
-N-[5-氟-6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-3-(3，4，5-三甲基哌嗪-1-基)丙酰胺
-3-(5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-基)-N-[5-氟-6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]丙酰胺
-2-(5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-基)-N-[5-氟-6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]乙酰胺
-2-(4-环己基哌嗪-1-基)-N-[5-氟-6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]乙酰胺
-N-[5-氟-6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-2-[4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]乙酰胺
-N-[5-氟-6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-2-[4-(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]乙酰胺
-N-[5-氟-6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-2-[4-(2-甲基丙-2-基)哌嗪-1-基]乙酰胺
-2-[4-(二乙基氨基)哌啶-1-基]-N-[5-氟-6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]乙酰胺
-2-[3-(二乙基氨基)吡咯烷-1-基]-N-[5-氟-6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]乙酰胺
-2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-[5-氟-6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]乙酰胺
-N-[5-氟-6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-2-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]乙酰胺
-N-[5-氟-6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-2-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]乙酰胺
-4-(2-{[5-氟-6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]氨基}-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酸甲酯
-2-[4-(N，N-二甲基甘氨酰基)哌嗪-1-基]-N-[5-氟-6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]乙酰胺
-2-(4-环丙基哌嗪-1-基)-N-[5-氟-6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]乙酰胺
-N2，N2-二乙基-N-[5-氟-6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]甘氨酰胺
-N-[5-氟-6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-2-[4-(丙-2-基)哌嗪-1-基]乙酰胺
以及所述式(I)产物与无机或有机酸或与无机或有机碱形成的加成盐。
本发明进一步的主题为制备上述定义的式(I)产物的方法。
根据本发明的产物可以用有机化学的常规方法制备。
式(I)化合物的制备
下述流程1、2和3说明了用于制备式(I)产物的方法。并且，它们不应该限制本发明的范围，而是作为所要求的化合物的制备方法。
根据本发明的上述定义的式(I)产物由此能够尤其根据下述流程1、2和3中所述的方法制备。
本发明的另一个主题由此为根据如下所述的流程1制备式(I)产物的方法。
本发明的另一个主题由此为根据如下所述的流程2制备式(I)产物的方法。
本发明的另一个主题由此为根据如下所述的流程3制备式(I)产物的方法。
流程1
Figure BDA0000050913460000231
在上述流程1中，Ra、Rb和R取代基具有上述所示的含义，X＝H且n＝0。
化合物(I)(其中Ra、Rb、R和X具有相同含义，且n＝0)可以从其中Rb＝H的化合物(I)获得。
Figure BDA0000050913460000241
尤其是，其中Rb＝CORc(Rc如上定义)的化合物(I)可以如下获得，例如：
-在例如溶剂如吡啶的存在下，在20℃左右的温度，通过与式Rc-COCl的酰氯反应，
-在例如溶剂如吡啶的存在下，在20℃左右的温度，通过与式Rc-CO-O-CO-Rc的酸酐反应，
-在下述条件下通过与式Rc-COOH的羧酸反应，例如，D.DesMarteau等人(Chem.Lett.，2000，9，1052)所述，在1-羟基苯并三唑和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺的存在下，在碱如三乙基胺的存在下，在20℃至溶剂的回流温度进行。
尤其是，其中Rb＝CO-O-Rc(Rc如上定义)的化合物(I)可以通过，例如，氯甲酸酯Rc-O-COX’(X’＝Cl)与其中Rb＝H的化合物(I)反应，该反应在溶剂如四氢呋喃中，在碱如碳酸氢钠的存在下，或在吡啶中，在20℃左右的温度进行。
Figure BDA0000050913460000251
尤其是，其中Rb＝CON(Rc)Rd(Rc和Rd如上定义)的化合物(I)可以如下获得，例如，通过其中Rw＝苯基的氨基甲酸酯(D)与Rc和Rd如上定义的胺Rc(Rd)NH反应，该反应在非质子溶剂如四氢呋喃中，在20℃左右的温度进行。
氨基甲酸酯(D)可以如下获得，例如，通过氯甲酸酯Rw-O-COX’(X’＝Cl)与其中Rb＝H的化合物(I)反应，该反应在溶剂如四氢呋喃中，在碱如碳酸氢钠的存在下，或在吡啶中，在20℃左右的温度进行。
尤其是，其中Rb＝Rc(Rc如上定义)的化合物(I)可以如下获得，例如：
-根据本领域技术人员的常规方法将其中Rw＝叔丁基的氨基甲酸酯(E)脱保护，例如用三氟乙酸，在溶剂如二氯甲烷中，在20℃左右的温度进行，
-从其中Rb＝H的化合物(I)，通过使用专利EP 0 408 437或R.A.Glennon等人(Journal of Medicinal Chemistry，1981，24，766-769)中描述的方法进行。
氨基甲酸酯(E)可以如下获得，例如，通过其中Rw＝叔丁基的氨基甲酸酯(D)与Rc如上定义的卤化物Rc-X’反应，该反应在溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺中，在碱如氢化钠的存在下，在20℃-90℃的温度进行。
其中Rb＝H的化合物(I)可以根据本领域技术人员的常规方法环化化合物(C)获得，例如通过使用H.Masaichi等人(Journal of Medicinal Chemistry，2007，50(18)，4453-4470)所述的方法，通过硫氰酸钾和溴，在酸如乙酸的存在下，在20℃至溶剂的回流温度中的反应进行。
化合物(C)可以根据本领域技术人员的常规方法通过水解化合物(B)的乙酰胺官能团，例如使用酸如盐酸，在溶剂如乙醇中，在20℃至溶剂的回流温度进行。
化合物(B)可以通过在下述条件下偶联化合物(A)(其中Ra和R如上定义)与N-(4-硫基苯基)乙酰胺(市售产品)，例如，通过R.Varala等人(Chemistry Letters，2004，33(12)，1614-1615)，或通过M.Winn等人(Journal of Medicinal Chemistry，2001，44，4393-4403)所述，在碱例如碳酸钾存在下，在溶剂如二甲亚砜中，在20℃至溶剂的回流温度进行。该反应也可以在微波辐射下进行。
化合物(B)也可以通过偶联如上所述的化合物(A)与4-氨基苯硫酚衍生物，如(4-NHR’)Ph-SH衍生物(其中胺官能团是游离的((4-NH2)Ph-SH，市售产品)或被叔丁基氧基羰基保护的例如((4-NHCO2-t-Bu)Ph-SH，已知产物))进行。
Figure BDA0000050913460000271
化合物(A)或者是市售的，或者根据本领域技术人员的常规方法溴化化合物(A1)制备，根据S.C.Goodacre等人(Joumal ofMedicinal Chemistry，2006，49(1)，35-38)所述的条件，使用溴或N-溴琥珀酰亚胺，在溶剂如乙醇或氯仿中，在20℃至溶剂温度进行。
化合物(A1)或者是市售的，或者根据本领域技术人员的常规方法获得，例如如上所述通过环化2-氨基嘧啶化合物(A2)与氯乙醛，例如，通过Y.Rival等人(European Journal of Medicinal Chemistry，1991，26，13-18)所述，在碱，如碳酸氢钠存在下，在溶剂如乙醇中，在20℃至溶剂的回流温度进行。
尤其是，其中Ra表示芳基或杂芳基基团的化合物(A1)可以从化合物(A3)与硼酸Ra-B(OH)2或硼酸酯Ra-B(OR)2的偶联反应获得，该反应在钯-四(三苯基膦)和碳酸钠的存在下，在溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺中，在150℃左右的温度在微波辐射下进行。
尤其是，其中Ra表示-O-环烷基、-O-烷基、-O-芳基和-O-杂芳基基团的化合物(A1)可如下获得：通过用碱例如氢氧化钾，和分别用环烷基、烷基、芳基和杂芳基卤化物处理化合物(A3)，该反应在溶剂例如乙醇中，在135℃左右的温度在微波辐射下进行。
尤其是，其中Ra表示-NRd(环烷基)、-NRd(烷基)、-NRd(芳基)和-NRd(杂芳基)基团的化合物(A1)可以通过氨化化合物(A3)获得，该反应在溶剂例如乙腈中，在120℃左右的温度在微波辐射下进行。
化合物(A2)或者为市售的，或者可以根据本领域技术人员的常规方法获得。
尤其是，其中Ra表示芳基或杂芳基基团，且R＝H的化合物(A2)可以如下获得，例如：
-从2-氨基-5-卤代嘧啶(市售产品)与硼酸Ra-B(OH)2或硼酸酯Ra-B(OR)2的偶联反应，该反应通过使用Y.Gong等人(Synlett，2000，6，829-831)或M.Berlin等人(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，2006，16，989-994)所述的方法进行，
-从5-(2-氨基嘧啶)硼酸(市售产品)与市售化合物Ra-X(X＝I，Cl或Br)的偶联反应，该反应通过使用K.M.Clapham等人(European Joumal of Organic Chemistry，2007，34，5712-5716)所述的方法进行。
化合物(A3)或者为市售的(R＝H)，或者根据本领域技术人员的常规方法获得，例如如上所述通过用氯乙醛环化市售的或已知的2-氨基嘧啶化合物(A4)。
流程2
Figure BDA0000050913460000291
在上述流程2中，Ra、Rc、Rd、R和X取代基具有上述所示含义。
其中Ra、R和X具有如上所述相同含义，且Rb＝H或Rb＝CON(Rc)Rd的化合物(I)可以如上制备化合物(B)所述，通过其中Ra和R如上定义的化合物(A)与其中Rc、Rd和X如上定义的化合物(H)的偶联反应获得。
其中Ra、R和X如上所述相同含义，且Rb＝H的化合物(I)也可以如上对于制备化合物(B)所述，通过其中Ra和R如上所述的化合物(A)与其中X如上定义的化合物(M)的偶联反应获得。
其中Ra、R和X如上所述相同含义，且Rb＝CORc的化合物(I)可以如下制备：通过其中Ra和R如上所述的化合物(A)与其中Rc和X如上所述的化合物(L)的偶联反应获得，该反应如上对于制备化合物(B)所述，或例如，在二(二苯基膦)-9，9-二甲基呫吨、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和N，N-二异丙基乙基胺的存在下，在溶剂如二甲基甲酰胺中，在20℃至溶剂的回流温度进行。该反应也可以在微波下进行。
其中Rc、Rd和X具有上述所示相同含义的化合物(H)、(L)和(M)可以如下获得，例如，分别从化合物(G)、(K)和(J)通过用DL-二硫苏糖醇还原，该反应在碳酸氢钠或磷酸二氢钾的存在下，在溶剂如乙醇中，在20℃至溶剂的回流温度下进行。
其中Rc、Rd和X具有上述所示相同含义的化合物(G)可以如下获得，例如，从化合物(F)，如上制备其中Rb＝CON(Rc)Rd的化合物(I)所述进行。
其中Rc和X具有上述所示相同含义的化合物(K)可以如下获得，例如，从化合物(J)，如上制备其中Rb＝CORc的化合物(I)所述进行。
化合物(F)可以从化合物(J)获得，如上述制备化合物(D)所述进行。
Figure BDA0000050913460000301
其中X具有上述所示相同含义的化合物(J)或者市售，或者根据本领域技术人员的常规方法制备，例如通过硫氰化相应的苯胺，通过与硫氰酸钾和溴反应，该反应在乙酸的存在下，在20℃至溶剂的回流温度进行，或通过与硫氰酸钠、溴化钠和溴在甲醇中反应，如J.V.N.Vara Prasad等人(Tetrahedron Letters，2000，41，4065-4068)所述。
流程3
Figure BDA0000050913460000302
在上述流程3中，Ra、Rb、R和X取代基具有上述所示的含义。
其中Ra、Rb、R和X如上所述相同含义，其n＝1或2的化合物(I)可以根据本领域技术人员的常规方法氧化其中n＝0的化合物(I)获得，该反应使用例如间-氯过氧苯甲酸，在溶剂如二氯甲烷的存在下，例如，在20℃至溶剂的回流温度进行。
在式(A)、(A1)、(A2)、(A3)、(A4)、(F)、(G)、(J)和(K)的起始原料中，一些是已知的，且或者市售或者根据本领域技术人员已知的常规方法，例如从市售产品起始获得。
本领域技术人员理解，对于完成上述本发明的方法，可能需要引入对于氨基、羧基和醇官能团的保护基以防止副反应。
可以提及下述非排他的保护反应性官能团的实例：
-羟基可以如下保护，例如，使用烷基基团如叔丁基、三甲基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、甲氧基甲基、四氢吡喃基、苄基或乙酰基，
-氨基可以如下保护，例如，使用乙酰基、三苯甲基、苄基、叔丁氧基羰基、BOC、苄基氧基羰基或邻苯二甲酰亚氨基基团或肽化学中已知的其它基团。
-酸官能团可以如下保护，例如，以酯的形式，为容易离去的酯如苄基或叔丁基酯或肽化学中已知的酯。
可以使用的多种保护基的列表见于本领域技术人员已知的手册中，例如，专利BF 2 499 995中。
注意，如果需要且必须，能够处理通过上述方法由此获得的中间体产物或式(I)产物，以获得其它中间体或其它式(I)产物，其通过一个或多个对于本领域技术人员已知的转化反应进行，例如：
a)酸官能团的酯化反应，
b)酯官能团得到酸官能团的皂化反应，
c)游离或酯化的羧基官能团得到醇官能团的还原反应，
d)将烷氧基官能团转化为羟基官能团，或将羟基官能团转化为烷氧基官能团的反应，
e)加载到被保护的反应性官能团上的保护基的脱除反应，
f)与无机或有机酸或与碱以得到相应盐的盐化反应，
g)外消旋形式得到拆分产物的拆分反应，
因此，所述式(I)产物以所有可能的外消旋、对映异构和非对映异构的异构体形式获得。
反应a)至g)可以在本领域技术人员已知的常规条件下进行，例如下文所示。
a)视需要，上述产物对于可能的羧基官能团，可以进行酯化反应，其可以根据本领域技术人员已知的常规方法进行。
b)视需要，酯官能团向上述产物的酸官能团的可能的转化可以在本领域技术人员已知的常规方法下进行，尤其是通过酸或碱水解，例如使用氢氧化钠或氢氧化钾，在醇介质中，例如在甲醇中，或使用盐酸或硫酸进行。
皂化反应可以根据本领域技术人员已知的常规方法进行，例如在溶剂如甲醇或乙醇、二
Figure BDA0000050913460000321
烷或二甲氧基乙烷中，在氢氧化钠或氢氧化钾的存在下进行。
c)视需要，上述产物的可能的游离或酯化的羧基官能团可以通过本领域技术人员已知的方法还原，得到醇官能团；视需要，可能的酯化的羧基可以通过本领域技术人员已知的方法还原，得到醇官能团，且尤其是使用氢化铝锂，在溶剂例如四氢呋喃，或二
Figure BDA0000050913460000322
烷或乙醚中。
视需要，上述产物的可能的游离羧基官能团可以被还原，得到醇官能团，尤其是使用硼氢化物。
d)视需要，上述产物的可能的烷氧基官能团(如尤其是甲氧基)可以在本领域技术人员已知的条件下转化为羟基官能团，例如使用三溴化硼，在溶剂例如二氯甲烷中，使用吡啶盐酸盐或氢溴酸盐，或使用氢溴酸或盐酸在水或三氟乙酸中回流进行。
e)保护基的脱除(例如上述那些)可以在本领域技术人员已知的通常条件下进行，尤其是通过使用酸如盐酸、苯磺酸或对-甲苯磺酸、甲酸或三氟乙酸的酸水解进行，或通过催化氢化进行。
邻苯二甲酰亚氨基可以用肼脱除。
f)视需要，上述产物根据本领域技术人员已知的常规方法进行盐化反应，例如使用无机或有机酸或使用无机或有机碱：该盐化反应可如下进行，例如，在盐酸，或酒石酸、柠檬酸或甲磺酸的存在下，在醇例如乙醇或甲醇中。
g)上述产物的可能的光学活性形式可以根据本领域技术人员已知的常规方法，通过拆分外消旋体制备。
上述定义的式(I)产物及它们与酸的加成盐表现出有利的药理学性质，尤其是由于如上所示的它们的激酶抑制特性。
本发明产物尤其用于治疗性治疗肿瘤。
本发明产物由此也能够增强当前所用的抗肿瘤药物的治疗效果。
这些性质证明它们的治疗用途，且本发明的主题尤其为，作为药物的上述定义式(I)产物，所述式(I)产物为所有可能的异构形式，外消旋、对映异构和非对映异构形式，以及所述式(I)产物与药学可接受的无机或有机酸或与药学可接受的无机或有机碱形成的加成盐。
本发明的主题尤其为为药物，其相应于下式产物：
-6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-胺
-N-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]环丙烷甲酰胺
-N-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]乙酰胺
-1-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]脲
-1-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]脲
-N-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基亚磺酰基)-1，3-苯并噻唑-2-基]环丙烷甲酰胺
-N-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基磺酰基)-1，3-苯并噻唑-2-基]环丙烷甲酰胺
-N-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-3-(吡咯烷-1-基)丙酰胺
-N-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]苯甲酰胺
-N-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺
-(2-{[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]氨基}-2-氧代乙基)氨基甲酸2-甲基丙-2-基酯
-N-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]甘氨酰胺二盐酸盐
-(反-A)-N-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-2-(吗啉-4-基甲基)环丙烷甲酰胺
-(反-B)-N-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-2-(吗啉-4-基甲基)环丙烷甲酰胺
-2-(4-乙基哌嗪-1-基)-N-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]乙酰胺
-2-(4-环丙基哌嗪-1-基)-N-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]乙酰胺
-N2，N2-二乙基-N-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]甘氨酰胺
-N-[5-氟-6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]环丙烷甲酰胺
-5-氟-6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-胺
-N-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-3-甲氧基丙酰胺
-N-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-2-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)乙酰胺
-N-{6-[(7-氨基咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}环丙烷甲酰胺
-N-(6-{[6-(3-氟苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺
-N-(6-{[6-(环己基氧基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺
-3-[(2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-基)硫基]-N-环己基咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-胺
-N-(6-{[6-(苄基氨基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺
-N-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺
以及所述式(I)产物与药学可接受的无机或有机酸或与药学可接受的无机或有机碱形成的加成盐。
本发明还涉及作为药物的下述式(I)产物：
-N-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-3-(吗啉-4-基)丙酰胺
-N-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺
-N-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺
-N-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-2-[4-(丙-2-基)哌嗪-1-基]乙酰胺
-2-(4-环丙基哌嗪-1-基)-N-[5-氟-6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]乙酰胺
-N2-乙基-N-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]甘氨酰胺
-2-(4-环丙基哌嗪-1-基)-N-[5-氟-6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]丙酰胺
-N-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-2-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)乙酰胺
-2-(4-乙基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-N-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]乙酰胺
-N-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-3-[4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基]丙酰胺
-N-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-2-[4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基]乙酰胺
-N-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-2-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺
-N-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-3-(1-甲基哌啶-4-基)丙酰胺
-2-(3-氟-1-甲基哌啶-4-基)-N-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]乙酰胺
-3-(3-氟-1-甲基哌啶-4-基)-N-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]丙酰胺
-2-(3，3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)-N-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]乙酰胺
-3-(3，3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)-N-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]丙酰胺
-N-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-1-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺
-2-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)-N-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]乙酰胺
-N-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-2-(3，4，5-三甲基哌嗪-1-基)乙酰胺
-3-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)-N-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]丙酰胺
-N-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-3-(3，4，5-三甲基哌嗪-1-基)丙酰胺
-3-(5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-基)-N-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]丙酰胺
-2-(5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-基)-N-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]乙酰胺
-2-(4-环己基哌嗪-1-基)-N-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]乙酰胺
-N-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-2-[4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]乙酰胺
-N-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-2-[4-(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]乙酰胺
-N-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-2-[4-(2-甲基丙-2-基)哌嗪-1-基]乙酰胺
-2-[4-(二乙基氨基)哌啶-1-基]-N-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]乙酰胺
-2-[3-(二乙基氨基)吡咯烷-1-基]-N-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]乙酰胺
-2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]乙酰胺
-N-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-2-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]乙酰胺
-2-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]-N-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]乙酰胺
-4-(2-{[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]氨基}-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酸甲酯
-2-[4-(N，N-二甲基甘氨酰基)哌嗪-1-基]-N-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]乙酰胺
-N2，N2-二乙基-N-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]甘氨酰胺
-N-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-2-(四氢吡喃-4-基)乙酰胺
-N-[5-氟-6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-2-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)乙酰胺
-2-(4-乙基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-N-[5-氟-6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]乙酰胺
-N-[5-氟-6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺
-N-[5-氟-6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-3-[4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基]丙酰胺
-N-[5-氟-6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-2-[4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基]乙酰胺
-N-[5-氟-6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-2-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺
-N-[5-氟-6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-3-(1-甲基哌啶-4-基)丙酰胺
-N-[5-氟-6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-2-(3-氟-1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺
-N-[5-氟-6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-3-(3-氟-1-甲基哌啶-4-基)丙酰胺
-2-(3，3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)-N-[5-氟-6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]乙酰胺
-3-(3，3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)-N-[5-氟-6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]丙酰胺
-N-[5-氟-6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-1-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺
-2-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)-N-[5-氟-6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]乙酰胺
-N-[5-氟-6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-2-(3，4，5-三甲基哌嗪-1-基)乙酰胺
-3-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)-N-[5-氟-6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]丙酰胺
-N-[5-氟-6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-3-(3，4，5-三甲基哌嗪-1-基)丙酰胺
-3-(5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-基)-N-[5-氟-6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]丙酰胺
-2-(5，6-二氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-基)-N-[5-氟-6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]乙酰胺
-2-(4-环己基哌嗪-1-基)-N-[5-氟-6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]乙酰胺
-N-[5-氟-6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-2-[4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]乙酰胺
-N-[5-氟-6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-2-[4-(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]乙酰胺
-N-[5-氟-6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-2-[4-(2-甲基丙-2-基)哌嗪-1-基]乙酰胺
-2-[4-(二乙基氨基)哌啶-1-基]-N-[5-氟-6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]乙酰胺
-2-[3-(二乙基氨基)吡咯烷-1-基]-N-[5-氟-6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]乙酰胺
-2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-[5-氟-6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]乙酰胺
-N-[5-氟-6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-2-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]乙酰胺
-N-[5-氟-6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-2-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]乙酰胺
-4-(2-{[5-氟-6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]氨基}-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酸甲酯
-2-[4-(N，N-二甲基甘氨酰基)哌嗪-1-基]-N-[5-氟-6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]乙酰胺
-2-(4-环丙基哌嗪-1-基)-N-[5-氟-6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]乙酰胺
-N2，N2-二乙基-N-[5-氟-6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]甘氨酰胺
-N-[5-氟-6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-2-[4-(丙-2-基)哌嗪-1-基]乙酰胺
以及所述式(I)产物与药学可接受的无机或有机酸或与药学可接受的无机或有机碱形成的加成盐。
本发明还涉及药物组合物，其包含作为活性成分的至少一种上述定义的式(I)产物或该产物的药学可接受的盐或该产物的前药，以及如果适合时，药学可接受的载体。
本发明由此涉及药物组合物，其包含作为活性成分的至少一种上述定义的药物。
本发明的该药物组合物，如果适合，也可包括其它抗有丝分裂药物作为活性成分，例如，尤其是基于紫杉醇、顺铂、DNA插入剂和其它药物。
这些药物组合物可以口服给药、胃肠外给药或通过局部施用于皮肤和粘膜而局部给药，或通过静脉或肌内注射。
这些组合物可以为固体或液体，且以人用药物中所用的所有常规药物形式提供，例如，单一或糖包衣片剂、丸剂、锭剂、硬明胶胶囊、滴剂、颗粒剂、注射剂、软膏剂、乳膏剂或凝胶剂；它们根据常规方法制备。活性成分可以掺入到这些药物组合物中常规使用的赋形剂中，所述赋形剂如滑石、阿拉伯胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、可可脂、水性或非水性载体、动物或植物源的脂质、石蜡衍生物、乙二醇、多种润湿剂、分散剂或乳化剂、或防腐剂。
常规剂量，根据所用产物、所治疗的受试者和所关注的病况而改变，且可以为例如，对于成人每天0.05-5g或优选每天0.1-2g。
本发明的另一个主题为上述定义的式(I)产物或这些产物的药学可接受的盐在制备用于抑制蛋白激酶的药物中的用途。
本发明的另一个主题为上述定义的式(I)产物在制备用于治疗或预防特征为蛋白激酶活性失调的疾病的药物中的用途。
该药物可以尤其用于治疗或预防哺乳动物的疾病。
本发明的另一个主题为上述定义的用途，其中所述蛋白激酶为蛋白酪氨酸激酶。
本发明的另一个主题为上述定义的用途，其中所述蛋白酪氨酸激酶为MET或其突变体形式。
本发明的另一个主题为上述定义的用途，其中所述蛋白激酶在细胞培养物中。
本发明的另一个主题为上述定义的用途，其中所述蛋白激酶在哺乳动物中。
本发明的主题尤其为上述定义的式(I)产物在制备用于治疗或预防涉及失控的增殖的疾病的药物中的用途。
本发明的主题尤其为上述定义的式(I)产物在制备用于治疗或预防选自下述的疾病的用途中的用途：血管增生性病症、纤维化病症、“肾小球系膜”细胞增殖性病症、代谢性病症、变态反应、哮喘、血栓症、神经系统疾病、视网膜病、牛皮癣、类风湿性关节炎、糖尿病、肌变性和癌症。
本发明的主题由此尤其为上述定义的式(I)产物在制备用于治疗或预防肿瘤且尤其是用于治疗癌症的药物中的用途。
在这些癌症中，所关注的是治疗实体瘤或流体瘤，和所治疗的癌症对于细胞毒剂有抗性的癌症。
本发明所列的产物尤其能够用于治疗原发性肿瘤和/或转移瘤，尤其是胃癌、肝癌、肾癌、卵巢癌、结肠癌、前列腺癌、肺癌(NSCLC和SCLC)、成胶质细胞瘤、甲状腺癌、膀胱癌、乳腺癌、黑素瘤、淋巴或骨髓造血肿瘤、肉瘤和脑癌、喉癌、淋巴癌、骨癌和胰腺癌。
本发明的另一个主题为上述定义的式(I)产物在制备用于癌症化疗的药物中的用途。
该用于癌症化疗的药物可以单独或组合使用。
本专利申请的产物尤其能够单独给药或与化疗或放疗组合给药，或例如与其它治疗药物组合给药。
该治疗药物可以为常规使用的抗肿瘤药物。
可以提及，激酶抑制剂、丁内酯、夫拉平度(flavopiridol)和2-(2-羟基乙基氨基)-6-苄基氨基-9-甲基嘌呤，称为奥罗莫星。
本发明的进一步的主题为新颖的工业产物，其为上述和下述定义的式(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(J)、(K)、(L)和(M)的合成中间体：
Figure BDA0000050913460000411
其中Ra、Rb、Rc、Rd、R和X具有上述所示的含义，且Rw表示叔丁基或苯基基团。
下述作为式(I)产物的实例为了说明本发明，而不是限制。
实验部分
本发明化合物的命名使用ACDLABS软件，10.0版进行。
所用的微波烘箱为Biotage InitiatorTM 2.0仪器，最大400W，2450MHz。
400MHz1H NMR光谱在Bruker Avance DRX-400光谱仪上记录，用化学位移表示(δ，ppm)，在溶剂d6--二甲亚砜(d6-DMSO)中，以2.5ppm为参照，温度为303K。
质谱(MS)通过方法A或方法B获得：
方法A：
Device Waters UPLC-SQD；离子化：阳离子和/或阴离子模式电喷雾(ES+/-)；色谱条件：柱子：Acquity BEH C18 1.7μm-2.1x 50mm；溶剂：A：H2O(0.1％甲酸)B：CH3CN(0.1％甲酸)；柱温：50℃；流速：1ml/分钟；梯度(2分钟)：在0.8分钟内，5-50％的B；1.2分钟：100％的B；1.85分钟：100％的B；1.95：5％的B；保留时间＝Tr(分钟)。
方法B：
Device Waters ZQ；离子化：阳离子和/或阴离子模式电喷雾(ES+/-)；色谱条件：柱子：XBridge C182.5μm-3x 50mm；溶剂：A：H2O(0.1％甲酸)B：CH3CN(0.1％甲酸)；柱温：70℃；流速：0.9ml/分钟；梯度(7分钟)：在5.3分钟内，5-100％的B；5.5分钟：100％的B；6.3分钟：5％的B；保留时间＝Tr(分钟)。
实施例1：6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-胺
实施例1a：6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-胺
该化合物能够以下述方法制备：
将600mg的3-溴咪唑并[1，2-a]嘧啶(市售产品)，1.05g的1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-3-(6-硫基-1，3-苯并噻唑-2-基)脲、840mg碳酸钾和12ml二甲亚砜放入密封的玻璃管中。使用微波辐射将反应介质于190℃加热12分钟。回至20℃左右的温度后，将反应介质倒入200ml的水和冰中。由此形成的沉淀通过烧结玻璃漏斗过滤分离，用10ml水洗涤3次，并干燥。滤液用15ml二氯甲烷萃取4次，且合并的有机萃取液经硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩至干。蒸发残余物，且将上述分离的固体在氩气压下，通过硅胶色谱纯化(洗脱液，二氯甲烷/甲醇9/1)。由此得到65mg的6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-胺，其为浅褐色固体形式。
熔点＞260℃
Figure BDA0000050913460000421
MS：方法A；[M+H]+：m/z＝300；Tr＝0.41分钟。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δppm 7.12(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)7.19(dd，J＝6.8，4.2Hz，1H)7.23(d，J＝8.4Hz，1H)7.51(宽s，2H)7.60(d，J＝2.2Hz，1H)8.19(s，1H)8.67(dd，J＝4.2，2.0Hz，1H)8.89(dd，J＝6.8，2.0Hz，1H)
实施例1b：1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-3-(6-硫基-1，3-苯并噻唑-2-基)脲
该化合物能够以下述方法制备：
于20℃，将11mg磷酸二氢钾的2.3ml水溶液添加到900mg的2-({[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基甲酰基}氨基)-1，3-苯并噻唑-6-基硫氰酸酯在35ml乙醇中的混悬液中，然后加入1.1g的DL-二硫苏糖醇。白色混悬液于回流搅拌18小时。将反应混合物冷却至20℃，然后加入30ml水，并搅拌混合物15分钟。滤出形成的沉淀，然后用大量水洗涤。由此得到633mg的1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-3-(6-硫基-1，3-苯并噻唑-2-基)脲，其为白色固体形式。
MS：方法B；[M+H]+：m/z＝339；[M-H]-：m/z＝337；Tr＝2.31分钟。
实施例1c：2-({[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基甲酰基}氨基)-1，3-苯并噻唑-6-基硫氰酸酯
该化合物能够以下述方法制备：
于20℃将0.44ml的2-(吗啉-4-基)乙胺加入至1g(6-氰硫基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酸苯酯在30ml四氢呋喃中的溶液中。反应介质于20℃搅拌24小时，然后在减压下蒸发浓缩。所得残余物经Merck 70g柱色谱纯化(固体沉积；用二氯甲烷然后二氯甲烷/甲醇90/10的梯度洗脱)。由此得到902mg的2-({[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基甲酰基}氨基)-1，3-苯并噻唑-6-基硫氰酸酯，其为无色泡沫形式。
MS：方法A；[M+H]+：m/z＝364；Tr＝0.99分钟。
实施例1d：(6-氰硫基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酸苯酯
该化合物能够以下述方法制备：
于20℃将7.5g的氯甲酸苯酯加入至2.5g的2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-基硫氰酸酯(市售产品)在94ml四氢呋喃中的溶液中，然后加入4.05g碳酸氢钠和9.4ml水。反应介质于20℃搅拌20小时，然后用150ml乙酸乙酯萃取2次。合并有机相，然后用50ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤3次。所得有机相经硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩至干。将由此得到的残余物加入到50ml水中，然后滤出并在真空下于20℃干燥。由此得到3.45g的(6-氰硫基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酸苯酯，其为淡黄色固体形式。
MS：方法B；[M+H]+：m/z＝328；[M-H]-：m/z＝326；Tr＝3.89分钟。
化合物6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-胺(实施例1和1a)也可以下述方法获得：
将310mg的4-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)苯胺、25ml乙酸和500mg硫氰酸钾的混悬液搅拌直到溶解。随后滴加66μl溴在3ml乙酸中的溶液。反应介质在20℃左右的温度搅拌48小时，然后倒入70ml冰冷的水中。pH通过添加10N氢氧化钠溶液调节至大约11。滤出形成的沉淀，用水洗涤，大致从洗涤介质中分离，并干燥。由此得到242mg的6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-胺，其为黄色固体形式。
实施例1e：4-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)苯胺
该化合物能够以下述方法制备：
将770mg的N-[4-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)苯基]乙酰胺(770mg；2.7mmol)、5.2ml盐酸(37％体积)和60ml乙醇的溶液加热至回流8小时。回至环境温度后，将反应介质在减压下蒸发浓缩至干，且将所得残余物加入至饱和碳酸氢钠水溶液中，并用50ml二氯甲烷萃取3次。干燥合并的有机萃取液，过滤并在减压下浓缩至干。蒸发的残余物在氩气压下，通过硅胶色谱纯化(洗脱液：二氯甲烷/甲醇94/6)。由此得到480mg的4-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)苯胺，其为黄色固体形式。
MS：方法A；[M+H]+：m/z＝243；Tr＝0.35分钟。
实施例1f：N-[4-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)苯基]乙酰胺
该化合物能够以下述方法制备：
将1.42g的3-溴咪唑并[1，2-a]嘧啶(市售产品)、1.18g的N-(4-硫基苯基)乙酰胺(市售产品)、1.95g碳酸钾和15ml二甲亚砜放入密封的玻璃管。反应介质于180℃使用微波辐射加热12分钟。回至20℃左右的温度后，将反应介质倒入250ml水和冰上。滤出由此形成的沉淀，用70ml水洗涤3次，且滤液用150ml二氯甲烷萃取。合并的有机萃取液用30ml水洗涤2次，经硫酸镁干燥，过滤并在减压下蒸发浓缩至干。合并上述分离的沉淀和萃取液在氩气压下，通过硅胶色谱纯化(洗脱液，二氯甲烷/甲醇9/1)。由此得到780mg的N-[4-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)苯基]乙酰胺，其为米色固体形式。
MS：方法A；[M+H]+：m/z＝285；[M-H]-：m/z＝283；Tr＝1.07分钟。
实施例2：N-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]环丙烷甲酰胺
该化合物能够以下述方法制备：
将45μl环丙烷甲酰氯滴加至135mg的6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-胺和5ml吡啶的溶液中。反应介质在20℃左右的温度搅拌16小时，然后在减压下浓缩至干。蒸发的残余物在氩气压下，通过硅胶色谱纯化(洗脱液，二氯甲烷/甲醇94/6)。所得固体用乙酸乙酯研磨，滤出并干燥。由此得到28mg的N-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]环丙烷甲酰胺，其为黄色固体形式。
熔点＝258℃
Figure BDA0000050913460000451
MS：方法B；[M+H]+：m/z＝368；[M-H]-：m/z＝366；Tr＝3.23分钟。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δppm 0.86-0.96(m，4H)1.91-2.00(m，1H)7.15-7.25(m，2H)7.61(d，J＝8.3Hz，1H)7.82(d，J＝2.0Hz，1H)8.23(s，1H)8.69(dd，J＝4.2，2.0Hz，1H)8.87(dd，J＝6.8，2.0Hz，1H)12.54-12.68(不能分辨的宽m，1H)
实施例3：N-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]乙酰胺
该化合物能够以下述方法制备：
将73mg的6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-胺、2ml乙酸酐和2ml吡啶的溶液加热至回流8小时。减压下蒸发浓缩反应介质至干后，所得残余物在氩气压下，通过硅胶色谱纯化(洗脱液，二氯甲烷/甲醇95/5)。所得固体用2ml异丙醇研磨。滤出所得固体，用1ml异丙醇洗涤2次，并用3ml二异丙基醚洗涤3次，并干燥。由此得到51mg的N-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]乙酰胺，其为黄色固体形式
熔点＞260℃
Figure BDA0000050913460000452
MS：方法A；[M+H]+：m/z＝342；[M-H]-：m/z＝340；Tr＝0.58分钟。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δppm 2.17(s，3H)7.17-7.21(m，2H)7.62(d，J＝8.6Hz，1H)7.83(d，J＝2.0Hz，1H)8.23(s，1H)8.69(dd，J＝4.2，2.0Hz，1H)8.86(dd，J＝6.7，2.0Hz，1H)12.25-12.35(不能分辨的宽m，1H)
实施例4：1-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]脲
该化合物能够以下述方法制备：
将171mg的1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-3-(6-硫基-1，3-苯并噻唑-2-基)脲、5ml乙醇、1mg磷酸二氢钾、0.1ml水、100mg的3-溴咪唑并[1，2-a]嘧啶(市售产品)和0.1ml三乙基胺的混合物加热至回流16小时。通过烧结玻璃漏斗过滤移出形成的沉淀，并用乙醇洗涤，且滤液在减压下浓缩至干。分离的残余物在氩气压下，通过硅胶色谱纯化(洗脱液，二氯甲烷/甲醇9/1)。由此得到22mg的1-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]脲，其为白色固体形式。
熔点＞260℃
Figure BDA0000050913460000461
MS：方法A；[M+H]+：m/z＝456；[M+H-C7H12N2O2]+：m/z＝300；Tr＝0.45分钟。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δppm 2.33-2.45(m，6H)3.25(部分掩蔽的m，2H)3.57(m，4H)6.77(宽m，1H)7.13-7.21(m，2H)7.48(宽d，J＝8.8Hz，1H)7.78(宽s，1H)8.22(s，1H)8.67(dd，J＝4.5，2.1Hz，1H)8.88(dd，J＝6.7，2.1Hz，1H)10.86(不能分辨的宽m，1H)。
实施例5：1-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]脲
实施例5a：1-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]脲
该化合物能够以下述方法制备：
将0.15ml的2-(吡咯烷-1-基)乙胺添加到0.46g的[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]氨基甲酸苯酯在25ml四氢呋喃中的混悬液中。在20℃左右的温度搅拌4小时后，加入0.015ml的2-(吡咯烷-1-基)乙胺，且反应混合物在20℃左右的温度搅拌2小时，然后于50℃搅拌1小时，然后在20℃左右的温度搅拌64小时。然后混合物使用冰浴冷却，并持续搅拌1小时。通过烧结玻璃漏斗滤出形成的沉淀，并用10ml四氢呋喃洗涤，然后用10ml乙醚洗涤2次。分离的固体在氩气压下，通过硅胶色谱纯化(洗脱液，二氯甲烷/甲醇/NH4OH 90/10/0.5)。由此得到0.3g的1-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]脲，其为白色固体形式。
熔点＞260℃(
Figure BDA0000050913460000471
bench)。
MS：方法A；[M+H]+：m/z＝440；[M-H]-：m/z＝438；Tr＝0.46分钟。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δppm 1.69(宽s，4H)2.42-2.48(m，6H)3.20-3.27(m，2H)6.8(宽s，1H)7.12-7.25(m，2H)7.49(d，J＝8.0Hz，1H)7.78(d，J＝1.5Hz，1H)8.22(s，1H)8.68(dd，J＝4.3，1.8Hz，1H)8.88(dd，J＝7.0，1.8Hz，1H)10.71(宽s，1H)。
实施例5b：[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]氨基甲酸苯酯
该化合物能够以下述方法制备：
将0.13ml氯甲酸苯酯添加到0.3g的6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-胺在5ml吡啶中的混悬液中。混合物在20℃左右的温度搅拌2小时，然后进一步加入0.13ml氯甲酸苯酯。在20℃左右的温度搅拌1小时后，反应介质使用冰浴冷却，并加入20ml水。在环境温度搅拌2天后，通过烧结玻璃漏斗滤出形成的沉淀，用10ml水洗涤3次，并干燥。由此得到0.46g的[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]氨基甲酸苯酯，其为黄色固体形式。
熔点＞260℃(
Figure BDA0000050913460000472
bench)。
MS：方法A；[M+H]+：m/z＝420；[M-H]-：m/z＝418；Tr＝0.84分钟。
实施例6：N-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基亚磺酰基)-1，3-苯并噻唑-2-基]环丙烷甲酰胺
该化合物能够以下述方法制备：
将30mg的3-氯过氧苯甲酸添加到49mg的N-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]环丙烷甲酰胺和5ml二氯甲烷的非匀质溶液中，且反应介质在20℃左右的温度搅拌96小时。随后反应介质用10ml二氯甲烷和10ml饱和碳酸氢钠水溶液稀释。搅拌10分钟后，分离水相，并用10ml二氯甲烷萃取2次。合并的有机萃取液用15ml蒸馏水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩至干。蒸发的残余物在氩气压下，通过硅胶色谱纯化(洗脱液：二氯甲烷/甲醇96/4)。由此得到6.5mg的N-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基亚磺酰基)-1，3-苯并噻唑-2-基]环丙烷甲酰胺，其为白色固体形式。
熔点＞260℃(
Figure BDA0000050913460000481
bench)。
MS：方法A；[M+H]+：m/z＝384；[M-H]-：m/z＝382；Tr＝0.55分钟。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δppm 0.93(d，J＝5.6Hz，2H)1.95(宽s，1H)7.17(dd，J＝6.9，4.2Hz，1H)7.61(d，J＝8.5Hz，1H)7.80(d，J＝8.5Hz，1H)8.29(s，1H)8.40(宽s，1H)8.72(dd，J＝4.2，2Hz，1H)8.86(dd，J＝6.9，2Hz，1H)12.7(宽s，1H)
实施例7：N-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基磺酰基)-1，3-苯并噻唑-2-基]环丙烷甲酰胺
该化合物能够以下述方法制备：
将270mg的3-氯过氧苯甲酸添加到200mg的N-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]环丙烷甲酰胺和20ml二氯甲烷的非匀质溶液中，且反应介质在20℃左右的温度搅拌24小时。随后将反应介质加入到25ml饱和碳酸氢钠水溶液中。搅拌15分钟后，过滤有机相，以分离固体，且滤液用15ml二氯甲烷萃取。合并的有机萃取液用20ml蒸馏水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩至干。合并蒸发的残余物和分离的固体，并在氩气压下，通过硅胶色谱纯化(洗脱液：二氯甲烷/甲醇96/4)。将分离的固体加入到2ml异丙基醚中，滤出并在减压下干燥。由此得到145mg的N-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基磺酰基)-1，3-苯并噻唑-2-基]环丙烷甲酰胺，其为米色固体形式。
熔点＝232℃(
Figure BDA0000050913460000482
bench)。
MS：方法A；[M+H]+：m/z＝400；[M-H]-：m/z＝398；Tr＝0.68分钟。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δppm 0.93(d，J＝5.6Hz，2H)1.95(宽s，1H)7.17(dd，J＝6.9，4.2Hz，1H)7.61(d，J＝8.3Hz，1H)7.80(d，J＝8.8Hz，1H)8.29(s，1H)8.40(宽s，1H)8.72(dd，J＝4.3，2.0Hz，1H)8.86(dd，J＝6.8，2.0Hz，1H)。
实施例8：N-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-3-(吡咯烷-1-基)丙酰胺
该化合物能够以下述方法制备：
0.3g的6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-胺、1.8g的3-(吡咯烷-1-基)丙酸盐酸盐、1.92g的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和20ml吡啶的混悬液在20℃左右的温度搅拌3天。随后将反应介质加热至50℃，保持3小时，并加入1g的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。在20℃左右的温度搅拌18小时后，将50ml水和150ml乙酸乙酯添加到反应介质中。合并两相，并减压下蒸发浓缩。由此获得的残余物在氩气压下，通过硅胶色谱纯化(洗脱液：二氯甲烷/甲醇/NH4OH 95/5/0.5)。所分离的固体再次在氩气压下，通过硅胶色谱纯化(洗脱液：乙酸乙酯/甲醇9/1)。将所分离的固体加入至20ml异丙基醚中，滤出，用10ml异丙基醚洗涤3次，然后干燥。由此得到220mg的N-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-3-(吡咯烷-1-基)丙酰胺，其为黄色固体形式。
熔点＝247℃(
Figure BDA0000050913460000491
bench)。
MS：方法B；[M+H]+：m/z＝425；[M-H]-：m/z＝423；Tr＝2.36分钟。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δppm 1.61-1.71(m，4H)2.43-2.48(m，4H)2.63(d，J＝6.3Hz，2H)2.74(d，J＝6.3Hz，2H)7.19(dd，J＝6.8，4.1Hz，1H)7.22(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)7.63(d，J＝8.5Hz，1H)7.84(d，J＝2.0Hz，1H)8.24(s，1H)8.69(dd，J＝4.1，2.0Hz，1H)8.87(dd，J＝6.8，2.0Hz，1H)。
实施例9：N-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]苯甲酰胺
该化合物如实施例2中所述制备，但是从0.3g的6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-胺、0.28g苄基氯和5ml吡啶起始。由此得到270mg的N-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]苯甲酰胺，其为黄色固体形式。
熔点＞260℃(
Figure BDA0000050913460000492
bench)
MS：方法A；[M+H]+：m/z＝404；[M-H]-：m/z＝402；Tr＝0.83分钟。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δppm 7.21(dd，J＝4.2和6.8Hz，1H)；7.27(dd，J＝2.0和8.6Hz，1H)；7.55(t，J＝7.8Hz，2H)；7.61-7.71(m，2H)；7.89(d，J＝2.0Hz，1H)；8.11(宽d，J＝7.8Hz，2H)；8.25(s，1H)；8.70(dd，J＝2.2和4.2Hz，1H)；8.88(dd，J＝2.2和6.8Hz，1H)；12.87(宽s，1H)。
实施例10：N-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺
该化合物如实施例8中所述制备，但是从85mg的6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-胺、0.55g的(4-甲基哌嗪-1-基)乙酸盐酸盐、0.54g的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和3ml吡啶起始。由此得到65mg的N-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺，其为析晶的橙色油状物形式。
MS：方法B；[M+H]+：m/z＝440；[M-H]-：m/z＝438；Tr＝2.34分钟。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δppm 2.15(s，3H)；2.25-2.58(部分掩蔽的m，8H)；3.23-3.38(部分掩蔽的m，2H)；7.19(dd，J＝4.2和6.8Hz，1H)；7.23(dd，J＝2.1和8.4Hz，1H)；7.64(d，J＝8.4Hz，1H)；7.85(d，J＝2.1Hz，1H)；8.24(s，1H)；8.69(dd，J＝2.0和4.2Hz，1H)；8.86(dd，J＝2.0和6.8Hz，1H)；11.10-13.03(不能分辨的宽m，1H)。
(4-甲基哌嗪-1-基)乙酸能够如专利US 2005/0256164，p.27中所述制备。
实施例11(2-{[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]氨基}-2-氧代乙基)氨基甲酸2-甲基丙-2-基酯
该化合物以实施例8中所述制备，但是从600mg的6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-胺、3.5g叔丁氧基羰基氨基乙酸、3.83g的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和30ml无水吡啶起始。得到200mg的(2-{[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]氨基}-2-氧代乙基)氨基甲酸2-甲基丙-2-基酯，其为固体形式。
熔点＞260℃(
Figure BDA0000050913460000501
bench)
MS：方法B；[M+H]+：m/z＝457；[M-H]-：m/z＝455；Tr＝3.46分钟。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δppm 1.39(s，9H)；3.87(d，J＝6.0Hz，2H)；7.13(宽t，J＝6.0Hz，1H)；7.19(dd，J＝4.2和6.8Hz，1H)；7.22(dd，J＝2.0和8.6Hz，1H)；7.64(d，J＝8.6Hz，1H)；7.84(d，J＝2.0Hz，1H)；8.24(s，1H)；8.69(dd，J＝2.0和4.2Hz，1H)8.87(dd，J＝2.0和6.8Hz，1H)12.36(宽s，1H)。
实施例12：N-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]甘氨酰胺二盐酸盐
390mg的(2-{[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]氨基}-2-氧代乙基)氨基甲酸2-甲基丙-2-基酯和21.5ml盐酸的乙醚(1M溶液)的非匀质溶液在20℃左右的温度搅拌4小时。随后反应介质在减压下蒸发至干，且蒸发残余物用10ml乙酸乙酯研磨，然后滤出，用5ml乙酸乙酯洗涤，然后用5ml乙醚洗涤次，大致从洗涤介质中分离，并在减压下干燥。由此得到361mg的N-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]甘氨酰胺二盐酸盐，其为淡黄色固体形式。
熔点～242℃(
Figure BDA0000050913460000511
bench).
MS：方法A；[M+H]+：m/z＝357；[M-H]-：m/z＝355；Tr＝0.39分钟。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δppm 3.94(q，J＝6.0Hz，2H)；7.31-7.37(m，2H)；7.71(d，J＝8.6Hz，1H)；7.87(d，J＝2.0Hz，1H)；8.32(宽t，J＝6.0Hz，3H)；8.43(s，1H)；8.82(dd，J＝2.0和4.2Hz，1H)；8.98(dd，J＝2.0和6.8Hz，1H)；12.84(宽s，1H)。
实施例13：(反-A)-N-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-2-(吗啉-4-基甲基)环丙烷甲酰胺和
实施例14：(反-B)-N-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-2-(吗啉-4-基甲基)环丙烷甲酰胺
该化合物以实施例8中所述制备，但是从300mg的6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-胺、3g的(RR，SS)-反-2-(吗啉-4-基甲基)-1-环丙烷羧酸、2.59g的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和20ml无水吡啶起始。由此得到195mg黄色粉末。通过色谱分离2种异构体(反式A和反式B)(Chiralpak IC 5μm，洗脱液：乙腈/乙醇/甲醇8/1/1，然后乙腈/乙醇/甲醇6/2/2)。由此得到47.5mg的(反-A)-N-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-2-(吗啉-4-基甲基)环丙烷甲酰胺，其为白色固体形式，和52.3mg的(反-B)-N-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-2-(吗啉-4-基甲基)环丙烷甲酰胺，其为白色固体形式。
(反-A)-N-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-2-(吗啉-4-基甲基)环丙烷甲酰胺：
MS：方法B；[M+H]+：m/z＝467；[M-H]-：m/z＝465；Tr＝2.54分钟。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δppm 0.84-0.91(m，1H)；1.13-1.18(m，1H)；1.43-1.49(m，1H)；1.83(m，1H)；2.27(dd，J＝7.3和13.0Hz，1H)；2.37(dd，J＝6.4和13.0Hz，1H)；2.41(m，4H)；3.57(m，4H)；7.20(dd，J＝4.2和6.8Hz，1H)；7.23(dd，J＝2.2和8.5Hz，1H)；7.63(d，J＝8.5Hz，1H)；7.83(d，J＝2.2Hz，1H)；8.25(s，1H)；8.70(dd，J＝2.0和4.2Hz，1H)；8.88(dd，J＝2.0和6.8Hz，1H)；12.62(宽s，1H)。
(反-B)-N-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-2-(吗啉-4-基甲基)环丙烷甲酰胺：
MS：方法B；[M+H]+：m/z＝467；[M-H]-：m/z＝465；Tr＝2.56分钟。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δppm 0.85-0.91(m，1H)；1.13-1.18(m，1H)；1.43-1.49(m，1H)；1.83(m，1H)；2.27(dd，J＝6.9和12.7Hz，1H)；2.37(dd，J＝6.4和12.7Hz，1H)；2.41(m，4H)；3.57(m，4H)；7.20(dd，J＝4.4和6.7Hz，1H)；7.23(dd，J＝2.2和8.5Hz，1H)；7.63(d，J＝8.5Hz，1H)；7.83(d，J＝2.2Hz，1H)；8.25(s，1H)；8.70(dd，J＝2.0和4.4Hz，1H)；8.88(dd，J＝2.0和6.7Hz，1H)；12.62(宽s，1H)
(RR，SS)-反-2-(吗啉-4-基甲基)-1-环丙烷羧酸可以以专利WO 2001/02427,p.59中所述制备。
实施例15：2-(4-乙基哌嗪-1-基)-N-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]乙酰胺
该化合物可以以实施例8中所述制备，但是从300mg的6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-胺、1.27g的(4-乙基哌嗪-1-基)乙酸氢溴酸盐、0.96g的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和20ml无水吡啶起始。由此得到280mg的2-(4-乙基哌嗪-1-基)-N-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]乙酰胺，其为米色固体形式。
熔点＝210℃(
Figure BDA0000050913460000521
bench)
MS：方法B；[M+H]+：m/z＝454；[M-H]-：m/z＝452；Tr＝2.49分钟。
1H NMR(400MHz，d6DMSO)δppm 0.97(t，J＝7.2Hz，3H)；2.31(q，J＝7.2Hz，2H)；2.38(宽s，4H)；2.48-2.55(部分掩蔽的m，4H)；3.26-3.33(部分掩蔽的m，2H)；7.19(dd，J＝4.2和6.8Hz，1H)；7.23(dd，J＝2.1和8.5Hz，1H)；7.64(d，J＝8.5Hz，1H)；7.85(d，J＝2.1Hz，1H)；8.24(s，1H)；8.69(dd，J＝2.0和4.2Hz，1H)；8.86(dd，J＝2.0和6.8Hz，1H)；12.02(不能分辨的宽m，1H)
(4-乙基哌嗪-1-基)乙酸可以以专利US 2005/0256164p.28中所述制备。
实施例16：2-(4-环丙基哌嗪-1-基)-N-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]乙酰胺
实施例16a：2-(4-环丙基哌嗪-1-基)-N-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]乙酰胺
该化合物能够以下述方法制备：
1.95g的(4-环丙基哌嗪-1-基)乙酸的羧酸钾盐和17.6ml的盐酸乙醚溶液(2N在乙醚中的溶液)的溶液在20℃左右的温度搅拌过夜。在减压下蒸发浓缩后，将由此得到的白色粉末如实施例8所述与260mg的6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-胺、1.69g的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和20ml无水吡啶反应。由此得到280mg的2-(4-环丙基哌嗪-1-基)-N-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]乙酰胺，其为米色固体形式。
熔点＝224℃(
Figure BDA0000050913460000531
bench)。
MS：方法A；[M+H]+：m/z＝466；[M-H]-：m/z＝464；Tr＝0.49分钟。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δppm 0.23-0.30(m，2H)；0.36-0，42(m，2H)；1.61(m，1H)；2.45-2.58(部分掩蔽的m，8H)；3.26-3.33(部分掩蔽的m，2H)；7.19(dd，J＝4.2和6.8Hz，1H)；7.23(dd，J＝2.0和8.6Hz，1H)；7.64(d，J＝8.6Hz，1H)；7.85(d，J＝2.0Hz，1H)；8.24(s，1H)；8.69(dd，J＝2.0和4.2Hz，1H)；8.86(dd，J＝2.0和6.8Hz，1H)；11.98(不能分辨的宽m，1H)。
实施例16b：(4-环丙基哌嗪-1-基)乙酸的羧酸钾盐
该化合物能够以下述方法制备：
1.39g的2-溴乙酸和25ml水的溶液使用水和冰浴冷却。然后加入2g的4-环丙基哌嗪二盐酸盐(市售产品)和2.76g碳酸钾，且反应介质在20℃左右的温度持续搅拌2天。减压下蒸发浓缩反应介质后，将所得残余物加入至50ml甲苯中，然后再次在减压下蒸发浓缩。重复该操作2次。将由此得到的白色粉末加入到乙醚中，滤出，用20ml乙醚洗涤3次，并干燥。将由此得到的白色粉末加入到50ml乙醇中，且将所得混悬液在20℃温度范围搅拌，然后过滤。所得固体残余物用20ml乙醇洗涤3次。滤液在减压下蒸发浓缩，且固体残余物用50ml乙醚洗涤。由此得到1.95g的(4-环丙基哌嗪-1-基)乙酸的羧酸钾盐，其为白色粉末形式。
MS：方法B；[M]+：m/z＝184；基峰：m/z＝185；Tr＝0.40分钟。
实施例17：N2，N2-二乙基-N-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]甘氨酰胺
该化合物以实施例16中所述制备，但从360mg的6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-胺、N，N-二乙基甘氨酸的羧酸钠盐，12ml盐酸的乙醚溶液(2N在乙醚中的溶液特)、2.3g的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和30ml无水吡啶起始。由此得到220mg的N2，N2-二乙基-N-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]甘氨酰胺，其为橙色固体形式。
熔点＝180℃(
Figure BDA0000050913460000541
bench)。
MS：方法A；[M+H]+：m/z＝413；[M-H]-：m/z＝411；Tr＝0.46分钟。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δppm 0.98(t，J＝7.2Hz，6H)；2.61(q，J＝7.2Hz，4H)；3.38(s，2H)；7.19(dd，J＝4.2和6.8Hz，1H)；7.23(dd，J＝2.1和8.5Hz，1H)；7.63(d，J＝8.5Hz，1H)；7.84(d，J＝2.1Hz，1H)；8.24(s，1H)；8.69(dd，J＝2.1和4.2Hz，1H)；8.86(dd，J＝2.1和6.8Hz，1H)；11.69(不能分辨的宽m，1H)。
实施例18：N-[5-氟-6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]环丙烷甲酰胺
实施例18a：N-[5-氟-6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]环丙烷甲酰胺
该化合物能够以下述方法制备：
将352mg的3-溴咪唑并[1，2-a]嘧啶(市售产品)、476mg的N-[5-氟-6-硫基-1，3-苯并噻唑-2-基]环丙烷甲酰胺、490mg碳酸钾和4ml二甲亚砜放入密封的玻璃管中。反应介质使用微波辐射于185℃加热12分钟。回至20℃左右的温度后，将反应介质倒入100ml水和冰中。通过烧结玻璃漏斗过滤分离由此形成的沉淀，用水洗涤并干燥。然后所分离的固体部分溶于二氯甲烷/甲醇(90/10)混合物中，并通过烧结玻璃漏斗过滤，且滤液通过在减压下蒸发浓缩至干。所分离的固体第一次在氩气压下，通过硅胶色谱纯化(洗脱液，二氯甲烷/甲醇96/4)。在减压下蒸发浓缩有利级分，然后在氩气压下第二次通过硅胶色谱纯化(洗脱液，二氯甲烷/甲醇98/2)。由此得到121mg的N-[5-氟-6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]环丙烷甲酰胺，其为米色固体形式。
熔点＞260℃(
Figure BDA0000050913460000551
bench)。
MS：方法B；[M+H]+：m/z＝386；[M-H]-：m/z＝384；Tr＝3.35分钟。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δppm 0.86-0.99(m，4H)1.91-2.03(m，1H)7.23(dd，J＝6.9，4.1Hz，1H)7.62(d，J＝10.5Hz，1H)7.68(d，J＝7.6Hz，1H)8.21(s，1H)8.70(dd，J＝4.1，2.0Hz，1H)8.92(dd，J＝6.9，2.0Hz，1H)12.67(宽s，1H)。
实施例18b：N-[5-氟-6-硫基-1，3-苯并噻唑-2-基]环丙烷甲酰胺
该化合物能够以下述方法制备：
555mg的2-[(环丙基羰基)氨基]-5-氟-1，3-苯并噻唑-6-基硫氰酸酯、18ml乙醇、25mg磷酸二氢钾在2ml蒸馏水中的溶液和853mg的1，4-二硫代-DL-苏糖醇连续加入至单颈烧瓶中，且将该非匀质溶液加热至回流2小时。随后将反应介质倒入200ml蒸馏水中，并搅拌10分钟，然后通过过滤分离固体，用水洗涤，大致从洗涤介质中分离，并在减压下干燥。得到476mg的N-[5-氟-6-硫基-1，3-苯并噻唑-2-基]环丙烷甲酰胺，其为灰白色固体形式。
MS：方法A；[M+H]+：m/z＝269；[M-H]-：m/z＝267；Tr＝0.91分钟。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δppm 0.88-1.02(m，4H)1.93-2.06(m，1H)5.47(宽s，1H)7.59(d，J＝10.3Hz，1H)8.01(d，J＝7.6Hz，1H)12.67(宽s，1H)。
实施例18c：2-[(环丙基羰基)氨基]-5-氟-1，3-苯并噻唑-6-基硫氰酸酯
该化合物根据实施例2制备，从510mg的2-氨基-5-氟-1，3-苯并噻唑-6-基硫氰酸酯和262μl环丙烷甲酰氯/10ml吡啶起始。由此得到556mg的2-[(环丙基羰基)氨基]-5-氟-1，3-苯并噻唑-6-基硫氰酸酯，其为灰白色固体形式。
熔点＝256℃(
Figure BDA0000050913460000561
bench)。
MS：方法A；[M+H]+：m/z＝294；[M-H]-：m/z＝292；Tr＝0.90分钟。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δppm 0.89-1.06(m，4H)1.95-2.09(m，1H)7.83(d，J＝10.0Hz，1H)8.47(d，J＝7.1Hz，1H)12.91(宽s，1H)。
实施例18d：2-氨基-5-氟-1，3-苯并噻唑-6-基硫氰酸酯
该化合物能够以下述方法制备：
将3.9g硫氰酸钾添加到960μl的3-氟苯胺在40ml乙酸中的溶液中，且搅拌合并的混合物直到前者完全溶解。随后滴加1.02ml溴和5ml乙酸的溶液。反应介质在20℃左右的温度搅拌16小时。随后将浓反应介质倒入用冰浴冷却的100ml水中，然后用28％氨水溶液碱化至pH为10左右。通过过滤分离所形成的固体，用蒸馏水洗涤，大致从洗涤介质中分离，并在减压下干燥，然后在氩气压下，通过硅胶色谱纯化(洗脱液，二氯甲烷/甲醇95/5)。在减压下蒸发级分至干能够得到330mg的2-氨基-5-氟-1，3-苯并噻唑-6-基硫氰酸酯，其为黄色固体形式。
MS：方法A；[M+H]+：m/z＝226；[M-H]-：m/z＝224；Tr＝0.65分钟。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δppm 7.36(d，J＝10.8Hz，1H)8.01(s，2H)8.11(d，J＝7.1Hz，1H)
实施例19：5-氟-6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-胺
实施例19a：5-氟-6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-胺
该化合物能够以下述方法制备：
将200mg的3-溴咪唑并[1，2-a]嘧啶(市售产品)、240mg的2-氨基-5-氟-1，3-苯并噻唑-6-硫醇、0.36ml的N，N-二异丙基乙基胺、170mg的二(二苯基膦)-9，9-二甲基呫吨、140mg的三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、2ml的1，4-二
Figure BDA0000050913460000562
烷和2滴二甲基甲酰胺放入密封的玻璃管中。反应介质使用微波辐射于160℃加热30分钟。回至20℃左右的温度后，反应介质在减压下蒸发浓缩，然后在氩气压下，通过硅胶色谱纯化(洗脱液，二氯甲烷/甲醇/NH4OH 95/5/0.5)。将甲醇和盐酸的甲醇溶液添加到包含所需产物的级分中，然后通过在减压下蒸发进行浓缩。将由此得到的固体加入到碳酸钾水溶液中，并持续搅拌。通过烧结玻璃漏斗滤出形成的沉淀，并用10ml水洗涤3次，用10ml乙醇洗涤2次，和用10ml异丙基醚洗涤2次。将由此得到的白色粉末溶于2ml二甲亚砜中。温热混悬液直到完全溶解后，冷却，滤出少量沉淀。将10ml水加入至滤液中，并通过烧结玻璃漏斗滤出形成的白色沉淀，用10ml水洗涤3次，并用10ml乙醚洗涤3次，并干燥。由此得到53mg的5-氟-6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-胺，其为白色粉末形式。
熔点＞264℃(
Figure BDA0000050913460000571
bench)。
MS：方法A；[M+H]+：m/z＝318；[M-H]-：m/z＝316；Tr＝0.54分钟。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δppm 7.19(d，J＝10.8Hz，1H)；7.23(dd，J＝4.3和6.7Hz，1H)；7.53(d，J＝7.3Hz，1H)；7.70(宽s，2H)；8.16(s，1H)；8.68(dd，J＝2.1和4.3Hz，1H)；8.93(dd，J＝2.1和6.7Hz，1H)。
实施例19b：2-氨基-5-氟-1，3-苯并噻唑-6-硫醇
该化合物以实施例18b中所述制备，但从1g的2-氨基-5-氟-1，3-苯并噻唑-6-基硫氰酸酯、30ml乙醇、14mg磷酸二氢钾的3ml蒸馏水溶液和1.58g的1，4-二硫代-DL-苏糖醇起始。由此得到750mg的2-氨基-5-氟-1，3-苯并噻唑-6-硫醇，其为淡黄色固体形式。
熔点＝223℃(
Figure BDA0000050913460000572
bench)。
MS：方法A；[M+H]+：m/z＝201；Tr＝0.58分钟。
实施例20：N-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-3-甲氧基丙酰胺
该化合物以实施例8中所述制备，但从320mg的6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-胺、1ml的3-甲氧基丙酸、2.05g的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和20ml无水吡啶起始。由此得到45mg的N-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-3-甲氧基丙酰胺，其为白色固体形式。
熔点＝225℃(
Figure BDA0000050913460000573
bench)。
MS：方法A；[M+H]+m/z＝386；[M-H]-m/z＝384；Tr＝0.64分钟。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δppm 2.70(t，J＝6.1Hz，2H)；3.23(s，3H)；3.63(t，J＝6.1Hz，2H)；7.20(dd，J＝4.3和6.8Hz，1H)；7.23(dd，J＝2.1和8.5Hz，1H)；7.63(d，J＝8.5Hz，1H)；7.85(d，J＝2.1Hz，1H)；8.24(s，1H)；8.69(dd，J＝2.1和4.3Hz，1H)；8.87(dd，J＝2.1和6.8Hz，1H)；12.35(不能分辨的宽m，1H)。
实施例21：N-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-2-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)乙酰胺
实施例21a：N-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-2-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)乙酰胺
该化合物以实施例8中所述制备，但从140mg的6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-胺、1ml的(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)乙酸盐酸盐、0.94g的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和10ml无水吡啶起始。由此得到160mg的N-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-2-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)乙酰胺，其为米色固体形式。
熔点～264℃(
Figure BDA0000050913460000581
bench)。
MS：方法B；[M+H]+m/z＝454；[M-H]-m/z＝452；Tr＝2.77分钟。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δppm 2.77-2.84(m，5H)；3.16(s，2H)；3.24-3.33(部分掩蔽的m，2H)；3.42(s，2H)；7.19(dd，J＝4.3和6.8Hz，1H)；7.23(宽d，J＝8.5Hz，1H)；7.62(宽d，J＝8.5Hz，1H)；7.84(宽s，1H)；8.24(s，1H)；8.69(dd，J＝2.1和4.3Hz，1H)；8.87(dd，J＝2.1和6.8Hz，1H)；12.17(不能分辨的宽m，1H)。
实施例21b：(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)乙酸
该化合物能够以下述方法制备：
0.61g的2-溴乙酸、10ml水、0.74g的1-甲基哌嗪-2-酮盐酸盐(市售产品)和0.61g碳酸钾的溶液在20℃左右的温度搅拌18小时。然后加入0.31g碳酸钾，并持续搅拌1小时。反应介质通过加入盐酸水溶液(1N)酸化(pH～1)，然后在减压下蒸发浓缩。将所得残余物加入至30ml甲苯2次，然后浓缩。将所得黄色固体加入至5ml乙醇中，通过烧结玻璃漏斗滤出，并用5ml乙醇洗涤2次。滤液在减压下蒸发浓缩，然后由此得到1.03g的(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)乙酸盐酸盐，其为黄色泡沫形式。
MS：方法A；[M+H]+：m/z＝173；[M-H]-：m/z＝171；Tr＝0.11分钟。
实施例22：N-{6-[(7-氨基咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}环丙烷甲酰胺
实施例22a：N-{6-[(7-氨基咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}环丙烷甲酰胺
该化合物以实施例18a中所述制备，但是从0.88g的二(2-甲基丙-2-基)(3-溴咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)亚氨基二碳酸酯、640mg的N-(6-硫基-1，3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺、620mg碳酸钾和10ml二甲亚砜起始。由此得到240mg的N-{6-[(7-氨基咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}环丙烷甲酰胺，其为淡黄色固体形式。
熔点＞264℃(bench)。
MS：方法A；[M+H]+m/z＝383；[M-H]-m/z＝381；Tr＝0.54分钟。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δppm 0.90-0.98(m，4H)；1.93-2.01(m，1H)；6.35(d，J＝7.3Hz，1H)；7.07(宽s，2H)；7.14(dd，J＝2.0和8.6Hz，1H)；7.63(d，J＝8.6Hz，1H)；7.66(s，1H)；7.77(d，J＝2.0Hz，1H)；8.22(d，J＝7.3Hz，1H)；12.63(不能分辨的宽m，1H)。
实施例22b：N-(6-硫基-1，3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺
该化合物能够以下述方法制备：
于20℃将33.6mg磷酸二氢钾的8ml水溶液加入至2g的(6-氰硫基-1，3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺和70ml乙醇的混悬液中，然后加入3.2g的1，4-二硫代-DL-苏糖醇。反应介质于回流搅拌5小时，然后回至20℃左右的温度。然后加入400ml水，且通过烧结玻璃漏斗滤出形成的沉淀，用水充分洗涤，大致从洗涤介质中分离，然后干燥。由此得到1.5g的N-(6-硫基-1，3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺，其为淡黄色固体。
MS：方法B；[M+H]+m/z＝251；[M-H]-m/z＝249；Tr＝3.77分钟。
实施例22c：(6-氰硫基-1，3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺
该化合物能够以下述方法制备：
将5.3ml的环丙烷甲酰氯添加到10g的2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-基硫氰酸酯(市售产品)和100ml吡啶的溶液中，同时保持温度在20℃左右。将反应介质搅拌4小时，然后加入500ml水。通过烧结玻璃漏斗滤出形成的沉淀，用水充分洗涤，大致从洗涤介质中分离，然后干燥。由此得到13g的(6-氰硫基-1，3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺，其为淡黄色固体形式，将其以原样用于下述步骤。
二(2-甲基丙-2-基)(3-溴咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)亚氨基二碳酸酯可以以专利WO 2002/074773p.62中所述制备。
实施例23：N-(6-{[6-(3-氟苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺
实施例23a：N-(6-{[6-(3-氟苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺
该化合物能够以下述方法制备：
将450mg的3-溴-6-(3-氟苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶、400mg的N-[6-硫基-1，3-苯并噻唑-2-基]环丙烷甲酰胺、430mg碳酸钾和10ml二甲亚砜放入密封的玻璃管中。反应介质使用微波辐射于185℃加热12分钟。回至20℃左右的温度后，将反应介质倒入200ml水和冰中，并用50ml二氯甲烷/甲醇90/10混合物萃取4次。合并的有机萃取液用50ml蒸馏水洗涤2次，经硫酸镁干燥，过滤并在减压下蒸发浓缩至干。所分离的固体第一次在氩气压下，通过硅胶色谱纯化(洗脱液，二氯甲烷/甲醇96/4)。有利的级分在减压下蒸发浓缩至干，并第二次通过Chiralpak IC 20μM柱色谱纯化(洗脱液，乙腈/乙醇90/10)。由此得到86mg的N-(6-{[6-(3-氟苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺，其为赭色固体形式。
MS：方法B；[M+H]+m/z＝462；[M-H]-m/z＝460；Tr＝4.14分钟。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δppm 0.89-0.96(m，4H)；1.91-2.01(m，1H)；7.24-7.33(m，2H)；7.55(dt，J＝6.3和8.1Hz，1H)；7.62(m，2H)；7.70(td，J＝2.0和10.5Hz，1H)；7.89(d，J＝2.0Hz，1H)；8.27(s，1H)；9.07(d，J＝2.7Hz，1H)；9.08(d，J＝2.7Hz，1H)；12.57(不能分辨的宽m，1H)。
实施例23b：3-溴-6-(3-氟苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶
该化合物能够以下述方法制备：
426mg的6-(3-氟苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶、356mg的N-溴琥珀酰亚胺和20ml氯仿的溶液于回流加热5小时。在减压下蒸发浓缩反应介质至干后，将所得残余物加入至30ml蒸馏水中，并搅拌30分钟，且通过过滤分离固体，用蒸馏水洗涤，然后用5ml乙醇洗涤，且随后用5ml乙醚洗涤，大致从洗涤洗涤介质中分离，并在减压下干燥。由此得到450mg的3-溴-6-(3-氟苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶，其为米色固体形式。
MS：方法A；[M+H]+m/z＝292；Tr＝0.77分钟。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δppm 7.25-7.38(m，1H)7.59(td，J＝8.0，6.2Hz，1H)7.68-7.76(m，1H)7.81(dt，J＝10.5，2.1Hz，1H)7.95(s，1H)8.95-9.03(m，2H)。
实施例23c：6-(3-氟苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶
该化合物能够以下述方法制备：
将400mg的6-溴咪唑并[1，2-a]嘧啶(市售产品)、345mg的3-氟苯基硼酸、69mg四(三苯基膦)合钯、2ml的2M碳酸钠水溶液和8ml二甲基甲酰胺放入密封的玻璃管中。反应介质使用微波辐射于150℃加热20分钟。回至20℃左右的温度后，反应介质通过Clarcel Flo M床过滤，并用2ml二甲基甲酰胺洗涤2次，然后用5ml甲醇洗涤2次。在减压下蒸发浓缩滤液至干。所分离的固体混悬于80ml蒸馏水中，搅拌，滤出，用蒸馏水洗涤，大致从洗涤介质中分离，并在减压下干燥。由此得到430mg的6-(3-氟苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶，其为浅褐色固体形式。
MS：方法A；[M+H]+m/z＝214；Tr＝0.38分钟。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δppm 7.28(td，J＝8.5，2.6Hz，1H)7.51-7.66(m，2H)7.69(dt，J＝10.5，2.0Hz，1H)7.78(d，J＝1.5Hz，1H)7.92(d，J＝1.5Hz，1H)8.93(d，J＝2.7Hz，1H)9.38(d，J＝2.7Hz，1H)。
实施例24：N-(6-{[6-(环己基氧基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺
实施例24a：N-(6-{[6-(环己基氧基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺
化合物如实施例19a中所述制备，但是从78mg的3-溴-6-(环己基氧基)咪唑并[1，2-a]嘧啶、85mg的(6-硫基-1，3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺、93μl的N，N-二异丙基乙基胺、36mg的三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、46mg的4，5-二(二苯基膦)-9，9-二甲基呫吨和3ml的1，4-二烷起始。由此得到44mg的N-(6-{[6-(环己基氧基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺，其为膏状固体形式。
熔点～161℃(
Figure BDA0000050913460000622
bench)。
MS：方法A；[M+H]+m/z＝466；[M-H]-m/z＝464；Tr＝1.01分钟。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δppm 0.88-0.98(m，4H)；1.14-1.41(m，5H)；1.46(m，1H)；1.55-1.66(m，2H)；1.73-1.83(m，2H)；1.93-2.02(m，1H)；4.28-4.41(m，1H)；7.26(dd，J＝2.0和8.6Hz，1H)；7.63(d，J＝8.6Hz，1H)；7.85(d，J＝2.0Hz，1H)；8.13(s，1H)；8.26(d，J＝2.9Hz，1H)；8.53(d，J＝2.9Hz，1H)；12.60(不能分辨的宽m，1H)。
实施例24b：3-溴-6-(环己基氧基)咪唑并[1，2-a]嘧啶
3-溴-6-(环己基氧基)咪唑并[1，2-a]嘧啶可以如实施例23b中所述制备，但是从74mg的6-(环己基氧基)咪唑并[1，2-a]嘧啶、7ml氯仿和65mg的N-溴琥珀酰亚胺起始。由此得到79mg的3-溴-6-(环己基氧基)咪唑并[1，2-a]嘧啶，其为褐色油状物形式。
MS：方法B；[M+H]+m/z＝296；Tr＝3.84分钟。
实施例24c：6-(环己基氧基)咪唑并[1，2-a]嘧啶
6-(环己基氧基)咪唑并[1，2-a]嘧啶可以如下制备：
将12ml乙醇、920mg氢氧化钾固体和1g的6-溴咪唑并[1，2-a]嘧啶放入玻璃管中。将管密封，并使用微波辐射于135℃加热12分钟。回至20℃左右的温度后，加入1.5ml环己烷。将管再次密封，且合并的混合物使用微波辐射于140℃加热15分钟。回至20℃左右的温度后，反应介质在减压下蒸发至干，且所分离的固体，在氩气压下，通过硅胶色谱纯化(洗脱液，二氯甲烷/甲醇97/3)。由此得到75mg的6-(环己基氧基)咪唑并[1，2-a]嘧啶，其为米色固体形式。
MS：方法B；[M+H]+m/z＝218；Tr＝2.54分钟。
实施例25：3-[(2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-基)硫基]-N-环己基咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-胺
实施例25a：3-[(2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-基)硫基]-N-环己基咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-胺
该化合物以实施例19a中所述制备，但是从310mg的3-溴-N-环己基咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-胺、230mg的(6-硫基-1，3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺、380μl的N，N-二异丙基乙基胺、140mg的三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、180mg的4，5-二(二苯基膦)-9，9-二甲基呫吨、3ml的1，4-二
Figure BDA0000050913460000631
烷和5滴二甲基甲酰胺起始。由此得到25mg的3-[(2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-基)硫基]-N-环己基咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-胺，其为米色固体形式。
MS：方法A；[M+H]+m/z＝397；[M-H]-m/z＝395；Tr＝0.68分钟。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δppm 0.94-1.35(m，5H)；1.50-1.69(m，3H)；1.71-1.81(m，2H)；2.97-3.10(m，1H)；5.82(d，J＝7.6Hz，1H)；7，08(dd，J＝2.1和8.6Hz，1H)；7.23(d，J＝8.6Hz，1H)；7.51(宽s，2H)；7.53(d，J＝2.9Hz，1H)；7.58(d，J＝2.1Hz，1H)；7.90(s，1H)；8.32(d，J＝2.9Hz，1H)。
实施例25b：3-溴-N-环己基咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-胺
该化合物以实施例23b中所述制备，但是从720mg的N-环己基咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-胺、60ml氯仿和530mg的N-溴琥珀酰亚胺起始。由此得到330mg的3-溴-N-环己基咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-胺，其为褐色粉末的形式。
熔点＝190℃(
Figure BDA0000050913460000632
bench)。
MS：方法A；[M+H]+m/z＝295；Tr＝0.72分钟。
实施例25c：N-环己基咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-胺
该产物可以以下述方法制备：
将3.2g的6-溴咪唑并[1，2-a]嘧啶、5.5ml环己基胺和32ml乙腈放入玻璃管中。将该管密封，并使用微波辐射于120℃加热30分钟。回至20℃左右的温度后，加入100ml碳酸钾水溶液，且所得水相用150ml乙酸乙酯洗涤3次，并用150ml二氯甲烷洗涤1次。合并有机相，用200ml氯化钠水溶液洗涤2次，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下蒸发浓缩。所得残余物通过硅胶色谱纯化(洗脱液，二氯甲烷/甲醇95/5)。由此得到720mg的N-环己基咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-胺，其为褐色油状物的形式。
MS：方法A；[M+H]+m/z＝217；Tr＝0.45分钟。
实施例26：N-(6-{[6-(苄基氨基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺
实施例26a：N-(6-{[6-(苄基氨基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺
N-(6-{[6-(苄基氨基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺可以如实施例19a中所述制备，但从100mg的N-苄基-3-溴咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-胺、95mg的(6-硫基-1，3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺、114μl的N，N-二异丙基乙基胺、43mg的三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、55mg的4，5-二(二苯基膦)-9，9-二甲基呫吨和4ml的1，4-二
Figure BDA0000050913460000641
烷起始。由此得到65mg的N-(6-{[6-(苄基氨基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺，其为浅黄色固体形式。
熔点＞260℃(
Figure BDA0000050913460000642
bench)。
MS：方法A；[M+H]+m/z＝473；[M-H]-m/z＝471；Tr＝0.81分钟。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δppm 0.92-0.97(m，4H)；1.94-2.03(m，1H)；4.20(d，J＝6.0Hz，2H)；6.68(t，J＝6.0Hz，1H)；7.03-7.11(m，2H)；7.18(t，J＝7.5Hz，2H)；7.27(d，J＝7.5Hz，2H)；7.53-7.61(m，2H)；7.69(d，J＝2.0Hz，1H)；7.94(s，1H)；8.42(d，J＝2.9Hz，1H)；12.62(不能分辨的宽m，1H)。
实施例26b：N-苄基-3-溴咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-胺
N-苄基-3-溴咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-胺可以如实施例23b中所述制备，但是从110mg的N-苄基咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-胺、10ml氯仿和89mg的N-溴琥珀酰亚胺起始。由此得到109mg的N-苄基-3-溴咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-胺，其为米色固体形式。
MS：方法A；[M+H]+m/z＝303；Tr＝0.66分钟。
实施例26c：N-苄基咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-胺
N-苄基咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-胺可以以下述方法制备：
将670μl苄基胺、2ml乙腈和400mg的6-溴咪唑并[1，2-a]嘧啶放入玻璃管中。将管密封，并使用微波辐射于120℃加热30分钟。回至20℃左右的温度后，反应介质在减压下蒸发至干，且所分离的固体，在氩气压下，通过硅胶色谱纯化(洗脱液，二氯甲烷/甲醇95/5)。由此得到112mg的N-苄基咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-胺，其为橙色漆状形式。
MS：方法A；[M+H]+m/z＝225；Tr＝0.38分钟。
实施例27：N-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺
该化合物可以如实施例8中所述制备，但是从350mg的6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-胺、1.5g的四氢-2H-吡喃-4-羧酸(市售产品)，2.24g的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和20ml无水吡啶起始。由此得到200mg的N-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺，其为白色固体形式。
熔点＝270℃(
Figure BDA0000050913460000651
bench)。
MS：方法A；[M+H]+m/z＝412；[M-H]-m/z＝410；Tr＝0.66分钟。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δppm 1.54-1.82(m，4H)；2.67-2.87(m，1H)；3.35(部分掩蔽的m，2H)；3.90(m，2H)；7.14-7.27(m，2H)；7.63(m，1H)；7.85(s，1H)；8.24(s，1H)；8.69(m，1H)；8.87(m，1H)；12.34(不能分辨的宽m，1H)。
实施例28：药物组合物
制备根据下述制剂的片剂：
实施例1的产物......................0.2g
用于制备片剂的赋形剂...............1g
(赋形剂具体为：乳糖、滑石、淀粉、硬脂酸镁)。
以实施例1作为药物制剂的实施例，视需要，能够使用本专利申请实施例中的其它产物制备该制剂。
药理学部分：
实验方案
I)MET表达和纯化，胞浆区
在杆状病毒中表达：
将pFastBac(Invitrogen)中的His-Tev-MET(956-1390)重组DNA转染到昆虫细胞中，且在一些病毒扩增步骤后，检测最终杆状病毒毒株中所关注蛋白的表达。
在27℃用重组病毒感染72小时后，离心收集SF21细胞培养物并将细胞沉淀储存于-80℃。
纯化：
将细胞沉淀重悬于裂解缓冲液中(缓冲液A[50mM HEPES，pH 7.5，250mM NaCl，10％甘油，1mM TECP]；+蛋白酶抑制剂的鸡尾酒疗法，Roche Diagnostics，不含EDTA，ref 1873580)中，在4℃搅拌，直到混合物均匀，然后使用“Dounce”型仪器机械裂解。
离心后，裂解上清液用镍螯合树脂(His-Trap 6Fast FlowTM，GE HealthCare)在4℃孵育2小时。用20倍体积的缓冲液A洗涤后，将混悬液加到柱子中，且用缓冲液B(缓冲液A+290mM咪唑)的梯度洗脱蛋白质。
对于电泳分析(SDS PAGE)，合并含有所关注蛋白质的级份，通过超滤(10kDa截点)浓缩，并注入到在缓冲液A中平衡的排阻色谱柱(SuperdexTM200，GE HealthCare)上。
经组氨酸标记的酶裂解后，将蛋白质再注入到新的用缓冲液A平衡的IMAC镍螯合色谱柱(His-Trap 6Fast FlowTM，GE HealthCare)上。电泳(SDS PAGE)后，最后合并用缓冲液B的梯度洗脱且含有所关注蛋白的级份，并储存于-80℃。
对于自磷酸化的蛋白的产生，在加入2mM ATP、2mM MgCl2和4mMNa3VO4后，将先前级份在环境温度孵育1小时。反应用5mM的EDTA停止后，将反应混合物注入到在缓冲液A+4mM Na3VO4中预平衡的HiPrep脱盐柱(GE HealthCare)上，并且合并含有所关注的蛋白的级份(SDS PAGE分析)，然后存储于-80℃。通过质谱(LC-MS)和肽谱法检验磷酸化程度。
II)检测A和B
A)检测A：在96-孔板中的HTRF MET实验
在检测分子(终浓度范围0.17nM-10μM，3％DMSO终浓度)的存在下，在10mM MOPS缓冲液中，pH 7.4，1mM DTT，0.01％Tween 20，终浓度为5nM的MET在最终体积50μl酶反应中孵育。该反应用底物溶液起始以获得终浓度为1μg/ml的聚-(GAT)，10μM ATP和5mM MgCl2。在环境温度孵育10分钟后，在每孔80ng链亲和素61SAXLB Cis-Bio Int.和18ng抗-磷酸酪氨酸Mab PT66-Europium Cryptate的存在下，反应用30μl混合物(mix)停止以得到50mM的Hepes，pH 7.5，500mM氟化钾，0.1％BSA和133mMEDTA的终浓度。在环境温度孵育2小时后，在2个波长620nm和665nm下，以TRACE/HTRF技术在读数器上读数，且％抑制从665/620比例计算。
从实验部分实施例中式(I)产物的检测A获得的结果例如为IC50小于500nM，且尤其小于100nM。
B)检测B：MET自磷酸化的抑制；ELISA技术(pppYl230，1234，1235)
a)细胞裂解产物：在200μl的RPMI培养基+10％FCS+1％L-谷氨酰胺中，以20000个细胞/孔将MKN45细胞接种于96-孔板(细胞外被(cell coat)BD聚赖氨酸)中。在孵育器中使它们贴壁24小时。
在接种(一式两份)后第二日，用6种浓度的产物处理细胞1小时。至少3个对照孔用相同最终量的DMSO处理。
产物稀释：在纯DMSO中将10mM的储备液(范围为10mM至30μM，在纯DMSO中，以3倍递增)在培养介质中中间稀释至1/50，然后移出10μl直接添加到细胞中(200μl)：最终范围为10000至30nM。
在孵育的最后，小心移出上清液，并用200μl的PBS洗涤。然后，将100μl裂解缓冲液直接加入到冰上的孔中，并在4℃孵育30分钟。裂解缓冲液：10mM Tris HCl，pH 7.4，100mM NaCl，1mM EDTA，1mM EGTA，1％Triton X-100，10％甘油，0.1％SDS，0.5％脱氧胆酸，20mM NaF，2mMNa3VO4，1mM PMSF和抗蛋白酶的鸡尾酒疗法。
将100μl裂解产物转移至V形底的聚丙烯板中，立即进行ELISA，或将板于-80℃冷冻。
b)磷酸MET ELISA BioSource试剂盒KHO0281
将70μl试剂盒稀释缓冲液+30μL细胞裂解产物，或用于空白组的30μl裂解缓冲液，添加到试剂盒板的每孔中。在环境温度进行孵育2小时，同时轻微摇动。
孔用400μl试剂盒洗涤缓冲液洗涤4次。在环境温度用100μl抗-磷酸MET抗体孵育1小时。
孔用400μl试剂盒洗涤缓冲液洗涤4次。在环境温度用100μl抗-兔HRP抗体孵育30分钟(仅有色原体的孔除外)。
孔用400μl试剂盒洗涤缓冲液洗涤4次。在黑暗中于环境温度加入100μL色原体并孵育30分钟。
反应用100μl停止溶液停止。立即将板于450nM在Wallac Victor酶标仪上读数0.1秒。
C)检测C：通过14C-胸苷脉冲(14C-thymidine pulse)检测细胞增殖
将细胞以180μl接种于Cytostar 96-孔板中，于37℃，5％CO2保持4小时：HCT116细胞以每孔2500细胞的比例接种于DMEM培养基+10％胎牛血清+1％L-谷氨酰胺中，且MKN45以每孔7500细胞的比例接种于RPMI培养基+10％胎牛血清+1％L-谷氨酰胺中。孵育4小时后，加入10μl对于ELISA所述的稀释方法的20-倍浓缩溶液的产物。以10种浓度检测产物，一式两份，从10000nM至0.3nM，以3倍递增。
处理72小时后，加入10μl的14C-胸苷(10μCi/ml)以得到每孔0.1μCi。脉冲24小时并处理96小时后，在Micro-Beta仪器(Perkin-Elmer)上检测14C-胸苷的掺入。
在BIOMEK 2000或TECAN工作站上自动化进行实验的所有步骤。
从实验部分实施例中式(I)产物的检测B获得的结果例如为IC50小于10μM，且尤其小于1μM。
对于实验部分实施例的产物所得结果示于下述药理学结果表中，如下所示：
对于检测A，符号+相应于小于500nM，且符号++相应于小于100nM；
对于检测B，符号+相应于小于500nM，且符号++相应于小于100nM；
对于C，符号+相应于小于10μM，且符号++相应于小于1μM。
药理学结果列表：
  实施例   检测A   检测B   检测C
  1   ++   +   ++
  2   ++   ++   ++
  3   ++   ++   ++
  4   ++   ++   ++
  5   ++   ++   ++
  6   +   ++
  7   ++   ++   ++
  8   ++   ++   ++
  9   +   ++
  10   ++   ++   ++
  11   ++   +   ++
  12   +   ++
  13   ++   ++   ++
  14   ++   ++   ++
  15   ++   ++   ++
  16   ++   ++   ++
  17   ++   +   ++
  18   ++   ++   ++
  19   ++   ++   ++
  20   ++   ++   ++
  21   ++   ++   ++
  22   ++   ++   ++
  23   ++   ++   ++
  24   ++   ++   ++
  25   ++   ++   ++
  26   ++   ++   ++
  27   ++   +   ++

Claims (24)

1.式(I)产物：
Figure FDA0000050913450000011
其中：
n＝0、1或2；
X表示氢原子、卤素原子或烷基基团；
R表示氢原子或NH2、NH烷基或N(烷基)2基团；
Ra表示氢原子、卤素原子或-O-环烷基、-O-烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-NRd(环烷基)、-NRd(烷基)、-NRd(芳基)、-NRd(杂芳基)、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基基团；在所有这些基团中所述环烷基、烷基、芳基和杂芳基基团如下所示任选被取代；
Rb表示氢原子或Rc、-COORc、-CO-Rc或-CO-NRcRd基团；
其中Rc表示烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基基团，所有这些基团如下所示任选被取代；
Rd表示氢原子或烷基或环烷基基团；
所有上述定义的基团，烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选被一个或多个选自下述的基团取代：卤素原子和羟基、烷氧基、CN、CF3、-NR1R2、-COOH、-COO烷基、-CONR1R2、-NR1COR2、COR1、氧代基团、杂环烷基、芳基和杂芳基基团，所述后者杂环烷基、芳基或杂芳基本身任选被一个或多个选自下述的基团取代：卤素原子和羟基、烷氧基、烷基、CN、CF3、-NR3R4、-COOH、-COO烷基、-CONR3R4、-NR3COR4、-COR3和氧代基团；
所述环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基基团再任选被烷基基团取代，所述烷基基团本身任选被一个或多个选自下述的基团取代：卤素原子和羟基、烷氧基、烷基、NR3R4、-COOH、-COO烷基、-CONR3R4、-NR3COR4和-COR3基团；
NR1R2如下所述：或者，R1和R2相同或不同，R1和R2之一表示氢原子或烷基基团，且R1和R2中的另一个表示氢原子、-CO2-烷基基团、环烷基基团或烷基基团，所述烷基基团任选被一个或多个相同或不同的基团取代，所述取代基团选自羟基、烷氧基、NR3R4、杂环烷基、杂芳基或苯基基团，所述取代基团本身任选被一个或多个选自下述的基团取代：卤素原子和羟基、烷基、烷氧基、NH2、NH烷基和N(烷基)2基团；或R1和R2与和它们相连的氮原子形成环状基团，该环状基团包含3-10个环成员和任选一个或多个选自O、S和NH的其它杂原子，该基团，包括其含有的任选的NH，任选被取代；
NR3R4如下所述：或者，R3和R4相同或不同，R3和R4之一表示氢原子或烷基基团，且R3和R4中的另一个表示氢原子、环烷基基团或烷基基团，所述烷基基团任选被一个或多个相同或不同的基团取代，所述取代基团选自羟基、烷氧基、杂环烷基、杂芳基或苯基基团，所述取代基团本身任选被一个或多个选自下述的基团取代：卤素原子和羟基、烷基、烷氧基、NH2、NH烷基和N(烷基)2基团；或R3和R4与和它们相连的氮原子形成环状基团，该环状基团包含3-10个环成员和任选一个或多个选自O、S和NH的其它杂原子，该基团，包括其含有的任选的NH，任选被取代；
R1和R2或R3和R4分别能够与和它们相连的氮原子形成的环状基团任选被一个或多个相同或不同的基团取代，所述基团选自卤素原子、羟基、氧代基团、烷氧基、NH2、NH烷基和N(烷基)2基团，和烷基、环烷基、杂环烷基、-CO-烷基、-CO2烷基、苯基、CH2-苯基和杂芳基基团，使得在所述后者基团中，烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基基团本身任选被一个或多个选自下述的基团取代：卤素原子、羟基基团、包含1-4个碳原子的烷基和烷氧基基团、和NH2、NH烷基和N(烷基)2基团；
在-NR1COR2、-COR1、-NR3COR4和-COR3基团中的R1、R2、R3和R4选自上述对于NR1R2和NR3R4中当一方面R1和R2且R3和R4不与它们相连的氮原子形成环状基团时的R1、R2、R3和R4所述的含义；
所有上述烷基和烷氧基基团包含1-6个碳原子，
所述式(I)产物为所有可能异构形式，外消旋、对映异构和非对映异构形式，且还为所述式(I)产物与无机或有机酸或与无机或有机碱形成的加成盐。
2.如权利要求1定义的式(I)产物，其中：
n＝0、1或2；
X表示氢原子、氟原子或甲基基团；
R表示氢原子或NH2基团；
Ra表示氢原子、卤素原子或-O-环烷基、-O-烷基、-NRd(环烷基)、-NRd(烷基)、芳基或杂芳基基团；在所有这些基团中，所述环烷基、烷基、芳基和杂芳基基团如下所示任选被取代；
Rb表示氢原子、-CO-Rc基团或-CO-NRcRd基团；
其中Rc表示烷基、环烷基、杂环烷基或芳基基团，所有上述基团任选被一个或多个选自下述的基团取代：卤素原子、羟基、烷氧基和NR1R2基团和烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基基团，取代基团本身如下所示任选被取代；
Rd表示氢原子或烷基基团；
所有上述定义的基团，烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选被一个或多个选自下述的基团取代：卤素原子和羟基、烷氧基、-NR1R2、-COOH、-COO烷基、-CONR1R2、烷基和杂环烷基基团，所述杂环烷基基团本身任选被一个或多个选自下述的基团取代：卤素原子和羟基、烷氧基、烷基、-COOH、-COO烷基、-NR3R4和-CONR3R4基团；
NR1R2如下所述：或者，R1和R2相同或不同，R1和R2之一表示氢原子或烷基基团，且R1和R2中的另一个表示氢原子、-CO2-烷基基团、环烷基基团或烷基基团，所述烷基基团任选被一个或多个相同或不同的基团取代，所述取代基团选自羟基、烷氧基、NR3R4、杂环烷基、杂芳基或苯基基团，所述取代基团本身任选被一个或多个选自下述的基团取代：卤素原子和羟基、烷基、烷氧基、NH2、NH烷基和N(烷基)2基团；或R1和R2与和它们相连的氮原子形成环状基团，该环状基团包含3-10个环成员和任选一个或多个选自O、S和NH的其它杂原子，该基团，包括其含有的任选的NH，任选被取代；
NR3R4如下所述：或者，R3和R4相同或不同，R3和R4之一表示氢原子或烷基基团，且R3和R4中的另一个表示氢原子、环烷基基团或烷基基团，所述烷基基团任选被一个或多个相同或不同的基团取代，所述取代基团选自羟基、烷氧基、杂环烷基、杂芳基或苯基基团，所述取代基团本身任选被一个或多个选自下述的基团取代：卤素原子和羟基、烷基、烷氧基、NH2、NH烷基和N(烷基)2基团；或R3和R4与和它们相连的氮原子形成环状基团，该环状基团包含3-10个环成员和任选一个或多个选自O、S和NH的其它杂原子，该基团，包括其含有的任选的NH，任选被取代；
R1和R2或R3和R4分别能够与和它们相连的氮原子形成的环状基团任选被一个或多个相同或不同的基团取代，所述取代基团选自卤素原子、羟基、氧代基团、烷氧基、NH2、NH烷基或N(烷基)2基团、和烷基、环烷基、杂环烷基、-CO-烷基、-CO2烷基、苯基和CH2-苯基基团，其中所述烷基、杂环烷基和苯基基团本身任选被一个或多个相同或不同的基团取代，所述基团选自卤素原子和羟基、烷基、烷氧基、NH2、NH烷基和N(烷基)2基团；
所有上述烷基或烷氧基基团包含1-6个碳原子，
所述式(I)产物为所有可能异构形式，外消旋、对映异构和非对映异构形式，且还为所述式(I)产物与无机或有机酸或与无机或有机碱形成的加成盐。
3.如权利要求1或2中定义的式(I)产物，其中：
n＝0、1或2；
X表示氢原子或氟原子；
R表示氢原子或NH2基团；
Ra表示氢原子、卤素原子、-O-环烷基基团、-NH--环烷基基团、-NH--烷基-苯基基团或苯基基团，所有这些环烷基和苯基基团任选被一个或多个选自下述的基团取代：卤素原子和羟基、烷氧基、-NR1R2、-COOH、-COO烷基、-CONR1R2、烷基和杂环烷基基团，取代基团本身任选被一个或多个选自下述的基团取代：卤素原子和烷基、-COOH、-COO烷基和-CONR3R4基团；
Rb表示氢原子、-CO-Rc基团或-CO-NRcRd基团；
其中Rc表示烷基、环烷基、杂环烷基或芳基基团，所有上述基团任选被一个或多个选自下述的基团取代：羟基、烷氧基、NR1R2、烷基、杂环烷基和苯基基团，所述后者烷基、杂环烷基和苯基基团本身任选被一个或多个选自下述的基团取代：卤素原子和羟基、烷氧基、烷基和NR3R4基团；
Rd表示氢原子或烷基基团；
NR1R2为：或者，R1和R2相同或不同，R1和R2之一表示氢原子或烷基基团，且R1和R2中的另一个表示氢原子、环烷基基团、CO2烷基基团或烷基基团，所述烷基基团任选被一个或多个相同或不同的基团取代，所述取代基团选自羟基、烷氧基、NR3R4或苯基基团，所述苯基基团本身任选被一个或多个选自下述的基团取代：卤素原子和羟基、烷基、烷氧基、NH2、NH烷基和N(烷基)2基团；或R1和R2与和它们相连的氮原子形成环状基团，该环状基团包含4-7个环成员和任选选自O、S和NH的其它杂原子，该基团，包括其含有的任选的NH，任选被取代；
NR3R4为：或者，R3和R4相同或不同，表示氢原子或烷基基团，所述烷基基团任选被一个或多个相同或不同的基团取代，所述基团选自羟基或烷氧基基团；或R3和R4与和它们相连的氮原子形成环状基团，该环状基团包含4-7个环成员和任选选自O、S和NH的其它杂原子，该基团，包括其含有的任选的NH，任选被取代；
R1和R2或R3和R4分别能够与和它们相连的氮原子形成的环状基团任选被一个或多个相同或不同的基团取代，所述取代基团如权利要求1和2中任一项中所定义；
所有上述烷基或烷氧基基团包含1-4个碳原子，
所述式(I)产物为所有可能异构形式，外消旋、对映异构和非对映异构形式，且还为所述式(I)产物与无机或有机酸或与无机或有机碱形成的加成盐。
4.如上述权利要求中任一项定义的式(I)产物，其中：
n＝0、1或2；
X表示氢原子或氟原子；
R表示氢原子或NH2基团；
Ra表示氢原子、卤素原子、-O-环烷基基团、-NH--环烷基基团、-NH--烷基-苯基基团或苯基基团，所述苯基基团任选被一个或多个选自下述的基团取代：卤素原子和烷基基团；
Rb表示氢原子、-CO-Rc基团或-CO-NRcRd基团；
其中Rc表示烷基、环烷基、杂环烷基或苯基基团，所有上述基团任选被一个或多个选自下述的基团取代：羟基、烷氧基、NR1R2、烷基和杂环烷基基团，所述后者烷基和杂环烷基基团本身任选被一个或多个选自下述的基团取代：卤素原子和羟基、烷氧基、烷基和NR3R4基团；
Rd表示氢原子；
NR1R2为：或者，R1和R2相同或不同，表示氢原子或烷基基团，所述烷基基团任选被一个或多个相同或不同的基团取代，所述取代基团选自羟基、烷氧基、NH2、NH烷基和N(烷基)2基团；或NR1R2表示-NHCO2烷基基团；或R1和R2与和它们相连的氮原子形成环状基团，该环状基团包含4-7个环成员和任选其它选自O、S和NH的杂原子，该环状基团任选被一个或多个相同或不同的基团取代，所述基团选自氧代基团、NH2、NH烷基、N(烷基)2、烷基、环烷基、杂环烷基、-CO-烷基、-CO2烷基、苯基和CH2-苯基基团，其中所述烷基、杂环烷基和苯基基团本身任选被一个或多个相同或不同的基团取代，所述基团选自卤素原子和烷基、羟基、烷氧基、NH2、NH烷基和N(烷基)2基团；
NR3R4为：或者，R3和R4相同或不同，表示氢原子或烷基基团，所述烷基基团任选被一个或多个相同或不同的基团取代，所述基团选自羟基或烷氧基基团；或R3和R4与和它们相连的氮原子形成环状基团，该环状基团包含4-7个环成员和任选其它选自O、S和NH的杂原子，该基团，包括其含有的任选的NH，任选被烷基或苯基基团取代，取代基团本身任选被一个或多个相同或不同的基团取代，所述基团选自卤素原子和烷基、羟基、烷氧基、NH2、NH烷基和N(烷基)2基团；
所有上述烷基或烷氧基基团包含1-4个碳原子，
所述式(I)产物为所有可能异构形式，外消旋、对映异构和非对映异构形式，且还为所述式(I)产物与无机或有机酸或与无机或有机碱形成的加成盐。
5.如上述权利要求中任一项定义的式(I)产物，其中：
n＝0、1或2；
X表示氢原子或氟原子；
R表示氢原子或NH2基团；
Ra表示氢原子、-O-环烷基基团、-NH--环烷基基团、-NH--烷基-苯基基团或苯基基团，所述苯基基团任选被卤素原子取代；
Rb表示氢原子、-CO-Rc基团或-CO-NRcRd基团；
其中Rc表示：任选被烷基基团取代的环烷基基团，所述烷基基团本身任选被吗啉代基团取代；任选被烷基基团取代的杂环烷基基团；苯基基团；或烷基基团，所述烷基被烷氧基、NR1R2或杂环烷基基团取代，所述杂环烷基基团本身任选被一个或多个选自卤素原子和烷基基团的基团取代；
Rd表示氢原子；
NR1R2为：或者，R1和R2相同或不同，表示氢原子或烷基基团；或NR1R2表示-NHCO2烷基基团；或R1和R2与和它们相连的氮原子形成环状基团，该环状基团包含4-7个环成员和任选其它选自O、S、N和NH的杂原子，该环状基团任选被一个或多个相同或不同的基团取代，所述基团选自氧代基团、NH2、NH烷基和N(烷基)2基团、和烷基、环烷基、杂环烷基、-CO-烷基、-CO2烷基、苯基和CH2-苯基基团，其中所述烷基、杂环烷基和苯基基团本身任选被一个或多个相同或不同的基团取代，所述基团选自卤素原子和烷基、羟基、烷氧基、NH2、NH烷基和N(烷基)2基团；
上述烷基或烷氧基基团包含1-4个碳原子；
所述式(I)产物为所有可能异构形式，外消旋、对映异构和非对映异构形式，且还为所述式(I)产物与无机或有机酸或与无机或有机碱形成的加成盐。
6.如其它权利要求中任一项定义的式(I)产物，其相应于下式：
-6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-胺
-N-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]环丙烷甲酰胺
-N-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]乙酰胺
-1-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]脲
-1-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]脲
-N-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基亚磺酰基)-1，3-苯并噻唑-2-基]环丙烷甲酰胺
-N-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基磺酰基)-1，3-苯并噻唑-2-基]环丙烷甲酰胺
-N-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-3-(吡咯烷-1-基)丙酰胺
-N-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]苯甲酰胺
-N-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺
-(2-{[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]氨基}-2-氧代乙基)氨基甲酸2-甲基丙-2-基酯
-N-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]甘氨酰胺二盐酸盐
-(反-A)-N-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-2-(吗啉-4-基甲基)环丙烷甲酰胺
-(反-B)-N-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-2-(吗啉-4-基甲基)环丙烷甲酰胺
-2-(4-乙基哌嗪-1-基)-N-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]乙酰胺
-2-(4-环丙基哌嗪-1-基)-N-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]乙酰胺
-N2，N2-二乙基-N-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]甘氨酰胺
-N-[5-氟-6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]环丙烷甲酰胺
-5-氟-6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-胺
-N-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-3-甲氧基丙酰胺
-N-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-2-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)乙酰胺
-N-{6-[(7-氨基咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}环丙烷甲酰胺
-N-(6-{[6-(3-氟苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺
-N-(6-{[6-(环己基氧基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺
-3-[(2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-基)硫基]-N-环己基咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-胺
-N-(6-{[6-(苄基氨基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺
-N-[6-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺
以及所述式(I)产物与无机或有机酸或与无机或有机碱形成的加成盐。
7.制备如其它权利要求中任一项定义的式(I)产物的方法，其根据下述定义的流程1：
流程1
Figure FDA0000050913450000091
其中Ra、Rb和R取代基具有权利要求1-5中任一项所示的含义，X＝H且n＝0。
8.制备如其它权利要求中任一项定义的式(I)产物的方法，其根据下述定义的流程2：
流程2
Figure FDA0000050913450000101
其中Rw表示苯基基团，且Ra、Rc、Rd、R和X取代基具有权利要求1-5中任一项所示的含义，且n＝0。
9.制备如其它权利要求中任一项定义的式(I)产物的方法，其根据下述定义的流程3：
流程3
Figure FDA0000050913450000111
其中Ra、Rb、R和X取代基具有权利要求1-5中任一项所示的含义。
10.药物，其为权利要求1-6中任一项定义的式(I)产物，以及所述式(I)产物与药学可接受的无机或有机酸或与药学可接受的无机或有机碱形成的加成盐。
11.药物，其为权利要求6中定义的式(I)产物，以及所述式(I)产物与药学可接受的无机或有机酸或与药学可接受的无机或有机碱形成的加成盐。
12.药物组合物，其包含作为活性成分的至少一种权利要求1-6中任一项定义的式(I)产物或该产物的药学可接受的盐或该产物的前药，以及药学可接受的载体。
13.权利要求1-6中任一项定义的式(I)产物或这些产物的药学可接受的盐在制备用于抑制MET蛋白激酶及其突变体形式的活性的药物中的用途。
14.权利要求12定义的用途，其中所述蛋白激酶在细胞培养物中。
15.权利要求1-6中任一项定义的式(I)产物在制备用于治疗或预防选自下述疾病的药物中的用途：血管增生性病症、纤维化病症、“肾小球系膜”细胞增殖性病症、代谢性病症、变态反应、哮喘、血栓症、神经系统疾病、视网膜病、牛皮癣、类风湿性关节炎、糖尿病、肌变性和癌症。
16.权利要求1-6中任一项定义的式(I)产物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
17.根据权利要求15的用途，其用于治疗实体瘤或流体瘤。
18.根据权利要求15或16的用途，其用于治疗对细胞毒剂有抗性的癌症。
19.根据权利要求15和16的一个或多个的用途，其用于治疗原发性肿瘤和/或转移瘤，尤其是胃癌、肝癌、肾癌、卵巢癌、结肠癌、前列腺癌、肺癌(NSCLC和SCLC)、成胶质细胞瘤、甲状腺癌、膀胱癌、乳腺癌、黑素瘤、淋巴或骨髓造血肿瘤、肉瘤和脑癌、喉癌、淋巴癌、骨癌和胰腺癌。
20.权利要求1-6中定义的式(I)产物在制备用于癌症化疗的药物中的用途。
21.权利要求1-6中定义的式(I)产物在制备用于癌症化疗的药物中的用途，其单独或组合使用。
22.权利要求1-6中任一项定义的式(I)产物，作为激酶抑制剂。
23.权利要求1-6中任一项定义的式(I)产物，作为MET抑制剂。
24.新颖的工业产物，其为上述权利要求7和8中定义的和下述说明的式(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、(H)、(J)、(K)、(L)和(M)的中间体：
Figure FDA0000050913450000121
其中Ra、Rb、Rc、Rd、R和X具有权利要求1-5中任一项所示含义，且Rw表示叔丁基或苯基基团。
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