CN102378759A

CN102378759A - 6-(6-o-取代的三唑并哒嗪-硫基)-苯并噻唑和苯并咪唑的衍生物、其制备方法、其作为药物的用途以及作为met抑制剂的用途

Info

Publication number: CN102378759A
Application number: CN2010800155375A
Authority: CN
Inventors: C.内梅切克; A.乌戈里尼; S.温茨勒; E.巴克; D.达莫
Original assignee: Sanofi Aventis France
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 2009-02-06
Filing date: 2010-02-04
Publication date: 2012-03-14
Also published as: EA201171011A1; BRPI1008232A2; EP2393791A1; JP2012517408A; WO2010089507A1; CA2750875A1; SG173559A1; KR20110132560A; AU2010212232A1; FR2941950A1; AR075249A1; IL214406A0; FR2941950B1; MA33107B1; CO6400223A2; TW201031670A; CL2011001879A1; MX2011008319A; UY32420A

Abstract

本发明涉及新的式(I)产物：其中式(II)是单或双键；Ra为-O-Z-Rc基团，其中Z是单键或任选被取代的亚烷基，且Rc为任选被取代的环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；Rb为H或F；若Rb为H，则当Z为单键时Rc不为环烷基，且当Z为亚烷基时Rc不为杂环烷基；X为S、SO或SO₂，A为NH或S；W为H、烷基、环烷基或COR，其中R为环烷基；烷基；烷氧基；O-苯基；-O-(CH₂)_n-苯基(其中n＝1～4)；或NR1R2，其中R1为H或烷基，且R2为H、环烷基或烷基；或R1、R2与氮原子一起形成任选地含有O、S、N和/或NH的环；其中所有的这些基团任选被取代；所述产物呈任一异构体形式或盐形式，其可以作为药物，尤其作为MET抑制剂的药物。

Description

6-(6-O-取代的三唑并哒嗪-硫基)-苯并噻唑和苯并咪唑的衍生物、其制备方法、其作为药物的用途以及作为MET抑制剂的用途

本发明涉及新的6-(6-O-取代的三唑并哒嗪-硫基)-苯并噻唑和苯并咪唑衍生物，其制备方法，所得的新中间体，其作为药物的用途，含有它们的药物组合物，以及该6-(三唑并哒嗪-硫基)-苯并噻唑和苯并咪唑衍生物的新用途。

更具体地，本发明涉及新的6-(6-O-取代的三唑并哒嗪-硫基)-苯并噻唑和苯并咪唑衍生物，其通过调节蛋白尤其是激酶的活性而具有抗癌活性。

至今，在化疗药中大多数市售化合物为细胞毒剂，并且具有副作用和病人耐受性的主要问题。如果所用药物选择性作用于癌细胞，而不作用健康细胞，则这些作用可得到限制。因此限制化疗药的不良作用的一种方案可以包括使用作用于代谢途径或这些途径的一些组成单元的药物，所述代谢途径及其组成单元主要在癌细胞中表达，且在健康细胞中很少表达或不表达。激酶蛋白是催化蛋白质的特定残基(例如酪氨酸、丝氨酸或苏氨酸残基)的羟基磷酸化的酶家族。这些磷酸化能大大改变蛋白质的功能，因此激酶蛋白在调节多种细胞过程(尤其是细胞代谢和增殖、细胞粘附和运动、细胞分化或细胞存活)中起重要的作用，某些激酶蛋白在细胞周期事件的起始、发展和完成中起核心作用。

在多种其中涉及激酶蛋白活性的细胞功能中，某些过程表现为治疗某些疾病的有吸引力的靶点。尤其可提到的实例包括血管发生和细胞周期与细胞增殖的控制，其中激酶蛋白能够起关键的作用。这些过程对于实体瘤的生长以及对于其它疾病尤其重要：尤其是抑制这些激酶的分子能够限制不希望的细胞增殖(例如在癌症中观察到的那些细胞)，且可以介入神经变性疾病(如阿尔茨海默病)或神经元凋亡的的预防、调节或治疗。

本发明的一个主题为对于激酶蛋白具有抑制作用的新衍生物。因此根据本发明的产物尤其可用于预防或治疗可以通过抑制激酶蛋白而调节的疾病。

根据本发明的产物通过调节激酶的活性尤其表现出抗癌活性。在寻找调节其活性的激酶中，优选MET以及MET蛋白的突变体。

本发明还涉及所述衍生物在制备用于人类治疗的药物中的用途。

因此，本发明的一个主题是提供具有抗癌活性的组合物，其尤其通过作用于激酶起作用。在寻找调节其活性的激酶中，优选MET。

由此在下文的药理学部分中，在生化检测和对细胞株的检测表明本专利申请的产物尤其抑制MET的自磷酸化活性和其生长依赖MET或MET突变体形式的细胞的增殖。

MET或肝细胞生长因子受体，是具有酪氨酸激酶活性的受体，其尤其在上皮和内皮细胞中表达。HGF(肝细胞生长因子)被描述为MET的特异性配体。HGF由间质细胞分泌，且激活MET受体(其同型二聚)。随后，该受体的催化区域Y1230、Y1234和Y1235的酪氨酸发生自磷酸化。

HGF对MET的刺激诱导细胞增殖、散布(scattering)(或分散(dispersion))和运动性、对凋亡的抵抗、侵入和血管发生。

发现MET和HGF在许多人肿瘤和多种癌症中过表达。还发现MET在胃肿瘤和成胶质细胞瘤中扩增。MET基因的许多点突变也出现在肿瘤中，尤其是在激酶区域，而且还出现在近膜区域和SEMA区域。过表达、扩增或突变导致受体的组成性激活及其功能的失调。

因此，本发明尤其涉及激酶蛋白MET及其突变体的新抑制剂，其能够用于抗增殖和抗转移治疗，尤其是在肿瘤中。

本发明还涉及激酶蛋白MET及其突变体的新抑制剂，其能够用于抗血管生成治疗，尤其是在肿瘤中。

本发明的一个主题是式(I)产物：

其中

代表单键或双键；

Rb代表氢原子或氟原子；

Ra代表-O-Z-Rc基团，其中：

Z代表单键或含有1～6个碳原子的直链或支链亚烷基，所述直链或支链亚烷基任选被烷基或卤素原子取代；

Rc代表环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其任选被取代；

X代表S、SO或SO₂；

A代表NH或S；

W代表氢原子；任选被烷氧基、杂环烷基或NR3R4取代的烷基或环烷基；或COR基团，其中R代表：

-环烷基或烷基，其任选被NR3R4、烷氧基、-O-环烷基、-O-CO-R5、羟基、苯基、杂芳基或杂环烷基取代，这些取代基本身任选被取代；

-任选被NR3R4、烷氧基、羟基或杂环烷基取代的烷氧基；O-苯基或O-(CH₂)_n-苯基，其中苯基任选被取代且n代表1～4的整数；

-或NRlR2基团，其中R1和R2的定义使得R1和R2中的一个代表氢原子、环烷基或烷基，且R1和R2中的另一个代表氢原子、环烷基或烷基，其任选被一个或多个相同或不同的基团取代，所述相同或不同的基团选自任选被取代的下列基团：羟基、烷氧基、杂芳基、杂环烷基、NR3R4或苯基，或R1和R2与和它们相连的氮原子一起形成任选地含有一个或多个选自O、S、N和NH的其它杂原子的3元至10元环状基团，其中任选的S可能呈SO或SO₂形式；所述环状基团(包括其可能含有的NH在内)任选被取代；

-其中R3和R4可相同或不同，代表氢原子、烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基或苯基，它们任选被一个或多个相同或不同的基团取代，所述相同或不同的基团选自任选被取代的下列基团：羟基、烷氧基、杂芳基、杂环烷基、NH₂、NH烷基、N(烷基)₂和苯基；或R3和R4与和它们相连的氮原子一起形成任选地含有一个或多个选自O、S、N和NH的其它杂原子的3元至10元环状基团，其中任选的S可能呈SO或SO₂形式；所述环状基团(包括其可能含有的NH在内)任选被取代；

所有上面定义的烷基、烷氧基、-O-环烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、芳烷基和苯基以及可由R1和R2、或R3和R4与和它们相连的氮原子一起形成的环状基团任选被一个或多个选自卤素原子和下列基团的基团取代：羟基、氧代、烷氧基、-O-CO-R5、-OR5-COOH、COOR5、-CONH₂、CONHR5、NH₂、NHR5、NR5R5’、-NH-CO-R5、-NHCOOR5、烷基、杂环烷基烷基、环烷基、杂环烷基、CH₂-杂环烷基、苯基、CH₂-苯基、CO-苯基、杂芳基和S-杂芳基，在后面的基团中，所述烷基、烷氧基、杂环烷基、苯基和杂芳基本身任选被一个或多个选自卤素原子和下列基团的基团取代：羟基、氧代、含有1至4个碳原子的烷基和烷氧基、NH₂、NH烷基和N(烷基)₂；

所有上面定义的环烷基、杂环烷基、杂芳基和苯基进一步任选被Si(alk)₃基团取代；

R5和R5’可相同或不同，其代表含有不超过6个碳原子的烷基或环烷基；

alk代表含有不超过4个碳原子的烷基；

应当理解：

i)当Rb代表氢且Z代表单键时，则Rc不代表环烷基；以及ii)当Rb代表氢且Z代表亚烷基时，则Rc不代表杂环烷基；

所述式(I)产物呈任一可能的外消旋的、对映异构的或非对映异构的异构体形式，以及所述式(I)产物与无机和有机酸或与无机和有机碱形成的加成盐。

本发明的一个主题是如上文或下文中所定义的式(I)产物，其中

代表单键或双键；

Ra代表-O-Z-Rc基团，其中Z代表单键且Rc代表任选被取代的芳基；

Rb代表氢或氟原子；

X代表S、SO或SO₂；

A代表NH或S；

-或NR1R2基团，其中R1和R2的定义使得R1和R2中的一个代表氢原子、环烷基或烷基，且R1和R2中的另一个代表氢原子、环烷基或烷基，其任选被一个或多个相同或不同的基团取代，所述相同或不同的基团选自任选被取代的下列基团：羟基、烷氧基、杂芳基、杂环烷基、NR3R4或苯基，或R1和R2与和它们相连的氮原子一起形成任选地含有一个或多个选自O、S、N和NH的其它杂原子的3元至10元环状基团，其中任选的S可能呈SO或SO2形式；所述环状基团(包括其可能含有的NH在内)任选被取代；

其中R3和R4可相同或不同，代表氢原子、烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基或苯基，它们任选被一个或多个相同或不同的基团取代，所述相同或不同的基团选自任选被取代的下列基团：羟基、烷氧基、杂芳基、杂环烷基、NH₂、NH烷基、N(烷基)₂或苯基；或R3和R4与和它们相连的氮原子一起形成任选地含有一个或多个选自O、S、N和NH的其它杂原子的3元至10元环状基团，其中任选的S可能呈SO或SO2形式；所述环状基团(包括其可能含有的NH在内)任选被取代；

所有上面定义的烷基、烷氧基、-O-环烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、芳烷基和苯基以及可由R1和R2、或R3和R4与和它们相连的氮原子一起形成的环状基团任选被一个或多个选自卤素原子和下列基团的基团取代：羟基、氧代、烷氧基、-O-CO-R5、-OR5、NH₂、NH烷基、N(烷基)₂、烷基、环烷基、杂环烷基、CH₂-杂环烷基、苯基、CH₂-苯基、CO-苯基、杂芳基和S-杂芳基，在后面的基团中，所述烷基、环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基本身任选被一个或多个选自卤素原子和下列基团的基团取代：羟基、氧代、含有1至4个碳原子的烷基和烷氧基、NH₂、NH烷基和N(烷基)₂；

R5代表含有不超过6个碳原子的烷基或环烷基；

Ra、Rb和X具有任一前述权利要求中定义的值，并且：

A代表NH或S；

W代表氢原子；任选被烷氧基、杂环烷基或NR3R4取代的烷基；或COR基团，其中R代表：

-环烷基或烷基，其任选被NR3R4、烷氧基、-O-环烷基、-O-CO-R5、羟基、苯基或杂环烷基取代，这些取代基本身任选被取代；

-或NR1R2基团，其中R1和R2的定义使得R1和R2中的一个代表氢原子或烷基，且R1和R2中的另一个代表氢原子、环烷基或烷基，其任选被烷氧基、杂环烷基或NR3R4取代；或R1和R2与和它们相连的氮原子一起形成任选地含有一个或多个选自O、S、N和NH的其它杂原子的3元至10元环状基团，所述环状基团(包括其可能含有的NH在内)任选被取代；

其中NR3R4使得R3和R4可相同或不同，代表氢原子、烷基或杂环烷基，它们任选被一个或多个相同或不同的基团取代，所述相同或不同的基团选自烷氧基、杂芳基、杂环烷基、NH₂、NH烷基或N(烷基)₂，或R3和R4与和它们相连的氮原子一起形成任选地含有一个或多个选自O、S、N和NH的其它杂原子的3元至10元环状基团，所述环状基团(包括其可能含有的NH在内)任选被取代；

所有上面定义的烷基、烷氧基、-O-环烷基、环烷基、杂环烷基和苯基以及可由R1和R2、或R3和R4与和它们相连的氮原子一起形成的环状基团任选被一个或多个选自卤素原子和下列基团的基团取代：羟基、烷氧基、O-环烷基、NH₂、NH烷基、N(烷基)₂、烷基、杂环烷基、CH₂-杂环烷基、苯基、CH₂-苯基和杂芳基，在后面的基团中，所述烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基基团本身任选被一个或多个选自下列基团的基团取代：卤素原子、羟基、含有1至4个碳原子的烷基和烷氧基、NH₂、NH烷基和N(烷基)₂；

至于可由R1和R2、或R3和R4与和它们相连的氮原子一起形成的环状基团，这些环状基团任选地含有一个或多个选自O、S、N和NH的其它杂原子，其中任选的S可能呈SO或SO2形式；这些环状基团，包括其任选地含有的NH在内，可因此任选被选自烷基、烷氧基、环烷基和杂环烷基的取代基取代，所述取代基本身任选被一个或多个选自卤素原子、烷基、烷氧基、NH₂、NH烷基和N(烷基)₂的基团取代。

本发明的一个主题是式(I)产物：

其中

代表单键或双键；

Rb代表氢原子或氟原子；

Ra代表-O-Z-Rc基团，其中：

Rc代表任选被取代的环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；

X代表S、SO或SO₂；

A代表NH或S；

-环烷基或烷基，其任选被NR3R4、烷氧基、羟基、苯基、杂芳基或杂环烷基取代，这些取代基本身任选被取代；

-或NR1R2基团，其中R1和R2的定义使得R1和R2中的一个代表氢原子、环烷基或烷基，且R1和R2中的另一个代表氢原子、环烷基或烷基，其任选被一个或多个相同或不同的基团取代，所述相同或不同的基团选自任选被取代的下列基团：羟基、烷氧基、杂芳基、杂环烷基、NR3R4或苯基，或R1和R2与和它们相连的氮原子一起形成任选地含有一个或多个选自O、S、N和NH的其它杂原子的3元至10元环状基团，所述环状基团(包括其可能含有的NH在内)任选被取代；

其中R3和R4可相同或不同，代表氢原子、烷基、环烷基、杂芳基或苯基，它们任选被取代；或R3和R4与和它们相连的氮原子一起形成任选地含有一个或多个选自O、S、N和NH的其它杂原子的3元至10元环状基团，所述环状基团(包括其可能含有的NH在内)任选被取代；

所有上面定义的烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、芳基和苯基以及可由R1和R2、或R3和R4与和它们相连的氮原子一起形成的环状基团任选被一个或多个选自卤素原子和下列基团的基团取代：羟基、氧代、烷氧基、-O-CO-R5、-OR5、-COOH、COOR5、-CONH2、CONHR5、NH2、NHR5、NR5R5’、-NH-CO-R5、烷基、环烷基、杂环烷基、CH₂-杂环烷基、苯基、CH₂-苯基、CO-苯基、杂芳基和S-杂芳基，在后面的基团中，所述烷基、环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基本身任选被一个或多个选自卤素原子和下列基团的基团取代：羟基、氧代、含有1至4个碳原子的烷基和烷氧基、NH₂、NH烷基和N(烷基)₂，

所有的环烷基、杂环烷基、杂芳基和苯基基团进一步任选被Si(alk)₃基团取代；

alk代表含有不超过4个碳原子的烷基；

应当理解：

i)当Rb代表氢且Z代表单键时，则Rc不代表环烷基；以及

ii)当Rb代表氢且Z代表亚烷基时，则Rc不代表杂环烷基；

代表单键或双键；

Rb代表氢或氟原子；

X代表S、SO或SO₂；

A代表NH或S；

其中R3和R4可相同或不同，代表氢原子、烷基、环烷基、杂芳基或苯基，它们任选被取代，或R3和R4与和它们相连的氮原子一起形成任选地含有一个或多个选自O、S、N和NH的其它杂原子的3元至10元环状基团，所述环状基团(包括其可能含有的NH在内)任选被取代；

所有上面定义的环烷基、杂环烷基、杂芳基、芳基和苯基以及可由R1和R2、或R3和R4与和它们相连的氮原子一起形成的环状基团任选被一个或多个选自卤素原子和下列基团的基团取代：羟基、氧代、烷氧基、-O-CO-R5、-OR5、NH₂、NH烷基、N(烷基)₂、烷基、环烷基、杂环烷基、CH₂-杂环烷基、苯基、CH₂-苯基、CO-苯基、杂芳基和S-杂芳基，在后面的基团中，所述烷基、环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基本身任选被一个或多个选自卤素原子和下列基团的基团取代：羟基、氧代、含有1至4个碳原子的烷基和烷氧基、NH₂、NH烷基和N(烷基)₂；

R5代表含有不超过6个碳原子的烷基或环烷基；

Ra、Rb和X具有任一前述权利要求中定义的值，并且：

A代表NH或S；

-环烷基或烷基，其任选被NR3R4、烷氧基、羟基、苯基或杂环烷基取代，这些取代基本身任选被取代；

其中NR3R4使得R3和R4可相同或不同，代表氢原子或烷基，或R3和R4与和它们相连的氮原子一起形成任选地含有一个或多个选自O、S、N和NH的其它杂原子的3元至10元环状基团，所述环状基团(包括其可能含有的NH在内)任选被取代；

所有上面定义的环烷基、杂环烷基和苯基以及可由R1和R2、或R3和R4与和它们相连的氮原子一起形成的环状基团任选被一个或多个选自卤素原子和下列基团的基团取代：羟基、烷氧基、O-环烷基、NH₂、NH烷基、N(烷基)₂\烷基、杂环烷基、CH₂-杂环烷基、苯基、CH₂-苯基和杂芳基，在后面的基团中，所述烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基本身任选被一个或多个选自下列基团的基团取代：卤素原子、羟基、含有1至4个碳原子的烷基和烷氧基、NH₂、NH烷基和N(烷基)₂；

Ra、Rb和X具有任一前述权利要求中定义的值，并且：

A代表NH或S；

W代表氢原子；任选被杂环烷基或NR3R4取代的烷基；或COR基团，其中R代表：

-环烷基或烷基，其任选被NR3R4或烷氧基取代；

-O-苯基或O-(CH₂)_n-苯基，其中苯基任选被取代且n代表1～2的整数；

-或NR1R2基团，其中R1和R2的定义使得R1和R2中的一个代表氢原子、环烷基或烷基，且R1和R2中的另一个代表氢原子或烷基，其任选被杂环基或NR3R4取代，或R1和R2与和它们相连的氮原子一起形成任选地含有一个或多个选自O、S、N和NH的其它杂原子的环状基团，所述环状基团(包括其可能含有的NH在内)任选被取代；

其中NR3R4使得R3和R4可相同或不同，代表氢原子或烷基，或R3和R4与和它们相连的氮原子一起形成任选地含有一个或多个选自O、S、N和NH的其它杂原子的环状基团，所述环状基团(包括其可能含有的NH在内)任选被取代；

所有上面定义的环烷基、杂环基和苯基以及可由R1和R2、或R3和R4与和它们相连的氮原子一起形成的环状基团任选被一个或多个选自卤素原子和下列基团的基团取代：羟基、烷氧基、O-环烷基、NH₂、NH烷基、N(烷基)₂、烷基和苯基，这些后面的基团本身任选被一个或多个选自下列基团的基团取代：卤素原子、羟基、含有1至4个碳原子的烷基和烷氧基、NH₂、NH烷基和N(烷基)₂；

本发明的一个主题是如上文或下文中所定义的式(I)产物，其中A代表NH，取代基

Ra、Rb、X和W选自在任一前述权利要求中针对这些基团所定义的任一值，所述式(I)产物呈任一可能的外消旋的、对映异构的或非对映异构的异构体形式，以及所述式(I)产物与无机和有机酸或与无机和有机碱形成的加成盐。

本发明的一个主题是如上文或下文中所定义的式(I)产物，其中A代表S，取代基

本发明的一个主题是对应于式(Ia)或(Ib)的如上文或下文中所定义的式(I)产物：

其中

Ra、Rb和W具有任一前述权利要求中所指出的含义，

所述式(Ia)和(Ib)产物呈任一可能的外消旋的、对映异构的或非对映异构的异构体形式，以及所述式(Ia)和(Ib)产物与无机和有机酸或与无机和有机碱形成的加成盐。

本发明的一个主题是对应于式(I’)产物的如上文或下文中所定义的式(I)产物，其中

代表单键，

取代基Ra、Rb、X、A和W具有在上文或下文中所示的任一含义，

本发明的一个主题是对应于式(I”)产物的如上文或下文中所定义的式(I)产物，其中

代表双键，

其中取代基Ra、Rb、X、A和W具有在上文或下文中所示的任一含义，

代表单键，其对应于式(Ia’)产物

其中Ra、Rb和W选自在上文或下文中所示的任一含义，

所述式(I’a)产物呈任一可能的外消旋的、对映异构的或非对映异构的异构体形式，以及所述式(I’a)产物与无机和有机酸或与无机和有机碱形成的加成盐。

代表双键，其对应于式(I”a)产物

其中Ra、Rb和W选自在上文或下文中所示的任一含义，

所述式(I”a)产物呈任一可能的外消旋的、对映异构的或非对映异构的异构体形式，以及所述式(I”a)产物与无机和有机酸或与无机和有机碱形成的加成盐。

代表单键，其对应于式(Ib’)产物

其中Ra、Rb和W选自在上文或下文中所示的任一含义，

所述式(I’b)产物呈任一可能的外消旋的、对映异构的或非对映异构的异构体形式，以及所述式(I’b)产物与无机和有机酸或与无机和有机碱形成的加成盐。

代表双键，其对应于式(I”b)产物

其中Ra、Rb和W选自在上文或下文中所示的任一含义，

所述式(I”b)产物呈任一可能的外消旋的、对映异构的或非对映异构的异构体形式，以及所述式(I”b)产物与无机和有机酸或与无机和有机碱形成的加成盐。

在式(I)产物中和在下文中：

-术语“烷基(alkyl)(或烷(Alk)-)”表示直链和支链(在适当的情况下)的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、异己基以及庚基、辛基、壬基和癸基，以及它们直链或支链的位置异构体；上面列出的包含1-6个碳原子的烷基，更特别地包含1-4个碳原子的烷基为优选的；

-术语“烷氧基”表示直链和支链(在适当的情况下)的甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基、戊氧基或己氧基，以及它们直链或支链的位置异构体：上面列出的包含1-4个碳原子烷氧基为优选的；

-术语“卤素原子”表示氯、溴、碘或氟原子，并且优选地为氯、溴或氟原子；

-术语“环烷基”表示包含3至10个碳原子的饱和碳环基团，因此特别地表示环丙基、环丁基、环戊基和环己基，并且最特别地环丙基、环戊基和环己基；

-术语“杂环烷基”因此表示3-10员单环或二环的碳环基团，其被一个或多个相同的或不同的选自氧、氮或硫原子的杂原子中断：例如可以提到，吗啉基、硫吗啉基、氮丙啶基、氮杂环丁烷基、哌嗪基、哌啶基、高哌嗪基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、氧代二氢哒嗪基、氧杂环丁烷基或硫杂环丁烷基，所有的这些基团任选被取代；应当理解，这些杂环烷基可包括由两个环成员形成的桥，以形成例如氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷基或氮杂螺[3.3]庚烷基或其它氮杂二环烷基或其它氮杂螺环烷基。

-术语“芳基”和“杂芳基”表示单环或二环的、最多包含12个环成员的分别地为碳环和杂环的不饱和或部分不饱和基团，其可以任选地包含-C(O)环成员，其中杂环基包含一个或多个相同的或不同的选自O、N或S的杂原子，以及N在适当的情况下任选被取代；

-术语“芳基”表示6-12员单环或二环基团，例如苯基、萘基、联苯基、茚基、芴基和蒽基，更特别地苯基和萘基，并且甚至更特别地苯基。应当理解，包含-C(O)环成员的碳环基团为例如四氢萘酮基团；还应当理解，芳基诸如苯基可任选被取代，例如被两个烷氧基取代以形成苯并间二氧杂环戊烯基，其本身任选地如针对芳基指出那样被取代。

-术语“杂芳基”表示5-12员单环或二环基团：单环的杂芳基，例如噻吩基(如噻吩-2-基和噻吩-3-基)，呋喃基(如呋喃-2-基或呋喃-3-基)，吡喃基、吡咯基、吡咯啉基、吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基(如吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基)、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、

唑基、噻唑基、异噻唑基、二唑基(diazolyl)、噻二唑基、噻三唑基(thiatriazolyl)、

二唑基、异

唑基(如异

唑-3-基或异

唑-4-基)、呋咱基、游离的或成盐的四唑基，所有这些基团任选被取代，其中更特别地为以下基团：噻吩基(如噻吩-2-基和噻吩-3-基)、呋喃基(如呋喃-2-基)、吡咯基、吡咯啉基、吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、

唑基、异

唑基、吡啶基和哒嗪基，这些基团任选被取代；二环杂芳基，例如以下基团：苯并噻吩基如苯并噻吩-3-基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、二氢喹啉基、2-羟基喹啉基(quinolone)、四氢萘酮基、金刚烷基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基，亚乙二氧基苯基(ethylenedixoyphenyl)、噻蒽基(thianthrenyl)、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并

唑基、硫茚基(thionaphthyl)、吲哚基、氮杂吲哚基、吲唑基、嘌呤基、噻吩并吡唑基、四氢吲唑基、四氢环戊二烯并吡唑基(tetrahydrocyclopentapyrazolyl)、二氢呋喃并吡唑基(dihydrofuropyrazolyl)、四氢吡咯并吡唑基(tetrahydropyrrolopyrazolyl)、氧代四氢吡咯并吡唑基、四氢吡喃并吡唑基、四氢吡啶并吡唑基或氧代二氢吡啶并吡唑基，所有这些基团任选被取代。

作为杂芳基或二环基团的实例，更特别地可以提到嘧啶基、吡啶基、吡咯基、氮杂吲哚基、吲唑基或吡唑基，这些基团任选被一个或多个相同的或不同的如上所指出的取代基取代。

可注意到的是，在环烷基、杂环烷基、杂芳基、芳基和苯基上以及在可由R1和R2、或R3和R4分别与和它们相连的氮原子一起形成的环状基团上的两个取代基可任选地形成环烷基或杂环烷基类型的环，这取决于具体情形和本领域技术人员已知的常规技术。

式(I)产物的羧基可以用本领域的技术人员已知的各种基团进行成盐或酯化，其中可以提到，例如：

-在成盐化合物中，无机碱，例如钠、钾、锂、钙、镁或铵的等价物，或有机碱，例如甲胺、丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、N，N-二甲基乙醇胺、三(羟甲基)氨基甲烷、乙醇胺、吡啶、甲基吡啶、二环己胺、吗啉、苄胺、普鲁卡因、赖氨酸、精氨酸、组氨酸或N-甲基葡糖胺，

-在酯化化合物中，用于形成烷氧羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基或苄氧羰基)的烷基，这些烷基可能用选自例如卤素原子、羟基、烷氧基、酰基、酰氧基、烷硫基、氨基或芳基的基团取代，例如在氯代甲基、羟丙基、甲氧基甲基、丙酰氧基甲基、甲硫基甲基、二甲基氨基乙基、苄基或苯乙基中。

式(I)产物与无机或有机酸的加成盐例如可以为与以下酸形成的盐：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、丙酸、乙酸、三氟乙酸、甲酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、草酸、乙醛酸、天门冬氨酸、抗坏血酸、烷基单磺酸(例如甲烷磺酸、乙烷磺酸或丙烷磺酸)、烷基二磺酸(例如甲烷二磺酸或α，β-乙烷二磺酸)、芳基单磺酸(如苯磺酸)和芳基二磺酸。

可以提醒的是：立体异构现象在其最广义上可以被定义为具有相同结构式，但是其不同基团在空间中不同地进行排列的化合物的同分异构现象，特别地如在单取代的环己烷(其取代基可以处于直立或平伏位置)中以及乙烷衍生物的不同的可能旋转构象。然而，存在另一类型立体异构现象，这是由于在双键上或在环上固定的取代基的不同空间排列而产生，其通常被称为几何异构现象或顺-反式异构现象。术语“立体异构体”在本申请中在其最广泛的意义上进行使用并因此涉及所有如上所述的化合物。

一方面R1和R2与和它们相连的氮原子，以及另一方面R3和R4与和它们相连的氮原子可一起形成的环状基团，任选被一个或多个选自上面针对杂环烷基上的可能取代基所指出的那些基团取代，即，一个或多个选自卤素原子和下面基团的基团：羟基、氧代、烷氧基、NH₂、NH烷基、N(烷基)₂、烷基、杂环烷基、CH₂-杂环烷基、苯基、CH₂-苯基、杂芳基和CO-苯基，在这些后面所述基团中的烷基、杂环烷基和苯基本身任选被一个或多个选自卤素原子和下面基团的基团取代：羟基、氧代、含1至4个碳原子的烷基或烷氧基、NH₂、NH烷基和N(烷基)₂。

一方面由R1和R2与和它们相连的氮原子，以及另一方面由R3和R4与和它们相连的氮原子形成的环状基团，尤其任选被一个或多个选自下列基团的相同或不同的基团取代：卤素原子、烷基、羟基、烷氧基、CH₂-吡咯烷基、CH₂-苯基、杂芳基和苯基，其中所述烷基、吡咯烷基和苯基本身任选被一个或多个选自下列基团的相同或不同的基团取代：卤素原子、烷基、羟基、氧代和烷氧基。

上面定义的杂环烷基尤其代表氮杂环庚烷基、吗啉基、吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基，它们本身任选地如上文或下文中所定义地被取代。

当NR1R2或NR3R4形成如上所定义的环时，这样的胺环可以尤其选自吡咯烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、氮杂基、吗啉代和哌嗪基，这些基团本身任选地如上文或下文所指出地被取代：例如，被一个或多个选自下面的相同或不同的基团取代：卤素原子、烷基、羟基、烷氧基、苯基和CH₂-苯基，所述烷基或苯基本身任选被一个或多个选自下面的相同或不同的基团取代：卤素原子、烷基、羟基和烷氧基。

所述NR1R2环或NR3R4环更优选选自吡咯烷基或吗啉基(任选被一个或两个烷基取代)或哌嗪基(任选地在第二个碳原子上被烷基、苯基或CH₂-苯基取代)，后面这些取代基本身任选被一个或多个选自下面的相同或不同的基团取代：卤素原子、烷基、羟基和烷氧基。

本发明的一个主题具体是如上文或下文中所定义的式(I)产物，其中Rb代表氟原子，所述式(I)产物的其它取代基具有上文或下文中所指出的任一定义。

本发明的一个主题具体是如上文或下文中所定义的式(I)产物，其中Ra代表任选被一个或多个选自卤素原子和下列基团的基团取代的-O-苯基：羟基、烷氧基、O-环烷基、烷基和CF₃，所述式(I)产物的其它取代基具有上文或下文中所指出的任一定义。

代表单键或双键

Ra代表-O-苯基基团，其任选被一个或多个卤素原子取代；

Rb代表氢原子；

X代表S；

A代表S；

W代表氢原子；或COR基团，其中R代表：

-环烷基或烷基；

或NR1R2基团，其中R1和R2的定义使得在R1和R2中的一个代表氢原子，且在R1和R2中的另一个代表任选被杂环烷基取代的烷基；

本发明的一个主题因此是选自下列化合物的如上文或下文中所定义的式(I)产物：

-6-[(6-苯氧基[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-胺

-N-{6-[(6-苯氧基[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}环丙烷甲酰胺

-N-{6-[(6-苯氧基[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}乙酰胺

-1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-3-{6-[(6-苯氧基[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}脲

-1-(6-{[6-(3-氟苯氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]脲

-6-{[6-(3-氟苯氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-胺

-N-(6-{[6-(3-氟苯氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酰胺

-N²，N²-二乙基-N-(6-{[6-(3-氟苯氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)甘氨酰胺

-N²-环丙基-N-(6-{[6-(3-氟苯氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)甘氨酰胺

-N-[6-({6-[3-(吗啉-4-基甲基)苯氧基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基}硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]环丙烷甲酰胺

-N-(6-{[6-(3-氟苯氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)乙酰胺

-N-(6-{[6-(3-氟苯氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺

-1-(6-{[6-(4-氟苯氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]脲

-1-(6-{[6-(3-氟-4-甲基苯氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]脲

-6-{[6-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-胺

-6-{[6-(4-氟苯氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-胺

-1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-3-(6-{[6-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)脲

-1-[6-({6-[(1-乙基哌啶-4-基)氧基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基}硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]脲

-N-(6-{[6-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺

-N-(6-{[6-(4-氟苯氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺

-N-(6-{[6-(3-氟-4-甲基苯氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺

-N-[6-({6-[(1-乙基哌啶-4-基)氧基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基}硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]环丙烷甲酰胺

-1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-3-(6-{[6-(四氢呋喃-3-基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)脲

-1-(6-{[6-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]脲

-1-(6-{[6-(3，4-二氯苯氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]脲

-6-{[6-(3，4-二氯苯氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-胺

-6-{[6-(四氢呋喃-3-基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-胺

-1-(6-{[6-(1H-吲哚-6-基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]脲

-N-(6-{[6-(四氢呋喃-3-基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺

-N-(6-{[6-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺

-N-(6-{[6-(3，4-二氯苯氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺

-N-(6-{[6-(1H-吲哚-6-基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺

-N-(6-{[6-(3-氟苯氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)环丁烷甲酰胺

-N-(6-{[6-(3-氟苯氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-N²，N²-二甲基甘氨酰胺

-2-乙氧基-N-(6-{[6-(3-氟苯氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)乙酰胺

-2-(环己基氧基)-N-(6-{[6-(3-氟苯氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)乙酰胺

-6-{[6-(吡啶-3-基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-胺

-6-({6-[3-(三氟甲氧基)苯氧基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基}硫基)-1，3-苯并噻唑-2-胺

-[3-({3-[(2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-基)硫基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基}氧基)苯基]氨基甲酸(2-甲基丙-2-基)酯

-N-(6-{[6-(吡啶-3-基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)环丁烷甲酰胺

-N-(6-{[6-(3-氟苯氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-2-(吗啉-4-基)乙酰胺

-N²-环己基-N-(6-{[6-(3-氟苯氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)甘氨酰胺

-N-(6-{[6-(3-氟苯氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-N²-甲基-N²-[2-(吗啉-4-基)乙基]甘氨酰胺

-2-(4-乙基哌嗪-1-基)-N-(6-{[6-(3-氟苯氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)乙酰胺

-6-{[6-(3，5-二氟苯氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-胺

-6-{[6-(3-氨基苯氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-胺

-N-(6-{[6-(3-氟苯氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-N～2～-(四氢-2H-吡喃-4-基)甘氨酰胺

-N-[6-({6-[4-(三氟甲基)苯氧基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基}硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]环丙烷甲酰胺

-N-[6-({6-[3-(三氟甲氧基)苯氧基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基}硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]环丙烷甲酰胺

-N-[6-({6-[(2-甲基吡啶-3-基)氧基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基}硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]环丙烷甲酰胺

-N-(6-{[6-(3，5-二氟苯氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺

-乙酸2-[(6-{[6-(3-氟苯氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基]-2-氧代乙基酯

-N-[6-({6-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基}硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]环丙烷甲酰胺

-N-[6-({6-[4-(吗啉-4-基甲基)苯氧基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基}硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]环丙烷甲酰胺

-(3-{[3-({2-[(环丙基羰基)氨基]-1，3-苯并噻唑-6-基}硫基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]氧基}苯基)氨基甲酸(2-甲基丙-2-基)酯

-N-(6-{[6-(吡啶-3-基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺

-N-{6-[(6-{3-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2，2，1]庚-5-基甲基]苯氧基}-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}环丙烷甲酰胺

-N-{6-[(6-{3-[(二乙基氨基)甲基]苯氧基}[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}环丙烷甲酰胺

-N-(6-{[6-(3，5-二氟苯氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-N²，N²-二乙基甘氨酰胺

-N-(6-{[6-(3-氟苯氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-2-羟基乙酰胺

-2-(4-环丙基哌嗪-1-基)-N-(6-{[6-(3-氟苯氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)乙酰胺

-N-(6-{[6-(3，5-二氟苯氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙酰胺

-2-(4-环丙基哌嗪-1-基)-N-(6-{[6-(3，5-二氟苯氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)乙酰胺

-N-{6-[(6-{3-[(二乙基氨基)甲基]苯氧基}[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}乙酰胺

-N-{6-[(6-{3-[(二乙基氨基)甲基]苯氧基}[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-2-甲氧基乙酰胺

-2-甲氧基-N-{6-[(6-{3-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2，2，1]庚-5-基甲基]-苯氧基}[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}乙酰胺

-6-{[6-(氧杂环丁烷-3-基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-胺

-2-(吗啉-4-基)-N-(6-{[6-(四氢呋喃-3-基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)乙酰胺

-N-(6-{[6-(3，5-二氟苯氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-2-(吗啉-4-基)乙酰胺

-N²，N²-二乙基-N-(6-{[6-(四氢呋喃-3-基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)甘氨酰胺

-2-(4-乙基哌嗪-1-基)-N-(6-{[6-(四氢呋喃-3-基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)乙酰胺

-2-(4-环丙基哌嗪-1-基)-N-(6-{[6-(四氢呋喃-3-基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)乙酰胺

-N-(6-{[6-(氧杂环丁烷-3-基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺

-2-(4-乙基哌嗪-1-基)-N-(6-{[6-(氧杂环丁烷-3-基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)乙酰胺

-2-(4-环丙基哌嗪-1-基)-N-(6-{[6-(氧杂环丁烷-3-基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)乙酰胺

以及所述式(I)产物与无机和有机酸或与无机和有机碱形成的加成盐。

本发明的另一主题为任何用于制备如上所定义的式(I)产物的方法。

因此，本发明的一个主题还为任何用于制备其中A代表NH的如上所定义的式(I)产物的方法。

因此，本发明的一个主题还为任何用于制备其中A代表S的如上所定义的式(I)产物的方法。

根据本发明的产物可以使用传统的有机化学方法进行制备。以下方案1、2、2bis、3、4、5和6举例说明用于制备式(I)产物的方法。在这点上，它们不应构成对本发明关于所要求保护的化合物的制备方法的范围的限制。

根据本发明的如上所定义的式(I)产物因此特别地可以根据在以下方案1、2、2bis、3、4、5和6中描述的方法进行制备。

本发明的一个主题因此还为根据如下所定义的方案1的用于制备式(I)产物的方法。

本发明的一个主题因此还为根据如下所定义的方案2的用于制备式(I)产物的方法。

本发明的一个主题因此还为根据如下所定义的方案2bis的用于制备式(I)产物的方法。

本发明的一个主题因此还为根据如下所定义的方案3的用于制备式(I)产物的方法。

本发明的一个主题因此还为根据如下所定义的方案4的用于制备式(I)产物的方法。

本发明的一个主题因此还为根据如下所定义的方案5的用于制备式(I)产物的方法。

本发明的一个主题因此还为根据如下所定义的方案6的用于制备式(I)产物的方法。

类似地，在其中

代表单键或双键的如上定义的式(I)产物中，定义了式(I’)产物，其代表其中代表单键的式(I)产物；定义了式(I”)产物，其代表其中

代表双键的式(I)产物，

以及类似地，对于其中

代表单键或双键的如下面式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)和(f)定义的合成中间体中，定义了其中

代表单键的式(a’)、(b’)、(c’)、(d’)、(e’)和(f’)化合物，以及其中

代表双键的式(a”)、(b”)、(c”)、(d”)、(e”)和(f”)化合物。

方案1：式(1a”)、(1b”)、(1c”)、(1d”)、(1e”)、(1a’)、(1b’)、(1c’)、(1d’)和(1e’)的苯并咪唑衍生物的合成

在上面的方案1中，取代基Ra和Rb具有如上面对于式(I’)和(I”)产物所指出的含义。取代基R5在式(J)、(1a’)和(1a”)的化合物中代表烷基。

在上面的方案1中，构成W的基团CONR1R2、CO2R6和COR7可取如上面对于式(I’)和(I”)产物所定义的W值(当W≠H时)。

在上面的方案1中，通式(1a”)、(1b”)、(1c”)、(1d”)和(1e”)的苯并咪唑以及它们的通式(1a’)、(1b’)、(1c’)、(1d’)和(1e’)的还原类似物可由市售的式(S)的3，6-二氯[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪进行制备。

化合物(E)可以例如通过苯酚类或醇类在碱存在下与式(S)化合物反应而获得。该反应例如在大约20℃的温度下进行。

化合物(G)(其中Rb＝H)可以例如通过使式(F)的3-氨基-4-硝基苯硫醇与式(E)化合物反应而获得，该反应在碱(如氢化钠)存在下，在溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺)中，在大约20℃的温度下进行。式(F)化合物通过使硫氰酸3-氨基-4-硝基苯基酯(Q)(市售的化合物)例如在硼氢化钠存在下，在溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺)中，在大约20℃的温度下原位还原而获得。

化合物(G)(其中Rb＝F)可以例如通过使式(F)的2-氟-5-氨基-4-硝基苯硫醇与式(E)化合物反应而获得，该反应在碱(如氢化钠)存在下，在溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺)中，在大约20℃的温度下进行。式(F)化合物(其中Rb＝F)通过使2-硝基-4，5-二氟苯胺(Q’)(市售的化合物)例如在硫代乙酸钾(potassium thioacetate)(C)存在下，在溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺)中，在大约20℃的温度下反应而获得。

化合物(H”)(其中

代表双键)可以例如通过在溶剂(如甲醇)中，在乙酸存在下，在大约70℃的温度用铁(0)将式(G)化合物还原而获得。化合物(H’)(其中

代表单键)可以例如通过在乙酸存在下，在大约20℃的温度用锌(0)将式(G)化合物还原而获得。

更具体地，通式(1a’)和(1a”)氨基甲酸酯可以具体地如在专利WO03/028721A2中描述地进行制备，但是分别地起始于式(H’)和(H”)的3，4-二氨基苯硫醚和式(J)的假硫脲(pseudo thiourea)，在乙酸存在下和在质子溶剂(如甲醇)中，在大约80℃的温度进行。

更具体地，通式(1b’)和(1b”)的苯并咪唑可以通过使式(R)的胺NHR1R2(R1和R2如上面所定义)与式(1a’)和(1a”)氨基甲酸酯反应分别进行制备，例如在非质子溶剂(如1-甲基-2-吡咯烷酮)存在下进行。该反应例如在大约120℃的温度在微波下的密封试管中进行。

更具体地，通式(1c’)和(1c”)的2-氨基苯并咪唑可以通过使溴化氰分别与式(H’)和(H”)的化合物在质子溶剂(如乙醇)存在下的反应进行制备。该反应在大约80℃的温度进行。

更具体地，通式(1d’)和(1d”)的氨基甲酸酯可以通过使用式(O)氯甲酸酯(X＝C1)分别与通式(1c’)和(1c”)的化合物的反应获得，该反应例如在溶剂(如四氢呋喃)中，在碱(如碳酸氢钠)存在下在大约20℃的温度进行。

更具体地，甲酰胺(1e’)和(1e”)可以分别由通式(1c’)和(1c”)的胺如下获得：

-通过式(1c’)和(1c”)的胺与式(P)酰氯(X＝Cl)的反应，该反应例如在溶剂(如吡啶)存在下，在大约20℃的温度进行。

-通过式(1c’)和(1c”)的胺与式(P)酸酐(X＝OCOR7)的反应，该反应例如在吡啶的存在下，在大约20℃的温度下进行。

-通过式(1c’)和(1c”)的胺与式(P)酸(X＝OH)的反应，该反应例如在由D.D.DesMarteau；V.Montanari(Chem Lett，2000(9)，1052)描述的条件下，在1-羟基苯并三唑和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺存在下和在碱(如三乙胺)存在下，在大约40℃的温度进行。

方案2：式(2a’)、(2b’)、(2c’)、(2d’)、(2a”)、(2b”)、(2c”)和(2d”)的苯并噻唑衍生物的合成

在上面的方案2中，取代基Ra和Rb具有如上面对于式(I’)和(I”)产物所指出的含义。类似地，构成W的基团CONR1R2、CO2R6和COR7可取如上面对于式(I’)和(I”)产物所定义的W值(当W≠H时)。

在上面方案2中，通式(2a”)、(2b”)、(2c”)和(2d”)的苯并噻唑以及它们的通式(2a’)、(2b’)、(2c’)和(2d’)的还原类似物(其中Rb＝H)可以由硫氰酸2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-基酯(K)(市售的化合物)进行制备。

通式(L1)的氨基甲酸酯可以例如由式(O)的氯甲酸酯(X＝Cl)与硫氰酸2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-基酯(K)的反应获得，该反应在溶剂(如四氢呋喃)中，在碱(如碳酸氢钠)存在下，在大约20℃的温度进行。

在上面方案2中，通式(2a”)、(2b”)、(2c”)和(2d”)的苯并噻唑以及它们的通式(2a’)、(2b’)、(2c’)和(2d’)的还原类似物(其中Rb＝F)可以由硫氰酸2-氨基-5-氟-1，3-苯并噻唑-6-基酯进行制备。硫氰酸2-氨基-5-氟-1，3-苯并噻唑-6-基酯(K)可以由3-氟苯胺以K.Papke和R.Pohloudek-Fabini在Pharmazie；GE；22，51967，P229-233中所述的方式制备，该反应通过硫氰酸钾与3-氟苯胺在溴的存在下在乙酸中进行。

通式(L2)化合物可以例如通过式(L1)的氨基甲酸酯(其中R6＝苯基)与式(R)的胺NHR1R2(Rb、R1和R2如上面所定义)的反应而获得，该反应在在非质子溶剂(如四氢呋喃)存在下，在大约20℃的温度进行。

脲(2b’)和(2b”)可以例如分别由氨基甲酸酯(2a’)和(2a”)(其中R6＝苯基)以与通过使胺与(L1)类型氨基甲酸酯反应获得脲(L2)相同的方式而获得。

可以获得通式(L3)化合物，例如，通过下方法：

-通过式(P)的酰氯(X＝Cl)与硫氰酸2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-基酯(K)，在例如溶剂(如吡啶)存在下，在大约20℃的温度进行反应。

-通过式(P)的酸酐(X＝OCOR7)与硫氰酸2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-基酯(K)，在例如溶剂(如吡啶)存在下，在大约20℃的温度进行反应。

-通过使硫氰酸2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-基酯(K)与式(P)酸(X＝OH)的偶合，该偶合在例如由D.D.DesMarteau；V.Montanari(Chem Lett，2000(9)，1052)描述的条件下，在1-羟基苯并三唑和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺存在下和在碱(如三乙胺)存在下，在大约40℃的温度进行反应。

以与可以通过胺(K)的酰化反应获得酰胺(L3)相同的方式，酰胺(2c’)和(2c”)可以分别地由胺(2d’)和(2d”)获得，通过在例如N.Xi等人的Bioorg.Med.Chem.Lett.15(2005)5211-5217中所述的条件下，在O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基

六氟磷酸盐(HATU)的存在下，在溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺)中，在碱(如二异丙基乙基胺)的存在下，在大约20℃的温度与式(P)的酸(X＝OH)的偶合进行。

方案2bis：合成甘氨酰胺衍生物(2c’)和(2c”)的路线

在上面方案2bis中，取代基R7可以取氨基甲基的含义。这些甘氨酰胺(2c’/2c”)可通过利用上面针对酸(P)(X＝OH)所述的方法使胺(2d’)和(2d”)与甘氨酸(glycidic acid)(P’)偶合而获得。

甘氨酸(P’)可由溴乙酸和胺HNR3R4在类似于D.T.Witiak等人在J.Med.Chem.1985，28，1228中所述的条件下制得。

或者，可在碱(例如吡啶、三乙胺或N-甲基吗啉)的存在下在溶剂(例如二氯甲烷)中在大约0℃～20℃的温度用氟代乙酰氯处理胺(2d’)和(2d”)。由此形成的α-氯乙酰胺(2e’/2e”)可与如上面所定义的HNR3R4类型的胺在溶剂(例如吡啶)中在大约20℃的温度进行反应，得到如上面方案2bis中定义的衍生物(2c’/2c”)。

通式(M1)、(M2)和(M3)化合物可以例如通过使用DL-二硫苏糖醇使通式(L1)、(L2)或(L3)化合物还原获得，该还原反应在碳酸氢钠存在下，在溶剂(如乙醇)中，在大约80℃的温度进行。

通式(N)化合物可以通过式(K)化合物的还原反应在原位进行制备，该还原反应例如使用硼氢化钠在溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺)中，在碱(如三乙胺)存在下，在大约95℃的温度或在20℃-95℃的温度进行。

上面芳基硫醇中间体可以以游离硫醇的形式或以二硫化物的形式或以这两种形式的混合物的形式(可在剩下的反应中采用(无优先顺序))存在。

更具体地，通式(2d’)和(2d”)的苯并噻唑还可以分别地由式(2a’)和(2a”)的氨基甲酸酯(其中R6＝叔丁基)通过例如与三氟乙酸在溶剂(如二氯甲烷)中，在大约20℃的温度的反应进行制备。

另外，通式(2a’)和(2a”)的苯并噻唑也可以分别地由式(2d’)和(2d”)苯并噻唑，通过例如与式(O)氯甲酸酯(X＝Cl)，在溶剂(如四氢呋喃)中，在碱(如碳酸氢钠)存在下，在大约20℃的温度进行制备。

更具体地，可以制备通式(2a”)、(2b”)、(2c”)和(2d”)的苯并噻唑以及它们的通式(2a’)、(2b’)、(2c’)和(2d’)的还原类似物，例如，如下制备：

1)通过将式(E)化合物与衍生物(M1)、(M2)和(M3)和(N)偶合，该衍生物(M1)、(M2)和(M3)和(N)通过用硼氢化钠使衍生物(L1)、(L2)、(L3)和(K)还原而原位产生，该偶合在溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺)中，在碱(如三乙胺)存在下，在大约95℃的温度或在50℃-95℃的温度进行。

2)通过将分离的衍生物(M1)、(M2)、(M3)和式(E)化合物偶合，该偶合在溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺)中，在硼氢化钠存在下，在碱(如三乙胺)存在下，在大约95℃的温度进行。

3)通过使式(E)化合物与(M1)、(M2)和(M3)和(N)衍生物偶合，该(M1)、(M2)和(M3)和(N)衍生物通过使(L1)、(L2)、(L3)和(K)衍生物还原而原位产生，该偶合在DL-二硫苏糖醇和碳酸氢钠存在下，在溶剂(如乙醇)中并且在大约80℃的温度进行。

还原条件1)和2)可以产生式(2a)、(2b)、(2c)和(2d)的产物，其中

代表单键或双键，而条件3)和4)得到式(2a)、(2b)、(2c)和(2d)的产物，其中

代表双键。

方案3：合成式(E)的三唑并哒嗪衍生物的路线

在上面方案3中，取代基Ra、Z和Rc具有在上面对于式(I’)和(I”)产物所指出的含义。

式(E)化合物，例如，如在上面方案3中指出地，可以由市售的式(S)的3，6-二氯[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪获得。

更具体地，式(E)化合物(其中Ra代表O-Z-Rc基团)可以通过用式(U)醇盐(其本身通过在大约0℃～20℃的温度用碱如氢化钠处理相应的醇获得)在大约20℃的温度和在溶剂(如四氢呋喃)中处理3，6-二氯[1，2，4]三唑并[4，3-b]-哒嗪(S)获得。

方案4：式(2e’)和(2e”)的苯并噻唑衍生物的合成

根据上面方案4，通式(2e’)和(2e”)的苯并噻唑可以分别地由式(2a’)和(2a”)化合物进行制备。

在上面方案4中，取代基OR6优选地代表O-叔丁基。取代基R9代表任选被烷氧基、杂环烷基或NR3R4(R3和R4如上面所定义)取代的烷基或环烷基。

通式(T’)和(T”)氨基甲酸酯可以分别通过通式(2a’)和(2a”)的氨基甲酸酯(优选地R6＝tBu)例如与式(W)烷基卤化合在溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺)中，在氢化钠存在下，在20-90℃的温度反应而获得。

通式(2e’)和(2e”)苯并噻唑还可以由式(L1)化合物(优选地R6＝tBu)经由式(T’)和(T”)化合物进行制备。

更具体地，通式(2e’)和(2e”)的化合物可以分别通过例如使用三氟乙酸处理分离的(T’)和(T”)化合物获得，其在溶剂(如二氯甲烷)中，在大约20℃的温度进行。

或者，通式(2e”)化合物可以通过式(L4)和(E)的化合物经由在原位形成的化合物(T”)的反应而直接获得，例如在DL-二硫苏糖醇和碳酸氢钠存在下，在溶剂(如乙醇)中，在大约80℃的温度获得，必要时，任选接着在20℃使用三氟乙酸的原位处理。

通式(L4)氨基甲酸酯可以通过通式(L1)氨基甲酸酯例如与式(W)烷基卤化物的反应获得，该反应在溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺)中，在氢化钠存在下，在20-90℃的温度进行。

方案5：式(2e’)和(2e”)的苯并噻唑衍生物的合成

或者，根据上面方案5，通式(2e”)苯并噻唑可以由式(L6)和(E)化合物，例如在DL-二硫苏糖醇和碳酸氢钠存在下，在溶剂(如乙醇)中，在大约80℃的温度进行制备。

根据在下面对于从化合物(I”)制备化合物(I’)所描述的方法，通式(2e’)的苯并噻唑可以从式(2e”)化合物进行制备。

式(L6)化合物可以由2-溴苯并噻唑衍生物(L5)通过用NH2R9衍生物处理进行制备，该制备例如在溶剂(如四氢呋喃)中，在大约20℃的温度进行。

取代基R9代表任选被烷氧基、杂环烷基或NR3R4(R3和R4如上面所定义)取代的烷基或环烷基。

式(L5)化合物可以由硫氰酸2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-基酯(K)(市售的化合物)，例如通过用亚硝酸烷基酯和溴化亚铜处理进行制备，该处理在溶剂(如乙腈)中，在大约0-20℃的温度，根据由Jagabandhu Das等人在J.Med.Chem.2006，49，6819-6832中描述的方法进行。

方案6：式(I’)还原衍生物的其它合成路线

根据上面方案6，通式(I’)的苯并噻唑还可以从式(I”)化合物通过例如在溶剂(如乙醇)中，在大约80℃的温度用硼氢化钠进行还原反应进行制备，或通过在乙酸存在下用锌(0)的还原反应在大约20℃的温度进行制备。

或者，如上面方案2中所述，化合物(I’)还可以从式(E’)化合物通过与M1、M2、M3或N类型化合物(它们作为化合物L1、L2、L3或K原位还原的中间体而获得)的偶合进行制备。还可以使M1、M2或M3类型化合物分离并且用于与(E’)的偶合。化合物(E’)可以从式(E)化合物通过例如通过使用锌(0)的还原反应获得，该还原反应在乙酸存在下在大约20℃的温度进行。

或者，化合物(I’)还可以从其它化合物(I’)通过将基团W转化至具有与上面对于W所定义的相同性质的基团W’，并且根据在方案2中所定义反应类型：从2d’/2d”转化至2a’/2a”和转化至2c’/2c”，2a’/2a”转化至2d’/2d”和转化至2b’/2b”进行制备。

如上面所定义的通式(I)化合物中，根据本领域的技术人员已知的方法可以将硫S氧化至亚砜SO或砜SO₂，而必要时使用适当的保护基保护任何活性基团。

在式J、K、O、P、P’、Q、Q’、R、S、U和W起始产物中，一些是已知的并且可以市售获得或根据本领域的技术人员已知的通常方法例如由市售产物来获得。

对于本领域的技术人员理解的是，为了进行如上所述的本发明的方法，可能需要为氨基、羧基和醇官能团而引入保护基以避免副反应。

以下非穷举名单为可以提到的活性官能团的保护实例：

-例如可以使用烷基(如叔丁基)、三甲基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、甲氧基甲基、四氢吡喃基、苄基或乙酰基来保护羟基，

-例如可以使用乙酰基、三苯甲基、苄基、叔丁氧基羰基、BOC，苄氧基羰基或苯二酰亚氨基或其它在肽化学中已知的基团来保护氨基，

例如可以以形成具有可容易裂解的酯的酯形式保护酸官能团，如苄基酯或叔丁酯或在肽化学中已知的酯。

可以使用的不同保护基的名单在本领域的技术人员已知的手册中和例如在专利BF 2499995中找互。

可以注意到，在需要时和必要时，可以使通过如上所指出的方法获得的中间体或式(I)产物经受一种或多种本领域的技术人员已知的转化反应，以获得其它中间体或其它式(I)产物，例如：

a)酸官能团的酯化反应

b)将酯官能团皂化至酸官能团的反应

c)将游离或酯化的羧基官能团还原至醇官能团的反应

d)将烷氧基官能团转化至羟基官能团，或羟基官能团转化至烷氧基官能团的反应

e)去除被保护的活性官能团可携带的保护基的反应，

f)使用无机或有机酸或使用碱的成盐反应，以获得相应的盐，

g)使外消旋形式拆分为拆分产物的反应，

由此获得的所述式(I)产物呈任一可能的外消旋、对映异构和非对映异构的异构体形式。

反应a)至g)可以在本领域的技术人员已知的通常条件下进行，例如在下面指出的那些。

a)必要时，使上述的产物在可能的羧基官能团上经历酯化反应，该酯化反应可以根据本领域的技术人员已知的通常方法进行。

b)必要时，在本领域的技术人员已知的通常条件下，可以进行可能的将上述产物的酯官能团转化为酸官能团的反应，特别地通过酸或碱水解，例如在醇介质(例如甲醇)中使用氢氧化钠或氢氧化钾，或使用盐酸或硫酸。

可以根据本领域的技术人员已知的通常的方法，例如在溶剂(如甲醇或乙醇、二

烷或二甲氧基乙烷)中，在氢氧化钠或氢氧化钾存在下，进行皂化反应。

c)必要时，可以经由本领域的技术人员已知的方法将上述产物的可能的游离或酯化的羧基官能团还原至醇官能团：必要时，可以通过本领域的技术人员已知的方法特别地在溶剂(例如四氢呋喃或二

烷或乙醚)中使用氢化铝锂将可能的酯化羧基官能团还原至醇官能团。

必要时，可以将上述产物的可能的游离羧基官能团还原至醇官能团，特别地使用硼烷进行。

d)必要时，在本领域的技术人员已知的通常条件下，可以将上述产物的可能的烷氧基官能团(特别地如甲氧基)转化为羟基官能团，例如在溶剂(如，例如二氯甲烷)中使用三溴化硼，使用吡啶氢溴酸盐或盐酸盐，或使用在水中的氢溴酸或盐酸或三氟乙酸(在回流下)。

e)在本领域的技术人员已知的通常条件下，可以进行保护基(例如上面指出的那些)的去除，特别地通过使用酸(如盐酸、苯磺酸或对甲苯磺酸、甲酸或三氟乙酸)进行的酸水解，或通过催化氢化来进行。

可以用肼去除苯二酰亚氨基。

f)必要时，根据本领域的技术人员已知的通常方法可以使用无机或有机酸或使用无机或有机碱使上述产物经历成盐反应：例如可以在盐酸或酒石酸、柠檬酸或甲烷磺酸存在下，在醇(例如乙醇或甲醇)中进行这种成盐反应。

g)可以根据本领域的技术人员已知的通常方法通过拆分外消旋混合物制备上述产物可能的光学活性形式。

如上面所定义的式(I)产物以及其与酸的加成盐具有有利的药理学性质，特别地由于它们的如上所指出的抑制激酶性质。

本发明的产物特别地可以用于肿瘤的治疗。

本发明的产物因此还可以提高通常使用的抗肿瘤剂的治疗效果。

这些性质证实它们的治疗应用，本发明的一个主题特别地为作为药物的如上面所定义的式(I)产物，所述式(I)产物呈任一可能的外消旋、对映异构和非对映异构的异构体形式，以及所述式(I)产物与可药用的无机和有机酸或与可药用的无机和有机碱形成的加成盐。

最具体地，本发明的一个主题涉及作为药物的下列产物：

-1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-3-(6-{[6-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)[1，2，4]三唑并-[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)脲

-N-(6-{[6-(3-氟苯氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-N-2～-(四氢-2H-吡喃-4-基)甘氨酰胺

以及所述式(I)产物与可药用的无机和有机酸或与可药用的无机和有机碱形成的加成盐。

本发明还涉及药物组合物，其包含至少一种如上面所定义的式(I)产物或这种产物的可药用盐或这种产物的前体药物作为活性成分，并且适当时，包含可药用的载体。

本发明因此涉及包含至少一种如上面所定义的药物作为活性成分的药物组合物。

在适当的情况下，本发明的这种药物组合物还可以包含其它抗有丝分裂药物的活性成分，特别地如基于紫杉醇、顺铂、DNA插入剂及类似物。

这些药物组合物可以通过口服、肠胃外途径给药或通过体表施用到皮肤和粘膜上的局部途径给药，或通过静脉内或肌肉途径注射给药。

这些组合物可以是固体或液体并且为通常用于人类药物的任何药物形式，例如简单片剂或糖衣片剂、丸剂、锭剂、凝胶胶囊剂、滴剂、颗粒、可注射制剂、油膏剂、乳膏剂或凝胶剂；它们根据通常的方法进行制备。活性成分中可以加入这些药物组合物常用的赋形剂，如滑石粉、阿拉伯胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、可可油、水性或非水性媒介物、动物或植物来源的脂肪物质、石蜡衍生物、二醇、各种润湿剂、分散剂或乳化剂，以及防腐剂。

根据使用的产物、治疗客体和所考虑的病症，通常的剂量是可变的，例如可以是成人每天0.05-5g，或优选为每天0.1-2g。

本发明的一个主题还是如上面所定义的式(I)产物或这些产物的可药用盐在制备用于抑制激酶蛋白的活性的药物中的用途。

本发明的一个主题还是如上面所定义的式(I)产物在制备用于治疗或预防其特征为激酶蛋白的活性失调的疾病的药物中的用途。

这种药物特别地可以用于治疗或预防哺乳动物的疾病。

本发明的一个主题还是上面的用途，其中激酶蛋白是酪氨酸激酶蛋白。

本发明的一个主题还是上面的用途，其中酪氨酸激酶蛋白是MET或其突变体形式。

本发明的一个主题还是上面的用途，其中激酶蛋白是在细胞培养物中。

本发明的一个主题还是上面的用途，其中激酶蛋白是在哺乳动物物中。

本发明的一个主题特别地是如上面所定义的式(I)产物在制备用于治疗或预防与不受控制的增殖有关的疾病的药物中的用途。

本发明的一个主题特别地是如上面所定义的式(I)产物用于制备药物的用途，该药物用于治疗或预防选自以下的疾病：血管增殖异常(blood vesselproliferation disordrs)、纤维变性疾病(fibrotic disorders)、“肾小球系膜”细胞增殖异常(“mesangial”cell proliferation disorders)、代谢失调(metabolicdisorders)、变态反应(allergies)、哮喘、血栓形成(thromboses)、神经系统疾病、视网膜病(retinopathy)、牛皮癣、类风湿性关节炎、糖尿病、肌肉萎缩(muscle degeneration)和癌症。

本发明的一个主题因此最特别地是如上面所定义的式(I)产物在制备药物中的用途，该药物用于治疗或预防肿瘤学疾病并且特别地用于治疗癌症。

在这些癌症中，感兴趣的是实体或液体(liquid)肿瘤的治疗和对细胞毒剂产生抗性的癌症的治疗。

提到的本发明的产物特别地可以用于原发性肿瘤和/或转移性肿瘤的治疗，特别地在胃癌、肝癌、肾癌、卵巢癌、结肠癌、前列腺癌和肺癌(NSCLC和SCLC)中、恶性胶质瘤、甲状腺癌、膀胱癌、乳腺癌、黑素瘤、淋巴或骨髓造血肿瘤、肉瘤、脑癌、喉癌或淋巴系统癌症、骨癌和胰腺癌中的原发性肿瘤和/或转移性肿瘤。

本发明的一个主题还是如上面所定义的式(I)产物在制备用于癌症化疗的药物中的用途。

这种用于癌症化疗的药物可以单独或以组合形式进行使用。

本申请的产物特别地可以单独或与化疗或放疗组合进行给药，或例如与其它治疗剂组合进行给药。

这种治疗剂可以为通常使用的抗肿瘤剂。

作为激酶抑制剂，可以提到丁内酯、夫拉平度(flavopiridol)和2(2-羟基乙基氨基)-6-苄氨基-9-甲基嘌呤，亦被称为olomoucine。

本发明的一个主题还是作为新型工业产品的如上面所定义并在下面提到的式M1、M2、M3和N合成中间体(其中Rb代表氟原子F)：

其中构成W的基团CONR1R2、CO2R6和COR7可取如上面对于式(I’)和(I”)产物所定义的W值(当W≠H时)。

以下为式(I)产物的实施例，其举例说明本发明然而不限制本发明。

实验部分

本发明的化合物的命名法使用ACDLABS版本11.0软件产生。

使用的微波烘箱：

Biotage，Initiator EXP-EU，最大300W，2450MHz

在400MHz的1H NMR谱和在300MHz的1H NMR谱在Bruker AvanceDRX-400或Bruker Avance DPX-300光谱仪上获得，其中在303K温度，在溶剂二甲基亚砜-d6(DMSO-d6)中化学位移(δppm)基准值为2.5ppm。

质谱通过以下分析获得：

-LC-MS-DAD-EL SD(MS＝Waters ZQ)或

-LC-MS-DAD-EL SD(MS＝Platform II Waters Micromass)或

-UPLC-MS-DAD-ELSD(MS＝Quattro Premier XE Waters)

考虑的DAD波长λ＝210-400nm

ELSD：Sedere SEDEX 85；雾化温度＝35℃；雾化压力＝3.7巴。

实施例1

6-[(6-苯氧基[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-胺

a)6-[(6-苯氧基[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-胺可以用下列方式进行制备：

将氩气鼓泡通过622mg硫氰酸2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-基酯(市售)在30cm³乙醇中的溶液5分钟。然后加入14mg磷酸二氢钾在0.3cm³水中的溶液、1.39g的DL-二硫苏糖醇和740mg的3-氯-6-苯氧基[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。将反应混合物在80℃加热24小时，随后减压浓缩至干。通过固体沉积将残留物在二氧化硅上纯化，用95/5至80/20二氯甲烷/(38二氯甲烷/17甲醇/2氨水)梯度洗脱。由此获得717mg呈白色粉末形式的6-[(6-苯氧基[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-胺，其表征如下：

1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.13(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)7.21(d，J＝8.3Hz，1H)7.25-7.32(m，2H)7.32-7.39(m，2H)7.50(t，J＝7.8Hz，2H)7.61(d，J＝1.5Hz，1H)7.64(s，2H)8.43(d，J＝9.8Hz，1H)

质谱：Waters UPLC-SQD：MH+m/z＝393+；MH-＝391-

b)3-氯-6-苯氧基[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪可以用下列方式进行制备：

在0℃氩气下，将254mg在油中的60％氢化钠加入996mg苯酚在20cm³四氢呋喃中的溶液中。搅拌15分钟之后，加入1g的3，6-二氯[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(市售)。搅拌反应介质，同时使其逐渐温热至20℃，持续23小时。将反应混合物倒入水中，所得混合物用乙酸乙酯萃取。有机相减压浓缩至干。将残留物在Biotage Quad 12/25(KP-SIL，

32-63μM)上色谱纯化，用95/5至50/50的环己烷/乙酸乙酯梯度洗脱。由此获得1.07g呈白色粉末形式的3-氯-6-苯氧基[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪，其表征如下：

质谱：Waters UPLC-SQD：MH+m/z＝247+

实施例2

N-{6-[(6-苯氧基[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}环丙烷甲酰胺

a)N-{6-[(6-苯氧基[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}环丙烷甲酰胺可以用下列方式进行制备：

在20℃，将0.120cm³环丙烷甲酰氯加入250mg的6-[(6-苯氧基[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-胺(1a)在5cm³吡啶中的混合物中，2小时30分钟之后，将反应混合物浓缩至干，通过固体沉积将固体残留物在Biotage Quad 12/25(KP-SIL，60A；32-63μM)上纯化，用100％二氯甲烷至96/4二氯甲烷/甲醇进行梯度洗脱。由此获得221mg呈白色粉末形式的N-{6-[(6-苯氧基[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}环丙烷甲酰胺，其表征如下：

1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.93-0.98(m，4H)1.99(五重峰，J＝6.2Hz，1H)7.20-7.45(m，7H)7.60(d，J＝8.3Hz，1H)7.86(d，J＝1.7Hz，1H)8.46(d，J＝10.0Hz，1H)12.67(宽的单峰，1H)

质谱：Waters UPLC-SQD：MH+m/z＝461+；MH-＝459-

实施例3

N-{6-[(6-苯氧基[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}乙酰胺

N-{6-[(6-苯氧基[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}乙酰胺可按与实施例2a类似的方式制备，但是始于302mg的6-[(6-苯氧基[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-胺(1a)在10cm³吡啶中的混合物与0.220cm³乙酰氯，在20℃反应24小时之后。由此获得280mg呈白色粉末形式的N-{6-[(6-苯氧基[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}乙酰胺，其表征如下：

1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.20(s，3H)7.23(d，J＝7.6Hz，2H)7.26-7.33(m，2H)7.34-7.44(m，3H)7.61(d，J＝8.6Hz，1H)7.87(d，J＝1.7Hz，1H)8.46(d，J＝9.8Hz，1H)12.39(宽的单峰，1H)

质谱：Waters UPLC-SQD：MH+m/z＝435+；MH-＝433-

实施例4

1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-3-{6-[(6-苯氧基[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}脲

a)1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-3-{6-[(6-苯氧基[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}脲可按与实施例1a类似的方式制备，但是始于533mg的1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-3-(6-硫基-1，3-苯并噻唑-2-基)脲、10cm³脱气乙醇、6mg磷酸二氢钾在0.1cm³水中的溶液、606mg的DL-二硫苏糖醇和324mg的3-氯-6-苯氧基[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(1b)，在80℃加热32小时之后。由此获得320mg呈白色粉末形式的1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-3-{6-[(6-苯氧基[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}脲，其表征如下：

1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.36-2.46(m，6H)3.24-3.29(m，2H)3.59(t，J＝4.4Hz，4H)6.80(t，J＝5.7Hz，1H)7.20-7.28(m，3H)7.29-7.34(m，1H)7.36(d，J＝9.8Hz，1H)7.44(t，J＝7.8Hz，2H)7.49(d，J＝8.6Hz，1H)7.80(d，J＝1.7Hz，1H)8.45(d，J＝9.8Hz，1H)10.93(宽的单峰，1H)

质谱：Waters UPLC-SQD：MH+m/z＝549+；MH-＝547-

b)1-(2-吗啉-4-基乙基)-3-(6-硫基-1，3-苯并噻唑-2-基)脲可以用下列方式进行制备：

在20℃，将氩气鼓泡通过900mg硫氰酸2-{[(2-吗啉-4-基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基酯和40cm³乙醇的混合物5分钟。然后加入11mg磷酸二氢钾在0.4cm³水中的混合物和1.1g的DL-二硫苏糖醇。将混合物在80℃加热3.5小时。将反应混合物冷却至20℃，随后倒入水中。将混悬物搅拌45分钟，同时保持用氩气温和鼓泡。形成的沉淀抽滤滤出，用10cm³水洗涤3次，随后在20℃真空干燥。由此获得633mg呈白色固体形式的1-(2-吗啉-4-基乙基)-3-(6-硫基-1，3-苯并噻唑-2-基)脲，其表征如下：

质谱：LC-MS-DAD-ELSD：MN+m/z＝339+；(M-H)-＝337-

c)硫氰酸2-{[(2-吗啉-4-基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基酯可以用下列方式进行制备：

在20℃将0.44cm³的2-吗啉-4-基乙胺加入1g的(6-氰硫基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酸苯基酯在30cm³四氢呋喃中的20℃溶液中。24小时之后，将反应混合物蒸发至干，所得的残留物在Merck 70g柱上色谱纯化(固体沉积；用二氯甲烷随后90/10二氯甲烷/甲醇进行梯度洗脱)。由此回收得到902mg无色泡沫形式的硫氰酸2-{[(2-吗啉-4-基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基酯，其表征如下：

MASS SPECTRUM：UPLC-MS-DAD-ELSD：MN+m/z＝364+

d)(6-氰硫基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酸苯酯按下面方式制备：

在20℃，向2.5g市售硫氰酸2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-基酯在94cm³四氢呋喃中的溶液中加入7.5g氯甲酸苯酯，随后加入4.05g碳酸氢钠和9.4cm³水。然后在20℃将所得的混合物搅拌20小时，随后用150cm³乙酸乙酯萃取两次。合并有机相，随后用50cm³饱和碳酸氢钠水溶液洗涤3次。将得到的有机相用硫酸镁干燥，随后减压浓缩至干。将残留物吸收在50cm³水中，随后抽滤，在20℃真空干燥。由此获得3.45g呈浅黄色固体形式的(6-氰硫基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酸苯酯，其表征如下：

质谱：LC-MS-DAD-ELSD：MN+m/z＝328+；(M-H)-＝326-

实施例5

1-(6-{[6-(3-氟苯氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]脲

a)1-(6-{[6-(3-氟苯氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]脲可按与实施例1a类似的方式制备，但是始于305mg的1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-3-(6-硫基-1，3-苯并噻唑-2-基)脲(4b)、5cm³脱气乙醇、4mg磷酸二氢钾在0.1cm³脱气乙醇中的溶液、347mg的DL-二硫苏糖醇和202mg的3-氯-6-(3-氟苯氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。由此获得253mg呈白色粉末形式的1-(6-{[6-(3-氟苯氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]脲，其表征如下：

1H NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.36-2.45(m，6H)3.25-3.28(m，2H)3.59(t，J＝4.3Hz，4H)6.78(宽的单峰，1H)7.14(dd，J＝8.3，1.7Hz，1H)7.18(td，J＝8.5，2.3Hz，1H)7.23-7.31(m，2H)7.38(d，J＝9.8Hz，1H)7.42-7.51(m，2H)7.84(d，J＝1.7Hz，1H)8.47(d，J＝9.8Hz，1H)10.89(宽的单峰，1H)

质谱：Waters UPLC-SQD：MH+m/z＝567+；MH-＝565-

b)3-氯-6-(3-氟苯氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪可按与实施例1b类似的方式制备，但是始于1.19g的3-氟苯酚在15cm³四氢呋喃中的溶液、254mg在油中的60％氢化钠和1g的3，6-二氯[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(市售)。由此获得837mg呈白色粉末形式的3-氯-6-(3-氟苯氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪，其表征如下：

质谱：Waters UPLC-SQD：MH+m/z＝265+

实施例6

6-{[6-(3-氟苯氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-胺

6-{[6-(3-氟苯氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-胺可按与实施例1a类似的方式制备，但是始于529mg的3-氯-6-(3-氟苯氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(5b)、10mg磷酸二氢钾在0.1cm³脱气乙醇中的溶液、926mg的DL-二硫苏糖醇和414mg的硫氰酸2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-基酯(市售)在10cm³乙醇中的溶液。由此获得587mg呈白色粉末形式的6-{[6-(3-氟苯氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-胺，其表征如下：

¹H NMR谱(400MHz，δ，ppm，DMSO-d₆)：7.11至7.25(m，4H)；7.32(td，J＝2.3和10.0Hz，1H)；7.37(d，J＝9.8Hz，1H)；7.53(dt，J＝6.8和8.3Hz，1H)；7.63(宽的单峰，2H)；7.65(d，J＝2.0Hz，1H)；8.45(d，J＝9.8Hz，1H)

质谱：Waters UPLC-SQD：[M+H]+：m/z 411；[M-H]-：m/z 409

实施例7

N-(6-{[6-(3-氟苯氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酰胺

a)N-(6-{[6-(3-氟苯氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酰胺可以用下列方式进行制备：

将在20℃的131mg的(2-甲氧基乙氧基)乙酸(市售)、0.17cm³二异丙基乙基胺和371mg的O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基

六氟磷酸盐(HATU)在3cm³的N，N-二甲基甲酰胺中的混合物在20℃搅拌1小时。将200mg的6-{[6-(3-氟苯氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-胺(6)加入反应介质中。在18小时之后，将棕色溶液倒入冰-水中，滤出沉淀，在干燥沉淀之后，得到219mg呈白色粉末形式的N-(6-{[6-(3-氟苯氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酰胺，其表征如下：

¹H NMR谱(400MHz，δ，ppm，DMSO-d₆)：3.29(部分遮蔽的单峰，3H)；3.48至3.54(m，2H)；3.66至3.71(m，2H)；4.29(s，2H)；7.11(dd，J＝2.2和8.3Hz，1H)；7.16(dt，J＝2.2和8.3Hz，1H)；7.24(td，J＝2.2和10.0Hz，1H)；7.31(dd，J＝2.0和8.6Hz，1H)；7.39(d，J＝9.8Hz，1H)；7.42(dt，J＝6.9和8.3Hz，1H)；7.63(d，J＝8.6Hz，1H)；7.93(d，J＝2.0Hz，1H)；8.49(d，J＝9.8Hz，1H)；12.20(宽的多重峰，1H)

质谱：Waters ZQ：[M+H]+：m/z 527；[M-H]-：m/z 525

实施例8

N²，N²-二乙基-N-(6-{[6-(3-氟苯氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)甘氨酰胺

a)N²，N²-二乙基-N-(6-{[6-(3-氟苯氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)甘氨酰胺可以用下列方式进行制备：

将373mg的N，N-二乙基氨基乙酸钠(市售)在2.4cm³的2N氯化氢在乙醚中的溶液中的混合物在20℃搅拌1小时。将所得的混悬物减压蒸发至干。在20℃，向得到的白色残留物中加入4cm³吡啶、100mg的6-{[6-(3-氟苯氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-胺(6)和467mg的N-(3-二甲基氨基-丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐。4小时30分钟之后，将棕色反应介质蒸发至干。将残留物吸收在水中，然后用乙酸乙酯萃取混合物。有机相蒸发至干。将棕色油状残留物吸收在乙醚中，抽滤滤出沉淀。由此获得76mg呈米色粉末形式的N²，N²-二乙基-N-(6-{[6-(3-氟苯氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)甘氨酰胺，其表征如下：

¹H NMR谱(400MHz，δ，ppm，DMSO-d₆)：对于该批物质，所有的信号都是宽的，其中：1.00(t，J＝6.9Hz，6H)；2.63(q，J＝6.9Hz，4H)；3.41(s，2H)；7.06至7.20(m，2H)；7.24(d，J＝9.5Hz，1H)；7.31(d，J＝8.3Hz，1H)；7.35至7.47(m，2H)；7.61(d，J＝8.3Hz，1H)；7.92(s，1H)；8.49(d，J＝9.8Hz，1H)；9.44至14.07(非常宽的多重峰，1H)

质谱：Waters UPLC-SQD：[M+H]+：m/z 524；[M-H]-：m/z 522

实施例9

N²-环丙基-N-(6-{[6-(3-氟苯氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)甘氨酰胺

a)N²-环丙基-N-(6-{[6-(3-氟苯氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)甘氨酰胺可以用下列方式进行制备：

在20℃将0.13cm³环丙基胺加入137mg的2-氯-N-(6-{[6-(3-氟苯氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)乙酰胺(9b)在1.5cm³吡啶中的混合物中。在搅拌5小时之后，将反应介质在20℃蒸发至干。通过固体沉积将残留物在Merck二氧化硅柱上色谱纯化，用100％二氯甲烷至97/3二氯甲烷/甲醇进行梯度洗脱。由此获得52mg呈白色固体形式的N²-环丙基-N-(6-{[6-(3-氟苯氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)甘氨酰胺，其表征如下：

¹H NMR谱(400MHz，δ，ppm，DMSO-d₆)：0.19至0.42(m，4H)；2.18(m，1H)；3.52(s，2H)；7.11(dd，J＝2.3和8.3Hz，1H)；7.16(ddt，J＝1.0和2.3和8.3Hz，1H)；7.25(td，J＝2.3和10.0Hz，1H)；7.31(dd，J＝2.0和8.3Hz，1H)；7.39(d，J＝9.8Hz，1H)；7.45(dt，J＝6.9和8.3Hz，1H)；7.45(宽的多重峰，1H)；7.60(d，J＝8.3Hz，1H)；7.91(d，J＝2.0Hz，1H)；8.49(d，J＝9.8Hz，1H)

质谱：Waters ZQ：[M+H]+：m/z 508；[M-H]-：m/z 506

b)2-氯-N-(6-{[6-(3-氟苯氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)乙酰胺可以用下列方式进行制备：

在0-5℃，将0.06cm³氯乙酰氯滴加至205mg的6-{[6-(3-氟苯氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-胺(6)在2cm³二氯甲烷和0.5cm³吡啶中的混合物中。将所得的白色混悬物在20℃搅拌30分钟。加入0.03cm³氯乙酰氯，将混合物再搅拌30分钟。将少量甲醇加入混合物中，然后在20℃将该介质在氩气下蒸发至干。通过固体沉积将残留物在Merck二氧化硅柱上进行色谱纯化，用从100％二氯甲烷至92/8二氯甲烷/(二氯甲烷∶38/甲醇∶17/氨水∶2)的梯度进行洗脱。由此获得137mg呈白色固体形式的2-氯-N-(6-{[6-(3-氟苯氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)乙酰胺，其表征如下：

质谱：Waters ZQ：[M+H]+：m/z 487；[M-H]-：m/z 485

实施例10

N-[6-({6-[3-(吗啉-4-基甲基)苯氧基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基}硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]环丙烷甲酰胺

a)N-[6-({6-[3-(吗啉-4-基甲基)苯氧基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基}硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]环丙烷甲酰胺可按与实施例2a类似的方式制备，但是始于85mg的6-({6-[3-(吗啉-4-基甲基)苯氧基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基}硫基)-1，3-苯并噻唑-2-胺(10b)在5cm³吡啶中的溶液与0.124cm³环丙烷甲酰氯，在50℃反应3小时30分钟之后。由此获得57.3mg呈白色粉末形式的N-[6-({6-[3-(吗啉-4-基甲基)苯氧基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基}硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]环丙烷甲酰胺，其表征如下：

¹H NMR谱(400MHz，δ，ppm，DMSO-d₆)：0.88至1.00(m，4H)；1.92至2.04(m，1H)；2.30至2.35(m，4H)；3.39(s，2H)；3.51至3.57(m，4H)；7.09至7.14(m，1H)；7.20至7.25(m，2H)；7.28(dd，J＝2.0和8.6Hz，1H)；7.31至7.39(m，2H)；7.59(d，J＝8.6Hz，1H)；7.83(d，J＝2.0Hz，1H)；8.47(d，J＝9.8Hz，1H)；12.68(宽的多重峰，1H)

质谱：Waters UPLC-SQD：[M+H]+：m/z 560；[M-H]-：m/z 558

b)6-({6-[3-(吗啉-4-基甲基)苯氧基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基}硫基)-1，3-苯并噻唑-2-胺(10b)可按与实施例1a类似的方式制备，但是始于133mg的3-氯-6-[3-(吗啉-4-基甲基)苯氧基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(10c)、3mg磷酸二氢钾在0.1cm³脱气乙醇中的溶液、176mg的DL-二硫苏糖醇和79mg硫氰酸2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-基酯(市售)在5cm³乙醇中的混合物。由此获得111mg呈无色油状物形式的6-({6-[3-(吗啉-4-基甲基)苯氧基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基}硫基)-1，3-苯并噻唑-2-胺，其表征如下：

质谱：Waters UPLC-SQD：[M+H]+：m/z 492；[M+2H]2+：m/z 246.5(基峰)；[M-H]-：m/z 490

c)3-氯-6-[3-(吗啉-4-基甲基)苯氧基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(10c)可按与实施例1b类似的方式制备，但是始于310mg的3-(吗啉-4-基甲基)苯酚(10d)在5cm³四氢呋喃中的混合物、76mg在油中的60％氢化钠和275mg的3，6-二氯[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(市售)。由此获得138mg呈棕色油状物形式的3-氯-6-[3-(吗啉-4-基甲基)苯氧基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪，其表征如下：

质谱：Waters ZQ：[M+H]+：m/z 346

d)3-(吗啉-4-基甲基)苯酚(10d)可以用下列方式进行制备：

在20℃，将438mg吗啉加入188mg的3-(溴甲基)苯酚(10e)在5cm³四氢呋喃中的溶液中。24小时之后，将白色混悬物减压浓缩至干。将残留物吸收在水中，随后用二氯甲烷萃取。有机相蒸发至干，得到无色油状物，其逐渐结晶。如此得到182mg的3-(吗啉-4-基甲基)苯酚，其表征如下：

质谱：Waters UPLC-SQD：[M+H]+：m/z 194

e)3-(溴甲基)苯酚(10e)可以用下列方式进行制备：

在20℃，将3.19cm³的1M三溴化硼的二氯甲烷溶液加入500mg的1-(氯甲基)-3-甲氧基苯(市售)在5cm³二氯甲烷中的溶液中。19小时之后，将反应溶液倒入冰-水中，随后用二氯甲烷萃取。有机相减压蒸发至干，得到紫色油状物，其出现结晶。将该残留物进行固体沉积之后，在装备SVF D2615-40μM二氧化硅柱的SPOT II仪器上进行色谱纯化，用从100％二氯甲烷至100％甲醇的梯度进行洗脱。由此获得328mg呈粉色晶体形式的3-(溴甲基)苯酚，其表征如下：

质谱：Waters ZQ：[M-H]-：m/z 185

在下表中描述了通过与上面实施例类似地进行制备的其它实施例及其中间体：

上表的产物表征如下：

实施例76：药物组合物

制备对应于以下配方的片剂：

实施例2产物..................................... 0.2g

用于成品片剂的赋形剂，称重.......... 1g

(赋形剂细节：乳糖、滑石粉、淀粉、硬脂酸镁)。

实施例77：药物组合物

制备对应于以下配方的片剂：

实施例5的产物.................................... 0.2g

用于成品片剂的赋形剂，称重........... 1g

(赋形剂细节：乳糖、滑石粉、淀粉、硬脂酸镁)。

将实施例2和5作为药物制备的实例，必要时可以用在本专利申请的实施例中的其它产物进行这种制备。

药理学部分：

实验方案

I)MET的表达和纯化，胞质区域

在杆状病毒中的表达

将在pFastBac(Invitrogen)中的His-Tev-MET(956-1390)重组DNA转染到昆虫细胞中，并且在多个病毒扩增步骤后，对最终杆状病毒原种进行测试所感兴趣蛋白的表达。

在27℃用重组病毒感染72小时后，通过离心收获SF21细胞培养物并且在-80℃储存细胞片状沉淀物。

纯化：

将细胞片状沉淀物再悬浮在裂解缓冲液(缓冲液A[50mM HEPES，pH7.5，250mM NaCl，10％甘油，1mM TECP]；+蛋白酶抑制剂混合物，RocheDiagnostics，不含EDTA，ref.1873580)中，在4℃搅拌直到混合物均匀，然后使用“Dounce”类型设备进行机械裂解。

在离心后，在4℃用镍螯合树脂(His-Trap 6Fast Flow^TM，GE Health Care)孵育裂解上清液2h。在用20体积缓冲液A洗涤后，将悬浮液装入柱中，蛋白质用缓冲液B(缓冲液A+290mM咪唑)梯度洗脱。

根据电泳分析(SDS PAGE)，合并包含目标蛋白的级分，通过超过滤浓缩(10kDa截止)，然后注入在已经用缓冲液A进行平衡的排阻色谱柱(Superdex^TM 200，GE HealthCare)上。

在组氨酸标记物的酶切割后，将所述蛋白质再注入在新的IMAC镍螯合层析柱上(His-Trap 6Fast Flow^TM，GE HealthCare)，该柱已经用缓冲液A进行平衡。用缓冲液B进行梯度洗脱，在电泳(SDS PAGE)后，最后将包含目标蛋白的级分合并并且在-80℃保存。

为了制备自磷酸化的蛋白质，在室温时，在加入2mM ATP，2mM MgCl₂和4mM Na₃VO₄后，孵育前面的级分1h。在用5mM EDTA停止该反应后，将反应混合物注入到HiPrep脱盐柱(GE HealthCare)中，该柱已经用缓冲液A+4mM Na₃VO₄预先进行平衡，合并包含目标蛋白的级分(SDS PAGE分析)并且在-80℃储存。磷酸化度通过质谱(LC-MS)和通过作肽图进行核对。

II)测试A、B和C

A)测试A：96-孔格式的HTRF MET分析

在测试分子(终浓度范围为0.17nM-10μM，终浓度3％DMSO)存在下，在10mM MOPS缓冲液(pH 7.4，1mM DTT，0.01％Tween 20)中使终浓度5nM的MET在50μl的酶促反应最终体积中进行孵育。用底物溶液启动反应以获得终浓度为1μg/ml的聚-(GAT)，10μM的ATP和5mM的MgCl₂。在室温下孵育10分钟后，用30μl混合物停止该反应，获得50mM Hepes pH 7.5、500mM氟化钾、0.1％BSA和133mM EDTA的最终溶液(在每孔80ng抗生蛋白链菌素61SAXLB Cis-Bio Int.和18ng抗磷酸酪氨酸Mab PT66-铕Cryptate存在下)。在室温下孵育2小时后，在用于TRACE/HTRF技术的读数器上在2个波长620nm和665nm进行读取，并且抑制百分比根据665/620比率进行计算。

通过用于在实验部分中示例的式(I)产物的测试A得到的结果为：IC50低于500nM，尤其低于100nM。

B)测试B：MET自磷酸化的抑制；ELISA技术(pppYl230，1234，1235)

a)细胞裂解物：将MKN45细胞以200μl(在RPMI培养基+10％FCS+1％L-谷氨酸中)以20000细胞/孔接种在96孔平板中(Cell coat BD聚赖氨酸)。在孵育箱中使其粘附24小时。

在接种的第二天，一式两份地用6个浓度的产品处理细胞1h。至少3个对照孔用相同的量的最终DMSO进行处理。

产物稀释：在纯DMSO中的10mM的原种-在纯DMSO中10mM至30μM范围，稀释梯度为3-在培养基中1/50中间稀释度然后取出10μl直接加入到细胞(200μl)中：最终范围为10000-30nM。

在孵育结束时，小心地除去上清液并且用200μl PBS冲洗。然后，直接在冰上的孔中放置100μl裂解缓冲液并且在4℃孵育30分钟。裂解缓冲液：10mM Tris-HCl pH 7.4，100mM NaCl，1mM EDTA，1mM EGTA，1％TritonX-100，10％甘油，0.1％SDS，0.5％脱氧胆酸盐，20mM NaF，2mM Na₃VO₄，1mM PMSF和抗蛋白酶混合物(cocktail)。

将100μl裂解产物转移到V形底聚丙烯平板中，并直接进行ELISA或将平板在-80℃进行冷冻。

b)ELISA磷酸基MET BioSource Kit KHO0281

在试剂盒平板的每个孔中，加入70μl试剂盒稀释缓冲液+30μL细胞裂解产物或30μl裂解缓冲液作为空白。在温和的搅拌下在室温孵育2h。

用400μl试剂盒洗涤缓冲液冲洗所述孔4次。在室温用100μl抗磷酸基MET抗体孵育1小时。

用400μl试剂盒洗涤缓冲液冲洗所述孔4次。在室温用100μl抗兔HRP抗体孵育30分钟(但除了只有色原的孔)。

用400μl试剂盒洗涤缓冲液冲洗所述孔4次。引入100μl色原并且在室温下在黑暗中孵育30分钟。

用100μl停止溶液停止该反应。在450nM、0.1秒在Wallac Victor平板读出器上立即读取。

C)测试C：通过¹⁴C-胸腺嘧啶脱氧核苷脉冲测量细胞增殖

在37℃和5％CO₂下，将细胞接种在Cytostar 96孔板中的180μl中：HCT116细胞以每孔2500细胞的比率在DMEM培养基+10％胎牛血清+1％L-谷氨酰胺和MKN45细胞以每孔7500细胞的比率在RPMI培养基+10％胎牛血清+1％L-谷氨酰胺中。在孵育4小时后，根据对于ELISA提到的稀释法，将产物作为20倍浓溶液加入在10μl中。产物一式两份地从10000nM至0.3nM在10个浓度下进行测试，稀释梯度为3。

处理72h后，加入10μl¹⁴C-胸腺嘧啶脱氧核苷(10μCi/ml)以获得0.1μCi每孔。在24小时脉冲和96h处理之后，在Micro-Beta机器(Perkin-Elmer)上测量掺入的¹⁴C-胸腺嘧啶脱氧核苷。

所有分析步骤在BIOMEK2000或TECAN站上自动操作。

由对于作为实验的部分中示例的式(I)产物的测试B得到的结果为：IC50低于10μM，尤其低于1μM。

对于作为实验部分中示例的产物获得的结果在下面的药理学结果表中给出：

对于测试A，符号+对应于低于500nM，符号++对应于低于100nM；

对于测试B，符号+对应于低于500nM，符号++对应于低于100nM；

对于测试C，符号+对应于低于10μM，符号++对应于低于1μM。

药理学结果表：

实施例编号	测试A	测试B	测试C
				1	++	++	++
2	++	++	++
				3	++	++	++
4	++	++	++
				5	++	++	++
6	++	++	++
				7	++	++	++
8	++		++
				9	++	++	++
10	++	++	++
				11	++	++	++
12	++	++	++
				13	++	++	++
14	++	++	++
				15	+		++
16	++	+	++
				17	++	++	++
18	++	+
				19	++	++	++
20	++	++	++
				21	++	++	++
22	++	++	++
				23	++	++	++
24	++	++	++
				25	++	++	++
26	++	+	++
				27	+		++
28	++	+	++
				29	++	++	++
30	++	++	++
				31	++	++	++
32	++	++	++
				33	++	++	++
34	++	++	++
				35	++	++	++
36	++		++
				37	++		++
38	++	+	++
				39	++		++
40	++	+	++
				41	++	++	++
42	++	++	++
				43	++	++	++
44	++	++	++
				45	++	++	++
46	++	+	++
				47	++	++	++
48	+		++
				49	++	++	++
50	++	++	++
				51	++	++	++
52	++	+	++
				53	++	+	++
54	++	+	++
				55	++	+	++
56	++	++	++
				57	++	++	++
58	++	++	++
				59	++	+	++
60	++	++	++
				61	++	++	++
62	++	++	++
				63	++	++	++
64	++	++	++
				65	+	+	++
66	++	+	++
				67	+		++
68	++	+	++
				69	++	++	++
70	+	+	++
				71	++	+	++
72	++	++	++
				73	++	++	++
74	+		++
				75	+		++

Claims

1.式(I)产物：

其中

代表单键或双键；

Rb代表氢原子或氟原子；

Ra代表-O-Z-Rc基团，其中：

Z代表单键或含有1～6个碳原子的直链或支链亚烷基，且任选被烷基或卤素原子取代；

Rc代表任选被取代的环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；

X代表S、SO或SO₂；

A代表NH或S；

-或NR1R2基团，其中R1和R2的定义使得R1和R2中的一个代表氢原子、环烷基或烷基，且R1和R2中的另一个代表氢原子、环烷基或烷基，其任选被一个或多个相同或不同的基团取代，所述相同或不同的基团选自任选被取代的下列基团：羟基、烷氧基、杂芳基、杂环烷基、NR3R4或苯基，或R1和R2与和它们相连的氮原子一起形成任选地含有一个或多个选自O、S、N和NH的其它杂原子的3元至10元环状基团，其中任选的S可能呈SO或SO₂形式；所述环状基团，包括其可能含有的NH在内，任选被取代；

-其中R3和R4可相同或不同，代表氢原子、烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基或苯基，它们任选被一个或多个相同或不同的基团取代，所述相同或不同的基团选自任选被取代的下列基团：羟基、烷氧基、杂芳基、杂环烷基、NH₂、NH烷基、N(烷基)₂或苯基；或R3和R4与和它们相连的氮原子一起形成任选地含有一个或多个选自O、S、N和NH的其它杂原子的3元至10元环状基团，其中任选的S可能呈SO或SO₂形式；所述环状基团，包括其可能含有的NH在内，任选被取代；

所有上面定义的环烷基、杂环烷基、杂芳基和苯基进一步任选被Si(alk)₃取代；

alk代表含有不超过4个碳原子的烷基；

应当理解：

2.权利要求1中的式(I)产物，其中

代表单键或双键；

Rb代表氢或氟原子；

X代表S、SO或SO₂；

A代表NH或S；

其中R3和R4可相同或不同，代表氢原子、烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基或苯基，它们任选被一个或多个相同或不同的基团取代，所述相同或不同的基团选自任选被取代的下列基团：羟基、烷氧基、杂芳基、杂环烷基、NH₂、NH烷基、N(烷基)₂或苯基；或R3和R4与和它们相连的氮原子一起形成任选地含有一个或多个选自O、S、N和NH的其它杂原子的3元至10元环状基团，其中任选的S可能呈SO或SO₂形式；所述环状基团，包括其可能含有的NH在内，任选被取代；

R5代表含有不超过6个碳原子的烷基或环烷基；

3.前述权利要求中任一项的式(I)产物，其中

Ra、Rb和X具有任一前述权利要求中定义的值，并且：

A代表NH或S；

-或NR1R2基团，其中R1和R2的定义使得R1和R2中的一个代表氢原子或烷基，且R1和R2中的另一个代表氢原子、环烷基或烷基，其任选被烷氧基、杂环烷基或NR3R4取代；或R1和R2与和它们相连的氮原子一起形成任选地含有一个或多个选自O、S、N和NH的其它杂原子的3元至10元环状基团，所述环状基团，包括其可能含有的NH在内，任选被取代；

其中NR3R4使得R3和R4可相同或不同，代表氢原子、烷基或杂环烷基，它们任选被一个或多个相同或不同的基团取代，所述相同或不同的基团选自烷氧基、杂芳基、杂环烷基、NH₂、NH烷基或N(烷基)₂，或R3和R4与和它们相连的氮原子一起形成任选地含有一个或多个选自O、S、N和NH的其它杂原子的3元至10元环状基团，所述环状基团，包括其可能含有的NH在内，任选被取代；

所有上面定义的烷基、烷氧基、-O-环烷基、环烷基、杂环烷基和苯基以及可由R1和R2、或R3和R4与和它们相连的氮原子一起形成的环状基团任选被一个或多个选自卤素原子和下列基团的基团取代：羟基、烷氧基、O-环烷基、NH₂、NH烷基、N(烷基)₂、烷基、杂环烷基、CH₂-杂环烷基、苯基、CH₂-苯基和杂芳基，在后面的基团中，所述烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基本身任选被一个或多个选自下列基团的基团取代：卤素原子、羟基、含有1至4个碳原子的烷基和烷氧基、NH₂、NH烷基和N(烷基)₂；

4.前述权利要求中任一项的式(I)产物，其中

Ra、Rb和X具有任一前述权利要求中定义的值，并且：

A代表NH或S；

-环烷基或烷基，其任选被NR3R4或烷氧基取代；

-或NR1R2基团，其中R1和R2的定义使得R1和R2中的一个代表氢原子、环烷基或烷基，且R1和R2中的另一个代表氢原子或烷基，其任选被杂环基或NR3R4取代，或R1和R2与和它们相连的氮原子一起形成任选地含有一个或多个选自O、S、N和NH的其它杂原子的环状基团，所述环状基团，包括其可能含有的NH在内，任选被取代；

其中NR3R4使得R3和R4可相同或不同，代表氢原子或烷基，或R3和R4与和它们相连的氮原子一起形成任选地含有一个或多个选自O、S、N和NH的其它杂原子的环状基团，所述环状基团，包括其可能含有的NH在内，任选被取代；

所有上面定义的环烷基、杂环基和苯基以及可由R1和R2、或R3和R4与和它们相连的氮原子一起形成的环状基团任选被一个或多个选自卤素原子和下列基团的基团取代：羟基、烷氧基、-O-环烷基、NH₂、NH烷基、N(烷基)₂、烷基和苯基，后面的基团本身任选被一个或多个选自下列基团的基团取代：卤素原子、羟基、含有1至4个碳原子的烷基和烷氧基、NH₂、NH烷基和N(烷基)₂；

5.前述权利要求中任一项的式(I)产物，其中A代表NH，取代基Ra、Rb、X和W选自在任一前述权利要求中针对这些基团所定义的任一值，所述式(I)产物呈任一可能的外消旋的、对映异构的或非对映异构的异构体形式，以及所述式(I)产物与无机和有机酸或与无机和有机碱形成的加成盐。

6.前述权利要求中任一项的式(I)产物，其中A代表S，取代基

7.前述权利要求中任一项的式(I)产物，其对应于式(Ia)或(Ib)：

其中Ra、Rb和W具有任一前述权利要求中所示的含义，

8.前述权利要求中任一项的式(I)产物，其中

代表双键，其对应于式(I”)产物，

9.前述权利要求中任一项的式(I)产物，其中

代表双键，其对应于式(I”a)产物，

其中Ra、Rb和W选自在上文或下文中所示的任一含义，

10.前述权利要求中任一项的式(I)产物，其中

代表双键，其对应于式(I”b)产物，

其中Ra、Rb和W选自在上文或下文中所示的任一含义，

11.前述权利要求中任一项的式(I)产物，其中

代表单键或双键；

Ra代表-O-苯基，其任选被一个或多个卤素原子取代；

Rb代表氢原子；

X代表S；

A代表S；

W代表氢原子；或COR基团，其中R代表：

-环烷基或烷基；

或NR1R2基团，其中R1和R2的定义使得R1和R2中的一个代表氢原子，且R1和R2中的另一个代表任选被杂环烷基取代的烷基；

12.前述权利要求中任一项的式(I)产物，其选自下列化合物：

13.制备前述权利要求中任一项的式(I)产物的方法。

14.制备前述权利要求中任一项的其中A代表NH的式(I)产物的方法。

15.制备前述权利要求中任一项的其中A代表S的式(I)产物的方法。

16.作为药物的权利要求1-12中任一项的式(I)产物，以及所述式(I)产物与可药用的无机和有机酸或与可药用的无机和有机碱形成的加成盐。

17.作为药物的权利要求12所定义的式(I)产物，以及所述式(I)产物与可药用的无机和有机酸或与可药用的无机和有机碱形成的加成盐。

18.药物组合物，其包含至少一种权利要求1-12中任一项的式(I)产物或这种产物的可药用盐或这种产物的前体药物作为活性成分，和可药用的载体。

19.权利要求1-12中任一项的式(I)产物或这种产物的可药用盐在制备用于抑制激酶蛋白MET及其突变体形式的活性的药物中的用途。

20.权利要求19的用途，其中所述激酶蛋白是在细胞培养物中。

21.权利要求19或20的用途，其中所述激酶蛋白是在哺乳动物中。

22.权利要求1-12中任一项的式(I)产物在制备用于治疗或预防选自下列疾病的药物中的用途：血管增殖异常、纤维变性疾病、“肾小球系膜”细胞增殖异常、代谢失调、变态反应、哮喘、血栓形成、神经系统疾病、视网膜病、牛皮癣、类风湿性关节炎、糖尿病、肌肉萎缩和癌症。

23.权利要求1-12中任一项的式(I)产物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。

24.权利要求23的用途，其用于治疗实体瘤或液体瘤。

25.权利要求23或24的用途，其用于治疗对细胞毒剂产生抗性的癌症。

26.权利要求23-24中任一项的用途，其用于治疗原发性肿瘤和/或转移性肿瘤，尤其是在胃癌、肝癌、肾癌、卵巢癌、结肠癌或前列腺癌、肺癌(NSCLC和SCLC)、恶性胶质瘤、甲状腺癌、膀胱癌或乳腺癌、黑素瘤、淋巴或骨髓造血肿瘤、肉瘤、脑癌、喉癌、淋巴系统癌症、骨癌和胰腺癌中的原发性肿瘤和/或转移性肿瘤。

27.权利要求1-12中的式(I)产物在制备用于癌症化疗的药物中的用途。

28.权利要求1-12的式(I)产物在制备用于单独或以结合方式用于癌症化疗的药物中的用途。

29.权利要求1-12中任一项的式(I)产物，其作为激酶抑制剂。

30.权利要求1-12中任一项的式(I)产物，其作为MET抑制剂。

31.作为新工业产品的式M1、M2、M3和N的合成中间体，式中Rb代表氟原子F，其如下所定义：

其中构成W的基团CONR1R2、CO2R6和COR7可取权利要求1～11中任一项对于式(I’)和(I”)产物当W≠H时所定义的W值。