MX2007008385A - Pirrolopirazoles, potentes inhibidores de cinasa. - Google Patents

Abstract

Se proporcionan compuestos de pirrolo-pirazol de formula I, (ver formula I) composiciones que incluyen estos compuestos y procedimientos de su uso; los compuestos preferidos de formula I tienen actividad como inhibidores de proteina cinasa, incluyendo como inhibidores de PAK4.

Description

PIRROLOPIRAZOLES, POTENTES INHIBIDORES DE CINASA Esta solicitud reivindica el beneficio de las solicitudes de patentes provisionales de Estados Unidos n° 60/642,900 presentada el 10 de enero de 2005, y 60/733,770 presentada el 4 de noviembre de 2005, cuyas descripciones se incorporan en el presente documento mediante referencia en su totalidad CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere en general a nuevos compuestos y procedimientos químicos Más en particular, la invención proporciona nuevos compuestos de amino-pirrolopirazol y sus análogos, que tienen actividad de proteina cinasa, y a procedimientos para sintetizar y usar dichos compuestos ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las proteínas cinasas son una familia de enzimas que catalizan la fosforilación de los grupos hidroxilo de restos tirosina, sepna o treonma específicos en las proteínas Típicamente, dicha fosforilación puede cambiar espectacularmente la función de la proteína, y por lo tanto las proteínas cinasas pueden ser fundamentales en la regulación de una amplia variedad de procesos celulares, incluidos el metabolismo, proliferación celular, diferenciación celular y supervivencia celular Los mecanismos de estos procesos celulares proporcionan una base para dirigir proteínas cmasas para tratar estados patológicos que resultan o que implican un trastorno de estos procesos celulares Los ejemplos de dichas enfermedades incluyen, pero no se limitan a cáncer y diabetes Las proteínas cinasas se pueden dividir en dos tipos, las proteínas tirosina cinasas (PTK) y las sepna-treonina cmasas (STK) Tanto las PTK como las STK pueden ser proteínas cinasas receptoras o proteínas cinasas no receptoras PAK es una familia de STK no receptoras La familia de proteína cinasa activada por p21 (PAK) de las sepna/treonina proteínas cmasas tienen funciones importantes en la organización del citoesqueleto y en la morfogénesis celular (Daniels y col , Trends Biochem Sci 24 350-355 (1999), Sells y col , Trends Cell Biol 7 162-167 (1997)) Las proteínas PAK se identificaron inicialmente por su interacción con las GTPasas pequeñas activas, Cdc42 y Rae, y su homología con la cinasa de levadura Ste20 (Manser y col , Nature 367 40-46 (1994)) Además de mediar la regulación del citoesqueleto de actma y la adhesión celular por Cdc42 y Rae (Daniels y col , Trends Biochem Sci 24 350-355 (1999)), se determinó que algunas proteínas PAK protegen a las células de la apoptosis (Gnesutta y col , J Biol Chem 276 14414-14419 (2001 ), Rudel y col , Science 276 1571 -1574 (1997), Schurmann y col , Mol Cell Biol 20 453-461 (2000)), modulan las rutas de la proteina cinasa activada por mitógeno (MAP) (Bagrodia y col , J Biol Chem 270 27995-27998 ( 1995), Brown y col , Curr Biol 6 598-605 (1996), Chaudhary y col , Curr Biol 10 551 -554 (2000), Frost y col , EMBO J 16 6426-6438 (1997), King y col , Nature 396 180-183 (1998), Sun y col , Curr Biol 10 281 -284 (2000)), median la señalización por el receptor de antigeno de células T (TCR) (Yablonski y col , EMBO J 17 5647-5657 ( 1998)), y responden al daño del ADN (Roig y col , J Biol Chem 274 31 1 19-31 122 (1999)) A través de estas funciones diversas, las proteínas PAK regulan la proliferación y migración celular Las secuencias de ácido nucleico y aminoácidos de PAK4 de longitud completa se describen en la patente de EE UU n° 6,013,500 y se han depositado en GenBank con los números de registro AF005046 (ARNm) y AAD01210 (aminoácidos) Se describe que la modulación de la actividad de la PAK4 humana da como resultado alteraciones de los procesos celulares que afectan al crecimiento y adhesión celular Por ejemplo, la sobreexpresión de PAK4 en fibroblastos conduce a cambios morfológicos que son característicos de la transformación oncogénica por inducción del crecimiento independiente de anclaje e inhibición de la apoptosis (Gnesutta y col , J Biol Chem 276 14414-14419 (2001 ), Qu y col , Mol Cell Biol 21 3523-2533 (2001 )) La PAK4 es un objetivo atractivo para desarrollar agentes terapéuticos eficaces para usar en procedimientos y trastornos que implican alteraciones del citoesqueleto, tales como, por ejemplo, el cáncer Para otras referencias de antecedentes véase la publicación de solicitud de patente de EE UU n° 2003/0171357 y publicación PCT BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En una modalidad, la invención proporciona un compuesto de fórmula I, en la que R1 se elige de -S(O)Ra, -S(O)2Ra, alquilo C C12, alquilo d-C12 sustituido con 1 a 6 R5, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilo C3-C?2 sustituido con 1 a 6 R5, alquenllo C2-C12, alquenilo C2-C12 sustituido con 1 a 6 R5, cicloalquenilo C4-C-?2, cicloalquenilo C4-C? sustituido con 1 a 6 R5, alqumilo C2-C?2, alquinilo C2-C12 sustituido con 1 a 6 R5, heterocichlo de 3-12 miembros, heterocic lo de 3-12 miembros sustituido con 1 a 6 R5, aralquilo C?-C6, aralquilo C-pCß sustituido con 1 a 6 R5, heteroaralquilo C C6, heteroaralquilo C C6 sustituido con 1 a 6 R5, aplo C6-C?0, aplo C6-C10 sustituido con 1 a 6 R5, heteroarllo de 5-12 miembros y heteroarllo de 5-12 miembros sustituido con 1 a 6 R5, en los que cualesquiera dos R5 adyacentes junto con los átomos a los que están unidos pueden formar un anillo condensado de 4-7 miembros, y dicho anillo condensado está además opcionalmente sustituido con 1 -3 R(, R2 y R3 se elige cada uno independientemente de -H, perfluoroalquilo C d, alquilo C C6, cicloalquilo C3-C6, -(alquilen C 1-C3)-(cicloalquilo C3-C6), alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi d-d, -(L)m-haluro, -(L)m-CN, -(L)m-OH, -(L)m-NH2, -(L)m-(monoalqu?lam?no d-Ce) y -(L)m-(dialquilamino C2-C8), con la condición de que R2 y R3 no sean ambos H, o R2 y R3 pueden formar un anillo seleccionado de cicloalquilo C3-d, cicloalquenilo C4-C6 y heterociclilo de 3-6 miembros, y dicho anillo está además opcionalmente sustituido con 1 a 2 grupos seleccionados de alquilo d-d, perfluoroalquilo d-d, alcoxi d-d, oxo, -(alquilen Crd)m-haluro, -(alquilen C C3)m-CN, -(alquilen d-C3)m-OH, -(alquilen C?-C3)m-NH2, -(alquilen d-C3)m-(monoalquilammo C d) y -( alquilen C?-C3)m-(d?alqu?lam?no C2-C8), R4 se selecciona de Ra, -C(O)Ra, -C(O)NRaRb, -C(O)ORa, -C(O)CH(R')Ra, -C(O)NHCH(Ra)Rb, -C(O)OCH(Ra)Rb, -C(O)CH(R')CH(Ra)Rb, -C(O)SRa, -S(O)Ra, -S(O)NRaRb, -S(O)ORa, -S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb y -S(O)2ORa, en los que R' es H o alquilo d-d, cada R5 se selecciona independientemente de Rc, -(L)m-haluro, -(L)m-CN, -(L)m-C(O)Rc, -(L)m-C(O)ORc, -(L)m-C(O)NRcRd, -(L)m-C(O)SRc, -(L)m-ORc, -(L)m-OC(O)Rc, -(L)m-OC(O)NRcRd, -(L)m-O-C(O)ORc, -(L)m-NO2, -(L)m-NRcRd, -(L)m-N(Rc)C(O)Rd, -(L)m-N(Rc)C(O)ORd, -(L)m-NRcS(O)Rd, -(L)m-NRcS(O)ORd, -(L)m-NRcS(O)2Rd, -(L)m-NRcS(O)2ORd, -(L)m-SRC, -(L)m-S(O)Rc, -(L)m-S(O)ORc, -(L)m-S(O)2Rc, -(L)m-S(O)2ORc, -(L)m-S(O)NRcRd, -(L)m- S(O)2NRcRd, -(L)m-O-L-NRcRd, -(L)m-O-L-ORc y -(L)m-NRJL-ORd cada Ra, Rb, Rc y Rd se selecciona independientemente de H, - (L)m-(perfluoroalqu?lo C C6), alquilo C C?2, -( alquilen C C3)m-(c?cloalqu?lo C3-C12), -(cicloalquilen C3-d)m-(alquen?lo C2-C12), -(L)m-(c?cloaquen?lo C4-C12), -(cicloalquilen C3-C5)m-(alqu?n?lo C2-C ), -(L)m-(heteroc?cl?lo de 3-12 miembros), -(L)m-(aplo C6-C10) y -(L)m-(heteroar?lo de 5-12 miembros), cada Ra, Rb, Rc y Rd esta además independiente y opcionalmente sustituido con 1 -6 Rf, Ra y Rb, o Rc y Rd, junto con el átomo al que están unidos, pueden formar opcionalmente un anillo seleccionado de heterociclilo de 3-12 miembros y heteroarllo de 5-12 miembros, y dicho anillo está además opcionalmente sustituido con 1-6 Rf, cada Rf se selecciona independientemente de oxo, -(alquilen Ci-d)m-(perfluoroalqu?lo d-d), alquilo d-d2, alquenllo C2-d, alquinilo C2-d, -(alquilen CrC3)m-(c?cloalqu?lo C3-C7), -(alquilen d-d)m-(heteroc?cl?lo de 3-7 miembros), -(alquilen d-C3)m-(heteroar?lo de 5-7 miembros), -(L)m-haluro, -(L)m-CN, -(L)m-C(O)Rk, -(L)m-C(O)ORk, -(L)m-C(O)NRkR\ -(L)m-ORk, -(L)m-OC(0)Rk, -(L)m-NO2, -(L)m-NRkR\ -(L)m-N(Rk)C(O)R] , -(L)m-O-L-NRkRJ, -(L)m-SRk, -(L)m-S(O)Rk, -(L)m-S(O)2R)Rk, cada Rf está además independiente y opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados de alquilo -d, haluro y perfluoroalquilo d-d, cada R y R' es independientemente -H, -OH, perfluoroalquilo d-C3, alquilo C C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C3-C6, -(alquilen d- (cicloalquilo C3-C6) o -(alquilen d-C3)m-(heteroc?cl?lo de 3 a 6 miembros), Rk y R' pueden formar opcionalmente un anillo seleccionado de heterociclilo de 3-7 miembros y heteroarllo de 5-7 miembros, dicho anillo esta ademas opcionalmente sustituido con 1 a 2 grupos seleccionados de alquilo d-d, perfluroalquilo d-C3, alcoxi d-C3, oxo, -(alquilen d-C3)m-haluro, -(alquilen d-d)m-CN, -(alquilen d-C3)m-OH, -(alquilen C?-C3)rr?-NI-l2, -(alquilen d-C3)m-(monoalquilamino C-?-C6) y -(alquilen C C3)m-(d?alqu?lam?no C2-C8), cada L es independientemente un radical divalente seleccionado de -(alquileno C d)-, -(cicloalquileno C3-C7)-, -(alquilen C C6)-(c?cloalqu?leno C3-C7)- y -(cicloalquilen C3-C7)-(alqu?leno C C6)-, cada m es independientemente 0 ó 1 , y n es 1 , 2 ó 3, o una sal, solvato o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable En un aspecto particular de la modalidad, y combinado con cualquier otro aspecto particular que no sea incoherente, n es 1 Más particularmente, cada R2 y R3 se selecciona independientemente de H, alquilo d-d no sustituido y cicloalquilo C3-C5 no sustituido, o R2 y R3 forman un anillo seleccionado de ciclopropilo no sustituido, ciclobutilo no sustituido y ciclopentilo no sustituido Incluso más particularmente, R2 es metilo no sustituido, R3 es metilo no sustituido En otro aspecto particular de la modalidad, y combinado con cualquier otro aspecto particular que no sea incoherente, R4 se selecciona de -C(O)NHCH(Ra)Rb, -C(O)OCH(Ra)R y -C(O)CH(R')CH(Ra)Rb Más particularmente, Ra se selecciona de -(alquilen C d)m-fen?lo, -(alquilen d-d)m-(heteroar?lo de 5-12 miembros), -(alquilen C C3)m-(c?cloalqu?lo C3-C?2) y -(alquilen C C3)m-(heteroc?cl?lo de 3-12 miembros), y Ra esta además opcionalmente sustituido con 1 -6 Rf, Rb se selecciona de alquilo d-d sustituido con -NRJRk, y -(alquilen d-C3)m-(heteroc?cl?lo C3-C?2) opcionalmente sustituido con 1 -6 Rf Incluso más en particular, Rb es un grupo metilo sustituido con -NRJRk Todavía incluso más en particular, Ra se selecciona de fenilo, heteroarllo de 5-12 miembros, heterociclilo de 3-12 miembros y cicloalquilo de 3-12 miembros, Ra está además opcionalmente sustituido con 1 -6 Rf, y R es un grupo metilo sustituido con NR'Rk En otro aspecto particular de la modalidad, y combinado con cualquier otro aspecto particular que no sea incoherente, R4 se selecciona de -C(O)NRaRb, -C(O)ORa y -C(O)CH(R')Ra, en los que Rb se selecciona de H y alquilo C?-C3, y R1 se selecciona de H y alquilo d-C3 Más en particular, Ra se selecciona de -(cicloalquilen C3-C5)-fen?lo, -(cicloalquilen C3-C5)-(heteroar?lo de 5-12 miembros) y -(cicloalquilen C3-C5)-(heteroc?cl?lo de 3-12 miembros), y Ra está además opcionalmente sustituido con 1 -6 Rf Incluso más en particular, Ra es -(c?cloprop?len)-fen?lo, y Ra está además opcionalmente sustituido con 1 -6 Rf En otro aspecto particular de la modalidad, y combinado con cualquier otro aspecto particular que no sea incoherente, n es 1 , R4 es - C(O)NRaRb, y en el que Ra y Rb forman un anillo seleccionado de heterociclilo de 3-12 miembros y heteroaplo de 5-12 miembros, y dicho anillo contiene 1 -3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, y dicho anillo está ademas opcionalmente sustituido con 1 -6 Rf Más en particular, el anillo formado por Ra y Rb se selecciona de pipepdinilo, morfolinilo, piperazinilo, pipdinilo y V I ) y e' a n|H° está ademas opcionalmente sustituido con 1 -6 R En otro aspecto particular de la modalidad, y combinado con cualquier otro aspecto particular que no sea incoherente, R1 es heteroarllo de 5-12 miembros, y R1 esta además opcionalmente sustituido con 1 -6 R5 Más en particular, R1 se selecciona de y R1 está además opcionalmente sustituido con 1 -5 R5 Incluso más en particular, cada R5 es independientemente -(L1)m-(perfluoroalqu?lo C-?-C6), alquilo C d, alquenllo C2-C6, alquinilo C2-C6, -(alquilen d-C3)m-(c?cloalqu?lo C3-C4), -(alquilen CrC3)m-(heteroc?cl?lo de 3-4 miembros) opcionalmente sustituido con 1 -2 alquilos C C3, -(L1)m-haluro, -(L1)m-CN, -(L )m-C(0)Rk, -(L1)m-C(O)ORk, -(L1)m-C(O)NR RJ, -(L1)m-C(O)SRJ, -(L1)m-ORk, -(L1)m-OC(0)Rk, -(L1)m-OC(O)NRJRk, -(L1)m-NO2, -(L )m-NRkRJ, -(L1)m-N(Rk)C(O)RJ, -(L1)m-N(Rk)C(O)ORJ, -(L1)m-O-L -NRkR\ -(L1)m-O-L1-ORk, -(L1)m-NR'-L1-ORk, -(L1)m-SRk, -(L )m-S(O)Rk, -(L1)m-S(O)ORk, -(L1)m-S(O)NR'Rk, -(L1)m-S(O)2Rk, -(L1)m- S(O)2ORk o -(L1)m-S(O)2NRJRk, en los que cada RJ y Rk es independientemente H, OH, alquilo C d o perfluoroalquilo d-d, o RJ y Rk en el mismo nitrógeno forman un anillo de 3-4 miembros seleccionado de azipdmilo y azetidinilo, L es un radical divalente seleccionado de -(alquileno d-C3)-, -(cicloalquileno C3-d)-, -(heterociclileno de 3-4 miembros)-, -(alquilen C d)-(c?cloalqu?leno d-C4)-, -(cicloalquilen C3-C4)-(alqu?leno C1-C3)-, -(alquilen C C3)-(heteroc?cl?leno de 3-4 miembros)- y -(heterociclilen de 3-4 m?embros)-(alqu?leno d-C3)-Incluso todavía mas en particular, cada R5 es independientemente haluro o alquilo C C3 En otra modalidad, las presentes enseñanzas proporcionan un compuesto de formula I, en la que R1 se elige de -S(O)Ra, -S(O)2Ra, alquilo C C? , alquilo C C?2 sustituido con al menos un Rf, cicloalquilo C3-C-?2, cicloalquilo C3-C 2 sustituido con al menos un Rf, alquenilo C2-C-12, alquenilo C2-C?2 sustituido con al menos un Rf, alquinilo C2-C?2, alquinilo C2-C12 sustituido con al menos un R1, heterociclo de 3-10 miembros, heterociclo de 3-10 miembros sustituido con al menos un Rf, aralquilo d-C6, aralquilo d-C6 sustituido con al menos un Rf, heteroaralquilo d-C6, heteroaralquilo d-C6 sustituido con al menos un Rf, aplo C6-C?0, aplo C6-C10 sustituido con al menos un R5, heteroaplo de 5-10 miembros y heteroarllo de 5-10 miembros sustituido con al menos un R5, en los que cualesquiera dos R5 adyacentes junto con los átomos a los que están unidos pueden formar un anillo condensado de 4-7 miembros, R2 y R3 se elige cada uno independientemente de -H, haluro, -CN, -OH, -NO2, -NH , perfluoroalquilo C C3, alcoxi d-C3, alcoxialquilo -d, d-d alifático no sustituido, alquilamina d-d, alquilo C C?2, alquilo C C?2 sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados de -OH, -NH2 y -CN, cicloalquilo C3-C?2, cicloalquilo C3-d2 sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados de -OH, -NH2 y -CN, alquenilo C2-C12, alquenilo C2-C?2 sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados de -OH, -NH2 y -CN, alquinilo C2-C?2, y alquinilo C2-Ci2 sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados de -OH, -NH2 y -CN, R4 se selecciona de Ra, -C(O)Ra, -C(O)NHRa, -C(O)NRaRb, -C(O)SRa, -S(O)Ra y -S(O)2Ra, R5 se selecciona de Rc, -OH, haluro, -CN, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NHRc, -C(O)NRcRd, -ORc, -OC(O)Rc, -NO2, -NHRC, -NRcR , -N(Rc)C(O)R , -NHC(O)Rc, -SRC, -S(O)Rc y -S(O)2Rc Ra, Rb, Rc y Rd se selecciona cada uno independientemente de alquilo d-C?2, alquilo C Ci2 sustituido con al menos un Rf, cicloalquilo C3-C?2, cicloalquilo C3-C12 sustituido con al menos un Rf, alquenilo C2-C?2, alquenllo C2-C12 sustituido con al menos un Rf, alquinilo C2-C12, alquinilo C2-d2 sustituido con al menos un Rf, heterociclo de 3-10 miembros, heterociclo de 3- 10 miembros sustituido con al menos un Rf, aplo C6-C10, aplo -Cio sustituido con al menos un R1, heteroarllo de 5-10 miembros, heteroarllo de 5-10 miembros sustituido con al menos un R1, aralquilo Crd, aralquilo d-d sustituido con al menos un Rf, heteroaralquilo C C6, heteroaralquilo C C6 sustituido con al menos un R(, y perfluoroalquilo C d, o Ra y R , junto con el átomo al que están unidos, forman un anillo de 3 a 8 miembros, o Rc y Rd, junto con el átomo al que están unidos, forman un anillo de 3 a 8 miembros, cada Rf, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona de haluro, -OH, -CN, -C(O)Rk, -C(O)ORk, -C(O)NRkR', oxo, -ORk, -OC(O)Rk, -NO2, -NRkR\ -N(Rk)C(O)R\ -SRk, -S(O)Rk, -S(O)2Rk, alquilo d-C12, alquilo d-C12 sustituido con al menos un Rm, cicloalquilo C3-C-12, cicloalquilo C3-C-i2 sustituido con al menos un Rm, alquenilo C2-C?2, alquenilo C2-C12 sustituido con al menos un Rm, alquinilo C2-C? , alquinilo C2-C12 sustituido con al menos un Rm, heterociclo de 3-10 miembros, heterociclo de 3-10 miembros sustituido con 1 a 4 Rm, aplo C6-do, aplo C6-C?0 sustituido con 1 a 4 R , heteroarllo de 5-10 miembros, heteroarllo de 5-10 miembros sustituido con 1 a 4 Rm, aralquilo d-d, aralquilo C C3 sustituido con 1 a 4 Rm, heteroaralquilo C1-C3, heteroaralquilo d-C3 sustituido con 1 a 4 R , y perfluoroalquilo CrC6, Rk y RJ se selecciona cada uno independientemente de -H, -OH, d-d alifático, y perfluoroalquilo d-d, y Rm se selecciona de haluro, -OH, -CN, -C(O)Rk, -C(O)ORk, - CONRkRJ, oxo, -ORk, -OC(O)Rk, -NO2, -NRkR\ -N(Rk)C(O)Rk, -SRk, -S(O)Rk, - S(O)2Rk y perfluoroalquilo C C3, n es 1 , 2 ó 3, o una sal, solvato o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable En un aspecto particular de esta modalidad, n es 1 En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de formula II, en la que R )2 . y. D R3 se selecciona cada uno independientemente -H, haluro, CN, -OH, -NO2, -NH2 perfluoroalquilo d-d, alcoxi d-d, alcoxialquilo CrCe, alifático d-d no sustituido, alquilamina d-d, alquilo d-C?2, alquilo CrC 2 sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados de -OH, -NH2 y -CN, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilo C3-C12 sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados de -OH, -NH2 y -CN, alquenllo C2-C?2, alquenilo C2-C?2 sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados de -OH, -NH2 y -CN, alquinilo C2-C?2 y alquinilo C2-Ci2 sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados de -OH, -NH2 y -CN, El anillo A se selecciona de aplo d-do, aplo C6-C10 sustituido con al menos un R5, heteroarllo de 5-10 miembros y heteroarllo de 5-10 miembros sustituido con al menos un R5, en el que cualesquiera dos R5 adyacentes junto con los átomos a los que están unidos pueden formar un anillo condensado de 4-7 miembros, R5 se selecciona de Rc, -OH, haluro, -CN, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NHRc, -C(O)NRcRd, -ORc, -OC(O)Rc, -NO2, -NHRC, -NRcRd, -N(Rc)C(O)Rd, -NHC(O)Rc, -SRC, -S(O)Rc y -S(O)2Rc Ra, Rc y Rd se selecciona cada uno independientemente de alquilo C C?2, alquilo C1-C12 sustituido con al menos un R1, cicloalquilo C3-C-12, cicloalquilo C3-Ci2 sustituido con al menos un Rf, alquenilo C2-C?2, alquenilo C2-C12 sustituido con al menos un Rf, alquinilo C2-C12, alquinilo C2-C12 sustituido con al menos un Rf, heterociclo de 3-10 miembros, heterociclo de 3-10 miembros sustituido con al menos un R1, aplo d-Cio, aplo d-do sustituido con al menos un Rf, heteroarllo de 5-10 miembros, heteroarllo de 5-10 miembros sustituido con al menos un R1, aralquilo d-d, aralquilo d-d sustituido con al menos un Rf, heteroaralquilo C C6, heteroaralquilo C d sustituido con al menos un Rf y perfluoroalquilo d-d, o Rc y Rd, junto con el átomo al que están unidos, forman un anillo de 3 a 8 miembros, cada R1, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona de haluro, -OH, -CN, -C(O)Rk, -C(O)ORk, -C(O)NRkR', oxo, -ORk, -OC(O)Rk, - NO2, -NRkR\ -N(Rk)C(O)R\ -SRk, -S(O)Rk, -S(O)2Rk, alquilo C C?2, alquilo C C12 sustituido con al menos un Rm, cicloalquilo C3-C?2, cicloalquilo C3-C12 sustituido con al menos un Rm, alquenllo C2-Ci2, alquenilo C2-C-?2 sustituido con al menos un Rm, alqumilo C2-C?2, alquinilo C2-C?2 sustituido con al menos un R , heterociclo de 3-10 miembros, heterociclo de 3-10 miembros sustituido con 1 a 4 R , aplo C6-C10, aplo d-Cio sustituido con 1 a 4 Rm, heteroaplo de 5-10 miembros, heteroarllo de 5-10 miembros sustituido con 1 a 4 Rm, aralquilo Crd, aralquilo C1-C3 sustituido con 1 a 4 Rm, heteroaralquilo d-d, heteroaralquilo C C3 sustituido con 1 a 4 Rm y perfluoroalquilo C C6, Rk y R' se selecciona cada uno independientemente de -H, -OH, d- ahfático y perfluoroalquilo d-d, y Rm se selecciona de haluro, -OH, -CN, -C(O)Rk, -C(O)ORk, - CONRkRJ, oxo, -ORk, -OC(O)Rk, -NO2, -NRkR\ -N(Rk)C(O)Rk, -SRk, -S(O)Rk, -S(O)2Rk y perfluoroalquilo C C3, o una sal, solvato o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula lll, en la que R2 y R3 se selecciona cada uno independientemente de -H, haluro, -CN, -OH, -NO2, -NH2, perfluoroalquilo C d, alcoxi d-d, alcoxialquilo CrC6, a fatico d-d no sustituido, alquilamina C1-C6, alquilo d- C12, alquilo C1-C12 sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados de -OH, -NH2 y - CN, cicloalquilo C3-C? cicloalquilo C3-C12 sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados de -OH, -NH2 y -CN, alquenllo C2-C12, alquenllo C2-C12 sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados de -OH, -NH2 y -CN, alquinilo C2- C12 y alqumilo C2-C12 sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados de -OH, -NH2 y -CN El anillo A se selecciona de aplo -do, aplo C6-C10 sustituido con al menos un R5, heteroarllo de 5-10 miembros, y heteroarllo de 5-10 miembros sustituido con al menos un R5, en el que cualesquiera dos R5 adyacentes junto con los átomos a los que están unidos pueden formar un anillo condensado de 4-7 miembros, R5 se selecciona de Rc, -OH, haluro, -CN, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NHRc, -C(O)NRcRd, -ORc, -OC(O)Rc, -NO2, -NHRC, -NRcRd, -N(Rc)C(O)Rd, -NHC(O)Rc, -SRC, -S(O)Rc y -S(O)2Rc Ra, Rc y Rd se selecciona cada uno independientemente de alquilo d-C-12, alquilo CrC?2sust?tu?do con al menos un Rf, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilo C3-d2 sustituido con al menos un R(, alquenilo C2-C?2, alquenilo C2-C?2 sustituido con al menos un Rf, alqumilo C2-C12, alquinilo C2-d2 sustituido con al menos un Rf, heterociclo de 3-10 miembros, heterociclo de 3- 10 miembros sustituido con al menos un Rf, aplo C6-C?o, aplo d-do sustituido con al menos un Rf, heteroarllo de 5-10 miembros, heteroarllo de 5-10 miembros sustituido con al menos un Rf, aralquilo d-d, aralquilo C d sustituido con al menos un Rf, heteroaralquilo C d, heteroaralquilo C d sustituido con al menos un Rf y perfluoroalquilo d-d, o Rc y Rd, junto con el átomo al que están unidos, forman un anillo de 3 a 8 miembros, cada Rf, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona de haluro, -OH, -CN, -C(O)Rk, -C(O)ORk, -C(O)NRkR\ oxo, -ORk, -OC(O)Rk, - NO2, -NRkR\ -N(Rk)C(O)RJ , -SRk, -S(O)Rk, -S(O)2Rk, alquilo C C12, alquilo d-C12 sustituido con al menos un Rm, cicloalquilo C3-Ci2, cicloalquilo C3-C12 sustituido con al menos un Rm, alquenilo C2-C?2, alquenllo C2-C?2 sustituido con al menos un R , alquinilo C -C?2, alquinilo C2-C?2 sustituido con al menos un Rm, heterociclo de 3-10 miembros, heterociclo de 3-10 miembros sustituido con 1 a 4 Rm, aplo C6-C?0, aplo C6-C?0 sustituido con 1 a 4 Rm, heteroaplo de 5-10 miembros, heteroarllo de 5-10 miembros sustituido con 1 a 4 R , aralquilo C1-C3, aralquilo C C3 sustituido con 1 a 4 Rm, heteroaralquilo d-d, heteroaralquilo C1-C3 sustituido con 1 a 4 Rm y perfluoroalquilo CrC6, Rk y R' se selecciona cada uno independientemente de -H, -OH, alifático d-d y perfluoroalquilo C C3, y Rm se selecciona de haluro, -OH, -CN, -C(O)Rk, -C(O)ORk, -CONRkRJ, oxo, -ORk, -OC(O)Rk, -NO2, -NRkR\ -N(Rk)C(O)Rk,-SRk,-S(0)Rk,-S(O)2Rk y perfluoroalquilo d-C3, o una sal, solvato o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula IV, IV en la que R1 se selecciona de -S(O)Ra, -S(O)2Ra, alquilo d-C?2, alquilo C1 C12 sustituido con al menos un Rf, cicloalquilo C3-C? , cicloalquilo C3-C12 sustituido con al menos un Rf, alquenllo C2-C12, alquenilo C2-C?2 sustituido con al menos un Rf, alquinilo C2-C? , alquinilo C2-C?2 sustituido con al menos un Rf, heterociclo de 3-10 miembros, heterociclo de 3-10 miembros sustituido con al menos un Rf, aralquilo CrC6, aralquilo C C6 sustituido con al menos un R(, heteroaralquilo d-d, heteroaralquilo C C6 sustituido con al menos un Rf, aplo Ce-Cio, aplo C6-C10 sustituido con al menos un R5, heteroarllo de 5-10 miembros y heteroarllo de 5-10 miembros sustituido con al menos un R5, en el que cualesquiera dos R5 adyacentes junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar un anillo condensado de 4-7 miembros, R2 y R3 se selecciona cada uno independientemente de -H, haluro, -CN, -OH, -NO2, -NH2, perfluoroalquilo C C3, alcoxi d-C3, alcoxialquilo d-d, alifático C d no sustituido, alquilamina C d, alquilo C C12, alquilo C C?2 sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados de -OH, -NH2 y -CN, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilo C3-C12 sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados de -OH, -NH2 y -CN, alquenllo C2-C?2, alquenilo C2-C?2 sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados de -OH, -NH2 y -CN, alquinilo C2-C12, y alquinilo C2-C?2 sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados de -OH, -NH2 y -CN, R5 se selecciona de Rc, -OH, haluro, -CN, -C(O)Rc, -C(0)ORc, -C(O)NHRc, -C(O)NRcRd, -ORc, -OC(O)Rc, -NO2, -NHRC, -NRcRd, - N(Rc)C(O)Rd, -NHC(O)Rc, -SRC, -S(O)Rc y -S(O)2Rc Ra, Rc y Rd se selecciona cada uno independientemente de alquilo C1-C12, alquilo C?-C?2 sustituido con al menos un Rf, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilo C3-Ci2 sustituido con al menos un Rf, alquenllo C2-C?2, alquenllo C2-C12 sustituido con al menos un Rf, alquinilo C2-C12, alquinilo C2-Ci2 sustituido con al menos un Rf, heterociclo de 3-10 miembros, heterociclo de 3-10 miembros sustituido con al menos un Rf, aplo C6-C?0, aplo C6-C?o sustituido con al menos un Rf, heteroarllo de 5- 10 miembros, heteroarllo de 5-10 miembros sustituido con al menos un Rf, aralquilo d-d, aralquilo Crd sustituido con al menos un Rf, heteroaralquilo Crd, heteroaralquilo Crd sustituido con al menos un Rf, y perfluoroalquilo d-d, o Rc y Rd, junto con el átomo al que estan unidos, forman un anillo de 3 a 8 miembros, cada R1, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona de haluro, -OH, -CN, -C(O)Rk, -C(O)ORk, -C(O)NRkR\ oxo, -ORk, -OC(O)Rk, -NO2, -NRkRJ, -N(Rk)C(O)R), -SRk, -S(O)Rk, -S(O)2Rk, alquilo C1-C12, alquilo C C12 sustituido con al menos un Rm, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilo C3-Ci2 sustituido con al menos un Rm, alquenilo C2-C12, alquenilo C2-C12 sustituido con al menos un Rm , alquinilo C2-d2, alquinilo C2-C?2 sustituido con al menos un Rm, heterociclo de 3-10 miembros, heterociclo de 3-10 miembros sustituido con 1 a 4 Rm, aplo C6-C?0, aplo C6-C?0 sustituido con 1 a 4 R , heteroaplo de 5-10 miembros, heteroarllo de 5-10 miembros sustituido con 1 a 4 Rm, aralquilo C1-C3, aralquilo C C3 sustituido con 1 a 4 Rm, heteroaralquilo C C3, heteroaralquilo C C3 sustituido con 1 a 4 Rm y perfluoroalquilo CrC6, Rk y R' se selecciona cada uno independientemente de -H, -OH, alifático Crd y perfluoroalquilo C C3, Rm se selecciona de haluro, -OH, -CN, -C(O)Rk, -C(O)ORk, -CONRkRJ, oxo, -ORk, -OC(O)Rk, -NO2, -NRkR\ -N(Rk)C(O)Rk, -SRk, -S(0)Rk, -S(O)2Rk y perfluoroalquilo CrC3, y cuando los átomos de cualesquiera dos grupos R5 adyacentes que están unidos directamente a R1 se eligen de carbono, nitrógeno, oxígeno y azufre, entonces dichos grupos R5 adyacentes pueden formar un anillo condensado de 4-7 miembros, o una sal, solvato o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de formula V, v en la que R1 se elige de -S(O)Ra, -S(O)2Ra, alquilo d-C?2, alquilo d-C?2 sustituido con al menos un Rf, cicloalquilo C3-C?2, cicloalquilo C3-C?2 sustituido con al menos un Rf, alquenllo C2-C12, alquenilo C2-C12 sustituido con al menos un Rf, alquinilo d-C?2, alquinilo C2-C?2 sustituido con al menos un Rf, heterociclo de 3-10 miembros, heterociclo de 3-10 miembros sustituido con al menos un Rf, aralquilo d-d, aralquilo d-d sustituido con al menos un R(, heteroaralquilo d-d, heteroaralquilo d-C6 sustituido con al menos un R(, aplo d-Cio, aplo C6-C?0 sustituido con al menos un R5, heteroarllo de 5-10 miembros, y heteroarllo de 5-10 miembros sustituido con al menos un R5, en el que cualesquiera dos R5 adyacentes junto con los átomos a los que estan unidos, pueden formar un anillo condensado de 4-7 miembros, R2 y R3 se elige cada uno independientemente de -H, haluro, -CN, -OH, -NO2, -NH2, perfluoroalquilo d-d, alcoxi d-C3, alcoxialquilo d-d, alifático d-d no sustituido, alquilamma d-d, alquilo C C?2, alquilo C C?2 sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados de -OH, -NH2 y -CN, cicloalquilo C3-C?2, cicloalquilo C3-C?2 sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados de -OH, -NH2 y -CN, alquenllo C2-C?2, alquenllo C2-C?2 sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados de -OH, -NH2 y -CN, alqumilo C2-C?2 y alquinilo C2-C?2 sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados de -OH, -NH2 y -CN, R5 se selecciona de Rc, -OH, haluro, -CN, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NHRc, -C(O)NRcRd, -ORc, -OC(O)Rc, -NO2, -NHRC, -NRcR , -N(Rc)C(O)Rd, -NHC(O)Rc, -SRC, -S(O)Rc y -S(O)2Rc Ra, Rc y Rd se selecciona cada uno independientemente de alquilo C C?2, alquilo C -C12 sustituido con al menos un Rf, cicloalquilo C3-d2, cicloalquilo C3-d2 sustituido con al menos un Rf, alquenllo C2-C12, alquenllo C2-C? sustituido con al menos un Rf, alqumilo C2-Ci2, alquinilo C2-C12 sustituido con al menos un Rf, heterociclo de 3-10 miembros, heterociclo de 3- 10 miembros sustituido con al menos un Rf, aplo C6-C10, aplo d-Cio sustituido con al menos un Rf, heteroarllo de 5-10 miembros, heteroarllo de 5-10 miembros sustituido con al menos un Rf, aralquilo Crd, aralquilo C C6 sustituido con al menos un Rf, heteroaralquilo C C6, heteroaralquilo d-d sustituido con al menos un Rf, y perfluoroalquilo d-d, o Rc y Rd, junto con el átomo al que están unidos, forman un anillo de 3 a 8 miembros, cada Rf, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona de haluro, -OH, -CN, -C(O)Rk, -C(O)ORk, -C(O)NR RJ, oxo, -ORk, -OC(0)Rk, -NO2, -NRkR), -N(Rk)C(O)R\ -SRk, -S(O)Rk, -S(O)2Rk, alquilo C C?2, alquilo C C 2 sustituido con al menos un R , cicloalquilo C3-C12, cicloalquilo C3-C?2 sustituido con al menos un R , alquenllo C2-C 2, alquenllo C2-C?2 sustituido con al menos un Rm, alquinilo C2-C 2, alquinilo C2-C?2 sustituido con al menos un R , heterociclo de 3-10 miembros, heterociclo de 3- 10 miembros sustituido con 1 a 4 Rm, aplo C6-C?0, aplo d-Cio sustituido con 1 a 4 Rm, heteroarllo de 5-10 miembros, heteroaplo de 5-10 miembros sustituido con 1 a 4 Rm, aralquilo d-d, aralquilo C1-C3 sustituido con 1 a 4 Rm, heteroaralquilo CrC3, heteroaralquilo d-C3 sustituido con 1 a 4 Rm y perfluoroalquilo d-d, Rk y RJ se selecciona cada uno independientemente de -H, -OH, d-d alifático y perfluoroalquilo C C3, Rm se selecciona de haluro, -OH, -CN, -C(O)Rk, -C(O)ORk, -CONRkR', oxo, -ORk, -OC(O)Rk, -NO2, -NRkRJ, -N(Rk)C(O)R , -SRk, -S(O)Rk, - S(O)2Rk y perfluoroalquilo CrC3, y cuando los átomos de cualesquiera dos grupos R5 adyacentes que están unidos directamente a R1 se eligen de carbono, nitrógeno, oxigeno y azufre, entonces dichos grupos R5 adyacentes pueden formar un anillo condensado de 4-7 miembros, o una sal, solvato o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable En algunas modalidades, R2 y R3 son -CH3 En algunas modalidades, R4 se selecciona de -CORa, -C(O)NHRa y -C(O)NRaRb, y Ra se selecciona de alquilo C1-C12 alquilo C C?2 sustituido con al menos un R(, cicloalquilo C3-C?2, cicloalquilo C3-C?2 sustituido con al menos un R*, alquenilo C2-C?2, alquenilo C2-C? sustituido con al menos un Rf, alquinilo C2-C?2 y alqumilo C2-C?2 sustituido con al menos un Rf En algunas modalidades, Ra se selecciona de cicloalquilo, y cicloalquilo sustituido con al menos un R' En algunas modalidades, Ra se selecciona de ciclopropilo y ciclopropilo sustituido con al menos un Rf En algunas modalidades, Ra se selecciona de ciclopropilo y trans-2-fen?lc?cloprop?lo En algunas modalidades, Ra se selecciona de etilo y etilo sustituido con al menos un Rf En algunas modalidades, Ra es Xy En algunas modalidades, Ra es ^ En alqunas modalidades, Ra se selecciona de etilo y etilo sustituido con al menos un Rf En algunas modalidades, Ra es JJK En algunas modalidades, Ra es \U CHj En > algunas modalidades, R es JV En algunas modalidades, R es " 0 En algunas modalidades, R1 se selecciona de heteroaplo de 5-10 miembros y heteroarllo de 5-10 miembros sustituido con al menos un R5 En algunas modalidades, el anillo A es heteroarllo de 5-10 miembros En algunas modalidades, el anillo A es heteroarllo de 5-10 miembros sustituido con al menos un R5 En algunas modalidades, el heteroarllo de 5-10 miembros se selecciona de pirrol, furano, tiofeno, oxazol, tiazol, pirazol, piridina, pirimidina, quinolina, isoquinolina, purina, tetrazol, triazina y carbazol. En algunas modalidades, el heteroarilo de 5-10 miembros sustituido con al menos un R5 se selecciona de En algunas modalidades, el heteroarilo de 5-10 miembros sustituido con al menos un R5 se selecciona de En algunas modalidades, el heteroarilo de 5-10 miembros sustituido con al menos un R5 se selecciona de En algunas modalidades, el heteroarllo de 5- 10 miembros sustituido con al menos un R5 se selecciona de En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de formula VI, VI en la que B es un enlace, -CHR'-, -O- o -NH-, en el que R* es H o alquilo C C3, R se selecciona de c y R1 está además opcionalmente sustituido con 1 -5 R5; R2 es alquilo d-d no sustituido, R3 es alquilo CrC3 no sustituido, o R2 y R3 forman un anillo seleccionado de ciclopropílo no sustituido y ciclobutilo no sustituido, cada R5 es independientemente Rx; cada R* es independientemente -(L1)m-(perfluoroalquilo d-C6), alquilo CrCe, alquenilo C2-C6, alquinilo d-d, -(alquilen Crd)m-(cicloalqu¡lo C3-C4), -(alquilen CrC3)m-(heterociclilo de 3-4 miembros) opcionalmente sustituido con 1 -2 alquilo C C3, -(L1)m-haluro, -(L1)m-CN, -(L1)m-C(O)Rk, -(L1)m-C(O)ORk, -(L1)m-C(O)NRkRJ, -(L1)m-C(O)SR', -(L1)m-ORk, -(L1)m-OC(O)Rk, -(L1)m-OC(O)NR)Rk, -(L1)m-NO2, -(L1)m-NRkRJ, -(L1)m-N(Rk)C(O)R\ -(L )m-N(Rk)C(O)OR), -(L1)m-O-L1-NRkR), -(L1)m-O-L1-ORk, -(L1)m-NRJ-L -ORk, -(L1)m-SRk, JL1)m-S(O)Rk, -(L )m-S(O)ORk, -(L1)m-S(O)NR'Rk, -(L1)m-S(O)2Rk, -(L1)m-S(O)2ORk o -(L1)m-S(O)2NRJRk, en los que cada R' y Rk es independientemente H, OH, alquilo Crd ° perfluoroalquilo d-d, o RJ y Rk en el mismo nitrógeno, forman un anillo de 3-4 miembros seleccionado de azipdinilo y azetidinilo L1 es un radical divalente seleccionado de -(alquileno C1-C3)-, -(cicloalquileno C3-C4)-, -(heterocichleno de 3-4 miembros)-, -(alquilen d-d)-(c?cloalqu?leno d-C4)-, -(cicloalquilen C -d)-(alqu?leno C C3)-, -(alquilen C C3)-(heteroc?cl?leno de 3-4 miembros)- y -(heterociclileno de 3-4 m?embros)-(alqu?leno d-C3)-, Ra se selecciona de -(cicloalquilen C3-C )-fen?lo, -(cicloalquilen C3-C7)-(heteroaplo de 5-12 miembros), -(cicloalquilen C3-C7)-(heteroc?cl?lo de 3-12 miembros) y -(cicloalquilen C3-C )-(c?cloalqu?lo C3-C?2), Ra está además opcionalmente sustituido con 1 -6 grupos seleccionados de oxo y Rx, y cada m es independientemente 0 ó 1 , o una sal, solvato o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable En un aspecto particular de esta modalidad, y combinado con cualquier otro aspecto particular que no sea incoherente, B es -O-, R2 es metilo no sustituido, R3 es metilo no sustituido Más en particular, R1 se selecciona de N N N y mas particularmente ' se selecciona de En un aspecto particular de esta modalidad, y combinado con cualquier otro aspecto particular que no sea incoherente, B es -NH-, R2 es metilo no sustituido, R3 es metilo no sustituido. Más en particular, R1 se selecciona de U y mas particularmente R' se selecciona de C C A En un aspecto particular de esta modalidad, y combinado con cualquier otro aspecto particular que no sea incoherente, Ra se selecciona de -ciclopropilen-fenilo, -c?cloprop?len-(heteroaplo de 5-12 miembros) y -c?cloprop?len-(heteroc?cl?lo de 3-12 miembros), Ra está además opcionalmente sustituido con 1 -6 grupos seleccionados de oxo y Rx Más en particular, Ra se selecciona de en los que la estereoquímica indicada en el presente documento representa que los dos sustituyentes del grupo ciclopropileno están en trans, Ra está además opcionalmente sustituido con 1 -6 grupos seleccionados de oxo y Rx Incluso más particularmente, la estereoquímica indicada en el presente documento representa la estereoquímica absoluta en los centro de carbono del grupo ciclopropileno En otra modalidad más, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula Vil, en la que B es un enlace, -CHR1-, -O- o -NH-, en el que R1 es H o alquilo d-C3, R1 se selecciona de R1 esta ademas opcionalmente sustituido con 1 -5 R5, R2 es alquilo C1-C3 no sustituido, R3 es alquilo d-C3 no sustituido, o R2 y R3 forman un anillo seleccionado de ciclopropilo no sustituido y ciclobutilo no sustituido, Ra se selecciona de -(L2)m-fen?lo, -(L2)m-(heteroaplo de 5-12 miembros), -(L2)m-(c?cloalqu?lo C3-d2), y -(L2)m-(heteroc?cl?lo de 3-12 miembros), en los que L2 es un radical divalente seleccionado de -(alquileno d-d)-, -(cicloalquileno C3-C4)-, -(alquilen d-C3)-(c?cloalqu?leno C3-C4)-, -(cicloalquilen C3-C )-(alqu?leno C1-C3)-, -O-, -(alquilen C d)-O- y -O- (alquileno C1-C3)-, y Ra esta además opcionalmente sustituido con 1 -6 grupos seleccionados de oxo y Rx, Rb es -(alquilen CrC6)m-NRpRq, en el que cada uno de Rp y Rq es independientemente H, alquilo d-C3, o Rp y Rq forman un heterocic lo de 3-7 miembros que contiene 1 -2 heteroatomos seleccionados de O y N, y dicho heterociclilo de 3-7 miembros esta ademas opcionalmente sustituido con 1 -3 grupos seleccionados de haluro y alquilo d-d, cada R5 es independientemente R , cada Rx es independientemente -(L1)m-(perfluoroalqu?lo d-d), alquilo Crd, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, -(alquilen Crd)m-(c?cloalqu?lo C3-C4), -(alquilen CrC3)m-(heteroc?cl?lo de 3-4 miembros) opcionalmente sustituido con 1 -2 alquilo C C3, -(L1)m-haluro, -(L )m-CN, -(L1)m-C(O)Rk, -(L1)m-C(O)ORk, -(L1)m-C(O)NRkR), -(L1)m-C(O)SR\ -(L1)m-ORk, -(L1)m-OC(O)Rk, -(L1)m-OC(O)NRJRk, -(L1)m-NO2, -(L1)m-NRkRJ, -(L1)m-N(Rk)C(O)R1, -(L1)m-N(Rk)C(O)OR\ -(L )m-O-L1-NRkRJ, -(L )m-O-L -ORk, -(L )m-NR'-L1-ORk, -(L1)m-SRk, -(L1)m-S(O)Rk, -(L1)m-S(O)OR , -(L1)m-S(O)NRJRk, -(L1)m-S(O)2Rk, -(L1)m-S(O) ORk o -(L1)m-S(O)2NRJRk, en los que cada R' y Rk es independientemente H, OH, alquilo C C3 o perfluoroalquilo C C3, o R1 y Rk en el mismo nitrógeno forman un anillo de 3-4 miembros seleccionado de azipdinilo y azetidinilo, L1 es un radical divalente seleccionado de -(alquileno d-C3)-, -(cicloalquileno C3-C4)-, -(heterociclileno de 3-4 miembros)-, -(alquilen d-C3)-(c?cloalqu?leno C3-C4)-, -(cicloalquilen C3-C )-(alqu?leno CrC3)-, -(alquilen d-d)-(heteroc?cl?leno de 3-4 miembros)- y -(heterocic len de 3-4 m?embros)-(alqu?leno C C3)-, y cada m es independientemente 0 o 1 , o una sal, solvato o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable En un aspecto particular de la modalidad, y combinado con cualquier otro aspecto particular que no sea incoherente, B, Ra, Rb y el carbono que los conecta forman un centro quiral S en el carbono Más en particular, el compuesto tiene una pureza enantiomérica no inferior a 90% respecto al centro quiral S En otro aspecto particular de la modalidad, y combinado con cualquier otro aspecto particular que no sea incoherente, B es -O-, R2 es metilo no sustituido, R3 es metilo no sustituido Más en particular, R1 se selecciona de Y más particularmente, R1 se selecciona de En otro aspecto particular de la modalidad, y combinado con cualquier otro aspecto particular que no sea incoherente, B es -NH-, R2 es metilo no sustituido, R3 es metilo no sustituido Más en particular, R1 se selecciona de Y más particularmente, R se selecciona de En otro aspecto particular de la modalidad, y combinado con cualquier otro aspecto particular que no sea incoherente, Rb se selecciona de -CH2-N(CH3)CH3, -CH2NHCH3l -CH2NH2 y pirrolilo En otro aspecto particular de la modalidad, y combinado con cualquier otro aspecto particular que no sea incoherente, Ra se selecciona de fenilo, heteroarllo de 5-12 miembros, heterocichlo de 3-12 miembros y cicloalquilo de 3-12 miembros, Ra está además opcionalmente sustituido con 1 -6 grupos seleccionados de oxo y Rx En otra modalidad más, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención En otra modalidad más, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable En otra modalidad mas, la presente invención proporciona un procedimiento para tratar un estado patológico de un mamífero mediado por la actividad de proteina cinasa, que comprende administrar a un mamífero una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto, sal, hidrato o solvato de la invención En un aspecto de esta modalidad, el estado patológico del mamífero es el crecimiento tumoral o la proliferación celular anómala En otra modalidad más, la presente invención proporciona un procedimiento para modular la actividad de una proteina cinasa, que comprende poner en contacto la proteína cinasa con una cantidad eficaz de un compuesto, o sal, solvato farmacéuticamente aceptable de cualquiera de la invención En un aspecto de esta modalidad, la proteína cinasa es una proteina cinasa PAK4 En algunas modalidades, las presentes enseñanzas proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden cualquiera de los compuestos descritos en el presente documento y un vehículo farmacéuticamente aceptable Los ejemplos de dichas composiciones se describen a continuación En algunas modalidades, las presentes enseñanzas proporcionan un procedimiento para tratar el crecimiento celular anómalo en un mamifero, incluido un ser humano, y el procedimiento comprende administrar al mamifero cualquier compuesto o composición farmacéutica de las presentes enseñanzas En algunas modalidades, el crecimiento celular anómalo es el cáncer, incluido, pero sin limitar, cáncer de pulmón, cáncer óseo, cáncer pancreático, cáncer de piel, cáncer de la cabeza o cuello, melanoma cutáneo o infraocular, cáncer de útero, cáncer de ovario, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer de estomago, cáncer de colon, cáncer de pecho, cáncer uterino, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma de endometpo, carcinoma de cuello de útero, carcinoma de vagina, carcinoma de vulva, enfermedad de Hodgkín, cáncer del esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroides, cáncer de la glándula paratiroides, cáncer de la glándula suprarrenal, sarcoma del tejido blando, cáncer de uretra, cáncer del pene, cáncer de próstata, leucemia crónica o aguda, nfomas linfociticos, cáncer de vejiga, cáncer del pñón o uréter, carcinoma de células renales, carcinoma de la pelvis renal, neoplasmas del sistema nervioso central (SNC), linfoma del SNC primario, tumores del eje espinal, glioma del tallo cerebral, adenoma de la pituitaria, o una combinación de uno o mas de los cánceres anteriores En algunas modalidades, dicho crecimiento celular anómalo es una enfermedad proliferativa benigna, incluidos, pero sin limitar, psoriasis, hipertrofia prostática benigna o restmosis En algunas modalidades, el procedimiento comprende además administrar a un mamífero una cantidad de una o más de las sustancias seleccionadas de agentes antitumorales, agentes antiangiogénicos, inhibidores de la transduccion de señales y agentes antiproliferativos, cuyas cantidades son eficaces en conjunto para tratar dicho crecimiento celular anómalo Dichas sustancias incluyen las descritas en las publicaciones PCT n° 00/38715, WO 00/38716, WO 00/38717, WO 00/38718, WO 00/38719, WO 00/38730, WO 00/38665, WO 00/37107 y WO 00/38786, cuyas descripciones se incorporan en el presente documento por referencia en su totalidad Los ejemplos de agentes antitumorales incluyen inhibidores mitóticos, por ejemplo derivados de alcaloides de la vinca tales como vinblastina vinorelbina, vindescina y vincpstma, colchmas alochochma, halicondpna, N-benzoiltpmetil-metil-éter, ácido colchicinico, dolastatina, maystansina, pzoxma, taxanos tales como taxol (pachtaxel), docetaxel (Taxotere), 2'-N-[3-(d?met?lam?no)prop?l]glutaramato (derivado de taxol), tiocholchicina, tptil-cisteina, tenipósido, metotrexato, azatioppna, fluoroupcilo, arabinosido citosina, 2'2'-d?fluorodesox?c?t?d?na (gemcitabina), adpamicina y mitamicina Agentes alquilantes, por ejemplo cis-platino, carboplatmo, oxiplatino, iproplatmo, ester de etilo de la N-acetil-DL-sarcosil-L-leucina (Asaley o Asalex), ácido 1 ,4-c?clohexad?eno-1 ,4-d?carbám?co, 2,5-b?s(1 -az?rd?n?l)-3,6-d?oxo-, éster de dietilo (diaziquona), 1 ,4-b?s(metanosulfon?lox?)butano (bisulfano o leucosulfano) clorozotocma, clomesona, cianomorfohnodoxorrubicina, ciclodisona, dianhidroglactitol, fluorodopan, hepsulfam, mitomicina C, hicanteonemitomicina C, mitozolamida, dihidrocloruro de 1 -(2-cloroet?l)-4-(3-cloroprop?l)-p?peraz?na, piperazindiona, pipobroman, porfiromicina, mostaza espirohidantoina, teroxirona, tetraplatmo, tiotepa, tpetilenmelamina, mostaza de uracilo y nitrógeno, clorhidrato de b?s(3- mes?lox?prop?l)am?na, mitomicina, nitrosoureas agentes tales como ciclohexil- cloroetilnitrosourea, metilciclohexil-cloroetilnitrosourea, 1 -(2-cloroet?l)-3-(2,6- d?oxo-3-p?per?d?l)-1 -n?troso-urea, b?s(2-cloroet?l)n?trosourea, procarbazma, dacarbazina, compuestos relacionados con mostazas de nitrógeno tales como mecloroetamma, ciclofosfamida, ifosamida, melfalan, clorambucilo, fosfato sódico de estramustina estrptozoina, y temozolamida Antimetabolitos de ADN, por ejemplo 5-fluorourac?lo, arabinosido de citosma, hidroxiurea, 2-[(3-h?drox?-2-p?pnod?n?l)met?len]-h?draz?nacarbot?oam?da, desoxifluorouridina, tiosemicarbazono de la 5-h?drox?-2-form?lp?r?d?na, alfa-2'-desox?-6-t?oguanos?na, g cinato de afidicohn, 5-azadeox?c?t?d?na, desoxirpbósido de beta-tioguanina, ciclocitidina, guanazol, glicodialdehido de inosma, macbecm II, pirazolimidazol, cladpbina, pentostatina, tioguanina, mercaptopupna, bleomicina, 2-clorodesoxiadenosina, inhibidores de timidilato sintasa tales como raltitrexed y pemetrexed de disodio, clofarabina, floxupdina y fludarabina Antimetabolitos de ADN/ARN, por ejemplo, L-alanosina, 5-azac?t?d?na, acivicma, aminoptepna y sus derivados tales como ácido N-[2-cloro-5-[[(2,4-d?am?no-5-met?l-6-qu?nazol?n?l)-met?l]am?no]benzo?l]-L-aspárt?co, ácido N-[4-[[(2,4-d?am?no-5-et?l-6-qu?nazol?n?l)met?l]am?no]-benzo?l]-L-aspart?co, ácido N-[2-cloro-4-[[(2,4-d?am?noptepd?n?l)met?l]am?no]benzo?l]-L-aspart?co, antifol de Baquer soluble, dicloroal l-lawsona, brequinar, ftoraf, d?h?dro-5-azac?t?d?na, metotrexato, sal de tetrasodio del ácido N-(fosfonoacet?l)-L-aspaptco, pirazofurano, tpmetrexato, plicamicina, actinomicina D, cpptoficina, y análogos tales como cr?ptof?c?na-52 o, por ejemplo uno de los antimetabohtos preferidos descritos en la solicitud de patente europea n° 239362 tal como ácido N-(5-[N-(3,4-d?h?dro-2-met?l-4- oxoqu?nazol?n-6-?lmet?l)-N-met?lam?no]-2-teno?l)-L-glutám?co, inhibidores de factores de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, antibióticos intercalantes, por ejemplo adpamicina y bleomicina, proteínas, por ejemplo interferón, y antihormonas, por ejemplo antiestrógenos tales como Nolvadex™ (tamoxifeno) o, por ejemplo antiandrogenos tales como Casodex™ (4'-c?ano-3-(4-fluorofen?lsulfon?l)-2-h?drox?-2-met?l-3'-(tpfluoromet?l)prop?onan?l?da) Dicho tratamiento conjunto se puede lograr mediante la dosificación simultanea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento Los agentes antiangiogénesis incluyen inhibidores de MMP-2 (metaloproteasa de la matriz 2), inhibidores de MMP-9 (metaloproteasa de la matriz 9), e inhibidores de COX-II (ciclooxigenasa II) Los ejemplos de inhibidores de la COX-II incluyen CELEBREX™ (alecoxib), valdecoxib y rofecoxib Los ejemplos de inhibidores de metaloproteasas de la matriz se describen en los documentos WO 96/33172 (publicado el 24 de octubre de 1996), WO 96/27583 (publicado el 7 de marzo de 1996), solicitud de patente europea n° 97304971 , 1 (presentada el 8 de julio de 1997), solicitud de patente europea n° 99308617 2 (presentada el 29 de octubre de 1999), WO 98/07697 (publicado el 26 de febrero de 1998), WO 98/03516 (publicado el 29 de enero de 1998), WO 98/34918 (publicado el 13 de agosto de 1998), WO 98/34915 (publicado el 13 de agosto de 1998), WO 98/33768 (publicado el 6 de agosto de 1998), WO 98/30566 (publicado el 16 de julio de 1998), publicación de patente europea 606,046 (publicada el 13 de julio de 1994), publicación de patente europea 931 ,788 (publicada el 28 de julio de 1999), WO 90/05719 (publicado el 31 de mayo de 1990), WO 99/52910 (publicado el 21 de octubre de 1999), WO 99/52889 (publicado el 21 de octubre de 1999), WO 99/29667 (publicado el 17 de junio de 1999), solicitud internacional PCT n° PCT/IB98/01 1 13 (presentada el 21 de julio de 1998), solicitud de patente europea n° 99302232 1 (presentada el 25 de marzo de 1999), numero de solicitud de patente de Reino Unido 9912961 ,1 (presentada el 3 de junio de 1999), solicitud provisional de Estados Unidos 60/148,464 (presentada el 12 de agosto de 1999), patente de Estados Unidos 5,863,949 (concedida el 26 de enero de 1999), patente de Estados Unidos 5,861 ,510 (concedida el 19 de enero de 1999), y publicación de patente europea 780,386 (publicada el 25 de junio de 1997), todos los cuales se incorporan en el presente documento por referencia en su totalidad Los inhibidores de MMP-2 y MMP-9 preferidos son los que tienen poca actividad o no tienen actividad inhibidora de MMP-1 Son mas preferidos los que inhiben selectivamente MMP-2 y/o MMP-9 respecto a las otras metaloproteasas de la matriz (es decir MMP-1 , MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-1 1 , MMP-12 y MMP-13) Los ejemplos de inhibidores de MMP incluyen AG-3340, RO 32- 3555, RS 13-0830, y los siguientes compuestos ácido 3-[[4-(4-fluoro-fenox?)-bencenosulfon?l]-(1 -h?drox?carbamo?l-c?clopent?l)-am?no]-prop?ón?co, hidroxiamida del acido 3-exo-3-[4-(4-fluoro-fenox?)-bencenosulfon?lam?no]-8- oxa-b?c?clo[3 2 1]octano-3-carbox?l?co, hidroxiamida del ácido (2R,3R) 1 -[4-(2- cloro-4-fluoro-benc?lox?)-bencenosulfon?l]-3-h?drox?-3-met?l-p?pepd?na-2- carboxilico, hidroxiamida del acido 4-[4-(4-fluoro-fenox?)- bencenosulfon?lam?no]-tetrah?dro-p?ran-4-carboxíl?co, ácido 3-[[4-(4-f luoro- fenox?)-bencenosulfon?l]-(1 -h?drox?carbamo?l-c?clobut?l)-am?no]-prop?ón?co, hidroxiamida del ácido 4-[4-(4-cloro-fenox?)-bencenosulfon?lam?no]-tetrah?dro-p?ran-4-carbox?l?co, hidroxiamida del ácido 3-[4-(4-cloro-fenox?)-bencenosulfon?lam?no]-tetrah?dro-p?ran-3-carboxíl?co, hidroxiamida del ácido (2R.3R) 1 -[4-(4-fluoro-2-met?l-benc?lox?)-bencenosulfon?l]-3-h?drox?-3-met?l-p?pepd?na-2-carboxil?co, ácido 3-[[4-(4-fluoro-fenox?)-bencenosulfon?l]-( 1 -h?drox?carbamo?l-1 -met?l-et?l)-am?no]-prop?ón?co, ácido 3-[[4-(4-fluoro-fenox?)-bencenosulfon?l]-(4-h?drox?-carbamo?ltetrah?dro-p?ran-4-?l)-am?no]-prop?ón?co, hidroxiamida del ácido 3-exo-3-[4-(4-cloro-fenox?)benceno-sulfon?lam?no]-8-oxa-b?c?clo[3 2 1]octano-3-carboxíl?co, hidroxiamida del ácido 3-endo-3-[4-(4-fluoro-fenox?)-bencenosulfon?lam?no]-8-oxa-b?c?clo[3 2 1 ]octano-3-carboxíl?co, hidroxiamida del ácido 3-[4-(4-fluoro-fenox?)-bencenosulfon?lam?no]-tetrah?dro-furan-3-carboxíl?co, o una sal, solvato o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable Los ejemplos de inhibidores de transducción de señales incluyen agentes que pueden inhibir las respuestas de EGFR (receptor del factor de crecimiento epidermal), tales como anticuerpos de EGFR, anticuerpos de EGF, y moléculas que son inhibidores de EGFR, inhibidores de VEGF (factor de crecimiento endote al vascular), inhibidores del receptor erbB2, tales como moléculas orgánicas o anticuerpos que se unen al receptor erbB2, por ejemplo HERCEPTIN™ (Genentech, Inc of South San Francisco, California, EE UU ) Los inhibidores de EGFR se describen, por ejemplo, en los documentos WO 95/19970 (publicado el 27 de julio de 1995), WO 98/14451 (publicado el 9 de abril de 1998), WO 98/02434 (publicado el 22 de enero de 1998) y patente de Estados Unidos 5,747,498 (concedida el 5 de mayo de 1998) Los agentes que inhiben el EGFR incluyen, pero no se limitan, los anticuerpos monoclonales C225 y anti-EGFR 22Mab (ImClone Systems Incorporated of New York, New York, EE UU ), los compuestos 2D- 1839 (AstraZeneca), BIBX-1382 (Boehpnger Ingelheim), MDX-447 (Medarex Inc of Annandale, New Jersey, EE UU ), y OLX-103 (Merck & Co of Whitehouse Station, New Jersey, EE UU ), VRCTC-310 (Ventech Research) y toxina de fusión de EGF (Seragen Inc of Hopkmton, Massachusetts) Los inhibidores de VEGF, por ejemplo SU-5416 y SU-6668 (Sugen Inc of South San Francisco, California, EE UU ), también se pueden combinar o coadministrar con la composición Los inhibidores de VEGF se describen, por ejemplo, en los documentos WO 99/24440 (publicado el 20 de mayo de 1999), solicitud internacional PCT PCT/IB99/00797 (presentada el 3 de mayo de 1999), en WO 95/21613 (publicado el 17 de agosto de 1995), WO 99/61422 (publicado el 2 de diciembre de 1999), patente de Estados Unidos 5,834,504 (concedida el 10 de noviembre de 1998), WO 98/50356 (publicado el 12 de noviembre de 1998), patente de Estados Unidos 5,883, 1 13 (concedida el 16 de marzo de 1999), patente de Estados Unidos 5,886,020 (concedida el 23 de marzo de 1999), patente de Estados Unidos 5,792,783 (concedida el 1 1 de agosto de 1998), WO 99/10349 (publicado el 4 de marzo de 1999), WO 97/32856 (publicado el 12 de septiembre de 1997), WO 97/22596 (publicado el 26 de junio de 1997), WO 98/54093 (publicado el 3 de diciembre de 1998), WO 98/02438 (publicado el 22 de enero de 1998) , WO 99/16755 (publicado el 8 de abril de 1999) y WO 98/02437 (publicado el 22 de enero de 1998), todos los cuales se incorporan en el presente documento por referencia en su totalidad Otros ejemplos de algunos inhibidores de VEGF específicos son IM862 (Cytran Inc of Kirkland, Washington, EE UU ), anticuerpo monoclonal anti-VEGF bevacizumab (Genentech, Inc of South San Francisco, California), y angiozíma, una pbozíma sintética de Ribozyme (Boulder, Colorado) y Chiron (Emeryville, California) Los inhibidores del receptor ErbB2, tales como GW-282974 (Glaxo Wellcome pie), y los anticuerpos monoclonales AR-209 (Aronex Pharmaceuticals Inc of The Woodlands, Texas, EE UU ) y 2B-1 (Chiron), se pueden administrar combinados con la composición Dichos inhibidores de erbB2 incluyen los descritos en los documentos WO 98/02434 (publicado el 22 de enero de 1998), WO 99/35146 (publicado el 15 de julio de 1999), WO 99/35132 (publicado el 15 de julio de 1999), WO 98/02437 (publicado el 22 de enero de 1998), WO 97/13760 (publicado el 17 de abril de 1997), WO 95/19970 (publicado el 27 de julio de 1995), patente de Estados Unidos 5,587,458 (concedida el 24 de diciembre de 1996), y patente de Estados Unidos 5,877,305 (concedida el 2 de marzo de 1999), cada uno de los cuales se incorpora en el presente documento por referencia en su totalidad Los inhibidores del receptor ErbB2 útiles en la presente invención también se describen en la solicitud provisional de Estados Unidos n° 60/1 17,341 , presentada el 27 de enero de 1999, y en la solicitud provisional de Estados Unidos n° 60/1 17,346, presentada el 27 de enero de 1999, las cuales se incorporan ambas en el presente documento por referencia en su totalidad Otros agentes antiprohferativos que se pueden usar incluyen inhibidores de la enzima famesil-proteina transferasa e inhibidores del receptor de tirosina cinasa PDGFr, incluyendo los compuestos descritos y reivindicados en las siguientes solicitudes de patentes de Estados Unidos 09/221946 (presentada el 28 de diciembre de 1998), 09/454058 (presentada el 2 de diciembre de 1999), 09/501 163 (presentada el 9 de febrero, 2000), 09/539930 (presentada el 31 de marzo, 2000), 09/202796 (presentada el 22 de mayo de 1997), 09/384339 (presentada el 26 de agosto de 1999), y 09/383755 (presentada el 26 de agosto de 1999), y los compuestos descritos y reivindicados en las siguientes solicitudes de patente provisionales de Estados Unidos 60/168207 (presentada el 30 de noviembre de 1999), 60/1701 19 (presentada el 10 de diciembre de 1999), 60/177718 (presentada el 21 de enero de 2000), 60/168217 (presentada el 30 de noviembre de 1999) y 60/200834 (presentada el 1 de mayo, 2000) Cada una de las solicitudes de patentes y solicitudes de patentes provisionales anteriores se incorporan en el presente documento por referencia en su totalidad Las composiciones de la invención también se pueden usar con otros agentes útiles en el tratamiento del crecimiento celular anómalo o cáncer, incluyendo, pero sin limitar, agentes capaces de potenciar las respuestas inmunitapas antitumorales, tales como anticuerpos CTLA4 (antigeno linfocitico citotóxico 4), y otros agentes capaces de bloquear CTLA4 , y agentes antiproliferativos tales como otros inhibidores de la farnesil-proteína transferasa Los anticuerpos de CTLA4 específicos que se pueden usar en la presente invención incluyen los descritos en la solicitud provisional de EE UU 60/1 13,647 (presentada el 23 de diciembre de 1998) que se incorpora en el presente documento por referencia en su totalidad Salvo que se exponga lo contrario, los siguientes términos usados en la memoria descriptiva y reivindicaciones tienen los siguientes significados discutidos Las variables definidas en esta sección, tales como R, X, n y similares, son sólo de referencia en esta sección, y no se pretende que tengan los mismos significados que el que se pueda usar fuera de esta sección de definiciones Además, muchos de los grupos definidos en el presente documento pueden estar opcionalmente sustituidos El listado en esta sección de definiciones de sustituyentes típicos es ilustrador y no se pretende que limite los sustituyentes definidos en ninguna parte de esta memoria descriptiva y reivindicaciones Tal como se usa en el presente documento, el símbolo [ ] cuando se incorpora en la estructura química de un sustituyente, significa que el átomo al que está unido [ Jes el punto de unión de ese sustituyente a alguna posición en otra molécula Por ejemplo, X en la molécula hipotética CH3CH2-X se puede definir como T l] En este caso, la situación de [ ] unido a la posición numerada C-1 de forma arbitraria, significa que C-1 del anillo de fenilo está unido al carbono metilénico Los símbolos ", y -*^ cuando se usan juntos en una molécula individual sin otra indicación, simplemente indican la estereoquímica relativa de trans o cis, cuando sea aplicable El símbolo ", y el símbolo -^ usados juntos o separados, combinados con una indicación de que representan la estereoquímica absoluta, o una indicación de "S" o "R" en la correspondiente estructura química o el nombre químico que acompaña, indican la estereoquímica absoluta del correspondiente centro quiral "Alifático" se refiere a hidrocarburos C C?2 de cadena lineal, ramificada o cíclica, que están completamente saturados o que contienen una o mas unidades de insaturación, pero que no son aromáticos Los ejemplos de grupos alifáticos incluyen grupos alquilo, alquenllo, alquinilo lineales, ramificados o cíclicos y híbridos de los mismos, tales como (c?cloalqu?l)alqu?lo, (c?cloalquen?l)alqu?lo, etc Un grupo alifático puede estar opcionalmente sustituido con 1 -6 sustituyentes Los sustituyentes adecuados en un grupo alifatico incluyen, heterociclilo de 3-12 miembros, aplo C6-C?0, heteroarllo de 5-12 miembros, haluro, -NO2, NH2, NR2, -CN, -COR, -COOR, -CONR2, -OH, -OR, -OCOR, -SR, -SOR, -SO2R, -SONR2, -SO2NR2, en los que R es H, alquilo C1-C10, heterociclilo de 3-10 miembros, aplo C6-C?0, heteroarllo de 5-12 miembros "Alquilo C1-C-12" se refiere a un radical hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 12 átomos de carbono Un grupo alquilo d-C?2 puede estar opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente Los sustituyentes adecuados en un grupo alquilo C1-C12 incluyen, pero no se limitan, heterociclilo de 3-12 miembros, aplo -Cio, heteroarllo de 5-12 miembros, haluro, -NO2, -NR2, -CN, -COR, -COOR, -CONR2, -OH, -OR, -OCOR, -SR, -SOR, -SO2R, -SONR2, -SO2NR2, en los que cada R es independientemente -H, alquilo d-do, heterociclilo de 3-12 miembros aplo C6-C?o, heteroarllo de 5-12 miembros Los ejemplos de grupo alquilo CrC12 incluyen, pero no se limitan, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, isobutilo, rere-butilo, pentilo, neopentilo, sec-pentilo, hexilo, heptilo, octilo, y similares, incluyendo las formas sustituidas de los mismos Ademas, el término "alquilo" se refiere a un radical hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada de 1 a 20 átomos de carbono, o de 1 a 12 átomos de carbono, o de 1 a 8 átomos de carbono, o de 1 a 6 átomos de carbono, o de 1 a 4 átomos de carbono "Alquilo inferior" se refiere específicamente a un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono El alquilo puede estar sustituido o no estar sustituido Los sustituyentes adecuados en un grupo alquilo son los mismos que los descritos para un grupo alquilo C C?2 "Cicloalquilo" se refiere a un radical hidrocarbonato saturado cíclico que tiene de 3 a 20 átomos de carbono Un grupo cicloalquilo puede ser monocic co y cuando sea posible puede ser bicíc co o policíchco Un grupo cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente Los sustituyentes adecuados en un grupo cicloalquilo son los mismos que los descritos para un grupo alquilo Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, pero no se limitan, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, nobornilo, adamantilo, y similares, incluyendo las formas sustituidas de los mismos "Carbocic lo no aromático" se refiere a un grupo anular monocícllco todo carbonos de 3 a 12 miembros, grupo de sistema de anillos biciclico o multicíclico todo carbonos, en el que uno o mas de los anillos puede contener uno o más dobles enlaces, pero ninguno de los anillos tiene un sistema de electrones pi completamente conjugado Los ejemplos, sin limitación, de carbociclilo no aromático son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexadienilo, adamantanilo, cicloheptilo, cicloheptatpenilo, y similares Un carbociclilo no aromático puede estar sustituido o no sustituido Los grupos sustituyentes típicos son los mismos que para el grupo alquilo, como se define en el presente documento Los ejemplos ilustrativos de carbocichlo no aromático se obtienen, pero no se limitan, de los siguientes "Carbocichlo no aromático insaturado" se refiere a un carbocichlo no aromático, tal como se define en el presente documento, que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono, un triple enlace carbono-carbono o un anillo de benceno "Alquenilo d-CA se refiere a un radical hidrocarburo insaturado de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 12 átomos de carbono Un grupo alquenilo d-C?2 puede tener uno o más puntos de insaturación (es decir, uno o mas dobles enlaces carbono-carbono) En el caso en el que el alquenilo C2-C12 tenga más de un doble enlace carbono-carbono, los dobles enlaces carbono-carbono pueden estar conjugados o no conjugados Un grupo alquenilo C -C?2 puede estar opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente Los sustituyentes adecuados en un grupo alquenllo C -C?2 son los mismos que los descritos para un grupo alquilo d-C12 Los ejemplos de alquenilo C2-C12 incluyen, pero no se limitan, etenilo 1 -propen?lo, 2-propen?lo, 1 -buten?lo, 2-buten?lo, isobutenilo, y similares, incluyendo las formas sustituidas de los mismos Ademas, el término "alquenllo" se refiere a un radical hidrocarburo insaturado de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 20 átomos de carbono, o de 2 a 12 átomos de carbono, o de 2 a 8 átomos de carbono, o de 2 a 6 átomos de carbono, o de 2 a 4 átomos de carbono Un grupo alquenllo puede tener uno o más puntos de insaturación (es decir, uno o más dobles enlaces carbono-carbono) En el caso en el que el grupo alquenllo tenga mas de un doble enlace carbono-carbono, los dobles enlaces carbono-carbono pueden estar conjugados o no conjugados Un grupo alquenilo puede estar sustituido o no sustituido Los sustituyentes adecuados en un grupo alquenilo son los mismos que los descritos para un grupo alquilo C C?2 "Alcoxi" se refiere a -ORc en el que Rc es alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, alquinilo C2-C12, cicloalquilo C3-C12 o (alquilen d-C6)-(c?cloalqu?lo C3- C12) Un "alcoxi C1-C12" se refiere a un grupo alcoxi, como se define en el presente documento, en el que Rc tiene de 1 a 12 átomos de carbono en total ?lcoxialquilo" se refiere a un alquilo, como se define en el presente documento, que esta sustituido con al menos un grupo alcoxi como se define en el presente documento Un "alquilalcoxi C2-C6" se refiere a un alquilalcoxi en el que el numero total de carbonos del alquilo y sus sustituyentes alcoxi es de 2 a 6 "Alquilamino" se refiere a -NRpRq en el que cada Rp y Rq es independientemente H, alquilo, alquenllo C2-C?2, alquinilo C2-C?2, cicloalquilo d-Ci2, (alquilen Crd)-(c?cloalqu?lo C3-C12) con la condición de que Rp y Rq no sean ambos H Un "monoalqutlamino" se refiere a un grupo alquilamino, como se define en el presente documento, en el que uno de Rp y Rq es H Un "dialquilamino" se refiere a un grupo alquilamino, como se define en el presente documento, en el que ninguno de Rp ni Rq es H Un "alquilamino Cr C12" se refiere a un grupo alquilamino que contiene de 1 a 10 átomos de carbono "Alquinilo C2-C?2" se refiere a un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tiene 2-12 átomos de carbono y al menos un triple enlace carbono-carbono En el caso en el que el alquinilo C -Ci2 tenga más de un doble enlace carbono-carbono, los dobles enlaces carbono-carbono pueden estar conjugados o no conjugados Un grupo alquinilo C -C?2 puede estar opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente Los sustituyentes adecuados en un grupo alquinilo C2-C?2 son los mismos que los descritos para un grupo alquilo C C?2 Los ejemplos de alquinilo C2-C12 incluyen, pero no se limitan, etinilo, 1 -prop?n?lo, 2-prop?n?lo, 1 -but?n?lo, 2-butinilo y similares, incluyendo las formas sustituidas de los mismos Además, el término "alquinilo" se refiere a un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 20 átomos de carbono, o de 2 a 12 átomos de carbono, o de 2 a 8 átomos de carbono, o de 2 a 6 átomos de carbono, o de 2 a 4 átomos de carbono y que tiene al menos un triple enlace carbono-carbono El alquinilo puede estar sustituido o no sustituido Los sustituyentes adecuados en un grupo alquinilo son los mismos que los descritos para un grupo alquilo C?-C12 "Amino" se refiere a -NH2" "Aplo d-Cio" se refiere a un anillo monocícllco todo carbonos o anillo policíclico con 6 a 10 átomos de carbono que tiene un sistema de electrones pi completamente conjugado Un grupo aplo C6-C?0 puede estar opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente Los sustituyentes adecuados de un grupo aplo d-Cio son los mismos que los descritos para un grupo alquilo C1-C12 Los ejemplos de aplo C6-C?0 incluyen, pero no se limita, fenilo y naftilo Además, el término "aplo" se refiere a un anillo monocícllco todo carbonos o anillo po cíc co de 6 a 20 átomos de carbono que tienen un sistema de electrones pi completamente conjugado El grupo aplo puede estar sustituido o no sustituido Los ejemplos de aplo incluyen, pero no se limitan a, antracenilo, fenantrenilo y peplenilo "Aralquilo" se refiere a alquilo, como se define en el presente documento, que está sustituido con un grupo aplo C6-C?o como se ha definido antes, por ejemplo, -CH2fen?lo, -(CH2)2fen?lo, -(CH2)3fen?lo, CH3CH(CH3)CH2fen?lo, y similares y derivados de los mismos Un aralquilo C C6 se refiere a un alquilo C C6 que está sustituido con un grupo aplo C6-C?0 "Heteroaralquilo" se refiere a alquilo, como se define en el presente documento, que está sustituido con un grupo heteroarllo de 5-12 miembros, por ejemplo -CH2p?pd?n?lo, -(CH2)2p?pm?d?n?lo, -(CH )3im?dazol?lo, y similares, y derivados de los mismos Un heteroaralquilo CrC6 se refiere a un alquilo Crd que está sustituido con un grupo heteroaplo de 5-12 miembros "Heteroarllo" se refiere a un grupo anular monocícllco o condensado de 5 a 12 átomos en el anillo, que contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos en el anillo seleccionados de N, O y S, siendo el resto de los átomos del anillo C, y además, tiene un sistema de electrones pi completamente conjugado Los ejemplos, sin limitación, de grupos heteroarllo no sustituidos son pirrol, furano, tiofeno, imidazol, oxazol, tlazol, pirazol, pipdma, pipmidina, quinohna, isoquinohna, pupna, tetrazol, tpazina y carbazol El grupo heteroarllo puede estar sustituido o no sustituido Los sustituyentes típicos incluyen alifáticos C1-C12, heterociclo de 3-10 miembros, aplo de 6-10 miembros, haluro, -NO2, NH2, NR2, -CN, -COR, -COOR, -CONR2, -OH, -OR, -OCOR, -SR, -SOR, -SO2R, -SONR2, -SO2NR2, en los que R es un alifático C C10, heterociclo de 3-10 miembros, aplo d-Cio, heteroarllo de 5-10 miembros Un "heteroarllo farmacéuticamente aceptable" es uno que es suficientemente estable para estar unido a un compuesto de la invención, ser formulado en una composición farmacéutica y posteriormente administrado a un paciente que lo necesite Los ejemplos de grupos heteroarllo monocic cos típicos incluyen, pero no se limitan a H H H . .O. A^ A. \\ // w // W // W i—x N> pirrol furano tiofeno pirazol imidazol (pirro lo) (furanilo) (tiofenilo) (pirazo lo) (imidazo lo) isoxazol oxazol isotiazol tiazolilo 1,2,3-tpazol (isoxazo lo) (oxazohlo) (isotiazolilo) (tiazolilo) (1,2,3- tpazolilo) 1,3,4-tpazol 1-oxa-2,3- 1-oxa-2,4-d?azol 1-oxa-2,5-d?azol (1,3,4- diazol (1-oxa-2,4- (1-oxa-2,5- tpazo lo) (1-oxa-2,3- diazolilo) diazohlo) diazolilo) A í N N N N-N \\ " N-" 1-oxa-3,4- 1-t?a-2,3- 1-t?a-2,4-d?azol 1-t?a-2,5-d?azol diazol diazol (1-t?a-2,4- (1-t?a-2,5- (1-oxa-3,4- (1-t?a-2,3- diazohlo) diazo lo) diazolilo) diazo lo) 1-t?a-3,4- tetrazol pipdina pipdazina pipmidina diazol (tetrazohlo) (pipdinilo) (pipdazinilo) (pipmidinilo (1-t?a-3,4- diazohlo) pirazina 1,3,5- (pirazinilo) tpazina tpazinilo Los ejemplos de grupos heteroarllo bicíclicos incluyen, pero no se limitan a benzofurano benzottofeno indol bencimidazol indazol (benzofuraní (benzotiofenilo) (indolilo) (bencimidazoh (indazo lo) lo) lo) benzotpazol p?rrolo[2,3-b]p?r?d?na p?rrolo[2,3- p?rrolo[3,2-(benzotpazohlo) (p?rrolo[2,3- c]p?r?d?na cjpipdina bjpipdmilo) (p?rrolo[2,3- (p?rrolo[3 2- c]p?r?d?n?lo) cjpipdinilo) p?rrolo[3,2- ?m?dazo[4,5- ?m?dazo[4,5- p?razolo[4,3- bjpipdina bjpipdina cjpipdina d]p?r?d?na (p?rrolo[3,2- (?m?dazo[4,5- (?m?dazo[4,5- (p?razolo[4,3- bjpipdinilo) b]p?r?d?n?lo) cjpipdinilo) d]p?r?d?n?lo) p?razolo[4,3- p?razolo[3,4-c]p?r?d?na p?razolo[3,4- isoindol cjpipdina (p?razolo[3,4- b]p?r?d?na (isoindolilo) (p?razolo[4,3- c]p??d?n?lo) (p?razolo[3,4- c]p??d?n?lo) bjpipdinilo) indazol pupna indohzina ?m?dazo[1 ,2- ?m?dazo[ 1 ,5- (mdazo lo) (pupnilo) (indolininilo) a]p?r?d?na a]p?pd?na (?m?dazo[1 ,2- (?m?dazo[ 1 ,5- a]p?r?d?n?lo) a]p?pd?n?lo) p?razolo[1 ,5- p?rrolo[1 ,2- ?m?dazo[1 ,2- tienopipmidm ajpipdina b]p?pdazina c]p?pm?d?na a (p?razolo[1 ,5- (p?rrolo[1 ,2- (?m?dazo[1 ,2- (tienopipmidi a]p?r?m?d?n?lo) b]p?pd?n?lo) c]p?pdaz?n?lo) nilo) tienopipmidina (tienopipmidinilo) quinolina isoquinolina cmolina quinazolina (quinolinilo) (isoquinolinilo) (cino nilo) (azaquinaz olma) quinoxa na ftalazina naftipdina 1 ,7- (quinoxalinilo) (ftalazinilo) (1 ,6-naft?r?d?n?lo) naftipdina (1 ,7- naftipdinilo) CO 00 CO N^ ^ N 1 ,8-naft?pd?na 1 ,5-naft?pd?na 2,6-naft?pd?na 2,7- (1 ,8-naft?r?d?n?lo) (1 ,5-naft?pd?n?lo) (2,6-naft?r?d?n?lo) naftipdina (2,7- naftipdinilo) p?r?do[3,2-d]p?r?m?d?na p?r?do[4,3-d]p?r?m?d?na p?r?do[3,4-d]p?r?m?d?na (p?pdo[3,2- (p?pdo[4,3- (p?r?do[3,4-d]p?r?m?d?n?lo) d]p?r?m?d?n?lo) d]p?r?m?d?n?lo) p?r?do[2,3-d]p?pm?d?na p?pdo[2,3-b]p?raz?na p?pdo[3,4-b]p?raz?na (p?r?do[2,3- (p?pdo[2,3-b]p?raz?n?lo) (p?r?do[3,4-b]p?raz?n?lo) d]p?r?m?d?n?lo) p?r?m?do[5,4-d]p?r?m?d?na p?raz?no[2,3-b]p?raz?na p?pm?do[4,5- (p?r?m?do[5,4- (p?raz?no[2,3- d]p?r?m?d?na d]p?r?m?d?n?lo) b]p?raz?n?lo) (p?r?m?do[4,5- d]p?r?m?d?n?lo) Heteroalicíclico" o "heterocíc co" se refiere a un grupo monocíchco o policiclico que tiene de 3 a 12 átomos en el anillo, en el que de 1 a 4 átomos del anillo son heteroátomos seleccionados de N, O y S "Heteroaliciclico" o "heterocíc co" también pueden tener uno o mas dobles enlaces Sin embargo, "heteroalicíc co" o "heterocíclico" no tienen un sistema de electrones pi conjugados El "heteroaliciclico" o "heterocíc co" pueden estar sustituidos o no sustituidos Los sustituyentes típicos incluyen, pero no se limitan, alifatico d-d?, arilo de 6-10 miembros, aplo de 6-10 miembros, haluro, -NO2, NH2, NR2, -CN, -COR, -COOR, -CONR2, -OH, -OR, -OCOR, - SR, -SOR, -SO2R, en los que R es un alquilo C1-C10, heterocic lo de 3-10 miembros aplo C6-C?0, heteroarllo de 5-10 miembros Los ejemplos de grupos heterociclilo saturados incluyen, pero no se limitan a oxirano tiarano azipdina oxetano tiatano azetidina tetrahidrofura (oxiranilo) (tiaranilo) (azipdinilo) (oxetanilo) (tiatanilo) (azetidmilo) no (tetrahidrofura nilo) tetrahidrotiofeno pirrolidina tetrahidropirano tetrahidrotiopira (tetrahidrotiofenil (pirrolidinilo) (tetrahidropi-ranilo) no o) (tetrahidrotiopiran pipepdina 1,4- 1,4-oxat?ano morfolina 1,4-d?t?ano (pipepdinilo) dioxano (1,4-oxat?an?lo) (morfohnilo) (1,4- (1,4- ditianilo) dioxanilo) piperazina 1,4- oxepano tiepano azepan (piperazinilo) azatiana (oxepanilo) (tiepanilo) (azepanilo) (1,4- azatianilo) 1,4-d?oxepán 1,4-oxat?epán 1,4-oxaazepán 1,4-d?t?epán (1,4- (1,4-oxat?epan?lo) (1,4- (1,4-d?t?epanilo) dioxepanilo) oxaazepanilo) 1,4-t?eazepán 1,4-d?azepán tropano (1,4- (1,4-d?azepan?l) (tropanilo) tieazepanil) Los ejemplos de grupos heterociclilo parcialmente insaturados incluyen, pero no se limitan a 3 4-d?h?dro-2H-p?rano 5,6-d?h?dro-2H-p?rano 2H-p?rano (3,4-d?h?dro-2H- (5,6-d?h?dro-2H- (2H-p?ran?lo) piranilo) piranilo) 1 ,2,3,4- 1 ,2,5,6-tetrah?drop?r?d?na tetrahidropipdina (1 ,2,5,6- (1 ,2,3,4- tetrahidropipdinilo) tetrahidropipdinilo) Cuando se añade "eno" después de "il" al final de un término para formar un nuevo termino, el nuevo término se refiere a un dirradical formado por eliminación de un átomo de hidrógeno del término original del cual deriva el nuevo término Por ejemplo, un alquileno se refiere a un grupo dirradical formado por eliminación de un átomo de hidrógeno de un grupo alquilo y que un "metileno" se refiere a un radical divalente -CH2- derivado de eliminación de un átomo de hidrógeno del metilo Más ejemplos de dichos dirradicales incluyen, pero no se limitan a alquenileno, alquinileno, cicloalquileno, fenileno, heterociclileno, heteroapleno y (carbociclileno insaturado no aromático), los cuales derivan de alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, fenilo, heterocichlo, heteroaplo y (carbociclilo insaturado no aromático), respectivamente Por ejemplo, "ciclopropileno" se refiere tanto a ¿ como a "'T Por ejemplo, "alquileno C1-C3" se refiere a todos los siguientes -CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH(CH3)-CH2- y -CH(CH2CH3)- "oxo" se refiere a una sustitución de oxigeno con doble enlace "=O" "Hidroxi" se refiere a -OH "Perfluoroalquilo" se refiere a un grupo alquilo en el que todos los átomos de hidrógeno se han sustituido por átomos de flúor "Opcional" u "opcionalmente" significa que el suceso o circunstancia descritos seguidamente puede ocurrir pero no es necesario que ocurra, y que la descripción incluye casos en los que el suceso o circunstancia ocurre y casos en los que no Por ejemplo, "grupo heterociclo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo" significa que el alquilo puede estar presente pero no es necesario, y la descripción incluye situaciones en las que el grupo heterociclo está sustituido con un grupo alquilo y situaciones en la que el grupo heterociclo no está sustituido con el grupo alquilo Una "composición farmacéutica" se refiere a una mezcla de uno o más compuestos descritos en el presente documento, o sales, solvatos, hidratos o profármacos de los mismos fisiológica/farmacéuticamente aceptables, con otros componentes químicos, tales como vehículos y excipientes fisiológica/farmacéuticamente aceptables El propósito de una composición farmacéutica es facilitar la administración de un compuesto a un organismo Tal como se usa en el presente documento, un "vehículo fisiológica/farmacéuticamente aceptable" se refiere a un vehículo o diluyente que no produce irritación significativa a un organismo y no anula la actividad biológica y las propiedades del compuesto administrado Un "excipiente farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sustancia inerte añadida a una composición farmacéutica para facilitar aún mas la administración de un compuesto Los ejemplos de excipientes, sin limitación, incluyen carbonato de calcio, fosfato de calcio, diferentes azúcares y tipos de almidón, derivados de celulosa, gelatina, aceites vegetales y polietilenglicoles Tal como se usa en el presente documento, la expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a las sales que retienen la eficacia biológica y las propiedades del compuesto original Dichas sales incluyen (1 ) sales de adición de ácido, que se pueden obtener por reacción de la base libre del compuesto original con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídpco, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico y similares, o con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido (D) o (L) málico, ácido maleico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico y similares, o (2) sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto original se sustituye por un ion metálico, p ej , un ion de metal alcalino, un ion alca noterreo, o un ion aluminio, o se coordina con una base orgánica tal como etanolamina, dietanolamina, tpetanolamina, trometamina, N-metiIglucamina, y similares "PK" se refiere al receptor de la proteina tirosina cinasa (RTK), tirosma cinasa "celular" o no receptora (CTK) y sepna-treonma cinasas (STK) "Modulación" o "modular" se refieren a la alteración de la actividad catalítica de las RTK, CTK y STK En particular, la modulación se refiere a la activación de la actividad catalítica de las RTK, CTK y STK, preferiblemente la activación o inhibición de la actividad catalítica de las RTK, CTK y STK, dependiendo de la concentración del compuesto o sal a la que se exponen las RTK, CTK o STK, o más preferiblemente, la inhibición de la actividad catalítica de las RTK, CTK y STK "Actividad catalítica" se refiere a la tasa de fosforilación de la tirosina bajo la influencia, directa o indirecta, de RTK y/o CTK o la fosforilación de sepna y treonina bajo la influencia, directa o indirecta, de STK "Poner en contacto" se refiere a poner juntos un compuesto de las presentes enseñanzas y una PK objetivo de una forma que el compuesto pueda afectar a la actividad catalítica de la PK, sea directamente, es decir interaccionando con la propia cinasa, o indirectamente, es decir, interaccionando con otra molécula de la que dependa la actividad catalítica de la cinasa Dicho "poner en contacto" se puede llevar a cabo "in vitro", es decir en un tubo de ensayo, en una placa petp o similar En un tubo de ensayo, poner en contacto puede implicar sólo un compuesto y una PK de interés o puede implicar las células enteras Las células también se pueden mantener o hacer crecer en placas de cultivo celular y poner en contacto con un compuesto en este entorno En este contexto, la capacidad de un compuesto particular para afectar al trastorno relacionado con la PK, es decir, la Cl50 del compuesto, se puede determinar antes de usar los compuestos in vivo, con organismos vivos más complejos Para células fuera del organismo, existen múltiples procedimientos, y los expertos en la materia los conocen bien, para poner las PK en contacto con los compuestos, incluyendo, pero sin limitar, la microinyección celular directa y numerosas técnicas de vehículo de transmembrana "In vitro" se refiere a procedimientos llevados a cabo en un entorno artificial, tales como, por ejemplo, sin limitación, en un tubo de ensayo o medio de cultivo "In vivo" se refiere a procedimientos llevados a cabo en un organismo vivo tal como, sin limitación, un ratón, rata o conejo Un "trastorno relacionado con PK", "trastorno conducido por PK" y "actividad anómala de PK" se refieren todos a una afección caracterizada por la actividad catalítica de la PK inadecuada, es decir, subactividad o más comúnmente sobreactividad, donde la PK particular puede ser una RTK, una CTK o una STK La actividad catalítica inadecuada puede surgir como resultado de (1 ) expresión de PK en células que normalmente no expresan PK, (2) mayor expresión de PK que conduce a la proliferación, diferenciación y/o crecimiento celular indeseados, o (3) menor expresión de PK que conduce a reducciones indeseadas de la proliferación, diferenciación y/o crecimiento celular La sobreactividad de una PK se refiere a la amplificación del gen que codifica una PK particular o producción de un nivel de actividad de PK que se puede correlacionar con un trastorno de proliferación, diferenciación y/o crecimiento celular (es decir, cuando aumenta el nivel de PK, aumenta la gravedad de uno o más síntomas del trastorno celular) La subactividad es, por supuesto, lo contrario, en la que la gravedad de uno o más síntomas de un trastorno celular aumentan cuando disminuye el nivel de actividad de la PK "Tratar", "que trata" y "tratamiento" se refieren a un procedimiento para aliviar o anular un trastorno celular mediado por PK y/o sus síntomas En particular, con respecto al cáncer, estos términos simplemente significan que se aumentará la expectativa de vida de un individuo afectado por un cáncer, o que se reducirán uno o más síntomas de la enfermedad "Organismo" se refiere a cualquier entidad viva que comprende al menos una célula Un organismo vivo puede ser tan sencillo, como por ejemplo, una célula eucariota individual o tan complejo como un mamífero, incluido un ser humano "Cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad de un compuesto que se está administrando que aliviara en alguna medida uno o más de los síntomas del trastorno que se está tratando Con respecto al tratamiento del cáncer, una cantidad terapéuticamente eficaz se refiere a la cantidad que tiene al menos uno de los siguientes efectos (1 ) reducir el tamaño del tumor, (2) inhibir (es decir, ralentizar en alguna medida, preferiblemente parar) la metástasis tumoral, (3) inhibir en alguna medida (es decir, ralentizar en alguna medida, preferiblemente parar) el crecimiento tumoral, y (4) aliviar en alguna medida (o preferiblemente eliminar) uno o mas síntomas asociados con el cáncer "Controlar" significa observar o detectar el efecto de poner en contacto un compuesto con una célula que expresa una PK particular El efecto observado o detectado puede ser un cambio en el fenotipo de la célula, en la actividad catalítica de una PK o un cambio en la interacción de una PK con una pareja de unión natural En la técnica se conocen bien las técnicas para observar o detectar dichos efectos El efecto se selecciona de un cambio o de una ausencia de cambio en un fenotipo celular, un cambio o ausencia de cambio en la actividad catalítica de dicha proteina cinasa o un cambio o ausencia de cambio en la interacción de dicha proteína cinasa con una pareja de unión natural en un aspecto final de esta invención "Fenotipo de la célula" se refiere al aspecto exterior de una célula o tejido o la función biológica de la célula o tejido Los ejemplos, sin limitación de un fenotipo de la célula son tamaño celular, crecimiento celular, proliferación celular, diferenciación celular, supervivencia celular, apoptosis, y absorción y uso de nutrientes Dichas características fenotipicas se pueden medir mediante técnicas conocidas en la técnica "Pareja de unión natural ' se refiere a un polipeptido que se une a una PK particular en una célula Las parejas de unión naturales pueden tener una función en la propagación de una señal en un procedimiento de transduccion de señales mediadas por PK Un cambio en la interacción de la pareja de unión natural con la PK se puede poner de manifiesto como una mayor o menor concentración del complejo de PK/pareja de unión natural, y como resultado, en un cambio observable en la capacidad de la PK para mediar la transduccion de señales DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los compuestos de formula l-VII se pueden preparar siguiendo las rutas sintéticas en el Esquema 1 y Esquema 2 En el Esquema 1 y Esquema 2 y las siguientes descripciones, 'BOC", 'Boc" o "boc" significa N-/erc-butox?carbon?lo, DCM significa CH CI2, DIPEA (también conocido como base de Hunig) significa dnsopropiletilamina, DMA significa N,N-dimetilacetamida, "DMF" significa dimetilformamida, "DMSO" significa dimetilsulfoxido, Et significa -CH2CH3, "MTBE" significa metil-t-butil-eter, NMP signfica 1-met?l-2-p?rrol?d?nona, TEA significa tpetilamina, TFA significa acido tpfluoroacetico, THF significa tetrahidrofurano Aunque los esquemas 1 y 2 y la descripción se refieren al compuesto I, los esquemas 1 y 2 y la descripción se aplican igualmente a los compuestos II, lll, IV, V, VI y Vil ESQUEMA 1 l(H) ESQUEMA 2 El esquema 1 ilustra la síntesis del producto intermedio l(H) usado para hacer los compuestos de fórmula I El grupo amino del aminoácido sustituido l(A) se alquila para dar el compuesto l(B) Esto típicamente se puede hacer por tratamiento del compuesto l(A) con un agente alquilante en presencia de una base Un reactivo de alquilación usado habitualmente es un doble enlace electrófilo activado Unas condiciones de reacción típicas de alquilación de l(A) con un resto de doble enlace electrófilo activado es tratar l(A) con el resto de doble enlace activado en presencia de una base fuerte El posterior tratamiento acuoso da el compuesto l(B) El grupo ammo del compuesto l(B) después se protege con un grupo boc para dar el compuesto l(C) Esto se puede hacer típicamente por tratamiento del compuesto l(B) con el agente Boc en presencia de una base Unas condiciones típicas son tratar el compuesto l(B) con (Boc)2O en presencia de Me4NOH en MeCN como un disolvente El grupo ácido carboxihco del compuesto l(C) después se convierte en un éster de metilo del compuesto l(D) Unas condiciones típicas para convertir el grupo ácido carboxíhco en el grupo éster de metilo es tratar l(C) con yoduro de metilo en DMF en presencia de una base El compuesto l(D) después experimenta una condensación aldóhca intramolecular para dar el compuesto l(F) Esto típicamente se puede hacer por tratamiento del compuesto l(D) con una base fuerte en un disolvente aprótico Unas condiciones típicas son tratar el compuesto l(D) con t-BuOK en tolueno El posterior tratamiento acuoso da el compuesto l(F) El compuesto l(F) después experimenta una ciclación 2+3 con un resto hidrazina para formar el compuesto l(G) Unas condiciones típicas de ciclación son calentar a reflujo el compuesto l(F) con hidrazina y acido acético en EtOH El nitrógeno del pirazol base libre del compuesto l(G) después se acila para dar el compuesto J(H) Unas condiciones típicas de acilación son el tratamiento del compuesto E(G) con carbonato de cloroetilo en THF Se pueden encontrar condiciones sintéticas más detalladas del esquema 1 en la publicación de solicitud de patente de EE UU n° 2003/0171357 y publicación PCT WO 02/12242, cuyas descripciones se incorporan en el presente documento por referencia El esquema 2 ilustra dos rutas por las cuales se pueden preparar los compuestos de fórmula I a partir del producto intermedio l(H) En la primera ruta del esquema 2, se escinde el grupo protector éster de etilo del nitrógeno del pirazol de l(H) para dar el compuesto ll(A) Esta reacción se puede llevar a cabo típicamente tratando el sustrato l(H) con una base Unas condiciones de reacción típicas son calentar a reflujo el sustrato l(H) en dioxano y DCM en presencia de 2-3 equivalentes de LiOH seguido de tratamiento acuoso El compuesto ll(A) experimenta una reacción nucleófila con un resto R1 electrófilo para dar el compuesto ll(B) Esta reacción nucleófila puede ser alquilación, acilación, sulfonilación, aminación reductora y muchas otras reacciones que se pueden llevar a cabo para el grupo amino del pirazol del compuesto ll(A) Unas condiciones de alquilación típicas para transformar ll(A) en ll(B) son hacer reaccionar ll(A) con R1-CI en presencia de base en exceso, tal como DMA y TEA a una temperatura elevada de 80 - 140°C, y opcionalmente con radiación de microondas El posterior tratamiento acuoso da el compuesto ll(B) Después se elimina el grupo Boc del nitrógeno del pirrol del compuesto ll(B) para dar el compuesto ll(C) Esto se puede hacer típicamente por tratamiento de ll(B) con un ácido fuerte Unas condiciones típicas son tratar el compuesto ll(B) con TFA DCM 1 1 a temperatura ambiente durante dos horas El posterior tratamiento acuoso da el compuesto ll(C) Alternativamente, la transformación del compuesto ll(A) en el compuesto ll(C) se puede llevar a cabo en una sola etapa La alquilación del compuesto ll(A) y la eliminación del grupo protector boc del nitrógeno del pirrol se puede llevar a cabo en una reacción en un solo matraz Unas condiciones de reacción típicas son mezclar el sustrato ll(A) con el reactivo de alquilación R1-CI, DMA en exceso, un equivalente de HCl, en dioxano a una temperatura elevada con radiación de microondas El compuesto .1(0) después experimenta una reacción nucleófila con un electrófilo R4 para dar el compuesto I La reacción nucleófila puede ser alquilación, acilación, sulfonilación, aminación reductora y otras reacciones que se pueden llevar a cabo con una alquilamina secundaria Una reacción de acilación del compuesto ll(C) se puede llevar a cabo haciendo reaccionar el compuesto ll(C) con un resto de acilación R4 Unas condiciones de reacción de acilación típicas son hacer reaccionar ll(C) con un resto isocianato R4 en presencia de TEA a temperatura ambiente El posterior tratamiento acuoso da el compuesto I. En la segunda ruta del esquema 2, se elimina el grupo boc del nitrógeno del pirrol para dar el compuesto HI(A) Esto se puede llevar a cabo típicamente por tratamiento del compuesto l(H) con un ácido fuerte Unas condiciones de reacción típicas son tratar el compuesto l(H) con HCl 4 N en dioxano y DCM El posterior tratamiento acuoso da lll(A) El compuesto llll(A) después puede experimentar una reacción nucleófila con un electrófilo R4 para el compuesto lll(B) Debido a que el grupo -NH2 unido al pirazol en el compuesto lll(A) es menos reactivo que el nitrógeno del pirrol de III(A), la transformación de lll(A) en lll(B) se puede llevar a cabo sin proteger el grupo - NH2 del pirazol del compuesto lll(A) La reacción nucleófila llevada a cabo para esta transformación puede ser una alquilacion, acilación, sulfonilación, aminacion reductora Se prefieren condiciones de reacción relativamente suaves para lograr la selectividad de la reacción Una reacción de acilación de lll(A) para dar lll(B) se lleva a cabo por tratamiento del compuesto lll(A) con un agente de acilación en presencia de una base Unas condiciones de reacción típicas son mezclar el compuesto IH(A) con exceso de base, tal como DIPEA en DCM y añadir la solución resultante a un isocianato a 0°C La mezcla de reacción se mantiene a 0°C durante aproximadamente dos horas para que se complete la reacción El posterior tratamiento acuoso da el compuesto lll(B) La acilación selectiva del nitrógeno del pirrol en presencia del - NH2 sin proteger unido al pirazol, para obtener el compuesto ÍII(B) también se puede hacer a partir del compuesto l(H), por el producto intermedio de lll(D) El nitrógeno del pirrol de l(H) se desprotege y se acila adicionalmente para dar el compuesto lll(D) Esto se puede hacer por tratamiento del compuesto l(H) con un ácido fuerte, reduciendo la mezcla de reacción a un residuo y después haciendo reaccionar el residuo con un agente de acilación Unas condiciones de reacción típicas son tratar el compuesto l(H) con HCl 4 N en dioxano a temperatura ambiente, durante dos horas y posteriormente separar todos los disolventes El residuo se disuelve y se basifica con una base tal como DIPEA Después, la solución resultante se añade a tpfosgeno a 0°C La mezcla de reacción se deja agitar a 0°C durante 1 hora El posterior tratamiento acuoso da el compuesto lll(D) El compuesto lll(D) bruto después reacciona con un nucleófilo para dar el compuesto lll(B) Unas condiciones de reacción típicas son mezclar el compuesto lll(D) con un resto amina nucleófilo R4 en presencia de una amina no nucleófila en DCM a temperatura ambiente La mezcla de reacción se mantiene a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 horas El posterior tratamiento acuoso da el compuesto lll(B) Se elimina el grupo protector éster de etilo en el nitrógeno del pirazol del compuesto lll(B) para dar el compuesto base libre HI(C) Esto se puede hacer típicamente tratando el compuesto lll(B) con una base Unas condiciones de reacción típicas son calentar a reflujo el compuesto lll(B) en dioxano y DCM en presencia de 2-3 equivalentes de LiOH El posterior tratamiento acuoso da el compuesto lll(C) El compuesto lll(C) después experimenta una reacción nucleófila con un resto electrófilo R1 La reacción nucleófila puede ser una alquilación, acilación sulfonilación, aminación reductora o una de muchas otras reacciones que se llevan a cabo en un grupo funcional amina Unas condiciones de reacción de alquilación típicas son tratar el compuesto 111(0) con un agente de alquilación tal como R1-CI, en presencia de una base tal como 2 equivalentes de DMA, en un disolvente tal como NMP, después la mezcla de reacción se calienta con radiación de microondas a 140°C durante cuatro horas El posterior tratamiento acuoso y purificación da el compuesto de fórmula I Salvo que se indique lo contrario, todas las referencias en el presente documento a los compuestos de la invención incluyen referencias a sales, solvatos, hidratos y complejos de los mismos, y a solvatos, hidratos y complejos de las sales de los mismos, incluidos polimorfos, estereoisómeros, y versiones de los mismos marcados con isótopos Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición de ácido y de base (incluidas disales) Las sales de adición de ácido adecuadas se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas Los ejemplos incluyen las sales de acetato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, camsilato, citrato, edisilato, esilato, formato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, clorhidrato/cloruro, bromhidrato/bromuro, yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-naps?lato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrógeno-fosfato/dihidrógeno-fosfato, sacarato, estearato, succinato, tartrato, tosilato y tpfluoroacetato Las sales de base adecuadas se forman a partir de bases que forman sales no tóxicas Los ejemplos incluyen las sales de aluminio, arginma, benzatina, calcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, sina, magnesio, meglumina, olamina, potasio, sodio, trometamina y cinc Para una revisión de las sales adecuadas, véase "Handbook of Pharmaceutical Salts Properties, Selection, and Use" de Stahl y Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemania, 2002), cuya descripción se incorpora en el presente documento por referencia en su totalidad Una sal farmacéuticamente aceptable de los compuestos de la invención se puede preparar fácilmente mezclando entre sí soluciones del compuesto y del ácido o base deseados, según convenga La sal puede precipitar de la solución y se puede recoger por filtración o se puede recuperar por evaporación del disolvente El grado de ionización de la sal puede variar de completamente ionizada a casi no ionizada Los compuestos de la invención puede existir en forma tanto no solvatada como solvatada El término "solvato" se usa en el presente documento para describir un complejo molecular que comprende el compuesto de la invención y una o más moléculas de disolvente farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, etanol El término "hidrato" se usa cuando el disolvente es agua Los solvatos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la invención incluyen hidratos y solvatos en los que el disolvente de cristalización puede estar sustituido con isótopos, p ej D O, de- acetona, de-DMSO También están incluidos en el alcance de la invención los complejos tales como clatratos, complejos de inclusión de fármaco-huésped, en los que a diferencia de los solvatos mencionados, el fármaco y el huésped están presentes en cantidades estequiométpcas y no estequiométpcas También estan incluidos complejos del fármaco que contienen dos o más componentes orgánicos y/o inorgánicos que pueden estar en cantidades estequiométpcas y no estequiométpcas Los complejos resultantes pueden estar ionizados, parcialmente ionizados o no ionizados Para una revisión de dichos complejos, véase J Pharm Sci , 64 (8), 1269-1288 de Haleblian (agosto 1975), cuya descripción se incorpora en el presente documento por referencia en su totalidad También están dentro del alcance de la invención polimorfos, profármacos e isómeros (incluidos isómeros ópticos, geométricos y tautómeros) de los compuestos de la invención Los derivados de compuestos de la invención pueden tener poca o no tener actividad farmacológica por sí mismos, pero cuando se administran a un paciente se pueden convertir en los compuestos de la invención, por ejemplo, por escisión hidrolítica Dichos derivados se llaman "profármacos" Se puede encontrar más información acerca del uso de profármacos en "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol 14, ACS Symposium Series (T Higuchi and W Stella) y "Bioreversible Carpers in Drug Design", Pergamon Press, 1987 (ed E B Roche, American Pharmaceutical Association), cuyas descripciones se incorporan en el presente documento por referencia en su totalidad Los profarmacos de acuerdo con la invención se pueden producir, por ejemplo, sustituyendo los grupos funcionales adecuados presentes en los compuestos de la invención con determinados restos que conocen los expertos en la materia como "pro-restos", como se describe, por ejemplo, en "Design of Prodrugs" de H Bundgaard (Elsevier, 1985), cuya descripción se incorpora en el presente documento por referencia en su totalidad Algunos ejemplos de profarmacos de acuerdo con la invención incluyen (i) cuando el compuesto contiene un grupo funcional ácido carboxíhco (-COOH), un éster del mismo, por ejemplo, sustitución del hidrógeno por alquilo (d-Cß), (n) cuando el compuesto contiene un grupo funcional alcohol (-OH), un éter del mismo, por ejemplo, sustitución del hidrógeno por alcano?lox?(CrC6)-met?lo, y (ni) cuando el compuesto contiene un grupo funcional amina primaria o secundaria (-NH2 o -NHR en el que R ? H), una amida del mismo, por ejemplo, sustitución de uno o ambos hidrógenos por alcanoilo (C1-C10) Otros ejemplos de grupos de sustitución de acuerdo con los ejemplos anteriores y ejemplos de otros tipos de profármacos se pueden encontrar en las referencias mencionadas Finalmente, algunos compuestos de la invención pueden actuar por si mismos como profármacos de otros compuestos de la invención Los compuestos de la invención que contienen uno o mas átomos de carbono asimétricos pueden existir como dos o más estereoisomeros Cuando un compuesto de la invención contiene un grupo alquenllo o alquenileno, son posibles los isómeros geométricos cis/trans (o Z/E) Cuando el compuesto contiene, por ejemplo, un grupo ceto u oxima o un resto aromático, puede haber isomería tautómera ("tautomería") Un solo compuesto puede presentar más de un tipo de isomería Están incluidos en el alcance de la invención todos los estereoisomeros, isómeros geométricos y formas tautómeras de los compuestos de la invención, incluyendo los compuestos que presentan más de un tipo de isomería, y mezclas de uno o más de los mismos También están incluidas las sales de adición de ácido o de base en las que el contraión es ópticamente activo, por ejemplo, D-lactato o L-hsina, o racemico, por ejemplo DL-tartrato o DL-argtnina Los isómeros cis/trans se pueden separar por técnicas convencionales que conocen los expertos en la materia, por ejemplo, cromatografía y cristalización fraccionada Las técnicas convencionales para preparar/aislar enantiómeros individuales incluyen síntesis quiral a partir de un precursor ópticamente puro adecuado o la resolución del racemato (o el racemato de una sal o derivado) usando, por ejemplo, cromatografía líquida de alta presión (HPLC) quiral Alternativamente, el racemato (o precursor racémico) se puede hacer reaccionar con un compuesto ópticamente activo adecuado, por ejemplo, un alcohol, o en el caso de que el compuesto contenga un resto acido o básico, un ácido o base tal como ácido tartárico o 1 -fen?let?lam?na La mezcla de diastereoisómeros resultante se puede separar por cromatografía y/o cristalización fraccionada y convertir uno o ambos diastereoisómeros en el o los correspondientes enantiómeros puros, por medios que conoce bien el experto en la materia Los compuestos quirales de la invención (y sus precursores quirales) se pueden obtener enriquecidos en un enantiómero usando cromatografía, típicamente HPLC, en una resina asimétrica con una fase móvil que consiste en un hidrocarburo, típicamente heptano o hexano, que contiene de 0 a 50% de isopropanol, típicamente de 2 a 20%, y de 0 a 5% de una alquilamina, típicamente 0 1 % de dietilamina La concentración del eluato da la mezcla enriquecida Los conglomerados estereoisómeros se pueden separar por técnicas convencionales que conocen los expertos en la materia, véase, por ejemplo "Stereochemistry of Organic Compounds" de E L E el (Wiley, New York de 1994), cuya descripción se incorpora en el presente documento por referencia en su totalidad La invención también incluye compuestos de la invención marcados con isótopos, en los que uno o más átomos se sustituyen por un átomo que tiene el mismo numero atómico pero una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que se encuentra normalmente en la naturaleza Los ejemplos de isótopos adecuados para incluir en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, tales como 2H y 3H, de carbono tales como 11C, 13C y 14C, de cloro tales como 36CI, de flúor tales como 18F, de yodo tales como 123l y 125l, de nitrógeno tales como 13N y 15N, de oxigeno tales como 15O, 1 '0 y 18O, de fósforo tales como 32P, y de azufre tales como 35S Algunos compuestos de la invención marcados con isótopos, por ejemplo, los que incorporan un isótopo radiactivo, son útiles en los estudios de distribución tisular de fármaco y/o tejido. Los isótopos radiactivos tritio, 3H, y carbono 14, 14C, son particularmente útiles para este propósito en vista de su facilidad de incorporación y fáciles medios para su detección La sustitución por isótopos pesados tales como deutepo, 2H, puede proporcionar algunas ventajas terapéuticas que resultan de la mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, mayor semivida in vivo o menores requisitos de dosificación, y por lo tanto en algunas circunstancias pueden preferirse La sustitución por isótopos que emiten positrones, tales como 11C, 18F, 1 O y 13N, puede ser útil en los estudios de tomografía por emisión de positrones (PET) para examinar la ocupación del receptor por el sustrato. Los compuestos de la invención marcados con isótopos en general se pueden preparar por técnicas convencionales que conocen los expertos en la materia, o por procedimientos análogos a los descritos en el presente documento, usando un reactivo marcado con isótopos adecuado en lugar del reactivo no marcado que se usaría de lo contrario. Los solvatos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la invención incluyen aquellos en los que el disolvente de cristalización puede tener sustitución isotópica, p ej D2O, d6-acetona, d6-DMSO Los compuestos de la invención dirigidos al uso farmacéutico se pueden administrar como productos cristalinos o amorfos, o mezclas de los mismos Se pueden obtener, por ejemplo, como tapones sólidos, polvos o películas por procedimientos tales como precipitación, cristalización, ofi zacion, secado por atomización o secado por evaporación Para este proposito se puede usar el secado con microondas o con radiofrecuencia Los compuestos se pueden administrar solos o combinados con uno o mas de otros compuestos de la invención, o combinados con uno o mas fármacos distintos (o como cualquier combinación de los mismos) En general, se administraran como una formulación asociados con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables El termino "excipiente" se usa en el presente documento para describir cualquier ingrediente distinto del o los compuestos de la invención La elección del excipiente en gran medida dependerá de factores tales como el modo de administración particular, el efecto del excipiente en la solubilidad y estabilidad, y la naturaleza de la forma de dosificación Las composiciones farmacéuticas adecuadas para el suministro de compuestos de la invención y los procedimientos para su preparación serán fácilmente evidentes para los expertos en la materia Dichas composiciones y procedimientos para su preparación se pueden encontrar, por ejemplo en Remington's Pharmaceutical Sciences", 19th Edition (Mack Publishing Company de 1995), cuya descripción se incorpora en el presente documento por referencia en su totalidad Administración oral Los compuestos de la invención se pueden administrar por via oral La administración oral puede implicar tragar, de modo que el compuesto entre en el tracto gastrointestinal, o se puede usar la administración bucal o sublingual por la cual el compuesto entra en el torrente sanguíneo directamente desde la boca Las formulaciones adecuadas para administración oral incluyen formulaciones sólidas tales como comprimidos, cápsulas que contienen particulados, líquidos o polvos, pastillas (incluidas las rellenas de líquidos), chicles, multi y nanoparticulados, geles, solución sólida, posoma, películas (incluidas mucoadhesivas), óvulos, pulverizaciones y formulaciones líquidas Las formulaciones liquidas incluyen suspensiones, soluciones, jarabes y elixires Dichas formulaciones se pueden usar como cargas en cápsulas blandas o duras y típicamente incluyen un vehiculo, por ejemplo, agua, etanol, polietilenglicol, propileng col, metilcelulosa o un aceite adecuado, y uno o más agentes de emulsión y/o agentes de suspensión Las formulaciones líquidas también se pueden preparar por reconstitución de un sólido, por ejemplo, a partir de un sobre Los compuestos de la invención también se pueden usar en formas de dosificación de disolución rápida, disgregación rápida, tales como las descritas en Expert Opinión in Therapeutic Patents, 1 1 (6), 981 -986 de Liang y Chen (2001 ), cuya descripción se incorpora en el presente documento por referencia en su totalidad Para las formas de dosificación de comprimidos, dependiendo de la dosis, el fármaco puede constituir de 1 % en peso a 80% en peso de la forma de dosificación, mas típicamente de 5% en peso a 60% en peso de la forma de dosificación Además del fármaco, los comprimidos en general contienen un disgregante Los ejemplos de disgregantes incluyen almidón-glicolato sódico, carboximetilcelulosa sódica, carboximetilcelulosa de calcio, croscarmelosa sódica, crospovidona, polivinilpirrolidona, metilcelulosa, celulosa microcpstahna, hidroxipropilcelulosa sustituida con alquilo inferior, almidón, almidón pregelatinizado y alginato sódico En general, el disgregante comprenderá de 1 % en peso a 25% en peso, preferiblemente de 5% en peso a 20% en peso de la forma de dosificación En general se usan aglutinantes para impartir cualidades cohesivas a una formulación de comprimido Los aglutinantes adecuados incluyen celulosa microcpstahna, gelatina, azúcares, po etileng col, gomas naturales y sintéticas, polivnilpirrolidona, almidón pregelatinizado, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa Los comprimidos también pueden contener diluyentes, tales como lactosa (monohidrato, monohidrato secado por pulverización, anhidra y similares), manitol, xi tol, dextrosa, sacarosa, sorbitol, celulosa microcpstalina, almidón y dihidrato de fosfato calcico dibasico Los comprimidos también pueden incluir opcionalmente agentes tensioactivos, tales como lauplsulfato sódico y po sorbato 80, y deslizantes tales como dióxido de silicio y talco Cuando están presentes, los agentes tensioactivos típicamente están en cantidades de 0 2% en peso a 5% en peso del comprimido, y los deslizantes típicamente de 0 2% en peso a 1 % en peso del comprimido Los comprimidos en general también contienen lubricantes tales como estearato magnésico, estearato de calcio, estearato de cinc, esteapl-fumarato de sodio y mezclas de estearato magnésico con lauplsulfato sódico Los lubricantes en general están presentes en cantidades de 0 25% en peso a 10% en peso, preferiblemente de 0 5% en peso a 3% en peso del comprimido Otros ingredientes convencionales incluyen antioxidantes, colorantes, agentes aromatizantes, conservantes y agentes de enmascaramiento del sabor Los comprimidos de ejemplo contienen hasta aproximadamente 80% en peso del fármaco, de aproximadamente 10% en peso a aproximadamente 90% en peso de aglutinante, de aproximadamente 0% en peso a aproximadamente 85% en peso de diluyente, de aproximadamente 2% en peso a aproximadamente 10% en peso de disgregante, y de aproximadamente 0 25% en peso a aproximadamente 10% en peso de lubricante Las mezclas de los comprimidos se pueden comprimir directamente o mediante rodillo para formar comprimidos Las mezclas o porciones de mezclas de los comprimidos alternativamente se pueden granular en húmedo, seco o fundido, congelar en fundido o extruir antes de formar el comprimido La formulación final puede incluir una o más capas y puede estar recubierta o no recubierta, o puede estar encapsulada La formulación de comprimidos se discute con detalle en "Pharmaceutical Dosage Forms Tablets, Vol 1", de H Lieberman y L Lachman, Marcel Dekker, N Y , N Y , 1980 (ISBN 0-8247-6918-X), cuya descripción se incorpora en el presente documento por referencia en su totalidad Las formulaciones sólidas para administración oral se pueden formular para la liberación inmediata y/o modificada Las formulaciones de liberación modificada incluyen la liberación retardada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y programada Las formulaciones de liberación modificada adecuadas se describen en la patente de EE UU n° 6, 106,864 Se pueden encontrar detalles de otras tecnologías de liberación adecuadas tales como dispersiones de alta energía y osmóticas y partículas recubiertas, en Verma y col , Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1 -14 (2001 ) El uso del chicle para lograr la liberación controlada se describe en el documento WO 00/35298 Las descripciones de estas referencias se incorporan en el presente documento por referencia en su totalidad Administración parenteral Los compuestos de la invención también se pueden administrar directamente al torrente sanguíneo, en el músculo o en un órgano interno Los medios adecuados para la administración parenteral incluyen la intravenosa, intraartepal, intrapeptoneal, intratecal, intraventpcular, intrauretral, intraestemal, intracraneal, intramuscular y subcutánea Los dispositivos adecuados para administración parenteral incluyen inyectores de aguja (incluyendo microaguja), inyectores sin aguja y técnicas de infusión Las formulaciones parenterales típicamente son soluciones acuosas que pueden contener excipientes tales como sales, hidratos de carbono y agentes de tamponamiento (preferiblemente a un pH de 3 a 9), pero para algunas aplicaciones, se pueden formular más adecuadamente en forma de una solución no acuosa estéril o como una forma seca para usar junto con un vehículo adecuado tal como agua estéril sin pirógenos La preparación de las formulaciones parenterales en condiciones estériles, por ejemplo, por liofilizacion, se puede llevar a cabo fácilmente usando técnicas farmacéuticas estándar que conocen bien los expertos en la materia La solubilidad de los compuestos de la invención usados en la preparación de soluciones parenterales se puede aumentar mediante el uso de técnicas de formulación adecuadas, tales como la incorporación de agentes potenciadores de la solubilidad Las formulaciones para administración parenteral se pueden formular para ser de liberación inmediata y/o modificada Las formulaciones de liberación modificada incluyen la liberación retardada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y programada Por lo tanto, los compuestos de la invención se pueden formular como un líquido sólido, semisólido o tixotrópico para administrar como un depósito implantado que proporciona la liberación modificada del compuesto activo Los ejemplos de dichas formulaciones incluyen los stent recubiertos de fármaco y microesferas de PGLA Administración tópica Los compuestos de la invención también se pueden administrar por via tópica en la piel o mucosa, es decir, por vía dérmica o transdermica Las formulaciones típicas para este propósito incluyen geles, hidrogeles, lociones, soluciones, cremas, pomadas, polvos pulverulentos, apositos, espumas, películas, parches dérmicos, obleas, implantes, esponjas, fibras, vendajes y microemulsiones También se pueden usar hposomas Los vehículos típicos incluyen alcohol, agua, aceite mineral, vaselina liquida, vaselina blanca, ghcepna, po etilenglicol y propilenghcol Se pueden incorporar potenciadores de la penetración, véase por ejemplo, J Pharm Sci , 88 ( 10), 955-958 de Finnin y Morgan (octubre de 1999) Otros medios de administración tópica incluyen administración por electroporación, lontoforesis, fonoforesis, sonoforesis e inyección con microaguja o sin aguja (p ej Powderject™, Bioject™, etc ) Las descripciones de estas referencias se incorporan en el presente documento por referencia en su totalidad Las formulaciones para administración tópica se pueden formular para ser de liberación inmediata y/o modificada Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, pulsada controlada, dirigida y programada Administración inhaiada/intranasal Los compuestos de la invención también se pueden administrar por via intranasal o por inhalación, típicamente en forma de un polvo seco (ya sea solo, como una mezcla, por ejemplo, en una mezcla seca con lactosa, o como una mezcla de componentes en partículas, por ejemplo, mezcla con fosfolípidos, tales como fosfatidilcolina), a partir de un inhalador de polvo seco o como un pulverizador de aerosol desde un envase presupzado, bomba, pulverizador, atomizador (preferiblemente un atomizador usando electrohidrodinámica para producir una niebla fina), o nebuhzador, con o sin usar un propulsor adecuado, tal como 1 , 1 , 1 ,2-tetrafluoroetano o 1 ,1 , 1 ,2,3,3,3-heptafluoropropano Para uso intranasal, el polvo puede incluir un agente bioadhesivo, por ejemplo chitosán o ciclodextpna El envase presupzado, bomba, pulverizador, atomizador o nebu zador contiene una solución o suspensión del o de los compuestos de la invención que comprende, por ejemplo, etanol, etanol acuoso o un agente alternativo adecuado para la dispersión, solubilización o extensión de la liberación del principio activo, un propulsor o propulsores como disolvente y un tensioactivo opcional tal como tpoleato de sorbitán, ácido oleico o un ácido oligolactico Antes de usar en una formulación de suspensión o polvo seco, el fármaco se microniza a un tamaño adecuado para el suministro por inhalación (típicamente menos de 5 micrómetros) Esto se puede lograr por cualquier procedimiento de molienda adecuado, tal como molienda por chorro espiral, molienda por chorro en lecho fluido, procesamiento con fluido supercritico para formar nanoparticulas, homogeneizacion con alta presión o secado por atomización Las cápsulas (hechas, por ejemplo, de gelatina o HPMC), los bhsteres y los cartuchos para usar en un inhalador o insuflador se pueden formular para contener una mezcla en polvo del compuesto de la invención, una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón y un modificador del rendimiento tal como L-leucina, manitol o estearato magnésico La lactosa puede ser anhidra o puede estar en forma del monohidrato, preferiblemente esta ultima Otros excipientes adecuados incluyen dextrano, glucosa, maltosa, sorbitol, xilitol, fructosa, sacarosa y trehalosa Una formulación en solución adecuada para usar en un atomizador usando electrohidrodinámica para producir una niebla fina, puede contener de 1 µg a 200 mg del compuesto de la invención por actuación, y el volumen de la actuación puede variar de 1 µl a 100 µl Una formulación típica incluye un compuesto de la invención, propilenglicol, agua estéril, etanol y cloruro sódico Los disolventes alternativos que se pueden usar en lugar de propilenglicol incluyen ghcerol y polietilenglicol Se pueden añadir aromas adecuados, tales como mentol o levomentol, o edulcorantes tales como la sacarina o sacarina sódica, a estas formulaciones de la invención dirigidas a la administración inhalada/intranasal Las formulaciones para administración inhalada/intranasal se pueden formular para ser de liberación inmediata y/o modificada, usando por ejemplo, pol?(ác?do DL-lactico-coghcó co) (PGLA) Las formulaciones de liberación modificada incluyen la liberación retardada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y programada En el caso de inhaladores y aerosoles de polvo seco, la unidad de dosificación se determina mediante una válvula que suministra una cantidad medida Las unidades de acuerdo con la invención, típicamente se disponen para administrar una dosis medida o "soplo" que contiene una cantidad deseada del compuesto de la invención La dosis diana total se pueden administrar en una sola dosis, o lo que es más habitual, en forma de dosis divididas a lo largo del dia Administración rectal/intravaqinal Los compuestos de la invención se pueden administrar por via rectal o vaginal, por ejemplo, en forma de un supositorio, pesapo o enema La manteca de cacao es una base tradicional para supositorio, pero se pueden usar distintas alternativas según sea adecuado Las formulaciones para administración rectal/vaginal se pueden formular para ser de liberación inmediata y/o modificada Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y programada Administración ocular Los compuestos de la invención también se pueden administrar directamente en el ojo o el oído, típicamente en forma de gotas de una suspensión o solución micronizada en solución salina estéril, isotónica de pH ajustado Otras formulaciones adecuadas para la administración ocular y aural incluyen pomadas, implantes biodegradables (p ej esponjas de geles absorbibles, colágeno) y no biodegradable (p ej , silicona), obleas, lentes y sistemas de partículas o vesículas, tales como niosomas o liposomas Se puede incorporar un polímero tal como un pol?(ác?do acrilico) reticulado, pol?(alcohol vinílico), ácido hialurónico, un polímero celulósico, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa o metilcelulosa, o un polímero heteropo sacápdo, por ejemplo, goma gelano, junto con un conservante, tal como cloruro de benzalconio Dichas formulaciones también se pueden administrar por lontoforesis Las formulaciones para administración ocular/aural se pueden formular para ser de liberación inmediata y/o modificada Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida o programada Otras tecnologías Los compuestos de la invención se pueden combinar con entidades macromoleculares solubles, tales como ciclodextpna y derivados de la misma adecuados o polímeros que contienen po etilenghcol, con el fin de mejorar su solubilidad, velocidad de disolución, enmascaramiento de sabor, biodisponibihdad y/o estabilidad, para usar en cualquiera de los modos de administración mencionados En general, se encuentra que los complejos de fármaco-ciclodextpna son, por ejemplo, útiles para la mayor parte de las formas de dosificación y vias de administración Se pueden usar complejos tanto de inclusión como de no inclusión Como una alternativa para la complejación directa con el fármaco, se puede usar ciclodextpna como un aditivo auxiliar, es decir, como un vehiculo, diluyente o solubihzante Para estos propósitos se usan mas habitualmente las alfa, beta y gamma ciclodextpnas, de las cuales se pueden encontrar ejemplos en las publicaciones PCT n° WO 91/1 1 172 , WO 94/02518 y WO 98/55148, cuyas descripciones se incorporan en el presente documento por referencia en su totalidad Dosificación La cantidad de compuesto activo administrado dependerá del sujeto que se esta tratando, la gravedad del trastorno o afección, la tasa de administración, la disposición del compuesto y el criterio del médico que lo prescribe Sin embargo, una dosificación eficaz típicamente está en el intervalo de aproximadamente 0 001 a aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal por día, preferiblemente aproximadamente 0 01 a aproximadamente 35 mg/kg/día, en una dosis o en dosis divididas Para un ser humano de 70 kg, esta cantidad sería de aproximadamente 0 07 a aproximadamente 7000 mg/día, preferiblemente aproximadamente 0 7 a aproximadamente 2500 mg/dia En algunos casos, pueden ser más adecuados niveles de dosificación por debajo del limite inferior del intervalo mencionado, mientras que en otros casos se pueden usar dosis todavía mayores sin producir un efecto secundario perjudicial, y típicamente dichas dosis mayores se dividen en varias dosis menores para administrar a lo largo del día Kit de partes En la medida en que puede ser conveniente administrar una combinación de los compuestos activos por ejemplo, con el propósito de tratar una enfermedad o afección particular, está dentro del alcance de la presente invención que se pueden combinar convenientemente dos o más composiciones farmacéuticas, al menos una de las cuales contiene un compuesto de acuerdo con la invención, en forma de un kit adecuado para la coadministración de las composiciones Por lo tanto, el kit de la invención incluye dos o más composiciones farmacéuticas separadas, una de las cuales al menos contiene un compuesto de la invención, y medios para retener por separado dichas composiciones, tales como un envase, botella dividida o paquete de aluminio dividido Un ejemplo de dicho kit es el envase blister familiar usado para el envasado de comprimidos, cápsulas y similares El kit de la invención es particularmente adecuado para administrar formas de dosificación diferentes, por ejemplo, orales y parenterales, para administrar las composiciones separadas con diferentes intervalos de dosificación, o para valorar entre sí las composiciones separadas Para ayudar al cumplimiento, el kit típicamente incluye directrices para la administración y se puede proporcionar con un recordatorio EJEMPLOS En los siguientes ejemplos y preparaciones, "BOC", "Boc" o "boc" significa N-terc-butoxicarbonilo, DCM significa CH2CI2, DIPEA o DIEA significa dnsopropiletilamina, DMA significa N,N-d?met?lacetam?da, "DMF" significa dimetilformamida, "DMSO" significa dimetilsulfóxido, "DPPP" significa 1 ,3-b?s(d?fen?lfosf?no)propano, "HOAc" significa ácido acético, "IPA" significa alcohol de isopropilo "MTBE" significa metil-t-butil-éter, "NMP" significa 1 -met?l-2-p?rrol?d?nona, TEA significa tpetilamina, TFA significa acido tpfluoroacetico EJEMPLOS ESPECÍFICOS EJEMPLO 1 6,6-dimetil-N-[trans-2-fenilc¡cloprop¡n-3-(tieno[3,2-d]pirimidin-4-ilami?po)- 4,6-dihidropirrolo[3,4-c1pirazol-5(1 H)-carboxamida Preparación del compuesto 1 a N-(6,6-d?met?l-1 ,4,5,6-tetrah?drop?rrolo[3,4-c1p?razol-3-?l)t?eno|3,2-d1p?r?m?d?n-4-am?na A una solución agitada de 3-am?no-6,6-d?met?l-4,6-d?h?drop?rrolo[3,4-c]p?razol-5(1 H)-carbox?lato de tere-butilo (0 62 bg, 2 46 mmol) en DMA (3 ml) se añadió 4-clorot?eno[3,2-d]p?r?m?d?na (0 44 bg, 1 05 eq) y solución de HCl 4 N en 1 ,4-d?oxano (0 65 ml, 1 05 eq) La mezcla resultante se calentó a 140°C durante 0 5 h en un reactor de microondas Se enfrío a temperatura ambiente y precipito el compuesto 1a. El filtrado y lavado con CH2CI2 proporcionó el compuesto 1a en forma de un sólido amarillo (0 48 g, 68% de rendimiento) El compuesto 1a se llevó directamente a la siguiente reacción sin purificación adicional CL-EM (API-ES, M+H+) 287 0 A una mezcla agitada del compuesto 1a (0 12 g, 0 42 mmol) y TEA (0 1 17 ml, 2 eq) en DMSO (1 ml) y CH2CI2 (2 ml) se añadió isocianato de trans-2-fen?lc?cloprop?lo (O 068 ml, 1 1 eq) La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 2 h La mezcla de reacción se purificó por HPLC prep para proporcionar el compuesto 1 del título en forma de un solido blanco (0 019 g, 10%) RMN 1H (CD3OD) d 1 06 (m, 1 H), 1 1 1 (m, 1 H), 1 68 (d, J=4 04 Hz, 6H), 1 98 (m, 1 H), 2 69 (m, 1 H), 4 43 (s, 2H), 7 01 - 7 07 (m, 3H), 7 1 1 -7 17 (m, 2H), 7 34 (d, J=5 56 Hz, 1 H), 8 04 (d, J=5 31 Hz, 1 H), 8 59 (s, 1 H) Anal (C23H23N7OS 0 3HOAc 0 8H2O) C, H, N HPLC >95% de pureza EJEMPLO 2 3-r(2-clorotienor3,2-d1pirimidin-4-il)amino1-6,6-dimetil-N-[trans-2- fenilciclopropill-4,6-dihidropirrolo[3,4-c1pirazol-5(1 H)-carboxamida Preparación del compuesto 2a 3-[(2-clorot?eno[3,2-d1p?r?m?d?n-4- ?l)am?nol-6,6-d?met?l-4,6-d?h?drop?rrolo[3,4-c1p?razol-5(1 H)-carbox?lato de terc- butilo A una solución agitada de 3-am?no-6,6-d?met?l-4,6- d?h?drop?rrolo[3,4-c]p?razol-5(1 H)-carbox?lato de /ere-butilo (2 4 g, 9 5 mmol) en DMA (10 ml) se añadió 2,4-d?clorot?eno[3,2-d]p?pm?d?na (2 05 g, 1 05 eq) y tpetilamina (2 64 ml, 2 eq) La mezcla resultante se calentó a 150X durante 5 minutes en un reactor de microondas Se añadió solución saturada de NaHCO3 y la mezcla se extrajo con acetato de etilo La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró a vacío El residuo se lavó con cloruro de metileno El compuesto 2a (2 71 g, 68%) se obtuvo en forma de un sólido marrón y se llevó directamente a la siguiente reacción sin purificación adicional CL-EM (API-ES, M+H+) 421 A una mezcla agitada del compuesto 2a (0 102 g, 0 24 mmol) en CH2CI (2 ml), se añadió TFA (2 ml) La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h Después de concentrar la mezcla de reacción a vacío, se añadió una solución de TEA (135 µl, 4 eq) en MeCN (1 ml) CH2CI2 (1 ml) seguido de isocianato de trans-2-fen?lc?cloprop?lo La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h La mezcla de reacción se purificó por HPLC prep para proporcionar el compuesto 2 en forma de un sólido blanco (0 021 g, 18%) RMN 1H (CD3OD) d 1 04 - 1 12 (m, 2H), 1 69 (d, J=3 28 Hz, 2H), 1 95 (m, 1 H), 2 67 - 2 73 (m, 1 H), 4 48 (s, 2H), 7 01 - 7 06 (m, 3H), 7 1 1 - 7 17 (m, 2H), 7 25 (d, J=5 31 Hz, 1 H), 8 05 (d, J=4 55 Hz, 1 H) Anal (C23H22N7OSCI 0 4HOAc 0 4H2O) C, H, N HPLC >95% de pureza EJEMPLO 3 N-(5-{f(2S)-2-bencil-4-metilp¡perazin-1 -¡ncarbonil)-6,6-dimetil- 1 ,4,5,6tetrahidrop¡rrolo[3,4-c1pirazol-3-il)-2-clorot¡enof3,2-dlpirimidin-4- amina 3a Preparación de 3a: 3-amino-5-(clorocarbon?l)-6,6-dimetil-5,6-d?h?drop?rrolo[3,4-5 cjp?razol-2(4H)-carbox?lato de etilo A una mezcla agitada de 3-amino-6,6-d?metílpirrolo[3,4-c]pirazol- 2,5(4H,6H)-dicarboxilato de 5-ferc-butilo y 2-etilo (5.65 g, 17 4 mmol) en CH2CI2 (20 ml) se añadió HCl 4 0 M en dioxano (30 ml) La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después de concentrar la mezcla de reacción a vacío, se disolvió una parte del residuo ( 1 53 g, 5 15 mmol) en una solución de DIPEA (3.6 ml, 4 eq) en CH2CI2 (10 ml) La solución resultante se añadió lentamente a una solución de tpfosgeno (628 mg, 0 41 eq) en CH2CI2 (10 ml) a 0°C y la mezcla resultante se agitó a 0°C durante 1 h La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con solución saturada de NaHCO y se secó sobre sulfato sódico La fase orgánica se filtro y se evaporo a vacío para dar un residuo, el compuesto 3a. El compuesto 3a se llevó directamente a la siguiente reacción sin purificación adicional Preparación de 3b 5-{[(2S)-2-benc?l-4-met?lp?peraz?n-1 -?llcarbon?l)-6,6-d?met?l-1 ,4,5,6-tetrah?drop?rrolo[3,4-clp?razol-3-am?na Una parte del residuo anterior (525 mg) se añadió a una solución de (3S)-3-benc?l-1 -met?lp?peraz?na (552 mg, 1 5 eq) en CH2Cl2 (4 ml) La mezcla resultante se agito a reflujo durante 4 h La mezcla resultante después se enfrió a temperatura ambiente y se separó el disolvente a vacío Al residuo se añadió LiOH 2 N (3 ml) y metanol (2 ml) La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 4 horas La mezcla de reacción se purificó por HPLC prep para proporcionar el compuesto 3b en forma de un sólido blanco (150 mg) A una solución agitada del compuesto 3b (0 15, 0 41 mmol) en NMP (1 ml) se añadió 2,4-d?clorot?eno[3,2-d]p?r?m?d?na (0 084 g, 1 eq) y tpetilamina (0 1 1 ml, 2 eq) La mezcla resultante se calentó a 140°C durante 5 minutos en un reactor de microondas La mezcla de reacción se purificó por HPLC prep para dar el compuesto 3 en forma de un sólido blanco (0 014 g, 15%) RMN 1H (CD3OD) d 1 58 (s, 3H), 1 66 (s, 3H), 2 22 (s, 3H), 2 38 (m, 2H), 245 (m, 1H), 260 (m, 1H), 278 (dd, J=1326, 821Hz, 1H), 299 (dd, J=1352, 644Hz, 1H), 315 (s, 1H), 335 (m, 1H), 375 (m, 1H), 428 (d, J=1112, 1H) 465(m, 1H), 699 (t, J=701, 1H), 708 (t, J=758 Hz, 2H) 710- 713 (m, 2H) 727 (d, J=531 Hz, 1H) 807 (d, J=531 Hz, 1H) Anal (C26H29N8OSCI O 5HOAc O 5H2O) C, H, N HPLC >95% de pureza EJEMPLO 4 3-[(2,6-dicloropirimidin-4-il)amino]-6,6-dimetil-N-[trans-2- fenilociclopropill-4,6-dihidropirrolo[3,4-clpirazol-5(1 H)-carboxam8 a Preparación del compuesto 4a 3-am?no-6,6-d?met?l-5-({[trans-2-fen?lc?cloprop?llam?no carbon?l)-5,6-d?h?drop?rrolo[3,4-clp?razol-2(4H)-carboxilato de etilo A una mezcla agitada de 3-am?no-6,6-d?met?lp?rrolo[3,4-c]p?razol-2,5(4H,6H)-d?carbox?lato de 5-terc-but?lo y 2-et?lo (5 65 g, 17 4 mmol) en CH2CI2 (20 ml) se añadió HCl 4 0 M en dioxano (30 ml) Después de concentrar la mezcla de reacción a vacio, una parte del residuo (3 45 g, 1 1 6 mmol) se disolvió en DIPEA (8 1 ml, 4 eq) en CH2CI2 (50 ml) A la solución resultante se añadió lentamente isocianato de trans-2-fen?lc?cloprop?lo a 0°C y la mezcla de reacción se agito a 0°C durante 30 minutos y después se calentó y agito a temperatura ambiente durante 1 h La mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2, y se lavó con solución saturada de NaHCO3, se seco sobre sulfato sódico, se concentró a vacío, y se purificó por cromatografía ultrarrápida La elución con EtOAc/hexano al 60-80% proporciono el compuesto 4a en forma de un sólido blanco (4 24 g, 95%) RMN 1H (CD3OD) d 1 03 - 1 16 (m, 2H) 1 60 (d, J=3 79 Hz, 6H) 1 98 (s, 1 H) 2 71 (s, 1 H) 4 12 (s, 1 H) 7 01 - 7 10 (m, 3H) 7 13 - 7 21 (m, 2H) Preparación del compuesto 4b 3-am?no-6,6-d?met?l-n-[trans-2-fen?lc?cloprop?ll-4,6-d?h?drop?rrolo[3,4-clp?razol-5(1 h)-carboxam?da A una solución agitada de3-am?no-6,6-d?met?l-5-({[trans-2-fen?lc?cloprop?l]am?no}carbon?l)-5,6-d?h?drop?rrolo[3,4-c]p?razol-2(4H)-carboxilato de etilo (613 mg, 1 60 mmol) en MeOH (3 ml) se añadió LiOH 2 N (1 ml, 1 25 eq) La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 4 horas, se enfrio y se concentró El residuo se repartió entre acetato de etilo y solución saturada de NaHC03, se secó y se concentró para dar el compuesto 4b en forma de un sólido blanco (0 42 g, 79%) RMN 1H (CD3OD) d 1 03-1 16 (m, 2H) 1 60 (d, J=3 79 Hz, 6H) 1 98 (s, 1 H) 2 71 (s, 1 H) 4 12 (s, 2H) 7 01 - 7 10 (m, 3H) 7 13 - 7 21 (m, 2H) A una solución agitada del compuesto 4b (0 10 g, 0 32 mmol) en DMA (0 5 ml) se añadió 2,4,6-tpclorop?r?m?d?na (0 041 ml, 1 1 eq) y tpetilamina (0 089 ml, 2 eq) La mezcla resultante se calentó a una temperatura de 80°C durante 5 minutos en un reactor de microondas La mezcla de reacción se purifico por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto 4 en forma de un solido blanco (0 025 g) RMN 1 H (CD3OD) d 1 05 - 1 1 1 (m, 2H), 1 66 (d, J=3 54 Hz, 6H), 1 95 (m, 1 H), 2 68 - 2 72 (m, 1 H), 4 42 (b 2H), 7 05 (d, J=7 83 Hz, 4H), 7 15 (t, J=7 58 Hz, 2H) Anal (C21H2lN7OCI2 0 4HOAc 0 2H2O) C, H, N HPLC >95% de pureza Estructura y Ejemplo n° Nombre químico, datos analíticos comentarios N-[(1 S)-2-(d?met?lam?no)-1 -fen?let?l]-6,6-d?met?l-3- (t?eno[3,2-d]p?r?m?d?n-4-?lam?no)-4 ,6- d?h?drop?rrolo[3,4-c]p?razol-5(1 H)-carboxam?da RMN 1H (400 MHz, CD3OD) d 1 63 (s, 3H), 1 70 (s, 3H), 2 38 (s, 6H), 2 54 (dd, J= 12 63, 4 55 Hz, 1 H), 2 80 - 2 95 (m, 1 H), 4 45 - 4 70 (m, 2H), 4 94 - 5 08 (m, 1 H), 7 09 - 7 41 (m, 6H), 7 95 - 8 09 (m, 1 H), 8 59 (s, 1 H) Anal (C24H28N8OS 0 75HOAc) C, H, N Procedimiento del Ejemplo 1 Se uso [(2S)-2- ?soc?anato-2-fen?lo et?l]d?met?lam?na en lugar de isocianato de trans-2-fen?lc?cloprop?lo 3-[(2-clorot?eno[3,2-d]p?r?m?d?n-4-?l)am?no]-N-[(1 S)- 2-(d?met?lam?no)-1 -fen?let?l]-6,6-d?met?l-4,6- d?h?drop?rrolo[3,4-c]p?razol-5(1 H)-carboxam?da RMN 1H (400 MHz, CD3OD) d 1 62 (s, 3H), 1 68 (s, 3H), 2 38 (s, 6H), 2 56 - 2 66 (m, 1 H), 2 79 - 2 89 (m, 1 H), 4 69 - 4 73 (m, 1 H), 4 80 - 4 85 (m, 1 H), 4 93 (dd, J= 10 2, 4 4 Hz, 1 H), 7 07 - 7 38 (m, 6H), 8 05 (d, J=5 31 Hz, 1 H) Anal (C24H27N8OSCI 1 0 HOAc 0 6H2O) C, H, N Procedimiento del Ejemplo 2. Se uso [(2S)-2- ?soc?anato-2-fen?let?l]d?met?lam?na en lugar de isocianato de trans-2-fen?lc?cloprop?lo 2 EJEMPLO 13: 3-({4-[(2S)-2-(aminocarbonil)p¡rrol¡din-1-il1-6-cloro-1 ,3,5-triazin-2- il}amino)-6,6-dimet¡l-N-[trans-2-fenilciclopropil1-4,6-dihidropirroloí3,4- c1pirazol-5(1 H)-carboxamida 13 A una mezcla agitada del Compuesto 9 (0.039 g, 0.085 mmol) y DIEPA (0.030 ml, 2 eq) en THF (1 ml) se añadió L-prolinamida (9.7 mg, 1 eq). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y se purificó por HPLC prep. para proporcionar el compuesto 13 en forma de un sólido blanco (23 mg). RMN 1H (CD3OD) d: 1.01 -1.16 (m, 2H) 1.57 -1.71 (m, 6H) 1.88 - 2.09 (m, 4H) 2.12 - 2.35 (m, 1 H) 2.65 - 2.76 (m, 1 H) 3.50 - 3.78 (m, 2H) 4.27 - 4.53 (m, 3H) 6.99 - 7.08 (m, 3H) 7.10 - 7.19 (m, 2H). Anal. (C25H29N10O2CI.O.4HOAC.1.3H2O) C, H, N. HPLC: >95% de pureza.

EJEMPLO 14: 3-[(4,6-dimetoxi-1 ,3,5-triazin-2-il)amino1-6,6-dimetil-N-ftrans-2- fenilciclopropin-4,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol-5(1 H)-carboxami a 14 A una solución agitada del compuesto 4b (0.150 g, 0.48 mmol) en DMA (1 ml) se añadió 2,4,6-triclorotriazeno (98 mg, 1.1 eq) y DIPEA (0.168 ml, 2 eq). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A la mezcla de reacción se añadió NaOMe al 25% en metanol (0.549 ml, 5 eq). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se purificó por HPLC prep. para proporcionar el compuesto 14 en forma de un sólido blanco (45 mg). RMN 1H (CD3OD) d: 1.02 - 1.14 (m, 2H) 1.65 (d, J=3.79 Hz, 6H) 1.91 - 1.99 (m, 1 H) 2.64 - 2.72 (m, 1 H) 3.89 (s, 6H) 4.32 (s, 2H) 6.99 - 7.08 (m, 3H) 7.09 - 7.18 (m, 2H). Anal. (C22H26N8O3.0.2HOAc.0.6H2O) C, H, N. HPLC: >95% de pureza.

EJEMPLO 16: 3-((4-r(2S)-2-(hidroximet¡l)pirrolidin-1-in-6-metoxi-1 ,3,5-triazin-2-il>a?mino)- 6,6-dimetil-N-[trans-2-fenilciclopropip-4,6-dihidropirrolof3,4-c1pirazol- 5(1 H)-carboxamida 16 A una solución agitada del compuesto 4b (0.152 g, 0.488 mmol) en DMA (2 ml) se añadió 2,4-dicloro-6-metoxi-1 ,3,5-triazina (92 mg, 1.05 eq) y DIPEA (0.170 ml, 2 eq). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A la mezcla de reacción se añadió pirrolidín-2-ilmetanol (0.072 ml, 1.5 eq). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y se purificó por HPLC prep. para proporcionar el compuesto 16 en forma de un sólido blanco (649 mg) RMN 1H (CD3OD) d 1 02 - 1 14 (m, 2H) 1 63 (d, J=354 Hz, 6H) 1 84 (b, 1H) 1 90 - 200 (m, 4H) 266 - 274 (m, 1H) 348 - 371 (m, 4H) 384 (s, 3H) 410 - 422 (m, 1H) 428 (s, 2H) 700 -708 (m, 3H) 711 - 718 (m, 2H) Anal (C26H33N9O301HOAc 07H2O) C, H, N HPLC >95% de pureza EJEMPLO 22: 3-{[4-[(2S)-2-(aminocarbonil)pirrolidin-1-¡n-6-(dimetilamino)-1 ,3,5-tr8az¡n- 2-il]amino}-6,6-dimetil-N-[(trans-2-fenilciclopropill-4,6-dihidropirrolo[3,4- clpirazol-5(1 H)- carboxamida.

A una solución agitada del compuesto 4b (0.103 g, 0.33 mmol) en DMA (1 ml) se añadió 2,4,6-tricloropírimidina (55 mg, 0.9 eq) y DIPEA (0.115 ml, 2 eq). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A la mezcla de reacción se añadió L-prolinamida (34 mg, 0.9 eq). Después la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se añadió dimetilamina 2 N (0.330ml, 2 eq) en la mezcla de reacción. La mezcla resultante se agitó a 60°C durante 1 hora y se purificó por HPLC prep. para proporcionar el compuesto 22 en forma de un sólido blanco (74.8 mg). RMN 1H (CD3OD) d: 1.04 - 1.17 (m, 2H) 1.62 (d, J=3.28 Hz, 6H) 1.92 (m, 4H) 2.22 (s, 1 H) 2.67 - 2.76 (m, 1 H) 3.03 (d, 6H) 3.55 - 3.75 (m, 2H) 4.21 (d, J=14.15 Hz, 2H) 4.35 - 4.43 (m, 1 H) 7.01 - 7.09 (m, 3H) 7.1 1 - 7.19 (m, 2H) Anal (C27H35N11O2 0 3HOAc 1 0H2O) C, H, N HPLC >95% de pureza Estructura y Ejemplo Nombre químico, datos analíticos y nu comentarios 3-({4-(d?met?lam?no)-6-[(2S)-2- (h?drox?met?l)p?rrol?d?n-l -?l]-1 ,3,5-tpaz?n-2- ?l}am?no)-6,6-d?met?l-N-[trans-2-fen?lc?cloprop?l]- 4,6-d?h?drop?rrolo[3,4-c]p?razol-5(1 H)- carboxamida RMN 1H (CD3OD) d 1 02 - 1 16 (m, 2H) 1 62 (d, J=3 79 Hz, 6H) 1 91 - 2 02 (m, 4H) 2 63 - 2 74 (m, 1 H) 3 04 (s, 6H) 3 43 - 3 68 (m, 4H) 4 12 - 4 31 (m, 4H) 7 01 - 7 09 (m, 3H) 7 1 1 - 23 7 20 (m, 2H) Anal (C27H36N10O2 0 2HOAc 0 8H2O) C, H, N Procedimiento del Ejemplo 22 usando (2S)- p?rrol?d?n-2-?lmetanol en lugar de L-pro namida EJEMPLO 24: 3-[(4,6-dimetilpirimid¡n-2-il)amino1-6,6-dimetil-N-[(trans-2-fenilo ciclo propill 4,6-dihidropírrolo[3,4-c1p¡razol-5(1 H)-carboxamida 24 Un tubo resellable se cargo con el compuesto 4b (0 1 15 g, 0 30 mmol), 2-cloro-4,6-d?met?l-p?r?m?d?na (0 043 g, 1 eq), Pd(OAc)2 (1 3 mg, 0 02 eq), DPPP (50 mg, 004 eq), CsCO3 (137 mg, 14 eq) y DME (1 ml) El tubo se tapó y se sometió con cuidado a tres ciclos de evacuación y rellenado con N2 La mezcla resultante se agitó a 150°C durante 10 minutos en un reactor de microondas y se purificó por HPLC prep para proporcionar el compuesto 24 en forma de un sólido blanco (12 mg) RMN H (CD3OD) d 1 03 - 1 14 (m, 2H) 165 (d, J=379 Hz, 6H) 192 - 200 (m, 1H) 230 (s, 6H) 268 - 275 (m, 1H) 433 (s, 2H) 658 (s, 1H) 700 -709 (m, 3H) 711 - 719 (m, 2H) Anal (C23H27N7O 03HOAc 03H2O) C, H, N HPLC >95% de pureza EJEMPLO 30: 6,6-dimetil-N-[trans-2-fenilc¡clopropin-3-{[2-(trifluorome4il)pirimidin-4- illamino)-4,6-dihidropirrolo[3,4-c1pirazol-5(1 H)-carboxamida Preparación del compuesto 30a: 4-cloro-2- (tr?fluorometil)pirimid?na A 2-(tr?fluorometil)pirimidin-4-ol (2 g, 12 mmol) se añadió POCI3 (15 ml). Se calentó a reflujo durante toda la noche. Se separó el disolvente. Se añadió NaOH 1 N a la mezcla de reacción lentamente hasta pH=10 La mezcla se extrajo con DCM (3X80 ml). Las fases de DCM combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se llevaron a sequedad. El producto bruto se destiló a vacío Se obtuvo la 4-cloro-2(triflurometil)pirimidina en forma de un aceite transparente (94%) RMN 1H (400 MHz, DCM) d: 7.60 (d, J=3Hz , 1 H), 8.80 (d, J=3Hz , 1 H) A una mezcla del compuesto 30a (137 mg, 0.75 mmol) y compuesto 4b (235 mg, 0.75 mmol) en IPA (1 ml), se añadió TEA (210 ml, 1.5 mmol). La reacción se calentó en un horno microondas a 140°C durante 20 min. La HPLC dio el producto deseado en forma de un polvo blanco (28 mg, 6.4%). RMN 1H (400 MHz, DMSO) d: 1.04 (m, 2H), 1.62 (m, 6H), 1.88 (m, 1 H), 2.73 (m, 1 H), 4.34 (m, 2H), 7.09 - 7.37 (m, 6H), 8.41 (s, 1 H). Anal. (C22H22N7OF3.0.52TFA.0.54H2O) C, H, N. EM-APCI: [M+H] 458.

EJEMPLO 31 : 6,6-dimet¡l-3-r(2-metiltienor2,3-d1pírimidin-4-¡l)amino1-N-ftrans-2- fenilc¡clopropil]-4,6-dihidropirrolo[3,4-c1pirazol-5(1 H)-carboxam?i a A una mezcla del compuesto 4b (83 mg, 0.267 mmol) y el compuesto 31c (4-cloro-2-metiltieno[2,3-d]pirimidína, preparado por el mismo procedimiento que el compuesto 32c, 115 mg, 2 eq,) se añadió un solución acuosa de ácido acético (al 50% v/v, 1 ml). La mezcla resultante se calentó y se agitó a 100°C durante 1 hora. La purificación por HPLC preparativa dio el compuesto del título en forma de un sólido blanco (34 mg, 27% de rendimiento).

RMN 1H (CD3OD) d. 1.03-1.13 (m, 2H), 1.69 (s, 3H), 1.70 (s, 3H), 1 90-1.99 (m, 1 H), 2 66 (s, 3H), 2.67 - 2.75 (m, 1 H), 4.46 (s, 2H), 6.98-7.19 (m, 5H), 7.55-7.61 (m, 1 H) 7.63-7.69 (m, 1 H), 8.20 (d, J=6.06 Hz, 1 H). CL-EM (APCl, M+H+): 460.1. Anal (C24H25N7OS.1.51TFA.0.15H2O): C, H, N. HPLC-Detección UV- 95% de pureza.

EJEMPLO 32: 6,6-D¡metil-3-r(2-metiltíenor3,2-dlpirimidin-4-il)am¡no1-N-r(1R,2S)-2- fenilciclopropin-4,6-dihidropirrolo[3,4-clpirazol-5(1 H)-carboxamida \'H OH l .t- 1 :0 '1 CM 32 b 32c 32n Preparación del compuesto 32b 2-Met?lt?eno[3,2-d1p?r?m?d?n-4(3H)-ona Se suspendió el 3-(acet?lam?no)t?ofeno-2-carbox?lato de metilo (32a, 3 00 g, 15 08 mmol) en NH4OH al 30% (43 ml) en un tubo sellado La reacción se agitó a 120°C durante 5 horas y después durante toda la noche a temperatura ambiente La reacción se llevó a pH 8-9 con HCl concentrado El precipitado blanco resultante se filtró y se lavó con agua, y después se secó para dar el compuesto 32b (1 56 g, 62%) en forma de un sólido blanco El compuesto 32b se usó sin purificación adicional RMN 1H (400MHz, DMSO-d6) d 2 35 (s, 3H) 7 30 (d, J = 5 3Hz, 1 H), 8 12 (d, J = 5 3Hz, 1 H), 12 38 (s, 1 H) CL-EM 167 (M+H) Preparación del compuesto 32c 4-Cloro-2-met?lt?eno[3,2-dlpipmidina Se calentó la 2-met?lt?eno[3,2-d]p?r?m?d?n-4(3H)-ona (compuesto 32b, 0 18 g, 1 13 mmol) a 1 10°C en POCI3 durante toda la noche El disolvente se separó a presión reducida y el residuo se neutralizo con solución saturada de NaHCO3 El producto se extrajo en CH2CI2, y la fase orgánica se separo, se lavo con salmuera, y se seco (MgSO4) Después de separar el disolvente se obtuvo el compuesto 32c en forma de un solido amarillo-naranja (0 21 g, 88%) El compuesto 32c se usó sin purificación adicional Rf = 0 16 (EtOAc/hexano al 10%) RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6) d 2 71 (s, 3H), 7 66 (d, J = 5 6 Hz, 1 H), 8 54 (d, J = 5 6 Hz, 1 H) CL-EM 185 (M+H) Anal (C23H29N8OF.O 35H2O.O 35hexano) C, H, N HPLC> 98% de pureza Preparación del enantiómero 32d (3-am?no-6,6-d?met?l-N- ((1 R,2S)-2-fen?lc?cloprop?l)p?rrolo[3,4-5clp?razol-5(1 H,4H,6H)-carboxam?da) y el enantiómero 32e (3-am?no-6,6-d?met?l-N-((1 S,2R)-2-fen?lc?cloprop?l)p?rrolof3,4-c1p?razol-5(1 H,4H,6H)-carboxam?da) Se desarrollo un procedimiento de purificación por enantioseparacion para el compuesto 4b usando la tecnología de la cromatografía en fluido supercrítico (SFC), proporcionando el dióxido de carbono supercptico la mayor parte de la fase móvil La separación y aislamiento de los enantiómeros se llevó a cabo en un sistema de purificación Berger SFC MultiGram™ (Mettler Toledo AutoChem, Inc ) Las condiciones de cromatografía preparativa usadas para separar los enantiómeros consistían en una columna (S,S) Whelk-O 1 (Regís Technologies, Inc ), 10/100 FEC, 250x21 1 mm como la fase estacionaria quiral La temperatura de la columna se mantuvo a 35°C La fase móvil usada era CO2 supercrítico con metanol al 35% como modificador, mantenido de forma isocrática con un caudal de 55 ml/mm y una presión constante de 140 bar La muestra se solubi zó en metanol, y se logro una columna de capacidad de carga de 50 mg por 1 ml de inyección, y el tiempo total de experimento para cada inyección eran 7 0 minutos Los tiempos de retención para los dos enantiómeros eran 4 3 y 5 8 minutos, respectivamente Se determinó que la rotación óptica especifica [a]o, para los enantiómeros puros era -126 7o para el enantiómero 32d y + 124 4o para el enantiómero 32e.

Preparación del compuesto del titulo 32 Se mezclaron la 4-cloro-2-met?lt?eno[3,2-d]p?r?m?d?na (0 091 g, 0 49 mmol) y el enantiómero de aminopirazol quiral 32d (0 10 g, 0 33 mmol) en HOAc/H2O 1 1 (1 40 ml) y se calentaron a 100°C durante 1 hora Después el material se purificó directamente por HPLC preparativa para dar el compuesto del titulo 32 en forma de un sólido blanco (0 136 g, 65%) P f > 148°C (desc ) RMN 1H (400 MHz, CH3OD) d 1 15-1 19 (m, 2H), 1 79 (s, 3H), 1 80 (s, 3H), 2 01 -2 05 (m, 1 H), 2 76-2 78 (m, 1 H), 2 80 (s, 3H), 4 50-4 51 (m, 2H), 7 11 -7 15 (m, 3H), 7 22-7 25 (m, 2H), 7 46 (d, J = 5 5Hz, 1 H), 8 44 (d, J = 5 3Hz, 1 H) CL-EM 460 (M+H) Anal (C24H25N7OS.1 50 TFA.O 25H2O) C, H, N HPLC >99% de pureza Preparación de 40c: 4-Cloroquinazolina-2-carbonitrilo 40a o: 40b 40c Se disolvió 4-quinazolona-2-carboxilato de etilo (40a, 2.54 g, 1 1.67 mmol) en MeOH (29 ml) en un matraz de fondo redondo de 200 ml y se enfrió a 0°C. Se burbujeó amoniaco gaseoso anhidro en la solución durante 30 minutos. Después el matraz se cerró herméticamente con un tapón de Suba-Seal que se aseguró con un alambre de cobre. Después la reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. El disolvente se separó a presión reducida para dar la 4-oxo-3,4-dihidroquinazolina-2-carboxamida (40b, 2.20 g, 99%) en forma de un sólido blanco. Rf = 0.13 (MeOH/CHCI3 al 7%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): d 7.58 - 7.62 (m, 1 H), 7.76 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.85 - 7.89 (m, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 8.16 (dd, J = 7.8, 1 .2 Hz), 8.35 (s, 1 H), 1 1 .91 (s, 1 H). CL-EM 190 (M+H). HPLC >99% de pureza. La 4-oxo-3, 4-dihidroquinazolina-2-carboxamida (40b, 0.51 g, 2.69 mmol) se calentó a 100X en POCI3 (7.0 ml) durante 3 horas. Se separó el disolvente a presión reducida. Se añadió agua helada con cuidado al matraz y el producto insoluble se filtró. El filtrado se extrajo tres veces con cloroformo.

Los productos orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y se evaporaron para dar el 4-cloroquinazolina-2-carbonitrilo (40c, 0.21 g). 95% de pureza por HPLC y se usó sin purificación adicional. El producto insoluble se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con EtOAc/hexano al 3-30% para dar 0.22 g adicionales de 40c en forma de un sólido blanco con un rendimiento global de 62%. R, = 0.53 (EtOAc/hexano al 30%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): d 8.07-8.11 (m, 1 H), 8.24-8.31 (m, 2H), 8.41 (d, J = 8.4 Hz, 1 H).

Preparación de 43b: 4-Cloro-5-fluoro-2-metoxipirimidina 3a 43b Se calentaron 2-metoxi-5-fluorouracilo (43a, 1.04 g, 7.21 mmol) y N,N-dimetilanilina (1.80 ml) en POCI3 a 1 10°C durante 90 minutos. Después de enfriar, la reacción se añadió con cuidado en hielo. El producto se extrajo con éter dietílico. La fase de éter se lavó secuencialmente con HCl 2 N, agua y salmuera, seguido de secado (MgSO ). El éter se separó con cuidado a presión reducida para dar 43b en forma de un liquido volátil (0.39 g, 34%) que se usó sin purificación adicional. Rf = 0.26 (EtOAc/hexano al 10%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): d 3.91 (s, 3H), 8.79 (s, 1 H).

Preparación de 44b: 4-Cloro-5-fluoro-2-metilpirimidina H CC c < s- C <"> Fi !' ' . , " " di - .iC' -l?rr.iC- ai - . , , . f ¡ C H * 1C¡ C r j CH t-t.lilí-: ? < ' - ?¡ 44.1 44 b Se lavó hidruro sódico (al 60%, 5.0 g, 125 mmol) con hexano para separar el aceite mineral y se secó, después se suspendió en THF (50 ml) y se enfrió a 0°C. Se mezclaron entre sí fluoroacetato de etilo (13.30 g, 125 mmol) y formiato de etilo (15.14 ml, 187 mmol) y se añadieron a la suspensión en agitación. La reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó 3 días. Se separó el disolvente. Se añadió una mezcla de clorhidrato de acetamidina (1 1.81 g, 125 mmol), etóxido sódico (8.86 g, 125 mmol) y etanol (60 ml) a la reacción seguido de calentamiento a reflujo durante toda la noche. El etanol se separó a presión reducida. El residuo se disolvió en una cantidad mínima de agua y se acidificó a pH = 6 con HCl concentrado. Los productos brutos después se extrajeron sacándolos de la fase acuosa por adición de sal y lavando exhaustivamente con CHCI3/isopropanol 4:1. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se evaporaron. El sólido bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc/hexano al 5-90% para dar la 5-fluoro-2-metilpihmidin-4(3H)-ona (44a, 0.95 g, 6%) en forma de un sólido blanco. R, = 0.08 (EtOAc/hexano al 75%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): d 2.25 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 7.93 (d, J = 3.8 Hz, 1 H), 12.95 (ancho, 1 H).

CL-EM 129. El compuesto 44b se preparó siguiendo el procedimiento de 43b, excepto que se usó 44a en lugar de 43a. El compuesto 44b (0.11 g, 10 %) se obtuvo en forma de un líquido volátil y se usó sin purificación adicional. Rf = 0.39 (EtOAc/hexano al 5%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): d 2.60 (s, 3H), 8.86 (s, 1 H).

Preparación del compuesto 45c: 4-cloro-2- (tr¡fluorometil)tienof3,2-d]pipmidina 45a 45b 45c A una solución agitada de 3-aminotiofeno-2-carboxilato de metilo (45a, 1.57, 10.0 mmol) en EtOH (10 ml) se añadió trifluoroacetamidina (2.24 g, 2 eq) y ácido trifluoroacético (1.54 ml, 2 eq). La mezcla resultante se calentó a 150°C durante 1 hora en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se enfrió y se filtró para proporcionar la 2-(trifluorometil)tieno[3,2-d]pirimidina-4(3H)-ona 45b en forma de un sólido ( 0.61 g). RMN 1H (400 MHz, MeOD) d ppm: 7.49 (d, J=5.29 Hz, 2H), 8.18 (d, J=5.29 Hz, 1 H). Una suspensión de 2-(thfluorometil)tieno[3,2-d]pirimidina-4(3H)-ona (45b, 0.61 g, 2.77 mmol) en POCI3 se calentó a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 3 h y después se concentró a sequedad a presión reducida. El residuo se repartió entre acetato de etilo y solución saturada de NaHCO3, se secó y se concentró para dar el compuesto 45c en forma de un sólido (0.58g, 88%). RMN 1H (400 MHz, MeOD) d ppm: 7.79 (d, J=5.54 Hz, 1 H), 8.59 (d, J=5.54 Hz, 1 H).

Preparación de 48b: 4-Cloro-5-fluoropirimidina c., >_-' 48 48b Se lavó hidruro sódico (al 60%, 5.0 g, 125 mmol) con hexano para separar el aceite mineral y se secó, después se suspendió en THF (50 ml) y se enfrió a 0°C. Se mezclaron entre sí fluoroacetato de etilo (13.35 g, 126 mmol) y formiato de etilo (15.99 ml, 189 mmol) y se añadieron a la suspensión en agitación. La reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. Se separó el disolvente. Se añadió una mezcla de clorhidrato de formamidina (10.33 g, 126 mmol), etóxido sódico (8.92 g, 126 mmol) y etanol (60 ml) a la reacción seguido de calentamiento a reflujo durante toda la noche. El etanol se separó a presión reducida. El residuo se disolvió en una cantidad mínima de agua y se acidificó a pH = 6 con HCl en etanol. Los sólidos se filtraron y se concentró el filtrado. El sólido bruto se purificó por cromatografía en gel de silice eluyendo con MeOH/CHCI3 al 0-9% para dar la 5-fluorop?r?m?d?n-4(3H)-ona en forma de un sólido blanco (48a, 1 05 g, 7%) R, = 0 13 (EtOAc/hexano al 75%) RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 8 05-8 09 (m, 2H), 13 14 (ancho, 1 H) Siguiendo el procedimiento para preparar 43b, se sintetizó el compuesto 48b a partir de 48a para dar 0 97 g (80 %) de un liquido volátil que se usó sin purificación adicional Rf = 0 37 (EtOAc/hexano al 5%) RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 8 93 (s, 1 H), 9 01 (s, 1 H) EJEMPLO 54: N-[(1S)-2-(Dimetilamino)-1-feniletil1-3-r(6-etilpirimidin-4-il)amino1-6,6- dimetil-4,6-d¡hidropirrolo[3,4-cJpirazol-5(1H)-carboxamida.

Preparación de l(H): 3-amino-6,6-dimetilpirrolo[3,4-c]pirazol- 2,5(4H,6H)-dicarboxilato de 5-terc-butilo y 2-etilo La ruta sintética del compuesto l(H) se puede encontrar en el Esquema 1 en la "Descripción detallada" de esta solicitud. Las condiciones sintéticas detalladas para preparar l(H) se pueden encontrar en la publicación de solicitud de patente de EE.UU. n° 2003/0171357 y publicación PCT WO 02/12242, cuyas descripciones se incorporan en el presente documento por referencia.

Preparación del compuesto 54a: diclorhidrato del 3-amino-6,6- dimetil-5,6-dihidropirrolo[3,4-clpirazol-2(4H)-carboxilato de etilo A una suspensión agitada del 3-amino-6,6-dimet¡l-4,6- dihidropirrolo[3,4-c]pirazol-1 ,5-dicarboxilato de 5-terc-butilo y 1 -etilo (l(H), 30.0 g, 92.5 mmol) en etanol (200 ml) se añadió gota a gota solución de HCl 4 M en hexanos (1 16 ml). La solución transparente resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío hasta un residuo y se agitó en hexano (250 ml) durante 10 min. El producto sólido se recogió por filtración, se lavó con hexano (100 ml) y se secó a vacío a 40°C durante 15 h para dar el diclorhidrato de 3-amino-6,6- dimetil-5,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol-1 (4H)-carboxilato de etilo (54a, 27.0 g, 98.5 %) en forma de un sólido blanco.

RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): d 1 .31 (td, J=7, 1 .3 Hz, 3H), 1 .59 (s, 6H), 4.09 (t, J=3.7 Hz, 2H), 4.36 (qd, J=7.2, 1 .2 Hz, 2H), 10.12 (s ancho, 2H).

Preparación del compuesto 54c f(1 S)-2-(d?met?lam?no)-2-oxo-1 -feniletill-carbamato de bencilo A una mezcla de ácido (2S)- {[(benc?lox?)carbon?l]am?no}(fen?l)acét?co (54b, 196 g, 688 mmol), HBTU (261 g, 688 mmol) y diclorometano (2 8 litros) se añadieron secuencialmente carbonato potásico (285 g, 2 06 mol) y clorhidrato de dimetilamina (84 1 g, 1031 mmol) La mezcla de reacción se calentó a 40°C durante toda la noche Después de enfriar a temperatura ambiente, los sólidos se filtraron, se lavaron con acetato de etilo (2 x 500 ml) y el filtrado se concentró hasta un residuo Se añadió agua ( 1 litro) al residuo y la solución se mantuvo en un limpiador de ultrasonidos durante 2 h Los solidos precipitados se recogieron y se lavaron con agua (4x300 ml), hexano (2x500 ml), y se secaron a vacío durante 24 h El producto bruto solido se disolvió en cloroformo (300 ml) y se filtraron los sólidos sin disolver El filtrado se concentró hasta sequedad y el residuo se disolvió en hexano/acetato de etilo (2 1 ) (250 ml) y se dejó reposar a temperatura ambiente durante toda la noche Los cristales resultantes se recogieron por filtración, se lavaron con hexano/acetato de etilo (3 1 ) ( 100 ml) y se secaron con alto vacio a 40°C durante 24 horas para dar el compuesto 54c (100 0 g, 47 %) en forma de un sólido blanco cristalino RMN 1H (CDCI3) d 2 88 (s, 3H), 2 98 (s, 3H), 5 01 (d, J= 12 2 Hz, 1 H), 5 1 1 (d JU 2 2 Hz, 1 H), 5 58 (d, J=7 5 Hz, 1 H), 6 37 (d, J=7 2 Hz, 1 H), 7 32 (m, 10H) Preparación del compuesto 54d (2S)-2-am?no-N,N-d?met?l-2-fenilacetamida A una solución de 54c (80 0 g, 256 mmol) en etanol (1 2 litros) se añadió una suspensión de Pd/C (al 10%, 9 0 g) en acetato de etilo (50 ml) La mezcla de reacción se agitó en un aparato Parr con hidrógeno (2 8 kg/cm2) durante toda la noche El catalizador se separó por filtración a través de celita La almohadilla de filtro se lavó con etanol (2x200 ml) y los filtrados combinados se concentraron para dar 54d (40 2 g, 88%) en forma de un solido blanco RMN 1H (CDCI3) d 2 85 (s, 3H), 2 99 (s, 3H), 4 72 (s, 1 H), 7 33 (m, 5H) Preparación del compuesto 54e N-|(2S)-2-am?no-2-fen?let?l]-N,N-dimetilamina Un matraz que contenía THF seco (2300 ml) en atmósfera de nitrógeno se enfrió en un baño de hielo-agua Se añadieron granulos de hidruro de litio y aluminio (59 0 g, 1555 mmol) A esta suspensión de LAH se añadió lentamente una solución de la amida 54d ( 123 0 g, 691 mmol) en THF seco (800 ml) a lo largo de aproximadamente 1 hora La mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 5 horas, y después se enfrió a 10°C La mezcla de reacción enfriada se inactivo lentamente con solución saturada de sulfato sódico (380 ml) y se agito durante toda la noche Los solidos precipitados se filtraron y se lavaron con acetato de etilo (4x500 ml) El filtrado se concentro hasta un residuo que se purificó en columna de gel de sílice (metanol al 10%, tpetilamina al 5% en cloroformo) para dar 54e (66 7 g, 59%) en forma de un liquido amarillo claro RMN 1 H (CDCI3) d 2 24 (dd, J=3 6, 12 1 Hz, 1 H), 2 29 (s, 6H), 2 47 (dd, J= 10 6, 12 1 Hz, 1 H), 4 07 (dd J=3 6, 10 4 Hz, 1 H), 7 24 (m, 1 H), 7 37 (m, 4H) Preparación del compuesto 54f Clorhidrato de la N-[(2S)-2-?soc?anato-2-fen?let?l]-N,N-d?met?lam?na A una solución enfriada (0o) y agitada de tpfosgeno (27 1 g, 91 32 mmol) en DCM (250 ml) se añadió gota a gota una disolución de dnsopropiletilamina (23 6 g, 182 26 mmol) en DCM (50 ml) a lo largo de un periodo de 20 min Se añadió gota a gota una solución de N-[(2S)-2-am?no-2-fen?let?l]-N,N-d?met?lam?na (54e, 15 0 g, 91 32 mmol) en DCM (100 ml) a la mezcla de reacción marrón mientras se mantenía la temperatura por debajo de 10°C La mezcla de reacción resultante se quitó del enfriamiento y se agitó durante 2 h a temperatura ambiente La mezcla de reacción se concentró a vacio hasta un residuo y se agitó con DCM al 10% en hexano (50 ml) El clorhidrato de N-[(2S)-2-?soc?anato-2-fen?let?l]-N,N-d?met?lam?na solido, compuesto 54f, se separó por filtración y se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional (Nota El producto solido obtenido se almacenó en nitrógeno) RMN 1 H (300 MHz, DMSO-d6) d 3 29 (s, 3H), 3 38 (s, 3H), 3 68 (t, J= 10 1 Hz, 1 H), 4 42 (dd, J=1 1 5, 6 5 Hz, 1 H), 5 35 (dd, J=9 6, 6 2 Hz, 1 H), 7 4 - 7 6 (m, 5H) Preparación del compuesto 54q (S)-3-am?no-5-((2- (d?met?lam?no)-1 -fen?let?l)carbamo?l)-6,6-d?met?l-5,6-d?h?drop?rrolo[3,4-clp?razol-2(4H)-carbox?lato de etilo A una suspensión enfriada (0°C) y agitada del diclorhidrato de 3-am?no-6,6-d?met?l-5,6-d?h?drop?rrolo[3,4-c]p?razol-1 (4H)-carbox?lato de etilo (54a, 25 0 g, 84 12 mmol) se añadieron secuencialmente DIPEA (74 ml, 420 1 mmol) y clorhidrato de N-[(2S)-2-?soc?anato-2-fen?let?l]-N,N-d?met?lam?na (54f, 17 1 g, 75 71 mmol) Después de agitar a temperatura ambiente durante 10 h en atmósfera de nitrógeno, la mezcla se diluyo con DCM (100 ml) y se lavó con agua (2x100 ml) La solución orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a vacio El producto bruto se purificó en columna de gel de sílice (MeOH/DCM al 10%) para dar el compuesto 54g (23 0 g, 73 7%) en forma de un sólido amarillo claro P f 96-97 °C RMN 1 H (300 MHz, DMSO-d6) d 1 32 (t, J=7 1 Hz, 3H), 1 51 (s, 3H), 1 57 (s, 3H), 2 19 (s, 6H), 2 40 (m, 1 H), 2 60 (m, 1 H), 4 23 (m, 2H), 4 35 (q, J=6 7 Hz, 2H), 4 78 (m, 1 H), 6 00 (d, J=6 Hz, 1 H), 6 55 (s, 2H), 7 18 - 7 40 (m, 5H) CL-EM (APCl, M+H+) 415 Preparación del compuesto 54h 3-Am?no-N-[( 1 S)-2-(d?met?lam?no)-1 -fen?let?l]-6,6-d?met?l-4,6-d?h?drop?rrolo[3,4-c]p?razol-5( 1 H)-carboxamida Se disolvió el 3-am?no-5-({[(1 S)-2-(d?met?lam?no)-1 -fen?let?l]am?no}carbon?l)-6,6-d?met?l-5,6-d?h?drop?rrolo[3,4-c]p?razol-1 (4H)-carboxilato de etilo (54g, 9 24 g, 22 30 mmol) en MeOH (225 ml) Se añadió una solución de LiOH 1 N (36 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas El disolvente se separó a presión reducida, el residuo se diluyo con agua, y el producto se extrajo en CHCI3/ iPrOH 4 1 La fase orgánica se separo, se lavó con salmuera, se secó (MgSO4) y se evaporo para dar el compuesto 54h (7 00 g, 92%) en forma de un sólido amarillo amorfo que se uso sin purificación adicional Rf = 0 16 (NH3 en metanol al 10%/CHC ) RMN 1 H (400 MHz, CD3OD) d 1 60 (s, 3H), 1 67 (s, 3H), 2 32 (s, 6H), 2 44 (dd, J = 12 9, 4 5 Hz, 1 H), 2 78 (dd, J = 12 6, 10 6 Hz, 1 H), 4 34 (d, J = 10 3 Hz, 1 H), 4 40 (d, J = 10 6 Hz, 1 H), 4 90 - 4 98 (m, 1 H), 7 20-7 24 (m, 1 H), 7 28-7 36 (m, 4H) CL-EM 343 Se mezclaron el compuesto 54h (0 18 g, 0 52 mmol) y 4-cloro-6-etilpipmidina (54i, 0 08g, 0 574 mmol) en HOAc/H2O 1 1 (2 0 ml) y se calentaron a 100°C durante 1 hora La reacción se neutralizó con NaHC?3 solido y se diluyo con agua y CHC /iPrOH 4 1 La fase orgánica se separo, se lavo con salmuera, después se seco (MgSO4) y se evaporó El producto se purificó por cromatografía en gel de sílice ultrarrápida eluyendo con NH3 al 0- 5% en metanol/CHCI3. El producto se purificó más por HPLC preparativa para dar el compuesto del titulo 54 N-[(1S)-2-(dimetilamino)-1-feniletil]-3-[(6- et?lpirimidin-4-il)amino]-6,6-dimetil-4,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol-5(1 H)- 5 carboxamida en forma de un sólido blanco (0.077 g, 20%). Rf = 0.16 (NH3 al 10% en metanol/CHCI3).

RMN H (400 MHz, CD3OD): d 1.34 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 1 .72 (s, 3H), 1.78 (s, 3H), 2.77-2.82 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 3.45-3.51 (m, 1 H), 3.63-3.69 (m, 1 H), 4.63-4.66 (m, 1 H), 4.71-4.76 (m, 1 H), 5.43 (dd, J = 0 11.3, 3.8 Hz), 6.94 (br, 1 H), 7.32-7.36 (m, 1 H), 7.39-7.47 (m, 4H), 8.74 (s, 1 H).

CL-EM 449 (M+H) Anal. (C24H32N8O.2.40 TFA.1.0 H2O) C, H, N.

HPLC > 98% de pureza. 5 EJEMPLO 55: N-r(1S)-2-(dimetilamino)-1-feniletin-6,6-dimetil-3-(r2- (trifluorometil)pirimidin-4-¡namino}-4,6-dihidropirrolo[3,4-clpirazol-5(1H)- 55 A la 4-cloro-2(tñflurometil)piñmidina (55a, 74 mg, 0.4 mmol), (S)- 3-am?no-N-(2-(d?metilamino)-1 -fenilet?l)-6,6-dimetilpirrolo[3,4-c]pirazol- 5(1 H,4H,6H)-carboxam?da (54h, 141 mg, 0 4 mmol) en IPA (1 ml), se añadió TEA ( 1 14 ml, 0 8 mmol) La reacción se calentó en horno de microondas a 140°C durante 20 min La HPLC dio el compuesto del título 55 (S)-N-(2- (d?met?lam?no)-1 -fen?let?l)-6,6-d?met?lo-3-(2-(tr?fluoromet?lp?r?m?d?n-4- ?lam?no)p?rrolo[3,4-c]p?razol-5(1 H,4H,6H)-carboxam?da en forma de un polvo blanco (8 mg, 4%) RMN 1H (400 MHz, DCM) d 1 30 (m, 6H), 1 58 (m, 6H), 3 63 (m, 2H), 3 86 (m, 2H), 4 04 (m, 1 H), 7 41 - 7 50 (m, 6H), 8 53 (s, 1 H) Anal (C23H27N8OF3.2 41TFA .1 7H2O) C, H, N EM-APCI [M+H] 489 Estructura y Ejemplo Nombre químico, datos analíticos comentarios N-[(1 S)-2-(d?met?lam?no)-1 -fen?let?l]-3-[(5-fluoro-6- met?lp?r?m?d?n-4-?l)am?no]-6,6-d?met?l-4,6- d?h?drop?rrolo[3,4-c]p?razol-5(1 H)-carboxam?da R, = 0 13 (NH3 al 7% en metanol/CHCI3) RMN 1H (400 MHz, CD3OD) d 1 67 (s, 3H), 1 74 (s, 3H), 2 34 (s, 6H), 2 42 (d, J = 2 8 Hz, 3H), 2 44-2 47 (m, 1 H), 2 80-2 86 (m, 1 H), 4 63-4 68 (m, 2H), 4 97-5 02 (m, 1 H), 7 20-7 24 ( , 1 H), 7 30-7 37 (m, 4H), 8 39 (s, 1 H) CL-EM 453 56 (M+H) Anal (C23H29N8OF.O 35H2O.O 35hexano) C, H, N HPLC > 98% de pureza Procedimiento del Ejemplo 54 usando 4 -cloro- 5-fluoro-6-met?lp?r?m?d?na en lugar de 54i. 10 15 20 EJEMPLO 68: 6,6-dimet¡l-3-(t¡eno[3,2-d1pirimidin-4-ilamino)-4,6-dihidropirrolo[3.4- c]pirazol-5(1 H)-carboxilato de (1 S)-2-(dimetilamino)-1-feniletilo 6fl? 68 L> 68 Preparación del compuesto 68b: (S)-2-dimetilamino-1 -fenil-etanol A una solución de (S)-(+)-2-amino-1-fenil-etanol (68a, 100.0 g, 729.0 mmol) en ácido fórmico (400 ml) se añadió formaldehído (800 ml, al 37% en peso en agua) a temperatura ambiente. La solución se agitó a 95°C durante toda la noche Después de enfpar a temperatura ambiente, se usó HCl concentrado para ajustar la solución a pH = 2 Se extrajo con éter (3 x 500 ml) y después se ajustó a pH = 10 con NaOH sólido La fase acuosa resultante se extrajo con CH2CI2 (3 x 500 ml) Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na SO4 La filtración y evaporación seguido de cromatografia ultrarrápida (MeOH al 5% en CH2CI2 a MeOH al 4 5%/NEt3 al 0 5% en CH2CI2) dio el compuesto 68b (S)-2-d?met?lam?no-1 -fen?l-etanol en forma de un aceite amarillo claro (68 0 g, 56%) RMN 1 H (300 MHz, CDCI3) d 2 35 (s, 6H), 2 37 (m, 1 H), 2 46 (dd, J= 12 8, 9 2 Hz, 1 H), 4 02 (s ancho, 1 H), 4 69 (dd, J= 10 5, 3 6 Hz, 1 H), 7 22 - 7 4 (m, 5H) Preparación del compuesto 68e 3-am?no-6,6-d?met?lp?rrolo[3,4-c]p?razol-2,5(4H,6H)-d?carbox?lato de (S)-5-(2-(d?met?lam?no)-1 -fen?let?lo) y 2-etilo A una solución agitada de (S)-2-d?met?lam?no-1-fen?l-etanol (68b, 21 50 g, 130 0 mmol) en 1 ,2-d?cloroetano (500 ml) se añadió tpetilamina (26 30 g, 260 0 mmol) y cloroformiato de 4-n?trofen?lo (68c, 27 00 g, 1 30 0 mmol) a temperatura ambiente en atmosfera de nitrógeno La solución resultante se agitó a 50°C durante toda la noche Después se añadió un total de 16 8 g (130 0 mmol) de base de Hunig seguido de sal de diclorhidrato de 3-am?no-6,6-d?met?l-5,6-d?h?drop?rrolo[3 4-c]p?razol-1 (4H)-carbox?lato de etilo (54a, 17 90 g, 60 25 mmol) La mezcla de reacción se agito a 50°C durante otras 12 h Se diluyó con diclorometano (1 5 litros) y se lavó con agua (2x 1 0 litros) y salmuera (1 0 litro), y se secó sobre Na2SO4 También se llevo a cabo otro lote con la escala exacta Estos dos lotes se combinaron entre si durante el tratamiento La filtración y evaporación seguido de cromatografía ultrarrápida (MeOH al 4 75%/NEt3 al 0 25%/DCM al 95%) dio el compuesto 68e 3-am?no-5({[(1 S)-2-(d?met?lam?no)-1 -fen?let?l]h?drox?}carbon?l)-6,6-d?met?l-5,6-d?h?drop?rrolo[3,4-c]p?razol-1 (4H)-carbox?lato etilo en forma de un aceite gomoso amarillo claro (5 00 g, 10%) RMN 1 H (CDCI3, una mezcla de rotámeros, solo se dan lo desplazamientos químicos de la forma mayoptapa) d 1 45 (t, J=7 1 Hz, 3H), 1 63 (s, 3H), 1 72 (s, 3H), 2 29 (s, 3H), 2 36 (s, 3H), 2 55-2 63 (m, 1 H), 2 88 (dd, J= 13, 8 3 Hz, 1 H), 4 29 (q, J= 1 3 Hz, 1 H), 4 51 (q, J=7 1 Hz, 2H), 5 44 (d, J= 10 7Hz, 1 H), 5 8-5 95 (m, 1 H), 7 25-7 42 (m, 5H) CL-EM (APCl, M+H+) 416 Preparación del compuesto 68f 3-am?no-6,6-d?met?lp?rrolo[3,4-c]p?razol-5(1 H,4H,6H)-carbox?lato de (S)-2-(d?met?lam?no)-1 -fen?let?lo Se cargó un matraz de fondo redondo con el compuesto 68e ( 1 01 g, 0 242 mmol), LiOH 1 N (3 87ml, 1 6 eq) y metanol (24 ml) La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas Se evaporo el disolvente Se añadieron al residuo acetato de etilo (20 ml) y agua (20 ml) La fase acuosa se separo y se extrajo con acetato de etilo (10 ml) Las fases de acetato de etilo combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se evaporaron para dar el compuesto bruto 68f (564 mg, 67%) CL-EM (APCl, M+H+) 344 1 Un tubo resellable se cargó con el compuesto 68f (88 mg, 0 257 mmol), 4-cloro-t?eno(3 2-d)-p?r?m?d?na (88 mg, 2 eq) y una mezcla de ácido acético y agua (1 a 1 , 1 ml) El tubo se tapó y se agitó a 100°C durante 1 hora Después se purificó dos veces por HPLC prep para dar el compuesto del título 68 en forma de un sólido blanco (36 mg, 29% de rendimiento) RMN 1 H (CD3OD, una mezcla de rotámeros, sólo se dan los desplazamientos químicos de la forma mayoptapa) d 1 55 (s, 3H), 1 66 (s, 3H), 2 62 (s, 6H), 2 82-2 92 (m, 1 H), 3 21 -3 37 (m, 1 H), 4 44-4 57 (m, 1 H), 4 60-4 69 (m, 1 H), 5 90-6 00 (m, 1 H), 7 22-7 43 (m, 6H), 8 01 -8 09 (m, 1 H), 8 55 (s, 1 H) CL-EM (APCl, M+H+) 478 2 Anal (C24H27N7O2S.O 2HOAC-0 45TFA.0 98H2O) C, H, N Estructura y Ejemplo n° Nombre químico, datos analíticos comentarios 6,6-d?met?l-3-[(2-met?lt?en[2,3-d]p?r?m?d?n-4- ?l)am?no]-4,6-d?h?drop?rrolo[3,4-c]p?razol-5(1 H)- carboxilato de (1 S)-2-(d?met?lamino)-1 -fenilet?lo RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 1 55 (s, 3H), 1 67 (s, 3H), 2 63 (s, 3H), 2 87 (d, J=4 8 Hz, 3H), 2 93 (d, J=5 Hz, 3H), 3 46 (m, 1 H), 3 60 (m, 1 H), 3 84 (d, J= 13 1 Hz, 1 H), 3 97 (d, J= 13 1 Hz, 1 H), 6 13 (dd, J=10 7, 2 3 Hz, 1 H), 7 35-7 50 (m, 5H), 7 58 (d, J=6 1 Hz, 1 H), 7 87 69 (d, J=6 Hz, 1 H), 9 49 (s ancho, 1 H), 10 45 (s, 1 H) CL-EM [M+H]+ 492 Anal (C25H29N7O2S.I 8H2O.0 44TFA.0 4HOAc) C , H, N, S Procedimiento del Ejemplo 68 usando 4- cloro-2-met?lt?en[2,3-d]p?pm?d?na en lugar de 68g.

EJEMPLO 81 : N-(6,6-dimetil-5-{r(3S,8aS)-3-metilhexahidropirrolop ,2-a1piraz¡n-2(1 H)- illcarbonil}-1 ,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c1pirazol-3-il)-7-metiltienof3,2- dlpirimidin-4-amina Preparación del compuesto 81 b: cloruro de (3S,8aS)-3-metilhexahidropirrolo[1 ,2-a]pirazina-2(1 H)-carbonilo A una mezcla agitada de trifosgeno (2.11 g, 1 eq) en CH2CI2 (10 ml) a 0°C se añadió DIPEA (1.8 ml, 1.5 eq) y (3S,8aS)-3-metiloctahidropirrolo[1 ,2-a]pirazina (81a, 1g, 7.13 mmol). La mezcla resultante se agitó a 0CC durante 30 min. La mezcla de reacción se evaporó a vacío para dar un residuo, el compuesto 81 b, el cual se llevó directamente a la siguiente reacción sin purificación adicional Preparación del compuesto 81 c 3-am?no-6,6-d?met?l-5-(f(3S,8aS)-3-met?lhexah?drop?rrolo[1 ,2-a]p?raz?n-2(1 H)-?l]carbon?l)-5,6-d?h?drop?rrolo[3,4-c]p?razol-2(4H)-carbox?lato de etilo A una mezcla agitada del compuesto l(H) 3-am?no-6,6-d?met?lp?rrolo[3,4-c]p?razol-5 2,5(4H,6H)-d?carbox?lato de 5-terc-but?lo y 2-et?lo (5 65 g, 17 4 mmol) en CH2CI2 (20 ml) se añadió HCl 4 0 M en dioxano (30 ml) La mezcla de reacción se concentro a vacio para dar la sal de HCl bruta del compuesto 54a. Una parte del residuo (54a, 1g, 4 46 mmol) se añadió a una mezcla agitada del cloruro de (3S,8aS)-3-met?lhexah?drop?rrolo[1 ,2-a]p?raz?na-2(1 H)-carbon?lo (81 b, 1 4 g, 2 eq) en CH2CI2 (20 ml), DIPEA (1 2 ml, 2 eq) La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 h La mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2, y se lavó con solución saturada de NaHCO3, se seco sobre sulfato sódico, se concentró a vacío y se purifico por cromatografía ultrarrápida La elución con MeOH/DCM al 5-15% proporcionó el compuesto 81c. RMN 1H (CD3)2SO d 1 2 (m, 2H), 1 31 (t, 3H), 1 52 (m, 6H), 1 64 (m, 4H), 1 93 (m, 1 H), 2 18 (m, 1 H), 2 77 (m, 2H), 2 93 (m, 1 H), 3 77 (m, 1 H), 4 18 (m, 2H), 4 33 (m, 2H) Preparación del compuesto 81 d 6,6-d?met?l-5-{[(3S,8aS)-3-met?lhexah?drop?rrolo[J2-a1p?raz?n-2(1 H)-?l]carbon?l)-1 ,4,5,6-tetrah?drop?rrolo[3,4-c]p?razol-3-am?na A una solución agitada de 3-am?no-6,6-d?met?l-5-{[(3S,8aS)-3-metilo hexah?drop?rrolo[1 ,2-a]p?raz?n-2(1 H)-?l]carbon?l}-5,6-d?h?drop?rrolo[3,4-c]p?razol-2(4H)-carbox?lato de etilo (81c, 613 mg, 1 60 mmol) en MeOH (3 ml) se añadió solución acuosa de NaOH al 20% NaOH (2 ml) La mezcla de reacción se agito a temperatura ambiente durante 30 min La mezcla de reacción se concentró y el residuo se repartió entre acetato de etilo y solución saturada de NaHCO3, se secó y se concentró para dar el compuesto 81 d A una solución agitada del compuesto 81d (0 150 g, 0 47 mmol) en ácido acético/agua al 50% (4 ml) se añadió 4-cloro-7-met?lt?en[3,2-d]p?r?m?d?na ( 175 mg, 2 eq) La mezcla resultante se calentó a una temperatura de 100°C durante 1 h La mezcla de reacción se purificó por HPLC prep para dar el compuesto 81 en forma de un sólido blanco RMN 1H (CD3)2SO d 1 23 (m, 2H), 1 62 (d, 6H), 1 69 (m, 3H), 1 83 (m, 1 H), 1 95 (m, 1 H), 2 16 (m, 1 H), 2 34 (s, 3H), 2 74 (m, 2H), 2 90 (m, 1 H), 3 80 (m, 1 H), 4 52 (s, 2H), 7 83 (s, 1 H), 8 56 (s, 1 H) Estructura y Ejemplo Nombre químico, datos analíticos nü comentarios N-(5-fluoro-6-met?lp?r?m?d?n-4-?l)-6,6-d?met?l-5- {[(3S,8aS)-3-met?lhexah?drop?rrolo[1 ,2-a]p?raz?n- 2(1 H)-?l]carbon?l}-1 ,4,5,6-tetrah?drop?rrolo[3,4- c]p?razol-3-am?na RMN 1H (400 MHz, (CD3)2SO d 1 23 (m, 2H), 1 27 (m, 1 H), 1 59 (d, 6H), 1 70 (m, 2H), 1 83 (m, 1 H), 1 94 (m, 1 H), 2 16 (m, 1 H), 2 32 (s, 3H), 2 70 (m, 2H), 2 90 (t, 1 H), 3 79 (m, 1 H), 82 4 48 (s, 2H), 8 23 (s, 1 H) Procedimiento del Ejemplo 81 usando 4-cloro- 5-fluoro-6-met?lp?r?m?d?na en lugar de 81e Más ejemplos 3-(qu?nazol?n-4-?lam?no)-6,6-d?met?l-N-[trans-2- fen?lc?cloprop?l]-4,6-d?h?drop?rrolo[3,4-c]p?razol- 5(1 H)-carboxam?da RMN H (400 MHz, MeOD) d ppm 1 12-1 27 (m, 2H), 1 79 (d, J=3 53 Hz, 6H), 2 03 - 2 16 (m, 1 H), 2 81 (dd, J=6 42, 3 15 Hz, 1 H), 4 58 (s, 2H), 7 08 - 7 19 (m, 3H), 7 24 (t, J=7 68 Hz, 2H), 7 65 (t, J=7 55 Hz, 1 H), 7 77 - 7 96 (m, 2H), 8 35 (d, J=8 31 Hz, 1 H), 8 71 (s, 1 H) Anal 85 (C25H25N7O.0 3HOAC.0 6H2O) C, H, N HPLC >95% de pureza Procedimiento del Ejemplo 31 usando 4- cloroqumazolina en lugar de 31c. 3-[(2-c?cloprop?lqu?nazol?n-4-?l)am?no]-6,6- d?met?l-N-[trans-2-fen?lc?cloprop?l]-4,6- d?h?drop?rrolo[3,4-c]p?razol-5(1 H)-carboxam?da RMN 1H (400 MHz, MeOD) d ppm 1 00 - 1 1 1 (m, J=6 55 Hz, 2H), 1 1 1 -1 24 (m, 4H), 1 79 (d, J=3 53 Hz, 6H), 2 00 - 2 09 (m, 1 H), 2 14 - 2 27 (m, 1 H), 2 73 - 2 87 (m, 1 H), 4 44 (s, 2H), 7 07 - 7 18 (m, 3H), 7 24 (t, J=7 68 Hz, 2H), 7 52 (t, 86 J=7 43 Hz, 1 H), 7 67 - 7 76 (m, 1 H), 7 81 (t, J=7 55 Hz, 1 H), 8 25 (d, J=8 06 Hz, 1 H) Anal (C28H29N7O.0 2HOAc.0 6H2O) C, H, N HPLC >95% de pureza Procedimiento del Ejemplo 31 usando 4-cloro- 2-c?cloprop?lqu?nazol?na en lugar de 31c Ensayos biológicos, datos de Ki y datos de ensayos celulares Clonación, expresión y purificación del dominio de la cinasa PAK4 recombinante (KD de PAK4) El ADNc codificante para PAK4 se amplifico a partir del clon EST (n° 12) (adquirido en Research Genetics) usando la PCR Se usaron P33 (ACATATG TCC CATGAGCAGT TCCGGGCTGC CCTGCAGCT) y P34 (CTCA TGGGTGCTTC AGCAGCTCGG CTGCCGTGGC) como el cebador 5' y cebador 3' respectivamente, en la PCR El producto de la PCR amplificado se clonó en un vector Topo (Invitrogen Inc ), y se verificó por secuenciación del ADN Después se subclonó el KD de PAK4 en el plásmido de expresión pET28a(+), pET24a(+), o pGST4 5 Los plásmidos recombinantes que contenían KD de PAK4 se transformaron en células BL21 (DE3) para la expresión de la proteína recombinante La producción de KD de PAK4 se indujo a 27°C por adición de IPTG en las células Después las células se recogieron y se lisaron para purificar la proteína Se usaron una columna Ni-NTA (pET28a(+), pET24a(+)) y una columna de glutatión (pGST4 5) para la purificación Después, la proteina purificada se sometió a la trombina para escindir los marcadores N-terminales que se habían heredado de los plásmidos de expresión y asi dio los KD de PAK4 que se usaron para el ensayo de Ki de esta invención Condiciones del ensayo enzimático del dominio de la cinasa PAK4 la actividad enzimática de KD de PAK4 se midió por su capacidad para catalizar la transferencia de un resto fosfato de un nucleósido trifosfato a una cadena lateral de aminoácido de un péptido disponible en el comercio (secuencia de aminoácidos EVPRRKSLVGTPYWM) La conversión de ATP en ADP acompaña a la reacción catalítica La producción de ADP a partir de ATP catalizada por el KD de PAK4 se acopló a la oxidación de NADH por las actividades de la piruvato cinasa (PK) y lactato deshidrogenasa (LDH) La conversión de NADH en NAD+ se controla mediante la disminución de absorbancia a 340 nm (e340 = 6 22 cm 1mM 1) usando un equipo SPECTRAMAX 190 de Molcular Devices junto con el Biomec FX Las soluciones de reacción típicas contienen fosfoenolpiruvato 2 mM, NADH 0 35 mM, MgCI2 10 mM, DTT 1 mM, peptido (EVPRRKSLVGTPYWM) 0 4 mM, ATP 0 04 mM, PK 1 unidad/ml, LDH 1 unidad/ml, Tween 20 al 0 01 % en HEPES 50 mM, pH 7 5 Los ensayos se inician por adición de KD de PAK4 25 nM La Ki de KD de PAK4 de cada compuesto de la invención (el inhibidor) se calculó basándose en múltiplos de los índices de porcentajes de inhibición del inhibidor con diferentes concentraciones de inhibidor El péptido (secuencia de aminoácidos EVPRRKSLVGTPYWM) se adquirió en American Peptide Company NADH, MgCI2, HEPES, DTT, ATP y PK/LDH se adquirieron en Sigma Tween 20 se adquirió en Calbiochem Se usó un procedimiento ELISA de tipo sandwich para medir la actividad de la cinasa PAK4 en las células enteras La fosforilación dependiente de PAK4 de GEF-H1 b se puede determinar controlando la unión de un anticuerpo fosfoespecífico a GEF-H 1 b Se usó una linea celular HEK 293 modificada en el bioensayo y ha sido modificada por ingeniería genética para que sobreexprese tanto GEF-H 1 b como el dominio de cinasa (KD) de PAK4 El KD de PAK4 es inducible en esta linea celular con tetracic na (Trex system, Invitrogen) El nombre de esta linea celular se ha denominado TR-293-KDG Para establecer un suceso de fosforilación en GEF-H1 , se inducen las células con doxiciclina para expresar el KD de PAK4 Los pocilios de control negativo no reciben inducción El efecto de la sustancia candidato se mide como la capacidad para bloquear este suceso de fosforilación Se preparo la placa para ELISA por recubrimiento previo de las placas con un anticuerpo de captura (anticuerpo monoclonal de ratón marcado con s-HA), se bloqueó con BSA, y se lavó con Tween 20 al 0 1 % en solución salina tamponada con Tris (TBST) Las placas de cultivo tisular (previamente recubiertas con poh-D-lisma) se sembraron con células TR-293-KDG Se indujo a las células TR-293-KDG para que expresaran el KD de PAK4 con doxiciclina durante toda la noche, y posteriormente y simultáneamente se trataron con las sustancias candidato o diluyente durante una exposición continua adicional de 3 horas Después las células se lisaron con un tampón de RIPA modificado complementado con inhibidores de proteasa Los satos de las células enteras recientes después se añadieron a la placa de ELISA durante 2 horas Entre todas las etapas posteriores las placas se lavaron 4 veces con TBST Se añadió anticuerpo de detección (que reconoce el epitopo fosfoespecífico en GEF-H1 b) durante 1 hora, seguido de la adición de un anticuerpo secundario de cabraa-conejo ligado a la enzima durante 45 minutos El desarrollo de color del anticuerpo ligado a la enzima se llevó a cabo con sustrato peroxidasa, ABTS (Moss, Inc ) con absorbancia a 405 nM leído con un espectrofotómetro después de 30 minutos de incubación Los valores de CE50 se calcularon por ajuste de la curva sigmoide usando un análisis de cuatro parámetros Datos de Kt del dominio de cinasa PAK4 y datos de CE50 del ensayo celular de PAK4 de los compuestos de los Ejemplos 1-86: Ejemplo n° Datos de Ki (µM) CE50 (nM) 1 0041 >2000 2 0014 36 3 0011 16 4 011 5 022 87 6 00028 094 7 0087 >4000 8 061 9 027 >4000 10 012 >4000 11 096 12 0038 78 13 N/E >4000 14 027 15 0090 500 16 0076 1267 17 077 18 034 19 019 20 0090 1199 21 024 22 072 23 014 >4000 24 064 25 078 26 022 27 020 28 027 29 066 30 0080 968 31 0020 103 32 00035 19 33 0047 618 34 0021 778 35 026 262 36 >4000 37 027 805 38 0096 1470 39 >4000 40 0018 98 41 0024 147 42 0094 610 43 045 >4000 44 023 >4000 45 0025 32 46 00072 21 47 037 401 48 1 49 016 332 50 0016 340 51 0018 31 52 00035 19 53 0067 1745 54 014 55 >4000 56 024 570 57 094 58 0014 25 59 017 24 60 0040 <39 61 0022 19 62 0015 15 63 002 <39 64 0003 <39 65 068 6713 66 017 <39 67 028 20 68 00067 20 69 00019 30 70 00088 19 71 00052 72 0016 44 73 00016 <39 74 00036 <39 75 00052 <39 76 00083 <39 77 0093 69 78 033 >4000 79 0039 <39 80 012 20 81 0084 82 25 83 0058 84 84 0034 455 85 010 86 0055 Habiendo descrito la invención como antecede, se declara como propiedad lo contenido en las siguientes

Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de fórmula I, en la que: R1 se elige de -S(O)Ra, -S(O)2Ra, alquilo d-C12, alquilo d-C?2 sustituido con 1 a 6 R5, cicloalquilo C3-C?2, cicloalquilo C3-C12 sustituido con 1 a 6 R5, alquenilo C2-C12, alquenilo C2-C-?2 sustituido con 1 a 6 R5, cicloalquenilo C4-C12, cicloalquenilo C4-C?2 sustituido con 1 a 6 R5, alquinilo C -C12, alquinilo C2-C12 sustituido con 1 a 6 R5, heterociclilo de 3-12 miembros, heterociclilo de 3-12 miembros sustituido con 1 a 6 R5, aralquilo d-Ce, aralquilo C C6 sustituido con 1 a 6 R5, heteroaralquilo C1-C6, heteroaralquilo d-C6 sustituido con 1 a 6 R5, arilo Cß-do, arilo C6-do sustituido con 1 a 6 R5, heteroarilo de 5-12 miembros y heteroarilo de 5-12 miembros sustituido con 1 a 6 R5, en los que cualesquiera dos R5 adyacentes junto con los átomos a los que están unidos pueden formar un anillo condensado de 4-7 miembros, y dicho anillo condensado está además opcionalmente sustituido con 1-3 R1; R2 y R3 se elige cada uno independientemente de -H, perfluoroalquilo d-C6, alquilo C?-C6, cicloalquilo C3-C6, -(alquilen C1-C3)-(c?cloalqu?lo C3-C6), alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C C6, -(L)m-haluro, -(L)m-CN, -(L)m-OH, -(L)m-NH2, -(L)m-(monoalqu?lam?no C C6) y -(L)m-(d?alqu?lam?no C2-C8), con la condición de que R2 y R3 no sean ambos H, o R2 y R3 pueden formar un anillo seleccionado de cicloalquilo C3-C6, cicloalquenilo C4-C6 y heterociclilo de 3-6 miembros, y dicho anillo está además opcionalmente sustituido con 1 a 2 grupos seleccionados de alquilo C1-C3, perfluroalquilo C1-C3, alcoxi d-C3, oxo, -(alquilen C C3)m-haluro, -(alquilen C C3)m-CN, -(alquilen C C3)m-OH, -(alquilen C C3)m-NH2, -(alquilen C C3)m-(monoalqu?lam?no d-C6) y -( alquilen d-C3)m-(d?alqu?lam?no C2-C8), R4 se selecciona de Ra, -C(0)Ra, -C(O)NRaR , -C(O)ORa, -C(O)CH(R')Ra, -C(O)NHCH(Ra)Rb, -C(O)OCH(R3)Rb, -C(O)CH(R')CH(Ra)Rb, -C(O)SRa, -S(O)Ra, -S(O)NRaR , -S(O)ORa, -S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb y -S(O)2ORa, en los que R1 es H o alquilo d-C3, cada R5 se selecciona independientemente de Rc, -(L)m-haluro, -(L)m-CN, -(L)m-C(0)Rc, -(L)m-C(O)ORc, -(L)m-C(O)NRcRd, -(L)m-C(O)SRc, -(L)m-ORc, -(L)m-OC(0)Rc, -(L)m-OC(O)NRcRd, -(L)m-O-C(O)ORc, -(L)m-NO2, -(L)m-NRcRd, -(L)m-N(Rc)C(O)Rd, -(L)m-N(Rc)C(O)ORd, -(L)m-NRcS(O)Rd, -(L)m-NRcS(O)ORd, -(L)m-NRcS(O)2Rd, -(L)m-NRcS(O)2ORd, -(L)m-SRC, -(L)m-S(O)Rc, -(L)m-S(O)ORc, -(L)m-S(O)2Rc, -(L)m-S(O)2ORc, -(L)m-S(O)NRcRd, -(L)m-S(O)2NRcRd, -(L)m-O-L-NRcRd, -(L)m-O-L-ORc y -(L)m-NRc-L-ORd cada Ra, Rb, Rc y R se selecciona independientemente de H, -(L)m-(perfluoroalqu?lo d-C6) alquilo C C12, -( alquilen d-C3)m-(c?cloalqu?lo C3-C12), -(cicloalquilen C3-C5)m-(alquen?lo C2-C12), -(L)m-(c?cloaquen?lo C4-C12), -(cicloalquilen C3-C5)m-(alqu?n?lo C2-C12), - (L)m-(heteroc?cl?lo de 3- 12 miembros), -(L)m-(ar?lo C6-C?0) y -(L)m-(heteroar?lo de 5-12 miembros), cada Ra, Rb, Rc y Rd está además independiente y opcionalmente sustituido con 1 -6 Rf, Ra y Rb, o Rc y Rd, junto con el átomo al que están unidos, pueden formar opcionalmente un anillo seleccionado de heterocic lo de 3-12 miembros y heteroarllo de 5-12 miembros, y dicho anillo está además opcionalmente sustituido con 1 -6 Rf, cada Rf se selecciona independientemente de oxo, -(alquilen C?-C3)m-(perfluoroalqu?lo d-Cß), alquilo C1-C12, alquenllo C2-C6, alquinilo C -C6, -(alquilen C C3)m-(c?cloalqu?lo C3-C ), -(alquilen d-C3)m-(heteroc?cl?lo de 3-7 miembros), -(alquilen C?-C3)m-(heteroaplo de 5-7 miembros), -(L)m-haluro, -(L)m-CN, -(L)m-C(O)Rk, -(L)m-C(O)ORk, JL)m-C(O)NRkR\ -(L)m-OR?, -(L)m-OC(O)Rk, -(L)m-NO2, -(L)m-NRkR\ -(L)m-N(Rk)C(O)R' , -(L)m-O-L-NRkR\ -(L)m-SRk, -(L)m-S(O)Rk, -(L)m-S(O)2RJRk, cada Rf esta además independiente y opcionalmente sustituido con 1 -3 grupos seleccionados de alquilo C1-C3, haluro y perfluoroalquilo C-1-C3, cada Rk y R' es independientemente -H, -OH, perfluoroalquilo C C3, alquilo d-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C3-C6, -(alquilen d-C3)m-(c?cloalqu?lo C3-C6) o -(alquilen d-C3)m-(heteroc?cl?lo de 3 a 6 miembros), Rk y RJ pueden formar opcionalmente un anillo seleccionado de heterocichlo de 3-7 miembros y heteroarllo de 5-7 miembros, dicho anillo está además opcionalmente sustituido con 1 a 2 grupos seleccionados de alquilo C1-C3, perfluroalquilo C1-C3, alcoxi C C3, oxo, -(alquilen CrC3)m-haluro, -(alquilen C C3)m-CN, -(alquilen C C3)m-OH, -(alquilen C C3)m-NH2, -(alquilen C?-C3)m-(monoalquilamino C C6) y -(alquilen C1-C3)m-(d?alqu?lam?no C2-C8), cada L es independientemente un radical divalente seleccionado de -(alquileno d-Cß)- , -(cicloalquileno C3-C7)-, -(alquilen C1-C6)-(c?cloalqu?leno C3-C )- y -(cicloalquilen C3-C7)-(alqu?leno C C6)-, cada m es independientemente 0 ó 1 , y n es 1 , 2 ó 3, o una sal, solvato o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable 2 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque n es 1 3 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque cada R2 y R3 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C3 no sustituido y cicloalquilo C3-C5 no sustituido, o R2 y R3 forman un anillo seleccionado de ciclopropilo no sustituido, ciclobutilo no sustituido y ciclopentilo no sustituido 4 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque R2 es metilo no sustituido y R3 es metilo no sustituido 5 - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado además porque R4 es -C(O)NHCH(Ra)Rb 6 - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado además porque R4 es -C(O)OCH(Ra)Rb 7 - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado ademas porque R4 es C(O)CH(R')CH(Ra)Rb 8 - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, caracterizado ademas porque Ra se selecciona de -(alquilen C C3)m-fen?lo, -(alquilen CrC3)m-(heteroar?lo de 5-12 miembros), -(alquilen CrC3)m-(c?cloalqu?lo C3-d2) y -(alquilen d-C3)m-(heteroc?cl?lo de 3-12 miembros), y Ra está además opcionalmente sustituido con 1 -6 Rf, Rb se selecciona de alquilo C Ce sustituido con -NR'Rk, y -(alquilen d-C3)m-(heterociclilo C3-C?2) opcionalmente sustituido con 1 -6 Rf 9 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado ademas porque Rb es un grupo metilo sustituido con -NRJRk 10 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado ademas porque Ra se selecciona de fenilo, heteroarllo de 5-12 miembros, heterociclilo de 3-12 miembros y cicloalquilo de 3-12 miembros, Ra está además opcionalmente sustituido con 1 -6 Rf, y R es un grupo metilo sustituido con NR'Rk 1 1 - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado además porque R4 es -C(O)NRaRb, en donde Rb se selecciona de H y alquilo C C3 12 - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 , caracterizado además porque R4 es -C(O)ORa 13 - El compuesto de cualquiera de conformidad con las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado además porque R4 es C(O)CH(R')Ra, en donde R' se selecciona de H y alquilo C C3 14 - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 1 a 1 3, caracterizado además porque Ra se selecciona de -(cicloalquilen C3-C5)-fen?lo, -(cicloalquilen C -C5)-(heteroar?lo de 5- 12 miembros) y -(cicloalquilen C3-C5)-(heteroc?cl?lo de 3-12 miembros), y Ra esta además opcionalmente sustituido con 1 -6 Rf 15 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 14 , caracterizado además porque Ra es -(c?cloprop?len)-fen?lo, y Ra está además opcionalmente sustituido con 1 -6 Rf 16 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque n es 1 , R4 es -C(O)NRaR , y en donde Ra y Rb forman un anillo seleccionado de heterocichlo de 3-12 miembros y heteroarllo de 5-12 miembros, y dicho anillo contiene 1 -3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, y dicho anillo está además opcionalmente sustituido con 1-6 R1 17 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque el anillo formado por Ra y R se selecciona de pipepdinilo, morfohnilo, piperazmilo, pipdinilo y '• ^"" , y el anillo está además opcionalmente sustituido con 1 -6 Rf 18 - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 -17, caracterizado además porque R1 es heteroarllo de 5- 12 miembros y R1 está además opcionalmente sustituido con 1 -6 R5 19 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque R1 se selecciona de R1 está además opcionalmente sustituido con 1 -5 R5. 20.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 18 ó 19, caracterizado además porque cada R5 es independientemente -(L1 )m-(perfluoroalquilo d-C6), alquilo d-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, -(alquilen d-C3)m-(cicloalquilo C3-C4), -(alquilen d-C3)m-(heterociclilo de 3-4 miembros) opcionalmente sustituido con 1 -2 alquilos d-C3, -(L1)m-haluro, -(L1)m-CN, -(L1)m-C(O)Rk, -(L1)m-C(O)ORk, -(L1)m-C(O)NRkR\ -(L )m-C(0)SRJ, -(L1)m-ORk, -(L1)m-OC(0)Rk, -(L1)m-OC(O)NR)Rk, -(L )m-NO2, -(L1)m-NRkRJ, -(L1)m-N(Rk)C(O)RJ, -(L1)m-N(Rk)C(O)OR\ -(L1)m-O-L1-NRkRJ, -(L1)m-O-L1-ORk, -(L1)m-NRf-L -ORk, -(L1)m-SRk, -(L1)m-S(O)Rk, -(L1)m-S(O)ORk, -(L1)m-S(O)NR'Rk, -(L1 )m-S(O)2Rk, -(L1)m-S(O)2ORk o -(L1)m-S(O)2NRJRk, en los que cada RJ y Rk es independientemente H, OH, alquilo d-C3 o perfluoroalquilo C C3, o R' y Rk en el mismo nitrógeno forman un anillo de 3-4 miembros seleccionado de aziridinilo y azetidinilo; L1 es un radical divalente seleccionado de -(alquilen C C3)-, -(cicloalquileno C3-C4)-, -(heterociclileno de 3-4 miembros)-, -(alquilen d-C3)-(cicloalquileno C3-C4)-, -(cicloalquilen C3-C4)-(alquileno d-C3)-, -(alquilen CrC3)-(heterociclileno de 3-4 miembros)- y -(heterociclilen de 3-4 m¡embros)-(alquileno C C3)-. 21.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado además porque cada R5 es independientemente haluro o alquilo d-C3. 22.- Un compuesto de fórmula VI, VI en la que: B es un enlace, -CHR'-, -O- o -NH-, en el que R1 es H o alquilo d C3; R1 se selecciona de R1 está además opcionalmente sustituido con 1-5 R5; R2 es alquilo d-C3 no sustituido, R3 es alquilo C C3 no sustituido, o R2 y R3 forman un anillo seleccionado de ciclopropilo no sustituido y ciclobutilo no sustituido, cada R5 es independientemente R", cada Rx es independientemente -(L1)m-(perfluoroalquilo d-Cß), alquilo C?-C6l alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, -(alquilen CrC3)m-(c?cloalqu?lo C3-C4), -(alquilen C C3)m-(heteroc?cl?lo de 3-4 miembros) opcionalmente sustituido con 1-2 alquilo C C3, -(L1)m-haluro, -(L1)m-CN, -(L1)m-C(O)Rk, -(L1)m-C(O)ORk, JL1)m-C(O)NRkR\ -(L1)m-C(O)SR\ -(L1)m-ORk, -(L1)m-OC(0)Rk, -(LV?C(O)NRJRk, -(L1)m-NO2, -(L1)m-NRkRJ, -(L1)m-N(Rk)C(O)R', -(L1)m-N(Rk)C(O)ORJ, -(L1)m-O-L1-NRkRi, -(L1)m-O-L1-ORk, -(LVNRJ-L1-ORk, -(L1)m-SRk, -(L1)m-S(O)Rk, -(L1)m-S(O)ORk, -(L1)m-S(O)NRJRk, -(L1)m-S(O)2Rk, -(L1)m-S(O)2ORk o -(L1)m-S(O)2NR)R , en los que cada RJ y Rk es independientemente H, OH, alquilo C1-C3 o perfluoroalquilo C1-C3, o R1 y Rk en el mismo nitrógeno, forman un anillo de 3-4 miembros seleccionado de azipdinilo y azetidinilo, L1 es un radical divalente seleccionado de -(alquileno C1-C3)-, -(cicloalquileno C3-C4)-, -(heterocic leno de 3-4 miembros)-, -(alquilen C C3)-(c?cloalqu?leno C3-C )-, -(cicloalquilen C3-C4)-(alqu?leno C1-C3)-, -(alquilen C C3)-(heteroc?cl?leno de 3-4 miembros)- y -(heterociclileno de 3-4 m?embros)-(alqu?leno C1-C3)-, Ra se selecciona de -(cicloalquilen C3-C7)-fen?lo, -(cicloalquilen C3-C7)-(heteroar?lo de 5-12 miembros), -(cicloalquilen C3-C )-(heterociclilo de 3-12 miembros) y -(cicloalquilen C3-C7)-(c?cloalqu?lo C3-C12), Ra está ademas opcionalmente sustituido con 1 -6 grupos seleccionados de oxo y R , y cada m es independientemente 0 o 1 , o una sal, solvato o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable 23 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado además porque B es -O-, R2 es metilo no sustituido, R3 es metilo no sustituido 24.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 22 ó 23, caracterizado además porque R1 se selecciona de ***** *-s ^ ^ f t ?. U. A 25 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 22 ó 23, caracterizado además porque R se selecciona de //"A U.J <A.A 26.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado además porque B es -NH-, R2 es metilo no sustituido y R3 es metilo no sustituido. 27 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado además porque R1 se selecciona de ¡ ¡i y 28.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado además porque R1 se selecciona de A- A 29.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 22 a 28, caracterizado además porque Ra se selecciona de -ciclopropilen-fenilo, -ciclopropilen-(heteroarilo de 5-12 miembros) y -c?cloprop?len-(heterociclilo de 3-12 miembros), Ra está además opcionalmente sustituido con 1-6 grupos seleccionados de oxo y Rx. 30.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado además porque Ra se selecciona de # _ ,U ff ? X \) ( ff \ XX *, X X W W \=-/ 'Vv Tx "K? en los que la estereoquímica indicada en el presente documento representa que los dos sustituyentes del grupo ciclopropileno están en trans, Ra está además opcionalmente sustituido con 1 -6 grupos seleccionados de oxo y Rx. 31.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado además porque la estereoquímica indicada en el presente documento representa la estereoquímica absoluta en los centros de carbono del grupo ciclopropileno. 32.- Un compuesto de fórmula Vil, Vil en la que:B es un enlace, -CHR'-, -O- o -NH-, en el que R' es H o alquilo C C3; R1 se selecciona de R1 esta además opcionalmente sustituido con 1 -5 R5, R2 es alquilo C1-C3 no sustituido, R3 es alquilo C1-C3 no sustituido, o R2 y R3 forman un anillo seleccionado de ciclopropilo no sustituido y ciclobutilo no sustituido, Ra se selecciona de -(L2)m-fen?lo, -(L2)m-(heteroar?lo de 5-12 miembros), -(L2)m-(cicloalquilo C3-C 2), y -(L2)m-(heteroc?cl?lo de 3-12 miembros), en los que L2 es un radical divalente seleccionado de -(alquileno CrC3)-, -(cicloalquileno C3-C4)-, -(alquileno C C3)-(c?cloalqu?leno C -C4)-, -(cicloalquilen C3-C4)-(alqu?leno C C3)-, -O-, -(alquilen d-C3)-O- y -O-(alqu?leno d-C3)-, y Ra está además opcionalmente sustituido con 1 -6 grupos seleccionados de oxo y Rx, Rb es -(alquilen C C6)m-NRpRq, en el que cada uno de Rp y Rq es independientemente H, alquilo C1-C3, o Rp y Rq forman un heterociclilo de 3-7 miembros que contiene 1 -2 heteroátomos seleccionados de O y N, y dicho heterociclilo de 3-7 miembros esta además opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados de haluro y alquilo C1-C3, cada R5 es independientemente Rx, cada Rx es independientemente -(L1)m-(perfluoroalquilo d-C6), alquilo C Ce, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, -(alquilen CrC3)m-(c?cloalqu?lo C3-C4), -(alquilen d-C3)m-(heteroc?cl?lo de 3-4 miembros) opcionalmente sustituido con 1 -2 alquilo C1-C3, -(L1)m-haluro, -(L1)m-CN, -(L1)m-C(O)Rk, -(L1)m-C(O)ORk, -(L1)m-C(O)NRkR', -(L1)m-C(O)SRf, -(L1)m-ORk, -(L1)p?-OC(O)Rk, -(L1)m-OC(O)NR'Rk, -(L1)m-NO2, -(L1)m-NRkRJ, -(L1)m-N(Rk)C(O)RJ, JL1)m-N(Rk)C(O)OR\ JL'UO-L'-NR'R1, -(L1)m-O-L1-ORk, -(L1)m-NR'-L1-ORk, -(L1)m-SRk, -(L1)m-S(O)Rk, -(L1)m-S(O)ORk, -(L1)m-S(O)NR'Rk, -(L1)m-S(0)2Rk, -(L1)m-S(O)2ORk o -(L1)m-S(O)2NRJRk en los que cada RJ y Rk es independientemente H, OH, alquilo C C3 o perfluoroalquilo C C3, o R1 y Rk en el mismo nitrógeno forman un anillo de 3-4 miembros seleccionado de aziridinilo y azetidinilo; L1 es un radical divalente seleccionado de -(alquileno C1-C3)-, -(cicloalquileno C3-C4)-, -(heterociclileno de 3-4 miembros)-, -(alquilen d-C3)-(c¡cloalqu?leno C3-C )-, -(cicloalquilen C3-C )-(alquileno d-C3)-, -(alquilen C C3)-(heterociclileno de 3-4 miembros)- y -(heterociclilen de 3-4 miembros)-(alquileno C1-C3)-; y cada m es independientemente 0 ó 1 ; o una sal, solvato o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable. 33.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado además porque B, Ra, R y el carbono que los conecta forman un centro quiral S en el carbono. 34.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado además porque el compuesto tiene una pureza enantíomérica no inferior a 90% respecto al centro quiral S. 35.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 32-34, caracterizado además porque, B es -O-, R2 es metilo no sustituido y R3 es metilo no sustituido. 36.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado además porque R se selecciona de 37 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado además porque R1 se selecciona de \\ 38 - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 32-34, caracterizado además porque B es -NH-, R2 es metilo no sustituido y R3 es metilo no sustituido 39 - El compuesto conformidad con de la reivindicación 38, caracterizado además porque R1 se selecciona de 40 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado además porque R1 se selecciona de 41 - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 32-40, caracterizado además porque Rb se selecciona de - CH2-N(CH3)CH3, -CH2NHCH3, -CH2NH2 y pirro lo 42 - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 32-41 , caracterizado ademas porque Ra se selecciona de fenilo, heteroarllo de 5- 12 miembros, heterocic lo de 3-12 miembros y cicloalquilo de 3-12 miembros, y Ra está además opcionalmente sustituido con 1-6 grupos seleccionados de oxo y Rx 43 - Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -42 y un vehículo farmacéuticamente aceptable 44 - El uso de un compuesto, sal, hidrato o solvato como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 -42 para la fabricación de un medicamento util para tratar un estado patológico de un mamífero mediado por la actividad de la proteina cinasa 45 - El uso como se reclama en la reivindicación 44, en donde el estado patológico del mamífero es el crecimiento tumoral o la proliferación celular anómala 46 - Un procedimiento para modular la actividad de una proteína cinasa, que comprende poner en contacto la proteina cinasa con una cantidad eficaz de un compuesto, o sal o solvato farmacéuticamente aceptable, de cualquiera de las reivindicaciones 1 -42 47 - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado ademas porque la proteina cinasa es una proteína cinasa PAK4