CN101115760B

CN101115760B - 激酶抑制剂吡咯并吡唑类

Info

Publication number: CN101115760B
Application number: CN2005800480012A
Authority: CN
Inventors: D·鲍兹达; 董利明; 郭创新; 洪予丰; 李海弢; J·T·马拉克维茨; 阳安乐; 张俊虎
Original assignee: SmithKline Beecham Ltd
Current assignee: SmithKline Beecham Ltd; Pfizer Inc
Priority date: 2005-01-10
Filing date: 2005-12-28
Publication date: 2010-11-03
Anticipated expiration: 2025-12-28
Also published as: CN101115760A; NO20073859L; JP2008526826A; ZA200705628B; PL1838718T3; IL184275A0; HK1114380A1; CY1111752T1; HRP20110485T1; EP1838718A1; EP1838718B1; AU2005323797B2; RS51891B; ATE512972T1; AU2005323797A1; KR100919343B1; BRPI0518509A2; CA2593428C; AP2007004061A0; US8067591B2

Abstract

提供了式(I)的吡咯吡唑化合物、包含这些化合物的组合物和它们的使用方法。优选的式I的化合物具有作为蛋白激酶抑制剂，包括作为PAK4抑制剂的活性。

Description

激酶抑制剂吡咯并吡唑类

本申请要求享有2005年1月10日提交的美国临时专利申请No.60/642,900和2005年11月4日提交的美国临时专利申请No.60/733,770的利益，将这些文献完整地引入本文作为参考。

发明领域

本发明总的来说涉及新的化学化合物和方法。更具体地说，本发明提供了具有蛋白激酶活性的新的吡咯并吡唑化合物及其类似物，以及合成和使用这类化合物的方法。

背景技术

蛋白激酶为一族催化蛋白质中特异性酪氨酸、丝氨酸或苏氨酸残基的羟基磷酸化的酶。一般而言，这类磷酸化可以显著改变蛋白质的功能且由此蛋白激酶在调节广泛多种细胞过程，包括代谢、细胞增殖、细胞分化和细胞存活中可能是关键的。这些细胞过程的机制为靶向蛋白激酶，以便治疗因这些细胞过程紊乱导致或涉及它们的疾病状况提供了基础。这类疾病的实例包括，但不限于癌症和糖尿病。

可以将蛋白激酶分成两类：蛋白酪氨酸激酶(PTKs)和丝氨酸-苏氨酸激酶(STKs)。PTKs和STKs二者都可以为受体蛋白激酶或非-受体蛋白激酶。PAK为一族非-受体STKs。p21-活化的蛋白激酶(PAK)族丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶在细胞骨架构成或细胞形态发生中起重要作用(Daniels等，Trends Biochem.Sci.24：350-355(1999)；Sells等，Trends Cell.Biol.7：162-167(1997))。PAK蛋白最初通过与活性小GTP酶、Cdc42和Rac的相互作用及其与酵母激酶Ste20的同源性而得到鉴定(Manser等，Nature 367：40-46(1994))。除通过Cdc42和Rac介导肌动蛋白细胞骨架调节和细胞粘着外(Daniels等，Trends Biochem.Sci.24：350-355(1999))，还确定某些PAK蛋白保护细胞不发生编程性细胞死亡(Gnesutta等，J.Biol.Chem.276：14414-14419(2001)；Rudel等，Science 276：1571-1574(1997)；Schurmann等，Mol.Cell.Biol.20：453-461(2000))；调节促分裂原活化蛋白(MAP)激酶途径(Bagrodia等，J.Biol.Chem.270：27995-27998(1995)；Brown等，Curr.Biol.6：598-605(1996)；Chaudhary等，Curr.Biol.10：551-554(2000)；Frost等，EMBO J.16：6426-6438(1997)；King等，Nature 396：180-183(1998)；Sun等，Curr.Biol.10：281-284(2000))；介导T-细胞抗原受体(TCR)信号(Yablonski等，EMBO J.17：5647-5657(1998))；和对DNA损害起反应(Roig等，J.Biol.Chem.274：31119-31122(1999))。通过这些多种多样的功能，PAK蛋白调节细胞增殖和迁移。

全长PAK4核酸和氨基酸序列披露在美国专利No.6,013,500中并且寄存在GenBank，其登记号为AF005046(mRNA)和AAD01210(氨基酸)。据报导调节人PAK4活性导致细胞过程发生改变，从而影响细胞生长和粘着。例如，成纤维细胞中PAK4的超表达导致形态学改变，该变化是通过诱导附着非依赖性生长和抑制编程性细胞死亡的致癌转化的特征(Gnesutta等，J.Biol.Chem.276：14414-14419(2001)；Qu等，Mol.Cell.Biol.21：3523-2533(2001))。

PAK4是用于开发有效用于涉及细胞骨架改变的过程和紊乱，诸如，例如癌症的治疗剂的有吸引力的靶标。

关于其它的背景参考文献，参见美国专利申请公开文本NO.2003/0171357和PCT公开文本WO02/12242。

概述

在一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物，

其中：

R¹选自-S(O)R^a、-S(O)₂R^a、C₁-C₁₂烷基、被1至6个R⁵取代的C₁-C₁₂烷基、C₃-C₁₂环烷基、被1至6个R⁵取代的C₃-C₁₂环烷基、C₂-C₁₂链烯基、被1至6个R⁵取代的C₂-C₁₂链烯基、C₄-C₁₂环烯基、被1至6个R⁵取代的C₄-C₁₂环烯基、C₂-C₁₂炔基、被1至6个R⁵取代的C₂-C₁₂炔基、3-12元杂环基、被1至6个R⁵取代的3-12元杂环基、C₁-C₆芳烷基、被1至6个R⁵取代的C₁-C₆芳烷基、C₁-C₆杂芳烷基、被1至6个R⁵取代的C₁-C₆杂芳烷基、C₆-C₁₀芳基、被1至6个R⁵取代的C₆-C₁₀芳基、5-12元杂芳基和被1至6个R⁵取代的5-12元杂芳基，其中任意两个相邻的R⁵与它们所连接的原子一起可以形成稠合的4-7元环，并且该稠合的环任选进一步被1-3个R^f取代；

R²和R³各自独立地选自-H、C₁-C₆全氟烷基、C₁-C₆烷基、C₃-C₆环烷基、-(C₁-C₃亚烷基)-(C₃-C₆环烷基)、C₂-C₆链烯基、C₂-C₆炔基、C₁-C₆烷氧基、-(L)_m-卤化物、-(L)_m-CN、-(L)_m-OH、-(L)_m-NH₂、-(L)_m-(C₁-C₆一烷氨基)和-(L)_m-(C₂-C₈二烷氨基)，条件是R²和R³不都是H；或R²和R³可以形成选自C₃-C₆环烷基、C₄-C₆环烯基和3-6元杂环基的环，该环任选进一步被1至2个基团取代，该基团选自C₁-C₃烷基、C₁-C₃全氟烷基、C₁-C₃烷氧基、氧代、-(C₁-C₃亚烷基)_m-卤化物、-(C₁-C₃亚烷基)_m-CN、-(C₁-C₃亚烷基)_m-OH、-(C₁-C₃亚烷基)_m-NH₂、-(C₁-C₃亚烷基)_m-(C₁-C₆一烷氨基)和-(C₁-C₃亚烷基)_m-(C₂-C₈二烷氨基)；

R⁴选自R^a、-C(O)R^a、-C(O)NR^aR^b、-C(O)OR^a、-C(O)CH(R^t)R^a、-C(O)NHCH(R^a)R^b、-C(O)OCH(R^a)R^b、-C(O)CH(R^t)CH(R^a)R^b、-C(O)SR^a、-S(O)R^a、-S(O)NR^aR^b、-S(O)OR^a、-S(O)₂R^a、-S(O)₂NR^aR^b和-S(O)₂OR^a，其中R^t为H或C₁-C₃烷基；

R⁵各自独立地选自R^c、-(L)_m-卤化物、-(L)_m-CN、-(L)_m-C(O)R^c、-(L)_m-C(O)OR^c、-(L)_m-C(O)NR^cR^d、-(L)_m-C(O)SR^c、-(L)_m-OR^c、-(L)_m-OC(O)R^c、-(L)_m-OC(O)NR^cR^d、-(L)_m-O-C(O)OR^c、-(L)_m-NO₂、-(L)_m-NR^cR^d、-(L)_m-N(R^c)C(O)R^d、-(L)_m-N(R^c)C(O)OR^d、-(L)_m-NR^cS(O)R^d、-(L)_m-NR^cS(O)OR^d、-(L)_m-NR^cS(O)₂R^d、-(L)_m-NR^cS(O)₂OR^d、-(L)_m-SR^c、-(L)_m-S(O)R^c、-(L)_m-S(O)OR^c、-(L)_m-S(O)₂R^c、-(L)_m-S(O)₂OR^c、-(L)_m-S(O)NR^cR^d、-(L)_m-S(O)₂NR^cR^d、-(L)_m-O-L-NR^cR^d、-(L)_m-O-L-OR^c和-(L)_m-NR^c-L-OR^d；

R^a、R^b、R^c和R^d各自独立地选自H、-(L)_m-(C₁-C₆全氟烷基)、C₁-C₁₂烷基、-(C₁-C₃亚烷基)_m-(C₃-C₁₂环烷基)、-(C₃-C₅亚环烷基)_m-(C₂-C₁₂链烯基)、-(L)_m-(C₄-C₁₂环烯基)、-(C₃-C₅亚环烷基)_m-(C₂-C₁₂炔基)、-(L)_m-(3-12元杂环基)、-(L)_m-(C₆-C₁₀芳基)和-(L)_m-(5-12元杂芳基)，R^a、R^b、R^c和R^d各自独立地任选进一步被1至6个R^f取代；R^a和R^b或R^c和R^d与它们所连接的原子一起可以任选形成选自3-12元杂环基和5-12元杂芳基的环，该环任选进一步被1至6个R^f取代；

R^f各自独立地选自氧代、-(C₁-C₃亚烷基)_m-(C₁-C₆全氟烷基)、C₁-C₁₂烷基、C₂-C₆链烯基、C₂-C₆炔基、-(C₁-C₃亚烷基)_m-(C₃-C₇环烷基)、-(C₁-C₃亚烷基)_m-(3-7元杂环基)、-(C₁-C₃亚烷基)_m-(5-7元杂芳基)、-(L)_m-卤化物、-(L)_m-CN、-(L)_m-C(O)R^k、-(L)_m-C(O)OR^k、-(L)_m-C(O)NR^kR^j、-(L)_m-OR^k、-(L)_m-OC(O)R^k、-(L)_m-NO₂、-(L)_m-NR^kR^j、-(L)_m-N(R^k)C(O)R^j、-(L)_m-O-L-NR^kR^j、-(L)_m-SR^k、-(L)_m-S(O)R^k、-(L)_m-S(O)₂R^jR^k，R^f各自独立地任选进一步被1-3个基团取代，该基团选自C₁-C₃烷基、卤化物和C₁-C₃全氟烷基；

R^k和R^j各自独立为-H、-OH、C₁-C₃全氟烷基、C₁-C₆烷基、C₂-C₆链烯基、C₃-C₆炔基、-(C₁-C₃亚烷基)_m-(C₃-C₆环烷基)或-(C₁-C₃亚烷基)_m-(3-6元杂环基)，R^k和R^j可以任选形成选自3-7元杂环基和5-7元杂芳基的环，该环任选进一步被1至2个基团取代，该基团选自C₁-C₃烷基、C₁-C₃全氟烷基、C₁-C₃烷氧基、氧代、-(C₁-C₃亚烷基)_m-卤化物、-(C₁-C₃亚烷基)_m-CN、-(C₁-C₃亚烷基)_m-OH、-(C₁-C₃亚烷基)_m-NH₂、-(C₁-C₃亚烷基)_m-(C₁-C₆一烷氨基)和-(C₁-C₃亚烷基)_m-(C₂-C₈二烷氨基)；

L各自独立为选自-(C₁-C₆亚烷基)-、-(C₃-C₇亚环烷基)-、-(C₁-C₆亚烷基)-(C₃-C₇亚环烷基)-和-(C₃-C₇亚环烷基)-(C₁-C₆亚烷基)-的二价基团；

m各自独立为0或1；并且

n为1，2或3。

在该实施方案的一个具体的方面和并非不一致的任意其它具体方面的组合中，n为1。更具体地说，R²和R³各自独立地选自H、未被取代的C₁-C₃烷基和未被取代的C₃-C₅环烷基，或R²和R³形成选自未被取代的环丙基、未被取代的环丁基和未被取代的环戊基的环。甚至更具体地说，R²为未被取代的甲基并且R³为未被取代的甲基。

在该实施方案的另一个具体的方面和并非不一致的任意其它具体方面的组合中，R⁴选自-C(O)NHCH(R^a)R^b、-C(O)OCH(R^a)R^b和-C(O)CH(R^t)CH(R^a)R^b。更具体地说，R^a选自-(C₁-C₃亚烷基)_m-苯基、-(C₁-C₃亚烷基)_m-(5-12元杂芳基)、-(C₁-C₃亚烷基)_m-(C₃-C₁₂环烷基)和-(C₁-C₃亚烷基)_m-(3-12元杂环基)，并且R^a任选进一步被1至6个R^f取代；R^b选自被-NR^jR^k取代的C₁-C₆烷基和任选被1至6个R^f取代的-(C₁-C₃亚烷基)_m-(C₃-C₁₂杂环基)。甚至更具体地说，R^b为被-NR^jR^k取代的甲基。甚至更具体地说，R^a选自苯基、5-12元杂芳基、3-12元杂环基和3-12元环烷基，R^a任选进一步被1至6个R^f取代，并且R^b为被NR^jR^k取代的甲基。

在该实施方案的另一个具体的方面和并非不一致的任意其它具体方面的组合中，R⁴选自-C(O)NR^aR^b、-C(O)OR^a和-C(O)CH(R^t)R^a，其中R^b选自H和C₁-C₃烷基，并且R^t选自H和C₁-C₃烷基。更具体地说，R^a选自-(C₃-C₅亚环烷基)-苯基、-(C₃-C₅亚环烷基)-(5-12元杂芳基)和-(C₃-C₅亚环烷基)-(3-12元杂环基)，并且R^a任选进一步被1至6个R^f取代。甚至更具体地说，R^a为-(亚环丙基)-苯基，并且R^a任选进一步被1至6个R^f取代。

在该实施方案的另一个具体的方面和并非不一致的任意其它具体方面的组合中，n为1，R⁴为-C(O)NR^aR^b，并且其中R^a和R^b形成选自3-12元杂环基和5-12元杂芳基的环，该环包含1-3个选自N、O和S的杂原子，并且该环任选进一步被1至6个R^f取代。更具体地说，R^a和R^b形成的环选自哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡啶基和

并且该环任选进一步被1至6个R^f取代。

在该实施方案的另一个具体的方面和并非不一致的任意其它具体方面的组合中，R¹为5-12元杂芳基，并且R¹任选进一步被1至6个R⁵取代。更具体地说，R¹选自：

并且R¹任选进一步被1至5个R⁵取代。甚至更具体地说，R⁵各自独立为-(L¹)_m-(C₁-C₆全氟烷基)、C₁-C₆烷基、C₂-C₆链烯基、C₂-C₆炔基、-(C₁-C₃亚烷基)_m-(C₃-C₄环烷基)、任选被1-2个C₁-C₃烷基取代的-(C₁-C₃亚烷基)_m-(3-4元杂环基)、-(L¹)_m-卤化物、-(L¹)_m-CN、-(L¹)_m-C(O)R^k、-(L¹)_m-C(O)OR^k、-(L¹)_m-C(O)NR^kR^j、-(L¹)_mCOSR^j、-(L¹)_m-OR^k、-(L¹)_m-OC(O)R^k、-(L¹)_m-OC(O)NR^jR^k、-(L¹)_m-NO₂、-(L¹)_m-NR^kR^j、-(L¹)_m-N(R^k)C(O)R^j、-(L¹)_m-N(R^k)C(O)OR^j、-(L¹)_m-O-L¹-NR^kR^j、-(L¹)_m-O-L¹-OR^k、-(L¹)_m-NR^j-L¹-OR^k、-(L¹)_m-SR^k、-(L¹)_m-S(O)R^k、-(L¹)_m-S(O)OR^k、-(L¹)_m-S(O)NR^jR^k、-(L¹)_m-S(O)₂R^k、-(L¹)_m-S(O)₂OR^k或-(L¹)_m-S(O)₂NR^jR^k，其中R^j和R^k各自独立为H、OH、C₁-C₃烷基或C₁-C₃全氟烷基，或同一氮上的R^j和R^k形成选自氮杂环丙烷基和氮杂环丁烷基的3-4元环；L¹为选自-(C₁-C₃亚烷基)-、-(C₃-C₄亚环烷基)-、-(3-4元亚杂环基)-、-(C₁-C₃亚烷基)-(C₃-C₄亚环烷基)-、-(C₃-C₄亚环烷基)-(C₁-C₃亚烷基)-、-(C₁-C₃亚烷基)-(3-4元亚杂环基)-和-(3-4元亚杂环基)-(C₁-C₃亚烷基)-的二价基团。甚至更具体地说，R⁵各自独立为卤化物或C₁-C₃烷基。

在另一个实施方案中，本发明的教导提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物，

其中：

R¹选自-S(O)R^a、-S(O)₂R^a、C₁-C₁₂烷基、被至少一个R^f取代的C₁-C₁₂烷基、C₃-C₁₂环烷基、被至少一个R^f取代的C₃-C₁₂环烷基、C₂-C₁₂链烯基、被至少一个R^f取代的C₂-C₁₂链烯基、C₂-C₁₂炔基、被至少一个R^f取代的C₂-C₁₂炔基、3-10元杂环、被至少一个R^f取代的3-10元杂环、C₁-C₆芳烷基、被至少一个R^f取代的C₁-C₆芳烷基、C₁-C₆杂芳烷基、被至少一个R^f取代的C₁-C₆杂芳烷基、C₆-C₁₀芳基、被至少一个R⁵取代的C₆-C₁₀芳基、5-10元杂芳基和被至少一个R⁵取代的5-10元杂芳基，其中任意两个相邻的R⁵与它们所连接的原子一起可以形成稠合的4-7元环；

R²和R³各自独立地选自-H、卤化物、-CN、-OH、-NO₂、-NH₂、C₁-C₃全氟烷基、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₆烷氧基烷基、未被取代的C₁-C₆脂族化合物、C₁-C₆烷基胺、C₁-C₁₂烷基、被1或2个选自-OH、-NH₂和-CN的基团取代的C₁-C₁₂烷基、C₃-C₁₂环烷基、被1或2个选自-OH、-NH₂和-CN的基团取代的C₃-C₁₂环烷基、C₂-C₁₂链烯基、被1或2个选自-OH、-NH₂和-CN的基团取代的C₂-C₁₂链烯基、C₂-C₁₂炔基和被1或2个选自-OH、-NH₂和-CN的基团取代的C₂-C₁₂炔基；

R⁴选自R^a、-C(O)R^a、-C(O)NHR^a、-C(O)NR^aR^b、-C(O)SR^a、-S(O)R^a和-S(O)₂R^a；

R⁵选自R^c、-OH、卤化物、-CN、-C(O)R^c、-C(O)OR^c、-C(O)NHR^c、-C(O)NR^cR^d、-OR^c、-OC(O)R^c、-NO₂、-NHR^c、-NR^cR^d、-N(R^c)C(O)R^d、-NHC(O)R^c、-SR^c、-S(O)R^c和-S(O)₂R^c；

R^a、R^b、R^c和R^d各自独立地选自C₁-C₁₂烷基、被至少一个R^f取代的C₁-C₁₂烷基、C₃-C₁₂环烷基、被至少一个R^f取代的C₃-C₁₂环烷基、C₂-C₁₂链烯基、被至少一个R^f取代的C₂-C₁₂链烯基、C₂-C₁₂炔基、被至少一个R^f取代的C₂-C₁₂炔基、3-10元杂环、被至少一个R^f取代的3-10元杂环、C₆-C₁₀芳基、被至少一个R^f取代的C₆-C₁₀芳基、5-10元杂芳基、被至少一个R^f取代的5-10元杂芳基、C₁-C₆芳烷基、被至少一个R^f取代的C₁-C₆芳烷基、C₁-C₆杂芳烷基、被至少一个R^f取代的C₁-C₆杂芳烷基和C₁-C₆全氟烷基；或R^a和R^b与它们所连接的原子一起形成3-8元环；或R^c和R^d与它们所连接的原子一起形成3-8元环；

R^f各自可以相同或不同，其选自卤化物、-OH、-CN、-C(O)R^k、-C(O)OR^k、-C(O)NR^kR^j、氧代、-OR^k、-OC(O)R^k、-NO₂、-NR^kR^j、-N(R^k)C(O)R^j、-SR^k、-S(O)R^k、-S(O)₂R^k、C₁-C₁₂烷基、被至少1个R^m取代的C₁-C₁₂烷基、C₃-C₁₂环烷基、被至少一个R^m取代的C₃-C₁₂环烷基、C₂-C₁₂链烯基、被至少一个R^m取代的C₂-C₁₂链烯基、C₂-C₁₂炔基、被至少一个R^m取代的C₂-C₁₂炔基、3-10元杂环、被1-4个R^m取代的3-10元杂环、C₆-C₁₀芳基、被1-4个R^m取代的C₆-C₁₀芳基、5-10元杂芳基、被1-4个R^m取代的5-10元杂芳基、C₁-C₃芳烷基、被1-4个R^m取代的C₁-C₃芳烷基、C₁-C₃杂芳烷基、被1至4个R^m取代的C₁-C₃杂芳烷基和C₁-C₆全氟烷基；

R^k和R^j各自独立选自-H、-OH、C₁-C₆脂族化合物和C₁-C₃全氟烷基；并且

R^m选自卤化物、-OH、-CN、-C(O)R^k、-C(O)OR^k、-CONR^kR^j、氧代、-OR^k、-OC(O)R^k、-NO₂、-NR^kR^j、-N(R^k)C(O)R^k、-SR^k、-S(O)R^k、-S(O)₂R^k和C₁-C₃全氟烷基；

n为1，2或3。

在该实施方案的一个具体方面中，n为1。

在另一个实施方案中，本发明提供了式II的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物，

其中：

^R2和R³各自独立地选自-H、卤化物、-CN、-OH、-NO₂、-NH₂、C₁-C₃全氟烷基、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₆烷氧基烷基、未被取代的C₁-C₆脂族化合物、C₁-C₆烷基胺、C₁-C₁₂烷基、被1或2个选自-OH、-NH₂和-CN的基团取代的C₁-C₁₂烷基、C₃-C₁₂环烷基、被1或2个选自-OH、-NH₂和-CN的基团取代的C₃-C₁₂环烷基、C₂-C₁₂链烯基、被1或2个选自-OH、-NH₂和-CN的基团取代的C₂-C₁₂链烯基、C₂-C₁₂炔基和被1或2个选自-OH、-NH₂和-CN的基团取代的C₂-C₁₂炔基；

环A选自C₆-C₁₀芳基、被至少一个R⁵取代的C₆-C₁₀芳基、5-10元杂芳基和被至少一个R⁵取代的5-10元杂芳基，其中任意两个相邻的R⁵与它们所连接的原子一起可以形成稠合的4-7元环。

R^a、R^c和R^d各自独立地选自C₁-C₁₂烷基、被至少一个R^f取代的C₁-C₁₂烷基、C₃-C₁₂环烷基、被至少一个R^f取代的C₃-C₁₂环烷基、C₂-C₁₂链烯基、被至少一个R^f取代的C₂-C₁₂链烯基、C₂-C₁₂炔基、被至少一个R^f取代的C₂-C₁₂炔基、3-10元杂环、被至少一个R^f取代的3-10元杂环、C₆-C₁₀芳基、被至少一个R^f取代的C₆-C₁₀芳基、5-10元杂芳基、被至少一个R^f取代的5-10元杂芳基、C₁-C₆芳烷基、被至少一个R^f取代的C₁-C₆芳烷基、C₁-C₆杂芳烷基、被至少一个R^f取代的C₁-C₆杂芳烷基和C₁-C₆全氟烷基；或R^c和R^d与它们所连接的原子一起形成3-8元环；

R^f各自可以相同或不同，其选自卤化物、-OH、-CN、-C(O)R^k、-C(O)OR^k、-C(O)NR^kR^j、氧代、-OR^k、-OC(O)R^k、-NO₂、-NR^kR^j、-N(R^k)C(O)R^j、-SR^k、-S(O)R^k、-S(O)₂R^k、C₁-C₁₂烷基、被至少一个R^m取代的C₁-C₁₂烷基、C₃-C₁₂环烷基、被至少一个R^m取代的C₃-C₁₂环烷基、C₂-C₁₂链烯基、被至少一个R^m取代的C₂-C₁₂链烯基、C₂-C₁₂炔基、被至少一个R^m取代的C₂-C₁₂炔基、3-10元杂环、被1-4个R^m取代的3-10元杂环、C₆-C₁₀芳基、被1-4个R^m取代的C₆-C₁₀芳基、5-10元杂芳基、被1-4个R^m取代的5-10元杂芳基、C₁-C₃芳烷基、被1-4个R^m取代的C₁-C₃芳烷基、C₁-C₃杂芳烷基、被1至4个R^m取代的C₁-C₃杂芳烷基和C₁-C₆全氟烷基；

R^m选自卤化物、-OH、-CN、-C(O)R^k、-C(O)OR^k、-CONR^kR^j、氧代、-OR^k、-OC(O)R^k、-NO₂、-NR^kR^j、-N(R^k)C(O)R^k、-SR^k、-S(O)R^k、-S(O)₂R^k和C₁-C₃全氟烷基。

在另一个实施方案中，本发明提供了式III的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物，

其中：

在另一个实施方案中，本发明提供了式IV的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物，

其中：

R^k和R^j各自独立选自-H、-OH、C₁-C₆脂族化合物和C₁-C₃全氟烷基；

R^m选自卤化物、-OH、-CN、-C(O)R^k、-C(O)OR^k、-CONR^kR^j、氧代、-OR^k、-OC(O)R^k、-NO₂、-NR^kR^j、-N(R^k)C(O)R^k、-SR^k、-S(O)R^k、-S(O)₂R^k和C₁-C₃全氟烷基；并且

当任意两个相邻的直接与R¹连接的R⁵基团的原子选自碳、氮、氧和硫时，所述的相邻R⁵基团可以形成稠合的4-7元环。

在另一个实施方案中，本发明提供了式V的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物，

其中：

R¹选自-S(O)R^a、-S(O)₂R^a C₁-C₁₂烷基、被至少一个R^f取代的C₁-C₁₂烷基、C₃-C₁₂环烷基、被至少一个R^f取代的C₃-C₁₂环烷基、C₂-C₁₂链烯基、被至少一个R^f取代的C₂-C₁₂链烯基、C₂-C₁₂炔基、被至少一个R^f取代的C₂-C₁₂炔基、3-10元杂环、被至少一个R^f取代的3-10元杂环、C₁-C₆芳烷基、被至少一个R^f取代的C₁-C₆芳烷基、C₁-C₆杂芳烷基、被至少一个R^f取代的C₁-C₆杂芳烷基、C₆-C₁₀芳基、被至少一个R⁵取代的C₆-C₁₀芳基、5-10元杂芳基和被至少一个R⁵取代的5-10元杂芳基，其中任意两个相邻的R⁵与它们所连接的原子一起可以形成稠合的4-7元环；

在某些实施方案中，R²和R³为-CH₃。在某些实施方案中，R⁴选自-COR^a、-C(O)NHR^a和-C(O)NR^aR^b；并且R^a选自C₁-C₁₂烷基、被至少一个R^f取代的C₁-C₁₂烷基、C₃-C₁₂环烷基、被至少一个R^f取代的C₃-C₁₂环烷基、C₂-C₁₂链烯基、被至少一个R^f取代的C₂-C₁₂链烯基、C₂-C₁₂炔基和被至少一个R^f取代的C₂-C₁₂炔基。在某些实施方案中，R^a选自环烷基和被至少一个R^f取代的环烷基。在某些实施方案中，R^a选自环丙基和被至少一个R^f取代的环丙基。在某些实施方案中，R^a选自环丙基和反-2-苯基环丙基。在某些实施方案中，R^a选自乙基和被至少一个R^f取代的乙基。在某些实施方案中，R^a为在某些实施方案中，R^a为

在某些实施方案中，R^a选自乙基和被至少一个R^f取代的乙基。在某些实施方案中，R^a为在某些实施方案中，R^a为

在某些实施方案中，R⁴为

在某些实施方案中，R⁴为

在某些实施方案中，R¹选自5-10元杂芳基和被至少一个R⁵取代的5-10元杂芳基。在某些实施方案中，环A为5-10元杂芳基。在某些实施方案中，环A为被至少一个R⁵取代的5-10元杂芳基。

在某些实施方案中，5-10元杂芳基选自吡咯、呋喃、噻吩、噁唑、噻唑、吡唑(pryazole)、吡啶、嘧啶、喹啉、异喹啉、嘌呤、四唑、三嗪和咔唑。

在某些实施方案中，被至少一个R⁵取代的5-10元杂芳基选自

在某些实施方案中，被至少一个R⁵取代的5-10元杂芳基选自

在某些实施方案中，被至少一个R⁵取代的5-10元杂芳基选自

在另一个实施方案中，本发明提供了式VI的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物，

其中：

B为键、-CHR^t-、-O-或-NH-，其中R^t为H或C₁-C₃烷基；

R¹选自：

并且

R¹任选进一步被1-5个R⁵取代。

R²为未被取代的C₁-C₃烷基，R³为未被取代的C₁-C₃烷基，或R²和R³形成选自未被取代的环丙基和未被取代的环丁基的环；

每个R⁵独立为R^x；

每个R^x独立为-(L¹)_m-(C₁-C₆全氟烷基)、C₁-C₆烷基、C₂-C₆链烯基、C₂-C₆炔基、-(C₁-C₃亚烷基)_m-(C₃-C₄环烷基)、任选被1-2个C₁-C₃烷基取代的-(C₁-C₃亚烷基)_m-(3-4元杂环基)、-(L¹)_m-卤化物、-(L¹)_m-CN、-(L¹)_m-C(O)R^k、-(L¹)_m-C(O)OR^k、-(L¹)_m-C(O)NR^kR^j、-(L¹)_m-C(O)SR^j、-(L¹)_m-OR^k、-(L¹)_m-OC(O)R^k、-(L¹)_m-OC(O)NR^jR^k、-(L¹)_m-NO₂、-(L¹)_m-NR^kR^j、-(L¹)_m-N(R^k)C(O)R^j、-(L¹)_m-N(R^k)C(O)OR^j、-(L¹)_m-O-L¹-NR^kR^j、-(L¹)_m-O-L¹-OR^k、-(L¹)_m-NR^j-L¹-OR^k、-(L¹)_m-SR^k、-(L¹)_m-S(O)R^k、-(L¹)_m-S(O)OR^k、-(L¹)_m-S(O)NR^jR^k、-(L¹)_m-S(O)₂R^k、-(L¹)_m-S(O)₂OR^k或-(L¹)_m-S(O)₂NR^jR^k，其中R^j和R^k各自独立为H、OH、C₁-C₃烷基或C₁-C₃全氟烷基，或同一氮上的R^j和R^k形成选自氮杂环丙烷基和氮杂环丁烷基的3-4元环；L¹为选自-(C₁-C₃亚烷基)-、-(C₃-C₄亚环烷基)-、-(3-4元亚杂环基)-、-(C₁-C₃亚烷基)-(C₃-C₄亚环烷基)-、-(C₃-C₄亚环烷基)-(C₁-C₃亚烷基)-、-(C₁-C₃亚烷基)-(3-4元亚杂环基)-和-(3-4元亚杂环基)-(C₁-C₃亚烷基)-的二价基团；

R^a选自-(C₃-C₇亚环烷基)-苯基、-(C₃-C₇亚环烷基)-(5-12元杂芳基)、-(C₃-C₇亚环烷基)-(3-12元杂环基)和-(C₃-C₇亚环烷基)-(C₃-C₁₂环烷基)，R^a任选进一步被1-6个选自氧代和R^x的基团取代；并且

m各自独立为0或1。

在该实施方案的一个具体的方面和并非不一致的任意其它具体方面的组合中，B为-O-，R²为未被取代的甲基且R³为未被取代的甲基。更具体地说，R¹选自

另外更具体地说，R¹选自

在该实施方案的另一个具体的方面和并非不一致的任意其它具体方面的组合中，B为-NH-，R²为未被取代的甲基且R³为未被取代的甲基。更具体地说，R¹选自

另外更具体地说，R¹选自

在该实施方案的另一个具体的方面和并非不一致的任意其它具体方面的组合中，R^a选自-亚环丙基-苯基、-亚环丙基-(5-12元杂芳基)和-亚环丙基-(3-12元杂环基)，R^a任选进一步被1-6个选自氧代和R^x的基团取代。更具体地说，R^a选自

其中此处所示的立体化学代表亚环丙基的两个取代基为反式的，R^a任选进一步被1-6个选自氧代和R^x的基团取代。甚至更具体地说，此处所示的立体化学代表了亚环丙基的碳中心上的绝对立体化学。

在另一个实施方案中，本发明提供了式VII的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物，

其中，

B为键、-CHR^t-、-O-或-NH-，其中R^t为H或C₁-C₃烷基；

R¹选自

并且

R¹任选进一步被1-5个R⁵取代。

R^a选自-(L²)_m-苯基、-(L²)_m-(5-12元杂芳基)、-(L²)_m-(C₃-C₁₂环烷基)和-(L²)_m-(3-12元杂环基)，其中L²为选自-(C₁-C₃亚烷基)-、-(C₃-C₄亚环烷基)-、-(C₁-C₃亚烷基)-(C₃-C₄亚环烷基)-、-(C₃-C₄亚环烷基)-(C₁-C₃亚烷基)-、-O-、-(C₁-C₃亚烷基)-O-和-O-(C₁-C₃亚烷基)-的二价基团，并且R^a任选进一步被1-6个选自氧代和R^x的基团取代；

R^b为-(C₁-C₆亚烷基)_m-NR^pR^q、其中R^p和R^q各自独立为H、C₁-C₃烷基，或R^p和R^q形成包含1-2个选自O和N的杂原子的3-7元杂环基，该3-7元杂环基任选进一步被1-3个选自卤化物和C₁-C₃烷基的基团取代；

R⁵各自为R^x；

R^x各自独立为-(L¹)_m-(C₁-C₆全氟烷基)、C₁-C₆烷基、C₂-C₆链烯基、C₂-C₆炔基、-(C₁-C₃亚烷基)_m-(C₃-C₄环烷基)、任选被1-2个C₁-C₃烷基取代的-(C₁-C₃亚烷基)_m-(3-4元杂环基)、-(L¹)_m-卤化物、-(L¹)_m-CN、-(L¹)_m-C(O)R^k、-(L¹)_m-C(O)OR^k、-(L¹)_m-C(O)NR^kR^j、-(L¹)_m-C(O)SR^j、-(L¹)_m-OR^k、-(L¹)_m-OC(O)R^k、-(L¹)_m-OC(O)NR^jR^k、-(L¹)_m-NO₂、-(L¹)_m-NR^kR^j、-(L¹)_m-N(R^k)C(O)R^j、-(L¹)_m-N(R^k)C(O)OR^j、-(L¹)_m-O-L¹-NR^kR^j、-(L¹)_m-O-L¹-OR^k、-(L¹)_m-NR^j-L¹-OR^k、-(L¹)_m-SR^k、-(L¹)_m-S(O)R^k、-(L¹)_m-S(O)OR^k、-(L¹)_m-S(O)NR^jR^k、-(L¹)_m-S(O)₂R^k、-(L¹)_m-S(O)₂OR^k或-(L¹)_m-S(O)₂NR^jR^k，其中R^j和R^k各自独立为H、OH、C₁-C₃烷基或C₁-C₃全氟烷基，或同一氮上的R^j和R^k形成选自氮杂环丙烷基和氮杂环丁烷基的3-4元环；L¹为选自-(C₁-C₃亚烷基)-、-(C₃-C₄亚环烷基)-、-(3-4元亚杂环基)-、-(C₁-C₃亚烷基)-(C₃-C₄亚环烷基)-、-(C₃-C₄亚环烷基)-(C₁-C₃亚烷基)-、-(C₁-C₃亚烷基)-(3-4元亚杂环基)-和-(3-4元亚杂环基)-(C₁-C₃亚烷基)-的二价基团；并且

m各自独立为0或1。

在该实施方案的一个具体的方面和并非不一致的任意其它具体方面的组合中，B，R^a，R^b和连接它们的碳在该碳上形成S手性中心。更具体地说，关于S手性中心该化合物不低于90％对映体纯。

在该实施方案的另一个具体的方面和并非不一致的任意其它具体方面的组合中，B为-O-，R²为未被取代的甲基且R³为未被取代的甲基。更具体地说，R¹选自

另外更具体地说，R¹选自

另外更具体地说，R¹选自

在该实施方案的另一个具体的方面和并非不一致的任意其它具体方面的组合中，R^b选自-CH₂-N(CH₃)CH₃、-CH₂NHCH₃、-CH₂NH₂和吡咯基(pyrollyl)。

在该实施方案的另一个具体的方面和并非不一致的任意其它具体方面的组合中，R^a选自苯基、5-12元杂芳基、3-12元杂环基和3-12元环烷基，R^a任选进一步被1-6个选自氧代和R^x的基团取代。

在另一个实施方案中，本发明提供了包含本发明化合物的药物组合物。

在另一个实施方案中，本发明提供了包含本发明化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。

在另一个实施方案中，本发明提供了治疗由蛋白激酶活性介导的哺乳动物疾病状况的方法，它包括对哺乳动物给予治疗上可接受量的本发明化合物、盐、水合物或溶剂合物。在该实施方案的一个方面中，哺乳动物疾病状况为肿瘤生长或异常细胞增殖。

在另一个实施方案中，本发明提供了调节蛋白激酶活性的方法，它包括使所述的蛋白激酶接触有效量的本发明任意的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物。在该实施方案的一个方面中，所述的蛋白激酶为PAK4蛋白激酶。

在某些实施方案中，本发明的教导提供了包含本文所述的任意化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。这类组合物的实例如下所述。

在某些实施方案中，本发明的教导提供了治疗哺乳动物，包括人异常细胞生长的方法，该方法包含对所述的哺乳动物给予本发明教导的任意的化合物或药物组合物。

在某些实施方案中，所述的异常细胞生长为癌症，包括，但不限于肺癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头或颈癌、皮肤或眼内黑素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛门区癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、女阴癌、何杰金病、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴细胞淋巴瘤、膀胱癌、肾或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统(CNS)肿瘤、原发性CNS淋巴瘤、脊椎肿瘤、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤或上述癌症中的一种或多种的组合。在某些实施方案中，所述的异常细胞生长为良性增殖性疾病，包括，但不限于银屑病、良性前列腺肥大或再狭窄(restinosis)。

在某些实施方案中，该方法进一步包含对所述的哺乳动物给予一定量的选自下列的一种或多种物质：抗肿瘤药、抗血管发生药、信号转导抑制剂和抗增殖药，其用量共同有效治疗所述的异常细胞生长。这类物质包括下列文献中披露的那些物质：PCT公开文本No.WO00/38715、WO 00/38716、WO 00/38717、WO 00/38718、WO 00/38719、WO 00/38730、WO 00/38665、WO 00/37107和WO 00/38786，将这些文献披露的内容完整地引入本文作为参考。

抗肿瘤药的实例包括有丝分裂抑制剂，例如长春花生物碱衍生物，诸如长春碱、长春瑞滨长春地辛和长春新碱；秋水仙碱别秋水仙碱(colchines allochochine)、halichondrine、N-苯甲酰基三甲基-甲基醚秋水仙酸、多拉司他汀10、美登素(maystansine)、根霉素；紫杉烷类诸如紫杉醇(泰素)、多西他赛(泰索帝)、2′-N-[3-(二甲氨基)丙基]戊二酸盐(glutaramate)(紫杉醇衍生物)、硫代秋水仙碱(thiocholchicine)、三苯甲基半胱氨酸、替尼泊苷、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、氟尿嘧啶、阿糖胞苷(cytocine arabinoside)、2′2′-二氟脱氧胞苷(吉西他滨)、阿霉素和丝裂霉素(mitamycin)。烷化剂，例如顺铂、卡铂、奥沙利铂(oxiplatin)、异丙铂、N-乙酰基-DL-十二烷基肌氨酸钠-L-亮氨酸的乙酯(Asaley或Asalex)、1，4-环己二烯-1，4-二氨基甲酸、2，5-双(1-氮丙啶基)-3，6-二氧代-，二乙酯(地吖醌)、1，4-双(甲磺酰氧基)丁烷(白消安(bisulfan)或leucosulfan)氯脲菌素、氯乙矾(clomesone)、氰基吗啉代多柔比星、cyclodisone、去水卫矛醇(dianhydroglactitol)、氟多潘(fluorodopan)、hepsulfam、丝裂霉素C、hycantheonemitomycin C、米托唑胺(mitozolamide)、1-(2-氯乙基)-4-(3-氯丙基)-哌嗪二盐酸盐、哌嗪二酮、哌泊溴烷、泊非霉素、spirohydantoin mustard、替罗昔隆、四铂、塞替派、曲他胺、尿嘧啶氮芥、双(3-甲磺酰氧基丙基)胺盐酸盐、丝裂霉素；亚硝基脲类物质，诸如环己基-氯乙基亚硝基-脲、甲基环己基-氯乙基亚硝基脲1-(2-氯乙基)-3-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1-亚硝基-脲、双(2-氯乙基)亚硝基脲、丙卡巴肼、达卡巴嗪；氮芥-相关化合物，诸如氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、磷酸雌莫司汀钠、strptozoin和替莫唑胺(temozolamide)；DNA抗-代谢物，例如5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、羟基脲、2-[(3羟基-2-吡诺林基(pyrinodinyl))亚甲基]-肼硫代甲酰胺(carbothioamide)、脱氧氟尿嘧啶、5-羟基-2-甲酰基吡啶缩氨基硫脲、α-2′-脱氧-6-硫鸟苷、甘氨酸阿非迪霉素、5-氮杂脱氧胞嘧啶、β-硫鸟嘌呤脱氧核糖核苷、安西他滨、胍唑、肌苷糖二醛(glycodialdehyde)、麦克菌素II、吡唑并咪唑、克拉屈滨、喷司他丁、硫鸟嘌呤、巯嘌呤、博来霉素、2-氯脱腺苷、胸苷酸合酶的抑制剂诸如雷替曲塞和培美曲塞二钠、clofarabine、氟脱氧尿苷和氟达拉滨。DNA/RNA抗代谢物，例如L-阿拉诺新、5-氮杂胞苷、阿西维辛、氨蝶呤及其衍生物，诸如N-[2-氯-5-[[(2，4-二氨基-5-甲基-6-喹唑啉基)-甲基]氨基]苯甲酰基]-L-天冬氨酸、N-[4-[[(2，4-二氨基-5-乙基-6-喹唑啉基)甲基]氨基]-苯甲酰基]-L-天冬氨酸、N-[2-氯-4-[[(2，4-二氨基蝶啶基)甲基]氨基]苯甲酰基]-L-天冬氨酸、可溶性Baker′s antifol、二氯烯丙基Z-羟基-1，4-萘醌、布喹那、ftoraf、二氢-5-氮杂胞苷、甲氨蝶呤、N-(膦基乙酰基)-L-天冬氨酸四钠盐、吡唑并呋喃、三甲曲沙、普卡霉素、放线菌素D、cryptophycin和类似物诸如cryptophycin-52，或例如欧洲专利申请No.239362中披露的优选抗代谢物之一，诸如N-(5-[N-(3，4-二氢-2-甲基-4-氧代喹唑啉-6-基甲基)-N-甲氨基]-2-噻吩甲酰基)-L-谷氨酸；生长因子抑制剂；细胞周期抑制剂；嵌入性抗生素，例如阿霉素和博来霉素；蛋白质，例如干扰素；和抗-激素药，例如抗-雌激素药，诸如Nolvadex^TM(他莫昔芬)，或例如抗-雄激素药，诸如Casodex^TM(4′-氰基-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基-3′-(三氟甲基)丙酰苯胺)。可以通过同时、依次或分别给予治疗中的各成分进行这类联合治疗。

抗血管发生药包括MMP-2(基质-金属蛋白酶2)抑制剂、MMP-9(基质-金属蛋白酶9)抑制剂和COX-II(环加氧酶II)抑制剂。有用的COX-II抑制剂的实例包括CELEBREX^TM(alecoxib)、伐地考昔和罗非考昔。有用的基质金属蛋白酶抑制剂的实例描述在下列文献中：WO 96/33172(1996年10月24日公开)、WO 96/27583(1996年3月7日公开)、欧洲专利申请No.97304971.1(1997年7月8日提交)、欧洲专利申请No.99308617.2(1999年10月29日提交)、WO 98/07697(1998年2月26日公开)、WO 98/03516(1998年1月29日公开)、WO98/34918(1998年8月13日公开)、WO 98/34915(1998年8月13日公开)、WO 98/33768(1998年8月6日公开)、WO 98/30566(1998年7月16日公开)、欧洲专利公开文本606,046(1994年7月13日公开)、欧洲专利公开文本931,788(1999年7月28日公开)、WO 90/05719(1990年5月31日公开)、WO 99/52910(1999年10月21日公开)、WO99/52889(1999年10月21日公开)、WO 99/29667(1999年6月17日公开)、PCT国际申请号PCT/IB98/01113(1998年7月21日提交)、欧洲专利申请号99302232.1(1999年3月25日提交)、英国专利申请号9912961.1(1999年6月3日提交)、美国临时申请号60/148,464(1999年8月12日提交)、美国专利5,863,949(1999年1月26日授权)、美国专利5,861,510(1999年1月19日授权)和欧洲专利公开文本780,386(1997年6月25日公开)，将所有这些文献完整地引入本文作为参考。优选的MMP-2和MMP-9抑制剂为那些几乎没有或无抑制MMP-1活性的抑制剂。更优选那些相对于其它基质-金属蛋白酶(即MMP-1、MMP-3、MMP-4、MMP-5、MMP-6、MMP-7、MMP-8、MMP-10、MMP-11、MMP-12和MMP-13)而言选择性抑制MMP-2和/或MMP-9的抑制剂。

MMP抑制剂的实例包括AG-3340、RO 32-3555、RS 13-0830和下列化合物：3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基]-(1-羟基氨甲酰基-环戊基)-氨基]-丙酸；3-外-3-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-8-氧杂-双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸羟基酰胺；(2R，3R)1-[4-(2-氯-4-氟-苄氧基)-苯磺酰基]-3-羟基-3-甲基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺；4-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-四氢-吡喃-4-甲酸羟基酰胺；3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基]-(1-羟基氨甲酰基-环丁基)-氨基]-丙酸；4-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-四氢-吡喃-4-甲酸羟基酰胺；3-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-四氢-吡喃-3-甲酸羟基酰胺；(2R，3R)1-[4-(4-氟-2-甲基-苄氧基)-苯磺酰基]-3-羟基-3-甲基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺；3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基]-(1-羟基氨甲酰基-1-甲基-乙基)-氨基]-丙酸；3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基]-(4-羟基-氨甲酰基四氢-吡喃-4-基)-氨基]-丙酸；3-外-3-[4-(4-氯-苯氧基)苯-磺酰基氨基]-8-氧杂-双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸羟基酰胺；3-内-3-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-8-氧杂-双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸羟基酰胺；3-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-四氢-呋喃-3-甲酸羟基酰胺；及其药学上可接受的盐、溶剂合物和水合物。

信号转导抑制剂的实例包括可以抑制EGFR(表皮生长因子受体)反应的活性剂，诸如EGFR抗体、EGF抗体和为EGFR抑制剂的分子；VEGF(血管内皮生长因子)抑制剂；和erbB2受体抑制剂，诸如结合erbB2受体的有机分子或抗体，例如HERCEPTIN^TM(South SanFrancisco的Genentech，Inc.，California，USA)。

EGFR抑制剂描述在下列文献中，例如：WO 95/19970(1995年7月27日公开)、WO 98/14451(1998年4月9日公开)、WO 98/02434(1998年1月22日公开)和美国专利5,747,498(1998年5月5日授权)。EGFR-抑制剂包括，但不限于单克隆抗体C225和抗-EGFR 22Mab(NewYork的ImClone Systems Incorporated，New York，USA)、化合物ZD-1839(AstraZeneca)、BIBX-1382(Boehringer Ingelheim)、MDX-447(Annandale的Medarex Inc.，New Jersey，USA)和OLX-103(Whitehouse Station的Merck & Co.，New Jersey，USA)、VRCTC-310(Ventech Research)和EGF合毒素(Hopkinton的Seragen Inc.，Massachusetts)。

还可以将VEGF抑制剂，例如SU-5416和SU-6668(South SanFrancisco的Sugen Inc.，California，USA)与所述的组合物联用或共同给药。VEGF抑制剂描述在下列文献中，例如：WO 99/24440(1999年5月20日公开)、PCT国际申请PCT/IB99/00797(1999年5月3日提交)、WO 95/21613(1995年8月17日公开)、WO 99/61422(1999年12月2日公开)、美国专利5,834,504(1998年11月10日授权)、WO98/50356(1998年11月12日公开)、美国专利5,883,113(1999年3月16日授权)、美国专利5,886,020(1999年3月23日授权)、美国专利5,792,783(1998年8月11日授权)、WO 99/10349(1999年3月4日公开)、WO 97/32856(1997年9月12日公开)、WO 97/22596(1997年6月26日公开)、WO 98/54093(199/8年12月3日公开)、WO98/02438(1998年1月22日公开)、WO 99/16755(1999年4月8日公开)和WO 98/02437(1998年1月22日公开)，将所有这些文献完整地引入本文作为参考。某些特异性VEGF抑制剂的其它实例为IM862(Kirkland的Cytran Inc.，Washington，USA)；抗-VEGF单克隆抗体贝伐单抗(South San Francisco的Genentech，Inc.，California)；和angiozyme，即来自Ribozyme(Boulder，Colorado)和Chiron(Emeryville，California)的合成核酶。

可以将ErbB2受体抑制剂，诸如GW-282974(Glaxo Wellcome plc)和单克隆抗体AR-209(The Woodlands的Aronex PharmaceuticalsInc.，Texas，USA)和2B-1(Chiron)与所述的组合物联合给药。这类erbB2抑制剂包括那些描述在下列文献中的抑制剂：WO98/02434(1998年1月22日公开)、WO 99/35146(1999年7月15日公开)、WO 99/35132(1999年7月15日公开)、WO 98/02437(1998年1月22日公开)、WO 97/13760(1997年4月17日公开)、WO95/19970(1995年7月27日公开)、美国专利5,587,458(1996年12月24日授权)和美国专利5,877,305(1999年3月2日授权)，将这些文献各自完整地引入本文作为参考。适用于本发明的ErbB2受体抑制剂还描述在1999年1月27日提交的美国临时申请No.60/117,341和1999年1月27日提交的美国临时申请No.60/117,346中，将这两篇文献完整地引入本文作为参考。

可以使用的其它抗增殖药包括酶法呢基蛋白转移酶抑制剂和受体酪氨酸激酶PDGFr抑制剂，包括在下列文献中披露和请求保护的化合物：美国专利申请：09/221946(1998年12月28日提交)；09/454058(1999年12月2日提交)；09/501163(2000年2月9日提交)；09/539930(2000年3月31日提交)；09/202796(1997年5月22日提交)；09/384339(1999年8月26日提交)；和09/383755(1999年8月26日提交)；和在下列美国临时专利申请中披露和请求保护的化合物：60/168207(1999年11月30日提交)；60/170119(1999年12月10日提交)；60/177718(2000年1月21日提交)；60/168217(1999年11月30日提交)；和60/200834(2000年5月1日提交)。将上述专利申请和临时专利申请各自完整地引入本文作为参考。

还可以将本发明的组合物与适用于治疗异常细胞生长或癌症的其它活性剂联用，包括，但不限于：能够促进抗肿瘤免疫应答的活性剂，诸如CTLA4(细胞毒性淋巴细胞抗原4)抗体和其它能够阻断CTLA4的活性剂；和抗增殖药，诸如其它法呢基蛋白转移酶抑制剂。可以用于本发明的特异性CTLA4抗体包括那些描述在美国临时申请60/113,647(1998年12月23日提交)中的抗体，将该文献完整地引入本文作为参考。

除非另作陈述，否则本说明书和权利要求中使用的下列术语具有下面讨论的含义。在该部分中定义的变量，诸如R、X、n等仅用于该部分中参考，但并不意味着与本定义部分外可使用的术语具有相同的含义。此外，本文定义的基团中的许多可以任选被取代。在本定义部分中典型取代基的清单为典型的，但并不限定本说明书和权利要求内的其它部分定义的取代基。

本文所用的符号[------]在引入取代基的化学结构时是指[------]所连接的原子为该取代基与另一分子上的某些位置连接点。例如，可能

将假设分子CH₃CH₂-X中的X定义为X为在该情况中，与任意编号位置C-1连接的[------]的位置是指苯基环的C-1与亚甲基碳连接。

如无另外陈述，否则符号

和

在共同在单一分子上使用时仅表示(如适用时)反式或顺式的相对立体化学。共同或单独使用的符号

和符号

在与它们代表绝对立体化学的标记或相应化学结构中的″S″或″R″标记或附带化学名称结合，表示相应手性中心的绝对立体化学。

“脂族化合物”是指完全饱和或包含一个或多个不饱和单元，但并非芳族的直链、支链或环C₁-C₁₂烃类。脂族基团的实例包括直链、支链或环烷基、链烯基、炔基及其混合基团，诸如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基等。脂族基团可以任选被1-6个取代基取代。脂族基团上合适的取代基包括：3-12元杂环基、C₆-C₁₀芳基、5-12元杂芳基、卤化物、-NO₂、NH₂、NR₂、-CN、-COR、-COOR、-CONR₂、-OH、-OR、-OCOR、-SR、-SOR、-SO₂R、-SONR₂、-SO₂NR₂，其中R为H、C₁-C₁₀烷基、3-10元杂环基、C₆-C₁₀芳基、5-12元杂芳基。

“C₁-C₁₂烷基”是指具有1-12个碳原子的直链或支链饱和烃基。C₁-C₁₂烷基可以任选被至少一个取代基取代。C₁-C₁₂烷基上合适的取代基包括，但不限于3-12元杂环基、C₆-C₁₀芳基、5-12元杂芳基、卤化物、-NO₂、-NR₂、-CN、-COR、-COOR、-CONR₂、-OH、-OR、-OCOR、-SR、-SOR、-SO₂R、-SONR₂、-SO₂NR₂，其中R各自独立为-H、C₁-C₁₀烷基、3-12元杂环基、C₆-C₁₀芳基、5-12元杂芳基。C₁-C₁₂烷基的实例包括，但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、新戊基、仲戊基、己基、庚基、辛基等，包括其取代的形式。此外，术语“烷基”是指1-20个碳原子或1-12个碳原子或1-8个碳原子或1-6个碳原子或1-4个碳原子的直链或支链饱和烃基。“低级烷基”特别是指具有1-4个碳原子的烷基。烷基可以被取代或未被取代。烷基上合适的取代基与关于C₁-C₁₂烷基所述的那些取代基相同。

“环烷基”是指具有3-20个碳原子的环状饱和烃基。环烷基可以为单环，并且如果允许，可以为双环或多环。环烷基可以任选被至少一个取代基取代。环烷基上合适的取代基与关于烷基所述的那些取代基相同。环烷基的实例包括，但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、降菠烷基(nobornyl)、金刚烷基等，包括其取代形式。

“非芳族碳环基”是指3-12元全碳单环基团、全碳双环或多环系基团，其中环的一个或多个可以包含一个或多个双键，但环中无一具有完全共轭的π-电子系统。非芳族碳环基的实例为，但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己二烯基、金刚烷基、环庚基、环庚三烯基等。非芳族碳环基可以被取代或未被取代。典型取代基与如本文所定义的烷基的那些取代基相同。非芳族碳环基的说明性实例来源于下列基团，但不限于它们：

“不饱和的非芳族碳环基”是指如本文定义的非芳族碳环基，其包含至少一个碳碳双键，一个碳碳三键或苯环。

“C₂-C₁₂链烯基”是指具有2-12个碳原子的直链或支链不饱和烃基。C₂-C₁₂链烯基可以具有一个或多个不饱和点(即-一个或多个碳-碳双键)。在C₂-C₁₂链烯基具有一个以上碳-碳双键的情况中，碳-碳双键可以为共轭的或非共轭的。C₂-C₁₂链烯基可以任选被至少一个取代基取代。C₂-C₁₂链烯基上合适的取代基与关于C₁-C₁₂烷基所述的那些取代基相同。C₂-C₁₂链烯基的实例包括，但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、异-丁烯基等，包括其取代形式。此外，术语“链烯基”是指具有2-20个碳原子或2-12个碳原子或2-8个碳原子或2-6个碳原子或2-4个碳原子的直链或支链不饱和烃基。链烯基可以具有一个或多个不饱和点(即-一个或多个碳-碳双键)。在链烯基具有一个以上碳-碳双键的情况中，碳-碳双键可以为共轭的或非共轭的。链烯基可以被取代或未被取代。链烯基上合适的取代基与关于C₁-C₁₂烷基所述的那些取代基相同。

“烷氧基”是指-OR^c，其中R^c为C₁-C₁₂烷基、C₂-C₁₂链烯基、C₂-C₁₂炔基、C₃-C₁₂环烷基或(C₁-C₆亚烷基)-(C₃-C₁₂环烷基)。“C₁-C₁₂烷氧基”是指如本文定义的烷氧基，其中R^c总计具有1-12个碳原子。

“烷氧基烷基”是指如本文定义的被至少一个如本文定义的烷氧基取代的烷基。“C₂-C₆烷基烷氧基”是指烷基烷氧基，其中烷基及其烷氧基取代基的总碳数为2-6。

“烷氨基”是指-NR^pR^q，其中R^p和R^q各自独立为H、C₁-C₁₂烷基、C₂-C₁₂链烯基、C₂-C₁₂炔基、C₃-C₁₂环烷基、(C₁-C₆亚烷基)-(C₃-C₁₂环烷基)，条件是R^p和R^q不都是H。“一烷氨基”是指如本文定义的烷氨基，其中R^p和R^q之一为H。“二烷氨基”是指如本文定义的烷氨基，其中R^p和R^q中无一为H。“C_1-12烷氨基”是指含有1-10个碳原子的烷氨基。

“C₂-C₁₂炔基”是指具有2-12个碳原子和至少一个碳-碳三键的直链或支链烃基。在C₂-C₁₂炔基具有一个以上碳-碳双键的情况中，碳-碳双键可以为共轭的或非共轭的。C₂-C₁₂炔基可以任选被至少一个取代基取代。C₂-C₁₂炔基上合适的取代基与关于C₁-C₁₂烷基所述的那些取代基相同。C₂-C₁₂炔基的实例包括，但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基等，包括其取代形式。此外，术语“炔基”是指具有2-20个碳原子或2-12个碳原子或2-8个碳原子或2-6个碳原子或2-4个碳原子并且具有至少一个碳-碳三键的直链或支链烃基。炔基可以被取代或未被取代。炔基上合适的取代基与关于C₁-C₁₂烷基所述的那些取代基相同。

“氨基”是指-NH₂。

“C₆-C₁₀芳基”是指6-10个碳原子的具有完全共轭的π-电子系统的全碳单环或多环。C₆-C₁₀芳基可以任选被至少一个取代基取代。C₆-C₁₀芳基上合适的取代基与关于C₁-C₁₂烷基所述的那些取代基相同。C₆-C₁₀芳基的实例包括，但不限于苯基和萘基。此外，术语“芳基”是指6-20个碳原子的具有完全共轭的π-电子系统的全碳单环或多环。芳基可以被取代或未被取代。芳基的实例包括，但不限于蒽基、菲基和二萘嵌苯基。

“芳烷基”是指如本文定义的被如上文定义的C₆-C₁₀芳基取代的烷基，例如-CH₂苯基、-(CH₂)₂苯基、-(CH₂)₃苯基、CH₃CH(CH₃)CH₂苯基等及其衍生物。C₁-C₆芳烷基是指被C₆-C₁₀芳基取代的C₁-C₆烷基。

“杂芳烷基”是指如本文所定义的被5-12元杂芳基取代的烷基；例如-CH₂吡啶基、-(CH₂)₂嘧啶基、-(CH₂)₃咪唑基等及其衍生物。C₁-C₆杂芳烷基是指被5-12元杂芳基取代的C₁-C₆烷基。

“杂芳基”是指包含一个，两个，三个或四个选自N、O和S的环杂原子，剩余的环原子为C，并且还具有完全共轭的π-电子系统的5-12个环原子的单环或稠合环基团。未被取代的杂芳基的实例为，但不限于吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、吡啶、嘧啶、喹啉、异喹啉、嘌呤、四唑、三嗪和咔唑。杂芳基可以被取代或未被取代。典型取代基包括C_1-12脂族化合物、3-10元杂环、6-10元芳基、卤化物、-NO₂、NH₂、NR₂、-CN、-COR、-COOR、-CONR₂、-OH、-OR、-OCOR、-SR、-SOR、-SO₂R、-SONR₂、-SO₂NR₂，其中R为C_1-10脂族化合物、3-10元杂环、C_6-10芳基、5-10元杂芳基。

“药学上可接受的杂芳基”为足够稳定以连接至本发明化合物、配制成药物组合物且随后对有其需要的患者施用的杂芳基。

典型单环杂芳基的实例包括，但不限于：

吡咯呋喃噻吩吡唑咪唑

(吡咯基) (呋喃基) (噻吩基) (吡唑基) (咪唑基)

异噁唑噁唑异噻唑噻唑基 1，2，3-三唑

(异噁唑基) (噁唑基) (异噻唑基) (噻唑基) (1，2，3-三唑基)

1，3，4-三唑 1-氧杂-2，3-二唑 1-氧杂-2，4-二唑 1-氧杂-2，5-二唑

(1，3，4-三唑基) (1-氧杂-2，3-二唑基) (1-氧杂-2，4-二唑基) (1-氧杂-2，5-二唑基)

1-氧杂-3，4-二唑 1-硫杂-2，3-二唑 1-硫杂-2，4-二唑 1-硫杂-2，5-二唑

(1-氧杂-3，4-二唑基) (1-硫杂-2，3-二唑基) (1-硫杂-2，4-二唑基) (1-硫杂-2，5-二唑基)

1-硫杂-3，4-二唑四唑吡啶哒嗪嘧啶

(1-硫杂-3，4-二唑基)(四唑基) (吡啶基) (哒嗪基) (嘧啶基)

吡嗪 1，3，5-三嗪

(吡嗪基) 三嗪基

双环杂芳基的实例包括，但不限于：

苯并呋喃苯并噻吩吲哚苯并咪唑吲唑

(苯并呋喃基) (苯并噻吩基) (吲哚基) (苯并咪唑基) (吲唑基)

苯并三唑吡咯并[2，3-b]吡啶吡咯并[2，3-c]吡啶吡咯并[3，2-c]吡啶

(苯并三唑基) (吡咯并[2，3-b]吡啶基) (吡咯并[2，3-c]吡啶基) (吡咯并[3，2-c]吡啶基)

吡咯并[3，2-b]吡啶咪唑并[4，5-b]吡啶咪唑并[4，5-c]吡啶吡唑并[4，3-d]吡啶

(吡咯并[3，2-b]吡啶基) (咪唑并[4，5-b]吡啶基) (咪唑并[4，5-c]吡啶基) (吡唑并[4，3-d]吡啶基)

吡唑并[4，3-c]吡啶吡唑并[3，4-c]吡啶吡唑并[3，4-b]吡啶异吲哚

(吡唑并[4，3-c]吡啶基) (吡唑并[3，4-c]吡啶基) (吡唑并[3，4-b]吡啶基) (异吲哚基)

吲唑嘌呤吲嗪咪唑并[1，2-a]吡啶咪唑并[1，5-a]吡啶

(吲唑基) (嘌呤基) (吲嗪基) (咪唑并[1，2-a]吡啶基) (咪唑并[1，5-a]吡啶基)

吡唑并[1，5-a]吡啶吡咯并[1，2-b]哒嗪咪唑并[1，2-c]嘧啶噻吩并嘧啶

(吡唑并[1，5-a]吡啶基) (吡咯并[1-2，b]哒嗪基) (咪唑并[1，2-c]嘧啶基) (噻吩并嘧啶基)

噻吩并嘧啶

(噻吩并嘧啶基)

喹啉异喹啉噌啉喹唑啉

(喹啉基) (异喹啉基) (噌啉基) (氮杂喹唑啉)

喹喔啉酞嗪 1，6-萘啶 1，7-萘啶

(喹喔啉基) (酞嗪基) (1，6-萘啶基) (1，7-萘啶基)

1，8-萘啶 1，5-萘啶 2，6-萘啶 2，7-萘啶

(1，8-萘啶基) (1，5-萘啶基) (2，6-萘啶基) (2，7-萘啶基)

吡啶并[3，2-d]嘧啶吡啶并[4，3-d]嘧啶吡啶并[3，4-d]嘧啶

(吡啶并[3，2-d]嘧啶基) (吡啶并[4，3-d]嘧啶基) (吡啶并[3，4-d]嘧啶基)

吡啶并[2，3-d]嘧啶吡啶并[2，3-b]吡嗪吡啶并[3，4-b]吡嗪

(吡啶并[2，3-d]嘧啶基) (吡啶并[2，3-b]吡嗪基) (吡啶并[3，4-b]吡嗪基)

嘧啶并[5，4-d]嘧啶吡嗪并[2，3-b]吡嗪嘧啶并[4，5-d]嘧啶

(嘧啶并[5，4-d]嘧啶基) (吡嗪并[2，3-b]吡嗪基) (嘧啶并[4，5-d]嘧啶基)

“杂脂环族化合物”或“杂环基”是指具有3-12个环原子的单环或多环基团，其中1-4个环原子为选自N、O和S的杂原子。“杂脂环族化合物”或“杂环基”还可以具有一个或多个双键。然而，“杂脂环族化合物”或“杂环基”不具有完全共轭的π-电子系统。“杂脂环族化合物”或“杂环基”可以被取代或未被取代。典型的取代基包括，但不限于C₁-C₁₂脂族化合物、6-10元芳基、6-10元芳基、卤化物、-NO₂、NH₂、NR₂、-CN、-COR、-COOR、-CONR₂、-OH、-OR、-OCOR、-SR、-SOR、-SO₂R，其中R为C₁-C₁₀烷基、3-10元杂环基、C₆-C₁₀芳基、5-10元杂芳基。

饱和杂环基的实例包括，但不限于：

环氧乙烷环硫乙烷氮丙啶环氧丙烷环硫丙烷氮杂环丁烷四氢呋喃

(环氧乙烷基)(环硫乙烷基)(氮丙啶基)(环氧丙烷基)(环硫丙烷基)(氮杂环丁烷基)(四氢呋喃基)

四氢噻吩吡咯烷四氢吡喃四氢噻喃

(四氢噻吩基) (吡咯烷基) (四氢吡喃基) (四氢噻喃基)

哌啶 1，4-二噁烷 1，4-氧硫杂环己烷吗啉 1，4-二噻烷

(哌啶基) (1，4二噁烷基) (1，4-氧硫杂环己烷基) (吗啉基) (1，4-二噻烷基)

哌嗪 1，4-氮杂噻烷氧杂环庚烷硫杂环庚烷氮杂环庚烷

(哌嗪基) (1，4-氮杂噻烷基) (氧杂环庚烷基) (硫杂环庚烷基) (氮杂环庚烷基)

1，4-二氧杂环庚烷 1，4-氧硫杂环庚烷 1，4-氧氮杂环庚烷 1，4-二硫杂环庚烷

(1，4-二氧杂环庚烷基)(1，4-氧硫杂环庚烷基) (1，4-氧氮杂环庚烷基) (1，4-二硫杂环庚烷基)

1，4-硫氮杂环庚烷 1，4-二氮杂环庚烷托烷

(1，4-硫氮杂环庚烷基) (1，4-二氮杂环庚烷基) (托烷基)

部分不饱和的杂环基的实例包括，但不限于：

3，4-二氢-2H-吡喃 5，6-二氢-2H-吡喃 2-吡喃

(3，4-二氢-2H-吡喃基) (5，6-二氢-2H-吡喃基) (2H-吡喃基)

1，2，3，4-四氢吡啶 1，2，5，6-四氢吡啶

(1，2，3，4-四氢吡啶基) (1，2，5，6-四氢吡啶基)

当将“ene”添加在术语末端的“yl”后而形成新的术语时，该新的术语是指通过从衍生该新术语的原始术语上除去一个氢原子所形成的二价基团。例如，亚烷基是指通过从烷基上除去一个氢原子形成的二价基团并且“亚甲基”是指由从甲基上除去一个氢原子衍生的二价基团-CH₂-。这类二价基团的更多个实例包括，但不限于亚烯基、亚炔基、亚环烷基、亚苯基、亚杂环基、杂亚芳基和(非芳族不饱和亚碳环基)，它们分别衍生于链烯基、炔基、环烷基、苯基、杂环基、杂芳基和(非芳族不饱和碳环基)。例如，“亚环丙基”是指

和

例如，“C₁-C₃亚烷基”是指所有下列基团：-CH₂-、-CH(CH₃)-、-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH₂-CH₂-、-CH(CH₃)-CH₂-和-CH(CH₂CH₃)-。

“氧代”是指氧双键“＝O”取代。

“羟基”是指-OH。

“全氟烷基”是指所有其氢原子均被氟原子取代的烷基。

“任选的(Optional)”或“任选地(optionally)”是指随后描述的事件或情况可以但不必须发生，并且该描述包括该事件或情况发生的实例和不发生的实例。例如，“任选被烷基取代的杂环基”是指烷基可以但不必须存在，并且该描述包括杂环基被烷基取代的情况和杂环基不被烷基取代的情况。

“药物组合物”是指本文所述的一种或多种化合物中或其生理学/药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前体药物与其它化学成分，诸如生理学/药学上可接受的载体和赋形剂的混合物。药物组合物的目的在于有利于对生物给予化合物。

本文所用的“生理学/药学上可接受的载体”是指不会对生物产生显著刺激并且不会消除所给予化合物的生物活性和特性的载体或稀释剂。

“药学上可接受的赋形剂”是指加入到药物组合物中以便进一步有利于化合物给药的惰性物质。赋形剂的实例为，但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖和多种类型的淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇类。

本文所用的术语“药学上可接受的盐”是指那些保持母体化合物的生物学有效性和特性的盐。这类盐包括：

(1)酸加成的盐，其可以通过使母体化合物的游离碱与无机酸，诸如盐酸、氢溴酸、硝酸、磷酸、硫酸和高氯酸等，或与有机酸，诸如乙酸、草酸、(D)或(L)苹果酸、马来酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸等反应获得；或

(2)在母体化合物中存在的酸性质子被金属离子替代或与有机碱配位时形成的盐，所述的金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子；所述的有机碱诸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等。

“PK”是指受体蛋白酪氨酸激酶(RTKs)、非-受体或“细胞”酪氨酸激酶(CTKs)和丝氨酸-苏氨酸激酶(STKs)。

“调节(Modulation)”或“调节(modulating)”是指改变RTKs、CTKs和STKs的催化活性。特别地，调节是指活化RTKs、CTKs和STKs的催化活性，优选活化或抑制RTKs、CTKs和STKs的催化活性，这取决于RTK、CTK或STK接触的化合物或盐的浓度或，更优选抑制RTKs、CTKs和STKs的催化活性。

“催化活性”是指在RTKs和/或CTKs的直接或间接影响下酪氨酸磷酸化率或在STKs的直接或间接影响下的丝氨酸和苏氨酸磷酸化率。

“接触”是指使本发明教导的化合物与靶标PK结合在一起，其结合方式使得该化合物可以直接，即通过与激酶自身发生相互作用或间接，即通过与激酶催化活性依赖的另一种分子相互作用，影响PK的催化活性。这类“接触”可以在“体外”，即在试管、培养皿等中进行。在试管中，接触可以仅涉及化合物和目的PK或可以涉及整个细胞。还可以在细胞培养皿中维持细胞或使其生长并且接触该环境中的化合物。在这种情况中，可以在尝试使用化合物与更复杂的活生物体内接触前测定特定化合物影响PK相关障碍的能力，即化合物的IC₅₀。就生物外部的细胞而言，存在多种方法并且它们为本领域技术人员众所周知，以便使PKs接触化合物，包括，但不限于直接细胞显微注射和大量跨膜载体技术。

“体外”是指在人工环境中，诸如，例如，但不限于在试管或培养基中进行的操作步骤。

“体内”是指在活生物，诸如，但不限于小鼠、大鼠或兔体内进行的操作步骤。

“PK相关障碍”、“PK驱动的障碍”和“异常PK活性”均是指特征在于不合适(即低或更常见的是高)PK催化活性的状况，其中特定的PK可以为RTK、CTK或STK。不合适的催化活性可以因如下原因而发生：(1)通常不表达PKs的细胞中的PK表达；(2)PK表达增加，导致不需要的细胞增殖、分化和/或生长；或(3)PK表达减少，导致不需要的细胞增殖、分化和/或生长减少。PK高活性是指编码特定PK的基因扩增或可能与细胞增殖、分化和/或生长障碍相关的PK活性水平产生(即随着PK水平增加，细胞疾病的一种或多种症状的严重程度增加)。当然，低活性则情况相反，其中细胞疾病的一种或多种症状的严重程度随着PK活性水平下降而增加。

“治疗(Treat)”、“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”是指缓解或消除PK介导的细胞疾病和/或其伴随症状的方法。特别就癌症而言，这些术语简单地是指受癌症影响的个体预期寿命增加或该病症状中的一种或多种得到减轻。

“生物”是指由至少一种细胞组成的任意活的实体。例如，活生物可以简单到单真核细胞或复杂到哺乳动物，包括人。

“治疗有效量”是指将所治疗疾病症状中的一种或多种缓解至一定程度所给予的化合物的用量。就癌症治疗而言，治疗有效量是指具有下列作用中的至少一种的用量：

(1)减小肿瘤大小；

(2)抑制肿瘤转移(即减缓至一定程度，优选使其停止)；

(3)将肿瘤生长抑制至一定程度(即减缓至一定程度，优选使其停止)；和

(4)将与癌症相关的一种或多种症状缓解至一定程度(或优选消除)。

“监测”是指观察或检测使化合物接触表达特定PK的细胞的作用。所观察或检测的作用可以为细胞表型、PK催化活性的改变或PK与天然结合配偶体相互作用的改变。用于观察或检测这类作用的技术为本领域众所周知。在本发明最终的方面中，该作用选自细胞表型的改变或不存在改变、所述蛋白激酶催化活性的改变或不存在改变或所述蛋白激酶与天然结合配偶体相互作用的改变或不存在改变。

“细胞表型”是指细胞或组织的外观或细胞或组织的生物功能。细胞表型的实例为，但不限于细胞大小、细胞生长、细胞增殖、细胞分化、细胞存活、编程性细胞死亡和营养物摄取和利用。这类表型特征可以通过本领域众所周知的技术测定。

“天然结合配偶体”是指结合细胞中特定PK的多肽。天然结合配偶体可以在传播PK-介导的信号转导过程中的信号中起作用。天然结合配偶体与PK相互作用的改变自身可表现为PK/天然结合配偶体复合物的浓度增加或降低，并且作为结果，表现出可观察到的PK介导信号转导的能力的改变。

详细描述

可以按照方案1和方案2中的合成途径制备式I-VII的化合物。在方案1和方案2和下面的描述中，“BOC”、“Boc”或“boc”是指N-叔丁氧羰基，DCM是指CH₂Cl₂，DIPEA(也称作Hunig碱)是指二异丙基乙胺，DMA是指N，N-二甲基乙酰胺，“DMF”是指二甲基甲酰胺，“DMSO”是指二甲亚砜，Et是指-CH₂CH₃，“MTBE”是指甲基叔丁基醚，NMP是指1-甲基-2-吡咯烷酮，TEA是指三乙胺，TFA是指三氟乙酸，THF是指四氢呋喃。尽管方案1和2和所述描述是指化合物I，但是方案1和2和所述描述同样适用于化合物II、III、IV、V、VI和VII。

方案1

方案2

方案1说明了用于制备式I的化合物的中间体I(H)的合成。使取代的氨基酸I(A)的氨基烷基化而得到化合物I(B)。该步骤一般通过在有碱存在下用烷基化试剂处理化合物I(A)来进行。活化的亲电子双键部分为常用的烷基化试剂。用活化的亲电子双键部分烷基化I(A)的典型反应条件是在有强碱存在下用活化的双键部分处理I(A)。随后的含水后处理得到化合物I(B)。然后用boc基团保护化合物I(B)的氨基而得到化合物I(C)。该步骤一般通过在有碱存在下用Boc试剂处理化合物I(B)来进行。典型条件是在有作为溶剂的MeCN中的Me₄NOH存在下用(Boc)₂O处理化合物I(B)。然后将化合物I(C)的羧酸基团转化成化合物I(D)的甲酯。将羧酸基团转化成甲酯基的典型条件是在有碱存在下用在DMF中的甲基碘处理I(C)。然后化合物I(D)进行分子内醛醇缩合而得到化合物I(F)。该步骤一般通过在质子惰性溶剂中用强碱处理化合物I(D)来进行。典型条件是在甲苯中用t-BuOK处理化合物I(D)。随后的含水后处理而得到化合物I(F)。然后化合物I(F)进行2+3与肼部分的环化而形成化合物I(G)。环化的典型条件是将化合物I(F)与肼和乙酸在EtOH中回流。然后使化合物I(G)的游离碱吡唑氮酰化而得到化合物I(H)。酰化的典型条件是用碳酸氯乙酯在THF中处理化合物I(G)。

方案1的更详细的合成条件可以在美国专利申请公开文本No.2003/0171357和PCT公开文本WO 02/12242中找到，将这些文献披露的内容引入本文作为参考。

方案2说明了可以由中间体I(H)制备式I的化合物的两种途径。在方案2的第一种途径中，裂解I(H)的吡唑氮的乙酯保护基而得到化合物II(A)。该反应一般可以通过用碱处理底物I(H)来进行。典型反应条件是在有2-3当量的LiOH存在下在二噁烷和DCM中回流底物I(H)，随后含水后处理。化合物II(A)与亲电子R¹部分进行亲核反应而得到化合物II(B)。该亲核反应可以为烷基化，酰化，磺酰化，还原氨基化和可以对化合物II(A)的吡唑氨基进行的许多其它反应。用于将II(A)转化成II(B)的典型烷基化条件是使II(A)与R¹-Cl在有过量碱，诸如DMA和TEA存在和80-140℃的高温和任选在微波辐射下反应。随后含水后处理而得到化合物II(B)。然后除去化合物II(B)的吡咯氮上的Boc基团而得到化合物II(C)。该步骤一般通过用强酸处理II(B)来进行。典型条件是在室温下用1∶1 TFA∶DCM将化合物II(B)处理2小时。随后含水后处理得到化合物II(C)。或者，可以在单一步骤中将化合物II(A)转化成化合物II(C)。化合物II(A)的烷基化和除去吡咯氮的boc保护基可以在单罐反应中进行。典型反应条件是将底物II(A)与烷基化试剂R¹-Cl，过量DMA，1当量HCl在二噁烷中和升高的温度下和微波辐射下混合。化合物II(C)然后与R⁴亲电子试剂进行亲核反应而得到化合物I。亲核反应可以为烷基化，酰化，磺酰化，还原氨基化和仲烷基胺可以进行的其它反应。化合物II(C)的酰化反应可以通过使化合物II(C)与酰化的R⁴部分反应来进行。典型酰化反应条件是在室温和有TEA存在下使II(C)与异氰酸酯R⁴部分反应。随后含水后处理而得到化合物I。

在方案2的第二种途径中，除去吡咯氮上的boc基团而得到化合物III(A)。该步骤一般通过用强酸处理化合物I(H)来进行。典型反应条件是在二噁烷和DCM中用4N HCl处理化合物I(H)。随后含水后处理而得到化合物III(A)。然后化合物III(A)可与R⁴亲电体进行亲核反应，得到化合物III(B)。因为与化合物III(A)上的吡唑连接的-NH₂基团的反应性低于III(A)的吡咯氮，所以可以在不保护化合物III(A)的吡唑-NH₂基团的情况下将III(A)转化成III(B)。用于该转化进行的亲核反应可以为烷基化，酰化，磺酰化，还原氨基化。优选相对温和的反应条件以便实现反应选择性。通过在有碱存在下用酰化试剂处理化合物III(A)酰化III(A)而得到III(B)。典型反应条件是将化合物III(A)与过量的碱，诸如在DCM中的DIPEA混合并且在0℃下将所得溶液加到异氰酸酯中。将该反应混合物保持在0℃下约2小时以便使反应进行完全。随后含水后处理而得到化合物III(B)。

还可以由化合物I(H)，通过III(D)的中间体，在有与吡唑连接的未被保护的-NH₂存在下选择性酰化吡咯氮而获得化合物III(B)。使I(H)的吡咯氮脱保护并且进一步酰化而得到化合物III(D)。该过程通过下列步骤进行：用强酸处理化合物I(H)，使该反应混合物减少成残余物且然后使残余物与酰化试剂反应。典型反应条件是在室温下用在二噁烷中的4N HCl将化合物I(H)处理2小时且随后除去所有溶剂。溶解残余物并且用碱，诸如DIPEA碱化。然后在0℃下将所得溶液加到三光气中。将该反应混合物在0℃下搅拌1小时。随后含水后处理而得到化合物III(D)。然后使粗化合物III(D)与亲核体反应而得到化合物III(B)。典型反应条件是在室温和有在DCM中的非亲核胺存在下将化合物III(D)与R⁴亲核胺部分反应。将该反应混合物在室温下保持约2小时。随后含水后处理而得到化合物III(B)。

除去化合物III(B)的吡唑氮上的乙酯保护基而得到游离碱化合物III(C)。该步骤一般通过用碱处理化合物III(B)来进行。典型反应条件是在有2-3当量的LiOH存在下在二噁烷和DCM中回流化合物III(B)。随后含水后处理而得到化合物III(C)。化合物III(C)然后与R¹亲电子部分进行亲核反应。该亲核反应可以为酰化，烷基化，磺酰化，还原氨基化或胺官能度进行的许多其它反应之一。典型烷基化反应条件是在碱，诸如2当量的DMA，在溶剂，诸如NMP中用烷基化试剂，诸如R¹-Cl处理化合物III(C)，然后在微波辐射下将该反应混合物加热至140℃下持续4小时。随后含水后处理并且纯化而得到式I的化合物。

除非另作陈述，否则本文所有涉及本发明化合物都包括涉及其盐、溶剂合物、水合物和复合物，并且涉及其盐的溶剂合物、水合物和复合物，包括其多晶型物、立体异构体和同位素标记的变化形式。

药学上可接受的盐包括酸加成和碱盐(包括二盐)。合适的酸加成的盐由形成无毒性盐的酸形成。实例包括盐酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、六氟磷酸盐、羟苄基苯甲酸盐、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐(naphthylate)、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、葡糖二酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。

适合的碱盐由形成无毒性盐的碱形成。实例包括铝、精氨酸、二苄基乙二胺、钙、胆碱、二乙胺、二乙醇胺、甘氨酸、赖氨酸、镁、甲葡胺、乙醇胺、钾、钠、氨丁三醇和锌盐。

就有关合适的盐的综述而言，参见Stahl和Wermuth的″Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use″(Wiley-VCH，Weinheim，德国，2002)，将该文献披露的内容完整地引入本文作为参考。

如果合适，本发明化合物药学上可接受的盐能够轻易地通过将所述化合物与所需酸或碱的溶液混合在一起来制备。该盐可以从溶液中沉淀并且通过过滤收集或可以通过蒸发溶剂回收。盐中离子化的程度可以在完全离子化到几乎非离子化之间改变。

本发明的化合物可以以非溶剂化和溶剂化形式存在。本文所用的术语‘溶剂合物’用于描述包含本发明化合物和一个或多个药学上可接受的溶剂分子，例如乙醇的分子复合物。术语‘水合物’在溶剂为水时使用。本发明药学上可接受的溶剂合物包括水合物和溶剂合物，其中结晶的溶剂可以为同位素标记的，例如D₂O、d₆-丙酮、d₆-DMSO。

本发明范围内还包括复合物，诸如笼形物，药物-宿主包合复合物，其中与上述溶剂合物相反，药物和宿主以化学计算或非化学计算量存在，还包括包含两种或更多种可以以化学计算或非化学计算量存在的有机和/或无机成分的药物的复合物。所得复合物可以为离子化的，部分离子化的或非离子化的。就这类复合物的综述而言，参见Haleblian的J Pharm Sci，64(8)，1269-1288(1975年8月)，将该文献披露的内容完整地引入本文作为参考。

本发明范围内还包括本发明化合物的多晶型物、前体药物和异构体(包括旋光、几何和互变异构体)。

本发明化合物的衍生物自身可能几乎无或无药理学活性，但在对患者给药时可以例如通过水解裂解被转化成本发明化合物。这类衍生物称作‘前体药物’。有关前体药物应用的更多信息可以在′Pro-drugsas Novel Delivery Systems，Vol.14，ACS Symposium Series(T Higuchi和W Stella)和′Bioreversible Carriers in Drug Design′，PergamonPress，1987(ed.E B Roche，American Pharmaceutical Association)中找到，将这些文献披露的内容完整地引入本文作为参考。

例如，可以通过用某些本领域技术人员公知的部分作为‘前-部分’替换本发明化合物中存在的合适官能度，生产本发明的前体药物，例如，如H Bundgaard的“Design of Prodrugs”(Elsevier，1985)中所述，将该文献披露的内容完整地引入本文作为参考。

本发明的前体药物的某些实例包括：

(i)与化合物包含羧酸官能度(-COOH)时，其酯，例如用(C₁-C₈)烷基替代氢；

(ii)当化合物包含醇官能度(-OH)时，其醚，例如用(C₁-C₆)烷酰氧基甲基替代氢；和

(iii)当化合物包含伯或仲氨基官能度(-NH₂)或-NHR，其中R≠H)时，其酰胺，例如用(C₁-C₁₀)烷酰基替代一个或两个氢。

上述实例和其它前体药物类型的实例的替代基的更多实例可以在上述参考文献中找到。

最后，某些本发明化合物自身可以作为本发明其它化合物的前体药物起作用。

包含一个或多个不对称碳原子的本发明化合物可以以两种或更多种立体异构体形式存在。当本发明化合物包含链烯基或亚烯基时，那么几何顺式/反式(或Z/E)异构体是可能的。例如，当化合物包含酮基或肟基或芳族部分时，可以存在互变同分异构现象(‘互变异构现象’)。单一化合物可以存在多于一种类型同分异构现象。

本发明范围内包括本发明化合物的所有立体异构体、几何异构体和互变形式，包括表现出多于一种类型互变异构现象的化合物及其一种或多种的混合物。还包括酸加成或碱盐，其中抗衡离子为旋光活性的，例如D-乳酸盐或L-赖氨酸，或外消旋的，例如DL-酒石酸盐或DL-精氨酸。

可以通过本领域技术人员众所周知的常规技术，例如色谱法和分级结晶分离顺式/反式异构体。

用于制备/分离各对映体的常规技术包括例如使用手性高压液相色谱法(HPLC)从合适的光学纯前体的手性合成或拆分外消旋物(或盐或衍生物的外消旋物)。

或者，可以使外消旋物(或外消旋前体)与合适的旋光活性化合物，例如醇，或在化合物包含酸性或碱性部分的情况中，与酸或碱，诸如酒石酸或1-苯基乙胺反应。可以通过色谱法和/或分级结晶分离所得非对映异构体混合物并且通过本领域技术人员众所周知的方式将非对映异构体中的一种或两种转化成相应的纯对映体。

可以使用色谱法，一般为HPLC，在不对称树脂上获得富集对映体形式的本发明手性化合物(及其手性前体)，流动相由烃，一般为庚烷或己烷组成，包含0-50％异丙醇，一般为2-20％和0-5％的烷基胺，一般为0.1％二乙胺。浓缩洗脱液得到富集的混合物。

可以通过本领域技术人员公知的常规技术分离立体异构体聚集物；例如，参见E L Eliel的″Stereochemistry of OrganicCompounds″(Wiley，New York，1994)，将该文献披露的内容完整地引入本文作为参考。

本发明还包括同位素标记的本发明化合物，其中一个或多个原子被具有相同原子序数，但原子量或质量数不同于在自然界通常发现的原子量或质量数的原子替代。适合于包含在本发明化合物中的同位素的实例包括：氢的同位素，诸如²H和³H；碳的同位素，诸如¹¹C、¹³C和¹⁴C；氯的同位素，诸如³⁶Cl；氟的同位素，诸如¹⁸F；碘的同位素，诸如¹²³I和¹²⁵I；氮的同位素，诸如¹³N和¹⁵N；氧的同位素，诸如¹⁵O、¹⁷O和¹⁸O；磷的同位素，诸如³²P；和硫的同位素，诸如³⁵S。本发明的某些同位素标记的化合物，例如那些掺入放射性同位素的化合物可用于药物和/或底物组织分布研究。放射性同位素氚³H和碳-14，¹⁴C因其易于掺入和便利的检测方式而特别适用于该目的。使用较重同位素，诸如氘，²H取代因更大的代谢稳定性，例如体内半衰期增加或剂量需求降低而提供了一定的治疗优势，并且由此在某些情况中可以优选。使用正电子发射性同位素，诸如¹¹C、¹⁸F、¹⁵O和¹³N取代可以适用于检验底物受体占据性的正电子成像术(PET)研究。

一般可以通过本领域技术人员公知的常规技术或通过与本文所述方法类似的方法，使用合适的同位素标记的试剂替代在另外情况下使用的未标记的试剂，制备本发明同位素标记的化合物。

本发明药学上可技术的溶剂合物包括那些结晶溶剂可以被同位素取代的溶剂合物，例如D₂O、d₆-丙酮、d₆-DMSO。

打算用于药物应用的本发明化合物可以作为晶体或非晶形产物或其混合物给药。例如，可以将它们作为固体填料、粉末或薄膜，通过下列方法获得：诸如沉淀、结晶、冷冻干燥、喷雾干燥或蒸发干燥。微波或射频干燥可以用于该目的。

可以将所述的化合物单独或与一种或多种本发明其它化合物或与一种或多种其它药物(或作为其任意的组合)共同给予。一般而言，可以将它们作为与一种或多种药学上可接受的赋形剂结合的制剂给予。本文所用的术语“赋形剂”用于描述本发明化合物以外的任意组分。赋形剂的选择在很大程度上取决于许多因素，诸如特定给药方式、赋形剂对溶解度和稳定性的作用和剂型的性质。

适合于递送本发明化合物的药物组合物及其制备方法对本领域技术人员而言显而易见。这类组合物及其制备方法可以在例如‘Remington’s Pharmaceutical Sciences’，第19版(Mack PublishingCompany，1995)中找到，将该文献披露的内容完整地引入本文作为参考。

口服给药

可以通过口服给予本发明的化合物。口服给药可以包括吞咽，使得化合物进入胃肠道，或可以使用口含或舌下给药，通过这种方式，化合物从口腔直接进入血流。

适合于口服给药的制剂包括：固体制剂，诸如片剂、包含颗粒、液体或粉末的胶囊、锭剂(包括液体填充的)、咀嚼物、多-和纳米-颗粒、凝胶剂、固溶体、脂质体、薄膜(包括粘膜粘着剂)、阴道栓、喷雾剂；和液体制剂。

液体制剂包括混悬液、溶液、糖浆剂和酏剂。可以将这类制剂用作在软或硬胶囊中的填充剂并且一般包括载体，例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、结晶纤维素或合适的油和一种或多种乳化剂和/或悬浮剂。还可以通过例如从小药囊中再溶解固体制备液体制剂。

本发明的化合物还可以用于速溶剂型、快速崩解剂型，诸如那些描述在Liang和Chen的Expert Opinion in Therapeutic Patents，11(6)，981-986(2001)中的剂型，将该文献披露的内容完整地引入本文作为参考。

就片剂剂型而言，根据剂量的不同，药物可以占剂型的1wt％-80wt％，更典型的情况是占剂型的5wt％-60wt％。除药物外，片剂一般包含崩解剂。崩解剂的实例包括淀粉羟基乙酸钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、微晶纤维素、低级烷基-取代的羟丙基纤维素、淀粉、预胶化淀粉和藻酸钠。一般而言，崩解剂占剂型的1wt％-25wt％，优选5wt％-20wt％。

粘合剂一般用于赋予片剂的粘合特性。合适的粘合剂包括微晶纤维素、明胶、糖、聚乙二醇、天然和合成树胶、聚乙烯吡咯烷酮、预胶化淀粉、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。片剂还可以包含稀释剂，诸如乳糖(一水合物、喷雾干燥的一水合物、无水物等)、甘露糖醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨醇、微晶纤维素、淀粉和磷酸氢钙二水合物。

片剂还可以任选包括表面活性剂，诸如十二烷基硫酸钠和聚山梨酯80；和助流剂，诸如二氧化硅和滑石粉。如果存在，那么表面活性剂的用量一般占片剂的0.2wt％-5wt％，并且助流剂一般占片剂的0.2wt％-1wt％。

片剂一般还包含润滑剂，诸如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酰富马酸钠和硬脂酸镁与十二烷基硫酸钠的混合物。润滑剂的存在量一般占片剂的0.25wt％-10wt％，优选0.5wt％-3wt％。

其它常用的组分包括抗氧化剂、着色剂、矫味剂、防腐剂和味道掩蔽剂。

典型的片剂包含至多约80wt％的药物，约10wt％-约90wt％的粘合剂，约0wt％-约85wt％的稀释剂，约2wt％-约10wt％的崩解剂和约0.25wt％-约10wt％的润滑剂。

可以将片剂掺合物直接或通过滚筒压制成片剂。可以选择性地将片剂掺合物或掺合物的部分湿-，干-或熔化-制粒，熔化凝结或挤压，此后压片。最终制剂可以包括一层或多层并且可以包衣或不包衣；或包囊。

片剂的配制在H.Lieberman和L.Lachman的″PharmaceuticalDosage Forms：Tablets，Vol.1″，Marcel Dekker，N.Y.，N.Y.，1980(ISBN 0-8247-6918-X)中有详细讨论，将该文献披露的内容完整地引入本文作为参考。

可以将口服给药用的固体制剂配制成即释制剂和/或调释制剂。调释制剂包括延缓释放、持续释放、脉冲释放、受控释放、靶向释放和按程序释放的制剂。

合适的调释制剂描述在美国专利No.6,106,864中。其它合适的释放技术，诸如高能分散和渗透和包衣颗粒的详细内容可以在Verma等的Pharmaceutical Technology On-line，25(2)，1-14(2001)中找到。口香糖在实现控释中的应用描述在WO 00/35298中。将这些参考文献披露的内容完整地引入本文作为参考。

肠胃外给药

还可以将本发明的化合物直接给药入血流、肌肉或体内器官。合适的肠胃外给药方式包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内和皮下。用于肠胃外给药的合适的装置包括针(包括显微针)注射器、无针头注射器和输注技术。

肠胃外制剂一般为可以包含赋形剂的水溶液，所述的赋形剂诸如盐、碳水化合物和缓冲剂(优选pH为3-9)，但对于某些应用，更适当的是可以将它们配制成无菌的非水溶液或干燥形式以便与合适的媒介物，诸如无菌无热原的水结合使用。

例如，易于使用本领域技术人员众所周知的标准制药技术，通过冻干在无菌条件下制备肠胃外制剂。

可以通过使用合适的配制技术，诸如掺入增溶剂，增加肠胃外溶液制剂中使用的本发明化合物的溶解度。

可以将肠胃外给药用的制剂配制成即释制剂和/或调释制剂。调释制剂包括延缓释放、持续释放、脉冲释放、受控释放、靶向释放和按程序释放的制剂。因此，可以将本发明的化合物配制成固体、半固体或触变液体，以便作为提供活性化合物调节释放的植入贮库给药。这类制剂的实例包括药物涂敷的支架和PGLA微球。

局部给药

还可以将本发明的化合物局部对皮肤或粘膜给药，即通过真皮或透皮给药。用于该目的的典型制剂包括凝胶剂、水凝胶剂、洗剂、溶液、霜剂、软膏剂、撒粉、敷料、泡沫、薄膜、皮肤贴剂、糯米纸囊剂、植入物、海绵、纤维、绷带和微乳。还可以使用脂质体。典型载体包括醇、水、矿物油、液体石蜡、白凡士林、甘油、聚乙二醇和丙二醇。可以掺入渗透促进剂；例如，参见Finnin和Morgan的J PharmSci，88(10)，955-958(1999年10月)。其它局部给药方式包括通过电穿孔、离子电渗疗法、音波电渗疗法(phonophoresis)、声波电渗疗法(sonophoresis)和显微针或无针(例如Powderject^TM，Bioject^TM等)注射的递送。将这些参考文献披露的内容完整地引入本文作为参考。

可以将局部给药用的制剂配制成即释制剂和/或调释制剂。调释制剂包括延缓释放、持续释放、脉冲释放、受控释放、靶向释放和按程序释放的制剂。

吸入/鼻内给药

还可以通过鼻内或通过吸入，一般以干粉形式(单独，作为混合物，例如以与乳糖的干燥掺合物的形式或作为混合成分颗粒，例如与磷脂类，诸如磷脂酰胆碱混合)，从干粉吸入器或作为来自加压容器、泵、喷雾器、雾化器(优选使用电流体动力学产生细雾的雾化器)或喷射器给予本发明的化合物，使用或不使用合适的抛射剂，诸如1，1，1，2-四氟乙烷或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷。就鼻内应用而言，粉末可以包括生物粘合剂，例如脱乙酰壳多糖或环糊精。

加压容器、泵、喷雾器、雾化器或喷射器包含本发明化合物的溶液或混悬液，其中包含例如乙醇、含水乙醇或合适的可选择的用于分散、溶解或延长释放活性成分的试剂、作为溶剂的抛射剂和任选的表面活性剂，诸如三油酸山梨坦、油酸或低聚乳酸。

在用于干粉或混悬液制剂前，将药物产品微粉化至适合于通过吸入递送的大小(一般小于5微米)。该步骤可以通过任意合适的粉碎方法进行，诸如螺旋气流碾碎、流化床气流碾碎、形成纳米粒的超临界流体加工、高压匀化或喷雾干燥。

可以配制包含本发明化合物、合适的粉末基质，诸如乳糖或淀粉和性能改进剂，诸如/-亮氨酸、甘露糖醇或硬脂酸镁的粉末混合物的用于吸入器或吹入器的胶囊(例如由明胶或HPMC制成)、泡眼包装和药筒。乳糖可以是无水的或一水合物形式，优选后者。其它合适的赋形剂包括葡聚糖、葡萄糖、麦芽糖、山梨醇、木糖醇、果糖、蔗糖和海藻糖。

用于使用电流体动力学产生细雾的雾化器中的合适的溶液制剂每次驱动可以包含1μg-20mg的本发明化合物，并且驱动体积可以在1μl-100μL之间改变。典型制剂包括本发明的化合物、丙二醇、无菌水、乙醇和氯化钠。可以使用的替代丙二醇的可选择的溶剂包括甘油和聚乙二醇。

可以将合适的矫味剂，诸如薄荷醇和左薄荷脑或增甜剂，诸如糖精或糖精钠加入到本发明打算用于吸入/鼻内给药的那些制剂中。

例如，可以使用聚(DL-乳酸-共乙醇酸(PGLA)将用于吸入/鼻内给药的制剂配制成即释制剂和/或调释制剂。调释制剂包括延缓释放、持续释放、脉冲释放、受控释放、靶向释放和按程序释放的制剂。

就干粉吸入器和气溶胶而言，通过递送计量量的阀门测定剂量单位。一般将本发明的装置安排成给予包含所需量本发明化合物的计量剂量或“一次喷雾”。可以以单剂量或更通常的是在全天内以分次剂量形式给予总每日剂量。

直肠/阴道内给药

可以通过直肠或阴道，例如以栓剂、阴道栓或灌肠剂的形式给予本发明的化合物。可可脂为传统的栓剂基质，但如果合适，可以使用各种可替代的基质。

可以将用于直肠/阴道内给药的制剂配制成即释制剂和/或调释制剂。调释制剂包括延缓释放、持续释放、脉冲释放、受控释放、靶向释放和按程序释放的制剂。

眼给药

还可以将本发明的化合物直接对眼或耳给药，一般以在等渗、pH-调节的、无菌盐水中的微粉化混悬液或溶液的滴剂形式。适合于眼和耳给药其它制剂包括软膏剂、生物可降解的(例如可吸收的凝胶海绵、胶原蛋白)和非生物降解的(例如硅氧烷)植入物、糯米纸囊剂、镜片和颗粒或囊泡系统，诸如niosomes或脂质体。例如，可以将聚合物，诸如交联聚丙烯酸、聚乙烯醇、透明质酸、纤维素聚合物，例如羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素或甲基纤维素或杂多糖聚合物例如琼脂糖胶与防腐剂，诸如苯扎氯铵掺合在一起。还可以通过离子电渗疗法递送这类制剂。

可以将用于眼/耳给药的制剂配制成即释制剂和/或调释制剂。调释制剂包括延缓释放、持续释放、脉冲释放、受控释放、靶向释放和按程序释放的制剂。

其它技术

可以将本发明的化合物与可溶性大分子实体合并，诸如环糊精及其合适的衍生物或包含聚乙二醇的聚合物，以便改善其溶解度、溶出速率、掩蔽味道、生物利用度和/或稳定性，用于上述任意给药方式。

例如，发现药物-环糊精复合物一般可用于大部分剂型和给药途径。可以使用包合和非-包合复合物。作为与药物直接复合可替代方案，可以将环糊精用作辅助添加剂，即作为载体、稀释剂或增溶剂。最常用于这些目的的为α-、β-和γ-环糊精，其实例可以在PCT公开文本No.WO 91/11172，WO94/02518和WO 98/55148，将这些文献披露的内容完整地引入本文作为参考。

剂量

给予的活性化合物的量取决于所治疗的受试者、病症或疾病的严重程度、给药速率、化合物的处置和开处方的临床医师的判断。然而，有效剂量一般在约0.001-约100mg/kg体重/天，优选约0.01-约35mg/kg/天，以单剂量或分次剂量。就70kg的人而言，该剂量可以为约0.07-约7000mg/天，优选约0.7-约2500mg/天。在某些情况中，低于上述范围下限的剂量水平可能更适合，而在其它情况中，可以使用还更大的剂量而不会产生任何有害的副作用，一般将这类较大剂量分成几个较小剂量用于在全天内给药。

套装药盒(Kit-of-Parts)

因为可以需要给予活性化合物的组合，例如，为了治疗特定疾病或情况的目的，所以在本发明范围内可以便利地将两种或更多种药物组合物合并在适合于共同给予所述组合物的药盒形式中，所述药物组合物中至少一种包含本发明的化合物。因此，本发明的药盒包括两种或更多种单独的药物组合物和用于单独容纳所述组合物的装置，诸如容器、分开的小瓶或分开的箔袋，所述药物组合物中至少一种包含本发明的化合物。这类药盒的一个实例为用于包装片剂、胶囊等的熟知的泡眼包装。

本发明的药盒特别适合于给予不同剂型，例如口服和肠胃外剂型，用于以不同剂量间隔给予单独的组合物或用于彼此逐步增加单独组合物的剂量。为了有助于顺应性，药盒一般包括用于给药的说明书并且可以配备记忆辅助器。

实施例

在下列实施例和制备例中，“BOC”、“Boc“或“boc”是指N-叔丁氧羰基，DCM是指CH₂Cl₂，DIPEA或DIEA是指二异丙基乙胺，DMA是指N，N-二甲基乙酰胺，“DMF”是指二甲基甲酰胺，“DMSO”是指二甲亚砜，“DPPP”是指1，3-双(二苯基膦基)丙烷，“HOAc”是指乙酸，“IPA”是指异丙醇。“MTBE”是指甲基叔丁基醚，“NMP”是指1-甲基2-吡咯烷酮，TEA是指三乙胺，TFA是指三氟乙酸。

具体实施例：

实施例1：6，6-二甲基-N-[反-2-苯基环丙基]-3-[噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺

化合物1a：N-(6，6-二甲基-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-胺的制备

向3-氨基-6，6-二甲基-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酸叔丁酯(0.62g，2.46mmol)在DMA(3mL)中搅拌的溶液中加入4-氯噻吩并[3，2-d]嘧啶(0.44g，1.05eq)和在1，4-二噁烷(0.65ml，1.05eq)中的4N HCl溶液。将所得反应混合物在微波反应器中加热至140℃持续0.5小时。将该体系冷却至室温并且化合物1a沉淀。过滤并且用CH₂Cl₂洗涤而得到化合物1a，为黄色固体(0.48g，产率68％)。在不进行进一步纯化的情况下将化合物1a直接用于下一步反应。LCMS(API-ES，M+H⁺)：287.0。

向搅拌的化合物1a(0.12g，0.42mmol)和TEA(0.117ml，2eq)在DMSO(1ml)和CH₂Cl₂(2ml)中的混合物中加入反-2-苯基环丙基异氰酸酯(0.068ml，1.1eq)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。通过制备型-HPLC纯化反应混合物而得到标题化合物1，为白色固体(0.019g，10％)。¹H NMR(CD₃OD)δ：1.06(m，1H)，1.11(m，1H)，1.68(d，J＝4.04Hz，6H)，1.98(m，1H)，2.69(m，1H)，4.43(s，2H)，7.01-7.07(m，3H)，7.11-7.17(m，2H)，7.34(d，J＝5.56Hz，1H)，8.04(d，J＝5.31Hz，1H)，8.59(s，1H)。分析值(C₂₃H₂₃N₇OS.0.3HOAc.0.8H₂O)C，H，N。HPLC：＞95％纯度。

实施例2：3-[(2-氯噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)氨基]-6，6-二甲基-N-[反-2-苯基环丙基]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺

化合物2a：叔丁基-3-[(2-氯噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)氨基]-6，6-二甲基-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酸酯的制备

向3-氨基-6，6-二甲基-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酸叔丁酯(2.4g，9.5mmol)在DMA(10mL)中搅拌的溶液中加入2，4-二氯噻吩并[3，2-d]嘧啶(2.05g，1.05eq)和三乙胺(2.64ml，2eq)。将所得反应混合物在微波反应器中加热至150℃持续5分钟。加入饱和NaHCO₃并且用乙酸乙酯萃取该混合物。用硫酸钠干燥有机层，在真空中浓缩。用二氯甲烷洗涤残余物。获得化合物2a(2.71g，68％)，为棕色固体并且在不进行进一步纯化的情况下直接用于下一步。LCMS(API-ES，M+H⁺)：421。

向化合物2a(0.102g，0.24mmol)在CH₂Cl₂(2ml)中搅拌的混合物中加入TFA(2ml)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。在将该反应混合物在真空中浓缩后，加入TEA(135ul，4eq)在MeCN(1ml)CH₂Cl₂(1ml)中的溶液且接着加入反-2-苯基环丙基异氰酸酯。将所得混合物在室温下搅拌1小时。通过制备型-HPLC纯化该反应混合物而得到化合物2，为白色固体(0.021g，18％)。¹H NMR(CD₃OD)δ：1.04-1.12(m，2H)，1.69(d，J＝3.28Hz，2 H)，1.95(m，1H)，2.67-2.73(m，1H)，4.48(s，2H)，7.01-7.06(m，3H)，7.11-7.17(m，2H)，7.25(d，J＝5.31Hz，1H)，8.05(d，J＝4.55Hz，1H)。分析值(C₂₃H₂₂N₇OSCl.0.4HOAc.0.4H₂O)C，H，N.HPLC：＞95％纯度。

实施例3：N-(5-{[(2S)-2-苄基-4-甲基哌嗪-1-基]羰基}-6，6-二甲基-1，4，5，6四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基)-2-氯噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-胺

3a：3-氨基-5-(氯羰基)-6，6-二甲基-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯的制备

向5-叔丁基2-乙基3-氨基-6，6-二甲基吡咯并[3，4-c]吡唑-2，5(4H，6H)-二甲酸酯(5.65g，17.4mmol)在CH₂Cl₂(20ml)中搅拌的溶液中加入在二噁烷中的4.0M HCl(30ml)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。在将该反应混合物在真空中浓缩后，将部分残余物(1.53g，5.15mmol)溶于DIPEA(3.6ml，4eq)在CH₂Cl₂(10ml)中的溶液。在0℃将所得溶液缓慢加入到三光气(628mg，0.41eq)在CH₂Cl₂(10ml)中的溶液中并且将所得混合物在0℃下搅拌1小时。用乙酸乙酯稀释该反应混合物并且用饱和NaHCO₃洗涤，用硫酸钠干燥。过滤有机层并且在真空中蒸发至得到残余物化合物3a。在不进行进一步纯化的情况下将化合物3a直接用于下一步反应。

3b：5-{[(2S)-2-苄基-4-甲基哌嗪-1-基]羰基}-6，6-二甲基-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-胺的制备

将部分上述残余物(525mg)加入到(3S)-3-苄基-1-甲基哌嗪(552mg，1.5eq)在CH₂Cl₂(4ml)中的溶液中。将所得混合物在回流状态下搅拌4小时。然后将该反应混合物冷却至室温并且在真空中除去溶剂。向残余物中加入2N LiOH(3ml)和甲醇(2ml)。将所得混合物在回流状态下搅拌4小时。通过制备型-HPLC纯化该反应混合物而得到化合物3b，为白色固体(150mg)。

向化合物3b(0.15，0.41mmol)在NMP(1mL)中搅拌的溶液中加入2，4-二氯噻吩并[3，2-d]嘧啶(0.084g，1eq)和三乙胺(0.11ml，2eq)。将所得反应混合物在微波反应器中加热至140℃持续5分钟。通过制备型-HPLC纯化该反应混合物而得到化合物3，为白色固体(0.014g，15％)。¹H NMR(CD₃OD)δ：1.58(s，3H)，1.66(s，3H)，2.22(s，3H)，2.38(m，2H)，2.45(m，1H)，2.60(m，1H)，2.78(dd，J＝13.26，8.21Hz，1H)，2.99(dd，J＝13.52，6.44Hz，1H)，3.15(s，1H)，3.35(m，1H)，3.75(m，1H)，4.28(d，J＝11.12，1H)，4.65(m，1H)，6.99(t，J＝7.01，1H)，7.08(t，J＝7.58Hz，2H)7.10-7.13(m，2H)7.27(d，J＝5.31Hz，1H)8.07(d，J＝5.31Hz，1H)。分析值(C₂₆H₂₉N₈OSCl.0.5HOAc.0.5H₂O)C，H，N。HPLC：＞95％纯度。

实施例4：3-[(2，6-二氯嘧啶-4-基)氨基]-6，6-二甲基-N-[反-2-苯基环丙基]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺

化合物4a：乙基-3-氨基-6，6-二甲基-5-({[反-2-苯基环丙基]氨基}羰基)-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸酯的制备

向5-叔丁基2-乙基3-氨基-6，6-二甲基吡咯并[3，4-c]吡唑-2，5(4H，6H)-二甲酸酯(5.65g，17.4mmol)在CH₂Cl₂(20ml)中搅拌的混合物中加入在二噁烷中的4.0M HCl(30ml)。在将该反应混合物在真空中浓缩后，将部分残余物(3.45g，11.6mmol)溶于DIPEA(8.1ml，4eq)在CH₂Cl₂(50ml)中的溶液。在0℃下向所得溶液中加入反-2-苯基环丙基异氰酸酯并且将所得混合物在0℃下搅拌30分钟，然后升温并且在室温下搅拌1小时。用CH₂Cl₂稀释该反应混合物并且用饱和NaHCO₃洗涤，用硫酸钠干燥，在真空中浓缩，通过急骤色谱法纯化。用60-80％EtOAc/己烷洗脱而得到化合物4a，为白色固体(4.24g，95％)。¹H NMR(CD₃OD)δ：1.03-1.16(m，2H)1.60(d，J＝3.79Hz，6H)1.98(s，1H)2.71(s，1H)4.12(s，1H)7.01-7.10(m，3H)7.13-7.21(m，2H)。

化合物4b：3-氨基-6，6-二甲基-N-[反-2-苯基环丙基]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺的制备

向3-氨基-6，6-二甲基-5-({[反-2-苯基环丙基]氨基}羰基)-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯(613mg，1.60mmol)在MeOH(3mL)中搅拌的溶液中加入2N LiOH(1ml，1.25eq)。将所得混合物在回流状态下搅拌4小时，冷却并且浓缩。使残余物分配在乙酸乙酯与饱和NaHCO₃之间，干燥并且浓缩而得到化合物4b，为白色固体(0.42g，79％)。¹H NMR(CD₃OD)δ：1.03-1.16(m，2H)1.60(d，J＝3.79Hz，6H)1.98(s，1H)2.71(s，1H)4.12(s，2H)7.01-7.10(m，3H)7.13-7.21(m，2H)。

向化合物4b(0.10g，0.32mmol)在DMA(0.5mL)中搅拌的溶液中加入2，4，6-三氯嘧啶(0.041ml，1.1eq)和三乙胺(0.089ml，2eq)。将所得混合物在微波反应器中加热至80℃温度持续5分钟。通过制备型-HPLC纯化该反应混合物而得到化合物4，为白色固体(0.025g，17)。¹H NMR(CD₃OD)δ：1.05-1.11(m，2H)，1.66(d，J＝3.54Hz，6H)，1.95(m，1H)，2.68-2.72(m，1H)，4.42(b，2H)，7.05(d，J＝7.83Hz，4H)，7.15(t，J＝7.58Hz，2H)。分析值(C₂₁H₂₁N₇OCl₂.0.4HOAc.0.2H₂O)C，H，N.HPLC：＞95％纯度。

实施例13：3-({4-[(2S)-2-(氨基羰基)吡咯烷-1-基]-6-氯-1，3，5-三嗪-2-基}氨基)-6，6-二甲基-N-[反-2-苯基环丙基]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺

向化合物9(0.039g，0.085mmol)和DIEPA(0.030ml，2eq)在THF(1ml)中搅拌的混合物中加入L-脯氨酰胺(9.7mg，1eq)。将所得混合物在室温下搅拌1小时并且通过制备型-HPLC纯化而得到化合物13，为白色固体(23mg)。¹H NMR(CD₃OD)δ：1.01-1.16(m，2H)1.57-1.71(m，6H)1.88-2.09(m，4H)2.12-2.35(m，1H)2.65-2.76(m，1H)3.50-3.78(m，2H)4.27-4.53(m，3H)6.99-7.08(m，3H)7.10-7.19(m，2H)。分析值(C₂₅H₂₉N₁₀O₂Cl.0.4HOAc.1.3H₂O)C，H，N。HPLC：＞95％纯度。

实施例14：3-[(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]-6，6-二甲基-N-[反-2-苯基环丙基]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺

向化合物4b(0.150g，0.48mmol)在DMA(1mL)中搅拌的溶液中加入2，4，6-三氯三氮烯(98mg，1.1eq)和DIPEA(0.168ml，2eq)。将所得混合物在室温下搅拌1小时。向该反应混合物中加入在甲醇中的25％NaOMe(0.549ml，5eq)。将所得混合物在室温下搅拌2小时并且通过制备型-HPLC纯化而得到化合物14，为白色固体(45mg)。¹H NMR(CD₃OD)δ：1.02-1.14(m，2H)1.65(d，J＝3.79Hz，6H)1.91-1.99(m，1H)2.64-2.72(m，1H)3.89(s，6H)4.32(s，2H)6.99-7.08(m，3H)7.09-7.18(m，2H)。分析值(C₂₂H₂₆N₈O₃.0.2HOAc.0.6H₂O)C，H，N.HPLC：＞95％纯度。

实施例16：3-({4-[(2S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]-6-甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基}氨基)-6，6-二甲基-N-[反-2-苯基环丙基]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺

向化合物4b(0.152g，0.488mmol)在DMA(2mL)中搅拌的溶液中加入2，4-二氯-6-甲氧基-1，3，5-三嗪(92mg，1.05eq)和DIPEA(0.170ml，2eq)。将所得混合物在室温下搅拌1小时。向该反应混合物中加入吡咯烷-2-基甲醇(0.072ml，1.5eq)。将所得混合物在室温下搅拌1小时并且通过制备型-HPLC纯化而得到化合物16，为白色固体(64.9mg)。¹HNMR(CD₃OD)δ：1.02-1.14(m，2H)1.63(d，J＝3.54Hz，6H)1.84(b，1H)1.90-2.00(m，4H)2.66-2.74(m，1H)3.48-3.71(m，4H)3.84(s，3H)4.10-4.22(m，1H)4.28(s，2H)7.00-7.08(m，3 H)7.11-7.18(m，2H)。分析值(C₂₆H₃₃N₉O₃.0.1HOAc.0.7H₂O)C，H，N。HPLC：＞95％纯度。

实施例22：3-{[4-[(2S)-2-(氨基羰基)吡咯烷-1-基]-6-(二甲氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-6，6-二甲基-N-[(反-2-苯基环丙基)-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺

向化合物4b(0.103g，0.33mmol)在DMA(1mL)中搅拌的溶液中加入2，4，6-三氯嘧啶(55mg，0.9eq)和DIPEA(0.115ml，2eq)。将所得混合物在室温下搅拌1小时。向该反应混合物中加入L-脯氨酰胺(34mg，0.9eq)。在将所得混合物在室温下搅拌2小时后，将2N二甲胺(0.330ml，2eq)加入反应混合物。将所得混合物在60℃下搅拌1小时并且通过制备型-HPLC纯化而得到化合物22，为白色固体(74.8mg)。¹H NMR(CD₃OD)δ：1.04-1.17(m，2H)1.62(d，J＝3.28Hz，6H)1.92(m，4H)2.22(s，1H)2.67-2.76(m，1H)3.03(d，6H)3.55-3.75(m，2H)4.21(d，J＝14.15Hz，2H)4.35-4.43(m，1H)7.01-7.09(m，3H)7.11-7.19(m，2H)。分析值(C₂₇H₃₅N₁₁O₂.0.3HOAc.1.0H₂O)C，H，N。HPLC：＞95％纯度。

实施例24：3-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)氨基]-6，6-二甲基-N-[(反-2-苯基环丙基)-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺

向可再密封试管中加入化合物4b(0.115g，0.30mmol)、2-氯-4，6-二甲基-嘧啶(0.043g，1eq)、Pd(OAc)₂(1.3mg，0.02eq)、DPPP(5.0mg，0.04eq)、CsCO₃(137mg，1.4eq)和DME(1ml)。给试管加盖并且谨慎进行三个循环的排空-N₂填充。将所得混合物在150℃下在微波反应器中搅拌10分钟，过滤并且通过制备型-HPLC纯化而得到化合物24，为白色固体(12mg)。¹H NMR(CD₃OD)δ：1.03-1.14(m，2H)1.65(d，J＝3.79Hz，6H)1.92-2.00(m，1H)2.30(s，6H)2.68-2.75(m，1H)4.33(s，2H)6.58(s，1H)7.00-7.09(m，3H)7.11-7.19(m，2H)。分析值(C₂₃H₂₇N₇O.0.3HOAc.0.3H₂O)C，H，N。HPLC：＞95％纯度。

实施例30：6，6-二甲基-N-[反-2-苯基环丙基]-3-{[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氨基}-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺

化合物30a：4-氯-2-(三氟甲基)嘧啶的制备

向2-(三氟甲基)嘧啶-4-醇(2g，12mmol)中加入POCl₃(15mL)。将该体系回流过夜。除去溶剂。将1N NaOH缓慢加入到反应混合物中至pH＝10。用DCM(3×80mL)萃取该混合物。用Na₂SO₄干燥合并的DCM层并且蒸发至干。真空蒸馏粗产物。得到4-氯-2(三氟甲基)嘧啶，为澄清油状物(94％)。¹H NMR(400MHz，DCM)δ：7.60(d，J＝3Hz，1H)，8.80(d，J＝3Hz，1H)，

向化合物30a(137mg，0.75mmol)和化合物4b(235mg，0.75mmol)在IPA(1mL)中的混合物中加入TEA(210mL，1.5mmol)。将该反应体系在140℃下微波烘箱内加热20分钟。HPLC产生所需产物，为白色粉末(28mg，6.4％)。¹H NMR(400MHz，DMSO)δ：1.04(m，2H)，1.62(m，6H)，1.88(m，1H)，2.73(m，1H)，4.34(m，2H)，7.09-7.37(m，6H)，8.41(s，1H)。分析值(C₂₂H₂₂N₇OF₃·0.52TFA·0.54H₂O)C，H，N。APCI-MS：[M+H]458。

实施例31：6，6-二甲基-3-[(2-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]-N-[反-2-苯基环丙基]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺

将化合物4b(83mg，0.267mmol)和化合物31c(4-氯-2-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶，按照与制备化合物32c相同的方法制备，115mg，2eq，)的混合物加入到乙酸水溶液(50％v/v，1ml)中。将所得混合物在100℃下加热并且搅拌1小时。进行制备型HPLC纯化得到标题化合物，为白色固体(34mg，产率27％)。¹H NMR(CD₃OD)δ：1.03-1.13(m，2H)，1.69(s，3H)，1.70(s，3H)，1.90-1.99(m，1H)，2.66(s，3H)，2.67-2.75(m，1H)，4.46(s，2H)，6.98-7.19(m，5H)，7.55-7.61(m，1H)7.63-7.69(m，1H)，8.20(d，J＝6.06Hz，1H)。LCMS(APCI，M+H⁺)：460.1。分析值(C₂₄H₂₅N₇OS·1.51TFA·0.15H₂O)：C，H，N。HPLC-UV检测：95％纯度。

实施例32：6，6-二甲基-3-[(2-甲基噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)氨基]-N-[(1R，2S)-2-苯基环丙基]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺

化合物32b：2-甲基噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮的制备

在密封试管内将3-(乙酰氨基)噻吩-2-甲酸甲酯(32a，3.00g，15.08mmol)悬浮于30％NH₄OH(43mL)中。将该反应体系在120℃下搅拌5小时且然后在环境温度下搅拌过夜。用浓HCl使该反应体系达到pH8-9。过滤所得白色沉淀并且用水洗涤，然后干燥而得到化合物32b(1.56g，62％)，为白色固体。在不进行进一步纯化的情况下使用化合物32b。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ2.35(s，3H)，7.30(d，J＝5.3Hz，1H)，8.12(d，J＝5.3Hz，1H)，12.38(s，1H)。LCMS 167(M+H)。

化合物32c：4-氯-2-甲基噻吩并[3，2-d]嘧啶的制备

将2-甲基噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(化合物32b，0.18g，1.13mmol)在POCl₃中加热至110℃过夜。在减压下除去溶剂并且用饱和NaHCO₃溶液中和残余物。将产物萃取入CH₂Cl₂并且分离有机相，用盐水洗涤并且干燥(MgSO₄)。在除去溶剂后，得到化合物32c，为黄色-橙色固体(0.21g，88％)。在不进行进一步纯化的情况下使用化合物32c。R_f＝0.16(10％EtOAc/己烷)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ2.71(s，3H)，7.66(d，J＝5.6Hz，1H)，8.54(d，J＝5.6Hz，1H)。LCMS185(M+H)。分析值(C₂₃H₂₉N₈OF·0.35H₂O·0.35己烷)C，H，N。HPLC＞98％纯度。

对映体32d(3-氨基-6，6-二甲基-N-((1R，2S)-2-苯基环丙基)吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H，4H，6H)-甲酰胺)和对映体32e(3-氨基-6，6-二甲基-N-((1S，2R)-2-苯基环丙基)吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H，4H，6H)-甲酰胺)的制备：使用超临界流体色谱(SFC)技术，使用超临界二氧化碳提供大量流动相，用于研发化合物4b的对映体分离纯化法。在Berger SFCMultiGram^TM纯化系统(Mettler Toledo AutoChem，Inc.)上对对映体进行分离和纯化。用于分离对映体的制备型色谱法条件由(S，S)Whelk-O 1(Regis Technologies，Inc.)，10/100 FEC，250×21.1mm柱作为手性固定相组成。将柱温维持在35℃。使用的流动相为含有35％甲醇作为调节剂的超临界CO₂，以等度方式维持在流速为55mL/min和140巴的恒定压力。将样品溶于甲醇并且获得每1mL注射含50mg的柱载能力，并且每次注射的总运行时间为7.0分钟。两种对映体的保留时间分别为4.3和5.8分钟。测定纯的对映体的比旋光度[α]_D，对映体32d为-126.7°和对映体32e为+124.4°。

标题化合物32的制备：将4-氯-2-甲基噻吩并[3，2-d]嘧啶(0.091g，0.49mmol)和手性氨基吡唑对映体32d(0.10g，0.33mmol)在1∶1HOAc/H₂O(1.40mL)中混合并且加热至100℃下1小时。然后通过制备型HPLC直接纯化物质而得到标题化合物32，为白色固体(0.136g，65％)。Mp＞148℃(分解)。¹H NMR(400MHz，CH₃OD)：δ1.15-1.19(m，2H)，1.79(s，3H)，1.80(s，3H)，2.01-2.05(m，1H)，2.76-2.78(m，1H)，2.80(s，3H)，4.50-4.51(m，2H)，7.11-7.15(m，3H)，7.22-7.25(m，2H)，7.46(d，J＝5.5Hz，1H)，8.44(d，J＝5.3Hz，1H)。LCMS 460(M+H)。分析值(C₂₄H₂₅N₇OS·1.50TFA·0.25 H₂O)C，H，N。HPLC＞99％纯度。

40c：4-氯喹唑啉-2-腈的制备

在200mL圆底烧瓶中将4-喹唑啉酮-2-甲酸乙酯(40a，2.54g，11.67mm0l)溶于MeOH(29mL)并且冷却至0℃。使无水氨气进入该溶液鼓泡30分钟。然后用铜丝固定的辅助密封塞密封。然后将该反应体系温至环境温度并且搅拌过夜。在减压下除去溶剂而得到4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺(40b，2.20g，99％)，为白色固体。R_f＝0.13(7％MeOH/CHCl₃)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ7.58-7.62(m，1H)，7.76(d，J＝7.6Hz，1H)，7.85-7.89(m，1H)，8.06(s，1H)，8.16(dd，J＝7.8，1.2Hz)，8.35(s，1H)，11.91(s，1H)。LCMS 190(M+H)。HPLC＞99％纯度。

将4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-甲酰胺(40b，0.51g，2.69mmol)在POCl₃(7.0mL)中加热至100℃持续3小时。在减压下除去溶剂。将冰冷水谨慎加入到烧瓶中并且过滤出不溶性产物。用氯仿将滤液萃取3次。干燥(MgSO₄)合并的有机物并且蒸发至得到4-氯喹唑啉-2-腈(40c，0.21g)。通过HPLC得到95％纯度并且无需进一步纯化使用。通过急骤硅胶色谱法纯化不溶性产物，使用3-30％EtOAc/己烷洗脱而得到另外0.22g的40c，为白色固体，总产率为62％。R_f＝0.53(30％EtOAc/己烷)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ8.07-8.11(m，1H)，8.24-8.31(m，2H)，8.41(d，J＝8.4Hz，1H)。

43b：4-氯-5-氟-2-甲氧基嘧啶的制备

在110℃下和在POCl₃中将2-甲氧基-5-氟尿嘧啶(43a，1.04g，7.21mmol)和N，N-二甲基苯胺(1.80mL)加热90分钟。冷却后，将该反应体系谨慎加入到冰中。用乙醚萃取产物。依次用2N HCl，水和盐水洗涤醚层，随后干燥(MgSO₄)。在减压下谨慎除去乙醚而得到43b，为挥发性液体(0.39g，34％)，将其不经进一步纯化使用。R_f＝0.26(10％EtOAc/己烷)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ3.91(s，3H)，8.79(s，1H)。

44b：4-氯-5-氟-2-甲基嘧啶的制备

用己烷洗涤氢化钠(60％，5.0g，125mmol)以便除去矿物油并且干燥，然后悬浮于THF(50mL)中并且冷却至0℃。将氟乙酸乙酯(13.30g，125mmol)和甲酸乙酯(15.14mL，187mmol)混合在一起并且加入到搅拌的混悬液中。将该反应体系缓慢温至环境温度并且搅拌3天。除去溶剂。将盐酸乙脒(11.81g，125mmol)、乙醇钠(8.86g，125mmol)和乙醇(60mL)的混合物加入到反应体系中，随后回流过夜。在减压下除去乙醇。将残余物溶于最少量水并且用浓HCl酸化至pH＝6。然后粗产品通过从水相中盐析提取并且用4∶1 CHCl₃/异丙醇彻底洗涤。干燥(MgSO₄)合并的有机相并且蒸发。通过硅胶色谱法纯化粗固体，用5-90％EtOAc/己烷洗脱而得到5-氟-2-甲基嘧啶-4(3H)-酮(44a，0.95g，6％)，为白色固体。R_f＝0.08(75％EtOAc/己烷)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ2.25(d，J＝1.0Hz，3H)，7.93(d，J＝3.8Hz，1H)，12.95(br，1H)。LCMS 129。

按照43b的方法制备化合物44b，但使用44a替代43a。获得化合物44b(0.11g，10％)，为挥发性液体并且不经进一步纯化使用。R_f＝0.39(5％EtOAc/己烷)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ2.60(s，3H)，8.86(s，1H)。

化合物45c：4-氯-2-(三氟甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶的制备

向3-氨基噻吩-2-甲酸甲酯(45a，1.57，10.0mmol)在EtOH(10mL)中搅拌的溶液中加入三氟乙脒(2.24g，2eq)和三氟乙酸(1.54ml，2eq)。将所得反应混合物在微波反应器中加热至150℃持续1小时。冷却该反应混合物并且过滤而得到2-(三氟甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮45b，为固体(0.61g)。¹H NMR(400MHz，MeOD)δppm：7.49(d，J＝5.29Hz，2H)，8.18(d，J＝5.29Hz，1H)。

将2-(三氟甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(45b，0.61g，2.77mmol)在POCl₃中的混悬液在氮气环境中回流3小时且然后在减压下浓缩至干。使残余物分配在乙酸乙酯与饱和NaHCO₃之间，干燥并且浓缩而得到化合物45c，为固体(0.58g，88％)。¹H NMR(400MHz，MeOD)δppm：7.79(d，J＝5.54Hz，1H)，8.59(d，J＝5.54Hz，1H)。

48b：4-氯-5-氟嘧啶的制备

用己烷洗涤氢化钠(60％，5.0g，125mmol)以便除去矿物油并且干燥，然后悬浮于THF(50mL)中并且冷却至0℃。将氟乙酸乙酯(13.35g，126mmol)和甲酸乙酯(13.99mL，189mmol)混合在一起并且加入到搅拌的混悬液中。将该反应体系缓慢温至环境温度并且搅拌过夜。除去溶剂。将甲脒盐酸盐(10.33g，126mmol)、乙醇钠(8.92g，126mmol)和乙醇(60mL)的混合物加入到反应体系中，随后回流过夜。在减压下除去乙醇。将残余物溶于最少量水并且用乙醇HCl酸化至pH＝6。过滤出固体并且浓缩滤液。通过硅胶色谱法纯化粗固体，用0-9％MeOH/CHCl₃洗脱而得到5-氟嘧啶-4(3H)-酮，为白色固体(48a，1.05g，7％)。R_f＝0.13(75％EtOAc/己烷)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ8.05-8.09(m，2H)，13.14(br，1H)。

按照制备43b的操作步骤，由48a合成化合物48b而得到0.97g(80％)的挥发性液体，将其不经进一步纯化使用。R_f＝0.37(5％EtOAc/己烷)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ8.93(s，1H)，9.01(s，1H)。

实施例54：N-[(1S)-2-(二甲基氨基)-1-苯基乙基]-3-[(6-乙基嘧啶-4-基)氨基]-6，6-二甲基-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺

I(H)：5-叔丁基2-乙基3-氨基-6，6-二甲基吡咯并[3，4-c]吡唑-2，5(4H，6H)-二甲酸酯的制备

可以在本申请“详细描述”部分下的方案1中找到化合物I(H)的合成途径。制备I(H)的详细合成条件可以在美国专利申请No.2003/0171357和PCT公开文本WO 02/12242中找到，将这些文献披露的内容引入本文作为参考。

化合物54a：3-氨基-6，6-二甲基-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯二盐酸盐的制备

向搅拌的5-叔丁基1-乙基3-氨基-6，6-二甲基-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-1，5-二甲酸酯(I(H)，30.0g，92.5mmol)在乙醇(200mL)中的淤浆中逐步滴加在己烷中的HCl4 M溶液(116mL)。将所得澄清溶液在室温下搅拌12小时。在真空中浓缩该反应混合物至残余物并且与己烷(250mL)一起搅拌10分钟。通过过滤收集固体产物，用己烷(100mL)洗涤并且在40℃下的真空中干燥15小时而得到3-氨基-6，6-二甲基-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-1(4H)-甲酸乙酯二盐酸盐(54a，27.0g，98.5％)，为白色固体。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ1.31(td，J＝7，1.3Hz，3H)，1.59(s，6H)，4.09(t，J＝3.7Hz，2H)，4.36(qd，J＝7.2，1.2Hz，2H)，10.12(br s，2H)。

化合物54c：[(1S)-2-(二甲基氨基)-2-氧代-1-苯基乙基]-氨基甲酸苄酯的制备

向(2S)-{[(苄氧基)羰基]氨基}(苯基)乙酸(54b，196g，688mmol)、HBTU(261g，688mmol)和二氯甲烷(2.8L)的混合物中依次加入碳酸钾(285g，2.06mol)和二甲胺盐酸盐(84.1g，1031mmol)。将该反应混合物在40℃下加热过夜。在冷却至室温后，过滤固体，用乙酸乙酯(2×500mL)洗涤并且将滤液浓缩至残余物。将水(1L)加入到残余物中并且将该溶液保持在超声清洁器中2小时。收集沉淀的固体并且用水(4×300mL)，己烷(2×500mL)洗涤且在真空中干燥24小时。将固体粗产物溶于氯仿(300mL)并且过滤出未溶解的固体。浓缩滤液至干并且将残余物溶于己烷/乙酸乙酯(2∶1)(250mL)且在室温下放置过夜。通过过滤收集所得晶体，用己烷/乙酸乙酯(3∶1)(100mL)洗涤并且在40℃下的真空至干燥24小时而得到化合物54c(100.0g，47％)，为白色结晶固体。¹HNMR(CDCl₃)δ：2.88(s，3H)，2.98(s，3H)，5.01(d，J＝12.2Hz，1H)，5.11(d，J＝12.2Hz，1H)，5.58(d，J＝7.5Hz，1H)，6.37(d，J＝7.2Hz，1H)，7.32(m，10H)。

化合物54d：(2S)-2-氨基-N，N-二甲基-2-苯基乙酰胺的制备

向54c(80.0g，256mmol)在乙醇(1.2L)中的溶液中加入Pd/C(10％，9.0g)在乙酸乙酯(50mL)中的淤浆。将该反应混合物在Parr-仪器中和氢气环境中(40psi)振摇过夜。通过硅藻土过滤除去催化剂。用乙醇(2×200mL)洗涤滤垫并且浓缩合并的滤液至得到54d(40.2g，88％)，为白色固体。¹H NMR(CDCl₃)δ：2.85(s，3H)，2.99(s，3H)，4.72(s，1H)，7.33(m，5H)。

化合物54e：N-[(2S)-2-氨基-2-苯乙基]-N，N-二甲基胺的制备

用冰水浴冷却在氮气环境中的包含无水THF(2300mL)的烧瓶。加入氢化铝锂颗粒(59.0g，1555mmol)。在约1小时内向这一LAH混悬液中缓慢加入酰胺54d(123.0g，691mmol)在无水THF(800mL)中的溶液。将所得反应混合物在回流状态下加热5小时，然后冷却至10℃。用饱和硫酸钠溶液(380mL)使冷却的反应混合物缓慢猝灭并且搅拌过夜。过滤出沉淀的固体并且用乙酸乙酯(4×500mL)洗涤。浓缩滤液至残余物，将其在硅胶柱上纯化(10％甲醇，在氯仿中5％的三乙胺)而得到54e(66.7g，59％)，为淡黄色液体。¹H NMR(CDCl₃)δ：2.24(dd，J＝3.6，12.1Hz，1H)，2.29(s，6H)，2.47(dd，J＝10.6，12.1Hz，1H)，4.07(dd，J＝3.6，10.4Hz，1H)，7.24(m，1H)，7.37(m，4H)。

化合物54f：N-[(2S)-2-异氰酸根合-2-苯乙基]-N，N-二甲基胺盐酸盐的制备

在20分钟期限内向冷却的(0℃)和搅拌的三光气(27.1g，91.32mmol)在DCM(250mL)中的溶液中滴加二异丙基乙胺(23.6g，182.26mmol)在DCM(50mL)中的溶液。将N-[(2S)-2-氨基-2-苯基乙基]-N，N-二甲胺(54e，15.0g，91.32mmol)在DCM(100mL)中的溶液滴加到棕色反应混合物中，同时将温度维持在低于10℃。从冷却环境中取出所得反应混合物并且在室温下搅拌2小时。在真空中浓缩该反应混合物至残余物并且与在己烷中的10％DCM(50mL)一起搅拌。通过过滤分离固体N-[(2S)-2-异氰酸根合-2-苯乙基]-N，N-二甲胺盐酸盐化合物54f并且不经进一步纯化用于下一步反应。(注意：在氮气环境中储存获得的固体产物)。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ3.29(s，3H)，3.38(s，3H)，3.68(t，J＝10.1Hz，1H)，4.42(dd，J＝11.5，6.5Hz，1H)，5.35(dd，J＝9.6，6.2Hz，1H)，7.4-7.6(m，5H)。

化合物54g：3-氨基-5-((2-(二甲基氨基)-1-苯乙基)氨基甲酰基)-6，6-二甲基-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸(S)-乙酯的制备

向冷却的(0℃)和搅拌的3-氨基-6，6-二甲基-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-1(4H)-甲酸乙酯二盐酸盐(54a，25.0g，84.12mmol)的淤浆中依次加入DIPEA(74mL，420.1mmol)和N-[(2S)-2-异氰酸根合-2-苯乙基]-N，N-二甲胺盐酸盐(54f，17.1g，75.71mmol)。在室温下和氮气环境中搅拌10小时后，用DCM(100mL)稀释该混合物并且用水(2×100mL)洗涤。干燥(Na₂SO₄)有机溶液，过滤并且在真空中浓缩。用硅胶柱纯化获得的粗产物(10％MeOH/DCM)而得到化合物54g(23.0g，73.7％)，为淡黄色固体。熔点：96-97℃。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ1.32(t，J＝7.1Hz，3H)，1.51(s，3H)，1.57(s，3H)，2.19(s，6H)，2.40(m，1H)，2.60(m，1H)，4.23(m，2H)，4.35(q，J＝6.7Hz，2H)，4.78(m，1H)，6.00(d，J＝6Hz，1H)，6.55(s，2H)，7.18-7.40(m，5H)。LCMS(APCI，M+H⁺)：415。

化合物54h：3-氨基-N-[(1S)-2-(二甲基氨基)-1-苯乙基]-6，6-二甲基-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺的制备

将3-氨基-5-({[(1S)-2-(二甲基氨基)-1-苯乙基]氨基}羰基)-6，6-二甲基-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-1(4H)-甲酸乙酯(54g，9.24g，22.30mmol)溶于MeOH(225mL)。加入1N LiOH的溶液(36mL)并且将该反应体系在环境温度下搅拌2小时。在减压下除去溶剂，用水稀释残余物并且将产物萃取入4∶1 CHCl₃/iPrOH。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)并且蒸发而得到化合物54h(7.00g，92％)，为黄色非晶形固体，将其不经进一步纯化使用。R_f＝0.16(10％甲醇NH₃/CHCl₃)。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ1.60(s，3H)，1.67(s，3H)，2.32(s，6H)，2.44(dd，J＝12.9，4.5Hz，1H)，2.78(dd，J＝12.6，10.6Hz，1H)，4.34(d，J＝10.3Hz，1H)，4.40(d，J＝10.6Hz，1H)，4.90-4.98(m，1H)，7.20-7.24(m，1H)，7.28-7.36(m，4H)。LCMS 343。

将化合物54h(0.18g，0.52mmol)和4-氯-6-乙基嘧啶(54i，0.08g，0.574mmol)在1∶1 HOAc/H₂O(2.0mL)中混合并且加热至100℃持续1小时。用固体NaHCO₃中和反应体系并且用水和4∶1 CHCl₃/iPrOH稀释。分离有机相，用盐水洗涤，然后干燥(MgSO₄)并且蒸发。通过急骤硅胶色谱法纯化产物，用0-5％甲醇NH₃/CHCl₃洗脱。通过制备型HPLC进一步纯化产物而得到标题化合物54 N-[(1S)-2-(二甲基氨基)-1-苯乙基]-3-[(6-乙基嘧啶-4-基)氨基]-6，6-二甲基-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺，为白色固体(0.077g，20％)。R_f＝0.16(10％甲醇NH₃/CHCl₃)。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ1.34(t，J＝7.8Hz，3H)，1.72(s，3H)，1.78(s，3H)，2.77-2.82(m，2H)，2.97(s，3H)，3.05(s，3H)，3.45-3.51(m，1H)，3.63-3.69(m，1H)，4.63-4.66(m，1H)，4.71-4.76(m，1H)，5.43(dd，J＝11.3，3.8Hz)，6.94(br，1H)，7.32-7.36(m，1H)，7.39-7.47(m，4H)，8.74(s，1H)。LCMS 449(M+H)。分析值(C₂₄H₃₂N₈O·2.40TFA·1.0H₂O)C，H，N。HPLC＞98％纯度。

实施例55：N-[(1S)-2-(二甲氨基)-1-苯乙基]-6，6-二甲基-3-{[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氨基}-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺

向在IPA(1mL)中的4-氯-2(三氟甲基)嘧啶(55a，74mg，0.4mmol)、(S)-3-氨基-N-(2-(二甲氨基)-1-苯乙基)-6，6-二甲基吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H，4H，6H)-甲酰胺(54h，141mg，0.4mmol)中加入TEA(114mL，0.8mmol)。将该反应体系在140℃下的微波烘箱中加热20分钟。HPLC得到标题化合物55(S)-N-(2-(二甲氨基)-1-苯乙基)-6，6-二甲基-3-(2-(三氟甲基嘧啶-4-基氨基)吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H，4H，6H)-甲酰胺，为白色粉末(8mg，4％)。¹H NMR(400MHz，DCM)δ：1.30(m，6H)，1.58(m，6H)，3.63(m，2H)，3.86(m，2H)，4.04(m，1H)，7.41-7.50(m，6H)，8.53(s，1H)。分析值(C₂₃H₂₇N₈OF3·2.41TFA·1.7H₂O)C，H，N。APCI-MS：[M+H]489。

实施例68：6，6-二甲基-3-(噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酸(1S)-2-(二甲氨基)-1-苯基乙酯

化合物68b：(S)-2-二甲氨基-1-苯基-乙醇的制备

在室温下向(S)-(+)-2-氨基-1-苯基-乙醇(68a，100.0g，729.0mmol)在甲酸(400mL)中的溶液中加入甲醛(800mL，在水中37％wt)。将该溶液在95℃下搅拌过夜。在将其冷却至室温后，用浓HCl将该溶液调节至pH＝2。用乙醚(3×500mL)萃取且然后用固体NaOH调节至pH＝10。用CH₂Cl₂(3×500mL)萃取所得水层。用Na₂SO₄干燥合并的有机层。过滤并且蒸发，随后进行急骤色谱法(在CH₂Cl₂中5％MeOH至在CH₂Cl₂中4.5％MeOH/0.5％NEt₃)而得到化合物68b(S)-2-二甲氨基-1-苯基-乙醇，为淡黄色油状物(68.0g，56％)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：2.35(s，6H)，2.37(m，1H)，2.46(dd，J＝12.8，9.2Hz，1H)，4.02(br s，1H)，4.69(dd，J＝10.5，3.6Hz，1H)，7.22-7.4(m，5H)。

化合物68e：(S)-5-(2-(二甲氨基)-1-苯乙基)2-乙基3-氨基-6，6-二甲基吡咯并[3，4-c]吡唑-2，5(4H，6H)-二甲酸酯的制备

在室温下和氮气环境中向搅拌的(S)-2-二甲氨基-1-苯基-乙醇(68b，21.50g，130.0mmol)在1，2-二氯乙烷(500mL)中的溶液中加入三乙胺(26.30g，260.0mmol)和氯甲酸4-硝基苯酯(68c，27.00g，130.0mmol)。将该溶液在50℃下搅拌过夜。然后加入总计16.8g(130.0mmol)的Hunig氏碱，随后加入3-氨基-6，6-二甲基-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-1(4H)-甲酸乙酯二盐酸盐(54a，17.90g，60.25mmol)。将该反应混合物在50℃下再搅拌12小时。用二氯甲烷(1.5L)稀释并且用水(2×1.0L)和盐水(1.0L)洗涤，用Na₂SO₄干燥。还进行了确切规模的另一批。在后处理过程中将这两批合并在一起。过滤并且蒸发，随后进行急骤色谱法(4.75％MeOH/0.25％NEt₃/95％DCM)而得到化合物68e 3-氨基-5({[(1S)-2-(二甲氨基)-1-苯乙基]羟基}羰基)-6，6-二甲基-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-1(4H)-甲酸乙酯，为淡黄色树胶状油状物(5.00g，10％)。¹H NMR(CDCl₃，旋转异构体混合物，仅报导了主要形式的化学位移)δ：1.45(t，J＝7.1Hz，3H)，1.63(s，3H)，1.72(s，3H)，2.29(s，3H)，2.36(s，3H)，2.55-2.63(m，1H)，2.88(dd，J＝13，8.3Hz，1H)，4.29(q，J＝13Hz，1H)，4.51(q，J＝7.1Hz，2H0，5.44(d，J＝10.7Hz，1H)，5.8-5.95(m，1H)，7.25-7.42(m，5H)。LCMS(APCI，M+H⁺)416。

化合物68f：3-氨基-6，6-二甲基吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H，4H，6H)-甲酸(S)-2-(二甲氨基)-1-苯乙酯的制备

向圆底烧瓶中加入化合物68e(1.01g，0.242mmol)、1 NLiOH(3.87ml，1.6eq)和甲醇(24ml)。将所得混合物在室温下搅拌3小时。蒸发溶剂。向残余物中加入乙酸乙酯(20ml)和水(20ml)。分离水相并且用乙酸乙酯(10ml)萃取。用盐水洗涤合并的乙酸乙酯相，用无水Na₂SO₄干燥，过滤并且蒸发至得到化合物68f粗品(564mg，67％)。LCMS(APCI，M+H⁺)：344.1。

向可再密封的试管中加入化合物68f(88mg，0.257mmol)、4-氯-噻吩并(3，2-d)-嘧啶(88mg，2eq)和乙酸与水的混合物(1∶1，1ml)。给试管加盖并且在100℃下搅拌1小时。然后通过制备型HPLC纯化两次而得到标题化合物68，为白色固体(36mg，产率29％)。¹HNMR(CD₃OD，旋转异构体混合物，仅报导了主要形式的化学位移)δ：1.55(s，3H)，1.66(s，3H)，2.62(s，6H)，2.82-2.92(m，1H)，3.21-3.37(m，1H)，4.44-4.57(m，1H)，4.60-4.69(m，1H)，5.90-6.00(m，1H)，7.22-7.43(m，6H)，8.01-8.09(m，1H)，8.55(s，1H)。LCMS(APCI，M+H⁺)：478.2。分析值(C₂₄H₂₇N₇O₂S·0.2HOAc·0.45TFA·0.98H₂O)：C，H，N。

实施例81：N-(6，6-二甲基-5-{[(3S，8aS)-3-甲基六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基)-7-甲基噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-胺

化合物81b：(3S，8aS)-3-甲基六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-羰基氯的制备

向在0℃下三光气(2.11g，1eq)在CH₂Cl₂(10ml)中搅拌的混合物中加入DIPEA(1.8ml，1.5eq)和(3S，8aS)-3-甲基八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪(81a，1g，7.13mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌30分钟。在真空中蒸发该反应混合物而得到残余物化合物81b，将其不经进一步纯化直接用于下一步反应。

化合物81c：3-氨基-6，6-二甲基-5-{[(3S，8aS)-3-甲基六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯的制备

向搅拌的化合物I(H)5-叔丁基2-乙基3-氨基-6，6-二甲基吡咯并[3，4-c]吡唑-2，5(4H，6H)-二甲酸酯(5.65g，17.4mmol)在CH₂Cl₂(20ml)中的混合物中加入在二噁烷中的4.0M HCl(30ml)。在真空中浓缩该反应混合物而得到化合物54a的HCl盐粗品。将部分残余物(54a，1g，4.46mmol)加入到搅拌的(3S，8aS)-3-甲基六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-羰基氯(81b，1.4g，2eq)在CH₂Cl₂(20ml)、DIPEA(1.2ml，2eq)中的混合物中。将所得混合物在室温下搅拌15小时。用CH₂Cl₂稀释该反应混合物并且用饱和NaHCO₃洗涤，用硫酸钠干燥，在真空中浓缩，通过急骤色谱法纯化。用5-15％MeOH/DCM洗脱而得到化合物81c。¹H NMR(CD₃)₂SO δ：1.2(m，2 H)，1.31(t，3H)，1.52(m，6H)，1.64(m，4H)，1.93(m，1H)，2.18(m，1H)，2.77(m，2H)，2.93(m，1H)，3.77(m，1H)，4.18(m，2H)，4.33(m，2H)。

化合物81d：6，6-二甲基-5-{[(3S，8aS)-3-甲基六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-胺的制备

向搅拌的3-氨基-6，6-二甲基-5-{[(3S，8aS)-3-甲基六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-甲酸乙酯(81c，613mg，1.60mmol)在MeOH(3mL)中的溶液中加入20％NaOH水溶液(2ml)。将所得混合物在室温下搅拌30分钟。浓缩该反应混合物并且使残余物分配在乙酸乙酯与饱和NaHCO₃之间，干燥并且浓缩而得到化合物81d。

向化合物81d(0.150g，0.47mmol)在50％乙酸/水(4ml)中搅拌的溶液中加入4-氯-7-甲基噻吩并[3，2-d]嘧啶(175mg，2eq)。将所得反应混合物加热至100℃的温度持续1小时。通过制备型-HPLC纯化该反应混合物而得到化合物81，为白色固体。¹H NMR(CD₃)₂SO δ：1.23(m，2H)，1.62(d，6H)，1.69(m，3H)，1.83(m，1H)，1.95(m，1H)，2.16(m，1H)，2.34(s，3H)，2.74(m，2H)，2.90(m，1H)，3.80(m，1H)，4.52(s，2H)，7.83(s，1H)，8.56(s，1H)。

更多实施例：

Figure DEST_PATH_GA20188807200580048001201D00011

生物学测试，Ki数据和细胞测定数据

重组PAK4激酶结构域(PAK4 KD)的克隆、表达和纯化：通过使用PCR从EST克隆(#12)(购自Research Genetics)扩增编码PAK4的cDNA。分别将P33(ACATATG TCC CATGAGCAGTTCCGGGCTGC CCTGCAGCT)和P34(CTCA TGGGTGCTTCAGCAGCTCGG CTGCCGTGGC)用作PCR中的5’引物和3’引物。将PCR扩增的产物克隆入Topo载体(Invitrogen Inc.)并且通过DNA测序验证。然后将PAK4 KD亚克隆入表达质粒pET28a(+)、pET24a(+)或pGST4.5。将包含PAK4 KD的重组质粒转入BL21(DE3)细胞以便进行重组蛋白表达。在27℃下通过将IPTG加入细胞诱导PAK4 KD产生。然后收集细胞并且裂解以便进行蛋白质纯化。将Ni-NTA柱(pET28a(+)、pET24a(+))和谷胱甘肽柱(pGST4.5)用于纯化。然后使纯化的蛋白质接触凝血酶以便裂解从表达质粒中遗传的N-末端标记且由此得到用于本发明Ki测定的PAK4 KD。

PAK4激酶结构域酶测定条件：根据其催化磷酸残基从核苷三磷酸转至商购肽(氨基酸序列EVPRRKSLVGTPYWM)的氨基酸侧链的能力，确定PAK4 KD的酶促活性。ATP转化成ADP伴随催化反应。使PAK4 KD催化的由ATP产生ADP与通过丙酮酸激酶(PK)和乳酸脱氢酶(LDH)的活性氧化NADH偶合。使用Molecular DevicesSPECTRAMAX 190与Biomec FX结合，根据在340nm(e340＝6.22cm^-1mM^-1)处的吸收度下降，监测NADH转化成NAD⁺。典型反应溶液包含在50mM HEPES，pH 7.5中的2mM磷酸烯醇丙酮酸、0.35mMNADH、10mM MgCl₂、1mM DTT、0.4mM肽(EVPRRKSLVGTPYWM)0.04mM ATP、1个单位/mL PK、1个单位/mL LDH、0.01％吐温20。通过添加25nM PAK4 KD启动测定。基于在不同抑制剂浓度下抑制剂抑制数量百分比的倍数，计算本发明各化合物(抑制剂)的PAK KD Ki。肽(氨基序列EVPRRKSLVGTPYWM)购自American Peptide Company。NADH、MgCl₂、HEPES、DTT、ATP和PK/LDH购自Sigma。吐温20购自Calbiochem。

将夹层ELISA方法用于测定完整细胞中的PAK4激酶活性。可以通过监测磷酸特异性抗体与GEF-H1b的结合，测定GEF-H1b的PAK4-依赖性磷酸化水平。改进的HEK 293细胞系用于生物测定并且已经将其改造以便超表达GEF-H1b和PAK4的激酶结构域(KD)。PAK4的KD在该细胞系中可被四环素(Trex system，Invitrogen)诱导。将该细胞系的名称命名为TR-293-KDG。为了建立GEF-H1上的磷酸化事件，用多西环素诱导细胞以便表达PAK4 KD。阴性对照孔不接受诱导。将候选物质作用测定为阻断这种磷酸化事件的能力。

通过用俘获抗体(α-HA-标记小鼠单克隆抗体)预包被平板，制备ELISA平板，用BSA封闭并且用在tris-缓冲盐水(TBST)中的0.1％吐温20洗涤。给组织培养平板(预包被有聚-D-赖氨酸)接种TR-293-KDG细胞。用多西环素诱导TR-293-KDG细胞以便表达PAK4 KD过夜并且随后和同时用候选物质或稀释剂再处理3-小时，连续接触。然后用改进的补充了蛋白酶抑制剂的RIPA缓冲液裂解细胞。然后将新鲜的细胞裂解物加入到ELISA平板中2-小时。所有随后步骤之间用TBST将平板洗涤4次。加入检测抗体(识别GEF-H1b上的磷酸特异性表位)1小时，随后添加酶连接的山羊α-兔二抗体45分钟。使用过氧化物酶底物ABTS(Moss，Inc.)对酶连接的抗体进行显色，在30分钟孵育后使用分光光度计读取405nM处的吸收度。通过使用4-参数分析的S形曲线拟合，计算EC50值。

实施例1-86化合物的PAK4激酶结构域Ki数据和PAK4细胞测定EC50数据：

Ex.#	Ki data (uM)	EC50 (nM)
Ex.#	Ki data (uM)	EC50 (nM)	1	0.041	＞2000
2	0.014	36	1	0.041	＞2000
2	0.014	36	3	0.011	16
4	0.11		3	0.011	16
4	0.11		5	0.22	87
6	0.0028	0.94	5	0.22	87
6	0.0028	0.94	7	0.087	＞4000
8	0.61		7	0.087	＞4000

Ex.#	Ki data (uM)	EC50 (nM)
Ex.#	Ki data (uM)	EC50 (nM)	9	0.27	＞4000
10	0.12	＞4000	9	0.27	＞4000
10	0.12	＞4000	11	0.96
12	0.038	78	11	0.96
12	0.038	78	13	N/A	＞4000
14	0.27		13	N/A	＞4000
14	0.27		15	0.090	500
16	0.076	1267	15	0.090	500
16	0.076	1267	17	0.77
18	0.34		17	0.77
18	0.34		19	0.19
20	0.090	1199	19	0.19
20	0.090	1199	21	0.24
22	0.72		21	0.24
22	0.72		23	0.14	＞4000
24	0.64		23	0.14	＞4000
24	0.64		25	0.78
26	0.22		25	0.78
26	0.22		27	0.20
28	0.27		27	0.20

Ex.#	Ki data (uM)	EC50 (nM)
Ex.#	Ki data (uM)	EC50 (nM)	29	0.66
30	0.080	968	29	0.66
30	0.080	968	31	0.020	103
32	0.0035	19	31	0.020	103
32	0.0035	19	33	0.047	618
34	0.021	778	33	0.047	618
34	0.021	778	35	0.26	262
36		＞4000	35	0.26	262
36		＞4000	37	0.27	805

Ex.#	Ki data (uM)	EC50 (nM)
Ex.#	Ki data (uM)	EC50 (nM)	38	0.096	1470
39		＞4000	38	0.096	1470
39		＞4000	40	0.018	98
41	0.024	147	40	0.018	98
41	0.024	147	42	0.094	610
43	0.45	＞4000	42	0.094	610
43	0.45	＞4000	44	0.23	＞4000
45	0.025	32	44	0.23	＞4000
45	0.025	32	46	0.0072	21
47	0.37	401	46	0.0072	21
47	0.37	401	48	1
49	0.16	332	48	1
49	0.16	332	50	0.016	340
51	0.018	31	50	0.016	340
51	0.018	31	52	0.0035	19
53	0.067	1745	52	0.0035	19
53	0.067	1745	54	0.14
55		＞4000	54	0.14
55		＞4000	56	0.24	570
57	0.94		56	0.24	570
57	0.94		58	0.014	2.5
59	0.17	2.4	58	0.014	2.5
59	0.17	2.4	60	0.040	＜3.9
61	0.022	19	60	0.040	＜3.9
61	0.022	19	62	0.015	15
63	0.02	＜3.9	62	0.015	15
63	0.02	＜3.9	64	0.003	＜3.9
65	0.68	67.13	64	0.003	＜3.9
65	0.68	67.13	66	0.17	＜3.9

Ex.#	Ki data (uM)	EC50 (nM)
Ex.#	Ki data (uM)	EC50 (nM)	67	0.28	20.
68	0.0067	20	67	0.28	20.
68	0.0067	20	69	0.0019	3.0
70	0.0088	1.9	69	0.0019	3.0

Ex.#	Ki data (uM)	EC50 (nM)
Ex.#	Ki data (uM)	EC50 (nM)	71	0.0052
72	0.016	4.4	71	0.0052
72	0.016	4.4	73	0.0016	＜3.9
74	0.0036	＜3.9	73	0.0016	＜3.9
74	0.0036	＜3.9	75	0.0052	＜3.9
76	0.0083	＜3.9	75	0.0052	＜3.9
76	0.0083	＜3.9	77	0.093	69
78	0.33	＞4000	77	0.093	69
78	0.33	＞4000	79	0.039	＜3.9
80	0.12	20	79	0.039	＜3.9
80	0.12	20	81	0.084
82	2.5		81	0.084
82	2.5		83	0.058	84
84	0.034	455	83	0.058	84
84	0.034	455	85	0.10
86	0.055		85	0.10

Claims

1.式Ⅶ的化合物或其药学上可接受的盐，

其中：

B为-O-或-NH-；

R¹选自：

和

并且

R¹任选进一步被1-5个R⁵取代；

R²为未被取代的C₁-C₃烷基，R³为未被取代的C₁-C₃烷基；

R^a是-(L²)_m-苯基，其中L²为二价基团-(C₁-C₃亚烷基)-，并且R^a任选进一步被1-6个R^x取代；

R^b为-(C₁-C₆亚烷基)_m-NR^pR^q，其中R^p和R^q各自独立为H或C₁-C₃烷基；

R⁵各自独立地为R^x；

R^x各自独立地为-(L¹)_m-(C₁-C₆全氟烷基)、C₁-C₆烷基、-(C₁-C₃亚烷基)_m-(C₃-C₄环烷基)、-(L¹)_m-CN、-(L¹)_m-C(O)R^k、-(L¹)_m-C(O)OR^k、-(L¹)_m-C(O)NR^kR^j、-(L¹)_m-OR^k、-(L¹)_m-NR^kR^j，其中R^j和R^k各自独立为H、C₁-C₃烷基或C₁-C₃全氟烷基；L¹为二价基团-(C₁-C₃亚烷基)-；并且

m各自独立为0或1；

其中B、R^a、R^b和连接它们的碳在该碳上形成S手性中心。

2.权利要求1的化合物或盐，其中关于所述S手性中心，该化合物不低于90％对映体纯。

3.权利要求1的化合物或盐，其中B为-O-，R²为未被取代的甲基且R³为未被取代的甲基。

4.权利要求3的化合物或盐，其中R¹选自

5.权利要求3的化合物或盐，其中R¹选自

6.权利要求5的化合物或盐，其中B为-NH-，R²为未被取代的甲基且R³为未被取代的甲基。

7.权利要求6的化合物或盐，其中R¹选自

8.权利要求6的化合物或盐，其中R¹选自

9.权利要求8的化合物或盐，其中R^b选自-CH₂-N(CH₃)CH₃、-CH₂NHCH₃、-CH₂NH₂和吡咯基。

10.化合物，其选自下列化合物：

或其药学上可接受的盐。

11.化合物，其选自下列化合物：

或其药学上可接受的盐。

12.化合物，其选自下列化合物：

3-[(2-氯噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)氨基]-6，6-二甲基-N-[反-2-苯基环丙基]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺，

N-(5-{[(2S)-2-苄基-4-甲基哌嗪-1-基]羰基}-6，6-二甲基-1，4，5，6四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基)-2-氯噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-胺，

3-[(2，6-二氯嘧啶-4-基)氨基]-6，6-二甲基-N-[反-2-苯基环丙基]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺，

3-[(2-氯噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)氨基]-N-[(1S)-2-(二甲氨基)-1-苯乙基]-6，6-二甲基-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺，

3-[(4-氯-6-丙氧基-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]-6，6-二甲基-N-[反-2-苯基环丙基]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺，

3-[(4-氨基-6-氯-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]-6，6-二甲基-N-[反-2-苯基环丙基]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺，

3-[(4，6-二氯-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]-6，6-二甲基-N-[反-2-苯基环丙基]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺，

3-[(4-氯-6-甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]-6，6-二甲基-N-[反-2-苯基环丙基]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺，

6，6-二甲基-3-{[2-(甲硫基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氨基}-N-[反-2-苯基环丙基]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺，

3-[(2-氯喹唑啉-4-基)氨基]-6，6-二甲基-N-[反-2-苯基环丙基]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺，

3-({4-[(2S)-2-(氨基羰基)吡咯烷-1-基]-6-氯-1，3，5-三嗪-2-基}氨基)-6，6-二甲基-N-[反-2-苯基环丙基]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺，

3-{[4-氯-6-(二甲氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-6，6-二甲基-N-[反-2-苯基环丙基]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺，

3-[(4-三氟甲基吡啶-2-基)氨基]-6，6-二甲基-N-[反-2-苯基环丙基]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺，

3-[(4-三氟甲基-6-甲基吡啶-2-基)氨基]-6，6-二甲基-N-[反-2-苯基环丙基]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺，

3-[6-(三氟甲基吡啶-2-基)氨基]-6，6-二甲基-N-[反-2-苯基环丙基]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺，

6，6-二甲基-N-[反-2-苯基环丙基]-3-{[4-(三氟甲基嘧啶-2-基]氨基}-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺，

6，6-二甲基-N-[反-2-苯基环丙基]-3-{[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氨基}-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺，

3-[(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)氨基]-6，6-二甲基-N-[反-2-苯基环丙基]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺，

3-[(5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)氨基]-6，6-二甲基-N-[反-2-苯基环丙基]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺，

3-[(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基]-6，6-二甲基-N-[反-2-苯基环丙基]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺，

6，6-二甲基-N-[反-2-苯基环丙基]-3-{[(2-(三氟甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]氨基}-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺，

3-[(5-氟嘧啶-4-基)氨基]-6，6-二甲基-N-[反-2-苯基环丙基]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺，

N-[(1S)-2-(二甲氨基)-1-苯乙基]-6，6-二甲基-3-{[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氨基}-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺，以及

N-(5-氟-6-甲基嘧啶-4-基)-6，6-二甲基-5-{[(3S，8aS)-3-甲基六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-胺，

或其药学上可接受的盐。

13.药物组合物，它包含权利要求1至12任意一项的化合物或盐。

14.药物组合物，它包含权利要求1至12任意一项的化合物或盐和药学上可接受的载体。

15.权利要求1至12任意一项的化合物或盐在制备用于治疗哺乳动物的癌症的药物中的用途。

16.权利要求1至12任意一项的化合物或盐在制备用于调节蛋白激酶活性的药物中的用途。

17.权利要求16的用途，其中所述的蛋白激酶为PAK4蛋白激酶。