JP2006525966A - 6−シクリルメチル−および6−アルキルメチル置換ピラゾロピリミジン類 - Google Patents
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Abstract
【化1】
Description
DE2408906は、例えば浮腫の処置用の抗菌および抗炎症剤として用いることができるスチリルピラゾロピリミジン類を記載している。
R1は、C1−C8−アルキル、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニルまたはC3−C8−シクロアルキルであり、
ここで、C1−C8−アルキルは、オキソにより置換されていることもあり、そして、
C1−C8−アルキル、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニルおよびC3−C8−シクロアルキルは、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−C6−アルキルアミノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C6−C10−アリールカルボニルアミノ、C1−C6−アルキルカルボニルアミノ、C1−C6−アルキルアミノカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボニル、C6−C10−アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニルアミノ、C1−C6−アルキルスルホニルアミノ、C1−C6−アルキルスルホニル、C1−C6−アルキルチオからなる群から相互に独立して選択される3個までの基により置換されていることもある
[ここで、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルキルアミノ、C6−C10−アリールカルボニルアミノ、C1−C6−アルキルカルボニルアミノ、C1−C6−アルキルアミノカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボニル、C6−C10−アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニルアミノ、C1−C6−アルキルスルホニルアミノ、C1−C6−アルキルスルホニルおよびC1−C6−アルキルチオは、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニルおよび式−NR3R4の基(式中、R3およびR4は、相互に独立して、水素またはC1−C6−アルキルであるか、または、R3およびR4は、それらが結合している窒素原子と一緒になって5員ないし8員の複素環である)からなる群から相互に独立して選択される1個ないし3個の基により置換されていることもある]、
R2は、フェニルまたはヘテロアリールであり、ここで、フェニルは、1個ないし3個の基により置換されており、ヘテロアリールは、1個ないし3個の基により置換されていることもあり、各場合で基は、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−C6−アルキルアミノ、ハロゲン、C6−C10−アリールカルボニルアミノ、C1−C6−アルキルカルボニルアミノ、C1−C6−アルキルアミノカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボニル、C6−C10−アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニルアミノ、C1−C6−アルキルスルホニルアミノ、C1−C6−アルキルスルホニルおよびC1−C6−アルキルチオからなる群から相互に独立して選択される
[ここで、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルキルアミノ、C6−C10−アリールカルボニルアミノ、C1−C6−アルキルカルボニルアミノ、C1−C6−アルキルアミノカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボニル、C6−C10−アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニルアミノ、C1−C6−アルキルスルホニルアミノ、C1−C6−アルキルスルホニルおよびC1−C6−アルキルチオは、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニルおよび式−NR3R4の基(式中、R3およびR4は上記の意味を有する)からなる群から相互に独立して選択される1個ないし3個の基により置換されていることもある]、
の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および/または塩の溶媒和物に関する。
化合物(I)の生理的に許容し得る塩には、無機酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。
C 1 −C 8 −アルキルは、1個ないし8個、好ましくは1個ないし6個、特に好ましくは1個ないし5個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基である。好ましい例には、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、2−ブチル、2−ペンチルおよび3−ペンチルが含まれる。
R1が、C1−C8−アルキル、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニルまたはC3−C8−シクロアルキルであり、これらは、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−C6−アルキルアミノ、ハロゲン、C6−C10−アリールカルボニルアミノ、C1−C6−アルキルカルボニルアミノ、C1−C6−アルキルアミノカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボニル、C6−C10−アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニルアミノ、C1−C6−アルキルスルホニルアミノ、C1−C6−アルキルスルホニルおよびC1−C6−アルキルチオからなる群から相互に独立して選択される3個までの基により置換されていることもあり
[ここで、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルキルアミノ、C6−C10−アリールカルボニルアミノ、C1−C6−アルキルカルボニルアミノ、C1−C6−アルキルアミノカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボニル、C6−C10−アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニルアミノ、C1−C6−アルキルスルホニルアミノ、C1−C6−アルキルスルホニルおよびC1−C6−アルキルチオは、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシカルボニルおよび式−NR3R4の基(式中、R3およびR4は、相互に独立して、水素またはC1−C6−アルキルであるか、または、R3およびR4は、それらが結合している窒素原子と一緒になって5員ないし8員の複素環である)からなる群から選択される基により置換されていることもある]、
R2が、フェニルまたはヘテロアリールであり、ここで、フェニルは、1個ないし3個の基により置換されており、ヘテロアリールは、1個ないし3個の基により置換されていることもあり、各場合で基は、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−C6−アルキルアミノ、ハロゲン、C6−C10−アリールカルボニルアミノ、C1−C6−アルキルカルボニルアミノ、C1−C6−アルキルアミノカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボニル、C6−C10−アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニルアミノ、C1−C6−アルキルスルホニルアミノ、C1−C6−アルキルスルホニル、C1−C6−アルキルチオからなる群から相互に独立して選択される
[ここで、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルキルアミノ、C6−C10−アリールカルボニルアミノ、C1−C6−アルキルカルボニルアミノ、C1−C6−アルキルアミノカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボニル、C6−C10−アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニルアミノ、C1−C6−アルキルスルホニルアミノ、C1−C6−アルキルスルホニルおよびC1−C6−アルキルチオは、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシカルボニルおよび式−NR3R4の基(式中、R3およびR4は上記の意味を有する)からなる群から選択される基により置換されていることもある]、
式(I)の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および/または塩の溶媒和物に関する。
R1が、C1−C5−アルキルまたはC3−C6−シクロアルキルであり、これらは、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、C1−C4−アルキルアミノ、フッ素、塩素、臭素、C6−C10−アリールカルボニルアミノ、C1−C4−アルキルカルボニルアミノ、C1−C4−アルキルアミノカルボニル、C1−C4−アルコキシカルボニル、C6−C10−アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニルアミノ、C1−C4−アルキルスルホニルアミノ、C1−C4−アルキルスルホニル、C1−C4−アルキルチオからなる群から相互に独立して選択される3個までの基により置換されていることもあり
[ここで、C1−C4−アルキルおよびC1−C4−アルコキシは、ヒドロキシ、シアノ、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシカルボニルおよび式−NR3R4の基(式中、R3およびR4は、独立して、水素またはC1−C4−アルキルであるか、または、R3およびR4は、それらが結合している窒素原子と一緒になって5員ないし6員の複素環である)からなる群から選択される基により置換されていることもある]、
R2が、フェニル、ピリミジル、ピリジルN−オキシドまたはピリジルであり、フェニルは1個ないし3個の基により置換されており、ピリミジル、ピリジルN−オキシドおよびピリジルは1個ないし3個の基により置換されていることもあり、各場合で基は、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシ、C1−C4−アルキルアミノ、フッ素、塩素、臭素、C6−C10−アリールカルボニルアミノ、C1−C4−アルキルカルボニルアミノ、C1−C4−アルキルアミノカルボニル、C1−C4−アルコキシカルボニル、C6−C10−アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニルアミノ、C1−C4−アルキルスルホニルアミノ、C1−C4−アルキルスルホニル、C1−C4−アルキルチオからなる群から相互に独立して選択される
[ここで、C1−C4−アルキルおよびC1−C4−アルコキシは、ヒドロキシ、シアノ、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシカルボニルおよび式−NR3R4の基(式中、R3およびR4は上記の意味を有する)からなる群から選択される基により置換されていることもある]、
式(I)の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および/または塩の溶媒和物に関する。
R1が、上記の意味を有し、そして、
R2が、フェニル、ピリジルN−オキシドまたはピリジルであり、ここで、フェニルは1個ないし3個の基により置換されており、ピリジルおよびピリジルN−オキシドは、1個ないし3個の基により置換されていることもあり、各場合で基は、メチル、エチル、2−プロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、フッ素および塩素からなる群から相互に独立して選択される、
式(I)の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および/または塩の溶媒和物に関する。
R1が、C1−C5−アルキルまたはC5−C6−シクロアルキルであり、これらは、C1−C4−アルキル、フッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、フェニルカルボニルアミノ、C1−C4−アルキルカルボニルアミノ、C1−C4−アルキルアミノカルボニルまたはフェニルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択される3個までの基により置換されていることもあり、そして、
R2が、フェニル、ピリジルN−オキシドまたはピリジルであり、ここで、フェニルは1個ないし3個の基により置換されており、ピリジルおよびピリジルN−オキシドは1個ないし3個の基により置換されていることもあり、各場合で基は、メチル、エチル、2−プロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、フッ素および塩素からなる群から相互に独立して選択される、
式(I)の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および/または塩の溶媒和物に関する。
R1が、C1−C5−アルキルまたはC5−C6−シクロアルキルであり、これらは、C1−C4−アルキル、フッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、フェニルカルボニルアミノ、C1−C4−アルキルカルボニルアミノ、C1−C4−アルキルアミノカルボニルまたはフェニルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択される3個までの基により置換されていることもあり、そして、
R2が、フェニル、ピリジルN−オキシドまたはピリジルであり、ここで、フェニルは1個の基により置換されており、ピリジルおよびピリジルN−オキシドは1個の基により置換されていることもあり、各場合で基は、メチル、エチル、2−プロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、フッ素および塩素からなる群から相互に独立して選択される、
式(I)の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および/または塩の溶媒和物に関する。
[A]式
の化合物を、式
の化合物と、不活性溶媒中、塩基の存在下で反応させることにより、最初に式
の化合物に変換し、次いで、不活性溶媒中、塩基の存在下で、式(I)の化合物に環化する、
または、
[B]式(II)の化合物を、式
の化合物と、不活性溶媒中、塩基の存在下で反応させ、直接(I)に環化する、
または、
[C]式
の化合物を、式(IIIa)の化合物と、不活性溶媒中、塩基の存在下で反応させることにより、式
の化合物に最初に変換し、後者を、第2段階で、不活性溶媒中、塩基および酸化剤の存在下で(I)に環化する、
そして、得られる式(I)の化合物を、適するならば適切な(i)溶媒および/または(ii)塩基もしくは酸と反応させ、それらの溶媒和物、塩および/または塩の溶媒和物を得る。
R2−NH−NH2 (VII)
式中、R2は上記の意味を有する、
のヒドラジン誘導体と、不活性溶媒中で縮合させて式(V)のピラゾールカルボニトリルを得、次いで、後者をアンモニアの存在下で、上述の酸化剤の1つ、好ましくは過酸化水素と反応させることにより製造できる[例えば、A. Miyashita et al., Heterocycles 1990, 31, 1309ff 参照]。
本発明のために、用語「処置」は、予防を含む。
PDE阻害
組換えPDE1C(GenBank/EMBL 受託番号: NM_005020, Loughney et al. J. Biol. Chem. 1996 271, 796-806)、PDE2A(GenBank/EMBL 受託番号: NM_002599, Rosman et al. Gene 1997 191, 89-95)、PDE3B(GenBank/EMBL 受託番号: NM_000922, Miki et al. Genomics 1996, 36, 476-485)、PDE4B(GenBank/EMBL 受託番号: NM_002600, Obernolte et al. Gene. 1993, 129, 239-247)、PDE5A(GenBank/EMBL 受託番号: NM_001083, Loughney et al. Gene 1998, 216, 139-147)、PDE7B(GenBank/EMBL 受託番号: NM_018945, Hetman et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2000, 97, 472-476)、PDE8A(GenBank/EMBL 受託番号: AF_056490, Fisher et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1998 246, 570-577)、PDE9A(Fisher et al., J. Biol. Chem, 1998, 273 (25): 15559-15564)、PDE10A(GenBank/EMBL 受託番号: NM_06661, Fujishige et al. J Biol Chem. 1999, 274, 18438-45)、PDE11A(GenBank/EMBL 受託番号: NM_016953, Fawcett et al. Proc. Natl. Acad. Sci. 2000, 97, 3702-3707)を、Sf9細胞にpFASTBACバキュロウイルス発現系(GibcoBRL)を利用して発現させた。
長期増強は、学習および記憶の過程に対する細胞の相関現象と見なされる。以下の方法を使用して、PDE9阻害が長期増強に影響を与えるか否かを判定できる:
ラットの海馬を切断刃(包丁)に対して約70度の角度に置く。厚さ400μmの海馬切片を調製する。非常に柔らかい、入念に湿らせた刷毛(テンの毛)を使用して切片を刃から取り、95%O2/5%CO2でガス供給した冷たい栄養溶液(124mM NaCl、4.9mM KCl、1.3mM MgSO4x7H2O、2.5mM無水CaCl2、1.2mM KH2PO4、25.6mM NaHCO3、10mMグルコース、pH7.4)の入ったガラス容器に移す。測定の間、温度制御チャンバー中、高さ1−3mmの液体レベルで切片を維持する。流速は2.5ml/分である。予備的なガス供給は、わずかな加圧下(約1atm)で、微小針(microneedle)を通して、前チャンバー(prechamber)中で行う。切片用チャンバーは、小循環(minicirculation)を維持できるようなやり方で前チャンバーに連結する。小循環は、微小針を通って流れ出す95%O2/5%CO2により押し進める。新たに調製した海馬切片を、切片用チャンバー中、33℃で、少なくとも1時間順応させる。
社会的認識試験
社会的認識試験は、学習力および記憶力の試験である。それは、ラットが同種の既知メンバーと未知メンバーとを区別する能力を測定する。従って、この試験は、本発明の物質の学習力または記憶力の改善効果を調べるのに適している。
本発明の化合物は、これらの投与経路に適する投与形で投与できる。
方法1
MS装置タイプ:Micromass ZQ;HPLC装置タイプ:TSP P4000, TSP AS300, TSP UV3000;カラム:Grom-Sil 120 ODS-4 HE, 50 x 2 mm, 3.0 μm;溶離剤A:水+50%強度蟻酸250μl/l、溶離剤B:アセトニトリル+50%強度蟻酸250μl/l;勾配:0.0分0%B→0.2分0%B→2.9分70%B→3.1分90%B→4.5分90%B;オーブン:50℃;流速:0.8ml/分;UV検出:210nm。
器具:HPLC Agilent Series 1100 を伴う Micromass Platform LCZ;カラム:Grom-Sil 120 ODS-4 HE, 50 mm x 2.0 mm, 3 μm;溶離剤A:水1l+50%強度蟻酸1ml、溶離剤B:アセトニトリル1l+50%蟻酸1ml;勾配:0.0分100%A→0.2分100%A→2.9分30%A→3.1分10%A→4.5分10%A;オーブン:55℃;流速:0.8ml/分;UV検出:208−400nm。
MS装置タイプ:Micromass ZQ;HPLC装置タイプ:Waters Alliance 2790;カラム:Grom-Sil 120 ODS-4 HE, 50 x 2 mm, 3.0 μm;溶離剤B:アセトニトリル+0.05%蟻酸、溶離剤A:水+0.05%蟻酸;勾配:0.0分5%B→2.0分40%B→4.5分90%B→5.5分90%B;オーブン:45℃;流速:0.0分0.75ml/分→4.5分0.75ml/分→5.5分1.25ml/分;UV検出:210nm。
器具:HPLC Agilent Series 1100 を伴う Micromass Quattro LCZ;カラム:Grom-Sil 120 ODS-4 HE, 50 mm x 2.0 mm, 3 μm;溶離剤A:1l水+1ml50%強度蟻酸、溶離剤B:1lアセトニトリル+1ml50%強度蟻酸;勾配:0.0分100%A→0.2分100%A→2.9分30%A→3.1分10%A→4.5分10%A;オーブン:55℃;流速:0.8ml/分;UV検出:208−400nm。
実施例1A
5−アミノ−1−(2,6−ジメチルフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル
LC−MS(方法1):Rt=2.77分
MS(ESIpos):m/z=213(M+H)+
5−アミノ−1−(2,3−ジメチルフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル
LC−MS(方法1):Rt=2.79分
MS(ESIpos):m/z=213(M+H)+
5−アミノ−1−(4−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル
LC−MS(方法2):Rt=3.0分
MS(ESIpos):m/z=199(M+H)+
5−アミノ−1−(2,6−ジクロロフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル
LC−MS(方法3):Rt=2.8分
MS(ESIpos):m/z=253(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 6.82 (s, 2H), 7.59 (m, 2H), 7.69 (m, 1H), 7.80 (s, 1H) ppm.
5−アミノ−1−(2,5−ジクロロフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル
LC−MS(方法2):Rt=3.2分
MS(ESIpos):m/z=253(M+H)+
5−アミノ−1−(2−ニトロフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル
LC−MS(方法2):Rt=2.8分
MS(ESIpos):m/z=230(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 6.87 (s, 2H), 7.72 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 8.16 (dd, 1H) ppm.
5−アミノ−1−(3−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル
LC−MS(方法2):Rt=2.9分
MS(ESIpos):m/z=203(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 6.81 (s, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.57 (m, 1H), 7.80 (s, 1H) ppm.
5−アミノ−1−(2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル
LC−MS(方法2):Rt=3.10分
MS(ESIpos):m/z=199(M+H)+
5−アミノ−1−(2−エチルフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル
m.p.:130℃
MS(ESIpos):m/z=213(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.0 (t, 3H), 2.35 (q, 2H), 6.4 (s, 2H), 7.2-7.5 (m, 4H), 7.7 (s, 1H) ppm.
5−アミノ−1−(2−トリフルオロメチルフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル
m.p.:190℃
MS(ESIpos):m/z=253(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 6.6 (s, 2H), 7.5 (d, 1H), 7.7-8.0 (m, 4H) ppm.
5−アミノ−1−(2−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル
MS(ESIpos):m/z=203(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 6.7 (s, 2H), 7.3-7.6 (m, 4H), 7.8 (s, 1H) ppm.
5−アミノ−1−(2−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル
m.p.:135℃
MS(ESIpos):m/z=219(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 6.6 (s, 2H), 7.45-7.75 (m, 4H), 7.8 (s, 1H) ppm.
5−アミノ−1−(2−ピリジニル)−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル
m.p.:193℃
MS(ESIpos):m/z=186(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.35 (m, 1H), 7.8-8.12 (m, 3H), 8.15 (s, 2H), 8.5 (m, 1H) ppm.
5−アミノ−1−(2−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル
m.p.:129℃
MS(ESIpos):m/z=215(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3.8 (s, 3H), 6.3 (s, 2H), 7.05 (t, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.5 (t, 1H), 7.7 (s, 1H) ppm.
5−アミノ−1−(2,6−ジメチルフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
LC−MS(方法2):Rt=2.6分
MS(ESIpos):m/z=231(M+H)+
5−アミノ−1−(2,3−ジメチルフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
LC−MS(方法2):Rt=2.7分
MS(ESIpos):m/z=231(M+H)+
5−アミノ−1−(4−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
LC−MS(方法2):Rt=2.7分
MS(ESIpos):m/z=217(M+H)+
5−アミノ−1−(2,6−ジクロロフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
LC−MS(方法2):Rt=2.5分
MS(ESIpos):m/z=271(M+H)+
5−アミノ−1−(2,5−ジクロロフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
LC−MS(方法2):Rt=2.8分
MS(ESIpos):m/z=271(M+H)+
5−アミノ−1−(2−ニトロフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
LC−MS(方法2):Rt=2.3分
MS(ESIpos):m/z=248(M+H)+
5−アミノ−1−(2−アミノフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
LC−MS(方法4):Rt=3.0分
MS(ESIpos):m/z=218(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 5.04 (s, 2H), 6.00 (s, 2H), 6.66 (m, 1H), 6.89 (m, 1H), 7.03 (m, 2H), 7.92 (s, 1H) ppm.
5−アミノ−1−(3−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
LC−MS(方法2):Rt=2.60分
MS(ESIpos):m/z=221(M+H)+
5−アミノ−1−(2−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
LC−MS(方法1):Rt=2.14分
MS(ESIpos):m/z=217(M+H)+
5−アミノ−1−(2−エチルフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
m.p.:147℃
MS(ESIpos):m/z=231(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.0 (t, 3H), 2.4 (q, 2H), 5.95 (s, 2H), 6.3 (broad d, 2H), 7.2-7.5 (m, 4H), 7.8 (s, 1H) ppm.
5−アミノ−1−(2−トリフルオロメチルフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
m.p.:186℃
MS(ESIpos):m/z=271(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 6.1 (s, 2H), 7.0 (broad d, 2H), 7.45-8.0 (m, 5H) ppm.
5−アミノ−1−(2−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
m.p.:181℃
MS(ESIpos):m/z=221(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 6.2 (s, 2H), 7.0 (broad d, 2H), 7.3-7.6 (m, 4H), 7.9 (s, 1H) ppm.
5−アミノ−1−(2−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
m.p.:166℃
MS(ESIpos):m/z=237(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 6.1 (s, 2H), 7.0 (broad d, 2H), 7.4-7.7 (m, 4H), 7.85 (s, 1H) ppm.
5−アミノ−1−(2−ピリジニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
m.p.:218℃
MS(DCI):m/z=204(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.1 (broad d, 2H), 7.3 (dd, 1H), 7.5 (s, 2H), 7.85 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.0 (dd, 1H), 8.45 (d, 1H) ppm.
5−アミノ−1−(2−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
m.p.:191℃
MS(ESIpos):m/z=233(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3.8 (s, 3H), 5.9 (s, 2H), 7.0 (broad s, 2H), 7.05-7.55 (m, 4H), 7.8 (s, 1H) ppm.
5−アミノ−1−(2−エトキシフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル
LC−MS(方法1):Rt=2.32分
MS(ESIpos):m/z=229(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.25 (t, 3H), 4.08 (q, 2H), 6.37 (s, 2H), 7.04 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.71 (s, 1H) ppm.
5−アミノ−1−(2−エトキシフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
LC−MS(方法4):Rt=1.73分
MS(ESIpos):m/z=247(M+H)+
cis−ヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[b]フラン−2−オン
MS(ESIpos):m/z=127(M+H)+
3−ヒドラジノ−4−メチルピリジン
MS(ESIpos):m/z=124(M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.05 (s, 3H), 4.05 (s, 2H), 6.4 (s, 1H), 6.9 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.3 (s, 1H) ppm.
5−アミノ−1−(4−メチルピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル
MS(ESIpos):m/z=200(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.1 (s, 3H), 6.7 (s, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.8 (s, 1H), 8.4 (s, 1H), 8.55 (d, 1H) ppm.
5−アミノ−1−(4−メチルピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
MS(ESIpos):m/z=218(M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 2.1 (s, 3H), 6.2 (s, 2H), 6.6-7.5 (2 broad s, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.9 (s, 1H), 8.4 (s, 1H), 8.5 (d, 1H) ppm.
実施例1
6−シクロペンチルメチル−1−(2,6−ジメチルフェニル)−1,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
LC−MS(方法3):Rt=3.79分
MS(ESIpos):m/z=323(M+H)+
6−シクロペンチルメチル−1−(2,3−ジメチルフェニル)−1,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
LC−MS(方法3):Rt=3.57分
MS(ESIpos):m/z=323(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.17 (m, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.59 (m, 4H), 1.87 (s, 3H), 2.19 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.54 (d, 2H), 7.16 (d, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.36 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 12.12 (s, 1H) ppm.
6−シクロペンチルメチル−1−(4−メチルフェニル)−1,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
LC−MS(方法3):Rt=4.09分
MS(ESIpos):m/z=309(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.23 (m, 2H), 1.57 (m, 2H), 1.72 (m, 4H), 2.34 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.66 (d, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 12.27 (s, 1H) ppm.
6−シクロペンチルメチル−1−(2,6−ジクロロフェニル)−1,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
LC−MS(方法3):Rt=3.73分
MS(ESIpos):m/z=363(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.15 (m, 2H), 1.49 (m, 2H), 1.60 (m, 4H), 2.21 (m, 1H), 2.57 (d, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.69 (m, 1H), 8.41 (s, 1H), 12.51 (s, 1H) ppm.
6−シクロペンチルメチル−1−(2,5−ジクロロフェニル)−1,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
LC−MS(方法3):Rt=4.0分
MS(ESIpos):m/z=363(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.15 (m, 2H), 1.49 (m, 2H), 1.60 (m, 4H), 2.22 (m, 1H), 2.55 (d, 2H), 7.16 (d, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.32 (m, 2H), 8.23 (s, 1H), 12.39 (s, 1H) ppm.
1−(2−アミノフェニル)−6−シクロペンチルメチル−1,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
LC−MS(方法4):Rt=3.9分
MS(ESIpos):m/z=310(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.17 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.56 (m, 4H), 2.19 (m, 1H), 2.52 (d, 2H), 6.12 (s, 2H), 6.64 (m, 1H), 6.90 (m, 1H), 7.05 (m, 2H), 8.25 (s, 1H), 12.47 (s, 1H) ppm.
6−シクロペンチルメチル−1−(3−フルオロフェニル)−1,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
LC−MS(方法3):Rt=3.74分
MS(ESIpos):m/z=313(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.12 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.75 (m, 4H), 2.34 (m, 1H), 2.69 (d, 2H), 7.23 (m, 1H), 7.63 (m, 1H), 8.00 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 12.37 (s, 1H) ppm.
6−(2−シクロペンテン−1−イルメチル)−1−(2−エチルフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
m.p.:146℃
MS(ESIpos):m/z=321(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.95 (t, 3H), 1.45 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 2.1-2.75 (m, 6H), 3.0 (m, 1H), 5.5-5.8 (m, 2H), 7.25-7.5 (m, 4H), 8.2 (s, 1H), 12.2 (s, 1H) ppm.
6−(2−シクロペンテン−1−イルメチル)−1−(2−メチルフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
m.p.:179℃
MS(ESIpos):m/z=307(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.45 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 2.1 (s, 3H), 2.1-2.75 (m, 4H), 3.05 (m, 1H), 5.5-5.8 (m, 2H), 7.3-7.5 (m, 4H), 8.25 (s, 1H), 12.2 (s, 1H) ppm.
6−シクロヘキシルメチル−1−(2−メチルフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
m.p.:169℃
MS(ESIpos):m/z=323(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.9-1.3 (m, 5H), 1.5-1.9 (m, 6H), 2.1 (s, 3H), 2.45 (d, 2H), 7.3-7.5 (m, 4H), 8.2 (s, 1H), 12.2 (s, 1H) ppm.
6−シクロペンチルメチル−1−(2−メチルフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
m.p.:181℃
MS(ESIpos):m/z=309(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.1-1.55 (m, 8H), 2.1 (s, 3H), 2.2 (m, 1H), 2.55 (d, 2H), 7.3-7.5 (m, 4H), 8.2 (s, 1H), 12.15 (s, 1H) ppm.
6−シクロペンチルメチル−1−(2−エトキシフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
LC−MS(方法3):Rt=3.5分
MS(ESIpos):m/z=339(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.10 (t, 3H), 1.22 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.59 (m, 4H), 1.96 (m, 1H), 2.54 (d, 2H), 4.02 (q, 2H), 7.08 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 12.06 (s, 1H) ppm.
6−シクロペンチルメチル−1−(2−ヒドロキシフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
LC−MS(方法4):Rt=2.54分
MS(ESIpos):m/z=311(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.17 (m, 2H), 1.42 (m, 6H), 2.19 (m, 1H), 2.54 (d, 2H), 6.93 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 8.18 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 12.12 (s, 1H) ppm.
6−(2−シクロペンテン−1−イルメチル)−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
m.p.:153℃
MS(ESIpos):m/z=361(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.45 (m, 1H), 1.9 (m, 1H), 2.1-2.4 (m, 2H), 2.45-2.7 (m, 2H), 3.0 (m, 1H), 5.5-5.8 (m, 2H), 7.6 (d, 1H), 7.75-8.0 (m, 3H), 8.25 (s, 1H), 12.2 (s, 1H) ppm.
6−(2−シクロペンテン−1−イルメチル)−1−(2−フルオロフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
m.p.:163℃
MS(ESIpos):m/z=311(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.5 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 2.1-2.45 (m, 2H), 2.45-2.7 (m, 2H), 3.0 (m, 1H), 5.6-5.8 (m, 2H), 7.3-7.7 (m, 4H), 8.3 (s, 1H), 12.3 (s, 1H) ppm.
6−(2−シクロペンテン−1−イルメチル)−1−(2−クロロフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
m.p.:150℃
MS(ESIpos):m/z=327(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.5 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 2.1-2.4 (m, 2H), 2.5-2.7 (m, 2H), 3.05 (m, 1H), 5.6-5.8 (m, 2H), 7.5-7.8 (m, 4H), 8.25 (s, 1H), 12.2 (s, 1H) ppm.
6−(2−シクロペンテン−1−イルメチル)−1−(2−ピリジニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
m.p.:239℃
MS(ESIpos):m/z=294(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.55 (m, 1H), 2.0 (m, 1H), 2.15-2.45 (m, 2H), 2.55-2.75 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 5.65-5.8 (m, 2H), 7.5 (dd, 1H), 8.0 (d, 1H), 8.05 (m, 1H), 8.3 (s, 1H), 8.6 (d, 1H), 12.3 (s, 1H) ppm.
6−(2−シクロペンテン−1−イルメチル)−1−(2−メトキシフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
m.p.:182℃
MS(ESIpos):m/z=323(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.5 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 2.1-2.45 (m, 2H), 2.45-2.75 (m, 2H), 3.05 (m, 1H), 3.0 (s, 3H), 5.6-5.8 (m, 2H), 7.0-7.55 (m, 4H), 8.2 (s, 1H), 12.15 (s, 1H) ppm.
6−[(4−メチルシクロヘキシル)メチル]−1−(2−メチルフェニル)−1,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
LC−MS(方法3):Rt=4.09分
MS(ESIpos):m/z=337(M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 0.68-0.90 (5H), 0.99-1.61 (8H), 1.98-2.07 (4H), 2.16 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.28-7.51 (m, 3H), 8.26 (s, 1H), 10.27 (s, 1H) ppm.
6−{[(1,2−cis)−2−ヒドロキシシクロペンチル]メチル}−1−(2−メチルフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン(ラセミ体)
MS(ESIpos):m/z=325(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.28-1.74 (7H), 2.07 (s, 3H), 2.55 (dd, 1H), 2.80 (dd, 1H), 3.97 (m, 1H), 4.43 (d, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.43 (m, 2H), 8.22 (s, 1H), 12.07 (s, 1H) ppm.
6−{[(1,2−trans)−2−ヒドロキシシクロヘキシル]メチル}−1−(2−メチルフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
MS(ESIpos):m/z=339(M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.97 (m, 2H), 1.15 (m, 2H), 2.51 (d, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.81 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 2.26 (dd, 1H), 2.99-3.10 (2H), 4.61 (d, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.44 (m, 2H), 8.23 (s, 1H), 12.11 (s, 1H) ppm.
6−(2−メチルブチル)−1−(2−メチルフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン(ラセミ体)
m.p.:132℃
MS(ESIpos):m/z=297(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.8 (m, 6H), 1.1-1.4 (m, 2H), 1.9 (m, 1H), 2.1 (s, 3H), 2.4 (dd, 1H), 2.55 (dd, 1H), 7.3-7.5 (m, 4H), 8.2 (s, 1H), 12.2 (s, 1H) ppm.
6−(2−メチルブチル)−1−(2−メチルフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン(エナンチオマーI)
実施例35のラセミ体(380mg)を、キラル固定相のHPLCによりエナンチオマーに分離する[キラルセレクター(chiral selector)のポリ(N−メタクリロイル−L−ロイシンL−メンチルアミド)をベースとする、製造および使用の原理には、EP−A−379917参照;380mmx100mmカラム、流速100ml/分、温度24℃、移動相:イソヘキサン/酢酸エチル20:80]。実施例35−1は、これらの条件で早く溶離するエナンチオマーIである(Rt=15.2分)。
m.p.:122℃
6−(2−メチルブチル)−1−(2−メチルフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン(エナンチオマーII)
実施例35のラセミ体(380mg)を、キラル固定相のHPLCによりエナンチオマーに分離する[キラルセレクターのポリ(N−メタクリロイル−L−ロイシンL−メンチルアミド)をベースとする、製造および使用の原理には、EP−A−379917参照;380mmx100mmカラム、流速100ml/分、温度24℃、移動相:イソヘキサン/酢酸エチル20:80]。実施例35−2は、これらの条件で遅く溶離するエナンチオマーIIである(Rt=18.1分)。
m.p.:122℃
1−(2−メチルフェニル)−6−(3,3,3−トリフルオロ−2−メチルプロピル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン(ラセミ体)
m.p.:160℃
MS(ESIpos):m/z=337(M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.1 (d, 3H), 2.1 (s, 3H), 2.7 (dd, 1H), 2.85-3.0 (m, 2H), 7.3-7.5 (m, 4H), 8.3 (s, 1H), 12.4 (s, 1H) ppm.
1−(2−メチルフェニル)−6−(3,3,3−トリフルオロ−2−メチルプロピル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン(エナンチオマーI)
実施例36のラセミ体(180mg)を、キラル固定相のHPLCによりエナンチオマーに分離する(カラム:Chiralpak AD, 250 mm x 20 mm;流速:20ml/分;温度:24℃;移動相:イソヘキサン/イソプロパノール92:8)。実施例36−1は、これらの条件で早く溶離するエナンチオマーIである(Rt=10.37分)。
m.p.:154℃
1−(2−メチルフェニル)−6−(3,3,3−トリフルオロ−2−メチルプロピル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン(エナンチオマーII)
実施例36のラセミ体(180mg)をキラル固定相のHPLCによりエナンチオマーに分離する(カラム:Chiralpak AD, 250 mm x 20 mm;流速:20ml/分;温度:24℃;移動相:イソヘキサン/イソプロパノール92:8)。実施例36−2は、これらの条件で遅く溶離するエナンチオマーIIである(Rt=11.73分)。
m.p.:153℃
1−(2−クロロフェニル)−6−(3,3,3−トリフルオロ−2−メチルプロピル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン(ラセミ体)
m.p.:166℃
MS(ESIpos):m/z=357(M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.1 (d, 3H), 2.7 (dd, 1H), 2.85-3.0 (m, 2H), 7.5-7.8 (m, 4H), 8.3 (s, 1H), 12.4 (s, 1H) ppm.
1−(2−クロロフェニル)−6−(3,3,3−トリフルオロ−2−メチルプロピル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン(エナンチオマーI)
実施例37のラセミ体(240mg)を、キラル固定相のHPLCによりエナンチオマーに分離する(カラム:Chiralpak AD, 250 mm x 20 mm;流速:20ml/分;温度:24℃;移動相:イソヘキサン/イソプロパノール92:8)。実施例37−1は、これらの条件で早く溶離するエナンチオマーIである(Rt=11.92分)。
m.p.:220℃
1−(2−クロロフェニル)−6−(3,3,3−トリフルオロ−2−メチルプロピル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン(エナンチオマーII)
実施例37のラセミ体(240mg)を、キラル固定相のHPLCによりエナンチオマーに分離する(カラム:Chiralpak AD, 250 mm x 20 mm;流速:20ml/分;温度:24℃;移動相:イソヘキサン/イソプロパノール92:8)。実施例37−2は、これらの条件IIで遅く溶離するエナンチオマーIIである(Rt=12.67分)。
m.p.:218℃
6−シクロペンチルメチル−1−(4−メチルピリジン−3−イル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
m.p.:206℃
MS(ESIpos):m/z=310(M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.1-1.8 (m, 8H), 2.2 (s, 3H), 2.22 (m, 1H), 2.6 (d, 2H), 7.5 (d, 1H), 8.3 (s, 1H), 8.6 (m, 2H), 12.3 (s, 1H) ppm.
6−(2−メチルブチル)−1−(4−メチルピリジン−3−イル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン(ラセミ体)
m.p.:149℃
MS(ESIpos):m/z=298(M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.8 (m, 6H), 1.1-1.4 (m, 2H), 1.9 (m, 1H), 2.2 (s, 3H), 2.4 (dd, 1H), 2.6 (dd, 1H), 7.5 (d, 1H), 8.3 (s, 1H), 8.6 (m, 2H), 12.25 (s, 1H) ppm.
6−(2−メチルブチル)−1−(4−メチルピリジン−3−イル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン(エナンチオマーI)
実施例39(160mg)のラセミ体を、キラル固定相のHPLCによりエナンチオマーに分離する[キラルセレクターのポリ(N−メタクリロイル−L−ロイシンL−メンチルアミド)をベースとする、製造および使用の原理には、EP−A−379917参照;380mmx75mmカラム、流速100ml/分、温度24℃、移動相:イソヘキサン/酢酸エチル30:70]。実施例39−1は、これらの条件で早く溶離するエナンチオマーIである。
m.p.:149℃
Rt=7.25分[キラルセレクターポリ(N−メタクリロイル−L−ロイシンL−メンチルアミド)、250mmx4.6mmカラム;流速1ml/分;温度24℃;移動相酢酸エチル]。
6−(2−メチルブチル)−1−(4−メチルピリジン−3−イル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン(エナンチオマーII)
実施例39(160mg)のラセミ体を、キラル固定相のHPLCによりエナンチオマーに分離する[キラルセレクターポリ(N−メタクリロイル−L−ロイシンL−メンチルアミド)、製造および使用の原理には、EP−A−379917参照;380mmx75mmカラム、流速100ml/分、温度24℃、移動相:イソヘキサン/酢酸エチル30:70]。実施例39−2は、これらの条件で遅く溶離するエナンチオマーIである。
m.p.:148℃
Rt=8.0分[キラルセレクターポリ(N−メタクリロイル−L−ロイシンL−メンチルアミド)、250mmx4.6mmカラム;流速1ml/分;温度24℃;移動相酢酸エチル]。
1−(2−クロロフェニル)−6−(2−メチルプロピル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
m.p.:204℃
MS(ESIpos):m/z=303(M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 0.9 (d, 6H), 2.05 (m, 1H), 2.45 (d, 2H), 7.5-7.8 (m, 4H), 8.3 (s, 1H), 12.3 (s, 1H) ppm.
6−(2−エチルブチル)−1−(4−メチルピリジン−3−イル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
m.p.:143℃
MS(ESIpos):m/z=312(M+H)+
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 0.8 (t, 6H), 1.3 (m, 4H), 1.8 (m, 1H), 2.2 (s, 3H), 2.5 (d, 2H), 7.5 (d, 1H), 8.3 (s, 1H), 8.6 (m, 2H), 12.3 (s, 1H) ppm.
6−シクロペンチルメチル−1−(4−メチル−1−ピリジン−3−イル−1−オキシド)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
MS(ESIpos):m/z=310(M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.1-1.8 (m, 8H), 2.2 (s, 3H), 2.22 (m, 1H), 2.6 (d, 2H), 7.5 (d, 1H), 8.3 (s, 1H), 8.6 (m, 2H), 12.3 (s, 1H) ppm.
6−シクロヘキシルメチル−1−(4−メチルピリジン−3−イル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
m.p.:206℃
MS(ESIpos):m/z=324(M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.8-1.3 (m, 6H), 1.5-1.9 (m, 5H), 2.2 (s, 3H), 2.5 (d, 2H), 7.5 (d, 1H), 8.3 (s, 1H), 8.6 (m, 2H), 12.25 (s, 1H) ppm.
錠剤:
組成:
本発明の化合物100mg、ラクトース(一水和物)50mg、トウモロコシデンプン(天然)50mg、ポリビニルピロリドン(PVP25)(BASF, Ludwigshafen, Germany より)10mgおよびステアリン酸マグネシウム2mg。
錠剤重量212mg、直径8mm、曲率半径12mm。
本発明の化合物、ラクトースおよびデンプンの混合物を、PVPの5%強度水溶液(m/m)で造粒する。顆粒を乾燥させ、ステアリン酸マグネシウムと5分間混合する。この混合物を常套の打錠機で打錠する(錠剤の形状に関して、上記参照)。打錠のためのガイドラインの打錠力は、15kNである。
組成:
本発明の化合物1000mg、エタノール(96%)1000mg、Rhodigel(登録商標)(FMC, Pennsylvania, USA のキサンタンガム) 400mgおよび水99g。
経口懸濁液10mlは、本発明の化合物100mgの単回用量に相当する。
製造:
Rhodigel をエタノールに懸濁し、本発明の化合物を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。Rhodigel の膨潤が完了するまで、混合物を約6時間撹拌する。
組成:
本発明の化合物500mg、ポリソルベート2.5gおよびポリエチレングリコール400 97g。経口溶液20gは、本発明の化合物100mgの単回用量に相当する。
製造:
本発明の化合物を、ポリエチレングリコールおよびポリソルベートの混合物に、撹拌しながら懸濁する。本発明の化合物が完全に溶解するまで、撹拌プロセスを継続する。
本発明の化合物を飽和溶解度より低い濃度で生理的に耐容し得る溶媒(例えば、等張塩水、5%グルコース溶液および/または30%PEG400溶液)に溶解する。溶液を濾過滅菌し、滅菌したパイロジェンを含まない注射容器に満たすのに使用する。
組成:
注射用に、本発明の化合物1mg、ポリエチレングリコール400 15gおよび水250g。
製造:
本発明の化合物をポリエチレングリコール400と一緒に撹拌しながら水に溶解する。溶液を濾過滅菌(孔の直径0.22μm)し、熱滅菌した点滴ビンを無菌条件下で満たすのに使用する。これらを点滴ストッパーおよびキャップで密封する。
Claims (14)
- 式
R1は、C1−C8−アルキル、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニルまたはC3−C8−シクロアルキルであり、
ここで、C1−C8−アルキルは、オキソにより置換されていることもあり、そして、
C1−C8−アルキル、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニルおよびC3−C8−シクロアルキルは、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−C6−アルキルアミノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C6−C10−アリールカルボニルアミノ、C1−C6−アルキルカルボニルアミノ、C1−C6−アルキルアミノカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボニル、C6−C10−アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニルアミノ、C1−C6−アルキルスルホニルアミノ、C1−C6−アルキルスルホニル、C1−C6−アルキルチオからなる群から相互に独立して選択される3個までの基により置換されていることもある
[ここで、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルキルアミノ、C6−C10−アリールカルボニルアミノ、C1−C6−アルキルカルボニルアミノ、C1−C6−アルキルアミノカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボニル、C6−C10−アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニルアミノ、C1−C6−アルキルスルホニルアミノ、C1−C6−アルキルスルホニルおよびC1−C6−アルキルチオは、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニルおよび式−NR3R4の基(式中、R3およびR4は、相互に独立して、水素またはC1−C6−アルキルであるか、または、R3およびR4は、それらが結合している窒素原子と一緒になって5員ないし8員の複素環である)からなる群から相互に独立して選択される1個ないし3個の基により置換されていることもある]、
R2は、フェニルまたはヘテロアリールであり、ここで、フェニルは、1個ないし3個の基により置換されており、ヘテロアリールは、1個ないし3個の基により置換されていることもあり、各場合で基は、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−C6−アルキルアミノ、ハロゲン、C6−C10−アリールカルボニルアミノ、C1−C6−アルキルカルボニルアミノ、C1−C6−アルキルアミノカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボニル、C6−C10−アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニルアミノ、C1−C6−アルキルスルホニルアミノ、C1−C6−アルキルスルホニルおよびC1−C6−アルキルチオからなる群から相互に独立して選択される
[ここで、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルキルアミノ、C6−C10−アリールカルボニルアミノ、C1−C6−アルキルカルボニルアミノ、C1−C6−アルキルアミノカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボニル、C6−C10−アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニルアミノ、C1−C6−アルキルスルホニルアミノ、C1−C6−アルキルスルホニルおよびC1−C6−アルキルチオは、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシカルボニルおよび式−NR3R4の基(式中、R3およびR4は上記の意味を有する)からなる群から相互に独立して選択される1個ないし3個の基により置換されていることもある]、
の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および/または塩の溶媒和物。 - 式中、
R1が、C1−C8−アルキル、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニルまたはC3−C8−シクロアルキルであり、これらは、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−C6−アルキルアミノ、ハロゲン、C6−C10−アリールカルボニルアミノ、C1−C6−アルキルカルボニルアミノ、C1−C6−アルキルアミノカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボニル、C6−C10−アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニルアミノ、C1−C6−アルキルスルホニルアミノ、C1−C6−アルキルスルホニルおよびC1−C6−アルキルチオからなる群から相互に独立して選択される3個までの基により置換されていることもあり
[ここで、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルキルアミノ、C6−C10−アリールカルボニルアミノ、C1−C6−アルキルカルボニルアミノ、C1−C6−アルキルアミノカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボニル、C6−C10−アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニルアミノ、C1−C6−アルキルスルホニルアミノ、C1−C6−アルキルスルホニルおよびC1−C6−アルキルチオは、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシカルボニルおよび式−NR3R4の基(式中、R3およびR4は、相互に独立して、水素またはC1−C6−アルキルであるか、または、R3およびR4は、それらが結合している窒素原子と一緒になって5員ないし8員の複素環である)からなる群から選択される基により置換されていることもある]、
R2が、フェニルまたはヘテロアリールであり、ここで、フェニルは、1個ないし3個の基により置換されており、ヘテロアリールは、1個ないし3個の基により置換されていることもあり、各場合で基は、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−C6−アルキルアミノ、ハロゲン、C6−C10−アリールカルボニルアミノ、C1−C6−アルキルカルボニルアミノ、C1−C6−アルキルアミノカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボニル、C6−C10−アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニルアミノ、C1−C6−アルキルスルホニルアミノ、C1−C6−アルキルスルホニル、C1−C6−アルキルチオからなる群から相互に独立して選択される
[ここで、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルキルアミノ、C6−C10−アリールカルボニルアミノ、C1−C6−アルキルカルボニルアミノ、C1−C6−アルキルアミノカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボニル、C6−C10−アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニルアミノ、C1−C6−アルキルスルホニルアミノ、C1−C6−アルキルスルホニルおよびC1−C6−アルキルチオは、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシカルボニルおよび式−NR3R4の基(式中、R3およびR4は上記の意味を有する)からなる群から選択される基により置換されていることもある]、
請求項1に記載の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および/または塩の溶媒和物。 - 式中、
R1が、C1−C5−アルキルまたはC3−C6−シクロアルキルであり、これらは、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、C1−C4−アルキルアミノ、トリフルオロメチル、フッ素、塩素、臭素、C6−C10−アリールカルボニルアミノ、C1−C4−アルキルカルボニルアミノ、C1−C4−アルキルアミノカルボニル、C1−C4−アルコキシカルボニル、C6−C10−アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニルアミノ、C1−C4−アルキルスルホニルアミノ、C1−C4−アルキルスルホニル、C1−C4−アルキルチオからなる群から相互に独立して選択される3個までの基により置換されていることもあり
[ここで、C1−C4−アルキルおよびC1−C4−アルコキシは、ヒドロキシ、シアノ、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシカルボニルおよび式−NR3R4の基(式中、R3およびR4は、独立して、水素またはC1−C4−アルキルであるか、または、R3およびR4は、それらが結合している窒素原子と一緒になって5員ないし6員の複素環である)からなる群から選択される基により置換されていることもある]、
R2が、フェニル、ピリミジル、ピリジルN−オキシドまたはピリジルであり、ここで、フェニルは1個ないし3個の基により置換されており、ピリミジル、ピリジルN−オキシドおよびピリジルは1個ないし3個の基により置換されていることもあり、各場合で基は、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシ、C1−C4−アルキルアミノ、フッ素、塩素、臭素、C6−C10−アリールカルボニルアミノ、C1−C4−アルキルカルボニルアミノ、C1−C4−アルキルアミノカルボニル、C1−C4−アルコキシカルボニル、C6−C10−アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアリールカルボニルアミノ、C1−C4−アルキルスルホニルアミノ、C1−C4−アルキルスルホニル、C1−C4−アルキルチオからなる群から相互に独立して選択される
[ここで、C1−C4−アルキルおよびC1−C4−アルコキシは、ヒドロキシ、シアノ、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシカルボニルおよび式−NR3R4の基(式中、R3およびR4は請求項1に記載の意味を有する)からなる群から選択される基により置換されていることもある]、
請求項1および請求項2に記載の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および/または塩の溶媒和物。 - 式中、
R1が、請求項1ないし請求項3に記載の意味を有し、そして、
R2が、フェニル、ピリジルN−オキシドまたはピリジルであり、ここで、フェニルは1個ないし3個の基により置換されており、ピリジルおよびピリジルN−オキシドは、1個ないし3個の基により置換されていることもあり、各場合で基は、メチル、エチル、2−プロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、フッ素および塩素からなる群から相互に独立して選択される、
請求項1ないし請求項3に記載の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および/または塩の溶媒和物。 - 式中、
R1が、C1−C5−アルキルまたはC5−C6−シクロアルキルであり、これらは、C1−C4−アルキル、トリフルオロメチル、フッ素、ヒドロキシ、フェニルカルボニルアミノ、C1−C4−アルキルカルボニルアミノ、C1−C4−アルキルアミノカルボニルまたはフェニルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択される3個までの基により置換されていることもあり、そして、
R2が、フェニル、ピリジルN−オキシドまたはピリジルであり、ここで、フェニルは1個ないし3個の基により置換されており、ピリジルおよびピリジルN−オキシドは1個ないし3個の基により置換されていることもあり、各場合で基は、メチル、エチル、2−プロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、フッ素および塩素からなる群から相互に独立して選択される、
請求項1ないし請求項4に記載の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および/または塩の溶媒和物。 - 式中、
R1が、C1−C5−アルキルまたはC5−C6−シクロアルキルであり、これらは、C1−C4−アルキル、フッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、フェニルカルボニルアミノ、C1−C4−アルキルカルボニルアミノ、C1−C4−アルキルアミノカルボニルまたはフェニルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択される3個までの基により置換されていることもあり、そして、
R2が、フェニル、ピリジルN−オキシドまたはピリジルであり、ここで、フェニルは1個の基により置換されており、ピリジルおよびピリジルN−オキシドは1個の基により置換されていることもあり、各場合で基は、メチル、エチル、2−プロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、フッ素および塩素からなる群から相互に独立して選択される、
請求項1ないし請求項5に記載の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および/または塩の溶媒和物。 - 請求項1に記載の化合物の製造方法であって、
[A]式
の化合物を、式
の化合物と、不活性溶媒中、塩基の存在下で反応させることにより、最初に式
の化合物に変換し、次いで、不活性溶媒中、塩基の存在下で、式(I)の化合物に環化する、
または、
[B]式(II)の化合物を、式
の化合物と、不活性溶媒中、塩基の存在下で反応させ、直接(I)に環化する、
または、
[C]式
の化合物を、最初に式(IIIa)の化合物と、不活性溶媒中、塩基の存在下で反応させることにより、式
の化合物に変換し、後者を、第2段階で、不活性溶媒中、塩基および酸化剤の存在下で(I)に環化する、
そして、得られる式(I)の化合物を、適するならば適切な(i)溶媒および/または(ii)塩基もしくは酸と反応させ、それらの溶媒和物、塩および/または塩の溶媒和物を得る、
を特徴とする方法。 - 疾患の処置および/または予防のための、請求項1ないし請求項6のいずれかに記載の化合物。
- 少なくとも1つの請求項1ないし請求項6のいずれかに記載の化合物、および少なくとも1つの医薬的に許容し得る本質的に非毒性の担体または賦形剤を含む、医薬。
- 知覚力、集中力、学習力および/または記憶力の障害を予防および/または処置するための医薬を製造するための、請求項1ないし請求項6のいずれかに記載の化合物の使用。
- 障害がアルツハイマー病の結果である、請求項10に記載の使用。
- 知覚力、集中力、学習力および/または記憶力を改善するための医薬を製造するための、請求項1ないし請求項6のいずれかに記載の化合物の使用。
- 請求項1ないし請求項6からの化合物の有効量を投与することによる、ヒトまたは動物において、知覚力、集中力、学習力および/または記憶力の障害を制御する方法。
- 障害がアルツハイマー病の結果である、請求項13に記載の方法。
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