KR100919343B1 - 키네이스 억제제로서 피롤로피라졸 - Google Patents

키네이스 억제제로서 피롤로피라졸 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 피롤 피라졸 화합물, 이를 포함하는 조성물 및 이의 사용 방법을 제공한다:
화학식 I
Figure 112007057150144-pct00117
상기 식에서, 치환기의 정의는 명세서에서 정의한 바와 같다.
화학식 I의 바람직한 화합물은 PAK4 억제제를 포함하는 단백질 키네이스 억제제로서의 활성을 갖는다.

Description

키네이스 억제제로서 피롤로피라졸{PYRROLOPYRAZOLES, POTENT KINASE INHIBITORS}
본 발명은 일반적으로 새로운 화합물 및 방법에 관한 것이다. 더 구체적으로, 본 발명은 단백질 키네이스(kinase) 활성을 갖는 새로운 아미노 피롤로피라졸 화합물 및 이의 유사체, 및 이 화합물의 합성 방법 및 사용 방법을 제공한다.
관련 출원에 대한 참조
본 출원은 본 발명에 전체가 참고로 인용되는 2005년 1월 10일자 미국 가특허 출원 제 60/642,900 호 및 2005년 11월 4일자 제 60/733,770 호를 우선권 주장한다.
단백질 키네이스는 단백질에서 특정 타이로신, 세린 또는 트레오닌 잔기의 하이드록실 기의 인산화를 촉진하는 일군의 효소이다. 전형적으로, 이러한 인산화는 단백질의 기능을 극적으로 변화시키고, 따라서 단백질 키네이스는 물질대사, 세포 증식, 세포 분화 및 세포 생존을 포함하는 광범위하고 다양한 세포 과 정(cellular process)의 조절에서 중추적이다. 세포 과정의 기전은 이들 세포 과정에서 유래하거나 이의 장애에 연관된 질환 상태를 치료하기 위하여 단백질 키네이스를 표적화하는 데 대한 기초를 제공한다. 이러한 질환의 예로는 암 및 당뇨가 포함되지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
단백질 키네이스는 두 유형, 단백질 타이로신 키네이스(PTK) 및 세린-트레오닌 키네이스(STK)로 나뉠 수 있다. PTK 및 STK는 둘 다 수용체 단백질 키네이스 또는 비-수용체 단백질 키네이스일 수 있다. PAK는 비-수용체 STK의 일족이다. 세린/트레오닌 단백질 키네이스의 p21-활성화된 단백질 키네이스(PAK) 족은 세포골격 조직화(cytoskeletal organization) 및 세포 형태형성(cellular morphogenesis)에서 중요한 역할을 한다(문헌[Daniels et al., Trends Biochem. Sci. 24: 350-355(1999)] 및 [Sells et al., Trends Cell. Biol. 7: 162-167(1997)] 참조). PAK 단백질은 활성 소형 GTP에이스(GTPase), Cdc42 및 Rac와의 상호작용에 의해, 및 효모 키네이스 Ste20에의 상동성(homology)에 의해 최초로 동정되었다(문헌[Manser et al., Nature 367: 40-46(1994)] 참조). Cdc42 및 Rac에 의한 악틴 세포골격 및 세포 유착의 조절을 매개(문헌[Daniels et al., Trends Biochem. Sci. 24: 350-355(1999)] 참조)하는 데 더하여, 일부 PAK 단백질은 세포사멸(apoptosis)로부터 세포를 보호(문헌[Gnesutta et al., J. Biol. Chem. 276: 14414-14419(2001)]; [Rudel et al., Science 276: 1571-1574(1997)] 및 [Schurmann et al., Mol. Cell. Biol. 20: 453-461(2000)] 참조)하고; 미토젠(mitogen) 활성화된 단백질(MAP) 키네이스 경로를 조절(문헌[Bagrodia et al., J. Biol. Chem. 270: 27995- 27998(1995)]; [Brown et al., Curr. Biol. 6: 598-605(1996)]; [Chaudhary et al., Curr. Biol. 10: 551 -554(2000)]; [Frost et al., EMBO J. 16: 6426-6438(1997)]; [King et al., Nature 396: 180-183(1998)] 및 [Sun et al., Curr. Biol. 10: 281 -284(2000)] 참조)하고; T-세포 항원 수용체(TCR) 신호전달(signaling)을 매개(문헌[Yablonski et al., EMBO J. 17: 5647-5657(1998)] 참조)하고; DNA 손상에 응답(문헌[Roig et al., J. Biol. Chem. 21 A: 31119-31122(1999)] 참조)하는 것으로 확인되었다. 이들 다양한 기능을 통해 PAK 단백질은 세포 증식 및 이동을 조절한다.
전체 길이 PAK4 핵산 및 아미노산 서열이 미국 특허 제 6,013,500 호에 개시되고 미국 젠뱅크(GenBank)에 수탁 번호 제 AF005046 호(mRNA) 및 제 AAD01210 호(아미노산)로서 기탁되었다. 인간 PAK4 활성의 조절은 세포 성장 및 유착에 영향을 미치는 세포 과정의 변이를 가져오는 것으로 보고된다. 예를 들어, 섬유아세포(fibroblast)에 PAK4의 과발현은 고정-의존성(anchorage-independent) 성장의 유도 및 세포사멸의 억제를 통해 발암성 변형의 특징인 형태학적 변화를 야기한다(문헌[Gnesutta et al., J. Biol. Chem. 276:14414-14419(2001)] 및 [Qu et al, MoI. Cell. Biol. 21: 3523-2533(2001)] 참조).
PAK4는, 예를 들어 암과 같은 세포골격 변형을 포함하는 과정 및 장애에 사용하기에 효과적인 치료제를 개발하는 데 있어서 매우 유용한 표적이다.
다른 배경 참조 문헌으로는, 미국 특허 출원 공개 제 2003/0171357 호 및 PCT 국제 특허 출원 공개 제 WO02/12242 호를 참조할 수 있다.
발명의 요약
한 실시태양에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 제공한다:
Figure 112007057150144-pct00001
상기 식에서,
R1은 -S(O)Ra, -S(O)2Ra, C1-C12 알킬, 1 내지 6개의 R5로 치환된 C1-C12 알킬, C3-C12 사이클로알킬, 1 내지 6개의 R5로 치환된 C3-C12 사이클로알킬, C2-C12 알케닐, 1 내지 6개의 R5로 치환된 C2-C12 알케닐, C4-C12 사이클로알케닐, 1 내지 6개의 R5로 치환된 C4-C12 사이클로알케닐, C2-C12 알키닐, 1 내지 6개의 R5로 치환된 C2-C12 알키닐, 3 내지 12원 헤테로환, 1 내지 6개의 R5로 치환된 3 내지 12원 헤테로환, C1-C6 아랄킬, 1 내지 6개의 R5로 치환된 C1-C6 아랄킬, C1-C6 헤테로아랄킬, 1 내지 6개의 R5로 치환된 C1-C6 헤테로아랄킬, C6-C10 아릴, 1 내지 6개의 R5로 치환된 C6-C10 아릴, 5 내지 12원 헤테로아릴 및 1 내지 6개의 R5로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되고, 이 때 임의의 2개의 인접한 R5는 이들이 부착된 원자와 함께 축합된 4 내지 7원 고리를 형성할 수 있고, 상기 축합 고리는 1 내지 3개의 Rf로 임의로 추가로 치환되고;
R2 및 R3은 서로 독립적으로 -H, C1-C6 퍼플루오로알킬, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, -(C1-C3 알킬렌)-(C3-C6 사이클로알킬), C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, -(L)m-할라이드, -(L)m-CN, -(L)m-OH, -(L)m-NH2, -(L)m-(C1-C6 모노알킬아미노) 및 -(L)m-(C2-C8 다이알킬아미노)로 구성된 군에서 선택되되, R2 및 R3은 둘 다 H가 아니거나, 또는 R2 및 R3은 C3-C6 사이클로알킬, C4-C6 사이클로알케닐 및 3 내지 6원 헤테로환으로 구성된 군에서 선택되는 고리를 형성할 수 있고, 상기 고리는 C1-C3 알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬, C1-C3 알콕시, 옥소, -(C1-C3 알킬렌)m-할라이드, -(C1-C3 알킬렌)m-CN, -(C1-C3 알킬렌)m-OH, -(C1-C3 알킬렌)m-NH2, -(C1-C3 알킬렌)m-(C1-C6 모노알킬아미노) 및 -(C1-C3 알킬렌)m-(C2-C8 다이알킬아미노)로 구성된 군에 서 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의로 추가로 치환되고;
R4는 Ra, -C(O)Ra, -C(O)NRaRb, -C(O)ORa, -C(O)CH(Rt)Ra, -C(O)NHCH(Ra)Rb, -C(O)OCH(Ra)Rb, -C(O)CH(Rt)CH(Ra)Rb, -C(O)SRa, -S(O)Ra, -S(O)NRaRb, -S(O)ORa, -S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb 및 -S(O)2ORa로 구성된 군에서 선택되고, 이 때 Rt는 H 또는 C1-C3 알킬이고;
각각의 R5는 Rc, -(L)m-할라이드, -(L)m-CN, -(L)m-C(O)Rc, -(L)m-C(O)ORc, -(L)m-C(O)NRcRd, -(L)m-C(O)SRc, -(L)m-ORc, -(L)m-OC(O)Rc, -(L)m-OC(O)NRcRd, -(L)m-O-C(O)ORc, -(L)m-NO2, -(L)m-NRcRd, -(L)m-N(Rc)C(O)Rd, -(L)m-N(Rc)C(O)ORd, -(L)m-NRcS(O)Rd, -(L)m-NRcS(O)ORd, -(L)m-NRcS(O)2Rd, -(L)m-NRcS(O)2ORd, -(L)m-SRc, -(L)m-S(O)Rc, -(L)m-S(O)ORc, -(L)m-S(O)2Rc, -(L)m-S(O)2ORc, -(L)m-S(O)NRcRd, -(L)m-S(O)2NRcRd, -(L)m-O-L-NRcRd, -(L)m-O-L-ORc 및 -(L)m-NRc-L-ORd로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
각각의 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 H, -(L)m-(C1-C6 퍼플루오로알킬), C1-C12 알킬, -(C1-C3 알 킬렌)m-(C3-C12 사이클로알킬), -(C3-C5 사이클로알킬렌)m-(C2-C12 알케닐), -(L)m-(C4-C12 사이클로알케닐), -(C3-C5 사이클로알킬렌)m-(C2-C12 알키닐), -(L)m-(3 내지 12원 헤테로환), -(L)m-(C6-C10 아릴) 및 -(L)m-(5 내지 12원 헤테로아릴)로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고, 각각의 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 1 내지 6개의 Rf로 임의로 추가로 치환되고; Ra 및 Rb, 또는 Rc 및 Rd는 이들이 부착된 원자와 함께 3 내지 12원 헤테로환 및 5 내지 12원 헤테로아릴중에서 선택되는 고리를 임의로 형성할 수 있고, 상기 고리는 1 내지 6개의 Rf로 임의로 추가로 치환되고;
각각의 Rf는 옥소, -(C1-C3 알킬렌)m-(C1-C6 퍼플루오로알킬), C1-C12 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -(C1-C3 알킬렌)m-(C3-C7 사이클로알킬), -(C1-C3 알킬렌)m-(3 내지 7원 헤테로환), -(C1-C3 알킬렌)m-(5 내지 7원 헤테로아릴), -(L)m-할라이드, -(L)m-CN, -(L)m-C(O)Rk, -(L)m-C(O)ORk, -(L)m-C(O)NRkRj, -(L)m-ORk, -(L)m-OC(O)Rk, -(L)m-NO2, -(L)m-NRkRj, -(L)m-N(Rk)C(O)Rj, -(L)m-0-L-NRkRj, -(L)m-SRk, -(L)m-S(O)Rk 및 -(L)m-S(O)2RjRk로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고, 각각의 Rf는 독립적으로 C1-C3 알킬, 할라이드 및 C1-C3 퍼플루오로알킬로 구성된 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 기로 임의로 추가로 치환되고;
각각의 Rk 및 Rj는 독립적으로 -H, -OH, C1-C3 퍼플루오로알킬, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C3-C6 알키닐, -(C1-C3 알킬렌)m-(C3-C6 사이클로알킬) 또는 -(C1-C3 알킬렌)m-(3 내지 6원 헤테로환)이고, Rk 및 Rj는 3 내지 7원 헤테로환 및 5 내지 7원 헤테로아릴중에서 선택되는 고리를 임의로 형성할 수 있고, 상기 고리는 C1-C3 알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬, C1-C3 알콕시, 옥소, -(C1-C3 알킬렌)m-할라이드, -(C1-C3 알킬렌)m-CN, -(C1-C3 알킬렌)m-OH, -(C1-C3 알킬렌)m-NH2, -(C1-C3 알킬렌)m-(C1-C6 모노알킬아미노) 및 -(C1-C3 알킬렌)m-(C2-C8 다이알킬아미노)으로 구성된 군에서 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의로 추가로 치환되고;
각각의 L은 독립적으로 -(C1-C6 알킬렌)-, -(C3-C7 사이클로알킬렌)-, -(C1-C6 알킬렌)-(C3-C7 사이클로알킬렌)- 및 -(C3-C7 사이클로알킬렌)-(C1-C6 알킬렌)-으로 구성된 군에서 선택되는 2가(bivalent) 라디칼이고;
각각의 m은 독립적으로 0 또는 1이고;
n은 1, 2 또는 3이다.
상기 실시태양의 한 특정 양태에서, 및 불일치하지 않는 임의의 다른 특정 양태와 공동으로, n은 1이다. 더욱 특히는, 각각의 R2 및 R3은 H, 비치환된 C1-C3 알킬 및 비치환된 C3-C5 사이클로알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되거나, R2 및 R3은 비치환된 사이클로프로필, 비치환된 사이클로부틸 및 비치환된 사이클로펜틸로 구성된 군에서 선택되는 고리를 형성한다. 더더욱 특히는, R2는 비치환된 메틸이고, R3은 비치환된 메틸이다.
상기 실시태양의 다른 특정 양태에서, 및 불일치하지 않는 임의의 다른 특정 양태와 공동으로, R4는 -C(O)NHCH(Ra)Rb, -C(O)OCH(Ra)Rb 및 -C(O)CH(Rt)CH(Ra )Rb로 구성된 군에서 선택된다. 더욱 특히는, Ra는 -(C1-C3 알킬렌)m-페닐, -(C1-C3 알킬렌)m-(5 내지 12원 헤테로아릴), -(C1-C3 알킬렌)m-(C3-C12 사이클로알킬) 및 -(C1-C3 알킬렌)m-(3 내지 12원 헤테로환)으로 구성된 군에서 선택되고, Ra는 1 내지 6개의 Rf로 임의로 추가로 치환되고, Rb는 -NRjRk로 치환된 C1-C6 알킬 및 1 내지 6개의 Rf로 임의로 치환된 -(C1-C3 알킬렌)m-(C3-C12 헤테로환)중에서 선택된다. 더더욱 특히는, Rb는 -NRjRk로 치환된 메틸 기이다. 더욱 더 특히는, Ra는 페닐, 5 내지 12원 헤테로아릴, 3 내지 12원 헤테로환 및 3 내지 12원 사이클로알킬로 구성된 군에서 선택되고, Ra는 1 내지 6개의 Rf로 임의로 추가로 치환되고, Rb는 -NRjRk로 치환된 메틸 기이다.
상기 실시태양의 또 다른 특정 양태에서, 및 불일치하지 않는 임의의 다른 특정 양태와 공동으로, R4는 -C(O)NRaRb, -C(O)ORa 및 -C(O)CH(Rt)Ra로 구성된 군에서 선택되고, 이 때 Rb는 H 및 C1-C3 알킬중에서 선택되고, Rt는 H 및 C1-C3 알킬중에서 선택된다. 더욱 특히는, Ra는 -(C3-C5 사이클로알킬렌)-페닐, -(C3-C5 사이클로알킬렌)-(5 내지 12원 헤테로아릴) 및 -(C3-C5 사이클로알킬렌)-(3 내지 12월 헤테로환)으로 구성된 군에서 선택되고, Ra는 1 내지 6개의 Rf로 임의로 추가로 치환된다. 더더욱 특히는, Ra는 -(사이클로프로필렌)-페닐이고, Ra는 1 내지 6개의 Rf로 임의로 추가로 치환된다.
상기 실시태양의 또 다른 특정 양태에서, 및 불일치하지 않는 임의의 다른 특정 양태와 공동으로, n은 1이고, R4는 -C(O)NRaRb이고, 이 때 Ra 및 Rb는 3 내지 12원 헤테로환 및 5 내지 12원 헤테로아릴중에서 선택되는 고리를 형성하고, 상기 고리는 N, O 및 S로 구성된 군에서 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고, 상기 고리는 1 내지 6개의 Rf로 임의로 추가로 치환된다. 더욱 특히는, Ra 및 Rb에 의해 형성되는 고리는 피페리디닐, 모폴리닐, 피페라지닐, 피리디닐 및
Figure 112007057150144-pct00002
로 구성된 군에서 선택되고, 상기 고리는 1 내지 6개의 Rf로 임의로 추가로 치환된다.
상기 실시태양의 또 다른 특정 양태에서, 및 불일치하지 않는 임의의 다른 특정 양태와 공동으로, R1은 5 내지 12원 헤테로아릴이고, R1은 1 내지 6개의 Rf로 임의로 추가로 치환된다. 더욱 특히는, R1은
Figure 112007057150144-pct00003
으로 구성된 군에서 선택되고, R1은 1 내지 5개의 R5로 임의로 추가로 치환된다. 더더욱 특히는, 각각의 R5는 독립적으로 -(L1)m-(C1-C6 퍼플루오로알킬), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -(C1-C3 알킬렌)m-(C3-C4 사이클로알킬), 1 또는 2개의 C1-C3 알킬로 임의로 치환된 -(C1-C3 알킬렌)m-(3 또는 4원 헤테로환), -(L1)m-할라이드, -(L1)m-CN, -(L1)m-C(O)Rk, -(L1)m-C(O)ORk, -(L1)m-C(O)NRkRj, -(L1)m-C(O)SRj, -(L1)m-ORk, -(L1)m-OC(O)Rk, -(L1)m-OC(O)NRjRk, -(L1)m-NO2, -(L1)m-NRkRj, -(L1)m-N(Rk)C(O)Rj, -(L1)m- N(Rk)C(O)ORj, -(L1)m-O-L1-NRkRj, -(L1)m-O-L1-ORk, -(L1)m-NRj-L1-ORk, -(L1)m-SRk, -(L1)m-S(O)Rk, -(L1)m-S(O)ORk, -(L1)m-S(O)NRjRk, -(L1)m-S(O)2Rk, -(L1)m-S(O)2ORk 및 -(L1)m-S(O)2NRjRk로 구성된 군에서 선택되고, 이 때 각각의 Rj 및 Rk는 독립적으로 H, OH, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 퍼플루오로알킬이거나, 또는 Rj 및 Rk는 동일 질소 상에서 아지리디닐 및 아제티디닐중에서 선택되는 3 또는 4원 고리를 형성하고; L1은 -(C1-C3 알킬렌)-, -(C3-C4 사이클로알킬렌)-, -(3 또는 4원 헤테로사이클릴렌)-, -(C1-C3 알킬렌)-(C3-C4 사이클로알킬렌)-, -(C3-C4 사이클로알킬렌)-(C1-C3 알킬렌)-, -(C1-C3 알킬렌)-(3 또는 4원 헤테로사이클릴렌)- 및 -(3 또는 4원 헤테로사이클릴렌)-(C1-C3 알킬렌)-으로 구성된 군에서 선택되는 2가 라디칼이다. 더욱 더 특히는, 각각의 R5는 독립적으로 할라이드 또는 C1-C3 알킬이다.
다른 실시태양에서, 본 발명의 교시는 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 제공하는 것이다:
화학식 I
Figure 112007057150144-pct00004
상기 식에서,
R1은 -S(O)Ra, -S(O)2Ra, C1-C12 알킬, 하나 이상의 Rf로 치환된 C1-C12 알킬, C3-C12 사이클로알킬, 하나 이상의 Rf로 치환된 C3-C12 사이클로알킬, C2-C12 알케닐, 하나 이상의 Rf로 치환된 C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 하나 이상의 Rf로 치환된 C2-C12 알키닐, 3 내지 10원 헤테로사이클, 하나 이상의 Rf로 치환된 3 내지 10원 헤테로사이클, C1-C6 아랄킬, 하나 이상의 Rf로 치환된 C1-C6 아랄킬, C1-C6 헤테로아랄킬, 하나 이상의 Rf로 치환된 C1-C6 헤테로아랄킬, C6-C10 아릴, 하나 이상의 R5로 치환된 C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 및 하나 이상의 R5로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되고, 이 때 임의의 2개의 인접한 R5는 이들이 부착된 원자와 함께 축합된 4 내지 7원 고리를 형성할 수 있고;
R2 및 R3은 서로 독립적으로 -H, 할라이드, -CN, -OH, -NO2, -NH2, C1-C3 퍼플루오로 알킬, C1-C3 알콕시, C1-C6 알콕시알킬, 비치환된 C1-C6 지방족, C1-C6 알킬아민, C1-C12 알킬, -OH, -NH2 및 -CN으로 구성된 군에서 선택되는 1 또는 2개의 기로 치환된 C1-C12 알킬, C3-C12 사이클로알킬, -OH, -NH2 및 -CN으로 구성된 군에서 선택되는 1 또는 2개의 기로 치환된 C3-C12 사이클로알킬, C2-C12 알케닐, -OH, -NH2 및 -CN으로 구성된 군에서 선택되는 1 또는 2개의 기로 치환된 C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 및 -OH, -NH2 및 -CN으로 구성된 군에서 선택되는 1 또는 2개의 기로 치환된 C2-C12 알키닐로 구성된 군에서 선택되고;
R4는 Ra, -C(O)Ra, -C(O)NHRa, -C(O)NRaRb, -C(O)SRa, -S(O)Ra 및 -S(O)2Ra로 구성된 군에서 선택되고;
R5는 Rc, -OH, 할라이드, -CN, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NHRc, -C(O)NRcRd, -ORc, -OC(O)Rc, -NO2, -NHRc, -NRcRd, -N(Rc)C(O)Rd, -NHC(O)Rc, -SRc, -S(O)Rc 및 -S(O)2Rc로 구성된 군에서 선택되고;
Ra, Rb, Rc 및 Rd는 서로 독립적으로 C1-C12 알킬, 하나 이상의 Rf로 치환된 C1-C12 알킬, C3-C12 사이클로알킬, 하나 이상의 Rf로 치환된 C3-C12 사이클로알킬, C2-C12 알케 닐, 하나 이상의 Rf로 치환된 C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 하나 이상의 Rf로 치환된 C2-C12 알키닐, 3 내지 10원 헤테로사이클, 하나 이상의 Rf로 치환된 3 내지 10원 헤테로사이클, C6-C10 아릴, 하나 이상의 Rf로 치환된 C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 하나 이상의 Rf로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴, C1-C6 아랄킬, 하나 이상의 Rf로 치환된 C1-C6 아랄킬, C1-C6 헤테로아랄킬, 하나 이상의 Rf로 치환된 C1-C6 헤테로아랄킬 및 C1-C6 퍼플루오로알킬로 구성된 군에서 선택되거나, 또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착된 원자와 함께 3 내지 8원 고리를 형성하거나, 또는 Rc 및 Rd는 이들이 부착된 원자와 함께 3 내지 8원 고리를 형성하고;
각각의 Rf는 같거나 다를 수 있고, 할라이드, -OH, -CN, -C(O)Rk, -C(O)ORk, -C(O)NRkRj, 옥소, -ORk, -OC(O)Rk, -NO2, -NRkRj, -N(Rk)C(O)Rj, -SRk, -S(O)Rk, -S(O)2Rk, C1-C12 알킬, 하나 이상의 Rm으로 치환된 C1-C12 알킬, C3-C12 사이클로알킬, 하나 이상의 Rm으로 치환된 C3-C12 사이클로알킬, C2-C12 알케닐, 하나 이상의 Rm으로 치환된 C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 하나 이상의 Rm으로 치환된 C2-C12 알키닐, 3 내지 10원 헤테로사이클, 1 내지 4개의 Rm으로 치환된 3 내지 10원 헤테로사이클, C6-C10 아릴, 1 내지 4개의 Rm으로 치환된 C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 1 내지 4개의 Rm으로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴, C1-C3 아랄킬, 1 내지 4개의 Rm으로 치환된 C1-C3 아랄킬, C1-C3 헤테로아랄킬, 1 내지 4개의 Rm으로 치환된 C1-C3 헤테로아랄킬 및 C1-C6 퍼플루오로알킬로 구성된 군에서 선택되고;
Rk 및 Rj는 서로 독립적으로 -H, -OH, C1-C6 지방족 및 C1-C3 퍼플루오로알킬로 구성된 군에서 선택되고;
Rm은 할라이드, -OH, -CN, -C(O)Rk, -C(O)ORk, -CONRkRj, 옥소, -ORk, -OC(O)Rk, -NO2, -NRkRj, -N(Rk)C(O)Rk , -SRk, -S(O)Rk, -S(O)2Rk 및 C1-C3 퍼플루오로알킬로 구성된 군에서 선택되고;
n은 1, 2 또는 3이다.
상기 실시태양의 특별한 양태에서, n은 1이다.
다른 실시태양에서, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 제공한다:
Figure 112007057150144-pct00005
상기 식에서,
R2 및 R3 은 서로 독립적으로 -H, 할라이드, -CN, -OH, -NO2, -NH2, C1-C3 퍼플루오로알킬, C1-C3 알콕시, C1-C6 알콕시알킬, 비치환된 C1-C6 지방족, C1-C6 알킬아민, C1-C12 알킬, -OH, -NH2 및 -CN으로 구성된 군에서 선택되는 1 또는 2개의 기로 치환된 C1-C12 알킬, C3-C12 사이클로알킬, -OH, -NH2 및 -CN으로 구성된 군에서 선택되는 1 또는 2개의 기로 치환된 C3-C12 사이클로알킬, C2-C12 알케닐, -OH, -NH2 및 -CN으로 구성된 군에서 선택되는 1 또는 2개의 기로 치환된 C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐 및 -OH, -NH2 및 -CN으로 구성된 군에서 선택되는 1 또는 2개의 기로 치환된 C2-C12 알키닐로 구성된 군에서 선택되고;
고리 A는 C6-C10 아릴, 하나 이상의 R5로 치환된 C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 하나 이상의 R5로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되고, 이 때 임의의 2개의 인접한 R5는 이들이 부착된 원자와 함께 축합된 4 내지 7원 고리를 형성할 수 있고;
R5는 Rc, -OH, 할라이드, -CN, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NHRc, -C(O)NRcRd, -ORc, -OC(O)Rc, -NO2, -NHRc, -NRcRd, -N(Rc)C(O)Rd, -NHC(O)Rc, -SRc, -S(O)Rc 및 -S(O)2Rc로 구성된 군에서 선택되고;
Ra, Rc 및 Rd는 서로 독립적으로 C1-C12 알킬, 하나 이상의 Rf로 치환된 C1-C12 알킬, C3-C12 사이클로알킬, 하나 이상의 Rf로 치환된 C3-C12 사이클로알킬, C2-C12 알케닐, 하나 이상의 Rf로 치환된 C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 하나 이상의 Rf로 치환된 C2-C12 알키닐, 3 내지 10원 헤테로사이클, 하나 이상의 Rf로 치환된 3 내지 10원 헤테로사이클, C6-C10 아릴, 하나 이상의 Rf로 치환된 C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 하나 이상의 Rf로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴, C1-C6 아랄킬, 하나 이상의 Rf로 치환된 C1-C6 아랄킬, C1-C6 헤테로아랄킬, 하나 이상의 Rf로 치환된 C1-C6 헤테로아랄킬 및 C1-C6 퍼플루오로알킬로 구성된 군에서 선택되거나, Rc 및 Rd는 이들이 부착된 원자와 함께 3 내지 8원 고리를 형성하고;
각각의 Rf는 같거나 다를 수 있고, 할라이드, -OH, -CN, -C(O)Rk, -C(O)ORk, -C(O)NRkRj, 옥소, -ORk, -OC(O)Rk, -NO2, -NRkRj, -N(Rk)C(O)Rj, -SRk, -S(O)Rk, -S(O)2Rk, C1-C12 알킬, 하나 이상의 Rm으로 치환된 C1-C12 알킬, C3-C12 사이클로알킬, 하나 이상의 Rm으로 치환된 C3-C12 사이클로알킬, C2-C12 알케닐, 하나 이상의 Rm으로 치환된 C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 하나 이상의 Rm으로 치환된 C2-C12 알키닐, 3 내지 10원 헤테로사이클, 1 내지 4개의 Rm으로 치환된 3 내지 10원 헤테로사이클, C6-C10 아릴, 1 내지 4개의 Rm으로 치환된 C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 1 내지 4개의 Rm으로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴, C1-C3 아랄킬, 1 내지 4개의 Rm으로 치환된 C1-C3 아랄킬, C1-C3 헤테로아랄킬, 1 내지 4개의 Rm으로 치환된 C1-C3 헤테로아랄킬 및 C1-C6 퍼플루오로알킬로 구성된 군에서 선택되고;
Rk 및 Rj는 서로 독립적으로 -H, -OH, C1-C6 지방족 및 C1-C3 퍼플루오로알킬로 구성된 군에서 선택되고;
Rm은 할라이드, -OH, -CN, -C(O)Rk, -C(O)ORk, -CONRkRj, 옥소, -ORk, -OC(O)Rk, -NO2, -NRkRj, -N(Rk)C(O)Rk , -SRk, -S(O)Rk, -S(O)2Rk 및 C1-C3 퍼플루오로알킬로 구성된 군에서 선택된다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 하기 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 제공한다:
Figure 112007057150144-pct00006
상기 식에서,
R2 및 R3은 서로 독립적으로 -H, 할라이드, -CN, -OH, -NO2, -NH2, C1-C3 퍼플루오로알킬, C1-C3 알콕시, C1-C6 알콕시알킬, 비치환된 C1-C6 지방족, C1-C6 알킬아민, C1-C12 알킬, -OH, -NH2 및 -CN으로 구성된 군에서 선택되는 1 또는 2개의 기로 치환된 C1-C12 알킬, C3-C12 사이클로알킬, -OH, -NH2 및 -CN으로 구성된 군에서 선택되는 1 또는 2개의 기로 치환된 C3-C12 사이클로알킬, C2-C12 알케닐, -OH, -NH2 및 -CN으로 구성된 군에서 선택되는 1 또는 2개의 기로 치환된 C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐 및 -OH, -NH2 및 -CN으로 구성된 군에서 선택되는 1 또는 2개의 기로 치환된 C2-C12 알키닐로 구성된 군에서 선택되고;
고리 A는 C6-C10 아릴, 하나 이상의 R5로 치환된 C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 하나 이상의 R5로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되고, 이 때 임의의 2개의 인접한 R5는 이들이 부착된 원자와 함께 축합된 4 내지 7원 고리를 형성할 수 있고;
R5는 Rc, -OH, 할라이드, -CN, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NHRc, -C(O)NRcRd, -ORc, -OC(O)Rc, -NO2, -NHRc, -NRcRd, -N(Rc)C(O)Rd, -NHC(O)Rc, -SRc, -S(O)Rc 및 -S(O)2Rc로 구성된 군에서 선택되고;
Ra, Rc 및 Rd는 서로 독립적으로 C1-C12 알킬, 하나 이상의 Rf로 치환된 C1-C12 알킬, C3-C12 사이클로알킬, 하나 이상의 Rf로 치환된 C3-C12 사이클로알킬, C2-C12 알케닐, 하나 이상의 Rf로 치환된 C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 하나 이상의 Rf로 치환된 C2-C12 알키닐, 3 내지 10원 헤테로사이클, 하나 이상의 Rf로 치환된 3 내지 10원 헤테로사이클, C6-C10 아릴, 하나 이상의 Rf로 치환된 C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아 릴, 하나 이상의 Rf로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴, C1-C6 아랄킬, 하나 이상의 Rf로 치환된 C1-C6 아랄킬, C1-C6 헤테로아랄킬, 하나 이상의 Rf로 치환된 C1-C6 헤테로아랄킬 및 C1-C6 퍼플루오로알킬로 구성된 군에서 선택되거나, 또는 Rc 및 Rd는 이들이 부착된 원자와 함께 3 내지 8원 고리를 형성하고;
각각의 Rf는 같거나 다를 수 있고, 할라이드, -OH, -CN, -C(O)Rk, -C(O)ORk, -C(O)NRkRj, 옥소, -ORk, -OC(O)Rk, -NO2, -NRkRj, -N(Rk)C(O)Rj, -SRk, -S(O)Rk, -S(O)2Rk, C1-C12 알킬, 하나 이상의 Rm으로 치환된 C1-C12 알킬, C3-C12 사이클로알킬, 하나 이상의 Rm으로 치환된 C3-C12 사이클로알킬, C2-C12 알케닐, 하나 이상의 Rm으로 치환된 C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 하나 이상의 Rm으로 치환된 C2-C12 알키닐, 3 내지 10원 헤테로사이클, 1 내지 4개의 Rm으로 치환된 3 내지 10원 헤테로사이클, C6-C10 아릴, 1 내지 4개의 Rm으로 치환된 C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 1 내지 4개의 Rm으로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴, C1-C3 아랄킬, 1 내지 4개의 Rm으로 치환된 C1-C3 아랄킬, C1-C3 헤테로아랄킬, 1 내지 4개의 Rm으로 치환된 C1-C3 헤테로아랄킬 및 C1-C6 퍼플루오로알킬로 구성된 군에서 선택되고;
Rk 및 Rj는 서로 독립적으로 -H, -OH, C1-C6 지방족 및 C1-C3 퍼플루오로알킬로 구성된 군에서 선택되고;
Rm은 할라이드, -OH, -CN, -C(O)Rk, -C(O)ORk, -CONRkRj, 옥소, -ORk, -OC(O)Rk, -NO2, -NRkRj, -N(Rk)C(O)Rk, -SRk, -S(O)Rk, -S(O)2Rk 및 C1-C3 퍼플루오로알킬로 구성된 군에서 선택된다.
다른 실시태양에서, 본 발명은 하기 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 제공한다:
Figure 112007057150144-pct00007
상기 식에서,
R1 은 -S(O)Ra, -S(O)2Ra, C1-C12 알킬, 하나 이상의 Rf로 치환된 C1-C12 알킬, C3-C12 사이클로알킬, 하나 이상의 Rf로 치환된 C3-C12 사이클로알킬, C2-C12 알케닐, 하나 이상의 Rf로 치환된 C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 하나 이상의 Rf로 치환된 C2-C12 알키닐, 3 내지 10원 헤테로사이클, 하나 이상의 Rf로 치환된 3 내지 10원 헤테로사이클, C1-C6 아랄킬, 하나 이상의 Rf로 치환된 C1-C6 아랄킬, C1-C6 헤테로아랄킬, 하나 이상의 Rf로 치환된 C1-C6 헤테로아랄킬, C6-C10 아릴, 하나 이상의 R5로 치환된 C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 하나 이상의 R5로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되고, 이 때 임의의 2개의 인접한 R5는 이들이 부착된 원자와 함께 축합된 4 내지 7원 고리를 형성할 수 있고;
R2 및 R3 은 서로 독립적으로 -H, 할라이드, -CN, -OH, -NO2, -NH2, C1-C3 퍼플루오로알킬, C1-C3 알콕시, C1-C6 알콕시알킬, 비치환된 C1-C6 지방족, C1-C6 알킬아민, C1-C12 알킬, -OH, -NH2 및 -CN으로 구성된 군에서 선택되는 1 또는 2개의 기로 치환된 C1-C12 알킬, C3-C12 사이클로알킬, -OH, -NH2 및 -CN으로 구성된 군에서 선택되는 1 또는 2개의 기로 치환된 C3-C12 사이클로알킬, C2-C12 알케닐, -OH, -NH2 및 -CN으로 구성된 군에서 선택되는 1 또는 2개의 기로 치환된 C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐 및 -OH, -NH2 및 -CN으로 구성된 군에서 선택되는 1 또는 2개의 기로 치환된 C2-C12 알키닐로 구성된 군에서 선택되고;
R5는 Rc, -OH, 할라이드, -CN, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NHRc, -C(0)NRcRd, -ORc, -OC(O)Rc, -NO2, -NHRc, -NRcRd, -N(Rc)C(O)Rd, -NHC(O)Rc, -SRc, -S(O)Rc 및 -S(O)2Rc로 구성된 군에서 선택되고;
Ra, Rc 및 Rd는 서로 독립적으로 C1-C12 알킬, 하나 이상의 Rf로 치환된 C1-C12 알킬, C3-C12 사이클로알킬, 하나 이상의 Rf로 치환된 C3-C12 사이클로알킬, C2-C12 알케닐, 하나 이상의 Rf로 치환된 C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 하나 이상의 Rf로 치환된 C2-C12 알키닐, 3 내지 10원 헤테로사이클, 하나 이상의 Rf로 치환된 3 내지 10원 헤테로사이클, C6-C10 아릴, 하나 이상의 Rf로 치환된 C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 하나 이상의 Rf로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴, C1-C6 아랄킬, 하나 이상의 Rf로 치환된 C1-C6 아랄킬, C1-C6 헤테로아랄킬, 하나 이상의 Rf로 치환된 C1-C6 헤테로아랄킬 및 C1-C6 퍼플루오로알킬로 구성된 군에서 선택되거나, 또는 Rc 및 Rd는 이들이 부착된 원자와 함께 3 내지 8원 고리를 형성하고;
각각의 Rf는 같거나 다를 수 있으며 할라이드, -OH, -CN, -C(O)Rk, -C(O)ORk, -C(O)NRkRj, 옥소, -ORk, -OC(O)Rk, -NO2, -NRkRj, -N(Rk)C(O)Rj, -SRk, -S(O)Rk, -S(O)2Rk, C1-C12 알킬, 하나 이상이 Rm으로 치환된 C1-C12 알킬, C3-C12 사이클로알킬, 하나 이상이 Rm으로 치환된 C3-C12 사이클로알킬, C2-C12 알케닐, 하나 이상이 Rm으로 치환된 C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 하나 이상이 Rm으로 치환된 C2-C12 알키닐, 3 내지 10원 헤테로사이클, 1 내지 4개의 Rm으로 치환된 3 내지 10원 헤테로사이클, C6-C10 아릴, 1 내지 4개의 Rm으로 치환된 C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 1 내지 4개의 Rm으로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴, C1-C3 아랄킬, 1 내지 4개의 Rm으로 치환된 C1-C3 아랄킬, C1-C3 헤테로아랄킬, 1 내지 4개의 Rm으로 치환된 C1-C3 헤테로아랄킬 및 C1-C6 퍼플루오로알킬로 구성된 군에서 선택되고;
Rk 및 Rj는 서로 독립적으로 -H, -OH, C1-C6 지방족 및 C1-C3 퍼플루오로알킬로 구성된 군에서 선택되고;
Rm은 할라이드, -OH, -CN, -C(O)Rk, -C(O)ORk, -CONRkRj, 옥소, -ORk, -OC(O)Rk, -NO2, -NRkRj, -N(Rk)C(O)Rk , -SRk, -S(O)Rk, -S(O)2Rk 및 C1-C3 퍼플루오로알킬로 구 성된 군에서 선택되고;
R1에 직접 부착된 임의의 2개의 인접한 R5 기의 원자가 탄소, 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 경우, 이들 인접한 R5 기는 축합된 4 내지 7원 고리를 형성할 수 있다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 하기 화학식 V의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 제공한다:
Figure 112007057150144-pct00008
상기 식에서,
R1은 -S(O)Ra, -S(O)2Ra, C1-C12 알킬, 하나 이상의 Rf로 치환된 C1-C12 알킬, C3-C12 사이클로알킬, 하나 이상의 Rf로 치환된 C3-C12 사이클로알킬, C2-C12 알케닐, 하나 이상의 Rf로 치환된 C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 하나 이상의 Rf로 치환된 C2-C12 알키닐, 3 내지 10원 헤테로사이클, 하나 이상의 Rf로 치환된 3 내지 10원 헤테로사이클, C1-C6 아랄킬, 하나 이상의 Rf로 치환된 C1-C6 아랄킬, C1-C6 헤테로아랄킬, 하나 이상의 Rf로 치환된 C1-C6 헤테로아랄킬, C6-C10 아릴, 하나 이상의 R5로 치환된 C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 하나 이상의 R5로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되고, 이 때 임의의 2개의 인접한 R5는 이들이 부착된 원자와 함께 축합된 4 내지 7원 고리를 형성할 수 있고;
R2 및 R3은 서로 독립적으로 -H, 할라이드, -CN, -OH, -NO2, -NH2, C1-C3 퍼플루오로알킬, C1-C3 알콕시, C1-C6 알콕시알킬, 비치환된 C1-C6 지방족, C1-C6 알킬아민, C1-C12 알킬, -OH, -NH2 및 -CN으로 구성된 군에서 선택되는 1 또는 2개의 기로 치환된 C1-C12 알킬, C3-C12 사이클로알킬, -OH, -NH2 및 -CN으로 구성된 군에서 선택되는 1 또는 2개의 기로 치환된 C3-C12 사이클로알킬, C2-C12 알케닐, -OH, -NH2 및 -CN으로 구성된 군에서 선택되는 1 또는 2개의 기로 치환된 C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐 및 -OH, -NH2 및 -CN으로 구성된 군에서 선택되는 1 또는 2개의 기로 치환된 C2-C12 알키닐로 구성된 군에서 선택되고;
R5는 Rc, -OH, 할라이드, -CN, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NHRc, -C(O)NRcRd, -ORc, -OC(O)Rc, -NO2, -NHRc, -NRcRd, -N(Rc)C(O)Rd, -NHC(O)Rc, -SRc, -S(O)Rc 및 -S(O)2Rc로 구성된 군에서 선택되고;
Ra, Rc 및 Rd는 서로 독립적으로 C1-C12 알킬, 하나 이상의 Rf로 치환된 C1-C12 알킬, C3-C12 사이클로알킬, 하나 이상의 Rf로 치환된 C3-C12 사이클로알킬, C2-C12 알케닐, 하나 이상의 Rf로 치환된 C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 하나 이상의 Rf로 치환된 C2-C12 알키닐, 3 내지 10원 헤테로사이클, 하나 이상의 Rf로 치환된 3 내지 10원 헤테로사이클, C6-C10 아릴, 하나 이상의 Rf로 치환된 C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 하나 이상의 Rf로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴, C1-C6 아랄킬, 하나 이상의 Rf로 치환된 C1-C6 아랄킬, C1-C6 헤테로아랄킬, 하나 이상의 Rf로 치환된 C1-C6 헤테로아랄킬 및 C1-C6 퍼플루오로알킬로 구성된 군에서 선택되거나, 또는 Rc 및 Rd는 이들이 부착된 원자와 함께 3 내지 8원 고리를 형성하고;
각각의 Rf는 같거나 다를 수 있고, 할라이드, -OH, -CN, -C(O)Rk, -C(O)ORk, -C(O)NRkRj, 옥소, -ORk, -OC(O)Rk, -NO2, -NRkRj, -N(Rk)C(O)Rj, -SRk, -S(O)Rk, -S(O)2Rk, C1-C12 알킬, 하나 이상의 Rm으로 치환된 C1-C12 알킬, C3-C12 사이클로알킬, 하나 이상의 Rm으로 치환된 C3-C12 사이클로알킬, C2-C12 알케닐, 하나 이상의 Rm으로 치환된 C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 하나 이상의 Rm으로 치환된 C2-C12 알키닐, 3 내지 10원 헤테로사이클, 1 내지 4개의 Rm으로 치환된 3 내지 10원 헤테로사이클, C6-C10 아릴, 1 내지 4개의 Rm으로 치환된 C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 1 내지 4개의 Rm으로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴, C1-C3 아랄킬, 1 내지 4개의 Rm으로 치환된 C1-C3 아랄킬, C1-C3 헤테로아랄킬, 1 내지 4개의 Rm으로 치환된 C1-C3 헤테로아랄킬 및 C1-C6 퍼플루오로알킬로 구성된 군에서 선택되고;
Rk 및 Rj는 서로 독립적으로 -H, -OH, C1-C6 지방족 및 C1-C3 퍼플루오로알킬로 구성된 군에서 선택되고;
Rm은 할라이드, -OH, -CN, -C(O)Rk, -C(O)ORk, -CONRkRj, 옥소, -ORk, -OC(O)Rk, -NO2, -NRkRj, -N(Rk)C(O)Rk , -SRk, -S(O)Rk, -S(O)2Rk 및 C1-C3 퍼플루오로알킬로 구성된 군에서 선택되고;
R1에 직접 부착된 임의의 2개의 인접한 R5 기의 원자가 탄소, 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 경우, 이들 인접한 R5 기는 축합된 4 내지 7원 고리를 형성할 수 있다.
일부 실시태양에서, R2 및 R3은 -CH3이다. 일부 실시태양에서, R4는 -CORa, -C(O)NHRa 및 -C(O)NRaRb로 구성된 군에서 선택되고, Ra는 C1-C12 알킬, 하나 이상의 Rf로 치환된 C1-C12 알킬, C3-C12 사이클로알킬, 하나 이상의 Rf로 치환된 C3-C12 사이클로알킬, C2-C12 알케닐, 하나 이상의 Rf로 치환된 C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐 및 하나 이상의 Rf로 치환된 C2-C12 알키닐로 구성된 군에서 선택된다. 일부 실시태양에서, Ra는 사이클로알킬 및 하나 이상의 Rf로 치환된 사이클로알킬중에서 선택된다. 일부 실시태양에서, Ra는 사이클로프로필 및 하나 이상의 Rf로 치환된 사이클로프로필중에서 선택된다. 일부 실시태양에서, Ra는 사이클로프로필 및 트랜스-2-페닐사이클로프로필중에서 선택된다. 일부 실시태양에서, Ra 는 에틸 및 하나 이상의 Rf로 치환된 에틸중에서 선택된다. 일부 실시태양에서, Ra는
Figure 112007057150144-pct00009
이다. 일부 실시태양에서, Ra 는
Figure 112007057150144-pct00010
이다. 일부 실시태양에서, Ra는 에틸, 및 하나 이상의 Rf로 치환된 에틸중에서 선택된다. 일부 실시태양에서, Ra는
Figure 112007057150144-pct00011
이다. 일부 실시태양에서, Ra 는
Figure 112007057150144-pct00012
이다.
일부 실시태양에서, R4는
Figure 112007057150144-pct00013
이다. 일부 실시태양에서, R4는
Figure 112007057150144-pct00014
이다.
일부 실시태양에서, R1은 5 내지 10원 헤테로아릴 및 하나 이상의 R5로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴중에서 선택된다. 일부 실시태양에서, 고리 A는 5 내지 10원 헤테로아릴이다. 일부 실시태양에서, 고리 A는 하나 이상의 R5로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴이다.
일부 실시태양에서, 5 내지 10원 헤테로아릴은 피롤, 퓨란, 티오펜, 옥사졸, 티아졸, 피라졸, 피리딘, 피리미딘, 퀴놀린, 아이소퀴놀린, 퓨린, 테트라졸, 트라 이아진 및 카바졸로 구성된 군에서 선택된다.
일부 실시태양에서, 하나 이상의 R5로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴은
Figure 112007057150144-pct00015
으로 구성된 군에서 선택된다.
일부 실시태양에서, 하나 이상의 R5로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴은
Figure 112007057150144-pct00016
으로 구성된 군에서 선택된다.
일부 실시태양에서, 하나 이상의 R5로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴은
Figure 112007057150144-pct00017
으로 구성된 군에서 선택된다.
일부 실시태양에서, 하나 이상의 R5로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴은
Figure 112007057150144-pct00018
으로 구성된 군에서 선택된다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 하기 화학식 VI의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 제공한다:
Figure 112007057150144-pct00019
상기 식에서,
B는 결합, -CHRt-, -O- 또는 -NH-이고, 이 때 Rt는 H 또는 C1-C3 알킬이고;
R1은
Figure 112007057150144-pct00020
으로 구성된 군에서 선택되고, R1은 1 내지 5개의 R5로 임의로 추가로 치환되고;
R2는 비치환된 C1-C3 알킬이고, R3은 비치환된 C1-C3 알킬이거나, 또는 R2 및 R3은 비치환된 사이클로프로필 및 비치환된 사이클로부틸중에서 선택되는 고리를 형성하고;
각각의 R5는 독립적으로 Rx이고;
각각의 Rx는 -(L1)m-(C1-C6 퍼플루오로알킬), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -(C1-C3 알킬렌)m-(C3-C4 사이클로알킬), 1 또는 2개의 C1-C3 알킬로 임의로 치환된 -(C1-C3 알킬렌)m-(3 또는 4원 헤테로환), -(L1)m-할라이드, -(L1)m-CN, -(L1)m-C(O)Rk, -(L1)m-C(O)ORk, -(L1)m-C(O)NRkRj, -(L1)m-C(O)SRj, -(L1)m-ORk, -(L1)m-OC(O)Rk, -(L1)m-OC(O)NRjRk, -(L1)m-NO2, -(L1)m-NRkRj, -(L1)m-N(Rk)C(O)Rj, -(L1)m- N(Rk)C(O)ORj, -(L1)m-O-L1-NRkRj, -(L1)m-O-L1-ORk, -(L1)m-NRj-L1-ORk, -(L1)m-SRk, -(L1)m-S(O)Rk, -(L1)m-S(O)ORk, -(L1)m-S(O)NRjRk, -(L1)m-S(O)2Rk, -(L1)m-S(O)2ORk 및 -(L1)m-S(O)2NRjRk로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고, 이 때 각각의 Rj 및 Rk는 독립적으로 H, OH, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 퍼플루오로알킬이거나, 또는 Rj 및 Rk는 동일 질소 상에서 아지리디닐 및 아제티디닐중에서 선택되는 3 또는 4원 고리를 형성하고; L1은 -(C1-C3 알킬렌)-, -(C3-C4 사이클로알킬렌)-, -(3 또는 4원 헤테로사이클릴렌)-, -(C1-C3 알킬렌)-(C3-C4 사이클로알킬렌)-, -(C3-C4 사이클로알킬렌)-(C1-C3 알킬렌)-, -(C1-C3 알킬렌)-(3 또는 4원 헤테로사이클릴렌)- 및 -(3 또는 4원 헤테로사이클릴렌)-(C1-C3 알킬렌)-으로 구성된 군에서 선택되는 2가 라디칼이고;
Ra는 -(C3-C7 사이클로알킬렌)-페닐, -(C3-C7 사이클로알킬렌)-(5 내지 12원 헤테로아릴), -(C3-C7 사이클로알킬렌)-(3 내지 12원 헤테로환) 및 -(C3-C7 사이클로알킬렌)-(C3-C12 사이클로알킬)로 구성된 군에서 선택되고, Ra는 옥소 및 Rx중에서 선택되는 1 내지 6개의 기로 임의로 추가로 치환되고;
각각의 m은 독립적으로 0 또는 1이다.
상기 실시태양의 한 특정 양태에서, 및 불일치하지 않는 임의의 다른 특정 양태와 공동으로, B는 -O-이고, R2는 비치환된 메틸이고, R3은 비치환된 메틸이다. 더욱 특히는, R1은
Figure 112007057150144-pct00021
으로 구성된 군에서 선택된다. 또한, 더욱 특히는, R1은
Figure 112007057150144-pct00022
으로 구성된 군에서 선택된다.
상기 실시태양의 다른 특정 양태에서, 및 불일치하지 않는 임의의 다른 특정 양태와 공동으로, B는 -NH-이고, R2는 비치환된 메틸이고, R3은 비치환된 메틸이다. 더욱 특히는, R1은
Figure 112007057150144-pct00023
으로 구성된 군에서 선택된다. 또한, 더욱 특히는, R1은
Figure 112007057150144-pct00024
으로 구성된 군에서 선택된다.
상기 실시태양의 다른 특정 양태에서, 및 불일치하지 않는 임의의 다른 특정 양태와 공동으로, Ra는 -사이클로프로필렌-페닐, -사이클로프로필렌-(5 내지 12원 헤테로아릴) 및 -사이클로프로필렌-(3 내지 12원 헤테로환)으로 구성된 군에서 선택되고, Ra는 옥소 및 Rx중에서 선택되는 1 내지 6개의 기로 임의로 추가로 치환된다. 더욱 특히는, Ra는
Figure 112007057150144-pct00025
으로 구성된 군에서 선택되고, 이 때 구조식에 표시된 입체 화학은 사이클로프로필렌 기의 두 치환체가 트랜스임을 나타 내고, Ra는 옥소 및 Rx중에서 선택되는 1 내지 6개의 기로 임의로 추가로 치환된다. 더더욱 특히는, 여기에 표시된 입체 화학은 사이클로프로필렌 기의 탄소 중심에서 절대(absolute) 입체 화학을 나타낸다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 하기 화학식 VII의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 제공한다:
Figure 112007057150144-pct00026
상기 식에서,
B는 결합, -CHRt-, -O- 또는 -NH-이고, 이 때 Rt는 H 또는 C1-C3 알킬이고;
R1은
Figure 112007057150144-pct00027
으로 구성된 군에서 선택되고, R1은 1 내지 5개의 R5로 임의로 추가로 치환되고;
R2는 비치환된 C1-C3 알킬이고, R3은 비치환된 C1-C3 알킬이거나, 또는 R2 및 R3이 비치환된 사이클로프로필 및 비치환된 사이클로부틸중에서 선택되는 고리를 형성하고;
Ra는 -(L2)m-페닐, -(L2)m-(5 내지 12원 헤테로아릴), -(L2)m-(C3-C12 사이클로알킬) 및 -(L2)m-(3 내지 12원 헤테로환)으로 구성된 군에서 선택되고, 이 때 L2는 -(C1-C3 알킬렌)-, -(C3-C4 사이클로알킬렌)-, -(C1-C3 알킬렌)-(C3-C4 사이클로알킬렌)-, -(C3-C4 사이클로알킬렌)-(C1-C3 알킬렌)-, -O-, -(C1-C3 알킬렌)-O- 및 -0-(C1-C3 알킬렌)-으로 구성된 군에서 선택되는 2가 라디칼이고, Ra는 옥소 및 Rx중에서 선택되는 1 내지 6개의 기로 임의로 추가로 치환되고;
Rb는 -(C1-C6 알킬렌)m-NRpRq이고, 이 때 각각의 Rp 및 Rq는 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬이거나, 또는 Rp 및 Rq는 O 및 N중에서 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 7원 헤테로환을 형성하고, 상기 3 내지 7원 헤테로환은 할라이드 및 C1-C3 알킬중에서 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의로 추가로 치환되고;
각각의 R5는 독립적으로 Rx이고;
각각의 Rx는 -(L1)m-(C1-C6 퍼플루오로알킬), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키 닐, -(C1-C3 알킬렌)m-(C3-C4 사이클로알킬), 1 또는 2개의 C1-C3 알킬로 임의로 치환된 -(C1-C3 알킬렌)m-(3 또는 4원 헤테로환), -(L1)m-할라이드, -(L1)m-CN, -(L1)m-C(O)Rk, -(L1)m-C(O)ORk, -(L1)m-C(O)NRkRj, -(L1)m-C(O)SRj, -(L1)m-ORk, -(L1)m-OC(O)Rk, -(L1)m-OC(O)NRjRk, -(L1)m-NO2, -(L1)m-NRkRj, -(L1)m-N(Rk)C(O)Rj, -(L1)m-N(Rk)C(O)ORj, -(L1)m-O-L1-NRkRi, -(L1)m-O-L1-ORk, -(L1)m-NRj-L1-ORk, -(L1)m-SRk, -(L1)m-S(O)Rk, -(L1)m-S(O)ORk, -(L1)m-S(O)NRjRk, -(L1)m-S(O)2Rk, -(L1)m-S(O)2ORk 및 -(L1)m-S(O)2NRjRk로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고, 이 때 각각의 Rj 및 Rk는 독립적으로 H, OH, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 퍼플루오로알킬이거나, 또는 Rj 및 Rk는 동일 질소 상에서 아지리디닐 및 아제티디닐중에서 선택되는 3 또는 4원 고리를 형성하고; L1은 -(C1-C3 알킬렌)-, -(C3-C4 사이클로알킬렌)-, -(3 또는 4원 헤테로사이클릴렌)-, -(C1-C3 알킬렌)-(C3-C4 사이클로알킬렌)-, -(C3-C4 사이클로알킬렌)-(C1-C3 알킬렌)-, -(C1-C3 알킬렌)-(3 또는 4원 헤테로사이클릴렌)- 및 -(3 또는 4원 헤테로사이클릴렌)-(C1-C3 알킬렌)-으로 구성된 군에서 선택되는 2가 라디칼이고;
각각의 m은 독립적으로 0 또는 1이다.
상기 실시태양의 한 특정 양태에서, 및 불일치하지 않는 임의의 다른 특정 양태와 공동으로, B, Ra, Rb 및 이들을 연결하는 탄소는 탄소에서 S 키랄 중심을 형성한다. 더욱 특히는, 이 화합물은 S 키랄 중심에 관하여 90% 이상 거울상이성질체로서 순수하다.
상기 실시태양의 다른 특정 양태에서, 및 불일치하지 않는 임의의 다른 특정 양태와 공동으로, B는 -O-이고, R2는 비치환된 메틸이고, R3은 비치환된 메틸이다. 더욱 특히는, R1은
Figure 112007057150144-pct00028
으로 구성된 군에서 선택된다. 또한, 더욱 특히는, R1은
Figure 112007057150144-pct00029
으로 구성된 군에서 선택된다.
상기 실시태양의 다른 특정 양태에서, 및 불일치하지 않는 임의의 다른 특정 양태와 공동으로, B는 -NH-이고, R2는 비치환된 메틸이고, R3은 비치환된 메틸이다. 더욱 특히는, R1은
Figure 112007057150144-pct00030
으로 구성된 군에서 선택된다. 또한, 더욱 특히는, R1은
Figure 112007057150144-pct00031
으로 구성된 군에서 선택된다.
상기 실시태양의 다른 특정 양태에서, 및 불일치하지 않는 임의의 다른 특정 양태와 공동으로, Rb는 -CH2-N(CH3)CH3, -CH2NHCH3, -CH2NH2 및 피롤릴로 구성된 군에서 선택된다.
상기 실시태양의 또 다른 특정 양태에서, 및 불일치하지 않는 임의의 다른 특정 양태와 공동으로, Ra는 페닐, 5 내지 12원 헤테로아릴, 3 내지 12원 헤테로환 및 3 내지 12원 사이클로알킬로 구성된 군에서 선택되고, Ra는 옥소 및 Rx중에서 선택되는 1 내지 6개의 기로 임의로 추가로 치환된다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물 을 제공한다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 치료학적으로 허용가능한 양의 본 발명의 화합물, 염, 수화물 또는 용매화물을 포유 동물에게 투여함을 포함하는, 단백질 키네이스 활성에 의해 매개되는 포유 동물 질환 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 이 실시태양의 한 양태에서, 포유 동물 질환 상태는 종양 성장 또는 비정상 세포 증식이다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 단백질 키네이스를 유료량의 본 발명의 임의의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물과 접촉시킴을 포함하는, 단백질 키네이스의 활성을 조절하는 방법을 제공한다. 이 실시태양의 한 양태에서, 단백질 키네이스는 PAK4 단백질 키네이스이다.
일부 실시태양에서, 본 발명의 교시는 본 명세서에 기술되는 임의의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 이러한 조성물의 예는 후술된다.
일부 실시태양에서, 본 발명의 교시는 본 발명의 교시의 임의의 화합물 또는 약학 조성물을 인간을 포함하는 포유 동물에게 투여함을 포함하는, 포유 동물에서 비정상 세포 성장을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 실시태양에서, 비정상 세포 성장으로는 폐암, 골암, 췌장암, 피부암, 두부(head) 또는 경부의 암, 피부 또는 안구내 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문 부위의 암, 위암, 결장암, 유방암, 나팔관 암종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 질 암종, 음문 암종, 호지킨(Hodgkin) 질환, 식도암, 소장암, 내분비계 암, 갑상선 암, 부갑상선 암, 부신 암, 연조직(soft tissue) 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구성 림프종, 방광암, 신장 또는 요관 암, 신장 세포 육종, 신우(renal pelvis) 육종, 중추신경계(CNS) 종양, 1차 CNS 림프종, 척수축(spinal axis) 종양, 뇌간 신경교종(brain stem glioma), 뇌하수체 선종(adenoma) 및 전술한 암의 일종 이상의 복합 암을 포함하는 암이 있지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 일부 실시태양에서, 상기 비정상 세포 성장으로는 건선, 양성 전립선 비대증 또는 레스티노시스(restinosis)를 포함하는 양성 증식성 질환이 있지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
일부 실시태양에서, 이 방법은 항-종양제, 항-혈관형성(angiogenesis)제, 신호 전달(signal transduction) 억제제 및 항증식제로 구성된 군에서 선택되는 1종 이상의 물질을 소정의 양으로 포유 동물에게 투여함을 추가로 포함하고, 이 양은 함께 상기 비정상 세포 성장의 치료에 효과적이다. 이러한 물질로는 PCT 국제 특허출원 공개 제 WO 00/38715 호, 제 WO 00/38716 호, 제 WO 00/38717 호, 제 WO 00/38718 호, 제 WO 00/38719 호, 제 WO 00/38730 호, 제 WO 00/38665 호, 제 WO 00/37107 호 및 제 WO 00/38786 호에 개시된 물질들이 포함되고, 이들 개시 내용은 전체로서 참조로 본원에 도입된다.
항-종양제의 예로는 유사분열(mitotic) 억제제, 예를 들어 빈블라스틴(vinblastine), 비노렐빈(vinorelbine), 빈데신(vindescine) 및 빈크리스 틴(vincristine) 같은 빈카(vinca) 알칼로이드 유도체; 콜킨 알로초킨(colchine allochochine), 할리촌드린(halichondrine), N-벤조일트라이메틸-메틸 에테르 콜치신산(colchicinic acid), 돌라스타틴(dolastatin) 10, 메이스탄신(maystansine), 리족신(rhizoxine), 탁솔(taxol)(파클리탁셀(paclitaxel)), 도세탁셀(docetaxel)(탁소테어(Taxotere)) 같은 탁산(taxane), 2'-N-[3-(다이메틸아미노)프로필]글루타라메이트(탁솔 유도체), 티오콜치신, 트리틸 시스테인, 테니포시드(teniposide), 메토트렉세이트(methotrexate), 아자티오프린(azathioprine), 플루오로우라실(fluorouricil), 사이토신 아라비노시드(cytocine arabinoside), 2',2'-다이플루오로데옥시사이티딘(젬시타빈(gemcitabine)), 아드리아마이신(adriamycin) 및 미타마이신(mitamycin)이 포함된다. 알킬화제, 예를 들어 시스플라틴, 카보플라틴(carboplatin), 옥시플라틴(oxiplatin), 이프로플라틴(iproplatin), N-아세틸-DL-사르코실-L-류신의 에틸 에스터(아살레이(Asaley) 또는 아살렉스(Asalex)), 1,4-사이클로헥사디엔-1,4-다이카밤산, 2,5-비스(1-아지리디닐)-3,6-다이옥소-다이에틸 에스터(다이아지퀴온(diaziquone)), 1,4-비스(메탄설포닐옥시)부탄(비설판(bisulfan) 또는 류코설판(leucosulfan)), 클로로조토신(chlorozotocin), 클로메손(clomesone), 사이아노모폴리노독소루비신(cyanomorpholinodoxorubicin), 사이클로디손(cyclodisone), 다이안하이드로글락티톨(dianhydroglactitol), 플루오로도판(fluorodopan), 헵설팜(hepsulfam), 미토마이신 C, 하이칸테오네미토마이신(hycantheonemitomycin) C, 미토졸라미드(mitozolamide), 1-(2-클로로에틸)-4-(3-클로로프로필)-피페라진 이염산염, 피페 라진디온, 피포브로만(pipobroman), 포르피로마이신(porpiromycin), 스파이로히단토인 머스터드(spirohydantoin mustard), 테록시론(teroxirone), 테트라플라틴(tetraplatin), 티오테파(thiotepa), 트라이에틸렌멜라민(triethylenemelamine), 우라신 질소 머스터드(uracil nitrogen mustard), 비스(3-메실옥시프로필)아민 염산염, 미토마이신; 니트로소우레아제, 예를 들어 사이클로헥실-클로로에틸니트로소우레아, 메틸사이클로헥실-클로로에틸니트로소우레아, 1-(2-클로로에틸)-3-(2,6-다이옥소-3-피페리딜)-1-니트로소우레아, 비스(2-클로로에틸)니트로소우레아, 프로카바진(procarbazine), 다카바진(dacarbazine), 질소 머스터드-관련 화합물, 예를 들어 메클로로에타민(mechloroethamine), 사이클로포스파미드(cyclophosphamide), 아이포사미드(ifosamide), 멜팔란(melphalan), 클로람부실(chlorambucil), 에스트라머스틴(estramustine) 인산 나트륨, 스트렙토조인(strptozoin) 및 테모졸라미드(temozolamide). DNA 항대사물질, 예를 들어 5-플루오로우라실, 사이토신 아라비노사이드, 하이드록시우레아, 2-[(3-하이드록시-2-피리노디닐)메틸렌]-하이드라진카보티오아미드, 데옥시플루오로우리딘, 5-하이드록시-2-포밀피리딘 티오세미카바존(thiosemicarbazone), 알파-2'-데옥시-6-티오구아노신, 아피디콜린 글라이시네이트(aphidicolin glycinate), 5-아자데옥시사이티딘(azadeoxycytidine), 베타-티오구아닌 데옥시리보시드, 사이클로사이티딘(cyclocytidine), 구아나졸(guanazole), 이노신 글라이코디알데하이드, 막베신(macbecin) II, 피라졸이미다졸, 클라드리빈(cladribine), 펜토스타틴(pentostatin), 티오구아닌(thioguanine), 머캅토퓨린, 블레오마이신(bleomycin), 2-클로로데옥시아데노신; 랄티트렉세 드(raltitrexed) 및 페메트렉세드(pemetrexed) 같은 티미딜레이트(thymidylate) 합성효소의 억제제; 클로파라빈(clofarabine), 플록수리딘(floxuridine) 및 플루다라빈(fludarabine). DNA/RNA 항대사물질, 예를 들어 L-알라노신(alanosine), 5-아자사이티딘(azacytidine), 아시비신(acivicin), 아미놉테린(aminopterin) 및 이들의 유도체, 예를 들어 N-[2-클로로-5-[[(2,4-다이아미노-5-메틸-6-퀴나졸리닐)-메틸]아미노]벤조일]-L-아스파르트산, N-[4-[[(2,4-다이아미노-5-에틸-6-퀴나졸리닐)메틸]아미노]벤조일]-L-아스파르트산, N-[2-클로로-4-[[(2,4-다이아미놉테리디닐)메틸]아미노]벤조일]-L-아스파르트산, 가용성 베이커(Baker) 안티폴(antifol), 다이클로로알릴 로손(lawsone), 브레퀴나르(brequinar), 프토라프(ftoraf), 다이하이드로-5-아자사이티딘, 메토트렉세이트, N-(포스포노아세틸)-L-아스파르트산 사나트륨 염, 피라조퓨란, 트라이메트렉세이트(trimetrexate), 플리카마이신(plicamycin), 악티노마이신 D, 크립토피신(cryptophycin) 및 크립토피신-52 같은 동족체, 또는, 예를 들어 유럽 특허 출원 제 239362 호에 개시된 바람직한 항대사물질중의 어느 하나, 예를 들어 N-(5-[N-(3,4-다이하이드로-2-메틸-4-옥소퀴나졸린-6-일메틸)-N-메틸아미노]-2-테노일)-L-글루탐산; 성장 인자 억제제; 세포 주기 억제제; 삽입 항생제(intercalating antibiotics), 예를 들어 아드리아마이신 및 블레오마이신; 단백질, 예를 들어 인터페론; 및 항호르몬제, 예를 들어 항-에스트로젠, 예를 들어 놀바덱스(Nolvadex: 상표명)(타목시펜(tamoxifen)) 또는, 예를 들어 항-안드로젠, 예를 들어 카소덱스(Casodex: 상표명)(4'-사이아노-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-하이드록시-2-메틸-3'-(트라이플루오로메틸)프로피온아닐리드). 이러한 공동의 치료 는 개개의 치료 성분의 동시, 순차 또는 별도 투여에 의해 달성될 수 있다.
항-혈관형성제로는 MMP-2(매트릭스-메탈로프로티네이스(matrix-metalloproteinase) 2) 억제제, MMP-9(매트릭스-메탈로프로티네이스 9) 억제제 및 COX-II(사이클로옥시제네이스 II) 억제제가 포함된다. 유용한 COX-II 억제제의 예로는 셀레브렉스(CELEBREX: 상표명)(알레콕시브(alecoxib)), 발데콕시브(valdecoxib) 및 로페콕시브(rofecoxib)가 포함된다. 유용한 매트릭스-메탈로프로티네이스 억제제의 예들은 국제 특허 출원 공개 제 WO 96/33172 호(1996년 10월 24일 공개), 제 WO 96/27583 호(1996년 3월 7일 공개), 유럽 특허 출원 제 97304971.1 호(1997년 7월 8일 출원), 유럽 특허 출원 제 99308617.2 호(199년 10월 29일 출원), 국제 특허 출원 공개 제 WO 98/07697 호(1998년 2월 26일 공개), 제 WO 98/03516 호(1998년 1월 29일 공개), 제 WO 98/34918 호(1998년 8월 13일 공개), 제 WO 98/34915 호(1998년 8월 13일 공개), 제 WO 98/33768 호(1998년 8월 6일 공개), 제 WO 98/30566 호(1998년 7월 16일 공개), 유럽 특허 공개 제 606,046 호(1994년 7월 13일 공개), 제 931,788 호(1999년 7월 28일 공개), 국제 특허 출원 공개 제 WO 90/05719 호(1990년 5월 31일 공개), 제 WO 99/52910 호(1999년 10월 21일 공개), 제 WO 99/52889 호(1999년 10월 21일 공개), 제 WO 99/29667 호(1999년 6월 17일 공개), PCT 국제 특허 출원 제 PCT/IB98/01113 호(1998년 7월 21일 출원), 유럽 특허 출원 제 99302232.1 호(1999년 3일 25일 출원), 영국 특허 출원 제 9912961.1 호(1999년 6월 3일 출원), 미국 가출원 제 60/148,464 호(1999년 8월 12일 출원), 미국 특허 제 5,863,949 호(1999년 1월 26일 발행), 제 5,861,510 호(1999년 1월 19일 발행) 및 유럽 특허 공개 제 780,386 호(1997년 6월 25일 공개)에 기재되어 있고, 이들 모두가 전체로서 참조로 본원에 도입된다. 바람직한 MMP-2 및 MMP-9 억제제는 MMP-1을 억제하는 활성이 거의 없는 또는 없는 것들이다. 더욱 바람직하게는, 다른 매트릭스-메탈로프로티네이스(즉, MMP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP-12 및 MMP-13)에 관하여 MMP-2 및/또는 MMP-9를 선택적으로 억제하는 것들이다.
MMP 억제제의 예로는 AG-3340, RO 32-3555, RS 13-0830, 및 하기의 화합물이 포함된다: 3-[[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠설포닐]-(1-하이드록시카바모일-사이클로펜틸)-아미노]-프로피온산; 3-엑소-3-[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠설포닐아미노]-8-옥사-바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실산 하이드록시아미드; (2R,3R) 1-[4-(2-클로로-4-플루오로-벤질옥시)-벤젠설포닐]-3-하이드록시-3-메틸-피페리딘-2-카복실산 하이드록시아미드; 4-[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠설포닐아미노]-테트라하이드로-피란-4-카복실산 하이드록시아미드; 3-[[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠설포닐]-(1-하이드록시카바모일-사이클로부틸)-아미노]-프로피온산; 4-[4-(4-클로로-페녹시)-벤젠설포닐아미노]-테트라하이드로-피란-4-카복실산 하이드록시아미드; 3-[4-(4-클로로-페녹시)-벤젠설포닐아미노]-테트라하이드로-피란-3-카복실산 하이드록시아미드;(2R,3R) 1-[4-(4-플루오로-2-메틸-벤질옥시)-벤젠설포닐]-3-하이드록시-3-메틸-피페리딘-2-카복실산 하이드록시아미드; 3-[[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠설포닐]-(1-하이드록시카바모일-1-메틸-에틸)-아미노]-프로피온산; 3-[[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠설포닐]-(4-하이드록시-카바모일테트라하이드로-피란-4-일)-아미 노]-프로피온산; 3-엑소-3-[4-(4-클로로-페녹시)벤젠설포닐아미노]-8-옥사-바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실산 하이드록시아미드; 3-엔도-3-[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠설포닐아미노]-8-옥사-바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실산 하이드록시아미드; 3-[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠설포닐아미노]-테트라하이드로-퓨란-3-카복실산 하이드록시아미드; 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및 수화물.
신호 전달 억제제의 예로는 EGFR(표피 성장 인자 수용체) 반응을 억제할 수 있는 작용제, 예를 들어 EGFR 항체, EGF 항체, 및 EGFR 억제제인 분자; VEGF(혈관 내피(vascular endothelial) 성장 인자) 억제제; 및 erbB2 수용체 억제제, 예를 들어 erbB2 수용체에 결합하는 유기 분자 또는 항체, 예를 들어 허셉틴(HERCEPTIN: 상표명)(미국 캘리포니아주 사우쓰 샌 프랜시스코 소재의 제넨테크, 인코포레이티드.(Genentech, Inc.)))이 포함된다.
EGFR 억제제는, 예를 들어 국제 특허 출원 공개 제 WO 95/19970 호(1995년 7월 27일 공개), 제 WO 98/14451 호(1998년 4월 9일 공개), 제 WO 98/02434 호(1998년 1월 22일 공개) 및 미국 특허 제 5,747,498 호(1998년 5월 5일 발행)에 기술되어 있다. EGFR-억제제로는 모노클로날 항체 C225 및 항-EGFR 22Mab(미국 뉴욕주 뉴욕 소재의 임클론 시스템즈 인코포레이티드(ImClone Systems Incorporated)), 화합물 ZD-1839(아스트라 제네카(Astra Zeneca)), BIBX-1382(뵈링커 잉겔하임(Boehringer Ingelheim)), MDX-447(미국 뉴저지주 애넌데일 소재의 메다렉스 인코포레이티드(Medarex Inc.)) 및 OLX-103(미국 뉴저지주 화이트하우스 스테이션 소 재의 머크 앤드 캄파니(Merck & Co.)), VRCTC-310(벤테크 리서치(Ventech Research)) 및 EGF 융합 독소(미국 매사추세츠주 홉킨턴 소재의 세라젠 인코포레이티드(Seragen Inc.))가 포함되지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
VEGF 억제제, 예를 들어 SU-5416 및 SU-6668(미국 캘리포니아주 사우쓰 샌 프란시스코 소재의 수젠 인코포레이티드(Sugen Inc.))을 또한 본 발명의 조성물과 혼합하여 또는 공동 투여할 수 있다. VEGF 억제제는, 예를 들어 국제 특허 출원 공개 제 WO 99/24440 호(1999년 5월 20일 공개), PCT 국제 출원 제 PCT/IB99/00797 호(1999년 5월 3일 출원), 국제 특허 출원 공개 제 WO 95/21613 호(1995년 8월 17일 공개), 제 WO 99/61422 호(1999년 12월 2일 공개), 미국 특허 제 5,834,504 호(1998년 11월 10일 발행), 국제 특허 출원 공개 제 WO 98/50356 호(1998년 11월 12일 공개), 미국 특허 제 5,883,113 호(1999년 3월 16일 발행), 미국 특허 제 5,886,020 호(1999년 3월 23일 발행), 미국 특허 제 5,792,783 호(1998년 8월 11일 발행), 제 WO 99/10349 호(1999년 3월 4일 공개), 제 WO 97/32856 호(1997년 9월 12일 공개), 제 WO 97/22596 호(1997년 6월 26일 공개), 제 WO 98/54093 호(1998년 12월 3일 공개), 제 WO 98/02438 호(1998년 1월 22일 공개), 제 WO 99/16755 호(1999년 4월 8일 공개) 및 제 WO 98/02437 호(1998년 1월 22일 공개)에 기술되어 있고, 이들 모두가 전체로서 참조로 본원에 도입된다. 몇몇 특정 VEGF 억제제의 예로는 IM862(미국 워싱턴주 커크랜드 소재의 사이트란 인코포레이티드(Cytran Inc.)); 항-VEGF 모노클로날 항체 베바시주마브(bevacizumab)(미국 캘리포니아주 사우쓰 샌 프랜시스코 조새의 제넨테크 인코포레이티드(Genentech, Inc.)); 및 리 보자임(Ribozyme)(미국 콜로라도주 소재의 보울더(Boulder)) 및 카이론(Chiron)(미국 캘리포니아주 에머리빌 소재)으로부터의 합성 리보자임, 안지오자임(angiozyme)이 있다.
ErbB2 수용체 억제제, 예를 들어 GW-282974(글락소 웰컴(Glaxo Wellcome)), 및 모노클로날 항체 AR-209(미국 텍사스주 더 우드랜즈 소재의 아로넥스 파마슈티칼즈 인코포레이티드(Aronex Pharmaceuticals Inc.)) 및 2B-1(카이론)은 본 발명의 조성물과 함게 투여될 수 있다. 이러한 ErbB2 억제제로는 국제 특허 출원 공개 제 WO 98/02434 호(1998년 1월 22일 공개), 제 WO 99/35146 호(1999년 7월 15일 공개), 제 WO 99/35132 호(1999년 7월 15일 공개), 제 WO 98/02437 호(1998년 1월 22일 공개), 제 WO 97/13760 호(1997년 4월 17일 공개), 제 WO 95/19970 호(1995년 7월 27일 공개), 미국 특허 제 5,587,458 호(1996년 12월 24일 발행) 및 제 5,877,305 호(1999년 3월 2일 발행)에 기술된 것들이 포함되고, 이들 각각의 참조 문헌은 전체로서 참조로 본원에 도입된다. 본 발명에 유용한 ErbB2 수용체 억제제는 또한 1999년 1월 27일 출원된 미국 가출원 제 60/117,341 호 및 1999년 1월 27일 출원된 제 60/117,346 호에 기술되어 있고, 이 두 문헌은 전체로서 참조로 본원에 도입된다.
사용될 수 있는 다른 항증식제로는 미국 특허 출원 제 09/221946 호(1998년 12월 28일 출원), 제 09/454058 호(1999년 12월 2일 출원), 제 09/501163 호(2000년 2월 9일 출원), 제 09/539930 호(2000년 3월 31일 출원), 제 09/202796 호(1997년 5월 22일 출원), 제 09/384339 호(1999년 8월 26일 출원) 및 제 09/383755 호(1999년 8월 26일 출원)에서 개시되고 청구되는 화합물, 및 미국 가특허 출원 제 60/168207 호(1999년 11월 30일 출원), 제 60/170119 호(1999년 12월 10일 출원), 제 60/177718 호(2000년 1월 21일 출원), 제 60/168217 호(1999년 11월 30일 출원) 및 제 60/200834 호(2000년 5월 1일 출원)에 개시되고 청구되는 화합물을 포함하는, 효소 파네실(farnesyl) 단백질 전이효소의 억제제 및 수용체 타이로신 키네이스 PDGFr의 억제제가 포함된다. 전술한 특허 출원 및 가특허 출원의 각각은 전체로서 참조로 본원에 도입된다.
또한, 본 발명의 조성물은 비정상 세포 성장 또는 암을 치료하는 데 유용한, 항종양 면역 반응을 증강시킬 수 있는 작용제, 예를 들면 CTLA4(세포독성 림프구 항원 4) 항체, 및 CTLA4를 차단할 수 있는 다른 작용제; 및 다른 파네실 단백질 전이효소 억제제 같은 항증식제를 포함하는 다른 작용제와 함께 사용될 수 있지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 본 발명에 사용될 수 있는 특정 CTLA4 항체로는 미국 가출원 제 60/113,647 호(1998년 12월 23일 출원)에 기술된 것들이 포함되고, 이는 전체로서 참조로 본원에 도입된다.
달리 언급하지 않는 한, 명세서와 청구의 범위에 사용된 하기 용어는 후술되는 의미를 갖는다. R, X, n 등과 같은 이 단락에서 정의되는 변수는 다만 이 단락 내에서 참조를 위한 것이고, 이 정의 단락 밖에서 사용될 수 있는 바의 저장된 의미를 가짐을 의미하지 않는다. 또한, 여기서 정의되는 많은 기는 임의로 치환될 수 있다. 이 정의 단락의 전형적인 치환기의 목록은 본보기일 뿐이고, 이 명세서 및 청구의 범위 내에서 그 밖의 정의되는 치환기를 제한하고자 함이 아니다.
본 명세서에 사용되는 기호 [------]는 치환기의 화학 구조에 도입되는 경우 [------]이 부착되는 원자가 다른 분자 상의 소정 위치로 이 치환기가 부착되는 점임을 의미한다. 예를 들어, 가정하는 분자 CH3CH2-X에서 X는
Figure 112007057150144-pct00032
으로서 정의될 수 있다. 이 경우, 임의로 번호매김한 위치 C-1에 부착되는 [------]의 배치는 페닐 고리의 C-1이 메틸렌 탄소에 부착됨을 의미한다.
기호 "
Figure 112007057150144-pct00033
" 및 "
Figure 112007057150144-pct00034
"는 하나의 분자에서 다른 추가의 표시 없이 함께 사용되는 경우 적용할 수 있는 위치에서 단지 트랜스 또는 시스의 상대적 입체화학을 표시한다. 기호 "
Figure 112007057150144-pct00035
" 및 "
Figure 112007057150144-pct00036
"는 절대 입체화학을 기술하는 표시와, 또는 상응하는 화학 구조에서 또는 수반되는 화학 명칭에서 "S" 또는 "R"의 표시와 공동으로, 함께 또는 별도로 사용되는 경우 상응하는 키랄 중심의 절대 입체화학을 표시한다.
"지방족"은 완전히 포화되거나, 또는 방향족이 아닌 하나 이상의 불포화를 포함하는 직쇄, 분지형 또는 환식 C1-C12 탄화수소를 지칭한다. 지방족 기의 예로는 선형, 분지형 또는 환식 알킬, 알케닐, 알키닐 기, 및 (사이클로알킬)알킬, (사이클로알케닐)알킬 등 같은 이들의 혼성물이 포함된다. 지방족 기는 1 내지 6개의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 지방족 기에서의 적합한 치환기로는 3 내지 12원 헤테로환, C6-C10 아릴, 5 내지 12원 헤테로아릴, 할라이드, -NO2, NH2, NR2, -CN, -COR, -COOR, -CONR2, -OH, -OR, -OCOR, -SR, -SOR, -SO2R, -SONR2 및 -SO2NR2가 포 함되고, 이 때 R은 H, C1-C10 알킬, 3 내지 10원 헤테로환, C6-C10 아릴 또는 5 내지 12원 헤테로아릴이다.
"C1-C12 알킬"은 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 포화 탄화수소 라디칼을 지칭한다. C1-C12 알킬 기는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. C1-C12 알킬 기에서의 적합한 치환기로는 3 내지 12원 헤테로환, C6-C10 아릴, 5 내지 12원 헤테로아릴, 할라이드, -NO2, -NR2, -CN, -COR, -COOR, -CONR2, -OH, -OR, -OCOR, -SR, -SOR, -SO2R, -SONR2 및 -SO2NR2(이 때, R은 독립적으로 -H, C1-C10 알킬, 3 내지 12원 헤테로환, C6-C10 아릴 또는 5 내지 12원 헤테로아릴이다)가 포함되지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. C1-C12 알킬 기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, s-부틸, 아이소-부틸, t-부틸, 펜틸, 네오-펜틸, s-펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸 등 및 이들의 치환된 형태가 포함되지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 더 나아가, 용어 "알킬"은 1 내지 20개의 탄소 원자, 1 내지 12개의 탄소 원자, 1 내지 8개의 탄소 원자, 1 내지 6개의 탄소 원자 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 포화 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 알킬은 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 알킬 기에 적합한 치환기는 C1-C12 알킬 기에 대하여 기술된 것들과 같다.
"사이클로알킬"은 3 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 환식 포화 탄화수소 라디 칼을 지칭한다. 사이클로알킬 기는 단환식(monocyclic), 및 허용가능한 경우 이환식(bicyclic) 또는 다환식(polycyclic)일 수 있다. 사이클로알킬 기는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 사이클로알킬 기에서의 적합한 치환기는 알킬 기에 대하여 전술한 바와 동일한 것들이다. 사이클로알킬 기의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 노르보닐, 아다만틸 등, 및 이들의 치환된 형태가 포함되지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
"비방향족 카보사이클릴"은 하나 이상의 고리가 하나 이상의 이중 결합을 포함하지만 고리중 어느 것도 완전히 짝결합된(conjugated) 파이(pi)-전자 시스템이 아닌 3 내지 12원 전부-탄소 단환식 고리 기, 전부-탄소 이환식 또는 다환식 고리 시스템 기를 지칭한다. 비방향족 카보사이클릴의 비제한 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥사디에닐, 아다만타닐, 사이클로헵틸, 사이클로헵타트리에닐 등이 있다. 비방향족 카보사이클릴은 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 전형적인 치환 기는 본 명세서중에 정의되는 바와 같은 알킬 기에 대한 것들과 동일하다. 비방향족 카보사이클릴의 예시적 예로는 하기의 것들로부터 유도되지만, 이들로 한정되는 것은 아니다:
Figure 112007057150144-pct00037
.
"불포화 비방향족 카보사이클릴"은 하나 이상의 탄소 탄소 이중 결합, 하나의 탄소 탄소 삼중 결합 또는 벤젠 고리를 포함하는, 본 명세서중에서 정의되는 바와 같은 비방향족 카보사이클릴을 지칭한다.
"C2-C12 알케닐"은 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 불포화 탄화수소 라디칼을 지칭한다. C2-C12 알케닐 기는 하나 이상의 불포화 지점(즉, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합)을 가질 수 있다. C2-C12 알케닐이 하나 초과의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 경우, 탄소-탄소 이중 결합은 짝결합되거나, 짝결합되지 않을 수 있다. C2-C12 알케닐 기는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. C2-C12 알케닐 기에 적합한 치환기는 C1-C12 알킬 기에 대하여 기술된 것들과 동일하다. C2-C12 알케닐의 예로는 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 아이소-부테닐 등, 및 이들의 치환된 형태가 포함되지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 더 나아가, 용어 "알케닐"은 2 내지 20개의 탄소 원자, 2 내지 12개의 탄소 원자, 2 내지 8개의 탄소 원자, 2 내지 6개의 탄소 원자 또는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 불포화 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 알케닐 기는 하나 이상의 불포화 지점(즉, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합)을 가질 수 있다. 알케닐 기가 하나 초과의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 경우, 이 탄소-탄소 이중 결합은 짝결합되거나, 짝결합되지 않을 수 있다. 알케닐 기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 알케닐 기에 적합한 치환기는 C1-C12 알킬 기에 대하여 기술된 바와 동일한 것들이다.
"알콕시"는 Rc가 C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, C3-C12 사이클로알킬 또는(C1-C6 알킬렌)-(C3-C12 사이클로알킬)인 -ORc를 지칭한다. "C1-C12 알콕시"는 Rc가 1 내지 12개의 총 탄소 원자를 갖는 본 명세서중에 정의되는 바와 같은 알콕시 기를 지칭한다.
"알콕시알킬"은 본 명세서중에 정의되는 바와 같은 하나 이상의 알콕시 기로 치환된, 본 명세서중에 정의되는 바와 같은 알킬을 지칭한다. "C2-C6 알킬알콕시"는 알킬 및 이의 알콕시 치환기의 총 탄소수가 2 내지 6인 알킬알콕시를 지칭한다.
"알킬아미노"는 각각의 Rp 및 Rq가 독립적으로 H, C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, C3-C12 사이클로알킬 또는(C1-C6 알킬렌)-(C3-C12 사이클로알킬)이고, 단 Rp 및 Rq가 둘 다 H가 아닌 -NRpRq를 지칭한다. "모노알킬아미노"는 Rp 및 Rq중의 하나가 H인, 본 명세서중에 정의되는 바와 같은 알킬아미노 기를 지칭한다. "다이알킬아미노"는 Rp 및 Rq중의 어느 것도 H가 아닌, 본 명세서중에 정의되는 바와 같은 알킬아미노를 지칭한다. "C1-12 알킬아미노"는 1 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 알킬아미노 기를 지칭한다.
"C2-C12 알키닐"은 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖고 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 라디칼을 지칭한다. C2-C12 알키닐이 하나 초과의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 경우, 이 탄소-탄소 이중 결합은 짝결합되거나, 짝결합되지 않을 수 있다. C2-C12 알키닐 기는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. C2-C12 알키닐 기에 적합한 치환기는 C1-C12 알킬 기에 대하여 기술된 것들과 동일한 것이다. C2-C12 알키닐의 예로는 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐 등, 및 이들의 치환된 형태가 포함되지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 더 나아가, 용어 "알키닐"은 2 내지 20개의 탄소 원자, 2 내지 12개의 탄소 원자, 2 내지 8개의 탄소 원자, 2 내지 6개의 탄소 원자 또는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖고 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 알키닐은 치환되거나 비치환될 수 있다. 알키닐 기에 적합한 치환기는 C1-C12 알킬 기에 대하여 기술된 것들과 동일한 것이다.
"아미노"는 -NH2를 지칭한다.
"C6-C10 아릴"은 완전히 짝결합된 파이-전자 시스템을 갖는 6 내지 10개의 탄소 원자의 전부-탄소 단환식 고리 또는 다환식 고리를 지칭한다. C6-C10 아릴 기는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. C6-C10 아릴 기에 적합한 치환기는 C1-C12 알킬 기에 대하여 기술된 것들과 동일한 것이다. C6-C10 아릴의 예로는 페닐 및 나프틸이 포함되지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 더 나아가, 용어 "아릴"은 완전히 짝결합된 파이-전자 시스템을 갖는 6 내지 20개의 탄소 원자의 전부-탄소 단환식 고리 또는 다환식 고리를 지칭한다. 아릴 기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 아릴의 예로는 안트라세닐, 페난트레닐 및 페릴레닐이 포함되지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
"아랄킬"은 상기 정의된 바의 C6-10 아릴 기로 치환된, 본 명세서중에 정의되는 바와 같은 알킬을 지칭하고, 예를 들어 -CH2페닐, -(CH2)2페닐, -(CH2)3페닐, CH3CH(CH3)CH2페닐 등, 및 이들의 유도체가 있다. C1-C6 아랄킬은 C6-C10 아릴 기로 치환된 C1-C6 알킬을 지칭한다.
"헤테로아랄킬" 기는 5 내지 12원 헤테로아릴 기로 치환된, 본 명세서중에 정의되는 바와 같은 알킬을 의미하고, 예를 들어 -CH2피리디닐, -(CH2)2피리미디닐, -(CH2)3이미다졸릴 등, 및 이들의 유도체가 있다. C1-C6 헤테로아랄킬은 5 내지 12원 헤테로아릴 기로 치환된 C1-C6 알킬을 지칭한다.
"헤테로아릴"은 N, O 및 S중에서 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 고리 헤테로원자를 포함하고, 나머지 고리 원자는 C이고, 또한 완전히 짝결합된 파이-전자 시스템을 갖는 5 내지 12 고리 원자의 단환식 또는 축합 고리 기를 지칭한다. 비치환된 헤테로아릴 기의 비제한적 예로는 피롤, 퓨란, 티오펜, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 피라졸, 피리딘, 피리미딘, 퀴놀린, 아이소퀴놀린, 퓨린, 테트라졸, 트라이아진 및 카바졸이 있다. 헤테로아릴 기는 치환되거나 비치환될 수 있다. 전형적인 치환기로는 C1-12 지방족, 3 내지 10원 헤테로사이클, 6 내지 10원 아릴, 할라이드, -NO2, NH2, NR2, -CN, -COR, -COOR, -CONR2, -OH, -OR, -OCOR, -SR, -SOR, -SO2R, -SONR2 및-SO2NR2(이 때, R은 C1-10 지방족, 3 내지 10원 헤테로사이클, C6-I0 아릴 또는 5 내지 10원 헤테로아릴이다)가 포함된다.
"약학적으로 허용가능한 헤테로아릴"은 약학 조성물로 제형화되는 본 발명의 화합물에 부착됨에 있어서, 및 후속적으로 환자에게 투여함에 있어서 충분히 안정한 것이다.
전형적인 단환식 헤테로아릴 기의 예로는 하기의 것들이 포함되지만, 이들로 한정되는 것은 아니다:
Figure 112007057150144-pct00038
.
이환식 헤테로아릴 기의 예로는 하기의 것들이 포함되지만, 이들로 한정되는 것은 아니다:
Figure 112007057150144-pct00039
Figure 112007057150144-pct00040
"헤테로지환식" 또는 "헤테로환"은 1 내지 4개의 고리 원자가 N, O 및 S중에서 선택되는 헤테로원자인 3 내지 12개의 고리 원자를 갖는 단환식 또는 다환식 기를 지칭한다. 또한, "헤테로지환식" 또는 "헤테로환"은 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있다. 그러나, "헤테로지환식" 또는 "헤테로환"은 완전히 짝결합된 파이-전자 시스템을 갖지 않는다. "헤테로지환식" 또는 "헤테로환"은 치환되거나 비치 환될 수 있다. 전형적인 치환기로는 C1-C12 지방족, 6 내지 10원 아릴, 할라이드, -NO2, NH2, NR2, -CN, -COR, -COOR, -CONR2, -OH, -OR, -OCOR, -SR, -SOR 및 -SO2R(이 때, R은 C1-C10 알킬, 3 내지 10원 헤테로환, C6-C10 아릴 또는 5 내지 10원 헤테로아릴이다)이 포함되지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
포화 헤테로환 기의 예로는 하기의 것들이 포함되지만, 이들로 한정되는 것은 아니다:
Figure 112007057150144-pct00041
.
부분적으로 불포화된 헤테로환 기의 예로는 하기의 것들이 포함되지만, 이들로 한정되는 것은 아니다:
Figure 112007057150144-pct00042
.
새 용어를 형성하기 위하여 용어 끝에서 "일(yl)" 뒤에 "엔(ene)"이 추가되는 경우, 이 새 용어는 이 새 용어가 유래되는 원래 용어로부터 하나의 수소 원자가 제거됨으로써 형성된 2가 라디칼을 지칭한다. 예를 들어, 알킬렌은 알킬 기로부터 하나의 수소 원자가 제거됨으로써 형성된 2가 라디칼 기를 지칭하고, "메틸렌"은 메틸로부터 하나의 수소 원자가 제거됨으로써 유도된 2가 라디칼 -CH2-를 지칭한다. 이러한 2가 라디칼의 추가의 예로는 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 페닐, 헤테로환, 헤테로아릴 및(비방향족 불포화 카보사이클릴)로부터 각각 유도된 알케닐렌, 알키닐렌, 사이클로알킬렌, 페닐렌, 헤테로사이클릴렌, 헤테로아릴렌 및(비방향족 불포화 카보사이클릴렌)이 포함되지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 예를 들어, "사이클로프로필렌"은
Figure 112007057150144-pct00043
및
Figure 112007057150144-pct00044
을 둘 다 지칭한다. 예를 들어, "C1-C3 알킬렌"은 -CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH(CH3)-CH2- 및 -CH(CH2CH3)- 모두를 지칭한다.
"옥소"는 산소 이중 결합 "=O" 치환을 지칭한다.
"하이드록시"는 -OH를 지칭한다.
"퍼플루오로알킬"은 모든 수소 원자가 플루오르 원자로 대체된 알킬 기를 지칭한다.
"임의의(Optional)" 또는 "임의로(optionally)"는 후속적으로 기술되는 일이나 상황이 일어나지 않을 필요가 있을 수 있고, 이 기재가 그 일이나 상황이 일어나는 경우, 및 일어나지 않는 경우를 포함함을 의미한다. 예를 들어, "알킬 기로 임의로 치환된 헤테로사이클 기"는 알킬이 존재할 필요가 없을 수 있고 이 기재가 헤테로사이클 기가 알킬로 치환된 상황 및 헤테로사이클 기가 알킬 기로 치환되지 않은 상황을 포함함을 의미한다.
"약학 조성물"은 본 명세서에 기술되는 하나 이상의 화합물, 또는 이의 생리학적으로/약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물의 다른 화학 성분, 예를 들어 생리학적으로/약학적으로 허용가능한 담체 및 부형제와의 혼합물을 지칭한다. 약학 조성물의 목적은 유기체로의 화합물의 투여를 촉진하는 것이다.
본 명세서중에 사용되는 바의 "생리학적으로/약학적으로 허용가능한 담체"는 유기체에 유의성있는 자극을 일으키지 않고 투여되는 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 상실케 하지 않는 담체 또는 희석제를 지칭한다.
"약학적으로 허용가능한 부형제"는 화합물의 투여를 더 촉진하기 위하여 약학 조성물에 첨가되는 비활성 물질을 지칭한다. 부형제의 비제한적 예로는 탄산 칼슘, 인산 칼슘, 다양한 당류 및 전분, 셀룰로스 유도체, 젤라틴, 식물유 및 폴리에틸렌 글라이콜이 포함된다.
본 명세서중에 사용되는 바의 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 모 화합물의 생물학적 효과 및 특성을 보유하는 염을 지칭한다. 이러한 염으로는:
(1) 모 화합물의 유리 염기의, 염화수소산, 브롬화수소산, 질산, 인산, 황산 및 과염소산 등과 같은 무기산, 또는 아세트산, 옥살산,(D) 또는(L) 말산, 말레산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, 타르타르산, 구연산, 석신산, 말론산 등과 같은 유기산과의 반응에 의해 수득될 수 있는 산 부가 염; 또는
(2) 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온 또는 알루미늄 이온에 의해 치환되거나; 또는 에탄올아민, 다이에탄올아민, 트라이에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민 등과 같은 유기 염기와 배위결합하는 경우에 형성되는 염이 포함된다.
"PK"는 수용체 단백질 타이로신 키네이스(RTK), 비-수용체 또는 "세포" 타이로신 키네이스(CTK), 및 세린-트레오닌 키네이스(STK)를 지칭한다.
"조절(Modulation)" 또는 "조절하기"는 RTK, CTK 및 STK의 촉매 활성의 변질을 지칭한다. 특히, 조절하기는 RTK, CTK 및 STK의 촉매 활성의 활성화, 바람직하게는 RTK, CTK 및 STK가 노출되는 화합물 또는 염의 농도에 따라 RTK, CTK 및 STK의 촉매 활성의 활성화 또는 억제, 더욱 바람직하게는 RTK, CTK 및 STK의 촉매 활성의 억제를 지칭한다.
"촉매 활성"은 RTK 및/또는 CTK의 직접 또는 간접 영향 하에서 타이로신의 인산화, 또는 STK의 직접 또는 간접 영향 하에서 세린 및 트레오닌의 인산화의 비율을 지칭한다.
"접촉(Contacting)"은 화합물이 직접적으로, 즉 키네이스 자체와 상호작용함으로써, 또는 간접적으로, 즉 키네이스의 촉매 활성이 의존하는 다른 분자와 상호작용함으로써 PK의 촉매 활성에 영향을 미칠 수 있는 방식으로 본 발명의 화합물 및 표적 PK를 함께 가져감을 지칭한다. 이러한 "접촉"은 시험관 내에서, 즉 시험관, 페트리 접시 등에서 이루어질 수 있다. 시험관에서, 접촉은 화합물과 해당 PK만을 포함하거나, 전체 세포를 포함할 수 있다. 또한, 세포는 세포 배양 접시에서 유지되거나 성장되고 이러한 환경에서 화합물과 접촉될 수 있다. 이와 관련해서, PK 관련 장애에 영향을 주는 특정 화합물의 능력, 즉 화합물의 IC50은 더 복잡한 생활 유기체를 이용하여 생체내에서 화합물의 사용을 시도하기 전에 결정될 수 있다. 유기체 밖의 세포의 경우, PK를 화합물과 접촉시키기 위한 다수의 방법이 존재하고 당해 기술 분야의 숙련자에게 널리 알려져 있고, 직접 세포 미세주입(microinjection) 및 수많은 막횡단 운반체(transmembrane carrier) 기법이 포함되지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
"시험관내(In vitro)"는, 비제한적으로 예를 들어 시험관 또는 배양 배지 같은 인공적 환경에서 수행되는 절차를 지칭한다.
"생체내(In vivo)"는 비제한적으로 예를 들어 생쥐, 쥐 또는 토끼 같은 생활 유기체 내에서 수행되는 절차를 지칭한다.
"PK 관련 장애", "PK 유도 장애" 및 "비정상 PK 활성"은 모두 부적당한, 즉 이하의, 또는 더 보통은 초과의 PK 촉매 활성을 특징으로 하는 상태를 지칭하고, 여기서 특정 PK는 RTK, CTK 또는 STK일 수 있다. 부적당한 촉매 활성은(1) 정상적으로 PK를 발현하지 않는 세포에서 PK 발현,(2) 불필요한 세포 증식, 분화 및/또는 성장을 야기하는 증가된 PK 발현, 또는(3) 세포 증식, 분화 및/또는 성장에서 불필요한 감소를 야기하는 감소된 PK 발현의 결과로서 일어날 수 있다. PK의 과도-활성은 특정 PK를 암호화하는 유전자의 증폭, 또는 세포 증식, 분화 및/또는 성장과 상관할 수 있는 PK 활성의 수준의 생성(즉, PK 수준이 증가함으로써 세포 장애의 하나 이상의 증상의 심각도가 증가한다)의 어느 하나를 지칭한다. 과소-활성은 물론 반대의 경우이고, 여기서 세포 장애의 하나 이상의 증상의 심각도가 PK 활성의 수준이 감소하면 증가된다.
"치료하다", "치료하기" 및 "치료"는 PK 매개 세포 장애 및/또는 이의 수반되는 증상의 경감 또는 퇴치(abrogating) 방법을 지칭한다. 특히 암과 관련해서 이 용어는 단순히, 암에 걸린 개개인의 기대 수명이 증가될 것임을, 또는 이 질환의 하나 이상의 증상이 감소될 것임을 의미한다.
"유기체(Organism)"는 하나 이상의 세포로 구성된 임의의 생활 존재를 지칭한다. 생활 유기체는, 예를 들어 단일 진핵 세포 같이 단순하거나 인간을 포함하는 포유 동물 같이 복잡할 수 있다.
"치료학적 유효량"은 치료 받고 있는 장애의 하나 이상의 증상을 어느 정도 경감하는, 투여 화합물의 양을 지칭한다. 암의 치료와 관련하여, 치료학적 유효량은 하기 효과중 하나 이상을 갖는 양을 지칭한다:
(1) 종양의 크기를 감소시킴;
(2) 종양 전이를 억제함(즉, 어느 정도 늦춤, 바람직하게는 정지시킴);
(3) 종양 성장을 어느 정도 억제함(즉, 어느 정도 늦춤, 바람직하게는 정지시킴); 및
(4) 암과 연관된 하나 이상의 증상을 어느 정도 완화함(또는, 바람직하게는 제거함).
"모니터링"은 특정 PK를 발현하는 세포와 화합물을 접촉시키는 효과를 관찰하거나 검출하는 것을 의미한다. 관찰되거나 검출된 효과는 PK의 세포 표현형에서, 촉매 활성에서의 변화 또는 PK의 자연 결합 대상물(natural binding partner)과의 상호작용에서의 변화일 수 있다. 이러한 효과를 관찰하거나 검출하는 기법은 당해 기술 분야에 널리 알려져 있다. 이 효과는 본 발명의 최종 양태에서 세포 표현형에서의 변화 또는 변화의 부재, 단백질 키네이스의 촉매 활성에서의 변화 또는 변화의 부재, 및 단백질 키네이스의 자연 결합 대상물과의 상호작용에서의 변화 또는 변화의 부재중에서 선택된다.
"세포 표현형"은 세포 또는 조직의 외관, 또는 세포 또는 조직의 생물학적 기능을 지칭한다. 세포 표현형의 비제한적 예로는 세포 크기, 세포 성장, 세포 증식, 세포 분화, 세포 생존, 세포사멸 및 영양물 섭취 및 이용이 있다. 이러한 표현형의 특질은 당해 기술 분야에 널리 알려진 기법으로 측정될 수 있다.
"자연 결합 대상물"은 세포에서 특정 PK에 결합하는 폴리펩타이드를 지칭한다. 자연 결합 대상물은 PK-매개 신호 전달 과정에서 신호를 전달하는 역할을 할 수 있다. 자연 결합 대상물의 PK와의 상호작용에서의 변화는 PK/자연 결합 대상물 복합물의 증가된 또는 감소된 농도로서 그 자체적으로, 및 그 결과로서 신호 전달을 매개하는 PK의 능력에서 관찰할 수 있는 변화로서 명시될 수 있다.
화학식 I 내지 VII의 화합물은 하기 반응식 1 및 반응식 2의 합성 경로에 따라 제조될 수 있다. 반응식 1 및 반응식 2, 및 상세한 설명에서, 하기 "BOC", "Boc" 또는 "boc"는 N-t-부톡시카보닐을 의미하고, DCM은 CH2Cl2를 의미하고, DIPEA(또한, 휘니그(Hunig) 염기로도 알려짐)는 다이아이소프로필 에틸 아민을 의미하고, DMA는 N,N-다이메틸아세트아미드를 의미하고, "DMF"는 다이메틸 포름아미드를 의미하고, "DMSO"는 다이메틸설폭사이드를 의미하고, Et는 -CH2CH3을 의미하고, "MTBE"는 메틸 t-부틸 에테르를 의미하고, NMP는 1-메틸-2-피롤리디논을 의미하고, TEA는 트라이에틸 아민을 의미하고, TFA는 트라이플루오로 아세트산을 의미하고, THF는 테트라하이드로퓨란을 의미한다. 반응식 1 및 2, 및 설명은 화합물 I과 관련되나, 반응식 1 및 2 및 이 설명은 화합물 II, III, IV, V, VI 및 VII에 동일하게 적용될 수 있다.
Figure 112007057150144-pct00045
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반응식 1은 화학식 I의 화합물을 제조하는 데 사용되는 중간체 I(H)의 합성을 설명한다. 치환된 아미노산 I(A)의 아미노 기를 알킬화하여 화합물 I(B)를 제공한다. 이는 염기의 존재 하에 화합물 I(A)를 알킬화제로 처리함으로써 전형적으 로 수행된다. 활성화된 친전자성 이중 결합 부분(moiety)이 보통으로 사용되는 알킬화 반응 물질이다. 화합물 I(A)의 활성화된 친전자성 이중 결합 부분과의 알킬화의 전형적인 조건은 화합물 I(A)를 강 염기의 존재 하에 활성화된 이중 결합 부분으로 처리하는 것이다. 후속적으로 수성 후처리(work up)를 하여 화합물 I(B)를 제공한다. 이어서, 화합물 I(B)의 아미노 기를 boc 기로 보호하여 화합물 I(C)를 제공한다. 이는 염기의 존재 하에 화합물 I(B)를 Boc 작용제로 처리함으로써 전형적으로 수행될 수 있다. 전형적인 조건은 용매로서 MeCN 중의 Me4NOH의 존재 하에 화합물 I(B)를(Boc)2O로 처리하는 것이다. 이어서, 화합물 I(C)의 카복실산 기를 화합물 I(D)의 메틸 에스터로 전환시킨다. 카복실산 기를 메틸 에스터 기로 전환시키는 전형적인 조건은 염기의 존재 하에 화합물 I(C)를 DMF 중의 요오드화 메틸로 처리하는 것이다. 이어서, 화합물 I(D)는 분자내 알돌 축합을 일으켜 화합물 I(F)를 제공한다. 이는 비양성자성 용매 중에서 강 염기로 화합물 I(D)를 처리함으로써 전형적으로 수행될 수 있다. 전형적인 조건은 화합물 l(D)를 톨루엔 중에서 t-BuOK로 처리하는 것이다. 후속적으로 수성 후처리를 행하여 화합물 I(F)를 제공한다. 이어서, 화합물 I(F)를 하이드라진 부분으로 2+3 고리화시켜 화합물 I(G)를 형성한다. 고리화의 전형적인 조건은 화합물 I(F)를 EtOH 중에서 하이드라진 및 아세트산과 환류하는 것이다. 이어서, 화합물 I(G)의 유리 염기 피라졸 질소를 아실화시켜 화합물 I(H)를 제공한다. 아실화의 전형적인 조건은 화합물 I(G)를 THF 중에서 클로로 에틸 카보네이트로 처리하는 것이다.
반응식 1의 더 상세한 합성 조건은 미국 특허 출원 공개 제 2003/0171357 호 및 PCT 국제 특허 출원 공개 제 WO 02/12242 호에서 찾을 수 있고, 이들 개시 내용이 참조로 본원에 도입된다.
반응식 2는 중간체 I(H)로부터 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있는 두 가지 경로를 설명한다. 반응식 2의 제 1 경로에서, 화합물 I(H)의 피라졸 질소의 에틸 에스터 보호기를 절단하여 화합물 II(A)를 제공한다. 이 반응은 기질 I(H)를 염기로 처리함으로써 전형적으로 수행될 수 있다. 전형적인 반응 조건은 2 내지 3당량의 LiOH의 존재 하에 다이옥산 및 DCM 중에서 기질 I(H)를 환류한 후, 수성 후처리하는 것이다. 화합물 II(A)는 친전자성 R1 부분과 친전자성 반응을 일으켜 화합물 II(B)를 제공한다. 이 친전자성 반응은 화합물 II(A)의 피라졸 아미노 기에 대하여 수행될 수 있는 알킬화, 아실화, 설포닐화(sulfonylation), 환원성 아미노화 및 많은 다른 반응일 수 있다. II(A)의 II(B)로의 변형을 위한 전형적인 알킬화 조건은 80 내지 140℃의 상승된 온도에서, 임의로 전자 레인지 조사 하에서 DMA 및 TEA 같은 과량의 염기의 존재 하에 II(A)를 R1-Cl과 반응시키는 것이다. 후속적으로 수성 후처리를 행하여 화합물 II(B)를 제공한다. 이어서, 화합물 II(B)의 피롤 질소 상의 Boc 기를 제거하여 화합물 II(C)를 제공한다. 이는 화합물 II(B)를 강 산으로 처리하여 전형적으로 수행될 수 있다. 전형적인 조건은 실온에서 2시간 동안 화합물 II(B)를 1:1의 TFA:DCM으로 처리하는 것이다. 후속적으로 수성 후처리를 행하여 화합물 II(C)를 제공한다. 또 달리는, 화합물 II(A)의 화합물 II(C)로의 변형은 단일 단계로 수행될 수 있다. 화합물 II(A)의 알킬화 및 피롤 질소의 boc 보호기의 제거가 단일 용기내 반응(one pot reaction)으로 수행될 수 있다. 전형적인 반응 조건은 상승된 온도에서 전자 레인지 조사 하에서 다이옥산 중에서 기질 II(A)를 알킬화 반응 물질 R1-Cl, 과량의 DMA 및 1당량의 HCl과 혼합하는 것이다. 이어서, 화합물 II(C)는 R4 친전자체와 친전자성 반응을 일으켜 화합물 I을 제공한다. 친전자성 반응은 2차 알킬 아민이 수행될 수 있는 알킬화, 아실화, 설포닐화, 환원성 아미노화 및 다른 반응일 수 있다. 화합물 II(C)의 아실화 반응은 화합물 II(C)를 아실화 R4 부분과 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 전형적인 아실화 반응 조건은 화합물 II(C)를 실온에서 TEA의 존재 하에 아이소시아네이트 R4 부분과 반응시키는 것이다. 후속적으로 수성 후처리를 행하여 화합물 I을 제공한다.
반응식 2의 제 2 경로에서, 피롤 질소 상의 boc 기를 제거하여 화합물 III(A)를 제공한다. 이는 화합물 I(H)를 강 산으로 처리함으로써 전형적으로 수행될 수 있다. 전형적인 반응 조건은 화합물 I(H)를 다이옥산 및 DCM 중에서 4N HCl로 처리하는 것이다. 후속적으로 수성 후처리를 행하여 화합물 III(A)를 제공한다. 이어서, 화합물 III(A)에 R4 친전자체와 친전자성 반응을 진행하여 화합물 III(B)를 제공한다. 화합물 III(A)에서 피라졸에 부착된 -NH2 기는 화합물 III(A)의 피롤 질소보다 덜 반응성이기 때문에, 화합물 III(A)의 화합물 III(B)로의 변형 은 화합물 III(A)의 피라졸 -NH2 기의 보호 없이 수행될 수 있다. 이 변형을 위해 수행되는 친전자성 반응은 알킬화, 아실화, 설포닐화 및 환원성 아미노화일 수 있다. 반응 선택성을 달성하기 위하여 비교적 온화한 반응 조건이 바람직하다. 화합물 III(B)를 제공하기 위한 화합물 III(A)의 아실화 반응은 화합물 III(A)를 염기의 존재 하에 아실화 반응 물질로 처리함으로써 수행된다. 전형적인 반응 조건은 화합물 III(A)를 DCM 중에서 과량의 염기, 예를 들어 DIPEA와 혼합하고 생성된 용액을 0℃에서 아이소시아네이트에 첨가하는 것이다. 반응 혼합물을 0℃에서 약 2시간 동안 유지시켜 반응이 완결되도록 한다. 후속적으로 수성 후처리를 행하여 화합물 III(B)를 제공한다.
또한, 피라졸에 부착된 비보호된 -NH2의 존재 하에 피롤 질소의 선택적 아실화로 화합물 III(B)를 얻는 것은 화합물 I(H)로부터 중간체 화합물 III(D)를 통해 수행될 수 있다. 화합물 I(H)의 피롤 질소는 탈보호되고 이어서 아실화되어 화합물 III(D)를 제공한다. 이는 화합물 I(H)를 강 산으로 처리하고, 반응 혼합물을 환원시켜 잔사를 생성하고, 이어서 잔사를 아실화제와 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 전형적인 반응 조건은 화합물 I(H)를 다이옥산 중에서 4N HCl로 실온에서 2시간 동안 처리한 후, 모든 용매를 제거하는 것이다. 잔사를 용해하고 DIPEA 같은 염기로 염기화한다. 이어서, 생성된 용액을 0℃에서 트라이포스젠에 첨가한다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한다. 후속적으로 수성 후처리를 행하여 화합물 III(D)를 제공한다. 이어서, 조질의 화합물 III(D)를 친전자체와 반응시켜 화합물 III(B)를 제공한다. 전형적인 반응 조건은 화합물 III(D)를 실온에서 DCM 중에서 비-친전자성 아민의 존재 하에 R4 친전자성 아민 부분과 혼합하는 것이다. 반응 혼합물을 실온에서 약 2시간 동안 유지한다. 후속적으로 수성 후처리를 행하여 화합물 III(B)를 제공한다.
화합물 III(B)의 피라졸 질소 상의 에틸 에스터 보호기를 제거하여 유리 염기 화합물 III(C)를 제공한다. 이는 화합물 III(B)를 염기와 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 전형적인 반응 조건은 2 내지 3당량의 LiOH의 존재 하에 다이옥산 및 DCM 중에서 화합물 III(B)를 환류하는 것이다. 후속적으로 수성 후처리를 행하여 화합물 III(C)를 제공한다. 이어서, 화합물 III(C)에 R1 친전자체 부분을 이용하여 친전자성 반응을 행한다. 이 친전자성 반응은 아실화, 알킬화, 설포닐화, 환원성 아미노화 또는 아민 관응성이 수행하는 많은 다른 반응중 하나일 수 있다. 전형적인 알킬화 반응 조건은 화합물 III(C)를 NMP 같은 용매 중에서 2당량의 DMA 같은 염기의 존재 하에 R1-Cl 같은 알킬화제로 처리하고, 이어서 반응 혼합물을 전자 레인지 조사 하에서 140℃로 4시간 동안 가열하는 것이다. 후속적으로 수성 후처리 및 정제를 행하여 화학식 I의 화합물을 제공한다.
달리 표시하지 않는 한, 본 발명의 화합물에 대한 본원에서의 모든 언급은 다형체, 입체이성질체 및 동위원소로 표지된 변형을 포함하는, 염, 용매화물, 수화물 및 이들의 복합물에 대한 언급, 및 이들 염의 용매화물, 수화물 및 복합물에 대한 언급을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 염으로는 산 부가 및 염기 부가 염 (이염(disalt) 포함)이 포함된다.
적합한 산 부가 염은 무독성 염을 형성하는 산으로부터 형성된다. 예로는 아세트산염, 아스파르트산염, 벤조산염, 베실산염(besylate), 중탄산염/탄산염, 중황산염/황산염, 붕산염, 캄실레이트(camsylate), 구연산염, 에디실레이트(edisylate), 에실레이트(esylate), 포름산염, 퓨마르산염, 글루셉테이트, 글루콘산염, 글루쿠론산, 헥사플루오로인산염, 히벤제이트(hibenzate), 염산염/염화물, 브롬화수소산염/브롬화물, 요오드화수소산염/요오드화물, 아이센티오네이트(isethionate), 젖산염, 말산염, 말레산염, 말론산염, 메실레이트, 메틸황산염, 나프틸레이트, 2-납실레이트(napsylate), 니코틴산염, 질산염, 오로테이트(orotate), 옥살산염, 팔미트산염, 파모에이트, 인산염/일수소 인산염/이수소 인산염, 사카린산염, 스테아르산염, 석신산염, 타르타르산염, 토실산염 및 트라이플루오로아세트산염이 포함된다.
적합한 염기 염은 무독성 염을 형성하는 염기로부터 형성된다. 예로는 알루미늄, 아르지닌, 벤자틴(benzathine), 칼슘, 콜린, 다이에틸아민, 다이올아민, 글라이신, 라이신, 마그네슘, 메글루민(meglumine), 올라민, 칼륨, 나트륨, 트로메타민 및 아연 염이 포함된다.
적합한 염에 대한 고찰을 위해서는, 문헌["Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and"Wermuth(Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)]을 참조할 수 있고, 이의 개시 내용이 전체적으로 참조 로 본원에 도입된다.
본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 적절한 바에 따라 본 화합물의 용액 및 바람직한 산 또는 염기를 함께 혼합함으로써 용이하게 제조될 수 있다. 염은 용액으로부터 침전되어 여과로 수집되거나, 용매를 증발시켜 회수될 수 있다. 염에서 이온화의 정도는 완전 이온화에서 거의 비이온화까지 다양할 수 있다.
본 발명의 화합물은 비용매화된 및 용매화된 형태 둘 다로 존재할 수 있다. 용어 '용매화물'은 본원에서 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 용매 분자, 예를 들어 에탄올을 포함하는 분자 복합체를 기술하는 데 사용된다. 용어 '수화물'은 용매가 물인 경우에 사용된다. 본 발명에 따라서 약학적으로 허용가능한 용매화물로는 수화물, 및 결정화의 용매가 동위원소로 치환된, 예를 들어 D2O, d6-아세톤 또는 d6-DMSO인 용매화물이 포함된다.
전술한 용매화물과는 대조적으로, 약물 및 숙주물질(host)이 화학량론적 또는 비-화학량론적 양으로 존재하는 내포 화합물(clathrate), 약물-숙주물질 봉입(inclusion) 복합물 같은 복합체도 또한 본 발명의 범위 내에 포함된다. 화학량론적 또는 비-화학량론적 양으로 존재할 수 있는 2종 이상의 유기 및/또는 무기 성분을 포함하는 약물의 복합체도 포함된다.
생성된 복합체는 이완화되거나, 부분적으로 이온화되거나, 비이온화될 수 있다. 이러한 복합체의 고찰을 위해서는 문헌[J. Pharm. Sci,, 64(8), 1269-1288 by Haleblian(August 1975)]을 참조할 수 있고, 이의 개시 내용이 전체로서 참조로서 본원에 도입된다.
또한, 본 발명의 화합물의 다형체, 전구약물, 전구약물 및 이성질체(광학, 기하 및 호변 이성질체 포함)도 본 발명의 범위 내에 있다.
자체적으로는 약리학적 활성을 아주 조금 또는 전혀 갖지 않는 본 발명의 화합물의 유도체이더라도, 환자에게 투여되었을 때, 예를 들어 가수분해성 절단에 의해 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다. 이러한 유도체는 '전구약물'로 불린다. 전구약물의 사용에 대한 더 자세한 정보는 문헌['Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series(T Higuchi and W Stella) and 'Bioreversible Carriers in Drug Design', Pergamon Press, 1987(ed. E B Roche, American Pharmaceutical Association)]에서 찾아볼 수 있으며, 이의 개시 내용이 전체로서 참조로 본원에 도입된다. 본 발명에 따라서 전구약물은, 예를 들어 본 발명의 화합물에 존재하는 적절한 관능성을, 예를 들어 그 개시 내용이 전체로서 참조로 본원에 도입되는 문헌["Design of Prodrugs" by H Bundgaard(Elsevier, 1985)]에 기술되는 바의 '전구잔기(pro-moiety)'로서 당해 기술 분야의 숙련자에게 알려진 소정의 부분체로 치환시킴으로써 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 전구약물의 일부 예로는 하기(i) 내지(iii)의 것이 포함된다:
(i) 화합물이 카복실산 관능기(-COOH)를 포함하는 경우, 이의 에스터, 예를 들어 수소가 (C1-C8)알킬로 치환된 형태;
(ii) 화합물이 알코올 관능기(-OH)를 포함하는 경우, 이의 에테르, 예를 들어 수소가 (C1-C6)알카노일옥시메틸로 치환된 형태; 및
(iii) 화합물이 1차 또는 2차 아미노 관능기(-NH2 또는 -NHR, 이 때 R ≠ H)을 포함하는 경우, 이의 아미드, 예를 들어 1 또는 2개의 수소가 (C1-C10)알카노일로 치환된 형태.
전술한 예 및 다른 전구약물 유형의 예에 따른 추가의 치환기의 예는 전술한 참조 문헌에서 찾아볼 수 있다.
최종적으로, 일부 본 발명의 화합물은 자체적으로 본 발명의 다른 화합물의 전구약물로서 작용할 수 있다.
하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 포함하는 본 발명의 화합물은 2개 이상의 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물이 알케닐 또는 알케닐렌 기를 포함하는 경우, 기하 시스/트랜스(또는 Z/E) 이성질체가 가능하다. 본 화합물이, 예를 들어 케토 또는 옥심 기, 또는 방향족 부분을 포함하는 경우, 호변 이성질성('호변이성질화')이 일어날 수 있다. 한 화합물은 하나 초과의 이성질성을 나타낼 수 있다.
1개 초과 유형의 이성질성을 나타내는 화합물, 및 이들의 하나 이상의 혼합물을 포함하여, 본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체, 기하 이성질체 및 호변이성질 형태도 또한 본 발명의 범위 내에 포함된다. 또한, 상대이온이 광학적으로 활성이 산 부가 또는 염기 염, 예를 들어 D-락테이트 또는 L-라이신, 또는 라세미, 예를 들어 DL-타르트레이트 또는 DL-아르지닌도 포함된다.
시스/트랜스 이성질체는 당해 기술 분야의 숙련자에게 널리 알려진 통상의 기법으로, 예를 들어 크로마토그래피 및 분별 결정화에 의해 분리될 수 있다. 개개의 거울상 이성질체의 제조/단리를 위한 통상의 기법으로는 적당한 광학적으로 순수한 전구체로부터의 키랄 합성, 또는, 예를 들어 키랄 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)를 이용한 라세미체(또는 염 또는 유도체의 라세미체)의 분리가 포함된다.
또 다르게는, 라세미체(또는 라세미체 전구체)를 적당한 광학적으로 활성인 화합물, 예를 들어 알코올과, 또는 화합물이 산성 또는 염기성 부분을 포함하는 경우, 타르타르산 또는 1-페닐에틸아민 같은 산 또는 염기와 반응시킬 수 있다. 생성된 부분입체이성질체 혼합물은 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 분리될 수 있고, 당해 기술 분야의 숙련자에게 알려진 수단으로 부분입체이성질체의 하나 또는 둘 다를 상응하는 순수한 거울상이성질체로 전환시킬 수 있다.
본 발명의 키랄 화합물(및 이의 키랄 전구체)은 0 내지 50% 아이소프로판올, 전형적으로 2 내지 20%, 및 0 내지 5% 알킬아민, 전형적으로 0.1% 다이에틸아민을 포함하는 탄화수소, 전형적으로 헵탄 또는 헥산으로 구성된 이동상을 갖는 비대칭 수지(asymmetric resin) 상에서 크로마토그래피, 전형적으로 HPLC를 이용하여 거울상이성질체가 풍부한 형태로 수득될 수 있다. 용출액의 농도가 풍부한 혼합물을 제공한다.
입체이성질체성 집합물(conglomerate)은 당해 기술 분야의 숙련자에게 알려 진 통상의 기법으로, 분리될 수 있고, 예를 들어 문헌["Stereochemistry of Organic Compounds" by E L Eliel(Wiley, New York, 1994)]을 참조할 수 있고, 이의 개시 내용이 전체로서 참조로 본원에 도입된다.
또한, 본 발명은, 하나 이상의 원자가 같은 원자번호를 갖지만 자연에서 보통으로 발견되는 원자량 또는 질량수와 상이한 원자량 또는 질량수를 갖는 원자로 치환된, 동위원소로 표지된 본 발명의 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물에서 봉입에 적합한 동위원소의 예로는 수소의 동위원소, 예를 들어 2H 및 3H, 탄소의 동위원소, 예를 들어 11C, 13C 및 14C, 염소의 동위원소, 예를 들어 36Cl, 플루오르의 동위원소, 예를 들어 18F, 요오드의 동위원소, 예를 들어 123I 및 125I, 질소의 동위원소, 예를 들어 13N 및 15N, 산소의 동위원소, 예를 들어 15O, 17O 및 18O, 인의 동위원소, 예를 들어 32P, 및 황의 동위원소, 예를 들어 35S가 포함된다. 본 발명의 소정의 동위원소로 표지된 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소를 도입한 것들은 약물 및/또는 기질 조직 분포(substrate tissue distribution) 연구에 유용하다. 방사성 동위원소 삼중수소(tritium), 3H 및 탄소-14, 14C가 도입의 용이함 및 준비된 검출 수단의 관점에서 상기 목적에 특히 유용하다. 중수소(deuterium), 2H 같은 무거운 동위원소로의 치환은, 더 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여 요구량에서 생기는 소정의 치료적 장점을 제공할 수 있어서, 일부 상황에서는 더 바람직할 수 있다. 양전자(positron) 방사 동위원소, 예를 들어 11C, 18F, 15O 및 13N으로의 치환은 기질 수용체 점유(substrate receptor occupancy)에 대한 양전자 방사 분포(Positron Emission Topography)(PET) 연구에서 유용할 수 있다.
본 발명의 동위원소로 표지된 화합물은 당해 기술 분야의 숙련자에게 알려진 통상의 기법으로, 또는 원래 사용될 표지되지 않은 반응 물질 대신 적합한 동위원소로 표지된 반응 물질을 사용하여 본원에 기술된 방법에 유사한 방법으로 일반적으로 제조될 수 있다.
본 발명에 따라서 약학적으로 허용가능한 용매화물은 결정화의 용매가 동위원소로 치환된, 예를 들어 D2O, d6-아세톤 또는 d6-DMSO인 것들을 포함한다.
약학적 용도로 사용할 본 발명의 화합물은 결정질 또는 무정형 생성물, 또는 이들의 혼합물로서 투여될 수 있다. 본 화합물은, 예를 들어 침전, 결정화, 냉동 건조, 분무 건조 또는 증발 건조 같은 방법에 의해 고체, 분말 또는 필름으로서 수득될 수 있다. 전자 레인지 조사 또는 무선 주파수(radio frequency) 건조가 이 목적에 사용될 수 있다.
본 화합물은 단독으로 또는 본 발명의 다른 화합물의 1종 이상과 공동으로, 또는 1종 이상의 다른 약물과 공동으로(또는 이들의 임의의 조합으로서) 투여될 수 있다. 일반적으로, 본 화합물은 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 제형으로서 투여된다. 용어 "부형제(excipient)"는 본원에서 본 발명의 화합물 이 외의 임의의 다른 성분을 기술하는 데 사용된다. 부형제의 선택은 구체적 투여 방식, 용해도 및 안정성에 미치는 부형제의 효과, 투여 형태의 성질 같은 요인에 크게 좌우될 것이다.
본 발명의 화합물의 전달에 적합한 약학 조성물 및 이의 제조 방법은 당해 기술 분야의 숙련자에게 쉽고 명백할 것이다. 이러한 조성물 및 이의 제조 방법은, 예를 들어 문헌['Remington's Pharmaceutical Sciences', 19th Edition(Mack Publishing Company, 1995)]에서 찾을 수 있고, 이의 개시 내용이 전체로서 참조로 본원에 도입된다.
경구 투여
본 발명의 화합물은 경구로 투여될 수 있다. 경구 투여는 화합물을 위장관에 진입시키기 위한 삼킴(swallowing)을 포함하거나, 또는 협측(buccal) 또는 설하(sublingual) 투여를 이용하여 화합물이 입으로부터 직접적으로 혈류로 진입하게 할 수 있다.
경구 투여에 적합한 제형으로는 정제 같은 고체 제형, 미립자를 포함하는 캡슐, 액제 또는 분말제, 마름모꼴 정제(lozenge)(액체-충전된 것 포함), 저작제(chew), 다중- 및 나노-미립제, 겔제, 고용체(solid solution), 리포솜, 필름제(점막-접착제 포함), 소란제(ovule), 분무제 및 액체 제형이 포함된다.
액체 제형으로는 현탁제, 용액제, 시럽제 및 엘릭서제(elixir)가 포함된다. 이러한 제형은 연질 또는 경질 캡슐 내에 충전물로서 사용될 수 있고, 전형적으로 담체, 예를 들어 물, 에탄올, 폴리에틸렌 글라이콜, 프로필렌 글라이콜, 메틸셀룰 로스, 또는 적합한 오일, 및 1종 이상의 유화제 및/또는 현탁화제를 포함한다. 또한, 액체 제형은 고체의 재구성(reconstitution)에 의해, 예를 들어 약포(sachet)로부터 제조될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 문헌[Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11(6), 981-986 by Liang and Chen(2001)]에 기술된 바와 같은 속성 용해성(fast-dissolving), 속성 붕해성(fast-disintegrating) 투여 형태로 사용될 수 있고, 이 문헌의 개시 내용은 전체로서 참조로 본원에 도입된다.
정제 투여 형태의 경우, 투여량에 따라서 약물은 투여 형태의 1 내지 80중량%, 더 전형적으로는 투여 형태의 5 내지 60중량%를 구성할 수 있다. 약물에 더하여, 정제는 일반적으로 붕해제를 포함한다. 붕해제의 예로는 전분 글리콜산 나트륨, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 칼슘 카복시메틸 셀룰로스, 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 폴리비닐피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 저급 알킬-치환된 하이드록시프로필 셀룰로스, 전분, 예비젤라틴화된 전분 및 알긴살 나트륨이 포함된다. 일반적으로, 붕해제는 투여 형태의 1 내지 25중량%, 바람직하게는 5 내지 20중량%를 구성한다.
일반적으로 정제 제형에 점착 특성을 부여하기 위하여 결합제가 사용된다. 적합한 결합제로는 미세결정질 셀룰로스, 젤라틴, 설탕, 폴리에틸렌 글라이콜, 천연 및 합성 검(gum), 폴리비닐피롤리돈, 예비젤라틴화 전분, 하이드록시프로필 셀룰로스 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스가 포함된다. 또한, 정제는 희석제, 예를 들어 락토스(일수화물, 분무건조 일수화물, 무수물 등), 마니톨, 자일리톨, 덱 스트로스, 수크로스, 소르비톨, 미세결정질 셀룰로스, 전분 및 이염기성 인산 칼슘 이수화물을 포함할 수 있다.
또한, 정제는 계면활성제, 예를 들어 라우릴 황산 나트륨 및 폴리소르베이트(polysorbate) 80, 및 유동화제(glidant), 예를 들어 이산화 규소 및 활석을 임의로 포함한다. 존재하는 경우, 계면활성제는 전형적으로 정제의 0.2 내지 5중량%의 양이고, 유동화제는 전형적으로 정제의 0.2 내지 1중량%의 양이다.
또한, 일반적으로 정제는 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 스테아르산 아연, 스테아릴 퓨마르산 나트륨, 및 스테아르산 마그네슘과 라우릴 황산 나트륨과의 혼합물 같은 윤활제를 포함한다. 윤활제는 일반적으로 정제의 0.25 내지 10중량%, 바람직하게는 0.5 내지 3중량%의 양으로 존재한다.
다른 통상적인 성분으로는 항산화제, 착색제, 풍미제, 보존제 및 맛-차폐제가 포함된다.
일례로서 정제는 약 80중량% 이하의 약물, 약 10 내지 약 90중량%의 결합제, 0 내지 약 85중량%의 희석제, 약 2 내지 약 10중량%의 붕해제 및 약 0.25내지 약 10중량%의 윤활제를 포함한다.
정제 혼합물은 직접 또는 롤러로 압착하여 정제로 형성될 수 있다. 정제 혼합물 또는 혼합물의 부분을 타정 전에 선택적으로, 습식-, 건식- 또는 용융-과립화, 용융-응결, 또는 압출할 수 있다. 최종 제형은 1개 이상의 층을 포함할 수 있고, 피복되거나 피복되지 않을 수 있거나, 또는 캡슐화될 수 있다.
정제의 제형은 문헌["Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1", by H. Lieberman and L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y., N.Y., 1980(ISBN 0-8247-6918-X)]에 상세히 논의되고, 이의 개시 내용이 전체로서 참조로 본원에 도입된다.
경구 투여용 고체 제형은 즉시 방출형 및/또는 제어 방출(modified release)형으로 제형화될 수 있다. 제어 방출 제형으로는 지연-, 지속-, 맥동(pulsed)-, 조절(controlled)-, 표적화 및 프로그램화 방출이 포함된다.
적합한 제어 방출 제형이 미국 특허 제 6,106,864 호에 기술되어 있다. 고에너지 분산 및 삼투성 및 피복된 입자 같은 다른 적합한 방출의 상세한 내용을 문헌[Verma et al, Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14(2001)]에서 확인할 수 있다. 조절 방출을 달성하기 위한 저작 검의 이용이 국제 특허 출원 공개 제 WO 00/35298 호에 기술되어 있다. 이들 참조 문헌의 개시 내용이 전체로서 참조로 본원에 도입된다.
비경구 투여
본 발명의 화합물은 또한 혈류 내로, 근육 내로 또는 내부 기관 내로 직접 투여될 수 있다. 비경구 투여에 적합한 수단으로는 정맥내, 동맥내, 복막내, 경막내, 심실내, 요도내, 흉골내, 두개내, 근육내 및 피하 투여가 포함된다. 비경구 투여에 적합한 장치로는 바늘(미세바늘 포함) 주입기, 바늘 없는 주입기 및 주입 기법이 포함된다.
비경구 제형은 염, 탄수화물 및 완충제(바람직하게는, pH 3 내지 9) 같은 부형제를 포함하는 전형적으로 수용액이지만, 일부 용도의 경우에는 발열원-부재 멸균수와 함께 사용되는 멸균 비-수용액으로서 또는 건조 형태로서 더 적합하게 제형 화될 수 있다.
예를 들어, 동결건조에 의해 멸균 조건 하에서 비경구 제형의 제조는 당해 기술 분야의 숙련자에게 널리 알려진 표준 약학 기법을 이용하여 용이하게 달성될 수 있다.
비경구 용액의 제조에 사용되는 본 발명의 화합물의 용해도는 적절한 제형 기법을 사용하여, 예를 들어 용해도-증강제의 도입 같은 기법의 사용에 의해 증가될 수 있다.
비경구 투여용 제형은 즉시 방출형 및/또는 제어 방출형으로 제형화될 수 있다. 제어 방출 제형으로는 지연-, 지속-, 맥동-, 조절-, 표적화 및 프로그램화 방출 제형이 포함된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 활성 화합물의 제어 방출을 제공하는 이식 저장기(implanted depot)로서 투여를 위한 고체, 반-고체 또는 요변성 액체로서 제형화될 수 있다. 이러한 제형의 예로는 약물-피복된 스텐트(stent) 및 PGLA 미세구(microsphere)가 포함된다.
국소 투여
본 발명의 화합물은 또한 피부 또는 점막으로, 즉 경피 또는 경점막 국소로 투여될 수 있다. 이를 위한 전형적인 제형으로는 젤제, 수화젤제, 로션제, 용액제, 크림제, 연고제, 살포 분말제, 드레싱제, 발포제, 필름제, 피부 첩부제, 웨이퍼제, 이식물, 스폰지제, 섬유제, 붕대제(bandage) 및 미세유화제가 포함된다. 또한, 리포솜도 사용될 수 있다. 전형적인 담체로는 알코올, 물, 광유, 액체 바셀린(liquid petrolatum), 백색 바셀린, 글라이세린, 폴리에틸렌 글라이콜 및 프로필 렌 글라이콜이 포함된다. 침투 증강제가 도입될 수 있고, 이와 관련하여, 예를 들어 문헌[J Pharm Sci, 88(10), 955-958 by Finnin and Morgan(October 1999)]을 참조할 수 있다. 국소 투여의 다른 수단으로는 전기천공법(electroporation), 이온삼투법(iontophoresis), 음성영동법(phonophoresis), 초음파영동법(sonophoresis) 및 미세바늘 또는 바늘 없는(예: 파워젝트(Powderject: 상표명), 바이오젝트(Bioject: 상표명) 등) 주입에 의한 전달이 포함된다. 이들 참조 문헌의 개시 내용이 전체로서 참조로 본원에 도입된다.
국소 투여를 위한 제형은 즉시 방출형 및/또는 제어 방출형으로 제형화될 수 있다. 제어 방출 제형으로는 지연-, 지속-, 맥동-, 조절-, 표적화 및 프로그램화 방출 형이 포함된다.
흡인(Inhaled)/비강내(lntranasal) 투여
본 발명의 화합물은 또한, 전형적으로 건조 분말 흡입기로부터의 건조 분말(단독으로, 혼합물로서, 예를 들어 락토스와의 건조 혼합물중의 혼합물로서, 또는 예를 들어 포스포리피드, 예를 들어 포스파티딜콜린과 혼합된 혼합 성분 입자로서)의 형태로, 또는 가압 용기, 펌프, 분무기, 아토마이저(바람직하게는 미세 분무를 생성하기 위하여 전기유체역학(electrohydrodynamic)을 이용하는 아토마이저) 또는 네뷸라이저(nebulizer)로부터의 에어로졸 분무로서, 적합한 추진제, 예를 들어 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판을 사용하여 또는 이를 사용하지 않고, 비강내로 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 비강내 용도의 경우, 분말은 생접착제, 예를 들어 키토산 또는 사이클로덱스트린을 포함할 수 있다.
가압 용기, 펌프, 분무기, 아토마이저 또는 네뷸라이저는, 예를 들어 에탄올, 수성 에탄올 또는 활성 물질의 분산, 용해, 또는 방출 연장을 위한 적합한 다른 작용제, 용매로서 추진제, 및 임의의 계면 활성제, 예를 들어 소르비탄 트라이올리에이트, 올레산 또는 올리고락산을 포함하는 본 발명의 화합물의 용액 또는 현탁액을 포함한다.
건조 분말 또는 현탁액 제형으로 사용하기 전에, 약물 생성물을 흡입에 의한 전달에 적합한 크기(전형적으로, 5μ 미만)로 미분화한다. 이는 임의의 적절한 분쇄 방법, 예를 들어 나선 분사(spiral jet) 분쇄, 유동상 분사(fluid bed jet) 분쇄, 나노입자를 형성하는 초임계 유체 가공, 고압 균질화, 또는 분무 건조에 의해 달성될 수 있다.
흡입기 또는 취입기(insufflator)에서 사용하기 위한 캡슐(예를 들어, 젤라틴 또는 HPMC로 제조됨), 블리스터 및 카트리지는 본 발명의 화합물, 락토스 또는 전분 같은 적합한 분말 기제, 및 l-류신, 마니톨 또는 스테아르산 마그네슘 같은 성능 개질제의 분말 혼합물을 포함하도록 제형화될 수 있다. 락토스는 무수 상태이거나, 일수화물의 형태일 수 있고, 바람직하게는 후자이다. 다른 적합한 부형제로는 덱스트란, 글루코스, 말토스, 소르비톨, 자일리톨, 프럭토스 및 트레할로스가 포함된다.
미세 분무를 생성하기 위하여 전기유체역학을 이용하는 아토마이저에서 사용하기 위한 적합한 용액 제형은 1 작동(actuation)당 본 발명의 화합물 1μg 내지 20mg을 포함할 수 있고, 작동 부피는 1 내지 100μL로 다양할 수 있다. 전형적인 제형은 본 발명의 화합물, 프로필렌 글라이콜, 멸균수, 에탄올 및 염화 나트륨을 포함한다. 프로필렌 글리콜 대신 사용될 수 있는 또 다른 용매로는 글라이세롤 및 폴리에틸렌 글라이콜이 포함된다.
적합한 풍미제, 예를 들어 멘톨 및 레보멘톨, 또는 감미제, 예를 들어 사카린 또는 사카린 나트륨이 흡입/비강내 투여를 위한 본 발명의 제형에 첨가될 수 있다.
흡입/비강내 투여용 제형은, 예를 들어 폴리(DL-락틱-코글라이콜산)(PGLA)을 이용하여 즉시 방출형 및/또는 제어 방출형으로 제형화될 수 있다. 제어 방출 제형으로는 지연-, 지속-, 맥동-, 조절-, 표적화 및 프로그램화 방출이 포함된다.
건조 분말 흡입기 및 에어로졸의 경우에, 투여 단위는 계량된 양을 전달하는 밸브에 의해 결정된다. 본 발명에 따라 단위는 본 발명의 화합물의 바람직한 양을 포함하는 계량된 투여량 또는 "퍼프"를 투여하도록 전형적으로 배열된다. 총 일일 투여량은 단일 투여량으로, 또는 더 통상적으로는 하루를 통하여 분할된 투여량으로 투여될 수 있다.
직장/질내 투여
본 발명의 화합물은, 예를 들어 좌제, 페서리 또는 관장제(enema)의 형태로 직장으로 또는 질로 투여될 수 있다. 카카오 버터가 전통적인 좌제 기제이지만, 다양한 대체물이 적절히 사용될 수 있다.
직장/질내 투여용 제형은 즉시 방출형 및/또는 제어 방출형으로 제형화될 수 있다. 제어 방출 제형으로는 지연-, 지속-, 맥동-, 조절-, 표적화 및 프로그램화 방출 이 포함된다.
안내(Ocular) 투여
본 발명의 화합물은 또한 전형적으로 등장성, pH-조정된 멸균 식염수중의 미분화된 현탁액 또는 용액의 점안액 형태로 눈 또는 귀에 직접 투여될 수 있다. 안내 및 귓속(aural) 투여에 적합한 다른 제형으로는 연고제, 생분해성(예: 흡수성 젤 스폰지, 콜라젠) 및 비-생분해성(예: 실리콘) 이식물, 웨이퍼제, 렌즈, 및 미립자 또는 소포(vesicular) 시스템, 예를 들어 니오솜(niosome) 또는 리포솜이 포함된다. 교차-결합된 폴리아크릴산, 폴리비닐알코올, 하이알루론산, 셀룰로스계 중합체, 예를 들어 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스 또는 메틸 셀룰로스, 또는 헤테로폴리사카라이드 중합체, 예를 들어 젤란(gelan) 검 같은 중합체가 보존제, 예를 들어 염화 벤잘코늄과 함께 도입될 수 있다. 또한, 이러한 제형은 이온삼투요법에 의해 전달될 수 있다.
안내/귓속 투여용 제형은 즉시 방출형 및/또는 제어 방출형으로 제형화될 수 있다. 제어 방출 제형으로는 지연-, 지속-, 맥동-, 조절-, 표적화 또는 프로그램화 방출이 포함된다.
다른 기술
본 발명의 화합물은 전술한 임의의 투여 방식에서 사용하기 위하여 용해도, 용해 속도, 맛-차폐(taste-masking), 생체이용률 및/또는 안정성을 개선하기 위하여, 가용성 거대분자 물질, 예를 들어 사이클로덱스트린 및 이의 적합한 유도체, 또는 폴리에틸렌 글라이콜-포함 중합체와 혼합될 수 있다.
예를 들어, 약물-사이클로덱스트린 복합체가 대부분의 투여 형태 및 투여 경로에 일반적으로 유용한 것으로 밝혀졌다. 봉입 및 비-봉입 복합체 둘 다 사용될 수 있다. 약물과의 직접 복합체화에 대한 대안으로서, 사이클로덱스트린은 보조 첨가제로서, 즉 담체, 희석제 또는 가용화제로서 사용될 수 있다. 이를 위해 가장 통상적으로 사용되는 것은 알파-, 베타- 및 감마-사이클로덱스트린이고, 이의 예를 PCT 국제 특허 출원 공개 제 WO 91/11172 호, 제 WO 94/02518 호 및 제 WO 98/55148 호에서 찾아볼 수 있고, 이들의 개시 내용이 전체로서 참조로 본원에 도입된다.
투여량
투여되는 활성 화합물의 양은 치료받는 대상, 장애 또는 질환의 심각도, 투여의 속도(rate), 화합물의 성질 및 처방 의사의 판단에 의존할 것이다. 그러나, 유효 투여량은 전형적으로 단일 또는 분할 투여량으로 일당 체중 kg당 약 0.001 내지 약 100mg, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 35mg/kg/일의 범위이다. 70kg인 사람의 경우, 이는 약 0.07 내지 약 7000mg/일, 바람직하게는 약 0.7 내지 2500mg/일의 양이다. 일부 경우에, 전술한 범위의 하한값 미만의 투여량 수준이 더 적합할 수 있고, 반면 다른 경우에 어떠한 해로운 부작용을 일으키지 않고 더 많은 투여량이 사용될 수 있고, 이러한 더 큰 투여량은 전형적으로 하루를 통하여 투여되는 수회의 더 작은 투여량으로 분할된다.
부품의 키트( Kit - of - Parts )
예를 들어, 특정 질환 또는 상태를 치료하기 위하여 활성 화합물의 병용 투여가 바람직할 경우, 2종 이상의 약학 조성물로서 이들중 1종 이상이 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 조성물을 조성물의 공동투여에 적합한 키트의 형태로 편리하게 결합시킬 수 있는 것도 본 발명의 범위 내에 속한다. 따라서, 본 발명의 키트는 하나 이상의 조성물이 본 발명의 화합물을 포함하는 둘 이상의 별도의 약학 조성물, 및 상기 조성물을 별도로 보유하기 위한 수단, 예를 들어 용기, 분할 병 또는 분할 호일 소포(packet)를 포함한다. 이러한 키트의 예로는 정제, 캡슐 등의 포장에 사용되는 친숙한 블리스터 포장이 있다.
본 발명의 키트는 별도의 조성물을 상이한 투여 간격으로 투여하기 위하여, 또는 별도의 조성물을 서로에 대하여 적정하기 위하여, 상이한 투여 형태를, 예를 들어 경구 및 비경구 투여하기에 특히 적합하다. 순응성을 돕기 위하여, 키트는 전형적으로 투여에 대한 사용설명서를 포함하고 기억 보조 수단을 구비할 수 있다.
하기 실시예 및 제조예에서 "BOC", "Boc" 또는 "boc"은 N-t-부톡시카보닐을 의미하고, DCM은 CH2Cl2를 의미하고, DIPEA 또는 DIEA는 다이아이소프로필 에틸 아민을 의미하고, DMA는 N,N-다이메틸아세트아미드를 의미하고, "DMF"는 다이메틸 포름아미드를 의미하고, "DMSO"는 다이메틸설폭사이드를 의미하고, "DPPP"는 1,3-비스(다이페닐포스피노)프로판을 의미하고, "HOAc"는 아세트산을 의미하고, "IPA"는 아이소프로필 알코올을 의미한다. "MTBE"는 메틸 t-부틸 에테르를 의미하고, "NMP"는 1-메틸-2-피롤리디논을 의미하고, TEA는 트라이에틸 아민을 의미하고, TFA는 트라이플루오로 아세트산을 의미한다.
특정 실시예:
실시예 1: 6,6-다이메틸- N -[트랜스-2-페닐사이클로프로필]-3-(티에노[3,2- d ]피리미딘-4-일아미노)-4,6-다이하이드로피롤로[3,4- c ]피라졸-5(1 H )-카복사미드
Figure 112007057150144-pct00047
화합물 1a의 제조 : N -(6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4- c ]피라졸-3-일)티에노[3,2- d ]피리미딘-4-아민
DMA(3㎖) 중의 t-부틸 3-아미노-6,6-다이메틸-4,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카복실레이트(0.62g, 2.46mmol)의 교반 용액에 4-클로로티에노[3,2-d]피리미딘(0.44g, 1.05eq) 및 1,4-다이옥산(0.65㎖, 1.05eq) 중의 4N HCl 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 전자 레인지에서 0.5시간 동안 140℃로 가열하였다. 실온으로 냉각하여 화합물 1a가 침전되었다. 여과 및 CH2Cl2로 세척하여 황색 고체로서 화합물 1a(0.48g, 68% 수율)를 제공하였다. 화합물 1a를 추가로 정제하지 않고 다음 반응에 직접 투입하였다. LCMS(API-ES, M+H+): 287.0.
DMSO(1㎖) 및 CH2Cl2(2㎖) 중의 화합물 1a(0.12g, 0.42mmol) 및 TEA(0.117㎖, 2eq)의 교반 용액에 트랜스-2-페닐사이클로프로필 아이소시아네이트(0.068㎖, 1.1eq)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 제조용(prep)-HPLC로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 1(0.019g, 10%)을 제공하였다. 1H NMR(CD3OD) δ: 1.06(m, 1H), 1.11(m, 1H), 1.68(d, J=4.04Hz, 6H), 1.98(m, 1H), 2.69(m, 1H), 4.43(s, 2H), 7.01-7.07(m, 3H), 7.11-7.17(m, 2H), 7.34(d, J=5.56Hz, 1H), 8.04(d, J=5.31Hz, 1H), 8.59(s, 1H). 분석(C23H23N7OS·0.3 HOAc.·0.8 H2O) C, H, N. HPLC: >95% 순도.
실시예 2: 3-[(2-클로로티에노[3,2- d ]피리미딘-4-일)아미노]-6,6-다이메틸- N -[트랜스-2-페닐사이클로프로필]-4,6-다이하이드로피롤로[3,4- c ]피라졸-5(1 H )-카복사미드
Figure 112007057150144-pct00048
화합물 2a의 제조: t-부틸-3-[(2-클로로티에노[3,2- d ]피리미딘-4-일)아미노]-6,6-다이메틸-4,6-다이하이드로피롤로[3,4- c ]피라졸-5(1 H )-카복실레이트
DMA(10㎖) 중의 t-부틸 3-아미노-6,6-다이메틸-4,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카복실레이트(2.4g, 9.5mmol)의 교반 용액에 2,4-다이클로로티에노[3,2-d]피리미딘(2.05g, 1.05eq) 및 트라이에틸아민(2.64㎖, 2eq)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 전자 레인지에서 5분 동안 150℃로 가열하였다. 포화 NaHCO3을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 황산 나트륨으로 건조하고 진공 농축하였다. 잔사를 메틸렌 클로라이드로 세척하였다. 갈색 고체로서 화합물 2a(2.71g, 68%)를 수득하여 추가로 정제하지 않고 직접 다음 단계로 투입하였다. LCMS(API-ES, M+H+): 421.
CH2Cl2(2㎖) 중의 화합물 2a(0.102g, 0.24mmol)의 교반 혼합물에 TFA(2㎖)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공농축한 후, MeCN(1㎖) 및 CH2Cl2(1㎖) 중의 TEA(135㎕, 4eq)의 용액을 첨가하고, 이어서 트랜스-2-페닐사이클로프로필 아이소시아네이트를 첨가하였다. 생성된 혼합물 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 제조용-HPLC로 정제하여 백색 고체로서 화합물 2(0.021g, 18%)를 제공하였다. 1H NMR(CD3OD) δ: 1.04-1.12(m, 2H), 1.69(d, J=3.28Hz, 2H), 1.95(m, 1H), 2.67-2.73(m, 1H), 4.48(s, 2H), 7.01-7.06(m, 3H), 7.11-7.17(m, 2H), 7.25(d, J=5.31Hz, 1H), 8.05(d, J=4.55Hz, 1H). 분석(C23H22N7OSCl·0.4 HOAc·0.4 H2O) C, H, N. HPLC: >95% 순도.
실시예 3: N -(5-{[(2S)-2-벤질-4-메틸피페라진-1-일]카보닐}-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4- c ]피라졸-3-일)-2-클로로티에노[3,2- d ]피리미딘-4-아민
Figure 112007057150144-pct00049
화합물 3a의 제조: 에틸 3-아미노-5-(클로로카보닐)-6,6-다이메틸-5,6-다이하이드로피롤로[3,4- c ]피라졸-2(4 H )-카복실레이트
CH2Cl2(20㎖) 중의 5-t-부틸 2-에틸 3-아미노-6,6-다이메틸피롤로[3,4-c]피라졸-2,5(4H,6H)-다이카복실레이트(5.65g, 17.4mmol)의 교반 혼합물에 다이옥산(30㎖) 중의 4.0M HCl을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공농축한 후, 잔사의 일부(1.53g, 5.15mmol)를 CH2Cl2(10㎖) 중의 DIPEA(3.6㎖, 4eq)의 용액에 용해하였다. 생성된 용액을 0℃에서 CH2Cl2(10㎖) 중의 트라이포스젠(628mg, 0.41eq)의 용액에 서서히 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 포화 NaHCO3으로 세척하고 황산 나트륨으로 건조하였다. 유기 층을 여과하고 진공증발시켜 잔사, 화합물 3a를 제공하였다. 화합물 3a는 추가로 정제하지 않고 다음 반응에 직접 투입하였다.
화합물 3b의 제조: 5-{[(2S)-2-벤질-4-메틸피페라진-1-일]카보닐}-6,6-다이메틸- 1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4- c ]피라졸-3-아민
상기 잔사의 일부(525mg)를 CH2Cl2(4㎖) 중의 (3S)-3-벤질-1-메틸피페라진(552mg, 1.5eq)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 4시간 동안 환류교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 용매를 진공제거하였다. 잔사에 2N LiOH(3㎖) 및 메탄올(2㎖)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 4시간 동안 환류교반하였다. 반응 혼합물을 제조용-HPLC로 정제하여 백색 고체로서 화합물 3b(150mg)를 제공하였다.
NMP(1㎖) 중의 화합물 3b(0.15, 0.41mmol)의 교반 용액에 2,4-다이클로로티에노[3,2-d]피리미딘(0.084g, 1eq) 및 트라이에틸아민(0.11㎖, 2eq)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 전자 레인지에서 140℃로 5분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 제조용-HPLC로 정제하여 백색 고체로서 화합물 3(0.014g, 15%)을 제공하였다. 1H NMR(CD3OD) δ: 1.58(s, 3H), 1.66(s, 3H), 2.22(s, 3H), 2.38(m, 2H), 2.45(m, 1H), 2.60(m, 1H), 2.78(dd, J=13.26, 8.21Hz, 1H), 2.99(dd, J=13.52, 6.44Hz, 1H), 3.15(s, 1H), 3.35(m, 1H), 3.75(m, 1H), 4.28(d, J=11.12, 1H), 4.65(m, 1H), 6.99(t, J=7.01, 1H), 7.08(t, J=7.58Hz, 2H) 7.10-7.13(m, 2H) 7.27(d, J=5.31Hz, 1H) 8.07(d, J=5.31Hz, 1H). 분석(C26H29N8OSCl·0.5 HOAc·0.5 H2O) C, H, N. HPLC: >95% 순도.
실시예 4: 3-[(2,6-다이클로로피리미딘-4-일)아미노]-6,6-다이메틸- N -[트랜스-2-페닐사이클로프로필]-4,6-다이하이드로피롤로[3,4- c ]피라졸-5(1 H )-카복사미드
Figure 112007057150144-pct00050
화합물 4a의 제조: 에틸-3-아미노-6,6-다이메틸-5-({[트랜스-2-페닐사이클로프로필]아미노}카보닐)-5,6-다이하이드로피롤로[3,4- c ]피라졸-2(4 H )-카복실레이트
CH2Cl2(20㎖) 중의 5-t-부틸 2-에틸 3-아미노-6,6-다이메틸피롤로[3,4-c]피라졸-2,5(4H,6H)-다이카복실레이트(5.65g, 17.4mmol)의 교반 용액에 다이옥산(30㎖) 중의 4.0M HCl을 첨가하였다. 반응 혼합물을 진공농축한 후, 잔사의 일부(3.45g, 11.6mmol)를 CH2Cl2(50㎖) 중의 DIPEA(8.1㎖, 4eq)의 용액에 용해하였다. 생성된 용액에 0℃에서 트랜스-2-페닐사이클로프로필 아이소시아네이트를 서서히 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 승온시키고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 포화 NaHCO3으로 세척하고 황산 나트륨으로 건조하고 진공농축하고 속성 크로마토그래피로 정제하였다. 60 내지 80% EtOAc/헥산으로 용출시켜 백색 고체로서 화합물 4a(4.24 g, 95%)를 제공하였다. 1H NMR(CD3OD) δ: 1.03-1.16(m, 2H) 1.60(d, J=3.79Hz, 6H) 1.98(s, 1H) 2.71(s, 1H) 4.12(s, 1H) 7.01-7.10(m, 3H) 7.13-7.21(m, 2H).
화합물 4b의 제조: 3-아미노-6,6-다이메틸- N -[트랜스-2-페닐사이클로프로필]-4,6-다이하이드로피롤로[3,4- c ]피라졸-5(1 H )-카복사미드
MeOH(3㎖) 중의 에틸 3-아미노-6,6-다이메틸-5-({[트랜스-2-페닐사이클로프로필]아미노}카보닐)-5,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카복실레이트(613mg, 1.60mmol)의 교반 용액에 2N LiOH(1㎖, 1.25eq)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 4시간 동안 환류교반하고 냉각하고 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 포화 NaHCO3 사이에 분배하고, 건조하고 농축하여 백색 고체로서 화합물 4b(0.42g, 79%)를 제공하였다. 1H NMR(CD3OD) δ: 1.03-1.16(m, 2H) 1.60(d, J=3.79Hz, 6H) 1.98(s, 1H) 2.71(s, 1H) 4.12(s, 2H) 7.01-7.10(m, 3H) 7.13-7.21(m, 2H).
DMA(0.5㎖) 중의 화합물 4b(0.10g, 0.32mmol)의 교반 용액에 2,4,6-트라이클로로피리미딘(0.041㎖, 1.1eq) 및 트라이에틸아민(0.089㎖, 2eq)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 전자 레인지에서 80℃로 5분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 제조용-HPLC로 정제하여 백색 고체로서 화합물 4(0.025g, 17%)를 제공하였다. 1H NMR(CD3OD) δ: 1.05-1.11(m, 2H), 1.66(d, J=3.54Hz, 6H), 1.95(m, 1H), 2.68-2.72(m, 1H), 4.42(b, 2H), 7.05(d, J=7.83Hz, 4H), 7.15(t, J=7.58Hz, 2H). 분석(C21H21N7OCl2·0.4 HOAc·0.2 H2O) C, H, N. HPLC: >95% 순도.
Figure 112007057150144-pct00051
Figure 112007057150144-pct00052
Figure 112007057150144-pct00053
실시예 13: 3-({4-[(2S)-2-( 아미노카보닐 ) 피롤리딘 -1-일]-6- 클로로 -1,3,5- 트라이아진 -2-일}아미노)-6,6- 다이메틸 - N -[트랜스-2- 페닐사이클로프로필 ]-4,6- 다이하이드로 피롤로[3,4- c ]피라졸-5(1 H )-카복사미드
Figure 112007057150144-pct00054
THF(1㎖) 중의 화합물 9(0.039g, 0.085mmol) 및 DIEPA(0.030㎖, 2eq)의 교반 혼합물에 L-프롤린아미드(9.7mg, 1eq)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 제조용-HPLC로 정제하여 백색 고체로서 화합물 13(23mg)을 제공하였다. 1H NMR(CD3OD) δ: 1.01-1.16(m, 2H) 1.57-1.71(m, 6H) 1.88-2.09(m, 4H) 2.12-2.35(m, 1H) 2.65-2.76(m, 1H) 3.50-3.78(m, 2H) 4.27-4.53(m, 3H) 6.99-7.08(m, 3H) 7.10-7.19(m, 2H). 분석(C25H29N1OO2Cl·0.4 HOAc·1.3 H2O) C, H, N. HPLC: >95% 순도.
실시예 14: 3-[(4,6-다이메톡시-1,3,5-트라이아진-2-일)아미노]-6,6-다이메틸- N -[트랜스-2-페닐사이클로프로필]-4,6-다이하이드로피롤로[3,4- c ]피라졸-5(1 H )-카복사미드
Figure 112007057150144-pct00055
DMA(1㎖) 중의 화합물 4b(0.150g, 0.48mmol)의 교반 용액에 2,4,6-트라이클로로트라이아진(98mg, 1.1eq) 및 DIPEA(0.168㎖, 2eq)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 메탄올(0.549㎖, 5eq) 중의 25% NaOMe를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 제조용-HPLC로 정제하여 백색 고체로서 화합물 14(45mg)를 제공하였다. 1H NMR(CD3OD) δ: 1.02-1.14(m, 2H) 1.65(d, J=3.79Hz, 6H) 1.91-1.99(m, 1H) 2.64-2.72(m, 1H) 3.89(s, 6H) 4.32(s, 2H) 6.99-7.08(m, 3H) 7.09-7.18(m, 2H). 분석(C22H26N8O3·0.2 HOAc·0.6 H2O) C, H, N. HPLC: >95% 순도.
Figure 112007057150144-pct00056
실시예 16: 3-({4-[(2S)-2-( 하이드록시메틸 ) 피롤리딘 -1-일]-6- 메톡시 -1,3,5- 트라이아진 -2-일}아미노)-6,6- 다이메틸 - N -[트랜스-2- 페닐사이클로프로필 ]-4,6- 다이하이드 로피롤로[3,4- c ]피라졸-5(1 H )-카복사미드
Figure 112007057150144-pct00057
DMA(2㎖) 중의 화합물 4b(0.152g, 0.488mmol)의 교반 용액에 2,4-다이클로로-6-메톡시-1,3,5-트라이아진(92mg, 1.05eq) 및 DIPEA(0.170㎖, 2eq)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 피롤리딘-2-일메탄올(0.072㎖, 1.5eq)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 제조용-HPLC로 정제하여 백색 고체로서 화합물 16(64.9mg)을 제공하였다. 1H NMR(CD3OD) δ: 1.02-1.14(m, 2H) 1.63(d, J=3.54Hz, 6H) 1.84(b, 1H) 1.90- 2.00(m, 4H) 2.66-2.74(m, 1H) 3.48-3.71(m, 4H) 3.84(s, 3H) 4.10-4.22(m, 1H) 4.28(S, 2H) 7.00-7.08(m, 3H) 7.11-7.18(m, 2H). 분석(C26H33N9O3·0.1 HOAc·0.7 H2O) C, H, N. HPLC: >95% 순도.
Figure 112007057150144-pct00058
Figure 112007057150144-pct00059
실시예 22: 3-{[4-[(2S)-2-( 아미노카보닐 ) 피롤리딘 -1-일]-6-( 다이메틸아미노 )-1,3,5-트 라 이아진-2-일]아미노-6,6- 다이메틸 - N -[(트랜스-2- 페닐사이클로프로필 ]-4,6-다이하이드로피롤로[3,4- c ]피라졸-5(1 H )-카복사미드
Figure 112007057150144-pct00060
DMA(1㎖) 중의 화합물 4b(0.103g, 0.33mmol)의 교반 용액에 2,4,6-트라이클로로피리미딘(55mg, 0.9eq) 및 DIPEA(0.115㎖, 2eq)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 L-프롤린아미드(34mg, 0.9eq)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 2N 다이메틸아민(0.330㎖, 2eq)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하고, 제조용-HPLC로 정제하여 백색 고체로서 화합물 22(74.8mg)를 제공하였다. 1H NMR(CD3OD) δ: 1.04-1.17(m, 2H) 1.62(d, J=3.28Hz, 6H) 1.92(m, 4H) 2.22(s, 1H) 2.67-2.76(m, 1H) 3.03(d, 6H) 3.55-3.75(m, 2H) 4.21(d, J=14.15Hz, 2H) 4.35-4.43(m, 1H) 7.01-7.09(m, 3H) 7.11-7.19(m, 2H). 분석(C27H35N11O2·0.3 HOAc·1.0 H2O) C, H, N. HPLC: >95% 순도.
Figure 112007057150144-pct00061
실시예 24: 3-[(4,6- 다이메틸피리미딘 -2-일)아미노]-6,6- 다이메틸 - N -[트랜스-2- 페닐사이클로프로필 ]-4,6- 다이하이드로피롤로[3,4- c ]피라졸 -5(1 H )- 카복사미드
Figure 112007057150144-pct00062
재-밀봉가능한 튜브에 화합물 4b(0.115g, 0.30mmol), 2-클로로-4,6-다이메틸-피리미딘(0.043g, 1eq), Pd(OAc)2(1.3mg, 0.02eq), DPPP(5.0mg, 0.04eq), CsCO3(137mg, 1.4eq) 및 DME(1㎖)를 충전하였다. 튜브에 마개를 닫고 조심스럽게 N2를 이용하여 3회의 배기-재충전(evacuation-backfilling)을 수행하였다. 생성된 혼합물을 전자 레인지에서 150℃에 10분 동안 교반하고, 여과하고 제조용-HPLC로 정제하여 백색 고체로서 화합물 24(12mg)를 제공하였다. 1H NMR(CD3OD) δ: 1.03-1.14(m, 2H) 1.65(d, J=3.79Hz, 6H) 1.92-2.00(m, 1H) 2.30(s, 6H) 2.68-2.75(m, 1H) 4.33(s, 2H) 6.58(s, 1H) 7.00-7.09(m, 3H) 7.11-7.19(m, 2H). 분석(C23H27N7O·0.3 HOAc·0.3 H2O) C, H, N. HPLC: >95% 순도.
Figure 112007057150144-pct00063
Figure 112007057150144-pct00064
실시예 30: 6,6- 다이메틸 - N -[트랜스-2- 페닐사이클로프로필 ]-3-{[2-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-4-일]아미노}-4,6- 다이하이드로피롤로[3,4- c ]피라졸 -5(1 H )- 카복사미 드
Figure 112007057150144-pct00065
화합물 30a의 제조: 4-클로로-2-(트라이플루오로메틸)피리미딘
2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-올(2g, 12mmol)에 POCl3(15㎖)을 첨가하였다. 이것을 하룻밤 환류하였다. 용매를 제거하였다. pH 10이 될 때까지 1N NaOH를 반응 혼합물에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 DCM(3X80㎖)으로 추출하였다. 합한 DCM 층을 Na2SO4로 건조하여 건조물을 얻었다. 조질의 생성물을 진공증류하였다. 맑은 오일로서 4-클로로-2-(트라이플루오로메틸)피리미딘(94%)을 수득하였다. 1H NMR(400MHz, DCM) δ: 7.60(d, J=3Hz , 1H), 8.80(d, J=3Hz, 1H),
IPA(1㎖) 중의 화합물 30a(137mg, 0.75mmol) 및 화합물 4b(235mg, 0.75mmol)의 혼합물에 TEA(210㎖, 1.5mmol)를 첨가하였다. 반응물을 전자 레인지에서 140℃로 20분 동안 가열하였다. HPLC를 수행하여 백색 분말로서 목적 생성물(28mg, 6.4%)을 생성하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO) δ: 1.04(m, 2H), 1.62(m, 6H), 1.88(m, 1H), 2.73(m,1H), 4.34(m, 2H), 7.09-7.37(m, 6H), 8.41(s, 1H). 분석(C22H22N7OF3.O.52 TFA.0.54 H2O) C, H, N. APCI-MS:[M+H] 458.
실시예 31 : 6,6-다이메틸-3-[(2-메틸티에노[2,3- d ]피리미딘-4-일)아미노]- N -[트랜스-2-페닐사이클로프로필]-4,6-다이하이드로피롤로[3,4- c ]피라졸-5(1 H )-카복사미드
Figure 112007057150144-pct00066
화합물 4b(83mg, 0.267mmol) 및 화합물 31c(4-클로로-2-메틸티에노[2,3-d]피리미딘, 하기에서 화합물 32c를 제조한 동일 방법을 제조, 115mg, 2eq,)의 혼합물을 아세트산 수용액(50% v/v, 1㎖)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 가열하고 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 제조용 HPLC 정제를 수행하여 백색 고체로서 표제 화합물(34mg, 27% 수율)을 제공하였다. 1H NMR(CD3OD) δ: 1.03-1.13(m, 2H), 1.69(s, 3H), 1.70(s, 3H), 1.90-1.99(m, 1H), 2.66(s, 3H), 2.67-2.75(m, 1H), 4.46(s, 2H), 6.98-7.19(m, 5H), 7.55-7.61(m, 1H) 7.63-7.69(m, 1H), 8.20(d, J=6.06Hz, 1H). LCMS(APCI, M+H+): 460.1. 분석(C24H25N7OS·1.51 TFA·0.15 H2O): C, H, N. HPLC-UV 검출: 95% 순도.
실시예 32: 6,6- 다이메틸 -3-[(2- 메틸티에노[3,2- d ]피리미딘 -4-일)아미노]- N -[(1R,2S)-2-페 닐사이 클로프로필]-4,6- 다이하이드로피롤로[3,4- c ]피라졸 -5(1 H )- 카복사미드
Figure 112007057150144-pct00067
화합물 32b의 제조: 2-메틸티에노[3,2- d |피리미딘-4(3 H )-온
메틸 3-(아세틸아미노)티오펜-2-카복실레이트(32a, 3.00 g, 15.08mmol)를 밀봉된 튜브 내에서 30% NH4OH(43㎖)에 현탁시켰다. 반응물을 120℃에서 5시간 동안 교반한 후, 주위 온도에서 하룻밤 교반하였다. 반응물을 진한 HCl로 pH 8 내지 9로 만들었다. 생성된 백색 침전물을 여과하고 물로 세척한 후, 건조하여 백색 고체로서 화합물 32b(1.56 g, 62%)를 제공하였다. 화합물 32b를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 2.35(s, 3H), 7.30(d, J=5.3Hz, 1H), 8.12(d, J=5.3Hz, 1H), 12.38(s, 1H). LCMS 167(M+H).
화합물 32c의 제조 : 4-클로로-2-메틸티에노[3,2- d ]피리미딘
2-메틸티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온(화합물 32b, 0.18g, 1.13mmol)을 POCl3 중에서 110℃로 하룻밤 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고 잔사를 포화 NaHCO3 용액으로 중화하였다. 생성물을 CH2Cl2로 추출하고 유기 상을 분리하고 염수로 세척하고 건조(MgSO4)하였다. 용매를 제거하여 황색 내지 오렌지색 고체로서 화합물 32c(0.21g, 88%)를 수득하였다. 화합물 32c를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. Rf=0.16(10% EtOAc/헥산). 1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 2.71(s, 3H), 7.66(d, J=5.6Hz, 1H), 8.54(d, J=5.6Hz, 1H). LCMS 185(M+H). 분석(C23H29N8OF.0.35H2O.0.35헥산) C, H, N. HPLC >98% 순도.
거울상이성질체 32d (3-아미노-6,6- 다이메틸 - N -((1R,2S)-2- 페닐사이클로프로필 ) 피롤로 [ 3,4- c ]피라졸 -5(1 H ,4 H ,6 H )- 카복사미드 ) 및 거울상이성질체 32e (3-아미노-6,6-다이메틸- N -((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)피롤로[3,4- c ]피라졸-5(1 H ,4 H ,6 H )-카복사미드)의 제조:
초임계 유체 크로마토그래피(SFC) 기술을 이용하여 화합물 4b에 대한 거울상분리(enantioseparation) 정제방법을 개발하였고, 초임계 이산화 탄소로 이동상의 대부분을 제공하였다. 거울상이성질체의 분리 및 단리는 버거 SFC 멀티그람(Berger SFC MultiGram: 상표명 정제 시스템(메틀로 톨레도 오토켐, 인코포레이티드(Mettler Toledo AutoChem, Inc.))에서 수행하였다. 거울상이성질체의 분리에 사용된 제조용 크로마토그래피 조건은 키랄 정지상으로서 (S,S) 웰크(Whelk)-O 1(레지스 테크놀로지즈, 인코포레이티드(Regis Technologies, Inc.)), 10/100 FEC, 250x21.1mm 컬럼으로 구성되었다. 컬럼 온도는 35℃로 유지되었다. 사용된 이동상은 개질제로서 35% 메탄올을 갖는 초임계 CO2이었고, 유속 55㎖/분으로 동용매로서 유지되었고 140bar의 일정한 압력으로 유지되었다. 시료를 메탄올 중에 용해하고 50mg/1㎖ 주입의 컬럼 적재도(loadability)를 얻었고, 각각의 주입에 대한 총 진행(run) 시간은 7.0분이었다. 두 거울상이성질체에 대한 체류 시간은 각각 4.3 및 5.8분이었다. 순수한 거울상이성질체에 대한 비선광도(specific optical rotation), [α]D는 거울상이성질체 32d의 경우 -126.7ㅀ, 거울상이성질체 32e의 경우 +124.4ㅀ로 결정되었다.
표제 화합물 32 의 제조:
4-클로로-2-메틸티에노[3,2-d]피리미딘(0.091g, 0.49mmol) 및 키랄 아미노피라졸 거울상이성질체 32d(0.10g, 0.33mmol)를 1:1 HOAc/H2O(1.40㎖)에 혼합하고 100℃로 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 물질을 제조용 HPLC로 직접 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 32(0.136g, 65%)를 제공하였다. Mp >148℃(분해). 1H NMR(400MHz, CH3OD): δ 1.15-1.19(m, 2H), 1.79(s, 3H), 1.80(s, 3H), 2.01-2.05(m, 1H), 2.76-2.78(m, 1H), 2.80(s, 3H), 4.50-4.51(m, 2H), 7.11-7.15(m, 3H), 7.22-7.25(m, 2H), 7.46(d, J=5.5Hz, 1H), 8.44(d, J=5.3Hz, 1H). LCMS 460(M+H). 분석(C24H25N7OS·1.50 TFA·0.25 H2O) C, H, N. HPLC >99% 순도.
Figure 112007057150144-pct00068
Figure 112007057150144-pct00069
Figure 112007057150144-pct00070
Figure 112007057150144-pct00071
Figure 112007057150144-pct00072
Figure 112007057150144-pct00073
Figure 112007057150144-pct00074
화합물 40c의 제조: 4- 클로로퀴나졸린 -2- 카보나이트릴
Figure 112007057150144-pct00075
에틸 4-퀴나졸론-2-카복실레이트(40a, 2.54g, 11.67mmol)를 200㎖ 둥근 바닥 플라스크에서 MeOH(29㎖)에 용해하고 0℃로 냉각하였다. 무수 암모니아 기체를 용액 내로 30분 동안 폭기하였다. 이어서, 플라스크를 구리 선으로 고정시킨 수바(suba)-밀봉 마개로 밀봉하였다. 이어서, 반응물을 주위 온도로 승온하고 하룻밤 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하여 백색 고체로서 4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-카복사미드(40b, 2.20g, 99%)를 제공하였다. Rf=0.13(7% MeOH/CHCl3). 1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 7.58-7.62(m, 1H), 7.76(d, J=7.6Hz, 1H), 7.85-7.89(m, 1H), 8.06(s, 1H), 8.16(dd, J=7.8, 1.2Hz), 8.35(s, 1H), 11.91(s, 1H). LCMS 190(M+H). HPLC >99% 순도.
4-옥소-3,4-다이하이드로퀴나졸린-2-카복사미드(40b, 0.51g, 2.69mmol)를 POCl3(7.0㎖) 중에서 3시간 동안 100℃로 가열하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 얼음 냉각 물을 플라스크에 조심스럽게 첨가하고, 불용성 생성물을 여과하여 제거하였다. 여과물을 클로로포름으로 3회 추출하였다. 합한 유기물을 건조(MgSO4)하고, 증발시켜 4-클로로퀴나졸린-2-카보나이트릴(40c, 0.21g)을 제공하였다. HPLC로 95% 순도를 가졌고 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 불용성 생성물을 3 내지 30% EtOAc/헥산으로 용출시킨 속성 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 추가로 화합물 40c 0.22g을 제공하였고, 총 수율은 62%이었다. Rf=0.53(30% EtOAc/헥산). 1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 8.07-8.11(m, 1H), 8.24-8.31(m, 2H), 8.41(d, J=8.4Hz, 1H).
화합물 43b의 제조: 4-클로로-5-플루오로-2-메톡시피리미딘
Figure 112007057150144-pct00076
2-메톡시-5-플루오로우라실(43a, 1.04g, 7.21mmol) 및 N,N-다이메틸아닐린(1.80㎖)을 POCl3 중에서 110℃로 90분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응물을 얼음에 조심스럽게 첨가하였다. 생성물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 에테르 층을 2N HCl, 물 및 염수로 순차적으로 세척하고, 이어서 건조(MgSO4)하였다. 에테르를 감압 하에서 조심스럽게 제거하여 휘발성 액체로서 화합물 43b(0.39g, 34%)를 제공하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. Rf=0.26(10% EtOAc/헥산). 1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 3.91(s, 3H), 8.79(s, 1H).
화합물 44b의 제조: 4-클로로-5-플루오로-2-메틸피리미딘
Figure 112007057150144-pct00077
수소화 나트륨(60%, 5.0g, 125mmol)을 헥산으로 세척하여 광유를 제거하고 건조한 후, THF(50㎖) 중에 현탁하고 0℃로 냉각하였다. 에틸 플루오로아세테이트(13.30g, 125mmol) 및 에틸 포르메이트(15.14㎖, 187mmol)를 같이 혼합하고 교반 현탁액에 첨가하였다. 반응물을 주위 온도로 서서히 승온시키고 3일 동안 교반하였다. 용매를 제거하였다. 아세트아미딘 염산염(11.81g, 125mmol), 나트륨 에톡사이드(8.86g, 125mmol) 및 에탄올(60㎖)의 혼합물을 반응물에 첨가한 후, 하룻밤 환류하였다. 에탄올을 감압 하에 제거하였다. 잔사를 최소량의 물에 용해하고 진한 HCl로 pH 6으로 산성화하였다. 이어서, 조질의 생성물을 수성상으로부터 염석(salting out)에 의해 추출하고 4:1 CHCl3/아이소프로판올로 철저하게 세척하였다. 합한 유기 상을 건조(MgSO4)하고 증발시켰다. 조질의 고체를 5 내지 90% EtOAc/헥산으로 용출시킨 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 5-플루오로-2-메틸피리미딘-4(3H)-온(44a, 0.95g, 6%)을 제공하였다. Rf=0.08(75% EtOAc/헥산). 1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 2.25(d, J=1.0Hz, 3H), 7.93(d, J=3.8Hz, 1H), 12.95(br, 1H). LCMS 129.
화합물 43b의 방법에 따라 화합물 44b를 제조하되, 화합물 43a 대신 화합물 44a를 사용하였다. 휘발성 액체로서 화합물 44b(0.11g, 10%)를 수득하였고, 추가로 정제하지 않고 사용하였다. Rf=0.39(5% EtOAc/헥산). 1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 2.60(s, 3H), 8.86(s, 1H).
화합물 45c의 제조: 4-클로로-2-(트라이플루오로메틸)티에노[3,2- d ]피리미딘
Figure 112007057150144-pct00078
EtOH(10㎖) 중의 메틸 3-아미노티오펜-2-카복실레이트(45a, 1.57, 10.0mmol)의 교반 용액에 트라이플루오로아세트아미딘(2.24g, 2eq) 및 트라이플루오로아세트산(1.54㎖, 2eq)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 전자 레인지에서 150℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 여과하여 고체로서 화합물 45b, 2-(트라이플루오로메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온(0.61g)을 제공하였다. 1H NMR(400MHz, MeOD) δ ppm: 7.49(d, J=5.29Hz, 2H), 8.18(d, J=5.29Hz, 1H).
POCl3 중의 2-(트라이플루오로메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-4(3H)-온(45b, 0.61g, 2.77mmol)의 현탁액을 질소 대기 하에서 3시간 동안 환류한 후, 감압 하에 서 농축건조하였다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 포화 NaHCO3 사이에 분배하고, 건조하고 농축하여 고체로서 화합물 45c(0.58g, 88%)를 제공하였다. 1H NMR(400MHz, MeOD) δ ppm: 7.79(d, J=5.54Hz, 1H), 8.59(d, J=5.54Hz, 1H).
화합물 48b의 제조: 4-클로로-5-플루오로피리미딘
Figure 112007057150144-pct00079
수소화 나트륨(60%, 5.0g, 125mmol)을 헥산으로 세척하여 광유를 제거하고 건조한 후, THF(50㎖.) 중에 현탁하고 0℃로 냉각하였다. 에틸 플루오로아세테이트(13.35g, 126mmol) 및 에틸 포르메이트(13.99g, 189mmol)를 함께 혼합하고 교반 현탁액에 첨가하였다. 반응물을 주위 온도로 서서히 승온시키고 하룻밤 교반하였다. 용매를 제거하였다. 포름아미딘 염산염(10.33g, 126mmol), 나트륨 에톡사이드(8.92g, 126mmol) 및 에탄올(60㎖)의 혼합물을 반응물에 첨가한 후, 하룻밤 환류하였다. 에탄올을 감압 하에 제거하였다. 잔사를 최소량의 물에 용해하고 에탄올성 HCl로 pH 6으로 산성화하였다. 고체를 여과하여 제거하고 여과물을 농축하였다. 조질의 고체를 0 내지 9% MeOH/CHCl3으로 용출시킨 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 5-플루오로피리미딘-4(3H)-온(48a, 1.05g, 7%)을 제공하였다. Rf=0.13(75% EtOAc/헥산). 1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 8.05-8.09(m, 2H), 13.14(br, 1H).
화합물 43b를 제조하는 절차에 따라, 화합물 48a로부터 화합물 48b를 합성하여 휘발성 액체 0.97g(80%)을 제공하였고, 추가로 정제하지 않고 사용하였다. Rf=0.37(5% EtOAc/헥산). 1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 8.93(s, 1H), 9.01(s, 1H).
실시예 54: N -[(1S)-2-(다이메틸아미노)-1-페닐에틸]-3-[(6-에틸피리미딘-4-일)아미노]-6,6-다이메틸-4,6-다이하이드로피롤로[3,4- c ]피라졸-5(1 H )-카복사미드
Figure 112007057150144-pct00080
화합물 I(H)의 제조: 5-t-부틸 2-에틸 3-아미노-6,6-다이메틸피롤로[3,4- c ]피라졸-2,5(4 H ,6 H )-다이카복실레이트
화합물 I(H)의 합성 경로는 본원의 "상세한 설명"의 반응식 1에서 찾을 수 있다. 화합물 I(H)의 제조에 대한 상세한 합성 조건은 미국 특허 출원 공개 제 2003/0171357 호 및 PCT 국제 특허 출원 공개 제 WO 02/12242 호에서 찾을 수 있고, 이들의 개시 내용이 참조로서 본원에 도입된다.
화합물 54a의 제조: 에틸 3-아미노-6,6-다이메틸-5,6-다이하이드로피롤로[3,4- c ]피라졸-2(4 H )-카복실레이트 이염산염
에탄올(200㎖) 중의 5-t-부틸 1-에틸 3-아미노-6,6-다이메틸-4,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-1,5-다이카복실레이트(l(H), 30.0g, 92.5mmol)의 교반 슬러리에 헥산(116㎖) 중의 HCl 4M 용액을 적가하였다. 생성된 맑은 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공농축하여 잔사를 생성하고 헥산(250㎖)과 10분 동안 교반하였다. 고체 생성물을 여과하여 수집하고 헥산(100㎖)으로 세척하고 40℃에서 15분 동안 진공건조하여 백색 고체로서 에틸 3-아미노-6,6-다이메틸-5,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-1(4H)-카복실레이트 이염산염(54a, 27.0g, 98.5%)을 수득하였다. 1H NMR(300MHz, dmso-d6): δ 1.31(td, J=7, 1.3Hz, 3H), 1.59(s, 6H), 4.09(t, J=3.7Hz, 2H), 4.36(qd, J=7.2, 1.2Hz, 2H), 10.12(br s, 2H).
화합물 54c의 제조: 벤질 [(1S)-2-(다이메틸아미노)-2-옥소-1-페닐에틸]-카바메이트
(2S)-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}(페닐)아세트산(54b, 196g, 688mmol), HBTU(261g, 688mmol) 및 다이클로로메탄(2.8ℓ)의 혼합물에 탄산 칼륨(285g, 2.06mol) 및 다이메틸아민 염산염(84.1g, 1031mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃로 하룻밤 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 고체를 여과하고 에틸 아세테이트(2x500㎖)로 세척하고 여과물을 농축하여 잔사를 수득하였다. 물(1ℓ)을 잔사에 첨가하고 용액을 2시간 동안 초음파 세척기 중에 유지시켰다. 침전된 고체를 수집하고 물(4x300㎖) 및 헥산(2x500㎖)으로 세척하고 24시간 동안 진공건조하였다. 고체 조질 생성물을 클로로포름(300㎖)에 용해하고 용해되지 않은 고체를 여과하여 제거하였다. 여과물을 농축건조하고 잔사를 헥산/에틸 아세테이트(2:1)(250㎖)에 용해하고 실온에서 하룻밤 방치하였다. 생성된 결정을 여과하여 수집하고, 헥산/에틸 아세테이트(3:1)(100㎖)로 세척하고 40℃에서 고진공에서 24시간 동안 건조하여 백색 결정성 고체로서 화합물 54c(100.0g, 47%)를 제공하였다. 1H NMR(CDCl3) δ: 2.88(s, 3H), 2.98(s, 3H), 5.01(d, J=12.2Hz, 1H), 5.11(d, J=12.2Hz, 1H), 5.58(d, J=7.5Hz, 1H), 6.37(d, J=7.2Hz, 1H), 7.32(m, 10H).
화합물 54d의 제조: (2S)-2-아미노- N,N -다이메틸-2-페닐아세트아미드
에탄올(1.2ℓ) 중의 화합물 54c(80.0g, 256mmol)의 용액에 에틸 아세테이트(50㎖) 중의 Pd/C(10%, 9.0g)의 슬러리를 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소(40psi) 하에서 파(Parr)-장치에서 하룻밤 진탕하였다. 촉매를 셀라이트(celite)를 통해 여과하여 제거하였다. 필터 패드를 에탄올(2x200㎖)로 세척하고 합한 여과물을 농축하여 백색 고체로서 화합물 54d(40.2g, 88%)를 제공하였다. 1H NMR(CDCl3) δ: 2.85(s, 3H), 2.99(s, 3H), 4.72(s, 1H), 7.33(m, 5H).
화합물 54e의 제조: N -[(2S)-2-아미노-2-페닐에틸]- N,N -다이메틸아민
질소 대기 하에서 건조 THF(2300㎖)를 포함하는 플라스크를 얼음-물 욕으로 냉각하였다. 수소화 리튬 알루미늄 펠릿(59.0g, 1555mmol)을 첨가하였다. 이 LAH 현탁액에 무수 THF(800㎖) 중의 아미드 54d(123.0g, 691mmol) 용액을 약 1시간에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 5시간 동안 환류가열한 후, 10℃로 냉각하였다. 냉각된 반응 혼합물을 포화 황산 나트륨 용액(380㎖)으로 서서히 ??칭하고 하룻밤 교반하였다. 침전된 고체를 여과하여 제거하고 에틸 아세테이트(4x500㎖)로 세척하였다. 여과물을 농축하여 잔사를 수득하고, 실리카겔 컬럼(10% 메탄올, 클로로포름 중의 5% 트라이에틸아민) 상에서 정제하여 밝은 황색 액체로서 화합물 54e(66.7g, 59%)를 제공하였다. 1H NMR(CDCI3) δ: 2.24(dd, J=3.6, 12.1Hz, 1H), 2.29(s, 6H), 2.47(dd, J=10.6, 12.1Hz, 1H), 4.07(dd, J=3.6, 10.4Hz, 1H), 7.24(m, 1H), 7.37(m, 4H).
화합물 54f 의 제조: N -[(2S)-2-아이소시아네이토-2-페닐에틸]- N,N -다이메틸아민 염산염
DCM(250㎖) 중의 트라이포스젠(27.1g, 91.32mmol)의 냉각된(0℃) 교반 용액에 DCM(50㎖) 중의 다이아이소프로필에틸 아민(23.6g, 182.26mmol)의 용액을 20분에 걸쳐 적가하였다. DCM(100㎖) 중의 N-[(2S)-2-아미노-2-페닐에틸]-N,N-다이메 틸아민(54e, 15.0g, 91.32mmol)의 용액을 갈색 반응 혼합물에 온도를 10℃ 미만으로 유지하며 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 냉각에서 제거하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공농축하여 잔사를 수득하고 헥산(50㎖) 중의 10% DCM과 교반하였다. 화합물 54f의 고체 N-[(2S)-2-아이소시아네이토-2-페닐에틸]-N,N-다이메틸아민 염산염을 여과하여 분리하고 추가로 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다(비고: 수득된 고체 생성물을 질소 하에서 보관하였다). 1H NMR(300MHz, dmso-d6): δ 3.29(s, 3H), 3.38(s, 3H), 3.68(t, J=10.1Hz, 1H), 4.42(dd, J=11.5, 6.5Hz, 1H), 5.35(dd, J=9.6, 6.2Hz, 1H), 7.4-7.6(m, 5H).
화합물 54g의 제조: (S)-에틸 3-아미노-5-((2-(다이메틸아미노)-1-페닐에틸)카바모일)-6,6-다이메틸-5,6-다이하이드로피롤로[3,4- c ]피라졸-2(4 H )-카복실레이트
냉각된(0℃) 에틸 3-아미노-6,6-다이메틸-5,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-1(4H)-카복실레이트 이염산염(54a, 25.0g, 84.12mmol)의 교반 슬러리에 DIPEA(74㎖, 420.1mmol) 및 N-[(2S)-2-아이소시아네이토-2-페닐에틸]-N,N-다이메틸아민 염산염(54f, 17.1g, 75.71mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 실온에서 질소 하에서 10시간 동안 교반한 후, 혼합물을 DCM(100㎖)으로 희석하고 물(2X100㎖)로 세척하였다. 유기 용액을 건조(Na2SO4)하고 여과하고 진공농축하였다. 수득된 조질의 생성물을 실리카겔 컬럼(10% MeOH/DCM) 상에서 정제하여 밝은 황색 고체로서 화합물 54g(23.0g, 73.7%)를 수득하였다. M.p: 96 내지 97℃. 1H NMR(300MHz, dmso- d6): δ 1.32(t, J=7.1Hz, 3H), 1.51(s, 3H), 1.57(s, 3H), 2.19(s, 6H), 2.40(m, 1H), 2.60(m, 1H), 4.23(m, 2H), 4.35(q, J=6.7Hz, 2H), 4.78(m, 1H), 6.00(d, J=6Hz, 1H), 6.55(s, 2H), 7.18-7.40(m, 5H). LCMS(APCl, M+H+): 415.
화합물 54h의 제조: 3-아미노- N -[(1S)-2-(다이메틸아미노)-1-페닐에틸]-6,6-다이메틸-4,6-다이하이드로피롤로[3,4- c ]피라졸-5(1 H )-카복사미드
에틸 3-아미노-5-({[(1S)-2-(다이메틸아미노)-1-페닐에틸]아미노}카보닐)-6,6-다이메틸-5,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-1(4H)-카복실레이트(54g, 9.24g, 22.30mmol)를 MeOH(225㎖) 중에 용해하였다. 1N LiOH(36㎖) 용액을 첨가하고 반응물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔사를 물로 희석하고, 생성물을 4:1 CHCl3/ iPrOH 내로 추출시켰다. 유기 층을 분리하고 염수로 세척하고 건조(MgSO4)하고 증발시켜 황색 무정형 고체로서 화합물 54h(7.00g, 92%)를 제공하고, 추가로 정제하지 않고 사용하였다. Rf=0.16(10% 메탄올성 NH3/CHCl3). 1H NMR(400MHz, CD3OD): δ 1.60(s, 3H), 1.67(s, 3H), 2.32(s, 6H), 2.44(dd, J=12.9, 4.5Hz, 1H), 2.78(dd, J=12.6, 10.6Hz, 1H), 4.34(d, J=10.3Hz, 1H), 4.40(d, J=10.6Hz, 1H), 4.90-4.98(m, 1H), 7.20-7.24(m, 1H), 7.28-7.36(m, 4H). LCMS 343.
화합물 54h(0.18g, 0.52mmol) 및 4-클로로-6-에틸피리미딘(54i, 0.08g, 0.574mmol)을 1:1 HOAc/H2O(2.0㎖) 중에서 혼합하고 100℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 고체 NaHCO3으로 중화하고 물 및 4:1 CHCl3/iPrOH로 희석하였다. 유기 상을 분리하고 염수로 세척한 후, 건조(MgSO4)하고 증발시켰다. 생성물을 0 내지 5% 메탄올성 NH3/CHCl3으로 용출시킨 속성 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 제조용 HPLC로 추가로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 54, N-[(1S)-2-(다이메틸아미노)-1-페닐에틸]-3-[(6-에틸피리미딘-4-일)아미노]-6,6-다이메틸-4,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카복사미드(0.077g, 20%)를 제공하였다. Rf=0.16(10% 메탄올성 NH3/CHCl3). 1H NMR(400MHz, CD3OD): δ 1.34(t, J=7.8Hz, 3H), 1.72(s, 3H), 1.78(s, 3H), 2.77-2.82(m, 2H), 2.97(s, 3H), 3.05(s, 3H), 3.45-3.51(m, 1H), 3.63-3.69(m, 1H), 4.63-4.66(m, 1H), 4.71-4.76(m, 1H), 5.43(dd, J=11.3, 3.8Hz), 6.94(br, 1H), 7.32-7.36(m, 1H), 7.39-7.47(m, 4H), 8.74(s, 1H). LCMS 449(M+H). 분석(C24H32N8O·2.40 TFA·1.0 H2O) C, H, N. HPLC >98% 순도.
실시예 55: N -[(1S)-2-(다이메틸아미노)-1-페닐에틸]-6,6-다이메틸-3-{[2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일]아미노}-4,6-다이하이드로피롤로[3,4- c ]피라졸-5(1 H )-카복사미드
Figure 112007057150144-pct00081
IPA(1㎖) 중의 4-클로로-2(트라이플루오로메틸)피리미딘(55a, 74mg, 0.4mmol) 및 (S)-3-아미노-N-(2-(다이메틸아미노)-1-페닐에틸)-6,6-다이메틸피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H,4H,6H)-카복사미드(54h, 141mg, 0.4mmol)에 TEA(114㎖, 0.8mmol)를 첨가하였다. 반응물을 전자 레인지에서 140℃로 20분 동안 가열하였다. HPLC를 수행하여 백색 분말로서 표제 화합물 55, (S)-N-(2-(다이메틸아미노)-1-페닐에틸)-6,6-다이메틸-3-(2-(트라이플루오로메틸피리미딘-4-일아미노)피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H,4H,6H)-카복사미드(8mg, 4%)를 생성하였다. 1H NMR(400MHz, DCM) δ: 1.30(m, 6H), 1.58(m, 6H), 3.63(m, 2H), 3.86(m,2H), 4.04(m, 1H), 7.41-7.50(m, 6H), 8.53(s, 1H). 분석(C23H27N8OF3·2.41 TFA·1.7 H2O) C, H, N. APCI-MS:[M+H] 489.
Figure 112007057150144-pct00082
Figure 112007057150144-pct00083
Figure 112007057150144-pct00084
Figure 112007057150144-pct00085
Figure 112007057150144-pct00086
실시예 68: (1S)-2-( 다이메틸아미노 )-1- 페닐에틸 -6,6- 다이메틸 -3-( 티에노[3,2- d ]피리미딘 -4- 일아미노 )-4,6- 다이하이드로피롤로[3,4- c ]피라졸 -5(1 H )- 카복실레이트
Figure 112007057150144-pct00087
화합물 68b의 제조: (S)-2-다이메틸아미노-1-페닐-에탄올
포름산(400㎖) 중의 (S)-(+)-2-아미노-1-페닐-에탄올(68a, 100.0g, 729.0mmol)의 용액에 실온에서 포름알데하이드(800㎖, 물 중의 37중량%)를 첨가하였다. 용액을 95℃에서 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 진한 HCl을 사용하여 용액을 pH 2로 조정하였다. 이를 에테르(3x500㎖)로 추출한 후, 고체 NaOH로 pH 10으로 조정하였다. 생성된 수성 층을 CH2Cl2(3x500㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조하였다. 여과하고 증발시킨 후, 속성 크로마토그래피( CH2Cl2 중의 5% MeOH 내지 CH2Cl2 중의 4.5% MeOH/0.5% NEt3)하여 밝은 황색 오일로서 화합물 68b, (S)-2-다이메틸아미노-1-페닐-에탄올(68.0g, 56%)을 제공하였다. 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ: 2.35(s, 6H), 2.37(m, 1H), 2.46(dd, J=12.8, 9.2Hz, 1H), 4.02(br s, 1H), 4.69(dd, J=10.5, 3.6Hz, 1H), 7.22-7.4(m, 5H).
화합물 68e의 제조: (S)-5-(2-(다이메틸아미노)-1-페닐에틸) 2-에틸 3-아미노-6,6-다이메틸피롤로[3,4- c ]피라졸-2,5(4 H ,6 H )-다이카복실레이트
1,2-다이클로로에탄(500㎖) 중의 (S)-2-다이메틸아미노-1-페닐-에탄올(68b, 21.50g, 130.0mmol)의 교반 용액에 실온에서 질소 하에서 트라이에틸아민(26.30g, 260.0mmol) 및 4-나이트로페닐 클로로포르메이트(68c, 27.00g, 130.0mmol)를 첨가하였다. 용액을 50℃에서 하룻밤 교반하였다. 이어서, 휘니그(Hunig) 염기 총 16.8g(130.0mmol), 및 이어서 에틸 3-아미노-6,6-다이메틸-5,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-1(4H)-카복실레이트 이염산염(54a, 17.90g, 60.25mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 다시 12시간 교반하였다. 이를 다이클로로메탄(1.5ℓ)으로 희석하고 물(2x1.0ℓ) 및 염수(1.0ℓ)로 세척하고 Na2SO4로 건조하였다. 정확한 규모의 또 다른 배취를 수행하였다. 이들 두 배취를 후처리중 합하였다. 여과하고 증발시키고 속성 크로마토그래피(4.75% MeOH/0.25% NEt3/95% DCM)하여 밝은 황색 고무질 오일로서 화합물 68e, 에틸 3-아미노-5({[(1S)-2-(다이메틸아미노)-1-페닐에틸]하이드록시}카보닐)-6,6-다이메틸-5,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-1(4H)-카복실레이트(5.00g, 10%)를 제공하였다. 1H NMR(CDCl3, 회전이성체의 혼합물, 주요 형태의 화학 변위만 보고된다) δ: 1.45(t, J=7.1Hz, 3H), 1.63(s, 3H), 1.72(s, 3H), 2.29(s, 3H), 2.36(s, 3H), 2.55-2.63(m, 1H), 2.88(dd, J=13, 8.3Hz, 1H), 4.29(q, J=13Hz, 1H), 4.51(q, J=7.1Hz, 2H0, 5.44(d, J=10.7Hz, 1H), 5.8-5.95(m, 1H), 7.25-7.42(m, 5H). LCMS(APCI, M+H+) 416.
화합물 68f의 제조: (S)-2-(다이메틸아미노)-1-페닐에틸 3-아미노-6,6-다이메틸피롤로[3,4- c ]피라졸-5(1 H ,4 H ,6 H )-카복실레이트
둥근 바닥 플라스크에 화합물 68e(1.01g, 0.242mmol), 1N LiOH(3.87㎖, 1.6eq) 및 메탄올(24㎖)을 충전하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔사에 에틸 아세테이트(20㎖) 및 물(20㎖)을 첨가하였다. 수성 상을 분리하고 에틸 아세테이트(10㎖)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 상을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하고 여과하고 증발시켜 조질의 화합물 68f(564mg, 67%)를 제공하였다. LCMS(APCI, M+H+): 344.1.
재-밀봉가능한 튜브에 화합물 68f(88mg, 0.257mmol), 4-클로로-티에노(3,2-d)-피리미딘(88mg, 2eq), 및 아세트산과 물(1:1, 1㎖)의 혼합물을 충전하였다. 튜브를 마개로 닫고 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 제조용 HPLC로 2회 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 68(36mg, 29% 수율)을 제공하였다. 1H NMR(CD3OD, 회전이성질체의 혼합물, 주요 형태의 화학 변위만 보고된다) δ: 1.55(s, 3H), 1.66(s, 3H), 2.62(s, 6H), 2.82-2.92(m, 1H), 3.21-3.37(m, 1H), 4.44-4.57(m, 1H), 4.60-4.69(m, 1H), 5.90-6.00(m, 1H), 7.22-7.43(m, 6H), 8.01- 8.09(m, 1H), 8.55(s, 1H). LCMS(APCI, M+H+): 478.2. 분석(C24H27N7O2S0.2 HOAc.0.45 TFA.0.98 H2O): C, H, N.
Figure 112007057150144-pct00088
Figure 112007057150144-pct00089
Figure 112007057150144-pct00090
Figure 112007057150144-pct00091
Figure 112007057150144-pct00092
실시예 81 : N -(6,6- 다이메틸 -5-{[(3S,8 aS )-3- 메틸헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진 -2(1 H )-일] 카보닐 }-1,4,5,6- 테트라하이드로피롤로[3,4- c ]피라졸 -3-일)-7- 메틸티 에노[3,2- d ]피리미딘-4-아민
Figure 112007057150144-pct00093
화합물 81b의 제조: (3S,8aS)-3-메틸헥사하이드로피롤로[1,2- a ]피라진-2(1 H )-카보닐 클로라이드
0℃에서 CH2Cl2(10㎖) 중의 트라이포스젠(2.11g, 1eq)의 교반 혼합물에 DIPEA(1.8㎖, 1.5eq) 및 (3S,8aS)-3-메틸옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진(81a, 1g, 7.13mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공증발시켜 잔사, 화합물 81b를 제공하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 반응에 직접 투입하였다.
화합물 81c의 제조: 에틸 3-아미노-6,6-다이메틸-5-{[(3S,8aS)-3-메틸헥사하이드로피롤로[1,2- a ]피라진-2(1 H )-일]카보닐}-5,6-다이하이드로피롤로[3,4- c ]피라졸-2(4 H )-카복실레이트
CH2Cl2(20㎖) 중의 화합물 I(H), 5-t-부틸 2-에틸 3-아미노-6,6-다이메틸피롤로[3,4-c]피라졸-2,5(4H,6H)-다이카복실레이트(5.65g, 17.4mmol)의 교반 혼합물에 다이옥산(30㎖) 중의 4.0M HCl을 첨가하였다. 반응 혼합물을 진공농축하여 화합물 54a의 조질의 HCl 염을 제공하였다. 잔사의 일부(54a, 1g, 4.46mmol)를 CH2Cl2(20㎖) 및 DIPEA(1.2㎖, 2eq) 중의 (3S,8aS)-3-메틸헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-카보닐 클로라이드(81b, 1.4g, 2eq)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고 포화 NaHCO3으로 세척하고 황산 나트륨으로 건조하고 진공농축하고 속성 크로마토그래피로 정제하였다. 5 내지 15% MeOH/DCM으로 용출하여 화합물 81c를 제공하였다. 1H NMR(CD3)2SO δ: 1.2(m, 2H), 1.31(t, 3H), 1.52(m, 6H), 1.64(m, 4H), 1.93(m, 1H), 2.18(m, 1H), 2.77(m, 2H), 2.93(m, 1H), 3.77(m, 1H), 4.18(m, 2H), 4.33(m, 2H)
화합물 81d의 제조: 6,6-다이메틸-5-{[(3S,8aS)-3-메틸헥사하이드로피롤로[1,2- a ]피라진-2(1 H )-일]카보닐}-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4- c ]피라졸-3-아민
MeOH(3㎖) 중의 에틸 3-아미노-6,6-다이메틸-5-{[(3S,8aS)-3-메틸헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일]카보닐}-5,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카복실레이트(81c, 613mg, 1.60mmol)의 교반 용액에 20% 수성 NaOH(2㎖)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 잔사를 에틸 아세테이트 및 포화 NaHCO3 사이에 분배하고 건조하고 농축하여 화합물 81d를 제공하였다.
50% 아세트산/물(4㎖) 중의 화합물 81d(0.150g, 0.47mmol)의 교반 용액에 4-클로로-7-메틸티에노[3,2-d]피리미딘(175mg, 2eq)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃의 온도로 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 제조용-HPLC로 정제하여 백색 고체로서 화합물 81을 제공하였다. 1H NMR(CD3)2SO δ: 1.23(m, 2H), 1.62(d, 6H), 1.69(m, 3H), 1.83(m, 1H), 1.95(m, 1H), 2.16(m, 1H), 2.34(s, 3H), 2.74(m, 2H), 2.90(m, 1H), 3.80(m, 1H), 4.52(s, 2H), 7.83(s, 1H), 8.56(s, 1H).
Figure 112007057150144-pct00094
추가 실시예:
Figure 112007057150144-pct00095
Figure 112007057150144-pct00096
생물학적 시험, Ki 자료 및 세포 분석 자료
재조합 PAK4 키네이스 영역(PAK4 KD)의 클로닝, 발현 및 정제: PAK4를 부호화(coding)하는 cDNA를 PCR을 이용하여 EST 클론(#12)(리서치 제네틱스(Research Genetics)로부터 구입)으로부터 증폭시켰다. P33(ACATATG TCC CATGAGCAGT TCCGGGCTGC CCTGCAGCT) 및 P34(CTCA TGGGTGCTTC AGCAGCTCGG CTGCCGTGGC)를 PCR에서 각각 5' 시발체(primer) 및 3' 시발체로 사용하였다. PCR 증폭 생성물을 토포(Topo) 벡터(인비트로젠 인코포레이티드(Invitrogen Inc.))에 클로닝하고, DNA 서열 분석으로 확인하였다. 이어서, PAK4 KD를 발현 플라즈미드 pET28a(+), pET24a(+) 또는 pGST4.5 내로 부차 클로닝(subclone)하였다. PAK4 KD를 포함하는 재조합 플라즈미드를 재조합 단백질 발현을 위하여 BL21(DE3) 세포 내로 형질전환(transform)시켰다. 27℃에서 세포 내로 IPTG를 첨가하여 PAK4 KD의 생산을 유도하였다. 이어서, 세포를 수확하고 단백질 정제를 위해 세포를 용해하였다. Ni-NTA 컬럼(pET28a(+), pET24a(+)) 및 글루타티온 컬럼(pGST4.5)을 사용하여 정제하였다. 이어서, 정제된 단백질을 트롬빈(thrombin)에 적용하여 발현 플라즈미드로 부터 유도된 N-말단 태그(tag)를 분절하여 본 발명의 Ki의 분석에 사용되는 PAK4 KD를 제공하였다.
PAK4 키네이스 영역 효소 분석 조건: PAK4 KD의 효소 활성을 뉴클레오사이드 트라이포스페이트로부터 포스페이트 잔사를, 상업적으로 입수할 수 있는 펩타이드(아미노산 서열, EVPRRKSLVGTPYWM)의 아미노산 측쇄로 전달(transfer)을 촉진하는 능력으로 측정하였다. ATP의 ADP로의 전환이 촉매 반응에 수반된다. ATP로부터 ADP의 PAK4 KD 촉매화 생성은 파이루베이트 키네이스(PK) 및 락테이트 탈수소효소(LDH)의 활성을 통해 NADH의 산화에 연결된다. NADH의 NAD+ 로의 전환은 바이오멕(Biomec) FX와 함께 몰레큘러 디바이시즈(Molecular Devices) 스펙트라맥스(SPECTRAMAX) 190을 이용하여 340nm(e340=6.22cm-1mM-1)에서의 흡광도의 감소에 의해 검출된다. 전형적인 반응 용액은 50mM HEPES 중에 2mM 포스포에놀파이루베이트, 0.35mM NADH, 10mM MgCl2, 1mM DTT, 0.4mM 펩타이드(EVPRRKSLVGTPYWM), 0.04mM ATP, 1단위/㎖ PK, 1단위/㎖ LDH 및 0.01% 트윈(Tween) 20을 포함하고, pH 7.5이다. 분석은 25nM PAK4 KD를 첨가함으로써 개시된다. 본 발명의 각각의 화합물(억제제)의 PAK KD Ki는 여러 억제제 농도에서의 다중의 억제제의 억제 백분율(Percent Inhibition) 값에 기초하여 계산되었다. 펩타이드(아미노 서열 EVPRRKSLVGTPYWM)는 아메리칸 펩타이드 캄파니(American Peptide Company)로부터 구입하였다. NADH, MgCl2, HEPES, DTT, ATP 및 PK/LDH는 시그마(Sigma)로부터 구입 하였다. 트윈 20은 칼바이오켐(Calbiochem)으로부터 구입하였다.
샌드위치 ELISA 방법을 사용하여 총 세포에서 PAK4 키네이스 활성을 측정하였다. GEF-H1b의 PAK4-의존성 인산화의 수준은 GEF-H1b에 대한 인-특이적(phosphospecific) 항체의 결합을 검출하여 결정될 수 있다. 변형된 HEK 293 세포주를 생물검정에 사용하고 GEF-H1b 및 PAK4의 키네이스 영역(KD)을 둘 다 과발현하도록 설계되었다. PAK4의 KD는 테트라사이클린(트렉스 시스템(Trex system), 인비트로젠)에 의해 상기 세포주에서 유도할 수 있다. 이 세포주의 명칭은 TR-293-KDG로 지정되었다. GEF-H1에서 인산화 상황을 수립하기 위하여, 세포를 독시사이클린으로 유도하여 PAK4 KD를 발현시켰다. 음성 대조 웰(well)은 유도를 받지 않는다. 후보 물질 효과를 이 인산화 상황을 차단하는 능력으로서 측정한다.
포획 항체(α-HA-tag 마우스 모노클로날 항체)로 플레이트를 예비-피복하여 ELISA 플레이트를 제조하고, BSA로 차단하고, 트리스(tris)-완충 식염수(TBST) 중의 0.1% 트윈 20으로 세척하였다. 조직 배양 평판 플레이트(폴리-D-라이신으로 예비-피복됨)에 TR-293-KDG 세포를 접종하였다. TR-293-KDG 세포를 독시사이클린으로 유도하여 PAK4 KD를 하룻밤 발현시키고, 후속적으로 및 동시에 후보 물질 또는 희석제로 추가의 3시간 동안, 연속적으로 노출로 처리하였다. 이어서, 세포를 단백분해효소 억제제가 보충된 변형된 RIPA 완충액으로 용해하였다. 이어서, 신선한 총 세포 용해물을 2시간 동안 ELISA 플레이트에 첨가하였다. 모든 후속 단계 사이에 플레이트를 TBST로 4회 세척하였다. 검출 항체(GEF-HIb에 대하여 인-특이적 에피토프(eptitope)를 인식함)를 1시간 동안 첨가하고, 이어서 효소 연관(enzyme linked) 염소 α-토끼 2차 항체를 45분 동안 첨가하였다. 효소 연관 항체의 발색 현상을 과산화효소 기질, ABTS(모스 인코포레이티드(Moss, Inc.))를 이용하여 수행하고, 405nM에서의 흡광도를 30분 배양한 후 분광광도계로 판독하였다. 4개 매개변수 분석을 이용한 S자형 곡선 적합법(sigmoid curve fitting)에 의해 EC50 값을 계산하였다.
실시예 1 내지 86의 화합물의 PAK4 키네이스 영역 Ki 자료 및 PAK4 세포 분석 EC50 자료:
Figure 112007057150144-pct00097
Figure 112007057150144-pct00098
Figure 112007057150144-pct00099
Figure 112007057150144-pct00100

Claims (48)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    Figure 112009018895880-pct00101
    상기 식에서,
    R1은 5 내지 12원 헤테로아릴 또는 1 내지 6개의 R5로 치환된 5 내지 12원 헤테로아릴 이고;
    R2 및 R3은 서로 독립적으로 C1-C6 알킬이고;
    R4는 -C(O)NRaRb, -C(O)ORa, -C(O)NHCH(Ra)Rb 및 -C(O)OCH(Ra)Rb로 구성된 군에서 선택되고;
    각각의 R5는 Rc, -(L)m-할라이드, -(L)m-CN, -(L)m-C(O)Rc, -(L)m-C(O)ORc, -(L)m-C(O)NRcRd, -(L)m-C(O)SRc, -(L)m-ORc, -(L)m-OC(O)Rc, -(L)m-OC(O)NRcRd, -(L)m-O-C(O)ORc, -(L)m-NO2, -(L)m-NRcRd, -(L)m-N(Rc)C(O)Rd, -(L)m-N(Rc)C(O)ORd, -(L)m-NRcS(O)Rd, -(L)m-NRcS(O)ORd, -(L)m-NRcS(O)2Rd, -(L)m-NRcS(O)2ORd, -(L)m-SRc, -(L)m-S(O)Rc, -(L)m-S(O)ORc, -(L)m-S(O)2Rc, -(L)m-S(O)2ORc, -(L)m-S(O)NRcRd, -(L)m-S(O)2NRcRd, -(L)m-O-L-NRcRd, -(L)m-O-L-ORc 및 -(L)m-NRc-L-ORd로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
    각각의 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 H, -(L)m-(C1-C6 퍼플루오로알킬), C1-C12 알킬, -(C1-C3 알킬렌)m-(C3-C12 사이클로알킬), -(C3-C5 사이클로알킬렌)m-(C2-C12 알케닐), -(L)m-(C4-C12 사이클로알케닐), -(C3-C5 사이클로알킬렌)m-(C2-C12 알키닐), -(L)m-(3 내지 12원 헤테로환), -(L)m-(C6-C10 아릴) 및 -(L)m-(5 내지 12원 헤테로아릴)로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고, 각각의 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 1 내지 6개의 Rf로 추가로 치환될 수 있고; Ra 및 Rb, 또는 Rc 및 Rd는 이들이 부착된 원자와 함께 3 내지 12원 헤테로환 및 5 내지 12원 헤테로아릴 중에서 선택되는 고리를 형성할 수 있고, 상기 고리는 1 내지 6개의 Rf로 추가로 치환될 수 있고;
    각각의 Rf는 옥소, -(C1-C3 알킬렌)m-(C1-C6 퍼플루오로알킬), C1-C12 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -(C1-C3 알킬렌)m-(C3-C7 사이클로알킬), -(C1-C3 알킬렌)m-(3 내지 7원 헤테로환), -(C1-C3 알킬렌)m-(5 내지 7원 헤테로아릴), -(L)m-할라이드, -(L)m-CN, -(L)m-C(O)Rk, -(L)m-C(O)ORk, -(L)m-C(O)NRkRj, -(L)m-ORk, -(L)m-OC(O)Rk, -(L)m-NO2, -(L)m-NRkRj, -(L)m-N(Rk)C(O)Rj, -(L)m-0-L-NRkRj, -(L)m-SRk, -(L)m-S(O)Rk 및 -(L)m-S(O)2RjRk로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고, 각각의 Rf는 독립적으로 C1-C3 알킬, 할라이드 및 C1-C3 퍼플루오로알킬로 구성된 군에서 선택되는 1 내지 3개의 기로 추가로 치환될 수 있고;
    각각의 Rk 및 Rj는 독립적으로 -H, -OH, C1-C3 퍼플루오로알킬, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C3-C6 알키닐, -(C1-C3 알킬렌)m-(C3-C6 사이클로알킬) 또는 -(C1-C3 알킬렌)m-(3 내지 6원 헤테로환)이고, Rk 및 Rj는 3 내지 7원 헤테로환 및 5 내지 7원 헤테로아릴중에서 선택되는 고리를 형성할 수 있고, 상기 고리는 C1-C3 알킬, C1-C3 퍼플루오로알킬, C1-C3 알콕시, 옥소, -(C1-C3 알킬렌)m-할라이드, -(C1-C3 알킬렌)m-CN, -(C1-C3 알킬렌)m-OH, -(C1-C3 알킬렌)m-NH2, -(C1-C3 알킬렌)m-(C1-C6 모노알킬아미노) 및 -(C1-C3 알킬렌)m-(C2-C8 다이알킬아미노)으로 구성된 군에서 선택되는 1 또는 2개의 기로 추가로 치환될 수 있고;
    각각의 L은 독립적으로 -(C1-C6 알킬렌)-인 2가 라디칼이고;
    각각의 m은 독립적으로 0 또는 1이고;
    n은 1이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    n이 1인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제 2 항에 있어서,
    각각의 R2 및 R3이 비치환된 C1-C3 알킬인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제 3 항에 있어서,
    R2가 비치환된 메틸이고, R3이 비치환된 메틸인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제 1 항에 있어서,
    R4가 -C(O)NHCH(Ra)Rb인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제 1 항에 있어서,
    R4가 -C(O)OCH(Ra)Rb인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 삭제
  8. 제 5 항에 있어서,
    Ra가 -(C1-C3 알킬렌)m-페닐, -(C1-C3 알킬렌)m-(5 내지 12원 헤테로아릴), -(C1-C3 알킬렌)m-(C3-C12 사이클로알킬) 및 -(C1-C3 알킬렌)m-(3 내지 12원 헤테로환)으로 구성된 군에서 선택되고, Ra가 1 내지 6개의 Rf로 추가로 치환될 수 있고;
    Rb가 -NRjRk로 치환된 C1-C6 알킬 및 1 내지 6개의 Rf로 치환될 수 있는 -(C1-C3 알킬렌)m-(C3-C12 헤테로환)중에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  9. 제 8 항에 있어서,
    Rb가 -NRjRk로 치환된 메틸 기인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  10. 제 8 항에 있어서,
    Ra가 페닐, 5 내지 12원 헤테로아릴, 3 내지 12원 헤테로환 및 3 내지 12원 사이클로알킬로 구성된 군에서 선택되고, Ra가 1 내지 6개의 Rf로 추가로 치환될 수 있고;
    Rb가 -NRjRk로 치환된 메틸 기인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  11. 제 1 항에 있어서,
    R4가 -C(O)NRaRb이고, 이 때 Rb가 H 및 C1-C3 알킬중에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  12. 제 1 항에 있어서,
    R4가 -C(O)ORa인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  13. 삭제
  14. 제 11 항에 있어서,
    Ra가 -(C3-C5 사이클로알킬렌)-페닐, -(C3-C5 사이클로알킬렌)-(5 내지 12원 헤테로아릴) 및 -(C3-C5 사이클로알킬렌)-(3 내지 12원 헤테로환)으로 구성된 군에서 선택되고, Ra가 1 내지 6개의 Rf로 추가로 치환될 수 있는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  15. 제 14 항에 있어서,
    Ra가 -(사이클로프로필렌)-페닐이고, Ra가 1 내지 6개의 Rf로 추가로 치환될 수 있는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  16. 제 1 항에 있어서,
    n이 1이고;
    R4가 -C(O)NRaRb이고, 이 때 Ra 및 Rb가 3 내지 12원 헤테로환 및 5 내지 12원 헤테로아릴중에서 선택되는 고리를 형성하고, 상기 고리가 N, O 및 S로 구성된 군에서 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고, 1 내지 6개의 Rf로 추가로 치환될 수 있는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  17. 제 16 항에 있어서,
    Ra 및 Rb에 의해 형성되는 고리가 피페리디닐, 모폴리닐, 피페라지닐, 피리디닐 및
    Figure 112009018895880-pct00102
    로 구성된 군에서 선택되고, 상기 고리가 1 내지 6개의 Rf로 추가로 치환될 수 있는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  18. 삭제
  19. 제 1 항에 있어서,
    R1이
    Figure 112009018895880-pct00103
    으로 구성된 군에서 선택되고, R1이 1 내지 5개의 R5로 추가로 치환될 수 있는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  20. 제 19 항에 있어서,
    각각의 R5가 독립적으로 -(L1)m-(C1-C6 퍼플루오로알킬), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -(C1-C3 알킬렌)m-(C3-C4 사이클로알킬), 1 또는 2개의 C1-C3 알킬로 치환될 수 있는 -(C1-C3 알킬렌)m-(3 또는 4원 헤테로환), -(L1)m-할라이드, -(L1)m-CN, -(L1)m-C(O)Rk, -(L1)m-C(O)ORk, -(L1)m-C(O)NRkRj, -(L1)m-C(O)SRj, -(L1)m-ORk, -(L1)m-OC(O)Rk, -(L1)m-OC(O)NRjRk, -(L1)m-NO2, -(L1)m-NRkRj, -(L1)m-N(Rk)C(O)Rj, -(L1)m-N(Rk)C(O)ORj, -(L1)m-O-L1-NRkRj, -(L1)m-O-L1-ORk, -(L1)m-NRj-L1-ORk, -(L1)m-SRk, -(L1)m-S(O)Rk, -(L1)m-S(O)ORk, -(L1)m-S(O)NRjRk, -(L1)m-S(O)2Rk, -(L1)m-S(O)2ORk 및 -(L1)m-S(O)2NRjRk로 구성된 군에서 선택되고, 이 때 각각의 Rj 및 Rk가 독립적으로 H, OH, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 퍼플루오로알킬이거나, 또는 Rj 및 Rk가 동일 질소 상에서 아지리디닐 및 아제티디닐중에서 선택되는 3 또는 4원 고리를 형성하고;
    L1은 -(C1-C3 알킬렌)-, -(C3-C4 사이클로알킬렌)-, -(3 또는 4원 헤테로사이클릴렌)-, -(C1-C3 알킬렌)-(C3-C4 사이클로알킬렌)-, -(C3-C4 사이클로알킬렌)-(C1-C3 알킬렌)-, -(C1-C3 알킬렌)-(3 또는 4원 헤테로사이클릴렌)- 및 -(3 또는 4원 헤테로사이클릴렌)-(C1-C3 알킬렌)-으로 구성된 군에서 선택되는 2가 라디칼인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  21. 제 20 항에 있어서,
    각각의 R5가 독립적으로 할라이드 또는 C1-C3 알킬인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  22. 하기 화학식 VI의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 VI
    Figure 112009018895880-pct00104
    상기 식에서,
    B는 -O- 또는 -NH-이고;
    R1은
    Figure 112009018895880-pct00105
    으로 구성된 군에서 선택되고, R1은 1 내지 5개의 R5로 추가로 치환될 수 있고;
    R2는 비치환된 C1-C3 알킬이고, R3은 비치환된 C1-C3 알킬이고;
    각각의 Rx는 -(L1)m-(C1-C6 퍼플루오로알킬), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -(C1-C3 알킬렌)m-(C3-C4 사이클로알킬), 1 또는 2개의 C1-C3 알킬로 치환될 수 있는 -(C1-C3 알킬렌)m-(3 또는 4원 헤테로환), -(L1)m-할라이드, -(L1)m-CN, -(L1)m-C(O)Rk, -(L1)m-C(O)ORk, -(L1)m-C(O)NRkRj, -(L1)m-C(O)SRj, -(L1)m-ORk, -(L1)m-OC(O)Rk, -(L1)m-OC(O)NRjRk, -(L1)m-NO2, -(L1)m-NRkRj, -(L1)m-N(Rk)C(O)Rj, -(L1)m-N(Rk)C(O)ORj, -(L1)m-O-L1-NRkRj, -(L1)m-O-L1-ORk, -(L1)m-NRj-L1-ORk, -(L1)m-SRk, -(L1)m-S(O)Rk, -(L1)m-S(O)ORk, -(L1)m-S(O)NRjRk, -(L1)m-S(O)2Rk, -(L1)m-S(O)2ORk 및 -(L1)m-S(O)2NRjRk로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고, 이 때 각각의 Rj 및 Rk는 독립적으로 H, OH, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 퍼플루오로알킬이거나, 또는 Rj 및 Rk는 동일 질소 상에서 아지리디닐 및 아제티디닐중에서 선택되는 3 또는 4원 고리를 형성하고;
    L1은 -(C1-C3 알킬렌)-인 2가 라디칼이고;
    Ra는 -(C3-C7 사이클로알킬렌)-페닐, -(C3-C7 사이클로알킬렌)-(5 내지 12원 헤테로아릴), -(C3-C7 사이클로알킬렌)-(3 내지 12원 헤테로환) 및 -(C3-C7 사이클로알킬렌)-(C3-C12 사이클로알킬)로 구성된 군에서 선택되고, Ra는 옥소 및 Rx중에서 선택되는 1 내지 6개의 기로 추가로 치환될 수 있고;
    각각의 m은 독립적으로 0 또는 1이다.
  23. 제 22 항에 있어서,
    B가 -O-이고, R2가 비치환된 메틸이고, R3이 비치환된 메틸인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  24. 제 22 항에 있어서,
    R1이
    Figure 112009018895880-pct00106
    으로 구성된 군에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  25. 제 22 항에 있어서,
    R1이
    Figure 112009018895880-pct00107
    으로 구성된 군에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  26. 제 22 항에 있어서,
    B가 -NH-이고, R2가 비치환된 메틸이고, R3이 비치환된 메틸인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  27. 제 26 항에 있어서,
    R1이
    Figure 112009018895880-pct00108
    으로 구성된 군에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  28. 제 26 항에 있어서,
    R1이
    Figure 112009018895880-pct00109
    으로 구성된 군에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  29. 제 22 항에 있어서,
    Ra가 -사이클로프로필렌-페닐, -사이클로프로필렌-(5 내지 12원 헤테로아릴) 및 -사이클로프로필렌-(3 내지 12원 헤테로환)으로 구성된 군에서 선택되고, Ra가 옥소 및 Rx중에서 선택되는 1 내지 6개의 기로 추가로 치환될 수 있는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  30. 제 29 항에 있어서,
    Ra가
    Figure 112009018895880-pct00118
    이고, 이 때 상기 식중에 표시된 입체화학이 사이클로프로필렌 기의 2개의 치환기가 트랜스임을 나타내고, Ra가 옥소 및 Rx중에서 선택되는 1 내지 6개의 기로 추가로 치환될 수 있는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  31. 제 30 항에 있어서,
    상기 식중에 표시된 입체화학이 사이클로프로필렌 기의 탄소 중심에서 절대(absolute) 입체화학을 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  32. 하기 화학식 VII의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 VII
    Figure 112009018895880-pct00111
    상기 식에서,
    B는 -O- 또는 -NH-이고;
    R1은
    Figure 112009018895880-pct00112
    으로 구성된 군에서 선택되고, R1은 1 내지 5개의 R5로 추가로 치환될 수 있고;
    R2는 비치환된 C1-C3 알킬이고, R3은 비치환된 C1-C3 알킬이고;
    Ra는 -(L2)m-페닐, -(L2)m-(5 내지 12원 헤테로아릴), -(L2)m-(C3-C12 사이클로알킬) 및 -(L2)m-(3 내지 12원 헤테로환)으로 구성된 군에서 선택되고, 이 때 L2는 -(C1-C3 알킬렌)-인 2가 라디칼이고, Ra는 옥소 및 Rx중에서 선택되는 1 내지 6개의 기로 추가로 치환될 수 있고;
    Rb는 -(C1-C6 알킬렌)m-NRpRq이고, 이 때 각각의 Rp 및 Rq는 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬이거나, 또는 Rp 및 Rq는 O 및 N중에서 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 7원 헤테로환을 형성하고, 상기 3 내지 7원 헤테로환은 할라이드 및 C1-C3 알킬중에서 선택되는 1 내지 3개의 기로 추가로 치환될 수 있고;
    각각의 R5는 독립적으로 Rx이고;
    각각의 Rx는 -(L1)m-(C1-C6 퍼플루오로알킬), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -(C1-C3 알킬렌)m-(C3-C4 사이클로알킬), 1 또는 2개의 C1-C3 알킬로 치환될 수 있는 -(C1-C3 알킬렌)m-(3 또는 4원 헤테로환), -(L1)m-할라이드, -(L1)m-CN, -(L1)m-C(O)Rk, -(L1)m-C(O)ORk, -(L1)m-C(O)NRkRj, -(L1)m-C(O)SRj, -(L1)m-ORk, -(L1)m-OC(O)Rk, -(L1)m-OC(O)NRjRk, -(L1)m-NO2, -(L1)m-NRkRj, -(L1)m-N(Rk)C(O)Rj, -(L1)m-N(Rk)C(O)ORj, -(L1)m-O-L1-NRkRi, -(L1)m-O-L1-ORk, -(L1)m-NRj-L1-ORk, -(L1)m-SRk, -(L1)m-S(O)Rk, -(L1)m-S(O)ORk, -(L1)m-S(O)NRjRk, -(L1)m-S(O)2Rk, -(L1)m-S(O)2ORk 및 -(L1)m-S(O)2NRjRk로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고, 이 때 각각의 Rj 및 Rk는 독립적으로 H, OH, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 퍼플루오로알킬이거나, 또는 Rj 및 Rk는 동일 질소 상에서 아지리디닐 및 아제티디닐중에서 선택되는 3 또는 4원 고리를 형성하고;
    L1은 -(C1-C3 알킬렌)-인 2가 라디칼이고;
    각각의 m은 독립적으로 0 또는 1이다.
  33. 제 32 항에 있어서,
    B, Ra, Rb 및 이들을 연결하는 탄소가 탄소에서 S 키랄 중심을 형성하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  34. 제 33 항에 있어서,
    S 키랄 중심과 관련하여 90% 이상 거울상이성질체로서 순수한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  35. 제 32 항에 있어서,
    B가 -O-이고, R2가 비치환된 메틸이고, R3이 비치환된 메틸인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  36. 제 35 항에 있어서,
    R1이
    Figure 112009018895880-pct00113
    으로 구성된 군에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  37. 제 35 항에 있어서,
    R1이
    Figure 112009018895880-pct00114
    으로 구성된 군에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  38. 제 32 항에 있어서,
    B가 -NH-이고, R2가 비치환된 메틸이고, R3이 비치환된 메틸인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  39. 제 38 항에 있어서,
    R1이
    Figure 112009018895880-pct00115
    으로 구성된 군에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  40. 제 38 항에 있어서,
    R1이
    Figure 112009018895880-pct00116
    으로 구성된 군에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  41. 제 32 항에 있어서,
    Rb가 -CH2-N(CH3)CH3, -CH2NHCH3, -CH2NH2 및 피롤릴로 구성된 군에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  42. 제 32 항에 있어서,
    Ra가 페닐, 5 내지 12원 헤테로아릴, 3 내지 12원 헤테로환 및 3 내지 12원 사이클로알킬로 구성된 군에서 선택되고, Ra가 옥소 및 Rx중에서 선택되는 1 내지 6개의 기로 추가로 치환될 수 있는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  43. 제 32 항에 있어서,
    Figure 112009018895880-pct00119
    로 구성되는 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  44. 제 32 항에 있어서,
    Figure 112009018895880-pct00120
    으로 구성된 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  45. 제 1 항에 따른 화합물을 포함하는 폐암, 골암, 췌장암, 피부암, 두부(head) 또는 경부의 암, 피부 또는 안구내 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문 부위의 암, 위암, 결장암, 유방암, 나팔관 암종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 질 암종, 음문 암종, 호지킨(Hodgkin) 질환, 식도암, 소장암, 내분비계 암, 갑상선 암, 부갑상선 암, 부신 암, 연조직(soft tissue) 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구성 림프종, 방광암, 신장 또는 요관 암, 신장 세포 육종, 신우(renal pelvis) 육종, 중추신경계(CNS) 종양, 1차 CNS 림프종, 척수축(spinal axis) 종양, 뇌간 신경교종(brain stem glioma), 뇌하수체 선종(adenoma), 이들의 일 종 이상의 복합 암, 건선, 양성 전립선 비대증 및 레스티노시스(restinosis)로 구성된 군으로부터 선택된 질환 치료용 약학 조성물.
  46. 제 1 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 폐암, 골암, 췌장암, 피부암, 두부(head) 또는 경부의 암, 피부 또는 안구내 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문 부위의 암, 위암, 결장암, 유방암, 나팔관 암종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 질 암종, 음문 암종, 호지킨(Hodgkin) 질환, 식도암, 소장암, 내분비계 암, 갑상선 암, 부갑상선 암, 부신 암, 연조직(soft tissue) 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구성 림프종, 방광암, 신장 또는 요관 암, 신장 세포 육종, 신우(renal pelvis) 육종, 중추신경계(CNS) 종양, 1차 CNS 림프종, 척수축(spinal axis) 종양, 뇌간 신경교종(brain stem glioma), 뇌하수체 선종(adenoma), 이들의 일 종 이상의 복합 암, 건선, 양성 전립선 비대증 및 레스티노시스(restinosis)로 구성된 군으로부터 선택된 질환 치료용 약학 조성물.
  47. 삭제
  48. 삭제
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