JP2024507433A - プラスミン阻害剤、そのための調製方法及びその応用 - Google Patents
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Abstract
プラスミン活性を阻害し、線維素溶解を遅延させ、並びに凝固及び止血活性を有することができる式(I)の化合物、薬学的に許容されるその塩、水和物、異性体、プロドラッグ及び混合物[式中、X及びR1～R5は、本明細書で定義される通りである]。【化１】TIFF2024507433000127.tif24140【選択図】なし
Description
本発明は、医薬品化学の分野、特に、プラスミン阻害剤、それらの調製の方法及び医薬におけるそれらの使用に関する。
プラスミンは、線維素を分解するタンパク質分解酵素である。組織の損傷が血管破裂を引き起こした場合、止血機構が誘引され、これは、血管収縮、血小板血栓形成、凝固プロセスの開始、及び安定な線維素の最終形成を伴う。同時に、線維素沈着により、線維素溶解システムが活性化され、これは、線維素形成及び溶解の間のバランスを維持し、血管開存性を維持すること及び損傷した血管壁の修復中に損傷した組織を再構築することにおいて役割を果たす(Tengborn L、Blomback M、Berntorp E. Thromb Res. 2015年2月、135(2):231～42)。
線維素溶解システムは、プラスミノーゲン、組織プラスミノーゲン活性化因子(tPA)及びウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子(uPA)を含む。プラスミノーゲンは、線維素の表面上のリジン残基と結合し、内皮細胞から放出された活性化因子(すなわち、tPA)によってプラスミンに変換される。線維素溶解阻害を使用して、出血を処置することができる。抗線維素溶解薬の使用は、心臓手術、外傷、整形外科手術、固形臓器移植、産科及び婦人科、脳神経外科並びに非外科的状態における失血を低減させることができる(Ng W、Jerath A、Wasowicz M. Anaesthesiol Intensive Ther. 2015、47(4):339～50)。1950年代初頭に、アミノ酸リジンはプラスミノーゲンの活性化を阻害することが分かったが、効果が弱すぎて線維素溶解出血性疾患の処置において有用ではなかった。1953年に、岡本彰祐らは、数種のスルフヒドリル-及びアミノ-カルボン酸が抗血漿タンパク質効果を有することを示し、リジンの合成誘導体であるε-アミノカプロン酸(EACA)がプラスミノーゲンに対して強力な阻害効果を有することを見出した。EACAは臨床的に広く使用されてきたが、大量の用量を要し、軽度の胃腸副作用、例えば、悪心が付随する。1962年に、4-アミノ-メチル-シクロヘキサン-カルボン酸(AMCHA)が発見された。この化合物は2つの立体異性体を含有し、さらなる研究は、そのトランス形態(trans-4-アミノメチル-シクロヘキサン-カルボン酸、すなわち、トラネキサム酸、TXA)がEACAの約10倍の抗線維素溶解活性を有し、より忍容性が高いことが示されたことを示した(Tengborn L、Blomback M、Berntorp E. Thromb Res. 2015年2月、135(2):231～42)。
トラネキサム酸は、プラスミノーゲンと可逆的複合体を形成する合成リジン誘導体及び抗線維素溶解剤である。プラスミノーゲンと結合することにより、プラスミノーゲン及びプラスミン重鎖の線維素リジン残基との相互作用がブロックされ、それにより、プラスミノーゲンの線維素表面との結合を防止し、線維素溶解を遅延させる。トラネキサム酸は、重度の月経出血及び種々の手術による出血障害の処置のために承認されており、臨床診療において現在最も一般的に使用されている止血薬である。しかしながら、多数の文献報告は、トラネキサム酸が、経口投与後の胃腸有害反応、例えば、悪心、嘔吐、下痢及び消化不良を起こす傾向があり、その投薬量は比較的高く、患者において合併症、例えば、てんかんを引き起こし得ることを示す。
他の同様の止血薬、例えば、アミノカプロン酸は、人体における急速な排泄、弱い止血効果、短い作用持続時間、多くの毒性反応等の問題を有し、投薬量が高すぎる場合には血栓を形成する場合があり、それにより、血栓症傾向又は血栓性血管疾患及び腎不全を持つ患者に適用を限定する。アミノメチル安息香酸の機序はアミノカプロン酸のものと同じであり、その効果は、アミノカプロン酸のものよりも4～5倍強力である。これは、一般的な慢性出血に対しては有意な効果を有するが、外傷性出血及びがんの出血に対しては止血効果を有さない。加えて、過剰な投薬量は血栓症を促進する場合もある。バイパス手術において一般的に使用されている止血薬であるアプロチニンも、2008年にFDAによって市場から回収され、何故なら、腎不全、心筋梗塞、心不全等を誘発し得るからである。
他の機序を持つ止血薬、例えば、血管に作用するカルバコーラ(carbacola)は、繰り返し使用後にてんかんを誘発する場合があり、血液凝固プロセスを促進する止血薬であるトロンビンは、胃腸出血又は局所出血にのみ適用され得る。
臨床的に利用可能な止血薬の選択は非常に限られており、投薬量、臨床的適応等の側面において、ある特定の欠陥が存在し、同じ種類の既存の薬物は、大量の投薬量、多くの有害反応の問題を有し、合併症、例えば、てんかんを起こす傾向があるという事実を考慮すると、臨床的必要性をより良好に満たすための新たな止血薬を開発することが必要である。
第1の態様では、本発明は、線維素溶解酵素の活性を阻害し、線維素溶解を遅延させることができ、血液凝固及び止血の活性を有する、新規化合物を提供することを狙いとする。
特に、本発明は、以下の式(I)の構造によって表される化合物、並びに薬学的に許容されるその塩、水和物、異性体、プロドラッグ及び混合物
R1のそれぞれは、水素、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルコキシ、ハロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換脂肪族複素環式基、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換芳香族複素環式基からなる群から独立して選択されるか、又は2つのR1は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、3～8個の炭素原子を含有する炭素環を形成し、
R2は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、置換又は非置換アミノ、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換アルコキシ、ハロアルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換脂肪族複素環式基、置換又は非置換アリール、置換又は非置換芳香族複素環式基からなる群から選択され、
R3は、水素、ハロゲン、置換又は非置換アルキルからなる群から選択され、
R4は、水素、置換又は非置換アミノ、ヒドロキシル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換芳香族複素環式基からなる群から選択され、
R5は、水素、置換又は非置換アルキル、ハロアルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換脂肪族複素環式基、置換又は非置換アリール、置換又は非置換芳香族複素環式基、アルキル-カルボニル-オキシ-アルキル、アルコキシ-カルボニル-オキシ-アルキルからなる群から選択される]
を提供する。
一実施形態では、本発明は、以下の式(I')の構造によって表される化合物、薬学的に許容されるその塩、水和物、異性体、プロドラッグ及び混合物
R1は、水素、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換アルコキシ、ハロアルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換脂肪族複素環式基、置換又は非置換アリール、置換又は非置換芳香族複素環式基からなる群から選択され、
R2は、水素、ヒドロキシル、置換又は非置換アミノ、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換アルコキシ、ハロアルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換脂肪族複素環式基、置換又は非置換アリール、置換又は非置換芳香族複素環式基からなる群から選択され、
R3は、水素、ハロゲン、置換又は非置換アルキルからなる群から選択され、
R4は、水素、置換又は非置換アミノ、ヒドロキシル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換芳香族複素環式基からなる群から選択され、
R5は、水素、置換又は非置換アルキル、ハロアルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換脂肪族複素環式基、置換又は非置換アリール、及び置換又は非置換芳香族複素環式基からなる群から選択される]
に向けられる。
一部の実施形態では、XはNである。
一部の実施形態では、R1のそれぞれは、水素、置換若しくは非置換C1～C6アルキル、置換若しくは非置換C1～C6アルコキシ、C1～C4ハロアルキル、置換若しくは非置換C3～C6シクロアルキル、置換若しくは非置換4～8員脂肪族複素環式基、置換若しくは非置換6～10員アリール、置換若しくは非置換6～10員芳香族複素環式基からなる群から独立して選択されるか、又は2つのR1は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、3～8個の炭素原子を含む炭素環を形成する。
一部の実施形態では、R2は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、置換又は非置換アミノ、置換又は非置換C1～C6アルキル、置換又は非置換C1～C6アルコキシ、C1～C4ハロアルキル、置換又は非置換C3～C6シクロアルキル、置換又は非置換4～8員脂肪族複素環式基、置換又は非置換6～10員アリール、置換又は非置換6～10員芳香族複素環式基からなる群から選択される。
一部の実施形態では、R3は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、置換又は非置換C1～C4アルキルからなる群から選択される。
一部の実施形態では、R4は、水素、置換又は非置換アミノ、ヒドロキシル、置換又は非置換6～10員アリール、置換又は非置換C1～C6アルキル、置換又は非置換6～10員芳香族複素環式基からなる群から選択される。
一部の実施形態では、R5は、水素、置換又は非置換C1～C4アルキル、置換又は非置換C1～C4ハロアルキル、置換又は非置換C3～C6シクロアルキル、置換又は非置換4～8員脂肪族複素環式基、置換又は非置換6～10員アリール、置換又は非置換6～10員芳香族複素環式基、(C1～C4)アルキル-カルボニル-オキシ-(C1～C4)アルキル、(C1～C4)アルコキシ-カルボニル-オキシ-(C1～C4)アルキルからなる群から選択される。
一部の実施形態では、R1のそれぞれは、水素、置換又は非置換C1～C6アルキル、置換又は非置換C1～C6アルコキシからなる群から独立して選択され、ここで、置換C1～C6アルキル又は置換C1～C6アルコキシは、ヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリール又は置換アリールから選択される1つ以上の基で置換されており、一部の実施形態では、置換C1～C6アルキル又は置換C1～C6アルコキシは、ヒドロキシル、フェニル、C1～C4アルコキシ、C1～C4アルコキシで置換されているフェニル、シクロヘキシルから選択される1つ以上の基で置換されている。
一部の実施形態では、R1のそれぞれは、水素、-CH2OH、イソブチル、tert-ブチル、-O(CH2)2OH、-O(CH2)3OH、-(CH2)4OH、-CH2-O(CH2)3OH、フェニルエチル、プロピル、イソペンチル、3,3-ジメチルブチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、フェニルプロピル、4-メトキシフェニルエチルからなる群から独立して選択される。
一部の実施形態では、R1の1つは水素である。
一部の実施形態では、2つのR1は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル環を形成する。
一部の実施形態では、R2は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシ置換C1～C6アルコキシ、N、O及びSから選択される1～3個のヘテロ原子を含有する6員脂肪族複素環式基からなる群から選択され、ここで、Sヘテロ原子は場合により酸化されている。
一部の実施形態では、R2は、水素、ヒドロキシル、-OCH2CH2OH、
一部の実施形態では、R2は水素である。
一部の実施形態では、R3は水素又はフルオロから選択される。
一部の実施形態では、R4は、ヒドロキシル、フェニル、C1～C6アルキル又はフェニル置換C1～C6アルキルからなる群から選択される。
一部の実施形態では、R4は、ヒドロキシル、フェニル、エチル又はフェニルエチルからなる群から選択される。
一部の実施形態では、R4は、ヒドロキシル、フェニル又はフェニルエチルからなる群から選択される。
一部の実施形態では、R5は、水素、置換若しくは非置換C1～C4アルキル、(C1～C4)アルキル-カルボニル-オキシ-(C1～C4)アルキル、又は(C1～C4)アルコキシ-カルボニル-オキシ-(C1～C4)アルキルからなる群から選択される。
一部の実施形態では、R5は、水素、エチル、メチルカルボニルオキシメチル、イソプロピルカルボニルオキシメチル又はメトキシカルボニルオキシメチルからなる群から選択される。
一部の実施形態では、本発明の式Iの化合物は、以下の構造:
本発明の別の目的は、前述の化合物の少なくとも1つ又は薬学的に許容されるその塩、水和物、異性体、プロドラッグ及び混合物、並びに少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物を提供することである。
本発明の別の目的は、医薬の製造のための、前述の化合物若しくは薬学的に許容されるその塩、水和物、異性体、プロドラッグ及び混合物、又は医薬組成物の使用を提供することである。医薬は、線維素溶解酵素活性を有効に阻害し、線維素溶解を遅延させ、優れた血液凝固及び止血治療活性を発揮することができ、線溶亢進(hyperfibrinolysis)によって引き起こされた異常出血、手術による及び術後の出血等に使用され得る。
本発明の別の目的は、出血性疾患又は状態を処置する及び/又は緩和するための方法であって、それを必要とする対象に、前述の医薬組成物又は式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩、水和物、異性体、プロドラッグ若しくは混合物の1つ以上を投与するステップを含む方法を提供する。
定義
別段の定めがない限り、本明細書で使用される以下の用語及び語句は、以下の意味を有するように意図されている。特定の用語又は語句は、具体的に定義されていない場合、不明瞭とも不明確ともみなされるべきではなく、その普通の意味に従って理解されるべきである。商標名が本明細書において出現する場合、その対応する商用製品又はその活性成分を指すように意図されている。
別段の定めがない限り、本明細書で使用される以下の用語及び語句は、以下の意味を有するように意図されている。特定の用語又は語句は、具体的に定義されていない場合、不明瞭とも不明確ともみなされるべきではなく、その普通の意味に従って理解されるべきである。商標名が本明細書において出現する場合、その対応する商用製品又はその活性成分を指すように意図されている。
用語「薬学的に許容される」は、本明細書で使用される場合、合理的なベネフィット/リスク比を有し、必要以上の毒性、刺激、アレルギー反応若しくは他の問題又は合併症のいずれもなしに、ヒト及び動物の組織と接触させて使用するために好適であることを意味する。
用語「薬学的に許容される塩」は、特定の置換基を有する本発明の化合物から比較的非毒性の酸又は塩基を用いて調製される、本発明の化合物の塩を指す。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含有する場合、塩基付加塩は、そのような化合物の中性形態を、十分な量の塩基と、無溶媒(neat)又は好適な不活性溶媒中のいずれかで接触させることによって取得され得る。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含有する場合、酸付加塩は、そのような化合物の中性形態を、十分な量の酸と、無溶媒又は好適な不活性溶媒中のいずれかで接触させることによって取得され得る。
本発明の化合物は、特定の幾何学的又は立体異性形態で存在してもよい。本発明は、すべてのそのような化合物を企図している。用語「異性体」は、本明細書で使用される場合、シス及びトランス異性体、(-)-及び(+)-エナンチオマー、(R)-及び(S)-エナンチオマー、ジアステレオマー、(D)-異性体、(L)-異性体、並びにそれらのラセミ及び他の混合物を含み、それらのすべてが本発明の範囲内である。
「アルキル」は、直鎖又は分枝鎖状飽和脂肪族炭化水素基を指し、例えば、C1～C4アルキル及びC1～C6アルキルは、それぞれ1～4個の炭素原子及び1～6個の炭素原子を含有する飽和脂肪族炭化水素基を指す。本明細書に記載されるアルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、イソペンチル、3,3-ジメチルブチル等及びそれらの種々の異性体を含むがこれらに限定されない。
「アルコキシ」は-O-アルキルを意味し、例えば、C1～C6アルコキシは、1～6個の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖状アルコキシを指し、C1～C3アルコキシは、1～3個の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖状アルコキシを指す。本明細書に記載されるアルコキシの例は、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ等を含むがこれらに限定されない。
「シクロアルキル」は、飽和又は部分不飽和単環式又は多環式環状炭化水素置換基を指す。例えば、「C3～C6シクロアルキル」は、3～6個の炭素原子を含有するシクロアルキル基を指す。本明細書に記載されるシクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル等を含むがこれらに限定されない。
「脂肪族複素環式基」は、1個以上の環原子が、N、O及びSから選択されるヘテロ原子で置きかえられ、残りの環原子が炭素であり、ここで、Sヘテロ原子が場合により酸化されている、飽和単環式炭化水素置換基を指す。例えば、「3～8員脂肪族複素環式基」は、1個以上の環原子が、N、O及びSから選択されるヘテロ原子で置きかえられ、残りの環原子が炭素であり、ここで、Sヘテロ原子が場合により酸化されている、3～8個の環原子を含有する飽和環状炭化水素置換基を意味する。本明細書に記載される前記脂肪族複素環式基の例は、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、モルホリニル、チオモルホリニル、
「芳香族複素環式基」は、1個以上の環原子が、N、O及びSから選択されるヘテロ原子で置きかえられ、残りの環原子が炭素である、芳香族環式置換基を指す。例えば、「5～6員芳香族複素環」は、5～6個の環原子を含有する芳香族複素環式基を指す。本明細書に記載される芳香族複素環式基の例は、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、1,2,4-オキサジアゾリルを含むがこれらに限定されない。
「アリール」は芳香族環式基を指し、例えば、「6～10員アリール」は、6～10個の炭素環原子を含有する芳香族環式基を指す。本明細書に記載されるアリールの例は、フェニル、ナフチル等を含むがこれらに限定されない。
「場合により」は、その後に記載される事象又は状況が起こってもよいが必要はないことを意味する。
本開示において使用される略語は当業者に公知であり、別段の指示がない限り、当技術分野において公知の意味を有するように意図されている。例えば、DMFはN,N-ジメチルホルムアミドを表し、THFはテトラヒドロフランを表し、Meはメチルを表す。
本発明の化合物の活性は、血漿凝塊溶解アッセイ及びトロンボエラストグラム(TEG)アッセイによって決定された。実験では、rtPAをヒト血漿又は全血に添加して、プラスミノーゲン(Plasminogen)を活性化し、形成されたプラスミン(Plasmin)は線維素を分解することができ、血漿線維素凝塊及び全血凝塊の急速分解を呈する。2つの実験において、本発明の化合物は、線維素溶解プロセスを有効に阻害し、血漿凝塊溶解時間(CLT)を延長し、並びに優れた血液凝固及び止血活性を発揮することができる。本発明の化合物の薬理活性及び安全性の両方が、臨床診療において現在最も広く使用されている止血薬であるトラネキサム酸よりも明らかに優れており、その上、本発明の化合物は、調製及び大規模工業生産に好都合であり、薬剤費を有効に低減させることができ、大きな臨床応用価値を有する。
以下の実施例は、本発明の化合物及び中間体の合成をほんの一例として例証するものであり、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。別段の指定がない限り、本発明に関与する原材料及び試薬は商業的供給源から入手することができ、特定の供給源が本発明の技術的解決法の実装に影響を及ぼすことはない。
[実施例1]
(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イル)ホスホン酸塩酸塩の調製
(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イル)ホスホン酸塩酸塩の調製
MS (ESI) m/z (M+H)+ = 269.0.
ステップ2:tert-ブチル2-(ジエトキシホスホリル)-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-カルボキシレートの調製
MS (ESI) m/z (M+H)+ = 371.1.
ステップ3:(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イル)ホスホン酸塩酸塩の調製
MS (ESI) m/z (M+H)+ = 215.0.
1H NMR (400 MHz, 重水) δ 8.35 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 8.06 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.67 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.49 (t, J = 6.4 Hz, 2H).
[実施例2]
(3-フルオロ-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イル)ホスホン酸塩酸塩の調製
(3-フルオロ-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イル)ホスホン酸塩酸塩の調製
MS (ESI) m/z (M+H)+ = 293.1
ステップ2:5-フルオロ-6-((4-メトキシベンジル)オキシ)-2-ビニル-ニコチノニトリルの調製
MS (ESI) m/z (M+H)+ = 285.1.
ステップ3:6-ベンジル-3-フルオロ-2-((4-メトキシベンジル)オキシ)-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-5(6H)-オンの調製
MS (ESI) m/z (M+H)+ = 393.1.
ステップ4:6-ベンジル-3-フルオロ-2-((4-メトキシベンジル)オキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジンの調製
MS (ESI) m/z (M+H)+ = 379.1.
ステップ5:6-ベンジル-2-クロロ-3-フルオロ-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジンの調製
MS (ESI) m/z (M+H)+ = 277.1
ステップ6:2-クロロ-3-フルオロ-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジンの調製
MS (ESI) m/z (M+H)+ = 187.1.
ステップ7:tert-ブチル2-クロロ-3-フルオロ-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-カルボキシレートの調製
MS (ESI) m/z (M+H)+ = 287.1.
ステップ8:tert-ブチル2-(ジエトキシホスホリル)-3-フルオロ-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-カルボキシレートの調製
MS (ESI) m/z (M+H)+ = 389.1.
ステップ9:(3-フルオロ-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イル)-ホスホン酸塩酸塩の調製
MS (ESI) m/z (M+H)+ = 233.0.
1H NMR (400 MHz, 重水) δ 7.77 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.24 (s, 2H).
[実施例3]
エチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イル)-ホスフィン酸塩酸塩の調製
エチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イル)-ホスフィン酸塩酸塩の調製
Tert-ブチル2-クロロ-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-カルボキシレート(2g)及び亜リン酸アニリン(4.8g)を秤量し、アセトニトリル(40mL)に溶解し、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(680mg)、ジフェニルホスフィノフェロセン(830mg)及びトリエチルアミン(5.2mL)を添加した。窒素パージ後、反応を85℃で終夜行い、次いで、95℃で4時間にわたって反応させ、LC-MSモニタリングは原材料が残っていないことを示した。混合物を室温に冷却し、2M希塩酸でpH3に調整し、回転蒸発によって蒸発乾固させ、残留物を逆相カラムによって精製して、表題化合物(1.6g)を取得した。
ステップ2:メチル(6-(tert-ブトキシカルボニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イル)-ホスフィネートの調製
窒素雰囲気下で、(6-(tert-ブトキシカルボニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イル)-ホスフィン酸(400mg)を秤量し、ジクロロメタン(10mL)に溶解し、クロロギ酸メチル(0.2mL)を室温で添加し、ピリジン(0.2mL)を後に滴下添加し、45℃で1時間にわたって反応させ、TLCモニタリングは反応が完了したことを示した。反応混合物を室温に冷却し、水でクエンチし、ジクロロメタンで3回抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(300mg)を取得した。
窒素雰囲気下で、(6-(tert-ブトキシカルボニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イル)-ホスフィン酸(400mg)を秤量し、ジクロロメタン(10mL)に溶解し、クロロギ酸メチル(0.2mL)を室温で添加し、ピリジン(0.2mL)を後に滴下添加し、45℃で1時間にわたって反応させ、TLCモニタリングは反応が完了したことを示した。反応混合物を室温に冷却し、水でクエンチし、ジクロロメタンで3回抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(300mg)を取得した。
ステップ3:tert-ブチル2-(エチル(メトキシ)ホスホリル)-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-カルボキシレートの調製
メチル(6-(tert-ブトキシカルボニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イル)-ホスフィネート(50mg)を秤量し、乾燥テトラヒドロフラン(2mL)に溶解し、リチウムヘキサメチルジシラジド(0.19mL、THF中1M)を、窒素保護下、-78℃で添加した。反応を-78℃で20分間にわたって行い、ヨードエタン(17uL)を滴下添加し、次いで、室温で1時間にわたって反応させ、LC-MSモニタリングは反応が完了したことを示した。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液の添加によってクエンチし、酢酸エチルで3回抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下での溶媒の蒸発後、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(20mg)を取得した。
メチル(6-(tert-ブトキシカルボニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イル)-ホスフィネート(50mg)を秤量し、乾燥テトラヒドロフラン(2mL)に溶解し、リチウムヘキサメチルジシラジド(0.19mL、THF中1M)を、窒素保護下、-78℃で添加した。反応を-78℃で20分間にわたって行い、ヨードエタン(17uL)を滴下添加し、次いで、室温で1時間にわたって反応させ、LC-MSモニタリングは反応が完了したことを示した。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液の添加によってクエンチし、酢酸エチルで3回抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下での溶媒の蒸発後、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(20mg)を取得した。
ステップ4:エチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イル)-ホスフィン酸塩酸塩の調製
Tert-ブチル2-(エチル(メトキシ)ホスホリル)-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-カルボキシレート(20mg)を秤量し、6M塩酸を添加し、反応を105℃で終夜行い、LC-MSモニタリングは反応が完了したことを示した。室温への冷却及び減圧下での溶媒の蒸発後、残留物を分取HPLCによって精製して、表題化合物(10mg)を取得した。
Tert-ブチル2-(エチル(メトキシ)ホスホリル)-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-カルボキシレート(20mg)を秤量し、6M塩酸を添加し、反応を105℃で終夜行い、LC-MSモニタリングは反応が完了したことを示した。室温への冷却及び減圧下での溶媒の蒸発後、残留物を分取HPLCによって精製して、表題化合物(10mg)を取得した。
1H NMR (400 MHz, 重水) δ 7.63-7.62 (m, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.57-3.53 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.18-3.15 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.74-1.65 (dq, J = 15.3, 7.7 Hz, 2H), 0.85-0.76 (dt, J = 18.6, 7.9 Hz, 3H).
[実施例4]
フェニルエチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イル)ホスフィン酸塩酸塩の調製
フェニルエチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イル)ホスフィン酸塩酸塩の調製
Tert-ブチル2-(エチル(メトキシ)ホスホリル)-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-カルボキシレート(50mg)、(2-ブロモビニル)ベンゼン(31uL)を秤量し、トルエン(3mL)に溶解し、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(15mg)、ジフェニルホスフィノフェロセン(18mg)及びトリエチルアミン(5.2mL)を添加した。窒素パージ後、反応を120℃で6時間にわたって行い、LC-MSモニタリングは出発材料が残っていないことを示した。室温への冷却及び減圧下での溶媒の蒸発後、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(35mg)を取得した。
ステップ2:tert-ブチル2-(メトキシ(フェニルエチル)ホスホリル)-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-カルボキシレートの調製
Tert-ブチル2-(メトキシ(スチリル)ホスホリル)-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-カルボキシレート(35mg)を秤量し、エタノール(3mL)に溶解し、10%パラジウム炭素(20mg、水分55%)を添加し、反応物を、水素雰囲気下、60℃で終夜反応させ、LCMSモニタリングは反応が完了したことを示した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液を濃縮して、表題化合物(40mg粗製物)を取得した。
Tert-ブチル2-(メトキシ(スチリル)ホスホリル)-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-カルボキシレート(35mg)を秤量し、エタノール(3mL)に溶解し、10%パラジウム炭素(20mg、水分55%)を添加し、反応物を、水素雰囲気下、60℃で終夜反応させ、LCMSモニタリングは反応が完了したことを示した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液を濃縮して、表題化合物(40mg粗製物)を取得した。
ステップ3:フェニルエチル(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イル)ホスフィン酸塩酸塩の調製
Tert-ブチル2-(メトキシ(フェニルエチル)ホスホリル)-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-カルボキシレート(40mg粗製物)を秤量し、3mLの濃塩酸を添加し、反応物を100℃で3時間にわたって反応させ、LC-MSモニタリングは反応が完了したことを示した。室温への冷却及び減圧下での溶媒の蒸発後、残留物を分取HPLCによって精製して、表題化合物(11.7mg)を取得した。
Tert-ブチル2-(メトキシ(フェニルエチル)ホスホリル)-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-カルボキシレート(40mg粗製物)を秤量し、3mLの濃塩酸を添加し、反応物を100℃で3時間にわたって反応させ、LC-MSモニタリングは反応が完了したことを示した。室温への冷却及び減圧下での溶媒の蒸発後、残留物を分取HPLCによって精製して、表題化合物(11.7mg)を取得した。
1H NMR (400 MHz, 重水) δ 7.57-7.50 (m, 2H), 7.05-7.01 (m, 3H), 6.95-6.93(dd, J = 7.5, 2.1 Hz, 2H), 4.30 (s, 2H), 3.49-3.46 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.98-2.95 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.67-2.59 (dt, J = 15.1, 7.6 Hz, 2H), 2.14-2.07 (dt, J = 15.2, 7.6 Hz, 2H).
[実施例5]
(8,8-ジフルオロ-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イル)ホスホン酸塩酸塩の調製
(8,8-ジフルオロ-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イル)ホスホン酸塩酸塩の調製
ステップ1:tert-ブチル2-クロロ-8,8-ジフルオロ-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-カルボキシレートの調製
Tert-ブチル2-クロロ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-カルボキシレート(0.3g)を秤量し、ジクロロメタン(4mL)に溶解し、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド(342mg)を氷浴冷却下で滴下添加した。反応を氷浴中で1時間にわたって行い、LC-MSモニタリングは反応が完了したことを示した。水を反応システムに添加し、ジクロロメタンで3回洗浄し、有機相を乾燥させ、濃縮乾固し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(225mg)を取得した。
Tert-ブチル2-クロロ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-カルボキシレート(0.3g)を秤量し、ジクロロメタン(4mL)に溶解し、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド(342mg)を氷浴冷却下で滴下添加した。反応を氷浴中で1時間にわたって行い、LC-MSモニタリングは反応が完了したことを示した。水を反応システムに添加し、ジクロロメタンで3回洗浄し、有機相を乾燥させ、濃縮乾固し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(225mg)を取得した。
ステップ2:tert-ブチル2-(ジ-tert-ブトキシホスホリル)-8,8-ジフルオロ-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-カルボキシレートの調製
Tert-ブチル2-クロロ-8,8-ジフルオロ-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-カルボキシレート(100mg)を秤量して乾燥した反応フラスコに入れ、トルエン(10mL)に溶解し、1,1'-フェロセンジイル-ビス(ジフェニルホスフィノ)パラジウムジクロリドジクロロメタン付加物(54mg)、トリエチルアミン(0.09mL)及びホスホン酸ジ-tert-ブチル(128mg)を添加し、窒素で3回パージし、100℃に加熱し、終夜反応させた。LC-MSモニタリングは反応が完了したことを示し、反応混合物を濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(100mg)を取得した。
Tert-ブチル2-クロロ-8,8-ジフルオロ-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-カルボキシレート(100mg)を秤量して乾燥した反応フラスコに入れ、トルエン(10mL)に溶解し、1,1'-フェロセンジイル-ビス(ジフェニルホスフィノ)パラジウムジクロリドジクロロメタン付加物(54mg)、トリエチルアミン(0.09mL)及びホスホン酸ジ-tert-ブチル(128mg)を添加し、窒素で3回パージし、100℃に加熱し、終夜反応させた。LC-MSモニタリングは反応が完了したことを示し、反応混合物を濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(100mg)を取得した。
ステップ3:(8,8-ジフルオロ-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イル)ホスホン酸塩酸塩の調製
Tert-ブチル2-(ジ-tert-ブトキシホスホリル)-8,8-ジフルオロ-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-カルボキシレート(100mg)を秤量し、ジクロロメタン(3mL)に溶解した。1,4-ジオキサン中4M HCl(3mL)を滴下添加し、室温で1時間にわたって撹拌し、LCMSモニタリングは反応が完了したことを示した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を分取HPLCによって精製して、表題化合物(20mg)を取得した。
Tert-ブチル2-(ジ-tert-ブトキシホスホリル)-8,8-ジフルオロ-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-カルボキシレート(100mg)を秤量し、ジクロロメタン(3mL)に溶解した。1,4-ジオキサン中4M HCl(3mL)を滴下添加し、室温で1時間にわたって撹拌し、LCMSモニタリングは反応が完了したことを示した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を分取HPLCによって精製して、表題化合物(20mg)を取得した。
1H NMR (400 MHz, 重水) δ 7.89 (ddd, J = 23.5, 8.2, 4.8 Hz, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.08 (t, J = 11.6 Hz, 2H.
[実施例6]
(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イル)ホスホン酸一水和物の調製
(5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イル)ホスホン酸一水和物の調製
MS (ESI) m/z (M+H)+ = 215.0.
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4 ) δ 7.72 (dd, J = 8.0, 5.6 Hz, 1H), 7.37 (dd J = 8.0,3.6 Hz, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.19 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 6.0 Hz, 2H).
[実施例7]
(8-モルホリノ-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イル)ホスホン酸塩酸塩の調製
(8-モルホリノ-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イル)ホスホン酸塩酸塩の調製
ステップ1:tert-ブチル2-クロロ-8-((メチルスルホニル)オキシ)-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-カルボキシレートの調製
Tert-ブチル2-クロロ-8-ヒドロキシ-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-カルボキシレート(0.14g)を秤量し、ジクロロメタン(10mL)に溶解し、トリエチルアミン(0.15g)及びメタンスルホニルクロリド(0.11g)を連続的に添加した。反応を室温で1時間にわたって行い、TLCは反応の実質的な完了を示した。反応物を水(10mL)の添加によってクエンチし、層を分離し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮乾固し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(0.16g)を取得した。
Tert-ブチル2-クロロ-8-ヒドロキシ-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-カルボキシレート(0.14g)を秤量し、ジクロロメタン(10mL)に溶解し、トリエチルアミン(0.15g)及びメタンスルホニルクロリド(0.11g)を連続的に添加した。反応を室温で1時間にわたって行い、TLCは反応の実質的な完了を示した。反応物を水(10mL)の添加によってクエンチし、層を分離し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮乾固し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(0.16g)を取得した。
ステップ2:tert-ブチル2-クロロ-8-モルホリノ-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-カルボキシレートの調製
Tert-ブチル2-クロロ-8-((メタンスルホニル)オキシ)-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-カルボキシレート(0.16g)を秤量し、アセトニトリル(3mL)に溶解し、N,N-ジメチルホルムアミド(3mL)、炭酸カリウム(0.12g)、モルホリン(0.12g)を添加し、窒素で3回パージし、60℃で終夜反応させ、LCMSモニタリングは反応が完了したことを示した。アセトニトリルを濃縮によって除去し、水(10mL)及び酢酸エチル(10mL)を添加し、層を分離し、有機相を乾燥させ、濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(0.11g)を取得した。
Tert-ブチル2-クロロ-8-((メタンスルホニル)オキシ)-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-カルボキシレート(0.16g)を秤量し、アセトニトリル(3mL)に溶解し、N,N-ジメチルホルムアミド(3mL)、炭酸カリウム(0.12g)、モルホリン(0.12g)を添加し、窒素で3回パージし、60℃で終夜反応させ、LCMSモニタリングは反応が完了したことを示した。アセトニトリルを濃縮によって除去し、水(10mL)及び酢酸エチル(10mL)を添加し、層を分離し、有機相を乾燥させ、濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(0.11g)を取得した。
ステップ3:tert-ブチル2-(ジエトキシホスホリル)-8-モルホリノ-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-カルボキシレートの調製
Tert-ブチル2-クロロ-8-モルホリノ-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-カルボキシレート(0.11g)を秤量し、トルエン(3mL)に溶解し、亜リン酸ジエチル(86mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(57mg)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(69mg)及びトリエチルアミン(62mg)を連続的に添加した。窒素で3回パージし、窒素雰囲気下、120℃で終夜反応させ、LCMSは反応の実質的な完了を示した。減圧下で濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(0.12g)を取得した。
Tert-ブチル2-クロロ-8-モルホリノ-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-カルボキシレート(0.11g)を秤量し、トルエン(3mL)に溶解し、亜リン酸ジエチル(86mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(57mg)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(69mg)及びトリエチルアミン(62mg)を連続的に添加した。窒素で3回パージし、窒素雰囲気下、120℃で終夜反応させ、LCMSは反応の実質的な完了を示した。減圧下で濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(0.12g)を取得した。
ステップ4:(8-モルホリノ-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イル)ホスホン酸塩酸塩の調製
Tert-ブチル2-(ジエトキシホスホリル)-8-モルホリノ-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-カルボキシレート(60mg)を秤量し、濃塩酸(4mL)を添加し、反応を、密封管中、100℃で2時間にわたって行い、TLCは反応の実質的な完了を示した。混合物を濃縮乾固し、残留物をプレHPLCによって精製して、表題化合物(11.7mg)を取得した。
Tert-ブチル2-(ジエトキシホスホリル)-8-モルホリノ-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-カルボキシレート(60mg)を秤量し、濃塩酸(4mL)を添加し、反応を、密封管中、100℃で2時間にわたって行い、TLCは反応の実質的な完了を示した。混合物を濃縮乾固し、残留物をプレHPLCによって精製して、表題化合物(11.7mg)を取得した。
1H NMR (400 MHz, 重水) δ 7.70 (m, 2H), 5.14 (dd, J = 10.5, 6.3 Hz, 1H), 4.56-4.43 (m, 2H), 4.19 (dd, J = 12.7, 6.2 Hz, 1H), 3.98 (s, 4H), 3.90-3.81 (m, 1H), 3.40 (s, 2H), 3.27 (s, 2H).
[実施例8]
(8-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イル)ホスホン酸塩酸塩の調製
(8-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イル)ホスホン酸塩酸塩の調製
Tert-ブチル2-クロロ-8-ヒドロキシ-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-カルボキシレート(0.16g)を秤量し、ジクロロメタン(10mL)に溶解し、1-メチル-1H-イミダゾール(92mg)及びtert-ブチルジメチルシリルクロリド(0.12g)を連続的に添加した。反応を室温で2時間にわたって行い、TLCは反応の実質的な完了を示した。減圧下で濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(0.20g)を取得した。
ステップ2:tert-ブチル8-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-(ジエトキシホスホリル)-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-カルボキシレートの調製
Tert-ブチル8-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-クロロ-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-カルボキシレート(0.20g)を秤量し、トルエン(10mL)に溶解し、亜リン酸ジエチル(138mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(92mg)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(110mg)及びトリエチルアミン(101mg)を連続的に添加した。窒素で3回パージし、窒素雰囲気下、110℃で終夜反応させ、LCMSは反応の実質的な完了を示した。減圧下で濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(0.16g)を取得した。
Tert-ブチル8-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-クロロ-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-カルボキシレート(0.20g)を秤量し、トルエン(10mL)に溶解し、亜リン酸ジエチル(138mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(92mg)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(110mg)及びトリエチルアミン(101mg)を連続的に添加した。窒素で3回パージし、窒素雰囲気下、110℃で終夜反応させ、LCMSは反応の実質的な完了を示した。減圧下で濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(0.16g)を取得した。
ステップ3:(8-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イル)ホスホン酸塩酸塩の調製
Tert-ブチル8-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-(ジエトキシホスホリル)-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-カルボキシレート(70mg)を秤量し、濃塩酸(4mL)を添加し、反応を、密封管中、100℃で2時間にわたって行い、TLCは反応の実質的な完了を示した。混合物を濃縮乾固し、残留物をプレHPLCによって精製して、表題化合物(2.4mg)を取得した。
Tert-ブチル8-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-(ジエトキシホスホリル)-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-カルボキシレート(70mg)を秤量し、濃塩酸(4mL)を添加し、反応を、密封管中、100℃で2時間にわたって行い、TLCは反応の実質的な完了を示した。混合物を濃縮乾固し、残留物をプレHPLCによって精製して、表題化合物(2.4mg)を取得した。
1H NMR (400 MHz, 重水) δ 7.71 (s, 2H), 5.00 (s, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.59 (s, 2H).
[実施例9]
(8-(2-ヒドロキシエトキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イル)ホスホン酸塩酸塩の調製
(8-(2-ヒドロキシエトキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イル)ホスホン酸塩酸塩の調製
Tert-ブチル2-クロロ-8-ヒドロキシ-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-カルボキシレート(0.60g)を秤量し、テトラヒドロフラン(10mL)に溶解し、NaH(1.0g)を氷浴冷却下で添加した。5分間にわたって撹拌した後、(2-ブロモエトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシランを添加し、室温で2時間にわたって反応させ、TLCは反応が実質的に完了したことを示した。反応物を氷水の添加によってクエンチし、酢酸エチル及び水で抽出し、層を分離し、有機相を合わせ、乾燥させ、減圧下で濃縮乾固し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(0.40g)を取得した。
ステップ2:tert-ブチル8-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-2-(ジエトキシホスホリル)-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-カルボキシレートの調製
Tert-ブチル8-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-2-クロロ-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-カルボキシレート(0.40g)を秤量し、トルエン(10mL)に溶解し、亜リン酸ジエチル(0.25g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0.17g)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(0.20g)及びトリエチルアミン(0.18g)を連続的に添加した。窒素で3回パージし、窒素雰囲気下、110℃で終夜反応させ、LCMSは反応の実質的な完了を示した。減圧下で濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(0.44g)を取得した。
Tert-ブチル8-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-2-クロロ-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-カルボキシレート(0.40g)を秤量し、トルエン(10mL)に溶解し、亜リン酸ジエチル(0.25g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0.17g)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(0.20g)及びトリエチルアミン(0.18g)を連続的に添加した。窒素で3回パージし、窒素雰囲気下、110℃で終夜反応させ、LCMSは反応の実質的な完了を示した。減圧下で濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(0.44g)を取得した。
ステップ3:(8-(2-ヒドロキシエトキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イル)ホスホン酸塩酸塩の調製
Tert-ブチル8-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-2-(ジエトキシホスホリル)-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-カルボキシレート(70mg)を秤量し、1,4-ジオキサン(5mL)に溶解した。1Mトリメチルシリルブロミド(0.2mL)を添加し、75℃で終夜還流させ、LCMSモニタリングは反応の実質的な完了を示した。混合物を濃縮乾固し、1,4-ジオキサン中4M HClに溶解し、室温で2時間にわたって反応させ、LCMSモニタリングは反応の実質的な完了を示した。濃縮乾固し、粗生成物をプレHPLCによって精製して、表題化合物(30.0mg)を取得した。
Tert-ブチル8-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)-2-(ジエトキシホスホリル)-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-カルボキシレート(70mg)を秤量し、1,4-ジオキサン(5mL)に溶解した。1Mトリメチルシリルブロミド(0.2mL)を添加し、75℃で終夜還流させ、LCMSモニタリングは反応の実質的な完了を示した。混合物を濃縮乾固し、1,4-ジオキサン中4M HClに溶解し、室温で2時間にわたって反応させ、LCMSモニタリングは反応の実質的な完了を示した。濃縮乾固し、粗生成物をプレHPLCによって精製して、表題化合物(30.0mg)を取得した。
1H NMR (400 MHz, 重水) δ 7.79 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 4.77 (s, 1H), 4.43 (q, J = 16.5 Hz, 2H), 3.93 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.84 - 3.78 (m, 1H), 3.77 - 3.70 (m, 1H), 3.63 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.49 (d, J = 13.6 Hz, 1H).
[実施例10]
(8-オキシドチオモルホリノ-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イル)ホスホン酸塩酸塩の調製
(8-オキシドチオモルホリノ-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イル)ホスホン酸塩酸塩の調製
Tert-ブチル2-クロロ-8-((メタンスルホニル)オキシ)-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-カルボキシレート(0.30g)を秤量し、アセトニトリル(5mL)に溶解し、N,N-ジメチルホルムアミド(5mL)、炭酸カリウム(0.12g)、チオモルホリン(0.12g)を添加し、窒素で3回パージし、60℃で終夜反応させ、LCMSモニタリングは反応が完了したことを示した。アセトニトリルを濃縮によって除去し、水(10mL)を添加し、酢酸エチル(10mL)で抽出し、層を分離し、有機相を乾燥させ、濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(0.12g)を取得した。
ステップ2:tert-ブチル2-(ジ-tert-ブトキシホスホリル)-8-チオモルホリノ-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-カルボキシレートの調製
Tert-ブチル2-クロロ-8-チオモルホリノ-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-カルボキシレート(0.23g)を秤量し、トルエン(10mL)に溶解し、亜リン酸ジ-tert-ブチル(242mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(114mg)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(138mg)及びトリエチルアミン(130mg)を連続的に添加した。窒素で3回パージし、窒素雰囲気下、120℃で終夜反応させ、LCMSは反応の実質的な完了を示した。減圧下で濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(0.24g)を取得した。
Tert-ブチル2-クロロ-8-チオモルホリノ-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-カルボキシレート(0.23g)を秤量し、トルエン(10mL)に溶解し、亜リン酸ジ-tert-ブチル(242mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(114mg)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(138mg)及びトリエチルアミン(130mg)を連続的に添加した。窒素で3回パージし、窒素雰囲気下、120℃で終夜反応させ、LCMSは反応の実質的な完了を示した。減圧下で濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(0.24g)を取得した。
ステップ3:tert-ブチル2-(ジ-tert-ブトキシホスホリル)-8-(1-オキシドチオモルホリノ)-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-カルボキシレートの調製
Tert-ブチル2-(ジ-tert-ブトキシホスホリル)-8-チオモルホリノ-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-カルボキシレート(90mg)を秤量し、酢酸(2mL)に溶解し、過酸化尿素(242mg)を添加し、反応を室温で2時間にわたって行い、LCMSは反応の実質的な完了を示した。水(50mL)を添加し、酢酸エチル(10mL×3回)で抽出し、層を分離し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮乾固し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(60mg)を取得した。
Tert-ブチル2-(ジ-tert-ブトキシホスホリル)-8-チオモルホリノ-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-カルボキシレート(90mg)を秤量し、酢酸(2mL)に溶解し、過酸化尿素(242mg)を添加し、反応を室温で2時間にわたって行い、LCMSは反応の実質的な完了を示した。水(50mL)を添加し、酢酸エチル(10mL×3回)で抽出し、層を分離し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮乾固し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(60mg)を取得した。
ステップ4:(8-(1-オキシドチオモルホリノ)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イル)ホスホン酸塩酸塩の調製
Tert-ブチル2-(ジ-tert-ブトキシホスホリル)-8-(1-オキシドチオモルホリノ)-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-カルボキシレート(60mg)を秤量し、ジクロロメタン(4mL)に溶解し、濃塩酸(0.1mL)を氷浴中で冷却しながら添加し、反応を氷浴中で0.5時間にわたって行い、TLCは反応の実質的な完了を示した。混合物を濃縮乾固し、プレHPLCによって分離して、表題化合物(2.94mg)を取得した。
Tert-ブチル2-(ジ-tert-ブトキシホスホリル)-8-(1-オキシドチオモルホリノ)-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-カルボキシレート(60mg)を秤量し、ジクロロメタン(4mL)に溶解し、濃塩酸(0.1mL)を氷浴中で冷却しながら添加し、反応を氷浴中で0.5時間にわたって行い、TLCは反応の実質的な完了を示した。混合物を濃縮乾固し、プレHPLCによって分離して、表題化合物(2.94mg)を取得した。
1H NMR (400 MHz, 重水) δ 7.96 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 5.09 (dd, J = 10.8, 6.0 Hz, 1H), 4.61 - 4.49 (m, 2H), 4.20 (dd, J = 12.7, 6.0 Hz, 1H), 3.88 (m, 2H), 3.68 - 3.58 (m, 2H), 3.37 - 3.23 (m, 3H), 3.18 - 3.02 (m, 2H).
[実施例11]
(7-イソブチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イル)ホスホン酸塩酸塩の調製
(7-イソブチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イル)ホスホン酸塩酸塩の調製
ステップ1:tert-ブチル2-クロロ-7-(2-メチルプロパ-1-エン-1-イル)-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-カルボキシレートの調製
イソプロピルトリフェニルホスホニウムヨージド(2.918g)を秤量し、N,N-ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解し、水素化ナトリウム(0.27g)を添加し、窒素で3回パージし、反応を0℃で20分間にわたって行い、tert-ブチル2-クロロ-7-ホルミル-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-カルボキシレート(1g)を添加した。反応を3時間にわたって行った。LC-MSによってモニターした際の反応の完了後、システムを飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで3回抽出し、有機相を乾燥させ、濃縮乾固し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(280mg)を取得した。
イソプロピルトリフェニルホスホニウムヨージド(2.918g)を秤量し、N,N-ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解し、水素化ナトリウム(0.27g)を添加し、窒素で3回パージし、反応を0℃で20分間にわたって行い、tert-ブチル2-クロロ-7-ホルミル-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-カルボキシレート(1g)を添加した。反応を3時間にわたって行った。LC-MSによってモニターした際の反応の完了後、システムを飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで3回抽出し、有機相を乾燥させ、濃縮乾固し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(280mg)を取得した。
ステップ2:tert-ブチル2-(ジエトキシホスホリル)-7-(2-メチルプロパ-1-エン-1-イル)-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-カルボキシレートの調製
Tert-ブチル2-クロロ-7-(2-メチルプロパ-1-エン-1-イル)-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-カルボキシレート(280mg)を秤量して乾燥した反応フラスコに入れ、トルエン(10mL)に溶解し、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(124.5mg)、1,1'-フェロセンジイル-ビス(ジフェニルホスフィン)(192.7mg)、トリエチルアミン(0.0.24mL)及びホスホン酸ジエチル(240mg)を添加し、窒素で3回パージし、110℃に加熱し、4時間にわたって反応させた。LC-MSモニタリングは反応が完了したことを示し、反応混合物を濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(300mg)を取得した。
Tert-ブチル2-クロロ-7-(2-メチルプロパ-1-エン-1-イル)-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-カルボキシレート(280mg)を秤量して乾燥した反応フラスコに入れ、トルエン(10mL)に溶解し、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(124.5mg)、1,1'-フェロセンジイル-ビス(ジフェニルホスフィン)(192.7mg)、トリエチルアミン(0.0.24mL)及びホスホン酸ジエチル(240mg)を添加し、窒素で3回パージし、110℃に加熱し、4時間にわたって反応させた。LC-MSモニタリングは反応が完了したことを示し、反応混合物を濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(300mg)を取得した。
ステップ3:tert-ブチル2-(ジエトキシホスホリル)-7-イソブチル-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-カルボキシレートの調製
Tert-ブチル2-(ジエトキシホスホリル)-7-(2-メチルプロパ-1-エン-1-イル)-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-カルボキシレート(300mg)を秤量し、メタノール(15mL)に溶解した。水素をオートクレーブに導入し、40℃に加熱し、終夜撹拌し、LCMSモニタリングは反応が完了したことを示した。セライトに通して濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(90mg)を取得した。
Tert-ブチル2-(ジエトキシホスホリル)-7-(2-メチルプロパ-1-エン-1-イル)-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-カルボキシレート(300mg)を秤量し、メタノール(15mL)に溶解した。水素をオートクレーブに導入し、40℃に加熱し、終夜撹拌し、LCMSモニタリングは反応が完了したことを示した。セライトに通して濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(90mg)を取得した。
ステップ4:(7-イソブチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イル)ホスホン酸塩酸塩の調製
Tert-ブチル2-(ジエトキシホスホリル)-7-イソブチル-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-カルボキシレート(90mg)を秤量し、12M塩酸溶液(5mL)に溶解し、100℃に加熱し、3時間にわたって撹拌した。LCMSモニタリングは反応が完了したことを示した。減圧下での蒸発によって溶媒を除去し、残留物をプレHPLCによって精製して、表題化合物(50mg)を取得した。
Tert-ブチル2-(ジエトキシホスホリル)-7-イソブチル-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-カルボキシレート(90mg)を秤量し、12M塩酸溶液(5mL)に溶解し、100℃に加熱し、3時間にわたって撹拌した。LCMSモニタリングは反応が完了したことを示した。減圧下での蒸発によって溶媒を除去し、残留物をプレHPLCによって精製して、表題化合物(50mg)を取得した。
1H NMR (400 MHz, 重水) δ 7.71 (dd, J = 7.9, 3.7 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.70 (q, J = 10.7, 7.9 Hz, 1H), 3.32 (dd, J = 18.4, 4.7 Hz, 1H), 2.94 (dd, J = 18.1, 10.7 Hz, 1H), 1.75 (dt, J = 13.4, 6.8 Hz, 1H), 1.59 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 0.85 (dd, J = 12.3, 6.4 Hz, 6H).
[実施例12]
(7-プロピル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イル)ホスホン酸塩酸塩の調製
(7-プロピル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イル)ホスホン酸塩酸塩の調製
ブチルアルデヒド(10g)を秤量し、塩化メチレン(100mL)に溶解し、2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(20g)、無水硫酸マグネシウム(83.3g)及びピリジニウム4-メチルベンゼンスルホネート(1.74g)を連続的に添加した。混合物を40℃に24時間にわたって加熱し、反応をLC-MSによって完了についてモニターした。反応混合物を室温に冷却し、吸引下で濾過し、濾過ケーキをジクロロメタンで洗浄し、濾液を濃縮乾固し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(22.4g)を取得した。
ステップ2:N-(1-(3-ブロモ-6-メトキシピリジン-2-イル)-5-ブタン-2-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドの調製
3-ブロモ-6-メトキシ-2-メチルピリジン(10g)を秤量して乾燥した反応フラスコに入れ、無水テトラヒドロフラン(80mL)を窒素雰囲気下で注入し、温度を-78℃に低下させた。テトラヒドロフラン中リチウムジイソプロピルアミドの溶液(27.2mL、2.0M)を滴下添加し、反応を-78℃で40分間にわたって行った。テトラヒドロフラン(20mL)中の2-メチル-N-(4-ブチリデン)-プロパン-2-スルフィンアミド(9.53g)の溶液を滴下添加し、-30℃で30分間にわたって反応させ、室温にゆっくりと加温した。LCMSモニタリングは反応が完了したことを示した。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、水及び酢酸エチルを添加し、層を分離及び抽出し、有機相を濃縮乾固し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(6.4g)を取得した。
3-ブロモ-6-メトキシ-2-メチルピリジン(10g)を秤量して乾燥した反応フラスコに入れ、無水テトラヒドロフラン(80mL)を窒素雰囲気下で注入し、温度を-78℃に低下させた。テトラヒドロフラン中リチウムジイソプロピルアミドの溶液(27.2mL、2.0M)を滴下添加し、反応を-78℃で40分間にわたって行った。テトラヒドロフラン(20mL)中の2-メチル-N-(4-ブチリデン)-プロパン-2-スルフィンアミド(9.53g)の溶液を滴下添加し、-30℃で30分間にわたって反応させ、室温にゆっくりと加温した。LCMSモニタリングは反応が完了したことを示した。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、水及び酢酸エチルを添加し、層を分離及び抽出し、有機相を濃縮乾固し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(6.4g)を取得した。
ステップ3:エチル2-(2-((tert-ブチルスルフィニル)アミノ)-5-ブチル)-6-メトキシニコチネートの調製
N-(1-(3-ブロモ-6-メトキシピリジン-2-イル)-5-ブタン-2-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(6.4g)を秤量し、エタノール(80mL)に溶解し、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(2.48g)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(5.6mL)を添加した。添加の完了後、システムを一酸化炭素でパージし、一酸化炭素雰囲気下、100℃で24時間にわたって撹拌した。LCMSモニタリングは反応が完了したことを示した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(4g)を取得した。
N-(1-(3-ブロモ-6-メトキシピリジン-2-イル)-5-ブタン-2-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(6.4g)を秤量し、エタノール(80mL)に溶解し、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(2.48g)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(5.6mL)を添加した。添加の完了後、システムを一酸化炭素でパージし、一酸化炭素雰囲気下、100℃で24時間にわたって撹拌した。LCMSモニタリングは反応が完了したことを示した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(4g)を取得した。
ステップ4:2-メトキシ-7-(3-プロピル)-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-5(6H)-オンの調製
エチル2-(2-((tert-ブチルスルフィニル)アミノ)-5-ブチル)-6-メトキシニコチネート(4g)を秤量し、アセトニトリル(100mL)に溶解し、炭酸セシウム(17.6g)を添加した。温度を80℃に上昇させ、終夜撹拌し、反応をLC-MSによって完了についてモニターした。反応物を室温に冷却し、吸引下で濾過し、濾過ケーキをジクロロメタンで洗浄し、濾液を濃縮乾固し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(2.55g)を取得した。
エチル2-(2-((tert-ブチルスルフィニル)アミノ)-5-ブチル)-6-メトキシニコチネート(4g)を秤量し、アセトニトリル(100mL)に溶解し、炭酸セシウム(17.6g)を添加した。温度を80℃に上昇させ、終夜撹拌し、反応をLC-MSによって完了についてモニターした。反応物を室温に冷却し、吸引下で濾過し、濾過ケーキをジクロロメタンで洗浄し、濾液を濃縮乾固し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(2.55g)を取得した。
ステップ5:2-メトキシ-7-(3-プロピル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジンの調製
2-メトキシ-7-(3-プロピル)-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-5(6H)-オン(2.55g)を秤量し、テトラヒドロフラン(100mL)に溶解し、水素化アルミニウムリチウム(2.6g)を氷浴冷却下で添加し、70℃で8時間にわたって撹拌し、LC-MSによって反応の完了についてモニターした。氷浴冷却下で、水(2.6mL)、水酸化ナトリウム溶液(15%、2.6mL)及び水(7.8mL)を連続的に滴下添加した。添加の完了後、混合物を室温で20分間にわたって撹拌し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、吸引下で濾過し、濾過ケーキをジクロロメタンで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(1.9g)を取得した。
2-メトキシ-7-(3-プロピル)-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-5(6H)-オン(2.55g)を秤量し、テトラヒドロフラン(100mL)に溶解し、水素化アルミニウムリチウム(2.6g)を氷浴冷却下で添加し、70℃で8時間にわたって撹拌し、LC-MSによって反応の完了についてモニターした。氷浴冷却下で、水(2.6mL)、水酸化ナトリウム溶液(15%、2.6mL)及び水(7.8mL)を連続的に滴下添加した。添加の完了後、混合物を室温で20分間にわたって撹拌し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、吸引下で濾過し、濾過ケーキをジクロロメタンで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(1.9g)を取得した。
ステップ6:7-(3-プロピル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-オールの調製
2-メトキシ-7-(3-プロピル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン(1.9g)を秤量し、酢酸中臭化水素酸の溶液(5mL)を添加し、混合物を80℃で5時間にわたって撹拌し、反応をLC-MSによって完了についてモニターした。溶媒を減圧下で除去し、酢酸エチルを添加し、スラリー化し、濾過し、乾燥させて、粗製の表題化合物(1.5g)を取得した。
2-メトキシ-7-(3-プロピル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン(1.9g)を秤量し、酢酸中臭化水素酸の溶液(5mL)を添加し、混合物を80℃で5時間にわたって撹拌し、反応をLC-MSによって完了についてモニターした。溶媒を減圧下で除去し、酢酸エチルを添加し、スラリー化し、濾過し、乾燥させて、粗製の表題化合物(1.5g)を取得した。
ステップ7:2-クロロ-7-(3-プロピル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジンの調製
7-(3-プロピル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-オール(0.5g)にオキシ塩化リン(10mL)を添加し、混合物を100℃に加熱し、4時間にわたって撹拌した。反応をLC-MSによって完了についてモニターした。溶媒を減圧下で除去し、氷水及びジクロロメタンを添加して、粗製の表題化合物を得た。
7-(3-プロピル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-オール(0.5g)にオキシ塩化リン(10mL)を添加し、混合物を100℃に加熱し、4時間にわたって撹拌した。反応をLC-MSによって完了についてモニターした。溶媒を減圧下で除去し、氷水及びジクロロメタンを添加して、粗製の表題化合物を得た。
ステップ8:tert-ブチル2-クロロ-7-(3-プロピル)-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6-(5H)-カルボキシレートの調製
ステップ7のワークアップシステムのpHを炭酸ナトリウム溶液で8～9に調整し、二炭酸ジ-tert-ブチル(1.29mL)を添加した。室温で1時間にわたって撹拌した後、LC-MSによってモニターした際に反応は完了していた。減圧下で濃縮乾固し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(0.5g)を取得した。
ステップ7のワークアップシステムのpHを炭酸ナトリウム溶液で8～9に調整し、二炭酸ジ-tert-ブチル(1.29mL)を添加した。室温で1時間にわたって撹拌した後、LC-MSによってモニターした際に反応は完了していた。減圧下で濃縮乾固し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(0.5g)を取得した。
ステップ9:tert-ブチル2-(ジ-tert-ブトキシホスホリル)-7-プロピル-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-カルボキシレートの調製
Tert-ブチル2-クロロ-7-(3-プロピル)-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6-(5H)-カルボキシレート(93mg)を秤量して乾燥した反応フラスコに入れ、トルエン(10mL)に溶解し、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(55mg)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(67mg)、トリエチルアミン(61mg)、ホスホン酸ジ-tert-ブチル(120mg)を添加し、システムを窒素で3回パージし、115℃に加熱した。反応を終夜行った。LC-MSによってモニターした際に反応は完了しており、反応混合物を減圧下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(105mg)を取得した。
Tert-ブチル2-クロロ-7-(3-プロピル)-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6-(5H)-カルボキシレート(93mg)を秤量して乾燥した反応フラスコに入れ、トルエン(10mL)に溶解し、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(55mg)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(67mg)、トリエチルアミン(61mg)、ホスホン酸ジ-tert-ブチル(120mg)を添加し、システムを窒素で3回パージし、115℃に加熱した。反応を終夜行った。LC-MSによってモニターした際に反応は完了しており、反応混合物を減圧下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(105mg)を取得した。
ステップ10:(7-プロピル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イル)ホスホン酸塩酸塩の調製
Tert-ブチル2-(ジ-tert-ブトキシホスホリル)-7-プロピル-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-カルボキシレート(105mg)を秤量し、ジクロロメタン(4mL)に溶解し、1.4-ジオキサン中4M HCl(4mL)を滴下添加し、室温で1時間にわたって撹拌し、LC-MSモニタリングは反応が完了したことを示した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をプレHPLCによって精製して、表題化合物(8mg)を取得した。
Tert-ブチル2-(ジ-tert-ブトキシホスホリル)-7-プロピル-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-カルボキシレート(105mg)を秤量し、ジクロロメタン(4mL)に溶解し、1.4-ジオキサン中4M HCl(4mL)を滴下添加し、室温で1時間にわたって撹拌し、LC-MSモニタリングは反応が完了したことを示した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をプレHPLCによって精製して、表題化合物(8mg)を取得した。
1H NMR (400 MHz, 重水) δ 7.75 (dd, J = 8.0, 3.8 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 7.9, 6.2 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.67 (ddd, J = 10.9, 5.3, 2.1 Hz, 1H), 3.34 (dd, J = 18.2, 4.8 Hz, 1H), 3.01 (dd, J = 18.2, 10.8 Hz, 1H), 1.74 (dtd, J = 14.7, 8.5, 6.7 Hz, 2H), 1.52 - 1.35 (m, 2H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
[実施例13]
(7-フェニルエチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イル)ホスホン酸塩酸塩の調製
(7-フェニルエチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イル)ホスホン酸塩酸塩の調製
3-フェニルプロパナール(10.73g)を秤量し、塩化メチレン(120mL)に溶解し、硫酸マグネシウム(41.2g)、ピリジニウム4-メチルベンゼンスルホネート(1.0g)及び2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(10.7g)を添加した。添加の完了後、システムを窒素で3回パージし、反応物を終夜還流させた。LC-MSによってモニターした際に反応が完了した後、システムを吸引濾過し、酢酸エチルで3回洗浄し、有機相を乾燥させ、濃縮乾固し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(12.44g)を取得した。
ステップ2:N-(1-(3-ブロモ-6-メトキシピリジン-2-イル)-4-フェニルブタン-2-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドの調製
テトラヒドロフラン(25mL)を乾燥した反応フラスコに添加し、窒素で3回パージし、2Mリチウムジイソプロピルアミド(12.4mL)を添加し、温度を-78℃に低下させた。テトラヒドロフラン(5mL)中の3-ブロモ-6-メトキシ-2-メチルピリジン(5g)の溶液を添加し、-78℃で1時間にわたって撹拌した。テトラヒドロフラン(15mL)中の2-メチル-N-(3-フェニルプロピリデン)プロパン-2-スルフィンアミド(6.45g)の溶液を添加し、混合物を2時間にわたって撹拌しながら、温度を-78℃から-30℃までゆっくりと上昇させた。LC-MSモニタリングは反応が完了したことを示し、システムを飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで3回抽出し、有機相を乾燥させ、濃縮乾固し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(6.4g)を取得した。
テトラヒドロフラン(25mL)を乾燥した反応フラスコに添加し、窒素で3回パージし、2Mリチウムジイソプロピルアミド(12.4mL)を添加し、温度を-78℃に低下させた。テトラヒドロフラン(5mL)中の3-ブロモ-6-メトキシ-2-メチルピリジン(5g)の溶液を添加し、-78℃で1時間にわたって撹拌した。テトラヒドロフラン(15mL)中の2-メチル-N-(3-フェニルプロピリデン)プロパン-2-スルフィンアミド(6.45g)の溶液を添加し、混合物を2時間にわたって撹拌しながら、温度を-78℃から-30℃までゆっくりと上昇させた。LC-MSモニタリングは反応が完了したことを示し、システムを飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで3回抽出し、有機相を乾燥させ、濃縮乾固し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(6.4g)を取得した。
ステップ3:エチル2-(2-((tert-ブチルスルフィニル)アミノ)-4-フェニルブチル)-6-メトキシニコチネートの調製
N-(1-(3-ブロモ-6-メトキシピリジン-2-イル)-4-フェニルブタン-2-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(2g)を秤量して乾燥した反応フラスコに入れ、エタノール(10mL)に溶解し、1,1'-フェロセンジイル-ビス(ジフェニルホスフィノ)パラジウムジクロリド(0.67g)及びトリエチルアミン(1.2mL)を添加し、混合物を窒素で3回パージし、110℃に加熱した。反応を終夜行った。LC-MSモニタリングは反応が完了したことを示した。反応システムを濃縮乾固し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(1g)を取得した。
N-(1-(3-ブロモ-6-メトキシピリジン-2-イル)-4-フェニルブタン-2-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(2g)を秤量して乾燥した反応フラスコに入れ、エタノール(10mL)に溶解し、1,1'-フェロセンジイル-ビス(ジフェニルホスフィノ)パラジウムジクロリド(0.67g)及びトリエチルアミン(1.2mL)を添加し、混合物を窒素で3回パージし、110℃に加熱した。反応を終夜行った。LC-MSモニタリングは反応が完了したことを示した。反応システムを濃縮乾固し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(1g)を取得した。
ステップ4:6-(tert-ブチルスルフィニル)-2-メトキシ-7-フェニルエチル-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-5(6H)-オンの調製
エチル2-(2-((tert-ブチルスルフィニル)アミノ)-4-フェニルブチル)-6-メトキシニコチネート(1g)を秤量して乾燥した反応フラスコに入れ、アセトニトリル(10mL)に溶解し、炭酸セシウム(124.5mg)を添加し、反応物を80℃に加熱した。反応を6時間にわたって行った。LC-MSモニタリングは反応が完了したことを示した。システムをセライトに通して濾過し、濾液を濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(0.6g)を取得した。
エチル2-(2-((tert-ブチルスルフィニル)アミノ)-4-フェニルブチル)-6-メトキシニコチネート(1g)を秤量して乾燥した反応フラスコに入れ、アセトニトリル(10mL)に溶解し、炭酸セシウム(124.5mg)を添加し、反応物を80℃に加熱した。反応を6時間にわたって行った。LC-MSモニタリングは反応が完了したことを示した。システムをセライトに通して濾過し、濾液を濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(0.6g)を取得した。
ステップ5:2-ヒドロキシ-7-フェニルエチル-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-5(6H)-オンの調製
6-(Tert-ブチルスルフィニル)-2-メトキシ-7-フェニルエチル-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-5(6H)-オン(600mg)を秤量し、酢酸中33%臭化水素(10mL)に溶解し、80℃に加熱し、2時間にわたって撹拌した。LC-MSモニタリングは反応が完了したことを示した。溶媒を減圧下で蒸発させて、粗製の表題化合物(1.2g)を得た。
6-(Tert-ブチルスルフィニル)-2-メトキシ-7-フェニルエチル-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-5(6H)-オン(600mg)を秤量し、酢酸中33%臭化水素(10mL)に溶解し、80℃に加熱し、2時間にわたって撹拌した。LC-MSモニタリングは反応が完了したことを示した。溶媒を減圧下で蒸発させて、粗製の表題化合物(1.2g)を得た。
ステップ6:2-クロロ-7-フェニルエチル-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-5(6H)-オンの調製
2-ヒドロキシ-7-フェニルエチル-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-5(6H)-オン(1.2g)を秤量し、オキシ塩化リン(10mL)に溶解し、95℃に加熱し、2時間にわたって撹拌した。LCMSモニタリングは反応が完了したことを示し、溶媒を減圧下で除去した。酢酸エチルで希釈し、水を添加し、炭酸ナトリウムでpHを7～8に調整し、酢酸エチルで3回抽出した。有機相を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(200mg)を取得した。
2-ヒドロキシ-7-フェニルエチル-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-5(6H)-オン(1.2g)を秤量し、オキシ塩化リン(10mL)に溶解し、95℃に加熱し、2時間にわたって撹拌した。LCMSモニタリングは反応が完了したことを示し、溶媒を減圧下で除去した。酢酸エチルで希釈し、水を添加し、炭酸ナトリウムでpHを7～8に調整し、酢酸エチルで3回抽出した。有機相を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(200mg)を取得した。
ステップ7:tert-ブチル2-クロロ-5-オキソ-7-フェニルエチル-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-カルボキシレートの調製
2-クロロ-7-フェニルエチル-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-5(6H)-オン(185mg)を秤量し、ジクロロメタン(10mL)に溶解し、二炭酸ジ-tert-ブチル(423mg)、4-ジメチルアミノピリジン(31.5mg)及びトリエチルアミン(391mg)を添加し、混合物を40℃まで加温し、終夜撹拌した。LC-MSモニタリングは反応が完了したことを示し、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲルカラム上での精製及び分離により、表題化合物(230mg)を得た。
2-クロロ-7-フェニルエチル-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-5(6H)-オン(185mg)を秤量し、ジクロロメタン(10mL)に溶解し、二炭酸ジ-tert-ブチル(423mg)、4-ジメチルアミノピリジン(31.5mg)及びトリエチルアミン(391mg)を添加し、混合物を40℃まで加温し、終夜撹拌した。LC-MSモニタリングは反応が完了したことを示し、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲルカラム上での精製及び分離により、表題化合物(230mg)を得た。
ステップ8:tert-ブチル2-クロロ-7-フェニルエチル-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-カルボキシレートの調製
Tert-ブチル2-クロロ-5-オキソ-7-フェニルエチル-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-カルボキシレート(230mg)を秤量し、テトラヒドロフラン(6mL)に溶解し、2.5Mボラン硫化ジメチル錯体(6mL)を添加した。50℃に4時間にわたって加熱し、LC-MSモニタリングは反応が完了したことを示し、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲルカラム上での精製及び分離により、表題化合物(120mg)を得た。
Tert-ブチル2-クロロ-5-オキソ-7-フェニルエチル-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-カルボキシレート(230mg)を秤量し、テトラヒドロフラン(6mL)に溶解し、2.5Mボラン硫化ジメチル錯体(6mL)を添加した。50℃に4時間にわたって加熱し、LC-MSモニタリングは反応が完了したことを示し、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲルカラム上での精製及び分離により、表題化合物(120mg)を得た。
ステップ9:tert-ブチル2-(ジ-tert-ブトキシホスホリル)-7-フェニルエチル-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-カルボキシレートの調製
Tert-ブチル2-クロロ-7-フェニルエチル-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-カルボキシレート(60mg)を秤量して乾燥した反応フラスコに入れ、トルエン(10mL)に溶解し、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(30mg)、1,1'-フェロセンジイル-ビス(ジフェニルホスフィン)(35.7mg)、トリエチルアミン(32mg)、ホスホン酸ジ-tert-ブチル(63mg)を添加し、システムを窒素で3回パージし、120℃に加熱した。反応を終夜行った。LC-MSモニタリングは反応が完了したことを示し、システムを濃縮乾固し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(20mg)を取得した。
Tert-ブチル2-クロロ-7-フェニルエチル-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-カルボキシレート(60mg)を秤量して乾燥した反応フラスコに入れ、トルエン(10mL)に溶解し、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(30mg)、1,1'-フェロセンジイル-ビス(ジフェニルホスフィン)(35.7mg)、トリエチルアミン(32mg)、ホスホン酸ジ-tert-ブチル(63mg)を添加し、システムを窒素で3回パージし、120℃に加熱した。反応を終夜行った。LC-MSモニタリングは反応が完了したことを示し、システムを濃縮乾固し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(20mg)を取得した。
ステップ10:(7-フェニルエチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イル)ホスホン酸塩酸塩の調製
Tert-ブチル2-(ジ-tert-ブトキシホスホリル)-7-フェニルエチル-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-カルボキシレート(20mg)を秤量し、ジクロロメタン(3mL)に溶解し、1,4-ジオキサン中4M HCl(3mL)を滴下添加し、室温で1時間にわたって撹拌し、LC-MSモニタリングは反応が完了したことを示した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をプレHPLCによって精製して、表題化合物(5mg)を取得した。
Tert-ブチル2-(ジ-tert-ブトキシホスホリル)-7-フェニルエチル-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-カルボキシレート(20mg)を秤量し、ジクロロメタン(3mL)に溶解し、1,4-ジオキサン中4M HCl(3mL)を滴下添加し、室温で1時間にわたって撹拌し、LC-MSモニタリングは反応が完了したことを示した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をプレHPLCによって精製して、表題化合物(5mg)を取得した。
1H NMR (400 MHz, 重水) δ 7.88 - 7.63 (m, 3H), 7.37 - 7.17 (m, 4H), 4.51 - 4.29 (m, 2H), 3.61 (q, J = 7.4, 5.0 Hz, 1H), 3.39 (dd, J = 18.1, 4.8 Hz, 1H), 3.07 (dd, J = 18.1, 10.9 Hz, 1H), 2.88 - 2.67 (m, 2H), 2.20 - 2.08 (m, 1H), 2.02 (dt, J = 14.1, 7.9 Hz, 1H).
[実施例14]
(7,7-ジエチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフチリジン-2-イル)ホスホン酸塩酸塩の調製
(7,7-ジエチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフチリジン-2-イル)ホスホン酸塩酸塩の調製
ペンタン-3-オン(10.73g)を秤量し、テトラヒドロフラン(300mL)に溶解し、チタン酸テトラエチル(46g)及び2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(12g)を添加した。添加の完了後、システムを窒素で3回パージし、混合物を65℃で20時間にわたって加熱した。LC-MSモニタリングは反応が完了したことを示した。水(30mL)をシステムに添加して、大量の固体を沈殿させた。吸引濾過し、有機相を乾燥させ、濃縮乾固し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(10.8g)を取得した。
ステップ2:N-(3-((3-ブロモ-6-メトキシピリジン-2-イル)メチル)ペンタ-3-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドの調製
テトラヒドロフラン(50mL)を乾燥した反応フラスコに添加し、窒素で3回パージし、2Mリチウムジイソプロピルアミド(25mL)を添加し、温度を-78℃に低下させた。テトラヒドロフラン(50mL)中の3-ブロモ-6-メトキシ-2-メチルピリジン(9.4g)の溶液を添加し、-78℃で1時間にわたって撹拌した。テトラヒドロフラン(50mL)中の2-メチル-N-(ペンタン-3-イリデン)プロパン-2-スルフィンアミド(8g)の溶液を添加し、混合物を-78℃で2時間にわたって撹拌しながら、温度を-78℃から-30℃までゆっくりと上昇させた。LC-MSモニタリングは反応が完了したことを示し、システムを飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで3回抽出し、有機相を乾燥させ、濃縮乾固し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(11.3g)を取得した。
テトラヒドロフラン(50mL)を乾燥した反応フラスコに添加し、窒素で3回パージし、2Mリチウムジイソプロピルアミド(25mL)を添加し、温度を-78℃に低下させた。テトラヒドロフラン(50mL)中の3-ブロモ-6-メトキシ-2-メチルピリジン(9.4g)の溶液を添加し、-78℃で1時間にわたって撹拌した。テトラヒドロフラン(50mL)中の2-メチル-N-(ペンタン-3-イリデン)プロパン-2-スルフィンアミド(8g)の溶液を添加し、混合物を-78℃で2時間にわたって撹拌しながら、温度を-78℃から-30℃までゆっくりと上昇させた。LC-MSモニタリングは反応が完了したことを示し、システムを飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで3回抽出し、有機相を乾燥させ、濃縮乾固し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(11.3g)を取得した。
ステップ3:エチル2-(2-((tert-ブチルスルフィニル)アミノ)-2-エチルブチル)-6-メトキシニコチネートの調製
N-(3-((3-ブロモ-6-メトキシピリジン-2-イル)メチル)ペンタ-3-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(11.3g)を秤量して乾燥した反応フラスコに入れ、エタノール(10mL)に溶解し、1,1'-フェロセンジイル-ビス(ジフェニルホスフィノ)パラジウムジクロリドジクロロメタン錯体(4.73g)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(9.6mL)を添加し、システムを窒素で3回パージし、100℃に加熱した。反応を終夜行った。LC-MSモニタリングは反応が完了したことを示した。反応システムを濃縮乾固し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(9.3g)を取得した。
N-(3-((3-ブロモ-6-メトキシピリジン-2-イル)メチル)ペンタ-3-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(11.3g)を秤量して乾燥した反応フラスコに入れ、エタノール(10mL)に溶解し、1,1'-フェロセンジイル-ビス(ジフェニルホスフィノ)パラジウムジクロリドジクロロメタン錯体(4.73g)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(9.6mL)を添加し、システムを窒素で3回パージし、100℃に加熱した。反応を終夜行った。LC-MSモニタリングは反応が完了したことを示した。反応システムを濃縮乾固し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(9.3g)を取得した。
ステップ4:7,7-ジエチル-2-メトキシ-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-5(6H)-オンの調製
エチル2-(2-((tert-ブチルスルフィニル)アミノ)-2-エチルブチル)-6-メトキシニコチネート(9.3g)を秤量して乾燥した反応フラスコに入れ、アセトニトリル(10mL)に溶解し、水酸化ナトリウム(4.8g)を添加し、反応物を100℃に加熱し、6時間にわたって反応させた。LC-MSモニタリングは反応が完了したことを示した。システムをセライトに通して濾過し、濾液を濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(4.6g)を取得した。
エチル2-(2-((tert-ブチルスルフィニル)アミノ)-2-エチルブチル)-6-メトキシニコチネート(9.3g)を秤量して乾燥した反応フラスコに入れ、アセトニトリル(10mL)に溶解し、水酸化ナトリウム(4.8g)を添加し、反応物を100℃に加熱し、6時間にわたって反応させた。LC-MSモニタリングは反応が完了したことを示した。システムをセライトに通して濾過し、濾液を濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(4.6g)を取得した。
ステップ5:7,7-ジエチル-2-メトキシ-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジンの調製
7,7-ジエチル-2-メトキシ-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-5(6H)-オン(3g)を秤量し、テトラヒドロフラン(100mL)に溶解し、水素化アルミニウムリチウム(1.9g)を氷上で冷却しながら少量ずつ添加した。混合物を還流状態まで加熱し、終夜撹拌した。LC-MSモニタリングは反応が完了したことを示し、溶媒を減圧下で蒸発させた。シリカゲルカラム上での精製及び分離により、表題化合物(2.8g)を得た。
7,7-ジエチル-2-メトキシ-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-5(6H)-オン(3g)を秤量し、テトラヒドロフラン(100mL)に溶解し、水素化アルミニウムリチウム(1.9g)を氷上で冷却しながら少量ずつ添加した。混合物を還流状態まで加熱し、終夜撹拌した。LC-MSモニタリングは反応が完了したことを示し、溶媒を減圧下で蒸発させた。シリカゲルカラム上での精製及び分離により、表題化合物(2.8g)を得た。
ステップ6:7,7-ジエチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-オールの調製
7,7-ジエチル-2-メトキシ-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン(2.8g)を秤量し、酢酸中33%臭化水素(20mL)に溶解し、80℃に加熱し、終夜撹拌した。LC-MSモニタリングは反応が完了したことを示した。溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製物をアセトニトリルでスラリー化して、表題化合物(4.3g)を取得した。
7,7-ジエチル-2-メトキシ-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン(2.8g)を秤量し、酢酸中33%臭化水素(20mL)に溶解し、80℃に加熱し、終夜撹拌した。LC-MSモニタリングは反応が完了したことを示した。溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製物をアセトニトリルでスラリー化して、表題化合物(4.3g)を取得した。
ステップ7:2-クロロ-7,7-ジエチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジンの調製
7,7-ジエチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-オール(2.8g)を秤量し、オキシ塩化リン(40mL)に溶解した。混合物を120℃に加熱し、終夜撹拌した。LC-MSモニタリングは反応が完了したことを示した。溶媒を減圧下で除去した。ジクロロメタンで希釈し、水を添加し、炭酸ナトリウムでpHを9～10に調整した。取得した粗製の表題化合物をさらに精製することなく次のステップに使用した。
7,7-ジエチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-オール(2.8g)を秤量し、オキシ塩化リン(40mL)に溶解した。混合物を120℃に加熱し、終夜撹拌した。LC-MSモニタリングは反応が完了したことを示した。溶媒を減圧下で除去した。ジクロロメタンで希釈し、水を添加し、炭酸ナトリウムでpHを9～10に調整した。取得した粗製の表題化合物をさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップ8:tert-ブチル2-クロロ-7,7-ジエチル-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-カルボキシレートの調製
前ステップの反応ワークアップシステムに二炭酸ジ-tert-ブチル(4.67mL)を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。LC-MSによってモニターした際に反応は完了しており、反応混合物をジクロロメタンで3回抽出した。有機相を乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラム上での精製及び分離により、表題化合物(1.5g)を得た。
前ステップの反応ワークアップシステムに二炭酸ジ-tert-ブチル(4.67mL)を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。LC-MSによってモニターした際に反応は完了しており、反応混合物をジクロロメタンで3回抽出した。有機相を乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラム上での精製及び分離により、表題化合物(1.5g)を得た。
ステップ9:tert-ブチル2-(ジ-tert-ブトキシホスホリル)-7,7-ジエチル-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-カルボキシレートの調製
Tert-ブチル2-クロロ-7,7-ジエチル-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-カルボキシレート(200mg)を秤量して乾燥した反応フラスコに入れ、トルエン(10mL)に溶解し、1,1'-フェロセンジイル-ビス(ジフェニルホスフィノ)パラジウムジクロリドジクロロメタン錯体(100mg)、トリエチルアミン(0.17mL)及びホスホン酸ジ-tert-ブチル(360mg)を添加し、システムを窒素で3回パージし、120℃に加熱した。反応を終夜行った。LC-MSによってモニターした際に反応は完了しており、反応混合物を濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(80mg)を取得した。
Tert-ブチル2-クロロ-7,7-ジエチル-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-カルボキシレート(200mg)を秤量して乾燥した反応フラスコに入れ、トルエン(10mL)に溶解し、1,1'-フェロセンジイル-ビス(ジフェニルホスフィノ)パラジウムジクロリドジクロロメタン錯体(100mg)、トリエチルアミン(0.17mL)及びホスホン酸ジ-tert-ブチル(360mg)を添加し、システムを窒素で3回パージし、120℃に加熱した。反応を終夜行った。LC-MSによってモニターした際に反応は完了しており、反応混合物を濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(80mg)を取得した。
ステップ10:(7,7-ジエチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフチリジン-2-イル)ホスホン酸塩酸塩の調製
Tert-ブチル2-(ジ-tert-ブトキシホスホリル)-7,7-ジエチル-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-カルボキシレート(80mg)を秤量し、ジクロロメタン(4mL)に溶解し、1,4-ジオキサン中4M HCl(4mL)を滴下添加し、室温で1時間にわたって撹拌し、LC-MSモニタリングは反応が完了したことを示した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をプレHPLCによって精製して、表題化合物(13mg)を取得した。
Tert-ブチル2-(ジ-tert-ブトキシホスホリル)-7,7-ジエチル-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-カルボキシレート(80mg)を秤量し、ジクロロメタン(4mL)に溶解し、1,4-ジオキサン中4M HCl(4mL)を滴下添加し、室温で1時間にわたって撹拌し、LC-MSモニタリングは反応が完了したことを示した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をプレHPLCによって精製して、表題化合物(13mg)を取得した。
1H NMR (400 MHz, 重水) δ 7.88 - 7.57 (m, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.11 (s, 2H), 1.84 - 1.42 (m, 4H), 0.90 (t, J = 7.5 Hz, 6H).
調製1:Tert-ブチル2-クロロ-8-ヒドロキシ-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-カルボキシレート
MS (ESI) m/z (M+H)+ = 269.1.
ステップ2:6-(tert-ブトキシカルボニル)-2-クロロ-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン1-オキシドの調製
MS (ESI) m/z (M+H)+ = 285.1.
ステップ3:tert-ブチル8-アセトキシ-2-クロロ-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-カルボキシレートの調製
MS (ESI) m/z (M+H)+ = 327.1.
ステップ4:tert-ブチル2-クロロ-8-ヒドロキシ-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-カルボキシレートの調製
MS (ESI) m/z (M+H)+ =285.1.
調製2:6-(Tert-ブチル)7-メチル2-クロロ-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6,7(5H)-ジカルボキシレート
MS (ESI) m/z (M+H)+ = 212.1.
ステップ2:ジメチル6-クロロピリジン-2,3-ジカルボキシレートの調製
MS (ESI) m/z (M+H)+ = 230.1.
ステップ3:(6-クロロピリジン-2,3-ジイル)ジメタノールの調製
MS (ESI) m/z (M+H)+ = 174.1.
ステップ4:6-クロロ-2,3-ビス(クロロメチル)ピリジンの調製
MS (ESI) m/z (M+H)+ = 210.1.
ステップ5:ジメチル6-アセチル-2-クロロ-5,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-7,7(6H)-ジカルボキシレートの調製
MS (ESI) m/z (M+H)+ = 327.1.
ステップ6:2-クロロ-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-7-カルボン酸塩酸塩の調製
MS (ESI) m/z (M+H)+ = 213.1.
ステップ7:メチル2-クロロ-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-7-カルボキシレート塩酸塩の調製
MS (ESI) m/z (M+H)+ = 227.1.
ステップ8:6-(tert-ブチル)7-メチル2-クロロ-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6,7(5H)-ジカルボキシレートの調製
MS (ESI) m/z (M+H)+ = 327.1.
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.42 (dd, J = 12.5, 8.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 6.7 Hz, 0.5H), 5.07 (dd, J = 7.2, 2.9 Hz, 0.5H), 4.79 (dd, J = 22.4, 17.0 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 31.0, 17.1 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 7.7 Hz, 3H), 3.55 - 3.38 (m, 1H), 3.38 - 3.20 (m, 1H), 1.52 (d, J = 17.9 Hz, 9H)
調製3:Tert-ブチル2-クロロ-7-ホルミル-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-カルボキシレート
MS (ESI) m/z (M+H)+ = 313.1.
ステップ2:tert-ブチル2-クロロ-7-(メトキシ(メチル)カルバモイル)-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-カルボキシレートの調製
MS (ESI) m/z (M+H)+ = 356.1.
ステップ3:tert-ブチル2-クロロ-7-ホルミル-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-カルボキシレートの調製
MS (ESI) m/z (M+H)+ = 297.0.
以下の化合物は、従来の市販の出発材料及び試薬を使用し、当分野における従来の分離及び精製方法と組み合わせた前述の実施例の調製方法を参照して調製した。
生物学的アッセイ
実験例1:血漿凝塊溶解アッセイ(plasma clot lysis assay)
1.目的
血漿凝塊の分解に対する本発明の化合物の阻害効果を決定すること。
実験例1:血漿凝塊溶解アッセイ(plasma clot lysis assay)
1.目的
血漿凝塊の分解に対する本発明の化合物の阻害効果を決定すること。
2.実験材料及び機器
3.実験手順
3.1 新鮮な健康なヒトの血液を収集し、1部の抗凝固剤(0.109Mクエン酸三ナトリウム)を9部の血液と混合し、2000×gにて室温で20分間にわたって遠心分離し、上清(血漿)を収集し、サブパッケージし、後で使用するために-80℃で保管する。
3.1 新鮮な健康なヒトの血液を収集し、1部の抗凝固剤(0.109Mクエン酸三ナトリウム)を9部の血液と混合し、2000×gにて室温で20分間にわたって遠心分離し、上清(血漿)を収集し、サブパッケージし、後で使用するために-80℃で保管する。
3.2 実験当日、血漿を37℃の水浴中で解凍し、tPAを除くすべての試薬を37℃で予め加温した。
3.3 12.5μLの80mM CaCl2(HEPES緩衝液、pH7.4)を96ウェルプレートに添加し、次いで、生理食塩水で希釈した25μLの異なる濃度の試験化合物を添加し、等体積の生理食塩水を陰性対照ウェルに添加する。
3.4 50μLの予め加温した血漿を12.5μLの4nM tPA(HEPES緩衝液、pH7.4)と混合し、直ちに96ウェルプレートに添加し、405nmにおける吸光度を2分ごとに15時間にわたって継続的に測定する。
3.5 吸収値は時間とともに変化し、最初に上昇し、次いで減少する。下り区間における吸収値のメジアンに対応する時間-上り区間における吸収値のメジアンに対応する時間は、血漿凝塊分解時間(凝塊溶解時間)である。陰性対照ウェルの血漿凝塊溶解時間を参照として取り、異なる濃度の化合物で処置したウェルにおける血漿凝塊溶解時間及び陰性対照ウェルの血漿凝塊溶解時間の相対値を計算して、阻害率を取得する:
阻害率%=(1-陰性対照ウェルの凝塊溶解時間/化合物処置ウェルの凝塊溶解時間)×100%
阻害率%=(1-陰性対照ウェルの凝塊溶解時間/化合物処置ウェルの凝塊溶解時間)×100%
3.6 用量応答曲線フィッティング
化合物濃度の対数値をX軸として及び阻害率パーセンテージをY軸として取り、用量応答曲線を、対数(阻害剤)対応答-可変スロープ(log (inhibitor) vs. Response-Variable slope)を使用してソフトウェアグラフパッドプリズム5(GraphPad Prism 5)を用いてフィットさせ、血漿凝塊の分解を阻害する化合物のIC50値を導出する。
式:Y=最小+(最大-最小)/(1+10^((LogIC50-X)×ヒルスロープ)。
化合物濃度の対数値をX軸として及び阻害率パーセンテージをY軸として取り、用量応答曲線を、対数(阻害剤)対応答-可変スロープ(log (inhibitor) vs. Response-Variable slope)を使用してソフトウェアグラフパッドプリズム5(GraphPad Prism 5)を用いてフィットさせ、血漿凝塊の分解を阻害する化合物のIC50値を導出する。
式:Y=最小+(最大-最小)/(1+10^((LogIC50-X)×ヒルスロープ)。
血漿凝塊溶解に対する本発明の化合物の阻害効果は、上記の試験によって決定され、本発明の化合物の計算されたIC50値は、いずれもトラネキサム酸のIC50よりも低い。例えば、本発明の実施例1の化合物は、血漿凝塊溶解の阻害について0.9μMのIC50値を有し、これは、現在の代表的な止血薬トラネキサム酸のもの(同じ試験条件下でIC50は4.75μMである)よりもはるかに低い。トラネキサム酸と比べたin vitroでの本発明の相対凝固活性(IC50比= IC50
Examples /IC50
Tranexamic acid)を以下の表に示す。
実験データは、本発明の化合物が、血漿凝塊の分解を有効に阻害し、優れた凝固及び止血活性を呈することができ、それらの有効用量が臨床診療において最も頻繁に使用される止血薬のものよりもはるかに低く、したがって、高用量投与によって引き起こされる有害反応及び合併症を有効に回避することができ、優れた臨床応用展望を有することを示す。
実験例2:ラットPKアッセイ
1.目的
ラットにおける本発明の化合物の薬物動態プロファイルは、静脈内投与後の血漿薬物濃度を測定することによって研究した。
1.目的
ラットにおける本発明の化合物の薬物動態プロファイルは、静脈内投与後の血漿薬物濃度を測定することによって研究した。
2.動物
SPFグレードの雄スプラーグ・ドーリー系ラット、各群3匹のラットは、Shanghai Sippe-Bk Lab Animal Co., Ltdから入手した。
SPFグレードの雄スプラーグ・ドーリー系ラット、各群3匹のラットは、Shanghai Sippe-Bk Lab Animal Co., Ltdから入手した。
3.医薬製剤及び投与
化合物を秤量し、生理食塩水に溶解して、静脈内投与のための0.2mg/mLの溶液を調製した。
化合物を秤量し、生理食塩水に溶解して、静脈内投与のための0.2mg/mLの溶液を調製した。
実験前日、ラットは終夜絶食させ、投与4時間後に摂食させた。
実験当日、以下の表中のスキームに従ってラットに投与した。投与後の各時点で、およそ200μLの血液を頸静脈から収集し、ヘパリンナトリウム抗凝固チューブに入れた。収集後、血液試料を氷の上に置き、1時間以内の遠心分離(遠心分離条件:6800g、6分、2～8℃)によって血漿を分離した。分離された血漿を、生物学的試料分析のために-80℃の冷蔵庫内に保管した。
4.生物学的分析
ラット血漿中の化合物濃度は、以下の方法によって決定した。
機器及び装備:LC-MS/MS-19(TQ5500、AB SCIEX、USA)。
内部標準:ワルファリン。
クロマトグラフカラム: ACQUITY UPLC BEH C18、モデル1.7um 2.1×50mm、Shenzhen Novah Chemical Technology Co., Ltd.から購入、
流速:0.60ml/分。
カラム温度:40℃。
移動相A:水中0.1%ギ酸。
移動相B:アセトニトリル中0.1%ギ酸。
溶出勾配を表3に示す。
ラット血漿中の化合物濃度は、以下の方法によって決定した。
機器及び装備:LC-MS/MS-19(TQ5500、AB SCIEX、USA)。
内部標準:ワルファリン。
クロマトグラフカラム: ACQUITY UPLC BEH C18、モデル1.7um 2.1×50mm、Shenzhen Novah Chemical Technology Co., Ltd.から購入、
流速:0.60ml/分。
カラム温度:40℃。
移動相A:水中0.1%ギ酸。
移動相B:アセトニトリル中0.1%ギ酸。
溶出勾配を表3に示す。
項目「3」から調製された30μLの血漿試料を取り、100ng/mLの内部標準を含有する300μLのMeOHを添加して、タンパク質を沈殿させる。混合物を1分間にわたってボルテックスし、18000gで7分間にわたって遠心分離した。上清を96ウェルプレートに移した。分析のために4μLの上清をLC-MS/MSに注入する。
ラット血漿中の化合物の濃度は上記で言及したLC-MS/MS分析方法によって決定し、薬物動態パラメーターは、異なる時点の血中濃度データに従い、Phoenixウィンノンリン(WinNonlin)7.0ソフトウェアを使用することによって計算した。
上記の実験を使用して本発明の一部の化合物を試験し、ラットにおいて測定された薬物動態パラメーターを以下の表に示す。
実験例3:ヒト全血トロンボエラストグラフィーアッセイ
1.目的
rtPA(組換え組織血漿活性化因子)によって誘発された線溶亢進状態下でのヒト全血における本発明の化合物の抗線維素溶解効果を、トロンボエラストグラム(TEG)を使用して決定した。
1.目的
rtPA(組換え組織血漿活性化因子)によって誘発された線溶亢進状態下でのヒト全血における本発明の化合物の抗線維素溶解効果を、トロンボエラストグラム(TEG)を使用して決定した。
2.主要な実験材料及び機器
実験材料
実験材料
機器
ヒト血液の供給源:実験で使用したすべてのヒト血液は、健康な志願者によって提供された。
3.実験手順
(1)試験物質溶液の調製:試験物質を正確に秤量し、生理食塩水を使用して試験物質を以下の濃度(100×試験濃度)に調製する:
トラネキサム酸(μM):3000、1000、300、100、30、10、0、
実施例6(μM):1000、300、100、30、10、3、0。
(1)試験物質溶液の調製:試験物質を正確に秤量し、生理食塩水を使用して試験物質を以下の濃度(100×試験濃度)に調製する:
トラネキサム酸(μM):3000、1000、300、100、30、10、0、
実施例6(μM):1000、300、100、30、10、3、0。
(2)rt-PA(注射用アルテプラーゼ)の調製:rtPAパッケージ内の注射用水を使用して、rtPAの活性乾燥粉末を25μg/mLに製剤化した。
(3)反応システム:
392μLのクエン酸ナトリウム抗凝固全血を4μLのrtPA及び4μLの試験物質と混合し、室温で反応させ、TEG曲線を2時間にわたって検出して、CLT(凝塊溶解時間)の時間パラメーターを取得した。
392μLのクエン酸ナトリウム抗凝固全血を4μLのrtPA及び4μLの試験物質と混合し、室温で反応させ、TEG曲線を2時間にわたって検出して、CLT(凝塊溶解時間)の時間パラメーターを取得した。
(4)結果の計算
化合物濃度の対数値をX軸として及びCLT値をY軸として取り、用量応答曲線を、対数(阻害剤)対応答-可変スロープ(log (inhibitor) vs. Response-Variable slope)を使用してフィットさせた(グラフパッドプリズム8(GraphPad Prism 8)ソフトウェア)。
式:Y=最小+(最大-最小)/(1+10^((LogIC50-X)×ヒルスロープ))。
CLT時間を2倍にするのに対応する化合物の濃度を計算した。
化合物濃度の対数値をX軸として及びCLT値をY軸として取り、用量応答曲線を、対数(阻害剤)対応答-可変スロープ(log (inhibitor) vs. Response-Variable slope)を使用してフィットさせた(グラフパッドプリズム8(GraphPad Prism 8)ソフトウェア)。
式:Y=最小+(最大-最小)/(1+10^((LogIC50-X)×ヒルスロープ))。
CLT時間を2倍にするのに対応する化合物の濃度を計算した。
4.実験結果
ヒト全血の線維素溶解に対する本発明の化合物の阻害効果を上記の試験によって決定し、結果は次の通りである。
ヒト全血の線維素溶解に対する本発明の化合物の阻害効果を上記の試験によって決定し、結果は次の通りである。
実験は、臨床診療において最も活性があり及び広く使用されている薬物であるトラネキサム酸と比較して、本発明の化合物が、動物における有意に高い曝露、より低いクリアランス率、及び動物におけるより長い半減期を有することを示しており、血漿凝塊溶解アッセイ及びトロンボエラストグラフィー(TEG)アッセイにおいて、本発明の化合物は、線維素溶解のプロセスを有効に阻害し、血漿凝塊溶解時間(CLT)を延長し、凝固及び止血効果を呈することができ、効果は陽性対照のものよりも明らかに良好である。これらの実験は、本発明の化合物が、より良好な止血活性、より低い有効用量及びより長い薬効の持続時間という利点を有し、これにより、臨床高用量投与において起こり得る種々の有害反応を回避することができ、したがって、患者のための薬剤の安全性及び効能を改善することができることを示す。その上、本発明の化合物は、調製及び大規模工業生産に好都合であり、薬剤費を有効に低減させることができる。本発明の化合物は、良好な分布、代謝及び排泄特性を有し、薬物間の相互作用の可能性は低く、人体における治療効果のために要される薬物動態パラメーターの要件を満たすことができる。加えて、本発明の化合物は、低い毒性を有し、呼吸器系、中枢神経系及び心血管系に対して影響を有さず、単回及び反復用量毒性試験において忍容性良好であり、十分な安全窓を有し、遺伝毒性を有さない。本発明の化合物は、広範な臨床応用展望を有する。
Claims (16)
- 式Iの構造を有する化合物、薬学的に許容されるその塩、水和物、異性体、プロドラッグ及び混合物
R1のそれぞれは、水素、置換若しくは非置換アミノ、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルコキシ、ハロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換脂肪族複素環式基、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換芳香族複素環式基からなる群から独立して選択されるか、又は2つのR1は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、3～8個の炭素原子を含む炭素環を形成し、
R2は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、置換又は非置換アミノ、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換アルコキシ、ハロアルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換脂肪族複素環式基、置換又は非置換アリール、置換又は非置換芳香族複素環式基からなる群から選択され、
R3は、水素、ハロゲン、置換又は非置換アルキルからなる群から選択され、
R4は、水素、置換又は非置換アミノ、ヒドロキシル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換芳香族複素環式基からなる群から選択され、
R5は、水素、置換又は非置換アルキル、ハロアルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換脂肪族複素環式基、置換又は非置換アリール、置換又は非置換芳香族複素環式基、アルキルカルボニルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキルからなる群から選択される]。 - 式I'の構造を有する、請求項1に記載の化合物、薬学的に許容されるその塩、水和物、異性体、プロドラッグ及び混合物
R1は、水素、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換アルコキシ、ハロアルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換脂肪族複素環式基、置換又は非置換アリール、置換又は非置換芳香族複素環式基からなる群から選択され、
R2は、水素、ヒドロキシル、置換又は非置換アミノ、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換アルコキシ、ハロアルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換脂肪族複素環式基、置換又は非置換アリール、置換又は非置換芳香族複素環式基からなる群から選択され、
R3は、水素、ハロゲン、置換又は非置換アルキルからなる群から選択され、
R4は、水素、置換又は非置換アミノ、ヒドロキシル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換芳香族複素環式基からなる群から選択され、
R5は、水素、置換又は非置換アルキル、ハロアルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換脂肪族複素環式基、置換又は非置換アリール、及び置換又は非置換芳香族複素環式基からなる群から選択される]。 - R1が、水素、置換又は非置換C1～C6アルキル、置換又は非置換C1～C6アルコキシ、C1～C4ハロアルキル、置換又は非置換C3～C6シクロアルキル、置換又は非置換4～8員脂肪族複素環式基、置換又は非置換6～10員アリール、置換又は非置換6～10員芳香族複素環式基からなる群から選択され、
R2が、水素、ヒドロキシル、置換又は非置換アミノ、置換又は非置換C1～C6アルキル、置換又は非置換C1～C6アルコキシ、C1～C4ハロアルキル、置換又は非置換C3～C6シクロアルキル、置換又は非置換4～8員脂肪族複素環式基、置換又は非置換6～10員アリール、置換又は非置換6～10員芳香族複素環式基からなる群から選択され、
R3が、水素、フッ素、塩素、臭素、置換又は非置換C1～C4アルキルからなる群から選択され、
R4が、水素、置換又は非置換アミノ、ヒドロキシル、置換又は非置換6～10員アリール、置換又は非置換C1～C4アルキル、置換又は非置換6～10員芳香族複素環式基からなる群から選択され、
R5が、水素、置換又は非置換C1～C4アルキル、置換又は非置換C1～C4ハロアルキル、置換又は非置換C3～C6シクロアルキル、置換又は非置換4～8員脂肪族複素環式基、置換又は非置換6～10員アリール、及び置換又は非置換6～10員芳香族複素環式基からなる群から選択される、
請求項2に記載の化合物、薬学的に許容されるその塩、水和物、異性体、プロドラッグ及び混合物。 - 前記アルキルが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル及びtert-ブチルから選択され、
前記アルコキシが、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ及びイソプロポキシから選択され、
前記シクロアルキルが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル及びシクロヘキセニルから選択され、
前記脂肪族複素環式基が、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル及びモルホリニルから選択され、
前記アリールがフェニル及びナフチルから選択され、
前記芳香族複素環式基が、ピリジル、ピリミジル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル及び1,2,4-オキサジアゾリルから選択される、
請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物、薬学的に許容されるその塩、水和物、異性体、プロドラッグ及び混合物。 - R1のそれぞれが、水素、置換又は非置換C1～C6アルキル、置換又は非置換C1～C6アルコキシからなる群から独立して選択され、ここで、置換C1～C6アルキル又は置換C1～C6アルコキシが、ヒドロキシル、フェニル、C1～C4アルコキシ、C1～C4アルコキシで置換されているフェニル、シクロヘキシルから選択される1つ以上の基で置換されているか、又は2つのR1が、それらが結合した炭素原子と一緒になって、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル環を形成する、請求項1又は2に記載の化合物、薬学的に許容されるその塩、水和物、異性体、プロドラッグ及び混合物。
- R1のそれぞれが、水素、-CH2OH、イソブチル、tert-ブチル、-O(CH2)2OH、-O(CH2)3OH、-(CH2)4OH、-CH2-O(CH2)3OH、フェニルエチル、プロピル、イソペンチル、3,3-ジメチルブチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、フェニルプロピル、4-メトキシフェニルエチルからなる群から独立して選択され、好ましくは、R1の1つが水素である、請求項5に記載の化合物、薬学的に許容されるその塩、水和物、異性体、プロドラッグ及び混合物。
- R2が、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシ置換C1～C6アルコキシ、N、O及びSから選択される1～3個のヘテロ原子を含有する6員脂肪族複素環式基からなる群から選択され、ここで、Sヘテロ原子が場合により酸化されている、請求項5又は6に記載の化合物、薬学的に許容されるその塩、水和物、異性体、プロドラッグ及び混合物。
- R2が、水素、ヒドロキシル、-OCH2CH2OH、
- R3が水素又はフッ素から選択される、請求項5から8のいずれか一項に記載の化合物、薬学的に許容されるその塩、水和物、異性体、プロドラッグ及び混合物。
- R4が、ヒドロキシル、フェニル、C1～C6アルキル又はフェニル置換C1～C6アルキルからなる群から選択される、例えば、ヒドロキシル、フェニル、エチル又はフェニルエチルから選択される、特に、ヒドロキシル、フェニル又はフェニルエチルから選択される、請求項5から9のいずれか一項に記載の化合物、薬学的に許容されるその塩、水和物、異性体、プロドラッグ及び混合物。
- R5が、水素、置換若しくは非置換C1～C4アルキル、C1～C4アルキルカルボニルオキシ-C1～C4アルキル又はC1～C4アルコキシカルボニルオキシC1～C4アルキルからなる群から選択される、特に、水素、エチル、メチルカルボニルオキシメチル、イソプロピルカルボニルオキシメチル又はメトキシカルボニルオキシメチルから選択される、請求項5から10のいずれか一項に記載の化合物、薬学的に許容されるその塩、水和物、異性体、プロドラッグ及び混合物。
- 以下の構造:
を有することを特徴とする、請求項1から11のいずれか一項に記載の式Iの化合物。
- 請求項1から12のいずれか一項に記載の少なくとも1つの化合物又は薬学的に許容されるその塩、水和物、異性体、プロドラッグ及び混合物、並びに少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
- 医薬の製造のための、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物若しくは薬学的に許容されるその塩、水和物、異性体、プロドラッグ及び混合物又は請求項13に記載の医薬組成物の使用。
- 医薬が、血液凝固、止血の治療活性を有することを特徴とする、請求項14に記載の使用。
- 医薬が、線溶亢進によって引き起こされた異常出血、手術による及び術後の出血の処置に有用であることを特徴とする、請求項15に記載の使用。
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