TW202233199A - 一種纖溶酶抑制劑、其製備方法及應用 - Google Patents
一種纖溶酶抑制劑、其製備方法及應用 Download PDFInfo
- Publication number
- TW202233199A TW202233199A TW111100091A TW111100091A TW202233199A TW 202233199 A TW202233199 A TW 202233199A TW 111100091 A TW111100091 A TW 111100091A TW 111100091 A TW111100091 A TW 111100091A TW 202233199 A TW202233199 A TW 202233199A
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- substituted
- unsubstituted
- hydrogen
- group
- alkyl
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 111
- 229940122791 Plasmin inhibitor Drugs 0.000 title description 2
- 239000002806 plasmin inhibitor Substances 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 148
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 41
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims abstract description 20
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims abstract description 20
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 claims abstract description 10
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 claims abstract description 10
- -1 amino, hydroxy Chemical group 0.000 claims description 63
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 50
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 50
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 40
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 31
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 24
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 22
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 16
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 15
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 12
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 claims description 9
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 claims description 9
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 claims description 9
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000006848 alicyclic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 claims description 3
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010051077 Post procedural haemorrhage Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000005205 alkoxycarbonyloxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005197 alkyl carbonyloxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 claims description 2
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 claims description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 230000002439 hemostatic effect Effects 0.000 abstract description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 13
- 108010088842 Fibrinolysin Proteins 0.000 abstract description 8
- 230000020764 fibrinolysis Effects 0.000 abstract description 8
- 229940012957 plasmin Drugs 0.000 abstract description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 142
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 110
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 88
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 59
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 45
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 45
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 39
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 37
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 28
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 26
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 26
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 25
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 24
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 19
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 14
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 14
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 13
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 13
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 13
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 102000013566 Plasminogen Human genes 0.000 description 12
- 108010051456 Plasminogen Proteins 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 12
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 12
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 12
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- GYDJEQRTZSCIOI-LJGSYFOKSA-N tranexamic acid Chemical compound NC[C@H]1CC[C@H](C(O)=O)CC1 GYDJEQRTZSCIOI-LJGSYFOKSA-N 0.000 description 11
- 229960000401 tranexamic acid Drugs 0.000 description 11
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 8
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 8
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical compound NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 7
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 6
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 5
- LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N diethoxy(oxo)phosphanium Chemical compound CCO[P+](=O)OCC LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 4
- 229960002684 aminocaproic acid Drugs 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- VWNXCCTWVAQAPL-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-6-methoxy-2-methylpyridine Chemical compound COC1=CC=C(Br)C(C)=N1 VWNXCCTWVAQAPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001567 anti-fibrinolytic effect Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 3
- 230000003480 fibrinolytic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- LPZHKCVGWZFNDC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-chloro-7,8-dihydro-5h-1,6-naphthyridine-6-carboxylate Chemical compound ClC1=CC=C2CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC2=N1 LPZHKCVGWZFNDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CCBOIKKKPTZDBS-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-fluoro-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine Chemical compound C1NCCC2=C1C=C(F)C(Cl)=N2 CCBOIKKKPTZDBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FRACHJCOMOVESL-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1NCCC2=NC(Cl)=CC=C21 FRACHJCOMOVESL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SHWYVHBDJKHOHW-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-fluoro-6-[(4-methoxyphenyl)methoxy]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1COC1=NC(Cl)=C(C#N)C=C1F SHWYVHBDJKHOHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QDJCTHJSORGMMT-UHFFFAOYSA-N 2-ethenyl-5-fluoro-6-[(4-methoxyphenyl)methoxy]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1COC1=NC(C=C)=C(C#N)C=C1F QDJCTHJSORGMMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLNSXAKJUOZRBL-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-7-propyl-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine Chemical compound CCCC(C1)NCC(C=C2)=C1N=C2OC XLNSXAKJUOZRBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KNRKYNSCDIWLFH-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-7-propyl-7,8-dihydro-6H-1,6-naphthyridin-5-one Chemical compound CCCC(CC1=C2C=CC(OC)=N1)NC2=O KNRKYNSCDIWLFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SFOYOSOMRXCMMJ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-n-(3-phenylpropylidene)propane-2-sulfinamide Chemical compound CC(C)(C)S(=O)N=CCCC1=CC=CC=C1 SFOYOSOMRXCMMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NEDGJWKNIJJCAL-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-n-pentan-3-ylidenepropane-2-sulfinamide Chemical compound CCC(CC)=NS(=O)C(C)(C)C NEDGJWKNIJJCAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CESUXLKAADQNTB-SSDOTTSWSA-N 2-methylpropane-2-sulfinamide Chemical compound CC(C)(C)[S@](N)=O CESUXLKAADQNTB-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- YGCZTXZTJXYWCO-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropanal Chemical compound O=CCCC1=CC=CC=C1 YGCZTXZTJXYWCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSHFRERJPWKJFX-UHFFFAOYSA-N 4-Methoxybenzyl alcohol Chemical compound COC1=CC=C(CO)C=C1 MSHFRERJPWKJFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPANLAKDVQHLRJ-UHFFFAOYSA-N 6-benzyl-2-chloro-3-fluoro-7,8-dihydro-5H-1,6-naphthyridine Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CC=2C=C(C(=NC=2CC1)Cl)F QPANLAKDVQHLRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZJSWKVAPSCIRIE-UHFFFAOYSA-N 6-benzyl-3-fluoro-2-[(4-methoxyphenyl)methoxy]-7,8-dihydro-5H-1,6-naphthyridine Chemical compound COC1=CC=C(COC2=C(F)C=C3CN(CC4=CC=CC=C4)CCC3=N2)C=C1 ZJSWKVAPSCIRIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XQMVICDINIHBII-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2,3-bis(chloromethyl)pyridine Chemical compound ClCC1=CC=C(Cl)N=C1CCl XQMVICDINIHBII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSSBHZAVMOMREB-UHFFFAOYSA-N 7,7-diethyl-1,5,6,8-tetrahydro-1,6-naphthyridin-2-one Chemical compound CCC(CC)(C1)NCC(C=C2)=C1N=C2O WSSBHZAVMOMREB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWNHAGHKVJPHSN-UHFFFAOYSA-N 7,7-diethyl-2-methoxy-6,8-dihydro-5H-1,6-naphthyridine Chemical compound CCC(CC)(C1)NCC(C=C2)=C1N=C2OC NWNHAGHKVJPHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTQDIPMFFSXPRU-UHFFFAOYSA-N 7-propyl-5,6,7,8-tetrahydro-1H-1,6-naphthyridin-2-one Chemical compound CCCC(C1)NCC(C=C2)=C1N=C2O HTQDIPMFFSXPRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N Butyraldehyde Chemical compound CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZGMJBCMKGIQOTE-UHFFFAOYSA-N N-[1-(3-bromo-6-methoxypyridin-2-yl)-4-phenylbutan-2-yl]-2-methylpropane-2-sulfinamide Chemical compound CC(C)(C)S(NC(CCC1=CC=CC=C1)CC1=NC(OC)=CC=C1Br)=O ZGMJBCMKGIQOTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AJDZDIDNTFJJBJ-UHFFFAOYSA-N N-[3-[(3-bromo-6-methoxypyridin-2-yl)methyl]pentan-3-yl]-2-methylpropane-2-sulfinamide Chemical compound CCC(CC)(CC1=NC(OC)=CC=C1Br)NS(C(C)(C)C)=O AJDZDIDNTFJJBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 2
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- AURNCCDRERCCJY-UHFFFAOYSA-N [6-chloro-2-(hydroxymethyl)pyridin-3-yl]methanol Chemical compound OCC1=CC=C(Cl)N=C1CO AURNCCDRERCCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M caesium fluoride Chemical compound [F-].[Cs+] XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940078916 carbamide peroxide Drugs 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEVROCIBWHZFQS-UHFFFAOYSA-N dimethyl 1-oxidopyridin-1-ium-2,3-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C[N+]([O-])=C1C(=O)OC XEVROCIBWHZFQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEKUTUAIDOVRDG-UHFFFAOYSA-N dimethyl 6-chloropyridine-2,3-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(Cl)N=C1C(=O)OC KEKUTUAIDOVRDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- NXMCBCQSWXBYJH-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-(tert-butylsulfinylamino)-2-ethylbutyl]-6-methoxypyridine-3-carboxylate Chemical compound CCC(CC)(CC(N=C(C=C1)OC)=C1C(OCC)=O)NS(C(C)(C)C)=O NXMCBCQSWXBYJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIEAJBLWAMMLFY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-(tert-butylsulfinylamino)-4-phenylbutyl]-6-methoxypyridine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(C(C=C1)=C(CC(CCC2=CC=CC=C2)NS(C(C)(C)C)=O)N=C1OC)=O SIEAJBLWAMMLFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 208000031169 hemorrhagic disease Diseases 0.000 description 2
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N hexane carboxylic acid Natural products CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 2
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium;hydroxide;hydrate Chemical compound [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- LFILDSDQMSCNBV-LURJTMIESA-N propane-2-sulfinamide Chemical compound CC(C)[S@@](N)=O LFILDSDQMSCNBV-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 2
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical group CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- FNBBGJRRMSWZDW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[bis[(2-methylpropan-2-yl)oxy]phosphoryl]-7-propyl-7,8-dihydro-5H-1,6-naphthyridine-6-carboxylate Chemical compound CCCC(CC1=C(C2)C=CC(P(OC(C)(C)C)(OC(C)(C)C)=O)=N1)N2C(OC(C)(C)C)=O FNBBGJRRMSWZDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MIHZWUHBJFMDNM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-chloro-8-hydroxy-7,8-dihydro-5H-1,6-naphthyridine-6-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(N(CC1O)CC(C=C2)=C1N=C2Cl)=O MIHZWUHBJFMDNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JMXKSZRRTHPKDL-UHFFFAOYSA-N titanium ethoxide Chemical compound [Ti+4].CC[O-].CC[O-].CC[O-].CC[O-] JMXKSZRRTHPKDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQLJVWUFPCUVLO-UHFFFAOYSA-N urea hydrogen peroxide Chemical compound OO.NC(N)=O AQLJVWUFPCUVLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1COCCO1 WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical compound CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCIRLJNJXLKCBA-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibenzylideneinden-1-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C1=CC1=CC=CC=C1 PCIRLJNJXLKCBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEDKKOOGYIMMBC-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-5-fluoropyridine-3-carbonitrile Chemical compound FC1=CC(C#N)=C(Cl)N=C1Cl DEDKKOOGYIMMBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFTHBDBUVHRREF-UHFFFAOYSA-N 2-acetamidopropanedioic acid Chemical compound CC(=O)NC(C(O)=O)C(O)=O JFTHBDBUVHRREF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHYVBIXKORFHFM-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=CC(N)=C1C(O)=O XHYVBIXKORFHFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBKINHFZTVLNEM-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethoxy-tert-butyl-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCCBr JBKINHFZTVLNEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUCDJGXNPUSISJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-7,8-dihydro-5H-1,6-naphthyridine-7-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(N(CC(C=C1)=C(C2)N=C1Cl)C2C(O)=O)=O SUCDJGXNPUSISJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBJIXKYQHCIGHH-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-7,7-diethyl-6,8-dihydro-5H-1,6-naphthyridine Chemical compound CCC(CC)(C1)NCC(C=C2)=C1N=C2Cl SBJIXKYQHCIGHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARNJFWITWJVCPY-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-7-(2-phenylethyl)-7,8-dihydro-6H-1,6-naphthyridin-5-one Chemical compound O=C1NC(CCC2=CC=CC=C2)CC2=C1C=CC(Cl)=N2 ARNJFWITWJVCPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNEYFDFQZALKHS-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-7-propyl-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine Chemical compound CCCC(C1)NCC(C=C2)=C1N=C2Cl FNEYFDFQZALKHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLMXUWAUCZMWOG-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxyphosphonoyloxy]propane Chemical compound CC(C)(C)OP(=O)OC(C)(C)C HLMXUWAUCZMWOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOFWUSNZPFBSPY-UHFFFAOYSA-N 6-benzyl-3-fluoro-2-[(4-methoxyphenyl)methoxy]-7,8-dihydro-1,6-naphthyridin-5-one Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1C(C=2C=C(C(=NC=2CC1)OCC1=CC=C(C=C1)OC)F)=O WOFWUSNZPFBSPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IXTQHIARHPUQSU-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(N(CC1)CC(C=C2)=C1N=C2P(O)=O)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(N(CC1)CC(C=C2)=C1N=C2P(O)=O)=O IXTQHIARHPUQSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VETKNNFYTHLFJI-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(N(CC1)CC(C=C2)=C1N=C2P(OC)=O)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(N(CC1)CC(C=C2)=C1N=C2P(OC)=O)=O VETKNNFYTHLFJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLZOKMBMSJTTIW-UHFFFAOYSA-N CC(N(CC(C=C1)=C(C2)N=C1Cl)C2(C(O)=O)C(O)=O)=O Chemical compound CC(N(CC(C=C1)=C(C2)N=C1Cl)C2(C(O)=O)C(O)=O)=O OLZOKMBMSJTTIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXGJIOMUZAGVEH-UHFFFAOYSA-N Chamazulene Chemical group CCC1=CC=C(C)C2=CC=C(C)C2=C1 GXGJIOMUZAGVEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 208000012671 Gastrointestinal haemorrhages Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- XJMFIMBSWLGRQW-UHFFFAOYSA-N P(O)(O)=O.ClCCl Chemical compound P(O)(O)=O.ClCCl XJMFIMBSWLGRQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 241000233805 Phoenix Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100288143 Rattus norvegicus Klkb1 gene Proteins 0.000 description 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- YMOONIIMQBGTDU-VOTSOKGWSA-N [(e)-2-bromoethenyl]benzene Chemical compound Br\C=C\C1=CC=CC=C1 YMOONIIMQBGTDU-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N [methyl(oxido){1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-lambda(6)-sulfanylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=S(C)(=O)C(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- MNZMECMQTYGSOI-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydron;bromide Chemical compound Br.CC(O)=O MNZMECMQTYGSOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 229960003318 alteplase Drugs 0.000 description 1
- JTXJZBMXQMTSQN-UHFFFAOYSA-N amino hydrogen carbonate Chemical class NOC(O)=O JTXJZBMXQMTSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZUIDXBVXHDCBP-UHFFFAOYSA-N aniline;phosphorous acid Chemical compound OP(O)O.NC1=CC=CC=C1 NZUIDXBVXHDCBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000010100 anticoagulation Effects 0.000 description 1
- 239000000504 antifibrinolytic agent Substances 0.000 description 1
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000010425 asbestos Substances 0.000 description 1
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N carbachol Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCOC(N)=O AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004484 carbachol Drugs 0.000 description 1
- QJFKYVFGMFPPKM-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;4-methylcyclohexan-1-amine Chemical compound OC(O)=O.CC1CCC(N)CC1 QJFKYVFGMFPPKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHKPOGGUWJGGID-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;cesium Chemical compound [Cs].OC(O)=O UHKPOGGUWJGGID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007675 cardiac surgery Methods 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N chloroethyl chloroformate Chemical compound CC(Cl)OC(Cl)=O QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- IAFSRAPRRFNEFH-UHFFFAOYSA-N dimethyl 6-acetyl-2-chloro-5,8-dihydro-1,6-naphthyridine-7,7-dicarboxylate Chemical compound CC(N(CC(C=C1)=C(C2)N=C1Cl)C2(C(OC)=O)C(OC)=O)=O IAFSRAPRRFNEFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLGIBCYHQZTFQL-UHFFFAOYSA-N dimethyl pyridine-2,3-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CN=C1C(=O)OC YLGIBCYHQZTFQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-O diphenylphosphanium Chemical compound C=1C=CC=CC=1[PH2+]C1=CC=CC=C1 GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphine Chemical compound C=1C=CC=CC=1PC1=CC=CC=C1 GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-N diphosphonic acid Chemical compound OP(=O)OP(O)=O XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- RRJHOMPUEYYASJ-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl hydrogen phosphite Chemical compound CC(C)(C)OP(O)OC(C)(C)C RRJHOMPUEYYASJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 230000008406 drug-drug interaction Effects 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 230000001626 effect on respiratory system Effects 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N ferrocene Chemical compound [Fe+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 208000030304 gastrointestinal bleeding Diseases 0.000 description 1
- ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N heparin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O[C@@H]3[C@@H](OC(O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]3O)C(O)=O)O[C@@H]2O)CS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@H]1O ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 229960001008 heparin sodium Drugs 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000988 hyperfibrinolytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000002668 lysine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000002175 menstrual effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHVNHKWMQOUSLJ-UHFFFAOYSA-N methoxymethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.COCN RHVNHKWMQOUSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 231100001084 no genetic toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 238000012829 orthopaedic surgery Methods 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N phosphinic acid Chemical compound O[PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical class [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000006920 protein precipitation Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- 238000013215 result calculation Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229910052895 riebeckite Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- CESUXLKAADQNTB-UHFFFAOYSA-N tert-butanesulfinamide Chemical compound CC(C)(C)S(N)=O CESUXLKAADQNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFMPWJIWFZSHHR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-chloro-5-oxo-7-(2-phenylethyl)-7,8-dihydro-1,6-naphthyridine-6-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(N(C(CCC1=CC=CC=C1)CC1=C2C=CC(Cl)=N1)C2=O)=O MFMPWJIWFZSHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZBVGNKIDZMRSU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-chloro-8-methylsulfonyloxy-7,8-dihydro-5H-1,6-naphthyridine-6-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(N(CC1OS(C)(=O)=O)CC(C=C2)=C1N=C2Cl)=O QZBVGNKIDZMRSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRLWSMRPOGIWJL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-diethoxyphosphoryl-3-fluoro-7,8-dihydro-5H-1,6-naphthyridine-6-carboxylate Chemical compound CCOP(C1=NC(CCN(C2)C(OC(C)(C)C)=O)=C2C=C1F)(OCC)=O CRLWSMRPOGIWJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl formate Chemical compound CC(C)(C)OC=O RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- PBIMIGNDTBRRPI-UHFFFAOYSA-N trifluoro borate Chemical compound FOB(OF)OF PBIMIGNDTBRRPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038773 trisodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N valeric aldehyde Natural products CCCCC=O HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 229960005080 warfarin Drugs 0.000 description 1
- PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N warfarin Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
- C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
本發明關於可以抑制纖溶酶活性，延緩纖溶，具有凝血、止血活性的式(I)的化合物，其藥學上可接受的鹽、水合物、異構體、前藥及混合物，其中X、R1至R5如說明書中所定義。
Description
本發明關於醫藥化學領域，具體關於一種纖溶酶抑制劑、其製備方法及在製藥領域的應用。
纖溶酶是一種蛋白水解酶，可降解纖維蛋白。當組織受損造成血管破裂時，會觸發止血機制：血管收縮，血小板栓塞形成，凝結過程啟動，最終形成穩定的血纖蛋白。與此同時，由於血纖蛋白的沉積，纖溶系統被啟動，該系統在血纖蛋白的形成和裂解之間保持平衡，在修復受損血管壁的過程中，發揮維持血管暢通並重塑受損組織的作用(Tengborn L,Blombäck M,Berntorp E.Thromb Res.2015 Feb；135(2)：231-42)。
纖溶系統包括纖溶酶原，組織型纖溶酶原啟動物(tPA)和尿激酶型纖溶酶原啟動物(uPA)。纖溶酶原與纖維蛋白表面的賴胺酸殘基結合，藉由從內皮細胞釋放的活化劑(即tPA)轉化為纖溶酶。纖維蛋白溶解抑制可用於治療出血。抗纖溶藥的使用可以減少心臟手術、創傷、骨科手術、實體器官移植、婦產科、神經外科和非外科疾病中的失血(Ng W,Jerath A,W
sowicz M.Anaesthesiol Intensive Ther.2015；47(4)：339-50)。1950年初，人們發現賴胺酸胺基
酸抑制了纖溶酶原的活化，但是作用太弱，無法用於治療纖維蛋白溶解性出血病。1953年，Shosuke Okamoto等研究顯示幾種巰基和胺基碳酸具有抗血漿蛋白的作用，並發現賴胺酸的合成衍生物ε-胺基己酸(EACA)對纖溶酶原具有很強的抑制作用。EACA已在臨床上被廣泛使用，但是除了輕微的胃腸道副作用如噁心之外，還需要較大劑量。1962年，4-胺基-甲基-環己烷-碳酸(AMCHA)被發現，該化合物包含兩個立體異構體，進一步研究表明其反式形式(反式-4-胺基甲基環己烷甲酸，即胺甲環酸，TXA)具有抗纖維蛋白溶解能力，活性是EACA的10倍左右，並且被證明具有更強的耐受性(Tengborn L,Blombäck M,Berntorp E.Thromb Res.2015 Feb；135(2)：231-42)。
胺甲環酸是一種合成的賴胺酸衍生物和抗纖溶劑，能與纖溶酶原形成可逆的複合物。藉由與纖溶酶原結合，阻斷纖溶酶原及纖溶酶重鏈與纖維蛋白賴胺酸殘基的相互作用，從而阻止纖溶酶原與纖維蛋白表面的結合，進而延緩纖溶。胺甲環酸已被批准用於治療嚴重的月經出血和各種外科出血性疾病，是目前臨床上最常用的止血藥物。然而，大量文獻報導顯示，胺甲環酸口服後容易產生胃腸道，如噁心、嘔吐、腹瀉和消化不良等不良反應，且其給藥劑量較大，患者用藥後可能引發癲癇等併發症。
其他同類止血藥物，如胺基己酸，存在人體內排泄較快、止血效果弱、作用持續的時間短且毒性反應較多等問題，當用量過多時可形成血栓，限制了在有血栓形成傾向或有血栓性血管疾病病史者及腎功能不全者上的應用。胺甲苯酸機制同胺基己酸，作用較胺基己酸強4~5倍。對一般慢性滲血效果較顯著，但對創傷出血以及癌症出血無止血作用。此外，用量過大也可促
進血栓形成。在心臟搭橋手術中常用的止血藥物抑肽酶也因可誘發腎衰竭、心肌梗死、心衰竭等原因，於2008年被FDA從市場撤回。
其他機制的止血藥物，如作用於血管的卡巴克絡，反復使用可誘發癲癇；促進凝血過程的止血藥凝血酶，僅可應用於胃腸道出血或局部出血。
鑑於臨床上可選擇的止血藥物十分有限，在使用劑量、臨床適應症等方面或多或少存在一定缺陷，且現有同類型藥物均存在用藥劑量大、不良反應多，易引發癲癇等併發症等問題，有必要開發一種新的止血藥物，以更好的滿足臨床需求。
本發明的目的之一是提供一種可以抑制纖溶酶活性，延緩纖溶，具有凝血、止血活性的新化合物。
具體的，本發明提供下式I結構所示的化合物，其藥學上可接受的鹽、水合物、異構體、前藥及混合物：
其中，X選自N或CR，R=H或鹵素；
R1彼此獨立地選自氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、鹵烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的脂雜環基、取代或未
取代的芳基、取代或未取代的芳雜環基、或者兩個R1與所連接的碳原子一起形成包含3至8個碳原子的碳環；
R2選自氫、羥基、鹵素、取代或未取代的胺基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、鹵烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的脂雜環基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳雜環基；
R3選自氫、鹵素、取代或未取代的烷基；
R4選自氫、取代或未取代的胺基、羥基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳雜環基；
R5選自氫、取代或未取代的烷基、鹵烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的脂雜環基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳雜環基、烷基羰基氧基烷基、烷氧基羰基氧基烷基。
在一個實施方案中，本發明關於如下式(I’)的結構所示的化合物，其藥學上可接受的鹽、水合物、異構體、前藥及混合物：
其中，X選自N或CR，R=H或鹵素；
R1選自氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、鹵烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的脂雜環基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳雜環基；
R2選自氫、羥基、取代或未取代的胺基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、鹵烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的脂雜環基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳雜環基；
R3選自氫、鹵素、取代或未取代的烷基；
R4選自氫、取代或未取代的胺基、羥基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳雜環基；
R5選自氫、取代或未取代的烷基、鹵烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的脂雜環基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳雜環基。
在某些具體的實施方案中，X是N。
在某些具體的實施方案中，本發明所述R1彼此獨立地選自氫、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、C1-C4鹵烷基、取代或未取代的C3-C6環烷基、取代或未取代的4-8員脂雜環基、取代或未取代的6-10員芳基、取代或未取代的6-10員芳雜環基，或者兩個R1與所連接的碳原子一起形成包含3至8個碳原子的碳環。
在某些具體的實施方案中，本發明所述R2選自氫、鹵素、羥基、取代或未取代的胺基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、C1-C4鹵烷基、取代或未取代的C3-C6環烷基、取代或未取代的4-8員脂雜環基、取代或未取代的6-10員芳基、取代或未取代的6-10員芳雜環基。
在某些具體的實施方案中，本發明所述R3選自氫、氟、氯、溴、取代或未取代的C1-C4烷基。
在某些具體的實施方案中，本發明所述R4選自氫、取代或未取代的胺基、羥基、取代或未取代的6-10員芳基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的6-10員芳雜環基。
在某些具體的實施方案中，本發明所述R5選自氫、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4鹵烷基、取代或未取代的C3-C6環烷基、取代或未取代的4-8員脂雜環基、取代或未取代的6-10員芳基、取代或未取代的6-10員芳雜環基、C1-C4烷基羰基氧基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基羰基氧基C1-C4烷基。
在某些具體的實施方案中，本發明所述R1基團彼此獨立地選自氫、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基；其中，該取代的C1-C6烷基或取代的C1-C6烷氧基被一個或多個選自羥基、烷基、環烷基、烷氧基、芳基或取代芳基的基團取代；在某些具體的實施方案中，所述取代的C1-C6烷基或取代的C1-C6烷氧基被一個或多個選自羥基、苯基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基取代的苯基、環己基的基團取代。
在某些具體的實施方案中，本發明所述R1基團彼此獨立地選自氫、-CH2OH、異丁基、第三丁基、-O(CH2)2OH、-O(CH2)3OH、-(CH2)4OH、-CH2-O(CH2)3OH、苯乙基、丙基、異戊基、3,3-二甲基丁基、環己基甲基、環己基乙基、苯丙基、4-甲氧基苯乙基。
在某些具體的實施方案中，R1基團之一是氫。
在某些具體的實施方案中，兩個R1與所連接的碳原子一起形成環丁基、環戊基或環己基環。
在某些具體的實施方案中，本發明所述R2基團選自氫、鹵素、羥基、羥基取代的C1-C6烷氧基、包含1至3個選自N、O和S的雜原子的6員脂雜環基，其中的S雜原子可選擇地被氧化。
在某些具體的實施方案中，本發明所述R2基團選自氫、羥基、-OCH2CH2OH、
、
、
和
。
在某些具體的實施方案中，本發明所述R2基團選自氫。
在某些具體的實施方式中，本發明所述R3基團選自氫或氟。
在某些具體的實施方案中，本發明所述R4基團選自羥基、苯基、C1-C6烷基或苯基取代的C1-C6烷基。
在某些具體的實施方案中，本發明所述R4基團選自羥基、苯基、乙基或苯乙基。
在某些具體的實施方案中，本發明所述R4基團選自羥基、苯基或苯乙基。
在某些具體的實施方案中，本發明所述R5基團選自氫、取代或未取代的C1-C4烷基、C1-C4烷基羰基氧基-C1-C4烷基或C1-C4烷氧基羰基氧基C1-C4烷基。
在某些具體的實施方案中，本發明所述R5基團選自氫、乙基、甲基羰基氧基甲基、異丙基羰基氧基甲基或甲氧基羰基氧基甲基。
在某些具體的實施方案中，本發明所述式I化合物具有如下結構：
本發明的另一目的是提供一種醫藥組成物，包含至少一種前述的化合物，或其藥學上可接受的鹽、水合物、異構體、前藥及混合物，和至少一種藥學上可接受的輔料。
本發明的另一目的，是提供一種前述化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、異構體、前藥及混合物、或醫藥組成物，用於製備藥物的用途。該藥物可有效抑制纖溶酶活性，延緩纖溶，發揮優異的凝血、止血的治療活性，可用於纖溶亢進所致異常出血，外科手術和術後出血等。
在某些本發明的另一目的是提供一種治療和/或緩解出血疾病或病症的方法，包括給予所需要的患者一種或多種前述的醫藥組成物或式I化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、異構體、前藥或混合物。
術語定義
除非另有說明，本文所用的下列術語和短語旨在具有下列含義。一個特定的術語或短語在沒有特別定義的情況下不應該被認為是不確定的或不清楚的，而應該按照普通的含義去理解。當本文中出現商品名時，意在指代其對應的商品或其活性成分。
這裡所採用的術語“藥學上可接受的”，是只適用於與人類和動物的組織接觸使用，而沒有過多的毒性、刺激性、過敏性反應或其它問題或併發症，與合理的利益/風險比相稱。
術語“藥學上可接受的鹽”是指本發明化合物的鹽，由本發明發現的具有特定取代基的化合物與相對無毒的酸或鹼製備。當本發明的化合物中含有相對酸性的功能團時，可以藉由在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的鹼與這類化合物的中性形式接觸的方式獲得鹼加成鹽。當本發明的化合物中含有相對鹼性的官能團時，可以藉由在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的酸與這類化合物的中性形式接觸的方式獲得酸加成鹽。
本發明的化合物可以存在特定的幾何或立體異構體形式。本發明設想所有的這類化合物。本文中所用的術語“異構體”包括順式和反式異構體、(-)-和(+)-對映體、(R)-和(S)-對映體、非對映異構體、(D)-異構體、(L)-異構體，及其外消旋混合物和其他混合物，所有這些混合物都屬於本發明的範圍之內。
“烷基”是指直鏈或含支鏈的飽和脂族烴基，例如：C1-C4烷基和C1-C6烷基分別是指含有1到4個碳原子和1到6個碳原子的飽和脂肪族烴基。本發明所述烷基的例子包括但不限於甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、異戊基、3,3-二甲基丁基等及他們的各種異構體。
“烷氧基”是指-O-烷基；例如：C1-C6烷氧基指包含1~6個碳的直鏈烷氧基或支鏈烷氧基，C1-C3烷氧基指包含1~3個碳的直鏈烷氧基或支鏈烷氧基。本發明所述的烷氧基的例子包括但不限於甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基等。
“環烷基”是指飽和或部分不飽和的單環或多環環狀烴取代基。例如，“C3-C6環烷基”指包含3至6個碳原子的環烷基。本發明所述環烷基的
例子包括但不限於：環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基等。
“脂雜環基”指飽和的單環烴取代基，其中一個或多個環原子被選自N、O、S的雜原子取代，其餘環原子為碳，並且其中的S雜原子可選擇地被氧化。例如：“3-8員脂雜環”是指包含3-8個環原子的飽和環狀烴取代基，其中一個或多個環原子被選自N、O、S的雜原子取代，其餘環原子為碳，並且其中的S雜原子可選擇地被氧化。本發明所述脂雜環基的例子包括但不限於：氧雜丁環基、吡咯烷基、四氫呋喃基、嗎啉基、硫嗎啉基、
、
等。
“芳雜環基”是指芳香族環狀取代基，其中一個或多個環原子被選自N、O、S的雜原子取代，其餘環原子為碳。例如：“5-6員芳雜環”是指包含5到6個環原子的芳香族雜環基。本發明所述芳雜環基的例子包括但不限於吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、1,2，4-噁二唑基。
“芳基”是指芳香族環基，例如“6-10員芳基”是指包含6到10個碳環原子的芳香族環基。本發明所述芳基部分的例子包括但不限於苯基、萘基等。
“可選擇地”是指隨後描述的事件或狀況可能但不是必需出現。
本發明中的縮寫均為所屬技術領域具有通常知識者已知的，除另有說明外，均代表本領域所通知的含義。例如：DMF是指N,N-二甲基甲醯胺；THF是指四氫呋喃；Me是指甲基。
藉由血漿凝塊降解實驗及血栓彈力圖(TEG)實驗測定本發明化合物的活性。在實驗中，分別在人血漿或全血中加入rtPA啟動纖溶酶原(Plasminogen)，形成的纖溶酶(Plasmin)可對纖維蛋白進行降解，具體表現為血漿纖維凝塊和全血血凝塊的快速降解。本發明化合物在上述兩個實驗中，均能夠有效抑制纖溶過程，延長血漿凝塊降解時間(CLT，clot lysis time)時間，發揮優異的凝血、止血活性。本發明化合物藥理活性和安全性均明顯優於目前臨床上應用最廣的止血藥物胺甲環酸，且製備方便，便於工業化大生產，可有效降低用藥成本，具有極大的臨床應用價值。
下面藉由舉例說明本發明的化合物和中間體的合成方法，下述舉例僅作為本發明的示例，而不應作為對本發明範圍的限制。除特殊說明外，本發明中所涉及的原料和試劑均可藉由商業化管道獲得，具體管道來源並不影響本發明技術方案的實施。
實施例1：(5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-基)膦酸鹽酸鹽的製備
步驟1：2-氯-7,8-二氫-1,6-萘啶-6-(5H)-甲酸第三丁酯的製備
將2-氯-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶鹽酸鹽(0.9g)混懸於二氯甲烷(15mL)，加入N,N-二異丙基乙胺(1.4g)，隨後加入二碳酸二第三丁酯(1.15g)，室溫反應1h。TLC顯示原料消耗完畢，加水稀釋反應液，二氯甲烷萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，所得粗品經管柱層析純化得目標化合物(1.12g)。
MS(ESI)m/z(M+H)+=269.0.
步驟2：2-(二乙氧基磷醯基)-7,8-二氫-1,6-萘吡啶-6(5H)-甲酸第三丁酯的製備
氬氣氛中，將2-氯-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁酯(100mg)溶於甲苯(20mL)，加入亞磷酸二乙酯(102mg)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(34mg)、1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(41mg)以及三乙胺(75mg)，體系於120℃下反應過夜。TLC顯示原料消耗完畢，加入乙酸乙酯稀釋，藉由加矽藻土過濾，收集濾液並濃縮，所得粗品經製備TLC純化得目標化合物(70mg)。
MS(ESI)m/z(M+H)+=371.1.
步驟3：(5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-基)膦酸鹽酸鹽的製備
將2-(二乙氧基磷醯基)-7,8-二氫-1,6-萘吡啶-6(5H)-甲酸第三丁酯(70mg)溶於濃鹽酸(5mL)，100℃下反應過夜。LCMS顯示原料消耗完畢，濃縮反應液，粗品經pre-HPLC純化得目標化合物(30mg)。
MS(ESI)m/z(M+H)+=215.0.
1H NMR(400MHz,Deuterium Oxide)δ 8.35(dd,J=8.0,2.4Hz,1H),8.06(t,J=7.7Hz,1H),4.59(s,2H),3.67(t,J=6.0Hz,2H),3.49(t,J=6.4Hz,2H).
實施例2：(3-氟-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-基)膦酸鹽酸鹽的製備
步驟1：2-氯-5-氟-6-((4-甲氧基苄基)氧基)煙腈的製備
將4-甲氧基苄醇(3.95g)溶於四氫呋喃(50mL)，降溫至-78℃下攪拌。氮氣保護下加入第三丁醇鉀(3.5g)，移至0℃反應0.5小時。繼續降溫至-78℃，滴加含有2,6-二氯-5-氟煙腈(5.0g)的四氫呋喃溶液(50mL)，滴畢，移至室溫反應過夜。TLC顯示反應完全。減壓濃縮，加入乙酸乙酯和水，分液萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。所得粗品經管柱層析純化得標題化合物(6.2g)。
MS(ESI)m/z(M+H)+=293.1
步驟2：5-氟-6-((4-甲氧基苄基)氧基)-2-乙烯基煙腈的製備
氮氣氛中，將2-氯-5-氟-6-((4-甲氧基苄基)氧基)煙腈(6.0g)、乙烯基三氟硼酸鉀(5.5g)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(0.29g)和氟化銫(6.23g)溶於1,4-二噁烷(60mL)和水(6mL)，體系於90℃反應過夜，TLC顯示基本反應完全。體系減壓濃縮，加入乙酸乙酯和水，分液萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。所得粗品經管柱層析純化得標題化合物(2.68g)。
MS(ESI)m/z(M+H)+=285.1.
步驟3：6-苄基-3-氟-2-((4-甲氧基苄基)氧基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮的製備
將5-氟-6-((4-甲氧基苄基)氧基)-2-乙烯基煙腈(2.68g)溶於甲醇(20mL)和水(4mL)，加入苄胺(12.44g)。100℃反應過夜，TLC顯示基本反應完全。減壓濃縮，加入二氯甲烷和水，分液萃取，有機相用1M的稀鹽酸洗滌，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。所得粗品經管柱層析純化得標題化合物(2.37g)。
MS(ESI)m/z(M+H)+=393.1.
步驟4：6-苄基-3-氟-2-((4-甲氧基苄基)氧基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶的製備
冰水浴條件下，將6-苄基-3-氟-2-((4-甲氧基苄基)氧基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(1.19g)溶於四氫呋喃(20mL)，分批加入氫化鋁鋰(0.29g)，體系移至70℃加熱反應4小時，TLC顯示反應基本完全。冰水浴下，依次滴加0.5mL水、0.5mL 15%氫氧化鈉水溶液和1.5mL水，室溫攪拌15分鐘後，加入無水硫酸鎂攪拌15分鐘。藉由加矽藻土和無水硫酸鈉過濾，濾渣用乙酸乙酯洗滌，濾液濃縮得標題化合物(1.15g)。
MS(ESI)m/z(M+H)+=379.1.
步驟5：6-苄基-2-氯-3-氟-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶的製備
冰水浴條件下，將6-苄基-3-氟-2-((4-甲氧基苄基)氧基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶(1.14g)溶於三氯氧磷(10mL)，100℃下反應過夜，TLC顯示基本反應完全。減壓濃縮，加入乙酸乙酯稀釋，反應液滴加到碎冰中，飽和碳酸鈉溶液調節pH約為10。乙酸乙酯萃取，飽和氯化鈉溶液洗滌，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得粗品(0.82g)。
MS(ESI)m/z(M+H)+=277.1.
步驟6：2-氯-3-氟-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶的製備
冰水浴條件下，將6-苄基-2-氯-3-氟-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶(0.82g)溶於1,2-二氯乙烷(8mL)，依次加入N,N-二異丙基乙胺(1.93g)和1-氯乙基氯甲
酸酯(2.57g)，80℃下反應1.5小時，TLC顯示基本反應完全。體系濃縮，加入甲醇溶解，於60℃下反應1.5小時，TLC顯示基本反應完全。將體系減壓濃縮得粗品，直接用作下一步。
MS(ESI)m/z(M+H)+=187.1.
步驟7：2-氯-3-氟-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁酯的製備
冰水浴條件下，將2-氯-3-氟-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶(上述粗品)溶於二氯甲烷(10mL)，加入三乙胺(0.91g)和二碳酸二第三丁酯(0.98g)，室溫下反應2小時，TLC顯示基本反應完全。加入二氯甲烷和水，分液萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。所得粗品經管柱層析純化得標題化合物(0.28g)。
MS(ESI)m/z(M+H)+=287.1.
步驟8：2-(二乙氧基磷醯基)-3-氟-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁酯的製備
氮氣氛中，將2-氯-3-氟-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁酯(100mg)溶於甲苯(8mL)，依次加入亞磷酸二乙酯(97mg)、醋酸鈀(16mg)、1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(78mg)和三乙胺(71mg)，110℃反應過夜。TLC顯示基本反應完全。體系減壓濃縮，所得粗品經管柱層析純化得標題化合物(130mg)。
MS(ESI)m/z(M+H)+=389.1.
步驟9：(3-氟-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-基)膦酸鹽酸鹽的製備
將2-(二乙氧基磷醯基)-3-氟-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁酯(60mg)溶於濃鹽酸(3mL)，升溫至100℃下密閉反應2小時，TLC顯示基本反應完全。體系濃縮，粗品經pre-HPLC純化得標題化合物(30mg)。
MS(ESI)m/z(M+H)+=233.0.
1H NMR(400MHz,Deuterium Oxide)δ 7.77(d,J=7.1Hz,1H),4.48(s,2H),3.58(s,2H),3.24(s,2H).
實施例3：乙基(5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-基)次膦酸鹽酸鹽的製備
步驟1：(6-(第三丁氧基羰基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-基)次膦酸的製備
稱取2-氯-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁酯(2g)，苯胺亞磷酸鹽(4.8g)，溶於乙腈(40mL)中，再加入三二亞苄基丙酮二鈀(680mg)，二苯基磷二茂鐵(830mg)，三乙胺(5.2mL)，氮氣置換後，85℃反應過夜，再95℃反應4h，LC-MS監測無原料剩餘。冷卻至室溫，用2M稀鹽酸調節pH至3，旋乾，殘餘物反相管柱純化得標題化合物(1.6g)。
MS(ESI)m/z(M+H)+=299.1.
步驟2：(6-(第三丁氧基羰基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-基)次膦酸甲酯的製備
稱取(6-(第三丁氧基羰基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-基)次膦酸(400mg)，溶於二氯甲烷(10mL)，氮氣保護下，室溫加入氯甲酸甲酯(0.2mL)，稍後滴入吡啶(0.2mL)，45℃反應1h，TLC監測反應完全。冷卻至室溫，加水淬滅，用二氯甲烷萃取三次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸出溶劑後，殘餘物管柱純化得標題化合物(300mg)。
MS(ESI)m/z(M+H)+=313.1.
步驟3：2-(乙基(甲氧基)磷醯基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁酯的製備
稱取(6-(第三丁氧基羰基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-基)次膦酸甲酯(50mg)，溶於乾燥四氫呋喃(2mL)，氮氣保護下，-78℃加入六甲基二矽基胺基鋰(0.19mL,1M in THF)，-78℃反應20min，滴入碘乙烷(17uL)，稍後室溫反應1h，LC-MS監測反應完全。加入飽和氯化銨溶液淬滅反應，用乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸出溶劑後，殘餘物管柱純化得標題化合物(20mg)。
MS(ESI)m/z(M+H)+=341.1.
步驟4：乙基(5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-基)次膦酸鹽酸鹽的製備
稱取2-(乙基(甲氧基)磷醯基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁酯(20mg)，加入6M鹽酸，105℃反應過夜，LC-MS監測反應完全。冷卻至室溫，減壓蒸出溶劑後，殘餘物製備管柱pre-HPLC純化得標題化合物(10mg)。
MS(ESI)m/z(M+H)+=227.1.
1H NMR(400MHz,Deuterium Oxide)δ 7.63-7.62(m,2H),4.36(s,2H),3.57-3.53(t,J=6.5Hz,2H),3.18-3.15(t,J=6.4Hz,2H),1.74-1.65(dq,J=15.3,7.7Hz,2H),0.85-0.76(dt,J=18.6,7.9Hz,3H).
實施例4：苯乙基(5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-基)次膦酸鹽酸鹽的製備
步驟1：2-(甲氧基(苯乙烯基)磷醯基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁酯的製備
稱取2-(乙基(甲氧基)磷醯基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁酯(50mg)，(2-溴乙烯基)苯(31uL)，溶於甲苯(3mL)中，再加入三二亞苄基丙酮
二鈀(15mg)，二苯基磷二茂鐵(18mg)，三乙胺(5.2mL)，氮氣置換後，120℃反應6h，LC-MS監測無原料剩餘。冷卻至室溫，減壓蒸出溶劑後，管柱純化得標題化合物(35mg)。
MS(ESI)m/z(M+H)+=415.1.
步驟2：2-(甲氧基(苯乙基)磷醯基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁酯的製備
稱取2-(甲氧基(苯乙烯基)磷醯基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁酯(35mg)，溶於乙醇(3mL)，加入10%鈀碳(20mg,55%水)，氫氣氛圍下，60℃反應過夜，LCMS監測反應完全。冷卻至室溫，過濾，濾液濃縮後得得標題化合物(40mg粗品)。
MS(ESI)m/z(M+H)+=417.1.
步驟3：苯乙基(5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-基)次膦酸鹽酸鹽的製備
稱取2-(甲氧基(苯乙基)磷醯基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁酯(40mg粗品)，加入濃鹽酸3mL，100℃反應3h，LC-MS監測反應完全。冷卻至室溫，減壓蒸出溶劑後，殘餘物pre-HPLC純化得標題化合物(11.7mg)。
MS(ESI)m/z(M-H)-=301.0.
1H NMR(400MHz,Deuterium Oxide)δ 7.57-7.50(m,2H),7.05-7.01(m,3H),6.95-6.93(dd,J=7.5,2.1Hz,2H),4.30(s,2H),3.49-3.46(t,J=6.4Hz,2H),2.98-2.95(t,J=6.4Hz,2H),2.67-2.59(dt,J=15.1,7.6Hz,2H),2.14-2.07(dt,J=15.2,7.6Hz,2H).
實施例5：(8,8-二氟-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-基)膦酸鹽酸鹽
步驟1：2-氯-8,8-二氟-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁酯的製備
稱取2-氯-8-氧-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁酯(0.3g)溶於二氯甲烷(4mL)中，冰浴下滴加二乙胺基三氟化硫(342mg)。冰浴下反應1小時。LC-MS監測反應完畢，體系加水，二氯甲烷洗3次，有機相乾燥，濃縮至乾，管柱層析純化得標題化合物(225mg)。
MS(ESI)m/z(M+H)+=304.0.
步驟2：2-(二第三丁氧基磷醯基)-8,8-二氟-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁酯的製備
稱取2-氯-8,8-二氟-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁酯(100mg)於乾燥反應瓶中，溶於甲苯(10mL)，加入1,1′-二茂鐵二基-雙(二苯基膦)二氯化鈀二氯甲烷絡合物(54mg)、三乙胺(0.09mL)、膦酸二第三丁酯(128mg)，體系氮氣置換3次加熱到100℃。反應過夜。LC-MS檢測反應完全，體系濃縮至乾。管柱層析純化得標題化合物(100mg)。
MS(ESI)m/z(M+H)+=463.2.
步驟3：(8,8-二氟-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-基)膦酸鹽酸鹽的製備
稱取2-(二第三丁氧基磷醯基)-8,8-二氟-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁酯(100mg)，溶於二氯甲烷(3mL)，滴加4M鹽酸1.4-二噁烷溶液(3mL)，室溫攪拌1小時，LC-MS檢測反應完全，減壓蒸除溶劑。pre-HPLC純化得標題化合物(20mg)。
MS(ESI)m/z(M+H)+=250.9.
1H NMR(400MHz,Deuterium Oxide)δ 7.89(ddd,J=23.5,8.2,4.8Hz,2H),4.57(s,2H),4.08(t,J=11.6Hz,2H).
實施例6 (5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-基)膦酸一水合物的製備
(5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-基)膦酸鹽酸鹽，溶於5倍體積水，然後用10%氫氧化鈉調pH到4.2左右，析出固體，過濾乾燥得標題化合物。
MS(ESI)m/z(M+H)+=215.0.
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ 7.72(dd,J=8.0,5.6Hz,1H),7.37(ddJ=8.0,3.6Hz,1H),3.98(s,2H),3.19(t,J=6.0Hz,2H),2.98(t,J=6.0Hz,2H).
實施例7：(8-嗎啉-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-基)膦酸鹽酸鹽製備
步驟1：2-氯-8-((甲磺醯基)氧基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁酯的製備
稱取2-氯-8-羥基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁酯(0.14g)溶於二氯甲烷(10mL)，依次加入三乙胺(0.15g)、甲基磺醯氯(0.11g)。於室溫下反應1小時，TLC顯示基本反應完。加入水(10mL)淬滅反應，分液，收集有機相，無水硫酸鈉，減壓濃縮至乾，管柱層析純化得標題化合物(0.16g)。
MS(ESI)m/z(M+H)+=363.1.
步驟2：2-氯-8-嗎啉-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁酯的製備
稱取2-氯-8-((甲磺醯基)氧基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁酯(0.16g)溶於乙腈(3mL)和N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中，加入碳酸鉀(0.12g)，嗎啉(0.12g)，氮氣置換三次，於60℃反應過夜，LCMS監測反應完全。濃縮除去乙腈，加入水(10mL)和乙酸乙酯(10mL)，萃取分液，有機相乾燥濃縮，粗品藉由管柱層析純化得標題化合物(0.11g)。
MS(ESI)m/z(M+H)+=354.1.
步驟3：2-(二乙氧基磷醯基)-8-嗎啉-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁酯的製備
稱取2-氯-8-嗎啉-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁酯(0.11g)溶於甲苯(3mL)中，依次加入亞磷酸二乙酯(86mg)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(57mg)、1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(69mg)、三乙胺(62mg)。氮氣置換三次，於氮氣氛圍下120℃反應過夜，LCMS顯示基本反應完。減壓濃縮至乾，管柱層析純化得標題化合物(0.12g)。
MS(ESI)m/z(M+H)+=456.2.
步驟4：(8-嗎啉-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-基)膦酸鹽酸鹽的製備
稱取2-(二乙氧基磷醯基)-8-嗎啉-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁酯(60mg)，加入濃鹽酸(4mL)，密封下100℃反應2小時，TLC顯示基本反應完。體系濃縮至乾，經pre-HPLC分離，得標題化合物(11.7mg)。
MS(ESI)m/z(M+H)+=300.1.
1H NMR(400MHz,Deuterium Oxide)δ 7.70(m,2H),5.14(dd,J=10.5,6.3Hz,1H),4.56-4.43(m,2H),4.19(dd,J=12.7,6.2Hz,1H),3.98(s,4H),3.90-3.81(m,1H),3.40(s,2H),3.27(s,2H).
實施例8：(8-羥基-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-基)膦酸鹽酸鹽的製備
步驟1：8-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)-2-氯-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁酯的製備
稱取2-氯-8-羥基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁酯(0.16g)溶於二氯甲烷(10mL)，依次加入1-甲基-1H-咪唑(92mg)、第三丁基二甲基氯矽烷
(0.12g)。於室溫下反應2小時，TLC顯示基本反應完。減壓濃縮至乾，管柱層析純化得標題化合物(0.20g)。
MS(ESI)m/z(M+H)+=399.2.
步驟2：8-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)-2-(二乙氧基磷醯基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁酯的製備
稱取8-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)-2-氯-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁酯(0.20g)溶於甲苯(10mL)，依次加入亞磷酸二乙酯(138mg)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(92mg)、1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(110mg)、三乙胺(101mg)。氮氣置換三次，於氮氣氛圍下110℃反應過夜，LCMS顯示基本反應完。減壓濃縮至乾，管柱層析純化得標題化合物(0.16g)。
MS(ESI)m/z(M+H)+=501.3.
步驟3：(8-羥基-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-基)膦酸鹽酸鹽的製備
稱取8-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)-2-(二乙氧基磷醯基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁酯(70mg)，加入濃鹽酸(4mL)，密封下100℃反應2小時，TLC顯示基本反應完。體系濃縮至乾，經pre-HPLC分離，得標題化合物(2.4mg)。
MS(ESI)m/z(M+H)+=231.0.
1H NMR(400MHz,Deuterium Oxide)δ 7.71(s,2H),5.00(s,1H),4.40(s,2H),3.59(s,2H).
實施例9：(8-(2-羥基乙氧基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-基)膦酸鹽酸鹽的製備
步驟1：8-(2-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)乙氧基)-2-氯-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁酯的製備
稱取2-氯-8-羥基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁酯(0.60g)溶於四氫呋喃(10mL)，在冰浴下加入NaH(1.0g)，攪拌5分鐘後，加入(2-溴乙氧基)(第三丁基)二甲基矽烷，於室溫下反應2小時，TLC顯示基本反應完。加冰水淬滅反應，乙酸乙酯和水萃取分液，收集有機相，乾燥，減壓濃縮至乾，管柱層析純化得標題化合物(0.40g)。
MS(ESI)m/z(M+H)+=443.2.
步驟2：8-(2-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)乙氧基)-2-(二乙氧基磷醯基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁酯的製備
稱取8-(2-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)乙氧基)-2-氯-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁酯(0.40g)溶於甲苯(10mL)，依次加入亞磷酸二乙酯(0.25g)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0.17g)、1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(0.20g)、三乙胺(0.18g)。氮氣置換三次，於氮氣氛圍下110℃反應過夜，LCMS顯示基本反應完。減壓濃縮至乾，管柱層析純化得標題化合物(0.44g)。
MS(ESI)m/z(M+H)+=545.3.
步驟3：(8-(2-羥基乙氧基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-基)膦酸鹽酸鹽的製備
稱取8-(2-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)乙氧基)-2-(二乙氧基磷醯基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁酯(70mg)溶於1,4-二噁烷(5mL)，加入1M三甲基溴矽烷(0.2mL)，75℃下回流過夜，LCMS監測基本反應完。體系濃縮至乾，溶於4M鹽酸的1,4-二噁烷溶液，於室溫下反應2小時，LCMS監測反應完全，濃縮至乾，粗品經pre-HPLC分離，得標題化合物(30.0mg)。
MS(ESI)m/z(M+H)+=275.0.
1H NMR(400MHz,Deuterium Oxide)δ 7.79(d,J=5.0Hz,2H),4.77(s,1H),4.43(q,J=16.5Hz,2H),3.93(d,J=13.5Hz,1H),3.84-3.78(m,1H),3.77-3.70(m,1H),3.63(t,J=4.4Hz,2H),3.49(d,J=13.6Hz,1H).
實施例10：(8-氧化硫嗎啉-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-基)膦酸鹽酸鹽製備
步驟1：2-氯-8-硫嗎啉-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁酯的製備
稱取2-氯-8-((甲磺醯基)氧基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁酯(0.30g)溶於乙腈(5mL)和N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中，加入碳酸鉀(0.12g)，硫嗎啉(0.12g)，氮氣置換三次，於60℃反應過夜，LCMS監測反應完全。濃縮除去乙腈，加入水(10mL)和乙酸乙酯(10mL)，萃取分液，有機相乾燥濃縮，粗品藉由管柱層析純化得標題化合物(0.12g)。
MS(ESI)m/z(M+H)+=370.1.
步驟2：2-(二第三丁氧基磷醯基)-8-硫代嗎啉-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁酯的製備
稱取2-氯-8-硫嗎啉-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁酯(0.23g)溶於甲苯(10mL)中，依次加入亞磷酸二第三丁酯(242mg)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(114mg)、1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(138mg)、三乙胺(130mg)。氮氣置換三次，於氮氣氛圍下120℃反應過夜，LCMS顯示基本反應完。減壓濃縮至乾，管柱層析純化得標題化合物(0.24g)。
MS(ESI)m/z(M+H)+=528.2.
步驟3：2-(二第三丁氧基磷醯基)-8-(1-氧化硫嗎啉)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁酯的製備
稱取2-(二第三丁氧基磷醯基)-8-硫嗎啉-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁酯(90mg)溶於醋酸(2mL)中，加入過氧化脲(242mg)，於室溫反應2小時，LCMS顯示基本反應完。加入水(50mL)，乙酸乙酯(10mL*3次)，萃取分液，收集有機相，用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮至乾，管柱層析純化得標題化合物(60mg)。
MS(ESI)m/z(M+H)+=544.2.
步驟4：(8-(1-氧化硫嗎啉)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-基)膦酸鹽酸鹽的製備
稱取2-(二第三丁氧基磷醯基)-8-(1-氧化硫嗎啉)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁酯(60mg)，溶於二氯甲烷(4mL)，冰浴下加入濃鹽酸(0.1mL)，冰浴下反應0.5小時，TLC顯示基本反應完。體系濃縮至乾，經pre-HPLC分離，得標題化合物(2.94mg)。
MS(ESI)m/z(M+H)+=332.0.
1H NMR(400MHz,Deuterium Oxide)δ 7.96(m,1H),7.88(m,1H),5.09(dd,J=10.8,6.0Hz,1H),4.61-4.49(m,2H),4.20(dd,J=12.7,6.0Hz,1H),3.88(m,2H),3.68-3.58(m,2H),3.37-3.23(m,3H),3.18-3.02(m,2H).
實施例11：(7-異丁基-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-基)膦酸鹽酸鹽的製備
步驟1：2-氯-7-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁酯的製備
稱取異丙基三苯基碘化物(2.918g)溶於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中，加入氫化鈉(0.27g)，氮氣置換3次，0℃反應20分鐘，加入2-氯-7-甲醯基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁酯(1g)。反應3小時。LC-MS監測反應完畢，體系加入飽和氯化胺溶液淬滅，乙酸乙酯萃取3次，有機相乾燥，濃縮至乾，管柱層析純化得標題化合物(280mg)。
MS(ESI)m/z(M+H)+=323.1.
步驟2：2-(二乙氧基磷醯基)-7-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸鹽第三丁酯的製備
稱取2-氯-7-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁酯(280mg)於乾燥反應瓶中，溶於甲苯(10mL)，加入三(二亞苄基茚丙酮)二鈀(124.5mg)、1,1′-二茂鐵二基-雙(二苯基膦)(192.7mg)、三乙胺(0.0.24mL)、膦酸二乙酯(240mg)，體系氮氣置換3次加熱到110℃。反應4小時。LC-MS檢測反應完全，體系濃縮至乾。管柱層析純化得標題化合物(300mg)。
MS(ESI)m/z(M+H)+=425.2.
步驟3：2-(二乙氧基磷醯基)-7-異丁基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁酯的製備
稱取2-(二乙氧基磷醯基)-7-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸鹽第三丁酯(300mg)，溶於甲醇(15mL)中，在高壓釜中通入氫氣，
升溫至40℃攪拌過夜，LC-MS檢測反應完全，矽藻土過濾，減壓蒸除溶劑。管柱層析純化得標題化合物(90mg)。
MS(ESI)m/z(M+H)+=427.2.
步驟4：(7-異丁基-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-基)膦酸鹽酸鹽的製備
稱取2-(二乙氧基磷醯基)-7-異丁基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁酯(90mg)，溶於12M鹽酸溶液(5mL)中，升溫至100℃攪拌3小時，LC-MS檢測反應完全，減壓蒸除溶劑。pre-HPLC純化得標題化合物(50mg)。
MS(ESI)m/z(M+H)+=271.1.
1H NMR(400MHz,Deuterium Oxide)δ 7.71(dd,J=7.9,3.7Hz,1H),7.64(t,J=7.0Hz,1H),4.39(s,2H),3.70(q,J=10.7,7.9Hz,1H),3.32(dd,J=18.4,4.7Hz,1H),2.94(dd,J=18.1,10.7Hz,1H),1.75(dt,J=13.4,6.8Hz,1H),1.59(t,J=7.2Hz,2H),0.85(dd,J=12.3,6.4Hz,6H).
實施例12：(7-丙基-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-基)膦酸鹽酸鹽的製備
步驟1：2-甲基-N-(4-亞丁基)丙烷-2-亞磺醯胺的製備
稱取丁醛(10g)溶於二氯甲烷(100mL)中，依次加入2-甲基丙烷-2-亞磺醯基胺(20g)、無水硫酸鎂(83.3g)和4-甲基苯磺酸吡啶(1.74g)。加熱到40℃，反應24小時，LC-MS監測反應完畢。冷卻到室溫，抽濾，濾餅用二氯甲烷洗滌，濾液濃縮至乾，管柱層析純化得標題化合物(22.4g)。
MS(ESI)m/z(M+H)+=176.1
步驟2：N-(1-(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)-5-丁烷-2-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺的製備
稱取3-溴-6-甲氧基-2-甲基吡啶(10g)於乾燥反應瓶中，氮氣氛圍下注入無水四氫呋喃(80mL)，降溫至-78℃。滴加二異丙基胺基鋰的四氫呋喃溶液(27.2mL，2.0M)，於-78℃下反應40分鐘。滴加含有2-甲基-N-(4-亞丁基)
丙烷-2-亞磺醯胺(9.53g)的四氫呋喃(20mL)，於-30℃下反應30分鐘，緩慢升至室溫。LCMS檢測反應完全，加入飽和氯化銨溶液淬滅，加入乙酸乙酯和水，分液，萃取，有機相濃縮至乾。管柱層析純化得標題化合物(6.4g)。
MS(ESI)m/z(M+H)+=377.1.
步驟3：2-(2-((第三丁基亞磺醯基)胺基)-5-丁基)-6-甲氧基煙酸乙酯的製備
稱取：N-(1-(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)-5-丁烷-2-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(6.4g)，溶於乙醇(80mL)中，加入[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(2.48g)和N,N-二異丙基乙胺(5.6ml)，加畢，體系經一氧化碳換氣並在一氧化碳氛圍中，升溫至100℃攪拌24小時，LCMS檢測反應完全，減壓蒸除溶劑。管柱層析純化得標題化合物(4g)。
MS(ESI)m/z(M+H)+=371.1.
步驟4：2-甲氧基-7-(3-丙基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮的製備
稱取2-(2-((第三丁基亞磺醯基)胺基)-5-丁基)-6-甲氧基煙酸乙酯(4g)溶於乙腈(100mL)中，加入碳酸銫(17.6g)。升溫至80℃攪拌過夜，LC-MS監
測反應完畢。冷卻到室溫，抽濾，濾餅用二氯甲烷洗滌，濾液濃縮至乾，管柱層析純化得標題化合物(2.55g)。
MS(ESI)m/z(M+H)+=221.1.
步驟5：2-甲氧基-7-(3-丙基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶的製備
稱取2-甲氧基-7-(3-丙基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(2.55g)，溶於四氫呋喃(100mL)中，冰浴下，加入四氫鋁鋰(2.6g)，於70℃攪拌8小時，LC-MS監測反應完畢。冰浴下，依次滴加水(2.6mL)、氫氧化鈉溶液(15%，2.6mL)和水(7.8mL)，加畢室溫攪拌20分鐘，無水硫酸鎂乾燥，抽濾，濾餅用二氯甲烷洗滌，減壓濃縮至乾。管柱層析純化得標題化合物(1.9g)。
MS(ESI)m/z(M+H)+=207.1.
步驟6：7-(3-丙基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-醇的製備
稱取2-甲氧基-7-(3-丙基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶(1.9g)，加入氫溴酸的醋酸溶液(5mL)，升溫至80℃攪拌5小時，LC-MS監測反應完畢。減壓除去溶劑，加入乙酸乙酯打漿，過濾，乾燥，得到標題化合物粗品(1.5g)。
MS(ESI)m/z(M+H)+=193.1.
步驟7：2-氯-7-(3-丙基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶的製備
稱取7-(3-丙基)-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-醇(0.5g)，加入三氯氧磷(10mL)，升溫至100℃攪拌4小時，LC-MS監測反應完畢。減壓除去溶劑，加入冰水和二氯甲烷，得標題化合物粗品。
MS(ESI)m/z(M+H)+=211.1.
步驟8：2-氯-7-(3-丙基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6-(5H)-甲酸第三丁酯的製備
向步驟7的後處理體系中，用碳酸鈉溶液條件pH=8-9，加入二碳酸二第三丁酯(1.29mL)。室溫攪拌1小時，LC-MS監測反應完畢。減壓濃縮至乾，管柱層析純化得標題化合物(0.5g)。
MS(ESI)m/z(M+H)+=311.1.
步驟9：2-(二第三丁氧基磷醯基)-7-丙基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁酯的製備
稱取2-氯-7-(3-丙基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6-(5H)-甲酸第三丁酯(93mg)於乾燥反應瓶中，溶於甲苯(10mL)，加入三(二亞苄基丙酮)二鈀(55mg)、1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(67mg)、三乙胺(61mg)、膦酸二第三丁酯(120mg)，體系氮氣置換3次加熱到115℃。反應過夜。LC-MS檢測反應完全，體系濃縮至乾。管柱層析純化得標題化合物(105mg)。
MS(ESI)m/z(M+H)+=469.2.
步驟10：(7-丙基-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-基)膦酸鹽酸鹽的製備
稱取2-(二第三丁氧基磷醯基)-7-丙基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁酯(105mg)，溶於二氯甲烷(4mL)，滴加4M鹽酸1.4-二噁烷溶液(4mL)中，室溫攪拌1小時，LC-MS檢測反應完全，減壓蒸除溶劑。pre-HPLC純化得標題化合物(8mg)。
MS(ESI)m/z(M+H)+=257.0.
1H NMR(400MHz,Deuterium Oxide)δ 7.75(dd,J=8.0,3.8Hz,1H),7.68(dd,J=7.9,6.2Hz,1H),4.43(s,2H),3.67(ddd,J=10.9,5.3,2.1Hz,1H),3.34(dd,J=18.2,4.8Hz,1H),3.01(dd,J=18.2,10.8Hz,1H),1.74(dtd,J=14.7,8.5,6.7Hz,2H),1.52-1.35(m,2H),0.88(t,J=7.3Hz,3H).
實施例13 (7-苯乙基-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-基)膦酸鹽酸鹽製備
步驟1：2-甲基-N-(3-苯基亞丙基)丙烷-2-亞磺醯胺的製備
稱取3-苯丙醛(10.73g)溶於二氯甲烷(120mL)中，加入硫酸鎂(41.2g)、4-甲基苯磺酸吡啶(1.0g)、2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(10.7g)，加畢氮氣置換3次，反應回流過夜。LC-MS監測反應完畢，體系抽濾，乙酸乙酯洗3次，有機相乾燥，濃縮至乾，管柱層析純化得標題化合物(12.44g)。
MS(ESI)m/z(M+H)+=338.1.
步驟2：N-(1-(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)-4-苯基丁-2-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺的製備
量取四氫呋喃(25mL)放入乾燥反應瓶中，氮氣置換3次，加入2M二異丙基胺基鋰(12.4mL)降溫到-78℃。加入3-溴-6-甲氧基-2-甲基吡啶(5g)和四氫呋喃(5mL)的溶液，-78℃攪拌1小時。加入2-甲基-N-(3-苯基亞丙基)丙烷-2-亞磺醯胺(6.45g)和四氫呋喃(15mL)的溶液，-78℃慢慢升到-30℃攪拌2小時。LC-MS監測反應完畢，加入飽和氯化胺溶液淬滅，乙酸乙酯萃取3次，有機相乾燥，濃縮至乾，管柱層析純化得標題化合物(6.4g)。
MS(ESI)m/z(M+H)+=439.1.
步驟3：2-(2-((第三丁基亞磺醯基)胺基)-4-苯基丁基)-6-甲氧基煙酸乙酯的製備
稱取N-(1-(3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)-4-苯基丁-2-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(2g)於乾燥反應瓶中，溶於乙醇(10mL)，加入1,1′-二茂鐵二基-雙(二苯基膦)二氯化鈀(0.67g)、三乙胺(1.2mL)，體系氮氣置換3次加熱到110℃。反應過夜。LC-MS檢測反應完全，體系濃縮至乾。管柱層析純化得標題化合物(1g)。
MS(ESI)m/z(M+H)+=433.2.
步驟4：6-(第三丁基亞磺醯基)-2-甲氧基-7-苯乙基-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮的製備
稱取2-(2-((第三丁基亞磺醯基)胺基)-4-苯基丁基)-6-甲氧基煙酸乙酯(1g)於乾燥反應瓶中，溶於乙腈(10mL)，加入碳酸銫(124.5mg)，加熱到80℃。反應6小時。LC-MS檢測反應完全，體系矽藻土過濾，濾液濃縮至乾。管柱層析純化得標題化合物(0.6g)。
MS(ESI)m/z(M+H)+=387.1.
步驟5：2-羥基-7-苯乙基-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮的製備
稱取6-(第三丁基亞磺醯基)-2-甲氧基-7-苯乙基-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(600mg)，溶於33%溴化氫醋酸(10mL)中，升溫至80℃攪拌2小時，LC-MS檢測反應完全，減壓蒸除溶劑。得粗品標題化合物(1.2g)。
MS(ESI)m/z(M+H)+=269.1.
步驟6：2-氯-7-苯乙基-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮的製備
稱取2-羥基-7-苯乙基-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(1.2g)，溶於氧氯化磷(10mL)中，升溫至95℃攪拌2小時，LC-MS檢測反應完全，減壓蒸除溶劑。乙酸乙酯稀釋，加水用碳酸鈉調pH到7-8，乙酸乙酯萃取3次。有機相濃縮矽膠管柱純化分離，得標題化合物(200mg)。
MS(ESI)m/z(M+H)+=287.1.
步驟7：2-氯-5-側氧-7-苯乙基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁酯的製備
稱取2-氯-7-苯乙基-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(185mg)，溶於二氯甲烷(10mL)中，加入二碳酸二第三丁酯(423mg)、4-二甲胺基吡啶(31.5mg)、三乙胺(391mg)升溫至40℃攪拌過夜，LC-MS檢測反應完全，減壓蒸除溶劑。矽膠管柱純化分離，得標題化合物(230mg)。
MS(ESI)m/z(M+H)+=387.1.
步驟8：2-氯-7-苯乙基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁酯的製備
稱取2-氯-5-側氧-7-苯乙基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁酯(230mg)，溶於四氫呋喃(6mL)中，加入2.5M硼烷二甲硫醚(6mL)。升溫至50℃反應4小時，LC-MS檢測反應完全，減壓蒸除溶劑。矽膠管柱純化分離，得標題化合物(120mg)。
MS(ESI)m/z(M+H)+=373.1.
步驟9：2-(二第三丁氧基磷醯基)-7-苯乙基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁酯的製備
稱取2-氯-7-苯乙基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁酯(60mg)於乾燥反應瓶中，溶於甲苯(10mL)，加入三(二亞苄基茚丙酮)二鈀(30mg)、1,1′-二茂鐵二基-雙(二苯基膦)(35.7mg)、三乙胺(32mg)、膦酸二第三丁酯(63mg)，體系氮氣置換3次加熱到120℃。反應過夜。LC-MS檢測反應完全，體系濃縮至乾。管柱層析純化得標題化合物(20mg)。
MS(ESI)m/z(M+H)+=531.2.
步驟10：(7苯乙基-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-基)膦酸鹽酸鹽的製備
稱取2-(二第三丁氧基磷醯基)-7-苯乙基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁酯(20mg)，溶於二氯甲烷(3mL)，滴加4M鹽酸1.4-二噁烷溶液(3mL)中，室溫攪拌1小時，LC-MS檢測反應完全，減壓蒸除溶劑。pre-HPLC純化得標題化合物(5mg)。
MS(ESI)m/z(M+H)+=319.1.
1H NMR(400MHz,Deuterium Oxide)δ 7.88-7.63(m,3H),7.37-7.17(m,4H),4.51-4.29(m,2H),3.61(q,J=7.4,5.0Hz,1H),3.39(dd,J=18.1,4.8Hz,1H),3.07(dd,J=18.1,10.9Hz,1H),2.88-2.67(m,2H),2.20-2.08(m,1H),2.02(dt,J=14.1,7.9Hz,1H).
實施例14 (7,7-二乙基-5,6,7,8-四氫-萘啶-2-基)膦酸鹽酸鹽的製備
步驟1：2-甲基-N-(戊烷-3-亞基)丙烷-2-亞磺醯胺的製備
稱取戊烷-3-酮(10.73g)溶於四氫呋喃(300mL)中，加入鈦酸四乙酯(46g)、2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(12g)，加畢氮氣置換3次，加熱65℃反應20小時。LC-MS監測反應完畢，體系加入水(30mL)有大量固體析出，抽濾，有機相乾燥，濃縮至乾，管柱層析純化得標題化合物(10.8g)。
MS(ESI)m/z(M+H)+=190.1.
步驟2：N-(3-((3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)戊-3-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺的製備
量取四氫呋喃(50mL)放入乾燥反應瓶中，氮氣置換3次，加入2M二異丙基胺基鋰(25mL)降溫到-78℃。加入3-溴-6-甲氧基-2-甲基吡啶(9.4g)和
四氫呋喃(50mL)的溶液，-78℃攪拌1小時。加入2-甲基-N-(戊烷-3-亞基)丙烷-2-亞磺醯胺(8g)和四氫呋喃(50mL)的溶液，-78℃慢慢升到-30℃攪拌2小時。LC-MS監測反應完畢，加入飽和氯化胺溶液淬滅，乙酸乙酯萃取3次，有機相乾燥，濃縮至乾，管柱層析純化得標題化合物(11.3g)。
MS(ESI)m/z(M+H)+=391.1.
步驟3：2-(2-((第三丁基亞磺醯基)胺基)-2-乙基丁基)-6-甲氧基煙酸乙酯的製備
稱取N-(3-((3-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)戊-3-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(11.3g)於乾燥反應瓶中，溶於乙醇(10mL)，加入1,1′-二茂鐵二基-雙(二苯基膦)二氯化鈀二氯甲烷絡合物(4.73g)、N,N-二異丙基乙胺(9.6mL)，體系氮氣置換3次加熱到100℃。反應過夜。LC-MS檢測反應完全，體系濃縮至乾。管柱層析純化得標題化合物(9.3g)。
MS(ESI)m/z(M+H)+=385.2.
步驟4：7,7-二乙基-2-甲氧基-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮的製備
稱取2-(2-((第三丁基亞磺醯基)胺基)-2-乙基丁基)-6-甲氧基煙酸乙酯(9.3g)於乾燥反應瓶中，溶於乙腈(10mL)，加入氫氧化鈉(4.8g)，加熱到100℃，反應6小時。LC-MS檢測反應完全，體系矽藻土過濾，濾液濃縮至乾。管柱層析純化得標題化台物(4.6g)。
MS(ESI)m/z(M+H)+=235.1.
步驟5：7,7-二乙基-2-甲氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶的製備
稱取7,7-二乙基-2-甲氧基-7,8-二氫-1,6-萘啶-5(6H)-酮(3g)，溶於四氫呋喃(100mL)中，在冰浴下分批加入四氫鋁鋰(1.9g)。升溫至回流攪拌過夜，LC-MS檢測反應完全，減壓蒸除溶劑。矽膠管柱純化分離，得標題化合物(2.8g)。
MS(ESI)m/z(M+H)+=221.1.
步驟6：7,7-二乙基-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-醇的製備
稱取7,7-二乙基-2-甲氧基-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶(2.8g)，溶於33%溴化氫醋酸(20mL)中，升溫至80℃攪拌過夜，LC-MS檢測反應完全，減壓蒸除溶劑。得粗品乙腈打漿得標題化合物(4.3g)。
MS(ESI)m/z(M+H)+=207.1.
步驟7：2-氯-7,7-二乙基-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶的製備
稱取7,7-二乙基-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-醇(2.8g)，溶於氧氯化磷(40mL)中，升溫至120℃攪拌過夜，LC-MS檢測反應完全，減壓蒸除溶劑。二氯甲烷稀釋，加水用碳酸鈉調pH到9-10，未作純化直接下一步反應，得標題化合物粗品。
MS(ESI)m/z(M+H)+=225.1.
步驟8：2-氯-7,7-二乙基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁酯的製備
取上一步反應處理體系，加入二碳酸二第三丁酯(4.67mL)，室溫攪拌過夜，LC-MS檢測反應完全，二氯甲烷萃取3次，有機相乾燥濃縮。矽膠管柱純化分離，得標題化合物(1.5g)。
MS(ESI)m/z(M+H)+=325.1.
步驟9：2-(二第三丁氧基磷醯基)-7,7-二乙基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁酯的製備
稱取2-氯-7,7-二乙基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁酯(200mg)於乾燥反應瓶中，溶於甲苯(10mL)，加入1,1′-二茂鐵二基-雙(二苯基膦)二氯化鈀二氯甲烷絡合物(100mg)、三乙胺(0.17mL)、膦酸二第三丁酯(360mg)，體系氮氣置換3次加熱到120℃。反應過夜。LC-MS檢測反應完全，體系濃縮至乾。管柱層析純化得標題化合物(80mg)。
MS(ESI)m/z(M+H)+=483.2.
步驟10：(7,7-二乙基-5,6,7,8-四氫-萘啶-2-基)膦酸鹽酸鹽的製備
稱取2-(二第三丁氧基磷醯基)-7,7-二乙基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁酯(80mg)，溶於二氯甲烷(4mL)，滴加4M鹽酸1.4-二噁烷溶液(4mL)中，室溫攪拌1小時，LC-MS檢測反應完全，減壓蒸除溶劑。pre-HPLC純化得標題化合物(13mg)。
MS(ESI)m/z(M+H)+=271.1.
1H NMR(400MHz,Deuterium Oxide)δ 7.88-7.57(m,2H),4.39(s,2H),3.11(s,2H),1.84-1.42(m,4H),0.90(t,J=7.5Hz,6H).
製備例1：2-氯-8-羥基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁酯的製備
步驟1：2-氯-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁酯的製備
將2-氯-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶鹽酸鹽(5g)，溶於二氯甲烷(50ml)，加入三乙胺(10ml)，慢慢滴加二碳酸二第三丁酯(6.7ml)，加畢室溫反應3小時，LC-MS顯示反應完全。體系濃縮得油狀粗品，層析管柱分離得標題化合物(6g)。
MS(ESI)m/z(M+H)+=269.1.
步驟2：6-(第三丁氧羰基)-2-氯-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-1-氧化物的製備
稱取2-氯-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁酯(9g,33.58mmol)，溶於二氯甲烷(100ml)，冰浴下分批加入間氯過氧苯甲酸(11.7g)。室溫下反應過夜，LC-MS顯示反應完全。加入二氯甲烷和水，分液萃取，有機相濃縮至乾。所得粗品用管柱層析純化，得標題化合物(7.0g)。
MS(ESI)m/z(M+H)+=285.1.
步驟3：8-乙醯氧基-2-氯-7,8-二氫-1,6-萘吡啶-6(5H)-甲酸第三丁酯的製備
稱取6-(第三丁氧羰基)-2-氯-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-1-氧化物(7g)溶於醋酸酐(80mL)中，氮氣置換3次，加熱到70℃反應過夜。LC-MS顯示反應
完全，減壓濃縮除去大量醋酸酐，加入乙酸乙酯和水，乙酸乙酯萃取3次，飽和碳酸氫鈉溶液洗2次，有機相乾燥濃縮，層析管柱分離純化，得標題化合物(5g)。
MS(ESI)m/z(M+H)+=327.1.
步驟4：2-氯-8-羥基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁酯的製備
稱取8-乙醯氧基-2-氯-7,8-二氫-1,6-萘啶-6-(5H)-甲酸第三丁酯(3g)，溶於甲醇(30ml)，加入碳酸鉀(635mg)，加畢室溫反應0.5小時，LC-MS顯示反應完全。加入乙酸乙酯和水，乙酸乙酯萃取3次，有機相乾燥濃縮，體系濃縮得油狀粗品，層析管柱分離純化得標題化合物(1.9g)。
MS(ESI)m/z(M+H)+=285.1.
製備例2：6-(第三丁基)7-甲基2-氯-7,8-二氫-1,6-萘啶-6,7(5H)-二甲酸酯的製備
步驟1：2,3-雙(甲氧羰基)吡啶1-氧化物的製備
稱取吡啶-2,3-二甲酸二甲酯(4.90g)溶於乙腈(60mL)中，冰浴下加入過氧化脲(4.71g)，緩慢滴加三氟乙酸酐(10.5g)，滴加完畢，體系變為澄清溶液，升溫至室溫下反應4小時。TLC顯示基本反應完全。加入焦亞硫酸鈉水溶液淬滅。加入二氯甲烷和水，分液，水相用混合溶劑(DCM/MeOH)萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濾液濃縮至乾。得標題化合物(5.15g)。
MS(ESI)m/z(M+H)+=212.1.
步驟2：6-氯吡啶-2,3-二甲酸二甲酯的製備
稱取2,3-雙(甲氧羰基)吡啶1-氧化物(5.15g)，冰浴下加入三氯氧磷(30mL)，升溫至105℃下反應4小時，TLC顯示反應完全。減壓濃縮，加入乙酸乙酯稀釋，滴加到碎冰中，加入碳酸鈉水溶液調節pH=10，乙酸乙酯萃取，有機相用氯化鈉水溶液洗滌。有機相濃縮至乾，所得粗品用管柱層析純化，得標題化合物(3.52g)。
MS(ESI)m/z(M+H)+=230.1.
步驟3：(6-氯吡啶-2,3-二基)二甲醇的製備
稱取6-氯吡啶-2,3-二甲酸二甲酯(3.50g)溶於四氫呋喃(72mL)和甲醇(1.5mL)中，冰浴下分批加入硼氫化鋰(0.84g)，升溫至室溫下反應3小時。TLC顯示大部分原料反應。將反應體系倒入碳酸氫鈉水溶液中，加入乙酸乙酯，分液萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濾液濃縮至乾。得標題化合物(2.63g)。
MS(ESI)m/z(M+H)+=174.1.
步驟4：6-氯-2,3-雙(氯甲基)吡啶的製備
稱取(6-氯吡啶-2,3-二基)二甲醇(2.63g)，冰浴下加入二氯亞碸(40mL)，室溫下反應3小時。有部分單氯中間體，升溫至35℃下反應3小時，TLC顯示反應完全。減壓濃縮，加入乙酸乙酯稀釋，滴加到碎冰中，加入碳酸鈉水溶液調節pH=10，乙酸乙酯萃取，有機相用氯化鈉水溶液洗滌。有機相濃縮至乾，所得粗品用管柱層析純化，得標題化合物(2.1g)。
MS(ESI)m/z(M+H)+=210.1.
步驟5：6-乙醯基-2-氯-5,8-二氫-1,6-萘啶-7,7(6H)-二甲酸二甲酯的製備
稱取6-氯-2,3-雙(氯甲基)吡啶(2.10g)溶於N,N-二甲基甲醯胺(15mL)，冰浴下依次加入乙醯胺基丙二酸二甲酯(2.17g)和氫化鈉(0.40g)。室溫下反應1小時，冰浴下加入氫化鈉(0.40g,)，室溫下反應過夜。TLC顯示反應完
全。加入乙酸乙酯和水，分液萃取，有機相濃縮至乾。所得粗品用管柱層析純化，得標題化合物(1.74g)。
MS(ESI)m/z(M+H)+=327.1.
步驟6：2-氯-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-7-甲酸鹽酸鹽的製備
稱取6-乙醯基-2-氯-5,8-二氫-1,6-萘啶-7,7(6H)-二甲酸二甲酯(1.74g)，加入6M鹽酸(15mL)，100℃下密閉反應4小時，TLC顯示反應完全。體系減壓濃縮至乾，得標題化合物(1.16g)。
MS(ESI)m/z(M+H)+=213.1.
步驟7：2-氯-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-7-甲酸甲酯鹽酸鹽的製備
稱取2-氯-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-7-甲酸鹽酸鹽(1.16g)溶於甲醇(20mL)，冰浴下緩慢滴加二氯亞碸(1.67g)。升溫至70℃下回流反應2小時，TLC顯示反應完全。體系減壓濃縮至乾，得標題化合物(1.23g)。
MS(ESI)m/z(M+H)+=227.1.
步驟8：6-(第三丁基)7-甲基2-氯-7,8-二氫-1,6-萘啶-6,7(5H)-二甲酸酯的製備
稱取2-氯-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-7-甲酸甲酯鹽酸鹽(1.23g)溶於二氯甲烷(25mL)中，依次加入三乙胺(1.89g)和二碳酸二第三丁酯(1.53g)。室溫
下反應2小時，TLC顯示反應完全。加入二氯甲烷和水，分液萃取，有機相濃縮至乾。所得粗品用管柱層析純化，得標題化合物(1.19g,)。
MS(ESI)m/z(M+H)+=327.1.
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ 7.42(dd,J=12.5,8.0Hz,1H),7.21(d,J=8.1Hz,1H),5.34(d,J=6.7Hz,0.5H),5.07(dd,J=7.2,2.9Hz,0.5H),4.79(dd,J=22.4,17.0Hz,1H),4.52(dd,J=31.0,17.1Hz,1H),3.68(d,J=7.7Hz,3H),3.55-3.38(m,1H),3.38-3.20(m,1H),1.52(d,J=17.9Hz,9H).
製備例3：2-氯-7-甲醯基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁酯的製備
步驟1：6-(第三丁氧羰基)-2-氯-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-7-甲酸的製備
室溫下，將6-(第三丁基)7-甲基2-氯-7,8-二氫-1,6-萘啶-6,7(5H)-二甲酸酯(0.4g)溶於四氫呋喃(3mL)/甲醇(3mL)/水(3mL)體系中，加入氫氧化鋰水合物(0.1g)，攪拌反應1小時，LCMS檢測反應完全。冰浴下，用稀鹽酸(1M)調節pH=4-5，乙酸乙酯/水分液，乙酸乙酯萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓蒸除溶劑，得標題化合物(0.369g)。
MS(ESI)m/z(M+H)+=313.1.
步驟2：2-氯-7-(甲氧基(甲基)胺基甲醯基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁酯的製備
室溫下，將6-(第三丁氧羰基)-2-氯-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-7-甲酸(0.374g)溶於二氯甲烷(20mL)中，依次加入N,N-二異丙基乙胺(1.25mL)、2-(7-偶氮苯并三唑)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸鹽(0.494g)、甲氧基甲基胺鹽酸鹽(0.235g)攪拌過夜，TLC顯示反應完全。加入二氯甲烷/水分液，二氯甲烷萃取，飽和氯化鈉溶液洗滌，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓蒸除溶劑，所得粗品經矽膠管柱層析純化，得標題化合物(0.379g)。
MS(ESI)m/z(M+H)+=356.1.
步驟3：2-氯-7-甲醯基-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁酯的製備
將2-氯-7-(甲氧基(甲基)胺基甲醯基)-7,8-二氫-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸第三丁酯(0.378g)溶於無水四氫呋喃(20mL)中，加入氮氣氛中，體系降溫-72℃，加入二異丁基氫化鋁溶液(1M,3.21mL)，加畢後將體系緩慢升溫至室溫攪拌3小時。LCMS檢測反應完全。將反應體系置於冰浴中，滴加水淬滅10分鐘，加入飽和酒石酸鈉鉀溶液(20mL)攪拌20分鐘，乙酸乙酯萃取，合併有機
相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓蒸除溶劑，所得粗品經矽膠管柱層析純化，得標題化合物(0.206g)。
MS(ESI)m/z(M+H)+=297.0
採用常規商業管道購買的原料和試劑，參照前述實施例的製備方法結合本領域常規分離純化手段，製備得到如下化合物：
生物試驗
實驗例1：血漿凝塊降解實驗
1.實驗目的
測定本發明化合物對人血漿凝塊降解的抑制作用。
2.實驗材料及儀器
3.實驗步驟
3.1 採集新鮮健康人血液，用0.109M檸檬酸三鈉作為抗凝劑，以1份抗凝劑+9份血液進行混合，室溫2000 x g離心20分鐘，收集上清液(即血漿)，分裝後於-80℃保存備用。
3.2實驗當天，將血漿在37℃的水浴中解凍，除tPA外，所有試劑均置於37℃預熱。
3.3於96孔板中加入12.5μL，80mM的CaCl2(HEPES buffer，pH 7.4)，再分別加入25μL用生理鹽水稀釋的不同濃度的待測化合物，陰性對照孔加入等體積的生理鹽水。
3.4 將50μL預熱的血漿與12.5μL，4nM的tPA混合(HEPES buffer，pH 7.4)，立即加入96孔板中，於405nm處檢測吸收值，每2分鐘讀值一次，連續測定15小時。
3.5吸收值隨時間變化，先上升後降低，下降段吸收值中位數對應時間-上升段吸收值中位數對應時間，即為血漿凝塊降解時間(Clot lysis time)。以陰性對照孔血漿凝塊降解時間為參照，計算相對於不同濃度化合物孔中的血漿凝塊降解時間，得到抑制率：
抑制率%=(1-陰性對照孔Clot lysis time/化合物孔Clot lysis time)×100%
3.6 擬合量效曲線
以化合物濃度的log值作為X軸，百分比抑制率為Y軸，採用分析軟體GraphPad Prism 5的log(抑制劑)vs.回應-可變斜率(Variable slope)擬合量效曲線，從而得出各個化合物對血漿凝塊降解抑制的IC50值。
計算公式：Y=min+(max-min)/(1+10^((LogIC50-X)×Hillslope))。
本發明化合物血漿凝塊降解的抑制作用藉由以上的試驗進行測定，計算得到本發明化合物的IC50值均低於胺甲環酸的IC50。例如本發明實施例1的化合物對血漿凝塊降解抑制的IC50值為0.9μM，遠遠低於現有的代表性止血藥物胺甲環酸(相同試驗條件下IC50為4.75μM)。本發明在體外相對於胺甲環酸的相對凝血活性(IC50 ratio=IC50實施例/IC50胺甲環酸)見下表：
試驗資料表明，本發明的化合物能有效抑制血漿凝塊的降解，具有優異的凝血、止血活性，且其有效劑量遠遠低於目前臨床上使用最頻繁的止血藥物，可有效避免高劑量用藥帶來的不良反應和併發症，具有極佳的成藥前景。
實驗例2：大鼠PK測試
1.實驗目的
藉由測定大鼠靜脈給藥後的血漿藥物濃度，研究本發明化合物在大鼠體內的藥物代謝動力學特性。
2.實驗動物
SD大鼠，SPF級，雄性，N=3，來源：上海西普爾-必凱實驗動物有限公司
3.藥物配製與給藥
稱取化合物加入生理鹽水溶解，配製0.2mg/mL的靜注給藥溶液。
實驗前一天，大鼠禁食過夜，給藥後4小時餵食。
實驗當天，按下表方案給藥。給藥後大鼠在各時間點，由頸靜脈採血約200μL，置於肝素鈉抗凝管中。血液樣本採集後置於冰上，並於1小時之內離心分離血漿(離心條件：6800g，6分鐘，2-8℃)。將分離得到的血漿保存於-80℃冰箱內，用於生物樣品分析。
4.生物分析
測定大鼠血漿中化合物濃度的，具體方法如下：
儀器設備：LC-MS/MS-19(TQ5500，美國AB SCIEX公司)。
內標：華法林。
色譜管柱：ACQUITY UPLC BEH C18，型號1.7um 2.1*50mm，購自深圳市諾亞迪化學科技有限公司；
流速：0.60毫升/分鐘。
管柱溫：40℃。
流動相A：0.1%甲酸水溶液。
流動相B：0.1%甲酸的乙腈溶液。
沖提梯度如表3所示。
表3 沖提梯度
MS檢測條件：電噴霧離子源(ESI)，陽離子模式，MRM掃描。
取本實施例第“3”項下製備的血漿樣品30μL，用300μL MeOH進行蛋白質沉澱，其中含有100ng/mL內標。將混合物渦旋1分鐘並以18000g離心7分鐘。將上清液轉移至96孔板。取4μL上清液注入LC-MS/MS進行分析。
採用上述LC-MS/MS分析方法測定大鼠血漿中化合物的濃度，藉由不同時間點的血藥濃度資料，運用Phoenix WinNonlin7.0計算藥物代謝動力學參數。
本發明部分化合物藉由以上的實驗進行測定，測得的大鼠藥物代謝動力學參數見下表。
表：SD大鼠靜脈給予受試化合物的體內藥物代謝動力學研究資料
實驗例3：人全血血栓彈力圖實驗
1.實驗目的
採用血栓彈力圖(thromboela-stogram，TEG)方法，測定本發明化合物在rtPA(recombinant tissue plasminogen activator)誘導的人全血高纖溶狀態下的抗纖溶作用。
2.主要實驗材料和儀器
實驗材料
儀器
人血來源：實驗所有用的人的血液全部由健康的自願者提供。
3.實驗步驟
(1)測試物溶液配製：準確稱量測試物，使用生理鹽水將測試物配置成下述給藥濃度(100×測試濃度)：
胺甲環酸(μM)：3000，1000，300，100，30，10，0；
實施例6(μM)：1000，300，100，30，10，3，0。
(2)rtPA(注射用阿替普酶)配製：使用rtPA包裝內的注射用水將rtPA的活性乾粉配置成25μg/mL。
(3)反應體系：
392μL枸櫞酸鈉抗凝全血+4μL rtPA+4μL測試物，常溫反應，檢測2h的TEG曲線，獲取CLT(clotlysistime)時間參數。
(4)結果計算
以化合物濃度的log值作為X軸，CLT值為Y軸，採用分析軟體GraphPad Prism 8的log(抑制劑)vs.回應-可變斜率(Variable slope)擬合量效曲線：
公式：Y=min+(max-min)/(1+10^((LogIC50-X)×Hillslope))。
計算使CLT時間延長一倍對應的化合物濃度。
4.實驗結果
本發明化合物對人全血纖溶的抑制作用藉由以上試驗進行測定，結果如下：
CLT延長1倍的藥物濃度
試驗證明，與目前臨床上活性最好、應用最廣泛的陽性藥物胺甲環酸相比，本發明化合物在動物體內暴露量明顯更高，清除率更低，半衰期延長；在血漿凝塊降解實驗及血栓彈力圖(TEG)實驗中，本發明化合物均能夠有效抑制纖溶過程，延長血漿凝塊降解時間(CLT，clot lysis time)時間，發揮凝血、止血效果，明顯優於陽性對照。這些實驗表明，本發明化合物具有止血活性好，有效劑量小，藥效時間長等優勢，可避免臨床高劑量給藥可能產生的各種不良反應，提高患者用藥的安全性和有效性。並且，本發明化合物製備方便，便於工業化大生產，可有效降低用藥成本。本發明化合物具有良好的分佈、代謝和排泄特性，藥物間相互作用可能性較低，能夠滿足在人體中達到療效所需的藥物代謝動力學參數的要求。此外，本發明化合物毒性低，對呼吸系統、中樞神經系統和心血管系統無影響，單次和重複給藥毒性試驗耐受良好，有足夠的安全視窗，且沒有遺傳毒性。具有廣闊的臨床應用前景。
Claims (16)
- 一種式I結構所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、水合物、異構體、前藥及混合物，
其中，X選自N或CR，R=H或鹵素；R1彼此獨立地選自氫、取代或未取代的胺基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、鹵烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的脂雜環基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳雜環基、或者兩個R1與所連接的碳原子一起形成包含3至8個碳原子的碳環；R2選自氫、羥基、鹵素、取代或未取代的胺基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、鹵烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的脂雜環基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳雜環基；R3選自氫、鹵素、取代或未取代的烷基；R4選自氫、取代或未取代的胺基、羥基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳雜環基；R5選自氫、取代或未取代的烷基、鹵烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的脂雜環基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳雜環基、烷基羰基氧基烷基、烷氧基羰基氧基烷基。 - 如請求項1所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、水合物、異構體、前藥及混合物，其中該化合物具有式I’的結構：
其中，X選自N或CR，R=H或鹵素；R1選自氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、鹵烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的脂雜環基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳雜環基；R2選自氫、羥基、取代或未取代的胺基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、鹵烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的脂雜環基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳雜環基；R3選自氫、鹵素、取代或未取代的烷基；R4選自氫、取代或未取代的胺基、羥基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳雜環基；R5選自氫、取代或未取代的烷基、鹵烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的脂雜環基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳雜環基。 - 如請求項2所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、水合物、異構體、前藥及混合物，其中，該R1選自氫、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、C1-C4鹵烷基、取代或未取代的C3-C6環烷基、取代或未取代的4-8員脂雜環基、取代或未取代的6-10員芳基、取代或未取代的6-10員芳雜環基；該R2選自氫、羥基、取代或未取代的胺基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、C1-C4鹵烷基、取代或未取代的C3-C6環烷基、取代或未取代的4-8員脂雜環基、取代或未取代的6-10員芳基、取代或未取代的6-10員芳雜環基；該R3選自氫、氟、氯、溴、取代或未取代的C1-C4烷基；該R4選自氫、取代或未取代的胺基、羥基、取代或未取代的6-10員芳基、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的6-10員芳雜環基；該R5選自氫、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4鹵烷基、取代或未取代的C3-C6環烷基、取代或未取代的4-8員脂雜環基、取代或未取代的6-10員芳基、取代或未取代的6-10員芳雜環基。
- 如請求項1至3中任意一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、水合物、異構體、前藥及混合物，其中，該烷基選自甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、第三丁基；該烷氧基選自甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基；該環烷基選自環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基；該脂雜環基選自氧雜丁環基、吡咯烷基、四氫呋喃基、嗎啉基；該芳基選自苯基、萘基；該芳雜環基選自吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、1,2,4-噁二唑基。
- 如請求項1或2所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、水合物、異構體、前藥及混合物，其中R1基團彼此獨立地選自氫、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基；其中，該取代的C1-C6烷基或取代的C1-C6烷氧基被一個或多個選自羥基、苯基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基取代的苯基、環己基的基團取代；或者兩個R1與所連接的碳原子一起形成環丁基、環戊基或環己基環。
- 如請求項5所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、水合物、異構體、前藥及混合物，其中R1基團彼此獨立地選自氫、-CH2OH、異丁基、第三丁基、-O(CH2)2OH、-O(CH2)3OH、-(CH2)4OH、-CH2-O(CH2)3OH、苯乙基、丙基、異戊基、3,3-二甲基丁基、環己基甲基、環己基乙基、苯丙基、4-甲氧基苯乙基，較佳R1基團之一是氫。
- 如請求項5或6所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、水合物、異構體、前藥及混合物，其中R2基團選自氫、鹵素、羥基、羥基取代的C1-C6烷氧基、包含1至3個選自N、O和S的雜原子的6員脂雜環基，其中的S雜原子可選擇地被氧化。
- 如請求項7所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、水合物、異構體、前藥及混合物，其中R2基團選自氫、羥基、-OCH2CH2OH、、
、
和
，特別是氫。
- 如請求項5至8中任意一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、水合物、異構體、前藥及混合物，其中R3基團選自氫或氟。
- 如請求項5至9中任意一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、水合物、異構體、前藥及混合物，其中R4基團選自羥基、苯基、C1-C6烷基或苯基取代的C1-C6烷基，例如選自羥基、苯基、乙基或苯乙基，特別是選自羥基、苯基或苯乙基。
- 如請求項5至10中任意一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、水合物、異構體、前藥及混合物，其中R5基團選自氫、取代或未取代的C1-C4烷基、C1-C4烷基羰基氧基-C1-C4烷基或C1-C4烷氧基羰基氧基C1-C4烷基，特別是選自氫、乙基、甲基羰基氧基甲基、異丙基羰基氧基甲基或甲氧基羰基氧基甲基。
- 如請求項1至11中任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、水合物、異構體、前藥及混合物，其具有如下結構：
- 一種醫藥組成物，包含至少一種如請求項1至12中任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、水合物、異構體、前藥及混合物，和至少一種藥學上可接受的輔料。
- 一種如請求項1至12中任一項所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、水合物、異構體、前藥及混合物或如請求項13所述的醫藥組成物用於製備藥物的用途。
- 如請求項14所述的用途，其中該藥物具有凝血、止血的治療活性。
- 如請求項15所述的用途，其中該藥物可用於治療纖溶亢進所致異常出血，外科手術和術後出血。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202011623062.X | 2020-12-31 | ||
| CN202011623062 | 2020-12-31 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TW202233199A true TW202233199A (zh) | 2022-09-01 |
| TWI810773B TWI810773B (zh) | 2023-08-01 |
Family
ID=82260285
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TW111100091A TWI810773B (zh) | 2020-12-31 | 2022-01-03 | 一種纖溶酶抑制劑、其製備方法及應用 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20240300986A1 (zh) |
| EP (1) | EP4273135A1 (zh) |
| JP (1) | JP2024507433A (zh) |
| KR (1) | KR20230128085A (zh) |
| CN (1) | CN116710440A (zh) |
| CA (1) | CA3203896A1 (zh) |
| TW (1) | TWI810773B (zh) |
| WO (1) | WO2022143911A1 (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2023231964A1 (zh) * | 2022-05-30 | 2023-12-07 | 赛诺哈勃药业（成都）有限公司 | 四氢萘啶衍生物在制备防治粘连相关疾病的药物中的应用 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8067591B2 (en) * | 2005-01-10 | 2011-11-29 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Pyrrolopyrazole, potent kinase inhibitors |
| WO2007002013A2 (en) * | 2005-06-20 | 2007-01-04 | Xenoport, Inc. | Acyloxyalkyl carbamate prodrugs of tranexamic acid, methods of synthesis and use |
| RU2016149804A (ru) * | 2014-05-23 | 2018-06-26 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Производные бензолсульфонамида и их применение в качестве модуляторов орфанного рецептора y, связанного с ретиноевой кислотой |
| WO2019063015A1 (zh) * | 2017-09-30 | 2019-04-04 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 作为RORγ抑制剂的磺酰基取代的双环化合物 |
| CN110684048A (zh) * | 2018-05-31 | 2020-01-14 | 信达生物制药(苏州)有限公司 | 一种新型磷酸肌醇3-激酶抑制剂及其制备方法和用途 |
| CN113166061B (zh) * | 2018-11-27 | 2023-11-21 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 含有磺酰基结构的RORγ抑制剂 |
-
2021
- 2021-12-30 US US18/260,072 patent/US20240300986A1/en active Pending
- 2021-12-30 EP EP21914642.0A patent/EP4273135A1/en active Pending
- 2021-12-30 CA CA3203896A patent/CA3203896A1/en active Pending
- 2021-12-30 KR KR1020237026099A patent/KR20230128085A/ko unknown
- 2021-12-30 JP JP2023540747A patent/JP2024507433A/ja active Pending
- 2021-12-30 WO PCT/CN2021/143140 patent/WO2022143911A1/zh active Application Filing
- 2021-12-30 CN CN202180088567.7A patent/CN116710440A/zh active Pending
-
2022
- 2022-01-03 TW TW111100091A patent/TWI810773B/zh active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP4273135A1 (en) | 2023-11-08 |
| CN116710440A (zh) | 2023-09-05 |
| WO2022143911A1 (zh) | 2022-07-07 |
| US20240300986A1 (en) | 2024-09-12 |
| KR20230128085A (ko) | 2023-09-01 |
| TWI810773B (zh) | 2023-08-01 |
| JP2024507433A (ja) | 2024-02-20 |
| CA3203896A1 (en) | 2022-07-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2659045T3 (es) | Derivados de oxopiridina sustituidos | |
| JP3348859B2 (ja) | プロテインキナーゼｃインヒビター | |
| JP6942380B2 (ja) | 新規イソインドリン誘導体、その医薬組成物および使用 | |
| KR20230019101A (ko) | 벤조티아졸릴 비아릴 화합물, 제조 방법 및 용도 | |
| KR102494647B1 (ko) | 비시클릭 헤테로아릴 치환된 화합물 | |
| JP2018519343A (ja) | プロテインキナーゼのモジュレーターとしてのキラルジアリール大環状分子 | |
| CA2959688A1 (en) | Quinolone compounds and their use to treat diseases related to hypoxia inducible factor and/or erythropoietin | |
| TW202309020A (zh) | KEAP1-Nrf2蛋白-蛋白交互作用抑制劑 | |
| WO2018133793A1 (zh) | 凝血因子XIa抑制剂及其用途 | |
| JP2013525286A (ja) | タンパク質チロシンキナーゼ活性の阻害剤 | |
| TWI810773B (zh) | 一種纖溶酶抑制劑、其製備方法及應用 | |
| CN103249733A (zh) | 用于治疗或预防轻度认知障碍的稠合的三唑 | |
| KR20150023536A (ko) | 크로만 화합물 | |
| TWI803177B (zh) | 一種纖維蛋白溶酶抑制劑、其製備方法及應用 | |
| CN114230512A (zh) | 芳香乙烯类化合物、其制备方法、中间体、药物组合物及其应用 | |
| CN107400131B (zh) | 阿哌沙班衍生物及其制备方法和用途 | |
| WO2023197984A1 (zh) | 稠环化合物、包含其的药物组合物及应用 | |
| JPWO2006106804A1 (ja) | 環内窒素原子にアシル基が結合した三環系スピロ化合物 | |
| CN104530046A (zh) | 二氮杂螺类化合物及其在药物中的应用 | |
| CN112778273B (zh) | 环酮并吡啶酮类化合物及其制备方法和用途 | |
| WO2017181993A1 (zh) | 一种新的喜巴辛类似物及其在医药中的应用 | |
| WO2022052926A1 (zh) | 芳香乙烯类化合物、其制备方法、中间体、药物组合物及其应用 | |
| CN114853814A (zh) | 一种纤溶酶抑制剂、其制备方法及应用 | |
| CN104530031A (zh) | 噁唑烷酮类化合物及其在药物中的应用 | |
| TW202340189A (zh) | 含有肼基的化合物 |