KR100877245B1 - 인자 ｘａ 억제제로서의 피롤리딘 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물, 그의 제조 방법, 이를 포함하는 제약 조성물 및 그의 의학에서의 용도, 특히 인자 Xa 억제제를 필요로 하는 임상적 증상의 개선에서의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112003046791330-pct00064
인자 Xa 억제제, 피롤리딘 유도체, 트롬빈

Description

인자 ＸＡ 억제제로서의 피롤리딘 유도체 {Pyrrolidine Derivatives as Factor Xa Inhibitors}
본 발명은 신규한 종류의 화학적 화합물, 그의 제조 방법, 이를 포함하는 제약 조성물 및 그의 의학에서의 용도, 특히 인자 Xa 억제제를 필요로 하는 임상적 증상의 개선에서의 용도에 관한 것이다.
인자 Xa는 효소의 트립신-유사 세린 프로테아제군의 일원이다. 상기는 응고 캐스캐이드에서 중요한 효소이다. 인자 Xa 및 Va의 칼슘 이온 및 인지질과의 일대일 결합은 프로트롬빈을 트롬빈으로 전환시킨다. 트롬빈은 가용성 혈장 단백질인 피브리노겐을 불용성 피브린으로 전환시킴으로써 혈액 응고 기전에서 중추적 역할을 한다. 불용성 피브린 매트릭스는 1차 지혈 플러그의 안정화에 필요하다. 많은 심각한 질환 증상들이 비정상적인 지혈과 관련이 있다. 관상 동맥 맥관계에 대해서는, 만성 아테롬성경화반의 파열로 인한 비정상적인 혈전 형성이 급성 심근 경색증 및 불안정 협심증의 주된 요인이다. 혈전용해 치료법 및 경피적 관상동맥 형성술 (PTCA)에 의한 폐색성 관상 혈전의 치료는 종종 시술한 혈관의 급성 혈전 재폐쇄를 동반하므로 바로 용해시켜야 한다. 정맥 맥관계에 대해서는, 하지 또는 복부에 대수술을 받은 환자 중 많은 퍼센트의 환자가 정맥 맥관계내에서의 혈전 형성으 로 고통을 받으며, 이로인해 시술한 하지로의 혈류량 감소, 및 폐동맥 색전증에 대한 질병 소질을 야기할 수 있다. 패혈증성 쇼크, 특정한 바이러스성 감염 및 암에서는 맥관시스템 내에서 파종성 맥관내 응고장애가 일반적으로 발생하며, 이는 응고 인자의 빠른 소비 및 맥관계에 걸쳐 발생하는 생명에 위협적인 트롬빈의 형성을 가져오는 전신성 응고를 야기하여 광범위한 장기 부전을 야기하는 것을 특징으로 한다.
트롬빈은 피브린이 많은 혈괴의 형성에서 직접적인 역할을 하는 것 이외에, 맥관계 및 혈액내의 다양한 세포 성분에 대해 충분한 생체조절성 (bioregulatory) 효과를 갖는다고 보고되었다 (문헌 [Shuman, M. A., Ann. NY Acad. Sci., 405: 349 (1986)]).
인자 Xa 억제제는 급성 맥관 질환, 예를 들어 관상동맥 혈전증 (예, 심근 경색증 및 불안정 협심증), 혈전색전증, 혈전용해 치료법과 경피적 관상동맥 형성술과 관련된 급성 혈관 폐쇄, 일과성 허혈성 발작, 폐동맥 색전증, 심부 정맥 혈전증, 말초 동맥 폐색의 치료, 혈관 내강 협소화 (재발협착증)의 예방, 및 심방 세동과 관련된 혈전색전증 (예, 졸중)의 예방에 유용할 것이다. 이들은 또한 부종 및 염증에서 생체내 및 생체외 항응고제로서의 유용성을 가질 수 있다. 트롬빈은 폐 섬유아세포 증식에 기여하므로 인자 Xa 억제제가 일부 폐 섬유증 질환의 치료에 유용할 수 있음이 보고되어 있다. 인자 Xa 억제제는 또한 특정한 종양 세포에 의해 생성된 시스테인 프로테이나제에 의한 인자 Xa의 부적절한 활성화에 의해 야기된 피브린 침착 및 전이를 방지하여 종양 전이의 치료에 유용할 수 있다. 트롬빈은 신경돌기 퇴축을 유발하여 인자 Xa 억제제가 파킨슨병 및 알쯔하이머병과 같은 신경퇴행성 질환에서도 잠재성을 가질 수 있다. 이들은 또한 혈전 용해제와 함께 사용하면 혈전 용해제를 적은 투여량으로 사용할 수 있다는 것이 보고되었다.
본 발명은 신규한 인자 Xa 억제제를 제공한다. 본 발명의 화합물은 급성 및 만성 치료법에 적합한 경구 생체이용률 및 PK 프로파일을 갖는다.
<발명의 개요>
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 유도체를 제공한다.
Figure 112003046791330-pct00001
상기 식에서,
R1은 수소, -C1-6알킬, -C3-6알케닐, -C2-3알킬NRbR c, -C2-3알킬NHCORb, 페닐, 또는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭기 (상기 페닐 또는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭기는 할로겐에 의해 치환될 수 있음)이거나, 또는 R1은 X-W기 (식 중, X 는 -C1-3알킬렌-이고, W는 -CN, -CO2H, -CONRbRc, -COC1-6 알킬, -CO2C1-6알킬, 페닐, 또는 O, N 또는 S로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 또는 비방향족 헤테로시클릭기이며, 상기 페닐 또는 방향족 헤테로시클릭기는 -C1-3알킬, -C1-3알콕시, -C1-3알킬OH, 할로겐, -CN, -CF3, -NH2, -CO2H 및 -OH로부터 선택되는 1개 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있음)이고;
R2 및 R3은 독립적으로 수소, -C1-3알킬 또는 -CF3이고, 단 R2 및 R3 중 하나는 C1-3알킬 또는 -CF3 이며 다른 하나는 수소이고;
Rb 및 Rc는 독립적으로 수소 또는 -C1-3알킬이고;
A는
Figure 112003046791330-pct00002
(식 중, Z는 할로겐 및 OH로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 임의적 치환체이고; W는 임의적 치환체인 -C1-3알킬이고; 알크는 C2-3알킬렌 또는 C2-3 알케닐 렌이고; T는 O, S 또는 N으로부터 선택되는 헤테로원자임)로부터 선택되는 기이고;
B는
(i) -CF3, -F, -CO2H, -C1-6알킬, -C1-6알킬OH, -(C1-3 알킬)NRbRc, -(C0-3알킬)CONRbRc 및 -(C0-3알킬)CO2C1-3 알킬, -CONHC2-3알킬OH, -CH2NHC2-3알킬OH, -CH2OC1-3알킬 및 -CH2SO2C1-3알킬로부터 선택되는 1개 이상의 치환체;
(ii) -Y-Re기 (식 중, Y는 -C1-3알킬렌-, -CO-, -C1-3알킬NH-, -C1-3 알킬NHCO-, -C1-3알킬NHSO2-, -CH2NHSO2CH2- 또는 직접 결합이고, Re는 페닐, 5- 또는 6-원 시클로알킬, 또는 O, N 또는 S로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로고리이며, 상기 치환체 각각은 -C1-3알킬, -C1-3알콕시, -C1-3 알킬OH, 할로겐, -CN, -CF3, -NH2, -CO2H 및 -OH로부터 선택되는 1개 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있음); 또는
(iii) 헤테로시클릭 고리에 융합된 제2 고리 Rf (식 중, Rf는 페닐, 5- 또는 6-원 시클로알킬기, 또는 O, N 또는 S로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭기이고, 융합된 비시클릭 고리는 -C1-3알킬, -C1-3알콕시, -C1-3알킬OH, 할로겐, -CN, -CF3, -NH2, -CO 2H 및 -OH로부터 선택되 는 1개 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있음)로부터 선택되는 고리 탄소 원자상의 1개 이상의 임의적 치환체이다.
본 발명의 또다른 면은
- 본 발명의 화합물을 제약상 담체 및 부형제와 함께 포함하는 제약 조성물.
- 치료법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물.
- 인자 Xa 억제제에 의해 개선될 수 있는 증상으로 고통받고 있는 환자를 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 본 발명의 화합물의 용도.
- 본 발명의 화합물을 치료상 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 인자 Xa 억제제에 의해 개선될 수 있는 증상으로 고통받고 있는 환자를 치료하는 방법.
본 발명은 또한 하기 화학식 Ia의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물을 제공한다.
Figure 112003046791330-pct00003
상기 식에서,
R1은 수소, -C1-6알킬, -C2-6알케닐 또는 X-W기 (식 중, X는 -C1-3 알킬렌-이고, W는 -CN, -CO2H, -CONRbRc, -COC1-6알킬, -CO2C 1-6알킬, 페닐, 또는 O, N 또는 S로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭기이며, 상기 페닐 또는 방향족 헤테로시클릭기는 -C1-3알킬, -C1-3알콕시, -C1-3 알킬OH, 할로겐, -CN, -CF3, -NH2, -CO2H 및 -OH로부터 선택되는 1개 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있음)이고;
R2 및 R3은 독립적으로 수소, -C1-3알킬 또는 -CF3이고, 단 R2 및 R3 중 하나는 -C1-3알킬 또는 -CF3이며 다른 하나는 수소이고;
Rb 및 Rc는 독립적으로 수소 또는 -C1-3알킬이고;
A는
Figure 112003046791330-pct00004
(식 중, Z는 임의적 치환체인 할로겐이고; 알크는 알킬렌 또는 알케닐렌이고; T는 S 또는 N로부터 선택되는 헤테로원자임)로부터 선택되는 기이고;
B는
i) -CF3, -F, =O, -CO2H, -C1-6알킬, -C1-6알킬OH, -(C1-3 알킬)NRbRc, -(C0-3알킬)CONRbRc 및 -(C0-3알킬)CO2C1-3 알킬로부터 선택되는 1개 이상의 치환체;
ii) -Y-Re기 (식 중, Y는 -C1-3알킬렌-, -CO-, -C1-3알킬NH-, -C1-3 알킬NHCO-, -C1-3알킬NHSO2-, -CH2NHSO2CH2- 또는 직접 결합이고, Re는 페닐, 5- 또는 6-원 시클로알킬, 또는 O, N 또는 S로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로고리이며, 상기 치환체 각각은 -C1-3알킬, -C1-3알콕시, -C1-3 알킬OH, 할로겐, -CN, -CF3, -NH2, -CO2H 및 -OH로부터 선택되는 1개 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있음); 또는
iii) 헤테로시클릭 고리에 융합된 제2 고리 Rf (식 중, Rf는 페닐, 5- 또는 6-원 시클로알킬기, 또는 O, N 또는 S로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭기이고, 융합된 비시클릭 고리는 -C1-3알킬, -C1-3알콕시, -C1-3알킬OH, 할로겐, -CN, -CF3, -NH2, -CO 2H 및 -OH로부터 선택되는 1개 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있음)로부터 선택되는 고리 탄소 원자상의 1개 이상의 임의적 치환체이다.
화학식 I 및 Ia의 화합물은 키랄 (비대칭) 중심을 포함한다. 각각의 입체이 성질체 (에난티오머 및 부분입체이성질체) 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범위내에 있다.
R1이 X-W기인 경우:
바람직하게는, X는 -C1-3알킬렌-, 더욱 바람직하게는 -메틸렌-이다.
바람직하게는, W는 -CN, -CO2H, -CONRbRc, -COC1-6알킬, -CO 2C1-6알킬, 또는 O, N 또는 S로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭기이다. 바람직하게는, R1은 수소, -C1-6알킬, -C2-6알케닐 또는 X-W기 (식 중, X는 -C1-3알킬렌-이고, W는 -CN, -CO2H, -CONRbRc, -COC1-6알킬, -CO2C1-6알킬, 또는 O, N 또는 S로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭기임)이다. 더욱 바람직하게는, R1은 수소, -CH2CN, -CH2CONH2, -CH2COC1-6알킬 및 -CH2CO2C 1-6알킬로부터 선택되는 기이다.
또다른 바람직한 면에서, R1은 수소, -C1-6알킬, -C3-6알케닐, -C2-3 알킬NRbRc, -C2-3알킬NHCORb, 페닐, 또는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로고리이거나, 또는 R1 은 X-W기 (식 중, X는 -C1-3알킬렌-이고, W는 -CN, -CO2H, -CONRbRC, -COC1-6알킬, -CO2C1-6알 킬, 또는 O, N 또는 S로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 방향족 또는 비방향족 헤테로시클릭기임)이다. 더욱 바람직하게는, R1은 수소, -C1-6알킬, -C3-6알케닐, -C2-3알킬NRbRc, -C 2-3알킬NHCORb이거나, 또는 R1은 X-W기 (식 중, X는 -C1-3알킬렌-이고, W는 -CN, -CO2H, -CONRbRc, -COC 1-6알킬, -CO2C1-6알킬, 또는 O, N 또는 S로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 방향족 또는 비방향족 헤테로시클릭기임)이다. 더욱더 바람직하게는 R1은 수소, -C1-6알킬, -CH2CH=CH2, -CH2CH2N(CH3) 2, -CH2CH2NHCOCH3, -CH2CN, -CH2CO 2H, -CH2CO2CH3, -CH2CO2t-부틸, -CH2CONH2, -CH2COCH2CH 3, -CH2COt-부틸, -CH2CO2CH2CH3,
Figure 112003046791330-pct00005
로부터 선택되는 기이다.
바람직하게는, R2는 -C1-3알킬 또는 수소이고, 더욱 바람직하게는 메틸 또는 수소이다.
바람직하게는, R3은 -C1-3알킬 또는 수소이고, 더욱 바람직하게는 메틸 또는 수소이다.
바람직하게는 B는 수소이거나, 또는 -C1-6알킬, -(C1-3알킬)NRbRc , -(C0-3알킬)CONRbRc, -CONHC2-3알킬OH, -CH2NHC 2-3알킬OH, -CH2OC1-3알킬 및 -CH2SO2C1-3 알킬로부터 선택되는 치환체, 또는 -Y-Re기 (식 중, Y는 -CO- 또는 -CH2-이고, Re 는 0, N, S로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로고리임)이다. 바람직하게는, 모르폴린 고리내의 산소 원자에 대해 3-위치에서 치환된다. 더욱 바람직하게는, B는 수소, 또는 -C1-6알킬, -CONHCH3, -CONHCH2CH(OH)CH 3, -CH2NH(CH3)2, -CH2OCH3, -CH2SO2 CH3, -CH2NHCH2CH(OH)CH3,
Figure 112003046791330-pct00006
또는
Figure 112003046791330-pct00007
으로부터 선택되는 치환체이다.
더욱더 바람직하게는, B는 수소 또는 메틸이다. 가장 바람직하게는 B는 수소이다.
바람직하게는, Z는 할로겐이다. 더욱 바람직하게는, Z는 염소이다.
바람직하게는, A는
Figure 112003046791330-pct00008
로부터 선택되는 치환체이다.
더욱 바람직하게는, A는
Figure 112003046791330-pct00009
로부터 선택되는 치환체이다.
더욱더 바람직하게는, A는
Figure 112003046791330-pct00010
로부터 선택되는 치환체이다.
가장 바람직하게는, A는 (클로로티에틸)에텐이다.
본 발명의 또다른 바람직한 면에서, A는 클로로나프틸렌, 클로로벤조티오펜, 클로로비티오펜 또는 클로로페닐에텐이다. 더욱 바람직하게는, A는 6-클로로나프틸, 5'-클로로-2,2'-비오티오펜, (4-클로로페닐)에텐, 6-클로로-1-벤조티오펜으로부터 선택된 기이다.
본 발명은 상기 기재된 바람직한 기의 모든 조합을 포함한다고 이해하여야 한다.
따라서, 본 발명의 바람직한 면에서,
R1은 수소, -C1-6알킬, -C3-6알케닐, -C2-3알킬NRbR C, -C2-3알킬NHCORb, 페닐, 또는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로고리, 또는 X-W기 (식 중, X는 -C1-3알킬렌-이고, W는 -CN, -CO2H, -CONRbRc, -COC1-6알킬, -CO2C1-6 알킬, 또는 O, N 또는 S로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 방향족 또는 비방향족 헤테로시클릭기임)이고;
R2 및 R3은 독립적으로 수소 또는 -C1-3알킬이고, 단 R2 및 R3 중 하나는 -C1-3알킬이며 다른 하나는 수소이고;
Rb 및 Rc는 독립적으로 수소 또는 -C1-3알킬이고;
B는 수소, 또는 -C1-6알킬, -(C1-3알킬)NRbRc, -(C0-3 알킬)CONRbRc, -CONHC2-3알킬OH, -CH2NHC2-3알킬OH, -CH2OC1-3알킬 및 -CH2SO2C1-3알킬, 또는 -Y-Re기 (식 중, Y는 -CO- 또는 -CH2-이고, Re는 0, N, S로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로고리임)로부터 선택되는 치환체인 화학식 Ia의 화합물이 제공된다.
A는
Figure 112003046791330-pct00011
및 이들의 제약상 허용되는 유도체이다.
더욱 바람직한 면에서, 본 발명은
R1이 수소, -C1-6알킬, -C3-6알케닐, -C2-3알킬NRbR c, -C2-3알킬NHCORb, 또는 X-W 기 (식 중, X는 -C1-3알킬렌-이고, W는 -CN, -CO2H, -CONRbRc, -COC1-6알킬, -CO2C1-6알킬, 또는 O, N 또는 S로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 방향족 또는 비방향족 헤테로시클릭기이고;
R2 및 R3이 독립적으로 수소 또는 -C1-3알킬이고, 단 R2 및 R3 중 하나는 -C1-3알킬이며 다른 하나는 수소이고;
B가 수소이거나, 또는 -C1-6알킬, -CONHCH3, -CONHCH2CH(OH)CH3, -CH2NH(CH3)2, -CH2OCH3, -CH2SO2CH3, -CH2NHCH2 CH(OH)CH3,
Figure 112003046791330-pct00012
또는
Figure 112003046791330-pct00013
로부터 선택되는 치환체인 화학식 Ia의 화합물을 제공한다.
A는
Figure 112003046791330-pct00014
로부터 선택되는 기 및 그의 제약상 허용되는 유도체이다.
본 명세서에 사용한 바와 같이, "알킬" 및 "알콕시"란 용어는 직쇄 및 분지쇄 둘 다의 포화 탄화수소기를 의미한다. 알킬기의 예에는 메틸 (-CH3), 에틸 (-C2H5), 프로필 (-C3H7) 및 부틸 (-C4H9)이 포함된다. 알콕시기의 예에는 메톡시 (- OCH3) 및 에톡시 (-OC2H5)가 포함된다.
본 명세서에 사용한 바와 같이, "알킬렌"이란 용어는 직쇄 및 분지쇄 둘 다의 포화 탄화수소 연결기를 포함한다. 알킬렌기의 예에는 메틸렌 (-CH2-) 및 에틸렌 (-CH2CH2-)가 포함된다.
본 명세서에 사용한 바와 같이, "알케닐"이란 용어는 직쇄 및 분지쇄 둘 다의 불포화 탄화수소기를 의미하고, 여기서 불포화는 이중 결합으로서만 존재한다. 알케닐기의 예에는 에테닐 (-CH=CH2) 및 프로페닐 (-CH=CHCH3 또는 -CH2CH=CH 2)이 포함된다.
본 명세서에 사용한 바와 같이, "알케닐렌"이란 용어는 직쇄 및 분지쇄 둘 다의 불포화 탄화수소 연결기를 의미하고, 여기서 불포화는 이중 결합으로서만 존재한다. 알케닐렌기의 예에는 에테닐렌 (-CH=CH-) 및 프로페닐렌 (-CH2-CH=CH- 또는 -CH=CH-CH2-)이 포함된다.
본 명세서에 사용한 바와 같이, "알키닐"이란 용어는 직쇄 및 분지쇄 둘 다의 불포화 탄화수소기를 의미하고, 여기서 불포화는 삼중 결합으로서만 존재한다. 알키닐기의 예에는 프로피닐 (예, -CH2-C≡CH)이 포함된다.
본 명세서에 사용한 바와 같이, "할로겐"이란 용어는 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드를 의미한다.
본 명세서에 사용한 바와 같이, "시클로알킬기"란 용어는 지방족 고리 (포화 된 카르보시클릭 고리)를 의미한다. 시클로알킬기의 예에는 시클로펜틸 및 시클로헥실이 포함된다.
본 명세서에 사용한 바와 같이, "헤테로시클릭기"란 용어는 질소, 황 및 산소 원자로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 고리를 의미한다. 헤테로고리는 방향족 또는 비방향족일 수 있고, 즉 포화, 부분 또는 완전 불포화일 수 있다. 5-원기의 예에는 티에닐, 피롤릴, 피롤리디닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 이속사졸릴 및 푸라닐이 포함되고, 6-원기의 예에는 피리딜, 피라질, 피리미딜, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐이 포함되고, 7-원기의 예에는 아제피닐이 포함된다.
본 명세서에 사용한 바와 같이, "제약상 허용되는"이란 용어는 제약 용도에 적합한 화합물을 의미한다.
본 명세서에 사용한 바와 같이, "제약상 허용되는 유도체"란 용어는 수용자에게 투여시 화학식 I 또는 Ia의 화합물을 (직접적으로 또는 간접적으로) 제공할 수 있는 화학식 I 또는 Ia의 화합물의 임의의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물, 예를 들어 에스테르 또는 카르바메이트, 또는 이러한 전구약물의 염 또는 용매화물, 또는 그의 활성 대사물질 또는 분해산물을 의미한다. 바람직한 제약상 허용되는 유도체는 염 및 용매화물이다.
본 발명에 따른 적합한 염은 유기 및 무기산 및 염기를 사용하여 형성된 것을 포함한다. 제약상 허용되는 산 부가 염은 무기산, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산; 및 유기산, 예를 들어 시트르산, 타르타르산, 락트산, 피루브산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 숙신산, 옥살산, 포름산, 푸마르산, 말레산, 옥살로아세트산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 벤젠술폰산 및 이세티온산으로부터 형성된 것을 포함한다. 제약상 허용되는 염기 염은 암모늄염, 알칼리 금속 염, 예를 들어 나트륨 및 칼륨의 염, 알칼리 토금속 염, 예를 들어 칼슘 및 마그네슘 염, 유기 염기와의 염, 예를 들어 1차, 2차 및 3차 아민, 예를 들어 이소프로필아민, 디에틸아민, 에탄올아민, 트리메틸아민, 디시클로헥실 아민 및 N-메틸-D-글루카민의 염을 포함한다. 특히 바람직한 제약상 허용되는 염은 염산, 트리플루오로아세트산 및 포름산으로부터 형성된 것을 포함한다.
유기 화학 분야의 기술자들은 많은 유기 화합물이 용매 중에서 반응하거나, 용매로부터 침전되거나 결정화됨으로써 착화합물이 형성될 수 있음을 이해할 것이다. 이러한 착화합물들은 "용매화물"로 공지되어 있다. 예를 들어, 물과의 착화합물은 "수화물"로 공지되어 있다. 화학식 I 또는 Ia의 화합물의 용매화물은 본 발명의 범위내에 있다.
의학에 사용하기 적합한 화학식 I 또는 Ia의 화합물의 염 및 용매화물은 반대이온 또는 관련된 용매가 제약상 허용되는 것이다. 그러나, 제약상 허용되지 않는 반대이온 또는 관련된 용매를 갖는 염 및 용매화물도, 예를 들어 다른 화학식 I 또는 Ia의 화합물 및 이들의 제약상 허용되는 염 및 용매화물의 제조에서 중간체로서 사용하기 위해 본 발명의 범위내에 있다.
본 명세서에 사용한 바와 같이, "전구약물"이란 용어는 신체내에서 예를 들어 혈액내 가수분해에 의해 의약 효과를 갖는 활성 형태로 전환되는 화합물을 의미 한다. 제약상 허용되는 전구약물은 문헌 [T. Higuchi and V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A. C. S. Symposium Series] 및 [Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987] (둘 다 이 거명을 통해 본 명세서에 포함됨)에 기재되어 있다. 에스테르는 그 자체로 활성일 수 있고(있거나) 인체내의 생체내 조건하에서 가수분해될 수 있다. 적합한 제약상 허용되는 신체내 가수분해가능한 에스테르기는 인체내에서 쉽게 분해되어 모산 또는 그의 염을 남기는 것을 포함한다.
본 발명의 바람직한 화합물은 하기를 포함한다:
6-클로로-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}나프탈렌-2-술폰아미드,
6-클로로-N-{(3S)-1-[(1S)-2-(2,6-디메틸모르폴린-4-일)-1-메틸-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}나프탈렌-2-술폰아미드,
6-클로로-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-(3-메틸모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}나프탈렌-2-술폰아미드,
6-클로로-N-((3S)-1-{(1S)-1-메틸-2-옥소-2-[3-(피롤리딘-1-일카르보닐)모르폴린-4-일]에틸}-2-옥소피롤리딘-3-일)나프탈렌-2-술폰아미드,
6-클로로-N-[(3S)-1-((1S)-1-메틸-2-{2-[(메틸술포닐)메틸]모르폴린-4-일}-2-옥소에틸)-2-옥소피롤리딘-3-일]나프탈렌-2-술폰아미드,
6-클로로-N-((3S)-1-{(1S)-2-[2-(메톡시메틸)모르폴린-4-일]-1-메틸-2-옥소 에틸}-옥소피롤리딘-3-일)나프탈렌-2-술폰아미드,
4-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-클로로-2-나프틸)술포닐]아미노}-2-옥소피롤리딘-1-일)프로파노일]-N-메틸모르폴린-2-카르복사미드,
6-클로로-N-((3S)-1-{(1S)-1-메틸-2-옥소-2-[2-(피롤리딘-1-일카르보닐)모르폴린-4-일]에틸}-2-옥소피롤리딘-3-일)나프탈렌-2-술폰아미드,
4-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-클로로-2-나프틸)술포닐]아미노}-2-옥소피롤리딘-1-일)프로파노일]-N,N-디메틸모르폴린-2-카르복사미드,
4-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-클로로-2-나프틸)술포닐]아미노}-2-옥소피롤리딘-1-일)프로파노일]-N-(2-히드록시프로필)모르폴린-2-카르복사미드,
4-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-클로로-2-나프틸)술포닐]아미노}-2-옥소피롤리딘-1-일)프로파노일]-N,N-디이소프로필모르폴린-2-카르복사미드,
6-클로로-N-((3S)-1-{(1S)-1-메틸-2-옥소-2-[2-(피페리딘-1-일카르보닐)모르폴린-4-일]에틸}-2-옥소피롤리딘-3-일)나프탈렌-2-술폰아미드,
6-클로로-N-[(3S)-1-((1S)-1-메틸-2-{2-[(메틸아미노)메틸]모르폴린-4-일}-2-옥소에틸)-2-옥소피롤리딘-3-일]나프탈렌-2-술폰아미드 포르메이트,
6-클로로-N-((3S)-1-{(1S)-1-메틸-2-옥소-2-[2-(피롤리딘-1-일메틸)모르폴린-4-일]에틸}-2-옥소피롤리딘-3-일)나프탈렌-2-술폰아미드 포르메이트,
6-클로로-N-{(3S)-1-[(1S)-2-(2-{[(2-히드록시프로필)아미노]메틸}모르폴린-4-일)-1-메틸-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}나프탈렌-2-술폰아미드 포르메이트,
6-클로로-N-[(3S)-1-((1S)-2-{2-[(디메틸아미노)메틸]모르폴린-4-일}-1-메틸-2-옥소에틸)-2-옥소피롤리딘-3-일]나프탈렌-2-술폰아미드 포르메이트,
6-클로로-N-[(3S)-1-((1S)-2-{2-[(디이소프로필아미노)메틸]모르폴린-4-일}-1-메틸-2-옥소에틸)-2-옥소피롤리딘-3-일]나프탈렌-2-술폰아미드 포르메이트,
6-클로로-N-((3S)-1-{(1S)-1-메틸-2-옥소-2-[2-(피페리딘-1-일메틸)모르폴린-4-일]에틸}-2-옥소피롤리딘-3-일)나프탈렌-2-술폰아미드 포르메이트,
6-클로로-N-((3S)-1-{(1S)-2-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-1-메틸-2-옥소에틸}-2-옥소피롤리딘-3-일)나프탈렌-2-술폰아미드,
6-클로로-N-{(3R)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}나프탈렌-2-술폰아미드,
5'-클로로-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}-2,2'-비티오펜-5-술폰아미드,
(E)-2-(4-클로로페닐)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}에텐술폰아미드,
N2-{[(E)-2-(4-클로로페닐)에테닐]술포닐}-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}글리신아미드.
N2-[(5'-클로로-2,2'-비티엔-5-일)술포닐]-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}글리신아미드,
5'-클로로-N-(시아노메틸)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}-2,2'-비티오펜-5-술폰아미드,
메틸 N-[(5'-클로로-2,2'-비티엔-5-일)술포닐]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}글리시네이트,
5'-클로로-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}-N-(2-옥소부틸)-2,2'-비티오펜-5-술폰아미드,
N-[(5-클로로-2,2'-비티엔-5-일)술포닐]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}글리신,
(E)-2-(4-클로로페닐)-N-(시아노메틸)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}에텐술폰아미드,
(E)-2-(4-클로로페닐)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}-N-(2-옥소부틸)에텐술폰아미드,
메틸 N-{[(E)-2-(4-클로로페닐)에테닐]술포닐}-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}글리시네이트,
N-{[(E)-2-(4-클로로페닐)에테닐]술포닐}-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}글리신,
6-클로로-N-(3-푸릴메틸)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}나프탈렌-2-술폰아미드,
6-클로로-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}-N-(피리딘-3-일메틸)나프탈렌-2-술폰아미드 포르메이트,
6-클로로-N-에틸-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}나프탈렌-2-술폰아미드,
6-클로로-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}-N-(2-옥소부틸)나프탈렌-2-술폰아미드,
N-2-[(6-클로로-2-나프틸)술포닐]-N-2-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}글리신아미드,
6-클로로-N-(2-푸릴메틸)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}나프탈렌-2-술폰아미드,
6-클로로-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}-N-(1,3-티아졸-2-일메틸)나프탈렌-2-술폰아미드,
N2-[(6-클로로-2-나프틸)술포닐]-N2-((3S)-1-{(1S)-2-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-1-메틸-2-옥소에틸}-2-옥소피롤리딘-3-일)글리신아미드,
6-클로로-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}-N-[(2-메틸-1,3-티아졸-4-일]메틸]나프탈렌-2-술폰아미드,
6-클로로-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}-N-(피리딘-2-일메틸)나프탈렌-2-술폰아미드 포르메이트,
6-클로로-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}-N-(피리딘-4-일메틸)나프탈렌-2-술폰아미드 포르메이트,
6-클로로-N-{(3S)-1-[(1R)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}나프탈렌-2-술폰아미드,
6-클로로-N-메틸-N-{(3S)-1-[(1R)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}나프탈렌-2-술폰아미드,
6-클로로-N-(시아노메틸)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}나프탈렌-2-술폰아미드,
6-클로로-N-메틸-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}나프탈렌-2-술폰아미드,
6-클로로-N-(3,3-디메틸-2-옥소부틸)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}나프탈렌-2-술폰아미드,
N2-[(6-클로로-2-나프틸)술포닐]-N1-메틸-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}글리신아미드,
N-알릴-6-클로로-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}나프탈렌-2-술폰아미드,
메틸 N-[(6-클로로-2-나프틸)술포닐]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}글리시네이트,
에틸 N-[(6-클로로-2-나프틸)술포닐]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}글리시네이트,
tert-부틸 N-[(6-클로로-2-나프틸)술포닐]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}글리시네이트,
N-[(6-클로로-2-나프틸)술포닐]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}글리신,
6-클로로-N-{(3R)-1-[(1R)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}나프탈렌-2-술폰아미드,
5-클로로-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}-1-벤조푸란-2-술폰아미드,
(E)-2-(5-클로로티엔-2-일)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}에텐술폰아미드,
5-클로로-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}-1-벤조티오펜-2-술폰아미드,
6-클로로-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}-1-벤조티오펜-2-술폰아미드,
5-클로로-3-메틸-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}-1-벤조티오펜-2-술폰아미드,
3-시아노-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}벤젠술폰아미드,
4-시아노-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}벤젠술폰아미드,
5-(5-클로로-1,3,4-티아디아졸-2-일)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}티오펜-2-술폰아미드,
5-클로로-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}티에노[2,3-b]피리딘-2-술폰아미드,
5-클로로-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}티에노[3,2-b]피리딘-2-술폰아미드,
6-클로로-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}-N-(2-옥소부틸)-1-벤조티오펜-2-술폰아미드,
N2-[(6-클로로-1-벤조티엔-2-일)술포닐]-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}글리신아미드,
5-클로로-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}-N-(2-옥소부틸)-1-벤조티오펜-2-술폰아미드,
N2-[(5-클로로-1-벤조티엔-2-일)술포닐]-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}글리신아미드,
6-클로로-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}-N-페닐나프탈렌-2-술폰아미드,
6-클로로-N-(4-플루오로페닐)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}나프탈렌-2-술폰아미드,
6-클로로-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}-N-피리딘-4-일나프탈렌-2-술폰아미드,
6-클로로-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}-N-피리딘-3-일나프탈렌-2-술폰아미드,
6-클로로-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}-N-티엔-3-일나프탈렌-2-술폰아미드,
N2-[(6-클로로-2-나프틸)술포닐]-N2-((3S)-1-{(1S)-2-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-1-메틸-2-옥소에틸}-2-옥소피롤리딘-3-일)글리신아미드,
(E)-2-(3-클로로-4-히드록시페닐)-N-{(3S)-1-[(1S)-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}에텐술폰아미드,
(E)-2-(4-클로로-3-히드록시페닐)-N-{(3S)-1-[(1S)-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}에텐술폰아미드,
6-클로로-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}-N-(2-모르폴린-4-일에틸)나프탈렌-2-술폰아미드 포르메이트,
6-클로로-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)나프탈렌-2-술폰아미드 포르메이트,
6-클로로-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}-나프탈렌-2-술폰아미드 포르메이트,
N-[2-([(6-클로로-2-나프틸)술포닐]{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}아미노)에틸]아세타미드,
5-클로로-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}-1H-인돌-술폰아미드,
6-클로로-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}-1,3-벤조티아졸-2-술폰아미드,
6-클로로-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-(2-메틸모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}나프탈렌-2-술폰아미드,
(E)-2-(5-클로로티엔-2-일)-N-메틸-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}에텐술폰아미드, 및
(E)-2-(5-클로로티엔-2-일)-N-메틸-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}에텐술폰아미드.
본 발명의 더욱 바람직한 화합물은 하기를 포함한다:
6-클로로-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}나프탈렌-2-술폰아미드,
6-클로로-N-{(3S)-1-[(1S)-2-(2,6-디메틸모르폴린-4-일)-1-메틸-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}나프탈렌-2-술폰아미드,
6-클로로-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-(3-메틸모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}나프탈렌-2-술폰아미드,
6-클로로-N-[(3S)-1-((1S)-1-메틸-2-{2-[(메틸술포닐)메틸]모르폴린-4-일}-2-옥소에틸)-2-옥소피롤리딘-3-일]나프탈렌-2-술폰아미드,
6-클로로-N-[(3S)-1-((1S)-2-[2-(메톡시메틸)모르폴린-4-일]-1-메틸-2-옥소에틸}-2-옥소피롤리딘-3-일)나프탈렌-2-술폰아미드,
4-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-클로로-2-나프틸)술포닐]아미노}-2-옥소피롤리딘-1-일)프로파노일]-N-메틸모르폴린-2-카르복사미드,
4-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-클로로-2-나프틸)술포닐]아미노}-2-옥소피롤리딘-1-일)프로파노일]-N-(2-히드록시프로필)모르폴린-2-카르복사미드,
6-클로로-N-((3S)-1-{(1S)-1-메틸-2-옥소-2-[2-(피롤리딘-1-일메틸)모르폴린-4-일]에틸}-2-옥소피롤리딘-3-일)나프탈렌-2-술폰아미드 포르메이트,
6-클로로-N-{(3S)-1-[(1S)-2-(2-{[(2-히드록시프로필)아미노]메틸}모르폴린- 4-일)-1-메틸-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}나프탈렌-2-술폰아미드 포르메이트,
6-클로로-N-[(3S)-1-((1S)-2-{2-[(디메틸아미노)메틸]모르폴린-4-일}-1-메틸-2-옥소에틸)-2-옥소피롤리딘-3-일]나프탈렌-2-술폰아미드 포르메이트,
6-클로로-N-((3S)-1-{(1S)-1-메틸-2-옥소-2-[2-(피페리딘-1-일메틸)모르폴린-4-일]에틸}-2-옥소피롤리딘-3-일)나프탈렌-2-술폰아미드 포르메이트,
6-클로로-N-((3S)-1-{(1S)-2-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-1-메틸-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일)나프탈렌-2-술폰아미드,
6-클로로-N-{(3R)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}나프탈렌-2-술폰아미드,
5'-클로로-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}-2,2'-비티오펜-5-술폰아미드,
(E)-2-(4-클로로페닐)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}에텐술폰아미드,
N2-{[(E)-2-(4-클로로페닐)에테닐]술포닐}-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}글리신아미드,
N2-[(5'-클로로-2,2'-비티엔-5-일)술포닐]-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}글리신아미드,
5'-클로로-N-(시아노메틸)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}-2,2'-비티오펜-5-술폰아미드,
메틸 N-[(5'-클로로-2,2'-비티엔-5-일)술포닐]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}글리시네이트,
5'-클로로-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}-N-(2-옥소부틸)-2,2'-비티오펜-5-술폰아미드,
N-[(5'-클로로-2,2'-비티엔-5-일)술포닐]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}글리신,
(E)-2-(4-클로로페닐)-N-(시아노메틸)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}에텐술폰아미드,
(E)-2-(4-클로로페닐)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}-N-(2-옥소부틸)에텐술폰아미드,
메틸 N-{[(E)-2-(4-클로로페닐)에테닐]술포닐}-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}글리시네이트,
N-{[(E)-2-(4-클로로페닐)에테닐]술포닐}-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}글리신,
6-클로로-N-(3-푸릴메틸)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}나프탈렌-2-술폰아미드,
6-클로로-N-{[(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}-N-(피리딘-3-일메틸)나프탈렌-2-술폰아미드 포르메이트,
6-클로로-N-에틸-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}나프탈렌-2-술폰아미드,
6-클로로-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}-N-(2-옥소부틸)나프탈렌-2-술폰아미드,
N-2-[(6-클로로-2-나프틸)술포닐]-N-2-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}글리신아미드,·
6-클로로-N-(2-푸릴메틸)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}나프탈렌-2-술폰아미드,
6-클로로-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}-N-(1,3-티아졸-2-일메틸)나프탈렌-2-술폰아미드,
N2-[(6-클로로-2-나프틸)술포닐]-N2-((3S)-1-{(1S)-2-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-1-메틸-2-옥소에틸}-2-옥소피롤리딘-3-일)글리신아미드,
6-클로로-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}-N-[(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)메틸]나프탈렌-2-술폰아미드,
6-클로로-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}-N-(피리딘-2-일메틸)나프탈렌-2-술폰아미드 포르메이트,
6-클로로-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}-N-(피리딘-4-일메틸)나프탈렌-2-술폰아미드 포르메이트,
6-클로로-N-{(3S)-1-[(1R)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}나프탈렌-2-술폰아미드,
6-클로로-N-메틸-N-{(3S)-1-[(1R)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}나프탈렌-2-술폰아미드,
6-클로로-N-(시아노메틸)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}나프탈렌-2-술폰아미드,
6-클로로-N-메틸-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}나프탈렌-2-술폰아미드,
6-클로로-N-(3,3-디메틸-2-옥소부틸)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}나프탈렌-2-술폰아미드,
N2-[(6-클로로-2-나프틸)술포닐]-N1-메틸-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}글리신아미드,
N-알릴-6-클로로-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}나프탈렌-2-술폰아미드,
메틸 N-[(6-클로로-2-나프틸)술포닐]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}글리시네이트,
에틸 N-[(6-클로로-2-나프틸)술포닐]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}글리시네이트,
tert-부틸 N-[(6-클로로-2-나프틸)술포닐]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}글리시네이트,
N-[(6-클로로-2-나프틸)술포닐]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}글리신,
6-클로로-N-{(3R)-1-[(1R)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}나프탈렌-2-술폰아미드,
(E)-2-(5-클로로티엔-2-일)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}에텐술폰아미드,
5-클로로-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}-1-벤조티오펜-2-술폰아미드,
6-클로로-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}-1-벤조티오펜-2-술폰아미드,
5-클로로-3-메틸-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}-1-벤조티오펜-2-술폰아미드,
5-클로로-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}티에노[3,2-b]피리딘-2-술폰아미드,
6-클로로-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}-N-(2-옥소부틸)-1-벤조티오펜-2-술폰아미드,
N2-[(6-클로로-1-벤조티엔-2-일)술포닐]-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}글리신아미드,
5-클로로-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}-N-(2-옥소부틸)-1-벤조티오펜-2-술폰아미드,
N2-[(5-클로로-1-벤조티엔-2-일)술포닐]-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}글리신아미드,
6-클로로-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}-N-페닐나프탈렌-2-술폰아미드,
6-클로로-N-(4-플루오로페닐)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}나프탈렌-2-술폰아미드,
6-클로로-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}-N-피리딘-4-일나프탈렌-2-술폰아미드,
6-클로로-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}-N-피리딘-3-일나프탈렌-2-술폰아미드,
6-클로로-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}-N-티엔-3-일나프탈렌-2-술폰아미드,
N2-[(6-클로로-2-나프틸)술포닐]-N2-((3S)-1-{(1S)-2-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-1-메틸-2-옥소에틸}-2-옥소피롤리딘-3-일)글리신아미드,
(E)-2-(4-클로로-3-히드록시페닐)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}에텐술폰아미드,
6-클로로-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}-N-(2-모르폴린-4-일에틸)나프탈렌-2-술폰아미드 포르메이트,
6-클로로-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)나프탈렌-2-술폰아미드 포르메이트,
6-클로로-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}나프탈렌-2-술폰아미드 포르메이트,
N-[2-([(6-클로로-2-나프틸)술포닐]{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}아미노)에틸]아세트아미드,
5-클로로-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}-1H-인돌-2-술폰아미드,
6-클로로-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-(2-메틸모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}나프탈렌-2-술폰아미드, 및
(E)-2-(5-클로로티엔-2-일)-N-메틸-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}에텐술폰아미드.
더욱더 바람직한 본 발명의 화합물은 하기를 포함한다:
(E)-2-(4-클로로페닐)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}에텐술폰아미드,
6-클로로-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}나프탈렌-2-술폰아미드,
5'-클로로-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}-2,2'-비티오펜-5-술폰아미드,
N2-{[(E)-2-(4-클로로페닐)에테닐]술포닐}-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸}-2-옥소피롤리딘-3-일}글리신아미드,
N2-[(5-클로로-2,2'-비티엔-5-일)술포닐]-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}글리신아미드,
5'-클로로-N-(시아노메틸)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}-2,2'-비티오펜-5-술폰아미드,
메틸 N-[(5'-클로로-2,2'-비티엔-5-일)술포닐]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모 르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}글리시네이트,
5'-클로로-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}-N-(2-옥소부틸)-2,2'-비티오펜-5-술폰아미드,
N-[(5'-클로로-2,2'-비티엔-5-일)술포닐]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}글리신,
(E)-2-(4-클로로페닐)-N-(시아노메틸)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}에텐술폰아미드,
(E)-2-(4-클로로페닐)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}-N-(2-옥소부틸)에텐술폰아미드,
메틸 N-{[(E)-2-(4-클로로페닐)에테닐]술포닐}-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}글리시네이트,
6-클로로-N-(3-푸릴메틸)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}나프탈렌-2-술폰아미드,
6-클로로-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}-N-(피리딘-3-일메틸)나프탈렌-2-술폰아미드 포르메이트,
6-클로로-N-에틸-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}나프탈렌-2-술폰아미드,
6-클로로-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}-N-(2-옥소부틸)나프탈렌-2-술폰아미드,
N-2-[(6-클로로-2-나프틸)술포닐]-N-2-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4- 일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}글리신아미드,
6-클로로-N-(2-푸릴메틸)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}나프탈렌-2-술폰아미드,
6-클로로-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}-N-(1,3-티아졸-2-일메틸)나프탈렌-2-술폰아미드,
N2-[(6-클로로-2-나프틸)술포닐]-N2-((3S)-1-{(1S)-2-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-1-메틸-2-옥소에틸}-2-옥소피롤리딘-3-일)글리신아미드,
6-클로로-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}-N-[(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)메틸]나프탈렌-2-술폰아미드,
6-클로로-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}-N-(피리딘-2-일메틸)나프탈렌-2-술폰아미드 포르메이트,
6-클로로-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}-N-(피리딘-4-일메틸)나프탈렌-2-술폰아미드 포르메이트,
6-클로로-N-(시아노메틸)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}나프탈렌-2-술폰아미드,
6-클로로-N-메틸-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}나프탈렌-2-술폰아미드,
6-클로로-N-(3,3-디메틸-2-옥소부틸)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}나프탈렌-2-술폰아미드,
N-알릴-6-클로로-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥 소피롤리딘-3-일}나프탈렌-2-술폰아미드,
메틸 N-[(6-클로로-2-나프틸)술포닐]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}글리시네이트,
tert-부틸 N-[(6-클로로-2-나프틸)술포닐]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}글리시네이트,
N-[(6-클로로-2-나프틸)술포닐]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}글리시네이트,
(E)-2-(5-클로로티엔-2-일)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}에텐술폰아미드,
6-클로로-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}-N-(2-옥소부틸)-1-벤조티오펜-2-술폰아미드,
N2-[(6-클로로-1-벤조티엔-2-일)술포닐]-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}글리신아미드,
N2-[(6-클로로-2-나프틸)술포닐]-N2-((3S)-1-{(1S)-2-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-1-메틸-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일)글리신아미드,
6-클로로-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}-N-(2-모르폴린-4-일에틸)나프탈렌-2-술폰아미드 포르메이트,
6-클로로-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)나프탈렌-2-술폰아미드 포르메이트,
6-클로로-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4- 일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}나프탈렌-2-술폰아미드 포르메이트, 및
N-[2-([(6-클로로-2-나프틸)술포닐]{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}아미노)에틸]아세트아미드.
또다른 바람직한 면에서, 본 발명의 화합물을 하기를 포함한다:
6-클로로-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}나프탈렌-2-술폰아미드,
5'-클로로-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}-2,2'-비티오펜-5-술폰아미드,
(E)-2-(4-클로로페닐)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}에텐술폰아미드,
5'-클로로-N-(시아노메틸)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}-2,2'-비티오펜-5-술폰아미드,
메틸 N-[(5'-클로로-2,2'-비티엔-5-일)술포닐]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}글리시네이트,
5'-클로로-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}-N-(2-옥소부틸)-2,2'-비티오펜-5-술폰아미드,
6-클로로-N-(3-푸릴메틸)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}나프탈렌-2-술폰아미드,
6-클로로-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}-N-(피리딘-3-일메틸)나프탈렌-2-술폰아미드 포르메이트,
6-클로로-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}-N-(2-옥소부틸)나프탈렌-2-술폰아미드,
N-2-[(6-클로로-2-나프틸)술포닐]-N-2-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}글리신아미드,
6-클로로-N-(2-푸릴메틸)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}나프탈렌-2-술폰아미드,
6-클로로-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}-N-(1,3-티아졸-2-일메틸)나프탈렌-2-술폰아미드,
6-클로로-N-(시아노메틸)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}나프탈렌-2-술폰아미드,
6-클로로-N-메틸-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}나프탈렌-2-술폰아미드,
N-알릴-6-클로로-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}나프탈렌-2-술폰아미드,
메틸 N-[(6-클로로-2-나프틸)술포닐]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}글리시네이트, 및
N-[(6-클로로-2-나프틸)술포닐]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}글리신.
화학식 I 또는 Ia의 화합물은 인자 Xa 억제제이므로, 이들은 인자 Xa 억제제의 투여에 의해 개선될 수 있는 임상적 증상의 치료에 유용하다. 이러한 증상은 급성 맥관 질환, 예를 들어 관상동맥 혈전증 (예, 심근 경색증 및 불안정 협심증), 혈전색전증, 혈전용해 치료법과 경피적 관상동맥 형성술 (PCTA)과 관련된 급성 혈관 폐쇄, 일과성 허혈성 발작, 폐동맥 색전증, 심부정맥 혈전증, 말초 동맥 폐색의 치료, 혈관 내강 협소화 (재발협착증)의 예방, 및 심방 세동과 관련된 혈전색전증 (예, 졸중)의 예방; 부종 및 PAF 매개된 염증성 질환, 예를 들어 성인성 호흡 쇼크 증후군, 패혈증성 쇼크 및 재관류 손상; 폐섬유증의 치료; 종양 전이의 치료; 신경퇴행성 질환, 예를 들어 파킨슨병 및 알쯔하이머병; 바이러스성 감염; 카사바하-메리트 증후군 (Kasabach-Merritt Syndrome); 용혈성 요독 증후군; 관절염; 골다공증; 예를 들어 투석, 혈액 여과, 바이패스 및 혈액 생성물 저장에서의 체외혈액용 항응고제; 및 혈전 형성의 위험을 감소시키기 위한 침투용 장치, 예를 들어 인공기관, 인공 밸브 및 카테터의 코팅에 유용하다.
따라서, 본 발명의 한 면은 의학 치료법에서 사용하기 위한, 특히 인자 Xa를 필요로 하는 사람을 비롯한 포유동물에서 임상적 증상의 개선에 사용하기 위한 화학식 I 또는 Ia의 화합물, 또는 이들의 생리학상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
또다른 면에서, 본 발명은 치료대상에게 화학식 I 또는 Ia의 화합물, 또는 이들의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 인자 Xa 억제제에 의해 개선될 수 있는 증상으로 고통받고 있는 사람을 비롯한 포유동물의 치료 및(또는) 예방 방법을 제공한다.
또다른 면에서, 본 발명은 인자 Xa 억제제에 의해 개선될 수 있는 증상의 치 료용 및(또는) 예방용 약제의 제조에서의 화학식 I 또는 Ia의 화합물, 또는 이들의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 용도를 제공한다.
바람직하게는, 인자 Xa 억제제에 의해 개선될 수 있는 증상은 관상동맥 혈전증 (예, 심근 경색증 및 불안정 협심증), 폐동맥 색전증, 심부정맥 혈전증, 및 심방 세동과 관련된 혈전색전증 (예, 졸중)의 예방으로부터 선택된다.
치료라 언급하는 것은 급성 치료 또는 예방뿐만 아니라 만성 징후의 경감을 포함한다고 이해하여야 할 것이다.
본 발명의 화합물은 비가공 화학약품으로 투여될 수 있지만, 제약 제형내 활성 성분으로 존재하는 것이 바람직하다.
또다른 면에서, 본 발명은 1종 이상의 화학식 I 또는 Ia의 화합물 또는 이들의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제약상 허용되는 담체 및(또는) 부형제와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 담체 및(또는) 부형제는 조성물의 다른 성분들과 배합가능해야 하고 투여대상에게 해롭지 않아야 한다는 면에서 "허용가능"해야 한다.
따라서, 본 발명은 1종 이상의 화학식 I 또는 Ia의 화합물 또는 이들의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제약상 허용되는 담체 및(또는) 부형제와 함께 포함하는 제약 제형을 제공한다. 담체 및(또는) 부형제는 제형의 다른 성분들과 배합가능해야 하고 투여대상에게 해롭지 않아야 한다는 면에서 "허용가능"해야 한다.
또다른 면에서, 본 발명은 치료법, 특히 인자 Xa 억제제에 의해 개선될 수 있는 증상으로 고통받고 있는 사람 또는 동물 치료대상의 치료에 사용하기 위한, 1 종 이상의 화학식 I 또는 Ia의 화합물 또는 이들의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제약상 허용되는 담체 및(또는) 부형제와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 1종 이상의 화학식 I 또는 Ia의 화합물 또는 이들의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제약상 허용되는 담체 및(또는) 부형제와 함께 혼합하는 것을 포함하는, 제약 조성물의 제조 방법을 제공한다.
본 발명에 따라 사용하기 위한 화합물은 경구, 협측, 비경구, 국소, 직장 또는 경피 투여, 또는 (입 또는 코를 통한) 흡입 또는 통기에 의한 투여에 적합한 형태로 제형화될 수 있다.
경구 투여를 위해서, 제약 조성물은 예를 들어 제약상 허용되는 부형제, 예를 들어 결합제 (예, 전호화 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스); 충전재 (예, 락토오스, 미소결정질 셀룰로오스 또는 인산수소칼슘); 윤활제 (예, 스테아르산 마그네슘, 활석 또는 실리카); 붕괴제 (예, 감자 전분 또는 나트륨 전분 글리콜레이트); 또는 습윤제 (예, 나트륨 라우릴 술페이트)를 사용하여 통상적인 수단에 의해 제조된 정제 또는 캡슐의 형태를 취할 수 있다. 정제는 당업계에 잘 공지된 방법에 의해 코팅될 수 있다. 경구 투여용 액상 제제는 예를 들어 용액, 시럽 또는 현탁액의 형태를 취할 수 있거나, 또는 이들을 사용전에 물 또는 다른 적합한 비히클로 구성하기 위한 건식 제품으로 존재할 수 있다. 이러한 액상 제제는 제약상 허용되는 첨가제, 예를 들어 현탁제 (예, 소르비톨 시럽, 셀룰로오스 유도체 또는 수소화 식용성 지방); 유화제 (예, 레시틴 또는 아카 시아); 비수성 비히클 (예, 아몬드 오일, 오일 에스테르, 에틸 알코올 또는 분별된 식물성 오일; 및 방부제 (예, 메틸 또는 프로필-p-히드록시벤조에이트 또는 소르빈산)를 사용하여 통상적인 수단에 의해 제조될 수 있다. 제제는 또한 필요에 따라 완충 염, 풍미제, 착색제 및 감미제를 포함할 수 있다.
경구 투여를 위한 제제는 적합하게는 활성 화합물을 조절 방출할 수 있도록 제형화될 수 있다.
협측 투여를 위해, 조성물은 통상적인 방법으로 제형화된 정제 또는 로젠지의 형태를 취할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 주사, 예를 들어 볼러스 주사 또는 연속 주사에 의한 비경구 투여용으로 제형화될 수 있다. 주사용 제형은 앰플과 같은 단위 투여형, 또는 방부제가 첨가된 다중-투여 용기로 존재할 수 있다. 조성물은 오일성 또는 수성 비히클 중 현탁액, 용액 또는 에멀젼과 같은 형태를 취할 수 있으며, 현탁제, 안정화제 및(또는) 분산제와 같은 배합제를 포함할 수 있다. 별법으로는, 활성 성분은 사용전에 적합한 비히클 (예, 멸균 발열물질-무함유수)로 구성하기 위한 분말 형태일 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 흡입 또는 통기에 의한 국소 투여용으로 제형화될 수 있다. 국소 투여용 제제의 유형의 예에는 흡입기 또는 통기기에 사용하기 위한 스프레이 및 에어로졸이 포함된다.
외용 분말은 임의의 적합한 분말 기재, 예를 들어 락토오스, 활석 또는 전분을 사용하여 제조될 수 있다. 분무 조성물은 수용액 또는 현탁액, 또는 적합한 추 진제를 사용하여 가압팩으로부터 전달되는 에어로졸 (예, 정량 흡입기)로 제형화될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 직장용 조성물, 예를 들어 좌약 또는 체류 관장제 (예를 들어 통상적인 좌약 기재 (예, 코코아 버터 또는 다른 글리세리드)를 함유함)로 제형화 될 수 있다.
상기 기재된 제형 이외에, 화합물은 또한 데폿 (depot) 제제로 제형화될 수 있다. 이러한 장기간 작용하는 제형은 (예를 들어 피하적으로, 경피적으로 또는 근육내로의) 피하주입 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어 본 발명에 따른 화합물은 적합한 중합체 또는 소수성 물질 (예를 들어 허용되는 오일 중의 에멀젼) 또는 이온 교환 수지, 또는 난용성 유도체, 예를 들어 난용성 염과 함께 제형화될 수 있다.
사람 (체중 약 70 kg)에게 투여하기 위한 본 발명에 따른 화합물의 제안된 투여량은 단위 투여량당 자유 염기의 중량으로 나타내어 0.1 mg 내지 1 g, 바람직하게는 1 mg 내지 500 mg의 활성 성분이다. 단위 투여량은 예를 들어 하루에 1 내지 4회 투여될 수 있다. 투여량은 투여 경로에 따를 것이다. 환자의 연령 및 체중 뿐만 아니라 치료하려는 증상의 심각성에 따라 투여량에 변화가 필요하다는 것을 알아야 한다. 투여량은 또한 투여 경로에 따를 것이다. 정확한 투여량 및 투여 경로는 궁극적으로는 주치 의사 또는 수의사의 판단에 따를 것이다.
화학식 I 또는 Ia의 화합물은 또한 다른 치료제와 조합되어 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또다른 면에서 화학식 I 또는 Ia의 화합물 또는 이들의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 또다른 치료제와 함께 포함하는 조합물을 제공한다.
화학식 I 또는 Ia의 화합물 또는 이들의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 동일한 질환 증상에 대해 활성인 또다른 치료제와 조합하여 사용하는 경우, 각 화합물의 양은 화합물을 단독으로 사용하는 경우와는 변화될 수 있다. 본 발명의 화합물은 다른 항혈전제, 예를 들어 트롬빈 억제제, 트롬복산 수용체 길항제, 프로스타시클린 유사제, 포스포디에스테라제 억제제, 피브리노겐 길항제, 혈전용해성 약물, 예를 들어 조직 플라스미노겐 활성제 및 스트렙토키나제, 비스테로이드성 항염증성 약물, 예를 들어 아스피린 등과 조합하여 사용될 수 있다.
상기 조합물이라 한 것은 편리하게는 사용하기 위해 제약 제형의 형태로 존재할 수 있으므로, 상기 정의된 조합물을 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 제형은 본 발명의 또다른 면을 포함한다. 이러한 조합물의 개별 성분들은 순차적으로 또는 동시에 별개의 또는 조합된 제약 제형으로 임의의 편리한 경로에 의해 투여될 수 있다.
순차적인 투여의 경우, 인자 Xa 억제제 또는 또다른 치료제가 먼저 투여될 것이다. 동시 투여의 경우, 조합물이 동일 또는 상이한 제약 조성물로 투여될 것이다.
동일한 제형으로 조합시에 두 화합물들은 안정해야 하며 서로 및 제형내 다른 성분들과 배합가능해야 한다는 것을 알아야 한다. 개별적으로 제형화하는 경우, 이들은 편리하게는 당업계에 이러한 화합물에 대해 공지된 방법에 의해 임의의 편리한 제형으로 제공될 것이다.
화학식 I 또는 Ia의 화합물 또는 이들의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물은 동일한 질환 증상에 대해 활성인 또다른 치료제와 함께 사용되며, 각 화합물의 투여량은 화합물이 단독으로 사용될 때와는 다를 수 있다. 당업자는 적절한 투여량을 쉽게 알 수 있을 것이다. 치료에 사용하는데 필요한 본 발명 화합물의 양은 치료하려는 증상, 환자의 연령 및 증상에 특성에 따라 변화될 것이고, 궁극적으로는 주치 의사 또는 수의사의 판단에 따를 것이다.
화학식 I 또는 Ia의 화합물 및 이들의 생리학상 허용되는 염 또는 용매화물은 하기에 기재된 방법들에 의해 제조될 수 있으며, 이러한 방법들은 본 발명의 또다른 면을 구성한다. 하기 상세한 설명에서, 기들은 달리 언급되지 않는다면 상기 화학식 I 또는 Ia의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명의 또다른 면에 따라, 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 I 또는 Ia의 화합물의 제조 방법 (A)가 제공된다.
Figure 112003046791330-pct00015
Figure 112003046791330-pct00016
적합하게, 상기 반응은 커플링제, 예를 들어 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸 카르보디이미드 히드로클로라이드, HOBt (1-히드록시벤조트리아졸), 염기, 예를 들어 Et3N (트리에틸아민), 및 유기 용매, 예를 들어 DCM (디클로로메탄)의 존재하에서 적합하게는 실온에서 수행될 수 있다.
당업자는 표준 보호기에 의해 임의로 보호된 다른 화학식 I 또는 Ia의 화합물을 전구체로 사용함으로써 상호전환에 의해 화학식 I 또는 Ia의 화합물이 제조될 수 있음을 이해할 것이다. 예를 들어, 화학식 I 또는 Ia의 화합물 (식 중, B가 -C1-3알킬NH2임)은 당업계에 잘 공지된 방법 (예를 들어 문헌 [March, J., Advanced Organic Chemisty, John Wiley & Sons] 참조)에 의해 헤테로시클릭 고리상의 다른 치환체, 예를 들어 -C1-3알킬NRbRc를 갖는 화학식 I 또는 Ia의 화합물으로 전환될 수 있다.
화학식 II의 화합물은 표준조건하에서 보호기를 제거함으로써 화학식 IV의 화합물로부터 제조될 수 있다.
Figure 112003046791330-pct00017
상기 식에서, P1은 적합한 카르복실산 보호기, 예를 들어 t-부틸이다. 예를 들어 P1이 t-부틸인 경우, 보호기의 제거는 산성 조건하에서 DCM과 같은 용매 중에서 예를 들어 TFA (트리플루오로아세트산)을 사용하여 수행될 수 있다.
화학식 IV의 화합물은 화학식 V의 화합물을 화학식 VI (식 중, P1은 상기 기재된 바와 같음)의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure 112003046791330-pct00018
Figure 112003046791330-pct00019
적합하게는, X가 할로겐 원자 (예, 브롬)와 같은 이탈기인 경우, 반응은 염기 (예, LiHMDS (리튬 헥사메틸디실릴아미드), 탄산칼륨 또는 탄산나트륨)의 존재 하에 수행된다. 바람직하게는, 반응은 적합한 유기 용매 (예, THF, DMF) 중 -78 ℃ 내지 +50 ℃, 바람직하게는 -78 ℃ 내지 +20 ℃의 온도에서 수행된다.
별법으로는, X가 히드록시인 경우, 커플링 반응은 표준 시약 (예, DIAD (디이소프로필 아조디카르복실레이트) 및 n-Bu3P (트리 n-부틸 포스핀)을 사용하여 용매 (예, 테트로히드로푸란) 중 적합하게는 실온에서 수행된다.
화학식 V의 화합물은 화학식 VII의 화합물을 화학식 VIII의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure 112003046791330-pct00020
Figure 112003046791330-pct00021
상기 식에서, T는 반응기 (예, 할라이드, 바람직하게는 클로라이드)이고, P1은 상기 기재된 바와 같다. 상기 반응은 편리하게는 염기 (예, 피리딘) 및 적합한 용매 (예, DCM)의 존재하에서 적합하게는 실온에서 수행된다.
화학식 VII의 화합물은 표준 조건하에서 보호기를 제거함으로서 화학식 IX의 화합물로부터 제조될 수 있다.
Figure 112003046791330-pct00022
상기 식에서, P1은 상기 기재된 바와 같고, P2는 적합한 아민 보호기 (예, Cbz (벤질옥시카르보닐))이다. 예를 들어, 보호기는 금속 촉매 (예, 팔라듐/챠콜)의 존재하 대기압에서 수소와의 반응에 의해 제거될 수 있다. 적합하게는, 상기 반응은 알코올성 용매 (예, 에탄올) 중 적합하게는 실온에서 수행된다.
화학식 IX의 화합물은 고리화에 의해 화학식 X의 화합물로부터 제조될 수 있다.
Figure 112003046791330-pct00023
상기 식에서, P1 및 P2는 상기 기재된 바와 같고, L은 이탈기 (예, SMeRX)이다. 이러한 고리 닫힘은 적합한 용매 (예, MeCN (아세토니트릴)) 중에서 다우엑스 (Dowex) 2x8 400 메쉬 OH- 수지로 처리함으로써 수행될 수 있다. 별법으로는, 고리 닫힘은 적합한 용매 (예, MeCN)중에서 탄산칼륨으로 처리함으로서 수행될 수 있다. 일반적으로 R은 알킬 또는 아르알킬일 것이고, X는 할라이드, 특히 요오다이드 또는 술페이트일 것이다.
별법으로는, 화학식 IX의 화합물은 적합한 용매 (예, THF)중에서 화학식 Xb의 화합물을 LiOH와 함께 반응시킨 후, 적합한 용매 (예, DMF)중 적합하게는 실온 내지 70 ℃에서 DPPA (디페닐포스포릴 아지드), 염기 (예, Et3N (트리에틸아민))과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure 112003046791330-pct00024
상기 식에서, P1 및 P3은 보호기이다.
화학식 Xb의 화합물은 염기 (예, Et3N)의 존재하에서 적합한 용매 (예, MeCN)중 화학식 Xb-1의 화합물을 화학식 Xb-2의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure 112003046791330-pct00025
Figure 112003046791330-pct00026
상기 식에서, L1은 이탈기 (예, 브롬)이다.
L이 SMeRX인 화학식 X의 화합물은 적합한 용매 (예, 프로파논 또는 아세토니트릴) 중에서 SMe 잔기의 황을 술포늄 염으로 전환시킬 수 있는 화합물 (예, Mel, 요오드화벤질 또는 Me2SO4)인 RX로 처리함으로써 화학식 XI의 화합물로부터 제조될 수 있다.
Figure 112003046791330-pct00027
상기 식에서, P1 및 P2는 상기 기재된 바와 같다.
화학식 XI의 화합물은 화학식 XII의 화합물을 화학식 XIII의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure 112003046791330-pct00028
Figure 112003046791330-pct00029
적합하게, 상기 반응은 커플링제, 예를 들어 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸 카르보디이미드 히드로클로라이드, HOBt, 염기, 예를 들어 Et3N, 및 유기 용매, 예를 들어 DCM의 존재하에서 적합하게는 실온에서 수행될 수 있다.
화학식 VII의 화합물로부터 화학식 IV의 화합물을 제조하기 위한 또다른 방법 (B)가 제공된다. 방법 (B)에 따라, 화학식 IV의 화합물은 R1aCHO (식 중, R1a는 N에 직접 결합된 CH2 연결기가 없는 R1임)와 함께 적합한 선택성 환원제를 사용하여 화학식 VII의 화합물을 환원성 아미노화시켜 화학식 XIV의 화합물을 제조한 후, 염기 (예, 피리딘) 및 용매 (예, DCM)의 존재하에서 적합하게는 실온에서 화학식 VIII의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure 112003046791330-pct00030
환원성 아미노화는 편리하게는 산 (예, 아세트산)의 존재하 용매 (예, DCM) 중 적합하게는 실온에서 나트륨 트리아세톡시보로히드리드를 사용하여 처리함으로써 수행된다.
화학식 III, VI, VIII, Xb-1, Xb-2, X, XI, XII 및 XIII의 화합물은 공지된 화합물이고(이거나) 당업계에 잘 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
상기 설명한 바와 같은 다양한 일반적인 방법은 필요한 화합물의 단계적인 제조의 임의의 단계에서 바람직한 기들을 도입하는데 유용할 수 있으며, 이러한 일반적인 방법들이 이러한 다단계 공정에서 다양한 방법으로 조합될 수 있음을 알 수 있을 것이다. 다단계 공정에서 반응의 순서는 물론 사용한 반응 조건이 최종 생성물에서 바람직한 분자내의 기들에 영향을 주지 않도록 선택되어야 한다. 예를 들어, 당업자들은 적절한 보호기를 사용함으로써 -R1, -SO2A기 또는 화학식 III으로의 커플링이 화학식 I 또는 Ia의 제조에서 최종 단계일 수 있음을 인식할 것이다. 따라서, 본 발명의 또다른 면에서, 화학식 I 또는 Ia의 화합물의 제조에서 최종 단계는 화학식 XV의 화합물을 화학식 VI의 화합물과 반응시킴으로써 -R1기로 커플링시키는 것을 포함할 수 있다.
Figure 112003046791330-pct00031
적합하게는, X가 할로겐 원자 (예, 브롬)과 같은 이탈기인 경우, 반응은 염기 (예, LiHMDS (리튬 헥사메틸디실릴아미드), 탄산 칼륨 또는 탄산나트륨)의 존재하에서 수행된다. 바람직하게는, 반응은 적합한 유기 용매 (예, THF, DMF) 중 -78 ℃ 내지 +50 ℃, 바람직하게는 -78 ℃ 내지 +20 ℃의 온도에서 수행된다.
본 발명의 또다른 면에서, 화학식 I 또는 Ia의 화합물의 제조에서 최종 단계는 화학식 XVI를 화학식 VIII의 화합물과 반응시킴으로써 -SO2A기로 커플링하는 것을 포함할 수 있다.
Figure 112003046791330-pct00032
상기 반응은 편리하게는 염기 (예, 피리딘)의 존재하 적합한 용매 (예, DCM) 의 중에서 적합하게는 실온에서 수행된다.
본 발명의 또다른 면에서, R1이 아릴 또는 헤테로아릴기인 화학식 I의 화합물은 예를 들어 구리염 (예, 아세트산구리(II))를 사용하여 유기 용매 (예, DCM) 및 염기 (예, 피리딘)의 존재하에서 임의로는 분자체의 존재하에서 화학식 XV의 화합물을 화학식 XVII (식 중, C1은 적합한 커플링기 (예, 보로네이트 [B(OH)2])임)의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure 112003046791330-pct00033
본 발명의 또다른 면에서, A가 -SO2-CH=CH-아릴, SO2-CH=CH-헤테로아릴, SO2-C(CH3)=CH-아릴 또는 SO2-C(CH3)=CH-헤테로아릴인인 화학식 I의 화합물은, 염기 (예, N,N-디이소프로필에틸아민) 및 적합한 용매 (예, MeCN)의 존재하에서 적합하게는 실온에서 R1이 수소인 화학식 XVI의 화합물을 화학식 XVIII의 화합물 또는 별법으로는 화학식 XIX의 화합물과 반응시켜 A가 C(R)=CH2인 화학식 XV의 화합물을 수득한 후, 염기 (예, N,N-디이소프로필에틸아민) 및 적합한 용매 (예, 디옥산) 및 적합한 전이 금속 촉매 (예, 디(팔라듐)트리스(디벤질리덴아세톤) 및 적합한 리간드 (예, 2-(디-t-부틸포스피노)비페닐의 존재하에서 불활성 분위기 (예, 질소)하에서 20 내지 100 ℃, 바람직하게는 40 ℃의 온도에서 화학식 XX의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure 112003046791330-pct00034
Figure 112003046791330-pct00035
Figure 112003046791330-pct00036
상기 식들에서, T1 및 T2는 독립적으로 반응기, 예를 들어 할라이드 (바람직하게는 클로라이드)이고, Rh는 아릴 또는 헤테로아릴이고, L은 이탈기, 예를 들어 브롬이다.
본 발명의 또다른 면에서, A가 비아릴기인 화학식 I의 화합물은 적합한 커플링기, 예를 들어 할로겐 (바람직하게는 브로마이드 또는 요오다이드)를 사용하여 적합한 용매 (예, DMF) 및 적합한 염기 (예, N,N-디이소프로필에틸아민)의 존재하에서 R1이 수소이고 아미노기가 예를 들어 표준 조건하의 환원성 아미노화로부터 유래된 고상 지지된 유도체로 임의로 보호된 화학식 XVI의 화합물을 화학식 XXI의 화합물과 반응시키고, 금속 촉매 (예, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)), 염기 (예, 탄산나트륨), 적합한 용매 (예, THF)의 존재하에서, 및 임의로는 공용매 (예, H2O)의 존재하에서 화학식 XXII의 화합물과 반응시킨 후, 표준 조건 (예, 표준 조건)하에서 임의의 보호기를 제거함으로써 제조될 수 있다.
Figure 112003046791330-pct00037
Figure 112003046791330-pct00038
상기 식들에서, T는 반응기, 예를 들어 할라이드 (예, 클로라이드)이고, M1은 아릴 또는 헤테로아릴기이고, M2는 아릴 또는 헤테로아릴기이고, C2는 적합한 커플링기, 예를 들어 보로네이트 [B(OH)2]이다.
당업자들은 화학식 I 또는 Ia, 또는 이들의 용매화물의 제조에서 원치않는 부반응을 방지하기 위해서는 분자내 1종 이상의 민감성기를 보호하는 것이 필요하고(하거나) 바람직할 수 있음을 이해할 것이다. 본 발명에 따라 사용하기에 적합한 보호기는 당업자들에게 잘 공지되어 있으며, 통상적인 방법으로 사용될 수 있다. 예를 들어 문헌 ["Protective groups in organic synthesis", T. W. Greene and P. G. M. Wuts (John Wiley & Sons 1991)] 또는 ["Protecting Groups", P. J. Kocienski (Georg Thieme Verlag 1994)]를 참조한다. 적합한 아미노 보호기에는 아릴형 보호기 (예, 포르밀, 트리플루오로아세틸, 아세틸), 방향족 우레탄형 보호기 (예, 벤질옥시카르보닐 (Cbz) 및 치환된 Cbz), 지방족 우레탄 보호기 (예, 9-플루오레닐메톡시카르보닐 (Fmoc), t-부틸옥시카르보닐 (Boc), 이소프로필옥시카르보닐, 시클로헥실옥시카르보닐) 및 알킬형 보호기 (예, 벤질, 트리틸, 클로로트리틸) 이 포함된다. 적합한 산소 보호기에는 예를 들어 알킬 실릴기, 예를 들어 트리메틸실릴 또는 tert-부틸디메틸실릴; 알킬 에테르, 예를 들어 테트라히드록시피라닐 또는 tert-부틸; 또는 에스테르, 예를 들어 아세테이트가 포함된다.
화학식 II, IV, V, VII, IX, XIV, XV 및 XVI의 특정 화합물을 포함하지만 이에 제한되지는 않는, 상기 언급된 공정에서 사용되는 다양한 중간체 화합물들은 신규하므로 본 발명의 또다른 면을 구성한다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의해 추가로 설명하지만, 이는 어떠한 식으로든지 본 발명의 범위를 한정하려는 것으로 생각해서는 안된다.
약어
Boc: t-부틸옥시카르보닐; Cbz: 벤질옥시카르보닐; THF: 테트라히드로푸란; DCM: 디클로로메탄; DMF: N,N-디메틸포름아미드; HOBT: 1-히드록시벤조트리아졸; br: 브로드; m: 다중선; q: 사중선; s: 단일선; t: 삼중선; d: 이중선.
중간체 1
tert-부틸 N-[(벤질옥시)카르보닐]-L-메티오닐-L-알라니네이트
Z-보호된 L-메티오닌 (10 g)을 DMF (200 ml) 중에 용해시키고, 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (8.13 g)에 이어서 HOBT (5.72 g) 및 트리에틸아민 (19.7 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, L-알라닌 tert-부틸 에스테르 (7.7 g)을 첨가하고, 18시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하고, 디에틸 에테르와 물 사이에 분배시켰다. 분 리된 유기상을 염산 (1 M), 중탄산 나트륨 포화 용액 및 염수로 세척하고, (황산 마그네슘 상에서) 건조하고, 감압하에 농축하여 오렌지색 오일인 표제 화합물 (정치시키면 결정화됨) (11.9 g)을 얻었다.
질량 스펙트럼: 실측치: MH+ 411
중간체 2
tert-부틸 N-[(벤질옥시)카르보닐]-D-메티오닐-L-알라니네이트
Z-보호된 D-메티오닌, L-알라닌 tert-부틸 에스테르, 및 중간체 1에 대해 기술된 방법을 이용하여 표제 화합물을 제조하였다.
질량 스펙트럼: 실측치: MH+ 411
중간체 3
tert-부틸 N-[(벤질옥시)카르보닐]-D-메티오닐-D-알라니네이트
Z-보호된 D-메티오닌, D-알라닌 tert-부틸 에스테르, 및 중간체 1에 대해 기술된 방법을 이용하여 표제 화합물을 제조하였다.
질량 스펙트럼: 실측치: MH+ 411
중간체 4
tert-부틸 N-[(벤질옥시)카르보닐]-L-메티오닐-D-알라니네이트
Z-보호된 L-메티오닌, D-알라닌 tert-부틸 에스테르, 및 중간체 1에 대해 기술된 방법을 이용하여 표제 화합물을 제조하였다.
질량 스펙트럼: 실측치: MH+ 411
중간체 5
tert-부틸 (2S)-2-((3S)-3-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-2-옥소피롤리딘-1-일)프로파노에이트
아세톤 (75 ml) 중 중간체 1 (11.9 g)의 용액을 요오드화 메틸 (18 ml)로 처리하고, 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 오렌지색 고체를 얻고, 이를 아세토니트릴 (200 ml) 중에 용해시켰다. 다우엑스 (OH- 형태) 수지 (19.42 g)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 수지를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축하여 황색 오일을 얻고, 바이오태지 (Biotage, 등록상표) 크로마토그래피 (시클로헥산:에틸 아세테이트 (3:2)로 용출시킴)에 의해 정제하여 무색 오일인 표제 화합물 (2.92 g)을 얻었다.
질량 스펙트럼: 실측치: MH+ 363
중간체 6
tert-부틸 (2S)-2-((3R)-3-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-2-옥소피롤리딘-1-일)프로파노에이트
중간체 2, 및 중간체 5에 대해 기술된 방법을 이용하여 표제 화합물을 제조하였다.
질량 스펙트럼: 실측치: MH+ 363
중간체 7
tert-부틸 (2R)-2-((3R)-3-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-2-옥소피롤리딘-1-일)프로파노에이트
중간체 3, 및 중간체 5에 대해 기술된 방법을 이용하여 표제 화합물을 제조하였다.
질량 스펙트럼: 실측치: MH+ 363
중간체 8
tert-부틸 (2R)-2-((3S)-3-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-2-옥소피롤리딘-1-일)프로파노에이트
중간체 4, 및 중간체 5에 대해 기술된 방법을 이용하여 표제 화합물을 제조하였다.
질량 스펙트럼: 실측치: MH+ 363
중간체 9
tert-부틸 (2S)-2-[(3S)-3-아미노-2-옥소피롤리딘-1-일]프로파노에이트
tert-부틸 (2S)-2-((3S)-3-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-2-옥소피롤리딘-1-일)프로파노에이트 (2.82 g), 탄소상 10％ 팔라듐 (0.3 g) 및 에탄올 (150 ml)의 혼합물을 수소 분위기하에 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 하볼라이트 (Harbolite, 등록상표)를 통해 여과하고, 여액을 감압하에 농축하여 연황색 오일인 표제 화합물 (1.8 g)을 얻었다.
Figure 112003046791330-pct00039
중간체 10
tert-부틸 (2S)-2-[(3R)-3-아미노-2-옥소피롤리딘-1-일]프로파노에이트
중간체 6, 및 중간체 9에 대해 기술된 방법을 이용하여 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112003046791330-pct00040
중간체 11
tert-부틸 (2R)-2-[(3R)-3-아미노-2-옥소피롤리딘-1-일]프로파노에이트
중간체 7, 및 중간체 9에 대해 기술된 방법을 이용하여 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112003046791330-pct00041
중간체 12
tert-부틸 (2R)-2-[(3S)-3-아미노-2-옥소피롤리딘-1-일]프로파노에이트
중간체 8, 및 중간체 9에 대해 기술된 방법을 이용하여 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112003046791330-pct00042
중간체 13
(2S)-2-((3S)-3-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-2-옥소피롤리딘-1-일)프로판산
tert-부틸 (2S)-2-((3S)-3-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-2-옥소피롤리딘-1-일)프로파노에이트 (0.5 g)를 DCM (7 ml) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (4.7 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, 감압하에 농축하여 무색 오일인 표제 화합물 (0.423 g)을 얻고, 톨루엔을 사용하여 공비증류한 다음, 결정화하였다.
질량 스펙트럼: 실측치: MH+ 307
중간체 14
tert-부틸 (2S)-2-((3S)-3-{[(6-클로로-2-나프틸)술포닐]아미노}-2-옥소피롤리딘-1-일)프로파노에이트
DCM (75 ml) 중 tert-부틸 (2S)-2-[(3S)-3-아미노-2-옥소피롤리딘-1-일]프로파노에이트 (1.8 g)의 용액을 6-클로로나프틸술포닐 클로라이드1 (2.28 g) 및 피리딘 (0.705 ml)으로 처리하고, 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 세척하고, 감압하에 농축하여 오일을 얻고, 이를 바이오태지 (등록상표) 크로마토그래피 (시클로헥산:에틸 아세테이트 (3:1)로 용출시킴)에 의해 정제하여 백색 고체인 표제 화합물 (2.31 g)을 얻었다.
질량 스펙트럼: 실측치: MH+ 453
중간체 15
tert-부틸 (2S)-2-((3R)-3-{[(6-클로로-2-나프틸)술포닐]아미노}-2-옥소피롤리딘-1-일)프로파노에이트
중간체 10, 및 중간체 14에 대해 기술된 방법을 이용하여 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112003046791330-pct00043
중간체 16
tert-부틸 (2R)-2-((3R)-3-{[(6-클로로-2-나프틸)술포닐]아미노}-2-옥소피롤리딘-1-일)프로파노에이트
중간체 11, 및 중간체 14에 대해 기술된 방법을 이용하여 표제 화합물을 제조하였다.
질량 스펙트럼: 실측치: MH+ 453
중간체 17
(2S)-2-((3S)-3-{[(6-클로로-2-나프틸)술포닐]아미노}-2-옥소피롤리딘-1-일)프로판산
tert-부틸 (2S)-2-((3S)-3-{[(6-클로로-2-나프틸)술포닐]아미노}-2-옥소피롤리딘-1-일)프로파노에이트 (0.643 g)를 DCM (19 ml) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (19 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반한 다음, 감압하에 농축하였다. 무수 DCM (4 ml)을 첨가하고, 용액을 감압하에 농축하였다. DCM을 반복하여 첨가하고 감압하에 농축하여 백색 포말체인 표제 화합물 (0.56 g) 을 얻었다.
질량 스펙트럼: 실측치: MH+ 397
중간체 18
(2S)-2-((3R)-3-{[(6-클로로-2-나프틸)술포닐]아미노}-2-옥소피롤리딘-1-일)프로판산
중간체 15, 및 중간체 17에 대해 기술된 방법을 이용하여 표제 화합물을 제조하였다.
질량 스펙트럼: 실측치: MH+ 397
중간체 19
(2R)-2-((3R)-3-{[(6-클로로-2-나프틸)술포닐]아미노}-2-옥소피롤리딘-1-일)프로판산
중간체 16, 및 중간체 17에 대해 기술된 방법을 이용하여 표제 화합물을 제조하였다.
질량 스펙트럼: 실측치: MH+ 397
중간체 20
tert-부틸 (2R)-2-(3-아지도-2-옥소피롤리딘-1-일)프로파노에이트
아세토니트릴 (15 ml) 중 D-알라닌 tert-부틸에스테르 (1.28 g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.22 ml)의 용액에 아세토니트릴 (5 ml) 중 에틸 2-아지도-4-브로모부타노에이트 (1 g) 및 요오드화 나트륨 (0.02 g)의 용액을 가하였다. 혼합물 을 60 ℃에서 60시간 동안 가열한 다음, 감압하에 농축하여 갈색 오일을 얻었다. 이 오일을 DCM과 물 사이에 분배시켰다. 분리된 유기층을 물로 더 세척하고, (황산 마그네슘 상에서) 건조하고, 감압하에 농축하였다. 잔류 갈색 오일을 바이오태지 (등록상표) 크로마토그래피 (실리카; 시클로헥산:에틸 아세테이트 (3:1)로 용출시킴)에 의해 정제하여 부분입체 이성질체 2종의 혼합물인 표제 화합물 (0.204 g)을 얻었다.
T.l.c. (시클로헥산:에틸 아세테이트, 2:1) Rf 0.20
중간체 16 및 21
tert-부틸 (2R)-2-((3R)-3-{[(6-클로로-2-나프틸)술포닐]아미노}-2-옥소피롤리딘-1-일)프로파노에이트 (1)
tert-부틸 (2R)-2-((3S)-3-{[(6-클로로-2-나프틸)술포닐]아미노}-2-옥소피롤리딘-1-일)프로파노에이트 (2)
tert-부틸 (2R)-2-(3-아지도-2-옥소피롤리딘-1-일)프로파노에이트 (0.204 g), 탄소상 10％ 팔라듐 (0.02 g) 및 에탄올 (10 ml)의 혼합물을 수소 분위기하에 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 하볼라이트 (등록상표)를 통해 여과하고, 여액을 감압하에 농축하여 황색 오일을 얻었다. DCM (10 ml) 중 상기 오일 (0.150 g)을 6-클로로나프틸술포닐 클로라이드1 (0.188 g) 및 피리딘 (0.058 ml)으로 처리하고, 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 세척하고, 감압하에 농축하여 오일을 얻고, 이를 바이오태지 (등록상표) 크로마토그래피 (시클로헥산:에틸 아세테이트 (2:1)로 용출시킴)에 의해 정제하여 백색 고체인 표제 화합물 [(1) - 0.067 g 및 (2) - 0.060 g]을 얻었다.
(1) 질량 스펙트럼: 실측치: MH+ 453
(2) 질량 스펙트럼: 실측치: MH+ 453
중간체 22
tert-부틸 (2S)-2-{(3S)-3-[[(6-클로로-2-나프틸)술포닐](2-옥소부틸)아미노]-2-옥소피롤리딘-1-일}프로파노에이트
THF (2 ml) 중 tert-부틸 (2S)-2-((3S)-3-{[(6-클로로-2-나프틸)술포닐]아미노}-2-옥소피롤리딘-1-일)프로파노에이트 (0.07 g)의 용액을 질소하에 -78 ℃로 냉각시키고, 리튬 비스(트리메틸실릴) 아미드 (THF 중 1.0 M 용액; 0.186 ml)에 이어서 1-브로모-2-부탄온 (0.08 ml)으로 처리하였다. 생성된 용액을 실온에 이르게 하고, 72시간 더 교반하였다. 메탄올 (1 ml)을 가하고, 생성된 용액을 감압하에 농축하였다. 잔사를 SPE [실리카; 시클로헥산:에틸 아세테이트 (10:1, 5:1, 3:1, 2:1, 1:1, 1:2, 1:3, 1:5), 에틸 아세테이트 및 메탄올:에틸 아세테이트 (1:9)로 용출시킴]에 의해 정제하여 검 (gum)인 표제 화합물 (0.07 g)을 얻었다.
질량 스펙트럼: 실측치: MH+ 523
시판되는 다른 알킬 할라이드를 사용하여 하기 중간체들을 유사하게 제조하였다:
중간체 23
tert-부틸 (2S)-2-((3S)-3-{(2-아미노-2-옥소에틸)[(6-클로로-2-나프틸)술포닐]아미노}-2-옥소피롤리딘-1-일)프로파노에이트
질량 스펙트럼: 실측치: MH+ 510
중간체 24
tert-부틸 (2R)-2-{(3S)-3-[[(6-클로로-2-나프틸)술포닐](메틸)아미노]-2-옥소피롤리딘-1-일}프로파노에이트
중간체 21, 메틸 토실레이트, 및 중간체 22에 대해 기술된 합성 방법을 이용하여 표제 화합물을 제조하였다.
질량 스펙트럼: 실측치: MH+ 467
중간체 25
(2S)-2-{(3S)-3-[[(6-클로로-2-나프틸)술포닐](2-옥소부틸)아미노]-2-옥소피롤리딘-1-일}프로판산
tert-부틸 (2S)-2-{(3S)-3-[[(6-클로로-2-나프틸)술포닐](2-옥소부틸)아미노]-2-옥소피롤리딘-1-일}프로파노에이트 (0.07 g)를 DCM (2 ml) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (2 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 물과 DCM 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, (황산 마그네슘 상에서) 건조하고, 감압하에 농축하여 오렌지색 검인 표제 화합물 (0.063 g)을 얻었다.
질량 스펙트럼: 실측치: MH+ 467
중간체 26
(2S)-2-((3S)-3-{(2-아미노-2-옥소에틸)[(6-클로로-2-나프틸)술포닐]아미노}-2-옥소피롤리딘-1-일)프로판산
중간체 23, 및 중간체 25에 대해 기술된 유사한 화학 반응을 이용하여 표제 화합물을 제조하였다.
질량 스펙트럼: 실측치: MH+ 454
중간체 27
(2R)-2-{(3S)-3-[[(6-클로로-2-나프틸)술포닐](메틸)아미노]-2-옥소피롤리딘-1-일}프로판산
중간체 24, 및 중간체 25에 대해 기술된 화학 반응과 유사한 화학 반응을 이용하여 표제 화합물을 제조하였다.
질량 스펙트럼: 실측치: MH+ 411
중간체 28
(2R)-2-((3S)-3-{[(6-클로로-2-나프틸)술포닐]아미노}-2-옥소피롤리딘-1-일)프로판산
중간체 21, 및 중간체 13에 대해 기술된 방법을 이용하여 표제 화합물을 유사하게 제조하였다.
질량 스펙트럼: 실측치: MH+ 397
중간체 29
tert-부틸 (2S)-2-{(3S)-3-[[(6-클로로-2-나프틸)술포닐](2-푸릴메틸)아미노]-2-옥소피롤리딘-1-일}프로파노에이트
THF (0.5 ml) 중 tert-부틸 (2S)-2-((3S)-3-{[(6-클로로-2-나프틸)술포닐]아미노}-2-옥소피롤리딘-1-일)프로파노에이트 (0.07 g)의 용액을 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (0.06 ml), 3-푸르푸릴 알콜 (0.030 g) 및 트리부틸포스핀 (0.075 ml)으로 처리하고, 실온에서 18시간 동안 진탕하였다. 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔사를 바이오태지 (등록상표) 크로마토그래피 (시클로헥산:에틸 아세테이트 (3:1)로 용출시킴)에 의해 정제하여 무색 검인 표제 화합물 (0.015 g)을 얻었다.
질량 스펙트럼: 실측치: MH+ 533
유사한 화학 반응을 이용하되 적절한 출발 물질을 선택하여 하기 중간체들을 제조하였다:
중간체 30
tert-부틸 (2S)-2-{(3S)-3-[[(6-클로로-2-나프틸)술포닐](1,3-티아졸-2-일메틸)아미노]-2-옥소피롤리딘-1-일}프로파노에이트
질량 스펙트럼: 실측치: MH+ 550
중간체 31
(2S)-2-{(3S)-3-[[(6-클로로-2-나프틸)술포닐](1,3-티아졸-2-일메틸)아미노]-2-옥소피롤리딘-1-일}프로판산
DCM (1 ml) 중 tert-부틸 (2S)-2-{(3S)-3-[[(6-클로로-2-나프틸)술포닐](1,3-티아졸-2-일메틸)아미노]-2-옥소피롤리딘-1-일}프로파노에이트 (0.03 g)의 용액을 트리플루오로아세트산 (1 ml)으로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 감압하에 농축하여 무색 고체인 표제 화합물 (0.019 g)을 얻었다.
질량 스펙트럼: 실측치: MH+ 494
유사한 화학 반응을 이용하되 적절한 출발 물질을 선택하여 하기 중간체를 제조하였다:
중간체 32
(2S)-2-{(3S)-3-[[(6-클로로-2-나프틸)술포닐](2-푸릴메틸)아미노]-2-옥소피롤리딘-1-일}프로판산과 (2S)-2-((3S)-3-{[(6-클로로-2-나프틸)술포닐]아미노}-2-옥소피롤리딘-1-일)프로판산 (56:44)의 혼합물
질량 스펙트럼: 실측치: MH+ 478
중간체 33
tert-부틸 5-클로로-2-[({(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}아미노)술포닐]-1H-인돌-1-카르복실레이트
1-tert-부톡시카르보닐-5-클로로인돌 (0.1 g)을 질소하에 무수 THF (2 ml) 중에 용해시키고, -78 ℃로 냉각시켰다. n-부틸 리튬 (헥산 중 1.6 M, 0.273 ml) 을 10분에 걸쳐 적가하였다. -78 ℃에서 45분 동안 교반한 다음, 이산화황 가스를 반응액에 5분 동안 버블링 (bubble)하였다. 반응 혼합물을 2시간에 걸쳐 실온에 이르게 하고, 감압하에 농축하여 회색이 도는 흰색 고체를 얻었다. 이 고체를 무수 DCM (2 ml) 중에 재현탁시키고, N-클로로숙신이미드 (0.0584 g)로 처리하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 임의의 잔류 백색 고체를 여과에 의해 제거하였다. 이 여액의 절반을 피리딘 (0.017 ml) 및 중간체 40 (0.022 g)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 밀봉 용기에서 40 ℃에서 5시간에 이어서 30 ℃에서 72시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 세척하고, 유기상을 분리하고, (황산 마그네슘 상에서) 건조하고, 질소 스트림하에 증발시켜 잔사를 얻고, 이를 질량에 의해 분리되는 조제 h.p.l.c.에 의해 정제하여 무색 유리인 표제 화합물 (0.011 g)을 얻었다.
질량 스펙트럼: 실측치: MH+ 555
중간체 34
N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}에텐술폰아미드
2-클로로에탄술포닐 클로라이드 (0.284 ml)를 0 ℃에서 2분에 걸쳐 무수 아세토니트릴 (6 ml) 중 중간체 40 (0.436 g) 및 N,N-디-이소프로필에틸아민 (0.938 ml)의 혼합물에 적가하였다. 이 혼합물을 실온에 이르게 하고, 3일 동안 교반한 다음, 반응액을 물로 켄칭하고, 감압하에 농축하여 갈색 잔사를 얻었다. 이 잔사 를 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기 추출물을 모아 (황산 마그네슘 상에서) 건조하고, 감압하에 농축하여 갈색 포말체를 얻고, 이를 SPE (실리카; 에틸 아세테이트:시클로헥산 (1:1), 에틸 아세테이트에 이어서 에틸 아세테이트:메탄올 (19:1)로 용출시킴)에 의해 정제하여 투명한 필름인 표제 화합물 (0.227 g)을 얻었다.
질량 스펙트럼: 실측치: MH+ 332
중간체 35
tert-부틸 (2S)-2-((3S)-3-{[(5'-클로로-2,2'-비티엔-5-일)술포닐]아미노}-2-옥소피롤리딘-1-일)프로파노에이트
아세토니트릴 (20 ml) 중 tert-부틸 (2S)-2-[(3S)-3-아미노-2-옥소피롤리딘-1-일]프로파노에이트 (0.337 g)의 용액을 트리에틸아민 (0.41 ml) 및 5'-클로로-2,2'-비티오펜-5-술포닐 클로라이드2 (0.372 g)로 처리하고, 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔사를 SPE (아미노프로필; 메탄올로 용출시킴)에 의해 정제하여 갈색 오일인 표제 화합물 (0.651 g)을 얻었다.
질량 스펙트럼: 실측치: MH+ 491
유사한 화학 반응 및 중간체 9를 이용하여 하기 중간체들을 제조하였다:
중간체 36
tert-부틸 (2S)-2-[(3S)-3-({[(E)-2-(4-클로로페닐)에테닐]술포닐}아미노)-2-옥소피롤리딘-1-일]프로파노에이트
질량 스펙트럼: 실측치: MH+ 429
중간체 37
tert-부틸 (2S)-2-[(3S)-3-{(2-아미노-2-옥소에틸)[(E)-2-(4-클로로페닐)에테닐]술포닐}아미노)-2-옥소피롤리딘-1-일]프로파노에이트
중간체 36, 및 중간체 22에 대해 기술된 합성 방법을 이용하여 표제 화합물을 유사하게 제조하였다.
질량 스펙트럼: 실측치: MH+ 487
중간체 38
tert-부틸 (2S)-2-((3S)-3-{(2-아미노-2-옥소에틸){[(5'-클로로-2,2'-비티엔-5-일)술포닐]아미노}-2-옥소피롤리딘-1-일)프로파노에이트
중간체 35, 및 중간체 22에 대해 기술된 합성 방법을 이용하여 표제 화합물을 유사하게 제조하였다.
질량 스펙트럼: 실측치: MH+ 548
중간체 39
벤질 (3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일카르바메이트
(2S)-2-((3S)-3-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-2-옥소피롤리딘-1-일)프로판산 (84.5 g)을 DMF (2 l) 중에 용해시키고, O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트 라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (161 g)에 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 (92 ml) 및 모르폴린 (46 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 질소하에 2.5시간 동안 교반하고, 포화 수성 염화 암모늄을 첨가하였다. 이 혼합물을 15분 동안 교반한 다음, 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 분리된 유기상을 염화 리튬 (10 중량％)에 이어서 포화 중탄산 나트륨 및 염수로 세척하였다. 유기층을 (황산 나트륨 상에서) 건조하고, 감압하에 농축하여 황색 고체인 표제 화합물 (65 g)을 얻었다.
질량 스펙트럼: 실측치: MH+ 376
중간체 40
(3S)-3-아미노-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]피롤리딘-2-온
벤질 (3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일카르바메이트 (20 g), 탄소상 10％ 팔라듐 (2 g) 및 에탄올 (1.3 l)의 혼합물을 수소 분위기하에 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀리트 (등록상표)를 통해 여과하고, 여액을 감압하에 농축하여 연한 백색 오일인 표제 화합물 (12.3 g)을 얻었다.
Figure 112003046791330-pct00044
중간체 41
tert-부틸 (2S)-2-((3S)-3-{[(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)메틸]아미노}-2-옥소피롤리딘-1-일)프로파노에이트
DCM (2 ml) 중 2-메틸-1,3-티아졸-4-카르발데히드 (0.028 g)의 용액을 중간체 9 (0.05 g)에 이어서 아세트산 (0.013 ml) 및 테트라메틸암모늄 트리아세톡시보로하이드라이드 (0.116 g)로 처리하고, 생성된 혼합물을 실온에서 66시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 DCM 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, (황산 마그네슘 상에서) 건조하고, 감압하에 농축하여 오일인 표제 화합물 (0.07 g)을 얻었다.
질량 스펙트럼: 실측치: MH+ 340
유사한 화학 반응을 이용하되 적절한 출발 물질을 사용하여 하기 중간체들을 제조하였다:
중간체 42
tert-부틸 (2S)-2-{(3S)-2-옥소-3-[(피리딘-4-일메틸)아미노]피롤리딘-1-일}프로파노에이트
질량 스펙트럼 : 실측치: MH+ 320
중간체 43
tert-부틸 (2S)-2-{(3S)-2-옥소-3-[(피리딘-2-일메틸)아미노]피롤리딘-1-일}프로파노에이트
질량 스펙트럼: 실측치: MH+ 320
중간체 44
tert-부틸 (2S)-2-((3S)-3-{[(6-클로로-2-나프틸)술포닐][(2-메틸-1,3-티아 졸-4-일)메틸]아미노}-2-옥소피롤리딘-1-일)프로파노에이트
중간체 41, 및 중간체 14에 대해 기술된 합성 방법을 이용하여 표제 화합물을 유사하게 제조하였다.
질량 스펙트럼: 실측치: MH+ 564
중간체 45
tert-부틸 (2S)-2-{(3S)-3-[[(6-클로로-2-나프틸)술포닐](피리딘-4-일메틸)아미노]-2-옥소피롤리딘-1-일}프로파노에이트
중간체 42, 및 중간체 14에 대해 기술된 합성 방법을 이용하여 표제 화합물을 유사하게 제조하였다.
질량 스펙트럼: 실측치: MH+ 544
중간체 46
tert-부틸 (2S)-2-{(3S)-3-[[(6-클로로-2-나프틸)술포닐](피리딘-2-일메틸)아미노]-2-옥소피롤리딘-1-일}프로파노에이트
중간체 43, 및 중간체 14에 대해 기술된 합성 방법을 이용하여 표제 화합물을 유사하게 제조하였다.
질량 스펙트럼: 실측치: MH+ 544
중간체 47
(2S)-2-((3S)-3-{[(6-클로로-2-나프틸)술포닐][(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)메틸]아미노}-2-옥소피롤리딘-1-일)프로판산
중간체 44, 및 중간체 13에 대해 기술된 합성 방법을 이용하여 표제 화합물을 유사하게 제조하였다.
질량 스펙트럼: 실측치: MH+ 508
중간체 48
(2S)-2-{(3S)-3-[[(6-클로로-2-나프틸)술포닐](피리딘-4-일메틸)아미노]-2-옥소피롤리딘-1-일}프로판산 히드로클로라이드
중간체 45, 및 중간체 13에 대해 기술된 합성 방법을 이용하여 표제 화합물을 유사하게 제조하였다.
질량 스펙트럼: 실측치: MH+ 488
중간체 49
(2S)-2-{(3S)-3-[[(6-클로로-2-나프틸)술포닐](피리딘-2-일메틸)아미노]-2-옥소피롤리딘-1-일}프로판산 히드로클로라이드
중간체 46, 및 중간체 13에 대해 기술된 합성 방법을 이용하여 표제 화합물을 유사하게 제조하였다.
질량 스펙트럼: 실측치: MH+ 488
중간체 50
5-클로로-1-벤조푸란
1-메틸-2-피롤리디논 (2 ml) 중 5-클로로-1-벤조푸란-2-카르복실산 (0.2 g)의 용액에 구리 과립 (0.2 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 (microwave)로 250 ℃에서 3.5분 동안 가열하였다. 반응 용기를 실온으로 냉각시키고, 혼합물을 4가지 다른 유사 혼합물들과 합하고, 합해진 혼합물을 물과 디에틸 에테르 사이에 분배시켰다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, (황산 마그네슘 상에서) 건조하고, 감압하에 농축하여 황색 오일인 표제 화합물 (0.65 g)을 얻었다.
가스-크로마토그래피 전자-이온화 스펙트럼: 실측치: M+ 152, Rt 5.72분
중간체 51
5-클로로-1-벤조푸란-2-술포닐 클로라이드
n-부틸 리튬 (헥산 중 1.6 M, 0.045 ml)을 5분에 걸쳐 무수 THF (5 ml) 중 중간체 50 (0.11 g)의 냉각 (-78 ℃) 용액에 가하였다. 반응액을 5분 더 교반하고, -45 ℃로 가온하고, 40분 동안 교반하였다. 혼합물을 -70 ℃로 냉각시키고, 이산화황 가스를 용기내에 7분에 걸쳐 버블링하였다. 이 용액을 45분에 걸쳐 실온으로 가온한 다음, 감압하에 농축하여 황색 검을 얻었다. 무수 DCM (4 ml) 중 상기 검의 현탁액에 N-클로로숙신이미드 (0.118 g)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 75분 동안 교반하였다. 용액을 여과하고, 여액을 감압하에 농축하여 황색 고체인 표제 화합물 (0.093 g)을 얻었다.
질량 스펙트럼: 실측치: MH+ 260
중간체 52
2-클로로-4-에테닐페놀
-78 ℃에서 질소하에 건조 THF (5 ml) 중 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (0.23 g)의 슬러리에 n-부틸 리튬 (헥산 중 1.6 M, 0.37 ml)을 2분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 0 ℃로 가온하고, 20분 동안 교반하고, -78 ℃로 냉각시키고, 무수 THF (5 ml) 중 3-클로로-4-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]벤즈알데히드* (0.134 g)의 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 동안 실온에 이르게 하고, 포화 수성 염화 암모늄으로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하고, 유기 추출물을 모아 감압하에 농축하였다. 잔사를 SPE (실리카; 시클로헥산에 이어서 5％ 내지 25％ 에틸 아세테이트:시클로헥산으로 용출시킴)에 의해 정제하여 오일인 표제 화합물 (0.049 g)을 얻었다.
H.p.l.c. (1) Rt 3.26분
*Boukouvalas, J; Maltais, F; Lachance, N., Tetrahedron Lett. (1994), 35(43), 7897-900.
중간체 53
tert-부틸 (2-클로로-4-비닐페녹시)디페닐실란
중간체 52 (0.038 g), 이미다졸 (0.042 g) 및 tert-부틸디페닐실릴 클로라이드 (0.083 ml)의 혼합물을 질소하에 실온에서 20시간 동안 건조 DMF (0.5 ml) 중에서 교반하였다. 혼합물을 물로 켄칭하고, 디에틸 에테르로 추출하고, (황산 마그네슘 상에서) 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 생성된 오일을 SPE (실리카; 시클로헥산에 이어서 5％ 내지 20％ 에틸 아세테이트:시클로헥산으로 용출시킴)에 의해 정제하여 오일인 표제 화합물 (0.102 g)을 얻었다.
H.p.l.c. (1) Rt 4.71분
중간체 54
3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-4-클로로벤즈알데히드
DCM (15 ml) 중 4-클로로-3-히드록시-벤즈알데히드* (0.354 g), 4-N,N-디메틸아미노피리딘 (0.028 g), tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (0.409 g) 및 트리에틸아민 (0.473 ml)의 혼합물을 질소하에 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 중탄산 나트륨으로 켄칭하고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기 추출물을 모아 감압하에 농축하여 오일을 얻고, 이를 SPE (실리카; 시클로헥산에 이어서 10％ 내지 30％ 에틸 아세테이트:시클로헥산으로 용출시킴)에 의해 정제하여 오일인 표제 화합물 (0.42 g)을 얻었다.
H.p.l.c. (1) Rt 4.11분
*Kelley, J; Linn, J; Selway, J.W.T., J. Med. Chem. (1989), 32(8), 1757-63.
중간체 55
(E)-2-(3-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}-4-클로로페닐)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}에텐술폰아미드
술푸릴 클로라이드 (0.103 ml)를 질소하에 0 ℃에서 5분에 걸쳐 DMF (0.116 ml)에 적가하였다. 혼합물을 실온에 이르게 하고, 30분 동안 교반하였다. 시클로헥산 (0.2 ml) 중 중간체 57 (0.293 g)을 한번에 첨가하고, 생성된 혼합물을 90 ℃ 에서 6시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 분쇄된 얼음 상에 붓고, 디에틸 에테르로 추출하고, (황산 나트륨 상에서) 건조하고, 감압하에 농축하였다. 이러한 조 술포닐 클로라이드를 건조 DCM (5 ml) 중 중간체 40 (0.134 g), 4-디메틸아미노피리딘 (0.0068 g), N,N'-디-이소프로필에틸아민 (0.192 ml)으로 처리하고, 질소하에 실온에서 3일 동안 교반한 다음, 혼합물을 감압하에 농축하였다. 생성된 용액을 물로 세척하고, 소수성 프릿 (frit)을 통해 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하여 오일을 얻고, 이를 SPE (실리카; 시클로헥산:에틸 아세테이트 (19:1, 이후 10:1)로 용출시킴)에 이어서 질량에 의해 분리되는 조제 h.p.l.c.에 의해 정제하여 무색 검인 표제 화합물 (0.0078 g)을 얻었다.
질량 스펙트럼: 실측치: MH+ 696
중간체 56
2-클로로-5-비닐페놀
중간체 54, 및 중간체 52에 대해 기술된 합성 방법을 이용하여 표제 화합물을 제조하였다.
H.p.l.c. (1) Rt 3.22분
중간체 57
tert-부틸 (2-클로로-5-비닐페녹시)디페닐실란
중간체 56, 및 중간체 53에 대해 기술된 합성 방법을 이용하여 표제 화합물을 제조하였다.
H.p.l.c. (1) Rt 4.68분
중간체 58
(3S)-3-{[(6-클로로-1,3-벤조티아졸-2-일)티오]아미노}-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]피롤리딘-2-온
N-클로로숙신이미드 (0.37 g)를 질소하에서 DCM (15 ml) 중 4-클로로-2-메르캅토벤조티아졸 (0.5 g)에 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 무수 DCM (5 ml) 중 중간체 40 (0.569 g) 및 트리에틸아민 (1.04 ml)의 용액을 가하고, 생성된 혼합물을 질소하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 여과하고, 여액을 DCM으로 희석하였다. 유기 용액을 물 및 염수로 세척하고, (황산 마그네슘 상에서) 건조하고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 SPE (실리카; 시클로헥산:에틸 아세테이트 (1:1)에서 에틸 아세테이트:메탄올 (19:1)로 극성 (polarity)을 증가시켜 용출시킴)에 의해 정제하여 백색 고체인 표제 화합물 (0.3 g)을 얻었다.
질량 스펙트럼: 실측치: MH+ 441
중간체 59
5-클로로티에노[2,3-b]피리딘-2-술포닐 클로라이드
n-부틸 리튬 (헥산 중 1.6 M, 0.37 ml)을 15분에 걸쳐 무수 THF (5 ml) 중 5-클로로티에노[2,3-b]피리딘* (0.100 g)의 냉각 (-78 ℃) 용액에 첨가하였다. 반응액을 5분 더 교반하고, -45 ℃로 가온하고, 40분 동안 교반하였다. 혼합물을 -70 ℃로 냉각시키고, 이산화황 가스를 10분에 걸쳐 용기내에 버블링하였다. 반응 액을 45분에 걸쳐 실온에 이르게 한 다음, 감압하에 농축하였다. 잔사를 무수 DCM (5 ml) 중에 용해시키고, N-클로로숙신이미드 (0.097 g)로 처리하고, 실온에서 75분 동안 교반하였다. 용액을 여과하고, 여액을 감압하에 농축하여 황색 고체인 표제 화합물 (0.198 g)을 얻었다.
질량 스펙트럼: 실측치: MH+ 277, 디메틸아민 켄칭된 질량 스펙트럼 샘플의 경우.
*Klemm. L.H. et.al., J. Heterocycl. Chem. (1968), 5(6), 773-8.
중간체 60
5-클로로티에노[3,2-b]피리딘-2-술포닐 클로라이드
5-클로로티에노[3,2-b]피리딘* (0.2 g)을 질소하에 무수 THF (10 ml) 중에 용해시키고, -70 ℃로 냉각시켰다. n-부틸 리튬 (헥산 중 1.6 M, 0.780 ml)을 10분에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 5분 더 교반하였다. 혼합물을 -50 ℃로 가온하고, 55분 동안 교반하였다. 반응액을 -70 ℃로 냉각하고, 이산화황 가스를 10분 동안 반응액에 버블링하였다. 이 반응액을 실온으로 가온하고, 감압하에 농축하여 황색 잔사를 얻고, 이를 무수 DCM (6 ml) 중에 재현탁시키고, N-클로로숙신이미드 (0.189 g)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 임의의 잔류 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여액을 감압하에 농축하여 백색 고체인 표제 화합물 (0.153 g)을 얻었다.
질량 스펙트럼: 실측치: MH+ 277, 디메틸아민 켄칭된 질량 스펙트럼 샘플의 경우.
*Barker. J.N., et. al., J. Chem. Res. (1984), (3), 771-795.
실시예 1
6-클로로-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}나프탈렌-2-술폰아미드
DCM (10 ml) 중 (2S)-2-((3S)-3-{[(6-클로로-2-나프틸)술포닐]아미노}-2-옥소피롤리딘-1-일)프로판산 [중간체 17] (0.105 g)의 용액에 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.152 g), HOBT (0.107 g) 및 트리에틸아민 (0.222 ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 모르폴린 (0.07 ml)을 가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 DCM과 물 사이에 분배시켰다. 수성층을 DCM으로 다시 추출하고, (황산 마그네슘 상에서) 건조하고, 유기 추출물을 감압하에 농축하였다. 잔사를 SPE (실리카; 시클로헥산:에틸 아세테이트 (5:1), 및 에틸 아세테이트로 용출시킴)에 의해 정제하여 백색 고체인 표제 화합물 (0.1 g)을 얻었다.
질량 스펙트럼: 실측치: MH+ 466
H.p.l.c. (1) Rt 3.13분
Figure 112003046791330-pct00045
유사한 화학 반응을 이용하되 적절한 출발 물질을 선택하여 하기 화합물들을 제조하였다:
실시예 2
6-클로로-N-{(3S)-1-[(1S)-2-(2,6-디메틸모르폴린-4-일)-1-메틸-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}나프탈렌-2-술폰아미드
질량 스펙트럼: 실측치: MH+ 494
H.p.l.c. (1) Rt 3.16분
실시예 3
6-클로로-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-(3-메틸모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}나프탈렌-2-술폰아미드
질량 스펙트럼: 실측치: MH+ 480
H.p.l.c. (1) Rt 3.23분
실시예 4
6-클로로-N-((3S)-1-{(1S)-1-메틸-2-옥소-2-[3-(피롤리딘-1-일카르보닐)모르폴린-4-일]에틸}-2-옥소피롤리딘-3-일)나프탈렌-2-술폰아미드
질량 스펙트럼: 실측치: MH+ 563
H.p.l.c. (1) Rt 3.08분
실시예 5
6-클로로-N-[(3S)-1-((1S)-1-메틸-2-{2-[(메틸술포닐)메틸]모르폴린-4-일}- 2-옥소에틸)-2-옥소피롤리딘-3-일]나프탈렌-2-술폰아미드
질량 스펙트럼: 실측치: MH+ 558
H.p.l.c. (1) Rt 3.17분
실시예 6
6-클로로-N-((3S)-1-{(1S)-2-[2-(메톡시메틸)모르폴린-4-일]-1-메틸-2-옥소에틸}-2-옥소피롤리딘-3-일)나프탈렌-2-술폰아미드
질량 스펙트럼: 실측치: MH+ 510
H.p.l.c. (1) Rt 3.02분
실시예 7 및 실시예 8
4-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-클로로-2-나프틸)술포닐]아미노}-2-옥소피롤리딘-1-일)프로파노일]-N-메틸모르폴린-2-카르복사미드 [이성질체 1 및 이성질체 2]
이성질체 1
질량 스펙트럼: 실측치: MH+ 523
H.p.l.c. (1) Rt 2.93분
이성질체 2
질량 스펙트럼: 실측치: MH+ 523
H.p.l.c. (1) Rt 2.96분
실시예 9
6-클로로-N-((3S)-1-{(1S)-1-메틸-2-옥소-2-[2-(피롤리딘-1-일카르보닐)모르폴린-4-일]에틸}-2-옥소피롤리딘-3-일)나프탈렌-2-술폰아미드
질량 스펙트럼: 실측치: MH+ 563
H.p.l.c. (1) Rt 3.04분
실시예 10
4-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-클로로-2-나프틸)술포닐]아미노}-2-옥소피롤리딘-1-일)프로파노일]-N,N-디메틸모르폴린-2-카르복사미드
질량 스펙트럼: 실측치: MH+ 537
H.p.l.c. (1) Rt 2.96분
실시예 11, 실시예 12 및 실시예 13
4-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-클로로-2-나프틸)술포닐]아미노}-2-옥소피롤리딘-1-일)프로파노일]-N-(2-히드록시프로필)모르폴린-2-카르복사미드 [이성질체 1, 이성질체 2 및 이성질체 3]
이성질체 1
질량 스펙트럼: 실측치: MH+ 567
H.p.l.c. (1) Rt 2.92분
이성질체 2
질량 스펙트럼: 실측치: MH+ 567
H.p.l.c. (1) Rt 2.91분
이성질체 3
질량 스펙트럼: 실측치: MH+ 567
H.p.l.c. (1) Rt 2.92분
실시예 14
4-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-클로로-2-나프틸)술포닐]아미노}-2-옥소피롤리딘-1-일)프로파노일]-N,N-디이소프로필모르폴린-2-카르복사미드
질량 스펙트럼: 실측치: MH+ 593
H.p.l.c. (1) Rt 3.4분
실시예 15
6-클로로-N-((3S)-1-{(1S)-1-메틸-2-옥소-2-[2-(피페리딘-1-일카르보닐)모르폴린-4-일]에틸}-2-옥소피롤리딘-3-일)나프탈렌-2-술폰아미드
질량 스펙트럼: 실측치: MH+ 577
H.p.l.c. (1) Rt 3.21분
실시예 16
6-클로로-N-[(3S)-1-((1S)-1-메틸-2-{2-[(메틸아미노)메틸]모르폴린-4-일}-2-옥소에틸)-2-옥소피롤리딘-3-일]나프탈렌-2-술폰아미드 포르메이트
질량 스펙트럼: 실측치: MH+ 509
H.p.l.c. (1) Rt 2.58분
실시예 17
6-클로로-N-((3S)-1-{(1S)-1-메틸-2-옥소-2-[2-(피롤리딘-1-일메틸)모르폴린-4-일]에틸}-2-옥소피롤리딘-3-일)나프탈렌-2-술폰아미드 포르메이트
질량 스펙트럼: 실측치: MH+ 549
H.p.l.c. (1) Rt 2.58분
실시예 18
6-클로로-N-{(3S)-1-[(1S)-2-(2-{[(2-히드록시프로필)아미노]메틸}모르폴린-4-일)-1-메틸-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}나프탈렌-2-술폰아미드 포르메이트
질량 스펙트럼: 실측치: MH+ 553
H.p.l.c. (1) Rt 2.55분
실시예 19 및 실시예 20
6-클로로-N-[(3S)-1-((1S)-2-{2-[(디메틸아미노)메틸]모르폴린-4-일}-1-메틸-2-옥소에틸)-2-옥소피롤리딘-3-일]나프탈렌-2-술폰아미드 포르메이트 [이성질체 1 및 이성질체 2]
이성질체 1
질량 스펙트럼: 실측치: MH+ 523
H.p.l.c. (1) Rt 2.54분
이성질체 2
질량 스펙트럼: 실측치: MH+ 523
H.p.l.c. (1) Rt 2.55분
실시예 21
6-클로로-N-[(3S)-1-((1S)-2-{2-[(디이소프로필아미노)메틸]모르폴린-4-일}-1-메틸-2-옥소에틸)-2-옥소피롤리딘-3-일]나프탈렌-2-술폰아미드 포르메이트
질량 스펙트럼: 실측치: MH+ 579
H.p.l.c. (1) Rt 2.67분
실시예 22
6-클로로-N-((3S)-1-{(1S)-1-메틸-2-옥소-2-[2-(피페리딘-1-일메틸)모르폴린-4-일]에틸}-2-옥소피롤리딘-3-일)나프탈렌-2-술폰아미드 포르메이트
질량 스펙트럼: 실측치: MH+ 563
H.p.l.c. (1) Rt 2.62분
실시예 23
6-클로로-N-((3S)-1-{(1S)-2-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-1-메틸-2-옥소에틸}-2-옥소피롤리딘-3-일)나프탈렌-2-술폰아미드
질량 스펙트럼: 실측치: MH+ 494
H.p.l.c. (1) Rt 3.15분
실시예 24
6-클로로-N-{(3R)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}나프탈렌-2-술폰아미드
질량 스펙트럼: 실측치: MH+ 466
H.p.l.c. (1) Rt 2.96분
실시예 25
5'-클로로-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}-2,2'-비티오펜-5-술폰아미드
tert-부틸 (2S)-2-((3S)-3-{[(5'-클로로-2,2'-비티엔-5-일)술포닐]아미노}-2-옥소피롤리딘-1-일)프로파노에이트 [중간체 35] (0.217 g)를 DCM (2 ml) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (2 ml)으로 처리하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 감압하에 농축하여 오일을 얻은 다음, 이를 DCM (5 ml) 중에 용해시키고, 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.256 g), HOBT (0.184 g) 및 트리에틸아민 (0.375 ml)으로 처리하였다. 용액을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 모르폴린 (0.117 ml)을 가하고, 생성된 혼합물을 20시간 더 교반하였다. 이 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔사를 DCM과 물 사이에 분배시켰다. 유기 성분을 물 및 염수로 세척하고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 SPE (실리카; 시클로헥산, 시클로헥산:에틸 아세테이트 (4:1, 1:1, 1:4), 에틸 아세테이트, 메탄올:에틸 아세테이트 (1:10), 메탄올로 용출시킴)에 의해 정제하여 백색 고체인 표제 화합물 (0.078 g)을 얻었다.
질량 스펙트럼: 실측치: MH+ 504
H.p.l.c. (1) Rt 3.17분
Figure 112003046791330-pct00046
실시예 26
(E)-2-(4-클로로페닐)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}에텐술폰아미드
중간체 36, 및 실시예 25에서 기술된 합성 방법을 이용하여 표제 화합물을 제조하였다.
질량 스펙트럼: 실측치: MH+ 442
H.p.l c. (1) Rt 2.86분
Figure 112003046791330-pct00047
실시예 27
N2-{[(E)-2-(4-클로로페닐)에테닐]술포닐}-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}글리신아미드
중간체 37, 및 실시예 25에서 기술된 합성 방법을 이용하여 표제 화합물을 제조하였다.
질량 스펙트럼: 실측치: MH+ 499
H.p.l.c. (1) Rt 2.81분
실시예 28
N2-[(5'-클로로-2,2'-비티엔-5-일)술포닐]-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}글리신아미드
중간체 38, 및 실시예 25에서 기술된 합성 방법을 이용하여 표제 화합물을 제조하였다.
질량 스펙트럼: 실측치: MH+ 561
H.p.l.c. (1) Rt 2.96분
실시예 29
5'-클로로-N-(시아노메틸)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}-2,2'-비티오펜-5-술폰아미드
실시예 25, 및 실시예 50에서 기술된 합성 방법을 이용하여 표제 화합물을 제조하였다.
질량 스펙트럼: 실측치: MH+ 543
H.p.l.c. (1) Rt 3.34분
유사한 화학 반응을 이용하되 적절한 출발 물질을 선택하여 하기 화합물들을 제조하였다:
실시예 30
메틸 N-[(5'-클로로-2,2'-비티엔-5-일)술포닐]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모 르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}글리시네이트
질량 스펙트럼: 실측치: MH+ 576
H.p.l.c. (1) Rt 3.34분
실시예 31
5'-클로로-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}-N-(2-옥소부틸)-2,2'-비티오펜-5-술폰아미드
질량 스펙트럼: 실측치: MH+ 574
H.p.l.c. (1) Rt 3.4분
실시예 32
N-[(5'-클로로-2,2'-비티엔-5-일)술포닐]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}글리신
표준 알칼리 가수분해 조건을 이용하여 실시예 30으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
질량 스펙트럼: 실측치: MH+ 562
H.p.l.c. (1) Rt 3.21분
실시예 33
(E)-2-(4-클로로페닐)-N-(시아노메틸)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}에텐술폰아미드
실시예 26, 브로모아세토니트릴, 및 실시예 50에서 기술된 합성 방법을 이용 하여 표제 화합물을 제조하였다.
질량 스펙트럼: 실측치: MH+ 481
H.p.l.c. (1) Rt 3.05분
유사한 화학 반응을 이용하되 적절한 출발 물질을 선택하여 하기 화합물들을 제조하였다:
실시예 34
(E)-2-(4-클로로페닐)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}-N-(2-옥소부틸)에텐술폰아미드
질량 스펙트럼: 실측치: MH+ 512
H.p.l.c. (1) Rt 3.13분
실시예 35
메틸 N-{[(E)-2-(4-클로로페닐)에테닐]술포닐}-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}글리시네이트
질량 스펙트럼: 실측치: MH+ 514
H.p.l.c. (1) Rt 3.05분
실시예 36
N-{[(E)-2-(4-클로로페닐)에테닐]술포닐}-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}글리시네이트
표준 알칼리 가수분해 조건을 이용하여 실시예 35로부터 표제 화합물을 제조 하였다.
질량 스펙트럼: 실측치: MH+ 500
H.p.l.c. (1) Rt 2.9분
실시예 37
6-클로로-N-(3-푸릴메틸)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}나프탈렌-2-술폰아미드
THF (0.5 ml) 중 6-클로로-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}나프탈렌-2-술폰아미드 [실시예 1] (0.015 g)의 용액을 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (0.01 ml), 3-푸란메탄올 (0.004 ml) 및 트리-n-부틸포스핀 (0.008 ml)으로 처리하고, 실온에서 60시간 동안 진탕하였다. 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔사를 질량에 의해 분리되는 조제 h.p.l.c.에 의해 정제하여 무색 검인 표제 화합물 (0.015 g)을 얻었다.
질량 스펙트럼: 실측치: MH+ 546
H.p.l.c. (1) Rt 3.33분
유사한 화학 반응을 이용하되 적절한 출발 물질을 선택하여 하기 화합물들을 제조하였다:
실시예 38
6-클로로-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}-N-(피리딘-3-일메틸)나프탈렌-2-술폰아미드 포르메이트
질량에 의해 분리되는 조제 h.p.l.c.를 이용하여 조 반응 혼합물로부터 표제 화합물을 단리하였다.
질량 스펙트럼: 실측치: MH+ 557
H.p.l.c. (1) Rt 2.9분
실시예 39
6-클로로-N-에틸-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}나프탈렌-2-술폰아미드
질량 스펙트럼: 실측치: MH+ 494
H.p.l.c. (1) Rt 3.32분
실시예 40
6-클로로-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}-N-(2-옥소부틸)나프탈렌-2-술폰아미드
DCM (2 ml) 중 (2S)-2-{(3S)-3-[[(6-클로로-2-나프틸)술포닐](2-옥소부틸)아미노]-2-옥소피롤리딘-1-일}프로판산 [중간체 25] (0.035 g)의 용액에 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.044 g), HOBT (0.031 g) 및 트리에틸아민 (0.064 ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 모르폴린 (0.02 ml)을 가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 DCM과 물 사이에 분배시켰다. 수성층을 DCM으로 다시 추출하고, 모아진 (황산 마그네슘 상에서) 건조된 유기 추출물을 감압하에 농축하였다. 잔사를 질량에 의해 분리되는 조제 h.p.l.c.에 의해 정제하여 백색 고체인 표제 화합물 (0.008 g)을 얻었다.
질량 스펙트럼: 실측치: MH+ 536
H.p.l.c. (1) Rt 3.20분
유사한 화학 반응을 이용하되 적절한 출발 물질을 선택하여 하기 화합물들을 제조하였다:
실시예 41
N-2-[(6-클로로-2-나프틸)술포닐]-N-2-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}글리신아미드
표제 화합물을 중간체 26으로부터 제조하였다.
질량 스펙트럼: 실측치: MH+ 523
H.p.l.c. (1) Rt 2.87분
실시예 42
6-클로로-N-(2-푸릴메틸)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}나프탈렌-2-술폰아미드
표제 화합물을 중간체 32로부터 제조하였다.
질량 스펙트럼: 실측치: MH+ 546
H.p.l.c. (1) Rt 3.33분
실시예 43
6-클로로-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}-N-(1,3-티아졸-2-일메틸)나프탈렌-2-술폰아미드
표제 화합물을 중간체 31로부터 제조하였다.
질량 스펙트럼: 실측치: MH+ 563
H.p.l.c. (1) Rt 3.18분
실시예 44
N2-[(6-클로로-2-나프틸)술포닐]-N2-((3S)-1-{(1S)-2-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-1-메틸-2-옥소에틸}-2-옥소피롤리딘-3-일)글리신아미드
표제 화합물을 중간체 26으로부터 제조하였다.
질량 스펙트럼: 실측치: MH+ 551
H.p.l.c. (3) Rt 13.4분
실시예 45
6-클로로-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}-N-[(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)-메틸]나프탈렌-2-술폰아미드
표제 화합물을 중간체 47로부터 제조하였다.
질량 스펙트럼: 실측치: MH+ 577
H.p.l.c. (1) Rt 3.24분
실시예 46
6-클로로-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤 리딘-3-일}-N-(피리딘-2-일메틸)나프탈렌-2-술폰아미드 포르메이트
표제 화합물을 중간체 49로부터 제조하였다.
질량 스펙트럼: 실측치: MH+ 563
H.p.l.c. (1) Rt 3.62분
실시예 47
6-클로로-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}-N-(피리딘-4-일메틸)나프탈렌-2-술폰아미드 포르메이트
표제 화합물을 중간체 48로부터 제조하였다.
질량 스펙트럼: 실측치: MH+ 557
H.p.l.c. (1) Rt 2.83분
실시예 48
6-클로로-N-{(3S)-1-[(1R)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}나프탈렌-2-술폰아미드
DCM (1.0 ml) 중 (2R)-2-((3S)-3-{[(6-클로로-2-나프틸)술포닐]아미노}-2-옥소피롤리딘-1-일)프로판산 [중간체 28] (0.037 g)의 용액에 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.036 g), HOBT (0.025 g) 및 트리에틸아민 (0.026 ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 모르폴린 (0.012 ml)을 가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 15.5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 DCM과 중탄산 나트륨 포화 용액 사이에 분배시킨 다음, 소수성 프릿을 통해 통과시켰다. 유기 추출물을 감압하에 농축하고, 잔사를 조제 박막 크로마토그래피 (20 cm ×20 cm, 1 mm 두께의 왓맨 (Whatman) PKF256 Si02 플레이트, 헥산:에틸 아세테이트 (1:5)로 용출시킴)에 의해 부분적으로 정제하여 표제 화합물의 불순물 샘플을 얻었다. 이 샘플을 조제 박막 크로마토그래피 (20 cm ×20 cm, 1 mm 두께의 왓맨 PKF256 Si02 플레이트, 헥산:에틸 아세테이트 (1:8)로 용출시킴)에 의해 다시 정제하여 백색 고체인 표제 화합물 (0.036 g)을 얻었다.
질량 스펙트럼: 실측치: MH+ 466
H.p.l.c. (1) Rt 2.95분
실시예 49
6-클로로-N-메틸-N-{(3S)-1-[(1R)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}나프탈렌-2-술폰아미드
중간체 27, 및 실시예 1에서 기술된 합성 방법을 이용하여 표제 화합물을 제조하였다.
질량 스펙트럼: 실측치: MH+ 479
H.p.l.c. (1) Rt 3.18분
실시예 50
6-클로로-N-(시아노메틸)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}나프탈렌-2-술폰아미드
THF (2 ml) 중 6-클로로-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}나프탈렌-2-술폰아미드 [실시예 1](0.01 g)의 용액을 질소하에 -78 ℃로 냉각시키고, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1.0 M 용액; 0.026 ml)에 이어서 브로모아세토니트릴 (0.013 g)로 처리하였다. 생성된 용액을 실온에 이르게 하고, 추가로 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 -78 ℃로 냉각시키고, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (0.026 l)를 추가로 첨가하였다. 실온에 도달한 후, 반응 혼합물을 18시간 더 교반하고, 이어서 메탄올 (1 ml)을 가하여 켄칭하였다. 생성된 용액을 감압하에 농축하고, 잔사를 질량에 의해 분리되는 조제 h.p.l.c.에 의해 정제하여 백색 고체인 표제 화합물 (0.003 g)을 얻었다.
질량 스펙트럼: 실측치: MH+ 505
H.p.l.c. (1) Rt 3.16분
시판되는 알킬 할라이드를 사용하여 하기 화합물들을 유사하게 제조하였다:
실시예 51
6-클로로-N-메틸-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}나프탈렌-2-술폰아미드
질량 스펙트럼: 실측치: MH+ 480
H.p.l.c. (1) Rt 3.11분
실시예 52
6-클로로-N-(3,3-디메틸-2-옥소부틸)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4- 일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}나프탈렌-2-술폰아미드
질량 스펙트럼: 실측치: MH+ 564
H.p.l.c. (1) Rt 3.39분
실시예 53
N2-[(6-클로로-2-나프틸)술포닐]-N1-메틸-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}글리신아미드
질량 스펙트럼: 실측치: MH+ 537
H.p.l.c. (1) Rt 2.98분
실시예 54
N-알릴-6-클로로-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}나프탈렌-2-술폰아미드
질량 스펙트럼: 실측치: MH+ 506
H.p.l.c. (1) Rt 3.26분
실시예 55
메틸 N-[(6-클로로-2-나프틸)술포닐]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}글리시네이트
질량 스펙트럼: 실측치: MH+ 538
H.p.l.c. (1) Rt 3.12분
실시예 56
에틸 N-[(6-클로로-2-나프틸)술포닐]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}글리시네이트
질량 스펙트럼: 실측치: MH+ 552
H.p.l.c. (1) Rt 3.36분
실시예 57
tert-부틸 N-[(6-클로로-2-나프틸)술포닐]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}글리시네이트
질량 스펙트럼: 실측치: MH+ 580
H.p.l.c. (1) Rt 3.45분
실시예 58
N-[(6-클로로-2-나프틸)술포닐]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}글리신
THF (2 mL) 중 메틸 N-[(6-클로로-2-나프틸)술포닐]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}글리시네이트 [실시예 55](0.010 g)의 용액에 물 (2 ml) 중 수산화 리튬 (0.003 g)을 첨가하고, 생성된 용액을 16시간 동안 교반하였다. 염산 (2 N)을 사용하여 상기 혼합물을 pH 5로 산성화한 다음, 감압하에 농축하였다. 잔사를 질량에 의해 분리되는 조제 h.p.l.c.에 의해 정제하여 백색 고체인 표제 화합물 (0.006 g)을 얻었다.
질량 스펙트럼: 실측치: MH+ 524
H.p.l.c. (1) Rt 3.00분
실시예 59
6-클로로-N-{(3R)-1-[(1R)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}나프탈렌-2-술폰아미드
중간체 19, 및 실시예 1에서 기술된 방법을 이용하여 표제 화합물을 제조하였다.
질량 스펙트럼: 실측치: MH+ 466
H.p.l.c. (1) Rt 2.95분
실시예 60
5-클로로-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}-1-벤조푸란-2-술폰아미드
무수 아세토니트릴 (2 ml) 중 (3S)-3-아미노-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]피롤리딘-2-온 [중간체 40] (0.077 g)의 용액에 아세토니트릴 (2 ml) 및 피리딘 (0.057 ml) 중 5-클로로-1-벤조푸란-2-술포닐 클로라이드 [중간체 51] (0.043 g)를 가하고, 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 염화 암모늄 포화 용액 (2 ml)을 가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔사를 클로로포름과 염산 (2 M) 사이에 분배시켰다. 유기층을 포화 중탄산 나트륨 및 염수로 세척하였다. 유기층을 단리하고, ( 황산 마그네슘 상에서) 건조하고, 감압하에 농축하여 백색 고체인 표제 화합물 (0.043 g)을 얻었다.
질량 스펙트럼: 실측치: MH+ 456
H.p.l.c. (1) Rt 2.78분
실시예 61
(E)-2-(5-클로로티엔-2-일)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}에텐술폰아미드
경로 1
무수 아세토니트릴 (750 ml) 중 (3S)-3-아미노-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]피롤리딘-2-온 [중간체 40] (14.9 g)의 용액에 아세토니트릴 (250 ml) 및 피리딘 (11 ml) 중 (E)-2-(5-클로로티엔-2-일)에텐술포닐 클로라이드 (16.5 g)를 가하고, 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 염화 암모늄 포화 용액을 가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔사를 클로로포름과, 염산 (2 M) 및 물의 1:1 혼합물 사이에 분배시켰다. 유기층을 포화 중탄산 나트륨 및 물의 1:1 혼합물, 및 염수로 세척하였다. 유기층을 단리하고, (황산 마그네슘 상에서) 건조하고, 감압하에 농축하여 백색 고체인 표제 화합물 (19.3 g)을 얻었다.
질량 스펙트럼: 실측치: MH+ 448
H.p.l.c. (1) Rt 2.99분
Figure 112003046791330-pct00048
경로 2
질소하에 중간체 34 (0.028 g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0)(0.0028 g) 및 2-(디-t-부틸포스피노)비페닐 (0.0037 g)의 혼합물에 건조 디옥산 (0.25 ml)을 가하고, 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 이어서, N,N-디이소프로필에틸아민 (0.02 ml)에 이어서 건조 디옥산 (0.25 ml) 중 2-브로모-5-클로로티오펜 (0.016 ml)을 가하고, 생성된 용액을 실온에서 19시간 동안 교반한 다음, 80 ℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응액을 60 ℃로 낮추고, 이 온도에서 20시간 동안 유지하였다. 냉각된 반응 혼합물을 질소 스트림하에 증발시켜 잔사를 얻고, 이를 SPE (실리카; OPTIX 사용. 농도구배 용출 [유속 10 ml/분; 분액 크기 10 ml; UV 검출기는 λmax 254 nm로 설정; 5분에 걸쳐 0％ 내지 50％ 에틸 아세테이트-시클로헥산에 이어서 11분 동안 50％ 내지 100％ 에틸 아세테이트-시클로헥산 후 4분 동안 100％ 에틸 아세테이트])에 의해 정제하여 투명한 오일인 표제 화합물 (0.0187 g)을 얻었다. 실시예 61의 방법 1에서 기술된 화학 반응과 유사한 화학 반응을 이용하되 적절한 출발 물질을 선택하여 하기 화합물들을 제조하였다:
실시예 62
5-클로로-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}-1-벤조티오펜-2-술폰아미드
질량 스펙트럼: 실측치: MH+ 472
H.p.l.c. (1) Rt 2.9분
Figure 112003046791330-pct00049
실시예 63
6-클로로-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}-1-벤조티오펜-2-술폰아미드
질량 스펙트럼: 실측치: MH+ 472
H.p.l.c. (1) Rt 2.96분
Figure 112003046791330-pct00050
실시예 64
5-클로로-3-메틸-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}-1-벤조티오펜-2-술폰아미드
질량 스펙트럼: 실측치: MH+ 486
H.p.l.c. (1) Rt 3.11분
실시예 65
3-시아노-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}벤젠술폰아미드
질량 스펙트럼: 실측치: MH+ 407
H.p.l.c. (1) Rt 2.4분
실시예 66
4-시아노-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}벤젠술폰아미드
질량 스펙트럼: 실측치: MH+ 407
H.p.l.c. (1) Rt 2.4분
실시예 67
5-(5-클로로-1,3,4-티아디아졸-2-일)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}티오펜-2-술폰아미드
질량 스펙트럼: 실측치: MH+ 506
H.p.l.c. (1) Rt 2.82분
실시예 68
5-클로로-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}티에노[2,3-b]피리딘-2-술폰아미드
질량 스펙트럼: 실측치: MH+ 473
H.p.l.c. (1) Rt 2.64분
실시예 69
5-클로로-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}티에노[3,2-b]피리딘-2-술폰아미드
질량 스펙트럼: 실측치: MH+ 473
H.p.l.c. (1) Rt 2.53분
실시예 70
6-클로로-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}-N-(2-옥소부틸)-1-벤조티오펜-2-술폰아미드
실시예 63의 화합물, 1-브로모-2-부탄온, 및 실시예 50에서 기술된 합성 방법을 이용하여 표제 화합물을 제조하였다.
질량 스펙트럼: 실측치: MH+ 542
H.p.l.c. (1) Rt 3.28분
유사한 화학 반응을 이용하되 적절한 출발 물질을 선택하여 하기 화합물들을 제조하였다:
실시예 71
N2-[(6-클로로-1-벤조티엔-2-일)술포닐]-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}글리신아미드
질량 스펙트럼: 실측치: MH+ 529
H.p.l.c. (1) Rt 2.91분
실시예 72
5-클로로-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}-N-(2-옥소부틸)-1-벤조티오펜-2-술폰아미드
실시예 62의 화합물, 1-브로모-2-부탄온, 및 실시예 50에서 기술된 합성 방법을 이용하여 표제 화합물을 제조하였다.
질량 스펙트럼: 실측치: MH+ 542
H.p.l.c. (1) Rt 3.27분
유사한 화학 반응을 이용하되 적절한 출발 물질을 선택하여 하기 화합물들을 제조하였다:
실시예 73
N2-[(5-클로로-1-벤조티엔-2-일)술포닐]-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}글리신아미드
질량 스펙트럼: 실측치: MH+ 529
H.p.l.c. (1) Rt 2.85분
실시예 74
6-클로로-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}-N-페닐나프탈렌-2-술폰아미드
건조 DCM (0.5 ml) 중 실시예 1의 화합물 (0.0206 g), 페닐보론산 (0.0162 mg), 구리(II) 아세테이트 (0.016 g), 트리에틸아민 (0.123 ml) 및 동력 4Å 분자체 (건조됨, 0.1 g)의 혼합물을 실온에서 6일 동안 교반하였다. SPE (실리카; 에 틸 아세테이트 중 30％ 메탄올로 용출시킴)를 사용하여 반응 혼합물을 여과하였다. 유기 분액을 감압하에 농축하여 갈색 잔사를 얻고, 이를 질량에 의해 분리되는 조제 h.p.l.c.에 의해 정제하여 검인 표제 화합물 (0.0062 g)을 얻었다.
질량 스펙트럼: 실측치: MH+ 542
H.p.l.c. (1) Rt 3.38분
유사한 화학 반응을 이용하되 적절한 출발 물질을 선택하여 하기 화합물들을 제조하였다:
실시예 75
6-클로로-N-(4-플루오로페닐)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}나프탈렌-2-술폰아미드
질량 스펙트럼: 실측치: MH+ 560
H.p.l.c. (1) Rt 3.43분
실시예 76
6-클로로-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}-N-피리딘-4-일나프탈렌-2-술폰아미드
질량 스펙트럼: 실측치: MH+ 543
H.p.l.c. (1) Rt 3.06분
실시예 77
6-클로로-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤 리딘-3-일}-N-피리딘-3-일나프탈렌-2-술폰아미드
질량 스펙트럼: 실측치: MH+ 543
H.p.l.c. (1) Rt 3.10분
실시예 78
6-클로로-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}-N-티엔-3-일나프탈렌-2-술폰아미드
질량 스펙트럼: 실측치: MH+ 548
H.p.l.c. (1) Rt 3.38분
실시예 79
N2-[(6-클로로-2-나프틸)술포닐]-N2-((3S)-1-{(1S)-2-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-1-메틸-2-옥소에틸}-2-옥소피롤리딘-3-일)글리신아미드
중간체 26, 및 실시예 1에서 기술된 방법을 이용하여 표제 화합물을 제조하였다.
질량 스펙트럼: 실측치: MH+ 551
H.p.l.c. (1) Rt 3.02분
실시예 80
(E)-2-(3-클로로-4-히드록시페닐)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}에텐술폰아미드
술푸릴 클로라이드 (0.036 ml)을 0 ℃에서 DMF (0.04 ml)에 적가하고, 혼합 물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 시클로헥산 (0.2 ml) 중 중간체 53 (0.102 g)을 한번에 첨가하고, 생성된 혼합물을 90 ℃에서 6시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 얼음에 붓고, DCM으로 추출하였다. 유기 추출물을 모아 (황산 마그네슘 상에서) 건조하고, 감압하에 농축하여 갈색 오일을 얻고, 이를 건조 DCM (약 0.5 ml) 중 술푸릴 클로라이드 (0.035 ml) 및 트리페닐 포스핀 (0.103 g)으로 처리하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 혼합물을 시클로헥산으로 미리 조정된 SPE 실리카 카트리지를 통해 여과하였다. 에틸 아세테이트로 용출시킨 다음, 감압하에 농축하여 오렌지색이 도는 갈색 고체를 얻고, 이를 건조 DCM (1 ml) 중 중간체 40 (0.04 g), 4-디메틸아미노피리딘 (0.021 g), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.059 ml)과 함께 교반하였다. 질소하에 실온에서 3일 동안 교반한 다음, 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔사를 먼저 SPE (실리카)에 의해 정제하고, 이후 질량에 의해 분리되는 조제 h.p.l.c.에 의해 정제하여 백색 고체인 표제 화합물 (0.0035 g)을 얻었다.
질량 스펙트럼: 실측치: MH+ 458
H.p.l.c. (1) Rt 2.58분
실시예 81
(E)-2-(4-클로로-3-히드록시페닐)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}에텐술폰아미드
질소하에 -78 ℃에서 THF (0.3 ml) 중 중간체 55 (0.0078 g)의 용액에 테트 라 n-부틸 암모늄 플루오라이드 (THF 중 1 M, 0.014 ml)를 가하였다. 혼합물을 3일에 걸쳐 실온으로 가온한 다음, 감압하에 농축하였다. 잔사를 질량에 의해 분리되는 조제 h.p.l.c.에 의해 정제하여 투명한 필름인 표제 화합물 (0.0043 g)을 얻었다.
질량 스펙트럼: 실측치: MH+ 458
H.p.l.c. (1) Rt 2.67분
실시예 82
6-클로로-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}-N-(2-모르폴린-4-일에틸)나프탈렌-2-술폰아미드 포르메이트
실시예 1의 화합물 (0.05 g)을 DMF (1 ml) 중에 용해시키고, 클로로에틸모르폴린 히드로클로라이드 (0.062 g) 및 탄산 칼륨 (0.093 g)으로 처리하고, 40 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 80 ℃에서 8시간 동안 가열시키고, 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 물로 처리하였다. 유기 추출물을 (황산 마그네슘 상에서) 건조하고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 질량에 의해 분리되는 조제 h.p.l.c.에 의해 정제하여 백색 고체인 표제 화합물 (0.018 g)을 얻었다.
질량 스펙트럼: 실측치: MH+ 579
H.p.l.c. (1) Rt 2.56분
유사한 화학 반응을 이용하되 적절한 출발 물질을 선택하여 하기 화합물들을 제조하였다:
실시예 83
6-클로로-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)나프탈렌-2-술폰아미드 포르메이트
질량 스펙트럼: 실측치: MH+ 563
H.p.l.c. (1) Rt 2.58분
실시예 84
6-클로로-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}나프탈렌-2-술폰아미드 포르메이트
질량 스펙트럼: 실측치: MH+ 537
H.p.l.c. (1) Rt 2.53분
실시예 85
N-[2-([(6-클로로-2-나프틸)술포닐]{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}아미노)에틸]아세트아미드
질량 스펙트럼: 실측치: MH+ 551
H.p.l.c. (1) Rt 2.91분
실시예 86
5-클로로-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}-1H-인돌-2-술폰아미드
중간체 33 (0.011 g)을 1:1 TFA/DCM (0.5 ml) 중에 용해시키고, 실온에서 1 시간 동안 정치하였다. 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔사를 포화 수성 중탄산 나트륨과 DCM 사이에 분배시켰다. 분리된 유기상을 (황산 마그네슘 상에서) 건조하고, 질소 스트림하에 농축하여 백색 고체인 표제 화합물 (0.0082 g)을 얻었다.
질량 스펙트럼: 실측치: MH+ 455
H.p.l.c. (1) Rt 2.97분
실시예 87
6-클로로-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}-1,3-벤조티아졸-2-술폰아미드
중간체 58 (0.1 g)을 실온에서 3시간 동안 무수 아세톤 (3 ml) 및 5％ 수성 과망간산 칼륨 (1.35 ml) 중에서 교반하고, 이후 아세톤 (3 ml) 및 5％ 수성 과망간산 칼륨 (1.35 ml)을 추가로 가하였다. 반응 혼합물을 18시간 더 교반하고, 셀리트 (등록상표)를 통해 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하고, 잔사를 질량에 의해 분리되는 조제 h.p.l.c.에 의해 정제하여 백색 고체인 표제 화합물 (0.0062 g)을 얻었다.
질량 스펙트럼: 실측치: MH+ 473
H.p.l.c. (1) Rt 2.98분
실시예 88
6-클로로-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-(2-메틸모르폴린-4-일)-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}나프탈렌-2-술폰아미드
올테크 (Alltech, 등록상표) 튜브내의 중합체 N-시클로헥실카르보디이미드-N'-프로필옥시메틸 폴리스티렌 (0.038 g)에 DCM (0.9 ml) 중 (2S)-2-((3S)-3-{[(6-클로로-2-나프틸)술포닐]아미노}-2-옥소피롤리딘-1-일)프로판산 (0.007 g)의 용액에 이어서 DMF (0.1 ml) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.006 ml) 중 2-메틸모르폴린 (0.004 g)을 가하였다. 이 혼합물을 실온에서 4일 동안 진탕하였다. 상기 튜브내의 혼합물을 배출시키고, 여액을 모으고, 수지를 DCM으로 세척하였다. 모아진 DCM 용액을 감압하에 농축하고, 잔사를 질량에 의해 분리되는 조제 h.p.l.c.에 의해 정제하여 회색이 도는 흰색 고체인 표제 화합물 (0.0038 g)을 얻었다.
질량 스펙트럼: 실측치: MH+ 480
H.p.l.c. (1) Rt 3.17분
실시예 89
(E)-2-(5-클로로티엔-2-일)-N-메틸-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}에텐술폰아미드
수소화 나트륨 (오일 중 60％ 분산액, 0.011 g)을 5 ℃ 내지 10 ℃에서 디메틸술폭시드 (2 ml) 중 요오드화 트리메틸술포늄 (0.059 g)에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 건조 THF (2 ml) 중 실시예 61의 화합물 (0.1 g)을 5 ℃ 내지 10 ℃에서 첨가하고, 용액을 실온에서 2.25시간, 50 ℃에서 70시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하고, 얼음/물에 부었다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 모아진 (황산 마그네슘 상에서) 건조된 유기 추출물을 감압하에 농축하였다. 잔사를 질량에 의해 분리되는 조제 h.p.l.c.에 의해 정제하여 무색 오일인 표제 화합물 (0.038 g)을 얻었다.
질량 스펙트럼: 실측치: MH+ 462
H.p.l.c. (1) Rt 2.82분
실시예 90
6-클로로-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-(4-모르폴리닐)-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리디닐}티에노[3,2-b]피리딘-2-술폰아미드
중간체 40, 6-클로로티에노[3,2-b]피리딘-2-술포닐 클로라이드*, 및 실시예 61 (방법 1)에서 기술된 합성 방법을 이용하여 표제 화합물을 유사하게 제조하였다.
질량 스펙트럼: 실측치: MH+ 473
H.p.l.c.(I) Rt 2.61분
*미국 특허 제6,281,227호에 기재된 방법에 따라 제조함.
참고문헌
1. Klimkowski, Valentine Joseph; Kyle, Jeffrey Alan; Masters, John Joseph; Wiley, Michael Robert. PCT Int. Appl. (2000), WO 0039092.
2. Choi-Sledeski, Yong Mi; Pauls, Heinz W.; Barton, Jeffrey N.; Ewing, William R.; Green, Daniel M.; Becker, Michael R.; Gong, Yong; Levell, Julian. PCT Int. Appl. (1999), WO 9962904.
인자 Xa의 억제에 관한 시험관내 분석
발색 기질로서 N-α-벤질옥시카르보닐-D-Arg-Gly-Arg-p-니트로아닐리드를 사용하는 발색 분석법으로 본 발명의 화합물을, 시험관내에서 사람 인자 Xa를 억제하는 능력에 의해 결정되는 상기 화합물의 인자 Xa 억제 능력에 대하여 시험하였다. 본 발명의 화합물을 디메틸술폭시드 중 10 mM 스톡 (stock) 용액으로부터 적절한 농도로 희석하였다. 50 mM Tris-HCl, 150 mM NaCl, 5 mM CaCl2 (pH 7.4)로 구성되며 사람 인자 Xa (최종 농도는 0.0015 U/ml임)를 포함하는 완충액을 사용하여 실온에서 분석을 수행하였다. 화합물 및 효소를 15분 동안 예비 인큐베이션한 다음, 기질 (최종 농도는 200 μM임)을 첨가하였다. 30분 후, 대두 트립신 저해제 또는 H-D-PHE-PRO-ARG-클로로메틸케톤을 첨가하여 반응을 중지시켰다. 바이오텍 (BioTek) EL340 또는 테칸 스펙트라플루오르 플러스 (Tecan SpectraFluor Plus) 플레이트 판독기를 사용하여 405 nm에서의 흡광도를 모니터링하였다. IC50 값을 얻기 위해, 액티비티베이스 (ActivityBase, 등록상표) 및 XLfit (등록상표)를 사용하여 데이타를 분석하였다.
시험된 합성예의 화합물들 (실시예 1 내지 52, 54 내지 89)은 모두 60 μM 미만의 IC50 값을 나타냈다. 본 발명의 화합물들은 바람직하게는 2 μM 미만, 보다 바람직하게는 0.1 μM 미만의 IC50 값을 나타낸다.
프로트롬빈 시간 (PT)의 측정 - 시험 1
혈액을 시트르산 나트륨 용액 (비율 9:1)내에 모아 0.38％ 시트르산의 최종 농도로 하였다. 시트르산 처리된 혈액 샘플을 4 ℃에서 1,200 ×g로 20분 동안 원심분리하여 혈장을 생성시켰다.
37 ℃에서 자기 볼 베어링 (ball bearing)을 포함하는 플라스틱 큐벳 (cuvette)에서 PT 시험을 수행하였다. 시트르산 처리된 혈장 50 ㎕ 및 대조군용 2.8％ DMSO 25 ㎕ 또는 시험 화합물 (DMSO 중 용해시키고, 물 및 2.8％ DMSO 중 희석시켜 분석에서 최종 농도를 0.4％ DMSO로 함) 25 ㎕를 최종 목적 농도보다 7배 높은 농도로 각 큐벳에 피펫팅하였다. 이 혼합물을 37 ℃에서 1분 동안 인큐베이션한 다음, 트롬보플라스틴 혼합물 (제조자 [Sigma]의 지시에 따라 증류수 중에 재구성된 동결건조된 토끼 트롬보플라스틴 및 염화 칼슘을 포함함) 100 ㎕를 첨가하였다. 트롬보플라스틴 혼합물의 첨가시, 기록계는 자동으로 작동되어 혈장이 응고될 때까지 계속 작동하였다. 응고 시간을 기록하였다 (사람 혈장에 대한 정상 범위는 10초 내지 13초임).
프로트롬빈 시간 (PT)의 측정 방법 - 시험 2
혈액을 시트르산 나트륨 용액 (비율 9:1)내에 모아 0.38％ 시트르산의 최종 농도로 하였다. 시트르산 처리된 혈액 샘플을 4 ℃에서 1,200 ×g로 20분 동안 원심분리하여 혈장을 생성시켰다.
37 ℃에서 플라스틱 카세트에서 MCA210 마이크로샘플 응집반응 분석기 (Microsample Coagulation Analyzer; Bio/Data Corporation)를 사용하여 PT 시험을 수행하였다. 분석에서, 0.1 μM 내지 100 μM 농도 범위의 시험 화합물을 포함하 는 혈장 (10％ DMSO 및 혈장 중 1 mM 스톡 용액으로부터 제조함) 25 ㎕ 및 트롬보플라스틴 C 플러스 (Dade Berhing) 25 ㎕가 자동으로 카세트에 주입되었다. 트롬보플라스틴 C 플러스를 첨가했을 때, 상기 기기는 응집 시간 (사람 혈장에 대한 정상 범위는 10초 내지 13초임)을 측정 및 기록하였다.
일반적인 정제 및 분석 방법
물 중 0.1％ HCO2H 및 0.01 M 아세트산 암모늄 (용매 A) 및 물 중 95％ 아세토니트릴 및 0.05％ HC02H (용매 B)로 용출시키는 수펠코실 (Supelcosil) LCABZ+PLUS 컬럼 (3 ㎛, 3.3 cm ×46 mm ID) 상에서 용출 농도구배 (0분 내지 0.7분 0％B, 0.7분 내지 4.2분 0→100％B, 4.2분 내지 5.3분 100％B, 5.3분 내지 5.5분 100→0％B)를 3 ml/분의 유속으로 사용하여 분석 HPLC를 수행하였다 (시스템 1). 질량 스펙트럼 (MS)을, 전자분무 양성 이온화 [MH+ 및 M(NH4)+ 분자 이온을 제공하는 ES + ve] 모드 또는 전자분무 음성 이온화 [(M-H)-분자 이온을 제공하는 ES - ve] 모드를 사용하는 피존스 (Fisons) VG 플랫폼 (Platform) 질량 분광계로 기록하였다.
LC/MS 시스템 (3)
20 ℃에서 워터스 엑스테라 (Waters Xtera) RP18 컬럼 (3 ㎛, 15 cm ×2.1 mm ID) 상에서 용매 A (0.1％ HC02H 및 물) 및 용매 B (100％ 아세토니트릴, 0.1％ HC02H 및 레세르핀 2.5 ㎍/ml)로 용출시켜 방법 2를 수행하였다. 용출 농도구배 (0 분 내지 2.0분 0％B; 2.0분 내지 18.0분 0-100％B; 18.0분 내지 20.0분 100％B; 20.0분 내지 22.0분 100-0％B; 22.0분 내지 30.0분 0％B)를 0.4 ml/분의 유속으로 수행하였다. 질량 스펙트럼 (MS)을, 전자분무 양성 이온화 [MH+를 제공하는 ES + ve]를 이용하는 마이크로매스 (Micromass) QTOF2 분광계로 기록하였다.
주의: 상기 실시예 및 중간체에서 괄호안에 나타낸 수, 예를 들어 H.p.l.c. (1)은 이용된 LC/MS 방법을 지정한다.
외부 표준으로 테트라메틸실란을 이용하는 브루커 (Bruker) DPX 400MHz 분광계를 사용하여 1H nmr 스펙트럼을 기록하였다. 바이오태지 (Biotage, 등록상표) 크로마토그래피는 디악스 코포레이션 (Dyax Corporation)에 의해 판매되는 장치 (Flash 40i 또는 Flash 150i) 및 KPSil로 예비 패킹된 카트리지를 사용하여 수행되는 정제를 의미한다. 질량에 의해 분리되는 오토프렙 (autoprep)은, 물 중 0.1％ HCO2H, 및 95％ MeCN, 5％ 물 (0.5％ HCO2H)을 보유하는 HPLCABZ + 5 ㎛ 컬럼 (5 cm ×10 mm i.d.) 상에서 농도구배 용출 조건 (0분 내지 1.0분 5％B, 1.0분 내지 8.0분 5→30％B, 8.0분 내지 8.9분 30％B, 8.9분 내지 9.0분 30→95％B, 9.0분 내지 9.9분 95％B, 9.9분 내지 10분 95→0％B)을 8 ml/분의 유속으로 이용하는 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 물질을 정제하는 방법과 관련된다 (시스템 2). 길슨 (Gilson) 202-프랙션 콜렉터 (fraction collector)는 대상 질량을 검출하는 VG 플랫폼 질량 분광계에 의해 시작되었다. 소수성 프릿은 왓맨 사에 의해 판매되는 여과 튜브를 의미한다. SPE (고상 추출)는 인터내셔널 소르벤트 테크놀러지 리미티 드 (International Sorbent Technology Ltd.)사에 의해 판매되는 카트리지의 사용과 관련된다. TLC (박막 크로마토그래피)는 머크 (Merck)사에 의해 판매되는, 실리카 겔 60 F254로 코팅된 TLC 플레이트의 사용과 관련된다.

Claims (15)

  1. 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure 112008043194597-pct00051
    상기 식에서,
    R1은 수소, -C1-6알킬, -C3-6알케닐, -C2-3알킬NRbRc, -C2-3알킬NHCORb, 페닐, 또는 O, N 또는 S로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭기 (상기 페닐 또는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭기는 할로겐에 의해 치환될 수 있음)이거나, 또는 R1은 X-W기 (식 중, X는 -C1-3알킬렌-이고, W는 -CN, -CO2H, -CONRbRc, -COC1-6알킬, -CO2C1-6알킬, 또는 O, N 또는 S로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭기이며, 상기 방향족 헤테로시클릭기는 -C1-3알킬, -C1-3알콕시, -C1-3알킬OH, 할로겐, -CN, -CF3, -NH2, -CO2H 및 -OH로부터 선택되는 1개 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있음)이고;
    R2 및 R3은 독립적으로 수소 또는 -C1-3알킬이되, R2 및 R3 중 하나는 -C1-3알킬이며 다른 하나는 수소이고;
    Rb 및 Rc는 독립적으로 수소 또는 -C1-3알킬이고;
    A는
    Figure 112008043194597-pct00052
    (식 중, Z는 수소, 할로겐 및 OH로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체이고; W는 수소 또는 -C1-3알킬이고; 알크는 C2-3알킬렌 또는 C2-3알케닐렌이고; T는 O, S 또는 N으로부터 선택되는 헤테로원자임)로부터 선택되는 기이고;
    B는 수소, 또는 -C1-6알킬, -(C1-3알킬)NRbRc, -(C0-3알킬)CONRbRc, -CONHC2-3알킬OH, -CH2NHC2-3알킬OH, -CH2OC1-3알킬 및 -CH2SO2C1-3알킬 또는 -Y-Re기 (식 중, Y는 -CO- 또는 -CH2-이고, Re는 O, N 또는 S로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로고리임)로부터 선택되는 치환체이다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ia를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 Ia>
    Figure 112008043194597-pct00053
    상기 식에서,
    R1은 수소, -C1-6알킬, -C3-6알케닐 또는 X-W기 (식 중, X는 -C1-3알킬렌-이고, W는 -CN, -CO2H, -CONRbRc, -COC1-6알킬, -CO2C1-6알킬, 또는 O, N 또는 S로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭기이며, 상기 방향족 헤테로시클릭기는 -C1-3알킬, -C1-3알콕시, -C1-3알킬OH, 할로겐, -CN, -CF3, -NH2, -CO2H 및 -OH로부터 선택되는 1개 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있음)이고;
    R2 및 R3은 독립적으로 수소, 또는 -C1-3알킬이되, R2 및 R3 중 하나는 -C1-3알킬이며 다른 하나는 수소이고;
    Rb 및 Rc는 독립적으로 수소 또는 -C1-3알킬이고;
    A는
    Figure 112008043194597-pct00054
    (식 중, Z는 수소 또는 할로겐이고; 알크는 알킬렌 또는 알케닐렌이고; T는 S 또는 N로부터 선택되는 헤테로원자임)로부터 선택되는 기이고;
    B는 수소, 또는 -C1-6알킬, -(C1-3알킬)NRbRc, -(C0-3알킬)CONRbRc, 또는 -Y-Re기 (식 중, Y는 -CO- 또는 -CH2-이고, Re는 O, N 또는 S로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로고리임)로부터 선택되는 치환체이다.
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, B가 수소 또는 -C1-6알킬, -CONHCH3, -CONHCH2CH(OH)CH3, -CH2NH(CH3)2, -CH2OCH3, -CH2SO2CH3, -CH2NHCH2CH(OH)CH3,
    Figure 112008043194597-pct00055
    또는
    Figure 112008043194597-pct00056
    로부터 선택되는 치환체인 화합물.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, B가 수소인 화합물.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, A가
    Figure 112008043194597-pct00057
    로부터 선택되는 기를 나타내는 것인 화합물.
  9. 제1항에 있어서,
    (E)-2-(4-클로로페닐)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}에텐술폰아미드,
    6-클로로-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}나프탈렌-2-술폰아미드,
    5'-클로로-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}-2,2'-비티오펜-5-술폰아미드,
    N2-{[(E)-2-(4-클로로페닐)에테닐]술포닐}-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}글리신아미드,
    N2-[(5'-클로로-2,2'-비티엔-5-일)술포닐]-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}글리신아미드,
    5'-클로로-N-(시아노메틸)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}-2,2'-비티오펜-5-술폰아미드,
    메틸 N-[(5'-클로로-2,2'-비티엔-5-일)술포닐]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}글리시네이트,
    5'-클로로-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}-N-(2-옥소부틸)-2,2'-비티오펜-5-술폰아미드,
    N-[(5'-클로로-2,2'-비티엔-5-일)술포닐]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}글리신,
    (E)-2-(4-클로로페닐)-N-(시아노메틸)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}에텐술폰아미드,
    (E)-2-(4-클로로페닐)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}-N-(2-옥소부틸)에텐술폰아미드,
    메틸 N-{[(E)-2-(4-클로로페닐)에테닐]술포닐}-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}글리시네이트,
    6-클로로-N-(3-푸릴메틸)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}나프탈렌-2-술폰아미드,
    6-클로로-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}-N-(피리딘-3-일메틸)나프탈렌-2-술폰아미드 포르메이트,
    6-클로로-N-에틸-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}나프탈렌-2-술폰아미드,
    6-클로로-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}-N-(2-옥소부틸)나프탈렌-2-술폰아미드,
    N-2-[(6-클로로-2-나프틸)술포닐]-N-2-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}글리신아미드,
    6-클로로-N-(2-푸릴메틸)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}나프탈렌-2-술폰아미드,
    6-클로로-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}-N-(1,3-티아졸-2-일메틸)나프탈렌-2-술폰아미드,
    N2-[(6-클로로-2-나프틸)술포닐]-N2-((3S)-1-{(1S)-2-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-1-메틸-2-옥소에틸}-2-옥소피롤리딘-3-일)글리신아미드,
    6-클로로-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}-N-[(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)메틸]나프탈렌-2-술폰아미드,
    6-클로로-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}-N-(피리딘-2-일메틸)나프탈렌-2-술폰아미드 포르메이트,
    6-클로로-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}-N-(피리딘-4-일메틸)나프탈렌-2-술폰아미드 포르메이트,
    6-클로로-N-(시아노메틸)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}나프탈렌-2-술폰아미드,
    6-클로로-N-메틸-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}나프탈렌-2-술폰아미드,
    6-클로로-N-(3,3-디메틸-2-옥소부틸)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}나프탈렌-2-술폰아미드,
    N-알릴-6-클로로-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}나프탈렌-2-술폰아미드,
    메틸 N-[(6-클로로-2-나프틸)술포닐]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}글리시네이트,
    tert-부틸 N-[(6-클로로-2-나프틸)술포닐]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}글리시네이트,
    N-[(6-클로로-2-나프틸)술포닐]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}글리신,
    (E)-2-(5-클로로티엔-2-일)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}에텐술폰아미드,
    6-클로로-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}-N-(2-옥소부틸)-1-벤조티오펜-2-술폰아미드,
    N2-[(6-클로로-1-벤조티엔-2-일)술포닐]-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}글리신아미드,
    N2-[(6-클로로-2-나프틸)술포닐]-N2-((3S)-1-{(1S)-2-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-1-메틸-2-옥소에틸}-2-옥소피롤리딘-3-일)글리신아미드,
    6-클로로-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}-N-(2-모르폴린-4-일에틸)나프탈렌-2-술폰아미드 포르메이트,
    6-클로로-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)나프탈렌-2-술폰아미드 포르메이트,
    6-클로로-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}나프탈렌-2-술폰아미드 포르메이트,
    N-[2-([(6-클로로-2-나프틸)술포닐]{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}아미노)에틸]아세트아미드,
    5-클로로-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}-1-벤조티오펜-2-술폰아미드, 및
    6-클로로-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}-1-벤조티오펜-2-술폰아미드
    로부터 선택되는 화합물.
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. (a) 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시키거나; 또는
    (b) 화학식 XV의 화합물을 화학식 VI의 화합물과 반응시키거나; 또는
    (c) 화학식 XVI의 화합물을 화학식 VIII의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, 제1항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 II>
    Figure 112008043194597-pct00058
    <화학식 III>
    Figure 112008043194597-pct00059
    <화학식 XV>
    Figure 112008043194597-pct00060
    <화학식 VI>
    Figure 112008043194597-pct00061
    <화학식 XVI>
    Figure 112008043194597-pct00062
    <화학식 VIII>
    Figure 112008043194597-pct00063
    상기식들에서, R1, R2, R3, A 및 B는 제1항에서 정의한 바와 동일한 의미를 갖고, X는 할로겐 원자이며, T는 할라이드를 나타낸다.
  15. (E)-2-(5-클로로티엔-2-일)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸]-2-옥소피롤리딘-3-일}에텐술폰아미드.
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