CN1538955A - 用作Xa因子抑制剂的吡咯烷衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物，它们的制备方法，含有它们的药物组合物和它们在药物中的用途，尤其在改善需要Xa因子抑制剂的临床疾病中的用途。

Description

用作Xa因子抑制剂的吡咯烷衍生物
发明领域
本发明涉及新种类的化合物，它们的制备方法，含有它们的药物组合物和它们在药物中的用途，尤其在改善需要Xa因子抑制剂的临床疾病中的用途。
发明背景
Xa因子是酶的胰蛋白酶类丝氨酸蛋白酶的成员。它是凝固级联中的关键酶。Xa和Va因子与钙离子和磷脂的一对一的结合将凝血酶原转化为凝血酶。凝血酶在将可溶的血浆蛋白质、血纤蛋白原转化为不可溶血纤蛋白的血液凝固机理中起重要作用。不可溶血纤蛋白基质对主要止血塞的稳定作用是必需的。许多重要的疾病状态与不正常的止血作用有关。对于冠状动脉脉管系统，由于已确定的动脉粥样硬化斑的破裂，不正常的血栓形成是急性心肌梗塞和不稳定绞痛的主要病因。通过溶解血栓治疗和经皮腔内冠状动脉成形术(PTCA)这两种闭塞冠状血栓的治疗方法通常伴随受疾病侵袭的脉管的急性血栓形成重新闭合，这需要立即解决。对于静脉脉管系统，高比例的经过较低末端或腹部区域大手术的患者在静脉脉管系统中有血栓形成，这会导致降低的流向受疾病侵袭的末梢的血流和肺栓塞的素质。弥散性血管内凝血病通常发生在脓毒性休克、某些病毒感染和癌症的血管体系中，其特征为凝血因子和体系凝血作用的迅速消耗，其导致在整个脉管体系中形成威胁生命的血栓症，导致普遍的器官衰竭。
除了其形成富血纤蛋白血液凝块的直接作用外，凝血酶被报导对脉管体系和血液中的许多细胞组分具有意义深远的生物调节效果(Shuman，M.A.，Ann.NY Acad.Sci.，405：349(1986))。
Xa因子抑制剂可用于治疗急性血管疾病，例如冠状动脉血栓形成(例如心肌梗塞和不稳定的绞痛)、血栓栓塞、伴随着溶解血栓剂治疗和经皮腔内冠状动脉成形术的急性血管闭合、一过性缺血发作、肺栓塞、深度静脉血栓形成、末梢动脉闭塞、脉管鲁米诺狭窄(再狭窄)的预防和心房纤维性颤动，例如休克有关的血栓栓塞的预防。Xa因子抑制剂也用作水肿和炎症的体外和体内抗凝血剂。据报道凝血酶有助于肺成纤维细胞增生，因此，Xa因子抑制剂可用于治疗某些肺纤维变性疾病。Xa因子抑制剂还可用于治疗肿瘤转移、预防血纤蛋白沉积和因为某些肿瘤细胞产生的半胱氨酸蛋白酶而引起的Xa因子的不适当活化导致的代谢。凝血酶可诱导神经突退缩，因此Xa因子可在神经原性疾病，例如帕金森和早老性痴呆中具有作用。还报道它们可以与溶解血栓剂联合使用，从而允许使用较低剂量的溶解血栓剂。
本发明提供了新的Xa因子抑制剂。本发明的化合物具有适用于急性和慢性治疗的口服生物可利用率和PK曲线。
发明概述
本发明提供式(I)化合物：
Figure A0281540000111
其中：
R1表示氢、-C1-6烷基，-C3-6烯基，-C2-3烷基NRbRc，-C2-3烷基NHCORb，苯基或5-或6-元芳香杂环基团，该苯基或5-或6-元芳香杂环基团选择性地被卤素取代，或R1表示基团X-W，其中X表示-C1-3亚烷基-和W表示-CN，-CO2H，-CONRbRc，-COC1-6烷基，-CO2C1-6烷基，苯基或含有至少一个选自O、N或S的杂原子的5-或6-元芳香或非-芳香杂环基团，该苯基或芳香杂环基团选择性地被一个或多个选自-C1-3烷基，-C1-3烷氧基，-C1-3烷基OH，卤素，-CN，-CF3，-NH2，-CO2H和OH的取代基取代；
R2和R3独立地表示氢，-C1-3烷基或-CF3，其前提是当R2和R3之一是-C1-3烷基或-CF3时，另一个是氢；
Rb和Rc独立地表示氢或-C1-3烷基；
A表示选自如下的基团：
Figure A0281540000121
Z表示一个或两个独立地选自卤素或OH的任选取代基；
W表示任选的取代基-C1-3烷基；
alk表示C2-3亚烷基或C2-3亚烯基；
T表示选自O，S或N的杂原子；
B表示一个或多个在环碳原子上的任选取代基，其选自：(i)一个或多个选自-CF3，-F，-CO2H，-G1-6烷基，-C1-6烷基OH，-(C1-3烷基)NRbRc，-(C0-3烷基)CONRbRc和-(C0-3烷基)CO2C1-3烷基，-CONHC2-3烷基OH，-CH2NHC2-3烷基OH，-CH2OC1-3烷基和-CH2SO2C1-3烷基的取代基；
(ii)基团-Y-Re；
Y表示-C1-3亚烷基-，-CO-，-C1-3烷基NH-，-C1-3烷基NHCO-，-C1-3烷基NHSO2-，-CH2NHSO2CH2-或直接的键；
Re表示苯基，5-或6-元环烷基或5-或6-元杂环，其含有至少一个选自O、N或S的杂原子，每个基团选择性地被一个或多个选自-C1-3烷基，-C1-3烷氧基，-C1-3烷基OH，卤素，-CN，-CF3，-NH2，-CO2H和-OH的取代基取代；或
(iii)第二个环Rf，它与杂环稠合，其中Rf表示苯基，5-或6-元环烷基或5-或6-元芳香杂环基团，其含有至少一个选自O、N或S的杂原子，稠合双环选择性地被一个或多个选自-C1-3烷基，-C1-3烷氧基，-C1-3烷基OH，卤素，-CN，-CF3，-NH2，-CO2H和-OH的取代基取代；
和其可药用的衍生物。
本发明的其它方面是：
-含有本发明的化合物与药用的载体和/或赋形剂的药物组合物。
-用于治疗的本发明的化合物。
-本发明的化合物在制备用于治疗患有容易由Xa因子抑制剂改善的疾病的患者的药物中的用途。
-治疗患有容易由Xa因子抑制剂改善的疾病的患者的方法，其包括给药有效量的本发明的化合物。
发明详述
本发明还提供式(Ia)的化合物：
其中：
R1表示氢、-C1-6烷基，-C3-6烯基或基团X-W，其中X表示-C1-3亚烷基-和W表示-CN，-CO2H，-CONRbRc，-COC1-6烷基，-CO2C1-6烷基，苯基或含有至少一个选自O、N或S的杂原子的5-或6-元芳香杂环基团，该苯基或芳香杂环基团选择性地被一个或多个选自-C1-3烷基，-C1-3烷氧基，-C1-3烷基OH，卤素，-CN，-CF3，-NH2，-CO2H和-OH的取代基取代；
R2和R3独立地表示氢，-C1-3烷基或-CF3，其前提是当R2和R3之一是-C1-3烷基或-CF3时，另一个是氢；
Rb和Rc独立地表示氢或-C1-3烷基；
A表示选自如下的基团：
Figure A0281540000141
Z表示任选的取代基卤素；
alk表示亚烷基或亚烯基；
T表示选自S或N的杂原子；
B表示一个或多个在环碳原子上的任选取代基，其选自：(i)一个或多个选自-CF3，-F，＝O，-CO2H，-C1-6烷基，-C1-6烷基OH，-(C1-3烷基)NRbRc，-(C0-3烷基)CONRbRc和-(C0-3烷基)CO2C1-3烷基；
(ii)基团-Y-Re；
Y表示-C1-3亚烷基-，-CO-，-C1-3烷基NH-，-C1-3烷基NHCO-，-C1-3烷基NHSO2-，-CH2NHSO2CH2-或直接的键；
Re表示苯基，5-或6-元环烷基或5-或6-元杂环，其含有至少一个选自O、N或S的杂原子，每个基团选择性地被一个或多个选自-C1-3烷基，-C1-3烷氧基，-C1-3烷基OH，卤素，-CN，-CF3，-NH2，-CO2H和-OH的取代基取代；或
(iii)第二个环Rf，它与杂环稠合，其中Rf表示苯基，5-或6-元环烷基或5-或6-元芳香杂环基团，其含有至少一个选自O、N或S的杂原子，稠合双环选择性地被一个或多个选自-C1-3烷基，-C1-3烷氧基，-C1-3烷基OH，卤素，-CN，-CF3，-NH2，-CO2H和-OH的取代基取代；
和其可药用的盐或溶剂化物。
式(I)和(Ia)化合物含有手性(不对称)中心。单个的立体异构体(对映体和非对映异构体)和它们的混合物在本发明的范围内。
当R1表示基团X-W时：
优选X表示-C1-3亚烷基-，更优选-亚甲基-。
优选W表示-CN，-CO2H，-CONRbRc，-COC1-6烷基，-CO2C1-6烷基或5-或6-元芳香杂环基团，其含有至少一个选自O，N或S的杂原子。优选R1表示氢，-C1-6烷基，-C2-6烯基或基团X-W，其中X表示-C1-3亚烷基-和W表示-CN，-CO2H，-CONRbRc，-COC1-6烷基，CO2C1-6烷基或5-或6-元芳香杂环基团，其含有至少一个选自O、N或S的杂原子。更优选R1表示选自氢，-CH2CN，-CH2CONH2，-CH2COC1-6烷基和-CH2CO2C1-6烷基的基团。
在另一优选方面，R1表示氢，-C1-6烷基，-C3-6烯基，-C2-3烷基NRbRc，-C2-3烷基NHCORb，苯基或5-或6-元芳香杂环，或R1表示基团X-W，其中X表示-C1-3亚烷基-和W表示-CN，-CO2H，-CONRbRc，-COC1-6烷基，-CO2C1-6烷基，或5-或6-元芳香或非芳香杂环基团，其含有至少一个选自O、N或S的杂原子。更优选R1表示氢，-C1-6烷基，-C3-6烯基，-C2-3烷基NRbRc，-C2-3烷基NHCORb，或R1表示基团X-W，其中X表示-C1-3亚烷基-和W表示-CN，-CO2H，-CONRbRc，-COC1-6烷基，-CO2C1-6烷基，或5-或6-元芳香或非芳香杂环基团，其含有至少一个选自O、N或S的杂原子。更优选R1表示选自如下的基团：-C1-6烷基，-CH2CH＝CH2，-CH2CH2N(CH3)2，-CH2CH2NHCOCH3，-CH2CN，-CH2CO2H，-CH2CO2CH3，-CH2CO2叔丁基，CH2CONH2，-CH2COCH2CH3，-CH2CO叔丁基，-CH2CO2CH2CH3，
Figure A0281540000151
Figure A0281540000152
或
优选R2表示-C1-3烷基或氢，更优选甲基或氢。
优选R3表示-C1-3烷基或氢，更优选甲基或氢。
优选B表示氢或选自如下的取代基：-C1-6烷基，-(C1-3烷基)NRbRc，-(C0-3烷基)CONRbRc，-CONHC2-3烷基OH，-CH2NHC2-3烷基OH，-CH2OC1-3烷基和-CH2SO2C1-3烷基或基团-Y-Re，其中Y表示-CO-或-CH2-和Re表示含有至少一个选自O、N或S的杂原子的5-或6-元杂环。优选取代基在吗啉环上相对于氧原子的2-位上。更优选B表示氢或选自如下的取代基：-C1-6烷基，-CONHCH3，-CONHCH2CH(OH)CH3，-CH2NH(CH3)2，-CH2OCH3，-CH2SO2CH3，-CH2NHCH2CH(OH)CH3，
Figure A0281540000161
或
Figure A0281540000162
更优选B表示氢或甲基，最优选B表示氢。
优选Z表示卤素，更优选Z表示氯。
优选A表示选自如下的取代基：
更优选A表示选自如下的取代基：
还更优选A表示选自如下的取代基：
Figure A0281540000171
最优选A表示(氯噻吩基)乙烯基。
在本发明的另一优选方面，A表示氯萘基、氯苯并噻吩基、氯联噻吩基或氯苯基乙烯基。更优选A表示选自如下的基团：6-氯萘基、5’-氯-2，2’-联噻吩基、(4-氯苯基)乙烯基、6-氯-1-苯并噻吩基。
应理解本发明覆盖本文上述优选基团的所有组合。
因此，在优选方面，本发明提供式(Ia)的化合物，其中：
R1表示氢、-C1-6烷基，-C3-6烯基，-C2-3烷基NRbRc，-C2-3烷基NHCORb，苯基或5-或6-元芳香杂环，或基团X-W，其中X表示-C1-3亚烷基-和W表示-CN，-CO2H，-CONRbRc，-COC1-6烷基，-CO2C1-6烷基，或含有至少一个选自O、N或S的杂原子的5-或6-元芳香或非芳香杂环基团；
R2和R3独立地表示氢或-C1-3烷基，其前提是当R2和R3之一是-C1-3烷基时，另一个是氢；
Rb和Rc独立地表示氢或-C1-3烷基；
B表示氢或选自如下的取代基：-C1-6烷基，-(C1-3烷基)NRbRc，-(C0-3烷基)CONRbRc，-CONHC2-3烷基OH，-CH2NHC2-3烷基OH，-CH2OC1-3烷基和-CH2SO2C1-3烷基或基团-Y-Re，其中Y表示-CO-或-CH2-和Re表示含有至少一个选自O、N、S的杂原子的5-或6-元杂环；
A表示：
Figure A0281540000181
和其可药用的衍生物。
在更优选方面，本发明提供式(Ia)的化合物，其中：
R1表示氢，-C1-6烷基，-C3-6烯基，-C2-3烷基NRbRc，-C2-3烷基NHCORb，或基团X-W，其中X表示-C1-3亚烷基-和W表示-CN，-CO2H，-CONRbRc，-COC1-6烷基，-CO2C1-6烷基，或含有至少一个选自O、N或S的杂原子的5-或6-元芳香或非芳香杂环基团；
R2和R3独立地表示氢或-C1-3烷基，其前提是当R2和R3之一是-C1-3烷基时，另一个是氢；
B表示氢或选自如下的取代基：-G1-6烷基，-CONHCH3，CONHCH2CH(OH)CH3，-CH2NH(CH3)2，-CH2OCH3，-CH2SO2CH3，-CH2NHCH2CH(OH)CH3，
Figure A0281540000182
或
Figure A0281540000183
A表示选自如下的基团：
和其可药用的衍生物。
用于本文的术语“烷基”或“烷氧基”表示直链和支链饱和烃基。烷基的实例包括甲基(-CH3)，乙基(-C2H5)，丙基(-C3H7)和丁基(-C4H9)。烷氧基的实例包括甲氧基(-OCH3)和乙氧基(-OC2H5)。
用于本文的术语“亚烷基”表示直链和支链饱和烃基连接基团，亚烷基的实例包括亚甲基(-CH2-)和亚乙基(-CH2CH2-)。
用于本文的术语“烯基”表示直链和支链不饱和烃基，其中不饱和现象仅以双键存在。烯基的实例包括乙烯基(-CH＝CH2)和丙烯基(-CH＝CHCH3-或-CH2CH＝CH2)。
用于本文的术语“亚烯基”表示直链和支链不饱和烃基连接基团，其中不饱和现象仅以双键存在。亚烯基的实例包括亚乙烯基(-CH＝CH-)和亚丙烯基(-CH2-CH＝CH-或-CH＝CH-CH2-)。
用于本文的术语“炔基”表示直链和支链不饱和烃基，其中不饱和现象仅以三键存在，炔基的实例包括丙炔基(例如-CH2-C≡CH)。
用于本文的术语“卤素”表示氟、氯、溴和碘。
用于本文的术语“环烷基”表示脂族环(饱和碳环)。环烷基的实例包括环戊基和环己基。
用于本文的术语“杂环基”表示含有一个或多个选自N、S和O原子的杂原子的环。杂环可以是芳香或非芳香的，即可以是饱和的，部分或完全不饱和的。5-元基团的实例包括噻吩基、吡咯基、吡咯烷基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噻二唑基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基和呋喃基，6-元基团包括吡啶基、吡嗪基和嘧啶基、吗啉基、硫代吗啉基，7-元基团包括吖庚因基。
用于本文的术语“可药用的”表示适用于药物用途的化合物。
用于本文的术语“可药用的衍生物”表示式(I)或(Ia)化合物的可药用的盐、溶剂化物或前药，例如酯或氨基甲酸酯，或该前药的盐或溶剂化物，在向患者给药时，它能够提供(直接或间接)式(I)或(Ia)化合物或其活性代谢物或残余物。优选的可药用的衍生物是盐和溶剂化物。
本发明的合适的盐包括与有机和无机酸和碱形成的盐。可药用的酸加成盐包括由无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸，和有机酸，例如柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酸、乙酸、三氟乙酸、琥珀酸、草酸、甲酸、富马酸、马来酸、草酰乙酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸和羟乙磺酸形成的盐。可药用的碱盐包括铵盐、碱金属盐，例如钠盐和钾盐，碱土金属盐，例如钙盐和镁盐，和与有机碱形成的盐，包括伯、仲和叔胺，例如异丙基胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环已基胺和N-甲基-D-葡糖胺的盐。
尤其优选的可药用的盐包括由盐酸、三氟乙酸和甲酸形成的盐。
有机化学领域的技术人员知道许多有机化合物能够和与其反应的或它们沉淀或结晶的溶剂形成配合物，这些配合物称为“溶剂化物”，例如与水形成的配合物称为“水合物”，式(I)或(Ia)的化合物的溶剂化物在本发明的范围内。
适用于药物的式(I)或(Ia)化合物的盐和溶剂化物是其中抗衡离子或相关联的溶剂是可药用的盐和溶剂化物。然而，带有非可药用的抗衡离子或相关溶剂的盐和溶剂化物在本发明的范围内，例如用作制备式(I)或(Ia)的其它化合物和它们可药用的盐和溶剂化物的中间体。
用于本文的术语“前药”表示在体内被转化，例如在血液中水解，成为其具有医学效果的活性形式的化合物。可药用的前药在T.Higuchi和V.Stella，Prodrugs as Novel Delivery Systems，Vol.14 of the A.C.S.Symposium Series和在Edward B.Roche，ed.，Bioreversible Carriersin Drug Design，American Pharmaceutical Association and PergamonPress，1987中描述，这两篇文献列入本文作为参考。酯本身可以是活性的和/或在体内条件下在人身体中可水解的。合适的可药用的在人体内可水解的酯基包括在身体中容易断裂以得到母体酸或其盐的酯基。
本发明的优选化合物包括：
6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺，
6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-1-甲基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺，
6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-(3-甲基吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺，
6-氯-N-((3S)-1-{(1S)-1-甲基-2-氧代-2-[3-(吡咯烷-1-基羰基)吗啉-4-基]乙基}2-氧代吡咯烷-3-基)萘-2-磺酰胺，
6-氯-N-[(3S)-1-((1S)-1-甲基-2-{2-[(甲基磺酰基)甲基]吗啉-4-基}-2-氧代乙基)-2-氧代吡咯烷-3-基]萘-2-磺酰胺，
6-氯-N-((3S)-1-{(1S)-2-[2-(甲氧基甲基)吗啉-4-基]-1-甲基-2-氧代乙基}-2-氧代吡咯烷-3-基)萘-2-磺酰胺，
4-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-氯-2-萘基)磺酰基]氨基}-2-氧代吡咯烷-1-基)丙酰基]-N-甲基吗啉-2-甲酰胺，
6-氯-N-((3S)-1-{(1S)-1-甲基-2-氧代-2-[2-(吡咯烷-1-羰基)吗啉-4-基]乙基}-2-氧代吡咯烷-3-基)萘-2-磺酰胺，
4-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-氯-2-萘基)磺酰基]氨基}-2-氧代吡咯烷-1-基)丙酰基]-N，N-二甲基吗啉-2-甲酰胺，
4-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-氯-2-萘基)磺酰基]氨基}-2-氧代吡咯烷-1-基)丙酰基]-N-(2-羟基丙基)吗啉-2-甲酰胺，
4-[(2S)-2-((3S)-3-([(6-氯-2-萘基)磺酰基]氨基}-2-氧代吡咯烷-1-基)丙酰基]-N，N-二异丙基吗啉-2-甲酰胺，
6-氯-N-((3S)-1-{(1S)-1-甲基-2-氧代-2-[2-(哌啶-1-基羰基)吗啉-4-基]乙基}-2-氧代吡咯烷-3-基)萘-2-磺酰胺，
6-氯-N-[(3S)-1-((1S)-1-甲基-2-{2-[(甲基氨基)甲基]吗啉-4-基}-2-氧代乙基)-2-氧代吡咯烷-3-基]萘-2-磺酰胺甲酸盐，
6-氯-N-((3S)-1-{(1S)-1-甲基-2-氧代-2-[2-(吡咯烷-1-基甲基)吗啉-4-基]乙基}-2-氧代吡咯烷-3-基)萘-2-磺酰胺甲酸盐，
6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-2-(2-{[(2-羟基丙基)氨基]甲基}吗啉-4-基)-1-甲基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺甲酸盐，
6-氯-N-[(3S)-1-((1S)-2-{2-[(二甲基氨基)甲基]吗啉-4-基}-1-甲基-2-氧代乙基)-2-氧代吡咯烷-3-基]萘-2-磺酰胺甲酸盐，
6-氯-N-[(3S)-1-((1S)-2-{2-[(二异丙基氨基)甲基]吗啉-4-基}-1-甲基-2-氧代乙基)-2-氧代吡咯烷-3-基]萘-2-磺酰胺甲酸盐，
6-氯-N-((3S)-1-{(1S)-1-甲基-2-氧代-2-[2-(哌啶-1-基甲基)吗啉-4-基]乙基}-2-氧代吡咯烷-3-基)萘-2-磺酰胺甲酸盐，
6-氯-N-((3S)-1-{(1S)-2-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-1-甲基-2-氧代乙基}-2-氧代吡咯烷-3-基)萘-2-磺酰胺，
6-氯-N-{(3R)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺，
5’-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-2，2’-联噻吩-5-磺酰胺，
(E)-2-(4-氯苯基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}乙烯磺酰胺，
N2-{[(E)-2-(4-氯苯基)乙烯基]磺酰基}-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}甘氨酰胺，
N2-[(5’-氯-2，2’-联噻吩-5-基)磺酰基]-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}甘氨酰胺，
5’-氯-N-(氰基甲基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-2，2’-联噻吩-5-磺酰胺，
N-[(5’-氯-2，2’-联噻吩-5-基)磺酰基]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}甘氨酸甲酯，
5’-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-N-(2-氧代丁基)-2，2’-联噻吩-5-磺酰胺，
N-[(5’-氯-2，2’-联噻吩-5-基)磺酰基]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}甘氨酸，
(E)-2-(4-氯苯基)-N-(氰基甲基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}乙烯磺酰胺，
(E)-2-(4-氯苯基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-N-(2-氧代丁基)乙烯磺酰胺，
N-{[(E)-2-(4-氯苯基)乙烯基]磺酰基}-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}甘氨酸甲酯，
N-{[(E)-2-(4-氯苯基)乙烯基]磺酰基}-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}甘氨酸，
6-氯-N-(3-呋喃基甲基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺，
6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-N-(吡啶-3-基甲基)萘-2-磺酰胺甲酸盐，
6-氯-N-乙基-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺，
6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-N-(2-氧代丁基)萘-2-磺酰胺甲酸盐，
N-2-[(6-氯-2-萘基)磺酰基]-N-2-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}甘氨酰胺，
6-氯-N-(2-呋喃甲基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺，
6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-N-(1，3-噻唑-2-基甲基)萘-2-磺酰胺，
N2-[(6-氯-2-萘基)磺酰基]-N2-((3S)-1-{(1S)-2-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-1-甲基-2-氧代乙基}-2-氧代吡咯烷-3-基)甘氨酰胺，
6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-N-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲基]萘-2-磺酰胺，
6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-N-(吡啶-2-基甲基)萘-2-磺酰胺甲酸盐，
6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-N-(吡啶-4-基甲基)萘-2-磺酰胺甲酸盐，
6-氯-N-{(3S)-1-[(1R)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺，
6-氯-N-甲基-N-{(3S)-1-[(1R)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺，
6-氯-N-(氰基甲基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺，
6-氯-N-甲基-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺，
6-氯-N-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺，
N2-[(6-氯-2-萘基)磺酰基]-N1-甲基-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}甘氨酰胺，
N-烯丙基-6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺，
N-[(6-氯-2-萘基)磺酰基]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}甘氨酸甲酯，
N-[(6-氯-2-萘基)磺酰基]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}甘氨酸乙酯，
N-[(6-氯-2-萘基)磺酰基]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}甘氨酸叔丁基酯，
N-[(6-氯-2-萘基)磺酰基]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}甘氨酸，
6-氯-N-{(3R)-1-[(1R)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺，
5-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-1-苯并呋喃-2-磺酰胺，
(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}乙烯磺酰胺，
5-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-1-苯并噻吩-2-磺酰胺，
6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-1-苯并噻吩-2-磺酰胺，
5-氯-3-甲基-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-1-苯并噻吩-2-磺酰胺，
3-氰基-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}苯磺酰胺，
4-氰基-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}苯磺酰胺，
5-(5-氯-1，3，4-噻二唑-2-基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}噻吩-2-磺酰胺，
5-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}噻吩并[2，3-b]吡啶-2-磺酰胺，
5-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}噻吩并[3，2-b]吡啶-2-磺酰胺，
6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-N-(2-氧代丁基)-1-苯并噻吩-2-磺酰胺，
N2-[(6-氯-1-苯并噻吩-2-基)磺酰基]-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}甘氨酰胺，
5-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-N-(2-氧代丁基)-1-苯并噻吩-2-磺酰胺，
N2-[(5-氯-1-苯并噻吩-2-基)磺酰基]-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}甘氨酰胺，
6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-N-苯基萘-2-磺酰胺，
6-氯-N-(4-氟苯基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺，
6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-N-吡啶-4-基萘-2-磺酰胺，
6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-N-吡啶-3-基萘-2-磺酰胺，
6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-N-噻吩-3-基萘-2-磺酰胺，
N2-[(6-氯-2-萘基)磺酰基]-N2-((3S)-1-{(1S)-2-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-1-甲基-2-氧代乙基}-2-氧代吡咯烷-3-基)甘氨酰胺，
(E)-2-(3-氯-4-羟基苯基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}乙烯磺酰胺，
(E)-2-(4-氯-3-羟基苯基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}乙烯磺酰胺，
6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-N-(2-吗啉-4-基乙基)萘-2-磺酰胺甲酸盐，
6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)萘-2-磺酰胺甲酸盐，
6-氯-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺甲酸盐，
N-[2-([(6-氯-2-萘基)磺酰基]{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}氨基)乙基]乙酰胺，
5-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-1H-吲哚-2-磺酰胺，
6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-1，3-苯并噻唑-2-磺酰胺，
6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-(2-甲基吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺，
(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-甲基-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}乙烯磺酰胺，和
(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-甲基-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}乙烯磺酰胺。
本发明更优选的化合物包括：
6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺，
6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-1-甲基-2-氧代乙基]-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺，
6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-(3-甲基吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺，
6-氯-N-[(3S)-1-((1S)-1-甲基-2-{2-[(甲基磺酰基)甲基]吗啉-4-基}-2-氧代乙基)-2-氧代吡咯烷-3-基]萘-2-磺酰胺，
6-氯-N-((3S)-1-{(1S)-2-[2-(甲氧基甲基)吗啉-4-基]-1-甲基-2-氧代乙基}-2-氧代吡咯烷-3-基)萘-2-磺酰胺，
4-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-氯-2-萘基)磺酰基]氨基}-2-氧代吡咯烷-1-基)丙酰基]-N-甲基吗啉-2-甲酰胺，
4-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-氯-2-萘基)磺酰基]氨基}-2-氧代吡咯烷-1-基)丙酰基]-N-(2-羟基丙基)吗啉-2-甲酰胺，
6-氯-N-((3S)-1-{(1S)-1-甲基-2-氧代-2-[2-(吡咯烷-1-基甲基)吗啉-4-基]乙基}-2-氧代吡咯烷-3-基)萘-2-磺酰胺甲酸盐，
6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-2-(2-{[(2-羟基丙基)氨基]甲基}吗啉-4-基)-1-甲基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺甲酸盐，
6-氯-N-[(3S)-1-((1S)-2-{2-[(二甲基氨基)甲基]吗啉-4-基}-1-甲基-2-氧代乙基)-2-氧代吡咯烷-3-基]萘-2-磺酰胺甲酸盐，
6-氯-N-((3S)-1-{(1S)-1-甲基-2-氧代-2-[2-(哌啶-1-基甲基)吗啉-4-基]乙基}-2-氧代吡咯烷-3-基)萘-2-磺酰胺甲酸盐，
6-氯-N-((3S)-1-{(1S)-2-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-1-甲基-2-氧代乙基}-2-氧代吡咯烷-3-基)萘-2-磺酰胺，
6-氯-N-{(3R)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺，
5’-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-2，2’-联噻吩-5-磺酰胺，
(E)-2-(4-氯苯基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}乙烯磺酰胺，
N2-{[(E)-2-(4-氯苯基)乙烯基]磺酰基}-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}甘氨酰胺，
N2-[(5’-氯-2，2’-联噻吩-5-基)磺酰基]-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}甘氨酰胺，
5’-氯-N-(氰基甲基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-2，2’-联噻吩-5-磺酰胺，
N-[(5’-氯-2，2’-联噻吩-5-基)磺酰基]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}甘氨酸甲酯，
5’-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-N-(2-氧代丁基)-2，2’-联噻吩-5-磺酰胺，
N-[(5’-氯-2，2’-联噻吩-5-基)磺酰基]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}甘氨酸，
(E)-2-(4-氯苯基)-N-(氰基甲基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}乙烯磺酰胺，
(E)-2-(4-氯苯基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-N-(2-氧代丁基)乙烯磺酰胺，
N-{[(E)-2-(4-氯苯基)乙烯基]磺酰基}-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}甘氨酸甲酯，
N-{[(E)-2-(4-氯苯基)乙烯基]磺酰基}-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}甘氨酸，
6-氯-N-(3-呋喃基甲基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺，
6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-N-(吡啶-3-基甲基)萘-2-磺酰胺甲酸盐，
6-氯-N-乙基-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺，
6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-N-(2-氧代丁基)萘-2-磺酰胺甲酸盐，
N-2-[(6-氯-2-萘基)磺酰基]-N-2-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}甘氨酰胺，
6-氯-N-(2-呋喃甲基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺，
6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-N-(1，3-噻唑-2-基甲基)萘-2-磺酰胺，
N2-[(6-氯-2-萘基)磺酰基]-N2-((3S)-1-{(1S)-2-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-1-甲基-2-氧代乙基}-2-氧代吡咯烷-3-基)甘氨酰胺，
6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-N-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲基]萘-2-磺酰胺，
6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-N-(吡啶-2-基甲基)萘-2-磺酰胺甲酸盐，
6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-N-(吡啶-4-基甲基)萘-2-磺酰胺甲酸盐，
6-氯-N-{(3S)-1-[(1R)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺，
6-氯-N-甲基-N-{(3S)-1-[(1R)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺，
6-氯-N-(氰基甲基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺，
6-氯-N-甲基-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺，
6-氯-N-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺，
N2-[(6-氯-2-萘基)磺酰基]-N1-甲基-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}甘氨酰胺，
N-烯丙基-6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺，
N-[(6-氯-2-萘基)磺酰基]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}甘氨酸甲酯，
N-[(6-氯-2-萘基)磺酰基]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}甘氨酸乙酯，
N-[(6-氯-2-萘基)磺酰基]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}甘氨酸叔丁基酯，
N-[(6-氯-2-萘基)磺酰基]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}甘氨酸，
6-氯-N-{(3R)-1-[(1R)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺，
(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}乙烯磺酰胺，
5-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-1-苯并噻吩-2-磺酰胺，
6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-1-苯并噻吩-2-磺酰胺，
5-氯-3-甲基-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-1-苯并噻吩-2-磺酰胺，
5-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}噻吩并[3，2-b]吡啶-2-磺酰胺，
6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-N-(2-氧代丁基)-1-苯并噻吩-2-磺酰胺，
N2-[(6-氯-1-苯并噻吩-2-基)磺酰基]-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}甘氨酰胺，
5-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-N-(2-氧代丁基)-1-苯并噻吩-2-磺酰胺，
N2-[(5-氯-1-苯并噻吩-2-基)磺酰基]-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}甘氨酰胺，
6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-N-苯基萘-2-磺酰胺，
6-氯-N-(4-氟苯基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺，
6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-N-吡啶-4-基萘-2-磺酰胺，
6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-N-吡啶-3-基萘-2-磺酰胺，
6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-N-噻吩-3-基萘-2-磺酰胺，
N2-[(6-氯-2-萘基)磺酰基]-N2-((3S)-1-{(1S)-2-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-1-甲基-2-氧代乙基}-2-氧代吡咯烷-3-基)甘氨酰胺，
(E)-2-(4-氯-3-羟基苯基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}乙烯磺酰胺，
6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-N-(2-吗啉-4-基乙基)萘-2-磺酰胺甲酸盐，
6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)萘-2-磺酰胺甲酸盐，
6-氯-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺甲酸盐，
N-[2-([(6-氯-2-萘基)磺酰基]{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}氨基)乙基]乙酰胺，
5-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-1H-吲哚-2-磺酰胺，
6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-(2-甲基吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺，和
(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-甲基-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}乙烯磺酰胺。
本发明更加优选的化合物包括：
(E)-2-(4-氯苯基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}乙烯磺酰胺，
6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺，
5’-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-2，2’-联噻吩-5-磺酰胺，
N2-{[(E)-2-(4-氯苯基)乙烯基]磺酰基}-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}甘氨酰胺，
N2-[(5’-氯-2，2’-联噻吩-5-基)磺酰基]-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}甘氨酰胺，
5’-氯-N-(氰基甲基)-N-((3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-2，2’-联噻吩-5-磺酰胺，
N-[(5’-氯-2，2’-联噻吩-5-基)磺酰基]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}甘氨酸甲酯，
5’-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-N-(2-氧代丁基)-2，2’-联噻吩-5-磺酰胺，
N-[(5’-氯-2，2’-联噻吩-5-基)磺酰基]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}甘氨酸，
(E)-2-(4-氯苯基)-N-(氰基甲基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}乙烯磺酰胺，
(E)-2-(4-氯苯基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-N-(2-氧代丁基)乙烯磺酰胺，
N-{[(E)-2-(4-氯苯基)乙烯基]磺酰基}-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}甘氨酸甲酯，
6-氯-N-(3-呋喃基甲基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺，
6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-N-(吡啶-3-基甲基)萘-2-磺酰胺甲酸盐，
6-氯-N-乙基-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺，
6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-N-(2-氧代丁基)萘-2-磺酰胺，
N-2-[(6-氯-2-萘基)磺酰基]-N-2-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}甘氨酰胺，
6-氯-N-(2-呋喃甲基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺，
6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-N-(1，3-噻唑-2-基甲基)萘-2-磺酰胺，
N2-[(6-氯-2-萘基)磺酰基]-N2-((3S)-1-{(1S)-2-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-1-甲基-2-氧代乙基}-2-氧代吡咯烷-3-基)甘氨酰胺，
6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-N-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲基]萘-2-磺酰胺，
6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-N-(吡啶-2-基甲基)萘-2-磺酰胺甲酸盐，
6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-N-(吡啶-4-基甲基)萘-2-磺酰胺甲酸盐，
6-氯-N-(氰基甲基)-N-{(3S)-1-[(1R)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺，
6-氯-N-甲基-N-{(3S)-1-[(1R)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺，
6-氯-N-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺，
N-烯丙基-6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺，
N-[(6-氯-2-萘基)磺酰基]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}甘氨酸甲酯，
N-[(6-氯-2-萘基)磺酰基]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}甘氨酸叔丁基酯，
N-[(6-氯-2-萘基)磺酰基]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}甘氨酸，
(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}乙烯磺酰胺，
6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-N-(2-氧代丁基)-1-苯并噻吩-2-磺酰胺，
N2-[(6-氯-1-苯并噻吩-2-基)磺酰基]-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}甘氨酰胺，
N2-[(6-氯-2-萘基)磺酰基]-N2-((3S)-1-{(1S)-2-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-1-甲基-2-氧代乙基}-2-氧代吡咯烷-3-基)甘氨酰胺，
6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-N-(2-吗啉-4-基乙基)萘-2-磺酰胺甲酸盐，
6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)萘-2-磺酰胺甲酸盐，
6-氯-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺甲酸盐，和
N-[2-([(6-氯-2-萘基)磺酰基]{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}氨基)乙基]乙酰胺。
在其它优选方面，本发明的化合物还包括：
6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺，
5’-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-2，2’-联噻吩-5-磺酰胺，
(E)-2-(4-氯苯基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}乙烯磺酰胺，
5’-氯-N-(氰基甲基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-2，2’-联噻吩-5-磺酰胺，
N-[(5’-氯-2，2’-联噻吩-5-基)磺酰基]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}甘氨酸甲酯，
5’-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-N-(2-氧代丁基)-2，2’-联噻吩-5-磺酰胺，
6-氯-N-(3-呋喃基甲基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺，
6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-N-(吡啶-3-基甲基)萘-2-磺酰胺甲酸盐，
6-氯-N-乙基-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺，
N-2-[(6-氯-2-萘基)磺酰基]-N-2-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}甘氨酰胺，
6-氯-N-(2-呋喃甲基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺，
6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-N-(1，3-噻唑-2-基甲基)萘-2-磺酰胺，
6-氯-N-(氰基甲基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺，
6-氯-N-甲基-N-{(3S)-1-[(1R)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺，
N-烯丙基-6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺，
N-[(6-氯-2-萘基)磺酰基]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}甘氨酸甲酯，和
N-[(6-氯-2-萘基)磺酰基]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}甘氨酸。
式(I)或(Ia)化合物是Xa因子抑制剂，因此用于治疗通过给药Xa因子抑制剂易于改善的临床疾病。该疾病包括急性血管疾病，例如冠状动脉血栓形成(例如心肌梗塞和不稳定绞痛)、血栓栓塞、与溶解血栓治疗和经皮腔内冠状动脉成形术(PTCA)急性血管闭合、一过性缺血发作、肺栓塞、深度静脉血栓溶解、末梢动脉闭塞、预防脉管鲁米诺狭窄(再狭窄)和预防与心房纤维性颤动，例如休克有关的血栓栓塞；水肿和PAF传递的炎性疾病，例如成人呼吸休克综合症、败血症性休克和再灌注损害；治疗肺纤维症；治疗肿瘤转移；神经原性疾病，例如帕金森和早老性痴呆；病毒感染；卡-梅综合症；溶血尿毒综合症；关节炎；骨质疏松症；用于身体外血液，例如透析、血液过滤、旁路和血产物贮存的抗凝血剂；和用于植入装置，例如假体、人工瓣膜和为降低血栓形成风险的导管的涂层中的抗凝血剂。
因此，本发明的一个方面提供用于医学治疗，尤其用于改善哺乳动物，包括人的需要Xa因子抑制剂的临床疾病的式(I)或(Ia)化合物或其生理可接受的盐或溶剂化物。
在另一方面，本发明提供治疗和/或预防患有由Xa因子抑制剂易于改善的疾病的哺乳动物，包括人的方法，该方法包括向患者给药有效量的式(I)或(Ia)化合物或其可药用的盐或溶剂化物。
在另一方面，本发明提供式(I)或(Ia)化合物或其可药用的盐或溶剂化物在生产用于治疗和/或预防由Xa因子抑制剂易于改善的疾病的药物中的用途。
易于由Xa因子抑制剂改善的疾病优选选自：冠状动脉血栓形成(例如心肌梗塞和不稳定绞痛)、肺栓塞、深度静脉血栓溶解和预防与心房纤维性颤动，例如休克有关的血栓栓塞。
显然有关治疗包括急性治疗或预防以及已确定的疾病的减轻。
对于治疗中的用途，尽管本发明的化合物可作为原始化学物质给药，但优选活性组分以药物制剂形式存在。
在其它方面，本发明提供药物组合物，其含有至少一种式(I)或(Ia)化合物或其可药用的盐或溶剂化物与可药用的载体和/或赋形剂。从与制剂的其它成分相容和对患者无害的意义上说，载体和/或赋形剂必须是“可接受的”。
因此，本发明还提供药物制剂，其含有至少一种式(I)或(Ia)化合物或其可药用的盐或溶剂化物和可药用的载体和/或赋形剂。从与制剂的其它成分相容和对患者无害的意义上说，载体和/或赋形剂必须是“可接受的”。
在另一方面，本发明提供用于治疗，尤其是用于治疗患有易于由Xa因子抑制剂改善的疾病的人或动物患者的药物组合物，其含有作为活性成分的至少一种式(I)或(Ia)化合物或其可药用的盐或溶剂化物和可药用的载体和/或赋形剂。
本发明还提供制备药物组合物的方法，该方法包括使至少一种式(I)或(Ia)化合物或其可药用的盐或溶剂化物与可药用的载体和/或赋形剂一起混合。
用于本发明用途的化合物可配制适用于口服、口含、肠胃外、局部、直肠或经皮给药或以适合通过吸入或吹入(通过嘴或鼻)给药的形式。
用于口服给药，药物组合物可以采取例如片剂或胶囊的形式，它们通过常规方法用可药用的赋形剂，例如粘合剂(例如预胶凝化的玉米淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮或羟基丙基甲基纤维素)；填料(例如乳糖、微晶纤维素或磷酸氢钙)；润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石或氧化硅)；崩解剂(例如马铃薯淀粉或淀粉乙醇酸钠)或增湿剂(例如月桂基硫酸钠)制备。片剂可用本领域已知的方法包覆。用于口服给药的液体制剂可采取例如溶液、糖浆或悬浮液的形式，或它们可以干产品存在，在使用前用水或其它合适载体构成液体制剂。该液体制剂可通过常规方法用可药用的添加剂，例如悬浮剂(例如山梨糖醇糖浆、纤维素衍生物或氢化可食用脂肪)；乳化剂(例如卵磷脂或阿拉伯树胶)；非水载体(例如杏仁油、油性酯、乙醇或精馏植物油)；和防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲基或丙基酯或山梨酸)制备。如果需要，制剂还可含有缓冲剂盐、调味剂、着色剂或增甜剂。
用于口服给药的制剂可合适地配制以得到活性化合物的可控制释放。
用于口含给药，组合物可以是以常规方法配制的片剂或糖锭形式。
本发明的化合物可配制成通过注射，例如通过快速浓注或连续输液用于肠胃外给药。用于注射的制剂可以单位剂量形式，例如安瓿或添加防腐剂的多剂量容器存在。组合物可采取例如在油性或含水载体中的悬浮液、溶液或乳液形式，并可含有配制助剂，例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。此外，活性成分可以呈粉末形式，它们在使用前用合适的载体，例如无菌无热原水构成制剂。
本发明的化合物可配制成通过吹入或吸入而用于局部给药，用于局部给药的制剂类型的实例包括用于吸入器或吹入器的喷雾剂或气溶胶。
用于外用的粉末可以用任何合适的粉末基质，例如乳糖、滑石或淀粉形成，喷雾组合物可配制成水溶液或悬浮液或气溶胶，它们用合适的推进剂由加压容器中输送。
本发明的化合物还可配制成直肠组合物，例如栓剂或潴溜灌肠剂，例如含有常规栓剂基质，例如可可脂或其它甘油酯。
除上述制剂外，化合物还可配制成长效制剂，该长期作用的制剂可通过植入(皮下、皮内或肌内)或通过肌内注射给药。因此，例如本发明的化合物可用合适的聚合或疏水材料(例如作为在可接受的油中的乳液)或离子交换树脂或作为微溶性衍生物，例如作为微溶性盐配制。
本发明的化合物用于向人体(约70千克体重)给药所建议的剂量是每单位剂量0.1mg-1g，优选1mg-500mg活性成分，以游离碱重量表示。单位剂量可例如每天给药1-4次。剂量将取决于给药途径。显然需要根据患者的年龄和体重以及所治疗的疾病的严重程度对剂量作出常规的变化。剂量还取决于给药途径。给药的精确剂量和途径最终将由治疗的医师或兽医判断。
式(I)或(Ia)化合物还可与其它治疗药物结合使用，因此，在其它方面，本发明提供组合物，其含有式(I)或(Ia)化合物或其可药用的盐或溶剂化物与其它治疗药物。
当式(I)或(Ia)化合物或其可药用的盐或溶剂化物与针对相同疾病的第二种治疗药物结合使用时，每种化合物的剂量不同于化合物单独使用时的剂量。本发明的化合物还可与其它抗血栓形成药物，例如凝血酶抑制剂、血栓烷受体对抗剂、前列腺环素仿制品、磷酸二酯酶抑制剂、纤维蛋白原对抗剂、溶解血栓药物，例如组织plaminogen活化剂和溶栓酶、非甾族消炎药，例如阿斯匹林等结合使用。
为了使用，上述结合可方便地以药物制剂的形式存在，因此含有如上定义的结合与可药用的载体或赋形剂的药物制剂构成本发明的另一方面。该结合的单个组分可依次或同时以单独或结合的药物制剂通过任何方便的途径给药。
在给药是依次时，或者Xa因子抑制剂或者第二种治疗药物可首先给药。当给药是同时时，结合可以相同或不同的药物组合物给药。
当在相同制剂中结合时，显然两种化合物必须是稳定并彼此以及与制剂的其它组分相容。当分别配制时，它们可以任何方便的制剂，以本领域有关这种化合物已知的方式方便地给药。
当式(I)或(Ia)化合物或其可药用的盐或溶剂化物与针对相同疾病的第二种治疗药物结合使用时，每种化合物的剂量可与该化合物单独使用时的剂量不同。合适剂量将容易地本领域技术人员会知道。显然用于治疗所需要的本发明的化合物的数量将根据所治疗的疾病的性质和患者的年龄和症状变化，并最终由治疗的医生或兽医判断。
式(I)或(Ia)化合物和其生理可接受的盐或溶剂化物可通过下面描述的方法制备，所述方法构成本发明的另一方面。在如下描述中，基团如式(I)或(Ia)的化合物中所定义，除非另有说明。
根据本发明的另一方面，其提供了制备式(I)或(Ia)化合物的方法(A)，该方法包括使式(II)化合物与式(III)化合物反应。
Figure A0281540000381
合适的是，反应可在偶合剂，例如1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、HOBt(1-羟基苯并三唑)、碱，例如Et3N(三乙胺)和有机溶剂，例如DCM(二氯甲烷)存在下，合适地在室温下进行。
对本领域技术人员应知道，利用被标准保护基团任选保护的式(I)或(Ia)的其它化合物作为前体，式(I)或(Ia)化合物可通过互变制备。例如，用本领域已知的方法(参见例如March，J.，Advanced Organic Chemistry，John Wiley & Sons)，其中B是-C1-3烷基NH2的式(I)或(Ia)化合物可转化为在杂环上带有另一取代基，例如-C1-3烷基NRbRc的式(I)或(Ia)化合物。
式(II)化合物可通过由式(IV)化合物在标准条件下除去保护基团制备：
其中P1是合适的羧酸保护基团，例如叔丁基。例如，当P1表示叔丁基时，保护基团的除去可通过在酸性条件下，在溶剂，例如DCM中，使用TFA(三氟乙酸)进行。
式(IV)化合物可通过使式(V)化合物与其中P1是如上所述的式(VI)化合物反应制备：
Figure A0281540000391
                    R1-X               (VI)
当X是离去基团，例如卤素，例如溴时，反应合适地在碱，例如LiHMDS(六甲基乙硅烷氨基锂)、碳酸钾或碳酸钠存在下进行。反应优选在合适的有机溶剂，例如THF、DMF中，在-78℃-+50℃，优选-78℃-+20℃的温度下进行。
另外，当X是羟基时，偶合反应使用标准试剂，例如DIAD(偶氮二羧酸二异丙基酯)和n-Bu3P(三正丁基膦)，在溶剂，例如四氢呋喃中，合适地在室温下进行。
式(V)化合物可通过使式(VII)化合物与式(VIII)化合物反应制备：
Figure A0281540000392
其中T是反应基团，例如卤素，例如氯，和P1是如上所述的。反应方便地在碱，例如吡啶存在下，在合适的溶剂，例如DCM中，合适地在室温下进行。
式(VII)化合物由式(IX)化合物可通过在标准条件下除去保护基团制备：
Figure A0281540000401
其中P1是如上所述的，P2表示合适的胺保护基团，例如Cbz(苄氧基羰基)。例如，保护基团可通过在金属催化剂，例如钯/炭存在下，在常压下与氢气反应除去。反应合适地在醇溶剂，例如乙醇中，合适地在室温下进行。
式(IX)化合物可由式(X)化合物通过环化反应制备：
Figure A0281540000402
其中P1和P2是如上所述的，L表示离去基团，例如SMeRX。环闭合可通过在合适的溶剂，例如MeCN(乙腈)中用Dowex 2×8400目OH-1树脂处理进行。此外，环闭合可通过在合适溶剂，例如MeCN中用碳酸钾处理进行。通常R表示烷基或芳烷基，X表示卤素，例如碘或硫酸根。
此外，式(IX)化合物可通过在合适溶剂，例如THF中使式(Xb)化合物：
Figure A0281540000403
其中P1和P3是保护基团，与LiOH反应，随后与DPPA(二苯基磷酰基叠氮化物)、碱，例如Et3N(三乙胺)在合适的溶剂，例如DMF中，合适地在室温-70℃的温度下反应制备。
式(Xb)化合物可通过使式(Xb-1)化合物与式(Xb-2)化合物：
其中L1是离去基团，例如溴，在碱，例如Et3N存在下在合适溶剂，例如MeCN中反应制备。
其中L表示SMeRX的式(X)化合物可通过在合适溶剂，例如丙酮或乙腈中，用RX处理式(XI)化合物制备：
其中P1和P2是如上所述的，RX是能够将SMe部分中的硫转化为锍盐的化合物(例如MeI、苄基碘或Me2SO4)。
式(XI)化合物可通过使式(XII)化合物与式(XIII)化合物反应制备：
反应可合适地在偶合剂，例如1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、HOBt、碱，例如Et3N和有机溶剂，例如DCM存在下，合适地在室温下进行。
本发明还提供了由式(VII)化合物制备式(IV)化合物的另一种方法(B)。根据方法(B)，式(IV)化合物可通过使用合适的选择性还原剂，式(VII)化合物与R1aCHO(其中R1a是无需CH2连接基团直接连接到N的R1)的还原胺化以产生式(XIV)化合物，随后与式(VIII)化合物在碱，例如吡啶存在下，在溶剂，例如DCM中，合适地室温下反应制备：
还原胺化容易地通过在酸，例如乙酸存在下，在溶剂，例如DCM中，合适地在室温下用三乙酰氧基硼氢化钠处理进行。
式(III)、(VI)、(VIII)、(Xb-1)、(Xb-2)、(X)、(XI)、(XII)和(XIII)化合物是已知的化合物和/或可用本领域的熟知方法制备。
上述的各种一般方法可用于在所需化合物的分步形成中的任何阶段引入所需的基团，显然的是，在多步骤方法中这些一般方法可以不同的方式组合。当然应选择在多步骤方法中反应的顺序使得所用反应条件不影响在最终产物中所需的分子中的基团。例如，本领域的技术人员知道，采用合适的保护基团，与基团-R1、-SO2A或式(III)的任一的偶合可以是在式(I)或(Ia)化合物制备方法中的最后步骤。因此，在本发明的另一方面，在式(I)或(Ia)化合物的制备方法中最后步骤可包括通过使式(XV)化合物与式(VI)化合物反应偶合基团R1：
当X是离去基团，例如卤素，例如溴时，反应合适地在碱，例如LiHMDS(六甲基乙硅烷氨基锂)、碳酸钾或碳酸钠存在下进行。反应优选在合适的有机溶剂，例如THF、DMF中，在-78℃-+50℃，优选-78℃-+20℃的温度下进行。
在本发明的另一方面，在式(I)或(Ia)化合物的制备方法中最后的步骤可包括通过使式(XVI)化合物与式(VIII)化合物反应偶合基团-SO2A：
反应在碱，例如吡啶存在下，在合适溶剂，例如DCM中，合适地在室温下容易地进行。
在本发明的另一方面，其中R1是芳基或杂芳基的式(I)化合物可在金属催化剂，例如铜盐，例如乙酸铜(II)存在下，在有机溶剂，例如DCM和碱，例如吡啶存在下，任选在分子筛存在下由式(XV)化合物通过与式(XVII)化合物反应制备：
                        R1-C1    (XVII)
其中C1是合适的偶合基团，例如硼化物[B(OH)2]。
在本发明的另一方面，其中A是-SO2-CH＝CH-芳基、-SO2-CH＝CH-杂芳基、SO2-C(CH3)＝CH-芳基或SO2-C(CH3)＝CH-杂芳基的式(I)化合物可以制备如下：在碱，例如N，N-二异丙基乙胺和合适的溶剂，例如MeCN存在下合适地在室温下由其中R1是氢的式(XVI)化合物通过与式(XVIII)化合物或者与式(XIX)化合物反应：
                T1-SO2-C(R)＝CH2      (XVIII)
                T2-SO2-C(R)-CH2-T2  (XIX)
其中T1和T2分别是反应基团，例如卤素，例如氯，得到其中A是C(R)＝CH2的式(XV)化合物，随后在碱，例如N，N-二异丙基乙胺和合适溶剂，例如二噁烷和合适过渡金属催化剂，例如二(钯)三(二亚苄基丙酮)和合适配位体，例如2-(二叔丁基膦基)联苯，在惰性气氛，例如氮气下，在20-100℃，优选40℃的温度下与式(XX)化合物反应：
                      L-Rh    (XX)
其中Rh是芳基或杂芳基，L是离去基团，例如溴。
在本发明的另一方面，其中A是联芳基的式(I)化合物可通过由其中R1是氢和氨基被任选保护的式(XVI)的化合物，例如作为在标准条件下由还原胺化得到的固体承载的衍生物，与式(XXI)的化合物：
Figure A0281540000441
其中T是反应基团，例如卤素，例如氯和M1是带有合适偶合基团，例如卤素，优选溴或碘的芳基或杂芳基，在合适的溶剂，例如DMF和合适的碱，例如N，N-二异丙基乙胺存在下反应，随后与式(XXII)化合物：
                       M2-C2(XXII)
其中M2是芳基或杂芳基，和C2是合适的偶合基团，例如硼化物[B(OH)2]，在金属催化剂，例如四(三苯基膦)钯(O)、碱，例如碳酸钠，合适的溶剂，例如THF存在下，任选在助溶剂，例如水存在下反应，随后在标准条件下，例如在标准条件下除去任何保护基团制备。
本领域的那些技术人员知道在式(I)或(Ia)化合物或其溶剂化物制备过程中，必需和/或需要保护一个或多个在分子中的敏感基团以防止不需要的副反应。本发明使用的合适保护基团是本领域技术人员已知的，可以常规方式使用。参见，例如“Protective groups in organic synthesis”，T.W.Greene和P.G.M.Wuts(John Wiley & sons 1991)或“ProtectingGroups”，P.J.Kocienski(Georg Thieme Verlag 1994)。合适氨基保护基团的实例包括酰基类型的保护基团(例如甲酰基、三氟乙酰基、乙酰基)、芳香氨基甲酸酯类型保护基团(例如苄氧基羰基(Cbz)和取代Cbz)、脂族氨基甲酸酯保护基团(例如9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)、叔丁氧基羰基(Boc)、异丙氧基羰基、环已氧基羰基)和烷基类型保护基团(例如苄基、三苯甲基、氯代三苯甲基)。合适的氧保护基团的实例可包括例如烷基甲硅烷基，例如三甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基；烷基醚，例如四氢呋喃基或叔丁基；或酯，例如乙酸酯。
用于上述方法的各种中间体化合物，包括，但不限于，式(II)、(IV)、(V)、(VII)、(IX)、(XIV)、(XV)和(XVI)的某些化合物是新的，因此构成本发明的另一个方面。
本发明用所附的实施例进一步举例说明，无论如何不认为实施例限制本发明的范围。
实施例
缩写
Boc       叔丁氧基羰基
Cbz       苄氧基羰基
THF       四氢呋喃
DCM       二氯甲烷
DMF       N，N-二甲基甲酰胺
HOBT      1-羰基苯并三唑
br        宽
m         多重峰
q         四重峰
s         单峰
t         三重峰
d         双重峰
中间体1
N-[(苄氧基)羰基]-L-甲硫氨酰基-L-丙氨酸叔丁基酯
将Z保护的L-蛋氨酸(10g)溶解在DMF(200ml)中，加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-已基碳二亚胺盐酸盐(8.13g)，随后加入HOBT(5.72g)和三乙胺(19.7ml)。混合物搅拌1小时，随后加入L-丙氨酸叔丁基酯(7.7g)，持续搅拌18小时。将混合物减压浓缩，在乙醚和水之间分配。分离的有机相用盐酸(1M)、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，减压浓缩得到标题化合物(11.9g)橙色油状物，它在静置时结晶。
质谱：实验值：MH+411
中间体2
N-[(苄氧基)羰基]-D-甲硫氨酰基-L-丙氨酸叔丁基酯
使用Z保护的D-蛋氨酸、L-丙氨酸叔丁基酯和中间体1所述的制备方法，制备 标题化合物。
质谱：实验值：MH+411
中间体3
N-[(苄氧基)羰基]-D-甲硫氨酰基-D-丙氨酸叔丁基酯
使用Z保护的D-蛋氨酸、D-丙氨酸叔丁基酯和中间体1所述的制备方法，制备 标题化合物。
质谱：实验值：MH+411
中间体4
N-[(苄氧基)羰基]-L-甲硫氨酰基-D-丙酸叔丁基酯
使用Z保护的L-蛋氨酸、D-丙氨酸叔丁基酯和中间体1所述的制备方法，制备 标题化合物。
质谱：实验值：MH+411
中间体5
(2S)-2-((3S)-3-{[(苄氧基)羰基]氨基}-2-氧代吡咯烷-1-基)丙酸叔 丁基酯
中间体1(11.9g)在丙酮(75ml)中的溶液用甲基碘(18ml)处理，在室温下搅拌72小时。随后减压浓缩反应混合物得到橙色固体，并将其溶解在乙腈(200ml)中，加入Dowex(OH-型)树脂(19.42g)，混合物在室温下搅拌18小时。过滤混合物，树脂用乙酸乙酯洗涤。减压浓缩滤液得到黄色油状物，它用BiotageTM色谱法(用环己烷∶乙酸乙酯3∶2洗脱)纯化，得到 标题化合物(2.92g)无色油状物。
质谱：实验值：MH+363
中间体6
(2S)-2-((3R)-3-{[(苄氧基)羰基]氨基}-2-氧代吡咯烷-1-基)丙酸叔 丁基酯
使用中间体2和中间体5所述的方法，制备 标题化合物。
质谱：实验值：MH+363
中间体7
(2R)-2-((3R)-3-{[(苄氧基)羰基]氨基}-2-氧代吡咯烷-1-基)丙酸叔 丁基酯
使用中间体3和中间体5所述的方法，制备 标题化合物。
质谱：实验值：MH+363
中间体8
(2R)-2-((3S)-3-{[(苄氧基)羰基]氨基}-2-氧代吡咯烷-1-基)丙酸叔 丁基酯
使用中间体4和中间体5所述的方法，制备 标题化合物。
质谱：实验值：MH+363
中间体9
(2S)-2-[(3S)-3-氨基-2-氧代吡咯烷-1-基]丙酸叔丁基酯
将(2S)-2-((3S)-3-{[(苄氧基)羰基]氨基}-2-氧代吡咯烷-1-基)丙酸叔丁基酯(2.82g)、10％钯/碳(0.3g)和乙醇(150ml)的混合物在氢气气氛下搅拌18小时。反应混合物用HarboliteTM过滤，滤液减压浓缩得到 标题化 合物(1.8g)浅黄色油状物。
1H NMR(D4MeOH)：δ4.56(1H，q)，3.57(1H，dd)，3.49-3.35(2H，2xm)，2.48-2.39(1H，m)，1.88-1.77(1H，m)，1.47(9H，s)，1.40(3H，d)ppm。
中间体10
(2S)-2-[(3R)-3-氨基-2-氧代吡咯烷-1-基]丙酸叔丁基酯
使用中间体6和用于中间体9所述的方法制备 标题化合物。
1H NMR(D4MeOH)：δ4.60(1H，q)，3.58(1H，dd)，3.46(2H，dt)，3.41-3.33(1H，m)，2.48-2.40(1H，m)，1.82-1.70(1H，m)，1.45(9H，s)，1.40(3H，d)ppm。
中间体11
(2R)-2-[(3R)-3-氨基-2-氧代吡咯烷-1-基]丙酸叔丁基酯
使用中间体7和用于中间体9所述的方法制备 标题化合物。
1H NMR(D4MeOH)：δ4.58(1H，q)，3.75(1H，dd)，3.55-3.41(2H，2xm)，2.50(1H，m)，1.90(1H，m)，1.49(9H，s)，1.42(3H，d)ppm。
中间体12
(2R)-2-[(3S)-3-氨基-2-氧代吡咯烷-1-基]丙酸叔丁基酯
使用中间体8和用于中间体9所述的方法制备 标题化合物。
1H NMR(D4MeOH)：δ4.68(1H，q)，3.78(1H，t)，3.56-3.40(2H，2xm)，2.52(1H，m)，1.89(1H，m)，1.48(9H，s)，1.42(3H，d)ppm。
中间体13
(2S)-2-((3S)-3-{[(苄氧基)羰基]氨基}-2-氧代吡咯烷-1-基)丙酸
将(2S)-2-((3S)-3-{[(苄氧基)羰基]氨基}-2-氧代吡咯烷-1-基)丙酸叔丁基酯(0.5g)溶解在DCM(7ml)中，加入三氟乙酸(4.7ml)。混合物在室温下搅拌4小时，随后减压浓缩得到 标题化合物(0.423g)，无色油状物，在与甲苯共沸后结晶。
质谱：实验值：MH+307。
中间体14
(2S)-2-((3S)-3-{[(6-氯-2-萘基)磺酰基]氨基}-2-氧代吡咯烷-1-基) 丙酸叔丁基酯
将(2S)-2-[(3S)-3-氨基-2-氧代吡咯烷-1-基]丙酸叔丁基酯(1.8g)在DCM(75ml)中的溶液用6-氯萘基磺酰氯1(2.28g)和吡啶(0.705ml)处理，在室温下搅拌72小时。混合物用水洗涤，减压浓缩得到油状物，它用BiotageTM色谱法(用环己烷∶乙酸乙酯3∶1洗脱)纯化，得到 标题化合物(2.31g)，白色固体。
质谱：实验值：MH+453。
中间体15
(2S)-2-((3R)-3-{[(6-氯-2-萘基)磺酰基]氨基}-2-氧代吡咯烷-1-基) 丙酸叔丁基酯
使用中间体10和用于中间体14所述的方法制备 标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ8.45(1H，brs)，7.96-7.83(4H，m)，7.56(1H，dd)，5.41(1H，brs)，4.66(1H，q)，3.73(1H，dt)，3,42-3.34(2H，m)，2.62(1H，m)，2.01(1H，m)，1.38-1.32(12H，s+d)ppm。
中间体16
(2R)-2-((3R)-3-{[(6-氯-2-萘基)磺酰基]氨基}-2-氧代吡咯烷-1-基) 丙酸叔丁基酯
使用中间体11和用于中间体14所述的方法制备 标题化合物。
质谱：实验值：MH+453。
中间体17
(2S)-2-((3S)-3-{[(6-氯-2-萘基)磺酰基]氨基}-2-氧代吡咯烷-1-基) 丙酸
将(2S)-2-((3S)-3-{[(6-氯-2-萘基)磺酰基]氨基}-2-氧代吡咯烷-1-基)丙酸叔丁基酯(0.643g)溶解在DCM(19ml)中，加入三氟乙酸(19ml)。混合物在室温下搅拌2.5小时，随后减压浓缩。加入无水DCM(4ml)，溶液减压浓缩。重复加入DMC和减压浓缩得到 标题化合物(0.56g)，白色泡沫。
质谱：实验值：MH+397。
中间体18
(2S)-2-((3R)-3-{[(6-氯-2-萘基)磺酰基]氨基}-2-氧代吡咯烷-1-基) 丙酸
使用中间体15和用于中间体17所述的方法制备 标题化合物。
质谱：实验值：MH+397。
中间体19
(2R)-2-((3R)-3-{[(6-氯-2-萘基)磺酰基]氨基}-2-氧代吡咯烷-1-基) 丙酸
使用中间体16和用于中间体17所述的方法制备 标题化合物。
质谱：实验值：MH+397。
中间体20
(2R)-2-(3-叠氮基-2-氧代吡咯烷-1-基)丙酸叔丁基酯
向D-丙氨酸叔丁基酯(1.28g)和N，N-二异丙基乙胺(1.22ml)在乙腈(15ml)中的溶液中加入2-叠氮基-4-溴丁酸乙酯(1g)和碘化钠(0.02g)在乙腈(5ml)中的溶液。混合物在60℃加热60小时，随后减压浓缩以得到棕色油状物。将油状物在DMC和水之间分配，分离的有机层再用水洗涤，干燥(硫酸镁)，和减压浓缩残余棕色油状物用BiotageTM色谱法(硅胶，用环己烷∶乙酸乙酯3∶1洗脱)纯化，得到 标题化合物(0.204g)，是两种非对映体的混合物。
T.l.c.(环己烷∶乙酸乙酯，2∶1)Rf0.20。
中间体16和21
(2R)-2-((3R)-3-{[(6-氯-2-萘基)磺酰基]氨基}-2-氧代吡咯烷-1-基) 丙酸叔丁基酯(1)
(2R)-2-((3S)-3-{[(6-氯-2-萘基)磺酰基]氨基}-2-氧代吡咯烷-1-基) 丙酸叔丁基酯(2)
将(2R)-2-(3-叠氮基-2-氧代吡咯烷-1-基)丙酸叔丁基酯(0.204g)、10％钯/碳(0.02g)和乙醇(10ml)的混合物在氢气气氛下搅拌5小时。反应混合物用HarboliteTM过滤，滤液减压浓缩得到黄色油状物。将在DCM(10ml)中的油状物(0.150g)用6-氯萘基磺酰氯1(0.188g)和吡啶(0.058ml)处理，在室温下搅拌72小时。混合物用水洗涤，减压浓缩得到油状物，它用BiotageTM色谱法(用环己烷∶乙酸乙酯2∶1洗脱)纯化，得到 标题化合物[(1)-0.067g和(2)-0.060g]，均为白色固体。
(1)质谱：实验值：MH+453，
(2)质谱：实验值：MH+453。
中间体22
(2S)-2-{(3S)-3-[[(6-氯-2-萘基)磺酰基](2-氧代丁基)氨基]-2-氧 代吡咯烷-1-基}丙酸叔丁基酯
将(2S)-2-((3S)-3-{[(6-氯-2-萘基)磺酰基]氨基}-2-氧代吡咯烷-1-基)丙酸叔丁基酯(0.07g)在THF(2ml)中的溶液在氮气气氛下冷却到-78℃，用双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(在THF中的1.0M溶液，0.186ml)和1-溴-2-丁酸(0.08ml)处理。使得到的溶液达到室温，再搅拌72小时。加入甲醇(1ml)，将得到的溶液减压浓缩。残余物用SPE(硅胶，用环己烷∶乙酸乙酯10∶1、5∶1、3∶1、2∶1、1∶1、1∶2、1∶3、1∶5，乙酸乙酯和甲醇∶乙酸乙酯1∶9洗脱)得到 标题化合物(0.07g)，胶状物。
质谱：实验值：MH+253。
使用其它商业销售的烷基卤类似制备的是：
中间体23
(2S)-2-((3S)-3-{(2-氨基-2-氧代乙基)[(6-氯-2-萘基)磺酰基]氨 基}-2-氧代吡咯烷-1-基)丙酸叔丁基酯
质谱：实验值：MH+510。
中间体24
(2R)-2-{(3S)-3-[[(6-氯-2-萘基)磺酰基](甲基)氨基]-2-氧代吡咯 烷-1-基}丙酸叔丁基酯
使用中间体21和甲苯磺酸甲酯和用于中间体22所述的合成方法制备标题化合物。
质谱：实验值：MH+467。
中间体25
(2S)-2-{(3S)-3-[[(6-氯-2-萘基)磺酰基](2-氧代丁基)氨基]-2-氧 代吡咯烷-1-基}丙酸
将(2S)-2-{(3S)-3-[[(6-氯-2-萘基)磺酰基](2-氧代丁基)氨基]-2-氧代吡咯烷-1-基}丙酸叔丁基酯(0.07g)溶解在DCM(2ml)中，加入三氟乙酸(2ml)。混合物在室温下搅拌1.5小时，随后在水和DCM之间分配。分离出有机层，干燥(硫酸镁)，减压浓缩得到 标题化合物(0.063g)，橙色胶状物。
质谱：实验值：MH+467。
中间体26
(2S)-2-((3S)-3-{(2-氨基-2-氧代乙基)[(6-氯-2-萘基)磺酰基]氨 基}-2-氧代吡咯烷-1-基)丙酸
使用中间体23和用于中间体25所述的类似化学方法制备 标题化合物。
质谱：实验值：MH+454。
中间体27
(2R)-2-{(3S)-3-[[(6-氯-2-萘基)磺酰基](甲基)氨基]-2-氧代吡咯 烷-1-基}丙酸
使用中间体24和用于中间体25所述的类似化学方法制备 标题化合物。
质谱：实验值：MH+411。
中间体28
(2S)-2-((3S)-3-{[(6-氯-2-萘基)磺酰基]氨基}-2-氧代吡咯烷-1-基) 丙酸
使用中间体21和用于中间体13所述的方法，类似地制备 标题化合物。
质谱：实验值：MH+397。
中间体29
(2S)-2-{(3S)-3-[[(6-氯-2-萘基)磺酰基](2-呋喃基甲基)氨基]-2- 氧代吡咯烷-1-基}丙酸叔丁基酯
将(2S)-2-((3S)-3-{[(6-氯-2-萘基)磺酰基]氨基}-2-氧代吡咯烷-1-基)丙酸叔丁基酯(0.07g)在THF(0.5ml)中的溶液用偶氮基二羧酸二异丙基酯(0.06ml)、3-糠醇(0.030g)和三丁基膦(0.075ml)处理，在室温下振荡18小时。混合物减压浓缩，残余物用BiotageTM色谱法(用环己烷∶乙酸乙酯3∶1洗脱)得到标题化合物(0.015g)，无色胶状物。
质谱：实验值：MH+533。
使用类似化学方法，但选择合适的原料制备如下化合物：
中间体30
(2S)-2-{(3S)-3-[[(6-氯-2-萘基)磺酰基](1，3-噻唑-2-基甲基)氨 基]-2-氧代吡咯烷-1-基}丙酸叔丁基酯
质谱：实验值：MH+550。
中间体31
(2S)-2-{(3S)-3-[[(6-氯-2-萘基)磺酰基](1，3-噻唑-2-基甲基)氨 基]-2-氧代吡咯烷-1-基}丙酸
将(2S)-2-{(3S)-3-[[(6-氯-2-萘基)磺酰基](1，3-噻唑-2-基甲基)氨基]-2-氧代吡咯烷-1-基}丙酸叔丁基酯(0.03g)在DCM(1ml)中的溶液，用三氟乙酸(1ml)处理，在室温下搅拌1小时。随后减压浓缩溶液得到 标题化合 物(0.019g)，无色固体。
质谱：实验值：MH+494。
使用类似化学方法，但选择合适的原料，制备如下化合物：
中间体32
(2S)-2-{(3S)-3-[ [(6-氯-2-萘基)磺酰基](2-呋喃基甲基)氨基]-2- 氧代吡咯烷-1-基}丙酸与(2S)-2-((3S)-3-{[(6-氯-2-萘基)磺酰基]氨 基}-2-氧代吡咯烷-1-基)丙酸的混合物(56∶44)
质谱：实验值：MH+478
中间体33
5-氯-2-[{{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-3-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代 吡咯烷-3-基}氨基)磺酰基]-1H-吲哚-1-羧酸叔丁基酯
将1-叔丁氧基羰基-5-氯吲哚(0.1g)在氮气气氛下溶解在无水THF(2ml)中，冷却到-78℃，在10分钟内滴加正丁基锂(在己烷中1.6M，0.273ml)。在-78℃搅拌45分钟后，将二氧化硫气体鼓泡通过反应混合物5分钟。使反应混合物在2小时内达到室温，减压浓缩得到灰白色固体。该固体重新悬浮在无水DCM(2ml)中，用N-氯琥珀酰亚胺(0.0584g)处理。混合物随后在室温下搅拌1小时，过滤除去任何残余的白色固体。一半滤液用吡啶(0.017ml)和中间体40(0.022g)处理。在密封容器中反应混合物在40℃下搅拌5小时，随后在30℃下搅拌72小时。反应混合物用水洗涤，分离出有机相，干燥(硫酸镁)，在氮气气流下蒸发得到残余物，它用质谱检测的制备h.p.f.c.纯化得到 标题化合物(0.011g)，无色玻璃状物。
质谱：实验值：MH+555。
中间体34
N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷 -3-基}乙烯磺酰胺
在0℃，2分钟内将2-氯乙磺酰氯(0.284ml)滴加到中间体40(0.436g)和N，N-二-异丙基乙胺(0.938ml)在无水乙腈(6ml)中的混合物中。使混合物达到室温，搅拌3天，随后用水中止反应，减压浓缩得到棕色残余物。残余物在乙酸乙酯和水之间分配，干燥(硫酸镁)合并的有机萃取物，减压浓缩得到棕色泡沫，它用SPE(硅胶，用乙酸乙酯∶环己烷1∶1，乙酸乙酯，和乙酸乙酯∶甲醇19∶1洗脱)纯化得到 标题化合物(0.227g)，透明膜。
质谱：实验值：MH+332
中间体35
(2S)-2-((3S)-3-{[(5′-氯-2，2′-联噻吩-5-基)磺酰基]氨基}-2-氧代 吡咯烷-1-基)丙酸叔丁基酯
将(2S)-2-[(3S)-3-氨基-2-氧代吡咯烷-1-基]丙酸叔丁基酯(0.337g)在乙腈(20ml)中的溶液用三乙胺(0.41ml)和5′-氯-2，2′-联噻吩-5-磺酰氯2(0.372g)处理，在室温下搅拌17小时。混合物减压浓缩，残余物使用SPE(氨基丙基(aminopropyl)，用甲醇洗脱)纯化，得到 标题化合物(0.651g)，棕色油状物。
质谱：实验值：MH+491
使用类似化学方法和中间体9制备如下化合物：
中间体36
(2S)-2-[(3S)-3-({[(E)-2-(4-氯苯基)乙烯基]磺酰基}氨基)-2-氧代 吡咯烷-1-基]丙酸叔丁基酯
质谱：实验值：MH+429。
中间体37
(2S)-2-[(3S)-3-{(2-氨基-2-氧代乙基)[(E)-2-(4-氯苯基)乙烯基] 磺酰基}氨基]-2-氧代吡咯烷-1-基]丙酸叔丁基酯
使用中间体36和用于中间体22所述的合成方法，类似地制备 标题化 合物。
质谱：实验值：MH+487。
中间体38
(2S)-2-((3S)-3-{(2-氨基-2-氧代乙基){[(5′-氯-2，2′-联噻吩-5- 基)-磺酰基]氨基}-2-氧代吡咯烷-1-基}丙酸
使用中间体35，和用于中间体22所述的合成方法，类似地制备 标题化 合物。
质谱：实验值：MH+548
中间体39
(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3- 基氨基甲酸苄酯
将(2S)-2-((3S)-3-{[(苄氧基)羰基]氨基}-2-氧代吡咯烷-1-基)丙酸(84.5g)溶解在DMF(2L)中，加入O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(161g)，随后加入N，N-二异丙基乙基胺(92ml)和吗啉(46ml)。混合物在氮气下搅拌2.5小时，加入饱和氯化铵水溶液。混合物搅拌15分钟，随后在水和乙酸乙酯之间分配。分离出的有机相用氯化锂(10％按重量计)洗涤，随后用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。干燥(硫酸钠)有机层，减压浓缩得到 标题化合物(65g)，黄色固体。
质谱：实验值：MH+376
中间体40
(3S)-3-氨基-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]吡咯烷-2- 酮
将(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基氨基甲酸苄酯(20g)，10％钯/碳(2g)和乙醇(1.3L)的混合物在氢气下搅拌16小时。反应混合物通过CeliteTM过滤，滤液减压浓缩得到 标题化合 物(12.3g)，浅白色油状物。
1H NMR(D4MeOH)：δ65.05(1H，dd)，3.59(9H，m)，3.37(2H，m)，2.42(1H，m)，1.75(1H，m)，1.30(3H，d)ppm。
中间体41
(2S)-2-((3S)-3-{[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-甲基]氨基}-2-氧代吡 咯烷-1-基)丙酸叔丁基酯
2-甲基-1，3-噻唑-4-甲醛(0.028g)在DCM(2ml)中的溶液用中间体9(0.05g)，随后用(0.013ml)和四甲基铵三乙酰氧基硼氢化物(0.116g)处理，得到的混合物在室温下搅拌66小时。反应混合物在水和DCM之间分配，分离出有机层，干燥(硫酸镁)，减压浓缩得到 标题化合物(0.07g)，油状物。
质谱：实验值：MH+340
使用类似化学方法，但选择合适的原料，制备如下化合物：
中间体42
(2S)-2-{(3S)-2-氧代-3-[(吡啶-4-基甲基)氨基]吡咯烷-1-基}丙酸 叔丁基酯
质谱：实验值：MH+320
中间体43
(2S)-2-{(3S)-2-氧代-3-[(吡啶-2-基甲基)氨基]吡咯烷-1-基}丙酸 叔丁基酯
质谱：实验值：MH+320
中间体44
(2S)-2-((3S)-3-{[(6-氯-2-萘基)磺酰基][(2-甲基-1，3-噻唑-4-基) 甲基]氨基}-2-氧代吡咯烷-l-基)丙酸叔丁基酯
使用中间体41和用于中间体14所述的合成方法，类似地制备 标题化 合物。
质谱：实验值：MH+564
中间体45
(2S)-2-{(3S)-3-[[(6-氯-2-萘基)磺酰基](吡啶-4-基甲基)氨基]-2- 氧代吡咯烷-1-基}丙酸叔丁基酯
使用中间体42和用于中间体14所述的合成方法，类似地制备 标题化 合物。
质谱：实验值：MH+544
中间体46
(2S)-2-{(3S)-3-[[(6-氯-2-萘基)磺酰基][(吡啶-2-基甲基)氨 基]-2-氧代吡咯烷-1-基]丙酸叔丁基酯
使用中间体43和用于中间体14所述的合成方法，类似地制备 标题化 合物。
质谱：实验值：MH+544
中间体47
(2S)-2-((3S)-3-{[(6-氯-2-萘基)磺酰基][(2-甲基-1，3-噻唑-4-基) 甲基]氨基}-2-氧代吡咯烷-1-基)丙酸
使用中间体44和用于中间体13所述的合成方法，类似地制备 标题化 合物。
质谱：实验值：MH+508
中间体48
(2S)-2-{(3S)-3-[[(6-氯-2-萘基)磺酰基](吡啶-4-基甲基)氨基]-2- 氧代吡咯烷-1-基}丙酸盐酸盐
使用中间体45和用于中间体13所述的合成方法，类似地制备 标题化 合物。
质谱：实验值：MH+488
中间体49
(2S)-2-{(3S)-3-[[(6-氯-2-萘基)磺酰基](吡啶-2-基甲基)氨基]-2- 氧代吡咯烷-1-基}丙酸盐酸盐
使用中间体46和用于中间体13所述的合成方法，类似地制备 标题化 合物。
质谱：实验值：MH+488
中间体50
5-氯-1-苯并呋喃
向5-氯-1-苯并呋喃-2-羧酸(0.2g)在1-甲基-2-吡咯烷酮(2ml)中的溶液中加入铜颗粒(0.2g)。将反应混合物在微波炉中在250℃加热3.5分钟。将反应容器冷却到室温，混合物与4种其它类似混合物混合，混合的混合物在水和乙醚之间分配。有机层用水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，减压浓缩得到 标题化合物(0.65g)，黄色油状物。
气相色谱法电子-离子化光谱：实验值：M+152，Rt 5.72min。
中间体51
5-氯-1-苯并呋喃-2-磺酰氯
在5分钟内将正丁基锂(1.6M，己烷中，0.045ml)加入冷却的(-78℃)中间体50(0.11g)在无水THF(5ml)中的溶液中。反应混合物再搅拌5分钟，温热到-45℃，搅拌40分钟。混合物冷却到-70℃，将二氧化硫气体鼓泡通过容器7分钟。使溶液在45分钟内温热到室温，随后减压浓缩得到黄色胶状物。向胶状物在无水DCM(4ml)中的悬浮液中加入N-氯琥珀酰亚胺(0.118g)，混合物在室温下搅拌75分钟。过滤溶液，滤液减压浓缩得到 标 题化合物(0.093g)，黄色固体。
质谱：实验值：MH+260
中间体52
2-氯-4-乙烯基苯酚
在-78℃氮气气氛下，向甲基三苯基溴化鏻(0.23g)在无水THF(5ml)中的浆状物中在2分钟内滴加正丁基锂(1.6M，在己烷中，0.37ml)。使混合物温热到0℃，搅拌20分钟，冷却到-78℃，加入3-氯-4-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]苯甲醛*(0.134g)在无水THF(5ml)中的溶液。使反应混合物达到室温过夜，用饱和氯化铵水溶液猝灭。得到的混合物用乙醚萃取，混合的有机萃取物减压浓缩。残余物用SPE(硅胶，用环己烷，随后用5％-25％乙酸乙酯∶环己烷洗脱)得到 标题化合物(0.049g)，油状物。
H.p.l.c.(1)Rt 3.26min
*Boukouvalas，J；Maltais，F；Lachance，N.，TetrahedronLett.(1994)，35(43)，7897-900。
中间体53
叔丁基(2-氯-4-乙烯基苯氧基)二苯基硅烷
中间体52(0.038g)，咪唑(0.042g)和叔丁基二苯基甲硅烷基氯(0.083ml)的混合物在无水DMF(0.5ml)中在室温在氮气气氛下搅拌20小时。混合物用水猝灭，用乙醚萃取，干燥(硫酸镁)，过滤和减压浓缩。得到的油状物用SPE(硅胶，用环己烷，随后用5％-20％乙酸乙酯∶环己烷洗脱)纯化得到 标题化合物(0.102g)，油状物。
H.p.l.c.(1)Rt4.71min。
中间体54
3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-氯苯甲醛
将4-氯-3-羟基-苯甲醛*(0.354g)，4-N，N-二甲基氨基吡啶(0.028g)，叔丁基二甲基甲硅烷基氯(0.409g)和三乙胺(0.473ml)在DCM(15ml)中的混合物在室温下氮气气氛中搅拌19小时。混合物用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭，用乙醚萃取。减压浓缩合并的有机萃取物得到油状物，它用SPE(硅胶，用环己烷，随后用10％-30％乙酸乙酯∶环己烷洗脱)纯化得到 标题化合物(0.42g)，油状物。
H.p.l.c.(1)Rt4.11min
*Kelley，J；Linn，J；Selway，J.W.T.，J.Med.Chem.(1989)，32(8)，1757-63。
中间体55
(E)-2-(3-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-4-氯苯 基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷 -3-基}乙烯磺酰胺
在0℃氮气气氛下将磺酰氯(0.103ml)在5分钟内滴加到DMF(0.116ml)中，使混合物达到室温，搅拌30分钟。一次加入在环己烷(0.2ml)中的中间体57(0.293g)，得到的混合物在90℃加热6小时。将冷却的混合物倾倒在碎冰中，用乙醚萃取，干燥(硫酸钠)，减压浓缩。该粗磺酰氯用在无水DCM(5ml)中的中间体40(0.134g)，4-二甲基氨基吡啶(0.0068g)，N，N′-二异丙基乙胺(0.192ml)处理，在氮气气氛及室温下搅拌3天后，减压浓缩混合物。得到的溶液用水洗涤，通过疏水玻璃料过滤。减压浓缩滤液得到油状物，用SPE(硅胶，用环己烷∶乙酸乙酯19∶1，随后用10∶1洗脱)，随后质量控制制备性h.p.i.c.纯化得到 标题化合物(0.0078g)，无色胶状物。
质谱：实验值：MH+696
中间体56
2-氯-5-乙烯基苯酚
使用中间体54和用于中间体52所述的合成方法制备 标题化合物。
H.p.l.c.(1)Rt3.22min
中间体57
叔丁基(2-氯-5-乙烯基苯氧基)二苯基硅烷
使用中间体56和用于中间体53所述的合成方法制备 标题化合物。
H.p.l.c.(1)Rt4.68min
中间体58
(3S)-3-{[(6-氯-1，3-苯并噻唑-2-基)硫代]氨基}-1-[(1S)-1-甲基 -2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]吡咯烷-2-酮
在氮气气氛下将N-氯琥珀酰亚胺(0.37g)加入在DCM(15ml)中的4-氯-2-巯基苯并噻唑(0.5g)中，在室温下搅拌3小时。加入中间体40(0.569g)和三乙胺(1.04ml)在无水DCM(5ml)中的溶液，得到的混合物在室温氮气中搅拌2小时。过滤溶液，滤液用DCM稀释。有机溶液用水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)和减压浓缩。残余物用SPE(硅胶，用环己烷∶乙酸乙酯1∶1，增加极性到乙酸乙酯∶甲醇19∶1洗脱)得到 标题化合物(0.3g)，白色油状物。
质谱：实验值：MH+441
中间体59
5-氯噻吩并[2，3-b]吡啶-2-磺酰氯
在15分钟内将正丁基锂(1.6M，己烷中，0.37ml)加入冷却(-78℃)的5-氯噻吩并[2，3-b]吡啶*(0.100g)在无水THF(5ml)中的溶液中，反应物再搅拌5分钟，温热到-45℃，搅拌40分钟。将混合物冷却至-70℃，二氧化硫气体鼓泡通过容器10分钟。在45分钟内使反应物达到室温，随后减压浓缩。将残余物溶解在无水DCM(5ml)中，用N-氯琥珀酰亚胺(0.097g)处理，在室温下搅拌75分钟。过滤溶液，滤液减压浓缩得到 标题化合物(0.198g)，黄色固体。
质谱：实验值：MH+277，用二甲胺猝灭的质谱样品
*Klemm.L.H.等，J.Heterocycl.Chem.(1968)，5(6)，773-8。
中间体60
5-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-2-磺酰氯
将5-氯噻吩并[3，2-b]吡啶*(0.2g)在氮气氛下溶解在无水THF(10ml)中，冷却到-78℃，在10分钟内加入正丁基锂(1.6M，己烷中，0.780ml)，混合物再搅拌5分钟。将混合物温热到-50℃，搅拌55分钟。将反应物冷却到-70℃，将二氧化硫气体鼓泡通过反应物10分钟。使反应物温热至室温，减压浓缩得到黄色残余物，将其重新悬浮在无水DCM(6ml)中，用N-氯琥珀酰亚胺(0.189g)处理。混合物在室温下搅拌2小时，过滤除去任何残余的固体。滤液减压浓缩得到标题化合物(0.153g)，白色固体。
质谱：实验值：MH+277，用二甲胺猝灭的质谱样品
*Barker.J.N，等，J.Chem.Res.(1984)，(3)，771-795。
实施例1
6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡 咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺
向(2S)-2-((3S)-3-{[(6-氯-2-萘基)磺酰基]氨基}-2-氧代吡咯烷-1-基)丙酸[中间体17](0.105g)在DCM(10ml)中的溶液中加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.152g)，HOBT(0.107g)和三乙胺(0.222ml)，混合物在室温下搅拌30分钟。加入吗啉(0.07ml)，得到的混合物在室温下搅拌16小时。混合物在DCM和水之间分配，水层用DCM再次萃取，合并，干燥(硫酸镁)的有机萃取物减压浓缩。残余物用SPE(硅胶，用环己烷∶乙酸乙酯5∶1和乙酸乙酯洗脱)纯化得到 标题化合物(0.1g)，白色固体。
质谱：实验值：MH+466
H.p.l.c.(1)Rt3.13min
1H NMR(D4MeOH)：δ8.54(1H，br.s)，8.08-7.96(4H，m)，7.63(1H，dd)，5.00(1H，q)，4.18(1H，dd)，3.69-3.46(9H，m)，3.31-3.29(1H，m)，2.27(1H，m)，1.77(1H，m)，1.26(3H，d)ppm。
使用类似化学方法，但选择合适的原料制备如下化合物：
实施例2
6-氯-N-{(3S)-1-f(1S)-2-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-1-甲基-2-氧代乙 基}-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺
质谱：实验值：MH+494
H.p.l.c.(1)Rt3.16min。
实施例3
6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-(3-甲基吗啉-4-基)-2-氧代乙 基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺
质谱：实验值：MH+480
H.p.l.c.(1)Rt3.23min。
实施例4
6-氯-N-((3S)-1-{(1S)-1-甲基-2-氧代-2-[3-(吡咯烷-1-基羰基)吗 啉-4-基]乙基}-2-氧代吡咯烷-3-基)萘-2-磺酰胺
质谱：实验值：MH+563
H.p.l.c.(1)Rt3.08min。
实施例5
6-氯-N-[(3S)-1-((1S)-1-甲基-2-{2-[(甲基磺酰基)甲基]吗啉-4- 基}-2-氧代乙基)-2-氧代吡咯烷-3-基]萘-2-磺酰胺
质谱：实验值：MH+558
H.p.l.c.(1)Rt3.17min。
实施例6
6-氯-N-((3S)-1-{(1 S)-2-[2-(甲氧基甲基)吗啉-4-基]-1-甲基-2-氧 代乙基}-氧代吗啉-3-基)萘-2-磺酰胺
质谱：实验值：MH+510
H.p.l.c.(1)Rt3.02min。
实施例7和实施例8
4-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-氯-2-萘基)磺酰基]氨基}-2-氧代吡咯烷 -1-基)丙酰基]-N甲基吗啉-2-甲酰胺[异构体1和异构体2]
异构体1
质谱：实验值：MH+523
H.p.l.c.(1)Rt2.93min
异构体2
质谱：实验值：MH+523
H.p.l.c.(1)Rt2.96min。
实施例9
6-氯-N-((3S)-1-{(1S)-1-甲基-2-氧代-2-[2-(吡咯烷-1-基羰基)吗 啉-4-基]乙基}-2-氧代吡咯烷-3-基)萘-2-磺酰胺
质谱：实验值：MH+563
H.p.l.c.(1)Rt3.04min。
实施例10
4-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-氯-2-萘基)磺酰基]氨基}-2-氧代吡咯烷 -1-基)丙酰基]-N，N-二甲基吗啉-2-甲酰胺
质谱：实验值：MH+537
H.p.l.c.(1)Rt2.96min。
实施例11，实施例12和实施例13
4-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-氯-2-萘基)磺酰基]氨基}-2-氧代吡咯烷 -1-基)丙酰基]-N-(2-羟基丙基)吗啉-2-甲酰胺[异构体1、异构体2和异构 体3]
异构体1
质谱：实验值：MH+567
H.p.l.c.(1)Rt2.92min
异构体2
质谱：实验值：MH+567
H.p.l.c.(1)Rt2.91min
异构体3
质谱：实验值：MH+567
H.p.l.c.(1)Rt2.92min。
实施例14
4-[(2S)-2-((3S)-3-{[(6-氯-2-萘基)磺酰基]氨基}-2-氧代吡咯烷 -1-基)丙酰基]-N，N-二异丙基吗啉-2-甲酰胺
质谱：实验值：MH+593
H.p.l.c.(1)Rt3.4min。
实施例15
6-氯-N-((3S)-1-{(1S)-1-甲基-2-氧代-2-[2-(哌啶-1-基羰基)吗啉 -4-基]乙基}-2-氧代吡咯烷-3-基)萘-2-磺酰胺
质谱：实验值：MH+577
H.p.l.c.(1)Rt3.21min。
实施例16
6-氯-N-[(3S)-1-((1S)-1-甲基-2-{2-[(甲基氨基)甲基]吗啉-4- 基}-2-氧代乙基)-2-氧代吡咯烷-3-基]萘-2-磺酰胺甲酸盐
质谱：实验值：MH+509
H.p.l.c.(1)Rt2.58min。
实施例17
6-氯-N-((3S)-1-{(1S)-1-甲基-2-氧代-2-[2-(吡咯烷-1-基甲基)吗 啉-4-基]乙基}-2-氧代吡咯烷-3-基)萘-2-磺酰胺甲酸盐
质谱：实验值：MH+549
H.p.l.c.(1)Rt2.58min。
实施例18
6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-2-(2-{[(2-羟基丙基)氨基]甲基}吗啉-4- 基)-1-甲基-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺甲酸盐
质谱：实验值：MH+553
H.p.l.c.(1)Rt2.55min。
实施例19和实施例20
6-氯-N-[(3S)-1-((1S)-2-{2-[(二甲基氨基)甲基]吗啉-4-基}-1-甲 基-2-氧代乙基)-2-氧代吡咯烷-3-基)萘-2-磺酰胺甲酸盐[异构体1和异构 体2]
异构体1
质谱：实验值：MH+523
H.p.l.c.(1)Rt2.54min
异构体2
质谱：实验值：MH+523
H.p.l.c.(1)Rt2.55min。
实施例21
6-氯-N-[(3S)-1-((1S)-2-{2-[(二异丙基氨基)甲基]吗啉-4-基}-1- 甲基-2-氧代乙基)-2-氧代吡咯烷-3-基]萘-2-磺酰胺甲酸盐
质谱：实验值：MH+579
H.p.l.c.(1)Rt2.67min。
实施例22
6-氯-N-((3S)-1-{(1S)-1-甲基-2-氧代-2-[2-(哌啶-1-基甲基)吗啉 -4-基]乙基}-2-氧代吡咯烷-3-基)萘-2-磺酰胺甲酸盐
质谱：实验值：MH+563
H.p.l.c.(1)Rt2.62min。
实施例23
6-氯-N-((3S)-1-{(1S)-2-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-1-甲基 -2-氧代乙基}-2-氧代吡咯烷-3-基)萘-2-磺酰胺
质谱：实验值：MH+494
H.p.l.c.(1)Rt3.15min。
实施例24
6-氯-N-{(3R)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡 咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺
质谱：实验值：MH+466
H.p.l.c.(1)Rt2.96min。
实施例25
5′-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代 吡咯烷-3-基}-2，2′-联噻吩-5-磺酰胺
将(2S)-2-((3S)-3-{[(5′-氯-2，2′-联噻吩-5-基)磺酰基]氨基}-2-氧代吡咯烷-1-基)丙酸叔丁基酯[中间体35](0.217g)溶解在DCM(2ml)中，用三氟乙酸(2ml)处理，在室温下搅拌2小时。混合物随后减压浓缩得到油状物，它随后溶解在DCM(5ml)中，用1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.256g)，HOBT(0.184g)和三乙胺(0.375ml)处理。在溶液在室温下搅拌30分钟后，加入吗啉(0.117ml)，得到的混合物再搅拌20小时。混合物减压浓缩，残余物在DCM和水之间分配。有机组分用水和盐水洗涤，减压浓缩。残余物用SPE(硅胶，用环己烷；环己烷∶乙酸乙酯4∶1，1∶1，1∶4；乙酸乙酯；甲醇∶乙酸乙酯1∶10；甲醇洗脱)得到 标题化合 物(0.078g)，白色固体。
质谱：实验值：MH+504
H.p.l.c.(1)Rt3.17min
1H NMR(D4MeOH)：δ7.61(1H，d)，7.23(1H，d)，7.22(1H，d)，7.03(1H，d)，5.04(1H，q)，4.21(1H，dd)，3.69-3.46(9H，m)，3.39-3.35(1H，m)，2.39(1H，m)，1.86(1H，m)，1.30(3H，d)ppm。
实施例26
(E)-2-(4-氯苯基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙 基]-2-氧代吡咯烷-3-基}乙烯磺酰胺
使用中间体36和用于实施例25所述的合成方法，类似地制备 标题化 合物。
质谱：实验值：MH+442
H.p.l.c.(1)Rt2.86min
1H NMR(CDCl3)：δ7.46(1H，d)，7.44(2H，d)，7.38(2H，d)，6.89(1H，d)，5.35(1H，br.d)，5.05(1H，q)，4.00(1H，m)，3.69-3.48(9H，m)，3.35(1H，m)，2.62(1H，m)，2.06(1H，m)，1.33(3H，d)ppm。
实施例27
N2-{[(E)-2-(4-氯苯基)乙烯基]磺酰基}-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基 -2-吗啉-4-基-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}甘氨酰胺
使用中间体37和用于实施例25所述的合成方法，类似地制备 标题化 合物。
质谱：实验值：MH+499
H.p.l.c.(1)Rt2.81min。
实施例28
N2-[(5′-氯-2，2′-联噻吩-5-基)磺酰基]-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基 -2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}甘氨酰胺
使用中间体38和用于实施例2 5所述的合成方法，类似地制备 标题化 合物。
质谱：实验值：MH+561
H.p.l.c.(1)Rt2.96min。
实施例29
5′-氯-N-(氰基甲基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代 乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基]-2，2′-联噻吩-5-磺酰胺
使用实施例25化合物和用于实施例50所述的合成方法，类似地制备标题化合物。
质谱：实验值：MH+543
H.p.l.c.(1)Rt3.34min
使用类似化学方法，但选择合适的原料，制备如下化合物：
实施例30
N-[(5′-氯-2，2′-联噻吩-5-基)磺酰基]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2- 吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}甘氨酸甲酯
质谱：实验值：MH+576
H.p.l.c.(1)Rt3.34min。
实施例31
5′-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代 吡咯烷-3-基}-N-(2-氧代丁基)-2，2′-联噻吩-5-磺酰胺
质谱：实验值：MH+574
H.p.l.c.(1)Rt3.4min。
实施例32
N-[(5′-氯-2，2′-联噻吩-5-基)磺酰基]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2- 吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基]甘氨酸
使用标准碱性水解条件，由实施例30化合物制备 标题化合物。
质谱：实验值：MH+562
H.p.l.c.(1)Rt3.21min。
实施例33
(E)-2-(4-氯苯基)-N-(氰基甲基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉 -4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}乙烯磺酰胺
使用实施例26化合物和溴乙腈和用于实施例50的合成方法制备 标题 化合物。
质谱：实验值：MH+481
H.p.l.c.(1)Rt3.05min。
使用类似化学方法，但选择合适的原料，制备如下化合物：
实施例34
(E)-2-(4-氯苯基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙 基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-N-(2-氧代丁基)乙烯磺酰胺
质谱：实验值：MH+512
H.p.l.c.(1)Rt3.13min。
实施例35
N-{[(E)-2-(4-氯苯基)乙烯基]磺酰基}-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2- 吗啉-4-基2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}甘氨酸甲酯
质谱：实验值：MH+514
H.p.l.c.(1)Rt3.05min。
实施例36
N-{[(E)-2-(4-氯苯基)乙烯基]磺酰基}-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2- 吗啉-4-基-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}甘氨酸
使用标准碱性水解条件，由实施例35化合物制备 标题化合物。
质谱：实验值：MH+500
H.p.l.c.(1)Rt2.9min。
实施例37
6-氯-N-(3-呋喃基甲基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2- 氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺
6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺[实施例1](0.015g)在THF(0.5ml)中的溶液用偶氮二羧酸二异丙基酯(0.01ml)，3-呋喃甲醇(0.004ml)和三正丁基膦(0.008ml)处理，在室温下振荡60小时。混合物减压浓缩，残余物用质量控制的制备性h.p.l.c.纯化得到 标题化合物(0.015g)，无色胶状物。
质谱：实验值：MH+546
H.p.l.c.(1)Rt3.33min。
使用类似化学方法，但选择合适的原料，制备如下化合物：
实施例38
6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡 咯烷-3-基}-(吡啶-3-基甲基)萘-2-磺酰胺甲酸盐
标题化合物通过使用质量控制制备性h.p.l.c.由粗反应混合物分离。
质谱：实验值：MH+557
H.p.l.c.(1)Rt2.9min。
实施例39
6-氯-N-乙基-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙 基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺
质谱：实验值：MH+ 494
H.p.l.c.(1)Rt3.32min。
实施例40
6-氯-N-{(3S)-1-[1S]-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡 咯烷-3-基}-N-(氧代丁基)萘-2-磺酰胺
向(2S)-2-{(3S)-3-[[(6-氯-2-萘基)磺酰基](2-氧代丁基)氨基]-氧代吡咯烷-1-基}丙酸(中间体25)(0.035g)在DCM(2ml)中的溶液中加入1-[3(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.044g)，HOBT(0.031g)和三乙胺(0.064ml)，混合物在室温下搅拌30分钟。加入吗啉(0.02ml)，得到的混合物在室温下搅拌16小时。混合物在DCM和水之间分配，水层再次用DCM萃取，将合并、干燥(硫酸镁)的有机萃取物减压浓缩。残余物用质量控制的制备性h.p.l.c.纯化得到 标题化合物(0.008g)，白色固体。
质谱：实验值：MH+536
H.p.l.c.(1)Rt3.20min。
使用类似化学方法，但选择合适的原料，制备如下化合物：
实施例41
N-2-[(6-氯-2-萘基)磺酰基]-N-2-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4- 基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基]甘氨酰胺
由中间体26制备 标题化合物。
质谱：实验值：MH+523
H.p.l.c.(1)Rt2.87min。
实施例42
6-氯-N-(2-呋喃基甲基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2- 氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺
由中间体32制备 标题化合物。
质谱：实验值：MH+546
H.p.l.c.(1)Rt3.33min。
实施例43
6-氯-N-{(3S)-1-[(1 S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡 咯烷-3-基}-N-(1，3-噻唑-2-基甲基)萘-2-磺酰胺
由中间体31制备 标题化合物。
质谱：实验值：MH+563
H.p.l.c.(1)Rt3.18min。
实施例44
N2-[(6-氯-2-萘基)磺酰基]-N2-((3S)-1-{(1S)-2-[(2R，6S)-2，6-二 甲基吗啉-4-基]-1-甲基-2-氧代乙基}-2-氧代吡咯烷-3-基)甘氨酰胺
由中间体26制备 标题化合物。
质谱：实验值：MH+551
H.p.l.c.(3)Rt13.4min。
实施例45
6-氯-N-{(3S-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡 咯烷-3-基)-N-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-甲基]萘-2-磺酰胺
由中间体47制备 标题化合物。
质谱：实验值：MH+577
H.p.l.c.(1)Rt3.24min。
实施例46
6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡 咯烷-3-基}-(吡啶-2-基甲基)萘-2-磺酰胺甲酸盐
由中间体49制备 标题化合物。
质谱：实验值：Mu+563
H.p.l.c.(1)Rt3.62min。
实施例47
6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-氧代乙基]-2-氧代吡咯 烷-3-基}-(吡啶-4-基甲基)萘-2-磺酰胺甲酸盐
由中间体48制备标题化合物。
质谱：实验值：MH+557
H.p.l.c.(1)Rt2.83min。
实施例48
6-氯-N-{(3S)-1-[(1R)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡 咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺
向(2R)-2-((3S)-3-{[(6-氯-2-萘基)磺酰基]氨基}-2-氧代吡咯烷-1-基)丙酸[中间体28](0.037g)在DCM(1.0ml)中的溶液中加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.036g)，HOBT(0.025g)和三乙胺(0.026ml)，反应混合物在室温下搅拌5分钟。加入吗啉(0.012ml)，得到的混合物在室温下搅拌15.5小时，混合物在DCM和饱和碳酸氢钠溶液之间分配，随后通过疏水玻璃料过滤。有机萃取物减压浓缩，残余物使用制备性薄层色谱法(20cm×20cm 1mm厚WhatmanPKF256 SiO2板，用己烷∶乙酸乙酯1∶5洗脱)部分纯化得到标题化合物的不纯样品。该样品使用制备性薄层色谱法(20cm×20cm 1mm厚WhatmanPKF256 SiO2板，用己烷∶乙酸乙酯1∶8洗脱)再次纯化得到 标题化合物(0.036g)，白色固体。
质谱：实验值：MH+466
H.p.l.c.(1)Rt2.95min。
实施例49
6-氯-N-甲基-N-{(3S)-1-[(1R)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙 基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺
使用中间体27和用于实施例1所述的合成方法，制备 标题化合物。
质谱：实验值：MH+479
H.p.l.c.(1)Rt3.18min。
实施例50
6-氯-N-(氰基甲基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代 乙基]-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺
将6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺[实施例1](0.01g)在THF(2ml)中的溶液在氮气氛下冷却到-78℃，用双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(1.0MTHF溶液；0.026ml)，随后用溴乙腈(0.013g)处理。使得到的溶液达到室温，再搅拌16小时。混合物随后冷却到-78℃，再次加入双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(0.0261)。在达到室温后，反应混合物再搅拌18小时，随后通过加入甲醇(1ml)猝灭。得到的溶液减压浓缩，残余物用质量控制的制备性h.p.l.c.纯化得到 标题 化合物(0.003g)，白色固体。
质谱：实验值：MH+505
H.p.l.c.(1)Rt3.16min。
使用商业可获得的烷基卤类似地制备的是：
实施例51
6-氯-N-甲基-N-{(3S)-1-((1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙 基)-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺
质谱：实验值：MH+480
H.p.l.c.(1)Rt3.11min。
实施例52
6-氯-N-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉 -4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺
质谱：实验值：MH+564
H.p.l.c.(1)Rt3.39min。
实施例53
N2-[(6-氯-2-萘基)磺酰基]-N1-甲基-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2- 吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}甘氨酰胺
质谱：实验值：MH+537
H.p.l.c.(1)Rt2.98min。
实施例54
N-烯丙基-6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙 基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺
质谱：实验值：MH+506
H.p.l.c.(1)Rt3.26min。
实施例55
N-[(6-氯-2-萘基)磺酰基]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基- 氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}甘氨酸甲酯
质谱：实验值：MH+538
H.p.l.c.(1)Rt3.12min。
实施例56
N-[(6-氯-2-萘基)磺酰基]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基- 氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}甘氨酸乙酯
质谱：实验值：MH+552
H.p.l.c.(1)Rt3.36min。
实施例57
N-[(6-氯-2-萘基)磺酰基]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基- 氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}甘氨酸叔丁基酯
质谱：实验值：MH+580
H.p.l.c.(1)Rt3.45min。
实施例58
N-[(6-氯-2-萘基)磺酰基]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基- 氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}甘氨酸
向N-[(6-氯-2-萘基)磺酰基]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}甘氨酸甲酯[实施例55](0.010g)在THF(2mL)中的溶液中加入在水(2ml)中的氢氧化锂(0.003g)，得到的溶液搅拌16小时。混合物使用盐酸(2N)酸化到pH5，随后减压浓缩。残余物使用质量控制的制备性h.p.l.c.纯化得到标题化合物(0.006g)，白色固体。
质谱：实验值：MH+524
H.p.l.c.(1)Rt3.00min。
实施例59
6-氯-N-{(3R)-1-[(1R)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡 咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺
使用中间体19和用于实施例1所述的合成方法，类似地制备 标题化合 物。
质谱：实验值：MH+466
H.p.l.c.(1)Rt2.95min。
实施例60
5-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡 咯烷-3-基}-1-苯并呋喃-2-磺酰胺
向(3S)-3-氨基-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]吡咯烷-2-酮[中间体40](0.077g)在无水乙腈(2ml)中的溶液加入在乙腈(2ml)和吡啶(0.057ml)中的5-氯-苯并呋喃-2-磺酰氯[中间体51](0.043g)，混合物在室温下搅拌72小时。加入饱和氯化铵溶液(2ml)，得到的混合物在室温下搅拌20分钟。混合物减压浓缩，残余物在氯仿和盐酸(2M)之间分配。有机层用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。分离有机层，干燥(硫酸镁)和减压浓缩得到 标题化合物(0.043g)，白色固体。
质谱：实验值：MH+456
H.p.l.c.(1)Rt2.78min。
实施例61
(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2- 氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}乙烯磺酰胺
方法1
向(3S)-3-氨基-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]吡咯烷-2-酮[中间体40](14.9g)在无水乙腈(750ml)中的溶液加入在乙腈(250ml)和吡啶(11ml)中的(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)乙烯磺酰氯(16.5g)，混合物在室温下搅拌72小时。加入饱和氯化铵溶液，得到的混合物在室温下搅拌30分钟。减压浓缩混合物，残余物在氯仿与盐酸(2M)和水的1∶1混合物之间分配。有机层用饱和碳酸氢钠和水的1∶1混合物和盐水洗涤。分离有机层，干燥(硫酸镁)和减压浓缩得到 标题化合物(19.3g)，白色固体。
质谱：实验值：MH+448
H.p.l.c.(1)Rt2.99min
1H NMR(CDCl3)：δ7.48(1H，d)，7.08(1H，d)，6.90(1H，d)，6.55(1H，d)，5.12(1H，br.d)，5.06(1H，q)，3.96(1H，m)，3.70-3.48(9H，m)，3.35(1H，m)，2.62(1H，m)，2.05(1H，m)，1.34(3H，d)ppm。
方法2
向中间体34(0.028g)，三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(0.0028g)和2-(二叔丁基膦)联苯(0.0037g)的混合物在氮气氛下加入无水二噁烷(0.25ml)，混合物在室温下搅拌5分钟。随后加入在无水二噁烷(0.25ml)中的N，N-二异丙基乙胺(0.02ml)和2-溴-5-氯噻吩(0.016ml)，得到的溶液在室温下搅拌19小时，随后在80℃下加热1小时。反应混合物降低到60℃，在该温度下保持20小时。在氮气气流下蒸发冷却的反应混合物得到残余物，用SPE(硅胶；使用OPTIX。梯度洗脱[流速10ml/min；级分大小10ml；UV检测器设定为λmax 254nm；0-50％乙酸乙酯-环己烷超过5min，随后50％-100％乙酸乙酯-环己烷11分钟，随后100％乙酸乙酯4min])得到 标题化合物(0.0187g)，透明油状物。
采用实施例61方法1所述的类似化学方法，但选择合适的原料，制备如下化合物：
实施例62
5-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡 咯烷-3-基}-1-苯并噻吩-2-磺酰胺
质谱：实验值：MH+472
H.p.l.c.(1)Rt2.9min
1H NMR(CDCl3)：δ7.87(1H，d)，7.86(1H，m)，7.78(1H，dm)，7.46(1H，dd)，5.58(1H，br.d)，5.02(1H，q)，3.91(1H，m)，3.69-3.44(9H，m)，3.34(1H，m)，2.65(1H，m)，2.10(1H，m)，1.31(3H，d)ppm。
实施例63
6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡 咯烷-3-基}-1-苯并噻吩-2-磺酰胺
质谱：实验值：MH+472
H.p.l.c.(1)Rt2.96min
1H NMR(CDCl3)：δ7.89(1H，s)，7.85(1H，br.m)，7.81(1H，d)，7.44(1H，dd)，5.46(1H，br.d)，5.01(1H，q)，3.90(1H，m)，3.73-3.48(9H，m)，3.34(1H，m)，2.67(1H，m)，2.10(1H，m)，1.31(3H，d)ppm。
实施例64
5-氯-3-甲基-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙 基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-1-苯并噻吩-2-磺酰胺
质谱：实验值：MH+486
H.p.l.c.(1)Rt3.11min。
实施例65
3-氰基-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代 吡咯烷-3-基}苯磺酰胺
质谱：实验值：MH+407
H.p.l.c.(1)Rt2.4min。
实施例66
4-氰基-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代 吡咯烷-3-基}苯磺酰胺
质谱：实验值：MH+407
H.p.l.c.(1)Rt2.4min。
实施例67
5-(5-氯-1，3，4-噻二唑-2-基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4- 基-2-氧代乙基]-氧代吡咯烷-3-基}噻吩-2-磺酰胺
质谱：实验值：MH+506
H.p.l.c.(1)Rt2.82min。
实施例68
5-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡 咯烷-3-基}噻吩并[2，3-b]吡啶-2-磺酰胺
质谱：实验值：MH+473
H.p.l.c.(1)Rt2.64min。
实施例69
5-氯-N-{(3S)-1-[(1S)--1甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡 咯烷-3-基}噻吩并[3，2-b]吡啶-2-磺酰胺
质谱：实验值：MH+473
H.p.l.c.(1)Rt2.53min。
实施例70
6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡 咯烷-3-基}-N-(2-氧代丁基)-1-苯并噻吩-2-磺酰胺
使用实施例63化合物和1-溴-2-丁酮和用于实施例50所述的合成方法，制备 标题化合物。
质谱：实验值：MH+542
H.p.l.c.(1)Rt3.28min。
使用类似化学方法，但选择合适的原料，制备如下化合物：
实施例71
N2-[(6-氯-1-苯并-2-基)磺酰基]-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉 -4-基-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}甘氨酰胺
质谱：实验值：MH+529
H.p.l.c.(1)Rt2.91min。
实施例72
5-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡 咯烷-3-基}-N-(2-氧代丁基)-1-苯并噻吩-2-磺酰胺
使用实施例62化合物和1-溴-2-丁酮和用于实施例50所述的合成方法，制备 标题化合物。
质谱：实验值：MH+542
H.p.l.c.(1)Rt3.27min。
使用类似化学方法，但选择合适的原料，制备如下化合物：
实施例73
N2-[(5-氯-1-苯并噻吩-2-基)磺酰基]-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2- 吗啉-4-基-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}甘氨酰胺
质谱：实验值：MH+529
H.p.l.c.(1)Rt2.85min。
实施例74
6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡 咯烷-3-基}-N-苯基萘-2-磺酰胺
实施例1化合物(0.0206g)，苯基硼酸(0.0162mg)，乙酸铜(II)(0.016g)，三乙胺(0.123ml)和粉末4A分子筛(干，0.1g)在无水DCM(0.5ml)中的混合物在室温下搅拌6天。反应混合物用SPE(硅胶，用在乙酸乙酯中的30％甲醇洗脱)。有机级分减压浓缩得到棕色残余物，它用质量控制的制备性h.p.l.c.纯化得到标题化合物(0.0062g)，胶状物。
质谱：实验值：MH+542
H.p.l.c.(1)Rt3.38min。
使用类似化学方法，但选择合适的原料，制备如下化合物：
实施例75
6-氯-N-(4-氟苯基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代 乙基]-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺
质谱：实验值：MH+560
H.p.l.c.(1)Rt3.43min。
实施例76
6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡 咯烷-3-基}-N-吡啶-4-基萘-2-磺酰胺
质谱：实验值：MH+543
H.p.l.c.(1)Rt3.06min。
实施例77
6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡 咯烷-3-基}-N-吡啶-3-基萘-2-磺酰胺
质谱：实验值：MH+543
H.p.l.c.(1)Rt3.10min。
实施例78
6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡 咯烷-3-基}-N-噻吩-3-基萘-2-磺酰胺
质谱：实验值：MH+548
H.p.l.c.(1)Rt3.38min。
实施例79
N2-[(6-氯-2-萘基)磺酰基]-N2-((3S)-1-{(1S)-2-[(2R，6S)-2，6-二 甲基吗啉-4-基]-1-甲基-2-氧代乙基}-2-氧代吡咯烷-3-基)甘氨酰胺
使用中间体26和用于实施例1所述的合成方法，类似地制备 标题化合 物。
质谱：实验值：MH+551
H.p.l.c.(1)Rt3.02min。
实施例80
(E)-2-(3-氯-4-羟基苯基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基 -2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-}乙烯磺酰胺
在0℃下将磺酰氯(0.036ml)滴加到DMF(0.04ml)中，混合物在室温下搅拌2小时。一次加入在环己烷(0.2ml)中的中间体53(0.102g)，得到的混合物在90℃加热6小时。冷却后的反应混合物倾倒在冰上，用DCM萃取。合并的有机萃取物干燥(硫酸镁)和减压浓缩得到棕色油状物，它用在无水DCM(约0.5ml)中的磺酰氯(0.035ml)和三苯基膦(0.103g)处理。在室温下搅拌3小时后，混合物通过用环己烷预处理的SPE硅胶填料柱过滤。用乙酸乙酯洗脱并在减压浓缩后橙-棕色固体，它与中间体40(0.04g)，4-二甲基氨基吡啶(0.021g)，N，N-二异丙基乙胺(0.059ml)在无水DCM(1ml)中搅拌。在室温下氮气气氛下搅拌3天后，混合物减压浓缩。残余物最初用SPE(硅胶)，随后用质量控制的制备性h.p.l.c.纯化得到 标题化合物(0.0035g)，白色固体。
质谱：实验值：MH+458
H.p.l.c.(1)Rt2.58min。
实施例81
(E)-2-(4-氯-3-羟基苯基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基 -2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}乙烯磺酰胺
在-78℃和氮气气氛下向中间体55(0.0078g)在THF(0.3ml)中的溶液中加入四正丁基氟化铵(1M，THF，0.014ml)。混合物温热到室温3天，随后减压浓缩。残余物用质量控制的制备性h.p.l.c.纯化得到 标题化合物(0.0043g)，透明膜。
质谱：实验值：MH+458
H.p.l.c.(1)Rt2.67min。
实施例82
6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡 咯烷-3-基}-N-(2-吗啉-4-基乙基)萘-2-磺酰胺甲酸盐
将实施例1化合物(0.05g)溶解在DMF(1ml)中，用氯乙基吗啉盐酸盐(0.062g)和碳酸钾(0.093g)处理，在40℃下搅拌2小时，随后在80℃加热8小时，冷却，用乙酸乙酯和水处理。有机萃取物干燥(硫酸镁)和减压浓缩。残余物用质量控制的制备性h.p.l.c.纯化得到 标题化合物(0.018g)，白色固体。
质谱：实验值：MH+579
H.p.l.c.(1)Rt2.56min。
使用类似的化学方法，但选择合适的原料，制备如下化合物：
实施例83
6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡 咯烷-3-基}-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)萘-2-磺酰胺甲酸盐
质谱：实验值：MH+563
H.p.l.c.(1)Rt2.58min。
实施例84
6-氯-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4- 基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺甲酸盐
质谱：实验值：MH+537
H.p.l.c.(1)Rt2.53min。
实施例85
N-[2-([(6-氯-2-萘基)磺酰基]{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基 -2-氧代乙基]-氧代吡咯烷-3-基}氨基)乙基]乙酰胺
质谱：实验值：MH+551
H.p.l.c.(1)Rt2.91min。
实施例86
5-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡 咯烷-3-基}-1H-吲哚-2-磺酰胺
将中间体33(0.011g)溶解在1∶1TFA/DCM(0.5ml)中，在室温下静置1小时。将混合物减压浓缩，残余物在饱和含水碳酸氢钠和DCM之间分配。分离的有机相干燥(硫酸镁)和在氮气气流下浓缩后得到 标题化合物(0.0082g)，白色固体。
质谱：实验值：MH+455
H.p.l.c.(1)Rt2.97min。
实施例87
6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡 咯烷-3-基}-1 3-苯并噻唑-2-磺酰胺
在室温下将中间体58(0.1g)在无水丙酮(3ml)和5％高锰酸钾水溶液(1.35ml)中搅拌3小时，随后加入附加的丙酮(3ml)和5％高锰酸钾水溶液(1.35ml)。反应混合物再搅拌18小时，通过CeliteTM过滤。滤液减压浓缩后用质量控制的制备性h.p.l.c.纯化得到 标题化合物(0.0062g)，白色固体。
质谱：实验值：MH+473
H.p.l.c.(1)Rt2.98min。
实施例88
6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-(2-甲基吗啉-4-基)-2-氧代乙 基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺
向在AlltechTM管中的聚合物N-环已基碳二亚胺-N′-丙氧基甲基聚苯乙烯(0.038g)中加入(2S)-2-((3S)-3-{[(6-氯-2-萘基)磺酰基]氨基}2-氧代吡咯烷-1-基)丙酸(0.007g)在DCM(0.9ml)中的溶液，随后加入在DMF(0.1ml)和N，N-二异丙基乙胺(0.006ml)中的2-甲基吗啉(0.004g)。混合物在室温下振荡4天，将管内物质倒出，收集滤液，树脂用DCM洗涤。合并的DCM溶液减压浓缩，残余物用质量控制的制备性h.p.l.c.纯化得到 标题化合物(0.0038g)，灰白色固体。
质谱：实验值：MH+480
H.p.l.c.(1)Rt3.17min。
实施例89
(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-甲基-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉 -4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}乙烯磺酰胺
氢化钠(60％油分散液，0.011g)在5-10℃下加入在二甲基亚砜(2ml)中的三甲基碘化锍(0.059g)，得到的混合物在室温下搅拌30分钟。在5-10℃下加入在无水THF(2ml)中的实施例61化合物(0.1g)，溶液在室温下搅拌2.25小时，在50℃下搅拌70小时，冷却到室温，倾入冰/水中。含水混合物用乙酸乙酯萃取，将合并、干燥(硫酸镁)的有机萃取物减压浓缩。残余物用质量控制的制备性h.p.l.c.纯化得到 标题化合物(0.038g)，无色油状物。
质谱：实验值：MH+462
H.p.l.c.(1)Rt2.82min。
实施例90
6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-2-氧代 吡咯烷基}噻吩并[3，2-b]吡啶-2-磺酰胺
使用中间体40和6-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-2-磺酰氯*，以及实施例386(方法1)所述的合成方法，类似地制备 标题化合物。
质谱：实验值：MH+473
H.p.l.c.(I)Rt2.61min。
*根据US6281227中所述的方法制备。
参考文献
1.Klimkowski，Valentine Joseph；Kyle，Jeffrey Alan；Masters，John Joseph；Wiley，Michael Robert.PCT国际申请(2000)，WO 0039092。
2.Choi-Sledeski，Yong Mi；Pauls，Heinz W.；Barton，Jeffrey N.；Ewing，William R.；Green，Daniel M.；Becker，Michael R.；Gong，Yong；Levell，Julian.PCT国际申请(1999)，WO 9962904。
用于抑制Xa因子的体外试验
在使用N-α-苄氧基羰基-D-Arg-Gly-Arg-p-硝基苯胺作为生色基质的生色试验中，通过测定本发明的化合物体外抑制人体Xa因子的能力测试其Xa因子抑制活性。化合物由10mM储备溶液在二甲基亚砜中以合适的浓度稀释。试验在常温下使用由50mMTris-HCl，150mM NaCl，5mMCaCl2，组成的pH7.4并含有人体Xa因子(最终浓度0.0015U.ml-1)的缓冲液进行。化合物和酶在加入基质之前预培养15分钟(最终浓度200μM)。在30分钟后，加入大豆胰蛋白酶抑制剂或H-D-PHE-PRO-ARG-氯甲基酮停止反应。使用BioTek EL340或Tecan SpectraFluor Plus板阅读器监测在405nM的吸光率。为得到IC50值，数据用ActivityBase和Xlfit分析。
所有测试的合成实施例化合物(实施例1-52，54-89)显示低于60μM的IC50数值。优选化合物具有低于2μM的IC50数值，更优选化合物具有低于0.1μM的IC50数值。
凝血酶原时间(PT)的测定-试验1
在柠檬酸钠溶液中收集血液(比率9∶1)得到0.38％的柠檬酸盐的最终浓度，通过在4℃下以1200×g离心20分钟含柠檬酸盐血液样品产生血浆。
PT试验在37℃下在包含磁性球珠的塑料小杯中进行。在每个小杯中用移液管以7倍于最终所需浓度的浓度加入50μL含柠檬酸盐血浆和25μL用作对照的2.8％DMSO或25μL试验化合物(溶解在DMSO中，用水和2.8％DMSO稀释得到在试验中最终0.4％DMSO)。混合物在37℃下培养1分钟，随后加入100μL促凝血酶原激酶混合物(含有冻干的兔促凝血酶原激酶和氯化钙，根据制造商[Sigma]的说明在蒸馏水中重新配制)。在加入促凝血酶原激酶混合物后，计时器自动起动，持续至血浆凝结。记录凝结时间(人体血浆的正常范围是10-13秒)。
凝血酶原时间(PT)的测定-试验2
在柠檬酸钠溶液中收集血液(比率9∶1)得到0.38％的柠檬酸盐的最终浓度，通过在4℃下以1200×g离心20分钟含柠檬酸盐血液样品产生血浆。
PT试验在37℃下在塑料小杯中使用MCA210 Microsample CoagulationAnalyzer(Bio/Data Corporation)进行。在试验中，25μL含有浓度为0.1-100μM试验化合物(由1mM储备溶液在10％DMSO和血浆中制成)和25μL促凝血酶原激酶C Plus(Dade Berhing)的血浆自动注射到小杯中。在促凝血酶原激酶C Plus加入后，仪器测定和记录凝结时间(人体血浆的正常范围是10-13秒)。
一般纯化和分析方法
分析PHLC用Supelcosil LCABZ+PLUS柱(3μm，3.3cm×46mm ID)进行，用在水中的0.1％HCO2H和0.01M乙酸铵(溶剂A)和在水中的95％乙腈和0.05％HCO2H(溶剂B)洗脱，使用如下洗脱梯度：0-0.7分钟0％B，0.7-4.2分钟0→100％B，4.2-5.3分钟100％B，5.3-5.5分钟100→0％B，流量3ml/分钟(系统1)。质谱(MS)用Fisons VG Platform质谱仪记录，使用电喷射正电离[(ES+ve得到MH+和M(NH4)+分子离子)或电喷射负电离[(ES-ve得到(M-H)-分子离子)模式。
LC/MS体系(3)
方法2用Waters Xtera RP18柱(3μm，15cm×2.1mm ID)在20℃下进行，用溶剂A(0.1％HCO2H和水)和溶剂B(100％乙腈，0.1％HCO2H和异利血平2.5，μgml-1)洗脱。使用如下洗脱梯度：0-2.0分钟0％B；2.0-18.0分钟0-100％B；18.0-20.0分钟100％B；20.0-22.0分钟100-0％B；22.0-30.0分钟0％B，流量0.4ml/分钟。质谱(MS)用Micromass QTOF 2光谱仪记录，使用电喷射正电离[ES+ve得到MH+]。
注：在上述实施例和中间体中括号内给出的数值，例如H.p.l.c.(1)具体说明所使用的LC/MS方法。
1H nmr谱用Bruker DPX 400MHz光谱仪记录，使用四甲基硅烷为内标。
BiotageTM色谱法是指使用由Dyax Corporation(Flash 40i或Flash150i)出售的设备和用KPSil预包装的柱体进行的纯化方法。
质量控制autoprep是指其中通过高效液相色谱法用HPLCABZ+5μm柱(5cm×10mm i.d.)纯化物料的方法，使用在水中的0.1％HCO2H和95％MeCN，5％水(0.5％HCO2H)洗脱，采用如下梯度洗脱条件：0-1.0分钟5％B，1.0-8.0分钟5→30％B，8.0-8.9分钟30％B，8.9-9.0分钟30→95％B，9.0-9.9分钟95％B，9.9-10分钟95→0％B，流量8ml/分钟(系统2)。Gilson 202-级分收集器用VG Plafform Mass Spectrometer在检测到感兴趣的物质时触发。
疏水玻璃料是指由Whatman出售的过滤管。
SPE(固相萃取)是指使用International Sorbent Technology Ltd出售的柱体。
TLC(薄层色谱法)是指使用由Merck出售的涂有硅胶60 F254的TLC板。

Claims (14)

1、本发明提供式(I)化合物：
其中：
R1表示氢、-C1-6烷基，-C3-6烯基，-C2-3烷基NRbRc，-C2-3烷基NHCORb，苯基或5-或6-元芳香杂环基团，该苯基或5-或6-元芳香杂环基团选择性地被卤素取代，或R1表示基团X-W，其中X表示-C1-3亚烷基-和W表示-CN，-CO2H，-CONRbRc，-COC1-6烷基，-CO2C1-6烷基，苯基或含有至少一个选自O、N或S的杂原子的5-或6-元芳香或非-芳香杂环基团，该苯基或芳香杂环基团选择性地被一个或多个选自-C1-3烷基，-C1-3烷氧基，-C1-3烷基OH，卤素，-CN，-CF3，-NH2，-CO2H和OH的取代基取代；
R2和R3独立地表示氢，-C1-3烷基或-CF3，其前提是当R2和R3之一是-C1-3烷基或-CF3时，另一个是氢；
Rb和Rc独立地表示氢或-C1-3烷基；
A表示选自如下的基团：
Figure A028154000002C2
Z表示一个或两个独立地选自卤素或OH的任选取代基；
W表示任选的取代基-C1-3烷基；
alk表示C2-3亚烷基或C2-3亚烯基；
T表示选自O，S或N的杂原子；
B表示一个或多个在环碳原子上的任选取代基，其选自：(i)一个或多个选自-CF3，-F，-CO2H，-C1-6烷基，-C1-6烷基OH，-(C1-3烷基)NRbRc，-(C0-3烷基)CONRbRc和-(C0-3烷基)CO2C1-3烷基，-CONHC2-3烷基OH，-CH2NHC2-3烷基OH，-CH2OC1-3烷基和-CH2SO2C1-3烷基的取代基；
(ii)基团-Y-Re；
Y表示-C1-3亚烷基-，-CO-，-C1-3烷基NH-，-C1-3烷基NHCO-，-C1-3烷基NHSO2-，-CH2NHSO2CH2-或直接的键；
Re表示苯基，5-或6-元环烷基或5-或6-元杂环，其含有至少一个选自O、N或S的杂原子，每个基团选择性地被一个或多个选自-C1-3烷基，-C1-3烷氧基，-C1-3烷基OH，卤素，-CN，-CF3，-NH2，-CO2H和-OH的取代基取代；或
(iii)第二个环Rf，它与杂环稠合，其中Rf表示苯基，5-或6-元环烷基或5-或6-元芳香杂环基团，其含有至少一个选自O、N或S的杂原子，稠合双环选择性地被一个或多个选自-C1-3烷基，-C1-3烷氧基，-C1-3烷基OH，卤素，-CN，-CF3，-NH2，-CO2H和-OH的取代基取代；
和其可药用的衍生物。
2、权利要求1的具有式(Ia)的化合物：
其中：
R1表示氢、-C1-6烷基，-C3-6烯基或基团X-W，其中X表示-C1-3亚烷基-和W表示-CN，-CO2H，-CONRbRc，-COC1-6烷基，-CO2C1-6烷基，苯基或含有至少一个选自O、N或S的杂原子的5-或6-元芳香杂环基团，该苯基或芳香杂环基团选择性地被一个或多个选自-C1-3烷基，-C1-3烷氧基，-C1-3烷基OH，卤素，-CN，-CF3，-NH2，-CO2H和-OH的取代基取代；
R2和R3独立地表示氢，-C1-3烷基或-CF3，其前提是当R2和R3之一是-C1-3烷基或-CF3时，另一个是氢；
Rb和Rc独立地表示氢或-C1-3烷基；
A表示选自如下的基团：
Figure A028154000004C1
Z表示任选的取代基卤素；
alk表示亚烷基或亚烯基；
T表示选自S或N的杂原子；
B表示一个或多个在环碳原子上的任选取代基，其选自：(i)一个或多个选自-CF3，-F，＝O，-CO2H，-C1-6烷基，-C1-6烷基OH，-(C1-3烷基)NRbRc，-(C0-3烷基)CONRbRc和-(C0-3烷基)CO2C1-3烷基；
(ii)基团-Y-Re；
Y表示-C1-3亚烷基-，-CO-，-C1-3烷基NH-，-C1-3烷基NHCO-，-C1-3烷基NHSO2-，-CH2NHSO2CH2-或直接的键；
Re表示苯基，5-或6-元环烷基或5-或6-元杂环，其含有至少一个选自O、N或S的杂原子，每个基团选择性地被一个或多个选自-C1-3烷基，-C1-3烷氧基，-C1-3烷基OH，卤素，-CN，-CF3，-NH2，-CO2H和-OH的取代基取代；或
(iii)第二个环Rf，它与杂环稠合，其中Rf表示苯基，5-或6-元环烷基或5-或6-元芳香杂环基团，其含有至少一个选自O、N或S的杂原子，稠合双环选择性地被一个或多个选自-C1-3烷基，-C1-3烷氧基，-C1-3烷基OH，卤素，-CN，-CF3，-NH2，-CO2H和-OH的取代基取代；
和其可药用的盐或溶剂化物。
3、权利要求1的化合物，其中R1表示氢，-C1-6烷基，-C3-6烯基，-C2-3烷基NRbRc，-C2-3烷基NHCORb，苯基或5-或6-元芳香杂环，或R1表示基团X-W，其中X表示-C1-3亚烷基-和W表示-CN，-CO2H，-CONRbRc，-COC1-6烷基，-CO2C1-6烷基，或5-或6-元芳香或非芳香杂环基团，其含有至少一个选自O、N或S的杂原子。
4、权利要求1-3任一项的化合物，其中R2表示-C1-3烷基或氢。
5、权利要求1-4任一项的化合物，其中R3表示-C1-3烷基或氢。
6、权利要求1-5任一项的化合物，其中B表示氢或取代基，其选自-C1-6烷基，-CONHCH3，-CONHCH2CH(OH)CH3，-CH2NH(CH3)2，-CH2OCH3，-CH2SO2CH3，-CH2NHCH2CH(OH)CH3，
Figure A028154000005C1
或
7、权利要求1-6任一项的化合物，其中B表示氢。
8、权利要求1-7任一项的化合物，其中A表示取代基，其选自：
Figure A028154000005C3
9、权利要求1的化合物，其选自：
E)-2-(4-氯苯基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}乙烯磺酰胺，
6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺，
5’-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-2，2’-联噻吩-5-磺酰胺，
N2-{[(E)-2-(4-氯苯基)乙烯基]磺酰基}-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}甘氨酰胺，
N2-[(5’-氯-2，2’-联噻吩-5-基)磺酰基]-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}甘氨酰胺，
5’-氯-N-(氰基甲基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-2，2’-联噻吩-5-磺酰胺，
N-[(5’-氯-2，2’-联噻吩-5-基)磺酰基]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}甘氨酸甲酯，
5’-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-N-(2-氧代丁基)-2，2’-联噻吩-5-磺酰胺，
N-[(5’-氯-2，2’-联噻吩-5-基)磺酰基]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}甘氨酸，
(E)-2-(4-氯苯基)-N-(氰基甲基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}乙烯磺酰胺，
(E)-2-(4-氯苯基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-N-(2-氧代丁基)乙烯磺酰胺，
N-{[(E)-2-(4-氯苯基)乙烯基]磺酰基}-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}甘氨酸甲酯，
6-氯-N-(3-呋喃基甲基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺，
6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-N-(吡啶-3-基甲基)萘-2-磺酰胺甲酸盐，
6-氯-N-乙基-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺，
6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-N-(2-氧代丁基)萘-2-磺酰胺，
N-2-[(6-氯-2-萘基)磺酰基]-N-2-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}甘氨酰胺，
6-氯-N-(2-呋喃甲基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺，
6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-N-(1，3-噻唑-2-基甲基)萘-2-磺酰胺，
N2-[(6-氯-2-萘基)磺酰基]-N2-((3S)-1-{(1S)-2-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-1-甲基-2-氧代乙基}-2-氧代吡咯烷-3-基)甘氨酰胺，
6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-N-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲基]萘-2-磺酰胺，
6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-N-(吡啶-2-基甲基)萘-2-磺酰胺甲酸盐，
6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-N-(吡啶-4-基甲基)萘-2-磺酰胺甲酸盐，
6-氯-N-(氰基甲基)-N-{(3S)-1-[(1R)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺，
6-氯-N-甲基-N-{(3S)-1-[(1R)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺，
6-氯-N-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺，
N-烯丙基-6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺，
N-[(6-氯-2-萘基)磺酰基]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}甘氨酸甲酯，
N-[(6-氯-2-萘基)磺酰基]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}甘氨酸叔丁基酯，
N-[(6-氯-2-萘基)磺酰基]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}甘氨酸，
(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}乙烯磺酰胺，
6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-N-(2-氧代丁基)-1-苯并噻吩-2-磺酰胺，
N2-[(6-氯-1-苯并噻吩-2-基)磺酰基]-N2-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}甘氨酰胺，
N2-[(6-氯-2-萘基)磺酰基]-N2-((3S)-1-{(1S)-2-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-1-甲基-2-氧代乙基}-2-氧代吡咯烷-3-基)甘氨酰胺，
6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-N-(2-吗啉-4-基乙基)萘-2-磺酰胺甲酸盐，
6-氯-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)萘-2-磺酰胺甲酸盐，
6-氯-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}萘-2-磺酰胺甲酸盐，和
N-[2-([(6-氯-2-萘基)磺酰基]{(3S)-1-[(1S)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-2-氧代吡咯烷-3-基}氨基)乙基]乙酰胺。
10、用于治疗的权利要求1-9任一项的化合物。
11、药物组合物，其含有权利要求1-9任一项的化合物和药物载体和/或赋形剂。
12、权利要求1-9任一项的化合物在生产用于治疗患有由Xa因子抑制剂易于改善的疾病的患者的药物中的用途。
13、治疗患有由Xa因子抑制剂易于改善的疾病的患者的方法，该方法包括给药有效量的权利要求1-9任一项的化合物。
14、制备式(I)化合物的方法，其包括：
(a)使式(II)化合物与式(III)化合物反应：
Figure A028154000008C1
或：
(b)使式(XV)化合物与式(VI)化合物反应：
或：
(c)使式(XVI)化合物与式(VIII)化合物反应：
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