JP4242274B2 - 因子Xa阻害剤としてのピロリジン誘導体 - Google Patents
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Description
本発明は新規な一群の化合物、その製造方法、それを含んでなる医薬組成物および薬剤でのその使用、特に因子Xa阻害剤が有用である臨床的症状を改善するための使用に関する。
因子Xaは、トリプシン様セリンプロテアーゼ群の酵素の一員である。これは凝固カスケードにおける重要な酵素である。因子XaおよびVaのカルシウムイオンおよびリン脂質での1対1の結合は、プロトロンビンをトロンビンに変換する。トロンビンは、血液凝固の機構において、可溶性結晶蛋白、フィブリノーゲンを不溶性フィブリンに変換することにより、中心的な役割を担っている。不溶性フィブリンマトリックスは、初期の止血プラグを安定化させるために必要とされる。多くの重大な病態は止血能の異常に関連している。冠状動脈構造に関して、既存の動脈硬化性プラークの破裂による異常な血栓形成は、急性心筋梗塞および不安定狭心症の主な原因である。血栓溶解療法および経皮経管冠動脈形成(PTCA)による冠動脈内血栓性閉塞の治療は、患部となる血管の急性血栓再閉鎖を伴うことが多く、それは直ちに溶解させる必要がる。静脈構造に関して、高いパーセンテージで、下肢または腹部の大きな手術を経験した患者は、罹患部への血流を減少させうる静脈構造の血栓形成を患っており、肺塞栓に罹りやすい。播種性血管内凝固障害は、一般的には、敗血性ショック、ある種のウイルス感染症および癌の間に血管系で生じ、凝固因子の急速な消費および広範囲の臓器障害を誘発する脈管構造の至るところで生じる生命にかかわる血栓の形成を招く、全身性凝固に特徴付けられる。
本発明は式(I):
R1は、水素、−C1−6アルキル、−C3−6アルケニル、−C2−3アルキルNRbRc、−C2−3アルキルNHCORb、フェニルまたは5もしくは6員の芳香族ヘテロサイクリック基、ハロゲンにより置換されていてもよいフェニルまたは5もしくは6員の芳香族ヘテロサイクリック基であるか、またはR1は、X−W基であり、ここに、Xは−C1−3アルキレン−であり、Wは−CN、−CO2H、−CONRbRc、−COC1−6アルキル、−CO2C1−6アルキル、フェニルまたは少なくとも1つのO、NまたはSから選択されるヘテロ原子を含有する5もしくは6員の芳香族または非芳香族ヘテロサイクリック基であり、ここに、該フェニルまたは芳香族ヘテロサイクリック基は−C1−3アルキル、−C1−3アルコキシ、−C1−3アルキルOH、ハロゲン、−CN、−CF3、−NH2、−CO2Hおよび−OHから選択される1つまたはそれ以上の置換基により置換されていてもよく;
R2およびR3は、独立して、水素、−C1−3アルキルまたは−CF3である:ただし、R2およびR3の一方は−C1−3アルキルまたは−CF3であり、他方は水素であり;
RbおよびRcは、独立して、水素または−C1−3アルキルであり;
Zは、ハロゲンおよびOHから独立して選択される1または2つの任意の置換基を意味し;
Wは、任意の置換基−C1−3アルキルであり;
alkは、C2−3アルキレンまたはC2−3アルケニレンであり;
Tは、O、SまたはNから選択されるヘテロ原子であり;
(i)−CF3、−F、−CO2H、−C1−6アルキル、−C1−6アルキルOH、−(C1−3アルキル)NRbRc、−(C0−3アルキル)CONRbRcおよび−(C0−3アルキル)CO2C1−3アルキル、−CONHC2−3アルキルOH、−CH2NHC2−3アルキルOH、−CH2OC1−3アルキルおよび−CH2SO2C1−3アルキルから選択される1つまたはそれ以上の置換基;
(ii)−Y−Re基、
ここに、Yは、−C1−3アルキレン−、−CO−、−C1−3アルキルNH−、−C1−3アルキルNHCO−、−C1−3アルキルNHSO2−、−CH2NHSO2CH2−または直接結合であり;
Reは、フェニル、5もしくは6員のシクロアルキルまたは少なくとも1つのO、NまたはSから選択されるヘテロ原子を含有する5もしくは6員のヘテロサイクルであり、それらは、各々、−C1−3アルキル、−C1−3アルコキシ、−C1−3アルキルOH、ハロゲン、−CN、−CF3、−NH2、−CO2Hおよび−OHから選択される1つまたはそれ以上の置換基により置換されていてもよい;または
(iii)ヘテロサイクリック環に縮合している第2の環Rf、ここに、Rfは、フェニル、5もしくは6員のシクロアルキル基または少なくとも1つのO、NまたはSから選択されるヘテロ原子を含有する5もしくは6員の芳香族ヘテロサイクリック基であり、縮合ニ環式基は、−C1−3アルキル、−C1−3アルコキシ、−C1−3アルキルOH、ハロゲン、−CN、−CF3、−NH2、−CO2Hおよび−OHから選択される1つまたはそれ以上の置換基により置換されていてもよい;
から選択される環炭素原子上の1つまたはそれ以上の任意の置換基である]
で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体を提供する。
・医薬担体および/または賦形剤と一緒に、本発明の化合物を含んでなる医薬組成物;
・治療において用いるための本発明の化合物;
・因子Xa阻害剤により改善されやすい症状を患っている患者の治療のための医薬の製造における本発明の化合物の使用;
・因子Xa阻害剤により改善されやすい症状を患っている患者の治療法方であって、治療的に有効な量の本発明の化合物を投与することを含む方法;
である。
また、本発明は式(Ia):
R1は、水素、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニルまたはX−W基であり、ここに、Xは−C1−3アルキレン−であり、Wは−CN、−CO2H、−CONRbRc、−COC1−6アルキル、−CO2C1−6アルキル、フェニルまたは少なくとも1つのO、NまたはSから選択されるヘテロ原子を含有する5もしくは6員の芳香族ヘテロサイクリック基であり、ここに、該フェニルまたは芳香族ヘテロサイクリック基は−C1−3アルキル、−C1−3アルコキシ、−C1−3アルキルOH、ハロゲン、−CN、−CF3、−NH2、−CO2Hおよび−OHから選択される1つまたはそれ以上の置換基により置換されていてもよく;
R2およびR3は、独立して、水素、−C1−3アルキルまたは−CF3である:ただし、R2およびR3の一方が−C1−3アルキルまたは−CF3である場合、他方は水素であり;
RbおよびRcは、独立して、水素または−C1−3アルキルであり;
(i)−CF3、−F、=O、−CO2H、−C1−6アルキル、−C1−6アルキルOH、−(C1−3アルキル)NRbRc、−(C0−3アルキル)CONRbRcおよび−(C0−3アルキル)CO2C1−3アルキルから選択される1つまたはそれ以上の置換基;
(ii)−Y−Re基、
ここに、Yは、−C1−3アルキレン−、−CO−、−C1−3アルキルNH−、−C1−3アルキルNHCO−、−C1−3アルキルNHSO2−、−CH2NHSO2CH2−または直接結合であり;
Reは、フェニル、5もしくは6員のシクロアルキルまたは少なくとも1つのO、NまたはSから選択されるヘテロ原子を含有する5もしくは6員のヘテロサイクルであり、これらは、各々、−C1−3アルキル、−C1−3アルコキシ、−C1−3アルキルOH、ハロゲン、−CN、−CF3、−NH2、−CO2Hおよび−OHから選択される1つまたはそれ以上の置換基により置換されていてもよい;または
(iii)ヘテロサイクリック環に縮合している第2の環Rf、ここに、Rfは、フェニル、5もしくは6員のシクロアルキル基または少なくとも1つのO、NまたはSから選択されるヘテロ原子を含有する5もしくは6員の芳香族ヘテロサイクリック基であり、縮合ニ環式基は、−C1−3アルキル、−C1−3アルコキシ、−C1−3アルキルOH、ハロゲン、−CN、−CF3、−NH2、−CO2Hおよび−OHから選択される1つまたはそれ以上の置換基により置換されていてもよい;
から選択される環炭素原子上の1つまたはそれ以上の任意の置換基である]
を有する請求項1記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
好ましくは、Xは−C1−3アルキレン−であり、より好ましくは、−メチレン−である。
好ましくは、Wは、−CN、−CO2H、−CONRbRc、−COC1−6アルキル、−CO2C1−6アルキルまたは少なくとも1つのO、NまたはSから選択されるヘテロ原子を含有する5もしくは6員の芳香族ヘテロサイクリック基である。好ましくは、R1は、水素、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニルまたはX−W基であり、ここに、Xは−C1−3アルキレン−であり、Wは−CN、−CO2H、−CONRbRc、−COC1−6アルキル、−CO2C1−6アルキルまたは少なくとも1つのO、NまたはSから選択されるヘテロ原子を含有する5もしくは6員の芳香族ヘテロサイクリック基である。より好ましくは、R1は、水素、−CH2CN、−CH2CONH2、−CH2COC1−6アルキルおよび−CH2CO2C1−6アルキルから選択される基である。
好ましくは、R3は−C1−3アルキルまたは水素であり、より好ましくはメチルまたは水素である。
好ましくは、Bは、水素または−C1−6アルキル、−(C1−3アルキル)NRbRc、−(C0−3アルキル)CONRbRc、−CONHC2−3アルキルOH、−CH2NHC2−3アルキルOH、−CH2OC1−3アルキルおよび−CH2SO2C1−3アルキルまたは−Y−Re基から選択される置換基であり、Yは−CO−または−CH2−であり、Reは少なくとも1つのO、N、Sから選択されるヘテロ原子を含有する5または6員のヘテロサイクルである。好ましくは、置換基はモルホリン環の酸素原子に対して2位にある。より好ましくは、Bは水素または−C1−6アルキル、−CONHCH3、−CONHCH2CH(OH)CH3、−CH2NH(CH3)2、−CH2OCH3、−CH2SO2CH3、−CH2NHCH2CH(OH)CH3、
好ましくは、Zはハロゲンである。より好ましくは、Zは塩素である。
本発明は上記した好ましい基のすべての組み合わせを含むことが理解できる。
R1が水素、−C1−6アルキル、−C3−6アルケニル、−C2−3アルキルNRbRc、−C2−3アルキルNHCORb、フェニルまたは5もしくは6員の芳香族ヘテロサイクルまたはX−W基であり、ここに、Xは−C1−3アルキレン−であり、Wは−CN、−CO2H、−CONRbRc、−COC1−6アルキル、−CO2C1−6アルキルまたは少なくとも1つのO、NまたはSから選択されるヘテロ原子を含有する5もしくは6員の芳香族または非芳香族ヘテロサイクリック基であり;
RbおよびRcが、独立して、水素または−C1−3アルキルであり;
Bが、水素または−C1−6アルキル、−(C1−3アルキル)NRbRc、−(C0−3アルキル)CONRbRc、−CONHC2−3アルキルOH、−CH2NHC2−3アルキルOH、−CH2OC1−3アルキルおよび−CH2SO2C1−3アルキルまたは−Y−Re基から選択される置換基であり、ここに、Yは−CO−または−CH2−であり、Reは少なくとも1つのO、N、Sから選択されるヘテロ原子を含有する5または6員のヘテロサイクルであり;
R1が、水素、−C1−6アルキル、−C3−6アルケニル、−C2−3アルキルNRbRc、−C2−3アルキルNHCORbまたはX−W基であり、ここに、Xは−C1−3アルキレン−であり、Wは−CN、−CO2H、−CONRbRc、−COC1−6アルキル、−CO2C1−6アルキルまたは少なくとも1つのO、NまたはSから選択されるヘテロ原子を含有する5もしくは6員の芳香族または非芳香族ヘテロサイクリック基であり;
R2およびR3が、独立して、水素または−C1−3アルキルである:ただし、R2およびR3の一方は−C1−3アルキルであり、他方は水素であり;
本明細書で用いられる場合、「アルキレン」なる用語は、直鎖および分枝鎖飽和炭化水素連結基を意味する。アルキレン基の例としては、メチレン(−CH2−)およびエチレン(−CH2CH2−)が挙げられる。
本明細書で用いられる場合、「アルケニレン」なる用語は、直鎖および分枝鎖不飽和炭化水素連結基を意味し、不飽和は二重結合としてのみ存在する。アルケニレン基の例としては、エテニレン(−CH=CH−)およびプロペニレン(−CH2−CH=CH−または−CH=CH−CH2−)が挙げられる。
本明細書で用いられる場合、「ハロゲン」なる用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。
本明細書で用いられる場合、「ヘテロサイクリック基」なる用語は、窒素、硫黄および酸素原子から選択される1つまたはそれ以上のヘテロ原子を含有する環を意味する。ヘテロサイクルは芳香族または非芳香族であってもよく、すなわち、飽和、部分的に不飽和または完全に不飽和であってもよい。5員基の例としては、チエニル、ピロリル、ピロリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソキサゾリルおよびフラニルが挙げられ、6員基はピリジル、ピラジルおよびピリミジル、モルホリニル、チオモルホリニルを含み、7員基はアゼピニルを含む。
本明細書で用いられる場合、「医薬上許容される誘導体」なる用語は、受容者に投与した場合に(直接または間接的に)式(I)または(Ia)で示される化合物またはその活性代謝物もしくは残留物を与えることができる、式(I)または(Ia)で示される化合物の、いずれの医薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ、例えばエステルまたはカルバメート、またはかかるプロドラッグの塩または溶媒和物を意味する。好ましい医薬上許容される誘導体は塩および溶媒和物である。
6−クロロ−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}ナフタレン−2−スルホンアミド,
6−クロロ−N−{(3S)−1−[(1S)−2−(2,6−ジメチルモルホリン−4−イル)−1−メチル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}ナフタレン−2−スルホンアミド、
6−クロロ−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−(3−メチルモルホリン−4−イル)−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}ナフタレン−2−スルホンアミド、
6−クロロ−N−((3S)−1−{(1S)−1−メチル−2−オキソ−2−[3−(ピロリジン−1−イルカルボニル)モルホリン−4−イル]エチル}−2−オキソピロリジン−3−イル)ナフタレン−2−スルホンアミド、
6−クロロ−N−[(3S)−1−((1S)−1−メチル−2−{2−[(メチルスルホニル)メチル]モルホリン−4−イル}−2−オキソエチル)−2−オキソピロリジン−3−イル]ナフタレン−2−スルホンアミド、
6−クロロ−N−((3S)−1−{(1S)−2−[2−(メトキシメチル)モルホリン−4−イル]−1−メチル−2−オキソエチル}−2−オキソピロリジン−3−イル)ナフタレン−2−スルホンアミド、
4−[(2S)−2−((3S)−3−{[(6−クロロ−2−ナフチル)スルホニル]アミノ}−2−オキソピロリジン−1−イル)プロパノイル]−N−メチルモルホリン−2−カルボキサミド、
6−クロロ−N−((3S)−1−{(1S)−1−メチル−2−オキソ−2−[2−(ピロリジン−1−イルカルボニル)モルホリン−4−イル]エチル}−2−オキソピロリジン−3−イル)ナフタレン−2−スルホンアミド、
4−[(2S)−2−((3S)−3−{[(6−クロロ−2−ナフチル)スルホニル]アミノ}−2−オキソピロリジン−1−イル)プロパノイル]−N,N−ジメチルモルホリン−2−カルボキサミド、
4−[(2S)−2−((3S)−3−{[(6−クロロ−2−ナフチル)スルホニル]アミノ}−2−オキソピロリジン−1−イル)プロパノイル]−N−(2−ヒドロキシプロピル)モルホリン−2−カルボキサミド、
6−クロロ−N−((3S)−1−{(1S)−1−メチル−2−オキソ−2−[2−(ピペリジン−1−イルカルボニル)モルホリン−4−イル]エチル}−2−オキソピロリジン−3−イル)ナフタレン−2−スルホンアミド、
6−クロロ−N−[(3S)−1−((1S)−1−メチル−2−{2−[(メチルアミノ)メチル]モルホリン−4−イル}−2−オキソエチル)−2−オキソピロリジン−3−イル]ナフタレン−2−スルホンアミドホルメート、
6−クロロ−N−((3S)−1−{(1S)−1−メチル−2−オキソ−2−[2−(ピロリジン−1−イルメチル)モルホリン−4−イル]エチル}−2−オキソピロリジン−3−イル)ナフタレン−2−スルホンアミドホルメート、
6−クロロ−N−{(3S)−1−[(1S)−2−(2−{[(2−ヒドロキシプロピル)アミノ]メチル}モルホリン−4−イル)−1−メチル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}ナフタレン−2−スルホンアミドホルメート、
6−クロロ−N−[(3S)−1−((1S)−2−{2−[(ジメチルアミノ)メチル]モルホリン−4−イル}−1−メチル−2−オキソエチル)−2−オキソピロリジン−3−イル]ナフタレン−2−スルホンアミドホルメート、
6−クロロ−N−[(3S)−1−((1S)−2−{2−[(ジイソプロピルアミノ)メチル]モルホリン−4−イル}−1−メチル−2−オキソエチル)−2−オキソピロリジン−3−イル]ナフタレン−2−スルホンアミドホルメート、
6−クロロ−N−((3S)−1−{(1S)−1−メチル−2−オキソ−2−[2−(ピペリジン−1−イルメチル)モルホリン−4−イル]エチル}−2−オキソピロリジン−3−イル)ナフタレン−2−スルホンアミドホルメート、
6−クロロ−N−((3S)−1−{(1S)−2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−1−メチル−2−オキソエチル}−2−オキソピロリジン−3−イル)ナフタレン−2−スルホンアミド、
6−クロロ−N−{(3R)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}ナフタレン−2−スルホンアミド、
(E)−2−(4−クロロフェニル)−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}エテンスルホンアミド、
N2−{[(E)−2−(4−クロロフェニル)エテニル]スルホニル}−N2−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}グリシンアミド、
N2−[(5’−クロロ−2,2’−ビチエン−5−イル)スルホニル]−N2−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}グリシンアミド、
5’−クロロ−N−(シアノメチル)−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}−2,2’−ビチオフェン−5−スルホンアミド、
N−[(5’−クロロ−2,2’−ビチエン−5−イル)スルホニル]−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}グリシン酸メチル、
5’−クロロ−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}−N−(2−オキソブチル)−2,2’−ビチオフェン−5−スルホンアミド、
N−[(5’−クロロ−2,2’−ビチエン−5−イル)スルホニル]−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}グリシン、
(E)−2−(4−クロロフェニル)−N−(シアノメチル)−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}エテンスルホンアミド、
(E)−2−(4−クロロフェニル)−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}−N−(2−オキソブチル)エテンスルホンアミド、
N−{[(E)−2−(4−クロロフェニル)エテニル]スルホニル}−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}グリシン、
6−クロロ−N−(3−フリルメチル)−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}ナフタレン−2−スルホンアミド、
6−クロロ−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}−N−(ピリジン−3−イルメチル)ナフタレン−2−スルホンアミドホルメート、
6−クロロ−N−エチル−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}ナフタレン−2−スルホンアミド、
6−クロロ−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}−N−(2−オキソブチル)ナフタレン−2−スルホンアミド、
N−2−[(6−クロロ−2−ナフチル)スルホニル]−N−2−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}グリシンアミド、
6−クロロ−N−(2−フリルメチル)−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}ナフタレン−2−スルホンアミド、
6−クロロ−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}−N−(1,3−チアゾール−2−イルメチル)ナフタレン−2−スルホンアミド、
N2−[(6−クロロ−2−ナフチル)スルホニル]−N2−((3S)−1−{(1S)−2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−1−メチル−2−オキソエチル}−2−オキソピロリジン−3−イル)グリシンアミド、
6−クロロ−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}−N−(ピリジン−2−イルメチル)ナフタレン−2−スルホンアミドホルメート、
6−クロロ−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}−N−(ピリジン−4−イルメチル)ナフタレン−2−スルホンアミドホルメート、
6−クロロ−N−{(3S)−1−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}ナフタレン−2−スルホンアミド、
6−クロロ−N−メチル−N−{(3S)−1−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}ナフタレン−2−スルホンアミド、
6−クロロ−N−(シアノメチル)−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}ナフタレン−2−スルホンアミド、
6−クロロ−N−メチル−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}ナフタレン−2−スルホンアミド、
6−クロロ−N−(3,3−ジメチル−2−オキソブチル)−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}ナフタレン−2−スルホンアミド、
N2−[(6−クロロ−2−ナフチル)スルホニル]−N1−メチル−N2−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}グリシンアミド、
N−アリル−6−クロロ−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}ナフタレン−2−スルホンアミド、
N−[(6−クロロ−2−ナフチル)スルホニル]−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}グリシン酸エチル、
N−[(6−クロロ−2−ナフチル)スルホニル]−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}グリシン酸tert−ブチル、
N−[(6−クロロ−2−ナフチル)スルホニル]−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}グリシン、
6−クロロ−N−{(3R)−1−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}ナフタレン−2−スルホンアミド、
5−クロロ−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}−1−ベンゾフラン−2−スルホンアミド、
(E)−2−(5−クロロチエン−2−イル)−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}エテンスルホンアミド、
5−クロロ−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド、
6−クロロ−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド、
5−クロロ−3−メチル−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド、
4−シアノ−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}ベンゼンスルホンアミド、
5−(5−クロロ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}チオフェン−2−スルホンアミド、
5−クロロ−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}チエノ[2,3−b]ピリジン−2−スルホンアミド、
5−クロロ−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}チエノ[3,2−b]ピリジン−2−スルホンアミド、
6−クロロ−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}−N−(2−オキソブチル)−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド、
N2−[(6−クロロ−1−ベンゾチエン−2−イル)スルホニル]−N2−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}グリシンアミド、
5−クロロ−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}−N−(2−オキソブチル)−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド、
N2−[(5−クロロ−1−ベンゾチエン−2−イル)スルホニル]−N2−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}グリシンアミド、
6−クロロ−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}−N−フェニルナフタレン−2−スルホンアミド、
6−クロロ−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}−N−ピリジン−4−イルナフタレン−2−スルホンアミド、
6−クロロ−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}−N−ピリジン−3−イルナフタレン−2−スルホンアミド、
6−クロロ−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}−N−チエン−3−イルナフタレン−2−スルホンアミド、
N2−[(6−クロロ−2−ナフチル)スルホニル]−N2−((3S)−1−{(1S)−2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−1−メチル−2−オキソエチル}−2−オキソピロリジン−3−イル)グリシンアミド、
(E)−2−(3−クロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}エテンスルホンアミド、
(E)−2−(4−クロロ−3−ヒドロキシフェニル)−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}エテンスルホンアミド、
6−クロロ−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}−N−(2−モルホリン−4−イルエチル)ナフタレン−2−スルホンアミドホルメート、
6−クロロ−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}−N−(2−ピロリジン−1−イルエチル)ナフタレン−2−スルホンアミドホルメート、
6−クロロ−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}ナフタレン−2−スルホンアミドホルメート、
5−クロロ−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}−1H−インドール−2−スルホンアミド、
6−クロロ−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}−1,3−ベンゾチアゾールe−2−スルホンアミド、
6−クロロ−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−(2−メチルモルホリン−4−イル)−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}ナフタレン−2−スルホンアミド、
(E)−2−(5−クロロチエン−2−イル)−N−メチル−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}エテンスルホンアミド、および
(E)−2−(5−クロロチエン−2−イル)−N−メチル−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}エテンスルホンアミド;
を含む。
6−クロロ−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}ナフタレン−2−スルホンアミド、
6−クロロ−N−{(3S)−1−[(1S)−2−(2,6−ジメチルモルホリン−4−イル)−1−メチル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}ナフタレン−2−スルホンアミド、
6−クロロ−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−(3−メチルモルホリン−4−イル)−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}ナフタレン−2−スルホンアミド、
6−クロロ−N−[(3S)−1−((1S)−1−メチル−2−{2−[(メチルスルホニル)メチル]モルホリン−4−イル}−2−オキソエチル)−2−オキソピロリジン−3−イル]ナフタレン−2−スルホンアミド、
6−クロロ−N−((3S)−1−{(1S)−2−[2−(メトキシメチル)モルホリン−4−イル]−1−メチル−2−オキソエチル}−2−オキソピロリジン−3−イル)ナフタレン−2−スルホンアミド、
4−[(2S)−2−((3S)−3−{[(6−クロロ−2−ナフチル)スルホニル]アミノ}−2−オキソピロリジン−1−イル)プロパノイル]−N−メチルモルホリン−2−カルボキサミド、
4−[(2S)−2−((3S)−3−{[(6−クロロ−2−ナフチル)スルホニル]アミノ}−2−オキソピロリジン−1−イル)プロパノイル]−N−(2−ヒドロキシプロピル)モルホリン−2−カルボキサミド、
6−クロロ−N−((3S)−1−{(1S)−1−メチル−2−オキソ−2−[2−(ピロリジン−1−イルメチル)モルホリン−4−イル]エチル}−2−オキソピロリジン−3−イル)ナフタレン−2−スルホンアミドホルメート、
6−クロロ−N−{(3S)−1−[(1S)−2−(2−{[(2−ヒドロキシプロピル)アミノ]メチル}モルホリン−4−イル)−1−メチル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}ナフタレン−2−スルホンアミドホルメート、
6−クロロ−N−[(3S)−1−((1S)−2−{2−[(ジメチルアミノ)メチル]モルホリン−4−イル}−1−メチル−2−オキソエチル)−2−オキソピロリジン−3−イル]ナフタレン−2−スルホンアミドホルメート、
6−クロロ−N−((3S)−1−{(1S)−2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−1−メチル−2−オキソエチル}−2−オキソピロリジン−3−イル)ナフタレン−2−スルホンアミド、
6−クロロ−N−{(3R)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}ナフタレン−2−スルホンアミド、
5’−クロロ−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}−2,2’−ビチオフェン−5−スルホンアミド、
(E)−2−(4−クロロフェニル)−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}エテンスルホンアミド、
N2−{[(E)−2−(4−クロロフェニル)エテニル]スルホニル}−N2−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}グリシンアミド、
N2−[(5’−クロロ−2,2’−ビチエン−5−イル)スルホニル]−N2−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}グリシンアミド、
5’−クロロ−N−(シアノメチル)−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}−2,2’−ビチオフェン−5−スルホンアミド、
N−[(5’−クロロ−2,2’−ビチエン−5−イル)スルホニル]−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}グリシン酸メチル、
5’−クロロ−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}−N−(2−オキソブチル)−2,2’−ビチオフェン−5−スルホンアミド、
(E)−2−(4−クロロフェニル)−N−(シアノメチル)−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}エテンスルホンアミド、
(E)−2−(4−クロロフェニル)−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}−N−(2−オキソブチル)エテンスルホンアミド、
N−{[(E)−2−(4−クロロフェニル)エテニル]スルホニル}−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}グリシン酸メチル、
N−{[(E)−2−(4−クロロフェニル)エテニル]スルホニル}−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}グリシン、
6−クロロ−N−(3−フリルメチル)−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}ナフタレン−2−スルホンアミド、
6−クロロ−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}−N−(ピリジン−3−イルメチル)ナフタレン−2−スルホンアミドホルメート、
6−クロロ−N−エチル−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}ナフタレン−2−スルホンアミド、
6−クロロ−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}−N−(2−オキソブチル)ナフタレン−2−スルホンアミド、
N−2−[(6−クロロ−2−ナフチル)スルホニル]−N−2−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}グリシンアミド、
6−クロロ−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}−N−(1,3−チアゾール−2−イルメチル)ナフタレン−2−スルホンアミド、
N2−[(6−クロロ−2−ナフチル)スルホニル]−N2−((3S)−1−{(1S)−2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−1−メチル−2−オキソエチル}−2−オキソピロリジン−3−イル)グリシンアミド、
6−クロロ−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}−N−[(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)メチル]ナフタレン−2−スルホンアミド、
6−クロロ−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}−N−(ピリジン−2−イルメチル)ナフタレン−2−スルホンアミドホルメート、
6−クロロ−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}−N−(ピリジン−4−イルメチル)ナフタレン−2−スルホンアミドホルメート、
6−クロロ−N−{(3S)−1−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}ナフタレン−2−スルホンアミド、
6−クロロ−N−メチル−N−{(3S)−1−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}ナフタレン−2−スルホンアミド、
6−クロロ−N−(シアノメチル)−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}ナフタレン−2−スルホンアミド、
6−クロロ−N−メチル−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}ナフタレン−2−スルホンアミド、
N2−[(6−クロロ−2−ナフチル)スルホニル]−N1−メチル−N2−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}グリシンアミド、
N−アリル−6−クロロ−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}ナフタレン−2−スルホンアミド、
N−[(6−クロロ−2−ナフチル)スルホニル]−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}グリシン酸メチル、
N−[(6−クロロ−2−ナフチル)スルホニル]−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}グリシン酸エチル、
N−[(6−クロロ−2−ナフチル)スルホニル]−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}グリシン酸tert−ブチル、
N−[(6−クロロ−2−ナフチル)スルホニル]−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}グリシン、
6−クロロ−N−{(3R)−1−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}ナフタレン−2−スルホンアミド、
(E)−2−(5−クロロチエン−2−イル)−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}エテンスルホンアミド、
5−クロロ−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド、
5−クロロ−3−メチル−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド、
5−クロロ−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}チエノ[3,2−b]ピリジン−2−スルホンアミド、
6−クロロ−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}−N−(2−オキソブチル)−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド、
N2−[(6−クロロ−1−ベンゾチエン−2−イル)スルホニル]−N2−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}グリシンアミド、
5−クロロ−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}−N−(2−オキソブチル)−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド、
N2−[(5−クロロ−1−ベンゾチエン−2−イル)スルホニル]−N2−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}グリシンアミド、
6−クロロ−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}−N−フェニルナフタレン−2−スルホンアミド、
6−クロロ−N−(4−フルオロフェニル)−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}ナフタレン−2−スルホンアミド、
6−クロロ−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}−N−ピリジン−4−イルナフタレン−2−スルホンアミド、
6−クロロ−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}−N−チエン−3−イルナフタレン−2−スルホンアミド、
N2−[(6−クロロ−2−ナフチル)スルホニル]−N2−((3S)−1−{(1S)−2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−1−メチル−2−オキソエチル}−2−オキソピロリジン−3−イル)グリシンアミド、
(E)−2−(4−クロロ−3−ヒドロキシフェニル)−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}エテンスルホンアミド、
6−クロロ−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}−N−(2−モルホリン−4−イルエチル)ナフタレン−2−スルホンアミドホルメート、
6−クロロ−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}−N−(2−ピロリジン−1−イルエチル)ナフタレン−2−スルホンアミドホルメート、
6−クロロ−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}ナフタレン−2−スルホンアミドホルメート、
N−[2−([(6−クロロ−2−ナフチル)スルホニル]{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}アミノ)エチル]アセトアミド、
5−クロロ−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}−1H−インドール−2−スルホンアミド、
6−クロロ−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−(2−メチルモルホリン−4−イル)−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}ナフタレン−2−スルホンアミド、および
(E)−2−(5−クロロチエン−2−イル)−N−メチル−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}エテンスルホンアミド;
を含む。
(E)−2−(4−クロロフェニル)−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}エテンスルホンアミド、
6−クロロ−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}ナフタレン−2−スルホンアミド、
5’−クロロ−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}−2,2’−ビチオフェン−5−スルホンアミド、
N2−{[(E)−2−(4−クロロフェニル)エテニル]スルホニル}−N2−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}グリシンアミド、
N2−[(5’−クロロ−2,2’−ビチエン−5−イル)スルホニル]−N2−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}グリシンアミド、
5’−クロロ−N−(シアノメチル)−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}−2,2’−ビチオフェン−5−スルホンアミド、
N−[(5’−クロロ−2,2’−ビチエン−5−イル)スルホニル]−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}グリシン酸メチル、
5’−クロロ−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}−N−(2−オキソブチル)−2,2’−ビチオフェン−5−スルホンアミド、
N−[(5’−クロロ−2,2’−ビチエン−5−イル)スルホニル]−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}グリシン、
(E)−2−(4−クロロフェニル)−N−(シアノメチル)−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}エテンスルホンアミド、
N−{[(E)−2−(4−クロロフェニル)エテニル]スルホニル}−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}グリシン酸メチル、
6−クロロ−N−(3−フリルメチル)−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}ナフタレン−2−スルホンアミド、
6−クロロ−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}−N−(ピリジン−3−イルメチル)ナフタレン−2−スルホンアミドホルメート、
6−クロロ−N−エチル−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}ナフタレン−2−スルホンアミド、
6−クロロ−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}−N−(2−オキソブチル)ナフタレン−2−スルホンアミド、
N−2−[(6−クロロ−2−ナフチル)スルホニル]−N−2−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}グリシンアミド、
6−クロロ−N−(2−フリルメチル)−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}ナフタレン−2−スルホンアミド、
6−クロロ−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}−N−(1,3−チアゾール−2−イルメチル)ナフタレン−2−スルホンアミド、
N2−[(6−クロロ−2−ナフチル)スルホニル]−N2−((3S)−1−{(1S)−2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−1−メチル−2−オキソエチル}−2−オキソピロリジン−3−イル)グリシンアミド、
6−クロロ−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}−N−(ピリジン−2−イルメチル)ナフタレン−2−スルホンアミドホルメート、
6−クロロ−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}−N−(ピリジン−4−イルメチル)ナフタレン−2−スルホンアミドホルメート、
6−クロロ−N−(シアノメチル)−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}ナフタレン−2−スルホンアミド、
6−クロロ−N−メチル−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}ナフタレン−2−スルホンアミド、
6−クロロ−N−(3,3−ジメチル−2−オキソブチル)−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}ナフタレン−2−スルホンアミド、
N−アリル−6−クロロ−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}ナフタレン−2−スルホンアミド、
N−[(6−クロロ−2−ナフチル)スルホニル]−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}グリシン酸メチル、
N−[(6−クロロ−2−ナフチル)スルホニル]−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}グリシン酸tert−ブチル、
N−[(6−クロロ−2−ナフチル)スルホニル]−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}グリシン、
6−クロロ−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}−N−(2−オキソブチル)−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド、
N2−[(6−クロロ−1−ベンゾチエン−2−イル)スルホニル]−N2−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}グリシンアミド、
N2−[(6−クロロ−2−ナフチル)スルホニル]−N2−((3S)−1−{(1S)−2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−1−メチル−2−オキソエチル}−2−オキソピロリジン−3−イル)グリシンアミド、
6−クロロ−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}−N−(2−モルホリン−4−イルエチル)ナフタレン−2−スルホンアミドホルメート、
6−クロロ−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}−N−(2−ピロリジン−1−イルエチル)ナフタレン−2−スルホンアミドホルメート、
6−クロロ−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}ナフタレン−2−スルホンアミドホルメート、および
N−[2−([(6−クロロ−2−ナフチル)スルホニル]{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}アミノ)エチル]アセトアミド;
を含む。
6−クロロ−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}ナフタレン−2−スルホンアミド、
5’−クロロ−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}−2,2’−ビチオフェン−5−スルホンアミド、
(E)−2−(4−クロロフェニル)−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}エテンスルホンアミド、
5’−クロロ−N−(シアノメチル)−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}−2,2’−ビチオフェン−5−スルホンアミド、
N−[(5’−クロロ−2,2’−ビチエン−5−イル)スルホニル]−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}グリシン酸メチル、
5’−クロロ−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}−N−(2−オキソブチル)−2,2’−ビチオフェン−5−スルホンアミド、
6−クロロ−N−(3−フリルメチル)−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}ナフタレン−2−スルホンアミド、
6−クロロ−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}−N−(ピリジン−3−イルメチル)ナフタレン−2−スルホンアミドホルメート、
6−クロロ−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}−N−(2−オキソブチル)ナフタレン−2−スルホンアミド、
N−2−[(6−クロロ−2−ナフチル)スルホニル]−N−2−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}グリシンアミド、
6−クロロ−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}−N−(1,3−チアゾール−2−イルメチル)ナフタレン−2−スルホンアミド、
6−クロロ−N−(シアノメチル)−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}ナフタレン−2−スルホンアミド、
6−クロロ−N−メチル−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}ナフタレン−2−スルホンアミド、
N−アリル−6−クロロ−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}ナフタレン−2−スルホンアミド、
N−[(6−クロロ−2−ナフチル)スルホニル]−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}グリシン酸メチル、および
N−[(6−クロロ−2−ナフチル)スルホニル]−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}グリシン;
を含む。
治療における使用に関して、本発明の化合物をそのままの化学物質として投与することができる場合、医薬処方としての活性成分を与えることが好ましい。
バッカル投与に関して、組成物は、慣用的な方法で処方される錠剤またはロゼンジの形態であってもよい。
また、本発明の例えば、ココアバターまたは他のグリセライドのような慣用的な坐剤基剤を含有する、坐剤または停留浣腸のような直腸組成物で処方することができる。
式(I)もしくは(Ia)で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を、同様の病状に対して活性な第2の治療剤と組み合わせて用いる場合、各々の化合物の投与量は、その化合物を単独で用いる場合とは異なっていてもよい。本発明の化合物は、他の抗血栓剤、例えばトロンビン阻害剤、トロンボキサン受容体アンタゴニスト、プロスタサイクリン模倣物、ホスホジエステラーゼ阻害剤、フィブリノーゲンアンタゴニスト、血栓溶解剤、例えば組織プラスミノゲン活性化剤およびストレプトキナーゼ、非ステロイド抗炎症剤、例えばアスピリン等と組み合わせて用いることができる。
同一処方に組み合わせる場合、2つの化合物は、安定であり、互いにおよび処方の他の成分と適合しなければならないことは明らかだろう。別個に処方する場合、いずれの有利な処方、有利には、かかる化合物に関して当該分野で公知のものであるかかる方法で提供することができる。
式(I)もしくは(Ia)で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物は、後述する方法により調製することができ、該方法は本発明のさらなる態様を構成する。以下の記載において、特記しない限り、基は式(I)または(Ia)の化合物の記載と同意義である。
で示される化合物から、標準的な条件下で保護基を除去することにより調製することができる。例えば、P1がt−ブチルである場合、保護基の除去は、DCMのような溶媒中TFA(トリフルオロ酢酸)を用いて酸性条件下で行われる。
[式中、Kは、反応性基、例えばハライド、好ましくはクロライドであり、P1は上記と同意義である]
で示される化合物と反応させることにより調製することができる。反応は、有利には、塩基、例えばピリジンの存在下、適当な溶媒、例えばDCM中、適当には室温で行われる。
で示される化合物から、標準的な条件下で保護基を除去することにより調製される。例えば、保護基は、金属触媒、例えばパラジウム/チャコールの存在下、大気圧で水素と反応させることにより除去することができる。適当には、反応は、アルコール性溶媒、例えばエタノール中、適当には室温で行われる。
で示される化合物から、環化することにより調製することができる。閉環は、適当な溶媒、例えばMeCN(アセトニトリル)中でDowex 2×8 400メッシュOH−樹脂で処理することにより行うことができる。別法として、閉環は、適当は溶媒、例えばMeCN中の炭酸カリウムで処理することにより行うことができる。一般的には、Rはアルキルまたはアラルキルであり、Xはハライド、特にヨウダイドまたはスルフェートで存在するだろう。
で示される化合物から、適当な溶媒、例えばTHF中でLiOHと反応させ、ついで、適当な溶媒、例えばDMF中、適当には室温〜70℃で、DPPA(ジフェニルホスホニルアジド)、塩基、例えばEt3N(トリエチルアミン)と反応させることにより調製することができる。
で示される化合物と、塩基、例えばEt3Nの存在下、適当な溶媒、例えばMeCN中で反応させることにより調製することができる。
で示される化合物から、適当な溶媒、例えばプロパノンまたはアセトニトリル中で、RX(RXは、SMe基の硫黄をスルホニウム塩に変換できる化合物(例えば、MeI、ヨウ化ベンジルまたはMe2SO4))で処理することにより形成することができる。
R1−C1 (XVII)
[式中、C1は適当なカップリング基、例えばボロネート[B(OH)2]である]
で示される化合物と、金属触媒、例えば、酢酸銅(II)のような銅の塩で、有機溶媒、例えばDCM、および塩基例えば、ピリジンの存在下、ならびに、所望によりモレキュラーシーブの存在下で反応させることにより調製することができる。
T1−SO2−C(R)=CH2 (XVIII)
T1−SO2−C(R)−CH2−T2 (XIX)
[式中、T1およびT2は、独立して、反応性基、例えばハライド、好ましくはクロライドである]
で示される化合物と、塩基、例えばN,N−ジイソプロピルエチルアミンおよび適当な溶媒、例えばMeCNの存在下、適当には室温で反応させることにより、AがC(R)=CH2である式(XV)で示される化合物を得、ついで、式(XX):
L−Rh (XX)
[式中、Rhはアリールまたはヘテロアリールであり、Lは脱離基、例えば臭素である]
で示される化合物と、塩基、例えばN,N−ジイソプロピルエチルアミンおよび適当な溶媒、例えばジオキサン、ならびに適当な遷移金属触媒、例えばジ(パラジウム)トリス(ジベンジルイデンアセトン)および適当なリガンド、例えば2−(ジ−t−ブチルホスフィノ)ビフェニルの存在下、不活性雰囲気下、例えば窒素雰囲気下、20〜100℃、好ましくは40℃で反応させることにより調製することができる。
で示される化合物と、適当なカップリング剤、例えばハロゲン、好ましくは臭化物またはヨウ化物と、適当な溶媒、例えばDMFおよび適当な塩基、例えばN,N−ジイソプロピルエチルアミンの存在下で反応させ、ついで、式(XXII):
M2−C2 (XXII)
[式中、M2はアリールまたはヘテロアリール基であり、C2は適当なカップリング基、例えばボロネート[B(OH)2]である]
で示される化合物と、金属触媒、例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、塩基、例えば炭酸ナトリウム、適当な溶媒、例えばTHFの存在下、および、所望により共溶媒、例えばH2Oの存在下で反応させ、ついで、標準的な条件下でいずれの保護基を除去することにより調製することができる。
略号
Boc t−ブチルオキシカルボニル
Cbz ベンジルオキシカルボニル
THF テトラヒドロフラン
DCM ジクロロメタン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
HOBT 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
br ブロード
m マルチプレット
q カルテットDMF
s シングレット
t トリプレット
d ダブレット
N−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−L−メチオニル−L−アラニンtert−ブチル
Z−保護L−メチオニン(10g)をDMF(200ml)中に溶解し、1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(8.13g)、ついで、HOBT(5.72g)およびトリエチルアミン(19.7ml)を加えた。混合物を1時間撹拌し、ついで、L−アラニンtert−ブチルエステル(7.7g)を加え、18時間撹拌し続けた。混合物を減圧下で濃縮して、ジエチルエーテルおよび水間で分配した。分離した有機相を塩酸(1M)、飽和重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウムで)、減圧下で濃縮して橙色油として標題化合物(11.9g)得、これを静置して結晶化させた。
質量スペクトル:実測値:MH+411
N−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−D−メチオニル−L−アラニンtert−ブチル
Z−保護D−メチオニン、L−アラニンtert−ブチルエステルおよび中間体1に記載の方法を用いて標題化合物を調製した。
質量スペクトル:実測値:MH+411
N−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−D−メチオニル−D−アラニンtert−ブチル
Z−保護D−メチオニン、D−アラニンtert−ブチルエステルおよび中間体1に記載の方法を用いて標題化合物を調製した。
質量スペクトル:実測値:MH+411
N−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−L−メチオニル−D−アラニンtert−ブチル
Z−保護L−メチオニン、D−アラニンtert−ブチルエステルおよび中間体1に記載の方法を用いて標題化合物を調製した。
質量スペクトル:実測値:MH+411
(2S)−2−((3S)−3−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−2−オキソピロリジン−1−イル)プロパン酸tert−ブチル
アセトン(75ml)中の中間体1(11.9g)の溶液をヨウ化メチル(18ml)で処理し、室温で72時間撹拌した。ついで、反応混合物を減圧下で濃縮して橙色固体を得、アセトニトリル(200ml)中に溶解した。Dowex(OH−形態)樹脂(19.42g)を加え、混合物を室温で18時間撹拌した。混合物を濾過し、樹脂を酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して黄色油を得、これをBiotage(登録商標)クロマトグラフィー(シクロヘキサン:酢酸エチル 3:2で溶出)により精製して無色の油として標題化合物(2.92g)を得た。
質量スペクトル:実測値:MH+363
(2S)−2−((3R)−3−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−2−オキソピロリジン−1−イル)プロパン酸tert−ブチル
中間体2、および中間体5に記載の方法を用いて標題化合物を調製した。
質量スペクトル:実測値:MH+363
(2R)−2−((3R)−3−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−2−オキソピロリジン−1−イル)プロパン酸tert−ブチル
中間体3、および中間体5に記載の方法を用いて標題化合物を調製した。
質量スペクトル:実測値:MH+363
(2R)−2−((3S)−3−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−2−オキソピロリジン−1−イル)プロパン酸tert−ブチル
中間体4、および中間体5に記載の方法を用いて標題化合物を調製した。
質量スペクトル:実測値:MH+363
(2S)−2−[(3S)−3−アミノ−2−オキソピロリジン−1−イル]プロパン酸tert−ブチル
(2S)−2−((3S)−3−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−2−オキソピロリジン−1−イル)プロパン酸tert−ブチル(2.82g)、10%の炭素担持パラジウム(0.3g)およびエタノール(150ml)の混合物を、水素雰囲気下で18時間撹拌した。反応混合物を、Harbolite(登録商標)を通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して淡黄色油として標題化合物(1.8g)を得た。
1H NMR (D4MeOH): δ 4.56(1H, q), 3.57(1H, dd), 3.49-3.35(2H, 2 x m), 2.48-2.39(1H, m), 1.88-1.77(1H, m), 1.47(9H, s), 1.40 (3H, d) ppm。
(2S)−2−[(3R)−3−アミノ−2−オキソピロリジン−1−イル]プロパン酸tert−ブチル
中間体6、および中間体9に記載の方法を用いて標題化合物を調製した。
1H NMR (D4MeOH): δ 4.60(1H, q), 3.58(1H, dd), 3.46(1H, dt), 3.41-3.33(1H, m), 2.48-2.40(1H, m), 1.82-1.70(1H, m), 1.45(9H, s), 1.40(3H, d) ppm
(2R)−2−[(3R)−3−アミノ−2−オキソピロリジン−1−イル]プロパン酸tert−ブチル
中間体7、および中間体9に記載の方法を用いて標題化合物を調製した。
1H NMR (D4MeOH): δ 4.58(1H, q), 3.75(1H, dd), 3.55-3.41(2H, 2 x m), 2.50(1H, m), 1.90(1H, m), 1.49(9H, s), 1.42(3H, d) ppm
(2R)−2−[(3S)−3−アミノ−2−オキソピロリジン−1−イル]プロパン酸tert−ブチル
中間体8、および中間体9に記載の方法を用いて標題化合物を調製した。
1H NMR (D4MeOH): δ 4.68(1H, q), 3.78(1H, t), 3.56-3.40(2H, 2 x m), 2.52(1H, m), 1.89(1H, m), 1.48(9H, s), 1.42(3H,d) ppm
(2S)−2−((3S)−3−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−2−オキソピロリジン−1−イル)プロパン酸
(2S)−2−((3S)−3−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−2−オキソピロリジン−1−イル)プロパン酸tert−ブチル(0.5g)をDCM(7ml)中に溶解し、トリフルオロ酢酸(4.7ml)を加えた。混合物を室温で4時間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮して、トルエンと共沸させ、結晶化させた後、無色の油として標題化合物(0.423g)を得た。
質量スペクトル:実測値:MH+307
(2S)−2−((3S)−3−{[(6−クロロ−2−ナフチル)スルホニル]アミノ}−2−オキソピロリジン−1−イル)プロパン酸tert−ブチル
DCM(75ml)中の(2S)−2−[(3S)−3−アミノ−2−オキソピロリジン−1−イル]プロパン酸tert−ブチル(1.8g)の溶液を、6−クロロナフチルスルホニルクロライド1(2.28g)およびピリジン(0.705ml)で処理し、室温で72時間撹拌した。混合物を水で洗浄し、減圧下で濃縮して油を得、Biotage(登録商標)クロマトグラフィー(シクロヘキサン:酢酸エチル 3:1で溶出)で精製して、白色固体として標題化合物(2.31g)を得た。
質量スペクトル:実測値:MH+453
(2S)−2−((3R)−3−{[(6−クロロ−2−ナフチル)スルホニル]アミノ}−2−オキソピロリジン−1−イル)プロパン酸tert−ブチル
中間体10、および中間体14に記載の方法を用いて標題化合物を調製した。
1H NMR (CDCl3): δ 8.45(1H, br.s), 7.96-7.83(4H, m), 7.56 (1H, dd), 5.41(1H, br.s), 4.66 (1H, q), 3.73(1H, dt), 3.42-3.34(2H, m), 2.62(1H, m), 2.01(1H, m), 1.38-1.32(12H, s+d) ppm
(2R)−2−((3R)−3−{[(6−クロロ−2−ナフチル)スルホニル]アミノ}−2−オキソピロリジン−1−イル)プロパン酸tert−ブチル
中間体11、および中間体14に記載の方法を用いて標題化合物を調製した。
質量スペクトル:実測値:MH+453
(2S)−2−((3S)−3−{[(6−クロロ−2−ナフチル)スルホニル]アミノ}−2−オキソピロリジン−1−イル)プロパン酸
(2S)−2−((3S)−3−{[(6−クロロ−2−ナフチル)スルホニル]アミノ}−2−オキソピロリジン−1−イル)プロパン酸tert−ブチル(0.643g)をDCM(19ml)中に溶解し、トリフルオロ酢酸(19ml)を加えた。混合物を室温で2.5時間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮した。無水DCM(4ml)を加え、溶液を減圧下で濃縮した。DCMを繰り返し加え、減圧下で濃縮して、白色泡沫体として標題化合物(0.56g)を得た。
質量スペクトル:実測値:MH+397
(2S)−2−((3R)−3−{[(6−クロロ−2−ナフチル)スルホニル]アミノ}−2−オキソピロリジン−1−イル)プロパン酸
中間体15、および中間体17に記載の方法を用いて標題化合物を調製した。
質量スペクトル:実測値:MH+397
(2R)−2−((3R)−3−{[(6−クロロ−2−ナフチル)スルホニル]アミノ}−2−オキソピロリジン−1−イル)プロパン酸
中間体16、および中間体17に記載の方法を用いて標題化合物を調製した。
質量スペクトル:実測値:MH+397
(2R)−2−(3−アジド−2−オキソピロリジン−1−イル)プロパン酸tert−ブチル
アセトニトリル(15ml)中のD−アラニンtert−ブチルエステル(1.28g)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.22ml)の溶液に、アセトニトリル(5ml)中の2−アジド−4−ブロモブタン酸エチル(1g)およびヨウ化ナトリウム(0.02g)の溶液を加えた。混合物を60時間60℃に加熱し、ついで、減圧下で濃縮して褐色油を得た。この油をDCMおよび水間で分配した。分離した有機層をさらに水で洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウムで)、減圧下で濃縮した。残った褐色油をBiotage(登録商標)クロマトグラフィー(シリカ、シクロヘキサン:酢酸エチル 3:1で溶出)を用いて精製して、2種のジアステレオマーの混合物として標題化合物(0.204g)を得た。
T.l.c.(シクロヘキサン:酢酸エチル、2:1)Rf0.20
(2R)−2−((3R)−3−{[(6−クロロ−2−ナフチル)スルホニル]アミノ}−2−オキソピロリジン−1−イル)プロパン酸tert−ブチル(1)
(2R)−2−((3S)−3−{[(6−クロロ−2−ナフチル)スルホニル]アミノ}−2−オキソピロリジン−1−イル)プロパン酸tert−ブチル(2)
(2R)−2−(3−アジド−2−オキソピロリジン−1−イル)プロパン酸tert−ブチル(0.204g)、10%の炭素担持パラジウム(0.02g)およびエタノール(10ml)の混合物を水素雰囲気下で5時間撹拌した。反応混合物をHarbolite(登録商標)を通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して黄色油を得た。DCM(10ml)中のこの油(0.150g)を6−クロロナフチルスルホニルクロライド1(0.188g)およびピリジン(0.058ml)で処理し、室温で72時間撹拌した。混合物を水で洗浄し、減圧下で濃縮して油を得、これをBiotage(登録商標)クロマトグラフィー(シクロヘキサン:酢酸エチル 2:1で溶出)により精製して、両方とも白色固体として標題化合物[(1)0.067gおよび(2)0.060g]を得た。
(1)質量スペクトル:実測値:MH+453
(2)質量スペクトル:実測値:MH+453
(2S)−2−{(3S)−3−[[(6−クロロ−2−ナフチル)スルホニル](2−オキソブチル)アミノ]−2−オキソピロリジン−1−イル}プロパン酸tert−ブチル
THF(2ml)中の(2S)−2−((3S)−3−{[(6−クロロ−2−ナフチル)スルホニル]アミノ}−2−オキソピロリジン−1−イル)プロパン酸tert−ブチル(0.07g)の溶液を、窒素雰囲気下で−78℃に冷却し、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF中の1.0Mの溶液;0.186ml)、ついで、1−ブロモ−2−ブタノン(0.08ml)で処理した。得られた溶液を室温に戻し、さらに72時間撹拌した。メタノール(1ml)を加え、得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣をSPE(シリカ、シクロヘキサン:酢酸エチル 10:1、5:1、3:1、2:1、1:1、1:2、1:3、1:5、酢酸エチルおよびメタノール:酢酸エチル 1:9で溶出)を用いて精製してガムとして標題化合物(0.07g)を得た。
質量スペクトル:実測値:MH+523
中間体23
(2S)−2−((3S)−3−{(2−アミノ−2−オキソエチル)[(6−クロロ−2−ナフチル)スルホニル]アミノ}−2−オキソピロリジン−1−イル)プロパン酸tert−ブチル
質量スペクトル:実測値:MH+510
(2R)−2−{(3S)−3−[[(6−クロロ−2−ナフチル)スルホニル](メチル)アミノ]−2−オキソピロリジン−1−イル}プロパン酸tert−ブチル
中間体21およびメチルトシレート、ならびに中間体22に記載の合成法を用いて標題化合物を調製した。
質量スペクトル:実測値:MH+467
(2S)−2−{(3S)−3−[[(6−クロロ−2−ナフチル)スルホニル](2−オキソブチル)アミノ]−2−オキソピロリジン−1−イル}プロパン酸
(2S)−2−{(3S)−3−[[(6−クロロ−2−ナフチル)スルホニル](2−オキソブチル)アミノ]−2−オキソピロリジン−1−イル}プロパン酸tert−ブチル(0.07g)をDCM(2ml)中に溶解し、トリフルオロ酢酸(2ml)を加えた。混合物を室温で1.5時間撹拌し、ついで、水およびDCM間で分配した。有機層を分離し、乾燥し(硫酸マグネシウムで)、減圧下で濃縮して、橙色ガムとして標題化合物(0.063g)を得た。
質量スペクトル:実測値:MH+467
(2S)−2−((3S)−3−{(2−アミノ−2−オキソエチル)[(6−クロロ−2−ナフチル)スルホニル]アミノ}−2−オキソピロリジン−1−イル)プロパン酸
中間体23、および中間体25に記載の同様の化学を用いて標題化合物を調製した。
質量スペクトル:実測値:MH+454
(2R)−2−{(3S)−3−[[(6−クロロ−2−ナフチル)スルホニル](メチル)アミノ]−2−オキソピロリジン−1−イル}プロパン酸
中間体24、および中間体25に記載の同様の化学を用いて標題化合物を調製した。
質量スペクトル:実測値:MH+411
(2R)−2−((3S)−3−{[(6−クロロ−2−ナフチル)スルホニル]アミノ}−2−オキソピロリジン−1−イル)プロパン酸
中間体21、および中間体13に記載の方法を用いて、標題化合物を同様に調製した。
質量スペクトル:実測値:MH+397
(2S)−2−{(3S)−3−[[(6−クロロ−2−ナフチル)スルホニル](2−フリルメチル)アミノ]−2−オキソピロリジン−1−イル}プロパン酸tert−ブチル
THF(0.5ml)中の(2S)−2−((3S)−3−{[(6−クロロ−2−ナフチル)スルホニル]アミノ}−2−オキソピロリジン−1−イル)プロパン酸tert−ブチル(0.07g)の溶液を、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(0.06ml)、3−フルフリルアルコール(0.030g)およびトリブチルホスフィン(0.075ml)で処理し、室温で18時間振盪した。混合物を減圧下で濃縮して、残渣をBiotage(登録商標)クロマトグラフィー(シクロヘキサン:酢酸エチル 3:1で溶出)により精製して、無色のガムとして標題化合物(0.015g)を得た。
質量スペクトル:実測値:MH+533
中間体30
(2S)−2−{(3S)−3−[[(6−クロロ−2−ナフチル)スルホニル](1,3−チアゾール−2−イルメチル)アミノ]−2−オキソピロリジン−1−イル}プロパン酸tert−ブチル
質量スペクトル:実測値:MH+550
(2S)−2−{(3S)−3−[[(6−クロロ−2−ナフチル)スルホニル](1,3−チアゾール−2−イルメチル)アミノ]−2−オキソピロリジン−1−イル}プロパン酸
DCM(1ml)中の(2S)−2−{(3S)−3−[[(6−クロロ−2−ナフチル)スルホニル](1,3−チアゾール−2−イルメチル)アミノ]−2−オキソピロリジン−1−イル}プロパン酸tert−ブチル(0.03g)の溶液をトリフルオロ酢酸(1ml)で処理し、室温で1時間撹拌した。ついで、溶液を減圧下で濃縮して、無色の固体として標題化合物(0.019g)を調製した。
質量スペクトル:実測値:MH+494
適当な出発物質を選択して、同様の化学を用いて以下のものを調製した:
(2S)−2−{(3S)−3−[[(6−クロロ−2−ナフチル)スルホニル](2−フリルメチル)アミノ]−2−オキソピロリジン−1−イル}プロパン酸と(2S)−2−((3S)−3−{[(6−クロロ−2−ナフチル)スルホニル]アミノ}−2−オキソピロリジン−1−イル)プロパン酸との混合物(56:44)
質量スペクトル:実測値:MH+478
5−クロロ−2−[({(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}アミノ)スルホニル]−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル
1−tert−ブトキシカルボニル−5−クロロインドール(0.1g)を無水THF(2ml)中に窒素雰囲気下で溶解し、−78℃に冷却した。n−ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M、0.273ml)を10分間にわたって滴下した。−78℃で45分間撹拌した後、二酸化硫黄ガスを5分間反応物に通した。反応混合物を2時間にわたって室温にし、減圧下で濃縮して灰白色固体を得た。この固体を無水DCM(2ml)中に再び懸濁させ、N−クロロスクシニミド(0.0584g)で処理した。ついで、混合物を1時間室温で撹拌し、残った白色固体をすべて濾過により除去した。この濾液の半分をピリジン(0.017ml)および中間体40(0.022g)で処理した。反応混合物を、密封容器中で、40℃で5時間、ついで30℃で72時間撹拌した。反応混合物を水で洗浄し、有機相を分離し、乾燥し(硫酸マグネシウムで)、窒素流下で蒸発させて残渣を得、これを質量指定分取h.p.l.c.により精製して無色のガラスとして標題化合物(0.011g)を得た。
質量スペクトル:実測値:MH+555
N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}エテンスルホンアミド
2−クロロエタンスルホニルクロライド(0.284ml)を、乾燥アセトニトリル(6ml)中の中間体40(0.436g)およびN,N−ジ−イソプロピルエチルアミン(0.938ml)の混合物中に、0℃で2分間にわたって滴下した。混合物を室温にし、3日間撹拌し、その後、反応物を水でクエンチし、減圧下で濃縮して褐色残渣を得た。この残渣を酢酸エチルおよび水間で分配した。合した有機抽出物を乾燥し(硫酸マグネシウムで)、減圧下で濃縮して褐色泡沫体を得、これをSPE(シリカ、酢酸エチル:シクロヘキサン 1:1、酢酸エチルついで、酢酸エチル:メタノール 19:1で抽出)により精製して、透明なフィルムとして標題化合物(0.227g)を得た。
質量スペクトル:実測値:MH+332
(2S)−2−((3S)−3−{[(5’−クロロ−2,2’−ビチエン−5−イル)スルホニル]アミノ}−2−オキソピロリジン−1−イル)プロパン酸tert−ブチル
アセトニトリル(20ml)中の(2S)−2−[(3S)−3−アミノ−2−オキソピロリジン−1−イル]プロパン酸tert−ブチル(0.337g)の溶液を、トリエチルアミン(0.41ml)および5’−クロロ−2,2’−ビチオフェン−5−スルホニルクロライド2(0.372g)で処理し、室温で17時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、残渣をSPE(アミノプロピル、メタノールで溶出)を用いて精製して、褐色油として標題化合物(0.651g)を得た。
質量スペクトル:実測値:MH+491
中間体36
(2S)−2−[(3S)−3−({[(E)−2−(4−クロロフェニル)エテニル]スルホニル}アミノ)−2−オキソピロリジン−1−イル]プロパン酸tert−ブチル
質量スペクトル:実測値:MH+429
(2S)−2−[(3S)−3−{(2−アミノ−2−オキソエチル)[(E)−2−(4−クロロフェニル)エテニル]スルホニル}アミノ)−2−オキソピロリジン−1−イル]プロパン酸tert−ブチル
中間体36、および中間体22に記載の合成法を用いて標題化合物を同様に調製した。
質量スペクトル:実測値:MH+487
(2S)−2−((3S)−3−{(2−アミノ−2−オキソエチル){[(5’−クロロ−2,2’−ビチエン−5−イル)スルホニル]アミノ}−2−オキソピロリジン−1−イル)プロパン酸tert−ブチル
中間体35、および中間体22に記載の合成法を用いて、標題化合物を同様に調製した。
質量スペクトル:実測値:MH+548
(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イルカルバミン酸ベンジル
(2S)−2−((3S)−3−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−2−オキソピロリジン−1−イル)プロパン酸(84.5g)をDMF(2l)中に溶解し、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(161g)、ついで、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(92ml)およびモルホリン(46ml)を加えた。混合物を窒素雰囲気下で2.5時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。混合物を15分間撹拌し、ついで、水および酢酸エチル間で分配した。分離した有機相を塩化リチウム(10重量%)、ついで、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機層を乾燥し(硫酸ナトリウムで)、減圧下で濃縮して、黄色固体として標題化合物(65g)を得た。
質量スペクトル:実測値:MH+376
(3S)−3−アミノ−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]ピロリジン−2−オン
(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イルカルバミン酸ベンジル(20g)、10%の炭素担持パラジウム(2g)およびエタノール(1.3l)の混合物を、水素雰囲気下で16時間撹拌した。反応混合物を、セライト(登録商標)を通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、淡白色固体として標題化合物(12.3g)を得た。
1H NMR (D4MeOH): δ5.05(1H, dd), 3.59(9H, m), 3.37(2H, m), 2.42(1H, m), 1.75(1H, m), 1.30(3H, d) ppm
(2S)−2−((3S)−3−{[(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)メチル]アミノ}−2−オキソピロリジン−1−イル)プロパン酸tert−ブチル
DCM(2ml)中の2−メチル−1,3−チアゾール−4−カルボアルデヒド(0.028g)の溶液を、中間体9(0.05g)、ついで、酢酸(0.013ml)およびテトラメチルアンモニウムトリアセトキシボロヒドリド(0.116g)で処理し、得られた混合物を室温で66時間撹拌した。反応混合物を水およびDCM間で分配した。有機層を分離し、乾燥し(硫酸マグネシウムで)、減圧下で濃縮して、油として標題化合物(0.07g)を得た。
質量スペクトル:実測値:MH+340
中間体42
(2S)−2−{(3S)−2−オキソ−3−[(ピリジン−4−イルメチル)アミノ]ピロリジン−1−イル}プロパン酸tert−ブチル
質量スペクトル:実測値:MH+320
(2S)−2−{(3S)−2−オキソ−3−[(ピリジン−2−イルメチル)アミノ]ピロリジン−1−イル}プロパン酸tert−ブチル
質量スペクトル:実測値:MH+320
(2S)−2−((3S)−3−{[(6−クロロ−2−ナフチル)スルホニル][(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)メチル]アミノ}−2−オキソピロリジン−1−イル)プロパン酸tert−ブチル
中間体41、および中間体14に記載の合成法を用いて、標題化合物を同様に調製した。
質量スペクトル:実測値:MH+564
(2S)−2−{(3S)−3−[[(6−クロロ−2−ナフチル)スルホニル](ピリジン−4−イルメチル)アミノ]−2−オキソピロリジン−1−イル}プロパン酸tert−ブチル
中間体42、および中間体14に記載の合成法を用いて標題化合物を同様に調製した。
質量スペクトル:実測値:MH+544
(2S)−2−{(3S)−3−[[(6−クロロ−2−ナフチル)スルホニル](ピリジン−2−イルメチル)アミノ]−2−オキソピロリジン−1−イル}プロパン酸tert−ブチル
中間体43、および中間体14に記載の合成法を用いて、標題化合物を同様に調製した。
質量スペクトル:実測値:MH+544
(2S)−2−((3S)−3−{[(6−クロロ−2−ナフチル)スルホニル][(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)メチル]アミノ}−2−オキソピロリジン−1−イル)プロパン酸
中間体44、および中間体13に記載の合成法を用いて、標題化合物を同様に調製した。
質量スペクトル:実測値:MH+508
(2S)−2−{(3S)−3−[[(6−クロロ−2−ナフチル)スルホニル](ピリジン−4−イルメチル)アミノ]−2−オキソピロリジン−1−イル}プロパン酸塩酸塩
中間体45、および中間体13に記載の合成法を用いて、標題化合物を同様に調製した。
質量スペクトル:実測値:MH+488
(2S)−2−{(3S)−3−[[(6−クロロ−2−ナフチル)スルホニル](ピリジン−2−イルメチル)アミノ]−2−オキソピロリジン−1−イル}プロパン酸塩酸塩
中間体46および中間体13に記載の合成法を用いて、標題化合物を同様に調製した。
質量スペクトル:実測値:MH+488
5−クロロ−1−ベンゾフラン
1−メチル−2−ピロリジノン(2ml)中の5−クロロ−1−ベンゾフラン−2−カルボン酸(0.2g)の溶液に、銅顆粒(0.2g)を加えた。反応混合物を、マイクロ波で250℃に3.5分間加熱した。反応容器を室温に冷却し、混合物を、他の4つの混合物と合わせ、合した混合物を水およびジエチルエーテル間で分配した。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウムで)、減圧下で濃縮して、黄色油として標題化合物(0.65g)を得た。
ガス−クロマトグラフィー電子イオン化スペクトル:実測値:M+152、Rt5.72分
5−クロロ−1−ベンゾフラン−2−スルホニルクロライド
n−ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M、0.045ml)を、無水THF(5ml)中の中間体50(0.11g)の冷(−78℃)溶液に5分間にわたって滴下した。反応物をさらに5分間撹拌し、−45℃に加温し、40分間撹拌した。反応物を−70℃に冷却し、二酸化硫黄ガスを容器に7分間通した。溶液を室温に45分間にわたって加温し、ついで、減圧下で濃縮して黄色ガムを得た。無水DCM(4ml)中のガムの懸濁液に、N−クロロスクシニミド(0.118g)を加え、混合物を室温で75分間撹拌した。反応物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、黄色固体として標題化合物(0.093g)を得た。
質量スペクトル:実測値:MH+260
2−クロロ−4−エテニルフェノール
乾燥THF(5ml)メチルトリフェニルホスフィンブロマイド(0.23g)中のスラリーに、窒素雰囲気下−78℃で、n−ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M、0.37ml)を2分間にわたって滴下した。混合物を0℃に加温し、20分間撹拌し、−78℃に冷却し、乾燥THF(5ml)中の3−クロロ−4−[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]ベンズアルデヒド*(0.134g)の溶液を加えた。反応混合物を一晩で室温に戻し、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。得られた混合物をジエチルエーテルで抽出し、合した有機抽出物を減圧下で濃縮した。残渣をSPE(シリカ、シクロヘキサン、ついで、5%〜25%の酢酸エチル:シクロヘキサンで溶出)を用いて精製して、油として標題化合物(0.049g)を得た。
H.p.l.c.(1)Rt3.26分
*Boukouvalas, J; Maltais, F; Lachance, N., Tetrahedron Lett. (1994), 35(43), 7897-900.
tert−ブチル(2−クロロ−4−ビニルフェノキシ)ジフェニルシラン
乾燥DMF(0.5ml)中の中間体52(0.038g)、イミダゾール(0.042g)およびtert−ブチルジフェニルシリルクロライド(0.083ml)の混合物を、窒素雰囲気下室温で20時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出し、乾燥し(硫酸マグネシウムで)、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた油をSPE(シリカ,シクロヘキサン、ついで、5%〜20%の酢酸エチル:シクロヘキサンで抽出)を用いて精製して、油として標題化合物(0.102g)を得た。
H.p.l.c.(1)Rt4.71分
3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−4−クロロベンズアルデヒド
DCM(15ml)中の4−クロロ−3−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド*(0.354g)、4−N,N−ジメチルアミノピリジン(0.028g)、tert−ブチルジメチルシリルクロライド(0.409g)およびトリエチルアミン(0.473ml)の混合物を、窒素雰囲気下、室温で19時間撹拌した。混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。合した有機抽出物を減圧下で濃縮して油を得、SPE(シリカ、シクロヘキサン、ついで、10%〜30%の酢酸エチル:シクロヘキサン)を用いて精製して、油として標題化合物(0.42g)を得た。
H.p.l.c.(1)Rt4.11分
*Kelley, J; Linn, J; Selway, J. W. T., J. Med. Chem. (1989), 32(8), 1757-63.
(E)−2−(3−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}−4−クロロフェニル)−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}エテンスルホンアミド
塩化スルホニル(0.103ml)を、窒素雰囲気下0℃で、DMF(0.116ml)中に5分間にわたって滴下した。混合物を室温にし、30分間撹拌した。シクロヘキサン(0.2ml)中の中間体57(0.293g)の一部を加え、反応混合物を6時間90℃に加熱した。冷却した混合物を砕いた氷に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出し、乾燥(硫酸ナトリウムで)し、減圧下で濃縮した。この粗塩化スルホニルを、乾燥DCM(5ml)中の中間体40(0.134g)、4−ジメチルアミノピリジン(0.0068g)、N,N’−ジ−イソプロピルエチルアミン(0.192ml)で処理し、室温で3日間窒素雰囲気下で撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。得られた溶液を、水で洗浄し、疎水性フリットで濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、これをSPE(シリカ、シクロヘキサン:酢酸エチル 19:1、ついで、10:1で溶出)、ついで、質量指定分取h.p.l.c.により精製して、無色のガムとして標題化合物(0.0078g)を得た。
質量スペクトル:実測値:MH+696
2−クロロ−5−ビニルフェノール
中間体54、および中間体52に記載の合成法を用いて標題化合物を調製した。
H.p.l.c.(1)Rt3.22分
tert−ブチル(2−クロロ−5−ビニルフェノキシ)ジフェニルシラン
中間体56、および中間体53に記載の合成法を用いて標題化合物を調製した。
H.p.l.c.(1)Rt4.68分
(3S)−3−{[(6−クロロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)チオ]アミノ}−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]ピロリジン−2−オン
N−クロロスクシニミド(0.37g)を、窒素雰囲気下で、DCM(15ml)中の4−クロロ−2−メルカプトベンゾチアゾール(0.5g)に加え、室温で3日間撹拌した。無水DCM(5ml)中の中間体40(0.569g)およびトリエチルアミン(1.04ml)の溶液を加え、得られた混合物を、窒素雰囲気下で室温で2時間撹拌した。溶液を濾過し、濾液をDCMで希釈いした。有機溶液を水およびブラインで洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウムで)、減圧下で濃縮した。残渣をSPE(シリカ、シクロヘキサン:酢酸エチル 1:1を酢酸エチル:メタノール19:1に極性を増加させて溶出)により精製して、白色固体として標題化合物(0.3g)を得た。
質量スペクトル:実測値:MH+441
5−クロロチエノ[2,3−b]ピリジン−2−塩化スルホニル
n−ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M、0.37ml)を、無水THF(5ml)中の5−クロロチエノ[2,3−b]ピリジン*(0.100g)の冷(−78℃)溶液に15分間にわたって加えた。反応物をさらに5分間撹拌し、−45℃に加温し、40分間撹拌した。混合物を−70℃に冷却し、二酸化硫黄ガスを10分間にわたって容器に通した。反応物を45分間にわたって室温にし、ついで、減圧下で濃縮した。残渣を無水DCM(5ml)に溶解し、N−クロロスクシニミド(0.097g)で処理し、室温で75分間撹拌した。溶液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、黄色固体として標題化合物(0.198g)を得た。
質量スペクトル:実測値:ジメチルアミンクエンチ質量スペクトル試料に関してMH+277
*Klemm. L.H. et.al., J. Heterocycl. Chem. (1968), 5(6), 773-8.
5−クロロチエノ[3,2−b]ピリジン−2−塩化スルホニル
5−クロロチエノ[3,2−b]ピリジン*(0.2g)を、窒素雰囲気下で無水THF(10ml)中に溶解し、−70℃に冷却した。n−ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M,0.780ml)を10分間にわたって滴下し、混合物をさらに5分間撹拌した。混合物を−50℃に加温し、55分間撹拌した。反応物を−70℃に冷却し、二酸化硫黄ガスを反応物に10分間通した。反応物を室温に加温し、減圧下で濃縮して黄色の残渣を得、これを無水DCM(6ml)中に再懸濁し、N−クロロスクシニミド(0.189g)で処理した。混合物を2時間室温で撹拌し、残った固体をすべて濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮して、白色固体として標題化合物(0.153g)を得た。
質量スペクトル:実測値:ジメチルアミンクエンチ質量スペクトル試料に関してMH+277
*Barker. J.N, et.al., J. Chem. Res. (1984), (3), 771-795.
6−クロロ−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}ナフタレン−2−スルホンアミド
DCM(10ml)中の(2S)−2−((3S)−3−{[(6−クロロ−2−ナフチル)スルホニル]アミノ}−2−オキソピロリジン−1−イル)プロパン酸[中間体17](0.105g)の溶液に、1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(0.152g)、HOBT(0.107g)およびトリエチルアミン(0.222ml)を加え、混合物を室温で30分間撹拌した。モルホリン(0.07ml)を加え、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。混合物をDCMおよび水間で分配した。水層をDCMで再抽出して、合して、乾燥し(硫酸マグネシウムで)、有機抽出物を減圧下で濃縮した。残渣をSPE(シリカ、シクロヘキサン:酢酸エチル 5:1および酢酸エチルで溶出)を用いて精製して、白色固体として標題化合物(0.1g)を得た。
質量スペクトル:実測値:MH+466
H.p.l.c.(1)Rt3.13分
1H NMR (D4MeOH): δ 8.54(1H, br.s), 8.08-7.96(4H, m), 7.63(1H, dd), 5.00(1H, q), 4.18(1H, dd), 3.69-3.46(9H, m), 3.31-3.29(1H, m), 2.27(1H, m), 1.77(1H, m), 1.26(3H, d) ppm
実施例2
6−クロロ−N−{(3S)−1−[(1S)−2−(2,6−ジメチルモルホリン−4−イル)−1−メチル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}ナフタレン−2−スルホンアミド
質量スペクトル:実測値:MH+494
H.p.l.c.(1)Rt3.16分
6−クロロ−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−(3−メチルモルホリン−4−イル)−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}ナフタレン−2−スルホンアミド
質量スペクトル:実測値:MH+480
H.p.l.c.(1)Rt3.23分
6−クロロ−N−((3S)−1−{(1S)−1−メチル−2−オキソ−2−[3−(ピロリジン−1−イルカルボニル)モルホリン−4−イル]エチル}−2−オキソピロリジン−3−イル)ナフタレン−2−スルホンアミド
質量スペクトル:実測値:MH+563
H.p.l.c.(1)Rt3.08分
6−クロロ−N−[(3S)−1−((1S)−1−メチル−2−{2−[(メチルスルホニル)メチル]モルホリン−4−イル}−2−オキソエチル)−2−オキソピロリジン−3−イル]ナフタレン−2−スルホンアミド
質量スペクトル:実測値:MH+558
H.p.l.c.(1)Rt3.17分
6−クロロ−N−((3S)−1−{(1S)−2−[2−(メトキシメチル)モルホリン−4−イル]−1−メチル−2−オキソエチル}−2−オキソピロリジン−3−イル)ナフタレン−2−スルホンアミド
質量スペクトル:実測値:MH+510
H.p.l.c.(1)Rt3.02分
4−[(2S)−2−((3S)−3−{[(6−クロロ−2−ナフチル)スルホニル]アミノ}−2−オキソピロリジン−1−イル)プロパノイル]−N−メチルモルホリン−2−カルボキサミド[異性体1および異性体2]
異性体1
質量スペクトル:実測値:MH+523
H.p.l.c.(1)Rt2.93分
異性体2
質量スペクトル:実測値:MH+523
H.p.l.c.(1)Rt2.96分
6−クロロ−N−((3S)−1−{(1S)−1−メチル−2−オキソ−2−[2−(ピロリジン−1−イルカルボニル)モルホリン−4−イル]エチル}−2−オキソピロリジン−3−イル)ナフタレン−2−スルホンアミド
質量スペクトル:実測値:MH+563
H.p.l.c.(1)Rt3.04分
4−[(2S)−2−((3S)−3−{[(6−クロロ−2−ナフチル)スルホニル]アミノ}−2−オキソピロリジン−1−イル)プロパノイル]−N,N−ジメチルモルホリン−2−カルボキサミド
質量スペクトル:実測値:MH+537
H.p.l.c.(1)Rt2.96分
4−[(2S)−2−((3S)−3−{[(6−クロロ−2−ナフチル)スルホニル]アミノ}−2−オキソピロリジン−1−イル)プロパノイル]−N−(2−ヒドロキシプロピル)モルホリン−2−カルボキサミド[異性体1、異性体2および異性体3]
異性体1
質量スペクトル:実測値:MH+567
H.p.l.c.(1)Rt2.92分
異性体2
質量スペクトル:実測値:MH+567
H.p.l.c.(1)Rt2.91分
異性体3
質量スペクトル:実測値:MH+567
H.p.l.c.(1)Rt2.92分
4−[(2S)−2−((3S)−3−{[(6−クロロ−2−ナフチル)スルホニル]アミノ}−2−オキソピロリジン−1−イル)プロパノイル]−N,N−ジイソプロピルモルホリン−2−カルボキサミド
質量スペクトル:実測値:MH+593
H.p.l.c.(1)Rt3.4分
6−クロロ−N−((3S)−1−{(1S)−1−メチル−2−オキソ−2−[2−(ピペリジン−1−イルカルボニル)モルホリン−4−イル]エチル}−2−オキソピロリジン−3−イル)ナフタレン−2−スルホンアミド
質量スペクトル:実測値:MH+577
H.p.l.c.(1)Rt3.21分
6−クロロ−N−[(3S)−1−((1S)−1−メチル−2−{2−[(メチルアミノ)メチル]モルホリン−4−イル}−2−オキソエチル)−2−オキソピロリジン−3−イル]ナフタレン−2−スルホンアミドホルメート
質量スペクトル:実測値:MH+509
H.p.l.c.(1)Rt2.58分
6−クロロ−N−((3S)−1−{(1S)−1−メチル−2−オキソ−2−[2−(ピロリジン−1−イルメチル)モルホリン−4−イル]エチル}−2−オキソピロリジン−3−イル)ナフタレン−2−スルホンアミドホルメート
質量スペクトル:実測値:MH+549
H.p.l.c.(1)Rt2.58分
6−クロロ−N−{(3S)−1−[(1S)−2−(2−{[(2−ヒドロキシプロピル)アミノ]メチル}モルホリン−4−イル)−1−メチル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}ナフタレン−2−スルホンアミドホルメート
質量スペクトル:実測値:MH+553
H.p.l.c.(1)Rt2.55分
6−クロロ−N−[(3S)−1−((1S)−2−{2−[(ジメチルアミノ)メチル]モルホリン−4−イル}−1−メチル−2−オキソエチル)−2−オキソピロリジン−3−イル]ナフタレン−2−スルホンアミドホルメート[異性体1および異性体2]
異性体1
質量スペクトル:実測値:MH+523
H.p.l.c.(1)Rt2.54分
異性体2
質量スペクトル:実測値:MH+523
H.p.l.c.(1)Rt2.55分
6−クロロ−N−[(3S)−1−((1S)−2−{2−[(ジイソプロピルアミノ)メチル]モルホリン−4−イル}−1−メチル−2−オキソエチル)−2−オキソピロリジン−3−イル]ナフタレン−2−スルホンアミドホルメート
質量スペクトル:実測値:MH+579
H.p.l.c.(1)Rt2.67分
6−クロロ−N−((3S)−1−{(1S)−1−メチル−2−オキソ−2−[2−(ピペリジン−1−イルメチル)モルホリン−4−イル]エチル}−2−オキソピロリジン−3−イル)ナフタレン−2−スルホンアミドホルメート
質量スペクトル:実測値:MH+563
H.p.l.c.(1)Rt2.62分
6−クロロ−N−((3S)−1−{(1S)−2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−1−メチル−2−オキソエチル}−2−オキソピロリジン−3−イル)ナフタレン−2−スルホンアミド
質量スペクトル:実測値:MH+494
H.p.l.c.(1)Rt3.15分
6−クロロ−N−{(3R)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}ナフタレン−2−スルホンアミド
質量スペクトル:実測値:MH+466
H.p.l.c.(1)Rt2.96分
5’−クロロ−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}−2,2’−ビチオフェン−5−スルホンアミド
(2S)−2−((3S)−3−{[(5’−クロロ−2,2’−ビチエン−5−イル)スルホニル]アミノ}−2−オキソピロリジン−1−イル)プロパン酸tert−ブチル[中間体35](0.217g)を、DCM(2ml)中に溶解し、トリフルオロ酢酸(2ml)で処理し、室温で2時間撹拌した。ついで、混合物を減圧下で濃縮して油を得、ついで、これをDCM(5ml)中に溶解し、1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(0.256g)、HOBT(0.184g)およびトリエチルアミン(0.375ml)で処理した。溶液を室温で30分間撹拌した後、モルホリン(0.117ml)を加え、得られた混合物をさらに20時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をDCMおよび水間で分配した。有機成分を水およびブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をSPE(シリカ、シクロヘキサン;シクロヘキサン:酢酸エチル 4:1、1:1、1:4;酢酸エチル;メタノール:酢酸エチル 1:10;メタノールで溶出)を用いて精製して、白色固体として標題化合物(0.078g)を得た。
質量スペクトル:実測値:MH+504
H.p.l.c.(1)Rt3.17分
1H NMR (D4MeOH): δ 7.61(1H, d), 7.23(1H, d), 7.22(1H, d), 7.03(1H, d), 5.04(1H, q), 4.21(1H, dd), 3.69-3.46(9H, m), 3.39-3.35(1H, m), 2.39(1H, m), 1.86(1H, m), 1.30(3H, d) ppm
(E)−2−(4−クロロフェニル)−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}エテンスルホンアミド
中間体36、および実施例25に記載の合成方法を用いて標題化合物を調製した。
質量スペクトル:実測値:MH+442
H.p.l.c.(1)Rt2.86分
1H NMR (CDCl3):δ 7.46(1H, d), 7.44(2H, d), 7.38(2H, d), 6.89(1H, d), 5.35(1H, br.d), 5.05(1H, q), 4.00(1H, m), 3.69-3.48(9H, m), 3.35(1H, m), 2.62(1H, m), 2.06(1H, m), 1.33(3H, d) ppm
N2−{[(E)−2−(4−クロロフェニル)エテニル]スルホニル}−N2−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}グリシンアミド
中間体37、および実施例25に記載の合成方法を用いて標題化合物を調製した。
質量スペクトル:実測値:MH+499
H.p.l.c.(1)Rt2.81分
N2−[(5’−クロロ−2,2’−ビチエン−5−イル)スルホニル]−N2−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}グリシンアミド
中間体38、および実施例25に記載の合成方法を用いて標題化合物を調製した。
質量スペクトル:実測値:MH+561
H.p.l.c.(1)Rt2.96分
5’−クロロ−N−(シアノメチル)−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}−2,2’−ビチオフェン−5−スルホンアミド
実施例25、および実施例50に記載の合成法を用いて標題化合物を調製した。
質量スペクトル:実測値:MH+543
H.p.l.c.(1)Rt3.34分
実施例30
N−[(5’−クロロ−2,2’−ビチエン−5−イル)スルホニル]−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}グリシン酸メチル
質量スペクトル:実測値:MH+576
H.p.l.c.(1)Rt3.34分
5’−クロロ−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}−N−(2−オキソブチル)−2,2’−ビチオフェン−5−スルホンアミド
質量スペクトル:実測値:MH+574
H.p.l.c.(1)Rt3.4分
N−[(5’−クロロ−2,2’−ビチエン−5−イル)スルホニル]−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}グリシン
標準的なアルカリ加水分解条件を用いて、実施例30から標題化合物を調製した。
質量スペクトル:実測値:MH+562
H.p.l.c.(1)Rt3.21分
(E)−2−(4−クロロフェニル)−N−(シアノメチル)−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}エテンスルホンアミド
実施例26およびブロモアセトニトリルおよび実施例50に記載の合成法を用いて標題化合物を調製した。
質量スペクトル:実測値:MH+481
H.p.l.c.(1)Rt3.05分
実施例34
(E)−2−(4−クロロフェニル)−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}−N−(2−オキソブチル)エテンスルホンアミド
質量スペクトル:実測値:MH+512
H.p.l.c.(1)Rt3.13分
N−{[(E)−2−(4−クロロフェニル)エテニル]スルホニル}−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}グリシン酸メチル
質量スペクトル:実測値:MH+514
H.p.l.c.(1)Rt3.05分
N−{[(E)−2−(4−クロロフェニル)エテニル]スルホニル}−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}グリシン
標準的なアルカリ加水分解条件を用いて、実施例35から標題化合物を調製した。
質量スペクトル:実測値:MH+500
H.p.l.c.(1)Rt2.9分
6−クロロ−N−(3−フリルメチル)−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}ナフタレン−2−スルホンアミド
THF(0.5ml)中の6−クロロ−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}ナフタレン−2−スルホンアミド[実施例1](0.015g)の溶液を、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(0.01ml)、3−フランメタノール(0.004ml)およびトリ−n−ブチルホスフィン(0.008ml)で処理し、室温で60時間振盪した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を質量指定分取h.p.l.c.により精製して、無色のガムとして標題化合物(0.015g)を得た。
質量スペクトル:実測値:MH+546
H.p.l.c.(1)Rt3.33分
実施例38
6−クロロ−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}−N−(ピリジン−3−イルメチル)ナフタレン−2−スルホンアミドホルメート
粗反応混合物から、質量指定分取h.p.l.c.を用いて標題化合物を単離した。
質量スペクトル:実測値:MH+557
H.p.l.c.(1)Rt2.9分
6−クロロ−N−エチル−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}ナフタレン−2−スルホンアミド
質量スペクトル:実測値:MH+494
H.p.l.c.(1)Rt3.32分
6−クロロ−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}−N−(2−オキソブチル)ナフタレン−2−スルホンアミド
DCM(2ml)中の(2S)−2−{(3S)−3−[[(6−クロロ−2−ナフチル)スルホニル](2−オキソブチル)アミノ]−2−オキソピロリジン−1−イル}プロパン酸[中間体25](0.035g)の溶液に、1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(0.044g)、HOBT(0.031g)およびトリエチルアミン(0.064ml)を加え、混合物を室温で30分間撹拌した。モルホリン(0.02ml)を加え、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。混合物をDCMおよび水間で分配した。水層をDCM中に再懸濁し、合し、乾燥し(硫酸マグネシウムで)、有機抽出物を減圧下で濃縮した。残渣を質量指定分取h.p.l.c.で精製して、白色固体として標題化合物(0.008g)を得た。
質量スペクトル:実測値:MH+536
H.p.l.c.(1)Rt3.20分
実施例41
N−2−[(6−クロロ−2−ナフチル)スルホニル]−N−2−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}グリシンアミド
中間体26から標題化合物を調製した。
質量スペクトル:実測値:MH+523
H.p.l.c.(1)Rt2.87分
6−クロロ−N−(2−フリルメチル)−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}ナフタレン−2−スルホンアミド
中間体32から標題化合物を調製した。
質量スペクトル:実測値:MH+546
H.p.l.c.(1)Rt3.33分
6−クロロ−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}−N−(1,3−チアゾール−2−イルメチル)ナフタレン−2−スルホンアミド
中間体31から標題化合物を調製した。
質量スペクトル:実測値:MH+563
H.p.l.c.(1)Rt3.18分
N2−[(6−クロロ−2−ナフチル)スルホニル]−N2−((3S)−1−{(1S)−2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−1−メチル−2−オキソエチル}−2−オキソピロリジン−3−イル)グリシンアミド
中間体26から標題化合物を調製した。
質量スペクトル:実測値:MH+551
H.p.l.c.(3)Rt13.4分
6−クロロ−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}−N−[(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)メチル]ナフタレン−2−スルホンアミド
中間体47から標題化合物を調製した。
質量スペクトル:実測値:MH+577
H.p.l.c.(1)Rt3.24分
6−クロロ−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}−N−(ピリジン−2−イルメチル)ナフタレン−2−スルホンアミドホルメート
中間体49から標題化合物を調製した。
質量スペクトル:実測値:MH+563
H.p.l.c.(1)Rt3.62分
6−クロロ−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}−N−(ピリジン−4−イルメチル)ナフタレン−2−スルホンアミドホルメート
中間体48から標題化合物を調製した。
質量スペクトル:実測値:MH+557
H.p.l.c.(1)Rt2.83分
6−クロロ−N−{(3S)−1−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}ナフタレン−2−スルホンアミド
DCM(1.0ml)中の(2R)−2−((3S)−3−{[(6−クロロ−2−ナフチル)スルホニル]アミノ}−2−オキソピロリジン−1−イル)プロパン酸[中間体28](0.037g)の溶液に、1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(0.036g)、HOBT(0.025g)およびトリエチルアミン(0.026ml)を加え、混合物を室温で5分間撹拌した。モルホリン(0.012ml)を加え、得られた混合物を室温で15.5時間撹拌した。混合物をDCMおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液間で分配し、ついで、疎水性フリットに通した。有機抽出物を減圧下で濃縮して、残渣を、分取薄層クロマトグラフィー(20cm×20cm 1mm thick WhatmanPKF256SiO2プレート、ヘキサン:酢酸エチル 1:5で溶出)により精製して、純粋でない標題化合物の試料を得た。この試料を、再び分取薄層クロマトグラフィー(20cm×20cm 1mm thick WhatmanPKF256SiO2プレート、ヘキサン:酢酸エチル 1:8で溶出)により精製して、白色固体として標題化合物(0.036g)を得た。
質量スペクトル:実測値:MH+466
H.p.l.c.(1)Rt2.95分
6−クロロ−N−メチル−N−{(3S)−1−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}ナフタレン−2−スルホンアミド
中間体27、実施例1に記載の合成法を用いて標題化合物を調製した。
質量スペクトル:実測値:MH+479
H.p.l.c.(1)Rt3.18分
6−クロロ−N−(シアノメチル)−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}ナフタレン−2−スルホンアミド
THF(2ml)中の6−クロロ−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}ナフタレン−2−スルホンアミド[実施例1](0.01g)の溶液を、窒素雰囲気下で、−78℃に冷却し、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF中の1.0Mの溶液;0.026ml)、ついで、ブロモアセトニトリル(0.013g)で処理した。得られた溶液を室温にし、16時間撹拌した。ついで、混合物を−78℃に冷却し、さらにリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(0.026l)を加えた。室温になった後、反応混合物を18時間撹拌し、ついで、メタノール(1ml)を添加してクエンチした。得られた溶液を、減圧下で濃縮して、残渣を、試料指定分取h.p.l.c.により精製して、白色固体として標題化合物(0.003g)を得た。
質量スペクトル:実測値:MH+505
H.p.l.c.(1)Rt3.16分
実施例51
6−クロロ−N−メチル−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}ナフタレン−2−スルホンアミド
質量スペクトル:実測値:MH+480
H.p.l.c.(1)Rt3.11分
6−クロロ−N−(3,3−ジメチル−2−オキソブチル)−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}ナフタレン−2−スルホンアミド
質量スペクトル:実測値:MH+564
H.p.l.c.(1)Rt3.39分
N2−[(6−クロロ−2−ナフチル)スルホニル]−N1−メチル−N2−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}グリシンアミド
質量スペクトル:実測値:MH+537
H.p.l.c.(1)Rt2.98分
N−アリル−6−クロロ−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}ナフタレン−2−スルホンアミド
質量スペクトル:実測値:MH+506
H.p.l.c.(1)Rt3.26分
N−[(6−クロロ−2−ナフチル)スルホニル]−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}グリシン酸メチル
質量スペクトル:実測値:MH+538
H.p.l.c.(1)Rt3.12分
N−[(6−クロロ−2−ナフチル)スルホニル]−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}グリシン酸エチル
質量スペクトル:実測値:MH+552
H.p.l.c.(1)Rt3.36分
N−[(6−クロロ−2−ナフチル)スルホニル]−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}グリシン酸tert−ブチル
質量スペクトル:実測値:MH+580
H.p.l.c.(1)Rt3.45分
N−[(6−クロロ−2−ナフチル)スルホニル]−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}グリシン
THF(2ml)中のN−[(6−クロロ−2−ナフチル)スルホニル]−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}グリシン酸メチル[実施例55](0.010g)の溶液に、水(2ml)中の水酸化リチウム(0.003g)を加え、得られた溶液を16時間撹拌した。混合物を、塩酸(2N)を用いてpH5まで酸性化し、ついで、減圧下で濃縮した。残渣を質量指定分取h.p.l.c.を用いて精製して、白色固体として標題化合物(0.006g)を得た。
質量スペクトル:実測値:MH+524
H.p.l.c.(1)Rt3.00分
6−クロロ−N−{(3R)−1−[(1R)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}ナフタレン−2−スルホンアミド
中間体19、および実施例1に記載の方法を用いて標題化合物を調製した。
質量スペクトル:実測値:MH+466
H.p.l.c.(1)Rt2.95分
5−クロロ−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}−1−ベンゾフラン−2−スルホンアミド
無水アセトニトリル(2ml)中の(3S)−3−アミノ−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]ピロリジン−2−オン[中間体40](0.077g)の溶液に、アセトニトリル(2ml)およびピリジン(0.057ml)中の5−クロロ−1−ベンゾフラン−2−塩化スルホニル[中間体51](0.043g)を加え、混合物を室温で72時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液(2ml)を加え、得られた混合物を室温で20分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、残渣をクロロホルムおよび塩酸(2M)間で分配した。有機層を飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機層を単離し、乾燥し(硫酸マグネシウムで)、減圧下で濃縮して、白色固体として標題化合物(0.043g)を得た。
質量スペクトル:実測値:MH+456
H.p.l.c.(1)Rt2.78分
(E)−2−(5−クロロチエン−2−イル)−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}エテンスルホンアミド
経路1
無水アセトニトリル(750ml)中の(3S)−3−アミノ−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]ピロリジン−2−オン[中間体40](14.9g)の溶液に、アセトニトリル(250ml)およびピリジン(11ml)中の(E)−2−(5−クロロチエン−2−イル)エテン塩化スルホニル(16.5g)を加え、混合物を室温で72時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液を加え、得られた混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルムと塩酸(2M)および水の1:1混合物間で分配した。有機層を飽和重炭酸ナトリウムおよび水の1:1混合物およびブラインで洗浄した。有機層を単離し、乾燥し(硫酸マグネシウムで)、減圧下で濃縮して、白色固体として標題化合物(19.3g)を得た。
質量スペクトル:実測値:MH+448
H.p.l.c.(1)Rt2.99分
1H NMR (CDCl3):δ 7.48(1H, d), 7.08(1H, d), 6.90(1H, d), 6.55(1H, d), 5.12(1H, br.d), 5.06(1H, q), 3.96(1H, m), 3.70-3.48(9H, m), 3.35(1H, m), 2.62(1H, m), 2.05(1H, m), 1.34(3H, d) ppm
中間体34(0.028g)、トリス(ジベンジルイデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.0028g)および2−(ジ−t−ブチルホスフィン)ビフェニル(0.0037g)の混合物に、窒素雰囲気下で、乾燥ジオキサン(0.25ml)を加え、混合物を室温で5分間撹拌した。乾燥ジオキサン(0.25ml)中のN,N−ジ−イソプロピルエチルアミン(0.02ml)、ついで、2−ブロモ−5−クロロチオフェン(0.016ml)を加え、得られた溶液を室温で19時間撹拌し、ついで、80℃で1時間加熱した。反応物を60℃に下げ、この温度で20時間保持した。冷却した反応混合物を、窒素流下で蒸発させて残渣を得、SPE(シリカ;OPTIXを使用。勾配溶出[流速10ml/分;フラクションサイズ10ml;UV検出器をλmax254nmに設定;5分間、0〜50%の酢酸エチル−シクロヘキサン、ついで、11分間、50%〜100%の酢酸エチル−シクロヘキサン、ついで、4分間、100%の酢酸エチル])により精製して、透明油として標題化合物(0.0187g)を得た。
実施例62
5−クロロ−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド
質量スペクトル:実測値:MH+472
H.p.l.c.(1)Rt2.9分
1H NMR (CDCl3):δ 7.87(1H, d), 7.86(1H, m), 7.78(1H, dm), 7.46(1H, dd), 5.58(1H, br.d), 5.02(1H, q), 3.91(1H, m), 3.69-3.44(9H, m), 3.34(1H, m), 2.65(1H, m), 2.10(1H, m), 1.31(3H, d) ppm
6−クロロ−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド
質量スペクトル:実測値:MH+472
H.p.l.c.(1)Rt2.96分
1H NMR (CDCl3):δ 7.89(1H, s), 7.85(1H, br.m), 7.81(1H, d), 7.44(1H, dd), 5.46(1H, br.d), 5.01(1H, q), 3.90(1H, m), 3.73-3.48(9H, m), 3.34(1H, m), 2.67(1H, m), 2.10(1H, m), 1.31(3H, d) ppm.
5−クロロ−3−メチル−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド
質量スペクトル:実測値:MH+486
H.p.l.c.(1)Rt3.11分
3−シアノ−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}ベンゼンスルホンアミド
質量スペクトル:実測値:MH+407
H.p.l.c.(1)Rt2.4分
4−シアノ−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}ベンゼンスルホンアミド
質量スペクトル:実測値:MH+407
H.p.l.c.(1)Rt2.4分
5−(5−クロロ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}チオフェン−2−スルホンアミド
質量スペクトル:実測値:MH+506
H.p.l.c.(1)Rt2.82分
5−クロロ−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}チエノ[2,3−b]ピリジン−2−スルホンアミド
質量スペクトル:実測値:MH+473
H.p.l.c.(1)Rt2.64分
5−クロロ−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}チエノ[3,2−b]ピリジン−2−スルホンアミド
質量スペクトル:実測値:MH+473
H.p.l.c.(1)Rt2.53分
6−クロロ−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}−N−(2−オキソブチル)−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド
実施例63および1−ブロモ−2−ブタノン、および実施例50に記載の合成法を用いて、標題化合物を調製した。
質量スペクトル:実測値:MH+542
H.p.l.c.(1)Rt3.28分
実施例71
N2−[(6−クロロ−1−ベンゾチエン−2−イル)スルホニル]−N2−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}グリシンアミド
質量スペクトル:実測値:MH+529
H.p.l.c.(1)Rt2.91分
5−クロロ−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}−N−(2−オキソブチル)−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド
実施例62および1−ブロモ−2−ブタノン、および実施例50に記載の合成法を用いて標題化合物を調製した。
質量スペクトル:実測値:MH+542
H.p.l.c.(1)Rt3.27分
実施例73
N2−[(5−クロロ−1−ベンゾチエン−2−イル)スルホニル]−N2−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}グリシンアミド
質量スペクトル:実測値:MH+529
H.p.l.c.(1)Rt2.85分
6−クロロ−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}−N−フェニルナフタレン−2−スルホンアミド
乾燥DCM(0.5ml)中の実施例1(0.0206g)、フェニルボロン酸(0.0162mg)、酢酸銅(II)(0.016g)、トリエチルアミン(0.123ml)および4Åの活性モレキュラーシーブ(乾燥、0.1g)の混合物を、室温で6日間撹拌した。反応混合物を、SPE(シリカ、酢酸エチル中の30%のメタノールで溶出)を用いて濾過した。有機フラクションを減圧下で濃縮して褐色残渣を得、これを質量指定分取h.p.l.c.により精製して、ガムとして標題化合物(0.0062g)を得た。
質量スペクトル:実測値:MH+542
H.p.l.c.(1)Rt3.38分
実施例75
6−クロロ−N−(4−フルオロフェニル)−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}ナフタレン−2−スルホンアミド
質量スペクトル:実測値:MH+560
H.p.l.c.(1)Rt3.43分
6−クロロ−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}−N−ピリジン−4−イルナフタレン−2−スルホンアミド
質量スペクトル:実測値:MH+543
H.p.l.c.(1)Rt3.06分
6−クロロ−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}−N−ピリジン−3−イルナフタレン−2−スルホンアミド
質量スペクトル:実測値:MH+543
H.p.l.c.(1)Rt3.10分
6−クロロ−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}−N−チエン−3−イルナフタレン−2−スルホンアミド
質量スペクトル:実測値:MH+548
H.p.l.c.(1)Rt3.38分
N2−[(6−クロロ−2−ナフチル)スルホニル]−N2−((3S)−1−{(1S)−2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−1−メチル−2−オキソエチル}−2−オキソピロリジン−3−イル)グリシンアミド
中間体26、および実施例1に記載の方法を用いて標題化合物を調製した。
質量スペクトル:実測値:MH+551
H.p.l.c.(1)Rt3.02分
(E)−2−(3−クロロ−4−ヒドロキシフェニル)−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}エテンスルホンアミド
塩化スルホニル(0.036ml)を、0℃でDMF(0.04ml)中に加え、混合物を室温で2時間撹拌した。シクロヘキサン(0.2ml)中の中間体53(0.102g)を加え、得られた混合物を90℃で6時間加熱した。冷却した反応混合物を氷に注ぎ、DCMで抽出した。合した有機抽出物を乾燥し(硫酸マグネシウムで)、減圧下で濃縮して褐色油を得、乾燥DCM(約0.5ml)中の塩化スルホニル(0.035ml)およびトリフェニルホスフィン(0.103g)で処理した。室温で3時間撹拌した後、混合物を、シクロヘキサンで予備調製したSPEシリカカートリッジを通して濾過した。酢酸エチルで溶出し、減圧下で濃縮した後、橙褐色固体を得、これを乾燥DCM(1ml)中の中間体40(0.04g)、4−ジメチルアミノピリジン(0.021g)、N,N−ジ−イソプロピルエチルアミン(0.059ml)と一緒に撹拌した。窒素雰囲気下、室温で3日間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、最初にSPE(シリカ)、ついで、質量指定分取h.p.l.c.により精製して、白色固体として標題化合物(0.0035g)を得た。
質量スペクトル:実測値:MH+458
H.p.l.c.(1)Rt2.58分
(E)−2−(4−クロロ−3−ヒドロキシフェニル)−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}エテンスルホンアミド
THF(0.3ml)中の中間体55(0.0078g)の溶液に、−78℃で窒素雰囲気下、テトラn−ブチルアンモニウムフルオライド(THF中1M、0.014ml)を加えた。混合物を3日間にわたって室温にし、ついで、減圧下で濃縮した。残渣を質量指定分取h.p.l.c.により精製して、透明なフィルムとして標題化合物(0.0043g)を得た。
質量スペクトル:実測値:MH+458
H.p.l.c.(1)Rt2.67分
6−クロロ−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}−N−(2−モルホリン−4−イルエチル)ナフタレン−2−スルホンアミドホルメート
実施例1(0.05g)をDMF(1ml)中に溶解し、クロロエチルモルホリン塩酸塩(0.062g)および炭酸カリウム(0.093g)で処理し、40℃で2時間撹拌した。ついで、混合物を80℃で8時間加熱し、冷却し、酢酸エチルおよび水で処理した。有機抽出物を乾燥し(硫酸マグネシウムで)、減圧下で濃縮した。残渣を質量指定分取h.p.l.c.により精製して、白色固体として標題化合物(0.018g)を得た。
質量スペクトル:実測値:MH+579
H.p.l.c.(1)Rt2.56分
実施例83
6−クロロ−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}−N−(2−ピロリジン−1−イルエチル)ナフタレン−2−スルホンアミドホルメート
質量スペクトル:実測値:MH+563
H.p.l.c.(1)Rt2.58分
6−クロロ−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}ナフタレン−2−スルホンアミドホルメート
質量スペクトル:実測値:MH+537
H.p.l.c.(1)Rt2.53分
N−[2−([(6−クロロ−2−ナフチル)スルホニル]{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}アミノ)エチル]アセトアミド
質量スペクトル:実測値:MH+551
H.p.l.c.(1)Rt2.91分
5−クロロ−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}−1H−インドール−2−スルホンアミド
中間体33(0.011g)を1:1のTFA/DCM(0.5ml)中に溶解し、室温で1時間静置した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびDCM間で分配した。分離した有機相を乾燥し(硫酸マグネシウムで)、窒素流下で濃縮して、白色固体として標題化合物(0.0082g)を得た。
質量スペクトル:実測値:MH+455
H.p.l.c.(1)Rt2.97分
6−クロロ−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}−1,3−ベンゾチアゾール−2−スルホンアミド
中間体58(0.1g)を、無水アセトン(3ml)および5%の過マンガン酸カリウム水溶液(1.35ml)中で、3時間室温で撹拌し、この後、さらにアセトン(3ml)および5%の過マンガン酸カリウム水溶液(1.35ml)を加えた。反応混合物をさらに18時間撹拌し、セライト(登録商標)を通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を質量指定分取h.p.l.cにより精製して、白色固体として標題化合物(0.0062g)を得た。
質量スペクトル:実測値:MH+473
H.p.l.c.(1)Rt2.98分
6−クロロ−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−(2−メチルモルホリン−4−イル)−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}ナフタレン−2−スルホンアミド
Alltech(登録商標)チューブ中のポリマーN−シクロヘキシルカルボジイミド−N’−プロピルオキシメチルポリスチレン(0.038g)に、DCM(0.9ml)中の(2S)−2−((3S)−3−{[(6−クロロ−2−ナフチル)スルホニル]アミノ}−2−オキソピロリジン−1−イル)プロパン酸(0.007g)の溶液、ついで、DMF(0.1ml)中の2−メチルモルホリン(0.004g)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.006ml)を加えた。混合物を室温で4日間振盪した。チューブを抜き、濾液を回収し、樹脂をDCMで洗浄した。合したDCM溶液を減圧下で濃縮し、残渣を質量指定分取h.p.l.c.により精製して、灰白色固体として標題化合物(0.0038g)を得た。
質量スペクトル:実測値:MH+480
H.p.l.c.(1)Rt3.17分
(E)−2−(5−クロロチエン−2−イル)−N−メチル−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}エテンスルホンアミド
水素化ナトリウム(油中60%分散液、0.011g)を、ジメチルスルホキシド(2ml)中のトリメチルスルホニウムヨウダイド(0.059g)に、5〜10℃で加え、得られた混合物を室温で30分間撹拌した。乾燥THF(2ml)中の実施例61(0.1g)を5〜10℃で加え、溶液を室温で2.25時間、50℃で70時間撹拌し、室温に冷却して、氷/水に注いだ。水性混合物を酢酸エチルで抽出し、混合し、乾燥し(硫酸マグネシウムで)、橙色抽出物を減圧下で濃縮した。残渣を質量指定分取h.p.l.c.により精製して、無色の油として標題化合物(0.038g)を得た。
質量スペクトル:実測値:MH+462
H.p.l.c.(1)Rt2.82分
6−クロロ−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−(4−モルホリンyl)−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジニル}チエノ[3,2−b]ピリジン−2−スルホンアミド
中間体40および6−クロロチエノ[3,2−b]ピリジン−2−塩化スルホニル*、および実施例386(経路1)に記載した合成法を用いて、標題化合物を同様に調製した。
質量スペクトル:実測値:MH+473
H.p.l.c.(l)Rt2.61分
*米国特許第6281227号に記載の方法にしたがって調製した。
1.Klimkowski, Valentine Joseph; Kyle, Jeffrey Alan; Masters, John Joseph; Wiley, Michael Robert. PCT Int. Appl. (2000)、WO0039092。
2.Choi-Sledeski, Yong Mi; Pauls, Heinz W.; Barton, Jeffrey N.; Ewing, William R.; Green, Daniel M.; Becker, Michael R.; Gong, Yong; Levell, Julian. PCT Int. Appl. (1999)、WO9962904。
本発明の化合物を、色原体基質としてN−α−ベンジルオキシカルボニル−D−Arg−Gly−Arg−p−ニトロアニリドを用いて、インビトロで、色原体アッセイにおいてヒト因子Xaを阻害する能力で測定して、因子Xa阻害剤活性に関して試験した。化合物をジメチルスルホキシド中の10mMの貯蔵溶液から適当な濃度で希釈した。ヒト因子Xa(最終濃度0.0015U.ml−1)を含有する、50mMのトリス−HCl、150mMのNaCl、5mMのCaCl2からなる緩衝液(pH7.4)を用いて、室温でアッセイを行った。化合物および酵素を、基質を添加(最終濃度200μM)する前に15分間プレインキュベートした。反応を、30分後に、大豆トリプシン阻害剤またはH−D−PHE−PRO−ARG−クロロメチルケトンを添加して停止した。405nMでの吸光度を測定するのにBioTek EL340またはTecan Spectra Fluor Plusプレートリーダーを用いた。IC50値を得るために、データーをActivityBase(登録商標)およびXLfit(登録商標)を用いて分析した。
血液をクエン酸ナトリウム溶液中に回収し(9:1の比)、0.38%のクエン酸塩の最終濃度を得た。クエン酸血液試料を、1200xgで20分間、4℃で遠心分離に付して血漿を生成した。
PT試験を、37℃で、磁気ボールベアリングを含むプラスチックキュベット中で行った。50μLのクエン酸血漿および対照用の25μLの2.8%のDMSOまたは25μLの試験化合物(DMSO中に溶解し、水および2.8%DMSO中に希釈し、アッセイにおいて最終的に0.4%のDMSOを得た)を、最終的に所望の濃度の7倍の濃度で、各々のキュベットにピペットで取った。この混合物を、37℃で1分間インキュベートし、ついで、100μLのトロンボプラスチン混合物(業者[Sigma]の説明に従って希釈水で復元する、凍結乾燥したウサギトロンボプラスチンおよび塩化カルシウムを含む)を添加した。トロンボプラスチン混合物を添加して、自動的にタイマーで開始して、血漿が凝固するまで続けた。凝固までの時間を記録した(ヒト血漿の正常な範囲は10〜13秒である)。
血液をクエン酸ナトリウム溶液中に回収し(9:1の比)、0.38%のクエン酸塩の最終濃度を得た。クエン酸血液試料を、1200xgで20分間、4℃で遠心分離に付して血漿を生成した。
PT試験を、37℃で、プラスチックカセット中、MCA210マイクロサンプル凝固分析器(Bio/Dataコーポレーション)を用いて行った。アッセイに関して、0.1〜100μMの範囲の濃度の試験化合物(10%のDMSO中の1mMの貯蔵溶液および血漿から作成)および25μlのトロンボプラスチン C Plus(Dade Berhing)を含有する25μlの血漿を、自動的にカセット中に注入した。トロンボプラスチン C Plusを添加して、計測器で凝固までの時間を測定し、記録した(ヒト血漿の正常な範囲は10〜13秒である)。
流速3ml/分(システム1)で、0〜0.7分で0%のB、0.7〜4.2分で0から100%のB、4.2〜5.3分で100%のB、5.3〜5.5分で100から0%のBの溶出勾配を用いて、水中の0.1%のHCO2Hおよび0.01Mの酢酸アンモニウム(溶媒A)および水中の95%のアセトニトリルおよび0.05%のHCO2H(溶媒Bで)で溶出する、Supelcosil LCABZ+PLUSカラム(3μm、3.3cm×4.6mmID)で分析HPLCを行った。質量スペクトル(MS)を、エレクトロスプレー陽イオン化[(ES+veで、MH+およびM(NH4)+分子イオンを得る]またはエレクトロスプレー陰イオン化[(ES−veで、(M−H)−分子イオンを得る]法を用いる、Fisons VG Platform質量分析器で記録した。
方法2を、20℃で、溶媒A(0.1%のHCO2Hおよび水)および溶媒B(100%のアセトニトリル、0.1%のHCO2Hおよびレセルピン2.5μgml−1)で溶出するWaters Xtera RP18カラム(3μm、15cm×2.1mm ID)で行った。0〜2.0分で0%のB;2.0〜18.0分で0〜100%のB;18.0〜20.0分で100%のB;20.0〜22.0分で100〜0%のB;22.0〜30.0分で0%のB、流速0.4ml/分の溶出勾配で行った。質量スペクトル(MS)を、エレクトロスプレー陽イオン化法[ES+veで、MH+を得る]を用いる、Micromass QTOF2分析器で記録した。
注:上記実施例および中間体において括弧で与えられる数値、例えばH.p.l.c.(1)は、用いたLC/MS法を規定する。
Biotage(登録商標)クロマトグラフィーは、Dyaxコーポレーション(Flash40iまたはFlash150iのいずれか)により販売されている装置およびKPSilでプレパックされたカートリッジを用いて行われる精製を意味する。
質量指定自動分取は、水中の0.1%のHCO2Hおよび95%のMeCN、5%の水(0.5%HCO2H)で、0〜1.0分で5%のB、1.0〜8.0分で5から30%のB、8.0〜8.9分で30%のB、8.9〜9.0分で30から95%のB、9.0〜9.9分で95%のB、9.9〜10分で95から0%のB、流速8ml分−1(システム2)の勾配溶出条件を利用する、HPLCABZ+5μmカラム(5cm×10mm i.d.)を用いる高速液体クロマトグラフィーにより精製する方法を意味する。Gilson202−フラクションコレクターは、質量分析器により目的の質量を検出して作動する。
疎水性フリットは、Whatmanにより販売されている濾過チューブを意味する。
SPE(固相抽出)は、International Sorbent Technology Ltdにより販売されているカートリッジを用いることを意味する。
TLC(薄層クロマトグラフィー)は、シリカゲル60F254でコーティングされた、Merckにより販売されているTLCプレートを用いることを意味する。
Claims (12)
- 式(I):
R1は、水素、−C1−6アルキル、−C3−6アルケニル、−C2−3アルキルNRbRc、−C2−3アルキルNHCORb、フェニルまたは5もしくは6員の芳香族ヘテロサイクリック基、ハロゲンにより置換されていてもよいフェニルまたは5もしくは6員の芳香族ヘテロサイクリック基であるか、またはR1は、X−W基であり、ここに、Xは−C1−3アルキレン−であり、Wは−CN、−CO2H、−CONRbRc、−COC1−6アルキル、−CO2C1−6アルキル、フェニルまたは少なくとも1つのO、NまたはSから選択されるヘテロ原子を含有する5もしくは6員の芳香族または非芳香族ヘテロサイクリック基であり、ここに、該フェニルまたは芳香族ヘテロサイクリック基は−C1−3アルキル、−C1−3アルコキシ、−C1−3アルキルOH、ハロゲン、−CN、−CF3、−NH2、−CO2Hおよび−OHから選択される1つまたはそれ以上の置換基により置換されていてもよく;
R2およびR3は、独立して、水素、−C1−3アルキルまたは−CF3である:ただし、R2およびR3の一方は−C1−3アルキルまたは−CF3であり、他方は水素であり;
RbおよびRcは、独立して、水素または−C1−3アルキルであり;
Aは:
Zは、ハロゲンおよびOHから独立して選択される1または2つの任意の置換基を意味し;
Yは、任意の置換基−C1−3アルキルであり;
alkは、C2−3アルキレンまたはC2−3アルケニレンであり;
Tは、O、SまたはNから選択されるヘテロ原子であり;
Bは:
(i)H、−CF3、−F、−CO2H、−C1−6アルキル、−C1−6アルキルOH、−(C1−3アルキル)NRbRc、−(C0−3アルキル)CONRbRcおよび−(C0−3アルキル)CO2C1−3アルキル、−CONHC2−3アルキルOH、−CH2NHC2−3アルキルOH、−CH2OC1−3アルキルおよび−CH2SO2C1−3アルキルから選択される1つまたはそれ以上の置換基;
(ii)−Y−Re基、
ここに、Yは、−C1−3アルキレン−、−CO−、−C1−3アルキルNH−、−C1−3アルキルNHCO−、−C1−3アルキルNHSO2−、−CH2NHSO2CH2−または直接結合であり;
Reは、フェニル、5もしくは6員のシクロアルキルまたは少なくとも1つのO、NまたはSから選択されるヘテロ原子を含有する5もしくは6員のヘテロサイクルであり、それらは、各々、−C1−3アルキル、−C1−3アルコキシ、−C1−3アルキルOH、ハロゲン、−CN、−CF3、−NH2、−CO2Hおよび−OHから選択される1つまたはそれ以上の置換基により置換されていてもよい;または
(iii)ヘテロサイクリック環に縮合している第2の環Rf、ここに、Rfは、フェニル、5もしくは6員のシクロアルキル基または少なくとも1つのO、NまたはSから選択されるヘテロ原子を含有する5もしくは6員の芳香族ヘテロサイクリック基であり、縮合ニ環式基は、−C1−3アルキル、−C1−3アルコキシ、−C1−3アルキルOH、ハロゲン、−CN、−CF3、−NH2、−CO2Hおよび−OHから選択される1つまたはそれ以上の置換基により置換されていてもよい;
から選択される環炭素原子上の1つまたはそれ以上の置換基である]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。 - 式(Ia):
R1は、水素、−C1−6アルキル、−C3−6アルケニルまたはX−W基であり、ここに、Xは−C1−3アルキレン−であり、Wは−CN、−CO2H、−CONRbRc、−COC1−6アルキル、−CO2C1−6アルキル、フェニルまたは少なくとも1つのO、NまたはSから選択されるヘテロ原子を含有する5もしくは6員の芳香族ヘテロサイクリック基であり、ここに、該フェニルまたは芳香族ヘテロサイクリック基は−C1−3アルキル、−C1−3アルコキシ、−C1−3アルキルOH、ハロゲン、−CN、−CF3、−NH2、−CO2Hおよび−OHから選択される1つまたはそれ以上の置換基により置換されていてもよく;
R2およびR3は、独立して、水素、−C1−3アルキルまたは−CF3である:ただし、R2およびR3の一方が−C1−3アルキルまたは−CF3である場合、他方は水素であり;
RbおよびRcは、独立して、水素または−C1−3アルキルであり;
Aは:
Zは、任意の置換基ハロゲンであり;
alkは、C 2−3 アルキレンまたはC 2−3 アルケニレンであり;
Tは、SまたはNから選択されるヘテロ原子であり;
Bは:
(i)H,−CF3、−F、=O、−CO2H、−C1−6アルキル、−C1−6アルキルOH、−(C1−3アルキル)NRbRc、−(C0−3アルキル)CONRbRcおよび−(C0−3アルキル)CO2C1−3アルキルから選択される1つまたはそれ以上の置換基;
(ii)−Y−Re基、
ここに、Yは、−C1−3アルキレン−、−CO−、−C1−3アルキルNH−、−C1−3アルキルNHCO−、−C1−3アルキルNHSO2−、−CH2NHSO2CH2−または直接結合であり;
Reは、フェニル、5もしくは6員のシクロアルキルまたは少なくとも1つのO、NまたはSから選択されるヘテロ原子を含有する5もしくは6員のヘテロサイクルであり、これらは、各々、−C1−3アルキル、−C1−3アルコキシ、−C1−3アルキルOH、ハロゲン、−CN、−CF3、−NH2、−CO2Hおよび−OHから選択される1つまたはそれ以上の置換基により置換されていてもよい;または
(iii)ヘテロサイクリック環に縮合している第2の環Rf、ここに、Rfは、フェニル、5もしくは6員のシクロアルキル基または少なくとも1つのO、NまたはSから選択されるヘテロ原子を含有する5もしくは6員の芳香族ヘテロサイクリック基であり、縮合ニ環式基は、−C1−3アルキル、−C1−3アルコキシ、−C1−3アルキルOH、ハロゲン、−CN、−CF3、−NH2、−CO2Hおよび−OHから選択される1つまたはそれ以上の置換基により置換されていてもよい;
から選択される環炭素原子上の1つまたはそれ以上の置換基である]
を有する請求項1記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。 - R1が水素、−C1−6アルキル、−C3−6アルケニル、−C2−3アルキルNRbRc、−C2−3アルキルNHCORb、フェニルまたは5または6員の芳香族ヘテロサイクリル基であるか、またはR1がX−W基であり、ここに、Xは−C1−3アルキレン−であり、Wは−CN、−CO2H、−CONRbRc、−COC1−6アルキル、−CO2C1−6アルキルまたは少なくとも1つのO、NまたはSから選択されるヘテロ原子を含有する5もしくは6員の芳香族または非芳香族ヘテロサイクリック基である、請求項1記載の化合物。
- R2が−C1−3アルキルまたは水素である請求項1〜3いずれか1項記載の化合物。
- R3が−C1−3アルキルまたは水素である請求項1〜4いずれか1項記載の化合物。
- Bが水素である請求項1〜6いずれか1項記載の化合物。
- (E)−2−(4−クロロフェニル)−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}エテンスルホンアミド、
6−クロロ−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}ナフタレン−2−スルホンアミド、
5’−クロロ−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}−2,2’−ビチオフェン−5−スルホンアミド、
N2−{[(E)−2−(4−クロロフェニル)エテニル]スルホニル}−N2−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}グリシンアミド、
N2−[(5’−クロロ−2,2’−ビチエン−5−イル)スルホニル]−N2−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}グリシンアミド、
5’−クロロ−N−(シアノメチル)−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}−2,2’−ビチオフェン−5−スルホンアミド、
N−[(5’−クロロ−2,2’−ビチエン−5−イル)スルホニル]−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}グリシン酸メチル、
5’−クロロ−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}−N−(2−オキソブチル)−2,2’−ビチオフェン−5−スルホンアミド、
N−[(5’−クロロ−2,2’−ビチエン−5−イル)スルホニル]−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}グリシン、
(E)−2−(4−クロロフェニル)−N−(シアノメチル)−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}エテンスルホンアミド、
(E)−2−(4−クロロフェニル)−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}−N−(2−オキソブチル)エテンスルホンアミド、
N−{[(E)−2−(4−クロロフェニル)エテニル]スルホニル}−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}グリシン酸メチル、
6−クロロ−N−(3−フリルメチル)−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}ナフタレン−2−スルホンアミド、
6−クロロ−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}−N−(ピリジン−3−イルメチル)ナフタレン−2−スルホンアミドホルメート、
6−クロロ−N−エチル−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}ナフタレン−2−スルホンアミド、
6−クロロ−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}−N−(2−オキソブチル)ナフタレン−2−スルホンアミド、
N−2−[(6−クロロ−2−ナフチル)スルホニル]−N−2−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}グリシンアミド、
6−クロロ−N−(2−フリルメチル)−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}ナフタレン−2−スルホンアミド、
6−クロロ−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}−N−(1,3−チアゾール−2−イルメチル)ナフタレン−2−スルホンアミド、
N2−[(6−クロロ−2−ナフチル)スルホニル]−N2−((3S)−1−{(1S)−2−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−1−メチル−2−オキソエチル}−2−オキソピロリジン−3−イル)グリシンアミド、
6−クロロ−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}−N−[(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)メチル]ナフタレン−2−スルホンアミド、
6−クロロ−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}−N−(ピリジン−2−イルメチル)ナフタレン−2−スルホンアミドホルメート、
6−クロロ−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}−N−(ピリジン−4−イルメチル)ナフタレン−2−スルホンアミドホルメート、
6−クロロ−N−(シアノメチル)−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}ナフタレン−2−スルホンアミド、
6−クロロ−N−メチル−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}ナフタレン−2−スルホンアミド、
6−クロロ−N−(3,3−ジメチル−2−オキソブチル)−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}ナフタレン−2−スルホンアミド、
N−アリル−6−クロロ−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}ナフタレン−2−スルホンアミド、
N−[(6−クロロ−2−ナフチル)スルホニル]−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}グリシン酸メチル、
N−[(6−クロロ−2−ナフチル)スルホニル]−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}グリシン酸tert−ブチル、
N−[(6−クロロ−2−ナフチル)スルホニル]−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}グリシン、
(E)−2−(5−クロロチエン−2−イル)−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}エテンスルホンアミド、
6−クロロ−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}−N−(2−オキソブチル)−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド、
N2−[(6−クロロ−1−ベンゾチエン−2−イル)スルホニル]−N2−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}グリシンアミド、
6−クロロ−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}−N−(2−モルホリン−4−イルエチル)ナフタレン−2−スルホンアミドホルメート、
6−クロロ−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}−N−(2−ピロリジン−1−イルエチル)ナフタレン−2−スルホンアミドホルメート、
6−クロロ−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}ナフタレン−2−スルホンアミドホルメート;
N−[2−([(6−クロロ−2−ナフチル)スルホニル]{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}アミノ)エチル]アセトアミド;
5−クロロ−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド;および
6−クロロ−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}−1−ベンゾチオフェン−2−スルホンアミド;
から選択される請求項1記載の化合物。 - 治療において用いるための請求項1〜9いずれか1項記載の化合物。
- (E)−2−(5−クロロチエン−2−イル)−N−{(3S)−1−[(1S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル]−2−オキソピロリジン−3−イル}エテンスルホンアミドまたはその医薬上許容される溶媒和物。
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