KR20170012258A - 테트라하이드로트라이아졸로피리미딘 유도체, 이를 포함한 약제학적 조성물 및 용도 - Google Patents

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카르멜리다 카팔디
요나단 마아크 수톤
로버트 앤드류 힐드
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키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이.
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Abstract

본 발명은 인간 호중구 엘라스타제 억제 특성을 가지는 피리미디논 유도체 및 치료에서의 이들의 용도에 관한 것이다.

Description

테트라하이드로트라이아졸로피리미딘 유도체, 이를 포함한 약제학적 조성물 및 용도{TETRAHYDROTRIAZOLOPYRIMIDINE DERIVATIVES, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THE SAME AND USES}
본 발명은 인간 호중구 엘라스타제 억제제 특성을 가지는 피리미디논 유도체 및 치료에서의 이들의 용도에 관한 것이다.
인체 호중구 엘라스타제(Human neutrophil elastase; HNE)는 호중구의 호아주르(azurophilic) 과립에서 발견된 32 kDa 세린 프로테이나제(proteinase)이다. 이것은 엘라스틴뿐만 아니라, 피브로넥틴(fibronectin), 라미닌(laminin), 프로테오글리칸(proteoglycans), 타입 Ⅲ과 타입 IV 콜라겐을 포함하는 다양한 세포 외 매트릭스 단백질을 분해시키는 역할을 한다(Bieth, G. In Regulation of Matrix accumulation, Mecham, R.P. (Eds), Academic Press, NY, USA 1986, 217-306). HNE는 조직 구조 단백질의 분해를 통한 손상된 조직의 재건과 처리를 통하여 항상성(homeostasis)에 중요한 역할을 하는 것으로 오랫동안 고려되어 왔다. 또한, 세균 몸체의 분해에 의한 세균침투에 대한 방어와 관련된다. 매트릭스 조직에 대한 효과에 더하여, HNE는 IL-8 유전자 발현의 과조절(upregulation)과 관련이 있으며, 또한 폐의 상피세포에서 IL-8 방출을 유도한다. 담배 연기 노출에 의하여 유도된 만성폐쇄성 폐질환의 동물모델에서, HNE의 소분자 억제제와 단백질 억제제 모두는 염증성 반응과 기종(emphysema)의 발전을 억제한다(Wright, J.L. et al. Am . J. Respir. Crit . Care Med . 2002, 166, 954-960; Churg, A. et al. Am. J. Respir . Crit. Care Med . 2003, 168, 199-207). 따라서, HNE는 호중구 유입이 특유의 특징인 만성 호흡기 질환에서 염증성 반응의 증폭 및 매트릭스 파괴 모두에서 역할을 할 수 있다. 실제로, HNE는 만성폐쇄성 폐질환(COPD), 낭포성 섬유증(CF), 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS), 폐기종, 폐렴 및 폐 섬유증을 포함하는 몇몇 폐질환에서 역할을 하는 것으로 믿어진다. 또한, 조직 리모델링이 관련된 몇몇 심혈관 질환, 예를 들면 급성 심근경색(myocardial infarction)에 이은 허혈성 조직 손상의 발생 및 심부전에 연관된다.
COPD는 3가지의 상이한 병리학적 증상, 공기 흐름(airflow)의 제한에 기여하는 모든 것: 만성 기관지염, 기종 및 소기도 질환을 포함하는 포괄적 용어이다. 일반적으로 3가지 모두 COPD가 존재하는 환자에게서 다양한 정도로 존재할 것이며; 3가지 모두, COPD 환자의 기관지 폐포누출(BAL) 액에서 관찰된 증가된 수의 호중구에 의해 지지되는 바와 같이, 호중구-매개 염증에 기인할 수 있다(Thompson, A.B.; Daughton, D.; et al. Am. Rev. Respir . Dis . 1989, 140, 1527-1537). COPD에서 주요 병리학적 결정요인은 프로테아제-안티-프로테아제 밸런스(또한 "엘라스타제: 안티-엘라스타제 가설"로서 알려짐)인 것으로 오랫동안 고려되어왔으며, 여기서 α1-안티트립신(α1-AT), 분비백혈구 프로테아제 억제제(SLPI) 및 프리-엘라핀과 같은 내분비성 안티프로테아제와 HNE의 불균형은 COPD의 다양한 염증성 질병을 유발시킨다. 프로테아제 억제제 α1-안티트립신의 유전적 결핍을 가지는 개인은, 시간에 걸쳐 중증도(severity)가 증가하는 기종이 생긴다(Laurrell, C.B.; Erikkson, S Scand. J. Clin . Invest. 1963 15, 132-140). 따라서 HNE의 과잉은, 폐 내 기도의 폐포 부착(attachment)의 파괴 및 탄성의 손실과 함께 폐 형태의 붕괴(breakdown)(기종)를 유발하고, 미세혈관 투과성 및 점액 고분비를 동시에 증가시키면서(만성 기관지염) 파괴적이다.
몇몇 인간 호중구 억제제는 지금까지 당업계에 개시되어 있다. 특히, 국제 특허 출원 n. WO2011/110858 및 n. WO2011/110859는 인간 호중구 엘라스타제 억제 특성을 가지는 몇몇 피리미딘 유도체 및 치료에서의 이들의 용도를 개시한다.
몇몇 HNE 억제제가 상기 보고된 바와 같이 지금까지 개시되었음에도, 여전히 추가의 HNE 억제제에 대해 요구가 있다. 특히, HNE 효소 억제를 위한 높은 효능이 부여된 추가의 HNE 억제제에 대한 필요성이 여전히 있다. 특히 유리하게는, 또한 HNE 효소 억제를 위한 높은 효능이 부여된, 그리고 흡입 치료로서 적절한 발전가능성(developability) 프로파일을 보여주는 추가의 HNE 억제제의 발견일 것이다.
본 발명은 본 발명의 화합물을 제공함에 의해 상기 언급된 요구를 처리한다.
다른 HNE 억제제는 국제 특허 출원 n. WO2014/095700에 개시되어 있다.
본 발명의 간단한 설명
본 발명은 HNE의 억제제인 신규 화합물을 제공하고, HNE 활성이 역할을 하는 질환 또는 증상의 치료에 유용하다.
본 발명의 상세한 설명
일 태양에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure pct00001
여기서
A는 CH 또는 N이고;
B는 CH 또는 N이고;
D는 CH 또는 N이고;
E는 CH 또는 N이고;
R 1 는 -CN 또는 -C(O)-VR2기이고;
V는 -O-, -(CH2)- 및 -NH-로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R 2 는 할로젠, OR3 및 -NR3R7로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 -(C1-C6)알킬 또는 수소이고;
R 3 는 수소 또는 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬이고;
R 4 는 -CF3 또는 -CHF2로부터 선택되고,
R 5 는
Figure pct00002
Figure pct00003
로부터 선택되는 기이고,
j는 0 또는 1 내지 4의 범위의 정수이고;
y는 0 또는 1 내지 4의 범위의 정수이고;
L 및 T는 독립적으로 임의의 자유위치(free positions)에 -X-기를 포함하는 4 내지 8-원 헤테로사이클로알킬 고리이고;
X는 -O-, -S-, -S(O2)- 또는 -NR6로부터 선택되고;
W는 -N(R3)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)N(R3)-, -N(R3)C(O)N(R3)-, -C(O)N(R3)-, -NR3C(O)-, -SO2-, -SO2N(R3)-, - NR3S(O2)-, -S-, -C(O)O-, -OC(O)-, 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬렌, 선택적으로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬렌 및 선택적으로 치환된 (C4-C7)헤테로사이클로알킬렌으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
G는 수소이거나, 또는 할로젠, -CN, -N(R3)(R7), -OR3, -OC(O)OR3, -OC(O)NR3R7, -N(R3)C(N)N(R3)(R7), -N(R3)C(O)N(R3)(R7), -C(O)N(R3)(R7), -N(R3)C(O)R7, -S(O2)R3, -S(O2)N(R3)(R7), -N(R3)S(O2)(R7), -SR3, -C(O)OR3, -OC(O)R3, 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬, 선택적으로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬 및 선택적으로 일(mono) 또는 이치환된(bi-substituted) (C4-C7)헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ra는 수소이거나, 또는 -OH, -NH2 및 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R 6 는 수소이거나, 또는 -S(O2)R7, -CO2R7, -CONR3R7, -SO2NR3R7 및 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
R 7 은 수소이거나, 또는 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬이고;
여기서, 달리 특정하지 않는 한, "선택적으로 치환된"은 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)하이드록시알킬, -OH, -NH2, 할로젠, -CF3 및 -OCF3; -NR3R7로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해서 선택적으로 치환되는 것을 의미하고,
이들의 약제학적으로 허용가능한 염,
각 조건에서,
y가 1 내지 4의 범위의 정수이고, W는 -O-이고 j는 0인 경우라면, 그때 G는 수소가 아니거나 또는 하나 이상의 (C1-C6)알콕시에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬이 아니고;
y가 1 내지 4의 범위의 정수이고, W는 -N(R3)-이고, R3는 수소이거나 또는 (C1-C6)알킬이고 j는 0인 경우라면, 그때 G는 수소 또는 (C1-C6)알킬이 아니고;
y가 0이고, W는 -C(O)N(R3)-이고, R3는 수소 또는 (C1-C6)알킬이며 j는 0인 경우라면, 그때 G는 H, 또는 -NR3R7로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬이 아니며, 여기서 R3 및 R7은 독립적으로 H이거나 (C1-C6)알킬이고;
y가 0이고, W는 -S(O2)-이고 j는 0인 경우라면, 그때 G는 -OH로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬이 아니고;
y가 0이고, W는 -S(O2)N(R3)-이고, R3는 H이며 j는 0인 경우라면, 그때 G는 수소가 아니고;
y가 0이고, W는 -S(O2)N(R3)-이고, R3는 H 또는 (C1-C4)알킬이며 j는 0인 경우라면, 그때 G는 수소 또는 (C1-C6)알킬이 아니다.
식 (I)의 화합물은, 이들의 염, 특히 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드, 수화물, 용매화물 및 다형체(polymorph)의 형태로 제조될 수 있다. 본 명세서에서 화합물에 대한 임의의 언급, 또는 "본 발명의 화합물", "식 (I)의 화합물" 등에 대한 언급은, 염, N-옥사이드, 수화물, 용매화물 또는 다형체 형태이든 아니든 상기 화합물들을 포함한다.
본 발명의 화합물은, HNE와 관련된 질환, 예를 들면 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 기관지확장증(bronchiectasis), 만성 기관지염, 폐 섬유증, 폐렴, 급성 호흡곤란 증후군(ARDS), 폐기종(pulmonary emphysema), 흡연유발 폐기종 및 낭포성 섬유증(cystic fibrosis)의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 다른 태양은, (i) 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체(carrier) 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물; 및 (ⅱ) HNE가 관련된 질환 또는 증상(condition)의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도이다.
일 구현예에서, 본 발명은 식 (IB)의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
용어
용어 "(Ca-Cb)알킬"은(여기서 a 및 b는 정수임), a 내지 b의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분기된 사슬 알킬 라디칼을 나타낸다. 따라서, a는 1이고 b는 6일 때, 예를 들면, 상기 용어는, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, 아이소뷰틸, sec-뷰틸, t-뷰틸, n-펜틸 및 n-헥실을 포함한다.
유추에 의해, 표현 "(Ca-Cb)알킬렌"은, 상기 정의된 바와 같은 2가의 알킬 라디칼을 나타낸다.
용어 "(Ca-Cb)사이클로알킬"(여기서 a 및 b는 정수임)은 적절한 경우, a 내지 b 고리 탄소 원자를 함유하는 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트라이사이클릭 탄화수소기를 나타낸다. 예들은 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸, 아다만틸을 포함한다.
유추에 의해, 표현 "(Ca-Cb)사이클로알킬렌"(여기서 a 및 b는 정수임)은, 상기 정의된 바와 같은 2가의 사이클릭 라디칼을 나타낸다.
본 명세서 내에 사용된 바와 같이, 용어 "(Ca-Cb)헤테로사이클로알킬"(여기서 a 및 b는 정수임)은 포화된 모노(mono)- 또는 바이(bi)-사이클릭 비방향족(non-aromatic) 라디칼에 관한 것이고, 여기서 적어도 하나의 고리 탄소 원자가 헤테로원자(예를 들면, -N-, NH, -S-, -O- 또는 -S(O2)-)에 의해 대체된다. (Ca-Cb)헤테로사이클로알킬의 예는 피롤리딘일, 싸이아졸리딘일, 피페라진일, 피페리딘일, 모폴린일, 싸이오모폴린일을 포함한다.
유추에 의해, 표현 "(Ca-Cb)헤테로사이클로알킬렌"(여기서 a 및 b는 정수임)은, 상기 정의된 바와 같은 2가의 헤테로사이클릭 라디칼을 나타낸다. 특히, 표현 "(Ca-Cb)헤테로사이클로알킬렌"은 2가의 (Ca-Cb)헤테로사이클로알킬 라디칼을 나타내고(예를 들면 피롤리디넨), 여기서 "(Ca-Cb)헤테로사이클로알킬기는 상기 정의된 바와 같다.
L은 Ra기로 치환된 탄소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 연결된 4 내지 8-원 헤테로사이클로알킬 고리이고, 여기서 상기 헤테로사이클로알킬 고리는 임의의 자유위치(free positions)에서 -O-, -S-, -S(O2)- 또는 -NR6로부터 선택되는 -X-기를 가져오고;
T는 질소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 연결된 4 내지 8-원 헤테로사이클로알킬 고리이고, 여기서 상기 헤테로사이클로알킬 고리는 임의의 자유위치(free positions)에서 -O-, -S-, -S(O2)- 또는 -NR6로부터 선택되는 -X-기를 가져온다;
용어 "(Ca-Cb)알콕시"(여기서 a 및 b는 정수임)는, 직쇄 및 분기된 알콕시기를 나타내고, 여기서 구성 탄소 원자의 수는 a 내지 b의 범위이다. 특히 알킬기는 메톡실, 에톡실, n-프로폭실, 아이소프로폭실 및 t-뷰톡실이다.
용어 "염"은, 염기 부가염 및 산 부가염을 포함한다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 식 (I)의 화합물의 유도체를 나타내고, 여기서 모(parent) 화합물은, 존재하는 경우, 임의의 유리 산 또는 염기의 기를 약제학적으로 허용되는 것으로 통상적으로 생각되는 임의의 염기 또는 산과 함께 대응하는 부가 염으로 전환함에 의해 적절히 변경된다.
산성인 본 발명의 화합물은, 염기, 예를 들면 알칼리 금속 수산화물, 예를 들면 수산화 나트륨 및 수산화 칼륨; 알칼리 토금속 수산화물, 예를 들면 수산화 칼슘, 수산화 바륨 및 수산화 마그네슘과 함께; 유기 염기, 예를 들면 N-메틸-D-글루카민, 콜린 트리스(하이드록시메틸)아미노-메탄, L-아르기닌, L-라이신, N-에틸 피페리딘, 다이벤질아민 등과 함께, 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 염을 형성할 수 있다. 염기성인 상기 화합물들은, 무기산, 예를 들면 할로젠화수소산(hydrohalic acid), 예를 들면, 염화수소산 또는 브롬화수소산, 황산, 질산 또는 인산 등과 함께, 및 유기산, 예를 들면 아세트산, 타르타르산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 말산, 살리실산, 시트르산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 벤조산, 벤젠설폰산, 글루탐산, 락트산 및 만델산 등과 함께, 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 염을 형성할 수 있다. 4차 질소를 가지는 상기 화합물들은 또한 약제학적으로 허용가능한 카운터-이온, 예를 들면, 클로라이드, 브로마이드, 아세테이트, 포메이트, p-톨루엔설포네이트, 숙시네이트, 헤미(hemi)-숙시네이트, 나프탈렌-비스 설포네이트, 메탄설포네이트, 신나포에이트 등과 함께 4급 염을 형성할 수 있다.
본 발명의 화합물이 적어도 하나의 입체 중심(stereogenic center)을 가지는 경우, 이들은 거울상 이성질체(enantiomer)로서 존재할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물이 2개 이상의 입체 중심을 가질 때, 이들은 추가로 부분입체이성질체로서 존재할 수 있다. 모든 상기 이성질체 및 이들의 임의의 비율로의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 이해될 것이다.
일반식 (I)의 화합물은, 즉 하기 별표(asterisk)와 함께 탄소 원자(1)에 의해 나타내어지는 하나의 입체 중심을 적어도 함유하고, 이에 따라 광학 입체이성질체로서 존재하는 것이 명백할 것이다:
Figure pct00004
일 구현예에서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 식 (I)의 화합물이고, 여기서 탄소 (1)의 절대 배열이 하기에 보이는 것인, 식 (I)'의 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00005
다른 구현예에서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 식 (I)의 화합물이고, 여기서 탄소 (1)의 절대 배열이 하기에 보이는 것인, 식 (I)"의 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00006
탄소 (1)의 절대 배열이 기들의 우선 순위에 기초한 Cahn-Ingold-Prelog 명명법에 기초하여 부여된다.
식 (I)의 화합물에 대해 이하에 기재된 모든 바람직한 기 또는 구현예들은 서로 결합될 수 있고, 또한 필요한 부분만 약간 수정하여 식 (I)' 및 (I)"의 화합물에 적용할 수 있음은 이해될 것이다.
일 구현예에서, 식 (I)의 화합물에 대해 A는 CH이고, B는 CH이며, D는 CH이다.
일 구현예에서, 식 (I)의 화합물에 대해 R 5 는
Figure pct00007
기이고,
여기서 W는 -C(O)-, -OC(O)N(R3)-, -N(R3)C(O)N(R3)-, -NR3C(O)-, - NR3S(O2)-, -S-, -C(O)O-, -OC(O)-, 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬렌, 선택적으로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬렌 및 선택적으로 치환된 (C4-C7)헤테로사이클로알킬렌으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
일 구현예에서, 식 (I)의 화합물에 대해 R 5 는
Figure pct00008
기이고,
여기서 y는 2이고, W는 -NR3S(O2)이고, R 3 는 수소 또는 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬이고, j는 1이며, G는 수소이다.
다른 구현예에서, 식 (I)의 화합물에 대해 R 5 는
Figure pct00009
기이고,
여기서 y는 2 또는 3이고, W는 -S-이고, j는 0이며, G는 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬이다.
다른 구현예에서, 식 (I)의 화합물에 대해 R 5 는
Figure pct00010
기이고,
여기서 y는 2 또는 3이고, W는 -SO2-이고, j는 0이며, G는 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬이다.
다른 구현예에서, 식 (I)의 화합물에 대해 R 5 는
Figure pct00011
기이고,
여기서 y는 2 또는 3이고, W는 -NR3C(O)-이고, R 3 는 수소 또는 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬이고, j는 1이며, G는 수소이다.
일 구현예에서, 식 (I)의 화합물에 대해 R 5 는
Figure pct00012
로부터 선택되는 기이고,
여기서 Ra는 수소이거나 또는 -OH, -NH2 및 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; L 및 T는 독립적으로 임의의 자유위치(free positions)에 -X-기를 포함하는 4 내지 8-원 헤테로사이클로알킬 고리이고; X는 -O-, -S-, -S(O2)- 또는 -NR6로부터 선택되고; R 6 는 수소이거나, 또는 -SO2R7, -CO2R7, -CONR3R7, -SO2NR3R7 및 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬로 이루어진 군에서 선택되고; R 3 및 R 7 은 독립적으로 수소이거나 또는 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬이다.
일 구현예에서, 식 (I)의 화합물에 대해 R 4 는 -CF3 또는 -CHF2로부터 선택된다.
일 구현예에서, 식 (I)의 화합물에 대해 R 1 은 -CN 또는 -C(O)-VR2기이고; V는 -O-이고; R 2 는 할로젠, OR3 및 -NR3R7로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 -(C1-C6)알킬이다.
일 구현예에서, 식 (I)의 화합물에 대해 R 5 는
Figure pct00013
기이고,
여기서 y는 0이고, W는 -C(O)N(R3)-이고, j는 2이고, G는 -OR3이며, R 3 는 수소이거나 또는 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬이다.
일 구현예에서, 식 (I)의 화합물에 대해 R 5 는
Figure pct00014
기이고,
여기서 y는 0이고, W는 -C(O)N(R3)-이고, j는 0이고, G는 -OH에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬이며, R 3 는 수소이거나 또는 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬이다.
일 구현예에서, 식 (I)의 화합물에 대해 R 5 는
Figure pct00015
기이고,
여기서 y는 0이고, W는 -C(O)N(R3)-이고, j는 0이고, G는 (C3-C6)사이클로알킬이며, R 3 는 수소이거나 또는 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬이다.
일 구현예에서, 식 (I)의 화합물에 대해 R 5 는
Figure pct00016
기이고,
여기서 y는 0이고, W는 -C(O)N(R3)-이고, j는 2이고, G는 -S(O2)R3이며, R 3 는 수소이거나 또는 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬이다.
일 구현예에서, 식 (I)의 화합물에 대해 R 5 는
Figure pct00017
기이고,
여기서 y는 1이고, W는 -C(O)N(R3)-이고, j는 0이고, G는 (C1-C6)알킬이며, R 3 는 수소이거나 또는 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬이다.
일 구현예에서, 식 (I)의 화합물에 대해 R 5 는
Figure pct00018
기이고,
여기서 y는 1이고, W는 -C(O)-이고, j는 0이고, T는 -X-기를 포함하는 4 내지 8-원 헤테로사이클로알킬 고리이고 여기서 X는 -O-이다.
일 구현예에서, 식 (I)의 화합물에 대해 R 5 는
Figure pct00019
기이고,
여기서 y는 2이고, W는 -N(R3)-이고, R 3 는 수소이거나 또는 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬이고, j는 1이며, G는 (C4-C7)헤테로사이클로알킬이다.
일 구현예에서, 식 (I)의 화합물에 대해 R 5 는
Figure pct00020
기이고,
여기서 y는 2이고, W는 (C4-C7)헤테로사이클로알킬렌이고, j는 1이고, G는 -N(R3)(R7)이며, 여기서 R 3 및 R 7 은 독립적으로 수소이거나 또는 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬이다.
일 구현예에서, 식 (I)의 화합물에 대해 R 5 는
Figure pct00021
기이고,
여기서 y는 2이고, W는 -N(R3)-이고, R 3 는 (C1-C6)알킬이고, j는 0이며, G는 (C4-C7)헤테로사이클로알킬이다.
일 구현예에서, 식 (I)의 화합물에 대해 R 5 는
Figure pct00022
기이고,
여기서 y는 2이고, W는 (C4-C7)헤테로사이클로알킬렌이고, j는 0이고, G는 -N(R3)(R7)이고, 여기서 R 3 및 R 7 은 독립적으로 수소이거나 또는 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬이다.
일 구현예에서, 식 (I)의 화합물에 대해 R 5 는
Figure pct00023
기이고,
여기서 y는 2이고, W는 -N(R3)-이고, R 3 은 (C1-C6)알킬이고, j는 3이고, G는 -N(R3)(R7)이며, 여기서 R 3 및 R 7 은 독립적으로 수소이거나 또는 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬이다.
일 구현예에서, 식 (I)의 화합물에 대해 R 5 는
Figure pct00024
기이고,
여기서 y는 0이고, W는 -N(R3)C(O)N(R3)-이고, j는 0이고, G는 (C1-C6)알킬이고, R 3 는 -OH 또는 -NR3R7에 의해서 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬이며, 여기서 R 3 및 R 7 은 독립적으로 수소이거나 또는 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬이다.
일 구현예에서, 식 (I)의 화합물에 대해 R 5 는
Figure pct00025
기이고,
여기서 y는 0이고, W는 -N(R3)C(O)N(R3)-이고, j는 0이고, G는 (C1-C6)알킬이고, R 3 는 -OH 또는 -NR3R7에 의해서 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬이며, 여기서 R 3 및 R 7 은 독립적으로 수소이거나 또는 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬이다.
일 구현예에서, 식 (I)의 화합물에 대해 R 5 는
Figure pct00026
기이고,
여기서 y는 0이고, W는 -N(R3)-이고, j는 0이고, G는 -C(O)OR3이고, 여기서 R 3 는 수소이거나, 또는 NR3R7에 의해서 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬이며, 여기서 R 3 및 R 7 은 독립적으로 수소이거나 또는 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬이다.
일 구현예에서, 식 (I)의 화합물에 대해 R 5 는
Figure pct00027
기이고,
여기서 y는 0이고, W는 -NR3C(O)-이고, j는 0이고, G는 (C1-C6)알킬이며, R 3 는 수소이다.
일 구현예에서, 식 (I)의 화합물에 대해 R 5 는
Figure pct00028
기이고,
여기서 y는 0이고, W는 -O-이고, j는 0이며, G는 (C1-C6)알킬이다.
일 구현예에서, 식 (I)의 화합물에 대해 R 5 는
Figure pct00029
기이고,
여기서 y는 0이고, W는 -O-이고, j는 2이고, G는 -OR3이며, R 3 는 수소이거나 또는 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬이다.
일 구현예에서, 식 (I)의 화합물에 대해 R 5 는
Figure pct00030
기이고,
여기서 y는 0이고, W는 -OH에 의해서 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬렌이고, j는 2이고, G는 -OR3이며, 여기서 R 3 는 수소이거나 또는 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬이다.
일 구현예에서, 식 (I)의 화합물에 대해 R 5 는
Figure pct00031
기이고,
여기서 y는 0이고, W는 -OH에 의해서 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬렌이고, j는 0이고, G는 -OR3이며, 여기서 R 3 는 수소이거나 또는 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬이다.
일 구현예에서, 식 (I)의 화합물에 대해 R 5 는
Figure pct00032
기이고,
여기서 y는 0이고, W는 -OH에 의해서 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬렌이고, j는 0이고, G는 -S(O2)R3이며, 여기서 R 3 는 수소이거나 또는 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬이다.
일 구현예에서, 식 (I)의 화합물에 대해 R 5 는
Figure pct00033
기이고,
여기서 y는 0이고, W는 -OH에 의해서 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬렌이고, j는 0이며, G는 (C1-C6)알킬이다.
다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은
(R)-5-[4-시아노-2-(R)-1,2-다이하이드록시-에틸)-페닐]-7-메틸-3-옥소-8-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스터;
(R)-5-[4-시아노-2-(S)-1,2-다이하이드록시-에틸)-페닐]-7-메틸-3-옥소-8-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스터;
(R)-5-[2-(2-아세틸아미노-프로필)-4-시아노-페닐]-7-메틸-3-옥소-8-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스터;
(R)-5-{2-(3-아세틸-메틸-아미노)-프로필]-4-시아노-페닐}-7-메틸-3-옥소-8-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스터;
(R)-5-{4-시아노-2-[3-(메테인설포닐-1-메틸아미노)-프로필]-페닐}-7-메틸-3-옥소-8-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스터;
(R)-5-[2-(2-아세틸아미노-에틸)-4-시아노-페닐]-7-메틸-3-옥소-8-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스터;
(R)-5-[2-(2-아세틸아미노-에틸)-4-시아노-페닐]-7-메틸-3-옥소-8-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스터;
(R)-5-{2-[2-(아세틸-메틸-아미노)-에틸]-4-시아노-페닐}-7-메틸-3-옥소-8-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스터;
(R)-5-[4-시아노-2-(2-메테인설포닐아미노-에틸)-페닐]-7-메틸-3-옥소-8-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스터;
(R)-5-{4-시아노-2-[3-(메테인설포닐-1-메틸아미노)-에틸]-페닐}-7-메틸-3-옥소-8-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스터;
(R)-5-[4-시아노-2-(2-메틸설파닐-에틸)-페닐]-7-메틸-3-옥소-8-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스터;
(R)-5-[4-시아노-2-(2-메테인설포닐-에틸)-페닐]-7-메틸-3-옥소-8-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스터;
(R)-5-[4-시아노-2-(2-메틸설파닐-프로필)-페닐]-7-메틸-3-옥소-8-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스터;
(R)-5-[4-시아노-2-(2-메테인설포닐-프로필)-페닐]-7-메틸-3-옥소-8-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스터.
(R)-5-[4-시아노-2-(2-하이드록시-에틸카바모일)-페닐]-7-메틸-3-옥소-8-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스터;
(R)-5-[4-시아노-2-((R)-2-하이드록시-1-메틸-에틸카바모일)-페닐]-7-메틸-3-옥소-8-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스터;
(R)-5-[4-시아노-2-((S)-2-하이드록시-1-메틸-에틸카바모일)-페닐]-7-메틸-3-옥소-8-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스터;
(R)-5-(4-시아노-2-사이클로프로필카바모일-페닐)-7-메틸-3-옥소-8-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스터;
(R)-5-[4-시아노-2-(2-메테인설포닐-에틸카바모일)-페닐]-7-메틸-3-옥소-8-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스터;
(R)-5-[4-시아노-2-((R)-1-하이드록시-에틸)-페닐]-7-메틸-3-옥소-8-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스터;
(R)-5-[4-시아노-2-((S)-1-하이드록시-에틸)-페닐]-7-메틸-3-옥소-8-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스터;
(R)-5-(4-시아노-2-메틸카바모일메틸-페닐)-7-메틸-3-옥소-8-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스터;
(R)-5-(4-시아노-2-다이메틸카바모일메틸-페닐)-7-메틸-3-옥소-8-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스터;
(R)-5-[4-시아노-2-(2-모폴린-4-일-2-옥소-에틸)-페닐]-7-메틸-3-옥소-8-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스터;
(R)-5-{2-[2-(아제티딘-3-일메틸-메틸-아미노)-에틸]-4-시아노-페닐}-7-메틸-3-옥소-8-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스터 포메이트 염;
(R)-5-{4-시아노-2-[2-(3-메틸아미노메틸-아제티딘-1-일)-에틸]-페닐}-7-메틸-3-옥소-8-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스터 포메이트 염;
(R)-5-{4-시아노-2-[2-(메틸-피페리딘-4-일-아미노)-에틸]-페닐}-7-메틸-3-옥소-8-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스터 포메이트 염;
(R)-5-{4-시아노-2-[2-(4-다이메틸아미노-피페리딘-1-일)-에틸]-페닐}-7-메틸-3-옥소-8-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스터;
(R)-5-(4-시아노-2-{2-[(3-다이메틸아미노-프로필)-메틸-아미노]-에틸}-페닐)-7-메틸-3-옥소-8-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스터;
(R)-5-[4-시아노-2-(3-에틸-유레이도)-페닐]-7-메틸-3-옥소-8-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스터;
(R)-5-{4-시아노-2-[3-(2-하이드록시-에틸)-유레이도]-페닐}-7-메틸-3-옥소-8-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스터;
(R)-5-{4-시아노-2-[3-(2-다이메틸아미노-에틸)-유레이도]-페닐}-7-메틸-3-옥소-8-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스터;
(R)-5-(2-아세틸아미노-4-시아노-페닐)-7-메틸-3-옥소-8-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스터;
(R)-5-(4-시아노-2-에톡시카보닐아미노-페닐)-7-메틸-3-옥소-8-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스터;
(R)-5-[4-시아노-2-(2-다이메틸아미노-에톡시카보닐아미노)-페닐]-7-메틸-3-옥소-8-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스터;
(R)-5-(2-아세틸아미노-4-시아노-페닐)-7-메틸-3-옥소-8-(3-트라이플루오로 메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스터;
(S)-5-(2-아세틸아미노-4-시아노-페닐)-7-메틸-3-옥소-8-(3-트라이플루오로 메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스터;
(R)-5-[4-시아노-2-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-7-메틸-3-옥소-8-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스터;
(S)-5-[4-시아노-2-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-7-메틸-3-옥소-8-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스터;
(R)-5-[4-시아노-2-((S)-1,2-다이하이드록시-에틸)-페닐]-7-메틸-3-옥소-8-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리미딘-6-카보나이트릴;
(R)-5-[4-시아노-2-((R)-1,2-다이하이드록시-에틸)-페닐]-7-메틸-3-옥소-8-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리미딘-6-카보나이트릴;
(R)-5-[4-시아노-2-(2-하이드록시-에틸)-페닐]-7-메틸-3-옥소-8-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리미딘-6-카보나이트릴;
(R)-5-[4-시아노-2-(2-메테인설포닐-에틸)-페닐]-7-메틸-3-옥소-8-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리미딘-6-카보나이트릴;
(R)-5-[4-시아노-2-(2-하이드록시-에틸)-페닐]-8-(3-다이플루오로메틸-페닐)-7-메틸-3-옥소-2,3,5,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리미딘-6-카보나이트릴;
(S)-5-[4-시아노-2-(2-하이드록시-에틸)-페닐]-8-(3-다이플루오로메틸-페닐)-7-메틸-3-옥소-2,3,5,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리미딘-6-카보나이트릴;
(R) 및 (S)-5-[4-시아노-2-(1,2-다이하이드록시-에틸)-페닐]-8-(3-다이플루오로메틸-페닐)-7-메틸-3-옥소-2,3,5,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리미딘-6-카보나이트릴;
(R) 및 (S)-5-[4-시아노-2-(1,2-다이하이드록시-에틸)-페닐]-8-(3-다이플루오로메틸-페닐)-7-메틸-3-옥소-2,3,5,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리미딘-6-카보나이트릴
로 이루어진 군에서 선택된다.
본 화합물의 치료학적 용도는 인간 호중구 엘라스타제의 작용에 의하여 적어도 부분적으로 영향을 받는 것으로 알려진 임의의 질환과 관련이 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 낭포성 섬유증 (CF), 기관지확장증, 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 폐기종, 폐렴 및 폐 섬유증(lung fibrosis) 치료에 유리할 수 있다.
본 발명의 화합물은, 염증성 호흡기 질병, 예를 들면 천식(경증(mild), 중등증(moderate) 또는 중증(severe)), 스테로이드 내성 천식(steroid resistant asthma), 기관지염(bronchitis), 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 낭포성 섬유증(CF), 폐부종(pulmonary edema), 폐색전증(pulmonary embolism), 폐렴, 폐사르코이드증(pulmonary sarcoidosis), 폐기종, 규폐증(silicosis), 폐섬유증, 폐고혈압, 호흡부전, 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS), 기종(emphysema), 만성 기관지염, 결핵, 아스페르길루스증(aspergillosis) 및 기타 진균 감염(fungal infection), 과민성폐렴(hypersensitivity pneumonitis), 폐 맥관구조(vasculature)의 혈관염증성(vasculitic) 및 혈전성(thrombotic) 장애, 기도의 염증성 및 분비 증상과 관련된 만성 기침의 치료를 포함하는 기침억제(antitussive) 활성, 호흡기세포융합바이러스(respiratory syncytial virus), 인플루엔자, 코로나바이러스(중증 급성 호흡기증후군, SARS 포함) 및 아데노바이러스로 인한 감염, 기관지 확장증 및 폐암의 치료에 유용하다.
본 발명은 또한 유효 성분(active ingredient)으로서, 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 제제에 관한 것이다. 다른 화합물이 폐의 염증성 질환의 예방 및 치료를 위해 본 발명의 화합물과 조합될 수 있다. 이에 따라, 본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 치료학적 유효량과 하나 이상의 다른 치료제를 포함하는 폐의 염증성 질환의 예방 및 치료용 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물과 병용 요법(combination therapy)을 위한 적절한 치료제는 다음을 포함한다: (1) 코르티코스테로이드, 예를 들면 부데소니드, 베클로메타손, 베클로메타손(예를 들면, 모노 또는 디프로피오네이트 에스터), 플루니솔리드, 플루티카손(예를 들면, 프로피오네이트 또는 푸로에이트 에스터), 시클레소니드(ciclesonide), 모메타손(예를 들면, 푸로에이트 에스터), 모메타손 데소니드(mometasone desonide), 로플레포니드(rofleponide), 하이드로코르티손(hydrocortisone), 프레드니손(prednisone), 프레드니솔론(prednisolone), 메틸 프레드니솔론, 나플로코르트(naflocort), 데플라자코르트(deflazacort), 할로프레돈(halopredone) 아세테이트, 플루오시놀론(fluocinolone) 아세토니드, 플루시노니드(fluocinonide), 클로코르톨론(clocortolone), 티프레단(tipredane), 프레드니카베이트(prednicarbate), 알클로메타손(alclometasone) 디프로피오네이트, 할로메타손(halometasone), 리멕솔론(rimexolone), 데프로돈(deprodone) 프로피오네이트, 트라이암시놀론, 베타메타손(betamethasone), 플루드로코르티손(fludrocortisone), 데스옥시코르티코스테론(desoxycorticosterone), 로플레포니드(rofleponide), 에티프레드놀 디클로아세테이트(etiprednol dicloacetate) 등. 스테로이드 약물은 호흡기 질환을 위한 임상 또는 전임상(pre-clinical) 개발에서의 스테로이드들, 예를 들면, GW-685698, GW-799943, GSK 870086, QAE397, NCX-1010, NCX-1020, NO-덱사메타손(dexamethasone), PL-2146, NS-126 (이전에 ST-126)을 추가로 포함할 수 있다. 스테로이드 약물은 또한 감소된 부작용 프로파일로 개발중인 차세대 분자, 예를 들면 ZK-216348 및 AZD5423을 포함하는 선택적 글루코코르티코이드 수용체 효능제(selective glucocorticoid receptor agonists, SEGRAs)를 추가로 포함할 수 있다; (2) β2-아드레날린 수용체 효능제, 예를 들면, 알부테롤(albuterol), 밤부테롤(bambuterol), 터부탈린(terbutaline), 페노테롤(fenoterol), 포모테롤(formoterol), 포모테롤 푸마레이트, 살메테롤(salmeterol), 살메테롤 신나포에이트(xinafoate), 아르포모테롤(arformoterol), 아르포모테롤 타르트레이트, 인다카테롤(indacaterol)(QAB-149), 카모테롤(carmoterol), BI 1744 CL, GSK159797 (밀베테롤), GSK59790, GSK159802, GSK642444 (빌란테롤), GSK678007, GSK96108, 클렌부테롤(clenbuterol), 프로카테롤(procaterol), 비톨테롤(bitolterol), LAS100977 (아베디테롤(abediterol)), BI1744CL (올로다테롤(olodaterol)) 및 브로드사테롤(brodxaterol); (3) 류코트리엔 조절제, 예를 들면, 몬테루카스트, 자피르루카스트(zafirlukast) 또는 프란루카스트(pranlukast); (4) 항콜린제, 예를 들면, 선택적 무스카린-3(M3) 수용체 길항제, 예를 들면 이프라트로피움 브로마이드, 티오트로피움, 티오트로피움 브로마이드(Spiriva®), 글리코피로니움 브로마이드, 아클리디늄 브로마이드, LAS34273, GSK656398, GSK233705, GSK 573719 (우메클리디늄(umeclidinium)), LAS35201, QAT370 및 옥시트로피움 브로마이드; (5) 포스포다이에스테라제-IV (PDE-IV) 억제제, 예를 들면, 로플루밀라스트, 실로밀라스트 또는 테오필린(theophylline); (6) 진해제(antitussive agent),예를 들면, 코데인 또는 덱스트라몰판(dextramorphan); 및 (7) 비스테로이드성 항염증제(non-steroidal anti-inflammatory agent, NSAID), 예를 들면, 이부프로펜 또는 케토프로펜; (8) 점액용해제(mucolytic), 예를 들면, N 아세틸 시스테인 또는 푸도스테인(fudostein); (9) 거담제/점액이동 조절제(expectorant/mucokinetic modulator),예를 들면, 암브록솔(ambroxol), 고장액(hypertonic solution)(예를 들면 식염수 또는 만니톨) 또는 계면활성제; (10) 펩타이드 점액분해제(peptide mucolytic), 예를 들면 재조합 인간 데옥시리보뉴클레아제 I(도나아제(dornase)-알파 및 rhDNase) 또는 헬리시딘(helicidin); (11) 항생제, 예를 들면, 아지트로마이신(azithromycin), 토브라마이신 및 아즈트레오남(aztreonam); 및 (12) p38 미토겐활성화 단백질 (MAP) 키나아제 억제제, 예를 들면 GSK 856553 및 GSK 681323; (12)야누스 키나아제(Janus Kinases, JAK)의 억제제, 예를 들면 CP-690550 또는 GLPG0634; (13) 비장 티로신 키나아제(Spleen Tyrosine Kinase, SYK) 억제제, 예를 들면 R406, R343 또는 PRT062607; (14) 포스파티딜이노시톨 3-키나아제(Phosphatidylinositol 3-kinase, PI3K)의 델타 및/또는 감마 동형(isoform)의 억제제; (15) 항레트로바이러스제(anti-retroviral agent), 예를 들면 리바비린(ribavirin), 자나미비르(zanamivir) 또는 라니나미비르(laninamivir); (16) PPAR-γ 효능제, 예를 들면 피오글리타존(pioglitazone) 및 로시글리타존(rosiglitazone).
일 태양에서, 본 발명은, 비제한적으로 살메테롤 신나포에이트/플루티카손 프로피오네이트(Advair/Seretide®), 빌란테롤/플루티카손 푸로에이트(BREO ELLIPTATM), 포모테롤 푸마레이트/부데소니드(Symbicort®), 포모테롤 푸마레이트/모메타손 푸로에이트, 포모테롤 푸마레이트/베클로메타손 디프로피오네이트(Foster®), 포모테롤 푸마레이트/플루티카손 프로피오네이트(FlutiForm®), 인다카테롤/모메타손 푸로에이트, 인다카테롤/QAE-397, GSK159797/GSK 685698, GSK159802/GSK685698, GSK642444/GSK 685698, 포모테롤 푸마레이트/시클레소니드, 아르포모테롤 타르트레이트/시클레소니드를 포함하는 다른 항염증성 약물 및 기관지 확장제 약물 조합물과 조합된 본 발명의 화합물(즉 3중 조합 생성물)의 흡입성(inhaled) 투여의 용도를 위해 제공한다.
다른 태양에서, 본 발명은 다른 기관지확장제 약물 조합물, 특히 비제한적으로 살메테롤 신나포에이트/티오트로피움 브로마이드, 포모테롤 푸마레이트/티오트로피움 브로마이드, 포모테롤 푸마레이트/글리코피롤레이트(PT003), BI1744 CL/티오트로피움 브로마이드, 인다카테롤/NVA237, 인다카테롤/QAT-370, 포모테롤/LAS34273, 우메클리디늄/빌란테롤(AnoroTM), GSK159797/GSK 573719, GSK159802/GSK 573719, GSK642444/GSK 573719, GSK159797/GSK 233705, GSK159802/GSK 233705, GSK642444/GSK 233705를 포함하는 β2 효능제/M3 길항제 조합물과 조합된 본 발명의 화합물(즉, 3중 조합 생성물)의 흡입성 투여의 용도를 위해 제공한다.
제 1 및 제 2 유효 성분의 중량비는 다양할 수 있고, 각 성분의 유효 도즈(effective dose)에 의존할 것이다. 일반적으로, 각 성분의 유효 도즈가 사용될 것이다.
본 발명의 화합물의 예방 또는 치료 도즈(dose)의 양은, 물론, 치료될 증상의 중증도의 특성 및 특정 화합물과 그 투여 경로와 함께 달라질 것이고, 일반적으로 약제학적 분야에서 필요로 하는 임상시험에 의해 결정될 것이다. 이것은 또한 연령, 체중 및 개개 환자의 반응에 따라 달라질 것이다. 일반적으로 1일 도즈 범위는, 1회 또는 분할된 도즈로, 포유류의 체중 kg당 약 0.001 mg 내지 약 100 mg의 범위 내에 놓일 것이고, 바람직하게는 kg당 0.01 mg 내지 약 50 mg, 가장 바람직하게는 kg당 0.1 내지 10 mg이다. 반면, 몇몇 경우는 이들 한도를 벗어나는 복용량(dosage)의 사용이 필요로 될 수 있다.
본 발명의 다른 관점에서, 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체(Carrier)를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 용어 "조성물"은, 약제학적 조성물에서와 같이, 유효 성분 및 담체를 구성하는 불활성 성분(약제학적으로 허용가능한 부형제)을 포함하는 생성물을 포함하고, 뿐만 아니라, 임의의 둘 이상의 성분의 조합(combination), 복합(complexation) 또는 응집(aggregation)으로부터, 또는 하나 이상의 성분의 해리(dissociation)로부터, 또는 하나 이상의 성분의 반응 또는 상호작용의 다른 형태로부터, 직접 또는 간접적으로 생성된 임의의 생성물을 포함한다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물, 추가의 유효 성분, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 혼합하여 제조된 임의의 조성물을 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물은, 유효 성분으로서 본 발명의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하고, 또한 약제학적으로 허용가능한 담체 및 선택적으로 다른 치료 성분을 함유할 수 있다. 용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은, 무기염기 또는 산 및 유기 염기 또는 산을 포함하는 약제학적으로 허용가능한 비독성 염기 또는 산으로부터 제조된 염을 나타낸다.
임의의 적절한 투여 경로가, 본 발명의 화합물의 유효 복용량을, 포유동물, 특히 인간에게 제공하기 위하여 적용될 수 있다. 치료적 용도에서, 상기 활성화합물은 임의의 편리하고 적절하거나 또는 효과적인 경로에 의해 투여될 수 있다. 적절한 투여 경로는, 공지되어 있고, 경구, 정맥, 직장, 비경구, 국소, 눈, 비강, 구강 및 폐(흡입에 의해)를 포함한다.
흡입에 의한 투여용으로 적절한 조성물은 공지되어 있으며, 상기 조성물 내에서의 사용을 위해 공지된 담체 및/또는 희석제를 포함할 수 있다. 상기 조성물은 활성 화합물을 0.01-99 중량%로 함유할 수 있다. 바람직하게는, 단위(unit) 도즈는, 활성 화합물을 1 ㎍ 내지 10 mg의 양으로 포함한다.
가장 적절한 복용량 레벨은, 임의의 공지된 적절한 방법에 의해 결정될 수 있다. 그러나 임의의 특정 환자를 위한 구체적인 용량은, 사용된 특정 화합물의 활성, 환자의 연령, 체중, 식습관(diet), 일반적 건강 및 성별, 투여 시간, 투여경로, 분비율, 임의의 다른 약물의 사용 및 치료될 질환의 중증도를 포함하는 다양한 인자에 의존할 것이다.
흡입에 의한 전달을 위해, 상기 활성 화합물은 미세입자(microparticle)의 형태가 바람직하다. 그것들은 분무-건조, 동결-건조 및 미세화(micronisation)를 포함한 다양한 기술에 의해 제조될 수 있다.
실시예를 통하여, 본 발명의 조성물은, 예를 들면 가압 정량 도즈 흡입기(PMDI)에서의 사용을 위한, 액체 분사제(propellant) 내 에어로졸로서 또는 네뷸라이져(nebuliser)로부터의 전달을 위한 현탁액으로서 제조될 수 있다. PMDI에서의 사용을 위해 적절한 분사제(propellant)는, 통상의 기술자에게 알려져 있고, CFC-12, HFA-134a, HFA-227, HCFC-22(CCl2F2) 및 HFA-152(CH4F2 및 아이소뷰테인)를 포함한다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 본 발명의 조성물은, 건조분말흡입기(DPI)를 사용하여 전달하기 위한 건조 분말 형태이다. 많은 유형의 DPI가 알려져 있다.
투여에 의한 전달을 위한 미세입자는 전달 및 방출을 돕는 부형제와 함께 제형화 할 수 있다. 예를 들면, 건조분말 제제에서, 미세 입자는 DPI로부터 폐 내로의 흐름을 돕는 큰 담체 입자와 함께 제형화될 수 있다. 적절한 담체 입자는 알려져 있으며, 락토오스 입자를 포함한다; 그들은 90 μm 보다 큰 질량 중앙공기역학적 직경(mass median aerodynamic diameter)을 가질 수 있다.
에어로졸계 제제의 경우에, 바람직한 조성물은 다음과 같다:
본 발명의 화합물 24 mg/캐니스터(canister)
레시틴, NF Liq. Conc. 1.2 mg/캐니스터
트라이클로로플루오로메테인, NF 4.025 g/캐니스터
다이클로로다이플루오로메테인, NF 12.15 g/캐니스터
본 발명의 화합물은, 본 발명의 화합물이 유용한 질환 또는 증상(condition)의 치료/예방/억제 또는 개선에 사용되는 다른 약물과 조합하여 사용될 수 있다. 상기 다른 약물은, 이에 따라 본 발명의 화합물과 함께 동시에 또는 연속적으로, 통상 사용되는 양 및 경로에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물이 하나 이상의 다른 약물과 동시에 사용될 때, 본 발명의 화합물에 부가하여 상기 다른 약물을 함유하는 약제학적 조성물이 바람직하다. 따라서 본 발명의 약제학적 조성물은, 본 발명의 화합물에 부가하여, 하나 이상의 다른 유효 성분을 또한 함유하는 것을 포함한다.
본 발명의 제(agent)는 흡입 형태로 투여될 수 있다. 에어로졸 생성은, 예를 들면, 압력-유도된 제트 분사기(atomizer) 또는 초음파 분사기를 사용하고, 바람직하게는, 예를 들면 흡입 캡슐 또는 다른 "건조 분말" 전달 시스템으로부터 미세화된(micronised) 활성 화합물의 분사제 없는 투여 또는 분사제 유도된 정량 에어로졸을 사용하여 수행될 수 있다.
상기 활성 화합물은 사용된 흡입시스템에 의존하여 기재된 바와 같이 용량화될 수 있다. 상기 활성 화합물에 부가하여, 투여 형태는, 예를 들면 분사제(예를 들면, 정량 에어로졸의 경우 Frigen), 표면-활성 물질, 유화제, 안정화제, 보존제, 감미제(flavorings), 충진제(예를 들면, 분말 흡입기의 경우 락토오스)와 같은 부형제, 또는 적절한 경우, 추가의 활성 화합물을 더 함유할 수 있다.
흡입의 목적을 위하여, 많은 수의 시스템이, 환자에게 적당한 흡입 기술을 사용하여, 최적의 입자 크기의 에어로졸이 생성되고 투여될 수 있도록 이용 가능하다. 어댑터(스페이서, 익스팬더), 배(pear)-형상 용기(예를 들면, Nebulator®, Volumatic®), 및 퍼퍼(puffer) 스프레이를 내뿜는 자동장치(Autohaler®)의 사용에 부가하여, 정량 에어로졸을 위해, 특히 분말 흡입기의 경우, 많은 기술적 솔루션이 이용가능하다(예를 들면, Diskhaler®, Rotadisk®, Turbohaler® 또는 예를 들면, EP-A-0505321에 기재된 바와 같은 흡입기).
합성방법
본 발명의 일 태양에서, 본 발명의 화합물 (Ia)(즉, 식 (I)의 화합물, 여기서 R1은 -C(O)-VR2임)의 제조 방법은, 하기 반응식 A-J에 보고된 일반적인 합성 경로에 따라 제공된다. E 및 R4는 상기 정의된 바와 같다.
반응식 A
Figure pct00034
식 (IV)의 화합물은, 0℃ 내지 환류(reflux)의 온도에서, THF와 같은 용매 내, 트라이에틸아민과 같은 염기의 존재 하에서, 에틸 클로로포메이트(또는 에틸 파이로카보네이트(pyrocarbonate))와의 반응에 의해, 식 (Ⅲ)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 식 (Ⅳ)의 화합물은 적절한 용매 내에서 가열함에 의해 식 (Ia)의 화합물로 변형될 수 있다. 적절한 조건은 IMS와 같은 용매의 사용 및 150℃까지의 온도에서 마이크로파 조사를 사용하는 가열, 또는 환류에서 n-뷰탄올과 같은 용매 내에서 통상적인 가열을 포함한다.
식 (Ⅲ)의 화합물(여기서 R2는 (C1-C6)알킬임)은 하기 반응식 B에 따라 제조될 수 있다:
반응식 B
Figure pct00035
식 (V)의 화합물은, 실온 내지 환류의 온도에서 THF와 같은 용매 내, TMS-폴리포스페이트 또는 폴리인산과 같은 산의 존재 하에, 3-브로모-4-폼일-벤조나이트릴과 같은 벤즈알데하이드 (VI) 및 에틸 아세토아세테이트와 같은 아세토아세테이트와 반응하여, 식 (VII)의 화합물(여기서 R2는 (C1-C6)알킬이고, 다른 기들은 식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)을 얻을 수 있다. 식 (Ⅲ)의 화합물은, 유레아 과산화수소(urea hydrogen peroxide)와 같은 산화제와의 반응, 이어서 IMS 내 하이드라진 수화물로의 인 시츄(in-situ) 처리에 의해 식 (VII)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
또한, 상기 정의된 바와 같은 식 (I)'의 화합물이고, 탄소 (1)의 절대 배열이 이하에 보이는 것인, 식 (Ia)'의 화합물은 반응식 C에 따라 제조될 수 있다.
반응식 C
Figure pct00036
실시예를 통해, 식 (Ⅱ)의 화합물(여기서 E = CH 및 R4 = CF3)은, 반응식 B에서 식 (V)의 화합물의 식 (VII)의 화합물로의 변형에 대해 기재된 유사한 방법을 사용하여 3-브로모-4-폼일-벤조산 (VIa)과의 반응에 의해 식 (V)의 화합물로부터 얻을 수 있다. 식 (Ⅱ)의 화합물이고, 입체중심 (1)에서 절대 배열이 반응식 C에 보고된 바와 같은 식 (Ⅱ)'의 화합물은, 다이옥산과 같은 적절한 용매 내 (+)-신코닌과 같은 적절한 카이랄 아민과 카이랄 부분이성질체 염을 형성하고, 이어서 식 (Ⅱ)'의 거울상 이성질체적으로 순수한 화합물을 얻기 위해 염산과 같은 산으로 상기 염을 처리함에 의해, 식 (Ⅱ)의 화합물로부터 얻을 수 있다. 식 (VII)의 화합물이고, 입체 중심 (1)에서의 절대 배열이 반응식 C에 보고된 바와 같은, 식 (VII)'의 화합물은, 중간체 1차(primary) 아마이드 (IIa)'를 얻기 위해 0℃ 내지 실온의 온도에서 THF와 같은 용매 내 카보닐 다이이미다졸과 같은 커플링(coupling) 제의 존재 하에서 암모니아수와의 반응에 의해, 식 (Ⅱ)'의 화합물로부터 제조될 수 있다. 식 (IIa)'의 화합물의 식(VII)'의 화합물로의 전환은 탈수제(dehydrating agent)를 사용하여 수행될 수 있다. 적절한 조건은, 0℃ 내지 실온의 온도에서 DMF와 같은 용매 및 옥시염화인 또는 염화 시아눌산(cyanuric chloride)과 같은 탈수제의 사용을 포함한다.
상기 정의된 바와 같은 식 (Ia)의 화합물이고, 탄소 (1)의 절대 배열이 반응식 C(방법 A)에 보이는 것인, 식 (Ia)'의 화합물은, 반응식 B 및 A에서 식 (VII)의 화합물의 식 (Ia)의 화합물로의 변형에 대해 기재된 유사한 방법을 사용하여 식 (VII)'의 화합물로부터 얻을 수 있다. 대안적으로, 상기 정의된 바와 같은 식 (Ia)의 화합물이고, 탄소 (1)의 절대 배열이 반응식 C에 보이는 것인, 식 (Ia)'의 화합물은, 방법 B를 사용하여 식 (VII)'의 화합물로부터 또한 얻을 수 있고, 여기서 식 (VII)'의 화합물은 -5-5℃의 온도에서 다이클로로메테인과 같은 용매 내 2,6-루타딘과 같은 염기의 존재 하에, 클로로카보닐 함유/방출(containing/releasing) 화합물, 예를 들면 포스젠 또는 트라이포스젠 및 무수 하이드라진과 반응하여, 식 (Ia)'의 화합물(여기서 R2는 (C1-C6)알킬이고, 다른 기들은 식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)을 얻을 수 있다. 유사하게, 본 발명의 화합물 (Ia)'는 방법 A 또는 B를 이용하여 고리화(반응식 C 참조)하고 카이랄 크로마토그래피를 이용하여 원하는 거울상 이성질체 (Ia)'를 분리하여 식 (VII)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
통상의 기술자는 적절한 카이랄 아민 및 그 절대 배열을 선택함에 의해, 식 (II)", (IIa)", (VII)" 및 (Ia)"[각각 식 (II), (VII) 및 (Ia)의 화합물이고, 입체 중심 (1)에서 절대 배열은 반응식 C에 보고된 것과 반대임]를 얻을 수 있음을 이해할 것이다.
통상의 기술자는, 적당한 경우, 본 발명의 추가의 화합물의 제공에 대해 합성 경로를 적합하게 하기 위해 실험 내에 구체적으로 기재된 조건에 대한 적절한 변화를 도입할 수 있다. 상기 변화는, 비제한적으로, 다른 화합물을 생성하기 위한 적당한 출발물질의 사용, 반응의 온도 및 용매에서의 변화, 유사의 화학적 역할을 가진 반응물들의 대체, 반응 조건 및 시약에 민감한 작용기의 보호/탈보호(protection/deprotection) 단계의 도입 또는 제거뿐만 아니라, 화학적 스캐폴드(scaffold)의 추가의 기능화에 유래한 특정 합성 단계의 도입 또는 제거를 포함할 수 있다.
실시예에 기재되고 보고되며, 사용될 수 있는 공정들이, 본 발명의 화합물의 제조를 위해 이용할 수 있는 합성 방법의 범위를 제한하는 것으로 보여서는 안 된다.
출발 물질 또는 중간체로서 사용된 화합물들은, 상업적으로 이용 가능할 수 있고, 이들의 제조는 문헌 내에 구체적으로 기재될 수 있으며, 또는 문헌 내에 이용가능하거나, 당업계의 통상의 기술자에게 잘 알려진 방법에 따라 제조될 수 있다.
기재된 공정은, 본 발명의 임의의 바람직한 화합물을 얻도록, 통상의 기술자에게 알려진 임의의 적절한 변형을 통해, 적당히 조절될 수 있기 때문에, 특히 유리하다. 상기 변형은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
상기의 모든 사항들로부터, 상기 기재된 임의의 기(group)가 그대로 또는 임의의 적절히 보호된 형태로 존재할 수 있다는 것은 통상의 기술자에게 명백하다. 특히, 중간체 및 실시예 내에 존재하고, 원하지 않는 부반응 및 부생성물을 생성할 수 있는 작용기는, 알킬화, 아실화, 커플링 또는 설포닐화가 일어나기 전에 적당히 보호될 필요가 있다. 마찬가지로, 상기 동일한 보호기들의 부차적인 탈보호가 상기 반응의 완료시 이어질 수 있다.
본 발명에서, 달리 나타내지 않는 한, 용어 "보호기"는 결합된 기의 기능을 보존하기 위해 적용된 보호기를 나타낸다. 전형적으로, 보호기는 아미노, 하이드록실 또는 카복실 기능을 보존하기 위해 사용된다. 적절한 보호기는, 이에 따라, 예를 들면, 벤질, 벤질옥시카보닐, t-뷰톡시카보닐, 알킬 또는 벤질 에스터 등을 포함할 수 있고, 이것은 당업계의 통상의 기술자에게 잘 알려져 있다[일반적인 참조를 위해, T.W. Green; Protective Groups in Organic Synthesis (Wiley, N.Y. 1981) 참조)].
마찬가지로, 예를 들면, 카보닐, 하이드록실 또는 아미노기를 포함하는 임의의 상기 기들의 선택적인 보호 및 탈보호는, 유기 합성 화학에서 흔히 적용되는 매우 잘 알려진 방법에 따라 수행될 수 있다.
식 (I)의 화합물의 선택적인 염 형성은 임의의 유리 산 또는 아미노기를 대응하는 약제학적으로 허용가능한 염으로 적절히 변환시킴에 의해 수행될 수 있다. 이 경우에 또한, 본 발명의 화합물의 선택적인 염화를 위해 적용된 작동(operative) 조건들은 모두 통상적인 기술자의 일반적인 지식 내이다.
가능한 경우, 식 (I)의 화합물의 부분입체이성질체를 당업계에서 잘 알려진 방법에 따라, 예를 들면 분취 HPLC 또는 크로마토그래피 정제에 의해 얻을 수 있다. 식 (I)의 화합물의 라세미 혼합물은 또한 분취 HPLC 및 카이랄 고정상을 가진 컬럼을 사용하여 분리되거나, 당업계에 잘 알려진 방법을 사용하여 개개의 거울상 이성질체를 얻기 위해 분할(resolve)될 수 있다. 또한, 카이랄 중간체는 분할될 수 있고, 본 발명의 카이랄 화합물을 제조하기 위해 사용될 수 있다.
상기 모든 사항들로부터, 본 발명의 적절한 화합물의 제조를 위해 이들의 임의의 변형을 포함하는 상기 공정들이, 경우에 따라, 특정의 필요에 상기 반응 조건이 적용(adapt)되도록, 예를 들면 적절한 응축제, 용매 및 보호기를 선택함에 의해, 편리하게 변형될 수 있음은 명백하다.
식 (X)의 화합물(여기서, R1은 -C(O)-VR2기 (R2 = Me임)이고, A, B 및 D는 CH이고, R5는 브롬 또는 비제한적으로 Cl, I, OTf 군으로부터 취해진 다른 적절한 활성화기임)은 하기 보고된 반응식 D에 따라 식 (VⅢ)의 화합물로부터 제조될 수 있다:
반응식 D
Figure pct00037
-78℃ 내지 실온의 온도에서 DCM과 같은 용매 내 보론 트라이브로마이드와 같은 강한 루이스(Lewis) 산으로의 식 (VⅢ)의 화합물의 처리, 이어서 물 또는 메탄올로의 켄치(quench)는 식 (IX)의 화합물을 제공할 수 있다. 반응식 D에서 라세미체 (VⅢ) 또는 단일 거울상 이성질체로부터 출발할 수 있음은 당업계의 통상의 기술자에게 명백할 것이다.
다른 적절한 보호기 전략들이 고려될 수 있고, 산 (IX)가, 식 (X)의 화합물의 제조를 위해서뿐만 아니라 추가의 작용화(functionalisation)를 위해 다용도인 중간체를 나타낸다는 것은 당업자에게 자명할 것이다.
실제로, 식 (VⅢ)(즉, 반응식 F, G 및 H에서) 또는 (VⅢ)'의 화합물로부터 출발하는 하기에 기재된 많은 합성경로가, 통상의 기술자가 이해할 수 있는 것처럼, 식 (IX) 및 (X)의 화합물에 또한 적용하여, 식 (I), (Ia) 및 (Ia)'의 추가의 화합물을 얻을 수 있음이 강조될 것이다.
실시예를 통해, 상기 정의된 바와 같은 식 (IX)의 화합물의 식 (X)의 화합물(여기서 R2는 수소가 아님)로의 유도체화(derivatization)는, 실온 내지 80℃의 온도에서 트라이에틸아민과 같은 염기의 존재 하에 DMF와 같은 용매 내에 HATU와 같은 커플링제의 존재 하에서 암모니아 또는 2-메톡시-에탄올과 같은 알코올 또는 아민 HVR2와의 반응에 의해 제조될 수 있다. 반응식 D에 보이는 상기 합성 경로는, 늦은 단계에서 -VR2 치환체를 도입하는 것에 유리할 것이다.
반응식 E
Figure pct00038
식 (XII)의 화합물, 즉 식 (X)의 화합물(여기서 R1 (C(O)-VR2)은 -CN기임)이 식 (IX)의 화합물로부터 반응식 E에 따라 제조될 수 있다. 식 (X)의 화합물(여기서 VR2는 NH2임)인 식 (XI)의 화합물은, 실온 내지 80℃의 온도에서 트라이에틸아민과 같은 염기의 존재 하에, DMF와 같은 용매 내에서 HATU와 같은 커플링제의 존재 내에 암모니아와의 반응에 의해 제조될 수 있다.
식 (XII)의 화합물은, 실온 내지 환류의 온도에서 THF와 같은 용매 내 Burgess 시약과 같은 탈수화제와의 반응에 의해 식 (XI)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 반응식 E에서 라세미 화합물(IX) 또는 단일 거울상 이성질체(이것은 반응식 D에 따라서 식 (VⅢ)의 화합물의 단일 거울상 이성질체로부터 제조될 수 있음)로부터 출발할 수 있음은 당업계의 통상의 기술자에게 명백할 것이다.
반응식 F-J에 기재된 하기 합성 경로의 적용(adaptation)에 의해, 식 (XII) 의 화합물로부터 출발하여, 식 (Ib)의 화합물(즉, 식 (I)의 화합물(여기서 R1은 시아노기임))을 제조할 수 있음은 통상의 기술자에게 명백할 것이다.
식 (Iq)의 화합물, 즉 식 (Ia)의 화합물(여기서 R1 (-C(O)-VR2)은 -CN기이고 R4는 다이플루오로메틸기임)은 반응식 E'에 따라 식 (Va)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
반응식 E'
Figure pct00039
식 (Vc)의 화합물은 식 (Va)의 화합물로부터 다음의 2 단계 절차에 따라 제조될 수 있다. 식 (Vb)의 화합물은 RT 내지 환류의 온도에서 아세톤과 같은 용매 내에서 벤조일 아이소시아네이트(benzoyl isocyanate)와의 반응에 의해서 식 (Va)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 식 (Vc)의 화합물은 50-80℃ 사이의 온도에서 1M 수산화 나트륨 수용액과 같은 적절한 염기로 가수분해에 따라 식 (Vb)의 화합물로부터 얻어질 수 있다. 식 (VIIa)의 화합물은, 식 (VII)의 화합물을 제조하기 위해 사용된 유사한 조건을 이용하여(반응식 B), 식 (Vc)의 화합물의 식 (VIc)의 화합물 및 3-옥소-뷰티릭산 알릴 에스터와의 반응에 의해서 제조될 수 있다. 식 (VⅢa)는 식 (Ia)'의 화합물을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 방법을 이용하여(반응식 C, 방법 B), 식 (VIIa)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 식 (IXa)의 화합물은, RT 내지 50℃사이의 온도에서, THF와 같은 용매 내에서 모폴린과 같은 아민의 존재 하에, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)과 같은 팔라듐 촉매를 처리하여 식 (VⅢa)의 화합물로부터 얻어질 수 있다.
따라서 반응식 E에서 보이는 합성경로 및 반응식 F-J에 기재된 하기의 적용(adaptation)에 의해, 식 (IXa)의 화합물로부터 출발하여, 식 (Iq)의 화합물(즉, 식 (I)의 화합물(여기서 R1은 시아노기 및 R4는 다이플루오로메틸기임))을 제조할 수 있음은 통상의 기술자에게 명백할 것이다.
식 (Ic), (Id), (Ie) 및 (If)의 화합물은, 즉 식 (I)의 화합물(여기서 R1은 -C(O)-VR2기, V는 산소, R2는 메틸기이고, A, B 및 D는 CH이고, R5는 각각 반응식 F에 보고된 바와 같은 기이며, 여기서 RX는 식 (I)의 화합물에 대하여 기재된 바에 따라서 서로 다른 의미가 있을 수 있음)은 하기에 보고된 반응식 F에 따라서 식 (VⅢ)의 화합물로부터 제조될 수 있다:
반응식 F
Figure pct00040
식 (VⅢ)의 화합물의 식 (Ic)의 화합물로의 변형은, 통상적으로 마이크로파 조사를 이용하여 120℃까지의 온도에서, DMF와 같은 용매 내에서, 트라이에틸아민과 같은 염기와 함께, 비스(트라이페닐포스핀) 팔라듐(II) 다이클로라이드 및 요오드화 구리(I)와 같은 촉매 혼합물의 존재 하에서, 적절하게 비치환된 아세틸릭 화합물 (XⅢ)과의 반응에 의해 달성될 수 있다. 식 (Id)의 화합물은 IMS와 같은 용매 내에서 Pd/C와 같은 촉매를 사용하여 수소화에 의해 식 (Ic)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
식 (Ie-Ih)의 화합물, 즉 식 (I)의 화합물(여기서 상기 정의된 바와 같이, R1은 -C(O)-VR2기, V는 산소, R2는 메틸기이고, A, B 및 D는 CH이고, R5는 에틸렌 글라이콜(Ie), 메틸렌 연결된(linked) 3차 아민 -NR18R19 (If), 아마이드 -NR18R19CO- (Ig) 또는 설폰아마이드 -NR18SO2R20 (Ih)임)은, 하기의 반응식 G에 따라서 식 (VⅢ)의 화합물로부터 제조될 수 있다:
반응식 G
Figure pct00041
식 (VⅢ)의 화합물의 식 (XIV)의 화합물로의 변형은, 통상적으로 마이크로파 조사를 사용하여, 150℃까지의 온도에서, 다이옥산 또는 DMF와 같은 용매 내에서, 테트라키스(트라이페닐포스핀) 팔라듐(0)과 같은 촉매의 존재 하에서, 바이닐트라이뷰틸 스타난(stannane)과 같은 적절한 친핵체(nucleophile)와의 반응에 의해 달성될 수 있다. 식 (Ie)의 화합물은, 실온에서 아세톤/물과 같은 용매 혼합물 내에, N-메틸모폴린-N-옥사이드와 같은 공 산화제(co-oxidant)와 함께 포타슘 오스메이트(osmate) 다이하이드레이트와 같은 촉매를 사용하여 산화에 따라, 식 (XIV)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 식 (XV)의 화합물은, 이후 THF/물과 같은 적절한 용매 혼합물 내에서 과요오드산 나트륨(sodium periodate)과 같은 적절한 시약을 사용하여 다이올 (Ie)의 분열(cleavage)에 따라 얻어진다. 식 (XVI)의 화합물은, MeOH와 같은 용매 내 소듐 보로하이드라이드와 같은 환원제를 전형적으로 사용하는, 환원에 의해 식 (XV)의 화합물로부터 얻을 수 있다. 식 (XVII)의 화합물은 브롬화에 의해 식 (XVI)의 화합물로부터 얻을 수 있다. 적절한 조건은, 0℃ 내지 실온의 온도에서 다이클로로메테인과 같은 용매 내, 트라이페닐 포스핀과 함께, 적절한 브롬화제, 예를 들면 카본 테트라브로마이드와의 반응을 포함한다. 식 (XVI)의 화합물의 식 (If)의 아민으로의 전환은 THF 또는 MeCN과 같은 적절한 용매 내에서 식 HNR3R3의 적절한 아민과의 반응에 의해 달성될 수 있다. 또한, 하나 또는 둘다 R3 = H인 경우에, 식 (If)의 화합물의 식 (Ig)의 화합물 또는 식 (Ih)의 화합물로의 전환은, 적절하게 치환된 산 염화물 (R7COCl) 또는 설포닐 클로라이드 (R7-SO2Cl)와 각각 반응하여 달성될 수 있다. 식 (Ig)의 화합물의 제조를 위한 적절한 조건은, 식 (If)의 화합물을 0℃ 내지 실온의 온도에서 다이클로로메테인과 같은 용매 내에서, 적절한 산 염화물 (R7COCl) 및 트라이에틸아민과 같은 염기로 반응시키는 것을 포함한다. 식 (Ih)의 화합물을 제조하기 위한 적절한 조건은, 식 (If)의 화합물을 0℃ 내지 100℃의 온도에서 피리딘과 같은 용매 내에서 적절한 설포닐 클로라이드 (R7-SO2Cl)로 반응시키는 것을 포함한다.
반응식 G에서 라세미체 (VⅢ) 또는 단일 거울상 이성질체(이것은 반응식 C에 따라서 식 (II)의 화합물로부터 출발하는 식 (Ia)의 화합물에 대한 것과 유사한 방법을 사용하여 얻어질 수 있음)로부터 출발할 수 있음은 당업계의 통상의 기술자에게 명백할 것이다.
상기 알데하이드 (XV)가 식 (If-Ih)의 화합물의 제조뿐만 아니라 추가의 작용화를 위한 다용도의 중간체를 나타냄은 통상의 기술자에게 자명할 것이다.
식 (Ir-Iv)의 화합물, 즉 식 (I)의 화합물(여기서 상기 정의된 바와 같이, R1은 C(O)-VR2기이고, V는 산소이고, R2는 메틸기이고, A, B 및 D는 CH이며, R5는 아마이드 -C(O)N(R3)(R7), (Ir), 유레아 -N(R3)C(O)N(R3)(R7), (Is), 리버스 아마이드( reverse amide) -N(R3)C(O)R7 (It), 카바메이트 N(R3)C(O)O(R7)- 또는 알코올 -CH(OH)R3임)은, 반응식 G'에 따라서 식 (XV)의 화합물로부터 제조될 수 있다:
반응식 G'
Figure pct00042
식 (XV)의 화합물의 식 (XXIV)의 화합물로의 변형은, 2-메틸-2-뷰텐과 같은 희생용(sacrificial) 알켄의 존재 하에서, t-뷰탄올 및 물과 같은 용매 혼합물 내에서, 소듐 클로라이트과 같은 산화제를 통상적으로 사용하여, 산화에 의해 식 (XV)의 화합물로부터 얻어질 수 있다. 식 (Ir)의 화합물은, 식 (XXV)의 화합물과의 반응으로 식 (XXIV)의 화합물로부터 얻어질 수 있다. 적절한 조건은 0℃ 내지 실온의 온도에서, DMF와 같은 용매 내에서, DIPEA와 같은 적절한 염기의 존재 하에서, HATU와 같은 적절한 커플링제와의 반응을 포함한다. 식 (XXIV)의 화합물의 식 (Is)의 카바메이트로의 전환은, 50-100℃ 사이의 온도에서, 톨루엔/다이옥산과 같은 적절한 용매 혼합물 내에서, DIPEA와 같은 적절한 염기의 존재 하에서, 식 R7OH (XXVI)의 적절한 알코올 및 다이페닐포스포릴 아자이드와의 반응으로 달성될 수 있다. 또한, 식 (XXVI)의 화합물(여기서 R7 = tBu)의 식 (It)의 전환은, 다이클로로메테인과 같은 적절한 용매 내에서, 트라이플루오로아세트산과 같은 적절한 산을 이용하여, "Boc" 보호기의 제거를 거쳐 얻어질 수 있다. 중간체 아미노 화합물은, THF와 같은 적절한 용매 내에서 DIPEA와 같은 적절한 염기의 존재 하에서, 적절한 산 염화물 (R7COCl)과의 반응으로 식 (It)의 리버스 아마이드(reverse amides)로 전환될 수 있다. 식 (XXIV)의 화합물의 식 (Iu)의 유레아로의 전환은, 50-100℃ 사이의 온도에서, 톨루엔/다이옥산과 같은 적절한 용매 혼합물 내에서, DIPEA와 같은 적절한 염기의 존재 하에서, 다이페닐포스포릴 아자이드와의 반응에 이어, 실온에서 식 R3R7NH (XXV)의 적절한 아민과의 반응에 의해 달성될 수 있다.
식 (Iv)의 화합물은, -78℃ 내지 RT의 온도에서, THF와 같은 적절한 용매 내에서, 메틸마그네슘 브로마이드와 같은 적절한 그리냐르 시약(Grignard reagent) (XXVII)과의 반응으로 식 (XV)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
반응식 G'에서 라세미 화합물(XV) 또는 단일 거울상 이성질체로부터 출발할 수 있음은 당업계의 통상의 기술자에게 명백할 것이다.
식 (Ii-Io)의 화합물은 식 (VⅢ)의 화합물로부터 반응식 H에 따라 제조될 수 있다. 식 (XIX)의 화합물은, 실온 내지 160℃ 온도에서, 펜타메틸피페리딘과 같은 염기의 존재 하에, 테트라에틸렌 글라이콜 또는 다이메톡시에테인과 같은 용매 내 Herrmann-Beller 촉매/트라이뷰틸포스핀 테트라플루오로보레이트와 같은 적절한 촉매/리간드 시스템의 존재 하에서, 적절히 치환된 바이닐 화합물 (XVⅢ)과의 반응에 의해 Heck 커플링 화학을 사용하여 제조될 수 있다. 식 (XX)의 화합물은, 중간체 알데하이드를 얻기 위한 -10℃에서 DCM과 같은 용매 내 트라이플루오로아세트산과 같은 산, 및 식 (XX)의 화합물을 얻기 위한 0℃ 내지 실온의 온도에서 MeOH과 같은 용매 내 소듐 보로하이드라이드와 같은 환원제를 사용하는 가수분해 및 환원 단계에 따라 식 (XIX)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 식 (XX)의 화합물은, 0℃ 내지 50℃의 온도에서 DCM과 같은 용매 내 카본 테트라브로마이드/트라이페닐 포스핀의 혼합물을 사용하여, 식 (XIX)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 식 (Ii-Ik)의 화합물은 식 (XXI)의 화합물을 이용하여, 식 (If-Ih)의 화합물에 대하여 기재된 것과 유사하게 제조될 수 있다(반응식 G).
반응식 H
Figure pct00043
식 (Im)의 화합물은 0℃ 내지 실온의 온도에서 에탄올과 같은 적절한 용매 내 적절한 싸이올레이트 (NaSR7)를 이용하여, 식 (Im)의 화합물을 얻기 위해 식 (XXI)의 화합물로부터 또한 제조될 수 있다. 식 (In)의 화합물은 0℃ 내지 실온의 온도에서 다이클로로메테인과 같은 적절한 용매 내 m-클로로벤조산과 같은 적절한 산화제를 이용하여, 식 (In)의 화합물을 얻기 위해 식 (Im)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 식 (In)의 화합물 또는 본 발명의 화합물 (I)(여기서, R1은 CN으로서 정의됨)은, 실온 내지 100℃의 온도에서 DMF와 같은 적절한 용매 내 소듐 메테인설포네이트와 같은 적절한 설피네이트(sulfinate)염과의 반응으로 식 (XXI) 또는 유사한 화합물(여기서, R1은 CN으로서 정의됨)로부터 직접적으로 또한 제조될 수 있다.
또한, 식 (Io)의 화합물은 0℃ 내지 실온의 온도에서 DMSO와 같은 적절한 용매 내 KSAc를 사용하여, 식 (XXII)의 화합물을 얻기 위해, 식 (XXI)의 화합물로부터 또한 제조될 수 있다. 식 (Io)의 화합물은 과산화수소와 같은 적절한 산화제로 산화에 이어, 싸이오닐 클로라이드와 같은 적절한 염소화 시약으로 염소화를 거쳐, 본 발명의 아민 화합물 (HNR3R7)과의 중간체 설포닐 클로라이드의 반응으로 식 (XXII)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
반응식 H에서 라세미체 (VⅢ) 또는 단일 거울상 이성질체로부터 출발할 수 있음은 당업계의 통상의 기술자에게 명백할 것이다.
식 (Iw-Iy)의 화합물은 식 (VⅢ)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 식 (XXVⅢ)의 화합물은, 실온 내지 100℃ 온도에서, N,N-다이사이클로헥실메틸아민과 같은 염기의 존재 하에서, 다이옥산과 같은 용매 내 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)/트라이뷰틸포스핀 테트라플루오로보레이트와 같은 적절한 촉매/리간드 시스템의 존재 하에서, 알릴 알코올과 같은 적절히 치환된 바이닐 화합물과의 반응에 의해 Heck 커플링 화학을 사용하여 식 (VⅢ)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 식 (XXIX)의 화합물은, 0℃ 내지 실온의 온도에서, MeOH와 같은 용매 내 소듐 보로하이드라이드와 같은 환원제를 사용하는 환원을 거쳐 식 (XXIX)의 화합물을 얻기 위해 식 (XXVⅢ)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 식 (XXX)의 화합물은, 0℃ 내지 50℃ 온도에서, DCM과 같은 용매 내 카본 테트라브로마이드/트라이페닐 포스핀의 혼합물을 사용하여, 식 (XXIX)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
반응식 H'에서 라세미체 (VⅢ) 또는 단일 거울상 이성질체로부터 출발할 수 있음은 당업계의 통상의 기술자에게 명백할 것이다.
식 (Iw-Iy)의 화합물은 식 (XXX)의 화합물을 이용하여, 식(If-Ih)의 화합물에 대하여 기재된 것과 유사하게 제조될 수 있다(반응식 G).
반응식 H'
Figure pct00044
식 (Ip)의 화합물, 즉 식 (I)의 화합물(여기서, R1은 -C(O)-VR2기이고, A, B 및 D는 CH이고, V는 산소이고, R2는 메틸기이며, R5는 반응식 J에서 보고된 바와 같은 아마이드 연결된 기(여기서, R3 및 R7은 식 (I)의 화합물에 대해 기재된 바에 따라서 서로 다른 의미가 있을 수 있음)임)은, 하기의 반응식 J에 따라서 식 (XX)의 화합물로부터 제조될 수 있다:
반응식 J
Figure pct00045
식 (XXIII)의 화합물은, 실온에서 소듐 다이하이드로젠포스페이트와 같은 적절한 염기를 사용하고, 아세토나이트릴/물과 같은 적절한 용매 혼합물 내에서 TEMPO와 같은 적절한 공 산화제 및 소듐 클로라이트와 같은 적절한 산화제 시약을 사용하여 식 (XX)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 통상적으로, 식 (Ip)의 화합물은 실온 내지 80℃의 온도에서, 트라이에틸아민과 같은 염기의 존재 하에, DMF와 같은 용매 내에서, HATU와 같은 커플링제의 존재 하에 아민 (XXV)과의 반응에 의해 식 (XXⅢ)의 화합물로부터 얻을 수 있다.
반응식 J에서 라세미 화합물 (XX) 또는 단일 거울상 이성질체로부터 출발할 수 있음은 당업계의 통상의 기술자에게 명백할 것이다.
대안적으로, 식 (Ip)의 화합물은 하기 반응식 J'에 따라 식 (VⅢ)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
반응식 J'
Figure pct00046
식 (XXXII)의 화합물은, DMF와 같은 적절한 용매 내에서, ZnF2와 같은 적절한 플루오라이드 리간드 및 1-(tert-뷰틸다이메틸실릴옥시)-1-메톡시에텐 (XXXI)과의 팔라듐 매개 크로스-커플링(cross-coupling) 반응을 이용하여, 식 (VⅢ)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 적절한 팔라듐 촉매는 트라이(tert-뷰틸) 포스핀 리간드와 함께 팔라듐(0)비스(다이벤질리덴아세톤)을 사용하여 형성될 수 있다. 중간체 화합물 (XXXII)는, 메탄올과 같은 양성자성 용매 내에서, 트라이플루오로아세트 산과 같은 산 혼합물을 통상적으로 사용하여, 식 (XXXⅢ)의 화합물로 가수분해될 수 있다. 식 (XXⅢ)의 화합물은, 실온에서 THF 및 물과 같은 용매 혼합물 내에서, 리튬 하이드록사이드와 같은 적절한 염기로 가수분해하여 식 (XXXⅢ)의 화합물로부터 얻어질 수 있다. 식 (Ip)의 화합물은, 실온 내지 80℃의 온도에서, 트라이에틸아민과 같은 염기의 존재 하에, DMF와 같은 용매 내에서, 1,1'-카보닐다이이미다졸 (CDI)와 같은 커플링제의 존재 하에서 아민 (XXV)과의 반응에 의해 식 (XXⅢ)의 화합물로부터 얻을 수 있다.
반응식 J'에서 라세미체 (VⅢ) 또는 단일 거울상 이성질체로부터 출발할 수 있음은 당업계의 통상의 기술자에게 명백할 것이다.
또한, 적절한 보호기 전략들이 트라이아졸리논 모이어티(moiety)에서 고려될 수 있고, 적절한 보호기의 통합은 본 발명의 화합물의 합성(Ia-Iy)에서, 어느 중간 단계에서도 가능할 수 있다는 것은 통상의 기술자에게 명백할 것이다.
일반적인 실험의 상세
반응들은, 특정하지 않는 한, 불활성 분위기 하에서 수행되지 않고, 모든 용매 및 상업적 시약은 받은 그대로 사용되었다.
크로마토그래피에 의한 정제는, CombiFlash® Companion 정제 시스템 또는 Biotage SP1 정제 시스템을 사용하는 정제를 나타낸다. 생성물이 Isolute® SPE Si II 카트리지를 사용하여 정제되는 경우, 'Isolute SPE Si 카트리지'는 50 ㎛의 평균 크기와 공칭(nominal) 60Å 공극률(porosity)을 가지는 불규칙한 입자와 함께 결합되지 않은(unbonded) 활성 실리카를 함유하는 미리 충전된(prepacked) 폴리프로필렌 컬럼을 나타낸다. (TLC 및/또는 LCMS 분석에 의해 확인된) 요구된 생성물을 함유하는 분획(fraction)을 모으고, 유기 분획을 증발에 의해 제거하고, 남아있는 수용성 분획을 동결 건조하여, 최종 생성물을 얻었다. 박층 크로마토그래피(TLC)가 사용된 경우, 이것은 플레이트를 사용하는 실리카겔 TLC, 전형적으로 형광 지시약(254 nm)을 가진 알루미늄 호일 플레이트 상의 3 x 6 cm 실리카겔을 나타낸다(예를 들면, Fluka 60778). 마이크로파 실험은 단일 모드 공명기(resonator) 및 동적 필드 튜닝(dynamic field tuning)을 사용하는 Biotage Initiator 60™을 사용하여 수행되었다. 40-250℃의 온도가 달성될 수 있고, 30 bar까지의 압력에 이를 수 있다.
NMR 스펙트럼은, 400 MHz에서 작동하는 5 mm 역검출(inverse detection) 삼중(triple) 공명 프로브를 가지는 Varian Unity Inova 400 분광기 상에서, 또는 400 MHz에서 작동하는 5 mm 역검출 삼중 공명 TXI 프로브를 가지는 Bruker Avance DRX 400 분광기 상에서, 또는 300 MHz에서 작동하는 표준 5 mm 듀얼 주파수 프로브를 가지는 Bruker Avance DPX 300 분광기 상에서 얻어졌다. 시프트 (Shift)는 테트라메틸실란에 관하여 ppm으로 주어진다.
화합물 명은 MDL ISIS™/Draw 2.5 SP2 소프트웨어 내 Autonom 2000 feature을 사용하여 생성되었다.
분석적인 LC-MS 조건
LC-MS 방법 1
C18 역상 컬럼(30 x 4.6 mm Phenomenex Luna 3 ㎛ 입자 크기)과 함께 Waters ZQ 4극자(quadrupole) 질량 분석기, A:물+0.1% 폼산; B:MeCN+0.1% 폼산으로 용리. 기울기:
Figure pct00047
검출 - MS, ELS, UV(인라인(in-line) HP1100 PDA 검출기와 함께 ESI 소스로 200 ㎕/분 스플릿(split))
MS 이온화 방법 - 전기분무(양이온 및 음이온)
LC-MS 방법 2
C18 역상 컬럼(30 x 4.6 mm Phenomenex Luna 3 ㎛ 입자 크기)과 함께 Waters Micromass ZMD 4극자 질량 분석기, A:물+0.1% 폼산; B:MeCN+0.1% 폼산으로 용리. 기울기:
Figure pct00048
검출 - MS, ELS, UV(인라인 UV 검출기와 함께 MS로 100 ㎕ 스플릿)
MS 이온화 방법 - 전기분무(양이온 및 음이온)
LC-MS 방법 3
40℃에서 유지된, C18 역상 컬럼(1.7 ㎛ 입자 크기를 가진 100 x 2.1 mm Acquity BEH)과 함께 Waters Micromass ZQ2000 질량 분석기, A:물+0.1% 폼산; B:MeCN+0.1% 폼산으로 용리. 대안적으로, 특정되는 경우, C18 역상(100 x 2.1 mm Acquity UPLC BEH Shield 1.7 ㎛ 입자 크기)컬럼이 사용되었다.
기울기:
Figure pct00049
검출 - MS, UV PDA
MS 이온화 방법 - 전기분무(양/음이온)
LC-MS 방법 4
C18 역상 컬럼(30 x 4.6 mm Phenomenex Luna 3 ㎛ 입자 크기)과 함께 Waters Platform LC 4극자 질량 분석기, A:물+0.1% 폼산; B:MeCN+0.1% 폼산으로 용리. 기울기:
Figure pct00050
검출 - MS, ELS, UV(스플릿 - 인라인 HP1100 DAD 검출기와 함께 ESI 소스로 200 ㎕/분 스플릿)
MS 이온화 방법 - 전기분무(양이온 및 음이온)
LC-MS 방법 5
C18 역상 컬럼(30 x 4.6 mm Luna 3 ㎛ 입자 크기)과 함께 Waters VG Platform II 4극자 분석기, A:물+0.1% 폼산; B:MeCN+0.1% 폼산으로 용리.
기울기:
Figure pct00051
검출 - MS, ELS, UV(스플릿 - 인라인 HP1050 DAD 검출기와 함께 ESI 소스로 200 ㎕/분 스플릿)
MS 이온화 방법 - 전기분무(양이온 및 음이온)
MDAP 시스템:
장비: Agilent 1260 infinity 정제 시스템. Agilent 6100 시리즈 단일 4극자 LC/MS
컬럼: XSELECT CSH Prep C18 5 ㎛ OBD, 30X150 mm, RT
이동상 A: 0.1% 폼산 수용액
이동상 B: 아세토나이트릴 내 0.1% 폼산
유속: 60 ml/분
기울기 프로그램: 10%-95%, 22분, 특정의 집중(focused) 기울기 주위에 가운데 맞춤(centred)
DMSO(+ 선택적인 폼산 및 물) 내 20-60 mg/ml 용액의 샘플 주입
실험 영역에서 사용된 약어
AIBN 아조비스아이소뷰티로나이트릴
CDI 1,1'-카보닐다이이미다졸
DCM 다이클로로메테인
DIPEA 다이-아이소프로필에틸아민
DMF N,N-다이메틸폼아마이드
DMSO 다이메틸설폭사이드
Et2O 다이에틸 에터
EtOAc 에틸 아세테이트
HATU (1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트)
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
IMS 산업용 메틸화 스피리트(Industrial methylated spirits)
LC-MS 액체 크로마토그래피-질량 분석기
MeCN 아세토나이트릴
MDAP 질량 통제 자동화 정제(Mass Directed Automatic Purification)
NBS N-브로모석신이미드
Rt 체류 시간(Retention time)
RT 실온
THF 테트라하이드로퓨란
이어지는 방법에서, 출발 물질의 일부는 "중간체" 또는 "실시예" 번호를 통해 확인된다. 이는 숙련된 화학자에게의 도움을 위해 단지 제공된다. 상기 출발 물질은 반드시 참고된 배치(batch)로부터 제조할 필요는 없다.
참조가 "유사한(similar)" 또는 "유사의(analogous)" 방법의 사용으로 만들어질 때, 당업계의 통상의 기술자에 의해 이해될 수 있는 것처럼, 상기 방법은 사소한 변화, 예를 들면 반응 온도, 시약/용매 양, 반응 시간, 워크업(workup) 조건 또는 크로마토그래피 정제 조건을 포함할 수 있다.
실시예 1a / 1b
Figure pct00052
(R)-5-[4- 시아노 -2-(1,2- 다이하이드록시 -에틸)-페닐]-7- 메틸 -3-옥소-8-(3- 트라이플루오로메틸 -페닐)-2,3,5,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스터 (부분입체이성질체 1a 및 1b)
중간체 1
Figure pct00053
3- 브로모 -4- 다이브로모메틸벤조산
기계 교반기(mechanical stirrer)가 장착된 20L 플랜지 플라스크(flange flask) 내에서 3-브로모-4-메틸벤조산 (910 g, 4.23 mol, 1.0 eq.) 및 NBS (2010 g, 11.29 mol, 2.67 eq.)를 DCM(8.5 L) 내에 용해시켰다. DCM(1 L) 내 AIBN (50 g, 0.3 mol, 0.07 eq.)의 슬러리를 이어서 첨가하고, 상기 혼합물을, N2 분위기 하에, 환류 냉각기 하에서, 강한 빛(500W)으로 조사하였다. 상기 반응물의 내부 온도는 17℃에서 41℃까지 상승했고, 초기 백색 현탁액은 적당한(gentle) 환류에 이르렀을 때 연한 오렌지색 현탁액이 되었다. 총 72시간 후, 상기 반응이 완결되고, 물(5 L)을 상기 흐린(cloudy) 오렌지색 용액에 첨가하고, 이것을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 오렌지색 2상(biphasic) 혼합물을 이어서 밤새 정치하고, 이어서 진공 하에 농축하여, 오렌지색 증류액(distillate) 및 황갈색(tan) 현탁 고체를 얻었다. 상기 고체를 이어서 여과에 의해 수거하고, 물(2 L)로 세척하고, 2시간 동안 흡입(suction) 건조하여, 황갈색의 축축한 고체로서 표제 화합물을 얻었다(1860 g).
LCMS (방법 1):Rt = 3.39 분, m/z 369, 371, 373, 375 [M-H]
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 8.14-8.03 (3H, m), 7.36 (1H, s).
중간체 2
Figure pct00054
3- 브로모 -4- 폼일벤조산
중간체 1 (1860 g, 4.23 mol, 1.0 eq.)을 물 (5 L)에 현탁하고, 슬러리를 40℃의 내부 온도로 가열하였다. 고체 Na2CO3 (1460 g, 13.77 mol, 3.25 eq.)를 이어서 20분간에 걸쳐 작은 부분들로 첨가하였다. 포밍(foaming)은 초기 첨가에서 나타났고, 그래서 EtOAc (0.2 L)를 첨가하여 폼을 붕괴시키고, 임의의 추가의 포밍을 억제하였다. 첨가가 완료되자, 갈색 현탁액을 40분에 걸쳐 90℃로 가열하고, 이어서 90분 동안 90℃에서 교반하고, 이어서 90분에 걸쳐 40℃로 냉각하였다. EtOAc (1.5 L)를 첨가하고, 이어서 적하 깔때기(dropping funnel)(0.7 L)를 통해 진한 HCl 수용액을 첨가하였고, CO2가스의 격렬한 방출(evolution) 및 EtOAc의 대부분의 증발을 가져왔다. 추가의 EtOAc (1 L)를 첨가하여 응축기 및 반응기의 벽으로부터 포밍 생성물을 세척하고, 이어서 추가의 EtOAc (0.3 L)를 첨가하고, 두꺼운(thick) 슬러리를 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 슬러리를 이어서 40℃로 가열하고, 추가로 진한 HCl 수용액을 45분에 걸친 격렬한 교반과 함께 적하 깔때기를 통해 첨가되었고, CO2 가스 방출, EtOAc 대부분의 증발 및 고체의 형성을 가져왔다. 교반을 중단하고, 고체가 혼합물 수용액(pH 1)의 상부에 부유하였다(float). 다수의 수용층을 분리하고(ca. 5L), 이어서 2-MeTHF (5 L)를 첨가하였다. 투명한 수용층을 이어서 제거하고, 추가의 2-MeTHF와 함께 유기층을 10 L로 희석시키고, 50℃로 가온하여 어두운 오렌지색 용액을 얻었다. 상기 유기층을 이어서 1M HCl (0.5 L)로 세척하고, 증발하고, 톨루엔으로 공비혼합하여(azeotroped), 황갈색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(960.3 g).
LCMS (방법 4): Rt 2.73 분, m/z 227 [M(79Br)+H]+
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 10.26 (1H, d, J = 0.8 Hz), 8.20 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.08-8.04 (1H, m), 7.95 (1H, d, J = 8.0 Hz).
중간체 3
Figure pct00055
4-(2- 브로모 -4- 카복시페닐 )-6- 메틸 -2-싸이 옥소 -1-(3- 트라이플루오로메틸페닐 )-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터
중간체 2 (458 g, 2 mol, 1.0 eq.), 메틸 아세토아세테이트 (274.4 g, 255 mL, 2.36 mol, 1.18 eq.) 및 3-트라이플루오로메틸페닐 싸이오유레아 (519 g, 2.36 mol, 1.18 eq.)를 N2 분위기 하에, 10 L 자켓 반응기(jacketed reactor)에 충전하고, THF (4.6 L) 내에 현탁시키고, 교반하면서, -10℃로 냉각하였다(내부 온도 -3℃). 폴리인산 (1650 g, 3.6 wt eq.)을 수조(water bath) 내 50℃에서 미리 가온하고, 이어서 한 부분으로 첨가하고, 즉시 발열(immediate exotherm)하면서, 내부 온도는 19℃로 상승했다. 생성된 오렌지색 혼합물을 이어서 적당한 환류에 10℃ 증가들(increment)로 75℃로 가온하였고, 상기 반응물을 이 온도에서 20시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 이어서 20℃로 냉각하고, THF 대부분을 진공 하에 제거하여 어두운 오렌지색 점성 오일을 얻었고, 이어서 물(5 L) 및 Et2O(5 L)로 희석하였다. 수용층을 분리하고, 다시 Et2O(2 x 2 L)로 추출하고, 결합된 유기물을 연속해서 물 (1 L), 식염수 (1 L)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 셀라이트를 통해 여과하여, 임의의 미세 입자를 제거하였다. 여과된 용액을 이어서 진공 하에 농축하여, 점성의 오렌지색 검을 얻었고, 이를 Et2O(ca. 1.5 L) 내에 재현탁하고, 밤새 정치하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 수거된 고체를 Et2O (0.5 L)로 린스(rinse)하고, 진공 오븐 내에서 4일 동안 50℃에서(8 mbar) 건조하여, 표제 화합물을 얻었다(754 g).
LCMS (방법 1): Rt 3.52 분, m/z 529 [M(79Br)+H]+
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 10.15 (1H, d, J = 3.5 Hz), 8.11 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 8.1, 1.7 Hz), 7.92-7.64 (5H, m), 5.80 (1H, d, J = 2.9 Hz), 3.53 (3H, s), 2.07 (3H, s).
중간체 4
Figure pct00056
(S)-4-(2- 브로모 -4- 카복시 -페닐)-6- 메틸 -2- 싸이옥소 -1-(3- 트라이플루오로메틸 -페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터
중간체 3 (151.7 g, 0.29 mol, 1.0 eq.)를 다이옥산 (2 L) 내에 용해시키고, 80℃로 가열하였다. 생성된 현탁액을 여과하여 임의의 무기 잔류물을 제거하고, 투명한 용액을 다시 80℃로 가열하고, (+)-신코닌 (88 g, 0.29 mol, 1.0 eq.)을 첨가하고, 투명한 용액으로 생성했다. 생성된 혼합물을 천천히 냉각하고 결정화하였다. 3시간 후, 생성된 고체를 여과하고, 차가운 다이옥산으로 세척하였다. 고체를 뜨거운 다이옥산(85℃) 내에 재현탁시키고, 냉각하고 밤새 결정화하였다. 생성된 결정을 여과 제거하고, 차가운 다이옥산으로 세척하고, 고체를 다시 뜨거운 다이옥산으로부터 재결정화하였다. 최종 재결정화 고체를 여과 제거하고, 공기 건조하여, 백색 고체로서 중간체 (+)-신코닌 염을 얻었다 83.2 g(68%).
분할된(resolved) (+)-신코닌 염의 광학 순도를 1 M HCl 및 EtOAc 사이에 분배하여 측정하였고; 유기층을 분리하고, 진공 하에 농축하고, 이어서 0.1% TFA를 가진 20% IPA/n-헵테인 내 재용해하였고, 1 mL/분에서 20% IPA/n-헵테인 (+0.1% TFA)으로 용리하는 카이랄 분석(chiral analytical) HPLC(ChiralPak IA, 5 μM 4.6 x 250 mm) 및 254 nm의 파장에 적용하였다. 라세미 생성물을 또한 카이랄 HPLC로 체크하고; 14.8 및 42.5 분의 체류(retention) 시간을 라세미 샘플에 대해 관찰하고, 원하는 거울상 이성질체를 42.5분에서 용리하고, 99.5 ee%보다 큰 것을 알았다.
중간체 (+)-신코닌 염(83.2 g, 101.75 mmol)을 EtOAc (1 L) 및 1M HCl (1 L) 사이에 분배하여 유리하였다(liberate). 수용층을 다시 EtOAc (2 x 0.5 L)로 추출하고, 결합된 유기층을 1M HCl (0.5 L), 이어서 식염수 (0.25 L)로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 진공 하에 농축하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(45.45 g).
중간체 5
Figure pct00057
(S)-4-(2- 브로모 -4- 카바모일 -페닐)-6- 메틸 -2- 싸이옥소 -1-(3- 트라이플루오로 메틸-페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터
중간체 4 (93.8 g, 0.18 mol)를 THF (1 L) 내에 용해시키고, 1,1'-카보닐다이이미다졸 (57.5 g, 0.35 mol, 2.0 eq.)을 부분씩 첨가하고, 가스 방출이 중단될 때까지 실온에서 교반하면서 정치하였다. 암모니아 수용액 (33%, 330 mL)을 이어서 적가하고, 내부 온도가 10℃를 초과하지 않도록 하였다(발열이 초기 첨가에서 관찰됨). 상기 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하면서 정치하고, 이어서 식염수를 첨가하고, 층들을 분리하였다. 유기상을 1M HCl 수용액(2 x)으로 세척하고, 산성 층을 추가로 EtOAc로 추출하였다. 결합된 유기층을 식염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축하여, 무색 폼으로서 표제 화합물을 얻었다(87.3 g).
LCMS (방법 2): Rt 3.44 분, m/z 528 [M(79Br)+H]+
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 10.12 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.12 (1H, s), 8.11 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 8.1, 1.7 Hz), 7.88-7.77 (2H, m), 7.75-7.63 (3H, m), 7.54 (1H, s), 5.78 (1H, s), 3.54 (3H, s), 2.07 (3H, s).
중간체 6
Figure pct00058
(S)-4-(2- 브로모 -4- 시아노페닐 )-6- 메틸 -2- 싸이옥소 -1-(3- 트라이플루오로메틸페닐 )-1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터
중간체 5 (87.3 g, 0.165 mol)를 DMF (400 mL) 내에 용해시키고, 얼음조 내에서 0-5℃로 냉각하였다. 옥시염화인 (62.0 g, 37.0 mL, 2.5 eq.)을 이어서 적가하고, 내부 온도가 10℃를 초과하지 않도록 하였다. 첨가가 완결되면, 노란색 용액을 0-5℃에서 15분 동안 교반하고, 이어서 고체 2 M Na2CO3 및 얼음의 혼합물 내로 부었다. 노란색 침전물을 형성하고, 슬러리를 1시간 동안 에이징(age)하고, 이어서 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 진공 오븐 내에서 40-45℃에서 P2O5상에서 건조하였다. 상기 생성된 생성물의 NMR 분석은 여전히 출발물질이 남아 있는 것을 보여주었고, 그래서 상기 반응을 다시 추가의 20 mL 옥시염화인을 사용하여 반복했다. 생성된 고체의 NMR은 상기 생성물이 POCl3와 함께 부가 생성물(adduct)임을 보여주었다. 그러므로 상기 고체를 절대(absolute) EtOH (1000 mL) 내에 용해시키고, 현탁액을 용해를 돕기 위해 가온하였다. NaHCO3 포화 수용액(250 mL)을 이어서 첨가하고, 상기 혼합물을 40℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 이어서 물 (500 mL)내로 붓고, 생성된 백색 고체를 여과 제거하고, 물로 세척하고 공기 건조하여 표제 화합물을 얻었다(77.5 g).
LCMS (방법 2): Rt 3.94 분, m/z 510 [M(79Br)+H]+
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 10.18 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.24 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.89-7.76 (3H, m), 7.74-7.64 (2H, m), 5.8 (1H, s), 3.53 (3H, s), 2.06 (3H, s).
중간체 7
Figure pct00059
(S)-5-(2- 브로모 -4- 시아노페닐 )-7- 메틸 -3-옥소-8-(3- 트라이플루오로메틸페닐 )-2,3,5,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스터
중간체 6 (30.3 g, 59.4 mmol)을 DCM(500 mL) 내에 용해시키고, 2,6-루티딘 (19.7 mL, 169 mmol)을 첨가하고, 용액을 2℃로 냉각하였다. 교반하면서, 트라이포스젠 (5.58 g, 18.8 mmol)을 이어서 3분간에 걸쳐 첨가하였다. 5분 후, 상기 반응물을 실온으로 가온하고, 25분 동안 교반하였다. 상기 반응물을 2-3℃로 냉각하고, 상기 용액을 이어서 캐뉼라(cannula)를 통해 MeCN (150 mL) 내 하이드라진 용액 (THF 내 1M, 170 mL)의 냉각된(7℃) 혼합물로 이동시켰다. 상기 혼합물을 7℃에서 추가의 5분 동안 교반하였다. 2.25 시간 후, 상기 반응 혼합물을 물, 10% 시트르산 용액(잔류 루티딘을 제거하기 위해), 물 그리고 50% 포화 식염수로 세척하고, 유기상을 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 추가 정제는 실리카겔을 사용하고 사이클로헥세인 내 40% 내지 100% EtOAc로 용리하는 크로마토그래피로 이루어져, 크림색 고체로서 중간체 7을 얻었다(17.8 g, 56%).
LCMS (방법 3): Rt 3.61 분, m/z 534 [M(79Br)+H]+
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.36 (1H, s), 7.88 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.83-7.79 (1H, m), 7.73 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.65-7.60 (2H, m), 7.59-7.50 (2H, m), 6.39 (1H, d, J = 1.0 Hz), 3.62 (3H, s), 2.25 (3H, d, J = 1.0 Hz).
카이랄 순도(chiral purity)를 Chiralpak IC 카이랄 HPLC 컬럼(5 ㎛ 입자 크기, 5% MeOH/DCM, 유속 5 mL/분)에 의해 분석하였고, Rt=5.83 분(100% ee)을 얻었다. 라세미 샘플(중간체 4)은 각각 3.58 및 5.85 분의 제1 및 제2 용리 거울상 이성질체에 대한 Rt를 얻었다.
중간체 8
Figure pct00060
(R)-5-(4- 시아노 -2-바이닐-페닐)-7- 메틸 -3-옥소-8-(3- 트라이플루오로메틸 -페닐)-2,3,5,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스터
중간체 7 (9.0 g, 16.84 mmol) 및 트라이뷰틸 바이닐 스타난 (6.08 g, 18.60 mmol)을 다이글라임(diglyme)(50 mL) 내에 용해시키고, 생성된 용액을 비우고(evacuate) N2로 퍼지하였다(5회). 팔라듐-테트라키스(트라이페닐포스핀) (0.58 g, 0.50 mmol)을 첨가한 후, 이어서 상기 반응 혼합물을 아르곤 하에 2시간 동안 150℃(예열 블럭(pre-heated block)에서)에서 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각시키고, 진공 하에 농축시키고, EtOAc (150 mL) 및 물 (150 mL)로 희석하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 유기층을 분리하고, 물, 이어서 식염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 진공 하에 농축시켜, 사이클로헥세인 내 10-70% EtOAc의 기울기로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 노란색 폼(foam)으로서 표제 화합물을 얻었다(7.92 g).
LC-MS (방법 2): Rt = 3.52 분, m/z = 482 [M+H]+
(R)-5-[4- 시아노 -2-(1,2- 다이하이드록시 -에틸)-페닐]-7- 메틸 -3-옥소-8-(3- 트라이플루오로메틸 -페닐)-2,3,5,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스터 ( 실시예 1a 및 실시예 1b)
아세톤 (10 mL)-물 (1 mL)내에 중간체 8 (1.00 g, 2.08 mmol) 및 N-메틸 모폴린 N-옥사이드 하이드레이트 (0.56 g, 4.14 mmol)의 용액으로 포타슘 오스메이트(VI) 다이하이드레이트 (8 mg, 21.7 μmol)를 실온에서 첨가하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 소듐 메타바이설파이트(sodium metabisulfite) 수용액을 사용하여 켄치하고, 2시간 동안 교반하고, 셀라이트를 통해 여과하고 용매를 진공 하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 EtOAc 내 0-6% MeOH로 용리하는 크로마토그래피로 정제하여 라세미 생성물을 얻었다(0.89 g). MDAP에 의한 정제로, 백색 고체로서 표제 화합물 1a (414 mg) 및 1b (197 mg)를 얻었다.
실시예 1a (부분입체이성질체 1):
LC-MS (방법 3): Rt = 3.87 분, m/z = 516.0 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 11.27 (1H, s), 8.13 (1H, bs), 7.97-7.89 (2H, m), 7.87 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.81 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.71 (1H, dd, J = 8.2 및 1.9 Hz), 7.58 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.18 (1H, s), 5.43-5.22 (2H, m), 4.82 (1H, bs), 4.14-3.92 (2H, m), 3.55 (3H, s), 2.10 (3H, s).
실시예 1b (부분입체이성질체 2):
LC-MS (방법 3): Rt = 3.97 분, m/z = 516.0 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 11.44 (1H, s), 8.13 (1H, s), 7.96-7.90 (2H, m), 7.89 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.82 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.75 (1H, dd, J = 8.0 및 1.7 Hz), 7.70 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.33 (1H, s), 5.50-5.41 (2H, m), 4.92-4.83 (1H, m), 3.76-3.65 (2H, m), 3.50 (3H, s), 2.18 (3H, s).
실시예 2
Figure pct00061
(R)-5-[2-(2- 아세틸아미노 -프로필)-4- 시아노 -페닐]-7- 메틸 -3-옥소-8-(3- 트라이플루오로메틸 -페닐)-2,3,5,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스터
중간체 9
Figure pct00062
(R)-5-[4- 시아노 -2-(3-옥소-프로필)-페닐]-7- 메틸 -3-옥소-8-(3- 트라이플루오로메틸 -페닐)-2,3,5,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스터
건조 다이옥산(20 mL) 내 트라이-tert-뷰틸포스포늄 테트라플루오로보레이트 (163 mg, 0.56 mmol) 및 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)의 현탁액을 아르곤으로 10분 동안 탈기하였다. 이것에, 건조 다이옥산 (30 mL) 내 중간체 7 (5.0 g, 9.36 mmol)의 용액, 이어서 알릴 알코올 (2.55 mL, 37.43 mmol) 및 N,N-다이사이클로헥실메틸아민 (4.01 mL, 18.72 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서 냉각하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 어두운 노란색 폼으로서 표제 화합물을 얻었고, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다(287 mg).
LC-MS (방법 4): Rt = 3.32/3.49 분, m/z = 512 [M+H]+
중간체 10
Figure pct00063
(R)-5-[4- 시아노 -2-(3- 하이드록시 -프로필)-페닐]-7- 메틸 -3-옥소-8-(3- 트라이플루오로메틸 -페닐)-2,3,5,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스터
5℃에서, MeOH (40 mL) 내 중간체 9 (4.30 mmol)의 용액으로, 소듐 보로하이드라이드 (163 mg, 4.30 mmol)를 부분씩(portion-wise) 첨가하였다. 상기 혼합물을 30분 동안 교반하고, 가온시켜 실온에 이르도록 하였다. 용매를 진공 하에 제거하고 잔류물을 1 N HCl 및 EtOAc 사이에 분배하였다. 수용층을 EtOAc(x 2)로 추출하고 결합된 유기 추출물을 건조하고(Na2SO4) 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 DCM 내 0-10% MeOH의 기울기로 용리하는 크로마토그래피로 정제하여, 노란색 폼으로써 표제 화합물을 얻었다(990 mg).
LC-MS (방법 4): Rt = 3.29 분, m/z = 514 [M+H]+
중간체 11
Figure pct00064
(R)-5-[2-(3- 브로모 -프로필)-4- 시아노 -페닐]-7- 메틸 -3-옥소-8-(3-트라이 플루오로메틸 -페닐)-2,3,5,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스터
5℃에서, DCM (20 mL) 내 중간체 10 (780 mg, 1.52 mmol)의 용액으로, 카본 테트라브로마이드 (756 mg, 2.28 mmol)를, 이어서 트라이페닐포스핀 (598 mg, 2.28 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1.5 시간 동안 교반하고, 가온시켜 RT에 이르도록 하였다. 상기 용액을 DCM으로 희석하고, 물로 세척하고, 유기층을 건조하고(Na2SO4), 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 사이클로헥세인 내 0-50% EtOAc로 용리하는 크로마토그래피로 정제하여 노란색 폼으로서 표제 화합물을 얻었다(620 mg).
LC-MS (방법 4): Rt = 3.90 분, m/z = 576 [M(79Br)+H]+
(R)-5-[2-(2- 아세틸아미노 -프로필)-4- 시아노 -페닐]-7- 메틸 -3-옥소-8-(3- 트라이플루오로메틸 -페닐)-2,3,5,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스터 ( 실시예 2)
중간체 11 (205 mg, 0.35 mmol) 및 MeOH 내 암모니아 (2M, 4 mL, 8.00 mmol) 의 용액을 밀봉된 튜브 내에서 밤새 교반하고 50℃에서 가열하였다. 용매를 기류(stream of air) 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 THF (2 mL) 및 DIPEA (246 ㎕, 1.42 mmol) 내에 재용해시켰다. THF (1 mL) 내 아세틸 클로라이드 (74 ㎕, 1.04 mmol)의 용액을 아르곤 하에 실온에서 첨가하고, 1시간 동안 교반한 다음, 기류 하에 용매를 제거하였다. 생성된 잔류물을 MeOH (5 mL) 내에 용해시키고, 포타슘 카보네이트 (0.12 g, 0.87 mmol)와 함께 실온에서 교반하였다. 1시간 후에, 혼합물을 EtOAc-수용성 HCl로 첨가하고 EtOAc로 추출하였다. 이러한 추출물을 물 및 식염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하여 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 MDAP로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(55 mg).
LC-MS (방법 3): Rt = 4.20 분, m/z = 555.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 11.19 (1H, bs), 8.11 (1H, s), 7.96-7.89 (3H, m), 7.81 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.70-7.60 (3H, m), 6.18 (1H, s), 3.49 (3H, s), 3.25-2.98 (4H, m), 2.14 (3H, s), 2.00-1.84 (2H, m), 1.83 (3H, s).
실시예 3
Figure pct00065
(R)-5-{2-(3-아세틸- 메틸 -아미노)-프로필]-4- 시아노 -페닐}-7- 메틸 -3-옥소-8-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스터
중간체 11 (200 mg, 0.347 mmol) 및 THF 내 메틸아민 (2M, 1.80 mL, 3.60 mmol)의 용액을 밀봉된 튜브 내에서 밤새 교반하고 50℃에서 가열하였다. 용매를 기류 하에서 제거하고 생성된 잔류물을 THF (2 mL) 및 DIPEA (240 ㎕, 1.39 mmol) 내에 재용해시켰다. THF (1 mL) 내 아세틸 클로라이드 (75 ㎕, 1.05 mmol)의 용액을 아르곤 하에 실온에서 첨가하고, 1시간 동안 교반한 다음, 기류 하에 용매를 제거하였다. 생성된 잔류물을 EtOAC 내에 용해시키고, 물, 수용성 탄산수소나트륨 및 식염수로 세척한 다음, 건조하고(MgSO4), 여과하여 진공 하에 농축시켰다. 이러한 잔류물을 MeOH (8 mL)내에 재용해시키고, 포타슘 카보네이트 (93 mg, 0.673 mmol)와 함께 실온에서 교반하였다. 2시간 후에, 혼합물을 EtOAc-수용성 HCl로 첨가하고 EtOAc로 추출하였다. 이러한 추출물을 물 및 식염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하여 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 MDAP로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(90 mg).
LC-MS (방법 3): Rt = 4.27 분, m/z = 569.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 11.21-11.15 (1H, m), 8.11 (1H, bs), 7.946-7.86 (2H, m), 7.80 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.76-7.60 (3H, m), 6.24-6.19 (1H, m), 3.95-3.71 (1H, m), 3.71-3.61 (1H, m), 3.53-3.47 (3H, m), 3.39-3.14 (2H, m), 3.06-2.90 (3H, m), 2.13 (3H, s), 2.05-2.00 (3H, m).
실시예 4
Figure pct00066
(R)-5-{4- 시아노 -2-[3-( 메테인설포닐 -1- 메틸아미노 )-프로필]-페닐}-7- 메틸 -3-옥소-8-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스터
중간체 11 (250 mg, 0.434 mmol) 및 THF 내 메틸아민 (2M, 2.0 mL, 4.0 mmol)의 용액을 밀봉된 튜브 내에서 밤새 교반하고 50℃에서 가열하였다. 용매를 기류 하에서 제거하고 생성된 잔류물을 THF (2 mL) 내에 재용해시켰다. 여기에 THF (1.0 mL) 내 DIPEA (375 ㎕, 2.17 mmol) 및 메테인설포닐 클로라이드 (102 ㎕, 1.31 mmol)의 교반 용액을 아르곤 하에 실온에서 첨가하였다. 1시간 후 기류 하에 용매를 제거하고 생성된 잔류물을 EtOAC 내에 용해시키고, 물, 수용성 탄산나트륨 및 식염수로 세척한 다음, 건조하고(MgSO4), 여과하여 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 MDAP로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(106 mg).
LC-MS (방법 3): Rt = 4.51 분, m/z = 605.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 11.19 (1H, bs), 8.11 (1H, bs), 7.94-7.86 (2H, m), 7.81 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.77-7.74 (1H, m), 7.69-7.59 (2H, m), 6.16 (1H, s), 3.51 (3H, s), 3.24-2.91 (4H, m), 2.90 (3H, s), 2.83 (3H, s), 2.23-1.88 (2H, m), 2.13 (3H, s).
실시예 5
Figure pct00067
(R)-5-[2-(2- 아세틸아미노 -에틸)-4- 시아노 -페닐]-7- 메틸 -3-옥소-8-(3- 트라이플루오로메틸 -페닐)-2,3,5,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스터
중간체 12
Figure pct00068
(R)-5-[2-(2- tert - 뷰톡시 -바이닐)-4- 시아노 -페닐]-7- 메틸 -3-옥소-8-(3- 트라이플루오로메틸 -페닐)-2,3,5,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스터
오토클레이브를, 중간체 7 (10 g, 18.72 mmol), 2-메틸-2-바이닐옥시-프로페인 (6.55 g, 65.50 mmol), 트라이-터셔리-뷰틸 포스포늄 테트라플루오로보레이트 (540 mg, 1.86 mmol), Herrmann-Beller 촉매 (트랜스-다이(μ-아세테이토)비스(0-다이-o-톨릴-포스피노)벤질)다이팔라듐(II)) (880 mg, 0.94 mmol), 1,2,2,6,6-펜타메틸피페리딘 (11.5 g, 74.20 mmol)의 혼합물로 충전하였다. 테트라-에틸렌 글라이콜 (140 mL)을 첨가하고, 생성된 용액을 아르곤 하에 탈기하였다. 상기 혼합물을 이어서 150℃에서 1시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 냉각하고, EtOAc 및 10% 시트르산 수용액으로 희석시키고, 유기 추출물을 물 및 식염수로 세척하고, 이어서 건조하고(Na2SO4), 진공 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 사이클로헥세인 내 25-75% EtOAc로 용리하는 크로마토그래피로 정제하여, E/Z 이성질체의 [3:1] 혼합물로서 그리고, 노란색 폼으로서 표제 화합물을 얻었다(7.95 g).
LC-MS (방법 5): Rt = 3.87 분, m/z = 554.2 [M+H]+
중간체 13
Figure pct00069
(R)-5-[4- 시아노 -2-(2- 하이드록시 -에틸)-페닐]-7- 메틸 -3-옥소-8-(3- 트라이플루오로메틸 -페닐)-2,3,5,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스터
DCM (130 mL) 내 중간체 12 (7.87 g, 14.20 mmol)의 용액을 염/얼음조(bath)를 사용하여 -10℃로 냉각하고, TFA (6.35 mL, 85.47 mmol)로 적가 처리하였다. 상기 용액을 -10℃에서 2시간 동안 교반한 후, 생성된 용액을 빙냉 Na2CO3 수용액에 부었다. 유기상을 분리하고, 수용상을 추가로 DCM (70 mL)으로 추출하고, 결합된 DCM 추출물을 -5℃에서 염/얼음조로 되돌렸다. 소듐 보로하이드라이드 (1.57 g, 41.42 mmol)을 부분씩 첨가하고, 15분 동안 교반 후, MeOH (32 mL)를 생성된 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응물을 -5℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 물을 첨가하고, 생성된 혼합물을 유기상의 분리에 앞서 15분 동안 격렬하게(vigorously) 교반하였다. 수용상을 추가로 DCM으로 추출하고, 결합된 유기 추출물을 식염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 진공 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 EtOAc로 용리하는 크로마토그래피로 정제하여, 크림(cream)색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(3.7 g).
LC-MS (방법 5): Rt = 3.17 분, m/z = 500.1 [M+H]+
중간체 14
Figure pct00070
(R)-5-[2-(2- 브로모 -에틸)-4- 시아노 -페닐]-7- 메틸 -3-옥소-8-(3- 트라이플루오로메틸 -페닐)-2,3,5,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스터
테트라브로모메테인 (22.95 g, 69.1 mmol)을 첨가하면서 실온에서 중간체 13 (23 g, 46.1 mmol)을 DCM (400 mL) 내에서 교반하였다. 이후, 트라이페닐포스핀(18.11 g, 69.1 mmol)을 10분에 걸쳐 부분씩 첨가하였다. 실온을 유지하기 위해 반응 혼합물을 잠시 동안 얼음으로 냉각하였다(초기에 약간의 발열이 일어남). 3시간 동안 실온에서 계속 교반하였다. 혼합물을 물로 세척하고, 유기상을 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켜, 잔류물을 사이클로헥세인 내 40% 내지 75% EtOAc의 기울기로 용리하는 크로마토그래피를 하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(23.6 g).
LC-MS (방법 5): Rt = 3.83 분, m/z = 562.1 [M(79Br)+H]+
(R)-5-[2-(2- 아세틸아미노 -에틸)-4- 시아노 -페닐]-7- 메틸 -3-옥소-8-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스터 (실시예 5)
중간체 14 (200 mg, 0.35 mmol) 및 MeOH 내 암모니아 (2M, 4 mL, 8.00 mmol)의 용액을 밀봉된 튜브 내에서 밤새 교반하고 50℃에서 가열하였다. 용매를 기류 하에서 제거하고 생성된 잔류물을 THF (2 mL) 및 DIPEA (246 ㎕, 1.42 mmol) 내에 재용해시켰다. THF (1 mL) 내 아세틸 클로라이드 (76 ㎕, 1.07 mmol)의 용액을 아르곤 하에 실온에서 첨가하고, 1시간 동안 교반 후 기류 하에 용매를 제거하였다. 생성된 잔류물을 MeOH (5 mL) 내에 용해시키고, 포타슘 카보네이트 (0.12 g, 0.87 mmol)와 함께 실온에서 교반하였다. 1시간 후에, 혼합물을 EtOAc-수용성 HCl로 첨가하고 EtOAc로 추출하였다. 이러한 추출물을 물 및 식염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하여 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 MDAP로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(43 mg).
LC-MS (방법 3): Rt = 4.16 분, m/z = 541.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 11.24 (1H, bs), 8.12 (1H, s), 8.04 (1H, t, J=5.3Hz), 7.95-7.89 (2H, m), 7.81 (1H, t, J=7.9Hz), 7.71-7.62 (3H, m), 6.17 (1H, s), 3.51 (3H, s), 3.58-3.44 (2H, m), 3.29-3.14 (2H, m), 2.14 (3H, s), 1.83 (3H, s).
실시예 6
Figure pct00071
(R)-5-{2-[2-(아세틸- 메틸 -아미노)-에틸]-4- 시아노 -페닐}-7- 메틸 -3-옥소-8-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스터
중간체 14 (150 mg, 0.267 mmol) 및 THF 내 메틸아민 (2M, 1.34 mL, 2.68 mmol)의 용액을 밀봉된 튜브 내에서 밤새 교반하고 50℃에서 가열하였다. 용매를 기류 하에서 제거하고 생성된 잔류물을 THF (2 mL) 및 DIPEA (185 ㎕, 1.07 mmol) 내에 재용해시켰다. THF (1 mL) 내 아세틸 클로라이드 (57 ㎕, 0.80 mmol)의 용액을 아르곤 하에 실온에서 첨가하고, 1시간 동안 교반 후 기류 하에 용매를 제거하였다. 생성된 잔류물을 EtOAC 내에 용해시키고, 물, 수용성 탄산수소나트륨 및 식염수로 세척한 다음, 건조하고(MgSO4), 여과하여 진공 하에 농축시켰다. 이러한 잔류물을 MeOH (8 mL) 내에 재용해시키고, 포타슘 카보네이트 (71 mg, 0.513 mmol)와 함께 실온에서 교반하였다. 2시간 후에, 혼합물을 EtOAc-수용성 HCl로 첨가하고 EtOAc로 추출하였다. 이러한 추출물을 물 및 식염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하여 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 MDAP로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(40 mg).
LC-MS (방법 3): Rt = 4.21 분, m/z = 555.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 11.22-11.17 (1H, m), 8.12 (1H, bs), 7.95-7.89 (2H, m), 7.85-7.72 (2H, m), 7.69-7.59 (2H, m), 6.19-6.12 (1H, m), 3.49 (3H, s), 3.47-3.37 (2H, m), 3.20-3.05 (1H, m), 3.02-2.84 (4H, m), 2.22-1.78 (8H, m).
실시예 7
Figure pct00072
(R)-5-[4- 시아노 -2-(2- 메테인설포닐아미노 -에틸)-페닐]-7- 메틸 -3-옥소-8-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스터
중간체 14 (100 mg, 0.178 mmol) 및 MeOH 내 암모니아 (2M, 2 mL)의 용액을 밀봉된 튜브 내에서 밤새 교반하고 50℃에서 가열하였다. 용매를 기류 하에서 제거하고 생성된 잔류물을 THF (2 mL) 내에 재용해시켰다. 이 혼합물을 실온에서 THF (1 mL) 내 DIPEA (138 ㎕, 0.796 mmol) 및 메테인 설포닐 클로라이드 (58 ㎕, 0.748 mmol)의 용액으로 첨가하고, 30분 동안 교반 후, 용매를 기류 하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 MDAP로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(21 mg).
LC-MS (방법 3): Rt = 4.29 분, m/z = 577.0 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 11.24 (1H, bs), 8.12 (1H, bs), 7.95-7.89 (2H, m), 7.81 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.76 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.70 (1H, dd, J = 8.0 및 1.6 Hz), 7.67 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.21 (1H, t, J = 5.3 Hz), 6.16 (1H, s), 3.62-3.52 (1H, m), 3.51 (3H, s), 3.44-3.33 (2H, m), 3.27-3.19 (1H, m), 2.95 (3H, s), 2.14 (3H, s).
실시예 8
Figure pct00073
(R)-5-{4- 시아노 -2-[3-( 메테인설포닐 -1- 메틸아미노 )-에틸]-페닐}-7- 메틸 -3-옥소-8-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스터
중간체 14 (190 mg, 0.329 mmol) 및 THF 내 메틸아민 (2M, 2.0 mL, 4.0 mmol)의 용액을 밀봉된 튜브 내에서 밤새 교반하고 50℃에서 가열하였다. 용매를 기류 하에서 제거하고 생성된 잔류물을 THF (2 mL) 내에 재용해시켰다. 여기에 THF (1.0 mL) 내 DIPEA (285 ㎕, 1.65 mmol) 및 메테인설포닐 클로라이드 (78 ㎕, 1.00 mmol)의 교반 용액을 아르곤 하에 실온에서 첨가하였다. 1시간 후 기류 하에 용매를 제거하고 생성된 잔류물을 EtOAC 내에 용해시키고, 물, 수용성 탄산나트륨 및 식염수로 세척한 다음, 건조하고(MgSO4), 여과하여 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 MDAP로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(95 mg).
LC-MS (방법 3): Rt = 4.46 분, m/z = 591.0 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 11.22 (1H, bs), 8.12 (1H, bs), 7.95-7.89 (2H, m), 7.81 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.78-7.76 (1H, m), 7.73-7.63 (2H, m), 6.19 (1H, s), 3.73-3.43 (2H, m), 3.51 (3H, s), 3.30-3.22 (2H, m, 물에 의해 가려짐), 2.95 (3H, s), 2.89 (3H, s), 2.14 (3H, s).
실시예 9
Figure pct00074
(R)-5-[4- 시아노 -2-(2- 메틸설파닐 -에틸)-페닐]-7- 메틸 -3-옥소-8-(3- 트라이플루오로메틸 -페닐)-2,3,5,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스터
소듐 싸이오메톡사이드(30 mg, 0.40 mmol)를 IMS (1 mL) 내 중간체 14 (100 mg, 0.18 mmol)의 용액에 첨가하고 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고 생성된 잔류물을 EtOAc-물 사이에서 분배하였다. EtOAc 추출물을 물 및 식염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하여 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 MDAP로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(45 mg).
LC-MS (방법 3): Rt = 4.88 분, m/z = 530.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 11.20 (1H, s), 8.11 (1H, bs), 7.81 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.76 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 8.1 및 1.6 Hz), 7.63 (1H, d, J = 8.1Hz), 6.15 (1H, s), 3.51 (3H, s), 3.45-3.35 (1H, m), 3.29-3.20 (1H, m), 3.09-3.00 (1H, m), 2.93-2.84 (1H, m), 2.19 (3H, s).
실시예 10
Figure pct00075
(R)-5-[4- 시아노 -2-(2- 메테인설포닐 -에틸)-페닐]-7- 메틸 -3-옥소-8-(3- 트라이플루오로메틸 -페닐)-2,3,5,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스터
m-클로로퍼옥시벤조산(50-55%, 0.30 g, 0.95 mmol)을 DCM (5 mL) 내 실시예 9 (0.23 g, 0.43 mmol)의 교반 용액으로 실온에서 부분씩 첨가하였다. 반응이 LCMS로 완료될 때, 상기 혼합물을 DCM (10 mL)으로 희석하고, 수용성 NaOH (1M)를 첨가하고 충분히 흔들어 섞는다. 분리된 DCM 상을 물 및 식염수로 세척한 다음, 상 분리 카트리지를 이용하여 분리하고 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 MDAP로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(35 mg).
LC-MS (방법 3): Rt = 4.31 분, m/z = 562.0 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 11.25 (1H, s), 8.13 (1H, bs), 7.95-7.90 (2H, m), 7.85-7.80 (2H, m), 7.73 (1H, dd, J = 8.1 및 1.6 Hz), 7.70-7.65 (1H, m), 6.16 (1H, s), 3.91-3.82 (1H, m), 3.66-3.54 (2H, m), 3.52 (3H, s), 3.46-3.37 (1H, m), 3.10 (3H, s), 2.14 (3H, s).
실시예 11
Figure pct00076
(R)-5-[4- 시아노 -2-(2- 메틸설파닐 -프로필)-페닐]-7- 메틸 -3-옥소-8-(3- 트라이플루오로메틸 -페닐)-2,3,5,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스터
소듐 싸이오메톡사이드(58 mg, 0.79 mmol)를 IMS (4 mL) 내 중간체 11 (300 mg, 0.52 mmol)의 용액에 첨가하고 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고 생성된 잔류물을 EtOAc-물 사이에서 분배하였다. EtOAc 추출물을 물 및 식염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하여 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 얻었다(309 mg). 이 잔류물의 일부(110 mg)를 MDAP로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(76 mg).
LC-MS (방법 3): Rt = 4.98 분, m/z = 544.0 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 11.17 (1H, bs), 8.10 (1H, bs), 7.94-7.87 (2H, m), 7.81 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.72-7.69 (1H, m), 7.66 (1H, dd, J = 8.1 및 1.6 Hz), 7.61 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.17 (1H, s), 3.50 (3H, s), 3.26-3.04 (2H, m), 2.63 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.19-2.12 (4H, m), 2.11 (3H, s), 2.01-1.90 (1H, m).
실시예 12
Figure pct00077
(R)-5-[4- 시아노 -2-(2- 메테인설포닐 -프로필)-페닐]-7- 메틸 -3-옥소-8-(3- 트라이플루오로메틸 -페닐)-2,3,5,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스터
m-클로로퍼옥시벤조산(50-55%, 0.25 g, 0.72 mmol)을 DCM (5 mL) 내 실시예 11 (198 mg, 0.36 mmol)의 교반 용액으로 실온에서 부분씩 첨가하였다. 1시간 후 상기 혼합물을 DCM (10 mL)으로 희석하고, 수용성 NaOH (1M)를 첨가하고 충분히 흔들어 섞는다. 분리된 DCM 상을 물 및 식염수로 세척한 다음, 상 분리 카트리지를 이용하여 분리하고 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 MDAP로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(60 mg).
LC-MS (방법 3): Rt = 4.30 분, m/z = 576.0 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 11.21 (1H, bs), 8.12 (1H, bs), 7.96-7.89 (2H, m), 7.82 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.79-7.75 (1H, m), 7.69 (1H, dd, J = 8.1 및 1.6 Hz), 7.65 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.19 (1H, s), 3.51 (3H, s), 3.32-3.24 (3H, m, 물에 의해 가려짐), 3.21-3.09 (1H, m), 3.03 (3H, s), 2.39-2.26 (1H, m), 2.24-2.12 (4H, m).
실시예 13
Figure pct00078
(R)-5-[4- 시아노 -2-(2- 하이드록시 - 에틸카바모일 )-페닐]-7- 메틸 -3-옥소-8-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스터
중간체 15
Figure pct00079
(R)-5-(4- 시아노 -2-폼일-페닐)-7- 메틸 -3-옥소-8-(3- 트라이플루오로메틸 -페닐)-2,3,5,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스터
중간체 8 (7.92 g, 16.45 mmol)을 아세톤 (80 mL) 및 물 (8 mL)의 혼합물 내에 현탁시켰다. 4-메틸모폴린 N-옥사이드 모노하이드레이트 (4.45 g, 32.92 mmol)를 첨가하고, 이어서 포타슘 오스메이트 다이하이드레이트 (62 mg, 0.17 mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 18시간 동안 실온에서 격렬하게 교반하였다. Na2S2O5 (6.90 g, 36.30 mmol)를 이어서 첨가하고, 상기 반응물을 추가의 20분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 이어서 진공 하에 증발시켰다. 생성된 잔류물에 THF (100 mL) 및 물 (100 mL)을 넣고, 이어서 0℃로 냉각하고, 과요오드산 나트륨 (sodium periodate)(7.04 g, 32.91 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 3시간 동안 아르곤 하에 <10℃에서 교반하고, 이어서 EtOAc로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 수용층을 EtOAc로 추출하였다. 결합된 유기층을 물, 이어서 식염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 진공 하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 사이클로헥세인 내 0-80% EtOAc의 기울기로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 갈색 폼으로서 표제 화합물을 얻었다(6.58 g).
LC-MS (방법 1): Rt = 3.20 분, m/z = 484 [M+H]+
중간체 16
Figure pct00080
(R)-5-(2- 카복시 -4- 시아노 -페닐)-7- 메틸 -3-옥소-8-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스터
t-BuOH: 물 [44 mL: 12.5mL]의 혼합물 내, 중간체 15 (3.50 g, 7.25 mmol), 소듐 다이하이드로젠포스페이트 (861 mg, 7.25 mmol) 및 2-메틸-2-뷰텐 (THF 내 2 M; 15.75 mL, 31.50 mmol)의 용액에, 소듐 클로라이트를 10분에 걸쳐 부분씩 첨가하면서 실온에서 교반하였다. 발생되는 발열은 반응물로의 첨가 속도에 의해서 그리고 얼음/물 냉각으로 제어되었다. 반응물을 4시간 동안 실온에서 교반하고 이어서 EtOAc (100 mL) 및 물 (100 mL)으로 희석하고, 소량의 수용성 1 M HCl을 첨가하여 산성이 되도록 하였다. 유기상을 10% 수용성 K2CO3 및 10% 수용성 시트르산으로 연속적으로 세척하고, 결합된 유기층을 식염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 0.5% 아세트산을 포함하는 DCM 내 0-5% MeOH의 기울기로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, 오프화이트색 검(gum)으로서 표제 화합물을 얻었다(1.47 g).
LC-MS (방법 1): Rt = 3.08 분, m/z = 500 [M+H]+
(R)-5-[4- 시아노 -2-(2- 하이드록시 - 에틸카바모일 )-페닐]-7- 메틸 -3-옥소-8-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스터 (실시예 13)
중간체 16 (43 mg, 0.086 mmol), 에탄올아민 (6.6 mg, 0.12 mmol) 및 DIPEA (44 mg, 0.34 mmol)를 DMF (0.8 mL) 내에 용해시키고 생성된 혼합물을 HATU (49 mg, 0.29 mmol)로 처리하고 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 EtOAc 및 물 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 물로 2회 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 MDAP로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(17 mg).
LC-MS (방법 3): Rt = 3.87 분, m/z = 543.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 11.59 (1H, s), 9.28 (1H, m), 8.37-8.02 (2H, bs), 7.96-7.87 (2H, m), 7.86-7.72 (3H, m), 6.51 (1H, m), 4.76 (1H, t, J = 5.1 Hz), 3.62-3.53 (2H, m), 3.40 (3H, s), 3.28-3.18 (2H, m), 2.14 (3H, s).
다음의 실시예들은 실시예 13과 유사한 방법을 사용하여, 중간체 16 및 적절히 치환된 아민으로부터 제조되었다.
Figure pct00081
Figure pct00082
실시예 18a / 18b
Figure pct00083
(R)-5-[4- 시아노 -2-(1- 하이드록시 -에틸)-페닐]-7- 메틸 -3-옥소-8-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스터 (부분입체이성질체 18a 및 18b)
THF (3.0 mL) 내 중간체 15 (245 mg, 0.507 mmol) 의 차가운(0℃) 용액을 메틸마그네슘 브로마이드 (톨루엔 내 1.4 M; 0.78 mL, 1.10 mmol)로 처리하고, 반응 혼합물을 40분 동안 교반하였다. 추가의 메틸마그네슘 브로마이드 (톨루엔 내 1.4 M; 0.78 mL, 1.10 mmol)를 첨가한 후, 이후 40분 동안 교반하고, 마지막 분취량(aliquot)의 메틸마그네슘 브로마이드 (톨루엔 내 1.4 M; 0.78 mL, 1.10 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 10분 후, 상기 반응 혼합물을 EtOAc 및 NH4Cl 포화 수용액 사이에 분배하고, 유기상을 분리하고, 식염수로 세척하고, 건조하여(Na2SO4), 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 MDAP로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물 실시예 18a (47 mg) 및 실시예 18b (17 mg)를 얻었다.
실시예 18a (부분입체이성질체 1):
LC-MS (방법 3): Rt = 4.12 분, m/z = 500.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 11.20 (1H, s), 8.11 (1H, bs), 7.94-7.87 (3H, m), 7.81 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.69 (1H, dd, J = 8.2, 1.9 Hz), 7.57 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.21 (1H, s), 5.52-5.43 (1H, m), 5.22 (1H, d, J = 4.4 Hz), 3.55 (3H, s), 2.11 (3H, d, J = 0.7 Hz), 1.57 (3H, d, J = 6.3 Hz).
실시예 18b (부분입체이성질체 2):
LC-MS (방법 3): Rt = 4.42 분, m/z = 500.1 [M]+
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 11.47 (1H, s), 8.12 (1H, bs), 7.96 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.94-7.88 (2H, m), 7.82 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 8.1, 1.8 Hz), 7.69 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.37 (1H, s), 5.70-5.61 (1H, m), 5.22 (1H, m), 3.48 (3H, s), 2.17 (3H, d, J = 0.7 Hz), 1.46 (3H, d, J = 6.4 Hz).
실시예 19
Figure pct00084
(R)-5-(4- 시아노 -2- 메틸카바모일메틸 -페닐)-7- 메틸 -3-옥소-8-(3- 트라이플루오로메틸 -페닐)-2,3,5,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스터
중간체 17
Figure pct00085
(R)-5-(4- 시아노 -2- 메톡시카보닐메틸 -페닐)-7- 메틸 -3-옥소-8-(3- 트라이플루오로메틸 -페닐)-2,3,5,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스터
마이크로파 바이알(microwave vial)에 중간체 7 (2.5 g, 4.67 mmol), 팔라듐(0)비스(다이벤질리덴아세톤)(132 mg, 0.23 mmol), 플루오르화아연 (242 mg, 2.34 mmol) 및 건조 DMF (12 mL)를 채운 후, 아르곤 분위기 하에 탈기하였다(degassed). 트라이(tert-뷰틸)포스핀 (톨루엔 내 1 M; 475 ㎕, 0.19 mmol) 및 1-(tert-뷰틸다이메틸실릴옥시)-1-메톡시에텐 (3.05 mL, 14 mmol)의 용액을 반응물에 첨가하고, 이어서 추가 탈기하였다. 혼합물을 4시간 동안 135℃에서 마이크로파 조사로 가열하였다. 추가의 1-(tert-뷰틸다이메틸실릴옥시)-1-메톡시에텐 (0.7 mL, 3.2 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 135℃에서 추가 1시간 동안 마이크로파 조사로 가열하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc 및 물 사이에 분배하고, 수용층을 EtOAc로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 식염수로 세척하고, 건조한 후(MgSO4), 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 MeOH 내에 용해하고, TFA(5 방울)로 처리하고, 18시간 동안 실온에서 교반하였다(이 과정은 초기 생성된 실릴레이트(silylated) 생성물로부터 TBDMS기를 제거함). 반응 혼합물을 진공 하에 농축하고 이후, 사이클로헥세인 내 0-100% EtOAc로 용리하는 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(1.82 g).
LC-MS (방법 4): Rt = 3.45 분, m/z = 528.3 [M+H]+
중간체 18
Figure pct00086
(R)-5-(2-카복시메틸-4- 시아노 -페닐)-7- 메틸 -3-옥소-8-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스터
중간체 17 (900 mg, 1.71 mmol) 및 LiOH.H2O (146 mg, 3.48 mmol)를 물/THF [2.6 mL: 13 mL]의 혼합물 내에 용해하고, 생성된 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 EtOAc (100 mL) 및 물 (100 mL)로 희석하고 소량의 수용성 1 M HCl을 첨가하여 산성이 되도록 하였다. 유기상을 식염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 DCM으로 분쇄(triturate)하여, 크림색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(0.50 g).
LC-MS (방법 3): Rt = 3.99 분, m/z = 514.2 [M+H]+
(R)-5-(4- 시아노 -2- 메톡시카보닐메틸 -페닐)-7- 메틸 -3-옥소-8-(3- 트라이플루오로메틸 -페닐)-2,3,5,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스터 (실시예 19)
THF (2 mL) 내 중간체 18 (137 mg, 0.267 mmol)의 용액을 CDI (86.5 mg, 0.534 mmol)로 처리하고 생성된 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 메틸아민(THF 내 2 M; 342 ㎕, 0.684 mmol)의 용액이 첨가되고, 혼합물을 실온에서 추가 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc 및 물 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 식염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 MDAP로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(81 mg).
LC-MS (방법 3): Rt = 4.03 분, m/z = 527.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 11.26 (1H, s), 8.13 (1H, bs), 8.05-7.97 (1H, m), 7.96-7.87 (2H, m), 7.81 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.74-7.63 (3H, m), 6.20 (1H, m), 4.05 (1H, d, J = 15.7 Hz), 3.89 (1H, d, J = 15.7 Hz), 3.42 (3H, s), 2.65 (3H, d, J = 4.6 Hz), 2.17 (3H, s).
다음의 실시예들은 실시예 19와 유사한 방법을 사용하여, 중간체 18 및 적절히 치환된 아민으로부터 제조되었다:
Figure pct00087
Figure pct00088
실시예 22
Figure pct00089
(R)-5-{2-[2-( 아제티딘 -3- 일메틸 - 메틸 -아미노)-에틸]-4- 시아노 -페닐}-7- 메틸 -3-옥소-8-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스터 포메이트 염
중간체 19
Figure pct00090
(R)-5-(2-{2-[(1- tert - 뷰톡시카보닐 - 아제티딘 -3- 일메틸 )- 메틸 -아미노]-에틸}-4-시아노-페닐)-7-메틸-3-옥소-8-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스터
MeCN (2 mL) 내 중간체 14 (100 mg, 0.178 mmol) 및 1-boc-3-(메틸아미노메틸)-아제티딘 (78 mg, 0.39 mmol)의 용액을 4시간 동안 50℃에서 교반하고 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 EtOAc에 용해하고, 물 및 식염수로 세척한 후 건조하고(Na2SO4), 여과하여 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 DCM 내 2.5-5% MeOH, 이후 DCM 내 5% (MeOH 내 2 M NH3)로 용리하는 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(92 mg).
LC-MS (방법 4): Rt = 2.82 분, m/z = 682.4 [M+H]+
(R)-5-{2-[2-( 아제티딘 -3- 일메틸 - 메틸 -아미노)-에틸]-4- 시아노 -페닐}-7- 메틸 -3-옥소-8-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스터 포메이트 염 (실시예 22)
DCM (2 mL)내 중간체 19 (81 mg, 0.119 mmol)의 용액을 물(30 ㎕) 및 TFA (0.30 mL)로 처리하고 3½시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고 생성된 잔류물을 MDAP로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(45 mg).
LC-MS (방법 4): Rt = 2.83 분, m/z = 582.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 10.50 (1H, v. bs), 8.39 (1H, s, 포메이트), 8.10 (1H, bs), 7.95-7.86 (2H, m), 7.81 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.71 (1H, s), 7.68-7.59 (2H, m), 6.15 (1H, m), 3.93-3.79 (2H, m), 3.60-3.46 (2H, om), 3.51 (3H, s), 3.35-3.21 (2H, m), 3.15-3.03 (1H, m), 3.02-2.91 (1H, m), 2.89-2.77 (1H, m), 2.73-2.58 (2H, m), 2.26 (3H, s), 2.13 (3H, s). 아민 NH 관찰되지 않음/가려짐.
다음의 실시예들은 실시예 22와 유사한 방법을 사용하여, 중간체 14 및 적절히 치환된 모노-Boc 보호화 비스-아민으로부터 제조되었다:
Figure pct00091
실시예 27
Figure pct00092
(R)-5-[4- 시아노 -2-(3-에틸- 유레이도 )-페닐]-7- 메틸 -3-옥소-8-(3- 트라이플루오로메틸 -페닐)-2,3,5,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스터
톨루엔/다이옥산 [1 mL: 0.5 mL]의 혼합물 내, 중간체 16 (80 mg, 0.160 mmol) 및 DIPEA (44 mg, 0.34 mmol)를 용해하고, 다이페닐포스포릴 아자이드(48 mg, 0.175 mmol)를 첨가하고, 생성된 교반 혼합물을 85℃로 가온하고 5분 동안 에이징(age)하였다. 반응 혼합물을 약간 식히고, 에틸아민(MeOH 내 2 M; 0.24 mL, 0.48 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 냉각시켜 실온에 이르도록 하고, 추가 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc 및 수용성 탄산수소나트륨 사이에 분배하고, 유기층을 분리하고, 물로 2회 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하여, 진공 하에 농축시켰다. 이러한 생성된 잔류물을 DCM 내 60-75% EtOAc로 용리하는 크로마토그래피로 정제하여, 크림색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(26 mg).
LC-MS (방법 3): Rt = 4.15 분, m/z = 542.0 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 11.36 (1H, bs), 8.39 (1H, bs), 8.17-8.11 (2H, m), 7.97-7.88 (2H, m), 7.81 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.64-7.55 (1H, m), 7.45 (1H, dd, J = 8.1, 1.7 Hz), 7.03 (1H, t, J = 5.3 Hz), 6.16 (1H, d, J = 0.9 Hz), 3.39 (3H, s), 3.22-3.13 (2H, m), 2.18 (3H, d, J = 0.8 Hz), 1.11 (3H, t, J = 7.2 Hz).
다음의 실시예들은 실시예 27과 유사한 방법을 사용하여, 중간체 16 및 적절히 치환된 아민으로부터 제조되었다:
Figure pct00093
실시예 30
Figure pct00094
(R)-5-(4- 시아노 -2- 에톡시카보닐아미노 -페닐)-7- 메틸 -3-옥소-8-(3- 트라이플루오로메틸 -페닐)-2,3,5,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스터
중간체 16 (50 mg, 0.100 mmol), DIPEA (28.4 mg, 0.22 mmol) 및 에탄올 (18 mg, 0.39 mmol)을 톨루엔에 용해하고 다이페닐포스포릴 아자이드 (30 mg, 0.109 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 5분 동안 실온에서 교반하고, 1시간 동안 85℃로 가온하였다. 반응물을 EtOAc 및 수용성 탄산수소나트륨 사이에 분배하고, 유기층을 분리하고, 물로 2회 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하여 진공 하에 농축시켰다. 이러한 생성된 잔류물을 DCM 내 20-25% EtOAc로 용리하는 크로마토그래피에 의해 정제하여, 크림색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(13 mg).
LC-MS (방법 3): Rt = 4.60 분, m/z = 543.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 11.52 (1H, bs), 9.26 (1H, m), 8.11 (1H, bs), 7.99-7.95 (1H, m), 7.94-7.87 (2H, m), 7.81 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.77-7.72 (1H, m), 7.64 (1H, dd, J = 8.1, 1.7 Hz), 6.18 (1H, m), 4.23-4.12 (2H, m), 3.40 (3H, s), 2.20 (3H, d, J = 0.8 Hz), 1.26 (3H, t, J = 7.2 Hz).
다음의 실시예들은 실시예 30과 유사한 방법을 사용하여, 중간체 16 및 2-다이메틸아미노-에탄올로부터 제조되었다:
Figure pct00095
실시예 32
Figure pct00096
(R)-5-(2- 아세틸아미노 -4- 시아노 -페닐)-7- 메틸 -3-옥소-8-(3- 트라이플루오로메틸 -페닐)-2,3,5,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스터
중간체 20
Figure pct00097
(R)-5-(2- tert - 뷰톡시카보닐아미노 -4- 시아노 -페닐)-7- 메틸 -3-옥소-8-(3- 트라이플루오로메틸 -페닐)-2,3,5,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스터
표제 화합물은 중간체 16으로부터 실시예 30과 유사한 방법을 사용하여, 중간체 16 (300 mg, 0.601 mmol) 및 2-메틸-프로판-2-올 (2.5 mL)로부터 제조되어, 호박색(amber) 검(gum)으로서 생성물을 얻었다(111 mg).
LC-MS (방법 1): Rt = 3.72 분, m/z = 571.0 [M+H]+
중간체 21
Figure pct00098
(R)-5-(2-아미노-4-시아노-페닐)-7-메틸-3-옥소-8-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스터
표제 화합물은 실시예 22의 합성 마지막 단계에서 사용된 것과 유사한 방법을 사용하여, 중간체 20 (105 mg, 0.184 mmol)으로부터 제조되어, 베이지색(beige) 고체로서 생성물을 얻었다(60 mg).
LC-MS (방법 3): Rt = 4.25 분, m/z = 471.0 [M+H]+
(R)-5-(2-아세틸아미노-4-시아노-페닐)-7-메틸-3-옥소-8-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스터 (실시예 32)
중간체 21 (15 mg, 0.032 mmol) 및 DIPEA(28 ㎕, 0.16 mmol)를 1,2-다이클로로에테인(0.5 mL)에 용해하고 아세틸 클로라이드(7 ㎕, 0.096 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 1½시간 동안 50℃에서 교반하고, 이후 결정형의 4-다이메틸아미노-피리딘 및 추가의 아세틸 클로라이드(7 ㎕, 0.096 mmol)를 첨가하고, 50℃에서 30분 동안 계속 가열하였다. 생성된 용액을 K2CO3 (40 mg, 0.29 mmol), MeOH (1 mL) 및 물 (5 방울)로 처리하고, 1½시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 DCM 및 물 사이에 분배하고, 유기층을 분리하고, 물로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하여 진공 하에 농축시켰다. 이러한 생성된 잔류물을 DCM 내 50-75% EtOAc로 용리하는 크로마토그래피로 정제하여, 크림색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(13 mg).
LC-MS (방법 3): Rt = 4.09 분, m/z = 513.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 11.51 (1H, bs), 9.89 (1H, bs), 8.12 (1H, s), 8.04-8.01 (1H, m), 7.94-7.88 (2H, m), 7.84-7.78 (1H, m), 7.77-7.71 (1H, m), 7.65-7.59 (1H, m), 6.30 (1H, s), 3.37 (3H, s), 2.21 (3H, d, J = 0.8 Hz), 2.20 (3H, os).
실시예 33a / 33b
Figure pct00099
(R) 및 (S) -5-(2-아세틸아미노-4-시아노-페닐)-7-메틸-3-옥소-8-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스터
중간체 22
Figure pct00100
4-(4- 시아노 -2- 메톡시 -페닐)-6- 메틸 -2- 싸이옥소 -1-(3- 트라이플루오로메틸 -페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터
4-폼일-3-메톡시-벤조나이트릴(3.22 g, 19.98 mmol), 3-트라이플루오로메틸페닐 싸이오유레아(4.40 g, 19.98 mol) 및 트라이메틸실릴-폴리인산(6.50 g, 2wt 당량.)의 DME (65 mL) 내의 교반 용액을 메틸 아세토아세테이트(2.53 g, 2.35 mL, 21.78 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 18시간 동안 70℃로 가온하고, 반응물을 진공 하에 농축하여, 노란색/오렌지색 폼(foam)을 얻고, EtOAc 및 물 사이에 분배하였다. 수용성 추출물을 EtOAc (x2)로 추가 추출하고, 결합된 유기 추출물을 물 및 식염수로 세척한 후, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 오렌지색 폼으로서 표제 화합물을 얻었다(9.79 g).
LCMS (방법 1): Rt 3.69 분, m/z 461.9 [M+H]+
(R) 및 (S) -5-(2-아세틸아미노-4-시아노-페닐)-7-메틸-3-옥소-8-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스터 (실시예 33a / 33b)
실시예 33a 및 33b의 라세미 혼합물은 중간체 6으로부터 중간체 7을 위해 쓰인 것과 유사한 방법을 사용하여, 중간체 22 (5.60 g, 12.14 mmol)로부터 제조되었다. 이후, 실시예 33a 및 33b의 라세미 혼합물 (2.88 g)의 분리로, 100 mL/분 (40℃ / 40 psi)에서 MeOH/CO2 [30:70]로 용리하는 카이랄 YMC 아밀로오스 C 컬럼 (5 μM; 21.2 x 250 mm) 상에서 카이랄 SFC 크로마토그래피를 이용하는 정제에 의해, 표제 화합물이 얻어졌다.
실시예 33a:
SFC Rt = 1.24 분
LC-MS (방법 3): Rt = 4.36 분, m/z = 486.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 11.09 (1H, s), 7.94 (1H, bs), 7.93-7.87 (1H, m), 7.85-7.78 (2H, m), 7.55 (1H, d, J = 6.7 Hz), 7.54 (1H, s), 7.42 (1H, dd, J = 7.8, 1.6 Hz), 6.04 (1H, d, J = 0.9 Hz), 3.84 (3H, s), 3.53 (3H, s), 2.10 (3H, d, J = 0.9 Hz).
실시예 33b:
SFC Rt = 2.75 분
LC-MS (방법 3): Rt = 4.36 분, m/z = 486.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 11.09 (1H, s), 7.94 (1H, bs), 7.93-7.87 (1H, m), 7.85-7.78 (2H, m), 7.55 (1H, d, J = 6.7 Hz), 7.54 (1H, s), 7.42 (1H, dd, J = 7.8, 1.6 Hz), 6.04 (1H, d, J = 0.9 Hz), 3.84 (3H, s), 3.53 (3H, s), 2.10 (3H, d, J = 0.9 Hz).
실시예 34a / 34b
Figure pct00101
(R) 및 (S)-5-[4-시아노-2-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-7-메틸-3-옥소-8-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스터
중간체 23
Figure pct00102
4-폼일-3-(2- 메톡시 - 에톡시 )-벤조산 메틸 에스터
DMF (20 mL) 내 4-폼일-3-하이드록시-벤조산 메틸 에스터 (1.80 g, 9.99 mmol) 및 K2CO3(2.76 g, 19.97 mmol)의 혼합물을 1-브로모-2-메톡시-에테인 (1.20 mL, 12.77 mmol)으로 처리하고, 질소 하에 18시간 동안 75℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축하고, EtOAc 및 물 사이에 분배하였다. 수용성 추출물을 EtOAc (x2)로 추가로 추출하고, 결합된 유기 추출물을 물 및 식염수로 세척하고, 이후 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 어두운 갈색의 왁스형(waxy) 고체로서 표제 화합물을 얻었다(1.88 g).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.56 (1H, d, J = 0.5 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 7.8, 0.5 Hz), 7.70-7.69 (1H, m), 7.68 (1H, s), 4.39-4.28 (2H, m), 3.95 (3H, s), 3.85-4.81 (2H, m), 3.4 (3H, s).
중간체 24
Figure pct00103
4-[4- 메톡시카보닐 -2-(2- 메톡시 - 에톡시 )-페닐]-6- 메틸 -2- 싸이옥소 -1-(3- 트라이플루오로메틸 -페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터
중간체 24는 중간체 22를 위해 쓰인 것과 유사한 방법을 사용하여, 중간체 23 (1.88 g, 7.89 mmol)로부터 제조되어, 노란색 유리(glass)로서 원하는 생성물을 얻었다(2.57 g).
LC-MS (방법 1): Rt = 3.86 분, m/z = 539.0 [M+H]+
중간체 25
Figure pct00104
5-[4- 메톡시카보닐 -2-(2- 메톡시 - 에톡시 )-페닐]-7- 메틸 -3-옥소-8-(3- 트라이플루오로메틸 -페닐)-2,3,5,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스터
중간체 25는 중간체 6으로부터 중간체 7을 제조하기 위해 쓰인 것과 유사한 방법을 사용하여, 중간체 24 (2.56 g, 4.75 mmol)로부터 제조되어, 백색 고체로서 원하는 생성물을 얻었다(1.20 g).
LC-MS (방법 1): Rt = 3.29 분, m/z = 563.0 [M+H]+
중간체 26
Figure pct00105
5-[4- 카바모일 -2-(2- 메톡시 - 에톡시 )-페닐]-7- 메틸 -3-옥소-8-(3- 트라이플루오로메틸 -페닐)-2,3,5,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스터
다이옥산(15 mL) 내 중간체 25 (1.20 g, 2.13 mmol)의 용액을 수용성 1 M NaOH (4.8 mL)로 처리하고, 생성된 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc (100 mL) 및 물 (100 mL)로 희석하고 수용성 1 M HCl (5.0 mL)을 첨가하여 산성이 되도록 하였다. 유기상을 식염수로 세척하고, 건조하여(Na2SO4), 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 DCM으로 분쇄하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(0.91 g).
LC-MS (방법 1): Rt = 2.97 분, m/z = 547.1 [M-H]
중간체 27
Figure pct00106
5-[4- 카바모일 -2-(2- 메톡시 - 에톡시 )-페닐]-7- 메틸 -3-옥소-8-(3- 트라이플루오로메틸 -페닐)-2,3,5,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스터
중간체 27은 중간체 16으로부터 실시예 13의 제조 마지막 단계에서 쓰인 것과 유사한 방법을 사용하여, 중간체 26 (0.80 g, 1.46 mmol) 및 염화 암모늄(0.32 g, 5.98 mmol)으로부터 제조되었다. 오프 화이트색의 검(off white gum)으로서 원하는 생성물을 얻었다(0.38 g).
LC-MS (방법 4): Rt = 2.97 분, m/z = 548.2 [M+H]+
(R) 및 (S)-5-[4-시아노-2-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-7-메틸-3-옥소-8-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리미딘-6-카복실산 메틸 에스터 (실시예 34a / 34b)
DMF (2 mL) 내 중간체 27 (450 mg, 0.82 mmol)의 빙냉 용액을 염화 시아눌산(227 mg, 1.23 mmol)으로 처리하고, 생성된 용액을 실온에서 1½시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음/물 조(bath)를 이용하여 냉각하고, 아세톤/물 [2 mL: 2mL]의 혼합물 내 K2CO3 (380 mg, 2.75 mmol)의 용액을 첨가하였다. 냉각된 조(bath)를 제거하고 추가량의 물 (15 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 18시간 동안 RT에서 교반하였다. 반응물을 물 및 EtOAc (x3)로 희석하고, 결합된 유기상을 물 및 식염수로 세척한 후, 건조하고(Na2SO4), 여과하여 진공 하에 농축시켰다. 이러한 생성된 잔류물을 DCM 내 0-10% MeOH로 용리하는 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서 실시예 33의 라세미체를 얻었다(230 mg).
이후, 실시예 34a 및 34b의 라세미 혼합물의 분리로, 18 mL/분에서 수행되는, 20% 에탄올/30% n-헵테인/50% DCM (등용매(isocratic))의 혼합물로 용리하는 ChiralPak IA 컬럼 (5 μM; 20 x 250 mm)으로 카이랄 크로마토그래피를 이용하는 정제 및 254 nm에서 흡광도(absorbance) 측정에 의해, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 34a:
카이랄 크로마토그래피 Rt = 3.8 분
LC-MS (방법 3): Rt = 4.50 분, m/z = 530.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 11.07 (1H, s), 8.04 (1H, s), 7.92-7.83 (2H, m), 7.83-7.68 (1H, m), 7.57-7.52 (2H, m), 7.40 (1H, dd, J = 7.8, 1.5 Hz), 6.06 (1H, d, J = 0.9 Hz), 4.36-4.28 (1H, m), 4.27-4.18 (1H, m), 3.69-3.57 (2H, m), 3.50 (3H, s), 3.26 (3H, s), 2.08 (3H, d, J = 0.9 Hz).
실시예 34b:
카이랄 크로마토그래피 Rt = 9.2 분
LC-MS (방법 3): Rt = 4.50 분, m/z = 530.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 11.07 (1H, s), 8.04 (1H, s), 7.92-7.83 (2H, m), 7.83-7.68 (1H, m), 7.57-7.52 (2H, m), 7.40 (1H, dd, J = 7.8, 1.5 Hz), 6.06 (1H, d, J = 0.9 Hz), 4.36-4.28 (1H, m), 4.27-4.18 (1H, m), 3.69-3.57 (2H, m), 3.50 (3H, s), 3.26 (3H, s), 2.08 (3H, d, J = 0.9 Hz).
실시예 35a / 35b
Figure pct00107
(R)-5-[4- 시아노 -2-(1,2- 다이하이드록시 -에틸)-페닐]-7- 메틸 -3-옥소-8-(3- 트라이플루오로메틸 -페닐)-2,3,5,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리미딘-6-카보나이트릴 (부분입체이성질체 35a 및 35b)
중간체 28
Figure pct00108
(S)-5-(2- 브로모 -4- 시아노 -페닐)-7- 메틸 -3-옥소-8-(3- 트라이플루오로메틸 -페닐)-2,3,5,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리미딘-6-카복실산
냉각된(-50℃), DCM (200 mL) 내 중간체 7 (10.70 g, 20.04 mmol)의 교반 용액을, 관찰되는 발열을 완화하기 위한 것과 같은 속도에서, BBr3 (1 M DCM 용액; 100 mL, 0.10 mol)로 적가 처리하였다. 생성된 용액을 1시간 이상 0℃에 이르도록 가온한 후, 추가 1½ 시간 이상 RT에 이르도록 하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고 물(25 mL) 첨가를 통하여 조심스럽게 켄치하였다. DCM 층을 분리하고, 수용층을 DCM (x2)로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 물 및 식염수로 세척한 후, 건조하고, 여과하여 진공 하에 농축시켰다. 이러한 잔류물을 DCM 내 0-10% MeOH로 용리하는 크로마토그래피로 정제하여, 연한 오렌지색 고체로서 반 순수 생성물(semi-pure product)을 얻었다(9.42 g). 이러한 물질을 EtOAc 내에서 용해하고, 유기상을 NaHCO3포화 수용액(x3)으로 추출하였다. 결합된 수용성 추출물을 진한 염산 수용액으로 조심스럽게 산성화하고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수거하고 진공 하에 건조하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(3.38 g).
LC-MS (방법 1): Rt = 2.97 분, m/z = 520.1 [M(79Br)+H]+
중간체 29
Figure pct00109
(S)-5-(2- 브로모 -4- 시아노 -페닐)-7- 메틸 -3-옥소-8-(3- 트라이플루오로메틸 -페닐)-2,3,5,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리미딘-6-카복실산 아마이드
중간체 29는 중간체 16으로부터 실시예 13의 제조 마지막 단계에서 쓰인 것과 유사한 방법을 사용하여, 중간체 28 (3.90 g, 7.50 mmol) 및 염화 암모늄(1.62 g, 30.0 mmol)으로부터 제조되었다. 연한 노란색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(2.87 g).
LC-MS (방법 4): Rt = 2.83 분, m/z = 519.2 [M(79Br)+H]+
중간체 30
Figure pct00110
(S)-5-(2-브로모-4-시아노-페닐)-7-메틸-3-옥소-8-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리미딘-6-카보나이트릴
THF (100 mL) 내 중간체 29 (2.87 g, 5.53 mmol)의 용액을, Burgess 시약 (1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설포닐-메테인이미데이트)(3.94 g, 16.55 mmol)으로 처리하고, 생성된 용액을 2시간 동안 RT에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 EtOAc (x3)로 희석하고, 결합된 유기상을 물 및 식염수로 세척한 후, 건조하고(Na2SO4), 여과하여 진공 하에 농축시켰다. 이러한 생성된 잔류물을 DCM 내 0-50% EtOAc로 용리하는 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(2 g).
LC-MS (방법 4): Rt = 2.83 분, m/z = 519.2 [M(79Br)+H]+
(R)-5-[4-시아노-2-(1,2-다이하이드록시-에틸)-페닐]-7-메틸-3-옥소-8-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리미딘-6-카보나이트릴 (실시예 35a / 35b)
표제 화합물은 중간체 7로부터 실시예 1a/1b를 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여, 중간체 30 (1.0 g, 2.0 mmol)로부터 제조되었다.
EtOAc 내 0-5% MeOH로 용리하는 크로마토그래피에 의한 정제로, 표제 화합물을 백색 고체로서 35a (150 mg) 및 백색 고체로서 35b (20 mg)를 얻었다.
실시예 35a (부분입체이성질체 1):
LC-MS (방법 3): Rt = 3.73 분, m/z = 483.0 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 11.20 (1H, s), 8.05 (1H, bs), 7.92-7.90 (1H, m), 7.90-7.86 (2H, m), 7.82-7.77 (1H, m), 7.76 (1H, dd, J = 8.1, 1.8 Hz), 7.61 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.16 (1H, m), 5.33 (1H, d, J = 4.4 Hz), 5.14-5.05 (1H, m), 4.57 (1H, t, J = 5.8 Hz), 3.94-3.84 (1H, m), 3.59-3.49 (1H, m), 1.84 (3H, d, J = 1.2 Hz).
실시예 35b (부분입체이성질체 2):
LC-MS (방법 3): Rt = 3.77 분, m/z = 481.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 11.13 (1H, s), 8.05 (1H, bs), 7.92-7.90 (1H, m), 7.90-7.86 (2H, m), 7.82-7.77 (1H, m), 7.76 (1H, dd, J = 8.1, 1.8 Hz), 7.71 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.14 (1H, m), 5.31-5.27 (2H, m), 4.55 (1H, t, J = 5.7 Hz), 3.68-3.59 (1H, m), 3.58-3.49 (1H, m), 1.99 (3H, d, J = 1.2 Hz).
실시예 36
Figure pct00111
(R)-5-[4-시아노-2-(2-하이드록시-에틸)-페닐]-7-메틸-3-옥소-8-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3,5,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리미딘-6-카보나이트릴
표제 화합물은 중간체 7로부터 중간체 13을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여, 중간체 30 (0.95 g, 1.895 mmol)으로부터 제조되었다. 이러한 절차로, 무색 유리로서 표제 화합물을 얻었다(60 mg).
LC-MS (방법 3): Rt = 3.98 분, m/z = 467.0 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 11.39 (1H, s), 8.32-8.03 (1H, v. bs), 7.95-7.85 (2H, m), 7.84-7.79 (1H, m), 7.78 (1H, s), 7.77 (1H, dd, J = 7.8, 1.7 Hz), 7.73-7.64 (1H, m), 6.05 (1H, s), 4,83 (1H, bs), 3.82-3.61 (2H, m), 3.19-2.94 (2H, m), 1.94 (3H, d, J = 1.1 Hz).
실시예 37
Figure pct00112
(R)-5-[4- 시아노 -2-(2- 메테인설포닐 -에틸)-페닐]-7- 메틸 -3-옥소-8-(3- 트라이플루오로메틸 -페닐)-2,3,5,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리미딘-6-카보나이트릴
중간체 31
Figure pct00113
(R)-5-[2-(2- 브로모 -에틸)-4- 시아노 -페닐]-7- 메틸 -3-옥소-8-(3- 트라이플루오로메틸 -페닐)-2,3,5,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리미딘-6-카보나이트릴
표제 화합물은 중간체 13으로부터 중간체 14를 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여, 실시예 36 (35 mg, 0.075 mmol)으로부터 제조되어, 백색 유리로서 원하는 생성물을 얻었다(18 mg).
LC-MS (방법 1): Rt = 3.41 분, m/z = 528.9 [M(79Br)+H]+
(R)-5-[4- 시아노 -2-(2- 메테인설포닐 -에틸)-페닐]-7- 메틸 -3-옥소-8-(3- 트라이플루오로메틸 -페닐)-2,3,5,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리미딘-6-카보나이트릴 (실시예 37)
DMF (0.5 mL) 내 중간체 31 (18 mg, 0.034 mmol)의 용액을 소듐 메테인설피네이트(sodium methanesulfinate), (10 mg, 0.098 mmol)를 아르곤 하에 처리하고, 생성된 혼합물을 3시간 동안 70℃에서 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축하고, 잔류물을 물 및 EtOAc (x3) 사이에 분배하고, 결합된 유기상을 물 및 식염수로 세척한 후, 건조하고(Na2SO4), 여과하여 진공 하에 농축시켰다. 이러한 생성된 잔류물을 DCM 내 0-10% MeOH로 용리하는 크로마토그래피로 정제하여, 무색 유리로서 표제 화합물을 얻었다(14 mg).
LC-MS (방법 3): Rt = 4.07 분, m/z = 529.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 11.40 (1H, s), 8.13 (1H, v. bs), 7.95-7.88 (2H, m), 7.87-7.68 (4H, m), 6.03 (1H, s), 3.79-3.60 (2H, m), 3.56-3.44 (2H, m), 3.07 (3H, s), 1.84 (3H, d, J = 1.2 Hz).
실시예 38a / 38b
Figure pct00114
(R) 및 (S)-5-[4-시아노-2-(2-하이드록시-에틸)-페닐]-8-(3-다이플루오로메틸-페닐)-7-메틸-3-옥소-2,3,5,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리미딘-6-카보나이트릴
중간체 32
Figure pct00115
1- 벤조일 -3-(3- 다이플루오로메틸 -페닐)- 싸이오유레아
아세톤 (45 mL) 내 벤조일 아이소시아네이트 (9.06 mL, 67.42 mmol)의 용액을 3-다이플루오로메틸-페닐아민 (9.65 g, 67.42 mmol)의 아세톤 (45 mL) 내에서 냉각된(5℃) 용액으로 첨가하고, 생성된 용액을 30분간 환류하여 가열하였다. 반응 혼합물을 빠르게 교반하면서 으깨진 얼음 (300 mL)으로 붓고, 생성된 노란색 침전물을 여과에 의해 수거하고, 진공 하에 건조하여, 표제 화합물을 얻었다(> 20.65 g - wet).
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.65 (1H, bs), 11.64 (1H, bs), 8.03-7.97 (3H, m), 7.82 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 7.5, 1.2 Hz), 7.61-7.52 (3H, m), 7.48 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.08 (1H, t, J = 55.8 Hz).
중간체 33
Figure pct00116
(3-다이플루오로메틸-페닐)-싸이오유레아
중간체 32 (20.65 g, 67.4 mmol)를 1 M 수용성 NaOH (135 mL, 135.0 mmol) 내에 현탁시키고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반하면서 80℃로 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각하고, 폼산으로 pH를 pH 4로 조정하여, 연한 오렌지색 고체 침전물을 얻었다. 상기 현탁액은 NaHCO3 포화 수용액을 사용하여 pH 8로 염기성화하고, 여과에 의해 수거하여, 오프-화이트색 고체를 얻었다. 상기 고체를 DCM (300 mL) 내로 용해하고, 유기상을 1 M 수용성 Na2CO3, 물 및 식염수로 세척한 후, 건조하고(Na2SO4), 여과하고 진공 하에 농축시켜, 황색(tan coloured) 고체로서 표제 화합물을 얻었다(11.11 g).
LC-MS (방법 1): Rt = 2.31 분, m/z = 203.0 [M+H]+
중간체 34
Figure pct00117
4-(2- 브로모 -4- 시아노 -페닐)-1-(3- 다이플루오로메틸 -페닐)-6- 메틸 -2- 싸이옥소 -1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카복실산 알릴 에스터
표제 화합물은 중간체 22를 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여, 중간체 33, 3-브로모-4-폼일-벤조나이트릴 및 3-옥소-뷰티릭산 알릴 에스터로부터 제조되었다.
LC-MS (방법 1): Rt = 3.86 분, m/z = 517.9 [M(79Br)+H]+
중간체 35
Figure pct00118
5-(2- 브로모 -4- 시아노 -페닐)-8-(3- 다이플루오로메틸 -페닐)-7- 메틸 -3-옥소-2,3,5,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리미딘-6-카복실산 알릴 에스터
표제 화합물은 중간체 6으로부터 중간체 7을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여, 중간체 34 (1.94 g, 3.74 mmol)로부터 제조되어, 노란색 폼(foam)으로서 원하는 생성물을 얻었다(1.01 g).
LC-MS (방법 1): Rt = 3.39 분, m/z = 541.9 [M(79Br)+H]+
중간체 36
Figure pct00119
5-(2-브로모-4-시아노-페닐)-8-(3-다이플루오로메틸 -페닐) -7-메틸-3-옥소-2,3,5,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리미딘-6-카복실산
THF (15 mL) 내 중간체 35 (814 mg, 1.50 mmol) 및 모폴린 (0.23 mL, 2.63 mmol)의 용액을 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(9 mg, 0.008 mmol)으로 처리하고, 생성된 용액을 아르곤 하에 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 추가의 테 트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) (2 x 9 mg, 2 x 0.008 mmol)을 첨가하고, 3일간 교반을 계속하였다. 상기 반응 혼합물을 물(25 mL) 및 EtOAc(150 mL)로 희석하고, 유기상을 분리하고 10% 시트르산 수용액, 물 및 식염수로 세척한 후, 건조하고(Na2SO4), 여과하여 진공 하에 농축시켰다. 이러한 생성된 잔류물을 DCM 내 0-100% EtOAc로 용리하는 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(104 mg).
LC-MS (방법 1): Rt = 2.72 분, m/z = 501.9 [M(79Br)+H]+
중간체 37
Figure pct00120
5-(2-브로모-4-시아노-페닐)-8-(3-다이플루오로메틸-페닐)-7-메틸-3-옥소-2,3,5,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리미딘-6-카보나이트릴
표제 화합물은 중간체 28로부터 중간체 30을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여, 중간체 36 (100 mg, 0.20 mmol)으로부터 제조되어, 백색 폼(foam)으로서 생성물을 얻었다(67 mg).
LC-MS (방법 1): Rt = 3.06 분, m/z = 482.9 [M(79Br)+H]+
(R) 및 (S)-5-[4-시아노-2-(2-하이드록시-에틸)-페닐]-8-(3-다이플루오로메틸-페닐)-7-메틸-3-옥소-2,3,5,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리미딘-6-카보나이트릴 (실시예 38a / 38b)
표제 화합물은 중간체 7로부터 중간체 13을 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여, 중간체 37 (222 mg, 0.46 mmol)로부터 제조되었다.
이후, 실시예 38a 및 38b의 라세미 혼합물(64 mg)의 분리로, 18 mL/분에서 DCM 내 2% IPA로 용리하는 ChiralPak IA 컬럼 (5 μM; 20 x 250 mm)을 사용하여 카이랄 크로마토그래피를 이용하는 정제 및 254 nm의 파장에 의해, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 38a: (22mg)
카이랄 컬럼 Rt = 9.50 분.
LC-MS (방법 3): Rt = 3.64 분, m/z = 449.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 11.36 (1H, bs), 7.95-7.80 (1H, bm), 7.78 (1H, bs), 7.70-7.69 (4H, m), 7.68-7.60 (1H, m), 7.13 (1H, t, J = 55.7 Hz), 6.06 (1H, s), 4.80 (1H, t, J = 5.1 Hz), 3.84-3.62 (2H, m), 3.19-2.94 (2H, m), 1.93 (3H, d, J = 1.1 Hz).
실시예 38b: (26mg)
카이랄 컬럼 Rt = 14.5 분.
LC-MS (방법 3): Rt = 3.64 분, m/z = 449.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 11.36 (1H, bs), 7.95-7.80 (1H, bm), 7.78 (1H, bs), 7.70-7.69 (4H, m), 7.68-7.60 (1H, m), 7.13 (1H, t, J = 55.7 Hz), 6.06 (1H, s), 4.80 (1H, t, J = 5.1 Hz), 3.84-3.62 (2H, m), 3.19-2.94 (2H, m), 1.93 (3H, d, J = 1.1 Hz).
실시예 39a / 39b / 39 c / 39d
Figure pct00121
(R) 및 (S)-5-[4-시아노-2-(1,2-다이하이드록시-에틸)-페닐]-8-(3-다이플루오로메틸-페닐)-7-메틸-3-옥소-2,3,5,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리미딘-6-카보나이트릴
표제 화합물은 중간체 7로부터 실시예 1a 및 1b를 제조하기 위해 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여, 중간체 37 (340mg, 0.70mmol)로부터 제조되었다.
EtOAc 내 0-5% MeOH로 용리하는 크로마토그래피에 의한 정제로, 백색 고체로서 부분입체이성질체 1 (거울상 이성질체 1 및 2의 혼합물로서) 및 부분입체이성질체 2 (거울상 이성질체 1 및 2의 혼합물로서)를 얻었다. 이후, 부분입체이성질체 1 및 부분입체이성질체 2의 라세미체의 분리로, 18 mL/분에서, EtOH - n-헵테인 - DCM (30:45:25) DCM으로 용리하는 ChiralPak IC 컬럼 (5 μM; 20 x 250 mm)을 사용하여 카이랄 크로마토그래피를 이용하는 정제 및 254 nm의 파장에 따라, 순수한 거울상 이성질체를 얻었다.
실시예 39a (부분입체이성질체 1/거울상 이성질체 1): (13mg)
카이랄 크로마토그래피 Rt = 11.6 분
LC-MS (방법 3): Rt = 3.39 분, m/z = 465.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 11.41 (1H, s), 7.92 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.87 (1H, vbs), 7.81 (1H, dd, J = 8.1, 1.8 Hz), 7.78-7.68 (2H, om), 7.74 (1H, s), 7.61 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.12 (1H, t, J = 55.7 Hz), 6.13 (1H, m), 5.61 (1H, d, J = 4.5 Hz), 5.21-4.98 (1H, m), 4.93-4.72 (1H, m), 4.16-4.69 (1H, m), 3.51-3.40 (1H, m), 1.92 (3H, d, J = 1.1 Hz).
실시예 39b (부분입체이성질체 1/거울상 이성질체 2): (13 mg)
카이랄 크로마토그래피 Rt = 16.6 분
LC-MS (방법 3)는 실시예 39a와 동일하였다.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO)은 실시예 39a와 동일하였다.
실시예 39c (부분입체이성질체 2/거울상 이성질체 1): (5.5 mg)
카이랄 크로마토그래피 Rt = 11.1 분
LC-MS (방법 3): Rt = 3.47 분, m/z = 465.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 11.30 (1H, s), 7.93 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.88 (1H, vbs), 7.82 (1H, dd, J = 8.0, 1.7 Hz), 7.79-7.65 (4H, m), 7.12 (1H, t, J = 55.6 Hz), 6.12 (1H, m), 5.61 (1H, m), 5.43-5.19 (1H, m), 4.86 (1H, t, J = 5.8 Hz), 3.79-4.50 (1H, m), 3.51-3.39 (1H, m), 1.97 (3H, m).
실시예 39d (부분입체이성질체 2/거울상 이성질체 2): (5 mg)
카이랄 크로마토그래피 Rt = 14.7 분
LC-MS (방법 3)는 실시예 39c와 동일하였다.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO)은 실시예 39c와 동일하였다.
생물학적 분석(Biological assay)
본 발명의 화합물을, 인간 호중구 엘라스타제(HNE) 효소 활성 분석에서 효능에 대해 평가하였다.
HNE 효소 분석
분석은 100 ㎕의 총 분석 부피로 96-웰 플레이트에서 수행되었다. 엘라스타제 효소(인간 백혈구 엘라스타제, Sigma E8140)의 최종농도는, 0.00072 U/mL이었다. 펩타이드 기질(MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC, Calbiochem #324740)을 100 μM 최종농도에서 사용하였다. DMSO의 최종농도는, 분석 완충 용액(0.05 M Tris.HCl, 0.1 M NaCl, 0.1 M CaCl2, 0.0005 % brij-35, pH 7.5)에서 1%였다. 효소 반응은 효소의 첨가에 의해 시작되었고, 25℃에서 30분간 배양되었다. 배양 후, 상기 반응을, 50 ㎍/웰의 최종 농도에서 대두(soybean) 트립신 억제제(Sigma T9003)의 첨가에 의해 중지시켰다. 형광을 380 nm 여기 및 460 nm 방출 파장을 사용하는 Molecular Devices 형광 플레이트 리더(fluorescence plate reader)를 사용하여 측정하였다.
각 화합물에 대한 도즈 반응을 수행하고, 각 실험에서 화합물의 효과를 대조 효소 형광의 백분율 억제로서 표현하였다. 도즈 응답 곡선을 플롯하고, 화합물 효능 (IC50)을 측정하였다. 화합물은 적어도 2개의 분리된 실험에서 평가되었다.
본 발명의 대표적인, 평가된 실시예들에 대한 IC50은 하기 표에서 나타내어진다:
Figure pct00122
상기 표에서, HNE 효소억제 (IC50 값)는 다음과 같이 표시되었다: >500 nM '+'; 100-500 nM '++'; 20-100 nM '+++'; <20 nM '++++'.

Claims (17)

  1. 식 (I)의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00123

    여기서
    A는 CH 또는 N이고;
    B는 CH 또는 N이고;
    D는 CH 또는 N이고;
    E는 CH 또는 N이고;
    R 1 는 -CN 또는 -C(O)-VR2기이고;
    V는 -O-, -(CH2)- 및 -NH-로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R 2 는 할로젠, OR3 및 -NR3R7로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 -(C1-C6)알킬 또는 수소이고;
    R 3 는 수소 또는 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬이고;
    R 4 는 -CF3 또는 -CHF2로부터 선택되고,
    R 5 는
    Figure pct00124

    Figure pct00125

    로부터 선택되는 기이고,
    j는 0 또는 1 내지 4의 범위의 정수이고;
    y는 0 또는 1 내지 4의 범위의 정수이고;
    L 및 T는 독립적으로 임의의 자유위치(free positions)에 -X-기를 포함하는 4 내지 8-원 헤테로사이클로알킬 고리이고;
    X는 -O-, -S-, -S(O2)- 또는 -NR6로부터 선택되고;
    W는 -N(R3)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)N(R3)-, -N(R3)C(O)N(R3)-, -C(O)N(R3)-, -NR3C(O)-, -SO2-, -SO2N(R3)-, - NR3S(O2)-, -S-, -C(O)O-, -OC(O)-, 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬렌, 선택적으로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬렌 및 선택적으로 치환된 (C4-C7)헤테로사이클로알킬렌으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    G는 수소이거나, 또는 할로젠, -CN, -N(R3)(R7), -OR3, -OC(O)OR3, -OC(O)NR3R7, -N(R3)C(N)N(R3)(R7), -N(R3)C(O)N(R3)(R7), -C(O)N(R3)(R7), -N(R3)C(O)R7, -S(O2)R3, -S(O2)N(R3)(R7), -N(R3)S(O2)(R7), -SR3, -C(O)OR3, -OC(O)R3, 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬, 선택적으로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬 및 선택적으로 일(mono) 또는 이치환된(bi-substituted) (C4-C7)헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Ra는 수소이거나, 또는 -OH, -NH2 및 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R 6 는 수소이거나, 또는 -S(O2)R7, -CO2R7, -CONR3R7, -SO2NR3R7 및 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R 7 은 수소이거나, 또는 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬이고;
    여기서, 달리 특정하지 않는 한, "선택적으로 치환된"은 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)하이드록시알킬, -OH, -NH2, 할로젠, -CF3 및 -OCF3; -NR3R7로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해서 선택적으로 치환되는 것을 의미하고,
    이들의 약제학적으로 허용가능한 염,
    각 조건에서,
    y가 1 내지 4의 범위의 정수이고, W는 -O-이고 j는 0인 경우라면, 그때 G는 수소가 아니거나 또는 하나 이상의 (C1-C6)알콕시에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬이 아니고;
    y가 1 내지 4의 범위의 정수이고, W는 -N(R3)-이고, R3는 수소 또는 (C1-C6)알킬이고 j는 0인 경우라면, 그때 G는 수소 또는 (C1-C6)알킬이 아니고;
    y가 0이고, W는 -C(O)N(R3)-이고, R3는 수소 또는 (C1-C6)알킬이며 j는 0인 경우라면, 그때 G는 H, 또는 -NR3R7로 선택적으로 치환되는 (C1-C6)알킬이 아니며, 여기서 R3 및 R7은 독립적으로 H이거나 (C1-C6)알킬이고;
    y가 0이고, W는 -S(O2)-이고, j는 0인 경우라면, 그때 G는 -OH로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬이 아니고;
    y가 0이고, W는 -S(O2)N(R3)-이고, R3는 H이고 j는 0인 경우라면, 그때 G는 수소가 아니고;
    y가 0이고, W는 -S(O2)N(R3)-이고, R3는 H 또는 (C1-C4)알킬이고 j는 0인 경우라면, 그때 G는 수소 또는 (C1-C6)알킬이 아니다.
  2. 제1항에 있어서,
    R 5 는
    Figure pct00126
    기이고,
    여기서 W는 -C(O)-, -OC(O)N(R3)-, -N(R3)C(O)N(R3)-, -NR3C(O)-, - NR3S(O2)-, -S-, -C(O)O-, -OC(O)-, 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬렌, 선택적으로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬렌 및 선택적으로 치환된 (C4-C7)헤테로사이클로알킬렌으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R 5 는
    Figure pct00127
    기이고,
    여기서 y는 2이고, W는 -NR3S(O2)이고, R 3 는 수소 또는 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬이고, j는 1이며, G는 수소인 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R 5 는
    Figure pct00128
    기이고,
    여기서 y는 2 또는 3이고, W는 -S-이고, j는 0이며, G는 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬인 화합물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R 5 는
    Figure pct00129
    기이고,
    여기서 y는 2 또는 3이고, W는 -SO2-이고, j는 0이며, G는 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬인 화합물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R 5 는
    Figure pct00130
    기이고,
    여기서 y는 2 또는 3이고, W는 -NR3C(O)-이고, R 3 는 수소 또는 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬이고, j는 1이며, G는 수소인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    R 4 는 -CF3 또는 -CHF2로부터 선택되는 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    R 1 은 -CN 또는 -C(O)-VR2기이고; V는 -O-이고; R 2 는 할로젠, OR3 및 -NR3R7로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 -(C1-C6)알킬인 화합물.
  9. 제1항에 있어서,
    R 5 는
    Figure pct00131

    로부터 선택되는 기이고,
    여기서 Ra는 수소이거나 또는 -OH, -NH2 및 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; L 및 T는 독립적으로 임의의 자유위치(free positions)에 -X-기를 포함하는 4 내지 8-원 헤테로사이클로알킬 고리이고; X는 -O-, -S-, -S(O2)- 또는 -NR6로부터 선택되고; R 6 는 수소이거나 또는 -SO2R7, -CO2R7, -CONR3R7, -SO2NR3R7 및 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬로 이루어진 군에서 선택되고; R 3 및 R 7 은 독립적으로 수소이거나 또는 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬인 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    탄소(1)의 절대 배열이 하기에 보이는 것인 식 (I)'의 화합물:
    Figure pct00132
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적으로 허용가능한 염의 형태인 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  13. 제11항에 있어서,
    경구 투여 또는 폐 경로에 의한 투여를 위해 적용된, 약제학적 조성물.
  14. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    HNE가 관련된 질환 또는 증상의 치료용 약제의 제조에서의 용도를 위한 또는
    치료를 위한, 화합물.
  15. HNE가 관련된 질환 또는 증상의 치료 방법으로서, 상기 질환으로 고통받는 환자에게 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 HNE가 관련된 질환 또는 증상의 치료 방법.
  16. 상기 질환 또는 증상이, 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 기관지확장증, 만성 기관지염, 폐 섬유증, 폐렴, 급성 호흡곤란 증후군(ARDS), 폐기종, 흡연유발 폐기종, 또는 낭포성 섬유증인, 제14항에 따른 용도를 위한 화합물 또는 제15항에 따른 치료 방법.
  17. 상기 질환 또는 증상이, 천식, 비염, 건선, 아토피성 피부염, 비-아토피성 피부염, 크론병, 궤양성 대장염 또는 과민성 대장 질환인, 제14항에 따른 용도를 위한 화합물 또는 제15항에 따른 치료 방법.
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