KR102404031B1 - 인간 호중구 엘라스타제 억제제로서 이미다졸론 화합물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 인간 호중구 엘라스타제 억제 특성을 가지는 이미다졸론 유도체 및 치료에서의 이들의 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 인간 호중구 엘라스타제 억제 특성을 가지는 이미다졸론 유도체 및 치료에서의 이들의 용도에 관한 것이다.
인체 호중구 엘라스타제(Human neutrophil elastase; HNE)는 호중구의 호아주르(azurophilic) 과립에서 발견된 32 kDa 세린 프로테이나제(proteinase)이다. 이것은 엘라스틴뿐만 아니라, 피브로넥틴(fibronectin), 라미닌(laminin), 프로테오글리칸(proteoglycans), 타입 Ⅲ과 타입 IV 콜라겐을 포함하는 다양한 세포 외 매트릭스 단백질을 분해시키는 역할을 한다(Bieth, G. in Regulation of Matrix accumulation, Mecham, R.P. (Eds), Academic Press, NY, USA 1986, 217-306).
HNE는 조직 구조 단백질의 분해를 통한 손상된 조직의 재건과 처리를 통하여 항상성(homeostasis)에 중요한 역할을 하는 것으로 오랫동안 고려되어 왔다. 또한, 세균 몸체의 분해에 의한 세균침투에 대한 방어와 관련된다. 매트릭스 조직에 대한 효과에 더하여, HNE는 IL-8 유전자 발현의 과조절(upregulation)과 관련이 있으며, 또한 폐의 상피세포에서 IL-8 방출을 유도한다. 담배 연기 노출에 의하여 유도된 만성폐쇄성 폐질환의 동물모델에서, HNE의 소분자 억제제와 단백질 억제제 모두는 염증성 반응과 기종(emphysema)의 발전을 억제한다(Wright, J.L. et al. Am. J. Respir . Crit . Care Med . 2002, 166, 954-960; Churg, A. et al. Am. J. Respir. Crit . Care Med . 2003, 168, 199-207). 따라서, HNE는 호중구 유입이 특유의 특징인 만성 호흡기 질환에서 염증성 반응의 증폭 및 매트릭스 파괴 모두에서 역할을 할 수 있다. 실제로, HNE는 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 낭성 섬유증(CF), 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS), 폐기종, 폐렴 및 폐 섬유증을 포함하는 몇몇 폐질환에서 역할을 하는 것으로 믿어진다. 또한, 조직 리모델링이 관련된 몇몇 심혈관 질환, 예를 들면 급성 심근경색(myocardial infarction)에 이은 허혈성 조직 손상의 발생 및 심부전에 연관된다.
COPD는 3가지의 상이한 병리학적 증상, 공기 흐름(airflow)의 제한에 기여하는 모든 것: 만성 기관지염, 기종 및 소기도 질환을 포함하는 포괄적 용어이다. 일반적으로 3가지 모두 COPD가 존재하는 환자에게서 다양한 정도로 존재할 것이며, 3가지 모두, COPD 환자의 기관지 폐포누출(BAL) 액에서 관찰된 증가된 수의 호중구에 의해 지지되는 바와 같이, 호중구-매개 염증에 기인할 수 있다(Thompson, A.B.; Daughton, D.; et al. Am. Rev. Respir . Dis. 1989, 140, 1527-1537).
COPD에서 주요 병리학적 결정요인은 프로테아제-안티-프로테아제 밸런스(또한 "엘라스타제: 안티-엘라스타제 가설"로서 알려짐)인 것으로 오랫동안 고려되어왔으며, 여기서 α1-안티트립신(α1-AT), 분비백혈구 프로테아제 억제제(SLPI) 및 프리-엘라핀과 같은 내분비성 안티프로테아제와 HNE의 불균형은 COPD의 다양한 염증성 질병을 유발시킨다. 프로테아제 억제제 α1-안티트립신의 유전적 결핍을 가지는 개인은, 시간에 걸쳐 중증도(severity)가 증가하는 기종이 생긴다(Laurrell, C.B.; Erikkson, S Scand. J. Clin . Invest. 1963 15, 132-140). 따라서 HNE의 과잉은, 폐 내 기도의 폐포 부착(attachment)의 파괴 및 탄성의 손실과 함께 폐 형태의 붕괴(breakdown)(기종)를 유발하고, 미세혈관 투과성 및 점액 고분비를 동시에 증가시키면서(만성 기관지염) 파괴적이다.
몇몇 인간 호중구 억제제가 지금까지 개시되어 있다. 특히, WO2011/110858, WO2011/110859, WO 2014/095700 및 WO 2015/091281는 인간 호중구 엘라스타제 억제 특성을 가지는 피리미딘 유도체를 개시한다.
몇몇 HNE 억제제가 상기 보고된 바와 같이 지금까지 개시되었음에도, 여전히 추가의 HNE 억제제에 대해 요구가 있다. 특히, HNE 효소 억제를 위한 높은 효능이 부여된 추가의 HNE 억제제에 대한 필요성이 여전히 있다. 특히 유리하게는, 또한 HNE 효소 억제를 위한 높은 효능이 부여된, 그리고 흡입 치료로서 적절한 발전가능성(developability) 프로파일을 보여주는 추가의 HNE 억제제의 발견일 것이다.
본 발명은 상기 언급된 요구를 처리한다.
일 태양에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것으로,
여기서
A는
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
X는
로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R 1 은
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
n은 1 내지 4의 정수이고;
m은 0 또는 1 내지 4의 정수이고;
t는 0 또는 1 내지 4의 정수이고;
y는 1 내지 4의 정수이고;
w는 1 내지 4의 정수이고;
z는 0 또는 1이고;
l은 0 또는 1이고;
R 2 는 -H이거나 또는 선형 또는 분지된 -(C1-C4)알킬이고;
R 3 은 선형 또는 분지된 -(C1-C4)알킬이거나, 또는 R2 및 R3은 함께 사이클로알킬을 형성할 수 있고;
R 4 는 -아릴렌-(C1-C4)알킬렌-NRdRe, -아릴렌-(C1-C4)알킬렌-N+RaRbRc, -헤테로아릴렌-(C1-C4)알킬렌-NRdRe, -헤테로아릴렌-(C1-C4)알킬렌-N+RaRbRc 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴렌-(C1-C4)알킬렌-NRdRe, -아릴렌-(C1-C4)알킬렌-N+RaRbRc, -헤테로아릴렌-(C1-C4)알킬렌-NRdRe, -헤테로아릴렌-(C1-C4)알킬렌-N+RaRbRc 및 헤테로아릴 중 임의의 것은 하나 이상의 -(C1-C4)알킬에 의해 선택적으로 치환될 수 있고, 또는 R 4 는
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R 5 는 아릴-(C1-C4)알킬렌옥시-, 선형 또는 분지된 (C1-C4)알킬-OC(O)-NH-, -(CH2)t-N+RaRbRc, -C(O)-N(R10)(C1-C4)알킬렌-NRdRe , -C(O)N(R10)(C1-C4)알킬렌-N+RaRbRc , -C(O)O(C1-C4)알킬렌-NRdRe, -C(O)O(C1-C4)알킬렌-N+RaRbRc , -(CH2)tNHC(O)-(C1-C4)알킬렌-NRdRe, -(CH2)tNHC(O)-(C1-C4)알킬렌-N+ RaRbRc로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R 6 은 아릴-(C1-C4)알킬렌-OCO-, CF3C(O)-, 아릴-(C1-C4)알킬렌, 선형 또는 분지된 (C1-C4)알킬-OC(O)-, -C(O)-(C1-C4)알킬렌-NRdRe , -C(O)-(C1-C4)알킬렌-N+RaRbRc , -C(O)O-(C1-C4)알킬렌-NRdRe, -C(O)O-(C1-C4)알킬렌-N+RaRbRc -C(O)-N(R10)(C1-C4)알킬렌-NRdRe, -C(O)N(R10)(C1-C4)알킬렌-N+RaRbRc로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R a 는 -(C1-C4)알킬이고;
R b 는 -(C1-C4)알킬이고;
R c 는 -(C1-C4)알킬, 아릴-(C1-C4)알킬렌 또는 헤테로아릴-(C1-C4)알킬렌으로부터 선택되고, 여기서 상기 헤테로아릴-(C1-C4)알킬렌은 하나 이상의 -(C1-C4)알킬기에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
R d 는 -H이거나 또는 -(C1-C4)알킬이고;
R e 는 -H이거나 또는 -(C1-C4)알킬이고;
R 7 은 -H이거나 또는 -(C1-C4)알킬이고;
R 8 은 -H이거나 또는 -(C1-C4)알킬이고;
R 9 는 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬-(C1-C4)알킬렌-, (C1-C4)알킬렌-NRdRe 및 (C1-C4)알킬렌-N+RaRbRc로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R 10 은 -H이거나 또는 -(C1-C4)알킬이고;
여기서 상기 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 아릴-(C1-C4)알킬렌 중 임의의 것은 (C1-C4)알킬 또는 OR7로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환될 수 있고, 여기서 상기 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴기 내 질소 원자는 4차화(quaternized) 될 수 있다.
식 (I)의 화합물은, 이들의 염, 특히 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드, 수화물, 용매화물, 및 다형체(polymorph)의 형태로 제조될 수 있다. 본 명세서에서 화합물에 대한 임의의 언급, 또는 "본 발명의 화합물", "식 (I)의 화합물" 등에 대한 언급은, 염, N-옥사이드, 수화물, 용매화물 또는 다형체 형태이든 아니든 상기 화합물들을 포함한다.
본 발명의 화합물은, HNE와 관련된 질환, 예를 들면 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 기관지확장증(bronchiectasis), 만성 기관지염, 폐 섬유증, 폐렴, 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 폐기종(pulmonary emphysema), 흡연유발 폐기종(smoking-induced emphysema) 및 낭성 섬유증(cystic fibrosis)의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 다른 태양은, (ⅰ) 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체(carrier) 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물; 및 (ⅱ) HNE가 관련된 질환 또는 증상(condition)의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도이다.
용어
용어 "(Ca-Cb)알킬"은(여기서 a 및 b는 정수임), a 내지 b의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지된 사슬 알킬 라디칼을 나타낸다. 따라서, a는 1이고 b는 6일 때, 예를 들면, 상기 용어는, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, 아이소뷰틸, sec-뷰틸, t-뷰틸, n-펜틸 및 n-헥실을 포함한다.
용어 "(Ca-Cb)사이클로알킬"은(여기서 a 및 b는 정수임), 적절한 경우, a 내지 b의 고리 탄소 원자를 함유하는 포화된 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트라이사이클릭 탄화수소기를 나타낸다. 예시로는 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸, 아다만틸을 포함한다.
용어 "헤테로사이클릭"은 S, N 또는 O로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 포화된 모노-, 바이- 또는 트라이-사이클릭 비방향족 라디칼에 관한 것이다. 바이사이클릭 헤테로사이클릭 시스템의 경우, 융합된(fused), 스파이로(spiro) 및 가교된(bridged) 바이사이클릭 시스템, 예를 들면 퀴누클리딘 고리가, 상기 용어의 범위 내에 포함된다. 특히, 용어 "Ca-Cb헤테로사이클로알킬"은 모노사이클릭 (Ca-Cb)사이클로알킬기를 나타내고, 여기서 적어도 하나의 고리 탄소 원자는 헤테로원자(예를 들면 N, NH, S 또는 O)에 의해 대체된다. (Ca-Cb)헤테로사이클로알킬의 예는 피롤리딘일, 싸이아졸리딘일, 피페라진일, 피페리딘일, 모폴린일, 싸이오모폴린일을 포함한다.
유추에 의해, 표현 "헤테로사이클로알킬렌"은 상기 정의된 바와 같은 2가의 헤테로사이클릭 라디칼을 나타낸다. 특히, 표현 "(Ca-Cb)헤테로사이클로알킬렌"은 2가의 (Ca-Cb)헤테로사이클로알킬 라디칼을 나타내고(예를 들면 피롤리디넨), 여기서 "(Ca-Cb)헤테로사이클로알킬기는 상기 정의된 바와 같다.
표현 "헤테로아릴"은, 5 내지 11의 고리 원자를 가지는 모노 또는 바이- 사이클릭 고리 시스템을 나타내고, 여기서 적어도 하나의 고리는 방향족이고 적어도 하나의 고리 원자는 헤테로원자(예를 들면, N, NH, S 또는 O)이다.
적절한 5,6-원(membered) 헤테로아릴 모노사이클릭 시스템의 예는, 예를 들면, 싸이오펜, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 이속사졸, 옥사졸, 아이소싸이아졸, 싸이아졸, 피리딘, 피리미딘, 피리다진 및 퓨란 라디칼 등을 포함한다.
적절한 바이-사이클릭 헤테로아릴 고리 시스템의 예는, 퀴놀론, 아이소퀴놀린, 인돌, 아이소인돌, 인돌리진, 벤즈이미다졸, 아자벤즈이미다졸, 벤즈옥사졸 및 벤조싸이아졸 라디칼 등을 포함한다.
본 명세서 전체에서, 구조식의 정의에서 별표(asterisk) "*" 및 "#"의 사용은 나머지 분자에 대한 라디칼 기의 부착 지점을 나타낸다. 특히, A 기에서 *로 표시된 질소 원자는 마찬가지로 *로 표시된 조각(fragment)
의 탄소 원자에 직접 연결되고, A 기에서 #로 표시된 탄소 원자는 마찬가지로 #로 표시된 조각
의 탄소 원자에 직접 연결된다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 식 (I)의 화합물의 유도체를 나타내고, 여기서 모(parent) 화합물은, 존재하는 경우, 임의의 유리 산 또는 염기의 기를 약제학적으로 허용되는 것으로 통상적으로 생각되는 임의의 염기 또는 산과 함께 대응하는 부가 염으로 전환함에 의해 변경된다.
본 발명의 화합물이 적어도 하나의 입체 중심(stereogenic center)을 가지는 경우, 이들은 거울상 이성질체(enantiomer)로서 존재할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물이 2개 이상의 입체 중심을 가질 때, 이들은 추가로 부분입체이성질체로서 존재할 수 있다. 모든 상기 이성질체 및 이들의 임의의 비율로의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 이해될 것이다.
식 (I)의 화합물에 대해 이하에 기재된 모든 바람직한 기 또는 구현예들은 필요한 부분만 약간 수정하여 서로 결합될 수 있음이 이해될 것이다.
식 (I)의 화합물에 대한 일 구현예에서, A는
다른 구현예에서, X는
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 n은 1, 2 또는 3이고, m은 0, 1 또는 2이고, z는 0 또는 1이고, l은 0 또는 1이고, y는 1 또는 2이고, w는 1 또는 2이다.
다른 구현예에서, X는
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 구현예에서, R 1 은
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
n은 1, 2 또는 3이고; m은 0, 1 또는 2이다.
다른 구현에에서, R 2 는 -H이거나 또는 선형 또는 분지된 -(C1-C4)알킬이다.
다른 구현예에서, R 3 은 선형 또는 분지된 -(C1-C4)알킬이거나, 또는 R 2 및 R 3 은 함께 사이클로알킬을 형성할 수 있다.
다른 구현예에서, R 4 는 -아릴렌-(C1-C4)알킬렌-NRdRe, -아릴렌-(C1-C4)알킬렌-N+RaRbRc, -헤테로아릴렌-(C1-C4)알킬렌-NRdRe, -헤테로아릴렌-(C1-C4)알킬렌-N+RaRbRc 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 구현예에서, R 5 는 아릴-(C1-C4)알킬렌옥시-, 선형 또는 분지된 (C1-C4)알킬-OC(O)-NH-, -(CH2)t-N+RaRbRc, -C(O)-N(R10)(C1-C4)알킬렌-NRdRe , -C(O)N(R10)(C1-C4)알킬렌-N+RaRbRc , -C(O)O(C1-C4)알킬렌-NRdRe, -C(O)O(C1-C4)알킬렌-N+RaRbRc , -(CH2)tNHC(O)-(C1-C4)알킬렌-NRdRe, -(CH2)tNHC(O)-(C1-C4)알킬렌-N+ RaRbRc로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 구현예에서, R 6 은 아릴-(C1-C4)알킬렌-OCO-, CF3C(O)-, 아릴-(C1-C4)알킬렌, 선형 또는 분지된 (C1-C4)알킬-OC(O)-, -C(O)-(C1-C4)알킬렌-NRdRe , -C(O)-(C1-C4)알킬렌-N+RaRbRc , -C(O)O-(C1-C4)알킬렌-NRdRe , -C(O)O-(C1-C4)알킬렌-N+RaRbRc, -C(O)-N(R10)(C1-C4)알킬렌-NRdRe , -C(O)N(R10)(C1-C4)알킬렌-N+RaRbRc로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 구현예에서, R a 및 R b 는 독립적으로 -(C1-C4)알킬이고, R c 는 -(C1-C4)알킬, 아릴-(C1-C4)알킬렌 또는 헤테로아릴-(C1-C4)알킬렌으로부터 선택되고, 여기서 상기 헤테로아릴-(C1-C4)알킬렌은 하나 이상의 -(C1-C4)알킬기에 의해 선택적으로 치환될 수 있다.
다른 구현예에서, R d 및 R e 는 독립적으로 -H이거나 또는 -(C1-C4)알킬이다.
다른 구현예에서, R 7 및 R 8 은 독립적으로 -H이거나 또는 -(C1-C4)알킬이고; R 9 는 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬-(C1-C4)알킬렌-, (C1-C4)알킬렌-NRdRe 및 (C1-C4)알킬렌-N+RaRbRc로 이루어진 군으로부터 선택되고; R 10 은 -H이거나 또는 -(C1-C4)알킬이다.
다른 구현예에서, 임의의 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 아릴-(C1-C4)알킬렌은 (C1-C4)알킬 또는 OR7로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환될 수 있고, 상기 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴기 내 질소 원자는 4차화 될 수 있다.
다른 구현예에서, A는
X는
n은 2 또는 3이고; m은 0 또는 2이고; R 7 은 -H이고; R 5 는 아릴-(C1-C4)알킬렌옥시-, 선형 또는 분지된 (C1-C4)알킬-OC(O)-NH, C(O)O(C1-C4)알킬렌-N+RaRbRc, -(CH2)tNHC(O)-(C1-C4)알킬렌-NRdRe, -(CH2)tNHC(O)-(C1-C4)알킬렌-N+ RaRbRc 또는 -C(O)N(R10)(C1-C4)알킬렌-N+RaRbRc - 로부터 선택되고, 여기서 t는 0 또는 1이고, R a 및 R b 는 독립적으로 -(C1-C4)알킬이고, R c 는 -(C1-C4)알킬, 헤테로아릴-(C1-C4)알킬렌 또는 아릴-(C1-C4)알킬렌으로부터 선택되고, R d 및 R e 는 독립적으로 -(C1-C4)알킬이고, R 10 은 -H이거나 또는 -(C1-C4)알킬이다.
다른 구현예에서, A는
X는
n은 1 또는 2이고; m은 1 또는 2이고; R 7 은 -H이고; R 5 는 -(CH2)t-N+RaRbRc이고, 여기서 t는 0 또는 1이고, R a 및 R b 는 독립적으로 -(C1-C4)알킬이고, R c 는 -(C1-C4)알킬, 헤테로아릴-(C1-C4)알킬렌 또는 아릴-(C1-C4)알킬렌으로부터 선택된다.
다른 구현예에서, A는
X는
n은 2이고; m은 2이고; R 7 은 -H이고; R 5 는
R a 는 -(C1-C4)알킬이고; R b 는 -(C1-C4)알킬이고; R 10 은 -H이거나 또는 -(C1-C4)알킬이다.
다른 구현예에서, A는
X는
n은 2이고; m은 2이고; R 7 은 -H이고; R 5 는
R a , R b 및 R c 는 독립적으로 -(C1-C4)알킬이다.
다른 구현예에서, A는
X는
n은 2이고; m은 2이고; R 7 은 -H이거나 또는 -(C1-C4)알킬이고; R 6 은 아릴-(C1-C4)알킬렌옥시-, 아릴-(C1-C4)알킬렌-OCO-, CF3C(O)-, -C(O)-(C1-C4)알킬렌-NRdRe, -C(O)O-(C1-C4)알킬렌-N+RaRbRc, -C(O)N(R10)(C1-C4)알킬렌-N+RaRbRc, 또는 -C(O)-(C1-C4)알킬렌-N+RaRbRc로부터 선택되고, 여기서 R d 는 -H이거나 또는 -(C1-C4)알킬이고; R e 는 -H이거나 또는 -(C1-C4)알킬이고, R a 는 -(C1-C4)알킬이고; R b 는 -(C1-C4)알킬이고; R c 는 -(C1-C4)알킬로부터 선택되고; R 10 은 -H이거나 또는 -(C1-C4)알킬이다.
다른 구현예에서, A는
X는
n은 1 또는 2이고; m은 2이고; R 7 은 -H이거나 또는 -(C1-C4)알킬이고; R a 및 R b 는 독립적으로 -(C1-C4)알킬이다.
다른 구현예에서, A는
X는
R 2 는 -H이거나 또는 선형 또는 분지된 -(C1-C4)알킬이고, R 3 은 선형 또는 분지된 -(C1-C4)알킬이고; R 4 는
여기서 R b 는 -(C1-C4)알킬이고, R c 는 -(C1-C4)알킬 또는 아릴-(C1-C4)알킬렌으로부터 선택된다.
다른 구현예에서, A는
X는
z는 0 또는 1이고; l은 0 또는 1이고; R 6 은 하나 이상의 OR7에 의해 선택적으로 치환된 아릴-(C1-C4)알킬렌이고, 여기서 R 7 은 -(C1-C4)알킬이고, 또는 R 6 은 선형 또는 분지된 (C1-C4)알킬-OC(O)-이다.
다른 구현예에서, A는
X는
R 2 는 -H이고, R 3 은 선형 또는 분지된 -(C1-C4)알킬이고; R 1 은
n은 1 또는 2이고; m은 2이고; R a 및 R b 는 독립적으로 -(C1-C4)알킬이고; R 7 은 -H이다.
다른 구현예에서, A는
X는
R a 및 R b 는 독립적으로 -(C1-C4)알킬이고; R 7 은 -H이다.
다른 구현예에서, A는
X는
z는 0 또는 1이고; l은 0 또는 1이고; R a 및 R b 는 독립적으로 -(C1-C4)알킬이다.
다른 구현예에서, A는
X는
R 2 는 -H이거나 또는 선형 또는 분지된 -(C1-C4)알킬이고, R 3 은 선형 또는 분지된 -(C1-C4)알킬이고, 또는 R2 및 R3은 함께 사이클로알킬을 형성할 수 있고; R 4 는 (C1-C4)알킬에 의해 선택적으로 치환된 헤테로아릴이거나 또는 R 4 는 -헤테로아릴렌-(C1-C4)알킬렌-NRdRe 또는 -헤테로아릴렌-(C1-C4)알킬렌-N+RaRbRc로부터 선택되고, 여기서 R a 은 -(C1-C4)알킬이고; R b 는 -(C1-C4)알킬이고; R c 는 -(C1-C4)알킬로부터 선택되고, R d 는 -H이거나 또는 -(C1-C4)알킬이고; R e 는 -H이거나 또는 -(C1-C4)알킬이다.
다른 구현예에서, A는
X는
R a 및 R b 는 독립적으로 -(C1-C4)알킬이고, n은 2이고, m은 2이고, y는 1 또는 2이고, 그리고 w는 1 또는 2이다.
다른 구현예에서, A는
X는
R 2 는 -H이고, R 3 은 선형 또는 분지된 -(C1-C4)알킬이고; R 4 는
R 8 은 -H이거나 또는 -(C1-C4)알킬이고; R 9 는 -헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬-(C1-C4)알킬렌-으로부터 선택되고, 여기서 상기 헤테로사이클로알킬 및 상기 헤테로사이클로알킬-(C1-C4)알킬렌-은 하나 이상의 (C1-C4)알킬에 의해 선택적으로 치환될 수 있고, 상기 헤테로사이클로알킬기 내 질소 원자는 4차화 될 수 있고, 또는 R 9 는 -(C1-C4)알킬렌-NRdRe 또는 -(C1-C4)알킬렌-N+RaRbRc로부터 선택되고, 여기서 R a 는 -(C1-C4)알킬이고; R b 는 -(C1-C4)알킬이고; R c 는 -(C1-C4)알킬이고, R d 는 -H이거나 또는 -(C1-C4)알킬이고; R e 는 -H이거나 또는 -(C1-C4)알킬이다.
다른 구현예에서, A는
X는
R 2 는 -H이고, R 3 은 선형 또는 분지된 -(C1-C4)알킬이고; R 4 는 -아릴렌-(C1-C4)알킬렌-NRdRe이고, 여기서 R d 는 -H이거나 또는 -(C1-C4)알킬이고; R e 는 -H이거나 또는 -(C1-C4)알킬이고, 또는 R 4 는 -아릴렌-(C1-C4)알킬렌-N+RaRbRc이고, 여기서 R a 는 -(C1-C4)알킬이고; R b 는 -(C1-C4)알킬이고; R c 는 -(C1-C4)알킬이다.
다른 구현예에서, A는
X는
R 2 는 -H이고, R 3 은 선형 또는 분지된 -(C1-C4)알킬이고; R 4 는
여기서 R a 는 -(C1-C4)알킬이고; R b 는 -(C1-C4)알킬이다.
다른 구현예에서, A는
X는
R 2 는 -H이고, R 3 은 선형 또는 분지된 -(C1-C4)알킬이고; R 4 는
여기서 R a 는 -(C1-C4)알킬이고; R b 는 -(C1-C4)알킬이고; R c 는 -(C1-C4)알킬 또는 아릴-(C1-C4)알킬렌으로부터 선택된다.
다른 구현예에서, A는
X는
n은 2이고; m은 2이고; R 7 은 -H이고, R 6 은 -C(O)-(C1-C4)알킬렌-NRdRe, -C(O)-(C1-C4)알킬렌-N+RaRbRc로부터 선택되고, 여기서 R d 는 -(C1-C4)알킬이고; R e 는 (C1-C4)알킬이고, R a 는 -(C1-C4)알킬이고; R b 는 -(C1-C4)알킬이고; R c 는 -(C1-C4)알킬로부터 선택된다.
다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 다음으로 이루어진 군에서 선택된다:
본 화합물의 치료학적 용도는 인간 호중구 엘라스타제의 작용에 의하여 적어도 부분적으로 영향을 받는 것으로 알려진 임의의 질환과 관련이 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 낭성 섬유증 (CF), 기관지확장증, 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 폐기종, 폐렴 및 폐 섬유증(lung fibrosis) 치료에 유리할 수 있다.
본 발명의 화합물은, 염증성 호흡기 질병, 예를 들면 천식(경증(mild), 중등증(moderate) 또는 중증(severe)), 스테로이드 내성 천식(steroid resistant asthma), 기관지염(bronchitis), 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 낭성 섬유증(CF), 폐부종(pulmonary edema), 폐색전증(pulmonary embolism), 폐렴, 폐사르코이드증(pulmonary sarcoidosis), 폐기종, 규폐증(silicosis), 폐섬유증, 폐고혈압, 호흡부전, 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS), 기종(emphysema), 만성 기관지염, 결핵, 아스페르길루스증(aspergillosis) 및 기타 진균 감염(fungal infection), 과민성폐렴(hypersensitivity pneumonitis), 폐 맥관구조(vasculature)의 혈관염증성(vasculitic) 및 혈전성(thrombotic) 장애, 기도의 염증성 및 분비 증상과 관련된 만성 기침의 치료를 포함하는 기침억제(antitussive) 활성, 호흡기세포융합바이러스(respiratory syncytial virus), 인플루엔자, 코로나바이러스(중증 급성 호흡기 증후군, SARS 포함) 및 아데노바이러스로 인한 감염, 기관지 확장증 및 폐암의 치료에 유용하다.
본 발명은 또한 유효 성분(active ingredient)으로서, 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 제제에 관한 것이다. 다른 화합물이 폐의 염증성 질환의 예방 및 치료를 위해 본 발명의 화합물과 조합될 수 있다. 이에 따라, 본 발명은 또한 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물과 하나 이상의 다른 치료제를 포함하는 폐의 염증성 질환의 예방 및 치료용 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물과 병용 요법(combination therapy)을 위한 적절한 치료제는 다음을 포함한다: (1) 코르티코스테로이드, 예를 들면 부데소니드, 베클로메타손, 베클로메타손(예를 들면, 모노 또는 디프로피오네이트 에스터), 플루니솔리드, 플루티카손(예를 들면, 프로피오네이트 또는 푸로에이트 에스터), 시클레소니드(ciclesonide), 모메타손(예를 들면, 푸로에이트 에스터), 모메타손 데소니드(mometasone desonide), 로플레포니드(rofleponide), 하이드로코르티손(hydrocortisone), 프레드니손(prednisone), 프레드니솔론(prednisolone), 메틸 프레드니솔론, 나플로코르트(naflocort), 데플라자코르트(deflazacort), 할로프레돈(halopredone) 아세테이트, 플루오시놀론(fluocinolone) 아세토니드, 플루오시노니드(fluocinonide), 클로코르톨론(clocortolone), 티프레단(tipredane), 프레드니카베이트(prednicarbate), 알클로메타손(alclometasone) 디프로피오네이트, 할로메타손(halometasone), 리멕솔론(rimexolone), 데프로돈(deprodone) 프로피오네이트, 트라이암시놀론, 베타메타손(betamethasone), 플루드로코르티손(fludrocortisone), 데스옥시코르티코스테론(desoxycorticosterone), 로플레포니드(rofleponide), 에티프레드놀 디클로아세테이트(etiprednol dicloacetate) 등. 스테로이드 약물은 호흡기 질환을 위한 임상 또는 전임상(pre-clinical) 개발에서의 스테로이드들, 예를 들면, GW-685698, GW-799943, GSK 870086, QAE397, NCX-1010, NCX-1020, NO-덱사메타손(dexamethasone), PL-2146, NS-126 (이전에 ST-126)을 추가로 포함할 수 있다. 스테로이드 약물은 또한 감소된 부작용 프로파일로 개발중인 차세대 분자, 예를 들면 ZK-216348 및 AZD5423을 포함하는 선택적 글루코코르티코이드 수용체 효능제(selective glucocorticoid receptor agonists, SEGRAs)를 추가로 포함할 수 있다; (2) β2-아드레날린 수용체 효능제, 예를 들면, 알부테롤(albuterol), 밤부테롤(bambuterol), 터부탈린(terbutaline), 페노테롤(fenoterol), 포모테롤(formoterol), 포모테롤 푸마레이트, 살메테롤(salmeterol), 살메테롤 신나포에이트(xinafoate), 아르포모테롤(arformoterol), 아르포모테롤 타르트레이트, 인다카테롤(indacaterol)(QAB-149), 카모테롤(carmoterol), BI 1744 CL, GSK159797 (밀베테롤), GSK59790, GSK159802, GSK642444 (빌란테롤), GSK678007, GSK96108, 클렌부테롤(clenbuterol), 프로카테롤(procaterol), 비톨테롤(bitolterol), LAS100977 (아베디테롤(abediterol)), BI1744CL (올로다테롤(olodaterol)) 및 브로드사테롤(brodxaterol); (3) 류코트리엔 조절제, 예를 들면, 몬테루카스트, 자피르루카스트(zafirlukast) 또는 프란루카스트(pranlukast); (4) 항콜린제, 예를 들면, 선택적 무스카린-3(M3) 수용체 길항제, 예를 들면 이프라트로피움 브로마이드, 티오트로피움, 티오트로피움 브로마이드(Spiriva®), 글리코피로니움 브로마이드, 아클리디늄 브로마이드, LAS34273, GSK656398, GSK233705, GSK 573719 (우메클리디늄(umeclidinium)), LAS35201, QAT370 및 옥시트로피움 브로마이드; (5) 포스포다이에스테라제-IV (PDE-IV) 억제제, 예를 들면, 로플루밀라스트, 실로밀라스트 또는 테오필린(theophylline); (6) 진해제(antitussive agent), 예를 들면, 코데인 또는 덱스트라몰판(dextramorphan); 및 (7) 비스테로이드성 항염증제(non-steroidal anti-inflammatory agent, NSAID), 예를 들면, 이부프로펜 또는 케토프로펜; (8) 점액용해제(mucolytic), 예를 들면, N 아세틸 시스테인 또는 푸도스테인(fudostein); (9) 거담제/점액이동 조절제(expectorant/mucokinetic modulator), 예를 들면, 암브록솔(ambroxol), 고장액(hypertonic solution)(예를 들면 식염수 또는 만니톨) 또는 계면활성제; (10) 펩타이드 점액분해제(peptide mucolytic), 예를 들면 재조합 인간 데옥시리보뉴클레아제 I(도나아제(dornase)-알파 및 rhDNase) 또는 헬리시딘(helicidin); (11) 항생제, 예를 들면, 아지트로마이신(azithromycin), 토브라마이신 및 아즈트레오남(aztreonam); 및 (12) p38 미토겐 활성화 단백질 (MAP) 키나아제 억제제, 예를 들면 GSK 856553 및 GSK 681323; (12) 야누스 키나아제(Janus Kinases, JAK)의 억제제, 예를 들면 CP-690550 또는 GLPG0634; (13) 비장 티로신 키나아제(Spleen Tyrosine Kinase, SYK) 억제제, 예를 들면 R406, R343 또는 PRT062607; (14) 포스파티딜이노시톨 3-키나아제(Phosphatidylinositol 3-kinase, PI3K)의 델타 및/또는 감마 동형(isoform)의 억제제; (15) 항레트로바이러스제(anti-retroviral agent), 예를 들면 리바비린(ribavirin), 자나미비르(zanamivir) 또는 라니나미비르(laninamivir); (16) PPAR-γ 효능제, 예를 들면 피오글리타존(pioglitazone) 및 로시글리타존(rosiglitazone).
일 태양에서, 본 발명은, 비제한적으로 살메테롤 신나포에이트/플루티카손 프로피오네이트(Advair/Seretide®), 빌란테롤/플루티카손 푸로에이트(BREO ELLIPTATM), 포모테롤 푸마레이트/부데소니드(Symbicort®), 포모테롤 푸마레이트/모메타손 푸로에이트, 포모테롤 푸마레이트/베클로메타손 디프로피오네이트(Foster®), 포모테롤 푸마레이트/플루티카손 프로피오네이트(FlutiForm®), 인다카테롤/모메타손 푸로에이트, 인다카테롤/QAE-397, GSK159797/GSK 685698, GSK159802/GSK 685698, GSK642444/GSK 685698, 포모테롤 푸마레이트/시클레소니드, 아르포모테롤 타르트레이트/시클레소니드를 포함하는 다른 항염증성 약물 및 기관지 확장제 약물 조합물과 조합된 본 발명의 화합물(즉 3중 조합 생성물)의 흡입성(inhaled) 투여의 용도에 관한 것이다.
다른 태양에서, 본 발명은 다른 기관지확장제 약물 조합물, 특히 비제한적으로 살메테롤 신나포에이트/티오트로피움 브로마이드, 포모테롤 푸마레이트/티오트로피움 브로마이드, 포모테롤 푸마레이트/글리코피롤레이트(PT003), BI 1744 CL/티오트로피움 브로마이드, 인다카테롤/NVA237, 인다카테롤/QAT-370, 포모테롤/LAS34273, 우메클리디늄/빌란테롤(AnoroTM), GSK159797/GSK 573719, GSK159802/GSK 573719, GSK642444/GSK 573719, GSK159797/GSK 233705, GSK159802/GSK 233705, GSK642444/GSK 233705를 포함하는 β2 효능제/M3 길항제 조합물과 조합된 본 발명의 화합물(즉, 3중 조합 생성물)의 흡입성 투여의 용도에 관한 것이다.
제 1 및 제 2 유효 성분의 중량비는 다양할 수 있고, 각 성분의 유효 도즈(effective dose)에 의존할 것이다. 일반적으로, 각 성분의 유효 도즈가 사용될 것이다.
본 발명의 화합물의 예방 또는 치료 도즈(dose)의 양은, 물론, 치료될 증상의 중증도의 특성 및 특정 화합물과 그 투여 경로와 함께 달라질 것이고, 일반적으로 약제학적 분야에서 필요로 하는 임상시험에 의해 결정될 것이다. 이것은 또한 연령, 체중 및 개개 환자의 반응에 따라 또한 달라질 것이다. 일반적으로 1일 도즈 범위는, 1회 또는 분할된 도즈로, 포유류의 체중 kg당 약 0.001 mg 내지 약 100 mg의 범위 내에 놓일 것이고, 바람직하게는 kg당 0.01 mg 내지 약 50 mg, 가장 바람직하게는 kg당 0.1 내지 10 mg이다. 반면, 몇몇 경우는 이들 한도를 벗어나는 복용량(dosage)의 사용이 필요로 될 수 있다.
본 발명의 다른 관점에서, 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체(Carrier)를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 약제학적 조성물은, 유효 성분으로서 본 발명의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하고, 또한 약제학적으로 허용가능한 담체 및 선택적으로 다른 치료 성분을 함유할 수 있다.
임의의 적절한 투여 경로가, 본 발명의 화합물의 유효 복용량을, 포유동물, 특히 인간에게 제공하기 위하여 적용될 수 있다. 치료적 용도에서, 상기 활성 화합물은 임의의 편리하고 적절하거나 또는 효과적인 경로에 의해 투여될 수 있다. 적절한 투여 경로는, 알려져 있고, 경구, 정맥, 직장, 비경구, 국소, 눈, 비강, 구강 및 폐(흡입에 의해)를 포함한다.
흡입에 의한 투여용으로 적절한 조성물은 알려져 있으며, 상기 조성물 내에서의 사용을 위해 알려진 담체 및/또는 희석제를 포함할 수 있다. 상기 조성물은 활성 화합물을 0.01-99 중량%로 함유할 수 있다. 바람직하게는, 단위(unit) 도즈는, 활성 화합물을 1 ㎍ 내지 10 mg의 양으로 포함한다.
가장 적절한 복용량 레벨은, 임의의 알려진 적절한 방법에 의해 결정될 수 있다. 그러나, 임의의 특정 환자를 위한 구체적인 용량은, 사용된 특정 화합물의 활성, 환자의 연령, 체중, 식습관(diet), 일반적 건강 및 성별, 투여 시간, 투여경로, 분비율, 임의의 다른 약물의 사용 및 치료될 질환의 중증도를 포함하는 다양한 인자에 의존할 것이다.
흡입에 의한 전달을 위해, 상기 활성 화합물은 미세입자(microparticle)의 형태가 바람직하다. 그것들은 분무-건조, 동결-건조 및 미세화(micronisation)를 포함한 다양한 기술에 의해 제조될 수 있다.
실시예를 통하여, 본 발명의 조성물은, 예를 들면 가압 정량 도즈 흡입기(PMDI)에서의 사용을 위한, 액체 분사제(propellant) 내 에어로졸로서 또는 네뷸라이져(nebuliser)로부터의 전달을 위한 현탁액으로서 제조될 수 있다. PMDI에서의 사용을 위해 적절한 분사제(propellant)는 알려져 있고, CFC-12, HFA-134a, HFA-227, HCFC-22(CCl2F2) 및 HFA-152(CH4F2 및 아이소뷰테인)를 포함한다.
바람직한 구현예에서, 조성물은, 건조분말흡입기(DPI)를 사용하여 전달하기 위한 건조 분말 형태이다. 많은 유형의 DPI가 알려져 있다.
투여에 의한 전달을 위한 미세입자는 전달 및 방출을 돕는 부형제와 함께 제형화 할 수 있다. 예를 들면, 건조분말 제제에서, 미세 입자는 DPI로부터 폐 내로의 흐름을 돕는 큰 담체 입자와 함께 제형화될 수 있다. 적절한 담체 입자는 알려져 있으며, 락토오스 입자를 포함한다; 그들은 90 ㎛ 보다 큰 질량 중앙 공기역학적 직경(mass median aerodynamic diameter)을 가질 수 있다.
에어로졸계 제제의 경우에, 바람직한 조성물은 다음과 같다:
본 발명의 화합물 24 mg/캐니스터(canister)
레시틴, NF Liq. Conc. 1.2 mg/캐니스터
트라이클로로플루오로메테인, NF 4.025 g/캐니스터
다이클로로다이플루오로메테인, NF 12.15 g/캐니스터
본 발명의 화합물은, 본 발명의 화합물이 유용한 질환 또는 증상(condition)의 치료/예방/억제 또는 개선에 사용되는 다른 약물과 조합하여 사용될 수 있다. 상기 다른 약물은, 이에 따라 본 발명의 화합물과 함께 동시에 또는 연속적으로, 통상 사용되는 양 및 경로에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물이 하나 이상의 다른 약물과 동시에 사용될 때, 본 발명의 화합물에 부가하여 상기 다른 약물을 함유하는 약제학적 조성물이 바람직하다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은, 본 발명의 화합물에 부가하여, 하나 이상의 다른 유효 성분을 또한 함유하는 것을 포함한다.
본 발명의 제(agent)는 흡입 형태로 투여될 수 있다. 에어로졸 생성은, 예를 들면, 압력-유도된 제트 분사기(atomizer) 또는 초음파 분사기를 사용하고, 바람직하게는, 예를 들면 흡입 캡슐 또는 다른 "건조 분말" 전달 시스템으로부터 미세화된(micronized) 활성 화합물의 분사제 없는 투여 또는 분사제 유도된 정량 에어로졸을 사용하여 수행될 수 있다.
상기 활성 화합물은 사용된 흡입시스템에 의존하여 기재된 바와 같이 용량화될 수 있다. 상기 활성 화합물에 부가하여, 투여 형태는, 예를 들면 분사제(예를 들면, 정량 에어로졸의 경우 Frigen), 표면-활성 물질, 유화제, 안정화제, 보존제, 감미제(flavorings), 충진제(예를 들면, 분말 흡입기의 경우 락토오스)와 같은 부형제, 또는 적절한 경우, 추가의 활성 화합물을 더 함유할 수 있다.
흡입의 목적을 위하여, 많은 수의 시스템이, 환자에게 적당한 흡입 기술을 사용하여, 최적의 입자 크기의 에어로졸이 생성되고 투여될 수 있도록 이용가능하다. 어댑터(스페이서, 익스팬더), 배(pear)-형상 용기(예를 들면, Nebulator®, Volumatic®), 및 퍼퍼(puffer) 스프레이를 내뿜는 자동장치(Autohaler®)의 사용에 부가하여, 정량 에어로졸을 위해, 특히 분말 흡입기의 경우, 많은 기술적 솔루션이 이용가능하다(예를 들면, Diskhaler®, Rotadisk®, Turbohaler® 또는 예를 들면, EP-A-0505321에 기재된 바와 같은 흡입기).
식 (I)의 화합물의 제조 과정
본 발명은 상기 정의된 바와 같은 식 (I)의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 사차염(quaternary salt)의 제조 방법을 추가적으로 제공한다. 본 발명의 화합물 (I)은 하기의 반응식 A에 나타낸 경로에 따라서 제조될 수 있다.
통상의 기술자는, 적당한 경우, 본 발명의 추가의 화합물의 제공에 대해 합성 경로를 적합하게 하기 위해 실험 내에 구체적으로 기재된 조건에 대해 적절한 변화를 도입할 수 있다. 상기 변화는 다른 화합물을 생성하기 위한 적당한 출발물질의 사용, 반응의 온도 및 용매에서의 변화, 유사의 화학적 역할을 가진 시약의 대체, 반응 조건 및 시약에 민감한 작용기의 보호/탈보호(protection/deprotection) 단계의 도입 또는 제거를 포함할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 화학적 스캐폴드(scaffold)의 추가의 기능화에 유래한 특정 합성 단계의 도입 또는 제거가 고려될 수 있고, 본 발명의 범위 내에 포함된다. 실시예 및 반응식에 기재되고 보고되며, 사용될 수 있는 공정들이, 본 발명의 화합물의 제조를 위해 이용할 수 있는 합성 방법의 범위를 제한하는 것으로 보여서는 안 된다.
출발 물질 또는 중간체로서 사용된 화합물들은, 상업적으로 이용 가능할 수 있고, 이들의 제조는 문헌 내에 구체적으로 기재될 수 있으며, 또는 알려진 방법에 따라 제조될 수 있다. 어떤 경우에는, 중간체 또는 출발 물질의 제조 방법 또한 실험에서 제공될 수 있다.
기재된 공정은, 본 발명의 임의의 바람직한 화합물을 얻도록, 알려진 임의의 적절한 변형을 통해 적당히 조절될 수 있기 때문에, 특히 유리하다. 상기 변형은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
상기의 모든 사항들로부터, 상기 기재된 임의의 기(group)가 그대로 또는 임의의 적절히 보호된 형태로 존재할 수 있다는 것은 명백하다.
특히, 중간체 및 화합물 내에 존재하고, 원하지 않는 부반응 및 부생성물을 생성할 수 있는 작용기는, 알킬화, 아실화, 커플링 또는 설포닐화가 일어나기 전에 적당히 보호될 필요가 있다. 마찬가지로, 상기 동일한 보호기들의 부차적인 탈보호가 상기 반응의 완료시 이어질 수 있다.
본 발명에서, 달리 나타내지 않는 한, 용어 "보호기"는 결합된 기의 기능을 보존하기 위해 적용된 보호기를 나타낸다. 전형적으로, 보호기는 아미노, 하이드록실 또는 카복실 기능을 보존하기 위해 사용된다. 적절한 보호기는, 이에 따라, 예를 들면, 벤질, 벤질옥시카보닐, t-뷰톡시카보닐, 알킬 또는 벤질 에스터 등을 포함할 수 있고, 이것은 잘 알려져 있다[일반적인 참조를 위해, T.W. Green; Protective Groups in Organic Synthesis (Wiley, N.Y. 1981) 참조].
마찬가지로, 예를 들면, 카보닐, 하이드록실 또는 아미노기를 포함하는 임의의 상기 기들의 선택적인 보호 및 탈보호는, 유기 합성 화학에서 흔히 적용되는 매우 잘 알려진 방법에 따라 수행될 수 있다.
상기 모든 사항들로부터, 본 발명의 적절한 화합물의 제조를 위해 이들의 임의의 변형을 포함하는 상기 공정들이, 경우에 따라, 특정의 필요에 상기 반응 조건이 적용(adapt)되도록, 예를 들면 적절한 응축제, 용매 및 보호기를 선택함에 의해, 편리하게 변형될 수 있음은 명백하다.
하기 반응식에서, 달리 나타내지 않는 한, 식 (I) 내지 (X)의 화합물에 대하여 A 및 X기는 이상에서 식 (I)의 화합물에 대하여 설명한 것과 동일한 의미를 가진다.
반응식 A
식 (I)의 화합물은 0℃ 내지 용매의 끓는점 사이의 적절한 온도에서, 다이클로로메테인과 같은 용매 내, 트라이에틸아민과 같은 염기의 존재 하에서 파라-나이트로페놀 클로로포메이트와의 반응에 의해, 식 (Ⅲ)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 이는 식 (I)의 화합물을 제공하도록, 0℃ 내지 용매의 끓는점 사이의 적절한 온도에서, 다이클로로메테인과 같은 용매 내, 식 X-NH2의 아민과 이어서 반응할 수 있는 식 (Ⅱ)의 활성화된 카바메이트를 제공한다.
식 (I)의 화합물은 또한, 0℃ 내지 용매의 끓는점 사이의 적절한 온도에서, 다이클로로메테인과 같은 적절한 용매 내, 식 X-NCO의 적절한 아이소사이아네이트(isocyanate) 또는 등가물과의 반응에 의해 식 (Ⅲ)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
식 (I)의 화합물이 사차 암모늄 모이어티(moiety)를 함유하는 경우, 그때에는 4차화(quaternisation) 단계가 또한 사용될 수 있다. 이는 주위 온도 내지 용매의 끓는점 사이의 적절한 온도에서, THF와 같은 용매 내, 메틸 벤젠설포네이트 또는 벤질 브로마이드와 같은 알킬화제(alkylating agent)와의 반응에 의해 수행될 수 있다.
식 (Ⅲ)의 화합물은 0℃ 내지 용매의 끓는점 사이의 적절한 온도에서, 아세톤과 같은 용매 내, 수용성 염산 용액과 같은 산을 사용하여 탈보호에 의해 식 (Ⅳ)의 화합물로부터 합성될 수 있다.
식 (Ⅳ)의 화합물은, 식 (Ⅵ)(여기서 M은 예를 들어 -Sn(n-Bu)3와 같은 기일 수 있음)의 적절한 파트너 조각과의 팔라듐 커플링(palladium coupling)에 의해 식 (Ⅴ)의 화합물로부터 합성될 수 있다. 상기 커플링은 주위 온도 내지 용매의 끓는점 사이의 적절한 온도에서, 1,4-다이옥산과 같은 적절한 용매 내, Pd(PPh3)4와 같은 촉매와 수행될 수 있다. M이 할라이드(halide), 예를 들어 브로마이드인 경우에는, 주위 온도 내지 용매의 끓는점 사이의 적절한 온도에서, 에탄올과 같은 적절한 용매 내, 포타슘 아세테이트 및 K2CO3의 존재 하에, 2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필바이페닐, (2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필-1,1'-바이페닐)팔라듐(II) 다이클로라이드 및 테트라하이드록시다이보론과 같은 적절한 시약이 사용될 수 있다.
식 (Ⅴ)의 화합물은 0℃ 내지 용매의 끓는점 사이의 적절한 온도에서, 아세토나이트릴과 같은 적절한 용매 내, N-브로모석신이미드와 같은 시약을 사용하여 브롬화(bromination)에 의해 식 (Ⅶ)의 화합물로부터 합성될 수 있다.
식 (Ⅶ)의 화합물은 0℃ 내지 용매의 끓는점 사이의 적절한 온도에서, 다이클로로메테인과 같은 적절한 용매 내, 메르바인 시약(Meerwein's reagent)(Et3O+BF4 -)과 같은 시약을 사용하여 에틸화에 의해 식 (Ⅷ)의 화합물로부터 합성될 수 있다.
식 (Ⅷ)의 화합물은 0℃ 내지 용매의 끓는점 사이의 적절한 온도에서, 테트라하이드로퓨란/아세토나이트릴과 같은 적절한 용매 내, 수소화나트륨과 같은 강염기를 사용하여 식 (Ⅸ)의 화합물로부터 합성될 수 있다.
식 (Ⅸ)의 화합물은 0℃ 내지 용매의 끓는점 사이의 적절한 온도에서, 아세토나이트릴과 같은 적절한 용매 내, 프로파길아민(propargylamine)과 같은 아민과의 반응에 의해 식 (Ⅹ)의 화합물로부터 합성될 수 있다.
일반적인 실험의 상세
반응들은, 특정하지 않는 한, 불활성 분위기 하에서 수행되지 않고, 모든 용매 및 상업적 시약은 받은 그대로 사용되었다.
크로마토그래피에 의한 정제는, CombiFlash® Companion 정제 시스템 또는 Biotage SP1 정제 시스템을 사용하는 정제를 나타낸다. 생성물이 Isolute® SPE Si II 카트리지를 사용하여 정제되는 경우, 'Isolute SPE Si 카트리지'는 50 ㎛의 평균 크기와 공칭(nominal) 60Å 공극률(porosity)을 가지는 불규칙한 입자와 함께 결합되지 않은(unbonded) 활성 실리카를 함유하는 미리 충전된(prepacked) 폴리프로필렌 컬럼을 나타낸다. (TLC 및/또는 LCMS 분석에 의해 확인된) 요구된 생성물을 함유하는 분획(fraction)을 모으고, 진공에서 농축시켰다. 모아진 (TLC 및/또는 LCMS 분석에 의해 확인된) 요구된 생성물을 함유하는 분획을 정제(MDAP에 의한 정제)하기 위해 HPLC를 이용한 경우, 대부분의 유기 분획을 증발에 의해 제거하고, 남아있는 수용성 분획을 동결 건조하여, 최종 생성물을 얻었다. 대안적으로, 모은 생성물 분획은 감압 하에 증발건조시켰다. 박층 크로마토그래피(TLC)가 사용된 경우, 이것은 플레이트를 사용하는 실리카겔 TLC, 전형적으로 형광 지시약(254 nm)을 가진 알루미늄 호일 플레이트 상의 3 x 6 cm 실리카겔을 나타낸다(예를 들면, Fluka 60778). 마이크로파 실험은 단일 모드 공명기(resonator) 및 동적 필드 튜닝(dynamic field tuning)을 사용하는 Biotage Initiator 60™을 사용하여 수행되었다. 40-250℃의 온도가 달성될 수 있고, 30 bar까지의 압력에 이를 수 있다.
NMR 스펙트럼은, 400 MHz에서 작동하는 5 mm 역검출(inverse detection) 삼중(triple) 공명 프로브를 가지는 Varian Unity Inova 400 분광기 상에서, 또는 400 MHz에서 작동하는 5 mm 역검출 삼중 공명 TXI 프로브를 가지는 Bruker Avance DRX 400 분광기 상에서, 또는 300 MHz에서 작동하는 표준 5 mm 듀얼 주파수 프로브를 가지는 Bruker Avance DPX 300 분광기 상에서 얻어졌다. 시프트(Shift)는 테트라메틸실란에 관하여 ppm으로 주어진다.
화합물 명은 ACD/Name 2012 또는 AutoNom을 사용하여 생성되었다.
분석적인 LC-MS 조건
LC-MS 방법 1
C18 역상 컬럼(30 x 4.6 mm Phenomenex Luna 3 ㎛ 입자 크기)과 함께 Waters ZQ 4극자(quadrupole) 질량 분석기, A:물+0.1% 폼산; B:MeCN+0.1% 폼산으로 용리. 기울기:
검출 - MS, UV(인라인(in-line) HP1100 PDA 검출기와 함께 ESI 소스로 200 ㎕/분 스플릿(split))
MS 이온화 방법 - 전기분무(양이온 및 음이온)
LC-MS 방법 2
C18 역상 컬럼(30 x 4.6 mm Phenomenex Luna 3 ㎛ 입자 크기)과 함께 Waters Micromass ZMD 4극자 질량 분석기, A:물+0.1% 폼산; B:MeCN+0.1% 폼산으로 용리. 기울기:
검출 - MS, ELS, UV(인라인 UV 검출기와 함께 MS로 200 ㎕ 스플릿)
MS 이온화 방법 - 전기분무(양이온 및 음이온)
LC-MS 방법 3
40℃에서 유지된, C18 역상 컬럼(1.7 ㎛ 입자 크기를 가진 100 x 2.1 mm Acquity BEH)과 함께 Waters Micromass ZQ2000 질량 분석기, A:물+0.1% 폼산; B:MeCN+0.1% 폼산으로 용리. 대안적으로, 특정되는 경우, C18 역상(100 x 2.1 mm Acquity UPLC BEH Shield 1.7 ㎛ 입자 크기)컬럼이 사용되었다.
기울기:
검출 - MS, UV PDA
MS 이온화 방법 - 전기분무(양/음이온).
LC-MS 방법 U1
Acquity UPLC BEH C18 역상 컬럼(50℃에서 1.7 ㎛ 입자 크기, 50 x 2.1mm)과 함께 Acquity H-Class (quaternary pump/PDA 검출기) plus QDa 질량 분석기, A:물+0.1% 폼산; B:MeCN+0.1% 폼산으로 용리.
기울기:
검출 - MS, UV
MS 이온화 방법 - 전기분무(양이온 및 음이온).
LC-MS 방법 U2
Acquity UPLC BEH C18 역상 컬럼(40℃에서 1.7 ㎛ 입자 크기, 50 x 2.1mm)과 함께 Acquity H-Class (quaternary pump/PDA 검출기) plus QDa 질량 분석기, A:물+0.1% 폼산; B:MeCN+0.1% 폼산으로 용리.
기울기:
검출 - MS, UV
MS 이온화 방법 - 전기분무(양이온 및 음이온)
LC-MS 방법 7
Phenomenex Luna C18(2) 3μ, 30 x 4.6mm 컬럼과 함께 HP1100 (quaternary pump/PDA 검출기) plus ZQ 질량 분석기, A:물+0.1% 폼산; B:MeCN+0.1% 폼산으로 용리.
기울기:
검출 - MS, UV
MS 이온화 방법 - 전기분무(양이온 및 음이온)
실험 영역에서 사용된 약어:
DCM 다이클로로메테인
DIPEA 다이-아이소프로필에틸아민
DMF N,N-다이메틸폼아마이드
DMSO 다이메틸설폭사이드
Et2O 다이에틸 에터
EtOAc 에틸 아세테이트
h 시간
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
IMS 산업용 메틸화 스피리트(Industrial methylated spirits)
LC-MS 액체 크로마토그래피-질량 분석기
MeCN 아세토나이트릴
MDAP 질량 통제 자동화 정제(Mass Directed Automatic Purification)
Min 분
NBS N-브로모석신이미드
Rt 체류 시간(Retention time)
RT 실온
THF 테트라하이드로퓨란
이어지는 방법에서, 출발 물질의 일부는 "중간체" 또는 "실시예" 번호를 통해 확인된다. 상기 출발 물질은 반드시 참고된 배치(batch)로부터 제조할 필요는 없다.
참조가 "유사한(similar)" 또는 "유사의(analogous)" 방법의 사용으로 만들어질 때, 상기 방법은 사소한 변화, 예를 들면 반응 온도, 시약/용매 양, 반응 시간, 워크업(work-up) 조건 또는 크로마토그래피 정제 조건을 포함할 수 있다.
본 발명은 이제 하기의 실시예에 의해 추가로 기술될 것이다.
중간체 A
4-(5-{5-
메틸
-2-옥소-1-[3-(
트라이플루오로메틸
)페닐]-2,3-
다이하이드로
-1H-이미다졸-4-일}-1H-피라졸-1-일)벤조나이트릴
중간체 A1
1-
프로프
-2-아인-1-일-3-[3-(
트라이플루오로메틸
)페닐]
우레아
MeCN (30 mL) 내 프로파길 아민 (4.41 g, 5.13 mL, 80 mmol)의 용액을 질소 분위기 하에 MeCN (60 mL) 내 3-(트라이플루오로메틸)페닐 아이소사이아네이트 (15.0g, 12.12 mL, 80 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT 냉각조(cooling bath)로 냉각시키고, 첨가 속도는 내부 온도가 35℃를 초과하지 않도록 하였다. 1.5시간 후 상기 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. EtOAc (10 ml)를 잔류물에 첨가하고, 상기 혼합물을 2분 동안 초음파 처리하였다. 생성된 슬러리를 사이클로헥세인 (40 ml)으로 희석시켰다. 상기 혼합물을 10분 동안 교반하고, 고체를 여과에 의해 회수하였다. 모액(mother liquor)을 진공 하에 농축하고, 잔류물을 EtOAc (10 mL) 내에 용해시켰다. 사이클로헥세인 (90 ml)으로 희석하여 두 번째 생성물의 배치를 침전시키고 이를 여과에 의해 회수하였다. 두 배치를 에틸 아세테이트 용액으로서 결합시키고, 진공 하에 농축시켜 엷은 황갈색(fawn)의 고체로서 표제 화합물을 얻었다(16.65 g).
LCMS (방법 2): Rt =3.22 분, m/z 243 [M+H]+
중간체 A2
5-
메틸
-1-[3-(
트라이플루오로메틸
)페닐]-1,3-
다이하이드로
-2H-이미다졸-2-온
THF (60 mL) 및 아세토나이트릴 (120 mL) 내 1-프로프-2-아인-1-일-3-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]우레아 (중간체 A1) (11.2 g, 46 mmol)의 용액을, 질소 분위기 하에 내부 온도가 30℃ 아래로 유지되고 가스 발생이 지나치게 격렬하지 않은 속도로, THF (60 mL) 내 수소화나트륨(미네랄 오일 내 60% 분산)(4.62 g, 115 mmol)의 교반 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 2.5시간 동안 교반하고, 두꺼운 침전물이 1시간 이내에 형성되었다. 상기 반응 혼합물을 물 (15 mL)로 주의하며 켄치(quench)하고, 생성된 용액을 1 M 염산 (150 mL, 150 mmol)으로 처리하였다. 상기 혼합물을 4시간 동안 교반하고 이어서 15시간 동안 정치하도록 두었다. 포화 식염수 (150 mL)를 첨가하고 상을 분배하였다. 수용상을 EtOAc (100 mL)로 추출하였다. 결합된 유기상을 포화 식염수 (100 mL)로 세척하고, 건조시키고(황산 나트륨), 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (33 mL)로 분쇄(triturate)하였다. 생성된 고체를 DCM 내에 넣고 여과하였다. 여과액(filtrate)을 진공 하에 농축시켜 엷은 황갈색의 고체로서 표제 화합물 (10.0 g)을 얻었다.
LCMS (방법 1): Rt =2.63 분, m/z 243 [M+H]+
중간체 A3
2-에톡시-5-메틸-1-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸
DCM (62 mL) 내 트라이에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 (9.0 g, 47 mmol)의 용액을 질소 분위기 하에 DCM (124 mL) 내 5-메틸-1-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-1,3-다이하이드로-2H-이미다졸-2-온 (중간체 A2, 9.0 g, 37 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 상기 용액을 RT에서 2.5시간 동안 교반하고 나서, 물 (50 mL) 이어서 1 M 수산화나트륨 (50 mL)으로 처리하였다. 상을 분배하였다. 수용상을 DCM (2 x 50 mL)으로 세척하였다. 결합된 유기상을 건조시켰다(황산 나트륨). 조 생성물(crude product)의 용액을 2x50 g 플래시 SCX 2 카트리지를 통해 여과하였다. 각각의 카트리지를 DCM (100 mL) 내 10% 메탄올로 린스하고(rinse) 이어서 생성물 분획을 2M 메탄올화(methanolic) 암모니아 용액 (100 mL)으로 용리하였다. 메탄올화 암모니아로 회수된 분획을 결합하고 진공 하에 농축시켜 갈색 고체로서 표제 화합물 (7.92 g)을 얻었다.
LCMS (방법 1): Rt =2.41 분, m/z 271 [M+H]+
중간체 A4
4-브로모-2-에톡시-5-메틸-1-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸
MeCN (60 mL) 내 NBS (5.16 g, 29 mmol)의 용액을, MeCN (115 mL) 내 2-에톡시-5-메틸-1-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸 (중간체 A3, 7.92 g, 29 mmol)의 교반 용액에, 상기 혼합물의 내부 온도가 25℃를 넘지 않는 속도로 첨가하였다(RT 냉각조가 사용됨). 0.5시간 후, 상기 혼합물을 물 (50 mL) 및 포화 탄산 나트륨 (aq) (50 mL)로 희석하였다. 에틸 아세테이트 (50 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 격렬히 교반하고 이어서 상들을 분리하였다. 유기상을 포화 식염수 (50 mL)로 세척하고, 건조시키고(황산 나트륨), 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 다이클로로메테인 내에 넣고 25 g Si II SPE 카트리지를 통해 여과하였다. 상기 카트리지를 DCM 및 DCM 내 10% EtOAc로 세척하였다. 여과액을 진공 하에 농축시켜 오프 화이트색(off-white) 고체로서 표제 화합물을 얻었다(8.93 g).
LCMS (방법 1): Rt =3.86 분, m/z 349 [M(79Br) +H]+
중간체 A5
4-(5-{2-
에톡시
-5-
메틸
-1-[3-(
트라이플루오로메틸
)페닐]-1H-이미다졸-4-일}-1H-피라졸-1-일)벤조나이트릴
1,4-다이옥산 (45 mL) 내 4-브로모-2-에톡시-5-메틸-1-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸 (중간체 A4, 3.14 g, 9 mmol) 및 4-(5-트라이뷰틸스탄닐-피라졸-1-일)-벤조나이트릴 (WO2014009425A1) (6.19 g, 13.5 mmol)의 용액을, 5분 동안 상기 용액을 통해 아르곤을 버블링 함으로써 탈기하였다. 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) (0.52 g, 0.45 mmol)을 첨가하고, 추가의 탈기 과정 후 상기 혼합물을 아르곤 분위기 하에 17시간 동안 94℃에서 가열하였다. 상기 혼합물을 RT로 냉각시키고, 50 g 플래시 SCX 2 카트리지를 통해 여과하였다. 상기 카트리지를 DCM, DCM 내 10% 메탄올 이어서 메탄올 내 2M 암모니아 및 DCM의 1:1 혼합물로 용리하였다. 적절한 분획을 진공 하에 농축하여 조 생성물을 얻었다. 이를 사이클로헥세인과 함께 분쇄하고 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 얻었다(3.01 g).
LCMS (방법 1): Rt =3.84 분, m/z 438 [M+H]+
4-(5-{5-
메틸
-2-옥소-1-[3-(
트라이플루오로메틸
)페닐]-2,3-
다이하이드로
-1H-이미다졸-4-일}-1H-피라졸-1-일)벤조나이트릴 (중간체 A)
아세톤 (10 mL) 및 1M 염산 (1.6 mL) 내 4-(5-{2-에톡시-5-메틸-1-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-4-일}-1H-피라졸-1-일)벤조나이트릴 (0.71 g, 1.6 mmol)의 현탁액을 14시간 동안 60℃에서 가열하였다. 상기 혼합물을 냉각시키고, 아세톤 (50 mL)으로 희석하고, 5 g 플래시 NH2 컬럼을 통해 여과하였다. 여과액을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 두 번 아세토나이트릴에 넣고 재농축하였다. 상기 잔류물을 아세톤 (10 mL)과 함께 분쇄하고 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 얻었다(0.45 g).
LCMS (방법 3): Rt=4.32 분, m/z 410.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.27 (1H, br s), 7.78 (1H, d J=1.8 Hz), 7.73-7.63 (4H, m), 7.60-7.56 (3H, m), 7.49 (1H, dJ=7.5 Hz), 6.56 (1H, d J=1.8 Hz), 1.84 (3H, S).
중간체 B
(S)-1-(3-
다이메틸아미노메틸
-[1,2,
4]옥사다이아졸
-5-일)-에틸아민
TFA
염
중간체 B1
[(S)-1-(3-
다이메틸아미노메틸
-[1,2,
4]옥사다이아졸
-5-일)-에틸]-
카밤산
tert-뷰틸 에스터
2-(다이메틸아미노)-N-하이드록시에탄이미드아마이드 (500 mg, 4.27 mmol) 및 Boc-알라닌 (890 mg, 4.70 mmol)의 용액을 N,N-다이아이소프로필에틸아민 (1.1g, 8.54 mmol)과 다이클로로메테인 (20 mL) 내에 형성하였다. HATU (1.95 g, 5.12 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 그리고 1시간 동안 환류에서 가열하였다. 상기 혼합물을 RT로 냉각시키고, 그러고 나서 DCM 및 포화 수용성 탄산수소나트륨 사이에 분배하였다. 유기상을 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 이어서 증발시켰다. 그러고 나서 이 물질을 다이옥산 (10mL) 내에 용해시키고, 4시간 동안 환류에서 가열하였다. 그러고 나서 상기 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 10% 수용성 탄산 칼륨, 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 이어서 증발시켰다. DCM 내 0-10% (MeOH 내 2N NH3)의 기울기로 용리하는 플래시 컬럼 크로마토그래피 (40g Si cartridge)에 의한 정제로 백색 고체로서 중간체 B1을 얻었다(230 mg, 20%).
LCMS (방법 U1): Rt=0.70 분, m/z 271.2 [M+H]+
(S)-1-(3-
다이메틸아미노메틸
-[1,2,
4]옥사다이아졸
-5-일)-에틸아민
TFA
염
중간체 B1 (230 mg, 0.85 mmol)을 DCM (6 mL) 내에 용해시켰다. 트라이플루오로아세트산 (2 mL)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 증발시켜 ~4eq의 TFA를 함유하는 중간체 B를 얻었다(320mg, 60%).
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 9.01 (3H, br s), 5.05-4.96 (1H, m), 4.68 (2H, s), 2.90 (6H, s), 1.64 (3H, d, J=7.0).
중간체 C
(S)-1-(5-
다이메틸아미노메틸
-[1,3,
4]옥사다이아졸
-2-일)-에틸아민
TFA
염
중간체 C1
{(S)-2-[N'-(2-
다이메틸아미노
-아세틸)-
하이드라지노
]-1-
메틸
-2-옥소-에틸}-카밤산
tert
-
뷰틸
에스터
Boc-알라닌 (1 g, 5.3 mmol)의 용액을 DCM (40 mL) 내에 형성하였다. EDC 하이드로클로라이드 (1.02 g, 5.3 mmol)에 이어 1-하이드록시벤조트라이아졸 하이드레이트 (716 mg, 5.3 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반하였다. N,N-다이아이소프로필에틸아민 (1.85 mL, 10.6 mmol)을 첨가하여 노란색 용액을 얻었다. 지라드 시약 D(Girard's Reagent D) (1.1 g, 5.8 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 24시간 동안 교반하였다.
상기 혼합물을 DCM 및 포화 수용성 탄산수소나트륨 사이에 분배하였다. 유기상을 상 분리 카트리지를 이용하여 단리하고 증발시켰다. DCM 내 0-10% (MeOH 내 2N NH3)의 기울기로 용리하는 플래시 컬럼 크로마토그래피 (40g Si 카트리지)에 의한 정제로 무색의 검(gum)으로서 중간체 C1을 얻었다(870 mg, 57%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.63 (1H, br s), 5.00-4.89 (1H, m), 4.34-4.22 (1H, m), 3.08 (2H, s), 2.34 (6H, s), 1.46 (9H, s), 1.41 (3H, d, J=7.1 Hz).
중간체 C2
[(S)-1-(5-
다이메틸아미노메틸
-[1,3,
4]옥사다이아졸
-2-일)-에틸]-
카밤산
tert-뷰틸 에스터
중간체 C1 (288mg, 1 mmol)의 용액을 DCM (10 mL) 내에 형성하였다. 부르게스 시약(Burgess Reagent) (357 mg, 1.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 물 및 DCM 사이에 분배하였다. 유기상을 상 분리 카트리지를 이용하여 단리하고 증발시켰다. DCM 내 0-10% (MeOH 내 2N NH3)의 기울기로 용리하는 플래시 컬럼 크로마토그래피 (12g Si 카트리지)에 의한 정제로 무색 오일로서 중간체 C2를 얻었다(260 mg, 96%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.09 (2H, br s), 3.75 (2H, s), 2.35 (6H, s), 1.59 (3H, m, 물 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 1.45 (9H, s).
(S)-1-(5-
다이메틸아미노메틸
-[1,3,
4]옥사다이아졸
-2-일)-에틸아민
TFA
염
중간체 C2 (230 mg, 0.85 mmol)를 DCM (6 mL) 내에 용해시켰다. 트라이플루오로아세트산 (2 mL)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 2.5시간 동안 교반하였다. 증발시켜 ~3eq의 TFA를 함유하는 중간체 C를 얻었다(530mg, quant).
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8.93 (3H, br s), 4.95-4.86 (1H, m), 4.77 (2H, s), 2.90 (6H, s), 1.61 (3H, d, J=7.0).
중간체 D
(S)-1-(5-
다이메틸아미노메틸
-
옥사졸
-2-일)-에틸아민
TFA
염
중간체 D1
((S)-1-
프로프
-2-
아인일카바모일
-에틸)-
카밤산
tert
-
뷰틸
에스터
Boc-알라닌 (1 g, 5.3 mmol)의 용액을 DCM (40 mL) 내에 형성하였다. EDC 하이드로클로라이드 (1.02 g, 5.3 mmol)에 이어 1-하이드록시벤조트라이아졸 하이드레이트 (716 mg, 5.3 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 프로파길 아민 (407 ㎕, 6.4 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 주위 온도에서 27시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 DCM 및 물 사이에 분배하였다. 유기상을 상 분리 카트리지를 이용하여 단리하고, 증발시켰다. DCM 내 0-100% EtOAc의 기울기로 용리하는 플래시 컬럼 크로마토그래피 (40g Si 카트리지)에 의한 정제로 백색 고체로서 중간체 D1을 얻었다(1.04 g, 87%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.39 (1H, br s), 4.89 (1H, br s), 4.19-4.09 (1H, m), 4.09-4.00 (2H, m), 2.22 (1H, t, J=2.5Hz), 1.45 (9H, s), 1.36 (3H, d, J=7.1Hz).
중간체 D2
[(S)-1-(5-
브로모메틸
-
옥사졸
-2-일)-에틸]-
카밤산
tert
-
뷰틸
에스터
중간체 D1 (500 mg, 2.21 mmol)의 용액을 클로로폼 (10mL) 내에 형성하였다. 염화금(Ⅲ)(Gold (Ⅲ) chloride) (7 mg, 0.022 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 주위 온도에서 교반한 후 0℃로 냉각하였다. 2,6-루타딘 (260 mg, 2.43 mmol)에 이어 클로로폼 (2mL) 내 브로민 (350mg, 2.21 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 밤새 RT로 가온하였다.
상기 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 수용성 싸이오황산 나트륨 용액, 포화 수용성 탄산수소나트륨 용액, 식염수로 세척하고, 이어서 MgSO4 상에서 건조시켰다. 사이클로헥세인 내 0-100% EtOAc의 기울기로 용리하는 플래시 컬럼 크로마토그래피 (24g Si 카트리지)에 의한 정제로 무색 오일로서 중간체 D2를 얻었다(320 mg, 47%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.99 (1H, s), 5.10 (1H, br s), 4.95 (1H, br s), 4.46 (2H, s), 1.54 (3H, d, 물에 의해 부분적으로 가려짐), 1.45 (9H, s).
중간체 D3
[(S)-1-(5-
다이메틸아미노메틸
-
옥사졸
-2-일)-에틸]-
카밤산
tert
-
뷰틸
에스터
중간체 D2 (320 mg, 1.04 mmol)를 THF 내 2N NH3의 용액 내에 용해시키고, 1시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 혼합물을 셀라이트(celite)를 통해 여과하여 백색 침전물을 제거하고, 여과액을 증발시켰다. 사이클로헥세인 내 0-100% EtOAc의 기울기로 용리하는 플래시 컬럼 크로마토그래피 (12g Si 카트리지)에 의한 정제로 노란색 오일로서 중간체 D3을 얻었다(200 mg, 73%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.85 (1H, s), 5.17 (1H, br s), 4.93 (1H, br s), 3.50 (2H, s), 2.27 (6H, s), 1.52 (3H, d, J=6.9Hz), 1.44 (9H, s).
(S)-1-(5-
다이메틸아미노메틸
-
옥사졸
-2-일)-에틸아민
TFA
염
중간체 D3 (200 mg, 0.76 mmol)을 DCM (6 mL) 내에 용해시켰다. 트라이플루오로아세트산 (2 mL)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 증발시켜 ~4eq의 TFA를 함유하는 중간체 D를 얻었다(490 mg, quant).
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8.75 (3H, br s), 7.46 (1H, s), 4.71 (1H, br s), 4.50 (2H, s), 2.79 (6H, s), 1.56 (3H, d, J=6.9Hz).
중간체 E
(S)-1-(5-
다이메틸아미노메틸
-
옥사졸
-2-일)-2-
메틸
-
프로필아민
TFA
염
중간체 E는 중간체 D에 관한 것과 유사한 과정을 이용하여 Boc-발린으로부터 합성되었다.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8.77 (3H, br s), 7.49 (1H, s), 4.52 (2H, s), 4.46, (1H, s), 2.78 (6H, s), 2.31-2.16 (1H, m), 1.01 (3H, d, J=6.8Hz), 0.87 (3H, d, J=6.8Hz).
중간체 F
(S)-1-(5-
다이메틸아미노메틸
-
옥사졸
-2-일)-
프로필아민
TFA
염
중간체 F는 중간체 D에 관한 것과 유사한 과정을 이용하여 Boc-(S)-2-아미노-뷰티르산으로부터 합성되었다.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8.77 (3H, br s), 7.48 (1H, s), 4.55 (1H, br s), 4.51, (2H, s), 2.79 (6H, s), 2.02-1.90 (2H, m), 0.91 (3H, t, J=7.4Hz).
중간체 G
1-(5-
다이메틸아미노메틸
-
옥사졸
-2-일)-
사이클로프로필아민
TFA
염
중간체 G는 중간체 D에 관한 것과 유사한 과정을 이용하여 Boc-1-아미노-사이클로프로페인카복실산으로부터 합성되었다.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 9.20 (3H, br s), 7.43 (1H, s), 4.46 (2H, s), 2.77 (6H, s), 1.53 (4H, br s).
중간체 H
1-(5-
다이메틸아미노메틸
-
옥사졸
-2-일)-1-
메틸
-에틸아민
TFA
염
중간체 H는 중간체 D에 관한 것과 유사한 과정을 이용하여 Boc-2-아미노-2-메틸-프로피온산으로부터 합성되었다.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8.88 (3H, br s), 7.47 (1H, s), 4.51 (2H, s), 2.79 (6H, s), 1.66 (6H, s).
중간체 I
±1-(4-
다이메틸아미노메틸
-
싸이아졸
-2-일)-에틸아민
중간체 I1
1-(4-
다이메틸아미노메틸
-
싸이아졸
-2-일)-
에탄온
온도를 -60℃ 아래로 유지하면서 n-뷰틸리튬 (헥세인 내 1.6 M, 4.75 mL, 7.6 mmol)을 5분에 걸쳐 첨가하면서, -78℃에서 THF (35 ml) 내에서 다이메틸-싸이아졸-4-일메틸-아민 (US20150166548) (0.78 g, 5.5 mmol)을 교반하였다. 추가 15분 후, N-메톡시-N-메틸아세트아마이드 (1.13 g, 11 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 서서히 0℃로 가온하고, 이어서 물 (15 mL) 및 포화 식염수 (15 mL)로 희석시켰다. 상을 분리하고, 수용상을 DCM (15 mL)으로 추출하였다. 결합된 유기물을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. 잔류물을 DCM 내 0% 내지 10% MeOH로 용리하는 10g 실리카 컬럼 상에서 크로마토그래피하였다. 그러고 나서 얻어진 물질을, DCM 내에 로딩하고 DCM 내 20% MeOH로 세척한 후 DCM 내 20%의 2M 메탄올화 암모니아로 용리하는, SCX-2로 추가로 정제하여 황갈색 오일로서 1-(4-다이메틸아미노메틸-싸이아졸-2-일)-에탄온을 얻었다(710 mg, 70%).
LCMS (방법 U2) Rt = 0.21 분, m/z = 185.1 [M+H]+.
중간체 I2
±1-(4-
다이메틸아미노메틸
-
싸이아졸
-2-일)-에탄올
MeOH (12 mL) 내 1-(4-다이메틸아미노메틸-싸이아졸-2-일)-에탄온 (불순물이 섞인, 800 mg, ca. 3.7 mmol)을 얼음 조(ice bath)에서 교반하고, 수소화붕소 나트륨 (168 mg, 4.44 mmol)으로 처리하였다. 가스 방출이 중단될 때, 천천히 RT로 가온하였다. 추가 16시간 후, 혼합물을 물 (30 mL)로 희석시키고, DCM (3 x 25 mL)으로 추출하였다. 수용상을 NaCl로 처리하고 DCM (2 x 25 mL)으로 추출하였다. 결합된 유기물을 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켜, 갈색 오일로서 표제 화합물을 얻었다(0.58 g, 84%).
LCMS (방법 U2) Rt = 0.19 분, m/z = 187 [M+H]+.
중간체 I3
± [2-(1-
아자이도
-에틸)-
싸이아졸
-4-
일메틸
]-
다이메틸
-
아민
톨루엔 (3.1 mL) 내 ±1-(4-다이메틸아미노메틸-싸이아졸-2-일)-에탄올 (0.58 g, 3.1 mmol)을 다이페닐포스포릴 아자이드 (1.023 g, 3.72 mmol) 및 DBU (487 mg, 3.2 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 3일 동안 RT에서 교반하고 이어서 65시간 동안 정치(stand)하도록 두었다. 그러고 나서 이를 2시간 동안 60℃에서 가열하였다. 상기 혼합물을 냉각시키고, DCM (20 mL)으로 희석시켰다. 상기 혼합물을 포화 Na2CO3 용액으로 세척하고, 수용상을 추가의 DCM (20 mL)으로 추출하였다. 결합된 유기상을 건조시키고(Na2SO4), 10g 실리카 컬럼 상에 로딩하고, DCM에 이어 DCM 내 5%, 10% 및 15% MeOH로 용리하였다. 생성물을 5 g 및 2 g 컬럼 상에서 재-크로마토그래피하여, 갈색 오일로서 표제 화합물 (250 mg, 33%)을 얻었다.
LCMS (방법 U2) Rt = 0.79 분, m/z = 212.1 [M+H]+.
±1-(4-
다이메틸아미노메틸
-
싸이아졸
-2-일)-에틸아민
THF (5 mL) 및 물 (0.5 mL) 내 ± [2-(1-아자이도-에틸)-싸이아졸-4-일메틸]-다이메틸-아민 (250 mg, 1 mmol)을 트라이페닐포스핀 (500 mg, 1.9 mmol)으로 처리하고, 17시간 동안 56℃에서 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, DCM 내 20% MeOH로 세척하고, DCM 내 20% 2M 메탄올화 암모니아로 용리하는 2g SCX-2 카트리지를 통해 여과하여, 노란색 오일로서 표제 화합물 (139 mg, ca. 70%)을 얻었다.
LCMS (방법 U2) Rt = 0.22 분, m/z = 186.1 [M+H]+.
하기 화합물들은 중간체 D1 및 중간체 D에 관하여 설명된 것과 유사한 과정을 사용하여 출발 물질로부터 제조되었다.
실시예
1
5-[2-(4-
사이아노
-페닐)-2H-
피라졸
-3-일]-4-
메틸
-2-옥소-3-(3-
트라이플루오로메틸
-페닐)-2,3-다이하이드로-이미다졸-1-카복실산
트랜스
-(4-
다이메틸아미노메틸
-사이클로헥실)-아마이드
4-{5-[5-메틸-2-옥소-1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3-다이하이드로-1H-이미다졸-4-일]-피라졸-1-일}-벤조나이트릴 (중간체 A, 500 mg, 1.22 mmol) 및 다이클로로메테인 (15 mL)의 교반 혼합물을 4-나이트로페닐 클로로포메이트 (470 mg, 2.33 mmol)로 처리하였다. 트라이에틸아민 (726 mg, 1.0 mL, 7.12 mmol)을 생성된 용액에 첨가하고, 30분 동안 교반을 계속하였다. 상기 용액을 트랜스-4-다이메틸아미노메틸-사이클로헥실아민 트라이플루오로아세테이트 염 (1.55 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고 이어서 DCM (15 mL)으로 희석시켰다. 물 (25 mL) 및 포화 탄산 나트륨 용액 (5mL)을 첨가하였다. 상을 분배하였다. 수용상은 DCM (2x30 mL)으로 세척하였다. 결합된 유기상은 건조시키고(황산 나트륨), 진공 하에 농축시켰다. 잔류물은, DCM이 로딩되고, 4:1 DCM: 메탄올로 세척하고, 4:1 DCM: 2M 메탄올화 암모니아로 용리하는 10 g SCX-2 컬럼을 이용하여 부분 정제하였다. 적절한 분획을 농축시켜 조(crude) 생성물을 얻었다. 이것을 4:1 DCM: 메탄올로 세척하는 2x5g 플래시 NH2 카트리지를 통해 여과하고, 이어서 DCM, 50:1, 9:1 그리고 4:1 DCM: 메탄올로 용리하는 5g SiII 카트리지 상에서 플래시 크로마토그래피하여 추가 정제하였다. 적절한 분획을 농축시켜 표제 화합물을 얻었다(425mg, 0.7 mmol, 59%).
LCMS (방법 3): Rt =3.76 분, m/z 592 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8.18 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.02 (1H, s), 7.95-7.76 (6H, m), 7.69-7.61 (2H, m), 6.63 (1H, d, J = 1.7 Hz), 3.20-3.08 (1H, m), 2.06 (6H, s), 1.94 (2H, d, J = 7.2 Hz), 1.89 (3H, s), 1.75-1.61 (3H, m), 1.47-1.37 (1H, m), 1.37-1.24 (1H, m), 1.16-1.03 (1H, m), 0.99-0.71 (3H, m).
이하의 화합물들은 실시예 1에서 사용된 것과 유사한 과정에 의해 제조되었다. 하기 표에서, NMR 스펙트럼에서 로타머릭 신호(rotameric signal)가 확인된 경우, 이들은 *로 표시하였다.
실시예
29
(
트랜스
-4-{[5-[2-(4-
사이아노
-페닐)-2H-
피라졸
-3-일]-4-
메틸
-2-옥소-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3-다이하이드로-이미다졸-1-카보닐]-아미노}-사이클로헥실메틸)-트라이메틸-암모늄 벤젠
설포네이트
THF (0.25 mL) 내 실시예 1 (120 mg, 0.2 mmol)의 용액을 메틸 벤젠설포네이트 (38 mg, 30 uL, 0.22mmol)로 처리하였다. 혼합물을 주위 온도에서 3일 동안 교반하였다. 생성된 백색 덩어리(mass)를 다이에틸 에터 (4 mL)로 희석하고, 30분 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 회수하고, 아세토나이트릴/물로부터 동결건조하여 표제 화합물을 얻었다(150 mg, 0.19 mmol, 95%).
LCMS (방법 3): Rt = 3.90 분, m/z 606.4 [M]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.32 (1H, d, J=7.4 Hz), 7.87-7.82 (2H, m), 7.81 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.78-7.74 (1H, m), 7.74-7.67 (3H, m), 7.63 (1H, m), 7.61-7.56 (2H, m), 7.54 (1H, dm, J=7.8 Hz), 7.37-7.29 (3H, m), 6.55 (1H, d, J=1.8 Hz), 3.39-3.20 (3H, m), 3.30 (9H, s), 1.95-1.69 (5H, m), 1.89 (3H, s), 1.27-1.06 (4H, m).
실시예
30
벤질
-(
트랜스
-4-{[5-[2-(4-
사이아노
-페닐)-2H-
피라졸
-3-일]-4-
메틸
-2-옥소-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3-다이하이드로-이미다졸-1-카보닐]-아미노}-사이클로헥실메틸)-다이메틸-암모늄 브로마이드
THF (0.25 mL) 내 실시예 1 (120 mg, 0.2 mmol)의 용액을 벤질 브로마이드 (38 mg, 27 uL, 0.22mmol)로 처리하였다. 혼합물을 주위 온도에서 3일 동안 교반하고, 이어서 다이에틸 에터 (3 mL)로 희석하여 백색 고체를 형성시켰다. 상기 혼합물을 30분 동안 교반하고, 이어서 상기 고체를 여과에 의해 회수하였다. 이것을 아세토나이트릴/물로부터 동결건조하여 표제 화합물을 얻었다(140 mg, 0.18 mmol, 90%).
LCMS (방법 3): Rt = 4.25 분, m/z 682.5 [M]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.34 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.81 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.78-7.67 (4H, m), 7.67-7.56 (5H, m), 7.54 (1H, dm, J=8.1 Hz), 7.50-7.38 (3H, m), 6.55 (1H, d, J=1.8 Hz), 5.10-5.00 (2H, m), 3.62-3.55 (1H, m), 3.46-3.30 (2H, m), 3.27 (3H, s), 3.24 (3H, s), 2.07-1.83 (4H, m), 1.89 (3H, s), 1.79-1.69 (1H, m), 1.34-1.14 (4H, m).
실시예
31
(
트랜스
-4-{[5-[2-(4-
사이아노
-페닐)-2H-
피라졸
-3-일]-4-
메틸
-2-옥소-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3-다이하이드로-이미다졸-1-카보닐]-아미노}-사이클로헥실메틸)-에틸-다이메틸-암모늄 벤젠
설포네이트
THF (0.25 mL) 내 실시예 1 (120 mg, 0.2 mmol)의 용액을 에틸 벤젠설포네이트 (38 mg, 30 uL, 0.22mmol)로 처리하였다. 혼합물을 주위 온도에서 3일 동안, 이어서 추가 3일 동안 50℃에서 교반하여 두꺼운(thick) 백색 덩어리를 얻었다. 그러고 나서 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 다이에틸 에터 (3 mL)로 분쇄하였다. 잔류물을 아세토나이트릴/물로부터 동결건조하여 표제 화합물을 얻었다; (140 mg, 0.18 mmol, 90%).
LCMS (방법 3): Rt = 3.93 분, m/z 620.4 [M]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.32 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.88-7.83 (2H, m), 7.81 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.78-7.66 (4H, m), 7.64- 7.56 (3H, m), 7.56-7.51 (1H, m), 7.36-7.30 (3H, m), 6.55 (1H, d, J=1.8 Hz), 3.60-3.51 (2H, m), 3.42-3.14 (4H, m), 3.22 (3H, s), 3.21 (3H, s), 1.95-1.69 (4H, m), 1.89 (3H, s), 1.32 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.28-1.02 (4H, m).
이하의 화합물들은 실시예 1, 29, 30 및 31에서 사용된 것과 유사한 과정에 의해 제조되었다. 하기 표에서, NMR 스펙트럼에서 로타머릭 신호가 확인된 경우, 이들은 *로 표시하였다.
실시예
92
{2-[(4-{[5-[2-(4-
사이아노
-페닐)-2H-
피라졸
-3-일]-4-
메틸
-2-옥소-3-(3-
트라이플루오로메틸
-페닐)-2,3-다이하이드로-이미다졸-1-카보닐]-아미노}-피페리딘-1-카보닐)-아미노]-에틸}-트라이메틸-암모늄 벤젠
설포네이트
중간체 92A
4-{[5-[2-(4-
사이아노
-페닐)-2H-
피라졸
-3-일]-4-
메틸
-2-옥소-3-(3-
트라이플루오로메틸
-페닐)-2,3-다이하이드로-이미다졸-1-카보닐]-아미노}-피페리딘-1-카복실산
tert
-
뷰틸
에스터
중간체 92A는 실시예 1의 방법에 의해 4-아미노-1-BOC-피페리딘으로부터 85%의 수율로 합성되었다.
LCMS (방법 U2) Rt = 2.03 분, m/z = 658.4 [M+Na]+
중간체 92B
5-[2-(4-
사이아노
-페닐)-2H-
피라졸
-3-일]-4-
메틸
-2-옥소-3-(3-
트라이플루오
로메틸-페닐)-2,3-다이하이드로-이미다졸-1-카복실산 피페리딘-4-일아민
중간체 92A (525 mg, 0.83 mmol)를 DCM (6 mL)과 TFA (1.5 mL) 및 물 (50 mg)에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 추가의 DCM으로 희석하고, 수용성 NaHCO3 용액으로 세척하였다. 수용상을 추가의 DCM으로 추출하고, 결합된 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 증발시켜, 연한 노란색 폼(foam)으로서 중간체 92B를 얻었다(466 mg).
LCMS (방법 U2) Rt = 1.30 분, m/z = 536.3 [M+H]+
중간체 92C
4-{[5-[2-(4-
사이아노
-페닐)-2H-
피라졸
-3-일]-4-
메틸
-2-옥소-3-(3-
트라이플루오로메틸
-페닐)-2,3-다이하이드로-이미다졸-1-카보닐]-아미노}-피페리딘-1-카복실산 (2-
다이메틸아미노
-에틸)-
아마이드
1,1'-카보닐다이이미다졸 (73.5 mg, 0.45 mmol)을 N,N-다이메틸에틸렌다이아민 (35 mg, 0.40 mmol)을 첨가하면서 건조(dry) THF (1.5 mL) 내에서 교반하였다. 10분 동안 교반한 후, 건조 THF (1.5 mL) 내 중간체 92B (175 mg, 0.33 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 5시간 동안 교반하고, 용매를 증발시키고, 농축물(concentrate)을 EtOAc 및 물 사이에 분배하였다. 유기상을 물로 그리고 식염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시켰다. 추가 2M 메탄올화 암모니아 (1%, 2%, 3% 및 4%)를 단계적으로 첨가하며 DCM 내 5% MeOH로 용리하는 실리카 (5 g) 상에서 SPE로 정제하여 중간체 92C를 얻었다(121 mg, 57%).
LCMS (방법 7) Rt = 2.41 분, m/z = 650.1 [M+H]+
{2-[(4-{[5-[2-(4-
사이아노
-페닐)-2H-
피라졸
-3-일]-4-
메틸
-2-옥소-3-(3-
트라이플루오로메틸
-페닐)-2,3-다이하이드로-이미다졸-1-카보닐]-아미노}-피페리딘-1-카보닐)-아미노]-에틸}-트라이메틸-암모늄 벤젠
설포네이트
표제 화합물은 실시예 29에서의 방법을 사용하여 중간체 92C로부터 제조되었다.
¹H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8.30 (1H, d, J=7.0Hz), 8.01 (1H, br s), 7.93-7.88 (3H, m), 7.88-7.79 (3H, m), 7.69-7.64 (2H, m), 7.61-7.56 (2H, m), 7.35-7.26 (3H, m), 6.82 (1H, t, J=5.8Hz), 6.64 (1H, d, J=1.8Hz), 3.63 (2H, br t, J=15Hz), 3.48-3.36 (3H, m), 3.35-3.29 (2H, m, 물에 의해 부분적으로 가려짐), 3.07 (9H, s), 2.82 (2H, br t, J=11.4Hz), 1.91 (3H, s), 1.67-1.56 (1H, m), 1.42-1.32 (1H, m), 1.28-1.15 (1H, m), 1.07-0.93 (1H, m).
LCMS (방법 3) Rt = 3.74 분, m/z = 665.3 [M]+
실시예
93
[2-(4-{[5-[2-(4-
사이아노
-페닐)-2H-
피라졸
-3-일]-4-
메틸
-2-옥소-3-(3-
트라이플루오로메틸
-페닐)-2,3-다이하이드로-이미다졸-1-카보닐]-아미노}-피페리딘-1-카보닐옥시)-에틸]-트라이메틸-암모늄 벤젠
설포네이트
중간체 93A
4-{[5-[2-(4-
사이아노
-페닐)-2H-
피라졸
-3-일]-4-
메틸
-2-옥소-3-(3-
트라이플루오로메틸
-페닐)-2,3-다이하이드로-이미다졸-1-카보닐]-아미노}-피페리딘-1-카복실산 2-다이메틸아미노-에틸 에스터
중간체 93A는 N,N-다이메틸에탄올아민을 사용하여 중간체 92C와 유사한 과정으로 합성되었다. 중간체 92B (50 mg, 0.093 mmol)의 첨가에 앞서 1,1'-카보닐다이이미다졸 (21 mg, 0.13 mmol) 및 N,N-다이메틸에탄올아민 (10 mg, 0.11 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. DCM 내 5% 및 10% MeOH로 용리하는 실리카 SPE (5 g)에 의한 정제로 중간체 93A를 얻었다(25 mg, 42%).
LCMS (방법 U2) Rt = 1.38 분, m/z = 651.4 [M+H]+
[2-(4-{[5-[2-(4-
사이아노
-페닐)-2H-
피라졸
-3-일]-4-
메틸
-2-옥소-3-(3-
트라이플루오로메틸
-페닐)-2,3-다이하이드로-이미다졸-1-카보닐]-아미노}-피페리딘-1-카보닐옥시)-에틸]-트라이메틸-암모늄 벤젠
설포네이트
표제 화합물은 실시예 29에서의 방법을 사용하여 중간체 93A로부터 제조되었다.
¹H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8.33 (1H, d, J=7.1Hz), 8.02 (1H, s), 7.95-7.88 (3H, m), 7.88-7.80 (3H, m), 7.66 (2H, m), 7.62-7.59 (2H, m), 7.35-7.26 (3H, m), 6.64 (1H, d, J=1.6Hz), 4.41(2H, s), 3.74-3.56 (4H, m), 3.53-3.41 (1H, m), 3.10 (9H, s), 2.96 (2H, br s), 1.92 (3H, s), 1.74-1.58 (1H, m), 1.46-1.19 (2H, m), 1.13-0.97 (1H, m).
LCMS (방법 3) Rt = 3.71 분, m/z = 664.3 [M]+
실시예
94
[2-(4-{[1-(4-
사이아노
-페닐)-5'-
메틸
-2'-옥소-1'-(3-
트라이플루오로메틸
-페닐)-1',2'-다이하이드로-1H-[2,4']바이이미다졸일-3'-카보닐]-아미노}-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-트라이메틸-암모늄 벤젠
설포네이트
중간체 94A
4-(2-
브로모
-이미다졸-1-일)-
벤조나이트릴
4-이미다졸-1-일-벤조나이트릴 (5.0 g, 29.6 mmol)을 다이옥산 내에 용해시키고, N-브로모석신이미드 (5.26 g, 29.6 mmol)를 첨가하였다. 상기 용액을 2시간 동안 60℃에서 가열하였다. 상기 용액을 검상(gummy)의 잔류물로부터 디캔트(decant)하고 증발시켜 노란색 고체를 얻었다. 이것을 EtOAc와 함께 분쇄하여 크림색의 고체를 얻고, 이것을 EtOAc를 용리액으로 사용하는 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여 연한 노란색 고체로서 중간체 11 (0.79 g)을 얻었다.
LCMS (방법 1) Rt = 2.44 분, m/z 248 및 250 (Br 동위원소(isotopes))
중간체 94B
4-[2'-
에톡시
-5'-
메틸
-1'-(3-
트라이플루오로메틸
-페닐)-
1'H
-[2,4']
바이이미다졸일
-1-일]-벤조나이트릴
2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필바이페닐 (19 mg, 0.04 mmol), (2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필-1,1'-바이페닐)팔라듐(Ⅱ) 다이클로라이드 (15.7 mg, 0.02 mmol), 테트라하이드록시다이보론 (270 mg, 3 mmol) 및 포타슘 아세테이트 (294 mg, 3 mmol)를 질소 충진된 바이알 내에서 혼합하였다. IMS (10 ml) 내 4-브로모-2-에톡시-5-메틸-1-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸 (중간체 A4, 349 mg, 1 mmol)의 용액을 첨가하고, 상기 용액을 2시간 동안 80℃에서 가열하였다. K2CO3의 용액 (1.8M, 1.66ml) 이어서 THF 내 4-(2-브로모-이미다졸-1-일)-벤조나이트릴 (중간체 94A, 248 mg, 1 mmol)의 현탁액을 첨가하였다. 밤새 80℃에서 가열을 계속하였다. 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하고 증발건조시켰다. 잔류물을 EtOAc 내로 추출하고, 디캔트하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 20% 내지 100% EtOAc-사이클로헥세인으로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제를 수행하였다. 제3 용리 성분은 표제 화합물이었다(91 mg, 21%).
LCMS (방법 2) Rt = 2.73 분, m/z 438.3
중간체 94C
4-[5'-
메틸
-2'-옥소-1'-(3-
트라이플루오로메틸
-페닐)-2',3'-
다이하이드로
-1'H-[2,4']바이이미다졸일-1-일]-벤조나이트릴
4-[2'-에톡시-5'-메틸-1'-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-1'H-[2,4']바이이미다졸일-1-일]-벤조나이트릴 (중간체 94B, 170 mg, 0.39 mmol), 아세톤 (5 ml) 및 1M HCl (3 ml)을 함께 3.5시간 동안 60℃에서 가열하였다. 진한 HCl (0.5 ml)을 첨가하고 밤새 가열을 계속하였다. 상기 혼합물을 냉각시키고, 아세톤의 대부분을 증발에 의해 제거하였다. 용액을 수용성 NaHCO3로 염기화하고, 백색 고체인 표제 화합물을 여과 제거하고 50℃에서 건조하였다. 수율은 150 mg (94%)이다.
LCMS (방법 3): Rt = 3.61 분, m/z 410.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 10.47 (1H, s), 8.05-7.99 (2H, m), 7.79-7.73 (3H, m), 7.72 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.68-7.63 (1H, m), 7.63-7.58 (2H, m), 7.28 (1H, d, J=1.4 Hz), 1.70 (3H, s).
중간체 94D
1-(4-
사이아노
-페닐)-5'-
메틸
-2'-옥소-1'-(3-
트라이플루오로메틸
-페닐)-1',2'-다이하이드로-1H-[2,4']바이이미다졸일-3'-카복실산 [1-(2-
다이메틸아미노
-아세틸)-피페리딘-4-일]-아마이드
DCM (2 mL) 내 중간체 94C (50 mg, 0.122 mmol)에 트라이에틸아민 (25 mg, 0.244 mmol) 및 4-나이트로페닐 클로로포메이트 (30 mg, 0.146 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. DCM (0.5 ml) 내 1-(4-아미노-피페리딘-1-일)-2-다이메틸-아미노-에탄온 (45 mg, 0.244 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 DCM 및 10% K2CO3 용액 사이에 분배하고, 수용상은 DCM으로 추가 x2 추출하고, 결합된 추출물은 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다.
LCMS (방법 U2) Rt = 0.99 분, m/z = 621 [M+H]+. 생성물을 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
[2-(4-{[1-(4-
사이아노
-페닐)-5'-
메틸
-2'-옥소-1'-(3-
트라이플루오로메틸
-페닐)-1',2'-다이하이드로-1H-[2,4']바이이미다졸일-3'-카보닐]-아미노}-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-트라이메틸-암모늄 벤젠
설포네이트
조(crude) 중간체 94D (0.12 mmol)를 THF (0.5 mL) 내 메틸 벤젠설포네이트 (23 mg, 0.13 mmol)와 밤새 20℃에서 교반하였다. 생성물을 HPLC (C18, 0.1% 폼산을 함유하는 0% 내지 50% 아세토나이트릴/물)에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 동결건조시켜 표제 화합물을 얻었다(34 mg, 35%).
¹H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8.49 (1H, s), 8.25 (1H, d, J = 7.25Hz), 7.98 (1H, s), 7.96 (2H, d, J = 8.75Hz), 7.91-7.86 (1H, m), 7.86-7.77 (2H, m), 7.72 (1H, d, J = 1.42Hz), 7.61-7.57 (1H, m), 7.55 (2H, d, J = 8.72Hz), 7.21 (1H, d, J = 1.41Hz), 4.43 (2H, s), 4.07-3.94 (1H, m), 3.65-3.45 (2H, m), 3.21 (9H, s), 3.15-3.00 (2H, m), 2.94-2.82 (1H, m), 1.90 (3H, s), 1.65 (2H, br s), 1.44-1.03 (3H, m).
LCMS (방법 3) Rt = 3.16 분, m/z = 635.3 [M]+.
생물학적 분석(Biological assay)
본 발명의 화합물을, 인간 호중구 엘라스타제(HNE) 효소 활성 분석에서 효능에 대해 평가하였다.
HNE 효소 분석
분석은 100 ㎕의 총 분석 부피로 96-웰 플레이트에서 수행되었다. 엘라스타제 효소(인간 백혈구 엘라스타제, Sigma E8140)의 최종 농도는, 0.00072 U/mL이었다. 펩타이드 기질(MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC, Calbiochem #324740)을 100 μM 최종 농도에서 사용하였다. DMSO의 최종 농도는, 분석 완충 용액(0.05 M Tris.HCl, 0.1 M NaCl, 0.1 M CaCl2, 0.0005 % brij-35, pH 7.5)에서 1%였다. 효소 반응은 효소의 첨가에 의해 시작되었고, 25℃에서 30분간 배양되었다. 배양 후, 상기 반응을, 50 ㎍/웰의 최종 농도에서 대두(soybean) 트립신 억제제(Sigma T9003)의 첨가에 의해 중지시켰다. 형광을 380 nm 여기 및 460 nm 방출 파장을 사용하는 Molecular Devices 형광 플레이트 리더(fluorescence plate reader)를 사용하여 측정하였다.
각 화합물에 대한 농도 반응을 수행하고, 각 실험에서 화합물의 효과를 대조 효소 형광의 백분율 억제로서 표현하였다. 도즈 응답 곡선을 플롯하고, 화합물 효능 (IC50)을 측정하였다. 화합물은 적어도 2개의 분리된 실험에서 평가되었다. 본 발명의 대표적인, 평가된 실시예들에 대한 IC50 값은 하기 표에서 나타내어진다:
표
상기 표에서, HNE 효소억제 (IC50 값)는 다음과 같이 표시되었다: 1-10 nM '+++'; <1 nM '++++'.
LPS
/
fMLP
모델
수컷 스프라그-돌리 랫트(Sprague-Dawley rat)를 가볍게 마취시키고, 바람직한 투여하기 전(pre-dose) 시간에(fMLP 투여에 앞서, 예를 들면 1시간, 12시간 또는 24시간), 비히클 (예를 들어, 건조 분말 연구를 위한 락토오스 또는 습식 제제 연구를 위한 식염수 내 0.2% Tween 80) 또는 화합물을 i.t. 투여하였다.
fMLP 투여 4시간 전, 동물을 가볍게 마취시키고, i.t. 경로로 LPS (예를 들어, PBS 용액 20㎍/ml의 0.5ml/kg)를 투여하였다.
fMLP 투여 삼십분 내지 사십분 전, 동물을 우레탄으로 최종 마취시켰다. 동물은 열 매트 위에 위치시켰고, 마취는 동물을 희생시키고 BAL을 행할 때까지 유지되었다.
LPS 시도 4시간 후, i.t. 경로로 랫트에게 fMLP (예를 들어, PBS 용액 0.6mg/ml의 0.5ml/kg)를 투여하였다.
동물은 fMLP 투여 1시간 후에 희생시켰고, 기관 삽관하고 BALF를 수집하였다. BALF에 존재하는 엘라스타제의 수준을 결정하기 위해 엘라스타제 활성 분석을 수행하였다.
HNE
모델
수컷 스프라그-돌리 랫트를 가볍게 마취시키고, 비히클 (예를 들어, 건조 분말 연구를 위한 락토오스 또는 습식 제제 연구를 위한 식염수 내 0.2% Tween 80) 또는 화합물을 i.t. 투여하였다.
HNE 투여 삼십분 내지 사십분 전, 동물을 우레탄으로 최종 마취시켰다. 동물은 열 매트 위에 위치시켰고, 마취는 BAL을 위해 동물을 희생시킬 때까지 유지되었다.
화합물/비히클 투여 3시간 후, i.t. 경로로 동물에게 대조군으로서 PBS 또는 HNE (예를 들어, PBS 내 1000U/ml 용액의 0.1ml)를 투여하였다.
동물은 iHNE 투여 1시간 후에 희생시켰고, 기관 삽관하고 BALF를 수집하였다. BALF 내 적혈구 축적은 BALF 헤모글로빈 함량의 척도로서, 분광광도법(spectrophotometrically)으로 평가되었다.
Claims (14)
- 식 (I)의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염:
여기서
A는
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 별표 *로 표시된 질소 원자는 4-사이아노페닐기에 결합되고, #로 표시된 탄소 원자는 2-옥소-2,3-다이하이드로이미다졸 고리의 탄소 원자에 결합되고;
X는
로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
및
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R 1 은
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
n은 1 내지 4의 정수이고;
m은 0 또는 1 내지 4의 정수이고;
t는 0 또는 1 내지 4의 정수이고;
y는 1 내지 4의 정수이고;
w는 1 내지 4의 정수이고;
z는 0 또는 1이고;
l은 0 또는 1이고;
R 2 는 -H이거나 또는 선형 또는 분지된 -(C1-C4)알킬이고;
R 3 은 선형 또는 분지된 -(C1-C4)알킬이거나, 또는 R2 및 R3은 함께 사이클로알킬을 형성할 수 있고;
R 4 는 -아릴렌-(C1-C4)알킬렌-NRdRe, -아릴렌-(C1-C4)알킬렌-N+RaRbRc, -헤테로아릴렌-(C1-C4)알킬렌-NRdRe, -헤테로아릴렌-(C1-C4)알킬렌-N+RaRbRc 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴렌-(C1-C4)알킬렌-NRdRe, -아릴렌-(C1-C4)알킬렌-N+RaRbRc, -헤테로아릴렌-(C1-C4)알킬렌-NRdRe, -헤테로아릴렌-(C1-C4)알킬렌-N+RaRbRc 및 헤테로아릴 중 임의의 것은 하나 이상의 -(C1-C4)알킬에 의해 선택적으로 치환될 수 있고, 또는 R 4 는
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R 5 는 아릴-(C1-C4)알킬렌옥시-, 선형 또는 분지된 (C1-C4)알킬-OC(O)-NH-, -(CH2)t-N+RaRbRc, -C(O)-N(R10)(C1-C4)알킬렌-NRdRe , -C(O)N(R10)(C1-C4)알킬렌-N+RaRbRc , -C(O)O(C1-C4)알킬렌-NRdRe, -C(O)O(C1-C4)알킬렌-N+RaRbRc , -(CH2)tNHC(O)-(C1-C4)알킬렌-NRdRe, -(CH2)tNHC(O)-(C1-C4)알킬렌-N+ RaRbRc로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R 6 은 아릴-(C1-C4)알킬렌-OCO-, CF3C(O)-, 아릴-(C1-C4)알킬렌, 선형 또는 분지된 (C1-C4)알킬-OC(O)-, -C(O)-(C1-C4)알킬렌-NRdRe , -C(O)-(C1-C4)알킬렌-N+RaRbRc , -C(O)O-(C1-C4)알킬렌-NRdRe, -C(O)O-(C1-C4)알킬렌-N+RaRbRc -C(O)-N(R10)(C1-C4)알킬렌-NRdRe , -C(O)N(R10)(C1-C4)알킬렌-N+RaRbRc로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R a 는 -(C1-C4)알킬이고;
R b 는 -(C1-C4)알킬이고;
R c 는 -(C1-C4)알킬, 아릴-(C1-C4)알킬렌 또는 헤테로아릴-(C1-C4)알킬렌으로부터 선택되고, 여기서 상기 헤테로아릴-(C1-C4)알킬렌은 하나 이상의 -(C1-C4)알킬기에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
R d 는 -H이거나 또는 -(C1-C4)알킬이고;
R e 는 -H이거나 또는 -(C1-C4)알킬이고;
R 7 은 -H이거나 또는 -(C1-C4)알킬이고;
R 8 은 -H이거나 또는 -(C1-C4)알킬이고;
R 9 는 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬-(C1-C4)알킬렌-, (C1-C4)알킬렌-NRdRe 및 (C1-C4)알킬렌-N+RaRbRc로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R 10 은 -H이거나 또는 -(C1-C4)알킬이고;
여기서 상기 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 아릴-(C1-C4)알킬렌 중 임의의 것은 (C1-C4)알킬 또는 OR7로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환될 수 있고, 여기서 상기 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴기 내 질소 원자는 4차화(quaternized) 될 수 있다. - 제1항에 있어서,
A는
이고,
X는
이고,
n은 2 또는 3이고; m은 0 또는 2이고; R 7 은 -H이고; R 5 는 아릴-(C1-C4)알킬렌옥시-, 선형 또는 분지된 (C1-C4)알킬-OC(O)-NH, C(O)O(C1-C4)알킬렌-N+RaRbRc, -(CH2)tNHC(O)-(C1-C4)알킬렌-NRdRe, -(CH2)tNHC(O)-(C1-C4)알킬렌-N+ RaRbRc 또는 -C(O)N(R10)(C1-C4)알킬렌-N+RaRbRc-로부터 선택되고, 여기서 t는 0 또는 1이고, R a 및 R b 는 독립적으로 -(C1-C4)알킬이고, R c 는 -(C1-C4)알킬, 헤테로아릴-(C1-C4)알킬렌 또는 아릴-(C1-C4)알킬렌으로부터 선택되고, R d 및 R e 는 독립적으로 -(C1-C4)알킬이고, R 10 은 -H이거나 또는 -(C1-C4)알킬인, 화합물. - 제1항에 있어서,
A는
이고,
X는
이고,
n은 2이고; m은 2이고; R 7 은 -H이거나 또는 -(C1-C4)알킬이고; R 6 은 아릴-(C1-C4)알킬렌옥시-, 아릴-(C1-C4)알킬렌-OCO-, CF3C(O)-, -C(O)-(C1-C4)알킬렌-NRdRe, -C(O)O-(C1-C4)알킬렌-N+RaRbRc, -C(O)N(R10)(C1-C4)알킬렌-N+RaRbRc , 또는 -C(O)-(C1-C4)알킬렌-N+RaRbRc로부터 선택되고, 여기서 R d 는 -H이거나 또는 -(C1-C4)알킬이고; R e 는 -H이거나 또는 -(C1-C4)알킬이고, R a 는 -(C1-C4)알킬이고; R b 는 -(C1-C4)알킬이고; R c 는 -(C1-C4)알킬로부터 선택되고; R 10 은 -H이거나 또는 -(C1-C4)알킬인, 화합물. - 제1항에 있어서,
5-[2-(4-사이아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-4-메틸-2-옥소-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3-다이하이드로-이미다졸-1-카복실산 트랜스-(4-다이메틸아미노메틸-사이클로헥실)-아마이드;
5-[2-(4-사이아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-4-메틸-2-옥소-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3-다이하이드로-이미다졸-1-카복실산 ((1S,2S)-2-벤질옥시-사이클로펜틸)-아마이드;
4-{[5-[2-(4-사이아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-4-메틸-2-옥소-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3-다이하이드로-이미다졸-1-카보닐]-아미노}-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스터;
5-[2-(4-사이아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-4-메틸-2-옥소-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3-다이하이드로-이미다졸-1-카복실산 [1-(2,2,2-트라이플루오로-아세틸)-피페리딘-4-일]-아마이드;
5-[2-(4-사이아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-4-메틸-2-옥소-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3-다이하이드로-이미다졸-1-카복실산 ((S)-1-피리딘-4-일-에틸)-아마이드;
5-[2-(4-사이아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-4-메틸-2-옥소-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3-다이하이드로-이미다졸-1-카복실산 ((R)-1-피리딘-4-일-에틸)-아마이드;
5-[2-(4-사이아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-4-메틸-2-옥소-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3-다이하이드로-이미다졸-1-카복실산 [3-(4-메톡시-벤질)-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥스-6-일]-아마이드;
(트랜스-4-{[5-[2-(4-사이아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-4-메틸-2-옥소-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3-다이하이드로-이미다졸-1-카보닐]-아미노}-사이클로헥실)-카밤산 tert-뷰틸 에스터;
5-[2-(4-사이아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-4-메틸-2-옥소-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3-다이하이드로-이미다졸-1-카복실산 (트랜스-4-다이메틸아미노-사이클로헥실)-아마이드;
(3aS,5R,6aR)-5-{[5-[2-(4-사이아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-4-메틸-2-옥소-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3-다이하이드로-이미다졸-1-카보닐]-아미노}-헥사하이드로-사이클로펜타[c]피롤-2-카복실산 tert-뷰틸 에스터;
5-[2-(4-사이아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-4-메틸-2-옥소-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3-다이하이드로-이미다졸-1-카복실산 [(S)-1-메틸-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-아마이드;
(3aR,5S,6aS)-5-{[5-[2-(4-사이아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-4-메틸-2-옥소-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3-다이하이드로-이미다졸-1-카보닐]-아미노}-헥사하이드로-사이클로펜타[c]피롤-2-카복실산 tert-뷰틸 에스터;
5-[2-(4-사이아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-4-메틸-2-옥소-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3-다이하이드로-이미다졸-1-카복실산 [(S)-1-(1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-에틸]-아마이드;
5-[2-(4-사이아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-4-메틸-2-옥소-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3-다이하이드로-이미다졸-1-카복실산 [(S)-1-(4-다이메틸아미노메틸-페닐)-에틸]-아마이드;
5-[2-(4-사이아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-4-메틸-2-옥소-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3-다이하이드로-이미다졸-1-카복실산 [1-(3-다이메틸아미노-프로피오닐)-피페리딘-4-일]-아마이드;
5-[2-(4-사이아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-4-메틸-2-옥소-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3-다이하이드로-이미다졸-1-카복실산 [(S)-1-(5-다이메틸아미노메틸-옥사졸-2-일)-에틸]-아마이드;
5-[2-(4-사이아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-4-메틸-2-옥소-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3-다이하이드로-이미다졸-1-카복실산 [1-(2-다이메틸아미노-아세틸)-피페리딘-4-일]-아마이드;
5-[2-(4-사이아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-4-메틸-2-옥소-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3-다이하이드로-이미다졸-1-카복실산 {(S)-1-[메틸-(1-메틸-피페리딘-4-일메틸)-카바모일]-에틸}-아마이드;
5-[2-(4-사이아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-4-메틸-2-옥소-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3-다이하이드로-이미다졸-1-카복실산 [(S)-2-(4-다이메틸아미노-피페리딘-1-일)-1-메틸-2-옥소-에틸]-아마이드;
5-[2-(4-사이아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-4-메틸-2-옥소-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3-다이하이드로-이미다졸-1-카복실산 {(S)-1-[(2-다이메틸아미노-에틸)-메틸-카바모일]-에틸}-아마이드;
5-[2-(4-사이아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-4-메틸-2-옥소-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3-다이하이드로-이미다졸-1-카복실산 [(S)-1-(5-다이메틸아미노메틸-옥사졸-2-일)-2-메틸-프로필]-아마이드;
5-[2-(4-사이아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-4-메틸-2-옥소-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3-다이하이드로-이미다졸-1-카복실산 [(S)-1-(5-다이메틸아미노메틸-옥사졸-2-일)-프로필]-아마이드;
5-[2-(4-사이아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-4-메틸-2-옥소-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3-다이하이드로-이미다졸-1-카복실산 [1-(5-다이메틸아미노메틸-옥사졸-2-일)-사이클로프로필]-아마이드;
5-[2-(4-사이아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-4-메틸-2-옥소-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3-다이하이드로-이미다졸-1-카복실산 [1-(5-다이메틸아미노메틸-옥사졸-2-일)-1-메틸-에틸]-아마이드;
5-[2-(4-사이아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-4-메틸-2-옥소-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3-다이하이드로-이미다졸-1-카복실산 [1-(2-다이메틸아미노-아세틸)-4-메틸-피페리딘-4-일]-아마이드;
5-[2-(4-사이아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-4-메틸-2-옥소-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3-다이하이드로-이미다졸-1-카복실산 [트랜스-4-(2-다이메틸아미노-아세틸아미노)-사이클로헥실]-아마이드;
5-[2-(4-사이아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-4-메틸-2-옥소-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3-다이하이드로-이미다졸-1-카복실산 {트랜스-4-[(2-다이메틸아미노-아세틸아미노)-메틸]-사이클로헥실}-아마이드;
5-[2-(4-사이아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-4-메틸-2-옥소-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3-다이하이드로-이미다졸-1-카복실산 {(S)-1-[메틸-(1-메틸-피페리딘-4-일)-카바모일]-에틸}-아마이드;
(트랜스-4-{[5-[2-(4-사이아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-4-메틸-2-옥소-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3-다이하이드로-이미다졸-1-카보닐]-아미노}-사이클로헥실메틸)-트라이메틸-암모늄 벤젠 설포네이트;
벤질-(트랜스-4-{[5-[2-(4-사이아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-4-메틸-2-옥소-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3-다이하이드로-이미다졸-1-카보닐]-아미노}-사이클로헥실메틸)-다이메틸-암모늄 브로마이드;
(트랜스-4-{[5-[2-(4-사이아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-4-메틸-2-옥소-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3-다이하이드로-이미다졸-1-카보닐]-아미노}-사이클로헥실메틸)-에틸-다이메틸-암모늄 벤젠 설포네이트;
4-{[5-[2-(4-사이아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-4-메틸-2-옥소-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3-다이하이드로-이미다졸-1-카보닐]-아미노}-1,1-다이메틸-피페리디늄 벤젠설포네이트;
(R)-3-{[5-[2-(4-사이아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-4-메틸-2-옥소-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3-다이하이드로-이미다졸-1-카보닐]-아미노}-1,1-다이메틸-피롤리디늄 벤젠설포네이트;
(S)-3-{[5-[2-(4-사이아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-4-메틸-2-옥소-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3-다이하이드로-이미다졸-1-카보닐]-아미노}-1,1-다이메틸-피롤리디늄 벤젠설포네이트;
4-(1-{[5-[2-(4-사이아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-4-메틸-2-옥소-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3-다이하이드로-이미다졸-1-카보닐]-아미노}-에틸)-1,1-다이메틸-피페리디늄 벤젠 설포네이트;
(1S,3R,5R)-3-{[5-[2-(4-사이아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-4-메틸-2-옥소-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3-다이하이드로-이미다졸-1-카보닐]-아미노}-8,8-다이메틸-8-아조니아-바이사이클로[3.2.1]옥테인 벤젠 설포네이트;
(3aS,5R,6aR)-5-{[5-[2-(4-사이아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-4-메틸-2-옥소-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3-다이하이드로-이미다졸-1-카보닐]-아미노}-2,2-다이메틸-옥타하이드로-사이클로펜타[c]피롤륨 벤젠 설포네이트;
4-((S)-1-{[5-[2-(4-사이아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-4-메틸-2-옥소-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3-다이하이드로-이미다졸-1-카보닐]-아미노}-에틸)-1-메틸-피리디늄 벤젠 설포네이트;
(1R,3S,5S)-3-{[5-[2-(4-사이아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-4-메틸-2-옥소-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3-다이하이드로-이미다졸-1-카보닐]-아미노}-8,8-다이메틸-8-아조니아-바이사이클로[3.2.1]옥테인 벤젠 설포네이트;
4-{[5-[2-(4-사이아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-4-메틸-2-옥소-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3-다이하이드로-이미다졸-1-카보닐]-아미노}-1,1-다이에틸-피페리디늄 벤젠 설포네이트;
(트랜스-4-{[5-[2-(4-사이아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-4-메틸-2-옥소-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3-다이하이드로-이미다졸-1-카보닐]-아미노}-사이클로헥실)-트라이메틸-암모늄 벤젠 설포네이트;
4-((S)-1-{[5-[2-(4-사이아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-4-메틸-2-옥소-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3-다이하이드로-이미다졸-1-카보닐]-아미노}-에틸)-1-에틸-피리디늄 벤젠 설포네이트;
벤질-(트랜스-4-{[5-[2-(4-사이아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-4-메틸-2-옥소-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3-다이하이드로-이미다졸-1-카보닐]-아미노}-사이클로헥실)-다이메틸-암모늄 브로마이드;
(트랜스-4-{[5-[2-(4-사이아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-4-메틸-2-옥소-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3-다이하이드로-이미다졸-1-카보닐]-아미노}-사이클로헥실)-에틸-다이메틸-암모늄 벤젠 설포네이트;
(시스- 4-{[5-[2-(4-사이아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-4-메틸-2-옥소-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3-다이하이드로-이미다졸-1-카보닐]-아미노}-사이클로헥실)-트라이메틸-암모늄 벤젠 설포네이트;
벤질-(시스-4-{[5-[2-(4-사이아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-4-메틸-2-옥소-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3-다이하이드로-이미다졸-1-카보닐]-아미노}-사이클로헥실)-다이메틸-암모늄 브로마이드;
4-(1-{[5-[2-(4-사이아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-4-메틸-2-옥소-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3-다이하이드로-이미다졸-1-카보닐]-아미노}-1-메틸-에틸)-1-메틸-피리디늄 벤젠 설포네이트;
(시스-4-{[5-[2-(4-사이아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-4-메틸-2-옥소-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3-다이하이드로-이미다졸-1-카보닐]-아미노}-사이클로헥실)-에틸-다이메틸-암모늄 벤젠 설포네이트;
1-벤질-4-((S)-2-{[5-[2-(4-사이아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-4-메틸-2-옥소-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3-다이하이드로-이미다졸-1-카보닐]-아미노}-프로피오닐)-1-메틸-피페라진-1-이움 브로마이드;
4-((S)-2-{[5-[2-(4-사이아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-4-메틸-2-옥소-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3-다이하이드로-이미다졸-1-카보닐]-아미노}-프로피오닐)-1,1-다이메틸-피페라진-1-이움 벤젠 설포네이트;
2-{[5-[2-(4-사이아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-4-메틸-2-옥소-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3-다이하이드로-이미다졸-1-카보닐]-아미노}-7,7-다이메틸-7-아조니아-스파이로[3.5]노네인 벤젠 설포네이트;
4-((R)-1-{[5-[2-(4-사이아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-4-메틸-2-옥소-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3-다이하이드로-이미다졸-1-카보닐]-아미노}-에틸)-1-메틸-피리디늄 벤젠 설포네이트;
(시스-4-{[5-[2-(4-사이아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-4-메틸-2-옥소-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3-다이하이드로-이미다졸-1-카보닐]-아미노}-사이클로헥실메틸)-트라이메틸-암모늄 벤젠 설포네이트;
벤질-(시스-4-{[5-[2-(4-사이아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-4-메틸-2-옥소-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3-다이하이드로-이미다졸-1-카보닐]-아미노}-사이클로헥실메틸)-다이메틸-암모늄 브로마이드;
(시스-4-{[5-[2-(4-사이아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-4-메틸-2-옥소-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3-다이하이드로-이미다졸-1-카보닐]-아미노}-사이클로헥실메틸)-에틸-다이메틸-암모늄 벤젠 설포네이트;
(3aR,5S,6aS)-5-{[5-[2-(4-사이아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-4-메틸-2-옥소-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3-다이하이드로-이미다졸-1-카보닐]-아미노}-2,2-다이메틸-옥타하이드로-사이클로펜타[c]피롤륨 벤젠 설포네이트;
4-((S)-2-{[5-[2-(4-사이아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-4-메틸-2-옥소-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3-다이하이드로-이미다졸-1-카보닐]-아미노}-프로피오닐아미노)-1,1-다이메틸-피페리디늄 벤젠 설포네이트;
[4-((S)-1-{[5-[2-(4-사이아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-4-메틸-2-옥소-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3-다이하이드로-이미다졸-1-카보닐]-아미노}-에틸)-벤질]-트라이메틸-암모늄 벤젠 설포네이트;
[4-((S)-1-{[5-[2-(4-사이아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-4-메틸-2-옥소-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3-다이하이드로-이미다졸-1-카보닐]-아미노}-에틸)-벤질]-트라이메틸-암모늄 벤젠 설포네이트;
[5-((S)-1-{[5-[2-(4-사이아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-4-메틸-2-옥소-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3-다이하이드로-이미다졸-1-카보닐]-아미노}-에틸)-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일메틸]-트라이메틸-암모늄 벤젠 설포네이트;
[2-(4-{[5-[2-(4-사이아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-4-메틸-2-옥소-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3-다이하이드로-이미다졸-1-카보닐]-아미노}-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-트라이메틸-암모늄 벤젠 설포네이트;
4-{[((S)-2-{[5-[2-(4-사이아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-4-메틸-2-옥소-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3-다이하이드로-이미다졸-1-카보닐]-아미노}-프로피오닐)-메틸-아미노]-메틸}-1,1-다이메틸-피페리디늄 벤젠 설포네이트;
[5-((S)-1-{[5-[2-(4-사이아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-4-메틸-2-옥소-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3-다이하이드로-이미다졸-1-카보닐]-아미노}-에틸)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일메틸]-트라이메틸-암모늄 벤젠 설포네이트;
[2-((S)-1-{[5-[2-(4-사이아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-4-메틸-2-옥소-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3-다이하이드로-이미다졸-1-카보닐]-아미노}-에틸)-옥사졸-5-일메틸]-트라이메틸-암모늄 벤젠 설포네이트;
[3-(4-{[5-[2-(4-사이아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-4-메틸-2-옥소-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3-다이하이드로-이미다졸-1-카보닐]-아미노}-피페리딘-1-일)-3-옥소-프로필]-트라이메틸-암모늄 벤젠 설포네이트;
9-{[5-[2-(4-사이아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-4-메틸-2-옥소-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3-다이하이드로-이미다졸-1-카보닐]-아미노}-3,3-다이메틸-3-아조니아-스파이로[5.5]운데케인 벤젠 설포네이트;
(시스-3-{[5-[2-(4-사이아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-4-메틸-2-옥소-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3-다이하이드로-이미다졸-1-카보닐]-아미노}-사이클로뷰틸메틸)-트라이메틸-암모늄 벤젠 설포네이트;
(트랜스-3-{[5-[2-(4-사이아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-4-메틸-2-옥소-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3-다이하이드로-이미다졸-1-카보닐]-아미노}-사이클로뷰틸메틸)-트라이메틸-암모늄 벤젠 설포네이트;
[1-((S)-2-{[5-[2-(4-사이아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-4-메틸-2-옥소-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3-다이하이드로-이미다졸-1-카보닐]-아미노}-프로피오닐)-피페리딘-4-일]-트라이메틸-암모늄 벤젠 설포네이트;
벤질-[1-((S)-2-{[5-[2-(4-사이아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-4-메틸-2-옥소-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3-다이하이드로-이미다졸-1-카보닐]-아미노}-프로피오닐)-피페리딘-4-일]-다이메틸-암모늄 브로마이드;
{2-[((S)-2-{[5-[2-(4-사이아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-4-메틸-2-옥소-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3-다이하이드로-이미다졸-1-카보닐]-아미노}-프로피오닐)-메틸-아미노]-에틸}-트라이메틸-암모늄 벤젠 설포네이트;
(트랜스-4-{[5-[2-(4-사이아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-4-메틸-2-옥소-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3-다이하이드로-이미다졸-1-카보닐]-아미노}-사이클로헥실)-다이메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일메틸-암모늄 클로라이드;
[2-((S)-1-{[5-[2-(4-사이아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-4-메틸-2-옥소-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3-다이하이드로-이미다졸-1-카보닐]-아미노}-2-메틸-프로필)-옥사졸-5-일메틸]-트라이메틸-암모늄 벤젠 설포네이트;
[2-((S)-1-{[5-[2-(4-사이아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-4-메틸-2-옥소-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3-다이하이드로-이미다졸-1-카보닐]-아미노}-프로필)-옥사졸-5-일메틸]-트라이메틸-암모늄 벤젠 설포네이트;
(4-{[5-[2-(4-사이아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-4-메틸-2-옥소-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3-다이하이드로-이미다졸-1-카보닐]-아미노}-사이클로헥실)-다이메틸-(5-메틸-이속사졸-3-일메틸)-암모늄 클로라이드;
(4-{[5-[2-(4-사이아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-4-메틸-2-옥소-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3-다이하이드로-이미다졸-1-카보닐]-아미노}-사이클로헥실)-(2,5-다이메틸-2H-피라졸-3-일메틸)-다이메틸-암모늄 클로라이드;
{2-[(트랜스-4-{[5-[2-(4-사이아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-4-메틸-2-옥소-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3-다이하이드로-이미다졸-1-카보닐]-아미노}-사이클로헥세인카보닐)-아미노]-에틸}-트라이메틸-암모늄 벤젠 설포네이트;
[2-(1-{[5-[2-(4-사이아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-4-메틸-2-옥소-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3-다이하이드로-이미다졸-1-카보닐]-아미노}-1-메틸-에틸)-옥사졸-5-일메틸]-트라이메틸-암모늄 벤젠 설포네이트;
[2-(1-{[5-[2-(4-사이아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-4-메틸-2-옥소-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3-다이하이드로-이미다졸-1-카보닐]-아미노}-사이클로프로필)-옥사졸-5-일메틸]-트라이메틸-암모늄 벤젠 설포네이트;
{2-[(시스-4-{[5-[2-(4-사이아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-4-메틸-2-옥소-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3-다이하이드로-이미다졸-1-카보닐]-아미노}-사이클로헥세인카보닐)-아미노]-에틸}-트라이메틸-암모늄 벤젠 설포네이트;
{2-[(시스-3-{[5-[2-(4-사이아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-4-메틸-2-옥소-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3-다이하이드로-이미다졸-1-카보닐]-아미노}-사이클로뷰테인카보닐)-아미노]-에틸}-트라이메틸-암모늄 벤젠 설포네이트;
[2-(트랜스-4-{[5-[2-(4-사이아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-4-메틸-2-옥소-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3-다이하이드로-이미다졸-1-카보닐]-아미노}-사이클로헥세인카보닐옥시)-에틸]-트라이메틸-암모늄 벤젠 설포네이트;
{2-[(트랜스-3-{[5-[2-(4-사이아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-4-메틸-2-옥소-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3-다이하이드로-이미다졸-1-카보닐]-아미노}-사이클로뷰테인카보닐)-아미노]-에틸}-트라이메틸-암모늄 벤젠 설포네이트;
[2-(4-{[5-[2-(4-사이아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-4-메틸-2-옥소-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3-다이하이드로-이미다졸-1-카보닐]-아미노}-4-메틸-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-트라이메틸-암모늄 벤젠 설포네이트;
±[2-(1-{[5-[2-(4-사이아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-4-메틸-2-옥소-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3-다이하이드로-이미다졸-1-카보닐]-아미노}-에틸)-싸이아졸-4-일메틸]-트라이메틸-암모늄 벤젠 설포네이트;
{[(트랜스-4-{[5-[2-(4-사이아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-4-메틸-2-옥소-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3-다이하이드로-이미다졸-1-카보닐]-아미노}-사이클로헥실메틸)-카바모일]-메틸}-트라이메틸-암모늄 벤젠 설포네이트;
[(트랜스-4-{[5-[2-(4-사이아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-4-메틸-2-옥소-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3-다이하이드로-이미다졸-1-카보닐]-아미노}-사이클로헥실카바모일)-메틸]-트라이메틸-암모늄 벤젠 설포네이트;
[1-(트랜스-4-{[5-[2-(4-사이아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-4-메틸-2-옥소-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3-다이하이드로-이미다졸-1-카보닐]-아미노}-사이클로헥세인카보닐)-피페리딘-4-일]-트라이메틸-암모늄 벤젠 설포네이트;
{2-[(트랜스-4-{[5-[2-(4-사이아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-4-메틸-2-옥소-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3-다이하이드로-이미다졸-1-카보닐]-아미노}-사이클로헥세인카보닐)-메틸-아미노]-에틸}-트라이메틸-암모늄 벤젠 설포네이트;
4-[(트랜스-4-{[5-[2-(4-사이아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-4-메틸-2-옥소-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3-다이하이드로-이미다졸-1-카보닐]-아미노}-사이클로헥세인카보닐)-아미노]-1,1-다이메틸-피페리디늄 벤젠 설포네이트;
4-[((S)-2-{[5-[2-(4-사이아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-4-메틸-2-옥소-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3-다이하이드로-이미다졸-1-카보닐]-아미노}-프로피오닐)-메틸-아미노]-1,1-다이메틸-피페리디늄 벤젠 설포네이트;
{2-[(4-{[5-[2-(4-사이아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-4-메틸-2-옥소-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3-다이하이드로-이미다졸-1-카보닐]-아미노}-피페리딘-1-카보닐)-아미노]-에틸}-트라이메틸-암모늄 벤젠 설포네이트;
[2-(4-{[5-[2-(4-사이아노-페닐)-2H-피라졸-3-일]-4-메틸-2-옥소-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,3-다이하이드로-이미다졸-1-카보닐]-아미노}-피페리딘-1-카보닐옥시)-에틸]-트라이메틸-암모늄 벤젠 설포네이트;
[2-(4-{[1-(4-사이아노-페닐)-5'-메틸-2'-옥소-1'-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-1',2'-다이하이드로-1H-[2,4']바이이미다졸일-3'-카보닐]-아미노}-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-트라이메틸-암모늄 벤젠 설포네이트;
로 이루어진 군에서 선택되는 화합물. - 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 기관지확장증, 만성 기관지염, 폐 섬유증, 폐렴, 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 폐기종, 흡연유발 폐기종(smoking-induced emphysema), 낭성 섬유증, 천식, 비염, 건선, 아토피성 피부염, 비-아토피성 피부염, 크론병, 궤양성 대장염 또는 과민성 대장 질환을 포함하는, HNE가 관련된 질환 또는 증상의 치료에서 사용하기 위한, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 화합물과 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제9항에 있어서,
경구 투여 또는 폐 경로에 의한 투여를 위해 적용된, 약제학적 조성물. - 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
HNE가 관련된 질환 또는 증상의 치료에서 사용하기 위한 화합물. - 제11항에 있어서,
상기 질환 또는 증상은, 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 기관지확장증, 만성 기관지염, 폐 섬유증, 폐렴, 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 폐기종, 흡연유발 폐기종(smoking-induced emphysema), 또는 낭성 섬유증인, 화합물. - 제11항에 있어서,
상기 질환 또는 증상은, 천식, 비염, 건선, 아토피성 피부염, 비-아토피성 피부염, 크론병, 궤양성 대장염 또는 과민성 대장 질환인, 화합물. - HNE가 관련된 질환 또는 증상의 치료 방법으로서, 상기 질환으로 고통받는 대상(단, 인간은 제외)에게 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 HNE가 관련된 질환 또는 증상의 치료 방법.
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