CN109311850A - 作为人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂的咪唑酮化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及具有人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶抑制特性的咪唑酮衍生物和它们在治疗中的用途。

Description

作为人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂的咪唑酮化合物
技术领域
本发明涉及具有人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶抑制特性的咪唑酮衍生物和它们在治疗中的用途。
背景技术
人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶(HNE)是在嗜中性粒细胞的嗜苯胺蓝颗粒中发现的32kDa丝氨酸蛋白水解酶。它在多种胞外基质蛋白的降解中起作用，所述胞外基质蛋白包括纤连蛋白、层粘连蛋白、蛋白聚糖类、III型和IV型胶原以及弹性蛋白(Bieth,G.见Regulation of Matrix accumulation,Mecham,R.P.(Eds),Academic Press,NY,USA1986,217-306)。
长期以来认为，HNE在体内稳态中起重要作用，这通过降解组织结构蛋白、从而修复和处理受损的组织来实现。通过降解细菌体，它也在对抗细菌侵染的防御中起作用。除了它对基质组织的作用以外，HNE已经牵涉IL-8基因表达的上调，并还诱导肺上皮细胞释放IL-8。在烟草烟雾暴露诱导的慢性阻塞性肺疾病的动物模型中，HNE的小分子抑制剂和蛋白抑制剂会抑制炎症应答和气肿(emphysema)的发展(Wright,J.L.等人.Am.J.Respir.Crit.Care Med.2002,166,954-960；Churg,A.等人.Am.J.Respir.Crit.Care Med.2003,168,199-207)。因而，HNE可能在基质破坏中和在放大慢性呼吸性疾病的炎症应答(其中嗜中性粒细胞流入是特有的特征)中起作用。实际上，认为HNE在严重肺病中起作用，所述严重肺病包括慢性阻塞性肺疾病(COPD)、囊性纤维化病(CF)、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、肺气肿(pulmonary emphysema)、肺炎和肺纤维化。它也牵涉几种其中涉及组织重塑的心血管疾病，例如，心力衰竭和急性心肌梗塞之后缺血性组织损伤的产生。
COPD是一个综合的(umbrella)术语，包括3种不同的病理状态，它们都促成气流的限制：慢性支气管炎、气肿和小气道疾病。通常，所有3种都会以不同程度存在于呈现出COPD的患者中，所有3种都可能归因于嗜中性粒细胞-介导的炎症，这得到在COPD患者的支气管肺泡渗漏(BAL)液中观察到的嗜中性粒细胞数目增加的支持(Thompson,A.B.；Daughton,D.；等人Am.Rev.Respir.Dis.1989,140,1527-1537)。
长期以来认为，COPD的主要病原性决定因素是蛋白酶-抗-蛋白酶平衡(也称作“弹性蛋白酶:抗-弹性蛋白酶假说”)，其中HNE和内源性抗蛋白酶(诸如α1-抗胰蛋白酶(α1-AT)、分泌性白细胞蛋白酶抑制剂(SLPI)和前-弹力素)的失衡导致COPD的各种炎性障碍。具有蛋白酶抑制剂α1-抗胰蛋白酶的遗传缺陷的个体发展成肺气肿，其严重性随着时间增加(Laurrell,C.B.；Erikkson,S Scand.J.Clin.Invest.1963 15,132-140)。因此，过量的HNE是破坏性的，导致肺形态学的破坏，肺中气道的肺泡附着(attachment)的弹性丧失和破坏(气肿)，同时增加微血管渗透性和粘液分泌过多(慢性支气管炎)。
到目前为止，已经公开了几种人嗜中性粒细胞抑制剂。具体地，WO2011/110858、WO2011/110859、WO 2014/095700和WO 2015/091281描述了具有人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶抑制特性的嘧啶衍生物。
尽管如上面所记载到目前为止已经公开了几种HNE抑制剂，仍然需要其它HNE抑制剂。具体地，仍然需要对HNE酶抑制而言具有高效能的其它HNE抑制剂。还特别有利的是，鉴别对HNE酶抑制而言具有高效能的其它HNE抑制剂，且其表现出作为吸入治疗的适当开发性特性。
本发明解决了上述需要。
在一个方面，本发明提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐
其中
A选自
X选自
或者选自
R1选自
n是1-4的整数；
m是0或1-4的整数；
t是0或1-4的整数；
y是1-4的整数；
w是1-4的整数；
z是0或1；
l是0或1；
R2是-H或直链或支链-(C1-C4)烷基；
R3是直链或支链-(C1-C4)烷基，或R2和R3可以一起形成环烷基；
R4选自-亚芳基-(C1-C4)亚烷基(alkylene)-NRdRe、-亚芳基-(C1-C4)亚烷基-N+RaRbRc、-亚杂芳基-(C1-C4)亚烷基-NRdRe、-亚杂芳基-(C1-C4)亚烷基-N+RaRbRc和杂芳基，其中这样的亚芳基-(C1-C4)亚烷基-NRdRe、-亚芳基-(C1-C4)亚烷基-N+RaRbRc、-亚杂芳基-(C1-C4)亚烷基-NRdRe、-亚杂芳基-(C1-C4)亚烷基-N+RaRbRc和杂芳基中的任一个可以任选地被一个或多个-(C1-C4)烷基取代，或R4选自
R5选自芳基-(C1-C4)亚烷基氧基(alkylenoxy)-、直链或支链(C1-C4)烷基-OC(O)-NH-、-(CH2)t-N+RaRbRc、-C(O)-N(R10)(C1-C4)亚烷基-NRdRe、-C(O)N(R10)(C1-C4)亚烷基-N+RaRbRc、-C(O)O(C1-C4)亚烷基-NRdRe、-C(O)O(C1-C4)亚烷基-N+RaRbRc、-(CH2)tNHC(O)-(C1-C4)亚烷基-NRdRe、-(CH2)tNHC(O)-(C1-C4)亚烷基-N+RaRbRc，或者选自
R6选自芳基-(C1-C4)亚烷基-OCO-、CF3C(O)-、芳基-(C1-C4)亚烷基、直链或支链(C1-C4)烷基-OC(O)-、-C(O)-(C1-C4)亚烷基-NRdRe、-C(O)-(C1-C4)亚烷基-N+RaRbRc、-C(O)O-(C1-C4)亚烷基-NRdRe、-C(O)O-(C1-C4)亚烷基-N+RaRbRc、-C(O)-N(R10)(C1-C4)亚烷基-NRdRe、-C(O)N(R10)(C1-C4)亚烷基-N+RaRbRc；
Ra是-(C1-C4)烷基；
Rb是-(C1-C4)烷基；
Rc选自-(C1-C4)烷基、芳基-(C1-C4)亚烷基和杂芳基-(C1-C4)亚烷基，其中所述杂芳基-(C1-C4)亚烷基可以任选地被一个或多个-(C1-C4)烷基取代；
Rd是-H或-(C1-C4)烷基；
Re是-H或-(C1-C4)烷基；
R7是-H或-(C1-C4)烷基；
R8是-H或-(C1-C4)烷基；
R9选自杂环烷基、杂环烷基-(C1-C4)亚烷基-、(C1-C4)亚烷基-NRdRe和(C1-C4)亚烷基-N+RaRbRc；
R10是-H或-(C1-C4)烷基；
其中这样的杂环烷基、芳基、杂芳基和芳基-(C1-C4)亚烷基中的任一个可以任选地被一个或多个独立地选自(C1-C4)烷基和OR7的基团取代，且其中所述杂环烷基和杂芳基中的氮原子可以被季铵化。
可以以其盐(特别是药学上可接受的盐)、N-氧化物、水合物、溶剂化物和多晶型物的形式制备式(I)的化合物。对本文中化合物的任意提及，或者对“本发明的化合物”、“式(I)的化合物”等的提及，包括这样的化合物(盐或非盐形式)、N-氧化物、水合物、溶剂化物或多晶型形式。
本发明的化合物可以用于治疗或预防涉及HNE的疾病，例如慢性阻塞性肺疾病(COPD)、支气管扩张、慢性支气管炎、肺纤维化、肺炎、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、肺气肿、吸烟诱发的气肿(smoking-induced emphysema)和囊性纤维化。
因此，本发明的其它方面为：(i)包含本发明的化合物和药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物；和(ii)本发明的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防涉及HNE的疾病或病症。
术语
术语“(Ca-Cb)烷基”(其中a和b是整数)表示具有a-b个碳原子的直链或支链烷基残基。因而，例如，当a是1且b是6时，该术语包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和正己基。
术语“(Ca-Cb)环烷基”(其中a和b是整数)表示含有a-b个环碳原子(在适当时)的饱和单环、二环或三环烃基。例子包括：环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基、金刚烷基。
术语“杂环的”表示含有一个或多个选自S、N和O的杂原子的饱和单环、二环或三环非芳族残基。在二环杂环系统的情况下，在该术语的范围内包括稠合的、螺和桥连的二环系统，例如奎宁环。具体地，术语“Ca-Cb杂环烷基”表示单环的(Ca-Cb)环烷基，其中至少一个环碳原子被杂原子(例如N、NH、S或O)替代。(Ca-Cb)杂环烷基的例子包括吡咯烷基、噻唑烷基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基(thiomorpholinyl)。
通过类推，表述“亚杂环烷基”表示如上定义的二价杂环残基。具体地，表述“(Ca-Cb)亚杂环烷基”表示二价(Ca-Cb)杂环烷基残基(例如亚吡咯烷)，其中“(Ca-Cb)杂环烷基如上定义。
表述“杂芳基”表示具有5-11个环原子的单环或二环环系，其中至少一个环是芳族的且其中至少一个环原子是杂原子(例如N、NH、S或O)。
合适的5,6-元杂芳基单环系统的例子包括、例如噻吩、吡咯、吡唑、咪唑、异唑、唑、异噻唑、噻唑、吡啶、嘧啶、哒嗪和呋喃残基等。
合适的二环杂芳基环系的例子包括喹诺酮类、异喹啉类、吲哚、异吲哚、吲嗪、苯并咪唑、氮杂苯并咪唑、苯并唑和苯并噻唑残基等。
在本说明书中，星号“*”和“#”在结构式的定义中的应用指示残基基团与分子的其余部分的连接点。具体地，在基团A中用*指示的氮原子直接连接至也用*指示的以下片段的碳原子，
且在基团A中用#指示的碳原子直接连接至也用#指示的以下片段的碳原子
术语“药学上可接受的盐”表示式(I)的化合物的衍生物，其中如下修饰母体化合物：用常规地认为药学上可接受的任意碱或酸，将可能存在的任意游离酸性或碱性基团转化成对应的加成盐。
在本发明的化合物具有至少一个立体中心的情况下，它们可以作为对映异构体存在。当根据本发明的化合物具有2个或更多个立体中心时，它们可以额外作为非对映异构体存在。应当理解，所有这样的异构体及其任意比例的混合物都被包括在本发明范围内。
应当理解，下文关于式(I)的化合物描述的所有优选基团或实施方案可以在细节上做必要的修正后彼此组合。
在式(I)的化合物的一个实施方案中，A是
在另一个实施方案中，X选自
其中n是1、2或3，m是0、1或2，z是0或1，l是0或1，y是1或2，w是1或2。
在另一个实施方案中，X选自
在另一个实施方案中，R1选自
n是1、2或3；m是0、1或2。
在另一个实施方案中，R2是-H或直链或支链-(C1-C4)烷基。
在另一个实施方案中，R3是直链或支链-(C1-C4)烷基，或R2和R3可以一起形成环烷基。
在另一个实施方案中，R4选自-亚芳基-(C1-C4)亚烷基-NRdRe、-亚芳基-(C1-C4)亚烷基-N+RaRbRc、-亚杂芳基-(C1-C4)亚烷基-NRdRe、-亚杂芳基-(C1-C4)亚烷基-N+RaRbRc和杂芳基，或选自
在另一个实施方案中，R5选自芳基-(C1-C4)亚烷基氧基-、直链或支链(C1-C4)烷基-OC(O)-NH-、-(CH2)t-N+RaRbRc、-C(O)-N(R10)(C1-C4)亚烷基-NRdRe、-C(O)N(R10)(C1-C4)亚烷基-N+RaRbRc、-C(O)O(C1-C4)亚烷基-NRdRe、-C(O)O(C1-C4)亚烷基-N+RaRbRc、-(CH2)tNHC(O)-(C1-C4)亚烷基-NRdRe、-(CH2)tNHC(O)-(C1-C4)亚烷基-N+RaRbRc，或者选自
在另一个实施方案中，R6选自芳基-(C1-C4)亚烷基-OCO-、CF3C(O)-、芳基-(C1-C4)亚烷基、直链或支链(C1-C4)烷基-OC(O)-、-C(O)-(C1-C4)亚烷基-NRdRe、-C(O)-(C1-C4)亚烷基-N+RaRbRc、-C(O)O-(C1-C4)亚烷基-NRdRe、-C(O)O-(C1-C4)亚烷基-N+RaRbRc、-C(O)-N(R10)(C1-C4)亚烷基-NRdRe、-C(O)N(R10)(C1-C4)亚烷基-N+RaRbRc。
在另一个实施方案中，Ra和Rb独立地是-(C1-C4)烷基，Rc选自-(C1-C4)烷基、芳基-(C1-C4)亚烷基和杂芳基-(C1-C4)亚烷基，其中所述杂芳基-(C1-C4)亚烷基可以任选地被一个或多个-(C1-C4)烷基取代。
在另一个实施方案中，Rd和Re独立地是-H或-(C1-C4)烷基。
在另一个实施方案中，R7和R8独立地是-H或-(C1-C4)烷基；R9选自杂环烷基、杂环烷基-(C1-C4)亚烷基-、(C1-C4)亚烷基-NRdRe和(C1-C4)亚烷基-N+RaRbRc；R10是-H或-(C1-C4)烷基。
在另一个实施方案中，任何杂环烷基、芳基、杂芳基和芳基-(C1-C4)亚烷基可以任选地被一个或多个独立地选自(C1-C4)烷基和OR7的基团取代，且其中所述杂环烷基和杂芳基中的氮原子可以被季铵化。
在另一个实施方案中，A是
X是
n是2或3；m是0或2；R7是-H；R5选自芳基-(C1-C4)亚烷基氧基-、直链或支链(C1-C4)烷基-OC(O)-NH、C(O)O(C1-C4)亚烷基-N+RaRbRc、-(CH2)tNHC(O)-(C1-C4)亚烷基-NRdRe、-(CH2)tNHC(O)-(C1-C4)亚烷基-N+RaRbRc和-C(O)N(R10)(C1-C4)亚烷基-N+RaRbRc-，其中t是0或1，Ra和Rb独立地是-(C1-C4)烷基，Rc选自-(C1-C4)烷基、杂芳基-(C1-C4)亚烷基和芳基-(C1-C4)亚烷基，Rd和Re独立地是-(C1-C4)烷基，R10是-H或-(C1-C4)烷基。
在另一个实施方案中，A是
X是
n是1或2；m是1或2；R7是-H；R5是-(CH2)t-N+RaRbRc，其中t是0或1，Ra和Rb独立地是-(C1-C4)烷基，Rc选自-(C1-C4)烷基、杂芳基-(C1-C4)亚烷基和芳基-(C1-C4)亚烷基。
在另一个实施方案中，A是
X是
n是2；m是2；R7是-H；R5是
Ra是-(C1-C4)烷基；Rb是-(C1-C4)烷基；R10是-H或-(C1-C4)烷基。
在另一个实施方案中，A是
X是
n是2；m是2；R7是-H；R5是
Ra、Rb和Rc独立地是-(C1-C4)烷基。
在另一个实施方案中，A是
X是
n是2；m是2；R7是-H或-(C1-C4)烷基；R6选自芳基-(C1-C4)亚烷基氧基-、芳基-(C1-C4)亚烷基-OCO-、CF3C(O)-、-C(O)-(C1-C4)亚烷基-NRdRe、-C(O)O-(C1-C4)亚烷基-N+RaRbRc、-C(O)N(R10)(C1-C4)亚烷基-N+RaRbRc和-C(O)-(C1-C4)亚烷基-N+RaRbRc，其中Rd是-H或-(C1-C4)烷基；Re是-H或-(C1-C4)烷基，Ra是-(C1-C4)烷基；Rb是-(C1-C4)烷基；Rc选自-(C1-C4)烷基；R10是-H或-(C1-C4)烷基。
在另一个实施方案中，A是
X是
n是1或2；m是2；R7是-H或-(C1-C4)烷基；Ra和Rb独立地是-(C1-C4)烷基。
在另一个实施方案中，A是
X是
R2是-H或直链或支链-(C1-C4)烷基，且R3是直链或支链-(C1-C4)烷基；R4是
其中Rb是-(C1-C4)烷基，且Rc选自-(C1-C4)烷基和芳基-(C1-C4)亚烷基。
在另一个实施方案中，A是
X是
z是0或1；l是0或1；R6是任选地被一个或多个OR7取代的芳基-(C1-C4)亚烷基，其中R7是-(C1-C4)烷基或R6是直链或支链(C1-C4)烷基-OC(O)-。
在另一个实施方案中，A是
X是
R2是-H且R3是直链或支链-(C1-C4)烷基；R1是
n是1或2；m是2；Ra和Rb独立地是-(C1-C4)烷基；R7是-H。
在另一个实施方案中，A是
X是
Ra和Rb独立地是-(C1-C4)烷基；R7是-H。
在另一个实施方案中，A是
X是
z是0或1；l是0或1；Ra和Rb独立地是-(C1-C4)烷基。
在另一个实施方案中，A是
X是
R2是-H或直链或支链-(C1-C4)烷基，R3是直链或支链-(C1-C4)烷基，或R2和R3可以一起形成环烷基；R4是任选地被(C1-C4)烷基取代的杂芳基，或R4选自-亚杂芳基-(C1-C4)亚烷基-NRdRe和-亚杂芳基-(C1-C4)亚烷基-N+RaRbRc，其中Ra是-(C1-C4)烷基；Rb是-(C1-C4)烷基；Rc选自-(C1-C4)烷基，Rd是-H或-(C1-C4)烷基；Re是-H或-(C1-C4)烷基。
在另一个实施方案中，A是
X是
Ra和Rb独立地是-(C1-C4)烷基，n是2，m是2，y是1或2，且w是1或2。
在另一个实施方案中，A是
X是
R2是-H且R3是直链或支链-(C1-C4)烷基；R4是
R8是-H或-(C1-C4)烷基；R9选自-杂环烷基和杂环烷基-(C1-C4)亚烷基-，其中所述杂环烷基和所述杂环烷基-(C1-C4)亚烷基-可以任选地被一个或多个(C1-C4)烷基取代，且其中所述杂环烷基中的氮原子可以被季铵化，或R9选自-(C1-C4)亚烷基-NRdRe和-(C1-C4)亚烷基-N+RaRbRc，其中Ra是-(C1-C4)烷基；Rb是-(C1-C4)烷基；Rc是-(C1-C4)烷基，Rd是-H或-(C1-C4)烷基；Re是-H或-(C1-C4)烷基。
在另一个实施方案中，A是
X是
R2是-H且R3是直链或支链-(C1-C4)烷基；R4是-亚芳基-(C1-C4)亚烷基-NRdRe，其中Rd是-H或-(C1-C4)烷基；Re是-H或-(C1-C4)烷基或R4是-亚芳基-(C1-C4)亚烷基-N+RaRbRc，其中Ra是-(C1-C4)烷基；Rb是-(C1-C4)烷基；Rc是-(C1-C4)烷基。
在另一个实施方案中，A是
X是
R2是-H且R3是直链或支链-(C1-C4)烷基；R4是
其中Ra是-(C1-C4)烷基；Rb是-(C1-C4)烷基。
在另一个实施方案中，A是
X是
R2是-H且R3是直链或支链-(C1-C4)烷基；R4是
其中Ra是-(C1-C4)烷基；Rb是-(C1-C4)烷基；Rc选自-(C1-C4)烷基和芳基-(C1-C4)亚烷基。
在另一个实施方案中，A是
X是
n是2；m是2；R7是-H，R6选自-C(O)-(C1-C4)亚烷基-NRdRe、-C(O)-(C1-C4)亚烷基-N+RaRbRc，其中Rd是-(C1-C4)烷基；Re是(C1-C4)烷基，Ra是-(C1-C4)烷基；Rb是-(C1-C4)烷基；Rc选自-(C1-C4)烷基。
在另一个实施方案中，本发明的化合物选自
(续)
(续)
(续)
(续)
(续)
(续)
本发明化合物的治疗效用涉及已知至少部分地由人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶的作用介导的任何疾病。例如，本发明化合物对于慢性阻塞性肺疾病(COPD)、囊性纤维化(CF)、支气管扩张、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、肺气肿、肺炎和肺纤维化的治疗可能是有益的。
本发明的化合物可用于治疗炎症性的呼吸障碍，例如哮喘(轻度、中度或重度)、类固醇抵抗型哮喘、支气管炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、囊性纤维化(CF)、肺水肿、肺栓塞、肺炎、肺结节病、肺气肿、硅沉着病、肺纤维化、肺性高血压、呼吸衰竭、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、气肿、慢性支气管炎、结核病、曲霉菌病和其它真菌感染、过敏性肺炎、肺脉管系统的血管炎性和血栓性障碍、镇咳活性(包括治疗与气道的炎症性和分泌性病症有关的慢性咳嗽)、由呼吸道合胞体病毒、流感、冠状病毒(包括严重急性呼吸综合征、SARS)和腺病毒引起的感染、支气管扩张和肺癌。
本发明还涉及包含本发明化合物作为活性成分的药物制剂。其它化合物可以与本发明化合物结合用于预防和治疗肺的炎性疾病。因此，本发明还涉及用于预防和治疗肺的炎性疾病的药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的本发明的化合物和一种或多种其它治疗剂。
适合用于与本发明化合物联合治疗的治疗剂包括：(1)皮质类固醇，例如布地奈德、倍氯米松、倍氯米松(例如，作为单丙酸酯或二丙酸酯)、氟尼缩松、氟替卡松(例如作为丙酸酯或糠酸酯)、环索奈德、莫米松(例如作为糠酸酯)、莫米松地奈德、罗氟奈德、氢化可的松、泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、萘非可特、地夫可特、乙酸卤泼尼松、氟轻松、醋酸氟轻松、氯可托龙、替泼尼旦、泼尼卡酯、二丙酸阿氯米松、卤米松、利美索龙、丙酸地泼罗酮、曲安西龙、倍他米松、氟氢可的松、去氧皮质酮、罗氟奈德、艾泼诺酯等。类固醇药物可以另外包括处于临床或临床前开发中的用于呼吸性疾病的类固醇，诸如GW-685698、GW-799943、GSK 870086、QAE397、NCX-1010、NCX-1020、NO-地塞米松、PL-2146、NS-126(以前的ST-126)。类固醇药物还可以另外包括处于开发中的具有减少的副作用特性的下一代分子，诸如选择性的糖皮质激素受体激动剂(SEGRA)，包括ZK-216348和AZD5423；(2)β2-肾上腺素能受体激动剂，诸如沙丁胺醇、班布特罗、特布他林、非诺特罗、福莫特罗、富马酸福莫特罗、沙美特罗、昔萘酸沙美特罗、阿福特罗、酒石酸阿福特罗、茚达特罗(QAB-149)、卡莫特罗、BI 1744CL、GSK159797(米维特罗)、GSK59790、GSK159802、GSK642444(维兰特罗)、GSK678007、GSK96108、克仑特罗、丙卡特罗、比托特罗、LAS100977(abediterol)、BI1744CL(奥达特罗)和brodxaterol；(3)白三烯调节剂，例如孟鲁司特、扎鲁司特或普仑司特；(4)抗胆碱能剂，例如选择性的毒蕈碱-3(M3)受体拮抗剂诸如异丙托溴铵、噻托铵(tiotropium)、噻托溴铵格隆溴铵、阿地溴铵、LAS34273、GSK656398、GSK233705、GSK 573719(芜地溴铵(umeclidinium))、LAS35201、QAT370和氧托溴铵(oxytropium bromide)；(5)磷酸二酯酶-IV(PDE-IV)抑制剂，例如罗氟司特、西洛司特或茶碱；(6)镇咳剂，诸如可待因或右美沙芬；和(7)非甾体类抗炎剂(NSAID)，例如布洛芬或酮洛芬；(8)粘液溶解剂，例如N乙酰基半胱氨酸或福多司坦；(9)祛痰药/粘液动力学(mucokinetic)调节剂，例如氨溴索、高渗溶液(例如盐水或甘露醇)或表面活性剂；(10)肽粘液溶解剂，例如重组人脱氧核糖核酶I(阿法链道酶和rhDNA酶)或螺杀菌素；(11)抗生素，例如阿奇霉素、妥布霉素和氨曲南；和(12)p38促分裂原活化蛋白(MAP)激酶抑制剂，诸如GSK 856553和GSK 681323；(12)Janus激酶(JAK)的抑制剂诸如CP-690550或GLPG0634；(13)脾酪氨酸激酶(SYK)抑制剂诸如R406、R343或PRT062607；(14)磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)的δ和/或γ异形体的抑制剂；(15)抗逆转录病毒剂诸如利巴韦林、扎那米韦或拉尼米韦；(16)PPAR-γ激动剂诸如吡格列酮和罗格列酮。
在一个方面，本发明涉及本发明的化合物与其它抗炎药和支气管扩张药组合相组合(即三元(triple)组合产品)的吸入给药应用，所述其它抗炎药和支气管扩张药组合包括、但不限于昔萘酸沙美特罗/丙酸氟替卡松维兰特罗/糠酸氟替卡松(BREO ELLIPTATM)、富马酸福莫特罗/布地奈德富马酸福莫特罗/糠酸莫米松、富马酸福莫特罗/二丙酸倍氯米松富马酸福莫特罗/丙酸氟替卡松茚达特罗/糠酸莫米松、茚达特罗/QAE-397、GSK159797/GSK 685698、GSK159802/GSK 685698、GSK642444/GSK 685698、富马酸福莫特罗/环索奈德、酒石酸阿福特罗/环索奈德。
在另一个方面，本发明涉及本发明的化合物与以下组合相组合(即三元组合产品)的吸入给药应用：其它支气管扩张药物组合，尤其是β2激动剂/M3拮抗剂组合，包括、但不限于昔萘酸沙美特罗/噻托溴铵、富马酸福莫特罗/噻托溴铵、富马酸福莫特罗/格隆溴铵(PT003)、BI 1744 CL/噻托溴铵、茚达特罗/NVA237、茚达特罗/QAT-370、福莫特罗/LAS34273、芜地溴铵(umeclidinium)/维兰特罗(AnoroTM)、GSK159797/GSK 573719、GSK159802/GSK 573719、GSK642444/GSK 573719、GSK159797/GSK 233705、GSK159802/GSK233705、GSK642444/GSK 233705。
第一种和第二种活性成分的重量比可以变化，并且取决于每种成分的有效剂量。通常，将使用每一种的有效剂量。
本发明化合物的预防剂量或治疗剂量的量级当然将随待治疗病症的严重程度的性质和具体化合物及其给药途径而变化，并且通常将通过药学领域所需的临床试验进行确定。它还将根据单个患者的年龄、重量和应答而变化。一般而言，每日剂量范围将在以下范围内：约0.001mg至约100mg/千克哺乳动物体重，优选0.01mg至约50mg/千克，最优选0.1至10mg/千克，其为单次剂量或分次剂量。另一方面，在某些情况下，可能需要使用这些限度之外的剂量。
本发明的另一个方面涉及包含本发明的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。本发明的药物组合物包含本发明的化合物作为活性成分或其药学上可接受的盐，并且还可以含有药学上可接受的载体和任选的其它治疗成分。
任何合适的给药途径可用于给哺乳动物、尤其是人提供有效剂量的本发明的化合物。在治疗用途中，可以通过任何方便的、合适的或有效的途径施用所述活性化合物。合适的给药途径是已知的，且包括口服给药、静脉内给药、直肠给药、胃肠外给药、局部给药、眼给药、鼻给药、含服和肺部给药(通过吸入)。
适合通过吸入法给药的组合物是已知的，并且可包括已知用于这类组合物中的载体和/或稀释剂。所述组合物可以含有0.01-99重量％的活性化合物。优选地，单位剂量包含1μg至10mg量的活性化合物。
通过任何已知的合适方法，可以确定最合适的剂量水平。然而，应当理解，对于任何特定患者的具体量将取决于多种因素，包括使用的具体化合物的活性，患者的年龄、体重、饮食、一般健康和性别，给药时间，给药途径，排泄速率，任何其它药物的使用，以及待治疗的疾病的严重程度。
对于吸入递送，活性化合物优选地为微粒形式。这些微粒可以通过包括喷雾干燥、冷冻干燥和微粉化在内的多种技术制备。
例如，本发明的组合物可制备为悬浮液用于从喷雾器递送，或者制备为在液体推进剂中的气溶胶而用于例如加压定量吸入器(PMDI)中。适用于PMDI的推进剂是已知的，包括CFC-12、HFA-134a、HFA-227、HCFC-22(CCl2F2)和HFA-152(CH4F2和异丁烷)。
在一个优选的实施方案中，组合物为干粉形式，用于使用干粉吸入器(DPI)的递送。很多类型的DPI都是已知的。
用于施用递送的微粒可以用有助于递送和释放的赋形剂配制。例如，在干粉制剂中，微粒可以用有助于从DPI流进肺的大载体颗粒配制。合适的载体颗粒是已知的，包括乳糖颗粒；它们可具有大于90μm的质量中值直径。
在基于气溶胶的制剂的情况下，优选的组合物是:
本发明化合物可以与其它药物联合使用，所述其它药物用于治疗/预防/抑制或改善本发明化合物对其有用的疾病或病症。这样的其它药物可以通过其常用的途径和量，与本发明的化合物同时或相继施用。当本发明的化合物与一种或多种其它药物同时使用时，除了本发明化合物以外还含有这样的其它药物的药物组合物是优选的。因此，本发明的药物组合物包括除了本发明化合物以外还含有一种或多种其它活性成分的那些。
本发明的试剂可以以吸入形式施用。可以使用例如气压驱动喷射雾化器或超声雾化器来产生气溶胶，优选地使用推进剂驱动的定量气溶胶，或微粉化活性化合物形式的不含推进剂剂的给药，例如，吸入式胶囊或其它“干粉”递送系统。
可根据所用的吸入器系统，如前所述地施用活性化合物。除了活性化合物之外，给药形式可以额外含有赋形剂，例如，推进剂(例如对于定量气溶胶，可使用氟利昂)、表面活性物质、乳化剂、稳定剂、防腐剂、调味剂、填充剂(例如对于粉末吸入器，可使用乳糖)，或者如果合适时，还含有其它活性化合物。
对于吸入目的，可以得到很多种产生和施用具有最合适粒度的气溶胶的系统，其中使用适合患者的吸入技术。除了使用接合管(adaptor)(间隔器(spacer)、扩张器(expander))和梨形容器(例如)和发射吹气喷雾(puffer spray)的自动装置之外，对于定量气溶胶，特别是对于粉末吸入器的情况，可以得到很多种技术方案(例如 或例如EP-A-0505321所述的吸入器)。
用于制备式(I)的化合物的操作
本发明进一步提供了用于制备如上定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或季盐(quaternary salt)的方法。根据下面在方案A中所解释的途径，可以制备本发明的式(I)的化合物。
在适当的情况下，技术人员可以向在实验部分中具体描述的条件引入合适的变化，以便使合成途径适应本发明的其它化合物的供应。这样的变化可以包括、但不限于：使用适当的起始原料来制备不同的化合物，反应的溶剂和温度的变化，具有类似化学作用的试剂的替代，引入或除去对反应条件和试剂敏感的官能团的保护/去保护阶段。
并且，目的在于进一步官能化化学骨架的特定合成步骤的引入或除去可以被预见到并且被包含在本发明的范围内。可以使用的并在实施例和方案中描述和报道的方法，不应当视作限制可用于制备本发明的化合物的合成方法的范围。
用作起始原料或中间体的化合物可以是商购可得的，它们的制备可以具体地描述在文献中，或者它们可以根据已知方法来制备。在某些情况下，还可以在实验部分中提供用于制备中间体或起始原料的操作。
描述的方法是特别有利的，因为通过任意已知的适当变体易于适当地调控它，从而得到本发明的任何期望的化合物。这样的变体被包含在本发明范围内。
从所有上述内容，显而易见，任意所述基团可以原样存在或以任意适当地保护的形式存在。
具体地，在进行烷基化、酰化、偶联或磺酰化之前，需要适当地保护存在于中间体和化合物中且会产生不希望的副反应和副产物的官能团。同样地，那些相同的被保护的基团的随后去保护可以发生在所述反应结束以后。
在本发明中，除非另有说明，否则术语“保护基”表示被改造以保留它所结合的基团的功能的保护性基团。通常，保护基用于保留氨基、羟基或羧基功能。因此，适当的保护基可以包括，例如，众所周知的苄基、苄氧基羰基、叔丁氧基羰基、烷基或苄基酯等[关于一般参考，参见，T.W.Green；Protective Groups in Organic Synthesis(Wiley,N.Y.1981)]。
同样地，根据在有机合成化学中常用的非常熟知的方法，可以完成任意所述基团(例如包括羰基、羟基或氨基)的选择性保护和去保护。
从所有上述内容，技术人员显而易见，可以方便地修改上面的方法、用于制备本发明的合适化合物的其任意变体的综合理解，从而使反应条件适应具体需要，例如通过选择适当的缩合剂、溶剂和保护基，视情况而定。
在下述方案中，对于式(I)至(X)的化合物，除非另有说明，否则基团A和X具有与关于上面式(I)的化合物所述相同的含义。
方案A
通过在0℃至溶剂沸点之间的适当温度在有碱诸如三乙胺存在下在溶剂诸如二氯甲烷中与对硝基苯酚氯甲酸酯反应，可以从式(III)的化合物制备式(I)的化合物。这产生式(II)的活化的氨基甲酸酯，随后可以在溶剂诸如二氯甲烷中在0℃至溶剂沸点之间的适当温度使其与式X-NH2的胺反应以产生式(I)的化合物。
通过在0℃至溶剂沸点之间的适当温度在合适的溶剂诸如二氯甲烷中与式X-NCO的适当异氰酸酯或等同物反应，也可以从式(III)的化合物制备式(I)的化合物。
在其中式(I)的化合物含有季铵部分的情况下，那么也可以使用季铵化步骤。这可以通过在溶剂诸如THF中在环境温度和溶剂沸点之间的适当温度与烷化剂诸如苯磺酸甲酯或苄基溴反应来实现。
通过在溶剂诸如丙酮中在0℃至溶剂沸点之间的适当温度使用酸诸如盐酸水溶液进行去保护，可以从式(IV)的化合物合成式(III)的化合物。
通过与式(VI)的合适配偶体片段(partner fragment)(其中M可以是，例如，基团诸如-Sn(n-Bu)3)的钯偶联，可以从式(V)的化合物合成式(IV)的化合物。所述偶联可以用催化剂诸如Pd(PPh3)4在适当的溶剂诸如1,4-二烷中在环境温度和溶剂沸点之间的合适温度完成。如果M是卤化物，例如溴化物，那么可以使用在环境温度和溶剂沸点之间的合适温度在适当的溶剂诸如乙醇中在有乙酸钾和K2CO3存在下的合适试剂诸如2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯、(2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯基)二氯化钯(II)和四羟基二硼。
通过在0℃和溶剂沸点之间的合适温度在适当的溶剂诸如乙腈中使用试剂诸如N-溴琥珀酰亚胺进行溴化，可以从式(VII)的化合物合成式(V)的化合物。
通过在0℃和溶剂沸点之间的合适温度在适当的溶剂诸如二氯甲烷中使用试剂诸如Meerwein氏试剂(Et3O+BF4-)进行乙基化，可以从式(VIII)的化合物合成式(VII)的化合物。
在0℃和溶剂沸点之间的合适温度在适当的溶剂诸如四氢呋喃/乙腈中使用强碱诸如氢化钠，可以从式(IX)的化合物合成式(VIII)的化合物。
通过在0℃和溶剂沸点之间的合适温度在适当的溶剂诸如乙腈中与胺诸如炔丙胺反应，可以从式(X)的化合物合成式(IX)的化合物。
一般实验细节
除非指明，否则反应不是在惰性气氛下进行，并且所有溶剂和市售试剂以接收状态(as received)使用。
通过色谱法纯化表示使用 Companion纯化系统或Biotage SP1纯化系统的纯化。在使用 SPE Si II柱纯化产物的情况下，‘Isolute SPE Si柱’表示含有未键合的活性二氧化硅的不规则颗粒的预填充聚丙烯柱，所述不规则颗粒具有50μm平均大小和标称孔隙率。将含有所需产物(通过TLC和/或LCMS分析鉴别)的级分合并，并在真空中浓缩。在将HPLC用于纯化(通过MDAP纯化)的情况下，将含有所需产物(通过TLC和/或LCMS分析鉴别)的级分合并，将大部分有机级分通过蒸发除去，并将剩余的水性级分低压冻干以得到终产物。可替换地，将合并的产物级分在减压下蒸发至干燥。在已经使用薄层色谱法(TLC)的情况下，它表示使用平板的硅胶TLC，通常是在具有荧光指示剂(254nm)的铝箔平板上的3×6cm硅胶(例如Fluka 60778)。使用Biotage Initiator 60TM进行微波实验，所述Biotage Initiator 60TM使用单模式共振器和动态区调节。可以达到40-250℃的温度，且可以达到至多30巴的压力。
在Varian Unity Inova 400波谱仪(具有运行在400MHz的5mm倒置检测三共振探头)上，或在Bruker Avance DRX 400波谱仪(具有运行在400MHz的5mm倒置检测三共振TXI探头)上，或在Bruker Avance DPX 300波谱仪(具有运行在300MHz的标准5mm双频率探头)上，得到NMR谱。以相对于四甲基硅烷的ppm给出迁移。
使用ACD/Name 2012或AutoNom产生化合物名称。
分析LC-MS条件
LC-MS方法1
具有C18-反相柱(30×4.6mm Phenomenex Luna 3μm粒度)的Waters ZQ四极质谱仪，洗脱使用A：水+0.1％甲酸；B：MeCN+0.1％甲酸。梯度：
检测-MS,UV(200μl/min分流至具有线内(in-line)HP1100PDA检测器的ESI源)
MS电离方法-电喷射(正离子和负离子)
LC-MS方法2
具有C18-反相柱(30×4.6mm Phenomenex Luna 3μm粒度)的Waters MicromassZMD四极质谱仪，洗脱使用A：水+0.1％甲酸；B：MeCN+0.1％甲酸。梯度：
检测-MS,ELS,UV(200μl分流至具有线内紫外检测器的MS)
MS电离方法-电喷射(正离子和负离子)
LC-MS方法3
具有维持在40℃的C18-反相柱(100×2.1mm Acquity BEH 1.7μm粒度)的WatersMicromass ZQ2000质谱仪，洗脱使用A：水+0.1％甲酸；B：MeCN+0.1％甲酸。可替换地，在指明的情况下，使用C18-反相(100×2.1mm Acquity UPLC BEH Shield 1.7μm粒度)柱。
梯度：
检测-MS,UV PDA
MS电离方法-电喷射(正/负离子)。
LC-MS方法U1
Acquity H-Class(四元泵/PDA检测器)+具有Acquity UPLC BEH C18-反相柱(1.7μm粒度,50×2.1mm在50℃)的QDa质谱仪，洗脱使用A:水+0.1％甲酸；B:MeCN+0.1％甲酸。梯度：
检测-MS,UV
MS电离方法-电喷射(正离子和负离子)。
LC-MS方法U2
Acquity H-Class(四元泵/PDA检测器)+具有Acquity UPLC BEH C18-反相柱(1.7μm粒度,50×2.1mm在40℃)的QDa质谱仪，洗脱使用A：水+0.1％甲酸；B：MeCN+0.1％甲酸。梯度：
检测-MS,UV
MS电离方法-电喷射(正离子和负离子)。
LC-MS方法7
HP1100(四元泵/PDA检测器)+具有Phenomenex Luna C18(2)3μ,30×4.6mm柱的ZQ质谱仪，洗脱使用A:水+0.1％甲酸；B:MeCN+0.1％甲酸。
梯度：
检测-MS,UV
MS电离方法-电喷射(正离子和负离子)
在实验部分中使用的缩写：
DCM 二氯甲烷
DIPEA 二异丙基乙胺
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
Et2O 乙醚
EtOAc 乙酸乙酯
h 小时
HPLC 高效液相色谱法
IMS 工业用甲基化酒精
LC-MS 液相色谱法-质谱法
MeCN 乙腈
MDAP 质量导向的自动纯化
Min 分钟
NBS N-溴琥珀酰亚胺
Rt 保留时间
RT 室温
THF 四氢呋喃
在下面的操作中，通过“中间体”或“实施例”编号来标识一些起始原料。所述起始原料不一定已经从提及的批料制备。
当提及使用“类似的”或“相似的”操作时，这样的操作可能包含微小变化，例如反应温度、试剂/溶剂量、反应时间、后处理条件或色谱纯化条件。
现在将通过下述实施例进一步描述本发明。
中间体A
4-(5-{5-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢-1H-咪唑-4-基}-1H-吡 唑-1-基)苄腈
中间体A1
1-丙-2-炔-1-基-3-[3-(三氟甲基)苯基]脲
在氮气氛下将炔丙基胺(4.41g,5.13mL,80mmol)在MeCN(30mL)中的溶液加入异氰酸-3-(三氟甲基)苯酯(15.0g,12.12mL,80mmol)在MeCN(60mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物用室温冷却浴冷却，并且加入速率使得内部温度不会超过35℃。1.5h以后，将混合物在真空中浓缩。将EtOAc(10ml)加入残余物中并将混合物声处理2分钟。将得到的浆用环己烷(40ml)稀释。将混合物搅拌10分钟，然后通过过滤回收固体。将母液在真空中浓缩并将残余物溶解在EtOAc(10mL)中。用环己烷(90ml)稀释，使第二批产物沉淀，将其通过过滤进行回收。将两批合并为乙酸乙酯溶液并在真空中浓缩以得到作为浅黄褐色(fawn)固体的标题化合物(16.65g)。
LCMS(方法2):Rt＝3.22min,m/z 243[M+H]+
中间体A2
5-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1,3-二氢-2H-咪唑-2-酮
在氮气氛下，将1-丙-2-炔-1-基-3-[3-(三氟甲基)苯基]脲(中间体A1)(11.2g,46mmol)在THF(60mL)和乙腈(120mL)中的溶液以特定速率加入氢化钠(60％的在矿物油中的分散体)(4.62g,115mmol)在THF(60mL)中的搅拌悬浮液中，所述特定速率使得气体形成不过于剧烈且内部温度保持在30℃以下。将混合物在室温搅拌2.5h，稠沉淀物在1h内形成。将反应混合物用水(15mL)小心地猝灭，并将得到的溶液用1M盐酸(150mL,150mmol)处理。将混合物搅拌4小时，然后将其静置15小时。加入饱和盐水(150mL)，并将各相分离。将水相用EtOAc(100mL)萃取。将合并的有机相用饱和盐水(100mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。将残余物用EtOAc(33mL)研磨。将得到的固体溶解在DCM中并过滤。将滤液在真空中浓缩以得到作为浅黄褐色固体的标题化合物(10.0g)。
LCMS(方法1):Rt＝2.63min,m/z 243[M+H]+
中间体A3
2-乙氧基-5-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑
在氮气氛下将三乙基氧四氟硼酸盐(9.0g,47mmol)在DCM(62mL)中的溶液加入5-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1,3-二氢-2H-咪唑-2-酮(中间体A2,9.0g,37mmol)在DCM(124mL)中的搅拌溶液中。将溶液在室温搅拌2.5h，然后用水(50mL)处理，然后用1M氢氧化钠(50mL)处理。将各相分离。将水相用DCM(2×50mL)洗涤。将合并的有机相干燥(硫酸钠)。将粗产物的溶液穿过2×50g快速SCX 2柱过滤。将每个柱用10％的甲醇在DCM中的溶液(100mL)冲洗，然后将产物级分用2M的氨的甲醇溶液(100mL)洗脱。将用甲醇氨溶液回收的级分合并，并在真空中浓缩以得到作为棕色固体的标题化合物(7.92g)。
LCMS(方法1):Rt＝2.41min,m/z 271[M+H]+
中间体A4
4-溴-2-乙氧基-5-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑
将NBS(5.16g,29mmol)在MeCN(60mL)中的溶液以特定速率加入2-乙氧基-5-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑(中间体A3,7.92g,29mmol)在MeCN(115mL)中的搅拌溶液中，所述特定速率使得混合物的内部温度不会超过25℃(使用室温冷却浴)。0.5h以后，将混合物用水(50mL)和饱和碳酸钠(水溶液)(50mL)稀释。加入乙酸乙酯(50mL)。将混合物剧烈搅拌，仍然会分离各相。将有机相用饱和盐水(50mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。将残余物溶解在二氯甲烷中并穿过25g Si II SPE柱过滤。将柱用DCM和10％的EtOAc在DCM中的溶液洗涤。将滤液在真空中浓缩以得到作为灰白色固体的标题化合物(8.93g)。
LCMS(方法1):Rt＝3.86min,m/z 349[M(79Br)+H]+
中间体A5
4-(5-{2-乙氧基-5-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}-1H-吡唑-1- 基)苄腈
通过用氩气在溶液中鼓泡5分钟，将4-溴-2-乙氧基-5-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑(中间体A4,3.14g,9mmol)和4-(5-三丁基甲锡烷基-吡唑-1-基)-苄腈(WO2014009425A1)(6.19g,13.5mmol)在1,4-二烷(45mL)中的溶液脱气。加入四(三苯基膦)钯(0)(0.52g,0.45mmol)，并在另一个脱气阶段以后，将混合物在氩气氛下在94℃加热17h。将混合物冷却至室温并穿过50g快速SCX 2柱过滤。将柱用DCM、10％的甲醇在DCM中的溶液、然后2M的氨在甲醇中的溶液和DCM的1:1混合物洗脱。在真空中浓缩适当的级分，得到粗产物。将其与环己烷一起研磨，并在真空中干燥以得到标题化合物(3.01g)。
LCMS(方法1):Rt＝3.84min,m/z 438[M+H]+
4-(5-{5-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢-1H-咪唑-4-基}-1H-吡 唑-1-基)苄腈(中间体A)
将4-(5-{2-乙氧基-5-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}-1H-吡唑-1-基)苄腈(0.71g,1.6mmol)在丙酮(10mL)和1M盐酸(1.6mL)中的悬浮液在60℃加热14h。将混合物冷却，用丙酮(50mL)稀释，并穿过5g快速NH2柱过滤。将滤液在真空中浓缩。将残余物在乙腈中溶解2次并重新浓缩。将残余物与丙酮(10mL)一起研磨并在真空中干燥以得到标题化合物(0.45g)。
LCMS(方法3):Rt＝4.32min,m/z 410.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.27(1H,br s),7.78(1H,d J＝1.8Hz),7.73-7.63(4H,m),7.60-7.56(3H,m),7.49(1H,dJ＝7.5Hz),6.56(1H,d J＝1.8Hz),1.84(3H,S)。
中间体B
(S)-1-(3-二甲基氨基甲基-[1,2,4] 二唑-5-基)-乙胺TFA盐
中间体B1
[(S)-1-(3-二甲基氨基甲基-[1,2,4] 二唑-5-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
在含有N,N-二异丙基乙胺(1.1g,8.54mmol)的二氯甲烷(20mL)中形成2-(二甲基氨基)-N-羟基乙脒(500mg,4.27mmol)和Boc-丙氨酸(890mg,4.70mmol)的溶液。加入HATU(1.95g,5.12mmol)，并将混合物在环境温度搅拌1h，然后回流加热1h。将混合物冷却至室温，然后在DCM和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，然后蒸发。然后将该物质溶解在二烷(10mL)中并回流加热4h。然后将混合物冷却并用乙酸乙酯稀释，用10％碳酸钾水溶液、盐水洗涤，经MgSO4干燥，然后蒸发。通过快速柱色谱法(40gSi柱)纯化，用0-10％的(2N的NH3在MeOH中的溶液)在DCM中的梯度洗脱，得到作为白色固体的中间体B1(230mg,20％)。
LCMS(方法U1):Rt＝0.70min,m/z 271.2[M+H]+
(S)-1-(3-二甲基氨基甲基-[1,2,4] 二唑-5-基)-乙胺TFA盐
将中间体B1(230mg,0.85mmol)溶解在DCM(6mL)中。加入三氟乙酸(2mL)，并将混合物在环境温度搅拌2h。蒸发得到含有～4当量的TFA的中间体B(320mg,60％)。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO):δ9.01(3H,br s),5.05-4.96(1H,m),4.68(2H,s),2.90(6H,s),1.64(3H,d,J＝7.0)。
中间体C
(S)-1-(5-二甲基氨基甲基-[1,3,4] 二唑-2-基)-乙胺TFA盐
中间体C1
{(S)-2-[N'-(2-二甲基氨基-乙酰基)-肼基]-1-甲基-2-氧代-乙基}-氨基甲酸叔 丁酯
在DCM(40mL)中形成Boc-丙氨酸(1g,5.3mmol)的溶液。加入EDC盐酸盐(1.02g,5.3mmol)，随后加入1-羟基苯并三唑水合物(716mg,5.3mmol)，并将混合物搅拌5分钟。加入N,N-二异丙基乙胺(1.85mL,10.6mmol)，得到黄色溶液。加入Girard氏试剂D(1.1g,5.8mmol)，并将混合物搅拌24h。
将所述混合物在DCM和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机相使用相分离柱(cartridge)来分离并蒸发。通过快速柱色谱法(40g Si柱)纯化，用0-10％(2N的NH3在MeOH中的溶液)在DCM中的梯度洗脱，得到作为无色胶质的中间体C1(870mg,57％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.63(1H,br s),5.00-4.89(1H,m),4.34-4.22(1H,m),3.08(2H,s),2.34(6H,s),1.46(9H,s),1.41(3H,d,J＝7.1Hz)。
中间体C2
[(S)-1-(5-二甲基氨基甲基-[1,3,4] 二唑-2-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
在DCM(10mL)中形成中间体C1(288mg,1mmol)的溶液。加入Burgess试剂(357mg,1.5mmol)，并将所述混合物在环境温度搅拌过夜。将所述混合物在水和DCM之间分配。将有机相使用相分离柱来分离并蒸发。通过快速柱色谱法(12g Si柱)纯化，用0-10％(2N的NH3在MeOH中的溶液)在DCM中的梯度洗脱，得到作为无色油的中间体C2(260mg,96％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.09(2H,br s),3.75(2H,s),2.35(6H,s),1.59(3H,m,部分地被水峰遮蔽),1.45(9H,s)。
(S)-1-(5-二甲基氨基甲基-[1,3,4] 二唑-2-基)-乙胺TFA盐
将中间体C2(230mg,0.85mmol)溶解在DCM(6mL)中。加入三氟乙酸(2mL)，并将混合物在环境温度搅拌2.5h。蒸发得到含有～3当量的TFA的中间体C(530mg，定量)。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO):δ8.93(3H,br s),4.95-4.86(1H,m),4.77(2H,s),2.90(6H,s),1.61(3H,d,J＝7.0)。
中间体D
(S)-1-(5-二甲基氨基甲基- 唑-2-基)-乙胺TFA盐
中间体D1
((S)-1-丙-2-炔基氨甲酰基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯
在DCM(40mL)中形成Boc-丙氨酸(1g,5.3mmol)的溶液。加入EDC盐酸盐(1.02g,5.3mmol)，随后加入1-羟基苯并三唑水合物(716mg,5.3mmol)，并将混合物搅拌5分钟。加入炔丙基胺(407μL,6.4mmol)，并将混合物在环境温度搅拌27h。将所述混合物在DCM和水之间分配。将有机相使用相分离柱来分离并蒸发。通过快速柱色谱法(40g Si柱)纯化，用0-100％的EtOAc在DCM中的梯度洗脱，得到作为白色固体的中间体D1(1.04g,87％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.39(1H,br s),4.89(1H,br s),4.19-4.09(1H,m),4.09-4.00(2H,m),2.22(1H,t,J＝2.5Hz),1.45(9H,s),1.36(3H,d,J＝7.1Hz)。
中间体D2
[(S)-1-(5-溴甲基- 唑-2-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
在氯仿(10mL)中形成中间体D1(500mg,2.21mmol)的溶液。加入氯化金(III)(7mg,0.022mmol)，并将混合物在环境温度搅拌4小时，然后冷却至0℃。加入2,6-Lutadine(260mg,2.43mmol)，随后加入在氯仿(2mL)中的溴(350mg,2.21mmol)。将混合物温热至室温过夜。
将混合物用DCM稀释，并用硫代硫酸钠水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，并然后经MgSO4干燥。通过快速柱色谱法(24g Si柱)纯化，用0-100％的EtOAc在环己烷中的梯度洗脱，得到作为无色油的中间体D2(320mg,47％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.99(1H,s),5.10(1H,br s),4.95(1H,br s),4.46(2H,s),1.54(3H,d,部分地被水遮蔽),1.45(9H,s)。
中间体D3
[(S)-1-(5-二甲基氨基甲基- 唑-2-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
将中间体D2(320mg,1.04mmol)溶解在2N NH3在THF中的溶液中，并在环境温度搅拌1小时。将混合物穿过硅藻土过滤以除去白色沉淀物，并将滤液蒸发。通过快速柱色谱法(12g Si柱)纯化，用0-100％的EtOAc在环己烷中的梯度洗脱，得到作为黄色油的中间体D3(200mg,73％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.85(1H,s),5.17(1H,br s),4.93(1H,br s),3.50(2H,s),2.27(6H,s),1.52(3H,d,J＝6.9Hz),1.44(9H,s)。
(S)-1-(5-二甲基氨基甲基- 唑-2-基)-乙胺TFA盐
将中间体D3(200mg,0.76mmol)溶解在DCM(6mL)中。加入三氟乙酸(2mL)，并将混合物在环境温度搅拌2h。蒸发得到含有～4当量的TFA的中间体D(490mg，定量)。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO):δ8.75(3H,br s),7.46(1H,s),4.71(1H,br s),4.50(2H,s),2.79(6H,s),1.56(3H,d,J＝6.9Hz)。
中间体E
(S)-1-(5-二甲基氨基甲基- 唑-2-基)-2-甲基-丙胺TFA盐
使用与关于中间体D的操作类似的操作，从Boc-缬氨酸合成中间体E。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO):δ8.77(3H,br s),7.49(1H,s),4.52(2H,s),4.46,(1H,s),2.78(6H,s),2.31-2.16(1H,m),1.01(3H,d,J＝6.8Hz),0.87(3H,d,J＝6.8Hz)。
中间体F
(S)-1-(5-二甲基氨基甲基- 唑-2-基)-丙胺TFA盐
使用与关于中间体D的操作类似的操作，从Boc-(S)-2-氨基-丁酸合成中间体F。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO):δ8.77(3H,br s),7.48(1H,s),4.55(1H,br s),4.51,(2H,s),2.79(6H,s),2.02-1.90(2H,m),0.91(3H,t,J＝7.4Hz)。
中间体G
1-(5-二甲基氨基甲基- 唑-2-基)-环丙胺TFA盐
使用与关于中间体D的操作类似的操作，从Boc-1-氨基-环丙烷甲酸合成中间体G。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO):δ9.20(3H,br s),7.43(1H,s),4.46(2H,s),2.77(6H,s),1.53(4H,br s)。
中间体H
1-(5-二甲基氨基甲基- 唑-2-基)-1-甲基-乙胺TFA盐
使用与关于中间体D的操作类似的操作，从Boc-2-氨基-2-甲基-丙酸合成中间体H。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO):δ8.88(3H,br s),7.47(1H,s),4.51(2H,s),2.79(6H,s),1.66(6H,s)。
中间体I
±1-(4-二甲基氨基甲基-噻唑-2-基)-乙胺
中间体I1
1-(4-二甲基氨基甲基-噻唑-2-基)-乙酮
随着历时5min加入正丁基锂(1.6M在己烷类中，4.75mL,7.6mmol)，在-78℃在THF(35ml)中搅拌二甲基-噻唑-4-基甲基-胺(US20150166548)(0.78g,5.5mmol)，保持温度低于-60℃。另外15min以后，加入N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(1.13g,11mmol)。将混合物逐渐温热至0℃，然后用水(15mL)和饱和盐水(15mL)稀释。分离各相，并将水相用DCM(15mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物在10g二氧化硅(silica)柱上色谱分离，用0％至10％的MeOH在DCM中的溶液洗脱。将如此得到的物质通过SCX-2进一步纯化，加载进DCM中，并用20％的MeOH在DCM中的溶液洗涤，然后用20％的在DCM中的2M甲醇氨溶液洗脱，以得到作为黄褐色油的1-(4-二甲基氨基甲基-噻唑-2-基)-乙酮(710mg,70％)。
LCMS(方法U2)Rt＝0.21min,m/z＝185.1[M+H]+。
中间体I2
±1-(4-二甲基氨基甲基-噻唑-2-基)-乙醇
将1-(4-二甲基氨基甲基-噻唑-2-基)-乙酮(不纯的,800mg,约3.7mmol)在MeOH(12mL)中的溶液在冰浴中搅拌，并用硼氢化钠(168mg,4.44mmol)处理。当气体产生已经停止时，允许它缓慢地温热至室温。另外16h以后，将混合物用水(30mL)稀释，并用DCM(3×25mL)萃取。将水相用NaCl处理，并用DCM(2×25mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并蒸发以得到作为棕色油的标题化合物(0.58g,84％)。
LCMS(方法U2)Rt＝0.19min,m/z＝187[M+H]+。
中间体I3
±[2-(1-叠氮基-乙基)-噻唑-4-基甲基]-二甲基-胺
将±1-(4-二甲基氨基甲基-噻唑-2-基)-乙醇(0.58g,3.1mmol)在甲苯(3.1mL)中的溶液用叠氮磷酸二苯酯(1.023g,3.72mmol)和DBU(487mg,3.2mmol)处理。将所述混合物在室温搅拌3天，然后将其静置65h。然后将它在60℃加热2h。将混合物冷却并用DCM(20mL)稀释。将混合物用饱和Na2CO3溶液洗涤并将水相用更多的DCM(20mL)萃取。将合并的有机相干燥(Na2SO4)并加载到10g二氧化硅柱上和用DCM洗脱，随后用5％、10％和15％的MeOH在DCM中的溶液洗脱。将产物在5g和2g柱上重新色谱分离以得到作为棕色油的标题化合物(250mg,33％)。
LCMS(方法U2)Rt＝0.79min,m/z＝212.1[M+H]+。
±1-(4-二甲基氨基甲基-噻唑-2-基)-乙胺
将在THF(5mL)和水(0.5mL)中的±[2-(1-叠氮基-乙基)-噻唑-4-基甲基]-二甲基-胺(250mg,1mmol)用三苯基膦(500mg,1.9mmol)处理，并在56℃加热17h。将混合物冷却并穿过2g SCX-2柱过滤，用20％的MeOH在DCM中的溶液洗涤和用20％的在DCM中的2M甲醇氨溶液洗脱以得到作为黄色油的标题化合物(139mg,约70％)。
LCMS(方法U2)Rt＝0.22min,m/z＝186.1[M+H]+。
使用与关于中间体D1和中间体D描述的操作类似的操作，从起始原料制备下述化合物。
实施例1
5-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-甲基-2-氧代-3-(3-三氟甲基-苯基)-2, 3-二氢-咪唑-1-甲酸反式-(4-二甲基氨基甲基-环己基)-酰胺
将4-{5-[5-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-2,3-二氢-1H-咪唑-4-基]-吡唑-1-基}-苄腈(中间体A,500mg,1.22mmol)和二氯甲烷(15mL)的搅拌混合物用氯甲酸-4-硝基苯酯(470mg,2.33mmol)处理。将三乙胺(726mg,1.0mL,7.12mmol)加入得到的溶液并继续搅拌30分钟。将溶液加入反式-4-二甲基氨基甲基-环己胺三氟乙酸盐(1.55mmol)。将混合物搅拌1h，然后用DCM(15mL)稀释。加入水(25mL)和饱和碳酸钠溶液(5mL)。分配各相。将水相用DCM(2×30mL)洗涤。将合并的有机相干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。将残余物使用负载DCM的10g SCX-2柱部分地纯化，用4:1DCM:甲醇洗涤，并用4:1DCM:2M甲醇氨溶液洗脱。浓缩适当的级分，得到粗产物。将其通过穿过2×5g快速(flash)NH2柱过滤进一步纯化，用4:1DCM:甲醇洗涤，然后在5g SiII柱上进行快速色谱法，用DCM、50:1、9:1然后4:1DCM:甲醇洗脱。浓缩适当的级分，得到标题化合物(425mg,0.7mmol,59％)。
LCMS(方法3):Rt＝3.76min,m/z 592[M+H]+
1H NMR(400MHz,d6-DMSO):δ8.18(1H,d,J＝7.7Hz),8.02(1H,s),7.95-7.76(6H,m),7.69-7.61(2H,m),6.63(1H,d,J＝1.7Hz),3.20-3.08(1H,m),2.06(6H,s),1.94(2H,d,J＝7.2Hz),1.89(3H,s),1.75-1.61(3H,m),1.47-1.37(1H,m),1.37-1.24(1H,m),1.16-1.03(1H,m),0.99-0.71(3H,m)。
通过与在实施例1中使用的操作类似的操作，制备下述化合物。在其中已经在NMR谱中鉴定出旋转异构信号的下表中，这些已经用*标记。
实施例29
(反式-4-{[5-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-甲基-2-氧代-3-(3-三氟甲 基-苯基)-2,3-二氢-咪唑-1-羰基]-氨基}-环己基甲基)-三甲基-苯磺酸铵
将实施例1(120mg,0.2mmol)在THF(0.25mL)中的溶液用苯磺酸甲酯(38mg,30uL,0.22mmol)处理。将混合物在环境温度搅拌3天。将得到的白色物质用乙醚(4mL)稀释并搅拌30min。将固体通过过滤进行回收并从乙腈/水中冷冻干燥以得到标题化合物(150mg,0.19mmol,95％)。
LCMS(方法3):Rt＝3.90min,m/z 606.4[M]+
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.32(1H,d,J＝7.4Hz),7.87-7.82(2H,m),7.81(1H,d,J＝1.8Hz),7.78-7.74(1H,m),7.74-7.67(3H,m),7.63(1H,m),7.61-7.56(2H,m),7.54(1H,dm,J＝7.8Hz),7.37-7.29(3H,m),6.55(1H,d,J＝1.8Hz),3.39-3.20(3H,m),3.30(9H,s),1.95-1.69(5H,m),1.89(3H,s),1.27-1.06(4H,m)。
实施例30
苄基-(反式-4-{[5-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-甲基-2-氧代-3-(3-三 氟甲基-苯基)-2,3-二氢-咪唑-1-羰基]-氨基}-环己基甲基)-二甲基-溴化铵
将实施例1(120mg,0.2mmol)在THF(0.25mL)中的溶液用苄基溴(38mg,27uL,0.22mmol)处理。将混合物在环境温度搅拌3天，然后用乙醚(3mL)稀释，从而造成白色固体形成。将混合物搅拌30min。然后将固体通过过滤进行回收。将它从乙腈/水中冷冻干燥以得到标题化合物(140mg,0.18mmol,90％)。
LCMS(方法3):Rt＝4.25min,m/z 682.5[M]+
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.34(1H,d,J＝7.3Hz),7.81(1H,d,J＝1.8Hz),7.78-7.67(4H,m),7.67-7.56(5H,m),7.54(1H,dm,J＝8.1Hz),7.50-7.38(3H,m),6.55(1H,d,J＝1.8Hz),5.10-5.00(2H,m),3.62-3.55(1H,m),3.46-3.30(2H,m),3.27(3H,s),3.24(3H,s),2.07-1.83(4H,m),1.89(3H,s),1.79-1.69(1H,m),1.34-1.14(4H,m)。
实施例31
(反式-4-{[5-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-甲基-2-氧代-3-(3-三氟甲 基-苯基)-2,3-二氢-咪唑-1-羰基]-氨基}-环己基甲基)-乙基-二甲基-苯磺酸铵
将实施例1(120mg,0.2mmol)在THF(0.25mL)中的溶液用苯磺酸乙酯(38mg,30uL,0.22mmol)处理。将混合物在环境温度搅拌3天，然后在50℃搅拌另外3天，得到稠的白色物质。然后将混合物冷却至环境温度并与乙醚(3mL)一起研磨。将残余物从乙腈/水中冷冻干燥以得到标题化合物(140mg,0.18mmol,90％)。
LCMS(方法3):Rt＝3.93min,m/z 620.4[M]+
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.32(1H,d,J＝7.3Hz),7.88-7.83(2H,m),7.81(1H,d,J＝1.8Hz),7.78-7.66(4H,m),7.64-7.56(3H,m),7.56-7.51(1H,m),7.36-7.30(3H,m),6.55(1H,d,J＝1.8Hz),3.60-3.51(2H,m),3.42-3.14(4H,m),3.22(3H,s),3.21(3H,s),1.95-1.69(4H,m),1.89(3H,s),1.32(3H,t,J＝7.0Hz),1.28-1.02(4H,m)。
通过与在实施例1、29、30和31中使用的操作类似的操作，制备下述化合物。在其中已经在NMR谱中鉴定出旋转异构信号的下表中，这些已经用*标记。
实施例92
{2-[(4-{[5-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-甲基-2-氧代-3-(3-三氟甲 基-苯基)-2,3-二氢-咪唑-1-羰基]-氨基}-哌啶-1-羰基)-氨基]-乙基}-三甲基-苯磺酸铵
中间体92A
4-{[5-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-甲基-2-氧代-3-(3-三氟甲基-苯 基)-2,3-二氢-咪唑-1-羰基]-氨基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯
通过实施例1的方法以85％的收率从4-氨基-1-BOC-哌啶合成中间体92A。
LCMS(方法U2)Rt＝2.03min.,m/z＝658.4[M+Na]+
中间体92B
5-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-甲基-2-氧代-3-(3-三氟甲基-苯基)-2, 3-二氢-咪唑-1-甲酸哌啶-4-基酰胺
在DCM(6mL)中将中间体92A(525mg,0.83mmol)与TFA(1.5mL)和水(50mg)一起搅拌1.5h。将混合物用更多的DCM稀释，并用NaHCO3水溶液洗涤。将水相用更多的DCM萃取，并将合并的有机层经Na2SO4干燥并蒸发以得到作为淡黄色泡沫的中间体92B(466mg)。
LCMS(方法U2)Rt＝1.30min.,m/z＝536.3[M+H]+
中间体92C
4-{[5-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-甲基-2-氧代-3-(3-三氟甲基-苯 基)-2,3-二氢-咪唑-1-羰基]-氨基}-哌啶-1-甲酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺
随着加入N,N-二甲基乙二胺(35mg,0.40mmol)，在无水THF(1.5mL)中搅拌1,1'-羰基二咪唑(73.5mg,0.45mmol)。搅拌10min以后，加入中间体92B(175mg,0.33mmol)在无水THF(1.5mL)中的溶液。将混合物搅拌5h，并蒸发溶剂，并将浓缩物在EtOAc和水之间分配。将有机相用水和用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发。通过二氧化硅(5g)上的SPE纯化，用5％的MeOH在DCM中的溶液(逐步加入另外的2M甲醇氨溶液(1％、2％、3％和4％))洗脱，以得到中间体92C(121mg,57％)。
LCMS(方法7)Rt＝2.41min.,m/z＝650.1[M+H]+
{2-[(4-{[5-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-甲基-2-氧代-3-(3-三氟甲 基-苯基)-2,3-二氢-咪唑-1-羰基]-氨基}-哌啶-1-羰基)-氨基]-乙基}-三甲基-苯磺酸铵
使用在实施例29中的方法从中间体92C制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO):δ8.30(1H,d,J＝7.0Hz),8.01(1H,br s),7.93-7.88(3H,m),7.88-7.79(3H,m),7.69-7.64(2H,m),7.61-7.56(2H,m),7.35-7.26(3H,m),6.82(1H,t,J＝5.8Hz),6.64(1H,d,J＝1.8Hz),3.63(2H,br t,J＝15Hz),3.48-3.36(3H,m),3.35-3.29(2H,m,部分地被水遮蔽),3.07(9H,s),2.82(2H,br t,J＝11.4Hz),1.91(3H,s),1.67-1.56(1H,m),1.42-1.32(1H,m),1.28-1.15(1H,m),1.07-0.93(1H,m)。
LCMS(方法3)Rt＝3.74min,m/z＝665.3[M]+
实施例93
[2-(4-{[5-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-甲基-2-氧代-3-(3-三氟甲基- 苯基)-2,3-二氢-咪唑-1-羰基]-氨基}-哌啶-1-羰基氧基)-乙基]-三甲基-苯磺酸铵
中间体93A
4-{[5-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-甲基-2-氧代-3-(3-三氟甲基-苯 基)-2,3-二氢-咪唑-1-羰基]-氨基}-哌啶-1-甲酸2-二甲基氨基-乙酯
使用N,N-二甲基乙醇胺，通过与中间体92C类似的操作合成中间体93A。将1,1'-羰基二咪唑(21mg,0.13mmol)和N,N-二甲基乙醇胺(10mg,0.11mmol)的混合物搅拌1h，然后加入中间体92B(50mg,0.093mmol)。通过二氧化硅SPE(5g)纯化，用5％和10％的MeOH在DCM中的溶液洗脱，得到中间体93A(25mg,42％)。
LCMS(方法U2)Rt＝1.38min.,m/z＝651.4[M+H]+
[2-(4-{[5-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-甲基-2-氧代-3-(3-三氟甲基- 苯基)-2,3-二氢-咪唑-1-羰基]-氨基}-哌啶-1-羰基氧基)-乙基]-三甲基-苯磺酸铵
使用在实施例29中的方法从中间体93A制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO):δ8.33(1H,d,J＝7.1Hz),8.02(1H,s),7.95-7.88(3H,m),7.88-7.80(3H,m),7.66(2H,m),7.62-7.59(2H,m),7.35-7.26(3H,m),6.64(1H,d,J＝1.6Hz),4.41(2H,s),3.74-3.56(4H,m),3.53-3.41(1H,m),3.10(9H,s),2.96(2H,br s),1.92(3H,s),1.74-1.58(1H,m),1.46-1.19(2H,m),1.13-0.97(1H,m).
LCMS(方法3)Rt＝3.71min,m/z＝664.3[M]+
实施例94
[2-(4-{[1-(4-氰基-苯基)-5'-甲基-2'-氧代-1'-(3-三氟甲基-苯基)-1',2'-二 氢-1H-[2,4']联咪唑基-3'-羰基]-氨基}-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-三甲基-苯磺酸铵
中间体94A
4-(2-溴-咪唑-1-基)-苄腈
将4-咪唑-1-基-苄腈(5.0g,29.6mmol)溶解在二烷中并加入N-溴琥珀酰亚胺(5.26g,29.6mmol)。将溶液在60℃加热2h。将溶液从胶状残余物倾析并蒸发以得到黄色固体。将其与EtOAc一起研磨以得到乳膏状(cream)固体，将其使用EtOAc作为洗脱液通过色谱法进一步纯化以得到作为淡黄色固体的中间体11(0.79g)。
LCMS(方法1)Rt＝2.44min.,m/z 248和250(Br同位素)
中间体94B
4-[2'-乙氧基-5'-甲基-1'-(3-三氟甲基-苯基)-1'H-[2,4']联咪唑基-1-基]-苄 腈
将2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯(19mg,0.04mmol)、(2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯基)二氯化钯(II)(15.7mg,0.02mmol)、四羟基二硼(270mg,3mmol)和乙酸钾(294mg,3mmol)在氮气填充的瓶中混合。加入4-溴-2-乙氧基-5-甲基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑(中间体A4,349mg,1mmol)在IMS(10ml)中的溶液，并将溶液在80℃加热2h。加入K2CO3溶液(1.8M,1.66ml)，随后加入4-(2-溴-咪唑-1-基)-苄腈(中间体94A,248mg,1mmol)在THF中的悬浮液。继续在80℃加热过夜。
冷却后，将混合物穿过硅藻土过滤，用EtOAc洗涤，并蒸发至干燥。将残余物萃取进EtOAc中，倾析，经Na2SO4干燥、过滤并蒸发。通过硅胶色谱法执行纯化，用20％至100％EtOAc-环己烷洗脱。第三个洗脱的组分是标题化合物(91mg,21％)。
LCMS(方法2)Rt＝2.73min.,m/z 438.3
中间体94C
4-[5'-甲基-2'-氧代-1'-(3-三氟甲基-苯基)-2',3'-二氢-1'H-[2,4']联咪唑 基-1-基]-苄腈
将4-[2'-乙氧基-5'-甲基-1'-(3-三氟甲基-苯基)-1'H-[2,4']联咪唑基-1-基]-苄腈(中间体94B,170mg,0.39mmol)、丙酮(5ml)和1M HCl(3ml)一起在60℃加热3.5h。加入浓HCl(0.5ml)，并继续加热过夜。将混合物冷却，并将大部分丙酮通过蒸发除去。将溶液用NaHCO3水溶液碱化，并将白色固体标题化合物滤出和在50℃干燥。收率150mg(94％)。
LCMS(方法3):Rt＝3.61min,m/z 410.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,d6-DMSO):δ10.47(1H,s),8.05-7.99(2H,m),7.79-7.73(3H,m),7.72(1H,d,J＝1.4Hz),7.68-7.63(1H,m),7.63-7.58(2H,m),7.28(1H,d,J＝1.4Hz),1.70(3H,s)。
中间体94D
1-(4-氰基-苯基)-5'-甲基-2'-氧代-1’-(3-三氟甲基-苯基)-1',2'-二氢-1H- [2,4']联咪唑基-3'-甲酸[1-(2-二甲基氨基-乙酰基)-哌啶-4-基]-酰胺
向在DCM(2mL)中的中间体94C(50mg,0.122mmol)中加入三乙胺(25mg,0.244mmol)和氯甲酸-4-硝基苯酯(30mg,0.146mmol)。将混合物在室温搅拌1h。加入在DCM(0.5ml)中的1-(4-氨基-哌啶-1-基)-2-二甲基-氨基-乙酮(45mg,0.244mmol)，并将混合物搅拌3h。将所述混合物在DCM和10％K2CO3溶液之间分配，将水相用DCM萃取另外2次，并将合并的萃取物干燥(MgSO4)和蒸发。
LCMS(方法U2)Rt＝0.99min,m/z＝621[M+H]+。将产物不经纯化用于下一步。
[2-(4-{[1-(4-氰基-苯基)-5'-甲基-2'-氧代-1’-(3-三氟甲基-苯基)-1',2'-二 氢-1H-[2,4']联咪唑基-3'-羰基]-氨基}-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-三甲基-苯磺酸铵
将粗制的中间体94D(0.12mmol)与苯磺酸甲酯(23mg,0.13mmol)一起在THF(0.5mL)中在20℃搅拌过夜。将产物通过HPLC(C18,0％至50％的乙腈/水，含有0.1％甲酸)纯化。将适当的级分冷冻干燥以得到标题化合物(34mg,35％)。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO):δ8.49(1H,s),8.25(1H,d,J＝7.25Hz),7.98(1H,s),7.96(2H,d,J＝8.75Hz),7.91-7.86(1H,m),7.86-7.77(2H,m),7.72(1H,d,J＝1.42Hz),7.61-7.57(1H,m),7.55(2H,d,J＝8.72Hz),7.21(1H,d,J＝1.41Hz),4.43(2H,s),4.07-3.94(1H,m),3.65-3.45(2H,m),3.21(9H,s),3.15-3.00(2H,m),2.94-2.82(1H,m),1.90(3H,s),1.65(2H,br s),1.44-1.03(3H,m)。
LCMS(方法3)Rt＝3.16min,m/z＝635.3[M]+。
生物学测定
在人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶(HNE)酶活性测定中，测试了本发明的化合物的效能。
HNE酶测定
以100μL的总测定体积，在96-孔平板中进行测定。弹性蛋白酶(人白细胞弹性蛋白酶，Sigma E8140)的终浓度为0.00072U/mL。以100μM的终浓度使用肽底物(MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC,Calbiochem#324740)。在测定缓冲液(0.05M Tris.HCl,0.1M NaCl,0.1MCaCl2,0.0005％brij-35,pH 7.5)中的DMSO的终浓度为1％。通过加入酶，启动酶反应，并在25℃温育30分钟。温育以后，通过以50μg/孔的终浓度加入大豆胰蛋白酶抑制剂(SigmaT9003)，停止反应。使用380nm激发波长和460nm发射波长，使用Molecular Devices荧光平板读数器测量荧光。
进行对每种化合物的浓度响应，并将每个实验中化合物的效应表示为对照酶荧光的抑制百分比。绘制剂量响应曲线，并确定化合物效能(IC50)。在至少2个单独实验中试验化合物。试验的实施例(本发明的代表)的IC50值显示在下表中：
表
在上表中，如下指示HNE酶抑制(IC50值)：1-10nM‘+++’；&lt;1nM‘++++’。
LPS/fMLP模型
将雄性Sprague-Dawley大鼠轻微麻醉，并在期望的给药前时间(在fMLP施用前例如1h、12h或24h)鞘内(i.t.)施用媒介物(例如，对于湿制剂研究，在盐水中的0.2％吐温80；或对于干粉研究，乳糖)或化合物。在fMLP施用前4小时，将动物轻微麻醉并通过鞘内途径施用LPS(例如0.5ml/kg的20μg/ml PBS溶液)。
在fMLP-施用前30-40分钟，将动物最后用乌拉坦麻醉。将动物放在热垫上并维持麻醉，直到将动物杀死并进行BAL。
在LPS-攻击以后4小时，通过鞘内途径给大鼠施用fMLP(例如0.5ml/kg的0.6mg/mlPBS溶液)。
在fMLP-施用以后1小时杀死动物，将气管插管并收集BALF。执行弹性蛋白酶活性测定以确定存在于BALF中的弹性蛋白酶的水平。
HNE模型
将雄性Sprague-Dawley大鼠轻微麻醉，并鞘内施用媒介物(例如，对于湿制剂研究，在盐水中的0.2％吐温80；或对于干粉研究，乳糖)或化合物。
在HNE-施用前30-40分钟，将动物最后用乌拉坦麻醉。将动物放在热垫上并维持麻醉，直到将动物杀死用于BAL。
在化合物/媒介物施用以后3小时，通过鞘内途径给大鼠施用作为对照的PBS或HNE(例如0.1ml的在PBS中的1000U/ml溶液)。
在iHNE-施用以后1小时杀死动物，将气管插管并收集BALF。通过分光光度计法评估在BALF中的红血细胞积累，作为BALF血红蛋白含量的量度。

Claims (14)

1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐
其中
A选自
其中用星号*标记的氮原子结合至4-氰基苯基，且用#标记的碳原子结合至2-氧代-2,3-二氢咪唑环的碳原子；
X选自
或者选自
R1选自
n是1-4的整数；
m是0或1-4的整数；
t是0或1-4的整数；
y是1-4的整数；
w是1-4的整数；
z是0或1；
l是0或1；
R2是-H或直链或支链-(C1-C4)烷基；
R3是直链或支链-(C1-C4)烷基，或R2和R3可以一起形成环烷基；
R4选自-亚芳基-(C1-C4)亚烷基-NRdRe、-亚芳基-(C1-C4)亚烷基-N+RaRbRc、-亚杂芳基-(C1-C4)亚烷基-NRdRe、-亚杂芳基-(C1-C4)亚烷基-N+RaRbRc和杂芳基，其中这样的亚芳基-(C1-C4)亚烷基-NRdRe、-亚芳基-(C1-C4)亚烷基-N+RaRbRc、-亚杂芳基-(C1-C4)亚烷基-NRdRe、-亚杂芳基-(C1-C4)亚烷基-N+RaRbRc和杂芳基中的任一个可以任选地被一个或多个-(C1-C4)烷基取代，或R4选自
R5选自芳基-(C1-C4)亚烷基氧基-、直链或支链(C1-C4)烷基-OC(O)-NH-、-(CH2)t-N+RaRbRc、-C(O)-N(R10)(C1-C4)亚烷基-NRdRe、-C(O)N(R10)(C1-C4)亚烷基-N+RaRbRc、-C(O)O(C1-C4)亚烷基-NRdRe、-C(O)O(C1-C4)亚烷基-N+RaRbRc、-(CH2)tNHC(O)-(C1-C4)亚烷基-NRdRe、-(CH2)tNHC(O)-(C1-C4)亚烷基-N+RaRbRc，或者选自
R6选自芳基-(C1-C4)亚烷基-OCO-、CF3C(O)-、芳基-(C1-C4)亚烷基、直链或支链(C1-C4)烷基-OC(O)-、-C(O)-(C1-C4)亚烷基-NRdRe、-C(O)-(C1-C4)亚烷基-N+RaRbRc、-C(O)O-(C1-C4)亚烷基-NRdRe、-C(O)O-(C1-C4)亚烷基-N+RaRbRc、-C(O)-N(R10)(C1-C4)亚烷基-NRdRe、-C(O)N(R10)(C1-C4)亚烷基-N+RaRbRc；
Ra是-(C1-C4)烷基；
Rb是-(C1-C4)烷基；
Rc选自-(C1-C4)烷基、芳基-(C1-C4)亚烷基和杂芳基-(C1-C4)亚烷基，其中所述杂芳基-(C1-C4)亚烷基可以任选地被一个或多个-(C1-C4)烷基取代；
Rd是-H或-(C1-C4)烷基；
Re是-H或-(C1-C4)烷基；
R7是-H或-(C1-C4)烷基；
R8是-H或-(C1-C4)烷基；
R9选自杂环烷基、杂环烷基-(C1-C4)亚烷基-、(C1-C4)亚烷基-NRdRe和(C1-C4)亚烷基-N+RaRbRc；
R10是-H或-(C1-C4)烷基；
其中这样的杂环烷基、芳基、杂芳基和芳基-(C1-C4)亚烷基中的任一个可以任选地被一个或多个独立地选自(C1-C4)烷基和OR7的基团取代，且其中所述杂环烷基和杂芳基中的氮原子可以被季铵化。
2.在权利要求1中要求保护的化合物，其中A是
X是
n是2或3；m是0或2；R7是-H；R5选自芳基-(C1-C4)亚烷基氧基-、直链或支链(C1-C4)烷基-OC(O)-NH、C(O)O(C1-C4)亚烷基-N+RaRbRc、-(CH2)tNHC(O)-(C1-C4)亚烷基-NRdRe、-(CH2)tNHC(O)-(C1-C4)亚烷基-N+RaRbRc和-C(O)N(R10)(C1-C4)亚烷基-N+RaRbRc-，其中t是0或1，Ra和Rb独立地是-(C1-C4)烷基，Rc选自-(C1-C4)烷基、杂芳基-(C1-C4)亚烷基和芳基-(C1-C4)亚烷基，Rd和Re独立地是-(C1-C4)烷基，R10是-H或-(C1-C4)烷基。
3.在权利要求1中要求保护的化合物，其中，A是
X是
n是1或2；m是1或2；R7是-H；R5是-(CH2)t-N+RaRbRc，其中t是0或1，Ra和Rb独立地是-(C1-C4)烷基，Rc选自-(C1-C4)烷基、杂芳基-(C1-C4)亚烷基和芳基-(C1-C4)亚烷基。
4.在权利要求1中要求保护的化合物，其中A是
X是
n是2；m是2；R7是-H；R5是
Ra是-(C1-C4)烷基；Rb是-(C1-C4)烷基；R10是-H或-(C1-C4)烷基。
5.在权利要求1中要求保护的化合物，其中A是
X是
n是2；m是2；R7是-H；R5是
Ra是-(C1-C4)烷基；Rb是-(C1-C4)烷基；Rc选自-(C1-C4)烷基。
6.在权利要求1中要求保护的化合物，其中A是
X是
n是2；m是2；R7是-H或-(C1-C4)烷基；R6选自芳基-(C1-C4)亚烷基氧基-、芳基-(C1-C4)亚烷基-OCO-、CF3C(O)-、-C(O)-(C1-C4)亚烷基-NRdRe、-C(O)O-(C1-C4)亚烷基-N+RaRbRc、-C(O)N(R10)(C1-C4)亚烷基-N+RaRbRc和-C(O)-(C1-C4)亚烷基-N+RaRbRc，其中Rd是-H或-(C1-C4)烷基；Re是-H或-(C1-C4)烷基，Ra是-(C1-C4)烷基；Rb是-(C1-C4)烷基；Rc选自-(C1-C4)烷基；R10是-H或-(C1-C4)烷基。
7.在权利要求1中要求保护的化合物，其中A是
X是
n是1或2；m是2；R7是-H或-(C1-C4)烷基；Ra和Rb独立地是-(C1-C4)烷基。
8.在权利要求1中要求保护的化合物，其中本发明的化合物选自
5-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-甲基-2-氧代-3-(3-三氟甲基-苯基)-2,3-二氢-咪唑-1-甲酸反式-(4-二甲基氨基甲基-环己基)-酰胺；
5-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-甲基-2-氧代-3-(3-三氟甲基-苯基)-2,3-二氢-咪唑-1-甲酸((1S,2S)-2-苄氧基-环戊基)-酰胺；
4-{[5-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-甲基-2-氧代-3-(3-三氟甲基-苯基)-2,3-二氢-咪唑-1-羰基]-氨基}-哌啶-1-甲酸苄酯；
5-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-甲基-2-氧代-3-(3-三氟甲基-苯基)-2,3-二氢-咪唑-1-甲酸[1-(2,2,2-三氟-乙酰基)-哌啶-4-基]-酰胺；
5-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-甲基-2-氧代-3-(3-三氟甲基-苯基)-2,3-二氢-咪唑-1-甲酸((S)-1-吡啶-4-基-乙基)-酰胺；
5-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-甲基-2-氧代-3-(3-三氟甲基-苯基)-2,3-二氢-咪唑-1-甲酸((R)-1-吡啶-4-基-乙基)-酰胺；
5-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-甲基-2-氧代-3-(3-三氟甲基-苯基)-2,3-二氢-咪唑-1-甲酸[3-(4-甲氧基-苄基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基]-酰胺；
(反式-4-{[5-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-甲基-2-氧代-3-(3-三氟甲基-苯基)-2,3-二氢-咪唑-1-羰基]-氨基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯；
5-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-甲基-2-氧代-3-(3-三氟甲基-苯基)-2,3-二氢-咪唑-1-甲酸(反式-4-二甲基氨基-环己基)-酰胺；
(3aS,5R,6aR)-5-{[5-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-甲基-2-氧代-3-(3-三氟甲基-苯基)-2,3-二氢-咪唑-1-羰基]-氨基}-六氢-环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酸叔丁酯
5-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-甲基-2-氧代-3-(3-三氟甲基-苯基)-2,3-二氢-咪唑-1-甲酸[(S)-1-甲基-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺；
(3aR,5S,6aS)-5-{[5-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-甲基-2-氧代-3-(3-三氟甲基-苯基)-2,3-二氢-咪唑-1-羰基]-氨基}-六氢-环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酸叔丁酯
5-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-甲基-2-氧代-3-(3-三氟甲基-苯基)-2,3-二氢-咪唑-1-甲酸[(S)-1-(1-甲基-哌啶-4-基氨甲酰基)-乙基]-酰胺；
5-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-甲基-2-氧代-3-(3-三氟甲基-苯基)-2,3-二氢-咪唑-1-甲酸[(S)-1-(4-二甲基氨基甲基-苯基)-乙基]-酰胺；
5-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-甲基-2-氧代-3-(3-三氟甲基-苯基)-2,3-二氢-咪唑-1-甲酸[1-(3-二甲基氨基-丙酰基)-哌啶-4-基]-酰胺；
5-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-甲基-2-氧代-3-(3-三氟甲基-苯基)-2,3-二氢-咪唑-1-甲酸[(S)-1-(5-二甲基氨基甲基-唑-2-基)-乙基]-酰胺；
5-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-甲基-2-氧代-3-(3-三氟甲基-苯基)-2,3-二氢-咪唑-1-甲酸[1-(2-二甲基氨基-乙酰基)-哌啶-4-基]-酰胺；
5-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-甲基-2-氧代-3-(3-三氟甲基-苯基)-2,3-二氢-咪唑-1-甲酸{(S)-1-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-氨甲酰基]-乙基}-酰胺；
5-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-甲基-2-氧代-3-(3-三氟甲基-苯基)-2,3-二氢-咪唑-1-甲酸[(S)-2-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-1-甲基-2-氧代-乙基]-酰胺；
5-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-甲基-2-氧代-3-(3-三氟甲基-苯基)-2,3-二氢-咪唑-1-甲酸{(S)-1-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨甲酰基]-乙基}-酰胺；
5-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-甲基-2-氧代-3-(3-三氟甲基-苯基)-2,3-二氢-咪唑-1-甲酸[(S)-1-(5-二甲基氨基甲基-唑-2-基)-2-甲基-丙基]-酰胺；
5-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-甲基-2-氧代-3-(3-三氟甲基-苯基)-2,3-二氢-咪唑-1-甲酸[(S)-1-(5-二甲基氨基甲基-唑-2-基)-丙基]-酰胺；
5-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-甲基-2-氧代-3-(3-三氟甲基-苯基)-2,3-二氢-咪唑-1-甲酸[1-(5-二甲基氨基甲基-唑-2-基)-环丙基]-酰胺；
5-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-甲基-2-氧代-3-(3-三氟甲基-苯基)-2,3-二氢-咪唑-1-甲酸[1-(5-二甲基氨基甲基-唑-2-基)-1-甲基-乙基]-酰胺；
5-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-甲基-2-氧代-3-(3-三氟甲基-苯基)-2,3-二氢-咪唑-1-甲酸[1-(2-二甲基氨基-乙酰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-酰胺；
5-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-甲基-2-氧代-3-(3-三氟甲基-苯基)-2,3-二氢-咪唑-1-甲酸[反式-4-(2-二甲基氨基-乙酰基氨基)-环己基]-酰胺；
5-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-甲基-2-氧代-3-(3-三氟甲基-苯基)-2,3-二氢-咪唑-1-甲酸{反式-4-[(2-二甲基氨基-乙酰基氨基)-甲基]-环己基}-酰胺；
5-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-甲基-2-氧代-3-(3-三氟甲基-苯基)-2,3-二氢-咪唑-1-甲酸{(S)-1-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨甲酰基]-乙基}-酰胺；
(反式-4-{[5-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-甲基-2-氧代-3-(3-三氟甲基-苯基)-2,3-二氢-咪唑-1-羰基]-氨基}-环己基甲基)-三甲基-苯磺酸铵；
苄基-(反式-4-{[5-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-甲基-2-氧代-3-(3-三氟甲基-苯基)-2,3-二氢-咪唑-1-羰基]-氨基}-环己基甲基)-二甲基-溴化铵；
(反式-4-{[5-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-甲基-2-氧代-3-(3-三氟甲基-苯基)-2,3-二氢-咪唑-1-羰基]-氨基}-环己基甲基)-乙基-二甲基-苯磺酸铵；
4-{[5-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-甲基-2-氧代-3-(3-三氟甲基-苯基)-2,3-二氢-咪唑-1-羰基]-氨基}-1,1-二甲基-哌啶苯磺酸盐；
(R)-3-{[5-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-甲基-2-氧代-3-(3-三氟甲基-苯基)-2,3-二氢-咪唑-1-羰基]-氨基}-1,1-二甲基-吡咯烷苯磺酸盐；
(S)-3-{[5-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-甲基-2-氧代-3-(3-三氟甲基-苯基)-2,3-二氢-咪唑-1-羰基]-氨基}-1,1-二甲基-吡咯烷苯磺酸盐；
4-(1-{[5-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-甲基-2-氧代-3-(3-三氟甲基-苯基)-2,3-二氢-咪唑-1-羰基]-氨基}-乙基)-1,1-二甲基-哌啶苯磺酸盐；
(1S,3R,5R)-3-{[5-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-甲基-2-氧代-3-(3-三氟甲基-苯基)-2,3-二氢-咪唑-1-羰基]-氨基}-8,8-二甲基-8-氮-二环[3.2.1]辛烷苯磺酸盐；
(3aS,5R,6aR)-5-{[5-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-甲基-2-氧代-3-(3-三氟甲基-苯基)-2,3-二氢-咪唑-1-羰基]-氨基}-2,2-二甲基-八氢-环戊二烯并[c]吡咯苯磺酸盐；
4-((S)-1-{[5-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-甲基-2-氧代-3-(3-三氟甲基-苯基)-2,3-二氢-咪唑-1-羰基]-氨基}-乙基)-1-甲基-吡啶苯磺酸盐；
(1R,3S,5S)-3-{[5-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-甲基-2-氧代-3-(3-三氟甲基-苯基)-2,3-二氢-咪唑-1-羰基]-氨基}-8,8-二甲基-8-氮-二环[3.2.1]辛烷苯磺酸盐；
4-{[5-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-甲基-2-氧代-3-(3-三氟甲基-苯基)-2,3-二氢-咪唑-1-羰基]-氨基}-1,1-二乙基-哌啶苯磺酸盐；
(反式-4-{[5-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-甲基-2-氧代-3-(3-三氟甲基-苯基)-2,3-二氢-咪唑-1-羰基]-氨基}-环己基)-三甲基-苯磺酸铵；
4-((S)-1-{[5-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-甲基-2-氧代-3-(3-三氟甲基-苯基)-2,3-二氢-咪唑-1-羰基]-氨基}-乙基)-1-乙基-吡啶苯磺酸盐；
苄基-(反式-4-{[5-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-甲基-2-氧代-3-(3-三氟甲基-苯基)-2,3-二氢-咪唑-1-羰基]-氨基}-环己基)-二甲基-溴化铵；
(反式-4-{[5-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-甲基-2-氧代-3-(3-三氟甲基-苯基)-2,3-二氢-咪唑-1-羰基]-氨基}-环己基)-乙基-二甲基-苯磺酸铵；
(顺式-4-{[5-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-甲基-2-氧代-3-(3-三氟甲基-苯基)-2,3-二氢-咪唑-1-羰基]-氨基}-环己基)-三甲基-苯磺酸铵；
苄基-(顺式-4-{[5-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-甲基-2-氧代-3-(3-三氟甲基-苯基)-2,3-二氢-咪唑-1-羰基]-氨基}-环己基)-二甲基-溴化铵；
4-(1-{[5-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-甲基-2-氧代-3-(3-三氟甲基-苯基)-2,3-二氢-咪唑-1-羰基]-氨基}-1-甲基-乙基)-1-甲基-吡啶苯磺酸盐；
(顺式-4-{[5-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-甲基-2-氧代-3-(3-三氟甲基-苯基)-2,3-二氢-咪唑-1-羰基]-氨基}-环己基)-乙基-二甲基-苯磺酸铵；
1-苄基-4-((S)-2-{[5-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-甲基-2-氧代-3-(3-三氟甲基-苯基)-2,3-二氢-咪唑-1-羰基]-氨基}-丙酰基)-1-甲基-哌嗪-1-溴化物；
4-((S)-2-{[5-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-甲基-2-氧代-3-(3-三氟甲基-苯基)-2,3-二氢-咪唑-1-羰基]-氨基}-丙酰基)-1,1-二甲基-哌嗪-1-苯磺酸盐；
2-{[5-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-甲基-2-氧代-3-(3-三氟甲基-苯基)-2,3-二氢-咪唑-1-羰基]-氨基}-7,7-二甲基-7-氮-螺[3.5]壬烷苯磺酸盐；
4-((R)-1-{[5-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-甲基-2-氧代-3-(3-三氟甲基-苯基)-2,3-二氢-咪唑-1-羰基]-氨基}-乙基)-1-甲基-吡啶苯磺酸盐；
(顺式-4-{[5-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-甲基-2-氧代-3-(3-三氟甲基-苯基)-2,3-二氢-咪唑-1-羰基]-氨基}-环己基甲基)-三甲基-苯磺酸铵；
苄基-(顺式-4-{[5-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-甲基-2-氧代-3-(3-三氟甲基-苯基)-2,3-二氢-咪唑-1-羰基]-氨基}-环己基甲基)-二甲基-溴化铵；
(顺式-4-{[5-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-甲基-2-氧代-3-(3-三氟甲基-苯基)-2,3-二氢-咪唑-1-羰基]-氨基}-环己基甲基)-乙基-二甲基-苯磺酸铵；
(3aR,5S,6aS)-5-{[5-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-甲基-2-氧代-3-(3-三氟甲基-苯基)-2,3-二氢-咪唑-1-羰基]-氨基}-2,2-二甲基-八氢-环戊二烯并[c]吡咯苯磺酸盐；
4-((S)-2-{[5-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-甲基-2-氧代-3-(3-三氟甲基-苯基)-2,3-二氢-咪唑-1-羰基]-氨基}-丙酰基氨基)-1,1-二甲基-哌啶苯磺酸盐；
[4-((S)-1-{[5-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-甲基-2-氧代-3-(3-三氟甲基-苯基)-2,3-二氢-咪唑-1-羰基]-氨基}-乙基)-苄基]-三甲基-苯磺酸铵；
[4-((S)-1-{[5-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-甲基-2-氧代-3-(3-三氟甲基-苯基)-2,3-二氢-咪唑-1-羰基]-氨基}-乙基)-苄基]-三甲基-苯磺酸铵；
[5-((S)-1-{[5-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-甲基-2-氧代-3-(3-三氟甲基-苯基)-2,3-二氢-咪唑-1-羰基]-氨基}-乙基)-[1,2,4]二唑-3-基甲基]-三甲基-苯磺酸铵；
[2-(4-{[5-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-甲基-2-氧代-3-(3-三氟甲基-苯基)-2,3-二氢-咪唑-1-羰基]-氨基}-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-三甲基-苯磺酸铵；
4-{[((S)-2-{[5-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-甲基-2-氧代-3-(3-三氟甲基-苯基)-2,3-二氢-咪唑-1-羰基]-氨基}-丙酰基)-甲基-氨基]-甲基}-1,1-二甲基-哌啶苯磺酸盐；
[5-((S)-1-{[5-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-甲基-2-氧代-3-(3-三氟甲基-苯基)-2,3-二氢-咪唑-1-羰基]-氨基}-乙基)-[1,3,4]二唑-2-基甲基]-三甲基-苯磺酸铵；
[2-((S)-1-{[5-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-甲基-2-氧代-3-(3-三氟甲基-苯基)-2,3-二氢-咪唑-1-羰基]-氨基}-乙基)-唑-5-基甲基]-三甲基-苯磺酸铵；
[3-(4-{[5-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-甲基-2-氧代-3-(3-三氟甲基-苯基)-2,3-二氢-咪唑-1-羰基]-氨基}-哌啶-1-基)-3-氧代-丙基]-三甲基-苯磺酸铵；
9-{[5-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-甲基-2-氧代-3-(3-三氟甲基-苯基)-2,3-二氢-咪唑-1-羰基]-氨基}-3,3-二甲基-3-氮-螺[5.5]十一烷苯磺酸盐；
(顺式-3-{[5-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-甲基-2-氧代-3-(3-三氟甲基-苯基)-2,3-二氢-咪唑-1-羰基]-氨基}-环丁基甲基)-三甲基-苯磺酸铵；
(反式-3-{[5-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-甲基-2-氧代-3-(3-三氟甲基-苯基)-2,3-二氢-咪唑-1-羰基]-氨基}-环丁基甲基)-三甲基-苯磺酸铵；
[1-((S)-2-{[5-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-甲基-2-氧代-3-(3-三氟甲基-苯基)-2,3-二氢-咪唑-1-羰基]-氨基}-丙酰基)-哌啶-4-基]-三甲基-苯磺酸铵；
苄基-[1-((S)-2-{[5-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-甲基-2-氧代-3-(3-三氟甲基-苯基)-2,3-二氢-咪唑-1-羰基]-氨基}-丙酰基)-哌啶-4-基]-二甲基-溴化铵；
{2-[((S)-2-{[5-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-甲基-2-氧代-3-(3-三氟甲基-苯基)-2,3-二氢-咪唑-1-羰基]-氨基}-丙酰基)-甲基-氨基]-乙基}-三甲基-苯磺酸铵；
(反式-4-{[5-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-甲基-2-氧代-3-(3-三氟甲基-苯基)-2,3-二氢-咪唑-1-羰基]-氨基}-环己基)-二甲基-[1,2,4]二唑-3-基甲基-氯化铵；
[2-((S)-1-{[5-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-甲基-2-氧代-3-(3-三氟甲基-苯基)-2,3-二氢-咪唑-1-羰基]-氨基}-2-甲基-丙基)-唑-5-基甲基]-三甲基-苯磺酸铵；
[2-((S)-1-{[5-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-甲基-2-氧代-3-(3-三氟甲基-苯基)-2,3-二氢-咪唑-1-羰基]-氨基}-丙基)-唑-5-基甲基]-三甲基-苯磺酸铵；
(4-{[5-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-甲基-2-氧代-3-(3-三氟甲基-苯基)-2,3-二氢-咪唑-1-羰基]-氨基}-环己基)-二甲基-(5-甲基-异唑-3-基甲基)-氯化铵；
(4-{[5-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-甲基-2-氧代-3-(3-三氟甲基-苯基)-2,3-二氢-咪唑-1-羰基]-氨基}-环己基)-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基甲基)-二甲基-氯化铵；
{2-[(反式-4-{[5-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-甲基-2-氧代-3-(3-三氟甲基-苯基)-2,3-二氢-咪唑-1-羰基]-氨基}-环己烷羰基)-氨基]-乙基}-三甲基-苯磺酸铵
[2-(1-{[5-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-甲基-2-氧代-3-(3-三氟甲基-苯基)-2,3-二氢-咪唑-1-羰基]-氨基}-1-甲基-乙基)-唑-5-基甲基]-三甲基-苯磺酸铵；
[2-(1-{[5-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-甲基-2-氧代-3-(3-三氟甲基-苯基)-2,3-二氢-咪唑-1-羰基]-氨基}-环丙基)-唑-5-基甲基]-三甲基-苯磺酸铵；
{2-[(顺式-4-{[5-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-甲基-2-氧代-3-(3-三氟甲基-苯基)-2,3-二氢-咪唑-1-羰基]-氨基}-环己烷羰基)-氨基]-乙基}-三甲基-苯磺酸铵；
{2-[(顺式-3-{[5-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-甲基-2-氧代-3-(3-三氟甲基-苯基)-2,3-二氢-咪唑-1-羰基]-氨基}-环丁烷羰基)-氨基]-乙基}-三甲基-苯磺酸铵；
[2-(反式-4-{[5-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-甲基-2-氧代-3-(3-三氟甲基-苯基)-2,3-二氢-咪唑-1-羰基]-氨基}-环己烷羰基氧基)-乙基]-三甲基-苯磺酸铵；
{2-[(反式-3-{[5-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-甲基-2-氧代-3-(3-三氟甲基-苯基)-2,3-二氢-咪唑-1-羰基]-氨基}-环丁烷羰基)-氨基]-乙基}-三甲基-苯磺酸铵；
[2-(4-{[5-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-甲基-2-氧代-3-(3-三氟甲基-苯基)-2,3-二氢-咪唑-1-羰基]-氨基}-4-甲基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-三甲基-苯磺酸铵；
±[2-(1-{[5-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-甲基-2-氧代-3-(3-三氟甲基-苯基)-2,3-二氢-咪唑-1-羰基]-氨基}-乙基)-噻唑-4-基甲基]-三甲基-苯磺酸铵；
{[(反式-4-{[5-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-甲基-2-氧代-3-(3-三氟甲基-苯基)-2,3-二氢-咪唑-1-羰基]-氨基}-环己基甲基)-氨甲酰基]-甲基}-三甲基-苯磺酸铵；
[(反式-4-{[5-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-甲基-2-氧代-3-(3-三氟甲基-苯基)-2,3-二氢-咪唑-1-羰基]-氨基}-环己基氨甲酰基)-甲基]-三甲基-苯磺酸铵；
[1-(反式-4-{[5-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-甲基-2-氧代-3-(3-三氟甲基-苯基)-2,3-二氢-咪唑-1-羰基]-氨基}-环己烷羰基)-哌啶-4-基]-三甲基-苯磺酸铵；
{2-[(反式-4-{[5-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-甲基-2-氧代-3-(3-三氟甲基-苯基)-2,3-二氢-咪唑-1-羰基]-氨基}-环己烷羰基)-甲基-氨基]-乙基}-三甲基-苯磺酸铵；
4-[(反式-4-{[5-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-甲基-2-氧代-3-(3-三氟甲基-苯基)-2,3-二氢-咪唑-1-羰基]-氨基}-环己烷羰基)-氨基]-1,1-二甲基-哌啶苯磺酸盐；
4-[((S)-2-{[5-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-甲基-2-氧代-3-(3-三氟甲基-苯基)-2,3-二氢-咪唑-1-羰基]-氨基}-丙酰基)-甲基-氨基]-1,1-二甲基-哌啶苯磺酸盐；
{2-[(4-{[5-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-甲基-2-氧代-3-(3-三氟甲基-苯基)-2,3-二氢-咪唑-1-羰基]-氨基}-哌啶-1-羰基)-氨基]-乙基}-三甲基-苯磺酸铵；
[2-(4-{[5-[2-(4-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-甲基-2-氧代-3-(3-三氟甲基-苯基)-2,3-二氢-咪唑-1-羰基]-氨基}-哌啶-1-羰基氧基)-乙基]-三甲基-苯磺酸铵；
[2-(4-{[1-(4-氰基-苯基)-5'-甲基-2'-氧代-1’-(3-三氟甲基-苯基)-1',2'-二氢-1H-[2,4']联咪唑基-3'-羰基]-氨基}-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-三甲基-苯磺酸铵。
9.药物组合物，其包含在权利要求1-8中的任一项中要求保护的化合物和药学上可接受的载体或赋形剂。
10.在权利要求9中要求保护的药物组合物，其适合口服施用或通过肺途径施用。
11.在权利要求1-8中的任一项中要求保护的化合物，其用于治疗其中涉及HNE的疾病或病症。
12.根据权利要求11所使用的化合物，其中所述疾病或病症是慢性阻塞性肺疾病(COPD)、支气管扩张、慢性支气管炎、肺纤维化、肺炎、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、肺气肿、吸烟诱发的气肿或囊性纤维化。
13.根据权利要求11所使用的化合物，其中所述疾病或病症是哮喘、鼻炎、银屑病、特应性皮炎、非特应性皮炎、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎或应激性肠病。
14.其中涉及HNE的疾病或病症的治疗方法，所述方法包括给遭受这样的疾病的受试者施用有效量的在权利要求1-8中的任一项中要求保护的化合物。
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2022534426A (ja) 2019-05-31 2022-07-29 イケナ オンコロジー， インコーポレイテッド Ｔｅａｄ阻害剤およびその使用
CN114502540A (zh) 2019-05-31 2022-05-13 医肯纳肿瘤学公司 Tead抑制剂和其用途
US20220354833A1 (en) 2019-09-17 2022-11-10 Mereo Biopharma 4 Limited Alvelestat for use in the treatment of graft rejection, bronchiolitis obliterans syndrome and graft versus host disease
IL297211A (en) 2020-04-16 2022-12-01 Mereo Biopharma 4 Ltd Methods involving the neutrophil elastase inhibitor albalstat for the treatment of respiratory disease mediated by alpha-1 antitrypsin deficiency
CA3234399A1 (en) 2021-10-20 2023-04-27 Mereo Biopharma 4 Limited Neutrophil elastase inhibitors for use in the treatment of fibrosis
WO2023115043A1 (en) * 2021-12-16 2023-06-22 Orixa Therapeutics Llc Small molecule inhibitors of pr3 and hne and uses thereof

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007107706A2 (en) * 2006-03-17 2007-09-27 Argenta Discovery Limited Dimers of heterocyclic compounds for the treatment of copd
US20110082155A1 (en) * 2009-10-02 2011-04-07 Astrazeneca Ab Novel 2-Pyridone Compounds
JP2014169285A (ja) * 2013-02-05 2014-09-18 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd ウラシル誘導体からなる医薬
CN104428300A (zh) * 2012-07-12 2015-03-18 奇斯药制品公司 酶的抑制

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU650953B2 (en) 1991-03-21 1994-07-07 Novartis Ag Inhaler
JPWO2003031414A1 (ja) * 2001-10-03 2005-01-20 日本曹達株式会社 新規なヘテロ環化合物および抗炎症薬
TW200808771A (en) * 2006-05-08 2008-02-16 Astrazeneca Ab Novel compounds II
DE102009043260A1 (de) * 2009-09-28 2011-04-28 Merck Patent Gmbh Pyridinyl-imidazolonderivate
GB201004179D0 (en) 2010-03-12 2010-04-28 Pulmagen Therapeutics Inflamma Enzyme inhibitors
GB201004178D0 (en) 2010-03-12 2010-04-28 Pulmagen Therapeutics Inflamma Enzyme inhibitors
JP2013177318A (ja) * 2010-06-30 2013-09-09 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd ジヒドロピリミジノン誘導体およびその医薬用途
EA028507B1 (ru) 2012-12-18 2017-11-30 КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. Соединения
RU2016123379A (ru) 2013-12-16 2017-12-19 КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. Тетрагидротриазолопиримидиновые соединения в качестве ингибиторов нейтрофильной эластазы человека
US9409870B2 (en) 2014-12-15 2016-08-09 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Compounds

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007107706A2 (en) * 2006-03-17 2007-09-27 Argenta Discovery Limited Dimers of heterocyclic compounds for the treatment of copd
US20110082155A1 (en) * 2009-10-02 2011-04-07 Astrazeneca Ab Novel 2-Pyridone Compounds
CN104428300A (zh) * 2012-07-12 2015-03-18 奇斯药制品公司 酶的抑制
JP2014169285A (ja) * 2013-02-05 2014-09-18 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd ウラシル誘導体からなる医薬

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