JP6990663B2 - ヒト好中球エラスターゼ阻害剤としてのイミダゾロン化合物 - Google Patents
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Description
nは、1~4の整数であり、
mは、0、または1~4の整数であり、
tは、0、または1~4の整数であり、
yは、1~4の整数であり、
wは、1~4の整数であり、
zは、0または1であり、
lは、0または1であり、
R2は、-H、または直鎖もしくは分岐-(C1~C4)アルキルであり、
R3は、直鎖もしくは分岐-(C1~C4)アルキルであり、またはR2およびR3が、一緒になって、シクロアルキルを形成している場合もあり、
R4は、-アリーレン-(C1~C4)アルキレン-NRdRe、-アリーレン-(C1~C4)アルキレン-N+RaRbRc、-ヘテロアリーレン-(C1~C4)アルキレン-NRdRe、-ヘテロアリーレン-(C1~C4)アルキレン-N+RaRbRc、およびヘテロアリールからなる群から選択され、こうしたアリーレン-(C1~C4)アルキレン-NRdRe、-アリーレン-(C1~C4)アルキレン-N+RaRbRc、-ヘテロアリーレン-(C1~C4)アルキレン-NRdRe、-ヘテロアリーレン-(C1~C4)アルキレン-N+RaRbRc、およびヘテロアリールはいずれも、1つまたは複数の-(C1~C4)アルキルで置換されていてもよく、またはR4は、下記の化学式6からなる群から選択され、
R5は、アリール-(C1~C4)アルキレンオキシ-、直鎖もしくは分岐(C1~C4)アルキル-OC(O)-NH-、-(CH2)t-N+RaRbRc、-C(O)-N(R10)(C1~C4)アルキレン-NRdRe、-C(O)N(R10)(C1~C4)アルキレン-N+RaRbRc、-C(O)O(C1~C4)アルキレン-NRdRe、-C(O)O(C1~C4)アルキレン-N+RaRbRc、-(CH2)tNHC(O)-(C1~C4)アルキレン-NRdRe、-(CH2)tNHC(O)-(C1~C4)アルキレン-N+RaRbRcからなる群から選択されるか、または、下記の化学式7からなる群から選択され、
R6は、アリール-(C1~C4)アルキレン-OCO-、CF3C(O)-、アリール-(C1~C4)アルキレン、直鎖または分岐(C1~C4)アルキル-OC(O)-、-C(O)-(C1~C4)アルキレン-NRdRe、-C(O)-(C1~C4)アルキレン-N+RaRbRc、-C(O)O-(C1~C4)アルキレン-NRdRe、-C(O)O-(C1~C4)アルキレン-N+RaRbRc-C(O)-N(R10)(C1~C4)アルキレン-NRdRe、-C(O)N(R10)(C1~C4)アルキレン-N+RaRbRcからなる群から選択され、
Raは、-(C1~C4)アルキルであり、
Rbは、-(C1~C4)アルキルであり、
Rcは、-(C1~C4)アルキル、アリール-(C1~C4)アルキレン、およびヘテロアリール-(C1~C4)アルキレンから選択され、前記ヘテロアリール-(C1~C4)アルキレンは、1つまたは複数の-(C1~C4)アルキル基で置換されていてもよく、
Rdは、-Hまたは-(C1~C4)アルキルであり、
Reは、-Hまたは-(C1~C4)アルキルであり、
R7は、-Hまたは-(C1~C4)アルキルであり、
R8は、-Hまたは-(C1~C4)アルキルであり、
R9は、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル-(C1~C4)アルキレン-、(C1~C4)アルキレン-NRdRe、および(C1~C4)アルキレン-N+RaRbRcからなる群から選択され、
R10は、-Hまたは-(C1~C4)アルキルであり、
こうしたヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびアリール-(C1~C4)アルキレンはいずれも、(C1~C4)アルキルおよびOR7から独立に選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよく、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール基中の窒素原子は、四級化されている場合もある。
aおよびbを整数とする、用語「(Ca~Cb)アルキル」とは、a~b個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキルラジカルを指す。したがって、たとえば、aが1であり、bが6であるとき、この用語は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、およびn-ヘキシルを含む。
本発明の化合物 24mg/キャニスター
レシチン、NF濃縮液 1.2mg/キャニスター
トリクロロフルオロメタン、NF 4.025g/キャニスター
ジクロロジフルオロメタン、NF 12.15g/キャニスター
である。
本発明はさらに、式(I)の化合物または上で定義したとおりの薬学的に許容されるその塩もしくは四級塩の調製するためのプロセスを提供する。本発明の化合物(I)は、以下でスキームAに示す経路に従って調製することができる。
反応は、別段指定しない限り、不活性雰囲気中で実施せず、すべての溶媒および市販の試薬は、受け取ったままのものを使用した。
LC-MS方法1
C18逆相カラム(30×4.6mm Phenomenex Luna 粒径3μm)を備えたWaters ZQ四重極型質量分析計、A:水+0.1%のギ酸;B:MeCN+0.1%のギ酸での溶離。勾配は以下の表2で示される。
MSイオン化方法-エレクトロスプレー(陽イオンおよび陰イオン)
C18逆相カラム(30×4.6mm Phenomenex Luna 粒径3μm)を備えたWaters Micromass ZMD四重極型質量分析計、A:水+0.1%のギ酸;B:MeCN+0.1%のギ酸での溶離。勾配は以下の表3で示される。
MSイオン化方法-エレクトロスプレー(陽イオンおよび陰イオン)
40℃に保たれたC18逆相カラム(100×2.1mm Acquity BEH 粒径1.7μm)を備えたWaters Micromass ZQ2000質量分析計、A:水+0.1%のギ酸;B:MeCN+0.1%のギ酸での溶離。別法として、指定する場合では、C18逆相(100×2.1mm Acquity UPLC BEH Shield 粒径1.7μm)カラムを使用した。勾配は以下の表4で示される。
MSイオン化方法-エレクトロスプレー(陽/陰イオン)
Acquity UPLC BEH C18逆相カラム(粒径1.7μm、50℃で50×2.1mm)を備えたAcquity H-Class(クォータナリポンプ/PDA検出器)プラスQDa Mass Spectrometer、A:水+0.1%のギ酸;B:MeCN+0.1%のギ酸での溶離。勾配は以下の表5で示される。
MSイオン化方法-エレクトロスプレー(陽イオンおよび陰イオン)
Acquity UPLC BEH C18逆相カラム(粒径1.7μm、40°Cで50×2.1mm)を備えたAcquity H-Class(クォータナリポンプ/PDA検出器)プラスQDa Mass Spectrometer、A:水+0.1%のギ酸;B:MeCN+0.1%のギ酸での溶離。勾配は以下の表6で示される。
MSイオン化方法-エレクトロスプレー(陽イオンおよび陰イオン)
Phenomenex Luna C18(2)3μ、30×4.6mmカラムを備えたHP1100(クォータナリポンプ/PDA検出器)プラスZQ Mass Spectrometer、A:水+0.1%のギ酸;B:MeCN+0.1%のギ酸での溶離。
勾配は以下の表7で示される。
MSイオン化方法-エレクトロスプレー(陽イオンおよび陰イオン)
DCM ジクロロメタン
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
Et2O ジエチルエーテル
EtOAc 酢酸エチル
h 時間
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
IMS 工業用変性アルコール(Industrial methylated spirits)
LC-MS 液体クロマトグラフィー-質量分析
MeCN アセトニトリル
MDAP 質量式自動精製(Mass Directed Automatic Purification)
Min 分
NBS N-ブロモスクシンイミド
Rt 保持時間
RT 室温
THF テトラヒドロフラン
4-(5-{5-メチル-2-オキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾール-4-イル}-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル
1-プロパ-2-イン-1-イル-3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素
窒素雰囲気中にて、プロパルギルアミン(4.41g、5.13mL、80mmol)のMeCN(30mL)中溶液を、撹拌した3-(トリフルオロメチル)フェニルイソシアネート(15.0g、12.12mL、80mmol)のMeCN(60mL)中溶液に加えた。反応混合物は、室温の冷却浴で冷却し、加える速度は、内部温度が35℃を超えないような速度とした。1.5時間後、混合物を真空中で濃縮した。残渣にEtOAc(10mL)を加え、混合物を2分間音波処理した。得られたスラリーをシクロヘキサン(40mL)で希釈した。混合物を10分間撹拌し、次いで、濾過によって固体を回収した。母液を真空中で濃縮した、残渣をEtOAc(10mL)に溶解させた。シクロヘキサン(90mL)で希釈すると、第2のバッチの生成物が沈殿し、これを濾過によって回収した。2つのバッチを酢酸エチル溶液として合わせ、真空中で濃縮して、表題化合物を淡黄褐色の固体(16.65g)として得た。
LCMS(方法2):Rt=3.22分,m/z 243[M+H]+
5-メチル-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾール-2-オン
1-プロパ-2-イン-1-イル-3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]尿素(中間体A1)(11.2g、46mmol)をTHF(60mL)およびアセトニトリル(120mL)に溶かした溶液を、窒素雰囲気中にて、撹拌した水素化ナトリウム(60%の鉱油分散液)(4.62g、115mmol)のTHF(60mL)懸濁液に、気体発生が過度に激しくならず、内部温度が30℃未満のままとなるような速度で加えた。混合物を室温で2.5時間撹拌すると、1時間以内に、密生した沈殿が生成した。反応混合物を水(15mL)で慎重に失活させ、得られる溶液を1M塩酸(150mL、150mmol)で処理した。混合物を4時間撹拌し、次いで15時間静置した。飽和ブライン(150mL)を加え、相を分配した。水相をEtOAc(100mL)で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、真空中で濃縮した。残渣をEtOAc(33mL)で摩砕した。得られた固体をDCM中に入れ、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、表題化合物(10.0g)を淡黄褐色の固体として得た。
LCMS(方法1):Rt=2.63分,m/z 243[M+H]+
2-エトキシ-5-メチル-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-イミダゾール
窒素雰囲気中にて、トリエチルオキソニウムテトラフルオロホウ酸塩(9.0g、47mmol)のDCM(62mL)中溶液を、撹拌した5-メチル-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾール-2-オン(中間体A2、9.0g、37mmol)のDCM(124mL)中溶液に加えた。溶液を室温で2.5時間撹拌し、次に、水(50mL)、次いで1M水酸化ナトリウム(50mL)で処理した。相を分配した。水相をDCM(2×50mL)で洗浄した。合わせた有機相を乾燥させた(硫酸ナトリウム)。粗生成物の溶液を、2×50gのフラッシュSCX2カートリッジで濾過した。各カートリッジをDCM中10%のメタノール(100mL)ですすぎ、次いで、生成物画分を2Mメタノール性アンモニア溶液(100mL)で溶離した。メタノール性アンモニアで回収した画分を合わせ、真空中で濃縮し、表題化合物(7.92g)を褐色の固体として得た。
LCMS(方法1):Rt=2.41分,m/z 271[M+H]+
4-ブロモ-2-エトキシ-5-メチル-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-イミダゾール
NBS(5.16g、29mmol)のMeCN(60mL)中溶液を、撹拌した2-エトキシ-5-メチル-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-イミダゾール(中間体A3、7.92g、29mmol)のMeCN(115mL)中溶液に、混合物の内部温度が25℃を超えないような速度で加えた(室温の冷却浴を使用した)。0.5時間後、混合物を水(50mL)および飽和炭酸ナトリウム(水溶液)(50mL)で希釈した。酢酸エチル(50mL)を加えた。混合物を激しく撹拌し、次いで相を分離した。有機相を飽和ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタン中に入れ、25gのSi II SPEカートリッジで濾過した。カートリッジをDCMおよびDCM中10%のEtOAcで洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、表題化合物をオフホワイト色の固体(8.93g)として得た。
LCMS(方法1):Rt=3.86分,m/z 349[M(79Br)+H]+
4-(5-{2-エトキシ-5-メチル-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-イミダゾール-4-イル}-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル
4-ブロモ-2-エトキシ-5-メチル-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-イミダゾール(中間体A4、3.14g、9mmol)および4-(5-トリブチルスタンニル-ピラゾール-1-イル)-ベンゾニトリル(国際公開第2014/009425号)(6.19g、13.5mmol)の1,4-ジオキサン(45mL)中溶液を、溶液にアルゴンを通気することにより5分間脱気した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.52g、0.45mmol)を加え、さらなる脱気期間の後、混合物を、アルゴン雰囲気中にて94℃で17時間加熱した。混合物を室温に冷却し、50gのフラッシュSCX2カートリッジで濾過した。カートリッジを、DCM、DCM中10%のメタノール、次いで、メタノール中2MアンモニアおよびDCMの1:1混合物で溶離した。適切な画分を真空中で濃縮すると、粗生成物が得られた。これをシクロヘキサンで摩砕し、真空乾燥して、表題化合物(3.01g)を得た。
LCMS(方法1):Rt=3.84分,m/z 438[M+H]+
4-(5-{2-エトキシ-5-メチル-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-イミダゾール-4-イル}-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾニトリル(0.71g、1.6mmol)をアセトン(10mL)および1M塩酸(1.6mL)に懸濁させた懸濁液を、60℃で14時間加熱した。混合物を冷却し、アセトン(50mL)で希釈し、5gのフラッシュNH2カラムで濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残渣を2回、アセトニトリル中に入れ、濃縮し直した。残渣をアセトン(10mL)で摩砕し、真空乾燥して、表題化合物(0.45g)を得た。
LCMS(方法3):Rt=4.32分,m/z 410.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.27(1H,br s),7.78(1H,d J=1.8Hz),7.73-7.63(4H,m),7.60-7.56(3H,m),7.49(1H,dJ=7.5Hz),6.56(1H,d J=1.8Hz),1.84(3H,S).
(S)-1-(3-ジメチルアミノメチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-エチルアミンTFA塩
[(S)-1-(3-ジメチルアミノメチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
2-(ジメチルアミノ)-N-ヒドロキシエタンイミドアミド(500mg、4.27mmol)およびBoc-アラニン(890mg、4.70mmol)の溶液を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.1g、8.54mmol)を含有するジクロロメタン(20mL)中に生成した。HATU(1.95g、5.12mmol)を加え、混合物を周囲温度で1時間撹拌し、次いで、還流下で1時間加熱した。混合物を室温に冷まし、次いで、DCMおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配した。有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、次いで蒸発にかけた。次いで、この材料をジオキサン(10mL)に溶解させ、還流下で4時間加熱した。次いで、混合物を冷まし、酢酸エチルで希釈し、10%炭酸カリウム水溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、次いで蒸発にかけた。DCM中の0~10%の勾配(MeOH中2N NH3)で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィー(40gのSiカートリッジ)によって精製すると、中間体B1が白色の固体(230mg、20%)として得られた。
LCMS(方法U1):Rt=0.70分,m/z 271.2[M+H]+
中間体B1(230mg、0.85mmol)をDCM(6mL)に溶解させた。トリフルオロ酢酸(2mL)を加え、混合物を周囲温度で2時間撹拌した。蒸発にかけると、約4当量のTFAを含有する中間体B(320mg、60%)が得られた。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO):δ9.01(3H,br s),5.05-4.96(1H,m),4.68(2H,s),2.90(6H,s),1.64(3H,d,J=7.0).
(S)-1-(5-ジメチルアミノメチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-エチルアミンTFA塩
{(S)-2-[N’-(2-ジメチルアミノ-アセチル)-ヒドラジノ]-1-メチル-2-オキソ-エチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル
Boc-アラニン(1g、5.3mmol)の溶液をDCM(40mL)中に生成した。EDC塩酸塩(1.02g、5.3mmol)に続いて1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(716mg、5.3mmol)を加え、混合物を5分間撹拌した。N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.85mL、10.6mmol)を加えて、黄色の溶液を得た。ジラール試薬D(1.1g、5.8mmol)を加え、混合物を24時間撹拌した。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.63(1H,br s),5.00-4.89(1H,m),4.34-4.22(1H,m),3.08(2H,s),2.34(6H,s),1.46(9H,s),1.41(3H,d,J=7.1Hz).
[(S)-1-(5-ジメチルアミノメチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
中間体C1(288mg、1mmol)の溶液をDCM(10mL)中に生成した。Burgess試薬(357mg、1.5mmol)を加え、混合物を周囲温度で終夜撹拌した。混合物を水およびDCMに分配した。相分離カートリッジを使用して有機相を単離し、蒸発にかけた。DCM中の0~10%の勾配(MeOH中2N NH3)で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィー(12gのSiカートリッジ)によって精製すると、中間体C2が無色の油状物(260mg、96%)として得られた。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.09(2H,br s),3.75(2H,s),2.35(6H,s),1.59(3H,m,水のピークで一部不明瞭),1.45(9H,s).
中間体C2(230mg、0.85mmol)をDCM(6mL)に溶解させた。トリフルオロ酢酸(2mL)を加え、混合物を周囲温度で2.5時間撹拌した。蒸発にかけると、約3当量のTFAを含有する中間体C(530mg、定量的)が得られた。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO):δ8.93(3H,br s),4.95-4.86(1H,m),4.77(2H,s),2.90(6H,s),1.61(3H,d,J=7.0).
(S)-1-(5-ジメチルアミノメチル-オキサゾール-2-イル)-エチルアミンTFA塩
((S)-1-プロパ-2-イニルカルバモイル-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
Boc-アラニン(1g、5.3mmol)の溶液をDCM(40mL)中に生成した。EDC塩酸塩(1.02g、5.3mmol)に続いて1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(716mg、5.3mmol)を加え、混合物を5分間撹拌した。プロパルギルアミン(407μL、6.4mmol)を加え、混合物を周囲温度で27時間撹拌した。混合物をDCMおよび水に分配した。相分離カートリッジを使用して有機相を単離し、蒸発にかけた。0~100%の勾配のDCM中EtOAcで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィー(40gのSiカートリッジ)によって精製すると、中間体D1が白色の固体(1.04g、87%)として得られた。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.39(1H,br s),4.89(1H,br s),4.19-4.09(1H,m),4.09-4.00(2H,m),2.22(1H,t,J=2.5Hz),1.45(9H,s),1.36(3H,d,J=7.1Hz).
[(S)-1-(5-ブロモメチル-オキサゾール-2-イル)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
中間体D1(500mg、2.21mmol)の溶液をクロロホルム(10mL)中に生成した。塩化金(III)(7mg、0.022mmol)を加え、混合物を周囲温度で4時間撹拌した後、0℃に冷却した。2,6-ルタジン(260mg、2.43mmol)に続いてクロロホルム(2mL)中の臭素(350mg、2.21mmol)を加えた。混合物を一晩かけて室温に温めた。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.99(1H,s),5.10(1H,br s),4.95(1H,br s),4.46(2H,s),1.54(3H,d,水で一部不明瞭),1.45(9H,s).
[(S)-1-(5-ジメチルアミノメチル-オキサゾール-2-イル)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
中間体D2(320mg、1.04mmol)を、2N NH3 THF中溶液に溶解させ、周囲温度で1時間撹拌した。混合物をセライトで濾過して白色の沈殿を除去し、濾液を蒸発にかけた。0~100%の勾配のシクロヘキサン中EtOAcで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィー(12gのSiカートリッジ)によって精製すると、中間体D3が黄色の油状物(200mg、73%)として得られた。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.85(1H,s),5.17(1H,br s),4.93(1H,br s),3.50(2H,s),2.27(6H,s),1.52(3H,d,J=6.9Hz),1.44(9H,s).
中間体D3(200mg、0.76 mmol)をDCM(6mL)に溶解させた。トリフルオロ酢酸(2mL)を加え、混合物を周囲温度で2時間撹拌した。蒸発にかけると、約4当量のTFAを含有する中間体D(490mg、定量的)が得られた。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO):δ8.75(3H,br s),7.46(1H,s),4.71(1H,br s),4.50(2H,s),2.79(6H,s),1.56(3H,d,J=6.9Hz).
(S)-1-(5-ジメチルアミノメチル-オキサゾール-2-イル)-2-メチル-プロピルアミンTFA塩
中間体Eは、Boc-バリンから、中間体Dへの手順と同様の手順を使用して合成された。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO):δ8.77(3H,br s),7.49(1H,s),4.52(2H,s),4.46,(1H,s),2.78(6H,s),2.31-2.16(1H,m),1.01(3H,d,J=6.8Hz),0.87(3H,d,J=6.8Hz).
(S)-1-(5-ジメチルアミノメチル-オキサゾール-2-イル)-プロピルアミンTFA塩
中間体Fは、Boc-(S)-2-アミノ-酪酸から、中間体Dへの手順と同様の手順を使用して合成された。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO):δ8.77(3H,br s),7.48(1H,s),4.55(1H,br s),4.51,(2H,s),2.79(6H,s),2.02-1.90(2H,m),0.91(3H,t,J=7.4Hz).
1-(5-ジメチルアミノメチル-オキサゾール-2-イル)-シクロプロピルアミンTFA塩
中間体Gは、Boc-1-アミノ-シクロプロパンカルボン酸から、中間体Dへの手順と同様の手順を使用して合成された。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO):δ9.20(3H,br s),7.43(1H,s),4.46(2H,s),2.77(6H,s),1.53(4H,br s).
1-(5-ジメチルアミノメチル-オキサゾール-2-イル)-1-メチル-エチルアミンTFA塩
中間体Hは、Boc-2-アミノ-2-メチル-プロピオン酸から、中間体Dへの手順と同様の手順を使用して合成された。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO):δ8.88(3H,br s),7.47(1H,s),4.51(2H,s),2.79(6H,s),1.66(6H,s).
±1-(4-ジメチルアミノメチル-チアゾール-2-イル)-エチルアミン
1-(4-ジメチルアミノメチル-チアゾール-2-イル)-エタノン
-78℃のTHF(35mL)中にて、ジメチル-チアゾール-4-イルメチル-アミン(米国特許出願公開第2015/0166548号明細書)(0.78g、5.5mmol)を、温度を-60℃未満に保ながらn-ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M、4.75mL、7.6mmol)を5分かけて加えながら撹拌した。さらに15分経過後、N-メトキシ-N-メチルアセトアミド(1.13g、11mmol)を加えた。混合物を徐々に0℃に温め、次いで、水(15mL)および飽和ブライン(15mL)で希釈した。相を分離し、水相をDCM(15mL)で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残渣を、DCM中0%~10%のMeOHで溶離する10gシリカカラムでのクロマトグラフィーにかけた。こうして得られた材料を、DCM中にてロードし、DCM中20%のMeOHで洗液した後、DCM中20%の2Mメタノール性アンモニアで溶離することで、SCX-2によってさらに精製して、1-(4-ジメチルアミノメチル-チアゾール-2-イル)-エタノンを、黄褐色の油状物(710mg、70%)として得た。
LCMS(方法U2)Rt=0.21分,m/z=185.1[M+H]+.
±1-(4-ジメチルアミノメチル-チアゾール-2-イル)-エタノール
MeOH(12mL)中の1-(4-ジメチルアミノメチル-チアゾール-2-イル)-エタノン(不純、800mg、約3.7mmol)を氷浴において撹拌し、水素化ホウ素ナトリウム(168mg、4.44mmol)で処理した。気体発生が止んだとき、これをゆっくりと室温に温めた。さらに16時間経過後、混合物を水(30mL)で希釈し、DCM(3×25mL)で抽出した。水相をNaClで処理し、DCM(2×25mL)で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ(Na2SO4)、蒸発にかけて、表題化合物を褐色の油状物(0.58g、84%)として得た。
LCMS(方法U2)Rt=0.19分,m/z=187[M+H]+.
±[2-(1-アジド-エチル)-チアゾール-4-イルメチル]-ジメチル-アミン
トルエン(3.1mL)中の±1-(4-ジメチルアミノメチル-チアゾール-2-イル)-エタノール(0.58g、3.1mmol)を、ジフェニルホスホリルアジド(1.023g、3.72mmol)およびDBU(487mg、3.2mmol)で処理した。混合物を室温で3日間撹拌し、次いで、65時間静置した。次いで、これを60℃で2時間加熱した。混合物を冷却し、DCM(20mL)で希釈した。混合物を飽和Na2CO3溶液で洗浄し、水相をさらなるDCM(20mL)で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ(Na2SO4)、10gシリカカラムにかけ、DCMに続いて、DCM中5%、10%、および15%のMeOHで溶離した。生成物を、5gおよび2gカラムでのクロマトグラフィーにかけ直して、表題化合物(250mg、33%)を褐色の油状物として得た。
LCMS(方法U2)Rt=0.79分,m/z=212.1[M+H]+.
THF(5mL)および水(0.5mL)中の±[2-(1-アジド-エチル)-チアゾール-4-イルメチル]-ジメチル-アミン(250mg、1mmol)を、トリフェニルホスフィン(500mg、1.9mmol)で処理し、56℃で17時間加熱した。混合物を冷却し、DCM中20%のMeOHで洗液し、DCM中20%の2Mメタノール性アンモニアで溶離しながら2gのSCX-2カートリッジで濾過して、表題化合物(139mg、約70%)を黄色の油状物として得た。
LCMS(方法U2)Rt=0.22分,m/z=186.1[M+H]+.
5-[2-(4-シアノ-フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-4-メチル-2-オキソ-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-2,3-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボン酸trans-(4-ジメチルアミノメチル-シクロヘキシル)-アミド
撹拌した4-{5-[5-メチル-2-オキソ-1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾール-4-イル]-ピラゾール-1-イル}-ベンゾニトリル(中間体A、500mg、1.22mmol)およびジクロロメタン(15mL)の混合物を、クロロギ酸4-ニトロフェニル(470mg、2.33mmol)で処理した。得られた溶液にトリエチルアミン(726mg、1.0mL、7.12mmol)を加え、撹拌を30分間続けた。溶液を、trans-4-ジメチルアミノメチル-シクロヘキシルアミントリフルオロ酢酸塩(1.55mmol)に加えた。混合物を1時間撹拌し、次いでDCM(15mL)で希釈した。水(25mL)および飽和炭酸ナトリウム溶液(5mL)を加えた。相を分配した。水相をDCM(2×30mL)で洗浄した。合わせた有機相を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、真空中で濃縮した。残渣を、10gのSCX-2カラムを使用し、DCMをロードし、4:1のDCM:メタノールで洗浄し、4:1のDCM:2Mメタノール性アンモニアで溶離して、部分精製した。適切な画分を濃縮すると、粗生成物が得られた。これを、4:1のDCM:メタノールで洗浄しながらの2×5gフラッシュNH2カートリッジでの濾過、次いで、DCM、50:1、9:1、次いで4:1のDCM:メタノールで溶離する5gのSiIIカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーによって、さらに精製した。適切な画分を濃縮すると、表題化合物(425mg、0.7mmol、59%)が得られた。
LCMS(方法3):Rt=3.76分,m/z 592[M+H]+
1H NMR(400MHz,d6-DMSO):δ8.18(1H,d,J=7.7Hz),8.02(1H,s),7.95-7.76(6H,m),7.69-7.61(2H,m),6.63(1H,d,J=1.7Hz),3.20-3.08(1H,m),2.06(6H,s),1.94(2H,d,J=7.2Hz),1.89(3H,s),1.75-1.61(3H,m),1.47-1.37(1H,m),1.37-1.24(1H,m),1.16-1.03(1H,m),0.99-0.71(3H,m).
(Trans-4-{[5-[2-(4-シアノ-フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-4-メチル-2-オキソ-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-2,3-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-アミノ}-シクロヘキシルメチル)-トリメチル-アンモニウムベンゼンスルホネート
実施例1(120mg、0.2mmol)のTHF(0.25mL)中溶液を、ベンゼンスルホン酸メチル(38mg、30uL、0.22mmol)で処理した。混合物を周囲温度で3日間撹拌した。得られた白色の塊をジエチルエーテル(4mL)で希釈し、30分間撹拌した。固体を濾過によって回収し、アセトニトリル/水から凍結乾燥して、表題化合物(150mg、0.19mmol、95%)を得た。
LCMS(方法3):Rt=3.90分,m/z 606.4[M]+
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.32(1H,d,J=7.4Hz),7.87-7.82(2H,m),7.81(1H,d,J=1.8Hz),7.78-7.74(1H,m),7.74-7.67(3H,m),7.63(1H,m),7.61-7.56(2H,m),7.54(1H,dm,J=7.8Hz),7.37-7.29(3H,m),6.55(1H,d,J=1.8Hz),3.39-3.20(3H,m),3.30(9H,s),1.95-1.69(5H,m),1.89(3H,s),1.27-1.06(4H,m).
ベンジル-(trans-4-{[5-[2-(4-シアノ-フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-4-メチル-2-オキソ-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-2,3-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-アミノ}-シクロヘキシルメチル)-ジメチル-アンモニウムブロミド
実施例1(120mg、0.2mmol)のTHF(0.25mL)中溶液を、臭化ベンジル(38mg、27uL、0.22mmol)で処理した。混合物を周囲温度で3日間撹拌し、次いでジエチルエーテル(3mL)で希釈して、白色の固体を生成させた。混合物を30分間撹拌し、次いで、濾過によって固体を回収した。これを、アセトニトリル/水から凍結乾燥して、表題化合物(140mg、0.18mmol、90%)を得た。
LCMS(方法3):Rt=4.25分,m/z 682.5[M]+
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.34(1H,d,J=7.3Hz),7.81(1H,d,J=1.8Hz),7.78-7.67(4H,m),7.67-7.56(5H,m),7.54(1H,dm,J=8.1Hz),7.50-7.38(3H,m),6.55(1H,d,J=1.8Hz),5.10-5.00(2H,m),3.62-3.55(1H,m),3.46-3.30(2H,m),3.27(3H,s),3.24(3H,s),2.07-1.83(4H,m),1.89(3H,s),1.79-1.69(1H,m),1.34-1.14(4H,m).
(Trans-4-{[5-[2-(4-シアノ-フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-4-メチル-2-オキソ-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-2,3-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-アミノ}-シクロヘキシルメチル)-エチル-ジメチル-アンモニウムベンゼンスルホネート
実施例1(120mg、0.2mmol)のTHF(0.25mL)中溶液を、ベンゼンスルホン酸エチル(38mg、30uL、0.22mmol)で処理した。混合物を周囲温度で3日間、次いで50℃でさらに3日間撹拌して、濃厚な白色の塊を得た。次いで、混合物を周囲温度に冷却し、ジエチルエーテル(3mL)で摩砕した。残渣を、アセトニトリル/水から凍結乾燥して、表題化合物(140mg、0.18mmol、90%)を得た。
LCMS(方法3):Rt=3.93分,m/z 620.4[M]+
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.32(1H,d,J=7.3Hz),7.88-7.83(2H,m),7.81(1H,d,J=1.8Hz),7.78-7.66(4H,m),7.64-7.56(3H,m),7.56-7.51(1H,m),7.36-7.30(3H,m),6.55(1H,d,J=1.8Hz),3.60-3.51(2H,m),3.42-3.14(4H,m),3.22(3H,s),3.21(3H,s),1.95-1.69(4H,m),1.89(3H,s),1.32(3H,t,J=7.0Hz),1.28-1.02(4H,m).
{2-[(4-{[5-[2-(4-シアノ-フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-4-メチル-2-オキソ-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-2,3-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-アミノ}-ピペリジン-1-カルボニル)-アミノ]-エチル}-トリメチル-アンモニウムベンゼンスルホネート
4-{[5-[2-(4-シアノ-フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-4-メチル-2-オキソ-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-2,3-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-アミノ}-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
中間体92Aは、4-アミノ-1-BOC-ピペリジンから、実施例1の方法によって、85%の収率で合成した。
LCMS(方法U2)Rt=2.03分.,m/z=658.4[M+Na]+
5-[2-(4-シアノ-フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-4-メチル-2-オキソ-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-2,3-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボン酸ピペリジン-4-イルアミド
中間体92A(525mg、0.83mmol)を、TFA(1.5mL)および水(50mg)と共に、DCM(6mL)中で1.5時間撹拌した。混合物をさらなるDCMで希釈し、NaHCO3水溶液で洗浄した。水相をさらなるDCMで抽出し、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、蒸発にかけて、中間体92Bを淡黄色の泡沫(466mg)として得た。
LCMS(方法U2)Rt=1.30分.,m/z=536.3[M+H]+
4-{[5-[2-(4-シアノ-フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-4-メチル-2-オキソ-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-2,3-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-アミノ}-ピペリジン-1-カルボン酸(2-ジメチルアミノ-エチル)-アミド
1,1’-カルボニルジイミダゾール(73.5mg、0.45mmol)を、無水THF(1.5mL)中で、N,N-ジメチルエチレンジアミン(35mg、0.40mmol)を加えながら撹拌した。10分間撹拌した後、中間体92B(175mg、0.33mmol)の無水THF(1.5mL)中溶液を加えた。混合物を5時間撹拌し、溶媒を蒸発させ、濃縮物をEtOAcおよび水に分配した。有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、蒸発にかけた。2Mメタノール性アンモニア(1%、2%、3%、および4%)を段階的に追加したDCM中5%のMeOHで溶離する、シリカ(5g)でのSPEによって精製すると、中間体92C(121mg、57%)が得られた。
LCMS(方法7)Rt=2.41分.,m/z=650.1[M+H]+
表題化合物は、中間体92Cから、実施例29の方法を使用して調製された。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO):δ8.30(1H,d,J=7.0Hz),8.01(1H,br s),7.93-7.88(3H,m),7.88-7.79(3H,m),7.69-7.64(2H,m),7.61-7.56(2H,m),7.35-7.26(3H,m),6.82(1H,t,J=5.8Hz),6.64(1H,d,J=1.8Hz),3.63(2H,br t,J=15Hz),3.48-3.36(3H,m),3.35-3.29(2H,m,水で一部不明瞭),3.07(9H,s),2.82(2H,br t,J=11.4Hz),1.91(3H,s),1.67-1.56(1H,m),1.42-1.32(1H,m),1.28-1.15(1H,m),1.07-0.93(1H,m).
LCMS(方法3)Rt=3.74分,m/z=665.3[M]+
実施例93
[2-(4-{[5-[2-(4-シアノ-フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-4-メチル-2-オキソ-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-2,3-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-アミノ}-ピペリジン-1-カルボニルオキシ)-エチル]-トリメチル-アンモニウムベンゼンスルホネート
4-{[5-[2-(4-シアノ-フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-4-メチル-2-オキソ-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-2,3-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-アミノ}-ピペリジン-1-カルボン酸2-ジメチルアミノ-エチルエステル
中間体93Aは、N,N-ジメチルエタノールアミンを使用して、中間体92Cと同様の手順によって合成された。1,1’-カルボニルジイミダゾール(21mg、0.13mmol)およびN,N-ジメチルエタノールアミン(10mg、0.11mmol)の混合物を1時間撹拌してから、中間体92B(50mg、0.093mmol)を加えた。DCM中5%および10%のMeOHで溶離して、シリカSPE(5g)で精製すると、中間体93A(25mg、42%)が得られた。
LCMS(方法U2)Rt=1.38分.,m/z=651.4[M+H]+
表題化合物は、中間体93Aから、実施例29の方法を使用して調製された。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO):δ8.33(1H,d,J=7.1Hz),8.02(1H,s),7.95-7.88(3H,m),7.88-7.80(3H,m),7.66(2H,m),7.62-7.59(2H,m),7.35-7.26(3H,m),6.64(1H,d,J=1.6Hz),4.41(2H,s),3.74-3.56(4H,m),3.53-3.41(1H,m),3.10(9H,s),2.96(2H,br s),1.92(3H,s),1.74-1.58(1H,m),1.46-1.19(2H,m),1.13-0.97(1H,m).
LCMS(方法3)Rt=3.71分,m/z=664.3[M]+
実施例94
[2-(4-{[1-(4-シアノ-フェニル)-5’-メチル-2’-オキソ-1’-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1’,2’-ジヒドロ-1H-[2,4’]ビイミダゾリル-3’-カルボニル]-アミノ}-ピペリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-トリメチル-アンモニウムベンゼンスルホネート
4-(2-ブロモ-イミダゾール-1-イル)-ベンゾニトリル
4-イミダゾール-1-イル-ベンゾニトリル(5.0g、29.6mmol)をジオキサンに溶解させ、N-ブロモスクシンイミド(5.26g、29.6mmol)を加えた。溶液を60℃で2時間加熱した。ゴム質の残渣を残して溶液をデカントし、蒸発にかけて、黄色の固体を得た。これをEtOAcで摩砕してクリーム色の固体を得、これを、EtOAcを溶離液として使用するクロマトグラフィーによってさらに精製して、中間体11(0.79g)を淡黄色の固体として得た。
LCMS(方法1)Rt=2.44分.,m/z 248および250(Br同位体)
4-[2’-エトキシ-5’-メチル-1’-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1’H-[2,4’]ビイミダゾリル-1-イル]-ベンゾニトリル
2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル(19mg、0.04mmol)、(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)パラジウム(II)ジクロリド(15.7mg、0.02mmol)、テトラヒドロキシジボロン(270mg、3mmol)、および酢酸カリウム(294mg、3mmol)を、窒素充填バイアルにおいて混合した。4-ブロモ-2-エトキシ-5-メチル-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-イミダゾール(中間体A4、349mg、1mmol)のIMS(10ml)中溶液を加え、溶液を80℃で2時間加熱した。K2CO3の溶液(1.8M、1.66ml)を加えた後、4-(2-ブロモ-イミダゾール-1-イル)-ベンゾニトリル(中間体94A、248mg、1mmol)のTHF懸濁液を加えた。80℃で終夜加熱を続けた。冷却した後、混合物を、EtOAcで洗浄しながらセライトで濾過し、蒸発乾燥させた。残渣をEtOAcに抽出し、デカントし、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発にかけた。20%~100%のEtOAc-シクロヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製を行った。3番目に溶出した成分が表題化合物(91mg、21%)であった。
LCMS(方法2)Rt=2.73分.,m/z 438.3
4-[5’-メチル-2’-オキソ-1’-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-2’,3’-ジヒドロ-1’H-[2,4’]ビイミダゾリル-1-イル]-ベンゾニトリル
4-[2’-エトキシ-5’-メチル-1’-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1’H-[2,4’]ビイミダゾリル-1-イル]-ベンゾニトリル(中間体94B、170mg、0.39mmol)、アセトン(5mL)、および1M HCl(3mL)を、60℃で3.5時間一緒に加熱した。濃HCl(0.5mL)を加え、終夜加熱を続けた。混合物を冷却し、アセトンの大部分を蒸発によって除去した。溶液をNaHCO3水溶液で塩基性化し、白色の固体の表題化合物を濾別し、50℃で乾燥させた。収率150mg(94%)。
LCMS(方法3):Rt=3.61分,m/z 410.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,d6-DMSO):δ10.47(1H,s),8.05-7.99(2H,m),7.79-7.73(3H,m),7.72(1H,d,J=1.4Hz),7.68-7.63(1H,m),7.63-7.58(2H,m),7.28(1H,d,J=1.4Hz),1.70(3H,s).
1-(4-シアノ-フェニル)-5’-メチル-2’-オキソ-1’-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1’,2’-ジヒドロ-1H-[2,4’]ビイミダゾリル-3’-カルボン酸[1-(2-ジメチルアミノ-アセチル)-ピペリジン-4-イル]-アミド
DCM(2mL)中の中間体94C(50mg、0.122mmol)に、トリエチルアミン(25mg、0.244mmol)およびクロロギ酸4-ニトロフェニル(30mg、0.146mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。DCM(0.5mL)中の1-(4-アミノ-ピペリジン-1-イル)-2-ジメチル-アミノ-エタノン(45mg、0.244mmol)を加え、混合物を3時間撹拌した。混合物をDCMおよび10%K2CO3溶液に分配し、水相をDCMでさらに2回抽出し、合わせた抽出物を乾燥させ(MgSO4)、蒸発にかけた。
LCMS(方法U2)Rt=0.99分,m/z=621[M+H]+.生成物を、精製せずに次のステップに使用した。
粗中間体94D(0.12mmol)を、THF(0.5mL)中のベンゼンスルホン酸メチル(23mg、0.13mmol)と共に、20℃で終夜撹拌した。生成物をHPLC(C18、0.1%のギ酸を含有する0%~50%のアセトニトリル/水)によって精製した。適切な画分を凍結乾燥して、表題化合物(34mg、35%)を得た。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO):δ8.49(1H,s),8.25(1H,d,J=7.25Hz),7.98(1H,s),7.96(2H,d,J=8.75Hz),7.91-7.86(1H,m),7.86-7.77(2H,m),7.72(1H,d,J=1.42Hz),7.61-7.57(1H,m),7.55(2H,d,J=8.72Hz),7.21(1H,d,J=1.41Hz),4.43(2H,s),4.07-3.94(1H,m),3.65-3.45(2H,m),3.21(9H,s),3.15-3.00(2H,m),2.94-2.82(1H,m),1.90(3H,s),1.65(2H,br s),1.44-1.03(3H,m).
LCMS(方法3)Rt=3.16分,m/z=635.3[M]+.
ヒト好中球エラスターゼ(HNE)酵素活性検定における効力について、本発明の化合物を試験した。
96ウェルプレートにおいて、100μLの合計検定体積で検定を実施した。エラスターゼ酵素(ヒト白血球エラスターゼ、Sigma E8140)の最終濃度は、0.00072U/mLとした。ペプチド基質(MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC、Calbiochem #324740)は、100μMの最終濃度で使用した。DMSOの最終濃度は、検定緩衝液(0.05MのTris.HCl、0.1MのNaCl、0.1MのCaCl2、0.0005%のbrij-35、pH7.5)中に1%とした。酵素を加えて酵素反応を開始し、25℃で30分間インキュベートした。インキュベート後、ダイズトリプシン阻害剤(Sigma T9003)を50μg/ウェルの最終濃度で加えることにより、反応を停止した。Molecular Devices蛍光プレートリーダーを使用し、380nmの励起および460nmの発光波長を用いて、蛍光を測定した。
雄のSprague-Dawleyラットを軽く麻酔し、投与前に所望の時間(fMLP投与の前、たとえば、1時間、12時間、または24時間)を置いて、媒体(たとえば、湿性製剤研究については食塩水中0.2%のTween80、もしくは乾燥粉末研究についてはラクトース)または化合物を、i.t.によって与えた。
雄のSprague-Dawleyラットを軽く麻酔し、媒体(たとえば、湿性製剤研究については食塩水中0.2%のTween80、もしくは乾燥粉末研究についてはラクトース)または化合物を、i.t.によって与えた。
Claims (13)
- 式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩
Aは、
アステリスク*によって示された窒素原子は、4-シアノフェニル基に結合し、#によって示された炭素原子は、2-オキソ-2,3-ジヒドロイミダゾール環の炭素原子に結合しており、
Xは、
または、
R1は、
nは、1~4の整数であり、
mは、0、または1~4の整数であり、
tは、0、または1~4の整数であり、
yは、1~4の整数であり、
wは、1~4の整数であり、
zは、0または1であり、
lは、0または1であり、
R2は、-H、または直鎖もしくは分岐-(C1~C4)アルキルであり、
R3は、直鎖もしくは分岐-(C1~C4)アルキルであり、またはR2およびR3が、一緒になって、シクロアルキルを形成している場合もあり、
R4は、-アリーレン-(C1~C4)アルキレン-NRdRe、-アリーレン-(C1~C4)アルキレン-N+RaRbRc、-ヘテロアリーレン-(C1~C4)アルキレン-NRdRe、-ヘテロアリーレン-(C1~C4)アルキレン-N+RaRbRc、およびヘテロアリールからなる群から選択され、こうしたアリーレン-(C1~C4)アルキレン-NRdRe、-アリーレン-(C1~C4)アルキレン-N+RaRbRc、-ヘテロアリーレン-(C1~C4)アルキレン-NRdRe、-ヘテロアリーレン-(C1~C4)アルキレン-N+RaRbRc、およびヘテロアリールはいずれも、1つまたは複数の-(C1~C4)アルキルで置換されていてもよく、またはR4は、
R5は、アリール-(C1~C4)アルキレンオキシ-、直鎖もしくは分岐(C1~C4)アルキル-OC(O)-NH-、-(CH2)t-N+RaRbRc、-C(O)-N(R10)(C1~C4)アルキレン-NRdRe、-C(O)N(R10)(C1~C4)アルキレン-N+RaRbRc、-C(O)O(C1~C4)アルキレン-NRdRe、-C(O)O(C1~C4)アルキレン-N+RaRbRc、-(CH2)tNHC(O)-(C1~C4)アルキレン-NRdRe、-(CH2)tNHC(O)-(C1~C4)アルキレン-N+RaRbRcからなる群から選択されるか、または、
R6は、アリール-(C1~C4)アルキレン-OCO-、CF3C(O)-、アリール-(C1~C4)アルキレン、直鎖または分岐(C1~C4)アルキル-OC(O)-、-C(O)-(C1~C4)アルキレン-NRdRe、-C(O)-(C1~C4)アルキレン-N+RaRbRc、-C(O)O-(C1~C4)アルキレン-NRdRe、-C(O)O-(C1~C4)アルキレン-N+RaRbRc-C(O)-N(R10)(C1~C4)アルキレン-NRdRe、-C(O)N(R10)(C1~C4)アルキレン-N+RaRbRcからなる群から選択され、
Raは、-(C1~C4)アルキルであり、
Rbは、-(C1~C4)アルキルであり、
Rcは、-(C1~C4)アルキル、アリール-(C1~C4)アルキレン、およびヘテロアリール-(C1~C4)アルキレンから選択され、前記ヘテロアリール-(C1~C4)アルキレンは、1つまたは複数の-(C1~C4)アルキル基で置換されていてもよく、
Rdは、-Hまたは-(C1~C4)アルキルであり、
Reは、-Hまたは-(C1~C4)アルキルであり、
R7は、-Hまたは-(C1~C4)アルキルであり、
R8は、-Hまたは-(C1~C4)アルキルであり、
R9は、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル-(C1~C4)アルキレン-、(C1~C4)アルキレン-NRdRe、および(C1~C4)アルキレン-N+RaRbRcからなる群から選択され、
R10は、-Hまたは-(C1~C4)アルキルであり、
こうしたヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびアリール-(C1~C4)アルキレンはいずれも、(C1~C4)アルキルおよびOR7から独立に選択される1つまたは複数の基で置換されていてもよく、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール基中の窒素原子は、四級化されている場合もある。 - Aが、
- Aが、
- 化合物が、
5-[2-(4-シアノ-フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-4-メチル-2-オキソ-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-2,3-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボン酸trans-(4-ジメチルアミノメチル-シクロヘキシル)-アミド;
5-[2-(4-シアノ-フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-4-メチル-2-オキソ-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-2,3-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボン酸((1S,2S)-2-ベンジルオキシ-シクロペンチル)-アミド;
4-{[5-[2-(4-シアノ-フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-4-メチル-2-オキソ-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-2,3-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-アミノ}-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル;
5-[2-(4-シアノ-フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-4-メチル-2-オキソ-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-2,3-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボン酸[1-(2,2,2-トリフルオロ-アセチル)-ピペリジン-4-イル]-アミド;
5-[2-(4-シアノ-フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-4-メチル-2-オキソ-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-2,3-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボン酸((S)-1-ピリジン-4-イル-エチル)-アミド;
5-[2-(4-シアノ-フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-4-メチル-2-オキソ-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-2,3-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボン酸((R)-1-ピリジン-4-イル-エチル)-アミド;
5-[2-(4-シアノ-フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-4-メチル-2-オキソ-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-2,3-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボン酸[3-(4-メトキシ-ベンジル)-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]-アミド;
(Trans-4-{[5-[2-(4-シアノ-フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-4-メチル-2-オキソ-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-2,3-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-アミノ}-シクロヘキシル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル;
5-[2-(4-シアノ-フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-4-メチル-2-オキソ-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-2,3-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボン酸(trans-4-ジメチルアミノ-シクロヘキシル)-アミド;
(3aS,5R,6aR)-5-{[5-[2-(4-シアノ-フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-4-メチル-2-オキソ-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-2,3-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-アミノ}-ヘキサヒドロ-シクロペンタ[c]ピロール-2-カルボン酸tert-ブチルエステル
5-[2-(4-シアノ-フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-4-メチル-2-オキソ-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-2,3-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボン酸[(S)-1-メチル-2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-アミド;
(3aR,5S,6aS)-5-{[5-[2-(4-シアノ-フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-4-メチル-2-オキソ-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-2,3-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-アミノ}-ヘキサヒドロ-シクロペンタ[c]ピロール-2-カルボン酸tert-ブチルエステル
5-[2-(4-シアノ-フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-4-メチル-2-オキソ-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-2,3-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボン酸[(S)-1-(1-メチル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-エチル]-アミド;
5-[2-(4-シアノ-フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-4-メチル-2-オキソ-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-2,3-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボン酸[(S)-1-(4-ジメチルアミノメチル-フェニル)-エチル]-アミド;
5-[2-(4-シアノ-フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-4-メチル-2-オキソ-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-2,3-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボン酸[1-(3-ジメチルアミノ-プロピオニル)-ピペリジン-4-イル]-アミド;
5-[2-(4-シアノ-フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-4-メチル-2-オキソ-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-2,3-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボン酸[(S)-1-(5-ジメチルアミノメチル-オキサゾール-2-イル)-エチル]-アミド;
5-[2-(4-シアノ-フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-4-メチル-2-オキソ-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-2,3-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボン酸[1-(2-ジメチルアミノ-アセチル)-ピペリジン-4-イル]-アミド;
5-[2-(4-シアノ-フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-4-メチル-2-オキソ-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-2,3-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボン酸{(S)-1-[メチル-(1-メチル-ピペリジン-4-イルメチル)-カルバモイル]-エチル}-アミド;
5-[2-(4-シアノ-フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-4-メチル-2-オキソ-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-2,3-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボン酸[(S)-2-(4-ジメチルアミノ-ピペリジン-1-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-アミド;
5-[2-(4-シアノ-フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-4-メチル-2-オキソ-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-2,3-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボン酸{(S)-1-[(2-ジメチルアミノ-エチル)-メチル-カルバモイル]-エチル}-アミド;
5-[2-(4-シアノ-フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-4-メチル-2-オキソ-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-2,3-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボン酸[(S)-1-(5-ジメチルアミノメチル-オキサゾール-2-イル)-2-メチル-プロピル]-アミド;
5-[2-(4-シアノ-フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-4-メチル-2-オキソ-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-2,3-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボン酸[(S)-1-(5-ジメチルアミノメチル-オキサゾール-2-イル)-プロピル]-アミド;
5-[2-(4-シアノ-フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-4-メチル-2-オキソ-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-2,3-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボン酸[1-(5-ジメチルアミノメチル-オキサゾール-2-イル)-シクロプロピル]-アミド;
5-[2-(4-シアノ-フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-4-メチル-2-オキソ-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-2,3-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボン酸[1-(5-ジメチルアミノメチル-オキサゾール-2-イル)-1-メチル-エチル]-アミド;
5-[2-(4-シアノ-フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-4-メチル-2-オキソ-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-2,3-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボン酸[1-(2-ジメチルアミノ-アセチル)-4-メチル-ピペリジン-4-イル]-アミド;
5-[2-(4-シアノ-フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-4-メチル-2-オキソ-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-2,3-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボン酸[trans-4-(2-ジメチルアミノ-アセチルアミノ)-シクロヘキシル]-アミド;
5-[2-(4-シアノ-フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-4-メチル-2-オキソ-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-2,3-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボン酸{trans-4-[(2-ジメチルアミノ-アセチルアミノ)-メチル]-シクロヘキシル}-アミド;
5-[2-(4-シアノ-フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-4-メチル-2-オキソ-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-2,3-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボン酸{(S)-1-[メチル-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-カルバモイル]-エチル}-アミド;
(Trans-4-{[5-[2-(4-シアノ-フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-4-メチル-2-オキソ-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-2,3-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-アミノ}-シクロヘキシルメチル)-トリメチル-アンモニウムベンゼンスルホネート;
ベンジル-(trans-4-{[5-[2-(4-シアノ-フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-4-メチル-2-オキソ-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-2,3-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-アミノ}-シクロヘキシルメチル)-ジメチル-アンモニウムブロミド;
(Trans-4-{[5-[2-(4-シアノ-フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-4-メチル-2-オキソ-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-2,3-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-アミノ}-シクロヘキシルメチル)-エチル-ジメチル-アンモニウムベンゼンスルホネート;
4-{[5-[2-(4-シアノ-フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-4-メチル-2-オキソ-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-2,3-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-アミノ}-1,1-ジメチル-ピペリジニウムベンゼンスルホネート;
(R)-3-{[5-[2-(4-シアノ-フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-4-メチル-2-オキソ-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-2,3-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-アミノ}-1,1-ジメチル-ピロリジニウムベンゼンスルホネート;
(S)-3-{[5-[2-(4-シアノ-フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-4-メチル-2-オキソ-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-2,3-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-アミノ}-1,1-ジメチル-ピロリジニウムベンゼンスルホネート;
4-(1-{[5-[2-(4-シアノ-フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-4-メチル-2-オキソ-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-2,3-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-アミノ}-エチル)-1,1-ジメチル-ピペリジニウムベンゼンスルホネート;
(1S,3R,5R)-3-{[5-[2-(4-シアノ-フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-4-メチル-2-オキソ-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-2,3-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-アミノ}-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンベンゼンスルホネート;
(3aS,5R,6aR)-5-{[5-[2-(4-シアノ-フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-4-メチル-2-オキソ-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-2,3-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-アミノ}-2,2-ジメチル-オクタヒドロ-シクロペンタ[c]ピロリウムベンゼンスルホネート;
4-((S)-1-{[5-[2-(4-シアノ-フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-4-メチル-2-オキソ-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-2,3-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-アミノ}-エチル)-1-メチル-ピリジニウムベンゼンスルホネート;
(1R,3S,5S)-3-{[5-[2-(4-シアノ-フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-4-メチル-2-オキソ-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-2,3-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-アミノ}-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンベンゼンスルホネート;
4-{[5-[2-(4-シアノ-フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-4-メチル-2-オキソ-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-2,3-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-アミノ}-1,1-ジエチル-ピペリジニウムベンゼンスルホネート;
(Trans-4-{[5-[2-(4-シアノ-フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-4-メチル-2-オキソ-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-2,3-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-アミノ}-シクロヘキシル)-トリメチル-アンモニウムベンゼンスルホネート;
4-((S)-1-{[5-[2-(4-シアノ-フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-4-メチル-2-オキソ-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-2,3-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-アミノ}-エチル)-1-エチル-ピリジニウムベンゼンスルホネート;
ベンジル-(trans-4-{[5-[2-(4-シアノ-フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-4-メチル-2-オキソ-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-2,3-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-アミノ}-シクロヘキシル)-ジメチル-アンモニウムブロミド;
(Trans-4-{[5-[2-(4-シアノ-フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-4-メチル-2-オキソ-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-2,3-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-アミノ}-シクロヘキシル)-エチル-ジメチル-アンモニウムベンゼンスルホネート;
(Cis-4-{[5-[2-(4-シアノ-フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-4-メチル-2-オキソ-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-2,3-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-アミノ}-シクロヘキシル)-トリメチル-アンモニウムベンゼンスルホネート;
ベンジル-(cis-4-{[5-[2-(4-シアノ-フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-4-メチル-2-オキソ-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-2,3-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-アミノ}-シクロヘキシル)-ジメチル-アンモニウムブロミド;
4-(1-{[5-[2-(4-シアノ-フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-4-メチル-2-オキソ-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-2,3-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-アミノ}-1-メチル-エチル)-1-メチル-ピリジニウムベンゼンスルホネート;
(Cis-4-{[5-[2-(4-シアノ-フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-4-メチル-2-オキソ-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-2,3-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-アミノ}-シクロヘキシル)-エチル-ジメチル-アンモニウムベンゼンスルホネート;
1-ベンジル-4-((S)-2-{[5-[2-(4-シアノ-フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-4-メチル-2-オキソ-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-2,3-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-アミノ}-プロピオニル)-1-メチル-ピペラジン-1-イウムブロミド;
4-((S)-2-{[5-[2-(4-シアノ-フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-4-メチル-2-オキソ-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-2,3-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-アミノ}-プロピオニル)-1,1-ジメチル-ピペラジン-1-イウムベンゼンスルホネート;
2-{[5-[2-(4-シアノ-フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-4-メチル-2-オキソ-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-2,3-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-アミノ}-7,7-ジメチル-7-アゾニア-スピロ[3.5]ノナンベンゼンスルホネート;
4-((R)-1-{[5-[2-(4-シアノ-フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-4-メチル-2-オキソ-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-2,3-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-アミノ}-エチル)-1-メチル-ピリジニウムベンゼンスルホネート;
(Cis-4-{[5-[2-(4-シアノ-フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-4-メチル-2-オキソ-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-2,3-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-アミノ}-シクロヘキシルメチル)-トリメチル-アンモニウムベンゼンスルホネート;
ベンジル-(cis-4-{[5-[2-(4-シアノ-フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-4-メチル-2-オキソ-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-2,3-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-アミノ}-シクロヘキシルメチル)-ジメチル-アンモニウムブロミド;
(Cis-4-{[5-[2-(4-シアノ-フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-4-メチル-2-オキソ-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-2,3-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-アミノ}-シクロヘキシルメチル)-エチル-ジメチル-アンモニウムベンゼンスルホネート;
(3aR,5S,6aS)-5-{[5-[2-(4-シアノ-フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-4-メチル-2-オキソ-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-2,3-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-アミノ}-2,2-ジメチル-オクタヒドロ-シクロペンタ[c]ピロリウムベンゼンスルホネート;
4-((S)-2-{[5-[2-(4-シアノ-フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-4-メチル-2-オキソ-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-2,3-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-アミノ}-プロピオニルアミノ)-1,1-ジメチル-ピペリジニウムベンゼンスルホネート;
[4-((S)-1-{[5-[2-(4-シアノ-フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-4-メチル-2-オキソ-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-2,3-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-アミノ}-エチル)-ベンジル]-トリメチル-アンモニウムベンゼンスルホネート;
[4-((S)-1-{[5-[2-(4-シアノ-フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-4-メチル-2-オキソ-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-2,3-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-アミノ}-エチル)-ベンジル]-トリメチル-アンモニウムベンゼンスルホネート;
[5-((S)-1-{[5-[2-(4-シアノ-フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-4-メチル-2-オキソ-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-2,3-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-アミノ}-エチル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルメチル]-トリメチル-アンモニウムベンゼンスルホネート;
[2-(4-{[5-[2-(4-シアノ-フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-4-メチル-2-オキソ-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-2,3-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-アミノ}-ピペリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-トリメチル-アンモニウムベンゼンスルホネート;
4-{[((S)-2-{[5-[2-(4-シアノ-フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-4-メチル-2-オキソ-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-2,3-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-アミノ}-プロピオニル)-メチル-アミノ]-メチル}-1,1-ジメチル-ピペリジニウムベンゼンスルホネート;
[5-((S)-1-{[5-[2-(4-シアノ-フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-4-メチル-2-オキソ-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-2,3-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-アミノ}-エチル)-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イルメチル]-トリメチル-アンモニウムベンゼンスルホネート;
[2-((S)-1-{[5-[2-(4-シアノ-フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-4-メチル-2-オキソ-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-2,3-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-アミノ}-エチル)-オキサゾール-5-イルメチル]-トリメチル-アンモニウムベンゼンスルホネート;
[3-(4-{[5-[2-(4-シアノ-フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-4-メチル-2-オキソ-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-2,3-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-アミノ}-ピペリジン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-トリメチル-アンモニウムベンゼンスルホネート;
9-{[5-[2-(4-シアノ-フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-4-メチル-2-オキソ-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-2,3-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-アミノ}-3,3-ジメチル-3-アゾニア-スピロ[5.5]ウンデカンベンゼンスルホネート;
(Cis-3-{[5-[2-(4-シアノ-フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-4-メチル-2-オキソ-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-2,3-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-アミノ}-シクロブチルメチル)-トリメチル-アンモニウムベンゼンスルホネート;
(Trans-3-{[5-[2-(4-シアノ-フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-4-メチル-2-オキソ-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-2,3-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-アミノ}-シクロブチルメチル)-トリメチル-アンモニウムベンゼンスルホネート;
[1-((S)-2-{[5-[2-(4-シアノ-フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-4-メチル-2-オキソ-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-2,3-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-アミノ}-プロピオニル)-ピペリジン-4-イル]-トリメチル-アンモニウムベンゼンスルホネート;
ベンジル-[1-((S)-2-{[5-[2-(4-シアノ-フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-4-メチル-2-オキソ-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-2,3-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-アミノ}-プロピオニル)-ピペリジン-4-イル] -ジメチル-アンモニウムブロミド;
{2-[((S)-2-{[5-[2-(4-シアノ-フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-4-メチル-2-オキソ-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-2,3-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-アミノ}-プロピオニル)-メチル-アミノ]-エチル}-トリメチル-アンモニウムベンゼンスルホネート;
(Trans-4-{[5-[2-(4-シアノ-フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-4-メチル-2-オキソ-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-2,3-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-アミノ}-シクロヘキシル)-ジメチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルメチル-アンモニウムクロリド;
[2-((S)-1-{[5-[2-(4-シアノ-フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-4-メチル-2-オキソ-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-2,3-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-アミノ}-2-メチル-プロピル)-オキサゾール-5-イルメチル]-トリメチル-アンモニウムベンゼンスルホネート;
[2-((S)-1-{[5-[2-(4-シアノ-フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-4-メチル-2-オキソ-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-2,3-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-アミノ}-プロピル)-オキサゾール-5-イルメチル]-トリメチル-アンモニウムベンゼンスルホネート;
(4-{[5-[2-(4-シアノ-フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-4-メチル-2-オキソ-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-2,3-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-アミノ}-シクロヘキシル)-ジメチル-(5-メチル-イソオキサゾール-3-イルメチル)-アンモニウムクロリド;
(4-{[5-[2-(4-シアノ-フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-4-メチル-2-オキソ-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-2,3-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-アミノ}-シクロヘキシル)-(2,5-ジメチル-2H-ピラゾール-3-イルメチル)-ジメチル-アンモニウムクロリド;
{2-[(Trans-4-{[5-[2-(4-シアノ-フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-4-メチル-2-オキソ-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-2,3-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-アミノ}-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-エチル}-トリメチル-アンモニウムベンゼンスルホネート
[2-(1-{[5-[2-(4-シアノ-フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-4-メチル-2-オキソ-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-2,3-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-アミノ}-1-メチル-エチル)-オキサゾール-5-イルメチル]-トリメチル-アンモニウムベンゼンスルホネート;
[2-(1-{[5-[2-(4-シアノ-フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-4-メチル-2-オキソ-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-2,3-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-アミノ}-シクロプロピル)-オキサゾール-5-イルメチル]-トリメチル-アンモニウムベンゼンスルホネート;
{2-[(Cis-4-{[5-[2-(4-シアノ-フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-4-メチル-2-オキソ-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-2,3-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-アミノ}-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-エチル}-トリメチル-アンモニウムベンゼンスルホネート;
{2-[(Cis-3-{[5-[2-(4-シアノ-フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-4-メチル-2-オキソ-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-2,3-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-アミノ}-シクロブタンカルボニル)-アミノ]-エチル}-トリメチル-アンモニウムベンゼンスルホネート;
[2-(Trans-4-{[5-[2-(4-シアノ-フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-4-メチル-2-オキソ-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-2,3-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-アミノ}-シクロヘキサンカルボニルオキシ)-エチル]-トリメチル-アンモニウムベンゼンスルホネート;
{2-[(Trans-3-{[5-[2-(4-シアノ-フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-4-メチル-2-オキソ-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-2,3-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-アミノ}-シクロブタンカルボニル)-アミノ]-エチル}-トリメチル-アンモニウムベンゼンスルホネート;
[2-(4-{[5-[2-(4-シアノ-フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-4-メチル-2-オキソ-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-2,3-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-アミノ}-4-メチル-ピペリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-トリメチル-アンモニウムベンゼンスルホネート;
±[2-(1-{[5-[2-(4-シアノ-フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-4-メチル-2-オキソ-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-2,3-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-アミノ}-エチル)-チアゾール-4-イルメチル]-トリメチル-アンモニウムベンゼンスルホネート;
{[(Trans-4-{[5-[2-(4-シアノ-フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-4-メチル-2-オキソ-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-2,3-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-アミノ}-シクロヘキシルメチル)-カルバモイル]-メチル}-トリメチル-アンモニウムベンゼンスルホネート;
[(Trans-4-{[5-[2-(4-シアノ-フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-4-メチル-2-オキソ-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-2,3-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-アミノ}-シクロヘキシルカルバモイル)-メチル]-トリメチル-アンモニウムベンゼンスルホネート;
[1-(Trans-4-{[5-[2-(4-シアノ-フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-4-メチル-2-オキソ-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-2,3-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-アミノ}-シクロヘキサンカルボニル)-ピペリジン-4-イル]-トリメチル-アンモニウムベンゼンスルホネート;
{2-[(Trans-4-{[5-[2-(4-シアノ-フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-4-メチル-2-オキソ-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-2,3-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-アミノ}-シクロヘキサンカルボニル)-メチル-アミノ]-エチル}-トリメチル-アンモニウムベンゼンスルホネート;
4-[(Trans-4-{[5-[2-(4-シアノ-フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-4-メチル-2-オキソ-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-2,3-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-アミノ}-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-1,1-ジメチル-ピペリジニウムベンゼンスルホネート;
4-[((S)-2-{[5-[2-(4-シアノ-フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-4-メチル-2-オキソ-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-2,3-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-アミノ}-プロピオニル)-メチル-アミノ]-1,1-ジメチル-ピペリジニウムベンゼンスルホネート;
{2-[(4-{[5-[2-(4-シアノ-フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-4-メチル-2-オキソ-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-2,3-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-アミノ}-ピペリジン-1-カルボニル)-アミノ]-エチル}-トリメチル-アンモニウムベンゼンスルホネート;
[2-(4-{[5-[2-(4-シアノ-フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル]-4-メチル-2-オキソ-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-2,3-ジヒドロ-イミダゾール-1-カルボニル]-アミノ}-ピペリジン-1-カルボニルオキシ)-エチル]-トリメチル-アンモニウムベンゼンスルホネート;
[2-(4-{[1-(4-シアノ-フェニル)-5’-メチル-2’-オキソ-1’-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1’,2’-ジヒドロ-1H-[2,4’]ビイミダゾリル-3’-カルボニル]-アミノ}-ピペリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-トリメチル-アンモニウムベンゼンスルホネート
からなる群において選択される、請求項1に記載の化合物。 - 請求項1~8のうちいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物。
- 経口投与または肺経路による投与に適合している、請求項9に記載の医薬組成物。
- HNEとの関連が示唆される疾患または状態の治療において使用するための、請求項1~8のうちいずれか一項に記載の化合物。
- 疾患または状態が、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、気管支拡張症、慢性気管支炎、肺線維症、肺炎、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、肺気腫、喫煙によって誘導される気腫、または嚢胞性線維症である、請求項11に記載の使用のための化合物。
- 疾患または状態が、喘息、鼻炎、乾癬、アトピー性皮膚炎、非アトピー性皮膚炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、または過敏性腸疾患である、請求項11に記載の使用のための化合物。
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