EA036456B1 - Имидазолиновые соединения в качестве ингибиторов эластазы нейтрофилов человека - Google Patents

Имидазолиновые соединения в качестве ингибиторов эластазы нейтрофилов человека Download PDF

Info

Publication number
EA036456B1
EA036456B1 EA201892714A EA201892714A EA036456B1 EA 036456 B1 EA036456 B1 EA 036456B1 EA 201892714 A EA201892714 A EA 201892714A EA 201892714 A EA201892714 A EA 201892714A EA 036456 B1 EA036456 B1 EA 036456B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
methyl
phenyl
oxo
pyrazol
dihydroimidazole
Prior art date
Application number
EA201892714A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201892714A1 (ru
Inventor
Джонатан Марк Саттон
Роберт Эндрю Хилд
Эндрю Стефен Роберт ДЖЕННИНГЗ
Кармелида Капальди
Элизабетта Армани
Original Assignee
КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. filed Critical КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А.
Publication of EA201892714A1 publication Critical patent/EA201892714A1/ru
Publication of EA036456B1 publication Critical patent/EA036456B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/29—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Изобретение относится к имидазолоновым производным формулы (I), обладающим свойствами ингибирования эластазы нейтрофилов человека, и их применению в терапии.

Description

Область, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к имидазолоновым производным, обладающим свойствами ингибирования эластазы нейтрофилов человека, и их применению в терапии.
Предпосылки создания изобретения
Эластаза нейтрофилов человека (HNE) представляет собой 32 кДа серинпротеиназу, обнаруженную в азурофильных гранулах нейтрофилов. Она участвует в расщеплении широкого ряда белков внеклеточного матрикса, включая фибронектин, ламинин, протеогликаны, коллагены III типа и IV типа, а также эластин (Bieth, G. Regulation of Matrix accumulation, Mecham, R.P. (Eds), Academic Press, NY, USA 1986, 217-306).
Долгое время считалось, что HNE играет важную роль в гомеостазе через восстановление и устранение поврежденных тканей путем расщепления структурных белков тканей. Она также связана с защитой против бактериальной инвазии путем расщепления тела бактерий. Помимо ее эффектов на ткани матрикса HNE вовлечена в повышение уровня экспрессии IL-8 гена и также индуцирует высвобождение IL-8 из эпителиальных клеток легкого. В животных моделях хронической обструктивной болезни легких, индуцируемой табачным дымом, как низкомолекулярные ингибиторы, так и белковые ингибиторы HNE ингибируют воспалительный ответ и развитие эмфиземы (Wright, J.L. et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2002, 166, 954-960; Churg, A. et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2003, 168, 199-207). Таким образом, HNE может играть роль как в разрушении матрикса, так и в усилении воспалительных ответов в хронических респираторных заболеваниях, где характерным признаком является миграция нейтрофилов.
Действительно, считают, что HNE играет роль в некоторых легочных заболеваниях, включая хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), кистозный фиброз (КФ), острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), эмфизему легких, пневмонию и фиброз легких. Она также вовлечена в некоторые сердечно-сосудистые заболевания, связанные с ремоделированием ткани, например, такие как сердечная недостаточность и образование ишемических повреждений ткани после острого инфаркта миокарда.
ХОБЛ представляет собой обобщающее понятие, охватывающее три разных патологических состояния, которые все способствуют ограничению воздушного потока: хронический бронхит, эмфизема и заболевание мелких дыхательных путей. Как правило, все три будут в различной степени присутствовать у пациентов, у которых обнаружена ХОБЛ, и все три могут возникать из-за нейтрофил-опосредованного воспаления, что подтверждается повышенным количеством нейтрофилов, наблюдаемым в жидкости бронхоальвеолярного лаважа (BAL) у пациентов с ХОБЛ (Thompson, А.В.; Daughton, D. et al., Am. Rev. Respir. Dis. 1989, 140, 1527-1537).
Долгое время считалось, что главной патогенной детерминантой в ХОБЛ является баланс протеазантипротеаз (также известный как гипотеза эластазы:антиэластазы), где дисбаланс HNE и эндогенных антипротеаз, таких как а1-антитрипсин (a1-AT), секреторный лейкоцитарный ингибитор протеазы (SLPI) и преэлафин, приводит к различным воспалительным расстройствам ХОБЛ. У субъектов, которые имеют генетический дефицит ингибитора протеазы а1-антитрипсина, развивается эмфизема, тяжесть которой со временем увеличивается (Laurrell, С.В.; Erikkson, S. Scand. J. Clin. Invest. 1963 15, 132-140). Избыток HNE поэтому является деструктивным, приводящим к нарушению морфологии легких с утратой эластичности и деструкцией альвеолярных соединений дыхательных путей в легком (эмфизема), при одновременно увеличивающейся микрососудистой проницаемости и гиперсекреции слизи (хронический бронхит).
К настоящему времени раскрыты некоторые ингибиторы человеческих нейтрофилов. В частности, WO 2011/110858, WO 2011/110859, WO 2014/095700 и WO 2015/091281 описывают пиримидиновые производные, обладающие свойствами ингибирования эластазы нейтрофилов человека.
Хотя были раскрыты некоторые ингибиторы HNE, как указано выше, остается потребность в дополнительных ингибиторах HNE. В частности, остается потребность в дополнительных ингибиторах HNE с высокой активностью, направленной на ингибирование HNE фермента. Особенно полезной также могла бы быть идентификация дополнительных ингибиторов HNE с высокой активностью, направленной на ингибирование HNE фермента, и которые могли бы показать подходящий профиль для их разработки в виде лекарственной формы для ингаляции.
Изобретение направлено на разрешение указанных выше проблем.
В одном аспекте изобретение обеспечивает соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль
- 1 036456
где А выбран из группы, состоящей из
X выбран из группы, состоящей из или выбран из группы, состоящей из
R1 выбран из группы, состоящей из n представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 4;
m имеет значение 0 или представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 4;
t имеет значение 0 или представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 4;
y представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 4;
w представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 4;
z имеет значение 0 или 1;
l имеет значение 0 или 1;
R2 представляет собой -H или линейный или разветвленный -(С1-С4)алкил;
R3 представляет собой линейный или разветвленный -(С1-С4)алкил, или R2 и R3 могут вместе образовывать циклоалкил;
R4 выбран из группы, состоящей из -арилен-(C1-C4)алкилен-NRdRe, -арилен-(С1-С4)алкиленN+RaRbRc, -гетероарилен-(C1-С4)алкилен-NRdRe, -гетероарилен-(C1-C4)алкилен-N+RaRbRc и гетероарила, где любой из таких ариленДС^СДалкилен^К^Ке, арилен-(C1-C4)алкилен-N+RaRbRc, -гетероарилен-(С1C4)алкилен-NRdRe, -гетероариленДУ-СДалкилен-^К^К и гетероарила, и необязательно может быть замещен одной или несколькими -(С1-С4)алкильными группами, или R4 выбран из группы, состоящей из
- 2 036456
R5 выбран из группы, состоящей из арил-(С1-С4)алкиленокси-, линейного или разветвленного (C1С4)алкил-ОС(О)-ХН-, -(CH2)t-N+RaRbRc, -С(О)-N(R10)(C1-C4)алкилен-NRdRe, -С(ОЯЩ10ХС1-С4)алкиленN+RaRbRc, -С(О)О(C1-C4)алкилен-NRdRe, -С(О)О(С1-С4)алкилен-Х^Д1^, -(СН2)^НС(О)-(С1-С4)алкилен-NRdRe, -(СН^^НС^НСгСДалкилен-Х^Д^, или выбран из группы, состоящей из
R6 выбран из группы, состоящей из арил-(С1-С4)алкилен-ОСО-, CF3C(O)-, арил-(С1-С4)алкилена, линейного или разветвленного (С1-С4)алкил-ОС(О)-, -С(О)-(C1-C4)алкилен-NRdRe, -С(О)-(С1-С4)алкиленN+RaRbRc, -С(О)О-(С1-С4)алкилен-NRdRe, -С(О)О-(C1-C4)алкилен-N+RaRbRc, -C(O)-N(R1o)(C1-C4)алкиленNRdRe, -C(O)N(R1o)(C1-C4)алкилен-N+RaRbRc;
Ra представляет собой -(С1-С4)алкил;
Rb представляет собой -(С1-С4)алкил;
Rc выбран из -(С1-С4)алкила, арил-(С1-С4)алкилена и гетероарил-(С1-С4)алкилена, где указанный гетероарил-(С1-С4)алкилен необязательно может быть замещен одной или несколькими -(С1-С4)алкильными группами;
Rd представляет собой -H или -(С1-С4)алкил;
Re представляет собой -H или -(С1-С4)алкил;
R7 представляет собой -H или -(С1-С4)алкил;
R8 представляет собой -H или -(С1-С4)алкил;
R9 выбран из группы, состоящей из гетероциклоалкила, гетероциклоалкил-(С1-С4)алкилен-, (C1(’|)а.п<и.1ен-\К|1<. и (С^С^алкилен-Х+КИ^;
R10 представляет собой -H или -(С1-С4)алкил;
где любой из таких гетероциклоалкила, арила, гетероарила и арил-(С1-С4)алкилена необязательно может быть замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из (С1-С4)алкила и OR7, и где атом азота в гетероциклоалкильной и гетероарильной группах может быть кватернизирован.
Соединения формулы (I) можно получить в форме их солей, в частности фармацевтически приемлемых солей, N-оксидов, гидратов, сольватов и полиморфов. Любая ссылка на соединение в настоящей заявке или ссылка на соединения по изобретению, соединения формулы (I) и т.п. включает такие соединения независимо от того, находятся или нет они в форме соли, N-оксида, гидрата, сольвата или полиморфной форме.
Соединения по изобретению можно использовать для лечения или профилактики заболеваний, в которые вовлечена HNE, например хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), бронхоэктаза,
- 3 036456 хронического бронхита, фиброза легких, пневмонии, острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), эмфиземы легких, индуцированной курением эмфиземы и кистозного фиброза.
Следовательно, другими аспектами изобретения являются (i) фармацевтическая композиция, включающая соединение по изобретению и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент; и (ii) применение соединения по изобретению для получения лекарственного средства для лечения или профилактики заболевания или состояния, в которые вовлечена HNE.
Терминология.
Термин (Сα-Cb)алкил, где a и b представляют собой целые числа, относится к линейному или разветвленному алкильному радикалу, содержащему от а до b атомов углерода. Таким образом, когда, например, а имеет значение 1 и b имеет значение 6, термин включает метил, этил, н-пропил, изопропил, нбутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил и н-гексил.
Термин (Сα-Cb)циклоалкил, где a и b представляют собой целые числа, относится к насыщенным моноциклическим, бициклическим или трициклическим углеводородным группам, содержащим от a до b кольцевых атомов углерода соответственно. Примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил, адамантил.
Термин гетероциклический относится к насыщенному моно-, би- или трициклическому неароматическому радикалу, содержащему один или несколько гетероатомов, выбранных из S, N и O. В случае бициклических гетероциклических систем в объем этого термина включены конденсированные, спиро и связанные мостиковой связью бициклические системы, такие как, например, хинуклидиновое кольцо. В частности, термин (Сα-Cb)гетероциклоалкuл относится к моноциклическим (СУДциклоалкильным группам, в которых по меньшей мере один кольцевой атом углерода замещен гетероатомом (например, N, NH, S или О). Примеры (Сα-Cb)гетероциклоалкила включают пирролидинил, тиазолидинил, пиперазинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил.
Аналогично, термин гетероциклоалкилен относится к двухвалентному гетероциклическому радикалу, определенному выше. В частности, термин (Сα-Cb)гетероциклоалкилен относится к двухвалентному (СУДгетероциклоалкильному радикалу (такому как, например, пирролидин), где (Ca-Cb)гетероциклоалкильная группа определена выше.
Термин гетероарил относится к моно- или бициклическим кольцевым системам с 5-11 кольцевыми атомами, в которых по меньшей мере одно кольцо является ароматическим, и в которых по меньшей мере один кольцевой атом представляет собой гетероатом (например, N, NH, S или О).
Примеры подходящих 5,6-членных гетероарильных моноциклических систем включают, например, радикалы тиофена, пиррола, пиразола, имидазола, изоксазола, оксазола, изотиазола, тиазола, пиридина, пиримидина, пиридазина и фурана и т.п.
Примеры подходящих бициклических гетероарильных кольцевых систем включают хинолоны, изохинолины, индольные, изоиндольные, индолизина, бензимидазольные, азабензимидазольные, бензоксазольные и бензотиазольные радикалы и т.п.
Используемые в настоящем описании знаки звездочка * и # в определении структурной формулы указывают точки присоединения для радикалов к остальной части молекулы. В частности, атом азота,
NC указанный звездочкой * в группе А, непосредственно связан с атомом углерода фрагмента * , также указанным звездочкой *, и атом углерода, обозначенный # в группе А, непосредственно связан с атомом
углерода фрагмента V , также обозначенным #.
Термин фармацевтически приемлемые соли относится к производным соединений формулы (I), где исходное соединение модифицировано путем преобразования любой группы свободной кислоты или основания, если имеется, в соответствующую аддитивную соль с любым основанием или кислотой, которая обычно предполагается как фармацевтически приемлемая.
Когда соединения по изобретению содержат по меньшей мере один стереогенный центр, они могут существовать в виде энантиомеров. Когда соединения в соответствии с изобретением содержат два или больше стереогенных центров, они также могут существовать в виде диастереомеров. Должно быть понятно, что все такие изомеры и их смеси в любой пропорции охватываются объемом настоящего изобретения.
Должно быть понятно, что все предпочтительные группы или варианты осуществления, описанные ниже для соединений формулы (I), можно объединять друг с другом с соответствующими изменениями.
- 4 036456
В одном варианте осуществления для соединений формулы (I) A представляет собой
В другом варианте осуществления X выбран из группы, состоящей из
где n имеет значение 1, 2 или 3, m имеет значение 0, 1 или 2, z имеет значение 0 или 1, l имеет значение 0 или 1, y имеет значение 1 или 2, w имеет значение 1 или 2.
В другом варианте осуществления X выбран из группы, состоящей из
В другом варианте осуществления R1 выбран из группы, состоящей из
n имеет значение 1, 2 или 3;
m имеет значение 0, 1 или 2.
В другом варианте осуществления R2 представляет собой -H или линейный или разветвленный -(C1Р)алкил.
В другом варианте осуществления R3 представляет собой линейный или разветвленный -(C1Р)алкил, или R2 и R3 могут вместе образовывать циклоалкил.
В другом варианте осуществления R4 выбран из группы, состоящей из -арилен-(C1-C4)алкиленNRdRe, -арилен-(C1-C4)алкилен-N+RaRbRc, -гетероарилен-(C1-C4)алкилен-NRdRe, -гетероарилен-^С^алкилен-М^КьИс и гетероарила, или выбран из группы, состоящей из
В другом варианте осуществления R5 выбран из группы, состоящей из арил-(C1-C4)алкиленокси-, линейного или разветвленного (C1-C4)алкил-ОС(О)-NH-, -(СН2)t-N+RaRbRc, -С(O)-N(R10)(C1-C4)алкиленNRdRe, -C(O)N(R1o)(C1-C4)алкилен-N+RaRbRc, С(О)O(C1-C4)алкилен-NRdRe, -рОМР^алкиленN+RaRbRc, (СН2)tNHC(О)-(C1-C4)алкилен-NRdRe, -(СН2)tNHC(О)-(C1-C4)алкилен-N+RaRbRc, или выбран из группы, состоящей из
- 5 036456
В другом варианте осуществления R6 выбран из группы, состоящей из арил-(С1-С4)алкилен-ОСО-, CF3C(O)-, арил-ХгСОалкилена, линейного или разветвленного (C1-C4)алкил-ОС(О)-, С(О)-(С1C4)алкилен-NRdRe, -С(О)-(C1-C4)αлкилен-N+RaRbRc, -СОО-^^алкилен-КЯ^, -С(О)О-(С1-С4)алкилен-N+RaRbRc, -С(С))-\ПЯ1о7(СгС4)алкилен-\Х11<. -С(О)\(к|())(С|-С.1)алкилен-\'как|,И2.
В другом варианте осуществления Ra и Rb независимо представляют собой -(С1-С4)алкил, Rc выбран из -(С1-С4)алкила, арил-(С1-С4)алкилена и гетероарил-(С1-С4)алкилена, где указанный гетероарил-(С1С4)алкилен необязательно может быть замещен одной или несколькими -(С1-С4)алкильными группами.
В другом варианте осуществления Rd и Re независимо представляют собой -H или -(С1-С4)алкил.
В другом варианте осуществления R7 и R8 независимо представляют собой -H или -(С1-С4)алкил; R9 выбран из группы, состоящей из гетероциклоалкила, гетероциклоалкил-(С1-С4)алкилен-, (С1-С4)алкиленNRdRg и (C1-C4)алкилен-N+RaRbRc; R10 представляет собой -H или -(С1-С4)алкил.
В другом варианте осуществления любой гетероциклоалкил, арил, гетероарил и арил-(С1С4)алкилен необязательно может быть замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из (С1-С4)алкила и OR7, и где атом азота в гетероциклоалкильной и гетероарильной группах может быть кватернизирован.
N—-N
В другом варианте осуществления А представляет собой Аю ;
К ,--' г -
X представляет собой ' R ;
n имеет значение 2 или 3;
m имеет значение 0 или 2;
R7 представляет собой -H;
R5 выбран из арил-(С1-С4)алкиленокси-, линейного или разветвленного (С1-С4)алкил-ОС(О)-КН, C(O)O(C1-С4)алкилен-N+RaRbRc, -(СН2)tNHC(О)-(C1-C4)алкилен-NRdRe, (СН2ЖНС(О)-(С1-С4)алкиленN+RaRbRc и -С(О)N(Rω)(C1-C4)алкилен-N+RaRbRc-, где t имеет значение 0 или 1,
Ra и Rb независимо представляют собой -(С1-С4)алкил,
Rc выбран из -(С1-С4)алкила, гетероарил-(С1-С4)алкилена и арил-(С1-С4)алкилена,
Rd и Re независимо представляют собой -(С1-С4)алкил;
R10 представляет собой -Н или -(С1-С4)алкил.
./ 2
В другом варианте осуществления А представляет собой ; - - ·’·
X представляет собой ;
n имеет значение 1 или 2;
m имеет значение 1 или 2;
R7 представляет собой -Н;
R5 представляет собой -(CH2)t-N+RaRbRc, где t имеет значение 0 или 1,
Ra и Rb независимо представляют собой -(С1-С4)алкил,
Rc выбран из -(С1-С4)алкила, гетероарил-(С1-С4)алкилена и арил-(С1-С4)алкилена.
- 6 036456
В другом варианте осуществления А представляет собой
X представляет собой n имеет значение 2; m имеет значение 2;
R7 представляет собой
-H;
R5 представляет собой
Ra представляет собой -(ЛС^алкил;
Rb представляет собой -(ЛС^алкил;
R10 представляет собой -H или -(ЛС^алкил.
В другом варианте осуществления А представляет собой
R.,--' У.
X представляет собой .
n имеет значение 2;
m имеет значение 2;
R7 представляет собой -H;
' .1.
R5 представляет собой ° ;
Ra, Rb и Rc независимо представляют собой -(ЛС^алкил. : N
В другом варианте осуществления А представляет собой к')
X X представляет собой ' ' R ;
n имеет значение 2;
m имеет значение 2;
R7 представляет собой -H или -(ЛС^алкил;
R6 выбран из арил-Л-С^алкиленокси-, арил-Л-С^алкилен-ОСО-, CF3C(O)-, -С(О)-(С1C4)αлкилен-NRdRe, C(O)O-(C1-C4)алкилен-N+RaRbRc, -C(O)N(R1o)(C1-C4)алкилен-N+RaRbRc, и -С(О)-(СГ C4)алкилен-N+RaRbRc, где
Rd представляет собой -H или -(С1-С4)алкил;
Re представляет собой -H или -(С1-С4)алкил,
Ra представляет собой -(С1-С4)алкил;
Rb представляет собой -(С1-С4)алкил;
Rc выбран из -(С1-С4)алкила;
R10 представляет собой -H или -(С1-С4)алкил.
В другом варианте осуществления А представляет собой у V
Rr -Ν' _____ _ г- - ΜΛ .
X представляет собой ;
n имеет значение 1 или 2;
m имеет значение 2;
R7 представляет собой -H или -(С1-С4)алкил;
Ra и Rb независимо представляют собой -(С1-С4)алкил.
В другом варианте осуществления А представляет собой
- 7 036456
X представляет собой
R2 представляет собой -H или линейный или разветвленный -(C1 -С4)алкил, R3 представляет собой линейный или разветвленный -(С1-С4)алкил;
R4 представляет собой ° , где Rb представляет собой -(С1-С4)алкил и
Rc выбран из -(С1-С4)алкила и арил-(С1-С4)алкилена.
* м— м
X I
В другом варианте осуществления А представляет собой х-' ;
В|<-Ы I ' 1'>-X представляет собой г+ ;
z имеет значение 0 или 1;
l имеет значение 0 или 1;
Rg представляет собой арил-(С1-С4)алкилен, необязательно замещенный одной или несколькими группами OR7, где
R7 представляет собой -(С1-С4)алкил, или
Rg представляет собой линейный или разветвленный (С1-С4)алкил-ОС(О)-.
В другом варианте осуществления А представляет собой
X представляет собой
R2
R3 представляет собой -H, представляет собой линейный или разветвленный -(С1-С4)алкил;
R1 представляет собой
n имеет значение 1 или 2;
m имеет значение 2;
Ra и Rb независимо представляют собой -(С1-С4)алкил;
R7 представляет собой -H.
В другом варианте осуществления А представляет собой
X представляет собой
Ra и Rb независимо представляют собой -(С1-С4)алкил;
R7 представляет собой -H.
В другом варианте осуществления А представляет собой Rt>, /-Х4
R=......V \ )—X представляет собой % ;
z имеет значение 0 или 1;
l имеет значение 0 или 1;
Ra и Rb независимо представляют собой -(С1-С4)алкил.
В другом варианте осуществления А представляет собой
X представляет собой я> ;
R2 представляет собой -H или линейный или разветвленный -(С1-С4)алкил,;
R3 представляет собой линейный или разветвленный -(С1-С4)алкил, или R2 и R3 могут вместе образовывать циклоалкил;
- 8 036456
R4 представляет собой гетероарил, необязательно замещенный (С1-С4)алкилом, или R4 выбран из
-гетероарилен-(С/-С-|)алкилен-НК.Де и -гетероарилен-(C1-C4)алкилен-N+RaRbRc, где
Ra представляет собой -(С1-С4)алкил;
Rb представляет собой -(С1-С4)алкил;
Rc выбран из -(С1-С4)алкила,
Rd представляет собой -H или -(С1-С4)алкил;
Re представляет собой -H или -(С1-С4)алкил.
N -N
В другом варианте осуществления А представляет собой
X представляет собой 1 * ;
Ra и Rb независимо представляют собой -(С1-С4)алкил; n имеет значение 2, m имеет значение 2, у имеет значение 1 или 2, w имеет значение 1 или 2.
В другом варианте осуществления А представляет собой
X представляет собой йг ;
R2 представляет собой -H,
R3 представляет собой линейный или разветвленный -(С1-С4)алкил;
R4 представляет собой ° ;
R8 представляет собой -H или -(С1-С4)алкил;
R9 выбран из -гетероциклоалкила и гетероциклоалкил-(С1-С4)алкилен-, где гетероциклоалкил и гетероциклоалкил-(С1-С4)алкилен- необязательно могут быть замещены одной или несколькими (С1С4)алкильными группами, и где атом азота в гетероциклоалкильной группе может быть кватернизирован, или R9 выбран из -(С^СДалкилен-ИД^ и -(C1-C4)алкилен-N+RaRbRc, где Ra представляет собой -(С1С4)алкил;
Rbпредставляет собой -(С1-С4)алкил;
Rc представляет собой -(С1-С4)алкил,
Rd представляет собой -H или -(С1-С4)алкил;
Re представляет собой -H или -(С1-С4)алкил.
В другом варианте осуществления А представляет собой
X представляет собой 4 ;
R2 представляет собой -H,
R3 представляет собой линейный или разветвленный -(С1-С4)алкил;
R4 представляет собой -арилен-(C1-C4)алкилен-NRdRe, где
Rd представляет собой -H или -(С1-С4)алкил;
Re представляет собой -H или -(С1-С4)алкил, или
R4 представляет собой -арилен-(С|-С.1)алкилен-Н'КаКьКс, где Ra представляет собой -(С1-С4)алкил;
Rb представляет собой -(С1-С4)алкил; Rc представляет собой -(С1-С4)алкил.
В другом варианте осуществления А представляет собой
X представляет собой R2 представляет собой -H,
R3 представляет собой линейный или разветвленный -(С1-С4)алкил;
- 9 036456
R4 представляет собой
где Ra представляет собой -(СуСОалкил;
Rb представляет собой -(С1-С4)алкил.
/ ft
В другом варианте осуществления А представляет собой 4
F?_(<
X представляет собой ’% ;
R2 представляет собой -H,
R3 представляет собой линейный или разветвленный -(С1-С4)алкил;
»< J - -д
R4 представляет собой ° , где Ra представляет собой -(С1-С4)алкил;
Rb представляет собой -(С1-С4)алкил;
Rc выбран из -(С1-С4)алкила и арил-(С1-С4)алкилена.
О
В другом варианте осуществления А представляет собой N |Й.
Rs,—N /г-—‘
... ' '·R’ ;
n имеет значение 2;
m имеет значение 2;
R7 представляет собой -H,
R6 выбран из -СХО)-(С/-С.|)алкилен-НК,|Ке. -С(О)-(С1-С.1)алкилен-Н'RaRbRc, где
Rd представляет собой -(С1-С4)алкил;
Re представляет собой (С1-С4)алкил,
Ra представляет собой -(С1-С4)алкил;
Rb представляет собой -(С1-С4)алкил;
Re выбран из -(С1-С4)алкила.
В другом варианте осуществления соединение по изобретению выбрано из группы, состоящей из
- 10 036456
Пример Химическое название
1 транс-(4-диметиламинометил-циклогексил)-амид 5-[2- (4-циано-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-метил-2-оксо-3- (3-трифторметил-фенил)-2,З-дигидро-имидазол-1карбоновой кислоты
2 ( (IS,2S)-2-бензилокси-циклопентил)-амид 5-[2-(4- циано-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-метил-2-оксо-3-(3трифторметил-фенил)-2,З-дигидро-имидазол-1карбоновой кислоты
3 бензиловый эфир 4-{[5-[2-(4-циано-фенил)-2Н-пиразол3-ил]-4-метил-2-оксо-3-(3-трифторметил-фенил)-2,3дигидро-имидазол-1-карбонил]-амино}-пиперидин-1карбоновой кислоты
4 [1-(2,2,2-трифтор-ацетил)-пиперидин-4-ил]-амид 5-[2(4-циано-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-метил-2-оксо-3(3-трифторметил-фенил)-2,З-дигидро-имидазол-1карбоновой кислоты
5 ( (S)—1-пиридин-4-ил-этил)-амид 5- [2-(4-циано-фенил)2Н-пиразол-3-ил]-4-метил-2-оксо-3-(3-трифторметилфенил) -2,З-дигидро-имидазол-1-карбоновой кислоты
6 ((R)-1-пиридин-4-ил-этил)-амид 5-[2-(4-циано-фенил)2Н-пиразол-3-ил]-4-метил-2-оксо-3-(3-трифторметилфенил) -2,З-дигидро-имидазол-1-карбоновой кислоты
7 [3-(4-метокси-бензил)-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6- ил]-амид 5-[2-(4-циано-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-4- метил-2-оксо-З-(3-трифторметил-фенил)-2,3-дигидроимидазол-1-карбоновой кислоты
8 трет-бутиловый эфир (транс-4-{[5-[2-(4-циано-фенил)2Н-пиразол-3-ил]-4-метил-2-оксо-3-(3-трифторметилфенил) -2,З-дигидро-имидазол-1-карбонил]-амино}циклогексил)-карбаминовой кислоты
9 (транс-4-диметиламино-циклогексил)-амид 5- [2—(4 — циано-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-метил-2-оксо-3-(3трифторметил-фенил)-2,З-дигидро-имидазол-1карбоновой кислоты
10 трет-бутиловый эфир (3aS,5R,6aR)-5-{[5-[2-(4-цианофенил) -2Н-пиразол-3-ил]-4-метил-2-оксо-3-(3трифторметил-фенил)-2,З-дигидро-имидазол-1- карбонил]-амино}-гексагидро-циклопента[с]пиррол-2карбоновой кислоты
11 [(S)-1-метил-2-(4-метил-пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-амид 5-[2-(4-циано-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-4метил-2-оксо-З-(3-трифторметил-фенил)-2,3-дигидроимидазол-1-карбоновой кислоты
12 трет-бутиловый эфир (3aR,5S,6aS)-5-{[5-[2-(4-цианофенил) -2Н-пиразол-3-ил]-4-метил-2-оксо-3-(3- трифторметил-фенил)-2,З-дигидро-имидазол-1- карбонил]-амино}-гексагидро-циклопента[с]пиррол-2карбоновой кислоты
13 [(S)-1-(1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-этил]-амид 5-[2-(4-циано-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-метил-2оксо-3-(3-трифторметил-фенил)-2,3-дигидро-имидазол1-карбоновой кислоты
14 [(S)-1-(4-диметиламинометил-фенил)-этил]-амид 5-[2- (4-циано-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-метил-2-оксо-3- (3-трифторметил-фенил)-2,З-дигидро-имидазол-1карбоновой кислоты
15 [1-(3-диметиламино-пропионил)-пиперидин-4-ил]-амид 5-[2-(4-циано-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-метил-2оксо-3-(3-трифторметил-фенил)-2,3-дигидро-имидазол1-карбоновой кислоты
16 [(S)-1-(5-диметиламинометил-оксазол-2-ил)-этил]-амид 5-[2-(4-циано-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-метил-2оксо-3-(3-трифторметил-фенил)-2,3-дигидро-имидазол1-карбоновой кислоты
17 [1-(2-диметиламино-ацетил)-пиперидин-4-ил]-амид 5[2-(4-циано-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-метил-2-оксо3-(3-трифторметил-фенил)-2,З-дигидро-имидазол-1карбоновой кислоты
18 {(S)-1-[метил-(1-метил-пиперидин-4-илметил)-
- 11 036456
карбамоил]-этил}-амид 5-[2-(4-циано-фенил)-2Н- пиразол-3-ил]-4-метил-2-оксо-3-(3-трифторметилфенил)-2,З-дигидро-имидазол-1-карбоновой кислоты
19 [(S)-2-(4-диметиламино-пиперидин-1-ил)-1-метил-2оксо-этил]-амид 5-[2-(4-циано-фенил)-2Н-пиразол-3ил]-4-метил-2-оксо-3-(3-трифторметил-фенил)-2,3дигидро-имидазол-1-карбоновой кислоты
20 {(S)-1-[(2-диметиламино-этил)-метил-карбамоил]этил}-амид 5-[2-(4-циано-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-4метил-2-оксо-З-(3-трифторметил-фенил)-2,3-дигидроимидазол-1-карбоновой кислоты
21 [(S)-1-(5-диметиламинометил-оксазол-2-ил)-2-метилпропил]-амид 5-[2-(4-циано-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]4-метил-2-оксо-3-(3-трифторметил-фенил)-2,3-дигидроимидазол-1-карбоновой кислоты
22 [(S)-1-(5-диметиламинометил-оксазол-2-ил)-пропил]амид 5-[2-(4-циано-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-метил2-оксо-З-(3-трифторметил-фенил)-2,3-дигидроимидазол-1-карбоновой кислоты
23 5-[2-(4-циано-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-метил-2оксо-3-(3-трифторметил-фенил)-2,3-дигидро-имидазол1-карбоновой кислоты [1-(5-диметиламинометил- оксазол-2-ил)-циклопропил]-амид
24 [1-(5-диметиламинометил-оксазол-2-ил)-1-метил-этил]амид 5-[2-(4-циано-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-метил2-оксо-З-(3-трифторметил-фенил)-2,3-дигидроимидазол-1-карбоновой кислоты
25 [1-(2-диметиламино-ацетил)-4-метил-пиперидин-4-ил]амид 5-[2-(4-циано-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-метил2-оксо-З-(3-трифторметил-фенил)-2,3-дигидроимидазол-1-карбоновой кислоты
26 [транс-4-(2-диметиламино-ацетиламино)-циклогексил]амид 5-[2-(4-циано-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-метил2-оксо-З-(3-трифторметил-фенил)-2,3-дигидроимидазол-1-карбоновой кислоты
27 {транс-4-[(2-диметиламино-ацетиламино)-метил]циклогексил}-амид 5-[2-(4-циано-фенил)-2Н-пиразол-3ил]-4-метил-2-оксо-3-(3-трифторметил-фенил)-2,3дигидро-имидазол-1-карбоновой кислоты
28 {(S)-1-[метил-(1-метил-пиперидин-4-ил)-карбамоил]этил}-амид 5-[2-(4-циано-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-4метил-2-оксо-З-(3-трифторметил-фенил)-2,3-дигидроимидазол-1-карбоновой кислоты
29 (транс-4-{[5-[2-(4-циано-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-4метил-2-оксо-З-(3-трифторметил-фенил)-2,3-дигидроимидазол-1-карбонил]-амино}-циклогексилметил)триметиламмоний бензолсульфонат
30 бензил-(транс-4-{[5-[2-(4-циано-фенил)-2Н-пиразол-3- ил]-4-метил-2-оксо-3-(3-трифторметил-фенил)-2,3- дигидро-имидазол-1-карбонил]-амино}- циклогексилметил)-диметиламмоний бромид
31 (транс-4-{[5-[2-(4-циано-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-4метил-2-оксо-З-(3-трифторметил-фенил)-2,3-дигидроимидазол-1-карбонил]-амино}-циклогексилметил)-этилдиметил аммоний бензолсульфонат
32 4-{[5-[2-(4-циано-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-метил-2оксо-3-(3-трифторметил-фенил)-2,3-дигидро-имидазол1-карбонил]-амино}-1,1-диметил-пиперидиний бензолсульфонат
33 (R)-3-{[5-[2-(4-циано-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-4метил-2-оксо-З-(3-трифторметил-фенил)-2,3-дигидроимидазол-1-карбонил]-амино}-1,1-диметил-пирролидиний бензолсульфонат
34 (S)-3-{[5-[2-(4-циано-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-4метил-2-оксо-З-(3-трифторметил-фенил)-2,3-дигидроимидазол- 1 -карбонил ] -амино}-1,1-диметил-пирролидиний бензолсульфонат
35 4- (1—{ [5-[2-(4-циано-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-4метил-2-оксо-З-(3-трифторметил-фенил)-2,3-дигидро- имидазол-1-карбонил]-амино}-этил)-1,1-диметил-
- 12 036456
пиперидиний бензолсульфонат
36 (IS,3R,5R)-3-{[5-[2-(4-циано-фенил)-2Н-пиразол-3ил]-4-метил-2-оксо-3-(3-трифторметил-фенил)-2,3дигидро-имидазол-1-карбонил]-амино}-8,8-диметил-8азониа-бицикло[3.2.1]октан бензолсульфонат
37 (3aS,5R,6aR)-5-{[5-[2-(4-циано-фенил)-2Н-пиразол-3ил]-4-метил-2-оксо-3-(3-трифторметил-фенил)-2,3дигидро-имидазол-1-карбонил]-амино}-2,2-диметилоктагидро-циклопента[с]пирролий бензолсульфонат
38 4-( (S)—1—{ [5—[2 —(4-циано-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-4метил-2-оксо-З-(3-трифторметил-фенил)-2,3-дигидроимидазол-1-карбонил]-амино}-этил)-1-метил-пиридиний бензолсульфонат
39 (IR,3S,5S)-3-{[5-[2-(4-циано-фенил)-2Н-пиразол-3ил]-4-метил-2-оксо-3-(3-трифторметил-фенил)-2,3дигидро-имидазол-1-карбонил]-амино}-8,8-диметил-8азониа-бицикло[3.2.1]октан бензолсульфонат
40 4-{[5-[2-(4-циано-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-метил-2оксо-3-(3-трифторметил-фенил)-2,3-дигидро-имидазол1-карбонил]-амино}-1,1-диэтил-пиперидиний бензолсульфонат
41 (транс-4-{[5-[2-(4-циано-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-4метил-2-оксо-З-(3-трифторметил-фенил)-2,3-дигидроимидазол-1-карбонил]-амино}-циклогексил)- триметиламмоний бензолсульфонат
42 4-( (S)—1—{ [5—[2 —(4-циано-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-4метил-2-оксо-З-(3-трифторметил-фенил)-2,3-дигидроимидазол-1-карбонил]-амино}-этил)-1-этил-пиридиний бензолсульфонат
43 бензил-(транс-4-{[5-[2-(4-циано-фенил)-2Н-пиразол-3ил]-4-метил-2-оксо-3-(3-трифторметил-фенил)-2,3дигидро-имидазол-1-карбонил]-амино}-циклогексил)диметиламмоний бромид
44 (транс-4-{[5-[2-(4-циано-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-4метил-2-оксо-З-(3-трифторметил-фенил)-2,3-дигидро-
имидазол-1-карбонил]-амино}-циклогексил)-этилдиметил аммоний бензолсульфонат
45 (цис-4-{[5-[2-(4-циано-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-4метил-2-оксо-З-(3-трифторметил-фенил)-2,3-дигидроимидазол-1-карбонил]-амино}-циклогексил)- триметиламмоний бензолсульфонат
46 бензил-(цис-4-{[5-[2-(4-циано-фенил)-2Н-пиразол-3ил]-4-метил-2-оксо-3-(3-трифторметил-фенил)-2,3дигидро-имидазол-1-карбонил]-амино}-циклогексил)диметиламмоний бромид
47 4- (1—{ [5-[2-(4-циано-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-4метил-2-оксо-З-(3-трифторметил-фенил)-2,3-дигидроимидазол-1-карбонил]-амино}-1-метил-этил)-1-метилпиридиний бензолсульфонат
48 (цис-4-{ [5-[2-(4-циано-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-4метил-2-оксо-З-(3-трифторметил-фенил)-2,3-дигидроимидазол-1-карбонил]-амино}-циклогексил)-этилдиметил аммоний бензолсульфонат
49 1-Бензил-4-( (S)-2-{ [5-[2-(4-циано-фенил)-2Н-пиразол3-ил]-4-метил-2-оксо-3-(3-трифторметил-фенил)-2,3дигидро-имидазол-1-карбонил]-амино}-пропионил)-1метил-пиперазин-1-ий бромид
50 4-( (S)—2 —{ [5—[2 —(4-циано-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-4метил-2-оксо-З-(3-трифторметил-фенил)-2,3-дигидроимидазол-1-карбонил]-амино}-пропионил)-1,1-диметилпиперазин-1-ий бензолсульфонат
51 2-{[5-[2-(4-циано-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-метил-2оксо-3-(3-трифторметил-фенил)-2,3-дигидро-имидазол1-карбонил]-амино}-7,7-диметил-7-азониа- спиро[3.5]нонан бензолсульфонат
52 4-( (R)—1—{ [5—[2 —(4-циано-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-4метил-2-оксо-З-(3-трифторметил-фенил)-2,3-дигидроимидазол-1-карбонил]-амино}-этил)-1-метил-пиридиний бензолсульфонат
53 (цис-4-{[5-[2-(4-циано-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-
- 13 036456
метил-2-оксо-З-(3-трифторметил-фенил)-2,3-дигидроимидазол-1-карбонил]-амино}-циклогексилметил)триметиламмоний бензолсульфонат
54 бензил-(цис-4-{[5-[2-(4-циано-фенил)-2Н-пиразол-3ил]-4-метил-2-оксо-3-(3-трифторметил-фенил)-2,3дигидро-имидазол-1-карбонил]-амино}циклогексилметил)-диметиламмоний бромид
55 (цис-4-{[5-[2-(4-циано-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-4метил-2-оксо-З-(3-трифторметил-фенил)-2,3-дигидроимидазол-1-карбонил]-амино}-циклогексилметил)-этилдиметил аммоний бензолсульфонат
56 (3aR,5S,6aS)-5-{ [5—[2 —(4-циано-фенил)-2Н-пиразол-3ил]-4-метил-2-оксо-3-(3-трифторметил-фенил)-2,3дигидро-имидазол-1-карбонил]-амино}-2,2-диметилоктагидро-циклопента[с]пирролий бензолсульфонат
57 4 - ( (S)—2 —{ [5—[2 —(4-циано-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-4метил-2-оксо-З-(3-трифторметил-фенил)-2,3-дигидроимидазол- 1- карбонил ] -амино}-пропиониламино)-1,1диметил-пиперидиний бензолсульфонат
58 [4 — ( (S)—1—{ [5—[2 —(4-циано-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-4метил-2-оксо-З-(3-трифторметил-фенил)-2,3-дигидроимидазол-1-карбонил]-амино}-этил)-бензил]- триметиламмоний бензолсульфонат
59 [4-( (S)—1—{ [5—[2 —(4-циано-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-4метил-2-оксо-З-(3-трифторметил-фенил)-2,3-дигидроимидазол-1-карбонил]-амино}-этил)-бензил]- триметиламмоний бензолсульфонат
60 [5- ( (S)—1—{ [5—[2 —(4-циано-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-4метил-2-оксо-З-(3-трифторметил-фенил)-2,3-дигидроимидазол-1-карбонил]-амино}-этил)-[1,2,4]оксадиазол3-илметил]-триметиламмоний бензолсульфонат
61 [2 - (4 —{ [5-[2-(4-циано-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-4метил-2-оксо-З-(3-трифторметил-фенил)-2,3-дигидроимидазол-1-карбонил]-амино}-пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-триметиламмоний бензолсульфонат
62 4-{ [ ( (S)—2 —{ [5—[2 —(4-циано-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]4-метил-2-оксо-3-(3-трифторметил-фенил)-2,3-дигидроимидазол-1-карбонил]-амино}-пропионил)-метил-амино]метил}-1,1-диметил-пиперидиний бензолсульфонат
63 [5- ( (S)—1—{ [5—[2 —(4-циано-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-4метил-2-оксо-З-(3-трифторметил-фенил)-2,3-дигидроимидазол-1-карбонил]-амино}-этил)-[1,3,4]оксадиазол2-илметил]-триметиламмоний бензолсульфонат
64 [2-( (S)—1—{ [5—[2 —(4-циано-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-4метил-2-оксо-З-(3-трифторметил-фенил)-2,3-дигидроимидазол-1-карбонил]-амино}-этил)-оксазол-5илметил]-триметиламмоний бензолсульфонат
65 [3- (4 —{ [5-[2-(4-циано-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-4метил-2-оксо-З-(3-трифторметил-фенил)-2,3-дигидроимидазол-1-карбонил]-амино}-пиперидин-1-ил)-3-оксопропил] -триметиламмоний бензолсульфонат
66 9-{[5-[2-(4-циано-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-метил-2оксо-3-(3-трифторметил-фенил)-2,3-дигидро-имидазол1-карбонил]-амино}-3,З-диметил-З-азониа- спиро[5.5]ундекан бензолсульфонат
67 (цис-3-{[5-[2-(4-циано-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-4метил-2-оксо-З-(3-трифторметил-фенил)-2,3-дигидроимидазол-1-карбонил]-амино}-циклобутилметил)триметиламмоний бензолсульфонат
68 (транс-3-{ [5-[2-(4-циано-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-4метил-2-оксо-З-(3-трифторметил-фенил)-2,3-дигидроимидазол-1-карбонил]-амино}-циклобутилметил)триметиламмоний бензолсульфонат
69 [1- ( (S)-2-{ [5-[2-(4-циано-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-4метил-2-оксо-З-(3-трифторметил-фенил)-2,3-дигидроимидазол-1-карбонил]-амино}-пропионил)-пиперидин-4ил]-триметиламмоний бензолсульфонат
70 бензил-[1-( (S)-2-{ [5-[2-(4-циано-фенил)-2Н-пиразол3-ил]-4-метил-2-оксо-3-(3-трифторметил-фенил)-2,3- дигидро-имидазол-1-карбонил]-амино}-пропионил)-
- 14 036456
пиперидин-4-ил]-диметиламмоний бромид
71 {2-[ ( (S)-2-{ [5-[2-(4-циано-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]4-метил-2-оксо-3-(З-трифторметил-фенил)-2,3-дигидроимидазол-1-карбонил]-амино}-пропионил)-метил-амино]этил}-триметиламмоний бензолсульфонат
72 (транс-4-{[5-[2-(4-циано-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-4метил-2-оксо-З-(З-трифторметил-фенил)-2,3-дигидроимидазол-1-карбонил]-амино}-циклогексил)-диметил[1,2,4]оксадиазол-3-илметиламмоний хлорид
73 [2-( (S)— 1 —{ [5—[2 —(4-циано-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-4метил-2-оксо-З-(З-трифторметил-фенил)-2,3-дигидроимидазол-1-карбонил]-амино}-2-метил-пропил)-оксазол5-илметил]-триметиламмоний бензолсульфонат
74 [2 - ( (S)—1—{ [5—[2 —(4-циано-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-4метил-2-оксо-З-(З-трифторметил-фенил)-2,3-дигидроимидазол-1-карбонил]-амино}-пропил)-оксазол-5илметил]-триметиламмоний бензолсульфонат
75 (4-{[5-[2-(4-циано-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-метил2-оксо-З-(З-трифторметил-фенил)-2,3-дигидро- имидазол-1-карбонил]-амино}-циклогексил)-диметил-(5метил-изоксазол-3-илметил)-аммоний хлорид
76 (4-{[5-[2-(4-циано-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-метил2-оксо-З-(З-трифторметил-фенил)-2,3-дигидроимидазол- 1 -карбонил] -амино}-циклогексил)—(2,5— диметил-2Н-пиразол-3-илметил)-диметиламмоний хлорид
77 {2-[(транс-4-{[5-[2-(4-циано-фенил)-2Н-пиразол-3ил]-4-метил-2-оксо-3-(З-трифторметил-фенил)-2,3дигидро-имидазол-1-карбонил]-амино}- циклогексанкарбонил)-амино]-этил}-триметиламмоний бензолсульфонат
78 [2- (1—{ [5-[2-(4-циано-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-4метил-2-оксо-З-(З-трифторметил-фенил)-2,3-дигидроимидазол-1-карбонил]-амино}-1-метил-этил)-оксазол-5илметил]-триметиламмоний бензолсульфонат
79 [2- (1—{ [5-[2-(4-циано-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-
80 метил-2-оксо-З-(З-трифторметил-фенил)-2,3-дигидроимидазол-1-карбонил]-амино}-циклопропил)-оксазол-5илметил]-триметиламмоний бензолсульфонат {2-[(цис-4-{[5-[2-(4-циано-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]4-метил-2-оксо-3-(З-трифторметил-фенил)-2,3-дигидроимидазол-1-карбонил]-амино}-циклогексанкарбонил)амино]-этил}-триметиламмоний бензолсульфонат
81 {2-[(цис-3-{[5-[2-(4-циано-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]4-метил-2-оксо-3-(З-трифторметил-фенил)-2,3-дигидроимидазол-1-карбонил]-амино}-циклобутанкарбонил)амино]-этил}-триметиламмоний бензолсульфонат
82 [2-(транс-4-{[5-[2-(4-циано-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]- 4-метил-2-оксо-3-(З-трифторметил-фенил)-2,3-дигидроимидазол-1-карбонил]-амино}- циклогексанкарбонилокси)-этил]-триметиламмоний бензолсульфонат
83 {2-[(транс-3-{[5-[2-(4-циано-фенил)-2Н-пиразол-3ил]-4-метил-2-оксо-3-(З-трифторметил-фенил)-2,3дигидро-имидазол-1-карбонил]-амино}циклобутанкарбонил)-амино]-этил}-триметиламмоний бензолсульфонат
84 [2 — (4 —{ [5—[2 —(4-циано-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-4метил-2-оксо-З-(З-трифторметил-фенил)-2,3-дигидроимидазол-1-карбонил]-амино}-4-метил-пиперидин-1-ил)2-оксо-этил]-триметиламмоний бензолсульфонат
85 ±[2-(1—{[5-[2-(4-циано-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-4метил-2-оксо-З-(З-трифторметил-фенил)-2,3-дигидроимидазол-1-карбонил]-амино}-этил)-тиазол-4-илметил]триметиламмоний бензолсульфонат
86 {[(транс-4-{[5-[2-(4-циано-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]4-метил-2-оксо-3-(З-трифторметил-фенил)-2,3-дигидроимидазол-1-карбонил]-амино}-циклогексилметил)карбамоил]-метил}-триметиламмоний бензолсульфонат
87 [(транс-4-{[5-[2-(4-циано-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-4метил-2-оксо-З-(З-трифторметил-фенил)-2,3-дигидро-
- 15 036456
имидазол-1-карбонил]-амино}-циклогексилкарбамоил)метил]-триметиламмоний бензолсульфонат
88 [1-(транс-4-{[5-[2-(4-циано-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]4-метил-2-оксо-3-(3-трифторметил-фенил)-2,3-дигидроимидазол-1-карбонил]-амино}-циклогексанкарбонил)пиперидин-4-ил]-триметиламмоний бензолсульфонат
89 {2-[ (транс-4-{ [5-[2-(4-циано-фенил)-2Н-пиразол-3ил]-4-метил-2-оксо-3-(3-трифторметил-фенил)-2,3дигидро-имидазол-1-карбонил]-амино}циклогексанкарбонил)-метил-амино]-этил}триметиламмоний бензолсульфонат
90 4-[(транс-4-{[5-[2-(4-циано-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]4-метил-2-оксо-3-(3-трифторметил-фенил)-2,3-дигидроимидазол-1-карбонил]-амино}-циклогексанкарбонил)амино]-1,1-диметил-пиперидиний бензолсульфонат
91 4-[ ( (S)—2 —{ [5—[2 —(4-циано-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-4метил-2-оксо-З-(3-трифторметил-фенил)-2,3-дигидроимидазол-1-карбонил]-амино}-пропионил)-метил-амино]1,1-диметил-пиперидиний бензолсульфонат
92 {2-[(4—{[5-[2-(4-циано-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-4метил-2-оксо-З-(3-трифторметил-фенил)-2,3-дигидроимидазол-1-карбонил]-амино}-пиперидин-1-карбонил)амино]-этил}-триметиламмоний бензолсульфонат
93 [2 — (4 —{ [5—[2 —(4-циано-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-4метил-2-оксо-З-(3-трифторметил-фенил)-2,3-дигидроимидазол-1-карбонил]-амино}-пиперидин-1карбонилокси)-этил]-триметиламмоний бензолсульфонат
94 [2 - (4-{ [1-(4-циано-фенил)-5'-метил-2'-оксо-1'-(3- трифторметил-фенил)-1',2'-дигидро-1Н- [2,4']биимидазолил-3'-карбонил]-амино}-пиперидин-1ил)-2-оксо-этил]-триметиламмоний бензолсульфонат
Соединения по настоящему изобретению терапевтически полезны при любом заболевании, которое, как известно, по меньшей мере частично, опосредовано действием эластазы нейтрофилов человека. Например, соединения по настоящему изобретению могут быть полезны для лечения хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), кистозного фиброза (КФ), бронхоэктаза, острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), эмфиземы легких, пневмонии и фиброза легких.
Соединения по изобретению полезны для лечения воспалительных респираторных заболеваний, например астмы (легкой, средней тяжести или тяжелой), стероид-резистентной астмы, бронхита, хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), кистозного фиброза (КФ), отека легких, легочной эмболии, пневмонии, легочного саркоидоза, эмфиземы легких, силикоза, фиброза легких, легочной гипертензии, респираторной недостаточности, острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), эмфиземы, хронического бронхита, туберкулеза, аспергиллеза и других грибковых инфекций, аллергического пневмонита, васкулитных и тромботических поражений сосудов легких, как средства от кашля, включая лечение хронического кашля, связанного с воспалительными и секреторными состояниями дыхательных путей, инфекции, вызванной респираторно-синцитиальным вирусом, вирусом гриппа, коронавирусом (включая тяжелый острый респираторный синдром ТОРС) и аденовирусом, бронхоэктаза и рака легких.
Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим в качестве активного ингредиента соединение по изобретению. Другие соединения можно комбинировать с соединениями по настоящему изобретению для профилактики и лечения воспалительных заболеваний легких. Таким образом, изобретение также относится к фармацевтическим композициям для профилактики и лечения воспалительных заболеваний легких, включающим терапевтически эффективное количество соединения по изобретению и одного или нескольких других терапевтических средств.
Подходящие терапевтические средства для комбинированной терапии с соединениями по изобретению включают:
(1) кортикостероид, например будесонид, беклометазон, беклометазон (например, в виде моно- или дипропионатного эфира), флунизолид, флутиказон (например, в виде пропионатного или фуроатного эфира), циклезонид, мометазон (например, в виде фуроатного эфира), мометазон дезонид, рофлепонид, гидрокортизон, преднизон, преднизолон, метилпреднизолон, нафлокорт, дефлазакорт, галопредон ацетат, флуоцинолон ацетонид, флуоцинонид, клокортолон, типредан, предникарбат, алклометазон дипропионат, галометазон, римексолон, депродон пропионат, триамцинолон, бетаметазон, флудрокортизон, дезоксикортикостерон, рофлепонид, этипроднол диклоацетат и т.п. Стероидные лекарственные средства могут дополнительно включать стероиды, находящиеся в клинической или доклинической разработке, для лечения респираторных заболеваний, такие как GW-685698, GW-799943, GSK 870086, QAE397, NCX-1010, NCX-1020, NO-дексаметазон, PL-2146, NS-126 (прежнее название ST-126). Стероидные лекарственные средства также могут дополнительно включать молекулы следующего поколения, находящиеся в разра-
- 16 036456 ботке, с уменьшенными профилями побочных эффектов, такие как селективные агонисты глюкокортикоидных рецепторов (SEGRA), включая ZK-216348 и AZD5423;
(2) агонист в2-адренорецепторов, такой как альбутерол, бамбутерол, тербуталин, фенотерол, формотерол, формотерол фумарат, салметерол, салметерол ксинафоат, арформотерол, арфомотерол тартрат, индакатерол (QAB-149), кармотерол, BI 1744 CL, GSK159797 (милветерол), GSK59790, GSK159802, GSK642444 (вилантерол), GSK678007, GSK96108, кленбутерол, прокатерол, битолтерол, LAS 100977 (абедитерол), BI1744CL (олодатерол) и бродксатерол;
(3) модулятор лейкотриенов, например монтелукаст, зафирлукаст или пранлукаст;
(4) антихолинергические средства, например селективные антагонисты мускариновых-3 рецепторов (М3), такие как ипратропий бромид, тиотропий, тиотропий бромид (Spiriva®), гликопирроний бромид, аклидиний бромид, LAS34273, GSK656398, GSK233705, GSK 573719 (умеклидиний), LAS35201, QAT370 и окситропий бромид;
(5) ингибиторы фосфодиэстеразы-IV (PDE-IV), например рофлумиласт, циломиласт или теофиллин;
(6) противокашлевое средство, такое как кодеин или декстраморфан;
(7) нестероидное противовоспалительное средство (NSAID), например ибупрофен или кетопрофен;
(8) муколитическое средство, например N-ацетилцистеин или фудостеин;
(9) отхаркивающее средство/мукокинетический модулятор, например амброксол, гипертонические растворы (например, физиологический раствор или маннит) или поверхностно-активное вещество;
(10) пептидное муколитическое средство, такое как рекомбинантная человеческая дезоксирибонуклеаза I (дорназа-α и рекомбинантная человеческая ДНКаза) или гелицидин;
(11) антибиотики, например азитромицин, тобрамицин и азтреонам; и (12) ингибиторы p38 митоген-активируемой протеин (MAP) киназы, такие как GSK 856553 и GSK 681323; (12) ингибиторы Janus киназ (JAK), такие как СР-690550 или GLPG0634;
(13) ингибиторы тирозинкиназы селезенки (SYK), такие как R406, R343 или PRT062607;
(14) ингибиторы δ- и/или γ-изоформ фосфатидилинозит-3-киназы (PI3K);
(15) антиретровирусные средства, такие как рибавирин, занамивир или ланинамивир;
(16) агонисты PPAR-γ, такие как пиоглитазон и розиглитазон.
В одном аспекте изобретение относится к использованию ингаляционного введения соединений по изобретению в комбинации с другими противовоспалительными лекарственными средствами и комбинациями бронходилататоров (т.е. продукт тройной комбинации), которые включают, но не ограничиваются этим, салметерол ксинафоат/флутиказон пропионат (Advair/Seretide®), вилантерол/флутиказон фуроат (BREO ELLIPTA™), формотерол фумарат/будезонид (Symbicort®), формотерол фумарат/мометазон фуроат, формотерол фумарат/беклометазон дипропионат (Foster®), формотерол фумарат/флутиказон пропионат (FlutiForm®), индакатерол/мометазон фуроат, индакатерол/QAE-397, GSK159797/GSK 685698, GSK159802/GSK685698, GSK642444/GSK685698, формотерол фумарат циклесонид, арформотерол тартрат/циклесонид.
В другом аспекте изобретение относится к использованию ингаляционного введения соединений по изобретению в комбинации с другими лекарственными комбинациями бронходилататоров, в частности комбинациями β2 агониста/М3 антагониста (т.е. продукт тройной комбинации), которые включают, но не ограничиваются этим, салметерол ксинафоат/тиотропий бромид, формотерол фумарат/тиотропий бромид, формотерол фумарат/гликопирролат (PT003), BI 1744 CL/тиотропий бромид, индакатерол/NVA237, индактерол/QAT-370, формотерол/LAS34273, умеклидиний/вилантерол (Anoro™), GSK159797/GSK 573719, GSK159802/GSK573719, GSK642444/GSK573719, GSK159797/GSK233705, GSK159802/GSK 233705, GSK642444/GSK233705.
Массовое соотношение первого и второго активных ингредиентов может варьироваться и зависит от эффективной дозы каждого ингредиента. Как правило, будет использоваться эффективная доза каждого из них.
Величина профилактической или терапевтической дозы соединения по изобретению будет, разумеется, варьироваться в зависимости от природы и тяжести состояния, подлежащего лечению, и конкретного соединения и способа его введения, и обычно будет определяться в клиническом испытании, как требуется в фармацевтике. Она также будет варьироваться в зависимости от возраста, массы тела и реакции конкретного пациента. Как правило, диапазон суточной дозы будет в пределах от около 0,001 мг до около 100 мг на 1 кг массы тела млекопитающего, предпочтительно от 0,01 мг до около 50 мг на 1 кг и наиболее предпочтительно от 0,1 до 10 мг на 1 кг в виде разовой или дробных доз. С другой стороны, в некоторых случаях может потребоваться использование доз за пределами этого диапазона.
Другой аспект изобретения относится к фармацевтическим композициям, которые включают соединение по изобретению и фармацевтически приемлемый носитель. Фармацевтические композиции по изобретению включают соединение по изобретению в качестве активного ингредиента или его фармацевтически приемлемую соль и могут также содержать фармацевтически приемлемый носитель и необязательно другие терапевтические ингредиенты.
Любой подходящий путь введения можно использовать для обеспечения эффективной дозы соеди- 17 036456 нения по изобретению для млекопитающего, особенно человека. При терапевтическом применении активное соединение можно вводить любым удобным, подходящим или эффективным путем. Подходящие пути введения известны и включают пероральный, внутривенный, ректальный, парентеральный, местный, внутриглазной, назальный, буккальный и пульмональный (путем ингаляции).
Известны композиции, подходящие для введения путем ингаляции, и они могут включать носители и/или разбавители, которые известны для использования в таких композициях. Композиция может содержать 0,01-99 мас.% активного соединения. Предпочтительно стандартная доза включает активное соединение в количестве от 1 мкг до 10 мг.
Наиболее подходящий уровень доз можно определить любым известным подходящим способом. Однако должно быть понятно, что конкретное количество для любого конкретного пациента будет зависеть от множества факторов, включая активность конкретного используемого соединения, возраст, массу тела, режим питания, общее состояние здоровья и пол пациента, время введения, способ введения, скорость экскреции, использование любых других лекарств и тяжесть заболевания, подлежащего лечению.
Для доставки путем ингаляции активное соединение предпочтительно находится в форме микрочастиц. Их можно получить различными способами, включая распылительную сушку, сушку вымораживанием и микронизацию.
В качестве примера композиция по изобретению может быть получена в виде суспензии для доставки из распылителя или в виде аэрозоля в жидком пропелленте, например, для использования в дозирующем ингаляторе под давлением (PMDI). Известны пропелленты, подходящие для использования в PMDI, и они включают CFC-12, HFA-134a, HFA-227, HCFC-22 (CCl2F2) и HFA-152 (CH4F2 и изобутан).
В предпочтительном варианте осуществления композиция находится в форме сухого порошка для доставки с использованием ингалятора сухого порошка (DPI). Известны многие типы DPI.
Микрочастицы для доставки способом введения могут быть сформулированы с эксципиентами, которые способствуют доставке и высвобождению. Например, в композиции сухого порошка микрочастицы могут быть сформулированы с крупными частицами носителя, которые способствуют прохождению потока из DPI в легкие. Подходящие частицы носителя известны и включают частицы лактозы; они могут иметь среднемассовый аэродинамический диаметр более 90 мкм.
В случае композиции на основе аэрозоля, предпочтительная композиция представляет собой
Соединение по изобретению 24 мг/баллон
Лецитин, NF жидк. конц.
1,2 мг/баллон
Трихлорфторметан, NF 4,025 г/баллон
Дихлордифторметан, NF 12,15 г/баллон.
Соединения по изобретению можно использовать в комбинации с другими лекарственными средствами, которые используются для лечения/профилактики/подавления или облегчения тяжести заболеваний или состояний, при которых соединения по изобретению являются полезными. Такие другие лекарственные средства можно вводить путем и в количестве, которые обычно используются, одновременно или последовательно с соединением по изобретению. Когда соединение по изобретению используют одновременно с одним или несколькими другими лекарственными средствами, предпочтительной является фармацевтическая композиция, содержащая такие другие лекарственные средства в дополнение к соединению по изобретению. Соответственно, фармацевтические композиции по изобретению включают та кие композиции, которые также содержат один или несколько других активных ингредиентов в дополнение к соединению по изобретению.
Средства по изобретению можно вводить в ингаляционной форме. Аэрозоли можно получить, например, с использованием распылителей, работающих под давлением, или ультразвуковых распылителей, предпочтительно использование вытесняемых пропеллентом дозированных аэрозолей или введение микронизированных активных соединений без пропеллента, например, из ингаляционных капсул или других систем доставки сухого порошка.
Активные соединения можно дозировать, как описано, в зависимости от используемой системы ингалятора. В дополнение к активным соединениям, формы для введения могут дополнительно содержать эксципиенты, такие как, например, пропелленты (например, Frigen в случае дозированных аэрозолей), поверхностно-активные вещества, эмульгаторы, стабилизаторы, консерванты, отдушки, наполнители (например, лактоза в случае порошковых ингаляторов) или, если необходимо, дополнительные активные соединения.
Для целей ингаляции доступно большое количество систем, с помощью которых можно создавать и вводить аэрозоли с оптимальным размером частиц, используя метод ингаляции, который подходит для пациента. В дополнение к использованию адапторов (разделителей, расширителей) и грушевидных контейнеров (например, Nebulator®, Volumatic®) и автоматических устройств, выпускающих вдыхаемый спрей (Autohaler®), для дозированных аэрозолей, в частности, в случае порошковых ингаляторов, имеет- 18 036456 ся ряд технических решений (например, Diskhaler®, Rotadisk®, Turbohaler® или ингаляторы, например, описанные в EP-A-0505321).
Процедура для получения соединений формулы (I)/
Изобретение также обеспечивает способ для получения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или четвертичной соли, определенных выше. Соединения по изобретению (I) можно получить в соответствии с путями, проиллюстрированными ниже на схеме А.
Специалист в данной области сможет, при необходимости, внести подходящие изменения в условия, конкретно описанные в экспериментальной части, чтобы адаптировать пути сигнтеза для обеспечения дополнительных соединений по изобретению. Такие изменения могут включать, но не ограничиваются этим, использование подходящих исходных веществ для получения других соединений, изменения, касающиеся растворителей и температуры реакций, замены реагентов аналогичными химическими веществами, введение или удаление стадий защиты/удаления защиты функциональных групп, чувствительных к реакционным условиям и реагентам.
Также может быть предусмотрено введение или удаление специфических стадий синтеза, ориентированных на дальнейшую функционализацию химического каркаса, и это включено в объем настоящего изобретения. Способы, которые можно использовать и которые описаны в примерах и схемах, не следует рассматривать как ограничивающие объем способов синтеза, доступных для получения соединений по изобретению.
Соединения, используемые в качестве исходных веществ или промежуточных соединений, могут быть коммерчески доступны, их получение может быть конкретно описано в литературе, или они могут быть получены известными способами. В некоторых случаях процедуры получения промежуточных соединений или исходных веществ могут быть также описаны в экспериментальной части.
Описанный способ является особенно предпочтительным, поскольку он может подвергаться соответствующей модуляции с использованием какого-либо известного подходящего варианта, чтобы получить любое из желаемых соединений по изобретению. Такие варианты входят в объем настоящего изобретения.
Из всего вышесказанного должно быть ясно, что любая из описанных групп может присутствовать как таковая или в любой надлежащим образом защищенной форме.
В частности, функциональные группы, присутствующие в промежуточном соединении и в соединениях и способные вызывать нежелательную побочную реакцию и образование побочных продуктов, должны быть надлежащим образом защищены до осуществления алкилирования, ацилирования, связывания или сульфонилирования. Аналогичным образом, последующее снятие защиты у этих защищенных групп может происходить после завершения указанных реакций.
В настоящем изобретении, если не указано иное, термин защитная группа означает защитную группу, адаптированную для сохранения функции группы, с которой она связана. Как правило, защитные группы используются для сохранения амино, гидроксильных или карбоксильных функций. Соответствующие защитные группы могут, таким образом, включать, например, бензил, бензилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, алкиловые или бензиловые эфиры или т.п., которые хорошо известны [см. общую информацию в T.W. Green; Protective Groups in Organic Synthesis (Wiley, N.Y. 1981)].
Подобным образом, селективную защиту и снятие защиты любой из указанных групп, например, включая карбонильные, гидроксильные или аминогруппы, можно осуществить в соответствии с очень хорошо известными способами, обычно используемыми в химии органического синтеза.
Из всего вышесказанного должно быть ясно, что вышеуказанный способ с широким охватом любого его варианта для получения подходящих соединений по изобретению может быть удобно модифицирован таким образом, чтобы адаптировать условия реакции к конкретным потребностям, например, путем выбора подходящих конденсирующих агентов, растворителей и защитных групп, в зависимости от обстоятельств.
На схеме ниже для соединений формулы (I)-(X), если не указано иное, группы А и X имеют такие же значения, которые определены для соединений формулы (I) выше.
- 19 036456
Схема А
Соединения формулы (I) можно получить из соединений формулы (III) путем взаимодействия с паранитрофенолхлорформиатом в присутствии основания, такого как триэтиламин, в растворителе, таком как дихлорметан, при подходящей температуре в пределах от 0°С до температуры кипения растворителя. Это дает активированный карбамат формулы (II), который затем можно подвергнуть взаимодействию с амином формулы X-NH2 в растворителе, таком как дихлорметан, при подходящей температуре в пределах от 0°С до температуры кипения растворителя, с получением соединений формулы (I).
Соединения формулы (I) также можно получить из соединений формулы (III) путем взаимодействия с подходящим изоцианатом формулы X-NCO или эквивалентом в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, при подходящей температуре в пределах от 0°С до температуры кипения растворителя.
В случаях, когда соединения формулы (I) содержат группу четвертичного аммония, также можно использовать стадию кватернизации. Это можно осуществить путем взаимодействия с алкилирующим агентом, таким как метилбензолсульфонат или бензилбромид, в растворителе, таком как THF, при подходящей температуре от температуры окружающей среды до температуры кипения растворителя.
Соединение формулы (III) можно синтезировать из соединения формулы (IV) путем снятия защиты с использованием кислоты, такой как водный раствор хлористоводородной кислоты, в растворителе, таком как ацетон, при подходящей температуре в пределах от 0°С до температуры кипения растворителя.
Соединение формулы (IV) можно синтезировать из соединения формулы (V) путем катализируемого палладием сочетания с подходящим партнером - фрагментом формулы (VI), где M может представлять собой, например, группу, такую как -Sn(n-Bu)3. Реакцию сочетания можно осуществить с использованием катализатора, такого как Pd(PPh3)4, в подходящем растворителе, таком как 1,4-диоксан, при подходящей температуре от температуры окружающей среды до температуры кипения растворителя. Если M представляет собой галогенид, например бромид, тогда можно использовать подходящие реагенты, такие как 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил, (2-дициклогексилфосфино-2',4',6'триизопропил-1,1'-бифенил)палладий(П) дихлорид и тетрагидроксидибор, в присутствии ацетата калия и K2CO3 в подходящем растворителе, таком как этанол, при подходящей температуре от температуры окружающей среды до температуры кипения растворителя.
Соединение формулы (V) можно синтезировать из соединения формулы (VII) путем бромирования с использованием реагента, такого как N-бромсукцинимид, в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, при подходящей температуре от 0°С до температуры кипения растворителя.
Соединение формулы (VII) можно синтезировать из соединения формулы (VIII) путем этилирования с использованием реагента, такого как реагент Меервейна (Et3O+BF4 -), в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, при подходящей температуре от 0°С до температуры кипения растворителя.
Соединение формулы (VIII) можно синтезировать из соединения формулы (IX) с использованием
- 20 036456 сильного основания, такого как гидрид натрия, в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран/ацетонитрил, при подходящей температуре от 0°С до температуры кипения растворителя.
Соединение формулы (IX) можно синтезировать из соединения формулы (X) путем взаимодействия с амином, таким как пропаргиламин, в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, при подходящей температуре от 0°С до температуры кипения растворителя.
Общие экспериментальные условия.
Реакции осуществляли не в инертной атмосфере, если только специально не указано, и все растворители и коммерческие реагенты использовали в том виде, как они были получены.
Очистка хроматографией относится к очистке с использованием системы очистки CombiFlash® Companion или системы очистки Biotage SP1. Когда продукты очищали с использованием картриджа Isolute® SPE Si II, картридж Isolute SPE Si относится к заполненной полипропиленовой колонке, содержащей несвязанный активированный диоксид кремния с частицами неправильной формы со средним размером 50 мкм и номинальной пористотью 60 А. Фракции, содержащие нужный продукт (идентифицированные с использованием ТСХ и/или ЖХМС анализа) объединяли и концентрировали в вакууме. Когда для очистки использовали ВЭЖХ (очистка при помощи MDAP), фракции, содержащие нужный продукт (идентифицированные при помощи ТСХ и/или ЖХМС анализа), объединяли, основную часть органической фракции удаляли путем выпаривания и оставшуюся водную фракцию лиофилизировали с получением конечного продукта. Альтернативно, объединенную содержащую продукт фракцию упаривали досуха при пониженном давлении. Когда использовали тонкослойную хроматографию (ТСХ), это означает использование ТСХ на силикагеле с использованием пластин, типично 3x6 см силикагеля на пластинах из алюминиевой фольги с флуоресцентным индикатором (254 нм) (например, Fluka 60778). Эксперименты в условиях микроволнового облучения осуществляли с использованием Biotage Initiator 60™, который включает одномодовый резонатор и настройку нестационарного поля. Могут достигаться температуры 40-250°С и давление до 30 бар.
ЯМР -спектры получали на спектрометре Varian Unity Inova 400 с 5 мм тройным резонансным зондом для инверсной детекции, работающим при 400 МГц, или на спектрометре Bruker Avance DRX 400 с 5 мм тройным резонансным зондом для инверсной детекции TXI, работающим при 400 МГц, или на спектрометре Bruker Avance DPX 300 со стандартным 5 мм двухчастотным зондом, работающим при 300 МГц. Сдвиги указаны в м.д. относительно тетраметилсилана.
Названия соединений были определены с использованием ACD/Name 2012 или AutoNom.
Условия аналитической ЖХ-МС.
ЖХ-МС метод 1.
Квадрупольный масс-спектрометр Waters ZQ с колонкой с обращенной фазой С18 (30x4,6 мм Phenomenex Luna размер частиц 3 мкм), элюирование с А: вода+0,1% муравьиной кислоты; В: MeCN+0,1% муравьиной кислоты.
Градиент: градиент - скорость потока.
Время (мл/мин) %А %В
0, 00 2,0 95 5
0,30 2,0 95 5
4,30 2,0 5 95
5, 30 2,0 5 95
5, 80 2,0 95 5
6, 00 2,0 95 5
Детекция - МС, УФ (200 мкл/мл отведение к ESI источнику с встроенным НР1100 PDA детектором).
МС метод ионизации - электроспрей (положительные и отрицательные ионы).
ЖХ-МС метод 2.
Квадрупольный масс-спектрометр Waters Micromass ZMD с колонкой с обращенной фазой С18 (30x4,6 мм Phenomenex Luna, размер частиц 3 мкм), элюирование с А: вода+0,1% муравьиной кислоты; В: MeCN+0,1% муравьиной кислоты.
Градиент: градиент - скорость потока.
- 21 036456
Время (мл/мин) %А %В
0, 00 2, 0 95 5
0,50 2, 0 95 5
4,50 2, 0 5 95
5, 50 2, 0 5 95
6, 00 2, 0 95 5
Детекция - МС, электроспрей, УФ (200 мкл отведение к МС с встроенным УФ-детектором).
МС метод ионизации - электроспрей (положительные и отрицательные ионы).
ЖХ-МС метод 3.
Масс-спектрометр Waters Micromass ZQ2000 с колонкой с обращенной фазой С18 (100x2,1 мм Acquity ВЕН с размером частиц 1,7 мкм), поддерживаемый при 40°С, элюирование с А: вода+0,1% муравьиной кислоты; В: MeCN+0,1% муравьиной кислоты.
Альтернативно, где специально указано, использовали колонку с обращенной фазой С18 (100x2,1 мм Acquity UPLC ВЕН Shield, размер частиц 1,7 мкм).
Градиент: градиент - скорость потока.
Время (мл/мин) %А %В
0, 00 0,4 95 5
0,40 0,4 95 5
6, 00 0,4 5 95
6, 80 0,4 5 95
7, 00 0,4 95 5
8, 00 0,4 95 5
Детекция - МС, УФ PDA детектор.
МС метод ионизации - электроспрей (положительные/отрицательные ионы).
ЖХ-МС метод U1.
Acquity H-Class (насос для четырехкомпонентных смесей/PDA детектор) плюс QDa массспектрометр с колонкой с обращенной фазой С18 Acquity UPLC ВЕН (размер частиц 1,7 мкм, 50x2,1 мм при 50°С), элюирование с А: вода+0,1% муравьиной кислоты; В: MeCN+0,1% муравьиной кислоты.
Градиент: градиент - скорость потока.
Время (мл/мин) %А %В
0, 00 1, 0 97 3
1,50 1, 0 1 99
1,90 1, 0 1 99
2,00 1, 0 97 3
2,50 1,0 97 3
Детекция - МС, УФ.
МС метод ионизации - электроспрей (положительные и отрицательные ионы).
ЖХ-МС метод U2.
Acquity H-Class (насос для четырехкомпонентных смесей/PDA детектор) плюс QDa массспектрометр с колонкой с обращенной фазой С18 Acquity UPLC ВЕН (размер частиц 1,7 мкм, 50x2,1 мм при 40°С), элюирование с А: вода+0,1% муравьиной кислоты; В: MeCN+0,1% муравьиной кислоты.
Градиент: градиент - скорость потока.
%А %В
Время (мл/мин)
0, 00 1,0 97 3
1,50 1,0 1 99
1, 90 1,0 1 99
2, 00 1,0 97 3
2,50 1,0 97 5
Детекция - МС, УФ.
МС метод ионизации - электроспрей (положительные и отрицательные ионы).
- 22 036456
ЖХ-МС метод 7.
НР1100 (насос для четырехкомпонентных смесей/PDA детектор) плюс ZQ масс-спектрометр с
30x4,6 мм колонкой С18(2), 3 мкм Phenomenex Luna, элюирование с А: вода+0,1% муравьиной кислоты;
В: MeCN+0,1% муравьиной кислоты.
Градиент: градиент - скорость потока.
Время (мл/мин) %А %В
0, 00 2,0 95 5
0, 30 2,0 95 5
4,30 2,0 5 95
5, 30 2,0 5 95
5, 80 2,0 95 5
6, 00 2,0 95 5
Детекция - МС, УФ.
МС метод ионизации - электроспрей (положительные и отрицательные ионы). Аббревиатуры, используемые в экспериментальном разделе:
DCM Дихлорметан
DIPEA Дииизопропилэтиламин
DMF Ν, N-диметилформамид
DMSO Диметилсульфоксид
Et2O Диэтиловый эфир
EtOAc Этилацетат
4 час
ВЭЖХ Высоко-эффективная жидкостная хроматография
IMS Промышленные метилированные спирты
жх-мс Жидкостная хроматография/масс-спектрометрия
MeCN Ацетонитрил
MDAP Автоматическая очистка на основе массы
мин минуты
NBS N-Бромсукцинимид
Rt Время удерживания
RT Комнатная температура
THF Тетрагидрофуран
В описанных ниже процедурах некоторые из исходных веществ указаны как промежуточное соединение или пример с указанием номера. Исходное вещество необязательно должно быть получено из партии, на которую ссылаются в примере.
Когда ссылаются на использование подобной или аналогичной процедуры, такая процедура может включать незначительные изменения, например, температуры реакции, количества реагента/растворителя, времени реакции, условий выделения продукта или условий хроматографической очистки.
Настоящее изобретение далее будет описано при помощи следующих примеров.
Промежуточное соединение А
- 23 036456
4-(5-{5-Метил-2-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-2,3-дигидро-1Н-имидазол-4-ил}-1Н-пиразол-1ил)бензонитрил.
Промежуточное соединение А1
O^NH ά„,
1-Проп-2-ин-1-ил-3-[3-(трифторметил)фенил]мочевина.
Раствор пропаргиламина (4,41 г, 5,13 мл, 80 ммоль) в MeCN (30 мл) добавляли к перемешиваемому раствору 3-(трифторметил)фенилизоцианата (15,0 г, 12,12 мл, 80 ммоль) в MeCN (60 мл) в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждали на охлаждающей бане при комнатной температуре, и скорость добавления была такой, чтобы внутренняя температура не превышала 35°С. Через 1,5 ч смесь концентрировали в вакууме. К остатку добавляли EtOAc (10 мл) и смесь обрабатывали ультразвуком в течение 2 мин. Полученную суспензию разбавляли циклогексаном (40 мл). Смесь перемешивали в течение 10 мин и твердое вещество затем выделяли фильтрованием. Маточные жидкости концентрировали в вакууме и остаток растворяли в EtOAc (10 мл).
После разбавления циклогексаном (90 мл) происходило осаждение второй партии продукта, который выделяли фильтрованием. Две партии объединяли в виде этилацетатного раствора и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде желтовато-коричневого твердого вещества (16,65 г).
ЖХМС (метод 2): R =3,22 мин, m/z 243 [М+Н]+.
Промежуточное соединение А2 н
O^N^Me
5-Метил-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,3-дигидро-2Н-имидазол-2-он.
Раствор 1-проп-2-ин-1-ил-3-[3-(трифторметил)фенил]мочевины (промежуточное соединение А1) (11,2 г, 46 ммоль) в THF (60 мл) и ацетонитриле (120 мл) добавляли в атмосфере азота к перемешиваемой суспензии гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле) (4,62 г, 115 ммоль) в THF (60 мл) при такой скорости, чтобы выделение газа не было слишком интенсивным и внутренняя температура оставалась ниже 30°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч, густой осадок образовывался в течение 1 ч. Реакционную смесь осторожно гасили водой (15 мл) и полученный раствор обрабатывали при помощи 1М хлористоводородной кислоты (150 мл, 150 ммоль). Смесь перемешивали в течение 4 ч, затем давали выстояться в течение 15 ч. Добавляли насыщенный солевой раствор (150 мл) и фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали при помощи EtOAc (100 мл). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили (сульфат натрия) и концентрировали в вакууме. Остаток растирали в порошок с EtOAc (33 мл). Полученное твердое вещество поглощали в DCM и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (10,0 г) в виде желтовато-коричневого твердого вещества.
ЖХМС (метод 1): Rt =2,63 мин, m/z 243 [М+Н]+.
Промежуточное соединение A3
2-Этокси-5-метил-1-[3-(трифторметил)фенил]-1Н-имидазол.
Раствор триэтилоксония тетрафторбората (9,0 г, 47 ммоль) в DCM (62 мл) добавляли к перемешиваемому раствору 5-метил-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,3-дигидро-2Н-имидазол-2-она (промежуточное соединение А2, 9,0 г, 37 ммоль) в DCM (124 мл) в атмосфере азота. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч, затем обрабатывали водой (50 мл), затем 1М гидроксида натрия (50 мл). Фазы разделяли. Водную фазу промывали DCM (2x50 мл). Объединенную органическую фазу сушили (сульфат натрия). Раствор неочищенного продукта фильтровали через 2x50 г флэш SCX 2 картриджи. Каждый картридж промывали 10% раствором метанола в DCM (100 мл), затем содержащую продукт фракцию элюировали раствором 2М аммиака в метаноле (100 мл). Фракции, выделенные при помощи метанольного раствора аммиака, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (7,92 г) в виде коричневого твердого вещества.
- 24 036456
ЖХМС (метод 1): Rt =2,41 мин, m/z 271 [М+Н]+.
Промежуточное соединение А4
Вг λΊα O^N^Me c/λ,
4-Бром-2-этокси-5-метил-1-[3-(трифторметил)фенил]-1Н-имидазол.
Раствор NBS (5,16 г, 29 ммоль) в MeCN (60 мл) добавляли к перемешиваемому раствору 2-этокси-5метил-1-[3-(трифторметил)фенил]-1Н-имидазола (промежуточное соединение A3, 7,92 г, 29 ммоль) в MeCN (115 мл) при такой скорости, чтобы внутренняя температура смеси не превышала 25°С (использовали охлаждающую баню с комнатной температурой). Через 0,5 ч смесь разбавляли водой (50 мл) и насыщенным раствором карбоната натрия (водн.) (50 мл). Добавляли этилацетат (50 мл). Смесь интенсивно перемешивали, затем фазы разделяли. Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили (сульфат натрия) и концентрировали в вакууме. Остаток поглощали в дихлорметан и фильтровали через 25 г Si II SPE картридж. Картридж промывали при помощи DCM и 10% EtOAc в DCM. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (8,93 г).
ЖХМС (метод 1): Rt =3,86 мин, m/z 349 [М(79Вг)+Н]+.
Промежуточное соединение А5 NC-ух и хА
O^N^Me А
4-(5-{2-Этокси-5-метил- 1-[3-(трифторметил)фенил]-1Н-имидазол-4-ил} -1 Н-пиразол-1 -ил)бензонитрил.
Раствор 4-бром-2-этокси-5-метил-1-[3-(трифторметил)фенил]-1Н-имидазола (промежуточное соединение А4, 3,14 г, 9 ммоль) и 4-(5-трибутилстаннил-пиразол-1-ил)бензонитрила (WO 2014009425 A1) (6,19 г, 13,5 ммоль) в 1,4-диоксане (45 мл) дегазировали путем барботирования аргона через раствор в течение 5 мин. Добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,52 г, 0,45 ммоль) и после следующего периода дегазирования смесь нагревали при 94°С в атмосфере аргона в течение 17 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через 50 г флэш SCX 2 картридж. Картридж элюировали DCM, 10% раствором метанола в DCM, затем 1:1 смесью 2М аммиака в метаноле и DCM. Концентрирование подходящих фракций в вакууме давало неочищенный продукт. Продукт растирали в порошок с циклогексаном и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (3,01 г).
ЖХМС (метод 1): Rt =3,84 мин, m/z 438 [М+Н]+.
4-(5-{5-Метил-2-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-2,3-дигидро-1Н-имидазол-4-ил}-1Н-пиразол-1ил)бензонитрил (промежуточное соединение А).
Суспензию 4-(5-{2-этокси-5-метил-1-[3-(трифторметил)фенил]-1Н-имидазол-4-ил}-1Н-пиразол-1ил)бензонитрила (0,71 г, 1,6 ммоль) в ацетоне (10 мл) и 1М растворе хлористоводородной кислоты (1,6 мл) нагревали при 60°С в течение 14 ч. Смесь охлаждали, разбавляли ацетоном (50 мл) и фильтровали через 5 г NH2 флэш-колонку. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток два раза поглощали в ацетонитрил и снова концентрировали. Остаток растирали в порошок с ацетоном (10 мл) и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (0,45 г).
ЖХМС (метод 3): Rt=4,32 мин, m/z 410,1 [М+Н]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 9,27 (1Н, шир.с), 7,78 (1Н, д, J=1,8 Гц), 7,73-7,63 (4Н, м), 7,60-7,56 (3Н, м), 7,49 (1Н, д, J=7,5 Гц), 6,56 (1Н, д, J=1,8 Гц), 1,84 (3Н, с).
Промежуточное соединение В \—/ 'Υ NH2 .xTFA
N'O (S)-1 -(3-Диметиламинометил- [1,2,41] оксадиазол-5 -ил)этиламин TF A соль.
- 25 036456
Промежуточное соединение В1
трет-Бутиловый эфир [^)-1-(3-диметиламинометил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)этил]карбаминовой кислоты.
Получали раствор 2-(диметиламино)-№-гидроксиэтанимидамида (500 мг, 4,27 ммоль) и Вос-аланина (890 мг, 4,70 ммоль) в дихлорметане (20 мл) с ^^диизопропилэтиламином (1,1 г, 8,54 ммоль). Добавляли HATU (1,95 г, 5,12 ммоль) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч, затем нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 1 ч. Смеси давали охладиться до комнатной температуры, затем распределяли между DCM и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, затем упаривали. Это вещество затем растворяли в диоксане (10 мл) и нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 4 ч. Смеси затем давали охладиться и разбавляли этилацетатом, промывали 10% водным раствором карбоната калия, насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, затем упаривали. Очистка колоночной флэш-хроматографией (40 г Si картридж) с градиентным элюированием 0-10% (2N NH3 в МеОН) в DCM давала промежуточное соединение В1 в виде белого твердого вещества (230 мг, 20%).
ЖХМС (метод U1): Rt=0,70 мин, m/z 271,2 [М+Н]+.
^)-1-(3-Диметиламинометил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)этиламин TFA соль.
Промежуточное соединение В1 (230 мг, 0,85 ммоль) растворяли в DCM (6 мл). Добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл) и смесь перемешивали в течение 2 ч при температуре окружающей среды. После упаривания смеси получали промежуточное соединение В, содержащее ~4 экв. TFA (320 мг, 60%).
1Н ЯМР (400 МГц, d6-DMSO): δ 9,01 (3Н, шир.с), 5,05-4,96 (1Н, м), 4,68 (2Н, с), 2,90 (6Н, с), 1,64 (3Н, д, J=7,0).
Промежуточное соединение С
^)-1-(5-Диметиламинометил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)этиламин TFA соль.
Промежуточное соединение С1
трет-Бутиловый эфир {^)-2-[№-(2-диметиламиноацетил)гидразино]-1-метил-2-оксоэтил}карбаминовой кислоты.
Получали раствор Вос-аланина (1 г, 5,3 ммоль) в DCM (40 мл). Добавляли EDC гидрохлорид (1,02 г, 5,3 ммоль) с последующим добавлением 1-гидроксибензотриазола гидрата (716 мг, 5,3 ммоль) и смесь перемешивали в течение 5 мин. Добавляли ^^диизопропилэтиламин (1,85 мл, 10,6 ммоль) с получением желтого раствора. Добавляли реагент D Жирара (1,1 г, 5,8 ммоль) и смесь перемешивали в течение 24 ч.
Смесь распределяли между DCM и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу выделяли с использованием фазоразделительного картриджа и упаривали. Очистка колоночной флэш-хроматографией (40 г Si картридж) с градиентным элюированием 0-10% (2N NH3 в МеОН) в DCM давала промежуточное соединение C1 в виде бесцветного смолистого вещества (870 мг, 57%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) : δ 8,63 (1Н, шир.с), 5,00-4,89 (1Н, м), 4,34-4,22 (1Н, м), 3,08 (2Н, с), 2,34 (6Н, с), 1,46 (9Н, с), 1,41 (3Н, д, J=7,1 Гц).
Промежуточное соединение С2
трет-Бутиловый эфир [^)-1-(5-диметиламинометил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)этил]карбаминовой кислоты.
Получали раствор промежуточного соединения С1 (288 мг, 1 ммоль) в DCM (10 мл). Добавляли реагент Бургесса (357 мг, 1,5 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Смесь распределяли между водой и DCM. Органическую фазу выделяли с использованием фазоразделительного картриджа и упаривали. Очистка колоночной флэш-хроматографией (12 г Si картридж) с градиентным элюированием 0-10% (2N NH3 в МеОН) в DCM давала промежуточное соединение С2 в виде бесцветного масла (260 мг, 96%).
- 26 036456
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 5,09 (2Н, шир.с), 3,75 (2Н, с), 2,35 (6Н, с), 1,59 (3Н, м, частично закрыт пиком воды), 1,45 (9Н, с).
^)-1-(5-Диметиламинометил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)этиламин TFA соль.
Промежуточное соединение С2 (230 мг, 0,85 ммоль) растворяли в DCM (6 мл). Добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл) и смесь перемешивали в течение 2,5 ч при температуре окружающей среды. После упаривания смеси получали промежуточное соединение С, содержащее ~3 экв. TFA (530 мг, колич.).
1H ЯМР (400 МГц, d6-DMSO): δ 8,93 (3Н, шир.с), 4,95-4,86 (1Н, м), 4,77 (2Н, с), 2,90 (6Н, с), 1,61 (3Н, д, J=7,0).
Промежуточное соединение D
^)-1-(5-Диметиламинометил-оксазол-2-ил)этиламин TFA соль. Промежуточное соединение D1
трет-Бутиловый эфир (^)-1-проп-2-инилкарбамоил-этил)карбаминовой кислоты.
Получали раствор Вос-аланина (1 г, 5,3 ммоль) в DCM (40 мл). Добавляли EDC гидрохлорид (1,02 г, 5,3 ммоль) с последующим добавлением 1-гидроксибензотриазола гидрата (716 мг, 5,3 ммоль) и смесь перемешивали в течение 5 мин. Добавляли пропаргиламин (407 мл, 6,4 ммоль) и смесь перемешивали в течение 27 ч при температуре окружающей среды. Смесь распределяли между DCM и водой. Органическую фазу выделяли с использованием фазоразделительного картриджа и упаривали. Очистка колоночной флэш-хроматографией (40 г Si картридж) с градиентным элюированием 0-100% EtOAc в DCM давала промежуточное соединение D1 в виде белого твердого вещества (1,04 г, 87%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 6,39 (1Н, шир.с), 4,89 (1Н, шир.с), 4,19-4,09 (1Н, м), 4,09-4,00 (2Н, м), 2,22 (1Н, т, J=2,5 Гц), 1,45 (9Н, с), 1,36 (3Н, д, J=7,1 Гц).
Промежуточное соединение D2
трет-Бутиловый эфир [^)-1-(5-бромметил-оксазол-2-ил)этил]карбаминовой кислоты.
Получали раствор промежуточного соединения D1 (500 мг, 2,21 ммоль) в хлороформе (10 мл). Добавляли хлорид золота(Ш) (7 мг, 0,022 ммоль) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 ч, затем охлаждали до 0°С. Добавляли 2,6-лутадин (260 мг, 2,43 ммоль) с последующим добавлением брома (350 мг, 2,21 ммоль) в хлороформе (2 мл). Смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение ночи.
Смесь разбавляли при помощи DCM и промывали водным раствором тиосульфата натрия, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, насыщенным солевым раствором и затем сушили над MgSO4. Очистка колоночной флэш-хроматографией (24 г Si картридж) с градиентным элюированием 0100% EtOAc в циклогексане давала промежуточное соединение D2 в виде бесцветного масла (320 мг, 47%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl·,): δ 6,99 (1Н, с), 5,10 (1Н, шир.с), 4,95 (1Н, шир.с), 4,46 (2Н, с), 1,54 (3Н, д, частично закрыт водой), 1,45 (9Н, с).
Промежуточное соединение D3
трет-Бутиловый эфир [^)-1-(5-диметиламинометил-оксазол-2-ил)этил]карбаминовой кислоты.
Промежуточное соединение D2 (320 мг, 1,04 ммоль) растворяли в растворе 2N NH3 в THF и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Смесь фильтровали через целит для удаления белого осадка и фильтрат упаривали. Очистка колоночной флэш-хроматографией (12 г Si картридж) с градиентным элюированием 0-100% EtOAc в циклогексане давала промежуточное соединение D3 в виде желтого масла (200 мг, 73%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl·,): δ 6,85 (1Н, с), 5,17 (1Н, шир.с), 4,93 (1Н, шир.с), 3,50 (2Н, с), 2,27 (6Н, с), 1,52 (3Н, д, J=6,9 Гц), 1,44 (9Н, с).
- 27 036456
^)-1-(5-Диметиламинометил-оксазол-2-ил)этиламин TFA соль.
Промежуточное соединение D3 (200 мг, 0,76 ммоль) растворяли в DCM (6 мл). Добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл) и смесь перемешивали в течение 2 ч при температуре окружающей среды. После упаривания смеси получали промежуточное соединение D, содержащее ~4 экв. TFA (490 мг, колич.).
1H ЯМР (400 МГц, d6-DMSO): δ 8,75 (3Н, шир.с), 7,46 (1Н, с), 4,71 (1Н, шир.с), 4,50 (2Н, с), 2,79 (6Н, с), 1,56 (3Н, д, J=6,9 Гц).
Промежуточное соединение E
^)-1-(5-Диметиламинометил-оксаэол-2-ид)-2-метил-пропиламин TFA соль.
Промежуточное соединение E синтезировали из Вос-валина с использованием процедуры, аналогичной той, которая описана для промежуточного соединения D.
1H ЯМР (400 МГц, d6-DMSO): δ 8,77 (3Н, шир.с), 7,49 (1Н, с), 4,52 (2Н, с), 4,46, (1Н, с), 2,78 (6Н, с), 2,31-2,16 (1Н, м), 1,01 (3Н, д, J=6,8 Гц), 0,87 (3Н, д, J=6,8 Гц).
Промежуточное соединение F
^)-1-(5-Диметиламинометил-оксазол-2-ил)пропиламин TFA соль.
Промежуточное соединение F синтезировали из Вос-^)-2-аминомасляной кислоты с использованием процедуры, аналогичной той, которая описана для промежуточного соединения D.
1H ЯМР (400 МГц, d6-DMSO): δ 8,77 (3Н, шир.с), 7,48 (1Н, с), 4,55 (1Н, шир.с), 4,51, (2Н, с), 2,79 (6Н, с), 2,02-1,90 (2Н, м), 0,91 (3Н, т, J=7,4 Гц).
Промежуточное соединение G
1-(5-Диметиламинометил-оксазол-2-ил)циклопропиламин TFA соль.
Промежуточное соединение G синтезировали из Вос-1-аминоциклопропанкарбоновой кислоты с использованием процедуры, аналогичной той, которая описана для промежуточного соединения D.
1H ЯМР (400 МГц, d6-DMSO): δ 9,20 (3Н, шир.с), 7,43 (1Н, с), 4,46 (2Н, с), 2,77 (6Н, с), 1,53 (4Н, шир.с).
Промежуточное соединение H
1-(5-Диметиламинометил-оксазол-2-ил)-1-метил-этиламин TFA соль.
Промежуточное соединение H синтезировали из Вос-2-амино-2-метилпропионовой кислоты с использованием процедуры, аналогичной той, которая описана для промежуточного соединения D.
1H ЯМР (400 МГц, d6-DMSO): δ 8,88 (3Н, шир.с), 7,47 (1Н, с), 4,51 (2Н, с), 2,79 (6Н, с), 1,66 (6Н, с).
Промежуточное соединение I
± 1 -(4-Диметиламинометил-тиазол-2-ил)этиламин.
Промежуточное соединение 11
1-(4-Диметиламинометил-тиазол-2-ил)этанон.
Диметил-тиазол-4-илметиламин (US 20150166548) (0,78 г, 5,5 ммоль) перемешивали в THF (35 мл) при -78°С при добавлении н-бутиллития (1,6М в гексане, 4,7 5 мл, 7,6 ммоль) в течение 5 мин, поддерживая температуру ниже -60°С. Еще через 15 мин добавляли Х-метокси-Х-метилацетамид (1,13 г, 11 ммоль). Смеси давали постепенно нагреться до 0°С, затем разбавляли водой (15 мл) и насыщенным солевым раствором (15 мл). Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали при помощи DCM (15 мл). Объединенные органические фазы сушили (Na2SO4) и концентрировали. Остаток хроматографировали на ко- 28 036456 лонке с силикагелем 10 г, элюируя при помощи 0-10% MeOH в DCM. Полученное таким образом вещество затем очищали при помощи SCX-2, загружая в DCM и промывая 20% раствором MeOH в DCM, затем элюировали 20% раствором 2М аммиака в метаноле в DCM с получением 1-(4-диметиламинометилтиазол-2-ил)этанона в виде желтого коричневого масла (710 мг, 70%). ЖХМС (метод U2) Rt=0,21 мин, m/z=185,1 [M+H]+.
Промежуточное соединение I2
± 1 -(4-Диметиламинометил-тиазол-2-ил)этанол.
1-(4-Диметиламинометил-тиазол-2-ил)этанон (неочищенный, 800 мг, ~3,7 ммоль) в MeOH (12 мл) перемешивали на ледяной бане и обрабатывали борогидридом натрия (168 мг, 4,44 ммоль). Когда выделение газа прекращалось, смеси давали медленно нагреться до комнатной температуры. Еще через 16 ч смесь разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали при помощи DCM (3x25 мл). Водную фазу обрабатывали при помощи NaCl и экстрагировали при помощи DCM (2x25 мл). Объединенные органические фазы сушили (Na2SO4) и упаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла (0,58 г, 84%).
ЖХМС (метод U2) Rt=0,19 мин, m/z=187 [M+H]+.
Промежуточное соединение I3
±[2-( 1 -Азидоэтил)тиазол-4-илметил]диметиламин.
±1-(4-Диметиламинометил-тиазол-2-ил)этанол (0,58 г, 3,1 ммоль) в толуоле (3,1 мл) обрабатывали дифенилфосфорилазидом (1,023 г, 3,72 ммоль) и DBU (487 мг, 3,2 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней, затем давали выстояться в течение 65 ч. Затем смесь нагревали при 60°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали и разбавляли при помощи DCM (20 мл). Смесь промывали насыщенным раствором Na2CO3 и водную фазу экстрагировали дополнительным количеством DCM (20 мл). Объединенные органические фазы сушили (Na2SO4) и загружали в колонку с силикагелем 10 г и элюировали при помощи DCM, затем 5%, 10% и 15% MeOH в DCM. Продукт снова хроматографировали на 5 г и 2 г колонках с получением указанного в заголовке соединения (250 мг, 33%) в виде коричневого масла.
ЖХМС (метод U2) Rt=0,79 мин, m/z=212,1 [M+H]+.
±1-(4-Диметиламинометил-тиазол-2-ил)этиламин.
±[2-(1-Азидоэтил)тиазол-4-илметил]диметиламин (250 мг, 1 ммоль) в THF (5 мл) и воде (0,5 мл) обрабатывали трифенилфосфином (500 мг, 1,9 ммоль) и нагревали при 56°С в течение 17 ч. Смесь охлаждали и фильтровали через 2 г SCX-2 картридж, промывая 20% раствором MeOH в DCM и элюируя 20% раствором 2М аммиака в метаноле в DCM, с получением указанного в заголовке соединения (139 мг, ~70%) в виде желтого масла.
ЖХМС (метод U2) Rt=0,22 мин, m/z=186,1 [M+H]+.
Следующие соединения были получены из исходных веществ с использованием процедур, аналогичных тем, которые описаны для промежуточного соединения D1 и промежуточного соединения D.
- 29 036456
Промежут очное соединен ие Структура Исходные вещества Данные
J O^NH .xTFA nh2 (2-диметил-амино-этил)-амид 4- транс-амино-циклогексан- карбоновой кислоты TFA соль Ν,ΝДиметилэтилендиамин 4-Транстретбутоксикарбониламиноциклогексанкарбоновая кислота ХН ЯМР (400 МГц, d6-DMSO): δ 9,72 (1Н, шир.с), 8,11 (1Н, м), 7,88 (ЗН, шир.с), 3,42-3,37 (2Н, м), 3,17- 3,10 (ЗН, м), 2,81 (6Н, д, Д=5Гц) , 2,13-2,02 (1Н, м) , 2,02-1,95 (2Н, м) , 1,881,80 (2Н, м), 1,49-1,22 (4Н, м) .
К L М N ''Ά Ο^,ΝΗ CA .xTFA nh2 (2-диметил-амино-этил)-амид 4- цис-амино-циклогексан-карбоновой кислоты TFA соль ζΖι xtfa nh2 (2-диметил-амино-этил)-метил-амид 4-транс-амино-циклогексанкарбоновой кислоты TFA соль А а .xTFA nh2 1-(4-Амино-4-метил-пиперидин-1ил)-2-диметиламино-этанон TFA соль °fN' ^NH 1 ф nh2 Ν-(транс-4-амино-циклогексилметил)-2-диметиламино-ацетамид Ν,ΝДиметилэтилендиамин Ν,Ν,Ν'Триметилэтилендиамин третбутиловый эфир (4- метилпиперидин4-ил)карбаминово й кислоты третбутиловый эфир (транс-4аминометилциклогексил)карбаминово й кислоты 4-Цис-третбутоксикарбониламиноциклогексанкарбоновая кислота 4-Транстретбутоксикарбониламиноциклогексанкарбоновая кислота Диметиламино- уксусная кислота Диметиламиноуксусная кислота ХН ЯМР (400 МГц, d6-DMSO): δ 9,65 (1Н, шир.с), 8,04 (1Н, м), 7,81 (ЗН, шир.с), 3,42-3,37 (2Н, м), 3,17- 3,10 (ЗН, м), 2,81 (6Н, д, Д=5Гц) , 2,35-2,29 (1Н, м) , 1,90-1,81 (2Н, м) , 1,72- 1,50 (6Н, м). ХН ЯМР (400 МГц, d6-DMSO): δ 8,20 (ЗН, шир.м), 3,663,61 (1Н, м), 3,21-3,14 (2Н, м) , 3,05 (ЗН, с), 2,98-2,90 (1Н, шир.м), 2,81-2,72 (8Н, м), 2,011,94 (2Н, м) , 1,84-1,75 (2Н, м), 1,52-1,31 (4Н, м) . ЖХМС (метод U1) Rt=0,11 мин, m/z=200 [М+Н]+. ХН ЯМР (4 00 МГц, CDC13) : δ 5,67 (1Н, м) , 4,46 (1Н, шир.с), 3,76-3,69 (1Н, м), 3,35 (1Н, шир.с), 3,233,17 (1Н, м), 3,05-3,00 (1Н, м) , 2,80 (6Н, с), 2,05-1,99 (2Н, м) , 1,831,77 (2Н, м), 1,61 (1Н, шир.с), 1,22-0,97 (4Н, м).
0 'Ά Ο^/ΝΗ y> .xTFA nh2 (2-диметил-амино-этил)-амид 3- транс-амино-циклобутан-карбоновой кислоты TFA соль Ν,ΝДиметилэтилендиамин З-Транстретбутоксикарбониламиноциклобутанкарбоновая кислота ХН ЯМР (400 МГц, d6-DMSO) : δ 8,14 (1Н, м), 8,03 (ЗН, шир.с), 3,81-3,72 (1Н, м), 3,41-3,37 (2Н, м), 3,153,10 (2Н, м) , 3,07-2,99 (1Н, м) , 2,81 (6Н, д, Д=4,7Гц), 2,41-2,34 (2Н, м), 2,30-2,22 (2Н, м).
- 30 036456
Р Q R Ά ο^,νη У/ .xTFA nh2 (2-диметил-амино-этил)-амид 3- цис-амино-циклобутан-карбоновой кислоты TFA соль гХ о^о б1 nh2 2-диметиламино-этиловый эфир 4транс-амино-циклогексанкарбоновой кислоты 1 А 0 νη2 (4-Транс-амино-циклогексил)-(4диметиламино-пиперидин-1-ил)метанон Ν,ΝДиметилэтилендиамин 2-Диметиламиноэтанол Диметилпиперидин4-ил-амин З-Цис-третбутоксикарбониламиноциклобутанкарбоновая кислота 4-Транстретбутоксикарбониламиноциклогексанкарбоновая кислота 4-Транстретбутоксикарбониламиноциклогексанкарбоновая кислота ХН ЯМР (400 МГц, d6-DMSO): δ 8,16 (1Н, м), 8,02 (ЗН, шир.с), 3, 65-3,57 (1Н, м) , 3,42-3,37 (2Н, м), 3,153,10 (2Н, м), 2,83-2,76 (7Н, м), 2,37-2,29 (2Н, м) , 2,24-2,15 (2Η, м) . ХН ЯМР (400 МГц, CDC13) : δ 4,16 (2Н, т, Д=5,7Гц), 2,71-2,62 (1Н, м), 2,55 (2Н, т, Д=5,7Гц), 2,312,23 (7Н, м), 2,02-1,88 (4Н, м), 1,53-1,43 (2Н, м) , 1,16-1,05 (2Н, м) . ХН ЯМР (4 00 МГц, CDCI3) : δ 4,64 (1Н, д, Д=13,4Гц), 3,94 (1Н, д, Д=13,4Гц), 3,06-2,98 (1Н, м), 2,762,67 (1Н, м) , 2,60-2,51 (1Н, м), 2,47-2,30 (2Н, м), 2,29 (6Н, с), 1,961,56 (8Н, м) , 1,45-1,31 (2Н, м) , 1,19-1,05 (2Н, м) .
S ό Ο^,ΝΗ .xTFA nh2 (1-метил-пиперидин-4-ил)-амид 4транс-амино-циклогексанкарбоновой кислоты TFA соль 1-Метил- пиперидин- 4-иламин 4-Транстретбутоксикарбониламиноциклогексанкарбоновая кислота ХН ЯМР (400 МГц, d6-DMSO): δ 10,56 (1Н, шир.с), 8,047,95 (4Н, м) , 3,73-3,65 (5Н, м) , 3,57 (ЗН, с), 3,52-3,44 (2Н, м), 3,383,32 (2Н, м) , 3,26-3,20 (1Н, м) , 3, 09-2, 90 (ЗН, м), 2,72-2,66 (5Н, м).
Пример 1
транс-(4-диметиламинометил-циклогексил)амид 5-[2-(4-цианофенил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-метил-2оксо-3 -(3 -трифторметил-фенил)-2,3-дигидроимидазол-1 -карбоновой кислоты.
Перемешиваемую смесь 4-{5-[5-метил-2-оксо-1-(3-трифторметил-фенил)-2,3-дигидро-1Н-имидазол4-ил]пиразол-1-ил}бензонитрила (промежуточное соединение А, 500 мг, 1,22 ммоль) и дихлорметана (15 мл) обрабатывали 4-нитрофенилхлорформиатом (470 мг, 2,33 ммоль). К полученному раствору добавляли триэтиламин (726 мг, 1,0 мл, 7,12 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 30 мин. Раствор добавляли к трифторацетатной соли транс-4-диметиламинометил-циклогексиламина (1,55 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 ч, затем разбавляли при помощи DCM (15 мл). Добавляли воду (25 мл) и насыщенный раствор карбоната натрия (5 мл). Фазы разделяли. Водную фазу промывали при помощи DCM (2x30 мл). Объединенную органическую фазу сушили (сульфат натрия) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с использованием 10 г SCX-2 колонки, загружая DCM, промывая смесью 4:1 DCM:метанол и элюируя при помощи 4:1 DCM:2M метанольный раствор аммиака. Концентрирование
- 31 036456 подходящих фракций давало неочищенный продукт. Этот продукт затем очищали фильтрованием через
2x5 г NH2 флэш-картриджи, промывая смесью 4:1 DCM:метанол, затем флэш-хроматографией на 5 г Si II картридже, элюируя при помощи DCM, затем DCM:метанол 50:1, 9:1 затем 4:1. Концентрирование подходящих фракций давало указанное в заголовке соединение (425 мг, 0,7 ммоль, 59%).
ЖХМС (метод 3): Rt =3,76 мин, m/z 592 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, d6-DMSO): δ 8,18 (1Н, д, J=7,7 Гц), 8,02 (1Н, с), 7,95-7,76 (6H, м), 7,69-7,61 (2Н, м), 6,63 (1Н, д, J=1,7 Гц), 3,20-3,08 (1Н, м), 2,06 (6Н, с), 1,94 (2Н, д, J=7,2 Гц), 1,89 (3Н, с), 1,75-1,61 (3Н, м), 1,47-1,37 (1Н, м), 1,37-1,24 (1Н, м), 1,16-1,03 (1Н, м), 0,99-0,71 (3Н, м).
Следующие соединения были получены с использованием процедур, аналогичных тем, которые использовали в примере 1. В таблице ниже, если были идентифицированы ротамерные сигналы в ЯМР спектре, это помечено звездочкой *.
Пр. Структура Амин Λ ЯМР ЖХ-МС Метод 3
2 Χλν.ν о 7 -> О 0 .. (IS,2S)-2- Бензилоксициклопентиламин ХН ЯМР (400 МГц, d6-DMSO) : δ 8,31 (1Н, д, J=6, 9 Гц), 7,93 (1Н, м) , 7,88-7,74 (6Н, м), 7,62 (2Н, д, J=8,5 Гц), 7,34-7,20 (5Н, м), 6,62 (1Н, д, J=l,75 Гц), 4,43-4,30 (2Н, м) , 3,793,70 (1Н, м), 1,87 (ЗН, с), 1,78-1,10 (7Н, м) . Rt=5,83 мин, m/z=627,2 [М+Н]+, 649, 3 (M+Na) +
3 Q о Nc n /Λ-у O^N-N ХАГ н 1 \\ ° м А. бензиловый эфир 4-амино- пиперидин-1карбоновой кислоты ХН ЯМР (400 МГц, d6-DMSO) : δ 8,32 (1Н, д, J=7,2 Гц), 8,02 (1Н, м) , 7,95-7,90 (2Н, м) , 7,90-7,79 (4Н, м) , 7, 69-7, 62 (2Н, м) , 7,40-7,26 (5Н, м) , 6,64 (1Н, д, J=l,76 Гц), 5,05 (2Н, с), 3,77-3,63 (2Н, м) , 3,45 (1Н, м) , 3, 08-2,84 (2Н, м) , 1,90 (ЗН, с), 1,65 (1Н, м) , 1,41 (1Н, м) , 1,29 (1Н, м) , 1, 07 (1Н, м) . Rt=5,50 мин, ш/ z=67 0,3 [М+Н] +
4 о ncY9 А АдЛ н / \\ O^N Ci, 1-(4-Аминопиперидин-1ил)-2,2,2трифторэтанон ХН ЯМР (400 МГц, d6-DMSO) : δ 8,34 (1Н, д, J=7,2 Гц), 8,01 (1Н, м), 7,95-7,90 (2Н, м) , 7,90-7,78 (4Н, м) , 7, 69-7, 63 (2Н, м) , 6,64 (1Н, д, J=l,75 Гц), 3,98 (1Н, м) , 3,73-3,53 (2Н, м), 3,35-3,22 (1Н, м), 3,10-2,97 (1Н, м) , 1,90 (ЗН, с), 1,77 (1Н, м) , 1,51 (1Н, м), 1,41 (1Н, м), 1,26-1,08 (1Н, м). Rt=5,20 мин, ш/ z=632,3 [М+Н]+
5 О ZI ' о (S)-1-Пиридин4-ил-этиламин ХН ЯМР (400 МГц, CDC13) : δ 8,88 (1Н, т, J=7 Гц), 8,59-8,53 (1Н, м) , 8,538,49 (1Н, м) , 7,82-7, 68 (4Н, м) , 7,65 (1Н, шир.с), 7,62-7,52 (ЗН, м), 7,437,37 (1Н, м) , 7,15-7,12 (1Н, м) , 6, 99-6, 95 (1Н, м) , 6,55 (0,5Н, д, J=l,77 Гц)*, 6,53 (0,5Н, д, J=l,77 Гц)*, 4,81-4,67 (1Н, м) , 1,95 (1,5Н, с)*, 1,92 (1,5Н, с)*, 1,41 (1,5Н, д, J=7 Гц)*, 1,34 (1,5Н, д, J=7 Гц)*. Rt=3,81 мин, m/z=558,0 [М+Н]+
- 32 036456
6 NC>Y L 1 1 о A /Дал nOh jX nA (ΑΛ 0 0, (R)-1-Пиридин4-ил-этиламин ХН ЯМР (400 МГц, CDC13) : δ 8,88 (1Н, т, J=7 Гц), 8,59-8,53 (1Н, м) , 8,538,49 (1Н, м) , 7,82-7, 68 (4Н, м) , 7,65 (1Н, шир.с), 7, 62-7,52 (ЗН, м) , 7,437,37 (1Н, м) , 7,15-7,12 (1Н, м) , 6, 99-6, 95 (1Н, м) , 6,55 (0,5Н, д, J=l,77 Гц)*, 6,53 (0,5Н, д, J=l,77 Гц)*, 4,81-4,67 (1Н, м) , 1,95 (1,5Н, с)*, 1,92 (1,5Н, с)*, 1,41 (1,5Н, д, J=7 Гц)*, 1,34 (1,5Н, д, J=7 Гц)*. Rt=3,80 мин, т/ ζ=558,0 [М+Н]+
8 NCX Y ΤΙ HN-r> 0 rt LArtA H 1 \\ O^N 0, трет-бутиловый эфир (транс-4амино- циклогексил)карбаминовой кислоты ХН ЯМР (400 МГц, CDCI3) : δ 8,36 (1Н, д, J=7,5 Гц), 7,80 (1Н, д, J=l,7 Гц), 7, 78-7, 66 (4Н, м) , 7, 62-7,58 (ЗН, м) , 7,55-7,50 (1Н, м) , 6,55 (1Н, д, J=l,8 Гц), 4,32-4,32 (1Н, шир.с), 3,48-3,36 (2Н, м) , 1,98-1,90 (ЗН, м) , 1,87 (ЗН, с), 1,82-1,73 (1Н, м) , 1,41 (9Н, с), 1,30-1,07 (4Н, м). Rt=5,52 мин, m/z=650,3 [М+Н]+, 672,3 [M+Na] +
9 10 11 12 NC^ L 1 N rt ° Nrt LAA H / \\ rt. I ° νοΥΊ jj И ΛολνΛ <А%Л\ W«rt H J \\ AX Д rt/^CF3 NCxrt\ L 1 rt% 1 0 [5 А-лА ° crtX 0.,. 0 ΝΟ>Ζ\ Art\ Art ...... - > HcXfY 0, N,N-Диметил-трансциклогексан-l, 4-диамин трет-бутиловый эфир (3aS,5R,6aR)-5-аминогексагидро- циклопента[с]пиррол-2карбоновой кислоты (S)-2-АМИНО-1-(4- метил-пиперазин-1-ил)пропан-1-он трет-бутиловый эфир (3aR,5S, 6aS)-5-аминогексагидро-циклопента[с]пиррол-2-карбоновой кислоты ХН ЯМР (400 МГц, CDCI3) : δ 8,30 (1Н, д, J=7,5 Гц), 7,81 (1Н, д, J=l,8 Гц), 7,78-7,66 (4Н, м), 7,647,57 (ЗН, м) , 7,52 (1Н, дм, J=7,8 Гц), 6,55 (1Н, д, J=l,8 Гц), 3,463,35 (1Н, м) , 2,24 (6Н, с), 2,14- 2,04 (1Н, м) , 2,00-1,94 (1Н, м) , 1,91-1,75 (ЗН, м) , 1,89 (ЗН, с), 1,31-0,99 (4Н, м). ХН ЯМР (400 МГц, CDCI3) : δ 8,52 (1Н, д, J=7,3 Гц), 7,81 (1Н, д, J=l,8 Гц), 7,78-7,65 (4Н, м), 7,637,57 (ЗН, м) , 7,55-7,49 (1Н, м) , 6,55 (1Н, д, J=l,8 Гц), 4,02-3,85 (1Н, м) , 3,47-3, 36 (2Н, м) , 3,213,21 (2Н, м) , 2, 60-2,47 (2Н, м) , 2,32-2,20 (1Н, м) , 2,20-2,10 (1Н, м), 1,88 (ЗН, с), 1,43 (9Н, с), 1,30-1,10 (2Н, м) . ХН ЯМР (400 МГц, d6-DMSO) : δ 9,04 (0,6Н, д, J=6,6 Гц)*, 8,84 (0,4Н, д, J=7,2 Гц)*, 8, 07-8, 00 (1Н, м) , 7,97-7,78 (6Н, м) , 7,66 (2Н, м) , 6, 67-6, 62 (1Н, м) *, 4,46 (0,6Н, квинтет, J=6,6 Гц)*, 4,38 (0,4Н, квинтет, J=6,8 Гц)*, 3,54-3,30 (4Н, м) , 2,31-2,16 (4Н, с), 2,19 (1,2Н, с)*, 2,14 (1,8Н, с)*, 1,92 (1,8Н, с)*, 1,88 (1,2Н, с)*, 1,09 (1,2Н, д, J=6,7 Гц)*, 0,83 (1, 8Н, д, J=6,7 Гц) * . ХН ЯМР (400 МГц, CDCI3) : δ 8,44 (1Н, д, J=6,8 Гц), 7,81 (1Н, д, J=l,8 Гц), 7,77 (1Н, дм, J=8,2 Гц), 7,74-7, 66 (ЗН, м) , 7,62 (1Н, м) , 7,61-7,56 (2Н, м) , 7,53 (1Н, дм, J=7,8 Гц), 6,56 (1Н, д, J=l,8 Гц), 4,11 (1Н, ддд, J=13,0, 13,0, 6,9 Гц), 3,58-3,37 (2Н, м) , 3,20-2,97 (2Н, м) , 2,77-2, 62 (2Н, м) , 1,89 (ЗН, с), 1,83-1, 65 (ЗН, м) , 1,581,48 (1Н, м), 1,43 (9Н, с). Rt=3,80 мин, m/z=578,3 [М+Н] + Rt=5,66 мин, m/z=662,5 [М+Н]+, m/z 684,4 [M+Na] + Rt=3,71 мин, m/z=607,4 [M] + Rt=5,68 мин, m/z=662,4 [M+H]+, 684,4 [M+Na] +
- 33 036456
13 ’ -с IZ 0 \ (S)-2-Αμηηο-Ν-(1метил-пиперидин-4-ил)пропион-амид ХН ЯМР (400 МГц, d6-DMSO) : δ 8,83 (0,6Н, д, J=6, 8 Гц)*, 8,80 (0,4Н, д, J=7,2 Гц)*, 8,04 (1Н, м) , 7,98- Rt=3,68 мин, т/z=621,3 [М+Н]+
7,79 (7Н, м) , 7, 69-7, 62 (2Н, м) ,
6, 66-6, 62 (1Н, м) , 3, 99-3,90 (1Н, м), 3,50-3,35 (1Н, м), 2,79-2,61
(2Н, м) *, 2,20-2,09 (ЗН, м)*, 2,03-
1,88 (2Н, м) , 1,90 (2Н, с)*, 1,87
(1Н, с)*, 1,71-1,59 (2Н, м) , 1,42-
1,27 (2Н, м) , 1,11 (1Н, д, J=6,7
Гц)*, 0, 88-0, 83 (2Н, д, J=6,7 Гц)*.
14 NCy L 1 о N-\ 1 J ноЛк А ^^CF3 (3)-1-(4- Диметиламинометил- фенил) -этиламин ХН ЯМР (400 МГц, d6-DMSO) : δ 8,71 (0,5Н, д, J=7,5 Гц)*, 8,65 (0,5Н, д, J=7,7 Гц)*, 8,03 (1Н, м) , 7,94 (1Н, д, J=8,2 Гц), 7,92-7,74 (5Н, м) , 7,68 (1Н, д, J=8,3 Гц), 7,57 (1Н, д, J=8,4 Гц), 7,21-7,15 (ЗН, м) , 6,95 (1Н, д, J=7,9 Гц), 6,63 (1Н, д, J=6,l Гц), 4, 65-4,50 (1Н, м) , 3,38 (2Н, м) , 2,14 (ЗН, с), 2,09 (ЗН, с), 1,91 (ЗН, с), 1,32 (1,6Н, д, J=6, 8 Гц)*, 1,13 (1,4Н, д, J=6,7 Гц)*. Rt=3,96 мин, m/z=614,3 [М+Н]+
15 1-(4-Амино-пиперидин- 1-ил)-3-диметил-амино- ХН ЯМР (400 МГц, d6-DMSO) : δ 8,33 (1Н, д, J=7,l Гц), 8,02 (1Н, м) , Rt=3,74 мин,
NCyx лп Ру -X <Ллу ¢+.. пропан-1-он 7,96-7,83 (5Н, м), 7,82 (1Н, т, J=8,0 Гц), 7, 69-7, 62 (2Н, м) , 6,64 (1Н, д, J=l,8 Гц), 3, 99-3,86 (1Н, м) , 3,71-3,43 (2Н, м) , 3,15-3,01 (1Н, м) , 2, 87-2, 69 (1Н, м) , 2,41 (4Н, с), 2,12 (6Н, с), 1,90 (ЗН, с), 1,77-1,57 (1Н, м) , 1,50-0,89 (ЗН, м) . m/z=635,4 [М+Н]+
16 ‘ ϊ I Промежуточное соединение D ХН ЯМР (400 МГц, d6-DMSO): δ 8,998,94 (1Н, м) , 8,04 (1Н, с), 7,967,80 (6Н, м) , 7,70-7, 60 (2Н, м) , 6,91 (1Н, кажущийся д J=7,3 Гц), 6,64 (1Н, с), 4,72 (1Н, квинтет J=7,l Гц), 3,41 (2Н, кажущийся д J=9,1Гц) , 2,12 и 2,09 (6Н, 2хс)*, 1,90 и 1,87 (ЗН, 2хс)*, 1,33 и 1,16 (ЗН, 2хд J=6,7 Гц)*. Rt=3,70 мин, m/z=605,4 [М+Н]+
- 34 036456
17 18 19 20 0 /Ν Ν % 1 NC^ A Az O^N •X. NC^· ' 1 IP n ll 'J- ° rtrt 0., NCv% 1 - Ал ° °^d/ ' rt/^CF3 NC.x, ύύΑ A, 1-(4-Амино-пиперидин- ЯМР (400 МГц, d6-DMSO) : δ 10,32 Rt=3,70 1-ил)-2-диметил-амино- (0,3H, с)*, 8,30 (0,7Н, д J=7,l мин, этанон Гц)*, 7,95-7,78 (6Н, м) , 7,74-7, 62 m/z=621,3 (ЗН, м) , 6,68 (0,ЗН, д Я=1,8Гц)*, [М+Н] + 6,61 (0,7Н, д Я=1,8Гц)*, 3,90-3,74 (2Н, м) , 3,58-3,50 (1Н, м) , 3,083,0 (пики закрыты водой), 2,18 и 2,17 (6Н, 2с)*, 1,86 (2Н, с)*, 1,70 (1Н, с)*, 1, 69-1,40 (2Н, м) , 1,301, 10 (1Н, м) . (S)-2-Амино-Ы-метил-Ы- ЯМР (400 МГц, d6-DMSO при 80°С): Rt=3,74 (1-метил-пиперидин-4- g 8,8б (1н, шир>сЬ 7,92 (1н,с), мин' илметил)-пропионамид 7,88_7,78 (бн, м) , 7,б5 (2Н, д m/z=649,5 J=8,8 Гц), 6, 61 (1Н, д J=l,7 Гц), [М+Н]+ 4,45 (1Н, квинтет J=6,7 Гц), 3,22 (1Н,шир.с), 3,10-3,00 (1Н, пики частично закрыты водой), 2,92-2,76 (ЗН, м) , 2,74-2, 62 (2Н, м) , 2,12 (ЗН, шир.с), 1,88-1,74 (5Н, м), 1,56-1,38 (ЗН, м) , 1,22-0, 88 (5Н, м) (S) -2-АМИНО-1-(4- 1н ЯМР (400 МГц, d6-DMSO) : δ 9,10- Rt=3,70 диметиламино- 8,8о (1н, 4xd)*, 8,05-8, 00 (1Н, м) , мин' пиперидин-1-ил)- 7,95-7,75 (бн, м), 7,72-7,62 (2Н, m/z=635<4 пропан-1-он м) , 6, 66-6, 62 (1Н, м) , 4,52-4,36 [М] + (1Н, м) , 4,32-4,16 (1Н, м) , 3,763,60 (1Н, м) , 3, 05-2, 80 (1Н, м) , 2,70-2,55 (1Н, м) , 2,35-2,21 (1Н, м) , 2,20-2,16 (6Н, м) , 1,95-1,84 (ЗН, м) , 1,76-1, 64 (2,4Н, м)*, 1,35-1,05 (4Н, м) , 0, 87-0,78 (1, 6Н, м) * . (S)-2-AMHHO-N-(2- ιΗ ЯМР (400 МГц, d6-DMSO) : δ 8,85 Rt=3,67 диметил-амино-э тил)-Ν- цн, шир.с), 7,94-7,90 (1Н, м) , ь™/ метил-пропионамид 7,89-7,77 (5Н, м), 7,75-7,61 (ЗН, m/z=609,4 м), 6,61 (1Н, д Я=1,8Гц), 4,50-4,40 [М+Н]+ (1Н, м) , 3,50-3,20 (2Н, м) , 2,87 (ЗН, шир.с), 2,32 (2Н, t J=6, 6Гц) , 2,12 (6Н, с)1,85 (ЗН, шир.с), 1,200,85 (ЗН, шир.м).
21 / — Ν 0^, CI ......r Промежуточное соединение Е ХН ЯМР (400 МГц, d6-DMSO): δ 9,09 (д, 0,6Н, Я=8,75Гц)*, 8,95 (д, 0,4Н, Я=8,44Гц)*, 8,07 (с, 1Н), 7,96-7,74 (м, 5Н) , 7,66 (д, 1Н, Я=8,65Гц), 7,58 (д, 1Н, Я=8,55Гц), 6,92 (с, 1Н) , 6,676,61 (м, 1Н), 4,54-4,44 (м, 1Н), 3,503,39 (м, 2Н), 2,15-2,05 (м, 6Н), 1,971,81 (м, 4Н) , 0,76 (д, 2Н, кажущийся дд, J=6,71), 0,62 (д, 2Н, Я=6,76Гц), 0,55 (д, 2Н, J=6,72Гц) . Rt=3,89 мин, ш/ζ=633,4 [М+Н]+
22 / — Ν 0. An \......./ZT 3 Промежуточное соединение Г ХН ЯМР (400 МГц, d6-DMSO) : δ 9,01 (д, 0,6Н, Я=7,74Гц)*, 8,94 (д, 0,4Н, Я=7,72Гц)*, 8,06 (с, 1Н), 7,97-7,78 (м, 5Н) , 7,67 (д, 1Н, П=8,58Гц), 7,61 (д, 1Н, Я=8,47Гц), 6,92 (с, 1Н) , 6,65 (д, 1Н, Я=1,75Гц), 4, 65-4,56 (м, 1Н) , 3,48-3,38 (м, 2Н) , 2,15-2,04 (м, 6Н) , 1,96-1, 84 (м, ЗН) , 1,83-1, 63 (м, 1Н) , 1, 63-1,44 (м, 1Н) , 0,72 (τ, 1Н, Я=7,17Гц), 0,52 (τ, 2Н, Я=7,26Гц). Rt=3,78 мин, m/z=619,3 [М+Н]+
- 35 036456
23 24 25 р>° Λ' Промежуточное соединение G Промежуточное соединение Н Промежуточное соединение М ХН ЯМР (400 МГц, d6-DMSO): δ 9,09 (с, 1Н) , 8,04 (с, 1Н) , 7,95-7,82 (м, 6Н) , 7,64 (д, 2Н, И=8,83Гц), 6,80 (с, 1Н) , 6,64 (д, 1Н, J=l, 76), 3,32 (с, 2Н) , 2,07 (с, 6Н) , 1,89 (с, ЗН) , 1,32-1,21 (м, 2Н), 1,20-1,09 (м, 1Н), 0,77-0,65 (м, 1Н). ХН ЯМР (400 МГц, d6-DMSO): δ 9,12 (с, 1Н) , 8,06 (шир.с, 1Н) , 7,94-7, 80 (м, 6Н) , 7,61 (д, 2Н, Я=8,32Гц), 6,83 (с, 1Н) , 6,60 (д, 1Н, Я=1,75Гц), 3,37 (с, 2Н) , 2,06 (с, 6Н) , 1,90 (с, ЗН) , 1,35 (д, 6Н, Я=7,56Гц). ХН ЯМР (400 МГц, d6-DMSO): δ 8,47 (д, 1Н, J=23,78 Гц), 8,04 (с, 1Н) , 7,967,79 (м, 5Н) , 7,64 (д, 2Н, Я=8,58Гц), 6,64 (д, 1Н, Я=1,69Гц), 5,76 (с, 1Н) , 3,88 (дд, 1Н, J=42,07, 13,06Гц), 3,753,55 (м, 1Н), 3,31-3,25 (м, 1Н), 3,162,87 (м, 2Н), 2,65 (кв., 1Н, Я=13,37Гц), 2,13 (д, 6Н, Я=13,29Гц), 1,95 (с, ЗН) , 1,83-1, 66 (м, 1Н) , 1,661,53 (м, 1Н), 1,42-1,13 (м, 2Н), 1,01 (с, ЗН). Rt=3,66 мин, m/z=617,3 [М+Н]+ Rt=3,74 мин, m/z=619,3 [М+Н]+ Rt=3,79 мин, m/z=635,3 [М+Н]+
26 / —Ζ Ο ΖΤ N- (транс-4аминоциклогексил)-2диметил-аминоацетамид ХН ЯМР (400 МГц, d6-DMSO): δ 8,20 (1Н, д, Я=7,48Гц), 8,01 (1Н,з), 7,94-7,78 (6Н, м) , 7,66 (2Н, д, Я=8,78Гц), 7,45 (1Н, д, П=8,37Гц), 6,63 (1Н, д, Я=1,75Гц), 3,59-3,42 (1Н, м), 3,23- 3,08 (1Н, м) , 2,79 (2Н, с), 2,16 (6Н, с), 1,88 (ЗН, с), 1,77-1,56 (ЗН, м) , 1,46-1,34 (1Н, м) , 1,33-1,13 (ЗН, м) , 1,11-0,96 (1Н, м). Rt=3,72 мин, m/z=635,3 [М+Н]+
27 \ ο .5 , Ρ»' Промежуточное соединение N ХН ЯМР (400 МГц, d6-DMSO): δ 8,17 (1Н, д, Я=7,51Гц), 8,01 (1Н, с), 7,93-7,78 (6Н, м) , 7,70-7, 62 (ЗН, м) , 6,63 (1Н, д, Я=1,76Гц), 3,17 -3,06 (1Н, м), 2,89 (2Н, т, Я=6,38Гц), 2,81 (2Н, с), 2,17 (6Н, с), 1,89 (ЗН, с), 1,75-1,65 (1Н, м) , 1,58 (2Н, шир.с), 1,46-1,26 (2Н, м) , 1,15-1,00 (1Н, м) , 0, 95-0,76 (ЗН, м) . Rt=3,85 мин, m/z=649,4 [М+Н]+
28 (S)-2-Amhho-Nметил-N-(1 — метилпиперидин-4ил)-пропионамид ХН ЯМР (400 МГц, d6-DMSO): δ 9,08 (0,2Н, д, Я=6,64Гц)*, 9,03 (0,ЗН, д, П=6,66Гц)*, 8,90 (0,2Н, д, П=7,41Гц)*, 8,82 (0,ЗН, д, Я=7,37Гц)*, 8,03 (1Н, с), 7,97-7,79 (7Н, м), 7,71-7,60 (2Н, м) , 6,63 (1Н, с), 4,50-4,31 (1Н, м) , 4,15-4,02 (1Н, м), 3,31 (ЗН, с), 2,872,62 (5Н, м), 2,19-2,08 (ЗН, м), 2,001,44 (8Н, м) , 1,42-1,21 (2Н, м) , 1,161,05 (1,5Н, м) *, 0,82 (1,5Н, д, J=6,62Гц)*. Rt=3,64 мин, m/z=635,3 [М+Н]+
- 36 036456
Пример 29
(транс-4-{[5-[2-(4-цианофенил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-метил-2-оксо-3-(3-трифторметил-фенил)-2,3 дигидроимидазол-1-карбонил]амино}циклогексилметил)триметиламмоний бензолсульфонат.
Раствор соединения примера 1 (120 мг, 0,2 ммоль) в THF (0,25 мл) обрабатывали метилбензолсульфонатом (38 мг, 30 мкл, 0,22 ммоль). Смесь перемешивали в течение 3 дней при температуре окружающей среды. Полученную белую массу разбавляли диэтиловым эфиром (4 мл) и перемешивали в течение 30 мин. Твердое вещество выделяли фильтрованием и лиофилизировали из ацетонитрила/воды с получением указанного в заголовке соединения (150 мг, 0,19 ммоль, 95%).
ЖХМС (метод 3): Rt=3,90 мин, m/z 606,4 [М]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,32 (1Н, д, J=7,4 Гц), 7,87-7,82 (2Н, м), 7,81 (1Н, д, J=1,8 Гц), 7,78-7,74 (1Н, м), 7,74-7,67 (3Н, м), 7,63 (1Н, м), 7,61-7,56 (2Н, м), 7,54 (1Н, дм, J=7,8 Гц), 7,37-7,29 (3Н, м), 6,55 (1Н, д, J=1,8 Гц), 3,39-3,20 (3Н, м), 3,30 (9Н, с), 1,95-1,69 (5Н, м), 1,89 (3Н, с), 1,27-1,06 (4Н, м).
Пример 30
бензил-(транс-4-{[5-[2-(4-циано-фенил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-метил-2-оксо-3-(3-трифторметилфенил)-2,3-дигидроимидазол-1-карбонил]амино}циклогексилметил)диметиламмоний бромид.
Раствор соединения примера 1 (120 мг, 0,2 ммоль) в THF (0,25 мл) обрабатывали бензилбромидом (38 мг, 27 мкл, 0,22 ммоль). Смесь перемешивали в течение 3 дней при температуре окружающей среды, затем разбавляли диэтиловым эфиром (3 мл), что приводило к образованию белого твердого вещества. Смесь перемешивали в течение 30 мин. Затем твердое вещество выделяли фильтрованием. Это вещество лиофилизировали из ацетонитрила/воды с получением указанного в заголовке соединения (140 мг, 0,18 ммоль, 90%).
ЖХМС (метод 3): Rt=4,25 мин, m/z 682,5 [М]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,34 (1Н, д, J=7,3 Гц), 7,81 (1Н, д, J=1,8 Гц), 7,78-7,67 (4Н, м), 7,67-7,56 (5Н, м), 7,54 (1Н, дм, J=8,1 Гц), 7,50-7,38 (3Н, м), 6,55 (1Н, д, J=1,8 Гц), 5,10-5,00 (2Н, м), 3,62-3,55 (1Н, м), 3,46-3,30 (2Н, м), 3,27 (3Н, с), 3,24 (3Н, с), 2,07-1,83 (4Н, м), 1,89 (3Н, с), 1,79-1,69 (1Н, м), 1,34-1, 14 (4Н, м).
Пример 31
(транс-4-{[5-[2-(4-цианофенил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-метил-2-оксо-3-(3-трифторметил-фенил)-2,3 дигидроимидазол-1-карбонил]амино}циклогексилметил)этил-диметиламмоний бензолсульфонат.
Раствор соединения примера 1 (120 мг, 0,2 ммоль) в THF (0,25 мл) обрабатывали этилбензолсульфонатом (38 мг, 30 мкл, 0,22 ммоль). Смесь перемешивали в течение 3 дней при температуре окружающей среды, затем при 50°С еще в течение 3 дней с получением густой белой массы. Смесь затем охлаждали до температуры окружающей среды и растирали в порошок с диэтиловым эфиром (3 мл). Остаток лиофилизировали из ацетонитрила/воды с получением указанного в заголовке соединения (140 мг, 0,18 ммоль, 90%).
ЖХМС (метод 3): Rt=3,93 мин, m/z 620,4 [М]+.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,32 (1Н, д, J=7,3 Гц), 7,88-7,83 (2Н, м), 7,81 (1Н, д, J=1,8 Гц), 7,78-7,66
- 37 036456 (4Н, м), 7,64- 7,56 (3Н, м), 7,56-7,51 (1Н, м), 7,36-7,30 (3Н, м), 6,55 (1Н, д, J=1,8 Гц), 3,60-3,51 (2Н, м),
3,42-3,14 (4Н, м), 3,22 (3Н, с), 3,21 (3Н, с), 1,95-1,69 (4Н, м), 1,89 (3Н, с), 1,32 (3Н, т, J=7,0 Гц), 1,28-1,02 (4Н, м).
Следующие соединения были получены с использованием процедур, аналогичных тем, которые использовали в примерах 1, 29, 30 и 31. В таблице ниже, если были идентифицированы ротамерные сигналы в ЯМР спектре, это помечено звездочкой *.
Пр. Структура Амин Ссыл. спосо б 1Н ЯМР жх-мс Метод 3
32 33 гА ° ГЛ '° ( \ ο=ω=ο \ Ο=ω=ο 1-Метилпиперидин-4иламин (R)-1-Метилпирролидин-3ил амин Пр. 29 Пр. 29 ХН ЯМР (400 МГц, d6-DMSO) : δ 8,36 (1Н, д, J=7,7 Гц), 8,01 (1Н, м), 7,94-7,80 (6Н, м), 7,70-7, 63 (2Н, м) , 7,61-7,56 (2Н, м), 7,35-7,25 (ЗН, м), 6,65 (1Н, д, J=l,76 Гц), 3,54 (1Н, м), 3,38-3,23 (4Н, м), 3,04 (6Н, с), 1,97-1,83 (1Н, м) , 1,92 (ЗН, с), 1,82-1,64 (2Н, м) , 1,54-1,43 (1Н, м) . ХН ЯМР (4 00 МГц, CDC13) : δ 9, 03-8,93 (1Н, м) *, 7,88-7,81 (2Н, м), 7,79 (1Н, шир.с), 7,76-7, 69 (ЗН, м) , 7,68-7,57 (4Н, м), 7,53 (1Н, тм, J=7 Гц), 7,34-7,26 (ЗН, м) , 6,616,53 (1Н, м) *, 4,64-4,51 (1Н, м) , 4,01-3,83 (2Н, м) , 3,823,61 (2Н, м) , 3,34 (ЗН, с), 3,25 (ЗН, с), 2, 62-2,48 (1Н, м) , 2,16-2,04 (1Н, м) , 1,84- 1,75 (ЗН, м)*. Rt=3,55 мин, [М]+ не наблюдали, m/z=408,2 [М-боковая цепь]- Rt=3,53 мин, m/z=550,2 [М] +
34 । L1 ГдЛ Н Л О 0 х 6IFi (S)-1-Метилпирролидин-3иламин Пр. 29 ХН ЯМР (4 00 МГц, CDC13) : δ 9, 03-8, 93 (1Н, м) *, 7,88-7,81 (2Н, м), 7,79 (1Н, шир.с), 7,76-7, 69 (ЗН, м) , 7,68-7,57 (4Н, м), 7,53 (1Н, тм, J=7 Гц), 7,34-7,26 (ЗН, м) , 6,616,53 (1Н, м) *, 4,64-4,51 (1Н, м) , 4,01-3,83 (2Н, м) , 3,823,61 (2Н, м) , 3,34 (ЗН, с), 3,25 (ЗН, с), 2, 62-2,48 (1Н, м) , 2,16-2,04 (1Н, м) , 1,84- 1,75 (ЗН, м) * . Rt=3,53 мин, m/z=550,3 [М] +
35 О Л Ο=ω=Ο /— ζ О ιζ р 1-(1-Метилпиперидин-4-ил)этиламин Пр. 29 ХН ЯМР (400 МГц, d6-DMSO) : δ 8,35-8,28 (0,5Н, м) *, 8,15- 8,08 (0,5Н, м)*, 8,02 (1Н, м) , 7,98-7, 88 (ЗН, м) , 7,88-7,80 (ЗН, м) , 7, 69-7, 63 (2Н, м) , 7,61-7,56 (2Н, м) , 7,34-4,26 (ЗН, м) , 6,64 (1Н, д, J=l,75 Гц), 3,48-3,29 (2Н, м) , 3,233,12 (2Н, м) , 3,12-2,88 (6Н, Rt=3,73 мин, m/z=592,3 [М] +
- 38 036456
(IS,3R,5R)-8Метил-8-азабицикло[3.2.1]окт
-3-иламин (3aS,5R,6aR)-2Метил-октагидроциклопента[с]пирро л-5-иламин
(IS, 3S,5R)-8Метил-8-азабицикло[3.2.1]окт3-иламин
Пр. 2 9
1-Этил-пиперидин4-иламин
м) , 1,99-1,89 (ЗН, м) , 1,72-
1,55 (2Н, м) , 1,55-1,35 ОН,
м) , 1,29-1,19 (1Н, м), 0, 99
(1,5Н, д, 8 (1,5Н, д, J=6 =6 Гц)*, Гц) * . 0,78
ХН ЯМР (4 00 МГц, CDC13) : δ Rt=3,86 мин
9,10 (1Н, д, J=6 Гц), 7,87- ш/ζ=590,3
7,80 (ЗН, м) , 7,79-7, 66 (4Н, [М] +
м) , 7, 64-7,53 (4Н, м) , 7,35-
7,29 (ЗН, м) , 6,57 (1Н, д,
Пр. J=l,76 Гц), 4,14 (1Н, м) , 4,00
29 (1Н, м), 3,92-3,83 (1Н, м),
3,32 (ЗН, с), 3,24 (ЗН, с),
2,68-2,49 (2Н, м), 2,45-2,33
(2Н, м), 2,24-2,03 (2Н, м),
1,91 (ЗН, с), 1,84-1,76 (1Н,
м) , 1, 64-1,56 (1Н, м) .
ХН ЯМР (400 МГц, . CDCI3) : δ 8, 63 Rt=3,75
(1Н, д, J=6, 8 Гц), 7,89-7,82 мин,
(2Н, м), 7,80 (1Н, д, J=l,8 т/ z=590
Гц), 7,78-7,71 7,53 (5Н, м), м) , 6,57 (1Н, 4,09-3,99 (1Н, (2Н, м) , 3,55- 3,44 (ЗН, с), 3, 04-2,90 (2Н, (2Н, м) , 1,86 1,55 (2Н, м) . (ЗН, м) , 7,697,30-7,27 (ЗН, д, J=l,8 Гц), м) , 3,98-3,89 0,45 (2Н, м) , 3,17 (3H,s), м) , 2,17-1,98 (ЗН, с), 1,67- ,4 [М] +
1Н ЯМР ( 400 МГц, d6-DMSO) : δ Rt=3,77
9,01-8,95 (0,5Н, м) *, 8,92- мин,
8,81 (2, 5Н, м)*, 8,05-7,77 m/z=572
(9Н, м), 7,71-7,64 (1Н, м), 7,61-7,58 (2Н, м), 7,58-7,51 (1Н, м) , 7,35-7,25 (ЗН, м) , 6, 66-6, 62 (0,5Н, шир.с)*, 6, 66-6, 59 (0,5Н, шир.с)*, 4,87-4,76 (1Н, м), 4,35 (1,5Н, с)*, 4,25 (1,5Н, с)*, 1,91 (ЗН, с), 1,37 (1,5Н, д, J=6,4 ,2 [М] +
Гц) *, Гц) * . 1, 31 (1,5Н, Д, J=6,4
ХН ЯМР (400 МГц, CDCI3) : δ 8,71 (1Н, д, J=7,5 Гц), 7,89-7,83 (2Н, м), 7,82 (1Н, д, J=l,8 Гц), 7,77-7,71 (ЗН, м) , 7,707,59 (4Н, м), 7,57 (1Н, дм, J=7,8 Гц), 7,35-7,29 (ЗН, м) , 6,56 (1Н, д, J=l,8 Гц), 4,18 (1Н, шир.с), 4,03 (1Н, шир.с), 3,99-3,85 (1Н, м), 3,46 (ЗН, с), 3,23 (ЗН, с), 2,40-2,29 (2Н, м) , 2,29-2,18 (2Н, м) , 1,99-1, 88 (2Н, м) , 1,83 (ЗН, с) , 1,83-1,74 (2Н, м) . Rt=3,81 мин, m/z=590 ,3 [М] +
ХН ЯМР (400 МГц, CDCI3) : δ 8,72 Rt=3,80
(1Н, д, J=6, 7 Гц), 7,91-7,83 мин,
(2Н, м), 7,80 (1Н, д, J=l,8 m/z=592
Гц), 7,79-7,74 7,69 (1Н, м) , м) , 7,33-7,27 (1Н, д, J=l,8 (1Н, м), 3,63- (2Н, м) , 7,747,69-7,58 (5Н, (ЗН, м) , 6,59 Гц), 3,92-3,83 3,52 (2Н, м) , ,3 [М]+
- 39 036456
3,53-3,34 (6Η, μ), 2,02-1,88 (3Η, μ), 1,86 (ЗН, с) , 1,831,77 (1Η, μ), 1,27-1,19 (6Η, μ) .
41 NC'Y о Λ н ί. V ο ο-γ С ’ “ ό ,,_ См. Πρ. 9 Πρ. 2 9 Ю ЯМР (400 МГц, CDC13) : δ 8,37 (1Η, д, J=7,3 Гц), 7,88-7,82 (2Η, м), 7,81 (1Н, д, J=l,7 Гц), 7,78-7, 66 (4H, м), 7,637,57 (ЗН, м), 7,57-7,52 (1Н, м), 7,36-7,28 (ЗН, м), 6,55 (1Н, д, J=l,7 Гц), 3,68-3,52 (1H, м), 3,45-3,30 (1H, м), 3,19 (9H, с), 2,26-2,11 (2Н, м) , 2,08-1,98 (1Н, м) , 1,87 (ЗН, с), 1, 86-1,82 (1Н, м) , 1,49-1,17 (4Н, м). Rt=3,82 мин, т/ z=592 ,4 [М] +
42 43 \λΟ _ ί+=χ 7 0· Q 0 )—' ζ ο=ω=ο )— ζ τζ ο ο ΙΖ ο См. Πρ. 5 См. Πρ. 9 Πρ. 31 Πρ. 3 0 Ю ЯМР (400 МГц, CDC13) : δ 9,27 (0,4Н, д, J=6,7 Гц)*, 9,25-9,19 (0,6Н, м) *, 9, 08- 9, 00 (2Н, м) , 7,92-7,82 (ЗН, м), 7,81-7,52 (ЮН, м) , 7,34-7,29 (ЗН, м) , 6,69 (0,4Н, д, J=l,7 Гц)*, 6,66 (0,2Н, д, J=l,7 Гц)*, 6,56 (0,4Н, д, J=l,7 Гц)*, 4,99-4,60 (ЗН, м), 1,87-1,84 (ЗН, м)*, 1,61 (1,ЗН, т, J=7,3 Гц)*; 1,55-1,48 (1,7Н, м)*, 1,48-1,40 (ЗН, м). Ю ЯМР (400 МГц, CDCI3) : δ 8,45 (1Н, д, J=7,3 Гц), 7,81 (1Н, д, J=l,77 Гц), 7,78-7, 67 (4Н, м) , 7,64-7,53 (6Н, м), 7,50-7,40 (ЗН, м), 6,57 (1Н, д, J=l,77 Гц), 5, 00-4,89 (2Н, м) , 3,85 (1Н, тм, J=12 Гц), 3,54-3,44 (1Н, м), 3,16 (ЗН, с), 3,14 (ЗН, с), 2,46-2,28 (2Н, м), 2,21-2,11 (1Н, м), 2,04-1,93 (1Н, м) , 1,88 (ЗН, с), 1,741,62 (2Н, м) , 1,45-1,19 (2Н, м) . Rt=3,86 мин, m/z=586 ,3 [М] + Rt=4,17 мин, m/z=668 ,4 [М] +
- 40 036456
44 я ,г Ο=ω=ο \—/ ζ о х/ о Cm. Пр . 9 Пр. 31 ХН ЯМР (400 МГц, CDC13) : δ 8,40 (1Н, д, J=7,3 Гц), 7,88-7,84 (2Н, м) , 7,81 (1Н, д, J=l,8 Гц), 7,78-7, 67 (4Н, м) , 7,63- 7,57 (ЗН, м), 7,55 (1Н, дм, J=7,6 Гц), 7,36-7,28 (ЗН, м) , 6,56 (1Н, д, J=l,8 Гц), 3,573,32 (4Н, м), 3,12 (ЗН, с), 3,10 (ЗН, с), 2,24-2,01 (ЗН, м) , 1,96-1, 84 (1Н, м) , 1,88 (ЗН, с), 1,58-1,19 (4Н, м), 1,33 (ЗН, т, J=6,8 Гц). Rt=3,86 мин, m/z=606 ,4 [М]+
45 46 47 NCy\ И J \\ ο 0 з σ· cx„ 0 NCv> -Al ° A ЧДЯ °Ά όχ NCV^ L 1 X/ ° f> pX ¢1 о AA-Cf3 N,N-Диметил-цисциклогексан-l, 4диамин N,N-Диметил-цисциклогексан-l,4диамин 1-Метил-1-пиридин4-ил-этиламин Пр. 2 9 Пр. 3 0 Пр. 2 9 ХН ЯМР (400 МГц, CDCI3) : δ 8,61 (1Н, д, J=6,5 Гц), 7,86-7,82 (2Н, м) , 7,81 (1Н, д, J=l,8 Гц), 7,78-7,73 (ЗН, м) , 7,68 (1Н, тм, J=7,8 Гц), 7,64-7,55 (4Н, м) , 7,33-7,28 (ЗН, м) , 6,56 (1Н, д, J=l,8 Гц), 3,82 (1Н, тм, J=ll,6 Гц), 3,76-3,69 (1Н, м), 3,22-3,20 (9Н, с), 2,13-1,98 (2Н, м) , 1,94 (ЗН, с), 1,93-1, 84 (1Н, м) , 1,691,44 (2Н, м), 1,52-1,39 (1Н, м) , 1,36-1,19 (2Н, м) . ХН ЯМР (400 МГц, CDCI3) : δ 8,66 (1Н, д, J=6,2 Гц), 7,83 (1Н, д, J=l,77 Гц), 7,81-7,75 (ЗН, м) , 7,72 (1Н, тм, J=7,5 Гц), 7,677,58 (6Н, м), 7,49-7,42 (ЗН, м) , 6,59 (1Н, д, J=l,77 Гц), 4,86 (2Н, с), 4,34-4,22 (1Н, м) , 3, 83-3,77 (1Н, м) , 3,13 (ЗН, с), 3,10 (ЗН, с), 2,352,24 (1Н, м), 2,21-2,11 (1Н, м) , 2,04-1,92 (1Н, м) , 1,98 (ЗН, с), 1,88-1,77 (1Н, м), 1,76-1,56 (ЗН, м), 1,51-1,39 (1Н, м). ХН ЯМР (400 МГц, CDCI3) : δ 9,35 (1Н, с), 8,88 (2Н, д, J=6,7 Гц), 7,89-7,82 (2Н, м) , 7,827,70 (5Н, м), 7,70-7,64 (2Н, м) , 7,63 (1Н, д, J=l,75 Гц), 7,61-7,56 (1Н, м), 7,55-7,49 (2Н, м), 7,33-7,29 (ЗН, м), Rt=3,70 мин, m/z=592 ,4 [М]+ Rt=4,10 мин, m/z=668 ,5 [М] + Rt=3,88 мин, т/ z=58 6 ,4 [М] +
- 41 036456
6,56 (1Н, д, J=l,75 Гц), 4,28 (ЗН, с), 1,91 (ЗН, с), 1,46 (ЗН, с), 1,42 (ЗН, с).
48 49 » СТЭ Q (Λ' 0=4 ο=ω=ο \—/ ζ ο ' 1! ζ “ Ν,N-Диметил-цисциклогексан-l,4диамин См. Πρ. 11 Пр. 31 Пр. 3 0 ХН ЯМР (400 МГц, CDC13) : δ 8,61 (1Н, д, J=6,3 Гц), 7,88-7,83 (2Н, м) , 7,82 (1Н, д, J=l,76 Гц), 7,79-7,73 (ЗН, м) , 7,68 (1Н, тм, J=7,8 Гц), 7,65-7,57 (4Н, м) , 7,33-7,28 (ЗН, м) , 6,57 (1Н, д, J=l,76 Гц), 3,793,64 (2Н, м) , 3,48 (2Н, кв., J=7 Гц), 3,13 (ЗН, с), 3,10 (ЗН, с), 2,12-1,87 (4Н, м) , 1,95 (ЗН, с), 1,76-1,50 (ЗН, м) , 1,44-1,30 (1Н, м) , 1,36 (ЗН, т, J=7 Гц). ХН ЯМР (400 МГц, d6-DMSO) : δ 9,12-8,90 (1Н, м) *, 8,09-7,98 (1Н, м)*, 7,97-7,81 (6Н, м) , 7,73-7, 63 (2Н, м) , 7,60-7,46 (5Н, м) , 6, 67-6, 64 (1Н, м) , 4,72-4,46 (ЗН, м), 4,23-4,05 (1Н, м) , 4,03-3, 89 (1Н, м) , 3,78- 3, 62 (1Н, м) , 3,61-3,29 (5Н, м) , 3, 06-2,95 (ЗН, м) , 1,98-1,82 (ЗН, м), 1,22-1,11 (1Н, м) *, 0, 95-0, 80 (2Н, м) * . Rt=3,76 мин, m/z=606 ,4 [М] + Rt=4,03 мин, m/z=697 ,5 [М] +
50 Q ύ Ο=ω=Ο Ο0 См. Πρ. 11 Пр. 2 9 ХН ЯМР (400 МГц, d6-DMSO) : δ 9,05 (0, 6Н, д, J=6, 5 Гц)*, 8,96 (0,4Н, д, J=6, 9 Гц)*, 8,07-8,00 (1Н, м)*, 7,97-7,79 (6Н, м), 7,72-7, 65 (2Н, м) , 7,62-7,56 (2Н, м) , 7,35-7,26 (ЗН, м) , 6, 66-6, 64 (1Н, м) *, 4,59-4,48 (1Н, м) , 3, 88-3, 64 (4Н, м) , 3,45-3,27 (4Н, м), 3,20-3,06 (6Н, м) *, 1,94 (1,9Н, с)*, 1,86 (1,1Н, с)*, 1,14 (1Н, д, J=7,2 Гц)*, 0,86 (2Н, д, J=6,7 Гц)*. Rt=3,72 мин, m/z=621 ,4 [М] +
51 МСЮ\ τι ΊΧ Λλ Η χ V 0 0α ν+- σ·” X 7-Метил-7-азаспиро [3.5]-нон-2иламин Пр. 2 9 ХН ЯМР (400 МГц, d6-DMSO) : δ 8,42 (1Н, д, J=7,4 Гц), 8,00 (1Н, с), 7,95-7,79 (6Н, м), 7, 69-7, 63 (2Н, м) , 7,61-7,56 (2Н, м), 7,33-7,28 (ЗН, м), 6,64 (1Н, д, J=l,8 Гц), 3,88 (1Н, тдт, J=7,8, 7,8, 7,9 Гц), Rt=3,85 мин, т/ z=604 ,4 [М] +
- 42 036456
3,27-3,12 (4Н, м), 3,02 (6Н, с), 2,18-1,97 (2Н, м) , 1,90 (ЗН, с), 1,85-1,64 (5Н, м), 1,50-1,42 (1Н, м).
52 NCX^X T1 1 » A 1 ♦ 1 h / \\ х Λ о Xcf, См. Пр. 6 Пр. 2 9 ХН ЯМР (400 МГц, CDC13) : δ 9,26 (0,4Н, д, J=6,9 Гц)*, 9,22 (0, 6Н, д, J=6,0 Гц)*, 8,94 (1Н, д, J=6,4 Гц)*, 8,91 (1Н, д, J=6,2 Гц)*, 7, 89-7,78 (ЗН, м) , 7, 78-7, 68 (4Н, м) , 7,68-7,61 (ЗН, м) , 7,61-7,51 (ЗН, м) , 7,34-7,28 (ЗН, м) , 6,68 (0,5Н, д, J=l,7 Гц)*, 6,61 (0,1Н, д, J=l,7 Гц)*, 6,55 (0,4Н, д, J=l,7 Гц)*, 4,91 (0,4Н, тд, J=14,0, 7,0 Гц)*, 4,82 (0,6Н, тд, J=13,8, 6,9 Гц)*, 4,45 (1,2Н, с)*, 4,35 (0,ЗН, с)*, 4,33 (1,5Н, с)*, 1, 87-1,83 (ЗН, м), 1,44-1,39 (ЗН, м). Rt=3,76 мин, m/z=572 ,3 [М]+
53 4- ХН ЯМР (400 МГц, CDCI3) : δ 8,52 Rt=3,83
Диме тиламиноме тил- (1Н, д, J=6,5 Гц), 7,89-7,82 мин,
•7 Ο=ω=Ο \—/ z О т/ о цис-циклогексиламин Пр. 2 9 (2Н, м) , 7,81 (1Н, д, J=l,8 Гц), 7,78-7,72 (ЗН, м) , 7,68 (1Н, т, J=8,0 Гц), 7,64 (1Н, м) , 7,627,56 (ЗН, м), 7,34-7,27 (ЗН, м) , 6,56 (1Н, д, J=l,8 Гц), 3,693,62 (1Н, м) , 3,39 (1Н, дд, J=13,4, 3,6 Гц), 3,30 (9Н, с), 3,21 (1Н, дд, J=13,4, 4,8 Гц), 1,94 (ЗН, с), 1,94-1,84 (1Н, м), 1,70-1,52 (4Н, м) , 1,45-1,20 (ЗН, м), 1,13-1,04 (1Н, м) . т/ z=60 6 ,4 [М] +
54 4- ХН ЯМР (400 МГц, CDCI3) : δ 8,53 Rt=4,21
ιίΧ Диме тиламиноме тил- (1Н, д, J=6,3 Гц), 7,81 (1Н, д, мин,
ncTii + L1 X X;N> ЦХ н / \\ 0,. цис-циклогексиламин Пр. 3 0 J=l,8 Гц), 7,79-7,72 (ЗН, м) , 7,71 (1Н, т, J=7,8 Гц), 7,677,58 (6Н, м), 7,51-7,39 (ЗН, м), 6,57 (1Н, д, J=l,8 Гц), 5, 06-4,95 (2Н, м) , 3,77-3,68 (1Н, м) , 3, 68-3, 60 (1Н, м) , 3,34-3,25 (1Н, м), 3,28 (ЗН, с), 3,27 (ЗН, с), 2,29-2,18 т/ z=682 ,4 [М] +
- 43 036456
Диметиламинометилцис-циклогексиламин (3aR,5S
6aS)-2Метил-октагидроциклопента[с]пиррол-5-иламин
Пр. 31
Пр. 2 9
Пр. 2 9
(1Н, м) , 1,96 (ЗН, с), 1,82- 1,64 (4Н, м) , 1, 62-1,52 (1Н, м), 1,50-1,41 (1Н, м), 1,41- 1,27 (1Н, м), 1,18-1,05 (1Н, м) .
ХН ЯМР (400 МГц, CDC13) : δ 8,53 (1Н, д, J=6,4 Гц), 7,89-7,83 (2Н, м), 7,81 (1Н, д, J=l,8 Гц), 7,78-7,71 (ЗН, м), 7,69 (1Н, тм, J=7,8 Гц), 7,64 (1Н, м) , 7, 62-7,56 (ЗН, м) , 7,34- 7,28 (ЗН, м) , 6,56 (1Н, д, J=l,8 Гц), 3,72-3, 64 (1Н, м) , 3,63-3,51 (2Н, м) , 3,32 (1Н, дд, J=13,6, 3,7 Гц), 3,23 (ЗН, с), 3,21 (ЗН, с), 3,16 (1Н, дд, J=13,6, 4,9 Гц), 2,01-1,89 (1Н, м) , 1,96 (ЗН, с), 1,74-1,54 (ЗН, м), 1,52-1,20 (4Н, м), 1,33 (ЗН, т, J=7,2 Гц), 1,131, 04 (1Н, м) . Rt=3,88 мин, m/z=620 ,4 [М] +
ХН ЯМР (400 МГц, CDCI3) : δ 8,55 (1Н, д, J=6,5 Гц), 7,87-7,82 (2Н, м), 7,81 (1Н, д, J=l,8 Гц), 7,77 (1Н, дм, J=7,8 Гц), 7,747,66 (ЗН, м) , 7,61 (1Н, м) , 7, 60-7,56 (2Н, м) , 7,53 (1Н, дм, J=8,4 Гц), 7,36-7,29 (ЗН, м), 6,56 (1Н, д, J=l,8 Гц), 4,214,13 (1Н, м) , 4,08-3, 99 (1Н, м) , 3, 98-3, 90 (1Н, м) , 3,42 (ЗН, с), 3,20 (ЗН, с), 3,162, 95 (4Н, м) , 1,88 (ЗН, с), 1,88-1,83 (1Н, м), 1, 83-1,75 (1Н, м) , 1,70-1,60 (1Н, м) , 1,58-1,46 (1Н, м) . Rt=3,76 мин, m/z=590 ,4 [М] +
ХН ЯМР (400 МГц, d6-DMSO): δ 8,82 (1Н, д, J=6, 9 Гц), 8,12- 7,99 (2Н, м) , 7,96-7,79 (6Н, м) , 7, 69-7, 63 (2Н, м) , 7,61- 7,58 (2Н, м) , 7,32-7,29 (ЗН, м), 6,65 (1Н, д, J=l,7 Гц), 4, 02-3, 89 (1Н, м) , 3,80-3,67 (1Н, м), 3,37-3,29 (4Н, м), 3,14-2,98 (6Н, 4 х с)*, 1,99- Rt=3,64 мин, т/ z=635 ,3 [М] +
- 44 036456
1,83 (5Н, с), 1,81-1,66 (2Н, м) , 1,16 (1Н, д, J=6,7 Гц)*, 0, 94-0, 84 (2Н, м) * .
58 Q & ο=ω=ο \ w См. Πρ. 14 Пр. 2 9 ХН ЯМР (400 МГц, d6-DMSO) : δ 8,76 (0,5Н, д, J=7,2 Гц)*, 8,69 (0,5Н, д, J=7,6 Гц)*, 8,03 (1Н, м) , 7,99-7,78 (6Н, м) , 7,68 (1Н, д, J=8,4 Гц), 7,64-7,55 (ЗН, м) , 7,47-7,29 (6Н, м) , 7,19 (1Н, д, J=7,7 Гц), 6,696,60 (1Н, м) , 4,74-4,58 (1Н, м) , 4,57-4,40 (2Н, м) , 3,02 (4,5Н, с)*, 2,97 (4,5Н, с)*, 1,95-1,89 (ЗН, м) , 1,35 (1,5Н, д, J=7,0 Гц)*, 1,17 (1,5Н, д, J=6,9 Гц)*. Rt=3,95 мин, т/z=62 8 ,4 [М]+
59 1¾ ! и А/ I ΖΥ+ Ν-/ Ч+ Л J нлк CJ. ο. (R)-1-(4- Диметиламинометилфенил) -этиламин Пр. 2 9 ХН ЯМР (400 МГц, d6-DMSO) : δ 8,75 (0,5Н, д, J=7,2 Гц)*, 8,69 (0,5Н, д, J=7,7 Гц)*, 8,03 (1Н, м) , 7,99-7,78 (6Н, м) , 7,68 (1Н, д, J=8,4 Гц), 7,62-7,58 (ЗН, м) , 7,48-7,41 (2Н, м) , 7,41-7,35 (1Н, м), 7,34-7,26 (ЗН, м), 7,22-7,15 (1Н,м), 6, 68-6, 60 (1Н, м) , 4,73-4,58 (1Н, м), 4,56-4,41 (2Н, м), 3, 05-2,95 (9Н, м) *, 1,96-1,89 (ЗН, м) , 1,35 (1,5Н, д, J=6,7 Гц)*, 1,17 (1,5Н, д, J=6,6 Гц) * . Rt=3,95 мин, т/z=62 8 ,4 [М]+
60 Ο ΖΙ ζ .......< ρ \ ο ο=ω=ο .; Ο Промежуточное соединение В Пр. 2 9 ХН ЯМР (400 МГц, d6-DMSO) : δ 9,08 (1Н, д, J=7,l Гц), 8,05 (1Н, м), 7,96-7,83 (6Η, м), 7, 69-7, 62 (2Η, м), 7,61-7,57 (2Η, м), 7,35-7,26 (ЗН, м), 6, 66-6, 62 (1Н, м), 5,04-4,95 (IH, м), 4,81-4,75 (2H, м)*, 3,19-3,10 (9Н, м) *, 1,93 (1,5Н, с)*, 1,92 (1,5Н, с)*, 1,39-1,33 Rt=3,84 мин, m/z=620 ,4 [М]+
- 45 036456
61 62 63 NCXrt An An η A-Y W” o„. Νγ -rt , . rtrt ° ort- Qt°~ У NCxrt\ ϊ 1 I = V/Ay N'N HoY c>6 n См. Пр. 17 См. Пр. 18 Промежуточное соединение С Пр. 2 9 Пр. 2 9 Пр. 2 9 (ЗН, м). ХН ЯМР (400 МГц, d6-DMSO) : δ 8,38-8,33 (1Н, м), 8,01 (1Η, с), 7,94-7,80 (6Н, м), 7,707,65 (2Н, м) , 7,61-7,57 (2Н, м) , 7,33-7,27 (ЗН, м) , 6,65 (1Н, д, Я=1,8Гц), 4,41 (2Н, с), 4,05-3,91 (1Н, м), 3,59-3,46 (2Н, м), 3,21 (9Н, с), 3,133,03 (1Н, м), 2,90-2,82 (1Н, м) , 1,91 (ЗН, с), 1,77-1,67 (1Н, м) , 1,55-1,20 (ЗН, м) . ХН ЯМР (400 МГц, d6-DMSO) : δ 8,89 (1Н, шир.с), 7,92 (1Н, с), 7,90-7,78 (6Н, м), 7,67-7,59 (4Н, м) , 7,30-7,21 (ЗН, м) , 6,61 (1Н, д J=l,7 Гц), 4,47 (1Н, шир.с), 3,44-3,14 (6Н, м), 3,10-3,00 (6Н 2хс сигналы частично закрыты водой), 2,952,75 (ЗН, шир.м), 2,00-1,80 (4Н, шир.м), 1,75-1,45 (4Н, шир.м), 1,25-0,85 (ЗН, шир.м). ХН ЯМР (400 МГц, d6-DMSO) : δ 9,10 (0,45Н, д J=7,0 Гц), 9,00 (0,55Н, д J=7,4 Гц), 8,02 (1Н, с), 8,00-7,75 (6Н, м), 7,727,64 (2Н, м) , 7,61-7,57 (2Н, м) , 7,34-7,26 (ЗН, м) , 6,676,62 (1Н, м) , 5, 04-4,90 (ЗН, м), 3,19-3,15 (9Н, м), 1,931,88 (ЗН, м), 1,39-1,28 (ЗН, м) . Rt=3,77 мин, m/z=635 ,4 [М] + Rt=3,74 мин, m/z=663 ,4 [М] + Rt=3,54 мин, m/z=620 ,4 [М] +
64 О ZI о z .......( ο=ω=ο Ь ο A См. Пр. 16 Пр. 2 9 ХН ЯМР (400 МГц, d6-DMSO) : δ 9,07-8,97 (1Н, м), 8,02 (1Η, с), 7,96-7,80 (6Н, м), 7,707,56 (4Н, м), 7,39 (1Н, с),7,34-7,28 (ЗН, м), 6,65 (1Н, с), 4, 84-4,72 (1Н, м) , 4,68 и 4,65 (2Н, 2хс)*, 3,01 (9Н,шир.с), 1,92 и 1,89 (ЗН, 2хс)*, 1,35 и 1,20 (ЗН, 2хд J=6, 8 Гц)*. Rt=3,74 мин, m/z=619 ,4 [М] +
- 46 036456
65 66 Л-л о A >·; UA Η ι н J 0 0 Ν σ+ а NCn H j \\ 0 0 Ν ο+ ά W/'cf3 См. Пр. 15 3-Метил-3-аза- спиро [5.5]ундец-9- ил амин Пр. 2 9 Пр. 2 9 ХН ЯМР (400 МГц, d6-DMSO) : δ 8,40-8,31 (1Н, м), 8,02 (1Н, с), 7,95-7,88 (ЗН, м), 7,887,78 (ЗН, м) , 7,71-7,63 (2Н, м) , 7,61-7,55 (2Н, м) , 7,35- 7,25 (ЗН, м) , 6,65 (1Н, д J=l,7 Гц), 4, 00-3, 88 (1Н, м) , 3,753,60 (1Н, м) , 3,56-3,45 (ЗН, м), 3,17-3,00 (10 Н, перекрывающиеся сим), 2,902,75 (ЗН, м) , 1,91 (ЗН, с), 1,74-1,64 (1Н, м), 1,52-1,334 (2Н, м) , 1,28-1,14 (1,ЗН, м)*, 1, 04-0, 90 (0,7Н, м) * . ХН ЯМР (400 МГц, d6-DMSO) : δ 8,40-8,31 (1Н, м), 8,02 (1Н, с), 7,95-7,88 (ЗН, м), 7,887,78 (ЗН, м) , 7,71-7,63 (2Н, м) , 7,61-7,55 (2Н, м) , 7,35- 7,25 (ЗН, м) , 6,65 (1Н, д J=l,7 Гц), 4, 00-3, 88 (1Н, м) , 3,753,60 (1Н, м) , 3,56-3,45 (ЗН, м), 3,17-3,00 (10 Н, Rt=3,72 мин, т/z=64 9 ,5 [М] + Rt=3,87 мин, m/z=632 ,4 [М] +
перекрывающиеся сим), 2,902,75 (ЗН, м), 1,91 (ЗН, с), 1,74-1,64 (1Н, м), 1,52-1,334 (2Н, м) , 1,28-1,14 (1,ЗН, м) *, 1,04-0, 90 (0,7Н, м) * .
67 €/ г/ ο=ω=ο Vj ό - ι ι£ о . -с Цис-3- диметиламинометил- цикло бутил- амин Пр. 2 9 ХН ЯМР (400 МГц, d6-DMSO) : δ 8,41 (1Н, д J=7,7 Гц), 8,00 (1Н, с) , 7,93-7, 80 (6Н, м) , 7,66 (2Н, д J=8,8 Гц), 7,617,57 (2Н, м) , 7,34-7,26 (ЗН, м) , 6, 64 (1Н, д J=l, 8 Гц) , 3,86-3,74 (1Н, м), 3,36-3,28 (сигнал частично перекрывается водой, предположительно 2Н) , 2,98 (9Н, с), 2,44-2,20 (ЗН, м) , 1,90 (ЗН, с) , 1,78-1,66 (1Н, м) , 1,63-1,51 (1Н, м) . Rt=3,71 мин, m/z=578 ,3 [М] +
68 и- NCVTi о О'Ь с,. Транс-3- диметиламинометил- цикло бу тил амин Пр. 2 9 ХН ЯМР (400 МГц, d6-DMSO) : δ 8,54 (1Н, д Я=6,5Гц), 8,01 (1Н, с), 7,94-7, 80 (6Н, м) , 7,67 (2Н, д J=8,9 Гц), 7,61-7,57 (2Н, м), 7,34-7,28 (ЗН, м), 6,64 (1Н, д J=l,8 Гц), 3,94- Rt=3,73 мин, m/z=578 ,3 [М] +
- 47 036456
69 70 <ЧЧ чч А (Ч См. Пр. 19 См. Пр. 19 Пр. 2 9 Пр. 3 0 3,83 (1Н, м) , 3,40 (2Н, д J=6, 8 Гц), 2,97 (9Н, с), 2,81-2,70 (1Н, м) , 2,13-2,04 (2Н, м) , 2,03-1,94 (1Н, м), 1,93-1,80 (4Н, перекрывающиеся м и с). ХН ЯМР (400 МГц, d6-DMSO) : δ 9,0-8,96 (0,8Н, м) *, 8,83 (0,2Н, д Я=7,1Гц)*, 8,06-8,00 (1Н, м) , 7,96-7, 80 (6Н, м) , 7,71-7,63 (2Н, м) , 7,62-7,56 (2Н, м) , 7,35-7,26 (ЗН, м) , 7,64 (1Н, шир.с), 4,56-4,38 (2Н, м) , 4,02-3, 86 (1Н, м) , 3,62-3,48 (1,4Н, м) *, 3,06-2,92 (9Н, м), 2,60-2,52 (пик частично закрыт растворителем, 0,6Н)*, 2,20-2,00 (2Н, м) , 1,96-1, 84 (ЗН, м) , 1,68-1,36 (2,4Н, м) *, 1,24-1,10 (2Н, м) , 0, 88-0, 80 (1, 6Н, м) * . ХН ЯМР (400 МГц, d6-DMSO) : δ 9, 08-8,98 (0, 8Н, м)*, 8,85 (0,2Н, д, J=6,9 Гц)*, 8,50 (1Н, с), 8, 06-8, 00 (1Н, м) , 7,987,76 (6Н, м), 7,72-7,62 (2Н, м) , 7, 60-7,46 (5Н, м) , 6,676,63 (1Н, м) , 4, 60-4,40 (4Н, м) , 4,02-3, 90 (1,4Н, м)*, 3,682,95 (0,6Н пики частично закрыты водой)*, 2,91-2,77 (6Н, м) , 2,65-2,45 (1Н, м, частично закрыт растворителем), 2,402,15 (2Н, м), 1,98-1,84 (ЗН, м) , 1, 84-1,55 (2Н, м) , 1,181,10 (1,2Н, м) *, 0,91-0,81 (1,8Н, м) * . Rt=3,70 мин, m/z=649 ,4 [М] + Rt=4,01 мин, m/z=725 ,4 [М] +
71 л 1 О=сл=о оЧ См. Пр. 20 Пр. 2 9 ХН ЯМР (400 МГц, d6-DMSO) : δ 8,99 (0,6Н, д J=6,6 Гц)*, 8,88 (0,4Н, д J=7,l Гц)*, 8,05-8,00 (1Н, м) , 7, 95-7, 80 (6Н, м) , 7,71-7,64 (2Н, м) , 7,61-7,56 (2Н, м) , 7,34-7,26 (ЗН, м) , 6, 66-6, 62 (1Н, м) , 4,49-4,38 Rt=3,78 мин, m/z=623 ,4 [М] +
- 48 036456
Пр. 21
(1Н, м) , 3, 86-3,50 (2Н, м) , 3,44-3,36 (2Н, сигнал частично перекрывается водой), 3,10-3,02 (9Н, 2хс)*, 3,00-2,94 (ЗН, 2хс)*,1,93 (1,8Н, с)*, 1,86 (1,2Н, с)*,1,18-1,10 (1,2Н, м) *, 0, 92-0, 84 (1, 8Н, м) * .
Пр. 3 0 (с использов анием 3хлорметил -[1,2,4]оксадиазо ла) ХН ЯМР (400 МГц, d6-DMSO) : δ 9,89 (1Н, с), 8,21 (1Н, д J=7,4 Гц), 8,01 (1Н, с), 7,93-7,80 (6Н, м) , 7,67 (2Н, д J=8,9 Гц), 6,64 (1Н, д J=l,8 Гц), 4,89 (2Н, с), 3,34-3,20 (2Н, сигналы частично перекрываются водой), 3,07 (6Н, с), 2,20-2,10 (2Н, м), 1,92-1,80 (4Н, м), 1,ΙΟ- Ι,50 (ЗН, м), 1,28-1,00 (2Н, м) Rt=3,84 мин, m/z=660 ,4 [M] +
Пр. 2 9 ХН ЯМР (400 МГц, d6-DMSO) : δ 9,15 (д, 0,6Н, Я=8,50Гц)*, 9,04 (д, 0,4Н, Я=8,50Гц)*, 8,06 (с, 1Н), 7,97-7,77 (м, 6Н), 7,67 (д, 1Н, Я=8,65Гц), 7,62-7,55 (м, ЗН) , 7,45-7,40 (м, 1Н) , Rt=3,90 мин, m/z=647 ,4 [M] +
7,35-7,25 (м, ЗН) , 6,67-6,61 (м, 1Н), 4,77-4,62 (м, 1Н), 4, 62-4,52 (м, 2Н) , 3,07 (с, 9Н), 1,99-1,87 (м, ЗН), 0,81 (кв., 2Н, Я=3,24Гц), 0,66 (д, 1,5Н, Ц=6,76Гц)*, 0,59 (д, 1,5Н, Я=6,73Гц)*.
Пр. 2 9 ХН ЯМР (400 МГц, d6-DMSO) : δ 9, 06-8,98 (м, 1Н) , 8,04 (с, 1Н) , 7,96-7,81 (м, 6Η) , 7,67 (д, 1Η, Я=8,95Гц), 7,64-7,56 (μ, 3Η), 7,41 (с, 1Η), 7,34- 7,26 (μ, 3Η) , 6,64 (д, 1Η, Я=1,71Гц), 4,75-4,59 (м, ЗН), 3, 07-2,94 (м, 9Η) , 1,99-1,86 (μ, 3Η), 1,86-1,52 (μ, 2Η), 0,75 (τ, 1Η, Я=7,27Гц), 0,57 (τ, 2Η, Я=7,27Гц). Rt=3,80 мин, m/z=633 ,4 [M] +
- 49 036456
75 σ ΑΧ л s fA См. Пр. 9 Пр. 3 0 (с использов анием 3хлорметил -5-метилизоксазол а) ХН ЯМР (400 МГц, d6-DMSO) : δ 8,21 (1Н, д J=7,4 Гц), 8,01 (1Н, с), 7,93-7,88 (ЗН, м), 7, 88-7, 80 (ЗН, м) , 7,67 (2Н, д J=8,8 Гц), 6,64 (1Н, д J=l,8 Гц), 6,51 (1Н, д J=0,8 Гц), 4,63 (2Н, с), 3,36-3,15 (1Н сигнал частично перекрывается водой), 2,99 (6Н, с), 2,48 (ЗН, с сигнал частично перекрывается растворителем), 2,22-2,10 (2Н, м) , 1,96-1, 80 (4Н, м) , 1,ΙΟΙ,50 (ЗН, м), 1,32-1,02 (ЗН, м) . Rt=3,96 мин, т/ z=67 3 ,4 [М] +
76 Ъ' nc^ А “А АХ н / \\ АА “ 71.. См. Пр. 9 Пр. 3 0 (с использов анием 5хлорметил -1,3диметил1Нпиразола) ХН ЯМР (400 МГц, d6-DMSO) : δ 8,32 (1Н, д J=7,5 Гц), 8,02 (1Н, с), 7,94-7,89 (ЗН, м), 7, 88-7, 80 (ЗН, м) , 7,68 (2Н, д J=8,8 Гц), 6,65 (1Н, д J=l,7 Гц), 6,31 (1Н, с), 4,58 (2Н, с), 3,82 (ЗН, с), 3,50-3,20 (1Н сигнал частично перекрывается водой), 2,86 (6Н, с), 2,24-2,12 Rt=3,87 мин, т/ z=68 6 ,5 [М] +
(5Н, м) , 2,02-1,82 (4Н, м) , 1,74-1,52 (4Н, м), 1,36-1,20 (1Н, м) , 1,18-1,06 (1Н, м) .
77 ё d ? \ Промежуточное соединение J Пр. 2 9 ХН ЯМР (400 МГц, d6-DMSO) : δ 8,19 (1Н, д J=7,4 Гц), 8,06 (1Н, т J=5,5 Гц), 8,01 (1Н, с), 7,90-7,79 (6Н, м) , 7,66 (2Н, д J=8,8 Гц), 7,61-7,57 (2Н, м) , 7,34-7,27 (ЗН, м) , 6,64 (1Н, д J=l,7 Гц), 3,47-3,40 (2Н, м) , 3,35-3,25 (2Н, сигнал перекрывается водой), 3,20-3,10 (1Н, м) , 3,06 (9Н, с), 2,08- 1,98 (1Н, м) , 1,90 (ЗН, с), 1,78-1,64 (ЗН, м), 1,50-1,40 (1Н, м) , 1,39-1,10 (ЗН, м) , 1,01-0,90 (1Н, м). Rt=3,76 мин, m/z=663 ,4 [М] +
78 5 1 χ · х/ Af> aAn-FX7 An 0AnA QA δ-CP, См. Пр. 24 Пр. 2 9 ХН ЯМР (400 МГц, d6-DMSO) : δ 9,10 (с, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,96-7, 80 (м, 6Н) , 7,63-7,55 (м, 4Н), 7,36-7,25 (м, 4Н), 6,59 (д, 2Н, Я=1,75Гц), 4,63 (с, 2Н) , 2,95 (с, 9Н) , 1,91 (с, Rt=3,76 мин, т/ z=633 ,4 [М] +
- 50 036456
ЗН), 1,40 (д, 6Н).
79 О ZI о 2 X ο=ωΧ ν ο Cm. Πρ. 23 Пр. 2 9 ХН ЯМР (400 МГц, d6-DMSO) : δ 9,11 (с, 1Н) , 8,03 (с, 1Н) , 7,95-7,83 (м, 6Н) , 7,65 (д, 2Н, Я=8,85Гц), 7,61-7,56 (м, 2Н) , 7,34-7,27 (м, 4Н), 6,64 (д, 1Н, J=l, 76), 4,59 (с, 2Н) , 2,97 (с, 9Н), 1,91 (с, ЗН), 1,38 (с, 2Н) , 1,32-1,18 (м, 1Н) , 0,82- 0, 67 (м, 1Н) . Rt=3,69 мин, m/z=631 ,3 [М] +
80 Q *)=ο Ο=ω=Ο / \ ρ?Χ Промежуточное соединение К Пр. 2 9 ХН ЯМР (400 МГц, d6-DMSO) : δ 8,52 (1Н, д J=7,l Гц), 8,108,04 (2Н, м) , 7, 94-7, 80 (6Н, м) , 7,65 (2Н, д J=8,8 Гц), 7,61-7,57 (2Н, м), 7,34-7,26 (ЗН, м) , 6,64 (1Н, д J=l,8 Гц), 3,57-3,50 (1Н, м), 3,48-3,40 (2Н, м) , 3,36-3,28 (1Н, сигнал перекрывается водой), 3,07 (9Н, с), 2,16-2,08 (2Н, м) , 1,94 (ЗН, с), 1,56-1,10 (8Н, м). Алифатические сигналы широкие перекрывающиеся и частично Rt=3,67 мин, m/z=663 ,4 [М] +
перекрываются сигналом воды.
81 ЫС\ЮХ ο τ τ cPXT Ηι VX A X/ τ χχχ 9 H J 1 X- о °ЛХ qA ύ- Промежуточное соединение Р Пр. 2 9 ХН ЯМР (4 00 МГц, DMSO d6) : δ 8,43 (1Н, д Я=7,7Гц), 8,08 (1Н, т Я=5,7Гц), 8,01 (1Н, с), 7,927,80 (6Н, м) , 7,65 (2Н, д Я=8,9Гц), 7,61-7,57 (ЗН, м) , 7,34-7,28 (5Н, м) (безилат ~1,6 экв.), 6,64 (1Н, д Я=1,8Гц), 3,89-3,77 (1Н, м), 3,49-3,41 (2Н, м), 3,36-3,28 (пик перекрывается сигналом воды), 3,06 (9Н, с), 2,65-2,55 (1Н, м) , 2,32-2,10 (2Н, м) , 1,981,85 (4Н, м), 1,84-1,74 (1Н, м) . Rt=3,60 мин, ш/ z=635 ,4 [М] +
82 NC-^+ 0 Ϊ fl oX oXp Д ApA A H»A 1 о v (X 0lcFj Промежуточное соединение Q Пр. 2 9 ХН ЯМР (4 00 МГц, DMSO d6) : δ 8,23 (1Н, д Я=7,4Гц), 8,02 (1Н, с), 7, 94-7,78 (6Н, м) , 7,67 (2Н, д J=8,4 Гц), 7,62-7,56 (2Н, м), 7,34-7,26 (ЗН, м) , 6,64 (1Н, д Я=1,8Гц), 4,42 (2Н, шир.с), 3, 65-3, 60 (2Н, м) , 3,25-3,15 (1Н, м), 3,10 (9Н, Rt=3,94 мин, m/z=664 ,4 [М] +
- 51 036456
с), 2,32-2,23
1,80 (5Н, м),
м), 1,50-1,14
0, 93 (1Н, м) .
(1Н, м) , 1,921,78-1,70 (1Н, (4Н, м) , 1,06-
Промежуточное соединение О
См. Пр. 25
Промежуточное соединение I
Пр. 2 9 ХН ЯМР (4 00 МГц, DMSO d6) : δ 8,45 (1Н, д Я=7,6Гц), 8,08 (IH, т Я=5,7Гц), 8,00 (IH, с), 7,937,80 (6H, м), 7,65 (2Н, д Я=8,8Гц), 7,61-7,57 (2Н, м) , 7,34-7,26 (ЗН, м) , 6,64 (1Н, д J=l,8 Гц), 4,12-4,00 (1Н, м) , 3,49-3,42 (2Н, м), 3,35-3,30 (2Н, сигнал перекрывается водой), 3,07 (9Н, с), 2,83-2,74 (1Н, м) , 2,26-2,04 (ЗН, м) , 1,96-1,86 (4Н, м). Rt=3,66 мин, m/z=635 ,4 [М] +
Пр. 2 9 ХН ЯМР (400 МГц, d6-DMSO) : δ 8,43 (с, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,967,80 (м, 6Н) , 7,65 (д, 2Н, Я=7,84Гц), 7,61-7,56 (м, 2Н), 7,34-7,25 (м, ЗН) , 6,64 (д, 1Н, Я=1,72Гц), 4,44-4,25 (м, 2Н), Rt=3,86 мин, ш/z=64 9 ,4 [М] +
3,91 (шир.с, 1Н) , 3,37 (шир.с, 1Н), 3,20 (с, 9Н), 3,06-2,92 (м, 1Н) , 2,88-2, 68 (м, 1Н) , 1,95 (с, ЗН) , 1,86 (д, 1Н, Я=13,ЗЗГц), 1,66 (τ, 1Н, Я=14,32Гц), 1,49-1,19 (м, 2Н), 1,00 (с, ЗН).
Пр. 2 9 ХН ЯМР (400 МГц, d6-DMSO) : δ 9,11 и 9,05 (1Н, 2 х д, Я=7,1Гц)*, 8,08-8,01 (1Н, м), 7,97-7, 80 (6Н, м) , 7,72-7,61 (ЗН, м) , 7,61-7,56 (2Н, м) , 7,35-7,26 (ЗН, м) , 6,65 (1Н, с), 4,99-4, 88 (1Н, м) , 4,58 и 4,56 (2Н, 2 х с)*, 3,02 и 3,04 (9Н, 2 х с)*, 1,94 и 1,92 (ЗН, 2 х с)*, 1,45 и 1,29, 2 х д, Я=7Гц)*. Rt=3,79 мин, m/z=635 ,3 [М] +
- 52 036456
86 NCyT ην^'-ΤΓ о У \ л ίΛΛΝ м+ Н J V (Ж А См. Пр. 27 Пр. 2 9 ХН ЯМР (400 МГц, d6-DMSO) : δ 8,50-8,36 (0,5Н, м) *, 8,18 (0,5Н, д, Я=7,52Гц)*, 8,03-7,96 (1Н, м) , 7,94-7,72 (7Н, м) , 7,72-7, 63 (2Н, м) , 7,63-7,54 (2Н, м) , 7,36-7,25 (ЗН, м) , 6,72 (0,4Н, д, Я=1,80Гц)*, 6,63 (0,6Гц, д, Я=1,75Гц)*, 4,084,03 (2Н, м) , 3, 63-3,56 (1Н, м) , 3,21-3,17 (9Н, м) , 3,03- 2,90 (2Н, м) , 2,04-1,95 (0, 6Н, м) *, 1,90 (1,4Н, с)*, 1,81-1,55 (4Н, м) , 1,47-1,20 (2Н, м) , 1,03-0,79 (2Н, м) . Rt=3,85 мин, m/z=663 ,5 [М] +
87 ' >— Ο=ω=ο Г ь См. Пр. 26 Пр. 2 9 ХН ЯМР (400 МГц, d6-DMSO) : δ 8,38 (1Н, д, Я=7,60Гц), 8,23 (1Н, д, J=7, 42Гц), 8,01 (1Н, с), 7,947,78 (6Н, м) , 7,66 (2Н, д, Я=8,82Гц), 7, 62-7,56 (2Н, м) , 7,34-7,26 (ЗН, м) , 6,64 (1Н, д, Я=1,75Гц), 4,00 (2Н, с), 3,583,46 (1Н, м) , 3,18 (10Н, с), 1,89 (ЗН, с), 1,79-1, 66 (ЗН, Rt=3,84 мин, т/z=64 9 ,3 [М] +
м) , 1,46-1,37 (1Н, м) , 1,33- 0, 96 (4Н, м) .
88 Αν ό “С-тУ Α ΑνΛ СГТД Ο ι 5 /Ату и / \\ О ° N СА А АГ M/Af, Промежуточное соединение R Пр. 2 9 Т ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 8,32 (1Н, д, Г=7,0 Гц), 7,88-7,78 (ЗН, м), 7,78-7,66 (4Н, м), 7, 64-7,56 (ЗН, м) , 7,56-7,49 (1Н, м) , 7,39-7,31 (ЗН, м) , 6,65 (1Н, д, Г=1,5 Гц), 4,814,67 (1Н, м), 4,31-4,09 (1Н, м), 3,99-3,88 (1Н, м), 3,503,37 (1Н, м) , 3,35-3, 09 (10Н, м) , 2,66-2,51 (1Н, м) , 2,46- 2,27 (2Н, м), 2,23-2,10 (1Н, м) , 2,03-1,94 (1Н, м) , 1,93- 1,85 (ЗН, м), 1,85-1,36 (7Н, м) , 1,22-0, 95 (2Н, м) . Rt=3,80 мин, m/z=703 [МГ
89 NC^ 0 1 fl /Л vA Τ’ Л Промежуточное соединение L Пр. 2 9 А ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 8,35 (1Н, д, Г=7,6Гц), 7,89-7,84 (2Н, м), 7,81 (1Н, д, Г=1,8 Гц), 7, 78-7, 66 (4Н, м) , 7,647,56 (ЗН, м), 7,54-7,51 (1Н, м) , 7,39-7,32 (ЗН, м) , 6,56 (1Н, д, Г=1,6 Гц), 3,89-3,71 (4Н, м), 3,52-3,39 (1Н, м), Rt=3,85 мин, m/z=677 [М] +
- 53 036456
3,34 (9Н, с), 3,13 (ЗН, с), 2,38 (1Н, тт, <7=11,7, 6,4 Гц), 2,04-1,96 (1Н, м), 1,91-1,79 (4Н, м) , 1,75-1, 66 (2Н, м) , 1,52-1,39 (2Н, м) , 1,26-1,01 (2Н, м).
90 А ο=ω=ο \ / ° А Ъ Промежуточное соединение S Пр. 2 9 Г ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 8,15 (1Н, д, <7=7,7 Гц), 8,10 (1Н, д, <7=8,1 Гц), 7, 88-7,82 (2Н, м) , 7,80 (1Н, д, <7=1,9 Гц), 7,777,66 (ЗН, м) , 7, 65-7, 62 (1Н, м), 7,62-7,52 (ЗН, м), 7,407,35 (ЗН, м) , 6,54 (1Н, д, <7=1,9 Гц), 4,21-4,11 (1Н, м) , 4,05-3, 93 (2Н, м) , 3,51 (ЗН, м) , 3,37-3,24 (ЗН, м) , 3,193,11 (ЗН, с), 2,23-2,09 (2Н, м), 2,04-1,90 (ЗН, м), 1,891,83 (ЗН, м), 1,81-1,72 (1Н, м), 1,70-1,53 (4Н, м), 1,421,28 (2Н, м) , 0, 87-0, 63 (2Н, м) . Rt=3,79 мин, m/z=689 [М] +
91 ο=ω=ο о=( °' τζ?....... О См. Пр. 28 Пр. 2 9 ХН ЯМР (400 МГц, d6-DMSO) : δ 9,01 (1Н, тд, J=6, 47, 56, 69Гц), 8,03 (1Н, д, J=7, 69Гц) , 7,97-7,78 (6Н, м), 7,72-7, 63 (2Н, м) , 7,61-7,56 (2Н, м) , 7,35-7,26 (ЗН, м) , 6, 67-6, 62 (2Н, м) , 4,58-4,26 (2Н, м), 3,56-3,36 (4Н, м) , 3,19-3,01 (6Н, м) , 2,84 (2Н, д, J=9,09Гц), 2,76 (1Н, д, Я=14,75Гц), 2,27-1,99 (2Н, м) , 1,94 (2Н, д, Я=7,62Гц), 1,88 (1Н, д, Я=5,27Гц), 1, 67-1,44 (2Н, м) , 1,12 (1,5Н, д, Я=6,63Гц)*, 0,83 (1,5Н, т, Я=6,84Гц)*. Rt=3,65 мин, т/z=64 9 ,3 [М]+
Пример 92
{2-[(4-{5-[2-(4-цианофенил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-метил-2-оксо-3-(3-трифторметил-фенил)-2,3дигидроимидазол-1-карбонил]амино}пиперидин-1-карбонил)амино]этил}триметиламмоний бензолсульфонат.
Промежуточное соединение 92А
трет-бутиловый эфир 4-{5-[2-(4-цианофенил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-метил-2-оксо-3-(3-трифторметилфенил)-2,3-дигидроимидазол-1-карбонил]амино}пиперидин-1-карбоновой кислоты.
Промежуточное соединение 92А синтезировали из 4-амино-1-ВОС-пиперидина способом примера 1 с выходом 85%.
ЖХМС (метод U2) Rt=2,03 мин, m/z=658,4 [M+Na]+.
- 54 036456
Промежуточное соединение 92В
пиперидин-4-иламид 5-[2-(4-цианофенил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-метил-2-оксо-3-(3-трифторметилфенил)-2,3-дигидроимидазол-1-карбоновой кислоты.
Промежуточное соединение 92А (525 мг, 0,83 ммоль) перемешивали в DCM (6 мл) с TFA (1,5 мл) и водой (50 мг) в течение 1,5 ч. Смесь разбавляли дополнительным количеством DCM и промывали водным раствором NaHCO3. Водную фазу экстрагировали дополнительным количеством DCM и объединенные органические фазы сушили над Na2SO4 и упаривали с получением промежуточного соединения 92В в виде бледно-желтого пенистого вещества (466 мг).
ЖХМС (метод U2) Rt=1,30 мин, m/z=536,3 [M+H]+.
Промежуточное соединение 92С
(2-диметиламиноэтил)амид 4-{[5-[2-(4-цианофенил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-метил-2-оксо-.3-(3трифторметил-фенил)-2,3-дигидроимидазол-1-карбонил]амино}пиперидин-1-карбоновой кислоты.
1,1'-Карбонилдиимидазол (73,5 мг, 0,45 ммоль) перемешивали в безводном THF (1,5 мл) при добавлении Л^диметилэтилендиамина (35 мг, 0,40 ммоль). После перемешивания в течение 10 мин добавляли раствор промежуточного соединения 92В (175 мг, 0,33 ммоль) в безводном THF (1,5 мл). Смесь перемешивали в течение 5 ч и растворитель выпаривали и концентрат распределяли между EtOAc и водой. Органическую фазу промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили (Na2SO4) и упаривали. Очищали при помощи ТФЭ на диоксиде кремния (5 г), элюируя при помощи 5% MeOH в DCM с добавкой 2М метанольного раствора аммиака (1, 2, 3 и 4%), добавляемого поэтапно, с получением промежуточного соединения 92С (121 мг, 57%).
ЖХМС (метод 7) Rt=2,41 мин, m/z=650,1 [M+H]+.
{2-[(4-{[5-[2-(4-Цианофенил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-метил-2-оксо-3-(3-трифторметил-фенил)-2,3дигидроимидазол-1-карбонил]амино}пиперидин-1-карбонил)амино]этил}триметиламмоний бензолсульфонат.
Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения 92С с использованием способа, описанного в примере 29.
1Н ЯМР (400 МГц, d6-DMSO): δ 8,30 (1Н, д, J=7,0 Гц), 8,01 (1Н, шир.с), 7,93-7,88 (3Н, м), 7,88-7,79 (3Н, м), 7,69-7,64 (2Н, м), 7,61-7,56 (2Н, м), 7,35-7,26 (3Н, м), 6,82 (1Н, т, J=5,8 Гц), 6,64 (1Н, д, J=1,8 Гц), 3,63 (2Н, шир.т, J=15 Гц), 3,48-3,36 (3Н, м), 3,35-3,29 (2Н, м, частично перекрывается водой), 3,07 (9Н, с), 2,82 (2Н, шир.т, J=11,4 Гц), 1,91 (3Н, с), 1,67-1,56 (1Н, м), 1,42-1,32 (1Н, м), 1,28-1,15 (1Н, м), 1,07-0,93 (1Н, м).
ЖХМС (метод 3) Rt=3,74 мин, m/z=665,3 [M]+.
Пример 93
[2-(4-{[5-[2-(4-цианофенил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-метил-2-оксо-3-(3-трифторметил-фенил)-2,3дигидроимидазол-1-карбонил]амино}пиперидин-1-карбонилокси)этил]триметиламмоний бензолсульфонат.
- 55 036456
Промежуточное соединение 93А
2-диметиламиноэтиловый эфир 4-{[5-[2-(4-цианофенил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-метил-2-оксо-3-(3трифторметил-фенил)-2,3-дигидроимидазол-1 -карбонил] амино } пиперидин-1 -карбоновой кислоты.
Промежуточное соединение 93А синтезировали таким же способом, как способ получения промежуточного соединения 92С, с использованием А^диметилэтаноламина. Смесь 1,1'-карбонилдиимидазола (21 мг, 0,13 ммоль) и А^диметилэтаноламина (10 мг, 0,11 ммоль) перемешивали в течение 1 ч перед добавлением промежуточного соединения 92В (50 мг, 0,093 ммоль). Очистка при помощи ТФЭ на диоксиде кремния (5 г) с использованием для элюирования 5% и 10% MeOH в DCM давала промежуточное соединение 93А (25 мг, 42%).
ЖХМС (метод U2) Rt=1,38 мин, m/z=651,4 [M+H]+.
[2-(4- {[5 - [2-(4-Цианофенил)-2Н-пиразол-3 -ил] -4-метил-2-оксо-3 -(3 -трифторметил-фенил)-2,3дигидро-имидазол-1 -карбонил] амино}пиперидин-1 -карбонилокси)этил]триметиламмоний бензолсульфонат.
Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения 93А с использованием способа, описанного в примере 29.
1Н ЯМР (400 МГц, d6-DMSO): δ 8,33 (1Н, д, J=7,1 Гц), 8,02 (1Н, с), 7,95-7,88 (3Н, м), 7,88-7,80 (3Н, м), 7,66 (2Н, м), 7,62-7,59 (2Н, м), 7,35-7,26 (3Н, м), 6,64 (1Н, д, J=1,6 Гц), 4,41(2Н, с), 3,74-3,56 (4Н, м), 3,53-3,41 (1Н, м), 3,10 (9Н, с), 2,96 (2Н, шир.с), 1,92 (3Н, с), 1,74-1,58 (1Н, м), 1,46-1,19 (2Н, м), 1,13-0,97 (1Н, м).
ЖХМС (метод 3) Rt=3,71 мин, m/z=664,3 [M]+.
Пример 94
[2-(4-{[1-(4-цианофенил)-5'-метил-2'-оксо-1'-(3-трифторметил-фенил)-1',2'-дигидро-1Н-[2,4']биимидазолил-3'-карбонил]амино}пиперидин-1 -ил)-2-оксоэтил]триметиламмоний бензолсульфонат.
Промежуточное соединение 94А
4-(2-бром-имидазол-1 -ил)бензонитрил.
4-Имидазол-1-ил-бензонитрил (5,0 г,
29,6 ммоль) растворяли в диоксане и добавляли Nбромсукцинимид (5,26 г, 29,6 ммоль). Раствор нагревали при 60°С в течение 2 ч. Раствор сливали с смолистого остатка и упаривали с получением желтого твердого вещества. Это вещество растирали в порошок с EtOAc с получением кремообразного твердого вещества, которое затем очищали хроматографией с использованием EtOAc в качестве элюента, с получением промежуточного соединения 11 (0,79 г) в виде бледно-желтого твердого вещества.
ЖХМС (метод 1) Rt=2,44 мин, m/z 248 и 250 (Br изотопы)
Промежуточное соединение 94В
- 56 036456
4-[2'-этокси-5'-метил-1'-(3-трифторметил-фенил)-1'Н-[2,4']биимидазолил-1-ил]бензонитрил.
2-Дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (19 мг, 0,04 ммоль), (2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,Г-бифенил)палладий(П) дихлорид (15,7 мг, 0,02 ммоль), тетрагидроксидибор (270 мг, 3 ммоль) и ацетат калия (294 мг, 3 ммоль) смешивали в заполненном азотом сосуде. Добавляли раствор 4-бром-2-этокси-5-метил-1-[3-(трифторметил)фенил]-1Н-имидазола (промежуточное соединение А4, 34 9 мг, 1 ммоль) в IMS (10 мл) и раствор нагревали при 80°С в течение 2 ч. Добавляли раствор K2CO3 (1,8М, 1,66 мл) с последующим добавлением суспензии 4-(2-бром-имидазол-1-ил)бензонитрила (промежуточное соединение 94А, 248 мг, 1 ммоль) в THF. Нагревание продолжали в течение ночи при 80°С. После охлаждения смесь фильтровали через целит, промывая при помощи EtOAc, и упаривали досуха. Остаток экстрагировали в EtOAc, декантировали, сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали. Очистку осуществляли хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 20-100% EtOAcциклогексан. Третьим элюируемым компонентом было указанное в заголовке соединение (91 мг, 21%). ЖХМС (метод 2) Rt=2,73 мин, m/z 438,3.
Промежуточное соединение 94С
4-[5'-метил-2'-оксо-1'-(3-трифторметил-фенил)-2',3'-дигидро-1'Н-[2,4']биимидазолил-1-ил]бензонитрил.
4-[2'-Этокси-5'-метил-1'-(3-трифторметил-фенил)-1'Н-[2,4']биимидазолил-1-ил]бензонитрил (промежуточное соединение 94В, 170 мг, 0,39 ммоль), ацетон (5 мл) и 1М HCl (3 мл) нагревали вместе при 60°С в течение 3,5 ч. Добавляли концентрированную HCl (0,5 мл) и нагревание продолжали в течение ночи. Смесь охлаждали и большую часть ацетона удаляли путем выпаривания. Раствор подщелачивали водным раствором NaHCO3 и белое твердое вещество, представляющее собой указанное в заголовке соединение, отфильтровывали и сушили при 50°С. Выход 150 мг (94%).
ЖХМС (метод 3): Rt=3,61 мин, m/z 410,1 [М+Н]+.
1H ЯМР (400 МГц, d6-DMSO): δ 10,47 (1Н, с), 8,05-7,99 (2Н, м), 7,79-7,73 (3Н, м), 7,72 (1Н, д, J=1,4 Гц), 7,68-7,63 (1Н, м), 7,63-7,58 (2Н, м), 7,28 (1Н, д, J=1,4 Гц), 1,70 (3Н, с).
Промежуточное соединение 94D
[ 1 -(2-диметиламиноацетил)-пиперидин-4-ил] амид 1 -(4-цианофенил)-5'-метил-2'-оксо-1 '-(3-трифторметил-фенил)-1',2'-дигидро-1Н-[2,4']биимидазолил-3'-карбоновой кислоты.
К промежуточному соединению 94С (50 мг, 0,122 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли триэтиламин (25 мг, 0,244 ммоль) и 4-нитрофенилхлорформиат (30 мг, 0,146 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Добавляли 1-(4-аминопиперидин-1-ил)-2-диметиламиноэтанон (45 мг, 0,244 ммоль) в DCM (0,5 мл) и смесь перемешивали в течение 3 ч. Смесь распределяли между DCM и 10% раствором K2CO3, водную фазу экстрагировали х2 дополнительным количеством DCM и объединенные экстракты сушили (MgSO4) и упаривали.
ЖХМС (метод U2) Rt=0,99 мин, m/z=621 [M+H]+. Продукт использовали без очистки на следующей стадии.
[2-(4- {[ 1 -(4-Цианофенил)-5'-метил-2'-оксо-1 '-(3-трифторметил-фенил)-1 ',2'-дигидро- 1Н-[2,4']биимидазолил-3'-карбонил]амино}пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]триметиламмоний бензолсульфонат.
Неочищенное промежуточное соединение 94D (0,12 ммоль) перемешивали с метилбензолсульфонатом (23 мг, 0,13 ммоль) в THF (0,5 мл) при 20°С в течение ночи. Продукт очищали при помощи ВЭЖХ (С18, 0% до 50% ацетонитрила/вода, содержащая 0,1% муравьиной кислоты. Подходящие фракции лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (34 мг, 35%).
1Н ЯМР (400 МГц, d6-DMSO): δ 8,49 (1Н, с), 8,25 (1Н, д, J=7,25 Гц), 7,98 (1Н, с), 7,96 (2Н, д, J=8,75 Гц), 7,91-7,86 (1Н, м), 7,86-7,77 (2Н, м), 7,72 (1Н, д, J=1,42 Гц), 7,61-7,57 (1Н, м), 7,55 (2Н, д, J=8,72 Гц),
- 57 036456
7,21 (1Н, д, J=1,41 Гц), 4,43 (2Н, с), 4,07-3,94 (1Н, м), 3,65-3,45 (2Н, м), 3,21 (9Н, с), 3,15-3,00 (2Н, м),
2,94-2,82 (1Н, м), 1,90 (3Н, с), 1,65 (2Н, шир.с), 1,44-1,03 (3Н, м).
ЖХМС (метод 3) Rt=3,16 мин, m/z=635,3 [M]+.
Биологический анализ.
Соединения по настоящему изобретению испытывали на эффективность в анализе активности фермента эластазы нейтрофилов человека (HNE).
HNE ферментный анализ.
Анализы осуществляли в 96-луночных планшетах в общем объеме анализа 100 мкл. Конечная концентрация фермента эластазы (эластаза лейкоцитов человека, Sigma Е8140) была 0,00072 Ед./мл. Пептидный субстрат (MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC, Calbiochem #324740) использовали при конечной концентрации 100 мкМ. Конечная концентраци DMSO была 1% в аналитическом буфере (0,05М Tris.HCl, 0,lM NaCl, 0,1М CaCl2, 0,0005% brij-35, pH 7,5). Ферментативную реакцию начинали путем добавления фермента и инкубировали при 25°С в течение 30 мин. После инкубации реакцию останавливали путем добавления соевого ингибитора трипсина (Sigma T9003) при конечной концентрации 50 мкг/лунка. Флуоресценцию измеряли с использованием планшет-ридера Molecular Devices для определения флуоресценции с использованием длины волны возбуждения 380 нм и длины волны эмиссии 460 нм.
Анализировали концентрацию-ответ для каждого соединения и эффект соединения в каждом эксперименте выражали в виде процента ингибирования флуоресценции фермента от контроля. Строили кривые доза-ответ и определяли активность соединения (IC50). Соединения испытывали по меньшей мере в двух отдельных экспериментах. IC50 значения для испытываемых репрезентативных примеров настоящего изобретения показаны в таблице._________________________________________________
Пример Ингибирование HNE
1, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 47, 49, 50, 51, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94 + + + +
2, 33, 45, 46, 48, 52, 53, 54, 55, 59, 80 + + +
В таблице выше ингибирование HNE фермента (IC50 значения) показано следующим образом: 1-10 нМ '+++'; <1 нМ '++++'.
LPS/fMLP модель.
Самцов крыс Sprague-Dawley слегка анестезировали и вводили носитель (например 0,2% Tween 80 в солевом растворе для исследований с использованием жидкой лекарственной формы или лактоза для исследований с использованием формы сухого порошка) или соединение, интратрахеально (и.т.), в желаемое время предварительного дозирования (до введения fMLP, например, за 1 ч, 12 ч или 24 ч).
За 4 ч до введения fMLP животных слегка анестезировали и вводили LPS (например, 0,5 мл/кг раствора 20 мкг/мл в PBS) и.т. путем.
За 30-40 мин до введения fMLP животных окончательно анестезировали уретаном. Животных помещали на подогревающий мат и анестезию поддерживали до тех пор, пока животных не умерщвляли для определения BAL.
Через 4 ч после LPS-стимуляции крысам вводили fMLP (например, 0,5 мл/кг раствора 0,6 мг/мл в PBS) и.т. путем.
Животных умерщвляли через 1 ч после введения fMLP, трахеи канюлировали и собирали BALF. Анализ активности эластазы осуществляли для определения уровня эластазы, присутствующей в BALF.
HNE модель.
Самцов крыс Sprague-Dawley слегка анестезировали и вводили носитель (например 0,2% Tween 80 в солевом растворе для исследований с использованием жидкой лекарственной формы или лактоза для исследований с использованием формы сухого порошка) или соединение, и.т.
За 30-40 мин до введения HNE животных окончательно анестезировали уретаном. Животных помещали на подогревающий мат и анестезию поддерживали до тех пор, пока животных не умерщвляли для определения BAL.
Через 3 ч после введения соединения/носителя животным вводили PBS в качестве контроля или HNE (например, 0,1 мл 1000Ед./мл раствора в PBS) и.т. путем.
Животных умерщвляли через 1 ч после введения iHNE, трахеи канюлировали и собирали BALF. Аккумуляцию эритроцитов в BALF оценивали спетрофотометрически как показатель содержания гемоглобина в BALF.

Claims (14)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль
    где А выбран из группы, состоящей из где атом азота, помеченный звездочкой *, связан с 4-цианофенильной группой, и атом углерода, помеченный #, связан с атомом углерода 2-оксо-2,3-дигидроимидазольного кольца; X выбран из группы, состоящей из
    R1 выбран из группы, состоящей из n представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 4;
    m имеет значение 0 или представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 4;
    t имеет значение 0 или представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 4;
    y представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 4;
    w представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 4;
    z имеет значение 0 или 1;
    l имеет значение 0 или 1;
    R2 представляет собой -H или линейный или разветвленный -(Х-С^алкил;
    R3 представляет собой линейный или разветвленный -(Х-С^алкил, или R2 и R3 могут вместе образовывать циклоалкил;
    R4 выбран из группы, состоящей из -арилен-(C1-C4)αлкилен-NRdRe, -арилен-Х-ХалкиленN+RaRbRc, -гетероарилен-(C1-C4)алкилен-NRdRe, -гетероарилен-Х-Халкилен-ИХХХ и гетероарила, где любой из -арилен-(C1-C4)aлкилен-NRdRe, -арилен-Х-Халкилен-ИХхХ, -гетероарилен-ХC4)aлкилен-NRdRe, -гетероарилен-Х-Халкилен-ИХхХ и гетероарила необязательно замещен одной или несколькими -(Х-Халкильными группами, или R4 выбран из группы, состоящей из
    - 59 036456
    R5 выбран из группы, состоящей из арил-(С1-С4)алкиленокси-, линейного или разветвленного (С1С4)алкил-ОС(О)-МН-, -(CH2)t-N+RaRbRc, -С(О)-N(R10)(C1-C4)αлкилен-NRdRe, -C(O)N(R10)(C1-C4)алкиленN+RaRbRc, -C(O)O(С1-С4)αлкилен-NRdRe, -C(O)O(C1-C4)алкилен-N+RaRbRc, -(СН2)ХНС(О)-(С1-С4)алкилен-NRdRe, -(СН2)tNHC(О)-(C1-C4)алкилен-N+RaRbRc, или выбран из группы, состоящей из
    R6 выбран из группы, состоящей из арил-(C1-C4)алкилен-ОСО-, CF3C(O)-, арил-(C1-C4)алкилена, линейного или разветвленного (С1-С4)алкил-ОС(О)-, -C(О)-(C1-C4)алкилен-NRdRe, -С(О)-(С1-С4)алкиленN'RaRbRc, -С’(О)О-(С’|-С’4)алкилен-МИс1Ие, -С(О)О-(С1-С4)алкилен-М+КаКьК.с, -С(О)-М^10)(С1-С4)алкиленNRdRe, -C(O)N(R1o)(C1-C4)алкилен-N+RaRbRc;
    Ra представляет собой -(С1-С4)алкил;
    Rb представляет собой -(С1-С4)алкил;
    Rc выбран из -(С1-С4)алкила, арил-(С1-С4)алкилена и гетероарил-(С1-С4)алкилена, где указанный гетероарил-(С1-С4)алкилен необязательно замещен одной или несколькими -(С1-С4)алкильными группами;
    Rd представляет собой -H или -(С1-С4)алкил;
    Re представляет собой -H или -(С1-С4)алкил;
    R7 представляет собой -H или -(С1-С4)алкил;
    R8 представляет собой -H или -(С1-С4)алкил;
    R9 выбран из группы, состоящей из гетероциклоалкила, гетероциклоалкил-(С1-С4)алкилен-, (С1С4)алкилен-МИс1Ис и (C1-С4)алкилен-N+RaRbRc;
    R10 представляет собой -H или -(С1-С4)алкил;
    где любой из таких гетероциклоалкила, арила, гетероарила и арил-(С1-С4)алкилена необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из (С1-С4)алкила и OR7, и где атом азота в гетероциклоалкильной и гетероарильной группах может быть кватернизирован; и где термин арил означает фенил;
    термин арилен относится к двухвалентному арильному радикалу, определенному выше;
    термин гетероарил относится к моно- или бициклическим кольцевым системам с 5-11 кольцевыми атомами, в которых по меньшей мере одно кольцо является ароматическим и в которых по меньшей мере один кольцевой атом представляет собой гетероатом, выбранный из N, NH, S или O;
    термин гетероарилен относится к двухвалентному гетероарильному радикалу, определенному выше;
    - 60 036456 термин циклоалкил означает группу, выбранную из циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, циклогептила и адамантила;
    термин гетероциклоалкил относится к моноциклическим циклоалкильным группам, определённым выше, в которых по меньшей мере один кольцевой атом углерода заменен гетероатомом, выбранным из N, NH, S или O.
  2. 2. Соединение по п.1, где А представляет собой
    X представляет собой
    n имеет значение 2 или 3;
    m имеет значение 0 или 2;
    R7 представляет собой -H;
    R5 выбран из арил-(C1-C4)алкиленокси-, линейного или разветвленного (C1-C4^km-OC(O)-NH, C(O)O(C1 -С4)алкuлен-N+RaRbRc, -CGH2)tNHC(O)-(C1 ^алкилен^^, -(CH2)tNHC(O)-(C1 -е4)алкиленN'R,,RbRc и -C(O)N(R10)(C1-C4)алкuлен-N+RaRbRc-, где t имеет значение 0 или 1,
    Ra и Rb независимо представляют собой -(Ci-C4^km,
    Rc выбран из -(C1-C4)алкuла, гетероарил-(C1-C4)алкилена и арил-(C1-C4)алкuлена,
    Rd и Re независимо представляют собой -(Ci-C4^km,
    R10 представляет собой -H или -(Ci-C4^km.
  3. 3. Соединение по п.1, где А представляет собой
    X представляет собой
    n имеет значение 1 или 2;
    m имеет значение 1 или 2;
    R7 представляет собой -H;
    R5 представляет собой -(CH2)t-N+RaRbRc, где t имеет значение 0 или 1,
    R, и Rb независимо представляют собой -(^-СДалкил,
    Rc выбран из -(C1-C4)алкuла, гетероарил-(Cl-C4)алкилена и арил-(Cl-C4)алкuлена.
  4. 4. Соединение по п.1, где А представляет собой
    X представляет собой n имеет значение 2;
    m имеет значение 2;
    R7 представляет собой -H;
    R5 представляет собой
    - 61 036456
    Ra представляет собой -(C1-C4)алкил;
    Rb представляет собой -(C1-C4)алкил;
    R10 представляет собой -H или -(C1-C4)алкил.
  5. 5. Соединение по п.1, где А представляет собой
    X представляет собой n имеет значение 2;
    m имеет значение 2;
    R7 представляет собой -H;
    R5 представляет собой
    Ra представляет собой -(C1-C4)алкил;
    Rb представляет собой -(C1-C4)алкил;
    Rc представляет собой -(C1-C4)алкил.
  6. 6. Соединение по п.1, где А представляет собой
    X представляет собой
    n имеет значение 2;
    m имеет значение 2;
    R7 представляет собой -H или -(С1-С4)алкил;
    R6 выбран из арил-(C1-C4)алкилен-ОСО-, CF3C(O)-, -C(О)-(C1-C4)алкилен-NRdRe, -С(О)О-(С1C4)алкилен-N+RaRbRc, -С(О)N(R10)(C1-C4)алкилен-N+RaRbRc и -C(О)-(C1-C4)алкилен-N+RaRbRc, где
    Rd представляет собой -H или -(С1-С4)алкил;
    Re представляет собой -H или -(С1-С4)алкил;
    Ra представляет собой -(С1-С4)алкил;
    Rb представляет собой -(С1-С4)алкил;
    Rc представляет собой -(С1-С4)алкил;
    R10 представляет собой -H или -(С1-С4)алкил.
  7. 7. Соединение по п.1, где А представляет собой
    X представляет собой
    - 62 036456
    R I I ί Γψ Η -Ν' - ·
    I , R, n имеет значение 1 или 2;
    m имеет значение 2;
    R7 представляет собой -H или -(С1-С4)алкил;
    Ra и Rb независимо представляют собой -(C1-C4)алкил.
  8. 8. Соединение по п.1, где соединение выбрано из группы, состоящей из транс-(4-диметиламинометил-циклогексил)амида 5-[2-(4-цианофенил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-метил-2оксо-3 -(3 -трифторметил-фенил)-2,3-дигидроимидазол-1 -карбоновой кислоты;
    (('^^)-2-бензилоксициклопентил)амида 5-[2-(4-цианофенил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-метил-2-оксо-3(3-трифторметил-фенил)-2,3-дигидроимидазол-1-карбоновой кислоты;
    бензилового эфира 4-{[5-[2-(4-цианофенил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-метил-2-оксо-3-(3-трифторметилфенил)-2,3-дигидроимидазол-1-карбонил]амино}пиперидин-1-карбоновой кислоты;
    [1-(2,2,2-трифтор-ацетил)пиперидин-4-ил]амида 5-[2-(4-цианофенил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-метил-2оксо-3 -(3 -трифторметил-фенил)-2,3-дигидроимидазол-1 -карбоновой кислоты;
    (^)-1-пиридин-4-ил-этил)амида 5-[2-(4-цианофенил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-метил-2-оксо-3-(3-трифторметил-фенил)-2,3-дигидроимидазол-1-карбоновой кислоты;
    (^)-1-пиридин-4-ил-этил)амида 5-[2-(4-цианофенил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-метил-2-оксо-3-(3-трифторметил-фенил)-2,3-дигидроимидазол-1-карбоновой кислоты;
    трет-бутилового эфира (транс-4-{[5-[2-(4-цианофенил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-метил-2-оксо-3-(3трифторметил-фенил)-2,3-дигидроимидазол-1-карбонил]амино}циклогексил)карбаминовой кислоты;
    (транс-4-диметиламиноциклогексил)амида 5-[2-(4-цианофенил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-метил-2-оксо3 -(3 -трифторметил-фенил)-2,3-дигидроимидазол-1 -карбоновой кислоты;
    трет-бутилового эфира (3aS,5R,6aR)-5-{[5-[2-(4-цианофенил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-метил-2-оксо-3(3-трифторметил-фенил)-2,3-дигидроимидазол-1-карбонил]амино}гексагидроциклопента[с]пиррол-2карбоновой кислоты;
    [(S)-1 -метил-2-(4-метил-пиперазин-1 -ил)-2-оксоэтил]амида 5-[2-(4-цианофенил)-2Н-пиразол-3 -ил] 4-метил-2-оксо-3-(3-трифторметил-фенил)-2,3-дигидроимидазол-1-карбоновой кислоты;
    трет-бутилового эфира (3aR,5S,6aS)-5-{[5-[2-(4-цианофенил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-метил-2-оксо-3-(3трифторметил-фенил)-2,3-дигидроимидазол-1-карбонил]амино}гексагидроциклопента[с]пиррол-2карбоновой кислоты;
    [^)-1-(1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)этил]амида 5-[2-(4-цианофенил)-2Н-пиразол-3-ил]-4метил-2-оксо-3-(3-трифторметил-фенил)-2,3-дигидроимидазол-1-карбоновой кислоты;
    [^)-1-(4-диметиламинометил-фенил)этил]амида 5-[2-(4-цианофенил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-метил-2оксо-3 -(3 -трифторметил-фенил)-2,3-дигидроимидазол-1 -карбоновой кислоты;
    [1-(3-диметиламинопропионил)пиперидин-4-ил]амида 5-[2-(4-цианофенил)-2Н-пиразол-3-ил]-4метил-2-оксо-3-(3-трифторметил-фенил)-2,3-дигидроимидазол-1-карбоновой кислоты;
    [^)-1-(5-диметиламинометил-оксазол-2-ил)этил]амида 5-[2-(4-цианофенил)-2Н-пиразол-3-ил]-4метил-2-оксо-3-(3-трифторметил-фенил)-2,3-дигидроимидазол-1-карбоновой кислоты;
    [1-(2-диметиламиноацетил)пиперидин-4-ил]амида 5-[2-(4-цианофенил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-метил2-оксо-3 -(3 -трифторметил-фенил)-2,3 -дигидроимидазол-1 -карбоновой кислоты;
    {^)-1-[метил-(1-метил-пиперидин-4-илметил)карбамоил]этил}амида 5-[2-(4-цианофенил)-2Нпиразол-3-ил]-4-метил-2-оксо-3-(3-трифторметил-фенил)-2,3-дигидроимидазол-1-карбоновой кислоты;
    [^)-2-(4-диметиламинопиперидин-1-ил)-1-метил-2-оксоэтил]амида 5-[2-(4-цианофенил)-2Нпиразол-3-ил]-4-метил-2-оксо-3-(3-трифторметил-фенил)-2,3-дигидроимидазол-1-карбоновой кислоты;
    {^)-1-[(2-диметиламиноэтил)метил-карбамоил]этил}амида 5-[2-(4-цианофенил)-2Н-пиразол-3-ил]4-метил-2-оксо-3-(3-трифторметил-фенил)-2,3-дигидроимидазол-1-карбоновой кислоты;
    [^)-1-(5-диметиламинометил-оксазол-2-ил)-2-метил-пропил]амида 5-[2-(4-цианофенил)-2Н-пиразол-3 -ил]-4-метил-2-оксо-3 -(3 -трифторметил-фенил)-2,3-дигидроимидазол-1 -карбоновой кислоты;
    [^)-1-(5-диметиламинометил-оксазол-2-ил)пропил]амида 5-[2-(4-цианофенил)-2Н-пиразол-3-ил]-4метил-2-оксо-3-(3-трифторметил-фенил)-2,3-дигидроимидазол-1-карбоновой кислоты;
    [1-(5-диметиламинометил-оксазол-2-ил)циклопропил]амида 5-[2-(4-цианофенил)-2Н-пиразол-3-ил]4-метил-2-оксо-3-(3-трифторметил-фенил)-2,3-дигидроимидазол-1-карбоновой кислоты;
    [1-(5-диметиламинометил-оксазол-2-ил)-1-метил-этил]амида 5-[2-(4-цианофенил)-2Н-пиразол-3ил] -4-метил-2-оксо-3 -(3-трифторметил-фенил)-2,3 -дигидроимидазол-1 -карбоновой кислоты;
    [1-(2-диметиламиноацетил)-4-метил-пиперидин-4-ил]амида 5-[2-(4-цианофенил)-2Н-пиразол-3-ил]4-метил-2-оксо-3-(3-трифторметил-фенил)-2,3-дигидроимидазол-1-карбоновой кислоты;
    [транс-4-(2-диметиламиноацетиламино)циклогексил]амида 5-[2-(4-цианофенил)-2Н-пиразол-3-ил]4-метил-2-оксо-3-(3-трифторметил-фенил)-2,3-дигидроимидазол-1-карбоновой кислоты;
    {транс-4-[(2-диметиламиноацетиламино)метил]циклогексил}амида 5-[2-(4-цианофенил)-2Н- 63 036456 пиразол-3 -ил] -4-метил-2-оксо-3 -(3 -трифторметил-фенил)-2,3-дигидроимидазол-1 -карбоновой кислоты;
    {^)-1-[метил-(1-метил-пиперидин-4-ил)карбамоил]этил}амида 5-[2-(4-цианофенил)-2Н-пиразол-3ил] -4-метил-2-оксо-3 -(3 -трифторметил-фенил)-2,3-дигидроимидазол-1-карбоновой кислоты;
    (транс-4-{[5-[2-(4-цианофенил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-метил-2-оксо-3-(3-трифторметил-фенил)-2,3дигидроимидазол-1-карбонил]амино}циклогексилметил)триметиламмоний бензолсульфоната;
    бензил-(транс-4-{[5-[2-(4-цианофенил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-метил-2-оксо-3-(3-трифторметилфенил)-2,3-дигидроимидазол-1-карбонил]амино}циклогексилметил)диметиламмоний бромида;
    (транс-4-{[5-[2-(4-цианофенил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-метил-2-оксо-3-(3-трифторметил-фенил)-2,3дигидроимидазол-1-карбонил]амино}циклогексилметил)этил-диметиламмоний бензолсульфоната;
    4-{[5-[2-(4-цианофенил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-метил-2-оксо-3-(3-трифторметил-фенил)-2,3-дигидроимидазол-1 -карбонил] амино }-1,1 -диметил-пиперидиний бензолсульфоната;
    ^)-3-{[5-[2-(4-цианофенил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-метил-2-оксо-3-(3-трифторметил-фенил)-2,3дигидроимидазол-1 -карбонил] амино }-1,1 -диметил-пирролидиний бензолсульфоната;
    ^)-3-{[5-[2-(4-цианофенил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-метил-2-оксо-3-(3-трифторметил-фенил)-2,3дигидроимидазол-1 -карбонил] амино }-1,1 -диметил-пирролидиний бензолсульфоната;
    4-(1-{ [5-[2-(4-цианофенил)-2Н-пиразол-3 -ил] -4-метил-2-оксо-3 -(3 -трифторметил-фенил)-2,3дигидроимидазол-1 -карбонил] амино}этил) -1,1 -диметил-пиперидиний бензолсульфоната;
    (^^^)-3-{[5-[2-(4-цианофенил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-метил-2-оксо-3-(3-трифторметил-фенил)2,3-дигидроимидазол-1-карбонил]амино}-8,8-диметил-8-азониабицикло[3.2.1]октан бензолсульфоната;
    (3aS,5R,6aR)-5-{[5-[2-(4-цианофенил)-2Н-пирαзол-3-ил]-4-метил-2-оксо-3-(3-Ίрифторметил-фенил)2,3-дигидроимидазол-1-карбонил]амино}-2,2-диметил-октагидроциклопента[с]пирролий бензолсульфоната;
    4-(^)-1-{[5-[2-(4-цианофенил)-2Н-пиразол-3 -ил]-4-метил-2-оксо-3 -(3-трифторметил-фенил)-2,3дигидроимидазол-1 -карбонил] амино}этил) -1 -метил-пиридиний бензолсульфоната;
    (^^^)-3-{[5-[2-(4-цианофенил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-метил-2-оксо-3 -(3-трифторметил-фенил)2,3-дигидроимидазол-1-карбонил]амино}-8,8-диметил-8-азониабицикло[3.2.1]октан бензолсульфоната;
    4-{[5-[2-(4-цианофенил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-метил-2-оксо-3-(3-трифторметил-фенил)-2,3-дигидроимидазол-1 -карбонил] амино }-1,1 -диэтил-пиперидиний бензолсульфоната;
    (транс-4-{[5-[2-(4-цианофенил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-метил-2-оксо-3-(3-трифторметил-фенил)-2,3дигидроимидазол-1-карбонил]амино}циклогексил)триметиламмоний бензолсульфоната;
    4-(^)4-{[5-[2-(4-цианофенил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-метил-2-оксо-3-(3-трифторметил-фенил)-2,3дигидроимидазол-1 -карбонил] амино}этил) -1 -этил-пиридиний бензолсульфоната;
    бензил-(транс-4-{ [5-[2-(4-цианофенил)-2Н-пиразол-3 -ил] -4-метил-2-оксо-3 -(3 -трифторметилфенил)-2,3-дигидроимидазол-1 -карбонил]амино}циклогексил)диметиламмоний бромида;
    (транс-4-{[5-[2-(4-цианофенил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-метил-2-оксо-3-(3-трифторметил-фенил)-2,3дигидроимидазол-1-карбонил]амино}циклогексил)этил-диметиламмоний бензолсульфоната;
    (цис-4-{[5-[2-(4-цианофенил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-метил-2-оксо-3-(3-трифторметил-фенил)-2,3дигидроимидазол-1-карбонил]амино}циклогексил)триметиламмоний бензолсульфоната;
    бензил-(цис-4-{[5-[2-(4-цианофенил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-метил-2-оксо-3-(3-трифторметил-фенил)2,3-дигидроимидазол-1-карбонил]амино}циклогексил)диметиламмоний бромида;
    4-(1-{ [5-[2-(4-цианофенил)-2Н-пиразол-3 -ил] -4-метил-2-оксо-3 -(3 -трифторметил-фенил)-2,3дигидроимидазол-1 -карбонил] амино }-1 -метил-этил)-1 -метил-пиридиний бензолсульфоната;
    (цис-4-{[5-[2-(4-цианофенил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-метил-2-оксо-3-(3-трифторметил-фенил)-2,3дигидроимидазол-1 -карбонил] амино } циклогексил)этил-диметиламмоний бензолсульфоната;
    1 -бензил-4-(^)-2-{ [5-[2-(4-цианофенил)-2Н-пиразол-3 -ил] -4-метил-2-оксо-3 -(3 -трифторметилфенил)-2,3-дигидроимидазол-1 -карбонил]амино}пропионил)-1-метил-пиперазин-1 -ий бромида;
    4-(^)-2-{[5-[2-(4-цианофенил)-2Н-пиразол-3 -ил]-4-метил-2-оксо-3-(3-трифторметил-фенил)-2,3дигидроимидазол-1 -карбонил] амино } пропионил)-1,1 -диметил-пиперазин-1 -ий бензолсульфоната;
    2-{[5-[2-(4-цианофенил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-метил-2-оксо-3-(3-трифторметил-фенил)-2,3-дигидроимидазол-1-карбонил]амино}-7,7-диметил-7-азониаспиро[3.5]нонан бензолсульфоната;
    4-(^)-1-{[5-[2-(4-цианофенил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-метил-2-оксо-3-(3-трифторметил-фенил)-2,3дигидроимидазол-1 -карбонил] амино}этил) -1 -метил-пиридиний бензолсульфоната;
    (цис-4-{[5-[2-(4-цианофенил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-метил-2-оксо-3-(3-трифторметил-фенил)-2,3дигидроимидазол-1 -карбонил] амино } циклогексилметил)триметиламмоний бензолсульфоната;
    бензил-(цис-4-{[5-[2-(4-цианофенил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-метил-2-оксо-3-(3-трифторметил-фенил)2,3 -дигидроимидазол-1 -карбонил] амино}циклогексилметил)диметиламмоний бромида;
    (цис-4-{[5-[2-(4-цианофенил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-метил-2-оксо-3-(3-трифторметил-фенил)-2,3дигидроимидазол-1 -карбонил] амино } циклогексилметил)этил-диметиламмоний бензолсульфоната;
    (3aR,5S,6aS)-5-{[5-[2-(4-цианофенил)-2Н-пирaзол-3-ил]-4-метил-2-оксо-3-(3-трифторметил-фенил)2,3-дигидроимидазол-1-карбонил]амино}-2,2-диметил-октагидроциклопента[с]пирролий бензолсульфоната;
    4-(^)-2-{[5-[2-(4-цианофенил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-метил-2-оксо-3-(3-трифторметил-фенил)-2,3- 64 036456 дигидроимидазол-1 -карбонил] амино}пропиониламино) -1,1 -диметил-пиперидиний бензолсульфоната;
    [4-(^)-1-{[5-[2-(4-цианофенил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-метил-2-оксо-3-(3-трифторметил-фенил)-2,3дигидроимидазол-1-карбонил]амино}этил)бензил]триметиламмоний бензолсульфоната;
    [4-(^)-1-{[5-[2-(4-цианофенил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-метил-2-оксо-3-(3-трифторметил-фенил)-2,3дигидроимидазол-1-карбонил]амино}этил)бензил]триметиламмоний бензолсульфоната;
    [5-(^)-1-{[5-[2-(4-цианофенил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-метил-2-оксо-3-(3-трифторметил-фенил)-2,3дигидроимидазол-1-карбонил]амино}этил)-[1,2,4]оксадиазол-3-илметил]триметиламмоний бензолсульфоната;
    [2-(4-{[5-[2-(4-цианофенил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-метил-2-оксо-3-(3-трифторметил-фенил)-2,3дигидроимидазол-1-карбонил]амино}пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]триметиламмоний бензолсульфоната;
    4-{[(^)-2-{[5-[2-(4-цианофенил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-метил-2-оксо-3 -(3-трифторметил-фенил)-2,3дигидроимидазол-1 -карбонил]амино}пропионил)метил-амино] метил} -1,1 -диметил-пиперидиний бензолсульфоната;
    [5-(^)-1-{[5-[2-(4-цианофенил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-метил-2-оксо-3-(3-трифторметил-фенил)-2,3дигидроимидазол-1 -карбонил] амино}этил)-[1,3,4] оксадиазол-2-илметил]триметиламмоний бензолсульфоната;
    [2-((S)-1 -{[5-[2-(4-цианофенил)-2Н-пиразол-3 -ил] -4-метил-2-оксо-3 -(3 -трифторметил-фенил)-2,3дигидроимидазол-1 -карбонил] амино}этил)оксазол-5 -илметил] триметиламмоний бензолсульфоната;
    [3 -(4-{ [5-[2-(4-цианофенил)-2Н-пиразол-3 -ил] -4-метил-2-оксо-3 -(3 -трифторметил-фенил)-2,3дигидроимидазол-1 -карбонил] амино}пиперидин-1 -ил)-3 -оксопропил]триметиламмоний бензолсульфоната;
  9. 9-{[5-[2-(4-цианофенил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-метил-2-оксо-3-(3-трифторметил-фенил)-2,3-дигидроимидазол-1 -карбонил] амино }-3,3 -диметил-3 -азониаспиро [5.5]ундекан бензолсульфоната;
    (цис-3-{[5-[2-(4-цианофенил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-метил-2-оксо-3-(3-трифторметил-фенил)-2,3дигидроимидазол-1-карбонил]амино}циклобутилметил)триметиламмоний бензолсульфоната;
    (транс-3-{[5-[2-(4-цианофенил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-метил-2-оксо-3-(3-трифторметил-фенил)-2,3дигидроимидазол-1-карбонил]амино}циклобутилметил)триметиламмоний бензолсульфоната;
    [ 1 -((S)-2-{ [5-[2-(4-цианофенил)-2Н-пиразол-3 -ил] -4-метил-2-оксо-3 -(3 -трифторметил-фенил)-2,3дигидроимидазол-1-карбонил]амино}пропионил)пиперидин-4-ил]триметиламмоний бензолсульфоната;
    бензил-[1 -((S)-2-{ [5-[2-(4-цианофенил)-2Н-пиразол-3 -ил] -4-метил-2-оксо-3 -(3 -трифторметилфенил)-2,3-дигидроимидазол-1-карбонил]амино}пропионил)пиперидин-4-ил]диметиламмоний бромида;
    {2-[((S)-2-{ [5-[2-(4-цианофенил)-2Н-пиразол-3 -ил] -4-метил-2-оксо-3 -(3 -трифторметил-фенил)-2,3дигидроимидазол-1-карбонил]амино}пропионил)метил-амино]этил}триметиламмоний бензолсульфоната;
    (транс-4-{ [5-[2-(4-цианофенил)-2Н-пиразол-3 -ил] -4-метил-2-оксо-3 -(3 -трифторметил-фенил)-2,3дигидроимидазол-1 -карбонил] амино}циклогексил)диметил-[1,2,4] оксадиазол-3 -илметиламмоний хлорида;
    [2-((S)-1 -{[5-[2-(4-цианофенил)-2Н-пиразол-3 -ил] -4-метил-2-оксо-3 -(3 -трифторметил-фенил)-2,3дигидроимидазол-1-карбонил]амино}-2-метил-пропил)оксазол-5-илметил]триметиламмоний бензолсульфоната;
    [2-((S)-1 -{[5-[2-(4-цианофенил)-2Н-пиразол-3 -ил] -4-метил-2-оксо-3 -(3 -трифторметил-фенил)-2,3дигидроимидазол-1-карбонил]амино}пропил)оксазол-5-илметил]триметиламмоний бензолсульфоната;
    (4-{[5-[2-(4-цианофенил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-метил-2-оксо-3-(3-трифторметил-фенил)-2,3-дигидроимидазол-1 -карбонил] амино }циклогексил)диметил-(5 -метил-изоксазол-3 -илметил)аммоний хлорида;
    (4-{ [5-[2-(4-цианофенил)-2Н-пиразол-3 -ил] -4-метил-2-оксо-3 -(3 -трифторметил-фенил)-2,3-дигидроимидазол-1-карбонил]амино}циклогексил)-(2,5-диметил-2Н-пиразол-3-илметил)диметиламмоний хлорида;
    {2-[(транс-4-{[5-[2-(4-цианофенил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-метил-2-оксо-3 -(3-трифторметил-фенил)2,3-дигидроимидазол-1-карбонил]амино}циклогексанкарбонил)амино]этил}триметиламмоний бензолсульфоната;
    [2-(1-{ [5-[2-(4-цианофенил)-2Н-пиразол-3 -ил] -4-метил-2-оксо-3 -(3 -трифторметил-фенил)-2,3дигидроимидазол-1 -карбонил] амино }-1 -метил-этил)оксазол-5 -илметил]триметиламмоний бензолсульфоната;
    [2-(1-{ [5-[2-(4-цианофенил)-2Н-пиразол-3 -ил] -4-метил-2-оксо-3 -(3 -трифторметил-фенил)-2,3дигидроимидазол-1-карбонил]амино}циклопропил)оксазол-5-илметил]триметиламмоний бензолсульфоната;
    {2-[(цис-4-{[5-[2-(4-цианофенил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-метил-2-оксо-3-(3-трифторметил-фенил)-2,3дигидроимидазол-1 -карбонил] амино } циклогексанкарбонил)амино] этил}триметиламмоний бензолсульфоната;
    {2-[(цис-3-{[5-[2-(4-цианофенил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-метил-2-оксо-3-(3-трифторметил-фенил)-2,3дигидроимидазол-1 -карбонил] амино } циклобутанкарбонил)амино] этил}триметиламмоний бензолсульфоната;
    [2-(транс-4-{[5-[2-(4-цианофенил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-метил-2-оксо-3 -(3-трифторметил-фенил)-2,3дигидроимидазол-1-карбонил]амино}циклогексанкарбонилокси)этил]триметиламмоний бензолсульфоната;
    {2-[(транс-3-{[5-[2-(4-цианофенил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-метил-2-оксо-3 -(3-трифторметил-фенил)- 65 036456
    2,3-дигидроимидазол-1-карбонил]амино}циклобутанкарбонил)амино]этил}триметиламмоний бензолсульфоната;
    [2-(4-{[5-[2-(4-цианофенил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-метил-2-оксо-3-(3-трифторметил-фенил)-2,3дигидроимидазол-1-карбонил]амино}-4-метил-пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]триметиламмоний бензолсульфоната;
    ±[2-(1-{[5-[2-(4-цианофенил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-метил-2-оксо-3-(3-трифторметил-фенил)-2,3дигидроимидазол-1-карбонил]амино}этил)тиазол-4-илметил]триметиламмоний бензолсульфоната;
    {[(транс-4-{[5-[2-(4-цианофенил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-метил-2-оксо-3-(3-трифторметил-фенил)-2,3дигидроимидазол-1-карбонил]амино}циклогексилметил)карбамоил]метил}триметиламмоний бензолсульфоната;
    [(транс-4-{[5-[2-(4-цианофенил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-метил-2-оксо-3-(3-трифторметил-фенил)-2,3дигидроимидазол-1-карбонил]амино}циклогексилкарбамоил)метил]триметиламмоний бензолсульфоната;
    [1-(транс-4-{[5-[2-(4-цианофенил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-метил-2-оксо-3-(3-трифторметил-фенил)-2,3дигидроимидазол-1-карбонил]амино}циклогексанкарбонил)пиперидин-4-ил]триметиламмоний бензолсульфоната;
    {2-[(транс-4-{[5-[2-(4-цианофенил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-метил-2-оксо-3-(3-трифторметил-фенил)2,3-дигидроимидазол-1-карбонил]амино}циклогексанкарбонил)метил-амино]этил}триметиламмоний бензолсульфоната;
    4-[(транс-4-{[5-[2-(4-цианофенил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-метил-2-оксо-3-(3-трифторметил-фенил)-2,3дигидроимидазол-1 -карбонил] амино}циклогексанкарбонил)амино] -1,1 -диметил-пиперидиний бензолсульфоната;
    4-[У)-2-{[5-[2-(4-цианофенил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-метил-2-оксо-3-(3-трифторметил-фенил)-2,3дигидроимидазол-1 -карбонил]амино}пропионил)метил-амино] -1,1 -диметил-пиперидиний бензолсульфоната;
    {2-[(4-{[5-[2-(4-цианофенил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-метил-2-оксо-3-(3-трифторметил-фенил)-2,3дигидроимидазол-1-карбонил]амино}пиперидин-1-карбонил)амино]этил}триметиламмоний бензолсульфоната;
    [2-(4-{[5-[2-(4-цианофенил)-2Н-пиразол-3-ил]-4-метил-2-оксо-3-(3-трифторметил-фенил)-2,3дигидроимидазол-1-карбонил]амино}пиперидин-1-карбонилокси)этил]триметиламмоний бензолсульфоната;
    [2-(4-{[1-(4-цианофенил)-5'-метил-2'-оксо-1'-(3-трифторметил-фенил)-1',2'-дигидро-1Н[2,4']биимидазолил-3'-карбонил]амино}пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]триметиламмоний бензолсульфоната.
    9. Фармацевтическая композиция, предназначенная для лечения заболевания или состояния, в которое вовлечена эластаза нейтрофилов человека (HNE), включающая соединение по любому из пп.1-8 и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент.
  10. 10. Фармацевтическая композиция по п.9, которая адаптирована для перорального введения или введения пульмональным путем.
  11. 11. Применение соединения по любому из пп.1-8 для лечения заболевания или состояния, в которое вовлечена HNE.
  12. 12. Применение по п.11, где заболевание или состояние представляет собой хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), бронхоэктаз, хронический бронхит, фиброз легких, пневмонию, острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), эмфизему легких, индуцированную курением эмфизему или кистозный фиброз.
  13. 13. Применение по п.11, где заболевание или состояние представляет собой астму, ринит, псориаз, атопический дерматит, неатопический дерматит, болезнь Крона, язвенный колит или воспалительное заболевание кишечника.
  14. 14. Способ лечения заболевания или состояния, в которое вовлечена HNE, включающий введение субъекту, страдающему таким заболеванием, эффективного количества соединения по любому из пп.1-8.
EA201892714A 2016-05-31 2017-05-26 Имидазолиновые соединения в качестве ингибиторов эластазы нейтрофилов человека EA036456B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP16172196 2016-05-31
PCT/EP2017/062754 WO2017207430A1 (en) 2016-05-31 2017-05-26 Imidazolone compounds as human neutrophil elastase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201892714A1 EA201892714A1 (ru) 2019-05-31
EA036456B1 true EA036456B1 (ru) 2020-11-12

Family

ID=56096538

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201892714A EA036456B1 (ru) 2016-05-31 2017-05-26 Имидазолиновые соединения в качестве ингибиторов эластазы нейтрофилов человека

Country Status (25)

Country Link
US (2) US9802919B1 (ru)
EP (1) EP3464273B9 (ru)
JP (1) JP6990663B2 (ru)
KR (1) KR102404031B1 (ru)
CN (1) CN109311850B (ru)
AR (1) AR108610A1 (ru)
AU (1) AU2017272405C1 (ru)
BR (1) BR112018074608B1 (ru)
CA (1) CA3020435A1 (ru)
CL (1) CL2018003417A1 (ru)
CO (1) CO2018012479A2 (ru)
EA (1) EA036456B1 (ru)
GE (1) GEP20207130B (ru)
IL (1) IL263089B (ru)
MX (1) MX2018014145A (ru)
MY (1) MY195210A (ru)
NZ (1) NZ747313A (ru)
PE (1) PE20190176A1 (ru)
PH (1) PH12018502242A1 (ru)
SA (1) SA518400429B1 (ru)
SG (2) SG10201912143UA (ru)
TW (1) TWI738786B (ru)
UA (1) UA123109C2 (ru)
WO (1) WO2017207430A1 (ru)
ZA (1) ZA201806743B (ru)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11458149B1 (en) 2019-05-31 2022-10-04 Ikena Oncology, Inc. TEAD inhibitors and uses thereof
JP2022534426A (ja) 2019-05-31 2022-07-29 イケナ オンコロジー， インコーポレイテッド Ｔｅａｄ阻害剤およびその使用
EP4031138A1 (en) 2019-09-17 2022-07-27 Mereo Biopharma 4 Limited Alvelestat for use in the treatment of graft rejection, bronchiolitis obliterans syndrome and graft versus host disease
MX2022012942A (es) 2020-04-16 2023-01-11 Mereo Biopharma 4 Ltd Metodos que involucran el inhibidor de la elastasa de neutrofilo alvelestat para el tratamiento de enfermedades respiratorias mediadas por deficiencia de alfa-1 antitripsina.
IL312002A (en) 2021-10-20 2024-06-01 Mereo Biopharma 4 Ltd Neutrophil elastase inhibitors for use in the treatment of fibrosis
WO2023115043A1 (en) * 2021-12-16 2023-06-22 Orixa Therapeutics Llc Small molecule inhibitors of pr3 and hne and uses thereof

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20110082155A1 (en) * 2009-10-02 2011-04-07 Astrazeneca Ab Novel 2-Pyridone Compounds

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU650953B2 (en) 1991-03-21 1994-07-07 Novartis Ag Inhaler
EP1435353A4 (en) * 2001-10-03 2006-01-04 Nippon Soda Co NEW HETEROCYCLIC COMPOUND AND ANTI-INFLAMMATORY AGENT
GB0605469D0 (en) * 2006-03-17 2006-04-26 Argenta Discovery Ltd Multimers of heterocyclic compounds and their use
TW200808771A (en) * 2006-05-08 2008-02-16 Astrazeneca Ab Novel compounds II
DE102009043260A1 (de) 2009-09-28 2011-04-28 Merck Patent Gmbh Pyridinyl-imidazolonderivate
GB201004178D0 (en) 2010-03-12 2010-04-28 Pulmagen Therapeutics Inflamma Enzyme inhibitors
GB201004179D0 (en) 2010-03-12 2010-04-28 Pulmagen Therapeutics Inflamma Enzyme inhibitors
JP2013177318A (ja) * 2010-06-30 2013-09-09 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd ジヒドロピリミジノン誘導体およびその医薬用途
BR112015000507A2 (pt) * 2012-07-12 2017-06-27 Chiesi Farm Spa inibição de enzimas
NZ709153A (en) 2012-12-18 2019-01-25 Chiesi Farm Spa Pyrimidinone derivatives having human neutrophil elastase inhibitory activity
JP5799117B2 (ja) * 2013-02-05 2015-10-21 大日本住友製薬株式会社 ウラシル誘導体からなる医薬
RU2016123379A (ru) 2013-12-16 2017-12-19 КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. Тетрагидротриазолопиримидиновые соединения в качестве ингибиторов нейтрофильной эластазы человека
US9409870B2 (en) * 2014-12-15 2016-08-09 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Compounds

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20110082155A1 (en) * 2009-10-02 2011-04-07 Astrazeneca Ab Novel 2-Pyridone Compounds

Also Published As

Publication number Publication date
KR20190015232A (ko) 2019-02-13
MX2018014145A (es) 2019-03-11
EP3464273A1 (en) 2019-04-10
ZA201806743B (en) 2020-02-26
AU2017272405C1 (en) 2021-01-14
IL263089B (en) 2021-12-01
BR112018074608B1 (pt) 2024-01-23
EP3464273B1 (en) 2020-04-08
AR108610A1 (es) 2018-09-05
EA201892714A1 (ru) 2019-05-31
JP6990663B2 (ja) 2022-01-13
PE20190176A1 (es) 2019-02-01
CN109311850A (zh) 2019-02-05
AU2017272405A1 (en) 2018-11-22
BR112018074608A2 (pt) 2019-03-19
EP3464273B9 (en) 2020-10-21
TW201808934A (zh) 2018-03-16
SG11201809671PA (en) 2018-12-28
US20180009787A1 (en) 2018-01-11
MY195210A (en) 2023-01-11
KR102404031B1 (ko) 2022-06-02
CO2018012479A2 (es) 2018-12-14
IL263089A (en) 2018-12-31
GEP20207130B (en) 2020-07-10
NZ747313A (en) 2020-01-31
JP2019520313A (ja) 2019-07-18
WO2017207430A1 (en) 2017-12-07
TWI738786B (zh) 2021-09-11
PH12018502242A1 (en) 2019-08-19
CA3020435A1 (en) 2017-12-07
SA518400429B1 (ar) 2021-09-22
SG10201912143UA (en) 2020-02-27
UA123109C2 (uk) 2021-02-17
AU2017272405B2 (en) 2020-09-10
CN109311850B (zh) 2021-11-19
CL2018003417A1 (es) 2019-01-18
US10023558B2 (en) 2018-07-17
US9802919B1 (en) 2017-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA036456B1 (ru) Имидазолиновые соединения в качестве ингибиторов эластазы нейтрофилов человека
US9828382B2 (en) Pyrimidinone compounds as human neutrophil elastase inhibitors
RU2638537C2 (ru) Ингибирование ферментов
US20150166548A1 (en) Novel compounds
EP3233833B1 (en) Novel compounds
US9862706B2 (en) Compounds
EP3464268B1 (en) Novel compounds
US9487528B2 (en) Compounds