BR112018074608B1 - Composto, composição farmacêutica e uso de um composto - Google Patents

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Abstract

a presente invenção refere-se a derivados da imidazolona que apresentam propriedades inibitórias da elastase neutrofílica humana, e seu uso na terapia.

Description

CAMPO DA PRESENTE INVENÇÃO
[001]. A presente invenção refere-se a derivados da imidazolona que apresentam propriedades inibitórias da elastase neutrofílica humana, e seu uso na terapia.
ANTECEDENTES DA PRESENTE INVENÇÃO
[002]. A elastase neutrofílica humana (ENH) é uma proteinase serina 32 kDa encontrada nos grânulos azurófilos dos neutrófilos. Ela possui uma função na degradação de uma ampla variedade de proteínas de matriz extracelular, incluindo fibronectina, laminina, proteoglicanos, colágenos Tipo III e Tipo IV, bem como elastina (Bieth, G. in Regulation of Matrix accumulation, Mecham, R.P. (Eds) Academic Press, NY, USA 1986, 217-306).
[003]. Considera-se há muito tempo que a ENH exerça um papel importante na homeostase através do reparo e descarte de tecidos danificados através da degradação das proteínas estruturais do tecido. Ela também é relevante na defesa contra a invasão bacteriana por meio da degradação do corpo bacteriano. Além dos seus efeitos sobre os tecidos matriciais, a ENH tem sido implicada na suprarregulação da expressão do gene IL-8 e também induz a liberação de IL-8 das células epiteliais do pulmão. Em modelos animais de Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica induzida pela exposição à fumaça do tabaco tanto os inibidores de moléculas pequenas quanto os inibidores proteicos de ENH inibem a resposta inflamatória e o desenvolvimento de enfisema (Wright J.L. et al. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2002, 166, 954-960; Churg, A. et. al. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2003, 168, 199-207). Dessa forma, a ENH pode exercer um papel tanto na destruição da matriz quanto na amplificação das respostas inflamatórias em doenças respiratórias crônicas onde o influxo de neutrófilos é um recurso característico. De fato, acredita-se que a ENH exerça um papel em diversas doenças pulmonares, incluindo a doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), fibrose cística (FC), síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA), enfisema pulmonar, pneumonia e fibrose pulmonar. Ela também está envolvida em diversas doenças cardiovasculares graves nas quais o remodelamento tecido está envolvido, por exemplo, na insuficiência cardíaca e na geração de lesão tecidual isquêmica após infarto agudo do miocárdio.
[004]. DPOC é um termo geral que abrange três condições patológicas diferentes, todas contribuindo para a limitação do fluxo de ar: bronquite crônica, enfisema e doença das vias aéreas pequenas. Geralmente, todas as três existirão em extensões variáveis em pacientes com DPOC, e todas as três podem ser devidas à inflamação mediada por neutrófilos, conforme sustentado pelo número crescente de neutrófilos observado nos fluidos da lavagem broncoalveolar (LBA) de pacientes com DPOC (Thompson, A.B.; Daughton, D.; et al. Am. Rev. Respir. Dis. 1989, 140, 1527-1537).
[005]. O equilíbrio protease-antiprotease (também conhecido como “hipótese elastase:antielastase”) tem sido considerado como sendo o principal determinante patogênico na DPOC, no qual um desequilíbrio da ENH e das antiproteases endógenas como a a1-antitripsina (ai-AT), o inibidor da protease secretada pelos leucócitos (SLPI) e pré-elafina leva às várias doenças inflamatórias da DPOC. Os indivíduos que apresentam uma deficiência genética do inibido da protease ai-antitripsina desenvolvem enfisema que aumenta em gravidade ao longo do tempo (Laurrell, C.B.; Erikkson, S Scand. J. Clin. Invest. i963 15, i32-i40). Portanto, um excesso de ENH é destrutivo, levando à desagregação da morfologia pulmonar com perda da elasticidade e destruição das ligações alveolares das vias aéreas no pulmão (enfisema) aumentando simultaneamente a permeabilidade microvascular e a hipersecreção de muco (bronquite crônica).
[006]. Diversos inibidores de neutrófilos humanos foram revelados até agora. Em particular, a publicação WO20ii/ii0858, a publicação WO20ii/ii0859, a publicação WO 20i4/095700 e a publicação WO 2015/091281 descrevem derivados da pirimidina que apresentam propriedades inibitórias da elastase neutrofílica humana.
[007]. Muito embora diversos inibidores da ENH tenham sido revelados até o momento conforme relatado acima, ainda existe uma necessidade por inibidores da ENH adicionais. Particularmente, ainda existe uma necessidade por inibidores da ENH adicionais dotados de uma grande potência para inibição da enzima ENH. Particularmente vantajosa, também, seria a identificação de inibidores adicionais de ENH com alta potência para inibição da enzima ENH e que demonstrassem um perfil de desenvolvimento apropriado como um tratamento por inalação.
DESCRIÇÃO RESUMIDA DA INVENÇÃO
[008]. A presente invenção trata da necessidade mencionada acima.
[009]. Em um aspecto, a presente invenção apresenta um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceito dele onde A é selecionado do grupo que consiste de X é selecionado do grupo que consiste de ou é selecionado do grupo que consiste de R1 é selecionado do grupo que consiste de n é um número inteiro de 1 a 4; m é 0 ou um número inteiro de 1 a 4; t é 0 ou um número inteiro de 1 a 4; y é um número inteiro de 1 a 4; w é um número inteiro de 1 a 4; z é 0 ou 1; l é 0 ou 1; R2 é -H ou -(C1-C4)alquil linear ou ramificado; R3 é -(C1-C4)alquil linear ou ramificado ou R2 e R3 pode se formar juntos com um cicloalquil; R4 é selecionado do grupo que consiste de -arileno-(C1-C4)alquileno- NRdRe, -arileno-(C1-C4)alquileno-N+RaRbRc, -heteroarileno-(C1-C4)alquileno- NRdRe, -heteroarileno-(C1-C4)alquileno-N+RaRbRc, e heteroaril, onde qualquer um de -αrileno-(Ci-C4)αlquileno-NRdRe, -arileno-(Ci-C4)alquileno-N+RaRbRc, - heteroarileno-(C1-C4)alquileno-NRdRe, -heteroarileno-(C1-C4)alquileno- N+RaRbRc e heteroaril possa ser opcionalmente substituído por um ou mais - (C1-C4)alquil ou R4 é selecionado do grupo que consiste de R5 é selecionado do grupo que consiste de aril-(C1-C4)alquilenoxi-, (C1-C4)alquil-OC(O)-NH-, -(CH2)-N+RaRbRc, -C(O)-N(R10)(C1-C4)alquileno- NRdRe, -C(O)-N(R10)(C1-C4)alquileno-N+RaRbRc, -C(O)O(C1-C4)alquileno- NRdRe, -C(O)O(C1-C4)alquileno-N+RaRbRc, -(CH2)tNHC(O)-(C1-C4)alquileno- NRdRe, -(CH2)tNHC(O)-(C1-C4)alquileno-N+RaRbRc linear ou ramificado, ou é selecionado do grupo que consiste de R6 é selecionado do grupo que consiste de aril-(C1-C4)alquileno-OCO, CF3C(O)- aril-(C1-C4)alquileno, (C1-C4)alquil-OC(O)-, C(O)-(C1-C4)alquileno- NRdRe, C(O)-(C1-C4)alquileno-N+RaRbRc, -C(O)O-(C1-C4)alquileno-NRdRe, - C(O)O-(C1-C4)alquileno-N+RaRbRc, -C(O)-N(R10)(C1-C4)alquileno-NRdRe,-C(O)- N(R10)(C1-C4)alquileno-N+RaRbRc linear ou ramificado; Ra é -(C1-C4)alquil; Rb é -(C1-C4)alquil; Rc é selecionado de -(C1-C4)alquil, aril-(C1-C4)alquileno e heteroaril- (C1-C4)alquileno, onde o referido heteroaril-(C1-C4)alquileno possa ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos -(C1-C4)alquil; Rd é -H ou -(Ci-C4)alquil; Re é -H ou -(Ci-C4)alquil; R7 é -H ou -(Ci-C4)alquil; R8 é -H ou -(Ci-C4)alquil; R9 é selecionado do grupo que consiste de heterocicloalquil, heterocicloalquil-(Ci-C4)alquileno, (Ci-C4)alquileno-NRdRe, e (Ci- C4)alquileno-N+RaRbRc; R10 é -H ou -(Ci-C4)alquil; onde qualquer um de heterocicloalquil, aril, heteroaril e aril-(Ci- C4)alquileno possa ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos independentemente selecionados de (Ci-C4)alquil e OR7 e onde o átomo de nitrogênio nos grupos heterocicloalquil e heteroaril possam ser quaternizados.
[0010]. Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados na forma de sais, particularmente sais farmaceuticamente aceitos, seus N-óxidos, hidratos, solvatos e polimorfos. Qualquer referência a um composto aqui contido, ou referência a “compostos da presente invenção”, “compostos de fórmula (I)”, e compostos semelhantes inclui tais compostos estando ou não na forma de sal, N-óxido, hidrato, solvato ou polimórfica.
[0011]. Os compostos da presente invenção podem ser utilizados no tratamento ou prevenção de doenças nas qual a ENH esteja envolvida, por exemplo, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), bronquiectasia, bronquite crônica, fibrose pulmonar, pneumonia, síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA), enfisema pulmonar, enfisema induzido pelo tabagismo e fibrose cística.
[0012]. Portanto, outros aspectos da presente invenção são (i) uma composição farmacêutica compreendendo um composto da presente invenção e um carreador ou excipiente farmaceuticamente aceito; e (ii) o uso de um composto da presente invenção para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma doença ou condição na qual a ENH esteja envolvida.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO Terminologia
[0013]. O termo “(Ca-Cb)alquil” onde a e b são números inteiros refere-se a um radical alquil de cadeia linear ou ramificada tendo átomos de carbono de a a b. Dessa forma, a é 1 e b é 6, por exemplo, o termo inclui metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, isobutil, sec-butil, t-butil, n-pentil e n- hexil.
[0014]. O termo “(Ca-Cb)cicloalquil”, onde a e b são números inteiros, refere-se a grupos de hidrocarbonetos monocíclicos, bicíclicos ou tricíclicos saturados contendo átomos de carbono de anel a a b, conforme apropriado. Exemplos incluem ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil e cicloheptil, adamantil.
[0015]. O termo “heterocíclico" refere-se a um radical mono, bi ou tricíclico não aromático saturado contendo um ou mais heteroátomos selecionados de S, N e O. No caso de sistemas heterocíclicos bicíclicos, incluídos no escopo do termo estão sistemas bicíclicos fundidos, espiro e ligados, como, por exemplo, um anel quinuclidina. Em particular, o termo "Ca-Cbheterocicloalquil” refere-se a grupos (Ca-Cb)cicloalquil monocíclicos, nos quais pelo menos um átomo de carbono do anel é substituído por um heteroátomo (por exemplo, N, NH, S ou O). Exemplos de (Ca- Cb)heterocicloalquil incluem pirrolidinil, tiazolidinil, piperazinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil.
[0016]. Por analogia, a expressão “heterocicloalquileno” refere-se a um radical heterocíclico divalente conforme definido acima. Em particular, a expressão “(Ca-Cb)heterocicloalquileno” refere-se a um radical (Ca- Cb)heterocicloalquil divalente (como, por exemplo, o pirrolidineno) onde o grupo “(Ca-Cb)heterocicloalquil” é conforme definido acima.
[0017]. A expressão "heteroaril" refere-se a sistemas de anéis mono ou bicíclicos com 5 a 11 átomos no anel, no qual pelo menos um anel é aromático e no qual pelo menos um átomo do anel é um heteroátomo (por exemplo, N, NH, S ou O).
[0018]. Exemplos de sistemas heteroaril monocíclicos de 5, 6 membros, por exemplo, radicais tiofeno, pirrol, pirazol, imidazol, isoxazol, oxazol, isotiazol, tiazol, piridina, pirimidina, piridazina e furano e semelhantes.
[0019]. Exemplos, de sistemas anel heteroaril bicíclico adequado incluem radicais quinolonas, isoquinolinas, radicais indol, isoindol, indolizina, benzimidazol, azabenzimidazol, benzoxazol e benzotiazol e semelhantes.
[0020]. Ao longo da especificação, o uso de um asterisco “*” e “#” na definição de uma fórmula estrutural, indica os pontos de ligação para os grupos radicais ao restante da molécula. Em particular, o átomo de nitrogênio indicado como * no grupo A está diretamente ligado ao átomo de carbono do fragmento também indicado com *, e o átomo de carbono indicado com # no grupo A está diretamente ligado ao átomo de carbono do fragment também indicado com #.
[0021]. O termo “sais farmaceuticamente aceitos” refere-se a derivados de compostos de fórmula (I) onde o composto principal é modificado convertendo-se qualquer grupo ácido livre ou básico, se presente no sal de adição correspondente com qualquer base ou ácido convencionalmente destinado a ser farmaceuticamente aceito.
[0022]. Onde os compostos da presente invenção tenham pelo menos um centro estereogênico, eles podem existir como enantiômeros. Quando os compostos de acordo com a presente invenção possuírem dois ou mais centros estereogênicos, eles podem existir adicionalmente como diastereoisômeros. Deve-se entender que todos esses isômeros e suas misturas em qualquer proporção são abrangidos pelo escopo da presente invenção.
[0023]. Deve-se entender que todos os grupos ou configurações pretendidas descritos aqui abaixo para os compostos de fórmula (I) possam ser combinados uns entre os outros mutatis mutandis.
[0024]. Em uma configuração para compostos de fórmula (I), A é
[0025]. Em outra configuração, X é selecionado do grupo que consiste de onde n é 1, 2 ou 3, m é 0, 1 ou 2, z é 0 ou 1, l é 0 ou 1, y é 1 ou 2, w é 1 ou 2.
[0026]. Em outra configuração, X é selecionado do grupo que consiste de
[0027]. Em outra configuração, R1 é selecionado do grupo que consiste de n é 1, 2 ou 3; m é 0, 1 ou 2.
[0028]. Em outra configuração, R2 é -H ou -(Ci-C4)alquil linear ou ramificado.
[0029]. Em outra configuração, R3 é -(Ci-C4)alquil linear ou ramificado ou R2 e R3 podem formar, juntos, um cicloalquil.
[0030]. Em outra configuração, R4 é selecionado do grupo que consiste de -arileno-(Ci-C4)alquileno-NRdRe, -arileno-(Ci-C4)alquileno- N+RaRbRc, -heteroarileno-(Ci-C4)alquileno-NRdRe, -heteroarileno-(Ci- C4)alquileno-N+RaRbRc, e heteroaril ou é selecionado do grupo que consiste de
[0031]. Em outra configuração, R5 é selecionado do grupo que consiste de αril-(Ci-C4)αlquilenoxi-, (C1-C4)alquil-OC(O)-NH-, -(CH2)t- N+RaRbRc, -C(O)-N(R10)(C1-C4)alquileno-NRdRe, -C(O)-N(R10)(C1-C4)alquileno- N+RaRbRc, -C(O)O(Ci-C4)alquileno-NRdRe, -C(O)O(Ci-C4)alquileno-N+RaRbRc, - (CH2)tNHC(O)-(Ci-C4)alquileno-NRdRe, -(CH2)tNHC(O)-(Ci-C4)alquileno- N+RaRbRc linear ou ramificado, ou é selecionado do grupo que consiste de
[0032]. Em outra configuração, R6 é selecionado do grupo que consiste de aril-(Ci-C4)alquileno-OCO-, CF3C(O)-, aril-(Ci-C4)alquileno, (Ci- C4)alquil-OC(O)-, C(O)-(Ci-C4)alquileno-NRdRe, -C(O)-(Ci-C4)alquileno- N+RaRbRc, -C(O)O-(Ci-C4)alquileno-NRdRe, -C(O)O-(Ci-C4)alquileno-N+RaRbRc, -C(O)-N(Ri0)(Ci-C4)alquileno-NRdRe,-C(O)N(Ri0)(Ci-C4)alquileno-N+RaRbRc linear ou ramificado.
[0033]. Em outra configuração, Ra e Rb são independentemente -(C1- C4)alquil, Rc é selecionado de -(Ci-C4)alquil, aril-(Ci-C4)alquileno e heteroaril-(C1-C4)alquileno, onde o referido heteroaril-(C1-C4)alquileno pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos -(Ci-C4)alquil.
[0034]. Em outra configuração, Rd e Re são independentemente -H ou -(C1-C4)alquil.
[0035]. Em outra configuração, R7 e R8 são independentemente -H ou -(Ci-C4)alquil; R9 é selecionado do grupo que consiste de heterocicloalquil, heterocicloalquil-(Ci-C4)alquileno-, (Ci-C4)alquileno-NRdRe e (Ci-C4)alquileno-N+RaRbRc; R10 é -H ou -(Ci-C4)alquil.
[0036]. Em outra configuração, qualquer heterocicloalquil, aril, heteroaril e aril-(Ci-C4)alquileno pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos independentemente selecionados de (Ci-C4)alquil e OR7 e onde o átomo de nitrogênio nos grupos heterocicloalquil e heteroaril possa ser quaternizado.
[0037]. Em outra configuração, A éX é n é 2 ou 3; m é 0 ou 2; R7 é -H; R5 é selecionado de aril-(Ci- C4)alquilenoxi-, (Ci-C4)alquil-OC(O)-NH, C(O)O(Ci-C4)alquileno-N+RaRbRc, - (CH2)tNHC(O)-(Ci-C4)alquileno-NRdRe, -(CH2)tNHC(O)-(Ci-C4)alquileno- N+RaRbRc e -C(O)N(Ri0)(Ci-C4)alquileno-N+RaRbRc linear ou ramificado - onde t é 0 ou i, Ra e Rb são independentemente -(Ci-C4)alquil, Rc é selecionado de -(Ci-C4)alquil, heteroaril-(Ci-C4)alquileno e aril-(Ci- C4)alquileno, Rd e Re são independentemente -(Ci-C4)alquil, R10 é -H ou - (Ci-C4)alquil.
[0038]. Em outra configuração, A éX é n é 1 ou 2; m é 1 ou 2; R7 é -H; R5 é -(CH2)t-N+RaRbRc, onde t é 0 ou 1, Ra e Rb são independentemente -(Ci-C4)alquil, Rc é selecionado de -(Ci- C4)alquil, heteroaril-(C1-C4)alquileno e aril-(C1-C4)alquileno.
[0039]. Em outra configuração, A é X é n é 2; m é 2; R7 é -H; R5 é Ra é -(C1-C4)alquil; Rb é -(C1-C4)alquil; R10 é -H ou -(C1-C4)alquil.
[0040]. Em outra configuração, A é X é n é 2; m é 2; R7 é -H; R5 é Ra, Rb e Rc são independentemente -(Ci-C4)alquil.
[0041]. Em outra configuração, A é X é n é 2; m é 2; R7 é -H ou -(Ci-C4)alquil; R6 é selecionado de aril-(Ci- C4)alquilenoxi-, aril-(Ci-C4)alquileno-OCO-, CF3C(O)-, -C(O)-(Ci- C4)alquileno-NRdRe, -C(O)O-(Ci-C4)alquileno-N+RaRbRc, -C(O)N(Ri0)(Ci- C4)alquileno-N+RaRbRc, e -C(O)-(Ci-C4)alquileno-N+RaRbRc, onde Rd é -H ou - (Ci-C4)alquil; Re é -H ou -(Ci-C4)alquil, Ra é -(Ci-C4)alquil; Rb é -(Ci-C4)alquil; Rc é selecionado de -(Ci-C4)alquil; R10 é -H ou -(Ci-C4)alquil.
[0042]. Em outra configuração, A é X é n é 1 ou 2; m é 2; R7 é -H ou -(Ci-C4)alquil; Ra e Rb são independentemente -(Ci-C4)alquil.
[0043]. Em outra configuração, A é X é R2 é -H ou -(Ci-C4)alquil linear ou ramificado e R3 é -(Ci-C4)alquil linear ou ramificado; R4 é onde Rb é -(Ci-C4)alquil e Rc é selecionado de -(Ci-C4)alquil e aril- (Ci-C4)alquileno.
[0044]. Em outra configuração, A éX é z é 0 ou i; l é 0 ou i; R6 é aril-(Ci-C4)alquileno opcionalmente substituído por um ou mais OR7, onde R7 é -(Ci-C4)alquil ou R6 é (Ci- C4)alquil-OC(O)- linear ou ramificado.
[0045]. Em outra configuração, A éX é R2 é -H e R3 é -(C1-C4)alquil linear ou ramificado; Ri é n é i ou 2; m é 2; Ra e Rb são independentemente -(Ci-C4)alquil; R7 é - H.
[0046]. Em outra configuração, A éX é Ra e Rb são independentemente -(Ci-C4)alquil; R7 é -H
[0047]. Em outra configuração, A é X é z é 0 ou 1; l é 0 ou 1; Ra e Rb são independentemente -(Ci-C4)alquil.
[0048]. Em outra configuração, A éX é R2 é -H ou -(Ci-C4)alquil linear ou ramificado, R3 é -(C1-C4)alquil linear ou ramificado ou R2 e R3 podem formar juntos um cicloalquil; R4 é heteroaril opcionalmente substituído por (Ci-C4)alquil ou R4 é selecionado de - heteroarileno-(Ci-C4)alquileno-NRdRe e -heteroarileno-(Ci-C4)alquileno- N+RaRbRc, onde Ra é -(Ci-C4)alquil; Rb é -(Ci-C4)alquil; Rc é selecionado de - (Ci-C4)alquil, Rd é -H ou -(Ci-C4)alquil; Re é -H ou -(Ci-C4)alquil.
[0049]. Em outra configuração, A éX é Ra e Rb são independentemente -(Ci-C4)alquil, n é 2, m é 2, y é i ou 2 e w é i ou 2.
[0050]. Em outra configuração, A éX é R2 é -H e R3 é -(Ci-C4)alquil linear ou ramificado; R4 é R8 é -H ou -(C1-C4)alquil; R9 é selecionado de -heterocicloalquil e heterocicloalquil-(Ci-C4)alquileno-, onde o -heterocicloalquil e o heterocicloalquil-(Ci-C4)alquileno- possam, opcionalmente, ser substituídos por um ou mais (Ci-C4)alquil e onde o átomo de nitrogênio do grupo heterocicloalquil possa ser quaternizado ou R9 é selecionado de -(Ci- C4)alquileno-NRdRe e -(Ci-C4)alquileno-N+RaRbRc onde Ra é -(Ci-C4)alquil; Rb é -(Ci-C4)alquil; Rc é -(Ci-C4)alquil, Rd é -H ou -(Ci-C4)alquil; Re é -H ou -(Ci- C4)alquil.
[0051]. Em outra configuração, A éX é R2 é -H e R3 é -(Ci-C4)alquil; R4 é -arileno-(Ci-C4)alquileno-NRdRe, onde Rd é -H ou -(Ci-C4)alquil; Re é -H ou -(Ci-C4)alquil ou R4 é -arileno-(Ci- C4)alquileno-N+RaRbRc, onde Ra é -(Ci-C4)alquil; onde Rb é -(Ci-C4)alquil; onde Re é -(Ci-C4)alquil.
[0052]. Em outra configuração, A é X é R2 é -H e R3 é -(C1-C4)alquil linear ou ramificado; R4 é onde Ra é -(C1-C4)alquil; Rb é -(C1-C4)alquil.
[0053]. Em outra configuração, A éX é R2 é -H e R3 é -(C1-C4)alquil linear ou ramificado; R4 é onde Ra é -(C1-C4)alquil; Rb é -(C1-C4)alquil; Rc é selecionado de -(C1- C4)alquil e aril-(C1-C4)alquileno.
[0054]. Em outra configuração, A éX é n é 2; m é 2; R7 é -H, R6 é selecionado de -C(O)-(C1-C4)alquileno- NRdRe, -C(O)-(C1-C4)alquileno-N+RaRbRc, onde Rd é -(C1-C4)alquil; Re é -(C1- C4)alquil; Ra é -(Ci-C4)alquil; Rb é -(Ci-C4)alquil; Rc é selecionado de -(Ci- C4)alquil.
[0055]. Em outra configuração, um composto da presente invenção é selecionado no grupo que consiste de
[0056]. A utilidade terapêutica dos presentes compostos é pertinente a qualquer doença que é conhecida como sendo pelo menos parcialmente mediada pela ação da elastase neutrofílica humana. Por exemplo, os presentes compostos podem ser benéficos no tratamento da doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), fibrose cística (FC), bronquiectasia, síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA), enfisema pulmonar, pneumonia e fibrose pulmonar.
[0057]. Os compostos da presente invenção são úteis para o tratamento de distúrbios respiratórios inflamatórios, por exemplo, asma (leve, moderada ou grave), asma resistente a esteroides, bronquite, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), fibrose cística (FC), edema pulmonar, embolia pulmonar, pneumonia, sarcoidose pulmonar, enfisema pulmonar, silicose, fibrose pulmonar, hipertensão pulmonar, insuficiência respiratória, síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA), enfisema, bronquite crônica, tuberculose, aspergilose e outras infecções fúngicas, pneumonite hipersensitiva, distúrbios vasculíticos e trombóticos da vasculatura pulmonar, atividade antitussígena incluindo tratamento de tosse crônica associada com condições inflamatórias e secretórias das vias aéreas, infecção devido ao vírus sincicial respiratório, influenza, coronavírus (incluindo síndrome respiratória aguda grave, SRAG) e adenovírus, bronquiectasia e câncer pulmonar.
[0058]. A presente invenção também refere-se a formulações farmacêuticas que compreendam, como ingrediente ativo, um composto da presente invenção. Outros compostos podem ser combinados com os compostos da presente invenção para a prevenção e tratamento de doenças inflamatórias do pulmão. Assim, a presente invenção também refere-se a composições farmacêuticas pra prevenir e tratar doenças inflamatórias do pulmão que compreendam uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto da presente invenção e um ou mais outros agentes terapêuticos.
[0059]. Agentes terapêuticos adequados para uma terapia combinada com compostos da presente invenção incluem: (1) um corticosteroide, por exemplo, budesonida, beclometasona, beclometasona (por exemplo, como o mono ou o dipropionato éster), flunisolida, fluticasona (por exemplo, como propionato ou furoato éster), ciclesonida, mometasona (por exemplo, como o furoato éster), mometasona desonida, rofleponida, hidrocortisona, prednisona, prednisolona, metil prednisolona, naflocorte, deflazacorte, acetato de halopredona, fluocinolona acetonida, fluocinonida, clocortolona, tipredano, prednicarbato, dipropionato de alclometasona, halometasona, rimexolona, propionato de deprodona, triamcinolona, betametasona, fludrocortisona, desoxycorticosterona, rofleponida, dicloacetato de etiprednol e semelhantes. Medicamentos esteroides podem, adicionalmente, incluir esteroides em desenvolvimento clínico ou pré-clínico para doenças respiratórias como GW-685698, GW- 799943, GSK 870086, QAE397, NCX-1010, NCX-1020, NO-dexametasona, PL2146, NS-126 (antigo ST-126). Medicamentos esteroides também podem, adicionalmente, incluir moléculas de próxima geração em desenvolvimento com perfil de efeito colateral reduzido como os agonistas seletivos do receptor de glicocorticoide (SEGRAs), incluindo ZK-216348 e AZD5423; (2) agonista do β2-adrenoceptor, como albuterol, bambuterol, terbutalina, fenoterol, formoterol, fumarato de formoterol, salmeterol, xinafoato de salmeterol, arformoterol, tartarato de arfomoterol, indacaterol (QAB-149), carmoterol, BI 1744 CL, GSK159797 (milveterol), GSK59790, GSK159802, GSK642444 (vilanterol), GSK678007, GSK96108, clembuterol, procaterol, bitolterol, LAS100977 (abediterol), BI1744CL (olodaterol) e brodxaterol; (3) um modulador de leucotrienos, por exemplo, montelucaste, zafirlucaste ou pranlucaste; (4) agentes anticolinérgicos, por exemplo, antagonistas seletivos do receptor muscarínico-3 (M3) como o brometo de ipratrópio, tiotrópio, brometo de tiotrópio (Spiriva®), brometo de glicopirrônio, brometo de aclidínio, LAS34273, GSK656398, GSK233705, GSK 573719 (umeclidínio), LAS35201, QAT370 e brometo de oxitrópio; (5) inibidores da fosfodiesterase- IV (PDE-IV), por exemplo, roflumilaste, cilomilaste ou teofilina; (6) um agente antitussígeno, como a codeína ou dextromorfano; e (7) um agente anti- inflamatório não esteroide (NSAID), por exemplo, ibuprofeno ou cetoprofeno; (8) um mucolítico, por exemplo, N-acetil cisteína ou fudosteína; (9) um expectorante/modulador mucocinético, por exemplo, ambroxol, soluções hipertônicas (por exemplo, solução salina ou manitol) ou surfactante; (10) um mucolítico peptídico, por exemplo, desoxirribonuclease humana recombinante I (dornase-alfa e rhDNase) ou helicidina; (11) antibióticos, por exemplo, azitromicina, tobramicina e aztreonam; e (12) inibidores da quinase da Proteína Ativada por Mitógeno p38 (MAP), como GSK 856553 e GSK 681323; (12) inibidores das Janus Quinases (JAK) como CP-690550 ou GLPG0634; (13) inibidores da Tirosina Quinase do Baço (SYK) como R406, R343 ou PRT062607; (14) inibidores das isoformas delta e/ou gama da Fosfatidilinositol 3-quinase (PI3K); (15) agentes antirretrovirais como ribavirina, zanamivir ou laninamivir; (16) agonistas da PPAR-y como pioglitazona e rosiglitazona.
[0060]. Em um aspecto, a presente invenção refere-se ao uso da administração por inalação de compostos da presente invenção em combinação com outros medicamentos anti-inflamatórios e combinações de medicamentos broncodilatadores (isto é, produto de combinação tripla), incluindo, mas não se limitando ao xinafoato de salmeterol/propionato de fluticasona (Advair/Seretide®), vilanterol/furoato de fluticasona (BREO ELLIPTA™), fumarato de formoterol/budesonida (Symbicort®), fumarato de formoterol/furoato de mometasona, fumarato de formoterol/dipropionato de beclometasona (Foster®), fumarato de formoterol/propionato de fluticasona (FlutiForm®), Indacaterol/furoato de mometasona, Indacaterol/QAE-397, GSK159797/GSK 685698, GSK159802/GSK 685698, GSK642444/GSK 685698, fumarato de formoterol/ciclesonida, tartarato de arformoterol/ciclesonida.
[0061]. Em outro aspecto, a presente invenção refere-se ao uso da administração por inalação de compostos da presente invenção em combinação com outras combinações de medicamentos broncodilatadores, particularmente combinações de agonista β2/antagonista M3 (isto é, produto de combinação tripla), incluindo, mas não se limitando ao xinafoato de salmeterol/brometo de tiotrópio, fumarato de formoterol/brometo de tiotrópio, fumarato de formoterol/glicopirrolato (PT003), BI 1744 CL/brometo de tiotrópio, indacaterol/NVA237, indacterol/QAT-370, formoterol/ LAS34273, umeclidínio/vilanterol (Anoro™), GSK159797/GSK 573719, GSK159802/GSK 573719, GSK642444/GSK 573719, GSK159797/GSK 233705, GSK159802/GSK 233705, GSK642444/GSK 233705.
[0062]. A relação de peso do primeiro e do segundo ingrediente ativo pode ser variada e dependerá da dose efetiva de cada ingrediente. Geralmente, uma dose efetiva de cada um deles será utilizada.
[0063]. A magnitude da dose profilática ou terapêutica de um composto da presente invenção, é claro, variará com a natureza da gravidade da condição a ser tratada e com o composto particular e sua via de administração e, geralmente, será determinada pelo estudo clínico conforme exigido na técnica farmacêutica. Ela também variará de acordo com a idade, o peso e a resposta do paciente individual. Em geral, variação da dose diária ficará dentro da variação de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal de um mamífero, preferivelmente 0,01 mg a aproximadamente 50 mg por kg, e mais preferivelmente de 0,1 a 10 mg por kg, em doses únicas ou divididas. Por outro lado, pode ser necessário utilizar dosagens fora desses limites em alguns casos.
[0064]. Outro aspecto da presente invenção refere-se a composições farmacêuticas que abrangem um composto da presente invenção e um carreador farmaceuticamente aceito. As composições farmacêuticas da presente invenção compreendem um composto da presente invenção como ingrediente ativo ou um sal farmaceuticamente aceito dele e, também, podem conter um carreador farmaceuticamente aceito e, opcionalmente, outros ingredientes terapêuticos.
[0065]. Qualquer via de administração adequada pode ser empregada para entregar uma dose efetiva de um composto da presente invenção a um mamífero, principalmente, um humano. No uso terapêutico, o composto ativo pode ser administrado por qualquer via conveniente, adequada ou efetiva. Vias de administração adequadas conhecidas incluem oral, intravenosa, retal, parenteral, tópica, ocular, nasal, oral e pulmonar (por inalação).
[0066]. Composições adequadas para administração por inalação são conhecidas, e podem incluir carreadores e/ou diluentes que ém conhecidos para uso nessas composições. A composição pode conter 0,0199% por peso de composto ativo. Preferivelmente, a dose unitária compreende o composto ativo em uma quantidade de 1 μg a 10 mg.
[0067]. O nível de dosagem mais adequado pode ser determinado por qualquer método adequado conhecido. Entender-se-á, no entanto, que a quantidade específica para qualquer paciente particular dependerá de uma variedade de fatores, incluindo a atividade do composto específico utilizado, da idade, do peso corporal, da dieta, da saúde geral e do sexo do paciente, do horário da administração, da via de administração, da taxa de excreção, do uso de quaisquer outros medicamentos, e da gravidade da doença a ser tratada.
[0068]. Para entrega por inalação, o composto ativo, preferivelmente, está na forma de micropartículas. Elas podem ser preparadas por uma variedade de técnicas, incluindo a secagem por pulverização, a liofilização e a micronização.
[0069]. A título de exemplo, uma composição da presente invenção pode ser preparada como uma suspensão para entrega com um nebulizador ou como um aerossol em um propelente líquido, por exemplo, para uso em um inalador dosimetrado pressurizado (PMDI). Propelentes adequados para uso em um PMDI são conhecidos e incluem CFC-12, HFA- 134a, HFA-227, HCFC-22 (CC12F2) e HFA-152 (CH4F2 e isobutano).
[0070]. Em uma configuração preferida, uma composição está na forma de pó seco, para entrega utilizando um inalador de pó seco (DPI). Muitos tipos de DPI são conhecidos.
[0071]. Micropartículas para entrega por administração podem ser formuladas com excipientes que auxiliam na entrega e na liberação. Por exemplo, em uma formulação de pó seco, as micropartículas podem ser formuladas com partículas carreadoras grandes que auxiliam o fluxo do DPI para o pulmão. Partículas carreadoras adequadas são conhecidas, e incluem partículas de lactose; elas podem ter um diâmetro aerodinâmico de massa mediano de mais de 90 μm.
[0072]. No caso de uma formulação à base de aerossol, uma composição preferida é: Composto da presente invenção Lecitina, Conc. Líq. NF Triclorofluorometano, NF Diclorodifluorometano, NF
[0073]. Os compostos da presente invenção podem ser utilizados em combinação com outros medicamentos utilizados no tratamento/prevenção/supressão ou melhora das doenças ou condições para as quais os compostos presentes são úteis. Esses outros medicamentos podem ser administrados por uma via e em uma quantidade comumente utilizada, portanto, contemporaneamente ou sequencialmente com um composto da presente invenção. Quando um composto da presente invenção é utilizado contemporaneamente com um ou mais outros medicamentos, uma composição farmacêutica contendo esses outros medicamentos além do composto da presente invenção, é preferida. Assim, as composições farmacêuticas da presente invenção incluem aqueles que também contêm um ou mais ingredientes ativos, além de um composto da presente invenção.
[0074]. Os agentes da presente invenção podem ser administrados por inalação. A geração de aerossol pode ser realizada utilizando-se, por exemplo, atomizadores de jato acionados por pressão ou atomizadores ultrassônicos, preferivelmente utilizando aerossóis com dosagem acionada por propelente ou administração livre de propelente de compostos ativos micronizados de, por exemplo, cápsulas de inalação ou outros sistemas de entrega de “pó seco”.
[0075]. Os compostos ativos podem ser dosados conforme descrito dependendo dos sistemas do inalador utilizado. Além dos compostos ativos, as formas de administração podem, adicionalmente, conter excipientes, como, por exemplo, propelentes (por exemplo, Frigen no caso de aerossóis dosimetrados), substâncias tensoativas, emulsificantes, estabilizadores, conservantes, aromatizantes, enchedores (por exemplo, lactose no caso de inaladores a pó) ou, se apropriado, compostos ativos adicionais.
[0076]. Para propósitos de inalação, um grande número de sistemas está disponível com os quais aerossóis com tamanho de partícula adequado podem ser gerados e administrados, utilizando uma técnica de inalação que é apropriada para o paciente. Além do uso de adaptadores (espaçadores, expansores) e recipientes em formato de pera (por exemplo, Nebulator®, Volumatic®), e dispositivos automáticos que emitem um spray para inalação (Autohaler®), para aerossóis dosimetrados, em particular no caso de inaladores a pó, diversas soluções técnicas estão disponíveis (por exemplo, Diskhaler®, Rotadisk®, Turbohaler® ou os inaladores, por exemplo, conforme descrito na EP-A-0505321).
Procedimento para a preparação dos compostos de fórmula (I)
[0077]. A presente invenção apresenta, ainda, um processo para o preparo de um composto de fórmula (I) ou um sal ou sal quaternário farmaceuticamente aceito dele conforme definido acima. Os compostos da presente invenção (I) podem ser preparados de acordo com as vias ilustradas abaixo no Esquema A.
[0078]. Um técnico no assunto pode introduzir, onde apropriado, variações adequadas às condições especificamente descritas no experimento a fim de adaptar as vias sintéticas para oferecer compostos adicionais da presente invenção. Essas variações podem incluir, mas não se limitam, ao uso de matérias-primas adequadas para gerar diferentes compostos, mudanças no solvente e na temperatura da reação, substituições de reagentes por outras substâncias com função química semelhante, introdução ou remoção de estágios de proteção/desproteção de grupos funcionais sensíveis às condições da reação e reagentes.
[0079]. Também, a introdução ou remoção de etapas sintéticas específicas orientadas para a funcionalização adicional da plataforma química pode ser contemplada e está incluída dentro do escopo da presente invenção. Os processos, que podem ser utilizados e estão descritos e relatados nos Exemplos e Esquemas, não devem ser vistos como limitantes do escopo dos métodos sintéticos disponíveis para a preparação dos compostos da presente invenção.
[0080]. Os compostos utilizados como matérias-primas ou intermediários podem estar comercialmente disponíveis, sua preparação pode estar especificamente descrita na literatura ou podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos. Em algumas circunstâncias, procedimentos para o preparo de intermediários ou de matérias-primas também podem ser apresentados no experimento.
[0081]. O processo descrito é particularmente vantajoso uma vez que é suscetível de ser modulado adequadamente, através de qualquer variante adequada conhecida, de forma a obter quaisquer dos compostos deédos da presente invenção. Essas variantes são compreendidas dentro do escopo da presente invenção.
[0082]. A partir das descrições acima, deve ficar claro que quaisquer dos grupos descritos podem estar presentes na forma em que estão ou em qualquer forma adequadamente protegida.
[0083]. Em particular, os grupos funcionais presentes nos intermediários e nos compostos e que podem gerar reação colateral indeéda e subprodutos, precisam ser adequadamente protegidos antes que ocorra alquilação, acilação, acoplamento ou sulfonilação. Da mesma forma, a desproteção subsequente desses mesmos grupos protegidos pode ocorrer com o término das referidas reações.
[0084]. Na presente invenção, a menos que indicado de outra forma, o termo “grupo de desproteção” designa um grupo de proteção adaptado para preservar a função do grupo ao qual ele está ligado. Tipicamente, os grupos de proteção são utilizados para preservar as funções, amino, hidroxil, ou carboxil. Os grupos de proteção apropriados podem, dessa forma, incluir, por exemplo, benzil, benziloxicarbonil, t- butoxicarbonil, alquil ou benzil ésteres ou grupos semelhantes, que são bem conhecidos [veja, para obter uma referência geral, T.W. Green; Protective Groups in Organic Synthesis (Wiley, N.Y. 1981)].
[0085]. Da mesma forma, a proteção seletiva e a desproteção de quaisquer dos referidos grupos, por exemplo, incluindo os grupos carbonil, hidroxil ou amino, pode ser realizada de acordo com métodos muito bem conhecidos comumente empregados em química orgânica sintética.
[0086]. A partir do exposto acima, deve ficar claro que o processo acima, abrangente de qualquer variante dele para o preparo de compostos adequados da presente invenção, pode ser convenientemente modificado de forma a adaptar as condições de reação às necessidades específicas, por exemplo, escolhendo agentes condensadores apropriados, solventes e grupos de proteção, conforme o caso.
[0087]. No Esquema a seguir, para os compostos de fórmula (I) a (X), a menos que indicado de outra forma, os grupos A e X têm os mesmos significados que aqueles descritos para os compostos de fórmula (I) acima.
[0088]. Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados a partir dos compostos de fórmula (III) por reação com cloroformato de paranitrofenol na presença de uma base como a trietilamina em um solvente como o diclorometano em uma temperatura adequada entre 0°C e o ponto de ebulição do solvente. Isso gera o carbamato ativado de fórmula (II) que pode ser subsequentemente reagido com uma amina de fórmula X-NH2 em um solvente como o diclorometano a uma temperatura adequada entre 0°C e o ponto de ebulição do solvente para gerar compostos de fórmula (I).
[0089]. Os compostos de fórmula (I) também podem ser preparados a partir dos compostos de fórmula (III) por reação com um isocianato adequado de fórmula X-NCO ou equivalente em um solvente adequado como o diclorometano em uma temperatura adequada entre 0°C e o ponto de ebulição do solvente.
[0090]. Nas circunstâncias onde os compostos de fórmula (I) contenham uma meação de amônio quaternário, então uma etapa de quaternização também pode ser utilizada. Isso pode ser realizado por reação com um agente alquilante como o metil benzenossulfonato ou brometo de benzila em um solvente como THF em uma temperatura adequada entre a temperatura ambiente e o ponto de ebulição do solvente.
[0091]. Um composto de fórmula (III) pode ser sintetizado a partir de um composto de fórmula (IV) por desproteção utilizando um ácido como uma solução aquosa de ácido clorídrico em um solvente como a acetona em uma temperatura adequada entre 0°C e o ponto de ebulição do solvente.
[0092]. Um composto de fórmula (IV) pode ser sintetizado a partir de um coposto de fórmula (V) por acoplamento de paládio com um fragmento associado de fórmula (VI) onde M pode ser, por exemplo, um grupo como -Sn(n-Bu)3. O acoplamento pode ser realizado com um catalisador como o Pd(PPh3)4 em um solvente adequado como o 1,4- dioxano em uma temperatura adequada entre a temperatura ambiente e o ponto de ebulição do solvente. Se M for haleto, por exemplo, brometo, então, reagentes adequados como 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'- triisopropilbifenil, (2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1’-bifenil)dicloreto de paládio(II) e tetrahidroxodiboro na presença de acetato de potássio e K2CO3 em um solvente apropriado como o etanol em uma temperatura adequada entre a temperatura ambiente e o ponto de ebulição do solvente, podem ser utilizados.
[0093]. Um composto de fórmula (V) pode ser sintetizado a partir de um composto de fórmula (VII) por brominação utilizando um reagente como a N-bromosuccinimida em um solvente apropriado como a acetonitrila em uma temperatura adequada entre 0°C e o ponto de ebulição do solvente.
[0094]. Um composto de fórmula (VII) pode ser sintetizado a partir de um composto de fórmula (VIII) por etilação utilizando um reagente como o reagente de Meerwein (Et3O+BF4-) em um solvente apropriado como o diclorometano em uma temperatura adequada entre 0°C e o ponto de ebulição do solvente.
[0095]. Um composto de fórmula (VIII) pode ser sintetizado a partir de um composto de fórmula (IX) utilizando uma base forte como o hidreto de sódio em uma solvente apropriado como o tetrahidrofurano/acetonitrila em uma temperatura adequada entre 0°C e o ponto de ebulição do solvente.
[0096]. Um composto de fórmula (IX) pode ser sintetizado a partir de um composto de fórmula (X) por reação utilizando uma amina como a propargilamina em um solvente apropriado como a acetonitrila em uma temperatura adequada entre 0°C e o ponto de ebulição do solvente.
Detalhes Experimentais Gerais
[0097]. As reações não foram realizadas em atmosfera inerte a menos que especificado e todos os solventes e reagentes comerciais foram utilizados conforme recebido.
[0098]. A purificação por cromatografia se refere à purificação utilizando o sistema de purificação CombiFlash® Companion ou o sistema de purificação Biotage SP1. Onde os produtos foram purificados utilizando um cartucho Isolute® SPE Si II, 'cartucho Isolute SPE Si' refere-se a uma coluna de polipropileno de pré-enchimento contendo sílica ativada não ligada com partículas irregulares com tamanho médio de 50 μm e porosidade nominal de 60Â. Frações contendo o produto necessário (identificado por análise de TLC e/ou LCMS) foram agrupadas e concentradas a vácuo. Onde a HPLC foi utilizada para purificação (purificação por MDAP) as frações contendo o produto necessário (identificado por análise de TLC e/ou LCMS) foram agrupadas, a maior parte da fração orgânica removida por evaporação, e a fração aquosa remanescente liofilizada, para gerar o produto final. Alternativamente, a fração do produto agrupado foi evaporada até ficar seca sob pressão reduzida. Onde a cromatografia em camada fina (TLC) foi utilizada, ela se refere à TLC em sílica gel utilizando placas, normalmente placas de 3 x 6 cm de sílica gel em folha de alumínio com um indicador fluorescente (254 nm), (por exemplo, Fluka 60778). Experimentos com microondas foram realizados utilizando um Biotage Initiator 60™ que utiliza um ressonador de modo único e ajuste dinâmico do campo. Uma temperatura de 40-250°C e pressões de até 30 bar podem ser alcançadas.
[0099]. Espectros por NMR foram obtidos em um espectrômetro Varian Unity Inova 400 com uma sonda de ressonância tripla de detecção inversa de 5 mm operando a 400 MHz ou em um espectrômetro Bruker Avance DRX 400 com uma sonda TXI de ressonância tripla de detecção inversa de 5 mm operando a 400 MHz ou em um espectrômetro Bruker Avance DPX 300 com uma sonda de dupla frequência de 5 mm padrão operando a 300 MHz. As variações são apresentadas em ppm em relação ao tetrametilsilano.
[00100]. Os nomes dos compostos foram gerados utilizando o ACD/Name 2012 ou o AutoNom.
Condições Analíticas da LC-MS LC-MS Método 1
[00101]. Espectrômetro de massa quadrupolo Waters ZQ com uma coluna de fase reversa C18 (Phenomenex Luna 30 x 4,6 mm com tamanho de partícula de 3 μm), eluição com A: água + ácido fórmico 0,1%; B: MeCN + ácido fórmico 0,1%.
[00102]. Detecção - MS, UV (200 μl/min. fracionada para a fonte de ESI com detector HP1100 PDA em linha)
[00103]. Método de ionização de MS - Eletropulverização (íons positivos e negativos)
LC-MS Método 2
[00104]. Espectrômetro de massa quadrupolo Waters Micromass ZMD com uma coluna de fase reversa C18 (Phenomenex Luna 30 x 4,6 mm com tamanho de partícula de 3 μm), eluição com A: água + ácido fórmico 0,1%; B: MeCN + ácido fórmico 0,1%.
[00105]. Detecção - MS, ELS, UV (200 μl fracionados para MS com detector UV em linha)
[00106]. Método de ionização de MS - Eletropulverização (íons positivos e negativos)
LC-MS Método 3
[00107]. Espectrômetro de massa Waters Micromass ZQ2000 com uma coluna de fase reversa C18 (100 x 2,1 mm Acquity BEH com tamanho de partícula de 1,7 μm) mantida a 40°C, eluição com A: água + ácido fórmico 0,1%; B: MeCN + ácido fórmico 0,1%. Alternativamente, onde especificado, uma coluna de fase reversa C18 (100 x 2,1 mm Acquity UPLC BEH Shield com tamanho de partícula de 1,7 μm) foi utilizada.
[00108]. Detecção - MS, UV PDA
[00109]. Método de ionização de MS - Eletropulverização (íons positivos/negativos)
LC-MS Método U1
[00110]. Acquity H-Class (bomba quaternária/detector PDA) mais Espectrômetro de Massa QDa com uma coluna de fase reversa C18 Acquity UPLC BEH (tamanho de partícula de 1,7 μm, 50 x 2,1 mm a 50°C), eluição com A: água + ácido fórmico 0,1%; B: MeCN + ácido fórmico 0,1%.
[00111]. Detecção - MS, UV
[00112]. Método de ionização de MS - Eletropulverização (íons positivos e negativos).
LC-MS Método U2
[00113]. Acquity H-Class (bomba quaternária/detector PDA) mais Espectrômetro de Massa QDa com uma coluna de fase reversa C18 Acquity UPLC BEH (tamanho de partícula de 1,7 μm, 50 x 2,1 mm a 40°C), eluição com A: água + ácido fórmico 0,1%; B: MeCN + ácido fórmico 0,1%.
[00114]. Detecção - MS, UV
[00115]. Método de ionização de MS - Eletropulverização (íons positivos e negativos).
LC-MS Método 7
[00116]. HP1100 (bomba quaternária/detector PDA) mais Espectrômetro de Massa ZQ com uma coluna Phenomenex Luna C18(2) 3 μ, 30 x 4,6 mm, eluição com A: água + ácido fórmico 0,1%; B: MeCN + ácido fórmico 0,1%.
[00117]. Detecção - MS, UV
[00118]. Método de ionização de MS - Eletropulverização (íons positivos e negativos) Abreviações utilizadas na seção experimental: - DCM Diclorometano - DIPEA Diisopropiletilamina - DMF N,N-dimetilformamida - DMSO Dimeetilsulfóxido - Et2O Éter dietílico - EtOAc Acetato de etila - h Hora - HPLC Cromatografia líquida de alto desempenho - IMS Álcool metilado industrial - LC-MS Cromatografia líquida com espectrometria de massa - MeCN Acetonitrila - MDAP Purificação Direta Automática de Massa - Min Minutos - NBS N-Bromosuccinimida - Rt Tempo de retenção - RT Temperatura ambiente - THF Tetrahidrofurano
[00119]. Nos procedimentos a seguir, algumas das matérias-primas são identificadas através de um número “Intermediário” ou “Exemplar”. A matéria-prima pode não necessariamente ter sido preparada a partir do lote mencionado.
[00120]. Quando se fizer referência ao uso de um procedimento “semelhante” ou “análogo”, esse procedimento pode envolver variações menores, por exemplo, na temperatura de reação, quantidade de reagente/solvente, tempo de reação, condições de trabalho ou condições de purificação cromatográfica.
[00121]. A presente invenção será descrita agora adicionalmente por meio dos exemplos a seguir. Intermediário A 4-(5-{5-Metil-2-oxo-l-[3-(trifluorometil)fenil]-2,3-diidro-1H-imidazol-4- il}-1H-pirazol-1 -il)benzonitrila Intermediário A1 1 -Prop-2-in-1 -il-3-[3-(trifluorometil)fenil]ureia
[00122]. Uma solução de propargilamina (4,41 g, 5,13 mL, 80 mmol) em MeCN (30 mL) foi adicionada a uma solução agitada de 3- (trifluorometil)fenil isocianato (15,0 g, 12,12 mL, 80 mmol) em MeCN (60 mL) sob atmosfera de nitrogênio. A mistura da reação foi resfriada com um banho de resfriamento em RT e a taxa de adição foi tal que a temperatura interna não excedeu 35°C. Depois de 1,5 h, a mistura foi concentrada em vácuo. EtOAc (10 ml) foi adicionado ao resíduo e a mistura foi sonicada por 2 minutos. A polpa resultante foi diluída com ciclohexano (40 ml). A mistura foi agitada por 10 minutos e o material sólido foi, então, recuperado por filtração. As soluções-mães foram concentrada em vácuo e o resíduo dissolvido em EtOAc (10 mL). A diluição com ciclohexano (90 ml) precipitou um segundo lote de produto que foi recuperado por filtração. Os dois lotes foram combinados como uma solução de acetato de etila e concentrados a vácuo para fornecer o composto do título como um sólido fulvo (16,65 g).
[00123]. LCMS (Método 2): Rt =3,22 min., m/z 243 [M+H]+ Intermediário A2 5-Metil-1 -[3-(trifluorometil)fenil]-l,3-diidro-2H-imidazol-2-ona
[00124]. Uma solução de 1-prop-2-in-1-il-3-[3-(trifluorometil)fenil]ureia (intermediário A1) (11,2 g, 46 mmol) em THF (60 mL) e acetonitrila (120 mL) foi adicionada, sob atmosfera de nitrogênio, a uma suspensão agitada de hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral) (4,62 g, 115 mmol) em THF (60 mL) a uma taxa tal que a evolução do gás não fosse excessivamente vigorosa e a temperatura interna permanecesse abaixo de 30°C. A mistura foi agitada em RT por 2,5 h, com um precipitado espesso tendo sido formado dentro de 1 h. A mistura da reação foi cuidadosamente resfriada com água (15 mL) e a solução resultante foi tratada com 1 M de ácido clorídrico (150 mL, 150 mmol). A mistura foi agitada por 4 horas e, então deixada em repouso por 15 horas. Uma salmoura saturada (150 mL) foi adicionada e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (100 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada (100 mL), secada (sulfato de sódio) e concentrada a vácuo. O resíduo foi triturado com EtOAc (33 mL). O sólido resultante foi coletado em DCM e filtrado. O material filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o composto do título (10,0 g) como um sólido fulvo.
[00125]. LCMS (Método 1): Rt =2,63 min., m/z 243 [M+H]+ Intermediário A3 2-Etoxi-5-metil-1 -[3-(trifluorometil)fenil]-1H-imidazol
[00126]. Uma solução de tetrafluoroborato de trietiloxônio (9,0 g, 47 mmol) em DCM (62 mL) foi adicionada a uma solução agitada de 5-metil-1- [3-(trifluorometil)fenil]-l,3-diidro-2H-imidazol-2-ona (Intermediário A2, 9,0 g, 37 mmol) em DCM (124 mL) sob atmosfera de nitrogênio. A solução foi agitada em RT por 2,5 h e, então, tratada com água (50 mL), então 1 M de hidróxido de sódio (50 mL). As fases foram separadas. A fase aquosa foi lavada com DCM (2 x 50 mL). A fase orgânica combinada foi secada (sulfato de sódio). A solução de produto bruto foi filtrado por meio de cartuchos flash SCX 2 2x50 g. Cada cartucho foi enxaguado com metanol 10% em DCM (100 mL), então, a fração do produto foi eluída com 2M de solução de amônia metanólica (100 mL). As frações recuperadas com amônia metanólica foram combinadas e concentradas em vácuo para fornecer o composto do título (7,92 g) como um sólido marrom.
[00127]. LCMS (Método 1): Rt =2,41 min., m/z 271 [M+H]+ Intermediário A4 4-Bromo-2-etoxi-5-metil-1 -[3-(trifluorometil)fenil]-1H-imidazol
[00128]. Uma solução de NBS (5,16 g, 29 mmol) em MeCN (60 mL) foi adicionada a uma solução agitada de 2-etoxi-5-metil-1-[3- (trifluorometil)fenil]-1H-imidazol (Intermediário A3, 7,92 g, 29 mmol) em MeCN (115 mL) a uma taxa tal que a temperatura interna da mistura não excedesse 25°C (um banho de resfriamento em RT foi utilizado). Depois de 0,5 h, a mistura foi diluída com água (50 mL) e carbonato de sódio saturado (aq) (50 mL). Adicionou-se acetato de etila (50 mL). A mistura foi agitada vigorosamente e, então, as fases foram separadas. A fase orgânica foi lavada com salmoura saturada (50 mL), secada (sulfato de sódio) e concentrada a vácuo. O resíduo foi coletado em diclorometano e filtrado com um cartucho Si II SPE de 25 g. O cartucho foi lavado com DCM e EtOAc 10% em DCM. O material filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o composto do título como um sólido esbranquiçado (8,93 g).
[00129]. LCMS (Método 1): Rt = 3,86 min., m/z 349 [M(79Br) +H]+ Intermediário A5 4-(5-{2-Etoxi-5-metil-1 -[3-(trifluorometil)fenil]-1H-imidazol-4-il}-1H- pirazol-1 -il)benzonitrila
[00130]. Uma solução de 4-bromo-2-etoxi-5-metil-1-[3- (trifluorometil)fenil]-1H-imidazol (Intermediário A4, 3,14 g, 9 mmol) e 4-(5- tributilestanil-pirazol-1-il)-benzonitrila (WO2014009425A1) (6,19 g, 13,5 mmol) em 1,4-dioxano (45 mL) foi desgaseificada por borbulhamento com argônio na solução por 5 minutos. Tetrakis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,52 g, 0,45 mmol) foi adicionado e depois de um período de desgaseificação adicional, a mistura foi aquecida a 94°C sob atmosfera de argônio durante 17 h. A mistura foi resfriada até RT e filtrada com um cartucho flash SCX 2 de 50 g. O cartucho foi eluído com DCM, metanol 10% em DCM, então, uma mistura a 1:1 de 2M de amônia em metanol e DCM. A concentração das frações apropriadas em vácuo forneceu o produto bruto. Ele foi triturado com ciclohexano e secado a vácuo para fornecer o composto do título (3,01 g).
[00131]. LCMS (Método 1): Rt = 3,84 min., m/z 438 [M+H]+ 4-(5-{5-Metil-2-oxo-1 -[3-(trifluorometil)fenil]-2,3-diidro-1H-imidazol-4- il}-1H-pirazol-1-il)benzonitrila (Intermediário A)
[00132]. Uma suspensão de 4-(5-{2-etoxi-5-metil-l-[3-(trifluorometil)fenil]- 1H-imidazol-4-il}-1H-pirazol-1-il)benzonitrila (0,71 g, 1,6 mmol) em acetona (10 mL) e 1 M de ácido clorídrico (1.6 mL) foi aquecida a 60°C por 14 h. A mistura foi resfriada, diluída com acetona (50 mL) e filtrada com uma coluna flash NH2 de 5 g. O material filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi colocado duas vezes em acetonitrila e reconcentrado. O resíduo foi triturado com acetona (10 mL) e secado a vácuo para fornecer o composto do título (0,45 g).
[00133]. LCMS (Método 3): Rt = 4,32 min., m/z 410,1 [M+H]+
[00134]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9,27 (1H, br s), 7,78 (1H, d J=1,8 Hz), 7,73-7,63 (4H, m), 7,60-7,56 (3H, m), 7,49 (1H, dJ=7,5 Hz), 6,56 (1H, d J=1,8 Hz), 1,84 (3H, S). Intermediário B Sal de (S)-1-(3-Dimetilaminometil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-etilamina TFA Intermediário B1 [(S)-1 -(3-Dimetilaminometil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-etil]-ácido carbâmico tert-butil éster
[00135]. Uma solução de 2-(dimetilamino)-N-hidroxietanimidamida (500 mg, 4,27 mmol) e Boc-alanina (890 mg, 4,70 mmol) foi formada em diclorometano (20 mL) com N,N-diisopropiletilamina (1,1 g, 8,54 mmol). HATU (1,95 g, 5,12 mmol) foi adicionado e a mistura agitada em temperatura ambiente por 1 h, então, aquecida em refluxo por 1 h. Permitiu-se que a mistura resfriasse até a RT e, então, separada entre DCM e bicarbonato de sódio aquoso sat. A fase orgânica foi lavada com salmoura, secada em MgSO4 e, então, evaporada. Esse material foi, então, dissolvido em Dioxano (10 mL) e aquecido em refluxo por 4 h. Então, permitiu-se que a mistura fosse resfriada e diluída com acetato de tila, lavada com carbonato de potássio 10% aquoso, salmoura, secada em MgSO4 e, então evaporada. A purificação por cromatografia com coluna flash (cartucho de Si de 40 g) eluindo com um gradiente de 0-10% (2N NH3 em MeOH) em DCM produziu o Intermediário B1 como um sólido branco (230 mg, 20%)
[00136]. LCMS (Método U1): Rt = 0,70 min., m/z 271,2 [M+H]+ Sal de (S)-1-(3-Dimetilaminometil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-etilamina TFA
[00137]. O intermediário B1 (230 mg, 0,85 mmol) foi dissolvido em DCM (6 mL). Ácido trifluoroacético (2 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada por 2 h em temperatura ambiente. A evaporação gerou o Intermediário B contendo ~4eq de TFA (320 mg, 60%).
[00138]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 9,01 (3H, br s), 5,05-4,96 (1H, m), 4,68 (2H, s), 2,90 (6H, s), 1,64 (3H, d, J=7,0). Intermediário C Sal de (S)-1-(5-Dimetilaminometil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-etilamina TFA Intermediário C1 {(S)-2-[N'-(2-Dimetilamino-acetil)-hidrazino]-1 -metil-2-oxo-etil}-ácido carbâmico tert-butil éster
[00139]. Uma solução de Boc-Alanina (1 g, 5,3 mmol) foi formada em DCM (40 mL). Cloridrato de EDC (1,02 g, 5,3 mmol) foi adicionado seguido por hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (716 mg, 5,3 mmol) e a mistura foi agitada por 5 min. N,N-diisopropiletilamina (1,85 mL, 10,6 mmol) foi adicionado produzindo uma solução amarela. Reagente de Girard D (1,1 g, 5,8 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por 24 h.
[00140]. A mistura foi separada entre DCM e bicarbonato de sódio aquoso sat. A fase orgânica foi isolada utilizando um cartucho de separação de fase e evaporada. A purificação por cromatografia com coluna flash (cartucho de Si de 40 g) eluindo com um gradiente de 0-10% (2N NH3 em MeOH) em DCM produziu o Intermediário C1 como uma goma incolor (870 mg, 57%).
[00141]. lH NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,63 (1H, br s), 5,00-4,89 (1H, m), 4,34-4,22 (1H, m), 3,08 (2H, s), 2,34 (6H, s), 1,46 (9H, s), 1,41 (3H, d, J=7,1 Hz). Intermediário C2 [(S)-l-(5-Dimetilaminometil-[l,3,4]oxadiazol-2-il)-etil]-ácido carbâmico tert-butil éster
[00142]. Uma solução de Intermediário C1 (288 mg, 1 mmol) foi formada em DCM (10 mL). Reagente de Burgess (357 mg, 1,5 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura da reação foi fracionada entre água e DCM. A fase orgânica foi isolada utilizando um cartucho de separação de fase e evaporada. A purificação por cromatografia com coluna flash (cartucho de Si de 12 g) eluindo com um gradiente de 0-10% (2N NH3 em MeOH) em DCM produziu o Intermediário C2 como um óleo incolor (260 mg, 96%).
[00143]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5,09 (2H, br s), 3,75 (2H, s), 2,35 (6H, s), 1,59 (3H, m, parcialmente obscurecido pelo pico da água), 1,45 (9H, s). Sal de (S)-1-(5-Dimetilaminometil-[l,3,4]oxadiazol-2-il)-etilamina TFA
[00144]. O intermediário C2 (230 mg, 0,85 mmol) foi dissolvido em DCM (6 mL).
[00145]. Ácido trifluoroacético (2 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada por 2,5 h em temperatura ambiente. A evaporação gerou o Intermediário C contendo ~3eq de TFA (530 mg, quant.).
[00146]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8,93 (3H, br s), 4,95-4,86 (1H, m), 4,77 (2H, s), 2,90 (6H, s), 1,61 (3H, d, J=7,0). Intermediário D Sal de (S)-1-(5-Dimetilaminometil-oxazol-2-il)-etilamina TFA Intermediário D1 ((S)-l-Prop-2-inilcarbamoil-etil)-ácido carbâmico tert-butil éster
[00147]. Uma solução de Boc-Alanina (1 g, 5,3 mmol) foi formada em DCM (40 mL). Cloridrato de EDC (1,02 g, 5,3 mmol) foi adicionado seguido por hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (716 mg, 5,3 mmol) e a mistura foi agitada por 5 min. Propargilamina (407 μL, 6,4 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por 27 h em temperatura ambiente. A mistura da reação foi fracionada entre DCM e água. A fase orgânica foi isolada utilizando um cartucho de separação de fase e evaporada. A purificação por cromatografia com coluna flash (cartucho de Si de 40 g) eluindo com um gradiente de 0-100% de EtOAc em DCM produziu o Intermediário D1 como um sólido branco (1,04 g, 87%).
[00148]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6,39 (1H, br s), 4,89 (1H, br s), 4,194,09 (1H, m), 4,09-4,00 (2H, m), 2,22 (1H, t, J=2,5Hz), 1,45 (9H, s), 1,36 (3H, d, J=7,1 Hz). Intermediário D2 [(S)-1-(5-Bromometil-oxazol-2-il)-etil]-ácido carbâmico tert-butil éster
[00149]. Uma solução de Intermediário D1 (500 mg, 2,21 mmol) foi formada em clorofórmio (10 mL). Cloreto de ouro (III) (7 mg, 0,022 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 4 horas antes do resfriamento até 0°C. 2,6-Lutadina (260 mg, 2,43 mmol) foi adicionada seguida por bromo (350 mg, 2,21 mmol) em clorofórmio (2 mL). Permitiu-se que a mistura atingisse a RT durante a noite.
[00150]. A mistura foi diluída com DCM e lavada com uma solução aquosa de tiossulfato de sódio, solução aquosa de carbonato de sódio sat., salmoura e, então, secada com MgSO4. A purificação por cromatografia com coluna flash (cartucho de Si de 24 g) eluindo com um gradiente de 0-100% de EtOAc em ciclohexano produziu o Intermediário D2 como um óleo incolor (320 mg, 47%).
[00151]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6,99 (1H, s), 5,10 (1H, br s), 4,95 (1H, br s), 4,46 (2H, s), 1,54 (3H, d, parcialmente obscurecido com água), 1,45 (9H, s). Intermediário D3 [(S)-1 -(5-Dimetilaminometil-oxazol-2-il)-etil]-ácido carbâmico tert- butil éster
[00152]. O Intermediário D2 (320 mg, 1,04 mmol) foi dissolvido em uma solução de 2N NH3 em THF e agitada em temperatura ambiente por 1 hora. A mistura foi filtrada com celite para remover o precipitado branco e o material filtrado foi evaporado. A purificação por cromatografia com coluna flash (cartucho de Si de 12 g) eluindo com um gradiente de 0-100% de EtOAc em ciclohexano produziu o Intermediário D3 como um óleo amarelo (200 mg, 73%)
[00153]. lH NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6,85 (1H, s), 5,17 (1H, br s), 4,93 (1H, br s), 3,50 (2H, s), 2,27 (6H, s), 1,52 (3H, d, J=6,9Hz), 1,44 (9H, s). Sal de (S)-1-(5-Dimetilaminometil-oxazol-2-il)-etilamina TFA
[00154]. O intermediário D3 (200 mg, 0,76 mmol) foi dissolvido em DCM (6 mL). Ácido trifluoroacético (2 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada por 2 h em temperatura ambiente. A evaporação gerou o Intermediário D contendo ~4eq de TFA (490 mg, quant.).
[00155]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8,75 (3H, br s), 7,46 (1H, s), 4,71 (1H, br s), 4,50 (2H, s), 2,79 (6H, s), 1,56 (3H, d, J=6,9 Hz). Intermediário E Sal de (S)-1-(5-Dimetilaminometil-oxazol-2-il)-2-metil-propilamina TFA
[00156]. O Intermediário E foi sintetizado a partir de Boc-valina utilizando um procedimento semelhante àquele utilizado para o Intermediário D.
[00157]. lH NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8,77 (3H, br s), 7,49 (1H, s), 4,52 (2H, s), 4,46, (1H, s), 2,78 (6H, s), 2,31-2,16 (1H, m), 1,01 (3H, d, J=6,8 Hz), 0,87 (3H, d, J=6,8 Hz). Intermediário F Sal de (S)-1-(5-Dimetilaminometil-oxazol-2-il)-propilamina TFA
[00158]. O Intermediário F foi sintetizado a partir do ácido Boc-(S)-2- amino-butírico utilizando um procedimento semelhante àquele utilizado para o Intermediário D.
[00159]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8,77 (3H, br s), 7,48 (1H, s), 4,55 (1H, br s), 4,51, (2H, s), 2,79 (6H, s), 2,02-1,90 (2H, m), 0,91 (3H, t, J=7,4 Hz). Intermediário G Sal de 1-(5-Dimetilaminometil-oxazol-2-il)-ciclopropilamina TFA
[00160]. O Intermediário G foi sintetizado a partir do ácido Boc-1- amino-ciclopropanocarboxílico utilizando um procedimento semelhante àquele utilizado para o Intermediário D.
[00161]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 9,20 (3H, br s), 7,43 (1H, s), 4,46 (2H, s), 2,77 (6H, s), 1,53 (4H, br s). Intermediário H Sal de 1-(5-Dimetilaminometil-oxazol-2-il)-1-metil-etilamina TFA
[00162]. O Intermediário H foi sintetizado a partir do ácido Boc-2- amino-2-metil-propiônico utilizando um procedimento semelhante àquele utilizado para o Intermediário D.
[00163]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8,88 (3H, br s), 7,47 (1H, s), 4,51 (2H, s), 2,79 (6H,s), 1,66 (6H, s) Intermediário I ±1 -(4-Dimetilaminometil-tiazol-2-il)-etilamina Intermediário I1 1 -(4-Dimetilaminometil-tiazol-2-il)-etanona
[00164]. Dimetil-tiazol-4-ilmetil-amina (US20150166548) (0,78 g, 5,5 mmol) foi agitado em THF (35 ml) a -78°C na medida em que n-butilítio (1,6 M em hexanos, 4,75 mL, 7,6 mmol) era adicionado durante 5 min. mantendo a temperatura abaixo de -60°C. Depois de mais 15 min., N-metoxi-N- metilacetamida (1,13 g, 11 mmol) foi adicionada. Permitiu-se que a mistura aquecesse gradativamente até 0°C, então, foi diluída com água (15 mL) e salmoura sat. (15 mL). As fases foram separadas e o material aquoso foi extraído com DCM (15 mL). Os materiais orgânicos combinados foram secados (Na2SO4) e concentrados. O resíduo foi submetido à cromatografia em uma coluna de sílica de 10 g eluindo com 0% a 10% de MeOH em DCM. O material obtido dessa forma foi adicionalmente purificado por SCX-2, carregando em DCM e lavando com MeOH 20% em DCM antes de eluir com 20% de 2M de amônia metanólica em DCM para produzir 1-(4- dimetilaminometil-tiazol-2-il)-etanona como um óleo marrom amarelado (710 mg, 70%).
[00165]. LCMS (Método U2): Rt = 0,21 min., m/z = 185,1 [M+H]+. Intermediário I2 ±l-(4-Dimetilaminometil-tiazol-2-il)-etanol
[00166]. l-(4-Dimetilaminometil-tiazol-2-il)-etanona (impuro, 800 mg, ca. 3,7 mmol) em MeOH (12 mL) foi agitado em um banho de gelo e tratado com borohidreto de sódio (168 mg, 4,44 mmol). Quando a evolução do gás havia cessado, permitiu-se que ele aquecesse lentamente até a RT. Depois de mais 16 h, a mistura foi diluída com água (30 mL) e extraída com DCM (3 x 25 mL). A fase aquosa foi tratada com NaCl e extraída com DCM (2 x 25 mL). Os materiais orgânicos combinados foram secados (Na2SO4) e evaporados para produzir o composto do título como um óleo marrom (0,58 g, 84%).
[00167]. LCMS (Método U2): Rt = 0,19 min., m/z = 187 [M+H]+. Intermediário I3 ± [2-(1 -Azido-etil)-tiazol-4-ilmetil]-dimetil-amina
[00168]. ±l-(4-Dimetilaminometil-tiazol-2-il)-etanol (0,58 g, 3,1 mmol) em tolueno (3,1 mL) foi tratado com difenilfosforil azida (1,023 g, 3,72 mmol) e DBU (487 mg, 3,2 mmol). A mistura foi agitada em RT por 3 dias e, então deixada em repouso por 65 h. Então, ela foi aquecida a 60°C por 2 h. A mistura foi resfriada e diluída com DCM (20 mL). A mistura foi lavada com solução de Na2CO3 sat. e a fase aquosa foi extraída com mais DCM (20 mL). As fases orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4) e carregadas em uma coluna de sílica de 10 g e eluídas com DCM seguidas por 5%, 10% e 15% de MeOH em DCM. O produto foi submetido à cromatografia novamente em colunas de 5 g e 2 g para fornecer o composto do título (250 mg, 33%) como um óleo marrom.
[00169]. LCMS (Método U2): Rt = 0,79 min., m/z = 212,1 [M+H]+. ±1 -(4-Dimetilaminometil-tiazol-2-il)-etilamina
[00170]. ± [2-(1-Azido-etil)-tiazol-4-ilmetil]-dimetil-amina (250 mg, 1 mmol) em THF (5 mL) e água (0,5 mL) foi tratada com trifenilfosfina (500 mg, 1,9 mmol) e aquecida a 56°C por 17 h. A mistura foi resfriada e filtrada com um cartucho SCX-2 de 2 g com MeOH 20% em DCM e eluindo com 20% de 2 M de amônia metanólica em DCM para fornecer o composto do título (139 mg, ca. 70%) como um óleo amarelo.
[00171]. LCMS (Método U2): Rt = 0,22 min., m/z = 186,1 [M+H]+.
[00172]. Os compostos a seguir foram preparados a partir das matérias-primas utilizando procedimentos semelhantes àqueles descritos para o Intermediário D1 e para o Intermediário D. Exemplo 15-[2-(4-Ciαno-fenil)-2H-pirαzol-3-il]-4-metil-2-oxo-3-(3-trifluorometil- fenil)-2,3-diidro-imidazol-1 -ácido carboxílico trans-(4-dimetilaminometil- ciclohexil)-amida
[00173]. Uma mistura agitada de 4-{5-[5-metil-2-oxo-l-(3-trifluorometil- fenil)-2,3-diidro-1H-imidazol-4-il]-pirazol-l-il}-benzonitrila (Intermediário A, 500 mg, 1,22 mmol) e diclorometano (15 mL) foi tratada com 4-nitrofenil cloroformato (470 mg, 2,33 mmol). Trietilamina (726 mg, 1,0 mL, 7,12 mmol) foi adicionada à solução resultante e a agitação continuou por 30 minutos. A solução foi adicionada ao sal de trans-4-dimetilaminometil- ciclohexilamina trifluoroacetato (1,55 mmol). A mistura foi agitada por 1 h e, então, diluída com DCM (15 mL). Foram adicionadas água (25 mL) e uma solução de carbonato de sódio saturada (5 mL). As fases foram separadas. A fase aquosa foi lavada com DCM (2 x 30 mL). A fase orgânica combinada foi secada (sulfato de sódio) e concentrada a vácuo. O resíduo foi parcialmente purificado utilizando-se uma coluna SCX-2 de 10 g carregando com DCM, lavando com DCM a 4:1: metanol e eluindo com DCM a 4:1: 2 M de amônia metanólica. A concentração das frações apropriadas em vácuo forneceu o produto bruto. Este foi purificado adicionalmente por filtração com cartuchos flash NH2 2x5g lavando com DC M a 4:1: metanol, então, cromatografia flash em um cartucho de SiII de 5 g eluindo com DCM, 50:1, 9:1, então, DCM a 4:1: metanol. A concentração das frações apropriadas forneceu o composto do título (425 mg, 0,7 mmol, 59%).
[00174]. LCMS (Método 3): Rt = 3,76 min., m/z 592 [M+H]+
[00175]. lH NMR (400 MHz, d6-DMS0): δ 8,18 (1H, d, J= 7,7 Hz), 8,02 (1H, s), 7,95-7,76 (6H, m), 7,69-7,61 (2H, m), 6,63 (1H, d, J= 1,7 Hz), 3,20-3,08 (1H, m), 2,06 (6H, s), 1,94 (2H, d, J= 7,2 Hz), 1,89 (3H, s), 1,75-1,61 (3H, m), 1,47-1,37 (1H, m), 1,37-1,24 (1H, m), 1,16-1,03 (1H, m), 0,99-0,71 (3H, m).
[00176]. Os compostos a seguir foram preparados por procedimentos semelhantes àqueles utilizados no Exemplo 1. Na tabela abaixo, onde os sinais rotaméricos foram identificados no espectro da NMR, eles foram marcados com *. Exemplo 29(Trans-4-{[5-[2-(4-ciano-fenil)-2H-pirazol-3-il]-4-metil-2-oxo-3-(3-trifluorometil-fenil)-2,3-diidro-imidazol-1 -carbonil]-amino}-ciclohexilmetil)- trimetil-amônio benzenossulfonato
[00177]. Uma solução do Exemplo 1 (120 mg, 0,2 mmol) em THF (0,25 mL) foi tratada com metil benzenossulfonato (38 mg, 30 uL, 0,22mmol). A mistura foi agitada por 3 dias em temperatura ambiente. A massa branca resultante foi diluída com éter dietílico (4 mL) e agitada por 30 min. O sólido foi recuperado por filtração e liofilizado a partir de acetonitrila/água para fornecer o composto do título (150 mg, 0,19 mmol, 95%).
[00178]. LCMS (Método 3): Rt = 3,90 min., m/z 606,4 [M]+
[00179]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,32 (1H, d, J=7,4 Hz), 7,87-7,82 (2H, m), 7,81 (1H, d, J=1,8 Hz), 7,78-7,74 (1H, m), 7,74-7,67 (3H, m), 7,63 (1H, m), 7.61- 7,56 (2H, m), 7,54 (1H, dm, J=7,8 Hz), 7,37-7,29 (3H, m), 6,55 (1H, d, J=1,8 Hz), 3,39-3,20 (3H, m), 3,30 (9H, s), 1,95-1,69 (5H, m), 1,89 (3H, s), 1,27-1,06 (4H, m). Exemplo 30 Benzil-( trans-4-{[5-[2-(4-ciano-phenil)-2H-pirazol-3-il]-4-metil-2-oxo-3- (3-trifluorometil-fenil)-2,3-diidro-imidazol-1 -carbonil]-amino}- ciclohexilmetil)-dimetil-brometo de amônio
[00180]. Uma solução do Exemplo 1 (120 mg, 0,2 mmol) em THF (0,25 mL) foi tratada brometo de benzila (38 mg, 27 uL, 0,22 mmol). A mistura foi agitada por 3 dias em temperatura ambiente e, então, diluída com éter dietílico (3 mL) formando um sólido branco. A mistura foi agitada por 30 minutos e, então, o material sólido foi recuperado por filtração. Ele foi liofilizado a partir de acetonitrila/água para fornecer o composto do título (140 mg, 0,18 mmol, 90%).
[00181]. LCMS (Método 3): Rt = 4,25 min., m/z 682,5 [M]+
[00182]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,34 (1H, d, J=7,3 Hz), 7,81 (1H, d, J=1,8 Hz), 7,78-7,67 (4H, m), 7,67-7,56 (5H, m), 7,54 (1H, dm, J=8,1 Hz), 7,507,38 (3H, m), 6,55 (1H, d, J=1,8 Hz), 5,10-5,00 (2H, m), 3,62-3,55 (1H, m), 3,463,30 (2H, m), 3,27 (3H, s), 3,24 (3H, s), 2,07-1,83 (4H, m), 1,89 (3H, s), 1,79-1,69 (1H, m), 1,34-1,14 (4H, m). Exemplo 31(Trans-4-{[5-[2-(4-ciano-fenil)-2H-pirazol-3-il]-4-metil-2-oxo-3-(3- trifluorometil-fenil)-2,3-diidro-imidazol-1 -carbonil]-amino}-ciclohexilmetil)- etil-dimetil-amônio benzenossulfonato
[00183]. Uma solução do Exemplo 1 (120 mg, 0,2 mmol) em THF (0,25 mL) foi tratada com etil benzenossulfonato (38 mg, 30 uL, 0,22 mmol). A mistura foi agitada por 3 dias em temperatura ambiente e, então, a 50°C por mais 3 dias gerando uma massa branca espessa. A mistura foi, então, resfriada até a temperatura antiente e triturada com éter dietílico (3 mL). O resíduo foi liofilizado a partir de acetonitrila/água para fornecer o composto do título; (140 mg, 0,18 mmol, 90%).
[00184]. LCMS (Método 3): Rt = 3,93 min., m/z 620,4 [M]+
[00185]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,32 (1H, d, J=7,3 Hz), 7,88-7,83 (2H, m), 7,81 (1H, d, J=1,8 Hz), 7,78-7,66 (4H, m), 7,64- 7,56 (3H, m), 7,56-7,51 (1H, m), 7,36-7,30 (3H, m), 6,55 (1H, d, J=1,8 Hz), 3,60-3,51 (2H, m), 3,42-3,14 (4H, m), 3,22 (3H, s), 3,21 (3H, s), 1,95-1,69 (4H, m), 1,89 (3H, s), 1,32 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,28-1,02 (4H, m).
[00186]. Os compostos a seguir foram preparados por procedimentos semelhantes àqueles utilizados nos Exemplos 1, 29, 30 e 31. Na tabela abaixo, onde os sinais rotaméricos foram identificados no espectro da NMR, eles foram marcados com *. Exemplo 92 {2-[(4-{[5-[2-(4-Ciαno-fenil)-2H-pirαzol-3-il]-4-metil-2-oxo-3-(3- trifluorometil-fenil)-2,3-diidro-imidazol-1 -carbonil]-amino}-piperidina-l- carbonil)-amino]-ethil}-trimetil-amônio benzenossulfonato Intermediário 92A 4-{[5-[2-(4-Ciano-fenil)-2H-pirazol-3-il]-4-metil-2-oxo-3-(3- trifluorometil-fenil)-2,3-diidro-imidazol-1 -carbonil]-amino}-piperidina-1 - ácido carboxílico tert-butil éster
[00187]. O Intermediário 92A foi sintetizado de 4-amino-l-BOC- piperidina pelo método do Exemplo 1 comum rendimento de 85%.
[00188]. LCMS (Método U2) Rt = 2,03 min., m/z = 658,4 [M+Na]+ Intermediário 92B 5-[2-(4-Ciano-fenil)-2H-pirazol-3-il]-4-metil-2-oxo-3-(3-trifluorometil- fenil)-2,3-diidro-imidazol-1 -ácido carboxílico piperidina-4-ilamida
[00189]. O Intermediário 92A (525 mg, 0,83 mmol) foi agitado em DCM (6 mL) com TFA (1,5 mL) e água (50 mg) por 1,5 h. A mistura foi diluída com mais DCM e lavada com solução aquosa de NaHCO3. A fase aquosa foi extraída com mais DCM e os materiais orgânicos combinados secados em Na2SO4 e evaporados para produzir o Intermediário 92B como uma espuma amarela pálida (466 mg).
[00190]. LCMS (Método U2) Rt = 1,30 min., m/z = 536,3 [M+H]+ Intermediário 92C 4-{[5-[2-(4-Ciano-fenil)-2H-pirazol-3-il]-4-metil-2-oxo-3-(3- trifluorometil-fenil)-2,3-diidro-imidazol-1 -carbonil]-amino}-piperidina-1 - ácido carboxílico (2-dimetilamino-etil)-amida
[00191]. 1,1'-Carbonildiimidazol (73,5 mg, 0,45 mmol) foi agitado em THF seco THF (1,5 mL) na medida em que N,N-dimetiletilenodiamina (35 mg, 0,40 mmol) foi adicionado. Depois de agitação por 10 min., uma solução do Intermediário 92B (175 mg, 0,33 mmol) em THF seco (1,5 mL) foi adicionada. A mistura foi agitada por 5 h e o solvente evaporado e o concentrado foi separado entre EtOAc e água. A fase orgânica foi lavada com água e com salmoura, secada (Na2SO4) e evaporada. Purificada por SPE em sílica (5 g) eluindo com MeOH 5% em DCM com 2 M de amônia metanólica adicional (1%, 2%, 3% e 4%) adicionada gradativamente para fornecer o Intermediário 92C (121 mg, 57%).
[00192]. LCMS (Método 7) Rt = 2,41 min., m/z = 650,1 [M+H]+ {2-[(4-{[5-[2-(4-Ciαno-fenil)-2H-pirαzol-3-il]-4-metil-2-oxo-3-(3- trifluorometil-fenil)-2,3-diidro-imidazol-1 -carbonil]-amino}-piperidina-l- carbonil)-amino]-etil}-trimetil-amônio benzenossulfonato
[00193]. O composto do título foi preparado a partir do Intermediário 92C utilizando o método do Exemplo 29.
[00194]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8,30 (1H, d, J=7,0Hz), 8,01 (1H, br s), 7,93-7,88 (3H, m), 7,88-7,79 (3H, m), 7,69-7,64 (2H, m), 7,61-7,56 (2H, m), 7,35-7,26 (3H, m), 6,82 (1H, t, J=5,8 Hz), 6,64 (1H, d, J=1,8 Hz), 3,63 (2H, br t, J=15 Hz), 3,48-3,36 (3H, m), 3,35-3,29 (2H, m, parcialmente obscurecida pela água), 3,07 (9H,s), 2,82 (2H, br t, J=11,4 Hz), 1,91 (3H, s), 1,67-1,56 (1H, m), 1,421,32 (1H, m), 1,28-1,15 (1H, m), 1,07-0,93 (1H, m).
[00195]. LCMS (Método 3) Rt = 3,74 min., m/z 665,3 [M]+ Exemplo 93 [2-(4-{[5-[2-(4-Ciano-fenil)-2H-pirazol-3-il]-4-metil-2-oxo-3-(3- trifluorometil-fenil)-2,3-diidro-imidazol-1 -carbonil]-amino}-piperidina-1 - carboniloxi)-etil]-trimetil-amônio benzenossulfonato Intermediário 93A 4-{[5-[2-(4-Ciano-fenil)-2H-pirazol-3-il]-4-metil-2-oxo-3-(3- trifluorometil-fenil)-2,3-diidro-imidazol-1 -carbonil]-amino}-piperidina-1 - ácido carboxílico 2-dimetilamino-etil éster
[00196]. O Intermediário 93A foi sintetizado por um procedimento semelhante ao do Intermediário 92C, utilizando N,N-dimetiletanolamina. A mistura de 1,1'-carbonildiimidazol (21 mg, 0,13 mmol) e N,N- dimetiletanolamina (10 mg, 0,11 mmol) foi agitada por 1 h antes da adição do Intermediário 92B (50 mg, 0,093 mmol). A purificação com SPE em sílica (5 g) eluindo com MeOH a 5% e 10% MeOH em DCM forneceu o Intermediário 93A (25 mg, 42%).
[00197]. LCMS (Método U2) Rt = 1,38 min., m/z = 651,4 [M+H]+ [2-(4-{[5-[2-(4-Ciano-fenil)-2H-pirazol-3-il]-4-metil-2-oxo-3-(3- trifluorometil-fenil)-2,3-diidro-imidazol-1 -carbonil]-amino}-piperidina-1 - carboniloxi)-etil]-trimetil-amônio benzenossulfonato
[00198]. O composto do título foi preparado a partir do Intermediário 93A utilizando o método do Exemplo 29.
[00199]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8,33 (1H, d, J=7,1 Hz), 8,02 (1H, s), 7,95-7,88 (3H, m), 7,88-7,80 (3H, m), 7,66 (2H, m), 7,62-7,59 (2H, m), 7,35-7,26 (3H, m), 6,64 (1H, d, J=1,6 Hz), 4,41(2H, s), 3,74-3,56 (4H, m), 3,53-3,41 (1H, m), 3,10 (9H, s), 2,96 (2H, br s), 1,92 (3H, s), 1,74-1,58 (1H, m), 1,46-1,19 (2H, m), 1,13-0,97 (1H, m).
[00200]. LCMS (Método 3) Rt = 3,71 min., m/z 664,3 [M]+ Exemplo 94 [2-(4-{[-(4-Ciano-fenil)-5'-metil-2'-oxo-1’-(3-trifluorometil-fenil)-1',2'- diidro-1H-[2,4']biimidazolil-3’-carbonil]-amino}-piperidin-1 -il)-2-oxo-etil]- trimetil-amônio benzenossulfonato Intermediário 94A 4-(2-Bromo-imidazol-1 -iI)-benzonitrila
[00201]. 4-Imidazol-1-il-benzonitrila (5,0 g, 29,6 mmol) foi dissolvida em dioxano e N-bromosuccinimida (5,26 g, 29,6 mmol) foi adicionada. A solução foi aquecida a 60°C por 2 h. A solução foi decantada a partir de um resíduo pastoso e evaporada para gerar um sólido amarelo. Ela foi triturada com EtOAc para gerar um sólido cremoso que foi purificado adicionalmente por cromatografia utilizando EtOAc como eluente para gerar o Intermediário I1 (0,79 g) como um sólido amarelo pálido.
[00202]. LCMS (Método 1) Rt = 2,44 min., m/z 248 e 250 (isótopos de Br) Intermediário 94B 4-[2'-Etoxi-5'-metil-1'-(3-trifluorometil-fenil)-1'H-[2,4']biimidazolil-1-il]- benzonitrila
[00203]. 2-Diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenil (19 mg, 0,04 mmol), (2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-l,l'-bifenil)dicloreto de paládio(II) (15,7 mg, 0,02 mmol), tetrahidroxidiboro (270 mg, 3 mmol) e acetato de potássio (294 mg, 3 mmol) foram misturados em um frasco envasado com nitrogênio. Uma solução de 4-bromo-2-etoxi-5-metil-l-[3- (trifluorometil)fenil]-1H-imidazol (Intermediário A4, 349 mg, 1 mmol) em IMS (10 ml) foi adicionada e a solução aquecida a 80°C por 2 h. Uma solução de K2CO3 (1,8 M, 1,66ml) foi adicionada seguida por uma suspensão de 4-(2- bromo-imidazol-l-il)-benzonitrila (Intermediário 94A, 248 mg, 1 mmol) em THF. O aquecimento continuou durante a noite a 80°C. Depois do resfriamento, a mistura foi filtrada com celite, lavando com EtOAc, e evaporada até a secagem. O resíduo foi extraído em EtOAc, decantado, secado com Na2SO4 filtrado e evaporado. A purificação foi realizada por cromatografia com sílica gel eluindo com EtOAc-ciclohexano de 20% a 100%. O terceiro componente eluído foi o composto do título (91 mg, 21%).
[00204]. LCMS (Método 2) Rt = 2,73 min., m/z = 438,3 Intermediário 94C 4-[5'-Metil-2'-oxo-1'-(3-trifluorometil-fenil)-2',3'-diidro-1'H- [2,4']biimidazolil-1 -il]-benzonitrila
[00205]. 4-[2'-Etoxy-5 -metil-l'-(3-trifluorometil-fenil)-1'H-[2,4']biimidazolil- 1-il]-benzonitrila (Intermediário 94B, 170 mg, 0,39 mmol), acetona (5 ml) e 1M de HCl (3 ml) foram aquecidos juntos a 60°C por 3,5 h. HCl concentrado (0,5 ml) foi adicionado e aquecido continuamente durante a noite. A mistura foi resfriada e a maior parte da acetona removida por evaporação. A solução foi basificada com NaHCO3 aquoso e o composto sólido branco do título filtrado e secado a 50°C. Rendimento de 150 mg (94%).
[00206]. LCMS (Método 3): Rt = 3,61 min., m/z 410,1 [M+H]+
[00207]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 10,47 (1H, s), 8,05-7,99 (2H, m), 7,79-7,73 (3H, m), 7,72 (1H, d, J=1,4 Hz), 7,68-7,63 (1H, m), 7,63-7,58 (2H, m), 7,28 (1H, d, J=1,4 Hz), 1,70 (3H,s). Intermediário 94D1-(4-Ciano-fhenil)-5'-metil-2'-oxo-1'-(3-trifluorometil-fenil)-1',2'-diidro-1H-[2,4']biimidazolil-3'-ácido carboxílico[1-(2-dimetilamino-acetil)-piperidin 4-il]-αmidα
[00208]. Ao Intermediário 94C (50 mg, 0,122 mmol) em DCM (2 mL) foram adicionados trietilamina (25 mg, 0,244 mmol) e 4-nitrofenil cloroformato (30 mg, 0,146 mmol). A mistura foi agitada por 1 h em temperatura ambiente. 1-(4-Amino-piperidin-1-il)-2-dimetil-amino-etanona (45 mg, 0,244 mmol) em DCM (0,5 ml) foi adicionada e a mistura foi agitada por 3 h. A mistura foi separada entre DCM e solução de K2CO3 10%, a fase aquosa extraída mais 2x com DCM e o material extraído combinado secado (MgSO4) e evaporado.
[00209]. LCMS (Método U2) Rt = 0,99 min., m/z = 621 [M+H]+. O produto foi utilizado sem purificação na próxima etapa.[2-(4-{[1 -(4-Ciano-fenil)-5'-metil-2'-oxo-1'-(3-trifluorometil-fenil)-1',2‘- diidro-1H-[2,4']biimidazolil-3'-carbonil]-amino}-piperidin-1 -il)-2-oxo-etil]- trimetil-amônio benzenossulfonato
[00210]. O Intermediário 94D bruto (0,12 mmol) foi agitado com metil benzenossulfonato (23 mg, 0,13 mmol) em THF (0,5 mL) a 20°C durante a noite. O produto foi purificado por HPLC (C18, 0% a 50% acetonitrila/água contendo ácido fórmico 0,1%). As frações apropriadas foram liofilizadas para gerar o composto do título (34 mg, 35%).
[00211]. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8,49 (1H, s), 8,25 (1H, d, J = 7,25 Hz), 7,98 (1H, s), 7,96 (2H, d, J = 8,75 Hz), 7,91-7,86 (1H, m), 7,86-7,77 (2H, m), 7,72 (1H, d, J = 1,42 Hz), 7,61-7,57 (1H, m), 7,55 (2H, d, J = 8,72 Hz), 7,21 (1H, d, J = 1,41 Hz), 4,43 (2H, s), 4,07-3,94 (1H, m), 3,65-3,45 (2H, m), 3,21 (9H, s), 3,153,00 (2H, m), 2,94-2,82 (1H, m), 1,90 (3H, s), 1,65 (2H, br s), 1,44-1,03 (3H, m).
[00212]. LCMS (Método 3) Rt = 3,16 min., m/z 635,3 [M]+.
Ensaio Biológico
[00213]. Os compostos da presente invenção foram testados quanto à potência em um ensaio de atividade enzimática da elastase neutrofílica humana (ENH).
Ensaio Enzimático de ENH
[00214]. Os ensaios foram realizados em placas de 96 poços em um volume de ensaio total de 100 μL. A concentração final de enzima elastase (elastase leucocitária humana, Sigma E8140) foi de 0,00072 U/mL. O substrato peptídico (MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC, Calbiochem no 324740) foi utilizado a uma concentração final de 100 μM. A concentração final de DMSO foi de 1% no tampão do ensaio (0,05 M de Tris.HCl, 0,1 M de NaCl, 0,1 M de CaCl2, 0,0005% de brij-35, pH 7,5). A reação enzimática foi iniciada com a adição da enzima e incubada a 25°C por 30 minutos. Depois da incubação, a reação por interrompida com a adição de inibidor tripsina de soja (Sigma T9003) a uma concentração final de 50 μg/poqo. A fluorescência foi medida utilizando um leitor de fluorescência de placa da Molecular Devices utilizando comprimentos de onda de excitação de 380 nm e de emissão de 460 nm.
[00215]. Uma resposta à concentração para cada composto foi realizada e o efeito do composto em cada experimento foi expresso como uma inibição percentual da fluorescência da enzima de controle. Curvas de resposta à dose foram expressas em gráfico e a potência do composto (IC50) foi determinada. Os compostos foram testados em pelo menos dois experimentos separados. Os valores de IC50 para os Exemplos testados, representativos da presente invenção, são mostrados na Tabela:Tabela
[00216]. Na tabela acima, a inibição da enzima ENH (valores de IC50) são indicados como segue: 1-10 nM '+++'; <1 nM '++++'.
Modelo de LPS/fMLP
[00217]. Ratos Sprague-Dawley machos foram levemente anestesiados e receberam veículo (por exemplo, Tween 80 a 0,2% em solução salina para estudos com a formulação úmida ou lactose para estudos com pó seco) o composto, i.t, no tempo da pré-dose deédo (antes da administração de fMLP, por exemplo, 1 h, 12 h ou 24 h).
[00218]. Quatro horas antes da administração de fMLP, os animais foram levemente anestesiados e receberam LPS (por exemplo, 0,5ml/kg de 20 μg/ml de solução de PBS) por via i.t.
[00219]. Trinta a quarenta minutos antes da administração de fMLP, os animais foram terminalmente anestesiados com uretano. Os animais foram colocados em uma manta de aquecimento e a anestesia foi mantida até que os animais fossem sacrificados e submetidos a BAL.
[00220]. Quatro horas depois da provocação com LPS, os ratos receberam fMLP (por exemplo, 0,5ml/kg de 0.6mg/ml de solução de PBS) pela via i.t.
[00221]. Os animais foram sacrificados uma hora depois da administração de fMLP, a traqueia canulada e BALF coletado. O ensaio de atividade da elastase foi realizado para determinar o nível de elastase presente no BALF.
Modelo de ENH
[00222]. Ratos Sprague-Dawley machos foram levemente anestesiados e receberam veículo (por exemplo, Tween 80 a 0,2% em solução salina para estudos com a formulação úmida ou lactose para estudos com pó seco) o composto, i.t.
[00223]. Trinta a quarenta minutos antes da administração de ENH, os animais foram terminalmente anestesiados com uretano. Os animais foram colocados em uma manta de aquecimento e a anestesia foi mantida até que os animais fossem sacrificados por BAL.
[00224]. Três horas depois da administração do composto/veículo, os animais receberam PBS como controle ou ENH (por exemplo, 0,1 ml de uma solução de 1000 U/ml em PBS) por via i.t.
[00225]. Os animais foram sacrificados uma hora depois da administração iENH, a traqueia canulada e BALF coletado. O acúmulo de hemácias no BALF foi avaliado por espectrofotometria, como uma medida do teor de hemoglobina no BALF.

Claims (13)

1. COMPOSTO caracterizado pelo fato de que tem a fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceito dele onde A é selecionado do grupo que consiste de onde o átomo de nitrogênio designado com o asterisco * esteja ligado ao grupo 4-cianofenil e o átomo de carbono designado com # esteja ligado ao átomo de carbono do anel 2-oxo-2,3-dihidroimidazol; X é selecionado do grupo que consiste de ou é selecionado do grupo que consiste de R1 é selecionado do grupo que consiste de: n é um número inteiro de 1 a 4; m é 0 ou um número inteiro de 1 a 4; t é 0 ou um número inteiro de 1 a 4; y é um número inteiro de 1 a 4; w é um número inteiro de 1 a 4; z é 0 ou 1; l é 0 ou 1; R2 é -H ou -(C1-C4)alquil linear ou ramificado; R3 é -(C1-C4)alquil linear ou ramificado ou R2 e R3 possam formar juntos um cicloalquil; R4 é selecionado do grupo que consiste de -arileno-(C1-C4)alquileno- NRdRe, -arileno-(C1-C4)alquileno-N+RaRbRc, -heteroarileno-(C1-C4)alquileno- NRdRe, -heteroarileno-(C1-C4)alquileno-N+RaRbRc e heteroaril, onde qualquer um de arileno-(C1-C4)alquileno-NRdRe, -arileno-(C1-C4)alquileno-N+RaRbRc, - heteroarileno-(C1-C4)alquileno-NRdRe, -heteroarileno-(C1-C4)alquileno- N+RaRbRc e heteroaril possa ser opcionalmente substituído por um ou mais - (C1-C4)alquil ou R4 é selecionado do grupo que consiste de R5 é selecionado do grupo que consiste de aril-(C1-C4)alquilenoxi-, (C1- C4)alquil-OC(O)-NH-, -(CH2)t-N+RaRbRc, -C(O)-N(R10)(C1-C4)alquileno-NRdRe, - C(O)N(R10)(C1-C4)alquileno-N+RaRbRc; -C(O)O(C1-C4)alquileno-NRdRe, - C(O)O(C1-C4)alquileno-N+RaRbRc, -(CH2)tNHC(O)-(C1-C4)alquileno-NRdRe, - (CH2)tNHC(O)-(C1-C4)alquileno-N+RaRbRc linear ou ramificado, é selecionado do grupo que consiste de R6 é selecionado do grupo que consiste de aril-(C1-C4)alquileno-OCO- , CF3C(O)-, aril-(C1-C4)alquileno, C4)alquileno-NRdRe, C4)alquileno-NRdRe, C4)alquileno-NRdRe, ramificado; Ra é -(C1-C4)alquil; Rb é -(C1-C4)alquil; Rc é selecionado de -(C1-C4)alquil, aril-(C1-C4)alquileno e heteroaril- (C1-C4)alquileno, onde o referido heteroaril-(C1-C4)alquileno possa ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos -(C1-C4)alquil; Rd é -H ou -(C1-C4)alquil; Re é -H ou -(C1-C4)alquil; R7 é -H ou -(C1-C4)alquil; R8 é-H ou -(C1-C4)alquil; R9 é selecionado do grupo que consiste de heterocicloalquil, heterocicloalquil-(C1-C4)alquileno-, (C1-C4)alquileno-NRdRe e (C1- C4)alquileno-N+RaRbRc; R10 é -H ou -(C1-C4)alquil; onde qualquer um de heterocicloalquil, aril heteroaril e aril-(C1- C4)alquileno possa ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos independentemente selecionados de (C1-C4)alquil e OR7 e onde o átomo de nitrogênio dos grupos heterocicloalquil e heteroaril possam ser quaternizados.
2. COMPOSTO de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que A é X é n é 2 ou 3; m é 0 ou 2; R7 é -H; R5 é selecionado de aril-(C1- C4)alquilenoxi-, (C1-C4)alquil-OC(O)-NH, C(O)O(C1-C4)alquileno-N+RaRbRc, - (CH2)tNHC(O)-(C1-C4)alquileno-NRdRe, -(CH2)tNHC(O)-(C1-C4)alquileno- N+RaRbRc e -C(O)N(R10)(C1-C4)alquileno-N+RaRbRc linear ou ramificado - onde t é 0 ou 1, Ra e Rb ém independentemente -(C1-C4)alquil, Rc é selecionado de -(C1-C4)alquil, heteroaril-(C1-C4)alquileno e aril-(C1-C4)alquileno, Rd e Re ém independentemente -(C1-C4)alquil, R10 é -H ou -(C1-C4)alquil.
3. COMPOSTO de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que A é X é n é 1 ou 2; m é 1 ou 2; R7 é -H; R5 é -(CH2)t-N+RaRbRc, onde t é 0 ou 1, Ra e Rb ém independentemente -(C1-C4)alquil, Rc é selecionado de -(C1- C4)alquil, heteroaril-(C1-C4)alquileno e aril-(C1-C4)alquileno.
4. COMPOSTO de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que A é X é n é 2; m é 2; R7 é -H; R5 é Ra é -(C1-C4)alquil; Rb é -(C1-C4)alquil; R10 é -H ou -(C1-C4)alquil.
5. COMPOSTO de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que A éX é n é 2; m é 2; R7 é -H; R5 é Ra é -(C1-C4)alquil; Rb é -(C1-C4)alquil; Rc é selecionado de -(C1- C4)alquil.
6. COMPOSTO de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que A é X é n é 2; m é 2; R7 é -H ou -(C1-C4)alquil; R6 é selecionado de aril-(C1- C4)alquilenoxi-, aril-(C1-C4)alquileno-OCO-, CF3C(O)-, -C(O)-(C1- C4)alquileno-NRdRe, -C(O)O-(C1-C4)alquileno-N+RaRbRc, -C(O)N(R10)(C1- C4)alquileno-N+RaRbRc, e -C(O)-(C1-C4)alquileno-N+RaRbRc onde Rd é -H ou - (C1-C4)alquil; Re é -H ou -(C1-C4)alquil, Ra é-(C1-C4)alquil; Rb é -(C1-C4)alquil; Rc é selecionado de -(C1-C4)alquil; R10 é -H ou -(C1-C4)alquil.
7. COMPOSTO de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que A é X é n é 1 ou 2; m é 2; R7 é -H ou -(C1-C4)alquil; Ra e Rb ém independentemente -(C1-C4)alquil.
8. COMPOSTO de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que composto é selecionado do grupo que consiste de: - 5-[2-(4-Ciano-fenil)-2H-pirazol-3-il]-4-metil-2-oxo-3-(3-trifluorometil- fenil)-2,3-diidro-imidazol-1-ácido carboxílico trans-(4-dimetilaminometil- ciclohexil)-amida; - 5-[2-(4-Ciano-fenil)-2H-pirazol-3-il]-4-metil-2-oxo-3-(3-trifluorometil- fenil)-2,3-diidro-imidazol-1-ácido carboxílico ((1S,2S)-2-benziloxi-ciclopentil)- amida; - 4-{[5-[2-(4-Ciano-fenil)-2H-pirazol-3-il]-4-metil-2-oxo-3-(3-trifluorometil- fenil)-2,3-diidro-imidazol-1-carbonil]-amino}-piperidina-l-ácido carboxílico benzil éster; - 5-[2-(4-Ciano-fenil)-2H-pirazol-3-il]-4-metil-2-oxo-3-(3-trifluorometil- fenil)-2,3-diidro-imidazol-1-ácido carboxílico [1-(2,2,2-trifluoro-acetil)- piperidin-4-il]-amida; - 5-[2-(4-Ciano-fenil)-2H-pirazol-3-il]-4-metil-2-oxo-3-(3-trifluorometil- fenil)-2,3-diidro-imidazol-1-ácido carboxílico((S)-1-piridin-4-il-etil)-amida; - 5-[2-(4-Ciano-fenil)-2H-pirazol-3-il]-4-metil-2-oxo-3-(3-trifluorometil- fenil)-2,3-diidro-imidazol-1-ácido carboxílico ((R)-1-piridin-4-il-etil)-amida; - 5-[2-(4-Ciano-fenil)-2H-pirazol-3-il]-4-metil-2-oxo-3-(3-trifluorometil- fenil)-2,3-diidro-imidazol-1-ácido carboxílico [3-(4-metoxi-benzil)-3-aza- biciclo[3.1.0]hex-6-il]-amida; - (Trans-4-{[5-[2-(4-ciano-fenil)-2H-pirazol-3-il]-4-metil-2-oxo-3-(3- trifluorometil-fenil)-2,3-diidro-imidazol-1-carbonil]-amino}-ciclohexil)-ácido carbâmico tert-butil éster; - 5-[2-(4-Ciano-fenil)-2H-pirazol-3-il]-4-metil-2-oxo-3-(3-trifluorometil- fenil)-2,3-diidro-imidazol-1-ácido carboxílico (trans-4-dimetilamino-ciclohexil)- amida; - (3aS,5R,6aR)-5-{[5-[2-(4-Ciano-fenil)-2H-pirazol-3-il]-4-metil-2-oxo-3-(3- trifluorometil-fenil)-2,3-diidro-imidazol-1-carbonil]-amino}-hexahidro- ciclopenta[c]pirrol-2-ácido carboxílico tert-butil éster; - 5-[2-(4-Ciano-fenil)-2H-pirazol-3-il]-4-metil-2-oxo-3-(3-trifluorometil- fenil)-2,3-diidro-imidazol-1-ácido carboxílico [(S)-1-metil-2-(4-metil-piperazin- 1-il)-2-oxo-etil]-amida; - (3aR,5S,6aS)-5-{[5-[2-(4-Ciano-fenil)-2H-pirazol-3-il]-4-metil-2-oxo-3-(3- trifluorometil-fenil)-2,3-diidro-imidazol-1-carbonil]-amino}-hexahidro- ciclopenta[c]pirrol-2-ácido carboxílico tert-butil éster; - 5-[2-(4-Ciano-fenil)-2H-pirazol-3-il]-4-metil-2-oxo-3-(3-trifluorometil- fenil)-2,3-diidro-imidazol-1-ácido carboxílico [(S)-1-(1-metil-piperidin-4- ilcarbamoil)-etil]-amida; - 5-[2-(4-Ciano-fenil)-2H-pirazol-3-il]-4-metil-2-oxo-3-(3-trifluorometil- fenil)-2,3-diidro-imidazol-1-ácido carboxílico [(S)-1-(4-dimetilaminometil-fenil)- etil]-amida; - 5-[2-(4-Ciano-fenil)-2H-pirazol-3-il]-4-metil-2-oxo-3-(3-trifluorometil- fenil)-2,3-diidro-imidazol-1-ácido carboxílico [1-(3-dimetilamino-propionil)- piperidin-4-il]-amida; - 5-[2-(4-Ciano-fenil)-2H-pirazol-3-il]-4-metil-2-oxo-3-(3-trifluorometil- fenil)-2,3-diidro-imidazol-1-ácido carboxílico [(S)-1-(5-dimetilaminometil- oxazol-2-il)-etil]-amida; - 5-[2-(4-Ciano-fenil)-2H-pirazol-3-il]-4-metil-2-oxo-3-(3-trifluorometil- fenil)-2,3-diidro-imidazol-1-ácido carboxílico [1-(2-dimetilamino-acetil)- piperidin-4-il]-amida; - 5-[2-(4-Ciano-fenil)-2H-pirazol-3-il]-4-metil-2-oxo-3-(3-trifluorometil- fenil)-2,3-diidro-imidazol-1-ácido carboxílico {(S)-1-[metil-(1-metil-piperidm-4- ilmetil)-carbamoil]-etil}-amida; - 5-[2-(4-Ciano-fenil)-2H-pirazol-3-il]-4-metil-2-oxo-3-(3-trifluorometil- fenil)-2,3-diidro-imidazol-1-ácido carboxílico [(S)-2-(4-dimetilamino-piperidin- 1-il)-1-metil-2-oxo-etil]-amida; - 5-[2-(4-Ciano-fenil)-2H-pirazol-3-il]-4-metil-2-oxo-3-(3-trifluorometil- fenil)-2,3-diidro-imidazol-1-ácido carboxílico {(S)-1-[(2-dimetilamino-etil)-metil- carbamoil]-etil}-amida; - 5-[2-(4-Ciano-fenil)-2H-pirazol-3-il]-4-metil-2-oxo-3-(3-trifluorometil- fenil)-2,3-diidro-imidazol-1-ácido carboxílico [(S)-l-(5-dimetilaminometil- oxazol-2-il)-2-metil-propil]-amida; - 5-[2-(4-Ciano-fenil)-2H-pirazol-3-il]-4-metil-2-oxo-3-(3-trifluorometil- fenil)-2,3-diidro-imidazol-1-ácido carboxílico [(S)-1-(5-dimetilaminometil- oxazol-2-il)-propil]-amida; - 5-[2-(4-Ciano-fenil)-2H-pirazol-3-il]-4-metil-2-oxo-3-(3-trifluorometil- fenil)-2,3-diidro-imidazol-1-ácido carboxílico [1-(5-dimetilaminometil-oxazol-2- il)-ciclopropil]-amida; - 5-[2-(4-Ciano-fenil)-2H-pirazol-3-il]-4-metil-2-oxo-3-(3-trifluorometil- fenil)-2,3-diidro-imidazol-1-ácido carboxílico [1-(5-dimetilaminometil-oxazol-2- il)-1-metil-etil]-amida; - 5-[2-(4-Ciano-fenil)-2H-pirazol-3-il]-4-metil-2-oxo-3-(3-trifluorometil- fenil)-2,3-diidro-imidazol-1-ácido carboxílico [1-(2-dimetilamino-acetil)-4- metil-piperidin-4-il]-amida; - 5-[2-(4-Ciano-fenil)-2H-pirazol-3-il]-4-metil-2-oxo-3-(3-trifluorometil- fenil)-2,3-diidro-imidazol-1-ácido carboxílico [trans-4-(2-dimetilamino- acetilamino)-ciclohexil]-amida; - 5-[2-(4-Ciano-fenil)-2H-pirazol-3-il]-4-metil-2-oxo-3-(3-trifluorometil- fenil)-2,3-diidro-imidazol-1-ácido carboxílico {trans-4-[(2-dimetilamino- acetilamino)-metil] -ciclohexil}-amida; - 5-[2-(4-Ciano-fenil)-2H-pirazol-3-il]-4-metil-2-oxo-3-(3-trifluorometil- fenil)-2,3-diidro-imidazol-1-ácido carboxílico {(S)-1-[metil-(1-metil-piperidin-4- il)-carbamoil]-etil}-amida; - (Trans-4-{[5-[2-(4-Ciano-fenil)-2H-pirazol-3-il]-4-metil-2-oxo-3-(3- trifluorometil-fenil)-2,3-diidro-imidazol-1-carbonil]-amino}-ciclohexilmetil)- trimetil-amônio benzenossulfonato; - Benzil-(trans-4-{[5-[2-(4-Ciano-fenil)-2H-pirazol-3-il]-4-metil-2-oxo-3-(3- trifluorometil-fenil)-2,3-diidro-imidazol-1-carbonil]-amino}-ciclohexilmetil)- dimetil-brometo de amônio; - (Trans-4-{[5-[2-(4-Ciano-fenil)-2H-pirazol-3-il]-4-metil-2-oxo-3-(3- trifluorometil-fenil)-2,3-diidro-imidazol-1-carbonil]-amino}-ciclohexilmetil)-etil- dimetil-amônio benzenossulfonato; - 4-{[5-[2-(4-Ciano-fenil)-2H-pirazol-3-il]-4-metil-2-oxo-3-(3-trifluorometil- fenil)-2,3-diidro-imidazol-1-carbonil]-amino}-1,1-dimetil-piperidínio benzenossulfonato; - (R)-3-{[5-[2-(4-Ciano-fenil)-2H-pirazol-3-il]-4-metil-2-oxo-3-(3- trifluorometil-fenil)-2,3-diidro-imidazol-1-carbonil]-amino}-1,1-dimetil- pirrolidínio benzenossulfonato; - (S)-3-{[5-[2-(4-Ciano-fenil)-2H-pirazol-3-il]-4-metil-2-oxo-3-(3- trifluorometil-fenil)-2,3-diidro-imidazol-1-carbonil]-amino}-1,1-dimetil- pirrolidínio benzenossulfonato; - 4-(1-{[5-[2-(4-Ciano-fenil)-2H-pirazol-3-il]-4-metil-2-oxo-3-(3- trifluorometil-fenil)-2,3-diidro-imidazol-1-carbonil]-amino}-etil)-1,1-dimetil- piperidínio benzenossulfonato; - (1S,3R,5R)-3-{[5-[2-(4-Ciano-fenil)-2H-pirazol-3-il]-4-metil-2-oxo-3-(3- trifluorometil-fenil)-2,3-diidro-imidazol-1-carbonil]-amino}-8,8-dimetil-8-azonia- biciclo[3.2.1]octano benzenossulfonato; - (3aS,5R,6aR)-5-{[5-[2-(4-Ciano-fenil)-2H-pirazol-3-il]-4-metil-2-oxo-3-(3- trifluorometil-fenil)-2,3-diidro-imidazol-1-carbonil]-amino}-2,2-dimetil- octahidro-ciclopenta[c]pirrolio benzenossulfonato; - 4-((S)-1-{[5-[2-(4-Ciano-fenil)-2H-pirazol-3-il]-4-metil-2-oxo-3-(3- trifluorometil-fenil)-2,3-diidro-imidazol-1-carbonil]-amino}-etil)-1-metil-piridídio benzenossulfonato; - (1R,3S,5S)-3-{[5-[2-(4-Ciano-fenil)-2H-pirazol-3-il]-4-metil-2-oxo-3-(3- trifluorometil-fenil)-2,3-diidro-imidazol-1-carbonil]-amino}-8,8-dimetil-8-azonia- biciclo[3.2.1]octano benzenossulfonato; - 4-{[5-[2-(4-Ciano-fenil)-2H-pirazol-3-il]-4-metil-2-oxo-3-(3-trifluorometil- fenil)-2,3-diidro-imidazol-1-carbonil]-amino}-1,1-dietil-piperidínio benzenossulfonato; - (Trans-4-{[5-[2-(4-Ciano-fenil)-2H-pirazol-3-il]-4-metil-2-oxo-3-(3- trifluorometil-fenil)-2,3-diidro-imidazol-1-carbonil]-amino}-ciclohexil)-trimetil- amônio benzenossulfonato; - 4-((S)-1-{[5-[2-(4-Ciano-fenil)-2H-pirazol-3-il]-4-metil-2-oxo-3-(3- trifluorometil-fenil)-2,3-diidro-imidazol-1-carbonil]-amino}-etil)-1-etil-piridínio benzenossulfonato; - Benzil-(trans-4-{[5-[2-(4-Ciano-fenil)-2H-pirazol-3-il]-4-metil-2-oxo-3-(3- trifluorometil-fenil)-2,3-diidro-imidazol-1-carbonil]-amino}-ciclohexil)-dimetil- brometo de amônio; - (Trans-4-{[5-[2-(4-Ciano-fenil)-2H-pirazol-3-il]-4-metil-2-oxo-3-(3- trifluorometil-fenil)-2,3-diidro-imidazol-1-carbonil]-amino}-ciclohexil)-etil- dimetil-amônio benzenossulfonato; - (Cis-4-{[5-[2-(4-Ciano-fenil)-2H-pirazol-3-il]-4-metil-2-oxo-3-(3- trifluorometil-fenil)-2,3-diidro-imidazol-1-carbonil]-amino}-ciclohexil)-trimetil- amônio benzenossulfonato; - Benzil-(cis-4-{[5-[2-(4-Ciano-fenil)-2H-pirazol-3-il]-4-metil-2-oxo-3-(3- trifluorometil-fenil)-2,3-diidro-imidazol-1-carbonil]-amino}-ciclohexil)-dimetil- brometo de amônio; - 4-(l-{[5-[2-(4-Ciano-fenil)-2H-pirazol-3-il]-4-metil-2-oxo-3-(3-trifluorometil- fenil)-2,3-diidro-imidazol-1-carbonil]-amino}-1-metil-etil)-1-metil-piridínio benzenossulfonato; - (Cis-4-{[5-[2-(4-Ciano-fenil)-2H-pirazol-3-il]-4-metil-2-oxo-3-(3- trifluorometil-fenil)-2,3-diidro-imidazol-1-carbonil]-amino}-ciclohexil)-etil- dimetil-amônio benzenossulfonato; - 1-Benzil-4-((S)-2-{[5-[2-(4-Ciano-fenil)-2H-pirazol-3-il]-4-metil-2-oxo-3-(3- trifluorometil-fenil)-2,3-diidro-imidazol-1-carbonil]-amino}-propionil)-1-metil- brometo de piperazin-1-io; - 4-((S)-2-{[5-[2-(4-Ciano-fenil)-2H-pirazol-3-il]-4-metil-2-oxo-3-(3- trifluorometil-fenil)-2,3-diidro-imidazol-1-carbonil]-amino}-propionil)-1,1- dimetil-piperazin-1-io benzenossulfonato; - 2-{[5-[2-(4-Ciano-fenil)-2H-pirazol-3-il]-4-metil-2-oxo-3-(3-trifluorometil- fenil)-2,3-diidro-imidazol-1-carbonil]-amino}-7,7-dimetil-7-azonia- espiro[3.5]nonano benzenossulfonato; - 4-((R-1-{[5-[2-(4-Ciano-fenil)-2H-pirazol-3-il]-4-metil-2-oxo-3-(3- trifluorometil-fenil)-2,3-diidro-imidazol-1-carbonil]-amino}-etil)-1-metil-piridínio benzenossulfonato; - (Cis-4-{[5-[2-(4-Ciano-fenil)-2H-pirazol-3-il]-4-metil-2-oxo-3-(3- trifluorometil-fenil)-2,3-diidro-imidazol-1-carbonil]-amino}-ciclohexilmetil)- trimetil-amônio benzenossulfonato; - Benzil-(cis-4-{[5-[2-(4-Ciano-fenil)-2H-pirazol-3-il]-4-metil-2-oxo-3-(3- trifiuorometil-fenil)-2,3-diidro-imidazol-1-carbonil]-amino}-ciclohexilmetil)- dimetil-brometo de amônio; - (Cis-4-{[5-[2-(4-Ciano-fenil)-2H-pirazol-3-il]-4-metil-2-oxo-3-(3- trifluorometil-fenil)-2,3-diidro-imidazol-1-carbonil]-amino}-ciclohexilmetil)-etil- dimetil-amônio benzenossulfonato; - (3aR,5S,6aS)-5-{[5-[2-(4-Ciano-fenil)-2H-pirazol-3-il]-4-metil-2-oxo-3-(3- trifluorometil-fenil)-2,3-diidro-imidazol-1-carbonil]-amino}-2,2-dimetil- octahidro-ciclopenta[c]pirrolio benzenossulfonato; - 4-((S)-2-{[5-[2-(4-Ciano-fenil)-2H-pirazol-3-il]-4-metil-2-oxo-3-(3- trifluorometil-fenil)-2,3-diidro-imidazol-1-carbonil]-amino}-propionilamino)-1,1- dimetil-piperidínio benzenossulfonato; - [4-((S)-1-{[5-[2-(4-Ciano-fenil)-2H-pirazol-3-il]-4-metil-2-oxo-3-(3- trifluorometil-fenil)-2,3-diidro-imidazol-1-carbonil]-amino}-etil)-benzil]-trimetil- amônio benzenossulfonato; - [4-((S)-1-{[5-[2-(4-Ciano-fenil)-2H-pirazol-3-il]-4-metil-2-oxo-3-(3- trifluorometil-fenil)-2,3-diidro-imidazol-1-carbonil]-amino}-etil)-benzil]-trimetil- amônio benzenossulfonato; - [5-((S)-1-{[5-[2-(4-Ciano-fenil)-2H-pirazol-3-il]-4-metil-2-oxo-3-(3- trifluorometil-fenil)-2,3-diidro-imidazol-1-carbonil]-amino}-etil)-[1,2,4]oxadiazol- 3-ilmetil]-trimetil-amônio benzenossulfonato; - [2-(4-{[5-[2-(4-Ciano-fenil)-2H-pirazol-3-il]-4-metil-2-oxo-3-(3- trifluorometil-fenil)-2,3-diidro-imidazol-1-carbonil]-amino}-piperidin-1-il)-2-oxo- etil]-trimetil-amônio benzenossulfonato; - 4-{[((S)-2-{[5-[2-(4-Ciano-fenil)-2H-pirazol-3-il]-4-metil-2-oxo-3-(3- trifluorometil-fenil)-2,3-diidro-imidazol-1-carbonil]-amino}-propionil)-metil- amino]-metil}-1,1-dimetil-piperidínio benzenossulfonato; - [5-((S)-1-{[5-[2-(4-Ciano-fenil)-2H-pirazol-3-il]-4-metil-2-oxo-3-(3- trifluorometil-fenil)-2,3-diidro-imidazol-1-carbonil]-amino}-etil)-[1,3,4]oxadiazol- 2-ilmetil]-trimetil-amônio benzenossulfonato; - [2-((S)-1-{[5-[2-(4-Ciano-fenil)-2H-pirazol-3-il]-4-metil-2-oxo-3-(3- trifluorometil-fenil)-2,3-diidro-imidazol-1-carbonil]-amino}-etil)-oxazol-5-ilmetil]- trimetil-amônio benzenossulfonato; - [3-(4-{[5-[2-(4-Ciano-fenil)-2H-pirazol-3-il]-4-metil-2-oxo-3-(3- trifluorometil-fenil)-2,3-diidro-imidazol-1-carbonil]-amino}-piperidin-1-il)-3-oxo- propil]-trimetil-amônio benzenossulfonato; - 9-{[5-[2-(4-Ciano-fenil)-2H-pirazol-3-il]-4-metil-2-oxo-3-(3-trifluorometil- fenil)-2,3-diidro-imidazol-1-carbonil]-amino}-3,3-dimetil-3-azonia- espiro[5.5]undecano benzenossulfonato; - (Cis-3-{[5-[2-(4-Ciano-fenil)-2H-pirazol-3-il]-4-metil-2-oxo-3-(3- trifluorometil-fenil)-2,3-diidro-imidazol-1-carbonil]-amino}-ciclobutilmetil)- trimetil-amônio benzenossulfonato; - (Trans-3-{[5-[2-(4-Ciano-fenil)-2H-pirazol-3-il]-4-metil-2-oxo-3-(3- trifluorometil-fenil)-2,3-diidro-imidazol-1-carbonil]-amino}-ciclobutilmetil)- trimetil-amônio benzenossulfonato; - [1-((S)-2-{[5-[2-(4-Ciano-fenil)-2H-pirazol-3-il]-4-metil-2-oxo-3-(3- trifluorometil-fenil)-2,3-diidro-imidazol-1-carbonil]-amino}-propionil)-piperidin- 4-il]-trimetil-amônio benzenossulfonato; - Benzil-[l-((S)-2-{[5-[2-(4-Ciano-fenil)-2H-pirazol-3-il]-4-metil-2-oxo-3-(3- trifluorometil-fenil)-2,3-diidro-imidazol-1-carbonil]-amino}-propionil)-piperidin- 4-il]-dimetil-brometo de amônio; - {2-[((S)-2-{[5-[2-(4-Ciano-fenil)-2H-pirazol-3-il]-4-metil-2-oxo-3-(3- trifluorometil-fenil)-2,3-diidro-imidazol-1-carbonil]-amino}-propionil)-metil- amino]-etil}-trimetil-amônio benzenossulfonato; - (Trans-4-{[5-[2-(4-Ciano-fenil)-2H-pirazol-3-il]-4-metil-2-oxo-3-(3- trifluorometil-fenil)-2,3-diidro-imidazol-1-carbonil]-amino}-ciclohexil)-dimetil- [1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil-cloreto de amônio; - [2-((S)-1-{[5-[2-(4-Ciano-fenil)-2H-pirazol-3-il]-4-metil-2-oxo-3-(3- trifluorometil-fenil)-2,3-diidro-imidazol-1-carbonil]-amino}-2-metil-propil)- oxazol-5-ilmetil]-trimetil-amônio benzenossulfonato; - [2-((S)-1-{[5-[2-(4-Ciano-fenil)-2H-pirazol-3-il]-4-metil-2-oxo-3-(3- trifluorometil-fenil)-2,3-diidro-imidazol-1-carbonil]-amino}-propil)-oxazol-5- ilmetil]-trimetil-amônio benzenossulfonato; - (4-{[5-[2-(4-Ciano-fenil)-2H-pirazol-3-il]-4-metil-2-oxo-3-(3-trifluorometil- fenil)-2,3-diidro-imidazol-1-carbonil]-amino}-ciclohexil)-dimetil-(5-metil- isoxazol-3-ilmetil)-cloreto de amônio; - (4-{[5-[2-(4-Ciano-fenil)-2H-pirazol-3-il]-4-metil-2-oxo-3-(3-trifluorometil- fenil)-2,3-diidro-imidazol-1-carbonil]-amino}-ciclohexil)-(2,5-dimetil-2H-pirazol- 3-ilmetil)-dimetil-cloreto de amônio; - {2-[(Trans-4-{[5-[2-(4-Ciano-fenil)-2H-pirazol-3-il]-4-metil-2-oxo-3-(3- trifluorometil-fenil)-2,3-diidro-imidazol-1-carbonil]-amino}- ciclohexanocarbonil)-amino]-etil}-trimetil-amônio benzenossulfonato; - [2-(l-{[5-[2-(4-Ciano-fenil)-2H-pirazol-3-il]-4-metil-2-oxo-3-(3- trifluorometil-fenil)-2,3-diidro-imidazol-1-carbonil]-amino}-1-metil-etil)-oxazol-5- ilmetil]-trimetil-amônio benzenossulfonato; - [2-(1-{[5-[2-(4-Ciano-fenil)-2H-pirazol-3-il]-4-metil-2-oxo-3-(3- trifluorometil-fenil)-2,3-diidro-imidazol-1-carbonil]-amino}-ciclopropil)-oxazol- 5-ilmetil]-trimetil-amônio benzenossulfonato; - {2-[(Cis-4-{[5-[2-(4-Ciano-fenil)-2H-pirazol-3-il]-4-metil-2-oxo-3-(3- trifluorometil-fenil)-2,3-diidro-imidazol-1-carbonil]-amino}- ciclohexanocarbonil)-amino]-etil}-trimetil-amônio benzenossulfonato; - {2-[(Cis-3-{[5-[2-(4-Ciano-fenil)-2H-pirazol-3-il]-4-metil-2-oxo-3-(3- trifluorometil-fenil)-2,3-diidro-imidazol-1-carbonil]-amino}- ciclobutanocarbonil)-amino]-etil}-trimetil-amônio benzenossulfonato; - [2-(Trans-4-{[5-[2-(4-Ciano-fenil)-2H-pirazol-3-il]-4-metil-2-oxo-3-(3- trifluorometil-fenil)-2,3-diidro-imidazol-1-carbonil]-amino}- ciclohexanocarboniloxi)-etil]-trimetil-amônio benzenossulfonato; - {2-[(Trans-3-{[5-[2-(4-Ciano-fenil)-2H-pirazol-3-il]-4-metil-2-oxo-3-(3- trifluorometil-fenil)-2,3-diidro-imidazol-1-carbonil]-amino}- ciclobutanocarbonil)-amino]-etil}-trimetil-amônio benzenossulfonato; - [2-(4-{[5-[2-(4-Ciano-fenil)-2H-pirazol-3-il]-4-metil-2-oxo-3-(3- trifluorometil-fenil)-2,3-diidro-imidazol-1-carbonil]-amino}-4-metil-piperidin-1- il)-2-oxo-etil]-trimetil-amônio benzenossulfonato; - ±[2-(l-{[5-[2-(4-Ciano-fenil)-2H-pirazol-3-il]-4-metil-2-oxo-3-(3- trifluorometil-fenil)-2,3-diidro-imidazol-1-carbonil]-amino}-etil)-thiazol-4-ilmetil]- trimetil-amônio benzenossulfonato; - {[(Trans-4-{[5-[2-(4-Ciano-fenil)-2H-pirazol-3-il]-4-metil-2-oxo-3-(3- trifluorometil-fenil)-2,3-diidro-imidazol-1-carbonil]-amino}-ciclohexilmetil)- carbamoil]-metil}-trimetil-amônio benzenossulfonato; - [(Trans-4-{[5-[2-(4-Ciano-fenil)-2H-pirazol-3-il]-4-metil-2-oxo-3-(3- trifluorometil-fenil)-2,3-diidro-imidazol-1-carbonil]-amino}- ciclohexilcarbamoil)-metil]-trimetil-amônio benzenossulfonato; - [1-(Trans-4-{[5-[2-(4-Ciano-fenil)-2H-pirazol-3-il]-4-metil-2-oxo-3-(3- trifluorometil-fenil)-2,3-diidro-imidazol-1-carbonil]-amino}- ciclohexanocarbonil)-piperidin-4-il]-trimetil-amônio benzenossulfonato; - {2-[(Trans-4-{[5-[2-(4-Ciano-fenil)-2H-pirazol-3-il]-4-metil-2-oxo-3-(3- trifluorometil-fenil)-2,3-diidro-imidazol-1-carbonil]-amino}- ciclohexanocarbonil)-metil-amino]-etil}-trimetil-amônio benzenossulfonato; - 4-[(Trans-4-{[5-[2-(4-Ciano-fenil)-2H-pirazol-3-il]-4-metil-2-oxo-3-(3- trifluorometil-fenil)-2,3-diidro-imidazol-1-carbonil]-amino}- ciclohexanocarbonil)-amino]-1,1-dimetil-piperidínio benzenossulfonato; - 4-[((S)-2-{[5-[2-(4-Ciano-fenil)-2H-pirazol-3-il]-4-metil-2-oxo-3-(3- trifluorometil-fenil)-2,3-diidro-imidazol-1-carbonil]-amino}-propionil)-metil- amino]-1,1-dimetil-piperidínio benzenossulfonato; - {2-[(4-{[5-[2-(4-Ciano-fenil)-2H-pirazol-3-il]-4-metil-2-oxo-3-(3- trifluorometil-fenil)-2,3-diidro-imidazol-1-carbonil]-amino}-piperidina-1- carbonil)-amino]-etil}-trimetil-amônio benzenossulfonato; - [2-(4-{[5-[2-(4-Ciano-fenil)-2H-pirazol-3-il]-4-metil-2-oxo-3-(3- trifluorometil-fenil)-2,3-diidro-imidazol-1-carbonil]-amino}-piperidina-1- carboniloxi)-etil]-trimetil-amônio benzenossulfonato; - [2-(4-{[1-(4-Ciano-fenil)-5'-metil-2'-oxo-1'-(3-trifluorometil-fenil)-1',2'- diidro-1H-[2,4']biimidazolil-3'-carbonil]-amino}-piperidin-1-il)-2-oxo-etil]-trimetil- amônio benzenossulfonato.
9. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA caracterizada pelo fato de que compreende uma composição conforme definido por uma das reivindicações de 1 a 8 e um carreador ou excipiente farmaceuticamente aceito.
10. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que é para administração oral ou administração pela via pulmonar.
11. USO DE UM COMPOSTO conforme definido por umas das reivindicações de 1 a 8, caracterizado pelo fato de que para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou condição na qual a ENH esteja envolvida.
12. USO, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que a doença ou condição é doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), bronquiectasia, bronquite crônica, fibrose pulmonar, pneumonia, síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA), enfisema pulmonar, enfisema induzido pelo tabagismo ou fibrose cística.
13. USO, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que a doença ou condição é asma, rinite, psoríase, dermatite atópica, dermatite não atópica, doença de Crohn, colite ulcerativa, ou doença do intestino irritável.
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