ES2700226T3 - Derivados de 3-oxo-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidina para el tratamiento de enfermedades respiratorias - Google Patents

Derivados de 3-oxo-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidina para el tratamiento de enfermedades respiratorias Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: **(Ver fórmula)** en la que A es CH; B es CH; D es CH; R1 se selecciona entre la lista que consiste en: - hidrógeno; - alquilo (C1-C6); - NR7R8alquilo (C1-C6); - alquenilo (C1-C4); - fenilalquilo (C1-C6) en el que dicho anillo fenilo está opcionalmente sustituido por un grupo NR15R16alquilo (C1-C6) o por N+R15R16R17alquilo (C1-C6); - un grupo -CH2(CH2)nOH; - un grupo -(CH2)nCONR5R6; - un grupo -(CH2)nSO2NR5R6; - un grupo -CH2-(CH2)nNR5SO2R6; - un grupo -(CH2)t-(C6H4)-SO2alquilo (C1-C4); - un grupo -(CH2)rSO2alquilo (C1-C4) en el que dicho alquilo (C1-C4) está opcionalmente sustituido por un grupo -NR15R16 o -N+R15R16R17; - un grupo -SO2-fenilo en el que dicho anillo fenilo está opcionalmente sustituido por NR7R8alquilo (C1-C6); y - un grupo -(CH2)n-W en el que W es un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que está opcionalmente sustituido por un grupo -SO2alquilo(C1-C4); n es 1, 2 o 3; t es cero, 1, 2 o 3; r es cero, 1, 2, 3 o 4; R5 se selecciona entre el grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo (C1-C6), NR16R15alquilo (C1-C6) y N+R17R15R16alquilo (C1-C6); R6 es hidrógeno o alquilo (C1-C6); R7 se selecciona entre el grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo (C1-C6), alquilcarbonilo (C1-C6), -SO2alquilo (C1-C4) y NR16R15alquilo (C1-C6); R8 es hidrógeno o alquilo (C1-C6); como alternativa, R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un sistema de anillo heterocicloalquilo (C5-C7) que está opcionalmente sustituido por uno o más grupos alquilo (C1-C6) y oxo; R16 es hidrógeno o alquilo (C1-C6); R15 es hidrógeno o alquilo (C1-C6); R17 es hidrógeno o alquilo (C1-C6); R3 es un grupo -C(O)-XR4; X es el grupo divalente -O-; R4 es un grupo seleccionado entre la lista que consiste en: - hidrógeno; - alquilo (C1-C6); R2 es un grupo -[CH2]y-G-[CH2]j-CH2-N+R22R23R24 O R2 es un grupo: ...

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de 3-oxo-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidina para el tratamiento de enfermedades respiratorias
Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos heterocíclicos, que son derivados de pirimidinona que tienen propiedades inhibidoras de elastasa de neutrófilos humanos, y a su uso en terapia.
Antecedentes de la invención
La elastasa de neutrófilos humanos (ENH) es una serina proteasa de 32 kDa que se encuentra en los gránulos azurófilos de los neutrófilos. Tiene un papel en la degradación de un amplio intervalo de proteínas de la matriz extracelular, que incluye fibronectina, laminina, proteoglicanos, colágenos de tipo III y de tipo IV así como elastina (Bieth, G. En: Regulation of Matrix accumulation, Mecham, R.P. (Eds), Academic Press, NY, EE.UU. 1986, 217-306). Durante mucho tiempo se ha considerado que la ENH desempeña un papel importante en la homeostasis mediante la reparación y la eliminación de tejidos dañados a través de la degradación de las proteínas estructurales de los tejidos. También se relevante en la defensa frente a una invasión bacteriana mediante la degradación del cuerpo bacteriano. Además de sus efectos sobre los tejidos matriciales, la ENH también está implicada en la regulación positiva de la expresión del gen de IL-8 y también induce la liberación de IL-8 desde las células epiteliales del pulmón. En modelos animales de enfermedad pulmonar obstructiva crónica inducida por exposición al humo del tabaco, tanto los inhibidores de moléculas pequeñas como los inhibidores de proteínas de ENH inhiben la respuesta inflamatoria y el desarrollo de enfisema (Wright, J.L. y col. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2002, 166, 954-960; Churg, A. y col. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2003, 168, 199-207). Por lo tanto, la ENH puede desempeñar un papel tanto en la destrucción de la matriz como en la amplificación de respuestas inflamatorias en enfermedades respiratorias crónicas en las que la entrada de neutrófilos en un aspecto característico. De hecho, se cree que la ENH desempeña un papel en varias enfermedades pulmonares, que incluyen enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), fibrosis quística (FQ), síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA), enfisema pulmonar, neumonía y fibrosis pulmonar. También está implicada en varias enfermedades cardiovasculares en las que está implicada la remodelación del tejido, por ejemplo, en insuficiencia cardíaca y la generación de lesiones de tejido isquémico tras un infarto agudo de miocardio.
EPOC es un término global que abarca tres afecciones patológicas diferentes, que contribuyen a la limitación de flujo aéreo: bronquitis crónica, enfisema y bronquiolitis. Generalmente, las tres existirán en diversos grados en pacientes que presenten EPOC y las tres se pueden deber a la inflamación mediada por neutrófilos, tal como se demuestra mediante el elevado número de neutrófilos observado en los fluidos del lavado broncoalveolar (LBA) de pacientes de EPOC (Thompson, A.B.; Daughton, D.; y col. Am. Rev. Respir. Dis. 1989, 140, 1527-1537). Durante mucho tiempo se ha considerado que el principal determinante patogénico en la EPOC es el equilibrio proteasa-antiproteasa (también conocido como la "hipótesis elastasa-antielastasa"), en la que un desequilibrio de la ENH y de antiproteasas endógenas tales como a1-antitripsina (a1-AT), inhibidor secretorio de proteasa leucocítica (SLPI) y preelafina lleva a los diversos trastornos inflamatorios de la EPOC. Los sujetos que tienen una deficiencia genética del inhibidor de proteasa a1-antitripsina desarrollan un enfisema que aumenta su gravedad con el tiempo (Laurrell, C.B.; Erikkson, S Scand. J. Clin. Invest. 196315, 132-140). Por lo tanto, un exceso de ENH es destructivo, llevando al deterioro de la morfología pulmonar con pérdida de elasticidad y destrucción de las uniones alveolares de las vías respiratorias en el pulmón (enfisema) a la vez que aumenta de manera simultánea la permeabilidad microvascular y la hipersecreción de moco (bronquitis crónica).
Hasta ahora se han desvelado varios inhibidores de neutrófilos en la materia. En particular, las Solicitudes de Patente Internacional n.° WO2011/110858 y n.° WO2011/110859 describen algunos derivados de pirimidina que tienen propiedades inhibidoras de elastasa de neutrófilos humanos y su uso en terapia.
Aunque hasta agora se han desvelado varios inhibidores de ENH tal como se ha documentado anteriormente, aún hay una necesidad por inhibidores de ENH adicionales. En particular, aún hay una necesidad por inhibidores de ENH adicionales dotados de una alta potencia de inhibición de la enzima ENH. También sería particularmente ventajosa la identificación de inhibidores de ENH adicionales dotados de una alta potencia para la inhibición de la enzima ENH y que presentarían un perfil de desarrollabilidad apropiado como un tratamiento por inhalación.
La presente invención abarca la necesidad mencionada anteriormente proporcionando los compuestos de la invención.
Breve descripción de la invención
La presente invención proporciona nuevos compuestos que son inhibidores de ENH y son útiles en el tratamiento de enfermedades o afecciones en las que la actividad de la ENH desempeña un papel importante.
Descripción detallada de la invención
En un aspecto la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000003_0001
en la que
A es CH;
B es CH;
D es CH;
Ri se selecciona entre la lista que consiste en:
- hidrógeno;
- alquilo (Ci-Ca);
- NR7R8alquilo (Ci-Ca);
- alquenilo (C1-C4);
- fenilalquilo (Ci-Ca) en el que dicho anillo fenilo está opcionalmente sustituido por un grupo NRisRiaalquilo (Ci­ Ca) o por N+Ri5RiaRi7alquilo (Ci-Ca);
- un grupo -CH2(CH2)nOH;
- un grupo -(CH2)nCONR5Ra;
- un grupo -(CH2)nSO2NR5Ra;
- un grupo -CH2-(CH2)nNR5SO2Ra;
- un grupo -(CH2)t-(CaH4)-SO2alquilo (C1-C4);
- un grupo -(CH2)rSO2alquilo (C1-C4) en el que dicho alquilo (C1-C4) está opcionalmente sustituido por un grupo -NRi5Ria o -N+Ri5RiaRi7;
- un grupo -SO2-fenilo en el que dicho anillo fenilo está opcionalmente sustituido por NR7R8alquilo (Ci-Ca) y - un grupo -(CH2)n-W en el que W es un anillo heteroarilo de 5-a miembros que está opcionalmente sustituido por un grupo -SO2alquilo (Ci-C4);
n es i, 2 o 3;
t es cero, i, 2 o 3;
r es cero, i, 2, 3 o 4;
R5 se selecciona entre el grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo (Ci-Ca), NRiaRi5alquilo (Ci-Ca) y N+Ri7Ri5Riaalquilo (Ci-Ca);
R6 es hidrógeno o alquilo (Ci-Ca);
R7 se selecciona entre el grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo (Ci-Ca), alquilcarbonilo (Ci-Ca), -SO2alquilo (Ci-C4) y NRiaRi5alquilo (Ci-Ca);
R8 es hidrógeno o alquilo (Ci-Ca);
como alternativa, R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un sistema de anillo heterocicloalquilo (C5-C7) que está opcionalmente sustituido por uno o más grupos alquilo (Ci-Ca) y oxo;
Ri 6 es hidrógeno o alquilo (Ci-Ca);
R15 es hidrógeno o alquilo (Ci-Ca);
R17 es hidrógeno o alquilo (Ci-Ca);
R3 es un grupo-C(O)-XR4;
X es el grupo divalente -O-;
R4 es un grupo seleccionado entre la lista que consiste en:
- hidrógeno;
- alquilo (Ci-Ca);
R2 es un grupo -[CH2]y-G-[CH2]j-CH2-N+R22R23R24 o
R2 es un grupo:
Figure imgf000004_0001
Ri 8 es hidrógeno o alquilo (Ci-Ca);
R19 es hidrógeno o alquilo (Ci-Ca);
R20 se selecciona entre el grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo (Ci-Ca), alquil (Ci-Ca)NRi8Ri9;
R21 es hidrógeno o alquilo (Ci-Ca); j está en el intervalo de cero a 4; y está en el intervalo de cero a 4;
G es un enlazador divalente seleccionado entre el grupo que consiste en: un enlace, -alquinileno C2-C6, cicloalquileno (C3-Ce), heterocicloalquileno mono o bicíclico, -[CONR25]-;
R25 es hidrógeno o alquilo (Ci-Ce);
R22 se selecciona entre el grupo que consiste en: alquilo (Ci-Ce), dicho alquilo (Ci-Ca) está opcionalmente sustituido por uno o más grupos cicloalquilo (C3-Ce), fenilo, bencilo, CN, -OR2e, -SO2R26, -CO2R26, -CONR2aR27 o -SO2NR2eR27; cicloalquilo (C3-Cio) que está opcionalmente sustituido por uno o más grupos -OR2e y heterocicloalquilo (C4-C7) que está opcionalmente sustituido por uno o más grupos -SO2R2e;
R26 es hidrógeno o alquilo (Ci-Ca);
R27 es hidrógeno o alquilo (Ci-Ca);
R23 es hidrógeno o alquilo (Ci-Ca), cuyo alquilo (Ci-Ca) está opcionalmente sustituido por uno o más grupos -OR29, -SO2R29, -CONR29R30;
R24 es hidrógeno o alquilo (Ci-Ca), cuyo alquilo (Ci-Ca) está opcionalmente sustituido por uno o más grupos -OR3i; como alternativa, R23 y R24 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un sistema de anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico saturado de 5 - ii miembros que está opcionalmente sustituido por uno o más grupos -OR28, halo, alquilo Ci-Ca, -SO2R33, -CONR33R34 o -SO2NR33R34; y cuyo anillo monocíclico o bicíclico saturado de 5 - i i miembros opcionalmente contiene otro heteroátomo que es oxígeno o nitrógeno o un grupo -SO2-; o R22 junto con R23, R24 y el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un sistema de anillo heterocíclico bicíclico puenteado;
R28 es hidrógeno o alquilo (Ci-Ca);
R29 es hidrógeno o alquilo (Ci-Ca);
R30 es hidrógeno o alquilo (Ci-Ca);
R31 es hidrógeno o alquilo (Ci-Ca);
R32 es hidrógeno o alquilo (Ci-Ca);
R33 es hidrógeno o alquilo (Ci-Ca);
R34 es hidrógeno o alquilo (Ci-Ca);
R38 representa uno o dos sustituyentes opcionales seleccionados, en cada caso, entre la lista que consiste en: alquilo (Ci-Ca), alcoxilo (Ci-Ca), hidroxil-alquilo Ci-Ca-, halo;
en el que si están presentes uno o más grupos N+Ri5RieRi7-, estos forman sales cuaternarias con un contraión farmacéuticamente aceptable;
y en el que los grupos R5 a R38 y n pueden tener el mismo o diferentes significados en cada caso, si están presentes en más de un grupo.
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse en forma de sales, particularmente sales, N-óxidos, hidratos, solvatos y polimorfos de los mismos farmacéuticamente aceptables. Cualquier referencia a un compuesto en el presente documento o referencia a "compuestos de la invención", "compuestos de fórmula (I)" y similares, incluye dichos compuestos estén o no en forma de sal, N-óxido, hidrato, solvato o polimorfo.
Los compuestos de la invención se pueden usar en el tratamiento o en la prevención de enfermedades en las que está implicada la ENH, por ejemplo, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), bronquiectasia, bronquitis crónica, fibrosis pulmonar, neumonía, síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA), enfisema pulmonar, enfisema inducido por tabaquismo y fibrosis quística.
Por lo tanto, otros aspectos de la invención son (i) una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable; y (ii) el uso de un compuesto de la invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una enfermedad o afección en la que está implicada la ENH.
En una realización, la invención proporciona un compuesto de fórmula (IB) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000005_0001
en la que
A es CH;
B es CH;
D es CH;
Ri se selecciona entre la lista que consiste en:
- hidrógeno;
- alquilo (Ci-Ca);
- NR7R8alquilo (Ci-Ca);
- alquenilo (C1-C4);
- fenilalquilo (Ci-Ca) en el que dicho anillo fenilo está opcionalmente sustituido por un grupo NRisRiaalquilo (Ci-Ca) o por N+Ri5RiaRi7alquilo (Ci-Ca);
- un grupo -CH2(CH2)nOH;
- un grupo -(CH2)nCONRsRa;
- un grupo -(CH2)nSO2NRsRa;
- un grupo -CH2-(CH2)nNRsSO2Ra;
- un grupo -(CH2)t-(CaH4)-SO2alquilo (C1-C4);
- un grupo -(CH2)rSO2alquilo (C1-C4) en el que dicho alquilo (C1-C4) está opcionalmente sustituido por un grupo -NRi5Ria o -N+Ri5RiaRi7;
- un grupo -SO2-fenilo en el que dicho anillo fenilo está opcionalmente sustituido por NR7R8alquilo (Ci-Ca); y - un grupo -(CH2)n-W en el que W es un anillo heteroarilo de 5-a miembros que está opcionalmente sustituido por un grupo -SO2alquilo (Ci-C4);
n es i, 2 o 3;
t es cero, i, 2 o 3;
r es cero, i, 2, 3 o 4;
R5 se selecciona entre el grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo (Ci-Ca), NRiaRisalquilo (Ci-Ca) y N+Ri7Ri5Riaalquilo (Ci-Ca); Ra es hidrógeno o alquilo (Ci-Ca);
R7 se selecciona entre el grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo (Ci-Ca), alquilcarbonilo (Ci-Ca), -SO2alquilo (Ci-C4) y NRiaRi5alquilo (Ci-Ca);
R8 es hidrógeno o alquilo (Ci-Ca);
como alternativa, R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un sistema de anillo heterocicloalquilo (C5-C7) que está opcionalmente sustituido por uno o más grupos alquilo (Ci-Ca) y oxo;
Ri 6 es hidrógeno o alquilo (Ci-Ca);
R15 es hidrógeno o alquilo (Ci-Ca);
R17 es hidrógeno o alquilo (Ci-Ca);
R3 es un grupo-C(O)-XR4;
X es el grupo divalente -O-;
R4 es un grupo seleccionado entre la lista que consiste en:
- hidrógeno;
- alquilo (Ci-Ca);
R2 un grupo -[CH2]y-G-[CH2]j-CH2-N+R22R23R24 o R2 es un grupo:
Figure imgf000005_0002
Ri 8 es hidrógeno o alquilo (Ci-Ca);
R19 es hidrógeno o alquilo (Ci-Ca);
R20 se selecciona entre el grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo (Ci-Ca), alquil (Ci-Ca)NRi8Ri9;
R21 es hidrógeno o alquilo (Ci-Ca); j está en el intervalo de cero a 4; y está en el intervalo de cero a 4;
G es un enlazador divalente seleccionado entre el grupo que consiste en: un enlace, -alquinileno C2-C6, -[CONR25]-;
R25 es hidrógeno o alquilo (Ci-Ca);
R22 se selecciona entre el grupo que consiste en: alquilo (Ci-Ca), cuyo alquilo (Ci-Ca) está opcionalmente sustituido por uno o más grupos -OR26, -SO2R26, -CO2R2a, -CONR2aR27 o -SO2NR26R27; cicloalquilo (C3-Ca) y heterocicloalquilo (C4-C7); R2a es hidrógeno o alquilo (Ci-Ca);
R27 es hidrógeno o alquilo (Ci-Ca);
R23 es hidrógeno o alquilo (Ci-Ca), cuyo alquilo (Ci-Ca) está opcionalmente sustituido por uno o más grupos -OR29, -SO2R29, -CONR29R30;
R24 es hidrógeno o alquilo (Ci-Ca), cuyo alquilo (Ci-Ca) está opcionalmente sustituido por uno o más grupos -OR3i; como alternativa, R23 y R24 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un sistema de anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico saturado de 5 - i i miembros que está opcionalmente sustituido por uno o más grupos -OR28, halo, alquilo Ci-Ca, -SO2R33, -CO2R33, -CONR33R34 o -SO2NR33R34; y cuyo anillo monocíclico o bicíclico saturado de 5 - ii miembros opcionalmente contiene otro heteroátomo que es oxígeno o nitrógeno o un grupo -SO2-;
o R22 junto con R23 , R24 y el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un sistema de anillo heterocíclico bicíclico puenteado;
R28 es hidrógeno o alquilo (Ci-Ca);
R29 es hidrógeno o alquilo (Ci-Ca);
R30 es hidrógeno o alquilo (Ci-Ca);
R31 es hidrógeno o alquilo (Ci-Ca);
R32 es hidrógeno o alquilo (Ci-Ca);
R33 es hidrógeno o alquilo (Ci-Ca);
R34 es hidrógeno o alquilo (Ci-Ca);
R38 representa uno o dos sustituyentes opcionales seleccionados, en cada caso, entre la lista que consiste en: alquilo (Ci-Ca), alcoxilo (Ci-Ca), hidroxil-alquilo Ci-Ca-, halo;
en el que si están presentes uno o más grupos N+R^RiaR^-, estos forman sales cuaternarias con un contraión farmacéuticamente aceptable;
y en el que los grupos R5 a R37 y n pueden tener el mismo o diferentes significados en cada caso, si están presentes en más de un grupo.
Terminología
La expresión "alquilo (Ca-Cb)", en el que a y b son números enteros, se refiere a un radical alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene entre a y b átomos de carbono. En consecuencia, cuando a es i y b es a, por ejemplo, el término incluye metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo y n-hexilo.
La expresión "alquenilo (Cd-Cb)", en el que a y b son números enteros, se refiere a un resto alquenilo de cadena lineal o ramificada que tiene de d a b átomos de carbono que tienen al menos un doble enlace de estereoquímica E o Z, cuando sea aplicable. En consecuencia, cuando d es 2 y b es a, por ejemplo, el término incluye, por ejemplo, vinilo, alilo, i- y 2-butenilo y 2-metil-2-propenilo.
La expresión "alquinilo (Cd-Cb)" se refiere a cadenas de carbono lineales o ramificadas con uno o más triples enlaces en las que el número de átomos de carbono está en el intervalo de 2 a a.
Por analogía, la expresión "alquinileno (Cd-Cb)" se refiere a un radical "alquinilo (Cd-Cb)" divalente como se ha definido anteriormente.
La expresión "NR^Riaalquilo (Ca-Cb)", "NRi8Ri9 alquilo (Ca-Cb)" o "NR7R8alquilo (Ca-Cb)", en la que a y b son como se definen anteriormente, se refiere a los grupos "alquilo (Ca-Cb)" definidos anteriormente, en los que un átomo de hidrógeno está sustituido por un grupo - NR^RiarNR^R^ o -NR7R8 respectivamente.
La expresión "N+R^RiaR^alquilo (Ca-Cb)" en la que a y b son como se define anteriormente, se refiere a los grupos "(alquilo Ca-Cb)" definidos anteriormente, en los que un átomo de hidrógeno está sustituido por un grupo -N+Ri5RiaRi7.
Las expresiones "fenilalquilo (Ca-Cb)"se refieren a los radicales definidos anteriormente "alquilo (Ca-Cb)" en los que un átomo de hidrógeno está sustituido por un grupo fenilo.
La expresión "cicloalquilo (Ca-Cb)", en la que a y b son números enteros, se refiere a grupos hidrocarburo monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos saturados que contienen entre a y b átomos de carbono, según sea adecuado. Los ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo, adamantilo.
Como se utiliza en el presente documento, el término general "heterociclilo" o "heterocíclico" se refiere a un radical no aromático mono, bi o tricíclico saturado que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre S, N y O. En el caso de sistemas heterocíclicos bicíclicos, están incluidos dentro del ámbito del término sistemas bicíclicos fusionados, espiro y puenteados, tal como por ejemplo un anillo de quinuclidina. En particular, la expresión
a
"heterocicloalquilo Ca-Cb" se refiere a grupos cicloalquilo (Ca-Cb) monocíclicos, en los que al menos un átomo del anillo de carbono está sustituido o un heteroátomo (por ejemplo, N, NH, S u O). Los ejemplos de heterocicloalquilo (Ca-Cb) incluyen pirrolidinilo, tiazolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo.
Por analogía, la expresión "heterocicloalquileno" se refiere a un radical heterocíclico divalente como se ha definido anteriormente. En particular, la expresión "(heterocicloalquileno Ca-Cb)" se refiere a un radical heterocicloalquilo (Ca-Cb) divalente (tal como, por ejemplo, pirrolidineno) en el que grupo "heterocicloalquilo (Ca-Cb)" es como se ha definido anteriormente.
La expresión "heteroarilo" se refiere a sistemas de anillo mono o bicíclicos con 5 a 11 átomos en el anillo, en los que al menos un anillo es aromático y en los que al menos un átomo en el anillo es un heteroátomo (por ejemplo, N, NH, S u O).
Los ejemplos de sistemas heteroarilo monocíclico de 5,6 miembros adecuados incluyen, por ejemplo, radicales tiofeno, benceno, pirrol, pirazol, imidazol, isoxazol, oxazol, isotiazol, tiazol, piridina, imidazolidina, furano y similares. La expresión "alcoxilo (Ca-Cb)" en el que a y b son números enteros, se refiere a grupos alcoxi de cadena lineal y ramificada en los que el número de átomos de carbono constituyentes está en el intervalo desde a hasta b. Son grupos alquilo específicos metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, isopropoxilo y t-butoxilo.
El símbolo "-C6H4-" indica un radical de anillo de fenileno divalente.
La expresión "(alquilcarbonilo Ca-Cb)" se refiere a grupos -COalquilo (Ca-Cb) en los que el grupo "alquilo (Ca-Cb)" tiene el mismo significado definido anteriormente.
A menos que se especifique otra cosa, el término "sustituido", como se aplica a cualquier resto en el presente documento, significa sustituido por hasta cuatro sustituyentes compatibles, cada uno de los cuales puede ser independientemente, por ejemplo, alquilo (C-i-Ca), alcoxilo (C-i-Ca), hidroxilo, hidroxil-alquilo C1-C6-, halo (incluyendo flúor, bromo y cloro), trifluorometilo, trifluorometoxi. Un "sustituyente opcional" puede ser uno de los siguientes grupos sustituyentes.
El término "sal" incluye sales de adición de base y sales de adición de ácido.
La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos de fórmula (I) en los que el compuesto original está modificado de forma adecuada convirtiendo cualquier grupo ácido o básico libre, si está presente, en la correspondiente sal de adición con cualquier base o ácido destinado habitualmente a ser farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la invención que son ácidos pueden formar sales, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables, con bases tales como hidróxidos de metales alcalinos, por ejemplo hidróxidos de sodio y potasio; hidróxidos de metales alcalinotérreos, por ejemplo, hidróxidos de calcio, bario y magnesio; con bases orgánicas, por ejemplo, N-metil-D-glucamina, colina tris(hidroximetil)amino-metano, L-arginina, L-lisina, N-etil piperidina, dibencilamina y similares. Aquellos compuestos que son básicos pueden formar sales, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables, con ácidos inorgánicos, por ejemplo con hidrácidos de halógenos tales como ácidos clorhídrico o bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico o ácido fosfórico y similares y con ácidos orgánicos tales como ácidos acético, tartárico, succínico, fumárico, maleico, málico, salicílico, cítrico, metanosulfónico, ptoluenosulfónico, benzoico, bencenosulfónico, glutámico, láctico y mandélico y similares. Aquellos compuestos que tienen nitrógeno cuaternario también pueden formar sales cuaternarias con un contraión farmacéuticamente aceptable tal como cloruro, bromuro, acetato, formiato, p-toluenosulfonato, succinato, hemi-succinato, naftaleno-bis sulfonato, metanosulfonato, xinafoato y similares.
Donde los compuestos de la invención tienen al menos un centro estereogénico, estos pueden existir en forma de enantiómeros. Cuando los compuestos de acuerdo con la invención poseen dos o más centros estereogénicos, estos además deben existir en forma de diaestereoisómeros. Debe entenderse que todos estos isómeros y mezclas de los mismos en cualquier proporción están incluidos dentro del ámbito de la presente invención.
Será evidente que los compuestos de fórmula general (I) contienen al menos un centro estereogénico, concretamente representado por el átomo de carbono (1) con un asterisco a continuación y por lo tanto existen en forma de estereoisómeros ópticos:
Figure imgf000008_0001
En una realización, la presente invención está dirigida a compuestos de fórmula (I)', que son compuestos de fórmula (I) como se define anteriormente en los que la configuración absoluta del carbono (1) es como se muestra a continuación:
Figure imgf000008_0002
En otra realización, la presente invención está dirigida a compuestos de fórmula (I)", que son compuestos de fórmula (I) como se define a continuación en los que la configuración absoluta del carbono (1) es como se muestra a continuación:
Figure imgf000008_0003
La configuración absoluta del carbono (1) se asigna basándose en la nomenclatura de Cahn-Ingold-Prelog en función de las prioridades de los grupos.
Debe entenderse que todos los grupos preferidos o las realizaciones descritas a continuación para los compuestos de fórmula (I) pueden combinarse entre sí y aplicarse también a los compuestos de fórmula (I)', (I)", (IA) y (IB), mutatis mutandis.
En una realización, R2 es un grupo -[CH2]y-G-[CH2]j-CH2-N+R22R23R24.
En una realización, para los compuestos de fórmula (I), R1 es hidrógeno o un grupo -(CH2)rSO2alquilo (C1-C4). En otra realización, R1 es hidrógeno.
En una realización, se proporciona un compuesto de fórmula (IA)
Figure imgf000009_0001
en la que R3 es -C(O)-XR4 y los otros grupos R4, R2 y Ri son como se ha definido anteriormente. En una realización, para los compuestos de fórmula (IA), R1 es hidrógeno.
En otra realización, se selecciona un compuesto de la invención entre el grupo que consiste en:
formiato de (3-{5-ciano-2-[2-(3-metanosulfonil-propil)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-m-tolil-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-prop-2-inil)-trimetil-amonio;
bromuro de {5-ciano-2-[6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-bencil}-trimetil-amonio;
cloruro de (2-{5-ciano-2-[6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-benzoilamino}-etil)-trimetil-amonio;
formiato de {5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-bencil}-trimetil-amonio;
yoduro de (3-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-prop-2-inil)-trimetil-amonio;
yoduro de (3-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-propil)-trimetil-amonio y sus sales farmacéuticamente aceptables. En una realización adicional, se selecciona un compuesto de la invención entre el grupo que consiste en: formiato de (3-{5-ciano-2-[2-(3-metanosulfonil-propil)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-m-tolil-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-prop-2-inil)-trimetil-amonio;
bromuro de {5-ciano-2-[6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-bencil}-trimetil-amonio;
cloruro de (2-{5-ciano-2-[6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-benzoilamino}-etil)-trimetil-amonio;
formiato de {5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-bencil}-trimetil-amonio;
yoduro de (3-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-prop-2-inil)-trimetil-amonio;
yoduro de (3-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-propil)-trimetil-amonio;
yoduro de (3-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-propil)-trimetil-amonio;
formiato de (3-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-propil)-(3-metanosulfonil-propil)-dimetil-amonio;
formiato de (3-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-propil)-ciclopropilmetil-dimetil-amonio;
formiato de (3-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-propil)-(3-hidroxi-propil)-dimetil-amonio;
formiato de (3-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-propil)-(3-metoxi-propil)-dimetil-amonio:
formiato de (3-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-propil)-dimetilcarbamoilmetil-dimetil-amonio;
formiato de 1-(3-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-propil)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano;
formiato de 1-(3-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-propil)-4-aza-1-azonia-biciclo[2.2.2] octano;
formiato de (3-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-propil)-(4-hidroxi-ciclohexil)-dimetil-amonio;
formiato de 4-(3-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-propil)-4-metil-morfolin-4-io;
formiato de adamantan-1-il-(3-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-propil)-amonio;
formiato de 4-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonN-7-metN-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenN)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-bencil}-4-metil-morfolin-4-io;
formiato de {5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonN-7-metN-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenN)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-bencil}-(3-hidroxi-propil)-dimetil-amonio;
formiato de {5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonN-7-metN-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenN)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-bencil}-etil-dimetil-amonio;
formiato de 1-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonN-7-metN-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenN)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-bencil}-piridinio;
formiato de 1-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonN-7-metN-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenN)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-bencil}-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano;
formiato 1-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonN-7-metN-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenN)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-bencil}-1,4-dimetil-piperazin-1-io;
formiato de {5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonN-7-metN-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenN)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-bencil}-(4-hidroxi-ciclohexil)-dimetil-amonio;
formiato de 1-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonN-7-metN-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenN)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-bencil}-4-aza-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano;
formiato de 1-{2-[(R)-6-carboxi-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-5-ciano-bencil}-4-aza-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano;
formiato de butil-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-bencil}-dimetil-amonio;
formiato de 1-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonN-7-metN-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenN)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-bencil}-4-hidroxi-1-metil-piperidinio;
formiato de 1-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonN-7-metN-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenN)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-bencil}-1 -metil-pirrolidinio;
formiato de 1-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonN-7-metN-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenN)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-bencil}-1 -metil-piperidinio;
formiato de 1-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-bencil}-1-(2-hidroxi-etil)-pirrolidinio;
formiato de {5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-bencil}-(3-dimetilcarbamoil-propil)-dimetil-amonio;
formiato de bencil-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-bencil}-dimetil-amonio;
bromuro de (3-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-propil)-trimetil-amonio;
bencenosulfonato de (3-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-propil)-trimetil-amonio;
formiato de (5-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-pentil)-trimetil-amonio;
formiato de (4-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-butil)-trimetil-amonio;
formiato de 1-(4-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-butil)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano;
formiato de 1-(4-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-butil)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano;
bromuro de (2-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-trimetil-amonio;
bromuro de (2-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-trimetil-amonio;
bromuro de 1-(2-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-piridinio;
formiato de 1-(2-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-piridininio;
bromuro de 1-(3-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-propil)-piridinio;
formiato de 1-(3-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-propil)-piridinio;
bencenosulfonato de 1-(3-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-propil)-piridinio;
cloruro de 1-(3-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-propil)-piridinio;
2-hidroxi-etanosulfonato de 1-(3-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-propil)-piridinio;
metanosulfonato de 1-(3-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-propil)-piridinio;
tosilato de 1-(3-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarboml-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-feml)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-propil)-3-hidroximetil-piridinio;
formiato de 1-(3-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarboml-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-feml)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-propil)-3-metil-piridinio;
formiato de 1-(3-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarboml-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-feml)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-propil)-2-metil-piridinio;
formiato de 1-(3-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarboml-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-feml)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-propil)-3-hidroximetil-piridinio;
formiato de 3-doro-1-(3-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarboml-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-feml)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-propil)-piridinio;
formiato de butil-(3-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-dimetil-amonio;
formiato de 3-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarboml-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometilfeml)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-ciclohexil-dimetil-amonio;
formiato de 1-(3-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarboml-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometilfeml)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-1-metil-pirrolidinio;
formiato de 1-(3-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarboml-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometilfeml)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-1 -metil-piperidinio;
formiato de 1-(3-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarboml-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometilfeml)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-4-hidroxi-1 -metil-piperidinio;
formiato de (3-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarboml-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-feml)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-dimetil-oxetan-3-il-amonio;
formiato de (3-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarboml-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometilfeml)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-dimetil-(tetrahidro-piran-4-il)-amonio;
formiato de 4-(2-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarboml-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometilfeml)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-4-metil-morfolin-4-io;
formiato de (2-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarboml-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-feml)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-dimetilcarbamoilmetil-dimetil-amonio;
formiato de (2-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarboml-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-feml)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-(3-metoxi-propil)-dimetil-amonio;
formiato de (2-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarboml-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometilfeml)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-ciclobutilmetil-dimetil-amonio;
formiato de (2-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarboml-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-feml)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-dimetil-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-amonio;
formiato de 1-(2-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarboml-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-feml)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-1(2-hidroxi-etil)-pirrolidinio;
formiato de (2-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarboml-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-feml)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-[2-(2-hidroxi-etoxi)-etil]-dimetil-amonio;
formiato de (2-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-bis-(2-hidroxi-etil)-metil-amonio;
formiato de (2-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-(2-hidroxi-etil)-dimetil-amonio;
formiato de (2-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-etil-dimetil-amonio;
formiato de bencil-(2-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-dimetil-amonio;
formiato de (2-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-ciclohexilmetil-dimetil-amonio;
formiato de (2-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-(3-hidroxi-propil)-dimetil-amonio;
formiato de (2-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-dietil-metil-amonio;
formiato de (2-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-ciclopropilmetil-dimetil-amonio;
formiato de 1-(2-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano;
formiato de 1-(2-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-3-hidroximetil-piridinio;
formiato de 1-(2-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-3-metil-piridinio;
formiato de {5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-bencil}-ciclobutilmetil-dimetil-amonio;
formiato de {5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-bencil}-dimetil-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-amonio;
formiato de {{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-bencil}-(2-metoxi-etil)-dimetil-amonio;
formiato de {5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-bencil}-cidopropilmetil-dimetil-amonio;
formiato de 3-doro-1-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-bencil}-piridinio;
formiato de {5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-bencil}-(2-hidroxi-etil)-dimetil-amonio;
formiato de 1-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-bencil}-4-metoxi-piridinio;
formiato de 1-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-bencil}-3-hidroximetil-piridinio;
formiato de {l-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-bencil}-4-hidroximetil-1-metil-piperidinio;
formiato de {5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-bencil}-etoxicarbonilmetil-dimetil-amonio;
formiato de {5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-bencil}-(1,1-dioxo-hexahidro-1lambda*6*-tiopiran-4-ilmetil)-dimetil-amonio; formiato de 1-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-bencil}-3,4-dihidroxi-1-metil-pirrolidinio;
formiato de 4-{5-dano-2-[(R)-6-metoxicarbonN-7-metN-3-oxo-8-(3-trifluorometiM:enN)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-bencil}-4-etil-morfolin-4-io;
formiato de 1-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-bencil}-4-dimetilcarbamoil-1-metil-piperazin-1-io;
formiato de {5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-bencil}-dimetilcarbamoilmetil-dimetil-amonio;
formiato de {5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-bencil}-(1-metanosulfonil-piperidin-4-il)-dimetil-amonio;
formiato de {5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-bencil}-dimetil-oxetan-3-ilmetil-amonio;
formiato de {5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-bencil}-dimetil-(3-metilcarbamoil-propil)-amonio;
formiato de {5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-bencil}-(3-dimetilsulfamoil-propil)-dimetil-amonio;
formiato de 1-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-bencil}-4-metanosulfonil-1-metil-piperazin-1-io;
formiato de {5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-bencil}-bis-(2-hidroxietil)-metil-amonio;
formiato de 1-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-bencil}-4,4-difluoro-1-metil-piperidinio;
formiato de 4-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-bencil}-4-metil-[1,4]oxazepan-4-io;
formiato de {5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-bencil}-(3-metoxi-propil)-dimetil-amonio;
formiato de {5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-bencil}-(3-metanosulfonil-propil)-dimetil-amonio;
formiato de {5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-bencil}-dimetil-(1-metil-piperidin-4-il)-amonio;
formiato de {5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-bencil}-dimetil-piperidin-4-il-amonio;
formiato de {5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-bencil}-dimetil-(tetrahidro-piran-4-il)-amonio;
bromuro de 1-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-bencil}-piridinio;
bencenosulfonato de 1-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-bencil}-piridinio;
tosilato de 1-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-bencil}-piridinio;
bromuro de bencil-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-bencil}-dimetil-amonio;
bencenosulfonato de bencil-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-bencil}-dimetil-amonio;
bromuro de 4-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-bencil}-4-metil-morfolin-4-io;
bromuro de 4-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-bencil}-4-metil-morfolin-4-io;
bromuro de 4-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-bencil}-4-metil-morfolin-4-io;
bromuro de 4-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-bencil}-4-metil-morfolin-4-io;
bencenosulfonato de {5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-bencil}-trimetil-amonio;
2-hidroxi-etanosulfonato de 1-(2-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-piridinio;
metanosulfonato de 1-(2-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-piridinio;
cloruro de 1-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3 -trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-bencil}-piridinio;
bencenosulfonato de {5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-bencil}-bis-(2-hidroxi-etil)-metil-amonio;
bencenosulfonato de 1-(2-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-piridinio;
2-hidroxi-etanosulfonato de (2-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-trimetil-amonio;
metanosulfonato de (2-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-trimetil-amonio;
cloruro de (2-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-trimetil-amonio
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
La utilidad terapéutica de los presentes compuestos es pertinente para cualquier enfermedad de la que se sepa que está mediada, al menos parcialmente, por la acción de la elastasa de los neutrófilos humanos. Por ejemplo, los presentes compuestos pueden ser beneficiosos en el tratamiento de enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), fibrosis quística (FQ), bronquiectasia, síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA), enfisema pulmonar, neumonía y fibrosis pulmonar.
Los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento de trastornos respiratorios inflamatorios, por ejemplo, asma (leve, moderado o grave), asma resistente a los esteroides, bronquitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), fibrosis quística (FQ), edema pulmonar, embolia pulmonar, neumonía, sarcoidosis pulmonar, enfisema pulmonar, silicosis, fibrosis pulmonar, hipertensión pulmonar, insuficiencia respiratoria, síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA), enfisema, bronquitis crónica, tuberculosis, aspergilosis y otras infecciones fúngicas, neumonitis por hipersensibilidad, trastornos vasculíticos y trombóticos de los vasos sanguíneos del pulmón, actividad antitusiva que incluye el tratamiento de tos crónica asociada con afecciones inflamatorias y secretoras de las vías respiratorias, infección debido al virus respiratorio sincicial, al virus de la gripe, a coronavirus (incluyendo el síndrome respiratorio agudo grave (SRAG) y a adenovirus, bronquiectasia y cáncer de pulmón.
La presente invención también se refiere a formulaciones farmacéuticas que comprenden, como principio activo, un compuesto de la invención. Se pueden combinar otros compuestos con los compuestos de la presente invención para la prevención y el tratamiento de enfermedades inflamatorias del pulmón. Por lo tanto, la presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas para la prevención y el tratamiento de enfermedades inflamatorias del pulmón que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención y uno o más agentes terapéuticos.
Los agentes terapéuticos adecuados para una terapia de combinación con los compuestos de la invención incluyen: (1) un corticosteroide, por ejemplo, budesonida, beclometasona, beclometasona (como el éster de mono o dipropionato), flunisolida, fluticasona (por ejemplo, como el éster de propionato o de furoato), ciclesonida, mometasona (por ejemplo, como el éster de furoato), mometasona, desonida, rofleponida, hidrocortisona, prednisona, prednisolona, metilprednisolona, naflocort, deflazacort, acetato de halopredona, fluocinolona acetonida, fluocinonida, clocortolona, tipredano, prednicarbato, dipropionato de alclometasona, halometasona, rimexolona, propionato de deprodona, triamcinolona, betametasona, fludrocoritisona, desoxicorticosterona, rofleponida, dicloacetato de etiprednol y similares. Los fármacos esteroides pueden incluir adicionalmente esteroides en desarrollo clínico o preclínico para enfermedades respiratorias tales como GW-685698, GW-799943, GSK 870086, QAE397, NCX-1010, NCX-1020, NO-dexametasona, PL-2146, NS-126 (anteriormente ST-126). Los fármacos esteroides también pueden incluir adicionalmente moléculas de la próxima generación en desarrollo con perfiles de efectos secundarios reducidos tales como agonistas selectivos del receptor de glucocorticoides (SEGRA, del inglés selective glucocorticoid receptor agonists), que incluyen ZK-216348 y AZD5423; (2) un agonista de p2-adrenorreceptor, tal como albuterol, bambuterol, terbutalina, fenoterol, formoterol, fumarato de formoterol, salmeterol, xinafoato de salmeterol, arformoterol, tartrato de arformoterol, indacaterol (QAB-149), carmoterol, BI 1744 CL, GSK159797 (milveterol), GSK59790, GSK159802, GSK642444 (vilanterol), GSK678007, GSK96108, clenbuterol, procaterol, bitolterol, LAS100977 (abediterol), BI1744CL (olodaterol) y brodxaterol; (3 ) un modulador de leucotrienos, por ejemplo montelukast, zafirlukast o pranlukast; (4) agentes anticolinérgicos, por ejemplo, antagonistas selectivos del receptor muscarínico 3 (M3) tales como bromuro de ipratropio, tiotropio, bromuro de tiotropio (Spiriva®), bromuro de glicopirronio, bromuro de aclidinio, LAS34273, GSK656398, g Sk233705, GSK 573719 (umeclidinio), LAS35201, QAT370 y bromuro de oxitropio; (5) inhibidores de fosfodiesterasa IV (PDE-IV), por ejemplo, roflumilast, cilomilast o teofilina; (6) un agente antitusivo, tal como codeína o dextramorfán; y (7 ) un agente antiinflamatorio no esteroideo (AINE), por ejemplo, ibuprofeno o ketoprofeno; (8) un mucolítico, por ejemplo, N-acetilcisteína o fudosteína; (9) un expectorante/modulador mucocinético, por ejemplo, ambroxol, soluciones hipertónicas (por ejemplo, solución salina o manitol) o tensioactivo; (10) un mucolítico peptídico, por ejemplo, desoxirribonucleasa I humana recombinante (dornasa alfa y rhDNasa) o helicidina; (11) antibióticos, por ejemplo, azitromicina, tobramicina y aztreonam; y (12) inhibidores de proteína cinasa activada por mitógeno p38 (MAP, del inglés Mitogen Activated Protein), tales como GSK 856553 y GSK 681323; (12) inhibidores de Janus cinasas (JAK) tales como CP-690550 o GLPG0634; (13) Inhibidores de tirosina cinasa del bazo (SYK, del inglés Spleen Tyrosine Kinase) tales como R406, R343 o PRT062607; (14) inhibidores de las isoformas delta y/o gamma de fosfatidilinositol 3-cinasa (PI3K); (15) agentes antirretrovíricos tales como ribavirina, zanamivir o laninamivir; (16) agonistas de PPAR-y tales como pioglitazona y rosiglitazona.
En un aspecto, la invención proporciona el uso de la administración inhalada de compuestos de la invención en combinación con otros fármacos antiinflamatorios y combinaciones de fármacos broncodilatadores (es decir, el producto de combinación triple), que incluye, pero sin limitación, xinafoato de salmeterol/propionato de fluticasona (Advair/Seretide®), vilanterol/furoato de fluticasona (BREO ELLIPTA™), fumarato de formoterol/budesonida (Symbicort®), fumarato de formoterol/furoato de mometasona, fumarato de formoterol/dipropionato de beclometasona (Foster®), fumarato de formoterol/propionato de fluticasona (FlutiForm®), Indacaterol/furoato de mometasona, Indacaterol/QAE-397, GSK159797/GSK 685698, GSK159802/GSK 685698, GSK642444/GSK 685698, fumarato de formoterol/ciclesonida, tartrato de arformoterol/ciclesonida.
En otro aspecto, la invención proporciona el uso de la administración inhalada de compuestos de la invención en combinación con otras combinaciones de fármacos broncodilatadores, en particular, las combinaciones de agonista de p2/antagonista de M3 (es decir, producto de combinación triple), que incluye, pero sin limitación, xinafoato de salmeterol/bromuro de tiotropio, fumarato de formoterol/bromuro de tiotropio, fumarato de formoterol/ glicopirrolato (PT003), BI 1744 CL/bromuro de tiotropio, indacaterol/NVA237, indacterol/QAT-370, formoterol/ LAS34273, umeclidinio/vilanterol (Anoro™), GSK159797/GSK 573719, GSK159802/GSK 573719, GSK642444/GSK 573719, GSK159797/GSK 233705, GSK159802/GSK 233705, GSK642444/GSK 233705.
La proporción de peso del primer y segundo principio activo puede variar y dependerá de la dosis eficaz de cada ingrediente. De manera general, se usará una dosis eficaz de cada uno.
La magnitud de la dosis profiláctica o terapéutica de un compuesto de la invención variará, por supuesto, con la naturaleza de la gravedad de la afección a tratar y con el compuesto en particular y su vía de administración, y generalmente se determinará mediante ensayo clínico tal como se requiere en la técnica farmacéutica. También variará de acuerdo con la edad, con el peso, y con la respuesta del paciente individual. En general, el intervalo de dosis diaria estará dentro del intervalo de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal de un mamífero, preferentemente, de 0,01 mg a aproximadamente 50 mg por kg, y lo más preferentemente, de 0,1 a 10 mg por kg, en dosis únicas o divididas. Por otro lado, en algunos casos puede ser necesario usar dosificaciones fuera de estos límites.
Otro aspecto de la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable. El término "composición", tal como en composición farmacéutica, pretende abarcar un producto que comprende el(los) principio(s) activo(s), y el(los) ingrediente(s) inerte(s) (excipientes farmacéuticamente aceptables) que forman el vehículo, así como cualquier producto que es resultado, directa o indirectamente, de la combinación, complejación o agregación de cualquiera de dos o más ingredientes, o de la disociación de uno o más de los ingredientes, o de otros tipos de reacciones o interacciones de uno o más de los ingredientes. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la invención abarcan cualquier composición hecha mediante la mezcla de un compuesto de la invención, principio(s) activo(s) adicional(es) y excipientes farmacéuticamente aceptables.
Las composiciones farmacéuticas de la invención comprenden un compuesto de la invención como un principio activo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y también puede contener un vehículo farmacéuticamente aceptable y opcionalmente otros ingredientes terapéuticos. La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales preparadas a partir de bases o ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables que incluyen bases o ácidos inorgánicos y bases o ácidos orgánicos.
Cualquier vía de administración adecuada se puede emplear para proporcionarle a un mamífero, especialmente a un ser humano, una dosificación eficaz de un compuesto de la presente invención. Para su uso terapéutico, el compuesto activo se puede administrar mediante cualquier vía conveniente, adecuada o eficaz. Se conocen las vías de administración adecuadas, e incluyen la administración oral, intravenosa, rectal, parenteral, tópica, ocular, nasal, bucal y pulmonar (mediante inhalación).
Se conocen las composiciones adecuadas para la administración por inhalación, y pueden incluir vehículos y/o diluyentes que son conocidos para su uso en tales composiciones. La composición puede contener el 0,01-99 % en peso de compuesto activo. Preferentemente, una dosis unitaria comprende el compuesto activo en una cantidad de 1 |jg a 10 mg.
El nivel de dosificación más adecuado se puede determinar mediante cualquier procedimiento adecuado conocido. Se entenderá, sin embargo, que la cantidad específica para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores, que incluyen la actividad del compuesto específico que se usa, la edad, el peso corporal, la dieta, la salud general y el sexo del paciente, el tiempo de administración, la vía de administración, de la tasa de excreción, el uso de cualquier otro fármaco y la gravedad de la enfermedad a tratar.
Para la administración por inhalación, el compuesto activo está preferentemente en la forma de micropartículas. Se pueden preparar mediante una variedad de técnicas, que incluyen el secado por pulverización, la liofilización y la micronización.
A modo de ejemplo, se puede preparar una composición de la invención tal como una suspensión para la administración a partir de un nebulizador o como un aerosol en un propulsor de líquido, por ejemplo, para su uso en un inhalador de dosis medida presurizada (PMDI, del inglés pressurised metered dose inhaler). El experto en la materia conoce los propulsores adecuados para su uso en un PMDI, e incluyen CFC-12, HFA-134a, HFA-227, HCFC-22 (CCl2F2) y HFA-152 (CH4F2 e isobutano).
En una realización preferida de la invención, una composición de la invención está en forma de polvo seco, para la administración usando un inhalador de polvo seco (DPI, del inglés drypowderinhaler). Se conocen muchos tipos de DPI.
Las micropartículas para el suministro mediante administración se pueden formular con excipientes que ayudan al suministro y la liberación. Por ejemplo, en una formulación de polvo seco, se pueden formular micropartículas con grandes partículas de vehículo que ayudan al flujo desde el DPI hasta el pulmón. Las partículas de vehículo adecuadas son conocidas, e incluyen partículas de lactosa; pueden tener un diámetro aerodinámico mediano másico de más de 90 pm.
En el caso de una formulación a base de aerosoles, una composición preferida es:
Compuesto de la invención 24 mg / recipiente
Lecitina, NF Liq. Conc. 1,2 mg / recipiente
Triclorofluorometano, NF 4,025 g / recipiente Diclorodifluorometaano, NF 12,15 g / recipiente.
Los compuestos de la invención se pueden usar en combinación con otros fármacos que se usan en el tratamiento / la prevención / la supresión o la mejora de las enfermedades o afecciones para las que son útiles los presentes compuestos. Tales otros fármacos pueden administrarse, por una ruta y en una cantidad comúnmente utilizada, por lo tanto, de forma simultánea o secuencial con un compuesto de la invención. Cuando un compuesto de la invención se usa de forma simultánea con uno o más fármacos, se prefiere una composición farmacéutica que contiene tales otros fármacos además del compuesto de la invención. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen aquellas que también contienen uno o más de los otros principios activos, además de un compuesto de la invención.
Los agentes de la invención se pueden administrar en forma inhalada. La generación de aerosoles se puede llevar a cabo usando, por ejemplo, atomizadores de chorro a presión o atomizadores ultrasónicos, preferentemente utilizando aerosoles medidos impulsados por propulsor o la administración sin propulsor de compuestos activos micronizados de, por ejemplo, cápsulas de inhalación u otros sistemas de administración de "polvo seco".
Los compuestos activos se pueden dosificar tal como se describe en función del sistema de inhalador usado. Además de los compuestos activos, las formas de administración pueden contener adicionalmente excipientes, tales como, por ejemplo, propulsores (por ejemplo, Frigen en el caso de aerosoles medidos), sustancias tensioactivas, emulsionantes, estabilizantes, conservantes, aromatizantes, rellenos (por ejemplo, lactosa en el caso de inhaladores de polvo) o, si es adecuado, compuestos activos adicionales.
Para los fines de inhalación, está disponible un gran número de sistemas con los que se pueden generar y administrar los aerosoles de tamaño de partícula óptimo, usando una técnica de inhalación que sea apropiada para el paciente. Además del uso de adaptadores (cámaras inhalatorias, expansores) y recipientes con forma de pera (por ejemplo, Nebulator®, Volumatic®), y dispositivos automáticos que emiten un pulverizador inhalador (Autohaler®), para aerosoles medidos, en particular en el caso de inhaladores de polvo, están disponibles una serie de soluciones técnicas (por ejemplo, Diskhaler®, Rotadisk®, Turbohaler® o los inhaladores, por ejemplo, tal como se describe en el documento EP-A-0505321).
Procedimientos de síntesis
En un aspecto de la invención, se proporciona un procedimiento para la preparación de compuestos de la invención (la), es decir compuestos de fórmula (I) en la que Ri es hidrógeno y R3 es -C0 XR4 y de compuestos de la invención de fórmula (Ib), es decir compuestos de fórmula (I) en la que Ri no es hidrógeno y R3 es -COXR4, de acuerdo con las rutas sintéticas generales representadas en el esquema A siguiente.
Esquema A
Figure imgf000016_0001
Los compuestos de fórmula (IV) pueden prepararse a partir de los compuestos de fórmula (111) mediante reacción con cloroformiato de etilo (o pirocarbonato de etilo) en presencia de una base tal como trietilamina en un disolvente tal como THF a una temperatura desde 0 °C a temperatura de reflujo. Los compuestos de fórmula (IV) pueden transformarse en compuestos de fórmula (Ia) mediante calentamiento en un disolvente apropiado. Las condiciones adecuadas incluyen el uso de un disolvente tal como IMS y calentamiento usando irradiación de microondas a una temperatura de hasta 150 °C o calentamiento convencional en un disolvente tal como n-butanol a temperatura de reflujo. Los compuestos de fórmula (Ia), como se definen anteriormente, pueden convertirse en compuestos de fórmula (Ib), como se definen anteriormente, mediante reacción con un haluro de alquilo (VI) de fórmula Ri-X’ en el que X’ es un grupo saliente apropiado (X’ = Cl, Br, I, tosilato, etc.) en un disolvente tal como DMF en presencia de una base tal como carbonato de cesio a una temperatura desde temperatura ambiente hasta 100°C. Como alternativa, puede conseguirse la transformación mediante reacción de Mitsunobu con un alcohol (VII) de fórmula RiOH. Los reactivos empleados habitualmente son trifenilfosfina y DIAD en un disolvente tal como THF.
Los compuestos de fórmula (III) en la que R4 es alquilo (CrCe), pueden prepararse de acuerdo con el esquema B siguiente:
Esquema B
Figure imgf000017_0001
Los compuestos de fórmula (V) puede hacerse reaccionar con un benzaldehído tal como 3-bromo-4-formilbenzonitrilo y un acetoacetato tal como acetoacetato de etilo en presencia de un ácido tal como TMS-polifosfato en un disolvente tal como THF a una temperatura desde temperatura ambiente hasta temperatura de reflujo para dar compuestos de fórmula (VIII), en la que R4 es alquilo (C1-C6) y los otros grupos son como se define para los compuestos de fórmula (I). Los compuestos de fórmula (III) pueden prepararse a partir de los compuestos de fórmula (VIII) mediante reacción con un agente oxidante tal como peróxido de hidrógeno y urea seguido de tratamiento insitu con hidrazina hidrato en IMS.
Además los compuestos de fórmula (I)’, que son compuestos de fórmula (I) como se definen anteriormente en los que la configuración absoluta del carbono (1 ) es el que se muestra a continuación, pueden prepararse de acuerdo con el esquema C.
Esquema C
Figure imgf000017_0002
Los compuestos de fórmula (II) pueden obtenerse a partir de los compuestos de fórmula (V) haciéndolos reaccionar con ácido 3-bromo-4-formilbenzoico usando un procedimiento similar al descrito para la transformación de los compuestos de fórmula (V) a compuestos de fórmula (VIII) en el Esquema B. Los compuestos de fórmula (II)’, que son los compuestos de fórmula (II) en los que la configuración absoluta en el centro estereogénico (1) es como se indica en el esquema C, pueden obtenerse a partir de los compuestos de fórmula (II) formando una sal diastereomérica quiral con una amina quiral adecuada tal como (+)-cinconina en un disolvente adecuado tal como dioxano, seguido de tratamiento de la sal con un ácido tal como ácido clorhídrico para dar los compuestos enantioméricamente puros de fórmula (II)’. Los compuestos de fórmula (VIII)’, que son compuestos de fórmula (VIII) en los que la configuración absoluta en el centro estereogénico (1) es como se indica en el esquema C, pueden prepararse a partir de los compuestos de fórmula (II)' mediante reacción con amoniaco acuoso en presencia de un agente de acoplamiento tal como carbonildiimidazol en un disolvente tal como THF a una temperatura desde 0 °C hasta temperatura ambiente para dar la amida primaria intermedia. La conversión de la amida a los compuestos de fórmula (VIII)' puede realizarse usando un agente de deshidratación. Las condiciones adecuadas incluyen el uso de un disolvente tal como DMF y un agente de deshidratación tal como oxicloruro de fósforo a una temperatura desde 0 °C hasta temperatura ambiente.
Los compuestos de fórmula (Ia)' y (Ib)', que son los compuestos de fórmula (Ib) y (Ia) como se definen anteriormente y en los que la configuración absoluta del carbono (1) es como se muestra en el esquema C (procedimiento A), pueden obtenerse a partir de los compuestos de fórmula (VIII)' usando procedimientos similares descritos para la transformación de los compuestos de fórmula (VIII) a compuestos de fórmula de fórmula (Ia) y (Ib) en los esquemas B y A. Como alternativa, los compuestos de fórmula (Ia)' y (Ib)', que son los compuestos de fórmula (Ib) y (Ia) como se definen anteriormente y en los que la configuración absoluta del carbono (1 ) es como se muestra en el esquema C, también pueden obtenerse a partir de los compuestos de fórmula (VIII)' usando el procedimiento B; en el que los compuestos de fórmula (VIII)' pueden hacerse reaccionar con un compuesto de liberación/retención de clorocarbonilo tal como fosgeno o trifosgeno e hidrazina anhidro en presencia de una base tal como 2 ,6-lutadina en un disolvente tal como diclorometano a una temperatura de desde -5-5 °C para dar los compuestos de fórmula (Ia)' en la que R4 es alquilo (C-i-Ca) y los otros grupos son como se define para los compuestos de fórmula (I).
El experto en la materia entenderá que mediante la selección de la amina quiral apropiada y su configuración absoluta, pueden obtenerse derivados de fórmula (II)", (VIII)", (Ib)" y (Ia)" [que son compuestos de fórmula (II), (VIII), (Ib) y (Ia) respectivamente, en los que la configuración absoluta en el centro estereogénico (1) es opuesta a la indicada en el esquema C].
El experto en la técnica puede introducir, cuando sea apropiado, variaciones adecuadas de las condiciones específicamente descritas en los experimentos para adaptar las rutas sintéticas para proporcionar otros compuestos de la invención. Dichas variaciones incluyen, pero sin limitación, el uso de materiales de partida apropiados para generar diferentes compuestos, cambios en el disolvente y la temperatura de las reacciones, sustitución de los reactivos con una función química análoga, introducción de etapas de protección/desprotección de los grupos funcionales sensibles a las condiciones de reacción y los reactivos, así como la introducción de etapas sintéticas específicas de eliminación orientadas a una mayor funcionalización de la estructura química.
Los procedimientos que pueden usarse y que se describen e indican en los ejemplos no deben verse como limitantes del ámbito de los procedimientos sintéticos disponibles para la preparación de los compuestos de la presente invención.
Los compuestos usados como materiales de partida o intermedios pueden estar disponibles comercialmente, su preparación puede estar descrita de forma específica en la literatura o pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos disponibles en la literatura y bien conocidos por el experto en la técnica.
El procedimiento descrito es particularmente ventajoso puesto que es susceptible de modularse de forma apropiada, a través cualquier variación apropiada conocida por el experto en la técnica, para obtener cualquiera de los compuestos deseados de la presente invención. Dichas variantes están incluidas dentro del ámbito de la presente invención.
A partir de todo lo anterior, debe estar claro para el experto en la técnica que cualquiera de los grupos descritos puede estar presente tal cual o en cualquier forma protegida de forma apropiada. En particular, los grupos funcionales presentes en los intermedios y en los ejemplos y que puedan generar reacciones secundarias indeseadas y subproductos, necesitan estar protegidos de forma apropiada antes de que la alquilación, acilación, acoplamiento o sulfonilación tenga lugar. Igualmente, la posterior desprotección de los mismos grupos protegidos puede seguir al término de dichas reacciones.
En la presente invención, salvo que se indique de otra forma, la expresión "grupo protector" designa un grupo protector adaptado para conservar la función del grupo al que está unido. Habitualmente, los grupos protectores se usan para conservar las funciones amino, hidroxilo o carboxilo. Por lo tanto los grupos protectores apropiados pueden incluir, por ejemplo, ésteres de bencilo, benciloxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, alquilo o bencilo o similares, que son bien conocidos por los expertos en la técnica [véase, para una referencia general, T. W. Green; Protective Groups in Organic Synthesis (Wiley, N. Y. 1981)].
Igualmente, la protección y la desprotección selectiva de cualquiera de dichos grupos, incluyendo por ejemplo grupos carbonilo, hidroxilo o amino, puede lograrse de acuerdo con procedimientos muy bien conocidos empleados habitualmente en la química sintética orgánica.
La formación opcional de sal de los compuestos de fórmula (I) puede llevarse a cabo mediante la conversión apropiada de cualquiera de los grupos ácido o amino libres en las correspondientes sales farmacéuticamente aceptables. En este caso también, las condiciones operativas empleadas para la salificación opcional de los compuestos de la invención están todas dentro del conocimiento habitual del experto en la técnica.
Los diaestereoisómeros de los compuestos de fórmula (I), donde estén disponibles, pueden obtenerse de acuerdo con procedimientos bien conocidos en la técnica, tal como, por ejemplo, mediante HPLC preparativa o mediante purificaciones cromatográficas. También puede separarse una mezcla racémica de los compuestos de fórmula (I) usando HPLC preparativa y una columna con una fase estacionaria quiral o resolverse para proporcionar enantiómeros individuales usando procedimientos bien conocidos en la técnica. Además, los intermedios quirales pueden resolverse y usarse para preparar compuestos quirales de la invención.
A partir de todo lo anterior, debe estar claro para el experto en la técnica que el procedimiento anterior, que incluye cualquier variante del mismo, para la preparación de compuestos adecuados de la invención, puede modificarse de manera conveniente para adaptar las condiciones de reacción a las necesidades específicas, por ejemplo seleccionando agentes de condensación, disolventes y grupos protectores apropiados, según sea el caso.
Los compuestos de fórmula (XII), en la que R3 es un grupo -COXR4, R1 es como se ha definido anteriormente, A, B y D son c H y R2 es bromo u otro grupo de activación adecuado tomado del grupo, pero no exclusivamente, Cl, I, OTf, pueden prepararse a partir de los compuestos de fórmula (IX) de acuerdo con el esquema D representado a continuación:
Esquema D
Figure imgf000019_0001
El tratamiento de un compuesto de fórmula (IX) con un ácido fuerte de Lewis tal como tribromuro de boro en un disolvente tal como DCM a una temperatura de desde -78 °C hasta temperatura ambiente, seguido de interrupción con agua o metanol, puede proporcionar los compuestos de fórmula (X).
Debe quedar claro al experto en la técnica que pueden contemplarse otras estrategias de grupo protector apropiadas y que el ácido (X) representa un intermedio versátil para una mayor funcionalización así como para la preparación de los compuestos de fórmula (XII).
De hecho, debe subrayarse que muchas de las rutas sintéticas descritas a continuación en el presente documento, partiendo de los compuestos de fórmula (IX) (es decir en los esquemas F, G y H) pueden aplicarse, como puede comprender el experto en la materia, también a los compuestos de fórmula (X) y (XII), para conseguir compuestos adicionales de fórmula (I), (Ia) y (Ib).
A modo de ejemplo, mediante la derivatización apropiada de un compuesto de fórmula (X), como se define anteriormente, en un compuesto de fórmula (XI) en la que R1 no es hidrógeno, pueden obtenerse los correspondientes compuestos de fórmula (XII) en la que R1 no es hidrógeno. Pueden obtenerse los compuestos de fórmula (XI) a partir de los compuestos de fórmula (X) usando el procedimiento descrito para la transformación de los compuestos de fórmula (Ia) a los compuestos de fórmula (Ib) en el esquema A.
Pueden prepararse los compuestos de fórmula (XII) a partir de los compuestos de fórmula (XI) mediante reacción con un alcohol o amina (no forma parte de la invención) XHR4 tal como amoniaco (no forma parte de la invención) o 2-metoxi-etanol en presencia de un agente de acoplamiento tal como HATU en un disolvente tal como DMF en presencia de una base tal como trietilamina a una temperatura de desde temperatura ambiente hasta 80 °C. La ruta sintética mostrada en el esquema D sería beneficiosa al introducir sustituyentes -XR4 en una etapa tardía.
Esquema E
Figure imgf000020_0001
Los compuestos de fórmula (XIV) y (XV) ninguna de las cuales forma parte de la invención, es decir, los compuestos de fórmula (XII) en la que R3 es un grupo -CN, pueden prepararse de acuerdo con el esquema E a partir de los compuestos de fórmula (X). Los compuestos de fórmula (XIII), que son los compuestos de fórmula (XII) en la que R1 es H y XR4 es NH2, pueden prepararse mediante reacción con amoniaco en presencia de un agente de acoplamiento tal como HATU en un disolvente tal como DMF en presencia de una base tal como trietilamina a una temperatura de desde temperatura ambiente hasta 80 °C.
Los compuestos de fórmula (XIV) pueden prepararse a partir de los compuestos de fórmula (XIII) mediante reacción con un agente de deshidratación tal como un reactivo de Burgess en un disolvente tal como THF a una temperatura de desde temperatura ambiente hasta temperatura de reflujo. Pueden obtenerse los compuestos de fórmula (XV) a partir de los compuestos de fórmula (XIV) usando los procedimientos descritos para la transformación de los compuestos de fórmula (Ia) a los compuestos de fórmula (Ib) en el esquema A.
Será por tanto evidente para los expertos en la técnica que, mediante la adaptación de las rutas sintéticas descritas en el presente documento a continuación en los esquemas F o G y partiendo de compuestos de fórmula (XIV) o (XV), pueden prepararse los compuestos de fórmula (Im), es decir, los compuestos de fórmula (I) en la que R3 es un grupo ciano (no forma parte de la invención).
Los compuestos de fórmula (Ic), (Id), (Ie) y (If), es decir los compuestos de fórmula (I) en la que R3 es un grupo -COXR4, X es oxígeno, R4 es un grupo metilo, R1 es como se ha definido anteriormente, A, B y D son CH y R2 es respectivamente un grupo como se representa en el esquema F en el que Ry puede tener diferentes significados de acuerdo con aquellos descritos para los compuestos de fórmula (I), pueden prepararse a partir de los compuestos de fórmula (IX) de acuerdo con el Esquema F representado a continuación:
Esquema F
Figure imgf000021_0001
La transformación de los compuestos de fórmula (IX) en los compuestos de fórmula (Ic) puede conseguirse mediante reacción con compuesto acetílico adecuadamente no sustituido (XVI) en presencia de una mezcla catalítica tal como dicloruro de £vs(trifenilfosfina)paladio (II) y yoduro de cobre (1) con una base tal como trietilamina en un disolvente tal como DMF a una temperatura de hasta 120 °C, habitualmente usando irradiación por microondas. Los compuestos de fórmula (Id) pueden prepararse a partir de los compuestos de fórmula (Ic) mediante hidrogenación usando un catalizador tal como Pd/C en un disolvente tal como IMS.
Además, los compuestos de la fórmula (Ie) y (If) pueden obtenerse a partir de los compuestos de fórmula (Ic) e (Id), respectivamente, usando los procedimientos descritos para la transformación de los compuestos de fórmula (Ia) en los compuestos de fórmula (Ib) en el esquema A.
Los compuestos de fórmula (Ig), es decir compuestos de fórmula (I) en la que R3 es un grupo -COXR4, R1 es como se ha definido anteriormente, X es oxígeno, R4 es un grupo metilo, A, B y D son CH y R2 es una amina terciaria NR18R19 unida a metileno (no forma parte de la invención) o amina cuaternaria NR22R23R24, pueden prepararse a partir de los compuestos de fórmula (IX) de acuerdo con el esquema G siguiente:
Esquema G
Figure imgf000022_0001
La transformación de los compuestos de fórmula (IX) en los compuestos de fórmula (XVII) puede conseguirse mediante reacción con un nucleófilo adecuado tal como estannano de viniltributilo en presencia de un catalizador tal como tefraqru/s(trifenilfosfina)paladio (0) en un disolvente tal como dioxano o DMF a una temperatura de hasta 150 °C, habitualmente usando irradiación por microondas. Los compuestos de fórmula (XVIII) pueden prepararse a partir de los compuestos de fórmula (XVII) siguiendo un procedimiento de 2 etapas que comienza con oxidación usando un catalizador tal como osmiato de potasio dihidrato con un cooxidante tal como A/-óxido de N-metilmorfolina en una mezcla disolvente tal como acetona/agua a temperatura ambiente. Los compuestos de fórmula (XVIII) se obtienen por tanto después de la escisión del diol intermedio usando un reactivo adecuado tal como peryodato de sodio en una mezcla disolvente apropiada tal como THF/agua. Los compuestos de fórmula (XIX) pueden obtenerse a partir de los compuestos de fórmula (XVIII) mediante reducción, habitualmente usando un agente reductor tal como borohidruro sódico en un disolvente tal como MeOH. Los compuestos de fórmula (XX) pueden obtenerse a partir de los compuestos de fórmula (XIX) mediante bromación. Las condiciones adecuadas implican reacción con un agente de bromación apropiado tal como tetrabromuro de carbono con trifenilfosfina en un disolvente tal como diclorometano a una temperatura de desde 0 °C a temperatura ambiente. La conversión de los compuestos de fórmula (XX) a aminas terciarias (que no forman parte de la invención) o cuaternarias de fórmula (Ig) puede conseguirse mediante reacción con una amina secundaria adecuada de fórmula NHR18R19 o amina terciaria de fórmula NR22R23R24, respectivamente, en un disolvente adecuado tal como THF o MeCN. Como alternativa, las aminas cuaternarias de fórmula (Ig) pueden obtenerse secuencialmente a partir de aminas terciarias de fórmula (Ig), seguidas de reacción con un electrófilo adecuado tal como bromuro de metilo en un disolvente adecuado tal como MeCN a temperatura ambiente. Además, puede conseguirse la conversión de los compuestos de fórmula (XX) a compuestos de piridinio de fórmula (Ig) mediante reacción con un compuesto que contiene piridina adecuadamente sustituido, piridina (R38).
Debe quedar claro al experto en la técnica que el aldehído (XVIII) representa un intermedio versátil para una mayor funcionalización así como para la preparación de los compuestos de fórmula (Ig).
Los compuestos de fórmula (Ih), es decir los compuestos de fórmula (I) en la que R3 es un grupo-COXR4, R1 es como se ha definido anteriormente, A, B y D son CH, X es oxígeno, R4 es un grupo metilo y R2 es un grupo enlazado a amida como se representa en el esquema H en el que Rx puede tener diferentes significados de acuerdo con aquellos descritos para los compuestos de fórmula (I), pueden prepararse a partir de los compuestos de fórmula (XVIII) de acuerdo con el esquema H siguiente:
Esquema H
Figure imgf000023_0001
Los compuestos de fórmula (XXI) pueden prepararse a partir de los compuestos de fórmula (XVIII) usando un agente reactivo oxidante adecuado tal como clorito sódico y un correductor apropiado tal como 2-metil-2-buteno en una mezcla disolvente adecuada tal como ferc-butanol/agua y usando una base apropiada tal como dihidrogenofosfato sódico a temperatura ambiente. Habitualmente, los compuestos de fórmula (Ih) en la que R1 = H, pueden obtenerse a partir de los compuestos de fórmula (XXI) mediante reacción con una amina (XXII) en presencia de un agente de acoplamiento tal como HATU en un disolvente tal como DMF en presencia de una base tal como trietilamina a una temperatura de desde temperatura ambiente hasta 80 °C.
Además, los compuestos de la fórmula (Ig) y (Ih) en la que R1 t H pueden obtenerse a partir de los compuestos de fórmula (Ig) y (Ih) en la que R1 = H, usando los procedimientos descritos para la transformación de los compuestos de fórmula (Ia) a los compuestos de fórmula (Ib) en el esquema A. Debe quedar claro al experto en la técnica que pueden contemplarse otras estrategias de grupo protector apropiadas en R1 y que la incorporación de R1 (donde R1 t H) puede ser posible en cualquier etapa de intervención en la síntesis de los compuestos de la invención, (Ig) y (Ih).
Puede prepararse un compuesto de fórmula (XXVI) de acuerdo con el esquema J a partir de un compuesto de fórmula (IX). Puede prepararse un compuesto de fórmula (XXIV) usando la química de acoplamiento de Heck mediante reacción con un compuesto de vinilo apropiadamente sustituido (XXIII) en presencia de un sistema de catalizador/ligando apropiado tal como catalizador de Herrmann-Beller/tetrafluoroborato de tributilfosfina en un disolvente tal como tetraetilenglicol o dimetoxietano en presencia de una base tal como pentametilpiperidina a una temperatura de desde temperatura ambiente hasta 160 °C. Puede prepararse un compuesto de fórmula (XXV) a partir de compuestos de fórmula (XXIV) después de las etapas de hidrólisis y reducción usando un ácido tal como ácido trifluoroacético en un disolvente tal como DCM a -10 °C para dar el intermedio aldehido y un agente reductor tal como borohidruro sódico en un disolvente tal como MeOH a una temperatura de desde 0 °C hasta temperatura ambiente para dar un compuesto de fórmula (XXV). Puede prepararse un compuesto de fórmula (XXVI) a partir de un compuesto de fórmula (XXV) usando una mezcla de tetrabromuro de carbono/trifenilfosfina en un disolvente tal como DCM a una temperatura de desde 0 °C hasta 50 °C.
Esquema J
Figure imgf000023_0002
Los compuestos de fórmula (Ij), (Ik) o (Im), es decir, los compuestos de fórmula (I) en la que R2 se define como alquileno (C-i-C4)N+R22R23R24 (que no es parte de la invención), un grupo alquileno (C1-C4)NR1sR19 (que no es parte de la invención), un grupo [CH2]yG[CH2]jCH2-N+piridinio (R38), respectivamente como sustituyentes, pueden prepararse de acuerdo con el esquema K. De forma análoga, los compuestos de fórmula (Ij), (Ik) o (Im), es decir, los compuestos de fórmula (I) en la que R2 se define como un grupo alquino -Ry o C(O)NHCH2Rx, pueden prepararse de acuerdo con el esquema K. Los compuestos de fórmula (Ij), (Ik) o (Im) también pueden prepararse de forma similar a partir de los compuestos de fórmula (XXVII).
Esquema K
Figure imgf000024_0001
Los compuestos de fórmula (Ij) pueden obtenerse directamente mediante reacción de alquilación de una amina terciaria apropiada R22R23R24N, tal como trimetilamina o dimetilpiperazina, con los compuestos de fórmula (XXVII) en los que X' es un grupo saliente apropiado (X' = Cl, Br, I, tosilato, etc.) y el grupo -CH2R representa la porción de un compuesto de fórmula (Ij) que queda fuera de su sustitución mediante un grupo alquileno (C1-C4)N+R22 R23 R24. Las condiciones típicas podrían involucrar el calentamiento de una amina terciaria en un disolvente tal como etanol o THF a temperaturas elevadas de entre 60 °C y 150 °C, usando irradiación por microondas.
Como alternativa, la transformación de los compuestos de fórmula (XXVII) a los compuestos de fórmula (Ij) puede conseguirse mediante la amina terciaria (Ik) en la que R18 y R19 £ H. Los compuestos de amina terciaria de fórmula (Ik) pueden prepararse a partir de los compuestos de fórmula (XXVII) mediante reacción con una amina secundaria R19R18NH. Las condiciones habituales de reacción incluyen el uso de una base tal como carbonato de cesio o carbonato de potasio en un disolvente tal como DMF a TA. La conversión de los compuestos de fórmula (Ik), en los que R18 y R19 £ H, a los compuestos de fórmula (Ij) pueden obtenerse usando agentes metilantes tales como bromuro de metilo, yoduro de metilo o bencenosulfonato de metilo. Las condiciones habituales de reacción consisten en el uso de un disolvente tal como MeCN o acetona a una temperatura de entre TA a 60 °C en condiciones habituales de calentamiento por microondas.
Además, también pueden prepararse los compuestos de amina primaria y secundaria de fórmula (Ik) a partir de los compuestos de fórmula (XXVII) mediante reacción con amoniaco o una amina primaria adecuada R18NH2, respectivamente para dar una amina primaria o una amina secundaria.
Pueden obtenerse los compuestos de fórmula (Im) directamente mediante reacción de alquilación de un compuesto que contiene piridina apropiado tal como piridina con los compuestos de fórmula (XXVII), en la que X' es un grupo saliente apropiado (X' = Cl, Br, I, tosilato, etc.) y el grupo -CH2R representa la porción de un compuesto de fórmula (Im) que queda fuera de su sustitución mediante un grupo [CH2]yG[CH2]jCH2-N+piridinio (R38). Las condiciones habituales pueden implicar el calentamiento de los compuestos de fórmula (XXVII), con piridina en un disolvente tal como MeCN o THF a temperatura elevadas de entre 50 °C y 100 °C, usando irradiación por microondas.
Los compuestos de fórmula (Ij), (Ik) o (Im), es decir, los compuestos de fórmula (I) que incorporan un grupo Ry o Rx (véase el esquema F/H) definido como alquileno (C1-C4)N+R22R23R24, un grupo alquileno (C1-C4)NR18R19 o un grupo [CH2]yG[CH2]jCH2-N+piridinio (R38), respectivamente como sustituyentes, también puede prepararse de acuerdo con el esquema K a partir de los compuestos de fórmula (XXVI).
Detalles experimentales generales
Las reacciones no se llevaron a cabo en una atmósfera inerte salvo que se especifique y todos los disolventes y reactivos comerciales se usaron tal como se recibieron.
La purificación mediante cromatografía se refiere a la purificación usando el sistema de purificación CombiFlash ® Companion o el sistema de purificación Biotage SP1. Cuando los productos se purificaron usando un cartucho Isolute® SPE Si II, 'Cartucho Isolute SPE Si' se refiere a una columna de polipropileno preenvasada que contiene sílice activada no unida con partículas irregulares con un tamaño promedio de 50 pm y una porosidad teórica de 60Á. Las partes que contienen el producto requerido (identificado mediante análisis de TLC y/o LCMS) se agruparon, se retiró la parte orgánica mediante evaporación, y se liofilizó la parte acuosa restante, para dar el producto final. Cuando se ha usado la cromatografía en capa fina (TLC, del inglés thin layer cromatography), se refiere a placas que usan gel de sílice de TLC, normalmente gel de sílice de 3 x 6 cm en placas de papel de aluminio con un indicador fluorescente (254 nm), (por ejemplo, Fluka 60778). Los experimentos de microondas se llevaron a cabo usando un Biotage Initiator 60 ™ que utiliza un resonador de modo único y un ajuste dinámico de campo. Se puede alcanzar una temperatura de 40-250 °C y presiones de hasta 30 bar.
Los espectros de RMN se obtuvieron en un espectrómetro Varian Unity Inova 400 con una sonda de resonancia triple de detección inversa de 5 mm que funciona a 400 MHz o en un espectrómetro Bruker Avance DRX 400 con una sonda de TXI de resonancia triple de detección inversa de 5 mm que funciona a 400 MHz o en un Bruker Espectrómetro Avance DPX 300 con una sonda de frecuencia dual estándar de 5 mm que funciona a 300 MHz. Los desplazamientos se dan en ppm en relación con el tetrametilsilano.
Los nombres de los compuestos se generaron usando la función Autonom 2000 en el programa informático MDL ISIS™/Draw 2.5 SP2.
Condiciones de HPLC preparativa
Sistema de HPLC 1
Columna de fase inversa C18 de extremos protegidos (columna Gemini de 250 x 21,2 mm, tamaño de partícula 5 |jm), eluyendo con un gradiente de A: agua; B: MeCN (ácido fórmico al 0,1% añadido) con un caudal de típicamente 18 ml/min y un gradiente de 1%/min de incremento en B. Detección de UV a 254 nm.
Sistema de HPLC 2
Columna de fase inversa C18 de extremos protegidos (columna Gemini de 250 x 21,2 mm, tamaño de partícula 5 jm), eluyendo con un gradiente de A: agua; B: metanol (ácido fórmico al 0,1% añadido) con un caudal de típicamente 13 ml/min y un gradiente de 1%/min de incremento en B. Detección de UV a 254 nm.
Condiciones de CL-EM analítica
Procedimiento de CL-EM 1
El espectrómetro de masas cuadrupolo Waters ZQ con una columna de fase inversa C18 (Phenomenex Luna de 30 x 4,6 mm, tamaño de partícula 3 jm), elución con A: agua ácido fórmico al 0,1%; B: MeCN ácido fórmico al 0,1%. Gradiente:
Tiempo de gradiente Caudal (ml/min) % de A % de B 0,00 2,0 95 5
0,30 2,0 95 5
4,30 2,0 5 95
5,30 2,0 5 95
5,80 2,0 95 5
6,00 2,0 95 5 Detección- MS, ELS, UV (200 jl/min inyectados a la fuente IEN con detector HP1100 PDA en línea) Procedimiento de ionización EM - Electronebulización (ion positivo y negativo)_________________ Procedimiento de CL-EM 2
Espectrómetro de masas cuadrupolo Waters Micromass ZMD con una columna de fase inversa C18 (Phenomenex Luna de 30 x 4,6 mm, tamaño de partícula 3 jm), elución con A: agua ácido fórmico al 0,1%; B: MeCN ácido fórmico al 0,1%. Gradiente:
Tiempo de
gradiente Caudal (ml/min) % de A % de B 0,00 2,0 95 5
0,50 2,0 95 5
4,50 2,0 5 95
5,50 2,0 5 95
6,00 2,0 95 5 Detección- MS, ELS, Procedimiento de ionización EM
UV (100 j l inyectados al EM con detector UV en línea) - Electronebulización (ion positivo y negativo) Procedimiento de CL-EM 3
Espectrómetro de masas Waters Micromass ZQ2000 con una columna de fase inversa C18 (Acquity BEH 100 x 2,1 mm con un tamaño de partícula de 1,7 |jm) mantenida a 40 °C, elución con A: agua ácido fórmico al 0,1%; B: MeCN ácido fórmico al 0,1%. Como alternativa, cuando se especifica, se usó una columna de fase inversa C18 (100 x 2,1 mm Acquity UPLC BEH Shield, tamaño de partícula 1,7 jm ) se usó.
Gradiente:
Tiempo de
gradiente Caudal (ml/min) % de A % de B
0,00 0,4 95 5
0,40 0,4 95 5
6,00 0,4 5 95
6,80 0,4 5 95
7,00 0,4 95 5
8,00 0,4 95 5
Detección- MS, UV PDA
Procedimiento de ionización EM- Electronebulización (ion
positivo/negativo).
Procedimiento de CL-EM 4
Espectrómetro de masas cuadrupolo Waters Platform LC con una columna de fase inversa C18 (Phenomenex Luna de 30 x 4,6 mm, tamaño de partícula 3 jm), elución con A: agua ácido fórmico al 0,1%; B: MeCN ácido fórmico al 0,1%. Gradiente:
Tiempo de gradiente Caudal (ml/min) % de A % de B
0,00 2,0 95 5
0,50 2,0 95 5
4,50 2,0 5 95
5,50 2,0 5 95
6,00 2,0 95 5
Detección- MS, ELS, UV (Split - 200 jl/min inyectados a la fuente IEN con detección HP1100 DAD en línea) Procedimiento de ionización EM - Electronebulización (ion positivo y negativo).
Procedimiento de CL-EM 5
Espectrómetro cuadrupolo Waters VG Platform II con una columna de fase inversa C18 (Luna de 30 x 4,6 mm, tamaño de partícula 3 jm), elución con A: agua ácido fórmico al 0,1%; B: MeCN ácido fórmico al 0,1%.
Gradiente:
Tiempo de gradiente Caudal % de A % de B
0,00 2,0 95 5
0,30 2,0 95 5
4,30 2,0 5 95
5,30 2,0 5 95
5,80 2,0 95 5
6,00 2,0 95 5
Detección- MS, ELS, UV (Split - 200 jl/min inyectados a la fuente IEN con detección HP1050 DAD en línea) Procedimiento de ionización EM - Electronebulización (ion positivo y negativo)
Sistema de MDAP:
Instrumentación: Sistema de purificación Agilent 1260 infinity. CL/EM de cuadrupolo simple Agilent serie 6100
Columna: XSELECT CSH Prep C185 pm OBD, 30X150 mm, TA
Fase móvil A: ácido fórmico acuoso al 0,1%
Fase móvil B: ácido fórmico al 0,1% en acetonitrilo
Caudal: 60 ml/min
Programa de 10%-95%, 22 min, centrado alrededor de un gradiente
gradiente: enfocado específico
Inyección de muestra de una solución de 20-60 mg/ml en DMSO (+ ácido fórmico y agua opcional).
Abreviaturas usadas en la sección experimental:
9-BBN 9-borabiciclo[3.3.1]nonano
dba Dibencilidenoacetona
DCE Dicloroetano
DCM Diclorometano
DIPEA Di-isopropiletilamina
DMF W,W-dimetilformamida
DMSO Dimetilsulfóxido
Dppf 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno
Et2O Éter dietílico
EtOAc Acetato de etilo
HPLC Cromatografía líquida de alta resolución IMS Alcoholes metilados industriales
CL-EM Cromatografía líquida-espectrometría de masas MeCN Acetonitrilo
MDAP Purificación automática dirigida por masa
NBS W-bromosuccinimida
NMO W-óxido de W-metilmorfolina
Tr Tiempo de retención
TA Temperatura ambiente
THF Tetrahidrofurano
En los siguientes procedimientos, algunos de los materiales de partida se identifican mediante un número de "intermedio" o "ejemplo". Esto se proporciona simplemente como ayuda al químico experto. El material de partida puede no haberse preparado necesariamente del lote al que se hace referencia.
Cuando se hace referencia al uso de un procedimiento "similar" o "análogo", como apreciarán los expertos en la técnica, dicho procedimiento puede implicar variaciones menores, por ejemplo temperatura de la reacción, cantidad de reactivo/disolvente, tiempo de reacción, condiciones de proceso o condiciones de purificación cromatográfica. Ejemplo 1 (preparación de intermedios)
Figure imgf000028_0001
Éster metílico del ácido 5-r4-c¡ano-2-(4-h¡drox¡-but-1-¡n¡l)-fenM1-7-met¡l-3-oxo-8-(3-tr¡fluoromet¡l-fen¡l)-2.3.5.8-tetrahidro-ri.2.41triazolor4.3-alpirimidin-6-carboxílico (no forma parte de la invención)
Intermedio 1
Figure imgf000028_0002
Éster metílico del ácido 4-(2-bromo-4-c¡anofen¡l)-6-met¡l-2-t¡oxo-1-(3-tr¡fluoromet¡lfen¡l)-1.2.3.4-tetrahidropirimidin-5-carboxílico
3-trifluorometilfeniltiourea (12,8 g, 87 mmol), 2-bromo-4-cianobenzaldehído (18,3 g, 87 mmol) y acetoacetato de metilo (10,4 ml, 96 mmol) se disolvieron en THF (300 ml) en atmósfera de N2 y después se añadió trimetilsililfosfato (18 g) en THF (50 ml) y la mezcla se calentó a 75 °C. Después de 17 horas la mezcla de reacción se dejó enfriar, se vertió en HCl 0,5 M (600 ml) y se agitó durante 30 min. La mezcla se extrajo en EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua, después salmuera y se secó (Na2SO4) antes de concentrarse al vacío. El sólido resultante se trituró con Et2O (50 ml), se filtró y el sólido se recogió para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (22,2 g).
CL-EM (procedimiento 2): Tr = 4,03 min, m/z = 432 [M(79Br) H]+
Intermedio 2
Figure imgf000028_0003
Éster metílico del ácido 4-(2-Bromo-4-c¡anofen¡l)-2-h¡draz¡no-6-met¡l-1-(3-tr¡fluoromet¡lfenil)-1.4-d¡h¡dropirimidin-5-carboxílico
El intermedio 1 (4,6 g, 9 mmol) se disolvió en IMS (350 ml), se añadió peróxido de hidrógeno y urea (3,4 g, 36,2 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 horas a TA antes de la adición de hidrazina hidrato (4,1 ml, 54,4 mmol). La mezcla se agitó durante otras 2 horas a TA y se filtró, el filtrado se recogió el después se redujo el disolvente a un volumen menor al vacío. El residuo resultante se repartió entre EtOAc y salmuera. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4) y se evaporó al vacío. El residuo resultante se usó directamente en la siguiente etapa.
CL-EM (procedimiento 2): Tr = 2,49 min, m/z = 508 [M(79Br)+H]+
Intermedio 3
Figure imgf000029_0001
Éster metílico del ácido 4-(2-bromo-4-cianofenin-2-W-etoxicarbonil-hidrazino)-6-metil-1-(3-trifluorometilfenil)-1.4-dihidro-pirimidin-5-carboxílico
El intermedio 2 (aproximadamente 9 mmol) se disolvió en DCM (40 ml) en atmósfera de N2 y se enfrió a -78 °C antes de la adición de trietilamina (1,7 ml, 12 mmol) y cloroformiato de etilo (765 pl, 8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -78 °C y se dejó calentar lentamente a TA durante 16 horas y después se repartió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4) y se evaporó al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de EtOAc al 0-50% en ciclohexano para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (2 g en 2 etapas).
CL-EM (procedimiento 2): Tr = 3,55 min, m/z = 580 [M(79Br)+H]+
Intermedio 4
Figure imgf000029_0002
Éster metílico del ácido 5-(2-bromo-4-cianofenih-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometilfenih-2.3.5.8-tetrahidrori.2.41tr¡azolor4.3-alp¡r¡m¡d¡n-6-carboxílico
Ruta A
El intermedio 3 (2 g, 3,5 mmol) se disolvió en IMS (20 ml) y se calentó a 160 °C durante 1 hora usando irradiación por microondas. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo resultante se trituró con Et2O, se filtró y el sólido se recogió para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (1,5 g).
CL-EM (procedimiento 3): Tr = 4,65 min, m/z = 534 [M(79Br)+H]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 811,20 (1H, s), 8,18 (1H, d, J = 1,6 Hz), 8,09 (1H, s a), 7,93-7,75 (5H, m), 6,23 (1H, d, J = 1,2 Hz), 3,49 (3H, s), 2,13 (3H, s).
Ruta B
Al intermedio 1 (75 g, 147 mmol) disuelto en DCM seco (1350 ml) y 2,6-lutidina (51,3 ml) a 0 °C en atmósfera de nitrógeno se le añadió trifosgeno en porciones (13,82 g) con agitación. Después de 5 min la reacción se calentó a 20 °C y se agitó durante 25 min. La mezcla de reacción se enfrió a 10 °C y se añadió mediante una cánula a una solución en agitación de hidrazina anhidra (0,419 moles) en THF (400 ml) y MeCN (380 ml) enfriada en un baño de hielo. Después de otros 5 min la reacción se calentó a 20 °C y se agitó a TA durante 2 % h. Se añadió agua(800 ml) desgasificada con nitrógeno a la reacción y la capa orgánica se lavó con más agua (800 ml) y después salmuera (500 ml). La capa orgánica se secó (Na2SO4) y se evaporó al vacío y el residuo se volvió a disolver en tolueno (300 ml) y de nuevo se evaporó al vacío. El residuo se disolvió en tolueno (500 ml) por última vez y se concentró hasta un peso de -200 g. La solución resultante se diluyó con Et2O (500 ml) y se dejó cristalizar. El compuesto del título se recogió por filtración para dar un sólido de color amarillo (32,1 g). Las aguas madre se concentraron al vacío y el residuo resultante se disolvió en DCM y se dejó cristalizar. El sólido se recogió para dar más producto del título en forma de un sólido de color amarillo (2,56 g).
CL-EM (710016978): Tr = 3,39 min, m/z = 533,9 [M(79Br)+H]+
Intermedio 4a/4b
Figure imgf000030_0001
Éster metílico del ácido (R) y (S) 5-(2-bromo-4-ciano-fenil)-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2.3.5.8-tetrahidro-ri.2.41triazolor4.3-alpirimidin-6-carboxílico
Los enantiómeros del intermedio 4 (155 mg, 0,290 mmol) se separaron por cromatografía de HPLC preparativa sobre una fase quiral [columna Daicel Chiralpak IC (5 pm, 250 mm x 10 mm, eluyente MeOH al 1%/DCM, caudal 5 ml/min, detección a 220 nm)] para dar 69 mg del enantiómero (R) (primer eluyente y denominado 4a) y 71 mg del enantiómero (S) (segundo eluyente y denominado 4b).
Éster metílico del ácido 5-r4-ciano-2-(4-hidroxi-but-1-inil)-fenM1-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2.3.5.8-tetrahidro-ri.2.41triazolor4.3-a1pirimidin-6-carboxílico (ejemplo 1) (no forma parte de la invención)
El intermedio 4 (150 mg, 0,28 mmol), 3-butin-1-ol (42 ml, 0,57 mmol), dicloruro de 6/s(trifenilfosfina)paladio (II) (15 mg, 0,021 mmol) y yoduro de cobre (1) (6 mg, 0,024 mmol) se disolvieron en DMF (1,5 ml) y trietilamina (1,5 ml) y después se purgaron con N2 durante 5 min. Después, la mezcla de reacción se calentó a 120 °C durante 1 hora usando irradiación por microondas. Después se filtró la mezcla de reacción a través de un lecho de sílice y el residuo resultante se purificó por HPLC de fase inversa (procedimiento 1) usando un gradiente de MeCN al 10-60% (+ ácido fórmico al 0,1%) en agua para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (32 mg). CL-EM (procedimiento 3): Tr = 4,30 min, m/z = 524 [M+H]+
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 88,14 (1H, s), 7,79 (1H, d, J = 8 Hz), 7,72-7,67 (2H, m), 7,60 (1H, s), 7,54 (2H, dd, J = 8, 2 Hz), 7,37 (1H, d, J = 8 Hz), 6,64 (1H, s), 3,87-3,77 (2H, m), 3,58 (3H, s), 2,76-2,63 (2H, m), 2,58 (1H, s), 2,24 (3H, s).
Ejemplo 2 (intermedio. no es parte de la invención)
Sal formiato del éster metílico del ácido 5-r4-ciano-2-(3-dimetilamino-prop-1-inih-fenil1-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenih-2.3.5.8-tetrahidro-ri.2.41triazolor4.3-alpirimidin-6-carboxílico (intermedio, no forma parte de la invención)
El intermedio 4 (400 mg, 0,75 mmol), 1-dimetilamino-2-propina (160 pl, 1,5 mmol), dicloruro de ó/s(trifenMfosfina)paladio (II) (79 mg, 0,11 mmol) y yoduro de cobre (1) (43 mg, 0,23 mmol) se disolvieron en DMF (2,5 ml) y trietilamina (2,5 ml) y se purgaron con N2 durante 5 min. Después la reacción se calentó a 125 °C durante 50 min. usando irradiación por microondas. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite y después se diluyó con EtOAc. La solución resultante se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4) y se evaporó al vacío. Una porción del residuo resultante (25 mg) se purificó por HPLC de fase inversa (procedimiento 1) usando un gradiente de MeCN al 10-40% en agua (+ ácido fórmico al 0,1%) y dio el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (11 mg).
CL-EM (procedimiento 3): Tr = 3,38 min, m/z = 537 [M+H]+
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 89,30 (1H, s a), 8,28 (1H, s), 7,82-7,71 (3H, m), 7,64-7,58 (3H, m), 7,42 (1H, d, J = 8 Hz), 6,50 (1H, s), 3,84 (1H, d, J = 17 Hz), 3,76 (1H, d, J = 17 Hz), 3,60 (3H, s), 2,60 (6H, s), 2,26 (3H, s).
Ejemplo 3 (preparación de intermedios)
Figure imgf000031_0001
Éster metílico del ácido 5-r4-ciano-2-(3-dimetilamino-prop-1-inil)-fenM1-2-(3-metanosulfonil-propil)-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenin-2.3.5.8-tetrahidro-ri.2.41triazolor4.3-a1pirimidin-6-carboxílico (intermedio. no forma parte de la invención)
Intermedio 5
Figure imgf000031_0002
1-bromo-3-metanosulfonil-propano
3-(metilsulfonil)-1-propanol (276 mg, 2 mmol) se disolvió en DCM (10 ml) y después se añadió CBr4 (730 mg, 2,2 mmol) seguido de PPh3 (580 mg, 2,2 mmol) en porciones en atmósfera de N2. La solución resultante se agitó a TA durante 17 horas. La mezcla se repartió entre DCM y agua. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4) y se evaporó al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 50% en ciclohexano para producir el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (297 mg).
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 83,63 (2H, t, J = 7 Hz), 3,25-3,20 (2H, m), 3,01 (3H, s), 2,27-2,19 (2H, m).
Éster metílico del ácido 5-r4-ciano-2-(3-dimetilamino-prop-1-inil)-fenM1-2-(3-metanosulfonil-propil)-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenin-2.3.5.8-tetrahidro-ri.2.41triazolor4.3-a1pirimidin-6-carboxílico (intermedio. no forma parte de la invención)
El ejemplo 2 (34,5 mg, 0,06 mmol) se disolvió en DMF (1 ml) y después se añadió carbonato de cesio (25 mg, 0,08 mmol) y el intermedio 4 (13 mg, 0,06 mmol). La mezcla se agitó a TA durante 16 horas. La mezcla se repartió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se evaporaron al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo de 0-10% (NH32 M en MeOH) en DCM para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (4 mg).
CL-EM (procedimiento 3): Tr = 3,45 min, m/z = 657 [M+H]+
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 87,82-7,69 (3H, m), 7,63-7,58 (3H, m), 7,43 (1H, d, J = 8 Hz), 6,50 (1H, s), 3,74-3,59 (2H, m), 3,61 (3H, s), 3,55 (2H, s), 2,95-2,90 (2H, m), 2,80 (3H, s), 2,40 (6H, s), 2,24 (3H, s), 2,12-2,04 (2H, m).
Ejemplo 4
Figure imgf000032_0001
Formiato de (3-f5-c¡ano-2-r2-(3-metanosulfon¡l-prop¡l)-6-metox¡carbon¡l-7-met¡l-3-oxo-8-m-tolil-2.3.5.8-tetrahidro-ri.2.41triazolor4.3-alpirimidin-5-ill-fenil}-prop-2-inin-trimetil-amonio
El ejemplo 3 (16 mg, 0,02 mmol) se disolvió en una solución de bromuro de metilo al 30% MeCN (1 ml) y después se añadió K2CO3 (10 mg). La mezcla se agitó a TA durante 24 horas. La mezcla de reacción se filtró y después se evaporó al vacío. El residuo resultante se purificó por HPLC de fase inversa (procedimiento 1) eluyendo de 10-40% de MeCN en agua (+ ácido fórmico al 0,1%) y dio el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (11 mg).
CL-EM (procedimiento 3): Tr = 3,45 min, m/z = 671 [M+H]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 8,46 (2H, s), 8,16-8,15 (1H, m), 7,96-7,92 (2H, m), 7,89-7,82 (2H, m), 6,34 (1H, s), 4,78 (1H, d, J = 16 Hz), 4,72 (1H, d, J = 16 Hz), 3,64-3,56 (2H, m), 3,53 (3H, s), 3,27 (9H, s), 3,05-2,92 (2H, m), 2,88 (3H, s), 2,17 (3H, s), 1,86-1,77 (2H, m).
Ejemplo 5 (no forma parte de la invención)
Figure imgf000032_0002
Éster metílico del ácido 5-r4-c¡ano-2-(3-d¡met¡lam¡no-prop¡l)-fen¡l1-7-met¡l-3-oxo-8-(3-tr¡fluoromet¡l-fen¡l)-2.3.5.8-tetrahidro-ri.2.41triazolor4.3-a1pirimidin-6-carboxílico (no forma parte de la invención)
El ejemplo 2 (35 mg, 0,06 mmol) se disolvió en IMS (0,5 ml) y después se añadió a una suspensión de paladio sobre carbono al 10% (aprox. 30 mg) en IMS (0,5 ml). La mezcla se agitó en atmósfera de H2 (globo) durante 2 horas y después se filtró a través de Celite© y el filtrado se evaporó al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo de 0-10% (NH32 M en MeOH) en DCM para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (6 mg).
CL-EM (procedimiento 3): Tr = 3,43 min, m/z = 541 [M+H]+
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 87,80 (1H, d, J = 9 Hz), 7,72 (1H, t, J = 8 Hz), 7,64 (1H, s), 7,59 (1H, d, J = 8 Hz), 7,54 (1H, s), 7,50 (1H, dd, J = 8 , 1 Hz), 7,37 (1H, d, J = 8 Hz), 6,28 (1H, s), 3,59 (3H, s), 3,28-3,20 (1H, m), 3,07-2,99 (1H, m), 2,48 (2H, t, J = 7 Hz), 2,28 (6 H, s), 2,24 (3H, s), 2,07-1,99 (1H, m), 1,94-1,85 (1H, m).
Ejemplo 6 (preparación de intermedios)
Figure imgf000033_0001
Éster metílico del ácido 5-(4-c¡ano-2-d¡met¡lam¡nomet¡l-fen¡l)-7-met¡l-3-oxo-8-(3-tr¡fluoromet¡l-fenil)-2.3.5.8-tetrahidro-ri.2.41triazolor4.3-alpirimidin-6-carboxílico (no forma parte de la invención)
Intermedio 6
Figure imgf000033_0002
Éster metílico del ácido 5-(4-c¡ano-2-v¡n¡l-fen¡l)-7-met¡l-3-oxo-8-(3-tr¡fluoromet¡l-fen¡l)-2.3.5.8-tetrahidrori.2.41triazolor4.3-a1pirimidin-6-carboxílico
El intermedio 4 (1,42 g, 2,66 mmol), tributilvinil estannano y tefragu/s(trifenilfosfina)paladio se disolvieron en dioxano (18 ml) y unas gotas de DMF y la solución resultante se purgó con N2 durante 5 minutos. Después, la mezcla de reacción se calentó a 150 °C durante 1 hora usando irradiación por microondas. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de EtOAc al 0-70% en ciclohexano seguido de trituración con Et2O para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (1,02 g).
CL-EM (procedimiento 2): Tr = 3,52 min, m/z = 482 [M+H]+
Intermedio 7
Figure imgf000033_0003
Éster metílico del ácido 5-(4-c¡ano-2-form¡l-fen¡l)-7-met¡l-3-oxo-8-(3-tr¡fluoromet¡l-fen¡l)-2.3.5.8-tetrahidrori.2.41triazolor4.3-a1pirimidin-6-carboxílico
El intermedio 6 (0,8 g, 1,66 mmol) se suspendió en acetona (4,5 ml) y agua (0,5 ml). Se añadió osmiato de potasio dihidrato (31 mg, 0,08 mmol), seguido de NMO (0,39 g, 3,32 mmol) y la mezcla de reacción se agitó vigorosamente a TA durante 18 horas. Después se añadió Na2S2O5 (4 g, 21,06 mmol) y la reacción se diluyó con DCM y se agitó durante otros 20 minutos. La mezcla resultante se filtró a través de celite y después se evaporó al vacío. El residuo resultante se recogió en THF (8 ml) y agua (8 ml) y después se enfrió a 0 °C antes de añadir peryodato sódico (0,71 g, 3,32 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar a TA y después se agitó durante 3 horas antes de diluirse con NaHCO3 acuoso saturado y después se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 acuoso saturado, después salmuera, se secaron (Na2SO4) y se evaporaron al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de EtOAc al 50-70% en ciclohexano para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color (0,56 g). CL-EM (procedimiento 1): Tr = 2,98 min, m/z = 484 [M+H]+
Intermedio 8
Figure imgf000034_0001
Éster metílico del ácido 5-(4-ciano-2-hidroximetil-fenil)-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometilfenil)-2.3.5.8-tetrahidro-ri.2.41triazolor4.3-alpirimidin-6-carboxílico
El intermedio 7 (273 mg, 0,57 mmol) se disolvió en MeOH (5 ml) y se añadió borohidruro sódico (26 mg, 0,68 mmol) y la reacción se agitó a TA durante 2 horas. La mezcla se evaporó al vacío y el residuo se repartió entre EtOAc y agua y las fases se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se evaporaron al vacío. El residuo resultante se trituró con Et2O, se filtró y el sólido se recogió para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (184 mg).
CL-EM (procedimiento 2): Tr = 3,24 min, m/z = 486 [M+H]+
Intermedio 9
Figure imgf000034_0002
Éster metílico del ácido 5-(2-Bromometil-4-ciano-fenil)-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2.3.5.8-tetrahidro-ri.2.41triazolor4.3-a1pirimidin-6-carboxílico
El intermedio 8 (aproximadamente 0,1 mmol) se disolvió en DCM (1 ml) y la solución se enfrió a 0 °C. Se añadió tetrabromuro de carbono (40 mg, 0,12 mmol), seguido de trifenilfosfina (29 mg, 0,11 mmol) y la reacción se agitó a TA. Después de 5 horas, se añadieron más porciones de tetrabromuro de carbono (53 mg, 0,16 mmol) y trifenilfosfina (42 mg, 0,16 mmol) y la agitación continuó a TA durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con agua seguido de salmuera, se secó (Na2SO4) y se evaporó al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de EtOAc al 50-80% en ciclohexano para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (19 mg).
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 3,12 min, m/z = 548 [M+H]+
Éster metílico del ácido 5-(4-ciano-2-dimetilaminometil-fenil)-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2.3.5.8-tetrahidro-ri.2.41triazolor4.3-a1pirimidin-6-carboxílico (ejemplo 6) (no forma parte de la invención)
El intermedio 9 (23 mg, 0,04 mmol) se disolvió en THF (0,5 ml), se añadió dimetilamina 2 M en MeOH (0,5 ml) y la reacción se agitó a TA. Después de 2 horas la mezcla de reacción se evaporó a sequedad y el residuo resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de 0-5% (NH32 M en MeOH) en DCM para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (13 mg).
CL-EM (procedimiento 3): Tr = 3,38 min, m/z = 513 [M+H]+
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 8,07 (1H, s), 7,82-7,81 (2H, m), 7,74 (1H, t, J = 8 Hz), 7,65 (1H, s), 7,60 (1H, d, J = 7 Hz), 7,55-7,52 (1H, m), 7,38 (1H, d, J = 8 Hz), 6,31 (1H, s), 4,16 (1H, d, J = 16 Hz), 3,86 (1H, d, J = 16 Hz), 3,61 (3H, s), 2,38 (6 H, s), 2,26 (3H, s).
Ejemplo 7
Figure imgf000035_0001
Bromuro______de_____ l5-ciano-2-r6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometilfenih-2.3.5.8-tetrahidrori.2.41triazolor4.3-alpirimidin-5-ill-bencil}-trimetil-amonio
El intermedio 9 (17 mg, 0,03 mmol) se disolvió en THF (2 ml) y trimetilamina al 31% en EtOH (2 ml) y la mezcla se agitó a TA durante 72 horas. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo resultante se purificó por HPLC de fase inversa usando un gradiente de MeCN al 10-90% en agua para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (6 mg). CL-EM (procedimiento 3): Tr = 3,28 min, m/z = 527 [M]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 811,34 (1H, s), 8,11 (2H, s), 8,03 (1H, dd, J = 2 y 8 Hz), 7,95-7,79 (4H, m), 6,48 (1H, s), 5,13 (1H, d, J = 14 Hz), 4,98 (1H, d, J = 14 Hz), 3,52 (3H, s), 3,26 (9H, s), 2,07 (3H, s).
Ejemplo 8
Figure imgf000035_0002
Cloruro_____ de_____(2-{5-ciano-2-r6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenih-2.3.5.8-tetrahidrori.2.41triazolor4.3-a1pirimidin-5-il1-benzoilamino}-etih-trimetil-amonio
Intermedio 10
Figure imgf000036_0001
Éster metílico del ácido 5-(2-Carboxi-4-ciano-fenih-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenih-2.3.5.8-tetrahidrori.2.41triazolor4.3-alpirimidin-6-carboxílico
El intermedio 7 (50 mg, 0,1 mmol) se disolvió en ferc-butanol (700 pl) y agua (170 pl), después se añadió dihidrogenofosfato de sodio (14 mg, 0,1 mmol) y 2-metil-2-buteno (2 M en THF, 220 pl, 0,44 mmol), seguido de clorito de sodio (40 mg, 0,35 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante 4 horas. La mezcla se acidificó a pH 1 con HCl acuoso 1 M y después se extrajo con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se evaporaron al vacío para producir el compuesto del título en forma de una espuma de color crema. CL-EM (procedimiento 1): Tr = 2,77 min, m/z = 500 [M+H]+
Cloruro_____ de_____(2-{5-ciano-2-r6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenih-2.3.5.8-tetrahidrori.2.41triazolor4.3-a1pirimidin-5-il1-benzoilamino}-etih-trimetil-amonio (ejemplo 8)
El intermedio 10 (0,1 mmol) se disolvió en DMF (2 ml) y se añadió diisopropiletilamina (68 pl, 0,4 mmol) seguida de HATU (57 mg, 0,15 mmol). Se añadió clorhidrato de cloruro (2-aminoetil)trimetilamonio (22 mg, 0,12 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante 16 horas. La mezcla se repartió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se evaporaron al vacío. El residuo resultante se purificó por HPLC de fase inversa usando un gradiente de MeCN al 10-90% en agua (+ ácido fórmico al 0,1%) para dar el formiato del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. Después de elución a través de resina de cloruro Amberlite IRA458, el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (14 mg). CL-EM (procedimiento 3): Tr = 3,28 min, m/z = 584 [M]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 811,63 (1H, s), 9,48 (1H, s), 7,98-7,92 (3H, m), 7,88-7,80 (4H, m), 6,40 (1H, m), 3,87­ 3,71 (2H, m), 3,57 (2H, t, J = 7 Hz), 3,41 (3H, s), 3,17 (9H, s), 2,16 (3H, s).
Ejemplo 9
Figure imgf000036_0002
Formiato de l5-ciano-2-r(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometilfenih-2.3.5.8-tetrahidrori.2.41triazolor4.3-a1pirimidin-5-il1-bencil}-trimetil-amonio
El compuesto del título se preparó a partir del intermedio 4b (2,05 g, 3,81 mmol) usando un procedimiento análogo al del ejemplo 7. Después de purificación MDAP el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (107 mg).
CL-EM (procedimiento 3): Tr = 3,28 min, m/z = 527 [M]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 11,59 (1H, s), 8,42 (1,6H, s, formiato) 8,11 (2H, m), 8,04 (1H, dd, J = 1,7 y 8,3 Hz), 7,95-7,79 (4H, m), 6,49 (1H, s), 5,13 (1H, d, J = 14 Hz), 4,98 (1H, d, J = 14 Hz), 3,52 (3H, s), 3,26 (9H, s), 2,07 (3H, s).
Ejemplo 10 (intermedio, no es parte de la invención)
Figure imgf000037_0001
Éster metílico del ácido (R)-5-r4-ciano-2-(3-dimetilamino-prop-1-inih-fenill-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometilfenin-2.3.5.8-tetrahidro-r1.2.4ltriazolor4.3alpirimidin-6-carboxílico (intermedio, no es parte de la invención) El intermedio 4b (500 mg, 0,94 mmol), 1-dimetilamino-2-propina (305 pl, 3,76 mmol), dicloruro de ó/s(trifenMfosfina)paladio (II) (65 mg, 0,093 mmol) y yoduro de cobre (1) (43 mg, 0,096 mmol) se disolvieron en dioxano (4 ml) y trietilamina (0,48 ml) y se purgaron con argón durante 5 min. Después la reacción se calentó a 120 °C durante 30 min. usando irradiación por microondas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y la capa orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía eluyendo de 0-5% (NH32 M en MeOH) en DCM para producir el compuesto del título en forma de una goma de color pardo (159 mg).
CL-EM (procedimiento 1): Tr = 2,48 min, m/z = 537 [M+H]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 8,75 (1H, s a), 7,80 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,76 (1H, d, J = 1,6 Hx), 7,72 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,64 (1H, s a), 7,62-7,54 (2H, m), 7,42 (1 h, d, J = 8,1 Hz), 6,48 (1H, m), 3,52 (2H, m), 3,60 (3H, s), 2,38 (6 H, s), 2,24 (3H, s).
Ejemplo 11
Figure imgf000037_0002
Yoduro de (3-{5-ciano-2-r(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometilfenih-2.3.5.8-tetrahidror1.2.4ltriazolor4.3-alpirimidin-5-ill-fenil}-prop-2-inih-trimetil-amonio
El ejemplo 10 (41 mg, 0,076 mmol) en MeCN (1 ml) se trató con yodometano (24 pl, 0,385 mmol). Después de 20 min la reacción se concentró al vacío y el residuo se sometió a ultrasonidos con éter dietílico y el residuo sólido se recogió por filtración para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo pálido (36 mg).
CL-EM (procedimiento 3): Tr = 3,47 min, m/z = 555,4 [M]+ RMN 1H (400 MHz, DMSO) 811,24 (1H, s), 8,12 (1H, s), 7,95-7,89 (2H, m), 7,85-7,79 (2H, m), 7,71 (1H, dd, J = 1,5, 8,1 Hz), 7,66 (1H, da, J = 8,1Hz), 6,17 (1H, s), 3,52 (3H, s), 3,48 (2H, t, J = 8,5 Hz), 3,27 (1H, m) 3,13 (9H, s),) 2,97 (1H, m) 2,40 (1H, m), 2,20 (1H, m) y 2,15 (3H, s).
Ejemplo 12 (intermedio. no es parte de la invención)
Figure imgf000038_0001
Ruta A
Éster metílico del ácido (R)-5-r4-ciano-2-(3-dimetilamino-propil-fenil1-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2.3.5.8-tetrahidro-ri.2.41triazolor4.3-alpirimidin-6-carboxílico (intermedio, no forma parte de la invención) El compuesto del título se preparó a partir de ejemplo 10 (120 mg, 0,223 mmol) usando un procedimiento análogo al del ejemplo 5 excepto que la reacción requiere calentar a 50 °C para progresar de forma satisfactoria. El residuo resultante se purificó por cromatografía eluyendo de 3-8 % (NH32 M en MeOH) en DCM para producir el compuesto del título en forma de una goma de color pardo (45 mg). CL-EM (procedimiento 3): Tr = 2,55 min, m/z = 541 [M+H]+ RMN 1H (400 MHz, CDCla) 87,80 (1H, d, J = 9 Hz), 7,72 (1H, t, J = 8 Hz), 7,64 (1H, s), 7,59 (1H, d, J = 8 Hz), 7,54 (1H, s), 7,50 (1H, dd, J = 8 , 1 Hz), 7,37 (1H, d, J = 8 Hz), 6,28 (1H, s), 3,59 (3H, s), 3,28-3,20 (1H, m), 3,07-2,99 (1H, m), 2,48 (2H, t, J = 7 Hz), 2,28 (6 H, s), 2,24 (3H, s), 2,07-1,99 (1H, m), 1,94-1,85 (1H, m).
Ruta B para el ejemplo 12
Intermedio 11
Figure imgf000038_0002
Éster metílico del ácido (R)-5-r4-c¡ano-2-(3-oxo-prop¡l)-fen¡l1-7-met¡l-3-oxo-8-(3-tr¡fluoromet¡l-fen¡l)-2.3.5.8-tetrahidro-ri.241triazolor4.3-a1pirimidin-6-carboxílico
Una suspensión de tetrafluoroborato de tri-ferc-butilfosfonio (163 mg, 0,56 mmol) y tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) en dioxano seco (20 ml) se desgasificó con argón durante 10 min. A esto se le añadió una solución del intermedio 4b (5,0 g, 9,36 mmol) en dioxano seco (30 ml), seguido de alcohol alílico (2,55 ml, 37,43 mmol) y W,W-diciclohexilmetilamina (4,01 ml, 18,72 mmol). La mezcla resultante se agitó a 60 °C durante 30 min, después se enfrió, se filtró a través de Celite y se concentró al vacío para producir el compuesto del título en forma de una espuma de color amarillo oscuro que se usó sin purificación adicional (287 mg).
CL-EM (procedimiento 4): Tr = 3,32/3,49 min, m/z = 512 [M+H]+
Éster metílico del ácido (R)-5-r4-ciano-2-(3-dimetilamino-propM)-fenM1-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2.3.5.8-tetrahidro-ri.2.41triazolor4.3-a1pirimidin-6-carboxílico (Ejemplo 12) (intermedio. no forma parte de la invención)
A una solución de intermedio en bruto 11 (4,79 g, 9,36 mmol) en MeOH (80 ml) a 5 °C se le añadió solución de dimetilamina (2 M en metanol, 37,44 ml, 74,88 mmol) seguido de cianoborohidruro sódico (647 mg, 10,30 mmol), cloruro de cinc (647 mg, 4,74 mmol) y HCl 1 M (56 ml, 56,0 mmol). La mezcla se agitó durante 30 min y se dejó calentar a TA. Después se repartió la mezcla resultante entre DCM y agua y la capa acuosa se extrajo con DCM (x 2) y las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía usando un cartucho Isolute® SPE Si NH2 eluyendo con un gradiente de 2-9% (NH32 M en MeOH) en DCM. El producto en bruto se purificó adicionalmente mediante un cartucho NH2, eluyendo con MeOH al 0-10% en EtOAc para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma de color crema (3,9 g) CL-EM (procedimiento 4): Tr = 2,50 min, m/z = 541 [M+H]+
Ejemplo 13
Figure imgf000039_0001
Yoduro de (3-{5-ciano-2-r(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometilfenih-2.3.5.8-tetrahidrori.2.41triazolor4.3-alpirimidin-5-ill-fenil}-propih-trimetil-amonio
El compuesto del título se preparó a partir de ejemplo 12 (41 mg, 0,076 mmol) usando un procedimiento análogo al del ejemplo 11 para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo pálido (38 mg). CL-EM (procedimiento 3): Tr = 3,47 min, m/z = 555,4 [M]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 811,24 (1H, s), 8,12 (1H, s), 7,95-7,89 (2H, m), 7,85-7,79 (2H, m), 7,71 (1H, dd, J = 1,5, 8,1 Hz), 7,66 (1H, da, J = 8,1Hz), 6,17 (1H, s), 3,52 (3H, s), 3,48 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,27 (1H, m) 3,13 (9H, s), 2,97 (1H, m) 2,40 (1H, m), 2,20 (1H, m) y 2,15 (3H, s).
Ejemplo 14
Figure imgf000039_0002
Formiato de (3-{5-ciano-2-r(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometilfenih-2.3.5.8-tetrahidrori.2.41triazolor4.3-a1pirimidin-5-il1-fenil1-propih-(3-metanosulfonil-propih-dimetil-amonio
A una solución del ejemplo 12 (150 mg, 0,28 mmol) en MeCN (2 ml) se le añadió 1-bromo-3-metanosulfonilpropano (225 mg, 1,12 mmol). La mezcla resultante se calentó a 90 °C durante 40 min usando irradiación por microondas. El disolvente se retiró al vacío y el residuo resultante se purificó por cromatografía de fase inversa (MDAP), dando el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (65 mg)
CL-Em (procedimiento 3): Tr = 3,53 min, m/z = 661,2 [M]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 811,44 (1H, s a), 8,46 (1H, s), 8,14 (1H, s), 7,97-7,91 (2H, m), 7,91-7,87 (2H, m), 7,73 (1H, dd, J = 1,6, 8,2 Hz), 7,67 (1H, da, J = 8,2Hz), 6,20 (1H, s), 3,54 (3H, s), 3,52 (2H, t, J = 8,3 Hz), 3,45 (2H, t, J = 8,3 Hz), 3,36-3,20 (4H, m), 3,14 (6H, s), 3,07 (3H, s), 2,98 (1H, m), 2,42 (1H, m), 2,26-2,14 (2H, m), 2,17 (3H, s) Los siguientes ejemplos se prepararon a partir del ejemplo 12 y el haluro de alquilo apropiadamente sustituido usando un procedimiento análogo al del ejemplo 14:
Figure imgf000039_0003
(continuación)
Figure imgf000040_0001
(continuación)
Figure imgf000041_0001
Intermedio 12
Figure imgf000042_0001
Éster metílico del ácido(R)-5-r4-ciano-2-(3-hidroxi-propih-fenill-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenih-2.3.5.8-tetrahidro-ri.2.41triazolor4.3-alpirimidin-6-carboxílico
A una solución del intermedio 11 (4,30 mmol) en MeOH (40 ml) a 5 °C se le añadió borohidruro sódico (163 mg, 4,30 mmol) en porciones. La mezcla se agitó durante 30 min y se dejó calentar a TA. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se repartió entre HCl 1 N y EtOAc. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (x 2) y los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía eluyendo con un gradiente de MeOH al 0-10% en DCM para dar el compuesto del título en forma de una espuma de color amarillo (990 mg). CL-EM (procedimiento 4): Tr = 3,29 min, m/z = 514 [M+H]+
Intermedio 13
Figure imgf000042_0002
Éster metílico del ácido (R)-5-r2-(3-Bromo-propih-4-ciano-fenil1-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenih-2.3.5.8-tetrahidro-ri.2.41triazolor4.3-a1pirimidin-6-carboxílico
A una solución del intermedio 12 (780 mg, 1,52 mmol) en DCM (20 ml) a 5 °C se le añadió tetrabromuro de carbono (756 mg, 2,28 mmol) seguido de trifenilfosfina (598 mg, 2,28 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 1,5 h y se dejó calentar a TA. La solución se diluyó con DCM y se lavó con agua y la capa orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía eluyendo de EtOAc al 0-50% en ciclohexano para dar el compuesto del título en forma de una espuma de color amarillo (620 mg).
CL-EM (procedimiento 4): Tr = 3,90 min, m/z = 576/578 [M+H]+ (patrón de Br isotrópico)
Ejemplo 19
Figure imgf000043_0001
Formiato______ 1-(3-f5-ciano-2-IYR)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenih-2.3.5.8-tetrahidrori.2.4ltriazolor4.3-alpirimidin-5-ill-fenil}-propih-1-azonia-biciclor2.2.2loctano
A una solución del intermedio 13 (100 mg, 0,17 mmol) en MeCN (2 ml) se le añadió quinuclidina (77 mg, 0,69 mmol). La mezcla se calentó a 90 °C durante 30 min. usando irradiación por microondas. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía de fase inversa (MDAP), dando el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (98 mg).
CL-EM (procedimiento 3): Tr = 3,80 min, m/z = 607,3 [M]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 811,52 (1H, s a), 8,45 (1H, s), 8,14 (1H, s), 7,97-7,91 (2H, m), 7,87-7,81 (2H, m), 7,73 (1H, dd, J = 1,6, 8,2 Hz), 7,67 (1H, da, J = 8,2Hz), 6,19 (1H, s), 3,54 (3H, s), 3,51-3,43 (6H, m), 3,34-3,22 (3H, m), 2,95 (1H, m), 2,36 (1H, m) 2,17 (3H, s), 2,17 (1H, m) 2,10 (1H, m), 1,93-1,85 (6H, m)
Los siguientes ejemplos se prepararon a partir del intermedio 13 y la amina terciaria apropiadamente sustituida usando un procedimiento análogo al del ejemplo 19:
Figure imgf000043_0002
____________________ ______________________
continuación
Figure imgf000044_0002
Intermedio 14
Figure imgf000044_0001
Éster metílico del ácido (R)-5-(2-Bromomet¡l-4-c¡ano-fen¡l)-7-met¡l-3-oxo-8-(3-tr¡fluoromet¡lfen¡l)-2.3.5.8-tetrah¡dro-ri.2.41tr¡azolor4.3-alp¡r¡m¡d¡n-6-carboxíl¡co
El compuesto del título se preparó a partir del intermedio 4b (0,5 g, 1,03 mmol) usando procedimientos análogos a los empleados para fabricar el intermedio 9 y dar el compuesto del título en forma de una goma incolora (1,26 g). CL-EM (procedimiento 4); Tr = 3,70 min, m/z = 548,0 [M(79Br)+H]+
Ejemplo 24
Figure imgf000045_0001
Formiato_________4-f5-ciano-2-IYR)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometilfenih-2.3.5.8-tetrahidrori.2.41triazolor4.3-alpirimidin-5-ill-bencil}-4-metilmorfolin-4-io
El intermedio 14 (110 mg, 0,2 mmol) se calentó en W-metilmorfolina (6 ml) en atmósfera de argón durante 11 h a 50 °C. El material resultante se repartió entre EtOAc y agua y la capa acuosa se separó y se sometió a purificación mediante HPLC (sistema 1). Las fracciones del producto en bruto se concentraron para eliminar el MeCN y se trataron con amoniaco acuoso concentrado (10% en volumen) durante 15 min a temperatura ambiente. La solución se purificó adicionalmente mediante cromatografía usando un cartucho C18 Isolute y eluyendo con MeCN de 0-30% (+ HCO2H al 0,1%) para dar, después de criodesecación, el producto del título en forma de un sólido de color blanco (34 mg).
CL-EM (procedimiento 3): Tr = 3,37 min, m/z = 569,2 [M]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-Da) 88,43 (1H, s), 8,10 (2H, m), 8,03 (1H, dd, J = 8,0, 1,5 Hz), 7,95-7,79 (4H, m), 6,54 (1H, s), 5,22 (1H, d, J = 13,8 Hz), 5,10 (1H, d, J = 13,8 Hz), 4,09-3,53 (8H, m), 3,54 (3H, s), 3,28 (3H, s) y 2,07 (3H, s).
Los siguientes ejemplos se prepararon a partir del intermedio 14 usando un procedimiento análogo al del ejemplo 24:
Figure imgf000045_0002
(continuación)
Figure imgf000046_0001
(continuación)
Figure imgf000047_0001
(continuación)
Figure imgf000048_0001
(continuación)
Figure imgf000049_0002
Ejemplo 40
Figure imgf000049_0001
Bromuro de (3-f5-ciano-2-r(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometilfenih-2.3.5.8-tetrahidrori.2.41triazolor4.3-alpirimidin-5-ill-fenil}-propih-trimetil-amonio
A una solución del ejemplo 12 (2,0 g, 3,70 mmol) en MeCN (10 ml) a 5 °C se le añadió gota a gota una solución al 26% de bromuro de metilo en acetonitrilo (10 ml). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. El disolvente se evaporó al vacío. El residuo resultante se recogió en MeCN al 30% en agua (30 ml) y se criodesecó para producir un sólido de color blanco (2,05 g).
CL-EM (procedimiento 3): Tr = 3,48 min, m/z = 555,2 [M]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 811,26 (1H, s), 8,14 (1H, s), 7,96-7,92 (2H, m), 7,87-7,82 (2H, m), 7,73 (1H, dd, J = 1,5, 8,1 Hz), 7,68 (1H, da, J = 8,1Hz), 6,19 (1H, s), 3,54 (3H, s), 3,51 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,30 (1H, m) 3,15 (9H, s), 2,99 (1H, m) 2,42 (1H, m), 2,22 (1H, m) y 2,17 (3H, s).
Ejemplo 41 (no forma parte de la invención)
Éster metílico del ácido (S)-5-r4-ciano-2-(5-hidroxipentih-fenill-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenih-2.3.5.8-tetrahidro-ri.2.41triazolor4.3-alpirimidin-6-carboxílico
A pent-4-en-1-ol (51 mg) en atmósfera de argón a 0 °C se le añadió una solución de 9-BBN (0,5 M en THF, 2,24 ml). Después se agitó la solución a ta durante 2 h. Después se añadió carbonato de cesio (241 mg, 0,74 mmol), intermedio 4a (200 mg, 0,37 mmol), PdCh(dppf).DCM (30 mg, 0,037 mmol) y agua (0,2 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 6 h, después se añadió DMF (1 ml) y el THF se eliminó por destilación en atmósfera de argón. La reacción se calentó a 115 °C en atmósfera de argón durante otras 1,5 h. La mezcla se enfrió y se diluyó con EtOAc y agua y el extracto orgánico se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía, eluyendo con metanol al 0-10% en DCM y después mediante HPLC (sistema 1) eluyendo con MeCN al 20-80% en agua (+ HCO2H al 0,1%) para dar el compuesto del título en forma de una goma incolora, (25 mg). CL-EM (procedimiento 1): Tr = 3,24 min, m/z = 542,1 [M+H]+
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 89,69 (1H, s), 7,80 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,72 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,63 (1H, s), 7,58 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,5 (1H, s a), 7,48 (1H, da, J = 7,4 Hz), 7,33 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,29 (1H, s), 3,59 (3H, s), 3,55 (2H, t, J = 6,16 Hz), 3,33-3,24 (1H, m), 2,95-2,85 (1H, m), 2,24 (3H, s), 1,90-1,68 (2H, m), 1,68-1,47 (4H, m).
Ejemplo 42
Figure imgf000050_0001
Bencenosulfonato de (3-f5-ciano-2-IYR)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometilfenil-2.3.5.8-tetrahidro-ri.2.41triazolor4.3-a1pirimidin-5-il1-fenil}-propih-trimetil-amonio
La resina de "cloruro" Amberlite IRA 458 (40 g, húmeda) se convirtió en el besilato equivalente pasando una solución de ácido bencenosulfónico (400 ml, solución acuosa al 10%) a través de la resina en una columna de cristal a un caudal lento de 5-10 ml/minuto. Después de esto, la resina se lavó con agua hasta que el filtrado tuvo un pH de ~ 5/6. La resina se almacenó "húmeda" antes de su uso. Una solución del ejemplo 40 (1 g, 1,57 mmol) en un matraz de fondo redondo (250 ml) se trató con MeCN al 30%/agua (60 ml) y después se mezcló con la resina de besilato (40 g, húmeda). La mezcla resultante se agitó suavemente rotando lentamente el matraz en un evaporador Buchi durante 50 min. a presión atmosférica. Los contenidos se colocaron en un tubo de resina, después se filtraron y se lavaron con MeCN al 30%/agua y el filtrado se liofilizó para dar el compuesto del título en forma de un sólido electrostático de color blanco (1,01 g).
CL-EM (procedimiento 3):Tr = 3,47 min, m/z = 555,4 [M]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 11,24 (1H, s), 8,12 (1H, s), 7,96-7,89 (2H, m), 7,86-7,80 (2H, m), 7,74-7,63 (2H, m), 7,63-7,55 (2H, m, besilato), 7,35-7,27 (3H, m, besilato), 6,17 (1H, s), 3,52 (3H, s), 3,51-3,43 (2H, m), 3,32-3,21 (1H, m) 3,13 (9H, s), 3,03-2,91 (1H, m) 2,40 (1H, m), 2,20 (1H, m), 2,15 (3H, s).
Ejemplo 43
Formiato de (5-f5-ciano-2-r(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometilfenih-2.3.5.8-tetrahidrori.2.41triazolor4.3-alpirimidin-5-ill-fenil}-pentih-trimetil-amonio
Intermedio 15
Figure imgf000051_0001
Éster metílico del ácido (R)-5-r2-(5-Bromo-pentih-4-ciano-fenil1-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenih-2.3.5.8-tetrahidro-ri.2.41triazolor4.3-a1pirimidin-6-carboxílico
El compuesto del título se preparó a partir del intermedio 4b (240 mg, 0,45 mmol) usando procedimientos análogos a aquellos usados para el ejemplo 41 y el intermedio 13 y dio el compuesto deseado en forma de una goma de color amarillo (90 mg).
CL-EM (procedimiento 3): Tr = 4,12 min, m/z = 604 [M(79Br)+H]+
Formiato de (5-f5-ciano-2-r(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometilfenih-2.3.5.8-tetrahidrori.2.41triazolor4.3-a1pirimidin-5-il1-fenil}-pentih-trimetil-amonio (ejemplo 43)
El compuesto del título se preparó a partir del intermedio 15 (89 mg, 0,15 mmol) usando un procedimiento análogo al usado para el ejemplo 7 y dio el compuesto deseado en forma de una goma de color amarillo (10 mg) después de purificación cromatográfica (sistema de HPLC 1).
CL-EM (procedimiento 3):Tr = 3,66 min, m/z = 583,3 [M]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 811,28 (1H, s a), 8,42 (1,6H, s, formiato), 8,09 (1H, s), 7,95-7,86 (2H, m), 7,84-7,77 (1H, m), 7,69-7,58 (3H, m), 6,18 (1H, s), 3,51 (3H, s), 3,37-3,28 (2H, m) 3,26-3,14 (1H, m), 3,06 (9H, s), 3,07-2,95 (1H, m), 2,14 (3H, s), 1,93-1,70 (4H, m), 1,51-1,39 (2H, m).
Ejemplo 44
Figure imgf000051_0002
Formiato de (4-{5-ciano-2-r(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometilfenih-2.3.5.8-tetrahidrori.2.41triazolor4.3-a1pirimidin-5-il1-fenil}-butih-trimetil-amonio
Intermedio 16
Figure imgf000052_0001
Éster metílico del ácido (R)-5-r2-(5-Bromo-pentih-4-ciano-fenil1-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenih-2.3.5.8-tetrahidro-ri.2.41triazolor4.3-alpirimidin-6-carboxílico
A una mezcla del intermedio 4b (1,0 g, 1,87 mmol), but-3-en-1-ol (270 mg, 3,74 mmol), tetrafluoroborato de tributil fosfonio terciario (100 mg, 0,34 mmol), Pd2(dba)3 (90 mg, 0,10 mmol) y diciclohexil-metil-amina (1,80 ml, 8,42 mmol) se le añadió DMF (10 ml) y la solución resultante se desgasificó con argón. Después, la mezcla se calentó a 95 °C durante 18 h. La mezcla se enfrió, se diluyó con EtOAc y ácido cítrico acuoso al 10% y el extracto orgánico se lavó con salmuera, después se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía, eluyendo con MeOH al 0-5% en DCM para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (816 mg), que se contaminó con más del 50% de un producto secundario isomérico (mostrado anteriormente). Este material se usó sin purificación adicional.
CL-EM (procedimiento 4):Tr = 3,35 min, m/z = 526,2 [M+H]+
Intermedio 17
Figure imgf000052_0002
Éster metílico del ácido (R)-5-r2-(4-bromo-butih-4-ciano-fenil1-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenih-2.3.5.8-tetrahidro-ri.2.41triazolor4.3-a1pirimidin-6-carboxílico
El compuesto del título se preparó a partir del intermedio 16 (270 mg, 0,51 mmol) usando procedimientos análogos a los usados para el ejemplo 5 y el intermedio 13 y dio el compuesto deseado en forma de un sólido de color blanco (260 mg).
CL-EM (procedimiento 4):Tr = 3,99 min, m/z = 589,9[M(79Br)+H]+
Formiato de (4-f5-ciano-2-r(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometilfenih-2.3.5.8-tetrahidrori.2.41triazolor4.3-a1pirimidin-5-il1-fenil}-butih-trimetil-amonio (ejemplo 44)
El compuesto del título se preparó a partir del intermedio 17 (80 mg, 0,13 mmol) usando un procedimiento análogo al usado para el ejemplo 7 y dio el compuesto deseado en forma de un sólido electrostático (44 mg) después de purificación cromatográfica (sistema de HPLC 1). CL-EM (procedimiento 3): Tr = 3,52 min, m/z = 569,3 [M]+ RMN 1H (400 MHz, DMSO) 811,40 (1H, s a), 8,49 (1H, s, formiato), 8,11 (1H, s), 7,95-7,87 (2H, m), 7,85-7,79 (1H, m), 7,74-7,70 (1H, m), 7,70-7,61 (2H, m), 6,18 (1H, s), 3,52 (3H, s), 3,43-3,35 (2H, m) 3,28-3,18 (1H, m), 3,09 (9H, s), 3,18-3,05 (1H, m, oscuro), 2,14 (3H, s), 1,95-1,80 (3H, m), 1,80-1,67 (1H, m).
Los ejemplos siguientes se prepararon a partir del intermedio 17 y las aminas terciarias apropiadamente sustituidas usando un procedimiento análogo al del ejemplo 44:
Figure imgf000053_0002
Ejemplo 47
Figure imgf000053_0001
Bromuro de (2-{5-ciano-2-r(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometilfenil)-2.3.5.8-tetrahidrori.2.41triazolor4.3-alpirimidin-5-ill-fenil}-etih-trimetil-amonio
Intermedio 18
Éster metílico del ácido (R)-5-r2-(2-terc-butox¡-v¡nMM-c¡ano-fenM1-7-met¡l-3-oxo-8-(3-tr¡fluoromet¡l-fen¡l)-2.3.5.8-tetrahidro-ri.2.41triazolor4.3-alpirimidin-6-carboxílico
Se cargó un autoclave con una mezcla del intermedio 4b (10 g, 18,72 mmol), 2-metil-2-viniloxi-propano (6,55 g, 65,50 mmol), tetrafluoroborato de tributil fosfonio terciario (540 mg, 1,86 mmol), catalizador de Herrmann-Beller (trans-di(|>acetotao)£vs(0-di-o-tolil-fosfino)bencil)dipaladio (II)) (880 mg, 0,94 mmol), 1,2,2,6,6-pentametilpiperidina (11,5 g, 74,20 mmol). Se añadió tetra-etilenglicol (140 ml) y la solución resultante se desgasificó con argón. Después, la mezcla se calentó a 150 °C durante 1 h. La mezcla se enfrió, se diluyó con EtOAc y ácido cítrico acuoso al 10% y el extracto orgánico se lavó con agua y salmuera, después se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía, eluyendo con EtOAc al 25-75% en ciclohexano para dar el compuesto del título en forma de una mezcla [3:1] de isómeros E/Z y en forma de una espuma de color amarillo (7,95 g).
CL-EM (procedimiento 5):Tr = 3,87 min, m/z = 554,2 [M+H]+
Intermedio 19
Figure imgf000054_0001
Éster metílico del ácido (R)-5-r4-ciano-2-(2-hidroxi-etih-fenil1-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenih-2.3.5.8-tetrahidro-H .2.41triazolor4.3-a1pirimidin-6-carboxílico
Una solución del intermedio 18 (7,87 g, 14,20 mmol) en DCM (130 ml) se enfrió a -10 °C usando un baño de sal/hielo y se trató gota a gota con TFA (6,35 ml, 85,47 mmol). Después de agitar la solución a -10 °C durante 2 h la solución resultante se vertió en solución acuosa enfriada en hielo de Na2CO3. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se volvió a extraer con DCM (70 ml) y el extracto combinado con DCM se devolvió al baño de sal/hielo a -5 °C. Se añadió borohidruro sódico (1,57 g, 41,42 mmol) en porciones y después se agitó durante 15 minutos, se añadió MeOH (32 ml) a la mezcla resultante. La reacción se agitó a -5 °C durante 1,5 h, se añadió agua y la mezcla resultante se dejó en agitación vigorosa durante 15 minutos antes de separar la fase orgánica. La fase acuosa se extrajo adicionalmente con DCM y el extracto orgánico combinado se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía, eluyendo con EtOAc y dio el compuesto del título en forma de un sólido de color crema (3,7 g). CL-EM (procedimiento 5):Tr = 3,17 min, m/z = 500,1 [M+H]+ Síntesis alternativa del intermedio 19:
Intermedio 20
Figure imgf000054_0002
Éster metílico del ácido (R)-5-(4-ciano-2-metoxicarbonilmetil-fenih-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenih-2.3.5.8-tetrahidro-ri.2.41triazolor4.3-a1pirimidin-6-carboxílico
Se cargó un recipiente de microondas con el intermedio 4b (2,5 g, 4,67 mmol), 8/s(dibencilidenoacetona)paladio (0) (132 mg, 0,23 mmol), fluoruro de cinc (242 mg, 2.34 mmol) y DMF seca (12 ml), después se desgasificó en atmósfera de argón. Se añadió a la reacción una solución de tri(ferc-butil)fosfina (1 M en tolueno; 475 pl, 0,19 mmol) y 1-(ferc-butildimetilsililoxi)-1-metoxieteno (3,05 ml, 14 mmol), seguido de otra desgasificación. La mezcla se calentó con irradiación por microondas a 135 °C durante 4 h. Se añadió más 1-(ferc-butildimetilsililoxi)-1-metoxieteno (0,7 ml, 3,2 mmol) y la mezcla se calentó con irradiación por microondas durante 1 h más a 135 °C. La mezcla resultante se repartió entre EtOAc y agua y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera, se secó (MgSO4) y después se concentró al vacío. El residuo resultante se disolvió en MeOH, se trató con TFA (5 gotas) y se dejó en agitación durante 18 h a TA (este procedimiento eliminó el grupo TBDMS del producto sililado inicialmente generado). La mezcla de reacción se concentró al vacío y después se purificó mediante cromatografía, eluyendo con EtOAc al 0-100% en ciclohexano, para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (1,82 g).
CL-EM (procedimiento 4):Tr = 3,45 min, m/z = 528,3 [M+H]+
Éster metílico del ácido (R)-5-r4-ciano-2-(2-hidroxi-etih-fenil1-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenih-2.3.5.8-tetrahidro-ri.2.41triazolor4.3-alpirimidin-6-carboxílico (intermedio 19)
Una solución del intermedio 20 (458 mg, 0,87 mmol) en THF anhidro (5 ml) en atmósfera de argón se enfrió a 0 °C en un baño de hielo. Una solución de borohidruro de litio (1 M en THF; 1,04 ml, 1,04 mmol) se añadió gota a gota. La solución resultante se agitó a 0 °C durante 3 h, después a TA durante 18 h. La reacción se interrumpió con agua y se diluyó con EtOAc. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc. El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), y se purificó por cromatografía, eluyendo con MeOH al 0-5% en DCM, para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (115 mg).
Intermedio 21
Figure imgf000055_0001
Éster metílico del ácido (R)-5-r2-(2-bromo-et¡l)-4-c¡ano-fen¡l1-7-met¡l-3-oxo-8-(3-tr¡fluoromet¡l-fen¡l)-2.3.5.8-tetrahidro-ri.2.41triazolor4.3-a1pirimidin-6-carboxílico
El compuesto del título se preparó a partir del intermedio 19 (0,30 g, 0,60 mmol) usando un procedimiento análogo al usado para el intermedio 13 y dio el compuesto deseado en forma de un sólido de color blanco (0,24 g).
CL-EM (procedimiento 4):Tr = 3,83 min, m/z = 562,1 [M(79Br)+H]+
Bromuro de (2-(5-c¡ano-2-r(R)-6-metox¡carbon¡l-7-met¡l-3-oxo-8-(3-tr¡fluoromet¡lfen¡l)-2.3.5.8-tetrahidrori.2.41triazolor4.3-a1pirimidin-5-il1-fenil}-etih-trimetil-bromuro (ejemplo 47)
Una solución enfriada (baño de hielo) del intermedio 21 (400 mg, 0,71 mmol) en MeCN (10 ml) se trató gota a gota con una solución de trimetilamina en EtOH (50 % en peso) y la solución resultante se dejó en agitación a TA durante 18 h. La mezcla se concentró al vacío, después se trituró con Et2O y después de someter a ultrasonidos, se recogió un sólido y se secó al vacío a 35 °C durante 2 h. El producto sólido se repartió entre agua (10 ml) y EtOAc (10 ml) y la capa acuosa se separó y se congeló para dar el compuesto del título en forma de un sólido electrostático de color blanco.
CL-EM (procedimiento 3) Tr = 3,46 min, m/z = 541,2 [M]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 811,30 (1H, s a), 8,13 (1H, s a), 7,97-7,87 (2H, m), 7,86-7,79 (2H, m), 7,78-7,67 (2H, m), 6,27 (1H, s), 4,03-3,93 (1H, m), 3,79-3,62 (2H, m) 3,53 (3H, s), 3,43-3,34 (1H, m, oscuro), 3,21 (9H, s), 2,17 (3H, s).
Ejemplo 48
Figure imgf000056_0001
Bromuro de (2-{5-ciano-2-r(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometilfenih-2.3.5.8-tetrahidrori.2.41triazolor4.3-alpirimidin-5-ill-fenil}-etih-trimetil-amonio
Intermedio 22
Figure imgf000056_0002
Éster metílico del ácido (R)-5-(4-c¡ano-2-tr¡met¡ls¡lan¡let¡n¡l-fen¡n-7-met¡l-3-oxo-8-(3-tr¡fluoromet¡l-fen¡l)-2.3.5.8-tetrahidro-ri.2.41triazolor4.3-a1pirimidin-6-carboxílico
Un recipiente de microondas se cargó con una mezcla del intermedio 4b (3,5 g, 6,57 mmol), etinil-trimetil-silano (3,70 ml, 26,28 mmol), dicloruro de £vs(trifenilfosfina)paladio (II) (461 mg, 0,66 mmol), yoduro de cobre (II) (136 mg, 0,72 mmol) y DIPEA (3,40 ml, 19,71 mmol). Se añadió dioxano (16 ml) y la solución resultante se desgasificó con argón. Después, la mezcla se calentó a 130 °C durante 1,25 h. La reacción se enfrió, se diluyó con agua y la mezcla se extrajo con EtOAc (x 3) y el extracto orgánico combinado se lavó con salmuera, después se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía, eluyendo con EtOAc al 0-60% en ciclohexano para dar el compuesto del título en forma de una espuma de color crema (5,65 g).
CL-EM (procedimiento 2):Tr = 4,18 min, m/z = 552,3 [M+H]+
Intermedio 23
Éster metílico del ácido (R)-5-(2-bromoetinil-4-ciano-fenih-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometilfenih-2.3.5.8-tetrahidro-ri.2.41triazolor4.3-alpirimidin-6-carboxílico
Una solución enfriada (baño de hielo) en agitación del intermedio 22 (2,14 g, 3,88 mmol) en acetona (40 ml) se trató con nitrato de plata (66 mg, 0,39 mmol) seguido de NBS (829 mg, 4,66 mmol). El baño de refrigeración se retiró después de 1 h y después de 1 h más, la mezcla se diluyó en EtOAc y se vertió en agua. La capa acuosa se separó y se volvió a extraer con EtOAc (x 3) y el extracto orgánico combinado se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía, eluyendo con EtOAc al 0-100% en ciclohexano para dar el compuesto del título en forma de una espuma de color amarillo pálido (1 g).
CL-EM (procedimiento 5):Tr = 3,63 min, m/z = 558,1 [M(79Br)+H]+
Intermedio 24
Figure imgf000057_0001
Éster metílico del ácido (R)-5-14-ciano-2-(2-dimetilamino-etil)-fenin-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2.3.5.8-tetrahidro-ri.2.41triazolor4.3-a1pirimidin-6-carboxílico
Una solución del intermedio 23 (210 mg, 0,38 mmol) en MeCN (0,40 ml) se trató con una solución de dimetilamina (2 M en THF; 1,90 ml, 3,80 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se añadió MeOH (3 ml), seguido de borohidruro sódico (71 mg, 1,88 mmol). Después de agitar durante 1 h la mezcla resultante se vertió en EtOAc y después se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía, eluyendo con 2-8% (NH32 M en MeOH) en DCM para dar el compuesto del título en forma de un aceite transparente.
CL-EM (procedimiento 4):Tr = 3,52 min, m/z = 527,2 [M+H]+
Intermedio 25
Figure imgf000057_0002
Yoduro de (2-{5-ciano-2-r(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometilfenil)-2.3.5.8-tetrahidrori.2.41triazolor4.3-a1pirimidin-5-il1-fenil}-etih-trimetil-amonio
A una solución del intermedio 24 (0,59 g, 1,12 mmol) en MeCN (10 ml) se le añadió yoduro de metilo (0,25 ml, 4,0 mmol). La mezcla resultante se calentó a 50 °C y se agitó durante 1,5 h. El disolvente se evaporó al vacío para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color naranja claro (0,68 g).
CL-EM (procedimiento 1):Tr = 2,39 min, m/z = 541,3 [M]+
Bencenosulfonato de (2-{5-ciano-2-r(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometilfenih-2.3.5.8-tetrah¡dro-ri.2.41tr¡azolor4.3-a1p¡r¡m¡d¡n-5-¡l1-fen¡l}-et¡l)-tr¡met¡l-amon¡o (ejemplo 48)
El compuesto del título se preparó a partir del intermedio 25 (0,68 g, 1,02 mmol) usando un procedimiento análogo al usado para el ejemplo 42 y dio el compuesto deseado en forma de un sólido electrostático de color amarillo claro (0,72 g).
CL-EM (procedimiento 3): Tr = 3,45 min, m/z = 541,2 [M]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 811,30 (1H, s a), 8,13 (1H, s a), 7,97-7,87 (2H, m), 7,86-7,79 (2H, m), 7,78-7,67 (2H, m), 7,62-6,56 (2H, m. besilato), 7,35-7,28 (3H, m, besilato), 6,27 (1H, s), 4,03-3,93 (1H, m), 3,79-3,62 (2H, m), 3,53 (3H, s), 3,46-3,34 (1H, m, oscuro), 3,21 (9H, s), 2,17 (3H, s).
Ejemplo 49
Figure imgf000058_0001
Bromuro de 1-(2-f5-ciano-2-IYR)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenih-2.3.5.8-tetrahidrori.2.41triazolor4.3-alpirimidin-5-ill-fenil}-etih-piridinio
Una mezcla del intermedio 21 (0,40 g, 0,71 mmol) y piridina se calentó a 50 °C durante 3 h y después se concentró al vacío. El producto en bruto se repartió entre agua y EtOAc y la capa acuosa se separó y se criodesecó para dar el compuesto del título en forma de un sólido electrostático de color blanco (0,39 g).
CL-Em (procedimiento 3): Tr = 3,48 min, m/z = 561,2 [M]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO)8 11,38 (1H, s a), 9,10 (2H, d, J = 5,6 Hz), 8,67 (1H, t, J = 7,7 Hz), 8,23 (2H, t, J = 7,2 Hz), 8,15 (1H, s a), 7,97-7,87 (2H, m), 7,86-7,80 (1H, m), 7,79-7,70 (2H, m), 7,61 (1H, m), 6,43 (1H, s), 5,26-5,07 (2H, m), 3,97-3,84 (1H, m), 3,65-3,52 (1H, m), 3,49 (3H, s), 2,16 (3H, s).
Ejemplo 50
Figure imgf000058_0002
Formiato de 1-(2-f5-ciano-2-IYR)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenih-2.3.5.8-tetrahidrori.2.41triazolor4.3-a1pirimidin-5-il1-fenil}-etih-piridininio
Una solución del intermedio 21 (100 mg, 0,18 mmol) en una mezcla de MeCN (2,5 ml) y piridina (0,15 ml, 1,78 mmol) se calentó a 70 °C durante 18 h en un vial cerrado herméticamente. La solución resultante se concentró al vacío y el producto en bruto se purificó directamente mediante DMAP para dar el compuesto del título en forma de un sólido electrostático de color blanco (54 mg).
CL-EM (procedimiento 3):Tr = 3,52 min, m/z = 561,2 [M]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 11,67 (1H, s a), 9,11 (2H, d, J = 5,7 Hz), 8,67 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,46 (1,4H, sa, formiato), 8,23 (2H, t, J = 7,2 Hz), 8,15 (1H, s a), 7,97-7,87 (2H, m), 7,86-7,80 (1H, m), 7,79-7,69 (2H, m), 7,61 (1H, m), 6,43 (1H, s), 5,27-5,09 (2H, m), 3,97-3,85 (1H, m), 3,65-3,52 (1H, m), 3,49 (3H, s), 2,16 (3H, s).
Ejemplo 51
Figure imgf000059_0001
Bromuro de 1-(3-f5-ciano-2-r(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenih-2.3.5.8-tetrahidrori.2.41triazolor4.3-alpirimidin-5-ill-fenil}-propih-piridinio
El compuesto del título se preparó a partir del intermedio 13 (0,68 g, 1,02 mmol) y piridina usando un procedimiento análogo al usado para el ejemplo 19 y dio el compuesto deseado en forma de un sólido electrostático de color amarillo claro (0,72 g). CL-EM (procedimiento 3):Tr = 3,53 min, m/z = 575,22 [M]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 11,18 (1H, s a), 9,18 (2H, d, J = 6,6 Hz), 8,64 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,21 (2H, t, J = 7,2 Hz), 8,12 (1H, s a), 7,96-7,86 (2H, m), 7,86-7,80 (1H, m), 7,76-7,72 (1H, m), 7,72-7,60 (2H, m), 6,12 (1H, s), 4,79 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,50 (3H, s), 3,35-3,24 (1H, m, oscuro), 3,12-2,99 (1H, m), 2,65-2,53 (1H, m), 2,51-2,40 (1H, m, oscuro), 2,14 (3H, s).
Ejemplo 52
Figure imgf000059_0002
Formiato de 1-(3-f5-ciano-2-r(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenih-2.3.5.8-tetrahidrori.2.41tr¡azolor4.3-a1p¡r¡m¡d¡n-5-M1-fen¡l1-prop¡n-p¡r¡d¡n¡o
El compuesto del título se preparó a partir del ejemplo 51 (91 mg, 0,14 mmol) seguido de purificación mediante MDAP y dio el compuesto del título en forma de un sólido electrostático de color blanco (59 mg). CL-EM (procedimiento 3):Tr = 3,52 min, m/z = 575,22 [M]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 11,50 (1H, s a), 9,20 (2H, d, J = 5,7 Hz), 8,64 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,46 (1,4H, sa, formiato), 8,21 (2H, t, J = 6,8 Hz), 8,12 (1H, s a), 7,96-7,87 (2H, m), 7,86-7,79 (1H, m), 7,76-7,72 (1H, m), 7,72-7,61 (2H, m), 6,12 (1H, s), 4,80 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,49 (3H, s), 3,37-3,24 (1H, m, oscuro), 3,12-2,99 (1H, m), 2,65-2,53 (1H, m), 2,51-2,40 (1H, m, oscuro), 2,14 (3H, s).
Ejemplo 53
Figure imgf000060_0001
Bencenosulfonato de 1-(3-f5-ciano-2-r(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenih-2.3.5.8-tetrahidro-ri.2.41triazolor4.3-alpirimidin-5-ill-fenil}-propih-piridinio
El compuesto del título se preparó a partir del ejemplo 51 (0,51 g, 0,78 mmol) usando un procedimiento análogo al usado para el ejemplo 42 y dio el compuesto deseado en forma de un sólido electrostático de color amarillo claro (0,55 g).
CL-EM (procedimiento 3):Tr = 3,50 min, m/z = 575,2 [M]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 11,23 (1H, s a), 9,18 (2H, d, J = 6,5 Hz), 8,64 (1H, t, J = 7,7 Hz), 8,21 (2H, t, J = 7,4 Hz), 8,12 (1H, s a), 7,95-7,88 (2H, m), 7,86-7,78 (1H, m), 7,76-7,72 (1H, m), 7,72-7,61 (2H, m), 7,61-7,57 (2H, m, besilato), 7,35-7,27 (3H, m, besilato), 6,12 (1H, s), 4,80 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,49 (3H, s), 3,37-3,24 (1H, m, oscuro), 3,12-2,99 (1H, m), 2,65-2,53 (1H, m), 2,51-2,40 (1H, m, oscuro), 2,14 (3H, s).
Ejemplo 54
Figure imgf000060_0002
Cloruro de 1-(3-f5-ciano-2-r(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-[3-trifluorometil-feml)-2.3.5.8-tetrahidrori.2.41triazolor4.3-a1pirimidin-5-il1-fenil}-propih-piridinio
El compuesto del título se preparó a partir del ejemplo 53 (0,51 g, 0,70 mmol) usando resina de "cloruro" Amberlite IRA 458 (40 g, húmeda) y un procedimiento análogo al usado para el ejemplo 42 y dio el compuesto deseado en forma de un sólido electrostático de color blanco (0,44 g). CL-EM (procedimiento 3):Tr = 3,50 min, m/z = 575,2 [M]+ RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8 11,25 (1H, s a), 9,19 (2H, d, J = 6,7 Hz), 8,64 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,21 (2H, t, J = 7,0 Hz), 8,12 (1H, s a), 7,95-7,88 (2H, m), 7,86-7,78 (1H, m), 7,76-7,72 (1H, m), 7,71-7,61 (2H, m), 6,12 (1H, s), 4,80 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,49 (3H, s), 3,36-3,23 (1H, m, oscuro), 3,12-2,99 (1H, m), 2,65-2,53 (1H, m), 2,51-2,40 (1H, m, oscuro), 2,14 (3H, s).
Los siguientes compuestos se prepararon a partir del ejemplo 51 usando un procedimiento análogo al usado para el ejemplo 42, utilizando un ácido apropiado para preparar la resina IRA-458 deseada y dio los compuestos deseados en forma de sólidos electrostáticos de color blanco:
Figure imgf000060_0003
Figure imgf000061_0001
Los siguientes ejemplos se prepararon a partir del intermedio 13 y las piridinas apropiadamente sustituidas usando un procedimiento análogo al del ejemplo 19:
Figure imgf000062_0001
continuación
Figure imgf000063_0001
Los ejemplos siguientes se prepararon a partir del intermedio 23 y las aminas secundarias apropiadamente sustituidas usando procedimientos análogos a los usados para el intermedio 24 y el intermedio 25, respectivamente. Después de purificación mediante MDAP y liofilización, se obtuvieron los compuestos del título en forma de sólidos electrostáticos de color blanco:
Figure imgf000063_0002
(continuación)
Figure imgf000064_0001
(continuación)
Figure imgf000065_0002
Intermedio 26
Figure imgf000065_0001
D¡met¡l-(tetrah¡dro-p¡ran-4-¡lmet¡l)-am¡na
Se disolvió 4-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano (0,50 g, 2,8 mmol) en dimetilamina (40% en agua, 5 ml) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 18 h. La mezcla se saturó con NaCl y se extrajo en Et2O (2 x). El extracto orgánico combinado se secó (K2CO3), se filtró y se concentró al vacío para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (0,40 g).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 83,97 (2H, dd, J = 11,6, 4,4 Hz), 3,39 (2H, td, J = 11,6, 1,6 Hz), 2,20 (6H, s), 2,12 (2H, d, J = 6,5 Hz), 1,75-1,62 (3H, m), 1,33-1,21 (2H, m).
Los ejemplos siguientes se prepararon a partir del intermedio 21 y las aminas terciarias apropiadamente sustituidas o heterociclos básicos usando un procedimiento análogo al usado en el ejemplo 50 (todas las aminas terciarias eran conocidas o estaban disponibles comercialmente a menos que se indique otra cosa). Después de purificación mediante MDAP y liofilización, se obtuvieron los compuestos del título en forma de sólidos electrostáticos de color blanco:
Figure imgf000066_0001
(continuación)
Figure imgf000067_0001
(continuación)
Figure imgf000068_0001
(continuación)
Figure imgf000069_0001
(continuación)
Figure imgf000070_0001
Intermedio 27
Figure imgf000071_0001
(1.1-d¡oxo-hexah¡dro-1lambda*6*-t¡op¡ran-4-¡lmet¡l)-d¡met¡lam¡na
Se disolvió [(1,1-dioxotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metil]amina (500 mg, 3,07 mmol) en ácido fórmico (1 ml) y formaldehído (37% en agua, 1 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 65 °C durante 4 h. La mezcla se enfrió y se vertió cuidadosamente sobre NaHCO3 acuoso y se lavó con EtOAc. La capa acuosa se basificó a pH 13 con NaOH y se extrajo en 2-metilTHF (3 x). El extracto orgánico combinado se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío y el residuo resultante se purificó por cromatografía eluyendo de 0-10% (NH32 M en MeOH) en DCM para dar el compuesto del título en forma de un aceite transparente (80 mg).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 83,11 (4H, m), 2,20 (6 H, s), 2,24-2,12 (4H, m), 1,88-1,57 (3H, m).
Intermedio 28
Figure imgf000071_0002
Dimetil-oxetan-3-ilmetilamina
Se disolvió oxetan-3-il-metilamina (0,25 g, 2.87 mmol) en una mezcla de formaldehído (37% solución en agua; 1 ml) y ácido fórmico (1 ml), después se calentó a 65 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se vertió en hidróxido sódico acuoso/salmuera y se extrajo con Et2O. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró cuidadosamente al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un residuo que aún contenía trazas de Et2O (0,11 g).
RMN 1H (300 MHz, CDCl3): 84,80 (2H, m), 4,38-4,45 (2H, m), 3,09-3,28 (1H, m), 2,62 (2H, d, J = 7,4 Hz), 2,20 (6 H, s). Intermedio 29
Figure imgf000071_0003
4-d¡met¡lam¡no-N-met¡l-but¡ram¡da
Una solución agitada de sal de clorhidrato de ácido 4-dimetilamino-butírico (0,50 g, 2,98 mmol; para el procedimiento de referencia del ácido 4-aminobutírico, véase JACS, 1963, 85, 1-8) y DIPEA (3,22 ml, 18,50 mmol) en DMF (5 ml) se trató con una solución de metilamina (2 M en THF; 5,96 ml, 11,93 mmol) y después HATU (1,42 g, 3,73 mmol). La mezcla se agitó a TA durante 4 h antes de diluirse con MeOH (15 ml). Esta solución resultante se purificó mediante un cartucho SCX-2 y las fracciones pertinentes se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (0,31 g).
RMN 1H (300 MHz, DMSO): 87,66 (1H, s a), 2,54 (3H, d, J = 4,6 Hz), 2,15 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,09 (6 H, s), 2,04 (2H, t, J = 7,5 Hz), 1,53-1,65 (2H, m).
Intermedio 30
Figure imgf000071_0004
D¡met¡lam¡da del ác¡do 3-d¡met¡lam¡no-propano-1-sulfón¡co
Figure imgf000071_0005
a) D¡met¡lam¡da del ác¡do 3-cloro-propano-1-sulfón¡co
Una solución en agitación de cloruro de 3-cloropropilsulfonilo (6,00 g, 33,90 mmol) en THF (35 ml) se enfrió en un baño de hielo a 0-5 °C. Se añadió dimetilamina (2 M en THF; 36 ml, 72 mmol) gota a gota, manteniendo la temperatura por debajo de 10 °C y la suspensión resultante se agitó a 5 °C durante 30 min, después se dejó calentar a tA. Después de 1 h, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo en EtOAc y el extracto le lavó con agua, salmuera y después se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro (5,19 g).
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 83,70 (2H, t, J 6,2 Hz), 3,06-3,12 (2H, m), 2,90 (6H, s), 2,25 (2H, m).
Figure imgf000072_0001
b) Dimetilamida del ácido 3-d¡met¡lam¡no-propano-1-sulfón¡co
Una solución de dimetilamida del ácido 3-cloro-propano-1-sulfónico (0,55 g, 3,00 mmol) en MeCN (5 ml) se trató con dimetilamina (2 M en THF; 10 ml, 20 mmol), carbonato potásico (455 mg, 3,30 mmol) y una cantidad catalítica de yoduro potásico (50 mg, 0,03 mmol). Esta mezcla se calentó en un tubo cerrado herméticamente a 65 °C durante 18 h, después se enfrió y se diluyó con agua y se extrajo en EtOAc. El extracto orgánico se lavó con salmuera después se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color pardo claro (0,40 g).
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 83,01-2,95 (2H, m), 2,88 (6H, s), 2,38 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,22 (6H, s), 2,02-1,92 (2H, m).
Intermedio 31
Figure imgf000072_0002
-metil-H.41oxazepano
Clorhidrato de [1,4]oxazepano (730 mg, 5.3 mmol) y NaHCO3 (450 mg, 5,3 mmol) se suspendieron en ácido fórmico (2 ml) y una solución de formaldehído (37 % en peso en agua; 1 ml) y se calentó a reflujo durante 5,5 h. La reacción se enfrió y se añadió cuidadosamente una solución de NaOH (2 g en 5 ml de agua). Después se extrajo el producto con Et2O (50 ml), se secó (Na2SO4) y el disolvente se eliminó por destilación a presión atmosférica para proporcionar un líquido de color pardo claro que contenía algún resto de Et2O (680 mg).
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 83,85-3,78 (2H, m), 3,76-3,70 (2H, m), 2,68-2,59 (4H, m), 2,41-2,37 (3H, m), 1,98-1,88 (2H, m).
Intermedio 32
Figure imgf000072_0003
(3-metanosulfonilpropil)dimetilamina
1-bromo-3-metanosulfonilpropano (500 mg, 2,5 mmol) se suspendió en una solución de dimetilamina (2 M en THF; 10 ml, 20 mmol) y se agitó a TA, dando como resultado un sólido cristalino. La reacción se dejó en reposo durante una noche y la mezcla de reacción después se diluyó con Et2O (10 ml) y se filtró. El filtrado se concentró al vacío dando como resultado un sólido aceitoso de color naranja que se disolvió de nuevo en Et2O (10 ml), se filtró y se concentró al vacío para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color naranja (420 mg).
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 83,07-2,99 (2H, m), 2,84 (3H, m), 2,34 (2H, t, J = 6,7 Hz), 2,16 (6H, s), 2,00-1,88 (2H, m).
Los siguientes ejemplos se prepararon a partir del intermedio 14 y las aminas terciarias apropiadamente sustituidas o heterociclos básicos usando un procedimiento análogo al usado en el ejemplo 24 (todas las aminas terciarias/heterociclos básicos eran conocidos o estaban disponibles comercialmente a menos que se indique otra cosa). Donde se limitó la amina terciaria usada, la mezcla de reacción se diluyó más con MeCN.
Después de purificación mediante MDAP y liofilización, se obtuvieron los compuestos del título en forma de sólidos electrostáticos de color blanco:
Figure imgf000073_0001
(continuación)
Figure imgf000074_0001
(co n tin u a c ió n )
Figure imgf000075_0001
(co n tin u a c ió n )
Figure imgf000076_0001
(co n tin u a c ió n )
Figure imgf000077_0001
(continuación)
Figure imgf000078_0001
(co n tin u a c ió n )
Figure imgf000079_0001
(continuación)
m),
Figure imgf000080_0001
(co n tin u a c ió n )
Figure imgf000081_0001
(co n tin u a c ió n )
Figure imgf000082_0001
(continuación)
Figure imgf000083_0001
(continuación)
Figure imgf000084_0001
Ejemplo 116
Bromuro de 1-f5-ciano-2-r(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenih-2.3.5.8-tetrahidrori.2.41triazolor4.3-alpirimidin-5-ill-bencil}-piridinio
Una solución del intermedio 14 (1,30 g, 2,37 mmol) en MeCN (10 ml) se trató con piridina (1,91 ml, 23,72 mmol) y se calentó a 50 °C durante 3 h. La mezcla resultante se concentró al vacío y el producto en bruto se repartió entre agua (30 ml) y EtOAc (25 ml) y la capa acuosa se separó y se liofilizó para dar el producto deseado en forma de un sólido electrostático de color blanco.
CL-EM (procedimiento 3):Tr = 3,42 min, m/z = 547,2 [M]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 811,39 (1H, s a), 9,35 (2H, d, J = 6,4 Hz), 8,69 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,24 (2H, m), 8,18 (1H, s a), 8,04-7,89 (3H, m), 7,88-7,79 (2H, m), 7,79-7,75 (1H, m), 6,56 (1H, d, J = 15,3 Hz), 6,42 (1H, s), 6,14 (1H, d, J = 15,1 Hz), 3,55 (3H, s) y 2,18 (3H, s).
Los siguientes compuestos se prepararon a partir del intermedio 14 usando un procedimiento análogo al usado para el ejemplo 116, utilizando un ácido apropiado para preparar la resina IRA-458 deseada (véase el ejemplo 42 para el procedimiento de intercambio quat) y dio los compuestos deseados en forma de sólidos electrostáticos de color blanco:
Figure imgf000085_0001
Ejemplo 120
Figure imgf000086_0001
Bromuro de bencil-f5-ciano-2-r(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenih-2.3.5.8-tetrahidrori.2.41triazolor4.3-alpirimidin-5-ill-bencill-dimetil-amonio
Se añadió dietilamina de N-bencilo (1,80 ml, 12,0 mmol) a una solución del intermedio 14 (1,26 g, 2,36 mmol) en MeCN (8 ml) y tolueno (4 ml) contenido en un recipiente de microondas grande. Este se cerró herméticamente y se calentó a 50 °C con agitación durante 21 h. Los disolventes se retiraron al vacío y el residuo de color verde resultante se trituró con Et2O. Los orgánicos se eliminaron por decantación y el residuo se empapó en EtOAc (50 ml) durante 1 h, después se filtró y se secó al vacío para proporcionar un sólido de color blanquecino. El sólido resultante se repartió entre agua y una mezcla [1:1] de EtOAc/Et2O y se separó la fase acuosa turbia, se purgó con una corriente de aire para eliminar los restos volátiles de disolvente. Se añadió MeCN (25 ml) y la solución resultante se liofilizó para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido electrostático de color crema (0,66 g).
CL-EM (procedimiento 3):Tr = 3,72 min, m/z = 603,4 [M]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 811,36 (1H, s a), 8,17 (1H, d, J = 1,6 Hz), 8,11 (1H, s a), 8,04 (1H, dd, J = 1,6, 8,3 Hz), 7,95-7,85 (3H, m), 7,84-7,78 (1H, m), 7,66-7,60 (2H, m), 7,58-7,51 (3H, m), 6,50 (1H, s), 5,27 (1H, d, J = 14,5 Hz), 5,03 (1H, d, J = 14,1 Hz), 4,87 (1H, d, J = 12,4 Hz), 4,75 (1H, d, J = 12,4 Hz), 3,50 (3H, s) 3,14 (3H, s), 3,12 (3H, s) y 2,08 (3H, s).
Ejemplo 121
Figure imgf000086_0002
Bencenosulfonato de bencil-f5-ciano-2-IYR)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenih-2.3.5.8-tetrah¡dro-ri.2.41tr¡azolor4.3-a1p¡r¡m¡d¡n-5-M1-benc¡l}-d¡met¡l-amon¡o
El compuesto del título se preparó a partir del ejemplo 120 (0,53 g, 0,77 mmol) usando un procedimiento análogo al usado para el ejemplo 42 y dio el compuesto deseado en forma de un sólido electrostático de color blanco. Este se suspendió en agua (5,0 ml) con calentamiento a 45 °C, después se enfrió a TA, se filtró y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,32 g).
CL-EM (procedimiento 3):Tr = 3,69 min, m/z = 603,2 [M]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO) 811,36 (1H, s a), 8,17 (1H, d, J = 1,6 Hz), 8,10 (1H, s a), 8,04 (1H, dd, J = 1,6, 8,3 Hz), 7,95-7,85 (3H, m), 7,84-7,78 (1H, m), 7,66-7,51 (7H, m), 7,34-7,26 (3H, m), 6,49 (1H, s), 5,26 (1H, d, J = 14,5 Hz), 5,02 (1H, d, J = 14,1 Hz), 4,86 (1H, d, J = 12,4 Hz), 4,74 (1H, d, J = 12,4 Hz), 3,50 (3H, s) 3,14 (3H, s), 3,11 (3H, s) y 2,08 (3H, s).
Ejemplo 122
Figure imgf000087_0001
Bromuro de 4-{5-ciano-2-r(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometilfenih-2.3.5.8-tetrahidrori.2.41triazolor4.3-alpirimidin-5-ill-bencil}-4-metil-morfolin-4-io
El compuesto del título se preparó a partir del intermedio 14 (1,20 g, 2,19 mmol) usando un procedimiento análogo al usado para el ejemplo 120. El producto sólido semipuro se volvió a agitar en EtOAc (30 ml) a 40 °C durante 2 h y se sometió a ultrasonidos durante 5 min. El sólido resultante se filtró para dar una torta de color beis, que se disolvió en MeCN/H2O (10 ml) y se liofilizó para dar el compuesto del título en forma de un sólido electrostático de color blanquecino (0,43 g).
CL-EM (procedimiento 3): Tr = 3,33 min, m/z = 569,2 [M]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-Da) 811,36 (1H, s), 8,15-8,08 (2H, m), 8,04 (1H, dd, J = 8,2, 1,7 Hz), 7,95-7,79 (4H, m), 6,55 (1H, s), 5,24 (1H, d J = 14,1 Hz), 5,11 (1H, d, J = 14,1 Hz), 4,10-3,92 (4H, m), 3,91-3,79 (2H, m), 3,64-3,54 (2H, m, oscuro), 3,54 (3H, s), 3,28 (3H, s) y 2,07 (3H, s).
Ejemplo 123
Figure imgf000087_0002
Bromuro de 4-{5-ciano-2-r(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometilfenil)-2.3.5.8-tetrahidrori.2.41triazolor4.3-a1pirimidin-5-il1-bencil}-4-metil-morfolin-4-io
El compuesto del título se preparó a partir del ejemplo 122 (0,47 g, 0,72 mmol) usando un procedimiento análogo al usado para el ejemplo 42. El producto sólido semipuro se volvió a purificar mediante HPLC (sistema 1) y después se liofilizó para dar el compuesto del título en forma de un sólido electrostático de color blanco (0,23 g).
CL-EM (procedimiento 3): Tr = 3,33 min, m/z = 569,2 [M]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-D6) 811,36 (1H, s), 8,14-8,08 (2H, m), 8,03 (1H, dd, J = 8,2, 1,8 Hz), 7,95-7,78 (4H, m), 7,62-7,57 (2H, m, besilato), 7,34-7,27 (3H, m, besilato), 6,54 (1H, s), 5,22 (1H, d J = 14,2 Hz), 5,10 (1H, d, J = 14,2 Hz), 4,09-3,91 (4H, m), 3,91-3,79 (2H, m), 3,64-3,54 (2H, m, oscuro), 3,54 (3H, s), 3,27 (3H, s) y 2,07 (3H, s).
Ejemplo 124
Figure imgf000088_0001
Bromuro de 4-{5-ciano-2-r(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometilfenih-2.3.5.8-tetrahidrori.2.41triazolor4.3-alpirimidin-5-ill-bencil}-4-metil-morfolin-4-io
El compuesto del título se preparó a partir del intermedio 14 (0,76 g, 1,38 mmol) usando un procedimiento análogo al usado para el ejemplo 120. Un cartucho C-is Isolute (50 g) se preacondicionó mediante elución con MeCN (150 ml) seguido de MeCN al 75%-0,5% en acuoso 0,01M (100 ml). El producto en bruto (650 mg) se disolvió en MeCN al 0,5%: HBr 0,01M (10 ml), cargado en el cartucho y eluido en MeCN al 0,5%-40% en HBr acuoso 0,01 M. El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido electrostático después de liofilización (0,42 g).
CL-Em (procedimiento 3): Tr = 3,26 min, m/z = 571,2 [M]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-Da) 8 11,36 (1H, s a), 8,14 (1H, d, J = 1,6 Hz), 8,11 (1H, s a), 8,02 (1H, dd, J = 8,1, 1,5 Hz), 7,95-7,78 (4H, m), 6,49 (1H, s), 5,12 (1H, d, J = 14,0 Hz), 4,97 (1H, d, J = 14,0 Hz), 3,68-3,60 (2H, m), 3,59­ 3,53 (2H, m, oscuro), 3,53 (3H, s), 3,22 (3H, s), 3,17 (3H, s), 2,07 (3H, s) y 2,07-1,97 (2H, m), OH no observado. Ejemplo 125
Figure imgf000088_0002
Bromuro de 4-{5-ciano-2-r(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometilfenil)-2.3.5.8-tetrahidrori.2.41triazolor4.3-a1pirimidin-5-il1-bencil}4-metil-morfolin-4-io
El compuesto del título se preparó a partir del ejemplo 124 (0,72 g, 1,31 mmol) usando un procedimiento análogo al usado para el ejemplo 42. El producto sólido semipuro se volvió a purificar mediante HPLC (sistema 1) y después se liofilizó para dar el compuesto del título en forma de un sólido electrostático de color blanco (0,23 g).
CL-EM (procedimiento 3): Tr = 3,27 min, m/z = 571,3 [M]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-D6) 8 11,36 (1H, s a), 8,12 (1H, d, J = 1,6 Hz), 8,10 (1H, s a), 8,02 (1H, dd, J = 8,2, 1,6 Hz), 7,95-7,78 (4H, m), 7,62-7,57 (2H, m, besilato), 7,34-7,27 (3H, m, besilato), 6,48 (1H, s), 5,11 (1H, d, J = 14,0 Hz), 4,96 (1H, d, J = 14,0 Hz), 4,85 (1H, s a), 3,68-3,60 (2H, m), 3,59-3,53 (2H, m, oscuro), 3,53 (3H, s), 3,21 (3H, s), 3,16 (3H, s), 2,07 (3H, s) y 2,07-1,97 (2H, m).
Ejemplo 126
Figure imgf000089_0001
Bencenosulfonato de l5-ciano-2-r(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometilfenih-2.3.5.8-tetrahidrori.2.41triazolor4.3-alpirimidin-5-ill-bencil}-trimetil-amonio
El compuesto del título se preparó a partir del ejemplo 9 (0,85 g, 1,37 mmol) usando un procedimiento análogo al usado para el ejemplo 42. El producto sólido semipuro se volvió a purificar mediante HPLC (sistema 1) y después se liofilizó para dar el compuesto del título en forma de un sólido electrostático de color blanco (0,90 g).
CL-EM (procedimiento 3): Tr = 3,27 min, m/z = 571,3 [M]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-Da) 8 11,36 (1H, s a), 8,12 (1H, d, J = 1,6 Hz), 8,10 (1H, s a), 8,02 (1H, dd, J = 8,2, 1,6 Hz), 7,95-7,78 (4H, m), 7,62-7,57 (2H, m, besilato), 7,34-7,27 (3H, m, besilato), 6,48 (1H, s), 5,11 (1H, d, J = 14,0 Hz), 4,96 (1H, d, J = 14,0 Hz), 4,85 (1H, s a), 3,68-3,60 (2H, m), 3,59-3,53 (2H, m, oscuro), 3,53 (3H, s), 3,21 (3H, s), 3,16 (3H, s), 2,07 (3H, s) y 2,07-1,97 (2H, m).
Ejemplo 127
Figure imgf000089_0002
Bencenosulfonato de l5-ciano-2-r(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometilfenih-2.3.5.8-tetrahidrori.2.41tr¡azolor4.3-a1p¡r¡m¡d¡n-5-M1-benc¡l}-b¡s-(2-h¡drox¡-et¡n-met¡l-amon¡o
El compuesto del título se preparó a partir del ejemplo 107 (0,60 g, 0,95 mmol) usando un procedimiento análogo al usado para el ejemplo 42 y dio el compuesto del título en forma de un sólido electrostático de color blanco (0,54 g).
CL-EM (procedimiento 3): Tr = 3,28 min, m/z = 587,2 [M]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-D6) 8 1H RMN (400 MHz, DMSO) 8 11,36 (1H, s a), 8,23-8,18 (1H, m), 8,11 (1H, s a), 8,03-7,98 (1H, m), 7,95-7,78 (4H, m), 7,61-7,56 (2H, m, besilato), 7,34-7,27 (3H, m, besilato), 6,50 (1H, s), 5,47-5,39 (2H, m, 2 x OH), 5,30-5,13 (2H, m), 4,06-3,79 (6H, m), 3,72-3,62 (2H, m), 3,53 (3H, s), 3,23 (3H, s), 2,05 (3H, s).
Ruta B para el intermedio 4b
Figure imgf000090_0001
Éster metílico del ácido(S)-5-(2-bromo-4-cianofenih-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometilfenih-2.3.5.8-tetrahidrori.2.41triazolor4.3-alpirimidin-6-carboxílico
Intermedio 33
Figure imgf000090_0002
Ácido 3-bromo-4-dibromomet¡lbenzo¡co
Se disolvieron ácido 3-bromo-4-metilbenzoico (910 g, 4,23 mol, 1,0 equiv.) y NBS (2010 g, 11,29 mol, 2,67 equiv.) en DCM (8,5 l) en un matraz con reborde de 20 l equipado con un agitador mecánico. Después se añadió una suspensión de AIBN (50 g, 0,3 mol, 0,07 equiv.) en DCM (1 l) y la mezcla se irradió con una luz potente (500 W) en un condensador de reflujo en atmósfera de N2. La temperatura interna de la reacción se elevó de 17 °C a 41 °C y la suspensión de color blanco inicial se convirtió en una suspensión de color naranja claro mientras alcanzaba suavemente la temperatura de reflujo. Después de un total de 72 h, la reacción se completó y se añadió agua (5 l) a la solución turbia de color naranja, que se agitó a TA durante 1 h. Después la mezcla bifásica de color naranja se dejó en reposo durante una noche y después se concentró al vacío para dar un destilado de color naranja y un sólido suspendido de color tostado. Después se recogió el sólido por filtración, se lavó con agua (2 l) y se secó por succión durante 2 h para dar el compuesto del título en forma de un sólido humedecido de color tostado (1860 g).
CLEM (procedimiento 1):Tr = 3,39 min, m/z 369, 371, 373, 375 [M-H]
RMN 1H (300 MHz, DMSO): 88,14-8,03 (3H, m), 7 ,36 (1H, s).
Intermedio 34
Figure imgf000090_0003
Ácido 3-bromo-4-form¡lbenzo¡co
El intermedio 33 (1860 g, 4,23 mol, 1,0 equiv.) se suspendió en agua (5 l) y la suspensión se calentó a una temperatura interna de 40 °C. Después se añadió Na2CO3 (1460 g, 13,77 mol, 3,25 equiv.) en porciones pequeñas durante un periodo de 20 min. Se produjo espuma en la adición inicial, por lo que se añadió EtOAc (0,2 l) para colapsar la espuma y suprimir cualquier espumación adicional. Una vez que se completó la adición, la suspensión de color pardo se calentó a 90 °C durante 40 min, después se agitó a 90 °C durante 90 min, después se enfrió a 40 °C durante 90 min. Se añadió EtOAc (1,5 l), seguido de la adición de HCl acuoso concentrado mediante un embudo de goteo (0,7 l), dando como resultado una vigorosa evolución de CO2 gaseoso y la evaporación de la mayoría del EtOAc. Se añadió más EtOAc (1 l) para lavar el producto espumoso del condensador y las paredes del reactor, después se añadió más EtOAc (0,3 l) y la suspensión espesa se agitó a TA durante una noche. Después se calentó la suspensión a 40 °C y se añadió más HCl acuoso concentrado mediante un embudo de goteo con agitación vigorosa durante 45 min, dando como resultado la evolución del CO2 gaseoso, la evaporación de la mayoría del EtOAc y la formación de un sólido. La agitación cesó y el sólido flotó a la parte superior de la mezcla acuosa (pH 1). La mayoría de la capa acuosa se separó (aprox. 5 l) y después se añadió 2-MeTHF (5 l). Después se eliminó la capa acuosa clara y la capa orgánica se diluyó hasta 10 l con más 2-MeTHF y se calentó hasta 50 °C para dar una solución de color naranja oscuro. Después se lavó la capa orgánica con HCl 1 M (0,5 l), se evaporó y se destiló azeotrópicamente con tolueno para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color tostado (960,3 g).
CLEM (procedimiento 4):Tr 2,73 min, m/z 227, 229 [M-H]
RMN 1H (300 MHz, DMSO): 810,26 (1H, d, J = 0,8 Hz), 8,20 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,08-8,04 (1H, m), 7,95 (1H, d, J = 8,0 Hz).
Intermedio 35
Figure imgf000091_0001
Éster metílico del ácido 4-(2-Bromo-4-carboxifenin-6-metil-2-tioxo-1-(3-trifluorometilfenil)-1.2.3.4-tetrahidropirimidin-5-carboxílico
El intermedio 34 (458 g, 2 mol, 1,0 equiv.), acetoacetato de metilo (274,4 g, 255 ml, 2,36 mol, 1,18 equiv.) y 3-trifluorometilfenil tiourea (519 g, 2,36 mol, 1,18 equiv.), se cargaron en un reactor encamisado de 10 l en atmósfera de N2 y se suspendieron en THF (4,6 l) y mientras se agitaba, se enfrió a -10 °C (temperatura interna -3 °C). Se precalentó ácido polifosfórico (1650 g, 3,6 equiv. en peso) en un baño de agua a 50 °C, después se añadió en una porción, dando como resultado una exotermia inmediata y la temperatura interna se elevó a 19 °C. La mezcla de color naranja resultante se calentó después hasta 75 °C en aumentos de 10 °C a un reflujo suave y la reacción se agitó a esta temperatura durante 20 h. Después, la reacción se enfrió a 20 °C y la mayoría del THF se eliminó al vacío para dar un aceite viscoso de color naranja oscuro, que después se diluyó con agua (5 l) y Et2O (5 l). La capa acuosa se separó y se extrajo de nuevo con Et2O (2 x 2 l) y los extractos orgánicos combinados se lavaron después con agua (1 l) y salmuera (1 l) y se secaron (Na2SO4) y se filtraron a través de Celite para eliminar cualquier partícula fina. Después se concentró al vacío la solución filtrada para dar una goma viscosa que se volvió a suspender en Et2O (aprox. 1,5 l) y se dejó en reposo durante una noche. La suspensión resultante se filtró y el sólido recogido de lavó con Et2O (0,5 l) y se secó en un horno de vacío a 50 °C (0,8 kPa) durante 4 días para proporcionar el compuesto del título (754 g).
CLEM (procedimiento 1):Tr 3,52 min, m/z 529, 531 [M+H]+
RMN 1H (300 MHz, DMSO): 810,15 (1H, d, J = 3,5 Hz), 8,11 (1H, d, J = 1,6 Hz), 8,05 (1H, dd, J = 8,1, 1,7 Hz), 7,92­ 7,64 (5H, m), 5,80 (1H, d, J = 2,9 Hz), 3,53 (3H, s), 2,07 (3H, s).
Intermedio 36
Éster metílico del ácido (S)-4-(2-Bromo-4-carbox¡-fen¡n-6-metM-2-t¡oxo-1-(3-tr¡fluoromet¡lfen¡l)-1.2.3.4-tetrahidro-pirimidin-5-carboxílico
El intermedio 35 (151,7 g, 0,29 mol, 1,0 equiv.) se disolvió en dioxano (2 l) y se calentó a 80 °C. La suspensión resultante se filtró para eliminar cualquier residuo inorgánico y la solución transparente se volvió a calentar a 80 °C y se añadió (+)-cinconina (88 g, 0,29 mol, 1,0 equiv.), dando como resultado una solución transparente. La mezcla resultante se dejó enfriar lentamente y cristalizar. Después de 3 h, el sólido resultante se filtró y se lavó con dioxano frío. El sólido se volvió a suspender en dioxano caliente (85 °C) y se dejó enfriar y cristalizar durante una noche. Los cristales resultantes se eliminaron por filtración, se lavaron con dioxano frío y el sólido se volvió a cristalizar de nuevo con dioxano caliente. Los sólidos de la recristalización final se eliminaron por filtración y se secaron al aire para dar el intermedio sal de (+)-cinconina en forma de un sólido de color blanco 83,2 g (68%).
La pureza óptica de la sal de (+)-cinconina resuelta se determinó repartiendo entre HCl 1 M y EtOAc; la capa orgánica se separó, se concentró al vacío y se volvió a suspender en IPA al 20% / n-heptano con TFA al 0,1% y se sometió a HPLC analítica quiral (ChiralPak IA, 5 pM 4,6 x 250 mm), eluyendo con IPA al 20%/n-heptano (+TFA al 0,1%) a 1 ml/min y una longitud de onda de 254 nm. El producto racémico también se comprobó por HPLC quiral; Los tiempos de retención de 14,8 y 42,5 min se observaron para una muestra racémica y el enantiómero deseado se eluyó a los 42,5 min y se encontró que era mayor de 99,5 % de ee.
El intermedio sal de (+)-cinconina (83,2 g, 101,75 mmol) se liberó repartiéndolo entre EtOAc (1 l) y HCl 1 M (1 l). La capa acuosa se volvió a extraer con EtOAc (2 x 0,5 l) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con HCl 1 M (0,5 l), después salmuera (0,25 l), se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (45,45 g).
Intermedio 37
Figure imgf000092_0001
Éster metílico del ácido (S)-4-(2-Bromo-4-carbamo¡l-fen¡n-6-met¡l-2-t¡oxo-1-(3-tr¡fluoromet¡lfen¡l)-1.2.3.4-tetrahidro-pirimidin-5-carboxílico
El intermedio 36 (93,8 g, 0,18 mol) se disolvió en THF (1 l) y se añadió 1,1-carbonildiimidazol (57,5 g, 0,35 mol, 2,0 equiv.) en porciones y se dejó en agitación a TA hasta que cesó la evolución del gas. Después se añadió una solución de amoniaco acuoso (33%, 330 ml) gota a gota, asegurando que la temperatura interna no superara los 10 °C (se observó exotermia al inicio de la adición). La reacción se dejó en agitación a TA durante 2 h, después se añadió salmuera y se separaron las capas. La fase orgánica se lavó con HCl acuoso 1 M (2 x) y la capa ácida se volvió a extraer con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma incolora (87,3 g).
CLEM (procedimiento 2):Tr 3,44 min, m/z 528, 530 [M+H]+
RMN 1H (300 MHz, DMSO): 810,12 (1H, d, J = 2,6 Hz), 8,12 (1H, s), 8,11 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,96 (1H, dd, J = 8,1, 1,7 Hz), 7,88-7,77 (2H, m), 7,75-7,63 (3H, m), 7,54 (1H, s), 5,78 (1H, s), 3,54 (3H, s), 2,07 (3H, s).
Intermedio 38
Figure imgf000093_0001
Éster metílico del ácido (S)-4-(2-Bromo-4-c¡anofen¡l)-6-met¡l-2-t¡oxo-1-(3-tr¡fluoromet¡lfenil)-1.2.3.4-tetrahidropirimidin-5-carboxílico
Se disolvió el intermedio 37 (87,3 g, 0,165 mol) en DMF (400 ml) y se enfrió a 0-5 °C en un baño de hielo. Después se añadió oxicloruro de fósforo (62,0 g, 37,0 ml, 2,5 equiv.) gota a gota, asegurando que la temperatura interna no excediera de 10 °C. Una vez se completó la adición, la solución de color amarillo se agitó a 0-5 °C durante 15 min, después se vertió en una mezcla de Na2CO3 sólido 2 M y hielo. Se formó un precipitado de color amarillo y la suspensión se envejeció durante 1 h, después se filtró el sólido, se lavó con agua y se secó en un horno de vacío sobre P2O5 a 40-45 °C. El análisis por RMN del producto resultante mostró que todavía quedaba material de partida por lo que se repitió la reacción de nuevo usando otros 20 ml de oxicloruro de fósforo. La RMN del sólido resultante mostró que el producto era un aducto con POCh. Por lo tanto, el sólido se disolvió en EtOH absoluto (1000 ml) y la suspensión se calentó para favorecer la disolución. Después se añadió solución acuosa saturada de NaHCO3 (250 ml) y la mezcla se calentó a 40 °C y se agitó durante 2 h. La mezcla resultante se vertió después en agua (500 ml) y el sólido de color blanco resultante se eliminó por filtración, se lavó con agua y se secó al aire para proporcionar el compuesto del título (77,5 g). lCMS (procedimiento 2):Tr 3,94 min, m/z 510, 512 [M+H]+
RMN 1H (300 MHz, DMSO): 810,18 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,24 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,96 (1H, dd, J = 8,0, 1,6 Hz), 7,89­ 7,76 (3H, m), 7,74-7,64 (2H, m), 5,8 (1H, s), 3,53 (3H, s), 2,06 (3H, s).
Éster metílico del ácido(S)-5-(2-bromo-4-cianofenih-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometilfenih-2.3.5.8-tetrahidrori.2.41triazolor4.3-alpirimidin-6-carboxílico
(Intermedio 4b)
El intermedio 38 (49,8 g, 98 mmol) se disolvió en DCM (830 ml), se añadió 2,6-lutidina (32,4 ml, 278 mmol, 2,85 equiv.) y la solución se enfrió a 2 °C. Después, mientras se agitaba, se añadió trifosgeno (9,17 g, 30,9 mmol, 0,32 equiv.) lentamente durante un periodo de 3 min. Después de 5 min, la reacción se calentó a TA y se agitó durante 25 min. La reacción se enfrió a 8 °C y después la solución se transfirió mediante una cánula a una mezcla refrigerada (7 °C) de solución de hidrazina (1 M en THF, 278 ml) y MeCN (250 ml). La reacción se agitó a 7 °C durante otros 10 min y después se dejó calentar a TA. Después de 2,25 h, la mezcla de reacción se lavó con agua, después con salmuera saturada al 50% y la fase orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío. La goma resultante se destiló azeotrópicamente con tolueno y se trituró con Et2O (200 ml) para proporcionar un sólido que se eliminó por filtración, se lavó con Et2O y se secó para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color crema (31,75 g).
CLEM (procedimiento 5):Tr 3,51 min, m/z 534, 536 [M+H]+
RMN 1H (300 MHz, CDCla): 88,36 (1H, s), 7,88 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,83-7,79 (1H, m), 7,73 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,65­ 7,60 (2H, m), 7,59-7,50 (2H, m), 6,39 (1H, d, J = 1,0 Hz), 3,62 (3H, s), 2,25 (3H, d, J = 1,0 Hz).
La pureza quiral se analizó mediante una columna de HPLC quiral Chiralpak IC (5 pm de tamaño de partícula, MeOH al 5%/DCM, caudal 5 ml/min) y dio un Tr = 5,83 min. (100% de ee). Una muestra racémica (intermedio 4) dio un Tr para el primer y el segundo enantiómeros de elución de 3,58 y 5,85 min, respectivamente.
Los siguientes compuestos se prepararon a partir del ejemplo 49 usando un procedimiento análogo al usado para el ejemplo 42, utilizando un ácido apropiado para preparar la resina IRA-458 deseada y dio los compuestos deseados en forma de sólidos electrostáticos de color blanco:
Figure imgf000094_0001
Los siguientes compuestos (ejemplos 131 y 132) se prepararon a partir del ejemplo 47 y el ejemplo 133 se preparó a partir del ejemplo 48, usando un procedimiento análogo al usado para el ejemplo 42, utilizando un ácido apropiado para preparar la resina IRA-458 deseada y dio los compuestos deseados en forma de sólidos electrostáticos de color blanco:
Figure imgf000095_0001
Ensayo biológico
Se probó la potencia de los compuestos de la presente invención en un ensayo de actividad de la enzima elastasa de neutrófilos humanos (ENH).
Ensayo enzimático de ENH
Los ensayos se realizaron en placas de 96 pocillos en un volumen total de ensayo de 100 pl. La concentración final de enzima elastasa (elastasa de los leucocitos humanos, Sigma E8140) fue de 0,00072 U/ml. El sustrato peptídico (MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC, Calbiochem n.° 324740) se usó a una concentración final de 100 pM. La concentración final de DMSO fue del 1 % en el tampón de ensayo (Tris.HCl 0,05 M, NaCl 0,1 M, CaCl20,1 M, brij-35 al 0,0005 %, a pH 7,5). La reacción enzimática comenzó mediante la adición de la enzima y se incubó a 25 °C durante 30 minutos. Después de la incubación, la reacción se detuvo mediante la adición de inhibidor de tripsina de soja (Sigma T9003) a una concentración final de 50 pg/pocillo. La fluorescencia se midió usando un lector de placa de fluorescencia de Molecular Devices usando longitudes de onda de excitación de 380 nm y de emisión de 460 nm. Se realizó una respuesta a la dosis para cada compuesto y el efecto del compuesto en cada experimento se expresó como un porcentaje de inhibición de la fluorescencia de la enzima de control. Se representaron gráficamente las curvas de respuesta a la dosis y se determinó la potencia del compuesto (CI50). Los compuestos se probaron en al menos dos experimentos separados. Las CI50 para los Ejemplos de ensayo, representativos de la invención, se muestran en la siguiente tabla:
Figure imgf000096_0001
Los ejemplos 1-3, 5, 6, 10 y 12 no son parte de la invención.
En la tabla anterior, la inhibición de la enzima ENH (valores de CI50) se indican tal como sigue: > 500 nM '+'; 100-500 nM '++'; 20-100 nM '+++'; <20 nM '++++'.

Claims (11)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000097_0001
en la que
A e s CH;
B e s CH;
D e s CH;
Ri s e selecciona entre la lista que consiste en:
- hidrógeno;
- alquilo (C-1-Ca);
- NR7R8alquilo (Ci-Ca);
- alquenilo (C1-C4);
- fenilalquilo (C1-Ca) en el que dicho anillo fenilo está opcionalmente sustituido por un grupo NR15R1aalquilo (C1-Ca) o porN+R15R 1aR17alquilo (C1-Ca);
- un grupo -CH2(CH2)nOH;
- un grupo -(CH2)nCONR5Ra;
- un grupo -(CH2)nSO2NR5Ra;
- un grupo -CH2-(CH2)nNR5SO2Ra;
- un grupo -(CH2)t-(CaH4)-SO2alquilo (C1-C4);
- un grupo -(CH2)rSO2alquilo (C1-C4) en el que dicho alquilo (C1-C4) está opcionalmente sustituido por un grupo -NR-^R-^ o-N+R15R 1aR17;
- un grupo -SO2-fenilo en el que dicho anillo fenilo e stá opcionalmente sustituido por NR7R8alquilo (C1-Ca); y - un grupo -(CH2)n-W en el que W e s un anillo heteroarilo de 5 -a miembros que e stá opcionalmente sustituido por un grupo -SO2alquilo(C1-C4);
n e s 1 , 2 o 3 ;
t e s cero, 1 , 2 o 3 ;
r e s cero, 1 , 2 , 3 o 4 ;
R5 s e se lecciona entre el grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo (C -i-Ca), NR-iaR-^alquilo (C -i-Ca) y N+R 17R 15R 1aalquilo (C1-Ca);
R6 e s hidrógeno o alquilo (C1-Ca);
R7 se se lecciona entre el grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo (C1-Ca), alquilcarbonilo (C1-Ca), -SO2alquilo (C1-C4) y NR1aR15alquilo (C-1-Ca);
R8 e s hidrógeno o alquilo (C1-Ca);
com o alternativa, R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un sistema de anillo heterocicloalquilo (C5-C7) que está opcionalmente sustituido por uno o m ás grupos alquilo (C1-Ca) y oxo;
Ri6 e s hidrógeno o alquilo (C1-Ca);
R15 e s hidrógeno o alquilo (C1-Ca);
R17 e s hidrógeno o alquilo (C1-Ca);
R3 e s un grupo -C(O)-XR4;
X e s el grupo divalente -O-;
R4 e s un grupo seleccionado entre la lista que consiste en:
- hidrógeno;
- alquilo (C1-Ca);
R2 es
un grupo -[CH2]y-G-[CH2]j-CH2-N+R22R23R24
O R2 e s un grupo:
Figure imgf000098_0001
Ri 8 es hidrógeno o alquilo (Ci-Ca);
R19 es hidrógeno o alquilo (Ci-Ca);
R20 se selecciona entre el grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo (Ci-Ca), alquil (Ci-Ca)NRi8Ri9;
R21 es hidrógeno o alquilo (Ci-Ca);
j está en el intervalo de cero a 4;
y está en el intervalo de cero a 4;
G es un enlazador divalente seleccionado entre el grupo que consiste en: un enlace, -alquinileno C2-C6, -[CONR25]-;
R25 es hidrógeno o alquilo (Ci-Ce);
R22 se selecciona entre el grupo que consiste en: alquilo (Ci-Ce), dicho alquilo (Ci-Ce) está opcionalmente sustituido por uno o más grupos cicloalquilo (C3-Ce), fenilo, bencilo, CN, -OR2a, -SO2R26, -CO2R26, -CONR2aR27 o -SO2NR2eR27; cicloalquilo (C3-Cio) que está opcionalmente sustituido por uno o más grupos -OR2e, y heterocicloalquilo (C4-C7) que está opcionalmente sustituido por uno o más grupos -SO2R2e;
R26 es hidrógeno o alquilo (Ci-Ca);
R27 es hidrógeno o alquilo (Ci-Ca);
R23 es hidrógeno o alquilo (Ci-Ca), cuyo alquilo (Ci-Ca) está opcionalmente sustituido por uno o más grupos -OR29, -SO2R29, -CONR29R30;
R24 es hidrógeno o alquilo (Ci-Ca), cuyo alquilo (Ci-Ca) está opcionalmente sustituido por uno o más grupos -OR3i; como alternativa, R23 y R24 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un sistema de anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico saturado de 5 - i i miembros que está opcionalmente sustituido por uno o más grupos -OR28, halo, alquilo Ci-Ca, -SO2R33, -CONR33R34 o -SO2NR33R34; y cuyo anillo monocíclico o bicíclico saturado de 5 - i i miembros opcionalmente contiene otro heteroátomo que es oxígeno o nitrógeno o un grupo -SO2; o R22 junto con R23, R24 y el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un sistema de anillo heterocíclico bicíclico puenteado;
R28 es hidrógeno o alquilo (Ci-Ca);
R29 es hidrógeno o alquilo (Ci-Ca);
R30 es hidrógeno o alquilo (Ci-Ca);
R31 es hidrógeno o alquilo (Ci-Ca);
R32 es hidrógeno o alquilo (Ci-Ca);
R33 es hidrógeno o alquilo (Ci-Ca);
R34 es hidrógeno o alquilo (Ci-Ca);
R38 representa uno o dos sustituyentes opcionales seleccionados, en cada caso, entre la lista que consiste en: alquilo (Ci-Ca), alcoxilo (Ci-Ca), hidroxil-alquilo Ci-Ca-, halo;
en el que si están presentes uno o más grupos N+Ri5RieRi7-, estos forman sales cuaternarias con un contraión farmacéuticamente aceptable;
y en el que los grupos R5 a R38 y n pueden tener el mismo o diferentes significados en cada caso, si están presentes en más de un grupo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación i, en el que R2 es un grupo -[CH2]y-G-[CH2]j-CH2-N+R22R23R24.
3. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones i a 2, en el que R4 es alquilo (Ci-Ca).
4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones i a 3, en el que Ri es hidrógeno o un grupo -(CH2)rSO2alquilo (Ci-C4).
5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones i a 4, que se selecciona entre el grupo que consiste en:
formiato de (3-{5-ciano-2-[2-(3-metanosulfonil-propil)-a-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-m-tolil-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-prop-2-inil)-trimetil-amonio;
bromuro de {5-ciano-2-[a-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-bencil}-trimetil-amonio;
cloruro de (2-{5-ciano-2-[a-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-benzoilamino}-etil)-trimetil-amonio;
formiato de {5-ciano-2-[(R)-a-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-bencil}-trimetil-amonio;
yoduro de (3-{5-ciano-2-[(R)-a-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-prop-2-inil)-trimetil-amonio;
yoduro de (3-{5-ciano-2-[(R)-a-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-propil)-trimetil-amonio;
formiato de (3-{5-ciano-2-[2-(3-metanosulfonil-propil)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-m-tolil-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-prop-2-inil)-trimetil-amonio;
bromuro de {5-ciano-2-[6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-bencil}-trimetil-amonio;
cloruro de (2-{5-ciano-2-[6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-benzoilamino}-etil)-trimetil-amonio;
formiato de {5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarboml-7-metN-3-oxo-8-(3-trifluorometNfenN)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-bencil}-trimetil-amonio;
yoduro de (3-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarboml-7-metN-3-oxo-8-(3-trifluorometNfenN)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-prop-2-inil)-trimetil-amonio;
yoduro de (3-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarboml-7-metN-3-oxo-8-(3-trifluorometNfenN)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-propil)-trimetil-amonio;
yoduro de (3-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarboml-7-metN-3-oxo-8-(3-trifluorometNfenN)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-propil)-trimetil-amonio;
formiato de (3-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarboml-7-metN-3-oxo-8-(3-trifluorometNfenN)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-propil)-(3-metanosulfonil-propil)-dimetil-amonio;
formiato de (3-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarboml-7-metN-3-oxo-8-(3-trifluorometNfenN)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-propil)-ciclopropilmetil-dimetil-amonio;
formiato de (3-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarboml-7-metN-3-oxo-8-(3-trifluorometNfeml)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-propil)-(3-hidroxi-propil)-dimetil-amonio;
formiato de (3-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarboml-7-metN-3-oxo-8-(3-trifluorometNfenN)-2,3,5,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-propil)-(3-metoxi-propil)-dimetil-amonio:
formiato de (3-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarboml-7-metN-3-oxo-8-(3-trifluorometNfenN)-2,3,5,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-propil)-dimetilcarbamoilmetil-dimetil-amonio;
formiato de 1-(3-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarboml-7-metN-3-oxo-8-(3-trifluorometNfeml)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-propil)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano;
formiato de 1-(3-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-propil)-4-aza-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano;
formiato de (3-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarboml-7-metN-3-oxo-8-(3-trifluorometNfeml)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-propil)-(4-hidroxi-ciclohexil)-dimetil-amonio;
formiato de 4-(3-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-propil)-4-metil-morfolin-4-io;
formiato de adamantan-1-il-(3-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-propil)-amonio;
formiato de 4-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-bencil}-4-metil-morfolin-4-io;
formiato de {5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-bencil}-(3-hidroxipropil)-dimetil-amonio;
formiato de {5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-bencil}-etil-dimetil-amonio;
formiato de 1-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-bencil}-piridinio;
formiato de 1-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-bencil}-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano;
formiato de 1-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-bencil}-1,4-dimetil-piperazin-1-io;
formiato de {5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-bencil}-(4-hidroxiciclohexil)-dimetil-amonio;
formiato de 1-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-bencil]-4-aza-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano;
formiato de 1-{2-[(R)-6-carboxi-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-5-ciano-bencil}-4-aza-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano;
formiato de butil-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-bencil}-dimetil-amonio;
formiato de 1-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-bencil}-4-hidroxi-1-metil-piperidinio;
formiato de 1-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-bencil}-1-metil-pirrolidinio;
formiato de 1-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-bencil}-1-metil-piperidinio;
formiato de 1-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-bencil}-1-(2-hidroxietil)-pirrolidinio;
formiato de {5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-bencil}-(3-dimetilcarbamoil-propil)-dimetil-amonio;
formiato de bencil-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro
[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-bencil}-dimetil-amonio;
bromuro de (3-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometilfenN)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-propil)-trimetil-amonio;
bencenosulfonato de (3-(5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometilfenN)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-propil)-trimetil-amonio;
formiato de (5-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometilfenN)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-pentil)-trimetil-amonio;
formiato de (4-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometilfenN)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-butil)-trimetil-amonio;
formiato de 1-(4-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometNfenN)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-butil)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano;
formiato de 1-(4-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometilfenN)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-butil)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano;
bromuro de (2-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometilfenN)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-trimetil-amonio;
bromuro de (2-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometilfenN)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-trimetil-amonio;
bromuro de 1-(2-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometilfenN)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-piridinio;
formiato de 1-(2-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometilfenN)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-piridininio;
bromuro de 1-(3-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometilfenN)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-propil)-piridinio;
formiato de 1-(3-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometNfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-propil)-piridinio;
bencenosulfonato de 1-(3-(5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometilfenN)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-propil)-piridinio;
cloruro de 1-(3-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometilfenN)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-propil)-piridinio;
2-hidroxi-etanosulfonato de 1-(3-(5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometilfenN)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-propil)-piridinio;
metanosulfonato de 1-(3-(5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometilfenN)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-propil)-piridinio;
tosilato de 1-(3-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometilfenN)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-propil)-3-hidroximetil-piridinio;
formiato de 1-(3-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometilfenN)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-propil)-3-metil-piridinio;
formiato de 1-(3-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometilfenN)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-propil)-2-metil-piridinio;
formiato de 1-(3-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-propil)-3-hidroximetil-piridinio;
formiato de 3-cloro-1-(3-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-propil)-piridinio;
formiato de butil-(3-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-dimetil-amonio;
formiato de (3-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-ciclohexil-dimetil-amonio;
formiato de 1-(3-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-1 -metil-pirrolidinio;
formiato de 1-(3-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-1 -metil-piperidinio;
formiato de 1-(3-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-4-hidroxi-1 -metil-piperidinio;
formiato de (3-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-dimetil-oxetan-3-il-amonio;
formiato de (3-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-dimetil-(tetrahidro-piran-4-il)-amonio;
formiato de 4-(2-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-4-metil-morfolin-4-io;
formiato de (2-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-dimetilcarbamoilmetil-dimetil-amonio;
formiato de (2-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-(3-metoxi-propil)-dimetil-amonio;
formiato de (2-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-ciclobutilmetil-dimetil-amonio;
formiato de (2-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro
[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-dimetil-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-amonio;
formiato de 1-(2-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarboml-7-metN-3-oxo-8-(3-trifluorometNfeml)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil-etil)-1-(2-hidroxi-etil)-pirrolidinio;
formiato de (2-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarboml-7-metN-3-oxo-8-(3-trifluorometNfeml)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-[2-(2-hidroxi-etoxi)-etil]-dimetil-amonio;
formiato de (2-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarboml-7-metN-3-oxo-8-(3-trifluorometNfeml)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-bis-(2-hidroxi-etil)-metil-amonio;
formiato de (2-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarboml-7-metN-3-oxo-8-(3-trifluorometNfeml)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-(2-hidroxi-etil)-dimetil-amonio;
formiato de (2-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarboml-7-metN-3-oxo-8-(3-trifluorometNfeml)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-etil-dimetil-amonio;
formiato de bencil-(2-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-dimetil-amonio;
formiato de (2-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarboml-7-metN-3-oxo-8-(3-trifluorometNfeml)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-ciclohexilmetil-dimetil-amonio;
formiato de (2-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarboml-7-metN-3-oxo-8-(3-trifluorometNfeml)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-(3-hidroxi-propil)-dimetil-amonio;
formiato de (2-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarboml-7-metN-3-oxo-8-(3-trifluorometNfeml)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-dietilmetil-amonio;
formiato de (2-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarboml-7-metN-3-oxo-8-(3-trifluorometNfeml)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-ciclopropilmetil-dimetil-amonio;
formiato de 1-(2-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarboml-7-metN-3-oxo-8-(3-trifluorometNfeml)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano;
formiato de 1-(2-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-3-hidroximetil-piridinio;
formiato de 1-(2-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-3-metil-piridinio;
formiato de {5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-bencil}-ciclobutilmetil-dimetil-amonio;
formiato de {5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-bencil}-dimetil-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-amonio;
formiato de {{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-bencil}-(2-metoxietil)-dimetil-amonio;
formiato de {5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-bencil}-ciclopropilmetil-dimetil-amonio;
formiato de 3-cloro-1-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-bencil}-piridinio;
formiato de {5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-bencil}-(2-hidroxietil)-dimetil-amonio;
formiato de 1-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-bencil}-4-metoxi-piridinio;
formiato de 1-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-bencil}-3-hidroximetil-piridinio;
formiato de {1-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-bencil}-4-hidroximetil-1-metil-piperidinio;
formiato de {5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-bencil}-etoxicarbonilmetil-dimetil-amonio;
formiato de {5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-bencilH1,1-dioxo-hexahidro-1lambda*6*-tiopiran-4-ilmetil)-dimetil-amonio; formiato de 1-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-bencil}-3,4-dihidroxi-1-metil-pirrolidinio;
formiato de 4-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-bencil}-4-etil-morfolin-4-io;
formiato de 1-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-bencil}-4-dimetilcarbamoil-1-metil-piperazin-1-io;
formiato de {5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-bencil}-dimetilcarbamoilmetil-dimetil-amonio;
formiato de {5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-bencil}-(1-metanosulfonil-piperidin-4-il)-dimetil-amonio;
formiato de {5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-bencil}-dimetil-oxetan-3-ilmetil-amonio;
formiato de {5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-bencil}-dimetil-(3-metilcarbamoil-propil)-amonio;
formiato de {5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-bencil}-(3-dimetilsulfamoil-propil)-dimetil-amonio
formiato de 1-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro
[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-bencil}-4-metanosulfonil-1-metil-piperazin-1-io;
formiato de {5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-bencil}-bis-(2-hidroxietil)-metil-amonio;
formiato de 1-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-bencil}-4,4-difluoro-1-metil-piperidinio;
formiato de 4-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-bencil}-4-metil-[1,4]oxazepan-4-io;
formiato de {5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-bencil}-(3-metoxipropil)-dimetil-amonio;
formiato de {5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-bencil)-(3-metanosulfonil-propil)-dimetil-amonio;
formiato de {5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-bencil}-dimetil-(1-metil-piperidin-4-il)-amonio;
formiato de {5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-bencil}-dimetil-piperidin-4-il-amonio;
formiato de {5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-bencil}-dimetil-(tetrahidro-piran-4-il)-amonio;
bromuro de 1-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-bencil}-piridinio;
Bencenosulfonato de 1-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-bencil}-piridinio;
Tosilato de 1-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-bencil}-piridinio;
Bromuro de bencil-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-bencil}-dimetil-amonio;
Bencenosulfonato de bencil-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-bencil}-dimetil-amonio;
Bromuro de 4-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-bencil}-4-metil-morfolin-4-io;
Bromuro de 4-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-bencil}-4-metil-morfolin-4-io;
Bromuro de 4-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-bencil}-4-metil-morfolin-4-io;
Bromuro de 4-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-bencil}-4-metil-morfolin-4-io;
Bencenosulfonato de {5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-bencil}-trimetil-amonio;
2-hidroxi-etanosulfonato de 1-(2-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-piridinio;
Metanosulfonato de 1-(2-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-piridinio;
Cloruro de 1-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-bencil}-piridinio
Bencenosulfonato de {5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-bencil}-bis-(2-hidroxietil)-metil-amonio
Bencenosulfonato de 1-(2-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometil-fenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-piridinio
2-hidroxi-etanosulfonato de (2-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-trimetilamonio
Metanosulfonato de (2-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-trimetilamonio
Cloruro de (2-{5-ciano-2-[(R)-6-metoxicarbonil-7-metil-3-oxo-8-(3-trifluorometilfenil)-2,3,5,8-tetrahidro-[1.2.4] triazolo[4,3-a]pirimidin-5-il]-fenil}-etil)-trimetilamonio
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que es un compuesto de fórmula (I)' en la que la configuración absoluta del carbono (1) es la que se muestra en el presente documento a continuación:
Figure imgf000103_0001
y en la que Ri, R2, R3, D, B y A son como se define para los compuestos de fórmula (I).
7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable.
8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
9. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8 en forma de una suspensión, para su administración desde un nebulizador o como un aerosol en un propulsor de líquido.
10. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8, en forma de polvo seco.
11. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección en la que está implicada la ENH seleccionada de enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), bronquiectasia, bronquitis crónica, fibrosis pulmonar, neumonía, síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA), enfisema pulmonar, enfisema inducido por tabaquismo, fibrosis quística, asma, rinitis, psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis no atópica, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa o enfermedad de colon irritable.
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