TWI568735B - 新穎化合物 - Google Patents

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TWI568735B TW101133256A TW101133256A TWI568735B TW I568735 B TWI568735 B TW I568735B TW 101133256 A TW101133256 A TW 101133256A TW 101133256 A TW101133256 A TW 101133256A TW I568735 B TWI568735 B TW I568735B
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克里斯汀 愛德華斯
羅伯特 安德魯 希爾德
賈納茨 喬塞夫 庫洛戈斯基
強納森 馬克 薩頓
卡梅莉達 卡帕迪
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Description

新穎化合物
本發明係有關於雜環化合物，此等化合物係為具有人類嗜中性細胞彈性蛋白酶抑制性質的嘧啶衍生物，及其用於治療之用途。
人類嗜中性細胞彈性蛋白酶(HNE)乃出現在嗜中性細胞的嗜苯胺藍顆粒中的32 kDa絲胺酸蛋白酶。此種蛋白酶在寬廣範圍的胞外基體蛋白質的分解上扮演某種角色，包括纖維連結蛋白、層黏連蛋白、蛋白聚糖類、III型及IV型膠原蛋白及彈性蛋白(Bieth,G.基體積聚的調節(Regulation of Matrix accumulation)，Mecham,R.P.(編輯)，學術出版社(Academic Press)，紐約，美國1986年，217-306頁)。HNE長久以來已經被視為透過組織結構蛋白的分解，通過受損組織的修復及清除而在體內恆定方面扮演重要角色。HNE利用細菌體的分解也係有關於防禦對抗細菌入侵。除了其用於基體組織的功效外，HNE也暗示涉及IL-8基因表現的向上調節，也誘導從肺臟上皮細胞釋放IL-8。在藉由煙草香煙的暴露而誘發慢性阻塞性肺病的動物模型中，小分子抑制劑及HNE蛋白質抑制劑二者抑制發炎反應及肺氣腫的發展(Wright,J.L.et al.Am.J.Respir.Crit.Care Med.2002,166,954-960；Churg,A.et al.Am.J.Respir.Crit.Care Med.2003, 168,199-207)。如此，HNE在慢性呼吸疾病的基體摧毀及發炎反應擴大二者方面扮演某種角色，其中嗜中性細胞的流入乃其特徵。確實，相信HNE在數種肺臟疾病中扮演某種角色，包括慢性阻塞性肺病(COPD)、囊性纖維化(CF)、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、肺氣腫、肺炎及肺纖維化。數種心血管病也暗示組織重新塑形係涉及例如心臟衰竭及急性心肌梗塞後的缺血性組織傷害的產生。
COPD乃涵蓋三種不同病理狀況的集合術語，全部病況皆係歸咎於氣流受限制：慢性支氣管炎、肺氣腫及小氣道病。一般而言，全部三種病況將存在於呈現COPD的病人體至不等程度，且全部三者皆可能係歸因於嗜中性細胞媒介的發炎，如由COPD病人的支氣管肺泡洩漏(BAL)流體中觀察的嗜中性細胞數目的增加而獲得證實(Thompson,A.B.；Daughton,D.；et al.Am.Rev.Respir.Dis.1989,140,1527-1537)。COPD的主要致病決定因子長久以來被視為蛋白酶-抗蛋白酶平衡(又稱「彈性蛋白酶：抗彈性蛋白酶假說」)，其中HNE與內生性抗蛋白酶，諸如α1-抗胰蛋白酶(α1-AT)、分泌性白血球蛋白酶抑制劑(SLPI)及預彈力素(pre-elafin)間的不平衡，結果導致各種COPD發炎病症。帶有蛋白酶抑制劑α1-抗胰蛋白酶遺傳缺陷的個體發展成肺氣腫且隨時間而嚴重程度與日俱增(Laurrell,C.B.；Erikkson,S Scand.J.Clin.Invest.1963 15,132-140)。因此HNE過量具有 破壞性，導致肺形態的崩潰伴以彈性的喪失及肺泡附著於肺臟氣道的摧毀(肺氣腫)，同時增加微血管通透度及黏液的過度分泌(慢性支氣管炎)。
發明所屬技術領域中已經揭示數種人類嗜中性細胞抑制劑。更明確言之，國際專利申請案號WO2011/110858及WO2011/110859描述若干嘧啶衍生物具有人類嗜中性細胞彈性蛋白酶抑制性質及其用於治療之用途。
如前文報告，雖然至目前為止已經揭示數種HNE抑制劑，但仍然需要有其它HNE抑制劑。特別地，仍然需要有具有高強度HNE酶抑制作用的其它HNE抑制劑。特別優異者也係識別具有高強度HNE酶抑制作用的其它HNE抑制劑且該等HNE抑制劑將顯示發展為吸入性治療的適當發展性輪廓。
藉由提供本發明之化合物，本發明滿足了前述需求。
本發明提供屬於HNE抑制劑的新穎化合物，該等化合物可用於其中HNE活性扮演某種角色的疾病及病況的治療上。
於一個態樣中，本發明提供一種式(I)化合物或其醫藥上可容許鹽：
其中A為CH或N；R1係選自於由下列所組成之列表：-氫；-(C1-C6)烷基；-(C1-C6)烷基NR7R8；-(C1-C4)烯基；-(C1-C6)烷基苯基，其中此種苯基環係選擇性地經以(C1-C6)烷基NR15R16或經以(C1-C6)烷基N+R15R16R17取代；-基團-CH2(CH2)nOH；-基團-(CH2)nCONR5R6；-基團-(CH2)nSO2NR5R6；-基團-CH2-(CH2)nNR5SO2R6；-基團-(CH2)t-(C6H4)-SO2(C1-C4)烷基；-基團-(CH2)rSO2(C1-C4)烷基，其中此種(C1-C4)烷基係選擇性地經以基團-NR15R16或-N+R15R16R17取代；-基團-SO2-苯基，其中此種苯基環係選擇性地經以(C1-C6)烷基NR7R8取代；及 -基團-(CH2)n-W其中W為5-6員雜芳基環其係選擇性地經以基團-SO2(C1-C4)烷基取代；n為1、2或3；t為0、1、2或3；r為0、1、2、3或4；R5係選自於由下列所組成之列表：氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基NR16R15及(C1-C6)烷基N+ R17R15R16；R6為氫或(C1-C6)烷基；R7係選自於由下列所組成之列表：氫、(C1-C6)烷基、甲醯基(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C4)烷基及(C1-C6)烷基NR16R15；R8為氫或(C1-C6)烷基；另外，R7及R8可與其附接的氮原子一起形成(C5-C7)雜環烷基環系，其係選擇性地經以一或多個基團(C1-C6)烷基及側氧基取代；R16為氫或(C1-C6)烷基；R15為氫或(C1-C6)烷基；R17為氫或(C1-C6)烷基；R2為氫或-SO2R4，其中R4係選自：選擇性地經取代之(C1-C6)烷基、(C1-C6-烷基)羥基、胺基、一-或二(C1-C4)烷基胺基，其中(C1-C4)烷基可為選擇性地經取代、選擇性地經取代之(C3-C6)-環烷基、鹵原子及選擇性地經取代之苯基；R14為基團氰基或基團-C(O)-XR3； X為選自於下列中之二價基：-O-、-(CH2)-及-NH-；R3係為選自於由下列所組成之列表中之一個基團：-氫；-(C1-C6)烷基；-式-[Alk1]-Z之基團，其中Alk1表示(C1-C4)伸烷基基團及Z為：(i)-NR9R10，其中R9及R10獨立地為氫、選擇性地經取代之(C1-C6)烷基或選擇性地經取代之(C3-C6)環烷基；或與其附接的氮一起形成選擇性地經取代之單環(C5-C7)雜環系環，其可含有選自N、O及S之一額外雜原子；或(ii)-N+R11R12R13，其中R11、R12及R13各自獨立地係為選擇性地經取代之(C1-C6)烷基或選擇性地經取代之(C3-C6)環烷基；或R11、R12及R13中之任二者與其附接的氮一起形成選擇性地經取代之單環(C5-C7)雜環系環，其可含有選自N、O及S之一額外雜原子，而R11、R12及R13中之另一者係為選擇性地經取代之(C1-C6)烷基或選擇性地經取代之(C3-C6)環烷基；-式-(CH2)q-[Q]-(CH2)pZ之基團，其中Z係定義如前，q為0至3之範圍之整數，p為0至3之範圍之整數，及Q表示選自於下列之二價基：-O-、選擇性地經取代之伸苯基、選擇性地經取代之(C5-C7)伸雜環烷基、選擇性地經取代之(C3-C6)環烷基及選擇性地經取代之伸吡啶基； 其中若存在有一或多個基團-(C1-C6)烷基N+R11R12R13或-(C1-C6)烷基N+R15R16R17，則該等基團係與醫藥上可容許之抗衡離子形成第四鹽；及其中基團R5、R6、R7、R8、R15、R16、R17、及n若係存在於多於一個基團，則在各次出現時可具有相同或不同定義；但其附加條件為式(I)化合物係非為：5-(4-氰基苯基)-2-(2-二甲基胺基乙基)-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲基酯；5-(4-氰基苯基)-2,7-二甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸2-二甲基胺基乙基酯；{2-[5-(4-氰基苯基)-2,7-二甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲醯基氧基]乙基}-三甲基銨；5-(4-氰基苯基)-2,7-二甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸；或其醫藥上可容許鹽。
於一個具體例中，本發明提供一種式(ID)化合物：
其中A為CH或N；R1係選自於由下列所組成之列表：-氫；-(C1-C6)烷基；-(C1-C6)烷基NR7R8；-(C1-C4)烯基；-(C1-C6)烷基苯基；-基團-CH2(CH2)nOH；-基團-(CH2)nCONR5R6；-基團-(CH2)nSO2NR5R6；及-基團-CH2-(CH2)nNR5SO2R6；n為1、2或3；R5為氫或(C1-C6)烷基；R6為氫或(C1-C6)烷基；R7為氫或(C1-C6)烷基；R8為氫或(C1-C6)烷基；R2為氫或-SO2R4，其中R4係選自：選擇性地經取代之 (C1-C6)烷基、(C1-C6-烷基)羥基、胺基、一-或二(C1-C4)烷基胺基，其中(C1-C4)烷基可為選擇性地經取代、選擇性地經取代之(C3-C6)-環烷基、鹵原子及選擇性地經取代之苯基；R14為基團-C(O)-XR3；X為選自於下列中之二價基：-O-、-(CH2)-及-NH-；R3為一基團選自：-(C1-C6)烷基；-式-[Alk1]-Z之基團其中Alk1表示(C1-C4)伸烷基基團及Z為：(i)-NR9R10其中R9及R10獨立地為氫、選擇性地經取代之(C1-C6)烷基或選擇性地經取代之(C3-C6)環烷基；或與其附接的氮一起形成選擇性地經取代之單環(C5-C7)雜環系環，其可含有選自N、O及S之一額外雜原子；或(ii)-N+R11R12R13，其中R11、R12及R13各自獨立地係為選擇性地經取代之(C1-C6)烷基或選擇性地經取代之(C3-C6)環烷基；或R11、R12及R13中之任二者與其附接的氮一起形成選擇性地經取代之單環(C5-C7)雜環系環，其可含有選自N、O及S之一額外雜原子，而R11、R12及R13中之另一者係為選擇性地經取代之(C1-C6)烷基或選擇性地經取代之(C3-C6)環烷基；-式-(CH2)q-[Q]-(CH2)pZ之基團，其中Z係定義如前，q為0至3之範圍之整數，p為0至3之範圍之整數，及Q表示選自於 下列之二價基：-O-、選擇性地經取代之伸苯基、選擇性地經取代之(C5-C7)伸雜環烷基、選擇性地經取代之(C3-C6)環烷基及選擇性地經取代之伸吡啶基；或其醫藥上可容許鹽；但其附加條件為式(I)化合物係非為：5-(4-氰基苯基)-2-(2-二甲基胺基乙基)-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲基酯；5-(4-氰基苯基)-2,7-二甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸2-二甲基胺基乙基酯；或{2-[5-(4-氰基苯基)-2,7-二甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲醯基氧基]乙基}-三甲基銨。
式(I)化合物可製造成鹽形式，特別地為醫藥上可容許鹽、其N-氧化物、水合物、溶劑合物及多形物形式。此處述及化合物或述及「本發明之化合物」、「式(I)化合物」等係包括此等化合物而與其是否呈鹽、N-氧化物、水合物、溶劑合物及多形物形式無關。
熟諳技藝人士將瞭解含括於式(I)化合物的某些基團可呈一或多個互變異構形式存在。本發明之範圍包括全部此等互變異構形式，包括混合物。更明確言之，熟諳技藝人士將瞭 解式(I)化合物，其中R1為氫可呈兩種互變異構形式存在，報告如下：
兩個互變異構形式意圖皆係含括於本發明化合物之範圍內。
本發明化合物可用於其中暗示HNE的疾病之治療或預防，例如慢性阻塞性肺病(COPD)、支氣管擴張症、慢性支氣管炎、肺纖維化、肺炎、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、肺氣腫、抽煙引發的氣腫及囊性纖維化。
因此本發明之其它態樣為(i)一種醫藥組成物包含本發明化合物及其醫藥上可容許之載劑或賦形劑；及(ii)本發明化合物用於製造其中暗示HNE的疾病或病況之治療或預防用藥物之用途。
術語
「(Ca-Cb)烷基」其中a及b為整數一詞係指含有a至b個碳原子之直鏈或分支鏈烷基。如此當a為1而b為6時，例如，該術語包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、及正己基。
「(Ca-Cb)烯基」一詞，其中a及b為整數係指含有a至b個碳原子具有至少一個雙鍵，當適用時具有E或Z立體化學的直 鏈或分支鏈烯基部分。如此當a為2而b為6時，例如，該術語包括乙烯基、烯丙基、1-及2-丁烯基及2-甲基-2-丙烯基。
表示法「(Ca-Cb)烷基NR15R16」或「(Ca-Cb)烷基NR7R8」其中a及b係如前文定義，係指如上定義的「(Ca-Cb)烷基」基團，其中一個氫原子係分別地由一個基團-NR15R16或-NR7R8置換。
表示法「(Ca-Cb)烷基N+R15R16R17」，其中a及b係如前文定義，係指如上定義的「(Ca-Cb)烷基」基團其中一個氫原子係分別地由一個基團-N+R15R16R17置換。
表示法「一(Ca-Cb)烷基胺基」或「二(Ca-Cb)烷基胺基」，其中a及b係為整數，係指胺基，其中分別地一或二個氫原子係由基團(Ca-Cb)烷基置換。
表示法「(Ca-Cb)烷基苯基」係指如上定義的「(Ca-Cb)烷基」基團，其中一個氫原子係由一個苯基基團置換。
「二價(Ca-Cb)伸烷基基團」，其中a及b係為整數一詞係指具有如上定義a至b個碳原子及兩個不滿足價的飽和烴鏈。
「(Ca-Cb)環烷基」，其中a及b係為整數一詞係指含有a至b個環碳原子的飽和單環烴基。其實施例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。
表示法「(Ca-Cb)雜環烷基」係指單環(Ca-Cb)環烷基基團，其中至少一個環碳原子係由一個雜原子(例如N、NH、S或O)所置換。(Ca-Cb)雜環烷基之實施例係以下列為代表：吡咯 啶基、噻唑啶基、哌基、哌啶基、啉基、硫啉基。
同理，表示法「(Ca-Cb)雜伸環烷基」係指二價(Ca-Cb)雜環烷基基團(例如伸吡咯啶基)，其中(Ca-Cb)雜環烷基係如前文定義。
表示法「雜芳基」係指含5至11個環原子的單環或雙環環系，其中至少一個環為芳香族及其中至少一個環原子為雜原子(例如N、NH、S或O)。
合宜5,6-員雜芳基單環系的實施例，例如包括噻吩、苯、吡咯、咪唑、異唑、唑、異噻唑、噻唑、咪唑啶、呋喃基團等。
「(Ca-Cb)烷氧基」一詞，其中a及b為整數，係指其中組成碳原子數係在a至b之範圍的直鏈及分支烷氧基。特定烷氧基為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基及第三丁氧基。
符號「-C6H4-」指示二價伸苯基環基團。
表示法「甲醯基(Ca-Cb)烷基」係指-CO(Ca-Cb)烷基，其中基團「(Ca-Cb)烷基」具有如上界定之定義。
表示法「(Ca-Cb)烷基羥基」係指如上定義的「(Ca-Cb)烷基」基團，其中一個氫原子係由一個基團-OH置換。
除非另行載明，否則「經取代」一詞施加至此處任何部分表示經以至多四個可相容的取代基取代，該等取代基各自獨立地可為例如(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羥基、羥基-C1-C6-烷基、鹵原子(包括氟、溴及氯)、三氟甲基、三氟甲 氧基。「選擇性的取代基」可為前述取代基組群中之一者。
「鹽」一詞包括鹼加成鹽及酸加成鹽。
「醫藥上可容許鹽」一詞係指式(I)化合物之衍生物，其中親代化合物係藉將自由態酸基或自由態鹼基(若存在時)中之任一者使用習知意圖用作為醫藥上可容許的任一種鹼或任一種酸轉成相對應加成鹽而經合宜地改性。
屬於酸性的本發明化合物可與下列各者形成鹽類，包括醫藥上可容許鹽：鹼類諸如鹼金屬氫氧化物例如氫氧化鈉及氫氧化鉀；鹼土金屬氫氧化物例如氫氧化鈣、氫氧化鋇及氫氧化鎂；有機鹼類例如N-甲基-D-葡萄糖胺、膽鹼參(羥基甲基)胺基-甲烷、L-精胺酸、L-離胺酸、N-乙基哌啶、二苄基胺等。屬於鹼性的該等化合物可與下列各者形成鹽類，包括醫藥上可容許鹽：酸類例如氫鹼酸類，諸如氫氯酸或氫溴酸、硫酸、硝酸或磷酸等；及有機酸類例如乙酸、酒石酸、丁二酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、蘋果酸、水楊酸、檸檬酸、甲烷磺酸、對甲苯磺酸、苯甲酸、苯磺酸、麩胺酸、乳酸、及扁桃酸等。含有第四氮的該等化合物也可與醫藥上可容許之抗衡離子，諸如氯陰離子、溴陰離子、乙酸根、甲酸根、對甲苯磺酸根、丁二酸根、半丁二酸根、萘-貳磺酸根、甲烷磺酸根、羥萘甲酸根等形成第四鹽。
當本發明化合物具有至少一個立體生成中心時，可呈對映異構物存在。當依據本發明之化合物具有二或更多個立體生 成中心時，可額外地呈非對映異構物存在。須瞭解全部此等異構物及其呈任一種比例的混合物皆係涵蓋於本發明之範圍內。
顯然通式(I)化合物至少含有一個立體生成中心，亦即以如下帶有星號的碳原子(1)表示，因此呈光學立體異構物存在：
於一個具體例中，本發明係有關於式(I)’化合物，其為如上定義之式(I)化合物於該處碳(1)的絕對組態係為如下顯示者：
於另一個具體例中，本發明係有關於式(I)”化合物，其為如上定義之式(I)化合物於該處碳(1)的絕對組態係為如下顯示者：
碳(1)的絕對組態係以基團的優先順序為基礎，基於 Cahn-Ingold-Prelog命名而分派。
須瞭解後文對式(I)化合物所述的全部較佳基團或實施例可彼此組合，且經必要調整修正後也適用於式(I)’、(I)”、(IA)、(IB)、(IC)、及(IE)化合物。
於一個具體例中，針對式(I)化合物，A為CH。
於一個具體例中，R2為氫或基團-SO2R4，其中R4為(C1-C6)烷基。於一較佳具體例中，R2為氫。
於一個具體例中，R4為選擇性地經取代之(C1-C6)烷基。於另一個具體例中，R4為(C1-C6)烷基。
於一個具體例中，R14為選氰基或基團-C(O)-XR3。於另一個具體例中，R14為基團-C(O)-XR3。
於一個具體例中，X為二價基-O-或-NH。於另一個具體例中，X為二價-O-。
於一個具體例中，R3係為選自於由下列所組成之列表中之一個基團：-氫；-(C1-C6)烷基；及-式-[Alk1]-Z之基團，其中Alk1表示(C1-C4)伸烷基基團及Z為：(i)-NR9R10，其中R9及R10獨立地為氫、選擇性地經取代之(C1-C6)烷基或選擇性地經取代之(C3-C6)環烷基；或與其附接的氮一起形成選擇性地經取代之單環(C5-C7)雜環系環，其 可含有選自N、O及S之一額外雜原子；或(ii)-N+R11R12R13，其中R11、R12及R13各自獨立地係為選擇性地經取代之(C1-C6)烷基或選擇性地經取代之(C3-C6)環烷基；或R11、R12及R13中之任二者與其附接的氮一起形成選擇性地經取代之單環(C5-C7)雜環系環，其可含有選自N、O及S之一額外雜原子，而R11、R12及R13中之另一者係為選擇性地經取代之(C1-C6)烷基或選擇性地經取代之(C3-C6)環烷基。
於一較佳具體例中，R3係為選自於由下列所組成之列表中之一個基團：-氫；-(C1-C6)烷基；及-式-[Alk1]-Z之基團，其中Alk1表示(C1-C4)伸烷基基團及Z為：(i)-NR9R10，其中R9及R10獨立地為氫、(C1-C6)烷基或(C3-C6)環烷基；或與其附接的氮一起形成單環(C5-C7)雜環系環，其可含有選自N、O及S之一額外雜原子；或(ii)-N+R11R12R13，其中R11、R12及R13各自獨立地係為(C1-C6)烷基或(C3-C6)環烷基；或R11、R12及R13中之任二者與其附接的氮一起形成單環(C5-C7)雜環系環，其可含有選自N、O及S之一額外雜原子，而R11、R12及R13中之另一者係為(C1-C6) 烷基或(C3-C6)環烷基。
於另一較佳具體例中，R3係為選自於由下列所組成之列表中之一個基團：-氫；-(C1-C6)烷基；及-式-[Alk1]-Z之基團，其中Alk1表示(C1-C4)伸烷基基團及Z為：(i)-NR9R10，其中R9及R10獨立地為氫或選擇性地經取代之(C1-C6)烷基；或(ii)-N+R11R12R13，其中R11、R12及R13各自獨立地係為選擇性地經取代之(C1-C6)烷基。
於又一較佳具體例中，R3為(C1-C6)烷基。
於又一較佳具體例中，R3係為選自於由下列所組成之列表中之一個基團：-氫；-(C1-C6)烷基；及-式-[Alk1]-Z之基團，其中Alk1表示(C1-C4)伸烷基基團及Z為：(i)-NR9R10，其中R9及R10獨立地為氫或選擇性地經取代之(C1-C6)烷基；或 (ii)-N+R11R12R13，其中R11、R12及R13各自獨立地係為選擇性地經取代之(C1-C6)烷基；及X為二價-O-。
於一個具體例中，針對式(I)化合物，R1為氫或為選自下列中之一基團：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基NR7R8、(C1-C4)烯基、(C1-C6)烷基苯基、及基團-(CH2)nCONR5R6。
於一較佳具體例中，針對式(I)化合物，R1為氫或為選自下列中之一基團：-CH2(CH2)nOH、-(CH2)nCONR5R6、-(CH2)nSO2NR5R6、及-CH2-(CH2)nNR5SO2R6。
於另一較佳具體例中，R1為氫或為基團-(CH2)nCONR5R6。於又更一個具體例中，R1為氫。
於一較佳具體例中，R1係選自於由下列所組成之列表：氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基NR7R8、(C1-C4)烯基、(C1-C6)烷基苯基，其中此種苯基環係選擇性地經以基團(C1-C6)烷基NR15R16或經以基團-(C1-C6)烷基N+R15R16R17取代、-(CH2)nCONR5R6、-CH2-(CH2)nNR5SO2R6、-(CH2)t-(C6H4)-SO2(C1-C4)烷基、(CH2)rSO2(C1-C4)烷基，其中此種(C1-C4)烷基係選擇性地經以基團-NR15R16或-N+R15R16R17取代、-SO2-苯基，其中此種苯基環係選擇性地經以-(C1-C6)烷基NR7R8取代、及-(CH2)n-W其中W為5-6員雜芳基環其係選擇性地經以基團-SO2(C1-C4)烷基取代。
於一較佳具體例中，R1係選自於由下列所組成之列表： 氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基NR7R8、(C1-C6)烷基苯基，其中此種苯基環係選擇性地經以基團(C1-C6)烷基NR15R16或經以基團-(C1-C6)烷基N+R15R16R17取代、-(CH2)nCONR5R6、-CH2-(CH2)nNR5SO2R6、-(CH2)t-(C6H4)-SO2(C1-C4)烷基、及-(CH2)rSO2(C1-C4)烷基，其中此種(C1-C4)烷基係選擇性地經以基團-NR15R16或-N+R15R16R17取代。
於另一較佳具體例中，R1係選自於由下列所組成之列表：氫、-(CH2)nCONR5R6、-CH2-(CH2)nNR5SO2R6、及-(CH2)rSO2(C1-C4)烷基，其中此種(C1-C4)烷基係選擇性地經以基團-NR15R16或-N+R15R16R17取代。
於一個具體例中，提供一種式(IA)化合物
其中R14為-COXR3，X為氧，R2為氫，A為CH及其它基團係如前文定義。
於另一個具體例中，提供一種式(IB)化合物
其中R14為-COXR3，X為NH，R2為氫，A為CH及其它基團係如前文定義。
於又一個具體例中，提供一種式(IC)化合物
其中R14為-COXR3，R1為氫，R2為氫，A為CH及其它基團係如前文定義。
於又一個具體例中，提供一種式(IE)化合物，其為一種式(I)化合物，其中R14為-CN，R2為氫，A為CH及其它基團係如前文定義。
於另一個具體例中，本發明化合物係選自於由下列所組成之組群：5-(4-氰基苯基)-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲基酯；2-胺基甲醯基甲基-5-(4-氰基苯基)-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲基酯；5-(4-氰基苯基)-2-(2-二甲基胺基-丙基)-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲基酯； 2-苄基-5-(4-氰基苯基)-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲基酯；2-烯丙基-5-(4-氰基苯基)-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲基酯；5-(4-氰基苯基)-2,7-二甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲基酯；及其醫藥上可容許鹽。
於又另一個具體例中，本發明化合物係選自於由下列所組成之組群：5-(4-氰基苯基)-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲基酯；2-胺基甲醯基甲基-5-(4-氰基苯基)-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲基酯；5-(4-氰基苯基)-2-(2-二甲基胺基-丙基)-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲基酯；2-苄基-5-(4-氰基苯基)-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲基酯；2-烯丙基-5-(4-氰基苯基)-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲基酯；5-(4-氰基苯基)-2,7-二甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基苯 基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲基酯；(R)-5-(4-氰基苯基)-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲基酯；5-(4-氰基-苯基)-2-{[(2-二甲基胺基-乙基)-甲基-胺基甲醯基]甲基}-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲基酯；5-(4-氰基-苯基)-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸；5-(4-氰基-苯基)-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸2-二甲基胺基-乙基酯；5-(4-氰基-苯基)-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸3-二甲基胺基-丙基酯；5-(4-氰基-苯基)-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸乙基醯胺；5-(4-氰基-2-甲烷磺醯基-苯基)-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲基酯；5-(4-氰基-2-甲烷磺醯基-苯基)-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲基酯； 5-(4-氰基-苯基)-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲腈；5-(4-氰基-苯基)-2-(4-甲烷磺醯基-苯基)-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲基酯；5-(4-氰基-苯基)-2-(3-甲烷磺醯基-苯基)-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲基酯；(R)-5-(4-氰基-苯基)-2-(4-甲烷磺醯基-苄基)-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲基酯；(R)-5-(4-氰基-苯基)-2-(3-甲烷磺醯基-丙基)-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲基酯；5-(4-氰基-苯基)-2-(4-{[(2-二甲基胺基-乙基)-甲基-胺基甲醯基]甲基}-苯磺醯基)-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲基酯；(R)-5-(4-氰基-苯基)-2-[2-(4-甲烷磺醯基-苯基)-乙基]-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲基酯；5-(4-氰基-苯基)-2-(4-二甲基胺基甲基-苄基)-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a] 嘧啶-6-羧酸甲基酯；{4-[5-(4-氰基-苯基)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-5,8-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-2-基甲基]-苄基}-三甲基-溴化銨；5-(4-氰基-苯基)-2-(5-甲烷磺醯基-吡啶-2-基甲基)-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲基酯；5-(4-氰基-苯基)-7-甲基-3-側氧基-2-[3-(2-側氧基-吡咯啶-1-基)-丙基]-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲基酯；5-(4-氰基-苯基)-2-{[(2-二甲基胺基-乙基)-甲基-胺基甲醯基]甲基}-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲基酯；5-(4-氰基-苯基)-2-{[(3-二甲基胺基-丙基)-甲基-胺基甲醯基]甲基}-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲基酯；[2-({2-[5-(4-氰基-苯基)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-5,8-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-2-基]-乙醯基}-甲基-胺基)-乙基]-三甲基-溴化銨；[3-({2-[5-(4-氰基-苯基)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-5,8-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-2-基]-乙醯基}-甲基-胺基)-丙基]-三甲基-溴化銨； 5-(4-氰基-苯基)-2-{[(4-二甲基胺基-丁基)-甲基-胺基甲醯基]甲基}-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲基酯；5-(4-氰基-苯基)-2-{[(5-二甲基胺基-戊基)-甲基-胺基甲醯基]甲基}-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲基酯；[4-({2-[5-(4-氰基-苯基)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-5,8-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-2-基]-乙醯基}-甲基-胺基)-丁基]-三甲基-溴化銨；[5-({2-[5-(4-氰基-苯基)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-5,8-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-2-基]-乙醯基}-甲基-胺基)-戊基]-三甲基-溴化銨；(R)-[5-({2-[5-(4-氰基-苯基)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-5,8-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-2-基]-乙醯基}-甲基-胺基)-戊基]-三甲基-溴化銨；2-[3-(乙醯基-甲基-胺基)-丙基]-5-(4-氰基-苯基)-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲基酯；5-(4-氰基-苯基)-2-[3-(甲烷磺醯基-甲基-胺基)-丙基]-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲基酯；(3-{3-[5-(4-氰基-苯基)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基 -8-(3-三氟甲基-苯基)-5,8-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-2-基]-丙烷-1-磺醯基}-丙基)-甲苯-4-磺酸三甲基銨；(R)-(3-{3-[5-(4-氰基-苯基)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-5,8-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-2-基]-丙烷-1-磺醯基}-丙基)-氯化三甲基銨；5-(4-氰基-苯基)-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲腈；(3-{3-[6-氰基-5-(4-氰基-苯基)-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-5,8-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-2-基]-丙烷-1-磺醯基}-丙基)-甲苯-4-磺酸三甲基銨；(R)-5-(4-氰基-苯基)-2-{[(5-二甲基胺基-戊基)-甲基-胺基甲醯基]-甲基}-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲基酯；及其醫藥上可容許鹽。
本化合物之治療性用途係有關於已知至少部分地藉人類嗜中性細胞彈性蛋白酶媒介之作用的任何疾病。舉例言之，本化合物可有利地用於慢性阻塞性肺病(COPD)、囊性纖維化(CF)、支氣管擴張症、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、肺氣腫、肺炎及肺纖維化的治療。
本發明化合物可用於發炎性呼吸道病症的治療，例如氣喘(輕度、中度或重度)、類固醇抗性氣喘、支氣管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、囊性纖維化(CF)、肺水腫、肺栓塞、肺 炎、肺結節病、肺氣腫、矽肺病、肺纖維化、肺高壓、呼吸衰竭、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、氣腫、慢性支氣管炎、結核病、麴菌病及其它真菌感染、過敏性肺炎、肺血管床之血管性病症及血栓性病症、止咳活性包括與氣道的發炎病況及分泌病況相聯結的慢性咳嗽之治療、因呼吸道融合病毒、流行性感冒、冠狀病毒(包括重度急性呼吸道症候群(SARS))及腺病毒所致之感染、支氣管擴張症、及肺癌。
本發明也係有關於包含本發明化合物作為活性成分之醫藥配方。其它化合物可組合本發明化合物用於肺發炎性疾病的預防與治療。如此，本發明也係有關於包含治療上有效量的本發明化合物及一或多種其它治療劑用於肺發炎性疾病的預防與治療的醫藥組成物。
用於與本發明化合物組合治療的適當治療劑包括：(1)皮質類固醇，例如budesonide、beclomethasone、beclomethasone(例如呈一丙酸酯或二丙酸酯)、flunisolide、fluticasone(例如呈丙酸酯或糠酸酯)、Ciclesonide、mometasone(例如呈糠酸酯)、mometasone desonide、refleponide、氫可酮(hydrocortisone)、prednisone、prednisolone、甲基prednisolone、naflocort、deflazacort、乙酸halopredone、fluocinolone丙酮化物、fluocinonide、clocortolone、tipredane、prednicarbate、二丙酸alclometasone、halometasone、rimexolone、丙酸deprodone、 triamcinolone、貝它美沙松(betamethasone)、fludrocoritisone、去氧皮質固酮(desoxycorticorsterone)、rofleponide、二氯乙酸etiprednol等。類固醇藥物可額外地包括正在臨床或臨床前期發展用於呼吸道疾病用之類固醇，諸如GW-685698、GW-799943、GSK 870086、QAE397、NCX-1010、NCX-1020、NO-dexamethasone、PL-2146、NS-126(前名ST-126)。類固醇藥物也可額外地包括正在研發中具有減低副作用輪廓的下一代分子，諸如選擇性糖皮質激素受體致效劑(SEGRAs)，包括ZK-216348及AZD5423；(2)β2-腎上腺素受體致效劑，諸如albuterol、bambuterol、terbutaline、fenoterol、formoterol、反丁烯二酸formoterol、salmeterol、羥萘甲酸salmeterol、arformoterol、酒石酸arfomoterol、indacaterol(QAB-149)、carmoterol、BI 1744 CL、GSK159797(milveterol)、GSK59790、GSK159802、GSK642444(vilanterol)、GSK678007、GSK96108、clenbuterol、procaterol、bitolterol、LAS100977(abediterol)、BI1744CL(olodaterol)及brodxaterol；(3)白三烯調節劑，例如montelukast、zafirlukast或pranlukast；(4)抗膽鹼激性劑，例如選擇性蕈毒鹼-3(M3)受體拮抗劑，諸如溴化ipratropium、tiotropium、溴化tiotropium(Spiriva®)、溴化glycopyrronium、溴化aclidium、LAS34273、GSK656398、GSK233705、GSK573719(umeclidinium)、LAS35201、QAT370及溴化 oxytropium；(5)磷酸二酯酶-IV(PDE-IV)抑制劑，例如roflumilast、cilomilast或茶鹼(theophylline)；(6)止咳劑，諸如可待因或右旋羥基嗎喃(dextramorphan)；及(7)非類固醇抗發炎藥(NSAID)，例如ibuprofen或kitoprofen；(8)黏液溶解劑，例如N-乙醯基半胱胺酸或fudostein；(9)祛痰劑/黏液動力學調節劑，例如ambroxol、高張溶液(例如食鹽水或甘露糖醇)或界面活性劑；(10)胜肽黏液溶解劑，例如重組人類去氧核糖核酸酶I(dornase-α及rhDNase)或helicidin；(11)抗生素，例如azithromycin、tobramycin及aztreonam；及(12)p38有絲分裂原活化蛋白質(MAP)激酶抑制劑，諸如GSK 856553及GSK 681323；(13)Janus激酶(JAK)抑制劑，諸如CP-690550或GLPG0634；(14)脾酪胺酸激酶(SYK)抑制劑，諸如R406、R343或PRT062607；(15)磷脂醯基肌醇3-激脢(PI3K)之δ及/或γ異構型之抑制劑；(16)抗反錄病毒劑，諸如利巴威林(ribavirin)、zanamivir或laninamivir。
於一個態樣中，本發明提供本發明化合物組合下列其它抗發炎藥及支氣管擴張藥組合物(亦即三重組合產品)之吸入性投藥用途，包括但非限於羥萘甲酸salmeterol/丙酸fluticasone(Advair/Seretide®)、反丁烯二酸formoterol/budesonide(Symbicort®)、反丁烯二酸formoterol/糠酸mometasone、反丁烯二酸formoterol/二丙酸beclometasone(Foster®)、反丁烯二酸formoterol/丙酸 fluticasone(FlutiForm®)、Indacaterol/糠酸mometasone、Indacaterol/QAE-397、GSK159797/GSK 685698、GSK159802/GSK 685698、GSK642444/GSK 685698、反丁烯二酸formoterol/ciclesonide、酒石酸arformoterol/ciclesonide。
於另一個態樣中，本發明提供本發明化合物組合下列其它支氣管擴張藥組合物，特別B2致效劑/M3拮抗劑組合物(亦即三重組合產品)之吸入性投藥用途，包括但非限於羥萘甲酸salmeterol/溴化tiotropium、BI 1744 CL/溴化tiotropium、indacaterol/NVA237、indacterol/QAT-370、formoterol/LAS34273、GSK159797/GSK 573719、GSK159802/GSK 573719、GSK642444/GSK 573719、GSK159797/GSK 233705、GSK159802/GSK 233705、GSK642444/GSK 233705。
第一活性成分對第二活性成分之重量比可改變且將取決於各個成分的有效劑量。一般而言，將使用各自之有效劑量。
當然，本發明化合物之預防劑量或治療劑量之幅度將隨欲治療的病況嚴重程度的本質及隨特定化合物及其投藥途徑而異，如醫藥界要求通常係藉由臨床試驗決定。劑量也將依據個別病人的年齡、體重及反應而改變。一般而言，每日劑量範圍將落入於約0.001毫克至約100毫克/千克哺乳動物的體重，較佳地為0.01毫克至約50毫克/千克，及最佳地為0.1毫克至約10毫克/千克，以單劑或平分多劑投予。另一方面， 於某些情況下，可能需要使用在此限度範圍以外的劑量。
本發明之另一態樣提供醫藥組成物，包含本發明化合物及醫藥上可容許之載劑。如於醫藥組成物中的「組成物」一詞意圖涵蓋包含活性成分，及組成載劑的惰性成分(醫藥上可容許之賦形劑)的產品，以及任二或多種成分的組合、錯合或凝聚，或一或多種成分的解離，或一或多種成分的其它類型的反應或交互作用而直接地或間接地結果所得的產品。據此，本發明之醫藥組成物涵蓋經由混合本發明化合物、額外活性成分、及醫藥上可容許之賦形劑製成的任何組成物。本發明之醫藥組成物包含本發明化合物作為活性成分或其醫藥上可容許鹽，且也可含有醫藥上可容許之載劑及選擇性地其它治療性成分。「醫藥上可容許鹽」一詞係指由醫藥上可容許之無毒鹼或酸包括無機鹼或酸及有機鹼或酸製備的鹽類。
任一種適當投藥途徑皆可採用來對哺乳動物尤其人類投予有效劑量的本發明化合物。於治療性用途中，活性化合物可藉任一種方便的、合宜的或有效的途徑投予。適當投藥途徑為已知且係包括口服、靜脈、直腸、腸道外、局部、眼用、鼻用、頰用及經肺(藉吸入)。
適用於藉吸入投藥的組成物為已知，且可包括已知用在此等組成物的載劑及/或稀釋劑。組成物可含有0.01-99%重量比之活性化合物。較佳地，一單位劑量包含1微克至10毫克 數量之活性化合物。
最合宜的劑量可藉任一種已知之適當方法決定。但須瞭解任何特定病人的特別用量將係取決於多項因素，包括所使用的特定化合物之活性、病人年齡、體重、飲食一般健康狀況及性別、投藥時間、投藥途徑、排泄速率、任何其它藥物的使用，及欲治療的疾病嚴重程度。
用於藉吸入遞送藥物，活性化合物較佳地係呈微粒子形式。微粒子可藉多項技術包括噴乾、凍乾及微粉化製備。
舉例言之，本發明組成物可製備成懸浮液劑用於從霧化器遞送，或製備呈於液態推進劑的氣霧劑，例如用於加壓定量劑量吸入器(PMDI)。適合用於PMDI的推進劑為熟諳技藝人士所已知，包括CFC-12、HFA-134a、HFA-227、HCFC-22(CCl2F2)及HFA-152(CH4F2及異丁烷)。
於本發明之一較佳具體例中，本發明之組成物係呈乾粉形式用以使用乾粉吸入器(DPI)遞送投藥。已知多種類型的DPI。
用於藉投藥遞送的微粒子可以輔助遞送及釋放的賦形劑配方。例如，於乾粉配方中，微粒子可使用大型載劑粒子配方，輔助從DPI流入肺臟。適當載劑粒子為已知且包括乳糖粒子；可具有大於90微米的質量中數氣體動力學直徑。
於以氣霧劑為基礎的配方之情況下，較佳組成為：本發明化合物 24毫克/罐
卵磷脂，NF液體濃縮物 1.2毫克/罐
三氯氟甲烷，NF 4.025克/罐
二氯二氟甲烷，NF 12.15克/罐
本發明化合物可組合用以治療/預防/遏止或改進本化合物有用的疾病或病況的其它藥物使用。此等其它藥物可藉常用途徑且以常用劑量投予，因而與本發明化合物併同地或循序地投藥。當本發明化合物係與一或多種其它藥物併同地使用時，以除了本發明化合物外含有此等其它藥物的醫藥組成物為佳。因此，本發明之醫藥組成物包括除了本發明化合物外，也含有一或多種其它活性成分的醫藥組成物。
本發明之藥劑可以吸入劑型投予。氣霧劑的生成之進行方式可使用例如壓力驅動噴射噴霧器或超音波噴霧器，較佳係使用推進劑驅動定量氣霧劑，從例如吸入膠囊劑或其它「乾粉」遞送系統而無推進劑式投予微粉化活性化合物。
取決於所使用的吸入器系統，活性化合物可如所述給藥。除了活性化合物外，投藥劑型可額外地含有賦形劑，諸如推進劑(例如以定量氣霧劑為例，Frigen)、界面活性劑、乳化劑、安定劑、保藏劑、矯味劑、填充劑(例如於粉末吸入劑之情況下，乳糖)或若屬適宜其它活性化合物。
為了用於吸入目的可利用多種系統，藉此等系統可產生具有最適當粒子尺寸的氣霧劑且使用適合該病人的吸入技術投予。除了使用配接器(間隔器、膨大器)及梨狀容器(例如 Nebulator®、Volumatic®)，及發射膨大器噴霧的自動化裝置(自動吸入器(Autohaler®))外，用於定量氣霧劑，特別係於粉末吸入器之情況下，可利用多種技術解決方案(例如Diskhaler®、Rotadisk®、Turbohaler®或例如EP-A-0505321所述的吸入器)。
合成方法
於本發明之一個態樣中，依據如下反應圖1報告的通用合成途徑而提供一種本發明化合物(Ia)，亦即式(I)化合物其中R1為氫及R14為-COXR3及式(Ib)之本發明化合物，亦即式(I)化合物，其中R1非為氫及R14為-COXR3之製備方法。
反應圖A
於溶劑諸如THF，於鹼諸如三乙基胺存在下式(IV)化合物可從式(III)化合物經由於0℃至回流之溫度，與氯甲酸乙酯反應。式(IV)化合物經由於適當溶劑內加熱可轉換成式(Ia)化合物。適當條件包括使用溶劑諸如IMS及於高達150℃之溫度使用微波照射加熱。式(Ia)化合物為式(I)之化合物，其中R14為C(O)XR3及R1為H，經由於室溫至100℃之溫度，於鹼諸如碳酸銫存在下，於溶劑諸如DMF與式R1-X’之烷基鹵(VI)諸如烷基溴反應而被轉換成式(Ib)化合物，其為式(I)化合物，其中R14為C(O)XR3。
式(III)化合物，其中R3為(C1-C6)烷基，可依據如下反應圖B製備：
反應圖B
式(VIII)化合物可與苄醛諸如4-氰基苄醛及乙醯乙酸酯諸如乙醯乙酸乙酯，於酸諸如TMS-三聚磷酸鹽，於溶劑諸如THF，於室溫至回流之溫度反應而獲得式(VII)化合物，其中R3為(C1-C6)烷基及其它基團係如式(I)化合物之定義。式(III)化合物可從式(VII)化合物製備，該製備係經由與氧化劑諸 如尿素過氧化氫反應，接著使用肼水合物於IMS原位處理。
熟諳技藝人士於適當時機可對實驗中特別描述的條件導入適當變化來調整合成途徑適應於提供額外的本發明化合物。此等變化可包括但非限於使用適當起始物料來產生不同的化合物，反應溶劑及反應溫度的改變，反應劑以適當化學品置換，導入或去除對反應條件及反應劑敏感的官能基之保護/去保護階段，以及導入或去除針對化學骨架的進一步官能化取向之特定合成步驟。
用作為起始物料或中間產物之化合物可為商業上購得，其製備特別係描述於參考文獻，或可依據已知方法製備。
所述方法特別優異，原因在於其透過任何適當已知變化對適當調控敏感而獲得任一種期望的化合物。此等變化係涵蓋於本發明之範圍。
由全部前文說明，熟諳技藝人士顯然易知可就此或以任一種適當保護形式存在有任何所述基團。
更明確言之，存在於中間產物及實施例中可能產生非期望的不良反應及副產物的官能基須在進行烷化、醯化、偶合或磺化之前經適當保護。同理，當該反應完成時可接著為該相同保護基的隨後去保護。
於本發明中，除非另行指示，否則「保護基」一詞表示適合保有其結合基團的功能之保護基。典型地，保護基可用來保有胺基、羥基、或羧基官能基。如此適當保護基可包括例 如苄基、苄基氧基甲醯基、第三丁氧基甲醯基、烷基酯或苄基酯等，其為眾所周知[例如參考一般文獻，T.W.Green；Protective Groups in Organic Synthesis(Wiley,N.Y.1981)]。
同理，該等基團例如包括甲醯基、羥基或胺基中之任一者的選擇性保護及去保護可依據眾所周知之方法完成。
式(I)化合物之選擇性鹽化可藉將自由態酸性基或胺基中之任一者適當轉換成為相對應的醫藥上可容許鹽而進行。於此種情況下，採用於本發明化合物之選擇性鹽化的操作條件也係落入於熟諳技藝人士之技術範圍。
式(I)化合物之非對映異構物，當適合時可依據技藝界眾所周知之方法獲得，例如藉製備性HPLC或藉層析術純化。也可使用製備性HPLC及具有對掌靜相之管柱分離式(I)化合物之外消旋混合物，或使用技藝界眾所周知之方法經光學分割來獲得個別的對映異構物。此外，對掌中間產物可經光學分割及用來製備本發明之對掌化合物。
綜上所述，熟諳技藝人士顯然易知，前述方法涵蓋本發明之適當化合物製備用之任一種變化法可經方便地修正，使得調整反應條件適合特定需要，例如視情況而定，經由選擇適當縮合劑、溶劑及保護劑。
此外，式(Id)化合物亦即式(I)化合物，其中R14為-COXR3基及R1、R2為氫及A為CH，可依據後文報告之反應圖D製備：
反應圖C
使用反應圖A及反應圖B中針對式(Ia)化合物之合成所述方法，可從式(VIII)化合物製備式(XII)化合物。經由於氫氣氣體下，式(XI)化合物可從式(XII)化合物製備，其製法係經由使用適當方法諸如於氫氣氣體下，於溶劑諸如IMS使用催化劑諸如鈀/碳還原而裂解苄基酯。式(Id)化合物可從式(XI)化合物製備，其製法係經由於室溫至80℃之溫度，於鹼諸如三乙基胺存在下，於溶劑諸如DMF，於偶合劑諸如HATU存在下，與醇或胺XHR3諸如氨或2-甲氧基-乙醇反應。
反應圖C所示合成途徑可有利地於後期階段導入XR3取代基。
另外，依據如下反應圖D酸中間產物(XI)可從式(Ic)化合物 製備，其為式(I)化合物，其中X為氧，R3為甲基，A、R2及R1為氫：
反應圖D
式(Ic)化合物，其中XR3為OMe使用強路易士酸諸如三溴化硼於溶劑諸如DCM於-78℃至室溫之溫度處理，接著以水或甲醇淬熄可提供式(XI)化合物。
熟諳技藝人士顯然易知可預期涵蓋其它適當保護基策略，酸(XI)表示式(Id)化合物進一步官能化之多樣化中間產物。
舉例言之，依據反應圖C1，經由如前文定義將式(XI)化合物適當衍生成為式(XVII)化合物，其中R1係非為氫，可獲得相對應式(Ih)化合物，其中R1係非為氫。
反應圖C1
使用反應圖E中針對式(Ia)化合物轉換成為式(Ib)化合物之方法，從式(XI)化合物可獲得式(XVII)化合物。使用反應圖C中針對式(XI)化合物轉換成式(Id)化合物所述方法，可從式(XI)化合物製備式(Ih)化合物。
如前文定義之式(Ib)化合物可依據如下反應圖E所述替代方法而從如前文定義之式(Ia)化合物製備。
反應圖E
經由於室溫至80℃之溫度，於溶劑諸如DMF中，於鹼諸如碳酸銫存在下與烷基鹵R1-X’反應，式(Ia)化合物可轉換成式(Ib)化合物，其中R1為亞甲基-鏈接支鏈。
另外，經由與醇R1OH之光延(Mitsunobu)反應可達成轉換。典型採用之反應劑為三苯基膦及DIAD於溶劑諸如THF。
其中R1為芳基或雜芳基，藉使用Chan-Lam偶合反應可達成類似的轉換。典型反應條件包含於室溫至回流溫度使用二羥硼酸衍生物、銅催化劑諸如乙酸銅、鹼諸如三乙基胺及溶劑諸如吡啶。
式(Ie)化合物亦即式(I)化合物，其中R14為COXR3基團及R2為-SO2Me基團，可依據如下反應圖F而從式(XVIII)化合物製備：
反應圖F
經由芳基溴與甲烷亞磺酸鈉於催化劑諸如三氟甲烷磺酸銅、配體諸如反-環己烷二胺存在下，於溶劑諸如DMSO內於高達150℃之溫度反應可達成轉換。
式(If)或(Ig)化合物，亦即式(I)化合物其分別地結合基團(C1-C4)伸烷基NR9/7R10/8或基團(C1-C4)伸烷基N+R11/15R12/16R13/17作為取代基，可依據反應圖G製備。
式(Ig)化合物可藉適當第三級胺R11/15R12/16R13/17N，諸如三甲基胺或二甲基哌，與式(XIX)化合物進行烷化反應直接 獲得，其中X’為適當離去基(X’為Cl、Br、I、甲苯磺酸根等)，及基團-CH2R表示藉基團(C1-C4)伸烷基N+R11/15R12/16R13/17取代而剩餘的式(Ig)化合物部分。
典型條件涉及使用微波照射，於60℃至150℃之升高溫度於溶劑諸如乙醇或THF加熱第三級胺。
另外，透過第三級胺(If)，其中R9/7及R10/8≠H，可達成式(XIX)化合物轉換成式(Ig)化合物。式(Ig)第三級胺化合物可經由與第二胺R9/7R10/8NH反應而從式(XIX)化合物製備。典型反應條件包括使用鹼諸如碳酸銫或碳酸鉀於溶劑諸如DMF於室溫。式(If)化合物，其中R9/7及R10/8≠H，轉換成式(Ig)化合物可使用甲基化劑諸如甲基溴、甲基碘或苯磺酸甲酯獲得。典型反應條件包含於習知或微波加熱下於室溫至60℃之溫度使用溶劑諸如乙腈(MeCN)或丙酮。
此外，式(If)之第一胺及第二胺化合物也可從式(XIX)化合物經由與氨或適當之第一胺R9/7NH2個別地反應而獲得第一胺或第二胺而製備。
反應圖H
式(Ij)化合物，亦即式(I)化合物，其中R14為基團-CN，可依據反應圖H而從式(Ih)化合物製備，式(Ih)化合物為式(I)化合物，其中XR3為NH2，該反應係經由與脫水劑諸如伯杰斯反應劑，於溶劑諸如THF，於從室溫至回流之溫度反應。
通用實驗細節
除非另行載明，否則反應係不在惰性氣體下進行。當產物係使用Isolute® SPE Si II卡匣純化時，「Isolute SPE Si卡匣」係指含有未經鍵結的活性二氧化矽具有不規則粒子，平均粒徑為50微米及名目孔隙度為60埃的預填充聚丙烯管柱。使用Isolute® SCX-2卡匣時，「Isolute® SCX-2卡匣」係指含有非端基丙基磺酸官能化二氧化矽強陽離子交換吸附劑的預填充聚丙烯管柱。「Isolute® PE-AX卡匣」係指含有以二氧化矽為主的吸附劑具有化學鍵結第四銨官能基之預填充聚丙烯管柱。全部溶劑及商業試劑皆係如接收的情況使用。
1H NMR光譜係使用具有三重共振5毫米探針的Varian Unity Inova(400 MHz)分光計於周圍溫度記錄。化學移位係以相對於四甲基矽烷的ppm表示。使用下列縮寫：br=寬信號，s=單峰，d=雙峰，dd=雙重雙峰，t=三峰，td=雙峰之三峰，q=四峰，m=多峰。
微波實驗係使用Biotage Initiator 60TM進行，該儀器使用單模式共振器及動態場調諧。可達成40-250℃之溫度，可達成高達30巴之壓力。
化合物名稱係使用於MDL ISISTM/Draw 2.5 SP2軟體中之Autonom 2000特徵結構產生。
製備性HPLC條件 HPLC系統1
C18-反相-加端基管柱(250×21.2毫米Gemini管柱具有5微米粒徑)，以A：水；B：乙腈(添加0.1%甲酸)之梯度，具有流速典型為18毫升/分鐘及於B中1%/分鐘增加的梯度洗提。UV檢測於254奈米。
HPLC系統2
C18-反相-加端基管柱(250×21.2毫米Gemini管柱具有5微米粒徑)，以A：水；B：甲醇(添加0.1%甲酸)之梯度，具有流速典型為13毫升/分鐘及於B中1%/分鐘增加的梯度洗提。UV檢測於254奈米。
分析LC-MS條件 LC-MS方法1
Waters Platform LC具有C18-反相管柱(30×4.6毫米Phenomenex Luna 3微米粒徑)，以A：水+0.1%甲酸；B：乙腈+0.1%甲酸洗提。梯度：
檢測-MS、ELS、UV
MS離子化方法-電噴灑(陽離子及陰離子)
LC-MS方法2
Waters Micromass ZMD具有C18-反相管柱(30×4.6毫米Phenomenex Luna 3微米粒徑)，以A：水+0.1%甲酸；B：乙腈+0.1%甲酸洗提。梯度：
檢測-MS、ELS、UV(100微升分裂至MS帶有線上UV檢測器)
MS離子化方法-電噴灑(陽離子及陰離子)
LC-MS方法3
Waters Micromass ZQ2000具有C18-反相管柱(100×2.1毫米Acquity BEH具有1.7微米粒徑)維持於40℃，以A：水+0.1%甲酸；B：乙腈+0.1%甲酸洗提。梯度：
檢測-MS、UV PDA
MS離子化方法-電噴灑(陽離子/陰離子)
LC-MS方法4
HP1100具有C18-反相管柱(30×4.6毫米Phenomenex Luna 3微米粒徑)，以A：水+0.1%甲酸；B：乙腈+0.1%甲酸洗提。梯度：
檢測-MS、ELS、UV(200微升分裂至MS帶有線上UV檢測器)
MS離子化方法-電噴灑(陽離子及陰離子)
MDAP系統：儀器：Agilent 1260無線純化系統。Agilent 6100系列單一Quadrupole LC/MS
管柱：XSEELECT CSH Prep C18 5微米OBD，30×150毫米，室溫
動相A：0.1%水溶液甲酸
動相B：含有0.1%甲酸的乙腈
流速：60毫升/分鐘
梯度計畫：10%-95%，22分鐘，集中於特定聚焦的梯度
20-60毫克/毫升於DMSO(+選擇性甲酸及水)之溶液的樣品注入。
實驗章節使用的縮寫：BBr3 三溴化硼
CH3CN 乙腈
DCM 二氯甲烷
DIAD 偶氮二羧酸二異丙酯
DIPEA 二異丙基乙基胺
DMF N,N-二甲基甲醯胺
DMSO 二甲亞碸
Et3N 三乙基胺
EtOAC 乙酸乙酯
HATU 六氟磷酸O-(7-吖苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓
HCl 鹽酸
IMS 工業用甲基化酒精
LC-MS 液相層析-質譜儀
mCPBA 3-氯過苯甲酸
MDAP 質量取向自動化HPLC純化
MeOH 甲醇
mins 分鐘
mL 毫升
Mmol 毫莫耳
N2 氮
Na2SO4 硫酸鈉
Na2S2O3 硫代硫酸鈉
RT 室溫
Rt 保留時間
TBAF 氟化四丁基銨
THF 四氫呋喃
於下述程序中，部分起始物料係透過「中間產物」號碼或「實施例」號碼識別。如此只為了協助熟諳技藝的化學家。起始物料並非必要從所述批料製備。
當述及使用「相似的」或「類似的」程序，如熟諳技藝人士所瞭解時，此等程序可涉及微小變化，例如反應溫度、試劑/溶劑量、反應時間、後續處理條件或層析術純化條件。
中間產物1
4-(4-氰基苯基)-6-甲基-2-側硫基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫-嘧啶-5-羧酸甲基酯
於3-三氟甲基苯基硫脲(2.2克，10毫莫耳)，4-氰基苄醛(1.4 克，11毫莫耳)及乙醯乙酸甲酯(1.2毫升，11毫莫耳)於THF(40毫升)之溶液內添加三甲基矽烷基磷酸酯(1.8克)及混合物於70℃加熱。於17小時後，允許反應混合物冷卻，然後傾倒至0.5 M HCl(200毫升)上及萃取入乙酸乙酯內。有機相以水洗滌，然後接著以鹽水洗滌，脫水(硫酸鈉)且於真空下濃縮。所得殘餘物藉二氧化矽凝膠層析術純化，使用20-30%乙酸乙酯於環己烷梯度洗提。適當的洗提分餾物經組合及於真空下濃縮而獲得呈白色泡沫體(3.7克)的標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=3.88 min,m/z=432[M+H]+
中間產物2
4-(4-氰基苯基)-2-肼基-6-甲基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,4-二氫-嘧啶-5-羧酸甲基酯
於中間產物1(2克，4.6毫莫耳)於IMS(100毫升)之溶液內添加尿素過氧化氫(865毫克，9.2毫莫耳)及於添加肼水合物(891微升，18.4毫莫耳)前，混合物於室溫下攪拌5小時。反應混合物又於室溫下攪拌16小時，然後於真空下將溶劑減少至少量體積。所得殘餘物分溶於乙酸乙酯及飽和水性硫代硫 酸鈉。有機層經分離，以鹽水洗滌，脫水(硫酸鈉)且於真空下蒸發。所得殘餘物藉二氧化矽凝膠層析術純化，以80%乙酸乙酯於環己烷洗提。適當的洗提分餾物經組合及於真空下濃縮而獲得呈黃色油(729毫克)的標題化合物。
LC-MS(方法2)：Rt=2.38 min,m/z=430[M+H]+
中間產物3
4-(4-氰基苯基)-2-(N’-甲氧基甲醯基-肼基)-6-甲基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,4-二氫-嘧啶-5-羧酸甲基酯
中間產物2(724毫克，1.7毫莫耳)溶解於THF(20毫升)及冷卻至0℃隨後添加三乙基胺(362微升，2.6毫莫耳)及氯甲酸乙酯(191微升，2毫莫耳)。反應混合物於0℃攪拌1小時，然後分溶於乙酸乙酯及水。有機層經分離，以鹽水洗滌，脫水(硫酸鈉)且於真空下蒸發。所得殘餘物以乙酸乙酯濕磨，過濾及收集固體而獲得呈白色固體(49毫克)的標題化合物。
LC-MS(方法2)：Rt=2.47 min,m/z=502[M+H]+
中間產物4
4-(4-氰基苯基)-2-甲氧基-6-甲基-1,4-二氫嘧啶-5-羧酸甲基酯
於4-氰基苄醛(13.1克，100毫莫耳)於DMF(200毫升)之溶液內添加碳酸氫鈉(33.4克，400毫莫耳)，接著添加半硫酸O-甲基異脲(14.8克，120毫莫耳)及乙醯乙酸甲酯(12.8克，110毫莫耳)。反應混合物於70℃加熱5小時，然後倒入水中及產物萃取入乙酸乙酯。有機相以水洗滌(兩次)接著以鹽水洗滌，然後脫水(硫酸鈉)且蒸發至乾。所得黃色膠狀物藉二氧化矽凝膠層析術純化，以乙醚洗提而獲得呈黃色固體(12.8克)的標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=2.20 min,m/z=286[M+H]+
中間產物5
6-(4-氰基苯基)-2-甲氧基-4-甲基-6H-嘧啶-1,5-二羧酸5-甲基酯1-(4-硝基苯基)酯
中間產物4(1.56克，5.46毫莫耳)溶解於DCM(25毫升)及吡 啶(10毫升)之混合物內及使用冰浴冷卻。以30分鐘時間添加氯甲酸4-硝基苯酯(705毫克，3.50毫莫耳)於DCM(25毫升)之溶液。反應混合物於0℃攪拌1小時，然後於真空下去除溶劑。所得殘餘物藉二氧化矽凝膠層析術純化，使用0-20%乙酸乙酯於環己烷梯度洗提，獲得呈黃色固體的標題化合物。如此所得產物係未經進一步分析即用於隨後步驟(2.0克)。
中間產物6
2-苄基-5-(4-氰基苯基)-7-甲基-3-側氧基-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲基酯
中間產物5(250毫克，0.55毫莫耳)及苄基肼鹽酸鹽(120毫克，0.61毫莫耳)於0℃懸浮於乙腈(10毫升)及添加三乙基胺(85微升，0.61毫莫耳)。反應混合物於0℃攪拌30分鐘，然後任其達到室溫及又攪拌1小時。反應混合物經過濾及濾液於真空下濃縮。所得殘餘物藉二氧化矽凝膠層析術純化，以0-100%梯度洗提而獲得呈黃色固體(100毫克)的標題化合物。
LC-MS(方法2)：Rt=3.87 min,m/z=402[M+H]+
中間產物7
2-烯丙基-5-(4-氰基苯基)-7-甲基-3-側氧基-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲基酯
中間產物4(1.42克，5毫莫耳)溶解於DCM(10毫升)與吡啶(10毫升)之混合物內及使用冰浴冷卻。逐滴添加氯甲酸4-硝基苯酯(0.955毫克，4.75毫莫耳)於DCM(10毫升)之溶液，及所得溶液於0℃攪拌1.5小時，然後一次添加烯丙基肼鹽酸鹽(1.0克，5.5毫莫耳)及DIPEA(3.75毫升，22毫莫耳)於乙腈(10毫升)之溶液。讓所得混合物溫熱至室溫，攪拌4小時，然後分溶於乙酸乙酯及水。有機層經分離，以水洗滌，接著以鹽水洗滌，然後脫水(硫酸鈉)且於真空下蒸發而獲得呈黃色油(0.95克)的標題化合物。
LC-MS(方法2)：Rt=2.73 min,m/z=352[M+H]+
中間產物8
5-(4-氰基苯基)-2,7-二甲基-3-側氧基-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲基酯
中間產物8係使用類似前文對中間產物7所述之類似方法製備。
LC-MS(方法2)：Rt=2.46 min,m/z=326[M+H]+
中間產物9
(R)-4-(4-氰基苯基)-6-甲基-2-側硫基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氫-嘧啶-5-羧酸甲基酯
於(R)-4-(4-氰基-苯基)-6-甲基-2-側氧基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1,2,3,4-四氫-嘧啶-5-羧酸甲酯(14.5克，35毫莫耳)(依據WO2006082412號製備)於甲苯(105毫升)之溶液內，於氮氣氣體下添加Lawesson’s試劑(17克，42毫莫耳)及所得混合物於120℃攪拌17小時。讓反應混合物冷卻至室溫，然後於真空下蒸發。所得殘餘物溶解於乙醚，過濾及濾液經收集，以鹽水洗滌，脫水(硫酸鈉)且於真空下蒸發。所得殘餘物藉二氧化矽凝膠層析術純化，以10-40%乙酸乙酯於環己烷梯度洗提而獲得呈黃色泡沫體(4.8克)的標題化合物。
LC-MS(方法2)：Rt=3.75 min,m/z=432[M+H]+
中間產物10
(R)-4-(4-氰基苯基)-2-肼基-6-甲基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,4-二氫-嘧啶-5-羧酸甲基酯
中間產物10(593毫克)係依據針對中間產物2所述之類似程序而從中間產物9(3.39克，7.9毫莫耳)製備。
LC-MS(方法1)：Rt=2.57 min,m/z=430[M+H]+
中間產物11
(R)-4-(4-氰基苯基)-2-(N’-甲氧基甲醯基-肼基)-6-甲基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,4-二氫-嘧啶-5-羧酸甲基酯
中間產物11(381毫克)係依據類似對中間產物3所述之程序而從中間產物10(782毫克，1.8毫莫耳)製備。
LC-MS(方法1)：Rt=2.60 min,m/z=502[M+H]+
中間產物12
5-(2-溴-4-氰基-苯基)-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲基酯
中間產物12(2.58克)係依據針對實施例1中間產物1、2及3所述之類似程序製備，使用2-溴-4-氰基苄醛(12克，57毫莫耳)替代4-氰基苄醛作為合成程序之起始物料而製備。
LC-MS(方法3)：Rt=4.65 min,m/z=534[M(79Br)+H]+
1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 11.20(1H,s),8.18(1H,d,J=1.6 Hz),8/09 91H,br s),7.93-7.75(5H,m),6.23(1H,d,J=1.2 Hz),3.49(3H,s),2.13(3H,s).
中間產物13
5-(4-氰基-苯基)-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸醯胺
實施例9(160毫克，0.36毫莫耳)溶解於DMF(5毫升)及然後添加二異丙基乙基胺(123微升，0.72毫莫耳)接著添加 HATU(280毫克，0.72毫莫耳)。經1小時後，添加氨(0.5 M於二氧六環，4.3毫升，2.15毫莫耳)及混合物於60℃攪拌16小時。讓混合物冷卻至室溫，然後分溶於乙酸乙酯及水。有機層經分離，水層以乙酸乙酯萃取。組合有機層以鹽水洗滌，脫水(硫酸鈉)且於真空下蒸發。所得殘餘物藉二氧化矽凝膠層析術純化，使用0-10%甲醇於DCM之梯度洗提而獲得呈白色固體(120毫克)的標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=3.47 min,m/z=440[M+H]+
中間產物14
1-溴-3-甲烷磺醯基-丙烷
於3-(甲基磺醯基)-1-丙醇(276毫克，2毫莫耳)於DCM(10毫升)之溶液內於氮氣氣體下添加四溴化碳(730毫克，2.2毫莫耳)，接著逐份添加三苯基膦(580毫克，2.2毫莫耳)。所得溶液於室溫攪拌17小時。反應混合物分溶於DCM及水。有機層經分離，以鹽水洗滌，脫水(硫酸鈉)且於真空下蒸發。所得殘餘物藉二氧化矽凝膠層析術純化，使用50%乙酸乙酯於環己烷中洗提而獲得呈無色油(297毫克)的標題化合物。
1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 3.63(2H,t J=7 Hz),3.25-3.20(2H,m),3.01(3H,s),2.27-2.19(2H,m)
中間產物15
2-(4-溴甲基-苄基)-5-(4-氰基-苯基)-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲基酯
實施例1(228毫克，0.5毫莫耳)溶解於DMF(5毫升)及添加碳酸銫(652毫克，2毫莫耳)及α,α’-二溴-對-二甲苯(396毫克，1.5毫莫耳)。反應混合物於室溫攪拌1小時，然後分溶於乙酸乙酯及水。有機層經分離，以鹽水洗滌，脫水(硫酸鈉)且於真空下蒸發。所得殘餘物藉二氧化矽凝膠層析術純化，使用40%乙酸乙酯於環己烷中作為洗提劑，經洗提而獲得呈白色固體(211毫克)的標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=4.11 min,m/z=638[M(79Br)+H]+
中間產物16
5-(4-氰基-苯基)-2-甲氧基甲醯基甲基-7-甲基-3-側氧基 -8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲基酯
實施例1(108毫克，0.24毫莫耳)溶解於DMF(2毫升)及添加碳酸銫(94毫克，0.29毫莫耳)及溴乙酸甲酯(24微升，0.26毫莫耳)。反應混合物於室溫攪拌2小時，然後分溶於乙酸乙酯及水。有機層經分離，及水層進一步以乙酸乙酯萃取。組合有機層以鹽水洗滌，脫水(硫酸鈉)且於真空下蒸發。所得殘餘物藉二氧化矽凝膠層析術純化，使用0-30%乙酸乙酯於DCM之梯度洗提，而獲得呈白色固體(112毫克)的標題化合物。
LC-MS(方法2)：Rt=3.59 min,m/z=528[M+H]+
中間產物17
2-羧基甲基-5-(4-氰基-苯基)-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲基酯
於中間產物16(108毫克，0.21毫莫耳)於THF(1毫升)之溶液內添加甲醇(1毫升)接著添加氫氧化鋰(3 M於水，68微升， 0.21毫莫耳)。反應混合物於室溫攪拌2小時，然後添加氫氧化鋰(3 M於水，27微升，0.08毫莫耳)。於室溫又攪拌1小時後，藉添加1 M鹽酸將反應混合物調整為酸性及以乙酸乙酯萃取。組合有機層以鹽水洗滌，脫水(硫酸鈉)且於真空下蒸發而獲得呈白色固體(100毫克)的標題化合物。
LC-MS(方法2)：Rt=3.33 min,m/z=514[M+H]+
中間產物18
2-[3-(第三丁氧基甲醯基-甲基-胺基)-丙基]-5-(4-氰基-苯基)-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲基酯
實施例1(0.2克，0.44毫莫耳)溶解於DMF(4毫升)及添加碳酸銫(0.19克，0.53毫莫耳)，接著添加(3-碘-丙基)-甲基-胺基甲酸第三丁酯(0.14克，0.48毫莫耳)。反應混合物於室溫攪拌18小時，然後以水淬熄及以乙酸乙酯萃取。組合有機層以鹽水洗滌，脫水(硫酸鈉)且於真空下蒸發。所得殘餘物藉二氧化矽凝膠層析術純化，以0-5%甲醇於DCM中洗提而獲得呈白色固體(238毫克)的標題化合物。
LC-MS(方法2)：Rt=4.02 min,m/z=627[M+H]+
中間產物19
3-[3-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-丙基硫烷基]-丙-1-醇
3,3’-硫基二丙醇(900毫克，6毫莫耳)於THF(3毫升)之溶液於氮氣氣體下逐滴添加至氫化鈉(240毫克，6毫莫耳)於THF(15毫升)之懸浮液。反應混合物於室溫攪拌30分鐘，然後添加第三丁基二甲基矽烷基氯(900毫克，6毫莫耳)於THF(2毫升)之溶液及持續攪拌16小時。反應混合物分溶於乙酸乙酯及水。有機層經分離，以鹽水洗滌，脫水(硫酸鈉)且於真空下蒸發。所得殘餘物藉二氧化矽凝膠層析術純化，以20%乙酸乙酯於環己烷中洗提而獲得呈無色油(793毫克)的標題化合物。
1H NMR(400 MHz,DMSO)4.44-4.30(1H,m),3.71-3.63(2H,m),3.52-3.43(2H,m),3.29-3.18(4H,m),1.76-1.63(4H,m),0.89(9H,s),0.06(6H,s).
中間產物20
3-[3-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-丙烷-1-磺醯基]-丙-1-醇
中間產物19(782毫克，2.96毫莫耳)溶解於DCM(25毫升)及添加mCPBA(1.55克，9毫莫耳)。反應混合物於室溫攪拌2 小時，然後分溶於DCM及飽和水溶液Na2S2O5。有機層經分離，以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，然後以鹽水洗滌，脫水(硫酸鈉)且於真空下蒸發而獲得呈白色固體(919毫克)的標題化合物。
1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 4.69(1H,s),3.73-3.66(2H,m),3.53-3.48(2H,m),3.16-3.08(4H,m),1.91-1.78(4H,m),0.89((H,s),0.07(6H,s).
中間產物21
2-{3-[3-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-丙烷-1-磺醯基]-丙基}-5-(4-氰基-苯基)-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲基酯
實施例1(228毫克，0.5毫莫耳)溶解於THF(5毫升)，及然後添加中間產物20(178毫克，0.6毫莫耳)及三苯基膦(158毫克，0.6毫莫耳)，接著逐滴添加偶氮二羧酸二異丙酯(118微升，0.6毫莫耳)於THF(1毫升)之溶液。反應混合物於室溫攪拌5小時，然後分溶於乙酸乙酯及水。有機層經分離，水層進一步以乙酸乙酯萃取。組合有機層以鹽水洗滌，脫水(硫酸鈉)且於真空下蒸發。所得殘餘物藉二氧化矽凝膠層析術純化，以50%乙酸乙酯於環己烷中洗提而獲得標題化合物 (282毫克)。
LC-MS(方法2)：Rt=4.49 min,m/z=734[M+H]+
中間產物22
5-(4-氰基-苯基)-2-[3-(3-羥基-丙烷-1-磺醯基)-丙基]-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲基酯
中間產物21(282毫克，0.38毫莫耳)溶解於THF(3毫升)及然後添加1 M TBAF於於THF溶液(760微升，0.76毫莫耳)。反應混合物於室溫攪拌4小時，然後分溶於乙酸乙酯及水。有機層經分離，水層進一步以乙酸乙酯萃取。組合有機層以鹽水洗滌，脫水(硫酸鈉)且於真空下蒸發。所得殘餘物藉二氧化矽凝膠層析術純化，以0-2%甲醇於乙酸乙酯之梯度洗提獲得標題化合物(89毫克)。
LC-MS(方法2)：Rt=3.29 min,m/z=620[M+H]+
中間產物23
5-(4-氰基-苯基)-7-甲基-3-側氧基-2-{3-[3-(甲苯-4-磺醯基氧基)-丙烷-1-磺醯基]-丙基}-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲基酯
中間產物22(89毫克，0.14毫莫耳)溶解於THF(3毫升)及然後於氮氣氣體下添加氫化鈉(6毫克，0.2毫莫耳)。反應混合物於室溫攪拌10分鐘然後添加甲苯磺醯氯(31毫克，0.16毫莫耳)及持續攪拌16小時。反應混合物分溶於乙酸乙酯及水。有機層經分離，以鹽水洗滌，脫水(硫酸鈉)且於真空下蒸發。所得殘餘物藉二氧化矽凝膠層析術純化，以50-80%乙酸乙酯於環己烷之梯度洗提而獲得呈無色油(70毫克)的標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=3.81 min,m/z=774[M+H]+
中間產物24
[3-(3-溴-丙烷-1-磺醯基)-丙氧基]-第三丁基-二甲基-矽烷
中間產物24(485毫克)係依據針對中間產物14所述之類似程序而從中間產物20(1.18克，4毫莫耳)製備。
1H NMR(400 MHz,DMSO)3.68(2H,t,J=6 Hz),3.63(2H,t,J=6 Hz),3.25-3.21(2H,m),3.16-3.11(2H,m),2.26-2.17(2H,m),1.90-1.82(2H,m),0.87(9H,s),0.05(6H,s).
中間產物25
(R)-5-(4-氰基-苯基)-2-甲氧基甲醯基甲基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲基酯
實施例7(227毫克，0.5毫莫耳)溶解於DMF(4毫升)及添加碳酸銫(195毫克，0.6毫莫耳)及溴乙酸甲酯(51微升，0.55毫莫耳)。反應混合物於室溫攪拌18小時，然後分溶於乙酸乙酯及水。有機層經分離，水層進一步以乙酸乙酯萃取。組合有機層以鹽水洗滌，脫水(硫酸鈉)且於真空下蒸發。所得殘餘物藉二氧化矽凝膠層析術純化，以50%乙酸乙酯於環己烷中洗提而獲得呈無色玻璃狀物(244毫克)的標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=3.16 min,m/z=528[M+H]+
中間產物26
(R)-2-羧基甲基-5-(4-氰基-苯基)-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲基酯
於中間產物25(240毫克，0.46毫莫耳)於THF(3毫升)之溶液內添加甲醇(3毫升)接著添加氫氧化鋰(3 M於水，200微升，0.6毫莫耳)。反應混合物於室溫攪拌2小時，然後於真空下去除揮發物。所得殘餘物溶解於水，如此所得溶液藉添加6 N鹽酸調整為酸性及以乙酸乙酯萃取。組合有機層以鹽水洗滌，脫水(硫酸鈉)且於真空下蒸發而獲得呈無色油(250毫克)的標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=2.88 min,m/z=514[M+H]+
中間產物27
(R)-2-{3-[3-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-丙烷-1-磺醯 基]-丙基}-5-(4-氰基-苯基)-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲基酯
實施例7(455毫克，1毫莫耳)溶解於DMF(5毫升)及添加碳酸銫(489毫克，1.5毫莫耳)及中間產物24之溶液(481毫克，1.3毫莫耳)。反應混合物於室溫攪拌16小時，然後分溶於乙酸乙酯及水。有機層經分離，水層進一步以乙酸乙酯萃取。組合有機層以鹽水洗滌，脫水(硫酸鈉)且於真空下蒸發。所得殘餘物藉二氧化矽凝膠層析術純化，以50%乙酸乙酯於環己烷中洗提而獲得呈灰白色泡沫體(623毫克)的標題化合物。
LC-MS(方法2)：Rt=7.33 min,m/z=734[M+H]+
中間產物28
(R)-5-(4-氰基-苯基)-2-[3-(3-羥基-丙烷-1-磺醯基)-丙基]-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲基酯
中間產物27(620毫克，0.85毫莫耳)溶解於THF(7毫升)，然後添加1 M TBAF於THF之溶液(1.3毫升，1.3毫莫耳)。反應 混合物於室溫攪拌16小時，然後分溶於乙酸乙酯及水。有機層經分離，水層又進一步以乙酸乙酯萃取。組合有機層以鹽水洗滌，脫水(硫酸鈉)且於真空下蒸發。所得殘餘物藉二氧化矽凝膠層析術純化，使用4-5%甲醇於DCM之梯度洗提而獲得呈無色油(476毫克)的標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=2.83 min,m/z=620[M+H]+
中間產物29
(R)-5-(4-氰基-苯基)-7-甲基-3-側氧基-2-{3-[3-(甲苯-4-磺醯基氧基)-丙烷-1-磺醯基]-丙基}-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲基酯
中間產物28(470毫克，0.76毫莫耳)溶解於THF(5毫升)，然後於氮氣氣體下添加氫化鈉(48毫克，1.2毫莫耳)。反應混合物於室溫攪拌10分鐘，然後添加甲苯磺醯氯(191毫克，1毫莫耳)及持續攪拌16小時。反應混合物分溶於乙酸乙酯及水。有機層經分離，以鹽水洗滌，脫水(硫酸鈉)且於真空下蒸發。所得殘餘物藉二氧化矽凝膠層析術純化，以50-80%乙酸乙酯於環己烷之梯度洗提而獲得呈淡黃色玻璃狀物 (132毫克)的標題化合物。
LC-MS(方法4)：Rt=3.43 min,m/z=774[M+H]+
[實施例1]
5-(4-氰基苯基)-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲基酯
中間產物3(400毫克，0.8毫莫耳)溶解於IMS(12毫升)及使用微波照射於150℃加熱1小時。於真空下蒸發去除溶劑，所得殘餘物藉二氧化矽凝膠層析術純化，以50-70%乙酸乙酯於環己烷之梯度洗提而獲得呈白色固體(185毫克)的標題化合物。
LC-MS(方法2)：Rt=3.32 min,m/z=456[M+H]+
1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 11.25(1H,s),8.09(1H,s),7.93-7.78(5H,m),7.67(2H,d,J=8 Hz),5.92(1H,s),3.55(3H,s)及2.16(3H,s).
[實施例2]
2-胺基甲醯基甲基-5-(4-氰基苯基)-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲基酯
實施例1(85毫克，0.19毫莫耳)溶解於DMF(3毫升)及添加碳酸銫(94毫克，0.29毫莫耳)及2-碘乙醯胺(41毫克，0.22毫莫耳)。反應混合物於室溫攪拌3小時，然後分溶於乙酸乙酯及水。有機層經分離，以鹽水洗滌，脫水(硫酸鈉)且於真空下蒸發。所得殘餘物藉二氧化矽凝膠層析術純化，以乙酸乙酯洗提而獲得呈淡黃色固體(49毫克)的標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=4.14 min,m/z=513[M+H]+
1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 8.08(1H,s),7.93-7.79(5H,m),7.70(2H,d,J=8 Hz),7.26(1H,s),7.12(1H,s),5.96(1H,s),4.07(1H,d,J=17 Hz),3.98(1H,d,J=17 Hz),3.56(3H,s)及2.15(3H,s).
[實施例3]
5-(4-氰基苯基)-2-(2-二甲基胺基-丙基)-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲基酯
實施例1(85毫克，0.19毫莫耳)溶解於DMF(3毫升)及添加 碳酸銫(156毫克，0.48毫莫耳)及3-二甲基胺基-1-丙基氯鹽酸鹽(35毫克，0.22毫莫耳)。反應混合物於室溫攪拌16小時，然後於65℃加熱3小時。讓反應混合物冷卻，然後分溶於乙酸乙酯及水。有機層經分離，以鹽水洗滌，脫水(硫酸鈉)且於真空下蒸發。所得殘餘物藉二氧化矽凝膠層析術純化，以4-10%甲醇於DCM中洗提而獲得呈灰白色固體(23毫克)的標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=3.53 min,m/z=541[M+H]+
1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 8.10(1H,s),7.94-7.79(5H,m),7.67(2H,d,J=8 Hz),5.95(1H,s),3.55(3H,s),3.52-3.39(2H,m),2.15(3H,s),2.03(2H,td,J=2及7Hz),1.98(6H,s)及1.57-146(2H,m).
[實施例4]
2-苄基-5-(4-氰基苯基)-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲基酯
中間產物6(100毫克，0.24毫莫耳)，3-三氟甲基苯基二羥硼酸(95毫克，0.5毫莫耳)，三乙基胺(250微升，1.8毫莫耳)及乙酸銅(II)(50毫克，0.4毫莫耳)溶解於DCM(10毫升)及於室溫持續攪拌48小時。反應混合物經過濾去除固體，及濾液 於真空下濃縮。所得殘餘物藉二氧化矽凝膠層析術純化，以0-15%甲醇於DCM之梯度洗提。適當洗提分經組合且於真空下濃縮，所得殘餘物進一步使用製備性HPLC系統2純化而獲得呈白色固體(20毫克)的標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=5.43 min,m/z=546[M+H]+
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.77(1H,d,J=8 Hz),7.70-7.65(3H,m)7.59-7.54(3H,m),7.51(1H,d,J=8 Hz),7.29-7.24(3H,m),7.22-7.18(2H,m),6.14(1H,s),4.80(1H,d,J=15 Hz),4.60(1H,d,J=15 Hz),3.64(3H,s)及2.25(3H,s).
[實施例5]
2-烯丙基-5-(4-氰基苯基)-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲基酯
實施例5係使用前文對實施例4所述之類似方法而從中間產物7製備而獲得呈白色粉末的標題化合物。
LC-MS(Method 3)：Rt=4.10 min,m/z=496[M+H]+
1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 8.11(1H,s),7.94-7.89(2H,m),7.88-7.79(3H,m),7.69(2H,d,J=8 Hz),5.96(1H,s),5.72-5.62(1H,m),5.04(1H,dd,J=1及10 Hz),4.95(1H,dd,J=1及16 Hz),4.14-4.04(2H,m),3.55(3H,s)及2.14(3H,s).
[實施例6]
5-(4-氰基苯基)-2,7-二甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲基酯
中間產物8(900毫克，2.77毫莫耳)，3-三氟甲基苯基二羥硼酸(1.05克，5.54毫莫耳)，三乙基胺(925微升，6.6毫莫耳)及乙酸銅(II)(1.0克，5.54毫莫耳)溶解於DCE(25毫升)及反應混合物於80℃攪拌18小時。冷卻至室溫後，反應混合物分溶於DCM及水。有機層經分離，以水洗滌，接著以鹽水洗滌，然後脫水(硫酸鎂)且於真空下蒸發。所得殘餘物藉二氧化矽凝膠層析術純化，使用3-10%甲醇於DCM之梯度洗提，然後使用HPLC系統1洗提而獲得呈橙色固體(47毫克)的標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=4.80 min,m/z=470[M+H]+
1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 8.11(1H,s),7.91(2H,t,J=8 Hz),7.87-7.79(3H,m),7.69(2H,d,J=8 Hz),5.94(1H,s),3.55(3H,s),3.08(3H,s)及2,15(3H,s).
[實施例7]
(R)-5-(4-氰基苯基)-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲基酯
實施例7(112毫克)係依據對實施例1所述之類似程序從中間產物11(376毫克)製備。
另外，實施例7係從實施例1製備，該製法係藉將實施例1於對掌相[Daicel Chiralpak IC管柱(5微米，250毫米×10毫米，3% IPA/DCM洗提劑，5毫升/分鐘流速，220奈米檢測)]的製備性HPLC層析術。實施例1(3.15克)溶解於3% IPA/DCM(60毫升)及使用60次注入1毫升操作而獲得(R)對映異構物(第二洗提對映異構物)(1.5克)。
LC-MS(方法3)：Rt=4.42 min,m/z=456[M+H]+
1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 11.25(1H,s),8.09(1H,s),7.93-7.78(5H,m),7.67(2H,d,J=8 Hz),5.92(1H,s),3.55(3H,s)及2.16(3H,s).
[實施例8]
5-(4-氰基-苯基)-2-{[(2-二甲基胺基-乙基)-甲基-胺基甲醯基]甲基}-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲基酯
實施例1(60毫克，0.13毫莫耳)溶解於DMF(1毫升)及添加碳酸銫(51毫克，0.16毫莫耳)及2-氯-N,N-二甲基乙醯胺(15微升，0.15毫莫耳)。反應混合物於室溫攪拌16小時，然後分溶於乙酸乙酯及水。有機層經分離，水層進一步以乙酸乙酯萃取。組合有機層以水洗滌，脫水(硫酸鈉)且於真空下蒸發。所得殘餘物藉二氧化矽凝膠層析術純化，以50%乙酸乙酯於DCM之梯度洗提，而獲得呈白色固體(56毫克)的標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=4.45 min,m/z=549[M+H]+
1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 8.04(1H,s),7.87-7.74(5H,m),7.64(2H,d,J=9 Hz),5.93(1H,s),4.36(2H,s),3.52(3H,s),2.80(3H,s),2.68(3H,s),2.15(3H,s).
[實施例9]
5-(4-氰基-苯基)-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸
實施例1(100毫克，0.22毫莫耳)於氮氣氣體下溶解於DCM(2毫升)及冷卻至-78℃隨後逐滴添加三溴化硼(1M於DCM，1毫升，1毫莫耳)。反應混合物於-78℃攪拌1小時，隨後溫熱至0℃且攪拌4小時。反應混合物小心以飽和碳酸氫鈉水溶液淬熄，然後以DCM稀釋。水層經分離，藉添加6 N鹽酸酸化至pH 1，然後以DCM萃取。組合萃取物於真空下濃縮而獲得呈白色固體(53毫克)的標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=3.81 min,m/z=442[M+H]+
1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 12.49(1H,br s),11.22(1H,s),8.08(1H,s),7.92-7.77(5H,m),7.66(2H,d,J=8 Hz),5.90(1H,s),2.17(3H,s).
[實施例10]
5-(4-氰基-苯基)-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸2-二甲基胺基-乙基酯
於實施例9(32毫克，0.073毫莫耳)於DMF(1毫升)之溶液內添加二異丙基乙基胺(125微升，0.73毫莫耳)接著添加HATU(30毫克，0.080毫莫耳)。1小時後，添加N,N-二甲基乙醇胺(73微升，0.73毫莫耳)及反應混合物於室溫攪拌16小 時。反應混合物分溶於乙酸乙酯及水。有機層經分離，水層進一步以乙酸乙酯萃取。組合有機層以鹽水洗滌，脫水(硫酸鈉)且於真空下蒸發。所得殘餘物藉反相HPLC純化，使用20-70%乙腈於水含0.1%氨之梯度而獲得呈白色固體(4毫克)的標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=3.14 min,m/z=513[M+H]+
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.39(1H,br s),7.77(1H,d,J=8 Hz),7.71-7.53(7H,m),6.11(1H,s),4.20-4.06(2H,m),2.49-2.47(2H,m),2.26(3H,s),2.21(6H,s).
[實施例11]
5-(4-氰基-苯基)-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸3-二甲基胺基-丙基酯
於實施例9(42毫克，0.095毫莫耳)於DMF(1毫升)之溶液內添加二異丙基乙基胺(33微升，0.19毫莫耳)接著添加HATU(72毫克，0.19毫莫耳)。1小時後添加N,N-二甲基丙醇胺(67微升，0.57毫莫耳)及反應混合物於60℃攪拌16小時。讓反應混合物冷卻至室溫，然後分溶於乙酸乙酯及水。有機 層經分離，水層進一步以乙酸乙酯萃取。組合有機層以鹽水洗滌，脫水(硫酸鈉)且於真空下蒸發。所得殘餘物藉二氧化矽凝膠層析術純化，以0-6%(2 M氨於甲醇)於DCM之梯度洗提而獲得呈白色固體(15毫克)的標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=3.18 min,m/z=527[M+H]+
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 9.22(1H,br s),7.76(1H,d,J=7 Hz),7.69-7.61(3H,m),7.58-7.51(4H,m),6.08(1H,s),4.04(2H,t,J=6),2.25(3H,s),2.21(6H,s),2.11-2.07(2H,m),1.67-1.60(2H,m).
[實施例12]
5-(4-氰基-苯基)-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸乙基醯胺
於實施例9(100毫克，0.23毫莫耳)於DMF(3毫升)之溶液內添加DIPEA(102微升，0.6毫莫耳)及HATU(133毫克，0.35毫莫耳)及反應混合物於室溫攪拌45分鐘。然後添加乙基胺(2 M於THF，175微升，0.35毫莫耳)及於室溫持續攪拌16小時。進一步添加乙基胺(2 M於THF，175微升，0.35毫莫耳)，溫度升高至60℃及持續攪拌1.5小時。反應混合物分溶於乙酸乙酯及水。有機層經分離，以鹽水洗滌，脫水(硫酸鈉)且於 真空下蒸發。所得殘餘物藉二氧化矽凝膠層析術純化，以80-100%乙酸乙酯於環己烷之梯度洗提而獲得呈白色固體(53毫克)的標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=3.84 min,m/z=469[M+H]+
1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 11.12(1H,s),8.00(1H,t,J=6 Hz),7.94(1H,s),7.88-.775(5H,m),7.54(2H,d,J=9 Hz),5.95(1H,s),3.02-2.92(2H,m),1.78(3H,s),0.88(3H,t,J=7.5 Hz).
[實施例13]
5-(4-氰基-2-甲烷磺醯基-苯基)-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲基酯
中間產物12(235毫克，0.44毫莫耳)溶解於DMSO(4.5毫升)及以氮氣沖淨5分鐘。然後添加甲烷亞磺酸鈉(220毫克，2.2毫莫耳)及反-環己烷-1,2-二胺，接著添加三氟甲烷磺酸銅(I)苯錯合物(222毫克，0.44毫莫耳)。反應混合物於120℃於氮氣下攪拌18小時，然後讓其冷卻至室溫。反應混合物分溶於乙酸乙酯及水。有機層經分離，水層進一步以乙酸乙酯萃取。組合有機層以鹽水洗滌，脫水(硫酸鈉)且於真空下蒸 發。所得殘餘物藉反相HPLC純化，使用60-90%甲醇於水含0.1%甲酸之梯度而獲得呈白色固體(6.5毫克)的標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=4.37 min,m/z=534[M+H]+
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.32(1H,d,J=1 Hz),7.91(2H,dd,J=8,1 Hz),7.82(1H,d,J=8 Hz),7.73(1H,t,J=8),7.65-7.58(4H,m),3.57(3H,s),3.44(3H,s),2.22(3H,s).
[實施例14]
5-(4-氰基-苯基)-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲腈
中間產物13(92毫克，0.209毫莫耳)溶解於THF(8毫升)及添加Burgess試劑(150毫克，0.63毫莫耳)。反應混合物於室溫攪拌30分鐘，然後分溶於乙酸乙酯及水。有機層經分離，水層又進一步以乙酸乙酯萃取。組合有機層以鹽水洗滌，脫水(硫酸鈉)且於真空下蒸發。所得殘餘物藉二氧化矽凝膠層析術純化，以80%乙酸乙酯於環己烷作為洗提劑洗提而獲得白色固體。藉反相HPLC進行進一步純化，使用40-98%乙腈於水(+0.1%甲酸)之梯度而獲得呈白色固體(34毫克)的標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=4.28 min,m/z=423[M+H]+
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.07(1H,s),7.81(1H,d,J=8),7.75-7.69(3H,m),7.6(1H,s),7.54-7.49(3H,m),5.68(1H,s),2.05(3H,s).
[實施例15]
5-(4-氰基-苯基)-2-(4-甲烷磺醯基-苯基)-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲基酯
實施例1(68毫克，0.15毫莫耳)溶解於DCM(3毫升)及添加4-甲烷磺醯基苯基二羥硼酸(90毫克，0.45毫莫耳)，乙酸銅(II)(54毫克，0.3毫莫耳)，三乙基胺(105微升，0.75毫莫耳)，吡啶(48微升，0.6毫莫耳)及粉狀4埃分子篩(100毫克)。反應混合物於室溫攪拌72小時，然後過濾，濾液經收集且於真空下蒸發。所得殘餘物藉二氧化矽凝膠層析術純化，使用40-50%乙酸乙酯於環己烷之梯度洗提，所得殘餘物以1：1乙酸乙酯：甲醇濕磨，過濾及收集固體而獲得呈白色固體(7毫克)的標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=5.10 min,m/z=610[M+H]+
1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 8.22(1H,s),8.03-7.97(2H,m),7.91-7.85(5H,m),7.81-7.77(4H,m),6.07(1H,s),3.57(3H,s),3.13(3H,s),2.18(3H,s).
[實施例16]
5-(4-氰基-苯基)-2-(3-甲烷磺醯基-苯基)-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲基酯
實施例1(68毫克，0.15毫莫耳)於氮氣氣體下溶解於THF(2毫升)及添加3-(甲基磺醯基)-1-丙醇(25毫克，0.18毫莫耳)及三苯基膦(47毫克，0.18毫莫耳)，接著逐滴添加DIAD(35微升，0.18毫莫耳)於THF(200微升)。反應混合物於室溫攪拌5小時，然後又添加3-(甲基磺醯基)-1-丙醇(25毫克，0.18毫莫耳)及三苯基膦(47毫克，0.18毫莫耳)，接著逐滴添加DIAD(35微升，0.18毫莫耳)於THF(200微升)。反應混合物又攪拌16小時，然後分溶於乙酸乙酯及水。有機層經分離，以鹽水洗滌，脫水(硫酸鈉)且於真空下蒸發。所得殘餘物藉二氧化矽凝膠層析術純化，以50-100%乙酸乙酯之梯度洗提而獲得呈白色固體(55毫克)的標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=4.50 min,m/z=576[M+H]+
1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 8.12(1H,s),7.92(2H,dd,J=1 Hz and 7.5 Hz),7.87-7.79(3H,m),7.69(2H,d,J=7.5 Hz),5.96(1H,s),3.68-3.60(1H,m),3.56(3H,s),3.55-3.47(1H,m),3.04-2.96(2H,m),2.88(3H,s),2.15(3H,s),1.89-1.79(2H,m).
[實施例17]
(R)-5-(4-氰基-苯基)-2-(4-甲烷磺醯基-苄基)-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲基酯
實施例7(65毫克，0.14毫莫耳)溶解於DMF(3毫升)及添加碳酸銫(91毫克，0.28毫莫耳)及4-甲基磺醯基苄基溴(50毫克，0.2毫莫耳)。反應混合物於室溫攪拌3小時，然後分溶於乙酸乙酯及水。有機層經分離，以鹽水洗滌，脫水(硫酸鈉)且於真空下蒸發。所得殘餘物藉二氧化矽凝膠層析術純化，以80%乙酸乙酯於環己烷中洗提而獲得呈白色固體(73毫克)的標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=4.78 min,m/z=624[M+H]+
1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 8.11(1H,s),7.93-7.85(4H,m),7.84-7.77(3H,m),7.71(2H,d,J=8.5 Hz),7.33(2H,d,J=8.5 Hz),6.00(1H,s),4.82(2H,dd,J=16.5 Hz及36.5 Hz),3.56(3H,s),3.17(3H,s),2.14(3H,s).
[實施例18]
(R)-5-(4-氰基-苯基)-2-(3-甲烷磺醯基-丙基)-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲基酯
實施例18(85毫克)係依據實施例17所述之類似方法而從實施例7(91毫克，0.25毫莫耳)及中間產物14(50毫克，0.25毫莫耳)製備。
LC-MS(方法3)：Rt=4.48 min,m/z=576[M+H]+
1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 8.12(1H,s),7.92(2H,dd,J=1 Hz及7.5 Hz),7.87-7.79(3H,m),7.69(2H,d,J=7.5 Hz),5.96(1H,s),3.68-3.60(1H,m),3.56(3H,s),3.55-3.47(1H,m),3.04-2.96(2H,m),2.88(3H,s),2.15(3H,s),1.89-1.79(2H,m).
[實施例19]
5-(4-氰基-苯基)-2-(4-{[(2-二甲基胺基-乙基)-甲基-胺基甲醯基]甲基}-苯磺醯基)-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲基酯
實施例1(68毫克，0.15毫莫耳)溶解於THF(2毫升)及添加碳酸銫(81毫克，0.25毫莫耳)及4-(溴甲基)-苯磺醯氯(49毫克，0.18毫莫耳)。反應混合物於室溫攪拌1小時，然後於真空下蒸發。所得殘餘物再度溶解於DMF(1毫升)及於室溫又攪拌2小時。添加N,N,N’-三甲基伸乙基二胺(64微升，0.5毫莫耳)及於室溫持續攪拌5小時。添加額外N,N,N’-三甲基伸乙基二胺(150微升，1.2毫莫耳)及於室溫持續攪拌16小時。反應混合物分溶於乙酸乙酯及水。有機層經分離，以鹽水洗滌，脫水(硫酸鈉)且於真空下蒸發。所得殘餘物藉二氧化矽凝膠層析術純化，以10%甲醇洗提及所得殘餘物接受反相HPLC，其使用40-60%乙腈於水含0.1%氨之梯度而獲得呈白色固體(7毫克)的標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=3.84 min,m/z=710[M+H]+
1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 8.03(1H,s),8.00-7.96(1H,m),7.89-7.85(2H,m),7.78(2H,d,J=8 Hz),7.59(2H,d,J=8 Hz),7.56(2H,d,J=8 Hz),7.47(2H,d,J=8 Hz),5.87(1H,s),3.58(2H,s),3.51(3H,s),2.48-2.43(2H,m),2.40-2.35(2H,m),2.13(3H,s),2.12(6H,s),2.08(3H,s).
[實施例20]
(R)-5-(4-氰基-苯基)-2-[2-(4-甲烷磺醯基-苯基)-乙基]-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲基酯
實施例7(54毫克，0.12毫莫耳)溶解於DMF(3毫升)及添加碳酸銫(59毫克，0.18毫莫耳)及1-(2-溴乙基)-4-(甲基磺醯基)苯(39毫克，0.15毫莫耳)。反應混合物於室溫攪拌16小時，然後溫度升高至70℃及持續攪拌3小時。允許反應混合物冷卻至室溫，然後又添加碳酸銫(59毫克，0.18毫莫耳)及1-(2-溴乙基)-4-(甲基磺醯基)苯(39毫克，0.15毫莫耳)。反應混合物於室溫攪拌2小時，然後分溶於乙酸乙酯及水。有機層經分離，以鹽水洗滌，脫水(硫酸鈉)且於真空下蒸發。所得殘餘物藉二氧化矽凝膠層析術純化，以50-80%乙酸乙酯於環己烷之梯度洗提而獲得呈灰白色固體(45毫克)的標題化合 物。
LC-MS(方法3)：Rt=4.81 min,m/z=638[M+H]+
1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 8.12(1H,s),7.95-7.91(1H,m),7.90=7.80(4H,m),7.74(2H,d,J=8 Hz),7.63(2H,d,J=8 Hz),7.29(2H,d,J=8 Hz),5.90(1H,s),3.81-3.66(2H,m),3.54(3H,s),3.15(3H,s)2.87-2.82(2H,m),2.14(3H,s).
[實施例21]
5-(4-氰基-苯基)-2-(4-二甲基胺基甲基-苄基)-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲基酯
中間產物15(105毫克，0.16毫莫耳)溶解於THF(3毫升)，然後添加二甲基胺(2 M於THF，400微升，0.8毫莫耳)。反應混合物於室溫攪拌16小時，然後過濾。濾液經收集且於真空下濃縮。所得殘餘物藉二氧化矽凝膠層析術純化，以5-8%甲醇於DCM之梯度洗提而獲得呈白色固體(72毫克)的標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=3.69 min,m/z=603[M+H]+
1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 8.04(1H,s),7.87-7.79(4H,m),7.76-7.71(1H,m),7.64(2H,d,J=8 Hz),7.10(2H,d,J=8 Hz),6.95(2H,d,J=8 Hz),5.95(1H,s),4.64(1H,d,J=15 Hz),4.56(1H,d,J=15 Hz),3.50(3H,s),3.28-3.21(2H,m),2.09(3H,s),2.05(6H,s).
[實施例22]
{4-[5-(4-氰基-苯基)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-5,8-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-2-基甲基]-苄基}-三甲基-溴化銨
中間產物15(105毫克，0.16毫莫耳)溶解於含有31%三甲基胺之乙醇溶液。反應混合物於室溫攪拌16小時，然後過濾。藉過濾收集固體及於真空下乾燥而獲得呈白色固體(62毫克)的標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=3.71 min,m/z=617[M+H]+
1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 8.10(1H,s),7.94-7.85(4H,m),7.82-7.77(1H,m),7.72(2H,d,J=8 Hz),7.43(2H,d,J=8 Hz),7.19(2H,d,J=8 Hz),6.00(1H,s),4.80(1H,d,J=16 Hz),4.72(1H,d,J=16 Hz),4.47(2H,s),3.57(3H,s),2.98(9H,s),2.16(3H,s).
[實施例23]
5-(4-氰基-苯基)-2-(5-甲烷磺醯基-吡啶-2-基甲基)-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲基酯
實施例1(50毫克，0.11毫莫耳)溶解於DMF(1毫升)及添加碳酸銫(43毫克，0.13毫莫耳)，2-氯甲基-5-甲烷磺醯基-吡啶(25毫克，0.12毫莫耳)及碘化鈉(2毫克，0.011毫莫耳)。反應混合物於室溫攪拌16小時，然後分溶於乙酸乙酯及水。有機層經分離，水層進一步以乙酸乙酯萃取。組合有機層以鹽水洗滌，脫水(硫酸鈉)且於真空下蒸發。所得殘餘物藉二氧化矽凝膠層析術純化，以0-50%乙酸乙酯於DCM之梯度洗提而獲得呈白色固體(41毫克)的標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=4.63 min,m/z=625[M+H]+
1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 8.86(1H,d,J=2 Hz),8.18(1H,dd,J=9及2 Hz),8.05(1H,s),7.86-7.82(4H,m),7.75-7.71(1H,m),7.67(2H,d,J=9 Hz),7.31(1H,d,J=8 Hz),5.97(1H,s),4.91(1H,d,J=17 Hz),4.83(1H,d,J=17 Hz),3.52(3H,s),3.24(3H,s),2.10(3H,s).
[實施例24]
5-(4-氰基-苯基)-7-甲基-3-側氧基-2-[3-(2-側氧基-吡咯啶-1-基)-丙基]-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲基酯
實施例1(35毫克，0.08毫莫耳)溶解於THF(2毫升)及添加N-(3-羥基丙基)-2-吡咯啶酮(12微升，0.09毫莫耳)及三苯基膦(59毫克，0.22毫莫耳)，接著添加偶氮二羧酸二乙酯(42微升，0.27毫莫耳)。反應混合物於室溫攪拌2小時，然後分溶於乙酸乙酯及水。有機層經分離，水層進一步以乙酸乙酯萃取。組合有機層以鹽水洗滌，脫水(硫酸鈉)且於真空下蒸發。所得殘餘物藉二氧化矽凝膠層析術純化，使用0-10%甲醇於DCM之梯度洗提。藉反相HPLC進行進一步純化，其使用50-98%甲醇於水+0.1%甲酸之梯度而獲得呈白色固體(10毫克)的標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=4.50 min,m/z=581[M+H]+
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.76(1H,d,J=8Hz),7.70-7.63(3H,m),7.59-7.53(4H,m),6.10(1H,s),3.61(3H,s),3.60-3.56(1H,m),3.50-3.43(1H,m),3.25(2H,t,J=7 Hz),3.21-3.13(2H,m),2.29(2H,t,J=8Hz),2.23(3H,s),1.97-1.91(2H,m),1.84-1.78(2H,m).
[實施例25]
5-(4-氰基-苯基)-2-{[(2-二甲基胺基-乙基)-甲基-胺基甲醯基]甲基}-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲基酯
中間產物17(48毫克，0.09毫莫耳)溶解於DMF(1毫升)及然後添加二異丙基乙基胺(48微升，0.28毫莫耳)及HATU(39毫克，0.10毫莫耳)。反應混合物於室溫攪拌30分鐘，然後添加N,N,N-三甲基伸乙基二胺(36微升，0.28毫莫耳)。於室溫攪拌3小時後，添加另一部分HATU(10毫克，0.03毫莫耳)及持續攪拌1小時。反應混合物分溶於乙酸乙酯及水。有機層經分離，及水層進一步以乙酸乙酯萃取。組合有機層以鹽水洗滌，脫水(硫酸鈉)且於真空下蒸發。所得殘餘物藉二氧化矽凝膠層析術純化，以0-10%(2 M氨於甲醇)於DCM之梯度洗提而獲得呈白色固體(40毫克)的標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=3.52 min,m/z=598[M+H]+
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.73(1H,d,J=8 Hz),7.66-7.62(3H,m),7.58(1H,s),7.56-7.53(3H,m),6.15(1H,s),4.37(1H,d,J=17 Hz),4.28(1H,d,J=17 Hz),3.63(3H,s),3.40(1H,m),3.22(1H,t,J=7 Hz),2.90(3H,s),2.42-2.35(2H,m),2.22(3H,s),2.20(3H,s),2.16(3H,s).
[實施例26]
5-(4-氰基-苯基)-2-{[(3-二甲基胺基-丙基)-甲基-胺基甲醯基]甲基}-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲基酯
中間產物17(57毫克，0.11毫莫耳)溶解於DMF(1毫升)及然後添加二異丙基乙基胺(56微升，0.33毫莫耳)及HATU(63毫克，0.17毫莫耳)。反應混合物於室溫攪拌30分鐘，然後添加N,N,N-三甲基丙烷二胺(49微升，0.33毫莫耳)及又持續攪拌2小時。反應混合物分溶於乙酸乙酯及水。有機層經分離，及水層進一步以乙酸乙酯萃取。組合有機層以鹽水洗滌，脫水(硫酸鈉)且於真空下蒸發。所得殘餘物藉二氧化矽凝膠層析術純化，使用0-10%(2 M氨於甲醇)於DCM之梯度洗提而獲得呈白色固體(42毫克)的標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=3.52 min,m/z=612[M+H]+
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.72(1H,t,J=8 Hz),7.66-7.61(3H,m),7.59-7.50(4H,m),6.17(1H,s),4.55(2H,s),3.63(3H,s),3.30(1H,t,J=8Hz),3.25-3.16(1H,m),2.82(3H,s),2.20(3H,s),2.16(3H,s),2.14-2.10(2H,m),2.06(3H,s),1.66-1.59(2H,m).
[實施例27]
[2-({2-[5-(4-氰基-苯基)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-5,8-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-2-基]-乙醯基}-甲基-胺基)-乙基]-三甲基-溴化銨
實施例25(28毫克，0.05毫莫耳)溶解於乙腈(0.5毫升)，然後添加甲基溴(23微升30%於乙腈溶液，0.07毫莫耳)。反應混合物於室溫攪拌5日，於此期間每隔12小時添加甲基溴(50微升)。然後添加碳酸鉀(20毫克)至反應混合物及持續攪拌12小時。反應混合物經過濾且濾液於真空下蒸發而獲得呈白色固體(32毫克)的標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=3.48 min,m/z=612[M]+
1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 8.05(1H,s),7.90-7.74(5H,m),4.68(2H,d,J=9 Hz),5.93(1H,s),4.47(1H,d,J=17 Hz),4.41(1H,d,J=17 Hz),3.59-3.53(2H,m),3.51(3H,s),3.31-3.23(2H,m),2.97(9H,s),2.88(3H,s),2.10(3H,s).
[實施例28]
[3-({2-[5-(4-氰基-苯基)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-5,8-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-2-基]-乙醯基}-甲基-胺基)-丙基]-三甲基-溴化銨
實施例26(32毫克，0.05毫莫耳)溶解於乙腈(0.5毫升)，然後添加甲基溴(25微升30%於乙腈溶液，0.07毫莫耳)。反應混合物於室溫攪拌3日，於此期間每隔12小時添加甲基溴(25微升)。反應混合物經過濾且濾液於真空下蒸發而獲得呈白色固體(36毫克)的標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=3.51 min,m/z=626[M+H]+
1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 8.05(1H,s),7.90-7.74(5H,m),7.64(2H,d,J=8 Hz),5.93(1H,s),4.41(1H,d,J=17 Hz),4.36(1H,d,J=17 Hz),3.52(3H,s),3.21-3.06(4H,m),2.93(9H,s),2.84(3H,s),2.10(3H,s),1.80-1.73(2H,m).
[實施例29]
5-(4-氰基-苯基)-2-{[(4-二甲基胺基-丁基)-甲基-胺基甲醯基]甲基}-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲基酯
中間產物17(50毫克，0.10毫莫耳)溶解於DMF(1毫升)及添加二異丙基乙基胺(50微升，0.29毫莫耳)及HATU(41毫克，0.11毫莫耳)。反應混合物於室溫攪拌30分鐘，然後添加N,N,N-三甲基丁烷二胺(38毫克，0.29毫莫耳)及又持續攪拌18小時。反應混合物分溶於乙酸乙酯及水。有機層經分離，水層進一步以乙酸乙酯萃取。組合有機層以鹽水洗滌，脫水(硫酸鈉)且於真空下蒸發。所得殘餘物藉二氧化矽凝膠層析術純化，使用0-10%(2 M氨於甲醇)於DCM之梯度洗提而獲得呈白色固體(34毫克)的標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=3.54 min,m/z=626[M+H]+
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.73(1H,t,J=8 Hz),7.65-7.62(3H,m),7.57-7.53(4H,m),6.15(1H,s),4.30(1H,d,J=17 Hz),4.26(1H,d,J=17 Hz),3.63(3H,s),3.29(2H,t,J=7 Hz),2.88(3H,s),2.25(2H,t,J=8 Hz),2.20(3H,s),2.18(3H,s),2.13(3H,s),1.55-1.36(4H,m).
[實施例30]
5-(4-氰基-苯基)-2-{[(5-二甲基胺基-戊基)-甲基-胺基甲醯基]甲基}-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲基酯
中間產物17(45毫克，0.09毫莫耳)溶解於DMF(1毫升)，然後添加二異丙基乙基胺(75微升，0.44毫莫耳)及HATU(51毫克，0.14毫莫耳)。反應混合物於室溫攪拌30分鐘，然後添加N,N,N-三甲基戊烷二胺(63毫克，0.44毫莫耳)及又持續攪拌18小時。反應混合物分溶於乙酸乙酯及水。有機層經分離，水層以乙酸乙酯萃取。組合有機層以鹽水洗滌，脫水(硫酸鈉)且於真空下蒸發。所得殘餘物藉二氧化矽凝膠層析術純化，以0-10%(2 M氨於甲醇)於DCM之梯度洗提而獲得呈白色固體(44毫克)的標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=3.59 min,m/z=640[M+H]+
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.73(1H,t,J=8 Hz),7.67-7.64(3H,m),7.57-7.52(4H,m),6.12(1H,s),4.37(2H,s),3.64(3H,s),3.45(2H,dd,J=14,7 Hz),2.86(3H,s),2.64(6H,s),2.43(2H,br s),2.20(3H,s),1.65-1.21(6H,m).
[實施例31]
[4-({2-[5-(4-氰基-苯基)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-5,8-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-2-基]-乙醯基}-甲基-胺基)-丁基]-三甲基-溴化銨
實施例29(21毫克，0.03毫莫耳)溶解於30%甲基溴於乙腈溶液(1毫升)及添加碳酸鉀(30毫克)。反應混合物於室溫攪拌3日，然後過濾，濾液於真空下蒸發而獲得呈白色固體(25毫克)的標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=3.54 min,m/z=640[M]+
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.76-7.74(2H,m),7.70-7.66(2H,m),7.57-7.54(4H,m),6.09(1H,s),4.40(1H,d,J=17 Hz),4.35(1H,d,J=17 Hz),3.65(3H,s),3.65-3.60(2H,m),3.36-3.29(2H,m),3.16(9H,s),2.90(3H,s),2.20(3H,s),1.71-1.59(4H,m).
[實施例32]
[5-({2-[5-(4-氰基-苯基)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-5,8-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-2-基]-乙醯基}-甲基-胺基)-戊基]-三甲基-溴化銨
實施例30(34毫克，0.05毫莫耳)溶解於30%甲基溴於乙腈溶液(1毫升)，然後添加碳酸鉀(30毫克)。反應混合物於室溫攪拌24小時，然後過濾且於真空下蒸發而獲得呈白色固體(37毫克)的標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=3.62 min,m/z=654[M]+
1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 8.04(1H,s),7.88-7.75(5H,m),7.64(2H,dd,J=8,1 Hz),5.92(1H,s),4.38(2H,s),3.52(3H,s),3.26(9H,s),3.17-3.13(4H,m),2.94(3H,s),2.10(3H,s),1.64-1.54(2H,m),1.46-1.34(2H,m),1.19-1.07(2H,m).
[實施例33]
(R)-5-(4-氰基-苯基)-2-{[(5-二甲基胺基-戊基)-甲基-胺基甲醯基]-甲基}-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲基酯
中間產物26(250毫克，0.46毫莫耳)溶解於DMF(5毫升)及然後添加二異丙基乙基胺(240微升，1.4毫莫耳)及HATU(266 毫克，0.7毫莫耳)。反應混合物於室溫攪拌40分鐘，然後添加N,N,N-三甲基戊烷二胺(288毫克，2.0毫莫耳)於DMF(1毫升)及又持續攪拌18小時。反應混合物分溶於乙酸乙酯及水。有機層經分離，水層以乙酸乙酯萃取。組合有機層以鹽水洗滌，脫水(硫酸鈉)且於真空下蒸發。所得殘餘物藉二氧化矽凝膠層析術純化，以4-8%(2 M氨於甲醇)於DCM之梯度洗提，接著為6-7%(2 M氨於甲醇)於DCM之梯度洗提。所得殘餘物藉MDAP純化而獲得呈灰白色固體(88毫克)的標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=3.52 min,m/z=640[M+H]+
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.73(1H,t,J=8 Hz),7.67-7.64(3H,m),7.57-7.52(4H,m),6.12(1H,s),4.37(2H,s),3.64(3H,s),3.45(2H,dd,J=14,7 Hz),2.86(3H,s),2.64(6H,s),2.43(2H,br s),2.20(3H,s),1.65-1.21(6H,m).
[實施例34]
(R)-[5-({2-[5-(4-氰基-苯基)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-5,8-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-2-基]-乙醯基}-甲基-胺基)-戊基]-三甲基-溴化銨
實施例33(88毫克，0.14毫莫耳)溶解於30%甲基溴於乙腈溶液(2毫升)，然後添加碳酸鉀(39毫克)。反應混合物於室溫攪拌24小時，然後過濾且於真空下蒸發及溶解於水。所得溶液通過Amberlite IRA458樹脂洗提並凍乾而獲得呈白色固體(49毫克)的標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=3.62 min,m/z=654[M]+
1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 8.04(1H,s),7.88-7.75(5H,m),7.64(2H,dd,J=8,1 Hz),5.92(1H,s),4.38(2H,s),3.52(3H,s),3.26(9H,s),3.17-3.13(4H,m),2.94(3H,s),2.10(3H,s),1.64-1.54(2H,m),1.46-1.34(2H,m),1.19-1.07(2H,m).
[實施例35]
2-[3-(乙醯基-甲基-胺基)-丙基]-5-(4-氰基-苯基)-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲基酯
於中間產物18(0.12克，0.19毫莫耳)於DCM(2.5毫升)之溶液內添加TFA(0.25毫升)。所得混合物於室溫攪拌1小時，然後於真空下蒸發。所得殘餘物攝取於DCM(4毫升)及添加三乙基胺(86微升，0.62毫莫耳)，接著添加乙酐(47微升，0.50 毫莫耳)。反應混合物於室溫攪拌30分鐘，然後分溶於乙酸乙酯及水。有機層經分離，水層進一步以乙酸乙酯萃取。組合有機層以鹽水洗滌，脫水(硫酸鈉)且於真空下蒸發。所得殘餘物藉二氧化矽凝膠層析術純化，以0-10%甲醇於DCM之梯度洗提而獲得呈白色固體(80毫克)的標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=4.45 min,m/z=569[M+H]+
1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 8.06(1H,d,J=6 Hz),7.87-7.85(2H,m),7.82-7.75(3H,m),7.63(2H,dd,J=8,2 Hz),5.91(1H,s),3.50(3H,s),3.46-3.30(2H,m),3.10-2.99(2H,m),2.75(3H,s),2.10(3H,s),1.84(3H,s),1.58-1.50(2H,m).
[實施例36]
5-(4-氰基-苯基)-2-[3-(甲烷磺醯基-甲基-胺基)-丙基]-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲基酯
於中間產物18(0.12克，0.19毫莫耳)於DCM(2.5毫升)之溶液內添加TFA(0.25毫升)。所得混合物於室溫攪拌1小時，然後於真空下蒸發。所得殘餘物攝取於DCM(4毫升)，然後添加三乙基胺(105微升，0.75毫莫耳)，接著添加甲烷磺醯氯(28 微升，0.36毫莫耳)。反應混合物於室溫攪拌30分鐘，然後分溶於乙酸乙酯及水。有機層經分離，水層進一步以乙酸乙酯萃取。組合有機層以鹽水洗滌，脫水(硫酸鈉)且於真空下蒸發。所得殘餘物藉二氧化矽凝膠層析術純化，以0-10%甲醇於DCM作為洗提之梯度作為洗提劑洗提而獲得呈白色固體(106毫克)的標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=4.45 min,m/z=605[M+H]+
1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 8.06(1H,s),7.88-7.85(2H,m),7.81-7.75(3H,m),7.63(2H,d,J=8 Hz),5.91(1H,s),3.51(3H,s),3.41-3.31(2H,m),2.87(2H,td,J=8,2 Hz),2.72(3H,s),2.56(3H,s),2.10(3H,s),1.69-1.58(2H,m).
[實施例37]
(3-{3-[5-(4-氰基-苯基)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-5,8-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-2-基]-丙烷-1-磺醯基}-丙基)-甲苯-4-磺酸三甲基銨
中間產物23(68毫克，0.09毫莫耳)溶解於31%三甲基胺於乙醇(3毫升)及於室溫攪拌16小時。於真空下蒸發去除溶 劑，所得殘餘物重複使用乙醚共沸蒸餾直到形成固體。固體經收集且於真空下乾燥而獲得呈灰白色固體(51毫克)的標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=3.59 min,m/z=661[M+H]+
1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 8.12(1H,s),7.94-7.89(2H,m),7.88-7.80(3H,m),7.69(2H,d,J=8 Hz),7.47(2H,d,J=8 Hz),7.11(2H,d,J=8 Hz),5.96(1H,s),3.68-3.60(1H,m),3.59-3.50(1H,m),3.56(3H,s),3.38-3.32(2H,m),3.13-3.07(4H,m),3.05(9H,s),2.29(3H,s),2.15(3H,s),2.12-2.04(2H,m),1.90-1.79(2H,m).
[實施例38]
(R)-(3-{3-[5-(4-氰基-苯基)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-5,8-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-2-基]-丙烷-1-磺醯基}-丙基)-氯化三甲基銨
中間產物29(128毫克，0.17毫莫耳)溶解於31%三甲基胺於乙醇(6毫升)及於室溫攪拌16小時。去除溶劑，且藉反相HPLC將所得殘餘物使用10-98%乙腈於水含0.1%甲酸之梯度而純化。經透過Amberlite IRA458樹脂洗提並凍乾洗提劑而獲得呈白色固體(72克)的標題化合物。
LC-MS(方法3)：Rt=3.52 min,m/z=661[M]+
1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 8.12(1H,s),7.94-7.89(2H,m),7.88-7.80(3H,m),7.69(2H,d,J=8 Hz),5.96(1H,s),3.68-3.60(1H,m),3.59-3.50(1H,m),3.56(3H,s),3.38-3.32(2H,m),3.13-3.07(4H,m),3.05(9H,s),2.15(3H,s),2.12-2.04(2H,m),1.90-1.79(2H,m).
[實施例39]
(3-{3-[6-氰基-5-(4-氰基-苯基)-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-5,8-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-2-基]-丙烷-1-磺醯基}-丙基)-甲苯-4-磺酸三甲基銨
實施例39(89毫克)係依據針對中間產物23所述程序，然後依據實施例37之類似程序而從實施例14(331毫克，0.78毫莫耳)及中間產物20(296毫克，1毫莫耳)中製備。
LC-MS(方法3)：Rt=3.45 min,m/z=628[M]+
1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 8.12(1 H,s),7.93-7.84(4H,m),7.81-7.70(3H,m),7.43(2H,d,J=7.6 Hz),7.06(2H,d,J=7.6 Hz),5.88(1H,s),3.65-3.48(2H,m),3.33-3.2(2H,m),3.10-3.04(4H,m),3.01(9H,s),2.24(3H,s),2.10-1.98(2H,m),1.89(3H,s),1.86-1.77(2H,m).
生物檢定分析
本發明化合物係於人類嗜中性細胞彈性蛋白酶(HNE)酵素活性檢定分析中測試強度。
HNE酶檢定分析
檢定分析係於96孔孔板以100微升之總檢定分析體積進行。彈性蛋白酶(人類白血球彈性蛋白酶，希格瑪E8140)之最終濃度為0.0036單位/孔或0.00072單位/毫升。胜肽酶基質(MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC，Calbiochem#324740)係以100 μM之最終濃度使用。DMSO之最終濃度為1%於檢定分析緩衝液(0.05 M Tris.HCl,0.1 M NaCl,0.1 M CaCl2,0.0005% brij-35,pH 7.5)。藉添加酶及於25℃培養30分鐘而起始酶催化反應。培養後，藉添加大豆胰蛋白酶抑制劑(希格瑪T9003)最終濃度為50微克/孔而中止反應。使用分子裝置(Molecular Devices)螢光板讀取器，其使用380奈米激光波長及460奈米發光波長測量螢光。
進行對各個化合物之劑量反應，各實驗中的反應效果係以對照酶螢光的抑制百分比表示。劑量反應曲線經作圖及決定化合物強度(IC50)。化合物係於於至少兩次分開實驗測試。
本發明之代表性測試實施例的IC50係顯示於下表：
上表中，HNE酶抑制(IC50值)指示如下：>500 nM「+」；100-500 nM「++」；20-100 nM「+++」；<20 nM「++++」。

Claims (10)

  1. 一種式(I)化合物： 或其醫藥上可容許鹽，其中A為CH；R1係選自於：氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基NR7R8、(C1-C4)烯基、其中苯基環選擇性地經以基團(C1-C6)烷基NR15R16或經以基團-(C1-C6)烷基N+R15R16R17取代之(C1-C6)烷基苯基、-(CH2)nCONR5R6、-CH2-(CH2)nNR5SO2R6、-(CH2)t-(C6H4)-SO2(C1-C4)烷基、其中(C1-C4)烷基選擇性地經以基團-NR15R16或-N+R15R16R17取代之-(CH2)rSO2(C1-C4)烷基、其中苯基環選擇性地經以基團-(C1-C6)烷基NR7R8取代之-SO2-苯基、及-(CH2)n-W，其中W為選擇性地經以基團-SO2(C1-C4)烷基取代之5-6員雜芳基環；n為1、2或3；t為0、1、2或3；r為0、1、2、3或4；R5係選自於由下列所組成之組群：氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6) 烷基NR16R15及(C1-C6)烷基N+R17R15R16；R6為氫或(C1-C6)烷基；R7係選自於由下列所組成之組群：氫、(C1-C6)烷基、甲醯基(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C4)烷基及(C1-C6)烷基NR16R15；R8為氫或(C1-C6)烷基；或者，R7及R8可與其附接的氮原子一起形成(C5-C7)雜環烷基環系，其係選擇性地經以一或多個基團(C1-C6)烷基及側氧基取代；R16為氫或(C1-C6)烷基；R15為氫或(C1-C6)烷基；R17為氫或(C1-C6)烷基；R2為氫或-SO2R4，其中R4係(C1-C6)烷基；R14為基團氰基或基團-C(O)-XR3；X為-O-；R3為選自於下列之基團：-氫；-(C1-C6)烷基；-式-[Alk1]-Z之基團，其中Alk1表示(C1-C4)伸烷基基團及Z為：(i)-NR9R10，其中R9及R10獨立地為氫或選擇性地經以(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羥基、羥基-C1-C6-烷基、鹵原子(包括氟、溴及氯)、三氟甲基及三氟甲氧基取代之(C1-C6) 烷基；或(ii)-N+R11R12R13，其中R11、R12及R13各自獨立地為選擇性地經以(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羥基、羥基-C1-C6-烷基、鹵原子(包括氟、溴及氯)、三氟甲基及三氟甲氧基取代之(C1-C6)烷基；其中若存在有一或多個基團-(C1-C6)烷基N+R11R12R13或-(C1-C6)烷基N+R15R16R17，則該等基團係與醫藥上可容許之抗衡離子形成第四鹽；及其中基團R5、R6、R7、R8、R15、R16、R17、及n若係存在於多於一個基團，則在各次出現時可具有相同或不同定義；但其附加條件為式(I)化合物係非為：5-(4-氰基苯基)-2-(2-二甲基胺基乙基)-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲基酯；5-(4-氰基苯基)-2,7-二甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸2-二甲基胺基乙基酯；{2-[5-(4-氰基苯基)-2,7-二甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲醯基氧基]乙基}-三甲基銨； 5-(4-氰基苯基)-2,7-二甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸；或其醫藥上可容許鹽。
  2. 如申請專利範圍第1項之式(I)化合物，其中，R14為基團-C(O)-XR3。
  3. 如申請專利範圍第1項之式(I)化合物，其係選自於由下列所組成之組群：5-(4-氰基苯基)-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲基酯；2-胺基甲醯基甲基-5-(4-氰基苯基)-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲基酯；5-(4-氰基苯基)-2-(3-二甲基胺基-丙基)-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲基酯；2-苄基-5-(4-氰基苯基)-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲基酯；2-烯丙基-5-(4-氰基苯基)-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲基酯；5-(4-氰基苯基)-2,7-二甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲基酯；(R)-5-(4-氰基苯基)-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基苯 基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲基酯；5-(4-氰基-苯基)-2-{[(2-二甲基胺基-乙基)-甲基-胺基甲醯基]甲基}-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲基酯；5-(4-氰基-苯基)-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸；5-(4-氰基-苯基)-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸2-二甲基胺基-乙基酯；5-(4-氰基-苯基)-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸3-二甲基胺基-丙基酯；5-(4-氰基-2-甲烷磺醯基-苯基)-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲基酯；5-(4-氰基-苯基)-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲腈；5-(4-氰基-苯基)-2-(4-甲烷磺醯基-苯基)-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲基酯；5-(4-氰基-苯基)-2-(3-甲烷磺醯基-丙基)-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶 -6-羧酸甲基酯；(R)-5-(4-氰基-苯基)-2-(4-甲烷磺醯基-苄基)-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲基酯；(R)-5-(4-氰基-苯基)-2-(3-甲烷磺醯基-丙基)-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲基酯；(R)-5-(4-氰基-苯基)-2-[2-(4-甲烷磺醯基-苯基)-乙基]-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲基酯；5-(4-氰基-苯基)-2-(4-二甲基胺基甲基-苄基)-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲基酯；{4-[5-(4-氰基-苯基)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-5,8-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-2-基甲基]-苄基}-三甲基-溴化銨；5-(4-氰基-苯基)-2-(5-甲烷磺醯基-吡啶-2-基甲基)-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲基酯；5-(4-氰基-苯基)-2-{[(2-二甲基胺基-乙基)-甲基-胺基甲醯基]甲基}-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲基酯； 5-(4-氰基-苯基)-2-{[(3-二甲基胺基-丙基)-甲基-胺基甲醯基]甲基}-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲基酯；[2-({2-[5-(4-氰基-苯基)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-5,8-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-2-基]-乙醯基}-甲基-胺基)-乙基]-三甲基-溴化銨；[3-({2-[5-(4-氰基-苯基)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-5,8-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-2-基]-乙醯基}-甲基-胺基)-丙基]-三甲基-溴化銨；5-(4-氰基-苯基)-2-{[(4-二甲基胺基-丁基)-甲基-胺基甲醯基]甲基}-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲基酯；5-(4-氰基-苯基)-2-{[(5-二甲基胺基-戊基)-甲基-胺基甲醯基]甲基}-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5，8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲基酯；[4-({2-[5-(4-氰基-苯基)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-5,8-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-2-基]-乙醯基}-甲基-胺基)-丁基]-三甲基-溴化銨；[5-({2-[5-(4-氰基-苯基)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-5,8-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-2-基]-乙醯基}-甲基-胺基)-戊基]-三甲基-溴化銨；(R)-[5-({2-[5-(4-氰基-苯基)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側 氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-5,8-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-2-基]-乙醯基}-甲基-胺基)-戊基]-三甲基-溴化銨；2-[3-(乙醯基-甲基-胺基)-丙基]-5-(4-氰基-苯基)-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲基酯；5-(4-氰基-苯基)-2-[3-(甲烷磺醯基-甲基-胺基)-丙基]-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲基酯；(3-{3-[5-(4-氰基-苯基)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-5,8-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-2-基]-丙烷-1-磺醯基}-丙基)-甲苯-4-磺酸三甲基銨；(R)-(3-{3-[5-(4-氰基-苯基)-6-甲氧基甲醯基-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-5,8-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-2-基]-丙烷-1-磺醯基}-丙基)-氯化三甲基銨；(3-{3-[6-氰基-5-(4-氰基-苯基)-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-5,8-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-2-基]-丙烷-1-磺醯基}-丙基)-甲苯-4-磺酸三甲基銨；(R)-5-(4-氰基-苯基)-2-{[(5-二甲基胺基-戊基)-甲基-胺基甲醯基]-甲基}-7-甲基-3-側氧基-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羧酸甲基酯；及其醫藥上可容許鹽。
  4. 如申請專利範圍第1項之式(I)化合物，其為式(I)’化合 物，此處碳(1)的絕對組態係為如下顯示者： 及其中R1、R2、R14及A係如式(I)化合物之定義。
  5. 如申請專利範圍第1項之式(I)化合物，其係呈醫藥上可容許鹽形式。
  6. 一種醫藥組成物，其係包含申請專利範圍第1至5項中任一項之式(I)化合物及醫藥上可容許之載劑或賦形劑。
  7. 如申請專利範圍第6項之醫藥組成物，其係適用於經口投藥或藉肺臟途徑投藥。
  8. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之式(I)化合物，其係用於涉及人類嗜中性細胞彈性蛋白酶(HNE)之疾病或病況的治療或係用於製造該疾病或病況的治療用之藥物。
  9. 如申請專利範圍第8項之式(I)化合物，其用於涉及HNE之疾病或病況的治療之用途中，該疾病或病況為慢性阻塞性肺病(COPD)、支氣管擴張症、慢性支氣管炎、肺纖維化、肺炎、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、肺氣腫、抽煙引發的肺氣腫、或囊性纖維化。
  10. 如申請專利範圍第8項之式(I)化合物，其用於涉及HNE之疾病或病況的治療之用途中，該疾病或病況為氣喘、鼻 炎、乾癬、異位性皮膚炎、非異位性皮膚炎、克隆氏病、潰瘍性大腸炎、或腸躁症。
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