CN103827117B - 作为人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂的四氢三唑并嘧啶衍生物 - Google Patents

作为人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂的四氢三唑并嘧啶衍生物 Download PDF

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Abstract

式(I)化合物是人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶的抑制剂

Description

作为人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂的四氢三唑并嘧啶衍 生物
技术领域
本发明涉及作为具有人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶（human neutrophil elastase）抑制特性的嘧啶衍生物的杂环化合物及其在治疗中的用途。
背景技术
人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶(HNE)是在嗜中性粒细胞的嗜苯胺蓝颗粒中发现的32kDa丝氨酸蛋白水解酶。它在多种胞外基质蛋白的降解中起作用，所述胞外基质蛋白包括纤连蛋白、层粘连蛋白、蛋白聚糖类、III型和IV型胶原以及弹性蛋白(Bieth,G.见Regulation of Matrix accumulation,Mecham,R.P.(Eds),Academic Press,NY,USA1986,217-306)。长期以来认为，HNE在体内稳态中起重要作用，这通过降解组织结构蛋白、从而修复和处理受损的组织来实现。通过降解细菌体，它也在对抗细菌侵染的防御中起作用。除了它对基质组织的作用以外，HNE已经牵涉IL-8基因表达的上调，并还诱导肺上皮细胞释放IL-8。在烟草烟雾暴露诱导的慢性阻塞性肺疾病的动物模型中，HNE的小分子抑制剂和蛋白抑制剂会抑制炎症应答和肺气肿（emphysema）的发展(Wright,J.L.等人Am.J.Respir.Crit.Care Med.2002,166,954-960;Churg,A.等人Am.J.Respir.Crit.CareMed.2003,168,199-207)。因而，HNE可能在基质破坏中和在放大慢性呼吸性疾病的炎症应答（其中嗜中性粒细胞流入是特有的特征）中起作用。实际上，认为HNE在严重肺病中起作用，所述严重肺病包括慢性阻塞性肺疾病(COPD)、囊性纤维化病(CF)、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、肺气肿、肺炎和肺纤维化。它也牵涉几种其中涉及组织重塑的心血管疾病，例如，心力衰竭和急性心肌梗塞之后缺血性组织损伤的产生。
COPD是一个综合的（umbrella）术语，包括3种不同的病理状态，它们都促成气流的限制：慢性支气管炎、肺气肿和小气道疾病。通常，所有3种都会以不同程度存在于呈现出COPD的患者中，所有3种都可能归因于嗜中性粒细胞-介导的炎症，这得到在COPD患者的支气管肺泡渗漏(BAL)液中观察到的嗜中性粒细胞数目增加的支持(Thompson,A.B.;Daughton,D.；等人Am.Rev.Respir.Dis.1989,140,1527-1537)。长期以来认为，COPD的主要病原性决定因素是蛋白酶-抗-蛋白酶平衡(也称作“弹性蛋白酶:抗-弹性蛋白酶假说”)，其中HNE和内源性抗蛋白酶（诸如α1-抗胰蛋白酶(α1-AT)、分泌性白细胞蛋白酶抑制剂(SLPI)和前-弹力素）的失衡导致COPD的各种炎性障碍。具有蛋白酶抑制剂α1-抗胰蛋白酶的遗传缺陷的个体发展成肺气肿，其严重性随着时间增加(Laurrell,C.B.;Erikkson,SScand.J.Clin.Invest.196315,132-140)。因此，过量的HNE是破坏性的，导致肺形态学的破坏，肺中气道的肺泡附着（attachment）的弹性丧失和破坏(肺气肿)，同时增加微血管渗透性和粘液分泌过多（慢性支气管炎）。
到目前为止，本领域已经需要公开几种人嗜中性粒细胞抑制剂。具体地，国际专利申请n.WO2011/110858和n.WO2011/110859描述了一些具有人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶抑制特性的嘧啶衍生物及其在治疗中的用途。
尽管如上面所记载到目前为止已经公开了几种HNE抑制剂，仍然需要其它HNE抑制剂。具体地，仍然需要对HNE酶抑制而言具有高效能的其它HNE抑制剂。还特别有利的是，鉴别对HNE酶抑制而言具有高效能的其它HNE抑制剂，且其会表现出作为吸入治疗的适当可开发性（developability）特性。
本发明通过提供本发明的化合物解决了上述需要。
发明内容
本发明提供了新颖的化合物，其是HNE的抑制剂，并且可用于治疗HNE活性在其中发挥作用的疾病或病症。
具体实施方式
在一个方面，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
其中
A是CH或N；
R1选自：
-氢；
-(C1-C6)烷基；
-(C1-C6)烷基NR7R8；
-(C1-C4)烯基；
-(C1-C6)烷基苯基，其中这样的苯基环任选地被(C1-C6)烷基NR15R16或被(C1-C6)烷基N+R15R16R17取代；
-基团-CH2(CH2)nOH；
-基团-(CH2)nCONR5R6；
-基团-(CH2)nSO2NR5R6；
-基团-CH2-(CH2)nNR5SO2R6；
-基团-(CH2)t-(C6H4)-SO2(C1-C4)烷基；
-基团-(CH2)rSO2(C1-C4)烷基，其中这样的(C1-C4)烷基任选地被基团-NR15R16或-N+R15R16R17取代；
-基团-SO2-苯基，其中这样的苯基环任选地被(C1-C6)烷基NR7R8取代；和
-基团-(CH2)n-W，其中W是任选地被基团-SO2(C1-C4)烷基取代的5-6-元杂芳基环；
n是1、2或3；
t是0、1、2或3；
r是0、1、2、3或4；
R5选自：氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基NR16R15和(C1-C6)烷基N+R17R15R16；
R6是氢或(C1-C6)烷基；
R7选自：氢、(C1-C6)烷基、羰基(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C4)烷基和(C1-C6)烷基NR16R15；
R8是氢或(C1-C6)烷基；
可替代地，R7和R8可以与它们所连接的氮原子一起形成(C5-C7)杂环烷基环系，所述环系任选地被一个或多个基团(C1-C6)烷基和氧代取代；
R16是氢或(C1-C6)烷基；
R15是氢或(C1-C6)烷基；
R17是氢或(C1-C6)烷基；
R2是氢或-SO2R4，其中R4选自任选地被取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6-烷基)羟基、氨基、单-或二(C1-C4)烷基氨基，其中(C1-C4)烷基可以是任选地被取代的，任选地被取代的(C3-C6)-环烷基、卤素和任选地被取代的苯基；
R14是基团氰基或基团-C(O)-XR3；
X是选自以下的二价基团：-O-、-(CH2)-和-NH-；
R3是选自以下的基团：
-氢；
-(C1-C6)烷基；
-式-[Alk1]-Z的基团，其中Alk1代表(C1-C4)亚烷基残基，且Z是：
(i)-NR9R10，其中R9和R10独立地是氢、任选地被取代的(C1-C6)烷基或任选地被取代的(C3-C6)环烷基；或者，与它们所连接的氮一起形成任选地被取代的单环(C5-C7)杂环，所述杂环可以含有另一个（further）选自N、O和S的杂原子；
或者
(ii)-N+R11R12R13，其中R11、R12和R13各自独立地是任选地被取代的(C1-C6)烷基或任选地被取代的(C3-C6)环烷基；或者R11、R12和R13中的任意2个与它们所连接的氮一起形成任选地被取代的单环(C5-C7)杂环，所述杂环可以含有另一个选自N、O和S的杂原子，且R11、R12和R13中的另一个是任选地被取代的(C1-C6)烷基或任选地被取代的(C3-C6)环烷基；
-式-(CH2)q-[Q]-(CH2)p Z的残基，其中Z如上所定义，q是在0-3范围内的整数，p是在0-3范围内的整数，且Q代表选自以下的二价基团：-O-、任选地被取代的亚苯基、任选地被取代的(C5-C7)亚杂环烷基、任选地被取代的(C3-C6)环烷基和任选地被取代的亚吡啶基；
其中如果一个或多个基团-(C1-C6)烷基N+R11R12R13或-(C1-C6)烷基N+R15R16R17存在的话，它们与药学上可接受的抗衡离子形成季盐；
并且，其中基团R5、R6、R7、R8、R15、R16、R17和n如果存在于超过一个基团中，则在每次出现时可以具有相同或不同的含义；
前提条件是，式(I)化合物不是：
5-(4-氰基苯基)-2-(2-二甲基氨基乙基)-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基苯基)-2,3,5,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯；
5-(4-氰基苯基)-2,7-二甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸2-二甲基氨基乙酯；
{2-[5-(4-氰基苯基)-2,7-二甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羰基氧基（carbonyloxy）]乙基}-三甲铵；
5-(4-氰基苯基)-2,7-二甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸；
或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明提供了式(ID)化合物或其药学上可接受的盐：
其中
A是CH或N；
R1选自：
-氢；
-(C1-C6)烷基；
-(C1-C6)烷基NR7R8：
-(C1-C4)烯基；
-(C1-C6)烷基苯基；
-基团-CH2(CH2)nOH；
-基团-(CH2)nCONR5R6；
-基团-(CH2)nSO2NR5R6；和
-基团-CH2-(CH2)nNR5SO2R6；
n是1、2或3；
R5是氢或(C1-C6)烷基；
R6是氢或(C1-C6)烷基；
R7是氢或(C1-C6)烷基；
R8是氢或(C1-C6)烷基；
R2是氢或-SO2R4，其中R4选自：任选地被取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6-烷基)羟基、氨基、单(C1-C4)烷基氨基或二(C1-C4)烷基氨基，其中(C1-C4)烷基可以是任选地被取代的，任选地被取代的C3-C6-环烷基、卤素和任选地被取代的苯基；
R14是氰基或基团-C(O)-XR3；
X是选自以下的二价基团：-O-、-(CH2)-和-NH-；
R3是选自以下的基团：
-(C1-C6)烷基；
-式-[Alk1]-Z的基团，其中Alk1代表(C1-C4)亚烷基残基，且Z是：
(i)-NR9R10，其中R9和R10独立地是氢、任选地被取代的(C1-C6)烷基或任选地被取代的(C3-C6)环烷基；或者，与它们所连接的氮一起形成任选地被取代的单环(C5-C7)杂环，所述杂环可以含有另一个选自N、O和S的杂原子；
或者
(ii)-N+R11R12R13，其中R11、R12和R13各自独立地是任选地被取代的(C1-C6)烷基或任选地被取代的(C3-C6)环烷基；或者R11、R12和R13中的任意2个与它们所连接的氮一起形成任选地被取代的单环(C5-C7)杂环，所述杂环可以含有另一个选自N、O和S的杂原子，且R11、R12和R13中的另一个是任选地被取代的(C1-C6)烷基或任选地被取代的(C3-C6)环烷基；
-式-(CH2)q-[Q]-(CH2)p Z的残基，其中Z如上所定义，q是在0-3范围内的整数，p是在0-3范围内的整数，且Q代表选自以下的二价基团：-O-、任选地被取代的亚苯基、任选地被取代的(C5-C7)亚杂环烷基、任选地被取代的(C3-C6)环烷基和任选地被取代的亚吡啶基；
前提条件是，式(I)化合物不是：
5-(4-氰基苯基)-2-(2-二甲基氨基乙基)-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基苯基)-2,3,5,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯；
5-(4-氰基苯基)-2,7-二甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸2-二甲基氨基乙酯；或者
{2-[5-(4-氰基苯基)-2,7-二甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羰基氧基]乙基}-三甲铵。
式(I)化合物可以制备成其盐的形式，特别是其药学上可接受的盐、N-氧化物、水合物、溶剂合物和多晶型物的形式。对本文中化合物的任意提及，或者对“本发明的化合物”、“式(I)化合物”等的提及，包括这样的化合物（盐或非盐形式）、N-氧化物、水合物、溶剂合物或多晶型形式。
本领域技术人员会明白，在式(I)化合物中包括的某些基团可以以一种或多种互变异构形式存在。本发明在其范围内包括所有这样的互变异构形式，包括混合物。
具体地，本领域技术人员会明白，当R1是氢时，式(I)化合物可以以如下记载的2种互变异构形式存在：
两种互变异构形式意图被包括在本发明的化合物的范围内。
本发明的化合物可以用于治疗或预防涉及HNE的疾病，例如慢性阻塞性肺疾病(COPD)、支气管扩张、慢性支气管炎、肺纤维化、肺炎、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、肺气肿、吸烟诱发的肺气肿和囊性纤维化。
因此，本发明的其它方面为：(i)包含本发明的化合物和药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物；和(ii)本发明的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防涉及HNE的疾病或病症。
术语
术语“(Ca-Cb)烷基”，其中a和b是整数，表示具有a-b个碳原子的直链或支链烷基残基。因此，例如当a为1且b为6时，该术语包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和正己基。
术语“(Ca-Cb)烯基”，其中a和b是整数，表示具有a-b个碳原子且具有至少一个双键（根据情况可为E或Z立体化学）的直链或支链烯基基团。因此，例如当a为2且b为6时，该术语包括例如乙烯基、烯丙基、1-和2-丁烯基和2-甲基-2-丙烯基。
表述“(Ca-Cb)烷基NR15R16”或“(Ca-Cb)烷基NR7R8”，其中a和b如上面所定义，表示上面定义的“(Ca-Cb)烷基”基团，其中一个氢原子分别被一个基团-NR15R16或-NR7R8替代。
表述“(Ca-Cb)烷基N+R15R16R17”，其中a和b如上面所定义，表示上面定义的“(Ca-Cb)烷基”基团，其中一个氢原子被一个基团-N+R15R16R17替代。
表述“单(Ca-Cb)烷基”或“二(Ca-Cb)烷基氨基”，其中a和b是整数，表示氨基，其中，一个或两个氢原子分别被基团(Ca-Cb)烷基替代。
表述“(Ca-Cb)烷基苯基”表示上面定义的“(Ca-Cb)烷基”残基，其中一个氢原子被一个苯基替代。
术语“二价(Ca-Cb)亚烷基残基”，其中a和b是整数，表示具有a-b个如上定义的碳原子及两个不饱和化合价的饱和烃链。
术语“(Ca-Cb)环烷基”，其中a和b是整数，表示含有a-b个环碳原子的饱和单环烃基。例子包括：环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
表述“(Ca-Cb)杂环烷基”表示单环(Ca-Cb)环烷基，其中至少一个环碳原子被杂原子(例如N、NH、S或O)替代。(Ca-Cb)杂环烷基的例子以吡咯烷基、噻唑烷基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基（thiomorpholinyl）为代表。
类似地，表述“(Ca-Cb)亚杂环烷基”表示二价(Ca-Cb)杂环烷基残基(例如亚吡咯烷（pyrrolidinene）)，其中“(Ca-Cb)杂环烷基如上面所定义。
表述“杂芳基”表示具有5-11个环原子的单环或二环环系，其中至少一个环是芳族的，且其中至少一个环原子是杂原子(例如N、NH、S或O)。
合适的5,6-元杂芳基单环系统的例子包括、例如噻吩、苯、吡咯、吡唑、咪唑、异噁唑、噁唑、异噻唑、噻唑、吡啶、咪唑烷、呋喃残基等。
术语“(Ca-Cb)烷氧基”，其中a和b是整数，表示直链和支链烷氧基，其中组分碳原子的数目是在a-b的范围内。具体的烷基是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和叔丁氧基。
符号“-C6H4-”指示二价亚苯基环残基。
表述“羰基(Ca-Cb)烷基”表示-CO(Ca-Cb)烷基，其中基团“(Ca-Cb)烷基”具有上面定义的含义。
表述“(Ca-Cb)烷基羟基”表示上面定义的“(Ca-Cb)烷基”残基，其中一个氢原子被一个基团-OH替代。
除非另外指出，否则在本文中应用于任意基团的术语“取代”是指被至多4个相容的取代基取代，每个取代基可以独立地为，例如，(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、羟基-C1-C6-烷基、卤素(包括氟、溴和氯)、三氟甲基、三氟甲氧基。“任选的取代基”可以是前述取代基之一。
术语“盐”包括碱加成盐和酸加成盐。
术语“药学上可接受的盐”表示式(I)化合物的衍生物，其中如下适当地修饰母体化合物：用常规地认为药学上可接受的任意碱或酸，将可能存在的任意游离酸性或碱性基团转化成对应的加成盐。
本发明的酸性化合物可以与以下物质形成盐（包括药学上可接受的盐）：碱，例如碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠和氢氧化钾；碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钙、氢氧化钡和氢氧化镁；有机碱，例如N-甲基-D-葡糖胺（glucamine）、胆碱三(羟基甲基)氨基-甲烷、L-精氨酸、L-赖氨酸、N-乙基哌啶、二苄胺等。那些为碱性的化合物可以与以下物质形成盐（包括药学上可接受的盐）：无机酸，例如氢卤酸如盐酸或氢溴酸、硫酸、硝酸或磷酸等；有机酸例如乙酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、苹果酸、水杨酸、柠檬酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯甲酸、苯磺酸、谷氨酸、乳酸和扁桃酸等。那些具有季氮的化合物也可以与药学上可接受的抗衡离子形成季铵盐，所述抗衡离子例如氯离子、溴离子、乙酸根、甲酸根、对甲苯磺酸根、琥珀酸根、半琥珀酸根、萘-二磺酸根、甲磺酸根、昔萘酸根(xinafoate)等。
在本发明的化合物具有至少一个立体中心的情况下，它们可以作为对映异构体存在。当根据本发明的化合物具有2个或更多个立体中心时，它们可以额外作为非对映异构体存在。应当理解，所有这样的异构体及其任意比例的混合物都被包括在本发明范围内。
显而易见，通式(I)化合物至少含有一个立体中心，即由下面具有星号的碳原子(1)表示，且因此作为光学立体异构体存在：
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)’的化合物，其为如上定义的式(I)化合物，其中碳(1)的绝对构型是下文显示的绝对构型：
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)’’的化合物，其为如上定义的式(I)化合物，其中碳(1)的绝对构型是下文显示的绝对构型：
基于以基团的优先性为基础的Cahn-Ingold-Prelog命名法，分配碳(1)的绝对构型。
应当理解，下文中关于式(I)化合物描述的所有优选基团或实施方案可以彼此组合，且在细节上做必要的修正以后同样适用于式(I)’、(I)’’、(IA)、(IB)、(IC)和(IE)的化合物。
在一个实施方案中，就式(I)化合物而言，A是CH。
在一个实施方案中，R2是氢或基团-SO2R4，其中R4是(C1-C6)烷基。在一个优选的实施方案中，R2是氢。
在一个实施方案中，R4是任选地被取代的(C1-C6)烷基。在另一个实施方案中，R4是(C1-C6)烷基。
在一个实施方案中，R14是基团氰基或基团-C(O)-XR3。在一个优选的实施方案中，R14是基团-C(O)-XR3。
在一个实施方案中，X是二价基团-O-或-NH-。在另一个实施方案中，X是二价-O-。
在一个实施方案中，R3是选自以下的基团：
-氢；
-(C1-C6)烷基；和
-式-[Alk1]-Z的残基，其中Alk1代表(C1-C4)亚烷基残基，且Z是：
(i)-NR9R10，其中R9和R10独立地是氢、任选地被取代的(C1-C6)烷基或任选地被取代的(C3-C6)环烷基；或者，与它们所连接的氮一起形成任选地被取代的单环(C5-C7)杂环，所述杂环可以含有另一个选自N、O和S的杂原子；
或者
(ii)-N+R11R12R13，其中R11、R12和R13各自独立地是任选地被取代的(C1-C6)烷基或任选地被取代的(C3-C6)环烷基；或者R11、R12和R13中的任意2个与它们所连接的氮一起形成任选地被取代的单环(C5-C7)杂环，所述杂环可以含有另一个选自N、O和S的杂原子，且R11、R12和R13中的另一个是任选地被取代的(C1-C6)烷基或任选地被取代的(C3-C6)环烷基。
在一个优选的实施方案中，R3是选自以下的基团：
-氢；
-(C1-C6)烷基；和
-式-[Alk1]-Z的残基，其中Alk1代表(C1-C4)亚烷基残基，且Z是：
(i)-NR9R10，其中R9和R10独立地是氢、(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基；或者，与它们所连接的氮一起形成单环(C5-C7)杂环，所述杂环可以含有另一个选自N、O和S的杂原子；
或者
(ii)-N+R11R12R13，其中R11、R12和R13各自独立地是(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基；或者R11、R12和R13中的任意2个与它们所连接的氮一起形成单环(C5-C7)杂环，所述杂环可以含有另一个选自N、O和S的杂原子，且R11、R12和R13中的另一个是(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基。
在另一个优选的实施方案中，R3是选自以下的基团：
-氢；
-(C1-C6)烷基；和
-式-[Alk1]-Z的残基，其中Alk1代表(C1-C4)亚烷基残基，且Z是：
(i)-NR9R10，其中R9和R10独立地是氢或任选地被取代的(C1-C6)烷基；
或者
(ii)-N+R11R12R13，其中R11、R12和R13各自独立地是任选地被取代的(C1-C6)烷基。
在另一个优选的实施方案中，R3是(C1-C6)烷基。
在另一个优选的实施方案中，R3是选自以下的基团：
-氢；
-(C1-C6)烷基；和
-式-[Alk1]-Z的残基，其中Alk1代表(C1-C4)亚烷基残基，且Z是：
(i)-NR9R10，其中R9和R10独立地是氢或任选地被取代的(C1-C6)烷基；
或者
(ii)-N+R11R12R13，其中R11、R12和R13各自独立地是任选地被取代的(C1-C6)烷基；
且X是二价-O-。
在一个实施方案中，就式(I)化合物而言，R1是氢或选自以下的基团：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基NR7R8、(C1-C4)烯基、(C1-C6)烷基苯基和基团-(CH2)nCONR5R6。
在一个优选的实施方案中，就式(I)化合物而言，R1是氢或选自以下的基团：-CH2(CH2)nOH、-(CH2)nCONR5R6、-(CH2)nSO2NR5R6和-CH2-(CH2)nNR5SO2R6；
在另一个优选的实施方案中，R1是氢或是基团-(CH2)nCONR5R6。在另一个实施方案中，R1是氢。
在一个优选的实施方案中，R1选自:氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基NR7R8、(C1-C4)烯基、(C1-C6)烷基苯基，其中这样的苯基环任选地被基团(C1-C6)烷基NR15R16取代或被基团-(C1-C6)烷基N+R15R16R17、-(CH2)nCONR5R6、-CH2-(CH2)nNR5SO2R6、-(CH2)t-(C6H4)-SO2(C1-C4)烷基、(CH2)rSO2(C1-C4)烷基取代，其中这样的(C1-C4)烷基任选地被基团-NR15R16或-N+R15R16R17、-SO2-苯基取代，其中这样的苯基环任选地被基团-(C1-C6)烷基NR7R8和-(CH2)nW取代，其中W是任选地被基团-SO2(C1-C4)烷基取代的5-6-元杂芳基环。
在一个优选的实施方案中，R1选自:氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基NR7R8、(C1-C6)烷基苯基，其中这样的苯基环任选地被基团(C1-C6)烷基NR15R16取代或被基团-(C1-C6)烷基N+R15R16R17、-(CH2)nCONR5R6、-CH2-(CH2)nNR5SO2R6、-(CH2)t-(C6H4)-SO2(C1-C4)烷基和-(CH2)rSO2(C1-C4)烷基取代，其中这样的(C1-C4)烷基任选地被基团-NR15R16或-N+R15R16R17取代。
在另一个优选的实施方案中，R1选自:氢、-(CH2)nCONR5R6、-CH2-(CH2)nNR5SO2R6和-(CH2)rSO2(C1-C4)烷基，其中这样的(C1-C4)烷基任选地被基团-NR15R16或-N+R15R16R17取代。
在一个实施方案中，提供了式(IA)化合物
其中R14是-COXR3，X是氧，R2是氢，A是CH，且其它基团如上面所定义。
在另一个实施方案中，提供了式(IB)化合物
其中R14是-COXR3，X是NH，R2是氢，A是CH，且其它基团如上面所定义。
在另一个实施方案中，提供了式(IC)化合物
其中R14是-COXR3，R1是氢，R2是氢，A是CH，且其它基团如上面所定义。
在另一个实施方案中，提供了式(IE)化合物，其为这样的式(I)化合物，其中R14是基团-CN，R2是氢，A是CH，且其它基团如上面所定义。
在另一个实施方案中，本发明的化合物选自：
5-(4-氰基苯基)-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯；
2-氨甲酰基甲基-5-(4-氰基苯基)-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯；
5-(4-氰基苯基)-2-(2-二甲基氨基-丙基)-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯；
2-苄基-5-(4-氰基苯基)-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯；
2-烯丙基-5-(4-氰基苯基)-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯；
5-(4-氰基苯基)-2,7-二甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯；
及其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明的化合物选自：
5-(4-氰基苯基)-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯；
2-氨甲酰基甲基-5-(4-氰基苯基)-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯；
5-(4-氰基苯基)-2-(2-二甲基氨基-丙基)-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯；
2-苄基-5-(4-氰基苯基)-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯；
2-烯丙基-5-(4-氰基苯基)-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯；
5-(4-氰基苯基)-2,7-二甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯；
(R)-5-(4-氰基苯基)-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯；
5-(4-氰基-苯基)-2-{[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨甲酰基]-甲基}-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯；
5-(4-氰基-苯基)-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸；
5-(4-氰基-苯基)-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸2-二甲基氨基-乙酯；
5-(4-氰基-苯基)-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸3-二甲基氨基-丙酯；
5-(4-氰基-苯基)-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸乙基酰胺
5-(4-氰基-2-甲磺酰基-苯基)-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯；
5-(4-氰基-2-甲磺酰基-苯基)-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯；
5-(4-氰基-苯基)-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲腈；
5-(4-氰基-苯基)-2-(4-甲磺酰基-苯基)-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯；
5-(4-氰基-苯基)-2-(3-甲磺酰基-丙基)-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯；
(R)-5-(4-氰基-苯基)-2-(4-甲磺酰基-苄基)-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯；
(R)-5-(4-氰基-苯基)-2-(3-甲磺酰基-丙基)-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯；
5-(4-氰基-苯基)-2-(4-{[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-苯磺酰基)-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯；
(R)-5-(4-氰基-苯基)-2-[2-(4-甲磺酰基-苯基)-乙基]-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯；
5-(4-氰基-苯基)-2-(4-二甲基氨基甲基-苄基)-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯；
{4-[5-(4-氰基-苯基)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-5,8-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-2-基甲基]-苄基}-三甲基-溴化铵；
5-(4-氰基-苯基)-2-(5-甲磺酰基-吡啶-2-基甲基)-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯；
5-(4-氰基-苯基)-7-甲基-3-氧代-2-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-嘧啶-6-甲酸甲酯；
5-(4-氰基-苯基)-2-{[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨甲酰基]-甲基}-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯；
5-(4-氰基-苯基)-2-{[(3-二甲基氨基-丙基)-甲基-氨甲酰基]-甲基}-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯；
[2-({2-[5-(4-氰基-苯基)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-5,8-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-2-基]-乙酰基}-甲基-氨基)-乙基]-三甲基-溴化铵；
[3-({2-[5-(4-氰基-苯基)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-5,8-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-2-基]-乙酰基}-甲基-氨基)丙基]-三甲基-溴化铵；
5-(4-氰基-苯基)-2-{[(4-二甲基氨基-丁基)-甲基-氨甲酰基]-甲基}-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯；
5-(4-氰基-苯基)-2-{[(5-二甲基氨基-戊基)-甲基-氨甲酰基]-甲基}-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯；
[4-({2-[5-(4-氰基-苯基)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-5,8-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-2-基]-乙酰基}-甲基-氨基)-丁基]-三甲基溴化铵；
[5-({2-[5-(4-氰基-苯基)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-5,8-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-2-基]-乙酰基}-甲基-氨基)戊基]-三甲基-溴化铵；
(R)-[5-({2-[5-(4-氰基-苯基)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-5,8-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-2-基]-乙酰基}-甲基-氨基)戊基]-三甲基-氯化铵；
2-[3-(乙酰基-甲基-氨基)-丙基]-5-(4-氰基-苯基)-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯；
5-(4-氰基-苯基)-2-[3-(甲磺酰基-甲基-氨基)-丙基]-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯；
(3-{3-[5-(4-氰基-苯基)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-5,8-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-2-基]-丙烷-1-磺酰基}-丙基)-三甲铵甲苯-4-磺酸盐（sulfonate）；
(R)-(3-{3-[5-(4-氰基-苯基)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-5,8-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-2-基]-丙烷-1-磺酰基}-丙基)-三甲基氯化铵；
5-(4-氰基-苯基)-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲腈；
(3-{3-[6-氰基-5-(4-氰基-苯基)-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-5,8-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-2-基]-丙烷-1-磺酰基}-丙基)-三甲铵甲苯-4-磺酸盐；
(R)-5-(4-氰基-苯基)-2-{[(5-二甲基氨基-戊基)-甲基-氨甲酰基]-甲基}-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯；
及其药学上可接受的盐。
本发明化合物的治疗效用涉及已知至少部分地由人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶的作用介导的任何疾病。例如，本发明化合物对于慢性阻塞性肺疾病(COPD)、囊性纤维化(CF)、支气管扩张、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、肺气肿、肺炎和肺纤维化的治疗可能是有益的。
本发明的化合物可用于治疗炎症性的呼吸障碍，例如哮喘(轻度、中度或重度)、类固醇抵抗型哮喘、支气管炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、囊性纤维化(CF)、肺水肿、肺栓塞、肺炎、肺结节病、肺气肿（pulmonary emphysema）、硅沉着病、肺纤维化、肺性高血压、呼吸衰竭、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、气肿（emphysema）、慢性支气管炎、结核病、曲霉菌病和其它真菌感染、过敏性肺炎、肺脉管系统的血管炎性和血栓性障碍，镇咳活性，包括治疗与气道的炎症性和分泌性病症有关的慢性咳嗽、由呼吸道合胞体病毒、流感、冠状病毒(包括严重急性呼吸综合征、SARS)和腺病毒引起的感染、支气管扩张和肺癌。
本发明还涉及包含本发明化合物作为活性成分的药物制剂。其它化合物可以与本发明化合物结合用于预防和治疗肺的炎性疾病。因此，本发明还涉及用于预防和治疗肺的炎性疾病的药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的本发明的化合物和一种或多种其它治疗剂。
适合用于与本发明化合物联合治疗的治疗剂包括：(1)皮质类固醇，例如布地奈德、倍氯米松、倍氯米松(例如，作为单丙酸酯或二丙酸酯)、氟尼缩松、氟替卡松(例如作为丙酸酯或糠酸酯)、环索奈德、莫米松(例如作为糠酸酯)、莫米松地奈德、罗氟奈德、氢化可的松、泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、萘非可特、地夫可特、乙酸卤泼尼松、肤轻松、醋酸氟轻松、氯可托龙、替泼尼旦、泼尼卡酯、二丙酸阿氯米松、卤米松、利美索龙、丙酸地泼罗酮、曲安西龙、倍他米松、氟氢可的松、去氧皮质酮、罗氟奈德、艾泼诺酯等。类固醇药物可以另外包括处于临床或临床前开发中的用于呼吸性疾病的类固醇，诸如GW-685698、GW-799943、GSK870086、QAE397、NCX-1010、NCX-1020、NO-地塞米松、PL-2146、NS-126(以前的ST-126)。类固醇药物还可以另外包括处于开发中的具有减少的副作用特性的下一代分子，诸如选择性的糖皮质激素受体激动剂(SEGRA)，包括ZK-216348和AZD5423；(2)β2-肾上腺素能受体激动剂，诸如沙丁胺醇、班布特罗、特布他林、非诺特罗、福莫特罗、富马酸福莫特罗、沙美特罗、昔萘酸沙美特罗、阿福特罗、酒石酸阿福特罗、茚达特罗(QAB-149)、卡莫特罗、BI1744CL、GSK159797(米维特罗)、GSK59790、GSK159802、GSK642444(维兰特罗)、GSK678007、GSK96108、克仑特罗、丙卡特罗、比托特罗、LAS100977(abediterol)、BI1744CL(奥达特罗)和brodxaterol；(3)白三烯调节剂，例如孟鲁司特、扎鲁司特或普仑司特；(4)抗胆碱能剂，例如选择性的毒蕈碱-3(M3)受体拮抗剂诸如异丙托溴铵、噻托铵（tiotropium）、噻托溴铵(Spiriva)、格隆溴铵、阿地溴铵、LAS34273、GSK656398、GSK233705、GSK573719(芜地溴铵(umeclidinium))、LAS35201、QAT370和氧托溴铵(oxytropium bromide)；(5)磷酸二酯酶-IV(PDE-IV)抑制剂，例如罗氟司特、西洛司特或茶碱；(6)镇咳剂，诸如可待因或右美沙芬；和(7)非甾体类抗炎剂(NSAID)，例如布洛芬或酮洛芬；(8)粘液溶解剂，例如N乙酰基半胱氨酸或福多司坦；(9)祛痰药/粘液动力学（mucokinetic）调节剂，例如氨溴索、高渗溶液(例如盐水或甘露醇)或表面活性剂；(10)肽粘液溶解剂，例如重组人脱氧核糖核酶I(阿法链道酶和rhDNA酶)或螺杀菌素；(11)抗生素，例如阿奇霉素、妥布霉素和氨曲南；和(12)p38促分裂原活化蛋白(MAP)激酶抑制剂，诸如GSK856553和GSK681323；(12)Janus激酶(JAK)的抑制剂诸如CP-690550或GLPG0634；(13)脾酪氨酸激酶(SYK)抑制剂诸如R406、R343或PRT062607；(14)磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)的δ和/或γ异形体的抑制剂；(15)抗逆转录病毒剂诸如利巴韦林、扎那米韦或拉尼米韦。
在一个方面，本发明提供了本发明的化合物与其它抗炎药和支气管扩张药组合相组合(即三元组合产品)的吸入给药应用，所述其它抗炎药和支气管扩张药组合包括、但不限于昔萘酸沙美特罗/丙酸氟替卡松(Advair/Seretide)、富马酸福莫特罗/布地奈德(Symbicort)、富马酸福莫特罗/糠酸莫米松、富马酸福莫特罗/二丙酸倍氯米松(Foster)、富马酸福莫特罗/丙酸氟替卡松(FlutiForm)、茚达特罗/糠酸莫米松、茚达特罗/QAE-397、GSK159797/GSK685698、GSK159802/GSK685698、GSK642444/GSK685698、富马酸福莫特罗/环索奈德、酒石酸阿福特罗/环索奈德。
在另一个方面，本发明提供了本发明的化合物与以下组合相组合(即三元组合产品)的吸入给药应用：其它支气管扩张药物组合，尤其是B2激动剂/M3拮抗剂组合，包括、但不限于昔萘酸沙美特罗/噻托溴铵、富马酸福莫特罗/噻托溴铵、BI1744CL/噻托溴铵、茚达特罗/NVA237、茚达特罗/QAT-370、福莫特罗/LAS34273、GSK159797/GSK573719、GSK159802/GSK573719、GSK642444/GSK573719、GSK159797/GSK233705、GSK159802/GSK233705、GSK642444/GSK233705。
第一种和第二种活性成分的重量比可以变化，并且取决于每种成分的有效剂量。通常，将使用每一种的有效剂量。
本发明化合物的预防剂量或治疗剂量的量级当然将随待治疗病症的严重程度的性质和具体化合物及其给药途径而变化，并且通常将通过药学领域所需的临床试验进行确定。它还将根据单个患者的年龄、重量和应答而变化。一般而言，每日剂量范围将在以下范围内：约0.001mg至约100mg/千克哺乳动物体重，优选0.01mg至约50mg/千克，最优选0.1-10mg/千克，其为单次剂量或分次剂量。另一方面，在某些情况下，可能需要使用这些限度之外的剂量。
本发明的另一个方面提供了包含本发明的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。在药物组合物中的术语“组合物”意图包括包含活性成分和构成载体的惰性成分(药学上可接受的赋形剂)的产品，以及由任何两种或更多种成分组合、络合或聚集而直接或间接形成的任何产品，或者由一种或更多种成分分解而直接或间接形成的任何产品，或者由一种或更多种成分的其它类型反应或相互作用成分直接或间接形成的任何产品。因此，本发明的药物组合物包括通过混合本发明的化合物、其它活性成分和药学上可接受的赋形剂而制得的任意组合物。
本发明的药物组合物包含本发明的化合物作为活性成分或其药学上可接受的盐，并且还可以含有药学上可接受的载体和任选的其它治疗成分。术语“药学上可接受的盐”表示从药学上可接受的无毒碱或酸（包括无机碱或酸以及有机碱或酸）制备的盐。
任何合适的给药途径可用于给哺乳动物、尤其是人提供有效剂量的本发明的化合物。在治疗用途中，可以通过任何方便的、合适的或有效的途径施用所述活性化合物。合适的给药途径是已知的，且包括口服给药、静脉内给药、直肠给药、胃肠外给药、局部给药、眼给药、鼻给药、含服和肺部给药(通过吸入)。
适合通过吸入法给药的组合物是已知的，并且可包括已知用于这类组合物中的载体和/或稀释剂。所述组合物可以含有0.01-99重量%的活性化合物。优选地，单位剂量包含1μg至10mg量的活性化合物。
通过任何已知的合适方法，可以确定最合适的剂量水平。然而，应当理解，对于任何特定患者的具体量将取决于多种因素，包括使用的具体化合物的活性，患者的年龄、体重、饮食、一般健康和性别，给药时间，给药途径，排泄速率，任何其它药物的使用，以及待治疗的疾病的严重程度。
对于吸入递送，活性化合物优选地为微粒形式。这些微粒可以通过包括喷雾干燥、冷冻干燥和微粉化在内的多种技术制备。
例如，本发明的组合物可制备为悬浮液用于从喷雾器递送，或者制备为在液体推进剂中的气溶胶而用于例如加压定量吸入器(PMDI)中。适用于PMDI的推进剂是本领域技术人员已知的，包括CFC-12、HFA-134a、HFA-227、HCFC-22(CCl2F2)和HFA-152(CH4F2和异丁烷)。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的组合物为干粉形式，用于使用干粉吸入器(DPI)的递送。很多类型的DPI都是已知的。
用于施用递送的微粒可以用有助于递送和释放的赋形剂配制。例如，在干粉制剂中，微粒可以用有助于从DPI流进肺的大载体颗粒配制。合适的载体颗粒是已知的，包括乳糖颗粒；它们可具有大于90μm的质量中值直径。
在基于气溶胶的制剂的情况下，优选的组合物是:
本发明的化合物 24mg/罐
卵磷脂，NF Liq.Conc. 1.2mg/罐
三氯氟甲烷，NF 4.025g/罐
二氯二氟甲烷，NF 12.15g/罐。
本发明化合物可以与其它药物联合使用，所述其它药物用于治疗/预防/抑制或改善本发明化合物对其有用的疾病或病症。这样的其它药物可以通过其常用的途径和量，与本发明的化合物同时或相继施用。当本发明的化合物与一种或多种其它药物同时使用时，除了本发明化合物以外还含有这样的其它药物的药物组合物是优选的。因此，本发明的药物组合物包括除了本发明化合物以外还含有一种或多种其它活性成分的那些。
本发明的试剂可以以吸入形式施用。可以使用例如气压驱动喷射雾化器或超声雾化器来产生气溶胶，优选地使用推进剂驱动的定量气溶胶，或微粉化活性化合物形式的不含推进剂剂的给药，例如，吸入式胶囊或其它“干粉”递送系统。
可根据所用的吸入器系统，如前所述地施用活性化合物。除了活性化合物之外，给药形式可以额外含有赋形剂，例如，推进剂(例如对于定量气溶胶，可使用氟利昂)、表面活性物质、乳化剂、稳定剂、防腐剂、调味剂、填充剂(例如对于粉末吸入器，可使用乳糖)，或者如果合适时，还含有其它活性化合物。
对于吸入目的，可以得到很多种产生和施用具有最合适粒度的气溶胶的系统，其中使用适合患者的吸入技术。除了使用接合管(adaptor)(间隔器(spacer)、扩张器(expander))和梨形容器(例如Nebulator、Volumatic)和发射吹气喷雾（puff spray）的自动装置(Autohaler)之外，对于定量气溶胶，特别是对于粉末吸入器的情况，可以得到很多种技术方案(例如Diskhaler、Rotadisk、Turbohaler或例如EP-A-0505321所述的吸入器)。
合成方法
在本发明的一个方面，提供了根据下文方案A中记载的一般合成途径来制备本发明的式(Ia)化合物（即式(I)化合物，其中R1是氢，且R14是-COXR3）和本发明的式(Ib)化合物（即式(I)化合物，其中R1不是氢，且R14是-COXR3）的方法。
方案A
通过在有碱诸如三乙胺存在下在溶剂诸如THF中在0℃至回流的温度与氯甲酸乙酯反应，可以从式(III)化合物制备式(IV)化合物。通过在适当的溶剂中加热，可以将式(IV)化合物转化成式(Ia)化合物。合适的条件包括使用溶剂诸如IMS和使用微波辐射在至多150℃的温度加热。通过在溶剂诸如DMF中在有碱诸如碳酸铯存在下在室温至100℃的温度与式R1-X’的烷基卤(VI)诸如烷基溴反应，可以将式(Ia)化合物（其为式(I)化合物，其中R14是C(O)XR3，且R1是H）转化成式(Ib)化合物（其为式(I)化合物，其中R14是C(O)XR3）。
根据下面的方案B，可以制备式(III)化合物（其中R3是(C1-C6)烷基）：
方案B
在有酸诸如TMS-多磷酸盐存在下，在溶剂诸如THF中，在室温至回流的温度，式(VIII)化合物可以与苯甲醛诸如4-氰基苯甲醛和乙酰乙酸酯诸如乙酰乙酸乙酯反应，产生式(VII)化合物，其中R3是(C1-C6)烷基，且其它基团如关于式(I)化合物所定义。通过在IMS中与氧化剂诸如脲过氧化氢反应随后用水合肼原位处理，可以从式(VII)化合物制备式(III)化合物。
在适当的情况下，技术人员可以向在实验部分中具体描述的条件引入合适的变化，以便使合成途径适应本发明的其它化合物的供应。这样的变化包括、但不限于：使用适当的起始原料来制备不同的化合物，反应的溶剂和温度的变化，用类似的化学试剂替代试剂，引入或除去对反应条件和试剂敏感的官能团的保护/去保护阶段，以及引入或除去目的在于进一步官能化化学骨架的特定合成步骤。
用作起始原料或中间体的化合物可以是商购可得的，它们的制备可以具体地描述在文献中，或者它们可以根据已知方法来制备。
描述的方法是特别有利的，因为通过任意适当的已知变体易于适当地调控它，从而得到任意期望的化合物。这样的变体被包含在本发明范围内。
从所有上述内容，技术人员显而易见，任意所述基团可以原样存在或以任意适当地保护的形式存在。
具体地，在进行烷基化、酰化、偶联或磺酰化之前，需要适当地保护存在于中间体和实施例中且会产生不希望的副反应和副产物的官能团。同样地，那些相同的被保护的基团的随后去保护可以发生在所述反应结束以后。
在本发明中，除非另有说明，否则术语“保护基”表示被改造以保留它所结合的基团的功能的保护性基团。通常，保护基用于保留氨基、羟基或羧基功能。因此，适当的保护基可以包括，例如，众所周知的苄基、苄氧基羰基、叔丁氧基羰基、烷基或苄基酯等[关于一般参考，参见，T.W.Green;Protective Groups in Organic Synthesis(Wiley,N.Y.1981)]。
同样地，根据众所周知的方法，可以完成任意所述基团（例如包括羰基、羟基或氨基）的选择性保护和去保护。
通过将任意游离酸性基团或氨基适当地转化成对应的药学上可接受的盐，可以实现式(I)化合物的任选成盐。也在该情况下，用于本发明的化合物的任选成盐的工作条件都是在技术人员的普通知识内。
在可得到的情况下，根据本领域众所周知的方法，例如通过制备型HPLC或通过色谱纯化，可以得到式(I)化合物的非对映异构体。使用制备型HPLC和装有手性固定相的柱，同样可以分离式(I)化合物的外消旋混合物，或者使用本领域众所周知的方法进行拆分以得到各对映异构体。此外，可以拆分手性中间体并用于制备本发明的手性化合物。
从所有上述内容，技术人员显而易见，可以方便地修改上面的方法、用于制备本发明的合适化合物的综合的其任意变体，从而使反应条件适应具体需要，例如通过选择适当的缩合剂、溶剂和保护基，视情况而定。
此外，根据下文记载的方案D，可以制备式(Id)化合物，即式(I)化合物，其中R14是基团-COXR3，且R1、R2是氢，且A是CH：
方案C
使用在方案A和方案B中关于化合物(Ia)的合成描述的方法，可以从式(VIII)化合物制备式(XII)化合物。通过使用适当的方法裂解苄基酯，诸如在溶剂诸如IMS中在氢气氛下用催化剂诸如炭载钯还原，可以从式(XII)化合物制备式(XI)化合物。通过在有偶联剂诸如HATU存在下在溶剂诸如DMF中在有碱诸如三乙胺存在下在室温至80℃的温度与醇或胺XHR3诸如氨或2-甲氧基-乙醇反应，可以从式(XI)化合物制备式(Id)化合物。
在方案C中显示的合成途径将有益于在晚期引入XR3取代基。
可替代地，根据下面的方案D，可以从式(Ic)化合物（其为式(I)化合物，其中X是氧，R3是甲基，A、R2和R1是氢）制备酸中间体(XI)：
方案D
在溶剂诸如DCM中在-78℃至室温的温度用强路易斯酸诸如三溴化硼处理式(Ic)化合物（其中XR3是OMe），随后用水或甲醇淬灭，可以得到式(XI)化合物。
技术人员显而易见，可以预见到其它适当的保护基策略，并且酸(XI)代表用于进一步官能化以及式(Id)化合物的通用中间体。
例如，根据方案C1，通过将如上定义的式(XI)化合物适当衍生化成式(XVII)化合物（其中R1不是氢），可以得到对应的式(Ih)化合物（其中R1不是氢）。
方案C1
使用在方案E中关于式(Ia)化合物向式(Ib)化合物的转化描述的方法，可以从式(XI)化合物得到式(XVII)化合物。使用在方案C中关于式(XI)化合物向式(Id)化合物的转化描述的方法，可以从式(XVII)化合物制备式(Ih)化合物。
根据在下面方案E中描述的替代方法，可以从如上定义的式(Ia)化合物制备如上定义的式(Ib)化合物。
方案E
通过在有碱诸如碳酸铯存在下在溶剂诸如DMF中在室温至80℃的温度与烷基卤R1-X’反应，可以将式(Ia)化合物转化成式(Ib)化合物，其中R1是亚甲基连接的侧链。
可替代地，通过与醇R1OH的Mitsunobu反应，可以实现转化。采用的典型试剂是在溶剂诸如THF中的三苯基膦和DIAD。
在R1=芳基或杂芳基的情况下，通过使用Chan-Lam偶联反应可以实现类似转化。典型的反应条件由以下条件组成：使用硼酸衍生物、铜催化剂诸如乙酸铜、碱诸如三乙胺和溶剂诸如吡啶，在室温至回流的温度。
根据下面的方案F，可以从式(XVIII)的化合物制备式(Ie)的化合物，即式(I)化合物，其中R14是COXR3基团且R2是基团-SO2Me：
方案F
通过在有催化剂诸如三氟甲基磺酸铜、配体诸如反式-环己烷二胺存在下在溶剂诸如DMSO中在至多150℃的温度使芳基溴与甲烷亚磺酸钠（sodium methane sulfinite）反应，可以实现转化。
方案G
根据方案G，可以制备式(If)或(Ig)的化合物，即分别包含基团(C1-C4)亚烷基NR9/ 7R10/8或基团(C1-C4)亚烷基N+R11/15R12/16R13/17作为取代基的式(I)化合物。
通过适当的叔胺R11/15R12/16R13/17N（诸如三甲胺或二甲基哌嗪）与式(XIX)化合物的烷基化反应，可以直接得到式(Ig)化合物，其中X’是适当的离去基团(X’=Cl、Br、I、甲苯磺酸根等)，且基团-CH2R代表式(Ig)化合物的未被基团(C1-C4)亚烷基N+R11/15R12/16R13/17取代的剩余部分。
典型条件可以包括：在溶剂诸如乙醇或THF中使用微波辐射在60℃至150℃的高温加热叔胺。
可替代地，通过叔胺(If)（其中R9/7和R10/8≠H），可以实现式(XIX)化合物向式(Ig)化合物的转化。通过与仲胺R9/7R10/8NH的反应，可以从式(XIX)化合物制备式(Ig)叔胺化合物。典型反应条件包括：在溶剂诸如DMF中在室温使用碱诸如碳酸铯或碳酸钾。使用甲基化剂诸如甲基溴、碘代甲烷或苯磺酸甲酯，可以实现式(If)化合物（其中R9/7和R10/8≠H）向式(Ig)化合物的转化。典型反应条件由以下条件组成：使用溶剂诸如MeCN或丙酮，在室温至60℃的温度，在常规加热或微波加热下。
此外，通过分别与氨或合适的伯胺R9/7NH2反应以得到伯胺或仲胺，也可以从式(XIX)化合物制备式(If)的伯胺和仲胺化合物。
方案H
根据方案H，通过在溶剂诸如THF中在室温至回流的温度与脱水剂诸如Burgess试剂反应，可以从式(Ih)化合物（其为式(I)化合物，其中XR3是NH2）制备式(Ij)化合物，即式(I)化合物，其中R14是基团-CN。
一般实验细节
除非指明，否则不在惰性气氛下进行反应。在使用IsoluteSPE Si II柱纯化产物的情况下，‘Isolute SPE Si柱’表示含有未键合的活性二氧化硅的不规则颗粒的预填充聚丙烯柱，所述不规则颗粒具有50μm平均大小和标称60孔隙率。在使用IsoluteSCX-2柱的情况下，‘IsoluteSCX-2柱’表示含有不封端的丙基磺酸官能化二氧化硅强阳离子交换吸附剂的预填充聚丙烯柱。‘IsolutePE-AX柱’表示含有基于二氧化硅的吸附剂的预填充聚丙烯柱，所述吸附剂具有化学键合的季铵官能团。所有溶剂和市售试剂按原样使用。
使用具有三重共振5mm探针的Varian Unity Inova(400MHz)波谱仪，在环境温度记录1H NMR谱。以相对于四甲基硅烷的ppm，表示化学位移。已经使用下述缩写：br=宽信号，s=单峰，d=双峰，dd=双双峰，t=三重峰，td=双峰的三重峰，q=四重峰，m=多重峰。
使用Biotage Initiator60TM进行微波实验，所述Biotage Initiator60TM使用单模式共振器和动态区调节。可以达到40-250℃的温度，且可以达到至多30巴的压力。
在MDL ISISTM/Draw2.5SP2软件中使用Autonom2000部件产生化合物名称。
制备型HPLC条件
HPLC系统1
C18-反相末端盖帽柱(250×21.2mm Gemini柱，5μm粒径)，洗脱梯度为A:水;B:乙腈(加入0.1%甲酸)，流速通常为18mL/min，梯度为以1%/min增加B。在254nm进行紫外检测。
HPLC系统2
C18-反相末端盖帽柱(250×21.2mm Gemini柱，5μm粒径)，洗脱梯度为A:水;B:甲醇(加入0.1%甲酸)，流速通常为13mL/min，梯度为以1%/min增加B。在254nm进行紫外检测。
分析型LC-MS条件
LC-MS方法1
具有C18-反相柱(30×4.6mm Phenomenex Luna，3μm粒径)的Waters PlatformLC，用A：水+0.1%甲酸；B：乙腈+0.1%甲酸洗脱。梯度：
检测-MS，ELS，UV
MS电离方法-电喷射(正离子和负离子)
LC-MS方法2
具有C18-反相柱(30×4.6mm Phenomenex Luna，3μm粒径)的Waters MicromassZMD，用A:水+0.1%甲酸;B:乙腈+0.1%甲酸洗脱。梯度：
检测-MS，ELS，UV(100μl分流至具有线内紫外检测器的MS)
MS电离方法-电喷射(正离子和负离子)
LC-MS方法3
具有C18-反相柱(100×2.1mm Acquity BEH，1.7μm粒径)的Waters MicromassZQ2000，维持在40℃，用A:水+0.1%甲酸;B:乙腈+0.1%甲酸洗脱。梯度：
检测-MS，UV PDA
MS电离方法-电喷射(正/负离子)
LC-MS方法4
具有C18-反相柱(30×4.6mm Phenomenex Luna，3μm粒径)的HP1100，用A:水+0.1%甲酸;B:乙腈+0.1%甲酸洗脱。梯度：
检测-MS，ELS，UV(200μl分流至具有线内紫外检测器的MS)
MS电离方法-电喷射(正离子和负离子)
MDAP系统：
仪器：Agilent1260无限纯化系统。Agilent6100系列单个四极LC/MS
柱：XSEELECT CSH Prep C18 5μm OBD,30X150mm,RT
流动相A：0.1%甲酸水溶液
流动相B：0.1%甲酸在乙腈中的溶液
流量：60ml/min
梯度计划：10%-95%，22min，以特定聚焦的梯度附近为中心
样品注射：20-60mg/ml的在DMSO(+任选的甲酸和水)中的溶液。
在实验部分中使用的缩写：
在下面的操作中，通过“中间体”或“实施例”编号来标识一些起始原料。这仅仅为了辅助熟练的化学家而提供。所述起始原料不一定已经从提及的批料制备。
当提及使用“类似的”或“相似的”操作时，本领域技术人员会明白，这样的操作可能包含微小变化，例如反应温度、试剂/溶剂量、反应时间、后处理条件或色谱纯化条件。
中间体1
4-(4-氰基苯基)-6-甲基-2-硫代-1-(3-三氟甲基苯基)-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5- 甲酸甲酯
将三甲基甲硅烷基磷酸盐(1.8g)加入到3-三氟甲基苯基硫脲(2.2g,10mmol)、4-氰基苯甲醛(1.4g,11mmol)和乙酰乙酸甲酯(1.2mL,11mmol)在THF(40mL)中的溶液中，并在70℃加热混合物。17小时以后，将反应混合物冷却，然后倒在0.5MHCl(200mL)上，并萃取进EtOAc中。将有机相用水、然后用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法纯化得到的残余物，用20-30%的EtOAc在环己烷中的梯度洗脱。将适当的级分合并，并在真空中浓缩，得到作为白色泡沫的标题化合物(3.7g)。
LC-MS(方法1):Rt=3.88min,m/z=432[M+H]+
中间体2
4-(4-氰基苯基)-2-肼基-6-甲基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸 甲酯
将脲过氧化氢(865mg,9.2mmol)加入到中间体1(2g,4.6mmol)在IMS(100mL)中的溶液中，并将混合物在室温搅拌5小时，然后加入水合肼(891μL,18.4mmol)。将反应混合物在室温搅拌另外16小时，然后在真空中使溶剂减少至低体积。将得到的残余物在EtOAc和饱和Na2S2O3水溶液之间分配。将有机层分离，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中蒸发。通过硅胶色谱法纯化得到的残余物，用80%的EtOAc在环己烷中的溶液洗脱。将适当的级分合并，并在真空中浓缩，得到作为黄色油的标题化合物(729mg)。
LC-MS(方法2):Rt=2.38min,m/z=430[M+H]+
中间体3
4-(4-氰基苯基)-2-(N'-甲氧基羰基-肼基)-6-甲基-1-(3-三氟甲基苯基)-1,4- 二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯
将中间体2(724mg,1.7mmol)溶解在THF(20mL)中并冷却至0℃，然后加入三乙胺(362μL,2.6mmol)和氯甲酸乙酯(191μL,2mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1小时，然后在EtOAc和水之间分配。将有机层分离，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中蒸发。将得到的残余物与EtOAc一起研磨，过滤并收集固体，得到作为白色固体的标题化合物(49mg)。
LC-MS(方法2):Rt=2.47min,m/z=502[M+H]+
中间体4
4-(4-氰基苯基)-2-甲氧基-6-甲基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯
向4-氰基苯甲醛(13.1g,100mmol)在DMF(200mL)中的溶液中，加入碳酸氢钠(33.4g,400mmol)，继之以O-甲基异脲半硫酸盐(14.8g,120mmol)和乙酰乙酸甲酯(12.8g,110mmol)。将反应混合物在70℃加热5小时，然后倒入水中，并将产物萃取进EtOAc中。用水(×2)、然后用盐水洗涤有机相，然后干燥(Na2SO4)和蒸发至干燥。通过硅胶色谱法纯化得到的黄色胶状物，用乙醚洗脱，得到作为黄色固体的标题化合物(12.8g)。
LC-MS(方法1):Rt=2.20min,m/z=286[M+H]+
中间体5
6-(4-氰基苯基)-2-甲氧基-4-甲基-6H-嘧啶-1,5-二甲酸5-甲酯1-(4-硝基苯基) 酯
将中间体4(1.56g,5.46mmol)溶解在DCM(25mL)和吡啶(10mL)的混合物中，并在冰浴上冷却。历时30分钟加入氯甲酸-4-硝基苯酯(705mg,3.50mmol)在DCM(25mL)中的溶液。将反应混合物在0℃搅拌1小时，然后在真空中除去溶剂。通过硅胶色谱法纯化得到的残余物，用0-20%的EtOAc在环己烷中的溶液梯度洗脱，得到作为黄色固体的标题化合物。如此得到的产物不经进一步分析用于后续步骤(2.0g)。
中间体6
2-苄基-5-(4-氰基苯基)-7-甲基-3-氧代-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a] 嘧啶-6-甲酸甲酯
在0℃，将中间体5(250mg,0.55mmol)和苄基肼盐酸盐(120mg,0.61mmol)悬浮于CH3CN(10mL)中，并加入Et3N(85μl,0.61mmol)。将反应混合物在0℃搅拌30分钟，然后使其达到室温，并搅拌另外1小时。将反应混合物过滤，并在真空中浓缩滤液。通过硅胶色谱法纯化得到的残余物，用0-100%的梯度洗脱，得到作为黄色固体的标题化合物(100mg)。
LC-MS(方法2):Rt=3.87min,m/z=402[M+H]+
中间体7
2-烯丙基-5-(4-氰基苯基)-7-甲基-3-氧代-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3- a]嘧啶-6-甲酸甲酯
将中间体4(1.42g,5mmol)溶解在DCM(10mL)和吡啶(10mL)的混合物中，并在冰浴上冷却。逐滴加入氯甲酸-4-硝基苯酯(0.955mg,4.75mmol)在DCM(10mL)中的溶液，并将得到的溶液在0℃搅拌1.5小时，然后一次性加入烯丙基肼盐酸盐(1.0g,5.5mmol)和DIPEA(3.75mL,22mmol)在CH3CN(10mL)中的溶液。将得到的混合物温热至室温，搅拌4小时，然后在EtOAc和水之间分配。将有机层分离，用水、然后用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)并在真空中蒸发，得到作为黄色油的标题化合物(0.95g)。
LC-MS(方法2):Rt=2.73min,m/z=352[M+H]+
中间体8
5-(4-氰基苯基)-2,7-二甲基-3-氧代-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧 啶-6-甲酸甲酯
使用与上面关于中间体7所述类似的方法，制备中间体8。
LC-MS(方法2):Rt=2.46min,m/z=326[M+H]+
中间体9
(R)-4-(4-氰基苯基)-6-甲基-2-硫代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1,2,3,4-四氢-嘧 啶-5-甲酸甲酯
在N2气氛下，向(R)-4-(4-氰基-苯基)-6-甲基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-苯基)-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲酸甲酯(14.5g,35mmol)(根据WO2006082412制备)在甲苯(105mL)中的溶液加入劳森试剂(17g,42mmol)并将得到的混合物在120℃搅拌17小时。将反应混合物冷却至室温，然后在真空中蒸发。将得到的残余物溶解在乙醚中，过滤并收集滤液，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中蒸发。通过硅胶色谱法纯化得到的残余物，用10-40%的EtOAc在环己烷中的溶液梯度洗脱，得到作为黄色泡沫的标题化合物(4.8g)。
LC-MS(方法2):Rt=3.75min,m/z=432[M+H]+
中间体10
(R)-4-(4-氰基苯基)-2-肼基-6-甲基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1,4-二氢-嘧啶-5- 甲酸甲酯
根据与关于中间体2所述类似的操作，从中间体9(3.39,7.9mmol)制备中间体10(593mg)。
LC-MS(方法1):Rt=2.57min,m/z=430[M+H]+
中间体11
(R)-4-(4-氰基苯基)-2-(N'-甲氧基羰基-肼基)-6-甲基-1-(3-三氟甲基苯基)- 1,4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯
根据与关于中间体3所述类似的操作，从中间体10(782mg,1.8mmol)制备中间体11(381mg)。
LC-MS(方法1):Rt=2.60min,m/z=502[M+H]+
中间体12
5-(2-溴-4-氰基-苯基)-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)2,3,5,8-四氢- [1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯
根据与关于中间体1、2和3和实施例1所述类似的操作，使用2-溴-4-氰基苯甲醛(12g,57mmol)替代4-氰基苯甲醛作为合成步骤的起始原料，制备中间体12(2.58g)。
LC-MS(方法3):Rt=4.65min,m/z=534[M(79Br)+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.20(1H,s),8.18(1H,d,J=1.6Hz),8/0991H,brs),7.93-7.75(5H,m),6.23(1H,d,J=1.2Hz),3.49(3H,s),2.13(3H,s)。
中间体13
5-(4-氰基-苯基)-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2, 4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酰胺
将实施例9(160mg,0.36mmol)溶解在DMF(5mL)中，然后加入二异丙基乙胺(123μL,0.72mmol)，随后加入HATU(280mg,0.72mmol)。1小时以后，加入氨(0.5M的在二噁烷中的溶液,4.3mL,2.15mmol)，并将混合物在60℃搅拌16小时。将混合物冷却至室温，然后在EtOAc和水之间分配。将有机层分离，并用EtOAc萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中蒸发。通过硅胶色谱法纯化得到的残余物，用0-10%的MeOH在DCM中的溶液梯度洗脱，得到作为白色固体的标题化合物(120mg)。
LC-MS(方法3):Rt=3.47min,m/z=440[M+H]+
中间体14
1-溴-3-甲磺酰基-丙烷
在N2气氛下，向3-(甲基磺酰基)-1-丙醇(276mg,2mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入四溴化碳(730mg,2.2mmol)，随后逐份加入三苯基膦(580mg,2.2mmol)。将得到的溶液在室温搅拌17小时。将反应混合物在DCM和水之间分配。将有机层分离，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中蒸发。通过硅胶色谱法纯化得到的残余物，使用50%的EtOAc在环己烷中的溶液洗脱，得到作为无色油的标题化合物(297mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ3.63(2H,t J=7Hz),3.25-3.20(2H,m),3.01(3H,s),2.27-2.19(2H,m)
中间体15
2-(4-溴甲基-苄基)-5-(4-氰基-苯基)-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)- 2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯
将实施例1(228mg,0.5mmol)溶解在DMF(5mL)中，并加入碳酸铯(652mg,2mmol)和α,α’-二溴-对二甲苯(396mg,1.5mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时，然后在EtOAc和水之间分配。将有机层分离，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中蒸发。通过硅胶色谱法纯化得到的残余物，用40%的EtOAc在环己烷中的溶液作为洗脱液洗脱，得到作为白色固体的标题化合物(211mg)。
LC-MS(方法4):Rt=4.11min,m/z638[M(79Br)+H]+
中间体16
5-(4-氰基-苯基)-2-甲氧基羰基甲基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2, 3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯
将实施例1(108mg,0.24mmol)溶解在DMF(2mL)中，并加入碳酸铯(94mg,0.29mmol)和溴乙酸甲酯(24μL,0.26mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时，然后在EtOAc和水之间分配。将有机层分离，并用EtOAc进一步萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中蒸发。通过硅胶色谱法纯化得到的残余物，用0-30%的EtOAc在DCM中的溶液梯度洗脱，得到作为白色固体的标题化合物(112mg)。
LC-MS(方法2):Rt=3.59min,m/z=528[M+H]+
中间体17
2-羧甲基-5-(4-氰基-苯基)-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四 氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]-嘧啶-6-甲酸甲酯
将中间体16(108mg,0.21mmol)在THF(1mL)中的溶液加入到MeOH(1mL)中，随后加入氢氧化锂(3M的水溶液,68μL,0.21mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时，然后加入氢氧化锂(3M的水溶液,27μL,0.08mmol)。在室温搅拌另外1小时以后，通过加入1MHCl使反应混合物呈酸性，并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中蒸发，得到作为白色固体的标题化合物(100mg)。
LC-MS(方法2):Rt=3.33min,m/z=514[M+H]+
中间体18
2-[3-(叔-丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙基]-5-(4-氰基-苯基)-7-甲基-3-氧代-8- (3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯
将实施例1(0.2g,0.44mmol)溶解在DMF(4mL)中，并加入碳酸铯(0.19g,0.53mmol)，随后加入(3-碘-丙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.14g,0.48mmol)。将反应混合物在室温搅拌18小时，然后用水淬灭，并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中蒸发。通过硅胶色谱法纯化得到的残余物，用0-5%的MeOH在DCM中的溶液梯度洗脱，得到作为白色固体的标题化合物(238mg)。
LC-MS(方法2):Rt=4.02min,m/z=627[M+H]+
中间体19
3-[3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-丙基硫烷基]-丙烷-1-醇
在N2气氛下，将3,3’-硫二丙醇(900mg,6mmol)在THF(3ml)中的溶液逐滴加入到氢化钠(240mg,6mmol)在THF(15ml)中的混悬液中。将反应混合物在室温搅拌30分钟，然后加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(900mg,6mmol)在THF(2ml)中的溶液，并继续搅拌16小时。将反应混合物在EtOAc和水之间分配。将有机层分离，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中蒸发。通过硅胶色谱法纯化得到的残余物，用20%的EtOAc在环己烷中的溶液洗脱，得到作为无色油的标题化合物(793mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO)4.44-4.30(1H,m),3.71-3.63(2H,m),3.52-3.43(2H,m),3.29-3.18(4H,m),1.76-1.63(4H,m),0.89(9H,s),0.06(6H,s)。
中间体20
3-[3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-丙烷-1-磺酰基]-丙烷-1-醇
将中间体19(782mg,2.96mmol)溶解在DCM(25ml)中，并加入mCPBA(1.55g,9mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时，然后在DCM和饱和Na2S2O5水溶液之间分配。将有机层分离，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，然后盐水用洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中蒸发，得到作为白色固体的标题化合物(919mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ4.69(1H,s),3.73-3.66(2H,m),3.53-3.48(2H,m),3.16-3.08(4H,m),1.91-1.78(4H,m),0.89((H,s),0.07(6H,s)。
中间体21
2-{3-[3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-丙烷-1-磺酰基]-丙基}-5-(4-氰基- 苯基)-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧 啶-6-甲酸甲酯
将实施例1(228mg,0.5mmol)溶解在THF(5mL)中，然后加入中间体20(178mg,0.6mmol)和三苯基膦(158mg,0.6mmol)，随后逐滴加入偶氮二甲酸二异丙酯(118μL,0.6mmol)在THF(1ml)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌5小时，然后在EtOAc和水之间分配。将有机层分离，并用EtOAc进一步萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中蒸发。通过硅胶色谱法纯化得到的残余物，用50%的EtOAc在环己烷中的溶液洗脱，得到标题化合物(282mg)。
LC-MS(方法2):Rt=4.49min,m/z=734[M+H]+
中间体22
5-(4-氰基-苯基)-2-[3-(3-羟基-丙烷-1-磺酰基)-丙基]-7-甲基-3-氧代-8-(3- 三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯
将中间体21(282mg,0.38mmol)溶解在THF(3mL)中，然后加入1M TBAF在THF(760μl,0.76mmol)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌4小时，然后在EtOAc和水之间分配。将有机层分离，并用EtOAc进一步萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中蒸发。通过硅胶色谱法纯化得到的残余物，用0-2%的甲醇在EtOAc中的溶液梯度洗脱，得到标题化合物(89mg)。
LC-MS(方法2):Rt=3.29min,m/z=620[M+H]+
中间体23
5-(4-氰基-苯基)-7-甲基-3-氧代-2-{3-[3-(甲苯-4-磺酰氧基)-丙烷-1-磺酰 基]-丙基}-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲 酯
在N2气氛下，将中间体22(89mg,0.14mmol)溶解在THF(3ml)中，然后加入氢化钠(6mg,0.2mmol)。将反应混合物在室温搅拌10分钟，然后加入甲苯磺酰氯(31mg,0.16mmol)，并继续搅拌16小时。将反应混合物在EtOAc和水之间分配。将有机层分离，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中蒸发。通过硅胶色谱法纯化得到的残余物，用50-80%的EtOAc在环己烷中的溶液梯度洗脱，得到作为无色油的标题化合物(70mg)。
LC-MS(方法4):Rt=3.81min,m/z=774[M+H]+
中间体24
[3-(3-溴-丙烷-1-磺酰基)-丙氧基]-叔丁基-二甲基-硅烷
根据与关于中间体14所述类似的操作，从中间体20(1.18g,4mmol)制备中间体24(485mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO)3.68(2H,t,J=6Hz),3.63(2H,t,J=6Hz),3.25-3.21(2H,m),3.16-3.11(2H,m),2.26-2.17(2H,m),1.90-1.82(2H,m),0.87(9H,s),0.05(6H,s)。
中间体25
(R)-5-(4-氰基-苯基)-2-甲氧基羰基甲基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯 基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯
将实施例7(227mg,0.5mmol)溶解在DMF(4mL)中，并加入碳酸铯(195mg,0.6mmol)和溴乙酸甲酯(51μL,0.55mmol)。将反应混合物在室温搅拌18小时，然后在EtOAc和水之间分配。将有机层分离，并用EtOAc进一步萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中蒸发。通过硅胶色谱法纯化得到的残余物，用50%的EtOAc在环己烷中的溶液洗脱，得到作为无色玻璃的标题化合物(244mg)。
LC-MS(方法4):Rt=3.16min,m/z=528[M+H]+
中间体26
(R)-2-羧甲基-5-(4-氰基-苯基)-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5, 8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯
向中间体25(240mg,0.46mmol)在THF(3mL)中的溶液中，加入MeOH(3mL)，随后加入氢氧化锂(3M的水溶液,200μL,0.6mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时，然后在真空中除去挥发物。将得到的残余物溶解在水中，并通过加入6N HCl使如此得到的溶液呈酸性，并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中蒸发，得到作为无色油的标题化合物(250mg)。
LC-MS(方法4):Rt=2.88min,m/z=514[M+H]+
中间体27
(R)-2-{3-[3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-丙烷-1-磺酰基]-丙基}-5-(4-氰 基-苯基)-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a] 嘧啶-6-甲酸甲酯
将实施例7(455mg,1mmol)溶解在DMF(5mL)中，并加入碳酸铯(489mg,1.5mmol)和中间体24的溶液(481mg,1.3mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时，然后在EtOAc和水之间分配。将有机层分离，并用EtOAc进一步萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中蒸发。通过硅胶色谱法纯化得到的残余物，用50%的EtOAc在环己烷中的溶液洗脱，得到作为灰白色泡沫的标题化合物(623mg)。
LC-MS(方法2):Rt=7.33min,m/z=734[M+H]+
中间体28
(R)-5-(4-氰基-苯基)-2-[3-(3-羟基-丙烷-1-磺酰基)-丙基]-7-甲基-3-氧代- 8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯
将中间体27(620mg,0.85mmol)溶解在THF(7mL)中，然后加入1M的TBAF在THF(1.3ml,1.3mmol)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌16小时，然后在EtOAc和水之间分配。将有机层分离，并用EtOAc进一步萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中蒸发。通过硅胶色谱法纯化得到的残余物，用4-5%的甲醇在DCM中的溶液梯度洗脱，得到作为无色油的标题化合物(476mg)。
LC-MS(方法4):Rt=2.83min,m/z=620[M+H]+
中间体29
(R)-5-(4-氰基-苯基)-7-甲基-3-氧代-2-{3-[3-(甲苯-4-磺酰氧基)-丙烷-1-磺 酰基]-丙基}-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸 甲酯
在N2气氛下，将中间体28(470mg,0.76mmol)溶解在THF(5ml)中，然后加入氢化钠(48mg,1.2mmol)。将反应混合物在室温搅拌10分钟，然后加入甲苯磺酰氯(191mg,1mmol)，并继续搅拌16小时。将反应混合物在EtOAc和水之间分配。将有机层分离，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中蒸发。通过硅胶色谱法纯化得到的残余物，用50-80%的EtOAc在环己烷中的溶液梯度洗脱，得到作为淡黄色玻璃的标题化合物(132mg)。
LC-MS(方法4):Rt=3.43min,m/z=774[M+H]+
实施例1
5-(4-氰基苯基)-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4] 三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯
将中间体3(400mg,0.8mmol)溶解在IMS(12mL)中，并使用微波辐射在150℃加热1小时。在真空中除去溶剂，并通过硅胶色谱法纯化得到的残余物，用50-70%的EtOAc在环己烷中的溶液梯度洗脱，得到作为白色固体的标题化合物(185mg)。
LC-MS(方法2):Rt=3.32min,m/z=456[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.25(1H,s),8.09(1H,s),7.93-7.78(5H,m),7.67(2H,d,J=8Hz),5.92(1H,s),3.55(3H,s)和2.16(3H,s)。
实施例2
2-氨甲酰基甲基-5-(4-氰基苯基)-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基苯基)-2,3,5, 8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯
将实施例1(85mg,0.19mmol)溶解在DMF(3mL)中，并加入碳酸铯(94mg,0.29mmol)和2-碘乙酰胺(41mg,0.22mmol)。将反应混合物在室温搅拌3小时，然后在EtOAc和水之间分配。将有机层分离，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中蒸发。通过硅胶色谱法纯化得到的残余物，用EtOAc洗脱，得到作为淡黄色固体的标题化合物(49mg)。
LC-MS(方法3):Rt=4.14min,m/z=513[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.08(1H,s),7.93-7.79(5H,m),7.70(2H,d,J=8Hz),7.26(1H,s),7.12(1H,s),5.96(1H,s),4.07(1H,d,J=17Hz),3.98(1H,d,J=17Hz),3.56(3H,s),和2.15(3H,s)。
实施例3
5-(4-氰基苯基)-2-(2-二甲基氨基-丙基)-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基苯 基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯
将实施例1(85mg,0.19mmol)溶解在DMF(3mL)中，并加入碳酸铯(156mg,0.48mmol)和3-二甲基胺-1-丙基氯盐酸盐(35mg,0.22mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时，然后在65℃加热3小时。将反应混合物冷却，然后在EtOAc和水之间分配。将有机层分离，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中蒸发。通过硅胶色谱法纯化得到的残余物，用4-10%的MeOH在DCM中的溶液梯度洗脱，得到作为灰白色固体的标题化合物(23mg)。
LC-MS(方法3):Rt=3.53min,m/z=541[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.10(1H,s),7.94-7.79(5H,m),7.67(2H,d,J=8Hz),5.95(1H,s),3.55(3H,s),3.52-3.39(2H,m),2.15(3H,s),2.03(2H,td,J=2和7Hz),1.98(6H,s)和1.57-146(2H,m)。
实施例4
2-苄基-5-(4-氰基苯基)-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢- [1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯
将中间体6(100mg,0.24mmol)、3-三氟甲基苯基硼酸(95mg,0.5mmol)、Et3N(250μl,1.8mmol)和乙酸铜(II)(50mg,0.4mmol)溶解在DCM(10mL)中，并继续在室温搅拌48小时。将反应混合物过滤以除去固体，并在真空中浓缩滤液。通过硅胶色谱法纯化得到的残余物，用0-15%的MeOH在DCM中的溶液梯度洗脱。将适当的级分合并，并在真空中浓缩，并使用制备型HPLC系统2进一步纯化得到的残余物，得到作为白色固体的标题化合物(20mg)。
LC-MS(方法3):Rt=5.43min,m/z=546[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(1H,d,J=8Hz),7.70-7.65(3H,m)7.59-7.54(3H,m),7.51(1H,d,J=8Hz),7.29-7.24(3H,m),7.22-7.18(2H,m),6.14(1H,s),4.80(1H,d,J=15Hz),4.60(1H,d,J=15Hz),3.64(3H,s)和2.25(3H,s)。
实施例5
2-烯丙基-5-(4-氰基苯基)-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四 氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯
使用与上面关于实施例4所述类似的方法，从中间体7制备实施例5，得到作为白色粉末的标题化合物。
LC-MS(方法3):Rt=4.10min,m/z=496[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.11(1H,s),7.94-7.89(2H,m),7.88-7.79(3H,m),7.69(2H,d,J=8Hz),5.96(1H,s),5.72-5.62(1H,m),5.04(1H,dd,J=1和10Hz),4.95(1H,dd,J=1和16Hz),4.14-4.04(2H,m),3.55(3H,s)和2.14(3H,s)。
实施例6
5-(4-氰基苯基)-2,7-二甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基苯基)-2,3,5,8-四氢-[1, 2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯
将中间体8(900mg,2.77mmol)、3-三氟甲基苯基硼酸(1.05g,5.54mmol)、Et3N(925μl,6.6mmol)和乙酸铜(II)(1.0g,5.54mmol)溶解在DCE(25mL)中，并将反应混合物在80℃搅拌18小时。冷却至室温以后，将反应混合物在DCM和水之间分配。将有机层分离，用水洗涤，随后用盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)并在真空中蒸发。通过硅胶色谱法纯化得到的残余物，用3-10%的MeOH在DCM中的溶液梯度洗脱，然后使用HPLC系统1得到作为橙色固体的标题化合物(47mg)。
LC-MS(方法3):Rt=4.80min,m/z=470[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.11(1H,s),7.91(2H,t,J=8Hz),
7.87-7.79(3H,m),7.69(2H,d,J=8Hz),5.94(1H,s),3.55(3H,s),3.08(3H,s)和2,15(3H,s)。
实施例7
(R)-5-(4-氰基苯基)-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基苯基)-2,3,5,8-四氢-[1, 2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯
根据与关于实施例1所述类似的操作，从中间体11(376mg)制备实施例7(112mg)。
可替代地，通过对实施例1进行在手性相上的制备型HPLC色谱法[DaicelChiralpak IC柱(5μm,250mm×10mm,3%IPA/DCM洗脱液,5ml/min流速,220nm检测)]，可以从实施例1制备实施例7。将实施例1(3.15g)溶解在3%IPA/DCM(60ml)中，并用60次1ml注射进行运行，得到(R)对映异构体(第二洗脱的对映异构体)(1.5g)。
LC-MS(方法3):Rt=4.42min,m/z=456[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.25(1H,s),8.09(1H,s),7.93-7.78(5H,m),7.67(2H,d,J=8Hz),5.92(1H,s),3.55(3H,s)和2.16(3H,s)。
实施例8
5-(4-氰基-苯基)-2-{[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨甲酰基]-甲基}-7-甲基- 3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯
将实施例1(60mg,0.13mmol)溶解在DMF(1mL)中，并加入碳酸铯(51mg,0.16mmol)和2-氯-N,N-二甲基乙酰胺(15μl,0.15mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时，然后在EtOAc和水之间分配。将有机层分离，并用EtOAc进一步萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中蒸发。通过硅胶色谱法纯化得到的残余物，用50%的EtOAc在DCM中的溶液洗脱，得到作为白色固体的标题化合物(56mg)。
LC-MS(方法3):Rt=4.45min,m/z=549[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.04(1H,s),7.87-7.74(5H,m),7.64(2H,d,J=9Hz),5.93(1H,s),4.36(2H,s),3.52(3H,s),2.80(3H,s),2.68(3H,s),2.15(3H,s)。
实施例9
5-(4-氰基-苯基)-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2, 4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸
在N2气氛下，将实施例1(100mg,0.22mmol)溶解在DCM(2mL)中，并冷却至-78℃，然后逐滴加入BBr3(1M的在DCM中的溶液，1mL,1mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌1小时，然后温热至0℃并搅拌另外4小时。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液小心地淬灭，然后用DCM稀释。将水层分离，通过加入6NHCl而酸化至pH1，然后用DCM萃取。在真空中浓缩合并的萃取物，得到作为白色固体的标题化合物(53mg)。
LC-MS(方法3):Rt=3.81min,m/z=442[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.49(1H,brs),11.22(1H,s),8.08(1H,s),7.92-7.77(5H,m),7.66(2H,d,J=8Hz),5.90(1H,s),2.17(3H,s)。
实施例10
5-(4-氰基-苯基)-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2, 4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸2-二甲基氨基-乙酯
向实施例9(32mg,0.073mmol)在DMF(1mL)中的溶液中，加入二异丙基乙胺(125μL,0.73mmol)，随后加入HATU(30mg,0.080mmol)。1小时以后，加入N,N-二甲基乙醇胺(73μL,0.73mmol)，并将反应混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物在EtOAc和水之间分配。将有机层分离，并用EtOAc进一步萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中蒸发。使用20-70%的乙腈在水+0.1%氨中的溶液梯度，通过反相HPLC纯化得到的残余物，得到作为白色固体的标题化合物(4mg)。
LC-MS(方法3):Rt=3.14min,m/z=513[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.39(1H,br s),7.77(1H,d,J=8Hz),7.71-7.53(7H,m),6.11(1H,s),4.20-4.06(2H,m),2.49-2.47(2H,m),2.26(3H,s),2.21(6H,s)。
实施例11
5-(4-氰基-苯基)-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2, 4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸3-二甲基氨基-丙酯
向实施例9(42mg,0.095mmol)在DMF(1mL)中的溶液中，加入二异丙基乙胺(33μL,0.19mmol)，随后加入HATU(72mg,0.19mmol)。1小时以后，加入N,N-二甲基丙醇胺(67μL,0.57mmol)，并将反应混合物在60℃搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，然后在EtOAc和水之间分配。将有机层分离，并用EtOAc进一步萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中蒸发。通过硅胶色谱法纯化得到的残余物，用0-6%(2M的NH3在MeOH中的溶液)在DCM中的溶液梯度洗脱，得到作为白色固体的标题化合物(15mg)。
LC-MS(方法3):Rt=3.18min,m/z=527[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.22(1H,br s),7.76(1H,d,J=7Hz),7.69-7.61(3H,m),7.58-7.51(4H,m),6.08(1H,s),4.04(2H,t,J=6),2.25(3H,s),2.21(6H,s),2.11-2.07(2H,m),1.67-1.60(2H,m)。
实施例12
5-(4-氰基-苯基)-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2, 4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸乙基酰胺
向实施例9(100mg,0.23mmol)在DMF(3ml)中的溶液中，加入DIPEA(102μL,0.6mmol)和HATU(133mg,0.35mmol)并将反应混合物在室温搅拌45分钟。然后加入乙胺(2M的在THF中的溶液，175μL,0.35mmol)，并继续在室温搅拌16小时。加入其它乙胺(2M的在THF中的溶液，175μL,0.35mmol)，使温度升高至60℃，并继续搅拌1.5小时。将反应混合物在EtOAc和水之间分配。将有机层分离，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中蒸发。通过硅胶色谱法纯化得到的残余物，用80-100%的EtOAc在环己烷中的溶液梯度洗脱，得到作为白色固体的标题化合物(53mg)。
LC-MS(方法3):Rt=3.84min,m/z=469[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.12(1H,s),8.00(1H,t,J=6Hz),7.94(1H,s),7.88-.775(5H,m),7.54(2H,d,J=9Hz),5.95(1H,s),3.02-2.92(2H,m),1.78(3H,s),0.88(3H,t,J=7.5Hz)。
实施例13
5-(4-氰基-2-甲磺酰基-苯基)-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8- 四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯
将中间体12(235mg,0.44mmol)溶解在DMSO(4.5mL)中，并用N2净化5分钟。然后加入甲烷亚磺酸钠(220mg,2.2mmol)和反式-环己烷-1,2-二胺，随后加入三氟甲磺酸铜(I)苯复合物(222mg,0.44mmol)。将反应混合物在N2下在120℃搅拌18h，然后将其冷却至室温。将反应混合物在EtOAc和水之间分配。将有机层分离，并用EtOAc进一步萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中蒸发。使用60-90%的MeOH在水+0.1%甲酸中的溶液梯度，通过反相HPLC纯化得到的残余物，得到作为白色固体的标题化合物(6.5mg)。
LC-MS(方法3):Rt=4.37min,m/z=534[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32(1H,d,J=1Hz),7.91(2H,dd,J=8,1Hz),7.82(1H,d,J=8Hz),7.73(1H,t,J=8),7.65-7.58(4H,m),3.57(3H,s),3.44(3H,s),2.22(3H,s)。
实施例14
5-(4-氰基-苯基)-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2, 4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲腈
将中间体13(92mg,0.209mmol)溶解在THF(8mL)中，并加入Burgess试剂(150mg,0.63mmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟，然后在EtOAc和水之间分配。将有机层分离，并用EtOAc进一步萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中蒸发。通过硅胶色谱法纯化得到的残余物，用80%的EtOAc在环己烷中的溶液作为洗脱液洗脱，得到白色固体。使用40-98%的MeCN在水中的溶液(+0.1%甲酸)梯度，通过反相HPLC进行进一步纯化，得到作为白色固体的标题化合物(34mg)。
LC-MS(方法3):Rt=4.28min,m/z=423[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07(1H,s),7.81(1H,d,J=8),
7.75-7.69(3H,m),7.6(1H,s),7.54-7.49(3H,m),5.68(1H,s),2.05(3H,s)。
实施例15
5-(4-氰基-苯基)-2-(4-甲磺酰基-苯基)-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯 基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯
将实施例1(68mg,0.15mmol)溶解在DCM(3mL)中，并加入4-甲磺酰基苯基硼酸(90mg,0.45mmol)、乙酸铜(II)(54mg,0.3mmol)、三乙胺(105μL,0.75mmol)、吡啶(48μL,0.6mmol)和4分子筛粉末(100mg)。将反应混合物在室温搅拌72小时，然后过滤，并在真空中蒸发收集的滤液。通过硅胶色谱法纯化得到的残余物，用40-50%的EtOAc在环己烷中的溶液梯度洗脱，并将得到的残余物与1:1EtOAc:MeOH一起研磨，过滤并收集固体，得到作为白色固体的标题化合物(7mg)。
LC-MS(方法3):Rt=5.10min,m/z=610[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.22(1H,s),8.03-7.97(2H,m),7.91-7.85(5H,m),7.81-7.77(4H,m),6.07(1H,s),3.57(3H,s),3.13(3H,s),2.18(3H,s)。
实施例16
5-(4-氰基-苯基)-2-(3-甲磺酰基-丙基)-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯 基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯
在N2气氛下，将实施例1(68mg,0.15mmol)溶解在THF(2mL)中，并加入3-(甲基磺酰基)-1-丙醇(25mg,0.18mmol)和三苯基膦(47mg,0.18mmol)，随后逐滴加入DIAD(35μL,0.18mmol)在THF(200μL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌5小时，然后加入其它3-(甲基磺酰基)-1-丙醇(25mg,0.18mmol)和三苯基膦(47mg,0.18mmol)，随后逐滴加入DIAD(35μL,0.18mmol)在THF(200μL)中的溶液。将反应混合物搅拌另外16小时，然后在EtOAc和水之间分配。将有机层分离，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中蒸发。通过硅胶色谱法纯化得到的残余物，用50-100%的EtOAc梯度洗脱，得到作为白色固体的标题化合物(55mg)。
LC-MS(方法3):Rt=4.50min,m/z=576[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.12(1H,s),7.92(2H,dd,J=1Hz和7.5Hz),7.87-7.79(3H,m),7.69(2H,d,J=7.5Hz),5.96(1H,s),3.68-3.60(1H,m),3.56(3H,s),3.55-3.47(1H,m),3.04-2.96(2H,m),2.88(3H,s),2.15(3H,s),1.89-1.79(2H,m)。
实施例17
(R)-5-(4-氰基-苯基)-2-(4-甲磺酰基-苄基)-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基- 苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯
将实施例7(65mg,0.14mmol)溶解在DMF(3mL)中，并加入碳酸铯(91mg,0.28mmol)和4-甲基磺酰基苄基溴(50mg,0.2mmol)。将反应混合物在室温搅拌3小时，然后在EtOAc和水之间分配。将有机层分离，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中蒸发。通过硅胶色谱法纯化得到的残余物，用80%的EtOAc在环己烷中的溶液洗脱，得到作为白色固体的标题化合物(73mg)。
LC-MS(方法3):Rt=4.78min,m/z=624[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.11(1H,s),7.93-7.85(4H,m),7.84-7.77(3H,m),7.71(2H,d,J=8.5Hz),7.33(2H,d,J=8.5Hz),6.00(1H,s),4.82(2H,dd,J=16.5Hz和36.5Hz),3.56(3H,s),3.17(3H,s),2.14(3H,s)。
实施例18
(R)-5-(4-氰基-苯基)-2-(3-甲磺酰基-丙基)-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基- 苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯
根据与关于实施例17所述类似的操作，从实施例7(91mg,0.25mmol)和中间体14(50mg,0.25mmol)制备实施例18(85mg)。
LC-MS(方法3):Rt=4.48min,m/z=576[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.12(1H,s),7.92(2H,dd,J=1Hz和7.5Hz),7.87-7.79(3H,m),7.69(2H,d,J=7.5Hz),5.96(1H,s),3.68-3.60(1H,m),3.56(3H,s),3.55-3.47(1H,m),3.04-2.96(2H,m),2.88(3H,s),2.15(3H,s),1.89-1.79(2H,m)。
实施例19
5-(4-氰基-苯基)-2-(4-{[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-苯磺酰 基)-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶- 6-甲酸甲酯
将实施例1(68mg,0.15mmol)溶解在THF(2mL)中，并加入碳酸铯(81mg,0.25mmol)和4-(溴甲基)-苯磺酰氯(49mg,0.18mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时，然后在真空中蒸发。将得到的残余物再溶解在DMF(1mL)中，并在室温搅拌另外2小时。加入N,N,N’-三甲基乙二胺(64μL,0.5mmol)，并继续在室温搅拌5小时。加入另外的N,N,N’-三甲基乙二胺(150μL,1.2mmol)，并继续在室温搅拌16小时。将反应混合物在EtOAc和水之间分配。将有机层分离，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中蒸发。通过硅胶色谱法纯化得到的残余物，用10%MeOH洗脱，并使用40-60%的乙腈在水+0.1%氨中的溶液梯度，对得到的残余物进行反相HPLC，得到作为白色固体的标题化合物(7mg)。
LC-MS(方法3):Rt=3.84min,m/z=710[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.03(1H,s),8.00-7.96(1H,m),7.89-7.85(2H,m),7.78(2H,d,J=8Hz),7.59(2H,d,J=8Hz),7.56(2H,d,J=8Hz),7.47(2H,d,J=8Hz),5.87(1H,s),3.58(2H,s),3.51(3H,s),2.48-2.43(2H,m),2.40-2.35(2H,m),2.13(3H,s),2.12(6H,s),2.08(3H,s)。
实施例20
(R)-5-(4-氰基-苯基)-2-[2-(4-甲磺酰基-苯基)-乙基]-7-甲基-3-氧代-8-(3- 三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯
将实施例7(54mg,0.12mmol)溶解在DMF(3mL)中，并加入碳酸铯(59mg,0.18mmol)和1-(2-溴乙基)-4-(甲基磺酰基)苯(39mg,0.15mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时，然后使温度升高至70℃，并继续搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，然后加入其它碳酸铯(59mg,0.18mmol)和1-(2-溴乙基)-4-(甲基磺酰基)苯(39mg,0.15mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时，然后在EtOAc和水之间分配。将有机层分离，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中蒸发。通过硅胶色谱法纯化得到的残余物，用50-80%的EtOAc在环己烷中的溶液梯度洗脱，得到作为灰白色固体的标题化合物(45mg)。
LC-MS(方法3):Rt=4.81min,m/z=638[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.12(1H,s),7.95-7.91(1H,m),7.90=7.80(4H,m),7.74(2H,d,J=8Hz),7.63(2H,d,J=8Hz),7.29(2H,d,J=8Hz),5.90(1H,s),3.81-3.66(2H,m),3.54(3H,s),3.15(3H,s)2.87-2.82(2H,m),2.14(3H,s)。
实施例21
5-(4-氰基-苯基)-2-(4-二甲基氨基甲基-苄基)-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲 基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯
将中间体15(105mg,0.16mmol)溶解在THF(3ml)中，然后加入二甲胺(2M的在THF中的溶液，400μl,0.8mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时，然后过滤。收集滤液，并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法纯化得到的残余物，用5-8%的MeOH在DCM中的溶液梯度洗脱，得到作为白色固体的标题化合物(72mg)。
LC-MS(方法3):Rt=3.69min,m/z=603[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.04(1H,s),7.87-7.79(4H,m),7.76-7.71(1H,m),7.64(2H,d,J=8Hz),7.10(2H,d,J=8Hz),6.95(2H,d,J=8Hz),5.95(1H,s),4.64(1H,d,J=15Hz),4.56(1H,d,J=15Hz),3.50(3H,s),3.28-3.21(2H,m),2.09(3H,s),2.05(6H,s)。
实施例22
{4-[5-(4-氰基-苯基)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-5, 8-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-2-基甲基]-苄基}-三甲基-溴化铵
将中间体15(105mg,0.16mmol)溶解在31%三甲胺在乙醇中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌16小时，然后过滤。通过过滤收集固体，并在真空中干燥，得到作为白色固体的标题化合物(62mg)。
LC-MS(方法3):Rt=3.71min,m/z=617[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.10(1H,s),7.94-7.85(4H,m),7.82-7.77(1H,m),7.72(2H,d,J=8Hz),7.43(2H,d,J=8Hz),7.19(2H,d,J=8Hz),6.00(1H,s),4.80(1H,d,J=16Hz),4.72(1H,d,J=16Hz),4.47(2H,s),3.57(3H,s),2.98(9H,s),2.16(3H,s)。
实施例23
5-(4-氰基-苯基)-2-(5-甲磺酰基-吡啶-2-基甲基)-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟 甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯
将实施例1(50mg,0.11mmol)溶解在DMF(1mL)中，并加入碳酸铯(43mg,0.13mmol)、2-氯甲基-5-甲磺酰基-吡啶(25mg,0.12mmol)和碘化钠(2mg,0.011mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时，然后在EtOAc和水之间分配。将有机层分离，并用EtOAc进一步萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中蒸发。通过硅胶色谱法纯化得到的残余物，用0-50%的EtOAc在DCM中的溶液梯度洗脱，得到作为白色固体的标题化合物(41mg)。
LC-MS(方法3):Rt=4.63min,m/z=625[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.86(1H,d,J=2Hz),8.18(1H,dd,J=9和2Hz),8.05(1H,s),7.86-7.82(4H,m),7.75-7.71(1H,m),7.67(2H,d,J=9Hz),7.31(1H,d,J=8Hz),5.97(1H,s),4.91(1H,d,J=17Hz),4.83(1H,d,J=17Hz),3.52(3H,s),3.24(3H,s),2.10(3H,s)。
实施例24
5-(4-氰基-苯基)-7-甲基-3-氧代-2-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-8-(3-三 氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯
将实施例1(35mg,0.08mmol)溶解在THF(2mL)中，并加入N-(3-羟丙基)-2-吡咯烷酮(12μL,0.09mmol)和三苯基膦(59mg,0.22mmol)，随后加入偶氮二甲酸二乙酯(42μL,0.27mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时，然后在EtOAc和水之间分配。将有机层分离，并用EtOAc进一步萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中蒸发。通过硅胶色谱法纯化得到的残余物，用0-10%的MeOH在DCM中的溶液梯度洗脱。使用50-98%的MeOH在水+0.1%甲酸中的溶液梯度，通过反相HPLC进行进一步纯化，得到作为白色固体的标题化合物(10mg)。
LC-MS(方法3):Rt=4.50min,m/z=581[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76(1H,d,J=8Hz),7.70-7.63(3H,m),7.59-7.53(4H,m),6.10(1H,s),3.61(3H,s),3.60-3.56(1H,m),3.50-3.43(1H,m),3.25(2H,t,J=7Hz),3.21-3.13(2H,m),2.29(2H,t,J=8Hz),2.23(3H,s),1.97-1.91(2H,m),1.84-1.78(2H,m)。
实施例25
5-(4-氰基-苯基)-2-{[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨甲酰基]-甲基}-7-甲基- 3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯
将中间体17(48mg,0.09mmol)溶解在DMF(1mL)中，然后加入二异丙基乙胺(48μL,0.28mmol)和HATU(39mg,0.10mmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟，然后加入N,N,N-三甲基乙二胺(36μL,0.28mmol)。在室温搅拌3小时以后，加入另一部分HATU(10mg,0.03mmol)，并继续搅拌1小时。将反应混合物在EtOAc和水之间分配。将有机层分离，并用EtOAc进一步萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中蒸发。通过硅胶色谱法纯化得到的残余物，用0-10%(2M的NH3在MeOH中的溶液)在DCM中的溶液梯度洗脱，得到作为白色固体的标题化合物(40mg)。
LC-MS(方法3):Rt=3.52min,m/z=598[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73(1H,d,J=8Hz),7.66-7.62(3H,m),7.58(1H,s),7.56-7.53(3H,m),6.15(1H,s),4.37(1H,d,J=17Hz),4.28(1H,d,J=17Hz),3.63(3H,s),3.40(1H,m),3.22(1H,t,J=7Hz),2.90(3H,s),2.42-2.35(2H,m),2.22(3H,s),2.20(3H,s),2.16(3H,s)。
实施例26
5-(4-氰基-苯基)-2-{[(3-二甲基氨基-丙基)-甲基-氨甲酰基]-甲基}-7-甲基- 3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯
将中间体17(57mg,0.11mmol)溶解在DMF(1mL)中，然后加入二异丙基乙胺(56μL,0.33mmol)和HATU(63mg,0.17mmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟，然后加入N,N,N-三甲基丙烷二胺(49μL,0.33mmol)，并继续搅拌另外2小时。将反应混合物在EtOAc和水之间分配。将有机层分离，并用EtOAc进一步萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中蒸发。通过硅胶色谱法纯化得到的残余物，用0-10%(2M的NH3在MeOH中的溶液)在DCM中的溶液梯度洗脱，得到作为白色固体的标题化合物(42mg)。
LC-MS(方法3):Rt=3.52min,m/z=612[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72(1H,t,J=8Hz),7.66-7.61(3H,m),7.59-7.50(4H,m),6.17(1H,s),4.55(2H,s),3.63(3H,s),3.30(1H,t,J=8Hz),3.25-3.16(1H,m),2.82(3H,s),2.20(3H,s),2.16(3H,s),2.14-2.10(2H,m),2.06(3H,s),1.66-1.59(2H,m)。
实施例27
[2-({2-[5-(4-氰基-苯基)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯 基)-5,8-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-2-基]-乙酰基}-甲基-氨基)-乙基]-三甲基- 溴化铵
将实施例25(28mg,0.05mmol)溶解在乙腈(0.5mL)中，然后加入甲基溴(23μL30%的在乙腈中的溶液,0.07mmol)。将反应混合物在室温搅拌5天，在这期间，每12小时加入甲基溴(50μL)。然后将碳酸钾(20mg)加入反应混合物中，并继续搅拌12小时。将反应混合物过滤，并在真空中蒸发滤液，得到作为白色固体的标题化合物(32mg)。
LC-MS(方法3):Rt=3.48min,m/z=612[M]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.05(1H,s),7.90-7.74(5H,m),4.68(2H,d,J=9Hz),5.93(1H,s),4.47(1H,d,J=17Hz),4.41(1H,d,J=17Hz),3.59-3.53(2H,m),3.51(3H,s),3.31-3.23(2H,m),2.97(9H,s),2.88(3H,s),2.10(3H,s)。
实施例28
[3-({2-[5-(4-氰基-苯基)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯 基)-5,8-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-2-基]-乙酰基}-甲基-氨基)丙基]-三甲基- 铵；溴化物
将实施例26(32mg,0.05mmol)溶解在乙腈(0.5mL)中，然后加入甲基溴(25μL30%的在乙腈中的溶液,0.07mmol)。将反应混合物在室温搅拌3天，在这期间，每12小时加入甲基溴(25μL)。将反应混合物过滤，并在真空中蒸发滤液，得到作为白色固体的标题化合物(36mg)。
LC-MS(方法3):Rt=3.51min,m/z=626[M]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.05(1H,s),7.90-7.74(5H,m),7.64(2H,d,J=8Hz),5.93(1H,s),4.41(1H,d,J=17Hz),4.36(1H,d,J=17Hz),3.52(3H,s),3.21-3.06(4H,m),2.93(9H,s),2.84(3H,s),2.10(3H,s),1.80-1.73(2H,m)。
实施例29
5-(4-氰基-苯基)-2-{[(4-二甲基氨基-丁基)-甲基-氨甲酰基]-甲基}-7-甲基- 3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯
将中间体17(50mg,0.10mmol)溶解在DMF(1mL)中，并加入二异丙基乙胺(50μL,0.29mmol)和HATU(41mg,0.11mmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟，然后加入N,N,N-三甲基丁烷二胺(38mg,0.29mmol)，并继续搅拌另外18小时。将反应混合物在EtOAc和水之间分配。将有机层分离，并用EtOAc进一步萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中蒸发。通过硅胶色谱法纯化得到的残余物，用0-10%(2M的NH3在MeOH中的溶液)在DCM中的溶液梯度洗脱，得到作为白色固体的标题化合物(34mg)。
LC-MS(方法3):Rt=3.54min,m/z=626[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73(1H,t,J=8Hz),7.65-7.62(3H,m),7.57-7.53(4H,m),6.15(1H,s),4.30(1H,d,J=17Hz),4.26(1H,d,J=17Hz),3.63(3H,s),3.29(2H,t,J=7Hz),2.88(3H,s),2.25(2H,t,J=8Hz),2.20(3H,s),2.18(3H,s),2.13(3H,s),1.55-1.36(4H,m)。
实施例30
5-(4-氰基-苯基)-2-{[(5-二甲基氨基-戊基)-甲基-氨甲酰基]-甲基}-7-甲基- 3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯
将中间体17(45mg,0.09mmol)溶解在DMF(1mL)中，然后加入二异丙基乙胺(75μL,0.44mmol)和HATU(51mg,0.14mmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟，然后加入N,N,N-三甲基戊烷二胺(63mg,0.44mmol)，并继续搅拌另外18小时。将反应混合物在EtOAc和水之间分配。将有机层分离，并用EtOAc萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中蒸发。通过硅胶色谱法纯化得到的残余物，用0-10%(2M的NH3在MeOH中的溶液)在DCM中的溶液梯度洗脱，得到作为白色固体的标题化合物(44mg)。
LC-MS(方法3):Rt=3.59min,m/z=640[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73(1H,t,J=8Hz),7.67-7.64(3H,m),7.57-7.52(4H,m),6.12(1H,s),4.37(2H,s),3.64(3H,s),3.45(2H,dd,J=14,7Hz),2.86(3H,s),2.64(6H,s),2.43(2H,br s),2.20(3H,s),1.65-1.21(6H,m)。
实施例31
[4-({2-[5-(4-氰基-苯基)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯 基)-5,8-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-2-基]-乙酰基}-甲基-氨基)-丁基]-三甲基溴 化铵
将实施例29(21mg,0.03mmol)溶解在30%的甲基溴在乙腈中的溶液(1mL)中，并加入碳酸钾(30mg)。将反应混合物在室温搅拌3天，然后过滤，并在真空中蒸发滤液，得到作为白色固体的标题化合物(25mg)。
LC-MS(方法3):Rt=3.54min,m/z=640[M]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76-7.74(2H,m),7.70-7.66(2H,m),7.57-7.54(4H,m),6.09(1H,s),4.40(1H,d,J=17Hz),4.35(1H,d,J=17Hz),3.65(3H,s),3.65-3.60(2H,m),3.36-3.29(2H,m),3.16(9H,s),2.90(3H,s),2.20(3H,s),1.71-1.59(4H,m)。
实施例32
[5-({2-[5-(4-氰基-苯基)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯 基)-5,8-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-2-基]-乙酰基}-甲基-氨基)戊基]-三甲基- 铵；溴化物
将实施例30(34mg,0.05mmol)溶解在30%的甲基溴在乙腈中的溶液(1mL)中，然后加入碳酸钾(30mg)。将反应混合物在室温搅拌24小时，然后过滤并在真空中蒸发，得到作为白色固体的标题化合物(37mg)。
LC-MS(方法3):Rt=3.62min,m/z=654[M]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.04(1H,s),7.88-7.75(5H,m),7.64(2H,dd,J=8,1Hz),5.92(1H,s),4.38(2H,s),3.52(3H,s),3.26(9H,s),3.17-3.13(4H,m),2.94(3H,s),2.10(3H,s),1.64-1.54(2H,m),1.46-1.34(2H,m),1.19-1.07(2H,m)。
实施例33
(R)-5-(4-氰基-苯基)-2-{[(5-二甲基氨基-戊基)-甲基-氨甲酰基]-甲基}-7-甲 基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲 酯
将中间体26(250mg,0.46mmol)溶解在DMF(5mL)中，然后加入二异丙基乙胺(240μL,1.4mmol)和HATU(266mg,0.7mmol)。将反应混合物在室温搅拌40分钟，然后加入N,N,N-三甲基戊烷二胺(288mg,2.0mmol)在DMF(1mL)中的溶液，并继续搅拌另外18小时。将反应混合物在EtOAc和水之间分配。将有机层分离，并用EtOAc萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中蒸发。通过硅胶色谱法纯化得到的残余物，用4-8%(2M的NH3在MeOH中的溶液)在DCM中的溶液梯度洗脱，随后用6-7%(2M的NH3在MeOH中的溶液)在DCM中的溶液梯度洗脱。通过MDAP纯化得到的残余物，得到作为灰白色固体的标题化合物(88mg)。
LC-MS(方法3):Rt=3.52min,m/z=640[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73(1H,t,J=8Hz),7.67-7.64(3H,m),7.57-7.52(4H,m),6.12(1H,s),4.37(2H,s),3.64(3H,s),3.45(2H,dd,J=14,7Hz),2.86(3H,s),2.64(6H,s),2.43(2H,br s),2.20(3H,s),1.65-1.21(6H,m)。
实施例34
(R)-[5-({2-[5-(4-氰基-苯基)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基- 苯基)-5,8-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-2-基]-乙酰基}-甲基-氨基)戊基]-三甲基- 氯化铵
将实施例33(88mg,0.14mmol)溶解在30%的甲基溴在乙腈中的溶液(2mL)中，然后加入碳酸钾(39mg)。将反应混合物在室温搅拌24小时，然后过滤并在真空中蒸发，并溶解于水中。穿过AmberliteIRA458树脂洗脱得到的溶液，并冷冻干燥，得到作为白色固体的标题化合物(49mg)。
LC-MS(方法3):Rt=3.62min,m/z=654[M]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.04(1H,s),7.88-7.75(5H,m),7.64(2H,dd,J=8,1Hz),5.92(1H,s),4.38(2H,s),3.52(3H,s),3.26(9H,s),3.17-3.13(4H,m),2.94(3H,s),2.10(3H,s),1.64-1.54(2H,m),1.46-1.34(2H,m),1.19-1.07(2H,m)。
实施例35
2-[3-(乙酰基-甲基-氨基)-丙基]-5-(4-氰基-苯基)-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟 甲基苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯
向中间体18(0.12g,0.19mmol)在DCM(2.5mL)中的溶液中加入TFA(0.25mL)。将得到的混合物在室温搅拌1小时，然后在真空中蒸发。将得到的残余物溶解于DCM(4mL)中，并加入三乙胺(86μL,0.62mmol)，随后加入乙酸酐(47μL,0.50mmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟，然后在EtOAc和水之间分配。将有机层分离，并用EtOAc进一步萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中蒸发。通过硅胶色谱法纯化得到的残余物，用0-10%的MeOH在DCM中的溶液梯度洗脱，得到作为白色固体的标题化合物(80mg)。
LC-MS(方法3):Rt=4.45min,m/z=569[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.06(1H,d,J=6Hz),7.87-7.85(2H,m),7.82-7.75(3H,m),7.63(2H,dd,J=8,2Hz),5.91(1H,s),3.50(3H,s),3.46-3.30(2H,m),3.10-2.99(2H,m),2.75(3H,s),2.10(3H,s),1.84(3H,s),1.58-1.50(2H,m)。
实施例36
5-(4-氰基-苯基)-2-[3-(甲磺酰基-甲基-氨基)-丙基]-7-甲基-3-氧代-8-(3-三 氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯
向中间体18(0.12g,0.19mmol)在DCM(2.5mL)中的溶液中，加入TFA(0.25mL)。将得到的混合物在室温搅拌1小时，然后在真空中蒸发。将得到的残余物溶解于DCM(4mL)中，然后加入三乙胺(105μL,0.75mmol)，随后加入甲磺酰氯(28μL,0.36mmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟，然后在EtOAc和水之间分配。将有机层分离，并用EtOAc进一步萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中蒸发。通过硅胶色谱法纯化得到的残余物，用0-10%的MeOH在DCM中的溶液作为洗脱液梯度洗脱，得到作为白色固体的标题化合物(106mg)。
LC-MS(方法3):Rt=4.45min,m/z=605[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.06(1H,s),7.88-7.85(2H,m),7.81-7.75(3H,m),7.63(2H,d,J=8Hz),5.91(1H,s),3.51(3H,s),3.41-3.31(2H,m),2.87(2H,td,J=8,2Hz),2.72(3H,s),2.56(3H,s),2.10(3H,s),1.69-1.58(2H,m)。
实施例37
(3-{3-[5-(4-氰基-苯基)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯 基)-5,8-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-2-基]-丙烷-1-磺酰基}-丙基)-三甲铵甲苯- 4-磺酸盐
将中间体23(68mg,0.09mmol)溶解在31%的三甲胺在乙醇中的溶液(3ml)中，并在室温搅拌16小时。在真空中蒸发溶剂，并将得到的残余物与乙醚一起重复共沸，直到形成固体。收集固体，并在真空中干燥，得到作为灰白色固体的标题化合物(51mg)。
LC-MS(方法3):Rt=3.59min,m/z=661[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.12(1H,s),7.94-7.89(2H,m),7.88-7.80(3H,m),7.69(2H,d,J=8Hz),7.47(2H,d,J=8Hz),7.11(2H,d,J=8Hz),5.96(1H,s),3.68-3.60(1H,m),3.59-3.50(1H,m),3.56(3H,s),3.38-3.32(2H,m),3.13-3.07(4H,m),3.05(9H,s),2.29(3H,s),2.15(3H,s),2.12-2.04(2H,m),1.90-1.79(2H,m)。
实施例38
(R)-(3-{3-[5-(4-氰基-苯基)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基- 苯基)-5,8-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-2-基]-丙烷-1-磺酰基}-丙基)-三甲基氯化 铵
将中间体29(128mg,0.17mmol)溶解在31%的三甲胺在乙醇中的溶液(6ml)中，并在室温搅拌16小时。除去溶剂，并使用10-98%的乙腈在水+0.1%甲酸中的溶液梯度，通过反相HPLC纯化得到的残余物。穿过Amberlite IRA458树脂洗脱以后，得到标题化合物，并冷冻干燥洗脱液，得到白色固体(72mg)。
LC-MS(方法3):Rt=3.52min,m/z=661[M]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.12(1H,s),7.94-7.89(2H,m),7.88-7.80(3H,m),7.69(2H,d,J=8Hz),5.96(1H,s),3.68-3.60(1H,m),3.59-3.50(1H,m),3.56(3H,s),3.38-3.32(2H,m),3.13-3.07(4H,m),3.05(9H,s),2.15(3H,s),2.12-2.04(2H,m),1.90-1.79(2H,m)。
实施例39
(3-{3-[6-氰基-5-(4-氰基-苯基)-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-5,8- 二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-2-基]-丙烷-1-磺酰基}-丙基)-三甲铵甲苯-4-磺酸盐
根据与关于中间体23和实施例37所述类似的操作，从实施例14(331mg,0.78mmol)和中间体20(296mg,1mmol)制备实施例39(89mg)。
LC-MS(方法3):Rt=3.45min,m/z=628[M]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.12(1H,s),7.93-7.84(4H,m),7.81-7.70(3H,m),7.43(2H,d,J=7.6Hz),7.06(2H,d,J=7.6Hz),5.88(1H,s),3.65-3.48(2H,m),3.33-3.2(2H,m),3.10-3.04(4H,m),3.01(9H,s),2.24(3H,s),2.10-1.98(2H,m),1.89(3H,s),1.86-1.77(2H,m)。
生物学测定
在人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶(HNE)酶活性测定中，测试了本发明的化合物的效能。
HNE酶测定
以100μl的总测定体积，在96-孔平板中进行测定。弹性蛋白酶(人白细胞弹性蛋白酶,Sigma E8140)的终浓度为0.0036单位/孔或0.00072U/mL。以100μM的终浓度使用肽底物(MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC,Calbiochem#324740)。在测定缓冲液(0.05M Tris.HCl,0.1M NaCl,0.1M CaCl2,0.0005%brij-35,pH7.5)中的DMSO的终浓度为1%。通过加入酶，启动酶反应，并在25℃温育30分钟。温育以后，通过以50μg/孔的终浓度加入大豆胰蛋白酶抑制剂(Sigma T9003)，停止反应。使用380nm激发波长和460nm发射波长，使用MolecularDevices荧光平板读数器测量荧光。
进行对每种化合物的剂量响应，并将每个实验中化合物的效应表示为对照酶荧光的抑制百分比。绘制剂量响应曲线，并确定化合物效能(IC50)。在至少2个单独实验中试验化合物。
测试的实施例（本发明的代表）的IC50显示在下表中：
在上表中，如下指示HNE酶抑制(IC50值)：＞500nM‘+’；100-500nM‘++’；20-100nM‘+++’；＜20nM‘++++’。

Claims (12)

1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
其中
A是CH；
R1选自：
-氢；
-(C1-C6)烷基；
-(C1-C6)烷基NR7R8；
-(C1-C4)烯基；
-(C1-C6)烷基苯基，其中这样的苯基环任选地被(C1-C6)烷基NR15R16或被(C1-C6)烷基N+R15R16R17取代；
-(CH2)nCONR5R6；
-CH2-(CH2)nNR5SO2R6；
-(CH2)t-(C6H4)-SO2(C1-C4)烷基；
-(CH2)rSO2(C1-C4)烷基；和
-(CH2)n-W，其中W是任选地被基团-SO2(C1-C4)烷基取代的5-6-元杂芳基环，所述5-6-元杂芳基环是吡啶基；
n是1、2或3；
t是0、1或2；
r是3；
R5选自：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基NR16R15和(C1-C6)烷基N+R17R15R16；
R6是(C1-C6)烷基；
R7选自：氢、(C1-C6)烷基、羰基(C1-C6)烷基；
R8是氢或(C1-C6)烷基；
可替代地，R7和R8可以与它们所连接的氮原子一起形成C5杂环烷基环系，所述C5杂环烷基环系是吡咯烷基，所述环系被一个氧代取代；
R16是氢或(C1-C6)烷基；
R15是氢或(C1-C6)烷基；
R17是氢或(C1-C6)烷基；
R2是氢或-SO2R4，其中R4是(C1-C6)烷基；
R14是基团氰基或基团-C(O)-XR3；
X是选自以下的二价基团：-O-；
R3是选自以下的基团：
-氢；
-(C1-C6)烷基；
-式-[Alk1]-Z的基团，其中Alk1代表(C1-C4)亚烷基残基，且Z是：
-NR9R10，其中R9和R10独立地是氢、任选地被取代的(C1-C6)烷基；
并且，其中基团R5、R6、R7、R8、R15、R16、R17和n如果存在于超过一个基团中，则在每次出现时它们可以具有相同或不同的含义；
前提条件是，式(I)化合物不是：
5-(4-氰基苯基)-2-(2-二甲基氨基乙基)-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基苯基)-2,3,5,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯；
5-(4-氰基苯基)-2,7-二甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸2-二甲基氨基乙酯；
{2-[5-(4-氰基苯基)-2,7-二甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-羰基氧基]乙基}-三甲铵；
5-(4-氰基苯基)-2,7-二甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸；
或其药学上可接受的盐。
2.权利要求1中要求保护的化合物，其中R14是基团-C(O)-XR3。
3.权利要求1中要求保护的化合物，其中R1选自:氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基NR7R8、(C1-C4)烯基、、-CH2-(CH2)nNR5SO2R6、-(CH2)t-(C6H4)-SO2(C1-C4)烷基、-(CH2)rSO2(C1-C4)烷基、-(CH2)nW和(C1-C6)烷基苯基，其中这样的苯基环任选地被基团(C1-C6)烷基NR15R16取代或被基团-(C1-C6)烷基N+R15R16R17取代，其中W是任选地被基团-SO2(C1-C4)烷基取代的5-6-元杂芳基环，所述5-6-元杂芳基环是吡啶基。
4.化合物，所述化合物选自：
5-(4-氰基苯基)-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯；
2-氨甲酰基甲基-5-(4-氰基苯基)-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯；
5-(4-氰基苯基)-2-(2-二甲基氨基-丙基)-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯；
2-苄基-5-(4-氰基苯基)-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯；
2-烯丙基-5-(4-氰基苯基)-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯；
5-(4-氰基苯基)-2,7-二甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯；
(R)-5-(4-氰基苯基)-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯；
5-(4-氰基-苯基)-2-{[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨甲酰基]-甲基}-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯；
5-(4-氰基-苯基)-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸；
5-(4-氰基-苯基)-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸2-二甲基氨基-乙酯；
5-(4-氰基-苯基)-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸3-二甲基氨基-丙酯；
5-(4-氰基-苯基)-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸乙基酰胺；
5-(4-氰基-2-甲磺酰基-苯基)-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯；
5-(4-氰基-2-甲磺酰基-苯基)-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯；
5-(4-氰基-苯基)-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲腈；
5-(4-氰基-苯基)-2-(4-甲磺酰基-苯基)-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯；
5-(4-氰基-苯基)-2-(3-甲磺酰基-丙基)-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯；
(R)-5-(4-氰基-苯基)-2-(4-甲磺酰基-苄基)-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯；
(R)-5-(4-氰基-苯基)-2-(3-甲磺酰基-丙基)-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯；
5-(4-氰基-苯基)-2-(4-{[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-苯磺酰基)-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯；
(R)-5-(4-氰基-苯基)-2-[2-(4-甲磺酰基-苯基)-乙基]-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯；
5-(4-氰基-苯基)-2-(4-二甲基氨基甲基-苄基)-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯；
{4-[5-(4-氰基-苯基)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-5,8-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-2-基甲基]-苄基}-三甲基-溴化铵；
5-(4-氰基-苯基)-2-(5-甲磺酰基-吡啶-2-基甲基)-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯；
5-(4-氰基-苯基)-7-甲基-3-氧代-2-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯；
5-(4-氰基-苯基)-2-{[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨甲酰基]-甲基}-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯；
5-(4-氰基-苯基)-2-{[(3-二甲基氨基-丙基)-甲基-氨甲酰基]-甲基}-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯；
[2-({2-[5-(4-氰基-苯基)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-5,8-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-2-基]-乙酰基}-甲基-氨基)-乙基]-三甲基-溴化铵；
[3-({2-[5-(4-氰基-苯基)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-5,8-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-2-基]-乙酰基}-甲基-氨基)丙基]-三甲基-溴化铵；
5-(4-氰基-苯基)-2-{[(4-二甲基氨基-丁基)-甲基-氨甲酰基]-甲基}-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯；
5-(4-氰基-苯基)-2-{[(5-二甲基氨基-戊基)-甲基-氨甲酰基]-甲基}-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯；
[4-({2-[5-(4-氰基-苯基)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-5,8-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-2-基]-乙酰基}-甲基-氨基)-丁基]-三甲基溴化铵；
[5-({2-[5-(4-氰基-苯基)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-5,8-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-2-基]-乙酰基}-甲基-氨基)戊基]-三甲基-溴化铵；
(R)-[5-({2-[5-(4-氰基-苯基)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-5,8-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-2-基]-乙酰基}-甲基-氨基)戊基]-三甲基-氯化铵；
2-[3-(乙酰基-甲基-氨基)-丙基]-5-(4-氰基-苯基)-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯；
5-(4-氰基-苯基)-2-[3-(甲磺酰基-甲基-氨基)-丙基]-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯；
(3-{3-[5-(4-氰基-苯基)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-5,8-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-2-基]-丙烷-1-磺酰基}-丙基)-三甲铵甲苯-4-磺酸盐；
(R)-(3-{3-[5-(4-氰基-苯基)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-5,8-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-2-基]-丙烷-1-磺酰基}-丙基)-三甲基氯化铵；
5-(4-氰基-苯基)-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲腈；
(3-{3-[6-氰基-5-(4-氰基-苯基)-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-5,8-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-2-基]-丙烷-1-磺酰基}-丙基)-三甲铵甲苯-4-磺酸盐；
(R)-5-(4-氰基-苯基)-2-{[(5-二甲基氨基-戊基)-甲基-氨甲酰基]-甲基}-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-6-甲酸甲酯；
及其药学上可接受的盐。
5.权利要求1中要求保护的化合物，所述化合物是式(I)’的化合物，其中碳(1)的绝对构型是下文显示的绝对构型：
并且，其中R1、R2、R14和A如关于式(I)化合物所定义。
6.权利要求1中要求保护的化合物，所述化合物呈药学上可接受的盐的形式。
7.药物组合物，其包含权利要求1-6中的任一项中要求保护的化合物和药学上可接受的载体或赋形剂。
8.权利要求7中要求保护的药物组合物，所述药物组合物适合用于口服施用或通过肺途径施用。
9.权利要求1-6中的任一项中要求保护的化合物在制备用于治疗涉及HNE的疾病或病症的药物中的用途。
10.根据权利要求9所述的用途，其中所述疾病或病症是慢性阻塞性肺疾病、支气管扩张、慢性支气管炎、肺纤维化、肺炎、急性呼吸窘迫综合征、肺气肿或囊性纤维化。
11.根据权利要求9所述的用途，其中所述疾病或病症是吸烟诱发的肺气肿。
12.根据权利要求9所述的用途，其中所述疾病或病症是哮喘、鼻炎、银屑病、特应性皮炎、非特应性皮炎、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎或应激性肠病。
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