MX2008013996A - Tetrahidropirrolopirimidindionas y su uso como inhibidores de elastasa de neutrofilo humano. - Google Patents

Abstract

Compuestos de la fórmula (I) y multímeros de los mismos sin inhibidores de la actividad de elastasa de neutrófilo humano, y de utilidad en el tratamiento de, por ejemplo, COPD: en donde todos los sutituyentes son como se definen en la reivindicación 1.

Description

TETRAHIDROPIRROLOPIRIMIDINDIONAS Y SU USO COMO INHIBIDORES DE ELASTASA DE NEUTRÓFILO HUMANO Campo de la Invención Esta invención se relaciona a compuestos heterociclicos que son 3 , 4 , 6 , 7 -tetrahidro- lH-pirrolo [ 3 , -d] pirimidin-2 , 5-dionas sustituidas, y su uso en terapia. Antecedentes de la Invención La elastasa de neutrófilo humano (HNE) es una proteinasa de serina de 32 kDa encontrada en los gránulos azurofilicos de neutrófilos. Tiene una función en la degradación de una amplia gama de proteínas de matriz extracelulares, que incluyen fibronectina , laminina, proteoglicanos , colágenos de Tipo III y Tipo IV asi como elastina (Bieth, G. En Regulation of Matrix accumulation , Mecham, R. P. (Eds), Academic Press, NY, EUA 1986, 217-306). La HNE ha sido por mucho tiempo considerada que desempeña una importante función en la homeostasis a través de la reparación y eliminación de tejidos dañados por la vía de la degradación de las proteínas estructural de tejido. También es relevante en la defensa contra la invasión bacteriana por medio de la degradación del cuerpo bacteriano. Además de sus efectos sobre los tejidos de la matriz, la HNE ha sido implicada en la regulación hacia arriba de la expresión del gen IL-8 y también induce la liberación de IL-8 de las células epiteliales del pulmón. En modelos animales de Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica inducida por la exposición del humo del tabaco tanto inhibidores de molécula pequeña como inhibidores de proteina de HNE inhiben la respuesta inflamatoria y el desarrollo de enfisema (Wright, J. L. y colaboradores, Am . J. Respir. Crit. Care Med. 2002, 166, 954-960; Churg, A. y colaboradores, Am . J. Respir. Crit. Care Med. 2003, 168, 199-207) . Asi, la HNE puede desempeñar una función tanto en la destrucción de matriz como en la amplificación de respuestas inflamatorias en enfermedades respiratorias crónicas donde el influjo de neutrófilo es un aspecto característico. De hecho, la HNE se cree que desempeña una función en varias enfermedades pulmonares, que incluyen enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , fibrosis cística (CE) , síndrome de aflicción respiratoria aguda (ARDS), enfisema pulmonar, neumonía y fibrosis del pulmón. También está implicada en varias enfermedades cardiovasculares en las cuales la remodelación del tejido está involucrada, por ejemplo, en falla del corazón y la generación de lesión de tejido isquémico después del infarto del miocardio agudo. La COPD es una denominación general que abarca tres diferentes condiciones patológicas, todas de las cuales contribuyen a la limitación del flujo de aire: bronquitis crónica, enfisema y enfermedad de la vía respiratoria pequeña. Generalmente todas las tres existirán a diversos grados en pacientes que se presentan con COPD, y todas las tres pueden ser debido a la inflamación mediada por neutrófilo, como es soportada por el número incrementado de neutrófilos observados en fluidos de derrame broncoalveolar (BAL) de pacientes de COPD (Thompson, A. B.; Daughton, D.; y colaboradores, M. Rev . Hespir. Dis. 1989, 140, 1527-1537) . El mayor determinante patogénico en COPD ha sido por mucho tiempo considerado que es el balance de proteasa-anti-proteasa (también conocido como la 'hipótesis de elastasa : anti-elastasa ' ) , en la cual un desbalance de HNE y antiproteasas endógenas tales como a?-antitripsina (al-AT) , Inhibidor de proteasa de leucocito secretorio (SLPI) y la pre-elafina dirigida a los diversos desórdenes inflamatorios de COPD. Individuos que tienen una deficiencia genética del inhibidor de proteasa a?-antitripsina desarrollaron enfisema que se incrementa en severidad con el tiempo (Laurrell, C. B.; Erikkson, S Scand. J. Clin. Invest. 1963 15, 132-140) . Un exceso de HNE por lo tanto es destructivo, conduce a la falla de la morfología pulmonar con pérdida de elasticidad y destrucción de las uniones alveolares de las vías respiratorias en el pulmón (enfisema) mientras que simultáneamente incrementa la permeabilidad microvascular e hipersecreción mucosa (bronquitis crónica) . Los ligandos multiméricos consisten de múltiples enlaces de dominio que son atados con untamente a través de un andamio adecuado. Por consiguiente los dominios de enlace individuales son enlazados conjuntamente en una molécula individual, incrementando la probabilidad de que el multimero se enlazará secuencialmente de una manera gradual con múltiples sitios activos que dan por resultado interacciones de alta afinidad (Handl, H. L. y colaboradores, Expert Opin . Ther. Targets 2004, 8, 565-586; Han, Y. F. y colaboradores, Bioorg. Med. Chem. Letts. 1999, 7, 2569-2575) . También, múltiples interacciones de enlace (ya sea secuencial o paralela) con proporciones relativamente altas pueden combinarse para producir una proporción globalmente baja para el ligando mult imérico . Asi, una molécula que consiste de un enlazador adecuado y ligandos puede ser esperada mostrar ventaja sobre los ligandos monoméricos solo en términos de potencia y/o duración de acción. Los compuestos multiméricos son improbablemente que sean oralmente biodisponibles (como es predicho por Lipinski's "Regla de 5") que puede ser ventajosa donde una ruta de administración inhalada a los pulmones es dirigida, puesto que aun después de la administración inhalada, una proporción grande de fármaco es de manera similar para entrar al tracto GI . Asi tales compuestos pueden ser esperados que muestren la exposición sistémica reducida después de la administración de inhalación y por consiguiente un perfil de toxicidad mejorado sobre terapias oralmente administradas.

Breve descripción de la invención Esta invención proporciona compuestos novedosos que son inhibidores de HNE, y son útiles en el tratamiento de enfermedades o condiciones en las cuales la actividad de HNE desempeña una parte. Los compuestos de la invención se pueden utilizar como monómeros o, particularmente en el caso de la aplicación pulmonar tópica mediante inhalación, en la forma de multimeros, tales como dímeros, covalentemente enlazados por la vía de una estructura enlazadora. Descripción Detallada de la Invención En una modalidad, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) , : en donde A es arilo o heteroarilo; D es oxiqeno o azufre; R1, R2 y R3 son independientemente cada uno hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, alquilo de Ci~C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo C2-C6, hidroxi o alcoxi de Ci-C6 o alqueniloxi de C2-C6, en donde alquilo de Ci-C6 y alcoxi de Ci-C6 pueden ser además sustituidos con uno a tres radicales idénticos o diferentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxi y alcoxi de Ci~C4; R y R4 cada uno independientemente representa un radical de la fórmula - [X ] m- [Alq1 ] p- [ Q]n- [Alq2 ] q- [X1 ] k-Z en donde k, m, n, p y q son independientemente 0 o 1 ; Alq1 y Alq2 cada uno independientemente representa un radical alquileno de Ci-Cg o alquenileno de C2-C6 opcionalmente sustituido que puede opciona lmente contener un enlace de éter (-0-), tioéter (-S-) o amino (-NRA-) en donde RA es hidrógeno o alquilo de C1-C3; Q representa (i) -0-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -S+(RA)-, -N(RA)-, -N+ (RA) (RB) -, -C(=0)-, -C(=0)0-, -0C(=0)-, -C(=0)NRA-, -NRAC(=0)-, -S(02)NRA-, -NRAS(02)-, -NRAC (=0) NRB-, -NRAC (=NRA) NRB-, -C (=NRD) NRE-, -NREC ( =NRD) - , en donde RA, RB, RD y RE son independientemente hidrógeno, alquilo de C1-C6 o cicloalquilo de C3-C6, o RA y RB o RD y RE tomados con untamente con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterociclico monociclico de 5 a 7 átomos en el anillo el cual puede contener un heteroátomo adicional seleccionado de N, 0 y S, o (ii) un radical carbociclico o heterociclico, mono- o biciclico divalente opcionalmente sustituido que tiene 3-6 miembros en el anillo; X representa - (C=0) -, -S(02)-, -C(=0)0-, -(C=0)NRA o -S(02)NRA-, en donde RA es hidrógeno, alquilo de Ci-C3 o cicloalquilo de ^-C^; X1 representa -0-, -S- o -NH; y Z es hidrógeno o un radical carbociclico o heterociclico , mono- o biciclico opcionalmente sustituido que tiene 3-6 miembros en el anillo. La invención también incluye un compuesto multimérico que comprende dos, tres o cuatro moléculas de un compuesto de la fórmula (I) anterior, cova lentemente enlazado a través de estructura enlazadora. Los compuestos de la fórmula (I) anterior y los multimeros de los mismos se pueden preparar en la forma de sales, particularmente sales farmacéuticamente aceptables, trióxidos, hidratos y solvatos de los mismos. Cualquier reclamo a un compuesto en la presente, o referencia a los "compuestos de la invención", los compuestos con que la invención es relacionada", los compuestos de la fórmula (I), y los similares incluyen sales, N-óxidos, hidratos y solvatos de tales compuestos. Los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento o prevención de enfermedades en las cuales el HNE está implicado, por ejemplo enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , bronquitis crónica, fibrosis del pulmón, neumonía, síndrome de aflicción respiratoria aguda (ARDS) , enfisema pulmonar, enfisema inducido por fumar y fibrosis cística.

Por consiguiente otros aspectos de la invención son (i) una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable; y (ii) el uso de un compuesto de la invención para la manufactura de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad o condición en la cual la HNE está implicada. Terminología Como se utiliza en la presente, el término "alquilo de (Ca-Cb) " en donde a y b son números enteros se refieren a un radical alquilo de cadena recta o ramificada que tiene de a a b átomos de carbono. Asi cuando a es 1 y b es 6, por ejemplo, el término incluye metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n- butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo y n-hexilo. Como se utiliza en la presente el término "alquenilo de (Ca-Cb) " en donde a y b son números enteros se refieren a una porción alquenilo de cadena recta o ramificada que tiene de a a b átomos de carbono que tiene por lo menos un enlace doble de ya sea la estereoquímica E o Z donde es aplicable. Así cuando a es 2 y b es 6, por ejemplo, el término incluye, por ejemplo, vinilo, alilo, 1- y 2- butenilo y 2-metil-2-propenilo . Como se utiliza en la presente el término "alquinilo de Ca-Cb" en donde a y b son números enteros se refieren a grupos hidrocarburo de cadena recta o cadena ramificada que tienen de a a b átomos de carbono y que tienen además un enlace triple. Asi cuando a es 1 y b es 6, por ejemplo, el término incluye por ejemplo, etinilo (-C=CH), 1-propinilo, 1- y 2-butinilo, 2-metil-2-propinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo y 5-hexinilo. Como se utiliza en la presente el término "radical alquileno de (Ca-Cb) divalente" en donde a y b son números enteros se refieren a una cadena hidrocarburo saturada que tiene de a a b átomos de carbono y dos valencias insatisfechas . Como se utiliza en la presente el término "radical alquenileno de (Ca-Cb) divalente" en donde a y b son números enteros se refieren a una cadena hidrocarburo divalente que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, y por lo menos un enlace doble . Como se utiliza en la presente el término no calificado "carbocíclico" se refiere a un radical mono-, bi-o triciclico que tiene hasta 16 átomos en el anillo, todos de los cuales son carbono, e incluyen arilo y cicloalquilo. Como se utiliza en la presente el término descalificado "cicloalquilo" se refiere a un radical carbociclico saturado monociclico que tiene de 3-8 átomos de carbono e incluyen, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. Como se utiliza en la presente el término descalificado "arilo" se refiere a un radical aromático carbociclico mono-, bi- o tri-ciclico, e incluyen radicales que tienen dos anillos aromáticos carbociclicos monociclicos que son directamente enlazados por un enlace covalente. Ilustrativo de tales radicales son fenilo, bifenilo y naftilo . Como se utiliza en la presente el término descalificado "heteroarilo" se refiere a un radical aromático mono-, bi- o triciclico que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de S, N y O, e incluyen radicales que tienen dos de tales anillos monociclicos, o uno de tal anillo monociclico y un anillo arilo monociclico, los cuales son directamente enlazados por un enlace covalente. Ilustrativo de tales radicales son tienilo, benztienilo, furilo, benzfurilo, pirrolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, tiazolilo, benztiazolilo, isotiazolilo, bencisotiazolilo, pirazolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, isoxazolilo, bencisoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, benztriazolilo, tiadiazolilo, oxadia zolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, indolilo y indazolilo. Como se utiliza en la presente el término descalificado "heterociclilo" o "heterocíclico" o "heterocicloalquilo" incluye "heteroarilo" como se define I I anteriormente, y en su significado no aromático se relaciona a un radical no aromático mono-, bi- o tri-ciclico que contiene uno o más he teroátomos seleccionados de S, N y 0, y a grupos que consisten de un radical no aromático monociclico que contienen uno o más de tales heteroátomos que está covalentemente enlazado a otro de tal radical o a un radical carbociclico monociclico. Ilustrativo de tales radicales son los grupos pirrolilo, furanilo, tienilo, piperidinilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirrolidinilo, pirimidinilo, morfolinilo, piperazinilo, indolilo, morfolinilo, benzfuranilo, piraniio, isoxazolilo, bencimidazolilo, metilendioxifenilo, etilendioxifenilo, maleimido y succinimido . A menos de que sea especificado de otra manera en el contexto en el cual esto ocurre, el término "sustituido" como se aplica a cualquier porción en la presente significa sustituido con hasta cuatro sust ituyentes compatibles, cada uno de los cuales puede ser independientemente. Por ejemplo, alquilo de (??-?ß) , cicloalquilo, alcoxi de (Ci-C6) , hidroxi, hidroxi-alquilo de (Ci-C6) , mercapto, mercapto-alquilo de (Ci~ e) , alquiltio de (Ci-Cg) , fenilo, heteroarilo monociclico que tiene 5 o 6 átomos en el anillo, halo (que incluye fluoro, bromo y cloro) , trifluorometilo, trif luorometoxi , nitro, nitrilo (-CN) , oxo, -C00H, -COORA, -CORA, -S02RA, -CONH2, - S02NH2, -CONHR , -S02NHRA, —CONR R , ~S02NR R , -NH? , -NHR , -NRARB, -OCONH2, -OCONHRA, -OCONRARB, -NHCORA, -NHCOORA, NRBCOORA, -NHS02ORA, -NRBS02OH, -NRBSO?ORA, -NHCONH? , -NRAONH2, -NHCONHRB, -NRACONHRB, -NHCONRARB o -NRACONRARB en donde RA y RB son independientemente un alquilo de (Ci-C6) , cicloalquilo de (C3-C6) , fenilo o heteroarilo monociclico que tiene 5 o 6 átomos en el anillo, o RA y RB cuando son unidos al mismo átomo de nitróqeno forman un anillo amino cíclico, tal como piperidinilo , morfolinilo o piperazinilo . Un "sustituyente opcional" puede ser uno de los grupos sustituyentes anteriores . Como se utiliza en la presente el término "sal" incluye sales de adición de base, adición de ácido y cuaternarias. Los compuestos de la invención que son acídicas pueden forman sales, que incluyen sales farmacéuticamente aceptables, con bases tales como hidróxidos de metal alcalinos, por ejemplo hidróxidos de sodio y potasio; hidróxidos de metal alcaiinotérreos por ejemplo hidróxidos de calcio, bario y magnesio; con bases orgánicas por ejemplo N-met il-D-glucamina , colina tris ( hidroximet il ) amino-metano, L-arginina, L-lisina, N-etil piperidina, dibencilamina y los similares. Aquellos compuestos (I) que son básicos pueden formar sales, que incluyen sales farmacéuticamente aceptables con ácidos inorgánicos, por ejemplo con ácidos hidrohálicos tales como ácidos clorhídricos o bromhídricos , ácido sulfúrico, ácido nítrico o ácido fosfórico y los similares, y con ácidos orgánicos por ejemplo con ácidos acético, tartárico, succínico, fumárico, maleico, málico, salicílico, cítrico, metanosulfónico, p- oluensulfónico , benzoico, bencensunfónico , glutámico, láctico y mandélico y los similares. Aquellos compuestos (I) que tienen un nitrógeno básico también pueden formar sales de amonio cuaternario con un contador iónico farmacéuticamente aceptable tal como cloruro, bromuro, acetato, formiato, p-toluensulfonato, succinato, hemi-succinato, naftalen-bis sulfonato, metanosulfonato , xinafoato y los similares. Los compuestos de la invención que contienen uno o más centros quirales actuales o potenciales, debido a que la presencia de átomos de carbono asimétricos, puede existir como un número de diastereoisómeros con la estereoquímica R o S en cada centro quiral. La invención incluye todos de tales diastereoisómeros y mezclas de los mismos. En los compuestos monoméricos de la invención de la fórmula (I), en cualquier combinación compatible: El átomo D puede ser O o S, pero O es actualmente preferido . El anillo A es arilo o heteroarilo y puede ser cualquiera de aquellos anillos listados en lo anterior como ejemplos de arilo o heteroarilo, especialmente fenilo y heteroarilo monocíclico que tiene 5 o 6 átomos en el anillo.

Ejemplos específicos incluyen piridilo, tales como 2- y 3-piridilo o pirimidinilo tal como pirimidin-2-ilo, pero actualmente es preferido que A sea fenilo. R1 y R2 se pueden seleccionar de cualquiera de los tipos de sustituyente para los cuales se definen en relación a la fórmula (I), que incluye hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, alquilo de C1-C3, alquenilo de C2-C3, alquinilo de C2-C3, hidroxi o alcoxi de C1-C3 o alqueniloxi de C2-C3. Ejemplos específicos de tales sustituyentes incluyen hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, ciano, metilo, metoxi y -C=CH. Por ejemplo, -ARXR2 puede ser -cianofenilo o 4-etinilfenilo . R3 y R5 también se pueden seleccionar de cualquier de los tipos de sustituyente para los cuales se definen en relación a la fórmula (I), pero en un tipo actualmente preferido del compuesto de la invención R5 es hidrógeno y R3 es 3-trifluorometilo, 3-cloro o 3-bromo. Actualmente se cree que los monómeros de la invención pueden ínteractuar con FINE como inhibidores con el sustituyente R o R4 localizado alejado del enlace de inferíase, que se extiende hacia el solvente. Por consiguiente aquellos grupos proporcionan sitios para la modulación de solubilidad y otras propiedades farmacocinéticas . Por consiguiente R y R4 pueden variar ampliamente, y se definen en relación a la fórmula (I) como un radical de la fórmula - [X] m- [Alq1] p- [Q] n- [Alq2] q- [X1] k-Z . De acuerdo con esa definición, k, m, n, p y q todos pueden ser 0, y Z puede ser hidrógeno, de modo que R o R4 por si mismo pueden ser hidrógeno. Sin embargo, muchas otras clases de sustituyente R o R4 son abarcadas por seleccionar diferentes combinaciones de valores para las variables. Por ejemplo R o R4 se puede seleccionar de alquilo de C1-C6, formilo, aminocarbonilo, mono- o di-alquilaminocarbonilo de C1-C4, cicloalquilcarbonilo de C3-Cs, alquilcarbonilo de Ci-Cg, alcoxicarbonilo de C1-C6, N- (alquilsulfonil de Cj-C4 ) -aminocarbonilo , N- ( alquilsulfonil de C1-C4 ) -N- ( alquil de C1-C4 ) -aminocarbonilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, heteroarilcarbonilo o heterocicloal-quilcarbonilo; en donde alquilo de C1-C6, mono- y di-alquilaminocarbonilo de C1-C4, alquilcarbonilo de ??-?? alcoxicarbonilo de Ci-Cg, heteroarilo y heterocicloalquilo se pueden sustituir con uno a tres radicales idénticos o diferentes seleccionados del grupo que consiste de arilo, heteroarilo, hidroxilo, alcoxi de C1-C4, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo de Ci-C5, aminocarbonilo, mono y di-alqúilaminocarbonilo de C1-C4, amino, mono- y di-alquilamino de C1-C4, alquilcarbonilamino de C1-C4, ciano, N- (mono- y di-alquilamino de Ci-C4-alquil de C1-C4 ) -aminocarbonilo, N- (alcoxi de C1-C4-alqu.il de C1-C4 ) -aminocarbonilo y halógeno. En una subclase particular de los compuestos de la invención, R4 y/o R es radical de la fórmula - [X] m- [Alq1] p- [Q] n~ [Alq2] q- [X1] y - Z Tn donde m es 0, y k, p, n y q son cada uno 1, Q es -N(RA) o -N+ ( RA) ( RB) - y RA, Rb Alq1, Alq2, X1 y Z son como se definen en relación a la fórmula (I) . En esta subclase, X1 puede ser, por ejemplo, -O- y Z puede ser, por ejemplo fenilo opcionalmente sustituido o heteroarilo monociclico, el último que tiene 5 o 6 átomos en el anillo. En los compuestos de la invención uno de R y R4 pueden ser hidrógeno, mientras que el otro es un sustituyente diferente de hidrógeno. Otros tipos de grupos R y R4 tienen la Fórmula (VIIIA) , (VIIIB) o (VIIIC) : (VIIIA) (VIIIB) (VIIIC) en donde R4A es hidrógeno o alquilo de Ci-C6, y s es 1 o 2. Tipos adicionales de grupos R y R'1 tienen la Fórmula (IX) en donde R es hidrógeno o alquilo de Ci-C6; R4C, R4D, R4E son cada uno alquilo de d-C6, y el nitrógeno al cual están unidos es cuaternario y llevan una carga positiva; y adicionalmente cualquiera de los dos de R4C, R4D, R4E pueden ser unidos para formar un anillo, opcionalmente que contiene un segundo heteroátomo seleccionado de oxigeno o nitrógeno; o Uno de R4C, R4D, R<!E es un solo par y los otros grupos son como se definen en lo anterior, y el nitrógeno al cual están unidos es terciario; y vi y v2 son cada uno independientemente 0-5. Otros tipos de grupos R y R4 son aquellos seleccionados de lo siguiente: en donde 4B R es hidrógeno o alquilo de Ci-C6; R C, R4D, R4E son cada uno alquilo Ci-C6, y el nitrógeno al cual están unidos es cuaternario y llevan una carga positiva; y adicionalmente cualquiera de los dos de R4C, R4D, R4E pueden ser unidos para formar un anillo, opcionalmente que contiene un segundo heteroátomo seleccionado de oxigeno o nitrógeno; •o uno de R4C, R4D, R4E es un solo par y los otros grupos son como se definen en lo anterior, y el nitrógeno al cual están unidos es terciario; R4F y R41 son independientemente hidrógeno o alquilo de Ci-C6; R G y R4H son independientemente hidrógeno o alquilo de i~Ce, o R4G y R4H tomados con untamente con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterociclico monociclico de 5 a 7 átomos en el anillo el cual puede contener un heteroátomo adicional seleccionado de N, 0 y S; y vi y v2 son cada uno independientemente 0-5. ¦ En los compuestos multiméricos de la invención, dos, tres o cuatro moléculas de un compuesto monomérico de la invención son covalen temente enlazadas a través de una estructura enlazadora. Puesto que la estructura enlazadora no necesita desempeñar una función activa en interactuar con la enzima HNE, su función es simplemente para permitir el contacto de enlace entre uno o más de los elementos monoméricos y la enzima. Por consiguiente una vasta gama de químicas puede ser concebida por la estructura enlazadora. Además, el punto de unión de los elementos monoméricos a la estructura enlazadora se puede seleccionar de acuerdo con el enlazador de química particular que es empleado. Actualmente se prefiere que dos, tres o cuatro de las moléculas monoméricos sean enlazadas a la estructura enlazadora por la vía de sus átomos de nitrógeno respectivos mostrados en la fórmula (I) como es enlazado a R o R4. Además, actualmente se prefiere que solamente dos de los monómeros sean así unidos. En el último caso, la estructura enlazadora puede ser, por ejemplo, la estructura enlazadora puede ser un radical de hidrocarburo saturado o no saturado, de cadena recta divalente que tiene de 2 a 12 átomos de carbono en la cadena, y en donde uno o más carbonos se pueden reemplazar por un radical carbocíclico o heterocíclico, monocíclico o bicíclico divalente que tiene de 3 a 7 átomos en el anillo en el o cada anillo, o por -O-, S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -C(=0)-, -N(RP)-, -N+ (RP) (RQ) -, -C(=0)0-, -OC(=0)-, -C(=0)NRA-, -NRAC(=0)-, -S(02)NRA-, NRAS(02)-, -NRAC (=0) NRB-, -NRAC (=NRA) NRB-, -C(=NRD)NRE- o - REC ( =NRD) - , en donde RA, RB, RD y RE son independientemente hidrógeno, alquilo de Ci-C6 o cicloalquilo de C3-C6, y Rp y RQ son independien emente hidrógeno, alquilo de Ci-C6 o cicloalquilo de C3-C6, H0- (alquilo de Ci-C5)-, RARBN- (alquilo de Ci-C6)- o HOC (=0) - (alquilo de d-C6) - o RA y RB, o RD y RE o Rp y RQ tomados con untamente con los nitrógenos a los cuales están unidos forman un anillo heterociclico monociclico de 5 a 7 átomos en el anillo que puede contener un heteroátomo adicional seleccionado de N, 0 y S. Cuando uno o más grupos - (CH2) - de la estructura enlazadora es o son reemplazados por un radical carbociclico o heterociclico, monociclico o biciclico divalente, el radical se puede seleccionar de, por ejemplo, lo siguiente: La estructura enlazadora puede tener, por ejemplo, una de las siguientes estructuras (A), (B), (C), (D), (E), (G) y (E) : (CHZ)2.6-N(CH3MCHZ>2.5 (A) (CH2)2.5-N^(CH3)2-(CH2)M- (B) (CH2)2.5 NH-(C=NH)-NH (CH2)2„5 — <C) (CH2)2.5 (CH2)a„ (D) (El (CHaJ^a-CO-NH-ÍCH^^a- ÍCH-j-CCH^^^NH-CO-ÍCHJ,^ (CH^^-CO-NH-iCHaJ^-N+iCHgJa-iCH^^- H-CO-iCHaJ^— (H) La estructura enlazadora especifica del tipo anterior incluye aquellos presentes en los compuestos de dimero de los ejemplos en la presente. Asi, un subconjunto preferido de los multímeros de la invención tiene la fórmula M-LiM1 en donde L es un radical enlazador divalente, por ejemplo de las clases discutidas anteriormente como estructuras enlazadoras, y M y M1 son cada uno independientemente un radical de la fórmula (IA) en donde D, A y R1-R5 son como se definen o se discuten en lo anterior: De preferencia también, M y M1 son los mismos. Otro subconjunto preferido de los multímeros de la invención tiene la fórmula M-L-M1 en donde L es un radical enlazador divalente por ejemplo de las clases discutidas en lo anterior como estructuras enlazadoras, y M y M1 son cada uno independientemente un radical de la fórmula (IB) en donde D, A y R, R1, R2, R3 y R5 son como se definen y se discuten en lo anterior: Aquí también, actualmente es preferido que M y M1 sean los mismos. Ejemplos específicos de tales compuestos diméricos de la fórmula (IA) y (IB) incluyen aquellos de los Ejemplos en la presente. La utilidad terapéutica de los presentes compuestos es pertinente para cualquier enfermedad que es conocida que es por lo menos parcialmente mediada por la acción de la elastasa de neutrófilo humano. Por ejemplo, los presentes compuestos pueden ser benéficos en el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , fibrosis cistica (CF) , síndrome de aflicción respiratorio agudo (ARDS), enfisema pulmonar, neumonía y fibrosis del pulmón. La presente invención también es concerniente con formulaciones farmacéuticas que comprenden, como un ingrediente activo, un compuesto de la invención. Otros compuestos se pueden combinar con compuestos de esta invención para la prevención y el tratamiento de enfermedades inflamatorias del pulmón. Asi la presente invención también es concerniente con composiciones farmacéuticas para la prevención y tratamiento de enfermedades inflamatorias del pulmón que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención y uno o más de otros agentes terapéuticos . Los agentes terapéuticos adecuados para una terapia de combinación con compuestos de la invención incluyen: (1) un corticoesteroide, por ejemplo fluticasona o budesonida; (2) un agonista de 2-adrenorreceptor , por ejemplo salmeterol o formeterol; (3) un modulador de leucotrieno, por ejemplo montelukast o pranlukast; (4) agentes anticolinérgicos , por ejemplo antagonistas del receptor muscarínico-3 (M3) selectivos tales como bromuro de tiotropio; (5) inhibidores de fosfodiesterasa-IV (PDE-IV), por ejemplo roflumilast o cilomilast; (6) un agente anticonvulsivo, tal como codeina o dextramorfano; y (7) un agente anti-inflamatorio no esferoidal (NSAID), por ejemplo ibuprofeno o cetoprofeno. La relación en peso de los primeros y segundos ingredientes activos puede ser variada y dependerá de la dosis efectiva de cada ingrediente. Generalmente, será utilizada una dosis efectiva de cada uno. La magnitud de la dosis profiláctica o terapéutica de un compuesto de la invención, por supuesto, variará con la naturaleza de la severidad de la condición que es tratada y con el compuesto particular y su ruta de administración, y generalmente será determinada por el ensayo clínico como es requerido en la técnica farmacéutica. También variará de acuerdo a la edad, peso y respuesta del paciente individual. En general, el intervalo de dosis diaria estará dentro del intervalo de aproximadamente 0.001 mg a aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal de un mamífero, de preferencia 0.01 mg a aproximadamente 50 mg por kg, y mucho más de preferencia 0.1 a 10 mg por kg, en dosis individuales o divididas. Por otra parte, puede ser necesario usar dosificaciones fuera de estos límites en algunos casos. Otro aspecto de la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención y un portador farmacéuticamente aceptable. El término "composición", como en la composición farmacéutica, se propone para abarcar un producto que comprende el (los) ingrediente ( s ) activo (s) , y el(los) ingrediente ( s ) inerte(s) (excipientes farmacéuticamente aceptables) que constituyen el portador, así como cualquier producto que resulta, directamente o indirectamente, de la combinación, complejo o agregación de cualquiera de dos o más de los ingredientes, o de la disociación de uno o más de los ingredientes, o de otros tipos de reacciones o interacciones de uno o más de los ingredientes. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención abarcan cualquier composición hecha al mezclar un compuesto de la invención, ingrediente ( s ) activo (s) adicional ( es ) y excipientes farmacéuticamente aceptables. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden un compuesto de la invención como un ingrediente activo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y también puede contener un portador farmacéuticamente aceptable y opcionalmente otros ingredientes terapéuticos. El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales preparadas de bases o ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables que incluyen bases o ácidos inorgánicos y bases o ácidos orgánicos. Cualquier ruta adecuada de administración se puede emplear para proveer a un mamífero, especialmente un humano, con una dosificación efectiva de un compuesto de la presente invención. En el uso terapéutico, el compuesto activo se puede administrar mediante cualquier ruta conveniente, adecuada o efectiva. Las rutas adecuadas de administración son conocidas para aquellos expertos en la técnica, e incluyen oral, intravenosa, rectal, parenteral, tópica, ocular, nasal, bucal y pulmonar. Se prefiere el suministro mediante inhalación. Las composiciones adecuadas para la administración mediante inhalación son conocidas, y pueden incluir portadores y/o diluyentes que son conocidos para el uso en tales composiciones. La composición puede contener 0.01-99% en peso del compuesto activo. De preferencia, una dosis unitaria comprende el compuesto activo en una cantidad de 1 yg a 10 mg . El nivel de dosificación mucho más adecuado se puede determinar por cualquier método adecuado conocido para un experto en la técnica. Sin embargo, será entendido, que la cantidad especifica para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores, que incluyen la actividad del compuesto especifico que es utilizado, la edad, peso corporal, dieta, salud general y sexo del paciente, tiempo de administración, la ruta de administración, la proporción de excreción, el uso de cualquiera de otros fármacos y la severidad de la enfermedad que se somete al tratamiento. Para el suministro mediante inhalación, el compuesto activo está de preferencia en la forma de microparticulas . Este se puede preparar por una variedad de técnicas, que incluyen secado por rocío, liofilizado y microni zación . A manera de ejemplo, una composición de la invención se puede preparar como una suspensión para el suministro de un nebulizador o como un aerosol en un propelente líquido, por ejemplo para el uso en un inhalador de dosis medida presurizado (PMDI) . Los propelentes adecuados para el uso en un P DI son conocidos para la persona experta y incluyen CFC-12, HFA-134a, HFA-227, HCFC-22 (CC12F2) y HFA-152 (CH4F2 e isobutano) . En una modalidad preferida de la invención, una composición de la invención está en forma de polvo seco, para el suministro utilizando un inhalador de polvo seco (DPI) . Muchos tipos de DPI son conocidos. Las microparticulas para el suministro mediante la administración se pueden formular con excipientes que ayudan al suministro y la liberación. Por ejemplo, en una formulación de polvo seco, las microparticulas se pueden formular con grandes partículas portadoras que ayudan al flujo del DPI en el pulmón. Las partículas portadoras adecuadas son conocidas, e incluyen partículas de lactosa; pueden tener un diámetro aerodinámico medio de masa de mayor que 90 µp?. En el caso de una formulación basada en aerosol, una composición preferida es: Compuesto de la invención 24 mg / bote Lecitina, NF Liq. Conc, 1.2 mg / bote TriclorofIuorometano, NF 4.025 g / bote DiclorodifIuorometano, NF 12.15 g / bote. Los compuestos de la invención se pueden utilizar en combinación con otros fármacos que se utilizan en el tratamiento/prevención /supresión o mejoramiento de las enfermedades o condiciones para las cuales se presentan compuestos útiles. Tales de otros fármacos se pueden administrar, por una ruta y en una cantidad comúnmente utilizada por consiguiente, contemporáneamente o secuencialmente con un compuesto de la invención. Cuando un compuesto de la invención se utiliza contemporáneamente con uno o más de otros fármacos, es preferida una composición farmacéutica que contiene tales de otros fármacos además del compuesto de la invención. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen aquellas que también contienen uno o más de otros ingredientes activos, además de un compuesto de la invención. Los agentes de la invención se pueden administrar en forma inhalada. La generación de aerosol se puede llevar a cabo utilizando, por ejemplo, atomizadores de chorro impulsados por presión o atomizadores ultrasónicos, de preferencia utilizando aerosoles medidos dirigidos con propelente o la administración libre de propelente de los compuestos activos micronizados de, por ejemplo, cápsulas de inhalación u otros sistemas de suministro "polvo seco". Los compuestos acLivos se pueden dosificar como son descritos dependiendo del sistema inhalador utilizado. Además de los compuestos activos, las formas de administración pueden contener adicionalmente excipientes, tales como, por ejemplo, propelentes (por ejemplo Frigen en el caso de aerosoles medidos), sustancias activas en la superficie, emulsificantes , estabilizadores, conservadores, saborizantes , rellenadotes (por ejemplo lactosa en el caso de inhaladores de polvo) o, si es apropiado, compuestos activos adicionales . Para los propósitos de inhalación, un gran número de sistemas son disponibles con aerosoles de tamaño de partícula óptimos pueden ser generados y administrados, utilizando una técnica de inhalación que es apropiada para el paciente. Además del uso de adaptadores (espaciadores, expandidotes ) y contenedores de forma de pera (por ejemplo Nebulator®, Volumatic®) y dispositivos automáticos que emiten un rocío resoplador (Autohaler®) , para aerosoles medidos, en particular en el caso de inhaladores de polvo, un número de soluciones técnicas son disponibles (por ejemplo Diskhaler®, Rotadisk®, Turbohaler® o los inhaladores por ejemplo como es descrito en el Documento EP-A-0505321) . Métodos de Síntesis Los compuestos de la presente invención se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos de los siguientes esquemas y ejemplos, utilizando materiales apropiados, y son ejemplificados adicionalmente por los siguientes ejemplos específicos. Por otro parte, al utilizar los procedimientos descritos con la descripción contenida en la presente, uno de habilidad ordinaria en la técnica puede fácilmente preparar compuestos adicionales de la presente invención reclamada en la presente. Los compuestos ilustrados en los ejemplos, sin embargo, no van a ser considerados como que forman el género solamente que es considerado como la invención. Los ejemplos además ilustran detalles para la preparación de los compuestos de la presente invención. Aquellos expertos en la técnica fácilmente entenderán que variaciones conocidas de las condiciones y procesos de los siguientes procedimientos preparativos se pueden utilizar para preparar estos compuestos . Los compuestos de la invención se pueden aislar en la forma de sus sales farmacéuticamente aceptables, tales como aquellos descritos previamente en la presente anteriormente. La forma de ácido o base libre que corresponde a sales aisladas se puede generar por neutralización con una base o ácido adecuado tal como hidróxido de sodio, carbonato de potasio, ácido acético y ácido clorhídrico y la extracción del ácido o base libre liberada en un solvente orgánico seguido por evaporación. La forma libre aislada de esta manera se puede además convertir en otra sal farmacéuticamente aceptable por disolución en un solvente orgánico seguido por la adición del ácido o base apropiada y evaporación subsecuente, precipitación o cristalización. Esto puede ser necesario para proteger grupos funcionales reactivos (por ejemplo hidroxi, araino, tio o carboxi) en intermediarios utilizados en la preparación de los compuestos de la invención para evitar su participación no deseada en una reacción que conduce a la formulación de los compuestos. Se pueden utiliza los grupos protectores convencionales, por ejemplo aquellos descritos por T. W. Greene y P. G. M. uts in "Protective groups in organic chemistry" John Wiley y Sons, 1999. Los compuestos de la invención se pueden preparar de acuerdo con las rutas ilustradas en los Esquemas 1 y 2.

RNH2 RNH2 CH3CN NaHC03, CH3CN base (opcional) base (opcional) H2N-enlazador-NHj H2N-enlazador-NH, NaHC03, CH3CN NaHC03, CH3CN Esquema 1 grupo saliente por ejemplo Br espaciador por ejemplo (CH2)n grupo reactivo por ejemplo C02H X-Y-enlazador-Y-X X-Y-G NaH, DMF NaH, D F brominación NH2, NaHC03 RNHj, NaHC03 CH,CN CH3CN Esquema 2 Los siguientes Ejemplos ilustran la invención. Detalles Experimentales Generales: Todos los solventes y reactivos comerciales se utilizaron como son recibidos. Donde los productos se purificaron utilizando un cartucho SPE Si II IsoluteMR, el 'cartucho SPE Si Isolute' se refiere a una columna de polipropileno pre-empacada que contiene sílice activado no enlazado con partículas irregulares con tamaño promedio de 50 µ?? y porosidad 60Á nominal. Donde un cartucho SCX-2 IsoluteMR se utilizó, el 'cartucho SCX-2 Isolute' se refiere a una columna de polipropileno pre-empacada que contiene un sorbente de intercambio catiónico funcionali zado de ácido propilsulfónico no terminado en extremo. El 'cartucho Al-N Isolute' se refiere a una columna de polipropileno pre-empacada que contiene alúmina neutral con un tamaño de partícula promedio 50-200 ym y diámetro de poro 120Á. Condiciones de HPLC Preparativas: Sistema de HPLC 1: La columna de fase inversa de C18 (columna Génesis i.d de 100 x 22.5 mm con tamaño de partícula de 7 ym) , se eluyó con un gradiente de A: agua + ácido fórmico al 0.1%; B: acetonitrilo + ácido fórmico al 0.1% a un gasto de flujo de 5 ml/min y gradiente de 1%/min incrementado en B. La detección UV a 230 nm. Los compuestos se obtuvieron como la sal de formiato donde es establecido. Sistema de HPLC 2: La columna terminada en extreme de fase inversa de C18 (columna Gemine de 250 x 21.2 mm con tamaño de partícula de 5 ym) , se eluyó con un gradiente de A: agua + ácido fórmico al 0.1%; B: acetonitrilo + ácido fórmico al 0.1% con un gasto de flujo típicamente de 17 ml/min y gradiente de 1%/min incrementado en B. La detección UV a 254 nm. Los compuestos se obtuvieron como la sal de formiato donde son establecidos . Sistema de HPLC 3: La columna terminada en extremo de fase inversa de C18 (columna Gemini de 250 x 21.2 mm con tamaño de partícula de 5 pm) , se eluyó con un gradiente de A: agua; B: acetonitrilo con un gasto de flujo típicamente de 17 ml/min y gradiente de 1%/min incrementado en B. La detección UV a 254 nm. Sistema de HPLC 4: La columna termina en extremo de fase inversa de C18 (columna Gemini de 250 x 21.2 mm con tamaño de partícula de 5 pm) , se eluyó con un gradiente de A: agua; B: MeOH con un gasto de flujo típicamente de 17 ml/min y gradiente de 1%/min incrementado en B. La detección UV 254 nm. Sistema de HPLC 5: La columna de fase inversa de C18 (columna Luna de 250 x 21.2 mm con tamaño de partícula de 5 pm) , se eluyó con un gradiente de A: agua + ácido fórmico al 0.1%; B: acetonitrilo + ácido fórmico al 0.1% a un gasto de flujo de 15 ml/min y gradiente de 1%/min incrementado en B. La detección UV a 254 nm. Los compuestos se obtuvieron como la sal de formiato donde son establecidos . Método de LC-MS 1 La Plataforma LC Waters con una columna de fase inversa de C18 (30 x 4.6 mm Phenomenex Luna con tamaño de partícula de 3 pm) , elución A: agua + ácido fórmico al 0.1%; B: acetonitrilo + ácido fórmico al 0.1%. Gradiente: Gradiente - Tiempo flujo ml/min %A %B 0.00 2.0 95 5 0.50 2.0 95 5 4.50 2.0 5 95 5.50 2.0 5 95 6.00 2.0 95 5 Detección - MS, ELS, UV (100 µ? dividido a MS con detector UV en linea) Método de ionización de MS - Electrorrocio (ión positivo y negativo ) Método de LC-MS 2 Las Micromasas ZMD Waters con una columna de fase inversa de C18 (Phenomenex Luna 30 x 4.6 mnn con tamaño de partícula de 3 pm) , elución con A: agua + ácido fórmico al 0.1%; B: acetonitrilo + ácido fórmico al 0.1%. Gradiente : Gradiente — Tiempo flujo ml/mm %A %B 0.00 2.0 95 5 0.50 2.0 95 5 4.50 2.0 5 95 5.50 2.0 5 95 6.00 2.0 95 5 Detección - MS, ELS , UV (100 µ? dividido a MS con detector UV en linea) Método de ionización MS - Electrorrocío (ión positivo y negativo ) Método de LC-MS 3 La Plataforma LCT de Micromasas con una columna de fase inversa de C18 (100 x 3.0 mm Higgins Clipeus con tamaño de partícula de 5 µ?t?) , elución con A: agua + ácido fórmico al 0.1%; B: acetonitrilo -i- ácido fórmico al 0.1%. Gradiente: Gradiente - Tiempo flujo ml/mm %A %B 0.00 1.0 95 5 1.00 1.0 95 5 15.00 1.0 5 95 20.00 1.0 5 95 22.00 1.0 95 5 25.00 1.0 95 5 Detección - MS, ELS , UV (100 µ? dividido a MS con detector UV en línea) Método de ionización MS - Electrorrocío (ión positivo) Método de LC-MS Las Micromasas ZQ2000 Waters con una columna de fase inversa de C18 (100 x 3.0 mm Higgins Clipeus con tamaño de partícula de 5 ym) , elución con A: agua + ácido fórmico al 0.1%; B: acetonitrilo + ácido fórmico al 0.1%.

Gradiente : Gradiente - Tiempo flujo ml/min %A %B 0.00 1.0 95 5 1.00 1.0 95 5 15.00 1.0 5 95 20.00 1.0 5 95 22.00 1.0 95 5 25.00 1.0 95 5 Detección - MS, ELS, UV (100 µ? dividido a MS con detector UV en linea) Método de ionización MS - Electrorrocío (ión positivo) Abreviaciones utilizadas en la sección experimental: DCM = diclorometano DMF = N, N-dimetilformamida HPLC = cromatografía líquida de alto desempeño IMS = tinturas' alcohólicas industriales RT = temperatura ambiente Rt = tiempo de retención THF = tetrahidrofurano Los siguientes intermediarios se pueden preparar de acuerdo con la referencia dada: Intermediario 14 El ácido polifosfórico (17.2 g) se suspendió en THF (90 mi) y se agitó mecánicamente mientras que se adicionaron 3, 5-difluorofenilurea (5.40 g, 31.4 mol) , 4-cianobenzaldehido (4.94 g, 37.6 mmol) y acetoacetato de etilo (3.97 mi, 31.4 mmol) . La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 17 h, y luego se dejó a temperatura ambiente durante 48 h. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se dividió entre agua y EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, solución de carbonato de sodio acuoso, agua luego salmuera y se secó (MgS04), se filtró y se concentró. La espuma resultante se purificó en dos lotes sobre un cartucho de cromatografía con evaporación instantánea BiotageMR (90 g), cargado en DCM y se eluyó con EtOAc al 17.5-20-25% en iso-hexanos. La espuma así obtenida se trituró con iso-hexanos/Et20, luego se recolectó como un sólido blanco mediante filtración, se sometió a un lavado de desplazamiento con iso-hexanos : Et20 2:1 y se secó en un horno al vacío. Rendimiento: 6.63 g (53%) LC-MS (Método 1) : Rt = 3.55 mm, m/z = 398 [M+H]+ Intermediario 15 El Intermediario 15 se preparó de 4-yodobenzaldehido, acetoacetato de etilo y 3- (trifluorometil ) fenilurea utilizando un método similar a ese utilizado en la preparación del Intermediario 14. Rendimiento: (25%) LC-MS (Método 1): Rt = 4.17 min, m/z = 531 [M+H]+ Intermediario 16 El Intermediario 1 (5.00 g, 11.7 mmol) se disolvió en cloroformo (140 mi) y se adicionó bromo (1.87 g, 11.7 mmol) gota a gota con agitación. Después de 30 min, unas pocas gotas más de bromo se adicionaron hasta que el color anaranjado permaneció. La evaporación de los materiales volátiles dio una espuma amari lia . Rendimiento: cuantitativo LC-MS (Método 2) : Rt = 3.82 min, m/z = 508/510 [M+H]+ Los siguientes intermediarios se prepararon de manera similar: Intermediario 22 El Intermediario 13 (32 mg, 0.029 mmol) se disolvió en cloroformo (2 mi) y se adicionó bromo (4 gotitas) . La solución se agitó a RT durante 1 h después de lo cual los materiales volátiles se evaporaron. El producto se obtuvo como una espuma cremosa . Rendimiento: cuantitativo LC-MS (Método 2) : Rt = 3.35 min, m/z = 1182 [M] +0 Los siguientes intermediarios se prepararon de manera similar: Intermediario 29 El Intermediario 1 (1.00 g, 2.331 mmol) se disolvió en DMF anhidro (25 mi) y la solución se enfrió a -10°C bajo argón. Se adicionó hidruro de sodio (60% de dispersión en aceite mineral) (93 mg, 2.331 mmol) y la mezcla de reacción se agitó hasta que la efervescencia ha cesado. Se adicionó N- Boc-3-bromopropilamina (610 mg , 2.563 mmol) y el agitado se continuó a 0°C durante unas 2.5 h adicionales, tiempo después de lo cual se adicionó cloruro de amonio acuoso, saturado (60 mi) y EtOAc (60 mi) . La capa orgánica se separó y la solución acuosa además se extrajo con EtOAc (60 mi) . Los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con agua (50 mi) y salmuera saturada (30 mi), se secaron (Na?S04) y se evaporaron. El residuo se purificó sobre un cartucho SI II IsoluteMR se eiuyó con EtOAc al 0-30% en pentano para dar el producto como un aceite amarrillo pálido . Rendimiento: 783 mg (57%) LC-MS (Método 2): Rt = 4.31 min, m/z = 585 [ M-H ] - Intermediario 30 El Intermediario 29 (776 mg, 1.32 mmol) se disolvió en DCM (20 mi) y se adicionó N-bromosuccinimida (236 mg, 1.32 mmol) . La solución se agitó a RT durante 1.5 h y luego la mezcla se diluyó con DCM (80 mi), se lavó con NaHCC acuoso saturado (50 mi), agua (50 mi) y salmuera (30 mi) y se secó ( a2SO¾) . La evaporación dio una goma amarilla pálida . Rendimiento: cuantitativo LC-MS (Método 2) : Rt = 4.36 min, m/z = 565/567 [M-Boc+2H]+ Intermediario 31 El Intermediario 30 (731 mg, 1.099 mmol) se disolvió en acetonitrilo (20 mi) y se adicionaron hidrógeno carbonato de sodio (277 mg, 3.297 mmol) y etilamina 2M en THF (0.8 mi, 1.65 mmol) . La mezcla se calentó a 80°C durante 3.5 h, se dejó enfriar, se filtró y se evaporó. El residuo se dividió entre DCM (70 mi) y agua (50 mi) . La he capa orgánica se separó y se evaporó, y el producto crudo se purificó sobre un cartucho Si II IsoluteMR (10 g) se eluyó con EtOAc al 40-80% en pentano para dar el producto como una espuma cremosa. Rendimiento: 297 mg (46%) LC-MS (Método 2) : Rt = 3.71 min, m/z = 582 [M-H]-Intermediario 32 El Intermediario 31 (292 mg , 0.501 mmol) se disolvió en TFA al 20% en DCM (20 mi) . Después de 2 h los materiales volátiles se evaporaron y el residuo se disolvió en MeOH y se cargó en un cartucho SCX-2 IsoluteMR (5 g) el cual había sido pre-tratado con MeOH. Después de la inundación con MeOH, el producto se eluyó con amoníaco 2M en MeOH. La evaporación de las fracciones activas UV dio el producto puro como una goma amarilla pálida. Rendimiento; 221 mg (91%) LC-MS (Método 2) : Rt = 2.33 min, m/z = 484 [M+H]+ Intermediar io 33 El Intermediario 32 (214 mg, 0.443 mmol) se disolvió en DCM (10 mi) y se adicionó 1,1'-tiocarbonildipiridona (51 mg, 0.222 mmol) . La solución se dejó reposar a RT durante 48 h y luego se trató con una amina enlazada a resina durante 15 min . Después de la filtración, el solvente se evaporó y el producto crudo se purificó sobre un cartucho Si II IsoluteMR (5 g) se eluyó con MeOH al 0-5% en EtOAc. Las fracciones que contuvieron el producto se combinaron y se evaporaron, el residuo se disolvió en MeOH y se pasó a través de un cartucho CSX-2 IsoluteMR (5 g), inundado además con metanol. La evaporación dio una espuma blanca . Rendimiento: 160 mg (36%) LC-MS (Método 2): Rt = 3.91 min, m/z = 1009 [M+HCJ+ Intermediario 34 El Intermediario 34 se preparó a partir del Intermediario 1 y bromoacetato de ter-butilo utilizando un procedimiento similar a ese utilizado en la síntesis del Intermediario 29. Rendimiento: (80%) LC-MS (Método 2) : Rt = 4.31 min, m/z = 488 [M+H-tBu]+ Intermediario 35 El Intermediario 35 se preparó a partir del Intermediario 34 utilizando un método similar a ese utilizado en la preparación del Intermediario 30. Rendimiento: (41%) LC-MS (Método 2) : Rt = 4.41 min, m/z = 566/568 [M+H-tBu]+ Intermediario 36 Una solución del Intermediario 35 (467 mg, 0.751 mmol) en acetonitrilo (15 mi) se trató con N,N-bis(3- aminopropil ) metilamina (54 mg, 0.375 mmol) e hidrógeno carbonato de sodio (252 mg, 3.00 mmol) . La reacción se calentó a 80°C durante 3.5 h. Después de dejar la mezcla enfriar, se filtró y el filtrado se evaporó. La cromatografía utilizando un cartucho Si II IsoluteMR (10 g) , y eluido con MeOH al 1-20% en EtOAc, dio el producto puro como un sólido blanco . Rendimiento: 182 mg (43%) LC-MS (Método 2) : Rt = 3.22 min, m/z = 1136 {M+H]-t- Intermediario 37 El Intermediario 36 (177 mg , 0.156 mmol) se disolvió en una mezcla de DCM (30 mi) y yodometano (8 mi) . Después permanecer a RT durante 3 días los materiales volátiles se evaporaron y el residuo se tomó en acetonitrilo (13 mi) . Se adicionaron yodometano (4 mi) e hidrógeno carbonato de sodio (39 mg, 0.468 mmol) y la mezcla se calentó a 80°C bajo reflujo. Después de 17 h los materiales volátiles se evaporaron y el residuo se dividió entre DCM (50 mi) y agua (50 mi) . La fase orgánica se separó y se secó ( a2S04) . La evaporación dio una espuma beige . Rendimiento: 181 mg (91%) LC-MS (Método 2) : Rt = 3.20 min, m/z = 1150 [M]+ Intermediario 38 El Intermediario 38 se preparó a partir del Intermediario 16 y 0.5 equivalentes de éster ter-butilico de ácido (2-aminoetil) {2- [ (2-aminoet i 1) ter-butoxicarbonilamino] -etil } carbámico por un método similar a ese utilizado en la síntesis del intermediario 36. Rendimiento: (61%) LC-MS (Método 2) : Rt = 3.58 min, m/z = 1009 [M-i-H] + Intermediario 39 Los grupos protectores ter-butiloxicarbonilo en el Intermediario 39- se removieron utilizando un procedimiento análogo a ese descrito para la desprotección del Intermediario 31. Rendimiento: (89%) LC-MS (Método 2) : Rt = 2.17 min, m/z = 909 [M+H]+ Intermediario 40 Una solución del Intermediario 39 (219 mg, 0.241 mmol) y 1 , 1 ' -tiocarbonildipiridona (28 mg, 0.121 mmol) en DCM (10 mi) se dejó reposar a RT durante 24 h. Una porción adicional de 1 , 1 ' -tiocarbonildipiridona (20 mg, 0.086 mmol) se adicionó y, después de 4 h, la mezcla de reacción se trató con una resina de amina. La mezcla se agitó durante 15 min, se filtró y se cargo en un cartucho SCX-2 IsoluteMR (10 g) el cual se había acondicionado con MeOH. El cartucho se inundó con MeOH y el eluyente se evaporó. El sólido blanco se cromatogra fió sobre un cartucho Si II IsoluteHR (10 g) se eluyó con MeOH al0-10% en EtOAc. La evaporación dio un sólido blanco . Rendimiento: 150 mg (66%) LC-MS (Método 2) : Rt = 3.00 min, m/z = 951 [M+H]+ Intermediario 41 Una solución del Ejemplo 23 (130 mg, 0.117 mmol) en trietilamina (0.5 mi) y DMF (0.5 mi) se desgasificó antes de (trimetilsilil) acetileno (34 µ?, 0.235 mmol), yoduro de cobre (I) (1.7 mg, 3 mol%) y cloruro de bis ( tri feni 1 fosfina ) aladio (II) (8.4 mg, 5 mol%) se adicionaron luego se agitaron y se calentaron a 115°C bajo argón durante 2 h. La mezcla enfriada se vació en ácido sulfúrico diluido (25 mi) y se extrajo con EtOAc (2 x 25 mi) . Estos extractos se lavaron con salmuera (10 mi) antes de que la fase orgánica se aisló, se secó (MgSC ), se filtró y se concentró in vacuo. La purificación se logró utilizando un cartucho Si II IsoluteMR se eluyó con un gradiente MeOH al 0-10% en DCM. El producto se aisló como un sólido cremoso . Rendimiento: 48 mg (39%) LC-MS (Método 1): Rt 3.36 min, m/z 1050 [M+H]-i-Intermediario 42 Una solución del Intermediario 16 (200 mg, 0.394 mmol) y éster ter-butilico de ácido ( 3-aminobutil ) -metilcarbámico (370 mg, 1.83 mmol) en acetonitrilo (10 mi) se calentó a 40°C durante 2 h. El solvente se evaporó y el residuo se disolvió en MeOH y se cargo en un cartucho SCX-2 IsoluteMR (5 g) el cual había sido acondicionado con MeOH. El producto se inundó con MeOH . Rendimiento: 225 mg (98%) LC-MS (Método 2) : Rt = 3.63 min, m/z = 484 [M+H-Boc]+ Intermediario 43 El Intermediario 42 se desprotegió de una manera similar al Intermediario 31. Rendimiento: (94%) LC-MS (Método 2): Rt = 2.11 min, m/z = 484 [M+H]+ Intermediario 44 El Intermediario 3 (219 mg , 0.379 mmol) se disolvió en acetonitrilo (13 mi) y se adicionó una solución de metilamina 2M en THF (2 mi) . La solución se calentó a 50°C durante 3 h y luego la solución se dejó reposar a RT durante 3 días. Los materiales volátiles se evaporaron y el residuo se dividió entre DCM (100 mi) y agua (80 mi) . La capa orgánica se separó y se secó (Na2SO!i) . La evaporación dio una espuma blanca . Rendimiento: 170 mg (85%) LC-MS (Método 2): Rt = 2.67 min, m/z = 529 [M+H]+ Intermediario 45 Una solución del Intermediario 44 (165 mg, 0.313 mmol) y bromuro de fenoxipropi lo (67 mg, 0.313 mmol) en acetonitrilo (10 mi) se trató con hidrógeno carbonato de sodio (53 mg, 0.626 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 4 días. La solución se decantó en un cartucho SCX-2 IsoluteMR (5 g) el cual había sido acondicionado con MeOH . El cartucho se inundó con MeOH y luego el producto se eluyó con NH3 2M en MeOH. La evaporación dio una goma incolora . Rendimiento: 105 mg (51%) LC-MS (Método 1) : Rt = 2.98 mm, m/z = 663 [M-t-H'J-t-Intermediario 46 Una solución del Intermediario 45 (100 mg, 0.151 mmol) en cloroformo (6 mi) se trató con bromo (10 µ?) . Después de 1 h una porción adicional de bromo (20 µ?) se adicionó. Los materiales volátiles se evaporaron para dar el producto di-brominado . Rendimiento: cuantitativo LC-MS (Método 2): Rt = 3.12 min, m/z = 821 [M+H]+ Ejemplo 1 A una solución del Intermediario 16 (200 mg , 0.394 mmol) en acetonitrilo (5 mi) se adicionaron una solución 2M de metilamina en THF (197 ul, 0.394 mmol) y hidrógeno carbonato de sodio (165 mg, 1.97 mmol) . La solución se calentó a 80°C durante 16 h y luego la mezcla se filtró. El producto se purificó mediante el Sistema de HPLC 1 y las fracciones que contiene el material puro se combinaron y se liofilizaron . El producto se obtuvo como un sólido amarillo . Rendimiento: 62 mg (38%) LCMS (Método 3): Rt = 8.67 min, m/z = 413 [M+H]+ 1H NMR (400 Hz, DMSO-d6) : d = 2.73 (s, 3H), 3.78 (d, 1H) , 3.83 (d, 1H) , 5.44 (d, 1H) , 7.67-7.82 (m, 5H) , 7.85-7.90 (m, 2H) , 7.91 (m, 1H), 8.19 (d, 1H) ppm. Los siguientes ejemplos se prepararon de una manera similar a partir del Intermediario 16 y una amina: Ejemplo 8 A una solución de hexametilendiamina (0.197 mmol) en acetonitrilo (5 mi) se adicionaron el Intermediario 16 (200 mg, 0.394 mmol) y hidrógeno carbonato de sodio (165 mg, 1.97 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 16 h. La mezcla se enfrió a RT luego la solución se filtró y el solvente se evaporó. El producto crudo se purificó mediante el Sistema de HPLC 1. Las fracciones que contienen el producto se combinaron y se liofilizaron . El producto se obtuvo como un sólido blanco . Rendimiento: 50 mg (29%) LCMS (Método 3) : m/z = 879 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMS0-d6) : d = 1.09 (br s, 4H); 1.29 (br s, 4H); 3.02-3.20 (m, 4H); 3.79 (s, 4H); 5.44 (d, 2H); 7.68-7.92 (m, 16H); 8.19 (d, 2H) ppm. En analogía al procedimiento para el Ejemplo 8, los siguientes compuestos se prepararon a partir del intermediario indicado y la diamina apropiada : Ejemplo 24 A una solución del Intermediario 28 en acetonitrilo (5 mi) se adicionaron NaHC03 (92 mg, 1.10 mmol) y etilamina 2M en THF (220 µ?, 0.44 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 3.5 h. Una cantidad adicional de etilamina 2M en THF (220 µ?, 0.44 mmol) se adicionó y la mezcla se calentó a 80°C durante 4 h. La mezcla se filtró y los materiales volátiles se evaporaron. El producto crudo se purificó utilizando el Sistema de HPLC 1 y las fracciones se combinaron y se liofilizaron para dar el producto, el cual se purificó además utilizando el Sistema de HPLC 1. Las fracciones puras se combinaron y se liofilizaron para dar el producto como un sólido cremoso. Rendimiento: 16 mg (7%) LC-MS (Método 3): Rt = 8.69 rnin, m/z = 1064.06 [ +] Los siguientes ejemplos se prepararon de una manera similar : E emplo 30 El Intermediario 23 (195 mg , 0.146 mmol) se disolvió en acetonitrilo (10 mi) y se adicionaron NaHC03 (61 mg, 0.73 mmol) y etilamina 2M en 1-1 F (1.5 mi, 2.917 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 4 h y luego se filtró y se evaporó. El residuo se disolvió en MeOH (12 mi) y una solución de 2C03 (242 mg, 1.75 mmol) se adicionó en agua (5 mi) . La mezcla se agitó a R y después de 30 min se adicionaron EtOAc (50 mi) y agua (50 mi). La solución orgánica se aisló, se lavó con salmuera (30 mi), se secó (Na2S04) y se evaporó. El producto crudo se purificó utilizando el Sistema de HPLC 1 y se liofilizó para dar el producto como un sólido cremoso pálido. Rendimiento: 49 mg (31%) LC-MS (Método 3) : Rt = 8.96 min, m/z = 1078.08 [M+H]+ Ejemplo 31 solución de fluoruro de tetra-n-butilamonio (1M en THF, 45 µ?, 0.045 mmol) se adicionó a una solución agitada del Intermediario 41 (45 mg, 0.043 mmol) en THF (2 mi) a RT. El solvente se removió in vacuo después de 1.5 h, se adicionó agua (25 mi) y se extrajo con EtOAc (2 x 25 mi) . Estos extractos se lavaron con salmuera (10 mi) antes de que la fase orgánica se aisló, se secó (MgS04), se filtró y se concentró in vacuo. La purificación utilizando un cartucho Si II IsoluteMR, utilizando un gradiente MeOH al 0-10% en DCM, dio un sólido cremoso. La purificación adicional utilizando el Sistema de HPLC 2, seguido por el aislamiento utilizando un cartucho SCX-2 lavado a través con MeOH antes de que el producto se recubrió con amoniaco 2M en MeOH, proporcionó el compuesto del titulo como un sólido blancuzco . Rendimiento: 17 mg (43%) LC-MS (Método 3) : Rt 8.53 min, m/z 906.28 [M+H]+ Ejemplo 32 A una solución del Ejemplo 17 (50 mg, 0.055 mmol) en acetonitrilo (2 mi) se adicionaron un exceso de yodometano (500 yL) y hidrógeno carbonato de sodio (14 mg , 0.16 mmol) .

La mezcla de reacción se agitó a RT durante 18 h luego se evaporó in vacuo. El producto crudo se purificó mediante el Sistema de HPLC 1. El producto que contiene fracciones se combinaron y se liofilizaron . Rendimiento: 31 mg (54%) LCMS (Método 3) : m/z = 922.08 [M]+ 1H NMR (400 Hz , DMSO-d6) : d = 1.71 (br m, 4H); 2.82 (s, 6H); 2.99-3.30 (m, 8H); 3.81 (s, 4H); 5.40 (d, 2H); 7.61-7.90 (m, 16H); 8.21 (d, 2H) ppm. Los siguientes ejemplos se prepararon utilizando un procedimiento similar: El Intermedia trio 28 (347 mg , 0.256 mmol) y N,N-dimetiletilendiamina (135 mg , 1.536 mmol) se disolvieron en acetonitrilo (20 mi) y se adicionó hidrógeno carbonato de sodio (193 mg , 2.30 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 5 h tiempo después de lo cual se filtró y se evaporó. El producto crudo se purificó utilizando el Sistema de HPLC 1 y las fracciones puras se combinaron y se liofilizaron para dar la sal de bis-formiato como un sólido cremoso pálido. Rendimiento: 45 mg (14%) LC-MS (Método 3): Rt = 5.81 min, m/z = 575.79 [M]2+/2 El Intermediario 33 (155 mg , 0.154 mmol) se disolvió en IMS (20 mi) y se adicionó yodometano (4 mi) . La solución se dejó reposar a RT durante 3 días. Los materiales volátiles se evaporaron y el residuo se re-disolvió en amoníaco 2M en EtOH (7 mi) . La reacción se calentó a 50 °C durante 48 h y se concentró, y el residuo se purificó utilizando el Sistema de HPLC 1 y se liofilizó para dar el producto como un sólido blanco. Rendimiento: 35 mg (23%) LC-MS (Método 3) : Rt = 9.44 min, m/z = 992.04 [M+H]-t-Ejemplo 40 El Ejemplo 40 se preparó a partir del Intermediario 24 y clorhidrato de cloruro de (2-aminoetil ) trimetilamonio por un método similar a ese utilizado en la síntesis del Ejemplo 38. El producto crudo se purificó utilizando el Sistema de HPLC 1 y se liofilizó para dar un sólido blanco. Rendimiento: (20%) LC-MS (Método 3) : Rt = 6.17 min, m/z = 539.86 [MJ2+/2 Ejemplo 41 El Intermediario 37 (175 mg, 0.137 mmol) se trató con una mezcla de TEA (5 mi) y DCM (15 mi). La solución se dejó reposar a RT durante 3 h y los materiales volátiles luego se evaporaron. El residuo se disolvió en una cantidad pequeña de DCM y se adicionó éter dietilico. El sólido cremoso que se precipitó se filtró y se secó. Rendimiento: 150 mg (95%) LC-MS (Método 3) : Rt = 8.39 min, m/z = 1038.09 [M]+ Ejemplo 42 El Ejemplo 41 (130 mg , 0.133 mmol), , N-dimetiletilendiamina (30 mg, 0.399 mmol) y DI PEA (146 µ?, 1.13 mmol) se disolvieron en DMF (7 mi) y se adicionó HATU (94 mg, 0.249 mmol) . La solución se dejó reposar a RT durante 30 min y el DMF se evaporó. El residuo se trató con hidrógeno carbonato de sodio acuoso, saturado (100 mi) y se extrajo con DCM (3 x 80 mi) . La evaporación de los extractos orgánicos dio una goma amarilla pálida la cual se purificó utilizando el Sistema de HPLC 1. Las fracciones puras se liofilizaron para dar la sal bis-formiato como un sólido blanco . Rendimiento: 96 mg (61%) LC-MS (Método 3) : Rt = 5.99 min, m/z = 589.75 [M]2/2 Ejemplo 43 El Ejemplo 43 se preparó a partir del Intermediario 40 utilizando el procedimiento similar a ese utilizado en la síntesis del Ejemplo 39. El producto se purificó utilizando el Sistema de HPLC 1 y se obtuvo como la sal de formiato. Rendimiento: (20%) LC- S (Método 3) : Rt = 8.03 min, m/z = 934.47 [MH-H]+ Ejemplo 44 Ejemplo 17 (6.28 g, 6.92 mmol) se disolvió en acetonitrilo (100 mi) y una solución de bromóme ta no al 30% en acetonitrilo (60 mi) se adicionó. La solución se calentó a 80°C en un tubo de metal sellado. Después de 24 h el solvente se redujo a aproximadamente medio volumen y luego se diluyó con agua. La solución se liofilizó para dar un sólido cremoso. Rendimiento: cuantitativo LC-MS (Método 3) : Rt = 7.92 min, m/z = 922.37 [M] + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d = 1.71 (br m, 4H) ; 2.82 (s, 6H) ; 2.99-3.30 (m, 8H) ; 3.81 (s, 4H) ; 5.40 (d, 2H) ; 7.61-7.90 (m, 16H) ; 8.21 (d, 2H) ppm.

Los siguientes ejemplos se prepararon de una manera similar : El Ejemplo 17 (150 mg, 0.165 mmol) y 2-bromoetanol (420 mg, 1.65 mmol) se disolvieron en acetonitrilo (2 mi) y la solución se calentó a 80°C durante 120 h. Los materiales volátiles se evaporaron y el producto se purificó utilizando el Sistema de HPLC 3. Las fracciones puras se combinaron y se liofilizaron para dar un sólido cremoso . Rendimiento: 42 mg (25%) LC-MS (Método 4): Rt-= 7.67 min, m/z = 952.34 [M] + Los siguientes ejemplos se prepararon utilizando un procedimiento similar a partir del Intermediario 17 y un haluro de alquilo: Ejemplo 51 Una solución de ácido succinico (5.9 mg, 0.0499 mmol) en agua (2 mi) se adicionó a un tubo que contiene óxido de plata (I) (1 1.6 mg, 0.0499 mmol) . La mezcla se agitó en la oscuridad durante 17 h antes de una solución del Ejemplo 44 (100 mg, 0.0997 mmol) en THF (2 mi) y se adicionó acetonitrilo (0.5 mi) . La agitación se continuó durante 3 días y luego la mezcla se filtró. El filtrado se evaporó y el residuo se purificó mediante el Sistema de HPLC 3. Las fracciones puras se combinaron y se liofilizaron para dar un sólido amarillo pálido .

Rendimiento: 29 mg (30%) LC-MS (Método 4) : Rt - 7.70 min, m/z = 922.33 [M] + 1H NMR (400 MHz, MeOD) : d = 1.84 (br m, 8H) ; 2.45 (4H, s) ; 2.92 (s, 12H) ; 3.14 (m, 8H); 3.30 (m, 8H) ; 3.91 (m, parcialmente intercambiado con solvente); 5.51 (s, 4H) ; 7.64-7.82 (m, 32H) ppm. Los siguientes compuestos se prepararon de una manera similar: Datos de NMR: Ejemplo 52 1H NMR (400 MHz, MeOD) : d = 1.84 (br m, 8H); 2.92 (s, 12H); 3.14 (m, 8H) ; 3.30 (m, 8H); 3.91 (m, parcialmente intercambiado con solvente); 5.51 (s, 4H) ; 6.60 (2H, s): 7.64-7.82 (m, 32H) ppm. Ejemplo 53 1H NMR (400 MHz, MeOD): d = 1.84 (br m, 8H); 2.92 (s, 12H); 3.14 (m, 8H) ; 3.30 (m, 8H); 3.91 (m, parcialmente intercambiado con solvente); 5.51 (s, 4H); 6.18 (2H, s): 7.64-7.82 (m, 32H) ppm. Ejemplo 54 1H NMR (400 MHz, MeOD) : d = 1.84 (br m, 8H); 2.92 (s, 12H); 3.14 (m, 8H) ; 3.30 (m, 8H) ; 3.91 (m, parcialmente intercambiado con solvente); 4.22 (2H, s); 5.51 (s, 4H) ; 7.64-7.82 (m, 32H) ppm. Ejemplo 55 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d = 1.71 (br m, 8H); 2.82 (s, 12H) ; 2.99-3.30 (m, 16H) ; 3.81 (s, 8H) ; 5.40 (d, 4H) ; 7.34 (dd, 2H) ; 7.61-7.90 (m, 16H) ; 8.12 (m, 4H); 8.81 (d, 2H) ppm.

Ejemplo 56 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d = 1.71 (br m, 8H); 2.56 (s, 4H) ; 2.82 (s, 12H); 2.99-3.30 (m, 16H); 3.81 (s, 8H) ; 5.40 (d, 4H) ; 7.61-7.90 (m, 32H) ; 8.21 (d, 4H) ppm.

El Ejemplo 44 (100 mg , 0.0997 mmol) se disolvió en MeOH (50 mi) y se cargo en un cartucho SCX-2 IsoluteMR el cual se había acondicionado con MeOH. El cartucho se inundó con MeOH y luego el producto se eluyó con HC1 1.25M en MeOH (60 mi) . El solvente se evaporó y el producto se purificó utilizando el Sistema de HPLC 3. Las fracciones puras se combinaron y se liofilizaron para dar un sólido blanco. Rendimiento: 35 mg (37%) LC-MS (Método 4): Rt = 7.72 min, m/z = 922.22 [M]+ Ejemplo 58 El Ejemplo 57 (956 mg, 0.998 mmol) se disolvió en acetonitrilo (20 mi) y se adicionó tosilato de sodio (290 mg, 1.50 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 80°C bajo argón durante 17 h. Después del enfriamiento, el sólido se filtró y el filtrado se evaporó. El producto se purificó sobre un cartucho Al-N IsoluteMR (10 g) se eluyó con MeOH al 0-6% eOH en DCM, y se obtuvo como un sólido cremoso. Rendimiento: 5.03 (46%) LC-MS ((Método 3) : Rt = 7.97 min, m/z = 922.38 [M]+ 1H NMR (400 Hz , DMSO-d6) : d = 1.71 (br m, 4H); 2.24 (s, 3H); 2.82 (s, 6H) ; 2.99-3.30 (m, 8H) ; 3.81 (s, 4H) ; 5.40 (d, 2H) ; 7.10 (d, 2H) ; 7.43 (d, 2H); 7.61-7.90 (m, 16H); 8.21 (d, 2H) ppm. Ejemplo 59 El Ejemplo 32 se pasó a través del Sistema de HPLC . Las fracciones puras se combinaron y se liofilizaron para dar un sólido blancuzco. LC-MS (Método 3): Rt = 7.86 min, m'/z = 922.15 [M] -t- 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d = 1.71 (br m, 4H) ; 2.82 (s, 6H) ; 2.99-3.30 (m, 8H); 3.81 (s, 4H); 5.40 (d, 2H) ; 7.61-7.90 (m, 16H) ; 8.21 (d, 2H); 8.27 (s, 1H) ppm. Ejemplo 60 El Ejemplo 60 se preparó a partir del Intermediario 43 utilizando un método similar a aquel utilizado síntesis del Intermediario 45. Rendimiento: (36%) LC-MS (Método 4) : Rt = 7.49 min, m/z = 618.34 [M+H]+ E emplo 61 El Ejemplo 61 preparado a partir del Ejemplo 60 utilizando un procedimiento similar a aquel utilizado en la síntesis del Ejemplo 44. Rendimiento: cuantitativo LC-MS (Método 3): Rt = 7.87 min, m/z = 632.29 [M]+ Ejemplo 62 Una solución del Intermediario 46 (124 mg, 0.151 mmol) en acetonitrilo (6 mi) se trató con una solución de etilamina 2M en THF (755 µ?, 1.51 mmol) . La solución se dejó reposar a RT durante 17 h. La evaporación del solvente dio un residuo el cual se purificó utilizando el Sistema de HPLC 2. Rendimiento: 24 mg (48%) LC-MS (Método 4) : Rt = 8.74 mm, m/z = 738.35/7 0.30 [M+H]+ Ejemplo 63 El Ejemplo 63 se preparó a partir del 62 utilizando un método análogo a aquel utilizado en la preparación del Ejemplo 44. Rendimiento: cuantitativo LC-MS (Método 3): Rt = 9.11 min, m/z = 752.31/75 .31 [M]+ Ejemplo 64 El Ejemplo 64 se obtuvo durante la síntesis del Ejemplo 60. El intercambio del conteo iónico ocurrió durante la HPLC (Sistema 2) . Rendimiento: (9%) LC-MS (Método 4): Rt = 8.72 min, m/z = 752.46 [M]+ Ejemplo 65 Una solución del Ejemplo 44 (50 mg, 0.0499 mmol) en agua (1 mi) y THF (1 mi) se trató con óxido de plata (I) (5.76 mg, 0.0248 mmol) . Después de 18 h, la mezcla se filtró y el filtrado se trató con ácido succinico (2.94 mg , 0.0248 mmol) . Después de 1 h la mezcla se purificó utilizando el Sistema de HPLC 4. El producto se obtuvo como un sólido blanco . Rendimiento: 10 mg (20%) LC-MS (Método 4) : Rt = 3.19 rain, m/z = 954.19 [M+H]+ Ejemplo 66 El Ejemplo 18 (30 mg, 0.0335 mmol) y 2-bromoetanol (92 mg, 0.774 mmol) se disolvieron en acetonitrilo (5 mi) en la presencia de carbonato de sodio (62 mg, 0.774 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 48 h bajo agitación. La suspensión se filtró y se concentró y el residuo se purificó utilizando el Sistema de HPLC 3. Las fracciones que contienen el producto se combinaron y se liof ilizaron para proporcionar un polvo esponjoso blanco. Rendimiento: 14 mg (39%) LC-MS. (Método 3) : Rt = 7.84 min, m/z = 982.42 [M+] Ensayos Biológicos Los compuestos de la invención se probaron para su actividad inhibidora de HNE. Sustrato de péptldo fluorescente Los ensayos se realizaron en placas de 96 cavidades a un volumen de análisis total de 100 µ?. La concentración final de la enzima (elastasa de leucocito humano, Sigma E8140) fue 0.00036 unidades/cavidad. Se utilizó un sustrato de péptido (MeO-Suc-Ala-Ala-Pro-ValAMC, Calbiochem #324745), a la concentración final de 100 µ?. La concentración final de DMSO fue 1% en la solución reguladora del análisis (Tris.HCl 0.05 M , pH 7.5, NaCl 0.1 M ; CaC12 0.1 M; brij-35 al 0.0005%) . La reacción enzimática se inició al adicionar la enzima. La reacción enzimática se realizó a RT y después de 30 mins se detuvo al adicionar 50 ul de inhibidor de tripsina de soya (Sigma T-9003) a una concentración final de 50 g/cavidad. La fluorescencia se leyó sobre la FLEXstation (Dispositivos Moleculares) utilizando 380 nm de excitación y 460 nm de filtros de emisión. La potencia de los compuestos se determinó de unas series de concentración de 10 concentraciones en el intervalo de 1000 nM a 0.051 nM. Los resultados son medios de dos experimentos independientes, cada uno realizado por duplicado. Utilizando elastina fluorescentemente etiquetada Los ensayos se realizaron en placas de 96 cavidades a un volumen de análisis total de 100 yl. La concentración final de la enzima (elastasa de leucocito humano, Sigma E8140) fue 0.002 unidades /cavidad . La elastina solubilizada, fluorescentemente etiquetada del ligamento del cuello bovino (Molecular Probes, E-12056) se utilizó a la concentración final de 15 yg/ml. La concentración final de DMSO fue 2.5% en la solución reguladora del análisis (Tris-HCl 0.1 M, pH 8.0, que contiene azida de sodio 0.2 mM) . La reacción enzimática se inició al adicionar la enzima. La reacción enzimática se realiza a RT y se leyó después 120 minutos. La fluorescencia se leyó sobre el FLEXstation (Dispositivos Moleculares) utilizando 485 nm de excitación y 530 nm de filtros de emisión. La potencia de los compuestos se determinó de una serie de concentración de 10 concentraciones en el intervalo de 25000 nM a 1 nM. Los resultados son medios de dos experimentos independientes, cada uno realizado por duplicado. Todos los compuestos de los Ejemplos excepto el Ejemplo 23 tuvo actividades en el intervalo de 1-50 nM . El Ejemplo 23 tuvo una actividad en el intervalo de 50-500 nm. Hemorragia del pulmón inducida por HNE en la rata La instilación de eiastasa de neutrófilo humano (HNE) en el pulmón de la rata causa daño de pulmón agudo. El grado de esta lesión se puede estimar al medir la hemorragia del pulmón. Las ratas Sprague Dawley macho (175-220 g) se obtuvieron de la reproducción de barrera completa, de Harían UK Ltd., certificada libre de micro-organismos especificados en la recepción. Los animales se pesaron y se asignaron aleatoriamente a los grupos de tratamiento (7-12 animales por grupo) . El vehículo utilizado fue D SO al 1%/Solución Salina. Los inhibidores se disolvieron en DMSO al 1% antes de la adición de la solución salina al 0.9%. Los animales en cada estudio utilizados para determinar la eficacia de los inhibidores de eiastasa suministrados localmente al pulmón por una variedad de rutas. Las ratas se anestesiaron con el Isoflurano anestésico inhalado (4%) cuando la dosis fue dada de 30 minutos a 6 h antes de la administración de eiastasa de neutrófilo humano (HNE) o térmicamente anestesiados con hypnorm : hypnovel : agua (1.5:1:2 a 2.7 ml/kg) cuando la predosis fue dada en menos de 30 minutos antes de la administración de HNE y se dosificaron ya sea Intratraquealmente (Lt.) mediante la administración transoral utilizando un microrrocío Penn Century o intranasalmente (i.n.) al dejar caer el fluido sobre las fosas nasales. Los animales ya sea que recibieron vehículo o compuesto a un volumen de dosis de 0.5 ml/kg. Los animales que se han dejado recuperar después de la dosificación fueron terminalmente anestesiados con hypnorm : hypnovel : agua (1.5:1:2 a 2.7 ml/kg) . Una vez suficientemente anestesiados, la HNE (600 unidades/ml) o solución salina estéril se administró mediante la instilación traqueal transoral a un volumen de 100 µ? utilizando un microrrocio Penn Century. Los animales se conservaron calientes en una caja de temperatura controlada y se les dio en la parte superior dosis de anestésicos como es requerido para asegurar la anestesia continua hasta la terminación. Los animales se sacrificaron (0.5 mi a 1 mi de pentobarbitona de sodio) una hora de la post estimulación de HNE. La traquea se expuso y una incisión pequeña hecha entre dos anillos traqueales que permite que una cánula (10 gauge, O.D.2-10 mm, Portex Ltd.) sea insertada aproximadamente 2 era en la traquea hacia el pulmón. Esto se aseguró en lugar adecuado con una ligadura de algodón. Los pulmones luego se lavaron (BAL) tres veces con alícuotas frescas con 4 mi de solución salina regulada con fosfato heparinisada (10 unidades/ml) (PBS) . La BALF resultante se conservó en hielo hasta que se centrifugó. La BALF' se centrifugó a 1000 r.p.m. durante 10 minutos en una centrífuga enfriada entre 4 y 10°C. El sobrenadante se descargó y la pelotilla celular se resuspendió en 1 mi de CETAB al 0.1%/PBS para lisar las células. Los Usados celulares se congelaron hasta que el análisis espectrofotométrico para el contenido sanguíneo podría ser hecho. Los estándares se prepararon al elaborar soluciones de sangre de rata completa en CETAB al 0.1%/PBS. Una vez descongelada, 100 µ? de cada suspensión de célula lisada se colocó en una cavidad separada de una placa de fondo plano de 96 cavidades. Todas las muestras se probaron por duplicado y 100 µ? de CETAB al 0.1%/PBS se incluyó sobre la placa como un blanco. La OD de los contenidos de cada cavidad se midió a 415 nm utilizando un spectramax 250 (Dispositivos moleculares) . Una curva estándar se construyó al medir la OD (a 415 nm) de concentraciones diferentes de sangre en CETAB al 0.1%/PBS (30, 10, 7, 3, 1, 0.3, 0.1 µ?/ml) . La cantidad de sangre en cada muestra experimental se calculó al comparar con la curva estándar. Los datos luego se analizaron como sigue: 1) La OD media para duplicados se calculó 2) El valor para el blanco se sustrajo del valor para todas las otras muestras 3) Los datos se estimaron para evaluar la normalidad de distribución . Los compuestos de los Ejemplos 17, 18, 26, 27, 30, 32, 40, 41, 42, 43, 49, 59,' 61 y 64 se probaron en el ensayo anterior y se mostraron que son efectivos en reducir la cantidad de hemorragia de sangre relativa al control. Por ejemplo, el compuesto del Ejemplo 32 mostró una reducción estadísticamente significante en hemorragia de 67% relativa al control cuando es administrada a 30 mg/kg, 1 hora antes de la HNE.

Claims (38)

1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de la fórmula (I) caracterizado porque A es arilo o heteroar i lo ; D es oxigeno o azufre; R1, R2 y R3 son independientemente cada uno hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo C2-C6, hidroxi o alcoxi de Cj-C6 o alqueniloxi de C2-C6, en donde alquilo de C1-C6 y alcoxi de Ci-C pueden ser además sustituidos con uno a tres radicales idénticos o diferentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxi y alcoxi de C1-C4; R5 es H; y R y R4 cada uno independientemente representa un radical de la fórmula - [X] m- [Alq1] p- [Q]n- [Alq2] q- [X1] k-Z en donde k, m, n, p y q son independientemente 0 o 1; Alq1 y Alq2 cada uno independientemente representa un radical alquileno de Ci-C6 o alquenileno de C2-C6 opcionalmente sustituido que puede opcionalmente contener un enlace de éter (-0-), tioéter (-S-) o amino ( -NRA- ) en donde RA es hidrógeno o alquilo de Ci-C3; Q representa (i) -0-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -S+(RA)-, -N ( RA ) - , -N+ (RA) (RB) -, -C(=0)-, -C(=0)0-, -0C(=0)-, -C(=0)NRA-, -NRAC(=0)-, -S(02)NRA-, -NRAS(02)-, -NR C (=0) NRB- , -NRAC (=NRA) NRB-, -C (=NRD) NRE-, -NREC (=NRD) - , en donde RA, RB, RD y RE son independientemente hidrógeno, alquilo de Ci~C6 o cicloalquilo de C3-C6, o RA y RB o RD y RE tomados conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterociclico monociclico de 5 a 7 átomos en el anillo el cual puede contener un heteroátomo adicional seleccionado de N, 0 y S, o (ii) un radical carbociclico o heterociclico, mono- o biciclico divalente opcionalmente sustituido que tiene 3-6 miembros en el anillo; X representa -(C=0)-, -S(02)-, -C(=0)0-, -(C=0)NRA o -S(02)NR -, en donde RA es hidrógeno, alquilo de Ci-C6 o cicloalquilo de C3-C6; XI representa -0-, -S- o -NH; y Z es hidrógeno o un radical carbociclico o heterociclico, mono- o biciclico opcionalmente sustituido que tiene 3-6 miembros en el anillo. 2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1, R2 y R3 son independientemente cada uno hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, alquilo de C1-C3, alquenilo de C2-C3, alquinilo de C2-
2. C3, hidroxi o alcoxi de C1-C3 o alqueniloxi de C2-C3.
3. 3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1, R2 y R3 son independientemente cada uno hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, ciano, metilo, metoxi y -C=CH.
4. 4. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque A es fenilo, piridilo o pirimidinilo .
5. 5. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque uno de R1 y R2 es metilo, -C=CH o ciano.
6. 6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque -ARXR2 es -cianofenilo o -etinil fenilo .
7. 7. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque D es 0.
8. 8. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R3 es 3-trifluorometilo, 3-cloro o 3-bromo.
9. 9. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R4 y/o R es un radical de la fórmula - [X] m- [Alq1] p- [Q] n- [Alq2] q- [X1] k-Z en donde m es 0, k, p, n y q son cada uno 1, Q es -N(RA) o -N+(RA) (RB)- y RA, RB Alq1, Alq2, X1 y Z son como se definen en la reivindicación 1.
10. 10. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque X1 es -O- .
11. 11. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 9 o la reivindicación 10, caracterizado porque Z es fenilo opcionalmente sustituido o heteroarilo monociclico, el último que tiene 5 o 6 átomos en el anillo.
12. 12. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, caracterizado porque uno de R y R4 es hidrógeno.
13. 13. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque R o R4 se selecciona de alquilo de Ci-C"6, formilo, aminocarbonilo, mono-o di-alquilaminocarboni lo de C1-C4, cicloalquilcarbonilo de C3-C8, alquilcarbonilo de Ci-C6, alcoxicarbonilo de Ci~C6, N- (alquilsulfonil de CJ-CJ ) -aminocarbonilo , N- (alquilsulfonil de Ci-C4 ) -N- ('alquil de C1-C4) -aminocarbonilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, heteroarilcarbonilo o heterociclo-alquilcarbonilo ; en donde alquilo de Ci-C6, mono- y di-alquilaminocarbonilo de C1-C4, alquilcarbonilo de Ci-C6 alcoxicarbonilo de d-C6, heteroarilo y heterocicloalquilo se pueden sustituir con uno a tres radicales idénticos o diferentes seleccionados del grupo que consiste de arilo, heteroarilo, hidroxilo, alcoxi de C1-C4, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo de Ci-C6, aminocarbonilo, mono y di- alquilaminocarbonilo de C1-C4, amino, mono- y di-alquilamino de C1-C4, alquilcarbonilamino de C1-C4, ciano, N- (mono- y di-alquilamino de Ci-Cz]-alquil de C1-C4 ) -aminocarbonilo, N- (alcoxi de Ci-C4-alquil de C1-C4 ) -aminocarbonilo y halógeno.
14. 14. .Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque R y/o R4 representan un grupo de la Fórmula (VIIIA) , (VIIIB) o (VIIIC) : (VIIIA) (VIIIB) (VIIIC) en donde R4A es hidrógeno o alquilo de Ci-C6, y s es 1 o 2;
15. 15. Un compuesto de conformidad con cualquiera las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque R y/o representan un grupo de la Fórmula (IX) en donde R es hidrogeno o alquilo de Ci-C6; RC, R4D, R4E son cada uno alquilo de Ci-C6, y el nitrógeno al cual están unidos es cuaternario y lleva una carga positiva; y adicionalmente cualquiera de dos de R4C, R4D, R4E pueden ser unidos para formar un anillo, opcionalmente que contiene un segundo heteroátomo seleccionado de oxigeno o nitrógeno; o uno de R4C, R4D, R4E es un solo par y los otros grupos son como se definen en lo anterior, y el nitrógeno al cual están unidos es terciario; y vi y v2 son cada uno independientemente 0-5.
16. 16. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque R y/o R4 representa un grupo seleccionado de lo siguiente: en donde R4B es hidrógeno o alquilo de Ci-C6; R4C, R4D, R4E son cada uno alquilo de i~C6 y el nitrógeno al cual están unidos es cuaternario y lleva una carga positiva; y adicionalmente cualquiera de dos de R4C, RD, R4E pueden ser unidos para formar un anillo, opcionalmente que contiene un segundo heteroátomo seleccionado de oxigeno o nitrógeno; o uno de R4C, R4D, R4E es un solo par y los otros grupos son como se definen en lo anterior, y el nitrógeno al cual están unidos es terciario; R4F y R41 son independientemente hidrógeno o alquilo de C!-Ce; R4G y R4H son independientemente hidrógeno o alquilo de C1-C6, o R4G y R4H tomados con untamente con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterociclico monociclico de 5 a 7 átomos en el anillo el cual puede contener un heteroátomo adicional de N, O y S; y vi y v2 son cada uno independientemente 0-5.
17. 17. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 13 a 16, caracterizado porque R o R4, pero no ambos, es hidrógeno.
18. 18. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 13 a 16, caracterizado porque R o R4, pero no ambos, se selecciona de alquilo de Ci-C6, formilo, aminocarbonilo, mono- o di-alquilaminocarbonilo de C1-C4, cicloalquilcarbonilo de C3-C8, alquilcarbonilo de C1-C6, alcoxicarbonilo de Ci-C6, N- (alquilsulfonil de C1-C4)-aminocarbonilo , N- (alquilsulfonil de C1-C4) -N- (alquil de Ci- C4) -aminocarbonilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, heteroarilcarbonilo o heterocicloalquilcarbonilo; en donde alquilo de Ci-C6, mono- y di-alquilarainocarbonilo de C1-C4, alquilcarbonilo de C 1-C6, alcoxicarbonilo de C 1-C6, heteroarilo y heterocicloalquilo puede ser sustituido con uno a tres radicales idénticos o diferentes seleccionados del grupo que consiste de arilo, heteroarilo, hidroxilo, alcoxi de C 1-C4, hidroxicarbonilo , alcoxicarbonilo de C 1-C6, aminocarbonilo, mono y di-alquilaminocarbonilo de C 1-C4, amino, mono- y di-alquilamino de C 1-C4, alquilcarbonilamino de C 1-C4, ciano, N- (mono- y di-alquilamino de Ci-C4-alquil C 1-C4) -aminocarbonilo, N- (alcoxi de Ci-C4-alquil de C 1-C4) -aminocarbonilo y halógeno.
19. 19. Un compuesto multimérico, caracterizado porque comprende dos, tres o cuatro moléculas de un compuesto como es reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, covalentemente enlazado a través de una estructura enlazadora .
20. 20. Un compuesto multimérico de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque dos, tres o cuatro moléculas de un compuesto como es reivindicado en la reivindicación de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 que son enlazadas a la estructura enlazadora por la vía de sus átomos de nitrógeno respectivos mostrados en la fórmula (I) como es enlazado a R.
21. 21. Un compuesto multimérico que tiene la fórmula M-L-M1, caracterizado porque L es un radical enlazador divalente y M y M1 son cada uno independientemente un radical de la fórmula (IA) en donde D, A y f^-R5 son como se definen en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18:
22. 22. Un compuesto multimérico de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque dos, tres o cuatro moléculas como es reivindicado en la reivindicación 7 están enlazadas a la estructura enlazadora por la vía de sus átomos de nitrógeno respectivos mostrados en la fórmula (I) como es enlazado a R4.
23. 23. Un compuesto multimérico que tiene la fórmula M-L-M1, caracterizado porque L es un radical enlazador divalente y M y M1 son cada uno independientemente un radical de la fórmula (IB) en donde D, A y R, R1, R2 , R3 y R5 son como se definen en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18:
24. 24. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 21 o la reivindicación 23, caracterizado porque M y M1 son los mismos.
25. 25. Un compuesto de conformidad con las reivindicación 21, reivindicación 23 o reivindicación 24, caracterizado porque la estructura enlazadora o radical enlazador L es un radical de hidrocarburo saturado o no saturado, de cadena recta divalente que tiene de 2 a 12 átomos de carbono en la cadena lateral, y en donde uno o más carbonos se pueden reemplazar por un radical carbociclico o heterociclico monociclico o biciclico divalente que tiene de 3 a 7 átomos en el anillo en el o en cada anillo, o por -0-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -C(=0)-, -N(RP)-, -N+ (RP) (RQ) -, -C(=0)0-, -OC(=0)-, -C(=0)NRA-, -NRAC(=0)-, -S(02)NRA-, NRAS(02)-, -NRAC (=0) NRB-, -NRAC ( =NRA) NRB- , -C(=NRD)NRE- o -NREC(=NRD)-, en donde RA, RB, RD y RE son independientemente hidrógeno, alquilo de Ci-C6 o cicloalquilo de C3-C6, y Rp y RQ son independientemente hidrógeno, alquilo de Ci-C6 o cicloalquilo de C3-C6, H0- (alquilo de Ci-C6)-, RARBN- (alquilo de Ci-C6)- o HOC (=0) - (alquilo de Ci-C6) - o RA y RB, o RD y RE, o Rp y RQ tomados con untamente con los nitrógenos a los cuales están unidos forman un anillo heterociclico monociclico de 5 a 7 átomos en el anillo el cual puede contener un heteroátomo adicional seleccionado de N, 0 y S.
26. 26. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque cuando uno o más grupos -(CH2)- de la estructura enlazadora o radical enlazador L es o son reemplazados por un radical carbociclico o heterociclico monociclico o biciclico divalente, el radical se selecciona de lo siguiente:
27. 27. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque la estructura enlazadora o radical enlazador L tiene una de las siguientes estructuras (A), (B), (C), (D) y (E) : (CH2)2.5-N(CH3)-(CH2)2 5 (A) (??2)2.5-?÷(0?3)2-(0?2)2 5 - (B) (CH2)2.5 NH-(C=NH)-NH (CH2)2.S (C) (D) (E)
28. 28. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque estructura enlazadora o radical enlazador L tiene una de siguientes estructuras (G) y (E) : (CH-J^-CO- H-iC^^-NtCHJ-JCH^^- H-CO-tCHi).., (G) (CH.),.í-CO-NH.(CH2)1.2-N*(CH3)J-(CH2)1.2-NH-CO-(CH2),.2— (H)
29. 29. Un compuesto, caracterizado porque tiene cualquiera de las siguientes estructuras 97 98 99 100 102 103 105 106 107 108 109
30. 30. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque está en la forma de sal farmacéuticamente aceptable.
31. 31. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque tiene la fórmula (X) , (Y) o (Z) : I 12 (Z) en donde A- es un anión farmacéuticamente aceptable.
32. 32. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque es para el uso en terapia.
33. 33. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31 y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.
34. 34. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31, caracterizado porque es para la manufactura de un medicamento para el uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad o condición en la cual HNE está implicada.
35. 35. El uso de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque la enfermedad o condición es enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , bronquitis crónica, fibrosis del pulmón, neumonía, síndrome de aflicción respiratoria aguda (ARDS), enfisema pulmonar, enfisema inducido por fumar o fibrosis cística.
36. 36. El uso de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque la enfermedad o condición es asma, rinitis, psoriasis, dermatitis, (atópica y no atópica), enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa o enfermedad de intestino irritable.
37. 37. Un método de tratamiento de una enfermedad o condición en la cual HNE está implicada, caracterizado porque comprende administrar a un sujeto que sufre de tal enfermedad una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31.
38. 38. Un método de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque la enfermedad o condición se define en la reivindicación 35 o reivindicación 36.