JP2009535389A - テトラヒドロピロロピリミジンジオン類およびヒト好中球エラスターゼ阻害薬としてのそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
Aは、アリールまたはヘテロアリールであり、
Dは、酸素または硫黄であり、
R1、R2およびR3は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1〜C6−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル、ヒドロキシ、またはC1〜C6−アルコキシもしくはC2〜C6−アルケニルオキシ(ここで、C1〜C6−アルキルおよびC1〜C6−アルコキシは、さらにハロゲン、ヒドロキシおよびC1〜C4−アルコキシからなる群から選択される1〜3個の同一または異なる基で置換されていてもよい)であり、
RおよびR4は、それぞれ独立に、式−[X]m−[Alk1]p−[Q]n−[Alk2]q−[X1]k−Zの基を表し、
ここで、
k、m、n、pおよびqは、独立に0または1であり、
Alk1およびAlk2は、それぞれ独立に、エーテル(−O−)、チオエーテル(−S−)またはアミノ(−NRA−)(ここで、RAは水素またはC1〜C3アルキルである)結合を必要に応じて含んでいてもよい、必要に応じて置換されたC1〜C6アルキレンまたはC2〜C6アルケニレン基を表し、
Qは、
(i)−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−S+(RA)−、−N(RA)−、−N+(RA)(RB)−、−C(=O)−、−C(=O)O−、−OC(=O)−、−C(=O)NRA−、−NRAC(=O)−、−S(O2)NRA−、−NRAS(O2)−、−NRAC(=O)NRB−、−NRAC(=NRA)NRB−、−C(=NRD)NRE−、−NREC(=NRD)−(ここで、RA、RB、RDおよびREは、独立に、水素、C1〜C6アルキル、またはC3〜C6シクロアルキルであるか、あるいはRAとRBまたはRDとREが、それらが結合している窒素と一緒になって、N、OおよびSから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい5〜7個の環原子からなる単環式複素環を形成している)、または
(ii)3〜6個の環メンバーを有する必要に応じて置換された二価の単環式または二環式の炭素環または複素環基を表し、
Xは、−(C=O)−、−S(O2)−、−C(=O)O−、−(C=O)NRA−または−S(O2)NRA−(ここで、RAは、水素、C1〜C6アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルである)を表し、
X1は、−O−、−S−または−NHを表し、かつ
Zは、水素、または3〜6個の環メンバーを有する必要に応じて置換された単環式または二環式の炭素環または複素環基である]の化合物を提供する。
(用語)
本明細書中で使用する場合、用語「(Ca〜Cb)アルキル」(aおよびbは整数)は、a〜b個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基を指す。したがって、例えばaが1でbが6なら、該用語には、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t−ブチル、n−ペンチルおよびn−ヘキシルが含まれる。
R4Bは、水素またはC1〜C6−アルキルであり、
R4C、R4D、R4Eは、それぞれ、C1〜C6−アルキルであり、それらが結合している窒素は第4級であり、かつ正電荷を有し、さらには、R4C、R4D、R4Eの任意の2つは、一緒になって、酸素または窒素から選択される第2のヘテロ原子を必要に応じて含む環を形成することができるか、あるいは、
R4C、R4D、R4Eの1つは孤立電子対であり、他の基は上で定義した通りであり、かつそれらが結合している窒素は第3級であり、
v1およびv2は、それぞれ独立に0〜5である。
R4Bは、水素またはC1〜C6−アルキルであり、
R4C、R4D、R4Eは、それぞれ、C1〜C6−アルキルであり、それらが結合している窒素は第4級であり、かつ正電荷を有し、さらにはR4C、R4D、R4Eの任意の2つは、一緒になって、酸素または窒素から選択される第2のヘテロ原子を必要に応じて含む環を形成することができるか、あるいは、
R4C、R4D、R4Eの1つは孤立電子対であり、他の基は上で定義した通りであり、かつそれらが結合している窒素は第3級であり、
R4FおよびR4Iは、独立に、水素またはC1〜C6−アルキルであり、
R4GおよびR4Hは、独立に、水素またはC1〜C6−アルキルであるか、あるいは、R4GおよびR4Hは、それらが結合している窒素と一緒になって、N、OおよびSから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい5〜7個の環原子からなる単環式複素環を形成し、かつ
v1およびv2は、それぞれ独立に0〜5である。
本発明の化合物 24mg/キャニスター
レシチン、NF Liq.Conc. 1.2mg/キャニスター
トリクロロフルオロメタン、NF 4.025g/キャニスター
ジクロロジフルオロメタン、NF 12.15g/キャニスター、である。
(合成方法)
本発明の化合物は、適切な材料を使用して以下のスキームおよび実施例の方法に従って調製することができ、さらに、以下の具体例で例示される。さらに、本明細書中に含まれる開示によって説明される方法を利用することによって、当業者は、本発明で特許請求される本発明のさらなる化合物を容易に調製できる。しかし、実施例中で例示される化合物は、本発明と考えられる唯一の部類を構成すると解釈すべきでない。実施例は、さらに、本発明の化合物の調製についての詳細を例示する。当業者は、次の調製方法の条件および工程に関する周知の変形形態を使用してこれらの化合物を調製できることを容易に理解するであろう。
(全般的な実験詳細)
すべての溶媒および市販試薬は、受け入れたものをそのまま使用した。生成物をIsolute(商標)SPE Si IIカートリッジを使用して精製した場合、「Isolute SPE Siカートリッジ」とは、粒子形状が不規則で、50μmの平均径および公称60Åの多孔度を有する未結合性活性シリカを含む充填済みポリプロピレンカラムを指す。Isolute(商標)SCX−2カートリッジを使用した場合、「Isolute SCX−2カートリッジ」とは、非エンドキャップ型のプロピルスルホン酸で官能化されたシリカの強陽イオン交換吸着剤を含む充填済みポリプロピレンカラムを指す。「Isolute Al−Nカートリッジ」とは、50〜200μmの平均粒子径、120Åの細孔直径を有する中性アルミナを含む充填済みポリプロピレンカラムを指す。
分取HPLCの条件:
HPLCシステム1:
C18−逆相カラム(粒子径が7μmの100×22.5mm内径、Genesisカラム)、5mL/分の流量で、A(水+0.1%ギ酸)とB(アセトニトリル+0.1%ギ酸)とをBが1%/分で増加するグラジエントで溶離。230nmでUV検出。特記した場合、化合物はギ酸塩として得られた。
HPLCシステム2:
C18−逆相エンドキャップカラム(粒子径が5μmの250×21.2mm Geminiカラム)、代表的には17mL/分の流量で、A(水+0.1%ギ酸)とB(アセトニトリル+0.1%ギ酸)とをBが1%/分で増加するグラジエントで溶離。254nmでUV検出。特記した場合、化合物はギ酸塩として得られた。
HPLCシステム3:
C18−逆相エンドキャップカラム(粒子径が5μmの250×21.2mm Geminiカラム)、代表的には17mL/分流量で、A(水)とB(アセトニトリル)とをBが1%/分で増加するグラジエントで溶離。254nmでUV検出。
HPLCシステム4:
C18−逆相エンドキャップカラム(粒子径が5μmの250×21.2mm Geminiカラム)、代表的には17mL/分の流量で、A(水)とB(MeOH)とをBが1%/分で増加するグラジエントで溶離。254nmでUV検出。
HPLCシステム5:
C18−逆相カラム(粒子径が5μmの250×21.2mm Lunaカラム)、15mL/分の流量で、A(水+0.1%ギ酸)とB(アセトニトリル+0.1%ギ酸)とをBが1%/分で増加するグラジエントで溶離。254nmでUV検出。特記した場合、化合物はギ酸塩として得られた。
LC−MS 方法1
C18−逆相カラム(粒子径が3μmの30×4.6mm Phenomenex Luna)を備えたWaters Platform LC、A(水+0.1%ギ酸)とB(アセトニトリル+0.1%ギ酸)とで溶離。グラジエント:
グラジエント−時間 流量(mL/分) %A %B
0.00 2.0 95 5
0.50 2.0 95 5
4.50 2.0 5 95
5.50 2.0 5 95
6.00 2.0 95 5
検出−MS、ELS、UV(インラインのUV検出器を備えたMSに100μLのスプリットで)
MSのイオン化法−エレクトロスプレー(陽および陰イオン)
LC−MS 方法2
C18−逆相カラム(粒子径が3μmの30×4.6mm Phenomenex Luna)を備えたWaters Micromass ZMD、A(水+0.1%ギ酸)とB(アセトニトリル+0.1%ギ酸)とで溶離。グラジエント:
グラジエント−時間 流量(mL/分) %A %B
0.00 2.0 95 5
0.50 2.0 95 5
4.50 2.0 5 95
5.50 2.0 5 95
6.00 2.0 95 5
検出−MS、ELS、UV(インラインのUV検出器を備えたMSに100μLのスプリットで)
MSのイオン化法−エレクトロスプレー(陽および陰イオン)
LC−MS 方法3
C18−逆相カラム(粒子径が5μmの100×3.0mm Higgins Clipeus)を備えたMicromass Platform LCT、A(水+0.1%ギ酸)とB(アセトニトリル+0.1%ギ酸)とで溶離。グラジエント:
グラジエント−時間 流量(mL/分) %A %B
0.00 1.0 95 5
1.00 1.0 95 5
15.00 1.0 5 95
20.00 1.0 5 95
22.00 1.0 95 5
25.00 1.0 95 5
検出−MS、ELS、UV(インラインのUV検出器を備えたMSに100μLのスプリットで)
MSのイオン化法−エレクトロスプレー(陽イオン)
LC−MS 方法4
C18−逆相カラム(粒子径が5μmの100×3.0mm Higgins Clipeus)を備えたWaters Micromass ZQ2000、A(水+0.1%ギ酸)とB(アセトニトリル+0.1%ギ酸)とで溶離。グラジエント:
グラジエント−時間 流量(mL/分) %A %B
0.00 1.0 95 5
1.00 1.0 95 5
15.00 1.0 5 95
20.00 1.0 5 95
22.00 1.0 95 5
25.00 1.0 95 5
検出−MS、ELS、UV(インラインのUV検出器を備えたMSに100μLのスプリットで)
MSのイオン化法−エレクトロスプレー(陽イオン)
実験の部で使用される省略形
DCM=ジクロロメタン
DMF=N,N−ジメチルホルムアミド
HPLC=高速液体クロマトグラフィー
IMS=工業用メチル化スピリット
RT=室温
Rt=保持時間
THF=テトラヒドロフラン
次の中間体は、示した参照文献に従って調製できる。
収量:6.63g(53%)。
LC−MS(方法1):Rt=3.55分、m/z=398[M+H]+
(中間体15)
収率:(25%)
LC−MS(方法1):Rt=4.17分、m/z=531[M+H]+
(中間体16)
収量:定量的
LC−MS(方法2):Rt=3.82分、m/z=508/510[M+H]+
次の中間体を同様の方法で調製した。
収量:定量的
LC−MS(方法2):Rt=3.35分、m/z=1182[M]+
次の中間体を同様の方法で調製した。
収量:783mg(57%)
LC−MS(方法2):Rt=4.31分、m/z=585[M−H]−
(中間体30)
収量:定量的
LC−MS(方法2):Rt=4.36分、m/z=565/567[M−Boc+2H]+
(中間体31)
収量:297mg(46%)
LC−MS(方法2):Rt=3.71分、m/z=582[M−H]−
(中間体32)
収量:221mg(91%)
LC−MS(方法2):Rt=2.33分、m/z=484[M+H]+
(中間体33)
収量:160mg(36%)
LC−MS(方法2):Rt=3.91分、m/z=1009[M+H]+
(中間体34)
収率:(80%)
LC−MS(方法2):Rt=4.31分、m/z=488[M+H−tBu]+
(中間体35)
収率:(41%)
LC−MS(方法2):Rt=4.41分、m/z=566/568[M+H−tBu]+
(中間体36)
収量:182mg(43%)
LC−MS(方法2):Rt=3.22分、m/z=1136[M+H]+
(中間体37)
収量:181mg(91%)
LC−MS(方法2):Rt=3.20分、m/z=1150[M]+
(中間体38)
収率:(61%)
LC−MS(方法2):Rt=3.58分、m/z=1009[M+H]+
(中間体39)
収率:(89%)
LC−MS(方法2):Rt=2.17分、m/z=909[M+H]+
(中間体40)
収量:150mg(66%)
LC−MS(方法2):Rt=3.00分、m/z=951[M+H]+
(中間体41)
収量:48mg(39%)
LC−MS(方法1):Rt=3.36分、m/z=1050[M+H]+
(中間体42)
収量:225mg(98%)
LC−MS(方法2):Rt=3.63分、m/z=484[M+H−Boc]+
(中間体43)
収率:(94%)
LC−MS(方法2):Rt=2.11分、m/z=484[M+H]+
(中間体44)
収量:170mg(85%)
LC−MS(方法2):Rt=2.67分、m/z=529[M+H]+
(中間体45)
収量:105mg(51%)
LC−MS(方法1):Rt=2.98分、m/z=663[M+H]+
(中間体46)
収量:定量的
LC−MS(方法2):Rt=3.12分、m/z=821[M+H]+
(実施例1)
収量:62mg(38%)
LCMS(方法3):Rt=8.67分、m/z=413[M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.73 (s, 3H), 3.78 (d, 1H), 3.83 (d, 1H), 5.44 (d, 1H), 7.67-7.82 (m, 5H), 7.85-7.90 (m, 2H), 7.91 (m, 1H), 8.19 (d, 1H) ppm.
次の実施例化合物を中間体16およびアミンから同様の方法で調製した。
収量:50mg(29%)
LCMS(方法3):m/z=879[M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.09 (br s, 4H); 1.29 (br s, 4H); 3.02-3.20 (m, 4H); 3.79 (s, 4H); 5.44 (d, 2H); 7.68-7.92 (m, 16H); 8.19 (d, 2H) ppm.
実施例8に類似の方法で、表記の中間体および適切なジアミンから次の化合物を調製した。
収量:16mg(7%)
LC−MS(方法3):Rt=8.69分、m/z=1064.06[M]+
同様の方法で次の実施例化合物を調製した。
収量:49mg(31%)
LC−MS(方法3):Rt=8.96分、m/z=1078.08[M+H]+
(実施例31)
収量:17mg(43%)
LC−MS(方法3):Rt=8.53分、m/z=906.28[M+H]+
(実施例32)
収量:31mg(54%)
LCMS(方法3):m/z=922.08[M]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.71 (br m, 4H); 2.82 (s, 6H); 2.99-3.30 (m, 8H); 3.81 (s, 4H); 5.40 (d, 2H); 7.61-7.90 (m, 16H); 8.21 (d, 2H) ppm.
同様の方法を使用して次の実施例化合物を調製した。
収量:45mg(14%)
LC−MS(方法3):Rt=5.81分、m/z=575.79[M]2+/2
(実施例39)
収量:35mg(23%)
LC−MS(方法3):Rt=9.44分、m/z=992.04[M+H]+
(実施例40)
収率:(20%)
LC−MS(方法3):Rt=6.17分、m/z=539.86[M]2+/2
(実施例41)
収量:150mg(95%)
LC−MS(方法3):Rt=8.39分、m/z=1038.09[M]+
(実施例42)
収量:96mg(61%)
LC−MS(方法3):Rt=5.99分、m/z=589.75[M]2+/2
(実施例43)
収率:(20%)
LC−MS(方法3):Rt=8.03分、m/z=934.47[M+H]+
(実施例44)
収量:定量的
LC−MS(方法3):Rt=7.92分、m/z=922.37[M]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.71 (br m, 4H); 2.82 (s, 6H); 2.99-3.30 (m, 8H); 3.81 (s, 4H); 5.40 (d, 2H); 7.61-7.90 (m, 16H); 8.21 (d, 2H) ppm.
同様の方法で次の実施例化合物を調製した。
収量:42mg(25%)
LC−MS(方法4):Rt=7.67分、m/z=952.34[M]+
中間体17およびアルキルハライドから同様の方法を使用して次の実施例化合物を調製した。
収量:29mg(30%)
LC−MS(方法4):Rt=7.70分、m/z=922.33[M]+
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ = 1.84 (br m, 8H); 2.45 (4H, s); 2.92 (s, 12H); 3.14 (m, 8H); 3.30 (m, 8H); 3.91 (m、溶媒で部分的に交換される); 5.51 (s, 4H); 7.64-7.82 (m, 32H) ppm.
同様の方法で次の化合物を調製した。
実施例52
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ = 1.84 (br m, 8H); 2.92 (s, 12H); 3.14 (m, 8H); 3.30 (m, 8H); 3.91 (m、溶媒で部分的に交換される); 5.51 (s, 4H); 6.60 (2H, s); 7.64-7.82 (m, 32H) ppm.
実施例53
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ = 1.84 (br m, 8H); 2.92 (s, 12H); 3.14 (m, 8H); 3.30 (m, 8H); 3.91 (m、溶媒で部分的に交換される); 5.51 (s, 4H); 6.18 (2H, s); 7.64-7.82 (m, 32H) ppm.
実施例54
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ = 1.84 (br m, 8H); 2.92 (s, 12H); 3.14 (m, 8H); 3.30 (m, 8H); 3.91 (m、溶媒で部分的に交換される); 4.22 (2H, s); 5.51 (s, 4H); 7.64-7.82 (m, 32H) ppm.
実施例55
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.71 (br m, 8H); 2.82 (s, 12H); 2.99-3.30 (m, 16H); 3.81 (s, 8H); 5.40 (d, 4H); 7.34 (dd, 2H); 7.61-7.90 (m, 16H); 8.12 (m, 4H); 8.81 (d, 2H) ppm.
実施例56
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.71 (br m, 8H); 2.56 (s, 4H); 2.82 (s, 12H); 2.99-3.30 (m, 16H); 3.81 (s, 8H); 5.40 (d, 4H); 7.61-7.90 (m, 32H); 8.21 (d, 4H) ppm.
(実施例57)
収量:35mg(37%)
LC−MS(方法4):Rt=7.72分、m/z=922.22[M]+
(実施例58)
収量:5.03(46%)
LC−MS(方法3):Rt=7.97分、m/z=922.38[M]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.71 (br m, 4H); 2.24 (s, 3H); 2.82 (s, 6H); 2.99-3.30 (m, 8H); 3.81 (s, 4H); 5.40 (d, 2H); 7.10 (d, 2H); 7.43 (d, 2H); 7.61-7.90 (m, 16H); 8.21 (d, 2H) ppm.
(実施例59)
LC−MS(方法3):Rt=7.86分、m/z=922.15[M]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.71 (br m, 4H); 2.82 (s, 6H); 2.99-3.30 (m, 8H); 3.81 (s, 4H); 5.40 (d, 2H); 7.61-7.90 (m, 16H); 8.21 (d, 2H); 8.27 (s, 1H) ppm.
(実施例60)
収率:(36%)
LC−MS(方法4):Rt=7.49分、m/z=618.34[M+H]+
(実施例61)
収量:定量的
LC−MS(方法3):Rt=7.87分、m/z=632.29[M]+
(実施例62)
収量:24mg(48%)
LC−MS(方法4):Rt=8.74分、m/z=738.35/740.30[M+H]+
(実施例63)
収量:定量的
LC−MS(方法3):Rt=9.11分、m/z=752.31/754.31[M]+
(実施例64)
収率:(9%)
LC−MS(方法4):Rt=8.72分、m/z=752.46[M]+
(実施例65)
収量:10mg(20%)
LC−MS(方法4):Rt=3.19分、m/z=954.19[M+H]+
(実施例66)
収量:14mg(39%)
LC−MS(方法3):Rt=7.84分、m/z=982.42[M]+
(生物学的アッセイ)
本発明の化合物を、それらのHNE阻害活性について試験した。
(蛍光性ペプチド基質)
アッセイは、96ウェルプレート中、100μLのアッセイ総容積で実施した。酵素(ヒト白血球エラスターゼ、Sigma E8140)の最終濃度は、0.00036単位/ウェルであった。ペプチド基質(MeO−Suc−Ala−Ala−Pro−ValAMC、Calbiochem #324745)は、100μMの最終濃度で使用した。DMSOの最終濃度はアッセイ緩衝液(0.05M Tris.HCl、pH7.5、0.1M NaCl、0.1M CaCl2、0.0005%brij−35)中、1%であった。
(蛍光標識化エラスチンの使用)
アッセイは、96ウェルプレート中、100μLのアッセイ総容積で実施した。酵素(ヒト白血球エラスターゼ、Sigma E8140)の最終濃度は、0.002単位/ウェルであった。ウシ頚部靭帯からの蛍光で標識され可溶化されたエラスチン(Molecular Probes、E−12056)を15μg/mLの最終濃度で使用した。DMSOの最終濃度は、アッセイ緩衝液(0.1M Tris−HCl、pH8.0、0.2mMアジ化ナトリウムを含む)中、2.5%であった。
(ラットにおいてHNEで誘発される肺出血)
ラットへのヒト好中球エラスターゼ(HNE)の点滴注入は、急性の肺損傷を引き起こした。この損傷の程度は、肺出血を測定することによって評価できる。完全に隔離されて飼育され、かつ受入れ時に特定の微生物との非接触を保証された雄性Sprague Dawleyラット(175〜220g)は、Harlan UK Ltd.から入手した。動物の重量を測定し、処理群にランダムに割り当てた(1群当たり7〜12尾の動物)。
1)二つ組に対する平均ODを計算した。
2)ブランクに対する値を他のすべてのサンプルに対する値から引き算した。
3)データを査定して分布の正規性を評価した。
Claims (37)
- 式(I)の化合物
Aは、アリールまたはヘテロアリールであり、
Dは、酸素または硫黄であり、
R1、R2およびR3は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1〜C6−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル、ヒドロキシ、またはC1〜C6−アルコキシもしくはC2〜C6−アルケニルオキシ(ここで、C1〜C6−アルキルおよびC1〜C6−アルコキシは、さらにハロゲン、ヒドロキシおよびC1〜C4−アルコキシからなる群から選択される1〜3個の同一または異なる基で置換されていてもよい)であり、
RおよびR4は、それぞれ独立に、式−[X]m−[Alk1]p−[Q]n−[Alk2]q−[X1]k−Zの基を表し、
ここで、
k、m、n、pおよびqは、独立に0または1であり、
Alk1およびAlk2は、それぞれ独立に、エーテル(−O−)、チオエーテル(−S−)またはアミノ(−NRA−)(ここで、RAは、水素またはC1〜C3アルキルである)結合を必要に応じて含んでいてもよい必要に応じて置換されたC1〜C6アルキレン、またはC2〜C6アルケニレン基を表し、
Qは、
(i)−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−S+(RA)−、−N(RA)−、−N+(RA)(RB)−、−C(=O)−、−C(=O)O−、−OC(=O)−、−C(=O)NRA−、−NRAC(=O)−、−S(O2)NRA−、−NRAS(O2)−、−NRAC(=O)NRB−、−NRAC(=NRA)NRB−、−C(=NRD)NRE−、−NREC(=NRD)−(ここで、RA、RB、RDおよびREは、独立に、水素、C1〜C6アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルであるか、あるいはRAとRBまたはRDとREが、それらが結合している窒素と一緒になって、N、OおよびSから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい5〜7個の環原子からなる単環式複素環を形成している)、または
(ii)3〜6個の環メンバーを有する必要に応じて置換された二価の単環式または二環式の炭素環または複素環基を表し、
Xは、−(C=O)−、−S(O2)−、−C(=O)O−、−(C=O)NRA−または−S(O2)NRA−(ここで、RAは、水素、C1〜C6アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルである)を表し、
X1は、−O−、−S−、または−NHを表し、かつ
Zは、水素、または3〜6個の環メンバーを有する必要に応じて置換された単環式または二環式の炭素環または複素環基である]。 - R1、R2およびR3が、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1〜C3−アルキル、C2〜C3−アルケニル、C2〜C3−アルキニル、ヒドロキシ、またはC1〜C3−アルコキシもしくはC2〜C3−アルケニルオキシである、請求項1に記載の化合物。
- R1、R2およびR3が、それぞれ独立に、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、メトキシおよび−C≡CHである、請求項1に記載の化合物。
- Aが、フェニル、ピリジルまたはピリミジニルである、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
- R1およびR2の一方が、メチル、−C≡CHまたはシアノである、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
- −AR1R2が、4−シアノフェニルまたは4−エチニルフェニルである、請求項1に記載の化合物。
- DがOである、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
- R5が水素であり、R3が、3−トリフルオロメチル、3−クロロまたは3−ブロモである、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
- R4および/またはRが、式−[X]m−[Alk1]p−[Q]n−[Alk2]q−[X1]k−Zの基であり、ここで、mは0であり、k、p、nおよびqはそれぞれ1であり、Qは−N(RA)または−N+(RA)(RB)−であり、かつRA、RB、Alk1、Alk2、X1およびZは請求項1で定義した通りである、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
- X1が−O−である、請求項9に記載の化合物。
- Zが、必要に応じて置換されたフェニル、または5もしくは6個の環原子を有する単環式ヘテロアリールである、請求項9または請求項10に記載の化合物。
- RおよびR4の一方が、水素である、請求項9から11のいずれかに記載の化合物。
- RまたはR4が、C1〜C6−アルキル、ホルミル、アミノカルボニル、モノ−またはジ−C1〜C4−アルキルアミノカルボニル、C3〜C8−シクロアルキルカルボニル、C1〜C6−アルキルカルボニル、C1〜C6−アルコキシカルボニル、N−(C1〜C4−アルキルスルホニル)−アミノカルボニル、N−(C1〜C4−アルキルスルホニル)−N−(C1〜C4−アルキル)−アミノカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールカルボニルまたはヘテロシクロアルキルカルボニルから選択され、ここで、C1〜C6−アルキル、モノ−およびジ−C1〜C4−アルキルアミノカルボニル、C1〜C6−アルキルカルボニル、C1〜C6−アルコキシカルボニル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、C1〜C4−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、C1〜C6−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−およびジ−C1〜C4−アルキルアミノカルボニル、アミノ、モノ−およびジ−C1〜C4−アルキルアミノ、C1〜C4−アルキルカルボニルアミノ、シアノ、N−(モノ−およびジ−C1〜C4−アルキルアミノ−C1〜C4−アルキル)−アミノカルボニル、N−(C1〜C4−アルコキシ−C1〜C4−アルキル)−アミノカルボニルおよびハロゲンからなる群から選択される1〜3個の同一または異なる基で置換されていてもよい、請求項1から8のいずれかに記載の化合物。
- Rおよび/またはR4が、式(IX)
R4Bは、水素またはC1〜C6−アルキルであり、
R4C、R4D、R4Eは、それぞれ、C1〜C6−アルキルであり、かつそれらが結合している窒素は、第4級であり、かつ正電荷を有し;さらには、R4C、R4D、R4Eのいずれか2つは、一緒になって、酸素または窒素から選択される第2のヘテロ原子を必要に応じて含む環を形成しているか、あるいは、
R4C、R4D、R4Eの1つは、孤立電子対であり、残りの基は上で定義した通りであり、かつそれらが結合している窒素は第3級であり、かつ
v1およびv2は、それぞれ独立に0〜5である]
の基を表す、請求項1から8のいずれかに記載の化合物。 - Rおよび/またはR4が、次のもの
R4Bは、水素またはC1〜C6−アルキルであり、
R4C、R4D、R4Eは、それぞれC1〜C6−アルキルであり、かつそれらが結合している窒素は、第4級であり、かつ正電荷を有し、さらにはR4C、R4D、R4Eのいずれか2つは、一緒になって、酸素または窒素から選択される第2のヘテロ原子を必要に応じて含む環を形成しているか、あるいは、
R4C、R4D、R4Eの1つは孤立電子対であり、残りの基は上で定義した通りであり、かつそれらが結合している窒素は第3級であり、
R4FおよびR4Iは、独立に、水素またはC1〜C6−アルキルであり、
R4GおよびR4Hは、独立に、水素またはC1〜C6−アルキルであるか、またはR4GおよびR4Hが、それらが結合している窒素と一緒になって、N、OおよびSから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい、5〜7個の環原子からなる単環式複素環を形成し、かつ
v1およびv2は、それぞれ独立に0〜5である]
から選択される基を表す、請求項1から8のいずれかに記載の化合物。 - RまたはR4が、両方ではないが、水素である、請求項13から16のいずれかに記載の化合物。
- RまたはR4が、両方ではないが、C1〜C6−アルキル、ホルミル、アミノカルボニル、モノ−またはジ−C1〜C4−アルキルアミノカルボニル、C3〜C8−シクロアルキルカルボニル、C1〜C6−アルキルカルボニル、C1〜C6−アルコキシカルボニル、N−(C1〜C4−アルキルスルホニル)−アミノカルボニル、N−(C1〜C4−アルキルスルホニル)−N−(C1〜C4−アルキル)−アミノカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールカルボニルまたはヘテロシクロアルキルカルボニルから選択され、ここで、C1〜C6−アルキル、モノ−およびジ−C1〜C4−アルキルアミノカルボニル、C1〜C6−アルキルカルボニル、C1〜C6−アルコキシカルボニル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、C1〜C4−アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、C1〜C6−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−およびジ−C1〜C4−アルキルアミノカルボニル、アミノ、モノ−およびジ−C1〜C4−アルキルアミノ、C1〜C4−アルキルカルボニルアミノ、シアノ、N−(モノ−およびジ−C1〜C4−アルキルアミノ−C1〜C4−アルキル)−アミノカルボニル、N−(C1〜C4−アルコキシ−C1〜C4−アルキル)−アミノカルボニルおよびハロゲンからなる群から選択される1〜3個の同一または異なる基で置換されていてもよい、請求項13から16のいずれかに記載の化合物。
- リンカー骨格を介して共有結合で連結されている請求項1から16のいずれかに記載の化合物の2、3または4個の分子を含む、多量体化合物。
- 請求項1から16のいずれかに記載の2、3または4個の化合物の分子が、式(I)に示したそれらの各窒素原子を介してRに連結されるように、リンカー骨格に連結されている、請求項19に記載の多量体化合物。
- 請求項7に記載の2、3または4個の分子が、式(I)に示したそれらの各窒素原子を介してR4に連結されるように、リンカー骨格に連結されている、請求項19に記載の多量体化合物。
- MとM1が同一である、請求項21または請求項23に記載の化合物。
- リンカー骨格またはリンカー基Lが、該鎖中に2〜12個の炭素原子を有する二価で直鎖の飽和または不飽和の炭化水素基であり、ここで、1つまたは複数の炭素は、環中にまたは各環中に3〜7個の環原子を有する二価の単環式または二環式炭素環または複素環基によって、あるいは−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−C(=O)−、−N(RP)−、−N+(RP)(RQ)−、−C(=O)O−、−OC(=O)−、−C(=O)NRA−、−NRAC(=O)−、−S(O2)NRA−、−NRAS(O2)−、−NRAC(=O)NRB−、−NRAC(=NRA)NRB−、−C(=NRD)NRE−または−NREC(=NRD)−で置き換えられていてもよく、ここで、RA、RB、RDおよびREは、独立に、水素、C1〜C6アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルであり、かつRPおよびRQは、独立に、水素、C1〜C6アルキルもしくはC3〜C6シクロアルキル、HO−(C1〜C6アルキル)−、RARBN−(C1〜C6アルキル)−またはHOC(=O)−(C1〜C6アルキル)−であるか、あるいはRAとRBまたはRDとREまたはRPとRQが、それらが結合している窒素と一緒になって、N、OおよびSから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい5〜7個の環原子からなる単環式複素環を形成している、請求項21、請求項23または請求項24に記載の化合物。
- 請求項1に記載の化合物、または本明細書中の実施例のいずれかの化合物の構造を有する請求項19に記載の多量体化合物。
- 薬学的に許容される塩の形態の、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
- 治療で使用するための、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
- 請求項1から31のいずれかに記載の化合物、および薬学的に許容される担体または賦形剤を含有する医薬組成物。
- HNEが関与する疾患または状態の治療または予防で使用するための医薬を製造するための、請求項1から31のいずれかに記載の化合物の使用。
- HNEが関与する疾患または状態の治療方法であって、このような疾患を患う被験体に有効量の請求項1から31のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
- 疾患または状態が、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、慢性気管支炎、肺線維症、肺炎、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、肺気腫、喫煙誘発性肺気腫または嚢胞性線維症である、請求項34に記載の使用、または請求項35に記載の治療方法。
- 疾患または状態が、喘息、鼻炎、乾癬、皮膚炎(アトピー性および非アトピー性)、クローン病、潰瘍性大腸炎または過敏性腸疾患である、請求項34に記載の使用、または請求項35に記載の治療方法。
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