JP2017522355A

JP2017522355A - 置換二環式ジヒドロピリミジノン及び好中球エラスターゼ活性の阻害薬としてのそれらの使用

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Publication number: JP2017522355A
Application number: JP2017505452A
Authority: JP
Inventors: クリスティアングナム; アンデルスケヴィッツ　ラルフ; ラルフアンデルスケヴィッツ; ホルガーヘーシュ; ゲルトモルシュヘウザー; トルステンオースト; シュテファンペーテルス; ウーヴェイェルクリース
Original assignee: ベーリンガーインゲルハイムインターナショナルゲゼルシャフトミットベシュレンクテルハフツング
Priority date: 2014-07-31
Filing date: 2015-07-30
Publication date: 2017-08-10
Anticipated expiration: 2035-07-30
Also published as: US9657015B2; US20160039812A1; EP3604308B1; EP3604308A1; JP6501864B2; WO2016016364A1; EP3174876A1; EP3174876B1

Abstract

【課題】好中球エラスターゼ活性の阻害薬としての医薬的有効性に基づいて、治療的に使用可能な、すなわち、好中球エラスターゼの活性上昇に起因する病態生理学的プロセスの治療のための新規化合物を調製する。【解決手段】本発明は、式1の置換二環式ジヒドロピリミジノン及びそれらの好中球エラスターゼ活性の阻害薬としての使用、それらを含有する医薬組成物、並びに肺疾患、胃腸疾患、泌尿生殖器疾患、皮膚及び眼の炎症性疾患並びに他の自己免疫障害、アレルギー障害、同種移植片拒絶反応、及び腫瘍学的疾患の治療及び／又は予防薬としてのそれらの使用方法に関する。【化１】1【選択図】なし

Description

本発明は、下記式1

1

の置換二環式ジヒドロピリミジノン及びそれらの好中球エラスターゼ活性の阻害薬としての使用、それらを含有する医薬組成物、並びに肺疾患、胃腸疾患、泌尿生殖器疾患、皮膚及び眼の炎症性疾患並びに他の自己免疫障害、アレルギー障害、同種移植片拒絶反応、及び腫瘍学的疾患の治療及び／又は予防薬としてのそれらの使用方法に関する。

背景情報
・下記参考文献は、単環式ジヒドロピリミジノンコアを有する好中球エラスターゼ阻害薬について記載している：GB2392910、WO04024700、WO05082864、WO05082863、DE102006031314、US100010024、WO10115548、WO09080199、DE102007061766、WO06136857、WO06082412、WO12002502。
・下記参考文献は、二環式テトラヒドロピロロピリミジンジオンコアを有する好中球エラスターゼ阻害薬について記載している：WO07129060、WO08135537、US090093477、WO09013444、WO09060206、WO09060203、WO09060158、US110034433。
・下記参考文献は、ここに前述したコア構造以外のコア構造を有する好中球エラスターゼ阻害薬について記載している：WO04020412、WO04020410、WO03053930、WO10078953、WO09135599、DE102009004197、WO11110858、WO11110859、WO09060158、WO09037413、WO04024701、US130065913、WO13018804、WO12002502、US140171414、WO14009425、WO2014029831、WO2014029832及びWO2014029830。
・好中球エラスターゼの種々の阻害薬に関する精査のためには、下記を参照されたい：P. Sjo (Future Med. Chem. 2012, 4, 651-660)。

発明の簡単な概要
好中球エラスターゼ(NE)は、29kDaのセリンプロテアーゼである。それは、骨髄前駆細胞において発現し、末梢血顆粒球の顆粒内に高濃度で貯蔵され、細胞の活性化により放出される。NEの基質は、細胞外マトリックス(ECM)：エラスチン、フィブロネクチン、ラミニン、コラーゲン及びプロテオグリカンの主要素に属する。好中球エラスターゼ活性は、ECMの分解をもたらし、単球及び血管平滑筋細胞の遊走及び走化性を増やし、凝固線溶経路の成分(プラスミノーゲン活性化因子インヒビター1(PAI-1)及び組織因子経路インヒビター(TFPI))に直接影響を及ぼす。好中球エラスターゼの活性上昇は、いくつかの器官の慢性炎症性及び線維性疾患と関連する。抗炎症療法としての好中球エラスターゼ阻害薬の可能性は、P. A. HenriksenによりCurrent Opinion in Hematology 2014, 21, 23-28において精査されている。従って、好中球エラスターゼ阻害薬は、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、特発性肺線維症及び他の繊維性疾患、癌、急性肺傷害、急性呼吸促迫症候、気管支拡張症、嚢胞性線維症、α1-アンチトリプシン欠乏症等のような種々の疾患の治療に重要な役割を果たすことになる。
好中球エラスターゼ阻害薬の抗炎症療法としての可能性に関する精査のためには下記文献を参照されたい：P. A. Henriksen (Curr. Opin. Hematol. 2014, 21, 23-28)。

本発明の課題は、好中球エラスターゼ活性の阻害薬としての医薬的有効性に基づいて、治療的に使用可能な、すなわち、好中球エラスターゼの活性上昇に起因する病態生理学的プロセスの治療のための新規化合物を調製することである。
驚くべきことに、本発明の化合物は、本発明の適応症を考慮して有利である下記特性を有することが分かった。
本発明の化合物は、生理学的に許容できる塩を含め、好中球エラスターゼの阻害薬として有効であり、酵素阻害アッセイにおいて、半数阻害濃度(IC₅₀)により判定した場合に好ましい阻害効力を示す。
本発明の一部の化合物は、生理学的に許容できる塩を含め、好中球セリンプロテアーゼプロテイナーゼ3の阻害薬としてさらに有効であり、酵素阻害アッセイにおいて、半数阻害濃度(IC₅₀)により判定した場合に好ましい阻害効力を示す。第2好中球セリンプロテアーゼに対するこの阻害活性は、薬理学的有効性に有益であり得る。
本発明の一部の化合物は、生理学的に許容できる塩を含め、例えばT. Stevens et al.(J. Pharm. Exp. Ther. 2011, 339, 313-320)に記載されているように、血漿又は全血アッセイにおいて、半数効果濃度(EC₅₀)により判定した場合に好ましい阻害効力を示す。
本発明の一部の化合物は、生理学的に許容できる塩を含め、例えばTremblay et al.(Chest 2002, 121, 582-588)又はT. Stevens et al.(J. Pharm. Exp. Ther. 2011, 339, 313-320)に記載されているように、マウス又はラットにおけるヒト好中球エラスターゼ誘発肺損損モデルにおいて、半数効果濃度(EC₅₀)により判定した場合に好ましいin vivo効力を示す。

本発明の一部の化合物は、生理学的に許容できる塩を含め、E. Kerns &#38; L. Di (Drug-like properties: concepts, structure design and methods: from ADME to toxicity optimization, Elsevier, 1^st ed, 2008)、第29章及びその中の参考文献に記載されている代謝安定性に関するin vitroミクロソームアッセイにおいて好ましい代謝安定性を示す。本発明の一部の化合物は、生理学的に許容できる塩を含め、E. Kerns &#38; L. Di (Drug-like properties: concepts, structure design and methods: from ADME to toxicity optimization, Elsevier, 1^st ed, 2008)、第29章及びその中の参考文献に記載されている代謝安定性に関するin vitro肝細胞アッセイにおいて好ましい代謝安定性を示す。
in vitro試験システムにおける代謝安定性の改善は、肝臓における代謝的変換が減少するので、結果としてin vivoクリアランス(CL)の低減につながると予想される。薬物動態方程式CL／F_経口＝用量／AUC(F_経口：経口バイオアベイラビリティ、AUC：曲線下面積)に基づいて、in vivoクリアランスの低減は、薬物のより高い用量正規化全身暴露(AUC)につながると予想される。

本発明の一部の化合物は、生理学的に許容できる塩を含め、E. Kerns &#38; L. Di (Drug-like properties: concepts, structure design and methods: from ADME to toxicity optimization, Elsevier, 1^st ed, 2008)、第26章及びその中の参考文献に記載されている透過性に関するin vitro Caco-2細胞層法において好ましい透過性を示す。経口薬については、透過性の改善は、より高いフラクションの薬物が腸管に吸収されることになり、結果としてより高い用量正規化全身暴露(AUC)につながると予想される。
本発明の一部の化合物は、生理学的に許容できる塩を含め、E. Kerns &#38; L. Di (Drug-like properties: concepts, structure design and methods: from ADME to toxicity optimization, Elsevier, 1^st ed, 2008)、第26及び27章並びにその中の参考文献に記載されているin vitro Caco-2又はMDCK細胞層法において好ましい、すなわち、低い流出率(流入方向の透過性で割った流出方向の透過性)を示す。経口薬については、改善された、すなわち、低減した流出率は、より高いフラクションの薬物が腸管に吸収されることにつながり、結果としてより高い用量正規化全身暴露(AUC)をもたらすと予想される。
本発明の一部の化合物は、生理学的に許容できる塩を含め、E. Kerns &#38; L. Di (Drug-like properties: concepts, 15 structure design and methods: from ADME to toxicity optimization, Elsevier, 1^st ed, 2008)、第25章及びその中の参考文献に記載されている動力学的又は熱力学的溶解度法において好ましい水溶解度を示す。経口薬については、水溶性の改善は、より高いフラクションの薬物が腸管に吸収されることにつながり、結果としてより高い用量正規化全身暴露(AUC)及び／又は経口バイオアベイラビリティ(F_経口)及び／又は投与後のピーク血漿濃度(C_max)をもたらすと予想される。さらに、水溶性の改善は、高価な処方、開発時間の増加、高い薬物負荷等の開発の課題のリスクを低減すると予想される。
相対的に高い用量正規化全身暴露(AUC)は、いくつかの点で有利であり得る：(1)効力を達成するために特定の全身暴露(AUC)が必要な場合、薬物をより低い量で投与することができる。より低い投薬量は、患者にとってより低い薬物負荷(親薬物及びその代謝物)という利点を有し、副作用を低減し、薬物製品の製造コストを下げる可能性がある。(2)相対的に高い用量正規化全身暴露(AUC)は、同一用量を適用したときの薬物の効率を高めるか又は作用の持続時間を延長することにつながり得る。

本発明の一部の化合物は、生理学的に許容できる塩を含め、好ましい代謝安定性、好ましい透過性及び好ましい水溶解度を示す。従って、本発明の一部の化合物は、経口投与後に好ましい薬物動態学的(PK)特性、特に好ましい全身暴露(曲線下面積、AUC)を示し、従って、in vivoで好ましい有効性をもたらす。
本発明の一部の化合物は、生理学的に許容できる塩を含め、好ましい薬物動態学的(PK)特性を示す。PK特性は、前臨床動物種、例えばマウス、ラット、ハムスター、イヌ、モルモット、ミニブタ、カニクイザル、アカゲザル等で決定可能である。化合物のPK特性は、例えば、下記パラメーターにより決定可能である：平均滞留時間(MRT)、排泄半減期(t_1/2)、分布容積(V_D)、曲線下面積(AUC)、クリアランス(CL)及び経口投与後のバイオアベイラビリティ(F_経口)、投与後のピーク血漿濃度(C_max)、Cmax到達時間(T_max)。
本発明の化合物及びその代謝物は、Benigni et al.(Chem. Rev. 2011, 11, 2507-2536)に記載されている、変異原性及び発癌性に対して構造上の警告の原因となるヒドラジンサブ構造を欠いている。従って、本発明の化合物は、遺伝毒の可能性が低いという利点を有し得る。

本発明の一部の化合物は、生理学的に許容できる塩を含め、E. Kerns &#38; L. Di (Drug-like properties: concepts, structure design and methods: from ADME to toxicity optimization, Elsevier, 1^st ed, 2008)、第32章及びその中の参考文献に記載されているようにCYPイソ酵素阻害についての対応in vitroアッセイにおいてチトクロムP450(CYP)イソ酵素の好ましい、すなわち低い阻害を示す。CYPイソ酵素の阻害の低減は、ある薬物と同時投与薬物の通常の代謝又は薬物動態学的挙動の干渉である、望ましくない薬物-薬物相互作用のリスク低減につながると予想される。
本発明の一部の化合物は、生理学的に許容できる塩を含め、E. Kerns &#38; L. Di (Drug-like properties: concepts, structure design and methods: from ADME to toxicity optimization, Elsevier, 1^st ed, 2008)、第34章及びその中の引用文献に記載されているようにパッチクランプアッセイにおいてhERGチャネルの望ましい、すなわち低い阻害を示す。
本発明の一部の化合物は、生理学的に許容できる塩を含め、好ましい、すなわち、低いCYP誘導可能性を示す。チトクロムP450(CYP)誘導は、多剤投与時に薬物分子の薬物動態学に影響を及ぼし、同時投与薬物との薬物動態学的薬物-薬物相互作用をもたらす可能性がある。CYP誘導は、誘導化合物(例えば自己誘導)の暴露低下又は誘導酵素によって代謝された同時投与化合物の暴露低下につながる恐れがある。CYP誘導は、薬理学的(活性代謝物)及び毒性学的(毒性代謝物)アウトカムの変化をもたらす薬物の代謝作用の増加につながることもある。

発明の詳細な説明
下記式1

1

（式中、
R¹はフェニル又はピリジニルであり；各環は、ハロゲン、NC-、H₂N-、R^1.1、R^1.1O-、R^1.2、R^1.3、R^1.4(O)S-、R^1.4(O)₂S-及びR^1.5R^1.5N(O)C-から成る群より独立に選択される1又は2個の置換基で任意に置換されていてもよく；
R^1.1は、C_1-6-アルキル-、C_3-6-シクロアルキル-、C_1-6-ハロアルキル-及びC_3-6-ハロシクロアルキルから成る群より独立に選択され；
R^1.2は、HO-C_1-6-アルキル-又はR^1.1-O-C_1-6-アルキル-であり；
R^1.3は、フェニル又は1、2若しくは3個の要素が、N、O、S、S(O)及びS(O)₂から成る群より独立に選択される要素と置き換わっている5員若しくは6員ヘテロ環式若しくはヘテロアリール環であり；各環は、ハロゲン、NC-、H₂N-、HO-、O=、R^1.3.1、R^1.3.1O-、R^1.3.1-(O)C-、R^1.3.2、R^1.3.1(O)₂S-及びR^1.3.3から成る群より独立に選択される1、2若しくは3個の置換基で任意に置換されていてもよく；
R^1.3.1は、R^1.1から独立に選択され；
R^1.3.2は、R^1.2から独立に選択され；
R^1.3.3は、HO(O)C-、H₂N(O)C-、R^1.1-O-(O)C-、R^1.1-NH-(O)C-及び(R^1.1)₂N-(O)C-から成る群より独立に選択され；
R^1.4は、H、HO-、R^1.1及びR^1.2から成る群、好ましくはR^1.1から独立に選択され；
R^1.5は、H、R^1.1、R^1.2、C_1-6-アルキル-C_3-6-シクロアルキル-及びC_3-6-シクロアルキル-C_1-6-アルキル-から成る群より独立に選択され、それぞれ、R^1.5.1、R^1.5.2及びR^1.5.3から独立に選択される1又は2個の置換基で任意に置換されていてもよく；
R^1.5.1は、HO-、ハロゲン、NC-、R^1.1O-、R^1.5.4、R^1.5.5及R^1.5.6から成る群より選択され；又は
R^1.5.2は、N、O、S、S(O)及びS(O)₂の中から独立に選択される1個の要素を含有する4員ヘテロ環式環を表し；又は
R^1.5.3は、N、O、S、S(O)及びS(O)₂の中から独立に選択される1、2若しくは3個の要素を含有する5員若しくは6員ヘテロ環式若しくはヘテロアリール環を表し；各環は、HO-、O=、ハロゲン、NC-、R^1.1、R^1.1O-、R^1.1-(O)C-、HO-C_1-6-アルキル-、R^1.1-O-C_1-6-アルキル-、R^1.5.4、R^1.5.5及びR^1.5.6の中から独立に選択される1若しくは2個の置換基で任意に置換されていてもよく；又は2個の置換基がまとまってR^1.5.7であり；
R^1.5.4は、H₂N-、R^1.1-HN-、(R^1.1)₂N-、R^1.1-(O)C-HN-及びR^1.1-(O)C-(R^1.1)N-から成る群より独立に選択され；
R^1.5.5は、R^1.1-(O)S-、R^1.1-(O)₂S-、R^1.1(HN)S-、R^1.1(HN)(O)S-、R^1.1(R^1.1N)S-、R^1.1(R^1.2N)S-、R^1.1(R^1.1N)(O)S-、R^1.1(R^1.2N)(O)S-、R^1.1(NC-N)S-及びR^1.1(NC-N)(O)S-から成る群より独立に選択され；
R^1.5.6は、HO(O)C-、H₂N(O)C-、R^1.1-O-(O)C-、R^1.1-NH-(O)C-及び(R^1.1)₂N-(O)C-から成る群より独立に選択され；
R^1.5.7は、C_1-6-アルキレン及びC_1-6-ハロアルキレンから成る群より独立に選択され、任意に、1又は2個のCH₂-基が、-HN-、-(R^1.1)N-、-(R^1.1(O)C-)N-、-O-、-S-、-S(O)-又は-S(O)₂-と置き換わっていてもよく；
或いはR^1.5は、フェニル又はN、O、S、S(O)及びS(O)₂から独立に選択される1、2若しくは3個の要素を含有する5員若しくは6員ヘテロ環式若しくはヘテロアリール環であり；各環は、HO-、O=、NC-、ハロゲン、R^1.1、R^1.1O-、R^1.1-(O)C-、R^1.2、R^1.5.4、R^1.5.5及びR^1.5.6から独立に選択される1若しくは2個の置換基で置換されていてもよく；又は2個の置換基がまとまってR^1.5.7であり；
或いは2個のR^1.5がまとまって、3員、4員、5員若しくは6員単環式又は6員、7員、8員、9員若しくは10員二環式ヘテロ環式若しくはヘテロアリール環であり、任意に、窒素に加えて、N、O、S、S(O)及びS(O)₂の中から独立に選択される1若しくは2個の要素を含有してもよく；任意に、HO-、F-、O=、NC-、R^1.1、R^1.1O-、R^1.1-(O)C-、R^1.2、R^1.5.4、R^1.5.5及びR^1.5.6、フェニル並びにN、O、S、S(O)及びS(O)₂の中から独立に選択される1、2若しくは3個の要素を含有する5員若しくは6員ヘテロ環式若しくはヘテロアリール環の中から独立に選択される1若しくは2個の置換基で置換されていてもよく；又は2個の置換基がまとまってR^1.5.7であり；
R²は、フェニル又はピリジニルであり；各環は、ハロゲン、C_1-4-アルキル-及びC_1-4-ハロアルキル-から独立に選択される1又は2個の置換基で任意に置換されていてもよく；
R³は、下記
・R^3.1-；
・R^3.2(O)C-；
・R^3.2O(O)C-；
・R^3.2O(O)C-A-；好ましくはR^3.2O(O)C-CH₂-；
・R^3.2(O)₂S-；
・(R^3.2)₂N(O)C及び
・(R^3.2)₂N(O)C-A-；好ましくは(R^3.2)₂N(O)C-CH₂-
から成る群より独立に選択される残基であり；
R^3.1は、H、R^3.3、R^3.4、C_1-6-アルキル-C_3-6-シクロアルキル-及びC_3-6-シクロアルキル-C_1-6-アルキル-から成る群より独立に選択され、それぞれ、R^3.1.1から独立に選択される1又は2個の置換基で任意に置換されていてもよく；
R^3.1.1は、HO-、ハロゲン、NC-、R^3.3O-、R^3.5、R^3.6及びR^3.7から成る群より選択されるか又は
R^3.1.1は、フェニル並びにN、O、S、S(O)及びS(O)₂の中から独立に選択される1個の要素を含有する4員ヘテロ環式環から独立に選択される環を表すか又は
R^3.1.1は、N、O、S、S(O)及びS(O)₂の中から独立に選択される1、2若しくは3個の要素を含有する5員若しくは6員ヘテロ環式若しくはヘテロアリール環を表し；各環は、HO-、O=、ハロゲン、NC-、R^3.3、R^3.3O-、R^3.3-(O)C-、R^3.4、R^3.5、R^3.6及びR^3.7の中から独立に選択される1若しくは2個の置換基で任意に置換されていてもよく；又は2個の置換基がまとまってR^3.8であり；
R^3.2は、R^3.1、フェニル又はN、O、S、S(O)及びS(O)₂から独立に選択される1、2若しくは3個の要素を含有する5員若しくは6員ヘテロ環式若しくはヘテロアリール環から独立に選択され；各環は、HO-、O=、NC-、ハロゲン、R^3.3、R^3.3O-、R^3.3-(O)C-、R^3.4、R^3.5、R^3.6及びR^3.7から独立に選択される1若しくは2個の置換基で任意に置換されていてもよく；又は2個の置換基がまとまってR^3.8であり；
或いは2個のR^3.2がまとまって、3員、4員、5員若しくは6員単環式又は6員、7員、8員、9員若しくは10員二環式ヘテロ環式若しくはヘテロアリール環であり、任意に、窒素に加えて、N、O、S、S(O)及びS(O)₂の中から独立に選択される1若しくは2個の要素を含有してよく；任意に、HO-、F-、O=、NC-、R^3.3、R^3.3O-、R^3.3-(O)C-、R^3.4、R^3.5、R^3.6、R^3.7、フェニル並びにN、O、S、S(O)及びS(O)₂の中から独立に選択される1、2若しくは3個の要素を含有する5員若しくは6員ヘテロ環式若しくはヘテロアリール環の中から独立に選択される1若しくは2個の置換基で置換されていてもよく；又は2個の置換基がまとまってR^3.8であり；
R^3.3は、C_1-6-アルキル-、C_3-6-シクロアルキル-、C_1-6-ハロアルキル-及びC_3-6-ハロシクロアルキルから成る群より独立に選択され；
R^3.4は、HO-C_1-6-アルキル-又はR^3.3-O-C_1-6-アルキル-であり；
R^3.5は、H₂N-、R^3.3-HN-、(R^3.3)₂N-、R^3.3-(O)C-HN-及びR^3.3-(O)C-(R^3.3)N-から成る群より独立に選択され；
R^3.6は、R^3.3-(O)S-、R^3.3-(O)₂S-、R^3.3(HN)S-、R^3.3(HN)(O)S-、R^3.3(R^3.3N)S-、R^3.3(R^3.3N)(O)S-、R^3.3(R^3.4N)S-、R^3.3(R^3.4N)(O)S- R^3.3(NC-N)S-及びR^3.3(NC-N)(O)S-から成る群より独立に選択され；
R^3.7は、HO(O)C-、H₂N(O)C-、R^3.3-O-(O)C-、R^3.3-NH-(O)C-及び(R^3.3)₂N-(O)C-から成る群より独立に選択され；
R^3.8は、C_1-6-アルキレン及びC_1-6-ハロアルキレンから成る群より独立に選択され、任意に、1又は2個のCH₂-基が、-HN-、-(R^3.3)N-、-(R^3.4)N-、-(R^3.3(O)C-)N-、-(R^3.4(O)C-)N-、-O-、-S-、-S(O)-又は-S(O)₂-と置き換わっていてもよく；
Aは、-CH₂-、-CH₂-CH₂-又は-CH₂-CH₂-CH₂-；好ましくは-CH₂-であり；ハロゲン、R^3.3、R^3.3O-及びR^3.4から成る群より独立に選択される1若しくは2個の置換基で任意に置換されていてもよく；又は2個の置換基がまとまってR^3.8であり；
R⁴は、R³、好ましくはH、R^3.3、R^3.4又はR^3.7、最も好ましくはH又はメチルであり；
R⁵、R⁶は、H、C_1-6-アルキル-、C_3-6-シクロアルキル-、C_1-6-ハロアルキル-、C_3-6-ハロシクロアルキル-、HO-C_1-6-アルキル-及びC_1-6-アルキル-O-C_1-6-アルキル-、好ましくはメチルから独立に選択され；或いはR⁵とR⁶がまとまってC_1-6-アルキレン又はC_1-6-ハロアルキレンであり、任意に1個のCH₂-基が-O-、-S-、-S(O)-又は-S(O)₂-と置き換わっていてもよい）
の化合物
又はその光学及び幾何異性体、溶媒和物、水和物又は塩、好ましくは医薬的に許容できる塩。

使用用語及び定義
本明細書で具体的に定義しない用語には、本開示及び文脈の観点から当業者がそれらに与えるであろう意味を与えるべきである。しかしながら、本明細書で使用する場合、反対に特定していない限り、下記用語は指示した意味を有し、下記慣例を遵守する。
以下に定義する基(groups)、基(radicals)、又は部分においては、基に先行して炭素原子数を特定することが多く、例えば、C_1-6-アルキルは、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。
一般に、HO、H₂N、S(O)、S(O)₂、NC(シアノ)、HOOC、F₃C等のような単一基においては、当業者は、基自体のフリーな原子価から、該基の分子への付着点が分かる。2個以上のサブ基を含む組合せ基については、フリーな原子価が指し示されている最初又は最後の命名サブ基が該基の付着点であり、例えば、置換基「アリール-C_1-3-アルキル-」は、C_1-3-アルキル基に結合しているアリール基を意味し、該置換基が付着しているコア又は基にC_1-3-アルキル基が結合している。
本発明の化合物を化学名の形でも式としても描写してある場合、いずれの矛盾がある場合も式が優先するものとする。サブ式ではアスタリスク又は破線を用いて、定義どおりにコア分子に連結される結合を示すことができる。
例えば、用語「3-カルボキシプロピル基」は、下記置換基を表す。

この場合、カルボキシ基は、プロピル基の第3の炭素原子に付着している。用語「1-メチルプロピル-」、「2,2-ジメチルプロピル-」又は「シクロプロピルメチル-」基は、下記基を表す。

サブ式ではアスタリスク又は破線を用いて、定義どおりにコア分子に連結される結合を示すことができる。
式又は基の定義においては下記用語の多くを繰り返し用いてよく、いずれの場合も互いに独立に上記意味の1つを有する。
本明細書で使用する用語「置換される」は、指定原子上の任意の1個以上の水素原子が指示群からの選択肢と置き換わることを意味する。但し、指定原子の普通の原子価を超えず、該置換が安定化合物をもたらすことを条件とする。
本明細書で使用する表現「予防(prevention)」、「予防(prophylaxis)」、「予防処置(prophylactic treatment)」又は「予防処置(preventive treatment)」は、前述の状態を発症するリスク、特に前記状態又は対応既往症の高いリスク、例えば糖尿病若しくは肥満症等の代謝障害又は本明細書に記載の別の障害を発症する高いリスクを有する患者におけるリスクを低減するという意味で同義と解釈すべきである。従って、本明細書で使用する表現「疾患の予防」は、該疾患の臨床的発生前に、該疾患を発症するリスクのある個体を管理及びケアすることを意味する。予防の目的は、疾患、状態又は障害の発症と闘うことであり、症状又は合併症の発生を予防するか又は遅延させるため及び関連疾患、状態又は障害の発症を予防するか又は遅延させるための活性化合物の投与を含む。前記予防処置の成功は、予防処置をしない同等患者集団に比べて、この状態のリスクがある患者集団内の前記状態の発生率の減少によって統計的に反映される。
表現「治療(treatment)」又は「療法(therapy)」は、前記状態の1つ以上を顕性、急性又は慢性形態で既に発症している患者の治療処置を意味し、特定適応症の症状を軽減するための対症療法或いは状態及びその重症度に応じて、可能な限り、適応症の状態を逆転若しくは部分的に逆転させるか又は適応症の進行を遅延させるための原因療法が含まれる。従って本明細書で使用する表現「疾患の治療」は、疾患、状態又は障害を発症している患者の管理及びケアを意味する。治療の目的は、疾患、状態又は障害と闘うことである。治療は、疾患、状態若しくは障害を排除又は制御するため及び疾患、状態若しくは障害と関連する症状又は合併症を軽減するための活性化合物の投与を含む。

特に指定のない限り、本明細書及び添付の特許請求の範囲を通じて、所与の化学式又は化学名は互変異性体及び全ての立体、光学及び幾何異性体(例えばエナンチオマー、ジアステレオマー、E/Z異性体等...)並びにそのラセミ体のみならず個別エナンチオマーの異なる比率の混合物、ジアステレオマー混合物、又は該異性体及びエナンチオマーが存在する場合のいずれもの前述の形態の混合物、並びにその塩（医薬的に許容できる塩を含めて）及びその例えば水和物等の溶媒和物（遊離化合物の溶媒和物又は化合物の塩の溶媒和物を含めて）を包含する。
本発明では、特定の異性形を具体的に指定していない限り、本発明の化合物の全ての異性形(特に全ての立体異性形、例えば全てのキラル、エナンチオマー、ジアステレオマー及びラセミ形、全ての互変異性形及び全ての幾何異性形)を意図する。明らかに、薬理学的に効力が高く及び／又はより有効な異性体が好ましい。
当然のことながら、本発明の化合物は、少なくとも1つの非対称的に置換された炭素原子を含有するので、純粋なエナンチオマーとして又は両エナンチオマーのラセミ体として又は非ラセミ体として単離可能である。当然のことながら、本発明の一部の化合物は、複数の不斉中心、すなわち複数の非対称的に置換された炭素又は硫黄原子を含有するので、純粋なジアステレオマーとして又は光学活性形でもラセミ形でもジアステレオマー混合物として単離可能である。
本発明は、考えられる全ての立体異性体、特に本明細書に記載のジアステレオマー及びエナンチオマーを、例えば実質的に純粋形、濃縮形(例えばいずれもの又は全ての他の望ましくないエナンチオマー及び／又はジアステレオマーを実質的に含まない)及び／又はラセミ形を含め、任意の混合比で、並びにその塩を企図する。
一般的に、実質的に純粋な立体異性体は、当業者に周知の合成原理に従って、例えば対応混合物の分離によって、立体化学的に純粋な出発物質を用いることによって及び／又は立体選択的合成によって得ることがでる。例えばラセミ形の分割によるか又は例えば光学活性な出発物質から出発する合成によるか及び／又はキラル試薬を使用することによる光学活性形を調製する方法は技術上周知である。

本発明又は中間体のエナンチオマー的に純粋な化合物は、例えば公知方法で分離できる適切なジアステレオマー化合物又は中間体の調製とその後の分離(例えばクロマトグラフ的分離又は結晶化)によって及び／又はキラル試薬、例えばキラル出発物質、キラル触媒若しくはキラル補助剤を使用することによって不斉合成経由で調製可能である。
さらに、例えばキラル固定相上での対応ラセミ混合物のクロマトグラフ的分離によるか；又は適切な分割剤、例えばラセミ化合物と光学活性酸又は塩基のジアステレオマー塩の形成後の塩の分割及び塩からの所望化合物の遊離を利用するラセミ混合物の分割によるか；又は対応ラセミ化合物の光学活性キラル補助試薬を用いる誘導体化後のジアステレオマー分離及びキラル補助基の除去によるか；又はラセミ体の速度論的分割(例えば酵素的分割)によって；適切な条件下における左右晶(enantiomorphous crystal)の集合体からのエナンチオ選択的結晶化によるか；又は光学活性なキラル補助剤の存在下での適切な溶媒からの(分別)結晶化による等の、対応ラセミ混合物からエナンチオマー的に純粋な化合物を調製する方法は技術上周知である。
用語ハロゲンは、一般的にフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「プロドラッグ」は、(i)それを使用可能若しくは活性型に変換する体内での代謝プロセス後にその作用を発揮する、薬物の不活性型、又は(ii)それ自体は活性でない(すなわち不活性前駆体)が、薬理学的に活性な代謝物を生じさせる物質を指す。

用語「プロドラッグ」又は「プロドラッグ誘導体」は、その薬理作用を示す前に少なくともある程度の生体内変換を受ける親化合物又は活性薬物の共有結合誘導体、担体又は前駆体を意味する。該プロドラッグは、代謝により切断可能であるか又は他のやり方で変換可能な基を有し、例えば、血液中の加水分解により又はチオエーテル基の場合のように酸化による活性化によりin vivoで速やかに変換されて親化合物をもたらす。最も一般的なプロドラッグとしては、親化合物のエステル及びアミド類似体がある。プロドラッグは、化学的安定性の改善、患者の許容性及びコンプライアンスの改善、バイオアベイラビリティの改善、作用の持続時間の延長、器官選択性の改善、製剤の改善(例えば、水溶性の上昇)、及び／又は副作用(例えば、毒性)の低減の目的で製剤化される。一般に、プロドラッグ自体は弱い生物学的活性を有するか又は全く有さず、通常の条件下で安定である。プロドラッグは、それぞれ参照することによりそれらの全体を本明細書に援用する、A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard (eds.), Gordon &#38; Breach, 1991, 特に第5章: “Design and Applications of Prodrugs”; Design of Prodrugs, H. Bundgaard (ed.), Elsevier, 1985; Prodrugs: Topical and Ocular Drug Delivery, K. B. Sloan (ed.), Marcel Dekker, 1998; Methods in Enzymology, K. Widder et al. (eds.), Vol.42, Academic Press, 1985, 特にpp.309-396; Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5th Ed., M. Wolff (ed.), John Wiley &#38; Sons, 1995, 特にVol.1及びpp.172-178及びpp.949-982; Pro-Drugs as Novel Delivery Systems, T. Higuchi and V. Stella (eds.), Am. Chem. Soc., 1975; Bioreversible Carriers in Drug Design, E.B. Roche (ed.), Elsevier, 1987に記載されているような技術上周知の方法を用いて親化合物から容易に調製可能である。

用語「医薬的に許容できるプロドラッグ」は、正当な医学的判断の範囲内で、妥当な利益／危険比で釣り合って、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等を伴うことなくヒト及び下等動物の組織と接触させて使用するのに適し、それらの意図した用途に有効であり、並びに可能な場合、双性イオン形である、本発明の化合物のプロドラッグを意味する。
本明細書では、「医薬的に許容できる」というフレーズを利用して、正当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症を伴うことなく、妥当な利益／危険比で釣り合っている、ヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに適した化合物、材料、組成物及び／又は剤形を指す。
本明細書で使用する場合、「医薬的に許容できる塩」は、親化合物が、その酸又は塩基塩を作ることにより修飾されている、開示化合物の誘導体を指す。医薬的に許容できる塩の例としては、限定するものではないが、アミン等の塩基性残基の鉱酸塩又は有機酸塩；カルボン酸等の酸性残基のアルカリ塩又は有機塩等が挙げられる。例えば、該塩としては、アンモニア、L-アルギニン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン(2,2’-イミノビス(エタノール))、ジエチルアミン、2-(ジエチルアミノ)-エタノール、2-アミノエタノール、エチレンジアミン、N-エチルグルカミン、ヒドラバミン、1H-イミダゾール、リジン、水酸化マグネシウム、4-(2-ヒドロキシエチル)-モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、1-(2-ヒドロキシエチル)-ピロリジン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン(2,2’,2&#34;-ニトリロトリス(エタノール))、トロメタミン、水酸化亜鉛、酢酸、2.2-ジクロロ-酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、L-アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、2,5-ジヒドロキシ安息香酸、4-アセトアミド-安息香酸、(+)-ショウノウ酸、(+)-ショウノウ-10-スルホン酸、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラム酸、デカン酸、ドデシル硫酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、エタンスルホン酸、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸、エチレンジアミン四酢酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、D-グルコヘプトン酸、D-グルコン酸、D-グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、2-オキソ-グルタル酸、グリセロリン酸、グリシン、グリコール酸、ヘキサン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イソ酪酸、DL-乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、リジン、マレイン酸、(-)-L-リンゴ酸、マロン酸、DL-マンデル酸、メタンスルホン酸、ガラクタル酸、ナフタレン-1,5-ジスルホン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オクタン酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸(エンボン酸)、リン酸、プロピオン酸、(-)-L-ピログルタミン酸、サリチル酸、4-アミノ-サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、(+)-L-酒石酸、チオシアン酸、p-トルエンスルホン酸及びウンデシレン酸からの塩が挙げられる。さらなる医薬的に許容できる塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛等のような金属由来のカチオンを用いて形成可能である(Pharmaceutical salts, Berge, S. M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19をも参照されたい)。
本発明の医薬的に許容できる塩は、塩基性又は酸性部分を含有する親化合物から通常の化学的方法によって合成可能である。一般的に、該塩は、これらの化合物の遊離酸形又は遊離塩基形を水中或いはエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、若しくはアセトニトリル、又はその混合物のような有機希釈剤中で十分な量の適切な塩基又は酸と反応させることによって調製可能である。
上述したもの以外の例えば本発明の化合物の精製又は単離に有用な酸の塩(例えばトリフルオロ酢酸塩)も本発明の一部を構成する。

単独又は別の基と組み合わせた用語「C_1-n-アルキル」（nは2〜nの整数である）は、1〜n個のC原子を有する非環式飽和分岐又は直鎖炭化水素基を意味する。例えば用語C_1-5-アルキルは、H₃C-、H₃C-CH₂-、H₃C-CH₂-CH₂-、H₃C-CH(CH₃)-、H₃C-CH₂-CH₂-CH₂-、H₃C-CH₂-CH(CH₃)-、H₃C-CH(CH₃)-CH₂-、H₃C-C(CH₃)₂-、H₃C-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-、H₃C-CH₂-CH₂-CH(CH₃)-、H₃C-CH₂-CH(CH₃)-CH₂-、H₃C-CH(CH₃)-CH₂-CH₂-、H₃C-CH₂-C(CH₃)₂-、H₃C-C(CH₃)₂-CH₂-、H₃C-CH(CH₃)-CH(CH₃)-及びH₃C-CH₂-CH(CH₂CH₃)-を包含する。
単独又は別の基と組み合わせた用語「C_1-n-アルキレン」（nは2〜nの整数である）は、1〜n個の炭素原子を含有する非環式直鎖又は分岐鎖二価アルキル基を意味する。例えば用語C_1-4-アルキレンには、-CH₂-、-CH₂-CH₂-、-CH(CH₃)-、-CH₂-CH₂-CH₂-、-C(CH₃)₂-、-CH(CH₂CH₃)-、-CH(CH₃)-CH₂-、-CH₂-CH(CH₃)-、-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH₂-CH(CH₃)-、-CH(CH₃)-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH(CH₃)-CH₂-、-CH₂-C(CH₃)₂-、-C(CH₃)₂-CH₂-、-CH(CH₃)-CH(CH₃)-、-CH₂-CH(CH₂CH₃)-、-CH(CH₂CH₃)-CH₂-、-CH(CH₂CH₂CH₃)-、-CH(CH(CH₃))₂-及び-C(CH₃)(CH₂CH₃)-が含まれる。
単独又は別の基と組み合わせた用語「C_3-n-シクロアルキル」（nは4〜nの整数である）は、3〜n個のC原子を含有する環式飽和非分岐炭化水素基を意味する。例えば用語C_3-7-シクロアルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが含まれる。

「アルキル」、「アルキレン」又は「シクロアルキル」基(飽和又は不飽和)に付加される用語「ハロ」によって、1個以上の水素原子が、フッ素、塩素及び臭素、好ましくはフッ素及び塩素の中から選択され、特に好ましくはフッ素であるハロゲン原子と置き換わっている該アルキル又はシクロアルキル基となる。例としてはH₂FC-、HF₂C-、F₃C-がある。
単独又は別の基と組み合わて本明細書で使用する用語「アリール」は、6個の炭素原子を含有する炭素環式芳香族単環式基を意味し、さらに、芳香族、飽和又は不飽和であってよい第2の5員若しくは6員炭素環式基に縮合していてもよい。アリールとしては、限定するものではないが、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチル及びジヒドロナフチルが挙げられる。
用語「ヘテロシクリル」は、N、O、S、S(O)又はS(O)₂から選択される1つ以上の要素を含有し、3〜14個の環原子から成り、ヘテロ原子はいずれも芳香環の一部でない、飽和又は不飽和単環式又は多環式環系を意味する。用語「ヘテロシクリル」は、全ての可能な異性形を含むように意図されおり；従って、用語「ヘテロシクリル」には下記例示構造が含まれる。なお、各異性形は、適切な原子価が維持される限り、共有結合を介していずれの原子にも付着し得るので、遊離基として描写していない。

用語「ヘテロアリール」は、N、O、S、S(O)又はS(O)₂から選択される1つ以上の要素を含有し、5〜14個の環原子から成り、ヘテロ原子の少なくとも1個が芳香環の一部である、単環式又は多環式環系を意味する。用語「ヘテロアリール」は、全ての可能な異性形を含むように意図されおり；従って、用語「ヘテロアリール」には下記例示構造が含まれる。なお、各異性形は、適切な原子価が維持される限り、共有結合を介していずれの原子にも付着し得るので、遊離基として描写していない。

さらなる実施形態
R¹が-フェニル-CNを表す、
式1の上記化合物又はその医薬的に許容できる塩を例示する。
R²が、-フェニル-CF₃、-フェニル-CHF₂、-ピリジル-CF₃、及び-ピリジル-CHF₂から成る群より選択される、
式1の上記化合物又はその医薬的に許容できる塩を例示する。
R³が、H、C_1-3-アルキル、-CONH-C_1-3-アルキル、 -CH₂-CO₂-C_1-3-アルキル、-CH₂-CO-N(C_1-3-アルキル)₂及び-CH₂-CONH-C_1-3-アルキルから成る群より選択される、
式1の上記化合物又はその医薬的に許容できる塩を例示する。
R⁴が、H、C_1-3-アルキル及び-CONH-C_1-4-アルキル-OHから成る群より選択される、
式1の上記化合物又はその医薬的に許容できる塩を例示する。
R⁵及びR⁶が、互いに独立にH又はC_1-3-アルキルを表す、
式1の上記化合物又はその医薬的に許容できる塩を例示する。
R¹が下記式a.1を表し、

a.1

R²が、下記式a.2又はa.3の基から成る群より選択され、

R³が、H、CH₃、-CONH-CH₃、-CONH-CH₂CH₂OH、-CH₂-COO-CH₃、-CH₂-CO-N(CH₃)₂及び-CH₂-CO-NHCH₃から成る群より選択され；
R⁴が、H、CH₃及び-CONH-CH₂CH₂CH₂-OHから成る群より選択され；
R⁵及びR⁶が、互いに独立にH又はCH₃を表す、
式1の上記化合物又はその医薬的に許容できる塩を例示する。
下記化合物1.a〜1.o

から成る群より選択される、式1の上記化合物又はその医薬的に許容できる塩を例示する。
式1の立体配置が下記式1.A

1.A

に従う、
上記化合物又はその医薬的に許容できる塩を例示する。
R¹が-フェニル-CNを表し、かつ
R²が、-フェニル-CF₃及び-フェニル-CHF₂から成る群より選択される、
式1の上記化合物又はその医薬的に許容できる塩を例示する。
R²が、-フェニル-CF₃、-フェニル-CHF₂、-ピリジル-CF₃、及び-ピリジル-CHF₂から成る群より選択され、
R³が、H、C_1-3-アルキル、-CONH-C_1-3-アルキル、-CONH-C_1-3-アルキル-OH、-CH₂-COO-C_1-3-アルキル、-CH₂-CO-N(C_1-3-アルキル)₂、及び-CH₂-CO-NHC_1-3-アルキルから成る群より選択され、
R⁴が、H、C_1-3-アルキル及び-CONH-C_1-4-アルキル-OHから成る群より選択され、
R⁵及びR⁶が、互いに独立にH又はC_1-3-アルキルを表す、
式1.Aの上記化合物又はその医薬的に許容できる塩を例示する。

本発明の別の実施形態は、薬物としての式1の上記化合物である。
喘息及びアレルギー性疾患、胃腸の炎症性疾患、糸球体腎炎、好酸球性疾患、慢性閉塞性肺疾患、病原微生物による感染症、関節リウマチ、好中球性疾患、嚢胞性線維症(CF)、非嚢胞性線維症、特発性肺線維症、気管支拡張症、ANCA関連血管炎、肺癌、非嚢胞性線維性気管支拡張症、肺気腫、慢性気管支炎、急性肺傷害(ALI)、急性呼吸促迫症候群(ARDS)、肺高血圧症、肺動脈性肺高血圧症(PAH)及びα1-アンチトリプシン欠乏症(AATD.)、肥満症及び関連炎症、インスリン抵抗性、糖尿病、脂肪肝及び肝脂肪過多症の治療用薬物として使用するための式1の上記化合物を例示する。
本発明のさらなる実施形態は、外傷性脳損傷、腹部大動脈瘤及び移植片対宿主病(GvHD)の治療用薬物として使用するための式1の上記化合物である。
本発明の別の実施形態は、式1の1種以上の化合物又はその医薬的に活性な塩を含有する医薬組成物である。
本発明の別の実施形態は、式1の化合物に加えて、ベータミメティック、抗コリン薬、コルチコステロイド、PDE4阻害薬、LTD4拮抗薬、EGFR阻害薬、カテプシンC阻害薬、CRTH2阻害薬、5-LO阻害薬、ヒスタミン受容体拮抗薬及びSYK阻害薬から成る群より選択される医薬的に活性な化合物、又は2若しくは3種の活性物質の組合せを含む医薬組成物である。

R¹がR^1.aであり、R^1.aがフェニル又はピリジニルであり；各環は、ハロゲン、NC-、R^1.1、R^1.2、R^1.3、R^1.4(O)S-、R^1.4(O)₂S-又はR^1.5R^1.5N(O)C-から成る群より独立に選択される1又は2個の置換基で任意に置換されていてもよい、
式1の上記化合物を例示する。
R¹がR^1.aであり、R^1.aが、NC-、R^1.1、R^1.2、R^1.3、R^1.4(O)S-、R^1.4(O)₂S-又はR^1.5R^1.5N(O)C-から成る群より選択される1又は2個の置換基で任意に置換されていてもよい、フェニルである、
式1の上記化合物を例示する。
R¹がR^1.bであり、R^1.bが、ハロゲン、NC-、R^1.1、R^1.2、R^1.3、R^1.4(O)S-及びR^1.4(O)₂S-から成る群より選択される1又は2個の置換基で任意に置換されていてもよいフェニルであり；かつ
R^1.1が、C_1-6-アルキル-、C_3-6-シクロアルキル-、C_1-6-ハロアルキル-及びC_3-6-ハロシクロアルキルから成る群より独立に選択され；
R^1.2がHO-C_1-6-アルキル-又はR^1.1-O-C_1-6-アルキル-であり；
R^1.3が、1、2若しくは3個の要素が、N、O、S、S(O)及びS(O)₂から成る群より独立に選択される要素と置き換わっていている5員ヘテロ環式又はヘテロアリール環であり；各環は、ハロゲン、NC-、H₂N-、HO-、O=、R^1.3.1、R^1.3.1O-、R^1.3.1-(O)C-、R^1.3.2及びR^1.3.1(O)₂S-又はR^1.3.3から成る群より独立に選択される1又は2個の置換基で任意に置換されていてもよく；
R^1.4が、R^1.1から成る群より独立に選択される、
式1の上記化合物を例示する。

R¹がR^1.cであり、R^1.cが、ハロゲン、NC-及びR^1.5R^1.5N(O)C-から成る群より独立に選択される1又は2個の置換基で任意に置換されていてもよいフェニルであり；かつ
R^1.5が、H、R^1.1、R^1.2、C_1-6-アルキル-C_3-6-シクロアルキル-及びC_3-6-シクロアルキル-C_1-6-アルキル-から成る群より独立に選択され、それぞれ任意に、R^1.5.1-、R^1.5.2-及びR^1.5.3-の中から独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく；
R^1.5.1が、HO-、ハロゲン、NC-、R^1.1O-、R^1.5.4、R^1.5.5及びR^1.5.6から成る群より選択され；又は
R^1.5.2が、N、O、S、S(O)及びS(O)₂の中から選独立に択される1つの要素を含有する4員ヘテロ環式環を表し；又は
R^1.5.3が、N、O、S、S(O)及びS(O)₂から独立に選択される1、2又は3個の要素を含有する5員若しくは6員ヘテロ環式若しくはヘテロアリール環を表し；各環は、HO-、O=、ハロゲン、NC-、R^1.1、R^1.1O-、R^1.1-(O)C-、HO-C_1-6-アルキル-、R^1.1-O-C_1-6-アルキル-、R^1.5.4、R^1.5.5及びR^1.5.6の中から独立に選択される1又は2個の置換基で任意に置換されていてもよく、又は2個の置換基がまとまってR^1.5.7であり；
R^1.5.4が、H₂N-、R^1.1-HN-、(R^1.1)₂N-、R^1.1-(O)C-HN-及びR^1.1-(O)C-(R^1.1)N-から成る群より独立に選択され；
R^1.5.5が、R^1.1-(O)S-、R^1.1-(O)₂S-、R^1.1(HN)S-、R^1.1(HN)(O)S-、R^1.1(R^1.1N)S-、R^1.1(R^1.2N)S-、R^1.1(R^1.1N)(O)S-、R^1.1(R^1.2N)(O)S-、R^1.1(NC-N)S-及びR^1.1(NC-N)(O)S-から成る群より独立に選択され；
R^1.5.6が、HO(O)C-、H₂N(O)C-、R^1.1-O-(O)C-、R^1.1-NH-(O)C-及び(R^1.1)₂N-(O)C-から成る群より独立に選択され；
R^1.5.7が、C_1-6-アルキレン及びC_1-6-ハロアルキレンから成る群より独立に選択され、任意に、1又は2個のCH₂-基が-HN-、-(R^1.1)N-、-(R^1.1(O)C-)N-、-O-、-S-、-S(O)-又は-S(O)₂-と置き換わっていてもよく；
或いはR^1.5がフェニル又はN、O、S、S(O)及びS(O)₂から独立に選択される1、2若しくは3個の要素を含有する5員若しくは6員ヘテロ環式若しくはヘテロアリール環であり：各環は、HO-、O=、NC-、ハロゲン、R^1.1、R^1.1O-、R^1.1-(O)C-、R^1.2-、R^1.5.4、R^1.5.5及びR^1.5.6から独立に選択される1若しくは2個の置換基で任意に置換されていてもよく、又は2個の置換基がまとまってR^1.5.7であり；
或いは2個のR^1.5がまとまって、任意に窒素に加えてN、O、S、S(O)及びS(O)₂の中から独立に選択される1若しくは2個の要素を含有してよい3員、4員、5員若しくは6員単環式又は6員、7員、8員、9員若しくは10員二環式ヘテロ環式若しくはヘテロアリール環であり；任意に、HO-、F、O=、NC-、R^1.1、R^1.1O-、R^1.1-(O)C-、R^1.2-、R^1.5.4、R^1.5.5及びR^1.5.6、フェニル並びにN、O、S、S(O)及びS(O)₂の中から独立に選択される1、2若しくは3個の要素を含有する5員若しくは6員ヘテロ環式若しくはヘテロアリール環の中から独立に選択される1若しくは2個の置換基で置換されていてもよく；又は2個の置換基がまとまってR^1.5.7である、
式1の上記化合物を例示する。

R¹がR^1.dであり、R^1.dが、ハロゲン、NC-及びR^1.5R^1.5N(O)C-から成る群より独立に選択される1若しくは2個の置換基で任意に置換されていてもよいフェニルであり；かつ
R^1.5が、H、R^1.1、R^1.2、C_1-6-アルキル-C_3-6-シクロアルキル-及びC_3-6-シクロアルキル-C_1-6-アルキル-から成る群より独立に選択され、それぞれ任意に、R^1.5.1-、R^1.5.2-及びR^1.5.3-から独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく；
R^1.5.1が、HO-、ハロゲン、NC-、R^1.1O-、R^1.5.4、R^1.5.5及びR^1.5.6から成る群より選択され；或いは
R^1.5.2が、N、O、S、S(O)及びS(O)₂の中から独立に選択される1つの要素を含有する4員ヘテロ環式環を表し；或いは
R^1.5.3が、N、O、S、S(O)及びS(O)₂の中から独立に選択される1、2若しくは3個の要素を含有する5員若しくは6員ヘテロ環式若しくはヘテロアリール環を表し；各環は、HO-、O=、ハロゲン、NC-、R^1.1、R^1.1O-、R^1.1-(O)C-、HO-C_1-6-アルキル-若しくはR^1.1-O-C_1-6-アルキル-、R^1.5.4、R^1.5.5及びR^1.5.6の中から独立に選択される1若しくは2個の置換基で任意に置換されていてもよく、又は2つの置換基がまとまってR^1.5.7であり；
R^1.5.4が、H₂N-、R^1.1-HN-、(R^1.1)₂N-、R^1.1-(O)C-HN-及びR^1.1-(O)C-(R^1.1)N-から成る群より独立に選択され；
R^1.5.5が、R^1.1-(O)S-、R^1.1-(O)₂S-、R^1.1(HN)S-、R^1.1(HN)(O)S-、R^1.1(R^1.1N)S-、R^1.1(R^1.2N)S-、R^1.1(R^1.1N)(O)S-、R^1.1(R^1.2N)(O)S-、R^1.1(NC-N)S-及びR^1.1(NC-N)(O)S-から成る群より独立に選択され；
R^1.5.6が、HO(O)C-、H₂N(O)C-、R^1.1-O-(O)C-、R^1.1-NH-(O)C-及び(R^1.1)₂N-(O)C-から成る群より独立に選択され；
R^1.5.7が、C_1-6-アルキレン及びC_1-6-ハロアルキレンから成る群より独立に選択され、任意に、1又は2個のCH₂-基が-HN-、-(R^1.1)N-、-(R^1.1(O)C-)N-、-O-、-S-、-S(O)-又は-S(O)₂-と置き換わっていてもよい、
式1の上記化合物を例示する。

R¹がR^1.eであり、R^1.eがフェニル又はピリジニル、好ましくはフェニルであり；各環は、F-、Cl-、Br-、NC-、R^1.1、R^1.2、R^1.3、R^1.1(O)S-及びR^1.1(O)₂S-から成る群より独立に選択される1又は2個の置換基で任意に置換されていてもよく；かつ
R^1.1が、C_1-6-アルキル-、C_3-6-シクロアルキル-、C_1-6-ハロアルキル-及びC_3-6-ハロシクロアルキルから成る群より独立に選択され；
R^1.2が、HO-C_1-6-アルキル-又はR^1.1-O-C_1-6-アルキル-であり；
R^1.3が、1、2若しくは3個の要素がN、O、S、S(O)及びS(O)₂から成る群より独立に選択される要素と置き換わっていている5員ヘテロ環式又はヘテロアリール環であり；各環は、ハロゲン、NC-、HO-、O=、R^1.1、R^1.1O-、R^1.1-(O)C-、R^1.1 (O)₂S-、R^1.1-O-(O)C-、R^1.1-NH-(O)C-及び(R^1.1)₂N-(O)C-から成る群より独立に選択される1、2又は3個の置換基で任意に置換されていてもよい、
式1の上記化合物を例示する。
R¹がR^1.fであり、R^1.fが、F-、Cl-、Br-、NC-、C_1-6-アルキル-、C_1-6-ハロアルキル-、HO-C_1-6-アルキル-、R^1.3、C_1-6-アルキル-(O)S-及びC_1-6-アルキル-(O)₂S-から成る群より独立に選択される1又は2個の置換基で任意に置換されていてもよいフェニルであり；かつR^1.3が、1、2又は3個の要素がN、O、S、S(O)及びS(O)₂から成る群より独立に選択される要素と置き換わっている5員ヘテロ環式又はヘテロアリール環であり；各環は、ハロゲン、NC-、HO-、O=、C_1-6-アルキル-、C_1-6-ハロアルキル-及びC_1-6-アルキル-O-から成る群より独立に選択される1、2又は3個の置換基で任意に置換されていてもよい、
式1の上記化合物を例示する。
R¹がR^1.gであり、R^1.gが、F-、Cl-、Br-、NC-、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、CF₃-、CF₂H-、HO-(CH₂)-、HO-(CH₂)₂-、Me(O)S-、Et(O)S、Me(O)₂S-及びEt(O)₂S-から成る群より独立に選択される1又は2個の置換基で任意に置換されていてもよいフェニルである、
式1の上記化合物を例示する。

R¹がR^1.hであり、R^1.hが、Br、NC-、CF₃-及びHO-(CH₂)から成る群より独立に選択される1又は2個の置換基で任意に置換されていてもよいフェニルである、
式1の上記化合物を例示する。
R¹がR^1.iであり、R^1.iが、NC-及びR^1.3から成る群より独立に選択される1又は2個の置換基で任意に置換されていてもよいフェニルであり；かつR^1.3が、1、2又は3個の要素がN、O及びSから独立に選択される要素と置き換わっている5員ヘテロアリール環であり；各環は任意に、ハロゲン、NC-、HO-、O=、C_1-6-アルキル-、C_1-6-ハロアルキル-及びC_1-6-アルキル-O-から成る群より独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい、
式1の上記化合物を例示する。
R¹がR^1.jであり、R^1.jが、NC-及びR^1.3から成る群より独立に選択される1又は2個の置換基で任意に置換されていてもよいフェニルであり；かつR^1.3が、1、2又は3個の要素がN、O及びSから独立に選択される要素と置き換わっている5員ヘテロアリール環であり；各環は任意に、F、Cl、Br、NC-、HO-、O=、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、CF₃-及びCF₂H-から成る群より独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい、式1の上記化合物を例示する。

R¹がR^1.kであり、R^1.kがフェニルであり；任意に、NC-及びR^1.3から成る群より独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく；かつR^1.3が、1、2又は3個の要素がN及びSから独立に選択される要素と置き換わっている5員ヘテロアリール環であり；各環は任意にメチルで置換されていてもよい、
式1の上記化合物を例示する。
R¹がR^1.lであり、R^1.lが、NC-及びR^1.3から成る群より独立に選択される1又は2個の置換基で任意に置換されていてもよいフェニルであり；かつR^1.3が、1、2又は3個の要素がN及びSから独立に選択される要素と置き換わっている5員又は6員ヘテロアリール環であり；各環は任意にメチルで置換されていてもよい、
式1の上記化合物を例示する。
R¹がR^1.lであり、かつ
R^1.lが、NC-で置換されているフェニルである、
式1の上記化合物を例示する。
R¹がR^1.lであり、R^1.lが下記基である、

式1の上記化合物を例示する。
R¹がR^1.mであり、R^1.mが下記基である、

式1の上記化合物を例示する。
R¹がR^1.nであり、R^1.nが下記基である、

式1の上記化合物を例示する。
R¹がR^1.oであり、R^1.oが下記基である、

式1の上記化合物を例示する。
R¹がR^1.pであり、R^1.pが下記基である、

式1の上記化合物を例示する。
R¹がR^1.qであり、R^1.qが下記基である、

式1の上記化合物を例示する。
R¹がR^1.rであり、R^1.rが下記基である、

式1の上記化合物を例示する。
R¹がR^1.sであり、R^1.sが下記基である、

式1の上記化合物を例示する。
R¹がR^1.tであり、R^1.tが下記基である、

式1の上記化合物を例示する。
R¹がR^1.uであり、R^1.uが下記基である、

式1の上記化合物を例示する。
R¹がR^1.vであり、R^1.vが下記基である、

式1の上記化合物を例示する。
R²がR^2.aであり、R^2.aがフェニル又はピリジニルであり；各環は、ハロゲン、C_1-4-アルキル-及びC_1-4-ハロアルキル-から独立に選択される1又は2個の置換基で任意に置換されていてもよい、
式1の上記化合物を例示する。
R²がR^2.aであり、R^2.aが、ハロゲン、C_1-4-アルキル-及びC_1-4-ハロアルキル-から独立に選択される1又は2個の置換基で任意に置換されていてもよいフェニルである、
式1の上記化合物を例示する。
R²がR^2.bであり、R^2.bがフェニル又はピリジニルであり；各環は、F、CF₃-又はCF₂H-から独立に選択される1又は2個の置換基で任意に置換されていてもよい、
式1の上記化合物を例示する。
R²がR^2.bであり、R^2.bが、F、CF₃-及びCF₂H-から独立に選択される1又は2個の置換基で任意に置換されていてもよいフェニルである、
式1の上記化合物を例示する。
R²がR^2.cであり、R^2.cがフェニル又はピリジニルであり；各環は任意にCF₃-又はCF₂H-で置換されていてもよい、
式1の上記化合物を例示する。
R²がR^2.cであり、R^2.cが、任意にCF₃-又はCF₂H-で置換されていてもよいフェニルである、
式1の上記化合物を例示する。
R²がR^2.cであり、R^2.cが、任意にCF₃-又はCF₂H-で置換されていてもよいピリジニルである、
式1の上記化合物を例示する。
R²がR^2.dであり、R^2.dが下記基である、

式1の上記化合物を例示する。
R²がR^2.eであり、R^2.eが下記基である、

式1の上記化合物を例示する。
R³がR^3.aであり、R^3.aが、下記
・R^3.1-；
・R^3.2O(O)C-；
・R^3.2O(O)C-A-；好ましくはR^3.2O(O)C-CH₂-；
・R^3.2(O)₂S-；
・(R^3.2)₂N(O)C及び
・(R^3.2)₂N(O)C-A-；好ましくは(R^3.2)₂N(O)C-CH₂-
から成る群より独立に選択される残基であり；
R^3.1が、H、R^3.3、R^3.4、C_1-6-アルキル-C_3-6-シクロアルキル-及びC_3-6-シクロアルキル-C_1-6-アルキル-から成る群より独立に選択され、それぞれ任意に、R^3.1.1-から独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく；
R^3.1.1が、HO-、ハロゲン、NC-、R^3.3O-、R^3.5、R^3.6及びR^3.7から成る群より選択されるか又は
R^3.1.1が、フェニル並びにN、O、S、S(O)及びS(O)₂の中から独立に選択される1つの要素を含有する4員ヘテロ環式環から独立に選択される環を表すか又は
R^3.1.1が、N、O、S、S(O)及びS(O)₂の中から独立に選択される1、2若しくは3個の要素を含有す5員若しくは6員ヘテロ環式若しくはヘテロアリール環を表し；
各環は、HO-、O=、ハロゲン、NC-、R^3.3、R^3.3O-、R^3.3-(O)C-、R^3.4、R^3.5、R^3.6及びR^3.7の中から独立に選択される1若しくは2個の置換基で任意に置換されていてもよく、又は2個の置換基がまとまってR^3.8であり；
R^3.2が、R^3.1、フェニル又はN、O、S、S(O)及びS(O)₂から独立に選択される1、2若しくは3個の要素を含有する5員若しくは6員ヘテロ環式若しくはヘテロアリール環から独立に選択され；各環は、HO-、O=、NC-、ハロゲン、R^3.3、R^3.3O-、R^3.3-(O)C-、R^3.4、R^3.5、R^3.6及びR^3.7から独立に選択される1若しくは2個の置換基で任意に置換されていてもよく、又は2個の置換基がまとまってR^3.8であり；
或いは2個のR^3.2がまとまって、任意に窒素に加えてN、O、S、S(O)及びS(O)₂の中から独立に選択される1若しくは2個の要素を含有してよい3員、4員、5員若しくは6員単環式又は 6員、7員、8員、9員若しくは10員二環式ヘテロ環式若しくはヘテロアリール環であり；任意に、HO-、F、O=、NC-、R^3.3、R^3.3O-、R^3.3-(O)C-、R^3.4、R^3.5、R^3.6、R^3.7、フェニル並びにN、O、S、S(O)及びS(O)₂の中から独立に選択される1、2若しくは3個の要素を含有する5員若しくは6員ヘテロ環式若しくはヘテロアリール環の中から独立に選択される1若しくは2個の置換基で置換されていてもよく、又は2個の置換基がまとまってR^3.8であり；
R^3.3が、C_1-6-アルキル-、C_3-6-シクロアルキル-、C_1-6-ハロアルキル-及びC_3-6-ハロシクロアルキルから成る群より独立に選択され；
R^3.4が、HO-C_1-6-アルキル-又はR^3.3-O-C_1-6-アルキル-であり；
R^3.5が、H₂N-、R^3.3-HN-、(R^3.3)₂N-、R^3.3-(O)C-HN-及びR^3.3-(O)C-(R^3.3)N-から成る群より独立に選択され；
R^3.6が、R^3.3-(O)S-、R^3.3-(O)₂S-、R^3.3(HN)S-、R^3.3(HN)(O)S-、R^3.3(R^3.3N)S-、R^3.3(R^3.3N)(O)S-、R^3.3(R^3.4N)S-、R^3.3(R^3.4N)(O)S-; R^3.3(NC-N)S-及びR^3.3(NC-N)(O)S-から成る群より独立に選択され；
R^3.7が、HO(O)C-、H₂N(O)C-、R^3.3-O-(O)C-、R^3.3-NH-(O)C-及び(R^3.3)₂N-(O)C-から成る群より独立に選択され；
R^3.8が、C_1-6-アルキレン及びC_1-6-ハロアルキレンから成る群より独立に選択され、任意に、1又は2個のCH₂-基が-HN-、-(R^3.3)N-、-(R^3.4)N-、-(R^3.3(O)C-)N-、-(R^3.4(O)C-)N-、-O-、-S-、-S(O)-又は-S(O)₂-と置き換わっていてもよく；
Aが-CH₂-、-CH₂-CH₂-又は-CH₂-CH₂-CH₂-；好ましくは-CH₂-であり；任意に、ハロゲン、R^3.3、R^3.3O-及びR^3.4から成る群より独立に選択される1若しくは2個の置換基で置換されていてもよく、又は2個の置換基がまとまってR^3.8である、
式1の上記化合物を例示する。

R³がR^3.bであり、R^3.bが、R^3.1の群から独立に選択される残基である、
式1の上記化合物を例示する。
R³がR^3.cであり、R^3.cが、H、C_1-6-アルキル-、C_3-6-シクロアルキル-、C_1-6-ハロアルキル-、C_3-6-ハロシクロアルキル、HO-C_1-6-アルキル-及びC_1-6-アルキル-O-C_1-6-アルキル-から独立に選択される残基であり；それぞれ任意に、HO-、ハロゲン及びNC-から独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい、
式1の上記化合物を例示する。
R³がR^3.dであり、R^3.dが、H、メチル、エチル、プロピル及びHO-(CH₂)₂-から独立に選択される残基である、
式1の上記化合物を例示する。
R³がR^3.eであり、R^3.eがメチルである、
式1の上記化合物を例示する。
R³がR^3.fであり、R^3.fがHである、
式1の上記化合物を例示する。
R³がR^3.gであり、R^3.gがR^3.2(O)₂S-である、
式1の上記化合物を例示する。
R³がR^3.hであり、R^3.hがR^3.1(O)₂S-である、
式1の上記化合物を例示する。
R³がR^3.iであり、R^3.iがR^3.1(O)₂S-であり；かつR^3.1が、C_1-6-アルキル-、C_3-6-シクロアルキル-、C_1-6-ハロアルキル-、C_3-6-ハロシクロアルキル、HO-C_1-6-アルキル-及びC_1-6-アルキル-O-C_1-6-アルキル-から成る群より独立に選択され；それぞれ任意に、HO-、ハロゲン、NC-、C_1-6-アルキル-O-及びC_1-6-アルキル-(O)₂S-から独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい、
式1の上記化合物を例示する。
R³がR^3.jであり、R^3.jが、C_1-6-アルキル-(O)₂S-、C_3-6-シクロアルキル-(O)₂S-、HO-C_1-6-アルキル-(O)₂S-及びC_1-6-アルキル-O-C_1-6-アルキル-(O)₂S-の群から独立に選択される残基である、
式1の上記化合物を例示する。
R³がR^3.kであり、R^3.kがメチル-(O)₂S-又はエチル-(O)₂S-である、
式1の上記化合物を例示する。
R³がR^3.lであり、R^3.lが(R^3.2)₂N(O)C-である、
式1の上記化合物を例示する。

R³がR^3.mであり、R^3.mが(R^3.2)₂N(O)Cであり；かつ
R^3.2が、H、C_1-6-アルキル-、C_3-6-シクロアルキル-、C_1-6-ハロアルキル-、C_3-6-ハロシクロアルキル、HO-C_1-6-アルキル-、C_1-6-アルキル-O-C_1-6-アルキル-、C_1-6-アルキル-C_3-6-シクロアルキル-及びC_3-6-シクロアルキル-C_1-6-アルキル-から独立に選択され；それぞれ任意に、HO-、ハロゲン、NC-、C_1-6-アルキル-O-、H₂N-、C_1-6-アルキル-HN-、(C_1-6-アルキル)₂N-、C_1-6-アルキル- (O)C-HN-、C_1-6-アルキル-(O)C-(C_1-6-アルキル)N-、C_1-6-アルキル-(O)S-、C_1-6-アルキル-(O)₂S-、C_1-6-アルキル-(HN)S-、C_1-6-アルキル-(HN)(O)S-、C_1-6-アルキル(C_1-6-アルキル-N)S-、C_1-6-アルキル- (C_1-6-アルキル-N)(O)S-、C_1-6-アルキル-(NC-N)S-、C_1-6-アルキル-(NC-N)(O)S-、HO(O)C-、H₂N(O)C-、C_1-6-アルキル-NH-(O)C-及び(C_1-6-アルキル)₂N-(O)C-から独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい、
式1の上記化合物を例示する。
R³がR^3.nであり、R^3.nが(R^3.2)₂N(O)Cであり、かつR^3.2が、H、C_1-6-アルキル-及びHO-C_1-6-アルキル-から独立に選択され；それぞれ任意に、HO-、NC-及びC_1-6-アルキル-O-から独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよい、
式1の上記化合物を例示する。
R³がR^3.oであり、R^3.oが(R^3.2)₂N(O)Cであり、かつR^3.2が、H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、MeO-(CH₂)₂-、HO-(CH₂)₂-及びHO-(CMe₂)-(CH₂)-から独立に選択される、
式1の上記化合物を例示する。
R³がR^3.pであり、R^3.pが(R^3.2)₂N(O)Cであり、かつR^3.2が、H、メチル及びHO-(CH₂)₂-から独立に選択される、
式1の上記化合物を例示する。
R³がR^3.qであり、R^3.qが(R^3.2)₂N(O)C-A-；好ましくは(R^3.2)₂N(O)C-CH₂-であり；かつ
R^3.2が、R^3.1、フェニル又はN、O、S、S(O)及びS(O)₂から独立に選択される1、2若しくは3個の要素を含有する5員若しくは6員ヘテロ環式若しくはヘテロアリール環から独立に選択され；各環は任意に、HO-、O=、NC-、ハロゲン、R^3.3、R^3.3O-、R^3.3-(O)C-、R^3.4、R^3.5、R^3.6及びR^3.7 から独立に選択される1若しくは2個の置換基で置換されていてもよく、又は2個の置換基がまとまってR^3.8であり；
或いは2個のR^3.2がまとまって、3員、4員、5員若しくは6員単環式又は6員、7員、8員、9員若しくは10員二環式ヘテロ環式若しくはヘテロアリール環であり、任意に、窒素に加えて、N、O、S、S(O)及びS(O)₂の中から独立に選択される1若しくは2個の要素を含有してよく；任意に、HO-、F、O=、NC-、R^3.3、R^3.3O-、R^3.3-(O)C-、R^3.4、R^3.5、R^3.6、R^3.7、フェニル並びにN、O、S、S(O)及びS(O)₂の中から独立に選択される1、2若しくは3個の要素を含有する5員若しくは6員ヘテロ環式若しくはヘテロアリール環の中から独立に選択される1若しくは2個の置換基で置換されていてもよく；又は2個の置換基がまとまってR^3.8である、
式1の上記化合物を例示する。

R³がR^3.rであり、R^3.rが(R^3.2)₂N(O)C-CH₂-であり；かつ
R^3.2が、H、C_1-6-アルキル-、HO-C_1-6-アルキル-、C_1-6-アルキル-O-C_1-6-アルキル-、C_1-6-アルキル-(O)S-C_1-6-アルキル-から独立に選択され；又は2個のR^3.2がまとまって5員若しくは6員単環式又は6員若しくは8員二環式ヘテロ環式若しくはヘテロアリール環であり、任意に、窒素に加えてN、O、S及びS(O)₂の中から独立に選択される1若しくは2個の要素を含有してよく、任意に、C_1-6-アルキル-、F-及びC_1-6-アルキル-O-の中から独立に選択される1若しくは2個の置換基で置換されていてもよい、
式1の上記化合物を例示する。
R³がR^3.sであり、R^3.sが(R^3.2)₂N(O)C-CH₂-であり；かつ
R^3.2が、H、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、イソプロピル、HO-(CH₂)₂-、HO-(CH₂)₃-、MeO-(CH₂)₂-、MeO-(CH₂)₃-、Me(O)S-(CH₂)₂-及びMe(O)S-(CH₂)₃-から独立に選択され；又は2個のR^3.2がまとまって5員若しくは6員単環式又は6員若しくは8員二環式ヘテロ環式若しくはヘテロアリール環であり、任意に、窒素に加えて、N、O、S及びS(O)₂から独立に選択される1若しくは2個の要素を含有してよく；任意に、メチル、F及びMeO-の中から独立に選択される1若しくは2個の置換基で置換されていてもよい、
式1の上記化合物を例示する。
R³がR^3.tであり、R^3.tが(R^3.2)₂N(O)C-CH₂-であり；かつ
R^3.2が、H、メチル、エチル、HO-(CH₂)₂-、MeO-(CH₂)₂-及びMe(O)S-(CH₂)₂-から独立に選択されるか又は2個のR^3.2がまとまって5員若しくは6員単環式又は6員若しくは8員二環式ヘテロ環式若しくはヘテロアリール環であり、任意に、窒素に加えて、N、O、S及びS(O)₂から独立に選択される1若しくは2個の要素を含有してよく；任意に、メチル-、F-及びMeO-の中から独立に選択される1若しくは2個の置換基で置換されていてもよい、
式1の上記化合物を例示する。

R⁴がR^4.aであり、R^4.aがR³である、
式1の上記化合物を例示する。
R⁴がR^4.bであり、R^4.bが、H、R^3.3、R^3.4及びR^3.7から選択される、
式1の上記化合物を例示する。
R⁴がR^4.cであり、R^4.cが、H、C_1-6-アルキル-、C_3-6-シクロアルキル-、C_1-6-ハロアルキル-、C_3-6-ハロシクロアルキル、HO-C_1-6-アルキル-、C_1-6-アルキル-O-C_1-6-アルキル-、HO(O)C-、H₂N(O)C-、C_1-6-アルキル-O-(O)C-、C_1-6-アルキル-NH-(O)C-、HO-C_1-6-アルキル-NH-(O)C-及び(C_1-6-アルキル)₂N-(O)C-から独立に選択される、
式1の上記化合物を例示する。
R⁴がR^4.dであり、R^4.dが、H、C_1-6-アルキル-、C_1-6-アルキル-NH-(O)C-及びHO-C_1-6-アルキル-NH-(O)C-から独立に選択される、
式1の上記化合物を例示する。
R⁴がR^4.eであり、R^4.eが、H、メチル、エチル-NH-(O)-C-、HO(CH₂)₂NH-(O)-C-及びHO(CH₂)₃NH-(O)-C-である、
式1の上記化合物を例示する。
R⁴がR^4.fであり、R^4.fがH又はメチルである、
式1の上記化合物を例示する。
R⁴がR^4.gであり、R^4.gがHである、
式1の上記化合物を例示する。

R⁵及びR⁶が、互いに独立にR^5.aであり、R^5.aが、H、C_1-6-アルキル-、C_3-6-シクロアルキル-、C_1-6-ハロアルキル-、C_3-6-ハロシクロアルキル-、HO-C_1-6-アルキル-及びC_1-6-アルキル-O-C_1-6-アルキル-から独立に選択され；又は2個のR^5.aがまとまってC_1-6-アルキレン若しくはC_1-6-ハロアルキレンであり、任意に、1つのCH₂-基が-O-、-S-、-S(O)-又は-S(O)₂-と置き換わっていてもよい、
式1の上記化合物を例示する。
R⁵及びR⁶が、互いに独立にR^5.bであり、R^5.bが、H、C_1-6-アルキル-、C_3-6-シクロアルキル-、C_1-6-ハロアルキル-、C_3-6-ハロシクロアルキル-、HO-C_1-6-アルキル-及びC_1-6-アルキル-O-C_1-6-アルキル-から独立に選択される、
式1の上記化合物を例示する。
R⁵及びR⁶が、互いに独立にR^5.cであり、R^5.cが、H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル及びシクロプロピルから独立に選択される、
式1の上記化合物を例示する。
R⁵及びR⁶が、互いに独立にR^5.dであり、R^5.dがメチルである、
式1の上記化合物を例示する。
R⁵及びR⁶が、互いに独立にR^5.eであり、R^5.eがHである、
式1の上記化合物を例示する。
本発明の上記全ての実施形態は、式1の立体配置が下記式1'

1’

に従う式1の化合物又はその医薬的に許容できる塩を例示する。
化合物が、実施例1、1a、2、2a、3、4、4a、5、6、7、8a、9、10、11、12、12a、12.1、12.2、12.3、12.4、12.5、12.6、12.7、12.8、12.9、13、14、15、15.1、15.2、15.3、15.4、15.5、15.6、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30a、31a、32a、33、34、35、36、36.1、36.2、36.3、37、38、39、39.1、39.2、40及び41から成る群より選択される、式1の化合物を例示する。
化合物が、実施例1a、2a、4a、6、8a、9、30a、31a、32a、34、35、36、36.1、36.2、36.3、37、38、39、39.1、39.2、40及び41から成る群より選択される、式1の化合物を例示する。
化合物、実施例1a、2a、4a、6、8a、9、30a、31a、32a、35、36、36.1、36.2、36.3、37、38、39、39.1、39.2及び41から成る群より選択される、式1の化合物を例示する。
化合物が、例1a、2a、4a、6、8a、9、30a、31a、35、36、37、39、39.1、40及び41から成る群より選択される、式1の化合物を例示する。
化合物、実施例1a、30a、31a、32a、36及び37から独立に選択される、式1の化合物を例示する。
化合物が、実施例1a、8a、30a、31a、32a、34、35及び40から成る群より選択される、式1の化合物を例示する。
R¹、R^1.1、R^1.2、R^1.3、R^1.3.1、R^1.3.2、R^1.3.3、R^1.4、R^1.5、R^1.5.1、R^1.5.2、R^1.5.3、R^1.5.4、R^1.5.5、R^1.5.6、R^1.5.7、R²、R³、R^3.1、R^3.2、R^3.3、R^3.4、R^3.5、R^3.6、R^3.7、R^3.8、R⁴、R⁵、R⁶及びAの定義のいずれも互いに組み合わせてよい。

本発明のさらなる実施形態は、一般式1の化合物の調製方法において、任意にその互変異性体の形態であってよい下記一般式C1aの中間体の調製を含むことを特徴とする方法である。

C.1a,

この方法は下記反応Aを含み、Aは、式C.1aの化合物を形成するための式C2の化合物と式C3の化合物の反応である。

ここで、
R^C.1aはフェニルであり；任意に、F、Cl、Br、NC-、メチル、エチル、CF₂H-、CF₃-、MeO-、EtO-、CF₃O-、メチル-(O)S-、エチル-(O)S-、メチル-(O)₂S-及びエチル-(O)₂S-からから成る群より独立に選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく；
好ましくは、Br、NC-及びCF₃-から成る群より独立に選択される1又は2個の置換基で任意に置換されていてもよいフェニルであり；
R^C.2aは、F-、CF₃-及びCF₂H-から独立に選択される1又は2個の置換基で任意に置換されていてもよいフェニルであり；
R^C.4a’は、H、C_1-6-アルキル-又はC_1-6-アルキル-O(O)C-であり；
R^C.4aは、H又はC１_1-6-アルキル-であり；
R^C.5aは、H及びC_1-6-アルキル-から独立に選択され；
R^C.6aは、H及びC_1-6-アルキル-から独立に選択され；かつ
Xはハロゲンである。
本発明の別の実施形態は、一般式1の調製方法において、任意にその互変異性体の形態であってよい下記一般式C1aの中間体の調製を含むことを特徴とする方法である。

C.1a,

この方法は、下記反応Aを含み、Aは、式C.1aの化合物を形成するための式C2の化合物と式C3の化合物の反応である。

ここで、
R^C.1aは、Br、NC-又はCF₃-から成る群より独立に選択される1又は2個の置換基で任意に置換されていてもよいフェニルであり；
R^C.2aは、CF₃-及びCF₂H-から独立に選択される1個の置換基で任意に置換されていてもよいフェニルであり；
R^C.4a’は、H、メチル又はtert-ブチル-O(O)C-であり；
R^C.4aは、H又はメチルであり；
R^C.5aは、H又はメチルであり；
R^C.6aは、H又はメチルであり；
XはClである。
本発明のさらなる実施形態は、下記式C2の化合物、

又はその医薬的に許容できる塩であり、任意にその互変異性体の形態であってよく、
R^C.1aが、Br及びCF₃から独立に選択される1つのさらなる置換基で任意に置換されていてもよい下記基

であり；かつ
XがClである、
一般式C1aの化合物の調製に有用である。
本発明の別の実施形態は、下記式C2の化合物、

又はその医薬的に許容できる塩であり、任意にその互変異性体の形態であってよく、
R^C.1aが下記基

であり；かつ
XがClである、
一般式C1aの化合物の調製に有用である。
本発明のさらなる実施形態は、下記式C3の化合物、

C3

又はその医薬的に許容できる塩であり、任意にその互変異性体の形態であってよく、
R^C.2aが、F-、CF₃-及びCF₂H-から独立に選択される1又は2個の置換基で任意に置換されていてもよいフェニルであり；
R^C.4a’が、H、C_1-6-アルキル-又はC_1-6-アルキル-O(O)C-であり；
R^C.5aが、H又はC_1-6-アルキル-であり；かつ
R^C.6aが、H又はC_1-6-アルキル-である、
一般式C.1aの化合物の調製に有用である。
本発明のさらなる実施形態は、下記式C3の化合物、

C3

又はその医薬的に許容できる塩であり、任意にその互変異性体の形態であってよく、
R^C.2aが下記基

であり；
R^C.4a’がH、メチル又はtert-ブチル-O(O)C-であり；
R^C.5aがH又はメチルであり；かつ
R^C.6aがH又はメチルである、
一般式C.1aの化合物の調製に有用である。

本発明のさらなる実施形態は、一般式1の化合物の調製方法において、任意にその互変異性体の形態であってよい下記一般式C4の化合物の調製を含む方法である。

C4

この方法は、反応Bを含むことを特徴とし、反応Bは、式C4の化合物を形成するための式C5の化合物と式C6の化合物の反応である。

ここで、
R^C.1b は、F、Cl、Br、NC-、メチル、エチル、CF₂H-、CF₃-、MeO-、EtO-、CF₃O-、メチル-(O)S-、エチル-(O)S-、メチル-(O)₂S-及びエチル-(O)₂S-から成る群より独立に選択される1又は2個の置換基で任意に置換されていてもよいフェニルであり；
R^C.2bは、F-、CF₃-及びCF₂H-から独立に選択される1又は2個の置換基で任意に置換されていてもよいフェニルであり；
R^C.4b’は、H、C_1-6-アルキル-又はC_1-6-アルキル-O(O)C-であり；
R^C.5bは、H及びC_1-6-アルキル-から独立に選択され；
R^C.6bは、H及びC_1-6-アルキル-から独立に選択され；かつ
Yは、ハロゲン、NC-、O₂N-、C_1-6-アルキル-、C_1-6-ハロアルキル-、C_1-6-アルキル-O-及びC_1-6-ハロアルキル-O-から成る群より独立に選択される1又は2個の置換基で任意に置換されていてもよいフェニルである。
本発明の別の実施形態は、一般式1の化合物の調製方法において、任意にその互変異性体の形態であってよい下記一般式C4の調製を含む方法である。

C4

ここで、
R^C.1bは、Br、NC-及びCF₃-から成る群より独立に選択される1又は2個の置換基で任意に置換されていてもよいフェニルであり；
R^C.2bは、任意にCF₃-で置換されていてもよいフェニルであり；
R^C.4b’はtert-ブチル-O(O)C-であり；
R^C.5bはHであり；
R^C.6bはHであり；かつ
Yはフェニルである。
本発明のさらなる実施形態は、一般式1の化合物の調製方法において、任意にその互変異性体の形態であってよい下記一般式C7の化合物の調製を含むことを特徴とする方法である。

C7

この方法は、反応Cを含むことを特徴とし、Cは、C7の化合物を形成するための式4の化合物の反応である。

ここで、
R^C.1bは、F、Cl、Br、NC-、メチル、エチル、CF₂H-、CF₃-、MeO-、EtO-、CF₃O-、メチル-(O)S-、エチル-(O)S-、メチル-(O)₂S-及びエチル-(O)₂S-から成る群より独立に選択される1又は2個の置換基で任意に置換されていてもよいフェニルであり；
R^C.2bは、F-、CF₃-及びCF₂H-から成る群より独立に選択される1又は2個の置換基で任意に置換されていてもよいフェニルであり；
R^C.4b’は、H、C_1-6-アルキル-又はC_1-6-アルキル-O(O)C-であり；
R^C.4bは、H又はC_1-6-アルキル-であり；
R^C.5bは、H及びC_1-6-アルキル-から独立に選択され；
R^C.6bは、H及びC_1-6-アルキル-から独立に選択され；かつ
Zはハロゲンである。
本発明の別の実施形態は、一般式1の化合物の調製方法において、任意にその互変異性体の形態であってよい下記一般式C7の化合物の調製を含むことを特徴とする方法である。

C7

この方法は、反応Cを含むことを特徴とし、Cは、C7の化合物を形成するための式C4の化合物の反応である。

ここで、
R^C.1bは、Br、NC-及びCF₃-から成る群より独立に選択される1又は2個の置換基で任意に置換されていてもよいフェニルであり；
R^C.2bは、任意にCF₃-で置換されていてもよいフェニルであり；
R^C.4b’は、tert-ブチル-O(O)C-であり；
R^C.4bはHであり；
R^C.5bはHであり；
R^C.6bはHであり；かつ
ZはClである。
本発明のさらなる実施形態は、一般式1の化合物の調製方法において、任意にその互変異性体の形態であってよい下記一般式C1bの化合物の調製を含むことを特徴とする方法である。

C1b

この方法は、反応Dを含むことを特徴とし、Dは、C1bの化合物を形成するための式C7の化合物の反応である。

ここで、
R^C.1b は、F、Cl、Br、NC-、メチル、エチル、CF₂H-、CF₃-、MeO-、EtO-、CF₃O-、メチル-(O)S-、エチル-(O)S-、メチル-(O)₂S-及びエチル-(O)₂S-から成る群より独立に選択される1又は2個の置換基で任意に置換されていてもよいフェニルであり；
R^C.2bは、F-、CF₃-及びCF₂H-から独立に選択される1又は2個の置換基で任意に置換されていてもよいフェニルであり；
R^C.4bは、H又はC_1-6-アルキル-であり；
R^C.5bは、H及びC_1-6-アルキル-から独立に選択され；
R^C.6bは、H及びC_1-6-アルキル-から独立に選択され；かつ
Zはハロゲンである。
本発明のさらなる実施形態は、一般式1の化合物の調製方法において、任意にその互変異性体の形態であってよい下記一般式C1bの化合物の調製を含むことを特徴とする方法である。

C1b

ここで、
R^C.1bは、Br、NC-及びCF₃-から成る群より独立に選択される1又は2個の置換基で任意に置換されていてもよいフェニルであり；
R^C.2bは、任意にCF₃-で置換されていてもよいフェニルであり；
R^C.4bはHであり；
R^C.5bはHであり；
R^C.6bはHであり；かつ
ZはClである。
本発明のさらなる実施形態は、一般式1の化合物の調製方法において、任意にその互変異性体の形態であってよい下記一般式C1bの化合物の調製を含むことを特徴とする方法である。

C1b

この方法は、反応B、C及びDを含むことを特徴とし、Bは、式C4の化合物を形成するための式5の化合物と式6の化合物の反応であり、Cは、式C7の化合物を形成するための式C4の化合物の反応であり、Dは、式C1bの化合物を形成するための式C7の化合物の反応である。

ここで、
R^C.1bは、F、Cl、Br、NC-、メチル、エチル、CF₂H-、CF₃-、MeO-、EtO-、CF₃O-、メチル-(O)S-、エチル-(O)S-、メチル-(O)₂S-及びエチル-(O)₂S-から成る群より独立に選択される1又は2個の置換基で任意に置換されていてもよいフェニルであり；
R^C.2bは、F-、CF₃-及びCF₂H-から独立に選択される1又は2個の置換基で任意に置換されていてもよいフェニルであり；
R^C.4b’は、H、C_1-6-アルキル-又はC_1-6-アルキル-O(O)C-であり；
R^C.4bは、H又はC_1-6-アルキル-であり；
R^C.5bは、H及びC_1-6-アルキル-から独立に選択され；
R^C.6bは、H及びC_1-6-アルキル-から独立に選択され；
Yは、ハロゲン、NC-、O₂N-、C_1-6-アルキル-、C_1-6-ハロアルキル-、C_1-6-アルキル-O-及びC_1-6-ハロアルキル-O-から成る群より独立に選択される1又は2個の置換基で任意に置換されていてもよいフェニルであり；かつ
Zはハロゲンである。
本発明の別の実施形態は、一般式1の化合物の調製方法において、任意にその互変異性体の形態であってよい下記一般式C1bの化合物の調製を含むことを特徴とする方法である。

C1b

ここで、
R^C.1bは、Br、NC-及びCF₃-から成る群より独立に選択される1又は2個の置換基で任意に置換されていてもよいフェニルであり；
R^C.2bは、任意にCF₃-で置換されていてもよいフェニルであり；
R^C.4b’は、tert-ブチル-O(O)C-であり；
R^C.4bはHであり；
R^C.5bはHであり；
R^C.6bはHであり；
Yはフェニルであり；かつ
ZはClである。
本発明のさらなる実施形態は、下記式C4の化合物、

C4

又はその医薬的に許容できる塩であり、任意にその互変異性体の形態であってよく、
R^C.1bが、Br、NC- 及びCF₃-から成る群より独立に選択される1又は2個の置換基で任意に置換されていてもよいフェニルであり；;
R^C.2bが、任意にCF₃-で置換されていてもよいフェニルであり；
R^C.4b’がH、C_1-6-アルキル-又はC_1-6-アルキル-O(O)C-であり；
R^C.5bが、H及びC_1-6-アルキル-から独立に選択され；かつ
R^C.6bが、H及びC_1-6-アルキル-から独立に選択される、
一般式C1bの化合物の調製に有用である。
本発明の別の実施形態は、下記式C4の化合物、

C4

又はその医薬的に許容できるであり、任意にその互変異性体の形態であってよく、
R^C.1bが下記基

であり；
R^C.2bが下記基

であり；
R^C.4b’がtert-ブチル-O(O)C-であり；
R^C.5bがHであり；かつ
R^C.6bがHである、
一般式C1bの化合物の調製に有用である。
本発明の別の実施形態は、下記式C7の化合物、

C7

又はその医薬的に許容できる塩であり、任意にその互変異性体の形態であってよく、
R^C.1bが、Br、NC-及びCF₃-から成る群より独立に選択される1又は2個の置換基で任意に置換されていてもよいフェニルであり；
R^C.2bが、任意にCF₃-で置換されていてもよいフェニルであり；
R^C.4bが、H又はC_1-6-アルキル-であり；
R^C.5bが、H及びC_1-6-アルキル-から独立に選択され；
R^C.6bが、H及びC_1-6-アルキル-から独立に選択され；かつ
Zがハロゲンである、
一般式C1bの化合物の調製に有用である。
本発明の別の実施形態は、下記式C7の化合物、

C7

又はその医薬的に許容できる塩であり、任意にその互変異性体の形態であってよく、
R^C.1bが下記基

であり；
R^C.2bが下記基

であり；
R^C.4bがHであり；
R^C.5bがHであり；
R^C.6bがHであり；かつ
ZがClである、
一般式C1bの化合物の調製に有用である。
本発明のさらなる実施形態は、下記式C1bの化合物、

C1b

又はその医薬的に許容できる塩であり、任意にその互変異性体の形態であってよく、
R^C.1bは、Br、NC-及びCF₃-から成る群より独立に選択される1又は2個の置換基で任意に置換されていてもよいフェニルであり；
R^C.2bは、任意にCF₃-で置換されていてもよいフェニルであり；
R^C.4bは、H又はC_1-6-アルキル-であり；
R^C.5bは、H及びC_1-6-アルキル-から独立に選択され；かつ
R^C.6bは、H及びC_1-6-アルキル-から独立に選択される。
本発明の別の実施形態は、下記式C1bの化合物、

C1b

又はその医薬的に許容できる塩であり、任意にその互変異性体の形態であってよく、
R^C.1bは下記基

であり；
R^C.2bは下記基

であり；
R^C.4bはHであり；
R^C.5bはHであり；かつ
R^C.6bはHである。

調製
本発明の化合物及びそれらの中間体は、当業者に知られ、有機合成の文献に記載されている合成方法を用いて得ることができる。好ましくは、さらに完全に後述する調製方法と類似様式で、特に実験セクションに記載の通りに化合物を得る。場合によっては、反応工程を行なう順序が異なってもよい。当業者には知られているが、本明細書には詳述していない反応方法の変形も使用可能である。下記スキームを研究すれば、当業者には本発明の化合物の一般的調製方法が明らかになるであろう。出発物質は、商業的に入手可能であるか或いは文献又は本明細書に記載の方法によって調製可能であり、或いは類似又は同様のやり方で調製可能である。出発物質又は中間体中のいずれの官能基をも通常の保護基を用いて保護してよい。これらの保護基は、反応シーケンス内の適切な段階で当業者に周知の方法を用いて切断可能である。
本発明の化合物VIは、下記スキーム1に示す合成経路を用いて到達可能であり；R^I, R^E.1、R^E.2及びR^E.4は、前述及び後述の意味を有する。
スキーム1

中間体II(工程A、中間体I→中間体II)は、Vovk et al.(Synlett 2006, 3, 375-378)又はPL2004/369318に記載されているように、強ブレンステッド酸又はルイス酸、例えば硫酸、塩化水素、p-トルエンスルホン酸、アンバーリスト(Amberlyst)15、テトラフルオロホウ酸、トリフルオロ酢酸又は三フッ化ホウ素の存在下で、溶媒なしで融成物として又は例えばベンゼン、トルエン、アセトニトリル、ジエチルエーテル、クロロホルム、無水酢酸若しくはその混合物等の適切な溶媒中で、脂肪族又は芳香族アルデヒドIをカルバマート、例えばカルバミン酸メチル、カルバミン酸エチル(ウレタン)又はカルバミン酸ベンジルと加熱することによって調製可能である。反応は1〜24時間以内に起こる。好ましい反応温度は、それぞれ室温と160℃との間、又は室温と溶媒の沸点との間である。反応物質として溶融カルバミン酸エチル及び触媒量の濃硫酸を用いて140〜160℃の温度でいずれの溶媒をも添加せずに反応を行なうのが好ましい。

塩素化(工程B、中間体II→中間体III)は、Vovk et al.(Synlett 2006, 3, 375-378)及びSinitsa et al.(J. Org. Chem. USSR 1978, 14, 1107)に記載されているように、中間体IIを塩素化剤、例えば五塩化リン、塩化ホスホリル又は塩化スルフリルと共に、有機溶媒、例えばベンゼン又はトルエン中で加熱することによって行なうことができる。反応は1〜24時間以内に起こる。好ましい反応温度は50℃〜150℃である。
或いは、中間体IIIは、Jochims et al.(Chem. Ber. 1982, 115, 860-870)に記載されているように、例えば臭素化剤、例えばN-ブロモスクシンイミドを用いて、脂肪族イソシアナート、例えばベンジルイソシアナートのα-ハロゲン化によって調製可能である。イソシアナートは、US6207665及びCharalambides et al.(Synth. Commun. 2007, 37, 1037-1044)に記載されているように、アミン前駆体をホスゲンと反応させることによって合成可能である。
中間体V(工程C、中間体IV→中間体V)は、Chen et al.(Synth. Commun. 2010, 40, 2506-2510)及びTietcheu et al.(J. Heterocyclic Chem. 2002, 39, 965-973)に記載されているように、ピペリジン-2,4-ジオン(IV、R^E.4=H)及び脂肪族又は芳香族アミンを触媒、例えばイッテルビウムトリフラート[Yb(OTf)₃]又は酸、例えば塩化水素若しくはp-トルエンスルホン酸の存在下で、任意に溶媒、例えば水、酢酸、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン中で反応させることによって調製可能である。反応は1〜24時間以内に起こる。好ましい反応温度は室温と120℃の間、最も好ましくは室温である。
これとは別に、ピペリジン-2,4-ジオンは、さらに窒素に関して置換可能であり(中間体IV、R^E.4≠H)、或いは窒素に適切な保護基を持つことができる(中間体IV、R^E.4≠H)。保護基は、例えばカルバマート、例えばカルバミン酸tert-ブチル(Boc)又はベンジルオキシカルボニル(Cbz)、ベンジル(Bn)若しくはパラメトキシベンジル(PMB)、或いは当業者に周知であるか又はKociensky (Protecting groups, Thieme, 3^rd ed, 2005)に記載されているいずれの他の適切な保護基であってもよい。
これとは別に、中間体Vは、WO12035078に記載されているように、ピペリジン-2,4-ジオンとアミンの直接縮合によって、或いはScott et al.(J. Med. Chem. 1993, 36, 1947-1955)に記載されているように適切な溶媒、例えばベンゼン又はトルエン中で還流下、水を共沸除去させて調製可能である。
本発明の化合物(工程D、中間体III→本発明の化合物VI)は、Vovk et al.(Synlett 2006, 3, 375-378)、Vovk et al.(Russ. J. Org. Chem. 2010, 46, 709-715)及びKushnir et al.(Russ. J. Org. Chem. 2011, 47, 1727-1732)に記載されているように、有機溶媒、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン又はトルエン中で中間体IIIを中間体Vと反応させることによって調製可能である。反応は1〜24時間以内に起こる。好ましい反応温度は0℃〜100℃である。
本発明の化合物VII、VIII、IX、X及びXIは、下記スキーム2に示す合成経路によって到達可能であり；R^II、R^III、R^IV、R^V、R^E.1、R^E.2、R^E.3、R^E.4は、前述及び後述の意味を有する。
スキーム2

本発明の化合物VII(工程E、本発明の化合物VI→本発明の化合物VII、R^E.3=アルキル又は置換アルキル)は、WO04024700に記載されているように、適切な塩基、例えば水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸セシウム、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムヘキサメチルジシラジド、有機リチウム試薬、例えばtert-ブチルリチウム又はグリニャール試薬、例えばイソプロピルマグネシウムクロリドの存在下、有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、1,4-ジオキサン、ジクロロメタン又はトルエン中で本発明の化合物VIをアルキル化剤、例えば硫酸ジアルキル、例えば硫酸ジメチル、ハロゲン化アルキル、例えばヨウ化メチル又はアルキルスルホニラート、例えばベンジルトシラートと反応させることによって調製可能である。反応は1〜72時間以内に起こる。好ましい反応温度は0℃〜100℃である。
本発明の化合物VIII(工程F、本発明の化合物VI→本発明の化合物VIII)は、本発明の化合物VII(工程E、本発明の化合物VI→本発明の化合物VII)と同様に、アルキル化剤として適切なハロ酢酸アルキル、例えばブロモ酢酸メチルを用いて調製可能である。
本発明の化合物IX(工程G、本発明の化合物VIII→本発明の化合物IX)は、WO04024700に記載されているように、適切な塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムメトキシド又はナトリウムエトキシドの存在下、適切な溶媒、例えば水、メタノール、エタノール、プロパノール、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、アセトニトリル又はその混合物中で本発明の化合物VIIIを水と反応させることによって調製可能である。反応は1〜72時間以内に起こる。好ましい反応温度は0℃〜100℃である。

アミドカップリング(工程H、本発明の化合物IX→本発明の化合物X)は、アミドカップリング試薬、例えばN,N,N’,N’-テトラメチル-O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)ウロニウムテトラフルオロボラート(TBTU)又はN,N,N’,N’-テトラメチル-O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)ウロニウムヘキサフルオロホスファート(HBTU)の存在下、塩基、例えばトリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン又はN-メチルモルホリンの存在下、有機溶媒、例えばN-メチル-2-ピロリドンN,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド又はその混合物中でカルボン酸中間体IXをアミンR^IIINH₂又はR^IIIR^IVNHと反応させることによって達成可能である。反応は1〜72時間以内に起こる。好ましい反応温度は0℃〜50℃、最も好ましくは室温である。
本発明の化合物XI(工程J、本発明の化合物VI→本発明の化合物XI、R^V=アルキル又はアリール)は、WO07137874に記載されているように、塩基、例えば水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムヘキサメチルジシラジド、有機リチウム試薬、例えばtert-ブチルリチウム又はグリニャール試薬、例えばイソプロピルマグネシウムクロリドの存在下、有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、1,4-ジオキサン又はジクロロメタン中で本発明の化合物VIをスルホニル化剤、例えばメタンスルホニルクロリド又はパラトルエンスルホニルクロリドと反応させることによって調製可能である。反応は1〜72時間以内に起こる。好ましい反応温度は0℃と室温との間である。
本発明の化合物XIII及びXIVは、下記スキーム3に示す合成経路によって到達可能であり；R^III、R^IV,R^VI、R^E.1、R^E.2、R^E.4は、前述及び後述の意味を有する。
スキーム3

中間体XII(工程K、本発明の化合物VI→中間体XII)は、WO09080199に記載されているように、塩基、例えばトリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン又はN-メチルモルホリンの存在下、任意に触媒、例えば4-ジメチルアミノピリジンの存在下、有機溶媒、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル又はN,N-ジメチルホルムアミド中で本発明の化合物VIをクロロギ酸4-ニトロフェニルと反応させることによって調製可能である。反応は1〜24時間以内に起こる。好ましい反応温度は0℃〜50℃、最も好ましくは室温である。
本発明の化合物XIII(工程L、中間体XII→本発明の化合物XIII)は、WO09080199に記載されているように、有機溶媒、例えばジクロロメタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、トルエン又はN,N-ジメチルホルムアミド中で中間体XIIをアミンR^IIINH₂又はR^IIIR^IVNHと反応させることによって調製可能である。反応は1〜72時間以内に起こる。好ましい反応温度は0℃〜50℃、最も好ましくは室温である。.

本発明の化合物XIV(工程M、本発明の化合物VI→本発明の化合物XIV)は、WO07046513又はJP2000273087に記載されているように、適切な塩基、例えば炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸セシウム、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムヘキサメチルジシラジド、有機リチウム試薬、例えばtert-ブチルリチウム又はグリニャール試薬、例えばイソプロピルマグネシウムクロリドの存在下、有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、1,4-ジオキサン、ジクロロメタン又はトルエン中で本発明の化合物VIを適切なクロロホルマートClCO₂R^VI、例えばクロロギ酸メチル又はクロロギ酸ベンジルと反応させることによって調製可能である。反応は1〜72時間以内に起こる。好ましい反応温度は0℃〜100℃である。
或いは、本発明の化合物XIV(工程N、中間体XII→本発明の化合物XIV)は、WO03101917又はWO11085211に記載されているように、適切な塩基、例えば炭酸カリウム、カリウムtert-ブトキシド又はナトリウムヘキサメチルジシラジドの存在下、有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジクロロメタン又はジメチルスルホキシド中で中間体XIIを適切なアルコール、例えばメタノール、イソプロパノール、2-メトキシエタノール又はベンジルアルコールと反応させることによって調製可能である。反応は1〜72時間以内に起こる。好ましい反応温度は0℃〜100℃、最も好ましくは室温である。
スキーム1に示す合成経路に加えて、本発明の化合物VIは、下記スキーム4に示す合成経路を用いても到達可能であり、R^E.1、R^E.2、R^E.4は、前述及び後述の意味を有する。
スキーム4

中間体XV(工程O、中間体I→中間体XV)は、Best et al.(J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 18193-18196)又はYang et al.(Org. Synth. 2009, 86, 11-17)に記載されているように、適切な酸、例えばギ酸の存在下、適切な溶媒、例えばテトラヒドロフラン、エタノール、メタノール又は溶媒混合物、例えばテトラヒドロフランと水の混合物中で芳香族アルデヒドIを適切なスルフィナート、例えばベンゼンスルフィン酸ナトリウム、及び適切なカルバマート、例えばカルバミン酸メチル又はカルバミン酸tert-ブチルと反応させることによって調製可能である。或いは、Reingruber et al.(Adv. Synth. Catal. 2009, 351, 1019-1024)又はWO06136305に記載されているように、酸として適切なルイス酸、例えばトリメチルシリルクロリドを使用し、溶媒としてアセトニトリル又はトルエンを使用することができる。反応は1〜6日以内に起こる。好ましい反応温度は0℃〜50℃、最も好ましくは室温である。
中間体XVI(工程P、中間体XV→中間体XVI)は、本発明の化合物VI(スキーム1、工程D、中間体III→本発明の化合物VI)の調製について述べた方法に類似して、適切な塩基、例えば水素化ナトリウム又はナトリウムtert-ブトキシドの存在下、適切な有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン又は2-メチルテトラヒドロフラン中で中間体XVを中間体Vと反応させることによって調製可能である。反応は1〜24時間以内に起こる。好ましい反応温度は0℃〜50℃、最も好ましくは室温である。

中間体XVII(工程Q、中間体XVI→中間体XVII)は、適切な溶媒、例えば1,4-ジオキサン中で中間体XVIを適切な酸又はルイス酸、例えば塩化水素又はトリメチルシリルヨージドと反応させることによって調製可能である。反応は1〜72時間以内に起こる。好ましい反応温度は0℃と室温との間、最も好ましくは室温である。
本発明の化合物VI(工程R、中間体XVII→本発明の化合物VI)は、Csutortoki et al.(Tetrahedron Lett. 2011, 67, 8564-8571)又はWO11042145に記載されているように、適切な塩基、例えばトリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン又は炭酸ナトリウムの存在下、適切な溶媒、例えばアセトニトリル、ジクロロメタン又はトルエン中で中間体XVIIを適切な試薬、例えばホスゲン、トリホスゲン又はカルボニルジイミダゾールと反応させることによって調製可能である。反応は1〜72時間以内に起こる。好ましい反応温度は0℃〜50℃、最も好ましくは室温である。

緒言
用語「室温」は約20℃、例えば15-25℃、好ましくは18-22℃を意味する。調製した化合物の1H NMR スペクトル及び／又はマススペクトルを測定した。立体中心において特定の構造を有する化合物は純粋な異性体に分離した。
以下に示した条件下で保持時間を測定した（TFA:トリフルオロ酢酸、DEA：ジエチルアミン、scCO2: 超臨界二酸化炭素）:

絶対配置の割当
X線構造解析により実施例1Aの絶対配置を(R)と明確に割り当てた。それぞれ3.1nM(実施例1A)及び940nM(実施例1B)の測定IC₅₀値から分かるように、この(R)-エナンチオマー(実施例1A)は、好中球エラスターゼの阻害に関して(S)-エナンチオマー(実施例1B)より顕著に強力である。記載した全ての他の純粋エナンチオマーの絶対配置を実施例1Aに類似して、すなわち、好中球エラスターゼの阻害に関してより強力なエナンチオマー(ユートマー)、すなわち、より低いIC₅₀値を有するエナンチオマーを実施例1Aと同じ絶対配置を有すると割り当てた。

出発物質の合成
1-ブロモ-4-(クロロ(イソシアナト)メチル)ベンゼンは、Vovk et al.(Synlett 2006, 3, 375-378)に記載の通りに調製した。
2,4-ジオキソピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルは、商業的に入手可能であるか又はWO12035078に記載の通りに調製可能である。
1-メチルピペリジン-2,4-ジオンは、WO10057121に記載の通り又は下記手順に従って調製可能である。
5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-[トリス(プロパン-2-イル)シリル]-1,3-オキサゾールは、商業的に入手可能であるか又はPrimas et al.(Tetrahedron 2009, 65, 6348-6353)に記載の通りに調製可能である。
4-ホルミル-3-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルは、WO13149997又はWO07140934に記載の通りに調製可能である。
4-ホルミル-3-メタンスルホニルベンゾニトリルは、WO10078953に記載の通りに調製可能である。

中間体の合成
中間体1

(4-シアノフェニル)メチルレンジカルバミン酸ジエチル
塩化カルシウムを詰めた乾燥管及び窒素用入口を備えた三口丸底フラスコ内で4-ホルミルベンゾニトリル(25.0g,191mmol)とカルバミン酸エチル(37.4g,419mmol)を145℃で加熱する。フラスコを窒素流でパージし、濃硫酸(約200μL,約3mmol)をゆっくり滴加する。7時間後、凝固した反応混合物を室温まで冷まし、粉砕し、水と徹底的に混合し、乾燥させる。収量：53.0g；ESI質量スペクトル：[M+H]⁺=314；保持時間HPLC：0.88分(V011_S01)。

中間体2

4-(クロロ(イソシアナト)メチル)ベンゾニトリル
五塩化リン(83.3g,400mmol)を、ベンゼン(200mL)中の(4-シアノフェニル)メチレンジカルバミン酸ジエチル(中間体1,53.0g,182mmol)の懸濁液に加えて混合物を加熱して2時間還流させる。ベンゼンを蒸発させてから混合物を減圧蒸留で精製する。第1留分(約40℃、約0.01mbar)を捨てる。第2留分(約110℃、約0.6mbar)を収集する。収量：28.4g；ESI質量スペクトル：[M+MeOH-HCl+H]⁺=189；保持時間HPLC：0.65分(Z003_004)。

中間体3

2-オキソ-4-(3-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル
2,4-ジオキソピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(8.00g,37.6mmol)、3-(トリフルオロメチル)アニリン(4.67mL,37.6mmol)、トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム(III)(116mg,188μmol)及びトルエン(6mL)の混合物を室温で2時間撹拌する。全ての揮発性物質を蒸発させ、残渣を熱MeOH/水から再結晶させ、乾燥させる。収量：11.8g；ESI質量スペクトル：[M+H]⁺=357；保持時間HPLC：1.11分(V011_S01)。

中間体4

4-(4-ブロモフェニル)-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-3,4,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-2,5(1H,6H)-ジオン
1-ブロモ-4-(クロロ(イソシアナト)メチル)ベンゼン(1.31g,5.33mmol)のジクロロメタン(15mL)中の溶液を2-オキソ-4-(3-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル(中間体3,1.90g,5.33mmol)のジクロロメタン(50mL)中の懸濁液に加える。混合物を加熱して30分間還流させ、室温まで冷まし、この温度で一晩撹拌する。メタノールを加えて混合物を濾過する。濾液を濃縮し、残渣をシリカ上フラッシュクロマトグラフィー(勾配ジクロロメタン→ジクロロメタン/メタノール96:4)で精製する。収量：200mg；ESI質量スペクトル：[(⁷⁹Br)-M+H]⁺=466、[(⁸¹Br)-M+H]⁺=468；保持時間HPLC：1.04分(V011_S01)。

中間体5

4-(3-(ジフルオロメチル)フェニルアミノ)-2-オキソ-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル
2,4-ジオキソピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(2.00g,9.38mmol)、3-(ジフルオロメチル)アニリン(1.34g,9.38mmol)及びトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム(III)(29mg,47μmol)の混合物を室温で2時間撹拌する。凝固した反応混合物を熱MeOH/水から再結晶させる。収量：2.70g；ESI質量スペクトル：[M+H]⁺=339；保持時間HPLC：1.06分(V012_S01)。

中間体6

4-(4-ブロモフェニル)-1-(3-(ジフルオロメチル)フェニル)-3,4,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-2,5(1H,6H)-ジオン
1-ブロモ-4-(クロロ(イソシアナト)メチル)ベンゼン(500mg,1.62mmol)のジクロロメタン(2.5mL)中の溶液を4-(3-(ジフルオロメチル)フェニルアミノ)-2-オキソ-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル(中間体5,549mg,1.62mmol)のジクロロメタン(2.5mL)中の懸濁液に加える。混合物を加熱して2時間還流させ、室温まで冷ます。水を加えて混合物をジクロロメタンで2回抽出する。混ぜ合わせた有機層を濃縮し、残渣をシリカ上フラッシュクロマトグラフィー(勾配シクロヘキサン/酢酸エチル4:1→酢酸エチル)で精製する。収量：383mg；ESI質量スペクトル：[(⁷⁹Br)-M+H]⁺=448、[(⁸¹Br)-M+H]⁺=450；保持時間HPLC：0.52分(X012_S01)。

中間体7

6,6-ジメチル-4-(3-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-5,6-ジヒドロピリジン-2(1H)-オン
6,6-ジメチルピペリジン-2,4-ジオン(1.00g,7.08mmol)、3-(トリフルオロメチル)アニリン(880μL,7.08mmol)、トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム(22mg,35μmol)及びトルエン(2mL)の混合物を室温で5時間撹拌する。全ての揮発性物質を蒸発させ、残渣を熱MeOH/水から再結晶させる。収量：950mg；ESI質量スペクトル：[M+H]⁺=285；保持時間HPLC：1.11分(Z001_005)。

中間体8

4-(4-ブロモフェニル)-7,7-ジメチル-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-3,4,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-2,5(1H,6H)-ジオン
1-ブロモ-4-(クロロ(イソシアナト)メチル)ベンゼン(433mg,1.76mmol)を6,6-ジメチル-4-(3-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-5,6-ジヒドロピリジン-2(1H)-オン(中間体7,500mg,1.76mmol)のジクロロメタン(45mL)中の懸濁液に加える。混合物を加熱して2時間還流させ、室温まで冷ます。全ての揮発性物質を除去し、残渣を熱メタノール/水から再結晶させる。収量：184mg；ESI質量スペクトル：[(⁷⁹Br)-M+H]⁺=494、[(⁸¹Br)-M+H]⁺=496；保持時間HPLC：1.30分(Z003_004)。

中間体9

1-メチルピペリジン-2,4-ジオン

工程1：
3-(メチルアミノ)プロパン酸エチル
メチルアミン(エタノール中33%,100ml,805mmol)を氷浴内で0℃に冷却する。アクリル酸エチル(11.0mL,10.1g,101mmol)を加え、この温度で混合物を2時間撹拌する。混合物を室温まで温めて15分間撹拌する。全ての揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をさらに精製せずにそのまま次工程で使用する。収量：11.2g。
工程2：
3-((3-エトキシ-3-オキソプロピル)(メチル)アミノ)-3-オキソプロパン酸エチル
N,N-ジイソプロピルエチルアミン(16.4mL,94.4mmol)及び4-ジメチルアミノピリジン(1.05g,8.58mmol)を0℃で3-(メチルアミノ)プロパン酸エチル(工程1,11.2g,85.8mmol)のジクロロメタン(100mL)中の溶液に加える。温度が15℃未満に保たれるようにゆっくりエチルマロニルクロリド(12.0mL,94.4mmoL)を加える。混合物を30分間撹拌してから一晩室温まで温める。混合物を塩化水素水溶液(2M,90mL)中に注ぎ、相を分離した。水相をジクロロメタンで抽出し、混ぜ合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。生成物をシリカ上フラッシュクロマトグラフィー(勾配シクロヘキサン/酢酸エチル9:1→3:7)で精製した。収量：7.2g；ESI質量スペクトル：[M+H]⁺=246；保持時間HPLC：0.78分(Z017_S04)。

工程3：
1-メチルピペリジン-2,4-ジオン
ナトリウムエチラート(エタノール中21%,12mL,32mmol)を氷浴内で冷却する。3-((3-エトキシ-3-オキソプロピル)(メチル)アミノ)-3-オキソプロパン酸エチル(工程2,7.2g,29.3mmol)のエタノール(42mL)中の溶液を温度が5℃に保たれるようにゆっくり加える。混合物を室温で温めて一晩撹拌する。tert-ブチルメチルエーテル(15mL)を加え、沈殿物を濾過し、tert-ブチルメチルエーテルとエタノールの1:1混合物(15mL)で洗浄する。母液を減圧下で濃縮し、残渣をエタノール(7mL)に溶かす。tert-ブチルメチルエーテル(20mL)を少しずつ加え、沈殿物を濾過し、tert-ブチルメチルエーテルとエタノールの3:1混合物(12mL)で洗浄する。混ぜ合わせた固体を塩化水素水溶液(2M,55mL)及びジクロロメタン(55mL)で処理し、混合物を15分間撹拌する。相を分離し、水層をジクロロメタンで抽出する。混ぜ合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、濃縮する。残渣をアセトニトリル(75mL)及び水(0.8mL)に溶かし、混合物を加熱して1時間還流させる。全ての揮発性物質を減圧下で除去する。収量：3.26g；ESI質量スペクトル：[M+H]⁺=127；保持時間HPLC：0.19分(Z017_S04)。

中間体10

1-メチル-4-(3-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-5,6-ジヒドロピリジン-2(1H)-オン
1-メチルピペリジン-2,4-ジオン(中間体9,3.26g,25.6mmol)、3-(トリフルオロメチル)アニリン(3.19mL,25.6mmol)、トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム(80mg,128μmol)及びトルエン(7mL)の混合物を室温で3日間撹拌する。混合物をメタノールで希釈し、分取逆相HPLC(Waters Xbridge^TM-C₁₈、水,0.1%NH₃中アセトニトリルの勾配)で精製する。収量：5.23g； ESI質量スペクトル：[M+H]⁺=271；保持時間HPLC：0.75分(Z011_S03)。

中間体11

2-(4-(4-シアノフェニル)-6-メチル-2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)酢酸エチル
炭酸カリウム(315mg,2.28mmol)及びブロモ酢酸エチル(200μL,0.18mmol)を4-(6-メチル-2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4,5,6,7,8-オクタヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリル(実施例4,486mg,1.14mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)中の溶液に加えて混合物を室温で一晩撹拌する。
水及び数滴のアセトニトリルを加えて混合物を4時間撹拌する。沈殿物を濾過し、N,N-ジメチルホルムアミドに溶かし、分取逆相HPLC(Waters SunFire^TM-C₁₈、水,0.1%TFA中のアセトニトリルの勾配)で精製する。収量：365mg；ESI質量スペクトル[M+H]⁺=513；保持時間HPLC：0.92分(Z018_S04)。

中間体12

2-(4-(4-シアノフェニル)-6-メチル-2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)酢酸
水酸化ナトリウム水溶液(1M,1.4mL,1.4mmol)を2-(4-(4-シアノフェニル)-6-メチル-2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)酢酸エチル(中間体11,365mg,0.71mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)中の懸濁液に加えて混合物を室温で一晩撹拌する。全ての揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を水(25mL)に溶かす。塩化水素水溶液(1M,1.4mL,1.4mmol)を加えて混合物を30分間撹拌する。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させる。収量：272mg；ESI質量スペクトル[M+H]⁺=485；保持時間HPLC：0.61分(Z011_S03)。

中間体13

2-(4-(4-シアノフェニル)-7,7-ジメチル-2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)酢酸メチル
リチウムジイソプロピルアミド(テトラヒドロフラン中2.0M,125μL,0.25mmol)を4-(7,7-ジメチル-2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4,5,6,7,8-オクタヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリル(実施例3,100mg,0.23mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(5.0mL)中の溶液に加える。ブロモ酢酸メチル(25μL,0.27mmol)を加えて混合物を室温で4時間撹拌する。別分量のリチウムジイソプロピルアミド(テトラヒドロフラン中2.0M,56μL,0.11mmol)及びブロモ酢酸メチル(10μL,0.11mmol)を加えて混合物を一晩撹拌する。水を加えて混合物をジクロロメタンで2回抽出する。混ぜ合わせた有機層をNa₂SO₄上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣を分取逆相HPLC(Xbridge^TM-C₁₈、水,0.1%NH₃中アセトニトリルの勾配)で精製する。収量：24mg；ESI質量スペクトル[M+H]⁺=513；保持時間HPLC：1.02分(V011_S01)。

中間体14

4-(4-シアノフェニル)-2,5-ジオキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H,2H,3H,4H,5H,6H,7H,8H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-3-カルボン酸4-ニトロフェニル
トルエン(3mL)中の4-(2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4,5,6,7,8-オクタヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリル(実施例1,50mg,0.12mmol)、クロロギ酸4-ニトロフェニル(37mg,0.18mmol)及びスパチュラ先端量の4-ジメチルアミノピリジンの溶液をトリエチルアミン(150μL)で処理し、マイクロ波内で150℃にて15分間加熱する。全ての揮発性物質を減圧下で蒸発させ、残渣をアセトニトリルに溶かし、分取逆相HPLC(Agilent ZORBAX^TM SB-C₁₈、水,0.15%ギ酸中アセトニトリルの勾配)で精製する。収量：25mg、ESI質量スペクトル[M+H]⁺=578；保持時間HPLC：1.05分(Z017_S04)。

中間体15

N-[(ベンゼンスルホニル)(2-ブロモ-4-シアノフェニル)メチル]カルバミン酸tert-ブチル
ギ酸(65.2mL,1.73mol)をカルバミン酸tert-ブチル(31.6g,270mmol)、3-ブロモ-4-ホルミルベンゾニトリル(56.7g,270mmol)、ベンゼンスルフィン酸ナトリウム(44.3g,270mmol)、テトラヒドフラン(170mL)及び水(340mL)の混合物に加える。混合物を室温で6日間撹拌し、沈殿物を濾過する。沈殿物をアセトニトリル(300mL)に温浸し、濾過し、冷アセトニトリルで洗浄する。収量：95.2g。ESI質量スペクトル：[(⁷⁹Br)-M+H]⁺=451、[(⁸¹Br)-M+H]⁺=453；保持時間HPLC：0.66分(X012_S01)。

中間体16

N-[(ベンゼンスルホニル)[4-シアノ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]カルバミン酸tert-ブチル
N-[(ベンゼンスルホニル)(2-ブロモ-4-シアノフェニル)メチル]カルバミン酸tert-ブチル(中間体15)に類似して、出発物質として3-ブロモ-4-ホルミルベンゾニトリルを4-ホルミル-3-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(2.00g,10.0mmol)と置き換えて表題化合物を調製する。収量：1.43g。ESI質量スペクトル：[M+Na]⁺=463；保持時間HPLC：1.10分(Z017_S04)。

中間体17

5-シアノ-2-{3-メチル-2,5-ジオキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H,2H,3H,4H,5H,6H,7H,8H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル}安息香酸メチル
3-ブロモ-4-{3-メチル-2,5-ジオキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H,2H,3H,4H,5H,6H,7H,8H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル}ベンゾニトリル(実施例22,79mg,0.16mmol)、酢酸ナトリウム(38mg,0.47mmol)及び[1,1′-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(ジクロロメタンとの1:1複合物,13mg,16μmol)のメタノール(2.0mL)中の混合物を一酸化炭素(5バール)で処理し、100℃で一晩撹拌する。全ての揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を分取逆相HPLC(Agilent ZORBAX^TM SB-C₁₈、水,0.15%トリフルオロ酢酸中アセトニトリルの勾配)で精製する。収量：40mg、ESI質量スペクトル[M+H]⁺=485；保持時間HPLC：0.98分(Z017_S04)。

中間体18

5-シアノ-2-{3-メチル-2,5-ジオキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H,2H,3H,4H,5H,6H,7H,8H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル}安息香酸
5-シアノ-2-{3-メチル-2,5-ジオキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H,2H,3H,4H,5H,6H,7H,8H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル}安息香酸メチル(中間体17,44mg,91μmol)、水酸化リチウム(5.4mg,0.23mmol)、ジオキサン(1.0mL)及び水(0.5mL)の混合物を室温で1時間撹拌する。水を加えて混合物を塩化水素水溶液(1M)で酸性にして酢酸エチルで抽出する。有機層を水で抽出し、Na₂SO₄上で乾燥させる。大部分の揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をメチルtert-ブチルエーテルで処理する。沈殿物を濾過し、乾燥させる。
収量：23mg。ESI質量スペクトル[M+H]⁺=471；保持時間HPLC：0.91分(Z017_S04)。

中間体19

N-[(2-ブロモ-4-シアノフェニル)(1-メチル-2-オキソ-4-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル)メチル]カルバミン酸tert-ブチル
水素化ナトリウム(鉱油中60%,212mg,5.32mmol)を1-メチル-4-(3-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-5,6-ジヒドロピリジン-2(1H)-オン(中間体10,1.38g,5.10mmol)及びメチルテトラヒドロフラン(10mL)の混合物に加えて混合物を室温で10分間撹拌する。N-[(ベンゼンスルホニル)(2-ブロモ-4-シアノフェニル)メチル]カルバミン酸tert-ブチル(中間体15,2.00g,4.43mmol)を加えて混合物を室温で4時間撹拌する。酢酸エチル(50mL)を加えて混合物を水で2回抽出する。有機層をブラインで洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。収量：3.30g(75%純度に基づいて4.31mmol)。ESI質量スペクトル：[(⁷⁹Br)-M+H]⁺=579、[(⁸¹Br)-M+H]⁺=581；保持時間HPLC：1.18分(Z017_S04)。

中間体20

3-ブロモ-4-{6-メチル-2,5-ジオキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H,2H,3H,4H,5H,6H,7H,8H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル}ベンゾニトリル
N-[(2-ブロモ-4-シアノフェニル)(1-メチル-2-オキソ-4-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル)メチル]カルバミン酸tert-ブチル(中間体19,2.80g,75%純度に基づいて3.62mmol)のアセトニトリル(20mL)中の溶液を氷浴内で0℃に冷却し、トリメチルシリルヨージド(1.03mL,7.25mmol)で処理する。混合物を0℃で30分間撹拌してから水(260μL)で処理する。混合物をNa₂SO₄上で乾燥させ、濾過する。濾液を1,1’-カルボニルジイミダゾール(3.92g,24.16mmol)で処理し、室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮する。水を加えて混合物を超音波浴内で数分処理する。沈殿物を濾過し、乾燥させる。収量：2.30g(75%純度に基づいて2.91mmol)。ESI質量スペクトル：[(⁷⁹Br)-M+H]⁺=505、[(⁸¹Br)-M+H]⁺=507；保持時間HPLC：0.84分(Z011_S03)。

中間体21

3-ブロモ-4-{3,6-ジメチル-2,5-ジオキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H,2H,3H,4H,5H,6H,7H,8H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル}ベンゾニトリル
炭酸セシウム(2.37g,7.28mmol)を3-ブロモ-4-{6-メチル-2,5-ジオキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H,2H,3H,4H,5H,6H,7H,8H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル}ベンゾニトリル(中間体20,2.30g,75%純度に基づいて2.91mmol)及びN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)の混合物に加える。ヨウ化メチル(680μL,10.9mmol)を加えて混合物を3時間撹拌する。混合物をメタノール及び水で希釈し、超音波浴内で数分処理し、1時間撹拌する。沈殿物を濾過し、乾燥させる。
収量：1.92g(80%純度に基づいて2.95mmol)。ESI質量スペクトル：[(⁷⁹Br)-M+H]⁺=519、[(⁸¹Br)-M+H]⁺=521；保持時間HPLC：1.03分(Z017_S04)。

中間体22

2-[トリス(プロパン-2-イル)シリル]-1,3-オキサゾール
オキサゾール(10.0g,145mmol)のジエチルエーテル(400mL)中の溶液をドライアイス浴内で-78℃に冷却する。n-ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M,100mL,150mmol)をゆっくり加えて混合物を-78℃で1時間撹拌する。トリフルオロメタンスルホン酸トリイソプロピル(40.3mL,145mmol)のジエチルエーテル(100mL)中の溶液をゆっくり加えて混合物を一晩かけてゆっくり室温に戻す。全ての揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をシクロヘキサンに溶かす。シリカゲルのパッドを通して混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。収量：32.0g。ESI質量スペクトル：[M+H]⁺=226；保持時間HPLC：1.43分(Z001_002)。

中間体23

5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-(トリtert-ブチルシリル)-1,3-オキサゾール
2-[トリス(プロパン-2-イル)シリル]-1,3-オキサゾール(中間体22,16.95g,75.20mmol)のテトラヒドロフラン中の溶液をドライアイス浴内で-78℃に冷却する。n-ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M,36mL,90mmol)を-60℃未満でゆっくり加え、この温度で混合物を1時間撹拌する。トリイソプロピルボラート(20.3mL,88.5mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)中の溶液を-60℃にて25分以内で加える。混合物をこの温度で2時間撹拌してから室温に戻す。2,3-ジメチル-2,3-ブタンジオール(8.89g,75.2mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)中の溶液を加えて混合物を2時間撹拌する。酢酸(6.78g,117.4mmol)を加えて混合物を一晩撹拌する。メチルtert-ブチルエーテル(300mL)を加えて混合物を30分間撹拌し、濾過する。濾液を減圧下で濃縮する。収量：25.2g。ESI質量スペクトル：[M+H]⁺=352；保持時間HPLC：0.75分(V011_S01)。

中間体24

5-シアノ-2-{3,6-ジメチル-2,5-ジオキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H,2H,3H,4H,5H,6H,7H,8H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル}安息香酸
工程1：
5-シアノ-2-{3,6-ジメチル-2,5-ジオキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H,2H,3H,4H,5H,6H,7H,8H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル}安息香酸メチル
3-ブロモ-4-{3,6-ジメチル-2,5-ジオキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H,2H,3H,4H,5H,6H,7H,8H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル}ベンゾニトリル(中間体21,2.90g, 75%純度に基づいて4.19mmol)、酢酸ナトリウム(962mg,11.7mmol)及び[1,1′-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(ジクロロメタンとの1:1複合物,319mg,0.39mmol)のメタノール(25mL)中の混合物を一酸化炭素(5バール)で処理し、100℃で一晩撹拌する。混合物を塩基性酸化アルミニウム上で濾過し、濾液を濃縮した。残渣を水で処理し、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮した。収量：2.29g(80%純度に基づいて3.67mmol)、ESI質量スペクトル[M+H]⁺=499；保持時間HPLC：1.05分(Z017_S04)。
工程2：
5-シアノ-2-{3,6-ジメチル-2,5-ジオキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H,2H,3H,4H,5H,6H,7H,8H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル}安息香酸
水酸化リチウム(48mg,2.0mmol)を5-シアノ-2-{3,6-ジメチル-2,5-ジオキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H,2H,3H,4H,5H,6H,7H,8H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル}安息香酸メチル(工程1,500mg,80%純度に基づいて0.80mmol)、1,4-ジオキサン(5mL)及び水(2.5mL)の混合物に加え、この混合物を室温で2時間撹拌する。混合物を塩化水素水溶液(1N)で酸性にし、水を加える。沈殿物を濾過し、乾燥させる。収量：290mg。少量の生成物(40mg)を分取逆相HPLC(Sunfire-C₁₈、水,0.1%トリフルオロ酢酸中アセトニトリルの勾配)で精製した。収量：12mg。ESI質量スペクトル[M+H]⁺=485；保持時間HPLC：0.97分(Z017_S04)。

中間体25

(4-シアノ-2-(メチルスルホニル)フェニル)(フェニルスルホニル)メチルカルバミン酸tert-ブチル
テトラヒドロフラン(10mL)と水(25mL)との混合物中のカルバミン酸tert-ブチル(3.05g,26.0mmol)、4-ホルミル-3-(メチルスルホニル)ベンゾニトリル(5.44g,26.0mmol)及びベンゼンスルフィン酸ナトリウム(4.27g,26.0mmol)の溶液にギ酸(6.2mL,164mmol)を加えて混合物を室温で4日間撹拌する、水(30mL)を加え、沈殿物を濾過し、水及びアセトニトリルで洗浄し、乾燥させる。収量：5.10g。ESI質量スペクトル：[M+H]⁺=451；保持時間HPLC：0.59分(X012_S01)。

中間体26

5-({[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}(4-シアノ-2-メタンスルホニルフェニル)メチル)-6-オキソ-4-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
水素化ナトリウム(鉱油中60%,122mg,2.81mmol)を2-オキソ-4-(3-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル(中間体3,1.00g,2.81mmol)及びメチルテトラヒドロフラン(5mL)の混合物に加え、混合物を室温で10分間撹拌する。(4-シアノ-2-(メチルスルホニル)フェニル)(フェニルスルホニル)メチルカルバミン酸tert-ブチル(中間体25,1.14g,2.53mmol)を加えて混合物を室温で一晩撹拌する。酢酸エチル(50mL)を加えて混合物を水で2回抽出する。有機層をNa₂SO₄上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。収量：1.57mg。ESI質量スペクトル：[M+H]⁺=665；保持時間HPLC：1.06分(Z011_S03)。

中間体27

4-{2,5-ジオキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H,2H,3H,4H,5H,6H,7H,8H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル}-3-メタンスルホニルベンゾニトリル
塩化水素の1,4-ジオキサン中の溶液(4M,1.0mL,8.0mmol)を5-({[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}(4-シアノ-2-メタンスルホニルフェニル)メチル)-6-オキソ-4-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(中間体26,780mg,1.17mmol)及びアセトニトリル(2mL)の混合物に加え、混合物を室温で1時間撹拌する。混合物を濾過し、濾液をアセトニトリル(4mL)で希釈する。トリエチルアミン(150μL,1.08mmol)及び1,1’-カルボニルジイミダゾール(150mg,0.92mmol)を加えて混合物を1時間撹拌してから分取逆相HPLC(Agilent ZORBAX^TM SB-C₁₈、水,0.1%TFA中アセトニトリルの勾配)で精製する。収量：86mg；ESI質量スペクトル：[M+H]⁺=491；保持時間HPLC：0.91分(Z017_S04)。

実施例の合成
実施例1

4-(2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4,5,6,7,8-オクタヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリル
方法A：
4-(クロロ(イソシアナト)メチル)ベンゾニトリル(中間体2,1.97g,8.70mmol)のジクロロメタン(5mL)中の溶液を2-オキソ-4-(3-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル(中間体3,3.10g,8.70mmol)のジクロロメタン(15mL)中の溶液に加え、混合物を加熱して一晩還流させる。混合物を減圧下で濃縮し、分取逆相HPLC(Agilent ZORBAX^TM SB-C₁₈、水,0.1%TFA中アセトニトリルの勾配)で精製する。収量：464mg；ESI質量スペクトル：[M+H]⁺=413；保持時間HPLC：0.89分(Z017_S04)。
方法B：
アルゴン雰囲気下で、4-(4-ブロモフェニル)-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-3,4,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-2,5(1H,6H)-ジオン(中間体4,790mg,1.69mmol)、シアン化亜鉛(259mg,2.20mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(196mg,169μmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(4mL)中の混合物を一晩110℃で加熱する。混合物を室温まで冷まし、濃縮し、分取逆相HPLC(Agilent ZORBAX^TM SB-C₁₈、水,0.1%TFA中アセトニトリルの勾配)で精製する。収量473mg；ESI質量スペクトル[M+H]⁺=413；保持時間HPLC：0.89分(Z017_S04)。

実施例1A及び1B：実施例1のエナンチオマー

ラセミ4-(2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4,5,6,7,8-オクタヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリル(実施例1,90mg,0.22mmol)のエナンチオマーは、キラル相上の分取超臨界流体クロマトグラフィー(Daicel Chiralpak IC、20×250mm、5μm、超臨界CO₂中30%MeOH＋0.2%ジエチルアミン、40℃、150バール背圧)により分離する。
実施例1A：

(R)-4-(2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4,5,6,7,8-オクタヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリル
収量：37mg；ESI質量スペクトル[M+H]⁺=413；保持時間：5.53分(後期溶出エナンチオマー)(I_IC_30_MeOH_DEA)。
実施例1B：

(S)-4-(2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4,5,6,7,8-オクタヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリル
収量：36mg；ESI質量スペクトル[M+H]⁺=413；保持時間：3.96分(早期溶出エナンチオマー) (I_IC_30_MeOH_DEA)。

実施例2

4-(1-(3-(ジフルオロメチル)フェニル)-2,5-ジオキソ-1,2,3,4,5,6,7,8-オクタヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリル
方法A：
4-(クロロ(イソシアナト)メチル)ベンゾニトリル(中間体2,2.20g,80%純度に基づいて9.14mmol)のジクロロメタン(15mL)中の溶液を4-(3-(ジフルオロメチル)フェニルアミノ)-2-オキソ-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル(中間体5,3.10g,9.14mmol)及びジクロロメタン(15mL)の混合物に加え、混合物を室温で一晩撹拌する。混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで2回抽出する。混ぜ合わせた有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣を分取逆相HPLC(Xbridge^TM-C₁₈、水,0.1%TFA中アセトニトリルの勾配)で精製する。収量：566mg；ESI質量スペクトル：[M+H]⁺=395；保持時間HPLC：0.54分(X011_S03)。
方法B：
アルゴン雰囲気下で、4-(4-ブロモフェニル)-1-(3-(ジフルオロメチル)フェニル)-3,4,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-2,5(1H,6H)-ジオン(中間体6,313mg,0.698mg)、シアン化亜鉛(139mg,1.19mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(81mg,70μmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(9mL)中の混合物を110℃で2時間加熱してから室温まで冷ます。水を加えて混合物をジクロロメタンで2回抽出する。混ぜ合わせた有機層を濃縮し、残渣を分取逆相HPLC(Waters Xbridge^TM-C₁₈、水,0.1%TFA中アセトニトリルの勾配)で精製する。収量：96mg、ESI質量スペクトル[M+H]⁺=395；保持時間HPLC：0.44分(X012_S01)。

実施例2A及び2B：実施例2のエナンチオマー

ラセミ4-(1-(3-(ジフルオロメチル)フェニル)-2,5-ジオキソ-1,2,3,4,5,6,7,8-オクタヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリル(実施例2,90mg,0.23mmol)のエナンチオマーは、キラル相上の分取超臨界流体クロマトグラフィー(Daicel Chiralpak IC、10×250mm、5μm、超臨界CO₂中40%MeOH＋0.2%ジエチルアミン、40℃、150バール背圧)により分離する。
実施例2A：

(R)-4-(1-(3-(ジフルオロメチル)フェニル)-2,5-ジオキソ-1,2,3,4,5,6,7,8-オクタヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリル
収量：31mg；ESI質量スペクトル[M+H]⁺=395；保持時間：5.37分(後期溶出エナンチオマー) (I_IC_40_MeOH_DEA)。
実施例2B：

(S)-4-(1-(3-(ジフルオロメチル)フェニル)-2,5-ジオキソ-1,2,3,4,5,6,7,8-オクタヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリル
収量：34mg；ESI質量スペクトル[M+H]⁺=395；保持時間：3.94分(早期溶出エナンチオマー) (I_IC_40_MeOH_DEA)。

実施例3

4-(7,7-ジメチル-2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4,5,6,7,8-オクタヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリル
アルゴン雰囲気下で、4-(4-ブロモフェニル)-7,7-ジメチル-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-3,4,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-2,5(1H,6H)-ジオン(中間体8,560mg,1.13mmol)、シアン化亜鉛(200mg,1.70mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(130mg,112μmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)中の混合物を110℃で一晩加熱してから室温まで冷ます。水を加えて混合物を濾過する。沈殿物をメタノールと酢酸エチルの混合物に懸濁させ、30分間撹拌し、濾過し、酢酸エチルで洗浄する。収量：280mg；ESI質量スペクトル[M+H]⁺=441；保持時間HPLC：1.31分(V001_006)。

実施例4

4-(6-メチル-2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4,5,6,7,8-オクタヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリル
4-(クロロ(イソシアナト)メチル)ベンゾニトリル(中間体2,3.50g,18.2mmol)のジクロロメタン(5mL)中の溶液を1-メチル-4-(3-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-5,6-ジヒドロピリジン-2(1H)-オン(中間体10,4.91g,18.2mmol)のジクロロメタン(15mL)中の溶液に加え、混合物を加熱して4時間還流させる。混合物を減圧下で濃縮し、分取逆相HPLC(Waters SunFireTM-C₁₈、水,0.1%ギ酸中アセトニトリルの勾配)で精製する。収量：1.11g；ESI質量スペクトル：[M+H]⁺=427；保持時間HPLC：0.97分(Z018_S04)。
実施例4A及び4B：実施例4のエナンチオマー

ラセミ4-(6-メチル-2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4,5,6,7,8-オクタヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリル(実施例4,80mg,0.17mmol)のエナンチオマーは、キラル相上の分取超臨界流体クロマトグラフィー(Daicel Chiralpak IB、20×250mm、5μm、超臨界CO₂中20%MeOH＋0.2%ジエチルアミン、40℃、120バール背圧)により分離する。
実施例4A：

(R)-4-(6-メチル-2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4,5,6,7,8-オクタヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリル
収量：34mg；ESI質量スペクトル[M+H]⁺=427；保持時間：2.29分(早期溶出エナンチオマー) (I_IB_20_MeOH_DEA)。
実施例4B：

(S)-4-(6-メチル-2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4,5,6,7,8-オクタヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリル
収量：34mg；ESI質量スペクトル[M+H]⁺=427；保持時間：2.94分(後期溶出エナンチオマー) (I_IB_20_MeOH_DEA)。

実施例5

4-(3-メチル-2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4,5,6,7,8-オクタヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリル
4-(2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4,5,6,7,8-オクタヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリル(実施例1,30mg,73μmol)の乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(500μL)中の溶液を氷浴で0℃に冷却し、リチウムジイソプロピルアミド(テトラヒドロフラン中2.0M,40μL,80μmol)で処理する。ヨードメタン(6μL,0.1mmol)を加えて混合物を室温に戻す。1時間後、水を加えて混合物をジクロロメタンで2回抽出する。混ぜ合わせた有機層を濃縮し、残渣を分取逆相HPLC(Waters Xbridge^TM-C₁₈、水,0.1%TFA中アセトニトリルの勾配)で精製する。収量：8mg；ESI質量スペクトル[M+H]⁺=427；保持時間HPLC：1.06分(V012_S01)。

実施例6及び7

(R)-4-(2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4,5,6,7,8-オクタヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリル(実施例1A,30mg,73μmol)の乾燥テトラヒドロフラン(0.5mL)中の溶液を水素化ナトリウム(鉱油中60%,4mg,100μmol)のテトラヒドロフラン(0.5mL)中の懸濁液に加える。20分後、ヨードメタン(6μL,100μmol)を加えて混合物を室温で1時間撹拌する。水を加えて混合物をジクロロメタンで抽出する。有機層を濃縮し、残渣を分取逆相HPLC(Agilent ZORBAX^TM SB-C₁₈、水,0.1%TFA中中アセトニトリルの勾配)で精製する。
実施例6

(R)-4-(3-メチル-2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4,5,6,7,8-オクタヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリル
収量5mg；ESI質量スペクトル[M+H]⁺=427；保持時間HPLC：0.95分(Z017_S04)。
実施例7

(R)-4-(3,6-ジメチル-2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4,5,6,7,8-オクタヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリル
収量3mg；ESI質量スペクトル[M+H]⁺=441；保持時間HPLC：1.00分(Z017_S04)。LB5FAI00691PB1

実施例8A及び8B

工程1：
4-(1-(3-(ジフルオロメチル)フェニル)-3-メチル-2,5-ジオキソ-1,2,3,4,5,6,7,8-オクタヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリル
炭酸セシウム(853mg,2.62mmol)を4-(1-(3-(ジフルオロメチル)フェニル)-2,5-ジオキソ-1,2,3,4,5,6,7,8-オクタヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリル(実施例2,516mg,1.31mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)中の溶液に加える。ヨウ化メチル(130μL,2.09mmol)を加えて混合物を室温で2時間撹拌する。別分量のヨウ化メチル(50μL,0.80mmol)を加えて混合物を3日間撹拌する。水を加えて混合物を分取逆相HPLC(Waters Xbridge^TM-C₁₈、水,0.1%NH₃中アセトニトリルの勾配)で精製する。収量：458mg；ESI質量スペクトル[M+H]⁺=409；保持時間HPLC：0.50分(X011_S03)。
工程2：
ラセミ4-(1-(3-(ジフルオロメチル)フェニル)-3-メチル-2,5-ジオキソ-1,2,3,4,5,6,7,8-オクタヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリル(工程1,458mg,1.12mmol)のエナンチオマーは、キラル相上の分取超臨界流体クロマトグラフィー(Daicel Chiralpak IB、20×250mm、5μm、超臨界CO₂中15%MeOH＋0.2%ジエチルアミン、40℃、120バール背圧)により分離する。
実施例8A

(R)-4-(1-(3-(ジフルオロメチル)フェニル)-3-メチル-2,5-ジオキソ-1,2,3,4,5,6,7,8-オクタヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリル
収量：215mg；ESI質量スペクトル[M+H]⁺=409；保持時間：2.74分(早期溶出エナンチオマー) (I_IB_20_MeOH_DEA)。
これとは別に、実施例8Aは、以下のように調製可能である：
リチウムジイソプロピルアミド(テトラヒドロフラン中2M,14μL,28μmol)を0℃で(R)-4-(1-(3-(ジフルオロメチル)フェニル)-2,5-ジオキソ-1,2,3,4,5,6,7,8-オクタヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリル(実施例2A,10mg,25μmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(0.5mL)中の溶液に加える。ヨウ化メチル(2μL,0.03mmol)を加えて混合物を室温に温め、1時間撹拌してから分取逆相HPLC(Waters Xbridge^TM-C₁₈、水,0.1%TFA中アセトニトリルの勾配)で精製する。収量：4mg、ESI質量スペクトル[M+H]⁺=409；保持時間HPLC：0.49分(X012_S01)。
実施例8B

(S)-4-(1-(3-(ジフルオロメチル)フェニル)-3-メチル-2,5-ジオキソ-1,2,3,4,5,6,7,8-オクタヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリル
収量：225mg；ESI質量スペクトル[M+H]⁺=409；保持時間：3.21分(後期溶出エナンチオマー) (I_IB_20_MeOH_DEA)。

実施例9

2-(4-(4-シアノフェニル)-2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)酢酸メチル
4-(2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,3,4,5,6,7,8-オクタヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリル(実施例1,100mg,243mmol)の乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(3mL)中の溶液を氷浴内で0℃に冷却し、リチウムジイソプロピルアミド(テトラヒドロフラン中2M,133μL,266μmol)で処理する。5分後にブロモ酢酸エチル(27μL,0.29mmol)を加えて混合物を室温で30分間撹拌する。水を加えて混合物をジクロロメタンで2回抽出する。混ぜ合わせた有機層を濃縮し、残渣を分取逆相HPLC(Waters Xbridge^TM-C₁₈、水,0.1%NH₃中アセトニトリルの勾配)で精製する。収量：25mg；ESI質量スペクトル[M+H]⁺=485；保持時間HPLC：1.07分(V012_S01)。

実施例10

2-(4-(4-シアノフェニル)-2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)酢酸
水酸化ナトリウム水溶液(1M,87μL,87μmol)を2-(4-(4-シアノフェニル)-2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)酢酸メチル(実施例9,22mg,45μmol)のジオキサン/水(1:1,1mL)中の溶液に加える。2時間後に混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで洗浄する。水相を塩化水素水溶液(1M)で酸性にしてジエチルエーテルで抽出する。有機層を乾燥させ(Na₂SO₄)、濃縮する。収量：15mg；ESI質量スペクトル[M+H]⁺=471；保持時間HPLC：0.69分(V011_S01)。

実施例11

2-(4-(4-シアノフェニル)-2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)アセトアミド
トリエチルアミン(30μL,0.21mmol)及びO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N′,N′-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(16mg,42μmol)を2-(4-(4-シアノフェニル)-2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)酢酸(実施例10,20mg,43μmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(0.5mL)中の溶液に加える。5分後、アンモニア(ジオキサン中0.5M,850μL,425μmol)を加えて混合物を室温で30分間撹拌する。混合物をN,N-ジメチルホルムアミド(1mL)で希釈し、分取逆相HPLC(Waters Xbridge^TM-C₁₈、水,0.1%NH₃中アセトニトリルの勾配)で精製する。収量：7mg；ESI質量スペクトル[M+H]⁺=470；保持時間HPLC：0.91分(V011_S01)。

実施例12

2-(4-(4-シアノフェニル)-2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)-N-メチルアセトアミド
トリエチルアミン(70μL,0.50mmol)及びO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N′,N′-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(32mg,100μmol)を2-(4-(4-シアノフェニル)-2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)酢酸(実施例10,47mg,100μmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(1.2mL)中の溶液に加える。5分後、メチルアミン(テトラヒドロフラン中2M,100μL,200μmol)を加えて混合物を室温で一晩撹拌し、分取逆相HPLC(Waters Xbridge^TM-C₁₈、水,0.1%NH₃中アセトニトリルの勾配)で精製する。収量：32mg；ESI質量スペクトル[M+H]⁺=484；保持時間HPLC：0.76分(Z011_S03)。
実施例12A及び12B：実施例12のエナンチオマー

ラセミ2-(4-(4-シアノフェニル)-2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)-N-メチルアセトアミド(実施例12,211mg,0.53mmol)のエナンチオマーは、キラル相上の分取超臨界流体クロマトグラフィー(Daicel Chiralpak IA、20×250mm、5μm、超臨界CO₂中20%MeOH＋0.2%ジエチルアミン、40℃、150バール背圧)により分離する。
実施例12A

(R)-2-(4-(4-シアノフェニル)-2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)-N-メチルアセトアミド
収量：77mg；ESI質量スペクトル[M+H]⁺=484；保持時間：2.72分(早期溶出エナンチオマー) (I_IA_20_MeOH_DEA)。
実施例12B

(S)-2-(4-(4-シアノフェニル)-2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)-N-メチルアセトアミド
収量：70mg；ESI質量スペクトル[M+H]⁺=484；保持時間：4.00分(後期溶出エナンチオマー) (I_IA_20_MeOH_DEA)。

実施例12.1〜12.9
実施例12に類似して、出発物質としてメチルアミンを適切なアミンに置き換えて、表1の下記実施例を調製する。

表1

実施例13

2-(4-(4-シアノフェニル)-7,7-ジメチル-2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)酢酸
2-(4-(4-シアノフェニル)-2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)酢酸(実施例10)に類似して、出発物質として2-(4-(4-シアノフェニル)-7,7-ジメチル-2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)酢酸メチル(中間体13,25mg,49μmol)を用いて表題化合物を調製する。収量：15mg；ESI質量スペクトル[M+H]⁺=499；保持時間HPLC：0.74分(V011_S01)。

実施例14

2-(4-(4-シアノフェニル)-6-メチル-2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)アセトアミド
トリエチルアミン(38μL,0.27mmol)を2-(4-(4-シアノフェニル)-6-メチル-2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)酢酸(中間体12,44mg,91μmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(0.5mL)中の溶液に加える。10分後、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N′,N′-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(29mg,91μmol)を加える。15分後、アンモニア(1,4-ジオキサン中0.5M,1.8mL,0.91mmol)を加えて混合物を室温で2時間撹拌する。別分量のアンモニア(1,4-ジオキサン中0.5M,2.0mL,1.0mmol)を加えて混合物を3時間撹拌する。別分量のトリエチルアミン(40μL,0.28mmol)及び塩化アンモニウム(15mg,0.28mmol)を加えて混合物を2時間撹拌し、水(1mL)で希釈し、分取逆相HPLC(Waters Xbridge^TM-C₁₈、水,0.1%NH₃中アセトニトリルの勾配)で精製する。収量：22mg；ESI質量スペクトル[M+H]⁺=484；保持時間HPLC：0.79分(Z011_S03)。

実施例15

2-(4-(4-シアノフェニル)-6-メチル-2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)-N-メチルアセトアミド
トリエチルアミン(38μL,0.27mmol)を2-(4-(4-シアノフェニル)-6-メチル-2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)酢酸(中間体12,44mg,91μmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(0.5mL)中の溶液に加える。10分後、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N′,N′-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(29mg,91μmol)を加える。15分後、メチルアミン(テトラヒドロフラン中2M,450μL,0.90mmol)を加えて混合物を室温で2時間撹拌する。混合物を水(0.5mL)で希釈し、分取逆相HPLC(Waters Xbridge^TM-C₁₈、水,0.1%NH₃中アセトニトリルの勾配)で精製する。収量：33mg；ESI質量スペクトル[M+H]⁺=498；保持時間HPLC：0.79分(Z011_S03)。

実施例15.1〜15.6
実施例15に類似して、出発物質としてメチルアミンを適切なアミンに置き換えて、表2の下記実施例を調製する。

表2

実施例16

4-(4-シアノフェニル)-N-メチル-2,5-ジオキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-3(4H)-カルボキサミド
4-(4-シアノフェニル)-2,5-ジオキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H,2H,3H,4H,5H,6H,7H,8H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-3-カルボン酸4-ニトロフェニル(中間体14,25mg,43μmol)のアセトニトリル(2mL)中の混合物をメチルアミン(テトラヒドロフラン中2M,65μL,130μmol)で処理し、室温で20分間撹拌する。混合物を分取逆相HPLC(Agilent ZORBAX^TM SB-C₁₈、水,0.15%ギ酸中アセトニトリルの勾配)で精製する。収量：5mg、ESI質量スペクトル[M+H]⁺=470；保持時間HPLC：0.98分(Z017_S04)。

実施例17及び18

4-(4-シアノフェニル)-2,5-ジオキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H,2H,3H,4H,5H,6H,7H,8H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-3-カルボン酸4-ニトロフェニル(中間体14,38mg,66μmol)のアセトニトリル(2mL)中の混合物をエタノールアミン(12μL,0.20mmol)で処理し、室温で20分間撹拌する。混合物を分取逆相HPLC(Agilent ZORBAX^TM SB-C₁₈、水,0.15%ギ酸中アセトニトリルの勾配)で精製する。
実施例17

4-(4-シアノフェニル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-2,5-ジオキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H,2H,3H,4H,5H,6H,7H,8H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-3-カルボキサミド
収量：7mg、ESI質量スペクトル[M+H]⁺=500；保持時間HPLC：0.79分(Z011_S03)。
実施例18

4-(4-シアノフェニル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-2,5-ジオキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H,2H,3H,4H,5H,6H,7H,8H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
収量：15mg、ESI質量スペクトル[M+H]⁺=500；保持時間HPLC：0.78分(Z011_S03)。

実施例19

4-(4-シアノフェニル)-N-エチル-2,5-ジオキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H,2H,3H,4H,5H,6H,7H,8H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
4-(4-シアノフェニル)-2,5-ジオキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H,2H,3H,4H,5H,6H,7H,8H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-3-カルボン酸4-ニトロフェニル(中間体14,19mg,33μmol)のアセトニトリル(2mL)中の混合物をエチルアミン(テトラヒドロフラン中2M,50μL,0.10mmol)で処理し、室温で20分間撹拌する。混合物を分取逆相HPLC(Agilent ZORBAX^TM SB-C₁₈、水,0.15%ギ酸中アセトニトリルの勾配)で精製する。収量：4mg、ESI質量スペクトル[M+H]⁺=484；保持時間HPLC：0.99分(Z017_S04)。

実施例20

4-(4-シアノフェニル)-N-(3-ヒドロキシプロピル)-2,5-ジオキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H,2H,3H,4H,5H,6H,7H,8H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド
4-(4-シアノフェニル)-2,5-ジオキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H,2H,3H,4H,5H,6H,7H,8H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-3-カルボン酸4-ニトロフェニル(中間体14,38mg,66μmol)のアセトニトリル(2mL)中の混合物を3-アミノ-1-プロパノール(15mg,0.20mmol)で処理し、室温で20分間撹拌する。混合物を分取逆相HPLC(Agilent ZORBAX^TM SB-C₁₈、水,0.15%ギ酸中アセトニトリルの勾配)で精製する。収量：7mg、ESI質量スペクトル[M+H]⁺=514；保持時間HPLC：0.79分(Z011_S03)。

実施例21

3-ブロモ-4-{2,5-ジオキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H,2H,3H,4H,5H,6H,7H,8H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル}ベンゾニトリル
工程1
5-[(2-ブロモ-4-シアノフェニル)({[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ})メチル]-6-オキソ-4-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
水素化ナトリウム(鉱油中60%,212mg,5.32mmol)を2-オキソ-4-(3-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル(中間体3,1.90g,5.32mmol)とメチルテトラヒドロフラン(5.0mL)の混合物に加え、混合物を室温で10分間撹拌する。N-[(ベンゼンスルホニル)(2-ブロモ-4-シアノフェニル)メチル]カルバミン酸tert-ブチル(中間体15,2.00g,4.43mmol)を加えて混合物を室温で2時間撹拌する。酢酸エチル(50mL)を加えて混合物を水で2回抽出する。有機層を減圧下で濃縮する。収量：3.40g(75%純度に基づいて3.83mmol)。ESI質量スペクトル：[(⁷⁹Br)-M+H]⁺=665、[(⁸¹Br)-M+H]⁺=667；保持時間HPLC：1.25分(Z017_S04)。
工程2
4-[アミノ(2-オキソ-4-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル)メチル]-3-ブロモベンゾニトリル塩酸塩
1,4-ジオキサン中の塩化水素溶液(4M,4.0mL,16.0mmol)を5-[(2-ブロモ-4-シアノフェニル)({[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ})メチル]-6-オキソ-4-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(工程1,3.40g,75%純度に基づいて3.82mmol)とアセトニトリル(8mL)の混合物に加え、混合物を室温で一晩撹拌する。沈殿物を濾過し、アセトニトリルで洗浄し、乾燥させる。収量：1.88g(90%純度に基づいて3.14mmol)。ESI質量スペクトル：[(⁷⁹Br)-M+H]⁺=465、[(⁸¹Br)-M+H]⁺=467；保持時間HPLC：0.90分(Z017_S04)。
工程3
3-ブロモ-4-{2,5-ジオキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H,2H,3H,4H,5H,6H,7H,8H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル}ベンゾニトリル
トリエチルアミン(265μL,1.89mmol)を4-[アミノ(2-オキソ-4-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル)メチル]-3-ブロモベンゾニトリル塩酸塩(工程2,1.88g,90%純度に基づいて3.14mmol)とアセトニトリル(5.0mL)の混合物に加える。1,1’-カルボニルジイミダゾール(612mg,3.77mmol)を加えて混合物を室温で2時間撹拌する。全ての揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を水で処理する。沈殿物を濾過し、N,N-ジメチルホルムアミド、メタノール及び酢酸の混合物で温浸する。混合物を濾過し、沈殿物を乾燥させる。収量：764mg。ESI質量スペクトル：[(⁷⁹Br)-M+ H]⁺=491, [(⁸¹Br)-M+ H]⁺=493；保持時間HPLC：0.93分(Z017_S04)。

実施例22

3-ブロモ-4-{3-メチル-2,5-ジオキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H,2H,3H,4H,5H,6H,7H,8H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル}ベンゾニトリル
ヨウ化メチル(220μL,3.54mmol)を3-ブロモ-4-{2,5-ジオキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H,2H,3H,4H,5H,6H,7H,8H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル}ベンゾニトリル(実施例21,580mg,1.18mmol)と炭酸セシウム(769mg,2.36mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(6.0mL)中の混合物に加え、混合物を室温で2時間撹拌する。別分量のヨウ化メチル(220μL,3.54mmol)を加えて混合物を2時間撹拌し、メタノールで希釈し、分取逆相HPLC(Agilent ZORBAX^TM SB-C₁₈、水,0.1%TFA中アセトニトリルの勾配)で精製する。収量：214mg；ESI質量スペクトル：[(⁷⁹Br)-M+H]⁺=505、[(⁸¹Br)-M+H]⁺=507；保持時間HPLC：0.98分(Z017_S04)。

実施例23

4-{2,5-ジオキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H,2H,3H,4H,5H,6H,7H,8H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル}-3-(1,3-オキサゾール-5-イル)ベンゾニトリル
窒素雰囲気下で、炭酸セシウム(水中2M,142μL,284μmol)を3-ブロモ-4-{2,5-ジオキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H,2H,3H,4H,5H,6H,7H,8H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル}ベンゾニトリル(実施例21,70mg,0.14mmol)、5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-[トリス(プロパン-2-イル)シリル]-1,3-オキサゾール(151mg,0.21mmol)及び[1,1′-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)( ジクロロメタンとの1:1複合物,12mg,15μmol)のジオキサン(1.0mL)中の混合物に加える。混合物を80℃で2時間加熱し、室温まで冷まし、アセトニトリル(1mL)で希釈し、トリフルオロ酢酸(0.5mL)で酸性にし、分取逆相HPLC(Agilent ZORBAX^TM Bonus-RP、水,0.15%トリフルオロ酢酸中アセトニトリルの勾配)で精製する。収量：30mg、ESI質量スペクトル[M+H]⁺=480；保持時間HPLC：0.91分(Z017_S04)。

実施例24

4-{2,5-ジオキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H,2H,3H,4H,5H,6H,7H,8H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル}-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾニトリル
窒素雰囲気下で、炭酸カリウム(水中2M,150μL,0.30mmol)を3-ブロモ-4-{2,5-ジオキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H,2H,3H,4H,5H,6H,7H,8H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル}ベンゾニトリル(実施例21,70mg,0.14mmol)、1-メチル-4-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(44mg,0.21mmol)及び[1,1′-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(ジクロロメタンとの1:1複合物,12mg,15μmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(1.0mL)中の混合物に加える。混合物を80℃で1.5時間加熱し、室温まで冷まし、アセトニトリル(1mL)で希釈し、酢酸(0.1mL)で酸性にし、分取逆相HPLC(Agilent ZORBAX^TM Bonus-RP、水,0.15%トリフルオロ酢酸中アセトニトリルの勾配)で精製する。収量：37mg、ESI質量スペクトル[M+H]⁺=493；保持時間HPLC：0.91分(Z017_S04)。

実施例25

4-{3-メチル-2,5-ジオキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H,2H,3H,4H,5H,6H,7H,8H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル}-3-(1,3-オキサゾール-5-イル)ベンゾニトリル
窒素雰囲気下で、炭酸セシウム(水中2M,139μL,277μmol)を3-ブロモ-4-{2,5-ジオキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H,2H,3H,4H,5H,6H,7H,8H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル}ベンゾニトリル(実施例22,70mg,0.14mmol)、5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-[トリス(プロパン-2-イル)シリル]-1,3-オキサゾール(146mg,0.21mmol)及び[1,1′-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(ジクロロメタンとの1:1複合物,11mg,14μmol)のジオキサン(1.0mL)中の混合物に加え、混合物を80℃で4時間加熱する。別分量の5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-[トリス(プロパン-2-イル)シリル]-1,3-オキサゾール(100mg,0.14mmol)を加えて混合物を80℃で一晩撹拌する。混合物を室温まで冷まし、アセトニトリル(1.0mL)で希釈し、トリフルオロ酢酸(0.5mL)で酸性にし、分取逆相HPLC(Agilent ZORBAX^TM Bonus-RP、水,0.15%トリフルオロ酢酸中アセトニトリルの勾配)で精製する。収量：30mg、ESI質量スペクトル[M+H]⁺=494；保持時間HPLC：0.96分(Z017_S04)。

実施例26

3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-{3-メチル-2,5-ジオキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H,2H,3H,4H,5H,6H,7H,8H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル}ベンゾニトリル
窒素雰囲気下で、炭酸カリウム(水中2M,145μL,0.29mmol)を3-ブロモ-4-{2,5-ジオキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H,2H,3H,4H,5H,6H,7H,8H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル}ベンゾニトリル(実施例022,70mg,0.14mmol)、1-メチル-4-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(43mg,0.21mmol)及び[1,1′-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(ジクロロメタンとの1:1複合物,11mg,14μmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(1.0mL)中の混合物に加える。混合物を80℃で1.5時間加熱し、室温まで冷まし、分取逆相HPLC(Waters SunFire^TM-C₁₈、水,0.1%トリフルオロ酢酸中アセトニトリルの勾配)で精製する。収量：30mg、ESI質量スペクトル[M+H]⁺=507；保持時間HPLC：0.73分(005_CA01)。

実施例27

4-{2,5-ジオキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H,2H,3H,4H,5H,6H,7H,8H-ピリド-[4,3-d]ピリミジン-4-イル}-3-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
3-ブロモ-4-{2,5-ジオキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H,2H,3H,4H,5H,6H,7H,8H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル}ベンゾニトリル(実施例21)に類似して、工程1の出発物質としてN-[(ベンゼンスルホニル)(2-ブロモ-4-シアノフェニル)メチル]カルバミン酸tert-ブチル(中間体15)をN-[(ベンゼンスルホニル)[4-シアノ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]カルバミン酸tert-ブチル(中間体16,900mg)と置き換えて表題化合物を調製する。収量：33mg。ESI質量スペクトル[M+H]⁺=481；保持時間HPLC：0.94分(Z017_S04)。

実施例28

4-{3-メチル-2,5-ジオキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H,2H,3H,4H,5H,6H,7H,8H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル}-3-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
炭酸セシウム(109mg,0.33mmol)を4-{2,5-ジオキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H,2H,3H,4H,5H,6H,7H,8H-ピリド-[4,3-d]ピリミジン-4-イル}-3-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(実施例27,80mg,0.17mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(1mL)中の溶液に加える。ヨウ化メチル(31μL,0.50mmol)を加えて混合物を室温で2時間撹拌し、アセトニトリルで希釈し、分取逆相HPLC(Waters SunFire^TM-C₁₈、水,0.1%トリフルオロ酢酸中アセトニトリルの勾配)で精製する。収量：31mg、ESI質量スペクトル[M+H]⁺=495；保持時間HPLC：0.87分(005_CA07)。

実施例29

3-(ヒドロキシメチル)-4-{3-メチル-2,5-ジオキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H,2H,3H,4H,5H,6H,7H,8H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル}ベンゾニトリル
1,1’-カルボニルジイミダゾール(8.3mg,51μmol)を5-シアノ-2-{3-メチル-2,5-ジオキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H,2H,3H,4H,5H,6H,7H,8H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル}安息香酸(中間体18,22mg,47μmol)のテトラヒドロフラン(1.0mL)中の混合物に加える。混合物を室温で1.5時間撹拌し、氷浴内で5℃に冷却する。温度を8℃未満に保ちながら水素化ホウ素ナトリウム(2.6mg,70μmol)の水(0.5mL)中溶液を滴加する。温度を5℃未満に保ちながら混合物を1時間撹拌する。温度を5〜10℃に保ちながら塩化水素水溶液(1M)を加える。混合物を室温に温め、水で希釈し、分取逆相HPLC(Agilent ZORBAX^TM SB-C₁₈、水,0.15%トリフルオロ酢酸中アセトニトリルの勾配)で精製する。収量：6mg、ESI質量スペクトル[M+H]⁺=457；保持時間HPLC：0.93分(Z017_S04)。

実施例30A及び30B：実施例25のエナンチオマー
ラセミ4-{3-メチル-2,5-ジオキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H,2H,3H,4H,5H,6H,7H,8H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル}-3-(1,3-オキサゾール-5-イル)ベンゾニトリル(実施例25,212mg,0.43mmol)のエナンチオマーは、キラル相上の分取超臨界流体クロマトグラフィー(Daicel Chiralpak IA、2×20×250mm、5μm、超臨界CO₂中20%i-PrOH＋20mM NH₃、40℃、150バール背圧)により分離する。
実施例30A

4-[(4R)-3-メチル-2,5-ジオキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H,2H,3H,4H,5H,6H,7H,8H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル]-3-(1,3-オキサゾール-5-イル)ベンゾニトリル
収量：64mg；ESI質量スペクトル[M+H]⁺=494；保持時間：2.70分(早期溶出エナンチオマー) (I_IA_20_IPA_NH3)。
実施例30B

4-[(4S)-3-メチル-2,5-ジオキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H,2H,3H,4H,5H,6H,7H,8H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル]-3-(1,3-オキサゾール-5-イル)ベンゾニトリル
収量：50mg；ESI質量スペクトル[M+H]⁺=494；保持時間：3.56分(後期溶出エナンチオマー) (I_IA_20_IPA_NH3)。

実施例31A及び31B：実施例26のエナンチオマー
ラセミ3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-{3-メチル-2,5-ジオキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H,2H,3H,4H,5H,6H,7H,8H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル}ベンゾニトリル(実施例26,1.18g,2.33mmol)のエナンチオマーは、キラル相上の分取超臨界流体クロマトグラフィー(Daicel Chiralpak IA、20×250mm、5μm、超臨界CO₂中20%i-PrOH、40℃、150バール背圧)により分離する。
実施例31A

3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-[(4R)-3-メチル-2,5-ジオキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H,2H,3H,4H,5H,6H,7H,8H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル
収量：409mg；ESI質量スペクトル[M+H]⁺=507；保持時間：2.79分(早期溶出エナンチオマー) (I_IA_20_IPA_NH3)。
実施例31B

3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-[(4S)-3-メチル-2,5-ジオキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H,2H,3H,4H,5H,6H,7H,8H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル
収量：391mg；ESI質量スペクトル[M+H]⁺=507；保持時間：3.77分(後期溶出エナンチオマー) (I_IA_20_IPA_NH3)。

実施例32A及び32B：実施例29のエナンチオマー
ラセミ3-(ヒドロキシメチル)-4-{3-メチル-2,5-ジオキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H,2H,3H,4H,5H,6H,7H,8H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル}ベンゾニトリル(実施例29,163mg,0.36mmol)のエナンチオマーは、キラル相上の分取超臨界流体クロマトグラフィー(Daicel Chiralpak IC、2×10×250mm、5μm、超臨界CO₂中20%EtOH、40℃、120バール背圧)により分離する。
実施例32A

3-(ヒドロキシメチル)-4-[(4R)-3-メチル-2,5-ジオキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H,2H,3H,4H,5H,6H,7H,8H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル
収量：54mg；ESI質量スペクトル[M+H]⁺=457；保持時間：4.13分(早期溶出エナンチオマー) (I_IC_30_ETOH_NH3)。
実施例32B

3-(ヒドロキシメチル)-4-[(4S)-3-メチル-2,5-ジオキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H,2H,3H,4H,5H,6H,7H,8H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル]ベンゾニトリル
収量：52mg；ESI質量スペクトル[M+H]⁺=457；保持時間：4.80分(後期溶出エナンチオマー) (I_IC_30_ETOH_NH3)。

実施例33

4-{3-メチル-2,5-ジオキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H,2H,3H,4H,5H,6H,7H,8H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル}-3-(ピリジン-4-イル)ベンゾニトリル
窒素雰囲気下で、炭酸カリウム(水中2M,104μL,0.21mmol)を3-ブロモ-4-{2,5-ジオキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H,2H,3H,4H,5H,6H,7H,8H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル}ベンゾニトリル(実施例22,50mg,0.10mmol)、4-ピリジルボロン酸(13mg,0.11mmol)及び[1,1′-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(ジクロロメタンとの1:1複合物,8mg,10μmol)のアセトニトリル(1.0mL)中の混合物に加える。混合物を80℃で3時間加熱し、室温に冷まし、チオールカートリッジ(Agilent PL-Thiol MP SPE)で濾過し、分取逆相HPLC(Waters Xbridge^TM-C₁₈、水,0.1%NH₃中アセトニトリルの勾配)で精製する。収量：8mg；ESI質量スペクトル[M+H]⁺=504；保持時間HPLC：0.82分(Z018_S04)。

実施例34

4-{3-メチル-2,5-ジオキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H,2H,3H,4H,5H,6H,7H,8H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル}-3-(ピリジン-3-イル)ベンゾニトリル
窒素雰囲気下で、炭酸カリウム(水中2M,415μL,0.83mmol)を3-ブロモ-4-{2,5-ジオキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H,2H,3H,4H,5H,6H,7H,8H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル}ベンゾニトリル(実施例22,200mg,0.40mmol)、3-ピリジルボロン酸(54mg,0.44mmol)及び[1,1′-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(ジクロロメタンとの1:1複合物,32mg,40μmol)のアセトニトリル(2.0mL)中の混合物に加える。混合物を80℃で3時間加熱し、室温に冷まし、チオールカートリッジ(Agilent PL-Thiol MP SPE)で濾過し、分取逆相HPLC(Agilent ZORBAX^TM SB-C₁₈、水,0.15%トリフルオロ酢酸中アセトニトリルの勾配)で精製する。収量：111mg；ESI質量スペクトル[M+H]⁺=504；保持時間HPLC：0.85分(Z017_S04)。

実施例35

4-{3-メチル-2,5-ジオキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H,2H,3H,4H,5H,6H,7H,8H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル}-3-(ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリル
工程1：
(5-シアノ-2-{3-メチル-2,5-ジオキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H,2H,3H,4H,5H,6H,7H,8H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル}フェニル)ボロン酸
窒素雰囲気下で、酢酸カリウム(194mg,1.98mmol)及び1,1′-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(ジクロロメタンとの1:1複合物,81mg,100μmol)を3-ブロモ-4-{2,5-ジオキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H,2H,3H,4H,5H,6H,7H,8H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル}ベンゾニトリル(実施例22,500mg,0.99mmol)とビス(ピナコラト)二ホウ素(277mg,1.10mmol)の乾燥ジメチルスルホキシド(5.0mL)中の混合物に加える。混合物を70℃で3時間加熱し、室温に冷まし、ジクロロメタンで希釈し、チオールカートリッジ(Agilent PL-Thiol MP SPE)で濾過する。濾液を水で抽出し、濾液を減圧下で濃縮する。収量622mg(70%純度)；ESI質量スペクトル[M+H]⁺=471；保持時間HPLC：0.90分(Z017_S04)。
工程2：
4-{3-メチル-2,5-ジオキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H,2H,3H,4H,5H,6H,7H,8H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル}-3-(ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリル
窒素雰囲気下で、炭酸カリウム(水中2M,510μL,1.01mmol)を(5-シアノ-2-{3-メチル-2,5-ジオキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H,2H,3H,4H,5H,6H,7H,8H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル}フェニル)ボロン酸(工程1,238mg,70%純度に基づいて0.36mmol)及び4-ブロモピリジン塩酸塩(108mg,0.56mmol)のアセトニトリル(2.0mL)中の混合物に加える。混合物を80℃で一晩加熱し、室温に冷まし、分取逆相HPLC(Agilent ZORBAX^TM SB-C₁₈、水,0.1%ギ酸中アセトニトリルの勾配)で精製する。収量：7mg；ESI質量スペクトル[M+H]⁺=505；保持時間HPLC：0.94分(Z017_S04)。

実施例36

4-{3,6-ジメチル-2,5-ジオキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H,2H,3H,4H,5H,6H,7H,8H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル}-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾニトリル
3-ブロモ-4-{3,6-ジメチル-2,5-ジオキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H,2H,3H,4H,5H,6H,7H,8H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル}ベンゾニトリル(中間体21,35mg,67μmol)、1-メチル-4-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(15.9mg,74μmol)、炭酸カリウム水溶液(2M,71μL,142μmol)及び[1,1′-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(ジクロロメタンとの1:1複合物,5.5mg,7μmol)のアセトニトリル(1mL)中の混合物を80℃で一晩撹拌する。混合物をアセトニトリルで希釈し、濾過し、濾液を分取逆相HPLC(Agilent ZORBAX^TM SB-C₁₈、水,0.15%トリフルオロ酢酸中アセトニトリルの勾配)で精製する。収量：12mg、ESI質量スペクトル[M+H]⁺=521；保持時間HPLC：1.00分(Z017_S04)。
実施例36に類似して、出発物質として1-メチル-4-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾールを適切なボロン酸又はボロン酸エステルに置き換えて、表3の下記実施例を調製した。

表3

実施例37

4-{3,6-ジメチル-2,5-ジオキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H,2H,3H,4H,5H,6H,7H,8H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル}-3-(1,3-オキサゾール-5-イル)ベンゾニトリル
3-ブロモ-4-{3,6-ジメチル-2,5-ジオキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H,2H,3H,4H,5H,6H,7H,8H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル}ベンゾニトリル(中間体21,55mg,106μmol)、5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-(トリtert-ブチルシリル)-1,3-オキサゾール(111mg,0.32mmol)、炭酸カリウム水溶液(2M,110μL,220μmol)及び[1,1′-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(ジクロロメタンとの1:1複合物,8.7mg,11μmol)のアセトニトリル(1mL)中の混合物を80℃で一晩撹拌する。混合物を室温に冷まし、アセトニトリル(3mL)で希釈し、トリフルオロ酢酸(2mL)で酸性にして濾過し、濾液を分取逆相HPLC(Agilent ZORBAX^TM SB-C₁₈、水,0.15%トリフルオロ酢酸中アセトニトリルの勾配)で精製する。収量：20mg、ESI質量スペクトル[M+H]⁺=508；保持時間HPLC：1.33分(Z017_S04)。

実施例38

4-{3,6-ジメチル-2,5-ジオキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H,2H,3H,4H,5H,6H,7H,8H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル}-3-(ヒドロキシメチル)ベンゾニトリル
5-シアノ-2-{3,6-ジメチル-2,5-ジオキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H,2H,3H,4H,5H,6H,7H,8H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル}安息香酸メチル(中間体24の工程1,100mg,0.66mmol)のテトラヒドロフラン(3mL)中の溶液を氷浴内で4℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(25mg,0.66mmol)で処理する。メタノール(136μL)とテトラヒドロフラン(1mL)の混合物を滴加し、混合物を室温で3時間撹拌する。別分量の水素化ホウ素ナトリウム(25mg,0.66mmol)を加えて混合物を室温で一晩撹拌する。別分量の水素化ホウ素ナトリウム(25mg,0.66mmol)を加えて混合物を室温で3時間撹拌する。水を加えて混合物を氷浴内で0℃に冷却する。混合物を氷酢酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出する。有機層を水で2回洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣を分取逆相HPLC(Agilent ZORBAX^TM SB-C₁₈、水,0.15%ギ酸中アセトニトリルの勾配)で精製する。収量：19mg、ESI質量スペクトル[M+H]⁺=471；保持時間HPLC：0.96分(Z017_S04)。

実施例39

5-シアノ-2-{3,6-ジメチル-2,5-ジオキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H,2H,3H,4H,5H,6H,7H,8H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル}ベンズアミド
トリエチルアミン(43μL,0.31mmol)を5-シアノ-2-{3,6-ジメチル-2,5-ジオキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H,2H,3H,4H,5H,6H,7H,8H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル}安息香酸(中間体24,50mg,0.10mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(1mL)中の溶液に加え、混合物を室温で5分間撹拌する。O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N′,N′-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(41mg,0.11mmol)を加えて混合物を15分間撹拌する。塩化アンモニウム(11mg,0.21mmol)を加えて混合物を1.5時間撹拌する。混合物をアセトニトリルで希釈し、分取逆相HPLC(Sunfire-C₁₈、水,0.1%トリフルオロ酢酸中アセトニトリルの勾配)で精製する。収量：16mg、ESI質量スペクトル[M+H]⁺=484；保持時間HPLC：0.95分(Z018_S04).
実施例39に類似して、出発物質として塩化アンモニウムを適切なアミンに置き換えて、表4の下記実施例を調製した。

表4

実施例40

3-メタンスルホニル-4-{3-メチル-2,5-ジオキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H,2H,3H,4H,5H,6H,7H,8H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル}ベンゾニトリル
炭酸セシウム(79mg,0.25mmol)を4-{2,5-ジオキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H,2H,3H,4H,5H,6H,7H,8H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル}-3-メタンスルホニルベンゾニトリル(中間体27,60mg,0.12mmol)とN,N-ジメチルホルムアミド(1mL)の混合物に加える。ヨウ化メチル(23μL,0.37mmol)を加えて混合物を室温で2時間撹拌する。別分量のヨウ化メチル(23μL,0.37mmol)を加えて混合物を2時間撹拌し、メタノールで希釈し、分取逆相HPLC(Sunfire-C₁₈、水,0.1%トリフルオロ酢酸中アセトニトリルの勾配)で精製する。収量：20mg、ESI質量スペクトル[M+H]⁺=505；保持時間HPLC：0.96分(Z017_S04)。

実施例41

4-{3,6-ジメチル-2,5-ジオキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H,2H,3H,4H,5H,6H,7H,8H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル}-3-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)ベンゾニトリル
3-ブロモ-4-{3,6-ジメチル-2,5-ジオキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H,2H,3H,4H,5H,6H,7H,8H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル}ベンゾニトリル(中間体21,60mg,104μmol)、(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)ボロン酸(50mg,162μmol)、炭酸カリウム水溶液(2M,0.16mL,0.32mmol)及び[1,1′-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(ジクロロメタンとの1:1複合物,4mg,5μmol)のアセトニトリル(1.5mL)中の混合物を80℃で一晩撹拌する。混合物をアセトニトリルで希釈し、濾過し、濾液を分取逆相HPLC(Waters SunFire^TM-C₁₈、水,0.1%TFA中アセトニトリルの勾配)で精製する。収量：7.8mg、ESI質量スペクトル[M+H]⁺=548；保持時間HPLC：1.00分(Z018_S04)。

薬理学的データ
本発明の他の特徴及び利点は、例として、本発明の原理を説明する以下のさらに詳細な実施例から明らかになるであろう。
ヒト好中球エラスターゼアッセイ
材料：ヒト好中球エラスターゼはCalbiochem(カタログ番号：324681)から購入し、エラスターゼ基質MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMCはBachem(カタログ番号：I-1270)から購入した。全ての他の材料は、商業的に入手可能な最高グレードのものだった。
以下の緩衝液を用いた：化合物緩衝液：100mM トリス、500mM NaCl、pH 7.5に調整；
アッセイ緩衝液：100mM トリス、500mM NaCl、pH 7.5に調整、0.01%BSA含有。
アッセイ条件：試験化合物をDMSO、引き続き化合物緩衝液で予希釈した(5%DMSO最終)。これらの化合物希釈物5μLをブラック384ウェルOptiPlate(Perkin Elmer、カタログ番号：6007270)内で10μlの好中球エラスターゼ(アッセイ緩衝液中9ng/ml)と混合し、15分間室温でインキュベートした。引き続きアッセイ緩衝液中の基質溶液10μL(250μM最終濃度)を加えてプレートを60分間室温でインキュベートした。酵素の不活化後、380nmの励起波長及び460nmの発光波長で蛍光強度を測定した。
各プレートは、高値コントロール(DMSO＋酵素＋基質)を有するウェル及び低値コントロール(DMSO＋不活化酵素＋基質)を有するウェルを含有する。シグモイド濃度反応曲線と可変勾配を用いてIC₅₀値を推定した。低値の平均を0%とし、高値の平均を100%とした。この好中球エラスターゼアッセイにおける選択化合物のIC₅₀値を表5に示す。

表5

ヒト血漿中の好中球エラスターゼ阻害活性の定量のためのアッセイ
ヒト健康ドナーからのクエン酸血をザイモサン懸濁液と混合して室温でインキュベートする。これは好中球の刺激及び好中球エラスターゼの血漿中への放出をもたらす。この刺激された血液を遠心分離させて、好中球エラスターゼに富む血漿を生じさせる。
ザイモサン作業溶液の調製：
ザイモサン(100mg)を生理食塩水(0.9%,10mL)と混合し、4℃で1週間まで貯蔵する(注：ザイモサンは生理食塩水に溶解せず、懸濁液として使用する)。
全血刺激：
・単一の45mlの血液サンプルを、クエン酸塩(3.13%,5mL)を含有する50ml管に取り、管を穏やかに4回反転させる。
・採血直後に、ザイモサン作業溶液(5mL)を添加する。
・ザイモサン作業溶液の添加後、管に蓋をし、穏やかに混合し、振盪機上20rpmで22℃にて15分間インキュベートする。
・インキュベーション時間後に10mlのアリコートを作製する。
・Jouan遠心分離機で15ml管を800gで15分間4℃にて遠心分離させる。
・血漿を収集し、1〜5mlのアリコートを作製する。
・血漿を-80℃で貯蔵する。

種々の濃度の好中球エラスターゼ阻害薬を血漿と共にインキュベートする。その後に、ヒト好中球アッセイに関する記載と類似様式で蛍光発生基質MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC(Bachemカタログ番号I-1270、基質濃度：250μM、pH7.5、25mMトリス緩衝液、250mM NaCl)を用いて酵素活性を測定する。用量反応曲線を作成して阻害薬のEC₅₀を計算する。バックグランド蛍光の減算後に、ビヒクルコントロールの蛍光と比較した試験化合物の存在下の蛍光の百分率を計算することによってデータ解析を行なう：好中球エラスターゼ酵素の阻害薬は、100%コントロール(阻害薬なし)と0%コントロール(完全な阻害)との間の値を与えることになる。選択化合物のヒト血漿シフトは、下記式を用いて計算可能である：
ヒト血漿シフト＝(ヒト血漿アッセイのIC₅₀)／(ヒト好中球エラスターゼアッセイのIC₅₀)
上記ヒト血漿アッセイにおける選択化合物のIC₅₀値を表6に示す。

表6

ヒト肝ミクロソームを用いる代謝安定性の定量のためのアッセイ
プールしたヒト肝ミクロソームを用いて試験化合物の代謝低下を37℃でアッセイする。時点毎の100μlの最終インキュベーション体積は、TRIS緩衝液pH7.6(0.1M)、塩化マグネシウム(5mM)、ミクロソームタンパク質(1mg/ml)及び最終濃度1μMの試験化合物を含有する。37℃での短いプレインキュベーション時間後に、還元型β-ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸(NADPH,1mM)の添加により反応を開始させ、様々な時点後にアリコートをアセトニトリル中に移行させることにより反応を停止させる。さらに、最後の時点で停止したNADPHなしのインキュベーションのNADPH非依存性低下をモニターする。NADPH非依存性インキュベーション後に残存する試験化合物[%]は、パラメーターc(コントロール)(代謝安定性)に反映される。クエンチしたインキュベーションを遠心分離(10’000g,5分)によりペレット化する。上清のアリコートを親化合物の量についてLC-MS/MSでアッセイする。
濃度-時間プロファイルの片対数プロットの勾配により半減期(t_1/2 INVITRO)を決定する。インキュベーションにおけるタンパク質の量を考慮することによって固有クリアランス(CL_INTRINSIC)を計算する：
CL_INTRINSIC[μl/分/mgタンパク質]＝(ln2／(半減期[分]^*タンパク質含量[mg/ml]))^*1’000。
上記代謝安定性アッセイにおける選択化合物の半減期(t_1/2 INVITRO)値を表7に示す。

表7

ヒト肝細胞を用いる代謝安定性の定量のためのアッセイ
試験化合物の代謝低下をヒト肝細胞懸濁液でアッセイする。5%の種血清を含有する適切な緩衝系(例えばダルベッコ変法イーグル培地に加えて3.5μgのグルカゴン/500mL、2.5mgのインスリン/500mL及び3.75mg/500mLのヒドロコルチゾン)内でヒト肝細胞(典型的に凍結保存されている)をインキュベートする。インキュベーター(37℃,10%CO₂)内での(典型的に)30分のプレインキュベーション後に、5μlの試験化合物溶液(80μM；培地で1:25に希釈したDMSO中2mMのストック溶液から)を395μlの肝細胞懸濁液(0.25〜5^*10⁶細胞/mL、典型的に1^*10⁶細胞/mLの細胞密度；試験化合物の最終濃度1μM、最終DMSO濃度0.05%)中に添加する。細胞を6時間インキュベートし(インキュベーター、オービタルシェーカー)、サンプル(25μl)を0、0.5、1、2、4及び6時間で採取する。サンプルをアセトニトリル中に移して遠心分離(5分)によりペレットする。上清を新たな96-ディープウェルプレートに移し、窒素下で蒸発させ、再懸濁させる。親化合物の減少をLC-MS/MSにより分析する。
固有クリアランスCL_INTRINSICを以下のように計算する：
CL_INTRINSIC＝用量／AUC=(C₀／CD)／(AUD＋c_最後/k)^*1’000／60
(C₀：インキュベーションの初期濃度[μM]、CD：生細胞の細胞密度[10⁶細胞/mL]、AUD：データ下面積[μM^*時間]、c_最後：最後の時点の濃度[μM]、k：親化合物減少の回帰直線の勾配[時間^-1])

計算したin vitro肝固有クリアランスは、固有in vivo肝クリアランスにスケールアップ可能であり、肝臓モデル(ウェルスタード(well stirred)モデル)を用いる肝in vivo血中クリアランス(CL)の予測に使用可能である：
CL_INTRINSIC_INVIVO[ml/分/kg]＝(CL_INTRINSIC[μL/分/10⁶細胞]^*
肝細胞充実性[10⁶細胞/g肝臓]^*肝臓系数[g/kg体重])／1’000
CL[ml/分/kg]＝CL_INTRINSIC_INVIVO[ml/分/kg]^*肝血流量[ml/分/kg]
／(CL_INTRINSIC_INVIVO[ml/分/kg]＋肝血流量[ml/分/kg])
Q_h[%]＝CL[ml/分/kg]／肝血流量[ml/分/kg])
(肝細胞充実性、ヒト：120^*10⁶細胞／g肝臓；肝臓系数、ヒト：25.7g/kg体重；
血流量、ヒト：21ml／(分^*kg))
上記代謝安定性における選択化合物のin vitro肝固有クリアランス値を表8に示す。

表8

ヒトCACO-2細胞を横切る薬物輸送の定量のためのアッセイ
このアッセイは、化合物が細胞膜を通過する潜在能力、経口吸収の程度並びに取込み及び／又は排出トランスポーターによって化合物が能動的に輸送されるかどうかに関する情報を提供する。極性化した融合性ヒト癌を横切る透過性の測定のため、透過性フィルター支持体上に成長した結腸癌細胞(Caco-2)細胞単層をin vitro吸収モデルとして使用する。
Caco-2単層を横切る化合物の見掛けの透過係数(PE)は、頂端側から基底側への(AB)(吸収)及び基底側から頂端側への(BA)(分泌)輸送方向に測定する(pH 7.2、37℃)。AB透過性(PEAB)は、腸から血液中への薬物の吸収を表し、BA透過性(PEBA)は、血液から腸内に戻る薬物の分泌を表し、受動透過性のみならず、Caco-2細胞上に発現する排出及び取込みトランスポーターにより媒介される能動輸送メカニズムの両方による。これらのAB透過性を、in vitro透過性及びヒトにおける経口吸収が分かっている参照化合物のAB透過性と比較することによって、化合物を透過性／吸収クラスに割り当てる。両輸送方向で同一又は同様の透過性は受動透過を示し、一定方向の透過性は追加の能動輸送メカニズムを指摘する。PEABより高いPEBAは、頂端側排出トランスポーター(P-gpのような)及び／又は基底側取込みトランスポーターの関与を示唆し；PEBA透過性より高いPEABは、頂端側取込みトランスポーター(PepT1のような)及び／又は基底側排出トランスポーター(MRP3のような)の関与を示唆する。能動輸送は濃度依存的に飽和性である。
Caco-2細胞(1〜2^*10⁵細胞／cm²面積)をフィルターインサート(Costarトランスウエルポリカーボネート又はPETフィルター,孔径0.4μm)上に播種し、10〜25日間培養する(DMEM)。
化合物を適切な溶媒(DMSOのような、1〜20mMのストック溶液)に溶かす。ストック溶液をHTP-4緩衝液(128.13mM NaCl、5.36mM KCl、1mM MgSO₄、1.8mM CaCl₂、4.17mM NaHCO₃、1.19mM Na₂HPO₄x7H₂O、0.41mM NaH₂PO₄xH₂O、15mM HEPES、20mMグルコース、pH 7.2)で希釈して輸送溶液(典型的に10μMの化合物、最終DMSO≦0.5%)を調製する。輸送溶液(TL)を頂端側又は基底側ドナー側に適用して、それぞれA-B又はB-A透過性を測定する(3回のフィルター反復実験)。レシーバー側は、2%BSAを補充したHTP-4緩衝液を含有する。LC-MS/MS又はシンチレーション計数法による濃度測定のため、ドナー側からは実験の開始及び終了時に、またレシーバー側からも2時間までの種々の時間間隔でサンプルを収集する。サンプリングしたレシーバー容積を新たなレシーバー溶液と交換する。
上記Caco-2薬物輸送アッセイにおける選択化合物の見掛けの透過係数(PEAB及びPEBA)を表9に示す。

表9

水溶解度の定量のためのアッセイ(「ハイスループット法」)
化合物の水溶解度は、水性緩衝液(2.5%DMSO含有)に溶解する量をアセトニトリル/水(1/1)溶液に溶解する量と比較することによって定量する。10mM DMSOストック溶液から開始して、アリコートをアセトニトリル／水(1／1)及びMcIlvaine緩衝液pH6.8でそれぞれ希釈する。24時間の振盪後、溶液又は懸濁液を濾過し、LC-UVで分析する。緩衝液に溶解する量をアセトニトリル／水(1／1)溶液に溶解する量と比較する。2.5%のDMSO濃度で、溶解度は0.001〜0.125mg/mlとなる。90%を超える化合物が緩衝液に溶解する場合、値に「&#62;」の印を付ける。
上記溶解度アッセイにおける選択化合物の水溶解度を表10に示す。

表10

水溶解度の定量のためのアッセイ(「振盪フラスコ法」)
既知量(典型的に0.5〜5.0mgの範囲内)の固体薬物を含有する各ウェルに適切な体積(典型的に0.25〜1.5mlの範囲内)の選択水性媒体を添加するこによってウェルプレート内で飽和溶液を調製する。ウェルを所定の時間(典型的に2〜24時間の範囲内)振盪させるか又は撹拌してから、適切なフィルター膜(典型的に孔径0.45μmのPTFE-フィルター)を用いて濾過する。濾液の最初の数滴を捨てることによってフィルター吸収を回避する。UV分光法又はHPLCとUV検出により溶解薬物の量を定量する。さらに、ガラス電極pHメーターを用いて飽和水溶液のpHを測定する。この溶解度アッセイにおいては、pH6.8(McIlvaine緩衝液)で実施例1A、実施例30A、実施例31A、実施例32A、実施例36及び実施例37は、≧0.01mg/mLの溶解度を示す。

チトクロムP450 2C9阻害の定量のためのアッセイ
37℃でヒト肝ミクロソームを用いて、ジクロフェナクのチトクロムP450 2C9-イソ酵素触媒ヒドロキシル化の試験化合物による阻害を測定する。全てのアッセイは、ロボットシステムで96ウェルプレートにおいて行なう。最終インキュベーション体積は、二通りに、TRIS緩衝液(0.1M)、MgCl₂(5mM)、ヒト肝ミクロソーム(0.1mg/ml)、ジクロフェナク(10μM)と、5つの異なる濃度の試験化合物を含有するか又は化合物を含まない(高コントロール)(例えば最高濃度10〜50μMとその後の段階1:4希釈)。短いプレインキュベーション時間後に、補因子(NADPH、1mM)で反応を開始させ、インキュベーションを8℃まで冷却した後に1容のアセトニトリルを添加して反応を停止させる。インキュベーションのクエンチング後に内部標準溶液−通常は形成される代謝物の安定同位体−を加える。分析物(＝形成代謝物)及び内部標準のピーク面積をLC-MS/MSにより決定する。これらのインキュベーションの結果として生じる分析物と内部標準のピーク面積比を試験化合物を含有しないコントロール活性と比較する。各アッセイ実行の範囲内で、ポジティブコントロール阻害薬(スルファフェナゾール)のIC₅₀を決定する。下記式に従って最小二乗回帰によりIC₅₀実験値を計算する。
%コントロール活性＝(100%コントロール活性／(1+(I／IC₅₀)^*S))−B
(I＝阻害薬濃度、S＝スロープファクター、B＝バックグラウンド活性)
試験化合物の最低濃度で反応の阻害が既に＞50%である場合、IC₅₀を「＜試験した最低濃度」(通常は＜0.4μM)と割り当てる。試験化合物の最高濃度で反応の阻害が未だに＜50%である場合、IC₅₀を「＞試験した最高濃度」(通常は＞50μM)と割り当てる。このアッセイにおいて、実施例1A、実施例31A及び実施例34はIC₅₀値＞50μMを示す。

チトクロムP450 2C19阻害の定量のためのアッセイ
37℃でヒト肝ミクロソームを用いてメフェニトインのチトクロムP450 2C19-イソ酵素触媒ヒドロキシル化の試験化合物による阻害をアッセイする。全てのアッセイは、ロボットシステムで96ウェルプレートにおいて行なう。最終インキュベーション体積は、二通りに、TRIS緩衝液(0.1M)、MgCl₂(5mM)、ヒト肝ミクロソーム(0.5mg/ml)、(S)-メフェニトイン(10μM)と、5つの異なる濃度の試験化合物を含有するか又は化合物を含まない(高コントロール)(例えば最高濃度10〜50μMとその後の段階1:4希釈)。短いプレインキュベーション時間後に、補因子(NADPH、1mM)で反応を開始させ、インキュベーションを8℃まで冷却した後に1容のアセトニトリルを添加して反応を停止させる。インキュベーションのクエンチング後に内部標準溶液−通常は形成される代謝物の安定同位体−を加える。分析物(＝形成代謝物)及び内部標準のピーク面積をLC-MS/MSにより決定する。これらのインキュベーションの結果として生じる分析物と内部標準のピーク面積比を試験化合物を含有しないコントロール活性と比較する。各アッセイ実行の範囲内で、ポジティブコントロール阻害薬(トラニルシプロミン)のIC₅₀を決定する。下記式に従って最小二乗回帰によりIC₅₀実験値を計算する。
%コントロール活性＝(100%コントロール活性／(1＋(I／IC₅₀)^*S))−B
(I＝阻害薬濃度、S＝スロープファクター、B＝バックグラウンド活性)
試験化合物の最低濃度で反応の阻害が既に＞50%である場合、IC₅₀を「＜試験した最低濃度」(通常は＜0.4μM)と割り当てる。試験化合物の最高濃度で反応の阻害が未だに＜50%である場合、IC₅₀を「＞試験した最高濃度」(通常は＞50μM)と割り当てる。このアッセイにおいて、実施例1A、実施例31A及び実施例34はIC₅₀値＞50μMを示す。

チトクロムP450 2C8阻害の定量のためのアッセイ
37℃でヒト肝ミクロソームを用いてアモジアキンのチトクロムP450 2C8-イソ酵素触媒脱エチル化の試験化合物による阻害をアッセイする。全てのアッセイは、ロボットシステムで96ウェルプレートにおいて行なう。最終インキュベーション体積は、二通りに、TRIS緩衝液(0.1M)、MgCl₂(5mM)、ヒト肝ミクロソーム(0.05mg/ml)、アモジアキン(1μM)と、5つの異なる濃度の試験化合物を含有するか又は化合物を含まない(高コントロール)(例えば最高濃度10〜50μMとその後の段階1:4希釈)。短いプレインキュベーション時間後に、補因子(NADPH、1mM)で反応を開始させ、インキュベーションを8℃まで冷却した後に1容のアセトニトリルを添加して反応を停止させる。インキュベーションのクエンチング後に内部標準溶液−通常は形成される代謝物の安定同位体−を加える。分析物(＝形成代謝物)及び内部標準のピーク面積をLC-MS/MSにより決定する。これらのインキュベーションの結果として生じる分析物と内部標準のピーク面積比を試験化合物を含有しないコントロール活性と比較する。各アッセイ実行の範囲内で、ポジティブコントロール阻害薬(モンテルカスト)のIC₅₀を決定する。下記式に従って最小二乗回帰によりIC₅₀実験値を計算する。
%コントロール活性＝(100%コントロール活性／(1＋(I／IC₅₀)^*S))−B
(I＝阻害薬濃度、S＝スロープファクター、B＝バックグラウンド活性)
試験化合物の最低濃度で反応の阻害が既に＞50%である場合、IC₅₀を「＜試験した最低濃度」(通常は＜0.4μM)と割り当てる。試験化合物の最高濃度で反応の阻害が未だに＜50%である場合、IC₅₀を「＞試験した最高濃度」(通常は＞50μM)と割り当てる。このアッセイにおいて、実施例1A、実施例31A及び実施例34はIC₅₀値＞50μMを示す。

チトクロムP450誘導の定量のためのアッセイ
チトクロムP450(CYP)誘導は、同時投与薬物による薬物動態学的薬物-薬物相互作用をもたらし得る多剤投与時に薬物分子の薬物動態に影響を与え得る。CYP誘導は、誘導化合物(例えば自己誘導)の暴露低減又は誘導された酵素によって代謝される同時投与化合物の暴露低減をもたらし得る。CYP誘導は、薬理学的(活性代謝物)及び毒物学的(毒性代謝物)アウトカムの変化を引き起こす薬物の代謝作用の増加にもつながり得る。薬物が酵素誘導を引き起こす主メカニズムは、遺伝子転写の活性化よってである。薬物代謝酵素CYP3A4及びトランスポーターの転写の活性化に最も一般的に関与する核内受容体は、プレグナンX受容体(PXR)である。代謝酵素CYP3A4の誘導を評価するため、凍結保存したHepaRG(登録商標)細胞を96ウェル当たり1.0×10⁵の密度で播種する。細胞を72時間平衡化させた後、10μMの試験品に、24時間毎に試験品を新しくしながら48時間暴露させる。既知のプロトタイプのCYP3A4誘導物質リファンピシンをポジティブコントロールとして25μMの濃度で使用する。48時間の暴露後、試験品を含有する培地を除去し、細胞をリン酸緩衝食塩水(PBS)で洗浄した後にmRNAを単離する。
計算：
誘導倍率＝(酵素mRNA化合物)／(酵素mRNA溶媒コントロール)
誘導物質効力＝(化合物倍率)／(リファンピシン倍率)^*100

hERG阻害の定量のためのアッセイ
hERG(ヒト遅延整流性カリウムイオンチャネル遺伝子(human ether-a-go-go-related gene))カリウムチャネルの阻害は、Rast, G., &#38; Guth, B.D., Journal of Pharmacological and ToxicologicalMethods (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.vascn.2014.08.001に記載の通りに定量可能である。

併用
一般式1の化合物は、単独で又は本発明の式1の他の活性物質と組み合わせて使用可能である。一般式1の化合物は、任意に他の薬理学的に活性な物質と併用してもよい。これらには、β2-アドレナリン受容体作動薬(短時間及び長時間作用性)、抗コリン薬(短時間及び長時間作用性)、抗炎症性ステロイド(経口及び局所コルチコステロイド)、クロモグリケート、メチルキサンチン、解離型グルココルチコイドミメティク、PDE3阻害薬、PDE4阻害薬、PDE7阻害薬、LTD4拮抗薬、EGFR阻害薬、ドパミン作動薬、PAF拮抗薬、リポキシンA4誘導体、FPRL1修飾薬、LTB4受容体(BLT1、BLT2)拮抗薬、ヒスタミンH1受容体拮抗薬、ヒスタミンH4受容体拮抗薬、二重ヒスタミンH1/H3受容体拮抗薬、PI3キナーゼ阻害薬、例えばLYN、LCK、SYK、ZAP-70、FYN、BTK又はITKのような非受容体チロシンキナーゼの阻害薬、例えばp38、ERK1、ERK2、JNK1、JNK2、JNK3又はSAPのようなMAPキナーゼの阻害薬、例えばIKK2キナーゼ阻害薬のようなNF-κBシグナル伝達経路の阻害薬、iNOS阻害薬、MRP4阻害薬、例えば5-リポキシゲナーゼ(5-LO)阻害薬、cPLA2阻害薬、ロイコトリエンA4ヒドロラーゼ阻害薬又はFLAP阻害薬のようなロイコトリエン生合成阻害薬、MMP9阻害薬、MMP12阻害薬、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、カテプシンC(又はDPPI/ジペプチジルアミノペプチダーゼI)阻害薬、CRTH2拮抗薬、DP1受容体修飾薬、トロンボキサン受容体拮抗薬、CCR3拮抗薬、CCR4拮抗薬、CCR1拮抗薬、CCR5拮抗薬、CCR6拮抗薬、CCR7拮抗薬、CCR8拮抗薬、CCR9拮抗薬、CCR30拮抗薬、CXCR3拮抗薬、CXCR4拮抗薬、CXCR2拮抗薬、CXCR1拮抗薬、CXCR5拮抗薬、CXCR6拮抗薬、CX3CR3拮抗薬、ニューロキニン(NK1、NK2)拮抗薬、スフィンゴシン1-リン酸受容体修飾薬、スフィンゴシン1リン酸リアーゼ阻害薬、例えばA2a作動薬のようなアデノシン受容体修飾薬、例えばP2X7阻害薬のようなプリン作動性受容体修飾薬、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)活性化薬、ブラジキニン(BK1、BK2)拮抗薬、TACE阻害薬、PPARγ修飾薬、Rhoキナーゼ阻害薬、インターロイキン1-β変換酵素(ICE)阻害薬、Toll様受容体(TLR)修飾薬、HMG-CoAレダクターゼ阻害薬、VLA-4拮抗薬、ICAM-1阻害薬、SHIP作動薬、GABAa受容体拮抗薬、ENaC阻害薬、プロスタシン阻害薬、メラノコルチン受容体(MC1R、MC2R、MC3R、MC4R、MC5R)修飾薬、CGRP拮抗薬、エンドセリン拮抗薬、TNFα拮抗薬、抗TNF抗体、抗GM-CSF抗体、抗CD46抗体、抗IL-1抗体、抗IL-2抗体、抗IL-4抗体、抗IL-5抗体、抗IL-13抗体、抗IL-4/IL-13抗体、抗TSLP抗体、抗OX40抗体、ムコレギュレーター(mucoregulators)、免疫療法薬、気道の腫脹に対する化合物、咳に対する化合物、EGF阻害薬が含まれるが、2又は3種の活性物質の組合せもある。

ベータミメティク、抗コリン薬、コルチコステロイド、PDE4阻害薬、LTD4拮抗薬、EGFR阻害薬、カテプシンC阻害薬、CRTH2阻害薬、5-LO阻害薬、ヒスタミン受容体拮抗薬及びSYK阻害薬、特にカテプシンC阻害薬が好ましいが、2又は3種の活性物質の組合せ、すなわち、
・ベータミメティクとコルチコステロイド、PDE4阻害薬、CRTH2阻害薬又はLTD4拮抗薬、
・抗コリン薬とベータミメティク、コルチコステロイド、PDE4阻害薬、CRTH2阻害薬又はLTD4拮抗薬、
・コルチコステロイドとPDE4阻害薬、CRTH2阻害薬又はLTD4拮抗薬、
・PDE4阻害薬とCRTH2阻害薬又はLTD4拮抗薬、
・CRTH2阻害薬とLTD4拮抗薬
も好ましい。

医薬組成物
式の化合物の投与に適した製剤は、当業者には明白であり、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、座剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、液剤、シロップ剤、エリキシル剤、サシェ剤、注射剤、吸入剤及び散剤等が挙げられる。適切な錠剤は、例えば式Iの1種以上の化合物を公知の賦形剤、例えば不活性な希釈剤、担体、崩壊剤、アジュバント、界面活性剤、結合剤及び／又は潤沢剤と混合することによって得られる。錠剤が数層から成ってもよい。

適応症
本発明の化合物及びそれらの医薬的に許容できる塩は、医薬品、特に好中球エラスターゼの阻害薬としての活性を有するので、以下の治療に使用可能である。
1. 呼吸器：以下のものを含めた気道の閉塞性疾患：間欠性と持続性の両方並びに全ての重症度、及び気道反応亢進の他の原因の気管支喘息、アレルギー性、内因性、外因性、運動誘発性、薬物誘発性(アスピリン及びNSAID誘発性を含めて)及びダスト誘発性喘息を含めた喘息；慢性閉塞性肺疾患(COPD)；感染性及び好酸球増加性気管支炎を含めた気管支炎；肺気腫；α1-アンチトリプシン欠乏症；気管支拡張症；嚢胞性線維症；サルコイドーシス；農夫肺及び関連疾患；過敏性肺炎；原因不明線維化性肺胞隔炎、特発性間質性肺炎、抗腫瘍療法を複雑化する線維症を含めた肺線維症並びに結核及びアスペルギルス症及び他の真菌感染症を含めた慢性感染症；肺移植の合併症；肺血管系の血管炎及び血栓性障害、並びに肺高血圧症；気道の炎症及び分泌状態に関連する慢性咳及び医原性咳の治療を含めた鎮咳活性；薬剤性鼻炎及び血管運動性鼻炎を含めた急性及び慢性鼻炎；神経性鼻炎を含めた通年性及び季節性アレルギー性鼻炎(枯草熱)；鼻ポリープ；感冒、並びにRSウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス(SARSを含めて)及びアデノウイルスによる感染症を含めた急性ウイルス感染症：急性肺傷害；急性呼吸促迫症候群；
2. 皮膚：乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎又は他の湿疹性皮膚病、及び遅延型：乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎又は他の湿疹性皮膚病、及び遅延型
過敏性反応；植物性及び光線性皮膚炎；脂漏性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚類肉腫、円板状紅斑性狼瘡、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管性浮腫、血管炎、中毒性紅斑、皮膚好酸球増加症、円形脱毛症、男性型脱毛、スイート症候群、ウェーバ・クリスチャン症候群、多形性紅斑；感染性及び非感染性蜂巣炎；脂肪織炎；皮膚リンパ腫、非黒色腫皮膚癌及び他の異形成病変；固定薬疹を含めた薬物誘発性障害；
3. 眼：眼瞼炎；通年性及び春季アレルギー性結膜炎を含めた結膜炎；虹彩炎；前部及び後部ぶどう膜炎；脈絡膜炎；網膜を冒す自己免疫性、変性又は炎症性障害：交感性眼炎を含めた眼炎；サルコイドーシス；ウイルス、真菌及び細菌感染症を含めた感染症；
4. 泌尿生殖器：間質性及び糸球体腎炎を含めた腎炎；ネフローゼ症候群；急性及び慢性(間質性)膀胱炎を含めた膀胱炎並びにハナー潰瘍；急性及び慢性尿道炎、前立腺炎、精巣上体炎、卵巣炎及び卵管炎；外陰膣炎；ペイローニ病；勃起不全(男性及び女性)；
5. 同種移植片拒絶反応：例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚若しくは角膜の移植の後又は輸血の後の急性及び慢性のもの；又は慢性移植片対宿主病；
6. 関節リウマチ、過敏性腸症候群、全身性紅斑性狼瘡、多発性硬化症、橋本甲状腺炎、グレーヴス病、アジソン病、糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、好酸球性筋膜炎、高IgE症候群、高リン脂質症候群及びセザリー症候群を含めた他の自己免疫及びアレルギー障害；
7. 腫瘍学：前立腺、乳腺、肺、卵巣、膵臓、腸及び結腸、胃、皮膚及び脳腫瘍を含めた一般的な癌並びにホジキン及び非ホジキンリンパ腫等の骨髄(白血病を含むて)及びリンパ増殖系を冒す悪性腫瘍の治療；転移性疾患及び腫瘍再発並びに傍腫瘍性症候群の予防及び治療を含めて；並びに、
8. 感染性疾患：生殖器疣贅、尋常性疣贅、足底疣贅、B型肝炎、C型肝炎、単純ペルペスウイルス、伝染性軟属腫、痘瘡、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、ヒト乳頭腫ウイルス(HPV)、サイトメガロウイルス(CMV)、水痘帯状疱疹ウイルス(VZV)、ライノウイルス、アデノウイルス、コロナウイルス、インフルエンザ、パラインフルエンザ等のウイルス性疾患；結核及びマイコバクテリウム・アビウム、ハンセン病等の細菌性疾患；真菌性疾患、クラミジア、カンジダ、アスペルギルス、クリプトコッカス髄膜炎、ニューモシスチス・カリニ、クリプトスポリジウム症、ヒストプラスマ症、トキソプラスマ症、トリパノソーマ感染症及びリーシュマニア症等の他の感染性疾患並びに、
9. 他の疾患：外傷性脳損傷、腹部大動脈瘤。

本発明は、好中球エラスターゼの阻害薬の活性が治療的に有益である疾患及び／又は状態の予防及び／又は治療に有用な一般式1の化合物に関する。このような治療及び／又は予防としては、限定するものではないが、喘息及びアレルギー性疾患、胃腸の炎症性疾患、糸球体腎炎、好酸球性疾患、慢性閉塞性肺疾患、病原微生物による感染症、関節リウマチ、好中球性疾患、嚢胞性線維症(CF)、非嚢胞性線維症、特発性肺線維症、気管支拡張症、ANCA関連血管炎、肺癌、非嚢胞性線維性気管支拡張症、肺気腫、慢性気管支炎、急性肺傷害(ALI)、急性呼吸促迫症候群(ARDS)、肺高血圧症、肺動脈性肺高血圧症(PAH)及びα1-アンチトリプシン欠乏症(AATD)、肥満症及び関連炎症、例えば慢性脂肪組織炎症、脂肪性炎症及び高脂肪食誘発性炎症、インスリン抵抗性、糖尿病、脂肪肝及び肝脂肪過多症の治療及び／又は予防が挙げられる。
本発明のさらなる態様においては、本発明は、上記疾患及び状態の治療又は予防方法であって、有効量の一般式1の化合物のヒトへの投与を含む方法に関する。
上記疾患及び状態の治療のためには、治療的に有効な量は一般的に本発明の化合物の投薬量当たり約0.01mg〜約100mg/kg(体重)、好ましくは投薬量当たり約0.1mg〜約20mg/kg(体重)であろう。例えば、70kgのヒトへの投与では、投薬量範囲は、本発明の化合物の投薬量当たり約0.7mg〜約7000mg、好ましくは投薬量当たり約7.0mg〜約1400mgであろう。最適な投与レベル及びパターンを決定するためには、ある程度の日常的な用量最適化が必要とされることがある。活性成分は1日1〜6回投与可能である。
当然に実際の医薬的に有効な量又は治療薬用量は、患者の年齢と体重、投与経路及び疾患の重症度等の当業者に知られる因子によって決まることになる。いずれの場合も患者独特の状態に基づいて医薬的に有効な量を送達できる投薬量及び様式で活性成分を投与することになる。

略語のリスト
表5

Claims

下記式1

1
（式中、
R¹はフェニル又はピリジニルであり；各環は、ハロゲン、NC-、H₂N-、R^1.1、R^1.1O-、R^1.2、R^1.3、R^1.4(O)S-、R^1.4(O)₂S-及びR^1.5R^1.5N(O)C-から成る群より独立に選択される1又は2個の置換基で任意に置換されていてもよく；
R^1.1は、C_1-6-アルキル-、C_3-6-シクロアルキル-、C_1-6-ハロアルキル-及びC_3-6-ハロシクロアルキルから成る群より独立に選択され；
R^1.2は、HO-C_1-6-アルキル-又はR^1.1-O-C_1-6-アルキル-であり；
R^1.3は、フェニル又は1若しくは3個の要素が、N、O、S、S(O)及びS(O)₂から成る群より独立に選択される要素で置き換わっている5員若しくは6員ヘテロ環式若しくはヘテロアリール環であり；各環は、ハロゲン、NC-、H₂N-、HO-、O=、R^1.3.1、R^1.3.1O-、R^1.3.1-(O)C-、R^1.3.2、R^1.3.1(O)₂S-及びR^1.3.3から成る群より独立に選択される1、2若しくは3個の置換基で任意に置換されていてもよく；
R^1.3.1は、R^1.1から独立に選択され；
R^1.3.2は、R^1.2から独立に選択され；
R^1.3.3は、HO(O)C-、H₂N(O)C-、R^1.1-O-(O)C-、R^1.1-NH-(O)C-及び(R^1.1)₂N-(O)C-から成る群より独立に選択され；
R^1.4は、H、HO-、R^1.1及びR^1.2から成る群より独立に選択され；
R^1.5は、H、R^1.1、R^1.2、C_1-6-アルキル-C_3-6-シクロアルキル-及びC_3-6-シクロアルキル-C_1-6-アルキル-から成る群より独立に選択され、それぞれ、R^1.5.1、R^1.5.2及びR^1.5.3から独立に選択される1又は2個の置換基で任意に置換されていてもよく；
R^1.5.1は、HO-、ハロゲン、NC-、R^1.1O-、R^1.5.4、R^1.5.5及びR^1.5.6から成る群より独立に選択され；又は
R^1.5.2は、N、O、S、S(O)及びS(O)₂の中から独立に選択される1個の要素を含有する4員ヘテロ環式環を表し；又は
R^1.5.3は、N、O、S、S(O)及びS(O)₂の中から独立に選択される1、2若しくは3個の要素を含有する5員若しくは6員ヘテロ環式若しくはヘテロアリール環を表し；各環は、HO-、O=、ハロゲン、NC-、R^1.1、R^1.1O-、R^1.1-(O)C-、HO-C_1-6-アルキル-、R^1.1-O-C_1-6-アルキル-、R^1.5.4、R^1.5.5及びR^1.5.6の中から独立に選択される1若しくは2個の置換基で任意に置換されていてもよい；又は2個の置換基がまとまってR^1.5.7であり；
R^1.5.4は、H₂N-、R^1.1-HN-、(R^1.1)₂N-、R^1.1-(O)C-HN-及びR^1.1-(O)C-(R^1.1)N-から成る群より独立に選択され；
R^1.5.5は、R^1.1-(O)S-、R^1.1-(O)₂S-、R^1.1(HN)S-、R^1.1(HN)(O)S-、R^1.1(R^1.1N)S-、R^1.1(R^1.2N)S-、R^1.1(R^1.1N)(O)S-、R^1.1(R^1.2N)(O)S-、R^1.1(NC-N)S-及びR^1.1(NC-N)(O)S-から成る群より独立に選択され；
R^1.5.6は、HO(O)C-、H₂N(O)C-、R^1.1-O-(O)C-、R^1.1-NH-(O)C-及び(R^1.1)₂N-(O)C-から成る群より独立に選択され；
R^1.5.7は、C_1-6-アルキレン及びC_1-6-ハロアルキレンから成る群より独立に選択され、任意に、1又は2個のCH₂-基が、-HN-、-(R^1.1)N-、-(R^1.1(O)C-)N-、-O-、-S-、-S(O)-又は-S(O)₂-と置き換わっていてもよく；
或いはR^1.5は、フェニル又はN、O、S、S(O)及びS(O)₂から独立に選択される1、2若しくは3個の要素を含有する5員若しくは6員ヘテロ環式若しくはヘテロアリール環であり；各環は、HO-、O=、NC-、ハロゲン、R^1.1、R^1.1O-、R^1.1-(O)C-、R^1.2、R^1.5.4、R^1.5.5及びR^1.5.6から独立に選択される1若しくは2個の置換基で置換されていてもよく；又は2個の置換基がまとまってR^1.5.7であり；
或いは2個のR^1.5がまとまって、3員、4員、5員若しくは6員単環式又は6員、7員、8員、9員若しくは10員二環式ヘテロ環式若しくはヘテロアリール環であり、任意に、窒素に加えて、N、O、S、S(O)及びS(O)₂の中から独立に選択される1若しくは2個の要素を含有してもよく；任意に、HO-、F、O=、NC-、R^1.1、R^1.1O-、R^1.1-(O)C-、R^1.2、R^1.5.4、R^1.5.5、R^1.5.6、フェニル並びにN、O、S、S(O)及びS(O)₂の中から独立に選択される1、2若しくは3個の要素を含有する5員若しくは6員ヘテロ環式若しくはヘテロアリール環の中から独立に選択される1若しくは2個の置換基で置換されていてもよく；又は2個の置換基がまとまってR^1.5.7であり；
R²は、フェニル又はピリジニルであり；各環は、ハロゲン、C_1-4-アルキル-及びC_1-4-ハロアルキルから独立に選択される1又は2個の置換基で任意に置換されていてもよく；
R³は、下記
・R^3.1-；
・R^3.2(O)C-；
・R^3.2O(O)C-；
・R^3.2O(O)C-A-；
・R^3.2(O)₂S-；
・(R^3.2)₂N(O)C及び
・(R^3.2)₂N(O)C-A-
から成る群より独立に選択される残基であり；
R^3.1は、H、R^3.3、R^3.4、C_1-6-アルキル-C_3-6-シクロアルキル-及びC_3-6-シクロアルキル-C_1-6-アルキル-から成る群より独立に選択され、それぞれ、R^3.1.1-から独立に選択される1又は2個の置換基で任意に置換されていてもよく；
R^3.1.1は、HO-、ハロゲン、NC-、R^3.3O-、R^3.5、R^3.6及びR^3.7から成る群より選択されるか又は
R^3.1.1は、フェニル並びにN、O、S、S(O)及びS(O)₂の中から独立に選択される1個の要素を含有する4員ヘテロ環式環から独立に選択される環を表すか又は
R^3.1.1は、N、O、S、S(O)及びS(O)₂の中から独立に選択される1、2若しくは3個の要素を含有する5員若しくは6員ヘテロ環式若しくはヘテロアリール環を表し；
各環は、HO-、O=、ハロゲン、NC-、R^3.3、R^3.3O-、R^3.3-(O)C-、R^3.4、R^3.5、R^3.6及びR^3.7の中から独立に選択される1若しくは2個の置換基で任意に置換されていてもよく、又は2個の置換基がまとまってR^3.8であり；
R^3.2は、R^3.1、フェニル並びにN、O、S、S(O)及びS(O)₂から独立に選択される1、2若しくは3個の要素を含有する5員若しくは6員ヘテロ環式若しくはヘテロアリール環から独立に選択され；各環は、HO-、O=、NC-、ハロゲン、R^3.3、R^3.3O-、R^3.3-(O)C-、R^3.4、R^3.5、R^3.6及びR^3.7から独立に選択される1若しくは2個の置換基で任意に置換されていてもよく；又は2個の置換基がまとまってR^3.8であり；
或いは2個のR^3.2がまとまって、3員、4員、5員若しくは6員単環式又は6員、7員、8員、9員若しくは10員二環式ヘテロ環式若しくはヘテロアリール環であり、任意に、窒素に加えて、N、O、S、S(O)及びS(O)₂の中から独立に選択される1若しくは2個の要素を含有してよく；任意に、HO-、F、O=、NC-、R^3.3、R^3.3O-、R^3.3-(O)C-、R^3.4、R^3.5、R^3.6、R^3.7、フェニル並びにN、O、S、S(O)及びS(O)₂の中から独立に選択される1、2若しくは3個の要素を含有する5員若しくは6員ヘテロ環式若しくはヘテロアリール環の中から独立に選択される1若しくは2個の置換基で置換されていてもよく；又は2個の置換基がまとまってR^3.8であり；
R^3.3は、C_1-6-アルキル-、C_3-6-シクロアルキル-、C_1-6-ハロアルキル-及びC_3-6-ハロシクロアルキルから成る群より独立に選択され；
R^3.4は、HO-C_1-6-アルキル-又はR^3.3-O-C_1-6-アルキル-であり；
R^3.5は、H₂N-、R^3.3-HN-、(R^3.3)₂N-、R^3.3-(O)C-HN-及びR^3.3-(O)C-(R^3.3)N-から成る群より独立に選択され；
R^3.6は、R^3.3-(O)S-、R^3.3-(O)₂S-、R^3.3(HN)S-、R^3.3(HN)(O)S-、R^3.3(R^3.3N)S-、R^3.3(R^3.3N)(O)S-、R^3.3(R^3.4N)S-、R^3.3(R^3.4N)(O)S-、R^3.3(NC-N)S-及びR^3.3(NC-N)(O)S-から成る群より独立に選択され；
R^3.7は、HO(O)C-、H₂N(O)C-、R^3.3-O-(O)C-、R^3.3-NH-(O)C-及び(R^3.3)₂N-(O)C-から成る群より独立に選択され；
R^3.8は、C_1-6-アルキレン及びC_1-6-ハロアルキレンから成る群より独立に選択され、任意に、1又は2個のCH₂-基が、-HN-、-(R^3.3)N-、-(R^3.4)N-、-(R^3.3(O)C-)N-、-(R^3.4(O)C-)N-、-O-、-S-、-S(O)-又は-S(O)₂-と置き換わっていてもよく；
Aは、-CH₂-、-CH₂-CH₂-又は-CH₂-CH₂-CH₂-であり；ハロゲン、R^3.3、R^3.3O-及びR^3.4 から成る群より独立に選択される1若しくは2個の置換基で任意に置換されていてもよく；又は2個の置換基がまとまってR^3.8であり；
R⁴はR³であり；
R⁵、R⁶は、H、C_1-6-アルキル-、C_3-6-シクロアルキル-、C_1-6-ハロアルキル-、C_3-6-ハロシクロアルキル-、HO-C_1-6-アルキル-及びC_1-6-アルキル-O-C_1-6-アルキルから独立に選択され；或いはR⁵とR⁶がまとまってC_1-6-アルキレン又はC_1-6-ハロアルキレンであり、任意に1個のCH₂-基が-O-、-S-、-S(O)-又は-S(O)₂-と置き換わっていてもよい）
の化合物又はその医薬的に許容できる塩。
R¹が-フェニル-CNを表す、
請求項1に記載の式1の化合物又はその医薬的に許容できる塩。
R²が、-フェニル-CF₃、-フェニル-CHF₂、-ピリジル-CF₃、及び-ピリジル-CHF₂から成る群より選択される、
請求項1又は2に記載の式1の化合物又はその医薬的に許容できる塩。
R³が、H、C_1-3-アルキル、-CONH-C_1-3-アルキル、-CONH-C_1-3-アルキル-OH、-CH₂-CO₂-C_1-3-アルキル、 -CH₂-CO-N(C_1-3-アルキル)₂及び-CH₂-CO-NH-C_1-3-アルキルから成る群より選択される、
請求項1〜3のいずれか1項に記載の式1の化合物又はその医薬的に許容できる塩。
R⁴が、H、C_1-3-アルキル及び-CONH-C_1-4-アルキル-OHから成る群より選択される、
請求項1〜4のいずれか1項に記載の式1の化合物又はその医薬的に許容できる塩。
R⁵及びR⁶が、互いに独立にH又はC_1-3-アルキルを表す、
請求項1〜5のいずれか1項に記載の式1の化合物又はその医薬的に許容できる塩。
R¹が、下記式a.1の基を表し、

a.1
R²が、下記式a.2又はa.3の基から成る群より選択され、

R³が、H、CH₃、-CONH-CH₃、-CONH-CH₂CH₂OH、-CH₂-COO-CH₃、-CH₂-CO-N(CH₃)₂及び-CH₂-CO-NHCH₃から成る群より選択され、
R⁴が、H、CH₃及び-CONH-CH₂CH₂CH₂-OHから成る群より選択され、
R⁵及びR⁶が、互いに独立にH又はCH₃を表す、
請求項1〜6のいずれか1項に記載の式1の化合物又はその医薬的に許容できる塩。
下記化合物1.a〜1.o

から成る群より選択される、
請求項1に記載の式1の化合物又はその医薬的に許容できる塩。
請求項1〜8のいずれか1項に記載の下記式1.A

1.A
の化合物又はその医薬的に許容できる塩。
薬物として使用するための請求項1〜9のいずれか1項に記載の式1の化合物。
喘息及びアレルギー性疾患、胃腸の炎症性疾患、糸球体腎炎、好酸球性疾患、慢性閉塞性肺疾患、病原微生物による感染症、関節リウマチ、好中球性疾患、嚢胞性線維症(CF)、非嚢胞性線維症、特発性肺線維症、気管支拡張症、ANCA関連血管炎、肺癌、非嚢胞性線維性気管支拡張症、肺気腫、慢性気管支炎、急性肺傷害(ALI)、急性呼吸促迫症候群(ARDS)、肺高血圧症、肺動脈性肺高血圧症(PAH)及びα1-アンチトリプシン欠乏症(AATD)、肥満症及び関連炎症、インスリン抵抗性、糖尿病、脂肪肝及び肝脂肪過多症の治療用薬物として使用するための請求項1〜9のいずれか1項に記載の式1の化合物。
外傷性脳損傷、腹部大動脈瘤及び移植片対宿主病(GvHD)の治療用薬物として使用するための請求項1〜9のいずれか1項に記載の式1の化合物。
請求項1〜9のいずれか1項に記載の式1の1種以上の化合物又はその医薬的に活性な塩を含有することを特徴とする医薬組成物。
請求項1〜9のいずれか1項に記載の式1の化合物に加えて、ベータミメティック、抗コリン薬、コルチコステロイド、PDE4阻害薬、LTD4拮抗薬、EGFR阻害薬、カテプシンC阻害薬、CRTH2阻害薬、5-LO阻害薬、ヒスタミン受容体拮抗薬及びSYK阻害薬から成る群より選択される医薬的に活性な化合物、又は2若しくは3種の活性物質の組合せを含む医薬組成物。